MX2013000537A - Compuestos heterociclicos agonistas del receptor ip. - Google Patents

Compuestos heterociclicos agonistas del receptor ip.

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Catherine Leblanc
Steven John Charlton
Stephen Carl Mckeown
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invención proporciona derivados heterocíclicos que activan el receptor IP. La activación de la senda de señalización del receptor IP es útil para tratar muchas formas de hipertensión arterial pulmonar (PAH), fibrosis pulmonar, y para ejercer efectos benéficos sobre las condiciones fibróticas de diferentes órganos en modelos animales y en los pacientes. También se abarcan las composiciones farmacéuticas que comprenden estos derivados.

Description

COMPUESTOS HETEROCiCLICOS AGONISTAS DEL RECEPTOR IP Antecedentes de la Invención La prostaciclina (o PGI2) es un miembro de la familia de las moléculas de lípido conocidas como eicosanoides. Es un potente agente vasodilatador, anti-proliferativo, y anti-trombótico que media sus efectos como un agonista del receptor IP. El receptor IP es un receptor acoplado con proteína que, después de la activación mediante la prostaciclina, estimula la formación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). La prostaciclina contrarresta la actividad vasoconstrictora y pro-trombótica de la endotelina.
La hipertensión arterial pulmonar (PAH) es una enfermedad amenazante de la vida caracterizada por una vasculopatía pulmonar progresiva que conduce a hipertrofia del ventrículo derecho. La administración exógena de un agonista del receptor IP ha llegado a ser una estrategia importante en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH). (Véase, por ejemplo, Tuder y colaboradores, Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159: 1925-1932; Humbert y colaboradores, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43: 13S-24S; Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11 :609-619; McLaughlin y colaboradores, Circulation, 2006, 114:14 7-1431; Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96: 527-541; Driscoll y colaboradores, Expert Opin. Pharmacother. , 2008, 9: 65-81).
El análogo de prostaciclina, epoprostenol (flolan) es cuando menos tan efectivo como el trasplante en términos de sobrevivencia.
A pesar de esto, no se utiliza como la terapia de la línea frontal debido a cuestiones significativas de tolerabilidad, conveniencia, y costo. En su lugar, los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH) con frecuencia son tratados primero con cualquiera de los antagonistas de los receptores de endotelina (por ejemplo, bosentan) y/o con los inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafil), los cuales son mejor tolerados pero pueden tener una eficacia limitada. Los análogos de prostaciclina se utilizan principalmente como un tratamiento adicional a medida que progresa la gravedad de la enfermedad, y que la tolerabilidad y conveniencia llegan a ser menos que un problema.
Dos cuestiones clave impiden que se utilicen los análogos de prostaciclina actuales como la terapia de la linea frontal en la hipertensión arterial pulmonar (PAH). Primeramente, son muy inestables con una vida media extremadamente corta, significando que se deben infundir constantemente por medio de un catéter intravenoso (i.v.) alojado, cual es tanto inconveniente para el paciente como también está asociado con un riesgo significativo de infección y sepsis. En segundo lugar, están asociados con efectos secundarios significativos, incluyendo náusea, dolor de mandíbula, dolor de cabeza, y otros efectos secundarios asociados con la hipotensión sistémica.
Una solución a estos problemas es el iloprost, el cual está disponible como una formulación nebulizada que tiene problemas de tolerabilidad reducidos, pero la corta vida media da como resultado un régimen de dosificación de 6 a 9 veces al día. Más recientemente, los investigadores hicieron esfuerzos para generar agonistas del receptor IP oralmente disponibles estables. Estos ligandos mejorarían la conveniencia y el cumplimiento del paciente, pero se requieren altos niveles del fármaco sistémico para lograr los efectos farmacodinámicos en el pulmón, posiblemente generando, por consiguiente, efectos secundarios similares a los que se observan con el flolan intravenoso.
La presente invención describe agonistas del receptor IP estables y altamente selectivos que son adecuados para su suministro oral e inhalado. La presente invención ofrece una mejora significativa sobre los análogos de prostaciclina existentes, y hace posible su uso en los pacientes menos graves. En adición, se ha demostrado que la activación a largo plazo del receptor IP revierte la remodelación asociada con la hipertensión arterial pulmonar (PAH); por consiguiente, la intervención oportuna con la presente invención puede tener efectos significativos sobre el progreso de la enfermedad, y potencialmente puede mostrar una reversión.
En adición, la investigación farmacéutica tiene un interés considerable en el desarrollo de agonistas del receptor IP para el tratamiento de fibrosis pulmonar. Se ha demostrado que los ratones deficientes en IP son más susceptibles a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina que los animales de tipo silvestre (Lovgren AK y colaboradores (2006) Am Physiol Lung Cell Mol Physiol. 291: L144-56), y el agonista del receptor IP iloprost aumenta la sobrevivencia en los ratones tratados con bleomicina (Zhu y colaboradores (2010) Respir Res. 11(1): 34).
Adicionalmente, se ha demostrado que la señalización del receptor IP ejerce efectos benéficos en las condiciones fibróticas de diferentes órganos en modelos animales y en los pacientes. Se demostraron los beneficios del agonista del receptor IP para fibrosis del corazón, pulmón, piel, páncreas e hígado, y en la esclerosis sistémica. (Gayraud M (2007) Joint Bone Spine. 74(1): e1-8; Hirata y colaboradores (2009) Biomed Pharmacother. 63(10): 781-6; Kaneshige T y colaboradores (2007) J Vet Med Sci. 69(12): 1271-6; Sahsivar MO y colaboradores (2009) Shock 32(5): 498-502; Sato N y colaboradores (2010) Diabetes 59(4): 1092-100; Shouval DS y colaboradores (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suplemento 49): S105-7; Spargias K y colaboradores (2009) Circulation. 120(18): 1793-9; Stratton R y colaboradores (2001) J Clin Invest. 108(2): 241-50; Takenaka M y colaboradores (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6): 263-7; Watanabe M y colaboradores (2009) Am J Nephrol. 30(1): 1-11; Yano T y colaboradores (2005) Am J Pathol. 166(5): 1333-42; Zardi EM y colaboradores (2007) Expert Opin Biol Ther. 7(6): 785-90; Zardi EM y colaboradores (2006) In Vivo 20(3): 377-80; Rehberger P y colaboradores (2009) Acta Derm Venereol. 89(3): 245-9). Las condiciones fibróticas pueden presentarse en la mayoría de los órganos secundarios a las indicaciones de inflamación crónica a través de todo el cuerpo, y probablemente comparten causas comunes. Por consiguiente, los agentes anti-fibróticos, tales como los agonistas del receptor IP de la presente invención, son de un beneficio potencial en todas las indicaciones que estén asociadas con remodelación del tejido fibrótico.
Existe un interés considerable en desarrollar agonistas del receptor IP para utilizarse en el tratamiento de otras enfermedades, tales como aterotrombosis, preeclampsia. Es altamente deseable desarrollar un agonista inhalado estable del receptor IP, que pueda conducir a un mejor manejo de la hipertensión arterial pulmonar (PAH).
La invención pertenece a los compuestos, a los métodos para utilizarlos, y a su uso, como se describen en la presente. Los ejemplos de los compuestos de la invención incluyen los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I, la, II ó lia, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y los compuestos de los Ejemplos.
La invención, por consiguiente, proporciona un compuesto de la fórmula la: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es N o CR'; R' es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R1 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR 9R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R1 es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R1 es -S(0)2-W-X-Y; o R es -S(0)2-W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(0)2-W-X-Y; R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; en donde cualquiera de R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(0)2-W- X-Y; o -S(0)2-W-R7-X-Y; R2a es hidrógeno; o R2 y R2a tomados juntos, son oxo; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; W es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es carboxilo, alcoxi-carbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CONH-S(0)q-R , en donde R es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR19R21; q es 0, 1 ó 2; R7 es una fracción divalente representada por -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O, S, NH, o no está presente; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR18(S02)R21, (S02)N R19R21 , (S02)R21, NR18C(0)R21, C(0)NR19R21, NR18C(0)NR19R21, NR18C(0)OR19, NR19R21, C(0)0R19, C(0)R19, SR19, OR19, oxo, CN, N02, halógeno o un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R18 es independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-ar¡lo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R19 y R2 , junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; incluyendo el heterociclilo de 5 a 10 miembros, uno o más heteroátomos seleccionados a, partir de N, O y S; S(0)2-ar¡lo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterociclilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En la presente se describen diferentes modalidades de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, A es N.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, A es CR'.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, A es CR', en donde R' es H.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R1 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, u OR'; o R1 es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R1 es -S(0)2-X-Y o R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, u OR'; R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(0)2-X-Y; R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; en donde cualquiera de R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(0)2-W- X-Y; o -S(0)2-W-R7-X-Y; ] W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH, -C(0)0R\ tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CON H-S(0)q-Rx, en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR19R21; y q es 2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, u OR'; W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH, -C(0)OR\ tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CONH-S(0)q-Rx, en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR19R21; y q es 2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, :y S, en donde D es O.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, -(CH2)m-C(0)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(0)OR"; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n es 0, 1 , 2 ó 3; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente! en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(0)OR"; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n es 0, 1 , 2 ó 3; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR"; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR"; R2 es H; R" es H; m es 4, 5 ó 6. ' En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R3 es H, metoxilo, OH, CN, halógeno, ciclopropilo o metilo; R4 es H, metoxilo, OH, CN, halógeno, ciclopropilo o metilo.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R3 es H, OH, ciclopropilo o metilo; R4 es H, OH, ciclopropilo o metilo.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente; en donde: R3 es H, u OH; R4 es H, u OH.
En una modalidad de' la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R5 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; y R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente,. en donde: R5 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -heteroarilo de 5 a 6 miembros, o -heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; y R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -heteroarilo de 5 a 6 miembros, -heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R5 es fenilo; 2-piridilo, 3-pir¡d¡lo, ó 4-piridilo, y R6 es fenilo; 2-pir¡dilo, 3-pirid¡lo, ó 4-piridilo, en donde el fenilo, 2-piridito, 3-piridilo, y 4-piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R5 es fenilo opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR 9, OR19, CN, N02, o halógeno; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 'a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, CN, N02, o halógeno.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R5 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R5 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: R5 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: Otra modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula II, representados por: En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, A es .
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, A es CR'.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, A es CR', en donde R' es H.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: R1 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, u OR'; o R1 es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R es -S(0)2-X-Y o R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, u OR'; R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(0)2-X-Y; R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; en donde cualquiera de R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(0)2-W-X-Y; o -S(0)2-W-R7-X-Y; W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es carboxilo, alcoxi-carbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CONH-S(0)q-R , en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR19R21; y q es 2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O; R 9 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: R es -X-Y; o -W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, u OR'; W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH, -C(0)ORx, tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CONH-S(0)q-Rx, en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR19R21; y q es 2; p es 0, 1 , 2, 3, ó 4; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: R es -X-Y; o -W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH; p es 0, 1 , 2, 3, ó 4; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: R 1 es -(CH2)m-C(0)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(0)OR"; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n es 0, 1 , 2 ó 3; p es 0, 1 , 2, 3, ó 4; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O; En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(0)OR"; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n es 0, 1 , 2 ó 3; p es 0, 1 , 2, 3, ó 4; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR"; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; p es 0, 1 , 2, 3, ó 4; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR"; R2 es H; R" es H; m es 4, 5 ó 6; ; p es 0.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: p es 0 ó 1.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: p es 0 ó 1.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: R3 y R4 son independientemente H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o halógeno.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: R3 y R4 son independientemente H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno.
En una modalidad de la invención, como se describe en la fórmula II en la presente, en donde: R3 y R4 son independientemente H, OH, metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, flúor, bromo o cloro.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: Z es independientemente OH, arilo de 6 átomos de carbono, O-arilo de 6 átomos de carbono, bencilo, O-bencilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR18(S02)R21 , (S02)NR19R21, (S02)R21, NR18C(0)R21, 0(O)NR19R21, NR18C(0) NR19R21, NR 8C(0)OR19, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, oxo, CN, N02, halógeno o un heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R18 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 4 a 6 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-ar¡lo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R19 y R2 , junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; incluyendo el heterociclilo de 5 a 6 miembros, uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterociclilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: Z es independientemente OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, CN, N02, o halógeno; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde todos los alquilos están opcionalmente sustituidos con halógenos.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: Z es independientemente OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)OR19, C(0)R19, OR19, CN, o halógeno; R19 es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde todos los alquilos están opcionalmente sustituidos con halógenos.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier parte de la presente, en donde: Z es independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno; Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención se pueden tomar en conjunto con cualquier otra modalidad para describir las modalidades adicionales de la presente invención. Adicionalmente, cualesquiera elementos de una modalidad pretenden combinarse con cualquiera y todos los demás elementos de cualquiera de las modalidades para describir modalidades adicionales. Es entendido por los expertos en este campo que las combinaciones de sustituyentes en donde no sean posibles, no son un aspecto de la presente invención.
Otra modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I y con la fórmula II, representados por: ácido 7-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-bis-(4-fluoro-fen¡l)-7,8-d¡hidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-di-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-bis-(4-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 6-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-piraz¡n-5(6H)-¡l)-hexanoico ; ácido 5-(2,3-difen¡l-7,8-dih¡dro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-pentanoico; ácido 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8 - n af ti r i d i n - 1 (2H)-il)-heptanoico; 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8- n afti ríd i n- 1 (2H)-il)-heptanoato de etilo; rae-ácido 6-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-¡l)-hexanoico; Enantiómero 1 del ácido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-l (2H)-il)-he tanoico; Enantiómero 2 del ácido 7-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4- tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-heptanoico; ácido 2-(3-((6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftirid¡n-1(2H)-il)-metil)-fenoxi)-acético; 2-(3-((6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftirid i n- 1 (2 H )-il)-m etil)-fenoxi)-acetato de etilo; Enantiómero 2 del ácido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftirid i n-1 (2H)-il)-heptanoico; Enantiómero 1 y Enantiómero 2 del ácido 6-(1-metil-6,7-difen¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoico; ácido 6-(6,7-d¡fenil-3,4-dih¡dro-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il)-hexanoico; y Enantiómero 1 del ácido 7-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-heptanoico.
Los compuestos específicos especialmente preferidos de la fórmula I, la, II ó lia, o las sales farmacéuticas de los mismos, son aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos.
Definiciones Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente.
"Opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z" denota que el grupo relevante puede incluir uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de los grupos incluidos dentro de la definición de Z. Por consiguiente, cuando hay dos o más sustituyentes de grupo Z, éstos pueden ser iguales o diferentes.
"Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición se debe enmendar de conformidad con lo mismo, tal como "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario.
"Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como Cs o C3, entonces la definición se debe enmendar de conformidad con lo mismo, tal como "alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono" representará metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, butoxilo secundario, y butoxilo terciario.
"Halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono con cuando menos un hidrógeno sustituido con un halógeno. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición se debe enmendar de conformidad con lo mismo, tal como "halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario que tienen cuando menos un hidrógeno sustituido con halógeno, tal como en donde el halógeno es flúor: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 o CF3CF2CF2CF2-.
El término "alquileno" es un alquileno de cadena recta o ramificada (cadena de alquilo divalente) que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 1 -metil-etileno, 2-metil-etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, y octametileno.
"Cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono del anillo que está saturado o parcialmente saturado, tal como a cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos carbocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo, o un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclononilo, incluyendo indanilo e indenilo, y biciclodecilo. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6, entonces la definición se debe enmendar de conformidad con lo mismo.
"Arilo" o "grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático que tiene de 6 a 15 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de los grupos carbocíclicos aromáticos de 6 a 15 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, fenilo, fenileno, benceno-tri-ilo, naftilo, naftileno, naftaleno-tri-ilo, o antrileno. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C 0, entonces la definición se debe enmendar de conformidad con lo mismo.
"Heterociclilo de 4 a 8 miembros", "heterociclilo de 5 a 6 miembros", "heterociclilo de 3 a 10 miembros", "heterociclilo de 3 a 14 miembros", "heterociclilo de 4 a 14 miembros" y "heterociclilo de 5 a 14 miembros", se refieren, respectivamente, a anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros, de 5 a 6 miembros, de 3 a 10 miembros, de 3 a 14 miembros, de 4 a 14 miembros, y de 5 a 14 miembros que contienen cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede estar saturado, parcialmente saturado o insaturado (aromático). El heterociclilo incluye grupos de anillos individuales, grupos de anillos fusionados, y grupos puenteados. Los ejemplos de este heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, triazina, oxazina, tetrahidro-furano, tetrahidro-tiofeno, tetrahidro-tiopirano, tetrahidro-pirano, 1,4-dioxano, 1 ,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol, 8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano, 2,3-dihidro-benzofurano, o tiazol.
"Heteroarilo" es un subconjunto de heterociclilo, en donde el heterociclilo está completamente ¡nsaturado (aromático). Los ejemplos de estos grupos son piridina y pirazina.
El término "Hidroxi" o "hidroxilo" incluye los grupos con un -OH.
El término "heteroátomo" incluye los átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. En una modalidad, el "heteroátomo" incluye nitrógeno, azufre y oxígeno.
El término "carboxilo" se refiere a ácido carboxílico.
El término "alcoxi-carboxilo" se refiere a un éster.
El término "carbamoílo" es -C(0)NH2. Los términos "mono-alquil-carbamoílo" y "di-alquil-carbamoílo" son carbamoílo, en donde el hidrógeno o los hidrógenos sobre el átomo de nitrógeno están sustituidos con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se describe anteriormente.
Un segundo aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, la, II ó lia, o las sales farmacéuticas de los mismos, como se definen en cualquier parte de la presente, para utilizarse como un producto farmacéutico.
Se ha demostrado que la activación del receptor IP tiene un efecto benéfico o trata las siguientes enfermedades o trastornos: Hipertensión arterial pulmonar (PAH) seleccionada a partir de: hipertensión arterial pulmonar (PAH) idiopática; hipertensión arterial pulmonar (PAH) familiar; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con una enfermedad vascular de colágeno seleccionada a partir de: esclerodermia, síndrome C EST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis, y dermatomiositis; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con una enfermedad congénita del corazón seleccionada a partir de: defecto séptico auricular (ASD), defecto séptico ventricular (VSD), y conducto arterioso evidente en un individuo; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con hipertensión portal; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con infección por VIH; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de un fármaco o de una toxina; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con esplenectom ía; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con involucramiento venoso o capilar significativo; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD); e hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH); fenómeno de Raynaud, incluyendo enfermedad de Raynaud y síndrome de Raynaud; enfermedades fibróticas, incluyendo fibrosis pulmonar, esclerosis sistém ica/escleroderm ia , fibrosis/cirrosis hepática, fibrosis renal; enfermedades trombóticas asociadas con una acumulación excesiva de plaquetas, enfermedad de arterias coronarias, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, embolia, isquemia-lesión por reperfusión, restenosis, fibrilación auricular, formación de coágulos de sangre, ateroesclerosis, aterotrom bosis, asma, un síntoma de asma, un trastorno relacionado con diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presión intraocular anormal, hipertensión, preeclampsia, inflamación, profilaxis contra los efectos secundarios indeseados de los inhibidores de COX-1, de COX-2 y de COX no selectivos, soriasis, artritis soriática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, isquemia-lesión por reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, y trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD).
Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, la, II ó lia, o las sales farmacéuticas del mismo, para utilizarse en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH), como se describe anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, la, II ó Ha, o las sales farmacéuticas del mismo, para utilizarse en el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir de las enfermedades y los trastornos anteriormente mencionados.
Un aspecto todavía adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, la, II ó lia, como se define en cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.
Una modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, la, II ó lia, como se define en cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) seleccionada a partir de: hipertensión arterial pulmonar (PAH) idiopática; hipertensión arterial pulmonar (PAH) familiar; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con una enfermedad vascular de colágeno seleccionada a partir de: escleroderm ia , síndrome CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis, y dermatomiositis; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con una enfermedad congénita del corazón seleccionada a partir de: defecto séptico auricular (ASD), defecto séptico ventricular (VSD), y conducto arterioso evidente en un individuo; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con hipertensión portal; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con infección por VIH; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de un fármaco o de una toxina; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con esplenectomía; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con involucramiento venoso o capilar significativo; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD); e hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Una modalidad de la presente invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el receptor IP, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de cuando menos un compuesto como se describe en la presente, a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Esta condición o enfermedad mediada por el receptor IP se selecciona a partir de hipertensión arterial pulmonar (PAH) seleccionada a partir de: hipertensión arterial pulmonar (PAH) idiopática; hipertensión arterial pulmonar (PAH) familiar; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con una enfermedad vascular de colágeno seleccionada a partir de: esclerodermia, síndrome CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis, y dermatomiositis; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con una enfermedad congénita del corazón seleccionada a partir de: defecto séptico auricular (ASD), defecto séptico ventricular (VSD), y conducto arterioso evidente en un individuo; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con hipertensión portal; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con infección por VIH; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de un fármaco o de una toxina; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con esplenectom ¡a; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con involucram iento venoso o capilar significativo; hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD); e hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Otra condición o enfermedad mediada por el receptor IP se selecciona a partir de acumulación de plaquetas, enfermedad de arterias coronarias, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, embolia, isquemia-lesión por reperfusión, restenosis, fibrilación auricular, formación de coágulos de sangre, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, un trastorno relacionado con diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presión infraocular anormal, hipertensión, inflamación, soriasis, artritis soriática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, isquemia-lesión por reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, y trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD).
Una modalidad de la presente invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el receptor IP, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de cuando menos un compuesto como se describe en la presente, a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Esta condición o enfermedad mediada por el receptor IP es la hipertensión arterial pulmonar (PAH).
A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", deben entenderse para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que típicamente no sean biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo, o de grupos similares a los mismos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etan-disulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, ¡setionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / fosfato ácido / fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato, trifluoro-acetato, y xinafoato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido toluen-sulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, y ácido sulfosalicílico.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los metales a partir de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropil-amina, benzatina, colinato, dietanolamina, d ietil-amina, lisina, meglumina, piperazina, y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas del ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es deseable el uso de un medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, acetona, o acetonitrilo, en donde sea practicable. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH , Weinheim, Alemania, 2002).
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, cluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización .
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula la ó lia que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula la ó Na mediante los procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula la ó lia con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula la ó Na.
Como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la otra. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, se pueden designar como ( + ) o (-) dependiendo de la dirección (dextrogira o levógira) en que roten la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un dicicloalquilo sustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración c/'s o trans. También se pretende incluir a todas las formas tautoméricas.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, de carbono, o similares) de los compuestos de la presente invención puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo en la configuración {R), (S) o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene cuando menos un exceso enantiomérico del 50 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 60 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 70 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 80 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 90 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 95 por ciento, o cuando menos un exceso enantiomérico del 99 por ciento en la configuración (R) p (S). Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la fórma c/'s (Z) o trans (E).
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, una fracción básica se puede emplear para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O, O'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
Debido a que los compuestos de la invención se pretenden para utilizarse en composiciones farmacéuticas, será fácilmente entendido que cada uno se proporciona de preferencia en una forma sustancialmente pura, por ejemplo cuando menos el 60 por ciento pura, de una manera más adecuada cuando menos el 75 por ciento pura, y de preferencia cuando menos el 85 por ciento, en especial cuando menos el 98 por ciento pura (los porcentajes son sobre una base de peso por peso). Se pueden utilizar preparaciones impuras de los compuestos para la preparación de las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener cuando menos el 1 por ciento, de una manera más adecuada cuando menos el 5 por ciento, y de preferencia del 10 al 59 por ciento de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la presente invención se obtienen ya sea en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de pro-fármaco de los mismos.
Cuando están presentes, tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwiteriónicas.
La presente invención también proporciona los pro-fármacos de los compuestos de la presente invención, que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención. Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de una acción fisiológica in vivo, tal como la hidrólisis, el metabolismo, y similares, en un compuesto de esta invención en seguida de la administración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas involucradas en la elaboración y utilización de los pro-fármacos son bien conocidas por los expertos en este campo. Los pro-fármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas, pro-fármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31 -32 (Editor Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). En términos generales, los pro-fármacos bioprecursores son los compuestos que son inactivos, o que tienen una baja actividad, comparándose con el compuesto de fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores y se convierten hasta una forma activa mediante el metabolismo o la solvólisis. Tanto la forma del fármaco activo como cualesquiera productos metabólicos liberados, deben tener una toxicidad aceptablemente baja.
Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de transporte, por ejemplo, que mejoran la absorción y/o el suministro localizado a los sitios de acción. Deseablemente, para este pro-fármaco portador, el enlace entre la fracción de fármaco y la fracción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde se pretenda que la fracción de transporte mejore la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Los pro-fármacos portadores, por ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad del sitio, toxicidad y reacciones adversas reducidas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de: (a) grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tenga cuando menos una fracción lipofílica), o (b) grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipofílicos (por ejemplo, un alcohol que tenga cuando menos una fracción lipofílica, por ejemplo, alcoholes alifáticos).
Los pro-fármacos de ejemplo son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acílicos de los tioles, y derivados O-acílicos de los alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene un significado como se define en la presente. Los pro-fármacos adecuados con frecuencia son los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se pueden convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de mono- o di-alquilo inferior sustituidos, tales como los ésteres de to-(amino, mono- o dialquilo inferior-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonil)-alquilo inferior, los ésteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, o dialquilo ¡nferior-amino-carbonil)-alquilo inferior, tales como el pivaloiloxi-metil-éster y similares, convencionalmente utilizados en este campo. En adición, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por a r i I -carboniloxi-metilo, los cuales se disocian mediante las esterasas ¡n vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, ¡mida, indol, y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloxi-metilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como esteres y éteres. La Patente Europea Número EP 039,051 (Sloan y Littie) da a conocer pro-fármacos de ácido hidroxámico con base de Mannich, su preparación y uso.
Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos que están isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto porque uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 1C, 13C, 1 C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 3BCI, 125l, respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos que están isotópicamente marcados, como se definen en la presente, por ejemplo, aquéllos en donde haya isótopos radioactivos presentes, tales como 3H, 13C, y 1 C. Estos compuestos que están isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 1 C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H ó 3H), en las técnicas de la detección o de la formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía com putarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, puede ser particularmente deseable un 8F o un compuesto marcado para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen más adelante, mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente marcado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media ¡n vivo, o requerimientos de dosificación reducida, o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula la, II ó lia. La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), de cuando menos 4000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 4500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o de cuando menos 6633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula la, II ó lia, se pueden preparar en términos generales mediante las técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, ' utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Síntesis En términos generales, los compuestos de acuerdo con fórmula I, la, II ó lia, o las sales farmacéuticas de los mismos, ¡ pueden sintetizar mediante las rutas descritas en los Esquemas A M y en los Ejemplos.
Esquema A El Esquema A empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es una hidrogenación. El Paso 3 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 4 del Esquema A es una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente.
Esquema El Esquema B empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es una hidrogenación. El Paso 3 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 4 del Esquema B es una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente.
Esquema C El Esquema C empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es la formación de un N-óxido. El Paso 3 inserta selectivamente un cloro. El Paso 4 es un acoplamiento cruzado de Negishi en el cloro sobre el anillo. El Paso 5 es una hidrogenación. El Paso 6 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 7 es una separación quiral de la mezcla de compuestos utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico para proporcionar los enantiómeros individuales. El Paso 8 del Esquema C es una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente.
Esquema D El Esquema D empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es la formación de un N-óxido. El Paso 3 es una adición quimioselectiva de reactivos de Grignard a un derivado de N-óxido. El Paso 4 es una hidrogenación. El Paso 5 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 6 es una separación quiral de la mezcla de compuestos utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico para proporcionar los enantiómeros individuales. El Paso 7 del Esquema D es una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente.
Esquema E El Esquema E empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es una cloración. El Paso 3 y el Paso 4 son reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki. El Paso 5 es una hidrogenación. El Paso 6 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 7 del Esquema E es una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente.
Esquema F (R5 = R6) El Esquema F empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es una cloración. El Paso 3 es una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki. El Paso 4 es una hidrogenación. El Paso 5 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 6 del Esquema F es una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. R , R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente.
