JP5781159B2 - Ip受容体アゴニストヘテロ環式化合物 - Google Patents
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Description
プロスタサイクリン(またはPGI2)は、エイコサノイド類として知られる脂質分子のファミリーのメンバーである。それは強力な血管拡張性、抗増殖性、抗血栓性の薬物であり、その作用をIP受容体のアゴニストとして仲介する。IP受容体はGタンパク質共役受容体であり、それはプロスタサイクリンによる活性化により、環状アデノシン一リン酸(cAMP)の形成を刺激する。プロスタサイクリンは、エンドセリンの血管収縮性および血栓形成促進性活性に対抗する。
アテローム塞栓症、子癇前症のような他の疾患の処置に使用するためのIP受容体のアゴニストの開発は相当興味深い。PAHの管理を改善し得る、安定な、吸入用IP受容体のアゴニストを開発することが非常に望まれる。
AはNまたはCR’であり;
R’はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R1はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルであるか;または
R1は−X−Yであるか;または
R1は−W−R7−X−Yであるか;または
R1は−S(O)2−W−X−Yであるか;または
R1は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルであるか;または
R2は−X−Yであるか;または
R2は−W−R7−X−Yであるか;または
R2は−S(O)2−W−X−Yであり;
R2は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
ここで、R1またはR2は−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−W−X−Y、または−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2aは水素であるか;または
R2およびR2aは一体となってオキソであり;
R3はH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R4はH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R5は場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C8アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6はC6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
Xは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C8アルキレンであり;
Yはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxは−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qは0、1または2であり;
R7は−O−、−NHC(O)−、−CH2=CH2−、−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはO、SまたはNHであるか、存在せず;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシ、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、場合によりC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み;
R18は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R19およびR21は各々独立してH;C1−C8アルキル;C3−C8シクロアルキル;C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール;場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む);場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリール;または場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)であり;ここで、アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R19およびR21は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜10員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合により、OH;ハロゲン;アリール;1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル;S(O)2−アリール;S(O)2−C1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシまたはC1−C4アルコキシ;およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、AがCR’である。
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、AがCR’であり、ここで、R’がHである。
R1はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OHまたはOR’であるか;またはR1は−X−Yであるか;またはR1は−W−R7−X−Yであるか;またはR1は−S(O)2−X−YまたはR2は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OHまたはOR’であり;R2は−X−Yであるか;またはR2は−W−R7−X−Yであるか;またはR2は−S(O)2−X−Yであり;R2は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
ここで、R1またはR2は−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−W−X−Yであるか;または−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
Wは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yは−C(O)OH、−C(O)ORx、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxは−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qは2であり;
R’はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7は−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOであり;
R19およびR21は各々独立してHまたはC1−C8アルキルである。
R1は−X−Yであるか;または−W−R7−X−Yであり;
R2はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OHまたはOR’であり;
Wは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yは−C(O)OH、−C(O)ORx、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxは−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qは2であり;
R’はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7は−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOであり;
R19およびR21は各々独立してHまたはC1−C8アルキルである。
R1は−X−Yであるか;または−W−R7−X−Yであり;
R2はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
Wは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yは−C(O)OHであり;
R7は−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOである。
R1は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、−(CH2)m−C(O)OR”または−(CH2)m−R7−(CH2)n−C(O)OR”であり;
R2はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mは1、2、3、4、5、6、7または8であり;
nは0、1、2または3であり;
R”はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7は−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOである。
R1は−(CH2)m−C(O)OR”または−(CH2)m−R7−(CH2)n−C(O)OR”であり;
R2はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mは1、2、3、4、5、6、7または8であり;
nは0、1、2または3であり;
R”はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7は−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOである。
R1は−(CH2)m−C(O)OR”であり;
R2はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mは1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R”はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである。
R1は−(CH2)m−C(O)OR”であり;
R2はHであり;
R”はHであり;
mは4、5または6である。
R1は
R2は
R1は
R2は
R3はH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4はH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである。
R3はH、C1−C4アルコキシ、OH、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4はH、C1−C4アルコキシ、OH、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである。
R3はH、メトキシ、OH、CN、ハロゲン、シクロプロピルまたはメチルであり;
R4はH、メトキシ、OH、CN、ハロゲン、シクロプロピルまたはメチルである。
R3はH、OH、シクロプロピルまたはメチルであり;
R4はH、OH、シクロプロピルまたはメチルである。
R3はHまたはOHであり;
R4はHまたはOHである。
R5はC6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6はC6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい。
R5はC6−C14アリール、−5〜6員ヘテロアリールまたは−5〜6員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6はC6−C14アリール、−5〜6員ヘテロアリールまたは−5〜6員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい。
R5はフェニル;2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであり、
R6はフェニル;2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであり、
ここで、該フェニル、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい。
R5はOH、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2またはハロゲンで置換されていてよい場合によりフェニルであり;
R6はOH、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2またはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルである。
R5は場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルであり;
R6は場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルである。
R5は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルであり;
R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルである。
R5は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルであり;
R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルである。
R5は
R6は
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、AがCR’である。
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、AがCR’であり、ここで、R’がHである。
R1はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OHまたはOR’であるか;またはR1は−X−Yであるか;またはR1は−W−R7−X−Yであるか;またはR1は−S(O)2−X−YまたはR2は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OHまたはOR’であり;R2は−X−Yであるか;またはR2は−W−R7−X−Yであるか;またはR2は−S(O)2−X−Yであり;R2は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
ここで、R1またはR2は−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−W−X−Yであるか;または−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
Wは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxは−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qは2であり;
R’はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7は−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOであり;
R19およびR21は各々独立してHまたはC1−C8アルキルである。
R1は−X−Yであるか;または−W−R7−X−Yであり;
R2はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OHまたはOR’であり;
Wは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yは−C(O)OH、−C(O)ORx、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxは−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qは2であり;
pは0、1、2、3または4であり;
R’はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7は−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOであり;
R19およびR21は各々独立してHまたはC1−C8アルキルである。
R1は−X−Yであるか;または−W−R7−X−Yであり;
R2はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
Wは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yは−C(O)OHであり;
pは0、1、2、3または4であり;
R7は−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOである。
R1は−(CH2)m−C(O)OR”または−(CH2)m−R7−(CH2)n−C(O)OR”であり;
R2はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mは1、2、3、4、5、6、7または8であり;
nは0、1、2または3であり;
pは0、1、2、3または4であり;
R”はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7は−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOであり;
R1は−(CH2)m−C(O)OR”または−(CH2)m−R7−(CH2)n−C(O)OR”であり;
R2はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mは1、2、3、4、5、6、7または8であり;
nは0、1、2または3であり;
pは0、1、2、3または4であり;
R”はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7は−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOである。
R1は−(CH2)m−C(O)OR”であり;
R2はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mは1、2、3、4、5、6、7または8であり;
pは0、1、2、3または4であり;
R”はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである。
R1は−(CH2)m−C(O)OR”であり;
R2はHであり;
R”はHであり;
mは4、5または6であり;
pは0である。
R1は
R2は
pは0または1である。
R1は
R2は
pは0または1である。
R3およびR4は独立してH、OH、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、シアノまたはハロゲンである。
R3およびR4は独立してH、OH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンである。
R3およびR4は独立してH、OH、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フッ素、臭素または塩素である。
Zは独立してOH、C6−アリール、O−C6−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは4〜6員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み;
R18はHまたはC1−C4アルキルであり;
R19およびR21は各々独立してH;C1−C4アルキル;C3−C6シクロアルキル;C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル;場合によりC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール;場合によりハロゲン、オキソ、C1−C4アルキルおよびC(O)C1−C4アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−4〜6員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む);場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリール;または場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)であり;ここで、アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R19およびR21は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合によりOH;ハロゲン;アリール;1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロシクリル;S(O)2−アリール;S(O)2−C1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ;およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。
Zは独立してOH、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2またはハロゲンであり;
R19およびR21は各々独立してH;C1−C4アルキル;C3−C6シクロアルキル;またはC1−C4アルコキシ−C1−C4アルキルであり、ここで、全てのアルキルは場合によりハロゲンで置換されていてよい。
Zは独立してOH、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ、C(O)OR19、C(O)R19、OR19、CNまたはハロゲンであり;
R19はH;C1−C4アルキル;C3−C6シクロアルキル;またはC1−C4アルコキシ−C1−C4アルキルであり、ここで、全てのアルキルは場合によりハロゲンで置換されていてよい。
Zは、独立して、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンである。
7−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−メトキシフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
6−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘキサン酸;
5−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ペンタン酸;
7−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸;
7−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸エチル;
rac−6−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘキサン酸;
7−(2−メチル−6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1;
7−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2;
2−(3−((6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸;
2−(3−((6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸エチル;
7−(2−メチル−6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2;
6−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー1およびエナンチオマー2;
6−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘキサン酸;および
7−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1
で表される式Iおよび式IIの化合物を提供する。
本明細書で使用する用語は次の意味を有する:
“場合により置換されていてよい”は、言及されている基が、その前に上げられた基の1個または任意の組み合わせで、一カ所以上を置換され得ることを意味する。
次のものから選択されるPAH:特発性PAH;家族性PAH;次のものから選択されるコラーゲン血管疾患と関連するPAH:強皮症、クレスト症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、リウマチ性関節炎、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎;次のものから選択される先天性心臓疾患と関連するPAH:個体の心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損(VSD)および動脈管開存;門脈高血圧と関連するPAH;HIV感染と関連するPAH;薬物または毒素摂取と関連するPAH;遺伝性出血性末梢血管拡張症と関連するPAH;脾摘出と関連するPAH;顕著な静脈または毛細血管合併と関連するPAH;肺血管閉塞性疾患(PVOD)と関連するPAH;および肺毛細血管腫症(PCH)と関連するPAH;レイノー病およびレイノー症候群を含むレイノー現象;肺線維症、全身性硬化症/強皮症、肝臓線維症/硬変、腎臓線維症を含む線維性疾患;過剰血小板凝集と関連する血栓性疾患、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、卒中、虚血−再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血栓形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム塞栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病性関連障害、糖尿病性末梢ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障または異常眼内圧を伴う他の眼疾患、高血圧、子癇前症、炎症、COX−1、COX−2および非選択的COX阻害剤の望まない副作用の予防、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、潰瘍性大腸炎、虚血−再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アクネ、1型糖尿病、2型糖尿病、敗血症および慢性閉塞性肺障害(COPD)。
一般的に、式I、Ia、IIまたはIIaの化合物またはそれらの医薬的塩類は、スキームA−Mおよび実施例に記載する経路により合成できる。
ここに記載する化合物はIP受容体を活性化し、数種の疾患および障害の処置およびその症状の改善に有用である。
肺動脈性高血圧(PAH)
PAHは多因子の病理生物学を有する。血管収縮、肺血管壁リモデリングおよび血栓症が、PAHにおける肺血管抵抗性上昇に関与する(Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43: 13S-24S.)。ここに開示する本発明の化合物は肺動脈性高血圧(PAH)およびその症状の処置に有用である。PAHは、2003年の肺動脈性高血圧の世界保健機関(WHO)臨床的分類に記載された次の肺動脈性高血圧の形態を包含すると理解すべきである:特発性PAH(BPAH);家族性PAH(FPAH);他の状態と関連するPAH(APAH)、例えばコラーゲン血管疾患と関連するPAH、先天性全身から肺短絡と関連するPAH、門脈高血圧と関連するPAH、HTV感染と関連するPAH、薬物または毒素と関連するPAHまたは他のものと関連するPAH;および顕著な静脈または毛細血管合併と関連するPAH。特発性PAHは、未確定原因のPAHを意味する。家族性PAHは、遺伝的継承が疑われるまたは報告されているPAHを意味する。コラーゲン血管疾患と関連するPAHは、強皮症と関連するPAH、CREST(皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、強指症および毛細血管拡張症)症候群と関連するPAH、全身性エリテマトーデス(SLE)と関連するPAH、リウマチ性関節炎と関連するPAH、高安動脈炎と関連するPAH、多発性筋炎と関連するPAHおよび皮膚筋炎と関連するPAHを包含すると理解すべきである。先天性全身から肺短絡と関連するPAHは、心房中隔欠損症(ASD)と関連するPAH、心室中隔欠損(VSD)と関連するPAHおよび動脈管開存と関連するPAHを包含すると理解すべきである。
抗血小板剤(抗血小板)は、多様な状態のために処方される。例えば、冠動脈疾患において、それらは閉塞性血塊(例えば、冠血管血栓症)を発症する危険性のある患者において、心筋梗塞または卒中の予防を促すために使用される。
アテローム性動脈硬化症は、炎症、脂質蓄積、細胞死および線維症により特徴付けられる複雑な疾患である。それは、米国を含む多くの国で、死亡の主原因である。アテローム性動脈硬化症は、その用語をここで使用するとき、平滑筋細胞内膜内の脂質の進行性蓄積を起こす大および中サイズの動脈の障害である。
喘息は、気道好酸球増加症、杯細胞による粘液産生増加および気道壁構造的リモデリングにより特徴付けられる、リンパ球仲介炎症性気道障害である。最近数十年で喘息の有病率は世界的に劇的に増加している。マウスにおけるIP受容体の遺伝的欠損がアレルギー性気道炎症を増加することが示されている(Takahashi et al, Br J Pharmacol, 2002, 137: 315-322)。IP受容体のアゴニストが、感作期の間に投与したときに喘息の発症を抑えるだけでなく、誘発期の間に投与したとき、実験的喘息の中核的特性も抑制できることが示されている(Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-72, Nagao et al, Am. J. Respir. Cell MoI. Biol., 2003, 29: 314-320)、これは少なくとも一部気道内の抗原提示樹状(dendnuc)細胞の官能化の顕著な阻害を解する(Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472; Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178: 702-710; Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203; Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 3: 865-878)。これらの細胞は、感作マウスにおける二次的攻撃中の気道樹状細胞の枯渇が、喘息の全ての特性を消滅させ、この効果は野生型樹状細胞の養子移植により完全に回復するため、アレルギー性喘息の開始期および維持期の両方に重要である(van Rijt et al., J. Exp. Med., 2005, 201: 981-991)。IP受容体のアゴニストは、ヒト肺胞マクロファージによる炎症誘発性サイトカイン分泌を阻害できる(Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 2002, 277: 33344-33348)。ここに開示する本発明の化合物は喘息の処置およびその症状の処置に有用である。従って、ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者における喘息の処置方法であって、ここに開示するIP受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
