CN116829545A - 取代的吡唑基哌啶羧酸 - Google Patents

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M·布塔达基斯-阿拉皮尼斯
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T·施泰尔费尔德
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L·迪茨
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Abstract

本发明涉及取代的吡唑并哌啶羧酸、其盐及其制备方法，以及它们用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病特别是心血管疾病和心脏疾病，优选射血分数降低和保留的心力衰竭(HFrEF、HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)，外周动脉疾病(PAD、PAOD)，心肾和肾脏疾病，优选慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD和DKD)，心肺和肺部疾病，优选肺动脉高压(PH)，和其他疾病，优选神经退行性疾病和不同形式的痴呆、纤维化疾病、系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)、伤口愈合障碍如糖尿病足溃疡(DFU)。

Description

取代的吡唑基哌啶羧酸
本发明涉及取代的吡唑并哌啶羧酸、其盐及其制备方法，以及它们用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病特别是心血管疾病和心脏疾病，优选射血分数降低和保留的心力衰竭(HFrEF、HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)、外周动脉疾病(PAD、PAOD)，心肾和肾脏疾病，优选慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD和DKD)，心肺和肺部疾病，优选肺动脉高压(PH)，和其他疾病，优选神经退行性疾病和不同形式的痴呆、纤维化疾病、系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)、伤口愈合障碍如糖尿病足溃疡(DFU)。
此外，当对具有输血指征的患者给予输血(例如通过贮存等，游离Hb浓度升高)时，上述相同的病理生理机制也是有效的。
此外，在未来，sGC激活剂与合成的基于Hb的氧载体的结合可能会减轻迄今为止观察到的由于NO的可用性降低引起的副作用[Weiskopf，Anaesthesia&Analgesia，110:3；659-661,2010]，从而允许临床应用。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。它与从内皮中释放并传递激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。迄今所公开的这一家族的代表可以根据结构特征以及根据配体类型分为两类:可被钠尿肽刺激的颗粒状鸟苷酸环化酶和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基组成且每个异源二聚体非常可能含有一个血红素，其是调控位点的一部分。后者对激活机制至关重要。NO能够与血红素的铁原子结合，从而显著提高酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能附着在血红素的中心铁原子上，但CO的刺激作用明显小于NO。
通过产生cGMP以及由此产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程中，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和粘附和神经元信号传递以及由上述过程受损引起的病症中发挥着至关重要的作用。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可能例如导致高血压、血小板活化、细胞增殖和纤维化增加、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、中风和心肌梗死。
由于预期效率高且副作用少，不依赖于NO并旨在影响生物体中的cGMP信号通路的可能治疗此类病症的方法是很有前途的方法。
其作用基于NO的化合物，例如有机硝酸盐，迄今为止仅用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激。NO由生物转化产生，并通过附着在血红素的中心铁原子上激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用之外，耐受性的发展是这种治疗模式的重要缺点之一[O.V.Evgenovet al.，Nature Rev.Drug Disc.5(2006)，755]。
近年来已发现可直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，即不预先释放NO的物质。吲唑衍生物YC-1是所记载的第一个不依赖NO但依赖血红素的sGC刺激剂[Evgenov et al.,ibid.]。基于YC-1，发现了比YC-1更强效且对磷酸二酯酶(PDE)没有相关抑制作用的其他物质。这使得识别了吡唑并吡啶衍生物BAY 41-2272、BAY 41-8543、BAY 63-2521和BAY 102-1189。这些化合物与最近发表的结构不同的物质CMF-1571和A-350619一起形成了新类别的sGC刺激剂[Evgenov et al.,ibid.]。该类物质的一个共同特征是不依赖NO和选择性地激活含血红素的sGC。此外，基于亚硝酰基-血红素复合物的稳定性，sGC刺激剂与NO结合对sGC的活化具有协同作用。sGC刺激剂在sGC上的确切结合位点仍存在争议。如果从可溶性鸟苷酸环化酶中除去血红素基团，该酶仍具有可检测的催化基础活性，即仍在形成cGMP。上述任何刺激物都不能刺激无血红素酶的剩余催化基础活性[Evgenov et al.,ibid.]。
此外，还识别了不依赖NO和血红素的sGC激活剂，其中BAY 58-2667是此类激活剂的原型。这些物质的共同特征是，与NO结合时，它们仅对酶的活化具有加合效应，并且氧化酶或无血红素酶的活化作用显著高于含血红素酶的活化作用[Evgenov et al.,ibid.；J.P.Stasch et al.,Br.J.Pharmacol.136(2002),773；J.P.Stasch et al.,J.Clin.Invest.116(2006),2552]。光谱研究表明，BAY 58-2667取代了由于铁-组氨酸键的减弱而仅微弱地附着在sGC上的氧化血红素基团。研究还表明，特征性的sGC血红素结合基序Tyr-x-Ser-x-Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和BAY 58-2667的作用都是非常必要的。在此背景下，认为BAY 58-2667在sGC上的结合位点与血红素基团的结合位点相同[J.P.Stasch et al.,J.Clin.Invest.116(2006),2552]。
sGC激活剂Runcaciguat(Hahn et al.,Drugs Future 43(2018),738,WO 2012/139888)正在由BAYER进行临床开发(https://www.clinicaltrials.gov/NCT04507061)。我们对健康和疾病中sGC的氧化还原平衡的理解有限。因此，sGC激活剂的治疗潜力尚不完全清楚。然而，由于氧化应激可以提供无血红素的sGC酶sGC激活剂，因此sGC激活剂可能具有更广泛的治疗潜力，但这一潜力有待于未来识别和证实。
本发明中描述的化合物现在同样能够激活可溶性鸟苷酸环化酶的无血红素形式。这也被以下事实证实：首先这些新激活剂在含血红素的酶上与NO没有协同作用，其次它们的作用不能被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂1H-1,2,4-噁二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)阻断，却能被这种抑制剂增强[参见O.V.Evgenov et al.,NatureRev.Drug Disc.5(2006),755；J.P.Stasch et al.,J.Clin.Invest.116(2006),2552]。
WO 2012/058132公开了取代的吡唑并吡啶羧酸作为sGC激活剂。与本发明的化合物相比，这些化合物确实具有一个与吡唑羧酸连接的杂芳族吡啶部分。此外，吡啶氮具有不同于本发明化合物的哌啶氮的位置。然而，在临床前药代动力学模型中，这些化合物仅显示出一般的药代动力学特性，例如iv给药后的中等清除率(CL)和中度半衰期和平均停留时间(MRT)。
因此，本发明的一个目的是提供新的sGC激活剂化合物，用于治疗和/或预防在人和动物中的疾病，特别是心血管和心脏疾病，优选射血分数降低和保留的心力衰竭(HFrEF、HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)、外周动脉疾病(PAD、PAOD)，心肾和肾脏疾病，优选慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD和DKD)、心肺和肺部疾病，优选肺动脉高压(PH)，以及其他疾病，优选神经退行性疾病和不同形式的痴呆、纤维化疾病、系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)、伤口愈合障碍如糖尿病足溃疡(DFU)，这些化合物显示出良好的药代动力学行为，具有良好的药理活性特征以及有益的物理化学性质(例如溶解度)。
出人意料地，现已发现某些取代的吡唑并哌啶羧酸及其相应的盐代表高效的sGC激活剂，这些激活剂具有良好的药代动力学行为，具有良好的药理活性特征以及有益的物理化学性质(例如溶解度)。
本发明提供式(I)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一
其中
R1 代表氢或卤素，
R2 代表氢或卤素，
R3 代表氯或三氟甲基，
R4代表氢或、C1-C4-烷基或卤素
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点；其中m为0-4
R6代表
C1-C6-烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、甲氧基、三氟甲氧基、腈、酰氨基(amido)，
C2-C6-卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基，
C3-C6-环烷基-甲基，其任选地被1至5个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C6-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基-羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，或
(C1-C6)-烷氧基-羰基，其任选地被甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-环烷基取代，
(C3-C6)-环烷氧基-羰基，
单-(C1-C4)-烷基氨基羰基，
(C1-C4)-烷基磺酰基，或
氧杂环丁烷基，
螺[2.2]戊-2-基甲基或[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基，
R7代表C1-C4-烷基羰基、C3-C6-环烷基-羰基，
R8代表C2-C4-烷基、被1至6个氟取代基取代的C2-C4-卤代烷基，
X1代表氮、碳或C-F
X2代表氮或碳。
术语“取代”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被从指定基团中选择的基团替代，条件是不超过现有情况下指定原子的正常价态。允许取代基和/或变量的组合。
本文中所使用的术语“一个或多个”，例如在本发明通式(I)化合物的取代基的定义中，意味着“1、2、3、4或5个，特别是1、2、3或4个，更特别是1、2或3个，甚至更特别是1或2”。
在本发明的上下文中，除非另有说明，否则取代基定义如下：
术语“卤素”或“卤代”如在组合，例如在卤代烷基中，是指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子，甚至更特别是氟或氯。
术语“C1-C4-烷基”、“C1-C5-烷基”和“C1-C6-烷基”是指含有1、2、3或4个碳原子，1、2、3、4或5个碳原子和1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其同分异构体。具体而言，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更具体而言具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”、“C2-C6-卤代烷基”、“C1-C4-卤代烷基”、“C2-C4-卤代烷基”、“C1-C3-卤代烷基”和“C1-C2-卤代烷基”表示直链或支链的饱和单价烃基，其中“烷基”定义同上，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地取代。特别地，所述卤素原子为氟原子。所述C1-C6-卤代烷基为例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙-1-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、3-氟丙-1-基、1,1,1-三氟丁-2-基和3,3,3-三氟-1-甲基-丙-1-基。
术语“C1-C4-卤代烷氧基”和“C1-C3-卤代烷氧基”表示直链或支链的饱和单价C1-C4-烷氧基或C1-C3-烷氧基(其中烷氧基表示具有1至4或1至3个碳原子的直链或支链的饱和单价烷氧基，例如且优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基)，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地取代。特别地，所述的卤素原子是氟原子。例如，所述的C1-C3-卤代烷氧基是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
术语“(C1-C4)-烷基羰基”代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，其经由羰基[-C(＝O)-]连接至分子的其余部分。可以举例并优选提及以下基团：乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、正戊酰基和新戊酰基。
术语“单-(C1-C4)-烷基氨基羰基”表示经由羰基[-C(＝O)-]与分子的其余部分键合并且具有一个含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基，例如：甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基和叔丁基氨基羰基。
术语“(C1-C4)-烷基磺酰基”表示式(C1-C4-烷基)-S(＝O)2-的直链或支链、饱和的单价基团，其中术语“C1-C4-烷基”如上文所定义，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基。
术语“(C1-C4)-烷氧基-羰基”代表含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷氧基，其经由羰基[-C(＝O)-]与分子的其余部分键合，例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
术语“(C3-C6)-环烷氧基-羰基”代表含有3、4、5或6个碳原子的饱和单价单环烃环。所述C3-C6-环烷氧基例如为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基，其经由羰基[C(＝O)-]与分子的其余部分键合，例如：环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基。
术语“C3-C6-环烷基”是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和、单价、单环烃环。例如，所述C3-C6-环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
只要式(I)所涵盖的和在下文中详细说明的化合物还不是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，则本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，以及式(I)所涵盖的并且在下文中详述的作为实施例的化合物，及其盐，其溶剂合物和其盐的溶剂合物。
根据它们的结构，本发明的化合物可以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或者在适当的情况下以构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体,包括旋转异构体和阻转异构体的情况)的形式存在。因此，本发明包含了对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。立体异构均一的成分可以以已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离；为此优选使用色谱法，尤其是非手性或手性相上的HPLC色谱。
本发明包括本发明化合物所有可能的互变异构体，其以单一互变异构体，或任意比例的所述互变异构体的任何混合物的形式。
在本发明的上下文中，术语“对映异构纯”应理解为意指所讨论的化合物在手性中心的绝对构型方面以大于95％、优选大于97％的对映异构体过量存在。在这种情况下，对映异构体过量(ee值)是通过借助以下公式评估手性相上相应的HPLC色谱图来计算的：
ee＝[EA(面积％)-EB(面积％)]x 100％/[EA(面积％)+EB(面积％)]
(EA：过量的对映异构体，EB：亏量的对映异构体)
本发明还涵盖了本发明化合物所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在本文中被理解为意指本发明化合物中至少一个原子被同一原子序数但原子质量与自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一个原子替换的化合物。纳入本发明化合物的同位素实例有氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定同位素变体，特别是纳入一个或多个放射性同位素的变体，可有益于比如研究作用机制或活性成分在体内的分布；由于比较容易制备和检测，特别是用3H或14C同位素标记的化合物适用于此目的。此外，掺入同位素(例如氘)，由于化合物的代谢稳定性增强，例如延长在体内的半衰期或减少所需的活性剂量，可带来特殊的治疗效果；因此，在某些情况下，本发明化合物的这种修饰也可以构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如通过下文进一步描述的方法和工作实施例中描述的步骤，通过对相应的试剂和/或起始化合物进行相应的同位素修饰。
本发明上下文中优选的盐是本发明化合物的生理上可接受的盐。但是，本发明还包含了本身不适合药物应用但可以用于诸如分离或纯化本发明化合物的盐类。
本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和铵盐，这些铵盐来源于氨或带有1至16个碳原子的有机胺，例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其为单一盐或任意比例的所述盐的任何混合物的形式。
本发明上下文中的溶剂合物描述为那些形式的本发明化合物，其通过与溶剂分子配位而形成固态或液态的复合物。本发明的化合物可含有极性溶剂，特别是如水、甲醇或乙醇，例如作为化合物晶格的结构单元。水合物是溶剂合物的特定形式，其中与水进行配位。极性溶剂(特别是水)的量可能以化学计量或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物的情况下，如水合物、半-、(半-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物分别是可能的。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物可作为N-氧化物存在，其定义为本发明化合物的至少一个氮以已知的方式被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包含这样的化合物，其本身而言可能具有生物活性或无生物活性，但其在体内的停留时间内转化为本发明的化合物(例如通过新陈代谢或水解作用)。
在可代表R2的基团的式中，在每种情况下由#标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是与R2连接的原子的键的一部分。
优选式(I)的化合物，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，其中
R1代表氢或卤素，
R2代表氢或卤素，
R3代表氯或三氟甲基，
R4代表氢或、C1-C4-烷基或卤素
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点；其中m为0-4
R6代表
C1-C6-烷基，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
甲氧基、三氟甲氧基、腈、酰氨基，
C2-C6-卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基，
C3-C6-环烷基-甲基，其任选地被1至5个氟取代基或一个三氟甲基基团取代，
C1-C6-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基-羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，或
(C1-C6)-烷氧基-羰基，其任选地被甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-环烷基取代，
(C3-C6)-环烷氧基-羰基，
单-(C1-C4)-烷基氨基羰基，
(C1-C4)-烷基磺酰基，或
氧杂环丁烷基，
螺[2.2]戊-2-基甲基或[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基，
R7代表C1-C4-烷基羰基、C3-C6-环烷基-羰基，
R8代表C2-C4-烷基、被1至6个氟取代基取代的C2-C4-卤代烷基，
X1代表氮、碳或C-F
X2代表氮或碳。
优选式(I)的化合物，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，其中
R1代表氢、氟
R2代表氢、氟
R3 代表氯或三氟甲基，
R4 代表氢或甲基
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点；其中m为0
R6代表
C1-C4-烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、甲氧基、三氟甲氧基、腈、酰氨基，
C2-C6-卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，或
C3-C6-环烷基-甲基，其任选地被1至2个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C3-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基-羰基，
(C1-C6)-烷氧基-羰基，其任选地被甲氧基、C3-C4-环烷基取代，
(C3-C6)-环烷氧基-羰基，
单-甲基氨基羰基，
甲基磺酰基，
R7 C1-C3-烷基羰基，其任选地被环丙基取代
R8代表C2-C4-卤代烷基，其被1至3个氟取代基取代，
X1代表氮或碳
X2代表氮或碳。
优选式(I)的化合物，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，其中
R1代表氢、氟
R2代表氢、氟
R3 代表氯或三氟甲基，
R4 代表氢或甲基
R5 代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点；其中m为0
R6代表
C1-C4-烷基，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
甲氧基、三氟甲氧基、腈、酰氨基，
C2-C6-卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，或
C3-C6-环烷基-甲基，其任选地被1至2个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C3-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基-羰基，
(C1-C6)-烷氧基-羰基，其任选地被甲氧基、C3-C4-环烷基取代，
(C3-C6)-环烷氧基-羰基，
单-甲基氨基羰基，
甲基磺酰基，
R7 C1-C3-烷基羰基，其任选地被环丙基取代
R8代表C2-C4-卤代烷基，其被1至3个氟取代基取代，
X1代表氮或碳
X2代表氮或碳。
优选式(I)的化合物，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，其中
R1 代表氢
R2 代表氢
R3 代表氯
R4 代表氢
R5 代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表
C1-C4-烷基，其任选地被三氟甲氧基或腈取代，
C2-C3-卤代烷基，其被1至2个氟取代基取代，
C3-C4-环烷基-甲基，其任选地被1至2个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C3-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
(C1-C3)-烷氧基-羰基，
环丙氧基-羰基，
R7代表C1-C3-烷基羰基，其任选地被环丙基取代
X1代表碳
X2代表碳。
优选式(I)的化合物，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表
C1-C4-烷基，其被三氟甲氧基或腈取代，
C2-C3-卤代烷基，其被1至2个氟取代基取代，
C3-C4-环烷基-甲基，其任选地被1至2个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C3-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
(C1-C3)-烷氧基-羰基，
环丙氧基-羰基，
R7代表C1-C3-烷基羰基，其任选地被环丙基取代
X1代表碳
X2代表碳。
优选式(I)的化合物，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯或三氟甲基，
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R7代表C1-C3-烷基羰基，其任选地被环丙基取代
X1代表碳或氮
X2代表碳。
还优选式(I)的化合物，及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表
C1-C4-烷基，其任选地被三氟甲氧基或腈取代，
C2-C3-卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，
C3-C4-环烷基-甲基，其任选地被1至2个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C3-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
X1代表碳或氮
X2代表碳。
还优选式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表
C1-C4-烷基，其被三氟甲氧基或腈取代，
C2-C3-卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，
C3-C4-环烷基-甲基，其任选地被1至2个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C3-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
X1代表碳或氮
X2代表碳。
还优选式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表
C1-C4-烷基，其任选地被三氟甲氧基或腈取代，三氟乙基，
C3-C4-环烷基-甲基，其任选地被1至2个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C3-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
X1代表碳或氮
X2代表碳。
还优选式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表
C1-C4-烷基，被三氟甲氧基或腈取代，
三氟乙基，
C3-C4-环烷基-甲基，其任选地被1至2个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C3-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
X1代表碳或氮
X2代表碳。
还优选式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯或三氟甲基
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表正丙基、三氟乙基、(环丙基)-甲基、乙酰基、1-丙酰基
X1代表碳或氮
X2代表碳。
还优选式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯或三氟甲基
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表三氟乙基、(环丙基)-甲基、乙酰基、1-丙酰基
X1代表碳或氮
X2代表碳。
还优选式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯
R4代表氢
R5代表下式的基团
/>
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表正丙基、三氟乙基、(环丙基)-甲基、乙酰基、1-丙酰基
X1代表碳或氮
X2代表碳。
还优选式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表三氟乙基、(环丙基)-甲基、乙酰基、1-丙酰基
X1代表碳或氮
X2代表碳。
还优选式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表正丙基、三氟乙基、(环丙基)-甲基、乙酰基、1-丙酰基
X1代表碳
X2代表碳。
还优选式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，其中
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表三氟乙基、(环丙基)-甲基、乙酰基、1-丙酰基
X1代表碳
X2代表碳。
还优选下式的化合物
还优选下式的化合物
及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物。
本发明进一步提供了制备式(I)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物的方法，其中
在第一步骤[B]中，使式(III)的化合物
其中R1、R2和R3如上定义，
与式(IV)的化合物
其中R4、R5以及X1和X2如上定义，
并且其中R9代表氢、甲基或两个R9经由相邻的氧原子形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在钯源、合适的配体和碱的存在下反应，生成式(II)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和X1、X2如上定义
并且
在第二步骤[A]中，
式(II)的化合物与碱反应，生成式(I)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和X1和X2如上定义，
任选地在第三步骤[A]*中，将式(I)的化合物在合适的溶剂中在合适的酸存在下，转化为相应的式(Ia)的盐
反应[A]*(盐形成)
反应[A]*通常在惰性溶剂中在酸的存在下进行，优选在大气压、在0℃至60℃的温度范围内进行。
用于盐形成的合适的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或它们的混合物，其中任选地加入水。优选氯化氢、溴化氢、甲苯磺酸、甲磺酸或硫酸。
用于盐形成的合适的惰性溶剂为，例如，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或其他溶剂如丙酮、乙酸乙酯、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用上述溶剂的混合物。优选乙醚、二噁烷、四氢呋喃或这些溶剂的混合物。
反应[A](酯水解)
式II的化合物中酯基的水解通过常规方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理酯进行，其中在后一种变型中，最初形成的盐通过用酸处理转化为游离羧酸。在叔丁基酯的情况下，酯水解优选用酸进行。
适合这些反应的惰性溶剂是水或常用于酯裂解的有机溶剂。这些优选包括醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类如乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，或其他溶剂如二氯甲烷、丙酮、甲乙酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。同样可以使用这些溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇和/或二甲基甲酰胺的混合物或四氢呋喃与甲醇或乙醇的混合物。在与三氟乙酸反应的情况下，优选使用二氯甲烷，在与氯化氢反应的情况下，优选使用四氢呋喃、乙醚、二噁烷或水。
合适的碱是常用的无机碱。其中特别包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
适用于酯水解的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或它们的混合物，其中任选地加入水。在叔丁基酯的情况下优选氯化氢或三氟乙酸，在甲基酯的情况下优选盐酸。
酯水解通常在-20℃至+120℃的温度范围内进行，优选在0℃至+80℃进行。
式(II)的化合物是新的
其中R1、R2、R3、R4、R5和X1和X2如上定义。
式(II)的化合物可以由相应的式(III)的起始化合物通过以下步骤合成
[B]使式(III)的化合物
其中R1、R2和R3如上定义，
在合适的钯催化剂、碱和合适的溶剂的存在下，
与式(IV)的化合物
其中R4、R5、R9和X1和X2如上定义，
在钯源、合适的配体和碱的存在下反应，得到式(II)的化合物。
反应[B](Suzuki偶联)
反应[B]通常在惰性溶剂中在合适的钯催化剂和合适的碱存在下进行，优选在大气压下在室温至溶剂回流的温度范围内进行。
用于反应步骤[B]的惰性溶剂例如是醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油，或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。也可以使用上述溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺/水和甲苯/乙醇的混合物。
适用于反应步骤的碱是常用的无机碱。其中特别包括碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，或碱金属或碱土金属碳酸盐如锂、钠、钾、钙或铯的碳酸盐，或碱金属磷酸氢盐如磷酸氢二钠或磷酸氢二钾。优选使用的碱是碳酸钠或碳酸钾。
适用于反应步骤[“Suzuki偶联”]的钯催化剂的实例有：钯炭、乙酸钯(II)、四-(三苯基膦)-钯(0)、双-(三苯基膦)-氯化钯(II)、双-(乙腈)-氯化钯(II)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物[参见如Hassan J.et al.,Chem.Rev.102,1359-1469(2002)]。
反应步骤通常在+20℃至+150℃的温度范围内进行，优选在+50℃至+100℃进行。
式(IV)的化合物是新的，
其中R4、R5、R9和X1和X2如上定义
并且
其中
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点；并且其中m为0-4
R6代表
C1-C6-烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、三氟甲氧基、腈、酰氨基，
C2-C6-卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基，
C3-C6-环烷基-甲基，其任选地被1至5个氟取代基或一个三氟甲基基团取代，
C1-C6-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基-羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，或
(C1-C6)-烷氧基-羰基，其任选地被甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-环烷基取代，
(C3-C6)-环烷氧基-羰基，
单-(C1-C4)-烷基氨基羰基，
(C1-C4)-烷基磺酰基，或
氧杂环丁烷基，
螺[2.2]戊-2-基甲基或[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基，
R7代表C1-C4-烷基羰基、C3-C6-环烷基-羰基，
R8代表C2-C4-烷基、被1至6个氟取代基取代的C2-C4-卤代烷基。
式(IVb)的化合物是新的，
其中R4、R6、R9和X1和X2如上定义，并且
可通过以下步骤制备
[C]使式(IVa)的化合物
其中R4、R9和X1和X2如上定义
与式(XV)的化合物
R6a-CHO (XV)
其中
R6a代表C1-C5-烷基，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、甲氧基、三氟甲氧基、腈、酰氨基，
C2-C5-卤代烷基，被1至5个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基，任选地被1至5个氟取代基或一个三氟甲基基团取代，
螺[2.2]丁-2-基甲基或[(3-氟-1-双环[1.1.1]丁烷基)甲基，在还原剂、碱和合适的溶剂的存在下反应，
或替代性地
[D]使式(IVa)的化合物
其中R4、R9和X1和X2如上定义
与式(XVI)的化合物
R6-X (XVI)
其中
R6如上定义且X为Br、OTs、OTf
在碱和合适的溶剂的存在下反应。
或替代性地
[F]首先使式(IVa)的化合物
其中R4、R9和X1和X2如上定义
与式(XVII)的化合物
其中
R10代表C1-C6-烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取
代基取代：甲基、甲氧基、三氟甲氧基、腈、酰氨基，
C2-C6-卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基，其任选地被1至5个氟取代基或一个三氟甲基基团取代，
螺[2.2]丁-2-基甲基或[(3-氟-1-双环[1.1.1]丁烷基)甲基，在碱和合适的溶剂的存在下反应
以生成式(IVc)的化合物
其中
R4、R9、R10和X1和X2如上定义，以及[E]进一步使式(IVc)的化合物
其中
R4、R9、R10和X1和X2如上定义
在还原剂和合适的溶剂的存在下反应
以生成式(IVd)的化合物
其中
R4、R9、R10和X1和X2如上定义
式(IVc)的化合物也将用于上述反应[B](Suzuki偶联)中。
反应[C](还原胺化)
反应[C]通常在惰性溶剂中在还原剂存在下进行，适当时，在碱和/或脱水剂的存在下进行，优选在大气压下在0℃至60℃的温度范围内进行。
适用于还原胺化的还原剂是通常用于此目的的碱金属硼氢化物，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；优选使用三乙酰氧基硼氢化钠。
在这些反应中加入酸例如尤其是乙酸，和/或脱水剂例如分子筛或原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，可能是有利的。
碱为，例如，有机碱如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺或吡啶。碱，例如尤其是N,N-二异丙基乙胺和三乙胺，在这些反应中可能是有利的。
适合这些反应的溶剂尤其是醇类如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，醚类如二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，极性非质子溶剂如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或这些溶剂的混合物；优选使用四氢呋喃。
反应通常在0℃至+60℃的温度范围内进行。
公式(XV)的醛是市售的，或可以由已知的起始材料通过已知的工艺合成。
式(IVa)的起始材料是市售的、已知的或可通过已知方法获得的。
反应[D](烷基化)
反应[D]通常在0℃至+120℃、优选+20℃至+80℃的温度范围内进行，适当时在微波中进行。该反应可以在大气压、加压或减压(例如0.5至5巴)进行。
适用于烷基化的惰性溶剂为，例如，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类，如苯，甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其他溶剂如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。还可以使用所提及的溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃。
适用于烷基化的碱是常规的无机或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，适当时加入碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾，碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，氨基化物如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或l,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用碳酸钾、碳酸铯或N,N-二异丙基乙胺。
式((XVI)的烷基化剂是已知的、市售的或可通过已知方法获得的。
式(IVa)的起始材料是市售的、已知的或可通过已知方法获得的。
反应[E](还原)
反应[E]通常在惰性溶剂中进行，优选在0℃至+65℃的温度范围内，优选在0℃至+40℃下进行，适当时在微波中进行。该反应可以在大气压、加压或减压(例如0.5至5巴)下进行。
适用于还原反应的惰性溶剂为，例如，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分。还可以使用所提及的溶剂的混合物。优选使用四氢呋喃。
用于方法步骤中酰胺还原的合适还原剂为例如氢化铝锂或硼烷四氢呋喃络合物。优选使用硼烷四氢呋喃络合物。
式(IVc)的起始材料是市售的、已知的或可通过已知的方法或反应[F]获得的。
反应[F](酰胺形成)
反应[F]通常在惰性溶剂中，在缩合剂的存在下，优选在-20℃至+100℃、优选0℃至+60℃的温度下进行。该反应可以在大气压、加压或减压(例如0.5至5巴)下进行。通常，反应在大气压下进行。
用于酰胺形成的惰性溶剂为，例如，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可以使用所提及的溶剂的混合物。优选二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。
用于酰胺形成的合适的缩合剂是，例如，碳二亚胺，如N,N'-二乙基碳二亚胺、N,N'-二丙基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物如N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1,2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑高氯酸盐，酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢-喹啉或氯甲酸异丁酯、丙膦酸酐(T3P)、1-氯-N,N,2-三甲基丙烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)-磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)，适当时与以下物质组合：其他助剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，以及作为碱的碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N,N-二异丙基乙胺。优选使用TBTU与N-甲基吗啉、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1胺组合或HATU与N,N-二异丙基乙胺组合。
或者，也可以首先将羧酸转化成相应的碳酰氯，然后可以使其直接或在单独的反应中与胺反应，得到本发明的化合物。由羧酸形成碳酰氯是通过本领域技术人员已知的方法进行的，例如通过在合适的碱存在下，例如在吡啶存在下，以及任选地加入二甲基甲酰胺，任选地在合适的惰性溶剂中，用亚硫酰氯、磺酰氯或草酰氯处理。
式(IVc)的起始材料是市售的、已知的或可通过已知的方法或反应[F]获得的。
式(XVII)的酰化剂是市售的、已知的或可通过已知方法获得的。
式(IVf)的化合物为新的，
其中R4、R9和X1和X2如上定义，
并且其中R7a代表C1-C2-烷基、环丙基。
它们可通过
[G]使式(IVe)的化合物
其中R4、R9和X1和X2如上定义
与式(XVIII)的化合物
其中R7a如上定义
在碱、合适的溶剂的存在下反应而获得。
反应[G](酰化)
反应[G]通常在惰性溶剂中、在碱和脱水剂的存在下，优选在0℃至+100℃、优选0℃至+40℃的温度范围内进行，适当时在微波中进行。该反应可以在大气压、加压或减压(例如0.5至5巴)下进行。
适用于酰化的惰性溶剂为，例如，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃类，如苯，甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其他溶剂如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。还可以使用所提及的溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
适用于烷基化的碱是常规的无机或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，适当时加入碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾，碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，氨基化物如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或l,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
式(IVe)的化合物
其中R4、R9和X1和X2如上定义
是已知的、市售的或可通过已知方法获得的。
式(XVIII)的化合物
其中R7a如上定义
是已知的、市售的或可通过已知方法获得的。
式(IVi)的化合物
其中R4、R8、R9和X1和X2如上定义，是新的并且可通过以下方式获得
[I]首先使式(IVg)的化合物
/>
其中R4、R9和X1和X2如上定义
与酸在合适的溶剂中反应
以获得式(IVh)的化合物
其中R4、R9和X1和X2如上定义
以及
[H]其次使式(IVh)的化合物
其中R4、R9和X1和X2如上定义
与式((XIX)的化合物
X-R8 (XIX)
其中X为I、OTf
并且其中R8如上定义
在碱和合适的溶剂的存在下反应
以获得式(IVi)的化合物
/>
其中R4、R8、R9和X1和X2如上定义。
反应[H](烷基化)
反应[H]通常在0℃至+120℃、优选+20℃至+80℃的温度范围内进行，适当时在微波中进行。该反应可以在大气压、加压或减压(例如0.5至5巴)下进行。
适用于烷基化的惰性溶剂为，例如，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃类，如苯，甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其他溶剂如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。还可以使用所提及的溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃。
适用于烷基化的碱是常规的无机或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，适当时加入碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾，碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，氨基化物如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或l,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用碳酸钾、碳酸铯或N,N-二异丙基乙胺。
反应[I](脱保护)
反应[I]通常在惰性溶剂中在合适的酸存在下，优选在大气压下0℃至60℃的温度范围内进行。
酸是，例如，有机或无机酸，如硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或它们的混合物，任选地加入水。优选氯化氢或三氟乙酸。
适合这些反应的溶剂尤其是醇类如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，醚类如二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，极性非质子溶剂如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或此类溶剂的混合物；优先使用四氢呋喃。
反应通常在0℃至+60℃的温度范围内进行。
式((XVI)的烷基化剂是已知的、市售的或可通过已知方法获得的。
式(IVa)的起始材料是市售的、已知的或可通过已知方法获得的。
式(IVg)的化合物是已知的、市售的或可通过已知方法由已知起始材料获得的。
式(XIX)的化合物是已知的、市售的或可通过已知方法由已知起始材料获得的。
式(III)的化合物
其中R1、R2和R3如上定义，是新的，并且可
[J]通过使式(V)的化合物
其中
R1、R2和R3如上定义，
在碱和惰性溶剂的存在下与三氟甲磺酸酐反应而制备。
反应[J](三氟甲磺酸化(triflatization))
反应[J]通常在惰性溶剂中，优选在大气压下在室温至溶剂回流的温度范围内进行。
碱是，例如，有机碱如碱性胺或吡啶，或无机碱如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或醇盐如叔丁醇钾或叔丁醇钠，或吡啶类如吡啶或2,6-二甲基吡啶，或碱性胺如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选三乙胺。
惰性溶剂为，例如，醚类如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其他溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶剂的混合物；优选二氯甲烷。
式(V)的化合物为新的，
其中R1、R2和R3如上定义。
式(V)的化合物可
[K]通过使式(VI)的化合物
其中R1、R2和R3如上定义，
与酸任选地在惰性溶剂中反应而制备。
反应[K](酸性脱保护)
反应[K]通常在惰性溶剂中或在没有溶剂的情况下进行，优选在大气压下在0℃至溶剂回流的温度范围内进行。
惰性溶剂为，例如，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇类如甲醇或乙醇，醚类如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其他溶剂如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮或吡啶，或溶剂的混合物；优选二氯甲烷或二噁烷。
适用于酸性脱保护的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或它们的混合物，任选地加入水。优选氯化氢或三氟乙酸。
式(VI)的化合物是新的
其中
R1、R2和R3如上定义。
式(VI)的化合物可
[L]通过使式(VII)的化合物
其中
R1和R2如上定义，
与式(VIII)的化合物
其中R3如上定义，
在钯源、合适的配体和碱的存在下反应而制备。
反应[L](Buchwald Hartwig偶联)
反应[L]通常在钯源、合适的配体和碱的存在下在惰性溶剂中进行，优选在大气压下在室温至溶剂回流的温度范围内进行。
钯源和合适的配体为例如钯炭、乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)、四-(三苯基膦)-钯(0)、双-(三苯基膦)-氯化钯(II)、双-(乙腈)-氯化钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)及相应的二氯甲烷络合物，任选地与其他磷烷(phosphane)配体结合，如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP)、(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(II)(XPhos-Pd-G3,CAS-No:1445085-55-1)、(2-联苯)二叔丁基膦、二环己基[2’,4’,6’-三(1-甲基乙基)联苯-2-基]磷烷(XPhos，CAS-No：CAS-No：564483-18-7)、双(2-苯基膦基苯基)醚(DPEphos)或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos:CAS-No:161265-03-8)[参见例如Hassan J.et al.,Chem.Rev.2002,102,1359-1469]、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(BrettPhos,CAS-No:1070663-78-3)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos,CAS-No:657408-07-6)、2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(RuPhos,CAS-No:787618-22-8)、2-(二叔丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(RockPhos)和2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(tert-ButylXPhos)。也可以使用相应的预催化剂如氯-[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)-苯基]钯(II)(BrettPhos预催化剂)[参见例如S.L.Buchwald et al.,Chem.Sci.2013,4,916]，任选地与其他膦配体如2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(BrettPhos)结合使用。
优选2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)，或与4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)或二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)联苯-2-基]磷烷(XPhos)结合。
碱为，例如，合适的无机或有机碱，如碱金属或碱土金属碳酸盐如锂、钠、钾、钙或铯的碳酸盐，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钡或氢氧化钾；碱金属或碱土金属磷酸盐，如磷酸钾；碱金属醇盐如叔丁酸钠或叔丁酸钾和甲醇钠，碱金属酚盐如酚钠，乙酸钾，氨基化物如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺如1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。优选碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
惰性溶剂为，例如，醚类如二噁烷、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二正丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇类如叔丁醇或戊醇，或二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或乙腈或所述溶剂的混合物；优选叔丁醇、1,4-二噁烷和甲苯。
式(VIII)中的化合物是已知的，或者可以通过已知的方法由相应的、市售起始化合物合成。
式(VII)的化合物是新的，
其中R1和R2如上定义。
式(VII)的化合物可
[M]通过使式(IX)的化合物
其中R1和R2如上定义，
与酸在惰性溶剂中反应而制备。
反应[M](去叔丁氧羰基化(debocylation))
反应[M]通常在惰性溶剂中在合适的酸存在下进行，优选在大气压下在0℃至60℃的温度范围内进行。
酸为，例如，有机或无机酸，例如硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或它们的混合物，任选地加入水。优选氯化氢或三氟乙酸。
惰性溶剂为醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，醚类如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二噁烷、二氯甲烷，极性非质子溶剂如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或此类溶剂的混合物；优选使用1,4-二噁烷。
式(IX)的化合物是新的，
其中R1和R2如上定义。
式(IX)的化合物可
[N]通过使式(X)的化合物
其中
R1和R2如上定义，
与式(XI)的化合物
在溶剂中反应而制备
反应[N](吡唑形成)
反应[L]通常在溶剂中在室温至回流的温度下进行。
合适的溶剂为醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，醚类如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二噁烷、二氯甲烷，极性非质子溶剂如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或这些溶剂的混合物；优选使用乙醇。
式(XI)的化合物为已知或可由相应的起始化合物通过已知方法合成。
式(X)的化合物是新的，
其中R1和R2如上定义。
式(X)的化合物可
[O]通过使式(XII)的化合物
其中R1和R2如上定义
与钯炭在氢气存在下在合适的溶剂中反应而制备。
反应[O](Z脱保护)
反应[O]通常在钯炭存在下在合适的溶剂中，在室温至回流下进行，优选在1巴下进行。
合适的溶剂为醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，醚类如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二噁烷、二氯甲烷，极性溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、NMP、乙酸或水或此类溶剂的混合物；优选乙醇/乙酸。
式(XII)的化合物是新的，
其中R1和R2如上定义。
式(XII)的化合物可
[P]通过使式(XIIII)的化合物
其中R1和R2如上定义
与式(XIV)的化合物
在还原剂和合适的溶剂的存在下反应而制备
式(XIV)的化合物是已知的和市售的，或者可以通过已知方法由相应的起始化合物合成。
式(XIII)的化合物是已知的和市售的，或者可以通过已知方法由相应的起始化合物合成。
起始化合物和式(I)的化合物的制备可通过以下合成方案1至4来说明。
方案1
方案2
方案3
方案4
/>
本发明的化合物具有重要的药理学性质，可用于预防和治疗人和动物中的疾病。
本发明的化合物是可溶性鸟苷酸环化酶的有效激活剂。本发明的化合物可引起血管舒张、抑制血小板聚集和降低血压以及增加冠脉血流。这些作用是通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接非血红素依赖性激活作用和细胞内cGMP的增加来介导的。
此外，本发明的化合物具有有利的药代动力学特性，具体而言是在静脉或口服给药后它们的生物利用度和/或作用时间方面。
与根据现有技术(WO 2012/058132)的化合物相比，本发明的化合物具有类似的优异的药代动力学(PK)特性，例如与例如WO2012/058132的实施例174(参见表3和4，实验部分)相比在大鼠中更低的血浆清除率(CL血浆)。此外，静脉内(i.v.)施用后本发明化合物的半衰期和平均停留时间(MRT)相对于现有技术(WO 2012/058132)中公开的化合物的相应值处于可比较的范围内。口服(p.o.)施用后，本发明的化合物，例如实施例7显示相似的暴露量但较低的生物利用度。
本发明的化合物具有不可预见的有用的药理活性谱和良好的药代动力学行为，特别是口服给药后的给定给药间隔内，这种化合物在血液中的充分的暴露量高于最低有效浓度。这一特征导致给定的给药间隔内峰谷比(最大浓度与最小浓度的商)的提高，其优点是可以以较少的频率和显著较低的剂量给药该化合物来达到效果。它们是激活可溶性鸟苷酸环化酶的化合物。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“处疗(treating)”包括抑制、延缓、阻碍、缓解、减轻、限制、减弱、阻止、抵御或治愈疾病、病况、病症、损伤或健康问题，或这些状态和/或这些状态的症状的发展、病程或进展。术语“疗法(therapy)”在这里理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，“防治(prevention)”、“预防(prophylaxis)”和“防止(preclusion)”同义使用，是指避免或降低感染、经受、罹患或患有疾病、病况、病症、损伤或健康问题，或这些状态和/或这些状态的症状的发展或进展的风险。
对疾病、病况、病症、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或完全的。
此外，本发明的化合物具有其他有利特性，特别是在肺内给药后其肺选择性作用(与全身性作用相比)、肺滞留时间和/或作用持续时间方面。
本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防心血管和心脏疾病、心肾和肾脏疾病、心肺和肺部疾病、神经退行性疾病、血栓栓塞疾病、纤维化病症和/或伤口愈合障碍。
本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防心血管和心脏疾病，优选射血分数降低和保留的心力衰竭(HFrEF、HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)、外周动脉疾病(PAD、PAOD)、心肾和肾脏疾病，优选慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD和DKD)、心肺和肺部疾病，优选肺动脉高压(PH)，和其他疾病，优选神经退行性疾病和不同形式的痴呆、纤维化疾病，系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)、伤口愈合障碍如糖尿病足溃疡(DFU)。
因此，本发明的化合物可用于药物中，所述药物用于治疗和/或预防心血管、心肺和心肾病症，例如高血压(高血压)、心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、肺动脉高压(PAH)和继发性肺动脉高压(PH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)、肾性高血压、肾血管性高血压和难治性高血压、外周和心血管病症、心律失常、房性和室性心律失常和传导受损，如I-III级房室传导阻滞、室上性心动过速、房颤、房扑、室颤、室扑、室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速、心房和心室期外收缩、AV-交界性期外收缩、病态窦房结综合征、晕厥、AV结折返性心动过速、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏病症(心包炎、心内膜炎、心瓣膜炎、主动脉炎、心肌病)、拳师犬心肌病、动脉瘤、休克如心源性休克、感染性休克和过敏性休克，此外用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心肌肥大、短暂性和局部缺血发作、子痫前期、炎症性心血管病症、冠状动脉和外周动脉痉挛、形成水肿，例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭引起的水肿、外周灌注受损、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量蛋白尿、心力衰竭、内皮功能障碍、微血管和大血管损伤(血管炎)，以及用于预防再狭窄，例如溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术之后的再狭窄。
在本发明的上下文中，术语“肺动脉高压”包括原发性和继发性两种亚型，如下文根据其各自病因通过Dana Point分类所定义[参见D.Montana和G.Simonneau,在:A.J.Peacock et al.(Eds.),Pulmonary Circulation.Diseases and their treatment,3rd edition,Hodder Arnold Publ.,2011,pp.197-206；M.M.Hoeper et al.,J.Am.Coll.Cardiol.2009,54(1),S85-S96]。其中具体包括第1组肺动脉高压(PAH)，其中尤其包括特发性和家族性形式(分别为IPAH和FPAH)。此外，PAH还包括新生儿的持续性肺动脉高压和与下列疾病相关的相关性肺动脉高压(APAH)：胶原性疾病、先天性全身性肺分流病变、门静脉高压、HIV感染、某些药物和药剂的摄入(例如食欲抑制剂)，具有显著静脉/毛细血管成分的病症如肺静脉闭塞症和肺毛细血管瘤病，或其他病症如甲状腺病症、糖原贮积病、戈谢病(Gaucher disease)、遗传性毛细血管扩张症(hereditary teleangiectasia)、血红蛋白病、骨髓增殖性疾病和脾切除术。Dana Point分类的第2组包括患有左心病症(例如心室、心房或瓣膜病症)的PH患者。第3组包括与肺部病症(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(ILD)、肺纤维化(IPF))和/或低氧血症(例如睡眠呼吸暂停综合征、肺泡通气不足、慢性高原病、遗传性畸形)相关的肺动脉高压形式。第4组包括患有慢性血栓性病症和/或栓塞性病症的PH患者，例如近端和远端肺动脉血栓栓塞阻塞(CTEPH)或非血栓性栓塞(如由于肿瘤病症、寄生虫、异物等引起)的情况。第5组总结了不太常见的肺动脉高压形式，如存在于患有结节病、组织细胞增生症X或淋巴管瘤病的患者中的肺动脉高压形式。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”包括急性心力衰竭和慢性心力衰竭，以及更具体或相关类型的疾病，如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭，还有舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭，射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)，射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)，射血分数中间值心力衰竭(HFmEF)，缺血性心肌病，扩张型心肌病，肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏病和心肌病、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、混合性心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精性心肌病、心脏贮积症。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防动脉硬化、脂质代谢紊乱、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、混合性高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷甾醇血症、黄瘤病、丹吉尔病(Tangier disease)、肥胖症、肥胖以及代谢综合征。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象，如微循环障碍、跛行、听力障碍、耳鸣、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性四肢溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑狼疮、甲癣和风湿病。
此外，本发明的化合物可用于治疗镰状细胞病(SCD)、镰状细胞性贫血以及其他与SCD相关的疾病症状(例如影响肺、脑、肾或心脏的终末器官损伤)，还可用于治疗疟疾、地中海贫血、溶血性尿毒症综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、药物性溶血性贫血或横纹肌病等血管闭塞事件或疼痛危象、贲门失弛缓症、溶血性血管病。此外，由于上述类似的病理生理机制在给具有输血指征的患者输血(例如通过储存等方式使游离Hb浓度升高)时是有效的，因此该化合物可用于接受输血的患者。最后，在未来，sGC激活剂与合成的基于Hb的氧载体结合可能会减轻迄今为止观察到的由NO可用性降低引起的副作用[Weiskopf,Anesthesia&
