DE69917074T2 - Optisch aktives pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazinderivat und seine verwendung zur behandlung von gefässkrankheiten - Google Patents
Optisch aktives pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazinderivat und seine verwendung zur behandlung von gefässkrankheiten Download PDFInfo
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Description
- Technisches Gebiet
- Die Erfindung betrifft eine optisch aktive Form eines Pyridyl-4H-1,2,4-oxadiazin-Derivats, dessen therapeutische Anwendung und pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindung als Wirkstoff enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung das (–)-Enantiomer von 5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin und seine Säureadditionssalze sowie die Verwendung dieser chemischen Verbindungen bei der Behandlung von Gefäßerkrankungen und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
- Hintergrundtechnik
- Das racemische 5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin ist bekannt. Seine Herstellung und seine die hsp-Expression verbessernde Wirkung auf einem Wärmeschock ausgesetzte Zellen sind in WO 97/16349 sowie seine schützende und regenerierende Wirkung auf Gefäßendothelzellen in WO 98/06400 beschrieben. Diese Verbindung eignet sich vor allem dazu, durch Ischämie verursachte Schäden abzuwehren, und zur Behandlung zerebrovaskulärer Erkrankungen.
- Die optisch aktiven Formen von 5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin und seine Säureadditionssalze sind in der Literatur nicht beschrieben.
- In unseren kürzlich durchgeführten Experimenten wurden die optisch aktiven Formen von 5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin und seine Säureadditionssalze hergestellt und ihre biologischen Aktivitäten studiert. Es wurde festgestellt, dass das (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin eine wesentlich stärkere Schutzwirkung auf die Gefäße und das Herz hat als das (+)-Entantiomer und die racemische Verbindung. Vor allein ist es wirkungsvoller, wenn es darum geht, die durch Ischämie verursachten Schäden am Endothel zu verhindern.
- Aufgrund dieser Eigenschaften ist das (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin besonders gut für die Behandlung von Gefäßerkrankungen und mit Gefäßanomalien zusammenhängenden Erkrankungen geeignet.
- Offenbarung der Erfindung
- In Laufe der Experimente haben wir unerwartet festgestellt, dass (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin im Gegensatz zum (+)-Enantiomer und zur racemischen Verbindung eine positive inotrope Wirkung hat, d. h. die Kontraktionsfähigkeit des Herzens verbessern kann. Diese Wirkung macht (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin und seine Säureadditionssalze im Gegensatz zum (+)-Enantiomer und der racemischen Verbindung, deren Anwendung bei Herzinsuffizienz riskant ist, geeignet für die Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz.
- Die beste Art zur Ausführung der Erfindung
- Die vorstehend aufgeführten vorteilhaften biologischen Eigenschaften von (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin werden in folgenden Tests bestätigt.
- Künstlich perfundiertes Rattenherz nach dem Langendorff-Verfahren Protokoll zur Beurteilung der Endothelfunktion vor und nach Ischämie
- Ratten wurden i. p. mit Heparinnatrium (2500 IE) heparinisiert und i. p. mit Pentobarbital (60 mg/kg) betäubt. Die Herzen der Ratten mit spontanem Bluthochdruck (SH-Ratten) wurden rasch entfernt und über die Aorta unter Einsatz eines mit der Schwerkraft arbeitenden, nicht zurückleitenden Langendorff-Apparates (Experimetria Ltd.) mit einem konstanten Perfusionsdruck (100 cm H2O) mit Krebs-Henseleit-Lösung (KHS) perfundiert, die in mM folgendes enthielt: NaCl 120, KCl 5,4, CaCl2 2,7, MgCl2 1,1, NaHCO3 24, D-Glucose 11. Die KHS wurde mit Carbogen (95% O2; 5% CO2) begast, was zu einem pH von 7,4 führte.
- Wir haben das Modell des so genannten nicht arbeitenden Herzens verwendet und den mittleren koronaren Fluss durch einen Transonic Strömungsmesser (Typ T206, Transonic Systems, Inc.) gemessen. Die Flusssonde wurde oberhalb des Aortenkanals angebracht. Der koronare Fluss wurde während des ganzen Experiments überwacht und durch ein potentiometrisches Aufzeichnungsgerät erfasst. Während des ganzen Experiments ließ man die Herzen spontan schlagen. Nach 20 bis 30 Minuten Äquilibrierung erreichte der Koronarfluss einen Baseline-Wert.
- Die Endothelfunktion wurde durch Beobachtung der präischämischen und postischämischen Reaktionen des Koronarflusses auf Serotonin (5-HAT) beurteilt. In Reaktion auf Serotonin hängt der Fortschritt der Dilatation der Koronararterie von einem intakten Endothel ab.
- Die Langendorff-Infusion wurde auf eine andere Säule umgeschaltet, die zusätzliches 10–7 M Serotonin (5-HAT, Sigma Chemical Co.) enthielt. Die sich ergebende Dilatation der Koronararterie wurde überwacht, und als ein stabiler Zustand erreicht war, wurde das 5-HAT ausgewaschen, indem man wieder zur normalen KHS wechselte. Dann wurde das Herz 10 Minuten einer globalen Ischämie unterzogen, indem man den Aortenkanal abklemmte. Am Ende des ischämischen Zeitraums wurde das Herz erneut perfundiert. Als der Baseline-Koronarfluss wieder hergestellt war, unterzog man das Herz nochmals dem gleichen Protokoll der aufeinanderfolgenden Infusion von 5-HAT und KHS wie im präischämischen Zeitraum. Kontrollherzen wurden mit reiner KHS perfundiert; die Herzen von drei weiteren Gruppen wurden mit KHS perfundiert, das zusätzlich 10–6 M racemisches 5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin, (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin bzw. (+)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin enthielt. 20 bis 30 Minuten nach Beginn der hämodynamischen Stabilität wurde mit dem Perfundieren der Medikamente begonnen, und dieses solange festgesetzt, bis es mit Ausnahme des Okklusionszeitraums zur Reperfusion gekommen war.
- Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die postischämischen Koronarreaktionen sind in Prozent der präischämischen vasodilatorischen Reaktionen ausgedrückt.
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- Das Perfundieren des Rattenherzens mit dem (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin (10–6 M) hielt im Gegensatz zur racemischen Verbindung, dem (+)-Enantiomer und der racemischen Verbindung oder der SH-Kontrolle die Endothelfunktion nach 10 Minuten globaler Ischämie aufrecht.
- Myokardinfarkt bei spontan hypertensiven Ratten Auslösung
- Durch eine temporäre Okklusion der linken Koronarhauptarterie nach dem Verfahren von Griswold et al. (J. Pharmacol. Methods 1988, 20, 225–235) wurde eine Myokardischämie ausgelöst. SH-Ratten wurden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg, i. p.) betäubt. Nach der Tracheotomie wurden die Tiere durch ein Beatmungsgerät für kleine Nagetiere (Modell Harvard 552) mit einem Hubvolumen von 1,5–2 ml/100 g und einer Hubrate von 55 pro Minute beatmet, um normale pO2-, pCO2- und pH-Parameter aufrechtzuerhalten. Die rechte Halsschlagader wurde katheterisiert und an einen Druckwandler (P236B Stetham) angeschlossen, und den systemischen arteriellen Blutdruck (BP) mittels eines Präverstärkers (Hg-O2D Experimetria®) zu messen. Die Herzfrequenz (HR) wurde durch einen Kardiotachometer (HR-01, Experimetria®) gemessen. Das Elektrokardiogramm (EKG Standardableitung III) wurde durch subkutane Stahlnadelelektroden auf einem ER-14 Micromed® Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet. Der Brustkorb wurde durch eine linksseitige Thoraktomie geöffnet und das Herz durch sanften Druck auf die rechte Seite des Brustkorbs nach außen gedrückt. Unter der linken Hauptkoronararterie legte man rasch eine 4/0-Seidenligatur an. Das Herz wurde wieder in den Brustkorb geschoben, und man ließ das Tier sich erholen. Die rektale Temperatur wurde überwacht und konstant auf 37°C gehalten. Das Experiment begann mit einer Stabilisierungsphase von 15 Minuten, während der die Beobachtung eines anhaltenden Blutdrucks von weniger als 70 mm Hg und/oder das Auftreten von Herzrhythmusstörungen zum Ausschluss führten. Eine Myokardischämie wurde durch eine Okklusion der Koronararterie während einer Stunde ausgelöst; dann ließ man die Reperfusion während einer Stunde zu. Die Medikamente wurden sechs Stunden vor der Okklusion oral verabreicht.
- Quantifizierung des Myokardinfarkts
- Am Ende des Experiments wurde das Herz rasch entnommen. Dann wurde das linke Ventrikel parallel zur atriventrikulären Furche in 2 mm dicke Abschnitte geschnitten. Die Schnitte wurden in einer 0,1%igen Lösung von P-Nitroblue Tetrazolium (NBT), Qualität III, pH 7,4, 15 Minuten inkubiert. Der Bereich, in dem kein Infarkt stattgefunden hatte, war aufgrund der Bildung eines Niederschlages, der auf die Reaktion von NBT mit Dehydrogenaseenzymen zurückzuführen ist, blau gefärbt. Ein Verlust dieser Enzyme im vom Infarkt betroffenen Myokard verhindert die Bildung des Niederschlages; daher verbleibt der vom Infarkt betroffene Bereich innerhalb der Risikoregion hellgelb. Der nekrotische Bereich wurde mittels einer computerisierten Bildanalyse (COLIM, Pictron Kft) bestimmt und als Prozentsatz des linken Ventrikels ausgedrückt.
-
- Ergebnisse
- Eine einzige akute orale Behandlung mit dem (–)-Enantiomer (100 mg/kg) sechs Stunden vor der Okklusion verringerte die Größe des Myokardinfarkts signifikant und steigerte die Überlebensrate im Vergleich zum (+)-Enantiomer bei SH-Ratten erheblich.
- Man konnte feststellen, dass das (–)-Enantiomer in diesem Modell aktiver war als die racemische Verbindung oder das (+)-Enantiomer.
- Auswirkung von racemischem 5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin und seiner (–)- und (+)-Enantiomere auf die Kontraktionskraft des Herzens
- Materialien und Methoden
- Man tötete weiße Neuseeland-Kaninchen (männlich, 2 bis 3 kg) durch einen Schlag in den Nacken. Nach dem Öffnen des Brustkorbs wurden die Herzen rasch entnommen. Die rechtsventrikulären Papillarmuskeln wurden entfernt und in Kammern für die Aufnahme von Organen befestigt. Dann legte man eine Vorspannung von 0,5 g an. Das Superfusat enthielt (in mM) 120 NaCl, 5,4 KCl, 2,7 CaCl2, 1,1 MgCl2, 1,1 NaH2PO4, 24,0 NaHCO3 und 11,0 Glucose. Der pH dieses Superfusats betrug 7,4 bei 37°C, wenn es mit 95% O2 und 5% CO2 begast wurde. Die Stimulation und die Messungen wurden mit dem Isosys System von Experimetria, Budapest, Ungarn, durchgeführt. Die Präparate wurden durch eine 1 ms breite isolierte konstante Spannung bei einer Zykluslänge von 1000 ms stimuliert. Die Amplituden der Impulse waren gleich bis doppelt so hoch wie der diastolische Schwellenwert und wurden durch ein Paar Platinelektroden abgegeben. Vor dem Beginn der Messungen wurden die Präparate 60 Minuten äquilibriert, um ihre mechanischen Parameter zu stabilisieren. Die Medikamente wurden dem Organbad kumulativ ohne Auswaschen zugegeben. Der Inkubationszeitraum betrug 15 bis 20 Minuten. Die gemessenen Parameter waren: Ruhekraft (mg) und Veränderungen der Amplitude der Kontraktionsfähigkeit (mg), die in % der Kontrolle ausgedrückt wurden.
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- Ergebnisse
- Das (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin hat in einem Molbereich von 10–6 bis 10–4 eine positive inotrope Wirkung auf den Papillarmuskel von Kaninchen; das (+)-Enantiomer und die racemische Ver bindung hatten eine negative inotrope Wirkung. Eine Senkung der linksvertrikulären Kontraktionsfähigkeit ist ein unerwünschter Effekt, der als Kontraindikation für seine Verwendung bei Patienten mit offenkundiger Herzinsuffizienz gilt.
- Das (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin kann aus der racemischen Verbindung hergestellt werden. Die racemische Verbindung kann beispielsweise durch Halogenieren von N-[2-Hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-3-pyridincarboximidamid und einen Ringschluss der halogenierten Verbindung hergestellt werden. Im ersten Schritt wird die Ausgangsverbindung mit einem anorganischen Halogenierungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid, ggfs. in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, und der Überschuss des Reagenz wird z. B. durch Verdampfen entfernt. Das auf diese Weise erhaltene N-[2-Halo-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-3-pyridincarboximidamid wird (ggfs. nach dem Isolieren und Aufreinigen) mit einer starken Base, z. B. Kalium-tert-butylat cyclisiert. Dabei erhält man das erwünschte racemische 5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin.
- Die Aufspaltung der racemischen Verbindung kann durch Herstellen von Diastereomersalzen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird für die Aufspaltung optisch aktive (–)-L-Dibenzoylweinsäure verwendet. Die Salze werden in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder in einem Gemisch aus Methanol und Wasser, hergestellt. Dann wird das mit dem erwünschten Diastereomer angereicherte isolierte Salz zur weiteren Reinigung aus dem gleichen oder einem ähnlichen Lösungsmittel umkristallisiert. Das Fortschreiten der Reinigung wird praktischerweise durch HPLC-Chromatographie unter Verwendung eines chiralen Sorptionsmittels überwacht. Wenn der erwünschte Reinheitsgrad erreicht ist, wird die Base einfach durch Alkalinisieren oder alkalische Extraktion freigesetzt und durch Umkristallisieren isoliert.
- Das auf diese Weise erhaltene (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin kann als Base verwendet oder bei Bedarf in ein für die betreffende spezielle Anwendung geeignetes Säureadditionssalz umgewandelt werden. Zu diesem Zweck wird die Base auf bekannte Weise mit einer anorganischen oder organischen Säure umgesetzt. Die (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin und die Säureadditionssalze sind eines der Ziele der Erfindung.
- Erfindungsgemäß werden diese Verbindungen bei der Behandlung und Prophylaxe von Gefäßkrankheiten und mit Gefäßanomalien zusammenhängen Erkrankungen verwendet.
- Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden diese Verbindungen bei der Behandlung und Prophylaxe von Gefäßerkrankungen und mit Gefäßanomalien zusammenhängenden Krankheiten bei Patienten mit Herzinsuffizienz verwendet.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl in der Humantherapie als auch in der tierärztlichen Praxis zum Einsatz kommen.
- Folglich betrifft die Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßerkrankungen und mit Gefäßanomalien zusammenhängenden Krankheiten, bei denen dem Patienten (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin oder ein Säureadditionssalz davon verabreicht wird. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin oder ein Säureadditionssalz davon einem an Herzinsuffizienz leidenden Patienten verabreicht.
- Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt vom Patienten und der Erkrankung ab und schwankt zwischen 0,1 und 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 mg/kg/Tag. Für die Humantherapie beträgt die bevorzugte orale Dosis 10 bis 200 mg; bei der rektalen Verabreichung beträgt sie bei einem Erwachsenen 1 bis 15 mg und bei der parenteralen Behandlung 2 bis 20 mg pro Tag. Diese Dosen werden in Einheitsdosierungsformen angewendet, die vor allem bei einer oralen Behandlung ggfs. auf 2 bis 3 Verabreichungen pro Tag verteilt werden.
- Die Erfindung betrifft außerdem die pharmazeutischen Zubereitungen, die für die Behandlung brauchbar sind. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin oder ein Säureadditionssalz als Wirkstoff mit Trägern und Hilfsstoffen, die üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in feste oder flüssige Medikamente formuliert werden, wie sie üblicherweise in der Human- und Veterinärmedizin zum Einsatz kommen. Für Tabletten zur oralen Verwendung können unter Einsatz bekannter Verfahren Filmtabletten, Dragees, Granulat, Kapseln, Lösungen oder Sirup, für die rektale Verabreichung Zäpfchen und für die parenterale Verabreichung lyophilisierte oder nicht lyophilisierte Spritz- oder Infusionslösungen hergestellt werden. Die oralen Zusammensetzungen können Füllstoffe wie mikrokristalline Cellulose, Stärke, Lactose, Gleitmittel wie Stearinsäure und Magnesiumstearat, Überzugsmaterialien wie Zucker, Filmmaterialien wie Hydroxymethylcellulose, Aromastoffe oder Süßstoffe wie Methylparaben und Saccharin und Färbemittel enthalten. Die Hilfsstoffe in Zäpfchen können beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglycol sein. Die Zubereitungen für die parenterale Verwendung können Salzlösung oder ggfs. Dispergier- und Benetzungsmittel wie Propylenglycol mit dem Wirkstoff enthalten.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
- Beispiel 1
- Herstellung von (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin
- 19,7 g (0,076 Mol) 5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin wurden in 300 ml Methanol gelöst und mit 28,5 g (0,076 Mol) (–)-L-Dibenzoylweinsäuremonohydrat versetzt. Als die Auflösung abgeschlossen war, wurde die Kristallisation in Gang gesetzt und die Suspension über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Das ausgefällte kristalline Material wurde filtriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 23,2 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 160°C.
- Das auf diese Weise erhaltene Salz wurde aus heißem Methanol umkristallisiert. Das Gewicht der ausgefällten Materialien betrug 7,9 g.
- Aus dem Dibenzoylweinsäuresalz (7,9 g) wurde die Base mit 130 ml 1 M wässriger Natriumcarbonatlösung freigesetzt und mit 2 × 130 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Die rohe Base (3,2 g) wurde aus 41 ml Ethylacetat umkristallisiert. Das Präzipität wurde filtriert und getrocknet. Dabei erhielt man 2,55 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 140°C.
[α]406 = –72° (c = 1; DMF)
Optische Reinheit: 97,6% (HPLC)
IR (KBr, cm–1): 3185 (b), 2912, 2890 (b), 1603, 1570, 1460, 1355, 1128, 975, 857, 801, 694.
1H-NMR (250 MHz, Lösungsmittel: CDCl3, ref.: CHCl3 δ/ppm/): 8,88 (1H, dd), 8,68 (1H, dd), 8,00 (1H, ddd), 7,36 (1H, ddd): Pyridin 5,8 (1H, s/br): NH; 4,24 (1H, dd), 3,45 (1H, dd): OCH2; 3,82 (1H, m): N-CH-N; 2,3–2,7 (6H, m): 3 × NCH2: 1,75–1,4 (6H, m): 3 × Piperidin CH2.
13C-NMR (63 MHz, Lösungsmittel CDCl3, ref: CDCl3 = 77,0 ppm, δ/ppm/): 167,0 (COOH); 150,9, 128,5, 133,4, 123,3, 146,7 (Pyridin 2-3-4-5-6); 150,9 (C=NO); 67,1 (NOCH2); 59,5 (CH2NH); 46,2 (NCH), 54,7, 26,0, 24,1 (Piperidin). - Bestimmung der optischen Reinheit mit HPLC, Chromatographiebedingungen:
Säule: rostfreier Stahl, 250 × 4,6 mm, gepackt mit CHIRALCEL OC
Temperatur: 40°C
Mobile Phase: Gemisch aus 500 ml Ethanol und 500 ml n-Hexan
Strömungsgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
Nachweis: UV 220 nm
Ungefähre Rückhaltezeiten:
(–)-Enantiomer: 14 min
(+)-Enantiomer: 16 min - Beispiel 2
- (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin-Hydrochlorid
- 390 mg (1,5 mMol) der Verbindung von Beispiel 1 wurden in 4 ml Ethylacetat gelöst, 0,4 ml 3,7 M Salzsäure wurden zugesetzt. Die Auflösung wurde durch Zugabe von 1,0 ml Methanol beschleunigt. Dann wurde die Lösung bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand (540 mg) wurde während des Kühlens in einem Kühlschrank aus einem Gemisch von Methanol und Diethylether kristallisiert. Man erhielt 280 mg (69,2%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 153°C.
IR (KBr, cm–1): 3177, 2930, 2622, 2531, 1608, 1533, 1463, 1185, 1117, 1026, 950, 799, 716 - Beispiel 3
- (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin-Maleat
- 390 mg (1,5 mMol) der Verbindung von Beispiel 1 wurden in 4 ml heißem Isopropylalkohol gelöst. Man gab 0,174 g Maleinsäure zu und löste sie unter Erwärmen; dann ließ man die Lösung bis zur Trockenheit verdampfen. Der Rückstand (620 mg) wurde unter Kühlen aus 2,0 ml Ethylacetat kristallisiert, dann filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Man erhielt 520 mg (69,2 g %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130°C.
IB (KBR, cm–1): 3257, 2941, 2673, 2561, 1690, 1362, 1197, 1100, 946, 866, 819, 721. - Beispiel 4 Tabletten
- Der Wirkstoff wurde fein gemahlen, mit den Hilfsstoffen vermischt und das Gemisch homogenisiert und granuliert. Das Granulat wurde zu Tabletten verpresst.
- Beispiel 5 Kapseln
- Der Wirkstoff wurde mit den Hilfsstoffen vermischt und das Gemisch homogenisiert und in Gelatinekapseln gefüllt.
- Beispiel 6 Dragees
- Der Wirkstoff und das Polyvinylpyrrolidon wurden in Ethanol gelöst. Die Lactose und die Kartoffelstärke wurden gemischt und das Gemisch mit der Granulierungslösung des Wirkstoffs gleichmäßig benetzt. Nach dem Sieben wurde das feuchte Granulat bei 50°C getrocknet und gesiebt. Man gab Magnesiumstearat zu und verpresste das Granulat zu Drageekernen. Die Kerne wurden mit Zucker überzogen und mit Bienenwachs poliert.
- Beispiel 7 Zäpfchen
- Die Kakaobutter und die Zäpfchenmasse wurden auf 40°C erwärmt und der Wirkstoff in der Schmelze dispergiert. Dann wurde die Masse in Zäpfchenformen gegossen.
- Beispiel 8 Lösung
-
- Beispiel 9 Injektionsphiole
- Man füllt die Lösung in Phiolen und versiegelt diese.
- Beispiel 10
- Infusionslösung
- Man stellte eine Infusionslösung mit 500 ml Volumen und folgender Zusammensetzung her:
-
Claims (4)
- (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin und seine Säureadditionssalze.
- Verwendung von (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin und seiner Säureadditionssalze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßerkrankungen und Krankheiten, die mit Gefäßanomalitäten im Zusammenhang stehen.
- Verwendung von (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin und seiner Säureadditionssalze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßerkrankungen und Krankheiten, die mit Gefäßanomalitäten im Zusammenhang stehen, bei Patienten mit Herzversagen.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die (–)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin oder ein Säureadditionssalz davon als Wirkstoff mit in pharmazeutischen Zubereitungen herkömmlich verwendeten Trägern und Hilfsstoffen umfasst.
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