IP受容体活性化はまた慢性閉塞性肺疾患(COPD)に有益であり得る。IP受容体アゴニストであるタプロステンは、インビトロでヒト気道上皮性細胞からのCD8+T細胞化学誘引物質CXCL9およびCXCL10の産生を抑制する(Ayer, L. M., S. M. Wilson, S. L. Traves, D. Proud, M. A. Giembycz. 2008. J. Pharmacol. Exp. Ther. 324: 815-826)。IP受容体アゴニストであるベラプロストは、おそらく肺胞上皮性細胞アポトーシス、酸化的負荷、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現および炎症誘発性サイトカイン産生の協調的阻害作用の手段により、ラットを実験的煙草の煙誘発気腫の発症から保護する(Chen, Y., M. Hanaoka, P. Chen, Y. Droma, N. F. Voelkel, K. Kubo. 2009. Am. J. Physiol. 296: L648-L656)。
高血糖は、糖尿病合併症、例えば糖尿病性末梢ニューロパシー(DPN)、糖尿病性腎症(DN)および糖尿病性網膜症(DR)の病因の主原因であるが、糖尿病性患者における血管収縮および血小板凝集増強も疾患進行に役割を有することが示唆されている(Cameron et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367: 607-614)。IP受容体のアゴニストは血管拡張を促進し、血小板凝集を阻害する。微小血管血流改善は糖尿病合併症に有益であり得る(Cameron, Diabetologia, 2001, 44: 1973-1988)。
抗炎症剤は多様な状態に処方されている。例えば、炎症性疾患において、それらは根底にある有害物を妨害し、それにより減少させるために使用される。
PGI2シグナル伝達は、腎臓、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓を含む種々の臓器の線維性疾患、ならびに全身性硬化症および関連病因に有益な役割を有することが示されている。IP受容体のアゴニストは心臓線維症を軽減できることが示されている(Chan EC et al (2010) J Mol Cell Cardiol. Apr 18; Hirata Y et al (2009) Biomed Pharmacother. 63(10): 781-6; Kaneshige T et al (2007) J Vet Med Sci. 69(12): 1271-6)。IP受容体のアゴニストが腎臓線維症を軽減できることが示されている(Takenaka M et al (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6): 263-7)。IP受容体のアゴニストが、ブレオマイシンモデルで肺線維症から保護できることが示されている(Zhu Y et al (2010) Respir Res. 20; 11(1): 34)。IP受容体のアゴニストが、強皮症患者において、線維症の鍵メディエーターである結合組織増殖因子の産生を抑制できることが示されている(Stratton R et al (2001) J Clin Invest. 108(2): 241-50)。IP受容体のアゴニストが全身性硬化症患者の指先の潰瘍を軽減できることが示されている(M. Vayssairat (1999) J Rheumatol 26: 2173-2178)。IP受容体のアゴニストが難治性レイノー現象の乳児における指先壊死を減少できることが示されている(Shouval DS et al (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49): S105-7)。IP受容体のアゴニストが全身性硬化症患者の内皮活性化マーカーを低下できることが示されている(Rehberger P et al (2009) Acta Derm Venereol. 89(3): 245-9)。IP受容体のアゴニストが全身性硬化症患者のレイノー発作の重症度、頻度および期間を低下できることが示されている(Torlay et al (1991) Ann Rheum Dis 50, 800-804)。IP受容体のアゴニストが全身性硬化症およびレイノー現象の患者の門脈血行動態を改善できることが示されている(Zardi et al (2006) In Vivo 20(3): 377-80)。IP受容体のアゴニストが肥満ズッカーラットで膵臓線維症の進行を阻止できることが示されている(Sato et al (2010) Diabetes 59(4): 1092-100)。
ここに開示するIP受容体アゴニストは、嚢胞性線維症の有益な処置を提供し得る。
(a) 吸入可能な形態、例えば、エアロゾルまたは他の噴霧可能組成物または吸入可能粒子、例えば、微粉化形態の式I、Ia、IIまたはIIaの化合物またはそれらの医薬的塩類;
(b) 吸入可能形態で式I、Ia、IIまたはIIaの化合物またはそれらの医薬的塩類を含む吸入用医薬;
(c) 吸入可能な形態の式(I)の化合物を、吸入装置と共に含む、医薬品;および
(d) 吸入可能な形態の式I、Ia、IIまたはIIaの化合物またはそれらの医薬的塩類を含む吸入装置。
化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶが、医薬として有用である。特に、本化合物は適当なIP受容体アゴニストであり、次のアッセイで試験し得る。
6−(2,3−ビス(4−プロピルフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘキサン酸エチル;
7−(2−(m−トリル)−3−(p−トリル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル;および
5−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ペンタン酸。
マススペクトルをLCMSシステムでエレクトロスプレーイオン化を使用して行った。これらはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform質量分光計組み合わせまたはWaters Acquity UPLCとSQD質量分光計であった。[M+H]+はモノアイソトピック分子量を言う。
NMRスペクトルをオープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計でICON-NMRを使用して行った。スペクトルを298Kで測定し、溶媒ピークを参照して述べた。
好ましい態様の種々の出発物質、中間体および化合物は、適当であれば、慣用の技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全出発物質は業者から得て、さらに精製せずに使用した。塩類は、知られた塩形成法により化合物から製造してよい。
最終化合物の製造
実施例1.1
7−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸
6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン(中間体B)(200mg、0.698mmol)の乾燥NMP(1ml)溶液を、N2下、炭酸セシウム(910mg、2.79mmol)および7−ブロモヘプタン酸エチル(0.544ml、2.79mmol)で処理した。反応混合物を120℃で1時間、さらに3時間、140℃で撹拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAcおよび水に分配した。有機部分を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を4:1 イソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、ピンク色油状残渣を得た。残留物をIsoluteTM SCX−2カートリッジに充填し、MeOH、続いてMeOH中2M NH3で溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを真空で濃縮し、真空下、40℃で乾燥させて、表題化合物を無色油状物として得た。
LC-MS Rt =1.54 mins; [M+H]+443.4, 方法2minLC_v001。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.3 (9H, m), 7.0 (2H, m), 4.0 (2H, q), 3.6 (2H, m), 3.4 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.2 (2H, t), 1.9 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.3 (4H, m), 1.1 (3H, t)。
7−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程1)(100mg、0.226mmol)および水酸化リチウム(37.9mg、0.904mmol)のTHF(2ml)溶液を75℃で6時間加熱した。水で反応停止させ、1M HCl添加によりpHを3〜4に調節した。混合物をEtOAcおよび水に分配した。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を3:2 イソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LC-MS Rt =1.98 mins; [M+H]+415.5, 方法LowpH_30_v001。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (1H, br s), 7.2 (9H, m), 7.05 (2H, m), 3.6 (2H, t), 3.4 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.15 (2H, t), 1.9 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.3 (4H, m)。
6−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー1およびエナンチオマー2
工程1:7−クロロ−2,3−ジフェニル−1,8−ナフチリジン
POCl3(10ml、107mmol)を6,7−ジフェニル−1,8−ナフチリジン1−オキシドおよび2,3−ジフェニル−1,8−ナフチリジン1−オキシド(中間体C)(3g、10.06mmol)の混合物に0℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、100℃で2時間加熱した。混合物を注意深く氷/水に注ぎ、pHをNa2CO3(固体)を少しずつ添加しながら8〜9に調節した。水層を分離し、DCM(3×150ml)で抽出した。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。粗製の油状物を0〜50%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、7−クロロ−2,3−ジフェニル−1,8−ナフチリジンおよび5−クロロ−2,3−ジフェニル−1,8−ナフチリジンを得た:。
LC-MS Rt = 1.58 mins, [M+H]+317.1, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (1H, d), 8.6 (1H, s), 7.78 (1H d), 7.28-7.7.43 (10H, m)。
5−クロロ−2,3−ジフェニル−1,8−ナフチリジン:ベージュ色固体
LC-MS Rt = 1.64 mins, [M+H]+317.1, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (1H, d), 8.52 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.37-7.5 (10H, m)。
所望の生成物である7−クロロ−2,3−ジフェニル−1,8−ナフチリジンを次工程に使用した。
臭化リチウム(307mg、3.54mmol)およびPEPPSi−iPr触媒(75mg、0.110mmol)のTHF(2ml)中の混合物を、室温で15分間、溶液が形成されるまで撹拌した。(6−エトキシ−6−オキソヘキシル)亜鉛(II)ブロマイド(13.26mlのTHF中0.5M溶液、6.62mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。7−クロロ−2,3−ジフェニル−1,8−ナフチリジン(工程1)(350mg、1.105mmol)のTHF(3ml)/DMI(1ml)溶液を添加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配し、有機部分を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物の0〜50%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を黄色油状物として得た;
LC-MS Rt = 1.54mins; [M+H]+425.3, 方法2minLC_v002。
撹拌中の6−(6,7−ジフェニル−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘキサン酸エチル(工程2)(280mg、0.660mmol)のEtOH(10ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、10%パラジウム炭素(70.2mg)で処理し、窒素を3回通気し、水素雰囲気下に一夜置いた。混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、触媒をEtOAc(100ml)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た。粗製の生成物を0〜100%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。
LC-MS Rt =1.46 mins; [M+H]+429.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.15 (9H, m), 7.04 (2H, m), 6.54 (1H, s, NH), 4.04 (2H, q), 3.36 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.29 (2H, t), 1.99 (1H, m), 1.57 (4H, m), 1.3-1.4 (5H, m), 1.17 (3H, t)。
水素化ナトリウム(61.1mgの鉱油中60%混合物、1.528mmol)の乾燥DMF(5ml)懸濁液を、N2下、rac−6−(6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘキサン酸エチル(工程3)(131mg、0.306mmol)のDMF(5ml)溶液で処置した。30分間、室温の後、ヨードメタン(0.096ml、1.528mmol)を添加し、撹拌を5時間続けた。混合物をDCM(50ml)および水(50ml)に分配し、水性部分を分離し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を0〜30%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物の混合物を無色油状物として得た;
LC-MS Rt = 1.43mins; [M+H]+429.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.2-7.3 (9H, m), 7.04 (2H, m), 3.6 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.75 (2H, m), 2.31 (2H, t), 1.92 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.52 (2H, m), 1.4-1.5 (5H, m)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (2H, m), 7.23 (7H, m), 7.18 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.73 (2H, m), 2.31 (2H, t), 1.92 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.34 (5H, m)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (2H, m), 7.23 (7H, m), 7.09 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.73 (2H, m), 2.31 (2H, t), 1.92 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.34 (5H, m)。
LCMS Rt=1.36 mins, [M+H]+415.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (1H, s), 7.35-7.2 (9H, m), 7.14 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.8 (2H, m), 2.27 (2H, t), 2.01 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.4-1.5 (5H, m)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (1H, s), 7.35-7.2 (9H, m), 7.14 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.8 (2H, m), 2.27 (2H, t), 2.01 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.4-1.5 (5H, m)。
7−(2−メチル−6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1およびエナンチオマー2
工程1:7−メチル−2,3−ジフェニル−1,8−ナフチリジン
冷却した(0℃)の6,7−ジフェニル−1,8−ナフチリジン1−オキシドおよび2,3−ジフェニル−1,8−ナフチリジン1−オキシド(中間体C)(1g、3.35mmol)の乾燥THF(10ml)中の混合物を、N2雰囲気下、塩化メチルマグネシウム(1.676ml、5.03mmol)で処理した。得られた混合物を室温で45分間撹拌し、EtOAcおよび水に分配した。水性部分をEtOAc(2×100ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を酢酸無水物(5ml)に溶解し、120℃で10分間、マイクロ波照射を使用して加熱した。得られた混合物をDCM(150ml)および水に分配した。有機部分を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をIsoluteTM SCX−2カートリッジに充填し、MeOH、続いてMeOH中2M NH3で溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを真空で濃縮して、褐色油状物を得て、それを0〜50%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;
LC-MS Rt=1.33 mins; [M+H]+297.2, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.42 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.33 (8H, m), 2.74 (3H, s)。
撹拌中の7−メチル−2,3−ジフェニル−1,8−ナフチリジン(工程1)(352mg、1.188mmol)のエタノール(10ml)を、室温でアルゴン雰囲気下、10%パラジウム炭素(126mg)で処理した。反応混合物を窒素を3回通気し、水素雰囲気下に一夜置いた。混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、触媒をEtOAc(200ml)で洗浄した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を黄色泡状物として得た。
LC-MS Rt=1.32 mins; [M+H]+301.2, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.4-7.3 (9H, m), 7.12 (2H, m), 6.66 (1H, s), 3.57 (1H, m), 2.81 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.54 (1H, m), 1.25 (3H, d)。
マイクロ波バイアルに、2−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(工程2)(345mg、1.148mmol)のNMP(1ml)溶液、7−ブロモヘプタン酸エチル(0.671ml、3.45mmol)および炭酸セシウム(748mg、2.297mmol)を仕込んだ。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、160℃で2時間加熱した。7−ブロモヘプタン酸エチル(0.671ml、3.45mmol)を添加し、加熱をさらに2時間続けた。反応混合物をEtOAcおよび水に分配し、有機部分を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を0〜20%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物を得て、それをIsoluteTM SCX−2カートリッジに充填し、MeOH、続いてMeOH中2M NH3で溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを真空で濃縮して、ラセミ体7−(2−メチル−6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸エチルを得た。超臨界流体クロマトグラフィーを使用する混合物のキラル分割により、個々のエナンチオマーを得た。
LC-MS Rt=1.49 mins; [M+H]+457. 5, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (2H, m), 3.94 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.16 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.24 (6H, m)。
LC-MS Rt=1.49 mins; [M+H]+457. 5, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (2H, m), 3.94 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.16 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.24 (6H, m)。
7−(2−メチル−6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸エチルのエナンチオマー2(37mg、0.081mmol)をTHF/水(1ml/2:1)に溶解し、水酸化リチウム(9.70mg、0.405mmol)を添加した。混合物を室温で4日間撹拌し、水(25ml)で希釈した。1M HClを使用してpHを5〜6に調節した。水性部分をEtOAc(2×20ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、7−(2−メチル−6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1を得た;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (1H, s), 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.43-1.32 (4H, m), 1.24 (3H, d)。
7−(2−メチル−6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2を、エナンチオマー1に準じて、適当な出発化合物を使用して製造した;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (1H, s), 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.45-1.31 (4H, m), 1.23 (3H, d)。
7−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
2,3−ジフェニルピリド[3,2−b]ピラジン(中間体D)(49.1g、143mmol)、トリエチルアミン(20ml、143mmol)および10%パラジウム炭素(19.5g)の乾燥THF(410ml)懸濁液を、水素雰囲気(100mbar)下、室温で61時間置いた。24時時間後および48時間後にさらにパラジウム触媒を添加した(2×4.9g)。反応混合物を濾過し、触媒をTHFで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、粗製の生成物を温EtOAc(1500ml)に溶解し、飽和Na2CO3溶液(400ml)で洗浄した。水性部分をEtOAc(200ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(150ml)、塩水(300ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。この粗製の生成物を、非希釈DCM、続いてDCM(1%MeOH)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;
LC-MS Rt=1.13 mins; [M+H]+288, 方法A。
2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン(工程1)(6.6g、23.0mmol)、7−オキソヘプタン酸エチル(4.0g、23.0mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(7.3g、34.5mmol)および酢酸(1.4g、23.0mmol)のDCM(120ml)中の混合物を室温で撹拌した。2時間後、さらに7−オキソヘプタン酸エチル(1.9g、11.0mmol)を添加し、撹拌を4時間続けた。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をEtOAc/ヘプタンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、未反応出発物質を除去した。得られた黄色油状物をEtOH(80ml)に溶解し、<5℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.5g)のEtOH(10g)懸濁液で処理した。反応混合物を10分間撹拌し、アセトン(30ml)で反応停止させた。A15分間、室温で撹拌後、反応混合物を水(100ml)に注ぎ、30mlの容積まで濃縮した。溶液をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。EtOAc/ヘプタン1:4中Rf=0.39。
7−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程2)(6.1g、13.8mmol)のTHF(300ml)およびMeOH(100ml溶液を水酸化リチウム一水和物(3.5g、83mmol)の水(100ml)溶液で処理した。反応混合物を5時間加熱環流し、室温に冷却した。混合物のpHを2M HClを使用して<5に調節した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った残渣を水(50ml)で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、帯緑灰色固体として得た。粗製の物質をMeOH(30ml)に溶解し、10〜100%MeCNの水で溶出する113g LiChroprep(登録商標)RP-18(40〜63μm、供給者Merck、逆相カラム)を充填したカートリッジ2個で精製した。得られた固体をEtOH(120ml)および水(90ml)の熱混合物から再結晶した。種晶添加し、1時間、5℃で撹拌し、結晶を濾別し、生成物を2日間、40℃でバキュームオーブンで乾燥させて、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.32 mins; [M+H]+416, 方法A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (1H, br s), 7.32-7.16 (10H, m), 3.59 (2H, t), 3.47 (2H, t), 2.91 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.35 (4H, m)。
7−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体E)(10g、31.7mmol)のDCE(300ml)溶液に、DIPEA(6.09ml、34.9mmol)m7−オキソヘプタン酸エチル(10.92g、63.4mmol)を添加した。混合物をRTで10分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(16.80g、79mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を40℃で一夜加熱し、水(500ml)にゆっくり添加し、RTで10分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×200ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、薄黄色油状物として得た。Isolute Separtis SCX-2(捕捉/放出スーパーカチオン交換樹脂)(222g、127mmol)をカラムに添加し、生成物をMeOH(50ml)と充填した。カラムをMeOH(750L)で流し、2N NH3/MeOH(1000ml、280ml 7N+720ml MeOHから製造)で流して、表題化合物を得た。さらなる精製は行わなかった;
HPLC(Agilent 1200) Rt 6.38 min, 方法B。
7−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程1)をTHF(94ml)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(7.79g、186mmol)の水(94ml)溶液を滴下した。反応混合物を50℃に温め、7.5時間撹拌した。
反応混合物を真空で濃縮してTHFを除去し、水(500ml)で希釈した。水層のpHを1N HCl(100ml)で2に調節し、EtOAc(3×500ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の固体をTBME/ヘキサン(1:1、100ml)に懸濁し、結晶が形成されるまでロータリーエバポレーター(減圧なし)でRTで回転させた。固体を濾過により除去し、ヘプタン(50ml)で洗浄し、RTで一夜乾燥させた。固体をEtOH(211ml)および水(159ml)の熱混合物から再結晶した。種晶添加し、1時間、5℃で撹拌し、結晶を濾別し、生成物を一夜、40℃で真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得た;特徴付けデータについては表4参照。
7−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸(1.97g、4.44mmol)の無水アセトン(40ml)溶液に、メタンスルホン酸(0.288ml、4.44mmol)を添加した。透明黄色溶液が得られ、ほとんどすぐに黄色沈殿が観察された。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濾過した。フィルター床をアセトンで洗浄し、黄色沈殿を真空で室温で一夜乾燥させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25-8.77 (2H, br hump), 7.21(2H, d), 7.15 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.08 (2H, d), 3.59 (2H, m), 3.48 (2H, m), 2.94 (2H, t), 2.37 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.15 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36-1.25 (4H, complex m)。
mp (DSC onset) 206.59℃。
6−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘキサン酸
LC-MS Rt=1.59 mins; [M+H]+402.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (1H, s), 7.4 -7.2 (10H, m), 3.64 (2H, m), 3.52 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.25 (2H, t), 2.04 (2H, m), 1.74-1.56 (4H, m), 1.39 (2H, m)。
5−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ペンタン酸
LC-MS Rt=1.57 mins; [M+H]+388.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (2H, m), 7.27 (4H, m), 7.22 (4H, m), 3.6 (2H, m), 3.46 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.23 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.54 (2H, m)。
7−(3−フェニル−2−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
3−フェニル−2−p−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体F)(162mg、0.538mmol)の乾燥DCE(1ml)溶液をDIPEA(0.103ml、0.591mmol)、7−オキソヘプタン酸エチル(185mg、1.075mmol)で処理した。反応混合物をRTで10分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(570mg、2.69mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。RTに冷却後、混合物を水(50ml)にゆっくり添加し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カラムを通し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を0〜10%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LCMS; Rt 1.38 mins MS m/z 458 [M+H]+; 方法2minLC_v003。
7−(3−フェニル−2−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(158mg、0.345mmol)のTHF(4ml)および水(1ml)を、RTで、LiOH一水和物(43.5mg、1.036mmol)で処理し、RTで16時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、残渣を水(20ml)で希釈した。10%クエン酸水溶液でpHを4に調節した。混合物をDCM(×3)で抽出し、有機抽出物を相分離カラムを通し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を、0〜40%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、続いて超臨界流体クロマトグラフィーを使用するキラル分離して、表題化合物を得た;
LCMS Rt 1.19mins MS m/z 430 [M+H]+; 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (2H, m), 7.3 (3H, m), 7.15 (2H, d), 7.05 (2H, d), 3.6 (2H, t), 3.45 (2H, m), 2.9 (2H, t), 2.25 (3H, s), 2.15 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.3 (4H, m)。
7−(2−フェニル−3−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
2−フェニル−3−p−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体FA)(1.03g、3.42mmol)の1,2−ジクロロエタン(15ml)溶液を7−オキソヘプタン酸エチル(1.776g、10.25mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(3.62g、17.09mmol)で処理した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(70ml)で希釈し、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を0〜60%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、油状物として得た。生成物をIsoluteTM SCX−2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄し、MeOH中2M NH3で溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LCMS; Rt 5.36 mins MS m/z 458.5 [M+H]+; 方法10minLC_v003。
7−(2−フェニル−3−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(1.07g、2.338mmol)のTHF(12ml)および水(6ml)溶液をLiOH(0.560g、23.38mmol)で処理し、70℃で18時間撹拌した。RTに冷却後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水(20ml)で希釈し、2M HClを使用してpHを〜4に調節した。水性部分をEtOAc(2×20ml)で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に蒸発させた。残渣を熱(〜80℃)エタノール(20ml)に溶解し、水(〜15ml)を溶液が濁るまで添加した。冷却により固体が沈殿した。混合物を72時間冷やしたままにした。
固体を濾過により回収し、水で洗浄し、40℃で5時間乾燥させて、表題化合物を得た;
LCMS Rt 4.36 mins MS m/z 430 [M+H]+; 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (1H, s), 7.26 - 7.15 (5H, m), 7.21 (2H, d), 7.06 (2H, d), 3.57 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.89 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.14 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.37 - 1.23 (4H, m)。
7−(2−m−トリル−3−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
2−m−トリル−3−p−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体FB)(61mg、0.193mmol)の乾燥DCE(1ml)溶液を、RTで、DIPEA(0.037ml、0.213mmol)、7−オキソヘプタン酸エチル(66.6mg、0.387mmol)で処理した。反応混合物をRTで10分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(205mg、0.967mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で一夜撹拌した。RTに冷却後、混合物を水(50ml)にゆっくり添加し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カラムを通し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を、0〜5%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LCMS Rt 1.61mins MS m/z 473.4 [M+H]+; 方法2minLC_v003。
7−(2−m−トリル−3−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程1)(69mg、0.146mmol)のTHF(1ml)および水(0.5ml)溶液を、RTで、LiOH一水和物(18.42mg、0.439mmol)で処理し、RTで4時間撹拌した。MeOH(1ml)および2M NaOH(1ml)を添加し、混合物をRTで一夜撹拌した。得られた混合物を水(20ml)に添加し、2M HClでpHを1に調節した。水性部分をDCM(×3)で抽出し、有機抽出物を相分離カラムを通した。有機溶媒を真空で濃縮した。粗製の生成物分取LC−MS(低pH)で精製した。適当なフラクションを回収し、DCM(×3)で抽出し、有機物を相分離カラムを通した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た;
LCMS: Rt 1.25 mins MS m/z 444 [M+H]+; 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (1H, br s), 7.21(2H, d), 7.18 (1H, dd), 7.07 (2H, d), 7.05 (1H, dd), 7.00 (1H, ddd), 6.88 (1H, ddd), 3.57 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.88 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.14 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36 - 1.25 (4H, m)。
7−(2,3−ビス(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
2,3−ビス(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体G)(256mg、0.729mmol)のDCE(10ml)溶液を7−オキソヘプタン酸エチル(125mg、0.729mmol)およびトリエチルアミン(0.112ml、0.801mmol)で処理し、RTで15分間処理した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(772mg、3.64mmol)を添加し、撹拌を60℃で18時間続けた。反応混合物を水で希釈し、DCMおよび有機部分を分離した。水性部分をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮して、黄色ガム状物を得た。粗製の生成物を、0〜20%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LCMS: Rt 1.56 mins MS m/z 508 [M+H]+; 方法2minLC_v003。
7−(2,3−ビス(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(121mg、0.238mmol)のTHF(2ml)および水(2ml)をLiOH(45.7mg、1.907mmol)で処理し、得られた混合物をRTで18時間撹拌した。混合物をHClでpH4まで酸性化し、DCMで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエーテルと共沸蒸留して、表題化合物を得た;
LCMS: Rt 5.19 mins MS m/z 480.3 [M+H]+; 方法10minLC_v003
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.15 - 6.91 (6H, m), 3.69 (2H, t), 3.53 (2H, t), 2.97 (2H, t), 2.29-2.20 (8H, m), 2.11 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.47-1.36 (4H, m)。
rac−7−(8−エチル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
rac−8−エチル−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体HC)(13mg、0.041mmol)のDCE(2ml)溶液に、7−オキソヘプタン酸エチル(24.84mg、0.144mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(69.9mg、0.330mmol)を添加した。反応混合物を室温で窒素雰囲気下撹拌した。水(10ml)を添加し、得られた混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、前もって調整されたIsolute SCX-2 SPEカラムを通し、MeOHと充填し、MeOH中1Mアンモニア(10ml)で溶出して、表題生成物を得た;
LC-MS Rt=1.52 mins; [M+H]+472, 方法2minLC_v003。
rac−7−(8−エチル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程1)(15mg、0.032mmol)のTHF(4.5ml)および水(1.5ml)溶液に、LiOH(4.57mg、0.191mmol)を添加した。反応混合物を3.5時間加熱環流し、RTで一夜撹拌した。反応混合物のpHを2M HCl添加により<5に調節した。揮発性溶媒を真空で除去し、粗残渣を水(10ml)に溶解し、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.48 mins; [M+H]+444.5, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.41 (2H, dd), 7.40-7.38 (2H, d), 7.30-7.21 (6H, m) 3.75-3.61 (2H, m), 3.57-3.49 (2H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 2.33-2.28 (2H, m), 2.19-2.08 (2H, m), 1.98-1.87 (1H, m), 1.75-1.56 (4H, m), 1.48-1.39 (4H, m), 1.29-1.23 (1H, m), 1.12-1.05 (3H, t)。
7−(7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の異性体1および異性体2
(ピーク2から) (ピーク1から)
工程1:二酢酸rac−5−(7−エトキシ−7−オキソヘプチル)−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7,8−ジイル
二酢酸rac−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7,8−ジイル(中間体I)(69mg、0.171mmol)のDCE(3ml)溶液に、7−オキソヘプタン酸エチル(88mg、0.513mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(109mg、0.513mmol)を添加した。反応物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応混合物に、さらに7−オキソヘプタン酸エチル(88mg、0.513mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(109mg、0.513mmol)を添加した。反応混合物をRTで窒素雰囲気下、4日間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を0〜70%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.46 mins; [M+H]+560, 方法2minLC_v003。
二酢酸rac−5−(7−エトキシ−7−オキソヘプチル)−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7,8−ジイル(工程1)(30mg、0.054mmol)のTHF(3ml)および水(1.0ml)溶液に、LiOH(7.70mg、0.322mmol)を添加した。懸濁液を1時間加熱環流し、RTで一夜静置した。混合物を再び30分間加熱環流し、RTに冷却後、1M HClを添加して、pHを5以下に調節した。揮発性溶媒を蒸発させ、得られた混合物をEtOAc(10ml)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題生成物の混合物を得た;
LC-MS Rt=1.10 mins; [M+H]+448, 方法2minLC_v003。
方法詳細:
最初に溶出したピーク;R.t=6.21分 7−(7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の異性体1
LC-MS Rt=1.12mins; [M+H]+448.3, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.29-7.27 (6H, m), 4.81 (1H, d), 4.39 (1H, br d), 3.74-3.58 (4H, m), 2.29 (2H, t), 1.74-1.63 (4H, m), 1.41 (4H, m)。
二番目に溶出したピーク;R.t=9.74分 7−(7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の異性体2
LC-MS Rt=1.10mins; [M+H]+448.0, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.29-7.27 (6H, m), 4.81 (1H, d), 4.39 (1H, broad doublet), 3.74-3.58 (4H, m), 2.29 (2H, t), 1.74-1.63 (4H, m), 1.41 (4H, m)。
7−(7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の異性体1および異性体2
2,3−ジp−トリルピリド[2,3−b]ピラジン(中間体E、工程1)(6.74g、21.65mmol)のTHF(130ml)溶液に、室温で、THF中2.4M LiAlH4(4.51ml、10.82mmol)を滴下した。0℃に冷却した反応混合物に水(0.409ml)、15%NaOH水溶液(0.409ml)および水(1.227ml)を連続的に滴下した。混合物を0℃で15分間撹拌し、RTに温めた。無水MgSO4を添加し、混合物を15分間撹拌し、濾過した。残渣をEtOAc(×5)で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た:
LC-MS Rt=1.12 mins; [M+H]+314, 方法2minLC_v003。
−78℃に冷却した2,3−ジp−トリル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(工程1)(2.9g、9.25mmol)の乾燥Et2O(150ml)溶液を、ヘキサン中2.5M BuLi(7.40ml、18.51mmol)で滴下処理した。−78℃で10分間撹拌後、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.79ml、12.03mmol)を添加し、混合物をRTで撹拌し、温めた。2日間撹拌後、反応混合物をNH4Cl(飽和)で反応停止させた。相を分離し、有機物を水で洗浄し、塩水、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、0〜50%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た:
LC-MS Rt=1.54 mins; [M+H]+414, [M+H-tBu] 358 方法2minLC_v003。
トリブチルメチル塩化アンモニウム(0.970g、4.11mmol)のDCM(15ml)溶液に、RTで、窒素下、過マンガン酸カリウム(0.650g、4.11mmol)を10分間かけて少しずつ添加した。混合物を0℃に冷却し、2,3−ジp−トリルピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(工程2)(1g、2.418mmol)のDCM(10ml)溶液の滴下で処理した。重亜硫酸ナトリウム(1.510g、14.51mmol)の水(12.5ml)溶液を温度<10℃を維持しながら添加した。混合物セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、DCMで洗浄した。相を分離し、有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をDCMに溶解し、0〜50%EtOAcのイソ−ヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.31 mins; [M+H]+448, [M+H-tBu] 392 方法2minLC_v003。
酢酸無水物(260μl、2.76mmol)を、rac−7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(工程3)(411mg、0.918mmol)のピリジン(1783μl、22.04mmol)溶液に添加し、RTで18時間撹拌した。得られた混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機部分を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、0〜65%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.47 mins; [M+H]+532, [M+H-tBu] 476 方法2minLC_v003。
二酢酸rac−5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7,8−ジイル(工程4)(430mg、0.809mmol)のジオキサン中4M HCl(4.044ml、16.18mmol)溶液をRTで20分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、10〜100%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.29 mins; [M+H]+432. 方法2minLC_v003。
二酢酸rac−2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7,8−ジイル(工程5)(215mg、0.498mmol)の1,2−ジクロロエタン(20ml)溶液を、7−オキソヘプタン酸エチル(257mg、1.495mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(634mg、2.99mmol)で処理した。得られた懸濁液をRTで18時間撹拌した。さらに7−オキソヘプタン酸エチル(517mg、3.386mmol)を2日間かけて添加した。混合物をNaHCO3(飽和50ml)で希釈し、DCM(3×40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗製の生成物を、0〜1%THF/DCMで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た:
LC-MS Rt=6.62 mins; [M+H]+588. 方法10minLC_v003。
二酢酸rac−5−(7−エトキシ−7−オキソヘプチル)−2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7,8−ジイル(工程6)(117mg、0.199mmol)のTHF(3ml)および水(1ml)溶液に、LiOH(28.6mg、1.194mmol)を添加した。混合物をRTで18時間撹拌し、60℃で1時間加熱した。RTに冷却後、混合物を2M HClでpH4/5に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮して、表題生成物の混合物を得た;
方法詳細:
最初に溶出したピーク;R.t=6.58分 7−(7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の異性体1
LC-MS Rt=4.34mins; [M+H]+476, 方法10minLC_v003
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.26 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.07 (4H, m), 4.77 (1H, m), 4.22 - 4.17 (1H, m), 3.71 (2H, t), 3.63 - 3.56 (1H, m), 3.53 - 3.47 (1H, m), 2.33 (6H, s), 2.21 (2H, t) 1.77 - 1.67 (2H, m), 1.65 - 1.51 (2H, m) 1.48 - 1.37 (4H, m)。
二番目に溶出したピーク;R.t=10.23分 7−(7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の異性体2
LC-MS Rt=4.28mins; [M+H]+476, 方法10minLC_v003
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.26 (2 H, d), 7.21 (2 H, d), 7.07 (4 H, m), 4.77 (1 H, m), 4.24 - 4.15 (1 H, m), 3.71 (2 H, t), 3.64 - 3.56 (1 H, m), 3.54 - 3.46 (1 H, m), 2.33 (6 H, s), 2.21 (2 H, t), 1.78 - 1.67 (2 H, m), 1.64 - 1.53 (2 H, m), 1.49 - 1.27 (4 H, m)。
(R)−7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
(R)−酢酸2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル(中間体HBR)のDCE(7ml)溶液に、7−オキソヘプタン酸エチル(71.8mg、0.417mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(236mg、1.112mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜、窒素雰囲気下に撹拌した。さらに7−オキソヘプタン酸エチル(6当量)を添加し、反応混合物をRTで4日間撹拌した。混合物を水(20ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を、0〜40%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.42 mins; [M+H]+503, 方法2minLC_v003。
(R)−7−(8−アセトキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程1)(24.4mg、0.049mmol)のTHF(3ml)および水(1ml)溶液に、LiOH(6.99mg、0.292mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間加熱環流した。さらに6当量のLiOHを添加し、1時間加熱環流を続けた。RTに冷却後、混合物を2M HClの添加によりpHを5以下に調節した。揮発性溶媒を真空で除去した。残渣に水(10ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、0〜100%EtOAc/イソヘキサン、続いて0〜100%MeOH/DCMで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。残渣をIsolute SCX-2 SPEカラムを通し、MeOHと充填し、MeOH中1Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮し、残渣をTHF(3ml)および水(1.0ml)に溶解し、LiOH(6.99mg、0.292mmol)で処理した。1.5時間環流で撹拌後、混合物をRTに冷却し、2M HClでpH5以下まで酸性化した。揮発性溶媒を真空で除去した。残渣に水(10ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+432, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.32 (2H, dd), 7.28 (2H, m), 7.21-7.12 (6H, m) 4.75 (1H, dd), 3.60 (2H, t), 3.43 (2H, t), 2.29-2.18 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.61-1.50 (4H, m), 1.35-1.26 (4H, m)。
(S)−7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
(S)−酢酸2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル(中間体HBS)(46mg、0.133mmol)のDCE(7ml)溶液に、7−オキソヘプタン酸エチル(68.8mg、0.4mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(226mg、1.065mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜、窒素雰囲気下に撹拌した。
さらに7−オキソヘプタン酸エチル(71.8mg、0.417mmol)を添加した。反応混合物をさらに5時間窒素雰囲気下に撹拌した。水(20ml)を添加し、得られた混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の油状物として得た。得られた粗製の生成物を、0〜40%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、油状物として得た。化合物をIsolute SCX-2 SPEカラムを通し、MeOHと充填し、MeOH中1Mアンモニア(20ml)で溶出して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.40 mins; [M+H]+502, 方法2minLC_v003。
表題化合物を(S)−7−(8−アセトキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程1)およびLiOHから、実施例9.1に準じて製造した;
LC-MS Rt=1.16 mins; [M+H]+432, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.32 (2H, dd), 7.28 (2H, m), 7.21-7.12 (6H, m) 4.75 (1H, dd), 3.60 (2H, t), 3.43 (2H, t), 2.29-2.18 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.61-1.50 (4H, m), 1.35-1.26 (4H, m)。
7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1およびエナンチオマー2
酢酸rac−2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル(中間体HF)(70mg、0.187mmol)の1,2−ジクロロエタン(3ml)溶液に、7−オキソヘプタン酸エチル(97mg、0.562mmol)を添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(119mg、0.562mmol)を添加した。溶液を室温で一夜撹拌した。水(5ml)を添加し、反応混合物を15分間激しく撹拌した。得られた混合物をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をIsolute SCX-2 SPEカラムを通し、MeOHと充填し、MeOH中1Mアンモニア(20ml)で溶出した。溶媒を真空で除去し、得られた粗製の物質を、0〜100%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LC-MS Rt=1.58 mins; [M+H]+530.4, 方法2minLC_v003。
rac−7−(8−アセトキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程1)(75mg、0.142mmol)のエタノール(2ml)溶液に、2M 水酸化ナトリウム(0.283ml、0.566mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を2M HCl(0.283ml)で酸性化し、溶媒を真空で除去した。残渣にDCMおよび水を添加した。有機部分を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.27 mins; [M+H]+460.4, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.08 (4H, m), 4.86 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.35 (3H, s) 2.31 (3H, m), 2.09 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.41 (4H, m)。
rac−7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸(工程2)の超臨界流体クロマトグラフィーを使用するキラル分割により、個々のエナンチオマーを得た:
最初に溶出したピーク;Rt=7.14分:7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1
LC-MS Rt=1.25 mins; [M+H]+460.4, 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.08 (4H, m), 4.84 (1H, m), 3.68 (2H, m), 3.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.35 (3H, s) 2.33 (3H, m), 2.09 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.41 (4H, m)。
二番目に溶出したピーク;Rt=8.16分:7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2
LC-MS Rt=1.25 mins; [M+H]+460.4, 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.08 (4H, m), 4.83 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.35 (3H, s) 2.32 (3H, m), 2.07 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.41 (4H, m)。
(E)−7−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプト−3−エン酸
2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン(実施例4.1 工程1)(2g、6.96mmol)のDCE(35ml)溶液に、ペント−4−エナール(2.061ml、20.88mmol)を添加し、混合物をRTで一夜撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(4.43g、20.88mmol)を添加し、混合物をRTで2.5時間、窒素雰囲気下に撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAc(3×60ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をEtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.54 mins; [M+H]+357, 方法2minLC_v003。
5−(ペント−4−エニル)−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン(工程1)(200mg、0.563mmol)およびブト−3−エン酸メチル(225mg、2.251mmol)のDCM(300ml)溶液に、第二世代Grubbs触媒(5mol%、23.88mg、0.028mmol)を添加した。反応物を、RTで窒素雰囲気下、一夜撹拌した。さらに第二世代Grubbs触媒(5mol%、23.88mg、0.028mmol)を添加し、撹拌を2.5時間続けた。溶媒を真空で除去し、得られた粗製の物質をEtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.42 mins; [M+H]+428, 方法2minLC_v003。
(E)−7−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプト−3−エン酸メチル(工程2)(30mg、0.070mmol)のTHF(3ml):MeOH(1ml)溶液に、LiOH(10.08mg、0.421mmol)の水(1ml)溶液を添加した。反応混合物を1.5時間加熱環流した。RTに冷却後、2M HClを、混合物のpHが5以下になるまで添加した。揮発性溶媒を真空で除去し、得られた混合物をEtOAc(2×15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+414, 方法2minLC_v003。
8−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)オクタン酸
表題化合物を2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体E)およびヘプト−6−エナールから、5−(ペント−4−エニル)−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン(実施例10.1 工程1)に準じて製造した。
LC-MS Rt=1.47 mins; [M+H]+412.7, 方法2minLC_v003。
LC-MS Rt=1.42 mins; [M+H]+484.4, 方法2minLC_v003。
(E)−8−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)オクト−2−エン酸エチル(工程1)(60mg、0.124mmol)および10%Pd/C(66.0mg、0.062mmol)のMeOH(10ml)溶液を、0.35bar圧の水素雰囲気下に置き、室温で一夜撹拌した。混合物セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、MeOHを通して洗浄した。濾過物を真空で濃縮し、粗製の生成物をイソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た;
LC-MS Rt=1.41 mins; [M+H]+486.2, 方法2minLC_v003。
表題化合物を8−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)オクタン酸エチル(工程1)から、(E)−7−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプト−3−エン酸(実施例10.1 工程3)に準じて製造した;
LC-MS Rt=1.27 mins; [M+H]+458.1, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32 (2H, d), 7.25-7.23 (2H, d) 7.07-7.04 (4H, m), 3.67 (2H, t), 3.46 (2H, t), 3.02 (2H, t), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.32-2.29 (2H, t), 2.12-2.07 (2H, m), 1.72-1.57 (4H, m), 1.41-1.26 (6H, m)。
2−(4−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ブトキシ)酢酸
表題化合物を2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン(実施例4.1 工程1)および4−オキソブタン酸メチルから、実施例10、工程1に準じて製造した;
LC-MS Rt=1.39 mins; [M+H]+388, 方法2minLC_v003。
4−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ブタン酸メチル(工程1)(500mg、1.290mmol)のTHF(5ml)溶液に、THF中1M リチウムアルミニウムハイドライド(1.290ml、1.290mmol)を0℃で添加した。反応物をRTに温め、1時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、MeOHの添加により反応停止させた。RTに温めた後、溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcに溶解した。混合物セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、濾液を水(3×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.24 mins; [M+H]+402, 方法2minLC_v003。
酢酸4−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ブチル(工程2)(410mg、1.021mmol)のTHF(6ml)および水(3ml)溶液に、水酸化リチウム(56.9mg、2.375mmol)を添加し、混合物を18時間加熱環流した。反応混合物をEtOAcで希釈し、合わせた有機抽出物を水(2×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.07 mins; [M+H]+360.5, 方法2minLC_v003。
撹拌中の4−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ブタン−1−オール(工程3)(50mg、0.139mmol)のトルエン(1ml)溶液に、KOH(40%水溶液、1ml、0.139mmol)およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(47.2mg、0.139mmol)を添加し、5分間、RT後、ブロモ酢酸tert−ブチル(90μL)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、相を分離した。水性部分をエーテル(×2)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒真空で除去した。残渣をTHF(1ml)に溶解し、KOH(40%水溶液、1ml、0.139mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(47.2mg、0.139mmol)およびブロモ酢酸tert−ブチル(88μL)を添加した。反応混合物をRTで6時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、RTで12時間撹拌した。相を分離し、エーテル水溶液(×2)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒真空で除去した。粗製の物質を0〜100%EtOAc/DCMで溶出するシリカで精製して、表題化合物を得た:
LC-MS Rt=1.36 mins; [M+H]+474, 方法2minLC_v003。
2−(4−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ブトキシ)酢酸tert−ブチル(工程4)(20mg、0.042mmol)のDCM(0.5ml)をTFA(0.5ml、6.49mmol)で処理得し、RTで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製の生成物をDCM(<10%MeOH含有)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。有機部分を分離し、水性物を10%MeOH/DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=3.82 mins; [M+H]+418, 方法10minLC_v003。
1H NMR (MeOD) δ 7.40 - 7.20 (10H, m), 3.90 (2H, s), 3.72 (2H, t), 3.60 - 3.47 (4H, m), 2.98 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.70 (2H, m)。
2−(3−((2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸
2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン(実施例4.1 工程1)(287mg、0.999mmol)および3−ヒドロキシベンズアルデヒド(244mg、1.998mmol)のトルエン(3ml)溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1058mg、4.99mmol)、酢酸(0.057ml、0.999mmol)で処理した。得られた懸濁液をRTで3時間撹拌した。水を添加し、撹拌を30分間続けた。EtOAcを添加し、水性部分を2M HClでpH1まで酸性化した。有機層を分離し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。2回目の精製を、水/MeCNで溶出するシリカで行って、表題化合物を得た;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.24 (8H, m), 7.12 (1H, t), 6.73 (2H, m), 6.64 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.42 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.03 (2H, m)
3−((2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)メチル)フェノール(140mg、0.356mmol)、炭酸カリウム(98mg、0.712mmol)および2−ブロモ酢酸エチル(119mg、0.712mmol)を含むアセトン(3ml)中の混合物を一夜加熱環流した。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。濾液蒸発乾固し、残渣をEtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
2−(3−((2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸エチル(工程2)(163mg、0.340mmol)のEtOH(2ml)溶液を、2M NaOH(0.340ml、0.680mmol)で滴下処理した。溶液を室温で1時間撹拌した。得られた白色懸濁液を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブンで40℃で乾燥させて、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.18 mins; [M+H]+452, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.31(2H, m), 7.26 (8H, m), 7.16 (1H, t), 6.79 (2H, m), 6.67 (1H, dd), 4.81 (2H, s), 4.04 (2H, s), 3.44 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.03 (2H, m)。
4−(2−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)エチルアミノ)−4−オキソブタン酸
2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体E)(150mg、0.476mmol)およびN−Boc−2−アミノアセトアルデヒド(151mg、0.951mmol)を1,2−ジクロロエタン(3ml)に懸濁した。20分間、室温の後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(252mg、1.189mmol)を添加し、撹拌を2日間、室温で続けた。さらにN−Boc−2−アミノアセトアルデヒド(100mg)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(252mg、1.189mmol)を添加し、反応混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を水およびEtOAcに分配し、撹拌を30分間続けた。有機層を分離し、真空で濃縮した。残渣を20〜60%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.33 mins; [M+H]+460, 方法2minLC_v003。
2−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)エチルカルバミン酸tert−ブチル(工程1)(171mg、0.373mmol)を、ジオキサン中4M HCl(1ml、4.00mmol)中、2時間撹拌した。懸濁液をEtOAcおよび飽和炭酸ナトリウムに添加した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.00 mins; [M+H]+359, 方法2minLC_v003。
2−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)エタミン(工程2)(108mg、0.301mmol)を含む酢酸エチル(5ml)およびトリエチルアミン(0.084ml、0.603mmol)中の混合物を、RTで、塩化エチルスクシニル(74.4mg、0.452mmol)で滴下処理し、得られた懸濁液をRTで30分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+486.8, 方法2minLC_v003。
4−(2−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)エチルアミノ)−4−オキソブタン酸エチル(工程3)(168mg、0.345mmol)をEtOH(3ml)に溶解した。2M 水酸化ナトリウム(0.345ml、0.690mmol)を添加し、溶液を30分間、室温で撹拌した。
反応混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOAcおよび0.1M HCl溶液に分配した。有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で5mlの容積まで濃縮した。懸濁液を濾過し、EtOAcで洗浄して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.04 mins; [M+H]+459, 方法2minLC_v003。
7−(6−オキソ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
撹拌中の2−ブロモ−3−クロロ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6(5H)−オン(中間体J)(10g、38.1mmol)、p−トリルボロン酸(11.39g、84mmol)のMeCN(400ml)および水(100ml)懸濁液にN2供給下、固体K2CO3(微細格子)(7.90g、57.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.337g、1.905mmol)を添加した。黄色RMを80℃に加熱し、66時間撹拌した。RMをゆっくりRTに冷却し、3〜4時間冷蔵庫に入れた。微細黄色針状物を吸引濾過し、少量のアセトニトリル、水で洗浄した。10分間空気乾燥後、固体を移し、真空で40℃で2時間乾燥させて、表題化合物を微結晶針状物として得た;
LC-MS Rt=1.24 mins; [M+H]+330.3, 方法2minLC_v003。
2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6(5H)−オン(工程1)(1.0g、3.04mmol)および7−ブロモヘプタン酸エチル(1.440g、6.07mmol)のDMF(20ml)中の黄色溶液を、窒素雰囲気下、炭酸カリウム(2.098g、15.18mmol)で処理し、得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を水(×2)および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に蒸発させて、褐色油状物を得た。粗製の物質を0〜100%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄青色固体として得た;
LC-MS Rt=1.52 mins; [M+H]+486.5, 方法2minLC_v003。
7−(6−オキソ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(550mg、1.133mmol)のメタノール(10ml)溶液を1M 水酸化ナトリウム(3.40ml、3.40mmol)で処理し、得られた溶液を50℃で1時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣を水で希釈し、1N HClでpH〜2に酸性化し、白色固体を得て、それをDCM(×3)で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下に蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た;
LC-MS Rt=1.28 mins; [M+H]+458, 方法2minLowpH
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.35 (4H, m), 7.39 - 7.30 (4H, m), 4.22 - 4.14 (2H, m), 3.24 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.40~2.29 (8H, m), 1.79-1.69 (2H, m), 1.68 -1.60 (2H, m), 1.48-1.35 (4H, m)。
2−ブロモ−3−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−オン(中間体J)(3.9g、14.86mmol)および7−ブロモヘプタン酸エチル(7.05g、29.7mmol)のDMF(75ml)溶液を、窒素下、炭酸カリウム(10.27g、74.3mmol)で処理し、得られた溶液を室温で96時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、塩水、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗製の生成物を0〜60%EtOAc/イソヘキサン0〜60%で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=4.91 mins; [M+H]+418/420, 方法10minLC_v003。
7−(2−ブロモ−3−クロロ−6−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程1)(1.0g、2.388mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を、窒素雰囲気下、0℃で1M ボランテトラヒドロフラン複合体(11.94ml、11.94mmol)でゆっくり処理し、得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、室温に温めた。混合物を0℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン複合体ボラン(2.4ml、2.4mmol)で処理した。添加が完了したら、混合物を0℃で30分間、次いでRTで撹拌した。混合物を氷で冷却し、MeOHで注意深く処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空下に蒸発させて、油状物を得て、それを0〜100%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=4.91 mins; [M+H]+418/420, 方法10minLC_v003。
7−(2−ブロモ−3−クロロ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程2)(100mg、0.247mmol)および炭酸カリウム(102mg、0.741mmol)のジオキサン(2ml)中の混合物を、窒素を通気することにより脱気した(×3)。Pd(Ph3P)4(28.6mg、0.025mmol)を添加し、混合物を窒素を通気することにより脱気した(×3)。混合物を150℃で2時間、マイクロ波照射下に加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAc(×2)で抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に蒸発させて、薄青色油状物を得た。粗製の物質を20〜100%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た;
LC-MS Rt=1.08 mins; [M+H]+403, 方法10minLC_v003。
7−(3−クロロ−2−(ピリジン−4−イル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程3)(58mg、0.144mmol)、p−トリルボロン酸(39.1mg、0.288mmol)および炭酸カリウム(59.7mg、0.432mmol)のジオキサン(2ml)中の混合物を、窒素を通気することにより脱気した(×3)。Pd(Ph3P)4(33.3mg、0.029mmol)を添加し、混合物を窒素を通気することにより脱気した(×3)。混合物を150℃で2時間、マイクロ波照射下に加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に蒸発させた。粗製の生成物を、50〜100%EtOAcのイソヘキサン溶液、続いて5−10%THFのDCM溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。フラクションを真空下に蒸発させ、残渣をIsolute SCX-2カートリッジを使用しするイオン交換で精製し、メタノールで充填および洗浄し、MeOh中2M NH3で溶出して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=4.27 mins; [M+H]+459, 方法10minLC_v003。
7−(2−(ピリジン−4−イル)−3−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程4)(65mg、0.142mmol)のTHF(3ml)および水(1ml)溶液をLiOH(33.9mg、1.417mmol)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌した。
混合物を真空下に濃縮し、残渣を水で希釈し、EtOAc(×2)で洗浄した。水性物を酸性化し(1N HCl、pH〜5)、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に蒸発させて、黄色ガム状物を得て、それをエーテルで摩砕して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=3.48 mins; [M+H]+431, 方法10minLC_v003。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.41 (2 H, d), 7.42 (2 H, m), 7.30 (2 H, d), 7.12 (2 H, d), 3.69 (2 H, t), 3.50 (2 H, t), 3.01 (2 H, t), 2.39 - 2.29 (5 H, m), 2.11 (2 H, m), 1.71 - 1.60 (4 H, m), 1.43-1.35 (4H, m)。
7−(3−(ピリジン−4−イル)−2−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
7−(2−ブロモ−3−クロロ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(実施例13.1 工程2)(50mg、0.124mmol)、p−トリルボロン酸(16.80mg、0.124mmol)、炭酸カリウム(51.2mg、0.371mmol)のジオキサン(2ml)中の混合物を、窒素を通気することにより脱気した(×3)。Pd(Ph3P)4(14.28mg、0.012mmol)を添加し、混合物を窒素を通気することにより脱気した(×3)。反応混合物をマイクロ波照射を使用して、150℃で3時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAc(×2)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に蒸発させた。粗製の生成物を、10〜50%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、7−(3−クロロ−2−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチルおよび7−(2−ブロモ−3−クロロ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(実施例13.1、工程2)の(3:1)混合物を得た。
LC-MS Rt=6.05 mins; [M+H]+416/418, 方法10minLC_v003。
7−(3−クロロ−2−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(実施例13.2、工程1)(30mg、0.072mmol)および7−(2−ブロモ−3−クロロ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(実施例13.1、工程2)の(3:1)混合物(10mg、0.025mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(39.4mg、0.192mmol)および炭酸カリウム(39.9mg、0.288mmol)のジオキサン(2ml)溶液を、窒素を通気することにより脱気した(×3)。Pd(Ph3P)4(22.22mg、0.019mmol)を添加し、混合物を窒素を通気することにより脱気した(×3)。反応混合物をマイクロ波照射を使用して、150℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に蒸発させた。粗製の物質をイオン交換[Isolute SCX-2、MeOHで洗浄、MeOH中2M NH3で溶出]で精製して、褐色残渣を得た。粗残渣を0〜100%EtOAcのイソヘキサン溶液、続いて10%MeOH/DCMで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.18 mins; [M+H]+459, 方法2minLC_v003。
7−(3−(ピリジン−4−イル)−2−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程2)(15mg、0.033mmol)のTHF(2ml)および水(1ml)溶液をLiOH(7.83mg、0.327mmol)で処理し、70℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣を酸性化し(1N HCl、pH〜5)、DCM(×3)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下に蒸発させて、黄色ガム状物を得て、それをエーテルで摩砕し、真空下、40℃で2.5時間乾燥させて、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.03 mins; [M+H]+431, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.53 (2 H, d), 7.53 (2 H, d), 7.21 (2 H, d), 7.10 (2 H, d), 3.66 - 3.60 (2 H, m), 3.52 - 3.46 (2 H, m), 3.03 (2 H, t), 2.36 - 2.28 (5 H, m), 2.15 - 2.08 (2 H, m), 1.73 - 1.60 (4 H, m), 1.42 (4 H, m)。
7−(7−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1およびエナンチオマー2
2,3−ジp−トリル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(実施例8.2 工程1)(3.88g、12.38mmol)のDCE(70ml)溶液に7−オキソヘプタン酸エチル(6.40g、37.1mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(10.4g、49.1mmol)を添加した。反応混合物を2日間、室温で窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を水で希釈し(70ml)およびEtOAcで抽出した(3×70ml)。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、さらにMeCN/水(0.1%TFA)で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.46 mins; [M+H]+470.5, 方法2minLC_v003。
THF中1M BH3.THF溶液(3.66ml、3.66mmol)を、7−(2,3−ジp−トリルピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程1)(1.145g、2.438mmol)に窒素雰囲気下、滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、氷浴を使用して0〜5℃に冷却した。混合物を35%H2O2(1.067ml、12.19mmol)で処理し、2M NaOH(6.10ml、12.19mmol)を添加した。混合物を室温に温め、一夜窒素雰囲気下、撹拌した。反応混合物を水(25ml)で洗浄し、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液真空で濃縮して、橙色油状物として得た。粗製の生成物を、EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、さらにDCM/MeOHで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.37mins; [M+H]+488.6, 方法2minLC_v003。
超臨界流体クロマトグラフィーを使用するrac−7−(7−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程2)のキラル分割により、個々のエナンチオマーを得た:
方法詳細:
LC-MS Rt=1.31 mins; [M+H]+488.7, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.33 (2H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 7.09-7.07 (4H, m), 4.44 (1H, broad m), 4.17-4.11 (2H, m), 3.79-3.61 (2H, br m), 3.61 (1H, 複合体m), 3.43 (1H, 複合体m), 3.28 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.28 (2H, m), 2.01 (1H, br m), 1.70~1.51 (4H, m), 1.41 (4H, m), 1.27 (3H, m)。
LC-MS Rt=1.32 mins; [M+H]+488.6, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.09-7.06 (4H, m), 4.44 (1H, br m), 4.14 (2H, q), 3.78-3.61 (2H, 複合体m), 3.61 (1H, 複合体m), 3.43 (1H, 複合体m), 3.27 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.28 (2H, t), 2.02 (1H, br m), 1.74-1.53 (4H, m), 1.41 (4H, m), 1.27 (3H, t)。
7−(7−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1
7−(7−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチルのエナンチオマー1(工程3)(5.6mg、0.011mmol)をエタノール(0.5ml)に溶解し、2M NaOH(0.023ml、0.046mmol)を添加した。溶液を室温で一夜窒素雰囲気下、撹拌した。反応混合物に2M HClをpHが5以下になるまで添加した。揮発性溶媒を蒸留により除去した。残渣に水(10ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を油状物として得て、それを真空オーブンで40℃で一夜乾燥させた;
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+460.5, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.01-6.93 (4H, m), 4.33 (1H, br m), 3.66-3.54 (2H, m), 3.51 (1H, complex m), 3.43 (1H, complex m), 3.17 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.23 (2H, m), 1.63-1.52 (4H, m), 1.36-1.29 (4H, m)。
7−(7−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+460.4, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.11-7.03 (4H, m), 4.42 (1H, br m), 3.77-3.62 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.32 (2H, m), 1.75-1.58 (4H, m), 1.48-1.35 (4H, m)。
rac−7−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)−3,4−ジヒドロキシヘプタン酸
表題化合物を2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体E)から、(E)−7−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプト−3−エン酸メチル(実施例10.1 工程1および工程2)に準じて製造した。
LC-MS Rt=1.32 mins; [M+H]+457.4, 方法2minLC_v003。
メチルトリブチル塩化アンモニウム(141mg、0.597mmol)(吸湿性)のジクロロメタン(5ml)溶液に、過マンガン酸カリウム(94mg、0.597mmol)を添加し、紫色溶液を室温で45分間撹拌した。溶液を氷浴で0℃に冷却し、(E)−7−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプト−3−エン酸メチル(工程1)(160mg、0.351mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液を滴下した。溶液を0〜5℃で2時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム(500mg、2.63mmol)の水(5ml)溶液を0〜5℃で反応混合物に滴下した。紫色懸濁液が、15分間後白色懸濁液に変わった。有機層を懸濁液から相セパレーターカートリッジを使用して分離した。有機層を蒸発乾固した。粗製の生成物を、0〜100%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.12 mins; [M+H]+490.5, 方法2minLC_v003。
rac−7−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)−3,4−ジヒドロキシヘプタン酸メチル(工程2)(30mg、0.061mmol)のメタノール(1ml)溶液に、2M NaOH(0.061ml、0.123mmol)を添加した。溶液を室温で3時間撹拌した。2M HCl(0.061ml)を添加し、溶液を蒸発乾固した。粗製の生成物を0〜15%DCM/MeOHで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.04 mins; [M+H]+476.5, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.03 (2H, d), 3.32 (1H, obs m), 3.68 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.46 (2H, m), 2.89 (2H, t), 2.28 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.76 (1H, br m), 1.59 (1H, br m), 1.47 (1H, br m), 1.29 (1H, br m)。
7−(7−ヒドロキシ−6−オキソ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
LC-MS Rt=0.84 mins; [M+H]+474, 方法2minLowpH。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, d), 7.26 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.03 (4H, m), 4.44 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.02 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.24 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.43 -1.25 (4H, m)。
7−(7−メトキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1およびエナンチオマー2
rac−7−メトキシ−2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体K)(80mg、0.232mmol)の乾燥DCE(4ml)溶液を、RTで窒素下、DIPEA(0.044ml、0.255mmol)、7−オキソヘプタン酸エチル(80mg、0.463mmol)で処理した。得られた混合物をRTで10分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(245mg、1.158mmol)で処理した。混合物を60℃で16時間加熱した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(245mg、1.158mmol)を添加し、混合物を50℃で3日間加熱した。RTに冷却後、反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、水(×2)で洗浄した。有機部分を相分離カートリッジを使用して単離し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物を0〜20%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt 1.43mins MS m/z 502 [M+H]+方法2minLC_v003。
rac−7−(7−メトキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル(工程1)(139mg、0.277mmol)のMeOH(3ml)溶液を、RTで、2M NaOH(416μL、0.831mmol)で処理し、混合物をRTで4時間撹拌した。さらに2M NaOH(416μL、0.831mmol)を添加し、反応混合物をRTで一夜撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、得られた水性部分を水(20ml)で希釈した。2M HClを使用してpHを1に調節し、混合物をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジを使用して単離し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物を、0〜30%EtOAc/イソヘキサン、続いて10%MeOHのEtOAc溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LCMS: Rt 1.30mins MS m/z 474/475 [M+H]+方法2minLowpH。
方法詳細:
最初に溶出したピーク;R.t=3.51分 7−(7−メトキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1
LCMS: Rt 1.29mins MS m/z 474 [M+H]+; 方法2minLowpH
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.06 (4H, m), 3.91 (1H, m), 3.74-3.62 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.29 (2H, m), 1.70~1.55(4H, m), 1.41 (4H, m)。
二番目に溶出したピーク;R.t=4.69分 7−(7−メトキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2
LCMS: Rt 1.29mins MS m/z 474 [M+H]+; 方法2minLowpH
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.06 (4H, m), 3.91 (1H, m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.29 (2H, m), 1.71-1.55 (4H, m), 1.40 (4H, m)。
中間体A
2,3−ジフェニル−[1,8]ナフチリジン
2−アミノ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(5g、40.9mmol)およびデオキシベンゾイン(8.03g、40.9mmol)を含むピペリジン(4.46ml、45.0mmol)懸濁液を、120℃で一夜加熱した。得られた溶液をDCM(200ml)および水(200ml)に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し(2×150ml)、塩水、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を0〜50%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を黄色固体として得た;
LC-MS Rt=1.41 mins; [M+H]+283.1, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (1H, dd), 8.56 (2H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.44 (2H, m), 7.34 (8H, m)。
6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン
2,3−ジフェニル−[1,8]ナフチリジン(中間体A)(2g、7.08mmol)のEtOH(50ml)溶液にN2を通気し、10%パラジウム炭素(0.754g、0.708mmol)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に一夜置いた。混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、触媒をEtOAc(400ml)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た;
LC-MS: Rt=1.33 mins; [M+H2O]+=303.3, 方法2minLC_v001
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.3 (9H, m), 7.1 (2H, m), 6.7 (1H, s), 3.4 (2H, m), 2.7 (2H, t), 1.8 (2H, m)。
LC−MS 2ピーク:Rt=1.31 mins, 18%, [M+H]+299.2; Rt=1.36 mins, 82%, [M+H]+299.2, 方法2minLC_v002。
2,3−ジフェニルピリド[3,2−b]ピラジン
ベンジル(45.7g、217mmol)およびピリジン−2,3−ジアミン(23.7g、217mmol)のメタノール(514ml)および酢酸(57ml)溶液を、160℃で10分間、マイクロ波照射を使用して加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残渣のメタノール(510ml)溶液に、活性炭(25g)を添加し、懸濁液を60℃で1時間撹拌した。懸濁液を熱いまま濾過し、冷却し、氷浴で撹拌した。固体を濾過し、冷メタノール(50ml)で洗浄し、真空で、40℃で一夜乾燥させて、表題化合物を薄褐色結晶として得た。
LC-MS Rt=1.07 mins; [M+H]+284, 方法A。
2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
1,2−ジp−トリルエタン−1,2−ジオン(市販)(175g、733mmol)およびピリジン−2,3−ジアミン(80g、733mmol)のEtOH(1609ml)およびAcOH(179ml)溶液を、1.5時間加熱環流(浴温度、85℃)した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。
粗製の物質をDCM(500ml)に溶解し、シリカで濾過して、ベースライン不純物を除去した。シリカをEtOAc(2L)で洗浄した。合わせた濾液層を真空で濃縮して、褐色固体を得た。物質を1:1 TBME/ヘプタン(300ml)で摩砕した。固体を濾過により除去し、1:1 TBME/ヘプタン(200ml)で洗浄し、RTで2日間乾燥させて、表題化合物をAcOH塩(1当量)として得た。
HPLC(Agilent 1200), Rt 5.37 min, 方法B。
2,3−ジp−トリルピリド[2,3−b]ピラジン(工程1)(181g、487mmol)のEtOH/THF(1:2、2100ml)溶液を10%パラジウム炭素(30g、28.8mmol)で処理し、反応混合物を0.1barの水素下、RTに置いた。それぞれ2日間および4日間後、さらに10%パラジウム炭素(10g、9.6mmol、2回)をEt3N(85ml、706mmol、2回)と共に添加した。計7日間後、反応混合物をHyflo(フィルター材)で濾過し、THF(2.5Lで少しずつ)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、緑色/黄色固体として得た。固体を1:1 TBME/ヘプタン(500ml)で摩砕し、濾過した。固体を1:1 TBME/ヘプタン(200ml)で洗浄して、薄黄色固体を得て、それを一夜乾燥させて、表題化合物を得た;
HPLC(Agilent 1200), Rt 4.73 min, 方法B。
7−メチル−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
LC-MS Rt=1.21 mins; [M+H]+302, 方法2minLC_v003。
6−メチル−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
LC-MS Rt=1.12 mins; [M+H]+302, 方法2minLC_v003。
2,3−ビス(4−フルオロフェニル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+338, 方法2minLC_v003。
2,3−ビス(4−フルオロフェニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
表題化合物を6−メチルピリジン−2,3−ジアミンおよび1,2−ビス(4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオンから、中間体Eに準じて製造した;
LC-MS Rt=1.17 mins; [M+H]+338, 方法2minLC_v003。
2,3−ビス(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
LC-MS Rt=1.39mins; [M+H]+424, 方法2minLC_v003。
6−メチル−2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
LC-MS Rt=1.17 mins; [M+H]+330, 方法2minLC_v003。
3−フェニル−2−p−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
撹拌中の2,3−ジアミノピリジン(75g、687mmol)のシュウ酸ジエチル(291ml、2131mmol)懸濁液を、N2下、120℃に加熱した。1時間後、エタノールを反応混合物から留去し、温度を160℃でさらに2時間上げた。反応混合物をRTに冷却し、ジエチルエーテル(200ml)で希釈した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、固体を濾過により単離し、真空オーブンで乾燥させた。固体をエタノール(500ml)に懸濁し、1時間音波処理した。懸濁液を濾過し、乾燥させて(真空オーブン一夜)、表題化合物を得た;
LCMS: Rt 0.29 mins MS m/z 164 [M+H]+; 方法2minLC_v003。
POCl3(57.1ml、613mmol)をピリド[3,2−b]ピラジン−2,3(1H,4H)−ジオン(工程1)(20g、123mmol)に添加し、懸濁液を110℃で8時間加熱した。RTに冷却後、反応混合物を水にRTで滴下し、必要に応じて氷で冷やした。水相を飽和NaHCO3(〜4L)の冷溶液の添加により塩基性化した。水性部分をEtOAcで抽出(2×2.5L)し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、固体として得た。粗製の生成物を5%−70%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た;
LCMS: Rt 0.53 mins MS m/z 200 [M+H]+; 方法2minLC_30_v003。
2,3−ジクロロピリド[2,3−b]ピラジン(工程2)(500mg、2.5mmol)の乾燥ジオキサン(10ml)溶液を、窒素下、フェニルボロン酸(305mg、2.5mmol)、炭酸カリウム(691mg、5mmol)の水(0.5ml)溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(144mg、0.125mmol)で処理した。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、100℃で1時間加熱した。
RTに冷却後、混合物を水で希釈し(100ml)およびDCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去し、粗製の生成物を0〜30%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た;
LCMS: Rt 1.03 mins MS m/z 242/244 [M+H]+; 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.2 (1H, m), 8.6 (1H, dd), 8.0 (1H, m), 7.9 (2H, m), 7.6 (3H, m)。
2−クロロ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン(工程3)(175mg、0.724mmol)の乾燥ジオキサン(4ml)溶液を、窒素下、p−トリルボロン酸(108mg、0.797mmol)、炭酸カリウム(200mg、1.448mmol)の水(0.5ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41.8mg、0.036mmol)で処理した。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、150℃で1時間加熱した。RTに冷却後、混合物を水で希釈し(100ml)およびDCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去し、粗製の生成物を0〜30%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た;
LCMS; Rt 1.19 mins MS m/z 298 [M+H]+; 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.2 (1H, m), 8.6 (1H, dd), 7.9 (1H, m), 7.55 (2H, d), 7.4 (5H, m) 7.2 (2H, d), 2.3 (3H, s)。
3−フェニル−2−p−トリルピリド[2,3−b]ピラジン(工程4)(179mg、0.602mmol)を、窒素下、乾燥MeOH(5ml)中、ギ酸アンモニウム(190mg、3.01mmol)および10%パラジウム炭素(64.1mg、0.060mmol)で処理した。得られた混合物を16時間加熱環流した。RTに冷却後、混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、触媒をMeOHで洗浄し、MeOH/DCM(1:1)。濾液を真空で濃縮し、DCM(50ml)に溶解した。溶液を水(×2)および塩水(×1)で洗浄した。得られた有機部分を相分離カラムを通し、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LCMS; Rt 1.08 mins MS m/z 303 [M+H]+方法2minLC_v003。
2−フェニル−3−p−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
2,3−ジクロロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体F 工程2)(5g、25mmol)、p−トリルボロン酸(4.08g、30.0mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.682g、6.00mmol)および炭酸セシウム(16.29g、50.0mmol)の乾燥ジオキサン(60ml)中の混合物を、窒素を通気することにより脱気した(×3)。トリス(ジベンジリデンアセトン)diパラジウム(0)(2.289g、2.5mmol)を添加し、反応混合物を窒素を通気することにより脱気した(×3)。得られた混合物を70℃で16時間および室温で2日間撹拌した。混合物を水およびEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過した。相を分離し、EtOAc水溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物を0〜2%THF/DCMで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、モノおよびビスアリール化生成物の混合物を得た。物質を0〜2%THF/DCMで溶出するシリカクロマトグラフィーで再精製して、表題化合物を得た;
LCMS; Rt 1.13 mins MS m/z 256/258 [M+H]+方法2minLC_v003。
2−クロロ−3−p−トリル−ピリド[2,3−b]ピラジン(800mg、3.13mmol)、フェニルボロン酸(572mg、4.69mmol)およびK2CO3(1297mg、9.39mmol)のジオキサン(10ml)中の混合物を、窒素を通気することにより脱気した(×3)。PdCl2(dppf)(229mg、0.313mmol)を添加し、反応混合物を窒素を通気することにより脱気した(×3)。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、150℃で2時間加熱した。PdCl2(dppf)(229mg、0.313mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射を使用して、150℃で2時間加熱した。RTに冷却後、混合物を水およびEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過した。
相を分離し、EtOAc水溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物を2−5%THF/DCMで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、汚染されたガム状物を得た。物質を0〜60%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで再精製して、表題化合物を得た;
LCMS; Rt 3.93 mins MS m/z 298 [M+H]+方法10minLC_v003。
2−フェニル−3−p−トリル−ピリド[2,3−b]ピラジン(1.07g、3.60mmol)を、窒素下、乾燥MeOH(10ml)中、ギ酸アンモニウム(2.269g、36.0mmol)および10%水酸化パラジウム炭素(200mg、0.142mmol)で処理した。得られた混合物を1時間加熱環流した。RTに冷却後、混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、触媒をMeOH、DCMで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、固体を得て、それをMeOHで摩砕した。得られた固体を真空下乾燥させて、表題化合物を得た;
LCMS; Rt 1.04 mins MS m/z 302 [M+H]+方法2minLC_v003。
2−m−トリル−3−p−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
LCMS; Rt 1.10 mins MS m/z 316 [M+H]+方法2minLC_v003 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.2 (3H, m), 7.05 - 7.0 (5H, br m), 6.9 (1H, m), 3.35 (2H, m), 2.9 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.95 (2H, m)。
2,3−ビス(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
2,3−ジクロロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体F 工程2)(500mg、2.500mmol)、3−フルオロ−4−メチルフェニルボロン酸(847mg、5.50mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(173mg、0.150mmol)および炭酸カリウム(1520mg、11.00mmol)のジオキサン(20ml)中のスラリーを、窒素を通気することにより脱気した(×3)。反応混合物をマイクロ波照射を使用して、窒素下、150℃で4時間加熱した。得られた混合物をEtOAcおよび水に分配した。有機部分を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を0〜3%THFのDCM溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LCMS; Rt 1.28 mins MS m/z 348 [M+H]+方法2minLC_v003。
Pd(OH)2(20%炭素上、50%水湿)(30mg、0.214mmol)およびギ酸アンモニウム(557mg、8.84mmol)を、2,3−ビス(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリド[2,3−b]ピラジン(工程1)(307mg、0.884mmol)のMeOH(3ml)溶液に添加し、反応混合物を5時間加熱環流した。さらにPd(OH)2(20%炭素上、50%水湿)(30mg、0.214mmol)を添加し、混合物を6時間加熱環流した。反応混合物をセライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た;
LCMS; Rt 1.07 mins MS m/z 352 [M+H]+方法2minLC_v003。
8−ブロモ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル
2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,2−b]ピラジン(実施例4.1 工程1)(5g、17.40mmol)のTHF(75ml)を二炭酸ジ−tert−ブチル(4.85ml、20.88mmol)およびDMAP(0.425g、3.48mmol)で処理し、5時間、RTで撹拌した。さらに0.2当量のDMAPを添加し、混合物を5日間、RTで撹拌した。混合物を水に添加し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を0.1M HClで洗浄し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.43 mins; [M+H]+389, 方法2minLC_v003。
撹拌中の2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(工程1)(25g、64.5mmol)の四塩化炭素(645ml)溶液に、RTでN2下、NBS(13.78g、77mmol)、続いて直接過酸化ラウロイル(0.257g、0.645mmol)を添加し、溶液を60℃で4時間15分間加熱した。混合物を濾紙で濾過し、濾液を飽和NaHCO3(300ml)、2M Na2SO3(300ml)および飽和塩水(300ml)で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、MgSO4床をDCM(100ml)で洗浄した。溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をジエチルエーテル(300ml)に溶解し、RTにし、冷蔵庫に一夜入れた。得られた結晶性固体を母液を傾捨することにより単離した。結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た。さらに生成物を、母液をイソヘキサン/EtOAcで溶出するクロマトグラフィーにより得て、表題生成物を得た;
LC-MS Rt=1.50 mins; [M+H]+468, 方法2minLC_v003。
酢酸2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル
8−ブロモ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(中間体H)(200mg、0.429mmol)のDCM(8ml)溶液に、酢酸銀(143mg、0.858mmol)を添加した。反応混合物を室温で窒素雰囲気下、一夜撹拌した。混合物をセライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、DCM(20ml)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.54 mins; [M+H]+446, 方法2minLC_v003。
8−アセトキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(工程1)(190mg、0.426mmol)のジオキサン中4M HCl(乾燥)(2.665ml、10.66mmol)を室温で1時間、窒素雰囲気下に撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗製の生成物をEtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.32 mins; [M+H]+346, 方法2minLC_v003。
(R)−酢酸2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル(中間体HBR)および(S)−酢酸2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル(中間体HBS)
8−アセトキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(中間体HA 工程1)を、SFCにより、次の条件下で精製して、次の化合物を得た:
二番目に溶出したピーク:Rt 6.76分:(S)−8−アセトキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル。
(R)−8−アセトキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(62mg、0.139mmol)のジオキサン中4M HCl(1.252ml、5.01mmol)溶液を、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、(R)−酢酸2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル(中間体HBR)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
LC-MS Rt=0.94 mins; [M+H]+346, 方法2minLC_v003。
同様に、(S)−酢酸2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル(中間体HBS)を(S)−8−アセトキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチルから製造した;
LC-MS Rt=0.94 mins; [M+H]+346, 方法2minLC_v003。
rac−8−エチル−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+316, 方法2minLC_v003。
この中間体の他の類自体、例えば、8−シクロプロピル−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン、8−イソプロピル−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジンおよび8−メチル−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジンを、中間体HCに準じる方法で、エチルマグネシウムブロマイドを適当なアルキルまたはシクロアルキルマグネシウムブロマイドアナログに変えて製造した。
8−メトキシ−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
8−ブロモ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(中間体H)(200mg、0.429mmol)の乾燥MeOH(8ml、198mmol)溶液に、炭酸銀(237mg、0.858mmol)を添加した。混合物をRTで2.5時間、窒素下撹拌し、セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、メタノール(25ml)で徹底的に洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.45 mins; [M+H]+418, 方法2minLC_v003。
表題化合物を8−メトキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(工程1)から、酢酸2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル(中間体HBR、工程2)に準じて製造した;
LC-MS Rt=1.17 mins; [M+H]+318, 方法2minLC_v003。
酢酸2,3−ビス(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル
LC-MS Rt=1.40 mins; [M+H]+482, 方法2minLC_v003。
酢酸rac−2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル
二炭酸ジ−tert−ブチル(1.104ml、4.76mmol)のTHF(50ml)溶液に、2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(中間体E)(1g、3.17mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.039g、0.317mmol)を添加した。懸濁液を室温で48時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。粗製の生成物を0〜50%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.49 mins; [M+H]+416.3, 方法2minLC_v003。
撹拌中の2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(工程1)(530mg、1.275mmol)のクロロホルム(10ml)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(272mg、1.531mmol)、過酸化ラウロイル(50.8mg、0.128mmol)を添加し、混合物を1時間加熱環流した。溶媒を真空で濃縮した。粗製の生成物を0〜50%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用した。
rac−8−ブロモ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(工程2)(220mg、0.445mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、酢酸銀(149mg、0.890mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、DCM(20ml)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、粗製の生成物を0〜50%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LC-MS Rt=1.61 mins; [M+H]+475.3, 方法2minLC_v003。
rac−8−アセトキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(工程3)(110mg、0.232mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.089ml、1.161mmol)を添加した。溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液(2ml)を添加し、混合物を10分間激しく撹拌した。有機層を分離し、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.60 mins; [M+H]+374.6, 方法2minLC_v003。
N,N−ジメチル−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−アミン
8−ブロモ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(中間体H)(500mg、1.072mmol)のエタノール(10ml)溶液に、40%ジメチルアミン水溶液(0.407ml、3.22mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、一夜撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。粗製の生成物をEtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.13 mins; [M+H]+431, 方法2minLC_v003。
表題化合物を8−(ジメチルアミノ)−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(工程1)から、酢酸2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−8−イル(中間体HA 工程2)に準じて製造した;
LC-MS Rt=0.93 mins; [M+H]+331, 方法2minLC_v003。
二酢酸rac−2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7,8−ジイル
8−ブロモ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(中間体H)(5g、10.72mmol)のDCM(250ml)溶液をDBU(1.939ml、12.87mmol)で処理し、RT窒素雰囲気下、一夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた粗製の生成物を0〜20%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.45 mins; [M+H]+386, 方法2minLC_v003。
トリブチルメチル塩化アンモニウム(728mg、3.09mmol)のDCM(10ml)溶液に、過マンガン酸カリウム(488mg、3.09mmol)を、室温で10分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、2,3−ジフェニルピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(工程1)(700mg、1.816mmol)のDCM(8ml)溶液の滴下により処理した。反応物をさらに2時間、0〜5℃で窒素雰囲気下、撹拌した。重亜硫酸ナトリウム(1134mg、10.90mmol)の水(9ml)溶液を0〜5℃で反応混合物に滴下した。混合物をセライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、DCM(20ml)および水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、真空で濃縮して、泡状固体を得た。粗製の物質を0〜90%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.19 mins; [M+H]+420, 方法2minLC_v003。
rac−7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−カルボン酸tert−ブチル(工程2)(230mg、0.548mmol)、酢酸無水物(155μl、1.645mmol)およびピリジン(1064μl、13.16mmol)を含む混合物をRTで、窒素雰囲気下、一夜撹拌した。RTで2日間静置後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCM(2×20ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空で濃縮した。粗製の物質を20〜100%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.39 mins; [M+H]+504, 方法2minLC_v003。
rac−5−(tert−ブトキシカルボニル)−二酢酸2,3−ジフェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7,8−ジイル(工程3)(190mg、0.377mmol)のジオキサン中4M HCl(2ml、8.00mmol)溶液を、RTで30分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムに溶解し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を0〜70%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LC-MS Rt=1.21 mins; [M+H]+404, 方法2minLC_v003。
2−ブロモ−3−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]ピラジン−6−オン
6−クロロピラジン−2−アミン(2g、15.44mmol)およびNBS(13.7g、77mmol)のCHCl3(100ml)溶液を、20時間加熱環流した。得られた混合物をDCMで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを真空で濃縮し、粗製の生成物をEtOAc(〜100ml)に溶解し、10%チオ硫酸ナトリウム(2×100ml)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題化合物を得た;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.4-5.0 (2H, br s)。
3,5−ジブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(工程1)(1.0g、3.48mmol)およびbisトリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロライド(0.122g、0.174mmol)のTHF(15ml)中の混合物を、窒素下、THF中0.5Mの(3−エトキシ−3−オキソプロピル)亜鉛(II)ブロマイド(15.31ml、7.66mmol)溶液で処理し、混合物を室温で3時間撹拌した。さらにTHF中0.5Mの(3−エトキシ−3−オキソプロピル)亜鉛(II)ブロマイド(7.5mL、3.8mmol)を添加し、撹拌を1.5時間続けた。さらにTHF中0.5Mの((3−エトキシ−3−オキソプロピル)亜鉛(II)ブロマイド(3.8mL、1.9mmol)を添加し、混合物をRTで65時間撹拌した。混合物を水(10ml)で希釈し、真空で濃縮した。残渣をEtOAc(100ml)で希釈し、エマルジョンをセライト(登録商標)(フィルター材)で濾過した。相を分離し、水性部分をEtOAcで抽出した(50ml)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残渣をEtOAc(〜10ml)で摩砕して、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (1H, br s), 3.1-3.0, (2H, m), 2.75-2.65 (2H, m)。
rac−7−メトキシ−2,3−ジp−トリル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
表題化合物を1,2−ジp−トリルエタン−1,2−ジオンおよび5−クロロ−ピリジン−2,3−ジアミンから、2,3−ジp−トリルピリド[2,3−b]ピラジン(中間体E 工程1)に準じて製造した。酢酸をこの反応では使用しなかった。
窒素を通気した7−クロロ−2,3−ジp−トリルピリド[2,3−b]ピラジン(836mg、2.417mmol)の乾燥MeOH(10ml)およびDCM(5ml)中の混合物を、ナトリウム(278mg、12.09mmol)で少しずつ処理した。得られた混合物を一夜加熱環流した。さらにナトリウム(278mg、12.09mmol)を添加し、還流を一夜続けた。RTに冷却後、溶媒を真空で除去し、得られた残渣を水に添加した。混合物をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。10〜40%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
LCMS: Rt 1.31mins MS m/z 342 [M+H]+方法2minLC_v003。
7−メトキシ−2,3−ジp−トリルピリド[2,3−b]ピラジン(94mg、0.275mmol)の乾燥MeOH(4ml)溶液を、窒素下、10%Pd炭素(58.6mg、0.056mmol)で処理した。懸濁液をRTで水素雰囲気下、32時間撹拌した。得られた混合物を2.5gセライト(登録商標)カラムにMeOHを使用して充填し、1:1 MeOH:DCMで流した。濾液を真空で濃縮し、残渣をDCM(30ml)に溶解し、水(×2)で洗浄した。有機部分を単離し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た;
LCMS Rt 1.12mins MS m/z 346 [M+H]+方法2minLC_v003。
態様1. 式I
AはNまたはCR’であり;
R’はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R1はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルであるか;または
R1は−X−Yであるか;または
R1は−W−R7−X−Yであるか;または
R1は−S(O)2−W−X−Yであるか;または
R1は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルであるか;または
R2は−X−Yであるか;または
R2は−W−R7−X−Yであるか;または
R2は−S(O)2−W−X−Yであり;
R2は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
ここで、R1またはR2はX−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−W−X−Yまたは−S(O)2−W−R7−X−Yでなければならず;
R3はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルであり;
R4はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルであり;
R5は場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C8アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6はC6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
Wは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C8アルキレンであり;
Xは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C8アルキレンであり;
Yはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxは−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qは0、1または2であり;
R7は−C6−C14アリール−D−、−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはO、SまたはNHであるか、存在せず;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシ、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、場合によりC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み;
R18は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R19およびR21は各々独立してH;C1−C8アルキル;C3−C8シクロアルキル;C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール;場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む);場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリール;または場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)であり;ここで、アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R19およびR21は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜10員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合により、OH;ハロゲン;アリール;1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル;S(O)2−アリール;S(O)2−C1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシまたはC1−C4アルコキシ;およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。〕
で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
AはNまたはCR’であり;
R’はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R1はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルであるか;または
R1は−X−Yであるか;または
R1は−W−R7−X−Yであるか;または
R1は−S(O)2−W−X−Yであるか;または
R1は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルであるか;または
R2は−X−Yであるか;または
R2は−W−R7−X−Yであるか;または
R2は−S(O)2−W−X−Yであり;
R2は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
ここで、R1またはR2は−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−W−X−Yであるか;または−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2aは水素であり;
R2およびR2aは一体となってオキソであり;
R3はH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R4はH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R5は場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C8アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6はC6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
Wは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C8アルキレンであり;
Xは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C8アルキレンであり;
Yはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxは−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qは0、1または2であり;
R7は−O−、−NHC(O)−、−CH2=CH2−、−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはO、SまたはNHであるか、存在せず;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシ、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、場合によりC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み;
R18は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R19およびR21は各々独立してH、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール、場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリールまたは場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)であり;ここで、アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R19およびR21は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜10員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合により、OH、ハロゲン、アリール、1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル、S(O)2−アリール、S(O)2−C1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシまたはC1−C4アルコキシおよびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
R2がH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OHまたはOR’であり;R2が−X−Yであるか;またはR2が−W−R7−X−Yであるか;またはR2が−S(O)2−X−Yであり;R2が−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2aがHであるか;または
R2およびR2aが一体となってオキソであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
ここで、R1またはR2が−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−W−X−Yであるか;または−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
Wが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yが−C(O)OH、−C(O)ORx、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxが−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qが2であり;
R’がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7が−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DがOであり;
R19およびR21が各々独立してHまたはC1−C8アルキルである、
態様1または2の化合物。
R2がH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OHまたはOR’であり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
Wが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yが−C(O)OH、−C(O)ORx、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxが−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qが2であり;
R’がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7が−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DがOであり;
R19およびR21が各々独立してHまたはC1−C8アルキルである、
前記態様のいずれかの化合物。
R2がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
Wが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yが−C(O)OHであり;
R7が−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DがOである、
前記態様のいずれかの化合物。
R2がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mが1、2、3、4、5、6、7または8であり;
nが0、1、2または3であり;
R”がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7が−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DがOである、
前記化合物のいずれかの化合物。
R2がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mが1、2、3、4、5、6、7または8であり;
nが0、1、2または3であり;
R”がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7が−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DがOである、
前記態様のいずれかの化合物。
R2がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mが1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R”がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
前記態様のいずれかの化合物。
R2がHであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R”がHであり;
mが4、5または6である、
前記態様のいずれかの化合物。
R2がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
Xが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yが−C(O)OH、−C(O)ORxまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxが−C1−C4アルキルであり;
qが2である、
態様1または2の化合物。
R2が
R2が
態様1または2の化合物。
R1がX−Yであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
Xが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yが−C(O)OH、−C(O)ORxまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxが−C1−C4アルキルであり;
qが2である、
態様2の化合物。
R6がC6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
R6がC6−C14アリール、−5〜6員ヘテロアリールまたは−5〜6員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
R6がフェニル、2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであり、
ここで、該フェニル、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルが、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
R6が場合によりOHで置換されていてよいフェニル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2またはハロゲンである、
態様1〜14のいずれかの化合物。
R6が場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシで場合により置換されていてよいフェニル;またはハロゲンである、
態様1〜14または16のいずれかの化合物。
R6がC1−C4アルコキシ、ハロゲンまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルで場合により置換されていてよいフェニルである、
態様1〜14または16〜17のいずれかの化合物。
R6が場合によりメチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロゲンで置換されていてよいフェニルである、
態様1〜14または16〜18のいずれかの化合物。
R6が
R1がH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OHまたはOR’であるか;またはR1が−X−Yであるか;またはR1が−W−R7−X−Yであるか;またはR1が−S(O)2−X−YまたはR2が−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2がH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルであるか;または
R2が−X−Yであるか;または
R2が−W−R7−X−Yであるか;または
R2が−S(O)2−W−X−Yであり;
R2が−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
ここで、R1またはR2が−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−W−X−Yであるか;または−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2aが水素であり;
R2およびR2aが一体となってオキソであり;
ここで、R1またはR2が−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−W−X−Yであるか;または−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
Wが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yが−C(O)OH、−C(O)ORx、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxが−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
pが0、1、2、3または4であり;
qが2であり;
R’がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7が−O−、−NHC(O)−、−CH2=CH2−、−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DがO、SまたはNHであるか、存在せず;
R19およびR21が各々独立してHまたはC1−C8アルキルである。〕
で表される化合物、態様1または2の化合物。
R2がH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OH、オキソまたはOR’であり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
Wが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yが−C(O)OH、−C(O)ORx、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxが−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qが2であり;
pが0、1、2、3または4であり;
R’がH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7が−O−、−NHC(O)−、−CH2=CH2−、−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DがO、SまたはNHであるか、存在しない、
態様21の化合物。
R2がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
Wが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yが−C(O)OHであり;
pが0、1または2であり;
R7が−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DがOである、
態様21または22の化合物。
R2がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mが1、2、3、4、5、6、7または8であり;
nが0、1、2または3であり;
pが0、1または2であり;
R”がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7が−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DがOである、
態様21〜23のいずれかの化合物。
R2がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mが1、2、3、4、5、6、7または8であり;
nが0、1、2または3であり;
pが0、1または2であり;
R”がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7が−フェニル−D−または−ピリジル−D−で表される二価基であり、ここで、DがOである、
態様21〜24のいずれかの化合物。
R2がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mが1、2、3、4、5、6、7または8であり;
pが0、1または2であり;
R”がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
態様21〜25のいずれかの化合物。
R2がHであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R”がHであり;
mが4、5または6であり;
pが0または1である、
態様21〜26のいずれかの化合物。
R2が
R”がHであり;
mが4、5または6であり;
pが0または1である
態様21〜27のいずれかの化合物。
R2が
R”がHであり;
mが4、5または6であり;
pが0または1である、
態様21〜27のいずれかの化合物。
R1がX−Yであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
Xが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yが−C(O)OHまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxが−C1−C4アルキルであり;
qが2である、
態様21の化合物。
前記態様のいずれかの化合物。
前記態様のいずれかの化合物。
前記態様のいずれかの化合物。
R18がHまたはC1−C4アルキルであり;
R19およびR21が各々独立してH、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル、場合によりC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール、(場合によりハロゲン、オキソ、C1−C4アルキルおよびC(O)C1−C4アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−4〜6員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルが1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリールまたは場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルが1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)であり;ここで、アルキル基が、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R19およびR21が、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルがN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルが、場合によりOH、ハロゲン、アリール、1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロシクリル、S(O)2−アリール、S(O)2−C1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシおよびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基が、それら自体、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
R19およびR21が各々独立してH、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C4アルコキシ−C1−C4アルキルであり、ここで、全てのアルキルが場合によりハロゲンで置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
R19がH、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC1−C4アルコキシ−C1−C4アルキルであり、ここで、全てのアルキルが場合によりハロゲンで置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
前記態様のいずれかの化合物。
7−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸;
7−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸エチル;
2−(3−((6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸;
2−(3−((6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸エチル;
6−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘキサン酸;
6−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー1;
6−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー2;
7−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ヘプタン酸のエナンチオマー1;
7−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ヘプタン酸のエナンチオマー2;
rac−6−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ヘキサン酸;
7−(2−メチル−6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1;
7−(2−メチル−6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2;
7−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−メトキシフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
rac−7−(7−メチル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(7−メチル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1;
7−(7−メチル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2;
rac−7−(6−メチル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
rac−7−(2,3−ビス(4−フルオロフェニル)−7−メチル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
rac−7−(2,3−ビス(4−フルオロフェニル)−6−メチル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(6−メチル−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1;
7−(6−メチル−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2;
6−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘキサン酸;
5−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ペンタン酸;
7−(3−フェニル−2−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2−フェニル−3−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2−m−トリル−3−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2−フェニル−3−o−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−3−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(3−(4−エチルフェニル)−2−フェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(3−m−トリル−2−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル;
7−(3−m−トリル−2−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2−(4−エチルフェニル)−3−フェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ジm−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−エチルフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(3,4−ジメチルフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(3,4−ジフルオロフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸エチル;
7−(2,3−ビス(3,4−ジフルオロフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
rac−7−(8−エチル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
rac−7−(8−メチル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
rac−7−(8−イソプロピル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
rac−7−(8−シクロプロピル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(8−シクロプロピル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1;
7−(8−シクロプロピル−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2;