Analgesia,110:3；659-661,2010]，从而允许进一步的临床应用。
本发明的化合物还可用于预防器官或组织的缺血性损伤和/或再灌注相关损伤，还可以用作用于人或动物的器官、器官部分、组织或组织部分灌注和保存溶液的添加剂，特别是用于外科干预或移植医学领域。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肾病，尤其是肾功能不全和肾衰竭。在本发明的上下文中，术语肾功能不全和肾衰竭包括急性和慢性症状(慢性肾病；CKD)，以及潜在或相关肾脏疾病，例如肾灌注不足、透析相关性低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化、肾小管间质疾病、肾病如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病如肾移植排斥反应和免疫复合物诱导的肾病、毒性物质诱导的肾病、造影剂诱导的肾病、糖尿病和非糖尿病肾病、糖尿病肾病(DKD)、肾盂肾炎、肾囊肿和多囊肾病、肾硬化症、高血压肾硬化症和肾病综合征，其诊断特征是例如肌酐和/或水排泄异常减少，尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度异常升高，肾酶(例如谷氨酰合成酶)活性改变，尿渗透压或尿量改变，微量白蛋白尿、大量白蛋白尿增加，肾小球和小动脉损伤，肾小管扩张，高磷血症和/或需要透析。本发明还涵盖了本发明化合物的用途，用于治疗和/或预防肾功能不全的后遗症，例如高血压、肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钙血症、低钠血症)以及骨骼和碳水化合物代谢紊乱。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防泌尿系统病症，如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺增大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下尿路综合征(LUTS)、前列腺炎、神经源性膀胱过度活动症(OAB)、尿失禁例如混合性、急迫性、压力性或溢出性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、盆腔疼痛、间质性膀胱炎(IC)以及勃起功能障碍和女性性功能障碍。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防哮喘病、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)、α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如由香烟烟雾引起的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。
本发明所述化合物也是用于控制以NO/cGMP系统紊乱为特征的中枢神经系统病症的活性化合物。尤其适用于改善认知损伤后的知觉、注意力、学习或记忆力，所述认知损伤例如尤其伴随以下情况/疾病/综合征出现：如轻度认知损伤、年龄相关性学习和记忆损伤、年龄相关性记忆丧失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑损伤、一般注意力障碍、有学习和记忆问题的儿童的注意力障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退行性痴呆包括皮克综合征、帕金森病、进行性核麻痹、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑变性、Creutzfeld-Jacob痴呆、HIV痴呆、精神分裂症伴痴呆或Korsakoff精神病。它们还适用于治疗和/或预防中枢神经系统病症，例如焦虑、紧张和抑郁、CNS相关性功能障碍和睡眠障碍，以及用于控制食物、兴奋剂和成瘾物质摄入的病理障碍。
此外，本发明的化合物还适用于调节脑血流，因此是控制偏头痛的有效药剂。还适用于预防和控制例如中风、脑缺血和颅脑外伤等脑梗死(脑卒中)后遗症。本发明的化合物同样可用于控制疼痛状态。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用，因此可作为治疗和/或预防败血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾脏炎症性病症、慢性肠道炎症(IBD、克罗恩病,、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿病症、炎症性皮肤病和炎症性眼病的消炎药物。
此外，本发明的化合物还适用于治疗和/或预防内脏器官如肺、心脏、肾、骨髓及特别是肝脏的纤维化病症，以及皮肤病学纤维化和眼部纤维化病症。在本发明的上下文中，术语“纤维化病症”尤其包括诸如肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、由糖尿病引起纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化病症、硬皮病、系统性硬化症、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织病症(例如结节病)等病症。本发明的化合物同样可用于促进伤口愈合，包括手指溃疡和糖尿病足溃疡的愈合，用于控制术后疤痕，例如由青光眼手术引起的疤痕，以及用于老化和角质化皮肤的美容。
根据其活性特征，本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防心血管和心肺病症，例如原发性和继发性肺动脉高压、心力衰竭、心绞痛和高血压，也用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症、局部缺血、血管病症、微循环受损、肾功能不全、纤维化病症和动脉硬化。
本发明还提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的用途。
本发明还提供了本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的药物的用途。
本发明还提供包含至少一种本发明化合物的药物，用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症。
本发明还提供本发明化合物在治疗和/或预防病症，特别是上述病症的方法中的用途。
本发明还提供了使用有效量的至少一种本发明化合物治疗和/或预防病症，特别是上述病症的方法。
因此它们适合用作用于治疗和/或预防人类和动物疾病的药物。
本发明进一步提供了本发明化合物用于治疗和/或预防病症的用途，所述病症特别是心血管病症，优选血栓性病症或血栓栓塞性病症和/或血栓性并发症或血栓栓塞性并发症，如急性冠状动脉综合征或心肌梗塞或缺血性中风或外周动脉闭塞性疾病，和/或糖尿病和/或泌尿生殖系统病症，尤其是那些关联病症。
就本发明的目的而言，“血栓性病症或血栓栓塞性病症”包括优选发生在动脉血管内并可用本发明的化合物治疗的病症，特别是导致外周动脉闭塞性病症和发生在心脏冠状动脉内的病症，如急性冠状动脉综合征(ACS)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(非STEMI)、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、冠状动脉介入治疗(如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉搭桥术)后的再闭塞和再狭窄，以及脑血管动脉中的血栓性病症或血栓栓塞性病症，如短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性中风包括心源性中风如心房颤动引起的中风、非心源性中风如腔隙性中风、由大动脉或小动脉疾病引起的中风，或由于不确定因素引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、来源不明的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓性和/或血栓栓塞性起源事件。
此外，本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防促炎成分起重要作用的病症，包括血管炎，如川崎病、大动脉炎和血栓闭塞性脉管炎(伯格氏病)以及炎症性病症如心肌炎。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防泌尿生殖道病症如膀胱过度活动症、间质性膀胱炎和膀胱疼痛综合征。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防糖尿病，包括其终末器官表现如糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病。
此外，本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防神经性病症如神经病理性疼痛、神经退行性病症和痴呆如血管性痴呆或阿尔茨海默病和帕金森病。
此外，本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防肺部病症如慢性咳嗽、哮喘和COPD。
本发明进一步提供本发明化合物治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的用途。
本发明进一步提供本发明化合物用于制备用于治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的药物的用途。
本发明进一步提供了使用治疗有效量的本发明化合物治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的方法。
本发明进一步提供了本发明化合物用于使用治疗有效量的本发明化合物治疗和/或预防病症、尤其是上述病症的方法。
本发明特别提供了本发明化合物用于使用治疗有效量的本发明化合物治疗和/或预防血栓性或血栓栓塞性、尤其是动脉粥样硬化血栓性病症的方法中。
本发明还提供了包含本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物的药物。
此外，本发明的化合物还可用于预防离体凝血，例如用于保护待移植的器官免受由血块形成造成的器官损伤和保护器官受体免受来自移植器官的血栓栓塞，用于保存血液和血浆制品，用于清洁/预处理导管及其他医疗辅助设备和器械，用于涂覆在体内或离体使用的医疗辅助设备和器械的合成表面，或用于可包含XIa因子或血浆激肽释放酶的生物样品。
本发明还提供了一种预防体外血液凝固的方法，特别是在可包含XIa因子或血浆激肽释放酶或这两种酶的库血或生物样品中，该方法的特征是加入了抗凝血有效量的本发明化合物。
本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此，它们可采用合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜或耳道途径给药，或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以以合适的给药形式给药。
对于口服给药，可以将本发明化合物配制成本领域已知的可以快速和/或以改进的方式递送本发明化合物的剂型，例如片剂(无包衣或包衣片剂，例如具有延迟溶解或不溶解的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片、膜剂/囊剂(wafer)、膜剂/冻干剂、胶囊(如硬明胶或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒、丸剂、粉末、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液。可以将根据本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式掺入所述剂型中。
肠胃外给药可以避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内)或包括吸收步骤(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)而进行。适合肠胃外给药的给药形式尤其是以溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末的形式注射和输液用的制剂。
适合眼外(局部)给药的是根据现有技术操作的给药形式，其以快速和/或以改进或可控方式释放活性化合物，并含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的活性化合物，例如滴眼剂、喷雾剂和洗剂(例如溶液、混悬剂、囊泡/胶体体系、乳剂、气雾剂)、用于滴眼剂、喷雾剂和洗剂的粉剂(例如研磨的活性化合物、混合物、冻干物、沉淀活性化合物)、半固体眼部制剂(例如水凝胶、原位水凝胶、乳膏和软膏)、眼引入物(固体和半固体制剂，例如生物粘合剂、膜剂/囊剂、片剂、隐形眼镜)。
眼内给药包括如玻璃体内、视网膜下、巩膜下、脉络膜内、结膜下、眼球后和结膜下给药。适合于眼内给药的给药形式是根据现有技术操作的给药形式，其能快速和/或以改良或可控方式释放活性化合物，并含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的活性化合物，例如注射用制剂和注射用制剂浓缩物(例如溶液、混悬剂、囊泡/胶体体系、乳液)、注射用制剂的粉剂(例如研磨的活性化合物、混合物、冻干物、沉淀的活性化合物)、注射用制剂凝胶(半固体制剂，例如水凝胶、原位水凝胶)和植入物(固体制剂，例如可生物降解和不可生物降解的植入物、植入泵)。
优选口服给药。
适用于其他给药途径的实例有用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、喷雾器]、滴鼻剂、鼻用溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂/膜剂/囊剂/胶囊；栓剂；滴眼剂、眼药膏、洗眼液、眼用插入物、滴耳剂、耳喷雾剂、耳粉、洗耳液、耳插塞；阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、振荡混合剂)、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳液、糊剂、泡沫剂、撒粉剂、植入物或支架。
本发明的化合物可以掺入所述的给药形式中。这可以通过与药学上合适的赋形剂混合以本身已知的方式实现。药学上合适的赋形剂包括，尤其是，
·填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如/>))，
·软膏基质(例如石油膏、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如/>)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，/>)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如，/>)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如，/>)，
·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、缓血酸胺、三乙醇胺)，
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，
·吸附剂(例如高分散二氧化硅)，
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如)；藻酸盐，明胶)，
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例如)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如/>))，
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅(例如))，
·包衣材料(例如糖、虫胶)和快速溶解或以改良方式溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如/>)，
·胶囊材料(例如明胶，羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如)、聚乙烯吡咯烷酮(例如/>)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酰酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
·渗透促进剂，
·稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
·防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯己定(chlorhexidine acetate)、苯甲酸钠)，
·着色剂(例如无机颜料，如氧化铁、二氧化钛)，
·调味剂、甜味剂、风味和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及包括至少一种本发明化合物、通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起的药物组合物，还涉及它们根据本发明所述的用途。
本发明的一个实施方案是包含至少一种本发明的式(I)化合物、优选与至少一种惰性、无毒、药学上合适的辅料一起的药物组合物，以及这些药物组合物用于上述目的的用途。
根据另一方面，本发明涵盖药物组合物，特别是药物，其包含至少一种本发明的通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防心血管病症，优选血栓性病症或血栓栓塞性病症和糖尿病，以及泌尿生殖系统和眼科病症。
本发明中的术语“组合”如本领域技术人员已知的使用，所述组合可以是固定组合、非固定组合或试剂盒(kit-of-parts)。
本发明中的“固定组合”如本领域技术人员已知的使用并且定义为其中例如第一活性成分如一种或多种本发明的通式(I)化合物和其他活性成分一起存在于一个单位剂量或一个单一实体中的组合。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和其他活性成分存在于用于同时给药的混合物中，如制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中第一活性成分和其他活性成分存在于一个单位中而不是混合物形式。
本发明的非固定组合或“试剂盒”如本领域技术人员已知的使用并且定义为第一活性成分和其它活性成分存在于多于一个单位中的组合。非固定组合或试剂盒的一个实例是第一活性成分和其它活性成分分别存在的组合。非固定组合或试剂盒的组分可以单独、顺序、同时、同步或按时间顺序交错给药。
本发明的化合物可以单独使用，或者如果需要的话，可以与其他活性成分组合使用。本发明进一步提供包含至少一种本发明化合物和一种或多种其他活性成分的药物，特别是用于治疗和/或预防上述病症。合适的活性成分组合的优选实例包括：
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1，以及吸入NO；
·抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、5和/或9的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，例如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他达拉非(tadalafil)、乌地那非(udenafil)、得桑他非(desantafil)、阿伐那非(avanafil)，米罗那非(mirodenafil)、洛地那非(lodenafil)或PF-00489791；
·抑制环单磷酸腺苷(cAMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)3和4的抑制剂，尤其是西洛他唑(cilostatzole)、米力农(milrinone)、罗氟司特(roflumilast)、阿普斯特(apremilast)或克立硼罗(crisaborole)；
·降血压的活性成分，例如并优选钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、NEP抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、rho-激酶抑制剂和利尿剂；
·抗心律失常药，例如并优选钠通道阻滞剂、β-受体阻滞剂、钾通道阻滞剂、钙拮抗剂、If-通道阻滞剂、洋地黄、副交感神经阻滞剂(vagoliytics)、拟交感神经药和其他抗心律失常药如腺苷，腺苷受体激动剂以及维纳卡兰(vernakalant)；
·正向强心剂，例如强心苷(Dogoxin)、β-肾上腺素能和多巴胺能激动剂，例如异丙基肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺；
·血管加压素-受体-拮抗剂，例如并且优选考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利希普坦(lixivaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)、沙特伐普坦(satavaptan)、pecavaptan、SR-121463、RWJ 676070或BAY 86-8050，以及WO2010/105770、WO2011/104322和WO 2016/071212中所记载的化合物；
·改变脂质代谢的活性成分，例如并优选甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如并优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
·支气管扩张剂，例如并优选β-肾上腺素能受体激动剂，例如并且优选沙丁胺醇(albuterol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、奥西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、福莫特罗(formoterol)或沙美特罗(salmeterol)，或抗胆碱能药，例如并优选异丙托溴铵(ipratropiumbromid)；
·抗炎药，例如并优选糖皮质激素，例如并优选泼尼松(prednison)、泼尼松龙(prednisolon)、甲基泼尼松龙、曲安西龙(triamcinolon)、地塞米松(dexamethason)、倍氯米松(beclomethason)、倍他米松(betamethason)、氟尼缩松(flunisolid)、布地奈德(budesonid)或氟替卡松(fluticason)，以及非甾体抗炎药(NSAID)，例如且优选乙酰水杨酸(阿司匹林)、布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)、5-氨基水杨酸衍生物、白三烯拮抗剂、TNF-α抑制剂和趋化因子受体拮抗剂，例如CCR1、2和/或5抑制剂；
·调节免疫系统的药物，例如免疫球蛋白；
·抑制信号转导级联的药物，例如并优选激酶抑制剂，例如并优选酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；
·抑制细胞外基质降解和修饰的药物，例如并优选基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，例如并优选糜蛋白酶、基质溶素(stromelysine)、胶原酶、明胶酶和聚集蛋白聚糖酶的抑制剂(优选MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13)以及金属弹性蛋白酶(MMP-12)和中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂，例如西维来司他(sivelestat)或DX-890；
·阻断血清素与其受体结合的药物，例如并优选5-HT2b受体拮抗剂；
·有机硝酸酯和NO供体，例如并优选硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1，以及吸入NO；
·可溶性鸟苷酸环化酶的非NO依赖性但血红素依赖性刺激剂，例如且优选WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO2012/028647和WO 2012/059549中所述的化合物。
·可溶性鸟苷酸环化酶的非NO依赖性但血红素依赖性活化剂，例如并且优选WO01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中所述的化合物；
·刺激cGMP合成的药物，例如sGC调节剂，例如并优选利奥西呱(riociguat)、西那西呱(cinaciguat)、维利西呱(vericiguat)或runcaciguat；
·前列环素类似物，例如并优先伊洛前列素(iloprost)、贝拉前列素(beraprost)、曲前列环素(treprostinil)或依前列醇(epoprostenol)；
·抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的药物，例如并优选N,N'-二环己基脲、12-(3-金刚烷-1-基脲基)-十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}-脲；
·与葡萄糖代谢相互作用的药物，例如并优选胰岛素、双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、阿卡波糖(acarbose)、DPP4抑制剂、GLP-1类似物或SGLT-2抑制剂，例如恩格列净(empagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、索格列净(sotagliflozin)；
·利钠肽，例如并优选心房利钠肽(ANP)、利钠肽B型(BNP，Nesiritid)利钠肽C型(CNP)或尿扩张素(urodilatin)；
·心肌肌球蛋白的激活剂，例如并优选omecamtiv mecarbil(CK-1827452)；
·钙增敏剂，例如并优选左西孟旦(levosimendan)；
·影响心脏能量代谢的药物，例如并优选依托莫西(etomoxir)、二氯乙酸酯、雷诺嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)、完全或部分腺苷A1受体激动剂，如GS-9667(以前称为CVT-3619)、卡帕地松(capadenoson)、neladenoson和neladenoson bialanate；
·影响心率的药物，例如并优选伊伐布雷定(ivabradin)；
·环氧合酶抑制剂，例如溴芬酸(bromfenac)和奈帕芬胺(nepafenac)；
·激肽释放酶-激肽系统的抑制剂，例如沙替班特(safotibant)、和艾卡仑肽(ecallantide)；
·鞘氨醇1-磷酸信号通路的抑制剂，例如，sonepcizumab；
·补体C5a受体抑制剂，例如依库珠单抗(eculizumab)；
·纤溶酶原激活剂(溶栓剂/纤溶剂)和促进溶栓/纤溶的化合物，例如纤溶酶原激活物抑制剂的抑制剂(PAI抑制剂)或凝血酶激活纤溶抑制剂的抑制剂(TAFI抑制剂)，例如组织纤溶酶原激活剂(t-PA，例如)、链激酶、瑞替普酶(reteplase)和尿激酶或导致纤溶酶形成增加的纤溶酶原调节物质；
·抗凝物质(抗凝剂)，例如肝素(UFH)、低分子量肝素(LMW)，如亭扎肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕肝素(parnaparin)、那屈肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依诺肝素(enoxaparin)、低分子肝素(reviparin)、达肝素(dalteparin)、达那肝素(danaparoid)、司莫肝素(semuloparin)(AVE 5026)、阿多米肝素(adomiparin)(M118)和EP-42675/ORG42675；
·直接凝血酶抑制剂(DTI)，例如普栓达(Pradaxa)(达比加群(dabigatran))、阿替加群(atecegatran)(AZD-0837)、DP-4088、SSR-182289A、阿加曲班(aratroban)、比伐卢定(bivalirudin)和他诺吉群(tanogitran)(BIBT-986和前药BIBT-1011)和水蛭素(hirudin)；
·直接Xa因子抑制剂，例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依多沙班(edoxaban)(DU-176b)、贝曲沙班(betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、达瑞沙班(darexaban)(YM-150)、奥米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、来他沙班(letaxaban)(TAK-442)、雷扎沙班(razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、他诺吉群(tanogitran)(BIBT-986,前药:BIBT-1011)、艾卓肝素(idraparinu)和磺达肝癸钠(fondaparinux)；
·凝血因子XI和XIa的抑制剂，例如FXI ASO-LICA、非索美生(fesomersen)、BAY121-3790、MAA868、BMS986177、EP-7041和AB-022；
·抑制血小板聚集的物质(血小板聚集抑制剂、血酸细胞聚集抑制剂)，例如乙酰水杨酸(例如阿司匹林)、P2Y12拮抗剂，例如噻氯匹定(ticlopidine)(抵克立得(Ticlid))、氯吡格雷(clopidogrel)(波立维(Plavix))、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、坎格瑞洛(cangrelor)和依诺格雷(elinogrel)，以及PAR-1拮抗剂，例如沃拉帕沙(vorapaxar)和PAR-4拮抗剂；
·血小板粘附抑制剂，例如GPVI和/或GPIb拮抗剂，例如Revacept或卡普塞珠单抗(caplacizumab)；
·纤维蛋白原受体拮抗剂(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗剂)，例如阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替罗非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、来达非班(lefradafiban)和弗雷非班(fradafiban)；
·重组人活化蛋白C，例如除栓素(Xigris)或重组血栓调节蛋白。
抗血栓形成剂优选理解为意指选自血小板聚集抑制剂、抗凝剂或纤维蛋白溶酶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与血小板聚集抑制剂联合给药，例如并优选阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、噻氯匹定或双嘧达莫(dipyridamole)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与凝血酶抑制剂联合给药，例如并优选希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合给药，例如并优选替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与Xa因子抑制剂联合给药，例如并优选利伐沙班(BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班、贝曲沙班、奥米沙班、非德沙班(fidexaban)、雷扎沙班、来他沙班、eribaxaban、磺达肝癸钠、艾卓肝素、PMD-3112、达瑞沙班(YM-150)、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC
906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与因子XI或因子XIa抑制剂联合给药，例如且优选FXI ASO-LICA、非索美生、BAY
121-3790、MAA868、BMS986177、EP-7041或AB-022。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与维生素K拮抗剂联合给药，例如并优选香豆素。
降血压剂优选理解为意指选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、rho-激酶抑制剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与钙拮抗剂联合给药，例如并优选硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与α-1-受体阻滞剂联合给药，例如并优选哌唑嗪(prazosin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与β-受体阻滞剂联合给药，例如并优选普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、心得平(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、氯甲苯心安(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲哚心安(mepindolol)、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(latetalol)、卡维地洛(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈必洛尔(nebivolol)、依泮诺尔(epanolol)或布心洛尔(bucindolol)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，例如并优选氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embusatan)，或双重血管紧张素AII拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂，例如并且优选LCZ696(缬沙坦(valsartan)/沙库巴曲(sacubitril))。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与ACE抑制剂联合给药，例如并优选依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹诺普利(quinopril)、培哚普利(perinopril)或群多普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与内皮素拮抗剂联合给药，例如并且优选波生坦(bosentan)、达鲁生坦(darusentan)、安贝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与肾素抑制剂联合给药，例如并优选阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与盐皮质激素受体拮抗剂联合给药，例如并优选螺内酯、AZD9977、非奈利酮(finerenone)或依普利酮(eplerenone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与下列物质联合给药：袢利尿剂(loop diuretic)，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)；保钾利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶(triamterene)；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、坎利酸钾和依普利酮(eplerenone)；以及噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide)。
脂质代谢调节剂优选理解为意指选自下述的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与CETP抑制剂联合给药，例如并优选达塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib)、托彻普(torcetrapib)(CP-529414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与甲状腺受体激动剂联合给药，例如并优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿西替罗(axitirome)(CGS26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，例如并且优选洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与角鲨烯合成抑制剂联合给药，例如并优选BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与ACAT抑制剂联合给药，例如且优选阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂联合给药，例如并且优选英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与PPAR-γ激动剂联合给药，例如并优选吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与PPAR-δ激动剂联合给药，例如并且优选GW 501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，例如并且优选依折麦布(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕马苷(pamaqueside)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，优选的实例是奥利司他(orlistat)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与聚合胆汁酸吸附剂联合给药，例如并且优选消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来索文(colesolvam)、考来胶(Cholesta Gel)或考来替兰(colestimide)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与胆汁酸重吸收抑制剂联合给药，例如并优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-
8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，例如并优选吉卡宾钙(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，例如并优选吉卡宾钙(CI-1027)或烟酸。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与sGC调节剂联合给药，例如并优选利奥西呱(riociguat)、西那西呱(cinaciguat)或维利西呱(vericiguat)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与影响葡萄糖代谢的药剂联合给药，例如并优选胰岛素、磺酰脲、阿卡波糖、DPP4抑制剂、GLP-1类似物或SGLT-1抑制剂恩格列净、达格列净、卡格列净、索格列净。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与TGFβ拮抗剂联合给药，例如并优选吡非尼酮(pirfenidone)或非苏木单抗(fresolimumab)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CCR2拮抗剂联合给药，例如并优选CCX-140。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与TNFα拮抗剂联合给药，例如并优选阿达木单抗(adalimumab)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与半乳糖凝集素-3抑制剂联合给药，例如并优选GCS-100。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与Nrf-2抑制剂联合给药，例如并优选巴多索隆(bardoxolone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与BMP-7激动剂联合给药，例如并优选THR-184。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与NOX1/4抑制剂联合给药，例如并优选GKT-137831。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与影响维生素D代谢的药物联合给药，例如并优选骨化三醇(calcitriol)、阿法骨化醇(alfacalcidol)、度骨化醇(doxercalciferol)、马沙骨化醇(maxacalcitol)、帕立骨化醇(paricalcitol)、胆钙化醇(cholecalciferol)或旁卡西醇(paracalcitol)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与细胞生长抑制剂联合给药，例如并优选环磷酰胺。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与免疫抑制剂联合给药，例如并优选环孢素(ciclosporin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与磷酸盐结合剂联合用药，例如并优选考来替兰(colestilan)、盐酸司维拉姆(sevelamer hydrochloride)和碳酸司维拉姆(sevelamer carbonate)、镧和碳酸镧。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾近端小管磷酸钠协同转运蛋白联合给药，例如并优选烟酸或烟酰胺。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与治疗甲状旁腺功能亢进的拟钙剂联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与治疗铁缺乏症的药物联合给药，例如并优选铁产品。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与治疗高尿酸血症的药物联合给药，例如并优选别嘌呤醇或拉布立酶(rasburicase)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与治疗贫血的糖蛋白激素联合给药，例如并优选促红细胞生成素、达普司他(daprodustat)、莫利司他(molidustat)、罗沙司他(roxadustat)、伐度司他(vadadustat)、德度司他(desidustat)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与用于免疫治疗的生物制剂联合给药，例如并且优选阿巴西普(abatacept)、利妥昔单抗(rituximab)、依库珠单抗(eculizumab)或贝利木单抗(belimumab)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与治疗心力衰竭的血管加压素拮抗剂(伐普坦类(vaptanes))联合给药，例如并且优选托伐普坦(tolvaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、利希普坦(lixivaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)、沙特伐普坦(satavaptan)、pecavaptan或瑞考伐普坦(relcovaptan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与Jak抑制剂联合给药，例如并优选芦可替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、CYT387、GSK2586184、来他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518)或TG101348。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与治疗微血栓的前列环素类似物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与碱疗法联合给药，例如并优选碳酸氢钠。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与mTOR抑制剂联合给药，例如并优选依维莫司(everolimus)或雷帕霉素(rapamycin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与NHE3抑制剂联合给药，例如并优选AZD1722或特纳帕诺(tenapanor)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与eNOS调节剂联合给药，例如并优选沙丙蝶呤(sapropterin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CTGF抑制剂联合给药，例如并优选FG-3019。
本发明还提供包含至少一种本发明化合物，通常连同一种或多种惰性、无毒、药学上合适的助剂的药物，以及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此，它们可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜、耳部途径给药或作为植入物或支架给药。
本发明的化合物可采用适合这些给药途径的给药形式给药。
适合口服给药的给药形式是根据现有技术起作用的给药形式，其快速和/或以改进的方式释放本发明的化合物，并且以结晶和/或无定形和/或溶解形式包含本发明的化合物，例如片剂(无包衣或包衣片剂，例如具有控制本发明化合物释放的抗胃液或缓溶或不溶性包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或膜剂/囊剂、膜剂/冻干剂或胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉末、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液。
肠胃外给药可以绕过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内)或包括吸收步骤(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合肠胃外给药的给药形式包括以溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式存在的注射和输液用制剂。
对于其他给药途径，合适的实例是可吸入药物形式(包括粉末吸入器、雾化器)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂、片剂、用于舌、舌下或颊给药的膜剂/囊剂或胶囊、栓剂、耳或眼用制剂、阴道胶囊、水性悬浮液(洗剂、振荡混合物)、亲脂性混悬剂、软膏、乳膏、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳液、膏剂、泡沫剂、洒粉剂、植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服和静脉给药。
本发明的化合物可以转化为所述的给药形式。这可以用本身已知的方式，通过与惰性、无毒、适合药用的赋形剂混合来完成。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液态聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、染料(例如无机颜料，如氧化铁)和调味剂和/或矫味剂。
通常，已发现在肠胃外给药的情况下，给药量约为0.001至1mg/kg体重，优选约0.01至0.5mg/kg体重，对获得有效结果是有利的。在口服给药的情况下，剂量为约0.01至100mg/kg体重，优选约0.01至20mg/kg体重，最优选0.1至10mg/kg体重。
然而，在适当的情况下可能有必要偏离规定的量，特别是根据体重、给药途径、个体对活性化合物的反应、制剂的性质和进行给药的时间或间隔。例如，在某些情况下，少于上述最小量可能就足够了，而在其他情况下，必须超过所提到的上限。在给药量比较大的情况下，建议将这些药分成一天中的几个单独的剂量。
待给药的活性成分的总量范围通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，优选每天约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，更优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上有用的给药时间表从每天给药一到三次到每四周给药一次。此外，“药物假期”，即患者在一段时间内不服药，可能有利于药理作用和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可能含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，每天可给药一次或多次或少于每天一次。注射给药，包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射以及使用输液技术的平均日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部给药方案优选为0.1至200mg，每天施用1至4次。透皮浓度优选为维持0.01至200mg/kg的日剂量所需的浓度。平均每日吸入给药方案优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每个患者的具体初始和持续给药方案将根据主治诊断医师确定的病况的性质和严重程度、所用特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物组合等而有所不同。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其组合物的所需治疗模式和剂量，可由本领域技术人员采用常规治疗试验确定。
然而，可能任选有必要偏离规定的量，即根据体重、给药途径、个体对活性物质的反应、制剂类型和进行给药的时间点或间隔。因此，在某些情况下，使用少于上述最小量可能就足够了，而在其他情况下，则必须超过规定的上限。当施用较大量时，建议将这些药物分成一天中的几个单独的剂量。
根据另一个实施方案，本发明的式(I)的化合物每天口服给药一次或两次或三次。根据另一个实施方案，本发明的式(I)的化合物每天口服给药一次或两次。根据另一个实施方案，本发明的式(I)的化合物每天口服给药一次。对于口服给药，可以使用快速释放或改良释放剂型。
除非另有说明，以下测试和实施例中的百分比均为重量百分比；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在每种情况下基于体积计。“w/v”是指“重量/体积”。例如，“10％w/v”是指：100ml溶液或悬浮液包含10g物质。
实验部分
实验部分——通用部分
NMR峰形式以它们出现在谱图中的形式表示，尚未考虑可能的更高阶的效应。
所选化合物的1H-NMR数据以1H-NMR峰列表的形式列出。对于每个信号峰，给出了以ppm计的δ值，然后在圆括号中记录了信号强度。不同峰的δ值-信号强度数对通过逗号分隔。因此，峰列表通过以下一般形式描述：δ1(强度1)，δ2(强度2)，……，δi(强度i)，……，δn(强度)。
尖峰信号的强度与打印的NMR谱中的信号高度(以cm计)有关。当与其他信号比较时，该数据可以与信号强度的真实比例相关联。在宽信号的情况下，显示多于一个峰或信号中心以及它们与谱图中显示的最强信号相比的相对强度。1H-NMR峰列表类似于经典的1H-NMR读数，并因此通常含有在经典的NMR说明中列出的所有峰。此外，类似于经典的1H-NMR打印件，峰列表可以显示溶剂信号、来自目标化合物的立体异构体(也是本发明的主题)和/或杂质峰的信号。与目标化合物(例如纯度＞90％)的峰相比，立体异构体的峰和/或杂质的峰通常显示较低的强度。此类立体异构体和/或杂质可以是特定的制备方法所特有的，因此，它们的峰可以有助于基于“副产物指纹(by-product fin-gerprint)”识别我们的制备方法的再现。通过已知方法(MestReC、ACD模拟或使用经验估算的预期值)计算目标化合物的峰的专业人员可根据需要任选地使用额外的强度过滤器来分离目标化合物的峰。这种操作与在常规1H-NMR说明中的峰挑选类似。可在出版物″Citation of NMR Peaklist Datawithin PatentApplications″(参见Research Disclosure Database Number 605005，2014，2014年8月1日或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)中找到峰列表形式的NMR数据报告的详细说明。在挑选峰例行程序中，如ResearchDisclosure Database Number 605005中所述，参数“最小高度(MinimumHeight)”可以在1％和4％之间调节。根据化学结构和/或根据所测量化合物的浓度，设置参数“最小高度”＜1％可能是合理的。
化学名称使用ACD/Labs的ACD/Name软件生成。在某些情况下，使用市售试剂的普遍接受的名称来代替ACD/Name生成的名称。
下表1列出了本段和实施例部分中使用的缩写(只要它们未在正文中解释)。其他缩写词本身具有技术人员惯用的含义。
表1：缩写
下表列出了本文中使用的缩写。
BH3·THF 硼烷-四氢呋喃
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联萘
br 宽峰(1H-NMR信号)
CI 化学电离
d 二重峰(1H-NMR信号)
d 天
DAD 二极管阵列检测器
dd 双二重峰
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ESI 电喷雾(ES)电离
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧
化物六氟磷酸盐，CAS 148893-10-1
HPLC 高效液相色谱法
LC-MS 液相色谱-质谱联用法
m 多重峰(1H-NMR信号)
M 摩尔
min 分钟
MS 质谱法
MTBE 甲基叔丁基醚
NaBH4 硼氢化钠、四氢硼酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NMR 核磁共振谱法：化学位移(δ)以ppm为单位给出。除非
另有说明，否则通过将DMSO信号设置为2.50 ppm来
校正化学位移。
PDA 光电二极管阵列
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，CAS 51364-51-3
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)，CAS 14221-01-3
quant. 定量
rac 外消旋
Rt,Rt 保留时间(用HPLC或UPLC测量)，以分钟计
RuPhos Pd G3 (2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-
1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)，CAS 1445085-77-7
s 单峰(1H-NMR信号)
SFC 超临界流体色谱法
SQD 单四极杆检测器
t 三重峰(1H-NMR信号)
td 三二重峰(1H-NMR信号)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱法
X-Phos 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯，CAS 564483-18-7
本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例进行说明，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
本文描述的实施例测试实验是为了说明本发明，并且本发明不限于给出的实施例。
合成方法未在实验部分描述的所有试剂，或者是市售的，或者是已知化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
按照本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员所熟知，对同一化合物的纯化可能有几种方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在某些情况下，杂质可以使用合适的溶剂搅拌出来。在某些情况下，化合物可以通过色谱法，特别是快速柱色谱法，例如使用预先装好的硅胶柱，例如Biotage SNAP柱或/>结合Biotage自动纯化系统(/>或Isolera />)和洗脱液(如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇梯度溶液)来纯化。在某些情况下，化合物可以通过制备型HPLC，使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化器，结合适当的预填充反相柱和洗脱液(如其中可含有三氟乙酸、甲酸或氨水等添加剂的水和乙腈的梯度溶液)进行纯化。
在某些情况下，上述纯化方法可以盐的形式提供那些具有足够的碱性或酸性官能度的本发明化合物，例如就足够碱性的本发明化合物而言，如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者就足够酸性的本发明的化合物而言，如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物学测定中作为盐使用。应当理解，如本文所分离和所述的本发明化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不必是所述化合物可以应用于生物学测定以定量具体生物活性的唯一形式。
在下文描述的本发明的合成中间体和工作实施例中，任何以相应碱或酸的盐形式描述的化合物，通常是通过各自的制备和/或纯化方法得到的确切化学计量组成未知的盐。因此，除非有更详细的说明，否则名称和结构式的附加词，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”，在此类盐的情况下不应以化学计量意义来理解，而应对其中存在的成盐组分仅具有描述性。
如果合成中间体或工作实施例或其盐是通过所述的制备和/或纯化方法以化学计量组成未知(如果它们是确定的类型)的溶剂合物例如水合物的形式获得的，则这相应适用。
HPLC和LC-MS方法：
方法1(LC-MS)
MS仪器型号：SHIMADZU LCMS-2020，柱：Kinetex EVO C18 30*2.1mm，5μm，流动相A：0.0375％TFA水溶液(v/v)，B：0.01875％TFA乙腈溶液(v/v)，梯度:0.0min 0％B→0.8min95％B→1.2min 95％B→1.21min 5％B→1.55min 5％B，流速：1.5ml/min，烘箱温度：50℃；UV检测：220nm和254nm。
方法2(LC-MS)
HPLC仪器型号：SHIMADZU LCMS-2020，柱：Kinetex EVO C18 50*4.6mm，5μm，流动相A：0.0375％TFA水溶液(v/v)，B：0.01875％TFA乙腈溶液(v/v)，梯度:0.0min 10％B→2.4min 80％B→3.7min 80％B→3.71min 10％B→4.0min 10％B，流速：1.5ml/min，烘箱温度：50℃；UV检测：220nm和215nm和254nm。
方法3(LC-MS)
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm50x 1mm；洗脱液A：1l水+0.25ml甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱温度：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210nm。
方法4(LC-MS)
仪器MS：Thermo Scientific FT-MS；仪器型号UHPLC+：Thermo ScientificUltiMate 3000；柱：Waters，HSST3，2.1x 75mm，C18 1.8μm；洗脱液A：1l水+0.01％甲酸；洗脱液B：1l乙腈+0.01％甲酸；梯度：0.0min 10％B→2.5min 95％B→3.5min 95％B；烘箱：50℃；流速：0.90ml/min；UV检测：210nm/最佳积分路径210-300nm。
方法5(LC-MS)
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm50x 1mm；洗脱液A：1l水+0.25ml甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml甲酸；梯度：0.0min 95％A→6.0min 5％A→7.5min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV检测：210nm。
方法6(LC-MS)
仪器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；柱：Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8μm 50x 2.1mm；洗脱液A：1l水+0.25ml甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.3min90％A→1.7min 5％A→3.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：1,20ml/min；UV检测：205–305nm。
方法7(LC-MS)
系统MS：Waters TOF仪器；系统UPLC：Waters Acquity I-CLASS；柱：WatersAcquity UPLC HSS T3 1.8μm 50x 1mm；洗脱液A：1l水+0.100ml 99％ige甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.100ml 99％ige甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210nm。
方法8(LC-MS)
系统MS:Waters TOF仪器；系统UPLC:Waters Acquity I-CLASS；柱：Waters,HSST3,2.1x 50mm,C18 1.8μm；洗脱液A:1l水+0.01％甲酸；洗脱液B:1l乙腈+0.01％甲酸；梯度：0.0min 2％B→0.5min2％B→7.5min 95％B→10.0min 95％B；烘箱：50℃；流速：1.00ml/min；UV检测：210nm
方法9(制备型HPLC)
仪器：Waters Prep LC/MS系统，柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30 mm，UV检测200-400nm，室温，拟柱上进样(完全进样)，洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈，洗脱液C:2％甲酸水溶液，洗脱液D:乙腈/水(80体积％/20体积％)；流速：80ml/min，梯度曲线：0至2分钟：洗脱液A 55ml/min，洗脱液B15ml/min；2至10分钟：洗脱液A从55ml/min到31ml/min，洗脱液B从15ml/min到39ml/min；10至12分钟，洗脱液A 0ml/min，洗脱液B 70ml/min；洗脱液C和洗脱液D在整个运行时间内均保持5ml/min的恒定流速。
方法10(制备型HPLC)
仪器：Waters Prep LC/MS系统，柱：XBridge C18 5μm 100x30mm，UV检测200-400nm，室温，拟柱上进样(完全进样)，洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈，洗脱液C:2％氨水溶液，洗脱液D:乙腈/水(80体积％/20体积％)；流速：80ml/min，梯度曲线：0至2分钟：洗脱液A55ml/min，洗脱液B15ml/min；2至10分钟：洗脱液A从55ml/min到31ml/min，洗脱液B从15ml/min到39ml/min；10至12分钟，洗脱液A 0ml/min，洗脱液B 70ml/min；洗脱液C和洗脱液D在整个运行时间内均保持5ml/min的恒定流速。
方法11(制备型HPLC)
仪器：Waters Prep LC/MS系统，柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30 mm，UV检测200-400nm，室温，拟柱上进样(完全进样)，洗脱液：水，洗脱液B：乙腈，洗脱液C:2％甲酸水溶液，洗脱液D:乙腈/水(80体积％/20体积％)；流速：80ml/min，梯度曲线：0至2分钟：洗脱液A 47ml/min，洗脱液B 23ml/min；2至10分钟：洗脱液A从7ml/min到23ml/min，洗脱液B从23ml/min到47ml/min；10至12分钟，洗脱液A 0ml/min，洗脱液B 70ml/min；洗脱液C和洗脱液D在整个运行时间内均保持5ml/min的恒定流速。
方法12(制备型HPLC)
仪器：Waters Prep LC/MS系统，柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30 mm，UV检测200-400nm，室温，拟柱上进样(完全进样)，洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈，洗脱液C:2％甲酸水溶液，洗脱液D:乙腈/水(80体积％/20体积％)；流速：80ml/min，梯度曲线：0至2分钟：洗脱液A 23ml/min，洗脱液B 47ml/min；2至10分钟：洗脱液A从23ml/min到0ml/min，洗脱液B从47ml/min到70ml/min；10至12分钟，洗脱液A 0ml/min，洗脱液B 70ml/min；洗脱液C和洗脱液D在整个运行时间内均保持5ml/min的恒定流速。
方法13(制备型HPLC)
仪器：Waters Prep LC/MS系统，Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30mm，UV检测200-400nm，室温，拟柱上进样(完全进样)，洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈，洗脱液C:2％甲酸水溶液，洗脱液D:乙腈/水(80体积％/20体积％)；流速：80ml/min，梯度曲线：洗脱液A 0至2分钟70ml/min，洗脱液B 0至2分钟0ml/min；2至10分钟：洗脱液A从70ml/min到0ml/min，洗脱液B从0ml/min到70ml/min；10至12分钟，洗脱液A 0ml/min，洗脱液B 70ml/min；洗脱液C和洗脱液D在整个运行时间内均保持5ml/min的恒定流速。
微波：所使用的微波反应器是的具有机器人60的Initiator+微波系统。
当本发明的化合物由制备型HPLC通过上述其中洗脱液含有添加剂(如三氟乙酸、甲酸或氨)的方法纯化时，如果本发明的化合物含有足够的碱性或酸性官能度，则可以以盐的形式获得本发明的化合物，例如三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐。这种盐可以由本领域技术人员通过已知的各种方法转化为相应的游离碱或酸。
在下文描述的本发明的合成中间体和工作实施例中，任何以相应碱或酸的盐形式说明的化合物，通常是由各自的制备和/或纯化方法获得的确切化学计量组成未知的盐。因此，除非有更详细的说明，名称和结构式的附加词，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“xCF3COOH”、“x Na+”，在这类盐的情况下不应以化学计量意义来理解，而应就其中存在的成盐组分仅具有描述性。
如果合成中间体或工作实施例或其盐通过所述的制备和/或纯化方法以化学计量组成未知(如果它们是确定的类型)的溶剂合物例如水合物的形式获得，则这相应适用。
对映异构体1是第一个从柱中洗脱出来的对映异构体，例如当在分离条件下进行制备性分离时(参见实施例4A)。
对映异构体2是第二个从柱中洗脱出来的对映异构体，例如当在分离条件下进行制备性分离时(参见实施例4A)。
非对映异构体混合物1定义了一种化合物，其起始材料定义为对映异构体1，并与包含至少一个手性中心的结构单元反应，且其构型未被定义。
非对映异构体混合物2定义了一种化合物，其起始材料定义为对映异构体2，并与包含至少一个手性中心的结构单元反应，且其构型未被定义。
非对映异构体1和非对映异构体2定义了由上述非对映异构体混合物1的手性分离产生的两种化合物。
非对映异构体3和非对映异构体4定义了由上述非对映异构体混合物2的手性分离产生的两种化合物。
立体异构体1定义了一种化合物，其起始材料定义为对映异构体1，并与包含至少一个手性中心的结构单元反应，且其构型被定义。
立体异构体2定义了一种化合物，其起始材料定义为对映异构体2，并与包含至少一个手性中心的结构单元反应，且其构型被定义。
实验部分-起始材料和中间体
实施例1A
3-{2-[(苄氧基)羰基]肼基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(外消旋体)
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在25℃下向3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS号989-36-7](300g，1.51mol)在四氢呋喃(1.50L)和甲醇(300mL)中的溶液中加入肼羧酸苄酯[CAS号5331-43-1](250g，1.51mol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后在25℃下将硼氢化钠(114g，3.01mol)分批加入至混合物中并在25℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至10℃并滴加饱和NH4Cl至pH～6。将混合物用EtOAc(300mL×2)萃取并真空浓缩。将残余物溶解在MTBE(300mL)中并加入石油醚(300mL)。过滤混合物并用石油醚(100mL)洗涤沉淀物以得到呈白色固体的标题化合物(400g，1.14mol，76.0％收率)。
LC-MS:(方法1)Rt＝0.832min,MS(M-100+1)＝250.4.