Esquema El Esquema G empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es una hidrogenación. El Paso 3 es la introducción de un grupo protector (PG). El Paso 4 es una bromación. El Paso 5 es ya sea una reacción organometálica o bien una sustitución nucleofílica de un derivado de haluro, dependiendo del producto deseado. El Paso 6 es una remoción opcional de un grupo protector. El Paso 7 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 8 del Esquema G es un paso de desprotección opcional y una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. La separación quiral se puede hacer como el Paso 7a o el Paso 8a. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente.
Esquema El Esquema H empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es una reducción. El Paso 3 es la introducción de un grupo protector (PG). El Paso 4 es una hidroxilación del alqueno. El Paso 5 es la introducción del grupo protector de hidroxilo. El Paso 6 es una remoción selectiva de un grupo protector. El Paso 7 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 8 es un paso de desprotección y una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. El Paso 9 del Esquema H es una separación quiral de la mezcla de compuestos utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico para proporcionar los enantiómeros individuales. R1, R2, R5 y R6 son como se definen en la presente.
Esquema I El Esquema I empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto eri este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es una hidrogenación. El Paso 3 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 4 es una reducción. El Paso 5 es una hidrólisis opcional. El Paso 6 es una alquilación. El Paso 7 del Esquema I es una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. R2, R3, R4, R5 y Rs se definen en la presente, n es de 0 a 5.
Esquema J Esquema J empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es una hidrogenación. El Paso 3 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 4 es una reacción de metátesis de olefina. El Paso 6 es una hidroxilación de un alqueno. El Paso 8 es una hidrogenación. Los Pasos 5, 7 y 9 del Esquema J son una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente.
Esquema K El Esquema K empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y dibromando el material. El Paso 2 es una reacción de acoplamiento cruzado de Negishi concomitante con una ciclación intramolecular. Los Pasos 3, 8 son una alquilación. Los Pasos 4, 7, 11 y 12 son reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki. Los Pasos 5, 9 y 13 son una hidrólisis, para formar un ácido libre. Los Pasos 10 y 14 son una reducción. El Paso 6 del Esquema K es una hidroxilación. R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente.
Esquema L El Esquema L empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es una reducción. El Paso 3 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 4 es una borhidratación del alqueno. El Paso 5 es una separación quiral de la mezcla de compuestos utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico para proporcionar los enantiómeros individuales. El Paso 6 del Esquema L es una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. R1, R2, R5 y R6 son como se definen en la presente.
Esquema M El Esquema M empieza con una reacción del Paso 1, usando el material de partida comercialmente disponible, o el material de partida que un experto en este campo pueda sintetizar, y condensando el material como se muestra. El Paso 2 es una hidrogenación. El Paso 3 es ya sea una alquilación o bien una aminación reductiva, dependiendo del producto deseado. El Paso 4 es una remoción opcional de un grupo protector. El Paso 5 es una formación de enlace de amida. El Paso 6 del Esquema M es una hidrólisis, para formar un ácido libre, si está presente un éster. R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente, n es de 1 a 5. PG es un grupo protector adecuado.
La persona experta apreciará que las rutas sintéticas generales detalladas anteriormente, muestran las reacciones comunes para transformar los materiales de partida como se requiera. No se proporcionan las condiciones de reacción específicas, pero éstas son bien conocidas por los expertos en este campo, y se considera que las condiciones apropiadas están dentro del conocimiento general común de la persona experta.
Los materiales de partida son cualquiera de los compuestos comercialmente disponibles o son compuestos conocidos y se pueden preparar a partir de los procedimientos descritos en la técnica de la química orgánica.
Los compuestos de la fórmula I, la, II ó lia, en forma libre, se pueden convertir hasta la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional entendida por los expertos en la materia. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I, la, II ó lia se pueden recuperar a partir de las mezclas de reacción, y se pueden purificar de una manera convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como estereoisómeros, de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos.
Los compuestos de la fórmula I, la, II ó lia, o las sales farmacéuticas de los mismos, se puede preparar, por ejemplo, empleando las reacciones y técnicas descritas más adelante y en los Ejemplos. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuados para las transformaciones que se estén efectuando. Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente sobre la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención.
Los diferentes sustituyentes sobre los intermediarios sintéticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reacción pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados en donde se requieran, como será entendido por un experto en este campo, o en formas precursoras que posteriormente se puedan elaborar en sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la materia. También se pueden agregar sustituyentes en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética o después de completar la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden emplear las manipulaciones de grupos funcionales comúnmente empleadas para transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de la fórmula I, la, II ó lia en otro compuesto de la fórmula I, la, II ó lia. Los ejemplos de estas manipulaciones son la conversión de un éster o de una cetona hasta un alcohol; la conversión de un éster hasta una cetona; ¡nterconversiones de ésteres, ácidos y amidas; alquilación, acilación y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. También se pueden agregar sustituyentes empleando reacciones comunes, tales como alquilación, acilación, halogenación u oxidación. Estas manipulaciones son bien conocidas en este campo, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para estas manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, asi como otras transformaciones comúnmente empleadas en la técnica de la síntesis orgánica, son March's Organic Chemistry, 5a. Edición, Wiley y Chichester, Editores (2001); Comprehensive Organic transformations, Larock, Editor, VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group transformations, Katritzky y colaboradores (editores de series), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series), Pergamon (1991). También se reconocerá que otra consideración importante en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo, es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Se pueden seleccionar múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula, de tal manera que cada uno de estos grupos protectores pueda ser removido sin la remoción de otros grupos protectores en la misma molécula, o que se puedan remover varios grupos protectores empleando el mismo paso de reacción, dependiendo del resultado deseado. Un informe con autoridad que describe muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley y sons, 4a Edición (2006).
Actividad Farmacológica Los compuestos que se dan a conocer en la presente activan el receptor IP y son útiles en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos, y en la mitigación de los síntomas de los mismos.
Sin limitación, éstos incluyen los siguientes: Hipertensión arterial pulmonar (PAH) La hipertensión arterial pulmonar (PAH) tiene una patobiología multifactorial. La vasoconstricción, la remodelación de la pared de los vasos pulmonares, y la trombosis contribuyen a un aumento en la resistencia vascular pulmonar en la hipertensión arterial pulmonar (PAH) (Humbert y colaboradores, J. Am. C olí . Cardiol., 2004, 43: 13S-24S.). Los compuestos de la presente invención que se dan a conocer en la presente, son útiles en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH), y de los síntomas de la misma. Se entenderá que la hipertensión arterial pulmonar (PAH) abarca las siguientes formas de hipertensión arterial pulmonar descritas en la clasificación clínica de la hipertensión arterial pulmonar de la Organización Mundial de la salud (WHO de 2003: hipertensión arterial pulmonar (PAH) idiopática (BPAH); hipertensión arterial pulmonar (PAH) familiar (FPAH); hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con otras condiciones (APAH), tal como hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con enfermedad vascular por colágeno, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con derivaciones sistémicas a pulmonares congénitas, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con hipertensión portal, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con infección por VIH, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con fármacos o toxinas, o hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con otras; e hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con involucramiento venoso o capilar significativo. La hipertensión arterial pulmonar (PAH) idiopática se refiere a la hipertensión arterial pulmonar (PAH) de causa indeterminada. La hipertensión arterial pulmonar (PAH) familiar se refiere a la hipertensión arterial pulmonar (PAH) para la que se sospecha o se documenta una transmisión hereditaria. Se entenderá que la hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con enfermedad vascular por colágeno abarca la hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con esclerodermia, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con síndrome CREST (calcinosis cutis, fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica, esclerodactilia, y telangiectasis), hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con lupus eritematoso sistémico (SLE), hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con artritis reumatoide, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con arteritis de Takayasu, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con polimiositis, e hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con dermatomiositis. Se entenderá que la hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con derivaciones sistémicas a ', pulmonares congénitas abarca la hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con defecto séptico auricular (ASD), hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con defecto séptico ventricular (VSD), e hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con conducto arterioso evidente.
Se entenderá que la hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con fármacos o toxinas abarca la hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de aminorex, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de un compuesto de fenfluramina (por ejemplo, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de fenfluramina o hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de dexfenfluramina), hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de ciertos aceites tóxicos (por ejemplo, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de aceite de semilla de colza), hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de alcaloides de pirrolizidina (por ejemplo, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de hiedra), e hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la ingestión de monocrotalina. Se entenderá que la hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con otras abarca la hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con un trastorno de tiroides, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con la enfermedad de almacenamiento de glicógeno, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con enfermedad de Gaucher, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con telangiectasia hemorrágica hereditaria, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con una hemoglobinopatía, hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con un trastorno mieloproliferativo, e hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con esplenectom ía. Se entenderá que la hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con involucramiento venoso o capilar significativo abarca la hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con enfermedad veno- oclusiva pulmonar (PVOD), e hipertensión arterial pulmonar (PAH) asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH). (Véase, por ejemplo, Simonneau y colaboradores, J. Am. C o 11. Cardiol., 2004, 43: 5S-12S; McGoon y colaboradores, Chest, 2004, 126: 14S-34S; Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007, 2: 369-399; McLaughlin y colaboradores, Circulation, 2006, 114: 1417-1431; Strauss y colaboradores, Clin. Chest. Med., 2007, 28: 127-142; Taichman y colaboradores, Clin. Chest. Med., 2007, 28: 1-22.).
La evidencia para la asociación de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) con esclerodermia y el efecto benéfico de un agonista del receptor IP sobre la hipertensión arterial pulmonar (PAH) se dan en Badesch y colaboradores (Badesch y colaboradores, Ann. Intern. Med., 2000, 132: 425-434). La evidencia para la asociación de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) con las enfermedades vasculares por colágeno, la enfermedad de tejido conectivo mixto (MCTD), lupus eritematoso sistémico (SLE), síndrome de Sjogren, y síndrome CREST, y el efecto benéfico de un agonista del receptor IP sobre la hipertensión arterial pulmonar (PAH), se dan en Humbert y colaboradores (Eur. Respir. J., 1999, 13: 1351-1356). La evidencia para la asociación de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) con síndrome CREST, y el efecto benéfico de un agonista del receptor IP sobre la hipertensión arterial pulmonar (PAH), se dan en Miwa y colaboradores (Int. Heart J., 2007, 48: 417-422). La evidencia para la asociación de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) con SLE, y el efecto benéfico de un agonista del receptor IP sobre la hipertensión arterial pulmonar (PAH), se dan en Robbins y colaboradores (Chest, 2000, 117: 14-18). La evidencia para la asociación de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) con infección por VIH, y el efecto benéfico de un agonista del receptor IP sobre la hipertensión arterial pulmonar (PAH), se dan en Aguilar y colaboradores (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162: 1846-1850). La evidencia para la asociación de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) con defectos congénitos del corazón (incluyendo ASD, VSD y conducto arterioso evidente), y el efecto benéfico de un agonista del receptor IP sobre la hipertensión arterial pulmonar (PAH), se dan en Rosenzweig y colaboradores (Circulation, 1999, 99: 1858-1865).
La evidencia para la asociación de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) con fenfluramina y con dexfenfluramina, y anorexigenos, se da en Archer y colaboradores (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158: 1061-1067). La evidencia para la asociación de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) con telangiectasia hemorrágica hereditaria se da en McGoon y colaboradores (Chest, 2004, 126: 14-34). La evidencia para la asociación de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) con esplenectomía se da en Hoeper y colaboradores (Ann. Intern. Med., 1999, 130: 506-509). La evidencia para la asociación de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) con hipertensión portal, y el efecto benéfico de un agonista del receptor IP sobre la hipertensión arterial pulmonar (PAH), se dan en Hoeper y colaboradores (Eur. Respir. J., 2005, 25: 502-508).
Los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) incluyen disnea, angina, síncope y edema (McLaughlin y colaboradores, Circulation, 2006, 114: 1417-1431). Los compuestos de la presente invención que se dan a conocer en la presente, son útiles en el tratamiento de los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar (PAH).
Terapias antiplaquetarias (Condiciones relacionadas con la acumulación de plaquetas) Los agentes antiplaquetarios (antiplaquetarios) se prescriben para una variedad de condiciones. Por ejemplo, en la enfermedad de arterias coronarias se utilizan para ayudar a prevenir infarto de miocardio o embolia en los pacientes que estén en riesgo de desarrollar coágulos de sangre obstructivos (por ejemplo, trombosis de coronarias).
En un infarto de miocardio, el músculo cardíaco no recibe suficiente sangre rica en oxígeno como un resultado de un bloqueo en los vasos sanguíneos coronarios. Si se toman mientras está en progreso un ataque o inmediatamente después (de preferencia dentro de 30 minutos), los antiplaquetarios pueden reducir el daño al corazón.
Un ataque isquémico transitorio ("TIA" o "mini-embolia") es una breve interrupción del flujo de oxígeno al cerebro debido a una disminución del flujo sanguíneo a través de las arterias, usualmente debido a un coágulo de sangre obstructor. Se ha encontrado que los fármacos antiplaquetarios son efectivos para prevenir los ataques isquémicos transitorios (TIAs). La angina es un dolor, presión o malestar de pecho temporal y con frecuencia recurrente, causado por un flujo sanguíneo rico en oxígeno inadecuado (isquemia) hacia algunas partes del corazón. En los pacientes con angina, la terapia antiplaquetaria puede reducir los efectos de la angina y el riesgo de infarto de miocardio.
La embolia es un suceso en donde el cerebro no recibe suficiente sangre rica en oxígeno, usualmente debido a un bloqueo de un vaso sanguíneo cerebral por un coágulo de sangre. En los pacientes de alto riesgo, se ha encontrado que el tomar antiplaquetarios regularmente, previene la formación de los coágulos de sangre que provocan primeras o segundas embolias. La angioplastía es una técnica basada en catéter empleada para abrir las arterias obstruidas por un coágulo de sangre. Ya sea que se lleve a cabo o no el implante vascular (stent) inmediatamente después de este procedimiento para mantener la arteria abierta, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de que se formen coágulos de sangre adicionales en seguida de los procedimientos.
La cirugía de derivación de coronarias (bypass) es un procedimiento quirúrgico en dónde se toma una arteria o vena a partir de cualquier otra parte del cuerpo, y se injerta en una arteria coronaria bloqueada, volviendo a dirigir la sangre alrededor del bloqueo y a través del vaso recién conectado. Después del procedimiento, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de la formación de coágulos de sangre secundarios.
La fibrilación auricular es el tipo más común de ritmo irregular sostenido del corazón (arritmia). La fibrilación auricular afecta a aproximadamente dos millones de americanos cada año. En la fibrilación auricular, las aurículas (las. cámaras superiores del corazón) disparan rápidamente señales eléctricas que las hacen fibrilar en lugar de contraerse normalmente. El resultado es un latido del corazón anormalmente rápido y altamente irregular. Cuando se dan después de un episodio de fibrilación auricular, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de la formación de coágulos de sangre en el corazón y de su recorrido hacia el cerebro (embolia).
Existe evidencia de que un agonista del receptor IP inhibirá la acumulación de plaquetas y, por consiguiente, será un tratamiento potencial como una terapia antiplaquetaria (véase, por ejemplo, Moneada y colaboradores, 'Lancet, 1977, 1: 18-20). Se ha demostrado que la deficiencia genética del receptor IP en los ratones conduce a una mayor propensión hacia la trombosis (Murata y colaboradores, Nature, 1997, 388: 678-682).
Los agonistas del receptor IP se pueden utilizar para tratar, por ejemplo, la claudicación o enfermedad arterial periférica, así como complicaciones cardiovasculares, trombosis arterial, ateroesclerosis, la vasoconstricción causada por serotonina, isquemia-lesión por reperfusión, y restenosis de las. arterías en seguida de angioplastía o colocación de implante vascular (stent). (Véase, por ejemplo, Fetalvero y colaboradores, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 109-118; Arehart y colaboradores, Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Davi y colaboradores, N. Engl. J. Med., 2007, 357: 2482-2494; Fetalvero y colaboradores, Am. J. Physiol. Corazón. Circ. Physiol., 2006, 290: H1337-H1346; Murata y colaboradores, Nature, 1997, 388: 678-682; Wang y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 2006, 103: 14507-14512; Xiao y colaboradores, Circulation, 2001, 104: 2210-2215; McCormick y colaboradores, Biochem. Soc. trans., 2007, 35: 910-911; Arehart y colaboradores, Circ. Res., 6 de Marzo de 2008).
Los agonistas del receptor IP también se pueden utilizar solos o en combinación con terapia trombolitica, por ejemplo, activador de plasminógeno de tipo tejido (t-PA), para proporcionar cardioprotección en seguida de infarto de miocardio (MI) o disfunción post-isquémica de miocardio o protección de lesión isquémica durante la intervención percutánea de coronarias, y similares, incluyendo complicaciones resultantes de lo mismo. Los agonistas del receptor IP también se pueden utilizar en terapias antiplaquetarias en combinación con, por ejemplo, alfa-tocoferol (vitamina E), equistatina (una desintegrina) o, en los estados de híper-coagulabilidad, heparina. (Véase, por ejemplo, Chan., J. Nutr., 1998, 128: 1593-1596; Mardla y colaboradores, Platelets, 2004, 15: 319-324; Bernabei y colaboradores, Ann. Thorac. Surg., 1995, 59: 149-153; Gainza y colaboradores, J. Nephrol., 2006, 19: 648-655).
Los agonistas del receptor IP que se dan a conocer en la presente proporcionan una mejora benéfica en la microcirculación a los pacientes que necesiten terapia antiplaquetaria, mediante la antagonización de los productos vasoconstrictores de las plaquetas acumulándose en, por ejemplo, y no limitándose a, las indicaciones descritas anteriormente.
De conformidad con lo anterior, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir la acumulación de plaquetas en un paciente que lo necesite, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente. En las modalidades adicionales, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de la enfermedad de arterias coronarias, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, embolia, fibrilación auricular, o un síntoma de cualquiera de los anteriores en un paciente que necesite el tratamiento, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente.
En las modalidades ^adicionales, la presente invención proporciona métodos para reducir el riesgo de la formación de coágulos de sangre en un paciente de angioplastía o de cirugía de derivación de coronarias (bypass), o en un paciente que padezca de fibrilación auricular, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente, en un tiempo en el que exista dicho riesgo.
Ateroesclerosis La ateroesclerosis es una enfermedad compleja caracterizada por inflamación, acumulación de lípido, muerte celular y fibrosis. Es la primera causa de mortalidad en muchos países, incluyendo los Estados unidos. Se entenderá que la ateroesclerosis, como se utiliza el término en la presente, abarca los trastornos de las arterias de tamaño grande y mediano, que dan como resultado la acumulación progresiva, dentro de la íntima, de células de músculo liso y de lípidos.
Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede conferir protección de la ateroesclerosis, tal como de la aterotrombosis (Arehart y colaboradores, Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Stitham y colaboradores, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 95-108; Fries y colaboradores, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005: 445-451; Egan y colaboradores, Science, 2004, 306: 1954-1957; Kobayashi y colaboradores, J. Clin. Invest, 2004, 114: 784-794; Arehart y colaboradores, Circ. Res., 6 de Marzo de 2008). Se ha demostrado que la señalización defectuosa del receptor IP parece acelerar la aterotrombosis en los seres humanos, es decir, que un agonista del receptor IP puede conferir protección de la aterotrombosis en los seres humanos (Arehart y colaboradores, Circ. Res., 6 de, Marzo de 2008).
Los compuestos de la presente invención que se dan a conocer en la presente son útiles en el tratamiento de ateroesclerosis, y el tratamiento de los síntomas de la misma. De conformidad con lo anterior, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de ateroesclerosis en un paciente que necesite el tratamiento, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente. En las modalidades adicionales, se proporcionan métodos para el tratamiento de un síntoma de ateroesclerosis en un paciente que necesite el tratamiento, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente.
Asma El asma es un trastorno inflamatorio mediado por los linfocitos caracterizado por eosinofilia de las vías respiratorias, aumento en la producción de moco por parte de las células caliciformes, y remodelación estructural de la pared de las vías respiratorias. La prevalencia de asma ha aumentado dramáticamente en todo el mundo en las décadas recientes. Se ha demostrado que la deficiencia genética del receptor IP en los ratones aumenta la inflamación alérgica de las vías respiratorias (Takahashi y colaboradores, Br J Pharmacol, 2002, 137: 315-322). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede suprimir no solamente el desarrollo de asma cuando se da durante la fase de sensibilización, sino que también las características cardinales del asma experimental cuando se da durante la fase de estímulo (Idzko y colaboradores, J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-72, Nagao y colaboradores, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29: 314-320), cuando menos en parte a través de una interferencia notoria con la función de las células dendríticas presentadoras de antígeno dentro de las vías respiratorias (Idzko y colaboradores, J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472; Zhou y colaboradores, J. Immunol., 2007, 178: 702-710; Jaffar y colaboradores, J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203; Jozefowski y colaboradores, Int. Immunopharmacol., 2003, 3: 865-878). Estas células son cruciales tanto para la fase de inicio como de mantenimiento del asma alérgico, debido a que el agotamiento de las células dendríticas de las vías respiratorias durante el estímulo secundario en los ratones sensibilizados abolió todos los rasgos característicos del asma, un efecto que se podría restaurar completamente mediante la transferencia adoptiva de las células dendríticas de tipo silvestre (van Rijt y colaboradores, J. Exp. Med., 2005, 201: 981-991). También se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la secreción de citoquina pro-inflamatoria por parte de los macrófagos alveolares humanos (Raychaudhuri y colaboradores, J. Biol. Chem., 2002, 277: 33344-33348). Los compuestos de la presente invención que se dan a conocer en la presente son útiles en el tratamiento de asma, y en el tratamiento de los síntomas del mismo. De conformidad con lo anterior, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de asma en un paciente que necesite el tratamiento, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente.
En las modalidades adicionales, se proporcionan métodos para el tratamiento de un síntoma de asma en un paciente que necesite el tratamiento, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica La activación del receptor IP también puede ser benéfica en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). El taprosteno, un agonista del receptor IP, suprimió la generación de los quimioatrayentes de células-T CD8 + , CXCL9 y CXCL10 a partir de las células epiteliales de las vías respiratorias humanas in vitro. (Ayer, L. M., S. M. Wilson, S. L. Través, D. Proud, M. A. Giembycz. 2008. J. Pharmacol. Exp. Ther. 324: 815-826.) El beraprost, un agonista del receptor IP, protegió a las ratas contra el desarrollo de enfisema experimental inducido por humo de cigarrillos, posiblemente por medio de una acción inhibidora concertada sobre la apoptosis de las células epiteliales alveolares, la carga oxidativa, la expresión de la metaloproteinasa de matriz, y la generación de citoquina pro-inflamatoria. (Chen, Y., M. Hanaoka, P. Chen, Y. Droma, N. F. Voelkel, K. Kubo. 2009. Am. J. Physiol. 296: L648-L656).
En las modalidades adicionales, se proporcionan métodos para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un paciente que necesite el tratamiento, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente.
Hiperqlicemia Aunque la hiperglicemia es la principal causa de la patogénesis de las complicaciones diabéticas, tales como neuropatía periférica diabética (DPN), nefropatía diabética (DN), y retinopatía diabética (DR), también se ha implicado que la mejor vasoconstricción y la acumulación de plaquetas en los pacientes diabéticos, tienen una función en el progreso de la enfermedad (Cameron y colaboradores, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367: 607-614). Los agonistas del receptor IP promueven la vasodilatación e inhiben la acumulación de plaquetas. La mejora del flujo sanguíneo microvascular puede ser benéfica en las complicaciones diabéticas (Cameron, Diabetologia, 2001, 44: 1973-1988).
Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede prevenir y revertir las anormalidades en la conducción de los nervios periféricos motores y sensoriales en las ratas diabéticas por estreptozotocina (Cotter y colaboradores, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347: 534-540). Se da evidencia adicional para el efecto benéfico de un agonista del receptor IP en el tratamiento de neuropatía periférica diabética en Hotta y colaboradores (Diabetes, 1996, 45: 361-366), Ueno y colaboradores (Jpn. J. Pharmacol., 1996, 70: 177-182), Ueno y colaboradores (Life ScL, 1996, 59: PL105-PL110), Hotta y colaboradores (Prostaglandins, 1995, 49: 339-349), Shindo y colaboradores (Prostaglandins, 1991, 41: 85-96), Okuda y colaboradores (Prostaglandins, 1996, 52: 375-384), y Koike y colaboradores (FASEB J., 2003, 17: 779-781).
La evidencia para el efecto benéfico de un agonista del receptor IP en el tratamiento de nefropatía diabética se da en Owada y colaboradores (Nephron, 2002, 92: 788-796), y Yamashita y colaboradores (Diabetes Res. Clin. Pract., 2002, 57: 149-161). La evidencia para el efecto benéfico de un agonista del receptor IP en el tratamiento de retinopatía diabética, se da en Yamagishi y colaboradores (Mol. Med., 2002, 8: 546-550), Burnette y colaboradores (Exp. Eye Res., 2006, 83: 1359-1365), y Hotta y colaboradores (Diabetes, 1996, 45: 361-366). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir el aumento en los niveles del factor de necrosis tumoral-[alfa] (TNF-[alfa]) en los pacientes diabéticos, implicando que un agonista del receptor IP puede contribuir a la prevención del progreso en las complicaciones diabéticas (Fujiwara y colaboradores, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112: 390-394): La evidencia de que la administración tópica de un agonista del receptor IP puede dar como resultado una disminución en la presión intraocular (IOP) en conejos y perros, y de esta manera, tiene un efecto benéfico en el tratamiento de glaucoma, se da en Hoyng y colaboradores (Hoyng y colaboradores, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1987, 28: 470-476).
Se ha demostrado que los agonistas del receptor IP tienen actividad para la regulación del tono vascular, para la vasodilatación, y para la mitigación de la hipertensión pulmonar (véase, por ejemplo, Strauss y colaboradores, Clin Chest Med, 2007, 28: 127-142; Driscoll y colaboradores, Expert Opin. Pharmacother. , 2008, 9: 65-81). La evidencia para un efecto benéfico de un agonista del receptor IP en el tratamiento de hipertensión se da en Yamada y colaboradores (Péptidos, 2008, 29: 412-418). La evidencia de que un agonista del receptor IP puede proteger contra isquemia cerebral, se da en Dogan y colaboradores (Gen. Pharmacol., 1996, 27: 1163-1166), y Fang y colaboradores (J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26: 491-501). Anti-inflamación Los agentes contra la inflamación se prescriben para una variedad de condiciones. Por ejemplo, en una enfermedad inflamatoria, se utilizan para interferir con, y de esta manera reducir, un efecto subyacente perjudicial.
Existe evidencia de que un agonista del receptor IP puede inhibir la inflamación y, por consiguiente, puede ser un tratamiento potencial como una terapia contra la inflamación. Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la citoquina y la quimiocina pro-inflamatorias , (interleucina-12 (IL-12), factor de necrosis tumoral-[alfa] (TN F-[alfa]), DL-1[alfa], EL-6, proteína inflamatoria de macrófagos-1 alfa (MIP-1 [alfa]), la producción de proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1)), y la función estimulante de células-T de las células dendríticas (Jozefowski y colaboradores, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou y colaboradores, J. Immunol., 2007, 178: 702-710; Nagao y colaboradores, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29: 314-320; Idzko y colaboradores, J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la producción de citoquina pro-inflamatoria (TNF-[alfa], IL-1/3, EL-6, factor estimulante de granulocitos/macrófagos (GM-CSF)) por parte de los macrófagos (Raychaudhuri y colaboradores, J. Biol. Chem., 2002, 277: 33344-33348; Czeslick y colaboradores, Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33: 1013-1017; Di Renzo y colaboradores, Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73: 405-410; Shinomiya y colaboradores, Biochem. Pharmacol., 2001, 61: 1153-1160). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede estimular la producción de citoquina anti-inflamatoria (DL-IO) mediante las células dendríticas (Jozefowski y colaboradores, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou y colaboradores, J. Immunol., 2007, 178: 702-710). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede estimular la producción de la citoquina antiinflamatoria (DL- 10) por parte de los macrófagos (Shinomiya y colaboradores, Biochem. Pharmacol., 2001, 61: 1153-1160). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir una quimiotaxis inducida por quimiocina (CCL 17) de los leucocitos (células-T CD4+ Th2) (Jaffar y colaboradores, J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede conferir protección de la ateroesclerosis, tal como de la aterotrombosis (Arehart y colaboradores, Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Stitham y colaboradores, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 95-108; Fríes y colaboradores, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005: 445-451; Egan y colaboradores, Science, 2004, 306: 1954-1957; Kobayashi y colaboradores, J. Clin. Invest., 2004, 114: 784-794; Arehart y colaboradores, Circ. Res., 6 de Marzo de 2008). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar el asma (Idzko y colaboradores, J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472; Jaffar y colaboradores, J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203; Nagao y colaboradores, Am. J. Respir. C el I . Mol. Biol., 2003, 29: 314-320). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede disminuir la producción de TNF-[alfa] en los pacientes con diabetes tipo 2 (Fujiwara y colaboradores, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112: 390-394; Goya y colaboradores, Metabolism, 2003, 52: 192-198). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la isquemia-lesión por reperfusión (Xiao y colaboradores, Circulation, 2001, 104: 2210-2215). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la restenosis (Cheng y colaboradores, Science, 2002, 296: 539-541). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar la lesión vascular pulmonar y el choque en un modelo de choque séptico de rata (Harada y colaboradores, Shock, 21 de Febrero de 2008). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir los niveles en suero de TNF-[alfa] in vivo en los pacientes con artritis reumatoide, y está asociado con una mejora en el curso clínico de la enfermedad (Gao y colaboradores, Rheumatol. Int., 2002, 22: 45-51; Boehme y colaboradores, Rheumatol. Int., 2006, 26: 340-347).
