RS50129B - Optički aktivan derivat piridil-4h-1,2,4-oksadiazina i njegova upotreba u proizvodnji lekova za tretiranje vaskularnih bolesti - Google Patents

Abstract

(-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin i njegove kisele adicione soli. Prijava sadrži još 3 patentna zahteva.

Description

Iehničko_podcučie

Pronalazak se odnosi na optički aktivni oblik derivata piridil-4H-1,2,4-okzadiazina, njegovu terapeutsku upotrebu i farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje kao aktivni sastojak. Još preciznije, pronalazak se odnosi na (-) enantiomer 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridiI)-4H-1,2,4-oksadiazin i njegove kisele adicione soli kao i upotrebu tih hemijskih jedinjenja u tretmanu vaskularnih bolesti i farmaceutski sastav pomenutih jedinjenja kao aktivnih sastojaka.

SiaDjfiJe.hnJk.e

Poznat je racemski 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin.

Njegova priprema i poboljšani efekat hsp ekspresije na ćelije izložene toplotnom šoku opisana je u WO 97/16349 i njegov zaštitni i regenerativni efekt na vaskularne endotelijalne ćelije je opisan u WO 98/06400. To jedinjenje je pogodno uglavnom za uklanjanje štete uzrokovane isnemijom i u tretmanu kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti.

U literaturi nisu opisane, optički aktivne forme 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina.

Tokom naših nedavnih eksperimenata, pripremljene su optički aktivne forme 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina i proučavane su njihove biološke aktivnosti. Pronađeno je da (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin ima bitno jače vazoprotektivne i kardioprotektivne efekte nego (+) enantiomer i racemsko jedinjenje. On je izrazito više efikasn u sprečavanju oštećenja endotelijuma uzrokovanih ishemijom.

Zahvaljujući tim karakteristikama (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin je značajno pogodan za tretman vaskularnih bolesti i bolesti povezanih sa vaskularnim abnormalnostima.

Obeiodao?oje?pmnai.aska

Tokom eksperimenata neočekivano smo zapazili da (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin, nasuprot (+)-enantiomeru i racemskom jedinjenju, ima pozitivan inotropni efekat, tj., sposoban je da poveća kontraktilnu snagu srca. Ta aktivnost čini (-)-5,6-dthidro-5-[(1 -piperidinil)-metil-3-(3-piridii)-4H-1,2,4-oksadiazin pogodnim za tretman pacijenata sa srčanim manama, nasuprot (+)-enantiomeru i racemskom jedinjenju, čija bi primena bila rizična u slučaju srčane mane.

Najbolji način sprovođenja pronalska

Gore pomenute povoljne biološke karakteristike 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina potvrđene su sledećim testovima.

Langendorff-ovo perfuzirano srce pacova

Protokol za procenu endotelijanlne funkcije pre i nakon ishemije.

Pacovi su heparinizovani sa i.p. natrijum heparinom (2500 IU) i anestezirani sa i.p. pentobarbitalom (60 mg/kg). Srca iz spontano hipertenzivnih pacova (SH) brzo su uklonjena i odmah nalivena preko aorte pomoću Langendorff-ovog aparata za ne-recilkulišući, gravitacioni protok (Experimentana Ltd) sa konstantnim perfuzionim pritiskom (100 cm H20) sa Krebs-Henseleit rastvorom (KHS) koji je sadržao u mM: NaCI 120; KCI 5.4; CaCI22.7; MgCI21.1; NaHC0324; D-glukozu 11. KHS je gasifikovan sa karbogenom (95% 02; 5% C02) što je dalo pH 7.4.

Upotrebili smo, takozvani, ne-radeći model srca i izmerili srednji koronarni protok pomoću transoničnog merača protoka (tip T206, Transonic Svstems Inc.). Proba protokoa stavljena je iznad aortne kanule. Koronarni protok je praćen kroz eksperiment i registrovan potenciometarskim pisačem. Srca su ostavljena da spontano otkucavaju tokom eksperimenta. Nakon 20-30 minuta, perioda ravnoteže, koronarni protok dostigao je početni nivo.

Endotelijalna funkcija procenjena je putem posmatranja preishemičkih i postishemičkih odgovora koronarnog protoka na serotonin (5-HT). U odgovoru na serotonin, progres u dilataciji koronarne arterije zavisi od jedrosti endotelijuma.

Langendorff-ova infuzija preključena je na drugu kolonu koja je sadržala dodatnih 10'<7>M serotonina (5-HT, Sigma Chemical Co.). Sledeća dilatacija koronarne arterije je praćena i kada je dostignuta dinamička ravnoteža 5-HT ispran je priključujući se ponovo na uobičajeni KHS. Srce je zatim izloženo globalnoj ishemiji tokom 10 minuta stezanjem aortne kanule. Na kraju perioda ishemije srce je ponovo perfuzovano. Kada je ponovo dostignut početni koronarni protok, srce je ponovo izloženo istom protokolu dosledne infuzije od 5-HT i KHS kao u preishemiskom periodu. Kontrolna srca perfuzovana su sa čistim KHS i srca druge tri grupe su perfuzovana sa KHS koji je sadržao dodatnih 10'<6>M racemskog 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina, (-)-5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina i (+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina, naizmenično. 20-30 minuta nakon početka hemodinamičke stabilnosti, započeta je perfuzija lekova i trajala je sve do reperfuzije sa izuzetkom perioda zatvaranja.

Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli. Potishemiski koronarni odgovori iskazni su u procentima preishemiskih vazodilatatornih odgovora.

Perfuzija srca pacova sa (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazinom (10'<6>M) sačuvala je endotelijalnu funkciju nakon 10 minuta globalne ishemije nasuprot racemskom jedinjenju, (+) enantiomeru i racemskom jedinjenju ili SH kontroli.

Povreda miokarda kod pacova sa spontanom hipertenzijom

Indukcija povrede

Miokardijalna ishemija indukovana je privremenim zatvaranjem glavne leve koronarne arterije, prema Grisvvold i sar. (J. Pharmacol Methods 1988, 20: 225-235). SH pacovi su anestezirani sa natrijum pentobarbitalom (60 mg/kg i.p.) Nakon traheoktomije, životinje su ventilirane sa sobnim vazduhom pomuću respiratora za male glodare (model: Harvard 552), udarnom zapreminom od 1,5-2 ml/100 g i u srazmeri od 55 udara/min da se održi normalni p02, pC02i pH parametri. Desna karotidna arterija je kateterizovana i povezana na pretvarač pritiska (P2368 Stetham) za merenje sistemskog arterijskog krvnog pritiska (BP) putem pre ubrzivača (Hg-OjD Experimentaria®). Srazmera srca (HR) merena je kardiotahometrom (HR-01, Experimentaria®). Elektrokardiogram (ECG standardni provodnik III.) je zabeležen pisačkim uređajem (ER-14, Micromed®) pomoću subkutanih čeličnih iglastih elektroda. Grudni koš je otvoren levom torakotomijom i srce je oslobođeno nežnim pritiskom na desnu stranu rebarnog koša. A 4/0 svilena ligatura brzo je stavljena pod glavnu levu koronarnu arteriju. Srce je zamenjeno u grudima i životinja je ostavljena da se oporavi. Praćena je rektalna temperatura i održavana je konstantno na 37°C. Eksperiment je započet sa stabilizacionim periodom od 15 minuta tokom kojeg je zapažanje ustaljenog krvnog pritiska manjeg od 70 mmHg i/ili javljanje aritmija, vodilo ka isključivanju. Miokardijalna ishemija indukovana je zatvaranjem koronarne arterije tokom 1 časa i reperfuzija je omogućena tokom 1 časa. Lek je davan oralno 6 časova pre zatvaranja.

Kvantifikovanje oštećenja miokarda

Na kraju eksperimenta, srce je brzo uklonjeno. Leva komora je isečena u 2 mm debele odsečke paralelno sa atrioventrikularnom brazdom. Odsečci su inkubirani u 0.1% rastvoru p-Nitoblue Tetrazolium-a (NBT) gradacija III, pH 7.4 tokom 15 minuta. Ne-povređeno područje obojeno je plavo zahvaljujući formiranju percipitata koji nastaje iz reakcije NBT-a sa enzimima dehidrogenazama. Gubitak tih enzima u oštećenom miokardijumu sprečava formiranje percipitata; tako, oštećeno područje u regionu rizika ostaje svetio žuto. Nekrotično područje određeno je pomoću kompjuterizovane analize slika (COLIM Pictron Kft) i izraženo je u procentima od leve komore.

Rezultati

Akutan jednokratni oralni tretman sa (-) enantiomerom (100 mg/kg) 6 sati pre zatvaranja značajno redukuje veličinu infarkta miokarda i povećava stopu preživljavanja, nasuprot (+) enantiomeru, kod SH pacova.

Može se navesti da je (-) enantimer bio više aktivan u ovom modelu nego racemsko jedinjenje ili (+) enantiomer.

Efekat racemskog 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina i njegovih (-) i (+) enantiomera na snagu kontrakcija srca

Materijal i metodi

Novozelandski beli zečevi (mužjaci, 2-3 kg) ubijeni su udarcem u zatiljak. Srca su brzo izvađena nakon otvaranja grudnog koša. Papilarni mišići desne komore disekovani su i čuvani u komorama za čuvanje organa i primenjena je pre-tenzija od 0.5g. Superfusat je sadržao (u mM) 120 NaCI, 5,4 KCI, 2,7 CaCI2, 1.1 MgCI2, 1.1 NaH2PO„, 24.0 NaHC03i 11.0 glukoze. pH tog superfusata bio je 7.4 na 37°C kada je gasifikovan sa 95% 02i 5% C02. Stimulacija i merenja obavljena su pomoću lsosys Svstem od Experimentaria, Budapest, Mađarska. Preparacije su odmerene pomoću 1-ms široko izolovane konstantne voltaže pri dužini ciklusa od 1000 ms. Amplituda pulsa bila je jednaka dvostrukoj diastolnoj trešhold vrednosti, isporučenoj kroz par platinskih elektroda. Pre početka merenja, preparacije su uravnoteživane tokom 60 minuta da se omogući stabilizacija njihovih mehaničkih parametara. Lekovi su dodavani u korito sa organima kumulativno, bez ispiranja. Period inkubacije bio je 15-20 minuta. Mereni parametri bili su: snaga u mirovanju (mg) i promene u amplitudi kontraktiine snage (mg) koja je izražena u % kontrole.

Rezultati

(-)-5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin ima pozitivan inotropni efekat na papilarnu muskulaturu zeca u molarnom rasponu od 10° i "IO"*, (+) enantiomer i racemsko jedinjenje pokazali su negativni inotropni efekat. Depresija kontraktilnosti leve komore je neželjeni efekt dovoljan da kontrainikuje njegovu upotrebu kod pacijenata sa očevidnim srčanim nedostatkom. (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin može se pripremiti iz racemskog jedinjenja. Racemsko jedinjenje može se pripremiti, na primer, sa halogenizujućim N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-3-piridin-karboksimidamidom i zatvorenim prstenom halogeniziranog jedinjenja. U prvom koraku, pomenuta polazno jedinjenje reaguje sa neorganskim halogenizujućim agensom, preferentno tionil hloridom po potrebi u inertnom rastvaraču, i viškak reagensa uklonjen je, na primer, isparavanjem. Tako dobijeni N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-3-piridin-karboksimidamid je (po potrebi nakon izolacije i prečišćavanja) zaokružen sa jakom bazom, na primer, kalijum tert. butilatom, rezultirajući željenim racemskim 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazinom.

Rastvaranje racemskog jedinjenja može se obaviti formiranjem dijastereomernih soli. Poželjna optički aktivna (-)-L-dibenzoil tartarična kiselina je upotrebljena kao rastvarač. Soli su formirane u odgovarajućem polarnom rastvaraču, preferentno metanolu ili u mešavini metanola i vode a zatim je izolovana so obogaćena u željenom dijastereomeru i rekristalizovana iz istog ili sličnog rastvarača radi daljeg prečišćavanja. Napredovanje prečišćavanja je na pravi način praćeno pomoću HPLC hrornatografije sa chiral sorbent-om. Kada je dostignuta željena čistoća baza je jednostavno oslobođena alkanizacijom ili alkalnom ekstrakcijom i izolovana rekristalizacijom.

Prema tome dobijeni (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin može se upotrebiti kao baza ili se po potrebi može konvertovati u kiselu adicionu so pogodnu za posebnu primenu. Za tu svrhu baza reaguje sa neorganskom ili organskom kiselinom na poznati način. (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin baza i kisele adicone soli su jedan od objekata pronalaska.

Prema pronalasku ta jedinjenja koriste se u tretmanu i prevenciji vaskularnih bolesti i bolesti vezanih sa vaskularnim abnormalnostima.

Prema posebnom obliku pronalaska ta jedinjenja se primenjuju u tretmanu i prevenciji vaskularnih bolesti i bolesti vezanih sa vaskularnim abnormalnostima na pacijentima sa srčanom manom.

Jedinjenja pronalaska mogu se koristiti i u humanoj terapiji i u veterinarskoj praksi.

Shodno tome, u daljem aspektu, pronalazak se odnosi na metod tretmana i prevencije vaskularnih bolesti i bolesti vezanih sa vaskularnim abnormalnostima uključujući davanje pacijentu (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina ili njegove kisele aditivne soli. U preferiranom obliku slučaja pronalska, (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin ili njegova kisela adiciona so daju se pacijentu koji boluje od srčane mane.

Doza jedinjenja pronalaska zavisi od pacijenta i bolesti i varira od 0.1 do 200 mg/kg/danu, preferentno od 0.1 do 50 mg/kg/dan. Za humanu terapiju preferirana oralna doza je 10-200 mg, u slučaju rektalnog davanja 1-15 mg i u slučaju parenteralnog davanja 2-20 mg za odraslu osobu dnevno. Te doze se primenjuju u oblicima jedinica doze po potrebi distribuiranih u 2-3 davanja, posebno u slučaju oralnog davanja.

Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske sastave upotrebljive za tretman. Farmaceutski sastavi pronalaska sadrže (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin ili njegovu kiselu adicionu so kao aktivni sastojak sa nosačima i pomoćnim materijalom koji se konvencionalno koristi u farmaceutskim sastavima.

Sastavi pronalaska mogu se formulisati u čvrste ili tečne oblike koji se uobičajeno koriste u humanoj i veterinarskoj terapiji. Za oralnu pripremu mogu se pomoću poznatih načina pripremiti tablete, obavijene tablete, pilule, granule, kapsule, rastvori ili sirupi, za rektalno davanje supozitori i za parenteralno davanje liofilizirane ili ne-liofilizirane injekcije ili infuzioni rastvori. Oralni sastavi mogu sadržati popunjivače kao što su mikrokristalna celuloza, škrob, laktoza, masti, kao što su stearinska kiselina ili magnezijum stearat, materijale za obavijanje kao što je šećer, film materijali kao što je hidroksimetil celuloza, aromate ili zaslađivače kao što su metil paraben i saharin i obojivače. Pomoćna sredstva i supozitorije mogu biti, na primer, kakao puter i polietilen glikol. Sastavi za parenteralnu upotrebu mogu sadržati slane rastvore ili po potrebi agense za disperziju i vlaženje kao što je propilen glikol sa aktivnim sastojkom.

Pronalazak je ilustrovan sledećim primerima.

Primer 1.

Priprema (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina

19.7 g (0.076 mola) (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina je rastvoreno u 300 ml metanola i dodano je 28.5 g (0.076 mola) (-)-L-dibenzoil monohidrata tartarične kiseline. Kada je rastvaranje bilo završeno započeta je kristalizacija i suspenzija je čuvana u frižideru preko noći. Istaloženi kristalni materijal je filtriran, ispran i osušen. Dobijeno je 23.2 g produkta sa tačkom topljenja 159-160°C.

So koja je tako dobijena je rekristalizovana iz metanola. Težina istaloženog materijala bila je 7.9 g.

Iz soli dibenzoil tartarične kiseline (7.9 g) baza je oslobođena sa 130 ml 1 M vodenim rastvorom natrijum karbonata i ekstrahovana sa 2 x 130 ml hloroforma. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i isparen. Gruba baza (3.2 g) je rekristalizovana iz 41 ml etil acetata. Talog je filtriran i osušen. Dobijeno je 2.55 g naslovnog produkta. Mp: 137-140°C.

[a]406=-72 °C (c=1, DMF)

Optička čistoća: 97,6% (HPLC)

IR (KBr, cm"'): 3185 (b), 2912, 2890 (b), 1603, 1570, 1460, 1335, 1128, 975, 857, 801, 694.

'H-NMR (250 MHz, rastvarao: CDCI3, ref.: CHCI35 /ppm/): 8.88 (1H, dd), 8.68 (1H, dd), 8.00 (1H, ddd), 7.36 (1H, ddd): piridin; 5.8 (1H, s/br): NH; 4,24 (1H, dd), 3.45 10 (1H, dd): OCH23.82 (1H, m): N-CH-N; 2.3-2.7 (6H, m): 3 x NCH21.75-1.4 (6H, m): 3 x piperidin CH2.

,<3>C-NMR (63 MHz, rastvarač: CDCI3, ref.: CDCI3= 77.0 ppm, 5/ppm/): 167.0 (COOH);

150.9, 128.5, 133.4, 123.3, 146.7 (piridin 2-3-4-5-6); 150.9 (C=NO); 67.1 (NOCH2):

59.5 (CH2NH); 46.2 (NCH): 54.7, 26.0, 24.1 (piperidin).

Određivanje optičke čistoće sa HPLC-om, uslovi hromatografije:

kolona: nerđajuči čelik, 250x4.6 mm pakovan sa CHIRALCEL OC

temperatura: 40°C

mobilna faza: mešavina 500 ml of etanola i 500 ml n-hexana

stopa protoka: 0,5 ml/min

detekcija: UV 220 nm

približno vreme čuvanja:

(-) enantiomer: 14 min

(+) enantiomer: 16 min

Primer 2.

(-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-rnetil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin hidrohlorid

390 mg (1.5 mmola) jedinjenja iz primera 1 rastvoreno je u 4 ml ethil acetata. Dodano je 0.4 ml 3.7 M hidrohlome kiseline. Rastvaranje je obavljeno dodavanjem 1.0 ml metanola i zatim je rastvor isparen do sušenja. Ostatak (540 mg) je kristalizovan iz mešavine metanola i dietil etra uz hlađenje u frižideru. Dobijeno je 280mg (69.2%) proizvoda. Mp.: 150-153 °C.

IR (KBr, cm'<1>): 3177, 2930, 2622, 2531, 1608, 1533, 1463, 1185, 1117, 1026, 950, 799, 716.

Primer 3.

(-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin maleat

390 mg (1.5 mmola) jedinjenja iz primera 1 rastvoreno je u 4 ml vrućeg i-propil alkohola. Dodano je 0.174 g malečne kiseline i rastvoreno uz zagrevanje, a zatim je rastvor isparen do sušenja. Ostatak (620 mg) je kristalizovan iz 2.0 ml etil acetata uz hlađenje, zatim filtriran i ispran sa etil acetatom. Dobijeno je 520 mg (69.2 %) proizvoda. Mp.: 127-130 °C.

IR (KBr, crn1): 3257, 2941, 2673, 2561, 1690, 1362, 1197, 1100, 946, 866, 819, 721.

Primer 4.

Aktivna supstanca je fino samlevena, pomešana sa ekscipijentima i mešavina je homogenizovana i granulirana. Granuiat je presovan u tablete.

Primer 5.

Aktivni sastojak je pomešan sa aditivima, mešavina je homogenizovana i napunjena u želatinozne kapsule.

Primer 6.

Aktivni sastojak i polivinil pirolidon su rastvoreni u etanolu. Laktoza i kromprirov škrob su pomešani i mešavina je ravnomerno ovlažena sa granulirajućim rastvorom aktivnog sastojka. Nakon žetve vlažne granule su osušene na 50 oC i prosejane. Dodan je magnezijum stearat i granule su upresovane u jezgro pilula. Jezgro je obavijeno sa šećerom i uglačano pčelinjim voskom.

Primer 7.

Kakao puter i supozitorna masa su zagrejani do 40 °C i aktivni sastojak je dispergovan u topionici. Masa je izlivena u forme supozitorija.

Primer 8.

Rastvor

(-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin

Primer 9.

Vijali za injekcije

Primer 10.

Infuzioni rastvor

Infuzioni rastvor od 500ml zapremine je pripremljen sa sledećim sastavom:

Claims (4)

1. (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin i njegove kisele adicione soli.

2. Upotreba (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinii)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina i njegovih kiselih adicionih soli naznačena time što se koriste za proizvodnju lekova za tretiranje i prevenciju vaskularnih bolesti i bolesti vezanih za vaskularne abnormalnosti.

3. Upotreba (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazina i njegovih kiselih adicionih soli naznačena time što se koriste za proizvodnju lekova za tretiranje i prevenciju vaskularnih bolesti i bolesti vezanih za vaskularne abnormalnosti kod pacijenta sa srčanom manom.

4. Farmaceutski sastav naznačen time što sadrži (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oksadiazin ili njegovu kiselu adicionu so kao aktivni sastojak sa nosačima i pomoćnim sredstvima koja se konvencionalno koriste u farmaceutskim sastavima.