KR20130038924A - Ｉｐ 수용체 효능제 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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스티븐 칼 맥케온
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 IP 수용체를 활성화하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. IP 수용체 신호전달 경로를 활성화하는 것은 동물 모델에서 및 환자에서 수많은 형태의 PAH, 폐 섬유증을 치료하고 다양한 기관의 섬유화 상태에서 유익한 효과를 발휘하는데 유용하다. 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물이 또한 포함된다.

Description

ＩＰ 수용체 효능제 헤테로시클릭 화합물 {IP RECEPTOR AGONIST HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
프로스타시클린 (또는 PGI2)은 에이코사노이드로 공지된 지질 분자의 패밀리의 구성원이다. 이것은 IP 수용체의 효능제로서 그의 효과를 매개하는 강력한 혈관확장제, 항증식제, 항혈전제이다. IP 수용체는 프로스타시클린에 의한 활성화시에 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 형성을 자극하는 G-단백질 커플링된 수용체이다. 프로스타시클린은 엔도텔린의 혈관수축 및 혈전유발 활성을 상쇄시킨다.
폐동맥 고혈압 (PAH)은 우심실 비대증을 유발하는 진행성 폐 혈관병증을 특징으로 하는 생명을 위협하는 질환이다. IP 수용체의 효능제의 외인성 투여는 PAH의 치료에서 중요한 전략이 되었다. (예를 들어, 문헌 [Tuder et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159: 1925-1932; Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S; Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11 :609-619; McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431; Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96:527-541; Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81] 참조).
프로스타시클린 유사체 에포프로스테놀 (플로란)은 생존의 관점에서 적어도 이식만큼 효과적이다. 그럼에도 불구하고, 이것은 유의한 허용성, 편의성 및 비용 문제로 인해 제일선 요법으로서 이용되지 않는다. 그 대신에, PAH를 앓는 환자는 종종 먼저 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, 보센탄) 및/또는 PDE5 억제제 (예를 들어, 실데나필)로 치료되며, 이들은 허용성이 보다 좋지만 제한된 효능을 가질 수 있다. 프로스타시클린 유사체는 주로 질환 진행의 심각성 때문에 허용성 및 편의성이 별로 문제가 되지 않을 시에 부가적 치료로서 이용된다.
2가지의 핵심 문제가 현재 프로스타시클린 유사체가 PAH에서 제일선 요법으로서 이용되는 것을 막는다. 첫째로, 이들은 극히 짧은 반감기를 가져 매우 불안정하며, 이는 이들이 환자에게 불편하고 또한 감염 및 패혈증의 유의한 위험과 연관된 내재성 정맥내 (i.v.) 카테터를 통해 끊임없이 주입되어야 한다는 것을 의미한다. 둘째로, 이들은 오심, 악통, 두통, 및 전신 저혈압과 연관된 다른 부작용을 비롯한 유의한 부작용과 연관된다.
이들 문제에 대한 한 가지 해답은 감소된 허용성 문제를 갖는 분무화된 제제로서 이용가능한 일로프로스트이지만, 짧은 반감기는 6-9회의 일일 투여 요법을 초래한다. 보다 최근에, 연구자들은 안정하고 경구 이용가능한 IP 수용체 효능제를 생성하기 위해 노력했다. 이들 리간드는 환자 편의성 및 순응성을 개선시키지만, 폐에서 약력학적 효과를 달성하기 위해 높은 수준의 전신성 약물이 요구되고; 이에 따라 i.v. 플로란으로 관찰되는 것과 유사한 부작용을 일으킬 가능성이 있다.
본 발명은 경구 및 흡입 전달에 적합한 안정하고 고도로 선택적인 IP 수용체 효능제를 기재한다. 본 발명은 기존 프로스타시클린 유사체에 비해 유의한 개선을 제공하고, 덜 중증인 환자에서 그의 사용을 가능하게 한다. 또한, IP 수용체의 장기간 활성화는 PAH와 연관된 재형성을 역전시키는 것으로 나타났고; 따라서, 본 발명을 이용한 보다 이른 개입은 질환 진행에 유의한 영향을 미칠 수 있고, 잠재적으로 역전을 나타낼 수 있다.
또한, 제약 연구는 폐 섬유증의 치료를 위한 IP 수용체 효능제를 개발하는 것에 상당한 관심을 보인다. IP 결핍 마우스는 야생형 동물에 비해 블레오마이신-유도된 폐 섬유증에 보다 걸리기 쉬운 것으로 나타났고 (문헌 [Lovgren AK et al. (2006) Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 291:L144-56]), IP 수용체 효능제 일로프로스트는 블레오마이신-처리된 마우스에서 생존율을 증가시킨다 (문헌 [Zhu et al. (2010) Respir Res. 11(1):34]).
추가로, IP 수용체 신호전달은 동물 모델에서 및 환자에서 다양한 기관의 섬유화 상태에서 유익한 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. IP 수용체 효능제의 이익은 심장, 폐, 피부, 췌장 및 간의 섬유증에 대해, 및 전신 경화증에서 나타났다. (문헌 [Gayraud M (2007) Joint Bone Spine. 74(1):e1-8; Hirata Y et al. (2009) Biomed Pharmacother. 63(10):781-6; Kaneshige T et al. (2007) J Vet Med Sci. 69(12):1271-6; Sahsivar MO et al. (2009) Shock 32(5):498-502; Sato N et al. (2010) Diabetes 59(4):1092-100; Shouval DS et al. (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49):S105-7; Spargias K et al. (2009) Circulation. 120(18):1793-9; Stratton R et al. (2001) J Clin Invest. 108(2):241-50; Takenaka M et al. (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7; Watanabe M et al. (2009) Am J Nephrol. 30(1):1-11; Yano T et al. (2005) Am J Pathol. 166(5):1333-42; Zardi EM et al. (2007) Expert Opin Biol Ther. 7(6):785-90; Zardi EM et al. (2006) In Vivo 20(3):377-80; Rehberger P et al. (2009) Acta Derm Venereol. 89(3):245-9]). 섬유화 상태는 대부분의 기관에서 신체 전반에 걸친 만성 염증 적응증에 대해 속발성으로 발생할 수 있고, 공통 원인을 공유할 수 있다.
따라서, 본 발명의 항섬유화제, 예컨대 IP 수용체 효능제는 섬유성 조직 재형성과 연관된 모든 적응증에서 잠재적 이익을 갖는다.
다른 질환, 예컨대 아테롬성혈전증, 자간전증의 치료에 사용하기 위한 IP 수용체의 효능제를 개발하는 것이 상당한 관심을 받고 있다. IP 수용체의 안정한 흡입성 효능제를 개발하는 것은 매우 바람직하며, 이는 PAH의 개선된 관리로 이어질 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 그의 사용 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 예는 화학식 I, Ia, II 또는 IIa 중 임의의 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 실시예의 화합물을 포함한다.
본 발명은 따라서 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 N 또는 CR'이고;
R'는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R1은 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는
R1은 -X-Y이거나; 또는
R1은 -W-R7-X-Y이거나; 또는
R1은 -S(O)2-W-X-Y이거나; 또는
R1은 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는
R2는 -X-Y이거나; 또는
R2는 -W-R7-X-Y이거나; 또는
R2는 -S(O)2-W-X-Y이거나; 또는
R2는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
여기서 R1 또는 R2 중 하나는 -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; 또는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R2a는 수소이거나; 또는
R2 및 R2a는 함께 옥소이고;
R3은 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R4는 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R5는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴, -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
W는 C1-C8 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X는 C1-C8 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx는 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R7은 -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O, S, NH이거나 또는 존재하지 않고;
Z는 독립적으로 OH, 아릴, O-아릴, 벤질, O-벤질, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고;
R18은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-3- 내지 14-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-3- 내지 14-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릴은 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릴 치환기 자체는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, A는 N이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, A는 CR'이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, A는 CR'이고, 여기서 R'는 H이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, 또는 OR'에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는 R1은 -X-Y이거나; 또는 R1은 -W-R7-X-Y이거나; 또는 R1은 -S(O)2-X-Y이거나, 또는 R1은 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH 또는 OR'에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; R2는 -X-Y이거나; 또는 R2는 -W-R7-X-Y이거나; 또는 R2는 -S(O)2-X-Y이거나; 또는 R2는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
여기서 R1 또는 R2 중 하나는 -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; 또는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
W는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y는 -C(O)OH, -C(O)ORx, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx는 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
q는 2이고;
R'는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7은 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 -X-Y; 또는 -W-R7-X-Y이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH 또는 OR'에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
W는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y는 -C(O)OH, -C(O)ORx, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx는 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
q는 2이고;
R'는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7은 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 -X-Y; 또는 -W-R7-X-Y이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
W는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y는 -C(O)OH이고;
R7은 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -(CH2)m-C(O)OR" 또는 -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R"은 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7은 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 -(CH2)m-C(O)OR" 또는 -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R"은 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7은 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 -(CH2)m-C(O)OR"이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
R"은 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 -(CH2)m-C(O)OR"이고;
R2는 H이고;
R"은 H이고;
m은 4, 5 또는 6이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은
Figure pct00002
이고;
R2는
Figure pct00003
이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은
Figure pct00004
이고;
R2는
Figure pct00005
이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R3은 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4는 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R3은 H, C1-C4 알콕시, OH, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4는 H, C1-C4 알콕시, OH, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R3은 H, 메톡시, OH, CN, 할로겐, 시클로프로필 또는 메틸이고;
R4는 H, 메톡시, OH, CN, 할로겐, 시클로프로필 또는 메틸이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R3은 H, OH, 시클로프로필 또는 메틸이고;
R4는 H, OH, 시클로프로필 또는 메틸이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R3은 H 또는 OH이고;
R4는 H 또는 OH이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R5는 C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴, -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R5는 C6-C14 아릴; -5 내지 6원 헤테로아릴 또는 -5 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 C6-C14 아릴; -5 내지 6원 헤테로아릴, -5 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R5는 페닐; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
R6은 페닐; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
여기서 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R5는 페닐 (OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, CN, NO2 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이고;
R6은 페닐 (OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, CN, NO2 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R5는 페닐 (1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이고;
R6은 페닐 (1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R5는 페닐 (1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이고;
R6은 페닐 (1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R5는 페닐 (1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이고;
R6은 페닐 (1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R5는
Figure pct00006
이고;
R6은
Figure pct00007
이다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00008
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, A는 N이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, A는 CR'이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, A는 CR'이고, 여기서 R'는 H이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH 또는 OR'에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는 R1은 -X-Y이거나; 또는 R1은 -W-R7-X-Y이거나; 또는 R1은 -S(O)2-X-Y이거나, 또는 R1은 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH 또는 OR'에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; R2는 -X-Y이거나; 또는 R2는 -W-R7-X-Y이거나; 또는 R2는 -S(O)2-X-Y이거나; 또는 R2는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
여기서 R1 또는 R2 중 하나는 -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; 또는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
W는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx는 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
q는 2이고;
R'는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7은 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 -X-Y; 또는 -W-R7-X-Y이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH 또는 OR'에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
W는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y는 -C(O)OH, -C(O)ORx, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx는 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
q는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R'는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7은 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 -X-Y; 또는 -W-R7-X-Y이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
W는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y는 -C(O)OH이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 -(CH2)m-C(O)OR" 또는 -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R"은 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7은 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 -(CH2)m-C(O)OR" 또는 -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R"은 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7은 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 -(CH2)m-C(O)OR"이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R"은 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은 -(CH2)m-C(O)OR"이고;
R2는 H이고;
R"은 H이고;
m은 4, 5 또는 6이고;
p는 0이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은
Figure pct00009
이고;
R2는
Figure pct00010
이고;
p는 0 또는 1이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R1은
Figure pct00011
이고;
R2는
Figure pct00012
이고;
p는 0 또는 1이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R3 및 R4는 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노 또는 할로겐이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R3 및 R4는 독립적으로 H, OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐이다.
본원의 화학식 II에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
R3 및 R4는 독립적으로 H, OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 플루오린, 브로민 또는 염소이다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
Z는 독립적으로 OH, C6-아릴, O-C6-아릴, 벤질, O-벤질, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고;
R18은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, 옥소, C1-C4 알킬 및 C(O)C1-C4 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-4- 내지 6-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-3- 내지 14-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릴은 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릴 치환기 자체는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
Z는 독립적으로 OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬; 또는 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬이고, 여기서 모든 알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
Z는 독립적으로 OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, C(O)OR19, C(O)R19, OR19, CN 또는 할로겐이고;
R19는 H; C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬; 또는 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬이고, 여기서 모든 알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
본원의 어느 곳에 기재된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서,
Z는 독립적으로 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이다.
본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태와 함께 본 발명의 추가 실시양태를 기재할 수 있음을 이해한다. 추가로, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하도록 의도된다. 당업자는, 치환기의 조합이 가능하지 않은 경우에, 이는 본 발명의 측면이 아님을 이해한다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태는
7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-비스(4-플루오로페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-디-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-비스(4-메톡시페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
6-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헥산산;
5-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)펜탄산;
7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산;
에틸 7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵타노에이트;
rac-6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산산;
7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1;
7-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵탄산의 거울상이성질체 2;
2-(3-((6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)메틸)페녹시)아세트산;
에틸 2-(3-((6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)메틸)페녹시)아세테이트;
7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2;
6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산산의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2;
6-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헥산산; 및
7-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵탄산의 거울상이성질체 1
에 의해 나타내어지는 화학식 I 및 화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 특히 바람직한 구체적인 화합물 또는 그의 제약 염은 하기 본원의 실시예에 기재된 것들이다.
정의
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
"임의로 치환된"은, 인용된 기가 이후 열거되는 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합에 의해 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다.
"1개 이상의 Z 기로 임의로 치환된"은, 관련된 기가 Z의 정의 내에 포함되는 기로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 포함할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 2개 이상의 Z 치환기가 존재하는 경우에, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘일 수 있다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬"은 1-8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 상이한 개수의 탄소 원자가 명시된 경우에 (예컨대, C6 또는 C3), 상기 정의는 이에 따라 수정되어야 하고, 예컨대 "C1-C4-알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1-8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시를 나타낸다. 상이한 개수의 탄소 원자가 명시된 경우에 (예컨대, C6 또는 C3), 상기 정의는 이에 따라 수정되어야 하고, 예컨대 "C1-C4-알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C1-C4-할로알킬"은 1개 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 1-4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 상이한 개수의 탄소 원자가 명시된 경우에 (예컨대, C6 또는 C3), 상기 정의는 이에 따라 수정되어야 하고, 예컨대 "C1-C4-할로알킬"은 1개 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 예컨대 할로겐이 플루오린인 경우에 CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 또는 CF3CF2CF2CF2-를 나타낼 것이다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 (2가 알킬 쇄), 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 및 옥타메틸렌이다.
본원에 사용된 "C3-C15 시클로알킬"은 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 3- 내지 15-고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 기, 예컨대 C3-C8-시클로알킬을 나타낸다. C3-C15-카르보시클릭 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 또는 비시클릭 기, 예컨대 비시클로옥틸, 비시클로노닐 (인다닐 및 인데닐 포함) 및 비시클로데실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상이한 개수의 탄소 원자가 명시된 경우에 (예컨대, C6), 상기 정의는 이에 따라 수정되어야 한다.
본원에 사용된 "아릴" 또는 "C6-C15-방향족 카르보시클릭 기"는 6- 내지 15-고리 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타낸다. C6-C15-방향족 카르보시클릭 기의 예는 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 나프틸, 나프틸렌, 나프탈렌트리일 또는 안트릴렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상이한 개수의 탄소 원자가 명시된 경우에 (예컨대, C10), 상기 정의는 이에 따라 수정되어야 한다.
"4- 내지 8-원 헤테로시클릴", "5- 내지 6-원 헤테로시클릴", "3- 내지 10-원 헤테로시클릴", "3- 내지 14-원 헤테로시클릴", "4- 내지 14-원 헤테로시클릴" 및 "5- 내지 14-원 헤테로시클릴"은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 (방향족)일 수 있는, 4- 내지 8-원, 5- 내지 6-원, 3- 내지 10-원, 3- 내지 14-원, 4- 내지 14-원 및 5- 내지 14-원 헤테로시클릭 고리를 지칭한다. 상기 헤테로시클릴은 단일 고리 기, 융합된 고리 기 및 가교된 기를 포함한다. 이러한 헤테로시클릴의 예는 푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리디논, 모르폴린, 트리아진, 옥사진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,4-옥사티안, 인다졸, 퀴놀린, 인다졸, 인돌, 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 2,3-디히드로벤조푸란 또는 티아졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 완전히 불포화된 (방향족), 헤테로시클릴의 하위세트이다. 이러한 기의 예는 피리딘 및 피라진이다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH를 갖는 기를 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다. 한 실시양태에서, "헤테로원자"는 질소, 황 및 산소를 포함한다.
용어 "카르복시"는 카르복실산을 지칭한다.
용어 "알콕시카르복시"는 에스테르를 지칭한다.
용어 "카르바모일"은 -C(O)NH2이다. 용어 "모노알킬카르바모일" 및 "디알킬카르바모일"은 질소 상의 수소 또는 수소들이 상기 기재된 바와 같은 C1-C8 알킬로 치환된 카르바모일이다.
본 발명의 제2 측면은 약제로서 사용하기 위한 본원의 어느 곳에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염을 제공한다.
IP 수용체를 활성화하는 것은 하기 질환 또는 장애에 유익한 효과를 갖거나 이를 치료하는 것으로 나타났다:
하기로부터 선택된 PAH: 특발성 PAH; 가족성 PAH; 하기로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환과 연관된 PAH: 경피증, 크레스트 증후군, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근염 및 피부근염; 하기로부터 선택된 선천성 심장 질환과 연관된 PAH: 개체에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관 개존증; 문맥 고혈압과 연관된 PAH; HIV 감염과 연관된 PAH; 약물 또는 독소의 섭취와 연관된 PAH; 유전성 출혈성 모세혈관확장증과 연관된 PAH; 비장절제술과 연관된 PAH; 심각한 정맥 또는 모세관 침범과 연관된 PAH; 폐 정맥-폐쇄성 질환 (PVOD)과 연관된 PAH; 및 폐 모세혈관종증 (PCH)과 연관된 PAH; 레이노병 및 레이노 증후군을 비롯한 레이노 현상; 폐 섬유증, 전신 경화증/경피증, 간 섬유증/간경변증, 신섬유증을 비롯한 섬유화 질환; 과다 혈소판 응집과 연관된 혈전성 질환, 관상 동맥 질환, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중, 허혈-재관류 손상, 재협착, 심방 세동, 혈전 형성, 아테롬성동맥경화증, 아테롬성혈전증, 천식, 천식의 증상, 당뇨병-관련 장애, 당뇨병성 말초 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 녹내장 또는 비정상적 안압을 갖는 눈의 다른 질환, 고혈압, 자간전증, 염증, COX-1, COX-2 및 비-선택성 COX 억제제의 원치않은 부작용에 대한 예방, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 궤양성 결장염, 허혈-재관류 손상, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 여드름, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 패혈증 및 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD).
본 발명의 추가 측면은 상기 기재된 바와 같은 PAH의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 상기 언급된 질환 및 장애로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 폐동맥 고혈압 치료용 의약의 제조를 위한, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기로부터 선택된 PAH 치료용 의약의 제조를 위한, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물의 용도를 제공한다: 특발성 PAH; 가족성 PAH; 하기로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환과 연관된 PAH: 경피증, 크레스트 증후군, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근염 및 피부근염; 하기로부터 선택된 선천성 심장 질환과 연관된 PAH: 개체에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관 개존증; 문맥 고혈압과 연관된 PAH; HIV 감염과 연관된 PAH; 약물 또는 독소의 섭취와 연관된 PAH; 유전성 출혈성 모세혈관확장증과 연관된 PAH; 비장절제술과 연관된 PAH; 심각한 정맥 또는 모세관 침범과 연관된 PAH; 폐 정맥-폐쇄성 질환 (PVOD)과 연관된 PAH; 및 폐 모세혈관종증 (PCH)과 연관된 PAH.
본 발명의 한 실시양태는 IP 수용체-매개된 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, IP 수용체-매개된 상태 또는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이러한 IP 수용체-매개된 상태 또는 질환은 하기로부터 선택된 PAH로부터 선택된다: 특발성 PAH; 가족성 PAH; 하기로부터 선택된 콜라겐 혈관 질환과 연관된 PAH: 경피증, 크레스트 증후군, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다카야스 동맥염, 다발근염 및 피부근염; 하기로부터 선택된 선천성 심장 질환과 연관된 PAH: 개체에서의 심방 중격 결손 (ASD), 심실 중격 결손 (VSD) 및 동맥관 개존증; 문맥 고혈압과 연관된 PAH; HIV 감염과 연관된 PAH; 약물 또는 독소의 섭취와 연관된 PAH; 유전성 출혈성 모세혈관확장증과 연관된 PAH; 비장절제술과 연관된 PAH; 심각한 정맥 또는 모세관 침범과 연관된 PAH; 폐 정맥-폐쇄성 질환 (PVOD)과 연관된 PAH; 및 폐 모세혈관종증 (PCH)과 연관된 PAH.
