JP2002521481A

JP2002521481A - ３−（４−アミノ−５−エチルピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

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Publication number: JP2002521481A
Application number: JP2000562369A
Authority: JP
Inventors: シユトラウプ，アレクサンダー; フオイラー，アヒム; フユルシユトナー，シヤンタル; アロンゾ−アリーヤ，クリステイナ; シユタシユ，ヨハネス−ペーター; ペルツボルン，エリザベート; ヒユツター，ヨアヒム; デムボウスキ，クラウス; シユタール，エルケ
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1998-07-29
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2002-07-16
Also published as: DE19834045A1; WO2000006567A1; EP1104421A1; AU5160499A

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の３−（４−アミノ−５−エチルピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、その製造法及び薬剤、特に心臓血管病の処置における薬剤としてのその使用に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式（Ｉ）

【０００２】

【化９】

【０００３】の３−（４−アミノ−５−エチルピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロ
ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、その製造法及び薬剤、特
に心臓血管障害の処置のための薬剤としてのその使用に関する。

【０００４】該化合物は、式（ＩＩ）

【０００５】

【化１０】

【０００６】のアミジンを式（ＩＩＩ）

【０００７】

【化１１】

【０００８】のエナミンと反応させることにより製造することができる。

【０００９】反応は８０℃〜１２０℃の温度範囲内、好ましくは１００℃において行われる
。

【００１０】式（ＩＩＩ）のエナミンは溶媒として作用することができる。しかしながら、
通常の溶媒、例えばトルエン、ジオキサン及びアルコール中で反応を行うことも
できる。

【００１１】反応は大気圧、加圧もしくは減圧において行うことができる（例えば０．５〜
５バール）。一般に反応は大気圧において行われる。

【００１２】式（ＩＩ）の化合物は新規であり、従ってまた本発明の主題の一部を成す。そ
れは最初に式（ＩＶ）

【００１３】

【化１２】

【００１４】の化合物をエーテル中で且つ塩基の存在下でトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ
）と反応させて式（Ｖ）

【００１５】

【化１３】

【００１６】の化合物を得、次いでナトリウムメトキシドを用いて式（ＶＩ）

【００１７】

【化１４】

【００１８】の化合物を製造し、次の段階でアルコール中におけるＮＨ₄Ｃｌ及び氷酢酸との
反応によってそれを式（ＶＩＩ）

【００１９】

【化１５】

【００２０】の対応するアミジンＨＣｌ塩に変換し、最後の段階でそれを塩基、好ましくは炭
酸ナトリウムと混合することによって製造され得る。

【００２１】式（ＩＶ）→（Ｖ）の化合物の変換に適した溶媒は、エーテル類、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドで
あり；テトラヒドロフランが好ましい。

【００２２】この反応に用いることができる塩基は、有機アミン類（トリアルキル（Ｃ₁−
Ｃ₆）−アミン）、例えばトリエチルアミン又は複素環式化合物、例えば１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジ
ン、メチルピペリジン又はモルホリンである。ピリジンが好ましい。

【００２３】反応は０℃〜４０℃の温度範囲内、好ましくは室温で行われる。

【００２４】反応は大気圧、加圧もしくは減圧において行うことができる（例えば０．５〜
５バール）。一般に反応は大気圧において行われる。

【００２５】アミド（ＩＶ）は、例えば塩基を用い、出発材料としての対応するエステルを
加水分解して酸を得、通常の方法により、例えばＳＯＣｌ₂又はＰＯＣｌ₃を用い
て酸を酸クロリドに変換し、続いてアンモニアと反応させることにより行うこと
ができる。

【００２６】ニトリル（Ｖ）を与えるアミド（ＩＶ）からの水の脱離は、すべての通常の脱
水剤を用いて行うことができる。トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）が本発明
に従って好ましい。

【００２７】ニトリル（Ｖ）のイミノエーテル（ＶＩ）への変換は酸性媒体中で、例えばＨ
Ｃｌ／アルコール混合物を用いても、ならびに塩基性媒体中で、例えばメタノー
ル／ナトリウムメトキシドを用いても行うことができる。それは通常０℃〜４０
℃において、例えば室温において行われる。

【００２８】式（Ｖ）→（ＶＩ）の化合物の変換に適した溶媒はアルコール類、例えばメタ
ノール又はエタノールである。メタノールが好ましい。

【００２９】反応は０℃〜１００℃の温度範囲内、好ましくは室温において行われる。

【００３０】反応は大気圧、加圧もしくは減圧において行うことができる（例えば０．５〜
５バール）。一般に反応は大気圧において行われる。

【００３１】式（ＶＩ）→（ＶＩＩ）の化合物の変換に適した溶媒はアルコール類、例えば
メタノール又はエタノールである。メタノールが好ましい。

【００３２】反応は０℃〜１００℃の温度範囲内、好ましくは６５℃において行われる。

【００３３】反応は大気圧、加圧もしくは減圧において行われ得る（例えば０．５〜５バー
ル）。一般に反応は大気圧において行われる。

【００３４】式（ＶＩＩ）→（ＩＩ）の化合物の変換に適した塩基は無機もしくは有機塩基
である。これらには例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ
金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩
、例えば炭酸カルシウムが含まれる。炭酸ナトリウムが好ましい。

【００３５】ピリミジンは通常の方法により製造される（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｈｏｆｆｍａｎ
ｎｅｔａｌ．ｉｎ：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆｏｒｇａｎ
ｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，４ｔｈｅｄ．，ＶｏｌｕｍｅＥ９ｂ，Ｐａｒ
ｔ１，ｐｐ．１−２４９；Ａ．Ｗｅｉｓｓｅｎｂｅｒｇｅｒｅｔａｌ．，
ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｃｏｍｐｏｕ
ｎｄｓ−Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，１９６２，１６；同上１９７０，１６，Ｓ
ｕｐｐｌ．１，同上１９８５，１６，Ｓｕｐｐｌ．２；同上１９９４，５２
を参照されたい）。

【００３６】この場合、イミノエーテル（ＶＩ）を出発材料として用い、それを例えば（Ｉ
ＩＩ）のような適したエナミンと反応させるか、あるいは最初にイミノエーテル
（ＶＩ）をアンモニアもしくはその塩を用いてアミジンに変換し、アミジンを遊
離の塩基（ＩＩ）として、又は塩（ＶＩＩ）として、適宜塩基の存在下において
、エナミン、例えば（ＩＩＩ）、アセタール、エノールエーテル、アルデヒド又
はエノレートと反応させることができる。

【００３７】（ＩＩＩ）のようなエナミンは、例えばアセトニトリル誘導体のようなＣ−Ｈ
−酸性化合物から、既知の方法に従って、例えばビス（ジメチルアミノ）−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシメタン、ジアルコキシ−ジアルキルアミノ−メタンのようなジメ
チルホルムアミド誘導体との反応により製造することができる。

【００３８】式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）

【００３９】

【化１６】

【００４０】の化合物を、式（ＩＸ）

【００４１】

【化１７】

【００４２】の化合物を用いてエーテル、好ましくはジオキサン及びトリフルオロ酢酸中で式
（Ｘ）

【００４３】

【化１８】

【００４４】の化合物に変換し、次いで不活性溶媒、好ましくはジオキサン中における化合物
（ＸＩ）（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ（ＸＩ）との反応により式（ＸＩＩ）

【００４５】

【化１９】

【００４６】の化合物を製造し、最後の段階で後者を適宜メタノール中でアンモニアを用いて
処理することにより製造することができる。

【００４７】エノレートのナトリウム塩（ＶＩＩＩ）の代わりにエノールエーテル、ケトン
又はエナミンを用いることもできる。

【００４８】適宜、式（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）の化合物の変換を、室温において式
（Ａ）及び（Ｂ）、

【００４９】

【化２０】

【００５０】の中間体を介して行うこともできる。

【００５１】式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）

【００５２】

【化２１】

【００５３】の化合物を８０〜１２０℃の温度において式（ＸＩＶ）Ｈ₅Ｃ₂−ＣＨ₂−ＣＮ（ＸＩＶ）の化合物と反応させることにより製造することができる。

【００５４】式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物は既知であり、通常の方法により製造
することができる。

【００５５】式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ
）及び（ＸＩＩ）の化合物は新規であり、上記の通りにして製造することができ
る。

【００５６】本発明に従う式（Ｉ）の化合物は予期できない、価値のある範囲の薬理学的作
用を有する。

【００５７】本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、血管緊張低下、血小板凝集の阻害及び血圧
の低下、ならびにまた、冠動脈血流の増加に導く。これらの作用は可溶性グアニ
ル酸シクラーゼの直接刺激及び細胞内ｃＧＭＰ増加に媒介される。さらに、本発
明に従う化合物はｃＧＭＰ量を増加させる物質、例えばＥＤＲＦ（内皮誘導弛緩
因子）、ＮＯドナー、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸もしくはフェニ
ルヒドラジン誘導体の作用を強化する。

【００５８】従って心臓血管障害の処置のため、例えば高血圧及び心不全、安定及び不安定
狭心症、末梢及び心臓血管障害、不整脈の処置のため、血栓塞栓障害及び虚血、
例えば心筋梗塞、発作、一過性及び虚血性発作、末梢循環障害の処置のため、血
栓崩壊治療、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、
バイパスの後のような再狭窄の予防のため、ならびに又動脈硬化症及び泌尿生殖
器系の障害、例えば前立腺肥大、勃起機能障害、女性の性機能障害及び失禁の処
置のための薬剤においてそれを用いることができる。

【００５９】本発明に記載する式（Ｉ）の化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害により特徴付
けられる中枢神経系における疾患の抑制のための活性化合物でもある。特に、そ
れは認識欠損の除去のため、学習及び記憶力の向上のため、及びアルツハイマー
病の処置のために適している。それは不安の状態、緊張及び抑うつ、睡眠障害な
らびに中枢神経系により引き起こされる性機能障害のような中枢神経系の障害の
処置のため、ならびに病的摂食障害又は刺激薬及び薬物の使用を伴う障害の調整
のためにも適している。

【００６０】さらに、活性化合物は大脳循環の調整にも適しており、従って片頭痛の抑制の
ための有効な薬剤である。

【００６１】それは発作、大脳虚血及び頭蓋−脳外傷のような脳梗塞（Ａｐｏｐｌｅｘｉａｃｅｒｅｂｒｉ）の続発症の予防及び抑制にも適している。本発明に従う式（
Ｉ）の化合物を痛みの抑制のためにも用いることができる。

【００６２】さらに、本発明に従う式（Ｉ）の化合物は抗−炎症作用を有し、従って抗−炎
症薬として用いることができる。

【００６３】本発明はさらに本発明に従う化合物と有機ニトラート(organic nitrates)及び
ＮＯドナーとの組合わせを含む。

【００６４】本発明の範囲内で、有機ニトラート及びＮＯドナーは一般にＮＯもしくはＮＯ
種の放出によりそれらの治療的作用を示す物質である。ナトリウムニトロプルシ
ド、グリセリントリニトラート、イソソルビドジニトラート、イソソルビドモノ
ニトラート、モルシドミン及びＳＩＮ−１が好ましい。

【００６５】本発明はさらにサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害す
る化合物との組合わせを含む。これらは特にホスホジエステラーゼ１、２及び５
の阻害剤であり；これはＢｅａｖｏａｎｄＲｅｉｆｓｎｙｄｅｒ（１９９０
）ＴｉＰＳ１１ｐｐ．１５０〜１５５に従う命名法である。本発明に従う
化合物の作用は増強され、そしてこれらの阻害剤により所望の薬理学的効果が向
上する。

【００６６】心臓血管性作用を決定するために以下の研究を行った：血管起源の細胞につい
ての試験管内研究において、ＮＯドナーを用いて、及び用いずにグアニル酸シク
ラーゼ−依存性ｃＧＭＰ生成への効果を調べた。コラーゲンで刺激されたヒト血
小板につき、抗−凝集性を示した。フェニレフリンを用いて予備収縮させた（ｐ
ｒｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）ウサギ大動脈環において血管緊張低下作用を決
定した。麻酔された、及び覚醒しているラットにおいて血圧低下作用を研究した
。一次内皮細胞における可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激一次内皮細胞をコラーゲナーゼ溶液を用いる処理によりブタ大動脈から単離し
た。次いで細胞を培地中で、３７℃／５％ＣＯ₂において、密集に達するまで培
養した。研究のために細胞を継代培養し、２４−ウェル細胞培養プレート中に接
種し、密集に達するまで（〜２ｘ１０⁵細胞／ウェル）継代培養した。内皮グア
ニル酸シクラーゼの刺激のために、培地を吸引し、細胞をリンガー液で１回洗浄
した。リンガー液の除去の後、３７℃／５％ＣＯ₂において、ＮＯドナー（ナト
リウムニトロプルシド、ＳＮＰ又はＤＥＡ／ＮＯ１μＭ）を含む、又は含まな
い刺激緩衝液中で細胞を１０分間インキュベーションした。これに続き、試験物
質（最終的濃度１μＭ）をピペットにより細胞に加え、混合物をさらに１０分
間インキュベーションした。インキュベーション時間の後、緩衝液を吸引し、冷
却された４℃における緩衝液を細胞に加えた。次いで−２０℃において１６時間
、細胞をライシスした（ｌｙｓｅｄ）。次いで細胞内ｃＧＭＰを含有する上澄み
液を取り出し、ｃＧＭＰ−ＳＰＡ系（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｕｃｈｌｅｒ，Ｂｒ
ｕｎｓｗｉｃｋ）を用いてｃＧＭＰ濃度を決定した。結果を下記の表１に示す。

【００６７】

【表１】

【００６８】試験管内における血管緊張低下作用首への一撃によりウサギを麻酔し、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織
を除去し、１．５ｍｍの幅の環に分け、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ：１１９
；ＫＣｌ：４．８；ＣａＣｌ₂ｘ２Ｈ₂Ｏ：１；ＭｇＳＯ₄ｘ７Ｈ₂Ｏ：１．４；Ｋ
Ｈ₂ＰＯ₄：１．２；ＮａＨＣＯ₃：２５；グルコース：１０の、３７℃の温かい
カーボゲン−通気された（ｃａｒｂｏｇｅｎ−ａｅｒａｔｅｄ）クレブス−ヘン
ゼライト液を含有する５ｍｌの器官浴中に予備張力下でそれぞれに移す。収縮性
をＳｔａｔｈａｍＵＣ２セルを用いて検出し、増幅し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ
−１８０２ＨＣ，ＫｅｉｔｈｌｅｙＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＭｕｎｉｃｈ
）を用いてデジタル化し、線形記録計（ｌｉｎｅａｒｒｅｃｏｒｄｅｒ）上に
平行に記録する。収縮を生ぜしめるために、フェニレフリンを増加する濃度で累
積的に浴に加える。数回の標準サイクルの後、調べられるべき物質を、それぞれ
のさらなる通過において、それぞれの場合に増加する用量で調べ、収縮の高さを
最後の予備通過で達した収縮の高さと比較する。これから、標準の高さの値を５
０％減少させるために必要な濃度（ＩＣ₅₀）を算出する。標準的適用容量は５μ
ｌであり、浴液中のＤＭＳＯの割合は０．１％に相当する。結果を下記の表２に
示す。

【００６９】

【表２】

【００７０】麻酔されたラットにおける血圧測定３００〜３５０ｇの体重を有する雄のＷｉｓｔａｒラットをチオペンタール（
１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔する。気管切開の後、血圧測定のため
に大腿動脈中にカテーテルを挿入する。調べられるべき物質をＴｒａｎｓｃｕｔ
ｏｌ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、Ｈ₂Ｏ（１０％／２０％／７０％）中におい
て１ｍｌ／ｋｇの容量で経口的に投与する。結果を下記の表３に示す。

【００７１】

【表３】

【００７２】自発的に高血圧の覚醒ラットの平均血圧への効果２００〜２５０ｇの体重を有し、自由に動き回ることを許された自発的に高血
圧の雌のラット（ＭＯＬ：ＳＰＲＤ）につき、２４時間に及ぶ血圧の連続測定を
行った。この目的のために、血圧モニター（ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎ
ｃ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ，ＵＳＡ）を動物の腎臓動脈の下の下行腹部大動脈
中に長期的に移植し、取り付けられている送信器を腹腔内に固定した。

【００７３】個別のレシーバーステーション（ｒｅｃｅｉｖｅｒｓｔａｔｉｏｎｓ）上に
置かれ、１２−時間の昼／夜リズムに適応させられたＩＩＩ型ケージ内に動物を
個別に維持した。水と餌は自由に得られた。

【００７４】データの収集のために、各ラットの血圧を５分毎に１０秒間記録した。それぞ
れの場合に１５分間のデータを集め、これらの値から平均値を算出した。

【００７５】調べられるべき化合物をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（１０％）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏ
ｒ（２０％）、Ｈ₂Ｏ（７０％）の混合物中に溶解し、体重のｋｇ当たりに２ｍ
ｌの容量で胃管を用い、経口的に投与した。調べた用量は体重のｋｇ当たりに０
．３〜３０ｍｇであった。試験管内における血小板凝集の阻害血小板凝集の決定のために、両性の健康なボランティアからの血液を用いた。
抗凝集薬として、９部の血液を１部の３．８％濃度クエン酸ナトリウム溶液と混
合した。血液を９００ｒｐｍで２０分間遠心した。得られる血小板の豊富な血漿
のｐＨをＡＣＤ溶液（クエン酸ナトリウム／クエン酸／グルコース）を用いてｐ
Ｈ６．５に調整した。続いて血小板を遠心分離し、緩衝液中に再懸濁させ、もう
一度遠心分離した。血小板ペレットを緩衝液中に懸濁させ、追加の２ミリモル／
ｌのＣａＣｌ₂と混合した。

【００７６】凝集を測定するために、血小板懸濁液のアリコートを調べられるべき物質と一
緒に３７℃で１０分間インキュベーションした。続いてコラーゲンの添加により
血小板凝集計において凝集を誘導し、３７℃でＢｏｒｎ（Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ
．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄｏｎ），１６８，１７８−１９５，１９６
３）に従う濁度測定法を用いて決定した。結果を下記の表４に示す。

【００７７】

【表４】

【００７８】グアニル酸シクラーゼ刺激剤の勃起−促進作用の測定完全且つ持続的勃起を起こさせるためには、海綿静脈洞動脈ならびに平滑筋細
胞とコラーゲン結合組織の網目により形成されている海綿体構造全体が最大に拡
大された状態にあり、海綿体が完全に血液で満たされ得なければならない（Ａｎ
ｄｅｒｓｏｎＫ．−Ｅ．ａｎｄＷａｇｎｅｒＧ．，“Ｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｙｏｆＰｅｎｉｌｅＥｒｅｃｔｉｏｎ．”．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌＲｅｖｉｅｗｓ７５，１９１−２３６（１９９５）；Ｍｅｉｎｈａｒｄｔ
Ｗ．ＫｒｏｐｍａｎｎＲＦ，ＶｅｒｍｅｉｇＰ，ＬｙｃｃｌａｍａａＮｉｇｅｌｈｏｌｔａｎｄＺｗａｒｔｅｎｄｉｊｋＪ．“ＴｈｅＩｎｆ
ｌｕｅｎｃｅｏｆＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｏｎＥｒｅｃｔｉｌｅｄｙｓ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ．”Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆＩｍｐｏｔｅｎｃｅＲｅｓ．９，１
７−２６（１９９７）。平滑筋の弛緩はＮＯにより媒介され、それは性的刺激の
場合、非−アドレナリン作用性、非−コリン作用性神経繊維により、海綿体の血
管の内皮細胞において放出される。ＮＯはグアニル酸シクラーゼを活性化し、得
られるｃＧＭＰにおける増加が海綿体の平滑筋の拡大に、そして結果的に勃起に
導く。本発明に従う物質の有効性を調べるために、覚醒したウサギを用いた。ウ
サギとヒトの神経生理学、血流力学ならびに海綿体の平滑筋の収縮及び弛緩の制
御が非常に似ているので、ウサギの種を選んだ（ＭｅｙｅｒＭＦ，Ｔａｈｅｒ
Ｈ．ＫｒａｈＨ．ＳｔａｕｂｅｓａｎｄＪ．，ＢｅｃｋｅｒＡＪ，Ｋｉ
ｒｃｈｅｒＭ，ＭａｙｅｒＢ．，ＪｏｎａｓＵ．，ＦｏｒｓｍａｎｎＷ
Ｇ．，ＳｔｉｅｆＣｈ．Ｇ．“ＩｎｔｒａｃａｒｖｅｎｏｕｓＡｐｐｌｉｃ
ａｔｉｏｎｏｆＳＩＮ−１ｉｎＲａｂｂｉｔａｎｄＭａｎ：Ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎａｌａｎｄＴｏｘｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｕｌｔｓ．”Ａｎ
ｎａｌｓＵｒｏｌ．２７，１７９−１８２（１９９３）；ＴａｕｂＨＣ，Ｌ
ｅｒｎｅｒ，ＳＥ，ＭｅｌｍａｎＡ，ＣｈｒｉｓｔＧＪ“Ｒｅｌａｔｉｏｎ
ｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｘａｔ
ｉｏｎｉｎｈｕｍａｎａｎｄｒａｂｂｉｔｃｏｒｐｕｓｃａｖｅｒ
ｎｏｓｕｍ．”Ｕｒｏｌｏｇｙ４２，６９８−６７１（１９９３）。方法：３〜５ｋｇの体重を有する成熟雄Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａウサギを、送達された
後に隔離して数日間適応させる。それらは水に自由に近づくことができ、１日に
２時間、食事をすることができる。動物を１０／１４時間の昼／夜リズムで維持
する（８．００から以降に光のスイッチをつける）。室温は２２〜２４℃である
。

【００７９】実験の開始の直前に動物の体重を測定する。静脈内投与のために、本発明に従
う物質を、２０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（ＢＡＳＦ）で希釈されたＴｒａｎｓｃ
ｕｔｏｌ（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥＧｍｂＨ）及び水の３／７の比率における混
合物中に溶解した。ナトリウムニトロプルシドを０．９％ＮａＣｌ中に溶解した
。物質を０．５ｍｌ／ｋｇの容量で耳介静脈内に注射した。経口的投与のために
は、試験物質をグリセリン：水：ポリエチレングリコール６：１０：９．６９
の混合物中に溶解し、胃管を用いて１ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。

【００８０】グアニル酸シクラーゼ刺激剤の効果はＮＯドナーにより増加する。これをナト
リウムニトロプリシドをさらに投与することにより示した。

【００８１】ナトリウムニトロプルシドを本発明に従う物質と同時に、耳介静脈内に０．２
ｍｇ／ｋｇの用量で注射した。本発明に従う物質を経口的に投与する場合は、ナ
トリウムニトロプルシドを経口的投与から３０分後にこれらの動物の耳介静脈内
に注射した。対応する標準は溶媒を用いて、及びナトリウムニトロプルシドをそ
れのみで用いて行った。

【００８２】安静時、ウサギの陰茎は恥骨部に見えず、包皮により完全に覆われている。突
き出た陰茎の長さをキャリパー定規（ｃａｌｌｉｐｅｒｓｑｕａｒｅ）で測定
することにより、勃起を評価する。測定は物質の投与から５、１０、１５、３０
、４５、６０分、１２０及び１８０分後に行われた。毛（ｆｕｒ）で覆われてい
ない陰茎の［ｍｍ］における長さと勃起が持続している［分］における時間の積
として効果を算出する。

【００８３】ナトリウムニトロプルシドの静脈内注射は勃起を起こさせ、それは約１０分間
持続する（１１０［ｍｍｘ分］）。

【００８４】本発明は、無−毒性、不活性の製薬学的に許容され得る賦形剤の他に本発明に
従う式（Ｉ）の化合物を含有する製薬学的調剤、ならびに又これらの調剤の調製
法を含む。

【００８５】活性化合物は場合により１種もしくはそれより多い上記で示した賦形剤中に及
び又マイクロカプセル封入された形態で存在することができる。

【００８６】治療的に活性な化合物は、混合物全体の約０．１〜９９．５、好ましくは約０
．５〜９５重量％の濃度で上記の製薬学的調剤中に存在しなければならない。

【００８７】本発明に従う式（Ｉ）の化合物の他に、上記の製薬学的調剤は他の製薬学的に
活性な化合物も含有することができる。

【００８８】一般に人間の医薬及び獣医薬の両方において、所望の結果を達成するために、
本発明に従う単数もしくは複数の活性化合物を２４時間毎に体重のｋｇ当たり約
０．５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇの合計量で、適宜、数回の個別の
投薬の形態で投与するのが有利であることがわかる。個別の投薬量は本発明に従
う単数もしくは複数の活性化合物を好ましくは体重のｋｇ当たり約１〜約８０、
特に３〜３０ｍｇの量で含有する。

【００８９】下記において、制限するものではない好ましい実施例を用いて本発明をさらに
詳細に例示する。他にことわらない限り、示されるすべての量は重量％を指す。

【００９０】

【実施例】略字：ＲＴ：室温ＥＥ：酢酸エチルＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸ＢＡＢＡ：ｎ−酢酸ブチル／ｎ−ブタノール／氷酢酸／リン酸塩緩衝液ｐＨ６（
５０：９：２５．１５；有機相）薄層クロマトグラフィーのための移動相：Ｔ１Ｅ１：トルエン−酢酸エチル（１：１）Ｔ１ＥｔＯＨ１：トルエン−メタノール（１：１）Ｃ１Ｅ１：シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１）Ｃ１Ｅ２：シクロヘキサン−酢酸エチル（１：２）出発材料実施例１Ａ３−ジメチルアミノ−２−エチルアクリロニトリル

【００９１】

【化２２】

【００９２】開放フラスコ中で１００ｍｌ（８４．４ｇ；０．４８モル）のビス（ジメチル
アミノ）−ｔｅｒｔ−ブトキシメタン及び１８０ｍｌ（２．０７モル、１４２．
９ｇ）のｎ−ブチロニトリルを１００℃において４８時間撹拌する。次いで混合
物を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で蒸留する。これは４２．７ｇ（理論値
の７１％）の表題化合物を与える。沸点_0.08-0.093＝５３−４６℃実施例２Ａ５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン
酸エチル

【００９３】

【化２３】

【００９４】アルゴン下で、２．５ｌのジオキサン中の１００ｇ（０．６１３モル）のシア
ノピルビン酸エチルのナトリウム塩（ＢｏｒｓｃｈｅａｎｄＭａｎｔｅｕｆ
ｆｅｌ，ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．１９３４，５１２，９７に類似の製造）を有
効に撹拌しながら、且つ室温において１１１．７５ｇ（７５ｍｌ、０．９８モル
）のトリフルオロ酢酸と混合し、混合物を１０分間撹拌し、その間に出発材料の
大部分が溶解する。次いで８５．９３ｇ（０．６１３モル）の２−フルオロベン
ジルヒドラジンを加え、混合物を終夜煮沸する。冷却後、沈殿するトリフルオロ
酢酸ナトリウムの結晶を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、粗溶液をさらに反応
させる。実施例３Ａ１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−
カルボン酸エチル

【００９５】

【化２４】

【００９６】実施例２Ａからの溶液を６１．２５ｍｌ（６０．７７ｇ、０．６１３モル）の
ジメチルアミノアクロレイン及び５６．２８ｍｌ（８３．８８ｇ、０．７３６モ
ル）のトリフルオロ酢酸と混合し、混合物をアルゴン下で３日間煮沸する。次い
で溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を２ｌの水に加え、混合物を各回１ｌの酢酸
エチルを用いて３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、回転蒸発器を用いて濃縮する。残留物を２．５ｋｇのシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけ、トルエン／トルエン−酢酸エチル＝４：１勾配を用いて溶
離させる。収量：９１．６ｇ（２段階を経た理論値の４９．９％）。融点８５℃ Ｒｆ（ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１）：０．８３実施例４Ａ１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−
カルボキシアミド

【００９７】

【化２５】

【００９８】１０．１８ｇ（３４ミリモル）の実施例３Ａからのエステルを最初に、０〜１
０℃においてアンモニアを飽和させた１５０ｍｌのメタノール中に入れる。混合
物を室温で２日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。Ｒｆ（ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１）：０．３３実施例５Ａ３−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン

【００９９】

【化２６】

【０１００】３６．１ｇ（１３３ミリモル）の実施例４Ａからの１−（２−フルオロベンジ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミドを３３０
ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、２７ｇ（３４１ミリモル）のピリジンと混合する。次
いで１０分間かけて４７．７６ｍｌ（７１．６６ｇ、３４１ミリモル）のトリフ
ルオロ酢酸無水物を加え、温度を４０℃に上げる。混合物を室温で終夜撹拌する
。次いでバッチを１ｌの水に加え、各回０．５ｌの酢酸エチルを用いて３回抽出
する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ ₄ を用いて乾燥し、回転蒸発器を用いて濃縮する。収量：３３．７ｇ（理論値の１００％）融点：８１℃ Ｒ_f（ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１）：０．７４実施例６Ａ（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カル
ボキシイミド酸メチル

【０１０１】

【化２７】

【０１０２】３０．３７ｇ（５６２ミリモル）のナトリウムメトキシドを１．５ｌのメタノ
ール中に溶解し、３６．４５ｇ（１４４．５ミリモル）の実施例５Ａからの３−
シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ンを加える。混合物を室温で２時間撹拌し、得られる溶液を次の段階に直接用い
る。実施例７Ａ１−（２−フルオロベンジル）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カ
ルボキシアミジン

【０１０３】

【化２８】

【０１０４】上記の実施例６Ａからのメタノール中の（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミド酸メチルの溶液を３３．
７６ｇ（３２．１９ｍｌ、５６２ミリモル）の氷酢酸及び９．２８ｇ（１７３ミ
リモル）の塩化アンモニウムと混合し、還流下で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で
蒸発させ、残留物をアセトンを用いて十分に摩砕し、沈殿する固体を吸引濾過す
る。混合物を２ｌの水に加え、撹拌しながら３１．８ｇの炭酸ナトリウムと混合
し、合計で１ｌの酢酸エチルを用いて３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：２７．５ｇ（２段階を経た理論値の７６．４％）融点：８６℃ Ｒ_f（ＳｉＯ₂、Ｔ１ＥｔＯＨ１）：０．０８製造実施例実施例１３−（４−アミノ−５−エチルピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベ
ンジル）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

【０１０５】

【化２９】

【０１０６】試験官中で、１６ｇの実施例１Ａの化合物を８ｇの実施例７Ａからの化合物に
ピペットで加える。超音波浴を用いて混合物を均一にし、排気し、有効に振りな
がら、まだ減圧下において１００℃の油浴中に浸ける。３０秒後、混合物は穏や
かに泡立ち始め、アミジンが溶解する。１分後、透明な溶液が得られ、泡立ちが
止まる。１５分間温度を１２５℃に上昇させ、次いで１００℃で約１２時間反応
を続けさせる。冷却後、バッチは固化する。混合物を少量のトルエンと一緒に撹
拌し、結晶を吸引濾過し、エーテルで洗浄する。母液を回転蒸発器を用いて濃縮
し、ＳｉＯ₂上でトルエン−酢酸エチル１：１を用いてクロマトグラフィーに
かける。

【０１０７】残留物を２５０ｍｌの煮沸アセトニトリルから再結晶し、煮沸熱（ｂｏｉｌｉ
ｎｇｈｅａｔ）において溶解しない残留物をさらに１００ｍｌの煮沸アセトニ
トリルで処理し、濾過する。合わせた濾液から２．８ｇの生成物が結晶化する。
母液を回転蒸発器を用いて濃縮し、残留物をエーテルで処理し、吸引濾過する。
これは合計で４．２ｇ（理論値の４０．６％）の目的化合物を与える。融点：２０４℃ Ｒ_f（ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１）：０．２¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：ｄ＝１．１５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ ₃ ＣＨ₂），２．４５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ₂），５．８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂（２
−Ｆ−Ｐｈ），６．９５（ブロードｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），７．１−７．４（ｍ，
５Ｈ，２−Ｆ−Ｐｈ，Ｈ５），８．１（ｓ，１Ｈ，６−ピリミジニル），８．６
４（ｄｄ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ₃）：３４９（１００％，Ｍ＋Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 13/08 13/08 15/00 15/00 25/28 25/28 29/00 29/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，ＢＲＤ (72)発明者アロンゾ−アリーヤ，クリステイナドイツ・デー−42781ハーン・フオイアーバツハシユトラーセ７ (72)発明者シユタシユ，ヨハネス−ペータードイツ・デー−42651ゾーリンゲン・アルフレート−ノベル−シユトラーセ109 (72)発明者ペルツボルン，エリザベートドイツ・デー−42327ブツペルタール・アムテシヤーブツシユ13 (72)発明者ヒユツター，ヨアヒムドイツ・デー−42349ブツペルタール・テシエンズートベルガーシユトラーセ13 (72)発明者デムボウスキ，クラウスドイツ・デー−69198シユリースハイム・ツイーゲレツカーベーク10 (72)発明者シユタール，エルケドイツ・デー−51467ベルギツシユグラートバツハ・ロイターシユトラーセ124 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB05 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK08 PP03 QQ05 4C084 AA19 MA02 NA05 ZA08 ZA15 ZA16 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA54 ZA69 ZA81 ZB11 ZC75 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA08 ZA15 ZA36 ZA42 ZA45 ZA54 ZA81 ZB11 ZC41 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】の化合物。
【請求項２】式（ＩＩ）【化２】のアミジンを式（ＩＩＩ）【化３】のエナミンと反応させることを特徴とする請求項１に従う化合物の製造法。
【請求項３】少なくとも請求項１に従う化合物を含んでなる薬剤。
【請求項４】少なくとも請求項１に従う化合物を有機ニトラート又はＮＯ
ドナーと組み合わせて含んでなる薬剤。
【請求項５】少なくとも請求項１に従う化合物をサイクリックグアノシン
一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物と組み合わせて含んでなる薬剤。
【請求項６】薬剤の製造のための請求項１に従う化合物の使用。
【請求項７】心臓血管障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１に従う
化合物の使用。
【請求項８】血栓塞栓障害及び／又は虚血の処置用の薬剤の製造のための
請求項１に従う化合物の使用。
【請求項９】高血圧の処置用の薬剤の製造のための請求項１に従う化合物
の使用。
【請求項１０】性機能障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１に従う
化合物の使用。
【請求項１１】抗−炎症性を有する薬剤の製造のための請求項１に従う化
合物の使用。
【請求項１２】請求項１に従う化合物を有機ニトラート又はＮＯドナーと
組み合わせて、あるいはサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を
阻害する化合物と組み合わせて用いる請求項６〜１１のいずれかに従う使用。
【請求項１３】式（ＩＩ）【化４】の１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３
−カルボキシアミジン。
【請求項１４】式（ＩＶ）【化５】の化合物を最初にエーテル中で且つ塩基の存在下でトリフルオロ酢酸無水物（Ｔ
ＦＡＡ）と反応させて式（Ｖ）【化６】の化合物を得、次いでナトリウムメトキシドを用いて式（ＶＩ）【化７】の化合物を製造し、次の段階でアルコール中におけるＮＨ₄Ｃｌ及び氷酢酸との
反応により式（ＶＩＩ）【化８】の対応するアミジンＨＣｌ塩に変換し、最後の段階で塩基と混合することを特徴とする請求項１３に従う化合物の製造法。