CZ20021508A3 - Způsob výroby imidazolidinonových derivátů - Google Patents
Způsob výroby imidazolidinonových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021508A3 CZ20021508A3 CZ20021508A CZ20021508A CZ20021508A3 CZ 20021508 A3 CZ20021508 A3 CZ 20021508A3 CZ 20021508 A CZ20021508 A CZ 20021508A CZ 20021508 A CZ20021508 A CZ 20021508A CZ 20021508 A3 CZ20021508 A3 CZ 20021508A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- benzothienyl
- solution
- Prior art date
Links
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical class 0.000 claims description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OGFKTAMJLKHRAZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyacetaldehyde Chemical compound COC(OC)C=O OGFKTAMJLKHRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 abstract description 3
- 108010021518 integrin beta5 Proteins 0.000 abstract 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N PYRUVIC-ACID Natural products CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGFOOLONGOBCMP-IBGZPJMESA-N (3s)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-[2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@H](CC(O)=O)N1C(=O)N(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)CC1 HGFOOLONGOBCMP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=CC=C1C=O NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- KFDKSWDECHPONU-UHFFFAOYSA-N bis(trichloromethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl.ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl KFDKSWDECHPONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N (1r)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- WDUCCRCCNFQPND-LURJTMIESA-N (2S)-2-(6-methoxypyridin-3-yl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)[C@@H](C(=O)O)C WDUCCRCCNFQPND-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940127449 Integrin Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- ZJLZZGWGGMWKMS-UHFFFAOYSA-N titanium(3+) titanium(4+) Chemical compound [Ti+3][Ti+4] ZJLZZGWGGMWKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby imidazolidinonových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby imidazolidinonových derivátů jako antagonistů ανβ3/ανβ5 integrinu obecného vzorce I
Vynález se rovněž týká meziproduktu pro tento postup.
Dosavadní stav techniky
Deriváty obecného vzorce I mají své použití jako látky, antagonizující ανβ3/ανβ5 integrin při resorpci kostní tkáně, tyto látky je možno užít k léčení a/nebo prevenci osteoporózy, deriváty byly popsány v US patentovém spisu č. 6017926 a v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 99/31099, zvšřejněné 24. června 1999. Popsané látky je také možno použít k inhibici restenózy cév, k léčení diabetické retinopathie, makulární degenerace, k zábraně angiogeneze, atherosklerózy, k léčení kloubních zánětů, zhoubných nádorů a metastáz.
V US 6017926 se rovněž popisuje způsob výroby uvedených derivátů obecného vzorce I. Jde o složitý postup s velkým množstvím stupňů, až 14 jednotlivých
stupňů, přičemž celkový výtěžek je nižší než 5 %. Po většině stupňů je ještě nutno uskutečnit chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž výsledné látky se získávají s enanciomerní čistotou nižší než 90 %.
Vynález si klade za úkol navrhnout účinnější způsob výroby uvedených látek při dosažení enanciomerní čistoty vyšší než 99 % při použití podstatně nižšího počtu stupňů, nejdelší lineární sekvence je 10 stupňů, přičemž celkový výtěžek je přibližně 30 %. Mimo to je možno použít nižší množství chromatografických čisticích stupňů v průběhu celého postupu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby imidazolidinonových derivátů obecného vzorce I
Vynález se týká také některých meziproduktů, , vznikajících v průběhu tohoto postupu. Nový postup a nové meziprodukty budou zřejmé z následujícího provedení, * které popisuje přípravu kyseliny 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-propyl]imidazolidin-1-yl}-3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)propionové vzorce 3-4. V celkovém postupu je možno sledovat dvě série reakčních stupňů A a B, v každé z těchto sérií dochází k produkci klíčového meziproduktu, ve třetí sérii C se oba tyto
meziprodukty uvedou do reakce ze získání požadovaného výsledného produktu obecného vzorce I. V sérii A se získávají meziprodukty vzorce 2-6, v sérii B se získávají meziprodukty vzorce 1-8.
MeC>
/>—-CHO MeO
NaCNBHsnebo
NaBH(OAc)3
Série B:
N NH2
NH2
1-8 série C:
1-8 + 2-6
O
CO2tBu
V • ·· ·«···· ·· ·· ••·· ·· · ····
1. kyselina!. H2
2. H2 nebo 2. kyselina
řešení tvoří také meziprodukty, použitelné sloučenin strukturního vzorce I.
se týká také derivátu vzorce 3-4 ve formě
Součást pro přípravu
Vynález hemihydrátu a způsobu výroby tohoto hemihydrátu.
Deriváty podle vynálezu jsou látky, antagonizující receptory ανβ3/ανβ5 integrinů a je tedy možno je použít k inhibici resorpce kostní tkáně a k léčení a/nebo prevenci osteoporózy. Uvedené deriváty je také možno využít k inhibici restenózy cév, diabetické retinopatie, makulární degenerace, angiogenezí, atherosklerózy, kloubních zánětů, zhoubných nádorů a jejich metastáz.
Podstatu vynálezu tedy tvoří zlepšený způsob výroby imidazolidinonových derivátů obecného vzorce I
(I)
CO2H
kde
Ar znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl nebo karbazolyl, přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, atom halogenu, C3-C6cykloalkyl, C1-C3acylaminoskupina,
Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C5alkoxykarbonyl, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina, diCl-C4alkylaminoskupina a Cl-C5alkylkarbonyloxyskupina, R1 se volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, Cl-ClOalkyl, C3-C6cykloalkyl a Cl-C3alkoxyskupina, postup spočívá v tom, že se
a) připraví se sloučenina strukturního vzorce III
kde
R2 znamená Cl-C4alkyl a
R3 znamená Cl-C4alkyl, fenylCl-C3alkyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, tak, že se na sloučeninu obecného vzorce V
Ar
CO2R3 (V) • 99 ««φ • · · · · ti • · ti ti ti • titi ti • ti ti kde
Ar má svrchu uvedený význam, působí glyoxal-1,l-di-Cl-C4alkylacetalem v přítomnosti redukčního činidla a výsledný produkt se izoluje,
b) sloučenina obecného vzorce II
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, se připraví tak, že se na amin obecného vzorce III
R2O
co2r3 kde
R2 znamená Cl-C4alkyl,
R3 znamená Cl-C4alkyl, fenylCl-C3alkyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl a
Ar má svrchu uvedený význam, působí aminem obecného vzorce IV
(IV)
| • · · | • · | » · · · | • * | « · | |
| ·« · * | • | • ♦ | • | • | • * |
| • · | • | • · | • | • | • |
| • · | • | • · | • | • | • |
| • · · ···· | ♦ · | Φ | ♦ * | ··♦· |
kde
R1 má svrchu uvedený význam, v přítomnosti fosgenu nebo ekvivalentu fosgenu a baze za vzniku slouženiny obecného vzorce VI
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, s následným působením vodného roztoku kyseliny,
c) odštěpí se ochranná skupina R3 ve sloučenině obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam,
d) redukuje se dvojná vazba imidazolin-2-onu ve sloučenině obecného vzorce VII a
e) výsledný produkt se izoluje.
Pořadí, v němž se provádějí poslední dva stupně uvedeného způsobu podle vynálezu, je možno uskutečnit v
| ♦ 99 | 9 · | • 44 4 | 9 4 | ftft | |
| • ftft 4 | ft | 4 4 | • | « | ft « |
| 4 4 | • | • · | • | ft | • |
| • · | ft | • 4 | • | • | « |
| 944 4 44 4 | • * | 4 | ft · | • ftftft |
obráceném pořadí tak, že se nejprve redukuje dvojná vazba imidazolin-2-onu ve sloučenině obecného vzorce II
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, a pak se odštěpí ochranná skupina R3, čímž se získá výsledný produkt obecného vzorce I.
V jednom z provedení způsobu podle vynálezu se vynález týká způsobu výroby derivátu obecného vzorce I
R1
(I)
| • 11 | »··· | ·· | |||
| 111 · | « | to * | • | • | • 1 |
| 9 1 | « | • · | • | • | 9 |
| • · | • | • · | • | to | 1 |
| ··· to··· | • * | A | • a | 1111 |
kde
Ar znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl nebo karbazolyl, přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, atom halogenu, C3-C6cykloalkyl, Cl-C3acylaminoskupina,
Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C5alkoxykarbonyl, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina, diCl-C4alkylaminoskupina a Cl-C5alkylkarbonyloxyskupina, R1 se volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, Cl-ClOalkyl, C3-C6cykloalkyl a Cl-C3alkoxyskupina, postup spočívá v tom, že se
a) odštěpí ochranná skupina R3 ze sloučeniny obecného vzorce II
kde
R3 znamená Cl-C4alkyl, fenylCl-C3alkyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII,
b) ve sloučenině obecného vzorce VII se redukuje dvojná vazba imidazolin-2-onu a
c) výsledný produkt se izoluje.
| * 99 | • 9 | 999» | 99 | 99 | |
| ·· « » | • 9 | 9 | 9 | 9 | 9 1 |
| • * | 9 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 9 · • 99 9999 | • 9 9* | 9 • | 9 99 | • | 9 9999 |
Podle dalšího možného provedení vynálezu se nejprve redukuje ve sloučenině obecného vzorce II dvojná vazba imidazolin-2-onu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII s následným odštěpením ochranné skupiny R3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
V jednom z možných provedení dvou svrchu uvedených postupů znamená R3 terč.butyl.
V dalším možném provedení R1 znamená atom vodíku a Ar znamená 6-methoxypyridin-3-yl. V podskupině tohoto provedení Ar znamená (S)-6-methoxypyridin-3-yl.
Podle třetího možného provedení se dvojná vazba imidazolin-2-onu redukuje katalytickou hydrogenací.
Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu výroby slouženin obecného vzorce II
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, postup spočívá v tom, že se na amin obecného vzorce III fr n>^.CO2P?
H (IH)
• · · · kde
R2 znamená Cl-C4alkyl a
R3 znamená Cl-C4alkyl, fenylCl-C3alkyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl a
Ar má svrchu uvedený význam, působí aminem obecného vzorce IV,
kde
R1 má svrchu uvedený význam, v přítomnosti fosgenu nebo ekvivalentu fosgenu a baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, s následným působením vodného roztoku kyseliny a izolací výsledného produktu.
V jedné podskupině tohoto provedení se jako ekvivalent fosgenu užije trichlormethylester kyseliny chloruhličité nebo bis(trichlormethyl)karbonát • · (trifosgen). V další podskupině tohoto provedení se jako ekvivalent fosgenu užije trifosgen.
V další podskupině tohoto provedení se jako baze použije organická baze, například triethylamin a jako vodná kyselina se užije vodná kyselina sírová.
Výroba sloučenin strukturního vzorce IV bude dále uvedena a byla popsána také v US 5952341, US 6048861,
WO 98/18460 a WO 99/31061.
Podle čtvrtého provedení způsobu podle vynálezu se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce III
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, tak že se na sloučeninu obecného vzorce V
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, působí glyoxal-1,l-di-Cl-C4alkylacetalem v přítomnosti redukčního činidla a výsledný produkt se izoluje.
V jedné podskupině tohoto provedení se jako -1,l-di-Cl-C4alkylacetal použije gyloxal-1,1glyoxal• ·
-dimethylacetal.
Podle druhé podskupiny tohoto provedení se jako redukční činidlo použije kyanohydroborát sodný nebo triacetoxyhydroborát sodný.
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká následujících nových sloučenin, které jsou meziprodukty pro výrobu derivátu vzorce 3-4 a dalších sloučenin obecného vzorce I:
OMe
3-5
Me-
H
OMe
Ν
CO2íBu
OMe
Ph'
V podskupině tohoto provedení se vynález týká p-toluensulfonátu terc.butylesteru 3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)-β-alaninu.
Nový způsob a nové meziprodukty je možno ilustrovat na způsobu výroby kyseliny 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-propyl]imidazolidin-1-yl}-3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)propionové vzorce 3-4. Způsob podle vynálezu má celkem tři části. V každé z částí 1, 2, které jsou ilustrovány ve schématech 1 a 2, vzniká klíčový meziprodukt, načež se v části 3 podle • 9 9 ·
9· 99
schématu 3 tyto klíčové meziprodukty spojí za vzniku požadovaných sloučenin vzorce 3-3 a 3-4.
Schéma 1.
tBuCQCl/Et^N 'N NH2 1-1
N' 'NHCOtBu 1-2
1. BuLi, DMF
2. HCI
1-4 aldehyd kyseliny ^CHO pyrohroznóvé QMe dimethylacetall!.
-<- bT nh2
1-3
OMe
H2, PtO2,MeOH
Y
CHO
Horner-Emmons
Y
Rsney Ni <-CN
1-8
1-7 • ti · ti • titi · • ti · • ti titititi
Známý 2-amino-3-formylpyridin vzorce 1-3 se připraví podle schématu 1 svrchu. Sloučenina vzorce 1-4 se připraví Friedlánderovou reakcí, při níž se na sloučeninu vzorce 1-3 působí v rozpouštědle, například ve vodném alkoholu, například vodném methanolu nebo ethanolu a dimethylacetalu aldehydu kyseliny pyrohroznové při teplotě 0 až 55 °C vodným roztokem baze, například 3-7 M roztokem hydroxidu sodného nebo draselného. Jako baze se v průběhu této reakce použije alkoxid alkalického kovu, například methoxid nebo ethoxid sodíku, draslíku nebo lithia nebo organická baze, jako piperidin nebo prolin. Reakční směs se nechá stát půl hodiny až dvě hodiny a pak se produkt vzorce 1-4 izoluje.
Sloučenina vzorce 1-5 se připraví tak, že se sloučenina vzorce 1-4 podrobí hydrogenaci v rozpouštědle, například v nižším alkanolu, jako methanolu nebo ethanolu v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například PtC>2 přibližně při atmosférickém tlaku, reakce se provádí tak dlouho, až ustane příjem vodíku. Další katalyzátory, které je rovněž možno použít při hydrogenační reakci, zahrnují Raneyův nikl, Pd/C, Rh/C, Ru/C, Pd/Al2O3, Pt/C, Pt/Al2O3, Rh/Al2O3 a Ru/Al2O3.
Sloučenina vzorce 1-5 se zpracovává působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá 1 až 4 hodiny na teplotu 75 až 95 °C. Další kyseliny, které je rovněž možno použít při hydrolýze, zahrnují kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu methansulfonovou. Po zchlazení se přidá isopropylacetát (iPac) a směs se slabě alkalizuje vodným roztokem baze a produkt vzorce 1-6 se extrahuje rozpouštědlem.
·· ·· • · · * • ♦ · • · · • · · • * · · · ·
Způsob výroby sloučenin vzorce 1-4, 1-5 a 1-6 byl rovněž popsán v US 5981546 a WO 98/08840 (zveřejněno
5. března 1998), popsány jsou varianty svrchu uvedených podmínek.
Sloučeninu 1-7 je možno získat Wittigovou reakcí, například v Horner-Emmonsově modifikaci tak, že se zpracovává roztok sloučeniny vzorce 1-6 a diethyl (kyanomethyl)fosfonátu ve vhodném rozpouštědle, například THF a toluenu působením silného hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného s následným mícháním po dobu 0,5 až 2 hodiny. Použít je možno i jiné baze, například alkyllithium, methoxid sodíku, terc.butoxid draslíku, lithiumdiisopropylamid, hexamethyldisilazid lithia nebo sodíku nebo alkylmagnesiumhalogenid. Reakci je možno uskutečnit při teplotě v rozmezí -80 až 110 °C. Produkt vzorce 1-7 se izoluje zředěním isopropylacetátem a izolací organické vrstvy.
Klíčový meziprodukt vzorce 1-8 se připraví tak, že se na suspenzi sloučeniny vzorce 1-7 v nasyceném vodném roztoku hydroxidu amonného působí plynným vodíkem za středního až vysokého tlaku v přítomnosti Raneyova niklu 2800 jako katalyzátoru. Na každý mol nitrilu vzorce 1-7 se užije 1,5 až 3 mol roztoku hydroxidu amonného. Je také možno použít další katalyzátory v průběhu redukce, například Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd/Al2O3, Pt/C, Pt/Al2O3, PtO2, Rh/Al2O3 a Raneyův nikl 3111, 5601, 2700 a 2724.
Meziprodukt vzorce 1-8 je také možno připravit podle
US 6048861.
φ φ
2-2
Schéma 2.
OMe
OMe
2-1
CO2tBu • *
Βγ2, CH2CI2 NaOAc
Ρ|Αν Ph
H
-<BuLi
1. H2,Pd(OH)2,EtOH, AcOH, K2O y 2. TsOH
TsO'
2-5
Br
1. t-Bu akrylát ,Pd(OAc)2, P(otol)3,Et3N, NMP
2. NaOCI
OMe gíyoxal dimethyl acetal, NaCNBH3, NaBH(OAc)3 ->- MeO, x/x^CO2tBu
OMe
2-6
Jak je zřejmé ze svrchu uvedeného schématu 2, postupuje se tak, že se sloučenina vzorce 2-1 podrobí bromaci působením bromu v organickém rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, ·· ·· « ♦ · · • · « • · · · • · · • ♦ · · · ·
1,2-dichlorethanu a podobně v přítomnosti octanu sodného při teplotě nižší než 10 °C za vzniku sloučeniny vzorce 2-2.
Sloučenina 2-2 se převede na sloučeninu vzorce 2-3 postupem Heckova typu tak, že se ke směsi, tvořené alkylakrylátem, jako methyl-, ethyl- nebo terč.butylakrylátem v přítomnosti silné organické baze, například triethylaminu v rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu DMF nebo N-methylpyrrolidinonu NMP, fosfinového ligandu, jako trifenylfosfinu nebo tri-o-tolylfosfinu a katalyzátoru na bázi paladia, například octanu paladnatého, přidá sloučenina vzorce 2-2 a výsledná směs se zahřívá na teplotu 80 až 125 °C. V jednom z možných provedení Heckovy reakce se teplota udržuje v rozmezí 90 až 95 °C. Oxidací fosfinu na fosfinoxid působením roztoku chlornanu sodného NaOCl je možno snadno odstranit fosfinoxid z Heckovy reakční směsi filtrací přes vrstvu silikagelu.
Sloučeninu vzorce 2-4 je možno vytvořit chirální Michaelovou adici amidu lithia, odvozeného od N-benzyl(R)-2-methylbenzylaminu a n-butyllithia na sloučeninu vzorce 2-2 v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu pří teplotě -70 až -40 °C. Tyto podmínky byly popsány v publikaci Davies a další, Tetrahedron Asymmetry, sv. 2, s. 183-186, 1991. Místo n-butyllithia je možno použít i jiné baze, například n-hexyllithium.
Při použití N-benzyl-(S)-2-methylbenzylaminu místo N-benzyl-(R)-2-methylbenzylaminu se získá
3(R)-díastereoisomer sloučeniny vzorce 2-4.
Sloučenina vzorce 2-5 se získá redukcí sloučeniny ftft « ft «
ft ftft ftftft · • ft ftft · ♦ ft · • ft ft • ft • ft • · ftft ftftft ••«•ftftft ftft · ftftft • ftft ft ft ftftft ·
2-4 působením vodíku při tlaku přibližně 0,28 MPa v přítomnosti 20% Pd(OH)2 v ethanolu a kyselině octové. Po odstranění katalyzátoru a odpaření ethanolu se na výsledný amin působí roztokem kyseliny p-toluensulfonové v etherovém rozpouštědle, jako methylterc.butyletheru MTBE za vzniku p-toluensulfonátu p-TSA vzorce 2-5. Tento p-TSA je vysoce krystalický, přičemž krystalizace této soli zvyšuje enanciomerní čistotu sloučeniny vzorce 2-5.
Klíčový meziprodukt 2-6 a způsob jeho výroby tvoří zvláštní provedení vynálezu. Postupuje se tak, že se uskuteční reduktivní alkylace aminu vzorce 2-5 působením glyoxal-1,l-di-Cl-C4alkylacetalu v přítomnosti komplexního hydridu kovu ve vodě, organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi vody a THF nebo ve směsi vody a methanolu. Komplexní hydrid kovu, například NaBH3CN, Na(OAc)3BH, hydroborát sodný nebo tetrabutylamoniumhydroborát se přidává po částech jako pevná látka nebo se rozpustí v organickém rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, kyselině octové, tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu a roztok se přidá k reakční směsi.
Schéma
1-8 + 2-6
CO2tBu
H2SO4 φφ «' φ
Φ· φ φ · • φ
Φ φφ ♦ « φφφ φ φ φφφφ
TFA, H2SO4
Τ
OMe
3-4 ti titi tititi ti ti • titi titi titititi • titi titititi titi ·· ti ·· 9 • · · ··· • ti titititi
V reakční schématu 3 se postupuje tak, že se směs acetalu vzorce 2-6 a triethylaminu v bezvodém THF pomalu přidá při teplotě -15 až 15 °C k roztoku bis(trichlormethyl)uhličitanu (trifosgenu) v bezvodém THF a současně se teplota udržuje v rozmezí přibližně 0 až 10 °C. Místo trifosgenu je také možno použít fosgen nebo jiný ekvivalent fosgenu, jako trichlormethylester kyseliny chloruhličité. Po stání reakční směsi se reakční směs udržuje na teplotě, uvedené svrchu ještě 15 až 45 minut a pak při teplotě místnosti ještě 15 až 45 minut, načež se odstraní přebytek trifosgenu a přidá se baze, například triethylamin při teplotě 0 až 10 °C a vzniklá suspenze se míchá při teplotě 30 až 50 °C ještě 5 až 7 hodin. Tímto způsobem se získá sloučenina vzorce 3-1, která se přímo použije pro přípravu sloučeniny vzorce
3-2. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti, přidá se vodný roztok kyseliny, například kyseliny sírové nebo kyseliny chlorovodíkové, směs se míchá 8 až 12 hodin a pak se přidá ke směsi isopropylacetátu a vodné kyseliny sírové nebo chlorovodíkové a po úpravě pH se izoluje výsledný produkt vzorce 3-2 extrakcí rozpouštědlem.
Terc.butylesterová skupina sloučeniny vzorce 3-2 se odštěpí za vzniku sloučeniny vzorce 3-3 působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, mravenčí, sírové, chlorovodíkové, p-toluensulfonové nebo podobně při teplotě místnosti až teplotě 50 °C, reakce je ukončena obvykle v průběhu 3 až 6 hodin. Sloučenina vzorce 3-3 je vysoce krystalická látka, což dovoluje také zvýšit enanciomerní a chemickou čistotu výsledného produktu vzorce 3-4 v posledním stupni reakce.
Krystalická sloučenina vzorce 3-3, získaná ze směsi vody a acetonu, má charakteristickou práškovou difrakci
| t 4 · | 99 9 91 9 | 99 | • 4 |
| 4*4 | 9 9 9 | 4 · | 4 |
| 9 9 | 9 19 | • · | |
| 9 9 | • · * | 4 4 | 4 |
| 11 9191 | 99 9 | 44 | 919 |
v rtg-záření ve třech formách, I, II a III v závislosti na obsahu vody v krystalech. Forma I má charakteristické difrakční vrcholy, odpovídající hodnotám d 3,4, 3,5, 4,9, 5,3, 6,2 a 8,1 A a je pozorována u krystalků s obsahem vody 5 až 9 %. Forma II má charakteristické difrakční vrcholy, odpovídající hodnotám d 3,5, 3,6, 4,8, 5,5, 6,0 a 8,3 A a je možno ji pozorovat u krystalků s obsahem vody 13 až 16 %. Forma III má charakteristické difrakční vrcholy, odpovídající hodnotám d 3,4, 3,5, 3,6, 3,8, 4,1, 5,0 a 15,7 A a je možno ji pozorovat u krystalků s obsahem vody 33 až 41 %. Krystalky sloučeniny vzorce 3-3, připravené z roztoku směsi vody a isopropanolu, mají formu, charakterizovanou difrakčními vrcholy, odpovídajícími hodnotám d 3,5, 3,8 až 3,9, 4,4, 4,5 až 4,6, 6,4 a 18,9 až 19,0 A. Mimo to každá z uvedených forem obsahuje vrchol, který odpovídá hodnotě d v blízkosti 12,6 až 15,7 A v závislosti na obsahu vody v krystalku. Krystaly s obsahem 2,3 % vody mají tento vrchol při 12,6 A (forma IV), krystalky, obsahující 3,3 % vody mají tento vrchol v oblasti 13,0 A (forma V) a krystalky, obsahující vyšší množství zbytku rozpouštědla mají tento vrchol při 15,7 A (forma VI).
Sloučeninu vzorce 3-4 je možno připravit tak, že se redukuje dvojná vazba ve sloučenině vzorce 3-3, například hydrogenaci v rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi vody a methanolu nebo ve směsi vody a ethanolu působením vodíku při středně vysokém tlaku v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí, paladiové černi nebo paladia na aktivním uhlí.
• 4
4 999 *
4 4
4444
V případě krystalizace z vody se produkt odfiltruje a suší při teplotě místnosti pod dusíkem po dobu až 24 hodin, čímž se získá sloučenina vzorce 3-4 ve formě hemihydrátu, jak je možno prokázat Karl-Fischerovou titrací a thermogravimetrickou analýzou TGA. Krystalický hemihydrát je charakterizován polohou a intenzitou hlavních vrcholů při práškové difrakci v rtg-záření a také FT-IR spektrem.
Sloučeninu vzorce 3-4 je také možno připravit způsobem podle následujícího schématu tak, že se nejprve redukuje dvojná vazba ve sloučenině vzorce 3-2 za svrchu uvedených podmínek za vzniku nasyceného terč.butylesteru vzorce 3-5 a pak se odštěpí terč.butylesterová skupina za vzniku sloučeniny vzorce 3-4 za svrchu uvedených podmínek.
OMe
3-2
OMe
V
3-5
Reprezentativní provedení svrchu uvedených postupů budou dále uvedena. Pro ilustraci je popsána v následujícím příkladu příprava sloučenin vzorce 3-3 a
3-4, je však zřejmé, že analogickým způsobem je možno připravit další svrchu uvedené látky.
V následujícím příkladu budou použity tyto zkratky: AcOH je kyselina octová, BuLi je n-butyllithium, CH2CI2 je dichlormethan, EtOAc je ethylacetát, Et3N je triethylamin, iPAc je isopropylacetát, MTBE je methylterc.butylether, NMP je N-methylpyrrolidinon, NaOCl je chlornan sodný, NMR je nukleární magnetická rezonance, Na2CO3 je uhličitan sodný, NaHCO3 je hydrogenuhličitan sodný NaCNBH3 je kyanohydroborát sodný, NaBH(OAc)3 je triacetoxyhydroborát sodný, PtO2 je oxid platičitý, P(otol)3 je tri-o-tolylfosfin, p-TsOH je kyselina p-toluensulfonová a THF je tetrahydrofuran.
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
fr • »·»· «
FT-IR spektrum sloučeniny vzorce 3-4 bylo získáno při použití infračerveného spektrometru Nicolet 510P Fourier-Transform.
Diferenciální skenovací kalorimetr DCS byl použit pro přípravu příslušných křivek při rychlosti zahřívání 10 °C za minutu pod dusíkem, bylo použito zařízení TA 2910 .
Prášková difrakce v rtg-záření byla sledována při použití záření Cu Ka na analytickém difraktometru Philip.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem, který však nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklad provedení vynálezu kyselina 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl)-propyl]imidazolidin-l-yl}-3 (S) - (6-methoxypyridin-3-yl)propionová vzorce 3-4
Stupeň A: Příprava sloučeniny vzorce 1-4
CHO
OMe
OMe
.OMe
1-3
OMe
1-4
ΒββΒ to ·· #· to· to··» < · to · · • ·· · 9 · · · to · • · · · · • •to to··· ·· * i · · ·· ····
K roztoku 40 g, 0,316 mol 2-amino-3-formylpyridinu vzorce 1-3, 267 ml ethanolu, 41 ml vody a 51,3 ml, 0,411 mol dimethylacetalu aldehydu kyseliny pyrohroznové s teplotou 6 °C se přidá 82,3 ml, 0,411 mol 5 M roztoku NaOH takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi zůstala nižší než 20 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se ethanol odpaří ve vakuu a přidá se 100 ml isopropylacetátu a 55 g chloridu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2x 100 ml isopropylacetátu. Organické vrstvy se spojí, zfiltrují se přes vrstvu 90 g silikagelu a silikagel se propláchne jedním litrem iPAc. Frakce se spojí a odpaří při teplotě 38 °C na objem 200 ml. K roztoku se pomalu přidá 400 ml hexanu. Výsledná suspenze se zchladí na 10 °C, nechá se 30 minut stát a pak se zfiltruje. Suspenze se zfiltruje a materiál se suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 84 % získá
54,2 g produktu vzorce 1-4 ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 53,5 až 55,5 °C. K matečnému louhu se přidá ještě 100 ml hexanu, po filtraci se ve výtěžku 11 % získá ještě 7,2 g sloučeniny vzorce 1-4.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,89 (dd, J=4,3 a 2,0 Hz, 1H) , 8,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=8,l a 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8,l a 4,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), a 3,30 (s, 6H) .
13C NMR (75,5 MHz, CDC13) δ 161,3, 155, 0, 153,5, 137,9, 136,8, 122,5, 122,3, 119,4, 105,9 a 54,9.
Stupeň B: Příprava sloučeniny vzorce 1-5
1-5
1-4
Roztok 20,0 g, 97,9 mmol acetalu vzorce 1-4 ve 400 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 778 mg PtO2 při tlaku 0,1 MPa vodíku při teplotě místnosti celkem 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu prostředku Solka Flok a prostředek se promyje směsí ethanolu a vody v objemovém poměru 1:2. Filtrát a promývací tekutina se spojí a odpaří ve vakuu do odstranění ethanolu. V průběhu odstraňování ethanolu začne produkt krystalizovat. Krystalky se odfiltrují a usuší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 92 % získá 18,7 g produktu s teplotou tání 91 až 92,5 °C.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,08 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 6,62 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H, 1H vyměnitelný s D2O) , 3,37 až 3,29 (m, 2H), 3,29 (s, 6H) , 2,64 (t, J=6,3 Hz,
2H), a 1,86-1,78 (m, 2H).
13C NMR (75,5 MHz, CDC13) δ 155, 9, 153,0, 136, 3, 116, 0, 109, 8, 103,9, 53,3, 41,5, 26,6 a 21,2.
Stupeň C: Příprava sloučeniny vzorce 1-6
Ke směsi 35 g, 0,16 mol acetalu vzorce 1-5 v 90 ml vody s teplotou přibližně 5 °C se přidá 30 ml, 0,36 mol koncentrovaného vodného roztoku HCl. Výsledný roztok se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu 85 °C. Po zchlazení reakční směsi na 13 °C se přidá 60 ml iPAc. Pak se ke směsi • ·
pomalu přidává 50% vodný roztok hydroxidu sodného do pH přibližně 11, přičemž vnitřní teplota reakční směsi se udržuje pod 25 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2x 120 ml iPAc. Organické vrstvy se spojí s odpaří se ve vakuu, čímž se ve výtěžku 95,3 % získá 26 g červenavého oleje, který se užije pří následující reakci bez dalšího čištění. Autentický vzorek byl připraven krystalizací z THF a měl teplotu tání 63,5 až 64 °C.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,70 (s, IH) , 7,17 (d, J=7,3 Hz, IH), 7,03 (d, J=7,3 Hz, IH) , 5,94 (bs, IH), 3,39 až 3,33 (m, 2H), 2,69 (t, J=6,3 Hz, 2H) , a 1,84 až 1,80 (m, 2H) .
13C NMR (75,5 MHz, CDC13) δ 192,8, 156,8, 149,5, 136,2, 122,5, 113,4, 41,4, 27,2 a 20,6.
Stupeň D: Příprava sloučeniny vzorce 1-7
K roztoku 26,0 g, 87,5 % hmotnostních, 140 mmol aldehydu vzorce 1-6 a 26,7 ml, 140 mmol diethyl(kyanomethyl)fosfonátu ve 260 ml THF se přidá 14,8 g, 174 mmol vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 50 % hmotnostních takovou rychlostí, aby vnitřní teplota reakční směsi zůstala nižší než 26 °C. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a pak se přidá 260 ml iPAc. Organická vrstva se oddělí a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 90 % vzhledem ke sloučenině
vzorce 1-5 získá 31,6 g, 84,6 % hmotnostních sloučeniny vzorce 1-7 jako žluté pevné látky. Poměr isomerů trans:cis je přibližně 9:1.
Autentický vzorek (trans a cis) byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, trans-izomer sloučeniny vzorce 1-7 měl teplotu tání 103,7 až 104,2 °C. XH NMR (300 MHz, CDC13) , δ 7,14 (d, J=16,0 Hz, 1H) , 7,12 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 6,33 (d,
J=16,0 Hz, 1H), 5,12 (bs, 1H), 3,41 až 3,36 (m, 2H), 2,72 (t, J=6,3 Hz, 2H), a 1,93 až 1,84 (m, 2H).
13C NMR (75,5 MHz, CDC13) δ 156, 1, 149, 4, 147,4, 136, 3,
120.1, 118,8, 114,8, 97,7, 41,4, 27,0 a 21,0.
cis-izomer sloučeniny vzorce 1-7:
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,09 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 6,87 (d, J=ll,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,35 (d, J=ll,8 Hz, 1H), 3,37 až 3,33 (m, 2H) , 2,69 (t, J=6,3 Hz, 2H), a 1,90 až 1,81 (m, 2H).
13C NMR (75,5 MHz, CDC13) δ 155,5, 147,8, 147,4, 136, 0,
119.1, 117,3, 114,2, 95,8, 41,2, 26,7 a 20,8.
Stupeň E: Příprava sloučeniny vzorce 1-8
Suspenze 648 g, 3,5 mol nitrilu vzorce 1-7 a 7 litrů nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného se hydrogenuje pod tlakem 0,28 MPa vodíku při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin v přítomnosti 972 g Raneyova niklu 2800 Směs se zfiltruje přes vrstvu prostředku Solka Flok a vrstva se promyje 2x 1 litrem vody pak se přidá 3,2 kg chloridu sodného a směs se extrahuje 3x 5 litry methylenchloridu. Organické fáze se spojí a koncentrují se na olej. Tento olej se rozpustí v 1 litru MTBE a naočkuje se krystalky výsledného produktu. Pak se suspenze pomalu odpařuje, čímž se ve výtěžku 89 % získá
| . vzorce 1-8 | ve fo | rmě | bezbarvé | krystalické | |
| ’ s teplotou | tání | 66, 0 | až 68,5 | °C. | |
| MHz, CDC13) , | δ 7, | 03 ( | d, J=7,3 | Hz, 1H), 6, | 33 |
| .z, 1H), 4,88 | (bs, | 1H) | , 3,37 (t | , J=5,3 Hz, | 2H) |
| 6, 9 Hz, 2H) , | 2,67 | (t, | J=6,3 Hz | , 2H), 2,57 | (t, |
| 2H), 1,92 až | 1,74 | (m, | 6H) . |
13C NMR (101 MHz, CDC13) , δ 157,9, 155,7, 136, 6, 113,1,
111,2, 41,8, 41,5, 35,1, 33,7, 26,3 a 21,5.
Stupeň F: Příprava sloučeniny vzorce 2-2
K suspenzi 3,96 kg, 36,3 mol 2-methoxypyridinu vzorce 2-1, 3,57 kg, 39,9 mol NaOAc a 22 litrů dichlormethanu se přidá roztok 2,06 litru, 39,9 mol bromu ve 2 litrech dichlormethanu, reakční teplota se udržuje v průběhu 2 až 3 hodin pod 7 °C. Pak se směs nechá 1 hodinu stát při teplotě v rozmezí 0 až 7 °C, načež se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a filtr se promyje přibližně 5 litry dichlormethanu (filtrační stupeň je možno vynechat, aniž by byl ·« ···· ·· ti • · · · · ♦ · • · · · · 0 • · · · · · ·· · ·· 000« nepříznivě ovlivněn výtěžek). Filtrát a promývací kapalina se spojí, promyjí se 22 litry 2 M roztoku NaOH, přičemž pH se udržuje na hodnotě 9 až 10 a teplota se udržuje pod 10 °C, pak se materiál promyje 11 litry chladné vody. Organická vrstva se oddělí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 6,65 kg surového produktu vzorce 2-2. Tento produkt se čistí destilací ve vakuu, čímž se ve výtěžku 86 % získá 5,90 kg čistého produktu vzorce 2-2. (G. Butora a další, J. Amer. Chem. Soc. 1997,
119, 7694-7701).
XH NMR (250 MHz, CDC13) , 6 8,18 (d, J=2,5 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J=8,8 a 2,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), a 3,89 (s, 3H).
13C NMR (62,9 MHz, CDC13) , δ 162,9, 147,5, 141,0, 112,6, 111,7 a 53,7.
Stupeň G: Příprava sloučeniny vzorce 2-3
CO2ÍBU
2-3
Směs 137 ml, 916 mmol 98% terč. butylakrylátu, 100 ml, 720 mmol triethylaminu, 6,30 g, 20 mmol 97% tri-otolylfosfinu, 1,80 g, 8 mmol Pd(OAc)2 a 90 ml NMP se 3x zbaví plynů. Pak se směs zahřeje na 90 °C a přidávací nálevkou se v průběhu 1 hodiny přidá roztok 50,0 g, 266 mmol 2-methoxy-5-brompyridinu vzorce.2-2 a 10 ml NMP, φφφ
ΦΦ • φ φ přičemž teplota reakční směsi se udržuje na 90 °C.
Reakční směs se zahřívá po skončeném přidávání ještě 12 hodin. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti.
K reakční směsi se přidá 400 ml toluenu a výsledný roztok se nechá projít vrstvou prostředku Solka Flok. Filtrační koláč se promyje 270 ml toluenu. Toluenový roztok se promyje 3x 540 ml vody. Pak se k toluenovému roztoku pomalu přidá 200 ml 2,5% vodného roztoku NaOCl, přičemž teplota se udržuje na přibližně 30 °C. Pak se nechá reakční směs 50 minut stát za energického míchání. Organická vrstva se oddělí, promyje se 3x 540 ml vody a pak ještě 270 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se odpaří na olej, který se rozpustí ve 270 ml hexanů a roztok se nechá projít vrstvou 90 g silikagelu. Vrstva silikagelu se pak promyje 73 ml hexanů. Produkt vzorce 2-3 se vymývá přibližně 730 ml směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:8. Žlutý roztok se odpaří, čímž se ve výtěžku 98,4 % získá 126 g, 49,2 % hmotnostních surového oleje, který se užije v následující reakci bez dalšího čištění. Autentický krystalický vzorek byl připraven dalším zahuštěním oleje. Teplota tání krystalického materiálu byla 44 až 45 °C.
XH NMR (250 MHz, CDC13) , δ 8,23 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J=8,7 a 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 6,25 (d, J=16,0 Hz, 1H), 3,í4 (s, 3H), a 1,51 (s, 9H).
13C NMR (62,9 MHz, CDC13) , δ 166,1, 165, 12, 148,1, 139,9,
136,3, 124,0, 119,1, 111,5, 80,6, 53,7 a 28,2.
····
• ti · ·· ··<
Stupeň H: Příprava sloučeniny vzorce 2-4
OMe
OMe
Ph
N
CO2tBu
CO2tBu
2-3
K roztoku 88 ml, 0,42 mol (R)-(+)-N-benzyl-a-methylbenzylaminu a 1 litr bezvodého THF se přidá 162 ml, 0,41 mol 2,5 M roztoku n-BuLi v hexanech v průběhu 1 hodiny při teplotě -30 °C. Pak se roztok zchladí na -65 °C. V průběhu 90 minut se pak přidá roztok
65,9 g, 0,28 mol terč.butylesteru vzorce 2-3 v 0,5 litrech THF, přičemž teplota stoupne na -57 °C. Po ukončení reakce se reakční roztok vlije do směsi 110 ml nasyceného vodného chloridu amonného a 110 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyeje se 110 ml 10% vodného roztoku AcOH, 100 ml vody a 55 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se odpaří ve vakuu na surový olej . Tento surový olej se čistí průchodem přes vrstvu 280 g silikagelu, k eluci se užije směs ethylacetátu a hexanů v poměru 5:95. Frakce s obsahem produktu se spojí a odpaří ve vakuu na hustý olej. Výsledný olej se přímo použije v následujícím stupni. Ve výtěžku 73 % bylo tímto způsobem získáno 91 g, 0,20 mol produktu vzorce 2-4 ve formě oleje.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) , δ 8,16 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J=8,8 a 2,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 2H) , ·· • * • ft • · · • ft· • ft ► · · * · · ·· ··<
7,30 až 7,16 (m, 6H), 6,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J=9,8 a 5,3 Hz, 1H) , 3,97 (q, J=6,6 Hz, 1H) , 3,94 (s,
3H), 3,67 (s, 2H), 2,52 (dd, J=14,9 a 5,3 Hz, 1H), 2,46 (dd, J=14,9 a 9,8 Hz, 1H), 1,30 (d, J=6,6 Hz, 3H), a 1,26 (s, 9H) .
13C NMR (101 MHz, CDC13) , δ 170,8, 163,3, 146, 4, 143,8,
141.3, 138,6, 130,0, 128,24, 128,19, 127,9, 127,7, 127,0,
126,6, 110,4, 80,5, 57,4, 56,6, 53,4, 50,7, 37,5, 27,8 a
17.3.
Stupeň I: Příprava sloučeniny vzorce 2-5
OMe 'N
CO2tBu
TsO'
2-5
80,3 g, 0,18 mol hustého oleje sloučeniny vzorce 2-4 se hydrogenuje v přítomnosti 8,0 g Pd(OH)2 s koncentrací 20 % hmotnostních na aktivním uhlí ve směsi 400 ml EtOH, 40 ml AcOH a 2 ml vody při tlaku 0,28 MPa vodíku při teplotě 35 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu prostředku Solka Flok, odpaří se ve vakuu na hustý olej a podrobí se několikrát azeotropní destilaci vždy s 2 litry MTBE. Po zchlazení materiál ztuhne na hustou bílou pevnou látku. Hustá suspenze se zahřeje na 50 °C, čímž dojde k rozpuštění pevného podílu. Pak se do teplého roztoku aminu pomalu přidá roztok 41,7 g,
0,22 mol p-TsOH a ve 400 ml MTBE s teplotou 40 °C. Po přidání přibližně 30 % tohoto roztoku se výsledný roztok naočkuje krystalky výsledného produktu, čímž se vytvoří hustá suspenze. Pak se v průběhu 2 hodin přidá zbytek ··« • I ·· • * · ·· ·»« roztoku. Výsledný roztok se nechá stát 3 hodiny při teplotě 45 °C a pak se nechá pomalu zchladnout na teplotu místnosti. Při této teplotě se roztok nechá stát 12 hodin a pak se zchladí na 6 °C. Velmi hustá suspenze se zfiltruje, promyje se 100 ml MTBE a vysuší ve vakuu při teplotě 35 °C po dobu několika dnů, čímž se ve výtěžku 73 % získá 71,0 g výsledného produktu vzorce 2-5 s teplotou tání 142 až 144 °C.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,40 (bs, 3Η) , (s, 1Η) , 7,87
| (d, | J=8,8 Hz, | 1H), 7,56 | (d, | J=8,0 Hz, | 2H) , 7,11 (d, | J=8,0 |
| Hz, | 2H) , 6,65 | (d, J=8,8 | Hz, | 1H) , 4,63 | (m, 1H), 3,91 | (s, |
| 3H) , | 3,09 (dd, | J=16,5 a | 6, 0 | Hz, 1H), 2 | ,87 (dd, J=16, | 5 a |
| 8,8 | Hz, 1H), 2 | ,36 (s, 3H), | a 1,27 (s, | 9H) . |
13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 168, 4, 164,2, 146, 8, 140,9,
140,4, 137,8, 128,8, 125,8, 124,3, 111,0, 81,6, 53,5,
49,6, 39,3, 27,8, a 21,3.
Stupeň J: Příprava sloučeniny vzorce 2-6
OMe ,CO2tBu
TsO' OMe
2-5
2-6
Postup A: Reduktivní aminace kyanohydroborátem sodným
Ke směsi 50 g, 0,118 mol soli p-TSA vzorce 2-5 ve 300 ml MeOH a 40 g, 0,165 mol roztoku glyoxal-1,1dimethylacetalu v MTBE s koncentrací 45 % hmotnostních se pomalu přidá roztok 9,35 g, 0,141 mol, 95 % NaBH3CN ** titititi • I • · · I • · I •••ti ·· • ti • ti ti ti · • ti « • ti ti titi tititi v 50 ml MeOH. Rychlost přidávání se řídí tak, aby teplota nepřekročila 3,5 °C, přidávání trvá přibližně 50 minut. Pak se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti.
Po ukončení reakce po době 4 až 5 hodin při teplotě směsi 16 °C se nádoba s reakční směsí uloží do ledu a pomalu se přidává roztok 14,8 g hydrogenuhličitanu sodného ve 200 ml vody. Výsledná směs se odpaří na objem 420 ml. Pak se přidá ještě 200 ml vody a 500 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se 500 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na objem přibližně 100 ml. Výsledný roztok se nechá projít malou vrstvou silikagelu, který se pak promyje 300 ml ethylacetátu. Frakce, obsahující produkt vzorce 2-6 se spojí a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 92 % získá 46,2 g produktu vzorce 2-6 (90,4 % hmotnostních) ve formě oleje. Tato látka se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Autentický vzorek byl připraven chromatografii na sloupci silikagelu.
| XH NI | HR (400 | M' | Hz, | CDC13) , δ 8,08 | (d, | J=2, | 4 | Hz, | 1H), 7,61 |
| (dd, | J=8,4 | a | 2,4 | Hz, 1H), 6,73 | (d, | J=8, | 4 | Hz, | 1H), 4,41 |
| (t, | J=5,6 H | •Z, | 1H) | , 4,00 (dd, J= | 8,2 | a 6, | 0 | Hz, | 1H), 3,93 |
| (s, | 3H), 3, | 35 | (s, | 3H), 3,31 (s, | 3H | ), 2, | 67 | (dd | ., J=15,3 a |
| 8,2 | Hz, 1H) | f | 2, 6C | i (dd, J=12,0 a | 5, | 6 Hz, | 1 | H) , | 2,51 (dd, |
| J=12 | , 0 a 5, | 6 | Hz, | 1H), 2,49 (dd, | J= | 15,3 | a | 6, 0 | Hz, 1H), a |
1, 40 (s, 9H) .
13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 170, 6, 163,8, 145,9, 137,4,
130,4, 110,9, 103,5, 80,9, 56,9, 53,71, 53,68, 53,4,
48,6, 43,8 a 28,0.
Postup B: Reduktivní aminace působením triacetoxyhydroborátu sodného
ΙΒββϋϋϋβ «» • * 4 « 444«
4« ·»·4 • « « *4 4« • 4 4 « 4 • · « »·4 •4 444
Κ roztoku 100 g, 0,239 mmol soli p-TSA vzorce 2-5 a 39,3 ml, 0,261 mol glyoxal-1,1-dimethylacetalu s koncentrací 60 % hmotnostních ve vodě ve 400 ml THF se pomalu přidá suspenze 79 g, 0,354 mol triacetoxyhydroborátu sodného ve 200 ml THF, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 10 °C. Po skončeném přidávání se suspenze promyje 40 ml THF a promývací materiál se přidá k reakční směsi. Směs se nechá 30 minut stát při teplotě 5 až 10 °C a pak dalších 30 minut pří teplotě místnosti. Pak se směs zchladí pod 10 °C. Ke směsi se přidá 1,2 litru 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, přičemž teplota směsi se udržuje pod 10 °C. Ke směsi se přidá 750 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí, promyje se 600 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhíičitanu sodného a pak 500 ml vody. Pak se organická vrstva odpaří ve vakuu a podrobí destilaci s ethyiacetátem k odstranění zbývající vody. Pak se směs destiluje ještě s THF k odstranění zbytku ethylacetátu a roztok v THF se užije pro následující reakci. Roztok obsahoval ve výtěžku 92,2 % celkem 74,1 g produktu vzorce 2-6.
»· ,**. ·*·· ..
• * » k ;
····· · · • · · · * ···· » :
Stupeň Κ: Příprava sloučenin vzorce 3-1 a 3-2
Postup A:
OMe k
tri / osgen /Et3N, pak 1-8/Et3N
T OMe
H2SO4
T OMe
3-2 « ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ·«·· • · ··· ··· ··· ···· ·· · ·· ····
K roztoku 3,0 g, 9,8 mmol bis(trichlormethyl)karbonátu (trifosgenu) v 60 ml bezvodého THF s teplotou -10 °C se pomalu přidává roztok 95 g, 24 mmol acetalu vzorce 2-6 (85 % hmotnostních) a 4,4 ml, 32 mmol triethylaminu ve 35 ml bezvodého THF, přičemž reakční teplota se udržuje pod 5 °C. Pak se reakční směs nechá stát 30 minut při teplotě 5 °C a pak ještě 30 minut při teplotě místnosti. Přebytečný fosgen se s reakční směsi odstraní probubláváním heliem přes nádobu, obsahující vodný roztok hydroxidu sodného. Ke směsi se přidá 20 ml bezvodého THF. K výsledné suspenzi s přidá 5,3 g, 26 mmol aminu vzorce 1-8 (94 % hmotnostních) a 4,4 ml, 32 mmol triethylaminu při teplotě 5 °C. Suspenze se míchá 6 hodin při teplotě 40 °C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a ke směsi se při teplotě 22 °C přidá 30 ml 2 M vodného roztoku kyseliny sírové. Směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs přidá ke směsi 50 ml iPAc a 15 ml 2 M vodného roztoku kyseliny sírové. Vodná vrstva se oddělí a promyje se 50 ml iPAc. K vodné vrstvě se přidá 50 ml iPAc a pH vodné vrstvy se upraví na
8,2 přidáním pevného uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se 2x 33 ml vodného chloridu sodného a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 85 % získá 24,7 g surového produktu vzorce 3-2 (40,1 % hmotnostních) ve formě oleje. Autentický vzorek se získá chromatografií na sloupci silikagelu ve formě oleje.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,13 (d, J=2,8 Hz, 1H) , 7,60
| (dd, | J=8, E | ) a 2, | 8 Hz, 1H) | , 7,04 (d, J=7, | .2 Hz, 1H), 6,70 |
| (d, | J=8,8 | z, 1H | O, 6,34 ( | d, J = 7,2 Hz, | 1H), 6,32 (d, |
| J=2, | 8 Hz, | 1H) , | 6,18 (d, | J=2,8 Hz, 1H), | 5,59 (t, J=8,0 Hz, |
| 1H) , | 4,81 | (bs, | 1H) , 3,91 | (s, 3H) , 3,62 | (m, 2H), 3,39 (m, |
| 2H) , | 3,11 | (dd, | J=15,3 a | 8,0 Hz, 1H), 2, | . 97 (dd, J=15,3 a |
·· ·· • · · · • · ·
8,0 Hz, ΙΗ), 2,68 (t, J=6,4 Hz, 2H) , 2,55 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 2,01 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), a 1,35 (s, 9H) .
13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 168,8, 163,8, 156, 7, 155,7,
152,4, 145,3, 137,9, 136,8, 127,8, 113,5, 111,4, 111,0, 110,9, 107,6, 81,4, 53,5, 51,5, 43,0, 41,6, 39,8, 34,5, 29,3, 27,9 a 21,4.
Postup B:
K 10,4 g, 35 mmol sloučeniny vzorce 1-9 (příprava je popsána v US 6048861) se přidá 18 ml 6 M roztoku HCI za chlazení ledem. Výsledný roztok se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu 35 °C. Pak se pH roztoku upraví na hodnotu 7 přidáním přibližně 2 ml roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 50 % hmotnostních při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá ještě 35 ml 2-butanolu, pH vodné vrstvy se upraví na 11,5 přidáním přibližně 2 ml roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 50 % hmotnostních. Vodná vrstva se oddělí, promyje se 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se suší destilací až do stálého objemu, čímž se odstraní voda a získá se roztok sloučeniny vzorce 1-8 v 2-butanolu.
Roztok 10,0 g, 29 mmol sloučeniny vzorce 2-6 a 5,5 ml, 40 mmol triethylaminu ve 45 ml THF se přidá k roztoku 3,51 g, 12 mmol bis(trichlormethyl)karbonátu v 75 ml THF při teplotě nižší než 0 °C v průběhu 30 minut. Směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá roztok sloučeniny vzorce 1-8 v 2-butanolu, • · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · připravený svrchu uvedeným způsobem a 5,5 ml, 40 mmol triethylaminu. Směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě 45 °C. Pak se ke směsi přidá 20 ml vody, organická vrstva se oddělí a k organické vrstvě se přidá 40 ml 2 M roztoku kyseliny sírové, načež se směs nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá 50 ml iPAc a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se pak extrahuje 20 ml 2 M roztoku kyseliny sirové. Vodné vrstvy se spoji a promyji.se 50 ml iPAc. Ke směsi výsledné vodné vrstvy a 80 ml iPAc se přidá na ledové lázni 40 ml 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného k úpravě pH vodné vrstvy na hodnotu přibližně 8,3. Organická vrstva se oddělí a promyje se 3x 45 ml vody. Roztok, který ve výtěžku 84 % obsahuje 12,0 g sloučeniny vzorce 3-2 v iPAc v surové formě se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň I: Příprava sloučeniny vzorce 3-3
- .r«.v-una»M;
·· · · ···· · · · · • · ·· · ···· • · · · · · · • · · · · · · • · · · ·· · · · ····
Postup A:
K roztoku 18,6 g, 0,101 mol terc.butylesteru vzorce 3-2 (37,1 % hmotnostních v iPAc po opravě) a 21,9 g anisolu se pomalu přidá 462 g kyseliny trifluoroctové při teplotě 2 až 3 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti až do ukončení reakce, přibližně 4,5 hodiny. Kyselina trifluoroctová se odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml isopropylacetátu a rozpoutědla se odpaří ve vakuu. Nádoba se uloží do ledu a přidá se 170 ml iPAc, pak se pomalu přidá ještě 170 ml nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného k úpravě pH na 10,4. Vodná vrstva se oddělí, promyje se 300 ml iPAc a odpařuje ve vakuu až do dosažení pH 6,5. Výsledný roztok se nechá projít sloupcem pryskyřice Amberchrome CG-161C (Toso-Haas) a nejprve se sloupec promyje vodou k odstranění kyseliny trifluoroctové. K eluci požadovaného produktu se užije 50% aceton ve vodě. Frakce s obsahem produktu se spojí, odpaří se ve vakuu a nechají se stát při teplotě 5 °C. Výsledný pevný podíl se odfiltruje a promyje se chladnou vodou, čímž se získá 37,5 g karboxylové kyseliny vzorce 3-3, výtěžek je 85 %. Sloučeninu vzorce 3-3 je možno nechat překrystalovat ze směsi vody a alkoholu, například methanolu, ethanolu nebo isopropanolu nebo ze směsi vody a acetonu.
ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,16 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J=8,6 a 2,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J=3,l Hz, 1H), 6,53 (d, J=7,4
Hz, 1H) , 6,50 (d, J=3,l Hz, 1H), 5,70 (dd, J=ll,6 a 4,2
Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (ddd, J=14,l, 9,7 a 4,2 Hz,
1H), 3,51 (dt, J=14,l a 5,0 Hz, 1H) , 3,46 (m, 2H), 2,99 (dd, J=14,0 a 11,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=14,0 a 4,2 Hz,
1H), 2,77 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,70 (ddd, J=13,8, 8,2 a 6,0 • fr
Hz, 1H) , 2,50 (dt, J=13,8 a 8,0 Hz, 1H) a 2,16 až 1,85 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD) : δ 177,6, 163,9, 153,8, 152,2, 148,8, 145,0, 140,1, 137,9, 128,6, 118,2, 111,1, 110,4,
109,5, 108,6, 52,7, 52,1, 41,5, 40,8, 40,3, 28,9, 28,1, 25,1 a 19,4.
Postup B:
K roztoku 220 ml, 30,8 g, 62,4 mmol sloučeniny vzorce 3-2 (140 mg/ml) v iPAc se přidá 150 ml 3,06 M roztoku kyseliny sírové ve vodě, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 10 °C. Vodná vrstva se oddělí a nechá se stát 3 hodiny při teplotě 40 °C. Roztok se zchladí na 10 °C. Pak se upraví pH roztoku na hodnotu 2 přidáním 50% hydroxidu sodného a směs se smísí s 310 ml pryskyřice SP207. Výsledná suspenze se upraví na pH 5,9 přidáním 50% hydroxidu sodného a nechá se 4 hodiny stát při teplotě místnosti. Pak se suspenze zfiltruje a pryskyřice se promyje 930 ml vody. Pak se pryskyřice promyje 1,5 litrem směsi acetonu a vody s obsahem acetonu 70 % objemových. Frakce s obsahem produktu se spojí a odpaří k ostranění acetonu. Vzniklá suspenze se zchladí na 5 °C. Produkt se odfiltruje a promyje se 20 ml chladné vody. Krystalky se suší při teplotě 30 °C ve vakuu, čímž se ve výtěžku 86 % získá 23,5 g sloučeniny vzorce 3-3.
Postup C:
Roztok 9,5 g, 19,2 mmol, 110 ml sloučeniny vzorce 3-2 v iPAc se extrahuje 47,5 ml 3 M vodného roztoku kyseliny sírové. Vodná vrstva se oddělí a míchá se pod dusíkem 3 hodiny při teplotě 40 °C až do ukončení * ·« 9 » ···· · · ·· ···· · · · ··*· • · · · · ··· ······· ·· · · · ·«·· hydrolýzy. Směs se zchladí na teplotu přibližně 5 °C a pH se upraví na hodnotu přibližně 1 přidáním vodnéhoroztoku hydroxidu sodného s koncentrací 50 % hmotnostních. Pak se ke směsi přidá 71,3 ml methanolu. pH se upraví na 5,0 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 50 % hmotnostních a pak se přidá ještě 71,3 ml methanolu. Nakonec se pH upraví na 5,9 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 50 % hmotnostních.
Vzniklá suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a výsledná sůl se odfiltruje a promyje se 2 x 20 ml methanolu. Filtrát a promývací kapalina se spojí, zahustí a oddestiluje s izopropanolem k odstranění methanolu a vody. Výsledná suspenze se míchá při teplotě 60 °C až do vzniku homogenního roztoku. Roztok se pomalu zchladí na 5 °C. Vzniklá suspenze se zfiltruje, pevný podíl se promyje 20 ml chladného isopropanolu a usuší za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 91 % získá 8,1 g sloučeniny vzorce 3-3 jako bezbarvá krystalická látka (94 % hmotnostních).
Stupeň M: Příprava sloučeniny vzorce 3-4
OMe
3-4 « · · 9 · * « » * ·· · » • · · · · · · 9 9 9 9 ····· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9999
Suspenze 105 g sloučeniny 3-3, 247 ml vody, 84 ml 5 M roztoku hydroxidu sodného a 21 g 20% Pd(OH)2/C se hydrogenuje při tlaku 0,84 MPa vodíku při teplotě 80 °C celkem 18 hodin. Pak se pH upraví na 9,0 přidáním 18 ml koncentrované HCl. Pevný podíl se odfiltruje přes vrstvu 13 g prostředku Solka Flok a vrstva se promyje 200 ml vody. Pak se pH vodného roztoku upraví na 6,4 přidáním koncentrované HCl a roztok se naočkuje výsledným produktem a nechá 1 hodinu stát při teplotě 0 °C. Pak se pevný podíl odfiltruje a suší pod bezvodým dusíkem při teplotě místnosti celkem 24 hodin, čímž se ve výtěžku 80 % získá 84,5 g sloučeniny vzorce 3-4 ve formě bezbarvé krystalické pevné látky. Jde o vysoce krystalickou sloučeninu s enanciomerním přebytkem vyšším než 99,5 % a s chemickou čistotou rovněž vyšší než 99,5 %, stanoveno pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. NMR spektrum v CD3OD při 300 MHz bylo totožné se spektrem, uvedeným v US 6017926.
Získaná krystalická forma byla charakterizována křivkou v diferenciální kalorimetrii při rychlosti zahřívání 10 °C za minutu pod dusíkem, je možno pozorovat menší vrchol při teplotě 61 °C v důsledku ztráty rozpouštědla a hlavní endotermní vrchol při teplotě tání přibližně 122 °C (extrapolovaná počáteční fáze přibližně pří 110 °C). Prášková difrakce v rtg-záření má absorpční pásy při 3,5, 3,7, 4,3, 5,0, 5,7, 7,1 a 7,5 A. FT-IR spektrum v KBr má absorpční pásy při 2922, 2854, 1691,
1495, 1460, 1377, 1288, 1264 a 723 cm'1.
Obsah vody byl stanoven Karl-Fischerovou titrací jako 1,7 % hmotnostních (teoretické množství pro hemihydrát je 2,0 %).
Alternativní způsob výroby sloučeniny 3-4 ze sloučeniny 3-2:
Stupeň A: Příprava sloučeniny vzorce 3-5
OMe
3-5
Roztok 3,40 g sloučeniny vzorce 3-2 ve 40 ml methanolu se hydrogenuje pod tlakem 0,28 MPa vodíku v přítomnosti 1,36 g Pd(OH)2 při teplotě 40 °C celkem tři dny. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu prostředku Solka Flok a propláchne 5 ml MeOH. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, sloupec se vymývá směsí ethylacetátu, ethanolu, koncentrovaného amoniaku a vody v poměru 100:0:0:0 až 95:4,2:0,4:0,4. Frakce s obsahem produktu se spojí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,20 g sloučeniny vzorce 3-5 ve formě oleje.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) : δ 8,06 (d, J=2,5 Hz, IH) , 7,57 (dd, J=8,6 a 2,5 Hz, IH), 7,01 (d, J=7,3 Hz, IH), 6,70 (d, J=8,6 Hz, IH), 6,33 (d, J=7,3 Hz, IH), 5,40 (t, J=8,2 Hz, IH), 4,76 (široký s, IH), 3,91 (s, 3H), 3,40 až 3,33 • · · · ♦ · -♦*to to · toto ·««· · · « · < · to • · · · · · · « • ··· «toto to·· ·· · * * ····
| (m, | 2H), 3,33 až 3,14 (m | , 5 | H), 2, | 97 až 2, | 82 (m, | 3H), 2,66 |
| (t, | J=6,3 Hz, 2H) , 2,51 | (t, | J=7,7 | Hz, 2H) | , /93 | až 1,76 |
| (m, | 4H) a 1,36 (s, 9H). | |||||
| 13c | NMR (63,9 MHz, CDC13) | : δ | 169,5 | , 163,5, | 159,9, | 156,5, |
| 155 | ,3, 145,2, 138,3, 136 | ,8, | 126,9 | , 113,5, | 111,1, | 110,7, |
| 80, | 9, 53,3, 50,5, 43,7, | 42, | 5, 41, | 4, 38,2, | 37,5, | 34,5, |
| 27, | 7, 27,4, 26,1 a 21,2. |
Stupeň B: Příprava sloučeniny vzorce 3-4
OMe
3;5
TFA
OMe
3-4
K roztoku 418 mg sloučeniny vzorce 3-5 a 0,42 ml anisolu v 1,26 ml dichlormethanu se přidá při teplotě místnosti 0,84 ml TFA. Směs se míchá přes noc a pak se přidá ještě 0,4 ml TFA a směs, se míchá ještě 4 hodiny a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, k eluci se užije směs EtOAc:EtOH:concentrovaný hydroxid amonný:voda v poměru 95:4,2:0,4:0,4 až 50:42:4:4. Frakce s obsahem produktu se oddělí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 290 mg produktu vzorce 3-4. Zastupuje:
Claims (24)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob výroby imidazolidinonových derivátů vzorce I obecného kdeAr znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl nebo karbazolyl, přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, atom halogenu, C3-C6cykloalkyl, Cl-C3acylaminoskupina,Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C5alkoxykarbonyl, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina, diCl-C4alkylaminoskupina a Cl-C5alkylkarbonyloxyskupina, R1 se volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, Cl-ClOalkyl, C3-C6cykloalkyl a Cl-C3alkoxyskupina, vyznačující se tím, že se a) redukuje dvojná vazba imidazolin-2-onu ve sloučenině obecného vzorce VII • «b) odštěpí se ochranná skupina R3 ze sloučeniny obecného vzorce VIII kde R3 znamená Cl-C4alkyl, fenyl, fenylCl-C3alkyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, načež se výsledný produkt obecného vzorce I izoluje.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce VII co2h9 · připravená odštěpením ochranné skupiny R3 ze sloučeniny obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce VIII připravená redukcí dvojné vazby imidazolin-2-onu ve sloučenině obecného vzorce II.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že mimoto zahrnuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II » »*-φΦΦ φφ · φ-φ-φ φφ φφ • Φ ·· * » · φ I φφφφ Φ Φ 4Φ » Φ Φ Φ ·»φ * φ · Φ Φ · ·Φφ Φ· *· · * ϊ • · Φ /· I který spočívá v tom, že se na amin obecného vzorce IIICO2R3 kde R2 znamená Cl-C4alkyl a R3 znamená Cl-C4alkyl, fenylCl-C3alkyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl působí aminem obecného vzorce IVNHr kde R1 má svrchu uvedený význam, v přítomnosti fosgenu nebo ekvivalentu fosgenu a baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI co2fr s následným působením vodné kyseliny a izolací výsledného produktu obecného vzorce II.9 9 • · 09-0-09 99 • · 0 f9 ·9 99 99* * 0 9··
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že mimoto zahrnuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IIICO2R3 který spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce V působí glyoxal-1,l-di-Cl-C4alkylacetalem v přítomnosti redukčního činidla a výsledný produkt vzorce III se izoluj e.
- 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce VII, v němž R1 znamená atom vodíku a Ar znamená 6-methoxypyridin-3-yl.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce VII, v němž Ar znamená (S)-(6-methoxypyridin-3-yl).
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce VIII, v němž R3 znamená terč.butyl.'» ·· »4^· 44 β**»4 «44 40 *4·44· »«4 44 4 4 4 4 4 « • 444« «4 4 4· 4444
- 8. Sloučeniny ze skupinyH ,N^ .N \=/H -K \=JOMeNHO N-z^xN-x^\^c°2tBu a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 9. Sloučeniny ze skupinyCO2íBuMeO.OMeOMeNOMeN ,CO2tBuMe phANA^CO2tBuPh' *· ·*#'» φφ ·♦ • φφφφ • » · φ • · φ * ♦ • * φ φ « ·* ··* φ
- 10. P-toluensulfonát terč.butylesteru3(S) -(6-methoxypyridin-3-yl)-β-alaninu.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dvojná vazba imidazolin-2-onu redukuje katalytickou hygrogenací.
- 12. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se dvojná vazba imidazolin-2-onu redukuje katalytickou hydrogenaci.
- 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce VIII, v němž R3 znamená terč.butyl.
- 14. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce II, v němž R3 znamená terč.butyl.
- 15. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako ekvivalent fosgenu užije bis(trichlormethyl)karbonát, to znamená trifosgen.
- 16. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako redukční činidlo užije kyanohydroborát sodný nebo triacetoxyhydroborát sodný.
- 17. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako vodný roztok kyseliny použije vodný roztok kyseliny sírové.
- 18. Způsob výroby imidazolidinonových derivátů obecného vzorce I ·· ««-«-· *· frfr • · frfrfrfr • · frfr · • frfrfr kdeAr znamená mono- nebo disubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl nebo karbazolyl, přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, atom halogenu, C3-C6cykloalkyl, Cl-C3acylaminoskupina,Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C5alkoxykarbonyl, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, hydroxyskupína, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina, diCl-C4alkylaminoskupina a Cl-C5alkylkarbonyloxyskupina, R1 se volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, Cl-ClOalkyl, C3-C6cykloalkyl a Cl-C3alkoxyskupina, vyznačující se tím, že se a) připraví sloučenina obecného vzorce III ,399 99··589 ♦·9· 9 99 ·9 9 • 9 • · ♦ 9·9· • 99 ·· 9999 kde R3 znamená Cl-C4alkyl nebo fenylCl-C3alkyl tak, že se na sloučeninu obecného vzorce V působí glykoxal-1,l-di-Cl-C4alkylacetalem v přítomnosti redukčního činidla a výsledný produkt se izoluje,b) připraví se sloučenina obecného vzorce II tak, amin obecného vzorce III že se naCO2R3 kde R2 znamená Cl-C4alkyl a R3 znamená Cl-C4alkyl nebo fenyl Cl-C3alkyl, působí aminem obecného vzorce IV (IV) ·» ·· ·♦ • * · · • · * kde R1 má svrchu uvedený význam, v přítomnosti fosgenu nebo ekvivalentu fosgenu a baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI s následným působením vodné kyseliny,c) odštěpí se ochranná skupina R3 ad) redukuje se dvojná vazba imidazolin-2-onu ve sloučenině obecného vzorce II, načež se e) izoluje výsledný produkt.
- 19. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako glyoxal-1,l-di-Cl-C4alkylacetal použije glyoxal-1,1-dimethylacetal.
- 20. Způsob podle nároku 18,vyznačující se tím, že se stupeň d), v němž se redukuje dvojná vazba • * ·<»» «99 9 imidazolin-2-onu uskuteční před stupněm c) , v němž se odštěpí ochranná skupina R .
- 21. Kyselina 3-{2-oxo-3-[3-(5,6,7,8- tetrahydro—[1,8]naftyridin-2-yl)-propyl]imidazolidin-1-yl}-3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl) propionová ve formě hemihydrátu.
- 22. Krystalický hemihydrát podle nároku 21, který je charakterizován křivkou při diferenciální skenovací kalorimetrii při rychlosti zahřívání 10 °C za minutu pod dusíkem, křivka má menší endothermní vrchol při teplotě přibližně 61 °C a hlavní endothermní vrchol pro tání sloučeniny při teplotě přibližně 122 °C při extrapolovaném nástupu tohoto vrcholu při teplotě přibližně 110 °C, charakteristické absorpční pásy při práškové difrakci v rtg záření mají pásy při 3,5, 3,7, 4,3, 5,0, 5,7, 7,1 a 7,5 A a FT-IR spektrum v KBr má absorpční pásy při 2922, 2854, 1691, 1495, 1460, 1377, 1288, 1264 a 723 cm-1.
- 23. Součenina podle nároku 8, strukturního vzorce \=/
- 24. Krystalická sloučenina podle nároku 23, která je charakterizována absorpčními pásy při práškové difrakci v •fr ··*· I · fr frfr frfr • frfr · frfr * frfr ···· rtg-záření, forma I má pásy při 3,4, 3,5, 4,9, 5,3, 6,2 a 8,1 A, forma II má charakteristické difrakční vrcholy, odpovídající hodnotám d 3,5, 3,6, 4,8, 5,5, 6,0 a 8,3 A, forma III má charakteristické difrakční vrcholy, odpovídající hodnotám d 3,4, 3,5, 3,6, 3,8, 4,1, 5,0 a 15,7 A, forma IV má charakteristické difrakční vrcholy, odpovídající hodnotám d 3,5, 3,8 až 3,9, 4,4, 4,5 až 4,6, 6,4, 12,6 a 18,9 až 19,0 A, forma V má charakteristické difrakční vrcholy, odpovídající hodnotám d 3,5, 3,8 až 3,9, 4,4, 4,5 až 4,6, 6,4, 13,0 a 18,9 až 19,0 A, forma VI má charakteristické difrakční vrcholy, odpovídající hodnotám d 3,5, 3,8 až 3,9, 4,4, 4,5 až 4,6, 6,4, 15,7 a 18,9 až 19,0 A.Zastupuj e:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16397999P | 1999-11-08 | 1999-11-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021508A3 true CZ20021508A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=22592461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021508A CZ20021508A3 (cs) | 1999-11-08 | 2000-11-03 | Způsob výroby imidazolidinonových derivátů |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1230240B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003513974A (cs) |
| KR (1) | KR20020048427A (cs) |
| CN (1) | CN1414966A (cs) |
| AR (1) | AR029407A1 (cs) |
| AT (1) | ATE245645T1 (cs) |
| AU (1) | AU777919B2 (cs) |
| BR (1) | BR0015384A (cs) |
| CA (1) | CA2389999A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021508A3 (cs) |
| DE (1) | DE60004087T2 (cs) |
| EA (1) | EA200200548A1 (cs) |
| ES (1) | ES2202191T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0203246A3 (cs) |
| IL (1) | IL149313A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004547A (cs) |
| PL (1) | PL355011A1 (cs) |
| SK (1) | SK8012002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001034602A2 (cs) |
| YU (1) | YU32502A (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1322310A4 (en) * | 2000-09-13 | 2004-09-15 | Merck & Co Inc | ALPHA V INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| AU2001292598B2 (en) | 2000-09-14 | 2006-06-29 | Merck & Co., Inc. | Alpha V integrin receptor antagonists |
| US6706885B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-03-16 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing integrin antagonist intermediates |
| US6509347B2 (en) | 2001-06-11 | 2003-01-21 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of an integrin receptor antagonist |
| US6646130B2 (en) | 2001-07-19 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Process to chiral integrin antagonist beta-amino acid intermediate |
| TW200304439A (en) * | 2002-01-29 | 2003-10-01 | Merck & Co Inc | Process for preparing integrin antagonist intermediate |
| US20060030581A1 (en) * | 2002-09-20 | 2006-02-09 | Debusi Laura A | Mannitol formulation for integrin receptor antagonist |
| PE20130404A1 (es) | 2010-07-14 | 2013-04-17 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos agonistas del receptor ip |
| WO2013105057A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Novartis Ag | Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
| CN105189500A (zh) | 2013-02-13 | 2015-12-23 | 诺华股份有限公司 | Ip受体激动剂杂环化合物 |
| GB201305668D0 (en) * | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Avs6 Integrin Antagonists |
| WO2015046278A1 (ja) | 2013-09-24 | 2015-04-02 | 富士フイルム株式会社 | 新規な含窒素化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体 |
| MX387702B (es) | 2013-10-25 | 2025-03-18 | Novartis Ag | Compuestos de anillos fusionados biciclicos derivados de piridilo como inhibidores de fgfr4. |
| GB201417094D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
| GB201417011D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
| GB201417002D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
| GB201417018D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
| WO2016054483A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Novartis Ag | Use of ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors |
| GB201604681D0 (en) * | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
| GB201604680D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
| US10118929B2 (en) | 2016-04-27 | 2018-11-06 | Scifluor Life Sciences, Inc. | Nonanoic and decanoic acid derivatives and uses thereof |
| CA3042693A1 (en) * | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrole amides as .alpha.v integrin inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1040111B1 (en) * | 1997-12-17 | 2005-06-22 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
-
2000
- 2000-11-03 CZ CZ20021508A patent/CZ20021508A3/cs unknown
- 2000-11-03 AU AU14614/01A patent/AU777919B2/en not_active Ceased
- 2000-11-03 EA EA200200548A patent/EA200200548A1/ru unknown
- 2000-11-03 AT AT00976907T patent/ATE245645T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 JP JP2001536549A patent/JP2003513974A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-03 KR KR1020027005955A patent/KR20020048427A/ko not_active Withdrawn
- 2000-11-03 HU HU0203246A patent/HUP0203246A3/hu unknown
- 2000-11-03 YU YU32502A patent/YU32502A/sh unknown
- 2000-11-03 IL IL14931300A patent/IL149313A0/xx unknown
- 2000-11-03 MX MXPA02004547A patent/MXPA02004547A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-03 CA CA002389999A patent/CA2389999A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-03 EP EP00976907A patent/EP1230240B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 BR BR0015384-2A patent/BR0015384A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 DE DE60004087T patent/DE60004087T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 CN CN00818081A patent/CN1414966A/zh active Pending
- 2000-11-03 ES ES00976907T patent/ES2202191T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 PL PL00355011A patent/PL355011A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-03 SK SK801-2002A patent/SK8012002A3/sk unknown
- 2000-11-03 WO PCT/US2000/030361 patent/WO2001034602A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-07 AR ARP000105852A patent/AR029407A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU32502A (sh) | 2004-12-31 |
| HUP0203246A3 (en) | 2003-12-29 |
| DE60004087D1 (de) | 2003-08-28 |
| WO2001034602A2 (en) | 2001-05-17 |
| HUP0203246A2 (hu) | 2003-01-28 |
| CA2389999A1 (en) | 2001-05-17 |
| AU777919B2 (en) | 2004-11-04 |
| EA200200548A1 (ru) | 2002-10-31 |
| ES2202191T3 (es) | 2004-04-01 |
| JP2003513974A (ja) | 2003-04-15 |
| AU1461401A (en) | 2001-06-06 |
| EP1230240B1 (en) | 2003-07-23 |
| BR0015384A (pt) | 2002-10-08 |
| EP1230240A2 (en) | 2002-08-14 |
| KR20020048427A (ko) | 2002-06-22 |
| IL149313A0 (en) | 2002-11-10 |
| AR029407A1 (es) | 2003-06-25 |
| WO2001034602A3 (en) | 2002-01-17 |
| CN1414966A (zh) | 2003-04-30 |
| SK8012002A3 (en) | 2002-10-08 |
| MXPA02004547A (es) | 2002-09-02 |
| PL355011A1 (en) | 2004-03-22 |
| ATE245645T1 (de) | 2003-08-15 |
| DE60004087T2 (de) | 2004-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021508A3 (cs) | Způsob výroby imidazolidinonových derivátů | |
| JP6392436B2 (ja) | 置換された５−フルオロ−１ｈ−ピラゾロピリジン類を製造するための方法 | |
| US20090023918A1 (en) | Process for preparing 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivative | |
| KR20110067117A (ko) | 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4.5］데칸-2-온 화합물의 합성 방법 및 중간체 | |
| US6407241B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone αv integrin antagonists | |
| US5322942A (en) | Synthesis of optically active lactones from L-aspartic acid and intermediates thereof | |
| AU647562B2 (en) | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| WO2009054923A2 (en) | Synthesis and crystalline forms of cb-1 antagonist/inverse agonist | |
| US5350696A (en) | 2-acetyl-6-cyanopyridines and their use as intermediates in the synthesis of oligo-2,6-pyridines | |
| CN119118913A (zh) | 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法 | |
| HK1238239A (en) | Process for preparing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines | |
| HK1238239A1 (en) | Process for preparing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines | |
| CN120590331A (zh) | 一种(2s,6s)-2,6-二甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN118206496A (zh) | 一种在酸性条件下制备含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法 | |
| Morisawa et al. | Modification at the 2-Position of 4-Deoxypyridoxol and α4-Norpyridoxol | |
| HK1203951B (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines | |
| EP1829870A1 (en) | 2-(pyrazol-1-yl)pyridine derivative | |
| JPH07206861A (ja) | ２−フエニル−７−アザビシクロヘプタン類及び６−フエニル−８−アザビシクロオクタン類 | |
| NZ724215B2 (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines | |
| NZ721592B2 (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines | |
| HK1006089A (en) | Process for the preparation of 5-(alkoxymethyl)-2, 3-pyridine-dicarboximide compounds |