다른 IP 수용체-매개된 상태 또는 질환은 혈소판 응집, 관상 동맥 질환, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중, 허혈-재관류 손상, 재협착, 심방 세동, 혈전 형성, 아테롬성동맥경화증, 아테롬성혈전증, 천식, 천식의 증상, 당뇨병-관련 장애, 당뇨병성 말초 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 녹내장 또는 비정상적 안압을 갖는 눈의 다른 질환, 고혈압, 염증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 궤양성 결장염, 허혈-재관류 손상, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 여드름, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 패혈증 및 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD)로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 IP 수용체-매개된 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, IP 수용체-매개된 상태 또는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이러한 IP 수용체-매개된 상태 또는 질환은 PAH이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 특허청구범위에서, 문맥상 달리 필요하지 않는 한, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 어미변화는 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 배제를 의미하지는 않는 것으로 이해하여야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산과 형성될 수 있다 (예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시나포에이트 염).
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 1-히드록시-2-나프토산 및 술포살리실산을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기와 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 열 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행 가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물은 적합한 공결정 형성제를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 공지되어 있는 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 용액 중에서 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물을 결정화 조건 하에 공결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융 또는 접촉시키고, 그로 인해 형성된 공결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물을 포함하는 공결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있다는 것을 이해한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 상기 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정화된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정화될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 규정될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물을 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리할 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할할 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용한 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하도록 의도된 것이기 때문에, 이것이 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60% 이상의 순도, 더욱 적합하게는 75% 이상의 순도, 바람직하게는 85% 이상의 순도, 특히 98% 이상의 순도 (%는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해서 불순한 화합물 제제를 사용할 수 있으며; 이들 덜 순수한 화합물 제제는 1% 이상, 더욱 적합하게는 5% 이상, 바람직하게는 10 내지 59%의 본 발명의 화합물을 함유하여야 한다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일 분자 내에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 1개 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 섭취를 증진시키도록 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성 중 하나 이상을 개선시키는데 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리 효과의 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 이화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 하나 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 하나 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 종종, 생리적 조건 하에서 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)에는 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조 및 용도가 개시되어 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방사 전산화 단층촬영술 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소가 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물의 치환기로 간주된다는 것을 이해한다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소 존재량 및 특정화된 동위원소의 천연 존재량 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각 지정된 중수소 원자에 대해 3500 이상 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 4000 이상 (60% 중수소 혼입), 4500 이상 (67.5% 중수소 혼입), 5000 이상 (75% 중수소 혼입), 5500 이상 (82.5% 중수소 혼입), 6000 이상 (90% 중수소 혼입), 6333.3 이상 (95% 중수소 혼입), 6466.7 이상 (97% 중수소 혼입), 6600 이상 (99% 중수소 혼입) 또는 6633.3 이상 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-표지된 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
합성
일반적으로, 화학식 I, Ia, II 또는 IIa에 따른 화합물 또는 그의 제약 염을 하기 반응식 A-M 및 실시예에 기재된 경로에 의해 합성할 수 있다.
<반응식 A>
Figure pct00013
반응식 A는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 수소화이다. 단계 3은 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 반응식 A의 단계 4는 유리 산을 형성하기 위한 가수분해이다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 B>
Figure pct00014
반응식 B는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 수소화이다. 단계 3은 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 반응식 B의 단계 4는 유리 산을 형성하기 위한 가수분해이다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 C>
Figure pct00015
반응식 C는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 N-옥시드의 형성이다. 단계 3은 염소를 선택적으로 삽입한다. 단계 4는 고리 상의 염소에서의 네기시(Negishi) 교차-커플링이다. 단계 5는 수소화이다. 단계 6은 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 단계 7은 개별 거울상이성질체를 제공하기 위한 초임계 유체 크로마토그래피를 이용한 화합물 혼합물의 키랄 분리이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 반응식 C의 단계 8은 유리 산을 형성하기 위한 가수분해이다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 D>
Figure pct00016
반응식 D는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 N-옥시드의 형성이다. 단계 3은 N-옥시드 유도체에 그리냐르 시약의 화학선택적 부가이다. 단계 4는 수소화이다. 단계 5는 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 단계 6은 개별 거울상이성질체를 제공하기 위한 초임계 유체 크로마토그래피를 이용한 화합물 혼합물의 키랄 분리이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 반응식 D의 단계 7은 유리 산을 형성하기 위한 가수분해이다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 E>
Figure pct00017
반응식 E는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 염소화이다. 단계 3 및 단계 4는 스즈끼(Suzuki) 교차-커플링 반응이다. 단계 5는 수소화이다. 단계 6은 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 반응식 E의 단계 7은 유리 산을 형성하기 위한 가수분해이다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 F> (R5 = R6)
Figure pct00018
반응식 F는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 염소화이다. 단계 3은 스즈끼 교차-커플링 반응이다. 단계 4는 수소화이다. 단계 5는 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 반응식 F의 단계 6은 유리 산을 형성하기 위한 가수분해이다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 G>
Figure pct00019
반응식 G는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 수소화이다. 단계 3은 보호기 (PG)의 도입이다. 단계 4는 브로민화이다. 단계 5는 목적 생성물에 따라 유기금속 반응 또는 할라이드 유도체의 친핵성 치환이다. 단계 6은 보호기의 선택적 제거이다. 단계 7은 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 반응식 G의 단계 8은 유리 산을 형성하기 위한 선택적 탈보호 단계 및 가수분해이다. 키랄 분리는 단계 7a 또는 단계 8a로서 수행할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 H>
Figure pct00020
반응식 H는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 환원이다. 단계 3은 보호기 (PG)의 도입이다. 단계 4는 알켄의 히드록실화이다. 단계 5는 히드록실 보호기의 도입이다. 단계 6은 보호기의 선택적 제거이다. 단계 7은 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 단계 8은 유리 산을 형성하기 위한 탈보호 단계 및 가수분해이다. 반응식 H의 단계 9는 개별 거울상이성질체를 제공하기 위한 초임계 유체 크로마토그래피를 이용한 화합물 혼합물의 키랄 분리이다. R1, R2, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 I>
Figure pct00021
반응식 I는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 수소화이다. 단계 3은 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 단계 4는 환원이다. 단계 5는 선택적 가수분해이다. 단계 6은 알킬화이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 반응식 I의 단계 7은 유리 산을 형성하기 위한 가수분해이다. R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다. n은 0 내지 5이다.
<반응식 J>
Figure pct00022
반응식 J는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 수소화이다. 단계 3은 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 단계 4는 올레핀 복분해 반응이다. 단계 6은 알켄의 히드록실화이다. 단계 8은 수소화이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 반응식 J의 단계 5, 7 및 9는 유리 산을 형성하기 위한 가수분해이다. R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 K>
Figure pct00023
반응식 K는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 디브로민화시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 분자내 고리화에 수반되는 네기시 교차-커플링 반응이다. 단계 3, 8은 알킬화이다. 단계 4, 7, 11 및 12는 스즈끼 교차-커플링 반응이다. 단계 5, 9 및 13은 유리 산을 형성하기 위한 가수분해이다. 단계 10 및 14는 환원이다. 반응식 K의 단계 6은 히드록실화이다. R1, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 L>
Figure pct00024
반응식 L은 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 환원이다. 단계 3은 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 단계 4는 알켄의 히드로붕소화이다. 단계 5는 개별 거울상이성질체를 제공하기 위한 초임계 유체 크로마토그래피를 이용한 화합물 혼합물의 키랄 분리이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 반응식 L의 단계 6은 유리 산을 형성하기 위한 가수분해이다. R1, R2, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 M>
Figure pct00025
반응식 M은 상업적으로 입수가능한 출발 물질 또는 당업자가 합성할 수 있는 출발 물질을 취하여 상기 물질을 나타낸 바와 같이 응축시키는 단계 1 반응으로 시작한다. 단계 2는 수소화이다. 단계 3은 목적 생성물에 따라 알킬화 또는 환원성 아미노화이다. 단계 4는 보호기의 선택적 제거이다. 단계 5는 아미드 결합 형성이다. 에스테르가 존재하는 경우에, 반응식 M의 단계 6은 유리 산을 형성하기 위한 가수분해이다. R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다. n은 1 내지 5이다. PG는 적합한 보호기이다.
당업자는 상기 상세히 설명된 일반적 합성 경로가 출발 물질을 필요에 따라 변형시키기 위한 통상의 반응을 보여준다는 것을 알 것이다. 구체적인 반응 조건은 제공되지 않지만, 이들은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 당업자의 통상의 일반적 지식 내에 포함된 것으로 간주되는 적절한 조건이다.
출발 물질은 상업적으로 입수가능한 화합물이거나, 또는 공지된 화합물이고, 유기 화학 업계에서 기재되어 있는 절차로부터 제조할 수 있다.
유리 형태의 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물을 당업자가 이해하는 통상의 방식으로 염 형태로 전환시킬 수 있거나, 그 반대로 할 수 있다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용된 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물의 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하여 통상적인 방식으로 정제할 수 있다. 이성질체, 예컨대 입체이성질체는 상응하게 비대칭 치환된, 예를 들어 광학 활성인 출발 물질로부터 통상의 방식으로, 예를 들어 분별 결정화 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다.
화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염을, 예를 들어 하기 및 실시예에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실행하는데 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 한 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
하기 반응식에 나타낸 합성 중간체 및 최종 생성물 상의 다양한 치환기들은 당업자가 이해하는 바와 같이 필요에 따라 적합한 보호기를 갖는 그의 완전히 구체화된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 이후 당업자에게 친숙한 방법에 의해 그의 최종 형태로 구체화될 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 치환기는 또한 합성 순서 전반에 걸쳐 다양한 단계에서 또는 합성 순서의 완료 이후에 부가될 수 있다. 수많은 경우에서, 통상적으로 사용되는 관능기 조작법을 이용하여 한 중간체를 또 다른 중간체로, 또는 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 한 화합물을 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 또 다른 화합물로 변환시킬 수 있다. 이러한 조작의 예는 에스테르 또는 케톤의 알콜로의 전환; 에스테르의 케톤으로의 전환; 에스테르, 산 및 아미드의 상호전환; 알콜 및 아민의 알킬화, 아실화 및 술포닐화; 및 그외 여러가지이다. 치환기는 또한 통상의 반응, 예컨대 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 산화를 이용하여 부가될 수 있다. 이러한 조작은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이러한 조작의 절차 및 방법이 수많은 참고 문헌에 요약되어 있다. 수많은 관능기 조작법을 위한 유기 합성의 1차 문헌에 대한 예 및 참조, 뿐만 아니라 유기 합성 업계에서 통상적으로 사용되는 다른 변형을 제공하는 몇몇 참고 문헌은 문헌 [March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)]이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항이, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 동일한 분자 내의 여러 보호기는, 이들 각 보호기가 동일한 분자 내의 다른 보호기를 제거하지 않고도 제거될 수 있거나, 또는 몇몇 보호기가 목적하는 결과에 따라 동일한 반응 단계를 이용하여 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 숙련가들이 고려하는, 수많은 대안을 기재하는 문헌은 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 4th Edition (2006)]이다.
약리 활성
본원에 개시된 화합물은 IP 수용체를 활성화하고, 여러 질환 및 장애의 치료에, 및 그의 증상의 완화에 유용하다.
비제한적으로, 이들은 하기를 포함한다:
폐동맥 고혈압 (PAH)
PAH는 다인성 병리생물학을 갖는다. 혈관수축, 폐 혈관벽의 재형성 및 혈전증은 PAH에서 증가된 폐 혈관 저항에 기여한다 (문헌 [Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S]). 본원에 개시된 본 발명의 화합물은 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 그의 증상의 치료에 유용하다. PAH는 폐동맥 고혈압의 2003 세계 보건 기구 (WHO) 임상 분류에 기재된 하기 형태의 폐동맥 고혈압을 포함하는 것으로 이해하여야 한다: 특발성 PAH (BPAH); 가족성 PAH (FPAH); 다른 상태와 연관된 PAH (APAH), 예컨대 콜라겐 혈관 질환과 연관된 PAH, 선천성 전신-폐 단락과 연관된 PAH, 문맥 고혈압과 연관된 PAH, HTV 감염과 연관된 PAH, 약물 또는 독소와 연관된 PAH, 또는 다른 것들과 연관된 PAH; 및 심각한 정맥 또는 모세관 침범과 연관된 PAH. 특발성 PAH는 미확인된 원인의 PAH를 지칭한다. 가족성 PAH는 유전성 전달이 의심되거나 입증된 PAH를 지칭한다. 콜라겐 혈관 질환과 연관된 PAH는 경피증과 연관된 PAH, 크레스트 (피부 석회증, 레이노 현상, 식도 기능장애, 수지경화증 및 모세혈관확장증) 증후군과 연관된 PAH, 전신 홍반성 루푸스 (SLE)와 연관된 PAH, 류마티스 관절염과 연관된 PAH, 다카야스 동맥염과 연관된 PAH, 다발근염과 연관된 PAH, 및 피부근염과 연관된 PAH를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 선천성 전신-폐 단락과 연관된 PAH는 심방 중격 결손 (ASD)과 연관된 PAH, 심실 중격 결손 (VSD)과 연관된 PAH 및 동맥관 개존증과 연관된 PAH를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
약물 또는 독소와 연관된 PAH는 아미노렉스의 섭취와 연관된 PAH, 펜플루라민 화합물의 섭취와 연관된 PAH (예를 들어, 펜플루라민의 섭취와 연관된 PAH 또는 덱스펜플루라민의 섭취와 연관된 PAH), 특정 독성 오일의 섭취와 연관된 PAH (예를 들어, 평지씨 오일의 섭취와 연관된 PAH), 피롤리지딘 알칼로이드의 섭취와 연관된 PAH (예를 들어, 부쉬 티의 섭취와 연관된 PAH) 및 모노크로탈린의 섭취와 연관된 PAH를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 다른 것과 연관된 PAH는 갑상선 장애와 연관된 PAH, 글리코겐 축적 질환과 연관된 PAH, 고셔(Gaucher)병과 연관된 PAH, 유전성 출혈성 모세혈관확장증과 연관된 PAH, 혈색소병증과 연관된 PAH, 골수증식성 장애와 연관된 PAH, 및 비장절제술과 연관된 PAH를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 심각한 정맥 또는 모세혈관 침범과 연관된 PAH는 폐 정맥-폐쇄성 질환 (PVOD)과 연관된 PAH 및 폐 모세혈관종증 (PCH)과 연관된 PAH를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. (예를 들어, 문헌 [Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:5S-12S]; [McGoon et al., Chest, 2004, 126:14S-34S]; [Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007, 2:369-399]; [McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431]; [Strauss et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142]; [Taichman et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28:1-22] 참조).
PAH와 경피증의 연관성 및 PAH에 대한 IP 수용체의 효능제의 유익한 효과에 대한 증거는 문헌 [Badesch et al. (Badesch et al., Ann. Intern. Med., 2000, 132:425-434)]에 제공되어 있다. PAH와 콜라겐 혈관 질환, 혼합 결합 조직 질환 (MCTD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군 및 크레스트 증후군의 연관성 및 PAH에 대한 IP 수용체의 효능제의 유익한 효과에 대한 증거는 문헌 [Humbert et al. (Eur. Respir. J., 1999, 13:1351-1356)]에 제공되어 있다. PAH와 크레스트 증후군의 연관성 및 PAH에 대한 IP 수용체의 효능제의 유익한 효과는 문헌 [Miwa et al. (Int. Heart J., 2007, 48:417-422)]에 제공되어 있다. PAH와 SLE의 연관성 및 PAH에 대한 IP 수용체의 효능제의 유익한 효과에 대한 증거는 문헌 [Robbins et al. (Chest, 2000, 117:14-18)]에 제공되어 있다. PAH와 HIV 감염의 연관성 및 PAH에 대한 IP 수용체의 효능제의 유익한 효과에 대한 증거는 문헌 [Aguilar et al. (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162:1846-1850)]에 제공되어 있다. PAH와 선천성 심장 결손 (ASD, VSD 및 동맥관 개존증 포함)의 연관성 및 PAH에 대한 IP 수용체의 효능제의 유익한 효과에 대한 증거는 문헌 [Rosenzweig et al. (Circulation, 1999, 99:1858-1865)]에 제공되어 있다.
PAH와 펜플루라민 및 덱스펜플루라민, 아노렉시젠의 연관성에 대한 증거는 문헌 [Archer et al. (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158: 1061-1067)]에 제공되어 있다. PAH와 유전성 출혈성 모세혈관확장증의 연관성에 대한 증거는 문헌 [McGoon et al. (Chest, 2004, 126:14-34)]에 제공되어 있다. PAH와 비장절제술의 연관성에 대한 증거는 문헌 [Hoeper et al. (Ann. Intern. Med., 1999, 130:506-509)]에 제공되어 있다. PAH와 문맥 고혈압의 연관성 및 PAH에 대한 IP 수용체의 효능제의 유익한 효과에 대한 증거는 문헌 [Hoeper et al. (Eur. Respir. J., 2005, 25:502-508)]에 제공되어 있다.
PAH의 증상은 호흡곤란, 협심증, 실신 및 부종을 포함한다 (문헌 [McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431]). 본원에 개시된 본 발명의 화합물은 PAH의 증상의 치료에 유용하다.
항혈소판 요법 (혈소판 응집과 관련된 상태)
항혈소판 작용제 (항혈소판제)는 다양한 상태에 대해 처방된다. 예를 들어, 관상 동맥 질환에서 이들을 사용하여, 폐쇄성 혈전 (예를 들어, 관상 동맥 혈전증) 진행의 위험이 있는 환자에서 심근경색 또는 졸중을 예방하는데 도움이 된다.
심근경색에서, 심근은 관상동맥 혈관 차단의 결과로서 충분한 산소-풍부 혈액을 공급받지 못한다. 항혈소판제를 발작이 진행중일 때나 그 직후에 (바람직하게는 30분 내에) 복용하면, 심장 손상을 감소시킬 수 있다.
일과성 허혈 발작 ("TIA" 또는 "미니-졸중")은 보통 혈전 폐쇄로 인한 동맥을 통한 혈류 감소 때문에 뇌로의 산소 유동이 잠시 방해되는 것이다. 항혈소판 약물은 TIA의 예방에 유효한 것으로 나타났다. 협심증은 심장의 일부로의 불충분한 산소-풍부 혈류 (허혈)에 의해 초래되는 일시적인, 종종 재발성인 흉통, 압박 또는 불편함이다. 협심증을 앓는 환자에서, 항혈소판 요법은 협심증의 영향 및 심근경색의 위험을 감소시킬 수 있다.
졸중은 보통 혈전에 의한 뇌 혈관의 차단에 의해 충분한 산소-풍부 혈액을 뇌가 공급받지 못하는 사건이다. 고위험 환자에서, 항혈소판제의 규칙적인 복용이 1차 또는 2차 졸중을 초래하는 혈전의 형성을 방지하는 것으로 나타났다. 혈관성형술은 혈전에 의해 폐쇄된 동맥을 개방시키는데 이용되는 카테터 기반 기술이다. 동맥이 개방된 채로 유지하기 위해 이 절차 직후에 스텐팅(stenting)을 수행하건 하지 않건간에, 항혈소판제는 상기 절차(들)에 따른 추가의 혈전 형성의 위험을 감소시킬 수 있다.
관상동맥 우회 수술은, 동맥 또는 정맥을 신체의 다른 곳으로부터 취하여, 차단된 관상 동맥에 이식함으로써, 혈액이 차단부를 돌아 다른 경로로 새로 부착된 혈관을 통해 재수송되는 수술 절차이다. 상기 절차 후, 항혈소판제는 2차 혈전의 위험을 감소시킬 수 있다.
심방 세동은 가장 흔한 유형의 지속적인 불규칙한 심장 리듬 (부정맥)이다. 심방 세동은 매년 약 2백만명의 미국인에게서 발병한다. 심방 세동에서, 심방 (심장의 상부 챔버)은 전기 신호를 급속히 발화시켜, 상기 신호를 정상적으로 수축할 때보다 더 빨리 유발시킨다. 그 결과, 비정상적으로 빠르고 매우 불규칙한 심장 박동이 나타난다. 심방 세동 에피소드 이후에 항혈소판제를 복용하면, 심장에서 형성되어 뇌로 이동하는 혈전의 위험 (색전증)을 감소시킬 수 있다.
IP 수용체 효능제가 혈소판 응집을 억제하여, 항혈소판 요법으로서의 잠재적인 치료제일 것이라는 증거가 있다 (예를 들어, 문헌 [Moncada et al., Lancet, 1977, 1 : 18-20] 참조). 마우스에서 IP 수용체의 유전적 결함이 혈전증에 대한 경향의 증가를 유도한다는 것이 확인되었다 (문헌 [Murata et al., Nature, 1997, 388:678-682]).