rac−7−(8−(ジメチルアミノ)−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の異性体1;
7−(7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の異性体2;
7−(7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の異性体1;
7−(7,8−ジヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸の異性体2;
(R)−7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
(S)−7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
rac−7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
rac−7−(8−メトキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(8−メトキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1;
7−(8−メトキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタンのエナンチオマー2;
rac−7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
rac−7−(8−ヒドロキシ−2,3−ビス(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
(E)−7−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプト−3−エン酸;
8−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)オクタン酸;
2−(4−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ブトキシ)酢酸;
2−(3−((2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸;
4−(2−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)エチルアミノ)−4−オキソブタン酸;
7−(6−オキソ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2−(ピリジン−4−イル)−3−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(3−(ピリジン−4−イル)−2−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(7−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1;
7−(7−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2;
rac−7−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)−3,4−ジヒドロキシヘプタン酸;
7−(7−ヒドロキシ−6−オキソ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1;
7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2;
7−(7−メトキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1;および
7−(7−メトキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2。
7−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ジ−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−メトキシフェニル)−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
6−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘキサン酸;
5−(2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)ペンタン酸;
7−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸;
7−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸エチル;
rac−6−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘキサン酸;
7−(2−メチル−6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1;
7−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2;
2−(3−((6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸;
2−(3−((6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸エチル;
7−(2−メチル−6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー2;
6−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー1;
6−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー2;
6−(6,7−ジフェニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−イル)ヘキサン酸;および
7−(1−メチル−6,7−ジフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー1。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式Ia
〔式中、
AはNまたはCR’であり;
R’はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 8 アルキルであり;
R 1 はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 8 アルキル、C 1 −C 4 アルキル、OH、OR’、−NR 19 R 21 、CNまたはC 3 −C 7 シクロアルキルであるか;または
R 1 は−X−Yであるか;または
R 1 は−W−R 7 −X−Yであるか;または
R 1 は−S(O) 2 −W−X−Yであるか;または
R 1 は−S(O) 2 −W−R 7 −X−Yであり;
R 2 はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 8 アルキル、C 1 −C 4 アルキル、OH、OR’、−NR 19 R 21 、CNまたはC 3 −C 7 シクロアルキルであるか;または
R 2 は−X−Yであるか;または
R 2 は−W−R 7 −X−Yであるか;または
R 2 は−S(O) 2 −W−X−Yであり;
R 2 は−S(O) 2 −W−R 7 −X−Yであり;
ここで、R 1 またはR 2 は−X−Y、−W−R 7 −X−Y、−S(O) 2 −W−X−Yまたは−S(O) 2 −W−R 7 −X−Yであり;
R 2a は水素であり;
R 2 およびR 2a は一体となってオキソであり;
R 3 はH、C 1 −C 4 アルコキシ、OH、−NR 19 R 21 、CN、ハロゲン、C 3 −C 7 シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 8 アルキルであり;
R 4 はH、C 1 −C 4 アルコキシ、OH、−NR 19 R 21 、CN、ハロゲン、C 3 −C 7 シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 8 アルキルであり;
R 5 は場合により1個以上のハロゲン原子、C 1 −C 4 アルキル、OH、OR’、−NR 19 R 21 、CNまたはC 3 −C 7 シクロアルキルで置換されていてよいC 1 −C 8 アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 8 アルコキシ;C 6 −C 14 アリール、−(C 0− C 4 アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C 0− C 4 アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R 6 はC 6 −C 14 アリール、−(C 0− C 4 アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C 0− C 4 アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
Wは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC 1 −C 4 アルキルで置換されていてよいC 1 −C 8 アルキレンであり;
Xは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC 1 −C 4 アルキルで置換されていてよいC 1 −C 8 アルキレンであり;
Yはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O) q −R x であり、ここで、R x は−C 1 −C 4 アルキルまたは−NR 19 R 21 であり;
qは0、1または2であり;
R 7 は−O−、−NHC(O)−、−CH 2 =CH 2 −、−C 6 −C 14 アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはO、SまたはNHであるか、存在せず;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH 2 基で置換されていてよいC 1 −C 6 アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 6 アルキル、場合により1個以上のOH基で置換されていてよいC 1 −C 6 アルコキシ、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC 1 −C 6 アルコキシ、場合によりC 1 −C 4 アルコキシで置換されていてよいC 1 −C 6 アルコキシ、NR 18 (SO 2 )R 21 、(SO 2 )NR 19 R 21 、(SO 2 )R 21 、NR 18 C(O)R 21 、C(O)NR 19 R 21 、NR 18 C(O)NR 19 R 21 、NR 18 C(O)OR 19 、NR 19 R 21 、C(O)OR 19 、C(O)R 19 、SR 19 、OR 19 、オキソ、CN、NO 2 、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み;
R 18 は独立してHまたはC 1 −C 6 アルキルであり;
R 19 およびR 21 は各々独立してH;C 1 −C 8 アルキル;C 3 −C 8 シクロアルキル;C 1 −C 4 アルコキシ−C 1 −C 4 アルキル;場合によりC 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C 0− C 4 アルキル)−アリール;場合によりハロゲン、オキソ、C 1 −C 6 アルキルおよびC(O)C 1 −C 6 アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C 0− C 4 アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む);場合によりC 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C 0− C 4 アルキル)−O−アリール;または場合によりハロゲン、C 1 −C 6 アルキルまたはC(O)C 1 −C 6 アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C 0− C 4 アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)であり;ここで、アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C 1 −C 4 アルコキシ、C(O)NH 2 、C(O)NHC 1 −C 6 アルキルまたはC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 で置換されていてよく;またはR 19 およびR 21 は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜10員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合により、OH、ハロゲン、アリール、1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル、S(O) 2 −アリール、S(O) 2 −C 1 −C 6 アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 6 アルキル、場合により1個以上のOH基で置換されていてよいC 1 −C 6 アルコキシまたはC 1 −C 4 アルコキシおよびC(O)OC 1 −C 6 アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりC 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 ハロアルキルまたはC 1 −C 6 アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[2] R 1 がX−Yであり;
R 2 がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 8 アルキルであり;
R 2a が水素であり;
Xが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC 1 −C 4 アルキルで置換されていてよいC 1 −C 6 アルキレンであり;
Yが−C(O)OH、−C(O)OR x または−CONH−S(O) q −R x であり、ここで、R x が−C 1 −C 4 アルキルであり;
qが2であり;
R 3 がH、C 1 −C 4 アルコキシ、OH、CN、ハロゲン、C 3 −C 7 シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 4 アルキルであり;
R 4 がH、C 1 −C 4 アルコキシ、OH、CN、ハロゲン、C 3 −C 7 シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 4 アルキルである、
[1]に記載の化合物。
[3] R 1 がX−Yであり、ここで、X−Yが−(CH 2 ) m −C(O)OR”または−(CH 2 ) m −R 7 −(CH 2 ) n −C(O)OR”であり;
R 2 がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 4 アルキルであり;
R 2a が水素であり;
R 3 がH、C 1 −C 4 アルコキシ、OH、CN、ハロゲン、C 3 −C 7 シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 4 アルキルであり;
R 4 がH、C 1 −C 4 アルコキシ、OH、CN、ハロゲン、C 3 −C 7 シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 4 アルキルであり;
R”がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 4 アルキルであり;
mが1、2、3、4、5、6、7または8であり;
nが0、1、2または3である、
[1]または[2]に記載の化合物。
[4] R 1 がX−Yであり、ここで、X−Yが−(CH 2 ) m −C(O)OR”であり;
R 2 がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 4 アルキルであり;
R 2a が水素であり;
R 3 がH、C 1 −C 4 アルコキシ、OH、CN、ハロゲン、シクロプロピルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 4 アルキルであり;
R 4 がH、C 1 −C 4 アルコキシ、OH、CN、ハロゲン、シクロプロピルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 4 アルキルであり;
R”がHである、
[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[5] R 2 がHであり;
R 2a が水素であり;
R”がHであり;
R 3 がH、メチル、メトキシ、OH、CN、フッ素またはシクロプロピルであり;
R 4 がH、メチル、メトキシ、OH、CN、フッ素またはシクロプロピルであり;
mが4、5または6である、
[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物。
[6] R 5 がC 1 −C 4 アルコキシ、ハロゲンまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 4 アルキルで場合により置換されていてよいフェニルであり;
R 6 がC 1 −C 4 アルコキシ、ハロゲンまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 4 アルキルで場合により置換されていてよいフェニルである、
[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物。
[7] AがNである、[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[8] 治療的有効量の[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および1個以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[9] 療的有効量の[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第二活性剤を含む、組み合わせ剤。
[10] 処置を必要とする患者における肺動脈性高血圧の処置方法であって:
対象に治療的有効量の[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[11] 医薬として使用するための、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[12] 活性化IP受容体が仲介する対象における障害または疾患の処置用医薬の製造における、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[13] 活性化IP受容体が仲介する対象における障害または疾患の処置のための、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[14] IP受容体活性化による肺動脈性高血圧の処置のための、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[15] IP受容体の活性化が影響する状態の予防または処置方法であって:
IP受容体を活性化する有効量の[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
Claims (15)
- 式Ia
〔式中、
AはNまたはCR’であり;
R’はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R1はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルであるか;または
R1は−X−Yであるか;または
R1は−W−R7−X−Yであるか;または
R1は−S(O)2−W−X−Yであるか;または
R1は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2はH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルであるか;または
R2は−X−Yであるか;または
R2は−W−R7−X−Yであるか;または
R2は−S(O)2−W−X−Yであるか;または
R2は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
ここで、R1またはR2は−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−W−X−Yまたは−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2aは水素であり;または
R2およびR2aは一体となってオキソであり;
R3はH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R4はH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R5は場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルキル、OH、OR’、−NR19R21、CNまたはC3−C7シクロアルキルで置換されていてよいC1−C8アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;C6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6はC6−C14アリール、−(C0−C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールまたは−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
Wは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C8アルキレンであり;
Xは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C8アルキレンであり;
Yはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxは−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qは0、1または2であり;
R7は−O−、−NHC(O)−、−CH2=CH2−、−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはO、SまたはNHであるか、存在せず;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシ、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、場合によりC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み;
R18は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R19およびR21は各々独立してH;C1−C8アルキル;C3−C8シクロアルキル;C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール;場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む);場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリール;または場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)であり;ここで、アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;またはR19およびR21は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜10員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合により、OH、ハロゲン、アリール、1個以上のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル、S(O)2−アリール、S(O)2−C1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基で置換されていてよいC1−C6アルコキシまたはC1−C4アルコキシおよびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がX−Yまたは−W−R7−X−Yであり;
R2がH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C1−C4アルキル、OH、またはOR’であり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
Wが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Xが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−C4アルキルで置換されていてよいC1−C6アルキレンであり;
Yが−C(O)OH、−C(O)ORx、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxが−C1−C4アルキルまたは−NR19R21であり;
qが2であり;
R’がH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R7が−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOであり;
R19およびR21は各々独立してH;C1−C8アルキルである
請求項1に記載の化合物。 - R1が−(CH2)m−C(O)OR’’または−(CH2)m−R7−(CH2)n−C(O)OR”であり;
R2がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R3がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R4がH、C1−C4アルコキシ、OH、−NR19R21、CN、ハロゲン、C3−C7シクロアルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mが1、2、3、4、5または6であり;
nが0、1、2または3であり;
R”がHまたはC1−C4アルキルであり;
R7が−C6−C14アリール−D−または−3〜14員ヘテロシクリル−D−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、DはOである、
請求項1または2に記載の化合物。 - R5がフェニルであり、該フェニルは場合により、OH、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2、またはハロゲンで置換されていてよく;
R6がフェニルであり、該フェニルは場合により、OH、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基もしくはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2、またはハロゲンで置換されていてよい、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - AがNである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 7−(2−フェニル−3−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(8−ヒドロキシ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸
7−(7−ヒドロキシ−6−オキソ−2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
2−(3−((2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸;および
7−(3−フェニル−2−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸;
またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 以下の式の7−(2,3−ジp−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 以下の式の7−(2−フェニル−3−p−トリル−7,8−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−5(6H)−イル)ヘプタン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 以下の式の2−(3−((2,3−ジフェニル−7,8−ジヒドロピリド[3,2−b]ピラジン−5(6H)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は遊離形態である、請求項6〜9のいずれかに記載の化合物。
- 治療的有効量の請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および1個以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第二活性剤を含む、組み合わせ剤。
- 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- PAH、抗血小板治療を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、喘息、COPD、高血糖、炎症性疾患または線維性疾患の治療において使用するための、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- PAH、喘息、COPDまたは嚢胞性線維症の治療において使用するための、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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