Los compuestos de la presente invención que se dan a conocer en la presente proporcionan una reducción benéfica de la inflamación. Los compuestos de la presente invención que se dan a conocer en la presente proporcionan una reducción benéfica de una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con una enfermedad inflamatoria. De conformidad con lo anterior, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir la inflamación en un paciente que lo necesite, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para disminuir la producción de IL-12, TNF-[alfa], I L-1 [alfa] , IL-1/3, BL-6, MIP-1a o MCP-1 en un paciente que lo necesite, el cual comprende administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para disminuir la producción de TNF-[alfa] en un paciente que lo necesite, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición qué comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para aumentar la producción de EL-IO en un paciente que lo necesite, los cuales comprenden administrar al ' paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con una enfermedad inflamatoria en un paciente que lo necesite, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o de un síntoma de la misma en un paciente que necesite el tratamiento, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o de un síntoma de la misma en un paciente que necesite el tratamiento, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o de un síntoma de la misma en un paciente que necesite el tratamiento, los cuales comprenden administrar al paciente, una composición que comprende un agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona a partir del grupo que consiste en soriasis, artritis soriática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerativa, isquemia-lesión por reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes (incluyendo diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2), sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), y asma.
Fibrosis Se ha demostrado que la señalización de PGI2 tiene una función benéfica en las enfermedades fibróticas de diferentes órganos, incluyendo riñon, corazón, pulmón, piel, páncreas e hígado, así como en la esclerosis sistémica y en las patologías asociadas. Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede mitigar la fibrosis cardíaca (Chan EC y colaboradores (2010) J Mol Cell Cardiol. 18 de Abril; Hirata y colaboradores (2009) Biomed Pharmacother. 63(10): 781-6; Kaneshige T y colaboradores (2007) J Vet Meó Sel. 69(12): 1271-6). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar la fibrosis renal (Takenaka M y colaboradores (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6): 263-7). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede proteger contra la fibrosis pulmonar en un modelo de bleomicina (Zhu y colaboradores (2010) Respir Res. 20; 11(1): 34). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede suprimir la producción del factor de crecimiento del tejido conectivo, un mediator clave de la fibrosis, en los pacientes con esclerodermia (Stratton R y colaboradores (2001) J Clin Invest. 108(2): 241-50). Se ha demostrado que un agonista, del receptor IP puede reducir la incidencia de las ulceraciones digitales en los pacientes con esclerosis sistémica (M. Vayssairat (1999) J Rheumatol 26: 2173- 2178). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir la necrosis de las puntas de los dedos en los bebés con el fenómeno de Renaud refractario (Shouval DS y colaboradores (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suplemento 49): S105-7). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir los marcadores de la activación endotelial en los pacientes con esclerosis sistémica (Rehberger P y colaboradores (2009) Acta Derm Venereol. 89(3): 245-9). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir la gravedad, frecuencia, y duración de los ataques de Raynaud en los pacientes con esclerosis sistémica (Torlay y colaboradores (1991) Ann Rheum Des 50, 800-804). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la hemodinamia portal en los pacientes con esclerosis sistémica y fenómeno de Raynaud (Zardi y colaboradores (2006) In Vivo 20(3): 377-80). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir el progreso de la fibrosis pancreática en las ratas Zucker obesas (Sato y colaboradores (2010) Diabetes 59(4): 1092-100).
Los agonistas del receptor IP que se dan a conocer en la presente proporcionan efectos anti-fibróticos benéficos a los pacientes que padecen de fibrosis del riñon, corazón, pulmón, piel, páncreas e hígado, la cual puede ser idiopática o secundaria a la inflamación crónica y a la esclerosis sistémica, por ejemplo, y no están limitados a las indicaciones descritas anteriormente.
En adición, existe una evidencia sustancial de que un agonista del receptor IP puede mejorar la función del riñon en la insuficiencia renal aguda y crónica. Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede restaurar la función del riñon en la insuficiencia renal aguda relacionada con la endotoxemia (Johannes T y colaboradores (2009) Crit Care Med. 37(4): 1423-32). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la función renal en un modelo de isquemia/lesión por reperfusión renal (Sahsivar MO y colaboradores (2009) Shock 32(5): 498-502). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede prevenir la nefropatía inducida por un agente de contraste en los pacientes con disfunción renal que se sometan a cirugía cardíaca (Spargias K y colaboradores (2009) Circulation 3; 120(18): 1793-9.) Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la función renal, reducir la inflamación y los cambios escleróticos del riñon en un modelo para nefropatía diabética (Watanabe M y colaboradores (2009) Am J Nephrol. 2009; 30(1): 1-11).
Los agonistas del receptor IP que se dan a conocer en la presente proporcionan una mejora benéfica de la función renal en los pacientes con lesión aguda y crónica del riñon, y con nefropatías secundarias a los agentes de contraste-tintes, con isquemia-lesión por reperfusión, con inflamación sistémica y diabetes, por ejemplo, y no están limitados a las indicaciones descritas anteriormente.
Existe una evidencia considerable para una función causal de la deficiencia de prostaciclina en el desarrollo de preeclampsia (Mills JL y colaboradores (1999) JAMA 282: 356-362; Walsh SW (2004) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 70: 223-232). Se ha demostrado que la administración de un agonista del receptor IP disminuye la presión sanguínea en un modelo de preeclampsia de rata (Zlatnik MG y colaboradores (1999) Am J Obstet Gynecol. 180(5): 1191-5).
Los agonistas del receptor IP que se dan a conocer en la presente proporcionan una mejora benéfica de la hemodinamia en los pacientes con preeclampsia.
El agonista del receptor IP que se da a conocer en la presente puede proporcionar un tratamiento benéfico de la fibrosis quística.
Los agonistas del receptor IP que se dan a conocer en la presente pueden proporcionar quimioprevención. La quimio-prevención es la práctica de utilizar fármacos, vitaminas, o suplementos nutricionales para reducir el riesgo de desarrollar o de tener una recurrencia de cáncer. El iloprost oral (Ventavis), un análogo de prostaciclina, muestra una promesa como un agente quimiopreventivo para el cáncer de pulmón. Los datos que apoyan la quimioprevención con el agonista del receptor IP fueron presentados por Paul Bunn Jr. D, quien es el Director ejecutivo de la International Association for the Study of Lung Cáncer (Asociación Internacional para el Estudio de Cáncer Pulmonar) en la 102a Asamblea Anual de la American Association for Cáncer Research (Asociación Americana para la Investigación del Cáncer), y mostraron que mejoraba de una manera significativa la displasia endobronquial en los fumadores.
Los agonistas de PGI2, incluyendo los compuestos de la fórmula I, la, II ó lia, también son útiles como co-agentes terapéuticos para utilizarse en combinación con segundos agentes, tales como nitratos orgánicos y donadores de NO, tales como nitroprusida de sodio, nitroglicerina, mononltrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide, molsidomina o SIN-1, y NO de inhalación; compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y/o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), tales como los inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, en especial los inhibidores de PDE 5, tales como sildenafil, vardenafil y tadalafil; los estimulantes de ciclasa de guanilato independientes de NO pero dependientes de hem, tales como en particular los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451; los activadores de ciclasa de guanilato independientes de No y de hem, tales como en particular los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510; los compuestos que inhiben la elastasa neutrofílica humana, tales cómo sivelestat o DX-890 ( eltran); los compuestos que inhiben la cascada de transducción de señales, tales como los inhibidores de cinasa de tirosina y/o de cinasa de serina/treonina, en particular imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib y sunitinib; los compuestos que tienen influencia sobre el metabolismo de la energía del corazón, por ejemplo, y de preferencia, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina; los agentes anti- trombóticos, por ejemplo, y de preferencia, a partir del grupo que comprende los inhibidores de la acumulación de plaquetas, anticoagulantes o sustancias pro-fibrinolíticas; las sustancias activas para disminuir la presión sanguínea, por ejemplo, y de preferencia, a partir del grupo que comprende antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, inhibidores de sintasa de aldosterona, bloqueadores del receptor-alfa, bloqueadores del receptor-beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores y diuréticos de la cinasa Rho; y/o sustancias activas que modifican el metabolismo de los lípidos, por ejemplo, y de preferencia, a partir del grupo que comprende agonistas de los receptores de tiroides, los inhibidores de la síntesis de colesterol, por ejemplo, y de preferencia, los inhibidores de H M G-CoA-reductasa o los inhibidores de la síntesis de escualeno, los inhibidores de ACAT, los inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril-éster, los inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, los inhibidores de la absorción de colesterol, los inhibidores de lipasa, adsorbentes poliméricos del ácido biliar, inhibidores de la reabsorción del ácido biliar y antagonistas de lipoproteína (a), en particular en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) o de las enfermedades y trastornos, tales como aquéllos mencionados anteriormente en la presente, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos.
En particular, una modalidad de esta invención es una combinación farmacéutica, la cual comprende los compuestos de la fórmula I, la, II ó lia, o las sales farmacéuticas de los mismos y un segundo agente, en donde el segundo agente es un inhibidor de PDEV o un inhibidor de la endopeptidasa neutra.
Los compuestos de la fórmula I, la, II ó lia, o las sales farmacéuticas de los mismos, se pueden mezclar con un segundo agente en una composición farmacéutica, o se pueden administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco.
De conformidad con lo anterior, la invención incluye, como un aspecto adicional, una combinación de la actividad de un receptor IP con agentes osmóticos (solución salina híper-tónica, dextrano, manitol, xilitol), bloqueadores de ENaC, una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, antihistam ínica, anti-tusiva, antibiótica y/o de DNasa, en donde el agonista del receptor IP y la otra sustancia de fármaco pueden estar en la misma o diferente composición farmacéutica.
Los antibióticos adecuados incluyen antibióticos de macrólidos, por ejemplo, tobramicina (TOBIMR).
Las sustancias de fármaco de DNasa adecuadas incluyen dornasa-alfa (Pulmozyme R), una solución altamente purificada de desoxi-ribonucleasa humana recombinante I (rhDNasa), la cual disocia selectivamente el ADN. La dornasa-alfa se utiliza para tratar la fibrosis quistica.
Otras combinaciones útiles del agonista del receptor IP con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclo-hepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N , N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770); y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número USP 6,166,037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO 00/66558 (en particular en la reivindicación 8), en la Publicación Internacional Número WO 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), y en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/018425 y WO 04/026873.
Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, por ejemplo corticosteroides. Los esteroides adecuados incluyen budesonida, beclametasona (por ejemplo, dipropionato), butixocort (por ejemplo, propionato), CHF5188, ciclesonida, dexametasona, flunisolida, fluticasona (por ejemplo, propionato o furoato), GSK-685698, GSK-870086, LAS40369, metil-prednisolona, mometasona (por ejemplo, furoato), pred nisolona, rofleponida, y triamcinolona (por ejemplo, acetonida). En ciertas modalidades preferidas, el esteroide es de corticosteroides de larga acción, tales como budesonida, ciclesonida, fluticasona o mometasona.
Los segundos ingredientes activos adecuados incluyen a los agonistas-B2. Los agonistas-B2 incluyen arformoterol (por ejemplo, tartrato), albuterol/salbutamol (por ejemplo, racemato o un enantiómero individual, tal como el enantiómero R, o una sal del mismo, en especial el sulfato), AZD3199, bambuterol, BI-171800, bitolterol (por ejemplo, mesilato), carmoterol, clembuterol, etanterol, fenoterol (por ejemplo, el racemato o un enantiómero individual, tal como el enantiómero R, o una sal del mismo, en especial el bromhidrato), flerbuterol, formoterol (por ejemplo, el racemato o un diaestereómero individual, tal como el diaestereómero R,R, o una sal del mismo, en especial el fumarato o el dihidrato de fumarato), GSK-159802, GSK-597901, GSK-678007, indacaterol (por ejemplo, el racemato o un enantiómero individual, tal como el enantiómero R, o una sal del mismo, en especial el maleato, acetato o xinafoato), LAS100977, metaproterenol, milveterol (por ejemplo, el clorhidrato), naminterol, olodaterol (por ejemplo, el racemato o un enantiómero individual, tal como el enantiómero R, o una sal del mismo, en especial el clorhidrato), PF-610355, pirbuterol (por ejemplo, el acetato), procaterol, reproterol, salmefamol, salmeterol (por ejemplo, el racemato o un enantiómero individual, tal como el enantiómero R, o una sal del mismo, en especial el xinafoato), terbutalina (por ejemplo, sulfato), y vilanterol (o una sal del mismo en especial el trifenatato). En ciertas modalidades preferidas, el agonista-B2 es un agonista-B2 de ultra-larga acción, tal como indacaterol, o potencialmente carmoterol, LAS-100977, milveterol, olodaterol, PF-610355 ó vilanterol. Una modalidad preferida de los segundos ingredientes activos es el indacaterol (es decir, (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-h¡droxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona), o una sal del mismo. Éste es un agonista del adrenoceptor-B2 que tiene una duración de acción especialmente larga (es decir, de más de 24 horas), y un establecimiento de acción corto (es decir, de aproximadamente 10 minutos). Este compuesto se prepara mediante los procesos descritos en las Solicitudes Internacionales de Patente Números WO 2000/75114 y WO 2005/123684. Éste es capaz de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Una sal preferida de la (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona es la sal de maleato. Otra sal preferida es el acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona. Otra sal preferida es el xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-h¡droxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.
Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen a los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, tales como aclidinio (por ejemplo, el bromuro), BEA-2108 (por ejemplo, el bromuro), BEA-2180 (por ejemplo, el bromuro), CHF-5407, darifenacina (por ejemplo, el bromuro), darotropio (por ejemplo, el bromuro), glicopirrolato (por ejemplo, el racemato o el enantiómero individual, o una sal del mismo, en especial el bromuro), dexpirronio (por ejemplo, el bromuro), iGSK-202405, GSK-203423, GSK-573719, GSK-656398, ipratropio (por ejemplo, el bromuro), LAS35201, LAS186368, otilonio (por ejemplo, el bromuro), oxitropio (por ejemplo, el bromuro), oxibutinina, PF-3715455, PF-3635659, pirenzepina, revatropato (por ejemplo, el bromhidrato), solifenacina (por ejemplo, el succinato), SVT-40776, TD-4208, terodilina, tiotropio (por ejemplo, el bromuro), tolterodina (por ejemplo, el tartrato), y trospio (por ejemplo, el cloruro). En ciertas modalidades preferidas, el antagonista muscarínico es un antagonista muscarínico de larga acción, tal como el bromuro de darotropio, el glicopirrolato, o el bromuro de tiotropio.
Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adreno-receptor beta-2 / antagonistas muscarínicos dobles, tales como GSK-961081 (por ejemplo, el succinato). y los que se dan a conocer en La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número USP 2004/0167167, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/74246 y WO 04/74812.
Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como aquéllas que se dan a conocer en la Patente Japonesa Número JP 2004107299, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/099807 y WO 04/026841.
De conformidad con lo anterior, la invención incluye, como un aspecto adicional, una combinación de un agonista del receptor IP con agentes que inhiben la fosforilación con ALK5 y/o ALK4 de Smad2 y Smad3.
De conformidad con lo anterior, la invención incluye, como un aspecto adicional, una combinación de un agonista del receptor IP con segundos agentes que son inhibidores de la cinasa Rho.
De conformidad con lo anterior, la invención incluye, como un aspecto adicional, una combinación de un agonista del receptor IP con segundos agentes que son inhibidores de la hidrolasa de triptófano 1 (TPH1),.
De conformidad con lo anterior, la invención incluye, como un aspecto adicional, una combinación de un agonista del receptor IP con segundos agentes que son inhibidores de múltiples cinasas, tales como mesilato de ¡matinib, Gleevec. El imatinib funciona como un inhibidor específico de un número de enzimas de cinasa de tirosina. Ocupa el sitio activo de TK, que conduce a una disminución en la actividad. Las enzimas TK en el cuerpo incluyen el receptor de insulina. El imatinib es específico para el dominio TK en el proto-oncogén Abelson, en c-kit y en el PDGF-R (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas).
En una modalidad de esta invención, el agonista del receptor IP de esta invención se dosifica en combinación con un segundo agente activo seleccionado a partir de inhibidores de fosfodiesterasa V, inhibidores de endopeptidasa neutra 1, inhibidores de THP1, inhibidores de múltiples cinasas, antagonista de endotelina, diurético, bloqueador de los receptores de aldosterona, y bloqueador de los receptores de endotelina.
En una modalidad de esta invención, el agonista del receptor IP de esta invención se dosifica en combinación con un segundo agente activo seleccionado a partir de inhibidores de fosfodiesterasa V, inhibidores de endopeptidasa neutra 1, inhibidores de THP1, e inhibidores de múltiples cinasas, tales como PDGFR o c-Kit.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, la, II ó lia, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición que responda a la actividad del agonista del receptor IP, en particular en la hipertensión arterial pulmonar (PAH).
Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel; o rectalmente. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, la, II ó lia, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, anti-histamínico, o anti-tusivo, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para su administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérm ico , por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I, la, II ó lia, o a las sales farmacéuticas del mismo, con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I, la, II ó lia, o a las sales farmacéuticas del mismo, ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo.
Otros aspectos de la invención incluyen: (a) un compuesto de la fórmula I, la, II ó lia, o las sales farmacéuticas del mismo, en una forma inhalable, por ejemplo, en una composición en aerosol o atomizable, o en un particulado inhalable, por ejemplo, en una forma micronizada; (b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la fórmula I, la, II ó lia, o las sales farmacéuticas del mismo, en una forma inhalable; (c) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (d) un dispositivo para inhalación que contiene un compuesto de la fórmula I, la, II ó lia, o las sales farmacéuticas del mismo, en una forma inhalable.
Las dosificaciones de los compuestos de la fórmula I, la, II ó lia, o las sales farmacéuticas de los mismos empleadas en la práctica de la presente invención desde luego variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos, mientras que para su administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos.
Uso Farmacéutico y Ensayo Los compuestos de las fórmulas I, la, II ó lia, y sus sales farmacéuticamente aceptables, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los "agentes de la invención", son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos son agonistas adecuados del receptor IP, y se pueden probar en los siguientes ensayos.
La actividad de los compuestos en el receptor IP se evalúa mediante la medición de la acumulación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) 1 en células CHO que expresen establemente el receptor IP (CHO-IP), utilizando el ensayo PerkinElmer AlfaScreen. Esta tecnología mide la producción endógena de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), en un ensayo homogéneo de proximidad de luminiscencia no radioactiva. Se presenta una reacción biológica entre las perlas donadoras recubiertas con estreptavidina, el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) biotinilado, y las perlas aceptoras anti-cAMP, llevando a las perlas donadoras y aceptoras ' suficientemente cerca entre sí, de tal manera que, después de la excitación, se produce una señal de fluorescencia. Después de la producción del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) endógeno, la competición entre el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) biotinilado, y el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) derivado de las células, provoca una reducción en la señal fluorescente. La reducción en la señal es proporcional a la cantidad de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) que se está produciendo; por consiguiente, es posible cuantificar la cantidad de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) que se está produciendo después de la estimulación con el agonista.
Los compuestos de prueba y de referencia se preparan a 100x [final] en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento, y se diluyen a 1:3 utilizando un Biomek Fx (Beckman Coulter). Esto es seguido por una dilución del intermediario, para dar 5x [final] en el regulador de ensayo (HBSS que contiene HEPES 5 mM, albúmina de suero bovino (BSA) al 0.1 por ciento (peso/volumen)). Entonces se transfieren 5 microlitros de los compuestos de prueba 5x [final], los compuestos de referencia, y un control de regulador/sulfóxido de dimetilo, a una placa OptiPlate blanca de 384 pozos, que contiene 20 microlitros de suspensión de células CHO-IP (15,000 células/pozo, preparadas a partir del cultivo congelado), y la placa se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora. Se construye una curva de cAMP estándar para cada experimento (intervalo de concentración de 10,000 nM a 0.001 nM, en regulador de ensayo), y se agregan 25 microlitros de cada concentración a las dos últimas columnas de la placa de ensayo. La incubación se termina mediante la adición de regulador de lisis (dH20; Tween-20 al 0.3 por ciento (v v"1)) que contiene 20 unidades ml_~1 de perlas donadoras recubiertas con estreptavidina y monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) biotinilado (previamente incubadas durante 30 minutos), y 20 unidades ml_"1 de perlas aceptoras anti-cAMP, las cuales se agregan al regulador de lisis justo antes de la adición a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incuba entonces a temperatura ambiente en la oscuridad, durante 60 minutos, con agitación suave, y se lee en el lector de placas Envision (Perkin Elmer).
Los datos originales de los compuestos de referencia, los compuestos de prueba, y los controles se convierten hasta concentraciones de cAMP, utilizando la curva estándar de cAMP, en GraphPadPrism (GraphPad Software Inc). La EC50 así como los valores máximos de las curvas del agonista, se determinan utilizando una ecuación logística de 4 parámetros. El porcentaje de los máximos valores de respuesta de todos los compuestos de prueba se determinan utilizando la parte superior de la curva de respuesta a la concentración de treprostinil.
Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, en términos generales tienen valores EC50 en las mediciones de los datos descritos anteriormente, debajo de 5 µ?. La Tabla 1 proporciona una lista de los compuestos representativos con su valor EC50.
Tabla 1 10 20 Los compuestos enlistados en seguida están dentro del alcance de la reivindicación más amplia; sin embargo, los valores EC50 de las mediciones de los datos descritos anteriormente estuvieron por encima de 0 µ?: 6-(2,3-bis-(4-propil-fenil),-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-hexanoato de etilo; 7-(2-(m-tolil)-3-(p-tolil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)- il)-heptanoato de etilo; y ácido 5-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8 - n af t i ri d i n - 1 ( 2 H ) - i I ) -pentanoico.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos Condiciones Generales: Los espectros de masas se ejecutaron en sistemas de LCMS utilizando ionización por electroaspersión. Éstos fueron cualquiera de las combinaciones de HPLC Agilent 1100/Espectrómetro de masas Micromass Platform, o Waters Acquity UPLC con Espectrómetro de Masas SQD. [M + H]+ se refiere a los pesos moleculares mono-isotópicos.
Los espectros de RMN se ejecutaron en los espectrómetros de RMN Bruker AVANCE 400 de acceso abierto utilizando ICON-RMN. Los espectros se midieron a 298K y se referenciaron utilizando el pico del solvente.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= de 20 a 133 mbar). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida, se confirma mediante los métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicás, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas empleadas son quéllas convencionales en la materia, Si no se definen, los términ tienen sus significados generalmente aceptados.
Abreviaturas: AcOH ácido acético br amplia d doblete DBU 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7- eno DCM dicloro-metano DCE 1.2- dicloro-etano DI PEA di-isopropil-eti l-amina D F N,N-dimetil-formamida DMI 1.3- dimetil-2-imidazolidinona DIVISO sulfóxido de dimetilo DSC calorimetría de exploración diferencial EDCI 1 -etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)- carbodi-imida Et20 dietil-éter EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora(s) Catalizador de Grubbs 2a generación (1 ,3-bis-(2,4,6-trimetil-fenil)-2- imidazolidiniliden)-dicloro-(fenil-metilen)-(triciclohexil-fosfina)-rutenio, Benciliden-[1,3-bis-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-imidazolidiniliden]-dicloro-(triciclohexil-fosfina)-ru ten io, [1 ,3-b¡s-(2,4,6-t rime til-fe nil)-2-imidazolidiniliden]-dicloro-(fenil-metilen)-(triciclohexil-fosfina)-rutenio cromatografía de líquidos a alta presión cromatografía de líquidos y espectrometría de masas metanol acetonitrilo espectrometría de masas multiplete minutos m i I i I ¡tro (s) proporción de la masa a la carga oscurecido N-bromo-succinamida resonancia magnética nuclear 1 -metil-2-pirrolidona Preparación, estabilización, e iniciación de pre-catalizador mejorado con piridina - cloruro de 2,6-di-isopropil-fenil-imidazolio ppm partes por millón PS soportado por polímero PEAX intercambio de anión-PE (por ejemplo, columnas PE-AX Isolute® de Biotage) Pd(Ph3P)4 tetraquis-(trifenil-fosfina)- paladio(O) PdCI2(dppf) [1 , 1 -bis-(difenil-fosfino)- ferroceno]-dicloro-paladio(ll) Rt tiempo de retención RT temperatura ambiente s singulete sat. saturado SFC Cromatografía de Fluido Súper- Crítico SCX-2 intercambio de catión fuerte (por ejemplo, columnas SCX-2 Isolute® de Biotage) t triplete TBME metil-terbutil-éter THF tetrahidrofurano Haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los compuestos de las modalidades preferidas se sintetizaron empleando los métodos descritos en la presente, u otros métodos, que son conocidos en la materia.
Los diferentes materiales de partida, intermediarios, y los compuestos de las modalidades preferidas, se pueden aislar y purificar, donde sea apropiado, empleando las técnicas convencionales, tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación, y cromatografía. A menos que se informe de otra manera, todos los materiales de partida se obtienen con los proveedores comerciales, y se utilizan sin mayor purificación. Las sales se pueden preparar a partir de los compuestos mediante los procedimientos de formación de sales conocidos.
Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con las modalidades preferidas pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debido a que la estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solamente pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que las modalidades preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura ilustrada.
Si no se indica de otra manera, las condiciones de la HPLC analítica son como sigue: Método 2minl_C_v002 Columna: Waters BEH C18 100 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras.
Temperatura de la columna 50°C.
Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 0.7 mililitros/minuto.
Gradiente: 0.25 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.00 minutos, 0.25 minutos con el 95 por ciento de B.
Método 2minLC_v002 Columna: Waters BEH C18 50 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras.
Temperatura de la columna 50°C.
Eluyentes: A: H20, B: metanol, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 0.8 mililitros/minuto.
Gradiente: 0.20 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.30 minutos, 0.25 minutos con el 95 por ciento de B.
Método 2minLC_v003 Columna: Waters BEH C18 50 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras.
Temperatura de la columna 50°C.
Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 0.8 mililitros/minuto.
Gradiente: 0.20 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.30 minutos, 0.25 minutos con el 95 por ciento de B.
Método Bajo pH_30_v001 Columna: Phenomenex Gemini C18 50 x 4.6 milímetros, 3.0 mieras.
Temperatura de la columna 40°C.
Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 1.2 mililitros/minuto.
Gradiente: Del 30 por ciento al 95 por ciento de B en 2.0 minutos; 0.2 minutos con el 95 por ciento de B.
Método 2minl_C_30_v003 Columna: Waters BEH C18 50 x 2.1 milímetros, .7 mieras.
Temperatura de la columna 50°C.
Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 0.8 mililitros/minuto.
Gradiente: 0.25 minutos con el 30 por ciento de B; del 30 por ciento al 95 por ciento de B en 1.00 minutos, 0.25 minutos con el 95 por ciento de B.
Método 2min Bajo pH Columna: Wáters Acquity CSH, 1.7 mieras, 2.1 x 50 milímetros.