IP 수용체 효능제는 예를 들어 파행증 또는 말초 동맥 질환 뿐만 아니라, 심혈관 합병증, 동맥 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 세로토닌에 의해 유발된 혈관수축, 허혈-재관류 손상, 및 혈관성형술 또는 스텐트 배치 이후 동맥의 재협착을 치료하는데 사용될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Fetalvero et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:109-118; Arehart et al., Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Davi et al., N. Engl. J. Med., 2007, 357:2482-2494; Fetalvero et al., Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2006, 290:H1337-H1346; Murata et al., Nature, 1997, 388:678-682; Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103:14507-14512; Xiao et al., Circulation, 2001, 104:2210-2215; McCormick et al., Biochem. Soc. Trans., 2007, 35:910-911; Arehart et al., Circ. Res., 2008, Mar 6] 참조).
IP 수용체 효능제는 또한 단독으로 또는 혈전용해 요법, 예를 들어 조직-유형 플라스미노겐 활성화제 (t-PA)와의 조합으로 사용되어, MI 또는 허혈후 심근 기능이상 이후의 심장보호, 또는 경피적 관상동맥 개입 동안 허혈성 손상, 예컨대 그로부터 발생된 합병증으로부터의 보호 등을 제공할 수 있다. IP 수용체 효능제는 또한 예를 들어 알파-토코페롤 (비타민 E), 에키스타틴 (디스인테그린), 또는 응고항진 상태에서 헤파린과 조합되어 항혈소판 요법에 사용될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Chan., J. Nutr., 1998, 128:1593-1596; Mardla et al., Platelets, 2004, 15:319-324; Bernabei et al., Ann. Thorac. Surg., 1995, 59:149-153; Gainza et al., J. Nephrol., 2006, 19:648-655] 참조).
본원에 개시된 IP 수용체 효능제는 예를 들어 상기 기재된 것으로 제한되지 않는 적응증에서 응집 혈소판의 혈관수축성 생성물을 길항시킴으로써 항혈소판 요법을 필요로 하는 환자에게 미세순환의 유익한 개선을 제공한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 혈소판 응집의 감소를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈소판 응집을 감소시키는 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 관상 동맥 질환, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중, 심방 세동, 또는 그의 임의의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 혈관성형술 또는 관상동맥 우회 수술 환자 또는 심방 세동을 앓는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 혈전 형성의 위험이 존재하는 시간에 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈전 형성의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
아테롬성동맥경화증
아테롬성동맥경화증은 염증, 지질 축적, 세포 사멸 및 섬유증을 특징으로 하는 복합적 질환이다. 이는 미국을 비롯한 여러 국가에서 주요 사망 원인이다. 본원에 사용된 용어 아테롬성동맥경화증은 평활근 세포 및 지질의 내막에서의 진행성 축적을 일으키는 거대 및 중간 크기의 동맥의 장애를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
IP 수용체의 효능제가 아테롬성동맥경화증으로부터의, 예를 들어 아테롬성혈전증으로부터의 보호를 부여할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Arehart et al., Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108; Fries et al., Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451; Egan et al., Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al., J. Clin. Invest , 2004, 114:784-794; Arehart et al., Circ. Res., 2008, Mar 6]). IP 수용체 신호전달의 결함이 인간에서 아테롬성혈전증을 가속시키는 것으로 보이는 것으로, 즉, IP 수용체의 효능제가 인간에서 아테롬성혈전증으로부터의 보호를 부여할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Arehart et al., Circ. Res., 2008, Mar 6]).
본원에 개시된 본 발명의 화합물은 아테롬성동맥경화증의 치료 및 그의 증상의 치료에 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 아테롬성동맥경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 아테롬성동맥경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 아테롬성동맥경화증의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 아테롬성동맥경화증의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
천식
천식은 기도 호산구증가증, 배상 세포에 의한 점액 생성 증가, 및 기도벽의 구조적 재형성을 특징으로 하는 림프구-매개 염증성 기도 장애이다. 천식의 유병률은 최근 10년 사이에 전세계적으로 극적으로 증가하였다. 마우스에서 IP 수용체의 유전적 결함이 알레르기성 기도 염증을 증가시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Takahashi et al., Br J Pharmacol., 2002, 137:315-322]). IP 수용체의 효능제가, 적어도 부분적으로 기도 내에서 항원-제시 수지상 세포의 기능을 현저하게 방해하는 것을 통해 (문헌 [Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Zhou et al., J. Immunol., 2007, 178:702-710; Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179:6193-6203; Jozefowski et al., Int. Immunopharmacol., 2003, 3:865-878]), 감작기 동안 제공되었을 때 천식의 발병 뿐만 아니라, 또한 시험투여기 동안 제공되었을 때 실험적 천식의 기본적인 특징을 저해할 수 있다는 것이 나타났다 (문헌 [Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117:464-72, Nagao et al., Am. J. Respir. Cell MoI. Biol., 2003, 29:314-320]). 감작화된 마우스에서 2차 시험투여 동안에 기도 수지상 세포의 결핍이 야생형 수지상 세포의 입양 전달에 의해 완전히 회복될 수 있는 효과로서 천식의 모든 특징적인 성질을 제거하기 때문에, 이들 세포는 알레르기성 천식의 개시 및 유지 단계 둘 다에서 중요하다 (문헌 [van Rijt et al., J. Exp. Med., 2005, 201:981-991]). 또한, IP 수용체의 효능제가 인간 폐포 대식세포에 의한 염증유발 시토카인 분비를 억제할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348]). 본원에 개시된 본 발명의 화합물은 천식의 치료 및 그의 증상의 치료에 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 천식의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 천식의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
만성 폐쇄성 폐 질환
IP-수용체의 활성화는 또한 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서 유익할 수 있다. IP-수용체 효능제인 타프로스텐은 시험관내에서 인간 기도 상피 세포로부터의 CD8+ T 세포 화학유인물질 CXCL9 및 CXCL10의 생성을 저해했다. (문헌 [Ayer, L. M., S. M. Wilson, S. L. Traves, D. Proud, M. A. Giembycz. 2008. J. Pharmacol. Exp. Ther. 324: 815-826]). IP-수용체 효능제인 베라프로스트는, 아마도 폐포 상피 세포 아폽토시스, 산화 부담, 매트릭스 메탈로프로테이나제 발현 및 염증유발 시토카인 생성에 대한 협동 억제 작용에 의해 래트를 실험적 담배 연기-유도된 기종의 발병에 대항하여 보호하였다. (문헌 [Chen, Y., M. Hanaoka, P. Chen, Y. Droma, N. F. Voelkel, K. Kubo. 2009. Am. J. Physiol. 296: L648-L656]).
추가 실시양태에서, COPD의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 COPD를 치료하는 방법을 제공한다.
고혈당증
고혈당증이 당뇨병성 합병증, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증 (DPN), 당뇨병성 신병증 (DN) 및 당뇨병성 망막병증 (DR)의 발병기전의 주요 원인이지만, 당뇨병 환자에서의 증가된 혈관수축 및 혈소판 응집 또한 질환 진행에 소정의 역할을 하는 것으로 시사되었다 (문헌 [Cameron et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367:607-614]). IP 수용체의 효능제는 혈관확장을 촉진시키고, 혈소판 응집을 억제한다. 미세혈관 혈류의 개선은 당뇨병성 합병증에 유익할 수 있다 (문헌 [Cameron, Diabetologia, 2001, 44:1973-1988]).
IP 수용체의 효능제가 스트렙토조토신-당뇨병 래트에서 운동 및 감각 말초 신경 전도 이상을 예방 및 역전시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Cotter et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347:534-540]). 당뇨병성 말초 신경병증의 치료에서의 IP 수용체의 효능제의 유익한 효과에 대한 추가의 증거는 문헌 [Hotta et al. (Diabetes, 1996, 45:361-366), Ueno et al. (Jpn. J. Pharmacol., 1996, 70:177-182), Ueno et al. (Life Sci., 1996, 59:PL1O5-PL110), Hotta et al. (Prostaglandins, 1995, 49:339-349), Shindo et al. (Prostaglandins, 1991, 41:85-96), Okuda et al. (Prostaglandins, 1996, 52:375-384), 및 Koike et al. (FASEB J., 2003, 17:779-781)]에 제공되어 있다.
당뇨병성 신병증의 치료에서의 IP 수용체의 효능제의 유익한 효과에 대한 증거는 문헌 [Owada et al. (Nephron, 2002, 92:788-796) 및 Yamashita et al. (Diabetes Res. Clin. Pract., 2002, 57:149-161)]에 제공되어 있다. 당뇨병성 망막병증의 치료에서의 IP 수용체의 효능제의 유익한 효과에 대한 증거는 문헌 [Yamagishi et al. (MoI. Med., 2002, 8:546-550), Burnette et al. (Exp. Eye Res., 2006, 83: 1359-1365), 및 Hotta et al. (Diabetes, 1996, 45:361-366)]에 제공되어 있다. IP 수용체의 효능제가 당뇨병 환자에서 증가된 종양 괴사 인자-[알파] (TNF-[알파]) 수준을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났고, 이는 IP 수용체의 효능제가 당뇨병성 합병증의 진행을 방지하는데 기여할 수 있음을 시사한다 (문헌 [Fujiwara et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394]).
IP 수용체의 효능제의 국소 투여가 토끼 및 개에서 안압 (IOP)에서의 감소를 일으키고, 따라서 녹내장의 치료에서 유익한 효과를 가질 수 있다는 증거는 문헌 [Hoyng et al. (Hoyng et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1987, 28:470-476)]에 제공되어 있다.
IP 수용체의 효능제는 혈관 긴장도의 조절, 혈관 이완, 및 폐 고혈압의 개선에 대한 활성을 갖는 것으로 나타났다 (예를 들어, 문헌 [Strauss et al., Clin Chest Med., 2007, 28:127-142; Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81] 참조). 고혈압의 치료에서의 IP 수용체의 효능제의 유익한 효과에 대한 증거는 문헌 [Yamada et al. (Peptides, 2008, 29:412-418)]에 제공되어 있다. IP 수용체의 효능제가 뇌 허혈에 대항하여 보호할 수 있다는 증거는 문헌 [Dogan et al. (Gen. Pharmacol., 1996, 27:1163-1166) 및 Fang et al. (J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26:491-501)]에 제공되어 있다.
항염증
항염증제는 다양한 상태를 위해 처방된다. 예를 들어, 염증성 질환에서 이들은 근본적인 유해성을 방해하여 이를 감소시키는데 사용된다.
IP 수용체 효능제가 염증을 억제하여, 항염증 요법으로서 잠재적인 치료제일 수 있다는 증거가 있다. IP 수용체의 효능제가 수지상 세포의 염증유발 시토카인 및 케모카인 (인터류킨-12 (IL-12), 종양 괴사 인자-[알파] (TNF-[알파]), IL-1[알파], EL-6, 대식세포 염증성 단백질-1 알파 (MIP-1[알파]), 단핵구 화학유인물질 단백질-1 (MCP-1)) 생성 및 T 세포 자극 기능을 억제할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Jozefowski et al., Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al., J. Immunol., 2007, 178:702-710; Nagao et al., Am. J. Respir. Cell MoI. Biol., 2003, 29:314-320; Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472]). IP 수용체의 효능제가 대식세포에 의한 염증유발 시토카인 (TNF-[알파], IL-1/3, EL-6, 과립구 대식세포 자극 인자 (GM-CSF)) 생성을 억제할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348; Czeslick et al., Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33:1013-1017; Di Renzo et al., Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73:405-410; Shinomiya et al., Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160]). IP 수용체의 효능제가 수지상 세포에 의한 항염증성 시토카인 (IL-10) 생성을 자극할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Jozefowski et al., Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al., J. Immunol., 2007, 178:702-710]). IP 수용체의 효능제가 대식세포에 의한 항염증성 시토카인 (IL-10) 생성을 자극할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Shinomiya et al., Biochem. Pharmacol., 2001, 61: 1153-1160]). IP 수용체의 효능제가 백혈구 (CD4<+> Th2 T 세포)의 케모카인 (CCL 17)-유도된 화학주성을 억제할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203]). IP 수용체의 효능제가 아테롬성동맥경화증으로부터의, 예컨대 아테롬성혈전증으로부터의 보호를 부여할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108; Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451; Egan et al, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest., 2004, 114:784-794; Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6]). IP 수용체의 효능제가 천식을 약화시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell. MoI. Biol., 2003, 29:314-320]). IP 수용체의 효능제가 제2형 당뇨병 환자에서 TNF-[알파] 생성을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394; Goya et al, Metabolism, 2003, 52: 192-198]). IP 수용체의 효능제가 허혈-재관류 손상을 억제할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Xiao et al., Circulation, 2001, 104:2210-2215]). IP 수용체의 효능제가 재협착을 억제할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Cheng et al., Science, 2002, 296:539-541]). IP 수용체의 효능제가 패혈성 쇼크의 래트 모델에서 폐 혈관 손상 및 쇼크를 약화시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Harada et al., Shock, 2008, Feb 21]). IP 수용체의 효능제가 류마티스 관절염을 앓는 환자에서 생체내 TNF-[알파] 혈청 수준을 감소시킬 수 있고, 이는 질환의 임상적 과정에서의 개선과 연관이 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Gao et al, Rheumatol. Int., 2002, 22:45-51; Boehme et al, Rheumatol. Int., 2006, 26:340-347]).
본원에 개시된 본 발명의 화합물은 염증의 유익한 감소를 제공한다. 본원에 개시된 본 발명의 화합물은 염증성 질환과 연관된 유해한 염증성 반응의 유익한 감소를 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 염증의 감소를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 IL-12, TNF-[알파], IL-1[알파], IL-1β, BL-6, MIP-1α 또는 MCP-1 생성의 감소를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 IL-12, TNF-[알파], IL-1[알파], IL-1β, BL-6, MIP-1α 또는 MCP-1 생성을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 TNF-[알파] 생성의 감소를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 TNF-[알파] 생성을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 IL-10 생성의 증가를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 IL-10 생성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환과 연관된 유해한 염증 반응의 감소를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질환과 연관된 유해한 염증 반응을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 그의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질환 또는 그의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 그의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질환 또는 그의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 궤양성 결장염, 허혈-재관류 손상, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 여드름, 당뇨병 (예컨대, 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병), 패혈증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 질환 또는 그의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 IP 수용체 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 염증성 질환 또는 그의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
섬유증
PGI2 신호전달은 신장, 심장, 폐, 피부, 췌장 및 간을 비롯한 다양한 기관의 섬유화 질환에서, 뿐만 아니라 전신 경화증 및 연관된 병리상태에서 유익한 역할을 하는 것으로 나타났다. IP 수용체의 효능제가 심장 섬유증을 완화시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Chan EC et al. (2010) J Mol Cell Cardiol. Apr 18; Hirata Y et al. (2009) Biomed Pharmacother. 63(10):781-6; Kaneshige T et al. (2007) J Vet Med Sci. 69(12):1271-6]). IP 수용체의 효능제가 신섬유증을 약화시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Takenaka M et al. (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7]). IP 수용체의 효능제가 블레오마이신 모델에서 폐 섬유증에 대항하여 보호할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Zhu Y et al. (2010) Respir Res. 20;11(1):34]). IP 수용체의 효능제가 경피증 환자에서 섬유증의 핵심 매개자인 결합 조직 성장 인자의 생성을 저해할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Stratton R et al. (2001) J Clin Invest. 108(2):241-50]). IP 수용체의 효능제가 전신 경화증을 앓는 환자에서 디지털 궤양의 발생률을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [M. Vayssairat (1999) J Rheumatol 26:2173-2178]). IP 수용체의 효능제가 불응성 레이노 현상을 앓는 영아에서 손끝 괴사를 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Shouval DS et al. (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49):S105-7]). IP 수용체의 효능제가 전신 경화증을 앓는 환자에서 내피 활성화의 마커를 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Rehberger P et al. (2009) Acta Derm Venereol. 89(3):245-9]). IP 수용체의 효능제가 전신 경화증을 앓는 환자에서 레이노 발작의 중증도, 빈도 및 지속기간을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Torlay et al. (1991) Ann Rheum Dis 50, 800-804]). IP 수용체의 효능제가 전신 경화증 및 레이노 현상을 앓는 환자에서 문맥 혈류역학을 개선시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Zardi et al. (2006) In Vivo 20(3):377-80]). IP 수용체의 효능제가 비만인 주커(Zucker) 래트에서 췌장 섬유증의 진행을 억제할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Sato et al. (2010) Diabetes 59(4):1092-100]).
본원에 개시된 IP 수용체 효능제는 특발성이거나 또는 만성 염증 및 전신 경화증에 속발성일 수 있는 신장, 심장, 폐, 피부, 췌장 및 간의 섬유증 (예를 들어, 상기 기재된 적응증에 제한되지 않음)을 앓는 환자에게 유익한 항섬유화 효과를 제공한다.
또한, IP 수용체의 효능제가 급성 및 만성 신부전에서 신장 기능을 개선시킬 수 있다는 실질적인 증거가 있다. IP 수용체의 효능제가 내독소혈증-관련 급성 신부전에서 신장 기능을 복구할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Johannes T et al. (2009) Crit Care Med. 37(4):1423-32]). IP 수용체의 효능제가 신장 허혈/재관류 손상의 모델에서 신장 기능을 개선시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Sahsivar MO et al. (2009) Shock 32(5):498-502]). IP 수용체의 효능제가 심장 수술을 받는 신장 기능장애를 앓는 환자에서 조영제-유도된 신병증을 예방할 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Spargias K et al. (2009) Circulation 3;120(18):1793-9]). IP 수용체의 효능제가 당뇨병성 신병증에 대한 모델에서 신장 기능을 개선시키고, 신장의 염증 및 경화성 변화를 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Watanabe M et al. (2009) Am J Nephrol. 2009;30(1):1-11]).
본원에 개시된 IP 수용체 효능제는 염료-조영제에 속발성인 급성 및 만성 신장 손상 및 신병증, 허혈-재관류 손상, 전신 염증 및 당뇨병 (예를 들어, 상기 기재된 적응증에 제한되지 않음)을 앓는 환자에서 신장 기능의 유익한 개선을 제공한다.
자간전증의 발병에서의 프로스타시클린 결핍의 원인적 역할에 대한 상당한 증거가 있다 (문헌 [Mills JL et al. (1999) JAMA 282: 356-362; Walsh SW (2004) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 70: 223-232]). IP 수용체의 효능제의 투여는 자간전증의 래트 모델에서 혈압을 저하시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Zlatnik MG et al. (1999) Am J Obstet Gynecol. 180(5):1191-5]).
본원에 개시된 IP 수용체 효능제는 자간전증을 앓는 환자에서 혈류역학의 유익한 개선을 제공한다.
본원에 개시된 IP 수용체 효능제는 낭성 섬유증의 유익한 치료를 제공할 수 있다.
본원에 개시된 IP 수용체 효능제는 화학예방요법을 제공할 수 있다. 화학예방요법은 약물, 비타민 또는 영양 보충제를 사용하여 암의 발병 위험 또는 재발을 갖는 위험을 감소시키는 실시이다. 프로스타시클린의 유사체인 경구 일로프로스트 (벤타비스)는 폐암에 대한 화학예방제로서의 가능성을 보여준다. IP 수용체 효능제 화학예방요법을 지지하는, 그것이 과거 흡연자에서 기관지내 이형성을 유의하게 개선시켰음을 보여주는 데이터가 "the International Association for the Study of Lung Cancer at the American Association for Cancer Research 102nd Annual Meeting"의 상임 이사인 Paul Bunn Jr. MD에 의해 발표되었다.
화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물을 비롯한 PGI2 효능제는 또한 특히 PAH 또는 본원에 상기 언급된 것들과 같은 질환 및 장애의 치료에서, 예를 들어 이러한 약물의 치료적 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 필요한 투여 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서, 제2 작용제, 예컨대 유기 니트레이트 및 NO-공여자, 예컨대 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입 NO; 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필; 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성, 헴-의존성 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물; 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물; 인간 호중구성 엘라스타제를 억제하는 화합물, 예컨대 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란); 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 특히 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 소라페닙 및 수니티닙; 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예를 들어 및 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘; 예를 들어 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질을 포함하는 군으로부터의 항혈전제; 예를 들어 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 II 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알도스테론 신타제 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, Rho-키나제 억제제 및 이뇨제를 포함하는 군으로부터의, 혈압을 저하시키기 위한 활성 물질; 및/또는 예를 들어 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성의 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 HMG-CoA-리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성의 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제를 포함하는 군으로부터의, 지질 대사를 변형시키는 활성 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동-치료제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 실시양태는 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염, 및 PDEV 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 억제제인 제2 작용제를 포함하는 제약 조합물이다.
화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염은 고정된 제약 조성물로 제2 작용제와 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 동시에 또는 다른 약물 물질 전후에 개별적으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 삼투제 (고장 염수, 덱스트란, 만니톨, 크실리톨), ENaC 차단제, 항염증제, 기관지확장제, 항히스타민제, 진해제, 항생제 및/또는 DNase 약물 물질과의 IP 수용체 활성의 조합을 포함하며, 여기서 IP 수용체 효능제 및 추가의 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물로 있을 수 있다.
적합한 항생제는 마크롤리드 항생제, 예를 들어 토브라마이신 (토비(TOBI)™)을 포함한다.
적합한 DNase 약물 물질은 DNA를 선택적으로 절단하는 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I (rhDNase)의 고도로-정제된 용액인 도르나제 알파 (풀모자임(Pulmozyme)™)를 포함한다. 도르나제 알파는 낭성 섬유증을 치료하는데 사용된다.
IP 수용체 효능제와 항염증성 약물의 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로우(Schering-Plough) 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸-페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 USP 6,166,037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이다.
적합한 항염증성 약물은 스테로이드, 예를 들어 코르티코스테로이드를 포함한다. 적합한 스테로이드는 부데소니드, 베클라메타손 (예를 들어, 디프로피오네이트), 부틱소코르트 (예를 들어, 프로피오네이트), CHF5188, 시클레소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루티카손 (예를 들어, 프로피오네이트 또는 푸로에이트), GSK-685698, GSK-870086, LAS40369, 메틸 프레드니솔론, 모메타손 (예를 들어, 푸로에이트), 프레드니솔론, 로플레포니드 및 트리암시놀론 (예를 들어, 아세토니드)을 포함한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 스테로이드는 장기간-작용 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손 또는 모메타손이다.
적합한 제2 활성 성분은 β2-효능제를 포함한다. 적합한 β2-효능제는 아르포르모테롤 (예를 들어, 타르트레이트), 알부테롤/살부타몰 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 술페이트), AZD3199, 밤부테롤, BI-171800, 비톨테롤 (예를 들어, 메실레이트), 카르모테롤, 클렌부테롤, 에탄테롤, 페노테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 히드로브로마이드), 플레르부테롤, 포르모테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 부분입체이성질체, 예컨대 R,R-부분입체이성질체, 또는 그의 염, 특히 푸마레이트 또는 푸마레이트 2수화물), GSK-159802, GSK-597901, GSK-678007, 인다카테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 말레에이트, 아세테이트 또는 크시나포에이트), LAS100977, 메타프로테레놀, 밀베테롤 (예를 들어, 히드로클로라이드), 나민테롤, 올로다테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 히드로클로라이드), PF-610355, 피르부테롤 (예를 들어, 아세테이트), 프로카테롤, 레프로테롤, 살메파몰, 살메테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 크시나포에이트), 테르부탈린 (예를 들어, 술페이트) 및 빌란테롤 (또는 그의 염, 특히 트리페네테이트)을 포함한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, β2-효능제는 초-장기간-작용 β2-효능제, 예컨대 인다카테롤, 또는 잠재적으로 카르모테롤, LAS-100977, 밀베테롤, 올로다테롤, PF-610355 또는 빌란테롤이다. 바람직한 실시양태에서, 제2 활성 성분 중 하나는 인다카테롤 (즉, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온) 또는 그의 염이다. 이는 특히 긴 작용 지속기간 (즉, 24시간 초과) 및 짧은 작용 개시 (즉, 약 10분)를 갖는 β2-아드레날린수용체 효능제이다. 이 화합물은 국제 특허 출원 WO 2000/75114 및 WO 2005/123684에 기재된 과정에 의해 제조된다. 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 바람직한 염은 말레에이트 염이다. 또 다른 바람직한 염은 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트이다. 또 다른 바람직한 염은 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 크시나포에이트이다.
적합한 기관지확장 약물은 항콜린제 또는 항무스카린제, 예컨대 아클리디늄 (예를 들어, 브로마이드), BEA-2108 (예를 들어, 브로마이드), BEA-2180 (예를 들어, 브로마이드), CHF-5407, 다리페나신 (예를 들어, 브로마이드), 다로트로퓸 (예를 들어, 브로마이드), 글리코피롤레이트 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체 또는 그의 염, 특히 브로마이드), 덱스피로늄 (예를 들어, 브로마이드), iGSK-202405, GSK-203423, GSK-573719, GSK-656398, 이프라트로퓸 (예를 들어, 브로마이드), LAS35201, LAS186368, 오틸로늄 (예를 들어, 브로마이드), 옥시트로퓸 (예를 들어, 브로마이드), 옥시부티닌, PF-3715455, PF-3635659, 피렌제핀, 레바트로페이트 (예를 들어, 히드로브로마이드), 솔리페나신 (예를 들어, 숙시네이트), SVT-40776, TD-4208, 테로딜린, 티오트로퓸 (예를 들어, 브로마이드), 톨테로딘 (예를 들어, 타르트레이트) 및 트로스퓸 (예를 들어, 클로라이드)을 포함한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 무스카린성 길항제는 장기간-작용 무스카린성 길항제, 예컨대 다로트로퓸 브로마이드, 글리코피롤레이트 또는 티오트로퓸 브로마이드이다.
적합한 이중 항염증 및 기관지확장 약물은 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 GSK-961081 (예를 들어, 숙시네이트), 및 USP 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 개시된 것들을 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 IP 수용체 효능제와 Smad2 및 Smad3의 ALK5 및/또는 ALK4 인산화를 억제하는 작용제의 조합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 IP 수용체 효능제와 Rho-키나제 억제제인 제2 작용제의 조합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 IP 수용체 효능제와 트립토판 히드록실라제 1 (TPH1) 억제제인 제2 작용제의 조합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 IP 수용체 효능제와 다중-키나제 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트, 글리벡인 제2 작용제의 조합물을 포함한다. 이마티닙은 다수의 티로신 키나제 효소의 특이적 억제제로서 기능한다. 이것은 TK 활성 부위를 점유하여 활성에서의 감소를 유발한다. 체내의 TK 효소는 인슐린 수용체를 포함한다. 이마티닙은 아벨슨(Abelson) 원종양유전자, c-kit 및 PDGF-R (혈소판-유래 성장 인자 수용체) 내의 TK 도메인에 대해 특이적이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 IP 수용체 효능제는 포스포디에스테라제 V 억제제, 중성 엔도펩티다제 1 억제제, THP1 억제제, 다중-키나제 억제제, 엔도텔린 길항제, 이뇨제, 알도스테론 수용체 차단제 및 엔도텔린 수용체 차단제로부터 선택된 제2 활성제와 조합되어 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 IP 수용체 효능제는 포스포디에스테라제 V 억제제, 중성 엔도펩티다제 1 억제제, THP1 억제제 및 다중-키나제 억제제, 예컨대 PDGFR 또는 c-Kit로부터 선택된 제2 활성제와 조합되어 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IP 수용체 효능제 활성에 반응성인 상태, 특히 PAH의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물을 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구로, 예를 들어 정맥내로; 예를 들어 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 흡입에 의해; 예를 들어 알레르기성 비염의 치료에서 비강내로; 피부로 국소적으로; 또는 직장으로 투여할 수 있다. 추가의 측면에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태의 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물을 임의로 그를 위한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 앞서 기재된 바와 같은 공동-치료제, 예컨대 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 분야에서 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무가능한 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우에, 이는 바람직하게는 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물을 함유하며, 당업계에 공지된 하나 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량% 이하), 및/또는 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 하나 이상의 벌킹제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우에, 이는 바람직하게는 예를 들어 10 마이크로미터 이하의 입자 직경을 갖는 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염을, 임의로는 목적하는 입자 크기 분포를 갖는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인해 제품 성능이 열화되는 것으로부터 보호하는데 도움이 되는 화합물, 예를 들어 스테아르산마그네슘과 함께 함유한다. 조성물이 분무형 제제를 구성하는 경우에, 이는 바람직하게는 예를 들어 물, 공용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염을 함유한다.
본 발명의 추가 측면은 하기를 포함한다:
(a) 흡입가능한 형태 (예를 들어, 에어로졸 또는 다른 분무가능한 조성물 또는 흡입가능한 미립자, 예를 들어 마이크로화된 형태)의 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염;
(b) 흡입가능한 형태의 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염을 포함하는 흡입가능한 의약;
(c) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및
(d) 흡입가능한 형태의 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염을 함유하는 흡입 장치.
물론, 본 발명의 실시에 사용되는 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약 염의 투여량은, 예를 들어 치료할 특정한 상태, 목적 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 0.005-10 mg 정도인 반면, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 0.05-100 mg 정도이다.
제약 용도 및 검정
화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (다르게는, 이후 "본 발명의 작용제"로 지칭됨)은 약제로서 유용하다. 특히, 상기 화합물은 적합한 IP 수용체 효능제이고, 하기 검정으로 시험할 수 있다.
IP 수용체에서의 화합물의 활성은 퍼킨엘머(PerkinElmer) 알파스크린(AlphaScreen) 검정을 이용하여 IP 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포 (CHO-IP)에서의 cAMP 축적을 측정함으로써 평가한다. 이 기술은 비-방사성 발광 근접 동질 검정에서, cAMP의 내인성 생성을 측정한다. 생물학적 반응이 스트렙타비딘 코팅된 공여자 비드, 비오티닐화 cAMP 및 항-cAMP 수용자 비드 사이에 일어나고, 공여자 및 수용자 비드가 충분히 가깝게 함께 위치하여 여기시에 형광 신호가 생성된다. 내인성 cAMP의 생성에 있어, 비오티닐화 cAMP 및 세포-유래 cAMP 사이의 경쟁은 형광 신호에서의 감소를 유발한다. 신호에서의 감소는 생성되는 cAMP의 양에 비례하고, 따라서 효능제로의 자극에 있어 생성되는 cAMP의 양을 정량화하는 것이 가능하다.
시험 및 참조 화합물을 100% DMSO 중에 100x [최종]로 제조하고, 바이오멕(Biomek) Fx (베크만 쿨터(Beckman Coulter))를 사용하여 1:3 희석했다. 이어서, 이를 중간 희석하여 검정 완충제 (5 mM HEPES, 0.1% (w/v) BSA를 함유하는 HBSS) 중 5x [최종]를 수득하였다. 이어서, 5x [최종] 시험 화합물, 참조 화합물 및 완충제/DMSO 대조군 5 μL를 20 μL CHO-IP 세포 현탁액 (15,000개 세포/웰, 동결물로부터 제조됨)을 함유하는 384-웰 백색 옵티플레이트(OptiPlate)로 옮기고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. cAMP 표준 곡선을 각각의 실험에 대해 구축하고 (검정 완충제 중 10000 nM 내지 0.001 nM의 농도 범위), 각각의 농도 25 μL를 검정 플레이트의 마지막 2개 열에 첨가하였다. 20 유닛 mL-1 스트렙타비딘 코팅된 공여자 비드 및 비오티닐화 cAMP (30분 동안 사전-인큐베이션함) 및 20 유닛 mL-1 항-cAMP 수용자 비드 (검정 플레이트에 첨가하기 직전에 용해 완충제에 첨가함)를 함유하는 용해 완충제 (dH2O; 0.3% (v v-1) 트윈-20(Tween-20))를 첨가하여 인큐베이션을 종결시켰다. 이어서, 검정 플레이트를 실온에서 60분 동안 암실에서 완만하게 진탕시키면서 인큐베이션하고, 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다.
참조 화합물, 시험 화합물 및 대조군의 기초 자료를 그래프패드프리즘(GraphPadPrism) (그래프패드 소프트웨어 인크(GraphPad Software Inc))에서 cAMP 표준 곡선을 이용하여 cAMP 농도로 전환시켰다. 효능제 곡선의 EC50 뿐만 아니라 최대값을 4-파라미터 로지스틱 방정식을 이용하여 결정하였다. 모든 시험 화합물의 최대 반응 값 %는 트레프로스티닐 농도-반응 곡선의 최고점을 이용하여 결정하였다.
하기 본원의 실시예의 화합물은 일반적으로 상기 기재된 데이터 측정에서 5 μM 미만의 EC50 값을 갖는다. 하기 표 1은 대표적인 화합물의 목록을 그의 EC50 값과 함께 제공한다.
<표 1>
Figure pct00026
하기 열거된 화합물은 가장 광범위한 청구항의 범주 내에 포함되지만; 상기 기재된 데이터 측정에서의 EC50 값이 10 μM 초과였다:
에틸 6-(2,3-비스(4-프로필페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헥사노에이트;
에틸 7-(2-(m-톨릴)-3-(p-톨릴)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트; 및
5-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)펜탄산.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예
일반적 조건:
전기분무 이온화를 이용한 LCMS 시스템 상에서 질량 스펙트럼을 구동시켰다. 이들은 애질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량 분광측정계 조합이거나, 또는 SQD 질량 분광측정계가 장착된 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC였다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
ICON-NMR을 이용한 개방 접근 브루커 아반스(Bruker AVANCE) 400 NMR 분광측정계 상에서 NMR 스펙트럼을 구동시켰다. 298K에서 스펙트럼을 측정하고, 용매 피크를 참조로 이용하였다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하려는 의도이며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 사이에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다. 정의되지 않은 경우에, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
약어:
AcOH 아세트산
br 넓은
d 이중선
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM 디클로로메탄
DCE 1,2-디클로로에탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMI 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논
DMSO 디메틸술폭시드
DSC 시차 주사 열량측정법
EDCI 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
2세대 그럽스(Grubbs) 촉매 (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄, 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(트리시클로헥실포스핀)루테늄, [1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
MS 질량 분광측정법
m 다중선
min 분
ml 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
obs 모호한
NBS N-브로모숙신아미드
NMR 핵 자기 공명
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
PEPPSi-iPr 피리딘-증진된 전촉매 제조 안정화 및 개시- 2,6-디이소프로필페닐이미다졸륨 클로라이드
ppm 백만분율
PS 지지된 중합체
PEAX PE-음이온 교환 (예를 들어, 바이오타지(Biotage)로부터의 이솔루트(Isolute)? PE-AX 칼럼)
Pd(Ph3P)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PdCl2(dppf) [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Rt 체류 시간
RT 실온
s 단일선
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SCX-2 강한 양이온 교환 (예를 들어, 바이오타지로부터의 이솔루트? SCX-2 칼럼)
t 삼중선
TBME 메틸-tert-부틸 에테르
THF 테트라히드로푸란
하기 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다. 적절한 경우에, 통상적 기법, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 다양한 출발 물질, 중간체, 및 바람직한 실시양태의 화합물을 단리 및 정제할 수 있었다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질을 상업적 공급업체로부터 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. 염을 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조할 수 있었다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있지만, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함함을 이해하여야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 분석용 HPLC 조건은 하기와 같다:
방법 2 minLC _ v001
칼럼 워터스 BEH C18 100x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.7 ml/분
구배 0.25분 5% B; 5% → 95% B (1.00분), 0.25분 95% B
방법 2 minLC _ v002
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 메탄올, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/분
구배 0.20분 5% B; 5% → 95% B (1.30분), 0.25분 95% B
방법 2 minLC _ v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/분
구배 0.20분 5% B; 5% → 95% B (1.30분), 0.25분 95% B
방법 LowpH _30_ v001
칼럼 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 50x4.6 mm, 3.0 μm
칼럼 온도 40℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 1.2 ml/분
구배 30% → 95% B (2.0분), 0.2분 95% B
방법 2 minLC _30_ v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/분
구배 0.25분 30% B; 30% → 95% B (1.00분), 0.25분 95% B
2 minLowpH
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.3분 5-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-5%B
방법 10 minLC _ v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/분
구배 0.20분 5% B; 5% → 95% B (7.80분), 1.00분 95% B
방법 A
칼럼: HSS T3 1.8 um 2.1x50 mm
칼럼 온도: 50℃
용리액: A: H2O + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산
유량: 1.2 ml/분
구배: 0.0분 2% B, 2-98% B (1.40분), 1.40분-2.15분 98% B
방법 OJ20MEOH
칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 250 x 10 mm, 5 um
이동상: 20% 메탄올 / 80% CO2
유량: 10 ml/분
검출: 220 nm에서 UV
방법 AS25IPA
칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AS-H 250 x 10 mm, 5 um
이동상: 25% IPA / 75% CO2
유량: 10 ml/분
검출: 220 nm에서 UV
방법 AD40IPA
칼럼 키랄팩 AD-H 250 x 10 mm i.d., 5 um
이동상: 10% 메탄올 / 90% CO2
유량 10ml/분
검출: 220 nm에서 UV
방법 B
칼럼 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C18 4.6x 50 mm, 1.8 um
칼럼 온도 35℃
용리액 A: H2O + 0.1% TFA, B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA
유량 1 ml/분
구배 5-100% MeCN (6분), 100 MeCN (1.5분), 100-5% MeCN (0.5분)
방법 C
칼럼: 키랄셀 OJ-H 250 x 10 mm, 5 um
이동상: 15% 메탄올 / 85% CO2
유량: 10 ml/분
검출: 220 nm에서 UV
본 발명의 실시예 화합물은 하기를 포함한다:
최종 화합물의 제조
실시예 1.1
7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산
Figure pct00027
단계 1: 에틸 7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵타노에이트
N2 하에 건조 NMP (1 ml) 중 6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘 (중간체 B) (200 mg, 0.698 mmol)의 용액을 탄산세슘 (910 mg, 2.79 mmol) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트 (0.544 ml, 2.79 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하고, 140℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 4:1 이소-헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 분홍색 오일 잔류물을 수득하였다.
잔류물을 이솔루트™ SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00028
단계 2: 7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산
THF (2 ml) 중 에틸 7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵타노에이트 (단계 1) (100 mg, 0.226 mmol) 및 수산화리튬 (37.9 mg, 0.904 mmol)의 용액을 75℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, pH를 1M HCl을 첨가하여 pH 3-4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 3:2 이소-헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00029
하기 표로 나타낸 실시예의 화합물 (표 2)을 실시예 1.1의 방법과 유사한 방법에 의해 에틸 7-브로모헵타노에이트 대신에 적절한 브로모에스테르를 사용하여 제조하였다.
<표 2>
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 2.1 및 2.2
6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산산의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
단계 1: 7-클로로-2,3-디페닐-1,8-나프티리딘
POCl3 (10 ml, 107 mmol)을 6,7-디페닐-1,8-나프티리딘 1-옥시드 및 2,3-디페닐-1,8-나프티리딘 1-옥시드의 혼합물 (중간체 C) (3 g, 10.06 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가온되도록 하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음/물에 조심스럽게 붓고, pH를 Na2CO3 (고체)을 조금씩 첨가하여 pH 8-9로 조정하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (3 x 150 ml)으로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 7-클로로-2,3-디페닐-1,8-나프티리딘 및 5-클로로-2,3-디페닐-1,8-나프티리딘을 수득하였다:
7-클로로-2,3-디페닐-1,8-나프티리딘: 황색 고체
Figure pct00032
5-클로로-2,3-디페닐-1,8-나프티리딘: 베이지색 고체
Figure pct00033
목적 생성물인 7-클로로-2,3-디페닐-1,8-나프티리딘을 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 에틸 6-(6,7-디페닐-1,8-나프티리딘-2-일)헥사노에이트
THF (2 ml) 중 브로민화리튬 (307 mg, 3.54 mmol) 및 PEPPSi-iPr 촉매 (75 mg, 0.110 mmol)를 포함하는 혼합물을 용액이 형성될 때까지 실온에서 15분 동안 교반하였다. (6-에톡시-6-옥소헥실)아연(II) 브로마이드 (THF 중 0.5M 용액 13.26 ml, 6.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. THF (3 ml) / DMI (1 ml) 중 7-클로로-2,3-디페닐-1,8-나프티리딘 (단계 1) (350 mg, 1.105 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00034
단계 3: rac-에틸 6-(6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥사노에이트
아르곤의 분위기 하에 EtOH (10 ml) 중 에틸 6-(6,7-디페닐-1,8-나프티리딘-2-일)헥사노에이트 (단계 2)(280 mg, 0.660 mmol)의 교반 용액을 10% 탄소 상 팔라듐 (70.2 mg)으로 처리하고, 질소로 3회 퍼징하고, 수소의 분위기 하에 밤새 두었다. 혼합물을 셀라이트(Celite)? (필터 물질)를 통해 여과하고, 촉매를 EtOAc (100 ml)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00035
단계 4: 메틸 6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥사노에이트의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
N2 하에 건조 DMF (5 ml) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 혼합물 61.1 mg, 1.528 mmol)의 현탁액을 DMF (5 ml) 중 rac-에틸 6-(6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥사노에이트 (단계 3) (131 mg, 0.306 mmol)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 30분 후, 아이오도메탄 (0.096 ml, 1.528 mmol)을 첨가하고, 교반을 5시간 동안 계속하였다. 혼합물을 DCM (50 ml)과 물 (50 ml) 사이에 분배하고, 수성부를 분리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00036
초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 혼합물을 키랄 분리하여 개별 거울상이성질체를 수득하였다:
Figure pct00037
제1 용리된 피크; R.t= 6.89분 메틸 6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥사노에이트의 거울상이성질체 1
Figure pct00038
Figure pct00039
제2 용리된 피크; Rt = 8.72분 메틸 6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥사노에이트의 거울상이성질체 2:
Figure pct00040
Figure pct00041
단계 5: 실시예 2.1 - 6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산산의 거울상이성질체 1
Figure pct00042
메틸 6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥사노에이트의 거울상이성질체 2 (34 mg, 0.079 mmol)를 THF / 물 (2:1) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (9.99 mg, 0.238 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 격렬히 교반한 다음, 물 (20 ml)로 희석하였다. pH를 2M HCl을 첨가하여 pH 3-4로 조정하였다. 수성부를 DCM (3 x 30 ml)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 2.2 - 6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산산의 거울상이성질체 2를 적절한 출발 화합물로부터 거울상이성질체 1과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00044
Figure pct00045
하기 표로 나타낸 실시예의 화합물 (표 3)을 실시예 2.1 및 2.2의 방법과 유사한 방법에 의해 (6-에톡시-6-옥소헥실)아연(II) 브로마이드 대신에 적절한 유기아연 유도체를 사용하여 제조하였다.
<표 3>
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 3.1 및 3.2
7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
단계 1: 7-메틸-2,3-디페닐-1,8-나프티리딘
N2의 분위기 하에 건조 THF (10 ml) 중 6,7-디페닐-1,8-나프티리딘 1-옥시드 및 2,3-디페닐-1,8-나프티리딘 1-옥시드의 냉각된 (0℃) 혼합물 (중간체 C) (1 g, 3.35 mmol)을 메틸마그네슘 클로라이드 (1.676 ml, 5.03 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성부를 EtOAc (2x 100 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 아세트산 무수물 (5 ml) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 DCM (150 ml)과 물 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 이솔루트™ SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00048
단계 2: rac-2-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘
아르곤의 분위기 하에 실온에서 에탄올 (10 ml) 중 7-메틸-2,3-디페닐-1,8-나프티리딘 (단계 1) (352 mg, 1.188 mmol)의 교반 용액을 10% 탄소 상 팔라듐 (126 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 수소의 분위기 하에 밤새 두었다. 혼합물을 셀라이트? (필터 물질)를 통해 여과하고, 촉매를 EtOAc (200 ml)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00049
단계 3: 에틸 7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵타노에이트의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
마이크로웨이브 바이알에 NMP (1 ml) 중 2-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (단계 2) (345 mg, 1.148 mmol)에 이어서 에틸 7-브로모헵타노에이트 (0.671 ml, 3.45 mmol) 및 탄산세슘 (748 mg, 2.297 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 에틸-7-브로모헵타노에이트 (0.671 ml, 3.45 mmol)를 첨가하고, 가열을 추가로 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 이솔루트™ SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공 하에 농축시켜 라세미체 에틸 7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵타노에이트를 수득하였다. 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 혼합물을 키랄 분리하여 개별 거울상이성질체를 수득하였다.
정제용 크로마토그래피 조건:
기기: 길슨(Gilson) 정제용 HPLC 시스템
주입 부피: 4 ml
이동상: 헵탄 / 2-메틸-2-부탄올 (98.5:1.5)
유량: 7 ml/분
칼럼: 키랄팩 IC 5um 1x 20 x 250mm + 1x 30 x 250mm
검출 UV: 220 nm
분석 조건:
기기: 시마즈 프로미넌스(Shimadzu Prominence)
주입 부피: 15 μl
이동상: 헵탄 / 2-메틸-2-부탄올 (98.5:1.5)
유량: 0.500 ml/분
칼럼: 키랄팩 IC 5um 4.6 x 250mm
검출 UV: 220 nm
제1 용리된 피크; Rt = 22.827분: 에틸 7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵타노에이트의 거울상이성질체 1
Figure pct00050
제2 용리된 피크. (Rt = 25.184분): 에틸 7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵타노에이트의 거울상이성질체 2
Figure pct00051
단계 4: 실시예 3.1 7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1;
에틸 7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵타노에이트의 거울상이성질체 2 (37 mg, 0.081 mmol)를 THF/물 (1 ml/2:1) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (9.70 mg, 0.405 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 다음, 물 (25 ml)로 희석하였다. pH를 1M HCl을 사용하여 pH 5-6으로 조정하였다. 수성부를 EtOAc (2x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기부 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1을 수득하였다.
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 3.2 7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2
7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2를 적절한 출발 화합물을 사용하여 거울상이성질체 1과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 4.1
7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00056
단계 1: 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진
건조 THF (410 ml) 중 2,3-디페닐피리도[3,2-b]피라진 (중간체 D) (49.1 g, 143 mmol), 트리에틸아민 (20 ml, 143 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐 (19.5 g)의 현탁액을 실온에서 수소 (100 mbar)의 분위기 하에 61시간 동안 두었다. 24시간 및 48시간 후, 추가의 팔라듐 촉매를 첨가하였다 (2 x 4.9 g). 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 THF로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 따뜻한 EtOAc (1500 ml) 중에 용해시키고, 포화 Na2CO3 용액 (400 ml)으로 세척하였다. 수성부를 EtOAc (200 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (150 ml), 염수 (300 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 순수한 DCM에 이어서 DCM (1% MeOH)으로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00057
단계 2: 에틸 7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
DCM (120 ml) 중 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진 (단계 1) (6.6 g, 23.0 mmol), 에틸 7-옥소헵타노에이트 (4.0 g, 23.0 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (7.3 g, 34.5 mmol) 및 아세트산 (1.4 g, 23.0 mmol)을 포함하는 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 추가 분량의 에틸 7-옥소헵타노에이트 (1.9 g, 11.0 mmol)를 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc /헵탄으로 용리시키면서 정제하여 미반응 출발 물질을 제거하였다. 생성된 황색 오일을 EtOH (80 ml) 중에 용해시키고, <5℃에서 EtOH (10 g) 중 수소화붕소나트륨 (0.5 g)의 현탁액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 아세톤 (30 ml)으로 켄칭하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 30 ml의 부피로 농축시켰다. 용액을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. Rf = 0.39 (EtOAc /헵탄 1:4 중).
단계 3: 7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
THF (300 ml) 및 MeOH (100 ml) 중 에틸 7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 2)(6.1 g,13.8 mmol)를 물 (100 ml) 중 수산화리튬 1수화물 (3.5 g, 83 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물의 pH를 2M HCl을 사용하여 <pH5로 조정하였다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 물 (50 ml)로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 녹색빛 회색 고체를 수득하였다. 조 물질을 MeOH (30 ml) 중에 용해시키고, 2개 부분으로 나누어 113 g LiChroprep? RP-18 (40-63 μm, 공급업체 머크(Merck), 역상 칼럼)로 패킹된 카트리지 상에서 물 중 10-100% MeCN으로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 고체를 EtOH (120 ml) 및 물 (90 ml)의 뜨거운 혼합물로부터 재결정화하였다. 시딩하고 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 2일 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00058
하기 표로 나타낸 실시예의 화합물 (표 4)을 실시예 4.1의 방법과 유사한 방법에 의해 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진 대신에 적절한 피리도[3,2-b]피라진 유도체를 사용하여 제조하였다. 일부 화합물은 SFC에 의해 정제를 수행하여 수득하였다.
<표 4>
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 4.3
7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00065
단계 1: 에틸 7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
DCE (300 ml) 중 2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 E) (10 g, 31.7 mmol)의 용액에 DIPEA (6.09 ml, 34.9 mmol)에 이어서 에틸 7-옥소헵타노에이트 (10.92 g, 63.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (16.80 g, 79 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열한 다음, 물 (500 ml)에 천천히 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (200 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 이솔루트 세파르티스(Separtis) SCX-2 (포획/ 방출 슈퍼 양이온 교환 수지) (222 g, 127 mmol)를 칼럼에 첨가하고, 생성물을 MeOH (50 ml)를 사용하여 로딩하였다. 칼럼을 MeOH (750 L)에 이어서 2 N NH3/MeOH (1000 ml, 280 ml 7 N + 720 ml MeOH로부터 제조됨)로 플러싱하여 표제 화합물을 수득하였다. 추가로 정제하지는 않았다.
HPLC (애질런트 1200) Rt 6.38분, 방법 B
단계 2: 7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
에틸 7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 1)를 THF (94 ml) 중에 용해시키고, 물 (94 ml) 중 수산화리튬 1수화물 (7.79 g, 186 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 7.5시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 THF를 제거하고, 물 (500 ml)로 희석하였다. 수성 층의 pH를 1 N HCl (100 ml)을 사용하여 pH 2로 조정하고, EtOAc (3 x 500 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 고체를 TBME/헥산 (1:1, 100 ml) 중에 현탁시키고, 결정이 형성될 때까지 실온에서 회전 증발기 (진공을 걸지 않음) 상에서 회전시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 헵탄 (50 ml)으로 세척하고, 실온에서 밤새 건조시켰다. 고체를 EtOH (211 ml) 및 물 (159 ml)의 뜨거운 혼합물로부터 재결정화하였다. 시딩하고 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (특성화 데이터에 대해서는 표 4 참조).
단계 3: 7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 메실레이트 염
무수 아세톤 (40 ml) 중 7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산 (1.97 g, 4.44 mmol)에 메탄술폰산 (0.288 ml, 4.44 mmol)을 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 수득하였고, 거의 즉시 황색 침전물이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 층을 아세톤으로 세척하고, 황색 침전물을 실온에서 진공 하에 밤새 건조시켰다.
Figure pct00066
실시예 4.8
6-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헥산산
Figure pct00067
이 화합물을 7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산 (실시예 1 단계 1 및 단계 2. 단계 1은 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 수행함)과 유사하게 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진 (실시예 4.1 단계 1) 및 에틸 6-브로모헥사노에이트로부터 제조하였다.
Figure pct00068
실시예 4.9
5-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)펜탄산
Figure pct00069
이 화합물을 7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산 (실시예 1 단계 1 및 단계 2. 단계 1은 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 수행함)과 유사하게 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진 (실시예 4.1 단계 1) 및 에틸 5-브로모발레레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00070
실시예 5.1
7-(3-페닐-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00071
단계 1: 에틸 7-(3-페닐-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
건조 DCE (1ml) 중 3-페닐-2-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 F) (162 mg, 0.538 mmol)을 DIPEA (0.103 ml, 0.591 mmol)에 이어서 에틸 7-옥소헵타노에이트 (185 mg, 1.075 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (570 mg, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 ml)에 천천히 첨가하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리 칼럼에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-10% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00072
단계 2: 7-(3-페닐-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
실온에서 THF (4ml) 및 물 (1ml) 중 에틸 7-(3-페닐-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (158 mg, 0.345 mmol)를 LiOH 1수화물 (43.5 mg, 1.036 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (20 ml)로 희석하였다. pH를 수성 10% 시트르산 용액을 사용하여 pH4로 조정하였다. 혼합물을 DCM (x3)으로 추출하고, 유기 추출물을 상 분리 칼럼에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 0-40% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 키랄 분리하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 5.2
7-(2-페닐-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00074
단계 1: 에틸 7-(2-페닐-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
1,2-디클로로에탄 (15 ml) 중 2-페닐-3-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 FA) (1.03 g, 3.42 mmol)의 용액을 에틸 7-옥소헵타노에이트 (1.776 g, 10.25 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.62 g, 17.09 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (70 ml)으로 희석하고, DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-60% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 오일을 수득하였다. 생성물을 이솔루트™ SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, MeOH 중 2M NH3으로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00075
단계 2: 7-(2-페닐-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
THF (12ml) 및 물 (6ml) 중 에틸 7-(2-페닐-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (1.07 g, 2.338 mmol)의 용액을 LiOH (0.560 g, 23.38 mmol)로 처리하고, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 ml)로 희석하고, pH를 2M HCl을 사용하여 pH 약 4로 조정하였다. 수성부를 EtOAc (2 x 20ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 뜨거운 (약 80℃) 에탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 물 (약 15 ml)을 용액이 혼탁하게 될 때까지 첨가하였다. 냉각시에, 고체가 침전되었다. 혼합물을 72시간 동안 차갑게 유지하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 40℃에서 5시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 5.3
7-(2-m-톨릴-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00077
단계 1: 에틸 7-(2-m-톨릴-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
실온에서 건조 DCE (1ml) 중 2-m-톨릴-3-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 FB)(61 mg, 0.193 mmol)을 DIPEA (0.037 ml, 0.213 mmol)에 이어서 에틸 7-옥소헵타노에이트 (66.6 mg, 0.387 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (205 mg, 0.967 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 ml)에 천천히 첨가하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리 칼럼에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-5% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00078
단계 2: 7-(2-m-톨릴-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
실온에서 THF (1ml) 및 물 (0.5ml) 중 에틸 7-(2-m-톨릴-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 1)(69 mg, 0.146 mmol)를 LiOH 1수화물 (18.42 mg, 0.439 mmol)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. MeOH (1ml) 및 2M NaOH (1ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 ml)에 첨가하고, pH를 2M HCl을 사용하여 pH1로 조정하였다. 수성부를 DCM (x3)으로 추출하고, 유기 추출물을 상 분리 칼럼에 통과시켰다. 유기 용매를 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 LC-MS (낮은 pH)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 유기부를 상 분리 칼럼에 통과시키면서 DCM (x3)으로 추출하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00079
하기 표로 나타낸 실시예의 화합물 (표 5)을 실시예 5.1의 방법과 유사한 방법에 의해 3-페닐-2-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 F) 대신에 적절한 피라진 유도체 (이하에 기재된 제조물)를 사용하여 제조하였다.
<표 5>
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 6.1
7-(2,3-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00082
단계 1: 에틸 7-(2,3-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
DCE (10 ml) 중 2,3-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 G)(256 mg, 0.729 mmol)을 에틸 7-옥소헵타노에이트 (125 mg, 0.729 mmol) 및 트리에틸아민 (0.112 ml, 0.801 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (772 mg, 3.64 mmol)를 첨가하고, 교반을 60℃에서 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 유기부를 분리하였다. 수성부를 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 검을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00083
단계 2: 7-(2,3-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
THF (2 ml) 및 물 (2 ml) 중 에틸 7-(2,3-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (121 mg, 0.238 mmol)를 LiOH (45.7 mg, 1.907 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르와 공비혼합하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00084
하기 표로 나타낸 실시예의 화합물 (표 6)을 실시예 6.1의 방법과 유사한 방법에 의해 2,3-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 G) 대신에 적절한 피라진 유도체 (이하에 기재된 제조물)를 사용하여 제조하였다.
<표 6>
Figure pct00085
Figure pct00086
실시예 7.1
rac-7-(8-에틸-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00087
단계 1: rac-에틸 7-(8-에틸-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
DCE (2 ml) 중 rac-8-에틸-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 HC)(13 mg, 0.041 mmol)의 용액에 에틸 7-옥소헵타노에이트 (24.84 mg, 0.144 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (69.9 mg, 0.330 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 교반되도록 하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH를 사용하여 로딩하고 MeOH 중 1M 암모니아 (10ml)로 용리시키면서 미리 컨디셔닝된 이솔루트 SCX-2 SPE 칼럼에 통과시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00088
단계 2: rac-7-(8-에틸-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
THF (4.5 ml) 및 물 (1.5 ml) 중 rac-에틸 7-(8-에틸-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 1) (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 LiOH (4.57 mg, 0.191 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3.5시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 2M HCl을 첨가하여 pH <5로 조정하였다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 물 (10 ml) 중에 용해시키고, EtOAc (3x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00089
하기 표로 나타낸 실시예의 화합물 (표 7)을 실시예 7.1의 방법과 유사한 방법에 의해 rac-8-에틸-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 HC) 대신에 적절한 피라진 유도체 (적절한 알킬마그네슘 브로마이드 시약을 사용하여 중간체 HC와 유사하게 제조됨)를 사용하여 제조하였다.
<표 7>
Figure pct00090
Figure pct00091
실시예 8.1, 8.1a 및 8.1b
7-(7,8-디히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00092
단계 1: rac-5-(7-에톡시-7-옥소헵틸)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트
DCE (3 ml) 중 rac-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트 (중간체 I) (69 mg, 0.171 mmol)의 용액에 에틸 7-옥소헵타노에이트 (88 mg, 0.513 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (109 mg, 0.513 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에 추가의 에틸 7-옥소헵타노에이트 (88 mg, 0.513 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (109 mg, 0.513 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 4일 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-70% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00093
단계 2: 실시예 8.1 rac-7-(7,8-디히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
THF (3 ml) 및 물 (1.0 ml) 중 rac-5-(7-에톡시-7-옥소헵틸)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트 (단계 1) (30 mg, 0.054 mmol)의 용액에 LiOH (7.70 mg, 0.322 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 환류 하에 1시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 정치하였다. 혼합물을 다시 환류 하에 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 1M HCl을 첨가하여 pH를 pH 5 미만으로 조정하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc (10 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물의 혼합물을 수득하였다.
Figure pct00094
초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 혼합물을 키랄 분리하여 개별 이성질체를 수득하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 페노메넥스 LUX C2 250 x 10 mm, 5 um
이동상: 50% 메탄올 / 50% CO2
유량: 10 ml/분
검출: 220 nm에서 UV
실시예 8.1a
제1 용리된 피크; R.t= 6.21분 7-(7,8-디히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 이성질체 1
Figure pct00095
실시예 8.1b
제2 용리된 피크; R.t= 9.74분 7-(7,8-디히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 이성질체 2
Figure pct00096
실시예 8.2a 및 8.2b
7-(7,8-디히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00097
단계 1: 2,3-디p-톨릴-5,6-디히드로피리도[2,3-b]피라진
THF (130 ml) 중 2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진 (중간체 E, 단계 1) (6.74g, 21.65 mmol)에 실온에서 THF 중 2.4 M LiAlH4 (4.51 ml, 10.82 mmol)를 적가하였다. 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 물 (0.409 ml), 15% 수성 NaOH (0.409 ml) 및 물 (1.227 ml)을 연속적으로 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 무수 MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 잔류물을 EtOAc (x5)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00098
단계 2: tert-부틸 2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
-78℃로 냉각된 건조 Et2O (150 ml) 중 2,3-디p-톨릴-5,6-디히드로피리도[2,3-b]피라진 (단계 1) (2.9 g, 9.25 mmol)을 헥산 중 2.5M BuLi (7.40 ml, 18.51 mmol)로 적가 처리하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.79 ml, 12.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반 및 실온으로 가온되도록 하였다. 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl (포화)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00099
단계 3: rac-tert-부틸 7,8-디히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
질소 하에 실온에서 DCM (15ml) 중 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 (0.970 g, 4.11 mmol)의 용액에 과망가니즈산칼륨 (0.650 g, 4.11 mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM (10 ml) 중 tert-부틸 2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (단계 2) (1 g, 2.418 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 물(12.5 ml) 중 중아황산나트륨 (1.510 g, 14.51 mmol)의 용액을 온도를 <10℃로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 세척하면서 셀라이트?(필터 물질)를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 30-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00100
단계 4: rac-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트
아세트산 무수물 (260 μl, 2.76 mmol)을 피리딘 (1783 μl, 22.04 mmol) 중 rac-tert-부틸 7,8-디히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (단계 3) (411 mg, 0.918 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기부를 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 이소-헥산 중 0-65% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00101
단계 5: rac-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트
디옥산 중 4M HCl (4.044 ml, 16.18 mmol) 중 rac-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트 (단계 4) (430 mg, 0.809 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 10-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00102
단계 6: rac-5-(7-에톡시-7-옥소헵틸)-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트
1,2-디클로로에탄 (20 ml) 중 rac-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트 (단계 5) (215 mg, 0.498 mmol)의 용액을 에틸 7-옥소헵타노에이트 (257 mg, 1.495 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (634 mg, 2.99 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 에틸 7-옥소헵타노에이트 (517 mg, 3.386 mmol)를 2일의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 NaHCO3 (포화 50 ml)으로 희석하고, DCM (3 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-1% THF/DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00103
단계 7: 7-(7,8-디히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 이성질체 1 및 이성질체 2
THF (3 ml) 및 물 (1 ml) 중 rac-5-(7-에톡시-7-옥소헵틸)-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트 (단계 6) (117 mg, 0.199 mmol)의 용액에 LiOH (28.6 mg, 1.194 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2M HCl을 사용하여 pH 4/5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물의 혼합물을 수득하였다.
초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 혼합물을 키랄 분리하여 개별 이성질체를 수득하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 페노메넥스 LUX C2 250 x 10 mm, 5 um
이동상: 40% 메탄올 / 60% CO2
유량: 10 ml/분
검출: 220 nm에서 UV
실시예 8.2a
제1 용리된 피크; R.t= 6.58분 7-(7,8-디히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 이성질체 1
Figure pct00104
실시예 8.2b
제2 용리된 피크; R.t= 10.23분 7-(7,8-디히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 이성질체 2
Figure pct00105
실시예 9.1
(R)-7-(8-히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00106
단계 1: (R)-에틸 7-(8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
DCE (7 ml) 중 (R)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트 (중간체 HBR)의 용액에 에틸 7-옥소헵타노에이트 (71.8 mg, 0.417 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (236 mg, 1.112 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소의 분위기 하에 교반되도록 하였다. 추가 분량의 에틸 7-옥소헵타노에이트 (6 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고, EtOAc (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-40% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00107
단계 2: (R)-7-(8-히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
THF (3 ml) 및 물 (1 ml) 중 (R)-에틸 7-(8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 1) (24.4 mg, 0.049 mmol)의 용액에 LiOH (6.99 mg, 0.292 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 추가로 6 당량의 LiOH를 첨가하고, 환류 하에 1시간 동안 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물의 pH를 2M HCl을 첨가하여 pH 5 미만으로 조정하였다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 물 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x10ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물의 정제를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/이소-헥산에 이어서 0-100% MeOH/DCM으로 용리시키면서 수행하였다. 잔류물을 MeOH를 사용하여 로딩하고 MeOH 중 1M 암모니아로 용리시키면서 미리 컨디셔닝된 이솔루트 SCX-2 SPE 칼럼에 통과시켰다. 염기성 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 THF (3 ml) 및 물 (1.0 ml) 중에 용해시키고, LiOH (6.99 mg, 0.292 mmol)로 처리하였다. 환류 하에 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 2M HCl을 사용하여 pH 5 미만으로 산성화시켰다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 물 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x10ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 9.2
(S)-7-(8-히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00109
단계 1: (S)-에틸 7-(8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
DCE (7 ml) 중 (S)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트 (중간체 HBS) (46 mg, 0.133 mmol)의 용액에 에틸 7-옥소헵타노에이트 (68.8 mg, 0.4 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (226 mg, 1.065 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소의 분위기 하에 교반되도록 하였다. 추가 분량의 에틸 7-옥소헵타노에이트 (71.8 mg, 0.417 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 추가로 5시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-40% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 오일을 수득하였다. 화합물을 MeOH를 사용하여 로딩하고 MeOH 중 1M 암모니아 (20ml)로 용리시키면서 미리 컨디셔닝된 이솔루트 SCX-2 SPE 칼럼에 통과시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00110
단계 2: (S)-7-(8-히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
표제 화합물을 실시예 9.1과 유사하게 (S)-에틸 7-(8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 1) 및 LiOH로부터 제조하였다.
Figure pct00111
실시예 9.8, 9.8a 및 9.8b
7-(8-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
Figure pct00112
단계 1: rac-에틸 7-(8-아세톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
1,2-디클로로에탄 (3 ml) 중 rac-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트 (중간체 HF)(70 mg, 0.187 mmol)에 에틸 7-옥소헵타노에이트 (97 mg, 0.562 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (119 mg, 0.562 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH를 사용하여 로딩하고 MeOH 중 1M 암모니아 (20 ml)로 용리시키면서 미리 컨디셔닝된 이솔루트 SCX-2 SPE 칼럼에 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00113
단계 2: 실시예 9.8 rac-7-(8-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
에탄올 (2 ml) 중 rac-에틸 7-(8-아세톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 1) (75 mg, 0.142 mmol)에 2M 수산화나트륨 (0.283 ml, 0.566 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M HCl (0.283 ml)을 사용하여 산성화시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 DCM 및 물을 첨가하였다. 유기부를 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00114
단계 3: 7-(8-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
rac-7-(8-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산 (단계 2)을 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 키랄 분리함으로써 개별 거울상이성질체를 수득하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 페노메넥스 LUX C2 250 x 10 mm, 5 um
이동상: 45% 메탄올 / 55% CO2
유량: 10 ml/분
검출: 220 nm에서 UV
시스템: 베르거 미니그람(Berger Minigram) SFC2
칼럼 온도: 35℃
실시예 9.8a
제1 용리된 피크; Rt = 7.14분: 7-(8-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1
Figure pct00115
실시예 9.8b
제2 용리된 피크; Rt = 8.16분: 7-(8-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2
Figure pct00116
하기 표로 나타낸 실시예의 화합물 (표 8)을 실시예 9.1의 방법과 유사한 방법에 의해 (R)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트 (중간체 HBR) 대신에 적절한 피라진 유도체를 사용하여 제조하였다. 일부 화합물은 SFC를 이용하여 정제함으로써 수득하였다.
<표 8>
Figure pct00117
Figure pct00118
실시예 10.1
(E)-7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵트-3-엔산
Figure pct00119
단계 1: 5-(펜트-4-에닐)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진
DCE (35 ml) 중 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진 (실시예 4.1 단계 1) (2 g, 6.96 mmol)의 용액에 펜트-4-에날 (2.061 ml, 20.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 분량의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.43 g, 20.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x60 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00120
단계 2: (E)-메틸 7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵트-3-에노에이트
DCM (300 ml) 중 5-(펜트-4-에닐)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진 (단계 1) (200 mg, 0.563 mmol) 및 메틸 부트-3-에노에이트 (225 mg, 2.251 mmol)의 용액에 2세대 그럽스 촉매 (5 mol%, 23.88 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 분량의 2세대 그럽스 촉매 (5 mol%, 23.88 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 교반을 2.5시간 동안 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00121
단계 3: (E)-7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵트-3-엔산
THF (3 ml):MeOH (1 ml) 중 (E)-메틸 7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵트-3-에노에이트 (단계 2) (30 mg, 0.070 mmol)의 용액에 물 (1ml) 중 LiOH (10.08 mg, 0.421 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2M HCl을 혼합물의 pH가 pH 5 미만이 될 때까지 첨가하였다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2x15 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 10.2
8-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)옥탄산
Figure pct00123
단계 1: 5-(헵트-6-에닐)-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
표제 화합물을 5-(펜트-4-에닐)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진 (실시예 10.1 단계 1)과 유사하게 2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 E) 및 헵트-6-에날로부터 제조하였다.
Figure pct00124
단계 2: (E)-에틸 8-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)옥트-2-에노에이트
표제 화합물을 (E)-메틸 7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵트-3-에노에이트 (실시예 10.1 단계 2)와 유사하게 5-(헵트-6-에닐)-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (단계 1) 및 에틸 아크릴레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00125
단계 3: 에틸 8-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)옥타노에이트
MeOH (10 ml) 중 (E)-에틸 8-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)옥트-2-에노에이트 (단계 1)(60 mg, 0.124 mmol) 및 10% Pd/C (66.0 mg, 0.062 mmol)의 용액을 0.35bar 압력에서 수소의 분위기 하에 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트?(필터 물질)를 통해 여과하고, MeOH를 통해 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 8-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)옥탄산
표제 화합물을 (E)-7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵트-3-엔산 (실시예 10.1 단계 3)과 유사하게 에틸 8-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)옥타노에이트 (단계 1)로부터 제조하였다.
Figure pct00127
실시예 11.1
2-(4-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)부톡시)아세트산
Figure pct00128
단계 1: 메틸 4-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)부타노에이트
표제 화합물을 실시예 10, 단계 1과 유사하게 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진 (실시예 4.1 단계 1) 및 메틸 4-옥소부타노에이트로부터 제조하였다.
Figure pct00129
단계 2: 4-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)부틸 아세테이트
THF (5 ml) 중 메틸 4-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)부타노에이트 (단계 1) (500mg, 1.290 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 1M 수소화알루미늄리튬 (1.290 ml, 1.290 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 반응물을 MeOH의 첨가에 의해 켄칭하였다. 실온으로 가온한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 혼합물을 셀라이트?(필터 물질)를 통해 여과하고, 여과물을 물 (3x)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00130
단계 3: 4-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)부탄-1-올
THF (6 ml) 및 물 (3 ml) 중 4-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)부틸 아세테이트 (단계 2) (410 mg, 1.021 mmol)의 용액에 수산화리튬 (56.9 mg, 2.375 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 합한 유기 추출물을 물 (2x), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00131
단계 4: tert-부틸 2-(4-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)부톡시)아세테이트
톨루엔 (1 ml) 중 4-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)부탄-1-올 (단계 3) (50 mg, 0.139 mmol)의 교반 용액에 KOH (40% 수성,1 ml, 0.139 mmol) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (47.2 mg, 0.139 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 5분 후에 3급 부틸 브로모아세테이트 (90 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성부를 에테르 (x2)로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (1 ml) 중에 용해시키고, 이어서 KOH (40% 수성,1 ml, 0.139 mmol), 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (47.2 mg, 0.139 mmol) 및 3급 부틸 브로모아세테이트 (88 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수층을 에테르 (x2)로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 상에서 0-100% EtOAc/ DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00132
단계 5: 2-(4-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)부톡시)아세트산
DCM (0.5 ml) 중 tert-부틸 2-(4-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)부톡시)아세테이트 (단계 4)(20 mg, 0.042 mmol)를 TFA (0.5ml, 6.49 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 DCM (<10% MeOH 함유) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 유기부를 분리하고, 수층을 10% MeOH/DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 11.2
2-(3-((2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)메틸)페녹시)아세트산
Figure pct00134
단계 1: 3-((2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)메틸)페놀
톨루엔 (3 ml) 중 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진 (실시예 4.1 단계 1) (287 mg, 0.999 mmol) 및 3-히드록시벤즈알데히드 (244 mg, 1.998 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1058 mg, 4.99 mmol)에 이어서 아세트산 (0.057 ml, 0.999 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. EtOAc를 첨가하고, 수성부를 2M HCl을 사용하여 pH1로 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 제2 정제를 실리카 상에서 물/MeCN으로 용리시키면서 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00135
단계 2: 에틸 2-(3-((2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)메틸)페녹시)아세테이트
아세톤 (3 ml) 중 3-((2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)메틸)페놀 (140 mg, 0.356 mmol), 탄산칼륨 (98 mg, 0.712 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (119 mg, 0.712 mmol)를 포함하는 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-(3-((2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)메틸)페녹시)아세트산
EtOH (2 ml) 중 에틸 2-(3-((2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)메틸)페녹시)아세테이트 (단계 2) (163 mg, 0.340 mmol)를 2M NaOH (0.340 ml, 0.680 mmol)로 적가 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 11.3
4-(2-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)에틸아미노)-4-옥소부탄산
Figure pct00137
단계 1: tert-부틸 2-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)에틸카르바메이트
2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 E) (150 mg, 0.476 mmol) 및 N-Boc-2-아미노아세트알데히드 (151 mg, 0.951 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (3 ml) 중에 현탁시켰다. 실온에서 20분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (252 mg, 1.189 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 2일 동안 계속하였다. 추가 분량의 N-Boc-2-아미노아세트알데히드 (100 mg)를 첨가하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (252 mg, 1.189 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 20-60% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00138
단계 2: 2-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)에탄아민
tert-부틸 2-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)에틸카르바메이트 (단계 1)(171 mg, 0.373 mmol)를 디옥산 중 4M HCl (1 ml, 4.00 mmol) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 EtOAc 및 포화 탄산나트륨에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00139
단계 3: 에틸 4-(2-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)에틸아미노)-4-옥소부타노에이트
실온에서 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 트리에틸아민 (0.084 ml, 0.603 mmol) 중 2-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)에탄아민 (단계 2) (108 mg, 0.301 mmol)을 포함하는 혼합물을 에틸 숙시닐 클로라이드 (74.4 mg, 0.452 mmol)로 적가 처리하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00140
단계 4: 4-(2-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)에틸아미노)-4-옥소부탄산
에틸 4-(2-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)에틸아미노)-4-옥소부타노에이트 (단계 3)(168 mg, 0.345 mmol)를 EtOH(3 ml) 중에 용해시켰다. 2M 수산화나트륨 (0.345 ml, 0.690 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 0.1M HCl 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 5 ml의 부피를 수득하였다. 현탁액을 여과하고, EtOAc로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 12.1
7-(6-옥소-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00142
단계 1: 2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온
N2 지지 하에 MeCN (400 ml) 및 물 (100 ml) 중 2-브로모-3-클로로-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온 (중간체 J) (10 g, 38.1 mmol), p-톨릴보론산 (11.39 g, 84 mmol)의 교반 현탁액에 고체 K2CO3 (미세 메쉬) (7.90 g, 57.1 mmol)에 이어서 Pd(PPh3)2Cl2 (1.337 g, 1.905 mmol)를 첨가하였다. 황색 RM을 80℃로 가열하고, 66시간 동안 교반하였다. RM을 실온으로 천천히 냉각되도록 한 다음, 냉장고에 3-4시간 동안 두었다. 미세 황색 침상물을 흡인 하에 여과하고, 소량의 아세토니트릴에 이어서 물로 세척하였다. 10분 동안 공기 건조시킨 후, 고체를 옮기고, 진공 하에 40℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 미세 결정질 침상물로서 수득하였다.
Figure pct00143
단계 2: 에틸 7-(6-옥소-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
질소 분위기 하에 DMF (20 ml) 중 2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-6(5H)-온 (단계 1) (1.0 g, 3.04 mmol) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트 (1.440 g, 6.07 mmol)의 황색 용액을 탄산칼륨 (2.098 g, 15.18 mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 추출물을 물 (x2) 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연한 색의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00144
단계 3: 7-(6-옥소-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
메탄올 (10 ml) 중 에틸 7-(6-옥소-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (550 mg, 1.133 mmol)의 용액을 1M 수산화나트륨 (3.40 ml, 3.40 mmol)으로 처리하고, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 DCM (x3)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 13.1 7-(2-(피리딘-4-일)-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00146
단계 1: 에틸 7-(2-브로모-3-클로로-6-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
질소 하에 DMF (75 ml) 중 2-브로모-3-클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피라진-6-온 (중간체 J) (3.9 g, 14.86 mmol) 및 에틸 7-브로모헵타노에이트 (7.05 g, 29.7 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (10.27 g, 74.3 mmol)으로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-60% EtOAc/이소-헥산 0-60%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00147
단계 2: 에틸 7-(2-브로모-3-클로로-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
질소 분위기 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 에틸 7-(2-브로모-3-클로로-6-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 1) (1.0 g, 2.388 mmol)의 용액을 1M 보란 테트라히드로푸란 착체 (11.94 ml, 11.94 mmol)로 천천히 처리하고, 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 보란 테트라히드로푸란 착체 보란 (2.4 ml, 2.4 mmol)으로 처리하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 조심스럽게 MeOH로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00148
단계 3: 에틸 7-(3-클로로-2-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
디옥산 (2 ml) 중 에틸 7-(2-브로모-3-클로로-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 2) (100 mg, 0.247 mmol) 및 탄산칼륨 (102 mg, 0.741 mmol)의 혼합물을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. Pd(Ph3P)4 (28.6 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 연한 색의 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 20-100% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00149
단계 4: 에틸 7-(2-(피리딘-4-일)-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
디옥산 (2 ml) 중 에틸 7-(3-클로로-2-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 3) (58 mg, 0.144 mmol), p-톨릴보론산 (39.1 mg, 0.288 mmol) 및 탄산칼륨 (59.7 mg, 0.432 mmol)의 혼합물을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. Pd(Ph3P)4 (33.3 mg, 0.029 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 50-100% EtOAc에 이어서 DCM 중 5-10% THF로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 이온 교환에 의해 이솔루트 SCX-2 카트리지를 이용함으로써 메탄올을 사용하여 로딩 및 세척하고 MeOH 중 2M NH3으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00150
단계 5: 7-(2-(피리딘-4-일)-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
THF (3 ml) 및 물 (1 ml) 중 에틸 7-(2-(피리딘-4-일)-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 4)(65 mg, 0.142 mmol)의 용액을 LiOH (33.9 mg, 1.417 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc (x2)로 세척하였다. 수층을 산성화시키고 (1N HCl, pH 약 5), EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 황색 검을 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 13.2
7-(3-(피리딘-4-일)-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00152
단계 1: 에틸 7-(3-클로로-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
디옥산 (2 ml) 중 에틸 7-(2-브로모-3-클로로-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (실시예 13.1 단계 2)(50 mg, 0.124 mmol), p-톨릴보론산 (16.80 mg, 0.124 mmol), 탄산칼륨 (51.2 mg, 0.371 mmol)의 혼합물을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. Pd(Ph3P)4 (14.28 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 10-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 에틸 7-(3-클로로-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 및 에틸 7-(2-브로모-3-클로로-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (실시예 13.1, 단계 2)의 (3:1) 혼합물을 수득하였다.
Figure pct00153
단계 2: 에틸 7-(3-(피리딘-4-일)-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
디옥산 (2 ml) 중 에틸 7-(3-클로로-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (실시예 13.2, 단계 1) (30 mg, 0.072 mmol) 및 에틸 7-(2-브로모-3-클로로-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (실시예 13.1, 단계 2)(10 mg, 0.025 mmol)의 (3:1) 혼합물, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (39.4 mg, 0.192 mmol) 및 탄산칼륨 (39.9 mg, 0.288 mmol)을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. Pd(Ph3P)4 (22.22 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 이온 교환 [이솔루트 SCX-2, MeOH로 세척 및 MeOH 중 2M NH3으로 용리]에 의해 정제하여 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-100% EtOAc에 이어서 10%MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00154
단계 3: 7-(3-(피리딘-4-일)-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
THF (2 ml) 및 물 (1 ml) 중 에틸 7-(3-(피리딘-4-일)-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 2) (15 mg, 0.033 mmol)의 용액을 LiOH (7.83 mg, 0.327 mmol)로 처리하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 산성화시키고 (1N HCl, pH 약 5), DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 황색 검을 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하고, 진공 하에 40℃에서 2.5시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 14.1 및 14.2
7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
Figure pct00156
단계 1: 에틸 7-(2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
DCE (70 ml) 중 2,3-디p-톨릴-5,6-디히드로피리도[2,3-b]피라진 (실시예 8.2 단계 1) (3.88g, 12.38 mmol)의 용액에 에틸 7-옥소헵타노에이트 (6.40 g, 37.1 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (10.4 g, 49.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (70 ml)로 희석하고, EtOAc (3 x 70 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하고, 이어서 역상 크로마토그래피를 이용하여 MeCN/물 (0.1% TFA)로 용리시키면서 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00157
단계 2: rac-에틸 7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
THF 중 1M BH3.THF의 용액 (3.66 ml, 3.66 mmol)을 에틸 7-(2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 1) (1.145 g, 2.438 mmol)에 질소의 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙조를 사용하여 0-5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 35% H2O2 (1.067 ml, 12.19 mmol)에 이어서 2M NaOH (6.10 ml, 12.19 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소의 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하고, 이어서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH로 용리시키면서 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00158
단계 3: 에틸 7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
rac-에틸 7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 2)를 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 키랄 분리함으로써 개별 거울상이성질체를 수득하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 페노메넥스 LUX C2 250 x 10 mm, 5 um
이동상: 45% 메탄올+0.1% DEA / 55% CO2
유량: 10 ml/분
검출: 220 nm에서 UV
시스템: 베르거 미니그람 SFC2
칼럼 온도: 35℃
제1 용리된 피크; Rt = 3.73분: 에틸 7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트의 거울상이성질체 1
Figure pct00159
제2 용리된 피크; Rt = 4.71분: 에틸 7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트의 거울상이성질체 2
Figure pct00160
실시예 14.1
7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1
에틸 7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트의 거울상이성질체 1 (단계 3) (5.6 mg, 0.011 mmol)을 에탄올 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 2M NaOH (0.023 ml, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2M HCl을 pH가 pH 5 미만이 될 때까지 첨가하였다. 휘발성 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 물 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x10 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켰다.
Figure pct00161
실시예 14.2
7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2
Figure pct00162
에틸 7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 3) (5.6 mg, 0.011 mmol)의 거울상이성질체 2를 에탄올 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 2M NaOH (0.023 ml, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 2M NaOH (0.023 ml, 0.046 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 질소의 분위기 하에 실온에서 추가로 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에 2M HCl을 pH가 pH 5 미만이 될 때까지 첨가하였다. 휘발성 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 물 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x10 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켰다.
Figure pct00163
실시예 15.1
rac-7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)-3,4-디히드록시헵탄산
Figure pct00164
단계 1: (E)-메틸 7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵트-3-에노에이트
표제 화합물을 (E)-메틸 7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵트-3-에노에이트 (실시예 10.1 단계 1 및 단계 2)와 유사하게 2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 E)으로부터 제조하였다.
Figure pct00165
단계 2: rac-메틸 7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)-3,4-디히드록시헵타노에이트
디클로로메탄 (5 ml) 중 메틸트리부틸암모늄 클로라이드 (141 mg, 0.597 mmol) (흡습성)에 과망가니즈산칼륨 (94 mg, 0.597 mmol)을 첨가하고, 자주색 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (1ml) 중 (E)-메틸 7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵트-3-에노에이트 (단계 1) (160 mg, 0.351 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 0-5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (5ml) 중 메타중아황산나트륨 (500 mg, 2.63 mmol)을 반응 혼합물에 0-5℃에서 적가하였다. 자주색 현탁액은 15분 후에 백색 현탁액으로 변화하였다. 유기 층을 상 분리기 카트리지를 이용하여 현탁액으로부터 분리하였다. 유기 층을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00166
단계 3: rac-7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)-3,4-디히드록시헵탄산
메탄올 (1 ml) 중 rac-메틸 7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)-3,4-디히드록시헵타노에이트 (단계 2) (30 mg, 0.061 mmol)에 2M NaOH (0.061 ml, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2M HCl (0.061 ml)을 첨가하고, 용액을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-15% DCM / MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 16.1
7-(7-히드록시-6-옥소-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
Figure pct00168
질소 분위기 하에 -78℃에서 THF (2 ml) 중 7-(6-옥소-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산 (실시예 12.1) (100 mg, 0.219 mmol)의 용액에 THF 중 1M 리튬 비스 트리메틸실릴아미드 (0.5 ml, 0.500 mmol)를 적가 처리하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (2 ml) 중 (+)-(8,8-디클로로캄포르일술포닐)옥사지리딘 (78 mg, 0.262 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. 냉각을 제거하고, 혼합물을 약 -10℃로 가온되도록 하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (3 ml)로 켄칭하고, 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 황색 용액을 물로 희석하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 수성 층 (pH 약 9)을 1M HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, DCM (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 황색 검을 수득하였다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 1% MeOH/DCM에 이어서 10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 17.1a 및 17.1b
7-(7-메톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
Figure pct00170
단계 1: rac-에틸 7-(7-메톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트
질소 하에 실온에서 건조 DCE (4 ml) 중 rac-7-메톡시-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 K) (80 mg, 0.232 mmol)을 DIPEA (0.044 ml, 0.255 mmol)에 이어서 에틸 7-옥소헵타노에이트 (80 mg, 0.463 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (245 mg, 1.158 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가 분량의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (245 mg, 1.158 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (50 ml)으로 희석하고, 물 (x2)로 세척하였다. 유기부를 상 분리 카트리지를 이용하여 단리하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-20% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00171
단계 2: rac-7-(7-메톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산
실온에서 MeOH (3 ml) 중 rac-에틸 7-(7-메톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트 (단계 1) (139 mg, 0.277 mmol)를 2M NaOH (416 μL, 0.831 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 2M NaOH (416 μL, 0.831 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 수성부를 물 (20 ml)로 희석하였다. pH를 2M HCl을 사용하여 pH1로 조정하고, 혼합물을 DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리 카트리지를 이용하여 단리하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-30% EtOAc/이소-헥산에 이어서 EtOAc 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00172
초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 혼합물을 키랄 분리하여 개별 거울상이성질체를 수득하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 키랄셀 OJ-H 250 x 10 mm, 5 um
이동상: 25% 메탄올 / 75% CO2
유량: 10 ml/분
칼럼 온도: 35℃
검출: 220 nm에서 UV
시스템: 베르거 미니그람 SFC2
실시예 17.1a
제1 용리된 피크; R.t= 3.51분 7-(7-메톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1
Figure pct00173
실시예 17.1b
제2 용리된 피크; R.t= 4.69분 7-(7-메톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2
Figure pct00174
중간체 화합물의 제조
중간체 A
2,3-디페닐-[1,8]나프티리딘
피페리딘 (4.46 ml, 45.0 mmol) 중 2-아미노-피리딘-3-카르브알데히드 (5 g, 40.9 mmol) 및 데옥시벤조인 (8.03 g, 40.9 mmol)을 포함하는 현탁액을 120℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 DCM (200 ml)과 물 (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 150 ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00175
중간체 B
6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘
EtOH (50 ml) 중 2,3-디페닐-[1,8]나프티리딘 (중간체 A) (2 g, 7.08 mmol)의 용액을 N2로 퍼징하고, 10% 탄소 상 팔라듐 (0.754 g, 0.708 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소의 분위기 하에 밤새 두었다. 혼합물을 셀라이트? (필터 물질)를 통해 여과하고, 촉매를 EtOAc (400 ml)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00176
중간체 C
Figure pct00177
DCM (60 ml) 중 2,3-디페닐-[1,8]나프티리딘 (중간체 A) (5.3 g, 18.77 mmol)의 용액을 과산화수소 (6.58 ml, 75 mmol) 및 메틸트리옥소레늄(VII) (0.468 g, 1.878 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (250 ml)과 물 (250 ml) 사이에 분배하고, 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 황색 발포체를 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00178
중간체 D
2,3-디페닐피리도[3,2-b]피라진
메탄올 (514 ml) 및 아세트산 (57ml) 중 벤질 (45.7 g, 217 mmol) 및 피리딘-2,3-디아민 (23.7 g, 217 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 방사선을 이용하여 160℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 메탄올 중 조 잔류물 (510 ml)에 활성탄 (25 g)을 첨가하고, 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 고온에서 여과하고, 냉각시킨 다음, 빙조에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 차가운 메탄올 (50 ml)로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00179
중간체 E
2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00180
단계 1: 2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진
EtOH (1609 ml) 및 AcOH (179 ml) 중 1,2-디p-톨릴에탄-1,2-디온 (상업적으로 이용가능함)(175 g, 733 mmol) 및 피리딘-2,3-디아민 (80 g, 733 mmol)의 용액을 환류 (85℃ 조) 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM (500 ml) 중에 용해시키고, 실리카를 통해 여과하여 기준선 불순물을 제거하였다. 실리카를 EtOAc (2 L)로 세척하였다. 합한 여과물 층을 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 물질을 1:1 TBME/헵탄 (300 ml) 중에서 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 1:1 TBME/헵탄 (200 ml)으로 세척한 후, 실온에서 2일에 걸쳐 건조시켜 표제 화합물을 AcOH 염 (1 당량)으로서 수득하였다.
HPLC (애질런트 1200), Rt 5.37분, 방법 B.
단계 2: 2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
EtOH/THF (1:2, 2100 ml) 중 2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진 (단계 1)(181 g, 487 mmol)의 용액을 10% 탄소 상 팔라듐 (30 g, 28.8 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.1 bar의 수소 하에 두었다. 각각 2일 및 4일 후, 10% 탄소 상 팔라듐의 추가 배치 (10 g, 9.6 mmol, 2회)를 Et3N (85 ml, 706 mmol, 2회)과 함께 첨가하였다. 총 7일 후, 반응 혼합물을 하이플로(Hyflo) (필터 물질)를 통해 여과하고, THF (여러 부분으로 나누어 2.5 L)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 녹색/황색 고체를 수득하였다. 고체를 1:1 TBME/헵탄 (500 ml)으로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 1:1 TBME/헵탄 (200 ml)으로 세척하여 연황색 고체를 수득하였으며, 이를 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (애질런트 1200), Rt 4.73분, 방법 B.
중간체 EA
7-메틸-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00181
표제 화합물을 중간체 E와 유사하게 5-메틸-피리딘-2,3-디아민 및 벤질로부터 제조하였다.
Figure pct00182
중간체 EB
6-메틸-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00183
표제 화합물을 중간체 E와 유사하게 6-메틸-피리딘-2,3-디아민 벤질로부터 제조하였다.
Figure pct00184
중간체 EC
2,3-비스(4-플루오로페닐)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00185
표제 화합물을 중간체 E와 유사하게 5-메틸피리딘-2,3-디아민 및 1,2-비스(4-플루오로페닐)에탄-1,2-디온으로부터 제조하였다.
Figure pct00186
중간체 ED
2,3-비스(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
표제 화합물을 중간체 E와 유사하게 6-메틸피리딘-2,3-디아민 및 1,2-비스(4-플루오로페닐)에탄-1,2-디온으로부터 제조하였다.
Figure pct00187
중간체 EE
2,3-비스(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00188
표제 화합물을 중간체 E와 유사하게 1,2-비스(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1,2-디온 (이는 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(21), 5825-5830]의 절차에 따라 제조할 수 있음) 및 피리딘-2,3-디아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00189
중간체 EF
6-메틸-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00190
표제 화합물을 중간체 E와 유사하게 피리딘-2,3-디아민 대신에 6-메틸-피리딘-2,3-디아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00191
중간체 F
3-페닐-2-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00192
단계 1: 피리도[3,2-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온
N2 하에 디에틸 옥살레이트 (291 ml, 2131 mmol) 중 2,3-디아미노피리딘 (75 g, 687 mmol)의 교반 현탁액을 120℃로 가열하였다. 1시간 후, 에탄올을 반응 혼합물로부터 증류하고, 추가로 2시간 동안 온도를 160℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 디에틸 에테르 (200 ml)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 오븐 중에서 건조시켰다. 고체를 에탄올 (500 ml) 중에 현탁시키고, 1시간 동안 초음파처리하였다. 현탁액을 여과하고, 건조시켜 (진공 오븐, 밤새) 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00193
단계 2: 2,3-디클로로피리도[3,2-b]피라진
POCl3 (57.1 ml, 613 mmol)을 피리도[3,2-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온 (단계 1) (20 g, 123 mmol)에 첨가하고, 현탁액을 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 필요한 경우에 얼음으로 냉각시키면서 실온에서 교반된 물에 적가하였다. 수성 상을 포화 NaHCO3의 냉각된 용액 (약 4 L)을 첨가하여 염기성화시켰다. 수성부를 EtOAc (2 x 2.5 L)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 5%-70% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00194
단계 3: 2-클로로-3-페닐피리도[2,3-b]피라진
질소 하에 건조 디옥산 (10ml) 중 2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진 (단계 2) (500 mg, 2.5 mmol)을 물 (0.5 ml) 중 페닐보론산 (305 mg, 2.5 mmol), 탄산칼륨 (691 mg, 5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (144 mg, 0.125 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-30% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00195
단계 4: 3-페닐-2-p-톨릴피리도[2,3-b]피라진
질소 하에 건조 디옥산 (4 ml) 중 2-클로로-3-페닐피리도[2,3-b]피라진 (단계 3) (175 mg, 0.724 mmol)을 물 (0.5ml) 중 p-톨릴보론산 (108 mg, 0.797 mmol), 탄산칼륨 (200 mg, 1.448 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (41.8 mg, 0.036 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-30% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00196
단계 5: 3-페닐-2-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
질소 하에 건조 MeOH (5ml) 중 3-페닐-2-p-톨릴피리도[2,3-b]피라진 (단계 4) (179 mg, 0.602 mmol)을 포름산암모늄 (190 mg, 3.01 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐 (64.1 mg, 0.060 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트? (필터 물질)를 통해 여과하고, 촉매를 MeOH 및 MeOH/DCM (1:1)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, DCM (50ml) 중에 용해시켰다. 용액을 물 (x2) 및 염수 (x1)로 세척하였다. 생성된 유기부를 상 분리 칼럼에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00197
중간체 FA
2-페닐-3-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00198
단계 1: 2-클로로-3-p-톨릴-피리도[2,3-b]피라진
건조 디옥산 (60ml) 중 2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 F 단계 2) (5 g, 25 mmol), p-톨릴보론산 (4.08 g, 30.0 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.682 g, 6.00 mmol) 및 탄산세슘 (16.29 g, 50.0 mmol)의 혼합물을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (2.289 g, 2.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 셀라이트?(필터 물질)를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-2% THF/DCM으로 용리시키면서 정제하여 모노 및 비스 아릴화 생성물의 혼합물을 수득하였다. 상기 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-2% THF/DCM으로 용리시키면서 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00199
단계 2: 2-페닐-3-p-톨릴-피리도[2,3-b]피라진
디옥산 (10 ml) 중 2-클로로-3-p-톨릴-피리도[2,3-b]피라진 (800 mg, 3.13 mmol), 페닐보론산 (572 mg, 4.69 mmol) 및 K2CO3 (1297 mg, 9.39 mmol)의 혼합물을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. PdCl2(dppf) (229 mg, 0.313 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. PdCl2(dppf) (229 mg, 0.313 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 셀라이트? (필터 물질)를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 2-5% THF/DCM으로 용리시키면서 정제하여 오염된 검을 수득하였다. 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-60% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00200
단계 3: 2-페닐-3-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
질소 하에 건조 MeOH (10 ml) 중 2-페닐-3-p-톨릴-피리도[2,3-b]피라진 (1.07 g, 3.60 mmol)을 포름산암모늄 (2.269 g, 36.0 mmol) 및 탄소 상 10% 수산화팔라듐 (200 mg, 0.142 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트? (필터 물질)를 통해 여과하고, 촉매를 MeOH에 이어서 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 MeOH로 연화처리하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00201
중간체 FB
2-m-톨릴-3-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00202
표제 화합물을 중간체 FA와 유사하게 페닐 보론산 대신에 m-톨릴보론산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00203
하기 표 (표 9)의 중간체를 2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 F 단계 2) 및 적절한 보론산으로부터 중간체 F와 유사하게 제조하였다.
<표 9>
Figure pct00204
중간체 G
2,3-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00205
단계 1: 2,3-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진
디옥산 (20 ml) 중 2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 F 단계 2) (500 mg, 2.500 mmol), 3-플루오로-4-메틸페닐보론산 (847 mg, 5.50 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (173 mg, 0.150 mmol) 및 탄산칼륨 (1520 mg, 11.00 mmol)의 슬러리를 질소를 버블링 (x3)시켜 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 질소 하에 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-3% THF로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00206
단계 2: 2,3-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Pd(OH)2 (탄소 상 20%, 50% 함수) (30 mg, 0.214 mmol) 및 포름산암모늄 (557 mg, 8.84 mmol)에 MeOH (3 ml) 중 2,3-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진 (단계 1)(307 mg, 0.884 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 추가 분량의 Pd(OH)2 (탄소 상 20%, 50% 함수) (30 mg, 0.214 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트? (필터 물질)를 통해 여과하고, MeOH 및 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00207
하기 표 (표 10)의 중간체를 2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 F 단계 2) 및 적절한 보론산으로부터 중간체 G와 유사하게 제조하였다.
<표 10>
Figure pct00208
Figure pct00209
중간체 H
tert-부틸 8-브로모-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
Figure pct00210
단계 1: tert-부틸 2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
THF (75 ml) 중 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진 (실시예 4.1 단계 1)(5 g, 17.40 mmol)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.85 ml, 20.88 mmol) 및 DMAP (0.425 g, 3.48 mmol)로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가로 0.2 당량의 DMAP를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 0.1M HCl로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00211
단계 2: tert-부틸 8-브로모-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
N2 하에 실온에서 사염화탄소 (645 ml) 중 tert-부틸 2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (단계 1)(25 g, 64.5 mmol)의 교반 용액에 NBS (13.78 g, 77 mmol)를 첨가하고, 이어서 바로 라우로일 퍼옥시드 (0.257 g, 0.645 mmol)를 첨가하고, 용액을 60℃에서 4시간 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 여과물을 포화 NaHCO3 (300 ml), 2 M Na2SO3 (300 ml) 및 포화 염수 (300 ml)로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, MgSO4 층을 DCM (100 ml)으로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르 (300 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 정치되도록 하고, 냉장고에 밤새 두었다. 생성된 결정질 고체를 모액으로부터 경사분리하여 단리하였다. 결정을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 추가의 생성물을 모액을 이소-헥산/EtOAc로 용리시키면서 크로마토그래피하여 수득함으로써 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00212
중간체 HA
2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트
Figure pct00213
단계 1: tert-부틸 8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
DCM (8 ml) 중 tert-부틸 8-브로모-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (중간체 H) (200 mg, 0.429 mmol)의 용액에 아세트산은 (143 mg, 0.858 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트? (필터 물질)를 통해 여과하고, DCM (20ml)으로 세척하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00214
단계 2: 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트
디옥산 (건조) 중 4M HCl (2.665 ml, 10.66 mmol) 중 tert-부틸 8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (단계 1) (190 mg, 0.426 mmol)의 용액을 질소의 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00215
중간체 HBR 및 HBS
(R)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트 (중간체 HBR) 및 (S)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트 (중간체 HBS)
Figure pct00216
단계 1: (R)-tert-부틸 8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 및 (S)-tert-부틸 8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
tert-부틸 8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (중간체 HA 단계 1)를 하기 상세히 설명된 조건 하에 SFC에 의해 정제하여 하기 화합물을 수득하였다:
칼럼: 키랄셀 OJ-H 250 x 10 mm, 5 um
이동상: 10% 이소프로판올 / 90% CO2
유량: 10 ml/분
검출: 220 nm에서 UV
제1 용리된 피크: Rt 4.36분: (R)-tert-부틸 8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
제2 용리된 피크: Rt 6.76분 (S)-tert-부틸 8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
단계 2: (R)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트 및 (S)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트
디옥산 중 4M HCl (1.252 ml, 5.01 mmol) 중 (R)-tert-부틸 8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (62 mg, 0.139 mmol)의 용액을 질소의 분위기 하에 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (R)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트 (중간체 HBR)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00217
유사하게, (S)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트 (중간체 HBS)를 (S)-tert-부틸 8-아세톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00218
중간체 HC
rac-8-에틸-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00219
실온에서 질소 하에 디에틸 에테르 (4 ml) 중 tert-부틸 8-브로모-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (중간체 H) (200 mg, 0.429 mmol) 및 질산은 (0.728 mg, 4.29 μmol)을 포함하는 혼합물에 THF 중 1M 에틸마그네슘 브로마이드 (0.557 ml, 0.557 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 질소의 분위기 하에 교반되도록 하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (10 ml)에 붓고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-30% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00220
상기 중간체의 다른 유사체, 예를 들어 8-시클로프로필-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진, 8-이소프로필-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 및 8-메틸-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진을 중간체 HC와 유사한 방법을 이용하여 에틸마그네슘 브로마이드 대신에 적절한 알킬 또는 시클로알킬 마그네슘 브로마이드 유사체를 사용하여 제조하였다.
중간체 HD
8-메톡시-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00221
단계 1: tert-부틸 8-메톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
건조 MeOH (8 ml, 198 mmol) 중 tert-부틸 8-브로모-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (중간체 H) (200 mg, 0.429 mmol)의 용액에 탄산은 (237 mg, 0.858 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (25 ml)로 세척하면서 셀라이트? (필터 물질)를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00222
단계 2: 8-메톡시-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
표제 화합물을 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트 (중간체 HBR, 단계 2)와 유사하게 tert-부틸 8-메톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (단계 1)로부터 제조하였다.
Figure pct00223
중간체 HE
2,3-비스(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트
Figure pct00224
표제 화합물을 중간체 H와 유사하게 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-b]피라진 (실시예 4.1 단계 1) 대신에 2,3-비스(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 EE)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00225
중간체 HF
rac-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트
Figure pct00226
단계 1: tert-부틸 2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
THF (50 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.104 ml, 4.76 mmol)에 2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진 (중간체 E) (1 g, 3.17 mmol)에 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (0.039 g, 0.317 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00227
단계 2: rac-tert-부틸 8-브로모-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
클로로포름 (10 ml) 중 tert-부틸 2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (단계1) (530 mg, 1.275 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (272 mg, 1.531 mmol)에 이어서 라우로일 퍼옥시드 (50.8 mg, 0.128 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 바로 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: rac-tert-부틸 8-아세톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
디클로로메탄 (10 ml) 중 rac-tert-부틸 8-브로모-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (단계 2) (220 mg, 0.445 mmol)에 아세트산은 (149 mg, 0.890 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트? (필터 물질)를 통해 여과하고, DCM (20 ml)으로 세척하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00228
단계 4: 2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트
디클로로메탄 (5 ml) 중 rac-tert-부틸 8-아세톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (단계 3)(110 mg, 0.232 mmol)에 트리플루오로아세트산 (0.089 ml, 1.161 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 탄산나트륨 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00229
중간체 HG
N,N-디메틸-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-아민
Figure pct00230
단계 1: tert-부틸 8-(디메틸아미노)-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
에탄올 (10 ml) 중 tert-부틸 8-브로모-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (중간체 H) (500 mg, 1.072 mmol)의 용액에 물 중 40% 디메틸아민 (0.407 ml, 3.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소의 분위기 하에 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00231
단계 2: N,N-디메틸-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-아민
표제 화합물을 2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-8-일 아세테이트 (중간체 HA 단계 2)와 유사하게 tert-부틸 8-(디메틸아미노)-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (단계 1)로부터 제조하였다.
Figure pct00232
중간체 I
rac-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트
Figure pct00233
단계 1: tert-부틸 2,3-디페닐피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
DCM (250 ml) 중 tert-부틸 8-브로모-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (중간체 H) (5g, 10.72 mmol)의 용액을 DBU (1.939 ml, 12.87 mmol)로 처리하고, 질소의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-20% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00234
단계 2: rac-tert-부틸 7,8-디히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트
DCM (10ml) 중 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 (728 mg, 3.09 mmol)의 용액에 과망가니즈산칼륨 (488 mg, 3.09 mmol)을 실온에서 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 30분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM (8 ml) 중 tert-부틸 2,3-디페닐피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (단계 1)(700 mg, 1.816 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응물을 질소의 분위기 하에 0-5℃에서 추가로 2시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (9 ml) 중 중아황산나트륨 (1134 mg, 10.90 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0-5℃에서 적가하였다. 혼합물을 셀라이트? (필터 물질)를 통해 여과하고, DCM (20 ml) 및 물 (10 ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 발포성 고체를 수득하였다. 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-90% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00235
단계 3: rac-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트
rac-tert-부틸 7,8-디히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-카르복실레이트 (단계 2) (230 mg, 0.548 mmol), 아세트산 무수물 (155 μl, 1.645 mmol) 및 피리딘 (1064 μl, 13.16 mmol)을 포함하는 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 2일 동안 정치한 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, DCM (2x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 20-100% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00236
단계 4: rac-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트
디옥산 중 4M HCl (2 ml, 8.00 mmol) 중 rac-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-7,8-디일 디아세테이트 (단계 3) (190 mg, 0.377 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 중에 용해시키고, EtOAc (2x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-70% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00237
중간체 J
2-브로모-3-클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피라진-6-온
Figure pct00238
단계 1: 3,5-디브로모-6-클로로-피라진-2-일아민
CHCl3 (100 ml) 중 6-클로로피라진-2-아민 (2 g, 15.44 mmol) 및 NBS (13.7 g, 77 mmol)의 용액을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM으로 용리시키면서 정제하였다. 관련 분획을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc (약 100 ml) 중에 용해시키고, 10% 티오황산나트륨 (2 x 100 ml), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00239
단계 2: 2-브로모-3-클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]피라진-6-온
질소 하에 THF (15 ml) 중 3,5-디브로모-6-클로로피라진-2-아민 (단계 1) (1.0 g, 3.48 mmol) 및 비스트리페닐포스핀팔라듐(II)클로라이드 (0.122 g, 0.174 mmol)를 포함하는 혼합물을 THF 중 0.5 M (3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (15.31 ml, 7.66 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 THF 중 0.5 M (3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (7.5 mL, 3.8 mmol)를 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 추가량의 THF 중 0.5 M (3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (3.8 mL, 1.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 에멀젼을 셀라이트? (필터 물질)를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수성부를 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (약 10 ml)로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00240
중간체 K
rac-7-메톡시-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
Figure pct00241
단계 1: 7-클로로-2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진
표제 화합물을 2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진 (중간체 E 단계 1)과 유사하게 1,2-디p-톨릴에탄-1,2-디온 및 5-클로로-피리딘-2,3-디아민으로부터 제조하였다. 아세트산은 이 반응에 사용하지 않았다.
단계 2: 7-메톡시-2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진
질소를 통해 버블링시킨 건조 MeOH (10ml) 및 DCM (5ml) 중 7-클로로-2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진 (836 mg, 2.417 mmol)을 포함하는 혼합물을 나트륨 (278 mg, 12.09 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 추가 분량의 나트륨 (278 mg, 12.09 mmol)을 첨가하고, 환류를 밤새 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM (x3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 10-40% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00242
단계 3: rac-7-메톡시-2,3-디p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진
질소 하에 건조 MeOH (4 ml) 중 7-메톡시-2,3-디p-톨릴피리도[2,3-b]피라진 (94 mg, 0.275 mmol)을 10% 탄소 상 Pd (58.6 mg, 0.056 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 수소의 분위기 하에 실온에서 32시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH를 사용하여 2.5 g 셀라이트? 칼럼 상에 로딩하고, 1:1 MeOH:DCM으로 플러싱하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (30 ml) 중에 용해시키고, 물 (x2)로 세척하였다. 유기부를 단리시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00243
상기로부터, 본 발명의 구체적 실시양태가 예시의 목적을 위해 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 각종 변형이 이루어질 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해서를 제외하고는 한정되지 않는다.
컨시스토리 클로즈(Consistory Clause)
실시양태 1. 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00244
상기 식에서,
A는 N 또는 CR'이고;
R'는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R1은 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는
R1은 -X-Y이거나; 또는
R1은 -W-R7-X-Y이거나; 또는
R1은 -S(O)2-W-X-Y이거나; 또는
R1은 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는
R2는 -X-Y이거나; 또는
R2는 -W-R7-X-Y이거나; 또는
R2는 -S(O)2-W-X-Y이거나; 또는
R2는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
여기서 R1 또는 R2 중 하나는 -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; 또는 -S(O)2-W-R7-X-Y이어야 하고;
R3은 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R4는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R5는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴, -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
W는 C1-C8 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X는 C1-C8 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx는 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R7은 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O, S, NH이거나 또는 존재하지 않고;
Z는 독립적으로 OH, 아릴, O-아릴, 벤질, O-벤질, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고;
R18은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-3- 내지 14-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-3- 내지 14-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릴은 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릴 치환기 자체는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
실시양태 2. 하기 화학식 Ia에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00245
상기 식에서,
A는 N 또는 CR'이고;
R'는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R1은 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는
R1은 -X-Y이거나; 또는
R1은 -W-R7-X-Y이거나; 또는
R1은 -S(O)2-W-X-Y이거나; 또는
R1은 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는
R2는 -X-Y이거나; 또는
R2는 -W-R7-X-Y이거나; 또는
R2는 -S(O)2-W-X-Y이거나; 또는
R2는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
여기서 R1 또는 R2 중 하나는 -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; 또는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R2a는 수소이거나; 또는
R2 및 R2a는 함께 옥소이고;
R3은 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R4는 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R5는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴, -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
W는 C1-C8 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X는 C1-C8 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx는 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R7은 -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O, S, NH이거나 또는 존재하지 않고;
Z는 독립적으로 OH, 아릴, O-아릴, 벤질, O-벤질, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고;
R18은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-3- 내지 14-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-3- 내지 14-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릴은 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릴 치환기 자체는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서,
R1이 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬 OH, 또는 OR'에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는 R1이 -X-Y이거나; 또는 R1이 -W-R7-X-Y이거나; 또는 R1이 -S(O)2-X-Y이거나, 또는 R1이 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH 또는 OR'에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; R2가 -X-Y이거나; 또는 R2가 -W-R7-X-Y이거나; 또는 R2가 -S(O)2-X-Y이거나; 또는 R2가 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R2a가 H이거나; 또는
R2 및 R2a가 함께 옥소이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
여기서 R1 또는 R2 중 하나가 -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; 또는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
W가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y가 -C(O)OH, -C(O)ORx, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx가 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
q가 2이고;
R'가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7이 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D가 O이고;
R19 및 R21이 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬인
화합물.
실시양태 4. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 -X-Y; 또는 -W-R7-X-Y이고;
R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH 또는 OR'에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
W가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y가 -C(O)OH, -C(O)ORx, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx가 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
q가 2이고;
R'가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7이 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D가 O이고;
R19 및 R21이 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬인
화합물.
실시양태 5. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 -X-Y; 또는 -W-R7-X-Y이고;
R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
W가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y가 -C(O)OH이고;
R7이 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D가 O인
화합물.
실시양태 6. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -(CH2)m-C(O)OR" 또는 -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"이고;
R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
R"가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7이 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D가 O인
화합물.
실시양태 7. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 -(CH2)m-C(O)OR" 또는 -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"이고;
R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
R"가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7이 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D가 O인
화합물.
실시양태 8. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 -(CH2)m-C(O)OR"이고;
R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
R"가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
화합물.
실시양태 9. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 -(CH2)m-C(O)OR"이고;
R2가 H이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R"가 H이고;
m이 4, 5 또는 6인
화합물.
실시양태 10. 실시양태 1 또는 2에 있어서,
R1이 X-Y이고;
R2가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
X가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y가 -C(O)OH, -C(O)ORx 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx가 -C1-C4 알킬이고;
q가 2인
화합물.
실시양태 11. 실시양태 1 또는 2에 있어서,
R1이
Figure pct00246
이고;
R2가
Figure pct00247
인
화합물.
실시양태 12. 실시양태 1 또는 2에 있어서,
R1이
Figure pct00248
이고;
R2가
Figure pct00249
인
화합물.
실시양태 12.1. 제2항에 있어서,
R2 및 R2a가 함께 옥소이고;
R1이 X-Y이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
X가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y가 -C(O)OH, -C(O)ORx 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx가 -C1-C4 알킬이고;
q가 2인
화합물.
실시양태 13. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R5가 C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6이 C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴, -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인
화합물.
실시양태 14. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R5가 C6-C14 아릴; -5 내지 6원 헤테로아릴 또는 -5 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6이 C6-C14 아릴; -5 내지 6원 헤테로아릴, -5 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인
화합물.
실시양태 15. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R5가 페닐; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
R6이 페닐; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
여기서 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인
화합물.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R5가 페닐 (OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; NR19R21; C(O)OR19; C(O)R19; SR19; OR19; CN; NO2; 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이고;
R6이 페닐 (OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, CN, NO2 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)인
화합물.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 14 또는 16 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R5가 페닐 (1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이고;
R6이 페닐 (1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)인
화합물.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 14 또는 16-17 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R5가 페닐 (C1-C4 알콕시, 할로겐 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
R6이 페닐 (C1-C4 알콕시, 할로겐 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)인
화합물.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 14 또는 16-18 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R5가 페닐 (메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이고;
R6이 페닐 (메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)인
화합물.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R5가
Figure pct00250
이고;
R6이
Figure pct00251
인
화합물.
실시양태 21. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 하기 화학식 IIa에 의해 나타내어지는 화합물.
<화학식 IIa>
Figure pct00252
상기 식에서,
R1은 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH 또는 OR'에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는 R1은 -X-Y이거나; 또는 R1은 -W-R7-X-Y이거나; 또는 R1은 -S(O)2-X-Y이거나, 또는 R1은 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는
R2는 -X-Y이거나; 또는
R2는 -W-R7-X-Y이거나; 또는
R2는 -S(O)2-W-X-Y이거나; 또는
R2는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
여기서 R1 또는 R2 중 하나는 -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; 또는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R2a는 수소이거나; 또는
R2 및 R2a는 함께 옥소이고;
여기서 R1 또는 R2 중 하나는 -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; 또는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
R3은 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R4는 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
W는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X는 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y는 -C(O)OH, -C(O)ORx, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx는 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 2이고;
R'는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7은 -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O, S, NH이거나 또는 존재하지 않고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬이다.
실시양태 22. 실시양태 21에 있어서,
R1이 -X-Y; 또는 -W-R7-X-Y이고;
R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, 옥소 또는 OR'에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
W가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y가 -C(O)OH, -C(O)ORx, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx가 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
q가 2이고;
p가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R'가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7이 -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D가 O, S, NH이거나 또는 존재하지 않는 것인
화합물.
실시양태 23. 실시양태 21 또는 22에 있어서,
R1이 -X-Y; 또는 -W-R7-X-Y이고;
R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
W가 C1-C6알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
X가 C1-C6알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y가 -C(O)OH이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
R7이 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D가 O인
화합물.
실시양태 24. 실시양태 21 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 -(CH2)m-C(O)OR" 또는 -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"이고;
R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
R"가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7이 -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D가 O인
화합물.
실시양태 25. 실시양태 21 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 -(CH2)m-C(O)OR" 또는 -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"이고;
R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
R"가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R7이 -페닐-D-; 또는 -피리딜-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 D가 O인
화합물.
실시양태 26. 실시양태 21 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 -(CH2)m-C(O)OR"이고;
R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
R"가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
화합물.
실시양태 27. 실시양태 21 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 -(CH2)m-C(O)OR"이고;
R2가 H이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R"가 H이고;
m이 4, 5 또는 6이고;
p가 0 또는 1인
화합물.
실시양태 28. 실시양태 21 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이
Figure pct00253
이고;
R2가
Figure pct00254
이고;
R"가 H이고;
m이 4, 5 또는 6이고;
p가 0 또는 1인
화합물.
실시양태 29. 실시양태 21 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이 H, -CH3이거나, R1이
Figure pct00255
이고;
R2가
Figure pct00256
이고;
R"가 H이고;
m이 4, 5 또는 6이고;
p가 0 또는 1인
화합물.
실시양태 29.1. 제21항에 있어서,
R2 및 R2a가 함께 옥소이고;
R1이 X-Y이고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
X가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
Y가 -C(O)OH, 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx가 -C1-C4 알킬이고;
q가 2인
화합물.
실시양태 29. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3 및 R4가 독립적으로 H, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 시아노 또는 할로겐인 화합물.
실시양태 30. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3 및 R4가 독립적으로 H, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C5 시클로알킬 또는 할로겐인 화합물.
실시양태 31. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3 및 R4가 독립적으로 H, OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필, 플루오린, 브로민 또는 염소인 화합물.
실시양태 32. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Z가 독립적으로 OH, C6-아릴, O-C6-아릴, 벤질, O-벤질, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고;
R18이 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R19 및 R21이 각각 독립적으로 H; C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, 옥소, C1-C4 알킬 및 C(O)C1-C4 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-4- 내지 6-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-3- 내지 14-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릴이 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릴 치환기 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되는 것인
화합물.
실시양태 33. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Z가 독립적으로 OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R19 및 R21이 각각 독립적으로 H; C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬; 또는 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬이고, 여기서 모든 알킬이 할로겐으로 임의로 치환되는 것인
화합물.
실시양태 34. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Z가 독립적으로 OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, C(O)OR19, C(O)R19, OR19, CN 또는 할로겐이고;
R19가 H; C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬; 또는 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬이고, 여기서 모든 알킬이 할로겐으로 임의로 치환되는 것인
화합물.
실시양태 35. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Z가 독립적으로 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 할로겐인 화합물.
실시양태 36. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, A가 N인 화합물.
실시양태 37. 실시양태 1 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, A가 CR'인 화합물.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, R'가 H인 화합물.
실시양태 39. 실시양태 2 내지 38 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화학식 Ia가 하기 입체화학을 갖는 것인 화합물.
Figure pct00257
Figure pct00258
실시양태 40. 실시양태 2에 있어서,
7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산;
에틸 7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵타노에이트;
2-(3-((6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)메틸)페녹시)아세트산;
에틸 2-(3-((6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)메틸)페녹시)아세테이트;
6-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헥산산;
6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산산의 거울상이성질체 1;
6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산산의 거울상이성질체 2;
7-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-헵탄산의 거울상이성질체 1;
7-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-헵탄산의 거울상이성질체 2;
rac-6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-헥산산;
7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1;
7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2;
7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-비스(4-플루오로페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-비스(4-메톡시페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
rac-7-(7-메틸-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(7-메틸-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1;
7-(7-메틸-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2;
rac-7-(6-메틸-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
rac-7-(2,3-비스(4-플루오로페닐)-7-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
rac-7-(2,3-비스(4-플루오로페닐)-6-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-비스(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(6-메틸-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1;
7-(6-메틸-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2;
6-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헥산산;
5-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)펜탄산;
7-(3-페닐-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2-페닐-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2-m-톨릴-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2-페닐-3-o-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(3-(4-에틸페닐)-2-페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
에틸 7-(3-m-톨릴-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트;
7-(3-m-톨릴-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2-(4-에틸페닐)-3-페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-비스(3-플루오로-4-메틸페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-디m-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-비스(4-에틸페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-비스(3,4-디메틸페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
에틸 7-(2,3-비스(3,4-디플루오로페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵타노에이트;
7-(2,3-비스(3,4-디플루오로페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
rac-7-(8-에틸-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
rac-7-(8-메틸-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
rac-7-(8-이소프로필-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
rac-7-(8-시클로프로필-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(8-시클로프로필-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1;
7-(8-시클로프로필-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2;
rac-7-(8-(디메틸아미노)-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(7,8-디히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 이성질체 1;
7-(7,8-디히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 이성질체 2;
7-(7,8-디히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 이성질체 1;
7-(7,8-디히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 이성질체 2;
(R)-7-(8-히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
(S)-7-(8-히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
rac-7-(8-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
rac-7-(8-메톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(8-메톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1;
7-(8-메톡시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2;
rac-7-(8-히드록시-2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
rac-7-(8-히드록시-2,3-비스(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
(E)-7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵트-3-엔산;
8-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)옥탄산;
2-(4-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)부톡시)아세트산;
2-(3-((2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)메틸)페녹시)아세트산;
4-(2-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)에틸아미노)-4-옥소부탄산;
7-(6-옥소-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2-(피리딘-4-일)-3-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(3-(피리딘-4-일)-2-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1;
7-(7-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2;
rac-7-(2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)-3,4-디히드록시헵탄산;
7-(7-히드록시-6-옥소-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(8-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1;
7-(8-히드록시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2;
7-(7-메톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1; 및
7-(7-메톡시-2,3-디p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2인
화합물.
실시양태 41. 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태에 있어서, 명칭
7-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-비스(4-플루오로페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-디-p-톨릴-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
7-(2,3-비스(4-메톡시페닐)-7,8-디히드로피리도[2,3-b]피라진-5(6H)-일)헵탄산;
6-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)헥산산;
5-(2,3-디페닐-7,8-디히드로피리도[3,2-b]피라진-5(6H)-일)펜탄산;
7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산;
에틸 7-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵타노에이트;
rac-6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산산;
7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 1;
7-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵탄산의 거울상이성질체 2;
2-(3-((6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)메틸)페녹시)아세트산;
에틸 2-(3-((6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)메틸)페녹시)아세테이트;
7-(2-메틸-6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헵탄산의 거울상이성질체 2;
6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산산의 거울상이성질체 1;
6-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥산산의 거울상이성질체 2;
6-(6,7-디페닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)헥산산; 및
7-(1-메틸-6,7-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵탄산의 거울상이성질체 1
에 의해 나타내어지는 화합물.
실시양태 42. 실시양태 1 내지 41 중 어느 한 실시양태에 있어서, IP 수용체를 활성화하는 것에 의해 매개되는, 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료용 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 43. IP 수용체를 활성화하는 것에 의한 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 실시양태 1 내지 41 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, 질환 또는 장애가 PAH, 항혈소판 요법을 필요로 하는 장애, 아테롬성동맥경화증, 천식, COPD, 고혈당증, 염증성 질환 또는 섬유화 질환인 용도.
실시양태 45. 실시양태 43에 있어서, 질환 또는 장애가 PAH, 아테롬성동맥경화증, 천식, COPD, 고혈당증 또는 섬유화 질환인 용도.
실시양태 46. 실시양태 43에 있어서, 질환 또는 장애가 PAH, 천식, COPD 또는 낭성 섬유증인 용도.
실시양태 47. 실시양태 43에 있어서, 질환 또는 장애가 PAH 또는 COPD인 용도.
실시양태 48. 실시양태 43에 있어서, 질환 또는 장애가 PAH 또는 COPD인 용도.
실시양태 49. 실시양태 43에 있어서, 질환 또는 장애가 PAH인 용도.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 Ia에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00259

    상기 식에서,
    A는 N 또는 CR'이고;
    R'는 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
    R1은 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는
    R1은 -X-Y이거나; 또는
    R1은 -W-R7-X-Y이거나; 또는
    R1은 -S(O)2-W-X-Y이거나; 또는
    R1은 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
    R2는 H, 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이거나; 또는
    R2는 -X-Y이거나; 또는
    R2는 -W-R7-X-Y이거나; 또는
    R2는 -S(O)2-W-X-Y이거나; 또는
    R2는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
    여기서 R1 또는 R2 중 하나는 -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; 또는 -S(O)2-W-R7-X-Y이고;
    R2a는 수소이거나; 또는
    R2 및 R2a는 함께 옥소이고;
    R3은 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
    R4는 H, C1-C4 알콕시, OH, -NR19R21, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
    R5는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알킬, OH, OR', -NR19R21, CN 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6은 C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-4 내지 14원 헤테로아릴, -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    W는 C1-C8 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
    X는 C1-C8 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
    Y는 카르복시, 알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx는 -C1-C4 알킬 또는 -NR19R21이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R7은 -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -C6-C14 아릴-D-; -3 내지 14원 헤테로시클릴-D-에 의해 나타내어지는 2가 모이어티이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 D는 O, S, NH이거나 또는 존재하지 않고;
    Z는 독립적으로 OH, 아릴, O-아릴, 벤질, O-벤질, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 3 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    R18은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-3- 내지 14-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-3- 내지 14-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릴은 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로시클릴 치환기 자체는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 X-Y이고;
    R2가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
    R2a가 수소이고;
    X가 C1-C6 알킬렌 (히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
    Y가 -C(O)OH, -C(O)ORx 또는 -CONH-S(O)q-Rx이고, 여기서 Rx가 -C1-C4 알킬이고;
    q가 2이고;
    R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 X-Y이고, 여기서 X-Y가 -(CH2)m-C(O)OR" 또는 -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"이고;
    R2가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R2a가 수소이고;
    R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, CN, 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R"가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    m이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    n이 0, 1, 2 또는 3인
    화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 X-Y이고, 여기서 X-Y가 -(CH2)m-C(O)OR"이고;
    R2가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R2a가 수소이고;
    R3이 H, C1-C4 알콕시, OH, CN, 할로겐, 시클로프로필, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R4가 H, C1-C4 알콕시, OH, CN, 할로겐, 시클로프로필, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R"가 H인
    화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H이고;
    R2a가 수소이고;
    R"가 H이고;
    R3이 H, 메틸, 메톡시, OH, CN, 플루오린 또는 시클로프로필이고;
    R4가 H, 메틸, 메톡시, OH, CN, 플루오린 또는 시클로프로필이고;
    m이 4, 5 또는 6인
    화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 페닐 (C1-C4 알콕시, 할로겐 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
    R6이 페닐 (C1-C4 알콕시, 할로겐 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬에 의해 임의로 치환됨)인
    화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N인 화합물.
  8. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    하나 이상의 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    제2 활성제
    를 포함하는 제약 조합물.
  10. 폐동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 폐동맥 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에서의 폐동맥 고혈압의 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. IP 수용체를 활성화하는 것에 의해 매개되는, 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  13. IP 수용체를 활성화하는 것에 의한 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  14. IP 수용체를 활성화하는 것에 의한 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. IP 수용체의 활성화에 의해 영향을 받는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 IP 수용체를 활성화하기 위한 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, IP 수용체의 활성화에 의해 영향을 받는 상태의 예방 또는 치료 방법.
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