实施例2A
3-肼基哌啶-1-羧酸叔丁酯乙酸加合物(外消旋体)
在H2(15Psi)下向3-{2-[(苄氧基)羰基]肼基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(类似于实施例1A制备，1.20kg，3.43mol)在乙醇(11.0L)中的溶液中加入乙酸(415g，6.91mol，395mL)和Pd/C(120g，20％纯度)。将混合物在25℃下搅拌12小时。过滤混合物并用乙醇(11.0L)洗涤沉淀物，得到标题化合物在乙醇(945g，乙酸盐)中的溶液，为黑色液体。滤液无需纯化即可用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:7.52(s,5H),3.59(d,J＝6.0Hz,12H),3.30-3.24(m,2H),2.75-2.71(m,2H),1.38-1.34(m,1H),1.20-1.18(m,1H),1.10(s,9H).
LC-MS:(方法1)Rt＝0.263min,MS(M-HOAc-56+1)＝160.2
实施例3A
3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(外消旋体)
将在乙醇(20L)中的3-肼基哌啶-1-羧酸叔丁酯乙酸(实施例2A，945g，3.43mol)用2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(907g，3.78mol)处理。将所得混合物在25℃下搅拌16小时，用碳酸氢钠饱和溶液(2.0L)稀释并浓缩至～5.0L。将所得混合物用水(5.0L)稀释并用乙酸乙酯(5.0L)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液(5.0L)洗涤并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，10:1)纯化残余物，得到548g(41％收率)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:7.90(s,1H),4.33-3.09(m,5H),3.26-3.12(m,1H),2.89-2.61(m,1H),2.35-2.05(m,2H),1.98-1.78(m,1H),1.71-1.51(m,1H),1.50-1.37(m,9H),1.32(m,3H).
实施例4A
1-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(外消旋体)
将3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例3A，548g，1.40mol)用氯化氢在二噁烷(4M，2.38L)中的溶液处理，在25℃下搅拌2小时并蒸发。将残余物重新溶解在1.0L水中并用MTBE(500mL×1)萃取。分离水相并将其用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9。用二氯甲烷(1.0L×2)萃取水相，并将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(1L)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到325g(80％收率)标题化合物。
LC-MS:(方法1)Rt＝0.955min,MS(M+1)＝292.1
通过SFC[325g，柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*50mm，10μm)；洗脱液：CO2/(甲醇+0.1％氨水)；75:25，4.5min；1400min]分离两种对映异构体，得到103.0g对映异构体1(实施例5A)和110.1g对映异构体2(实施例6A)。
实施例5A
1-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
对于分离条件，参见实施例4A。
分析型SFC：Rt＝1.345min,e.e.＝99％[柱纤维素2-3:50×4.6mm；洗脱液：CO2/[甲醇+0.5％二乙胺]：95:5至60:40流速：3.0ml/min；温度：35℃；紫外检测：220nm，背压100巴]。
LCMS(方法2)，Rt＝0.906min,MS(M+1)＝292.1.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:7.89(s,1H),4.50-4.47(m,1H),4.31-4.25(m,2H),3.24-3.05(m,4H),2.70-2.67(m,1H),2.10-2.02(m,2H),1.92-1.79(m,1H),1.74-1.56(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例6A
1-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
对于分离条件，参见实施例4A。
分析型SFC：Rt＝1.071min,e.e.＝99％[柱纤维素2-3:50×4.6mm；洗脱液：CO2/[甲醇+0.5％二乙胺]：95:5至60:40流速：3.0ml/min；温度：35℃；紫外检测：220nm，背压100巴]。
LCMS(方法2)，Rt＝0.906min,MS(M+1)＝292.1.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]:7.91(s,1H),4.58-4.41(m,1H),4.35-4.23(m,2H),3.70-3.56(m,1H),3.31-3.12(m,2H),3.11-3.02(m,1H),2.75-2.62(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.92-1.79(m,1H),1.74-1.56(m,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例7A
2-溴-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯
将2-溴-4-氯酚(10.0g，48.2mmol)在丙酮(75ml)中的溶液用碳酸钾(13.3g，96.4mmol)、碘化钾(12.0g，72.3mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(7.55g，48.2mmol)处理。将所得混合物在70℃下搅拌～19小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到13.78g(86％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.48min；MS(ESIneg):m/z＝324[M-H]-
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:3.349(10.98),5.124(16.00),6.949(0.87),6.954(8.36),6.957(2.68),6.965(2.83),6.968(8.92),6.973(1.00),7.218(5.23),7.233(6.21),7.380(0.90),7.384(7.80),7.399(7.44),7.402(4.47),7.406(3.89),7.417(3.04),7.421(3.07),7.697(6.51),7.702(6.34).
实施例8A
1-[1-{5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例5A，对映异构体1制备，75.0g，257mmol)和2-溴-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯(类似于实施例7A制备，84.4g，257mmol)在1,4-二噁烷(1.11)中的溶液用Pd2dba3(23.6g，25.7mmol)、rac-BINAP(32.1g，51.5mmol)和碳酸铯(252g，772mmol)处理。将所得混合物在100℃下搅拌3天并冷却至室温。将反应混合物用氯化钠水溶液(10％)和乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。分离滤液的水相并将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用氯化钠水溶液(10％)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/石油醚梯度)纯化残余物，得到119g(71％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.81min；MS(ESIpos):m/z＝538[M+H]+
实施例9A
1-[1-(5-氯-2-羟基苯基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将1-[1-{5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例8A，对映异构体1，119g，221mmol)在二氯甲烷(1.8l)中的溶液用三氟乙酸(170ml，2.2mol)处理并将所得混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物小心地用碳酸氢钠水溶液(10％)猝灭直至pH＝8。分离各相。蒸发有机层并通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/石油醚梯度)纯化残余物，得到85g(90％纯度，92％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.47min；MS(ESIpos):m/z＝418[M+H]+
实施例10A
1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-(5-氯-2-羟基苯基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例9A，对映异构体1，85.0g，90％纯度，184mmol)在二氯甲烷(520ml)中的溶液冷却至-50℃并用三乙胺(77ml，550mmol)处理。将三氟甲磺酸酐(43ml，260mmol)滴加至反应混合物中，并将所得溶液在-50℃下搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷(520ml)和冰冷却的水(590ml)稀释。用二氯甲烷(520ml)萃取水层。将合并的有机层用冰冷却的水(590ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/石油醚梯度)纯化残余物，得到94g(93％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.79min；MS(ESIpos):m/z＝550[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.259(7.63),1.271(16.00),1.282(7.94),1.771(0.45),1.779(0.80),1.786(0.61),1.793(0.61),1.800(0.94),1.807(0.61),1.821(0.45),1.932(1.22),1.955(0.96),2.099(0.77),2.106(0.73),2.120(1.04),2.126(1.33),2.138(1.91),2.820(0.73),2.825(0.87),2.841(1.56),2.845(1.61),2.861(0.93),2.865(0.82),3.140(1.18),3.159(1.09),3.186(1.39),3.204(2.87),3.222(1.78),3.318(1.51),3.324(1.60),3.336(1.08),3.342(1.04),4.247(2.31),4.259(7.26),4.270(7.27),4.282(2.41),4.669(0.70),4.679(0.84),4.686(1.34),4.694(0.96),4.704(0.72),4.711(0.42),7.286(2.29),7.290(2.44),7.300(2.89),7.304(3.11),7.415(5.01),7.430(4.13),7.457(5.11),7.461(5.05),8.123(6.61).
实施例11A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例10A，对映异构体1，92.1g，167mmol)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(78.0g，201mmol)在甲苯(840ml)和乙醇(840ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(250ml，2.0M，500mmol)和Pd(PPh3)4(9.68g，8.37mmol)处理并将所得混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到94g(85％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝3.19min；MS(ESIpos):m/z＝662[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(0.66),0.008(0.84),1.038(0.55),1.088(0.76),1.232(1.60),1.250(3.49),1.268(1.69),1.419(0.77),1.431(16.00),1.989(0.77),2.957(0.43),3.127(0.91),3.140(1.32),3.152(1.09),3.457(0.99),3.470(1.25),3.481(0.88),4.211(0.45),4.228(1.43),4.246(1.38),4.264(0.43),6.985(1.10),7.007(1.20),7.068(0.79),7.073(1.06),7.089(0.49),7.109(0.80),7.114(0.69),7.146(1.34),7.166(0.65),7.433(1.33),7.455(1.19),8.062(1.56).
实施例12A
1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(对映异构体1)
将4-(4’-氯-2’-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1’-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例11A，对映异构体1，93.0g，140mmol)在二氯甲烷(290ml)中的溶液用氯化氢在二噁烷中的溶液(350ml，4.0M，1.4mol)处理并在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发并将残余物与MTBE共蒸发，得到95g(定量)标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝1.97min；MS(ESIpos):m/z＝562[M+H]+
实施例13A
[4-[4-[(3,3-二氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]硼酸
将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(700mg，2.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液用3-(溴甲基)-1,1-二氟环丁烷(674mg，3.64mmol)和碳酸钾(1.01g，7.29mmol)处理。将所得混合物在80℃下搅拌过夜，然后将反应物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤，干燥，浓缩并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：
乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到384mg(88％纯度，45％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝0.60min；MS(ESIpos):m/z＝311[M+H]+
实施例14A
1-[1-{5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下，将2-溴-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯(类似于实施例7A制备，5.00g，15.3mmol)和1-[哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例6A，对映异构体2制备，4.45g，15.3mmol)在1,4-二噁烷(50ml)中的的溶液用Pd2dba3(1.40g，1.53mmol)、rac-BINAP(1.90g，3.05mmol)和(14.9g，45.8mmol)处理。将所得混合物在100℃下搅拌过夜并冷却至室温。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到3.38g(86％纯度，35％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.82min；MS(ESIpos):m/z＝538[M+H]+
实施例15A
1-[1-(5-氯-2-羟基苯基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
将1-[1-{5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例14A，对映异构体2，3.38g，86％纯度，5.40mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液用三氟乙酸(4.8ml，63.0mmol)处理并将所得混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，稀释并小心地用碳酸氢钠水溶液(10％)猝灭直至pH＝8。分离各相。蒸发有机层并通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到2.6g(定量)标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.46min；MS(ESIpos):m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.176(0.44),1.261(6.08),1.272(12.40),1.284(6.07),1.398(16.00),1.805(0.57),1.818(0.52),1.826(0.78),1.833(0.49),1.846(0.42),1.875(1.16),1.897(0.62),1.986(0.77),2.062(0.67),2.070(0.60),2.083(0.90),2.089(1.21),2.101(1.54),2.628(0.69),2.643(1.23),2.647(1.25),2.662(0.64),2.947(1.11),2.965(2.10),2.982(1.17),3.312(1.00),3.331(0.94),3.594(1.12),3.613(1.04),4.247(1.87),4.258(5.78),4.270(5.74),4.282(1.87),4.698(0.76),4.707(0.92),4.715(1.28),4.722(1.00),4.732(0.78),4.936(0.43),6.770(3.45),6.784(4.67),6.855(2.01),6.859(2.61),6.869(1.22),6.873(2.28),6.882(4.25),6.887(2.97),8.109(5.86).
实施例16A
1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下向1-[1-(5-氯-2-羟基苯基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例15A，对映异构体2制备，7.00g，16.8mmol)在二氯甲烷(140ml)中的溶液中加入三乙胺(7.0ml，50mmol)。将混合物冷却至-20℃并滴加三氟甲磺酸酐(4.0ml，23mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，并将有机相用碳酸氢钠水溶液(10％)和水洗涤。分离各相。蒸发有机层并通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到9.4g(97％收率)标题化合物
LC-MS(方法3):Rt＝1.44min；MS(ESIpos):m/z＝550[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.258(7.75),1.270(16.00),1.282(7.76),1.777(0.68),1.784(0.50),1.791(0.49),1.799(0.78),1.806(0.47),1.932(1.05),1.954(0.78),2.098(0.68),2.105(0.62),2.119(0.86),2.125(1.06),2.137(1.55),2.820(0.65),2.824(0.76),2.840(1.36),2.844(1.37),2.860(0.78),2.864(0.68),3.139(1.01),3.158(0.88),3.185(1.21),3.203(2.56),3.221(1.56),3.317(1.14),3.324(1.26),3.335(0.91),3.342(0.87),3.666(0.43),3.670(0.45),3.676(0.61),3.688(0.47),3.692(0.56),3.695(1.11),3.701(0.61),3.721(0.62),3.726(0.68),3.747(0.83),4.246(2.25),4.258(7.12),4.270(7.16),4.281(2.27),4.668(0.60),4.678(0.69),4.686(1.14),4.693(0.78),4.703(0.58),7.285(2.31),7.289(2.40),7.299(2.89),7.304(3.08),7.341(1.25),7.368(1.36),7.415(4.98),7.430(3.96),7.456(5.11),7.460(5.57),7.474(1.14),7.782(1.03),7.789(0.90),7.792(1.01),7.802(0.84),7.805(0.97),7.808(1.03),8.123(6.32).
实施例17A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(对映异构体2)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例16A，对映异构体2制备，118mg，215μmol)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-羧酸叔丁酯(100mg，258μmol)在甲苯/乙醇(1:1)(3.0ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(320μl，2N，640μmol)和Pd(PPh3)4(12.4mg，10.7μmol)处理并将所得混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用甲酸酸化，通过EXtrelut NT 3柱过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到260mg(纯度75％，定量)标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法4):Rt＝3.19min；MS(ESIpos):m/z＝662[M+H]+
实施例18A
1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸加合物(对映异构体2)
向4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1’-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例17A，对映异构体2，260mg，75％纯度，296μmol)在二氯甲烷(4.4ml)中的溶液中加入三氟乙酸(460μl，5.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发反应混合物，并将残余物与乙腈共蒸发三次，得到400mg(纯度75％，定量)标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝1.93min；MS(ESIpos):m/z＝562[M+H]+
实施例19A
1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1，500mg，909μmol)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(314mg，1.09mmol)在甲苯/乙醇(1:1)(10ml)中的溶液用碳酸钠的水溶液(910μl，2N，1.8mmol)和Pd(PPh3)4(52.5mg，45.5μmol)处理，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，然后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)进一步纯化，得到552mg(53％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.88min；MS(ESIpos):m/z＝562[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.236(7.50),1.254(16.00),1.272(7.71),1.539(0.72),1.570(0.84),1.744(1.16),1.776(0.88),1.887(0.81),1.896(0.76),1.917(0.88),1.948(0.44),2.000(1.17),2.023(0.69),2.366(0.41),2.580(0.97),2.609(1.51),2.634(0.86),2.670(0.45),2.710(0.46),2.888(4.60),2.900(6.62),2.912(5.88),2.932(1.61),2.959(2.55),2.985(1.65),3.064(1.64),3.094(1.74),3.112(6.24),3.126(7.13),3.137(5.32),3.220(2.74),3.248(2.88),4.215(2.35),4.232(7.15),4.250(6.97),4.268(2.22),4.358(0.74),4.385(1.25),4.412(0.69),6.954(5.56),6.976(6.02),7.064(4.03),7.068(5.30),7.086(2.20),7.091(1.36),7.106(3.85),7.111(3.33),7.142(6.63),7.163(3.21),7.422(6.64),7.444(6.11),8.066(5.87),8.238(3.91).
实施例20A
1-{1-[4-氯-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，500mg，909μmol)和[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]硼酸(400mg，1.82mmol)在甲苯/乙醇混合物(1:1)(10ml)中的溶液用碳酸钠的水溶液(1.4ml，2.0M，2.7mmol)和Pd(PPh3)4(52.5mg，45.5μmol)处理并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法(氨基相硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到470mg(89％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.97min；MS(ESIpos):m/z＝576[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.239(5.58),1.251(11.50),1.263(5.65),1.394(2.94),1.550(0.62),1.571(0.68),1.751(0.85),1.773(0.69),1.885(0.68),1.892(0.63),1.906(0.69),1.912(0.64),1.987(0.86),1.998(0.82),2.014(0.58),2.211(1.04),2.226(16.00),2.444(4.17),2.452(5.61),2.460(4.19),2.593(0.63),2.609(1.21),2.612(1.24),2.629(0.62),2.929(0.99),2.947(1.89),2.965(1.09),3.071(0.90),3.091(0.84),3.155(3.93),3.164(5.08),3.172(3.81),3.208(0.97),3.221(0.82),4.220(1.62),4.232(4.88),4.244(4.75),4.255(1.49),4.355(0.54),4.373(0.92),4.391(0.51),6.958(4.43),6.973(4.61),7.061(3.22),7.064(3.84),7.086(1.71),7.089(1.27),7.099(2.56),7.103(2.26),7.140(4.53),7.153(2.69),7.416(5.07),7.430(4.59),8.058(5.44).
实施例21A
1-{1-[4-氯-4'-(4-乙基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，80.0mg，145μmol)和1-乙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(50.6mg，160μmol)在甲苯(710μl)和乙醇(710μl)中的溶液用碳酸钠水溶液(220μl，2.0M，440μmo)和Pd(PPh3)4(8.41mg，7.27μmol)处理并在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用甲酸酸化并经EXtrelut NT 3柱过滤。用乙酸乙酯冲洗柱并蒸发滤液。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到31.0mg(36％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.12min；MS(ESIpos):m/z＝590[M+H]+
实施例22A
1-丙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(300mg，1.04mmol)置于6.4ml THF中并加入N,N-二异丙基乙胺(270μl，1.6mmol)。然后加入丙醛(242mg，4.16mmol)并将混合物搅拌10分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(662mg，3.12mmol)并将混合物在55℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇100/1，然后等度二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化混合物。获得186mg目标化合物(理论值的53％)。
LC-MS(方法6):Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝331[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.856(1.10),0.871(2.41),0.886(1.18),1.070(6.41),1.258(16.00),1.457(0.59),1.472(0.58),2.250(0.49),2.265(0.64),2.279(0.45),2.453(0.86),2.462(1.15),2.472(0.89),3.181(0.94),3.192(1.13),3.201(0.86),3.916(1.09),6.877(1.01),6.894(1.02),7.490(1.17),7.507(1.04).
实施例23A
1-{1-[4-氯-4'-(4-丙基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备,100mg,182μmol)和1-丙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(类似于实施例22A制备，72.1mg，218μmol)溶解在甲苯/乙醇(1.0/1.0ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(10.5mg，9.09μmol)和2M碳酸钠溶液(273μl，546μmol)并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液用1M盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取反应水溶液。分离各相并用乙酸乙酯萃取水相两次。然后将有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解在乙腈和几滴水中并通过制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。获得92mg目标化合物(理论值的83％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.13min；MS(ESIpos):m/z＝604[M+H]+
实施例24A
3-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]丙腈
在氩气下，将1-溴-4-碘苯(500mg,1.77mmol)和3-(哌嗪-1-基)丙腈(295mg，2.12mmol)在1,4-二噁烷(8.0ml)中的溶液用Pd2dba3(40.5mg，44.2μmol)、Xantphos(77.7mg，134μmol)和碳酸铯(806mg，2.47mmol)处理并在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次并浓缩。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化粗残余物，得到87mg(16％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝294[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.516(0.46),2.564(14.44),2.601(5.52),2.612(14.75),2.623(9.73),2.691(9.92),2.702(15.57),2.714(5.72),3.118(14.05),3.126(16.00),3.135(13.12),3.167(0.44),3.175(0.43),6.879(1.53),6.884(14.43),6.888(4.58),6.896(5.16),6.899(14.98),6.905(1.43),7.032(0.43),7.044(0.44),7.318(1.69),7.324(15.75),7.327(4.66),7.335(4.90),7.339(14.32),7.344(1.24),7.352(0.45),7.366(0.47),7.521(0.73),7.532(0.56),7.574(0.96),7.591(0.92),7.605(0.60).
实施例25A
3-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}
丙腈
在氩气下，将3-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]丙腈(类似于实施例24A制备，579mg，1.97mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(750mg,2.95mmol)在1,4-二噁烷(14ml)中的溶液用Pd2dba3(54.1mg,59.0μmol)、Xphos(56.3mg，118μmol)和乙酸钾(579mg，5.90mmol)处理。将反应物在105℃下搅拌过夜，然后经硅藻土过滤。浓缩滤液并通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，然后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水，梯度)纯化，得到321mg(48％收率)标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.37min；MS(ESIpos):m/z＝342[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.260(16.00),2.560(1.06),2.600(0.43),2.612(1.09),2.623(0.70),2.695(0.75),2.706(1.19),2.718(0.46),3.203(1.05),3.211(1.29),3.219(1.00),6.894(1.03),6.908(1.07),7.498(1.13),7.512(1.05).
实施例26A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，90.0mg，164μmol)和3-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}丙腈(实施例25A，67.0mg，196μmol)在甲苯/乙醇(1:1，2.4ml)中的溶液用Pd(PPh3)4(9.46mg，8.18μmol)和碳酸钠溶液(250μl，2N，490μmol)处理。将反应物在100℃下搅拌3小时，然后浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中，并通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，得到62.0mg(62％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.51min；MS(ESIpos):m/z＝615[M+H]+
实施例27A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯甲酸加合物(对映异构体1)
将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备,100mg,97％纯度,176μmol)和l-(丙-2-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(69.7mg，211μmol)在氩气下溶解于甲苯/乙醇(0.98/0.98ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(10.2mg，8.79μmol)和2M碳酸钠溶液(264μl，528μmol)并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用乙醇洗涤并将滤液蒸发。将残余物溶解在乙腈/甲酸/水中并通过制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％甲酸)纯化。得到113mg目标化合物(定量)。
LC-MS(方法3):Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝604[M-HCOOH+H]+
实施例28A
1-(环丙基甲基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(380mg，1.32mmol)溶解于8ml THF中并加入N,N-二异丙基乙胺(340μl，2.0mmol)。然后加入环丙甲醛(370mg，5.27mmol)并将混合物搅拌10分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(838mg，3.96mmol)并将混合物在55℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到519mg目标化合物(理论值的98％，纯度85％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝343[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.089(0.56),0.096(0.58),0.471(0.53),0.483(0.55),1.158(0.59),1.175(0.52),1.259(16.00),1.989(1.00),3.210(0.89),3.216(0.92),3.226(0.55),6.885(0.93),6.900(0.95),7.494(1.10),7.509(1.02).
实施例29A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，150mg，273μmol)和1-(环丙基甲基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例28A，112mg，纯度85％，278μmol)在氩气下溶解在甲苯/乙醇(1.5/1.5ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(15.8mg，13.6μmol)和2M碳酸钠溶液(410μl，820μmol)并在100℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离各相并将水相用乙酸乙酯萃取三次。然后将有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解在乙腈和几滴水中，并通过制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。获得191mg目标化合物，为TFA加合物(理论值的81％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.09min；MS(ESIpos):m/z＝616[M+H]+
实施例30A
[(1S,2S)-2-氟环丙基]{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}甲酮
将(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羧酸(278mg，2.67mmol)在DMF(10ml)中的溶液用HATU(924mg，2.43mmol)、N,N-二异丙基乙胺(850μl，4.9mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟。然后加入1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(700mg，2.43mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将有机相用水洗涤并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到759mg(79％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.92min；MS(ESIpos):m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.263(16.00),6.922(1.07),6.944(1.07),7.518(1.24),7.540(1.07).
实施例31A
1-{[(1S,2S)-2-氟环丙基]甲基}-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
在氩气下，将[(1S,2S)-2-氟环丙基]{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}甲酮(实施例30A，759mg，2.03mmol)在THF(18ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(41ml，1M，41mmol)逐滴处理并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应小心地用甲醇猝灭并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到250mg(31％收率)的标题化合物
LC-MS(方法4):Rt＝1.23min；MS(ESIpos):m/z＝361[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.853(0.99),0.865(2.16),0.877(1.05),1.159(2.02),1.260(16.00),1.264(10.64),1.290(0.41),3.041(0.44),3.220(0.52),3.378(0.65),3.387(0.66),4.281(0.72),6.481(0.97),6.892(0.54),6.907(0.57),6.918(0.64),6.932(0.63),7.498(0.74),7.512(0.70),7.526(0.69),7.540(0.64).
实施例32A
1-{1-[4-氯-4'-(4-{[(1S,2S)-2-氟环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例16A，对映异构体2，178mg，324μmol)和1-{[(1S,2S)-2-氟环丙基]甲基}-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例31A，140mg，389μmol)在甲苯/乙醇(1:1，4.7ml)中的溶液用Pd(PPh3)4(18.7mg，16.2μmol)和碳酸钠溶液(490μl，2N，970μmol)处理。将反应物在100℃下搅拌3小时，然后用水稀释，用二氯甲烷萃取三次并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，得到76.0mg(36％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.96min；MS(ESIpos):m/z＝634[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.543(0.63),0.551(1.26),0.567(0.72),0.582(0.68),0.590(1.25),0.601(0.74),0.811(0.58),0.822(1.11),0.831(1.14),0.839(1.72),0.848(1.24),0.858(1.22),0.868(0.64),1.024(1.14),1.037(1.25),1.241(7.88),1.253(16.00),1.265(7.89),1.557(1.07),1.578(1.20),1.757(1.52),1.778(1.24),1.880(0.46),1.893(1.19),1.914(1.22),1.935(0.56),2.004(1.48),2.021(1.08),2.383(1.91),2.396(1.68),2.404(1.92),2.417(1.87),2.568(1.96),2.576(3.03),2.585(3.37),2.594(2.70),2.620(3.52),2.630(3.77),2.638(5.68),2.649(3.63),2.660(2.17),2.670(1.60),2.938(1.59),2.955(3.09),2.973(1.78),3.077(1.68),3.097(1.57),3.192(7.69),3.215(2.74),3.234(2.08),3.568(0.66),4.222(2.41),4.234(7.15),4.246(6.98),4.257(2.24),4.364(0.93),4.382(1.63),4.400(0.87),4.730(0.75),4.735(1.33),4.740(1.31),4.846(1.37),4.850(1.28),4.855(0.77),5.747(1.15),6.968(6.64),6.982(6.88),7.066(5.75),7.088(2.53),7.101(3.77),7.144(6.17),7.158(3.82),7.420(7.44),7.435(6.81),8.056(8.13),8.140(0.89).
实施例33A
(1-氟环丙基){4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}甲酮
将1-氟环丙烷-1-羧酸(99.3mg，954μmol)在DMF(4.2ml)中的溶液用HATU(330mg，867μmol)、N,N-二异丙基乙胺(300μl，1.7mmol)处理，最后加入1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(250mg，867μmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，得到279mg(82％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.17min；MS(ESIpos):m/z＝375[M+H]+
实施例34A
1-[(1-氟环丙基)甲基]-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
在氩气下，将(1-氟环丙基){4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}甲酮(实施例33A，279mg，745μmol)在THF(1.5ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(7.5ml，1.0M，7.5mmol)逐滴处理，并将所得混合物在室温下搅拌40分钟。将反应混合物小心地用甲醇猝灭并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，得到146mg(88％纯度，48％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.28min；MS(ESIpos):m/z＝361[M+H]+
实施例35A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[(1-氟环丙基)甲基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，100mg，182μmol)和1-[(1-氟环丙基)甲基]-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例34A，89.0mg，88％纯度，218μmol)在甲苯(1.0ml)和乙醇(1.0ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(270μl，2.0M，550μmol)和Pd(PPh3)4(10.5mg,9.09μmol)处理并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。蒸发滤液并通过快速色谱法(氨基相硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到109mg(89％纯度，84％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.12min；MS(ESIpos):m/z＝634[M+H]+
实施例36A
1-(2-甲基丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(350mg，1.21mmol)置于7.4ml THF中并加入N,N-二异丙基乙胺(320μl，1.8mmol)。然后加入2-甲基丙醛(440μl，4.9mmol)并将混合物搅拌10分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(772mg，3.64mmol)并将混合物在55℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到342mg目标化合物(理论值的79％，纯度97％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.23min；MS(ESIpos):m/z＝345[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.058(0.55),0.927(4.09),0.938(4.13),1.316(16.00),2.121(0.98),2.133(0.89),2.492(0.99),2.508(0.99),2.559(2.25),2.599(2.62),3.241(1.07),3.249(1.38),3.257(0.98),6.935(1.05),6.949(1.07),7.552(1.15),7.566(1.07).
实施例37A
1-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-2-氟-2-甲基丙-1-酮
将2-氟-2-甲基丙酸(121mg，1.14mmol)在DMF(5.0ml)中的溶液用HATU(394mg，1.04mmol)、N,N-二异丙基乙胺(360μl，2.1mmol)处理，最后加入l-(4-溴苯基)哌嗪(250mg，1.04mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到331mg(96％收率)标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.05min；MS(ESIpos):m/z＝329[M+H]+
实施例38A
1-(4-溴苯基)-4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪
在氩气下，将1-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-2-氟-2-甲基丙-1-酮(实施例37A，331mg，1.01mmol)在THF(2.0ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(10ml，1.0M，10mmol)逐滴处理并将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的BH3·THF络合物(3ml，1.0M，3mmol)并将所得混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物小心地用甲醇猝灭并蒸发。将残余物重新溶解在乙酸乙酯中并滤出固体。蒸发滤液并通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到374mg(65％纯度，77％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.25min；MS(ESIpos):m/z＝315[M+H]+
实施例39A
1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
在氩气下，将1-(4-溴苯基)-4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪(实施例38A，260mg，65％纯度，536μmol)，4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(204mg,804μmol)、Pd(dppf)Cl2(21.9mg,26.8μmol)和乙酸钾(158mg，1.61mmol)在环戊基甲基醚(1.7ml)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗并蒸发滤液。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到149mg(89％纯度，68％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.49min；MS(ESIpos):m/z＝363[M+H]+
实施例40A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，83.9mg，153μmol)和1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例39A，74.5mg，89％纯度，183μmol)在甲苯/乙醇混合物(1:1)(1.9ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(230μl，2.0M，460μmol)和Pd(PPh3)4(8.81mg，7.63μmol)处理并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并经EXtrelut NT 3柱过滤。用乙酸乙酯冲洗柱并蒸发滤液。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物，得到37.0mg(85％纯度，32％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.68min；MS(ESIpos):m/z＝636[M+H]+
实施例41A
2,2-二氟-1-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}丙-1-酮
在室温下，将2,2-二氟丙酸(147mg，1.34mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液用HATU(462mg，1.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(420μl，2.4mmol)处理并搅拌10分钟。然后加入1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(350mg，1.21mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤3次。将有机相经硫酸镁干燥并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到287mg(62％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.25min；MS(ESIpos):m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.263(16.00),1.795(0.88),1.829(1.80),1.863(0.81),3.284(1.31),3.670(0.58),3.771(0.57),6.920(1.05),6.935(1.14),7.526(1.12),7.540(1.11).
实施例42A
1-(2,2-二氟丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
在氩气下，将2,2-二氟-1-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}丙-1-酮(实施例41A，286mg，752μmol)在THF(1.4ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(7.5ml，1M，7.5mmol)逐滴处理，并将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后加入第二部分BH3·THF络合物(7.5ml，1M，7.5mmol)并将反应物再搅拌1小时。将反应小心地用甲醇猝灭并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到212mg(77％收率)的标题化合物
LC-MS(方法4):Rt＝2.19min；MS(ESIpos):m/z＝367[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.260(16.00),1.612(0.81),1.644(1.67),1.676(0.77),2.648(1.06),2.656(1.41),2.664(1.20),2.739(0.48),2.762(0.99),2.786(0.47),3.197(1.10),3.206(1.37),3.214(1.12),6.882(1.02),6.897(1.09),7.497(1.10),7.511(1.06).
实施例43A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，87.6mg，159μmol)和1-(2,2-二氟丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例42A，70.0mg，191μmol)在甲苯/乙醇(1:1，x ml)中的溶液用Pd(PPh3)4和碳酸钠水溶液(240μl，2.0M，480μmol)处理，并将反应物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化残余物，得到98.7mg(97％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝3.05min；MS(ESIpos):m/z＝640[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.235(1.90),1.253(3.74),1.270(1.80),1.398(16.00),1.612(1.14),1.660(2.20),1.707(0.98),2.675(1.16),2.687(1.46),2.699(1.21),2.748(0.58),2.783(1.13),2.818(0.53),2.954(0.49),3.162(1.17),3.175(1.44),3.187(1.11),4.213(0.50),4.231(1.58),4.249(1.54),4.266(0.47),6.959(1.24),6.981(1.32),7.062(0.89),7.067(1.16),7.085(0.50),7.105(0.83),7.110(0.70),7.144(1.45),7.164(0.72),7.417(1.47),7.439(1.31),8.063(1.29).
实施例44A
4-(2'-溴-4'-氯[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氩气下，将2-溴-4-氯-1-碘苯(1.22g，3.84mmol)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.49g，3.84mmol)在甲苯/乙醇(1:1，30ml)中的溶液用Pd(PPh3)4(444mg，384μmol)和碳酸钠水溶液(5.8ml，2.0M，12mmol)处理并将反应物在110℃下搅拌3小时，然后在90℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2.66g(55％纯度，85％收率)标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法4):Rt＝2.82min；MS(ESIpos):m/z＝451[M+H]+
实施例45A
1-(2'-溴-4'-氯[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪盐酸盐
将4-(2'-溴-4'-氯[1,1’-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(类似于实施例44A制备，2.89g，65％纯度，4.15mmol)在二氯甲烷(23ml)中的溶液用氯化氢在二噁烷中的溶液(10ml，4M，42mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物，将残余物在乙醚中搅拌，过滤收集固体，得到1.74g(89％纯度，96％收率)标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝1.48min；MS(ESIpos):m/z＝351[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.069(2.10),1.266(16.00),3.361(0.41),3.439(6.29),3.452(8.01),3.568(1.82),4.326(2.46),5.756(0.56),6.954(1.23),6.975(1.29),7.055(3.93),7.076(4.53),7.294(4.70),7.315(3.95),7.362(2.61),7.382(3.36),7.502(2.01),7.507(2.02),7.522(1.60),7.527(1.62),7.543(1.37),7.564(1.21),7.835(2.69),7.839(2.58),9.225(1.46).
实施例46A
1-(2'-溴-4'-氯[1,1'-联苯]-4-基)-4-(2,2-二氟乙基)哌嗪
在氩气下，将1-(2'-溴-4'-氯[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪盐酸盐(实施例45A，1.68g，89％纯度，3.85mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(19ml)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(4.0ml，23mmol)和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(2.47g，11.5mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到700mg(44％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.49min；MS(ESIpos):m/z＝415[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.230(0.75),2.072(1.48),2.637(0.43),2.673(11.78),2.681(16.00),2.689(11.82),2.768(3.11),2.775(3.17),2.794(6.21),2.801(6.05),2.820(3.05),2.827(2.79),3.198(12.36),3.206(15.47),3.214(10.99),6.093(0.84),6.100(1.59),6.107(0.81),6.185(1.70),6.193(3.26),6.200(1.61),6.278(0.82),6.286(1.55),6.292(0.76),6.992(10.27),7.006(11.00),7.245(11.91),7.259(10.16),7.354(6.80),7.367(8.11),7.486(5.14),7.489(4.50),7.500(4.18),7.503(3.69),7.816(8.73),7.819(7.50).
实施例47A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-(2'-溴-4'-氯[1,1’-联苯]-4-基)-4-(2,2-二氟乙基)哌嗪(实施例46A，100mg，241μmol)和1-(3-哌啶基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例5A，对映异构体1制备，70.7mg，241μmol)在甲苯(2.0ml)中的溶液用RuPhos Pd G3(40.2mg,48.0μmol)和碳酸铯(196mg,601μmol)处理。将反应物在100℃下搅拌40小时，然后冷却并用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。将滤液浓缩并通过制备型HPLC(方法12)纯化，得到35.0mg(60％纯度，14％收率)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法4):Rt＝2.95min；MS(ESIpos):m/z＝626[M+H]+
实施例48A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下，将1-[1-[5-氯-2-(4-哌嗪-1-基苯基)苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸(实施例18A，对映异构体2,400mg，75％纯度，445μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.2ml)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(460μl，2.7mmol)和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(286mg，1.33mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到82.5mg(30％收率)标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.93min；MS(ESIpos):m/z＝626[M+H]+
实施例49A
4-甲基苯-1-磺酸3,3-二氟丙酯
在氩气下，将3,3-二氟丙-1-醇(100mg，1.04mmol)在二氯甲烷(970μl)和吡啶(680μl)中的溶液在室温下搅拌30分钟并冷却至-10℃。然后加入4-甲基苯-1-磺酰氯(238mg，1.25mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤一次，经硫酸钠干燥并蒸发，得到202mg(定量)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.173(0.86),2.181(0.93),2.192(1.13),2.202(1.71),2.209(1.72),2.220(1.14),2.230(0.86),2.238(0.85),2.287(7.61),2.431(16.00),4.126(3.53),4.136(6.70),4.146(3.44),4.800(0.70),4.811(1.36),4.823(0.67),6.006(0.79),6.092(0.79),6.099(1.59),6.106(0.78),6.192(0.81),6.200(0.42),7.103(1.84),7.116(1.98),7.467(2.27),7.480(2.14),7.494(3.88),7.508(4.20),7.798(5.08),7.812(4.60),8.170(0.48),8.182(0.75),8.193(0.51),8.629(0.50),8.845(0.48),9.123(0.91),9.132(0.90).
实施例50A
1-(3,3-二氟丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(80.0mg，278μmol)在乙腈(3.5ml，66mmol)中的溶液用4-甲基苯-1-磺酸3,3-二氟丙酯(实施例49A，83.4mg，333μmol)、碳酸钾(192mg，1.39mmol)和碘化钾(4.61mg，27.8μmol)处理并在70℃下搅拌过夜。将反应混合物与100mg反应物合并，经硅藻土过滤并用乙腈冲洗。蒸发滤液并通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，得到152mg(66％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝367[M+H]+
实施例51A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(3,3-二氟丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，94.5mg，172μmol)和1-(3,3-二氟丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例50A；75.5mg，206μmol)在甲苯(960μl)和乙醇(960μl)中的溶液用碳酸钠水溶液(260μl，2.0M，520μmol)和Pd(PPh3)4(9.93mg，8.59μmol)处理并在100℃下搅拌2小时。加入另外的1-(3,3-二氟丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例51A；75.5mg，206μmol)、碳酸钠水溶液(260μl，2.0M，520μmol)和Pd(PPh3)4(9.93mg，8.59μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。蒸发滤液并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到50.9mg(46％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.16min；MS(ESIpos):m/z＝640[M+H]+
实施例52A
1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，290mg，516μmol)在THF/甲醇混合物(10:1)(11ml)中的溶液用氢氧化锂水溶液(5.2ml，1.0M，5.2mmol)处理，并在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物，得到316mg(73％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.62min；MS(ESIpos):m/z＝534[M+H]+
实施例53A
1-(1-{4-氯-4'-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基][联苯]-2-基}哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸2,2,2-三氟乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(实施例52A，对映异构体1，100mg，187μmol)在DMF(1.7ml)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(100μl，580μmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(81μl，560μmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌2小时，用甲酸酸化并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到88mg(67％收率)标题化合物
LC-MS(方法4):Rt＝3.01min；MS(ESIpos):m/z＝698[M+H]+
实施例54A
1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例16A制备，150mg，273μmol)在甲苯/乙醇混合物(1:1)(4ml)中的溶液用1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(94.3mg，327μmol)、碳酸氢钠水溶液(270μl，2.0M，550μmol)和Pd(PPh3)4(15.8mg，13.6μmol)处理。将所得悬浮液在95℃下搅拌2小时并蒸发。通过快速色谱法(氨基相硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到140mg(77％纯度，70％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.83min；MS(ESIpos):m/z＝562[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.072(16.00),1.243(0.85),1.255(1.77),1.267(0.86),1.990(0.47),2.828(0.59),2.836(0.73),2.845(0.64),3.066(0.69),3.075(0.78),3.083(0.60),3.323(0.68),3.926(0.89),4.236(0.72),4.248(0.69),6.942(0.61),6.957(0.63),7.060(0.46),7.063(0.55),7.142(0.66),7.156(0.41),7.416(0.71),7.430(0.65),8.063(0.79).
实施例55A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下，将1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例54A，对映异构体2，140mg，77％纯度，249μmol)在DMF中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(130μl，750μmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(110μl，750μmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到70.0mg(44％收率)标题化合物
LC-MS(方法4):Rt＝3.09min；MS(ESIpos):m/z＝644[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.97),0.008(2.11),1.234(2.43),1.252(4.96),1.270(2.41),1.398(16.00),1.988(0.44),2.366(0.44),2.608(0.51),2.710(0.46),2.757(1.56),2.769(2.16),2.780(1.74),2.957(0.71),2.983(0.41),3.169(1.72),3.181(2.13),3.193(1.70),3.211(0.99),3.236(1.77),3.262(1.40),3.288(0.80),4.214(0.69),4.231(2.18),4.249(2.11),4.267(0.64),6.965(1.74),6.987(1.91),7.064(1.24),7.069(1.63),7.086(0.69),7.106(1.15),7.111(0.99),7.144(2.00),7.164(0.99),7.421(2.07),7.443(1.86),8.064(1.77).
实施例56A
1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪
将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(300mg，1.04mmol)在THF(6.4ml)中的溶液用3,3,3-三氟丙醛(481mg，4.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(662mg，3.12mmol)处理并在55℃下搅拌4小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到482mg(73％纯度，88％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.54min；MS(ESIpos):m/z＝385[M+H]+
实施例57A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，100mg，182μmol)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪(实施例56A，115mg，73％纯度，218μmol)在甲苯/乙醇混合物(1:1)(2ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(270μl，2.0M，550μmol)和Pd(PPh3)4(10.5mg，9.09μmol)处理并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用甲酸酸化并经EXtrelut NT 3柱过滤。用乙酸乙酯冲洗柱并蒸发滤液。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水)纯化，得到73.0mg(59％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.64min；MS(ESIpos):m/z＝658[M+H]+
实施例58A
1-(2,2-二甲基丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(300mg，1.04mmol)置于6.4ml THF中并加入N,N-二异丙基乙胺(270μl，1.6mmol)。然后加入2,2-二甲基丙醛(450μl，4.2mmol)并将混合物搅拌10分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(662mg，3.12mmol)并将混合物在55℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到366mg目标化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.38min；MS(ESIpos):m/z＝359[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.874(11.03),1.259(16.00),1.358(0.55),2.094(2.28),2.582(1.32),2.589(1.74),2.598(1.38),3.177(1.08),3.186(1.41),3.193(1.12),6.868(1.03),6.882(1.05),7.490(1.08),7.504(0.99).
实施例59A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(2,2-二甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸(对映异构体1)
将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备,50.0mg,90.9μmol)和1-(2,2-二甲基丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例58A，35.8mg，100μmol)在氩气下溶解于甲苯/乙醇(0.5/0.5ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(5.25mg，4.55μmol)和2M碳酸钠溶液(136μl，273μmol)并在100℃下搅拌2.5h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液蒸发。将残余物溶解在乙腈/TFA/水中并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)。得到45mg目标化合物(理论值的63％，纯度95％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.27min；MS(ESIpos):m/z＝632[M-TFA+H]+
实施例60A
1-(环丁基甲基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(350mg,1.21mmol)置于7.4ml THF中并加入N,N-二异丙基乙胺(320μl，1.8mmol)。然后加入环丁烷甲醛(409mg，4.86mmol)并将混合物搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(772mg，3.64mmol)并将混合物在55℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化。得到394mg目标化合物(理论值的91％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.37min；MS(ESIpos):m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.071(2.26),1.257(16.00),1.650(0.55),1.666(0.53),2.013(0.48),2.027(0.46),2.357(1.03),2.369(1.16),2.441(1.51),2.517(0.56),3.164(1.16),3.172(1.51),3.180(1.10),5.744(1.42),6.865(1.06),6.879(1.11),7.486(1.12),7.500(1.06).
实施例61A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(环丁基甲基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸(对映异构体1)
将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，50.0mg，90.9μmol)和1-(环丁基甲基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例60A，35.6mg，100μmol)在氩气下溶解在甲苯/乙醇(0.50/0.50ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(5.25mg，4.55μmol)和2M碳酸钠溶液(136μl，273μmol)并在100℃下搅拌2h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液蒸发。将残余物溶解在乙腈/TFA/水中并通过制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。得到43mg目标化合物(理论值的64％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.10min；MS(ESIpos):m/z＝630[M-TFA+H]+
实施例62A
1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(700mg,2.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液用碳酸钾(1.01g，7.29mmol)和3-(溴甲基)-1,1-二氟环丁烷(674mg，3.64mmol)处理。将反应物在80℃下搅拌过夜，然后用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤，浓缩并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到325mg(34％收率)的标题化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.259(16.00),2.661(0.40),3.210(0.96),3.219(1.31),3.227(1.07),3.499(0.83),4.086(1.05),4.097(1.13),6.909(1.06),6.923(1.06),7.512(1.21),7.526(1.10).
实施例63A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[(3,3-二氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，70.0mg，127μmol)和1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(类似于实施例62A制备，59.9mg，153μmol)在甲苯/乙醇(1:1，1.8ml)中的溶液用Pd(PPh3)4(7.36mg，6.37μmol)和碳酸钠水溶液(190μl，2.0M，380μmol)处理，并将反应物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物用乙腈稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到34.0mg(38％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝1.12min；MS(ESIpos):m/z＝666[M+H]+
实施例64A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[(3,3-二氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例16A，对映异构体2制备，80.0mg，145μmol)和1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例13A，61.5mg，88％纯度，175μmol)在甲苯/乙醇(1:1，2.0ml)中的溶液用Pd(PPh3)4(8.41mg,7.27μmol)和碳酸钠水溶液(220μl，2.0M，440μmol)处理，并将反应物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到52.7mg(54％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.17min；MS(ESIpos):m/z＝666[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.243(7.72),1.254(16.00),1.266(7.89),1.549(0.80),1.570(0.85),1.753(1.11),1.776(0.93),1.893(0.87),1.899(0.80),1.914(0.92),1.934(0.44),2.001(1.10),2.017(0.76),2.272(0.92),2.383(0.89),2.423(0.66),2.598(1.08),2.614(1.82),2.634(1.00),2.652(0.82),2.686(1.27),2.939(1.25),2.956(2.44),2.974(1.46),3.072(1.29),3.090(1.23),3.155(2.78),3.214(1.48),3.227(1.36),4.223(2.30),4.235(7.05),4.246(6.81),4.258(2.13),4.359(0.71),4.377(1.21),4.394(0.67),6.958(3.06),6.972(3.14),7.064(3.82),7.067(4.60),7.086(2.25),7.089(1.63),7.100(3.29),7.103(2.89),7.142(5.99),7.155(3.63),7.418(4.34),7.432(4.00),8.053(6.94).
实施例65A
1-[(3-氟环丁基)甲基]-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(687mg，2.38mmol)溶解在29ml DMF中。加入碳酸钾(659mg，4.77mmol)和1-(溴甲基)-3-氟环丁烷(438mg，2.62mmol)并将混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度：乙酸乙酯10％-35％)。得到348mg目标化合物(理论值的39％)。
LC-MS(方法3):Rt＝0.69min；MS(ESIpos):m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.257(16.00),2.362(1.07),2.375(1.31),2.450(1.01),2.458(1.33),2.466(1.09),3.172(1.02),3.180(1.24),3.188(0.99),6.868(1.02),6.883(1.04),7.490(1.12),7.504(1.02).
实施例66A
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(3-氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸加合物(对映异构体1)
将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，150mg，267μmol)和1-[(3-氟环丁基)甲基]-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例65A，110mg，294μmol)在氩气下溶解在甲苯/乙醇(1.50/1.50ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(15.4mg，13.4μmol)和2M碳酸钠溶液(400μl，800μmol)并在100℃下搅拌2.5h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液蒸发。将残余物溶解在乙腈/TFA/水中并通过制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。得到130mg目标化合物(理论值的64％)。
LC-MS(方法7):Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝648[M-TFA+H]+
实施例67A
[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基](1-氟环丁基)甲酮
将1-氟环丁烷-1-羧酸(269mg，2.28mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液用HATU(788mg，2.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(720μl，4.1mmol)处理并在室温下搅拌10分钟。加入1-(4-溴苯基)哌嗪(500mg，2.07mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜，然后加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，浓缩，并用制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到440mg(62％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.15min；MS(ESIpos):m/z＝341[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.486(1.46),1.501(2.95),1.515(3.10),1.519(2.12),1.530(1.62),1.533(1.37),1.834(0.81),1.841(0.96),1.846(1.02),1.852(2.29),1.859(2.37),1.864(1.39),1.870(2.33),1.876(2.27),1.883(1.00),1.887(0.92),1.894(0.81),2.069(1.17),2.348(1.27),2.353(0.79),2.365(2.52),2.370(2.33),2.380(2.35),2.385(3.91),2.403(3.62),2.408(2.35),2.418(2.12),2.423(2.93),2.440(1.33),2.644(1.60),2.651(2.10),2.659(2.10),2.665(4.14),2.671(3.29),2.682(3.14),2.687(3.75),2.694(1.77),2.702(1.60),2.709(1.21),3.148(11.61),3.156(16.00),3.164(11.71),3.260(0.42),3.555(4.79),3.634(4.79),6.903(1.50),6.909(14.56),6.924(15.31),6.930(1.50),7.351(1.60),7.356(15.88),7.371(14.65),7.377(1.29).
实施例68A
1-(4-溴苯基)-4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪
在氩气下，将[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基](1-氟环丁基)甲酮(实施例67A，440mg，1.29mmol)在THF(8.9ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(26ml，1M，26mmol)逐滴处理，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应小心地用甲醇猝灭并浓缩。用制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到300mg(71％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝327[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.493(1.79),1.508(1.95),1.764(2.01),2.184(7.41),2.383(0.42),2.604(13.67),2.659(5.19),3.111(16.00),3.245(0.40),3.256(0.53),3.323(0.56),6.868(7.05),6.882(7.58),7.321(6.99),7.334(6.82).
实施例69A
1-[(1-氟环丁基)甲基]-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
在氩气下，将1-(4-溴苯基)-4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪(实施例68A，100mg，306μmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(116mg,458μmol)、Pd(dppf)Cl2(8.39mg,9.17μmol)和乙酸钾(90.0mg,917μmol)在1,4-二噁烷(2.8ml)中的溶液在105℃下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗并蒸发滤液。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，随后通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到95.0mg(83％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.42min；MS(ESIpos):m/z＝375[M+H]+
实施例70A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例16A，对映异构体2，150mg，273μmol)和(4-{4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基}苯基)硼酸(实施例69A，95.6mg，327μmol)在甲苯/乙醇(1:1，4.0ml)中的溶液用Pd(PPh3)4(15.8mg，13.6μmol)和碳酸钠的水溶液(410μl，2.0M，820μmol)处理并将反应物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇，梯度)纯化，随后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到59.0mg(33％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.37min；MS(ESIpos):m/z＝648[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.853(0.63),0.883(0.84),0.900(0.82),1.152(0.94),1.169(1.01),1.234(10.30),1.252(16.00),1.270(7.17),1.483(0.58),1.504(1.23),1.526(1.41),1.548(1.16),1.576(1.02),1.750(1.78),1.778(1.57),1.883(0.80),1.910(0.88),1.999(1.26),2.072(1.85),2.140(0.97),2.164(2.01),2.191(3.34),2.208(4.31),2.230(2.74),2.328(1.09),2.366(1.40),2.581(1.05),2.627(10.69),2.641(5.86),2.670(1.30),2.693(5.01),2.710(1.39),2.926(1.09),2.952(2.11),2.979(1.29),3.067(1.21),3.097(1.14),3.155(5.05),3.167(6.36),3.179(4.71),3.213(1.54),3.239(1.47),4.212(1.97),4.230(6.14),4.248(5.92),4.266(1.88),4.380(1.12),5.753(3.31),6.928(0.78),6.952(4.98),6.974(5.30),7.060(3.78),7.065(4.70),7.083(1.97),7.104(3.26),7.109(2.75),7.142(5.56),7.163(2.76),7.413(5.87),7.435(5.25),8.063(5.35),8.143(0.41).
实施例71A
(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基){4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}甲酮
将3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(248mg，1.91mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8.0ml)中的溶液用HATU(660mg，1.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(600μl，3.5mmol)处理并在室温下搅拌10分钟。加入1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(500mg，1.73mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜，然后加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，浓缩，将残余物用制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到450mg(64％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.12min；MS(ESIpos):m/z＝401[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.262(11.68),2.404(3.66),2.408(3.63),3.217(0.58),3.287(16.00),6.891(0.74),6.906(0.79),7.521(0.82),7.535(0.78).
实施例72A
1-[(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基]-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
在氩气下，将[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基](1-氟环丁基)甲酮(实施例71A，440mg，1.29mmol)在THF(6.0ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(17ml，1M，17mmol)逐滴处理，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应小心地用甲醇猝灭并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，得到353mg(定量)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.41min；MS(ESIpos):m/z＝387[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.263(16.00),2.178(4.94),2.185(4.66),2.963(0.91),2.977(1.65),2.989(0.88),3.247(1.91),3.405(0.53),3.417(0.80),3.430(0.69),3.444(0.71),3.458(0.41),6.905(1.08),6.927(1.06),7.523(1.25),7.545(1.06).
实施例73A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，190mg，346μmol)和1-[(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基]-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例72A,160mg,415μmol)在甲苯/乙醇(1:1，5.1ml)中的溶液用Pd(PPh3)4(20.0mg，17.3μmol)和碳酸钠水溶液(520μl，2M，1.0mmol)处理，并将反应物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇，梯度)纯度，随后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到100mg(44％收率)的标题化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.234(1.35),1.243(4.18),1.255(7.84),1.267(4.12),1.547(0.63),1.568(0.69),1.749(0.85),1.772(0.74),1.897(0.68),1.910(0.71),2.014(16.00),2.018(16.00),2.561(5.12),2.589(0.83),2.611(1.26),2.629(0.68),2.670(6.03),2.940(0.81),2.958(1.58),2.975(0.92),3.069(0.95),3.087(0.89),3.161(5.07),3.215(1.17),3.229(1.17),4.224(1.20),4.235(3.51),4.247(3.50),4.259(1.25),4.363(0.51),4.379(0.90),4.397(0.51),6.945(3.32),6.959(3.48),7.063(3.04),7.084(1.35),7.097(1.91),7.141(2.88),7.154(1.86),7.411(3.68),7.426(3.46),8.053(3.83),8.133(0.83).
实施例74A
[2-反式-氟环丙基]{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}甲酮(外消旋体)
将反式-2-氟环丙烷-1-羧酸(278mg，2.67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液用HATU(924mg，2.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(850μl,4.9mmol)处理并在室温下搅拌10分钟。加入1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(700mg，2.43mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜，然后加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，浓缩并将残余物用制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到696mg(74％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.04min；MS(ESIpos):m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.264(16.00),3.210(0.41),3.583(0.56),3.821(0.61),6.919(1.02),6.941(1.11),7.518(1.18),7.539(1.10).
实施例75A
1-{[2-反式-氟环丙基]甲基}-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(外消旋体)
在氩气下，将[2-反式-氟环丙基]{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基}甲酮(实施例74A，696mg，1.86mmol)在THF(17ml)中的溶液用BH3·THF络合物溶液(37ml，1M，37mmol)逐滴处理并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应小心地用甲醇猝灭并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，得到422mg(57％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.29min；MS(ESIpos):m/z＝361[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.260(3.81),1.264(16.00),3.024(0.51),3.034(0.82),3.042(0.55),3.448(0.58),3.455(0.40),3.461(0.51),6.919(1.01),6.933(1.04),7.526(1.15),7.541(1.04).
实施例76A
1-{1-[4-氯-4'-(4-{[2-反式-氟环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非对映异构体混合物1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，120mg，218μmol)和1-{[2-反式-氟环丙基]甲基}-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例75A，外消旋体，94.3mg，262μmol)在甲苯/乙醇(1:1，3.2ml)中的溶液用Pd(PPh3)4(12.6mg，10.9μmol)和碳酸钠水溶液(330μl，2M，650μmol)处理，并将反应物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇，梯度)纯化，随后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到60mg(42％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.99min；MS(ESIpos):m/z＝634[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.523(1.19),0.534(1.27),0.541(1.25),0.552(1.14),0.562(0.43),1.018(0.48),1.030(0.50),1.036(0.61),1.041(0.55),1.048(0.53),1.052(0.57),1.066(0.51),1.071(0.67),1.077(0.54),1.084(0.51),1.088(0.46),1.243(7.74),1.254(16.00),1.266(7.74),1.357(0.43),1.377(0.51),1.388(0.60),1.400(0.51),1.554(0.75),1.576(0.77),1.756(0.99),1.778(0.80),1.893(0.78),1.899(0.72),1.913(0.79),2.004(0.95),2.021(0.74),2.128(0.71),2.134(0.70),2.141(0.74),2.149(1.18),2.156(0.90),2.162(0.88),2.169(0.84),2.272(0.89),2.277(0.90),2.282(0.87),2.288(0.77),2.293(0.72),2.299(0.64),2.304(0.63),2.423(0.41),2.563(1.81),2.572(2.46),2.581(2.22),2.593(2.68),2.598(2.49),2.615(2.13),2.634(0.78),2.652(0.46),2.939(1.18),2.957(2.19),2.975(1.32),3.078(1.06),3.096(1.00),3.178(3.84),3.186(6.70),3.195(3.79),3.215(1.43),3.230(1.22),4.223(2.16),4.235(6.44),4.247(6.23),4.259(1.94),4.363(0.64),4.382(1.05),4.399(0.62),4.498(0.99),4.508(0.92),4.606(0.97),4.616(0.96),5.747(2.68),6.966(5.35),6.980(5.65),7.063(4.00),7.067(4.87),7.088(2.37),7.091(1.72),7.101(3.41),7.105(2.93),7.144(6.03),7.158(3.64),7.420(6.35),7.435(5.82),8.057(6.64),8.138(1.37).
实施例77A
1-[-1-(4-氯-4'-{4-[2-反式-氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非对映异构体混合物1)
将2-反式-氟环丙烷-1-羧酸(18.3mg，176μmol)在DMF(1.6ml)中的溶液用HATU(91.3mg，240μmol)、N,N-二异丙基乙胺(84μl，480μmol)处理并在室温下搅拌10分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例19A，对映异构体1，90.0mg，160μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化反应混合物，得到72.0mg(69％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.79min；MS(ESIpos):m/z＝648[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.151(0.72),1.162(1.99),1.172(2.53),1.182(2.51),1.193(1.87),1.204(0.82),1.241(8.09),1.253(16.00),1.265(8.14),1.382(0.79),1.392(0.93),1.399(1.25),1.404(0.89),1.419(0.99),1.429(0.92),1.435(1.25),1.441(0.91),1.446(0.89),1.545(1.31),1.565(1.50),1.748(1.78),1.769(1.46),1.888(0.59),1.901(1.42),1.922(1.50),1.942(0.74),2.004(1.80),2.383(0.56),2.423(0.56),2.592(1.38),2.611(2.79),2.629(2.16),2.650(1.30),2.660(1.81),2.678(1.13),2.690(0.99),2.958(1.82),2.975(3.51),2.992(2.08),3.065(1.91),3.085(1.82),3.163(2.00),3.226(2.94),3.245(3.38),3.256(2.92),3.260(2.95),3.315(0.89),3.320(1.66),3.613(3.15),3.849(3.83),4.223(2.69),4.235(7.80),4.247(7.75),4.258(2.58),4.372(1.08),4.390(1.88),4.764(1.38),4.872(1.34),7.010(8.00),7.024(8.47),7.074(7.00),7.095(3.06),7.109(4.38),7.112(3.95),7.156(7.51),7.169(4.87),7.448(8.95),7.463(8.28),8.060(9.80).
通过制备型手性HPLC分离两种非对映异构体[样品制备：71mg溶解在4.7ml乙醇/乙腈/二乙胺混合物(4:4:1)中；进样体积：50μl；柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm，250x20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇92.5:7.5；流速：20ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出28mg先洗脱的非对映异构体1(实施例79A)，和36mg后洗脱的非对映异构体2(实施例80A)。
实施例78A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[2-反式-氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非对映异构体1)
对于分离条件，参见实施例77A。
分析型手性HPLC:Rt＝4.354min,e.e.＝100％[柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm,50x 4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇90:10+0.2％二乙胺；流速：1.0ml/min；温度：23℃；UV检测：220nm]。
LC-MS(方法3):Rt＝1.45min；MS(ESIpos):m/z＝648[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.91),0.146(0.87),1.101(0.46),1.119(0.41),1.140(2.39),1.151(1.71),1.158(4.89),1.167(2.17),1.176(2.61),1.183(2.15),1.199(1.56),1.215(0.67),1.233(7.73),1.250(16.00),1.268(7.74),1.366(0.52),1.374(0.54),1.381(0.64),1.389(0.83),1.400(0.64),1.408(0.62),1.421(0.66),1.429(0.58),1.437(0.66),1.447(0.83),1.456(0.67),1.463(0.58),1.471(0.54),1.534(0.71),1.567(0.80),1.740(1.13),1.773(0.82),1.901(0.75),1.923(0.86),1.953(0.43),2.004(1.11),2.328(0.46),2.367(0.65),2.578(0.94),2.606(1.42),2.630(1.27),2.670(1.42),2.698(0.68),2.710(0.84),2.919(0.92),2.946(1.37),2.973(2.20),2.999(1.30),3.060(1.18),3.088(1.09),3.159(2.21),3.228(2.07),3.246(2.88),3.611(2.73),3.851(3.00),4.212(2.17),4.230(6.68),4.248(6.58),4.265(2.00),4.364(0.66),4.391(1.11),4.735(0.86),4.904(0.88),7.009(5.28),7.031(5.80),7.070(3.94),7.075(5.01),7.092(2.20),7.097(1.31),7.113(3.60),7.118(3.06),7.154(6.13),7.174(3.10),7.448(6.33),7.470(5.68),8.070(6.89).
实施例79A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[2-反式-氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非对映异构体2)
对于分离条件，参见实施例77A。
分析型手性HPLC:Rt＝4.793min,e.e.＝98.9％[柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm,50x 4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇90:10+0.2％二乙胺；流速：1.0ml/min；温度：23℃；UV检测：220nm]。
LC-MS(方法3):Rt＝1.45min；MS(ESIpos):m/z＝648[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(1.15),0.146(1.14),1.101(0.44),1.118(0.45),1.139(2.23),1.157(4.41),1.168(2.19),1.176(2.37),1.184(2.12),1.200(1.60),1.216(0.67),1.234(7.91),1.252(16.00),1.270(7.82),1.365(0.57),1.373(0.58),1.380(0.67),1.391(0.88),1.399(0.65),1.408(0.63),1.420(0.69),1.428(0.62),1.436(0.68),1.446(0.88),1.455(0.66),1.462(0.60),1.470(0.55),1.536(0.78),1.566(0.88),1.740(1.19),1.775(0.90),1.891(0.84),1.922(0.92),1.951(0.45),2.003(1.20),2.328(0.67),2.366(1.01),2.576(0.98),2.603(1.48),2.631(1.28),2.674(1.60),2.690(0.69),2.703(0.69),2.710(1.13),2.920(0.79),2.944(1.46),2.971(2.28),2.998(1.40),3.059(1.24),3.088(1.17),3.155(1.55),3.226(2.16),3.244(2.95),3.615(2.32),3.852(2.81),4.213(2.24),4.231(6.92),4.249(6.78),4.266(2.10),4.362(0.69),4.390(1.21),4.737(0.92),4.900(0.87),7.009(5.65),7.031(6.09),7.070(4.08),7.075(5.22),7.093(2.30),7.097(1.40),7.113(3.77),7.118(3.16),7.154(6.39),7.174(3.22),7.448(6.72),7.469(5.90),8.069(6.68).
实施例80A
1-{1-[4-氯-4'-(4-{[2-反式-氟环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-(4-氯-4’-{4-[2-反式-氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例78A，非对映异构体1，28.0mg，43.2μmol)在THF(1.0ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(860μl，1.0M，860μmol)逐滴处理并将所得混合物在35℃下搅拌过夜。将反应混合物小心地用甲醇猝灭并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到16.0mg(58％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法7):Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝634[M+H]+
实施例81A
1-{1-[4-氯-4'-(4-{[2-反式-氟环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非对映异构体2)
/>
在氩气下，将1-[1-(4-氯-4’-{4-[2-反式-氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例79A，非对映异构体2，28.0mg，43.2μmol)在THF(1.0ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(860μl，1.0M，860μmol)逐滴处理并将所得混合物在35℃下搅拌过夜。将反应混合物小心地用甲醇猝灭并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到18.0mg(66％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法6):Rt＝1.44min；MS(ESIpos):m/z＝634[M+H]+
实施例82A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(立体异构体1)
将(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羧酸(22.4mg，215μmol)在DMF(2.0ml)中的溶液用HATU(112mg，294μmol)、N,N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol)处理并在室温下搅拌10分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例19A，对映异构体1，110mg，196μmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化反应混合物，得到82.0mg(65％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.73min；MS(ESIpos):m/z＝648[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.005(0.50),1.016(0.99),1.021(0.67),1.027(1.11),1.032(1.08),1.037(1.05),1.042(1.15),1.052(0.94),1.063(0.53),1.236(8.27),1.247(16.00),1.259(7.89),1.512(0.64),1.518(0.75),1.524(1.32),1.529(1.21),1.536(1.00),1.541(1.07),1.551(1.16),1.563(1.68),1.568(1.81),1.574(1.11),1.579(0.82),1.749(1.18),1.772(1.02),1.899(0.91),1.919(0.96),1.940(0.47),1.999(1.18),2.068(1.41),2.184(0.56),2.195(1.43),2.207(1.50),2.211(1.53),2.222(1.32),2.234(0.52),2.422(0.45),2.597(0.87),2.612(1.83),2.632(0.88),2.651(0.45),2.949(1.36),2.966(2.55),2.984(1.50),3.068(1.67),3.086(2.06),3.142(1.02),3.213(2.00),3.230(1.55),3.331(0.97),3.598(0.87),3.703(0.90),3.822(1.68),4.218(2.25),4.229(6.70),4.241(6.56),4.253(2.13),4.363(0.77),4.381(1.24),4.399(0.69),4.868(0.62),4.873(0.67),4.878(1.01),4.884(0.96),4.889(0.65),4.894(0.57),4.979(0.56),4.990(0.95),4.995(0.94),5.000(0.66),5.005(0.58),5.744(9.67),7.009(5.95),7.024(6.28),7.071(4.44),7.075(5.33),7.094(2.50),7.098(1.82),7.108(3.48),7.111(3.03),7.154(5.97),7.168(3.84),7.445(6.89),7.460(6.31),8.055(7.13).
实施例83A
1-{1-[4-氯-4'-(4-{[(1S,2S)-2-氟环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(立体异构体1)
在氩气下，将1-[1-(4-氯-4'-{4-[(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例82A；立体异构体1，61.0mg，94.1μmol)在THF(2.0ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(1.9ml，1.0M，1.9mmol)逐滴处理并将所得混合物在35℃下搅拌过夜。将反应混合物小心地用甲醇猝灭并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到18.0mg(28％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法7):Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝634[M+H]+
实施例84A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(立体异构体1)
将(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸(22.4mg,215μmol)在DMF(2.0ml)中的溶液用HATU(112mg，294μmol)、N,N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol)处理并在室温下搅拌10分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例19A，对映异构体1，110mg，196μmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到83.0mg(65％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.73min；MS(ESIpos):m/z＝648[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.007(0.50),1.018(1.04),1.023(0.73),1.028(1.16),1.033(1.13),1.038(1.10),1.043(1.20),1.049(0.74),1.054(1.05),1.063(0.53),1.157(0.44),1.168(0.50),1.239(8.29),1.251(16.00),1.263(7.80),1.514(0.77),1.520(0.89),1.525(1.34),1.531(1.33),1.537(1.25),1.543(1.51),1.552(1.11),1.557(1.32),1.564(2.16),1.569(1.68),1.575(0.96),1.581(0.85),1.747(1.33),1.769(1.08),1.888(0.40),1.903(1.02),1.922(1.09),1.943(0.55),2.003(1.34),2.020(0.94),2.069(0.97),2.186(0.60),2.198(1.46),2.210(1.63),2.213(1.65),2.225(1.38),2.236(0.53),2.591(0.93),2.611(1.96),2.627(0.96),2.952(1.44),2.969(2.76),2.987(1.58),3.065(1.96),3.081(2.23),3.144(1.07),3.222(2.38),3.237(1.90),3.306(1.57),3.597(1.00),3.711(0.99),3.822(2.74),4.221(2.27),4.233(6.86),4.244(6.74),4.256(2.20),4.366(0.84),4.385(1.41),4.402(0.80),4.868(0.60),4.878(1.05),4.884(1.06),4.894(0.58),4.979(0.56),4.989(1.08),4.994(1.03),5.005(0.62),5.745(12.44),7.010(6.21),7.025(6.54),7.071(4.56),7.074(5.45),7.094(2.51),7.098(1.81),7.108(3.53),7.111(3.16),7.154(6.01),7.168(3.78),7.446(7.04),7.460(6.49),8.058(7.48).
实施例85A
1-{1-[4-氯-4'-(4-{[(1R,2R)-2-氟环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(立体异构体1)
在氩气下，将1-[1-(4-氯-4'-{4-[(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例84A，立体异构体1，65.0mg，100μmol)在THF(4.0ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(2.0ml，1.0M，2.0mmol)逐滴处理，并将所得混合物在室温下搅拌5小时。加入BH3·THF络合物的溶液(1.0ml，1.0M，1.0mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜并在50℃下搅拌2小时。将反应混合物小心地用甲醇猝灭并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到7.00mg(11％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝634[M+H]+
实施例86A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(螺[2.2]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(对映异构体1)
在0℃下，将1-[1-{4-氯-4'-[4-(螺[2.2]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(实施例53，对映异构体1，33.0mg，52.5μmol)在甲醇(260μl)中的溶液将用亚硫酰氯(34μl，460μmol)逐滴处理。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟并在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，得到31.0mg(92％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法7):Rt＝1.48min；MS(ESIpos):m/z＝642[M+H]+
实施例87A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[(螺[2.2]戊-1-基)甲基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{4-氯-4'-[4-(螺[2.2]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(实施例86A，对映异构体1，31.0mg，48.3μmol)在THF(2.7ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(970μl，1.0M，970μmol)逐滴处理，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物小心地用水猝灭并蒸发。将残余物重新溶解在水中并用乙酸乙酯萃取3次。蒸发合并的有机层并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到10.0mg(33％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法8):Rt＝6.94min；MS(ESIpos):m/z＝628[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.704(1.38),0.710(1.20),0.719(1.71),0.727(2.62),0.734(1.48),0.783(1.95),0.789(2.16),0.797(2.24),0.802(2.24),0.823(1.59),0.835(1.40),1.124(1.29),1.235(0.68),1.540(1.21),1.561(1.44),1.733(1.51),1.746(1.72),1.770(1.00),1.904(0.83),1.925(0.89),2.002(1.10),2.594(1.24),2.612(1.89),2.632(1.04),2.651(0.55),2.747(0.85),2.768(1.09),2.781(0.99),2.898(1.17),2.906(0.91),2.920(0.95),2.953(1.57),2.970(4.00),3.075(3.30),3.217(1.26),3.233(1.08),3.402(1.83),3.410(2.02),3.417(2.24),3.423(2.19),3.453(2.00),3.460(2.09),3.473(1.48),3.775(16.00),4.368(0.69),4.386(1.14),6.995(4.33),7.010(4.45),7.073(3.35),7.076(3.86),7.096(1.91),7.109(2.62),7.113(2.27),7.153(4.13),7.167(2.66),7.449(4.68),7.463(4.35),8.075(5.09).
实施例88A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(螺[2.2]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将在二氯甲烷(960μl)中的螺[2.2]戊烷-1-羧酸(18.3mg，163μmol)用HATU(61.9mg，163μmol)、N,N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol)处理并在室温下搅拌10分钟。然后加入1-[1-[5-氯-2-(4-哌嗪-1-基苯基)苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(实施例19A，对映异构体1，100mg，148μmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将有机相用水洗涤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到86.2mg(89％收率)的标题化合物
LC-MS(方法4):Rt＝2.88min；MS(ESIpos):m/z＝656[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.097(0.44),0.683(2.00),0.791(2.40),0.799(2.98),0.806(1.65),0.840(1.97),0.923(2.16),0.930(2.15),0.938(2.00),1.199(2.40),1.204(2.88),1.211(2.89),1.216(2.71),1.239(8.60),1.251(16.00),1.263(7.99),1.420(3.66),1.567(1.24),1.753(1.80),1.776(1.48),1.894(1.33),1.915(1.41),2.000(1.93),2.355(2.48),2.362(2.79),2.374(2.58),2.421(1.50),2.620(2.20),2.640(1.12),2.651(1.12),2.940(1.64),2.957(3.18),2.974(1.88),3.067(2.95),3.206(2.77),3.221(2.29),3.253(2.01),3.299(5.04),3.545(1.06),3.673(3.12),4.221(2.42),4.232(7.42),4.245(7.20),4.256(2.47),4.369(1.69),6.988(7.83),7.003(8.52),7.075(6.96),7.092(3.03),7.106(4.35),7.149(7.17),7.162(4.36),7.438(8.57),7.452(7.97),8.054(8.77).
实施例89A
[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基][2-顺式-(三氟甲基)环丙基]甲酮(外消旋体)
将顺式-2-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸(351mg，2.28mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液用HATU(788mg，2.07mmol)、N,N-二异丙基乙胺(72 0μl，4.1mmol)处理并在室温下搅拌10分钟。然后加入1-(4-溴苯基)哌嗪(500mg，2.07mmol)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将有机相用水洗涤并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到462mg(59％收率)的标题化合物
LC-MS(方法4):Rt＝2.09min；MS(ESIpos):m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.195(1.56),1.204(4.03),1.213(5.13),1.219(6.66),1.228(5.40),1.235(3.81),1.243(1.35),1.400(16.00),1.987(0.48),2.194(0.97),2.205(1.74),2.215(2.30),2.226(1.93),2.238(1.09),2.558(2.88),2.652(0.43),3.117(3.10),3.125(3.67),3.131(3.34),3.202(5.17),3.210(5.18),3.250(0.76),3.262(0.89),3.326(3.03),3.607(4.94),3.614(4.98),3.814(6.01),6.916(12.83),6.931(13.62),7.358(13.72),7.373(12.99).
实施例90A
1-(4-溴苯基)-4-{[2-顺式-(三氟甲基)环丙基]甲基}哌嗪(外消旋体)
在氩气下，将[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-2-顺式-(三氟甲基)环丙基]甲酮(实施例89A，461mg，1.22mmol)在THF(2.4ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(12ml，1M，12mmol)逐滴处理并将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入第二部分BH3·THF络合物(6.1ml，1M，6.1mmol)并将反应物在室温下再搅拌4小时。加入第三部分BH3·THF络合物(6.1ml，1M，6.1mmol)并将反应物在室温下再搅拌24小时。将反应小心地用甲醇猝灭并浓缩。将残余物用快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，然后通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，得到44.9mg(10％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.25min；MS(ESIpos):m/z＝363[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.718(1.40),0.727(2.91),0.741(2.96),0.751(1.56),0.941(1.94),0.950(3.74),0.957(3.35),0.965(4.00),0.973(1.93),1.281(0.51),1.291(1.50),1.302(2.21),1.309(2.19),1.314(2.12),1.324(1.38),1.335(0.44),1.721(2.29),2.283(1.55),2.295(1.73),2.305(2.35),2.315(2.17),2.383(2.74),2.393(2.58),2.403(1.83),2.414(1.69),3.123(11.54),3.131(16.00),3.139(10.92),6.880(14.22),6.895(15.05),7.314(1.64),7.320(15.65),7.335(14.39).
实施例91A
1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-{[2-顺式-(三氟甲基)环丙基]甲基}哌嗪(外消旋体)
在氩气下，将1-(4-溴苯基)-4-[[2-顺式-(三氟甲基)环丙基]甲基]哌嗪(类似于实施例90A制备，193mg，531μmol)，4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(202mg,797μmol)、Pd2dba3(14.6mg,15.9μmol)、XPhos(15.2mg，31.9μmol)和乙酸钾(156mg，1.59mmol)在环戊基甲基醚(5.9ml)中的溶液在105℃下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗，蒸发滤液，得到451mg(75％纯度，定量)的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
LC-MS(方法4):Rt＝1.45min；MS(ESIpos):m/z＝411[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.072(0.65),1.160(16.00),1.168(9.14),1.259(7.01),1.295(2.53),1.897(0.44),2.568(0.51),3.150(0.78),3.206(0.54),3.214(0.71),3.223(0.51),6.889(0.46),6.903(0.47),7.495(0.51),7.509(0.47).
实施例92A
1-{1-[4-氯-4'-(4-{[2-顺式-(三氟甲基)环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非对映异构体混合物1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，70.0mg，127μmol)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-[[2-顺式-(三氟甲基)环丙基]甲基]哌嗪(实施例91A，83.6mg，75％纯度，153μmol)在甲苯/乙醇(1:1，1.8ml)中的溶液用Pd(PPh3)4(7.36mg，6.37μmol)和碳酸钠水溶液(190μl，2M，380μmol)处理，并将反应物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到27.7mg(32％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.14min；MS(ESIpos):m/z＝684[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.60),0.146(0.64),0.761(0.63),0.981(0.69),1.234(7.39),1.252(16.00),1.270(7.60),1.339(0.57),1.545(0.61),1.577(0.70),1.753(1.47),1.784(0.97),1.883(0.70),1.915(0.74),1.997(0.98),2.023(0.61),2.328(1.02),2.333(0.91),2.366(1.13),2.406(0.57),2.592(3.13),2.614(2.92),2.645(1.10),2.666(0.67),2.670(0.78),2.675(0.61),2.710(0.96),2.928(0.95),2.954(1.85),2.981(1.15),3.072(1.12),3.098(1.04),3.181(3.10),3.230(1.24),4.212(2.10),4.230(6.61),4.248(6.35),4.266(1.92),4.350(0.55),4.377(0.98),4.403(0.53),6.974(2.20),6.995(2.37),7.066(3.10),7.071(3.92),7.087(1.86),7.092(1.11),7.107(3.11),7.112(2.67),7.143(6.00),7.164(2.91),7.423(3.14),7.444(2.88),8.064(5.25),8.133(0.48).
实施例93A
1-{1-[4-氯-4'-(4-{[2-顺式-(三氟甲基)环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例16A，对映异构体2制备，70.0mg，127μmol)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-[[2-顺式-(三氟甲基)环丙基]甲基]哌嗪(实施例91A，83.6mg，75％纯度，153μmol)在甲苯/乙醇(1:1，1.8ml)中的溶液用Pd(PPh3)4(7.36mg，6.37μmol)和碳酸钠水溶液(190μl，2M，380μmol)处理，并将反应物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到32.7mg(38％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.14min；MS(ESIpos):m/z＝684[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.62),0.146(0.61),0.758(0.63),0.986(0.69),1.234(7.37),1.252(16.00),1.270(7.59),1.341(0.56),1.546(0.61),1.578(0.72),1.752(1.48),1.785(0.98),1.885(0.69),1.914(0.75),1.998(0.97),2.023(0.64),2.327(1.04),2.332(0.92),2.366(1.05),2.402(0.57),2.592(3.18),2.614(2.92),2.645(1.10),2.665(0.70),2.670(0.84),2.674(0.64),2.710(0.93),2.928(0.95),2.955(1.86),2.981(1.14),3.071(1.08),3.099(1.05),3.181(3.09),3.230(1.29),4.212(2.09),4.230(6.61),4.248(6.38),4.265(1.95),4.350(0.57),4.377(0.96),4.403(0.54),6.974(2.12),6.995(2.31),7.066(3.05),7.071(3.91),7.087(1.90),7.092(1.12),7.107(3.10),7.112(2.68),7.143(6.07),7.163(2.92),7.423(3.08),7.444(2.82),8.063(5.58),8.132(0.45).
实施例94A
[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基][1-(三氟甲基)环丙基]甲酮
将1-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸(703mg，4.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液用HATU(1.58g，4.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4ml，8.3mmol)处理并在室温下搅拌10分钟。加入1-(4-溴苯基)哌嗪(1.00g，4.15mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜，然后加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并将残余物通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到284mg(18％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法6):Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.176(0.53),1.215(2.06),1.225(9.44),1.234(3.41),1.261(0.54),1.281(0.88),1.307(5.68),1.315(11.35),1.319(10.04),1.328(3.65),1.400(3.52),1.987(0.93),3.149(9.71),3.157(13.51),3.166(10.11),3.256(0.54),3.264(0.71),3.317(0.42),3.686(6.57),6.912(1.47),6.918(14.16),6.921(4.64),6.933(15.00),6.938(1.39),7.355(1.60),7.361(16.00),7.365(4.77),7.373(4.82),7.376(14.72),7.382(1.25).
实施例95A
1-(4-溴苯基)-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}哌嗪
在氩气下，将[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基][1-(三氟甲基)环丙基]甲酮(实施例94A，282mg，733μmol)在THF(1.4ml)中的溶液用BH3·THF络合物的溶液(7.3ml，1M，7.3mmol)逐滴处理，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入第二部分BH3·THF络合物(7.3ml，1M，7.3mmol)并将反应物在室温下再搅拌24小时。将反应小心地用甲醇猝灭并浓缩。用制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到139mg(73％纯度，38％收率)的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
LC-MS(方法3):Rt＝0.77min；MS(ESIpos):m/z＝363[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.752(10.75),0.944(0.46),0.970(4.65),0.978(13.12),0.981(12.99),0.989(3.89),1.228(0.90),1.309(0.61),1.318(1.07),1.330(0.42),2.422(0.64),2.562(1.40),2.581(0.84),2.650(0.59),2.773(0.94),2.790(1.75),2.810(0.88),3.000(1.25),3.022(1.11),3.103(13.69),3.112(16.00),3.120(12.89),3.140(0.96),3.149(1.24),3.579(1.67),3.601(1.54),3.698(0.57),6.810(0.64),6.817(0.55),6.865(1.40),6.870(14.23),6.886(15.26),6.891(4.23),6.906(2.93),6.925(1.15),6.939(1.08),6.956(0.82),6.969(0.92),7.209(0.84),7.221(1.22),7.233(1.02),7.245(0.52),7.315(1.43),7.320(15.67),7.332(4.76),7.335(14.57),7.351(2.93),7.366(2.73),8.176(0.70).
实施例96A
1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}哌嗪
在氩气下，将1-(4-溴苯基)-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}哌嗪(实施例95A，137mg，73％纯度，275μmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(105mg，413μmol)、Pd2dba3(7.56mg，8.26μmol)、X-Phos(7.88mg，16.5μmol)和乙酸钾(81.1mg，826μmol)在环戊基甲基醚(2.7ml)中的溶液在105℃下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗，蒸发滤液，得到242mg(39％纯度，84％收率)的标题化合物，其不进一步纯化即使用。
LC-MS(方法4):Rt＝1.94min；MS(ESIpos):m/z＝411[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.980(0.50),0.983(0.48),1.071(0.47),1.159(8.83),1.168(16.00),1.259(3.13),2.035(0.88),7.887(0.63).
实施例97A
1-{1-[4-氯-4'-(4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，80.0mg，145μmol)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-{[1-(三氟甲基)环丙基]甲基}哌嗪(类似于实施例96A制备，82.1mg，86％纯度，160μmol)在甲苯/乙醇(1:1，2.0ml)中的溶液用Pd(PPh3)4(8.41mg，7.27μmol)和碳酸钠水溶液(220μl，2.0M，440μmol)处理，并将反应物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到29.4mg(29％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝3.09min；MS(ESIpos):m/z＝684[M+H]+
实施例98A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[2-(三氟甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将1-[1-[5-氯-2-(4-哌嗪-1-基苯基)苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例19A，对映异构体1，100mg，178μmo)在N,N-二甲基甲酰胺(1.8ml)中的溶液用碳酸钾(73.8mg，534μmol)和1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(31μl，270μmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释。将混合物用二氯甲烷萃取，然后将有机相通过Chromabond柱过滤并浓缩。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)浓缩残余物，得到31.0mg(25％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.59min；MS(ESIpos):m/z＝675[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.021(0.52),1.240(8.40),1.252(16.00),1.264(8.05),1.553(1.06),1.575(1.16),1.757(1.42),1.779(1.19),1.892(1.14),1.913(1.21),1.933(0.61),2.001(1.51),2.383(0.49),2.422(0.59),2.600(7.40),2.608(9.46),2.616(8.88),2.636(1.28),2.651(0.55),2.692(3.38),2.701(6.44),2.710(3.46),2.938(1.50),2.956(2.96),2.973(1.74),3.075(1.58),3.093(1.44),3.169(6.59),3.178(8.46),3.185(6.42),3.212(1.88),3.226(1.58),3.314(1.15),4.198(4.28),4.207(8.11),4.216(4.41),4.221(2.86),4.233(7.26),4.245(7.06),4.257(2.33),4.360(0.86),4.377(1.53),6.964(6.36),6.979(6.67),7.063(4.69),7.067(5.65),7.087(2.46),7.090(1.96),7.100(3.61),7.103(3.25),7.144(6.05),7.157(3.77),7.418(7.19),7.432(6.69),8.053(7.93).
实施例99A
1-{1-[4'-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，50.0mg，83.5μmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液用碳酸钾(23.1mg，167μmol)和乙酰氯(8.9μl，130μmol)处理并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用氢氧化钠水溶液(1N)稀释并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到52.0mg(定量)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.68min；MS(ESIpos):m/z＝604[M+H]+
实施例100A
1-{1-[4-氯-4'-(4-丙酰基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将1-{(-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，50.0mg，83.5μmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液用碳酸钾(23.1mg，167μmol)和丙酰氯(11μl，130μmol)处理并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到53.0mg(94％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.78min；MS(ESIpos):m/z＝618[M+H]+
实施例101A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将2-甲基丙酸(16μl,170μmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液用HATU(57.8mg，152μmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μl，300μmol)处理。然后加入1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，91.0mg，152μmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到67.0mg(70％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.85min；MS(ESIpos):m/z＝632[M+H]+
实施例102A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-氟-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将2-氟-2-甲基丙酸(17.7mg，167μmol)在DMF(730μl)中的溶液用HATU(57.8mg，152μmol)、N,N-二异丙基乙胺(53μl，300μmol)处理，最后加入l-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，91.0mg，152μmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，得到41mg(41％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.94min；MS(ESIpos):m/z＝650[M+H]+
实施例103A
1-{1-[4'-(4-丁酰基哌嗪-1-基)-4-氯[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，50.0mg，83.5μmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液用碳酸钾(23.1mg，167μmol)和丁酰氯(13μl，130μmol)处理，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到51.0mg(92％纯度，89％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.85min；MS(ESIpos):m/z＝632[M+H]+
实施例104A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液用碳酸钾(27.7mg，201μmol)和3-甲氧基丙酰氯(18.4mg，150μmol)处理并在室温下搅拌2小时。加入另外的3-甲氧基丙酰氯(18.4mg，150μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到63.3mg(90％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.72min；MS(ESIpos):m/z＝648[M+H]+
实施例105A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将环丙烷羧酸(13μl，170μmol)在DMF(1.5ml)中的溶液用HATU(57.8mg，152μmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μl，300μmol)处理。然后加入1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，91.0mg，152μmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到104mg(80％纯度，87％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.80min；MS(ESIpos):m/z＝630[M+H]+
实施例106A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(1-氟环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将1-氟环丙烷-1-羧酸(17.4mg，167μmol)在DMF(730μl)中的溶液用HATU(57.8mg，152μmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μl，300μmol)处理。然后加入1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，91.0mg，152μmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到24mg(24％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.90min；MS(ESIpos):m/z＝648[M+H]+
实施例107A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-氟环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液用碳酸钾(27.7mg，201μmol)和2-氟环丙烷-1-甲酰氯(18.4mg，150μmol)处理并在室温下搅拌1小时。加入另外的2-氟环丙烷-1-甲酰氯(18.4mg，150μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到55.0mg(85％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.72min；MS(ESIpos):m/z＝648[M+H]+
实施例108A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[2,2-二氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非对映异构体混合物1)
将2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(56.1mg，459μmol)在DMF(2.0ml)中的溶液用HATU(159mg，418μmol)和N,N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)处理。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，250mg，418μmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(28mg，230μmol)、HATU(80mg，209μmol)和N,N-二异丙基乙胺(145μl，0.85mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化反应混合物，得到191mg(69％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.80min；MS(ESIpos):m/z＝666[M+H]+
通过制备型手性HPLC分离两种非对映异构体[样品制备：190mg溶于3ml甲醇+3ml乙腈+5ml四氢呋喃；进样体积：150μl；柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm，250x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇70:30；流速：17ml/min；温度：40℃；紫外检测：210nm]。分离后，分离出65mg先洗脱的非对映异构体1(实施例109A)和66mg后洗脱的非对映异构体2(实施例110A)。
实施例109A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[2,2-二氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非对映异构体1)
对于分离条件，参见实施例108A。
分析型手性HPLC:Rt＝2.066min,e.e.＝100％[柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm,50x 4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇70:30+0.2％二乙胺；流速：1.0ml/min；温度：23℃；UV检测：220nm]。
LC-MS(方法4):Rt＝2.81min；MS(ESIpos):m/z＝666[M+H]+
实施例110A
1-[1-(4-氯-4'-{4-[2,2-二氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非对映异构体2)
对于分离条件，参见实施例108A。
分析型手性HPLC:Rt＝3.386min,e.e.＝100％[柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm,50x 4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇70:30+0.2％二乙胺；流速：1.0ml/min；温度：23℃；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4):Rt＝2.80min；MS(ESIpos):m/z＝666[M+H]+
实施例111A
1-{1-[4-氯-4'-(4-{[2,2-二氟环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非对映异构体混合物1)
在氩气下，将1-[1-(4-氯-4'-{4-[(1RS)-2,2-二氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例108A，对映异构体1制备，227mg，339μmol)在THF(16ml)中的溶液中用BH3·THF络合物的溶液(3.4ml，1.0M，3.4mmol)逐滴处理并将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入额外的BH3·THF络合物的溶液(1.7ml，1.0M，1.7mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物小心地用甲醇猝灭并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物，得到98.5mg(45％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.10min；MS(ESIpos):m/z＝652[M+H]+
实施例112A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(环丁烷羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将环丁烷羧酸(9.6μl，100μmol)在DMF(2.0ml)中的溶液用HATU(38.1mg，100μmol)和N,N-二异丙基乙胺(52μl)处理。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物，得到44.0mg(68％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.92min；MS(ESIpos):m/z＝644[M+H]+
实施例113A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将3,3-二氟环丁烷-1-羧酸(22.8mg，167μmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液用HATU(57.8mg，152μmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μl，300μmol)处理。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，91.0mg，152μmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到76.0mg(71％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.81min；MS(ESIpos):m/z＝680[M+H]+
实施例114A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(13.0mg，100μmol)在DMF(2.0ml)中的溶液用HATU(38.1mg，100μmol)和N,N-二异丙基乙胺(52μl，300μmol)处理。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入另外的3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(13.0mg，100μmol)、HATU(38.1mg，100μmol)和N,N-二异丙基乙胺(52μl，300μmol)并且将所得混合物在室温下搅拌4小时。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化反应混合物，得到43.0mg(64％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.83min；MS(ESIpos):m/z＝674[M+H]+
实施例115A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将3-甲基丁酸(18μl，170μmol)在DMF(1.5ml)中的溶液用HATU(57.8mg，152μmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μl，300μmol)处理。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，91.0mg，152μmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到80.0mg(79％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.92min；MS(ESIpos):m/z＝646[M+H]+
实施例116A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸甲酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(54.2mg，334μmol)和甲醇(14μl，330μmol)在THF(1.3ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，50.0mg，83.5μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到43.9mg(82％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝2.88min；MS(ESIpos):m/z＝620[M+H]+
实施例117A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(54.2mg，334μmol)和乙醇(20μl，330μmol)在THF(380μl)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，50.0mg，83.5μmol)并将所得混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到58.0mg(85％纯度，93％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝2.96min；MS(ESIpos):m/z＝634[M+H]+
实施例118A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸丙-2-基酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(54.2mg，334μmol)和丙-2-醇(26μl，330μmol)在THF(380μl)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，50.0mg，83.5μmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到53.0mg(84％纯度，82％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝3.06min；MS(ESIpos):m/z＝648[M+H]+
实施例119A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸环丙酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(65.0mg，401μmol)和环丙醇(25μl，400μmol)在THF(1.5ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A制备，60.0mg，100μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到57.0mg(65％纯度，57％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法3):Rt＝1.55min；MS(ESIpos):m/z＝646[M+H]+
实施例120A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸丙酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(65.0mg，401μmol)和丙-1-醇(30μl，400μmol)在THF(1.5ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)并将所得混合物在室温下搅拌两天。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到72.3mg(定量)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝3.05min；MS(ESIpos):m/z＝648[M+H]+
实施例121A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸2-甲基丙酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(65.0mg，401μmol)和2-甲基丙-1-醇(37μl，400μmol)在THF(1.5ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的2-甲基丙-1-醇(37μl，400μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到29.2mg(44％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法7):Rt＝1.66min；MS(ESIpos):m/z＝662[M+H]+
实施例122A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸环丙基甲酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(65.0mg，401μmol)和环丙基甲醇(28.9mg，401μmol)在THF(1.5ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到74.0mg(87％纯度，97％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法7):Rt＝1.61min；MS(ESIpos):m/z＝660[M+H]+
实施例123A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸环丁基甲酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(65.0mg,401μmol)和环丁基甲醇(38μl，400μmol)在THF(1.5ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到91.5mg(79％纯度，定量)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法7):Rt＝1.69min；MS(ESIpos):m/z＝674[M+H]+
实施例124A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸2-甲氧基乙酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(65.0mg，401μmol)和2-甲氧基乙-1-醇(32μl，400μmol)在THF(1.5ml)中的溶液在室温下搅拌45分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到83.5mg(78％纯度，98％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法3):Rt＝1.48min；MS(ESIpos):m/z＝664[M+H]+
实施例125A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸3-甲氧基丙酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(65.0mg，401μmol)和3-甲氧基丙-1-醇(36.1mg，401μmol)在THF(1.5ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到71.0mg(76％纯度，80％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法7):Rt＝1.55min；MS(ESIpos):m/z＝678[M+H]+
实施例126A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(65.0mg，401μmol)和2-(三氟甲氧基)乙-1-醇(52.2mg，401μmol)在THF(1.5ml)中的溶液在室温下搅拌20分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到67.0mg(83％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝2.94min；MS(ESIpos):m/z＝718[M+H]+
实施例127A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(65.0mg,401μmol)和甲胺(200μl,2.0M,400μmol)在DMF(2.0ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，60.0mg，100μmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将残余物在水(3ml)中研磨。将固体滤出，溶解在二氯甲烷中并蒸发，得到9.30mg(14％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.59min；MS(ESIpos):m/z＝619[M+H]+
实施例128A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(54.2mg，334μmol)和乙胺盐酸盐(27.3mg，334μmol)在DMF(2.0ml)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入1-{1-[4-氯-4’-(哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(类似于实施例12A，对映异构体1制备，50.0mg，83.5μmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时并蒸发。将残余物重新溶解在水中并滤出固体，得到34.0mg(64％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.67min；MS(ESIpos):m/z＝633[M+H]+
实施例129A
1-(甲磺酰基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
在0℃下，将1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(60.0mg，208μmol)在二氯甲烷(2.4ml)中的溶液用三乙胺(70μl，500μmol)和甲磺酰氯(18μl，230μmol)处理。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发，得到80.0mg(定量)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝1.97min；MS(ESIpos):m/z＝367[M+H]+
实施例130A
1-[1-{4-氯-4'-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，80.0mg，145μmol)和1-(甲磺酰基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例129A，58.6mg，160μmol)在甲苯(710μl)和乙醇(710μl)中的溶液用碳酸钠水溶液(220μl，2.0M，440μmol)和Pd(PPh3)4(8.41mg，7.27μmol)处理并在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用甲酸酸化并经EXtrelut NT 3柱过滤。用乙酸乙酯冲洗柱并蒸发滤液。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物，得到68.0mg(71％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.72min；MS(ESIpos):m/z＝640[M+H]+
实施例131A
4-(4-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氩气下，将4-溴-1-氯-2-氟苯(600mg，2.86mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(534mg，2.86mmol)在甲苯(6.0ml)中的溶液用Pd2dba3(26.2mg，28.6μmol)、rac-BINAP(35.7mg，57.3μmol)和叔丁醇钠(385mg，4.01mmol)处理并在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。蒸发滤液并通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到745mg(83％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.37min；MS(ESIpos):m/z＝315[M+H]+
实施例132A
4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氩气下，将4-(4-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例131A，745mg，2.37mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(901mg，3.55mmol)、Pd2dba3(65.0mg，71.0μmol)、X-Phos(67.7mg，142μmol)和乙酸钾(697mg，7.10mmol)在环戊基甲基醚(7.4ml)中的悬浮液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗并蒸发滤液。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到698mg(73％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝1.27min；MS(ESIpos):m/z＝407[M+H]+
实施例133A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氟[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，200mg，364μmol)和4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例132A，177mg，436μmol)在甲苯/乙醇混合物(1:1)(4.0ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(550μl，2.0M，1.1mmol)和Pd(PPh3)4(21.0mg，18.2μmol)处理并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。蒸发滤液并通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到260mg(87％纯度，92％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝3.08min；MS(ESIpos):m/z＝680[M+H]+
实施例134A
1-{1-[4-氯-2'-氟-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(对映异构体1)
将4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-2-氟[1,1’-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例133A，对映异构体1，260mg，87％纯度，334μmol)在二氯甲烷(820μl)中的溶液用氯化氢在二噁烷中的溶液(840μl，4.0M，3.3mmol)处理并在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并将残余物与乙腈共蒸发，得到227mg(定量)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝1.84min；MS(ESIpos):m/z＝580[M+H]+
实施例135A
1-{1-[4-氯-2'-氟-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(3.4ml，1.0M，3.4mmol)加入至1-{1-[4-氯-2'-氟-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(实施例134A，对映异构体1，227mg，344μmol)在THF/甲醇混合物(10:1)(8.8ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时并用氯化氢在二噁烷中的溶液(4N)酸化。将反应混合物蒸发，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物，得到163mg(86％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.54min；MS(ESIpos):m/z＝552[M+H]+
实施例136A
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-乙基哌嗪
在氩气下，将1-溴-4-氯-2-氟苯(1.00g，4.77mmol)和1-乙基哌嗪(610μl，4.8mmol)在甲苯(10ml)中的溶液用Pd2dba3(43.7mg，47.7μmol)、rac-BINAP(59.5mg，95.5μmol)和叔丁醇钠(642mg，6.68mmol)处理并在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。蒸发滤液并通过快速色谱法(氨基相硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到730mg(62％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝0.51min；MS(ESIpos):m/z＝243[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.004(7.31),1.019(16.00),1.033(7.59),2.343(2.33),2.358(7.28),2.372(7.12),2.386(2.16),2.487(4.48),2.497(6.36),2.983(5.64),2.993(7.32),3.002(5.19),7.005(2.09),7.023(3.52),7.042(2.58),7.153(1.95),7.155(2.05),7.158(2.12),7.160(1.96),7.171(1.55),7.173(1.63),7.175(1.67),7.177(1.55),7.288(2.70),7.293(2.49),7.313(2.68),7.318(2.48).
实施例137A
1-乙基-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
在氩气下，将1-(4-氯-2-氟苯基)-4-乙基哌嗪(实施例136A；100mg，412μmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(126mg，494μmol)在二噁烷(2.0ml)中的溶液用乙酸钾(121mg，1.24mmol)和(26.9mg，41.2μmol)处理。将所得混合物在80℃下搅拌过夜，冷却至室温，用水稀释并经EXtrelut NT 3柱过滤。用乙酸乙酯冲洗柱并蒸发滤液，得到250mg(40％纯度，定量)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝1.31min；MS(ESIpos):m/z＝335[M+H]+
实施例138A
1-{1-[4-氯-4'-(4-乙基哌嗪-1-基)-3'-氟[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，150mg，272μmol)和1-乙基-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例137A，250mg，40％纯度，299μmol)在甲苯/乙醇混合物(1:1)(5.0ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(410μl，2.0M，820μmol)和Pd(PPh3)4(15.7mg，13.6μmol)处理并在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并通过EXtrelut NT 3柱过滤。用乙酸乙酯冲洗柱并蒸发滤液。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.05％甲酸梯度)纯化残余物，得到42.5mg(26％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.02min；MS(ESIpos):m/z＝608[M+H]+
实施例139A
4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氩气下，将1-溴-4-氯-2-氟苯(3.80g，18.1mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.38g，18.1mmol)在甲苯(38ml)中的溶液用Pd2dba3(166mg，181μmol)、rac-BINAP(226mg，363μmol)和叔丁醇钠(2.44g，25.4mmol)处理并在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。将滤液蒸发，得到5.86g(95％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝2.43min；MS(ESIpos):m/z＝315[M+H]+
实施例140A
4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氩气下，将4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例139A，500mg，1.48mmol)，4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(563mg，2.22mmol)、Pd2dba3(40.6mg，44.3μmol)、X-Phos(42.3mg，88.6μmol)和乙酸钾(435mg，4.43mmol)在环戊基甲基醚(4.6ml)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗并蒸发滤液。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到447mg(71％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.69min；MS(ESIpos):m/z＝407[M+H]+
实施例141A
4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-3-氟[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，250mg，455μmol)和4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例140A，231mg，546μmol)在甲苯/乙醇混合物(1:1)(4.2ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(680μl，2.0M，1.4mmol])和Pd(PPh3)4(26.3mg，22.7μmol)处理并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并经EXtrelut NT 3柱过滤。用乙酸乙酯冲洗柱并蒸发滤液。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到221mg(71％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝3.19min；MS(ESIpos):m/z＝680[M+H]+
实施例142A
1-{1-[4-氯-3'-氟-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(对映异构体1)
将4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-3-氟[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例141A，对映异构体1，221mg，325μmol)在二氯甲烷(2.2ml)中的溶液用氯化氢在二噁烷中的溶液(810μl，4.0M，3.2mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并将残余物与乙腈共蒸发，得到142mg(71％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝1.91min；MS(ESIpos):m/z＝580[M+H]+
实施例143A
1-{1-[4-氯-3'-氟-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(2.3ml，1.0M，2.3mmol)加入至1-{1-[4-氯-3'-氟-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(实施例142A，对映异构体1，142mg，230μmol)在THF/甲醇溶液混合物(10:1)(4.5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时并用氯化氢水溶液(1N)酸化至pH～4。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化反应混合物。将残余物在氯化氢水溶液(1N)中搅拌并冻干，得到108mg(80％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.60min；MS(ESIpos):m/z＝552[M+H]+
实施例144A
1-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪
在氩气下，将1-(4-溴-3-氯苯基)-4-甲基哌嗪(500mg,1.73mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(658mg,2.59mmol)、Pd2dba3(47.4mg,51.8μmol)、X-Phos(49.4mg,104μmol)和乙酸钾(508mg,5.18mmol)在环戊基甲基醚(4.9ml)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗并蒸发滤液。通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物，得到249mg(～15％纯度，定量)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.30min；MS(ESIpos):m/z＝337[M+H]+
实施例145A
1-{1-[2',4-二氯-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，55.5mg，101μmol)和1-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪(实施例144A，249mg，15％纯度，111μmol)在甲苯/乙醇混合物(1:1)(1.8ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(150μl，2.0M，300μmol)和Pd(PPh3)4(5.83mg，5.04μmol)处理并在100℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用甲酸酸化并经EXtrelut NT 3柱过滤。用乙酸乙酯冲洗柱并蒸发滤液。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)第二次纯化，得到30.0mg(49％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.05min；MS(ESIpos):m/z＝610[M+H]+
实施例146A
1-(4-氯-3-甲基苯基)-4-乙基哌嗪
在氩气下，将4-溴-1-氯-2-甲基苯(1.00g，4.87mmol)、1-乙基哌嗪(620μl，4.9mmol)、Pd2dba3(44.6mg，48.7μmol)、rac-BINAP(60.6mg，97.3μmol)和叔丁醇钠(655mg，6.81mmol)在甲苯(10ml)中的悬浮液在60℃下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。蒸发滤液，得到1.59g(32％纯度，43％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝239[M+H]+
实施例147A
1-乙基-4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
在氩气下，将1-(4-氯-3-甲基苯基)-4-乙基哌嗪(实施例146A，32％纯度，300mg，0.42mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(479mg，1.88mmol)、Pd2dba3(34.5mg，37.7μmol)、X-Phos(35.9mg，75.4μmol)和乙酸钾(370mg，3.77mmol)在环戊基甲基醚(3.9ml)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物与100mg测试反应物合并，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。蒸发滤液并通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到46.0mg(90％纯度，10％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝331[M+H]+
实施例148A
1-{1-[4-氯-4'-(4-乙基哌嗪-1-基)-2'-甲基[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，62.7mg，90％纯度，114μmol)和1-乙基-4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(实施例147A，46.0mg，125μmol)在甲苯/乙醇混合物(1:1)(2.0ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(170μl，2.0M，340μmol)和Pd(PPh3)4(6.58mg,5.70μmol)处理并在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用甲酸酸化并经EXtrelut NT 3柱过滤。用乙酸乙酯冲洗柱并蒸发滤液。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)第二次纯化，得到17.0mg(25％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.15min；MS(ESIpos):m/z＝604[M+H]+
实施例149A
1-[1-{5-氯-2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，200mg，364μmol)和1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪(126mg，436μmol)在甲苯(2.3ml)和乙醇(2.3ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(550μl，2.0M，1.1mmol)和Pd(PPh3)4(21.0mg，18.2μmol)处理并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并经EXtrelut NT 3柱过滤。用乙酸乙酯冲洗柱并蒸发滤液。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到130mg(63％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.84min；MS(ESIpos):m/z＝563[M+H]+
实施例150A
1-[1-(5-氯-2-{6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例149A，对映异构体1制备，82.0mg，146μmol)在DMF(1.1ml)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(79μl，450μmol)处理。缓慢滴加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(63μl，440μmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法(氨基相硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到63.4mg(67％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.87min；MS(ESIpos):m/z＝645[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(3.31),0.008(3.99),1.235(8.97),1.253(16.00),1.270(7.92),1.398(4.17),1.554(0.88),1.585(0.97),1.617(0.48),1.789(1.28),1.821(1.00),1.922(0.89),1.953(1.01),1.989(0.88),2.012(1.54),2.643(0.88),2.671(1.89),2.712(5.67),2.724(7.84),2.736(5.97),2.910(1.30),2.936(2.52),2.963(1.53),3.064(1.37),3.092(1.22),3.168(1.44),3.187(1.20),3.210(1.75),3.236(4.62),3.262(4.39),3.287(1.61),3.525(5.77),3.537(7.71),3.548(5.69),4.213(2.26),4.231(7.00),4.249(6.96),4.267(2.26),4.322(0.76),4.349(1.36),4.359(0.96),4.376(0.72),6.876(3.42),6.898(3.56),7.126(9.61),7.146(4.17),7.150(3.02),7.185(5.30),7.204(2.64),7.779(2.46),7.786(2.50),7.802(2.37),7.808(2.39),8.067(6.58),8.260(4.57),8.266(4.54).
实施例151A
1-[1-{5-氯-2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例16A，对映异构体2制备，106mg，187μmol)和1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪(64.9mg，224μmol)在甲苯(1.2ml)和乙醇(1.2ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(280μl，2.0M，560μmol)和Pd(PPh3)4(10.8mg，9.35μmol)处理并在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法(氨基相硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到29.5mg(28％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝563[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.069(0.62),1.235(8.24),1.253(16.00),1.271(7.94),1.559(0.91),1.592(1.05),1.788(1.42),1.820(1.10),1.899(2.70),1.921(0.99),1.953(1.12),1.988(1.24),2.013(1.57),2.039(0.90),2.061(0.72),2.366(0.46),2.640(1.07),2.669(2.14),2.694(1.11),2.710(0.78),2.747(0.58),2.775(5.84),2.788(7.90),2.800(6.36),2.908(1.45),2.934(2.91),2.961(1.80),3.069(1.62),3.097(1.46),3.175(1.73),3.194(1.45),3.358(0.84),3.371(0.77),3.384(0.64),3.423(6.13),3.436(7.94),3.447(5.96),3.562(0.41),4.214(2.43),4.232(7.24),4.249(7.05),4.267(2.33),4.331(0.85),4.357(1.46),4.383(0.79),6.825(3.30),6.847(3.46),7.120(8.05),7.141(4.13),7.146(3.47),7.180(5.59),7.200(2.83),7.759(2.38),7.765(2.46),7.781(2.41),7.787(2.41),8.067(5.95),8.244(4.25),8.249(4.23).
实施例152A
1-[1-(5-氯-2-{6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例151A，对映异构体2制备，83.0mg，147μmol)在DMF(1.1ml)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(80μl，460μmol)处理。缓慢滴加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(64μl，440μmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法(氨基相硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到63.3mg(67％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.86min；MS(ESIpos):m/z＝645[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(2.69),0.008(3.45),1.235(8.26),1.253(16.00),1.271(7.64),1.398(2.25),1.555(0.66),1.587(0.76),1.789(1.00),1.822(0.80),1.923(0.72),1.954(0.81),1.989(0.73),2.013(1.32),2.644(0.73),2.671(1.46),2.713(4.51),2.725(6.17),2.737(4.76),2.911(1.05),2.937(2.05),2.963(1.24),3.065(1.09),3.093(0.97),3.169(1.14),3.188(0.94),3.211(1.46),3.237(3.89),3.262(3.68),3.288(1.35),3.526(4.60),3.538(6.09),3.549(4.52),4.214(2.09),4.232(6.58),4.250(6.43),4.267(2.04),4.323(0.61),4.350(1.07),4.376(0.57),6.876(2.84),6.898(2.97),7.126(8.72),7.146(3.91),7.151(2.88),7.185(4.47),7.205(2.26),7.780(2.23),7.786(2.29),7.802(2.11),7.808(2.19),8.067(6.29),8.261(3.84),8.267(3.84).
实施例153A
3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷三氟乙酸加合物
将3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，278μmol)溶解在2.2ml二氯甲烷中并加入TFA(540μl，7.0mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2小时。将反应溶液在30℃水浴温度下蒸发并在高真空中干燥。得到137mg目标化合物(定量，纯度75％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝260[M-TFA+H]+
实施例154A
3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷
将3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷三氟乙酸(实施例153A，167mg，448μmol)溶解在4.6ml THF中，加入碳酸钾(247mg，1.79mmol)和1,1,1-三氟-3-碘丙烷(79μl，670μmol)并在室温下搅拌过夜。加入碳酸钾(61.8mg，448μmol)和1,1,1-三氟-3-碘丙烷(16μl，130μmol)并继续搅拌2天。将反应到此停止。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用THF洗涤并将滤液在30℃下蒸发。将残余物重新溶解于3.8mlTHF中，其含有碳酸钾(247mg，1.79mmol)，并加入1,1,1-三氟-3-碘丙烷(79μl，670μmol)，并将混合物在室温下搅拌2天。加入1,1,1-三氟-3-碘丙烷(26μl，220μmol)和碳酸钾(61.8mg，448μmol)并继续搅拌4小时。将其通过微孔过滤器过滤，用THF洗涤并在30℃下蒸发滤液。得到153mg目标化合物(理论值的80％，纯度83％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.30min；MS(ESIpos):m/z＝356[M+H]+
实施例155A
1-{1-[5-氯-2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体2)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例16A，对映异构体2制备，75.0mg，136μmol)和2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(33.4mg，136μmol)在乙醇(1ml)和甲苯(1ml)中的溶液用碳酸钠的水溶液(200μl，2.0M，410μmol)和Pd(PPh3)4(7.88mg，6.82μmol)处理，并在90℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并经EXtrelut NT 3柱过滤。用乙酸乙酯冲洗柱并蒸发滤液。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到14.0mg(19％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.78min；MS(ESIpos):m/z＝519[M+H]+
实施例156A
6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在氩气下，将6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.00g，4.71mmol)在DMF(8.0ml)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(2.5ml，15mmol)处理。缓慢滴加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.9ml，13mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.35g(94％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法4):Rt＝2.31min；MS(ESIpos):m/z＝294[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.802(0.70),2.816(1.92),2.831(1.51),2.881(1.81),2.895(2.39),2.910(0.86),3.312(16.00),3.329(2.46),3.355(2.30),3.380(0.75),7.016(1.30),7.036(1.52),7.291(1.02),7.311(0.97),7.328(1.82).
实施例157A
1-[1-{5-氯-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(对映异构体1)
在氩气下，将6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(实施例156A，66.5mg，219μmol)、二硼烷-1,1,2,2-四醇(32.7mg，365μmol)和催化剂CataCXium A Pd G3(6.65mg，9.12μmol)在乙醇(1.2ml)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(95μl，550μmol)处理并将所得混合物在50℃下搅拌2小时。然后加入1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，102mg，182μmol)在甲苯(1.2ml)中的溶液，随后加入碳酸钠水溶液(270μl，2.0M，550μmo)和Pd(PPh3)4(10.5mg，9.12μmol])。将所得混合物在100℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱法(氨基相硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到94.3mg(22％纯度，19％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝3.11min；MS(ESIpos):m/z＝615[M+H]+
实施例158A
6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
将6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.00g，9.43mmol)在THF(20ml)中的溶液用DMAP(230mg，1.89mmol])和二碳酸二叔丁酯(2.6ml,11mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌4小时并蒸发。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到2.90g(定量)标题化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.420(16.00),2.762(0.54),2.772(1.03),2.781(0.57),3.510(0.51),3.520(0.89),3.529(0.48),4.445(0.71),7.135(0.49),7.148(0.56),7.347(0.44),7.350(0.52),7.364(0.48),7.386(0.88).
实施例159A
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
在氩气下，将6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(实施例158A，1.00g，3.20mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.22g,4.80mmol)、(88.0mg,96.1μmo)、Pd3dba3(91.6mg,192μmol)、X-Phos(943mg，9.61mmol)和乙酸钾(943mg，9.61mmol)在环戊基甲基醚(10ml)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗并蒸发滤液。通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到966mg(90％纯度，76％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.61min；MS(ESIpos):m/z＝304[M+H-C4H8]++
实施例160A
6-(4-氯-2-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(对映异构体1)
在氩气下，将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备，100mg，182μmol)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(实施例159A，86.2mg，90％纯度，218μmol)在甲苯(1.0ml)和乙醇(1.0ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(270μl，2.0M，550μmol)和Pd(PPh3)4(10.5mg，9.09μmol)处理，并在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。蒸发滤液并通过快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物，得到83.0mg(87％纯度，63％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝3.22min；MS(ESIpos):m/z＝633[M+H]+
实施例161A
1-{1-[5-氯-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(对映异构体1)
将6-(4-氯-2-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(实施例160A，对映异构体1，83.0mg，87％纯度，114μmol)在二氯甲烷(4.3ml)中的溶液用氯化氢在二噁烷中的溶液(290μl，4.0M，1.1mmol)处理并在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发并将残余物与乙腈共蒸发，得到70.0mg(定量)标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法3):Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝533[M+H]+
实施例162A
1-{1-[5-氯-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.2ml，1.0M，1.2mmol)加入至1-{1-[5-氯-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐(实施例162A，对映异构体1，70.0mg，123μmol)在THF/甲醇混合物(10:1)(2.7ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时并用氯化氢水溶液(1N)酸化。蒸发反应混合物，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物，得到39.0mg(63％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.53min；MS(ESIpos):m/z＝505[M+H]+
实施例163A
1-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-基}丙-1-酮
在氩气下将4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶氯化氢(1/1)(150mg，463μmol)溶解在4.6ml二氯甲烷中。将N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(400μl，2.3mmol)加入至混合物中并冷却至0℃。在此温度下缓慢加入丙酸酐(65μl，510μmol)。加入后，将混合物搅拌过夜。将反应溶液用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。获得154mg目标化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.13min；MS(ESIpos):m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.994(1.12),1.006(2.38),1.019(1.15),1.279(16.00),2.333(0.47),2.335(0.48),2.345(0.46),2.348(0.46),7.246(0.94),7.259(1.00),7.600(1.08),7.613(0.96).
实施例164A
1-{1-[4-氯-4'-(1-丙酰基哌啶-4-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸加合物(对映异构体1)
将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备,50.0mg,90.9μmol)和1-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-基}丙-1-酮(实施例163A，34.3mg，100μmol)在氩气下溶解在甲苯/乙醇(0.50/0.50ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(5.25mg，4.55μmol)和2M碳酸钠溶液(136μl，273μmol)并在100℃下搅拌2.5h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液蒸发。将残余物溶解在乙腈/TFA/水中并通过制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。得到38mg目标化合物(理论值的57％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.88min；MS(ESIpos):m/z＝617[M-TFA+H]+
实施例165A
1-{1-[4-氯-4'-(1-丙酰基哌啶-4-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸加合物(对映异构体2)
将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例16A，对映异构体2，50.0mg,90.9μmol)和1-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-基}丙-1-酮(实施例163A，34.3mg，100μmol)在氩气下溶解在甲苯/乙醇(0.50/0.50ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(5.25mg，4.55μmol)和2M碳酸钠溶液(136μl，273μmol)并在100℃下搅拌2.5h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液蒸发。将残余物溶解在乙腈/TFA/水中并通过制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。得到48mg目标化合物(理论值的71％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.89min；MS(ESIpos):m/z＝617[M-TFA+H]+
实施例166A
环丙基{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-基}甲酮
在氩气下，将4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶氯化氢(1/1)(120mg，371μmol)溶解在3.7ml二氯甲烷中。将N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(320μl，1.9mmol)加入到混合物中并冷却至0℃。在此温度下加入环丙烷甲酸酐(62.9mg，408μmol)。加入后，将混合物在室温下搅拌3小时。再次加入环丙烷甲酸酐(62.9mg，408μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(130μl，1.3mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到123mg目标化合物(理论值的91％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.19min；MS(ESIpos):m/z＝356[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.691(0.53),0.704(0.57),1.281(16.00),7.256(1.00),7.270(1.01),7.602(1.06),7.616(0.94).
实施例167A
1-[1-{4-氯-4'-[1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸加合物(对映异构体1)
将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备,50.0mg,90.9μmol)和环丙基{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-基}甲酮(实施例166A，35.5mg，100μmol)在氩气下溶解在甲苯/乙醇(0.50/0.50ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(5.25mg，4.55μmol)和2M碳酸钠溶液(136μl，273μmol)并在100℃下搅拌2.5h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液蒸发。将残余物溶解在乙腈/TFA/水中并通过制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA，最后用乙腈/水，其中加入0.1％TFA，＝95/5％)纯化。得到43mg目标化合物(理论值的63％)
LC-MS(方法4):Rt＝2.90min；MS(ESIpos):m/z＝629[M-TFA+H]+
实施例168A
1-[1-{4-氯-4'-[1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸加合物(对映异构体2)
将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例16A，对映异构体2，50.0mg,90.9μmol)和环丙基{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-1-基}甲酮(实施例167A，35.5mg，100μmol)在氩气下溶解在甲苯/乙醇(0.50/0.50ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(5.25mg，4.55μmol)和2M碳酸钠溶液(136μl，273μmol)并在100℃下搅拌2.5h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液蒸发。将残余物溶解在乙腈/TFA/水中并通过制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。收到54mg目标化合物(理论值的79％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.91min；MS(ESIpos):m/z＝629[M-TFA+H]+
实施例169A
1-[1-{5-氯-2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(2.9ml，1.0M，2.9mmol)加入至1-[1-{5-氯-2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例150A制备，223mg，74％纯度，291μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,6.4ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜2小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到138mg(89％收率)的标题化合物。
LC-MS(Methode 4):Rt＝0.77min；MS(ESIpos):m/z＝535[M+H]+
实施例1
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(760μl，1.0M，760pmol)加入至1-{1-[4-氯-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例20A，对映异构体1制备，44.0mg，76.4μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.2ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，通过EXtrelut NT3柱过滤，用THF/甲醇混合物(10:1，50ml)洗涤并蒸发。通过制备型HPLC(方法9)纯化残余物，得到21.5mg(51％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.61min；MS(ESIpos):m/z＝548[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.263(0.60),1.549(0.80),1.570(0.85),1.753(1.08),1.775(0.90),1.883(0.84),1.903(0.89),1.988(1.09),2.260(16.00),2.424(0.41),2.573(0.52),2.613(1.96),2.632(0.94),2.653(0.64),2.925(1.32),2.943(2.39),2.961(1.47),3.074(1.55),3.093(1.48),3.172(5.39),3.180(7.06),3.188(5.90),3.212(2.19),3.372(2.93),4.351(1.23),4.369(0.66),6.967(5.08),6.981(5.23),7.066(3.78),7.069(4.33),7.089(1.93),7.103(2.85),7.106(2.50),7.143(4.77),7.157(2.87),7.424(5.68),7.438(5.19),7.964(5.26).
实施例2
1-{1-[4-氯-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(类似于实施例1制备，445mg，812μmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用氯化氢在二噁烷中的溶液(220μl，4.0M，890μmol)处理，在室温下搅拌10分钟并蒸发。将残余物在乙醚中搅拌并滤出固体，得到376mg(78％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝548[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.079(7.48),1.091(14.57),1.103(7.62),1.233(0.49),1.356(0.57),1.517(1.84),1.537(1.98),1.746(2.58),1.768(2.19),1.910(6.53),1.932(2.17),1.999(2.77),2.389(0.65),2.426(0.57),2.586(2.12),2.607(3.65),2.626(2.01),2.829(15.66),2.836(16.00),2.965(2.31),2.983(4.42),3.001(2.62),3.062(5.03),3.081(6.16),3.101(4.65),3.151(3.89),3.221(3.16),3.237(2.78),3.366(2.74),3.377(7.42),3.389(7.50),3.401(2.76),3.509(6.32),3.529(5.68),3.568(12.94),3.614(1.17),3.851(6.73),3.906(12.72),4.377(2.88),7.054(9.31),7.068(9.99),7.091(9.05),7.109(3.74),7.125(5.79),7.155(8.00),7.168(4.63),7.481(10.00),7.496(9.67),8.027(10.76),10.624(1.89).
实施例3
1-{1-[4-氯-4'-(4-乙基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(530μl，1.0M，530μmol)加入至1-{1-[4-氯-4’-(4-乙基哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例21A，对映异构体1，31.0mg，52.5μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,4.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化并用水稀释。将水溶液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物从水中冻干，得到30.0mg(94％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.75min；MS(ESIpos):m/z＝562[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.100(0.70),0.097(0.67),0.886(0.54),1.128(0.63),1.170(1.19),1.181(0.60),1.236(1.45),1.257(7.90),1.269(16.00),1.281(7.90),1.356(6.73),1.529(1.72),1.551(1.87),1.755(2.37),1.776(2.00),1.895(0.70),1.910(1.80),1.930(1.95),1.951(0.91),2.000(2.42),2.018(1.77),2.183(1.09),2.386(0.73),2.425(0.86),2.602(1.82),2.618(3.59),2.638(1.80),2.654(0.89),2.953(2.83),2.971(5.28),2.988(3.27),3.059(3.28),3.078(3.19),3.137(3.89),3.213(4.36),3.227(4.11),4.351(1.48),4.368(2.62),4.385(1.46),6.871(0.70),7.052(10.86),7.067(11.37),7.091(8.52),7.094(10.11),7.109(4.44),7.123(6.98),7.126(5.98),7.153(11.82),7.166(6.21),7.481(12.76),7.496(11.33),8.022(14.54).
实施例4
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-4'-(4-丙基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例23A，对映异构体1，92.0mg，152μmol)溶解于THF/乙醇(4.0/0.4ml)中。加入1M氢氧化锂水溶液(1.5ml，1.5mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后酸化并使用制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。将产物级分合并并蒸发。然后将残余物与0.1M盐酸在二噁烷中的溶液混合，在30℃下小心蒸发(两次)，然后冻干。得到69mg目标化合物(理论值的73％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.75min；MS(ESIpos):m/z＝576[M-HCl+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.921(7.21),0.940(16.00),0.958(7.88),1.519(1.07),1.551(1.21),1.582(0.55),1.696(0.64),1.714(2.23),1.734(3.91),1.746(3.80),1.754(4.74),1.774(3.18),1.882(0.44),1.904(1.18),1.913(1.11),1.934(1.32),1.996(1.81),2.021(1.00),2.074(0.72),2.367(0.53),2.591(1.20),2.616(2.07),2.646(1.15),2.671(0.45),2.711(0.55),2.948(1.67),2.975(3.22),3.001(2.02),3.052(2.93),3.085(7.18),3.108(8.33),3.212(2.02),3.232(1.65),3.390(0.43),3.602(8.60),3.845(1.83),3.875(2.79),3.911(1.99),4.020(0.49),4.343(1.02),4.369(1.75),4.395(0.90),7.052(7.87),7.074(8.49),7.091(5.78),7.096(7.55),7.104(3.63),7.125(5.83),7.129(4.76),7.151(9.22),7.171(3.67),7.480(9.32),7.502(8.07),8.024(8.73),10.149(0.78),13.141(0.42).
实施例5
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂一水合物(40.9mg，975μmol)和水(2.1ml)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例26A，对映异构体1，60.0mg，97.5μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.1ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，并将水相用二氯甲烷萃取，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到46.0mg(80％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.95min；MS(ESIpos):m/z＝587[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.169(3.48),1.234(0.52),1.270(0.52),1.541(1.01),1.574(1.17),1.745(1.55),1.778(1.21),1.885(1.14),1.915(1.23),1.947(0.60),1.994(1.60),2.328(0.77),2.366(0.96),2.576(7.56),2.588(10.48),2.601(8.07),2.616(4.48),2.635(8.27),2.650(5.73),2.670(1.00),2.718(5.99),2.734(8.83),2.751(2.73),2.924(1.59),2.951(3.14),2.977(1.87),3.070(1.70),3.095(1.55),3.170(7.04),3.184(9.18),3.195(7.83),3.227(2.12),3.568(0.78),4.344(0.86),4.370(1.62),4.398(0.86),5.754(16.00),6.579(0.43),6.975(7.76),6.997(8.45),7.066(5.47),7.071(7.48),7.085(3.54),7.090(1.91),7.106(5.56),7.111(4.66),7.145(9.22),7.165(4.71),7.425(9.47),7.447(8.41),8.004(8.43).
实施例6
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
/>
将1-[1-{4-氯-4’-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯甲酸(实施例27A，对映异构体1，113mg，174μmol)溶解于THF/乙醇(6.9/0.69ml)中。加入1M氢氧化锂水溶液(1.7ml，1.7mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后酸化并使用制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％甲酸)纯化。将产物级分合并并蒸发。然后将残余物与0.1M盐酸在二噁烷中的溶液混合，在30℃下小心蒸发(三次)，然后冻干。得到67mg目标化合物(理论值的62％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.64min；MS(ESIpos):m/z＝576[M-HCl+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.318(15.68),1.334(16.00),1.518(0.52),1.550(0.60),1.746(0.83),1.777(0.64),1.908(0.60),1.937(0.68),1.999(0.93),2.587(0.60),2.614(0.99),2.644(0.53),2.948(0.81),2.975(1.63),3.001(1.00),3.054(1.02),3.083(1.34),3.111(1.91),3.129(2.84),3.145(1.78),3.217(1.04),3.238(0.85),3.526(9.66),3.549(8.54),3.873(0.90),3.903(1.15),3.942(0.87),4.348(0.49),4.374(0.88),4.400(0.47),7.056(3.56),7.078(3.92),7.095(3.35),7.105(1.58),7.126(2.57),7.153(4.71),7.173(1.93),7.484(4.32),7.506(3.85),8.024(4.28).
实施例7
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-[1-{4-氯-4’-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸(实施例29A，对映异构体1，161mg，221μmol)溶解于THF/乙醇(6.8/0.68ml)中。加入1M氢氧化锂水溶液(2.6ml，2.6mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后酸化并使用制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)纯化。将产物级分合并并蒸发。然后将残余物溶解在乙腈中，与0.1M盐酸在二噁烷中的溶液混合，在30℃下小心蒸发(三次)，然后冻干。得到134mg目标化合物(理论值的97％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.82min；MS(ESIpos):m/z＝588[M-HCl+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.426(11.09),0.434(11.21),0.443(2.91),0.665(9.10),0.678(9.20),0.687(2.36),1.161(1.39),1.169(2.49),1.173(2.48),1.181(3.33),1.193(2.23),1.522(2.23),1.543(2.37),1.565(0.99),1.746(3.16),1.767(2.56),1.903(0.93),1.917(2.39),1.937(2.58),1.957(1.13),2.003(3.29),2.021(2.11),2.585(2.13),2.602(3.93),2.621(2.20),2.972(3.14),2.990(5.91),3.008(3.45),3.054(9.53),3.065(12.33),3.074(8.23),3.131(3.14),3.149(4.65),3.164(4.39),3.184(7.56),3.205(7.92),3.228(5.44),3.248(3.11),3.649(6.16),3.857(3.86),3.878(3.65),3.892(4.10),3.912(3.42),4.373(2.27),4.391(3.67),4.408(2.14),4.718(2.01),7.060(13.16),7.075(13.71),7.092(11.58),7.109(4.98),7.123(7.67),7.158(11.82),7.172(6.72),7.488(14.54),7.502(13.17),8.029(16.00),10.907(2.16).
实施例8
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[(1S,2S)-2-氟环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体2)
将氢氧化锂一水合物(50.3mg，1.20mmol)和水(2.6ml)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[(1S,2S)-2-氟环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例32A，对映异构体2，76.0mg，120μmol)在THF/甲醇混合物(10：1，2.6ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时并用氯化氢水溶液(1N)调节至pH＝2-3。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化反应混合物，得到39.0mg(50％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.70min；MS(ESIpos):m/z＝606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.939(2.12),0.945(2.21),0.956(1.41),0.997(2.24),1.003(2.16),1.016(2.44),1.033(1.71),1.048(2.27),1.057(2.20),1.073(2.50),1.087(1.76),1.105(0.85),1.366(2.11),1.517(1.79),1.548(1.87),1.744(2.71),1.776(1.92),1.904(1.83),1.935(2.12),1.998(2.84),2.365(1.59),2.584(1.94),2.610(3.29),2.639(1.75),2.709(1.53),2.729(1.46),2.889(1.97),2.951(2.52),2.978(4.92),3.004(3.19),3.048(2.96),3.075(2.87),3.139(7.32),3.246(6.16),3.263(4.89),3.397(3.32),3.661(6.64),3.873(3.20),3.905(3.29),3.931(3.00),3.954(2.70),4.375(2.83),4.855(1.35),4.870(2.66),4.876(2.36),5.032(2.69),5.039(2.41),5.047(1.52),5.054(1.31),7.059(12.70),7.081(14.56),7.088(10.95),7.093(12.56),7.103(5.89),7.123(9.53),7.128(8.07),7.152(15.60),7.172(6.54),7.482(15.29),7.504(13.42),7.564(0.71),7.594(0.79),7.624(0.90),8.023(16.00),10.675(1.00).
实施例9
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(1-氟环丙基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.5ml，1.0M，1.5mmol)加入至1-[1-(4-氯-4'-{4-[(1-氟环丙基)甲基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸已酯(实施例35A，对映异构体1，109mg，89％纯度，153μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,2.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到80.1mg(81％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.75min；MS(ESIpos):m/z＝606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.92),0.008(6.59),0.146(0.87),1.039(6.35),1.059(6.45),1.218(2.04),1.235(5.62),1.266(2.18),1.283(5.43),1.556(1.84),1.754(2.52),1.785(1.94),1.906(1.84),1.936(2.13),2.001(2.67),2.073(0.68),2.328(1.84),2.367(1.89),2.599(1.70),2.623(3.15),2.670(2.04),2.710(1.94),2.948(2.52),2.975(4.75),3.001(2.86),3.055(2.72),3.086(2.42),3.177(4.27),3.210(6.06),3.233(3.01),3.288(3.39),3.654(5.53),3.684(4.65),3.731(4.75),3.789(4.56),3.880(2.57),3.913(4.70),3.948(2.38),4.370(2.62),7.053(11.30),7.075(12.51),7.099(11.05),7.107(5.53),7.127(8.58),7.132(7.27),7.153(14.25),7.173(5.67),7.488(13.77),7.510(12.12),8.025(16.00),10.516(1.36).
实施例10
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2-氟-2-甲基-丙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
在0℃下，将氢氧化锂水溶液(250μl，1.0M，250μmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例40A，对映异构体1，37.0mg，85％纯度，50.0μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.5ml)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌2小时并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到31.0mg(91％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.99min；MS(ESIpos):m/z＝608[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.85),0.008(1.93),1.170(0.45),1.189(0.88),1.207(0.48),1.236(1.23),1.332(0.41),1.413(0.58),1.497(15.62),1.551(16.00),1.743(1.40),1.776(1.12),1.876(0.41),1.909(1.07),1.938(1.28),2.001(1.46),2.328(0.60),2.367(0.54),2.584(0.95),2.610(1.66),2.638(0.89),2.671(0.55),2.711(0.60),2.958(1.40),2.984(2.66),3.011(1.77),3.046(1.72),3.074(1.66),3.226(1.96),3.293(4.45),3.537(2.13),3.598(2.20),3.629(2.29),3.819(1.36),4.355(0.79),4.382(1.40),4.407(0.70),7.037(6.26),7.059(6.66),7.090(4.69),7.095(6.44),7.105(3.11),7.110(1.61),7.125(5.05),7.130(4.31),7.153(8.13),7.173(3.50),7.224(0.42),7.484(7.46),7.506(6.60),8.028(7.96),10.101(0.63).
实施例11
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.50ml，1.0M，1.50mmol)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例43A，对映异构体1，97.0mg，152μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，3.2ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌5天，用水稀释并用氯化氢水溶液(1N)处理。将水溶液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物，得到47.9mg(49％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝1.27min；MS(ESIpos):m/z＝612[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.521(1.86),1.542(1.98),1.747(2.56),1.769(2.30),1.789(6.45),1.822(12.92),1.854(5.83),1.902(0.83),1.916(2.00),1.937(2.04),1.958(1.04),2.001(2.62),2.016(1.71),2.385(0.68),2.424(0.85),2.595(1.78),2.614(3.84),2.631(1.84),2.653(0.81),2.969(2.86),2.987(5.24),3.005(3.17),3.048(2.66),3.068(2.48),3.225(3.20),3.238(2.98),3.385(1.86),3.969(11.19),4.361(1.85),4.379(2.95),4.396(1.66),7.052(5.61),7.066(5.88),7.090(9.11),7.093(11.25),7.107(5.42),7.110(3.56),7.121(8.09),7.124(6.78),7.155(13.73),7.168(7.75),7.485(13.43),7.500(12.15),8.017(16.00).
实施例12
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(720μl，1.0M，720μmol)加入到1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例47A，对映异构体1制备，45.0mg，71.9μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,2.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释并用氯化氢水溶液(1N)处理。将水溶液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。通过制备型HPLC(方法11)纯化残余物。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到18.0mg(39％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.51min；MS(ESIpos):m/z＝598[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.519(1.50),1.551(1.75),1.747(2.42),1.780(1.88),1.901(1.78),1.931(1.94),1.995(2.60),2.327(1.19),2.365(1.78),2.589(1.81),2.617(3.10),2.646(1.67),2.669(1.42),2.709(1.80),2.945(2.43),2.971(4.68),2.997(2.94),3.051(2.98),3.079(2.73),3.209(3.94),3.228(3.58),3.302(2.72),3.744(2.41),3.990(0.91),4.338(1.48),4.365(2.60),4.391(1.36),6.508(0.54),6.639(1.04),6.760(0.54),7.047(10.25),7.069(11.04),7.089(8.72),7.094(11.90),7.103(5.81),7.108(2.79),7.123(9.28),7.128(7.98),7.149(16.00),7.159(1.37),7.169(6.36),7.478(14.48),7.500(13.11),8.021(13.03).
实施例13
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体2)
将氢氧化锂一水合物(71.0mg，1.69mmol)和水(1.0ml)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例48A，对映异构体2制备，106mg，169μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,2.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，用乙腈稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到57.0mg(56％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.49min；MS(ESIpos):m/z＝598[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.006(1.95),1.547(1.68),1.573(1.88),1.598(0.82),1.751(2.49),1.777(1.95),1.872(0.68),1.888(1.91),1.912(1.97),1.938(0.89),1.994(2.52),2.014(1.66),2.362(0.50),2.593(1.81),2.612(3.27),2.636(2.41),2.673(11.56),2.683(16.00),2.692(12.03),2.763(3.57),2.772(3.65),2.794(7.23),2.803(7.12),2.826(3.65),2.834(3.29),2.927(2.65),2.949(5.02),2.970(2.92),3.073(2.65),3.094(2.41),3.167(11.86),3.177(14.52),3.186(11.00),3.221(2.72),4.346(1.59),4.367(2.62),4.388(1.41),5.753(10.03),6.082(1.02),6.091(2.14),6.100(0.98),6.194(2.16),6.202(4.26),6.211(2.06),6.305(0.99),6.314(1.97),6.322(0.97),6.969(12.26),6.987(12.57),7.067(9.02),7.071(10.72),7.088(5.06),7.092(3.23),7.104(7.78),7.108(6.31),7.143(12.86),7.159(6.99),7.425(14.28),7.443(12.54),8.006(15.32),13.113(0.59).
实施例14
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(3,3-二氟丙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(800μl，1.0M，800μmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(3,3-二氟丙基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例51A，对映异构体1，50.9mg，79.5μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，1.8ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。将残余物在氯化氢水溶液(1N，1ml)中搅拌并冻干，得到45.6mg(88％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.77min；MS(ESIpos):m/z＝612[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.183(0.76),1.195(1.30),1.207(0.74),1.521(2.64),1.541(2.87),1.747(3.48),1.769(3.06),1.916(2.63),1.936(2.91),1.998(3.76),2.385(1.08),2.424(2.43),2.590(4.20),2.610(6.13),2.627(3.54),2.652(1.59),2.971(3.26),2.988(6.16),3.005(3.76),3.049(4.04),3.069(3.93),3.131(6.35),3.153(7.24),3.223(5.27),3.239(4.41),3.325(8.19),3.642(7.79),3.661(6.72),3.859(3.57),3.881(3.89),3.897(3.90),3.918(3.59),4.380(3.62),6.198(1.98),6.290(4.11),6.383(1.91),7.061(14.27),7.076(15.04),7.091(13.39),7.106(6.58),7.120(9.33),7.154(13.32),7.167(7.88),7.481(16.00),7.496(14.39),8.017(15.95),10.905(1.79).
实施例15
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.3ml，1.0M，1.3mmol)加入至1-(1-{4-氯-4'-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基][联苯]-2-基}哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸2,2,2-三氟乙酯(实施例53A，对映异构体1，88.0mg，126μmol)在THF/甲醇混合物(10/1，2.5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到73.0mg(93％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.71min；MS(ESIpos):m/z＝616[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.233(0.40),1.356(7.08),1.522(0.63),1.543(1.76),1.563(1.88),1.585(0.83),1.747(2.39),1.768(2.00),1.879(0.71),1.892(1.90),1.898(1.75),1.913(1.92),1.919(1.86),1.934(0.90),1.995(2.40),2.012(1.64),2.183(1.02),2.386(0.47),2.425(0.46),2.588(1.81),2.608(3.38),2.624(1.77),2.654(0.50),2.763(11.02),2.771(16.00),2.779(11.98),2.937(2.72),2.955(5.21),2.973(3.04),3.067(2.64),3.086(2.38),3.175(10.75),3.182(13.42),3.185(13.56),3.192(10.16),3.212(3.33),3.224(5.64),3.241(8.96),3.258(8.54),3.275(3.26),4.353(1.52),4.370(2.62),4.388(1.43),6.871(0.68),6.971(12.63),6.986(12.93),7.067(9.07),7.071(10.95),7.090(5.19),7.094(3.70),7.104(7.44),7.107(6.37),7.147(12.95),7.160(7.73),7.429(14.45),7.443(12.97),8.005(13.58),13.136(0.44).
实施例16
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体2)
将氢氧化锂水溶液(1.1ml，1.0M，1.1mmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例55A，对映异构体2，70.0mg，109μmol)在THF/甲醇混合物(10/1，2.1ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，经EXtrelutNT 3柱过滤，用乙酸乙酯洗涤并蒸发。通过制备型HPLC(方法12)纯化残余物，得到29.2mg(44％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.73min；MS(ESIpos):m/z＝616[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.005(2.16),1.521(0.64),1.543(1.74),1.564(1.89),1.586(0.81),1.747(2.38),1.768(1.97),1.880(0.67),1.893(1.87),1.900(1.70),1.913(1.92),1.920(1.80),1.934(0.90),1.996(2.37),2.012(1.66),2.425(0.41),2.588(1.80),2.604(3.25),2.608(3.34),2.624(1.78),2.654(0.51),2.763(11.09),2.771(16.00),2.780(12.22),2.938(2.79),2.956(5.31),2.973(3.05),3.067(2.59),3.086(2.38),3.175(10.73),3.182(13.31),3.185(13.60),3.192(10.22),3.213(3.21),3.224(5.42),3.241(9.03),3.258(8.57),3.275(3.05),4.354(1.55),4.372(2.59),4.390(1.46),6.971(13.11),6.986(13.51),7.067(9.54),7.071(11.62),7.090(5.50),7.093(3.93),7.104(7.85),7.107(6.85),7.147(13.85),7.160(8.41),7.429(15.12),7.443(13.65),8.009(14.83),13.139(0.81).
实施例17
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.1ml，1.0M，1.1mmol])加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪]-1-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例57A，对映异构体1，73.0mg，108μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.1ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到63.8mg(89％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.02min；MS(ESIpos):m/z＝630[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.234(0.80),1.521(1.76),1.541(1.90),1.749(2.48),1.771(2.12),1.912(1.93),1.932(2.06),1.995(2.50),2.386(1.09),2.425(1.36),2.594(1.79),2.614(3.88),2.629(1.77),2.654(1.33),2.964(4.44),2.981(7.97),2.998(5.68),3.012(2.53),3.052(3.09),3.070(4.27),3.087(4.07),3.107(2.83),3.219(5.46),3.233(4.16),3.675(3.89),3.695(3.46),3.893(2.02),3.913(2.14),3.954(1.87),4.356(1.60),4.373(2.72),7.074(12.32),7.089(15.82),7.094(12.37),7.111(4.89),7.114(3.21),7.124(7.76),7.128(6.62),7.154(13.40),7.168(7.03),7.486(14.17),7.500(12.61),8.027(16.00).
实施例18
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2,2-二甲基丙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-[1-{4-氯-4'-[4-(2,2-二甲基丙基)哌嗪-1-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸(实施例59A，对映异构体1，39.0mg，52.3μmol)溶解于THF/乙醇(1.4/0.14ml)中。加入1M氢氧化锂水溶液(520μl，520μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后酸化并使用制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)纯化。将产物级分合并并蒸发。将原料通过厚层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/甲酸：10/1/0.1)纯化。将产物级分溶解在二氯甲烷中并加入1M盐酸在乙醇中的溶液，在30℃下小心蒸发，然后冻干。得到25mg目标化合物(理论值的73％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.87min；MS(ESIpos):m/z＝604[M-HCl+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.105(16.00),2.617(0.42),2.981(0.60),3.118(1.41),3.128(1.37),3.224(0.44),3.252(0.51),3.303(1.36),3.330(0.94),3.358(0.46),3.390(0.59),3.597(0.91),3.618(0.85),3.691(0.50),3.734(0.55),7.043(1.36),7.065(1.50),7.097(1.40),7.106(0.72),7.127(1.03),7.131(0.92),7.153(1.53),7.174(0.67),7.487(1.61),7.508(1.47),8.028(1.72).
实施例19
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(环丁基甲基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-[1-{4-氯-4’-[4-(环丁基甲基)哌嗪-1-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸(实施例61A，对映异构体1，43.0mg，57.8μmol)溶解于THF/乙醇(1.5/0.15ml)中。加入1M氢氧化锂水溶液(580μl，580μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后酸化并使用制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)纯化。将产物级分合并并蒸发。将原料通过厚层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/甲酸：10/1/0.1)纯化。将产物级分溶解在二氯甲烷中并加入1M盐酸在乙醇中的溶液，在30℃下小心蒸发，然后冻干。得到20mg目标化合物(理论值的53％)。
LC-MS(方法3):Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝602[M-HCl+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.236(1.00),1.553(2.21),1.762(3.10),1.832(10.35),1.858(4.04),1.911(3.99),1.937(4.98),1.992(3.21),2.130(7.42),2.144(6.48),2.384(2.82),2.423(3.16),2.615(2.82),2.635(3.60),2.651(3.16),2.762(2.44),2.775(2.99),2.947(3.04),2.965(5.76),2.982(3.76),3.014(4.60),3.061(3.43),3.082(3.04),3.126(4.37),3.198(3.88),3.229(7.31),3.239(9.41),3.249(6.42),3.392(15.89),3.489(12.96),3.508(10.35),3.839(3.43),3.859(3.38),3.879(3.43),3.899(3.27),4.017(2.27),4.131(1.11),4.353(3.38),7.004(2.10),7.040(12.62),7.055(12.96),7.097(11.29),7.107(5.20),7.120(7.92),7.147(12.73),7.160(6.70),7.175(2.44),7.478(14.62),7.492(12.96),8.013(16.00),9.600(1.99).
实施例20
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(3,3-二氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂一水合物(10.7mg，255μmol)和水(200μl)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(3,3-二氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例63A，对映异构体1，34.0mg，51.0μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,1.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，用乙腈稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到14.0mg(40％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.82min；MS(ESIpos):m/z＝638[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.233(1.43),1.539(1.67),1.571(1.88),1.602(0.93),1.743(2.57),1.777(1.93),1.846(0.82),1.878(1.90),1.908(2.05),1.940(1.10),1.987(2.61),2.011(1.61),2.071(2.12),2.198(1.40),2.216(1.74),2.232(2.43),2.240(2.46),2.250(3.41),2.256(2.92),2.272(2.64),2.284(3.30),2.291(3.38),2.323(3.11),2.365(3.08),2.378(2.25),2.471(12.81),2.583(1.47),2.607(2.86),2.626(1.83),2.645(3.18),2.661(3.50),2.674(2.88),2.681(4.81),2.691(2.60),2.701(2.83),2.709(2.70),2.716(2.36),2.735(1.05),2.917(2.92),2.944(5.19),2.970(3.46),3.066(3.92),3.094(3.97),3.146(12.94),3.159(16.00),3.170(12.70),3.202(7.42),3.230(8.89),4.333(1.43),4.358(2.40),4.385(1.20),5.752(1.30),6.952(11.92),6.975(12.48),7.062(8.62),7.067(11.14),7.081(5.32),7.086(2.74),7.101(8.41),7.106(6.83),7.139(14.00),7.159(6.81),7.416(14.28),7.438(12.32),7.980(8.41).
实施例21
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(3,3-二氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体2)
将氢氧化锂一水合物(6.43mg，153μmol)和水(1.5ml)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(3,3-二氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例64A，对映异构体2，51.0mg，76.6μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,1.5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入额外部分的氢氧化锂一水合物。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，用甲醇稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到46.3mg(90％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.82min；MS(ESIpos):m/z＝638[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.517(1.89),1.538(2.08),1.744(2.64),1.766(2.15),1.902(0.75),1.917(2.06),1.937(2.20),1.957(1.03),1.999(2.85),2.016(1.77),2.386(0.49),2.424(0.53),2.518(1.70),2.584(4.39),2.605(4.88),2.622(2.00),2.653(0.64),2.709(2.12),2.817(3.70),2.828(3.73),2.841(3.29),2.973(3.01),2.990(5.68),3.008(3.38),3.045(2.91),3.063(2.75),3.141(3.54),3.172(6.56),3.193(6.05),3.214(2.78),3.230(3.29),3.244(2.84),3.341(5.62),3.350(7.72),3.525(6.05),3.543(6.10),3.819(10.40),3.840(9.12),3.854(8.69),3.873(7.06),4.366(1.86),4.384(3.09),4.402(1.69),7.048(12.33),7.062(12.87),7.089(10.58),7.105(4.58),7.118(6.98),7.121(6.41),7.153(12.56),7.166(6.96),7.479(13.81),7.493(12.79),8.018(16.00),11.004(1.15).
实施例22
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(3-氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(3-氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸(实施例66A，对映异构体1，130mg，171μmol)溶解于THF/乙醇(4.4/0.44ml)中。加入1M氢氧化锂水溶液(1.7ml，1.7mmol)并将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物蒸发，然后酸化并使用制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)纯化。将产物级分合并并蒸发。将原料通过厚层色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/甲酸：10/1/0.1)纯化。将产物级分溶解在二氯甲烷中并加入1M盐酸在乙醇中的溶液，在30℃下小心蒸发，然后冻干。得到82mg目标化合物(理论值的72％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.78min；MS(ESIpos):m/z＝620[M-HCl+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.235(1.02),1.552(3.68),1.758(4.89),1.917(3.88),1.934(4.29),1.998(5.55),2.315(7.33),2.388(7.04),2.426(6.83),2.628(7.06),2.648(4.11),2.896(4.58),2.955(4.09),2.972(7.29),2.990(4.71),3.078(13.38),3.101(9.33),3.134(7.91),3.209(6.31),3.223(5.89),3.309(13.99),3.394(4.15),3.519(13.10),3.536(12.10),3.833(9.86),3.857(8.84),3.873(8.45),3.893(7.25),4.363(5.40),5.131(3.49),5.222(3.41),7.046(14.66),7.060(15.21),7.094(14.62),7.107(7.33),7.121(10.30),7.149(11.11),7.162(6.59),7.481(15.84),7.494(14.88),8.014(16.00),9.904(3.67).
实施例23
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体2)
/>
将氢氧化锂一水合物(38.2mg，910μmol)和水(2.0ml)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例70A，对映异构体2，59.0mg，91.0μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，用乙腈稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到60.0mg(98％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.87min；MS(ESIpos):m/z＝620[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(1.56),0.146(1.55),0.885(0.42),1.069(1.66),1.159(0.42),1.169(0.54),1.181(0.74),1.236(1.53),1.253(1.06),1.512(1.50),1.543(1.67),1.630(1.34),1.652(2.36),1.675(2.59),1.696(1.52),1.743(2.37),1.776(1.84),1.844(1.66),1.852(1.78),1.878(2.04),1.906(2.19),1.937(1.89),1.998(2.64),2.307(0.79),2.333(2.57),2.367(3.81),2.386(2.89),2.416(2.47),2.443(1.91),2.609(2.99),2.637(1.63),2.671(1.05),2.711(1.53),2.957(2.26),2.983(4.46),3.009(2.76),3.044(2.56),3.073(2.32),3.225(4.72),3.265(6.62),3.534(5.80),3.560(3.72),3.666(4.55),3.725(4.94),3.856(13.64),3.889(14.36),3.960(16.00),4.353(1.59),4.379(2.66),4.406(1.44),7.036(11.17),7.058(12.03),7.093(10.18),7.103(4.88),7.124(8.13),7.128(6.87),7.152(14.26),7.172(5.97),7.482(13.34),7.503(11.77),8.026(13.69),8.104(0.44),8.520(0.45),10.603(0.75).
实施例24
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂一水合物(63.6mg，1.51mmol)和水(3.3ml)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例73A，对映异构体1，100mg，151μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，3.3ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，用乙腈稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到58.0mg(57％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.78min；MS(ESIpos):m/z＝632[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.511(0.43),1.543(0.49),1.742(0.67),1.774(0.53),1.901(0.47),1.933(0.54),1.994(0.74),2.247(15.89),2.252(16.00),2.581(0.52),2.611(0.87),2.639(0.46),2.952(0.69),2.979(1.34),3.005(0.84),3.044(0.75),3.072(0.72),3.169(2.32),3.192(1.96),3.219(1.26),3.238(0.78),3.813(0.92),3.846(1.13),3.872(0.70),4.348(0.43),4.374(0.74),7.035(3.03),7.057(3.30),7.092(2.84),7.101(1.32),7.122(2.16),7.126(1.89),7.147(3.77),7.168(1.51),7.479(3.57),7.501(3.20),8.023(3.54).
实施例25
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[2-氟环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体2)
将氢氧化锂一水合物(39.0mg，930μmol)和水(2.0ml)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(2-氟环丙基)甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例76A，对映异构体2，59.0mg，93.0μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，用乙腈稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到51.0mg(94％纯度，80％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.71min；MS(ESIpos):m/z＝606[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.876(2.79),0.887(3.39),0.895(3.43),0.905(2.88),0.917(1.08),1.236(0.98),1.267(2.41),1.285(2.24),1.304(2.25),1.316(1.45),1.525(2.36),1.546(2.59),1.711(1.87),1.722(2.42),1.753(4.38),1.771(2.81),1.917(2.37),1.936(2.67),1.957(1.27),2.002(3.54),2.385(0.76),2.424(0.96),2.596(2.49),2.615(4.95),2.633(2.28),2.653(0.89),2.968(3.08),2.986(5.85),3.003(3.46),3.054(6.32),3.071(5.74),3.154(9.71),3.169(9.32),3.224(4.31),3.241(3.81),3.618(7.59),3.782(2.24),3.863(2.39),3.879(3.45),3.897(4.31),3.915(3.49),3.932(2.27),4.240(0.45),4.362(1.95),4.379(3.43),4.397(2.07),4.774(2.61),4.881(2.70),7.060(13.33),7.074(14.04),7.093(12.35),7.108(5.04),7.122(8.10),7.155(11.96),7.168(6.60),7.486(14.67),7.500(13.61),7.625(0.44),8.020(16.00),8.092(0.67),10.702(2.13).
实施例26
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[2-反式-氟环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(非对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-4'-(4-{[2-氟环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例80A，非对映异构体1，16.0mg，25.2μmol)在THF/甲醇混合物(10/1,710μl)中的溶液用氢氧化锂(10.6mg，252μmol)和水(710μl)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到11.0mg(68％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.72min；MS(ESIpos):m/z＝606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.97),0.147(0.90),0.857(2.35),0.873(2.92),0.885(2.70),0.902(2.35),1.262(1.59),1.290(1.67),1.318(1.62),1.338(1.19),1.520(1.77),1.553(1.95),1.693(1.48),1.715(1.90),1.755(4.02),1.781(2.22),1.907(1.81),1.935(2.07),2.000(2.85),2.328(1.62),2.367(1.84),2.588(1.94),2.619(3.19),2.649(1.68),2.671(1.78),2.710(2.01),2.950(2.68),2.977(5.08),3.004(3.19),3.055(4.88),3.080(5.56),3.118(8.37),3.137(9.05),3.156(6.42),3.214(4.86),3.235(3.39),3.615(7.78),3.641(5.07),3.864(2.77),3.891(3.11),3.918(3.33),3.947(2.95),4.345(1.72),4.372(2.76),4.729(2.20),4.902(2.21),7.058(11.29),7.080(12.53),7.096(10.93),7.105(5.20),7.126(8.27),7.152(15.36),7.172(6.29),7.486(13.41),7.507(11.98),8.024(16.00),10.468(0.66).
实施例27
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[2-氟环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(非对映异构体2)
将1-{1-[4-氯-4'-(4-{[2-氟环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例81A，非对映异构体2，18.0mg，28.4μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，800μl)中的溶液用氢氧化锂(11.9mg，284μmol)和水(800μl)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到13.0mg(71％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.73min；MS(ESIpos):m/z＝606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.84),0.146(0.87),0.844(0.83),0.861(2.14),0.876(2.67),0.889(2.73),0.905(2.30),1.234(1.47),1.260(1.84),1.288(1.90),1.315(1.83),1.323(1.44),1.334(1.36),1.519(1.73),1.551(1.95),1.696(1.39),1.718(1.94),1.747(3.70),1.780(2.37),1.906(1.85),1.936(2.06),1.997(2.76),2.368(1.62),2.586(2.01),2.614(3.30),2.644(1.86),2.711(1.74),2.954(2.42),2.980(4.95),3.006(3.03),3.052(4.68),3.077(4.94),3.129(9.19),3.152(10.88),3.220(3.67),3.239(2.75),3.617(8.68),3.881(3.44),3.906(5.47),4.350(1.64),4.376(2.73),4.734(2.08),4.894(2.15),7.058(12.61),7.080(14.07),7.092(9.62),7.096(12.56),7.106(5.85),7.126(9.43),7.131(8.10),7.153(15.03),7.174(6.14),7.486(15.05),7.508(13.47),8.025(16.00),10.562(0.93).
实施例28
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[(1S,2S)-2-氟环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(立体异构体1)
将1-{1-[4-氯-4'-(4-{[(1S,2S)-2-氟环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例83A，立体异构体1制备，45.0mg，71.0μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.0ml)中的溶液用氢氧化锂(29.8mg，710μmol)和水(2.0ml)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到32.0mg(70％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.71min；MS(ESIpos):m/z＝606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(1.10),0.146(1.13),0.940(2.06),0.998(2.15),1.017(1.85),1.060(2.18),1.077(2.28),1.092(1.73),1.352(2.17),1.523(1.78),1.554(1.94),1.755(4.42),1.785(2.01),1.904(1.95),1.935(2.20),1.995(2.84),2.366(2.32),2.595(2.04),2.621(3.30),2.650(1.77),2.710(2.40),2.947(2.57),2.974(4.92),2.999(2.96),3.056(3.16),3.104(5.52),3.125(8.42),3.214(4.20),3.239(5.28),3.272(4.34),3.640(3.79),3.676(4.92),3.922(5.88),3.951(3.02),4.370(2.82),4.873(2.42),5.037(2.42),5.043(2.34),7.061(12.08),7.083(13.39),7.097(11.66),7.106(5.62),7.126(8.94),7.131(7.34),7.152(14.81),7.172(5.81),7.484(14.47),7.506(12.43),8.023(16.00),10.491(0.77).
实施例29
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[(1R,2R)-2-氟环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(立体异构体1)
将1-{1-[4-氯-4'-(4-{[(1R,2R)-2-氟环丙基]甲基}哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例85A，立体异构体1制备，17.5mg，27.6μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，1.2ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(11.6mg，276μmol)和水(1.2ml)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与7mg测试反应物合并，用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到21.0mg(81％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.71min；MS(ESIpos):m/z＝606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.72),0.146(0.69),0.926(1.08),0.937(2.35),0.944(2.45),0.956(1.61),0.962(1.52),0.985(1.04),0.996(2.47),1.002(2.47),1.020(2.45),1.034(1.76),1.052(2.21),1.060(2.31),1.076(2.42),1.091(1.92),1.109(0.91),1.163(0.97),1.234(0.88),1.362(2.24),1.521(1.80),1.552(2.03),1.749(2.80),1.780(2.15),1.884(0.68),1.906(1.95),1.936(2.21),1.997(2.99),2.328(0.96),2.367(1.52),2.588(2.19),2.616(3.47),2.646(1.88),2.671(1.34),2.711(1.70),2.951(2.80),2.977(5.46),3.004(3.30),3.052(3.11),3.084(3.53),3.117(6.91),3.138(8.35),3.218(5.10),3.238(6.80),3.269(4.68),3.637(4.52),3.674(5.75),3.877(3.24),3.909(3.39),3.937(3.06),3.960(3.20),4.349(1.73),4.374(2.99),4.401(1.66),4.872(2.50),4.879(2.37),5.036(2.55),5.042(2.32),7.061(12.66),7.083(14.46),7.096(11.79),7.105(5.65),7.126(9.14),7.130(7.38),7.153(16.00),7.173(6.66),7.484(14.99),7.506(13.12),8.024(15.31),10.541(0.85).
实施例30
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(螺[2.2]戊-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-[1-(4-氯-4'-{4-[(螺[2.2]戊-1-基)甲基]哌嗪-1-基}[1,1’-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(实施例87A，对映异构体1，9.00mg，14.0μmol)在THF/甲醇混合物(10/1，310μl)中的溶液用氢氧化锂(3.36mg，140μmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到5.60mg(61％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.80min；MS(ESIpos):m/z＝614[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.70),0.146(0.72),0.733(2.80),0.752(4.00),0.778(0.46),0.831(3.33),0.854(5.32),0.865(16.00),0.885(3.81),0.896(6.31),0.907(3.57),1.180(2.74),1.191(3.14),1.199(3.41),1.210(2.98),1.273(0.61),1.549(3.37),1.749(2.11),1.782(1.70),1.904(1.46),1.935(1.70),2.000(2.24),2.328(1.06),2.367(1.58),2.591(1.54),2.619(2.56),2.650(1.40),2.670(1.31),2.711(1.68),2.950(1.97),2.975(4.05),3.003(3.55),3.022(2.43),3.053(3.86),3.084(3.79),3.118(4.28),3.207(3.50),3.242(2.66),3.265(2.53),3.280(2.12),3.297(2.18),3.657(3.19),3.685(2.56),3.867(2.40),3.901(3.81),3.934(2.37),4.344(1.26),4.372(2.19),7.051(9.67),7.073(10.49),7.097(9.28),7.105(4.73),7.126(7.41),7.130(6.17),7.152(12.01),7.172(4.80),7.483(11.63),7.505(10.17),8.024(11.54),10.256(0.63).
实施例31
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[2,2-二氟环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(非对映异构体混合物1)
将氢氧化锂水溶液(640μl，1.0M，640μmol)加入至1-{1-[4-氯-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸氯化氢(类似于实施例111A，对映异构体1制备，93.7mg，45％纯度，63.9μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，1.4ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。通过第二次制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到11.8mg(28％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.81min；MS(ESIpos):m/z＝624[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.238(0.66),1.358(0.68),1.523(2.13),1.544(2.15),1.662(2.15),1.750(2.87),1.771(2.40),1.876(2.28),1.896(2.83),1.916(2.85),1.936(2.34),1.958(1.13),2.001(2.97),2.240(1.27),2.260(2.28),2.273(2.26),2.384(0.88),2.423(1.17),2.567(0.51),2.612(4.37),2.632(1.91),2.652(1.01),2.970(2.91),2.987(5.66),3.005(3.32),3.052(3.18),3.070(2.91),3.158(6.60),3.226(5.27),3.241(4.74),3.618(4.18),3.917(2.60),3.940(2.34),4.361(1.72),4.380(3.00),7.062(12.70),7.076(13.33),7.090(11.14),7.093(11.96),7.107(5.09),7.121(7.73),7.123(6.61),7.154(12.64),7.168(7.90),7.257(3.98),7.485(14.52),7.499(13.15),8.017(16.00),10.939(1.64),13.106(0.43).
实施例32
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[2-(三氟甲基)环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(380μl，1.0M，380μmol)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[2-(三氟甲基)环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例92A，对映异构体1，26.0mg，38.0μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,380μl)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入甲醇(100μl)并将反应物再搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到25.7mg(98％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝656[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(3.08),0.146(3.06),1.067(2.92),1.087(3.15),1.102(1.67),1.149(2.01),1.163(3.72),1.172(3.01),1.185(4.00),1.199(1.84),1.517(1.81),1.548(1.98),1.698(2.46),1.745(2.77),1.778(2.12),1.906(1.98),1.938(2.18),1.997(2.88),2.140(2.46),2.367(6.97),2.615(3.58),2.640(1.89),2.711(6.92),2.957(2.65),2.983(5.24),3.009(3.20),3.048(2.98),3.076(2.79),3.159(9.30),3.221(4.92),3.240(3.35),3.276(2.82),3.294(2.48),3.309(2.00),3.916(4.11),4.350(1.64),4.376(2.85),4.404(1.49),7.063(13.01),7.086(15.55),7.090(12.08),7.095(13.90),7.105(6.18),7.126(9.80),7.131(8.22),7.153(16.00),7.173(6.71),7.485(15.68),7.506(13.76),8.026(15.97),10.715(1.76).
实施例33
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[2-(三氟甲基)环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体2)
将氢氧化锂水溶液(440μl，1.0M，440μmol)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[2-(三氟甲基)环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例93A，对映异构体2，30.0mg，43.9μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,440μl)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入甲醇(100μl)并将反应物再搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到28.0mg(92％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝656[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.95),0.146(0.90),1.086(2.57),1.149(1.55),1.162(2.83),1.184(3.12),1.199(1.44),1.546(1.68),1.695(2.07),1.742(2.37),1.776(1.77),1.906(1.66),1.935(1.83),1.997(2.51),2.073(1.00),2.141(1.97),2.367(1.60),2.612(2.88),2.640(1.50),2.711(1.78),2.958(2.09),2.983(4.24),3.009(2.62),3.047(2.62),3.077(2.51),3.161(7.80),3.219(4.28),3.245(2.98),3.276(2.43),3.916(3.57),4.378(2.35),7.063(11.14),7.086(13.63),7.094(11.67),7.105(5.18),7.125(8.30),7.130(7.27),7.153(14.70),7.174(6.06),7.484(13.38),7.506(12.00),8.026(16.00),10.836(0.51).
实施例34
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(430μl，1.0M，430μmol)加入至1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(实施例97A，对映异构体1，29.4.0mg，43.0μmol)在THF/甲醇混合物(10/1,910μl)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化并用水稀释。将水溶液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用乙腈(1ml)和氯化氢水溶液(1ml，1N)稀释并冻干。通过制备型HPLC(方法10)纯化残余物。加入氯化氢水溶液(1N)后，将含有产物的级分冻干，得到[p 1]的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.36min；MS(ESIpos):m/z＝656[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.55),0.146(0.55),0.771(4.80),0.983(1.95),0.995(5.71),1.011(1.56),1.538(0.68),1.568(0.80),1.740(1.23),1.773(0.86),1.877(0.78),1.909(0.86),1.938(0.43),1.981(1.13),2.366(1.62),2.564(16.00),2.604(1.74),2.635(0.86),2.710(1.65),2.919(1.08),2.946(2.13),2.972(1.28),3.064(1.26),3.092(1.17),3.157(4.88),3.169(6.46),3.180(4.90),3.228(1.75),3.579(0.43),3.646(0.42),4.325(0.63),4.352(1.11),4.378(0.59),6.718(0.41),6.960(4.92),6.982(5.26),7.064(3.68),7.068(4.53),7.083(2.02),7.103(3.20),7.107(2.64),7.143(5.17),7.164(2.65),7.373(0.42),7.395(0.43),7.419(5.74),7.440(5.08),7.952(3.32).
实施例35
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[2-(三氟甲氧基)乙基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(420μl，1.0M，420μmol)加入至1-[1-(4-氯-4'-{4-[2-(三氟甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例98A，对映异构体1，30.0mg，41.8μmol)在THF/甲醇混合物(10/1，880μl)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在40℃下搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到4.70mg(16％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法5):Rt＝3.34min；MS(ESIpos):m/z＝646[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(1.79),0.146(1.54),0.865(0.48),1.249(1.50),1.267(1.94),1.284(1.19),1.524(2.16),1.555(2.31),1.752(3.14),1.787(2.26),1.903(2.19),1.932(2.47),1.997(3.51),2.328(1.85),2.366(2.29),2.599(2.64),2.626(3.96),2.654(2.41),2.710(2.53),2.944(2.66),2.970(5.48),2.996(3.52),3.059(5.24),3.087(6.50),3.209(5.08),3.236(5.62),3.629(6.88),3.789(1.59),3.914(2.73),4.364(3.26),4.578(4.72),6.990(0.65),7.051(8.92),7.072(9.89),7.097(13.46),7.105(7.19),7.125(10.91),7.130(9.33),7.149(16.00),7.170(6.20),7.245(0.67),7.480(12.00),7.501(11.09),8.022(15.24),10.385(0.74),13.136(0.82).
实施例36
1-[1-[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-氯-苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
/>
将氢氧化锂水溶液(860μl，1.0M，860μmol)加入至1-{1-[4'-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例99A，对映异构体1，52.0mg，86.1μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,1.9ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到27.8mg(56％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.26min；MS(ESIpos):m/z＝576[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.536(0.48),1.557(0.53),1.745(0.67),1.767(0.56),1.903(0.52),1.908(0.55),1.922(0.54),1.995(0.67),2.013(0.48),2.055(16.00),2.592(0.46),2.612(0.99),2.628(0.50),2.953(0.75),2.971(1.38),2.988(0.82),3.056(0.72),3.074(0.67),3.163(1.14),3.171(1.22),3.231(2.51),3.613(3.70),4.358(0.43),4.377(0.70),4.394(0.40),7.047(1.65),7.061(1.75),7.077(2.36),7.080(2.92),7.096(1.51),7.099(1.06),7.110(2.02),7.113(1.75),7.155(3.52),7.169(2.20),7.459(3.36),7.474(3.14),8.006(3.99).
实施例37
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(790μl，1.0M，790μmol)加入至1-{1-[4-氯-4'-(4-丙酰基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例100A，对映异构体1，53.0mg，纯度92％，78.7μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，1.8ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到26.8mg(58％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.39min；MS(ESIpos):m/z＝590[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.008(7.56),1.021(16.00),1.033(7.83),1.540(0.95),1.561(1.08),1.582(0.47),1.746(1.34),1.767(1.12),1.897(1.04),1.903(0.96),1.917(1.07),1.937(0.49),1.993(1.32),2.008(0.93),2.355(2.44),2.368(7.45),2.380(7.42),2.392(2.33),2.590(0.93),2.609(1.90),2.626(0.98),2.947(1.46),2.964(2.82),2.982(1.65),3.062(1.49),3.080(1.44),3.147(2.38),3.197(3.86),3.206(3.83),3.228(2.39),3.595(4.61),4.351(0.80),4.368(1.41),4.386(0.82),6.992(6.71),7.006(6.96),7.070(4.86),7.073(5.76),7.090(2.92),7.093(2.00),7.104(4.05),7.107(3.36),7.150(6.69),7.163(4.21),7.441(7.56),7.455(6.87),7.984(6.71).
实施例38
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.1ml，1.0M，1.1mmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例101A，对映异构体1，67.0mg，106μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，3.4ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到54.0mg(84％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.48min；MS(ESIpos):m/z＝604[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.025(15.99),1.036(16.00),1.544(0.51),1.565(0.55),1.749(0.69),1.772(0.55),1.896(0.52),1.916(0.55),1.993(0.67),2.010(0.46),2.597(0.48),2.612(1.00),2.632(0.48),2.907(0.45),2.918(1.13),2.929(1.49),2.940(1.29),2.952(0.53),2.962(1.51),2.979(0.86),3.065(0.75),3.084(0.70),3.139(1.17),3.201(1.89),3.220(0.97),3.622(1.31),3.655(1.28),4.349(0.42),4.366(0.73),6.998(3.43),7.012(3.60),7.073(2.46),7.076(3.11),7.092(1.41),7.095(1.01),7.106(1.96),7.109(1.71),7.151(3.44),7.165(2.15),7.442(3.93),7.457(3.59),7.994(3.87).
实施例39
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2-氟-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(630μl，1.0M，630μmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-氟-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例102A，对映异构体1，41.0mg，63.1μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到31.0mg(78％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.58min；MS(ESIpos):m/z＝622[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.358(2.70),1.539(0.51),1.563(16.00),1.599(15.57),1.747(0.67),1.769(0.54),1.897(0.52),1.902(0.47),1.917(0.53),1.923(0.51),1.993(0.66),2.009(0.44),2.592(0.51),2.608(0.93),2.612(0.97),2.628(0.49),2.949(0.77),2.966(1.45),2.984(0.86),3.061(0.71),3.080(0.68),3.208(4.21),4.351(0.43),4.369(0.73),6.999(3.49),7.014(3.64),7.072(2.48),7.076(3.08),7.092(1.45),7.095(0.99),7.105(1.98),7.109(1.71),7.153(3.45),7.166(2.19),7.444(3.96),7.459(3.61),7.995(4.07).
实施例40
1-[1-[2-[4-(4-丁酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-氯-苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(750μl，1.0M，750μmol)加入至1-{1-[4'-(4-丁酰基哌嗪-1-基)-4-氯[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例103A，对映异构体，51.0mg，92％纯度，74.5μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，1.7ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到24.2mg(53％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.48min；MS(ESIpos):m/z＝604[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.153(1.02),0.899(7.52),0.912(16.00),0.924(8.16),1.517(0.80),1.529(3.12),1.541(6.39),1.554(5.98),1.566(3.60),1.578(1.01),1.747(1.36),1.769(1.13),1.896(1.03),1.917(1.08),1.937(0.51),1.993(1.35),2.009(0.92),2.328(4.73),2.341(8.08),2.353(4.44),2.594(0.98),2.613(1.99),2.629(0.98),2.945(1.47),2.962(2.84),2.980(1.67),3.063(1.52),3.083(1.44),3.142(2.79),3.191(4.01),3.200(3.38),3.223(2.11),3.609(6.71),4.349(0.84),4.367(1.46),4.384(0.79),6.992(6.60),7.007(6.87),7.071(4.70),7.074(5.72),7.091(2.65),7.094(1.88),7.104(3.74),7.107(3.21),7.150(6.27),7.163(3.95),7.441(7.40),7.455(6.78),7.988(7.13).
实施例41
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(980μl，1.0M，980μmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基][1,1-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例104A，对映异构体1，63.3mg，97.7μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.3ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到32.0mg(53％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法7):Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝620[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.169(0.87),1.740(0.54),1.774(0.40),1.919(0.42),1.992(0.56),2.574(0.50),2.608(2.33),2.624(3.73),2.640(2.03),2.934(0.51),2.961(1.03),2.988(0.61),3.059(0.65),3.084(0.55),3.143(1.20),3.195(1.83),3.237(16.00),3.562(2.04),3.578(4.24),3.594(2.79),3.612(3.04),4.372(0.55),6.991(2.50),7.013(2.70),7.071(1.82),7.075(2.38),7.089(1.10),7.110(1.72),7.114(1.44),7.149(2.77),7.169(1.38),7.442(2.97),7.463(2.64),7.998(2.47).
实施例42
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.3ml，1.0M，1.3mmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例105A，对映异构体1，104mg，80％纯度，132μmol)于THF/甲醇混合物(10:1，4.2ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到49.0mg(61％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.43min；MS(ESIpos):m/z＝602[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.718(2.55),0.730(9.72),0.738(5.96),0.743(9.19),0.761(9.43),0.766(11.14),0.773(6.86),0.781(1.79),1.236(0.95),1.523(0.81),1.544(2.18),1.565(2.40),1.587(1.08),1.750(3.11),1.771(2.55),1.887(0.90),1.901(2.40),1.906(2.23),1.921(2.54),1.941(1.14),1.996(3.25),2.011(3.16),2.018(4.52),2.023(4.10),2.032(4.79),2.039(2.71),2.044(2.49),2.052(1.23),2.384(0.52),2.423(0.75),2.593(2.21),2.613(4.57),2.630(2.27),2.652(0.70),2.951(3.33),2.968(6.41),2.986(3.73),3.066(3.42),3.085(3.25),3.156(3.77),3.216(6.57),3.234(7.75),3.625(3.37),3.836(3.20),4.358(1.90),4.376(3.29),4.394(1.81),7.005(13.75),7.019(14.68),7.076(12.35),7.093(5.32),7.106(7.51),7.154(12.61),7.167(8.13),7.446(15.25),7.461(14.45),7.998(16.00).
实施例43
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(1-氟环丙烷羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(370μl，1.0M，370μmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(1-氟环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例106A，对映异构体1，24.0mg，37.0μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，1.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到12.0mg(49％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.54min；MS(ESIpos):m/z＝620[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.022(0.82),0.854(0.93),1.185(1.54),1.199(6.40),1.210(6.40),1.215(5.57),1.225(2.58),1.236(6.02),1.271(3.29),1.279(5.53),1.294(1.94),1.303(2.68),1.312(5.28),1.328(1.90),1.357(4.22),1.537(1.81),1.558(1.94),1.746(2.43),1.767(2.03),1.897(1.88),1.917(2.03),1.988(2.51),2.183(0.70),2.384(0.76),2.422(0.89),2.591(1.73),2.608(3.55),2.627(1.77),2.651(0.87),2.950(2.57),2.967(4.81),2.985(2.89),3.060(2.83),3.080(2.68),3.211(4.81),3.245(16.00),3.753(3.61),4.345(1.48),4.362(2.55),7.013(11.19),7.027(11.59),7.073(8.25),7.076(9.94),7.093(4.83),7.096(3.63),7.106(6.73),7.110(5.83),7.155(10.74),7.168(6.95),7.449(12.56),7.464(11.61),7.962(7.09).
实施例44
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2-氟环丙烷羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
/>
将氢氧化锂水溶液(850μl，1.0M，850μmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-氟环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例107A，对映异构体1，55.0mg，84.9μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到34.2mg(65％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.34min；MS(ESIpos):m/z＝620[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.150(1.84),0.146(1.85),0.990(1.12),1.007(2.17),1.023(2.55),1.030(2.74),1.039(2.62),1.045(2.67),1.061(2.30),1.077(1.22),1.169(2.15),1.236(1.12),1.270(0.60),1.511(3.20),1.518(3.80),1.528(3.50),1.559(3.84),1.569(4.13),1.739(3.23),1.773(2.37),1.894(2.18),1.924(2.54),1.994(3.39),2.181(1.27),2.197(3.43),2.220(3.82),2.238(3.09),2.254(1.05),2.327(1.47),2.366(2.37),2.602(4.33),2.629(2.40),2.670(1.73),2.709(2.50),2.940(3.08),2.966(5.97),2.993(3.70),3.056(4.56),3.081(5.89),3.212(6.42),3.236(4.72),3.607(2.81),3.689(2.96),3.820(7.08),4.349(1.87),4.377(3.32),4.839(1.43),4.854(2.62),4.863(2.59),5.021(2.63),7.010(13.80),7.031(14.99),7.077(12.89),7.092(5.66),7.112(9.06),7.152(13.97),7.173(7.16),7.448(16.00),7.469(14.40),8.000(12.92),13.126(1.52).
实施例45
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(1R,2R)-2-氟环丙烷羰基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(立体异构体1)
将1-[1-(4-氯-4'-{4-[(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例86A，立体异构体1，18.0mg，27.8μmol)在THF(500μl)和水(500μl)中的溶液用氢氧化锂一水合物(11.7mg，278μmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到10.5mg(58％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.34min；MS(ESIpos):m/z＝620[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.150(0.52),0.145(0.51),0.994(1.00),1.010(2.25),1.017(1.56),1.025(2.48),1.033(2.51),1.041(2.45),1.049(2.60),1.056(1.58),1.064(2.24),1.080(1.10),1.495(1.71),1.503(1.76),1.512(3.04),1.520(3.40),1.529(3.14),1.537(2.57),1.552(2.84),1.560(3.31),1.570(3.69),1.577(3.04),1.587(2.17),1.595(1.93),1.739(2.76),1.771(2.14),1.876(0.64),1.896(1.92),1.927(2.12),1.995(2.91),2.183(1.22),2.200(3.14),2.218(3.51),2.223(3.60),2.241(2.98),2.257(1.08),2.328(0.77),2.367(0.96),2.577(2.35),2.604(3.52),2.631(1.91),2.671(0.94),2.690(0.40),2.711(1.08),2.731(7.65),2.891(9.70),2.942(2.68),2.969(5.21),2.995(3.24),3.052(3.15),3.080(4.05),3.162(2.72),3.180(2.71),3.216(5.57),3.238(4.34),3.317(2.61),3.346(2.19),3.830(6.11),4.354(1.67),4.381(2.91),4.407(1.55),4.841(1.31),4.849(1.55),4.856(2.30),4.864(2.29),4.871(1.44),4.879(1.24),5.007(1.24),5.015(1.40),5.023(2.30),5.031(2.18),5.038(1.54),5.046(1.31),7.036(8.98),7.057(9.51),7.076(9.66),7.081(12.56),7.094(5.65),7.099(3.20),7.115(8.57),7.120(7.24),7.155(14.36),7.175(7.30),7.456(16.00),7.478(14.22),7.952(1.24),8.015(12.83).
实施例46
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[(1S,2S)-2-氟环丙烷羰基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将1-[1-(4-氯-4'-{4-[(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例82A，立体异构体1，20.0mg，30.9μmol)在THF(560μl)和水(560μl)中的溶液用氢氧化锂一水合物(12.9mg，309μmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到11.5mg(57％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.34min；MS(ESIpos):m/z＝620[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.72),0.146(0.67),0.993(1.06),1.009(2.36),1.017(1.61),1.025(2.61),1.032(2.53),1.041(2.60),1.048(2.73),1.055(1.67),1.064(2.27),1.079(1.20),1.164(0.68),1.494(1.61),1.502(1.91),1.511(2.99),1.519(3.20),1.529(3.03),1.537(2.86),1.552(2.83),1.560(3.12),1.569(4.23),1.577(3.53),1.586(2.36),1.595(2.24),1.743(2.83),1.776(2.16),1.872(0.67),1.893(1.94),1.924(2.21),1.955(1.15),1.994(2.97),2.017(1.77),2.183(1.36),2.200(3.34),2.218(3.67),2.223(3.77),2.241(3.17),2.257(1.19),2.328(1.01),2.367(1.38),2.585(2.34),2.609(3.52),2.638(1.94),2.671(1.19),2.711(1.39),2.936(2.74),2.962(5.43),2.989(3.32),3.056(3.02),3.085(3.79),3.133(3.15),3.157(2.67),3.208(5.58),3.228(4.18),3.339(2.28),3.638(2.68),3.834(10.91),4.347(2.28),4.373(3.42),4.399(1.94),4.840(1.47),4.848(1.72),4.855(2.41),4.864(2.43),4.871(1.52),4.879(1.36),5.007(1.29),5.015(1.45),5.022(2.39),5.030(2.22),5.037(1.67),5.046(1.38),7.054(6.44),7.078(10.34),7.083(13.20),7.095(6.46),7.100(3.40),7.115(9.48),7.120(7.84),7.156(16.00),7.176(8.11),7.457(11.57),7.478(10.66),8.011(13.94).
实施例47
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[2,2-二氟环丙烷羰基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(非对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(980μl，1.0M，980μmol)加入至1-[1-(4-氯-4'-{4-[2,2-二氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例109A，非对映异构体1，65mg，98.3μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,2.3ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到39.6mg(63％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.46min；MS(ESIpos):m/z＝638[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.235(0.97),1.545(1.97),1.566(2.14),1.752(3.01),1.769(2.34),1.848(2.56),1.860(2.58),1.868(2.87),1.881(1.86),1.906(2.39),1.927(4.69),1.936(3.84),1.949(3.76),1.992(3.35),2.384(0.78),2.423(0.82),2.616(2.91),2.651(0.85),2.943(2.03),2.961(3.90),2.971(3.44),2.979(2.36),2.989(1.96),3.063(3.37),3.081(3.08),3.148(3.24),3.191(7.67),3.201(8.76),3.220(7.12),3.243(3.63),3.663(4.22),3.690(3.56),3.798(2.70),4.367(2.77),7.014(14.59),7.028(15.28),7.078(11.81),7.095(5.47),7.109(7.92),7.155(12.94),7.168(8.17),7.451(16.00),7.465(14.73),7.997(10.52),13.088(0.52).
实施例48
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[2,2-二氟环丙烷羰基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(非对映异构体2)
将氢氧化锂水溶液(990μl，1.0M，990μmol)加入至1-[1-(4-氯-4'-{4-[(1RS)-2,2-二氟环丙烷-1-羰基]哌嗪-1-基}[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例110A，非对映异构体2，66mg，99.4μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.3ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到40.8mg(64％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.46min；MS(ESIpos):m/z＝638[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.143(1.12),1.237(0.67),1.565(2.01),1.750(2.72),1.848(2.39),1.867(2.77),1.913(2.42),1.926(4.47),1.948(3.67),1.996(3.19),2.383(1.50),2.422(1.84),2.609(3.48),2.651(1.64),2.943(1.78),2.961(3.38),2.971(3.85),2.990(2.08),3.063(3.03),3.079(2.91),3.148(3.18),3.191(7.36),3.201(7.64),3.221(6.62),3.669(4.04),3.786(2.56),4.379(2.62),7.014(14.43),7.028(15.26),7.078(11.56),7.096(5.49),7.109(7.70),7.155(13.45),7.168(8.62),7.450(16.00),7.465(14.77),8.007(10.21),13.084(0.59).
实施例49
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(环丁烷羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(680μl，1.0M，680μmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(环丁烷羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例112A，对映异构体1，44.0mg，68.3μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，1.6ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到21.0mg(47％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.53min；MS(ESIpos):m/z＝616[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.235(1.21),1.538(1.92),1.559(2.06),1.744(3.78),1.749(4.18),1.767(4.65),1.783(1.28),1.875(1.11),1.890(3.99),1.905(6.19),1.920(3.92),1.923(4.20),1.938(3.00),1.953(0.91),1.980(2.60),1.997(1.80),2.092(1.53),2.106(5.18),2.112(3.72),2.115(3.48),2.120(5.95),2.126(4.52),2.135(2.46),2.141(1.95),2.156(1.20),2.162(1.45),2.171(3.27),2.177(4.33),2.186(3.75),2.191(5.50),2.206(3.14),2.221(0.88),2.383(0.72),2.422(1.02),2.592(1.85),2.611(4.08),2.628(1.81),2.651(1.04),2.936(3.05),2.953(5.74),2.971(3.50),3.061(3.10),3.081(2.96),3.138(11.30),3.146(12.15),3.197(4.57),3.215(4.88),3.376(2.93),3.391(5.22),3.405(6.55),3.419(4.47),3.433(1.77),3.476(6.24),3.598(6.00),4.319(1.52),4.337(2.62),4.355(1.42),6.985(14.03),7.000(14.54),7.069(9.83),7.072(12.56),7.088(5.93),7.091(4.09),7.101(8.17),7.105(7.26),7.146(14.49),7.159(9.07),7.436(16.00),7.451(14.74),7.914(6.07).
实施例50
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(3,3-二氟环丁烷羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.1ml，1.0M，1.1mmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例113A，对映异构体1，76.0mg，108μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，3.4ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到37.0mg(52％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.49min；MS(ESIpos):m/z＝652[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.236(1.28),1.540(2.31),1.561(2.45),1.582(1.05),1.747(3.20),1.768(2.59),1.883(0.88),1.897(2.37),1.917(2.57),1.937(1.13),1.993(3.21),2.011(2.19),2.384(0.49),2.423(0.58),2.612(4.72),2.629(2.34),2.652(0.67),2.786(3.96),2.796(9.36),2.810(9.27),2.822(11.31),2.836(7.57),2.950(3.36),2.967(6.41),2.985(3.69),3.062(3.54),3.081(3.21),3.138(1.59),3.151(3.77),3.169(12.39),3.177(14.89),3.212(4.34),3.227(4.01),3.326(5.43),3.341(3.32),3.544(7.66),3.551(7.73),3.623(3.74),3.632(7.17),3.640(7.20),4.352(1.89),4.370(3.37),4.388(1.76),6.994(14.19),7.009(14.72),7.075(12.42),7.092(5.52),7.106(7.95),7.108(7.12),7.149(12.78),7.163(7.97),7.443(15.73),7.457(14.47),7.996(16.00),13.118(0.42).
实施例51
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(640μl，1.0M，640μmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例114A，对映异构体1，43.0mg，63.8μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，1.5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到23.5mg(57％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.47min；MS(ESIpos):m/z＝646[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.541(0.44),1.562(0.49),1.751(0.59),1.772(0.50),1.893(0.47),1.899(0.42),1.913(0.46),1.919(0.46),1.992(0.59),2.008(0.40),2.420(16.00),2.424(15.87),2.599(0.45),2.615(0.88),2.618(0.85),2.634(0.44),2.945(0.69),2.962(1.29),2.980(0.76),3.061(0.65),3.079(0.61),3.174(1.61),3.197(1.09),3.216(0.81),3.610(0.52),3.639(0.85),3.662(1.00),4.362(0.64),6.980(3.24),6.995(3.33),7.074(2.31),7.077(2.86),7.092(1.40),7.095(0.92),7.105(1.92),7.109(1.64),7.150(3.32),7.164(2.08),7.443(3.71),7.458(3.32),7.990(3.38).
实施例52
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.2ml，1.0M，1.2mmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例115A，对映异构体1，80.0mg，120μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，3.8ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时并酸化。将反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物，得到60.0mg(80％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.57min；MS(ESIpos):m/z＝618[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.919(15.79),0.930(16.00),1.357(2.19),1.545(0.49),1.566(0.55),1.751(0.68),1.773(0.55),1.895(0.55),1.916(0.55),1.994(1.13),2.005(1.26),2.016(1.52),2.027(0.97),2.039(0.47),2.243(4.79),2.255(4.16),2.598(0.49),2.615(1.03),2.634(0.50),2.941(0.77),2.959(1.45),2.977(0.85),3.066(0.73),3.084(0.69),3.136(1.59),3.182(1.91),3.217(0.76),3.621(3.93),4.347(0.43),4.365(0.76),6.992(3.42),7.007(3.54),7.073(2.46),7.076(3.01),7.092(1.39),7.095(0.94),7.106(1.94),7.109(1.66),7.150(3.34),7.164(2.08),7.441(3.87),7.455(3.49),7.996(3.84).
实施例53
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(螺[2.2]戊烷-2-羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
/>
将氢氧化锂水溶液(1.3ml，1.0M，1.3mmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(螺[2.2]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例88A，对映异构体1，85.0mg，130μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,2.7ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在40℃下搅拌1小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。加入几滴氯化氢水溶液(1N)后，将含有合并产物的级分冻干，得到65.7mg(76％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.52min；MS(ESIpos):m/z＝628[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.625(1.07),0.688(1.47),0.696(2.99),0.704(3.61),0.711(3.44),0.718(1.98),0.782(1.50),0.790(2.66),0.796(3.67),0.804(4.77),0.812(2.89),0.838(3.37),0.843(2.84),0.847(2.92),0.930(3.31),0.937(3.39),0.945(2.84),1.209(3.89),1.214(4.75),1.221(4.42),1.227(4.18),1.418(3.89),1.424(6.53),1.430(3.59),1.535(1.75),1.555(1.92),1.749(2.57),1.770(2.14),1.892(0.77),1.906(2.05),1.927(2.22),1.947(1.10),1.996(2.83),2.012(1.83),2.070(0.52),2.364(4.17),2.372(4.50),2.376(4.51),2.384(4.26),2.425(0.64),2.559(0.63),2.602(1.58),2.623(3.23),2.642(1.60),2.654(0.58),2.952(1.83),2.970(3.48),2.983(2.05),3.050(2.86),3.068(2.71),3.133(2.26),3.202(3.35),3.221(3.26),3.327(1.38),3.743(3.39),4.368(2.93),4.661(2.71),7.095(10.47),7.106(6.02),7.109(3.96),7.119(8.28),7.123(7.19),7.162(16.00),7.176(9.00),7.491(8.71),7.504(8.08),8.005(14.86).
实施例54
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(710μl，1.0M，710μmol)加入到4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1’-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸甲酯(实施例116A，对映异构体1，43.9mg，70.8μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，1.6ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到20.0mg(47％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.50min；MS(ESIpos):m/z＝592[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.535(1.87),1.555(2.01),1.576(0.90),1.745(2.58),1.767(2.16),1.887(0.72),1.902(1.92),1.908(1.84),1.921(2.12),1.941(1.00),1.995(2.59),2.013(1.80),2.385(0.43),2.424(0.56),2.591(1.80),2.610(3.62),2.627(1.93),2.653(0.63),2.951(2.78),2.968(5.23),2.986(3.11),3.054(2.72),3.073(2.67),3.176(10.48),3.184(15.36),3.192(12.04),3.207(3.57),3.225(2.74),3.528(12.26),3.536(16.00),3.544(12.10),4.356(1.68),4.374(2.85),4.392(1.58),7.025(8.33),7.040(8.83),7.075(9.04),7.078(10.81),7.094(5.22),7.097(3.65),7.107(7.17),7.110(6.08),7.152(11.96),7.165(7.72),7.247(0.63),7.452(13.42),7.466(12.29),8.005(14.44).
实施例55
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(780μl，1.0M，780μmol)加入到4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(实施例117A，对映异构体1，58.0mg，纯度85％，77.9μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到18.4mg(38％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.59min；MS(ESIpos):m/z＝606[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.201(7.88),1.212(16.00),1.224(7.92),1.357(4.03),1.538(0.92),1.560(1.04),1.580(0.44),1.746(1.29),1.768(1.07),1.899(1.00),1.906(0.94),1.919(1.05),1.940(0.49),1.993(1.33),2.012(0.87),2.184(0.61),2.590(0.94),2.610(1.86),2.626(0.92),2.948(1.49),2.966(2.78),2.983(1.64),3.060(1.46),3.079(1.30),3.156(5.73),3.165(8.09),3.173(6.45),3.212(1.58),3.225(1.45),3.511(5.40),3.519(7.07),4.064(2.46),4.076(7.43),4.087(7.37),4.099(2.35),4.356(0.84),4.373(1.41),4.391(0.76),6.871(0.40),6.991(6.42),7.006(6.65),7.071(4.63),7.074(5.58),7.091(2.51),7.094(1.77),7.104(3.54),7.107(3.07),7.149(6.07),7.163(3.76),7.440(7.23),7.454(6.56),8.003(7.70).
实施例56
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-异丙氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(690μl，1.0M，690μmol)加入至4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸丙-2-基酯(实施例118A，对映异构体1，53.0mg，纯度84％,68.5μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,1.8ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到24.6mg(58％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.68min；MS(ESIpos):m/z＝620[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.210(16.00),1.221(15.95),1.538(0.55),1.559(0.58),1.746(0.72),1.768(0.61),1.899(0.56),1.919(0.60),1.994(0.75),2.591(0.52),2.611(1.09),2.627(0.51),2.946(0.78),2.964(1.50),2.982(0.88),3.060(0.79),3.080(0.73),3.150(3.00),3.159(4.33),3.167(3.38),3.210(0.89),3.225(0.79),3.498(3.29),3.507(4.29),3.515(3.05),4.353(0.46),4.371(0.78),4.389(0.41),4.794(0.47),4.805(1.22),4.815(1.66),4.825(1.23),4.836(0.50),6.991(3.38),7.005(3.61),7.071(2.50),7.074(3.12),7.091(1.44),7.094(1.08),7.104(2.00),7.108(1.83),7.148(3.35),7.162(2.11),7.439(3.85),7.453(3.62),8.002(4.08).
实施例57
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(环丙氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(573μl，1.0M，573μmol)加入至4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1’-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸环丙酯(实施例119A，对映异构体1，57.0mg，65％纯度，57.2μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，1.2ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到29.0mg(80％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.58min；MS(ESIpos):m/z＝618[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.040(0.50),0.060(0.56),0.064(0.64),0.067(1.39),0.073(0.43),0.080(0.53),0.083(0.43),0.091(1.38),0.096(1.22),0.124(0.52),0.154(1.18),0.638(2.53),0.643(6.08),0.648(6.83),0.656(2.61),0.658(3.46),0.662(2.59),1.237(0.66),1.357(16.00),1.534(0.70),1.555(0.75),1.743(0.96),1.764(0.78),1.899(0.71),1.905(0.66),1.919(0.75),1.924(0.73),1.993(0.94),2.010(0.67),2.184(2.07),2.587(0.68),2.607(1.33),2.623(0.71),2.946(1.06),2.964(2.00),2.982(1.19),3.056(1.02),3.076(0.97),3.152(4.17),3.210(1.24),3.222(1.18),3.479(3.67),4.013(0.58),4.019(0.90),4.024(1.30),4.029(2.07),4.034(1.32),4.038(0.93),4.044(0.58),4.352(0.59),4.370(1.01),4.387(0.56),6.601(0.71),6.871(1.33),6.984(4.87),6.999(5.07),7.069(3.52),7.073(4.34),7.089(2.14),7.093(1.49),7.103(2.99),7.106(2.52),7.146(5.03),7.160(3.11),7.436(5.58),7.451(5.11),7.998(5.49).
实施例58
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-丙氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.1ml，1.0M，1.1mmol)加入至4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1’-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸丙酯(实施例120A，对映异构体1，72.3mg，102μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到40.6mg(59％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.69min；MS(ESIpos):m/z＝620[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.899(7.36),0.911(16.00),0.924(7.96),1.539(0.83),1.560(0.87),1.579(0.94),1.591(2.54),1.603(4.75),1.615(4.72),1.626(2.36),1.638(0.60),1.747(1.07),1.769(0.92),1.898(0.86),1.904(0.77),1.919(0.88),1.939(0.43),1.994(1.08),2.012(0.75),2.592(0.82),2.612(1.72),2.627(0.81),2.946(1.25),2.964(2.38),2.981(1.42),3.060(1.20),3.079(1.14),3.159(4.96),3.167(6.87),3.176(5.89),3.210(1.48),3.222(1.40),3.526(5.27),3.985(4.61),3.996(9.28),4.007(4.52),4.352(0.70),4.370(1.18),4.387(0.68),6.992(5.77),7.007(6.12),7.071(4.08),7.075(5.21),7.091(2.53),7.095(1.78),7.105(3.46),7.108(3.05),7.149(6.00),7.163(3.73),7.440(6.65),7.454(6.16),7.997(6.40).
实施例59
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-异丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(440μl，1.0M，440μmol)加入至4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸2-甲基丙酯(实施例121A，对映异构体1，29.2mg，44.1μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，980μl)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时并在-18℃下保持过夜。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到19.1mg(68％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.75min；MS(ESIpos):m/z＝634[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.906(15.62),0.917(16.00),1.237(0.48),1.538(0.41),1.560(0.47),1.746(0.56),1.768(0.48),1.875(0.62),1.887(1.04),1.898(1.55),1.909(1.09),1.920(0.87),1.991(0.56),2.593(0.42),2.612(0.91),2.628(0.43),2.944(0.65),2.961(1.18),2.979(0.71),3.060(0.64),3.079(0.59),3.163(2.65),3.171(3.63),3.180(3.18),3.206(0.87),3.225(0.86),3.536(2.25),3.827(4.69),3.838(4.52),4.361(0.61),6.993(3.05),7.008(3.17),7.071(2.12),7.075(2.66),7.091(1.39),7.094(0.94),7.104(1.85),7.107(1.61),7.149(3.23),7.162(2.00),7.440(3.49),7.454(3.16),7.978(2.23).
实施例60
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(环丙基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(970μl，1.0M，970μmol)加入到4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸环丙基甲酯(实施例122A，对映异构体1，74.0mg，纯度87％，97.1μmol)在THF/甲醇混合物(10/1，2.1ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，蒸发并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到33.5mg(55％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法7):Rt＝1.42min；MS(ESIpos):m/z＝632[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.150(0.78),-0.023(0.79),0.146(0.77),0.259(2.06),0.270(8.90),0.285(8.87),0.296(2.74),0.492(2.54),0.502(7.12),0.507(7.29),0.512(3.55),0.523(7.62),0.527(7.24),0.538(2.21),1.086(1.01),1.098(1.85),1.106(1.69),1.117(2.76),1.129(1.62),1.136(1.82),1.149(0.95),1.156(0.62),1.182(0.94),1.234(2.53),1.355(2.22),1.530(1.45),1.561(1.64),1.739(2.31),1.772(1.74),1.890(1.58),1.920(1.76),1.950(0.88),1.991(2.35),2.327(0.84),2.366(1.39),2.575(1.99),2.605(2.94),2.633(1.56),2.670(0.94),2.710(1.37),2.935(2.21),2.962(4.32),2.988(2.70),3.054(2.45),3.083(2.23),3.158(9.36),3.171(14.06),3.184(11.52),3.199(3.41),3.227(2.68),3.532(10.37),3.874(16.00),3.892(15.92),4.343(1.32),4.370(2.35),4.396(1.21),6.994(10.48),7.015(11.37),7.071(7.62),7.076(9.98),7.089(4.30),7.110(6.82),7.114(5.81),7.149(11.25),7.169(5.69),7.442(12.32),7.464(10.99),7.997(9.17).
实施例61
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(环丁基甲氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.1ml，1.0M，1.1mmol)加入至4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸环丁基甲酯(实施例123A，对映异构体1，91.5mg，79％纯度，107μmol)在THF/甲醇混合物(10/1，2.4ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到35.0mg(51％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.80min；MS(ESIpos):m/z＝646[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.100(0.50),-0.022(1.20),0.097(0.52),0.854(0.53),1.235(3.05),1.276(0.57),1.288(0.77),1.357(0.73),1.538(1.53),1.558(1.75),1.742(5.07),1.757(5.65),1.761(5.43),1.774(5.52),1.786(2.02),1.820(0.88),1.830(1.37),1.838(2.53),1.845(2.26),1.853(5.07),1.868(5.69),1.882(3.10),1.886(2.35),1.899(2.49),1.918(1.83),1.939(0.83),1.985(3.24),1.989(3.34),1.994(3.96),1.998(4.94),2.002(4.38),2.007(4.91),2.012(5.37),2.019(4.40),2.026(3.61),2.032(1.78),2.039(1.58),2.068(1.45),2.383(0.72),2.422(1.03),2.563(1.81),2.577(2.53),2.589(4.55),2.611(4.08),2.626(1.74),2.651(0.94),2.946(2.51),2.963(4.67),2.981(2.88),3.058(2.40),3.078(2.23),3.160(9.45),3.168(13.12),3.177(11.25),3.210(2.86),3.226(2.70),3.527(10.13),4.014(16.00),4.024(15.17),4.350(1.40),4.368(2.33),4.386(1.24),6.992(11.86),7.006(12.44),7.071(8.50),7.074(10.62),7.091(5.32),7.094(3.66),7.104(7.29),7.107(6.21),7.148(12.69),7.162(7.91),7.439(13.70),7.453(12.50),7.994(11.57).
实施例62
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(980μl，1.0M，980μmol)加入至4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸2-甲氧基乙酯(实施例124A，对映异构体1，83.5mg，78％纯度，97.8μmol)在THF/甲醇混合物(10/1，2.2ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到28.4mg(46％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.47min；MS(ESIpos):m/z＝636[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.559(0.41),1.739(0.58),1.770(0.43),1.921(0.44),1.991(0.61),2.574(0.52),2.599(0.75),2.629(0.41),2.937(0.56),2.963(1.10),2.990(0.68),3.052(0.63),3.082(0.55),3.157(2.28),3.169(3.46),3.182(2.77),3.201(0.78),3.231(0.62),3.282(16.00),3.531(4.76),3.542(4.03),3.555(2.59),4.144(2.19),4.156(2.45),4.167(2.06),4.371(0.61),6.993(2.70),7.015(2.92),7.071(1.92),7.075(2.54),7.089(1.15),7.109(1.81),7.114(1.50),7.148(2.95),7.169(1.45),7.442(3.17),7.463(2.82),7.999(2.52).
实施例63
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(3-甲氧基丙氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(800μl，1.0M，800μmol)加入至4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸3-甲氧基丙酯(实施例127A，对映异构体1，71.0mg，纯度76％，80.0μmol)在THF/甲醇混合物(10/1，1.8ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到33.0mg(63％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法7):Rt＝1.35min；MS(ESIpos):m/z＝650[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.234(0.66),1.355(0.59),1.530(0.42),1.561(0.49),1.739(0.68),1.773(0.52),1.793(0.62),1.809(2.16),1.825(3.28),1.841(2.22),1.857(0.73),1.888(0.46),1.919(0.52),1.992(0.71),2.576(0.52),2.603(0.84),2.634(0.44),2.934(0.63),2.960(1.25),2.987(0.77),3.055(0.72),3.083(0.65),3.154(2.69),3.166(4.06),3.179(3.23),3.207(0.97),3.239(16.00),3.385(2.60),3.401(4.94),3.417(2.40),3.522(3.49),4.063(2.10),4.079(4.32),4.095(2.06),4.368(0.69),6.992(2.93),7.014(3.17),7.076(2.79),7.089(1.18),7.110(1.89),7.114(1.62),7.148(3.04),7.168(1.51),7.441(3.42),7.462(3.09),8.000(2.81).
实施例64
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基羰基]哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(930μl，1.0M，930μmol)加入至4-(4'-氯-2'-{3-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1’-联苯]-4-基)哌嗪-1-羧酸2-(三氟甲氧基)乙酯(实施例126A；对映异构体1，67.0mg，93.3μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.1ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(2N)酸化，浓缩并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。将残余物用乙腈稀释并用己烷萃取3次。蒸发乙腈层，得到21.0mg(33％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.63min；MS(ESIpos):m/z＝690[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.238(0.93),1.357(3.97),1.537(1.48),1.558(1.73),1.745(2.22),1.768(1.80),1.877(0.62),1.898(1.68),1.919(1.74),1.940(0.81),1.992(2.24),2.184(0.59),2.384(0.56),2.423(0.61),2.591(1.56),2.611(3.37),2.627(1.58),2.652(0.69),2.947(2.28),2.965(4.45),2.982(2.57),3.058(2.43),3.077(2.27),3.172(8.89),3.181(13.62),3.189(10.34),3.210(3.28),3.228(3.08),3.544(10.08),4.301(15.27),4.306(16.00),4.310(8.52),4.348(1.37),4.366(2.35),4.384(1.27),6.997(10.12),7.012(10.93),7.072(7.20),7.075(9.32),7.091(4.14),7.095(3.25),7.105(5.67),7.108(5.42),7.150(10.04),7.164(6.24),7.442(11.25),7.456(10.78),7.984(9.09).
实施例65
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(150μl，1.0M，150μmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例127A，对映异构体1，9.30mg，15.0μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，330μl)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到4.00mg(45％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法7):Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝591[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.150(1.02),0.146(0.92),0.936(0.91),0.954(0.47),1.170(1.08),1.236(1.84),1.563(1.22),1.740(1.52),1.773(1.18),1.884(1.05),1.916(1.19),1.988(1.60),2.366(1.11),2.588(14.76),2.598(16.00),2.631(1.03),2.710(1.05),2.931(1.39),2.957(2.98),2.983(1.79),3.061(1.70),3.089(1.74),3.118(5.91),3.132(8.80),3.143(7.36),3.204(2.18),3.233(2.23),3.415(7.50),3.428(9.00),3.439(6.45),3.758(0.42),4.359(1.43),6.524(2.70),6.535(2.64),6.995(7.01),7.017(7.54),7.067(5.08),7.072(6.61),7.086(3.01),7.107(4.77),7.112(3.97),7.146(7.85),7.167(3.94),7.434(8.21),7.455(7.28),7.960(2.59).
实施例66
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
/>
将氢氧化锂水溶液(540μl，1.0M，540μmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例128A，对映异构体1，34.0mg，53.7μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,1.2ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用氯化氢水溶液(1N)酸化并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到18.5mg(57％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.26min；MS(ESIpos):m/z＝605[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.020(8.00),1.032(16.00),1.044(8.05),1.177(1.82),1.189(3.48),1.201(1.87),1.238(0.82),1.562(1.33),1.747(1.76),1.771(1.50),1.902(1.37),1.921(1.50),1.995(1.88),2.384(0.96),2.423(1.02),2.592(1.30),2.612(2.92),2.629(1.32),2.651(0.85),2.947(1.83),2.965(3.24),2.983(1.88),3.070(6.78),3.082(7.54),3.093(3.47),3.143(9.95),3.212(2.23),3.230(2.10),3.432(12.54),3.441(13.45),4.376(1.88),6.562(0.99),7.014(5.30),7.028(5.72),7.046(2.03),7.075(6.25),7.093(2.89),7.106(4.00),7.131(1.94),7.150(6.26),7.164(4.00),7.217(1.87),7.441(7.39),7.456(6.94),8.004(8.21).
实施例67
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.1ml，1.0M，1.1mmol)加入至1-[1-{4-氯-4'-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基][1,1'-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例130A，对映异构体1，68.0mg，106μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,3ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时并用氯化氢水溶液(1N)酸化。将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物重新溶解在氯化氢水溶液(1N)中并冻干，得到54.3mg(75％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.38min；MS(ESIpos):m/z＝612[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.886(0.43),1.128(0.46),1.163(0.70),1.170(1.76),1.175(1.31),1.187(0.65),1.356(1.10),1.540(0.45),1.560(0.47),1.750(0.62),1.771(0.52),1.902(0.47),1.909(0.65),1.922(0.50),1.928(0.47),1.989(2.52),2.002(0.61),2.019(0.57),2.592(0.48),2.612(0.89),2.628(0.45),2.939(16.00),2.950(0.89),2.967(1.34),2.985(0.78),3.062(0.65),3.081(0.60),3.216(0.69),3.232(0.61),3.271(6.82),3.278(6.77),4.024(0.54),4.036(0.53),4.377(0.67),7.024(3.32),7.039(3.45),7.078(2.41),7.081(2.90),7.099(1.40),7.103(0.97),7.113(1.95),7.116(1.70),7.155(3.43),7.168(2.10),7.460(3.75),7.474(3.38),8.017(4.05).
实施例68
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟-苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-2'-氟-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(实施例135A，对映异构体1，81.5mg，148μmol)在THF(1.3ml)中的溶液用乙醛(36μl，1.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(93.9mg，443μmol)处理并在室温下搅拌3天。将反应混合物用水稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。将残余物重新溶解于氯化氢水溶液(1ml，1N)中并冻干，得到77.6mg(85％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.61min；MS(ESIpos):m/z＝580[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.282(7.36),1.294(16.00),1.307(7.75),1.354(1.19),1.374(1.22),1.715(1.55),1.737(1.36),1.922(1.10),1.943(1.36),1.968(2.26),2.384(0.40),2.423(0.58),2.571(0.50),2.612(1.53),2.630(2.10),2.652(1.65),2.954(1.70),2.972(1.56),3.026(1.70),3.044(3.45),3.062(2.64),3.075(2.35),3.091(2.72),3.110(1.71),3.126(2.09),3.134(1.98),3.145(2.52),3.154(2.63),3.177(5.31),3.185(5.23),3.189(5.27),3.197(3.75),3.210(1.27),3.918(1.91),3.939(3.72),3.959(1.80),4.263(1.02),4.281(1.78),4.288(1.26),4.298(1.02),6.890(2.54),6.893(3.00),6.904(2.65),6.908(3.24),6.925(2.91),6.928(2.34),6.947(2.71),6.951(2.34),7.131(0.95),7.145(10.00),7.147(10.34),7.154(7.63),7.301(2.56),7.315(4.79),7.330(2.41),8.025(9.66),10.495(1.00).
实施例69
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-氟-苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-2'-氟-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(实施例135A，对映异构体1，81.5mg，148μmol)在THF(1.4ml)中的溶液用环丙烷甲醛(77μl，1.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(93.9mg，443μmol)处理并在室温下搅拌3天。将反应混合物用水稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。将残余物重新溶于氯化氢水溶液(1ml，1N)中并冻干，得到83.1mg(88％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.68min；MS(ESIpos):m/z＝606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.146(0.46),0.405(4.39),0.417(4.82),0.673(3.78),0.688(4.16),1.145(1.22),1.236(0.47),1.381(0.95),1.717(1.31),1.748(1.08),1.909(0.83),1.970(1.96),2.328(1.03),2.367(1.11),2.613(1.00),2.642(1.69),2.671(1.89),2.711(1.18),2.957(1.50),2.983(1.24),3.011(1.24),3.037(2.49),3.066(3.47),3.083(4.06),3.097(3.28),3.145(5.31),3.634(3.39),3.649(2.92),3.934(1.64),3.959(2.91),3.982(1.62),4.271(1.28),6.895(2.47),6.916(3.20),6.925(2.84),6.958(2.47),7.149(16.00),7.161(7.39),7.303(2.45),7.325(4.43),7.346(2.25),8.033(9.21),10.247(0.45).
实施例70
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(690μl，1.0M，690μmol)加入至1-{1-[4-氯-4'-(4-乙基哌嗪-1-基)-3'-氟[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例138A，对映异构体1，42.0mg，69.1μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2.2ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时并用氯化氢水溶液(1N)使pH＝2-3。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水+0.05％甲酸梯度)纯化反应混合物，得到22.3mg(56％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.65min；MS(ESIpos):m/z＝580[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(1.12),0.146(1.08),1.036(7.03),1.054(16.00),1.072(7.49),1.552(0.91),1.583(1.04),1.792(1.41),1.826(1.13),1.913(0.99),1.943(1.12),2.009(1.48),2.327(0.87),2.366(0.89),2.414(1.58),2.432(4.44),2.450(4.40),2.468(1.75),2.588(7.32),2.657(1.21),2.670(1.33),2.680(2.03),2.710(1.92),2.902(1.69),2.929(3.07),2.955(2.03),3.071(7.99),3.081(8.14),3.157(3.07),3.185(3.30),4.312(0.84),4.339(1.53),4.365(0.82),7.041(1.99),7.064(3.34),7.086(2.33),7.124(7.19),7.129(6.22),7.138(5.91),7.143(3.37),7.188(7.67),7.196(1.11),7.201(0.87),7.210(4.07),7.299(2.86),7.303(3.14),7.319(2.37),7.324(2.77),7.357(3.11),7.362(2.65),7.393(2.92),7.398(2.68),7.978(6.37).
实施例71
1-[1-[5-氯-2-[4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-3-氟-苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-3'-氟-4'-(哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸盐酸盐(实施例143A，对映异构体1，54.0mg，91.8μmol)在乙腈(840μl)中的溶液用环丙烷甲醛(48μl，640μmol)和氰基硼氢化钠(58.3mg，275μmol)处理并在室温下搅拌过夜。加入另一份环丙烷甲醛(48μl，640μmol)和氰基硼氢化钠(58.3mg，275μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。通过第二次制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物，并将残余物重新溶于氯化氢水溶液(1ml，1N)中并冻干，得到6.20mg(11％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.74min；MS(ESIpos):m/z＝606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.408(6.92),0.669(5.62),0.685(6.36),1.139(2.04),1.233(2.41),1.569(1.73),1.807(2.29),2.005(2.78),2.328(1.61),2.675(2.90),2.710(3.83),2.941(3.89),3.088(6.42),3.566(2.72),4.339(2.35),7.159(15.38),7.194(12.48),7.216(5.19),7.350(4.69),7.371(3.77),7.432(4.45),7.466(4.14),8.018(16.00).
实施例72
1-[1-[5-氯-2-[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸甲酸加合物(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(490μl，1.0M，490μmol)加入至1-{1-[2',4-二氯-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例145A，对映异构体1，30.0mg，49.1μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,2ml)中的溶液中并在室温下2小时。将反应混合物用水稀释，用氯化氢水溶液(1N)酸化并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。通过第二次制备型HPLC(方法9)纯化残余物，得到5.3mg(17％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.71min；MS(ESIpos):m/z＝582[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.67),0.146(0.60),1.680(0.46),1.934(1.40),2.253(16.00),2.328(0.48),2.366(0.62),2.470(4.82),2.523(1.44),2.670(0.43),2.710(0.75),2.990(1.27),3.058(0.93),3.085(0.80),3.151(1.60),3.195(5.32),3.379(1.89),4.292(0.41),6.946(0.55),6.974(0.67),7.032(1.85),7.076(1.27),7.097(4.15),7.112(4.55),7.134(1.99),7.203(0.67),7.223(0.51),7.971(0.96),7.993(1.14).
实施例73
1-[1-[5-氯-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基-苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(281μl，1M，281μmol)加入到1-{1-[4-氯-4'-(4-乙基哌嗪-1-基)-2'-甲基[1,1'-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例148A，对映异构体1，17.0mg，28.1μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2ml)中的溶液中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用氯化氢水溶液(1N)酸化并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。通过制备型HPLC(方法13)纯化残余物。将残余物重新溶于氯化氢水溶液(1N)中并冻干，得到12.0mg(66％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.70min；MS(ESIpos):m/z＝576[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(1.00),0.146(1.04),1.127(0.61),1.225(0.61),1.243(1.35),1.252(0.92),1.269(8.07),1.287(16.00),1.305(7.41),1.445(0.54),1.580(0.74),1.775(0.66),1.809(0.72),1.947(2.29),1.996(1.91),2.016(1.44),2.038(1.69),2.075(7.35),2.086(7.09),2.328(0.68),2.366(0.69),2.440(0.82),2.671(0.80),2.711(0.94),2.741(0.59),2.767(0.81),2.902(1.15),3.038(3.35),3.068(4.37),3.090(3.89),3.118(3.00),3.144(2.10),3.186(3.76),3.203(4.32),3.218(3.90),3.856(2.96),3.889(2.56),4.039(0.83),4.323(0.66),6.851(1.23),6.899(1.28),6.936(3.80),7.018(2.74),7.036(2.62),7.076(3.07),7.103(4.32),7.127(3.08),7.145(2.40),7.179(0.69),7.201(0.52),7.995(1.36),8.010(0.83),8.052(1.83),9.970(0.43),10.084(0.45).
实施例74
1-[1-[5-氯-2-[6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将氢氧化锂水溶液(1.4ml，1.0M，1.4mmol)加入至1-[1-[5-氯-2-[6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸2,2,2-三氟乙酯(类似于实施例150A，对映异构体1制备，100mg，143μmol)在THF/甲醇混合物(10:1,3ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时并用氯化氢水溶液(1N)调节至pH＝3。蒸发THF和甲醇。将浓缩物用水(2ml)稀释。滤出固体，得到82.0mg(88％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.37min；MS(ESIpos):m/z＝617[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.234(0.42),1.358(1.08),1.640(1.11),1.664(1.52),1.673(1.39),1.844(2.53),1.871(1.99),1.983(0.40),2.000(1.63),2.022(5.32),2.754(1.68),2.775(3.08),2.798(1.85),2.857(13.96),2.904(2.77),2.925(4.94),2.947(2.98),3.078(2.81),3.100(2.49),3.124(2.77),3.131(3.01),3.146(2.47),3.152(2.29),3.363(1.85),3.383(4.55),3.403(4.46),3.422(1.76),3.602(0.45),3.955(0.74),4.325(1.12),4.346(2.36),4.355(2.41),4.364(2.28),4.384(1.00),7.213(4.11),7.217(5.31),7.233(15.94),7.311(8.57),7.327(6.18),7.412(2.01),7.428(2.03),8.032(16.00),8.210(2.56),8.228(2.57),8.244(10.25),8.248(7.90).
实施例75
1-[1-[5-氯-2-[6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂(22.3mg，930μmol)在水(930μl)中的溶液加入至1-[1-(5-氯-2-{6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例150A，对映异构体1，60.0mg，93.0μmol)于THF(5.6ml)和甲醇(560μl)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌17小时，用水(10ml)稀释并用氯化氢水溶液(1N)调节至pH＝2。将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化，得到36.0mg(63％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.34min；MS(ESIpos):m/z＝617[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.42),0.008(1.72),1.235(0.84),1.551(1.29),1.581(1.44),1.613(0.63),1.784(1.96),1.818(1.53),1.899(0.47),1.921(1.34),1.952(1.56),2.006(2.16),2.328(0.48),2.366(0.49),2.639(1.36),2.669(2.89),2.713(8.47),2.725(11.85),2.737(8.97),2.910(1.97),2.936(3.87),2.963(2.36),3.062(2.11),3.091(1.87),3.163(2.25),3.182(1.88),3.210(2.68),3.235(7.34),3.261(7.32),3.287(4.18),3.524(8.77),3.537(11.60),3.548(8.55),4.311(1.15),4.337(2.09),4.347(1.43),4.363(1.04),6.877(5.46),6.899(5.64),7.127(16.00),7.145(6.85),7.150(4.84),7.185(7.53),7.206(3.70),7.780(4.06),7.786(4.12),7.802(3.77),7.808(3.83),8.000(8.83),8.139(0.49),8.265(7.26),8.271(7.13),13.137(0.56).
实施例76
1-[1-[5-氯-2-[6-[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-[1-{5-氯-2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(实施例169A，对映异构体1，50.0mg，93.5μmol)在THF(1.3ml)中的溶液用3,3,3-三氟丙醛(73.3mg，654μmol)和氰基硼氢化钠(17.6mg，280μmol)处理并在室温下搅拌过夜。将反应混合物与15mg测试反应物合并，用水稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)第二次纯化并蒸发。将残余物重新溶于氯化氢水溶液(1ml，1N)中，在室温下搅拌1小时并冻干，得到32.4mg(53％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.85min；MS(ESIpos):m/z＝631[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.008(0.41),1.521(1.17),1.550(1.26),1.777(1.80),1.810(1.44),1.939(1.26),1.970(1.49),2.007(2.43),2.328(0.86),2.333(0.68),2.367(1.53),2.524(2.61),2.557(1.67),2.563(0.99),2.566(0.86),2.631(1.26),2.661(2.57),2.670(1.49),2.685(1.31),2.711(1.71),2.965(3.56),2.991(5.50),3.017(3.61),3.038(2.57),3.065(2.07),3.186(3.38),3.215(2.93),3.252(2.07),3.677(2.43),4.335(1.13),4.361(1.98),4.386(1.13),4.472(1.71),7.022(1.44),7.081(2.75),7.102(2.88),7.157(16.00),7.175(7.21),7.180(5.00),7.207(7.39),7.229(3.20),7.278(1.49),7.913(2.52),7.935(2.43),8.034(9.33),8.339(6.85),8.344(6.67),11.014(0.45).
实施例77
1-[1-[5-氯-2-[6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体2)
将氢氧化锂(21.5mg，899μmol)在水(900μl)中的溶液加入至1-[1-(5-氯-2-{6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例152A，对映异构体2，58.0mg，89.9μmol)在THF(5.4ml)和甲醇(540μl)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌17小时，用水(10ml)稀释并用氯化氢水溶液(1N)使pH＝2。将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物，得到40.3mg(73％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.02),0.008(1.25),1.235(1.42),1.520(0.44),1.551(1.26),1.582(1.44),1.614(0.64),1.784(1.94),1.817(1.51),1.900(0.44),1.921(1.34),1.951(1.53),2.001(2.14),2.030(1.10),2.639(1.39),2.669(2.78),2.713(8.48),2.726(11.87),2.737(9.00),2.910(1.95),2.936(3.85),2.963(2.34),3.063(2.14),3.091(1.88),3.162(2.29),3.182(1.92),3.210(2.71),3.236(7.46),3.261(7.52),3.287(4.64),3.525(8.84),3.537(11.67),3.549(8.58),4.309(1.13),4.326(1.35),4.336(2.02),4.346(1.41),4.362(1.03),6.877(5.48),6.900(5.67),7.127(16.00),7.145(6.84),7.150(4.91),7.185(7.46),7.206(3.78),7.780(4.03),7.787(4.10),7.802(3.76),7.809(3.84),7.996(9.22),8.143(0.74),8.266(7.17),8.271(7.05).
实施例78
1-[1-[5-氯-2-[4-[1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例10A，对映异构体1制备,48.0mg,87.3μmol)和3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷(实施例154A，44.8mg，83％纯度，105μmol)在氩气下溶解于甲苯/乙醇(0.48/0.48ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(5.04mg，4.36μmol)和2M碳酸钠溶液(130μl，130μmol)并将混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用1M盐酸酸化。分离各相并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物溶解于THF/乙醇(2.3/0.23ml)中，加入1M氢氧化锂水溶液(870μl，870μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物酸化并使用制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。将产物级分合并并蒸发。然后将残余物与0.1M盐酸于二噁烷中混合，在30℃下小心蒸发(两次)，然后冻干。得到21mg目标化合物(理论值的37％)。
LC-MS(方法4):Rt＝1.75min；MS(ESIpos):m/z＝601[M-HCl+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.235(0.69),1.275(0.60),1.354(0.58),1.514(1.87),1.742(2.86),1.773(2.27),1.894(2.14),1.923(2.40),1.981(3.32),2.327(1.48),2.366(1.83),2.669(4.47),2.709(5.04),2.961(2.15),2.987(4.45),3.013(2.96),3.038(3.03),3.065(2.72),3.150(3.71),3.174(2.90),3.567(6.52),3.587(4.94),4.081(2.06),4.104(2.00),4.256(5.00),4.282(5.12),4.438(5.00),7.149(16.00),7.168(11.62),7.182(11.76),7.203(2.98),7.532(6.38),7.552(9.13),7.581(9.99),7.601(6.92),8.015(12.66),10.282(0.50),10.546(1.00),13.147(0.81).
实施例79
1-[1-[5-氯-2-(6-环丙基-3-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体2)
将氢氧化锂水溶液(980μl，1.0M，980μmol)加入至1-{1-[5-氯-2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例155A，对映异构体2制备，51.0mg，98.3μmol)在THF/甲醇混合物(10:1，2ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时并用氯化氢水溶液(1N)使pH＝2。将反应混合物经EXtrelut NT 3柱过滤，用二氯甲烷洗涤并蒸发。通过制备型HPLC(方法9)纯化残余物，得到16.0mg(33％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.13min；MS(ESIpos):m/z＝491[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.897(1.67),0.905(2.73),0.913(3.95),0.921(3.71),0.943(0.96),0.953(2.60),0.962(12.28),0.965(10.29),0.974(15.82),0.986(2.98),0.998(0.50),1.493(0.82),1.514(2.27),1.520(1.54),1.535(2.44),1.556(0.98),1.765(3.03),1.788(2.55),1.897(0.79),1.903(0.83),1.918(2.31),1.924(2.10),1.938(2.49),1.944(2.36),1.959(1.22),1.965(1.03),1.993(3.16),2.009(1.87),2.105(1.44),2.114(2.63),2.118(3.04),2.127(4.94),2.132(2.05),2.137(2.88),2.148(1.21),2.666(2.25),2.682(4.19),2.685(4.11),2.702(2.27),2.926(3.47),2.944(6.81),2.962(4.10),3.021(3.32),3.040(2.95),3.110(3.44),3.123(2.88),4.248(1.01),4.255(1.91),4.266(2.11),4.273(3.35),4.280(2.13),4.291(1.71),7.168(3.68),7.171(8.12),7.176(12.26),7.180(16.00),7.182(14.18),7.186(5.26),7.222(14.66),7.229(2.18),7.236(8.32),7.327(10.00),7.341(10.42),7.818(6.96),7.822(6.84),7.832(6.49),7.835(6.33),7.991(13.09),8.542(10.95),8.546(10.67).
实施例80
1-[1-[5-氯-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(对映异构体1)
将氢氧化锂(7.81mg，326μmol)在水(330μl)中的溶液加入至1-[1-{5-氯-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]苯基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例157A，对映异构体1，90.0mg，纯度22％，32.6μmol)在THF(2.0ml)和甲醇(200μl)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌17小时，用水(10ml)稀释并用氯化氢水溶液(1N)使pH＝2。将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化残余物，得到17.7mg(97％纯度，90％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝2.72min；MS(ESIpos):m/z＝587[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.022(0.66),1.233(1.87),1.496(1.43),1.528(1.69),1.747(2.22),1.782(1.82),1.889(1.53),1.920(1.75),1.987(2.36),2.328(0.55),2.621(1.53),2.650(2.77),2.675(1.97),2.710(0.63),2.855(6.65),2.867(5.17),2.898(1.23),2.941(7.75),2.967(5.74),2.995(3.06),3.040(2.49),3.069(2.23),3.175(2.78),3.197(2.38),3.353(10.83),3.378(8.66),3.403(2.91),3.834(13.71),4.308(2.22),7.090(5.40),7.114(16.00),7.136(8.01),7.141(6.32),7.172(11.17),7.192(5.26),7.316(11.59),7.329(5.44),7.380(0.90),7.984(11.58).
实施例81
1-[1-[5-氯-2-(2-异丁基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-{1-[5-氯-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(实施例162A，对映异构体1，39.0mg，77.2μmol)在乙腈(700μl)中的溶液用2-甲基丙醛(49μl，540μmol)和氰基硼氢化钠(49.1mg，232μmol)处理，并在室温下搅拌过夜。加入另一份2-甲基丙醛(49μl，540μmol)和氰基硼氢化钠(49.1mg，232μmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。将残余物重新溶于氯化氢水溶液(1ml，1N)中，在室温下搅拌1小时并冻干，得到32.4mg(69％收率)的标题化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.69min；MS(ESIpos):m/z＝561[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.018(11.24),1.022(13.02),1.028(16.00),1.033(13.73),1.038(13.81),1.052(9.45),1.459(1.56),1.480(1.61),1.501(0.69),1.695(2.12),1.718(1.80),1.757(0.59),1.948(1.39),1.968(1.61),2.008(2.29),2.212(1.24),2.224(1.64),2.239(1.58),2.250(1.17),2.384(0.46),2.423(0.61),2.581(1.21),2.600(2.29),2.615(1.27),2.652(0.60),2.974(2.10),2.991(1.91),3.062(4.41),3.079(5.17),3.086(4.89),3.095(6.01),3.104(4.35),3.122(1.47),3.279(3.59),3.287(4.26),3.298(3.45),3.309(3.62),3.697(1.09),3.717(1.92),4.257(0.88),4.269(0.84),4.283(1.81),4.295(1.74),4.309(1.03),4.321(0.98),4.418(1.39),4.436(2.45),4.443(1.62),4.454(1.26),4.547(1.25),4.570(2.21),4.597(1.09),7.142(7.58),7.146(11.17),7.152(5.76),7.155(2.73),7.165(6.82),7.169(5.39),7.207(5.17),7.211(5.08),7.221(3.23),7.225(3.17),7.284(5.63),7.298(6.13),7.413(3.71),7.466(2.11),7.481(1.85),7.510(3.77),7.568(2.02),7.583(1.83),8.043(11.40),10.053(1.31).
实施例82
1-[1-[5-氯-2-[4-(1-丙酰基-4-哌啶基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-{1-[4-氯-4’-(1-丙酰基哌啶-4-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸(实施例164A，对映异构体1，37.0mg，50.6μmol)溶解于THF/乙醇(1.3/0.13ml)中。加入1M氢氧化锂水溶液(510μl，510μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后酸化并使用制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。将产物级分合并并蒸发。然后将残余物与0.1M盐酸于二噁烷中混合，在30℃下小心蒸发(两次)，然后冻干。得到31mg目标化合物(理论值的97％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.49min；MS(ESIpos):m/z＝589[M-HCl+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.996(7.35),1.014(16.00),1.033(7.79),1.233(0.53),1.435(0.78),1.453(0.90),1.468(0.91),1.481(0.87),1.517(1.12),1.557(1.63),1.588(1.32),1.619(0.50),1.755(1.96),1.782(2.81),1.877(0.98),1.907(1.07),1.935(0.55),1.979(1.43),2.073(0.51),2.328(2.57),2.346(5.74),2.365(5.68),2.383(1.70),2.574(0.98),2.606(1.60),2.633(1.57),2.661(1.98),2.686(1.00),2.710(0.67),2.759(0.92),2.789(1.72),2.819(0.83),2.897(1.23),2.924(2.54),2.950(1.56),3.050(1.55),3.076(2.02),3.108(1.57),3.147(1.97),3.174(1.33),3.568(9.11),3.603(0.46),3.961(1.27),3.994(1.17),4.272(0.78),4.300(1.41),4.327(0.74),4.550(1.26),4.581(1.20),7.119(11.15),7.136(5.46),7.141(3.55),7.174(6.60),7.196(3.03),7.284(6.29),7.304(7.60),7.479(7.82),7.500(6.27),7.993(6.62),13.127(1.62).
实施例83
1-[1-[5-氯-2-[4-(1-丙酰基-4-哌啶基)苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体2)
将1-{1-[4-氯-4’-(1-丙酰基哌啶-4-基)[1,1’-联苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸(实施例165A，对映异构体2，48.0mg，65.7μmol)溶解于THF/乙醇(1.7/0.17ml)中。加入1M氢氧化锂水溶液(660μl，660μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后酸化并使用制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。将产物级分合并并蒸发。然后将残余物与0.1M盐酸在二噁烷中混合，在30℃下小心蒸发(两次)，然后冻干。得到18mg目标化合物(理论值的43％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.49min；MS(ESIpos):m/z＝589[M-HCl+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.097(0.42),0.888(0.46),1.004(7.61),1.017(16.00),1.029(7.96),1.128(0.51),1.170(2.10),1.180(0.71),1.236(0.47),1.356(0.49),1.453(1.06),1.524(1.09),1.546(1.40),1.566(1.47),1.585(1.19),1.780(2.12),1.886(1.09),1.904(1.18),1.984(1.49),2.338(1.50),2.346(3.88),2.350(4.10),2.358(3.90),2.362(3.93),2.371(1.56),2.422(0.99),2.608(2.07),2.643(1.25),2.652(1.32),2.658(2.06),2.678(1.16),2.769(1.04),2.789(1.90),2.809(1.02),2.910(1.45),2.927(2.82),2.945(1.67),3.054(1.68),3.074(1.64),3.110(1.67),3.157(1.85),3.174(1.56),3.568(14.08),3.965(1.44),3.988(1.36),4.018(0.80),4.300(1.55),4.554(1.31),4.577(1.34),7.119(12.16),7.132(4.58),7.135(3.34),7.176(5.27),7.189(3.18),7.262(0.47),7.286(6.42),7.299(7.54),7.336(0.58),7.480(7.37),7.493(6.29),7.613(0.44),7.987(7.96).
实施例84
1-[1-[5-氯-2-[4-[1-(环丙烷羰基)-4-哌啶基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体1)
将1-[1-{4-氯-4’-[1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸(实施例167A，对映异构体1，43.0mg，57.9μmol)溶解于THF/乙醇(1.5/0.15ml)中。加入1M氢氧化锂水溶液(580μl，580μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后酸化并使用制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。将产物级分合并并蒸发。然后将残余物与0.1M盐酸在二噁烷中混合，在30℃下小心蒸发(两次)，然后冻干。得到29mg目标化合物(理论值的78％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.52min；MS(ESIpos):m/z＝601[M-HCl+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.698(5.34),0.718(6.56),1.234(0.82),1.493(1.29),1.524(1.76),1.557(2.00),1.587(1.54),1.752(2.44),1.785(2.70),1.856(1.85),1.879(2.33),1.908(1.81),1.939(0.82),1.984(2.89),1.996(2.81),2.003(2.85),2.017(4.39),2.028(1.97),2.047(0.93),2.073(1.56),2.328(0.90),2.333(0.66),2.366(1.35),2.637(2.05),2.666(4.03),2.690(2.08),2.710(1.71),2.796(1.35),2.826(2.44),2.856(1.21),2.895(1.99),2.922(3.88),2.948(2.38),3.055(2.07),3.083(1.88),3.156(2.66),3.174(2.53),3.496(0.73),3.568(5.00),3.600(1.80),3.683(0.41),4.020(0.44),4.236(0.41),4.276(1.14),4.302(2.02),4.329(1.31),4.414(1.17),4.524(1.17),4.635(0.91),4.651(0.76),7.121(16.00),7.126(7.39),7.138(8.19),7.143(5.20),7.176(10.34),7.198(4.83),7.296(9.27),7.316(11.24),7.484(12.79),7.505(10.02),7.994(9.97),13.127(0.92).
实施例85
1-[1-[5-氯-2-[4-[1-(环丙烷羰基)-4-哌啶基]苯基]苯基]-3-哌啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸盐酸盐(对映异构体2)
将1-[1-{4-氯-4’-[1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基][1,1’-联苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯三氟乙酸(实施例168A，对映异构体2，54.0mg，72.7μmol)溶解于THF/乙醇(1.9/0.19ml)中。加入1M氢氧化锂水溶液(730μl，730μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后酸化并使用制备型HPLC(RP18柱，乙腈/水梯度并加入0.1％TFA)纯化。将产物级分合并并蒸发。然后将残余物与0.1M盐酸在二噁烷中混合，在30℃下小心蒸发(两次)，然后冻干。得到17mg目标化合物(理论值的36％)。
LC-MS(方法4):Rt＝2.53min；MS(ESIpos):m/z＝601[M-HCl+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.100(0.95),0.097(0.64),0.714(5.04),1.552(2.00),1.757(2.81),1.888(2.30),2.011(4.41),2.423(2.85),2.566(0.78),2.574(0.64),2.651(3.70),2.662(3.44),2.682(1.93),2.827(2.47),2.907(2.31),2.926(4.10),2.944(2.51),3.058(2.46),3.077(2.34),3.157(2.81),3.172(3.10),3.263(3.05),3.271(6.35),3.329(4.41),3.337(2.79),3.568(13.61),4.017(0.89),4.302(2.17),4.407(1.13),4.546(1.21),7.121(16.00),7.134(6.03),7.179(6.76),7.192(3.98),7.298(8.90),7.311(10.43),7.485(10.96),7.498(9.38),7.987(11.45),13.088(0.65).
比较实施例174(WO2012/058132)
1-{1-[4-氯-4'-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)[联苯]-2-基]吡啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
/>
根据WO 2012/058132(实验部分，第58至84页)中公开的方法合成该化合物。
生物测定
B.药理功效和药代动力学特征的评估
使用以下缩写：
ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
TEA 三乙醇胺
生物学研究
本文所述的实施例测试实验是为了说明本发明并且本发明不限于给出的实施例。
以下试验可用于说明本发明化合物的商业用途。
实施例在选定的生物测定中进行一次或多次测试。当测试不止一次时，记录的数据为平均值或中值，其中
·平均值，也称为算术平均值，表示获得的值的总和除以测试的次数，
·中值表示按升序或降序排列时一组值的中间数。如果数据集中的值的个数为奇数，则中值为中间值。如果数据集中的值的个数为偶数，则中值为中间两个值的算术平均值。
实施例被合成一次或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据代表利用从一个或多个合成批次的测试中获得的数据集计算的平均值。
本发明化合物的体外活性可以在以下测定中证明。
生物测定
B-1.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的影响
使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系测定本发明化合物的细胞活性，如F.Wunderet al.,Anal.Biochem.339,104-112(2005)所述。
本发明化合物的代表性MEC值(MEC＝最小有效浓度)和EC50值(半最大有效浓度)见下表(在某些情况下为多个单独测定的平均值)：
表2.
/>
/>
/>
B-2.体外血管舒张作用
将兔子在深度麻醉下杀死并放血。将主动脉取出，去除粘附组织并分成宽度为1.5mm的多个环，将所述环在37℃下在预应力下分别放置在含供应卡波金气体的Krebs-Henseleit溶液的5ml器官浴中，该溶液具有以下组成(各自以mM计)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水氯化钙：1；七水硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。为了产生收缩，去氧肾上腺素以增加的浓度渐增地添加到器官浴中。经过几个控制循环后，待研究物质在之后的每一次循环中每次增加剂量加入，并将收缩幅度与前一次循环获得的收缩幅度进行比较。以此计算出控制值幅度降低50％(IC50值)所需的浓度。标准给药体积为5μl；浴液中的DMSO含量相当于0.1％。
B-3.麻醉大鼠的血压测量
用硫喷妥钠(thiopental)(100mg/kg i.p.)麻醉体重为300-350g的雄性Wistar大鼠。气管切开后，将导管插入股动脉以测量血压。待测物质以溶液形式给药，通过管饲法口服给药或通过股静脉注射给药(Stasch et al.Br.J.Pharmacol.2002；135:344-355)。
B-4.清醒的、自发性高血压大鼠的无线电遥测血压
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI,USA市售的遥测系统用于测量以下描述的清醒大鼠的血压。
该系统由3个主要部件组成：
植入式发射器(遥测发射器)
接收器(接收器)，其通过多路复用器(DSI Data Exchange Matrix2.0)连接于
数据采集计算机。
所述遥测系统可以连续记录有意识动物在其通常栖息地的血压、心率和身体运动。
动物材料
这些研究是在体重>200g的成年雌性自发性高血压大鼠(SHR Okamoto)上进行的。来自冈本京都医学院(Okamoto Kyoto School of Medicine)，1963的SHR/NCrl，是血压显著升高的雄性Wistar Kyoto大鼠和血压略微升高的雌性大鼠的杂交体，并在F13被移交给美国国立卫生研究院。
发射器植入后，将实验动物单独饲养在3型Makrolon笼中。它们可以自由获得标准饲料和水。
实验室的昼夜节律通过早上6:00和晚上7:00的房间照明改变。
发射器植入
将使用的HD S10遥测发射器在首次实验使用前至少14天在无菌条件下手术植入实验动物体内。以这种方式安装器械的动物可以在伤口愈合和植入物稳定后重复使用。
为了植入，将禁食的动物用异氟醚(Rimadyl镇痛剂)麻醉，并在其腹部大面积剃毛和消毒。沿腹白线打开腹腔后，将系统的充液测量导管沿分叉上方的颅骨方向插入降主动脉，并用组织胶(VetBonD TM，3M)固定。将发射器壳体经腹腔固定在腹壁肌肉上，逐层闭合创面。
术后给予抗生素(Ursocyclin 10％pro inj.,Serumwerk,s.c.)以预防感染。
物质和溶液
除非另有说明，研究物质分别以管饲法口服给药给各组动物(n＝6)。按照2ml/kg体重的给药体积，将测试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5％的Tylose中。
用溶剂处理的动物组作为对照。
实验方法
将遥测测量单元配置于24只动物中。每个实验都记录在一个实验编号(V年月日)下。
生活在系统中的每只带仪器的大鼠都被分配了单独的接收天线(RPC-1Receiver，DSI)。
植入式发射器可以通过内置的磁性开关从外部激活。在实验开始前，它们被切换到传输模式。发出的信号可以通过数据采集系统(Physio Tel HD，DSI)在线检测并进行相应处理。在每种情况下，数据都存储在为此创建并带有实验编号的文件中。
在标准程序中，在每种情况下，以下指标均被测量10秒：
收缩压(SBP)
舒张压(DBP)
平均动脉压(MAP)
心率(HR)
活性(TEMP)。
在计算机控制下每隔5分钟重复一次测量值的采集。以绝对值获得的源数据在图表中使用当前测量的气压(环境压力参考监测器；APR-1)进行校正，并作为单独数据存储。制造商公司(DSI)的技术资料中提供了更多技术细节。
除非另有说明，试验物质在实验当天上午9:00给药。给药后，在24小时内测量上述参数。
评估
实验结束后，使用分析软件(Ponemah V 6.x)对获取的个体数据进行整理。本文假设空白值为给药前2小时的时间，因此所选数据集包括从实验当天上午7:00到次日上午9:00的时间段。
通过测定平均值(30分钟平均值)在可预定义的时间段内对数据进行平滑处理，并以excel文件的形式传输到存储介质中。将这种方式预分类和压缩的测量值传输到Excel模板并制成表格。实验的每一天，所获得的数据都存储在一个带有实验编号的专用文件中。结果和测试方案以按数字排序的纸质形式存储在文件中。
文献：
Klaus Witte,Kai Hu,Johanna Swiatek,Claudia Müssig,Georg Ertl andLemmer:Experimental heart failure in rats:effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling.Cardiovasc Res 47(2):203-405,2000；Kozo Okamoto:Spontaneous hypertension in rats.Int Rev ExpPathol 7:227-270,1969；Maarten van den Buuse:Circadian Rhythms of BloodPressure,Heart Rate,and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Ratsas Measured With Radio-Telemetry.Physiology&Behavior 55(4):783-787,1994.
B-5.静脉给药和口服给药后药代动力学参数的测定
本发明化合物的药代动力学参数在雄性Wistar大鼠和/或雌性比格犬和/或食蟹猴和/或雄性CD-1小鼠中测定。小鼠和大鼠通过物种特异性血浆/DMSO制剂进行静脉给药，犬和猴子通过水/PEG400/乙醇制剂进行静脉给药。在所有物种中，基于水/PEG400/乙醇制剂，通过强饲法实施所溶解物质的口服给药。
将内标物(也可以是化学上不相关的物质)加入本发明化合物的样品、校准样品和合格品(qualifier)中，然后用过量的乙腈沉淀蛋白质。加入与LC条件相匹配的缓冲溶液，随后进行涡旋，然后在1000g下离心。上清液采用C18反相柱和可变流动相混合物进行LC-MS/MS分析。通过特异性选择离子监测实验提取的离子色谱图中的峰高或峰面积对物质进行量化。
通过已验证的药代动力学计算程序，将测定的血浆浓度/时间图用于计算药代动力学参数，例如AUC、Cmax、t1/2(终末半衰期)、F(生物利用度)、MRT(平均停留时间)和CL(清除率)。
由于在血浆中进行物质量化，因此有必要确定物质的血液/血浆分布，以便能够相应地调整药代动力学参数。为此，将限定量的物质在所述物种的K3 EDTA全血中置于摇摆辊式混合器中孵育20分钟。在1000g下离心后，测量血浆浓度(通过LC-MS/MS；见上文)并通过计算C血液/C血浆的比值来确定。
表3列出了本发明的代表性化合物在大鼠中静脉给药后的数据：
表3：
表4列出本发明的代表性化合物在大鼠中口服给药后的数据：
表4：
与根据现有技术(WO 2012/058132)的化合物相比，本发明的化合物具有类似的优异的药代动力学(PK)特性，例如与例如WO2012/058132的实施例174(参见表3和4，实验部分)相比在大鼠中更低的血浆清除率(CL血浆)。此外，静脉内(i.v.)施用后本发明化合物的半衰期和平均停留时间(MRT)相对于现有技术(WO 2012/058132)中公开的化合物的相应值处于可比较的范围内。口服(p.o.)施用后，本发明的化合物，例如实施例7显示出相似的暴露量但更低的生物利用度。
B-6.代谢研究
为了确定本发明化合物的代谢特征，将它们与重组人细胞色素P450(CYP)酶、肝微粒体或来自各种动物种类(例如大鼠、狗)以及人源的原代新鲜肝细胞一起孵育，以获得并比较以下信息：基本完整的肝脏I期和II期代谢，以及参与所述代谢的酶。
本发明的化合物以约0.1-10μM的浓度孵育。为此，制备浓度为0.01-1mM的本发明化合物的乙腈储备溶液，然后以1:100的稀释度移液至孵育混合物中。在37℃下，肝微粒体和重组酶在50mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中孵育，所述缓冲液含有和不含有由1mM NADP+、10mM葡萄糖-6-磷酸和1单位葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组成的NADPH生成系统。原代肝细胞在Williams E培养基中悬浮孵育，同样在37℃下进行。孵育0-4小时后，用乙腈(终浓度约30％)终止孵育混合物，并以约15 000x g离心分离出蛋白质。由此终止的样品直接用于分析，或在-20℃下储存直至分析。
通过高效液相色谱与紫外和质谱联用检测(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此，用合适的C18反相柱和乙腈与10mM甲酸铵水溶液或0.05％甲酸的可变流动相混合物对孵育样品的上清液进行色谱分析。紫外谱图结合质谱数据用于代谢物的鉴定、结构解析和定量估算，并用于计算本发明化合物在孵育混合物中的定量代谢减少量。
B-7.Caco-2渗透性测试
借助Caco-2细胞系测定测试物质的渗透性，Caco-2细胞系是已建立的用于胃肠道屏障渗透性预测的体外模型(Artursson,P.and Karlsson,J.(1991).Correlationbetween oral drug absorption in humans and apparent drug permeabilitycoefficients in human intestinal epithelial(Caco-2)cells.Biochem.Biophys.175(3),880-885)。将Caco-2细胞(ACC No.169,DSMZ,Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen,Braunschweig,Germany)接种于具有插入物的24孔板中并培养14至16天。对于渗透性研究，将测试物质溶解在DMSO中并用转运缓冲液(Hanks缓冲盐溶液，Gibco/Invitrogen，含19.9mM葡萄糖和9.8mM HEPES)稀释至最终测试浓度。为了测定测试物质从顶端到基底外侧的渗透性(PappA-B)，将包含测试物质的溶液施用于Caco-2细胞单层的顶端侧，并将转运缓冲液施用于基底外侧。为了测定测试物质从基底外侧至顶端的渗透性(PappB-A)，将包含测试物质的溶液施用于Caco-2细胞单层的基底外侧，并将转运缓冲液施用于顶端侧。在实验开始时，从各自的供体隔室中取样以确保质量平衡。在37℃下孵育两小时后，从两个隔室中取出样品。通过LC-MS/MS分析样品并计算表观渗透系数(Papp)。对于每个细胞单层，测定荧光黄的渗透性以确保细胞层的完整性。在每个测试运行中，测定阿替洛尔(低渗透性标志物)和柳氮磺胺吡啶(主动外排标志物)的渗透性作为质量对照组。
B-8.pH 6.5缓冲液中物质的溶解度测定
将2-4mg测试化合物溶解在DMSO中，使其浓度达到50g/L(溶液A，515μg/l)。向10μl该溶液中加入960μl pH 6.5的PBS缓冲液；将混合物置于96孔板中在室温下振摇24小时。将一等分试样以42000rpm离心30分钟。上清液分别用ACN/水(8:2)1:10和1:1000稀释。此稀释样品通过LC-MSMS进行分析。
校准：将10μl溶液A用823μl DMSO(终浓度：600μg/ml)稀释，再用ACN/水8:2稀释100倍(溶液B)。
用ACN/水8:2进一步稀释溶液B，得到目标浓度为1.2-12-60-600ng/ml的溶液，然后注入这四种溶液进行MS测定，得到校准曲线。
MS方法优化：
溶液B用于MS方法优化。
PBS-缓冲液：将6.18g氯化钠和3.96g磷酸二氢钠溶解在1L蒸馏水中，用1N氢氧化钠调节pH至6.5。
LC-MSMS优化：
以下配置用于优化
AB Sciex TRIPLE QUAD 4500、Agilent 1260Infinity(G1312B)、脱气机(G4225A)、柱温箱(G1316C或G1316A)、CTC Analytics PAL进样系统HTS-xt或HTC-xt。
洗脱液A：0.5ml甲酸(50％ig)/L水，洗脱液B：0.5ml甲酸(50％ig)/L乙腈
自动进样器：无自动进样提前设置
色谱柱：不锈钢毛细管
烘箱温度：22℃
流速：流量梯度
进样体积：2μl
Water Quattro Micro MS,Agilent 1100(G1312A)、脱气机(G1322A)、柱温箱(G1316A)、CTC Analytics PAL进样系统HTS、洗脱液同上
自动进样器：有自动进样提前设置
色谱柱：不锈钢毛细管
烘箱温度：22℃
流速：流量梯度
进样体积：5μl
MS方法：用于优化的流动注射分析(FIA)(“MS-OPTI”)；
电离模式ABSciex-MS：ESI-pos/neg，Waters-MS：ESI-pos
用于MSMS定量的HPLC方法：
洗脱液A、B同上
ABSciex-MS
自动进样器：无自动进样提前设置
色谱柱：Waters OASIS HLB，2.1x 20mm，25μ
柱温：30℃
流速：2.5ml
进样体积：2μl
分流器(splitter)(MS之前)1:20
Waters-MS
自动进样器：有自动进样提前设置
色谱柱：Waters OASIS HLB，2.1x 20mm，25μ
柱温：30℃
流速：2.5ml
进样体积：5μl
分流器(MS之前)1:20
MS方法：多反应监测(MRM)
B-9.固体溶解度的测定
对于每种溶剂，在Eppendorf塑料小瓶中装入0.5-1mg的测试化合物(精确重量)、2-3个玻璃珠(直径3mm)和1.0ml的相应溶剂。将小瓶封闭并在室温下振荡24小时(1400rpm；Thermomixer，Eppendorf)。此后，将230μl各溶液/悬浮液转移到一个或多个离心管(Beckman Coulter)中并以42000rpm离心30分钟(Beckman Coulter Optima L90)。提取出至少100μl上清液并进一步用DMSO以两种稀释强度1:5和1:50进行稀释(通过1:5稀释步骤随后添加DMSO中得到后者)。这种液体处理可以手动完成，也可以在移液机器人(Lissy，Zinsser Analytic)的帮助下完成。
为了进行HPLC定量，配制了测试化合物的DMSO校准溶液。从600μg/ml的初始浓度开始，配制了三种校准溶液：100μg/ml、20μg/ml和2.5μg/ml(手动或通过Lissy)。
校准溶液和上清液均通过HPLC/UV-检测以合适的波长进行分析。使用线性校准曲线确定溶解度。
HPLC系统：
Hewlett Packard/Agilent HPLC系统，G1311A+G1316A+G1315B以及G1312A+G1316A+G1315A
进样器系统：CTC-Analytik HTC PAL
或使用Agilent UPLC系统(G7117C、G7116B、G7167B和G7120)
柱箱温度：30℃，检测：210和/或254nm，进样体积：20μl
洗脱液A：0.1％TFA水溶液，洗脱液B：0.1％TFA乙腈溶液
色谱柱：ZORBAX Extend-C18，3.0x 50mm，3.5μm
梯度：
C.药物组合物的工作实施例
本发明的化合物可以转化为如下药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF,Ludwigshafen,Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％的PVP水溶液(w/w)制粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。使用传统的压片机将该混合物压片(片剂规格见上文)。用于压制的指导值是15kN的压力。
用于口服给药的混悬剂：
组成：
1000mg本发明化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(黄原胶，来自FMC,Pennsylvania,USA)和99g水。
10ml口服混悬剂相当于100mg本发明化合物的单剂量。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中；将本发明的化合物加入到悬浮液中。边搅拌边加入水。将混合物搅拌约6小时，直到Rhodigel完全溶胀。
用于口服给药的溶液剂：
组成：
500mg本发明化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服液相当于100mg本发明化合物的单剂量。
制备：
将本发明的化合物在搅拌下悬浮在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。持续搅拌直到本发明的化合物完全溶解。
i.v.溶液：
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理学上可接受的溶剂(例如等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。溶液经过滤灭菌，用于填充无菌和无热原的注射容器。

Claims (11)

1.式(I)的化合物，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，
其中
R1代表氢或卤素，
R2代表氢或卤素，
R3代表氯或三氟甲基，
R4代表氢、C1-C4-烷基或卤素
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点；其中m为0-4
R6代表
C1-C6-烷基，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲氧基、三氟甲氧基、腈、酰氨基，
C2-C6-卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基，
C3-C6-环烷基-甲基，其任选地被1至5个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C6-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基-羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，或
(C1-C6)-烷氧基-羰基，其任选地被甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-环烷基取代，
(C3-C6)-环烷氧基-羰基，
单-(C1-C4)-烷基氨基羰基，
(C1-C4)-烷基磺酰基，或
氧杂环丁烷基，
螺[2.2]戊-2-基甲基或[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲基，
R7代表C1-C4-烷基羰基、C3-C6-环烷基-羰基，
R8代表C2-C4-烷基、被1至6个氟取代基取代的C2-C4-卤代烷基，
X1代表氮、碳或C-F
X2代表氮或碳。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，其特征在于
R1代表氢、氟
R2代表氢、氟
R3代表氯或三氟甲基，
R4代表氢或甲基
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点；其中m为0
R6代表
C1-C4-烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲氧基、三氟甲氧基、腈、酰氨基，
C2-C6-卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，或
C3-C6-环烷基-甲基，其任选地被1至2个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C3-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
C3-C6-环烷基-羰基，
(C1-C6)-烷氧基-羰基，其任选地被甲氧基、C3-C4-环烷基取代，
(C3-C6)-环烷氧基-羰基，
单-甲基氨基羰基，
甲基磺酰基，
R7C1-C3-烷基羰基，其任选地被环丙基取代
R8代表C2-C4-卤代烷基，其被1至3个氟取代基取代，
X1代表氮或碳
X2代表氮或碳。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，其特征在于
R1代表氢
R2代表氢
R3代表氯
R4代表氢
R5代表下式的基团
其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点
R6代表
C1-C4-烷基，其被三氟甲氧基或腈取代，
C2-C3-卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，
C3-C4-环烷基-甲基，其任选地被1至2个氟取代基或一个三氟甲基取代，
C1-C3-烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，
(C1-C3)-烷氧基-羰基，环丙氧基-羰基，
R7代表C1-C3-烷基羰基，其任选地被环丙基取代
X1代表碳
X2代表碳。
4.制备根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一的方法，其特征在于：
在第一步骤[B]中，使式(III)的化合物
其中R1、R2和R3如上定义，
与式(IV)的化合物
其中R4、R5以及X1和X2如上定义，
并且其中R9代表氢、甲基或两个R9经由相邻的氧原子形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在钯源、合适的配体和碱的存在下反应，生成式(II)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和X1、X2如上定义
并且
在第二步骤[A]中，
使式(II)的化合物与碱反应，生成式(I)的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5以及X1和X2定义如上
任选地将式(I)的化合物在合适的溶剂中在合适的酸存在下，转化为相应的式(Ia)的盐
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防心力衰竭(HFrEF、HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)、慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD、DKD)、肺动脉高压(PH)、系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)、神经退行性疾病和痴呆，以及糖尿病足溃疡(DFU)。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物的用途：心力衰竭(HFrEF、HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)、慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD、DKD)、肺动脉高压(PH)、系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)、神经退行性疾病和痴呆，以及糖尿病足溃疡(DFU)。
9.药物，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂的组合。
10.根据权利要求9所述的药物，其用于治疗和/或预防心力衰竭(HFrEF、HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)、慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD、DKD)、肺动脉高压(PH)、系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)、神经退行性疾病和痴呆，以及糖尿病足溃疡(DFU)。
11.用于治疗和/或预防人类或动物中的以下疾病的方法：心力衰竭(HFrEF、HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)、慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD、DKD)、肺动脉高压(PH)、系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)，以及糖尿病足溃疡(DFU)，所述方法通过给与治疗有效量的至少一种根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、根据权利要求9或10所述的药物或根据权利要求7或8获得的药物进行。
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