Temperatura de la columna 50°C.
Fase Móvil: A: Agua + ácido fórmico al 0.1 por ciento; B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 1.0 mililitro/minuto.
Gradiente: 0.0 minutos con el 5 por ciento de B; de 0.2 a 1.3 minutos con el 5 al 98 por ciento de B; de 1.3 a 1.55 minutos con el 98 por ciento de B; de 1.55 a 1.6 minutos con el 98 al 5 por ciento de B.
Método 10minl_C_v002 Columna: Waters BEH C18 50 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras.
Temperatura de la columna 50°C.
Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 0.8 mililitros/minuto.
Gradiente: 0.20 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 7.80 minutos, 1.00 minutos con el 95 por ciento de B.
Método A Columna: HSS T3 1.8 mieras, 2.1 x 50 milímetros.
Temperatura de la columna: 50° C.
Eluyentes: A: H20 + ácido fórmico al 0.05 por ciento + acetato de amonio 3.75 mM; B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.04 por ciento.
Velocidad de flujo: 1.2 mililitros/minuto.
Gradiente: 0.0 minutos con el 2 por ciento de B; del 2 al 98 por ciento de B en 1.40 minutos; de 1.40 minutos a 2.15 minutos con el 98 por ciento de B.
Método OJ20MEOH Columna: Chiralcel OJ-H, 250 x 10 milímetros, 5 mieras.
Fase móvil: 20 por ciento de metanol / 80 por ciento de C02.
Flujo: 10 mililitros/minuto.
Detección: UV @ 220 nanómetros.
Método AS25IPA Columna: Chirapak AS-H, 250 x 10 milímetros, 5 mieras.
Fase móvil: 25 por ciento de IPA / 75 por ciento de C02.
Flujo: 10 mililitros/minuto.
Detección: UV @ 220 nanómetros.
Método AD40IPA Columna: Chirapak AD-H, 250 x 10 milímetros de diámetro interno, 5 mieras.
Fase móvil: 10 por ciento de metanol / 90 por ciento de C02.
Velocidad de flujo 10 mililitros/minuto.
Detección: UV @ 220 nanómetros Método B Columna: Zorbax Eclipse XDB-C18, 4.6 x 50 milímetros, 1.8 mieras.
Temperatura de la columna 35°'C.
Eluyentes A: H20 + ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento, B: acetonitrilo + ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo 1 mililitro/minuto.
Gradiente: Del 5 al 100 por ciento de MeCN (6 minutos), 100 por ciento de3 MeCN (1.5 minutos), del 100 al 5 por ciento de MeCN (0.5 minutos).
Método C Columna: Chiralcel OJ-H, 250 x 10 milímetros, 5 mieras.
Fase móvil: 15 por ciento de metanol / 85 por ciento de C02.
Flujo: 1 0,mililitros/minuto.
Detección: UV @ 220 nanómetros Los compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen: Preparación de los Compuestos Finales Ejemplo 1.1 Ácido 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)-heptanoico Paso 1 : 7- (6 , 7-d ife n i I -3 ,4-di h i d ro- 1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il)-heptanoato de etilo Una solución de la 6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]-naftiridina (Intermediario B) (200 miligramos, 0.698 milimoles) en NMP seca (1 mililitro) bajo N2 se trató con carbonato de cesio (910 miligramos, 2.79 milimoles), y 7-bromo-heptanoato de etilo (0.544 mililitros, 2.79 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 1 hora, y durante 3 horas adicionales a 140°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 4:1 de iso-hexano/EtOAc proporcionó un residuo oleoso color rosado.
El residuo se cargó sobre un cartucho SCX-2 lsoluteMR y se eluyó con metanol, seguido por NH3 2M en metanol. Las fracciones de amoníaco metanólico se concentraron al vacío, y se secaron al vacío a 40°C, para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
LC-MS Rt =1.54 minutos; [M + H]+ 443.4, Método 2minLC_v001. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.3 (9H, m), 7.0 (2H, m), 4.0 (2H, q), 3.6 (2H, m), 3.4 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.2 (2H, t), 1.9 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.3 (4H, m), 1.1 (3H, t).
Paso 2: Ácido 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8- nafti rid i n- 1 (2H)-il)-heptanoico Una solución del 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il)-heptanoato de etilo (paso 1 ) (100 miligramos, 0.226 milimoles), e hidróxido de litio (37.9 miligramos, 0.904 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros) se calentó a 75°C durante 6 horas. La reacción se apagó con agua, y el pH se ajustó a un pH de 3 a 4 mediante la adición de HCI 1M. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 3:2 de iso-hexano/EtOAc, proporcionó el compuesto del título.
LC-MS Rt =1.98 minutos; [M + H]+ 415.5, Método Bajo pH_30_v001.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.03 (1H, br s), 7.2 (9H, m), 7.05 (2H, m), 3.6 (2H, t), 3.4 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.15 (2H, t), 1.9 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.3 (4H, m).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 2) se prepararon mediante un método similar a aquél del Ejemplo 1.1, mediante el reemplazo del 7-bromo-heptanoato de etilo con el bromo-éster apropiado.
Tabla 2 Ejemplos 2.1 y 2.2 Enantiómero 1 y Enantiómero 2 del ácido 6-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoico Paso 1 : 7-cloro-2,3-d¡fenil-1 ,8-naftiridina Se agregó por goteo POCj3 (10 mililitros, 107 milimoles) a una mezcla de 1-óxido de 6, 7-difenil-1 ,8-naftiridina y 1-óxido de 2,3-difenil-1 ,8-naftiridina (Intermediarios C) (3 gramos, 10.06 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo/agua, y el pH se ajustó a un pH de 8 a 9 mediante la adición de Na2C03 (sólido) en porciones. La capa acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano (150 mililitros, 3 veces). Las porciones orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar un aceite color café. La purificación del aceite crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en isohexano, proporcionó la 7-cloro-2,3-difenil-1 ,8-naftiridina y la 5-cloro-2,3-difenil-1 ,8-naftiridina: 7-cloro-2,3-difenil-1,8-naftiridina: Sólido amarillo.
LC-MS Rt = 1.58 minutos, [M + H]+ 317.1 , Método 2minLC_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (1H, d), 8.6 (1H, s), 7.78 (1 H d), 7.28-7.7.43 (10H, m). 5-cloro-2,3-d ¡fe ni 1-1 ,8-naftiridina: Sólido color beige.
LC-MS Rt = 1.64 minutos, [M + H]+ 317.1, Método 2minLC_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (1H, d), 8.52 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.37-7.5 (10H, m).
La 7-cloro-2,3-difenil-1 ,8-naftiridina, el producto deseado, se utilizó en el siguiente paso.
Paso 2: 6-(6,7-difenil-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoato de etilo Una mezcla que comprendía bromuro de litio (307 miligramos, 3.54 milimoles), y catalizador de PEPPSi-iPr (75 miligramos, 0.110 milímoles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta que se formó una solución. Se agregó bromuro de (6-etoxi-6-oxo-hexil)-zinc(ll) (13.26 mililitros de una solución 0.5M en tetrahidrofurano, 6.62 milimoles), y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de 7-cloro-2,3-difenil-1 ,8-naftiridina (paso 1) (350 miligramos, 1.105 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros) / DMI (1 mililitro), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en isohexano, proporcionó el producto del título como un aceite color amarillo; LC-MS Rt = 1.54 minutos; [M + H]+ 425.3, Método 2minLC_v002.
Paso 3: rac-6-(6,7-dífenil-1 ;2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoato de etilo Una solución agitada del 6-(6,7-difenil-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoato de etilo (paso 2) (280 miligramos, 0.660 milimoles) en EtOH (10 mililitros), bajo una atmósfera de argón, se trató con paladio al 10 por ciento sobre carbón (70.2 miligramos), se purgó tres veces con nitrógeno, y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), y el catalizador se lavó con EtOAc (100 mililitros). El filtrado se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano, proporcionó el compuesto del título como un aceite color amarillo.
LC-MS Rt =1.46 minutos; [M + H]+ 429.3, Método 2minLC_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.25-7.15 (9H, m), 7.04 (2H, m), 6.54 (1H, s, NH), 4.04 (2H, q), 3.36 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.29 (2H, t), 1.99 (1H,m), 1.57 (4H, m), 1.3-1.4 (5H, m), 1.17 (3H, t) Paso 4: Enantiómero 1 y Enantiómero 2 del 6-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-¡l)-hexanoato de metilo Una suspensión de hidruro de sodio (61.1 miligramos de una mezcla al 60 por ciento en aceite mineral, 1.528 milimoles) en dimetil-formamida seca (5 mililitros) bajo N2, se trató con una solución de rac-6-(6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoato de etilo (paso 3) (131 miligramos, 0.306 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó yodo-metano (0.096 mililitros, 1.528 milimoles), y se continuó la agitación durante 5 horas. La mezcla se dividió entre dicloro-metano (50 mililitros), y agua (50 mililitros), y la porción acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 30 por ciento de EtOAc en isohexano, proporcionó una mezcla de los productos del título como un aceite incoloro; LC-MS Rt = 1.43 minutos; [M + H]+ 429.3, Método 2minLC_v002. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.2-7.3 (9H, m), 7.04 (2H, m), 3.6 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.75 (2H, m), 2.31 (2H, t), 1.92 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.52 (2H, m), 1.4-1.5 (5H, m).
La separación quiral de la mezcla utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico proporcionó los enantiomeros individuales: Primer pico eluido: Rt = 6.89 minutos Enantiómero 1 del 6-(1-metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoato de metilo LC-MS Rt = 1.43 minutos; [M + H]+ 429.3, Método 2minLC_v002. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 7.27 (2H, m), 7.23 (7H, m), 7.18 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.73 (2H, m), 2.31 (2H, t), 1.92 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.34 (5H, m).
Segundo pico eluido; Rt = 8.72 minutos Enantiómero 2 del 6-(1-metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoato de metilo: LC-MS Rt = 1.43 minutos; [M + H]+ 429.3, Método 2minLC_vO02. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.27 (2H, m), 7.23 (7H, m), 7.09 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.73 (2H, m), 2.31 (2H, t), 1.92 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.34 (5H, m).
Paso 5: Ejemplo 2.1 - Enantiómero 1 del ácido 6-(1 -metil-6,7-difenil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoico El Enantiómero 2 del 6-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoato de metilo (34 miligramos, 0.079 m i I i - moles) se disolvió en tetrahidrofurano / agua (2:1), y se agregó hidróxido de litio (9.99 miligramos, 0.238 milimoles). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 48 horas, y entonces se diluye con agua (20 mililitros). El pH se ajustó a un pH de 3 a 4 mediante la adición de HCI 2M. La porción acuosa se extrajo con dicloro-metano (30 mililitros, 3 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo; LCMS Rt = 1.36 minutos, [M + H]+ 415.3, Método 2minl_C_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.03 (1H, s), 7.35-7.2 (9H, m), 7.14 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.8 (2H, m), 2.27 (2H, t), 2.01 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.4-1.5 (5H, m).
Ejemplo 2.2 - El Enantiómero 2 del ácido 6-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoico se preparó de una manera análoga a Enantiómero 1 a partir del compuesto de partida apropiado: LCMS Rt = 1.36 minutos, [M + H]+ 415.3, Método 2minLC_v002. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.03 (1H, s), 7.35-7.2 (9H, m), 7.14 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.8 (2H, m), 2.27 (2H, t), 2.01 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.4-1.5 (5H, m).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 3) se prepararon mediante un método similar a aquél de los Ejemplos 2.1 y 2.2, mediante el reemplazo del bromuro de (6-etoxi-6-oxo-hexil)-zinc(ll) con el derivado de organozinc apropiado.
Tabla 3 Ejemplos 3.1 y 3.2 Enantiomero 1 y Enantiomero 2 del ácido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1(2H)-il)-heptanoico Paso 1 : 7-metil-2,3-difenil-1 ,8-naftiridina Una mezcla enfriada (0°C) del 1-óxido de 6, 7-difenil-1 ,8-naftiridina y 1-óxido de 2, 3-d ife n i I- 1 ,8-naftiridina (Intermediarios C) (1 gramo, 3.35 milimoles) en tetrahidrofurano seco (10 mililitros), bajo una atmósfera de N2, se trató por goteo con cloruro de metil-magnesio (1.676 mililitros, 5.03 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y entonces se dividió entre EtOAc y agua. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 2 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo crudo se disolvió en anhídrido acético (5 mililitros), y se calentó a 120°C durante 10 minutos utilizando radiación de microondas. La mezcla resultante se dividió entre dicloro-metano (150 mililitros) y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04l se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se cargó sobre un cartucho SCX-2 lsolute R y se eluyó con metanol, seguido por NH3 2M en metanol. Las fracciones de amoníaco metanólico se concentraron al vacío, para proporcionar un aceite color café, el cual se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el producto del título; LC-MS Rt = 1.33 minutos; [M + H]+ 297.2, Método 2minLC_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.42 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.33 (8H, m), 2.74 (3H, s).
Paso 2: rac-2-metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridina Una solución agitada de 7-metil-2,3-d¡fenil-1 ,8-naftiridina (paso 1) (352 miligramos, 1.188 milimoles) en etanol (10 mililitros) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón, se trató con paladio al 10 por ciento sobre carbón (126 miligramos). La mezcla de reacción se purgó tres veces con nitrógeno, y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), y el catalizador se lavó con EtOAc (200 mililitros). El solvente se removió al vacío, para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla.
LC-MS Rt = 1.32 minutos; [M + H]+301.2, Método 2mml_C_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.4-7.3 (9H, m), 7.12 (2H, m), 6.66 (1H, s), 3.57 (1H, m), 2.81 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.54 (1H, m), 1.25 (3H, d).
Paso 3: Enantiomero 1 y Enantiomero 2 de! 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il)-heptanoato de etilo A un frasco de microondas se le agregó 2-metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridina (paso 2) (345 miligramos, 1.148 mili-moles) en NMP (1 mililitro), seguida por 7-bromo-heptanoato de etilo (0.671 mililitros, 3.45 milimoles), y carbonato de cesio (748 miligramos, 2.297 milimoles). La mezcla resultante se calentó utilizando radiación de microondas a 160°C durante 2 horas. Se agregó 7-bromo-heptanoato de etilo (0.671 mililitros, 3.45 milimoles), y se continuó el calentamiento durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, y la porción orgánica se lavó con salmuera, 'se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 20 por ciento de EtOAc en isohexano, proporcionó un aceite amarillo, el cual se cargó sobre un cartucho SCX-2 lsolutéMR y se eluyó con metanol, seguido por NH3 2M en metanol. Las fracciones de amoníaco metanólico se concentraron al vacío, para proporcionar el racemato de 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il)-heptanoato de etilo. La separación quiral de la mezcla utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico proporcionó los enantiómeros individuales.
Condiciones de Cromatografía de Preparación: Instrumentación: Sistema de HPLC de Preparación Gilson.
Volumen de inyección: 4 mililitros.
Fase móvil: Heptano / 2-metil-2-butanol (98.5:1.5). Velocidad de flujo: 7 mililitros/minuto.
Columna: Chiralpak IC, 5 mieras, 1 x 20 x 250 milímetros + 1 x 30 x 250 milímetros.
Detección UV: 220 nanómetros.
Condiciones analíticas Instrumentación: Shimadzu Prominence Volumen de inyección: 15 microlitros.
Fase móvil: Heptano / 2-metil-2-butanol (98.5:1.5). Velocidad de flujo: 0.500 mililitros/minuto.
Columna: Chiralpak IC, 5 mieras, 4.6 x 250 milímetros.
Detección UV: 220 nanómetros.
Primer pico eluido: Rt= 22.827 minutos: Enantiómero 1 de 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8- n afti rid i n - 1 (2H)-il)-heptanoato de etilo LC-MS Rt = 1.49 minutos; [M + H]+ 457. 5, Método 2minl_C_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (2H, m), 3.94 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.16 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.24 (6H, m).
Segundo pico eluido. (Rt - 25.184 minutos): Enantiómero 2 del 7- (2-met¡l-6,7-d¡fenil-3,4-dih¡dro-1 ,8-naftir¡d¡n-1 (2H)-¡l)-heptanoato de etilo LC-MS Rt = 1.49 minutos; [M + H]+ 457. 5, Método 2minLC_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (2H, m), 3.94 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.16 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.24 (6H, m), Paso 4: Ejemplo 3.1 Enantiómero 1 del ácido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-di idro-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il)-heptanoico El Enantiómero 2 del 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il)-heptanoato de etilo (37 miligramos, 0.081 mili-moles) se disolvió en tetrahidrofurano (THF)/agua (1 mililitro/2: 1 ), y se agregó hidróxido de litio (9.70 miligramos, 0.405 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, y entonces se diluyó con agua (25 mililitros). El pH se ajustó a un pH de 5 a 6 utilizando HCI 1M. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 2 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron, para proporcionar el Enantiómero 1 del ácido 7-(2-met¡l-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftindin-1 (2H)-il)-heptanoico; LC-MS Rt =1.41 minutos; [M + H]+ 429.3, Método 2minl_C_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.08 (1H, s), 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.43-1.32 (4H, m), 1.24 (3H, d).
Ejemplo 3.2 Enantiomero 2 del ácido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8-nafti rid i n-1 (2H)-il)-heptanoico El Enantiomero 2 del ácido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il)-heptanoico se preparó de una manera análoga al Enantiomero 1, utilizando el compuesto de partida apropiado; LC-MS Rt =1.41 minutos; [M + H]+ 429.3, Método 2minLC_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.08 (1H, s), 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.45-1.31 (4H, m), 1.23 (3H, d).
Ejemplo 4.1 Ácido 7-(2,3-difen¡l-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1 : 2,3-d¡fen¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡rido-[3,2-b]-p¡razina Una suspensión de la 2,3-difenil-pirido-[3,2-b]-piraz¡na (Intermediario D) (49.1 gramos, 143 milimoles), trietil-amina (20 mililitros, 143 milimoles), y paladio al 10 por ciento sobre carbón (19.5 gramos) en tetrahidrofurano seco (410 mililitros), se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (100 mbar) a temperatura ambiente durante 61 horas. Después de 24 horas y de 48 horas, se agregó catalizador de paladio adicional (4.9 gramos, 2 veces). La mezcla de reacción se filtró, y el catalizador se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró al vacío, y el producto crudo se disolvió en EtOAc tibio (1,500 mililitros), y se lavó con una solución saturada de Na2C03 (400 mililitros). La porción acuosa se extrajo con EtOAc (200 mililitros), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 mililitros), salmuera (300 mililitros), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano puro, seguido por dicloro-metano (MeOH al 1 por ciento), para proporcionar el producto del título; LC-MS Rt =1.13 minutos; [M + H]+ 288, Método A.
Paso 2: 7-(2,3-difenil-7,8-dihidro-p¡rido-[3,2-b]-piraz¡n-5(6H)-il)-heptanoato de etilo Una mezcla que comprendía 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-b]-piraz¡na (paso 1) (6.6 gramos, 23.0 milimoles), 7-oxo-heptanoato de etilo (4.0 gramos, 23.0 milimoles), triacetoxi-borohidruro de sodio (7.3 gramos, 34.5 milimoles), y ácido acético (1.4 gramos, 23.0 milimoles) en dicloro-metano (120 mililitros), se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se agregó una porción adicional de 7-oxo-heptanoato de etilo (1.9 gramos, 11.0 milimoles), y se continuó la agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc / heptano, para remover el material de partida sin reaccionar. El aceite amarillo resultante se disolvió en EtOH (80 mililitros), y se trató a <5°C con una suspensión de borohidruro de sodio (0.5 gramos) en EtOH (10 gramos). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, y entonces se apagó con acetona (30 mililitros). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 mililitros), y se concentró hasta un volumen de 30 mililitros. La solución se extrajo con EtOAc (3 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. Rf = 0.39 en EtOAc / heptano, 1:4.
Paso 3: Ácido 7-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin- 5(6H)-il)-heptanoico El 7-(2,3-d¡fenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-p¡razin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 2) (6.1 gramos, 13.8 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros), y metanol (100 mililitros), se trató con una solución de monohidrato de hidróxido de litio (3.5 gramos, 83 milimoles) en agua (100 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se ajustó a <pH 5 utilizando HCI 2M. Los solventes volátiles se removieron al vacío, y el residuo restante se diluyó con agua (50 mililitros), y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar un sólido gris verdoso. El material crudo se disolvió en metanol (30 mililitros), y se purificó en 2 porciones sobre un cartucho empacado con 113 gramos de LiChroprep® RP-18 (de 40 a 63 mieras, proveedor: Merck, columna en fase inversa), eluyendo con el 10 al 100 por ciento de MeCN en agua. El sólido resultante se recristalizó a partir de una mezcla caliente de EtOH (120 mililitros), y agua (90 mililitros). Después de sembrar y agitar durante 1 hora a 5°C, los cristales se filtraron, y el producto se secó durante 2 días a 40°C en un horno al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.32 minutos; [M + H]+ 416, Método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.95 (1H, br s), 7.32-7.16 (10H, m), 3.59 (2H, t), 3.47 (2H, t), 2.91 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.35 (4H, m).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 4) se prepararon mediante un método similar a aquél del Ejemplo 4.1, mediante el reemplazo de la 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-b]-pirazina con el derivado de pirido-[3,2-b]-pirazina apropiado. Algunos compuestos se obtuvieron mediante purificación que se llevó a cabo mediante SFC.
Tabla 4 llevó a cabo un segundo paso de hidrólisis utilizando LiOH después de la separación quiral Ejemplo 4.3 Ácido 7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1: 7-(2,3-dip-tolM-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo A una solución de la 2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[2,3-b]-pirazina (Intermediario E) (10 gramos, 31.7 milimoles) en dicloro-etano (300 mililitros), se le agregó di-isopropil-etil-amina (6.09 mililitros, 34.9 milimoles), seguida por 7-oxo-heptanoato de etilo (10.92 gramos, 63.4 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos,; y se agregó en porciones triacetoxi-borohidruro de sodio (16.80 gramos, 79 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante la noche, y entonces se agregó lentamente a agua (500 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (200 mililitros, 2 veces). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mililitros), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío, para dar un aceite amarillo pálido. Se agregó Isolute Separtis SCX-2 (resina de intercambio de súper-cationes de captura/liberación) (222 gramos, 127 milimoles), a una columna, y el producto se cargó con metanol (50 mililitros). La columna se inundó con metanol (750 litros), seguido por NH3 2 N / MeOH (1,000 mililitros, preparado a partir de 280 mililitros de 7 N + 720 mililitros de MeOH), para proporcionar el compuesto del título. No se llevó a cabo ninguna purificación adicional; HPLC (Agilent 1200) Rt 6.38 minutos, Método B.
Paso 2: Ácido 7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico El 7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-piraz¡n-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 1) se disolvió en tetrahidrofurano (94 mililitros), y se agregó por goteo monohidrato de hidróxido de litio (7.79 gramos, 186 milimoles) en agua (94 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 50°C, y se agitó durante 7.5 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío para remover el tetrahidrofurano, y se diluyó con agua (500 mililitros). El pH de la capa acuosa se ajustó a un pH de 2 con HCI 1N (100 mililitros), y se extrajo con EtOAc (500 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mililitros), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron al vacío. El sólido crudo se suspendió en terbutil-metil-éter/hexano (1:1, 100 mililitros), y se rotó en el evaporador giratorio (sin vacío) a temperatura ambiente hasta que se formaron los cristales. El sólido se removió mediante filtración, se lavó con heptanos (50 mililitros), y se secó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recristalizó a partir de una mezcla caliente de EtOH (211 mililitros), y agua (159 mililitros). Después de sembrar y agitar durante 1 hora a 5°C, los cristales se filtraron, y el producto se secó durante la noche a 40°C en un horno al vacío, para proporcionar el compuesto del título; Véase la Tabla 4 para los datos de caracterización.
Paso 3: Sal de mesilato del ácido 7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Al ácido 7-(2,3-dip-tol¡l-7,8-d¡hidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-¡l)-heptanoico (1.97 gramos, 4.44 milimoles) en acetona anhidra (40 mililitros), se le agregó ácido metan-sulfónico (0.288 mililitros, 4.44 milimoles). Se obtuvo una solución amarilla transparente y, casi inmediatamente, se observó un precipitado amarillo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se filtró. El lecho del filtro se lavó con acetona y el precipitado amarillo se secó al vacío a temperatura ambiente durante la noche.
? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.25-8.77 (2H, br joroba), 7.21(2H, d), 7.15 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.08 (2H, d), 3.59 (2H, m), 3.48 (2H, m), 2.94 (2H, t), 2.37 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.15 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36-1.25 (4H, m complejo). p.f. (establecimiento en DSC) 206.59°C.
Ejemplo 4.8 Ácido 6-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-hexanoico Este compuesto se preparó a partir de la 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-b]-pirazina (Ejemplo 4.1 paso 1), y 6-bromo-hexanoato de etilo de una manera análoga al ácido 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il)-heptanoico (Ejemplo 1, paso 1 y paso 2. El Paso 1 se llevó a cabo utilizando radiación de microondas).
LC-MS Rt = 1.59 minutos; [M + H]+ 402.3, Método 2minl_C_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.03 (1H, s),7.4 -7.2 (10H, m), 3.64 (2H, m), 3.52 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.25 (2H, t), 2.04 (2H, m), 1.74-1.56 (4H, m), 1.39 (2H, m).
Ejemplo 4.9 Ácido 5-(2,3-d¡fenil-7,8-dihidr9-p¡rido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-pentanoico Este compuesto se preparó a partir de la 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-b]-pirazina (Ejemplo 4.1 paso 1), y 5-bromo-valerato de etilo, de una manera análoga al ácido 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8-naftiridi n-1 (2H)-il)-heptanoico (Ejemplo 1, paso 1 y paso 2. El Paso 1 se llevó a cabo utilizando radiación de microondas).
LC-MS Rt = 1.57 minutos; [M + H]+ 388.3, Método 2m¡nLC_v002. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.33 (2H, m), 7.27 (4H, m), 7.22 (4H, m), 3.6 (2H, m), 3.46 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.23 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.54 (2H, m).
Ejemplo 5.1 Ácido 7-(3-fenil-2-p-tolil-7,8-dih¡dro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1 : 7-(3-fenil-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo La 3-fenil-2-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario F) (162 miligramos, 0.538 milimoles) en DCE seco (1 mililitro) se trató con di-isopropil-etil-amina (0.103 mililitros, 0.591 milimoles), seguida por 7-oxo-heptanoato de etilo (185 miligramos, 1.075 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (570 miligramos, 2.69 milimoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agregó lentamente a agua (50 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (3; veces). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una columna de separación de fases, y se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 10 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LCMS; Rt 1.38 minutos MS m/z 458 [M + H] + ; Método 2minLC_v003.
Paso 2: Ácido 7-(3-fenil-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-¡l)-heptanoico El 7-(3-fenil-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (158 miligramos, 0.345 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros) y agua (1 mililitro), a temperatura ambiente, se trató con monohidrato de LiOH (43.5 miligramos, 1.036 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente orgánico se removió al vacío, y el residuo se diluyó con agua (20 mililitros). El pH se ajustó a un pH de 4 con una solución acuosa de ácido cítrico al 10. por ciento. La mezcla se extrajo con dicloro-metano (3 veces), y los extractos orgánicos se pasaron a través de una columna de separación de fases, y se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 40 por ciento de EtOAc/iso-hexano, seguida por la separación quiral utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico, para proporcionar el compuesto del título; LCMS Rt 1.19 minutos, MS m/z 430 [M + H] + ;Método 2minLC v003.
H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 7.35 (2H, m), 7.3 (3H, m), 7.15 (2H, d), 7.05 (2H, d), 3.6 (2H, t), 3.45 (2H, m), 2.9 (2H, t), 2.25 (3H, s), 2.15 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.3 (4H, m). Ejemplo 5.2 Ácido 7-(2-fenil-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1: 7-(2-fenil-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo Una solución de la 2-fenil-3-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[2,3-b)-piraz¡na (Intermediario FA) (1.03 gramos, 3.42 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (15 mililitros), se trató con 7-oxo-heptanoato de etilo (1.776 gramos, 10.25 milimoles), seguido por triacetoxi-borohidruro de sodio (3.62 gramos, 17.09 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con NaHC03 saturado (70 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (3 veces). Los orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 60 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para dar un aceite. El producto se cargó sobre un cartucho SCX-2 lsoluteMR, se lavó con metanol, y se eluyó con NH3 2M en metanol. Las fracciones de amoníaco metanólico se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LCMS; Rt 5.36 minutos MS m/z 458.5 [ + H] + ; Método 10minLC_v003.
Paso 2: Ácido 7-(2-fenil-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Una solución del 7-(2-fenil-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (1.07 gramos, 2.338 milimoles) en tetrahidrofurano (12 mililitros), y agua (6 mililitros), se trató con LiOH (0.560 gramos, 23.38 milimoles), y se agitó a 70°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (20 mililitros), y el pH se ajustó a un pH de aproximadamente 4 utilizando HCI 2M. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en etanol caliente (a aproximadamente 8Q°C) (20 mililitros), y se agregó agua (aproximadamente 15 mililitros), hasta que la solución se hizo turbia. Después de enfriarse se precipitó un sólido. La mezcla se mantuvo fría durante 72 horas.
El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a 40°C durante 5 horas, para proporcionar el compuesto del título; LCMS Rt 4.36 minutos MS m/z 430 [M + H] + ;Método 10minLC_v003. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 11.94 (1H, s), 7.26 - 7.15 (5H, m), 7.21 (2H, d), 7.06 (2H, d), 3.57 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.89 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.14 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.37 - 1.23 (4H, m).
Ejemplo 5.3 Ácido 7-(2-m-tolil-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1 : 7-(2-m-tolil-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo La 2-m-tolil-3-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario FB) (61 miligramos, 0.193 milimoles) en DCE seco (1 mililitro), a temperatura ambiente, se trató con di-isopropil-etil-amina (0.037 mililitros, 0.213 milimoles), seguida por 7-oxo-heptanoato de etilo (66.6 miligramos, 0.387 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (205 miligramos, 0.967 milimoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agregó lentamente a agua (50 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una columna de separación de fases, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 5 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LCMS Rt 1.61mins MS m/z 473.4 [M + H] + ; Método 2minLC_v003.
Paso 2: Ácido 7-(2-m-tolil-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico El 7-(2-m-tolil-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 1) (69 miligramos, 0.146 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro), y agua (0.5 mililitros), a temperatura ambiente, se trató con monohidrato de LiOH (18.42 miligramos, 0.439 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregaron metanol (1 mililitro), y NaOH 2M (1 mililitro), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se agregó a agua (20 mililitros), y el pH se ajustó a un pH de 1 con HCI 2M. La porción acuosa se extrajo con dicloro-metano (3 veces), y los extractos orgánicos se pasaron a través de una columna de separación de fases. El solvente orgánico se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC-MS de preparación (bajo pH). La fracción apropiada se recolectó y se extrajo con dicloro-metano (3 veces), pasando los orgánicos a través de una columna de separación de fases. El solvente se removió al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC S : Rt 1.25 minutos MS m/z 444 [M + H] + ; Método 2minLC_v003. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 11.94 (1H, br s), 7.21(2H, d), 7.18 (1H, dd), 7.07 (2H, d), 7.05 (1H, dd), 7.00 (1H, ddd), 6.88 (1H, ddd), 3.57 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.88 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.14 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36 - 1.25 (4H, m).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 5) se prepararon mediante un método similar a aquél del Ejemplo 5.1, mediante el reemplazo de la 3-fenil-2-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario F) con el derivado de pirazina apropiado (las preparaciones se describen posteriormente en la presente).
Tabla 5 Ejemplo 6.1 Ácido 7-(2,3-bis-(3-fluoro-4-metil-fenil)-7,8-dih¡dro-pirido-[2,3-b]- pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1 : 7-(2,3-bis-(3-fluoro-4-metil-fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo La 2,3-bis-(3-fluoro-4-metil-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario G)-(256 miligramos, 0.729 milimoles) en dicloro-etano (10 mililitros) se trató con 7-oxo-heptanoato de etilo (125 miligramos, 0.729 milimoles), y trietil-amina (0.112 mililitros, 0.801 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (772 miligramos, 3.64 milimoles), y se continuó la agitación a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y dicloro-metano, y la porción orgánica se separó. La porción acuosa se extrajo con dicloro-metano, y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron al vacío, para dar una goma amarilla. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 20 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el compuesto del título; LCMS : Rt 1.56 minutos MS m/z 508 [M + H] + ; Método 2minl_C_v003.
Paso 2: Ácido 7-(2,3-bis-(3-fluoro-4-metil-fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico El 7-(2,3-bis-(3-fluoro-4-metil-fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (121 miligramos, 0.238 mili-moles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), y agua (2 mililitros), se trató con LiOH (45.7 miligramos, 1.907 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se acidificó a un pH de 4 con HCI, y se extrajo con dicloro-metano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con éter, para proporcionar el compuesto del título; LCMS : Rt 5.19 minutos MS m/z 480.3 [M + H] + ; Método 10minLC_v003. 1H RMN (400 MHz, eOH^d4) d 7.15 - 6.91 (6H,m), 3.69 (2H, t), 3.53 (2H, t), 2.97 (2H, t), 2.29-2.20 (8H,m), 2.11 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.47-1.36 (4H, m).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 6) se prepararon mediante un método similar a aquél del Ejemplo 6.1, mediante el reemplazo de la 2,3-bis-(3-fluoro-4-metil-fen¡l)-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario G) con el derivado de pirazina apropiado (las preparaciones se describen posteriormente en la presente).
Tabla 6 Ejemplo 6.5 : No se requiere e paso de hidrólisis Ejemplo 7.1 rae-ácido 7-(8-etil-2,3-difenil-7,8-d¡hidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il) -heptanoico Paso 1 : rac-7-(8-etil-2,3-difen¡l-7,8-di idro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo A una solución de la rac-8-etil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario HC) (13 miligramos, 0.041 milimoles) en dicloro-etano (2 mililitros), se le agregó 7-oxo-heptanoato de etilo (24.84 miligramos, 0.144 milimoles), seguido por triacetoxi-borohidruro de sodio (69.9 miligramos, 0.330 milimoles). La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua (10 mililitros), y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo se pasó a través de una columna Isolute SCX-2 SPE previamente acondicionada, cargando con metanol, y eluyendo con amoníaco 1 M en metanol (10 mililitros), para proporcionar el producto del título; LC-MS Rt =1.52 minutos; [M + H]+ 472, Método 2minLC_v003. Paso 2 : rae-ácido 7-(8-etil-2,3-difenil-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico A una solución del rac-7-(8-etil-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 1) (15 miligramos, 0.032 milimoles) en tetrahidrofurano (4.5 mililitros), y agua (1.5 mililitros), se le agregó LiOH (4.57 miligramos, 0.191 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3.5 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a un pH <5 mediante la adición de HCI 2M. El solvente volátil se removió al vacío, y el residuo crudo se disolvió en agua (10 mililitros), y se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.48 minutos; [M + H]+ 444.5, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 7.49-7.41 (2H, dd), 7.40-7.38 (2H, d), 7.30-7.21 (6H, m) 3.75-3.61 (2H, m), 3.57-3.49 (2H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 2.33-2.28 (2H, m), 2.19-2.08 (2H, m), 1.98-1.87 (1H, m), 1.75-1.56 (4H, m), 1.48-1.39 (4H, m), 1.29-1.23 (1H, m), 1.12-1.05 (3H, t) Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 7) se prepararon mediante un método similar a aquél del Ejemplo 7.1, mediante el reemplazo de la rac-8-etil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario HC) con el derivado de pirazina apropiado (preparado de una manera análoga al Intermediario HC con el reactivo de bromuro de alquil-magnesio apropiado).
Tabla 7 Ejemplos 8.1, 8.1a y 8.1b Isómero 1 e isómero 2 del ácido 7-(7,8-dihidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Cis-diol 1 Cis-diol partir del pico 2) (a partir del pico 1) Paso 1 : rac-diacetato de 5-(7-etoxi-7-oxo-heptil)-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-7,8-di-ilo A una solución del rac-diacetato de 2,3-difenil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-7,8-di-ilo (Intermediario I) (69 miligramos, 0.171 milimoles) en dicloro-etano (3 mililitros), se le agregó 7-oxo-heptanoato de etilo (88 miligramos, 0.513 milimoles), seguido por triacetoxi-borohidruro de sodio (109 miligramos, 0.513 milimoles). La reacción se dejó agitándose durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se le agregó 7-oxo-heptanoato de etilo adicional (88 miligramos, 0.513 milimoles), seguido por triacetoxi-borohidruro de sodio (109 miligramos, 0.513 milimoles). La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 días. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 70 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.46 minutos;' [M + H]+ 560, Método 2minLC_v003.
Paso 2: Ejemplo 8.1 rae-ácido 7-(7,8-dihidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico A una solución del rac-diacetato de 5-(7-etoxi-7-oxo-heptil)-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-7,8-di-ilo (paso 1) (30 miligramos, 0.054 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros), y agua (1.0 mililitros), se le agregó LiOH (7.70 miligramos, 0.322 milimoles). La suspensión se calentó a reflujo durante 1 hora, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se calentó nuevamente a reflujo durante 30 minutos, y después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó HCI 1 M para ajustar el pH hasta debajo de un pH de 5. El solvente volátil se evaporó y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 mililitros). El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar una mezcla de los productos del título; LC-MS Rt =1.10 minutos; [M + H]+ 448, Método 2minLC_v003. La separación quiral de la mezcla utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico proporcionó los isómeros individuales: DETALLES DEL MÉTODO: Columna: Phenomenex LUX C2, 250 x 10 milímetros, 5 mieras Fase móvil: 50 por ciento de metanol / 50 por ciento de COz.
Flujo: 10 mililitros/minuto.
Detección: UV @ 220 nanómetros.
Ejemplo 8.1a Primer pico eluido; Rt = 6.21 minutos Isómero 1 del ácido 7-(7,8-dihidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico LC-MS Rt = 1.12mins; [M + H]+ 448.3, Método 2mínLC_v003. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.45-7.41 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.29-7.27 (6H, m), 4.81 (1H, d), 4.39 (1H, br d), 3.74-3.58 (4H, m), 2.29 (2H, t), 1.74-1.63 (4H, m), 1.41 (4H, m).
Ejemplo 8.1b Segundo pico eluido; Rt = 9.74 minutos Isómero 2 del ácido 7-(7,8- dihidroxi-2,3-difen¡l-7,8-dihídro-p¡rido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)- heptanoico LC-MS Rt = 1.10mins; [M + H]+ 448.0, Método 2minl_C_v003. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.45-7.41 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.29-7.27 (6H, m), 4.81 (1H, d), 4.39 (1H, amplia doblete), 3.74- 3.58 (4H, m), 2.29 (2H, t), 1.74-1.63 (4H, m), 1.41 (4H, m).
Ejemplos 8.2a y 8.2b Isómero 1 e isómero 2 del ácido 7-(7,8-dihidroxi-2,3-dip-tolil-7,8- dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1 : 2,3-dip-tolil-5,6-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazina A la 2,3-dip-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario E, paso 1) (6.74 gramos, 21.65 milimoles) en tetrahidrofurano (130 mililitros), se le agregó por goteo, a temperatura ambiente LiAIH4 2.4 M en tetrahidrofurano (4.51 mililitros, 10.82 milimoles). A la mezcla de reacción enfriada hasta 0°C, se le agregó por goteo y sucesivamente agua (0.409 mililitros), NaOH acuoso al 15 por ciento (0.409 mililitros), y agua (1.227 mililitros). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se agregó MgS04 anhidro, y la mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró. El residuo se lavó con EtOAc (5 veces), y el filtrado se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título: LC-MS Rt = 1.12 minutos; [M + H]+ 314, Método 2minLC_v003. Paso 2: 2,3-dip-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazín-5(6H)-carboxilato de terbutilo La 2,3-dip-tolil-5,6-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡razina (paso 1) (2.9 gramos, 9.25 milimoles) en Et20 seco (150 mililitros) enfriado hasta -78°C, se trató por goteo con BuLi 2.5M en hexanos (7.40 mililitros, 18.51 milimoles). Después de agitar a -78°C durante 10 minutos, se agregó dicarbonato de diterbutilo (2.79 mililitros, 12.03 milimoles), y la mezcla se dejó agitándose, y se calentó hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 días, la mezcla de reacción se apagó con NH4CI (saturado). Las fases se separaron, y los orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el compuesto del título: LC-MS Rt = 1.54 minutos; [M + H]+ 414, [M + H-tBu] 358 Método 2minLC_v003.
Paso 3: rac-7,8-dihidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo A una solución de cloruro de tributil-metil-amonio (0.970 gramos, 4.11 milimoles) eh dicloro-metano (15 mililitros) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se le agregó permanganato de potasio (0.650 gramos, 4.11 milimoles) en porciones durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C, y se trató por goteo con una solución de 2,3-dip-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (paso 2) (1 gramo, 2.418 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros). Se agregó una solución de bisulfito de sodio (1.510 gramos, 14.51 milimoles) en agua (12.5 mililitros), manteniendo la temperatura <10°C. La mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), lavando con dicloro-metano. Las fases se separaron, y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se disolvió en dicloro-metano, y se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 30 al 50 por ciento de EtOAc en iso-hexanos, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.31 minutos; [M + H]+ 448, [M + H-tBu] 392 Método 2minLC_v003.
Paso 4: rac-diacetato de 5-'(terbutoxi-carbonil)-2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-7,8-di-ilo Se agregó anhídrido acético (260 microlitros, 2.76 milimoles), a una solución de rac-7,8-d¡h¡droxi-2,3-dip-tolil-7,8-dih¡dro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (paso 3) (411 miligramos, 0.918 milimoles) en piridína (1783 microlitros, 22.04 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se diluyó con dicloro-metano y se lavó con NaHC03 saturado. La porción orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó sobre sílice, eluyendo con el 0 al 65 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.47 minutos; [M + H]+ 532, [M + H-tBu] 476 Método 2minLC_v003.
Paso 5: rac-diacetato de 2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-7,8-di-ilo Una solución del rac-diacetato de 5-(terbutoxi-carbonil)-2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[2,3-b]-pirazin-7,8-d¡-ilo (paso 4) (430 miligramos, 0.809 milimoles) en HCI 4M en dioxano (4.044 mililitros, 16.18 milimoles), se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 10 al 100 por ciento de acetato de etilo en isohexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.29 minutos; [M + H]+ 432. Método 2minLC_v003. Paso 6: rac-diacetato de 5-(7-etoxi-7-oxo-heptil)-2,3-dip-tolil-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-7,8-di-ilo Una solución de rac-diacetato de 2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin 7,8-di-ilo (paso 5) (215 miligramos, 0.498 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (20 mililitros) se trató con 7-oxo-heptanoato de etilo (257 miligramos, 1.495 milimoles), seguido por triacetoxi-borohidruro de sodio (634 miligramos, 2.99 milimoles).
La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron porciones adicionales de 7-oxo-heptanoato de etilo (517 miligramos, 3.386 milimoles), durante el transcurso de 2 días. La mezcla se diluyó con NaHC03 (saturado, 50 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (40 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 1 por ciento de THF/DCM, para proporcionar el compuesto del título: LC-MS Rt = 6.62 minutos; [ + H]+ 588. Método 10minLC_v003.
Paso 7: Isómero 1 e isómero 2 del ácido 7-(7,8-dihidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico A una solución del rac-diacetato de 5-(7-etoxi-7-oxo-heptil)-2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-7,8-di-ilo (paso 6) (117 miligramos, 0.199 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros), y agua (1 mililitro); se le agregó LiOH (28.6 miligramos, 1.194 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido por calentarniento a 60°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a un pH de 4/5 con HCI 2M, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar una mezcla de los productos del título; La separación quiral de la mezcla utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico proporcionó los isómeros individuales DETALLES DEL MÉTODO: Columna: Phenomenex LUX C2, 250 x 10 milímetros, 5 mieras.
Fase móvil: 40 por ciento de metanol / 60 por ciento de co2.
Flujo: 10 mililitros/minuto.
Detección: UV @ 220 nanómetros.
Ejemplo 8.2a Primer pico eluido: Rt = 6.58 minutos Isómero 1 del ácido 7-(7,8-dihidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-p¡r¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico LC-MS Rt = 4.34 minutos; [M + H]+ 476, Método 10minLC_v003.
? RMN (400 MHz, MeOH-cí,) d 7.26 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.07 (4H, m), 4.77 (1H, m), 4.22 - 4.17 (1H, m), 3.71 (2H, t), 3.63 - 3.56 (1H, m), 3.53 - 3.47 (1H, m), 2.33 (6H, s), 2.21 (2H, t) 1.77 - 1.67 (2H, m), 1.65 - 1.51 (2H, m) 1.48 - 1.37 (4H, m).
Ejemplo 8.2b Segundo pico eluido; Rt = 10.23 minutos Isómero 2 del ácido 7-(7,8-dihidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-¡l)-heptanoico LC-MS Rt = 4.28mins; [M + H]+ 476, Método 10minLC_v003. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 7.26 (2 H, d), 7.21 (2 H, d), 7.07 (4 H, m), 4.77 (1 H, m), 4.24 - 4.15 (1 H, m), 3.71 (2 H, t), 3.64 -3.56 (1 H, m), 3.54 - 3.46 (1 H, m), 2.33 (6 H, s), 2.21 (2 H, t), 1.78 -1.67 (2 H, m), 1.64 - 1.53 (2 H, m), 1.49 - 1.27 (4 H, m).
Ejemplo 9.1 Ácido (R)-7-(8-hidrox¡-2,3-d¡fenil-7,8-dih¡dro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1: (R)-7-(8-acetoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-p¡raz¡n-5(6H)-il)-heptanoato de etilo A una solución del acetato de (R)-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo (Intermediario HBR) en DCE (7 mililitros), se le agregó 7-oxo-heptanoato de etilo (71.8 miligramos, 0.417 milimoles), seguido por triacetoxi-borohidruro de sodio (236 miligramos, 1.112 milimoles). La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una porción adicional de 7-oxo-heptanoato de etilo (6 equivalentes), y la mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se diluyó con agua (20 mililitros), y se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 40 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.42 minutos; [M + H]+ 503, Método 2m inl_C_v003. Paso 2: Ácido (R)-7-(8-hidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico A una solución del (R)-7-(8-acetoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 1) (24.4 miligramos, 0.049 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros), y agua (1 mililitro), se le agregó LiOH (6.99 miligramos, 0.292 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Se agregaron 6 equivalentes adicionales de LiOH, y se continuó el calentamiento a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el pH de la mezcla se ajustó a un pH por debajo de 5 mediante la adición de HCI 2 . El solvente volátil se removió al vacío. Al residuo se le agregó agua (10 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 3 veces). La fase orgánica se combinó, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación del producto crudo se llevó a cabo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 100 por ciento de EtOAc/iso-hexano, seguido por del 0 al 100 por ciento de MeOH/dicloro-metano. El residuo se pasó a través de una columna Isolute SCX-2 SPE previamente acondicionada, cargando con metanol, y eluyendo con amoníaco 1 M en metanol. La fracción básica se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros), y agua (1.0 mililitros), y se trató con LiOH (6.99 miligramos, 0.292 milimoles). Después de agitar a reflujo durante 1.5 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se acidificó con HCI 2M a un pH por debajo de 5. El solvente volátil se removió al vacío. Al residuo se le agregó agua (10 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.15 minutos; [M + H]+ 432, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400 MHz CDCI3) d 7.32 (2H, dd), 7.28 (2H, m), 7.21-7.12 (6H, m) 4.75 (1H, dd), 3.60 (2H, t), 3.43 (2H, t), 2.29-2.18 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.61-1.50 (4H, m), 1.35-1.26 (4H, m).
Ejemplo 9.2 Ácido (S)-7-(8-hidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-p¡rido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1: (S)-7-(8-acetoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo A una solución del acetato de (S)-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo (Intermediario HBS) (46 miligramos, 0.133 milimoles) en dicloro-etano (7 mililitros), se le agregó 7-oxo-heptanoato de etilo (68.8 miligramos, 0.4 milimoles), seguido por triacetoxi-borohidruro de sodio (226 miligramos, 1.065 milimoles). La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno.
Se agregó una porción adicional de 7-oxo-heptanoato de etilo (71.8 miligramos, 0.417 milimoles). La mezcla de reacción se dejó agitándose durante 5 horas adicionales bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua (20 mililitros), y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron, para dar un aceite crudo. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 40 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar un aceite. El compuesto se pasó a través de una columna Isolute SCX-2 SPE previamente acondicionada, cargando con metanol, y eluyendo con amoníaco 1 M en metanol (20 mililitros), para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.40 minutos; [M + H]+ 502, Método 2minLC_v003. Paso 2: Ácido (S)-7-(8-hidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico El compuesto del título se preparó a partir del (S)-7-(8-acetoxi- 2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 1), y LiOH, de una manera análoga al Ejemplo 9.1; LC-MS Rt = 1.16 minutos; [M + H]+ 432, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400 MHz CDCI3) d 7.32 (2H, dd), 7.28 (2H, m), 7.21-7.12 (6H, m) 4.75 (1H, dd), 3.60 (2H, t), 3.43 (2H, t), 2.29-2.18 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.61-1.50 (4H, m), 1.35-1.26 (4H, m).
Ejemplos 9.8, 9.8a y 9.8b Enantiómero 1 y Enantiómero 2 del ácido 7-(8-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1: rac-7-(8-acetoxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo Al rae-acetato de 2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-8-ilo (Intermediario HF) (70 miligramos, 0.187 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (3 mililitros), se le agregó 7-oxo-heptanoato de etilo (97 miligramos, 0.562 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (119 miligramos, 0.562 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (5 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La mezcla resultante se extrajo con dicloro-metano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron. El residuo se pasó a través de una columna Isolute SCX-2 SPE previamente acondicionada, cargando con metanol, y eluyendo con amoníaco 1M en metanol (20 mililitros). El solvente se removió al vacío, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 100 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título.
LC-MS Rt =1.58 minutos; [M + H]+ 530.4, Método 2minLC_v003. Paso 2: Ejemplo 9.8 rae-ácido 7-(8-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-il)-heptanoico Al rac-7-(8-acetoxi-2,3-dip-tol¡l-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 1) (75 miligramos, 0.142 milimoles) en etanol (2 mililitros), se le agregó hidróxido de sodio 2M (0.283 mililitros, 0.566 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se acidificó con HCI 2M (0.283 mililitros), y el solvente se removió al vacío. Al residuo se le agregaron dicloro-metano y agua. La porción orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.27 minutos; [M + H]+ 460.4, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.33 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.08 (4H, m), 4.86 (1H,m), 3.67 (2H, m), 3.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.35 (3H,s) 2.31 (3H, m), 2.09 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.41 (4H, m).
Paso 3: Enantiómero 1 y Enantiómero 2 del ácido 7-(8-hidrox¡-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico La separación quiral del rae-ácido 7-(8-hidrox¡-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-¡l)-heptanoico (paso 2) utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico proporcionó los enantiómeros individuales: Detalles del Método: Columna: Phenomenex LUX C2, 250 x 10 milímetros, 5 mieras.
Fase móvil 45 por ciento de metanol / 55 por ciento de C02.
Flujo: 10 mililitros/minuto.
Detección: UV @ 220 nanómetros.
Sistema: Berger Minigram SFC2.
Temp. de la Columna: 35°C.
Ejemplo 9.8a Primer pico eluido; Rt ~ 7.14 minutos: Enantiómero 1 del ácido 7- (8-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-p¡rido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico LC-MS Rt =1.25 minutos; [M + H]+ 460.4, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.34 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.08 (4H, m), 4.84 (1H,m), 3.68 (2H, m), 3.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.35 (3H,s) 2.33 (3H, m), 2.09 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.41 (4H, m).
Ejemplo 9.8b Segundo pico eluido: Rt = 8.16 minutos: Enantiómero 2 del ácido 7- (8-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico LC-MS Rt = 1.25 minutos; [M + H]+ 460.4, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.34 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.08 (4H, m), 4.83 (1H,m), 3.67 (2H, m), 3.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.35 (3H,s) 2.32 (3H, m), 2.07 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.41 (4H, m).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 8) se prepararon mediante un método similar a aquél del Ejemplo 9.1, mediante el reemplazo del acetato de (R)-2,3-difenil-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo (Intermediarios HBR) con el derivado de pirazina apropiado. Algunos compuestos se obtienen mediante purificación utilizando SFC.
Tabla 8 Estructura Nombre [M + HpRMN rae-ácido 7-(8- metoxi-2,3- LC-MS Rt =1.51 difenil-7,8- minutos; [M + H] + 9.3 dihidro-pirido- 446, Método [2,3-b]-pirazin- 2minLC v003. 5(6H)-il)- heptanoico Enantiómero 1 LC-MS Rt =1.34 del ácido 7-(8- minutos; [M + H] + metoxi-2,3- 446, Método difenil-7,8- 9.4 2minLC_v003. dihidro-pirido- SFC Rt 3.91 [2,3-b]-pirazin- minutos; Método 5(6H)-il)- OJ20MEOH heptanoico Ejemplo 10.1 Ácido (E)-7-(2,3-difenil-7,8-dih¡dro-pirido-[3,2-b]-p¡raz¡n-5(6H)- hept-3-enoico Paso 1 : 5-(pent-4-enil)-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[3,2-b]- pirazina A una solución de la 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-b]- pirazina (Ejemplo 4.1 paso 1) (2 gramos, 6.96 milimoles) en dicloro- etano (35 mililitros), se le agregó pent-4-enal (2.061 mililitros, 20.88 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una porción adicional de triacetoxi-borohidruro de sodio (4.43 gramos, 20.88 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (60 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 l se filtraron, y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.54 minutos; [M + H]+ 357, Método 2minLC_v003.
Paso 2: (E)-7-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-hept-3-enoato de metilo A una solución de la 5-(pent-4-enil)-2,3-difenil-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-b]-pirazina (paso 1) (200 miligramos, 0.563 milimoles), y but-3-enoato de metilo (225 miligramos, 2.251 mili-moles) en dicloro-metano (300 mililitros), se le agregó Catalizador de Grubbs de segunda generación (5 por ciento molar, 23.88 miligramos, 0.028 milimoles). 'La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se agregó una porción adicional de Catalizador de Grubbs de segunda generación (5 por ciento molar, 23.88 miligramos, 0.028 milimoles), y se continuó la agitación durante 2.5 horas. El solvente se removió al vacío, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.42 minutos; [M + H]+ 428, Método 2minLC_v003. Paso 3: Ácido (E)-7-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin- 5(6H)-M)-hept-3-enoico A una solución del (E)-7-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]- pirazin-5(6H)-il)-hept-3-enoato de metilo (paso 2) (30 miligramos, 0.070 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros):MeOH (1 mililitro), se le agregó LiOH (10.08 miligramos, 0.421 milimoles) en agua (1 mililitro). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó HCI 2M hasta que el pH de la mezcla estuvo debajo de un pH de 5. El solvente volátil se removió al vacío, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (15 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.15 minutos; [M + H]+ 414, Método 2minLC_v003. Ejemplo 10.2 Ácido 8-(2,3-dip-tolil-7,8-dih¡dro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)- octanoico Paso 1 : 5-(Hept-6-enil)-2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3- b]-p¡razina El compuesto del título se preparó a partir de la 2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario E), y hept-6-enal, de una manera análoga a la 5-(pent-4-enil)-2,3-difenil-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-b]-pirazina (Ejemplo 10.1, paso 1).
LC-MS Rt = 1.47 minutos; [M + H]* 412.7, Método 2minLC_v003. Paso 2: (E)-8-(2,3-dip-tolil-7,8-dih¡dro- irido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-oct-2-enoato de etilo El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(hept-6-enil)-2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pírido-[2,3-b]-pirazina (paso 1), y acrilato de etilo, de una manera análoga al (E)-7-(2,3-difenil-7,8-d¡hidro-pir¡do-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-hept-3-enoato de metilo (Ejemplo 10.1, paso 2).
LC-MS Rt = 1.42 minutos; [M + H]+ 484.4, Método 2minLC_v003. Paso 3: 8-(2,3-dip-tolíl-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-piraz¡n-5(6H)-¡l)-octanoato de etilo Una solución del (E)-8-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazín-5(6H)-il)-oct-2-enoato de etilo (paso 1) (60 miligramos, 0.124 milimoles), y Pd/C al 10 por ciento (66.0 miligramos, 0.062 milimoles) en metanol (10 mililitros), se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 0.35 bar, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), y se lavó a través de la misma con metanol. El filtrado se concentró al vacío, y la purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano/EtOAc, proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido; LC-MS Rt = 1.41 minutos; [M + H]+ 486.2, Método 2minl_C_v003. Paso 4: Ácido 8-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-octanoico El compuesto del título se preparó a partir del 8-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-octanoato de etilo (paso 1) de una manera análoga al ácido (E)-7-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-hept-3-enoico (Ejemplo 10.1, paso 3); LC-MS Rt = 1.27 minutos; [M + H]+ 458.1, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.34-7.32 (2H, d), 7.25-7.23 (2H, d) 7.07-7.04 (4H, m), 3.67 (2H, t), 3.46 (2H, t), 3.02 (2H, t), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.32-2.29 (2H, t), 2.12-2.07 (2H, m), 1.72-1.57 (4H, m), 1.41-1.26 (6H, m) Ejemplo 11.1 Ácido 2-(4-(2,3-difenil-7,8-dih¡dro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-butoxi)-acético Paso 1: 4-(2,3-d¡fenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-il)-butanoato de metilo El compuesto del título se preparó a partir de la 2,3-difenil 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-b]-pirazina (Ejemplo 4.1, paso 1), y 4-oxo-butanoato de metilo de una manera análoga al Ejemplo 10, paso 1; LC-MS Rt = 1.39 minutos; [M + H]+ 388, Método 2minl_C_v003. Paso 2: Acetato de 4-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-butilo A una solución del 4-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-butanoato de metilo (paso 1) (500 miligramos, 1.290 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), se le agregó hidruro de litio y aluminio 1M en tetrahidrofurano (THF) (1.290 mililitros, 1.290 milimoles) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y la reacción se apagó mediante la adición de metanol. Después de calentar a temperatura ambiente, el solvente se removió al vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc. La mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), y el filtrado se lavó con agua (3 veces), se secó (MgS04), y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.24 minutos; [M + H]+ 402, Método 2minLC_v003. Paso 3: 4-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-il)-butan-1 -ol A una solución del acetato de 4-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-butilo (paso 2) (410 miligramos, 1.021 mili-moles) en tetrahidrofurano (THF) (6 mililitros), y agua (3 mililitros), se le agregó hidróxido de litio (56.9 miligramos, 2.375 milimoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 veces), salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.07 minutos; [M + H]+ 360.5, Método 2minLC_vO03. Paso 4: 2-(4-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-butoxi)-acetato de terbutilo A una solución agitada del 4-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-butan-1 -ol (paso 3) (50 miligramos, 0.139 mili-moles) en tolueno (1 mililitro), se le agregaron KOH (40 por ciento acuoso, 1 mililitro, 0.139 milimoles), y sulfato ácido de tetrabutil-amonio (47.2 miligramos, 0.139 milimoles), seguido, después de 5 minutos a temperatura ambiente, por el bromo-acetato de terbutilo (90 microlitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con éter, y las fases se separaron. La porción acuosa se extrajo con éter (2 veces), los orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y el solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro), seguido por la adición de KOH (40 por ciento acuoso, 1 mililitro, 0.139 milimoles), sulfato ácido de tetrabutil-amonio (47.2 miligramos, 0.139 milimoles), y bromo-acetato de terbutilo (88 microlitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con éter y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con éter (2 veces), los orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y el solvente se removió al vacío. El material crudo se purificó sobre sílice, eluyendo con el 0 al 100 por ciento de EtOAc / dicloro-metano para proporcionar el compuesto del título: LC-MS Rt = 1.36 minutos; [M + H]+ 474, Método 2minLC_v003. Paso 5: Ácido 2-(4-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-butoxi)-acético El 2-(4-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-butoxi)-acetato de terbutilo (paso 4) (20 miligramos, 0.042 milimoles) en dicloro-metano (0.5 mililitros), se trató con ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros, 6.49 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió al vacío, y el producto crudo se disolvió en dicloro-metano (con <10 por ciento de MeOH), y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La porción orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con el 10 por ciento de MeOH/dicloro-metano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se, secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 3.82 minutos; [M + H]+ 418, Método 10minLC_v003. 1H RMN (MeOD) d 7.40 - 7.20 (10H, m), 3.90 (2H,s), 3.72 (2H, t), 3.60 - 3.47 (4H, m), 2.98 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.70 (2H, m).
Ejemplo 11.2 Ácido 2-(3-((2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)- metil)-fenox i) -acético Paso 1: 3-((2,3-difenil-7,8-dih¡dro-p¡rido-[3,2-b]-p¡razin-5(6H)-¡l)-metil)-fenol Una solución de la 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-b]-pirazina (Ejemplo 4.1, paso 1) (287 miligramos, 0.999 milimoles), y 3-hidroxi-benzaldehído (244 miligramos, 1.998 milimoles) en tolueno (3 mililitros), se trató con triacetoxi-borohidruro de sodio (1058 miligramos, 4.99 milimoles), seguido por ácido acético (0.057 mililitros, 0.999 milimoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua, y se continuó la agitación durante 30 minutos. Se agregó EtOAc, y la porción acuosa se acidificó con HCI 2M hasta un pH de 1. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano. Se llevó a cabo una segunda purificación sobre sílice, eluyendo con agua/MeCN, para proporcionar el compuesto del título; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9.32 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.24 (8H, m), 7.12 (1H, t), 6.73 (2H, m), 6.64 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.42 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.03 (2H, m) Paso 2: 2-(3-((2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-metil)-fenoxi)-acetato de etilo Una mezcla que comprendía 3-((2,3-difenil-7,8-d¡hidro-p¡r¡do-[3,2-b]-p¡razin-5(6H)-íl)-metil)-fenol (140 miligramos, 0.356 mili-moles), carbonato de potasio (98 miligramos, 0.712 milimoles), y 2-bromo-acetato de etilo (119 miligramos, 0.712 milimoles) en acetona (3 mililitros), se calentó a reflujo durante la noche. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título.
Paso 3: Ácido 2-(3-((2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-metil)-fenoxi)-acético El 2-(3-((2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-metil)-fenoxi)-acetato de etilo (paso 2) (163 miligramos, 0.340 milimoles) en EtOH (2 mililitros), se trató por goteo con NaOH 2M (0.340 mililitros, 0.680 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión blanca resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó en un horno al vacío a 40°C, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.18 minutos; [M + H]+ 452, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 7.31(2H, m), 7.26 (8H, m), 7.16 (1H, t), 6.79 (2H, m), 6.67 (1H, dd), 4.81 (2H, s), 4.04 (2H, s), 3.44 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.03 (2H, m).
Ejemplo 11.3 Ácido 4-(2-(2,3-dip-tolN-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-etil-amino)-4-oxo-butanoico Paso 1 : 2-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡raz¡n-5(6H)-il)-etil-carbamato de terbutilo La 2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[2,3-b]-piraz¡na (Intermediario E) (150 miligramos, 0.476 milimoles), y N-Boc-2-amino-acetaldehído (151 miligramos, 0.951 milimoles), se suspendió en 1 ,2-dicloro-etano (3 mililitros). Después de 20 minutos a temperatura ambiente, se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (252 miligramos, 1.189 milimoles), y se continuó la agitación durante 2 días a temperatura ambiente. Se agregó una porción adicional de N-Boc-2-amino-acetaldehído (100 miligramos), seguido por triacetoxi-borohidruro de sodio (252 miligramos, 1.189 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc, y se continuó la agitación durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó ' mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 20 al 60 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.33 minutos; [M + H]+ 460, Método 2m¡nl_C_v003 Paso 2: 2-(2,3-d¡p-tolil-7,8-d¡hidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-etanamina El 2-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-etil-carbamato de terbutilo (paso 1) (171 miligramos, 0.373 milimoles), se agitó en HCI 4M en dioxano (1 mililitro, 4.00 milimoles) durante 2 horas. La suspensión se le agregó a EtOAc y carbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre (MgS04), se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.00 minutos; [M + H]+ 359, Método 2minLC_v003. Paso 3: 4-(2-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-etil-amino)-4-oxo-butanoato de etilo Una mezcla que comprendía la 2-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-etanamina (paso 2) (108 miligramos, 0.301 milimoles) en acetato de etilo (5 mililitros), y trietil-amina (0.084 mililitros, 0.603 milimoles), a temperatura ambiente, se trató por goteo con cloruro de etil-succinilo (74.4 miligramos, 0.452 milimoles), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.15 minutos; [M + H]+ 486.8, Método 2minLC_v003 Paso 4: Ácido 4-(2-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-etil-am¡no)-4-oxo-butanoico El 4-(2-(2,3-d¡p-tolil-7,8-d¡hidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-¡l)-etil-amino)-4-oxo-butanoato de etilo (paso 3) (168 miligramos, 0.345 milimoles) se disolvió en EtOH (3 mililitros). Se agregó hidróxido de sodio 2 (0.345 mililitros, 0.690 milimoles), y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre EtOAc y una solución de HCI 0.1M. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera saturada, se secó (MgS04), y se concentró al vacío hasta un volumen de 5 mililitros. La suspensión se filtró y se lavó con EtOAc, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.04 minutos; [M + H]+ 459, Método 2minLC_v003. Ejemplo 12.1 Ácido 7-(6-oxo-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1 : 2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-6(5H)-ona A una suspensión agitada de la 2-bromo-3-cloro-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-6(5H)-ona (Intermediario J) (10 gramos, 38.1 milimoles), ácido p-tolil-borónico (11.39 gramos, 84 milimoles) en MeCN (400 mililitros), y agua (100 mililitros), bajo un suministro de N2, se le agregó K2C03 sólido (malla fina) (7.90 gramos, 57.1 milimoles), seguido por Pd(PPh3)2CI2 (1.337 gramos, 1.905 mili-moles). El material crudo (RM) amarillo se calentó a 80°C, y se dejó agitándose durante 66 horas.' La mezcla de reacción se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente, y entonces se colocó en el refrigerador durante 3 a 4 horas. Las agujas finas color amarillo se filtraron bajo succión, y se lavaron con una pequeña cantidad de acetonitrilo, seguido por agua. Después de secar al aire durante 10 minutos, el sólido se transfirió, y se secó al vacío a 40°C durante 2 horas, para proporcionar el compuesto del título como agujas cristalinas finas; LC-MS Rt = 1.24 minutos; [M + H]+ 330.3, Método 2minLC_v003. Paso 2: 7-(6-oxo-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-p¡rido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo Una solución amarilla de la 2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-6(5H)-ona (paso 1) (1.0 gramos, 3.04 milimoles), y 7-bromo-heptanoato de etilo (1.440 gramos, 6.07 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con carbonato de potasio (2.098 gramos, 15.18 milimoles), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos se lavaron con agua (2 veces) y salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron al vacío, hasta obtener un aceite color café. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 100 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido pálido; LC-MS Rt = 1.52 minutos; [M + H]+ 486.5, Método 2minLC_v003. Paso 3: Ácido 7-(6-oxo-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Una solución del 7-(6-oxo-2,3-dip-tol¡l-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (550 miligramos, 1.133 mili-moles) en metanol (10 mililitros) se trató con hidróxido de sodio 1 M (3.40 mililitros, 3.40 milimoles), y la solución resultante se agitó a 50°C durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua, se acidificó a un pH de aproximadamente 2 con HCI 1N, dando un sólido blanco, el cual se extrajo con dicloro-metano (3 veces). Los extractos se secaron (MgS04), y se evaporaron al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco; LC-MS Rt = 1.28 minutos; [M + H]+ 458, Método 2min Bajo pH. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.41-7.35 (4H, m), 7.39 - 7.30 (4H, m), 4.22 - 4.14 (2H, m), 3.24 (2H, t), 2.90 (2H,t), 2.40-2.29 (8H, m), 1.79-1.69 (2H, m), 1.68 -1.60 (2H, m), 1.48-1.35 (4H, m).
Ejemplo 13.1 Ácido 7-(2-(piridin-4-il)-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1 : 7-(2-bromo-3-cloro-6-oxo-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-piraz¡n-5(6H)-il)-heptanoato de etilo Una solución de 2-bromo-3-cloro-7,8-dihidro-5H-pirido-[2,3-b]-p¡razin-6-ona (Intermediario J) (3.9 gramos, 14.86 milimoles), y 7-bromo-heptanoato de etilo (7.05 gramos, 29.7 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (75 mililitros) bajo nitrógeno, se trató con carbonato de potasio (10.27 gramos, 74.3 milimoles), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron ( gS04), y se concentraron al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 60 por ciento de EtOAc/iso-hexano, proporcionó el compuesto del título; LC-MS Rt = 4.91 minutos; [ + H]+ 418/420, Método 10minLC_v003.
Paso 2: 7-(2-bromo-3-cloro-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo Una solución del 7-(2-bromo-3-cloro-6-oxo-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 1) (1.0 gramos, 2.388 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, se trató lentamente con un complejo de borano 1M / tetrahidrofurano (THF) (11.94 mililitros, 11.94 milimoles), y la solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C, y se trató con un complejo de borano / tetrahidrofurano (THF) (2.4 mililitros, 2.4 milimoles). Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y entonces a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en hielo, y se trató cuidadosamente con metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se evaporó al vacío, para dar un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 100 por ciento de EtO Ac/iso-hexano , para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =4.91 minutos; [M + H]+ 418/420, Método 10minLC_v003.
Paso 3: 7-(3-cloro-2-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo Una mezcla del 7-(2-bromo-3-cloro-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 2) (100 miligramos, 0.247 milimoles), y carbonato de potasio (102 miligramos, 0.741 milimoles) en dioxano (2 mililitros), se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). Se agregó Pd(Ph3P) (28.6 miligramos, 0.025 milimoles), y la mezcla se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). La mezcla se calentó a 150°C durante 2 horas, utilizando irradiación con microondas. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (2 veces). Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron al vacío hasta obtener un aceite pálido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 20 al 100 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para dar el compuesto del título como un aceite transparente; LC- S Rt =1.08 minutos; [M + H]+ 403, Método 10minLC_v003. Paso 4: 7-(2-(pi ridin-4-il)-3-p-tolil-7 ,8-di hidro-pi rido-[2, 3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo Una mezcla del 7-(3-cloro-2-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 3) (58 miligramos, 0.144 milimoles), ácido p-tolil-borónico (39.1 miligramos, 0.288 milimoles), y carbonato de potasio (59.7 miligramos, 0.432 milimoles) en dioxano (2 mililitros), se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). Se agregó Pd(Ph3P)4 (33.3 miligramos, 0.029 milimoles), y la mezcla se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). La mezcla se calentó a 150°C durante 2 horas, utilizando irradiación con microondas. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 50 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano, seguido por el 5 al 10 por ciento de tetrahidrofurano en dicloro-metano. Las fracciones se evaporaron al vacío, y el residuo se purificó mediante intercambio de iones utilizando un cartucho Isolute SCX-2, cargando y lavando con metanol, y eluyendo con NH3 2M en metanol, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =4.27 minutos; [M + H]+ 459, Método 10minLC_v003. Paso 5: Ácido 7-(2-(piridin-4-il)-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Una solución del 7-(2-(piridin-4-il)-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 4)-(65 miligramos, 0.142 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros), y agua (1 mililitro), se trató con LiOH (33.9 miligramos, 1.417 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se diluyó con agua y se lavó con EtOAc (2 veces). La fase acuosa se acidificó (HCI 1N, pH de aproximadamente 5), y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron al vacío hasta obtener una goma amarilla, la cual se trituró con éter, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =3.48 minutos; [M + H]+ 431, Método 10minLC_v003. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d) d 8.41 (2 H, d), 7.42 (2 H, m), 7.30 (2 H, d), 7.12 (2 H, d), 3.69 (2 H,; t), 3.50 (2 H, t), 3.01 (2 H, t), 2.39 -2.29 (5 H, m), 2.11 (2 H, m), 1.71 - 1.60 (4 H, m), 1.43-1.35 (4H, m).
Ejemplo 13.2 Ácido 7-(3-(piridin-4-il)-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-M)-heptanoico Paso 1 : 7-(3-cloro-2-p-tolil-7,8-dihidro-p¡r¡do-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo Una mezcla del 7-(2-bromo-3-cloro-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (Ejemplo 13.1, paso 2) (50 miligramos, 0.124 milimolés), ácido p-tolil-borónico (16.80 miligramos, 0.124 milimolés), y carbonato de potasio (51.2 miligramos, 0.371 milimolés) en dioxano (2 mililitros), se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). Se agregó Pd(Ph3P) (14.28 miligramos, 0.012 milimolés), y la mezcla se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). La mezcla de reacción se calentó utilizando radiación de microondas a 150°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 10 al 50 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar una mezcla (3:1) de 7-(3-cloro-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo y 7-(2-bromo-3-cloro-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡raz¡n-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (Ejemplo 13.1, paso 2).
LC-MS Rt =6.05 minutos; [M + H]+ 416/418, Método 10m¡nl_C_v003.
Paso 2: 7-(3-(piridin-4-il)-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo Una mezcla (3:1) de 7-(3-cloro-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (Ejemplo 13.2, paso 1) (30 miligramos, 0.072 milimoles), y 7-(2-bromo-3-cloro-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (Ejemplo 13.1, paso 2) (10 miligramos, 0.025 milimoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (39.4 miligramos, 0.192 milimoles), y carbonato de potasio (39.9 miligramos, 0.288 milimoles) en dioxano (2 mililitros), se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). Se agregó Pd(Ph3P)4 (22.22 miligramos, 0.019 milimoles), y la mezcla se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). La mezcla de reacción se calentó utilizando radiación de microondas a 150°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron al vacío. El material crudo se purificó mediante intercambio de iones [Isolute SCX-2, lavando con metanol, y eluyendo con NH3 2M en MeOH], para dar un residuo color café. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano, seguido por el 10 por ciento de MeOH/DCM, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.18 minutos; [M + H]+ 459, Método 2minLC_v003. Paso 3: Ácido 7-(3-(piridin^4-il)-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptano¡co Una solución del 7-(3-(piridin-4-il)-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido- [2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 2) (15 miligramos, 0.033 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), y agua (1 mililitro), se trató con LiOH (7.83 miligramos, 0.327 milimoles), y se agitó a 70°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se acidificó (HCI 1N, pH de aproximadamente 5), y se extrajo con dicloro-metano (3 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron al vacío, hasta obtener una goma amarilla, la cual se trituró con éter, y se secó al vacío a 40°C durante 2.5 horas, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.03 minutos; [M + H]+ 431, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d) d 8.53 (2 H, d), 7.53 (2 H, d), 7.21 (2 H, d), 7.10 (2 H, d), 3.66 - 3.60 (2 H, m), 3.52 - 3.46 (2 H, m), 3.03 (2 H, t), 2.36 - 2.28 (5 H, m), 2.15 - 2.08 (2 H, m), 1.73 - 1.60 (4 H, m), 1.42 (4 H, m).
Ejemplos 14.1 y 14.2 Enantiómero 1 y Enantiómero 2 del ácido 7-(7-hidrox¡-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1 : 7-(2,3-dip-tol¡l-pir¡do-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-¡l)-heptanoato de etilo una solución de la 2,3-dip-tolil-5,6-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Ejemplo 8.2 paso 1) (3.88 gramos, 12.38 milimoles) en dicloro-etano (70 mililitros), se le agregó 7-oxo-heptanoato de etilo (6.40 gramos, 37.1 milimoles), seguido por triacetoxi-borohidruro de sodio (10.4 gramos, 49.1 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua (70 mililitros), y se extrajo con EtOAc (70 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano, seguida por una purificación adicional utilizando cromatografía en fase inversa, eluyendo con MeCN/agua (ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.46 minutos; [M + H]+ 470.5, Método 2minLC_v003. Paso 2: rac-7-(7-hidroxi-2,3-d¡p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]- p¡razin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo Una solución de BH3.THF 1 M en tetrahidrofurano (THF) (3.66 mililitros, 3.66 milimoles) se agregó por goteo al 7-(2,3-dip-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 1) (1.145 gramos, 2.438 milimoles), bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se enfrió a 0-5°C utilizando un baño de hielo. La mezcla se trató con H202 al 35 por ciento (1.067 mililitros, 12.19 milimoles), seguido por NaOH 2M (6.10 mililitros, 12.19 milimoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con agua (25 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (25 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, para dar un aceite color naranja. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano, seguida por una purificación adicional mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano/MeOH, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.37mins; [M + H]+ 488.6, Método 2minLC_v003.
Paso 3: Enantiómero 1 y Enantiómero 2 del 7-(7-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo La separación quiral del rac-7-(7-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 2) utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico, proporcionó los enantiómeros individuales: Detalles del Método: Columna: Phenomenex LUX C2 250 x 10 milímetros, 5 mieras.
Fase móvil por ciento de metanol + DEA al 0.1 por ciento / 55 por ciento de C02.
Flujo: 10 mililitros/minuto.
Detección: UV @ 220 nanómetros, Sistema: Berger Minigram SFC2, Temp. de la Columna: 35°C.
Primer pico eluido; Rt = 3.73 minutos: Enantiómero 1 del 7-(7-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-d¡h¡dro-p¡rido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo.
LC-MS Rt = 1.31 minutos; [M + H]+ 488.7, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.35-7.33 (2H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 7.09-7.07 (4H, m), 4.44 ( 1 H , amplia m), 4.17-4.11 (2H, m), 3.79-3.61 (2H, br m), 3.61 (1H, m complejo), 3.43 (1H, m complejo), 3.28 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.28 (2H, m), 2.01 (1H, br m), 1.70-1.51 (4H, m),;l.41 (4H, m), 1.27 (3H, m).
Segundo pico eluido; Rt = 4.71 minutos: Enantiómero 2 del 7-(7-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dih¡dro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo.
LC-MS Rt = 1.32 minutos; [M + H]+ 488.6, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.34 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.09-7.06 (4H, m), 4.44 (1H, br m), 4.14 (2H, q), 3.78-3.61 (2H, m complejo), 3.61 (1H, m complejo), 3.43 (1H, m complejo), 3.27 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.28 (2H, t), 2.02 (1H, br m), 1.74-1.53 (4H, m), 1.41 (4H, m), 1.27 (3H, t) Ejemplo 14.1 Enantiómero 1 del ácido 7-(7-hidroxi-2,3-d¡p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico El Enantiómero 1 del 7-(7-hidroxi-2,3-dip-tol¡l-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 3) (5.6 miligramos, 0.011 milimoles) se disolvió en etanol (0.5 mililitros), y se agregó NaOH 2M (0.023 mililitros, 0.046 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se le agregó HCI 2M hasta que el pH estuvo debajo de un pH de 5. El solvente volátil se removió mediante destilación. Al residuo se le agregó agua (10 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un. aceite, el cual se secó en un horno al vacío, a 40°C durante la noche; LC-MS Rt =1.15 minutos; [M + H]+ 460.5, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.24 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.01-6.93 (4H, m), 4.33 (1H, br m), 3.66-3.54 (2H, m), 3.51 (1H, m complejo), 3.43 (1H, m complejo), 3.17 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.23 (2H, m), 1.63-1.52 (4H, m), 1.36-1.29 (4H, m).
Ejemplo 14.2 Enantiómero 2 del ácido 7-(7-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico El Enantiómero 2 del 7-(7-hidroxi-2,3-d¡p-tolil-7,8-dih¡dro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 3) (5.6 miligramos, 0.011 milimoles) se disolvió en etanol (0.5 mililitros), y se agregó NaOH 2M (0.023 mililitros, 0.046 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó NaOH 2M (0.023 mililitros, 0.046 milimoles) a la mezcla, y la reacción se dejó agitándose durante una hora adicional a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se le agregó HCI 2M hasta que el pH estuvo debajo de un pH de 5. El solvente volátil se removió mediante destilación. Al residuo se le agregó agua (10 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite, el cual se secó en un horno al vacío, a 40°C durante la noche; LC-MS Rt =1.15 minutos; [M + H]+ 460.4, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.33 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.11- 7.03 (4H, m), 4.42 (1H, br m), 3.77-3.62 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.32 (2H, m), 1.75-1.58 (4H, m), 1.48-1.35 (4H, m).
Ejemplo 15.1 rae-ácido 7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-3,4-dihidroxi-heptanoico Paso 1: (E)-7-(2,3-dip-toMI-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-¡l)-hept-3-enoato de metilo El compuesto del título se preparó a partir de la 2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario E) de una manera análoga al (E)-7-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-hept-3-enoato de metilo (Ejemplo 10.1, paso 1 y paso 2).
LC-MS Rt = 1.32 minutos; [M + H]+ 457.4, Método 2minLC_v003. Paso 2: rac-7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-3,4-dihidroxi-heptanoato de metilo Al cloruro de metil-tributil-amonio (141 miligramos, 0.597 milimoles) (higroscópico) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregó permanganato de potasio (94 miligramos, 0.597 milimoles), y la solución color púrpura se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución se enfrió a 0°C con un baño de hielo, y se agregó por goteo una solución de (E)-7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-hept-3-enoato de metilo (paso 1) (160 miligramos, 0.351 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro). La solución se agitó a 0-5°C durante 2 horas. Se agregó por goteo metabisulfito de sodio (500 miligramos, 2.63 milimoles) en agua (5 mililitros), a 0-5°C, a la mezcla de reacción. La suspensión color púrpura se convirtió hasta una suspensión blanca después de 15 minutos. La capa orgánica se separó de la suspensión utilizando un cartucho separador de fases. La capa orgánica se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 100 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.12 minutos; [M + H]+ 490.5, Método 2minLC_v003. Paso 3: rae-ácido 7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-3,4-dihidroxi-heptanoico Al rac-7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-3,4-dihidroxi-heptanoato de metilo (paso 2) (30 miligramos, 0.061 milimoles) en metanol (1 mililitro), se le agregó NaOH 2M (0.061 mililitros, 0.123 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó HCI 2M (0.061 mililitros), y la solución se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 15 por ciento de dicloro-metano / metanol, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt = 1.04 minutos; [ + H]+ 476.5, Método 2minLC_v003. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 7.23 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.03 (2H, d), 3.32 (1H, m oscurecido), 3.68 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.46 (2H, m), 2.89 (2H, t), 2.28 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.76 (1H, br m), 1.59 (1H, br m), 1.47 (1 H, br m), 1.29 (1 H, br m).
Ejemplo 16.1 Ácido 7-(7-hidroxi-6-oxo-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]- pirazin-5(6H)-il)-heptanoico A una solución del ácido 7-(6-oxo-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro- pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico (Ejemplo 12.1) (100 miligramos, 0.219 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C, se trató por goteo con bis- trimetil-silil-amida de litio 1M en tetrahidrofurano (0.5 mililitros, 0.500 milimoles). Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora antes de agregar una solución de ( + )-(8,8-dicloro-canforil-sulfonil)-oxaziridina (78 miligramos, 0.262 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros). La solución resultante se agitó a -78°C durante 60 minutos. El enfriamiento se removió, y la mezcla se dejó calentar hasta alrededor de -10°C. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a -78°C, se apagó con NH4CI saturado (3 mililitros), y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La solución amarilla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 veces). La capa acuosa (pH de aproximadamente 9) se acidificó a un pH de aproximadamente 2 con HCI 1M, y se extrajo con dicloro-metano (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), y se evaporaron al vacío, para dar una goma amarilla. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 1 por ciento de metanol/dicloro-metano, seguido por el 10 por ciento de metanol/dicloro-metano, para proporcionar el compuesto del título; LC- S Rt = 0.84 minutos; [M + H]+ 474, Método 2min Bajo pH. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.89 (1H, d), 7.26 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.03 (4H, m), 4.44 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.02 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.24 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.43 -1.25 (4H, m).
Ejemplos 17.1a y 17.1b Enantiómero 1 y Enantiómero 2 del ácido 7-(7-metoxi-2,3-d¡p- tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Paso 1 : rac-7-(7-metoxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de: etilo La rac-7-metoxi-2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario K) (80 miligramos, 0.232 milimoles) en DCE seco (4 mililitros) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se trató con di-isopropil-etil-amina (0.044 mililitros, 0.255 milimoles), seguida por 7-oxo-heptanoato de etilo (80 miligramos, 0.463 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se trató con triacetoxi-borohidruro de sodio (245 miligramos, 1.158 milimoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas. Se agregó una porción adicional de triacetoxi-borohidruro de sodio (245 miligramos, 1.158 milimoles), y la mezcla se calentó a 50°C durante 3 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano (50 mililitros), y se lavó con agua (2 veces). La porción orgánica se aisló utilizando un cartucho de separación de fases, y el solvente se removió al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 20 por ciento de EtOAc/iso-hexano, proporcionó el compuesto del título.
LCMS Rt 1.43 minutos MS m/z 502 [M + H]+ Método 2minLC_v003.
Paso 2: rae-ácido 7-(7-metoxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico El rac-7-(7-metoxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo (paso 1) (139 miligramos, 0.277 mili-moles) en metanol (3 mililitros) a temperatura ambiente, se trató con NaOH 2M (416 microlitros, 0.831 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó una porción adicional de NaOH 2M (416 microlitros, 0.831 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente orgánico se removió al vacío, y la porción acuosa resultante se diluyó con agua (20 mililitros). El pH se ajustó a un pH de 1 utilizando HCI 2M, y la mezcla se extrajo con dicloro-metano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se aislaron utilizando un cartucho de separación de fases, y el solvente se removió al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 30 por ciento de EtOAc/iso-hexano, seguido por el 10 por ciento de metanol en EtOAc, proporcionó el compuesto del título; LCMS: Rt 1.30mins MS m/z 474/475 [M + H]+ Método 2min Bajo PH.
La separación quiral de la mezcla utilizando Cromatografía de Fluido Súper-Crítico proporcionó los enantiómeros individuales: DETALLES DEL MÉTODO: Columna: Chiralcel OJ-H 250 x 10 milímetros, 5 mieras.
Fase móvil: 25 por ciento de metanol / 75 por ciento de co2.
Flujo: 10 mililitros/minuto.
Temperatura de la columna: 35°C.
Detección: UV @ 220 nanómetros.
Sistema: Berger Minigram SFC2.
Ejemplo 17.1a Primer pico eluido; Rt = 3.51 minutos Enantiómero 1 del ácido 7-(7-metoxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico LCMS: Rt 1.29 minutos, MS m/z 474 [M + H] + ; Método 2min Bajo pH. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.32 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.06 (4H, m), 3.91 (1H, m), 3.74-3.62 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3 13 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.29 (2H, m), 1.70-1.55(41-1, m), 1.41 (4H, m).
Ejemplo 17.1b Segundo pico eluido: Rt = 4.69 minutos Enantiómero 2 del ácido 7-(7-metoxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico LCMS: Rt 1.29 minutos, MS m/z 474 [M + H] + ; Método 2min Bajo pH. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.32 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.06 (4H, m), 3.91 (1H, m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.29 (2H, m), 1.71-1.55 (4H, m), 1.40 (4H, m) Preparación de los compuestos intermediarios Intermediario A 2,3-difenil-[1 ,8]-naftiridina Una suspensión que comprendía el 2-amino-piridin-3-carbaldehído (5 gramos, 40.9 milimoles), y desoxi-benzoína (8.03 gramos, 40.9 milimoles) en piperidina (4.46 mililitros, 45.0 milimoles), se calentó a 120°C durante la noche. La solución resultante se dividió entre dicloro-metano (200 mililitros), y agua (200 mililitros). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (150 mililitros, 2 veces), salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo; LC-MS Rt = 1.41 minutos; [M + H]+ 283.1, Método 2minLC_v002. 1H RMN (400 MHz, DMSÓ-d6) d 9.12 (1H, dd), 8.56 (2H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.44 (2H, m), 7.34 (8H, m).
Intermediario B 6,7-difenil-1,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]-naftiridina Una solución de la 2,3-difenil-[1 ,8]-naftiridina (Intermediario A) (2 gramos, 7.08 milimoles) en EtOH (50 mililitros), se purgó con N2, y se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.754 gramos, 0.708 milimoles). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), y el catalizador se lavó con EtOAc (400 mililitros). El filtrado se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo; LC-MS: Rt = 1.33 minutos; [M + H20]+ =303.3, Método 2minLC_v00 . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.3 (9H, m), 7.1 (2H, m), 6.7 (1H, s), 3.4 (2H, m), 2.7 (2H, t), 1.8 (2H, m).
Intermediarios C Una solución de la 2,3-difenil-[1 ,8]-naftiridina (Intermediario A) (5.3 gramos, 18.77 milimoles) en dicloro-metano (60 mililitros), se trató con peróxido de hidrógeno (6.58 mililitros, 75 milimoles), y metil-trioxo-renio(VII) (0.468 gramos, 1.878 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre dicloro-metano (250 mililitros), y agua (250 mililitros), y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacío. La espuma amarilla resultante se secó al vacío a 40°C durante la noche, para proporcionar una mezcla de los compuestos del título. Esta mezcla se utilizó cruda sin mayor purificación; LC-MS 2 picos: Rt = 1.31 minutos, 18 por ciento, [M + H]+ 299.2; Rt =1.36 minutos, 82 por ciento, [M + H]+ 299.2, Método 2minLC_v002. Intermediario D 2,3-difenil-pirido-[3,2-b]-pirazina Una solución de bencilo (45.7 gramos, 217 milimoles), y piridin-2,3-diamina (23.7 gramos, 217 milimoles) en metanol (514 mililitros), y ácido acético (57 mililitros), se calentó a 160°C durante 10 minutos utilizando radiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo crudo en metanol (510 mililitros), se le agregó carbón activado (25 gramos), y la suspensión se agitó a 60°C durante 1 hora. La suspensión se filtró caliente, se enfrió, y entonces se agitó en un baño de hielo. El sólido se filtró, se lavó con metanol frío (50 mililitros), y se secó al vacío a 40°C durante la noche, para proporcionar el compuesto del título como cristales color café pálido.
LC-MS Rt =1.07 minutos;! [M + H]+ 284, Método A Intermediario E 2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-piraz¡na Paso 1 : 2,3-dip-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazina Una solución de la 1 ,2-di:p-toliletano-1 ,2-diona (comercialmente disponible) (175 gramos, 733 milimoles), y piridin-2,3-diamina (80 gramos, 733 milimoles) en EtOH (1609 mililitros), y AcOH (179 mililitros), se calentó a reflujo (baño a 85°C) durante 1.5 horas. La mezcla se dejó enfriar y se concentró al vacío.
El material crudo se disolvió en dicloro-metano (500 mililitros), y se filtró a través de sílice, para remover las impurezas iniciales. La sílice se lavó con EtOAc (2 litros). Las capas del filtrado combinadas se concentraron al vacío, para dar un sólido color café. El material se trituró en 1:1 de terbutil-metil-éter (TBM E)/heptano (300 mililitros). El sólido se removió mediante filtración y se lavó con 1:1 de terbutil-metil-éter (TBM E)/heptano (200 mililitros) antes de secar a temperatura ambiente durante 2 días, para proporcionar el compuesto del título como una sal de AcOH (1 equivalente).
HPLC (Agilent 1200), Rt 5.37 minutos, Método B.
Paso 2: 2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[2,3-b]-pirazina Una solución de la 2,3-dip-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazina (paso 1) (181 gramos, 487 milimoles) en EtOH/THF (1:2, 2100 mililitros), se trató con paladio al 10 por ciento sobre carbón (30 gramos, 28.8 milimoles), y la mezcla de reacción se colocó bajo 0.1 bar de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 2 días y 4 días, respectivamente, se agregaron lotes adicionales de paladio al 10 por ciento sobre carbón (10 gramos, 9.6 milimoles, dos veces), junto con Et3N (85 mililitros, 706 milimoles, dos veces). Después de 7 días en total, la mezcla de reacción se filtró a través de Hyflo (material de filtro), y se lavó a través de la misma con tetrahidrofurano (THF) (2.5 litros en porciones). El filtrado se concentró al vacío, para dar un sólido verde/amarillo. El sólido se trituró con 1:1 de terbutil-metil-éter (TBM E)/heptano (500 mililitros), y se filtró. El sólido se lavó con 1:1 de terbutil-metil-éter (TBM E)/heptano (200 mililitros), para dar un sólido amarillo pálido, el cual se secó durante la noche, para proporcionar el compuesto del título; HPLC (Agilent 1200), Rt 4.73 minutos, Método B.
Intermediario EA 7-metil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[2,3-b]-p¡razina El compuesto del título se preparó a partir de la 5-metil-piridin-2,3-diamina y bencilo, de una manera análoga al Intermediario E; LC-MS Rt =1.21 minutos; [M + H]+ 302, Método 2minLC_v003. Intermediario EB 6-metil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetráhidro-pirido-[2,3-b]-pirazina El compuesto del título se preparó a partir de la 6-metil-piridin-2,3-diamina y bencilo, de una manera análoga al Intermediario E; LC-MS Rt =1.12 minutos; [M + H]+ 302, Método 2minLC_v003. Intermediario EC 2,3-bis-(4-fluoro-fen¡l)-7-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina El compuesto del título se preparó a partir de la 5-metil-piridin-2,3-diamina y 1 ,2-bis-(4-fluoro-fenil)-etano-1 ,2-diona, de una manera análoga al Intermediario E; LC-MS Rt =1.15 minutos; [M + H]+ 338, Método 2minLC_v003. Intermediario ED 2,3-bis-(4-fluoro-fenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[2,3-b]-pirazina El compuesto del título se preparó a partir de la 6-metil-piridin-2,3-diamina y 1 ,2-bis-(4-fluoro-fenil)-etano-1 ,2-diona, de una manera análoga al Intermediario E; LC-MS Rt =1.17 minutos; [M + H]+ 338, Método 2minLC_v003. Intermediario EE 2,3-bis-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina El compuesto del título se preparó a partir de la 1,2-bis-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-etano-1 ,2-diona (ésta se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(21), 5825-5830) y piridin-2,3-diamina, de una manera análoga al Intermediario E; LC-MS Rt =1.39 minutos; [M + H]+ 424, Método 2m¡nl_C_v003. Intermediario EF 6-metil-2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermediario E, mediante el reemplazo de la piridin-2,3-diamina con la 6-metil-piridin-2,3-diamina; ; LC-MS Rt =1.17 minutos; [M + H]+ 330, Método 2minLC_v003.
Intermediario F 3-fenil-2-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina Paso 1 : Pirido-[3,2-b]-pirazin-2,3(1 H, H)-diona Una suspensión agitada de 2,3-diamino-piridina (75 gramos, 687 milimoles) en oxalato de dietilo (291 mililitros, 2131 milimoles) bajo N2, se calentó a 120°C. después de 1 hora, el etanol se destiló de la mezcla de reacción, y la temperatura se elevó hasta 160°C durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con dietil-éter (200 mililitros). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora, y el sólido se aisló mediante filtración, y se secó en un horno al vacío. El sólido se suspendió en etanol (500 mililitros), y se sónico durante 1 hora. La suspensión se filtró y se secó (horno al vacío durante la noche), para proporcionar el compuesto del título; LCMS: Rt 0.29 minutos MS m/z 164 [M + H] + ; Método 2minLC_v003.
Paso 2: 2,3-dicloro-pirido-[3,2-b]-pirazina Se agregó POCI3 (57.1 mililitros, 613 milimoles), a la pirido-[3,2-b]-pirazin-2,3(1 H,4H)-diona (paso 1) (20 gramos, 123 milimoles), y la suspensión se calentó a 110°C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agregó por goteo a agua agitada a temperatura ambiente, enfriando con hielo, si fuera necesario. La fase acuosa se basificó mediante la adición de una solución enfriada de NaHC03 saturado (aproximadamente 4 litros). La porción acuosa se extrajo con EtOAc (2.5 litros, 2 veces), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, para proporcionar un sólido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 5 por ciento al 70 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo; LCMS: Rt 0.53 minutos MS m/z 200 [ + H] + ; Método 2minLC_30_v003.
Paso 3: 2-cloro-3-fenil-pirido-[2,3-b]-pirazina La 2,3-dicloro-pirido-[2,3-b]-pirazina (paso 2) (500 miligramos, 2.5 milimoles) en dioxano seco (10 mililitros), bajo nitrógeno, se trató con ácido fenil-borónico (305' miligramos, 2.5 milimoles), carbonato de potasio (691 miligramos, 5 milimoles) en agua (0.5 mililitros), y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (144 miligramos, 0.125 mili-moles). La mezcla resultante se calentó utilizando radiación de microondas a 100°C durante 1 hora.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (100 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se removió al vacío, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 30 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido; LCMS: Rt 1.03 minutos MS m/z 242/244 [ + H] + ; Método 2minLC_v003.
H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9.2 (1H, m), 8.6 (1H, dd), 8.0 (1 H, m), 7.9 (2H, m), 7.6 (3H, m).
Paso 4: 3-fenil-2-p-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazina La 2-cloro-3-fenil-pirido-[2,3-b]-pirazina (paso 3) (175 mili-gramos, 0.724 milimoles) en dioxano seco (4 mililitros) bajo nitrógeno, se trató con ácido p-tolil-borónico (108 miligramos, 0.797 milimoles), carbonato de potasio (200 miligramos, 1.448 milimoles) en agua (0.5 mililitros), y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (41.8 miligramos, 0.036 milimoles). La mezcla resultante se calentó utilizando radiación de microondas a 150°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (100 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se removió al vacío, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 30 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo; LCMS; Rt 1.19 minutos MS m/z 298 [M + H] + ; Método 2m¡nLC_v003. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9.2 (1H, m), 8.6 (1H, dd), 7.9 (1H, m), 7.55 (2H, d), 7.4 (5H, m) 7.2 (2H, d), 2.3 (3H, s).
Paso 5: 3-fenil-2-p-tol¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡do-[2,3-b]-pirazina La 3-fenil-2-p-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazina (paso 4) (179 miligramos, 0.602 milimoles) bajo nitrógeno en metanol seco (5 mililitros), se trató con formato de amonio (190 miligramos, 3.01 milimoles), y paladio al 10 por ciento sobre carbón (64.1 miligramos, 0.060 milimoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), y el catalizador se lavó con metanol y metanol/dicloro-metano (1:1). El filtrado se concentró al vacío, y se disolvió en dicloro-metano (50 mililitros). La solución se lavó con agua (2 veces), y salmuera (1 vez). La porción orgánica resultante se pasó a través de una columna de separación de fases, y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LCMS; Rt 1.08 minutos MS m/z 303 [M + H]+ Método 2minLC_v003.
Intermediario FA 2-fenil-3-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina Paso 1 : 2-cloro-3-p-tolil-piridó-[2,3-b]-pirazina Una mezcla de la 2,3-dicloro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario F, paso 2) (5 gramos, 25 milimoles), ácido p-tol 11 - borónico (4.08 gramos, 30.0 milimoles), triciclohexil-fosfina (1.682 gramos, 6.00 milimoles), y carbonato de cesio (16.29 gramos, 50.0 milimoles) en dioxano seco (60 mililitros), se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). Se agregó tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (0) (2.289 gramos, 2.5 milimoles), y la mezcla de reacción se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 16 horas, y a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc, y se filtró a través de Celite® (material de filtro). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 2 por ciento de THF/DCM, para dar una mezcla de los productos mono- y bis-arilados. Los materiales se volvieron a purificar mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 2 por ciento de THF/DCM, para proporcionar el compuesto del título; LCMS; Rt 1.13 minutos MS m/z 256/258 [M + HJ+ Método 2minLC_v003.
Paso 2: 2-fenil-3-p-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazina Una mezcla de la 2-cloro-3-p-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazina (800 miligramos, 3.13 milimoles), ácido fenil-borónico (572 miligramos, 4.69 milimoles), y K2C03 (1297 miligramos, 9.39 milimoles) en dioxano (10 mililitros), se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). Se agregó PdCI2(dppf) (229 miligramos, 0.313 milimoles), y la mezcla de reacción se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). La mezcla resultante se calentó utilizando radiación de microondas a 150°C durante 2 horas. Se agregó PdCI2(dppf) (229 miligramos, 0.313 milimoles), y la mezcla se calentó utilizando radiación de microondas a 150°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y EtOAc, y se filtró a través de Celite® (material de filtro).
Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 2 al 5 por ciento de THF/DCM, para dar una goma contaminada. El material se volvió a purificar mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 60 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LCMS; Rt 3.93 minutos MS m/z 298 [ + H]+ Método 10minLC_v003.
Paso 3: 2-fenil-3-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina La 2-fenil-3-p-tol¡l-pir¡do-[2,3-b]-pirazina (1.07 gramos, 3.60 milimoles) bajo nitrógeno en metanol seco (10 mililitros), se trató con formato de amonio (2.269 gramos, 36.0 milimoles), e hidróxido de paladio al 10 por ciento sobre carbón (200 miligramos, 0.142 mili-moles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), y el catalizador se lavó con metanol, seguido por dicloro-metano. El filtrado se concentró al vacío, para proporcionar un sólido, el cual se trituró con metanol. El sólido resultante se secó al vacio, para proporcionar el compuesto del título; LCMS; Rt 1.04 minutos MS m/z 302 [ + H]+ Método 2minLC_v003.
Intermediario FB 2-m-tolil-3-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermediario FA, mediante el reemplazo de ácido fenil-borónico con el ácido m-tolil-borónico; LCMS; Rt 1.10 minutos MS m/z 316 [M + H]+ Método 2minLC_v003. 1H RMN (400MHz, DMSO-d5) d 7.2 (3H, m), 7.05 - 7.0 (5H, br m), 6.9 (1H, m), 3.35 (2H, m), 2.9 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.95 (2H, m).
Los intermediarios de la siguiente tabla (Tabla 9) se prepararon de una manera análoga al Intermediario F, a partir de la 2,3-dicloro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario F paso 2), y el ácido borónico apropiado.
Tabla 9 Intermediario G 2,3-bis-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina Paso 1 : 2,3-bis-(3-fluoro-4-metil-fenil)-pirido-[2,3-b]-pirazina Una pasta acuosa de 2,3-dicloro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario F paso 2) (500 miligramos, 2.500 milimoles), ácido 3-fluoro-4-metil-fenil-borónico (847 miligramos, 5.50 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (173 miligramos, 0.150 mili-moles), y carbonato de potasio (1520 miligramos, 11.00 milimoles) en dioxano (20 mililitros), se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la misma (3 veces). La mezcla de reacción se calentó utilizando radiación de microondas bajo nitrógeno a 150°C durante 4 horas. La mezcla resultante se dividió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 3 por ciento de tetrahidrofurano en dicloro-metano, para proporcionar el compuesto del título; LCMS; Rt 1.28 minutos MS m/z 348 [M + H]+ Método 2minLC_v003.
Paso 2: 2,3-bis-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[2,3-b]-pírazina Al Pd(OH)2 (al 20 por ciento sobre carbón, húmedo con el 50 por ciento de agua) (30 miligramos, 0.214 milimoles), y formato de amonio (557 miligramos, 8.84 milimoles), se les agregó una solución de 2,3-bis-(3-fluoro-4-metil-fenil)-pirido-[2,3-b]-pirazina (paso 1) (307 miligramos, 0.884 milimoles) en metanol (3 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Se agregó una porción adicional de Pd(OH)2 (al 20 por ciento sobre carbón, húmedo con el 50 por ciento de agua) (30 miligramos, 0.214 milimoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (material de filtro), y se lavó con metanol y EtOAc. El filtrado se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo; LCMS; Rt 1.07 minutos MS m/z 352 [M + H]+ Método 2minl_C_v003.
Los intermediarios de la siguiente tabla (Tabla 10) se prepararon de una manera análoga al Intermediario G a partir de la 2,3-dicloro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario F paso 2), y el ácido borónico apropiado.
Tabla 10 Int. Estructura Nombre [M + H]+/RMN 2,3-bis-(3,4- LC-MS Rt =1.21 dimetil-fenil)- minutos; [M + H]+ GC 5,6,7,8-tetrahidro 344/345, Método pirido-[2,3-b]- 2minl_C v003. pirazina 2,3-bis-(3,4- LC-MS Rt =1.04 difluoro-fenil)- minutos; [M + H] + GD 5,6,7,8-tetrahidro 360, Método pirido-[2,3-b]- 2minLC 30 v003. pirazina 2,3-bis-(4-fluoro- LC-MS Rt =1.16 3-metil-fenil)- minutos; [M + H] + GE 5,6,7,8-tetrahidro 352/353, Método pirido-[2,3-b]- 2minLC v003. pirazina Intermediario H 8-bromo-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo Paso 1: 2,3-difenil-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-piraz¡n-5(6H)-carboxilato de terbutilo La 2,3-d¡fenil-5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡do-[3,2-b]-pirazina (Ejemplo 4.1, paso 1) (5 gramos, 17.40 milimoles) en tetrahidrofurano (75 mililitros), se trató con dicarbonato de diterbutilo (4.85 mililitros, 20.88 milimoles), y DMAP (0.425 gramos, 3.48 milimoles), y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 0.2 equivalentes adicionales de DMAP, y la mezcla se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. La mezcla se agregó a agua, y se extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El producto se lavó con HCI 0.1M, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC- S Rt =1.43 minutos; [M + H]+ 389, Método 2minLC_v003. Paso 2: 8-bromo-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo A una solución agitada del 2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (paso 1) (25 gramos, 64.5 milimoles) en tetracloruro de carbono (645 mililitros) a temperatura ambiente bajo N2, se le agregó NBS (13.78 gramos, 77 milimoles), seguido directamente por peróxido de lauroílo (0.257 gramos, 0.645 milimoles), y la solución se calentó a 60°C durante 4 horas 15 minutos. La mezcla se filtró a través de un papel filtro, y el filtrado se lavó con NaHC03 saturado (300 mililitros), Na2S03 2 M (300 mililitros), y salmuera saturada (300 mililitros). La solución se secó sobre MgS04 y se filtró, lavando el lecho de MgS04 con dicloro-metano (100 mililitros). El solvente se removió al vacío. El producto crudo se disolvió en dietil-éter (300 mililitros), y se dejó reposar a temperatura ambiente, y se colocó en un refrigerador durante la noche. El sólido cristalino ' resultante se aisló mediante la decantación de los licores madre. Los cristales se lavaron con dietil-éter, para proporcionar el compuesto del título. Se obtuvo producto adicional mediante cromatografía de los licores madre, eluyendo con iso-hexano/EtOAc, para proporcionar el producto del título; LC-MS Rt =1.50 minutos; [M+H]+ 468, Método 2minLC_v003. Intermediario HA Acetato de 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro- irido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo Paso 1 : 8-acetoxi-2,3-d¡fenil-7,8-d i hidro-p¡r¡do-[2,3-b]-piraz¡ n-5(6H)-carboxilato de terbutüo A una solución del 8-bromo-2,3-difenil-7,8-dih¡dro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (Intermediario H) (200 miligramos, 0.429 milimoles) en dicloro-metano (8 mililitros), se le agregó acetato de plata (143 miligramos, 0.858 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), y se lavó con dicloro-metano (20 mililitros). El filtrado se concentró entonces al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.54 minutos; [M + H]+ 446, Método 2minLC_v003.
Paso 2: Acetato de 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo Una solución del 8-acetoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (paso 1) (190 miligramos, 0.426 milimoles) en HCI 4M en dioxano (seco) (2.665 mililitros, 10.66 milimoles), se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 1 hora, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.32 minutos; [M + H]+ 346, Método 2minLC_v003. Intermediarios HBR y HBS Acetato de (R)-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo (Intermediario HBR), y acetato de (S)-2,3-difenil-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo (Intermediario HBS) (R) (S) Paso 1 : (R)-8-acetoxi-2,3-difenil-7,8-d¡hidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo y (S)-8-acetoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo El 8-acetoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (Intermediario HA paso 1) se purificó mediante SFC bajo las condiciones detalladas en seguida, para proporcionar los siguientes compuestos: Columna: Chiralcel OJ-H, 250 x 10 milímetros, 5 mieras. Fase móvil: 10 por ciento de isopropanol / 90 por ciento de C02.
Flujo: 10 mililitros/minuto.
Detección: UV @ 220 nanómetros.
Primer pico eluido: Rt 4.36 minutos: (R)-8-acetoxi-2,3-difen¡l-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo Segundo pico eluido: Rt 6.76 minutos (S)-8-acetoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin.-5(6H)-carboxilato de terbutilo Paso 2: Acetato de (R)-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo y acetato de (S)-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo Una solución del (R)-8-acetoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (62 miligramos, 0.139 milimoles) en HCI 4M en dioxano (1.252 mililitros, 5.01 milimoles), se dejó agitándose bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para proporcionar el acetato de (R)-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[2,3-b]-p¡razin-8-ilo (Intermediario HBR), el cual se utilizó sin mayor purificación.
LC-MS Rt =0.94 minutos; [M + H]+ 346, Método 2minLC_v003.
De una manera similar, el acetato de (S)-2,3-difenil-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo (Intermediario HBS) se preparó a partir del (S)-8-acetoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo; LC-MS Rt =0.94 minutos; [M + H]+ 346, Método 2minLC_v003. Intermediario HC rae- 8-etil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina A una mezcla que comprendía 8-bromo-2,3-difenil-7,8-d¡hidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (Intermediario H) (200 miligramos, 0.429 milimoles), y nitrato de plata (0.728 miligramos, 4.29 micromoles) en dietil-éter (4 mililitros) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se le agregó bromuro de etil-magnesio 1 M en tetrahidrofurano (0.557 mililitros, 0.557 milimoles). La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio (10 mililitros), y se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre ly1gS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 30 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.15 minutos; [M + H]+ 316, Método 2minLC_v003.
Otros análogos de este intermediario, por ejemplo, 8-ciclopropil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina, 8-isopropil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro- irido-[2,3-b]-piraz¡na y 8-metil-2,3-dífenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina se prepararon empleando un método similar al del Intermediario HC, mediante el reemplazo del bromuro de etil-magnesio con el análogo de bromuro de alquil- o cicloalquil-magnesio apropiado.
Intermediario HD 8-metoxi-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina Paso 1 8-metoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin- 5(6H)-carboxilato de terbutilo A una solución del 8-bromo-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (Intermediario H) (200 miligramos, 0.429 milimoles) en metanol seco (8 mililitros, 198 milimoles), se le agregó carbonato de plata (237 miligramos, 0.858 milimoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2.5 horas bajo nitrógeno, y entonces se filtró a través de Celite® (material de filtro) lavando a través de la misma con metanol (25 mililitros). El filtrado se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.45 minutos; [M + H]+ 418, Método 2minl_C_v003. Paso 2: 8-metoxi-2,3-difeni -5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina El compuesto del título se preparó a partir del 8-metox¡-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (paso 1) de una manera análoga al acetato de 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrah¡dro-p¡rido-[2,3-b]-p¡razin-8-ilo (Intermediario HBR, paso 2); LC-MS Rt =1.17 minutos; [M + H]+ 318, Método 2minl_C_v003. Intermediario HE Acetato de 2,3-bis-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-8-ilo El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Intermediario H, mediante el reemplazo de la 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,2-b]-pirazina (Ejemplo 4.1, paso 1) con la 2,3-bis-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario EE); LC-MS Rt =1.40 minutos; [M + H]+ 482, Método 2minLC_v003. Intermediario HF rae-acetato de 2,3-dip-tol¡l-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo Paso 1: 2,3-di -tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo Al dicarbonato de diterbutilo (1.104 mililitros, 4.76 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros), se le agregó la 2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario E) (1 gramo, 3.17 milimoles), seguida por la 4-dimetil-amino-piridina (0.039 gramos, 0.317 milimoles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.49 minutos; [M + H]+ 416.3, Método 2minLC_v003. Paso 2: rac-8-bromo-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo A una solución agitada del 2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (pasol) (530 miligramos, 1.275 milimoles) en cloroformo (10 mililitros), se le agregó N-bromo-succinimida (272 miligramos, 1.531 milimoles), seguida por peróxido de lauroílo (50.8 miligramos, 0.128 milimoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El solvente se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 3: rac-8-acetox¡-2,3-dip-tolil-7,8-dih¡dro-pirido-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-carboxilato de terbutilo Al rac-8-bromo-2,3-dip-tolil-7,8-d¡hidro-pirido-[2,3-b]-piraz¡n-5(6H)-carboxilato de terbutilo (paso 2) (220 miligramos, 0.445 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agregó acetato de plata (149 miligramos, 0.890 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente .durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), y se lavó con dicloro-metano (20 mililitros). El filtrado se concentró entonces al vacío, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el compuesto del título.
LC-MS Rt =1.61 minutos; [M + H]+ 475.3, Método 2minLC_v003. Paso 4: Acetato de 2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetra idro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-ilo Al rac-8-acetoxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (paso 3) (110 miligramos, 0.232 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (0.089 mililitros, 1.161 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambienté durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (2 mililitros), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La capa orgánica se. separó y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.60 minutos;, [M + H]+ 374.6, Método 2minLC_v003.
Intermediario HG N,N-dimetil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-8-amina Paso 1: 8-(d¡met¡l-am¡no)-2,3-difen¡l-7,8-d¡h¡dro-p¡rido-[2,3-b]-piraz¡n-5(6H)-carboxilato de terbutilo A una solución del 8-bromo-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (Intermediario H) (500 miligramos, 1.072 milimoles) en etanol (10 mililitros), se le agregó dimetil-amina al 40 por ciento en agua (0.407 mililitros, 3.22 m i I i -moles), y la mezcla se dejó agitándose bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. El solvente se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc en isohexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.13 minutos;, [M + H]+ 431, Método 2minLC_v003.
Paso 2: N,N-d¡metil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[2,3-b]-pirazin-8-amina El compuesto del título se preparó a partir del 8-(dimetil-amino)-2,3-difenil-7,8-d¡hidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (paso 1) de una manera análoga al acetato de 2,3-difenil- 5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-8-¡lo (Intermediario HA, paso 2); LC-MS Rt =0.93 minutos; [M + H]+ 331, Método 2minl_C_v003. Intermediario I rac-diacetato de 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-7,8-di-ilo Paso 1 : 2,3-difenil-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo Una solución del 8-bromo-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (Intermediario H) (5 gramos, 10.72 milimoles) en dicloro-metano (250 mililitros), se trató con DBU (1.939 mililitros, 12.87 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. El solvente se removió al vacío. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 20 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.45 minutos; [M + H]+ 386, Método 2minLC_v003. Paso 2: rac-7,8-dihidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo A una solución de cloruro de tributil-metil-amonio (728 miligramos, 3.09 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agregó permanganato de potasio (488 miligramos, 3.09 milimoles) en porciones durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitándose bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se enfrió 0°C, y se trató por goteo con una solución de 2,3-difenil-pirid,o-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (paso 1) (700 miligramos, 1.816 milimoles) en dicloro-metano (8 mililitros). La reacción se dejó entonces agitándose durante 2 horas adicionales a 0-5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de bisulfito de sodio (1134 miligramos, 10.90 milimoles) en agua (9 mililitros), se agregó por goteo a 0-5°C, a la mezcla de reacción. La mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), y se lavó con dicloro-metano (20 mililitros), y agua (10 mililitros). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío, para dar un sólido espumoso. El :material crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 90 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.19 minutos; [M + H]+ 420, Método 2minLC_v003. Paso 3: rac-diacetato de 5-(terbutoxi-carbonil)-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-7,8-di-ilo .
Una mezcla que comprendía el rac-7,8-dihidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-carboxilato de terbutilo (paso 2) (230 miligramos, 0.548 milimoles), anhídrido acético (155 microlitros, 1.645 milimoles), y piridina (1064 microlitros, 13.16 milimoles), se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de reposar a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con dicloro-metano (20 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 20 al 100 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.39 minutos; [M + H]+ 504, Método 2minl_C_v003. Paso 4: rac-diacetato de 2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-7,8-di-ilo Una solución del rac-diacetato de 5-(terbutoxi-carbonil)-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-7,8-di-ilo (paso 3) (190 miligramos, 0.377 milimoles) en HCI 4M en dioxano (2 mililitros, 8.00 milimoles), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 70 por ciento de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título; LC-MS Rt =1.21 minutos- [M + H]+ 404, Método 2minLC_v003. Intermediario J 2-bromo-3-cloro-7,8-dihidro-5H-pirido-[2,3-b]-pirazin-6-ona Paso 1 3,5-d¡bromo-6-cloro-pirazin-2-il-am¡na Una solución de la 6-cloro-pirazin-2-amina (2 gramos, 15.44 milimoles), y NBS (13.7 gramos, 77 rrrilimoles) en CHCI3 (100 mililitros), se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano. Las fracciones relevantes se concentraron al vacío, y el producto crudo se disolvió en EtOAc (aproximadamente 100 mililitros), se lavó con tiosulfato de sodio al 10 por ciento (100 mililitros, 2 veces), salmuera, se secó (MgS0 ), y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; H MN (400 MHz, CDCI3) d 5.4-5.0 (2H, br s).
Paso 2: 2-bromo-3-cloro-7,8 dihidro-5H-pirido-[2,3-b]-piraz¡n-6-ona Una mezcla que comprendía la 3,5-dibromo-6-cloro-pirazin-2-amina (paso 1) (1.0 gramos, 3.48 milimoles), y cloruro de bis-trifeni I-fosfina-paladio(ll) (0.122 gramos, 0.174 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros) bajo nitrógeno, se trató con bromuro de (3-etoxi-3-oxo-propil)-zinc(ll) 0.5 M en tetrahidrofurano (15.31 mililitros, 7.66 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h.oras. Se agregó una porción adicional de bromuro de (3-etox¡-3-oxo-propil)-zinc(ll) 0.5 M en tetrahidrofurano (7.5 mililitros, 3.8 milimoles), y se continuó la agitación durante 1.5 horas. Se agregó más bromuro de (3-etoxi-3-oxo-propil)-zinc(ll) 0.5 M en tetra-hidrofurano (THF) (3.8 mililitros, 1.9 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 mililitros), y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (100 mililitros), y la emulsión se filtró a través de Celite® (material de filtro). Las fases se separaron, y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (50 mililitros). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con EtOAc (aproximadamente 10 mililitros), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.15 (1H, br s), 3.1-3.0, (2H, m), 2.75-2.65 (2H, m).
Intermediario K rac-7-metoxi-2,3-di -tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-b]-pirazina Paso 1 : 7-cloro-2,3-dip-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazina El compuesto del título se preparó a partir de la 1 ,2-dip-tolil-etano-1 ,2-diona y la 5-cloro-piridin-2,3-diamina, de una manera análoga a la 2,3-dip-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazina (Intermediario E, paso 1). En esta reacción no se utiliza el ácido acético.
Paso 2: 7-metoxi-2,3-dip-tolil-pirido-[2,3-b]-piraz¡na Una mezcla que comprendía la 7-cloro-2,3-dip-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazina (836 miligramos, 2.417 milimoles) en metanol seco (10 mililitros), y se burbujeó dicloro-metano (5 mililitros) a través de la misma. Se trató con nitrógeno porciones con sodio (278 miligramos, 12.09 milimoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó una porción adicional de sodio (278 miligramos, 12.09 milimoles), y se continuó el reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió al vacío, y el residuo resultante se agregó a agua. La mezcla se extrajo con dicloro-metano (3 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 10 al 40 por ciento de EtOAc/iso-hexano, proporcionó el compuesto del título; LCMS: Rt 1.31 minutos, MS m/z 342 [M + H]+ Método 2minLC_v003.
Paso 3: rac-7-metoxi-2,3-dip-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazina La 7-metoxi-2,3-dip-tolil-pirido-[2,3-b]-pirazina (94 miligramos, 0.275 milimoles) en metanol seco (4 mililitros), bajo nitrógeno, se trató con Pd al 10 por ciento sobre carbón (58.6 miligramos, 0.056 milimoles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 32 horas. La mezcla resultante se cargó sobre una columna de 2.5 gramos de Celite® utilizando metanol, y se inundó con 1:1 de MeOH:DCM. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en dicloro-metano (30 mililitros), y se lavó con agua (2 veces). La porción orgánica se aisló, y el solvente se removió al vacío, para proporcionar el compuesto del título; LCMS Rt 1.12mins MS m/z 346 [M + H]+ Método 2minl_C_v003.
A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque se han descrito las modalidades específicas de la invención en la presente para propósitos de ilustración, se pueden hacer diferentes modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. De conformidad con lo anterior, la invención no está limitada, excepto por las reivindicaciones adjuntas.
Cláusulas Consistorias Modalidad 1. Un compuesto representado por la fórmula I: y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es N o CR'; R' es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R1 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R1 es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R1 es -S(0)2-W-X-Y; o R1 es -S(0)2-W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(0)2-W-X-Y; R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; ' en donde cualquiera de R1 o R2 debe ser -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(0)2-W-X-Y; o -S(0)2-W-R7-X-Y; R3 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R4 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; W es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es carboxilo, alcoxi-carbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CON H-S(0)q-Rx, en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR19R21; q es 0, 1 ó 2; R7 es una fracción divaiente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O, S, NH, o no está presente; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, alcoxilo de 1 a ^6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR18(S02)R21 , (SOz)NR19R21, (S02)R21, NR1BC(0)R21, C(0)NR19R21, NR18C(0)NRl9R21, NR18C(0)0R19, NR19R21 , C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, oxo, CN, N02, halógeno o un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R18 es independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)-a!quilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R19 y R21, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, incluyendo el hete ro ci el i I o uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; incluyendo el heterociclilo de 5 a 10 miembros, uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterociclilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Modalidad 2. Un compuesto representado por la fórmula la: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es N o CR'; R' es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R1 es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R1 es -S(0)2-W-X-Y; o .
R1 es -S(0)2-W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR 9R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(0)2-W-X-Y; R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; . en donde cualquiera de R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(0)2-W-X-Y; o -S(0)2-W-R7-X-Y; R2a es hidrógeno; R2 y R2a tomados juntos, son oxo; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilO de 4 a 14 miembros, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; W es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es carboxilo, alcoxi-carbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CONH-S(0)q-R , en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR19R21; q es 0, 1 ó 2; R7 es una fracción divalente representada por -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O, S, NH, o no está presente; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR18(S02)R21 , (S02)NR19R21 , (S02)R21, NR18C(0)R21, C(0)NR19R21, NR18C(0)NR19R21, NR18C(0)OR19, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, oxo, CN, N02, halógeno o un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R18 es independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno 0 más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R19 y R21, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; incluyendo el heterociclilo de 5 a 10 miembros, uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterociclilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Modalidad 3. El compuesto de acuerdo con la modalidad 1 ó 2, en donde: R1 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, u OR'; o R1 es -X-Y; o R es -W-R7-X-Y; o R es -S(0)2-X-Y, o R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a , 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, u OR'; R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(0)2-X-Y; R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; R2a es H; o R y R son juntos oxo; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR 9R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; en donde cualquiera de R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(0)2-W-X-Y; o -S(0)2-W-R7-X-Y; W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a ' 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH, -C(0)OR\ tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CONH-S(0)q-R , en donde R" es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR19R21; q es 2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O; y R19 y R2 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
Modalidad 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, u OR'; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, - R19R21 , CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH, -C(0)OR\ tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CON H-S(0)q-R*, en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR19R21; q es 2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O; y R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
Modalidad 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y;' R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR 9R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH; y R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O.
Modalidad 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, -(CH2)m-C(0)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(0)OR"; '< R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n es 0, 1 , 2 ó 3; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; y R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O; Modalidad 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(0)OR"; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de:3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n es 0, 1, 2 ó 3; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; y R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O.
Modalidad 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR"; ' R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a, 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; y R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Modalidad 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR"; : R2 es H; R3 es .H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, - R19R21 , CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R" es H; y m es 4, 5 ó 6.
Modalidad 10. El compuesto de acuerdo con la modalidad 1 ó 2, en donde: R1 es X-Y; R2 es H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomós de halógeno; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; X es alquileno de 1 a : 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH, -C(0)ORx, o -CO H-S(0)q-Rx, en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y q es 2.
Modalidad 11. El compuesto de acuerdo con la modalidad 1 Modalidad 12. El compuesto de acuerdo con la modalidad 1 ó 2, en donde: Modalidad 12.1. El compuesto de acuerdo con la modalidad 2, en donde: R2 y R2a son juntos oxo.
R es X-Y; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH, -C(Ó)ORx, o -CONH-S(0)q-Rx, en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y q es 2.
Modalidad 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R5 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; y R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterocicl¡lo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
Modalidad 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R5 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -heteroarilo de 5 a 6 miembros, o -heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; y R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -heteroarilo de 5 a 6 miembros, -heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde el heteroarilo y el . heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uño o más sustituyentes Z. \ Modalidad 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R5 es fenilo; 2-piridilo, 3-piridilo, ó 4-piridilo, y R6 es fenilo; 2-piridilo, 3-piridilo, ó 4-piridilo, en donde el fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
Modalidad 16. El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 14, en donde: R5 es fenilo opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; NR19R21; C(0)OR19; C(0)R19; SR19; o19; CN; N02; o halógeno; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; NR 9R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, CN, N02, o halógeno.
Modalidad 17. El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 14 ó 16, en donde: R5 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o halógeno; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o halógeno.
Modalidad 18. El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 14 ó 16 y 17, en donde: R5 es fenilo opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Modalidad 19. El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 14 ó 16 a 18, en donde: R5 es fenilo opcionalmente sustituido por metilo, trifluoro-metilo, metoxilo o halógeno; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido por metilo, trifluoro-metilo, metoxilo o halógeno.
Modalidad 20. El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 13, en donde: Modalidad 21. El compuesto de acuerdo con la modalidad 1 presentado por la fórmula lia: en donde: R1 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, u OR\ o R1 es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R1 es -S(0)2-X-Y o R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(0)2-W-X-Y; R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; en donde cualquiera de R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(0)2-W-X-Y; o -S(0)2-W-R7-X-Y; R2a es hidrógeno; R2 y R2a tomados juntos,' son oxo; en donde cualquiera de R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(0)2-W-X-Y; o -S(0)2-W-R7-X-Y; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; Y es -C(0)OH, -C(0)ORx, tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CONH-S(0)q-Rx, en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR19R21; p es 0, 1 , 2, 3, ó 4; q es 2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R7 es una fracción divalente representada por -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O, S, NH, o no está presente; y R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
Modalidad 22. El compuesto de acuerdo con la modalidad 21 , en donde: R es -X-Y; o -W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, oxo u OR'; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 á 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH, -C(0)ORx, tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CONH-S(0)q-Rx, en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR19R21; q es 2; p es 0, 1 , 2, 3, ó 4; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; y R7 es una fracción divalente representada por -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O, S, NH, o no está presente.
Modalidad 23. El compuesto de acuerdo con la modalidad 21 ó 22, en donde: R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; W es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH; p es 0, 1 ó 2; y R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O.
Modalidad 24. El compuesto de acuerdo con las modalidades 21 a 23, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(0)OR"; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; ' m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n es 0, 1, 2 ó 3; p es 0, 1 ó 2; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; y R7 es una fracción divalente representada por -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O; Modalidad 25. El compuesto de acuerdo con las modalidades 21 a 24, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(0)OR"; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n es 0, 1 , 2 ó 3; p es 0, 1 ó 2; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; y R7 es una fracción diyalente representada por -fenil-D-; o -piridi l-D-, en donde D es O.
Modalidad 26. El compuesto de acuerdo con las modalidades 21 a 25, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR"; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; p es 0, 1 ó 2; y R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Modalidad 27. El compuesto de acuerdo con las modalidades 21 a 26, en donde: R1 es -(CH2)m-C(0)OR"; R2 es H; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R" es H; m es 4, 5 ó 6; y p es O ó 1.
Modalidad 28. El compuesto de acuerdo con las modalidades 7, en donde: R" es H; m es 4, 5 ó 6; y p es 0 ó 1.
Modalidad 29. El compuesto de acuerdo con las modalidades a 27, en donde: m es 4, 5 ó 6; y p es 0 ó 1.
Modalidad 29.1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación , en donde: R2 y R2a son juntos oxo.
R1 es X-Y; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR 9R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH, o -CONH-S(0)q-Rx, en donde Rx es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y q es 2.
Modalidad 29.2. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R3 y R4 son independientemente H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano o halógeno.
Modalidad 30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R3 y R4 son independientemente H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o halógeno.
Modalidad 31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R3 y R4 son independientemente H, OH, metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ciclopropilo, flúor, bromo o cloro.
Modalidad 32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: Z es independientemente OH, arilo de 6 átomos de carbono, O-arilo de 6 átomos de carbono, bencílo, O-bencilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR 8(S02)R21, (S02)NR19R21, (S02)R21, NR18C(0)R21, C(0)NR19R21, NR18C(0) NR19R21, NR!8C(0)OR19, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, oxo, CN, N02, halógeno o un heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R13 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 9 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 4 a 6 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R 9 y R21, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; incluyendo el heterociclilo de 5 a 6 miembros, uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterociclilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Modalidad 33. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: Z es independientemente OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR 9, OR19, CN, N02, o halógeno; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde todos los alquilos están opcionalmente sustituidos con halógenos.
Modalidad 34. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: Z es independientemente OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)OR19, C(0)R19, OR19, CN, 0 halógeno; R19 es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde todos los alquilos están opcionalmente sustituidos con halógenos.
Modalidad 35. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: Z es independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; Modalidad 36. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde A es N.
Modalidad 37. El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 35, en donde A es CR'.
Modalidad 38. El compuesto de acuerdo con la modalidad 37, en donde R' es H.
Modalidad 39. El compuesto de acuerdo con las modalidades 2 a 38, en donde la fórmula la tiene la siguiente estereoquímica: Modalidad 40. El compuesto de acuerdo con la modalidad 2, en donde el compuesto es: ácido 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il)-heptanoico; 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il)-heptanoato de etilo; ácido 2-(3-((6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)-metilo) fenoxi)-acético; 2-(3-((6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8-na fti rid i n- 1 (2 H )- i I )-metil )- fenox¡)-acetato de etilo; ácido 6-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8- n af ti ri d i n- 1 (2H)-il)-hexanoico; Enantiomero 1 del ácido 6-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)-hexanoico; Enantiomero 2 del ácido 6-(1-metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoico; Enantiomero 1 del ácido 7-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]-naftiridin-2-il)-heptanoico; Enantiomero 2 del ácido 7-(1-metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-heptanoico; rae-ácido 6-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]-naftiridin-2-il)-hexanoico; Enantiomero 1 del ácido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-n af ti ri d i n- 1 (2H)-il)-heptanoico; Enantiomero 2 del ácido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-l (2H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-bis-(4-fluoro-fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-p¡rido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-bis-(4-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(7-metil-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-piraz¡n-5(6H)-il)-heptano¡co; Enantiómero 1 del ácido 7-(7-metil-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; Enantiómero 2 del ácido 7-(7-metil-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(6-metil-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(2,3-bis-(4-fluoro-fenil)-7-metil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(2,3-bis-(4-fluoro-fenil)-6-metil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-bis-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-7,8-dihidro-p¡rido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-ilo) heptanoico; Enantiómero 1 del ácido 7-(6-metil-2,3-dip-tolil-7,8-dih¡dro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-|heptanoico; Enantiómero 2 del ácido ;7-(6-metil-2, 3-di p-toli I-7 , 8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 6-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-piraz¡n-5(6H)-il)-hexanoico; ácido 5-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-pentanoico; ácido 7-(3-fenil-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2-fenil-3-p-tolil-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)- il)-heptano¡co; ácido 7-(2-m-tolil-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-il)-heptano¡co; ácido 7-(2-fenil-3-o-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-piraz¡n-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2-(2,3-di idro-benzo-furan-7-il)-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(3-(4-etil-fen¡l)-2-fenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; 7-(3-m-tolil-2-p-tolil-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo; ácido 7-(3-m-tolil-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-M)-heptano¡co; ácido 7-(2-(4-eti l-fe nil)-3-fenil-7, 8-dihidro-pirido- [2, 3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-bis-(3-fluoro-4-metil-fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-dim-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-bis-(4-etil-fenil)-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptano¡co; ácido 7-(2,3-bis-(3,4-dimetil-fenil)-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]-piraz¡n-5(6H)-il)-heptanoico; 7-(2,3-bis-(3,4-difluoro-fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoato de etilo; ácido 7-(2,3-bis-(3,4-difluoro-fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-bis-(4-fluoro-3-metil-fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(8-et¡ 1-2, 3-dife ni 1-7, 8-d i h id ro-pirido-[2, 3-b]-pi ra zin- 5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(8-metil-2,3-difenil-7,8-dihidro pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(8-isopropil-2,3-difenil-7,8-dihidro pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptano¡co; rae-ácido 7-(8-ciclopropil-2,3-difenil-7,8-dihidro pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; Enantiomero 1 del ácido 7-(8-ciclopropil-2,3-difenil-7,8-dihidro pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; Enantiomero 2 del ácido 7-(8-cicloprop¡l-2,3-difenil-7,8-dihidro pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(8-(dimetil-amino)-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; Isómero 1 del ácido 7-(7,8-dihidroxi-2,3-difenil-7,8-d¡h¡dro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)- eptanoico; Isómero 2 del ácido 7-(7,8-dihidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; Isómero 1 ácido 7-(7,8-dihidroxi-2,3-d¡p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanóico; Isómero 2 del ácido 7-(7,8-dihidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro- pirido-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-il)-heptano¡co; ácido (R)-7-(8-hidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido (S)-7-(8-hidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro- irido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(8-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(8-metoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-il)-heptanoico; Enantiómero 1 del ácido 7-(8-metoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; Enantiómero 2 del 7-(8-metoxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(8-hidroxi-2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(8-hidroxi-2,.3-bis-(4-(trifluoro-metilo) fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-p¡razin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido (E)-7-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-hept-3-enoico; ácido 8-(2,3-d¡p-tolil-7,8-di idro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-octanoico; ácido 2-(4-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pir¡do-[2,3-b]- irazin-5(6H)-il)-butoxi)-acético; ácido 2-(3-((2,3-difen¡l-7,:8-dih¡dro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-metil)-fenoxi)-acético; ácido 4-(2-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H) il)-etil-amino)-4-oxo-butanoico; ácido 7-(6-o o-2,3-d¡p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2-(pir¡d¡n-4-il)-3-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-¡l)-heptanoico; ácido 7-(3-(pirid¡n-4-il)-2-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H )-il)-heptanoico; Enantiomero 1 del ácido 7-(7-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; Enantiomero 2 del ácido, 7-(7-hidroxi-2, 3-dip-tolil-7, 8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; rae-ácido 7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-3,4-dihidroxi-heptano¡co; ácido 7-(7-hidroxi-6-oxo-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-p¡r¡do-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; Enantiomero 1 del ácido pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)- Enantiomero 2 del ácido pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico Enantiomero 1 del ácido 7-(7-metoxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)- heptanoico; y Enantiomero 2 del ácido 7-(7-metoxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)- heptanoico.
Modalidad 41. El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 38 representadas por el nombre: ácido 7-(2,3-difenil-7,8-dihidro-pirido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-bis-(4-fluoro-fenil)-7,8-d¡hidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 7-(2,3-di-p-tolil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il) heptanoico; ácido 7-(2,3-bis-(4-metoxi-fenil)-7,8-dihidro-pirido-[2,3-b]-pirazin-5(6H)-il)-heptanoico; ácido 6-(2,3-difeni l-7,8-dihidro-pi rido-[3,2-b]-pirazin-5(6H)-il)-hexanoico; ácido 5-(2,3-difen¡ I - 7 , 8 -d i h i d ro- p i rido-[3,2-b]-p¡razin-5(6H)-il)-pentanoico; ácido 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8-n afti rid i n- 1 (2H)-il)-heptanoico; 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8- n a fti r i d i n - 1 (2H)-il)-heptanoato de etilo; rae-ácido 6-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)-hexanoico; Enantiómero 1 del ácido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-l (2 H)-il) -heptanoico; 1 Enantiómero 2 del ácido 7-(1-metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 , 8-n a fti rid i ?-2-il) -heptanoico; ácido 2-(3-((6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin- 1 (2H)-il)-metil) fenoxi)-acético; 2-(3-((6,7-difenil-3,4-dihidro-1 , 8-nafti rid i n- 1 (2H)-il)-metil)-fenox¡)-acetato de etilo; Enantiómero 2 del ácido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-l (2H)-il)-heptanoico; Enantiómero 1 del ácido 6-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)- exanoico; Enantiómero 2 del ácido 6-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)-hexanoico; ácido 6-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-l ( 2 H ) - i I ) -hexanoico; y Enantiómero 1 del ácido 7-(1 -metil-6,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 , 8-nafti rid i n-2-il)-hepta no ico Modalidad 42. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 41, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del receptor IP.
Modalidad 43. El uso1 de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 41, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del receptor IP.
Modalidad 44. El uso de acuerdo con la modalidad 43, en donde la enfermedad o el trastorno es la hipertensión arterial pulmonar (PAH), trastornos qué necesiten de terapia antiplaquetaria, ateroesclerosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hiperglicemia, enfermedad inflamatoria, o enfermedades fibróticas.
Modalidad 45. El uso de acuerdo con la modalidad 43, en donde la enfermedad o el trastorno es la hipertensión arterial pulmonar (PAH), ateroesclerosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hiperglicemia, o enfermedades fibróticas.
Modalidad 46. El uso de acuerdo con la modalidad 43, en donde la enfermedad o el trastorno es la hipertensión arterial pulmonar (PAH), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), o fibrosis quística.
Modalidad 47. El uso de acuerdo con la modalidad 43, en donde la enfermedad o el trastorno es la hipertensión arterial pulmonar (PAH) o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Modalidad 48. El uso de acuerdo con la modalidad 43, en donde la enfermedad o el trastorno es la hipertensión arterial pulmonar (PAH) o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Modalidad 49. El uso de acuerdo con la modalidad 43, en donde la enfermedad o el trastorno es la hipertensión arterial pulmonar (PAH).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. compuesto representado por la fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es N o CR'; R' es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R1 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o!H, OR', -NR19R21, CN O cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R1 es -S(0)2-W-X-Y; o R1 es -S(0)2-W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo! de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(0)2-W-X-Y¡ R2 es -S(0)2-W-R7-X-Y; en donde cualquiera de R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(0)2-W-X-Y; o -S(0)2-W-R7-X-Y; R2a es hidrógeno; R2 y R2a son juntos oxo; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR1SR21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; W es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ! Y es carboxilo, alcoxi-carbonilo, tetrazolilo, carbamoílo, mono-alquil-carbamoílo, di-alquil-carbamoílo, o -CONH-S(0)q-Rx, en donde R es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -NR 9R21; q es 0, 1 ó 2; R7 es una fracción divalente representada por -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -arilo de 6 a 14 átomos de carbono-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O, S, NH, o no está presente; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR18(S02) 21, (S02)NR 9R21 , (S02)R21, NR18C(0)R21, C(0)NR19R21, NR18C(0)NR19R21, N R18C(0)0R19, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR 9, oxo, CN, N02, halógeno o un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R18 es independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 9 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno 0 más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-heterocicl¡lo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R 9 y R21, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; incluyendo el heterociclilo de 5 a 10 miembros, uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterociclilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 es X-Y; R2 es H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R2a es hidrógeno; X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y es -C(0)OH, -C(0)ORx o -CONH-S(0)q-R\ en donde R* es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q es 2; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R es X-Y, en donde X-Y es -(CH2)m-C(0)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(0)OR"; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R2a es hidrógeno; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n es O, 1, 2 ó 3.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R1 es X-Y, en donde X-Y es -(CH2)m-C(0)OR"; R2 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R es hidrógeno; R3 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, ciclopropilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, halógeno, ciclopropilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; y R" es H.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R2 es H; R2a es hidrógeno; R" es H; R3 es H, metilo, metoxilo, OH, CN, flúor o ciclopropilo; R4 es H, metilo, metoxilo, OH, CN, flúor o ciclopropilo; y m es 4, 5 ó 6. j
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R5 es fenilo opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A es N.
8. Una composición farmacéutica, la cual comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
9. Una combinación farmacéutica, el cual comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo.
10. Un método para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) en un paciente que lo necesite, el cual comprende: administrar al sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto dé acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del receptor IP.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del receptor IP.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH), mediante la activación del receptor IP.
15. Un método para la prevención o el tratamiento de una condición afectada por la activación del receptor IP, el cual comprende: administrar una cantidad efectiva para activar el receptor IP, de cuando menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
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