DE4220379A1 - Verwendung von kondensierten Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methanen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn - Google Patents

Verwendung von kondensierten Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methanen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn

Info

Publication number
DE4220379A1
DE4220379A1 DE19924220379 DE4220379A DE4220379A1 DE 4220379 A1 DE4220379 A1 DE 4220379A1 DE 19924220379 DE19924220379 DE 19924220379 DE 4220379 A DE4220379 A DE 4220379A DE 4220379 A1 DE4220379 A1 DE 4220379A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
radical
alkoxy
benzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19924220379
Other languages
English (en)
Inventor
Dietrich Dr Arndts
Walter Dipl Chem Dr Loesel
Otto Dipl Chem Dr Roos
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Priority to DE19924220379 priority Critical patent/DE4220379A1/de
Priority to AT93914664T priority patent/ATE150306T1/de
Priority to DE59305890T priority patent/DE59305890D1/de
Priority to JP6502008A priority patent/JPH07508014A/ja
Priority to PCT/EP1993/001531 priority patent/WO1994000122A1/de
Priority to CA002138167A priority patent/CA2138167A1/en
Priority to AU44187/93A priority patent/AU4418793A/en
Priority to EP93914664A priority patent/EP0647136B1/de
Priority to MX9303705A priority patent/MX9303705A/es
Priority to IL106087A priority patent/IL106087A0/xx
Priority to CN93107616A priority patent/CN1082536A/zh
Publication of DE4220379A1 publication Critical patent/DE4220379A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von kondensierten Bis-(3,4-dihydro-1-pyridinyl)methanen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn.
Die genannten Verbindungen haben die allgemeine Formel I
worin
A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C5)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R11 (C1-C4)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R11 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;
und D eine Gruppe der Formel Ia bedeutet
wobei in der Gruppe der Formel Ia
B einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R1 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C5)alkyl, (C1-C4)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeutet;
R5 Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet;
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C5)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R12 (C1-C4)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R12 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
und n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn B ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn B ein Thienorest ist;
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Unter dem Carbocyclus, der von R2 und R3 beziehungsweise R6 und R7 und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, ist vorzugsweise ein gesättigter 5- oder 6gliedriger Carbocyclus zu verstehen.
Verbindungen der Formel I, worin D die Gruppe der Formel Ia ist, werden im folgenden als Verbindungen der Formel VIII bezeichnet.
Verbindungen der Formel VIII, worin R5 Wasserstoff ist, bilden Tautomere der Formeln VIIIa und VIIIb,
worin R5 ebenfalls Wasserstoff ist. Die Definition der Formel I bzw. VIII umfaßt auch die genannten Tautomeren.
Von Kobor, Jeno wurde in Szegedi Tonarkepzo Foiskola Tud. Kozl. 1975, Seiten 145-153 (vgl. Chem. Abstr. 87; 13498OZ) die Verbindung der allgemeinen Formel VIII
und ihre Herstellung beschrieben, worin R1, R2, R3, R5, R6 und R7 Wasserstoff bedeuten und die substituierten Gruppen A und B den Rest
bedeuten. Diese Publikation enthält keine Angaben über physiologische Wirkungen dieser Verbindung. In der europäischen Patentanmeldung 288 048 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Verbindungen mit cardio- und/oder hirnprotektiver Wirkung beschrieben worden.
Von den Verbindungen der Formel VIII können folgende als besonders interessant hervorgehoben werden:
  • - Verbindungen VIII, worin R1 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, Phenyl(C1-C5)alkyl oder -NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeutet;
    R11 und R12 unabhängig voneinander (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R11 beziehungsweise R12 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
  • - Verbindungen VIII, worin R1 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl oder -NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeutet;
    R2, R3, R6 und R7 unabhängig von einander Wasserstoff bedeuten oder R2 mit R3 und/oder R6 mit R7 und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
    R11 und R12 unabhängig voneinander Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R11 beziehungsweise R12 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
  • - insbesondere Verbindungen, worin R1 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, oder -NHCOCH3 bedeutet und/oder
    R5 Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet und/oder
    R2, R3, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R2 mit R3 und/oder R6 mit R7 und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5gliedrigen Carbocyclus bedeuten und/oder
    R11 und R12 unabhängig voneinander Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R11 beziehungsweise R12 zusammen -O-CH2-O- sind.
Bevorzugt sind Verbindungen VIII, worin m und/oder n 2 bedeuten, insbesondere solche in denen A und/oder B ein Benzorest ist, wobei vorzugsweise die beiden Substituenten R11 und/oder R12 im Benzorest in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A beziehungsweise B stehen.
Hervorzuheben sind Verbindungen, worin R11 und R12 Methoxy sind.
Beispiele wirksamer Verbindungen gemäß der Erfindung sind in den Tabellen weiter unten angeführt, hervorzuheben ist
Die Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren (z. B. gemäß EP 288 048) hergestellt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure.
Wie von S. H. MURCH et al. (Lancet 339: 381-385, 15. Febr. 1992) gezeigt wurde, spielt Endothelin I eine wichtige pathophysiologische Rolle bei entzündlichen Darmerkrankungen wie der Colitis ulcerosa und des Morbus Crohn. Mit Hilfe immunhistochenischer Methoden konnte festgestellt werden, daß Patienten mit M. Crohn im Bereich der submucosa und Patienten mit Colitis ulcerosa im Bereich der Lamina propria des Dickdarmepithels signifikant und stark erhöhte Endothelin I Konzentrationen im Vergleich zu gesunden Normalpersonen aufweisen. Es wird angenommen, daß die lokale Ausschüttung von Endothelin massive Vasospasmen mit konsekutiver disseminierter Ischämie mit Mikroinfarkten hervorrufen, die als eigentliche Ursache der genannten Erkrankungen angesehen werden. Die vasospasmogene Effektivität des Endothelins wird über einen Ca2+ overload vaskulärer Myozyten erklärt. Dabei löst Endothelin primär eine IP3-vermittelte intrazelluläre Ca2+-Freisetzung aus, an die sich ein massiver transmembranärer Ca2+ Einstrom durch Dihydropyridin-insensitive Kanäle anschließt. (M. S. Simonson et al. Clin. Invest. Med. 14: 499-507, 1991; T. Masakai, J. Cardiovasc. Pharmacol. 13: Suppl. 5, S1-S4, 1989; D. W. Hay, R. J. Pharmacol. 100: 383-392, 1990) Bei diesen Kanälen handelt es sich um unselektive Kationen Kanäle, deren Existenz kürzlich auch in Zellen der Dickdarmmukosa beschrieben wurde. (Chr. Siemer und H. Gögelein, Europ. J. Physiol. 420: 319-328, 1992).
Als geeignetes Screening Modell zur Auffindung funktioneller Endothelinantagonisten hat sich die Endothelin stimulierte Aktivierung Fura-22 beladener menschlicher Leukämiezellen (HL 60 Zelle) bewährt. In Anlehnung an G. GRYNKIEWICZ et al. (J. Biol. Chem. 260: 3400-3450, 1985) läßt sich die intrazelluläre Ca2+ Konzentration im Cytoplasma von HL 60 Zellen (Suspensionen) spektrofluorometrisch verfolgen und als Maß der Zellaktivierung durch Endothelin quantifizieren. Die Stimulation erfolgte durch Zusatz von 0.1 µM Endothelin, sie ließ sich dosisabhängig durch die erfindungsgemäßen Substanzen inhibieren.
Der funktionelle Endothelinantagonismus der erfindungsgemäßen Substanzen wird über eine Blockade der unselektiven Kationen Kanäle vermittelt. Deshalb eignet sich auch der Nachweis eines funktionellen Thapsigargin-Antagonismus an RBL-hm 1-Zellen als Screening Methode für funktionelle Endothelinantagonisten.
Als zuverlässige Screeningmethode zur Auffindung von UKK-Blockern hat sich die quantitative Bestimmung der Kinetik der cytoplasmatischen Calciumionenkonzentration in Fura-2-beladenen adhäsiven RBL-hm1-Zellen anhand der von Grynkiewicz et al. (1985) beschriebenen Fluoreszenzmethode bewährt.
Die Kinetik der cytoplasmatischen Ca+2-Konzentration wird als Konzentrations-Zeit-Kurve nach der durch Thapsigargin (0,1 µM) ausgelösten Zellaktivierung fortlaufend aufgezeichnet. Verglichen werden die Kurven zweier aktivierter Zellkulturen in Gegenwart und Abwesenheit von 10 µM Testsubstanz. Die Fläche unter diesen Kurven (area under the curve=AUC) wird integriert und als Maß der Zellaktivierung registriert. Die inhibitorische Wirkungsstärke der getesteten UKK-Blocker wird ermittelt anhand folgender Beziehung
%H=die prozentuale Hemmung des Calciumeinstroms durch unselektive Kationenkanäle der durch 0,1 µM Thapsigargin stimuliert und durch 10 µM Testsubstanz inhibiert wird.
AUCinh=Fläche unter der Kurve, die in Gegenwart des Stimulans plus 10 µM inhibitorischer Testsubstanz aufgezeichnet wird.
AUC(Kontrolle)=Fläche unter der Kurve, die nur nach Zusatz des Stimulans registriert wird.
Literatur:
GRYNKIEWICZ G., M. POENIE und R.Y. TSIEN
A new generation of Ca2+-indicators with greatly improved fluorescence properties
J. BIOL. CHEM. 260: 3440-3450, 1985
HIDE, M. und M.A. BEAVEN
Calcium influx in a rat mast cell (RBL-2H3) line
J. BIOL. CHFM. 266 15221-15229, 1991
KUDO, Y. und A. OGURA
Glutamate-induced increase in intracellular Ca2+-concentration in isolated hippocampal neurones
BR. J. PHARMACOL. 89: 191-198, 1986
Ausführung der Untersuchung
Für Screeningzwecke werden in Ca2+ freiem Inkubationsmedium Fura-2-beladene adhäsive RBL-hm1-Zellen mit 0,1 µM Thapsigargin stimuliert. Nach 4 Minuten wird extrazelluläres Ca2+ auf 1,5 mM restituiert und anhand der Fura-2-Fluoreszenz der exzessive Anstieg der cytoplasmatischen Ca2+Konzentration infolge eines massiven transmembranären Ca2+-Einstroms durch unselektive Kationenkanäle registriert. Dieser Einstrom ist ausschließlich und dosisabhängig zu inhibieren durch unselektive Kationenkanalblocker. Weder klassische Kalziumantagonisten noch spezifische Blocker von Agonisten, die den IP3 Turnover stimulieren, können den durch Thapsigargin indirekt ausgelösten transmembranären Ca2+Einstrom hemmen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch eine Hemmung der UKK aus.
Meßergebnisse
Angegeben wird die prozentuale Hemmung der UKK nach Thapsigarginstimulation (0,1 µM Thapsigargin) in RBL-hm 1 Zellen. Die einheitliche Konzentration der Testsubstanzen ist 10-5 Mol).
RBL-hm 1 Zellen - Thapsigargin (0,1 µM)-Stimulation
Die vasospasmolytische Effektivität der obengenannten funktionellen Endothelin- bzw. Thapsigargin-Antagonisten wurde am isolierten Gefäßpräparat bestätigt: An retrograd perfundierten spontan schlagenden LANDENDORFF Herzen aus Ratten wurde die coronare Perfusion fortlaufend mittels elektromagnetischer Flußmessung (Apparatur von Hugo Sachs Elektronik, MARCH), quantifiziert. Mit dieser Meßanordnung lassen sich Ausmaß, Dauer und Verlaufsform von Gefäßspasmen mit großer Genauigkeit registrieren. Perfundiert man mit 100 nM Endothelinkonzentration, so wird der coronare Perfusionsfluß von 11 auf 5 ml/min reduziert. Perfusionseinschränkung kann durch die erfindungsgemäßen Substanzen aufgehoben werden. Die Wirkungsstärken der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Thapsigargininhibition an Fura-2 beladenen RBL-hm1-Zellen bzw. der Effektivität der Endothelininhibition an Fura-2 beladenen HL 60 Zellen korrelierte eindeutig mit der am Langendorffpräparat nachgewiesenen vasospasmolytischen Effektivität der untersuchten Substanzen. Es kann daraus geschlossen werden, daß dem vasospasmolytischen Endothelinantagonismus der untersuchten Substanzen eine Blockade der unselektiven Kationen Kanäle liegt.
Die Verbindungen können sowohl enteral als auch parenteral verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung werden 0,1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosis, für die i.v.-Anwendung von 0,05 bis 150 mg pro Dosis vorgeschlagen. Die gewünschte therapeutische Dosis ist von der Indikation und Darreichungsform abhängig und kann experimentell bestimmt werden.
Beispiele wirksamer Verbindungen werden in den folgenden Tabellen zusammengefaßt:
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele a) Dragees
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff der allgemeinen Formel I|30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 75,0 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
210,0 mg
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässerigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
b) Tabletten
Wirkstoff der allgemeinen Formel I|30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 70,0 mg
lösliche Stärke 7,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
210,0 mg
Herstellung
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässerigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 210 mg Gewicht verpreßt.
c) Kapseln
Wirkstoff gemäß Anspruch 1|20,0 mg
Milchzucker 230,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Talk 10,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Claims (5)

1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin
A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C5)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R11 (C1-C4)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R11 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;
und D eine Gruppe der Formel Ia bedeutet wobei in der Gruppe der Formel Ia
B einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R1 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C5)alkyl, (C1-C4)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeutet;
R5 Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet;
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C5)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R12 (C1-C4)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R12 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
und n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn B ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn B ein Thienorest ist;
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure für die Herstellung eines Mittels für die Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, (C1-C10)Alkyl, Phenyl(C1-C5)alkyl oder -NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeutet;
R11 und R12 unabhängig voneinander (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R11 beziehungsweise R12 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
worin vorzugsweise R1 Wasserstoff, (C1-C10)Alky oder -NHCOX (worin X (C1-C5)Alkyl ist) bedeutet;
R2, R3, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R2 mit R3 und/oder R6 mit R7 und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R11 und R12 unabhängig voneinander Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R11 beziehungsweise R12 zusammen -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O- sind;
worin insbesondere R1 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, oder -NHCOCH3 bedeutet und/oder
R5 Wasserstoff, Methyl oder Hydroxmethyl bedeutet und/oder
R2, R3, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder R2 mit R3 und/oder R6 mit R7 und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5gliedrigen Carbocyclus bedeuten und/oder
R11 und R12 unabhängig voneinander Hydroxy, Methoxy, Methansulfonoxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R11 beziehungsweise R12 zusammen -O-CH2-O- sind.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin m und/oder n 2 bedeuten.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, worin, wenn A und/oder B ein Benzorest ist, die beiden Substituenten R11 und/oder R12 im Benzorest in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A beziehungsweise B stehen und worin vorzugsweise R11 und R12 Methoxy sind.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, die oder ihr physiologisch unbedenkliches Salz ist.
DE19924220379 1992-06-22 1992-06-22 Verwendung von kondensierten Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methanen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn Withdrawn DE4220379A1 (de)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924220379 DE4220379A1 (de) 1992-06-22 1992-06-22 Verwendung von kondensierten Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methanen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn
AT93914664T ATE150306T1 (de) 1992-06-22 1993-06-16 Verwendung von kondensierte bis-(3,4-dihydro- pyridinyl)methane zur behandlung von morbus crohn, colitis ulcerosa, chronisch inflammatorischen prozessen und als antiproliferative mitteln
DE59305890T DE59305890D1 (de) 1992-06-22 1993-06-16 Verwendung von kondensierte bis-(3,4-dihydro-pyridinyl)methane zur behandlung von morbus crohn, colitis ulcerosa, chronisch inflammatorischen prozessen und als antiproliferative mitteln
JP6502008A JPH07508014A (ja) 1992-06-22 1993-06-16 クローン病，潰瘍性大腸炎，慢性炎症の進行の治療のため，及び抗増殖剤としての，縮合ビス−（３，４−ジヒドロ−１−ピリジニル）メタン類の使用
PCT/EP1993/001531 WO1994000122A1 (de) 1992-06-22 1993-06-16 Verwendung von kondensierte bis-(3,4-dihydro-pyridinyl)methane zur behandlung von morbus crohn, colitis ulcerosa, chronisch inflammatorischen prozessen und als antiproliferative mitteln
CA002138167A CA2138167A1 (en) 1992-06-22 1993-06-16 Use of condensed bis-(3,4-dihydro-1-pyridinyl)methanes for treating crohn's disease, ulcerative colitis, chronic inflammatory processes and as antiproliferative agents
AU44187/93A AU4418793A (en) 1992-06-22 1993-06-16 Use of condensed bis-(3,4-dihydro-pyridinyl)methane for treating crohn's disease, colitis ulcerosa, chronic inflamatory processes and as an antiproliferative
EP93914664A EP0647136B1 (de) 1992-06-22 1993-06-16 Verwendung von kondensierte bis-(3,4-dihydro-pyridinyl)methane zur behandlung von morbus crohn, colitis ulcerosa, chronisch inflammatorischen prozessen und als antiproliferative mitteln
MX9303705A MX9303705A (es) 1992-06-22 1993-06-21 Bis-(3,4-dihidro-1-piridinil)metanos y su empleo para la produccion de preparados farmaceuticos.
IL106087A IL106087A0 (en) 1992-06-22 1993-06-21 The use of condensed bis-(3,4-dihydro-1-pyridinyl)methanes for the production of pharmaceutical preparations
CN93107616A CN1082536A (zh) 1992-06-22 1993-06-22 稠合双-(3，4-二氢-1-吡啶基)甲烷及其在药物制剂制备中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924220379 DE4220379A1 (de) 1992-06-22 1992-06-22 Verwendung von kondensierten Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methanen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4220379A1 true DE4220379A1 (de) 1993-12-23

Family

ID=6461528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19924220379 Withdrawn DE4220379A1 (de) 1992-06-22 1992-06-22 Verwendung von kondensierten Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methanen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4220379A1 (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002020521A1 (de) Verwendung von indolderivaten zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems
EP0528922B1 (de) Neue sulfonylverbindungen
DD201139A5 (de) Verfahren zur herstellung von (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin und seinen pharmazeutisch unbedenklichen salzen
DE3342164A1 (de) Antipsychotisch wirkende benzoxazine, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten
EP1928458B1 (de) Verwendung von inhibitoren des na+/h+ austauschers, subtyp 5 (nhe5) zur gedächtnisverbesserung
CH626344A5 (de)
DE69917074T2 (de) Optisch aktives pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazinderivat und seine verwendung zur behandlung von gefässkrankheiten
EP0736012B1 (de) Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
DE69815518T2 (de) S-2'-(2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl) cinnamanilide als 5-ht2 rezeptor antagonist
EP0288048B1 (de) Benzo- und Thieno-3,4-dihydro-pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2008046647A1 (de) VR1-REZEPTOR-LIGANDEN UND μ-OPIOID-REZEPTOR-LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ
EP1317430B1 (de) (2-azabicyclo [2.2.1]hept-7-yl)methanol-derivate als nikotinische acetylcholinrezeptor agonisten
DE2460929C2 (de)
DE4220379A1 (de) Verwendung von kondensierten Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methanen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn
DE69919789T2 (de) Loratadin zur Verwendung als Antiarrhythmikum
EP0647226B1 (de) 9-AMINO-PYRIDAZINO 4',5' : 3,4]PYRROLO- 2,1-a]ISOCHINOLINE UND DEREN VERWENDUNG FÜR DIE HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNGEN
EP0647136B1 (de) Verwendung von kondensierte bis-(3,4-dihydro-pyridinyl)methane zur behandlung von morbus crohn, colitis ulcerosa, chronisch inflammatorischen prozessen und als antiproliferative mitteln
DE2034588C3 (de) 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1982002891A1 (en) Amino-2,1,3-benzothiadiazol and benzoxadiazol derivatives,preparation thereof and drugs containing them
EP1270576B1 (de) 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695785C3 (de) 2-Aminomethyl-beitzofurane, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate
DE4220320A1 (de) Verwendung von kondensierten Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methanen für die Herstellung von Mitteln mit antiproliferativer Wirkung
DE10035997A1 (de) Verwendung von anellierten Dihydropyridinen zur Herstellung von Mitteln für die Behandlung von chronischen Schmerzen
DE4220380A1 (de) Verwendung von 9-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinolinen zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn
DE4220324A1 (de) Verwendung von kondensierten Bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methanen für die Herstellung von Mitteln für die Behandlung chronisch inflammatorischer Prozesse

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination