RU2339638C2 - Замещенные карбаматными группами пиразолопиридины - Google Patents
Замещенные карбаматными группами пиразолопиридины Download PDFInfo
- Publication number
- RU2339638C2 RU2339638C2 RU2004136277/04A RU2004136277A RU2339638C2 RU 2339638 C2 RU2339638 C2 RU 2339638C2 RU 2004136277/04 A RU2004136277/04 A RU 2004136277/04A RU 2004136277 A RU2004136277 A RU 2004136277A RU 2339638 C2 RU2339638 C2 RU 2339638C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- group
- salts
- acid
- Prior art date
Links
- DVWGQBBJLJWPKJ-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1n[n](Cc2ccccc2F)c(N)c1)=O Chemical compound CCOC(c1n[n](Cc2ccccc2F)c(N)c1)=O DVWGQBBJLJWPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVKXYSMYGMEPB-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1n[n](Cc2ccccc2F)c2ncccc12)=O Chemical compound CCOC(c1n[n](Cc2ccccc2F)c2ncccc12)=O KZVKXYSMYGMEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCKYXYXLIJBCOE-UHFFFAOYSA-N Nc1c(N)nc(-c2n[n](Cc(cccc3)c3F)c3ncccc23)nc1N Chemical compound Nc1c(N)nc(-c2n[n](Cc(cccc3)c3F)c3ncccc23)nc1N RCKYXYXLIJBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к замещенным карбаматными группами пиразолпиридинам общей формулы (I)
где R1 означает группу -NR3C(=O)OR4, R2 означает атом водорода или NH2, R3 означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, R4 означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, а также к их соли, изомерам и гидратам; к способам их получения, лекарственному средству на их основе, а также к применению данных соединений для получения лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами, а также лекарственное средство на их основе. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые стимулируют растворимую гуанилатциклазу, к способу их получения и к их использованию в качестве лекарственных средств, в частности в качестве лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и/или сексуальных расстройств.
Одна из важнейших клеточных медиаторных систем в клетках млекопитающих представлена циклическим гуанозинмонофосфатом (цГМФ). Вместе с монооксидом азота (NO), который выделяется из эндотелия и переносит гормональные и механические сигналы, он образует NO/цГМФ-систему. Гуанилатциклазы катализируют биосинтез цГМФ из гуанозинтрифосфата (ГТФ). Известные до настоящего времени представители этого семейства могут быть разделены на две группы, исходя как из структурных признаков, так и из природы лигандов: специфические стимулируемые натрийуретическими пептидами гуанилатциклазы и растворимые стимулируемые монооксидом азота гуанилатциклазы. Растворимые гуанилатциклазы состоят из двух субъединиц и вероятнее всего содержат на гетеродимер один гем, который представляет собой часть регуляторного центра. Он играет ключевую роль в механизме активации. Монооксид азота может связываться с атомом железа гема и таким образом значительно повышать активность фермента. В отличие от этого формы фермента, в которых гем отсутствует, не могут стимулироваться монооксидом азота. Центральный атом железа гема может также образовывать связь с монооксидом углерода, причем стимуляция монооксидом углерода заметно слабее, чем стимуляция монооксидом азота.
Благодаря образованию циклического гуанозинмонофосфата и вызываемой им регуляции фосфодиэстераз, ионных каналов и протеинкиназ гуанилатциклаза играет решающую роль в различных физиологических процессах, в частности в расслаблении и в пролиферации клеток гладкой мускулатуры, в агрегации и адгезии тромбоцитов и в нейрональной передаче сигналов, а также в заболеваниях, которые основаны на нарушении представленных выше процессов. В патофизиологических условиях NO/цГМФ-система может быть заблокирована, что может приводить, например, к повышению давления крови, к активации тромбоцитов, к усилению пролиферации клеток, к нарушениям функционирования эндотелия, к атеросклерозу, стенокардии, сердечной недостаточности, тромбозам, ударам, к сексуальным расстройствам и к инфаркту миокарда.
Независящая от монооксида азота возможность лечебного воздействия на такие заболевания, нацеленная на влияние на прохождение сигнала цГМФ в организме, имеет многообещающее практическое приложение, ввиду его ожидаемой высокой эффективности и незначительности побочных действий.
Для терапевтической стимуляции растворимой гуанилатциклазы до настоящего времени использовались только такие соединения, как органические нитраты, действие которых основано на монооксиде азота. Он образуется в результате биотрансформации и активирует растворимую гуанилатциклазу, атакуя центральный атом железа в геме.
Наряду с побочными эффектами к решающим недостаткам такого способа лечения относится развитие привыкания.
В последние годы были описаны некоторые вещества, которые активируют растворимую гуанилатциклазу непосредственно, то есть без предшествующего высвобождения монооксида азота; к ним относятся, например, 3-(5'-гидроксиметил-2'-фурил)-1-бензилиндазол (YC-1, Wu и др., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch и др., Brit. J.Pharmacol. 120 (1997), 681), жирные кислоты (Goldberg и др., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), гексафторфосфат дифенилиодония (Pettibone и др., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), изоликвиритигенин (Yu и др., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), а также различные замещенные производные пиразола (заявка на международный патент №98/16223).
Кроме того, в качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы в заявках на международные патенты №98/16507, №98/23619, №00/06567, №00/06568. №00/06569, №00/21954, №02/42299, №02/42300, №02/42301, №02/42302, №02/092596 и №03/004503 описаны производные пиразолопиридина. В этих материалах наряду с другими описаны также пиразолопиридины с пиримидиновым остатком в 3-положении. Такие соединения показывают очень высокую активность in vitro по отношению к стимуляции растворимой гуанилатциклазы. Правда, оказалось, что их свойства in vivo отмечены недостатками, например, в том, что касается превращений этих соединений в печени, их фармакокинетических характеристик, соотношений между дозами и вызываемыми ими эффектами или же в отношении их метаболических путей.
В соответствии с изложенным задача настоящего изобретения состояла в получении других производных пиразолопиридина, которые действуют как стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, но в то же время лишены перечисленных выше недостатков соединений, известных из уровня техники.
Поставленная задача решается соответствующими изобретению соединениями по п.1 формулы изобретения. Этот новый класс производных пиразолопиридинов отличается наличием в 3-положении пиримидинового остатка, имеющего определенный набор заместителей, а именно карбаматный остаток в 5-положении пиримидинового цикла и аминогруппу в 4-положении пиримидинового цикла.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где R1 означает группу -NR3С(=O)OR4,
R2 означает атом водорода или аминогруппу,
R3 означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,
R4 означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести,
а также к их солям, изомерам и гидратам.
Предпочтение отдается соединениям формулы (I), у которых
R1 означает группу -NR3C(=O)OR4,
R2 означает атом водорода или аминогруппу,
R3 означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,
R4 означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,
а также к их солям, изомерам и гидратам.
Особое предпочтение отдается соединениям формулы (I), у которых
R1 означает группу -NR3C(=O)OR4,
R2 означает аминогруппу,
R3 означает метальную или этильную группу,
R4 означает метальную, этильную или изопропильную группу,
а также к их солям, изомерам и гидратам.
В частности, предпочтительным соединением является метиловый эфир 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил(метил)карбаминовой кислоты по примеру 8 формулы
Соответствующие изобретению соединения формулы (I) могут находиться в виде их солей. В общем случае можно здесь назвать их соли с органическими или неорганическими основаниями или кислотами.
В рамках настоящего изобретения предпочтение отдается физиологически приемлемым солям. Физиологически приемлемыми солями соответствующего изобретению соединения могут быть соли соответствующих изобретению веществ с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особое предпочтение отдается, например, солям с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, n-толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой или бензойной кислотой.
Физиологически приемлемыми солями могут быть также соли с металлами или аммонийные соли соответствующих изобретению соединений, в составе которых есть свободная карбоксильная группа. Особое предпочтение отдается, например, натриевым, калиевым, магниевым или кальциевым солям, а также аммонийным солям, которые получены с аммиаком или с такими органическими аминами, как, например, этиламин, ди- или, соответственно, триэтиламин, ди- или, соответственно, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, аргинин, лизин или этилендиамин.
Соответствующие изобретению соединения могут иметь таутомерные формы. Это известно специалистам, и такие формы также входят в объем притязаний изобретения.
Кроме того, соответствующие изобретению соединения могут находиться в виде их возможных гидратов.
Понятие "алкильная группа" относится к линейному или разветвленному алкильному остатку с числом атомов углерода, как правило, от одного до шести, в предпочтительном случае от одного до четырех, в особо предпочтительном случае от одного до трех, например, предпочтение отдается метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной, трет-бутильной, н-пентильной и н-гексильной группе.
В рамках изобретения понятие "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду.
Объектом настоящего изобретения является также способ получения соответствующих изобретению соединений формулы (I). Они могут быть получены приведенными далее способами:
[А] в результате взаимодействия соединений формулы (Iа)
где R4 имеет приведенное выше значение,
с соединениями формулы (II)
где R3 имеет приведенное выше значение и
X1 означает такую уходящую группу, как, например, атом галогена, в предпочтительном случае атом иода, или метилсульфонатная группа,
при этом реакция, протекающая с образованием соединений формулы (I), может быть проведена в органическом растворителе при охлаждении,
или
[Б] в результате взаимодействия соединений формулы (III)
с соединениями формулы (IV)
где R4 имеет приведенное выше значение,
при этом реакция, протекающая с образованием соединений формулы (Iа), может быть проведена в органическом растворителе,
или
[В] в результате взаимодействия соединения формулы (V)
с соединениями формулы (VI)
где R3 и R4 имеют приведенное выше значение,
при этом реакция, протекающая с образованием соединений формулы (1б),
где R 3 и R 4 имеют приведенное выше значение,
может быть проведена в органическом растворителе при нагревании.
Соединения формулы (II) и (IV) могут быть приобретены коммерческим путем, они известны по литературным источникам или же они могут быть получены известными специалисту способами.
Соединение формулы (III) может быть получено в соответствии с приведенной далее схемой реакций:
Соединение (III) может быть получено в двухстадийном синтезе в результате взаимодействия соединения (V) с соединением (VII) с образованием соединения (VIII) по аналогии со стадией [В] с последующим гидрированием соединения (VIII) в присутствии никеля Ренея в воде. Гидрирование может быть проведено в органическом растворителе, например в диметилформамиде, в предпочтительном случае при повышенном давлении, например при давлении от 50 до 70 бар, предпочтительно при давлении 65 бар, и при перемешивании реакционного раствора в течение многих часов, например в течение 22 часов, при повышенной температуре, например от 40 до 80°С, в предпочтительном случае от 60 до 65°С.
Соединение (VII) может быть получено по аналогии с методикой L.F.Cavalieri, J.F.Tanker, A.Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533.
Соединение (V) может быть получено в соответствии с приведенной далее схемой реакции:
Соединение (V) может быть получено в многостадийном синтезе из известной по литературным источникам натриевой соли этилового эфира цианопировиноградной кислоты (Borsche и Manteuffel, Liebigs Ann. Chem., 1934, 512, 97). В результате его взаимодействия с 2-фторбензилгидразином при нагревании в атмосфере инертного газа в таком инертном растворителе, как диоксан, получают этиловый эфир 5-амино-1-(2-фторбензил)пиразол-3-карбоновой кислоты, который может вступать в реакцию циклизации с образованием производного пиридина в результате взаимодействия с диметиламиноакролеином в кислой среде в атмосфере инертного газа при нагревании. Это производное пиридина, этиловый эфир 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты, в результате многостадийной последовательности превращений, состоящей из перевода сложного эфира действием аммиака в соответствующий амид, дегидратации таким водоотнимающим средством, как ангидрид трифторуксусной кислоты, с образованием соответствующего нитрильного производного, взаимодействия нитрильного производного с метилатом натрия и завершающей реакции с хлоридом аммония, переводят в соединение (V).
Соединения формулы (VI) могут быть синтезированы известными специалисту способами из соответствующих карбаматов в результате реакции с этиловым эфиром муравьиной кислоты. Карбаматы могут быть получены по аналогии с методикой Q. Li. Chu, T.W.Daniel, A.Claibome, C.S.Cooper, C.M.Lee, J. Med. Chem, 39 (1996), 3070-3088.
Взаимодействие соединений формул (Iа) и (II) с образованием соединений формулы (I) может быть проведено путем превращения реагентов в эквимолярных количествах в органическом растворителе, например в диметилформамиде или в тетрагидрофуране, в предпочтительном случае в присутствии от 1 до 2 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 1,5 эквивалентов основания, например гидрида натрия или N,N-бис(триметилсилил)амида натрия, в предпочтительном случае при нормальном давлении и при перемешивании реакционного раствора в течение нескольких часов, например в течение 1 часа, при охлаждении, например при температуре от -10°С до комнатной температуры, предпочтительно при 0°С.
Взаимодействие соединений формул (III) и (IV) с образованием соединений формулы (Iа) может быть проведено путем превращения реагентов в эквимолярных количествах в органическом растворителе, например в органическом основании, в предпочтительном случае в пиридине, в предпочтительном случае при нормальном давлении и при перемешивании реакционного раствора в течение многих часов, например в течение 12 часов, при температуре от 0°С до комнатной температуры, в предпочтительном случае при комнатной температуре.
Взаимодействие соединений формул (V) и (VI) с образованием соединений формулы (Iб) или, соответственно, взаимодействие соединений формул (V) и (VII) с образованием соединений формулы (VIII) может быть проведено путем превращения реагентов в эквимолярных количествах или, соответственно, с использованием соединения формулы (VI) в небольшом избытке в органическом растворителе, например в таком углеводороде, как толуол или ксилол, или же в N,N-диметилформамиде, в предпочтительном случае в присутствии от 2 до 3 эквивалентов, предпочтительно 2 эквивалентов, такого основания, как, например, триэтиламин или метилат натрия, в предпочтительном случае при нормальном давлении и при перемешивании реакционного раствора в течение многих часов, например в течение 9 часов, при повышенной температуре, например при температуре от 80 до 160°С, в предпочтительном случае в интервале от 100 до 150°С, в частности при 110°С.
Неожиданно оказалось, что соответствующие изобретению соединения формулы (I) обладают ценным спектром фармакологической активности.
Соответствующие изобретению соединения формулы (I) вызывают релаксацию сосудов и блокируют агрегацию тромбоцитов, они приводят к снижению давления крови и к улучшению коронарного кровообращения. Эти эффекты основаны на непосредственной стимуляции растворимой гуанилатциклазы и на повышении содержания циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки. Кроме того, соответствующие изобретению соединения формулы (I) усиливают действие веществ, которые повышают уровень циклического гуанозинмонофосфата, например, фактора релаксации из эндотелия, доноров монооксида азота, протопорфирина IX, арахидоновой кислоты или производных фенилгидразина.
В связи с этим они могут найти применение в лекарственных средствах для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например для лечения гипертонии и сердечной недостаточности, хронической и острой стенокардии, заболеваний периферических и коронарных сосудов, аритмий, для лечения таких тромбоэмболических заболеваний и ишемий, как инфаркт миокарда, инсульт, перемежающиеся и ишемические приступы, нарушения периферического кровообращения, для предотвращения рестенозов, например, после тромболитических терапий, перкутанной транслуминальной ангиопластической операции, перкутанной транслуминальной пластической операции на коронарных сосудах, после шунтирования, а также для лечения артериосклероза, астматических заболеваний и болезней мочеполовой системы, например, гипертрофии предстательной железы, нарушения эрекции, женских сексуальных расстройств, остеопороза, глаукомы, легочной гипертонии, гастропареза и недержания.
Соответствующие изобретению соединения формулы (I) могут быть использованы и для лечения заболеваний центральной нервной системы, которые отмечены нарушениями в NO/цГМФ-системе. В частности, они подходят для улучшения восприятия, повышения концентрации внимания, для улучшения обучаемости или для улучшения памяти после расстройств функций, связанных с восприятием, возникающих, в частности, при таких ситуационно-болезненных синдромах, как легкая недостаточность функций, связанных с восприятием ("mild cognitive impairment"), связанные с возрастом нарушения обучаемости и памяти, связанные с возрастом провалы в памяти, васкулярное слабоумие, травмы черепа и мозга, инсульт, слабоумие, проявляющееся после инсульта ("post stroke dementia"), посттравматическое состояние, связанное с травмой черепа и мозга, общие нарушения концентрации внимания, нарушения концентрации внимания у детей, имеющих проблемы с обучением и запоминанием, болезнь Альцгеймера, слабоумие, обусловленное тельцами Леви, слабоумие с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика, болезнь Паркинсона, прогрессирующий ядерный паралич, слабоумие с кортикобазальной дегенерацией, амиолатеральный склероз, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, таламическая дегенерация, слабоумие Крейтцфельда-Якоба, слабоумие при ВИЧ-инфекциях, шизофрения со слабоумием или психоз Корсакова. Они также могут найти применение для лечения таких заболеваний центральной нервной системы, как состояния страха, напряжения и депрессии, связанные с центральной нервной системой сексуальные расстройства и нарушения сна, а также для регуляции болезненных отклонений при питании, пристрастия к наслаждениям и к наркотикам.
Кроме того, соответствующие изобретению соединения формулы (I) подходят также для регуляции церебрального кровообращения и оказываются благодаря этому эффективными средствами для борьбы с мигренью.
Соответствующие изобретению соединения формулы (I) подходят также для профилактики и лечения таких последствий церебрального инфарктного процесса (Apoplexia cerebri), как удар, церебральных ишемий и травм черепа и мозга. Они могут быть также использованы для борьбы с болевыми синдромами.
К тому же соответствующие изобретению соединения формулы (I) оказывают противовоспалительное действие и поэтому они могут быть использованы в качестве противовоспалительных средств.
Кроме того, в объем притязаний настоящего изобретения входят также композиции не менее чем одного соответствующего изобретению соединения формулы (I) с одним или с несколькими органическими нитратами или донорами монооксида азота.
В рамках настоящего изобретения понятие органических нитратов или доноров монооксида азота относится в общем случае к веществам, терапевтическая активность которых проявляется через высвобождение монооксида азота или включающих его веществ. В качестве примеров предпочтительных веществ следует назвать нитропруссид натрия, нитроглицерин, динитрат изосорбида, мононитрат изосорбида, молсидомин и SIN-1.
Кроме того, в объем притязаний настоящего изобретения входят также композиции с одним или с несколькими соединениями, которые ингибируют разложение циклического гуанозинмонофосфата. В предпочтительном случае они представляют собой ингибиторы фосфодиэстераз 1, 2 и 5 (по номенклатуре Beavo и Reifsnyder (1990) TiPS 11, страницы от 150 до 155). Особое предпочтение при этом отдается ингибиторам фосфодиэстеразы 5 (ингибиторы ФДЭ V). В частности, одним из этих соединений является сил-денафил (Viagra™, заявка на европейский патент №А-0463756, заявка на международный патент №94/28902), варденафил (заявка на международный патент №99/24433) или тадалафил (заявка на международный патент №95/19978). Эти ингибиторы усиливают действие соответствующих изобретению соединений и усиливают желаемый фармакологический эффект.
Биологические исследования
Действие на релаксацию сосудов
Кроликов оглушают ударом в затылок и обескровливают их. Извлекают аорту и освобождают ее от связанных с ней тканей, разделяют на кольца шириной 1,5 мм и каждое отдельно переносят с предварительным натяжением в кюветы объемом 5 мл с нагретым до 37°С продутым карбогеном раствором Кребса-Гензелейта следующего состава (ммоль/л): хлорид натрия (119), хлорид калия (4,8), дигидрат хлорида кальция (1), гептагидрат сульфата магния (1,4), монокалийфосфат (1,2), бикарбонат натрия (25), глюкоза (10). Силу сокращения определяют на Statham UC-2-ячейках, усиливают сигнал, оцифровывают его A/D-преобразователем (DAS-1802 НС, Keithley, Instruments, Мюнхен), параллельно с этим регистрируют его с помощью самописца. Сокращение вызывают кумулятивным добавлением в кювету фенилэфрина с нарастанием концентрации. После нескольких контрольных циклов проводят опыты с исследуемым веществом с увеличением его дозы на каждом следующем этапе опыта и сравнивают усилие сокращения с полученным на предыдущем этапе значением. Исходя из этого рассчитывают концентрацию, которая требуется для снижения полученного в контрольном опыте значения на 50% (IC50). Стандартный используемый объем составляет 5 мкл, содержание диметилсульфоксида в растворе в кювете соответствует значению 0,1%.
Значение IC50 для соединения по примеру 1 равно 670 нмоль/л, соответствующее значение для соединения по примеру 8 равно 500 нмоль/л.
Модельные опыты на кроликах
Взрослые самцы кроликов шиншилла весом 3-5 кг после поступления несколько дней адаптируются в одиночном содержании. Они имеют свободный доступ к воде и могут два раза в день принимать корм. Животные содержатся в режиме дня и ночи 10/14 (свет включается в 8.00 часов), температура помещения 22-24°С.
На каждую подопытную группу приходится от трех до шести животных, непосредственно перед началом опыта их взвешивают. Для внутривенного введения вещества растворяют в транскутоле (GATTEFOSSE GmbH) и разбавляют в соотношении 3:7 20%-ным раствором кремофора (Cremophor (BASF), в воде). Инъекцию проводят в ушную вену объемом 0,5 мл/кг. Для инъекции растворимых в воде веществ используют 0,9%-ный раствор поваренной соли.
Для введения через рот исследуемые вещества растворяют в смеси глицерина, воды и полиэтиленгликоля в соотношении 6:10:9,69 и объем 1 мл/кг вводят через глоточный зонд.
В состоянии покоя пенис кролика в срамной части тела не виден и полностью покрыт кожей пениса. Эрекцию оценивают, измеряя длину выступающего пениса с помощью штангенциркуля. Измерение проводят через 5, 10, 15, 30, 45, 60 и 120 минут после введения вещества, а после введения через рот в дополнение к этому еще через 3, 4, 5 и 6 часов. Для этого животных каждый раз извлекают из клетки, держат их за шерсть на загривке и задние лапы, поворачивают на спину и проводят измерение. Проводят соответствующие контрольные опыты с одним растворителем (литература для сравнения: E.Bischoff, K.Schneider, Int. J. of Impotence Res. 2001, 13, 230-235; E.Bischoff, U.Niewoehner, H.Haning, M.Es Sayed, T.Schenke, K.H.Schlemmer, The Journal of Urology, 2001, 165, 1316-1318; E.Bischoff, Int. J. Impotence Res. 2001, 13, 146-148).
Минимальная эффективная доза соединения по примеру 8 при введении через рот составляет 0,03 мг/кг (при одновременном внутривенном введении нитропруссида SNP в дозе 0,2 мг/кг).
Определение фармакокинетических показателей после внутривенного и перорального введения
Животным (например, мышам, крысам, собакам) вводят исследуемое вещество внутривенно в виде раствора, пероральное введение осуществляют в виде раствора или суспензии через глоточный зонд. После введения вещества в определенные интервалы времени у животных берут кровь, обрабатывают ее гепарином и после этого центрифугированием получают из нее плазму. Количественное определение вещества в плазме проводят с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии. На основе полученных таким путем зависимостей концентрации в плазме от времени рассчитывают фармакокинетические показатели с помощью сертифицированной фармакокинетической расчетной программы.
После перорального введения 0,3 и 1,0 мг/кг (в виде раствора в смеси солутола, этанола и воды в соотношении 1:1:8) для соединения по примеру 8 получают на крысах приведенные далее концентрации в плазме (AUC):
AUCnorm (0,3 мг/кг)=0,326 [кг·ч/л]
AUCnorm (1,0 мг/кг)=0,548 [кг·ч/л]
Ингибирование ферментов цитохром-Р450
Потенциал ингибирования Р-450 изоферментов, которые имеют важное значение для метаболизма, исследуют в автоматическом режиме в 96-луночном формате. При этом используют два различных эксперимента.
В основанном на образовании флуоресцирующих метаболитов эксперименте используют рекомбинантные ферменты (например, CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4) и в общем случае субстраты, включающие флуоресцеиновые или кумариновые структуры. В каждом отдельном случае используют одну концентрацию субстрата и 8 концентраций потенциального ингибитора. После инкубирования с соответствующим рекомбинатным CYP ферментом определяют с помощью флуоресцентного анализатора количество флуоресцирующих метаболитов, сравнивают с контрольным опытом (без ингибитора) и определяют значение IC50 (Anal. Biochem. 248, 188 (1997)).
Во втором эксперименте в качестве источника ферментов используют микросомы печени человека, а в качестве субстратов, селективных по отношению к CYP-изоформе, используют фенацетин (CYP1A2), диклофенак (CYP2C9), декстрометорфан (CYP2D6) и мидазолам (CYP3A4). Образование соответствующих метаболитов определяют с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии. Предположив, что ингибирование имеет конкурентный характер, на основании уменьшения образования метаболитов по сравнению с контрольными опытами рассчитывают константы ингибирования Кi (одна концентрация субстрата и три концентрации ингибитора).
Индукция ферментов цитохром-Р450 в культурах клеток печени человека
Для исследования потенциала побочного действия соответствующих изобретению веществ по отношению к индукции ферментов цитохром-Р450 в течение восьми дней культивируют первичные гепатоциты человека с плотностью клеток 2,5×105 клеток между двумя слоями коллагена в 24-луночном планшете для микротитрования при 37°С с 5% диоксида углерода. Среду для культивирования клеток меняют каждый день.
Через 48 часов культивирования гепатоциты в течение пяти дней, дублируя эксперимент, обрабатывают различными концентрациями исследуемых веществ и сравнивают их с такими индукторами, как рифампицин (RIF, 50 мкмоль/л), омепразол (ОМЕ, 100 мкмоль/л) и фенобарбитал (РВ, 2 ммоль/л). Конечные концентрации исследуемых веществ лежат в пределах 0,01-10 мкг/мл.
На восьмой день в клеточных культурах определяют индуктивный эффект исследуемых веществ на образование ферментов цитохром(СУР)-Р450 1А2, 2В6, 2С19 и 3А4, прибавляя в качестве субстратов 7-этоксирезоруфин (CYP1A2), [14С]-S-мефенитоин (CYP2B6 и 2С19) и [14C]-тестостерон (CYP3A4). На основании определенных активностей ферментов CYP1A2, 2В6, 2С19 и 3А4 в обработанных клетках по сравнению с необработанными клетками определяют индуктивный потенциал исследуемых веществ. В следующей далее таблице приведены результаты, полученные на соединении по примеру 8 в сравнении с индукторами рифампицином, фенобарбиталом и омепразолом.
Индуктивный эффект на активности ферментов печени в культурах гепатоцитов человека через 8 дней инкубирования (нормировано) | |||||
Концентрация | CYP1A2 | CYP2B6 | CYP2C19 | CYP3A4 | |
Контроль | 0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
RIF | 50 мкмоль/л | н.о. | 5,15 | 15,21 | 9,15 |
РВ | 2000 мкмоль/л | н.о. | 14,69 | 4,00 | 6,70 |
ОМЕ | 100 мкмоль/л | 28,57 | 1,54 | 1,61 | 1,45 |
Пример 8 | 0,01 мкг/мл | 0,76 | 1,92 | 1,30 | 1,37 |
0,1 мкг/мл | 0,70 | 1,62 | 1,30 | 1,60 | |
1,0 мкг/мл | 0,90 | 1,85 | 1,12 | 1,51 | |
10 мкг/мл | 1,38 | 2,54 | 1,97 | 3,47 | |
н.о. - определение не проводилось |
Еще один объект настоящего изобретения представлен лекарственными средствами, которые содержат не менее чем одно соответствующее изобретению соединение, в предпочтительном случае вместе с одним или с несколькими фармакологически допустимыми вспомогательными веществами или носителями, а также их использование с названными выше целями.
Активное вещество может оказывать системное и/или местное действие. С этой целью его применяют соответствующим способом, например его вводят через рот, парэнтерально, через легкие, используют назальное, сублингвальное, лингвальное, буккальное, ректальное введение, введение через кожу, через конъюктиву, используют наружно или в виде имплантанта.
Для этих способов введения активное вещество может быть использовано в соответствующих лекарственных формах.
Для приема через рот подходят известные лекарственные формы, которые быстро и/или в модифицированном режиме высвобождают активное вещество, например, это таблетки (без покрытия, а также таблетки снабженные покрытием, например покрытием, которое устойчиво в желудочном соке, или пленочным покрытием), капсулы, драже, грануляты, пилюли, порошки, эмульсии, суспензии, растворы и аэрозоли.
Парентеральное введение можно проводить так, чтобы исключить процесс резорбции (внутривенно, внутриартериально, интракардиально, интраспинально или интралумбально) или же с участием процесса резорбции (внутримышечно, подкожно, в кожу, через кожу или внутрибрюшинно). Для парентерального введения могут быть использованы наряду с другими такие лекарственные формы, как составы для инъекций и для вливаний в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов и стерильных порошков.
Для других способов введения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (в том числе порошковые ингаляторы, аэрозольные ингаляторы), капли в нос или растворы, аэрозоли; таблетки или капсулы на язык, под язык или за щеку, суппозитории, лекарственные формы для введения в уши или в глаза, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры, требующие встряхивания), липофильные суспензии, мази, кремы, молочко, пасты, средства для опудривания или имплантанты, например стенты.
В перечисленные лекарственные формы активные вещества могут быть переведены известными способами. Для этого используют инертные нетоксичные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Наряду с другими к ним относятся носители (например, микрокристаллическая целлюлоза), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы (например, додецилсульфат натрия), диспергирующие средства (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные биополимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, такие антиоксиданты, как аскорбиновая кислота), окрашенные вещества (например, такие неорганические пигменты, как оксиды железа) или же добавки для коррекции вкуса и/или запаха. В отдельных случаях активное вещество в одном или в нескольких из приведенных выше носителей может также находиться в микрокапсулированном виде.
Терапевтически эффективное соединение формулы (I) должно находиться в представленных выше фармацевтических композициях в концентрации от примерно 0,1 до 99,5 мас.%, в предпочтительном случае от примерно 0,5 до 95 мас.% от всей смеси.
Приведенные выше фармацевтические композиции наряду с соответствующим изобретению соединением формулы (I) могут содержать также другие фармацевтические активные вещества.
В общем случае для достижения желаемых результатов, как при лечении людей, так и в ветеринарной медицине, оправдало себя введение соответствующего изобретению активного вещества в суммарном количестве от примерно 0,001 до примерно 50 мг, в предпочтительном случае от 0,001 до 10 мг на килограмм массы тела каждые 24 часа, причем это количество может быть разделено на отдельные дозы. В предпочтительном случае одна отдельная доза содержит от примерно 0,001 до примерно 30 мг, в частности от 0,001 до 3 мг соответствующего изобретению активного вещества на килограмм массы тела.
Далее настоящее изобретение более детально иллюстрируется предпочтительными примерами, которые не могут быть использованы для ограничения объема притязаний. Если не указано иное, все количественные данные относятся к процентам массы. Соотношения растворителей, пропорции разбавления и данные по концентрациям растворов жидкость/жидкость в каждом отдельном случае относятся к объемам.
Используемые сокращения | |
CAN | Ацетонитрил |
ВАВА | н-Бутилацетат/н-бутанол/ледяная уксусная кислота/фосфатный буфер рН 6 (50:9:25.15; органическая фаза) |
DC | Тонкослойная хроматография |
DCI | Прямая химическая ионизация (при масс-спектроскопии) |
DCM | Дихлорметан |
DIEA | N,N-Диизопропилэтиламин |
DMSO | Диметилсульфоксид |
DMF | N,N-Диметилформамид |
d. Th. | От теории |
ЕЕ | Этилацетат (этиловый эфир уксусной кислоты) |
EI | Ионизация при электронном ударе (при масс-спектроскопии) |
ESI | Ионизация электрораспылением (при масс-спектроскопии) |
Fp. | Температура плавления |
ges. | Насыщенный |
H | Часов |
HPLC | Высокоэффективная жидкостная хроматография (при высоком давлении, ВЭЖХ) |
konz. | Концентрированный |
LC-MS | Жидкостная хроматомасс-спектроскопия |
LDA | Диизопропиламид лития |
МСРВА | м-Хлорнадбензойная кислота |
MS | Масс-спектроскопия |
NMR | Спектроскопия ядерного магнитного резонанса |
proz. | Процентный |
Rf | Индекс удерживания (при тонкослойной хроматографии) |
RP-HPLC | ВЭЖХ с обращением фаз |
RT | Комнатная температура |
Rt | Время удерживания (при ВЭЖХ) |
THF | Тетрагидрофуран |
Подвижные фазы для тонкослойной хроматографии | |
T1 E1: | Толуол - этилацетат (1:1) |
T1 EtOH1: | Толуол - этанол (1:1) |
C1 E1: | Циклогексан - этилацетат (1:1) |
С1 Е2: | Циклогексан - этилацетат (1:2) |
Способы проведения анализов методами жидкостной хроматомасс-спектрометрии и ВЭЖХ
Способ 1 (жидкостная хроматомасс-спектрометрия)
Прибор: Micromass Platform LCZ, HP1100; колонка: Symmetry C18, 50 мм × 2,1 мм, 3,5 мкм; элюент А: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты, элюент Б: вода + 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0,0 минут 10% А→4,0 минуты 90% А→6,0 минут 90% А; термостат: 40°С; скорость потока: 0,5 мл/мин; УФ-детектор: 208-400 нм.
Способ 2 (жидкостная хроматомасс-спектрометрия)
Прибор: Micromass Quattro LCZ, HP1100; колонка: Symmetry C18, 50 мм × 2,1 мм, 3,5 мкм; элюент А: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты, элюент Б: вода + 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0,0 минут 10% А→4,0 минуты 90% А→6,0 минут 90% А; термостат: 40°С; скорость потока: 0,5 мл/мин; УФ-детектор: 208-400 нм.
Способ 3 (жидкостная хроматомасс-спектрометрия)
Прибор: Waters Alliance 2790 LC; колонка: Symmetry C18, 50 мм × 2,1 мм, 3,5 мкм; элюент А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, элюент Б: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0,0 минут 5% Б→5,0 минут 10% Б→6,0 минут 10% Б; температура: 50°С; скорость потока: 1,0 мл/мин; УФ-детектор: 210 нм.
Способ 4 (ВЭЖХ)
Прибор: HP 1100 с цифровым диодно-матричным детектором (DAD); колонка: Kromasil RP-18, 60 мм × 2 мм, 3,5 мкм; элюент А: 5 мл HClO4 в 1 л воды, элюент Б: ацетонитрил; градиент: 0,0 минут 2% Б, 0,5 минуты 2% Б, 4,5 минуты 90% Б, 6,5 минут 90% Б; скорость потока: 0,75 мл/мин; температура 30°С; УФ-детектор 210 нм.
Препаративная ВЭЖХ с обращением фаз
Колонка: YMC-Gel; элюент: ацетонитрил/вода (градиент); скорость потока: 50 мл/мин; температура 25°С; УФ-детектор 210 нм.
Исходные соединения
Пример 1А
Этиловый эфир 5-амино-1-(2-фторбензил)пиразол-3-карбоновой кислоты
К 100 г (0,613 моля) натриевой соли этилового эфира цианопировиноградной кислоты (получен по аналогии с Borsche и Manteufiel, Liebigs Ann., 1934, 512, 97) в 2,5 л диоксана при хорошем перемешивании в атмосфере аргона при комнатной температуре прибавляют 111,75 г (75 мл, 0,98 моля) трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 10 минут, при этом большая часть исходного продукта переходит в раствор. После этого прибавляют 85,93 г (0,613 моля) 2-фторбензилгидразина и оставляют на ночь при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают выпавшие кристаллы трифторацетата натрия, промывают диоксаном и используют раствор без очистки в следующем превращении.
Пример 2А
Этиловый эфир 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты
К полученному по примеру 1 А раствору прибавляют 61,25 мл (60,77 г, 0,613 моля) диметиламиноакролеина и 56,28 мл (83,88 г, 0,736 моля) трифторуксусной кислоты и 3 дня кипятят в атмосфере аргона. После этого отгоняют растворитель в вакууме, к остатку прибавляют 2 л воды, три раза экстрагируют порциями по 1 л этилацетата. Объединенные органические фазы сушат сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. Хроматографируют на 2,5 кг силикагеля, элюируя градиентом от толуола до толуола с этилацетатом (4:1). Выход 91,6 г (по двум стадиям 49,9% от теории).
Температура плавления 85°С.
Rf (на диоксиде кремния, T1 E1): 0,83.
Пример 3А
1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
В 150 мл метанола, насыщенного аммиаком при 0-10°С, вносят 10,18 г (34 ммоля) полученного по примеру 2А сложного эфира. Перемешивают при комнатной температуре 2 дня и после этого упаривают в вакууме.
Rf (на диоксиде кремния, T1 E1): 0,33.
Пример 4А
1-(2-Фторбензил)-3-циано-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин
В 330 мл тетрагидрофурана растворяют 36,1 г (133 ммоля) 1-(2-форбензил)-1Н-пир-азоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида, полученного по примеру 3А, и прибавляют 27 г (341 ммоль) пиридина. Затем в течение 10 минут прибавляют 47,76 мл (71,66 г, 341 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, при этом температура поднимается до 40°С. Оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в 1 л воды и три раза экстрагируют этилацетатом порциями по 0,5 л. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и 1 н. соляной кислотой, сушат сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. Выход 33,7 г (100% от теории).
Температура плавления 81°С.
Rf (на диоксиде кремния, T1 E1): 0,74.
Пример 5А
Метиловый эфир 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксиминокислоты
В 1,5 л метанола растворяют 30,37 г (562 ммоля) метилата натрия и прибавляют 36,45 г (144,5 ммоля) 1-(2-фторбензил)-3-циано-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина (получен по примеру 4А). Перемешивают 2 часа при комнатной температуре и в этом виде используют полученный раствор на следующей стадии.
Пример 6А
1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидин
К полученному по примеру 5А раствору метилового эфира 1-(2-фторбензил)-1Н-пир-азоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксиминокислоты в метаноле прибавляют 33,76 г (32,19 мл, 562 ммоля) ледяной уксусной кислоты и 9,28 г (173 ммоля) хлорида аммония и оставляют на ночь при перемешивании и кипячении с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток тщательно растирают с ацетоном и отсасывают выпадающее твердое вещество. Его переносят в 2 л воды, прибавляют при перемешивании 31,8 г карбоната натрия и трижды экстрагируют этилацетатом с общим объемом 1 л, органическую фазу сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.
Выход 27,5 г (по двум стадиям 76,4% от теории).
Температура плавления 86°С.
Rf (на диоксиде кремния, T1 EtOH1): 0,08.
Пример 7А
2-[1-(2-Фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-[(Е)фенилдиазенил]-4,6-пиримидиндиамин
К раствору 21,92 г (71,7 ммоля) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина, полученного по примеру 6А, в N,N-диметилформамиде при перемешивании прибавляют 3,87 г метилата натрия и после этого 12,2 г (71,7 ммоля) фенилазомалононитрила (L.F.Cavalieri, J.F.Tanker, A.Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533). Оставляют на ночь при перемешивании при 110°С и дают раствору остыть. Выпадающее при этом твердое вещество отсасывают и промывают этанолом. После сушки получают 23 г (73% от теории) целевого соединения.
Пример 8А
Тригидрохлорид 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-4,5,6-пиримидинтриамина
В 60 мл диметилформамида в течение 22 часов при давлении водорода 65 бар и температуре 62°С гидрируют 5 г (11,38 ммоля) полученного по примеру 7А 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-[(Е)фенилдиазенил]-4,6-пиримидиндиамина с 800 мг 50%-ного никеля Ренея в воде. Отсасывают катализатор через слой кизельгура, упаривают раствор в вакууме и перемешивают с 5 н. соляной кислотой. Выпадающий желто-коричневый осадок отсасывают и сушат. Получают 3,1 г (59,3% от теории) целевого соединения. Свободное основание получают встряхиванием с разбавленным раствором бикарбоната натрия и экстрагированием этилацетатом. Нерастворимое в обеих фазах твердое вещество отсасывают. Небольшое количество свободного основания содержится также в этилацетатной фазе.
Пример 9А
Метилцианометил(метил)карбамат
Получен по аналогии с Q. Li. Chu, T.W.Daniel, A.Claibome, C.S.Cooper, C.M.Lee, J. Med. Chem.1996, 39, 3070-3088.
Пример 10А
(Е)-2-Циано-2-[(метоксикарбонил)(метил)амино]этенолят натрия
В атмосфере аргона к тетрагидрофурану прибавляют 0,46 г (0,01 моля) метилата натрия (раствор А). Затем в 1,73 г (0,02 моля) этилового эфира муравьиной кислоты вносят 1,00 г (0,01 моля) полученного по примеру 9А метилцианометил(метил)карбамата. К этой смеси медленно прибавляют по каплям раствор А. Оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме на роторном испарителе и прибавляют к остатку диэтиловый эфир. Выпадающие кристаллы отсасывают и сушат в высоком вакууме.
Выход 1,05 г (76% от теории).
ВЭЖХ (способ 4): Rt=1,35 минут.
1H-ЯМР (200 МГц, d6-диметилсульфоксид): δ=2,90 (д., 1Н), 3,35 (с., 3Н), 3,47 (с., 3Н).
Примеры
Пример 1
Этиловый эфир 4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил(метил)карбаминовой кислоты
В атмосфере аргона к 0,80 г (2,61 ммоля) полученного по примеру 6А 1-(2-фторбен-зил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина прибавляют 0,51 г (2,86 ммоля) полученного по примеру 10А (Е)-2-циано-2-[(метоксикарбонил)(метил)амино]этенолята натрия и 0,53 г (0,73 мл, 5,23 ммоля) триэтиламина в 50 мл толуола. Смесь 9 часов нагревают с обратным холодильником. После этого снова охлаждают до комнатной температуры, прибавляют дихлорметан и воду и экстрагируют. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают в вакууме на роторном испарителе. Остаток закристаллизовывают прибавлением 5 мл дизтилового эфира. Кристаллы отсасывают, сушат и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращением фаз. Выход 20,2 мг (2% от теории).
Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (способ 2): Rt=3,01 минуты.
Масс-спектр (ионизация при электронном ударе): m/z=408 (М+Н)+.
1H-ЯМР (300 МГц, d6-диметилсульфоксид): δ=3,09 (с., 3Н), 3,29 (с., 3Н), 5,83 (с., 2Н), 7,09-7,42 (м., 5Н), 8,20 (с, 1Н), 8,64 (д.д., 1Н). 8,94 (д.д., 1Н), 9,27 (ш.с., 2Н).
Пример 2
Этиловый эфир 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинилкарбаминовой кислоты
К 5 мл пиридина прибавляют 107,35 мг (0,31 ммоля) полученного по примеру 8А тригидрохлорида 2-[1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-4,5,6-пиримидинтриамина и охлаждают смесь до 0°С. К этой смеси прибавляют 33,25 мг (0,31 ммоля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и оставляют реакционную смесь на ночь при комнатной температуре. Пиридин отгоняют в вакууме на роторном испарителе и очищают остаток с помощью препаративной ВЭЖХ с обращением фаз.
Выход 56,2 мг (43% от теории).
Хроматомасс-спектрометрия (способ 1): Rt=2,66 минуты.
Масс-спектр (ионизация при электронном ударе): m/z=423 (М+Н)+.
1H-ЯМР (300 МГц, d6-диметилсульфоксид): δ=1,17-1,33 (м., 3Н), 3,97-4,14 (м, 2Н), 5,80 (с., 2Н), 6,14 (ш.с., 4Н), 7,07-7,17 (м., 2Н), 7,22 (т., 1Н), 7,29-7,40 (м, 2Н), 7,97 (ш.с., 1Н), 8,60 (д., 1Н), 9,07 (д., 1Н).
Пример 3
Изопропиловый эфир 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинилкарбаминовой кислоты
Это вещество получают по аналогии с примером 2 из 150 мг (0,43 ммоля) полученного по примеру 8А тригидрохлорида 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-4,5,6-пиримидинтриамина, 7,5 мл пиридина и 52,47 мг (0,43 ммоля) изопропилхлор-формиата. Остаток растворяют в смеси дихлорметана и метанола, отфильтровывают и сушат.
Выход 165 мг (88% от теории).
Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (способ 1): Rt=2,84 минуты.
Масс-спектр (ионизация при электронном ударе): m/z=437 (М+Н)+.
1H-ЯМР (300 МГц, d6-диметилсульфоксид): δ=1,26 (д., 6Н), 4,82 (квин., 1Н), 5.92 (с., 2Н), 7,07-7,20 (м., 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,31-7,43 (м., 2Н), 7,47-7,57 (м, 1Н), 8,16 (ш.с, 1Н), 8,74 (д.д., 1Н), 8,98 (д.д., 1Н).
Пример 4
Неопентиловый эфир 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинилкарбаминовой кислоты
Это вещество получают по аналогии с примером 2 из 100 мг (0,29 ммоля) полученного по примеру 8А тригидрохлорида 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-4,5,6-пиримидинтриамина, 5 мл пиридина и 43 мг (0,29 ммоля) неопентилхлоркарбоната.
Выход 54 мг (41% от теории).
Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (способ 1): Rt=3,10 минуты.
Масс-спектр (ионизация при электронном ударе): m/z=465 (М+Н)+.
1H-ЯМР (400 МГц, d6-диметилсульфоксид): δ=0.95 (ш.с., 9Н), 3,74 (с., 2Н), 5,79 (с., 2Н), 6,10 (ш.с, 4Н), 7,08-7,17 (м, 2Н), 7,22 (т., 1Н), 7,29-7,39 (м, 2Н), 8,00 (ш.с., 1Н), 8,60 (д.д., 1Н), 9,06 (д.д, 1Н).
Пример 5
Метиловый эфир 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинилкарбаминовой кислоты
В 30 мл пиридина растворяют 30,5 г (87,0 ммолей) полученного по примеру 8А тригидрохлорида 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-4,5,6-пиримидинтриамина. Полученный раствор охлаждают до 0°С. Прибавляют 8,22 г (87,0 ммолей) метилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают еще 2 часа при 0°С. После этого дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 12 часов. После упаривания в вакууме промывают остаток водой и сушат его. Для дополнительной очистки перемешивают с 300 мл кипящего диэтилового эфира. Выпадающий продукт отсасывают и сушат в вакууме.
Выход 32,6 г (92% от теории).
Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (способ 1): Rt=2,61 минуты.
Масс-спектр (ионизация при электронном ударе): m/z=409 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-диметилсульфоксид): δ=3, 61 (с., 3Н), 5,80 (с., 2Н), 6,19 (ш.с., 4Н), 7,08-7,16 (м., 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,99 (ш.с., 1Н), 8,60 (д.д., 1Н), 9,05 (д.д., 1Н).
Пример 6
Этиловый эфир 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил(метил)карбаминовой кислоты
К 3 мл диметилформамида прибавляют 54 мг (0,13 ммоля) полученного по примеру 2 этилового эфира 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинилкарбаминовой кислоты, охлаждают смесь до 0°С и прибавляют 7,67 мг (0,19 ммоля) гидрида натрия. Затем прибавляют по каплям 18,14 мг (0,13 ммоля) иодметана и перемешивают в течение 1 часа. К смеси прибавляют воду и экстрагируют ее дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают сначала хроматографированием на колонке (подвижная фаза: дихлорметан/метанол 10:1) и после этого с помощью препаративной ВЭЖХ с обращением фаз.
Выход 32 мг (58% от теории).
Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (способ 2): Rt=2,91 минуты.
Масс-спектр (ионизация при электронном ударе): m/z=437 (М+Н)+.
1H-ЯМР (200 МГц, d6-диметилсульфоксид): δ=1,08 (т., 3Н), 2,99 (с., 3Н), 2,93-4,11 (м., 2Н), 5,79 (с, 2Н), 6,35 (ш.с, 4Н), 7,06-7,14 (м., 2Н), 7,16-7,28 (м., 1Н), 7,28-7,32 (м., 2Н), 8,59 (д.д., 1Н), 9,06 (д.д., 1Н).
Пример 7
Изопропиловый эфир 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил(метил)карбаминовой кислоты
Получают по аналогии с примером 6 из 73 мг (0,17 ммоля) полученного по примеру 3 изопропилового эфира 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинилкарбаминовой кислоты, 10,31 мг (0,26 ммоля) гидрида натрия и 24,4 мг (0,17 ммоля) иодметана. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращением фаз.
Выход 32 мг (41% от теории).
Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (способ 1): Rt=2,97 минуты.
Масс-спектр (ионизация при электронном ударе): m/z=451 (М+Н)+.
1H-ЯМР (300 МГц, d6-диметилсульфоксид): δ=1,09 (д., 6Н), 2,98 (с., 3Н), 4,80 (квин., 1Н), 5,79 (с., 2Н), 6,31 (ш.с, 4Н), 7,05-7,16 (м, 2Н), 7,22 (т., 1Н), 7,28-7,40 (м., 2Н), 8,59 (д.д., 1Н), 9,07 (д.д., 1Н).
Пример 8
Метиловый эфир 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил(метил)карбаминовой кислоты
Получают по аналогии с примером б из 310 мг (0,76 ммоля) полученного по примеру 5 метилового эфира 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинилкарбаминовой кислоты, 27,32 мг (1,14 ммоля) гидрида натрия и 215,5 мг (1,52 ммоля) иодметана. Для выделения продукта к смеси прибавляют воду и 2 М раствор гидроксида калия и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращением фаз.
Выход 93 мг (29% от теории).
Более значительные количества соединения по примеру 8 могут быть получены в соответствии с приведенным далее способом синтеза.
В 275 мл тетрагидрофурана растворяют 20,0 г (49,0 ммолей) полученного по примеру 5 метилового эфира 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинилкарбаминовой кислоты и охлаждают до 0°С. В течение 15 минут прибавляют по каплям 53,9 мл (49,0 ммолей, 1 М раствор в тетрагидрофуране) бис(триметил)силиламида лития. Перемешивают 20 минут при 0°С и после этого прибавляют 6,95 г (53,9 ммоля) иодметана. Через 1 час дают нагреться до комнатной температуры и останавливают реакцию прибавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Разделяют фазы. Водную фазу несколько раз экстрагируют этилацетатом и дихлорметаном. Объединенные органические фазы упаривают в вакууме. Полученный таким образом остаток суспендируют в смеси дихлорметана и тетрагидрофурана (1:1). Нерастворившиеся кристаллы отсасывают и растворяют в метаноле. Один час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают. Полученное при этом твердое вещество красного цвета суспендируют в 100 мл смеси диоксана и дихлорметана (1:1) и при температуре кипения прибавляют 20 мл метанола до образования прозрачного раствора. Прибавляют активированный уголь, недолго нагревают до кипения и фильтруют горячий раствор через кизельгур. Полученный таким путем раствор упаривают досуха. Прибавляют метанол и один час перемешивают суспензию при комнатной температуре. Отфильтровывают кристаллы белого цвета.
Выход 14,9 г (72% от теории).
Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (способ 3): Rt=1,85 минуты.
Масс-спектр (ионизация при электронном ударе): m/z=423 (М+Н)+.
1H-ЯМР (200 МГц, d6-диметилсульфоксид): δ=3,01 (с., 3Н), 3,57 (с., 3Н), 5,92 (с., 2Н), 7,05-7,17 (м., 2Н), 7,18-7,46 (м, 3Н), 7,47-7,61 (м, 2Н), 7,59-7,97 (м., 2Н), 8,71-8,81 (м, 1Н), 8,97 (д.д., 1Н).
Пример 9
Изопропиловый эфир 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил(этил)карбаминовой кислоты
Получают по аналогии с примером 6 из 60 мг (0,14 ммоля) полученного по примеру 3 изопропилового эфира 4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинилкарбаминовой кислоты, 4,95 мг (0,21 ммоля) гидрида натрия и 21,4 мг (0,17 ммоля) иодэтана. Для полного превращения еще раз добавляют то же самое количество гидрида натрия и иодэтана. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращением фаз.
Выход 43 мг (67% от теории).
Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (способ 1): Rt=2,97 минуты.
Масс-спектр (ионизация при электронном ударе): m/z=465 (М+Н)+.
1H-ЯМР (200 МГц, d6-диметилсульфоксид): δ=0,96-1,06 (м, 3Н), 1,09 (д., 6Н), 2,79-2,93 (м., 2Н), 4,82 (квин., 1Н), 5,80 (с., 2Н), 6,25 (ш.с., 4Н), 7,01-7,14 (м., 2Н), 7,15-7,50 (м., 3Н), 8,60 (д.д., 1Н), 9,09 (д.д., 1Н).
Claims (13)
1. Соединения формулы (I)
где R1 означает группу -NR3С(=O)OR4,
R2 означает атом водорода или NH,
R3 означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,
R4 означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести,
а также их соли, изомеры и гидраты.
2. Соединения по п.1,
где R1 означает группу -NR3C(=O)OR4,
R2 означает атом водорода или NH2,
R3 означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,
R4 означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, а также их соли, изомеры и гидраты.
3. Соединения по п.1,
где R1 означает группу -NR3C(=O)OR4,
R2 означает NH2,
R3 означает метильную или этильную группу,
R4 означает метильную, этильную или изопропильную группу,
а также их соли, изомеры и гидраты.
9. Лекарственное средство, обладающее свойствами стимулятора растворимой гуанилатциклазы, содержащее не менее чем одно вспомогательное вещество.
10. Лекарственное средство по п.9, дополнительно содержащее не менее чем один органический нитрат или донор монооксида азота.
11. Лекарственное средство по п.9 или 10, дополнительно содержащее не менее чем одно соединение, ингибирующее превращение циклического гуанозинмонофосфата.
12. Применение соединений формулы (I) по п.1 для получения лекарственных средств для лечения сердечнососудистых заболеваний, гипертонии, легочной гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий или сексуальных расстройств, в частности, расстройств, связанных с эрекцией, и женских сексуальных растройств.
13. Применение по п.12, причем соединения формулы (I) по п.1 используют в комбинации с не менее чем одним органическим нитратом или донором монооксида азота или же одним соединением, ингибирующим превращение циклического гуанозинмонофосфата.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10220570A DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2002-05-08 | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
DE10220570.1 | 2002-05-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004136277A RU2004136277A (ru) | 2005-06-27 |
RU2339638C2 true RU2339638C2 (ru) | 2008-11-27 |
RU2339638C9 RU2339638C9 (ru) | 2009-09-20 |
Family
ID=29265155
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004136277/04A RU2339638C9 (ru) | 2002-05-08 | 2003-04-25 | Замещенные карбаматными группами пиразолопиридины |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7173037B2 (ru) |
EP (1) | EP1506193B1 (ru) |
JP (1) | JP4455321B2 (ru) |
KR (1) | KR101011864B1 (ru) |
CN (1) | CN1330649C (ru) |
AR (1) | AR039789A1 (ru) |
AT (1) | ATE330957T1 (ru) |
AU (1) | AU2003233061B2 (ru) |
BE (1) | BE2014C030I2 (ru) |
BR (1) | BRPI0309855B8 (ru) |
CA (1) | CA2485143C (ru) |
CU (1) | CU23453B7 (ru) |
CY (2) | CY1105579T1 (ru) |
DE (2) | DE10220570A1 (ru) |
DK (1) | DK1506193T3 (ru) |
DO (1) | DOP2003000639A (ru) |
EC (1) | ECSP045414A (ru) |
ES (1) | ES2268363T3 (ru) |
FR (1) | FR14C0032I2 (ru) |
GT (1) | GT200300101A (ru) |
HK (1) | HK1082247A1 (ru) |
HR (1) | HRP20041166B1 (ru) |
IL (1) | IL164958A (ru) |
LU (1) | LU92419I2 (ru) |
MX (1) | MXPA04011003A (ru) |
MY (1) | MY136841A (ru) |
NL (1) | NL300659I2 (ru) |
NO (2) | NO329105B1 (ru) |
NZ (1) | NZ536417A (ru) |
PE (1) | PE20040197A1 (ru) |
PL (1) | PL214985B1 (ru) |
PT (1) | PT1506193E (ru) |
RU (1) | RU2339638C9 (ru) |
SI (1) | SI1506193T1 (ru) |
TW (1) | TWI282792B (ru) |
UA (1) | UA78314C2 (ru) |
UY (1) | UY27793A1 (ru) |
WO (1) | WO2003095451A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200408925B (ru) |
Families Citing this family (324)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10110747A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
AU2003291342A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof |
CN1805938B (zh) | 2003-06-17 | 2010-06-16 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 |
KR20060065584A (ko) * | 2003-06-20 | 2006-06-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | N-페닐-피페라진 유도체 및 5ht2c 수용체 관련 질환의예방 또는 치료 방법 |
PE20050483A1 (es) | 2003-10-31 | 2005-08-25 | Arena Pharm Inc | Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas |
DE10351903A1 (de) * | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Neue Kombination |
DE102004042607A1 (de) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
CA2583073A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Bayer Healthcare Ag | A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction |
EP2111859A1 (en) * | 2004-12-23 | 2009-10-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use |
DE102005031575A1 (de) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung |
DE102005031576A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden |
DE102005047945A1 (de) * | 2005-07-16 | 2007-01-18 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen |
DE102005047946A1 (de) * | 2005-10-06 | 2007-05-03 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten |
DE102006042143A1 (de) * | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006043443A1 (de) | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006044696A1 (de) | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung |
DE102006054757A1 (de) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006056739A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102006056740A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102007009494A1 (de) | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung |
DE102007015034A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007015035A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102007019691A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
DE102007019690A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
AU2008250643A1 (en) * | 2007-05-12 | 2008-11-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | sGC stimulators, sGC activators and combinations for the treatment of urological disorders |
DE102007026392A1 (de) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben |
DE102007027799A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102007027800A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007035367A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
DE102007042754A1 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung |
DE102007051762A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung |
DE102007054786A1 (de) | 2007-11-16 | 2009-05-20 | Bayer Healthcare Ag | Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102008052013A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102007061763A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007061764A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102007061757A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007061756A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007061766A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102008022521A1 (de) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung |
DE102008007400A1 (de) | 2008-02-04 | 2009-08-06 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furane und ihre Verwendung |
WO2009111004A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
DE102008013587A1 (de) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008018675A1 (de) | 2008-04-14 | 2009-10-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
AU2009248324A1 (en) * | 2008-05-10 | 2009-11-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | sGC stimulators, sGC activators and combinations thereof for the treatment of hearing impairment |
WO2009143992A1 (de) * | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung |
DE102008030206A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung |
DE102008030207A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung |
DE102008039083A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
DE102008039082A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
DE102008054205A1 (de) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
CA2743864A1 (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102008060967A1 (de) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung |
DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008062566A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102009004197A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
KR20110117655A (ko) | 2009-01-17 | 2011-10-27 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 발기 부전의 치료를 위한 sgc 자극제 또는 sgc 활성화제와 pde5 억제제의 조합물 |
DE102009006602A1 (de) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
DE102009012314A1 (de) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102010001064A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
DE102009013642A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung |
DE102009016553A1 (de) | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102009028929A1 (de) | 2009-08-27 | 2011-07-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
WO2011056511A2 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 4,6-diaminopyrimidine stimulators of soluble guanylate cyclase |
DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
HUE026778T2 (en) * | 2009-11-27 | 2016-08-29 | Adverio Pharma Gmbh | Process for the Preparation of Methyl {4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1h-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-5-yl} methylcarbamate and its purification as a drug substance. application |
UY33041A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
UY33040A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft | Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo |
CA2784010A1 (en) * | 2009-12-14 | 2011-06-23 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Novel solvates of methyl{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate |
WO2011095553A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
DK2531187T3 (en) * | 2010-02-05 | 2015-11-09 | Adverio Pharma Gmbh | sGC stimulators OR sGC activators alone and in combination with PDE5 inhibitors for the treatment of cystic fibrosis |
CN103189363B (zh) | 2010-02-27 | 2015-07-29 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 双芳基连接的芳基三唑酮及其用途 |
US9284301B2 (en) | 2010-03-25 | 2016-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010020553A1 (de) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102010021637A1 (de) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
US10189856B2 (en) * | 2010-05-26 | 2019-01-29 | Adverio Pharma Gmbh | Use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc) |
SG185777A1 (en) | 2010-05-27 | 2012-12-28 | Merck Sharp & Dohme | Soluble guanylate cyclase activators |
WO2011153206A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
DE102010030187A1 (de) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung |
WO2011161099A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen |
DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102010031148A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Schering Pharma Ag | Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102011007891A1 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung |
KR20130132392A (ko) | 2010-07-09 | 2013-12-04 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서의 고리-융합된 4-아미노피리미딘 및 그의 용도 |
DE102010031149A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
BR112013000596A2 (pt) | 2010-07-09 | 2019-09-24 | Bayer Intelectual Property Gmbh | piridinas e tiazinas fusionadas e seus usos. |
DE102011003315A1 (de) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung |
MX2013000537A (es) | 2010-07-14 | 2013-01-29 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos agonistas del receptor ip. |
DE102010031665A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Oxazolidinone und Oxazinanone und ihre Verwendung |
DE102010031666A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Carbamat-substituierte Diaminopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102010031667A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre Verwendung |
WO2012030957A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
KR20130138770A (ko) | 2010-09-01 | 2013-12-19 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염 |
CN103189053A (zh) | 2010-09-01 | 2013-07-03 | 艾尼纳制药公司 | 用于体重控制的5-ht2c激动剂的调节释放剂型 |
SG188365A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
DE102010040187A1 (de) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung |
US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
DE102010040924A1 (de) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung |
WO2012058132A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
CN102485724B (zh) * | 2010-12-06 | 2015-08-12 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途 |
DE102010062544A1 (de) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
CN103492361B (zh) | 2010-12-07 | 2015-07-15 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的1-苄基环烷基羧酸及其用途 |
DE102011006974A1 (de) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102011075399A1 (de) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
DE102012200356A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102011007890A1 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
EP2699578B1 (de) | 2011-04-21 | 2016-04-20 | Bayer Intellectual Property GmbH | Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung |
DE102012200357A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
ES2592267T3 (es) | 2011-05-06 | 2016-11-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazopiridinas e imidazopiridazinas sustituidas y su uso |
DE102011075398A1 (de) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
ES2597034T3 (es) | 2011-05-30 | 2017-01-13 | Astellas Pharma Inc. | Compuesto de imidazopiridina |
MX2014000031A (es) | 2011-07-01 | 2014-07-09 | Bayer Ip Gmbh | Polipeptidos de fusion de relaxina y usos de los mismos. |
KR20140050029A (ko) * | 2011-07-06 | 2014-04-28 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 헤테로아릴-치환된 피라졸로피리딘 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제로서의 그의 용도 |
DE102012200354A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102011078715A1 (de) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Bayer Pharma AG | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
RU2014104302A (ru) | 2011-07-08 | 2015-08-20 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Слитые белки, высвобождающие релаксин, и их применение |
US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
DE102012200351A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung |
AU2012300844B2 (en) | 2011-09-02 | 2017-03-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted annellated pyrimidine and the use thereof |
DE102011082041A1 (de) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Bayer Pharma AG | Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung |
CN106905314A (zh) * | 2011-11-25 | 2017-06-30 | 阿德弗里奥药品有限责任公司 | 用于制备取代的5‑氟‑1h‑吡唑并吡啶类化合物的方法 |
CN102491974B (zh) | 2011-12-12 | 2013-08-07 | 南京药石药物研发有限公司 | 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 |
DE102012200352A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung |
DE102012200349A1 (de) * | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
DE102012200360A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
ES2565826T3 (es) | 2012-01-13 | 2016-04-07 | Novartis Ag | Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados |
US20150005311A1 (en) | 2012-01-13 | 2015-01-01 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
EP2802581A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
EP2802585A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders |
EP2802582A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
EP2802584B1 (en) | 2012-01-13 | 2015-11-18 | Novartis AG | Salts of an ip receptor agonist |
EP2822951B1 (de) | 2012-03-06 | 2017-07-26 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituierte azabicyclen und ihre verwendung |
WO2013144191A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen |
WO2013157528A1 (ja) | 2012-04-16 | 2013-10-24 | トーアエイヨー株式会社 | 2環性化合物 |
UA112897C2 (uk) | 2012-05-09 | 2016-11-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань |
DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
CA2879456A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminoindane- and aminotetralincarboxylic acids and use thereof |
CN104822661B (zh) | 2012-07-20 | 2017-05-31 | 拜耳药业股份公司 | 5‑氨基四氢喹啉‑2‑羧酸及其用途 |
US20150297610A1 (en) | 2012-10-09 | 2015-10-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Method of weight management |
PT2927231T (pt) | 2012-11-30 | 2017-10-31 | Astellas Pharma Inc | Compostos de imidazopiridina |
JP2016507582A (ja) | 2013-02-13 | 2016-03-10 | ノバルティス アーゲー | Ip受容体アゴニスト複素環式化合物 |
AU2014220801A1 (en) | 2013-02-21 | 2015-09-10 | Adverio Pharma Gmbh | Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate |
AU2014222739A1 (en) | 2013-03-01 | 2015-09-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Trifluormethyl-substituted ring-fused pyrimidines and use thereof |
WO2014131741A1 (de) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
HRP20220376T1 (hr) | 2013-03-15 | 2022-07-22 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Sgc stimulatori |
CA2914040A1 (en) * | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases |
CA2914100A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-aryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and the use thereof |
UY35652A (es) | 2013-07-10 | 2015-01-30 | Bayer Pharma AG | Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso |
EP3024455A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis |
CN105992765A (zh) * | 2013-08-08 | 2016-10-05 | 拜耳制药股份公司 | 取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺及其用途 |
TW201605812A (zh) | 2013-09-16 | 2016-02-16 | 拜耳製藥股份有限公司 | 經雙取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途 |
KR20160065957A (ko) | 2013-10-07 | 2016-06-09 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 시클릭 티에노우라실-카르복스아미드 및 그의 용도 |
WO2015056663A1 (ja) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | トーアエイヨー株式会社 | 4-アミノメチル安息香酸誘導体 |
CN104327107A (zh) | 2013-10-17 | 2015-02-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法 |
WO2015063287A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Bergen Teknologioverføring As | Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome |
CA2929763A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted uracils as chymase inhibitors |
JP2016536362A (ja) | 2013-11-08 | 2016-11-24 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換されているウラシル類及びそれらの使用 |
EP3079700B1 (en) | 2013-12-11 | 2020-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
EP3092231B1 (en) * | 2013-12-11 | 2018-06-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
US9611278B2 (en) | 2013-12-11 | 2017-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
MX2016008114A (es) | 2013-12-19 | 2017-01-20 | Bayer Pharma AG | Piperidiniltetrahidroquinolinas sustituidas. |
JP2017503778A (ja) | 2013-12-19 | 2017-02-02 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | アドレナリン受容体α2C拮抗薬としての置換されたビピペリジニル誘導体 |
JOP20200052A1 (ar) | 2013-12-19 | 2017-06-16 | Bayer Pharma AG | بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c |
US20160318866A1 (en) | 2013-12-19 | 2016-11-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted bipiperidinyl derivatives |
WO2015095515A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Sgc activators for the treatment of glaucoma |
US20160324856A1 (en) | 2014-01-13 | 2016-11-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders |
CN106459090A (zh) | 2014-02-19 | 2017-02-22 | 拜耳制药股份公司 | 3‑(嘧啶‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶 |
EP3126339A1 (de) | 2014-04-03 | 2017-02-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung |
CN106661008A (zh) | 2014-04-03 | 2017-05-10 | 拜耳制药股份公司 | 用于治疗呼吸道疾病的2,5‑二取代的环戊烷甲酸 |
WO2015150362A2 (de) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung |
MX2016013812A (es) | 2014-04-24 | 2017-03-09 | Novartis Ag | Derivados de amino-pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa. |
CA2945069A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
WO2015162461A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
WO2015187470A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
CN116655630A (zh) | 2014-08-01 | 2023-08-29 | 拜耳医药股份有限公司 | 一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分 |
JP2017526685A (ja) | 2014-08-29 | 2017-09-14 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 置換縮環ピリミジンおよびその使用 |
JP2017529338A (ja) | 2014-08-29 | 2017-10-05 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | アミノ置換環式ピリミジンおよびその使用 |
CA2960324A1 (en) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents |
WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
AU2015317823A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-03-23 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC stimulators |
US20170291889A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-10-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
EP3197891B1 (de) | 2014-09-24 | 2018-11-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate |
CU24462B1 (es) | 2014-11-03 | 2020-01-03 | Bayer Pharma AG | Derivados de feniltriazol sustituido con hidroxialquilo |
CN104374861B (zh) * | 2014-11-10 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种用hplc分离测定利奥西呱原料药的有关物质的方法 |
CN104434845B (zh) * | 2014-11-12 | 2017-12-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种包含利奥西呱的固体药物制剂 |
TW201625635A (zh) | 2014-11-21 | 2016-07-16 | 默沙東藥廠 | 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物 |
US10292970B2 (en) | 2014-12-02 | 2019-05-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use |
CN105777743A (zh) * | 2014-12-19 | 2016-07-20 | 奥浦顿(上海)医药科技有限公司 | 一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用 |
CN104530044B (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-13 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 一种利奥西呱的合成方法 |
WO2016113205A1 (de) | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung |
WO2016113415A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Sandoz Ag | Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities |
UY36586A (es) | 2015-03-26 | 2016-10-31 | Bayer Pharma AG | Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos |
CN107580495A (zh) | 2015-05-06 | 2018-01-12 | 拜耳制药股份公司 | 单独和与PDE5抑制剂组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗伴随系统性硬化症(SSc)的指溃疡(DU)的用途 |
WO2016191334A1 (en) | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
US10213429B2 (en) | 2015-05-28 | 2019-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
DK3325013T4 (da) | 2015-07-23 | 2023-10-16 | Bayer Pharma AG | Stimulatorer og/eller aktivatorer af den opløselige guanylatcyklase (sgc) i kombination med en inhibitor af den neutrale endopeptidase (nep inhibitor) og en angiotensin aii-antagonist og deres anvendelse |
WO2017025981A1 (en) * | 2015-08-13 | 2017-02-16 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[l-(2-fhiorobenzvr)-lh-pyrazolo i3,4-blpvridin-3-vn-5-pyrimidinyl(methvl)carbamate and its polymorphs thereof |
KR102669559B1 (ko) | 2015-08-21 | 2024-05-28 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법 및 활성 제약 성분으로서 사용하기 위한 그의 정제 |
US20190008867A1 (en) | 2015-11-13 | 2019-01-10 | Ph Pharma Co., Ltd. | 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds |
EP3386993A1 (de) | 2015-12-10 | 2018-10-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung |
EA201891374A1 (ru) | 2015-12-10 | 2018-11-30 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | Замещенные 2-фенил-3-(пиперазинметил)имидазопиридины и их применение |
KR20180094965A (ko) | 2015-12-14 | 2018-08-24 | 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 위장 괄약근 기능장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도 |
CN105461715B (zh) * | 2015-12-15 | 2017-03-29 | 郑州大明药物科技有限公司 | 一种利奥西呱中间体的合成方法 |
US10414766B2 (en) * | 2015-12-15 | 2019-09-17 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Polymorph of Riociguat and its process for the preparation |
WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017121700A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase |
WO2017121693A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung |
WO2017121692A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte sulfamide und ihre verwendung |
WO2017153234A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung |
WO2017153235A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung |
WO2017153231A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung |
WO2017191117A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases |
CN109071464A (zh) | 2016-05-03 | 2018-12-21 | 拜耳制药股份公司 | 氧代烷基取代的苯基三唑衍生物及其用途 |
WO2017191114A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof |
AR108263A1 (es) | 2016-05-03 | 2018-08-01 | Bayer Pharma AG | Procedimiento para la preparación de derivados de 1-fenilo-1,2,4-triazol sustituidos por 5-hidroxialquilo |
US20190119251A1 (en) | 2016-05-03 | 2019-04-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
US9988367B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191112A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
JOP20170113B1 (ar) | 2016-05-09 | 2023-03-28 | Bayer Pharma AG | مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها |
WO2017197555A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators |
EP3458063A4 (en) | 2016-05-18 | 2020-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | METHODS OF USING TRIAZOLO-PYRAZINYL-SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS FOR FIBROTIC DISORDERS |
US10927136B2 (en) | 2016-07-07 | 2021-02-23 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Phosphorus prodrugs of pyrazolo-substituted pyrimidine sGC stimulators |
EA039753B1 (ru) | 2016-07-07 | 2022-03-10 | Сайклерион Терапьютикс, Инк. | ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ СТИМУЛЯТОРА sGC |
CA3030204A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof |
JOP20190005A1 (ar) | 2016-07-20 | 2019-01-20 | Bayer Ag | مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها |
RS62256B1 (sr) | 2016-09-02 | 2021-09-30 | Cyclerion Therapeutics Inc | Fuzionisani biciklični sgc stimulatori |
WO2018041771A1 (de) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung |
EP3296298A1 (de) | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
EP3515919A1 (de) | 2016-09-23 | 2019-07-31 | Bayer Aktiengesellschaft | N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung |
CN109890379A (zh) | 2016-10-11 | 2019-06-14 | 拜耳制药股份公司 | 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品 |
WO2018069126A1 (de) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombination enthaltend sgc stimulatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten |
JOP20190080A1 (ar) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Bayer Pharma AG | مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها |
CN107964011A (zh) * | 2016-10-19 | 2018-04-27 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代吡唑并吡啶类衍生物及其医药用途 |
US10927098B2 (en) | 2016-10-20 | 2021-02-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof |
AU2017359018C1 (en) | 2016-11-08 | 2023-12-21 | Tisento Therapeutics Inc. | Treatment of CNS diseases with SGC stimulators |
CN110267949A (zh) * | 2016-11-08 | 2019-09-20 | 塞科里昂医疗股份有限公司 | sGC刺激剂 |
US20190381039A1 (en) | 2016-12-13 | 2019-12-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS |
AU2017378409A1 (en) | 2016-12-14 | 2019-07-04 | Respira Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders |
EA039175B1 (ru) * | 2016-12-14 | 2021-12-14 | Байер Акциенгезельшафт | Замещенные диазагетеробициклические соединения, способ их получения и их применение |
JOP20190141A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-12 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي |
EP3338803A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
EP3338764A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
JOP20190148A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-18 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية |
WO2018130226A1 (zh) * | 2017-01-16 | 2018-07-19 | 苏州科睿思制药有限公司 | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 |
US10266578B2 (en) | 2017-02-08 | 2019-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof |
WO2018153899A1 (de) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc) |
TWI770157B (zh) | 2017-04-10 | 2022-07-11 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途 |
PE20191616A1 (es) | 2017-04-10 | 2019-11-05 | Bayer Ag | N-ariletil-2-arilquinolina-4-carboxamidas sustituidas y su uso |
CN108690016B (zh) * | 2017-04-11 | 2022-08-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡唑并吡啶类化合物及其用途 |
US11242335B2 (en) | 2017-04-11 | 2022-02-08 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof |
JOP20190284A1 (ar) | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
WO2018227427A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof |
EP3700900A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
CA3084421A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
CA3079771A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
WO2019081302A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
RS62984B1 (sr) | 2017-10-24 | 2022-03-31 | Bayer Ag | Prolekovi supstituisanih derivata triazola i njihova upotreba |
US11331314B2 (en) | 2017-10-24 | 2022-05-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amine substituted triazole derivatives and uses thereof |
JP2021500366A (ja) | 2017-10-24 | 2021-01-07 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 置換されているイミダゾピリジンアミド類及びそれらの使用 |
WO2019081291A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
WO2019081456A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT |
EP3707141B1 (de) | 2017-11-07 | 2021-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung |
SG11202004577VA (en) | 2017-12-01 | 2020-06-29 | Bayer Pharma AG | Method for producing (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient |
SG11202005718PA (en) * | 2017-12-19 | 2020-07-29 | Cyclerion Therapeutics Inc | Sgc stimulators |
SG11202008641WA (en) | 2018-03-07 | 2020-10-29 | Cyclerion Therapeutics Inc | Crystalline forms of an sgc stimulator |
EP3553081A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553079A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | C-type natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553082A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Brain natriuretic peptide engrafted antibodies |
CA3098475A1 (en) | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment |
WO2019219672A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization |
CN112469412A (zh) | 2018-05-17 | 2021-03-09 | 拜耳公司 | 取代的二氢吡唑并吡嗪甲酰胺衍生物 |
CN110511219B (zh) | 2018-05-22 | 2022-06-03 | 年衍药业(珠海)有限公司 | 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途 |
US11508483B2 (en) | 2018-05-30 | 2022-11-22 | Adverio Pharma Gmbh | Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group |
JP7542518B2 (ja) | 2018-07-11 | 2024-08-30 | ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド | ミトコンドリア(mitochonrial)障害の処置のためのsGC刺激剤の使用 |
JP2021531297A (ja) | 2018-07-24 | 2021-11-18 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 経口投与可能であり、修飾された放出を有する薬学的投薬形態 |
SG11202100369WA (en) | 2018-07-24 | 2021-02-25 | Bayer Ag | Pharmaceutical dosage form which can be administered orally and has modified release |
US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
WO2020109109A1 (de) | 2018-11-27 | 2020-06-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
JP2022509815A (ja) | 2018-11-28 | 2022-01-24 | トパデュール ファルマ アーゲー | 新規の二重作用型可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤とその使用法 |
WO2020164008A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of porous microparticles |
WO2020165031A1 (de) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate |
WO2020216669A1 (de) | 2019-04-23 | 2020-10-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung |
JP2022532069A (ja) | 2019-05-07 | 2022-07-13 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | Masp阻害化合物およびその使用 |
TW202112359A (zh) | 2019-06-07 | 2021-04-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | sGC活化劑於治療眼科疾病之用途 |
AU2020377470A1 (en) | 2019-11-06 | 2022-05-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibitors of adrenoreceptor ADRAC2 |
WO2021094209A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
WO2021094208A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists |
WO2021094210A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
EP3822268A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
EP3822265A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer AG | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
US11969424B2 (en) | 2019-12-16 | 2024-04-30 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HFpEF) |
WO2021167458A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Universiteit Maastricht | Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme |
WO2021172982A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Universiteit Maastricht | Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia |
US20230130739A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-04-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | DEUTERATED sGC STIMULATORS |
WO2021202546A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Early drug interventions to reduce covid-19 related respiratory distress, need for ventilator assistance and death |
WO2022057836A1 (zh) * | 2020-09-16 | 2022-03-24 | 南京明德新药研发有限公司 | 苯并脲环衍生物及其制备方法和应用 |
EP4011904A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
WO2022096394A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
WO2022112213A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide |
CA3204596A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases |
CN116710439A (zh) | 2020-12-10 | 2023-09-05 | 拜耳公司 | 取代的吡唑并哌啶羧酸 |
EP4011874A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
CN116829545A (zh) | 2020-12-10 | 2023-09-29 | 拜耳公司 | 取代的吡唑基哌啶羧酸 |
EP4011873A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
EP4326268A1 (en) | 2021-04-20 | 2024-02-28 | Tisento Therapeutics Inc. | Treatment of cns diseases with sgc stimulators |
CA3216127A1 (en) | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Lei Jia | Sgc stimulators |
WO2022228365A1 (zh) * | 2021-04-27 | 2022-11-03 | 南京明德新药研发有限公司 | 六元杂芳并脲环的衍生物及其应用 |
WO2022265984A1 (en) | 2021-06-14 | 2022-12-22 | Curtails Llc | Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders |
WO2023018795A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Curtails Llc | Nep inhibitors for the treatment of laminitis |
IL313920A (en) | 2021-12-29 | 2024-08-01 | Bayer Ag | Treatment of heart and lung disorders |
IL313924A (en) | 2021-12-29 | 2024-08-01 | Bayer Ag | Pharmaceutical dry powder formulation for inhalation |
AU2022429647A1 (en) | 2021-12-29 | 2024-07-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for preparing (5s)-{[2-(4-carboxyphenyl)ethyl] |2-(2-{|3-chloro-4'-(trifluoromethyl)biphenyl-4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]aminol-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid and its crystalline forms for use as pharmaceutically active compound |
TW202412753A (zh) | 2022-06-09 | 2024-04-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 用於治療女性心臟衰竭合併保留射出分率的可溶性鳥苷酸環化酶活化劑 |
WO2024086179A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics, Inc. | Pyrimidine sgc stimulators |
WO2024086182A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators |
CN117924280B (zh) * | 2024-03-20 | 2024-07-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
AU736303B2 (en) | 1996-10-14 | 2001-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates |
DE19642255A1 (de) | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten |
DE19649460A1 (de) | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
CN100430396C (zh) | 1997-11-12 | 2008-11-05 | 拜耳医药保健股份公司 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮 |
DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
DE19834045A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin |
DE19834044A1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
DE19846514A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole |
DE10057751A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10057754A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
WO2002042299A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate |
AR031176A1 (es) * | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
DE10122894A1 (de) | 2001-05-11 | 2002-11-14 | Bayer Ag | Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10132416A1 (de) | 2001-07-04 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate |
DE10350148B3 (de) | 2003-10-28 | 2005-02-10 | Daimlerchrysler Ag | Baureihe für einen Fahrzeugsitz |
-
2002
- 2002-05-08 DE DE10220570A patent/DE10220570A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-04-25 AT AT03727359T patent/ATE330957T1/de active
- 2003-04-25 WO PCT/EP2003/004304 patent/WO2003095451A1/de active IP Right Grant
- 2003-04-25 AU AU2003233061A patent/AU2003233061B2/en active Active
- 2003-04-25 ES ES03727359T patent/ES2268363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 DE DE50303960T patent/DE50303960D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 UA UA20041210078A patent/UA78314C2/ru unknown
- 2003-04-25 DK DK03727359T patent/DK1506193T3/da active
- 2003-04-25 PT PT03727359T patent/PT1506193E/pt unknown
- 2003-04-25 CN CNB038161605A patent/CN1330649C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 CA CA2485143A patent/CA2485143C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 BR BRPI0309855A patent/BRPI0309855B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 RU RU2004136277/04A patent/RU2339638C9/ru active
- 2003-04-25 MX MXPA04011003A patent/MXPA04011003A/es active IP Right Grant
- 2003-04-25 NZ NZ536417A patent/NZ536417A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 PL PL373336A patent/PL214985B1/pl unknown
- 2003-04-25 JP JP2004503467A patent/JP4455321B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 KR KR1020047017877A patent/KR101011864B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-04-25 EP EP03727359A patent/EP1506193B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-25 US US10/513,869 patent/US7173037B2/en active Active
- 2003-04-25 SI SI200330432T patent/SI1506193T1/sl unknown
- 2003-04-29 DO DO2003000639A patent/DOP2003000639A/es unknown
- 2003-05-05 GT GT200300101A patent/GT200300101A/es unknown
- 2003-05-06 MY MYPI20031695A patent/MY136841A/en unknown
- 2003-05-06 UY UY27793A patent/UY27793A1/es not_active IP Right Cessation
- 2003-05-06 AR ARP030101587A patent/AR039789A1/es active IP Right Grant
- 2003-05-07 PE PE2003000444A patent/PE20040197A1/es active IP Right Grant
- 2003-05-07 TW TW092112381A patent/TWI282792B/zh active
-
2004
- 2004-11-01 IL IL164958A patent/IL164958A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-11-04 ZA ZA2004/08925A patent/ZA200408925B/en unknown
- 2004-11-08 EC EC2004005414A patent/ECSP045414A/es unknown
- 2004-11-08 CU CU20040257A patent/CU23453B7/es unknown
- 2004-12-01 NO NO20045277A patent/NO329105B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 HR HRP20041166AA patent/HRP20041166B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 HK HK06102698A patent/HK1082247A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-09-14 CY CY20061101309T patent/CY1105579T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-01 NL NL300659C patent/NL300659I2/nl unknown
- 2014-04-02 LU LU92419C patent/LU92419I2/fr unknown
- 2014-04-11 FR FR14C0032C patent/FR14C0032I2/fr active Active
- 2014-04-25 CY CY2014018C patent/CY2014018I1/el unknown
- 2014-05-12 BE BE2014C030C patent/BE2014C030I2/fr unknown
- 2014-07-18 NO NO2014018C patent/NO2014018I2/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2339638C2 (ru) | Замещенные карбаматными группами пиразолопиридины | |
US7135474B2 (en) | Derivatives of 2-(1-benzyl-1H-pyrazolo(3,4-B)pyridine-3-yl)-5(-4-pyridinyl)l-4-pyrimidinamines and the use thereof as quanylate cyclase stimulators | |
US6693102B2 (en) | Pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives | |
US7317016B2 (en) | Methods of treating medical conditions using sulfonate-substituted pyrazolopyridine derivatives | |
JP2004517828A (ja) | 新規なスルホンアミド置換ピラゾロピリジン誘導体 | |
JP2005537274A (ja) | 4−アミノ置換ピリミジン誘導体 | |
JP2007509995A (ja) | 可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および脂質低下物質を含有する新規組合せ物 | |
ZA200303887B (en) | Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
HK4A | Changes in a published invention | ||
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130806 |
|
RZ4A | Other changes in the information about an invention | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20160804 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner |