EA004290B1 - СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА iGluR5 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ - Google Patents
СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА iGluR5 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ Download PDFInfo
- Publication number
- EA004290B1 EA004290B1 EA200200132A EA200200132A EA004290B1 EA 004290 B1 EA004290 B1 EA 004290B1 EA 200200132 A EA200200132 A EA 200200132A EA 200200132 A EA200200132 A EA 200200132A EA 004290 B1 EA004290 B1 EA 004290B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- decahydroisoquinoline
- migraine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении представлено применение селективного антагониста рецептора iGluRдля получения лекарственного средства для лечения мигрени. В настоящем изобретении дополнительно представлены новые соединения, действующие в качестве селективных антагонистов рецептора iGluR, а также композиции, включающие указанные селективные антагонисты рецептора iGluR.
Description
В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих передача нервных импульсов контролируется путем взаимодействия между нейротрансмиттером, который секретируется эфферентным нейроном, и рецептором клеточной поверхности афферентного нейрона, который вызывает возбуждение данного афферентного нейрона. Ь-Глутамат, который является наиболее распространенным нейротрансмиттером ЦНС, опосредует большинство возбуждающих путей у млекопитающих и обозначается как возбуждающая аминокислота (ЕАА). Рецепторы, которые отвечают на глутамат, называют рецепторами возбуждающих аминокислот (рецепторы ЕАА). Смотри Уа1кш8 & Еуапк, Апп. Неу. Р1агтасо1. Τοχίοοί., 21, 165 (1981); Мопадйап, Впбдеч апб Со1шап, Апп. Неу. Р1агтасо1. Тох1со1. 29, 365 (1989); Уа1кш8,
Ктодкдаатб-Еагаеп, апб Нопоге, Ттапч Р1агт. 8ά., 11, 25 (1990). Возбуждающие аминокислоты играют огромную физиологическую роль, участвуя во множестве физиологических процессов, таких как долговременная поддержка (обучения и памяти), развитие пластичности синапсов, контроль двигательной активности, дыхание, регуляция сердечно-сосудистой системы и чувствительность.
Рецепторы возбуждающих аминокислот подразделяют на два общих типа. Рецепторы, которые непосредственно связаны с открытием катионных каналов в клеточной мембране нейронов, называют ионотропными. Данный тип рецептора подразделяют, по меньшей мере, на три подтипа, которые определяют по деполяризующему действию селективных агонистов Νметил-Б-аспартата (ΝΜβΑ), α-амино-З-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА) и каиновой кислоты (КА). В молекулярно-биологических исследованиях установлено, что рецепторы АМРА состоят из субъединиц (О1цЯ1-О1цК4), которые могут объединяться, образуя функционирующие ионные каналы. Идентифицировано пять рецепторов каината, которые классифицируют как либо высокоаффинные (КА1 и КА2), либо низкоаффинные (О1цК5, О1цК6 и О1цК7). В1еактап е! а1., Мо1еси1аг Р1аттасо1оду, 49, № 4, 581, (1996).
Вторым общим типом рецептора является метаботропный рецептор возбуждающих аминокислот, ассоциированный с С-белком или связанный с вторичным посредником. Данный второй тип связан со многими системами вторичных посредников, что ведет к усиленному гидролизу фосфоинозитидов, активации фосфолипазы Б, увеличению или снижению образования цАМФ и изменению функционирования ионных каналов. 8с1юерр апб Сопп, Ттепбк ш Р1агтасо1. δοΐ., 14, 13 (1993). Оба типа рецепторов появляются не только для опосредования нормальной синаптической передачи по возбуждающим путям, но участвуют также в моди фикации синаптических связей в онтогенезе и на протяжении всей жизни. 8с1юерр. Воскаег!, апб 81абес/ек, Ттепбз ш Р1агтасо1. 8с1, 11, 508 (1990); МсБопа1б апб 1ойп8оп, Вташ Кезеатсй Кеу1ете, 15, 41 (1990).
Избыточная или несоответствующая стимуляция рецепторов возбуждающих аминокислот ведет к повреждению нервных клеток или их потере в результате механизма, известного как возбуждающая токсичность. Предполагается, что данный процесс опосредует дегенерацию нейронов при множестве неврологических нарушений и состояний. Медицинские последствия такой дегенерации нейронов делают важной терапевтической целью снижение данных дегенеративных неврологических процессов.
Возбуждающая токсичность возбуждающих аминокислот вовлечена в патофизиологию многих неврологических нарушений. Например, возбуждающая токсичность связана с этиологией мозговой недостаточности, являющейся следствием аортокоронарного шунтирования и трансплантации, инсульта, ишемии мозга, повреждений спинного мозга в результате травмы или воспаления, перинатальной гипоксии, остановки сердца и гипогликемического повреждения нейронов. Кроме того, возбуждающая токсичность вовлечена в хронические нейродегенеративные состояния, включая болезнь Альцгеймера, хорею Гантингтона, наследуемые атаксии, индуцированное СПИДом слабоумие, амиотрофический латеральный склероз, идиопатическую и индуцированную лекарствами болезнь Паркинсона, а также повреждение зрительного аппарата и ретинопатию. Другие неврологические нарушения, связанные с возбуждающей токсичностью и/или дисфункцией глутаматной передачи, включают спастичность мышц, включая треморы, толерантность к лекарствам и их отмене, отек мозга, конвульсивные расстройства, включая эпилепсию, депрессию, тревожность и нарушения, связанные с тревожностью, такие как синдром посттравматического стресса, отдаленная дискинезия и психоз, связанный с депрессией, шизофрения, биполярное нарушение, мании и лекарственную интоксикацию или зависимость. Кроме того, также сообщалось, что возбуждающая токсичность возбуждающих аминокислот участвует в этиологии состояний острой и хронической боли, включая тяжелую боль, некупируемую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль.
Предполагается, что применение нейропротекторного агента, такого как антагонист рецептора возбуждающих аминокислот, будет полезным для лечения или профилактики данных нарушений и/или для снижения количества неврологических повреждений, связанных с данными нарушениями. Антагонисты рецептора возбуждающих аминокислот могут также быть полезными в качестве обезболивающих агентов.
Ранние теории, касающиеся патофизиологии мигрени, доминировали с 1938 г. в работе Сгайат апб \Уо1ГГ (Агй. №иго1. РкусЫабу, 39, 737-63 (1938)). Они предположили, что причиной головной боли при мигрени является вазодилятация внечерепных сосудов. В пользу данной точки зрения свидетельствуют данные о том, что алкалоиды спорыньи и суматриптан вызывают сокращение гладких мышц головных сосудов и эффективны при лечении мигрени. Суматриптан представляет собой гидрофильный агонист 5-НТ-1-подобных рецепторов серотонина и не проходит через гематоэнцефалический барьер (Нитрйгеу, е1 а1., Апп. ΝΥ Асаб. 8с1., 600, 587-600 (1990)). Впоследствии было разработано несколько рядов соединений, которые, как считалось, могли использоваться для лечения мигрени, для оптимизации опосредуемой 5-НТ1-подобной вазоконстрикторной активности суматриптана. Однако противопоказания суматриптана, включающие спазм коронарных сосудов, гипертонию и стенокардию, также являются результатом его вазоконстрикторной активности (Мас1п1уге, Р.И., е1 а1., ΒπίΜι 1оигпа1 оГ С11шса1 Рйагшасо1оду, 34, 541-546 (1992); Сйейег, А.Н., е1 а1.. Сагбюуа8си1аг Векеагсй, 24, 932-937 (1990); Соппег, Н.Е., е1 а1., Еигор1ап 1оигпа1 оГ Рйагшасо1оду, 161, 91-94 (1990)).
Хотя сосудистый механизм мигрени приобрел широкое признание, нет согласия относительно его доказанности. Например, Мо5ко\\йх показал, что наступление головных болей при мигрени не зависит от изменений диаметра сосудов (Серйа1а1д1а, 12, 5-7, (1992)). Известно, что тройничный ганглий и связанные с ним нервные пути связаны с болевой чувствительностью лица, такой как головная боль, в частности мигрень. Мо5ко\\'Цх предположил, что тройничные ганглии, которые иннервируют сосудистое русло в ткани головы, стимулируются неизвестными механизмами, что приводит к повышению выделения вазоактивных нейропептидов из аксонов, иннервирующих сосудистую сеть. Данные нейропептиды инициируют ряд событий, приводящих к нейрогенному воспалению мозговой оболочки, следствием чего является боль. Нейрогенное воспаление блокируется суматриптаном в дозах, сходных с теми, которые требуются для лечения острой мигрени у человека. Однако было обнаружено, что такие дозы суматриптана связаны с противопоказаниями, обусловленными сопутствующими вазоконстрикторными свойствами суматриптана (см. выше).
5-НТ1П рецепторы вовлечены как посредники блокады транссудации нейрогенных белков (№иго1оду, 43 (§ирр1. 3), 816-820 (1993)). Кроме того, сообщалось, что α2, Н3, топиодные и соматостатиновые рецепторы могут также располагаться на волокнах сосудистой проекции тройничного ганглия и могут блокировать транссудацию нейрогенных белков плазмы (МакиЬага е1 а1., Еиг. 1. Рйагтасок, 224, 145-150 (1992)). ХУеиъйапк е1 а1. сообщили, что суматриптан и некоторые алкалоиды спорыньи имеют высокое сродство к 5-НТц.· рецептору серотонина, что предполагает участие 5-НТ1Р рецептора в развитии мигрени (УО93/14201).
Опубликованная европейская патентная заявка № 590789А1 и патенты Соединенных Штатов № 5446051 и 5670516 раскрыли, что определенные соединения, производные декагидроизохинолина, являются антагонистами рецептора АМРА и пригодны для лечения многих различных состояний, включая боль и головную боль при мигрени.
Недавно было сообщено, что все пять членов каинатного подтипа ионотропных глутаматных рецепторов экспрессируются на нейронах тройничного ганглия крыс. В частности, обнаружены высокие уровни С1иК.5 и КА2 (8айага е1 а1., Тйе 1оигпа1 оГ Nеи^о5с^епсе. 17(17), 6611 (1997)). 81ттоп§ е1 а1. сообщили, что рецептор каината подтипа С1иВ5 опосредует ноцицептивный ответ на формалин в крысиной модели постоянной боли (№игорйагтасо1оду, 37, 25 (1998)). Кроме того, в УО98/45270 ранее раскрыто, что антагонисты, селективные для рецептора 1С1иВ5, пригодны для лечения боли, включая тяжелую, хроническую, некупируемую и невропатическую боль. Существенным является наблюдение о каинатных рецепторах, которые ранее не рассматривались как вовлеченные в этиологию головной боли при мигрени. В частности, селективные антагонисты рецептора 161иК.5 не рассматривались ранее как пригодные для лечения мигрени.
Неожиданно и в соответствии с настоящим изобретением заявители открыли, что селективные антагонисты подтипа рецептора 1С1иВ5 эффективны в животной модели неврологического воспаления и, таким образом, могут быть полезны для лечения мигрени. Такие антагонисты могут предназначаться для необходимого длительного мягкого, безопасного и эффективного лечения мигрени без сопутствующих побочных эффектов. Тем самым это способствует лечению неврологических нарушений.
Краткое изложение существа изобретения
В настоящем изобретении представлено применение 38,4аК,68,8аК-6-(((4-карбокси)фенил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в качестве селективного антагониста рецептора ίΟ1ιιΡ5 для получения лекарственного средства для лечения мигрени.
В дополнительном аспекте в настоящем изобретении представлено соединение формулы I
где каждый из Я1 и К2 независимо представляет собой Н, С1-С20алкил или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления каждый из Я1 и Я2 независимо представляет собой Н или С1-С6алкил.
Более конкретно соединение формулы I выбрано из 38,4аЯ,68,8аЯ-этил 6-(((28)-2(этоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидинил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин3-карбоксилата или 38,4аЯ,68,8аЯ-6-(((28)-2(карбоновая кислота)-4,4-дифторпирролидинил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
Кроме того, в настоящем изобретении представлено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в качестве селективного антагониста рецептора Ю1иЯ5 для получения лекарственного средства для лечения мигрени.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение, представляющее собой 38,4аЯ,68,8аЯ-этил 6(((28)-2-(этоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидинил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемая соль.
Кроме того, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, включающая каждое из вышеуказанных соединений в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями.
В одном варианте осуществления указанную композицию используют для лечения мигрени.
В настоящем изобретении также представлено соединение, представляющее собой 38,4аЯ,68,8аЯ-этил 6-(((28)-2-(этоксикарбонил)4,4-дифторпирролидинил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6, 7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоксилат· манделат.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении представлен способ лечения мигрени, который может быть продемонстрирован конкретным механизмом действия, торможением нейрогенной дуральной транссудации белка. При лечении страдающего мигренью соединением или композицией, которые являются селективным антагонистом рецептора Ю1иЯ5 относительно других возбуждаемых аминокислотами рецепторов, нейрогенная транссудация, которая опосредует мигрень, подавляется без сопутствующих побочных эффектов агентов, разработанных для оптимизации опосредуемого 5-НТ1-подобного опосредуемого вазоконстрикторного действия суматриптана. Кроме того, в настоящем изобретении представлены соединения, действующие в качестве селективных антагонистов рецептора Ю1иЯ5, а также их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и композиции.
Применяемый здесь термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям представленных здесь соединений, используемых при осуществлении изобретения, которые по существу нетоксичны по отношению к живым организмам. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают те, которые получают с помощью взаимодействия соединений настоящего изобретения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой или органическим или неорганическим основанием. Такие соли известны как аддитивные кислые соли и аддитивные основные соли.
Специалисту в данной области должно быть понятно, что большинство или все соединения, используемые в настоящем изобретении, способны образовывать соли и что обычно применяют солевые формы фармацевтических средств, часто потому, что кристаллизовать и очищать их легче, чем свободные основания. Во всех случаях использования описанных здесь фармацевтических средств в виде солей рассматривается в данном описании, и часто предпочтительно, и фармацевтически приемлемые соли всех соединений включены в их названия.
Кислоты, обычно применяемые для образования аддитивных кислых солей, представляют собой неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органические кислоты, такие как п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфокислота, карбоновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и тому подобное. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрогенфосфат, дигидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, гидрохлорид, дигидрохлорид, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, α-гидроксибутират, гликолат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и тому подобное. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми аддитивными кислыми солями являются те, которые образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота и бромисто-водородная кислота, и те, которые образуются с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота и метансульфокислота.
Ί
Аддитивные основные соли включают те, которые образуются из неорганических оснований, таких как гидроксиды аммония, щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, бикарбонаты и тому подобное. Таким образом, такие основания, пригодные для получения солей данного изобретения, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и тому подобное. Особенно предпочтительны соли, образуемые калием и натрием.
Следует понимать, что конкретный противоион, образующий часть любой соли данного изобретения, обычно не имеет решающего значения, в той мере, насколько соль в целом фармакологически приемлема и насколько противоион не привносит нежелательных качеств в соль как целое.
Применяемый здесь термин стереоизомер относится к соединению, построенному из тех же самых атомов, соединенных теми же самыми связями, но имеющему различающиеся трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Трехмерные структуры называют конфигурациями. Применяемый здесь термин энантиомер относится к двум стереоизомерам, молекулы которых не являются взаимоналагаемыми зеркальными отражениями друг друга. Термин хиральный центр относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различные группы. Применяемый здесь термин диастереомеры относится к стереоизомерам, которые не являются энантиомерами. Кроме того, два диастереомера, которые имеют различную конфигурацию лишь по одному хиральному центру, обозначаются здесь как эпимеры. Термины рацемат, рацемическая смесь или рацемическая модификация относятся к смеси равных частей энантиомеров.
Применяемый здесь термин энантиомерное обогащение относится к повышенному количеству одного энантиомера по сравнению с другим. Удобным способом выражения полученного энантиомерного обогащения является концепция энантиомерного избытка или ее, который находят с помощью следующего уравнения:
ее = Е1 - Ег X 100
Е1 + Ег где Е1 представляет собой количество первого энантиомера, а Е2 представляет собой количество второго энантиомера. Таким образом, если исходное соотношение двух энантиомеров равно 50:50, как это имеет место в рацемической смеси, то при энантиомерном обогащении, достаточном для получения конечного отношения 50:30, ее в отношении первого энантиомера составляет 25%. Однако, если конечное отношение равно 90:10, то ее в отношении первого энантиомера составляет 80%. Предпочтительно, чтобы ее был больше 90%, наиболее предпочтительно, чтобы ее был больше 95%, и особенно наиболее предпочтительно, чтобы ее был больше 99%. Энантиомерное обогащение может быть легко определено специалистом с помощью стандартных способов и процедур, таких как газовая или высокоэффективная жидкостная хроматография с применением хиральной колонки. Выбор подходящей хиральной колонки, элюента и условий, необходимых для достижения разделения пары энантиомеров, также являются хорошо известными специалисту. Кроме того, энантиомеры соединений формулы I могут быть растворены специалистом с применением стандартных способов, хорошо известных в данной области техники, таких как описанные 1. 1асдис5. с1 а1., Епаиботега, Васеша1с5. апб ВекоЫбоп, 1о1ш \Убеу апб 8оп§, 1пс., 1981.
Соединения настоящего изобретения имеют один или больше хиральных центров и могут существовать во множестве стереоизомерных конфигураций. Вследствие данных хиральных центров соединения настоящего изобретения существуют в виде рацематов, смесей энантиомеров и в виде отдельных энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смесей диастереомеров. Все такие рацематы, энантиомеры и диастереомеры входят в объем настоящего изобретения.
Применяемые здесь термины В и 8 применяются как обычно в органической химии для обозначения конкретной конфигурации хирального центра. Термин В (гесШ5) относится к такой конфигурации хирального центра, когда отношение старшинства групп по часовой стрелке (от старшей ко второй самой младшей) рассматривается вдоль связи в сторону самой младшей по старшинству группе. Термин 8 (ышйет) относится к такой конфигурации хирального центра, когда отношение старшинства групп против часовой стрелки (от старшей ко второй самой младшей) рассматривается вдоль связи в сторону самой младшей по старшинству группе. Старшинство групп основывается на их атомном номере (в порядке снижения атомного номера). Частичный перечень старшинства и обсуждение стереохимии содержатся в Ыошепс1аШге о£ Отдашс Сошроипбк: Рг1пс1р1е8 апб Ртасбсе, (1. Н. Е1е(сйет, е1 а1., еб§., 1974) на стр. 103-120.
Конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены специалистом с помощью известных способов и процессов, таких как раскрытые Е11е1 апб ^беп, 81егеос11е1Ш51гу о£ Отдашс Сошроипбк, 1ойп \УПеу & 8оп§, 1пс., 1994, СНар1ег 7, 8ерата(юп о£ 8(егеокошег8. ВеюйШоп. Васет1/абоп, и Со11е1 апб ^беп, Епапботещ Васета(е8, апб Ве§о1и(юпк, 1ойп ХУбеу & 8оп§, 1пс., 1981. Например, конкретные стереоизомеры и энантиомеры могут быть получены с помощью стереоспецифи9 ческих синтезов с применением энантиомерно и геометрически чистых или энантиомерно или геометрически обогащенных исходных материалов. Кроме того, конкретные стереоизомеры и энантиомеры могут быть растворены и выделены с помощью таких способов, как хроматография на хиральных неподвижных фазах, ферментативное разделение или фракционная перекристаллизация аддитивных солей, образуемых реактивами, применяемыми для данной цели.
Специалисту также должно быть понятно, что все соединения, пригодные для способов настоящего изобретения, пригодны и для составления пролекарств. Применяемый здесь термин пролекарство относится к метаболически подвижному сложноэфирному или диэфирному производному функциональных кислотных соединений (лекарств), представленных или используемых в способах настоящего изобретения. При введении больному пролекарство подвергается ферментативному и/или химическому гидролитическому расщеплению таким образом, что выделяется исходная карбоновая кислота (лекарство) или, в виде частного случая, исходная дикарбоновая кислота. Во всех случаях подразумевается использование описанных здесь соединений в виде пролекарств, которое часто является предпочтительным, и таким образом пролекарства всех применяемых здесь соединений включаются в наименования соединений.
Применяемый здесь термин С^Сдалкил относится к линейной или разветвленной, одновалентной, насыщенной алифатической цепи из от 1 до 4 атомов углерода, и включает, но не ограничивается метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом и тому подобное.
Применяемый здесь термин С1-С6алкил относится к линейной или разветвленной, одновалентной, насыщенной алифатической цепи из от 1 до 6 атомов углерода, и включает, но не ограничивается метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, третбутилом, н-пентилом, н-гексилом и тому подобное.
Применяемый здесь термин С1-С10алкил относится к линейной или разветвленной, одновалентной, насыщенной алифатической цепи из от 1 до 10 атомов углерода, и включает, но не ограничивается метилом, этилом, пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, третичным бутилом, пентилом, изопентилом, гексилом, 2,3-диметил-2-бутилом, гептилом, 2,2диметил-3-пентилом, 2-метил-2-гексилом, октилом, 4-метил-3-гептилом и тому подобное.
Применяемый здесь термин С1-С20алкил относится к линейной или разветвленной, одновалентной, насыщенной алифатической цепи из от 1 до 20 атомов углерода, и включает, но не ограничивается метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, третбутилом, пентилом, изопентилом, гексилом, 3метилпентилом, 2-этилбутилом, н-гептилом, ноктилом, н-нонилом, н-децилом, н-ундецилом, н-додецилом, н-тридецилом, н-тетрадецилом, нпентадецилом, н-гексадецилом, н-гептадецилом, н-нонадецилом, н-эйкозилом и тому подобное.
Применяемые здесь термины Ме, Е1, Рг, ίΡτ, Ви и ί-Ви относятся к метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу и третбутилу соответственно.
Применяемый здесь термин С2-С6алкенил относится к линейной или разветвленной, одновалентной, ненасыщенной цепи, имеющей от двух до шести углеродных атомов. Типичные С2-С6алкенильные группы включают этенил (также известный как винил), 1-метилэтенил, 1метил-1-пропенил, 1-бутенил, 1-гексенил, 2метил-2-пропенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2бутенил, 2-пентенил и тому подобное.
Применяемый здесь термин арил относится к одновалентной карбоциклической группе, содержащей одно или более слитных или неслитных фенильных колец, и включает, например, фенил, 1- или 2-нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и тому подобное.
Применяемый здесь термин С1-С6алкиларил относится к линейной или разветвленной, одновалентной, насыщенной алифатической цепи из от 1 до 6 атомов углерода, которая содержит арильную группу, присоединенную к алифатической цепи. В термин С1-С6алкиларил включены следующие соединения:
и тому подобное.
Применяемый здесь термин (С3-С10)циклоалкил относится к насыщенной углеводородной кольцевой структуре, содержащей от трех до десяти атомов углерода. Типичные С3-С10циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное. Следует понимать, что (С3-С8)циклоалкил и (С4-С6)циклоалкил входят в понятие термина (С3-С10)циклоалкил.
Применяемый здесь термин С1-С6алкил(С3-С10)циклоалкил относится к линейной или разветвленной, одновалентной, насыщенной алифатической цепи из от 1 до 6 атомов углерода, которая содержит (С3-С10)циклоалкил, присоединенный к алифатической цепи. В термин С1-С6алкил(С3-С10)циклоалкил включены следующие соединения:
алифатической цепи. В объем термина С1-С6алкилпиперидин включены следующие:
и тому подобное.
Применяемый здесь термин С1-С6алкилморфолин относится к линейной или разветвленной, одновалентной, насыщенной алифатической цепи из от 1 до 6 атомов углерода, которая содержит морфолин, присоединенный к алифатической цепи. В объем термина С1-С6алкилморфолин включены следующие:
и тому подобное.
Применяемый здесь термин Ν.Ν-ί.'|-ί.'>ιιалкиламин относится к атому азота, замещенному двумя линейными или разветвленными, одновалентными, насыщенными алифатическими цепями из 1-6 атомов углерода. В термин М№С4-С6диалкиламин включены №СНз)2, -Ж^СНзЬ, -ЖНС^СНзЬ №СН2СН2СН2СН з)2 и тому подобное.
Применяемый здесь термин С1-С6алкилИ^СгС-диалкиламин относится к линейной или разветвленной, одновалентной, насыщенной алифатической цепи из 1-6 атомов углерода, которая содержит ^^Сш^диалкиламин, присоединенный к алифатической цепи. В термин С1 -С6алкил-^№С1 -С6диалкиламин включены следующие соединения:
и тому подобное.
Применяемый здесь термин С1-С6алкилпирролидин относится к линейной или разветвленной, одновалентной, насыщенной алифатической цепи из 1-6 атомов углерода, которая содержит пирролидин, присоединенный к алифатической цепи. В объем термина С1-С6алкилпирролидин включены следующие соединения:
и тому подобное.
Обозначение ◄ относится к связи, которая выступает над плоскостью страницы.
Обозначение Ή| относится к связи, которая находится за плоскостью страницы.
Применяемый здесь термин Ю1иК.5 относится к подтипу 5 каинатного ионотропного глутаматного рецептора более широкого класса рецепторов возбуждающих аминокислот.
Применяемый здесь термин мигрень относится к расстройству нервной системы, характеризующемуся повторяющимися приступами головной боли (которые не обусловлены структурными аномалиями мозга, такие как вызываемые опухолью или инсультом), желудочно-кишечными нарушениями и, возможно, неврологическими симптомами, такими как нарушения зрения. Характерные головные боли при мигрени обычно длятся один день и обычно сопровождаются тошнотой, рвотой и светобоязнью.
Мигрень является хроническим состоянием. Применяемый здесь термин хроническое обозначает состояние с медленным прогрессированием и с долгой продолжительностью. Как таковое, хроническое состояние лечат после установления его диагноза, и лечение продолжают на протяжении хода болезни. Наоборот, термин острый обозначает резкое обострение заболевания или приступ с короткой продолжительностью, сопровождаемое периодом ремиссии. Таким образом, при лечении мигрени рассматриваются как острые обострения заболевания, так и хронические состояния, при остром обострении заболевания соединение вводят при проявлении симптомов и прекращают вводить при исчезновении симптомов. Как описано выше, хроническое состояние лечат на протяжении хода болезни.
Применяемый здесь термин пациент относится к млекопитающему, такому как мышь, и тому подобное.
Применяемый здесь термин С1-С6алкилпиперидин относится к линейной или разветвленной, одновалентной, насыщенной алифатической цепи из 1-6 атомов углерода, которая содержит пиперидин, присоединенный к песчанка, морская свинка, крыса, собака или человек, ясно, однако, что предпочтительным пациентом является человек.
Понятно, что применяемый здесь термин селективный антагонист рецептора 1С1иЯ5 включает те антагонисты рецептора возбуждающих аминокислот, которые селективно связываются с подтипом каинатного рецептора 1С1иВ5, сходного с подтипом рецептора 1С1иВ2 АМРА. Предпочтительно, чтобы селективный антагонист 1С1иВ5 для использования в соответствии со способом настоящего изобретения обладал связывающим сродством по меньшей мере в 10 раз большим к Ю1иВ5, чем к ί61ιιΡ2. более предпочтительно, по меньшей мере, в 100 раз большим, кроме того, понятно, что любой селективный антагонист 1С1иВ5, как ясно специалисту, включается в объем способов настоящего изобретения. Такие селективные антагонисты рецептора 1С1иЯ5 легко доступны или могут быть легко получены специалистом, с использованием известных процедур. Примеры селективных антагонистов рецептора 1С1иЯ5 включают, но не ограничиваются соединениями, предлагаемыми в XVО 98/45270, полный объем которой включен здесь в качестве ссылки.
Понятно также, что селективные антагонисты рецептора 1С1иЯ5 могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей, и соли, как таковые, следовательно, включаются в объем настоящего изобретения.
Применяемые здесь каждый из терминов лечение или лечить предназначен для обозначения облегчения симптомов, устранения причины, вызывающей симптомы либо временно, либо на постоянной основе, и для профилактики, замедления появления или регрессирования развития или тяжести результирующих симптомов конкретного заболевания. Как таковые, способы данного изобретения охватывают как лечебное, так и профилактическое назначение.
Применяемый здесь термин эффективное количество относится к количеству или дозе соединения, которое при введении больному в виде однократной или многократной дозы обеспечивает желаемый эффект у пациента, при диагносцировании или лечении заболевания.
Эффективное количество может быть легко определено диагностом-специалистом в данной области с помощью известных способов и с помощью результатов обследования, полученных при аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества или дозы вводимого соединения диагност должен учесть ряд факторов, включая, но не ограничиваясь этим, вид млекопитающего; его размер, возраст и общее состояние здоровья; степень поражения или тяжесть поражения мигренью; индивидуальную восприимчивость пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; харак теристики биологической доступности вводимого препарата; выбранную схему дозировки; использование сопутствующих лекарств и имеющие отношение другие обстоятельства.
Обычная дневная доза должна содержать от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг каждого соединения, применяемого в настоящем способе лечения, предпочтительно, чтобы дневные дозы содержали от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 25 мг/кг.
Селективные антагонисты 1С1иЯ5 для использования в соответствии со способами настоящего изобретения могут представлять собой отдельное соединение или сочетание соединений, способное функционировать в качестве селективного антагониста рецептора 1С1иЯ5. Например, это может быть сочетание соединения, способного функционировать в качестве антагониста рецептора 1С1иВ5 и одного или более других глутаматных рецепторов, в сочетании с одним или более соединениями, способными блокировать его действие на рецептор 1С1иЯ2. Понятно, однако, что селективный антагонист Ю1иК.5 для использования в способах настоящего изобретения предпочтительно является одиночным соединением.
Предпочтительным путем введения соединений, применяемых в настоящем изобретении, является пероральное введение одиночного соединения или сочетания соединений, способных действовать в качестве селективного антагониста рецептора 1С1иВ5. Пероральное введение, однако, не является единственным путем введения и даже не является единственным предпочтигельным путем. Другие предпочтительные пути введения включают внутрикожный, чрескожный, внутривенный, внутримышечный, интраназальный, трансбуккальный или ректальный пути. Когда селективный антагонист рецептора Ю1иК.5 вводят в виде сочетания соединений, одно из соединений можно вводить одним путем, таким как пероральный, а другое можно вводить внутрикожным, чрескожным, внутривенным, внутримышечным, интраназальным, трансбуккальным или ректальным путем, в зависимости от конкретных обстоятельств. Путь введения может варьироваться любым образом, ограничиваясь физическими свойствами соединений и удобством для больного и лечащего врача.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде фармацевтических композиций и, следовательно, фармацевтические композиции, включающие указанные соединения, являются важными вариантами осуществления настоящего изобретения. Такие композиции могут иметь любую физическую форму, которая является фармацевтически приемлемой, но фармацевтические композиции, вводимые перорально, являются особенно пред15 почтительными. Такие фармацевтические композиции содержат эффективное количество селективного антагониста рецептора Ю1иК5, причем эффективное количество относится к суточной дозе вводимого соединения. Каждая единица дозы может содержать суточную дозу данного соединения или может содержать часть суточной дозы, такую как половина или одна треть дозы. Количество каждого соединения, содержащегося в каждой единице дозы, зависит от свойств конкретного соединения, выбранного для терапии, и других факторов, таких как показания, по которым его назначают. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть составлены так, чтобы обеспечить быстрое, пролонгированное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту при применении хорошо известных процедур.
Композиции предпочтительно составляют в дозированной лекарственной форме, причем каждая доза содержит приблизительно от 1 до приблизительно 500 мг каждого соединения индивидуально или в единице дозированной лекарственной формы, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 300 мг (например, 25 мг). Термин дозированная лекарственная форма относится к физически дискретной единице, подходящей в качестве единиц дозировки для пациента, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, по расчетам вызывающее желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем, разбавителем или наполнителем.
Инертные ингредиенты и способ составления фармацевтических композиций являются традиционными. Здесь могут быть применены обычные способы составления, используемые в фармакологической науке. Могут быть применены все из обычных типов композиций, включая таблетки, жевательные таблетки, капсулы, растворы, парентеральные растворы, интраназальные спреи или порошки, пастилки, суппозитории, кожные пластыри и суспензии. В целом, композиции содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 50% соединений в сумме в зависимости от желаемых доз и типа применяемой композиции. Количество соединения, однако, наилучшим образом определяется как эффективное количество, что обозначает количество каждого соединения, которое обеспечивает желаемую дозу у пациента, нуждающегося в таком лечении. Активность соединений, применяемых в настоящем изобретении, не зависит от природы композиции, следовательно, композиции выбирают и составляют исключительно из удобства и экономии.
Капсулы получают путем смешивания соединения с подходящим разбавителем и заполнения надлежащего количества смеси в капсулы. Обычные разбавители включают инертные порошкообразные вещества, такие как крахмалы, порошкообразная целлюлоза, особенно кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, мука зерновых и сходные съедобные порошки.
Таблетки получают путем прямого сжатия, с помощью влажного гранулирования или с помощью сухого гранулирования. В их состав обычно включают разбавители, связующие агенты, смазывающие средства и разрыхлители, наряду с соединением. Обычные разбавители включают, например, различные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлористый натрий, и порошкообразный сахар. Пригодны также производные порошковой целлюлозы. Типичными связующими агентами таблетки являются такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и тому подобное. Удобны также природные и искусственные смолы, включая камедь, альгинаты, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин и тому подобное. В качестве связующих агентов также могут служить полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воски.
Таблетки часто покрывают сахарами в качестве корригента и герметика. Соединения могут быть также составлены в виде жевательных таблеток с помощью применения в составах больших количеств соединений с приятным вкусом, таких как маннит, что является хорошо известной практикой. В настоящее время также часто используют быстрорастворимые композиции на основе таблеток для того, чтобы обеспечить возможность применения нужной дозы, и для избежания трудностей при проглатывании твердых препаратов, что вызывает неудобства у некоторых больных.
В таблеточных составах часто необходимо смазывающее средство для предохранения таблетки и сохранения стоматологических штампов. Смазывающее средство выбирают из таких снижающих трение твердых веществ как тальк, стеарат магния и кальция, стеариновая кислота и гидрогенизированные растительные масла.
Разрыхлители таблеток представляют собой вещества, которые набухают при увлажнении, разрушают таблетку и высвобождают соединение. Они включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины и смолы. Более конкретно, могут быть использованы, например, кукурузный и картофельный крахмалы, метилцеллюлоза, агар, бентонит, древесная целлюлоза, порошкообразная природная губка, катионообменные смолы, альгиновая кислота, гуаровая смола, мякоть цитрусовых, карбоксиметилцеллюлоза, а также лаурилсульфат натрия.
Часто используют композиции для всасывания в тонком кишечнике для защиты активного ингредиента от сильно кислого содержимого
Компоненты смешивают и прессуют для получения таблеток массой 665 мг каждая.
Композиция 3.
Получают аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты:
желудка. Такие композиции получают путем покрытия твердой лекарственной формы пленкой из полимера, который не растворим в кислой среде и растворим в основной среде. Примерами пленок являются фталат ацетилцеллюлозы, поливинилацетофталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
Если желательно вводить соединение в виде суппозитория, могут быть использованы обычные подходы. Кокосовое масло представляет собой традиционную основу для суппозиториев, которая может быть модифицирована добавлением восков для небольшого повышения точки плавления. Широко применяются также смешиваемые с водой основы для суппозиториев, включающие, в частности, полиэтиленгликоли различной молекулярной массы.
Недавно стали популярными трансдермальные пластыри. Обычно они включают смолистую композицию, в которой лекарства должны быть растворены или частично растворены, которые приводят в контакт с кожей при помощи пленки, которая защищает композицию. В последнее время появились многие пациенты, применяющие данный способ. Могут быть использованы также другие, более сложные композиции на основе пластырей, особенно те из них, которые имеют мембрану с многочисленными порами, через которые лекарства всасываются за счет осмотического эффекта.
В следующей таблице представлен иллюстративный перечень композиций, которые могут быть использованы для соединений, применяемых в настоящем изобретении. Далее представлены иллюстрации изобретения, которые не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.
Композиция 1.
Твердые желатиновые капсулы получают с применением следующих ингредиентов:
Количество, мг/капсулу | |
Активный ингредиент | 250 |
Крахмал, сухой | 200 |
Стеарат магния | 10 |
Всего | 460 мг |
Указанные выше ингредиенты смешивают и помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве 460 мг.
Композиция 2.
Таблетку получают с использованием следующих ингредиентов:
Количество, мг/таблетку | |
Активный ингредиент | 250 |
Целлюлоза микрокристаллическая | 400 |
Двуокись кремния, взвесь | 10 |
Стеариновая кислота | 5 |
Всего | 665 мг |
Масса, % | |
Активный ингредиент | 0,25 |
Этанол | 29,75 |
Газ-вытеснитель 22 (хлордифторметан) | 70,00 |
Всего | 100,00 |
Активное соединение смешивают с этанолом, смесь добавляют к части Рторе11ап1 22, охлажденного до -30°С, и переносят в устройство для наполнения. Затем необходимое количество подается в контейнер из нержавеющей стали и разводят оставшимся газом-вытеснителем. После этого контейнер оснащают клапанными коробками.
Композиция 4.
Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
Активный ингредиент | 60 мг |
Крахмал | 45 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 35 мг |
Поливинилпирролидон | 4 мг |
Натрийкарбоксиметилкрахмал | 4,5 мг |
Стеарат магния | 0,5 мг |
Тальк | 1 мг |
Всего | 150 мг |
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито Νο. 45 меш США и тщательно перемешивают. С полученными порошками смешивают раствор поливинилпирролидона, после чего пропускают через сито Νο. 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50°С и пропускают через сито Νο. 18 меш США. После этого к гранулам добавляют предварительно пропущенные через сито Νο. 60 меш США натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, и после смешивания прессуют в машине для таблетирования для получения таблеток массой 150 мг каждая.
Композиция 5.
Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг лекарства, получают следующим образом:
Активный ингредиент | 80 мг |
Крахмал | 59 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 59 мг |
Стеарат магния | 2 мг |
Всего | 200 мг |
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния перемешивают, пропускают через сито Νο. 45 и наполняют ими твердые желатиновые капсулы в количестве по 200 мг.
Композиция 6.
Суппозитории, каждый из которых содержит 225 мг активного ингредиента, могут быть получены следующим образом:
Активный ингредиент | 225 мг |
Глицериды насыщенных жирных кислот | 2000 мг |
Всего | 2225 мг |
Активный ингредиент пропускают через сито Νο. 60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с помощью минимально необходимого нагревания. Смесь затем выливают в отливочную форму суппозитория с номинальной емкостью 2 мл и дают ей охладиться.
Композиция 7.
Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг лекарства на дозу 5 мл, получают следующим образом:
Активный ингредиент | 50 мг |
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза | 50 мг |
Сироп | 1,25 мл |
Раствор бензойной кислоты | 0,10 мл |
Отдушка | ς.ν. |
Краситель | ς.ν. |
Очищенная вода до суммарного объема | 5 мл |
Лекарство пропускают через сито Νο. 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования однородной мази. Раствор бензойной кислоты, отдушку и краситель разводят некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. После этого добавляют воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема.
Композиция 8.
Композиция для внутривенного введения может быть получена следующим образом:
Активный ингредиент | 100 мг |
Маннит | 100 мг |
5 н Гидроксид натрия | 200 мл |
Очищенная вода до суммарного объема | 5 мл |
Специалисту понятно, что приведенные выше процедуры могут быть применены к способу лечения мигрени, включающему введение пациенту эффективного количества соединения, которое обладает активностью селективного антагониста рецептора 1С1иК5.
Подавление дуральной транссудации нейронального белка является характерным механизмом способа данного изобретения. В соответствии с дополнительными условиями способа соединения, проявляющие такое подавление, также проявляли бы селективное связывание и ингибирование рецептора Ю1иК5. Ниже описаны набор соединений, примененных для иллюстрации принципа настоящего изобретения, и фармакологические тесты, используемые для демонстрации механистической эффективности изобретения. Полагают, что имеющиеся здесь соединения III, 1У(а) и 1У(Ь) представляют собой новые соединения и как таковые не были ранее описаны в качестве селективных антагонистов рецептора Ю1иК5 и о которых не сообщалось как об эффективных в лечении мигрени. Следовательно, соединения III, 1У(а) и 1У(Ь) представлены в качестве дополнительных вариантов осуществлений настоящего изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют способы настоящего изобретения. Реактивы и исходные материалы легко доступны специалисту. Данные примеры предназначены лишь для иллюстрации и их не следует толковать как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом. Применяемые здесь термины имеют указанные значения: в.в. обозначает внутривенно; п.о. обозначает перорально; в.б. обозначает внутрибрюшинно; эквив. обозначает эквиваленты; г обозначает граммы; мг обозначает миллиграммы; л обозначает литры; мл обозначает миллилитры; мкл обозначает микролитры; моль обозначает моли; ммоль обозначает миллимоли; ρκί обозначает фунты на квадратный дюйм; мм рт.ст. обозначает миллиметры ртутного столба; мин обозначает минуты; ч обозначает часы; °С обозначает градусы Цельсия; ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию; ВЭЖХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию; К/' обозначает время удержания; δ обозначает часть на миллион ниже области тетраметилсилана; ТГФ обозначает тетрагидрофуран; ДМФ обозначает Ν,Ν-диметилформамид; ДМСО обозначает диметилсульфоксид; водн. обозначает водный; ЕЮАс обозначает этилацетат; 1РЮАс обозначает изопропилацетат; МеОН обозначает метанол; МТВЕ обозначает метиловый эфир трет-бутила; комн. темп. обозначает комнатную температуру; К1 обозначает константу диссоциации комплекса фермент-антагонист и служит в качестве показателя связывания лиганда; ГО50 и ГО100 обозначают дозы вводимого лекарственного агента, которые вызывают соответственно 50 и 100% снижение физиологического ответа.
Пример 1.
Соединение I. 38,4аВ,68,8аВ-6-(((4-Карбокси)фенил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота.
н
ϋ
1: хиральный
Специалисту должно быть очевидно, что соединение I представляет собой антагонист рецептора возбуждающих аминокислот, селективный в отношении подтипа Ю1нК5 рецептора.
Соединение I может быть легко получено спе21 циалистом, следуя признанным общим процедурам, описанным в патенте США № 5446051, и более конкретно - как недавно опубликовано в международной патентной заявке \¥О 98/45270, опубликованной 15 октября 1998 г.
Соединение II. 38,4аК,68,8аК-6-((((1Н-Тетразол-5-ил)метил)окси)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8, 8а-декагидроизохинолин-3 -карбоновая кислота.
И
1: хиральный
Специалисту должно быть очевидно, что соединение II представляет собой антагонист рецептора возбуждающих аминокислот, селективный в отношении подтипа |С1иШ рецептора. Соединение II может быть легко получено и выделено специалистом, следуя известным общим процедурам, описанным в патенте США № 5670516 (см. пример № 11, соединение № 7), и более конкретно - как недавно опубликовано в международной патентной заявке \¥О 98/45270, опубликованной 15 октября 1998 г.
Соединение III представляет собой новое соединение, действующее в качестве селективного антагониста рецептора 1С1иК5. Соединение III может быть легко получено; желаемый энантиомер может быть оптически выделен, а фармацевтические композиции, включающие соединение III, могут быть легко составлены в соответствии с общими способами, по существу как описано для примера № 8, соединение № 8 патента США № 5670516, полное содержание которого включено здесь в качестве ссылки.
Соединение ГУ(Ь). 38,4аК,68,8аК-Этил 6(((28)-2-(этоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидинил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоксилат.
СО,Е1
I НН
Л I . .со.Е!
\ I ; -2НС1
Р——Ч ,.ΝΗ
Ε Η
А. Получение 38,4аК,68,8аК-этил 6-((4метилфенил)сульфонилокси)метил)-2-метоксикарбонил-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоксилата.
К раствору 15,0 г (50,1 ммоль) гидроксиметильного промежуточного продукта (см. Со1. 11-12, схемы II патента США № 5356902, полное содержание которого включено здесь в качестве ссылки), охлажденному до 0°С в СН2С12 (100 мл), добавляли триэтиламин (20,9 мл, 150,3 ммоль) и затем толуолсульфохлорид (19,1 г, 100,2 ммоль), растворенный в СН2С12 (100 мл).
Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 16 ч, после чего подвергали распределению между СН2С12 и 10% водным ЫаН§О4. Водный слой экстрагировали СН2С12 и объединенные органические соединения сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Колоночная хроматография (10-50% ЕЮАе/гек-сан) обеспечивала выход 20,1 г (89%) указанного желаемого промежуточного соединения в виде бесцветного масла:
МС(т/е): 451,5 (М4)
Вычислено для С22Н3^О78 0,1 СН2С12: ожидаемое: С, 57,45; Н, 6,81; Ν, 3,03. Обнаружено: С, 57,76; Н, 6,93; Ν, 3,35.
13С ЯМР (ДМСО-бе): δ 171,4, 144,8, 132,4, 130,1, 127,6, 74,6, 60,4, 53,1, 52,4, 44,1, 34,6, 31,8, 31,0, 29,8, 28,8, 24,9, 23,3, 21,0, 14,0.
B. Получение 38,4аК,68,8аК-этил 6(((38,58)-5-(этоксикарбонил)-3-гидроксипирролидинил)метил)-2-метоксикарбонил-1,2,3,4,4а,5, 6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоксилата.
Смесь этилового эфира транс-4-гидроксиЬ-пролина (6,5 г, 33,1 ммоль), соединения описанной выше стадии А (10,0 г, 22,0 ммоль) и карбоната калия (4,6 г, 33,1 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ацетонитриле (22 мл) в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между СН2С12 и водой. Водный слой экстрагировали дважды СН2С12, и объединенные органические соединения сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Колоночная хроматография (50% ЕюАе/гексан и затем 5% МеОН/СН2С12) обеспечивала выход 9,2 г (95%) желаемого указанного промежуточного соединения в виде бесцветного масла:
МС(т/е): 441,3 (М4)
Вычислено для С22Н36^О78: ожидаемое: С, 59,98; Н, 8,24; Ν, 6,36. Обнаружено: С, 60,17; Н, 8,23; Ν, 6,42.
C. Получение 38,4аК,68,8аК-этил 6-(((58)5-(этоксикарбонил)-3-оксопирролидинил)метил2-метоксикарбонил-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоксилата.
К раствору ДМСО (2,3 мл, 32,5 ммоль), охлажденному до -78°С в СН2С12 (25 мл), по каплям добавляли оксалилхлорид (1,4 мл, 16,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли соединение описанной выше стадии В (6,0 г, 13,6 ммоль), растворенное в 20 мл СН2С12. После перемешивания в течение 45 мин при -78°С добавляли триэтиламин (9,5 мл, 32,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение приблизительно 2 ч и гасили добавлением 10% водного NаН8О4. Водный слой экстрагировали СН2С12 и объединенные органические соединения сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Колоночная хроматография (25-50% ЕЮАе/ге23 ксан) обеспечивала выход 4,6 г (78%) указанного желаемого соединения в виде бесцветного масла:
МС(т/е): 439,1 (М4)
Ό. Получение 38,4аК,68,8аК-этил 6-(((28)2-(этоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидинил) метил)-2-метоксикарбонил-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8адекагидроизохинолин-3-карбоксилата.
К смеси соединения описанной выше стадии С (4,62 г, 10,5 ммоль), охлажденной до -78°С в СН2С12 (50 мл), охлажденной до -78°С, по каплям добавляли диэтиламиносератрифторид (3,5 мл, 26,3 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали еще в течение 48 ч, после чего гасили добавлением МеОН. После концентрирования под вакуумом остаток подвергали распределению между СН2С12 и насыщенным водным ЫаНСОз. Водный слой экстрагировали СН2С12 и объединенные органические соединения сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Колоночная хроматография (25-50% ЕЮАс/гексан) обеспечивала выход 3,3 г (68%) указанного желаемого промежуточного соединения в виде бесцветного масла:
МС(те): 461,2 (М4)
Вычислено для С22Н34Р2О6: ожидаемое; С, 57,38; Н, 7,44; Ν, 6,08. Обнаружено: С, 57,28; Н, 7,52; Ν, 6,13.
Е. Получение 38,4аК,68,8аК-этил 6-(((28)2-(этоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидинил) метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоксилата (соединения 1У(Ь)).
Раствор соединения описанной выше стадии Ό (3,3 г, 7,10 ммоль) растворяли в СН2С12 (40 мл), охлаждали до 0°С, и к нему добавляли триметилсилилиодид (3,0 мл, 21,3 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали еще в течение 4 ч, после чего гасили добавлением насыщенного водного NаНСО3 (50 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 и объединенные органические соединения промывали 1 н раствором тиосульфата натрия, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Вещество хроматографировали (2%МеОН/СН2С12), растворяли в 20 мл Е12О и к нему добавляли 50 мл раствора НС1/Е12О. Растворитель удаляли под вакуумом, что обеспечивало выход 2,6 г (76%) указанного конечного соединения в виде белого твердого вещества:
МС(т/е): 403,4 (М')
Вычислено для С20Н32С12Е2^О4: ожидаемое: С, 50,53; Н, 7,21; Ν, 5,89. Обнаружено: С, 50,90; Н, 7,41; Ν, 5,84.
13С ЯМР (Э2О): δ 170,3, 167,7, 125,1 (т, 1С-Р=249,1 Гц), 65,9, 65,0, 64,1, 63,4, 60,1 (т, 1С-Р=33,9 Гц), 57,6, 52,8, 42,9, 37,2 (т, .1-..-26.4 Гц), 34,5, 31,7, 31,3, 30,5, 28,4, 26,9, 24,3, 13,6.
Соединение 1У(а). 38,4аК,68,8аК-6-(((28)2-(карбоновая кислота)-4,4-дифторпирролидинил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота.
со,н | н н | |
1,- | . ,со,н |
N
Р К
Раствор 38,4аК,68,8аК-этил 6-(((28)-2(этоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидинил)метил)-2-метоксикарбонил-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоксилата (3,3 г, 7,10 ммоль), соединения описанной выше стадии Ό, растворенного в 5 н НС1 (15 мл), нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Полученную сырую пену растворяли в воде (75 мл) и перемешивали в присутствии ионообменной смолы Эотеех 50Х8 (100-200) (10 г) в течение 2 ч. Смолу фильтровали, промывали последовательно 1:1 ТГФ/Н2О и водой, после чего перемешивали в присутствии смеси 10% пиридин/Н2О в течение 2 ч. После фильтрации смолу промывали водой, и фильтрат концентрировали под вакуумом для получения указанного соединения (0,6 г, 97%) в виде белой пены:
МС(т/е): 347,2 (М4)
Вычислено для С16Н24Г2Ы2О4 0,1 Н2О: ожидаемое: С, 55,19; Н, 7,01; Ν, 8,05. Обнаружено: С, 54,81; Н, 6,82; Ν, 8,13.
13С ЯМР (О2О): δ 175,1, 171,1, 125,6 (т, .1.· 249,4 Гц), 67,9, 63,0, 59,3 (т, .1. 34,0 Гц), 54,5, 42,5, 37,5 (т, 1С-.=24,9Гц), 34,3, 32,7, 32,4, 30,6, 28,2, 27,0, 24,3.
Пример 2.
Для установления того, что подтип рецептора Ю1иК5 опосредует транссудацию нейрогенного белка, что является функциональной характеристикой мигрени, прежде всего с помощью стандартных способов измеряют сродство связывания набора соединений с рецептором Ю1иК5. Например, активность соединений, действующих в качестве антагонистов рецептора Ю1иК5, может быть определена с помощью анализа радиолигандного связывания с клонированным и экспрессированным рецептором Ю1иК5 человека (Когсхак е! а1., 1994, Кесер!. Скалией 3; 41-49) и с помощью электрофизиологической записи токов при фиксированном потенциале на целых клетках свежевыделенных нейронов ганглия заднего корешка (В1еактап е! а1., 1996, Мо1. Ркагтасо1. 49; 581-585). Далее может быть определена избирательность соединений, действующих на подтип рецептора Ю1иК5, путем сравнения антагонистической активности на рецепторе Ю1иК5 с антагонистической активностью на других АМРА и каинатных рецепторах. Способы, пригодные для подобных сравнительных исследований, включают: изучение рецептор-лигандного связывания и электрофизиологическую запись при фиксированном потенциале на целых клетках функциональной активности рецепторов О1иК1, О1иК2, О1иК3 и О1иК4 человека (Г1е!скет е! а1., 1995, Кесер!. Скаппек 3; 21-31); изучение рецептор25 лигандного связывания и электрофизиологическую запись при фиксированном потенциале на целых клетках функциональной активности рецепторов С1иК6 человека (Ноо е! а1., Кесер!. Сйаппек 2; 327-338); и электрофизиологическую запись при фиксированном потенциале на целых клетках функциональной активности рецепторов АМРА в свежевыделенных нейронах Пуркинье мозжечка (В1еактап е! а1., 1996, Мо1. РйаттасоБ 49; 581-585) и других тканях, экспрессирующих рецепторы АМРА (Р1е!сйет апб Ьобде. 1996, Рйаттасо1. Тйет. 70; 65-89).
Профили сродства связывания антагонистов с Ю1иК5
Были использованы линии клеток (НЕК293), стабильно трансфецированных рецепторами Ю1иК человека. На клетках, экспрессирующих 161иК1, 161иК2, 161иК3 и 161иК4, определяли вытеснение 3[Н]АМРА возрастающими концентрациями антагониста, а вытеснение 3[Н]каината (КА) измеряли на клетках, экспрессирующих 161иК5, 161иКб, 161иК7 и КА2. Определяемая связывающая активность антагонистов (К1) в мкМ была измерена для соединений Ι-ΐν. В качестве показателя селективности также определяли отношение сродства связывания с рецептором подтипа Ю1иК2 АМРА к сродству связывания с рецептором каината подтипа Ю1иК5. Предлагаемые в настоящем изобретении соединения проявляли сродство связывания к 1С1иК5, превышающее таковое к Ю1иК2 по меньшей мере в 10 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 100 раз.
Пример 3.
Для определения способности каждого соединения из набора подавлять транссудацию белка, представляющую собой характерный функциональный показатель нейронального механизма мигрени, была использована следующая модель на животном. Результаты, полученные с помощью данной модели для набора соединений, суммированы в табл. Ι (см. ниже). Животная модель дуральной транссудации белка
Крыс линии Наг1ап 8ргадие-ОаМеу (225325 г) или морских свинок от Сйат1ек К1ует ЬаЬогаЮпек (225-325 г) анестезировали внутрибрюшинным введением пентобарбитала натрия (65 мг/кг или 45 мг/кг, соответственно) и помещали в камеру для стереотаксиса (Бау1б КорГ 1пк1титеп1к) с установкой ограничителя резца 3,5 мм для крыс или -4,0 мм для морских свинок. После проведения срединного сагиттального надреза кожи черепа в черепе высверливали две пары билатеральных отверстий (6 мм назад, 2,0 и 4,0 мм вбок у крыс; 4 мм назад, 3,2 и 5,2 мм вбок у морских свинок, все координаты отнесены к темени). Через отверстия в оба полушария погружали стимулирующие электроды из нержавеющей стали, покрытые, за исключением кончиков, изоляцией, на глубину 9 мм (крысы) или 10,5 мм (морские свинки) от твердой оболочки.
Обнажали бедренную вену и внутривенно (в.в.) вводили дозу изучаемого соединения при объеме дозы 1 мл/кг, или, в другом варианте, тестируемое соединение вводили перорально (п.о.) через желудочный зонд в объеме 2,0 мл/кг. Приблизительно через 7 мин после в. в. инъекции также внутривенно вводили флуоресцентный краситель Еуапк В1ие в дозе 50 мг/кг. Еуапк В1ие образовывал комплексы с белками крови и служил в качестве маркера транссудации белка. Ровно через 10 мин после введения тестируемого соединения левый тройничный ганглий стимулировали в течение 3 мин при силе тока 1,0 мА (5 Гц, длительность 4 мс) с помощью потенциостата/гальваностата модели 273 (Е6&6
РппсеЮп АррНеб Кекеатсй).
Через 15 мин после стимуляции животных забивали и обескровливали с помощью 20 мл физиологического раствора. Верхнюю часть черепа удаляли для облегчения сбора мембран твердой оболочки. Образцы мембран, отобранных с обоих полушарий, промывали водой и распластывали на стеклах для микроскопии. После высушивания ткани заливали раствором 70% глицерин/вода.
Для количественного определения красителя Еуапк В1ие в каждом образце применяли флуоресцентный микроскоп (2е1кк), снабженный дифракционным монохроматором и спектрофотометром. Применяли длину возбуждения приблизительно 535 нм, и определяли интенсивность испускания при 600 нм. Микроскоп был снабжен моторизованной платформой и подсоединен к персональному компьютеру. Это облегчало контролируемое с помощью компьютера передвижение платформы с измерением флуоресценции в 25 точках (шаги по 500 мм) каждого образца твердой оболочки. С помощью компьютера по результатам измерений определяли среднее и стандартное отклонение.
Транссудация, вызванная электрической стимуляцией тройничного ганглия, носила ипсилатеральный характер (т.е. происходила только на той стороне твердой оболочки, на которой производили стимуляцию тройничного ганглия). Это позволило применять другую (нестимулированную) половину твердой оболочки в качестве контроля. Вычисляли отношение показателя транссудации в твердой оболочке стимулированной стороны к показателю транссудации в нестимулированной стороне. У контрольных животных, получавших только физраствор, отношение равнялось приблизительно 2,0 у крыс и приблизительно 1,8 у морских свинок. Напротив, соединение, которое эффективно предотвращало транссудацию в твердую оболочку стимулированной стороны, должно было давать отношение приблизительно 1,0.
Для каждого из набора соединений были получены кривые доза-ответ, и была примерно вычислена доза, которая тормозила транссудацию на 50% (ΙΌ50) или 100% (ГО100). Соответст27 вующие величины ГО50 и/или ГО100 для каждого из соединений набора, примененных в настоящем изобретении, суммированы в таблице ниже.
Подавление дуральной транссудации белка, нг/кг
Соединение | Путь введения | ГО50, нг/кг | ГО100, нг/кг |
I | в.в. | 6,5 (крыса) | - |
4,0 (м.свинка) | - | ||
II | в.в. | 15 (крыса) | - |
III | в.в. | 0,0053 (крыса) | 0,10 |
ЩЬ) | п.о. | - | 0,01 |
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение 38,4аЯ,68,8аЯ-6-(((4карбокси)фенил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в качестве селективного антагониста рецептора 1С1иЯ5 для получения лекарственного средства для лечения мигрени.
- 2. Применение соединения формулы I где каждый из Я1 и К2 независимо представляет собой Н, С1-С20алкил, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве селективного антагониста рецептора 1С1иЯ5 для получения лекарственного средства для лечения мигрени.
- 3. Применение по п.2, отличающееся тем, что соединение формулы I выбрано из 33.4аК.63.8аКэтил 6-(((28)-2-(этоксикарбонил)-4,4-дифгорпирролидинил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоксилата или 3§,4аЯ,68,8аЯ-6-(((2§)2-(карбоновая кислота)-4,4-дифторпирролидинил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
- 4. Соединение формулы гл οιЕ Н где каждый из Я1 и Я2 независимо представляет собой Н, С1-С20алкил или его фармацевтически приемлемая соль.
- 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что каждый из Я1 и Я2 независимо представляет собой Н или С1-С6алкил.
- 6. Соединение, представляющее собой 38,4аЯ,68,8аЯ-этил 6-(((28)-2-(этоксикарбонил)-4.4- дифторпирролидинил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6, 7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
- 7. Соединение, представляющее собой 38,4аЯ,68,8аЯ-6-(((2§)-2-(карбоновая кислота)-4.4- дифторпирролидинил)метил)-1,2,3,4,4а,5, 6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.
- 8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.4-7 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями.
- 9. Фармацевтическая композиция для лечения мигрени, включающая соединение по любому из пп.4-7 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
- 10. Соединение, представляющее собой 38,4аЯ,68,8аЯ-этил 6-(((28)-2-(этоксикарбонил)-4.4- дифторпирролидинил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6, 7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоксилат-манделат.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14248599P | 1999-07-06 | 1999-07-06 | |
US15116599P | 1999-08-27 | 1999-08-27 | |
PCT/US2000/016297 WO2001001972A2 (en) | 1999-07-06 | 2000-06-27 | SELECTIVE iGluR5 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200200132A1 EA200200132A1 (ru) | 2002-06-27 |
EA004290B1 true EA004290B1 (ru) | 2004-02-26 |
Family
ID=26840135
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200200132A EA004290B1 (ru) | 1999-07-06 | 2000-06-27 | СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА iGluR5 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6566370B1 (ru) |
EP (1) | EP1200073B1 (ru) |
JP (1) | JP4619595B2 (ru) |
KR (1) | KR20020024300A (ru) |
CN (1) | CN1230174C (ru) |
AR (1) | AR029373A1 (ru) |
AU (1) | AU773304B2 (ru) |
BR (1) | BR0012175A (ru) |
CA (1) | CA2378613C (ru) |
CZ (1) | CZ20014488A3 (ru) |
DE (1) | DE60032905T2 (ru) |
DK (1) | DK1200073T3 (ru) |
DZ (1) | DZ3209A1 (ru) |
EA (1) | EA004290B1 (ru) |
ES (1) | ES2278619T3 (ru) |
HK (1) | HK1047036A1 (ru) |
HR (1) | HRP20020013A2 (ru) |
HU (1) | HUP0202253A3 (ru) |
IL (1) | IL146697A0 (ru) |
MX (1) | MXPA01012726A (ru) |
MY (1) | MY133503A (ru) |
NO (1) | NO20016246L (ru) |
NZ (1) | NZ515616A (ru) |
PE (1) | PE20010299A1 (ru) |
PT (1) | PT1200073E (ru) |
SK (1) | SK112002A3 (ru) |
TR (1) | TR200200066T2 (ru) |
WO (1) | WO2001001972A2 (ru) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2574801A (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Eli Lilly And Company | Selective iGLUR5 receptor antagonists |
EA200300770A1 (ru) * | 2001-01-05 | 2003-10-30 | Эли Лилли Энд Компани | Антагонисты рецепторов возбуждающей аминокислоты |
US6924294B2 (en) | 2001-01-05 | 2005-08-02 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
US7205313B2 (en) | 2001-01-05 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
AU2002228736A1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-16 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinylmethyl substituted decahydroisoquinolines as excitatory amino acid receptor antagonists |
JP4132049B2 (ja) * | 2001-01-05 | 2008-08-13 | イーライ リリー アンド カンパニー | 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニスト |
US6953805B2 (en) * | 2001-01-05 | 2005-10-11 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
AU2002241565A1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-16 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonist and 5-ht1f agonist combination: a method for the treatment of neurological disorders |
GB0128996D0 (en) | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040082606A1 (en) * | 2001-12-20 | 2004-04-29 | Khau Vien Van | Excitatory amino acid receptor antagonists |
DK1511741T3 (da) | 2002-04-26 | 2013-01-21 | Lilly Co Eli | Esterderivater af en decahydroisoquinolin-3-carboxylsyre som analgetika |
US7960436B2 (en) | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
KR20090079191A (ko) | 2006-08-23 | 2009-07-21 | 밸리언트 파마슈티컬즈 인터내셔널 | 칼륨 채널 조절제로서 4-(n-아자사이클로알킬) 아닐리드의 유도체 |
US8993593B2 (en) | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
US8722929B2 (en) | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
CN101578259A (zh) | 2006-11-28 | 2009-11-11 | 威朗国际制药公司 | 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物 |
US8367684B2 (en) | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
US7786146B2 (en) | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
US11878001B2 (en) | 2017-07-31 | 2024-01-23 | Novartis Ag | Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use |
MA53338A (fr) | 2018-03-05 | 2022-01-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dosages pour détecter la neurodégénérescence |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5284957A (en) * | 1992-09-03 | 1994-02-08 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
US5356902A (en) | 1992-11-06 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists |
US5446051A (en) | 1994-05-31 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Aryl-spaced decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids as excitatory amino acid receptor antagonists |
US5767117A (en) * | 1994-11-18 | 1998-06-16 | The General Hospital Corporation | Method for treating vascular headaches |
IL132086A0 (en) * | 1997-04-07 | 2001-03-19 | Lilly Co Eli | Pharmacological agents |
DE60002733T2 (de) * | 1999-07-06 | 2004-03-18 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Diester prodrugs von decahydroischinoline-3-carbonsäure |
-
2000
- 2000-06-27 BR BR0012175-4A patent/BR0012175A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 WO PCT/US2000/016297 patent/WO2001001972A2/en active IP Right Grant
- 2000-06-27 KR KR1020027000138A patent/KR20020024300A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 JP JP2001507466A patent/JP4619595B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 NZ NZ515616A patent/NZ515616A/en unknown
- 2000-06-27 DK DK00944671T patent/DK1200073T3/da active
- 2000-06-27 PT PT00944671T patent/PT1200073E/pt unknown
- 2000-06-27 IL IL14669700A patent/IL146697A0/xx unknown
- 2000-06-27 CN CNB008096880A patent/CN1230174C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 DE DE60032905T patent/DE60032905T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 HU HU0202253A patent/HUP0202253A3/hu unknown
- 2000-06-27 SK SK11-2002A patent/SK112002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 US US10/009,655 patent/US6566370B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 CZ CZ20014488A patent/CZ20014488A3/cs unknown
- 2000-06-27 CA CA002378613A patent/CA2378613C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 ES ES00944671T patent/ES2278619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 TR TR2002/00066T patent/TR200200066T2/xx unknown
- 2000-06-27 AU AU58732/00A patent/AU773304B2/en not_active Ceased
- 2000-06-27 EA EA200200132A patent/EA004290B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 EP EP00944671A patent/EP1200073B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 DZ DZ003209A patent/DZ3209A1/xx active
- 2000-06-27 MX MXPA01012726A patent/MXPA01012726A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 AR ARP000103296A patent/AR029373A1/es unknown
- 2000-07-04 PE PE2000000672A patent/PE20010299A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-04 MY MYPI20003046 patent/MY133503A/en unknown
-
2001
- 2001-12-19 NO NO20016246A patent/NO20016246L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-07 HR HR20020013A patent/HRP20020013A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-09-27 HK HK02107174.1A patent/HK1047036A1/zh unknown
-
2003
- 2003-03-06 US US10/383,296 patent/US6759418B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-04-09 US US10/821,698 patent/US6855823B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-11 US US11/032,759 patent/US7157582B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7157582B2 (en) | Selective iGluR5 receptor antagonists | |
US6579886B2 (en) | Selective iglur5 receptor antagonists | |
JP4132049B2 (ja) | 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニスト | |
US6924294B2 (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists | |
TW591023B (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists | |
US20040082606A1 (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists | |
JP2004520335A5 (ru) | ||
PL198056B1 (pl) | Kwas 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(karboksylo)-4,4-difluoropirolidynylo)metylo-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolino-3-karboksylowy i jego estry do leczenia migreny, jego zastosowanie i kompozycje farmaceutyczne | |
US7205313B2 (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists | |
JP2004522804A5 (ru) | ||
WO2003024934A2 (en) | Derivatives of the (3s, 4ar, 6s, 8ar) 6-phenylamino-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahydro isoquinoline-3-carboxylic acid as excitatory amino acid receptor antagonists for the treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases | |
AU2002227021A1 (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |