CN109476658B - 取代的5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-A]吡啶-3(2H)-酮和2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮及其用途 - Google Patents
取代的5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-A]吡啶-3(2H)-酮和2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及新的取代的5，6，7，8‑四氢[1，2，4]三唑并[4，3‑a]吡啶‑3(2H)‑酮和2，5，6，7‑四氢‑3H‑吡咯并[2，1‑c][1，2，4]三唑‑3‑酮，其制备方法，其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备治疗和/或预防疾病——尤其是用于治疗和/或预防炎症性肺部病症——的药剂的用途。
Description
本申请涉及新的取代的5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮和2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮，其制备方法，其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备治疗和/或预防疾病——尤其是用于治疗和/或预防肺部炎症病症——的药剂的用途。
脯氨酰内肽酶(PREP，脯氨酰寡肽酶，PE，POP)是一种丝氨酸蛋白酶，其裂解超出氨基酸脯氨酸长达30个氨基酸的长度的肽[Moriyama et al.，J.Biochem.1988， 104：112-117]。所有器官和组织通过细胞(包括白细胞和上皮细胞)组成性地表达并分泌PREP。在接触刺激性、炎症性物质时，PREP的释放增加[Szul et al.，Am.J. Respir.CellMol.Biol.2016，54：359-369]。中枢神经系统中的PREP与缩氨酸神经递质的降解有关，整个外周包括肺中的PREP是一种裂解胶原的降解产物(尤其是在退行性和炎症性过程中)的酶。由于胶原的氨基酸序列中存在高含量的脯氨酸和甘氨酸，因此，胶原碎片的降解会形成具有脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸(PGP)序列的三肽[Weathington et al.，Nat.Med.2006，12：317-323]。已经记载了，在来自患有慢性炎症性肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)或囊性纤维化(粘液粘稠病，CF)的患者的痰中具有显著升高的PGP浓度[O’Reilly et al.，Respir.Res.2009，10：38 doi:10.1186/1465-9921-10-38；Gaggar et al.，J.Immunol.2008，180：5662-5669]。由 PREP产生的PGP是嗜中性粒细胞(简称为中性白细胞)的一种趋化因子，意味着 PGP使得中性白细胞迁移进入具有升高的PGP浓度的细胞中。有人指出，这种吸引中性白细胞的机制是基于经由中性粒细胞细胞膜上的PGP敏感受体(例如 CXCR1、CXCR2)而对中性粒细胞造成的直接刺激，或者是通过其他细胞类型(例如巨噬细胞、上皮细胞)经过释放其他细胞因子例如白细胞介素类(例如白细胞介素-8，CXCL8)而间接地地导致的。已经在体外和体内反复地证实了PGP对中性白细胞的趋化因子作用[Weathington et al.，Nat.Med.2006，12：317-323；De Kruijf et al.，Eur.J.Pharmacol.2010，643：29-33；Overbeek et al.，Eur.J.Pharmacol.2011， 668：428-434；Braber et al.，Eur.J.Pharmacol.2011，668：443-449]。在动物实验中，已经通过添加补充的三肽(苏氨酸-精氨酸苏氨酸，RTR)以及通过给予CXCR2受体阻断剂消除了PGP的作用。已经表明反复地向小鼠的肺部施用PGP可引起肺气肿。此外，香烟烟雾增加暴露于香烟烟雾的小鼠的肺部PGP浓度。同时给予可抵消PGP的RTR可消除上述香烟烟雾引起的作用[Braber et al.，EurJ.Pharmacol. 2011，668：443-449；Braber et al.，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Pysiol.2011， 300：L255-L265]。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种与慢性支气管炎、呼吸急促、咳嗽和咳痰相关的肺部疾病，并且与肺组织的退化(肺气肿)相关。由于支气管的阻塞性变化以及随着病症发展而导致的功能性肺组织的损失，肺的功能日益受限。肺充气过度是受妨碍的呼气的一种常见后果。
COPD的最常见病因是香烟烟雾的慢性吸入。此外，在全球范围内，在存在地区差异的情况下，10％至40％患者发展成COPD不可归因于香烟烟雾，而很可能归因于暴露于环境毒物，例如来自煤或木材燃烧的烟雾或者柴油机废气[Salvi， Clin.Chest Med.2014，35：17-27]。
目前，只有COPD的对症治疗是可能的。COPD患者主要接受支气管扩张药，这种药使呼吸变得更容易。迄今为止，已经限制了抑制炎症的药物的使用。
除了已经描述的慢性症状外，COPD患者经常遭受时限性的健康状况恶化的急性发作，这在任何情况下均会损害健康，这些使得额外的治疗成为必需[Ewig， Klinikarzt2013，42：182-187]。现在，这些被称为急性恶化的疾病发作的治疗已经被局限于供给氧气和全身性地给予皮质类固醇类。
在一项临床COPD研究中，表明罗氟司特(一种抗炎PDE4抑制剂)使得受治疗的COPD患者的痰和血清中PGP的浓度降低[Wells et al.，Am.J.Respir.Crit. CareMed.2015，192：934-942]。
此外，已经记载了升高的促炎症性PGP浓度，尤其是在休克肺(急性呼吸综合征，ARDS)和在眼睛的角膜损伤中[Hahn et al.，Sci.Adv.2015，1：e1500175； Pfister etal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1998，39：1744-1750]。在此同样地，阐述了PGP的促炎作用，PGP首先导致提高的血管渗透性，其次，如上面所描述的，导致中性白细胞的募集增加(中性白细胞增多症)并因此导致增加的炎症。由于炎症过程中PGP的形成直接与组织破坏相关，并且PGP反过来促进炎症，因此，自持性炎症过程很可能牵涉PGP。在此应特别提及COPD和COPD的急性加重 (AE-COPD)，它们是基于慢性炎症的[Russell et al.，Curr OpinPilm Med.2016， 22：91-99；Anzueto，Eur.Respir.Rev.2010，19：113-118]。但是，还有肺部和其他组织和器官(例如皮肤、眼睛、血管、结缔组织、骨骼和肌肉组织)的其他慢性炎症性病症和伤口愈合病症，它们可同样受益于由PREP抑制而引起的PGP浓度的降低。
使用PREP抑制剂的可能领域为涉及PREP或PREP的底物和产物的急性和慢性病理过程。由于PREP抑制剂的这种抗炎作用很可能不直接干预免疫系统的功能，并且因此预期很可能没有免疫抑制作用，因此，PREP抑制的一个优势可以是在受治疗的患者中与采用常规的免疫调节作用机理的治疗相比在这方面产生较少的副作用。由于PGP是从胶原碎片形成的，其形成借助于组成性表达的(即一直存在的)PREP酶，因而PGP产生是不受免疫系统控制或调节的，因此，可预期在例如由于耐药性而导致皮质类固醇类的功效降低的患者中将同样具有抗炎作用。已经记载了皮质类固醇耐药性，尤其是在COPD患者中，在急性加重之外的稳定期。此外，在皮质类固醇完全有效的情况下以及在它们的功效受到限制或极大降低的情况下，同样可预期与皮质类固醇类的组合将具有加和或协同功效。与所有其他炎症作用机理的组合同样是可能的。
由于PGP的形成被PREP抑制而阻断并且PGP很可能在所有与炎症性成分有关的病症以及涉及胶原或其碎片的病症的炎症过程中发挥主导作用，PREP抑制可能对许多病症如自身免疫病症、慢性炎症病症如风湿病症、感染事件、退行性过程(皮肤、器官、骨骼、肌肉组织)具有积极作用。
本发明所解决的问题是确定并提供新的低分子量化合物，它们作为脯氨酸内肽酶(PREP，脯氨酰寡肽酶，PE，POP)的潜在抑制剂而发挥作用，并且在急性或慢性、病理性或炎症性退行性过程中通过降低依赖PREP的PGP产生而尤其能够降低嗜中性粒细胞在器官尤其是肺部的募集。
专利申请WO2006052962A2记载了双环三唑类，它们用于控制经由整合素抑制而出现的病症。从WO2011062864A2中知晓了1，2-二氢-3H-吲唑-3-酮类，它们作为NOX抑制剂用于控制疾病例如COPD、阿尔茨海默病、炎症性或纤维化病症。
本发明提供式(I)的化合物，以及式(I)化合物的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，
其中
A是(C1-C4)-亚烷基或CD2，
其中(C1-C4)-亚烷基可被羟基和(C1-C4)-烷氧基取代，且至多被氟五取代，
或
是下式的基团
其中
n是0或1，
p是0或1，
q是1或2，
其中
#1表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的氮原子的键，
*表示连接至R1的键，
X是-CR6R7-、#2-CR6R7-CR8R9-**、#2-CR6＝CR8-**或#2-CR6R7-CR8R9- CR10R11-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、羟基、单- (C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
其中(C1-C4)-烷基可被(C1-C4)-烷氧基、羟基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，且至多被氟五取代，
R7是氢、氟或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
或
R6和R7与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
或
R6和R7与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
或
R6和R4与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
R8是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氟、羟基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
其中(C1-C4)-烷基可被(C1-C4)-烷氧基、羟基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，且至多被氟五取代，
R9是氢、氟或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
或
R8和R9与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
或
R7和R9与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
R10是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氟、羟基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
其中(C1-C4)-烷基可被(C1-C4)-烷氧基、羟基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，且至多被氟五取代，
R11是氢、氟或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
或
R10和R11与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环，
R1是(C3-C7)-环烷基、苯基或5-至10-元杂芳基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1至3个独立选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)- 烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
其中苯基被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C3-C5)-环烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰亚胺基、(C1-C4)-环烷基磺酰基、氨基磺酰基、单-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
或
其中苯基可稠合至(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-杂环基或5-至6-元杂芳基，
其中苯基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-杂环基和5-至6-元杂芳基可被1或2个 (C1-C4)-烷基取代基取代，
其中(C1-C4)-烷基可被(C1-C4)-烷氧基、羟基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，且至多被氟五取代，
或
其中5-至10-元杂芳基可被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、苯基、羟基羰基、 (C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C3-C5)-环烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰亚胺基、(C1-C4)-环烷基磺酰基、氨基磺酰基、单-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
其中苯基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
或
其中5-至10-元杂芳基可稠合至(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-杂环基，
其中5-至10-元杂芳基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-杂环基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，
其中(C1-C4)-烷基可被(C1-C4)-烷氧基、羟基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，且至多被氟五取代，
R2是下式的基团
其中
#3表示连接至羰基碳原子的键，
r是0或1，
Z是O、NR18、S、SO、SO2或CR14AR14B，
其中
R14A是氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
R14B是氢、氟或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
R18是氢或甲基，
R12是氢、氰基、(C1-C4)-烷基、乙酰基或甲酰基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代或至多被氟五取代，
其中乙酰基可被羟基取代或至多被氟三取代，
R13是氢、氟或(C1-C4)-烷基，
或
R12和R13与它们所键接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，
其中环丙基或环丁基环可至多被氟二取代，
或
R13和R14A与它们所键接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，
其中环丙基或环丁基环可至多被氟二取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，
其中环丙基或环丁基环可至多被氟二取代，
其中当R12不是氢时，R13、R14A和R14B是氢，
其中当R13、R14A和R14B取代基之一不是氢时，R12是氢，
或
是下式的基团
其中
#4表示连接至羰基碳原子的键，
Y是NR15、CR16AR16B、氧或硫，
其中
R15是氢或甲基，
R16A是氢或甲基，
R16B是氢或甲基，
R3是氢或(C1-C4)-烷基，
R4是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氟、羟基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二 -(C1-C4)-烷基氨基，
其中(C1-C4)-烷基可被(C1-C4)-烷氧基、羟基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，且至多被氟五取代，
R5是氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
或
R4和R5与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
或
R4和R5与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环。
本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，被式(I) 涵盖且具有下面所提及的化学式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，被式(I)涵盖且在下面被引用作为工作实施例的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，即使被式(I)涵盖且在下面被提及的化合物尚且不是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
本发明的上下文中优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。还包括如下的盐，其本身不适合药物应用，但是可用于例如分离或纯化本发明的化合物。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
本发明的上下文中的溶剂合物描述为本发明的化合物通过与溶剂分子配位而形成的固态或液态复合物的那些形式。水合物是与水配位的溶剂合物的具体形式。本发明的上下文中优选的溶剂合物是水合物。
根据其结构，本发明的化合物可以不同立体异构体的形式存在，例如以构型异构体或其他的形式，如果合适，作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体情况下的那些)存在。因此，本发明涵盖对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可通过已知的方式从对映异构体和/或非对映异构体的这些混合物中分离立体异构同类的组分；优选使用用于这种目的的色谱方法，尤其是对于非手性或手性相的HPLC色谱法。在羧酸作为中间体或终产物的情况中，也可替代地使用手性胺碱经由非对映异构体的盐来进行分离。
如果本发明的化合物可以以互变异构体的形式出现，则本发明涵盖所有的互变异构形式。
通式(I)的化合物可以是同位素变体的形式。因此，本发明涵盖通式(I)的化合物的一种或更多种同位素变体，尤其是通式(I)的含氘的化合物。
术语化合物或试剂的“同位素变体”定义为如下化合物，其具有非天然比例的一种或更多种形成该化合物的同位素。
术语“通式(I)化合物的同位素变体”定义为如下的通式(I)化合物，其具有非天然比例的一种或更多种形成该化合物的同位素。
表述“非天然比例”应理解为是指这种同位素的比例高于其天然频率。在这一点上，待使用的同位素的天然频率可参见″Isotopic Compositions of the Elements1997″，Pure Appl.Chem.，70(1)，217-235，1998。
这些同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定的放射性同位素，如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
关于本文指出的病症的治疗和/或预防，通式(I)的化合物的同位素变体优选包含氘(“含氘的通式(I)化合物”)。其中掺入了一种或更多种放射性同位素如3H或14C的通式(I)化合物的同位素变体是有益的，例如，在药物和/或底物组织分布研究中。因为它们易于掺入和检测，这些同位素是尤其优选的。可以向通式(I)的化合物中掺入发射正电子的同位素如18F或11C。通式(I)的化合物的这些同位素变体适合用在体内成像应用中。含氘和含13C的通式(I)化合物可在临床前和临床研究中用于质谱分析中。
可通过本领域技术人员已知的、如在本文方案和/或实施例中描述的方法，通过将试剂替换为该试剂的同位素变体——优选含氘的试剂——来制备通式(I)的化合物的同位素变体。根据期望的氘化位点，在一些情况中，可将来自D2O的氘直接掺入化合物中或掺入用于合成所述化合物的试剂中。另一种有用的向分子中掺入氘的试剂是氘气。一种快速掺入氘的方法是烯键和炔键的催化氘化。对于含官能团的烃中的氢到氘的直接交换而言，还可以在氘气的存在下使用金属催化剂 (例如Pd、Pt和Rh)。多种氘化试剂和合成单元可从公司商购获得，这些公司例如C/D/N Isotopes，Quebec，Canada；Cambridge IsotopeLaboratories Inc.，Andover，MA，USA和CombiPhos Catalysts，Inc.，Princeton，NJ，USA。
术语“含氘的通式(I)化合物”定义为如下的通式(I)化合物，其中一个或更多个氢原子已经被一个或更多个氘原子替代，并且其中在通式(I)的化合物的每一个氘化位点处的氘的频率高于氘的天然频率，该天然频率为约0.015％。更具体而言，在含氘的通式(I)化合物中，在通式(I)的化合物的每一个氘化位点处的氘的频率高于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，优选高于90％、95％、96％或97％，甚至更优选在该位点或这些位点处高于98％或99％。显然，每一个氘化位点处的氘的频率与其他氘化位点处的氘的频率是独立的。
通过向通式(I)的化合物中选择性的掺入一个或更多个氘原子，可能改变该分子的物理化学性质(例如，酸性[C.L.Perrin，et al.，J.Am.Chem.Soc.，2007，129， 4490]，碱性[C.L.Perrin et al.，J.Am.Chem.Soc.，2005，127，9641]，亲油性[B. Testa et al.，Int.J.Pharm.，1984，19(3)，271])和/或代谢特征，并改变母体化合物与代谢物的比率或者改变所形成的代谢物的量。这种改变可产生特殊的治疗益处，并因此在特殊情况下是优选的。已经报道了降低的代谢速率和代谢转换，其中代谢物的比率被改变了(A.E.Mutlib etal.，Toxicol.Appl.Pharmacol.，2000，169，102)。暴露于母体药物和代谢物的这些改变可对含氘的通式(I)化合物的药效学、耐受性和功效具有重要影响。在一些情况中，氘置换降低或消除不期望的或毒性代谢物的形成，并提高期望的代谢物的形成(例如，Nevirapine：A.M.Sharma et al.，Chem. Res.Toxicol.，2013，26，410；Efavirenz：A.E.Mutlib et al.，Toxicol.Appl.Pharmacol.， 2000，169，102)。在其他情况中，氘化的主要作用是降低系统清除率。因此，可增加化合物的生物半衰期。潜在的临床益处将包括在降低峰水平和升高谷水平的情况下维持相似的系统性暴露的能力。这可产生较低的副作用和增强的功效，取决于特定化合物的药代动力学/药效学关系。这种氘化作用的实例是ML-337(C.J. Wenthuret al.，J.Med.Chem.，2013，56，5208)和odanacatib(K.Kassahun et al.， WO2012/112363)。还报道了其他实例，其中降低的代谢速率引起药物暴露的增加而没有改变系统清除率(例如，Rofecoxib：F.Schneider et al.，Arzneim.Forsch.Drug. Res.，2006，56，295；Telaprevir：F.Maltais et al.，J.Med.Chem.，2009，52，7993)。显示这种作用的氘化药物可具有降低的剂量需求(例如，降低的剂量次数或降低的剂量以实现期望的效果)和/或可产生较低的代谢物荷载。
通式(I)的化合物可具有多个潜在的代谢攻击位点。为优化物理化学性质和代谢行为的上述效果，可选择具有特定模式的一个或更多个氘-氢交换的含氘的通式(I)化合物。特别地，含氘的通式(I)化合物的氘原子连接于碳原子和/或位于通式 (I)化合物的那些受到代谢酶如细胞色素P450攻击的位点。
此外，本发明还涵盖本发明化合物的前药。在该上下文中，术语“前药”是指如下的化合物，它们本身有或没有生物学活性但是在它们在体内的停留时间期间发生反应(例如经代谢或水解)而得到本发明的化合物。
在本发明的上下文中，除非另有指明，否则取代基的定义如下：
在本发明的上下文中，烷基是具有指定的特定数目的碳原子的直链或支链烷基基团。优选的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1- 甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3，3- 二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基和 1，4，4-三甲基戊基。
在本发明的上下文中，烷基羰基是具有指定的特定数目的碳原子和连接于碳原子的羰基的直链或支链的烷基基团。优选的实例包括：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基和叔丁基羰基。
在本发明的上下文中，烷氧基是具有指定的特定数目的碳原子的直链或支链的烷氧基基团。优选的实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
在本发明的上下文中，环烷氧基是具有指定的特定数目的环碳原子且经由氧原子连接的单环饱和烷基基团。优选的实例包括：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
在本发明的上下文中，环烷基或碳环是具有指定的特定数目的环碳原子的单环饱和烷基基团。优选的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，环烷基羰基是具有指定的特定数目的环碳原子和连接于碳原子的羰基的单环饱和烷基基团。优选的实例包括：环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基和环庚基羰基。
在本发明的上下文中，烷氧基羰基是具有指定的特定数目的碳原子和连接于氧原子的羰基的直链或支链的烷氧基基团。优选的实例包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明的上下文中，杂环或杂环基是如下的单环或双环饱和杂环，其具有指定的特定数目的环原子、含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的环杂原子且经由环碳原子或任选地环氮原子连接。优选的实例包括：氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂
基和六氢- 1，4-二氮杂
基。优选氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
在本发明的上下文中，氮杂环基是如下的单环或双环、饱和的或部分不饱和的杂环，其具有指定的特定数目的环原子、含有氮原子且可任选地含有一个或两个其他的选自N、O、S、SO和/或SO2的环杂原子且经由环氮原子氮原子连接。优选的实例包括：吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、 1，1-二氧代硫代吗啉基、六氢氮杂
基、六氢-1，4-二氮杂
基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、二氢吲哚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、9-氮杂双环 [3.3.1]壬基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基和奎宁环基。
在本发明的上下文中，杂芳基是如下的单环或双环芳香族杂环(芳杂环)，其具有指定的特定数目的环原子、含有至多四个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子且经由环碳原子或任选地经由环氮原子连接。优选的实例包括：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、喹啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
在本发明的上下文中，单烷基氨基羰基是如下的氨基基团，其经由羰基连接且具有一个直链或支链烷基取代基，所述烷基取代基具有指定的特定数目的碳原子。优选的实例包括：甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基和正己基氨基羰基。
在本发明的上下文中，二烷基氨基羰基是如下的氨基基团，其经由羰基连接且具有两个相同或不同的直链或支链烷基取代基，所述烷基取代基各自具有指定的特定数目的碳原子。优选的实例包括：N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-正丁基-N-甲基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-正戊基-N-甲基氨基羰基和N-正己基- N-甲基氨基羰基。
在本发明的上下文中，单烷基氨基磺酰基如下的氨基基团，其经由磺酰基连接且具有一个直链或支链烷基取代基，所述烷基取代基具有指定的特定数目的碳原子。优选的实例包括：甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、正戊基氨基磺酰基和正己基氨基磺酰基。
在本发明的上下文中，二烷基氨基羰基是如下的氨基基团，其经由磺酰基连接且具有两个相同或不同的直链或支链烷基取代基，所述烷基取代基各自具有指定的特定数目的碳原子。优选的实例包括：N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基、N-正丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-叔丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-正戊基-N-甲基氨基磺酰基和N-正己基-N-甲基氨基磺酰基。
在本发明的上下文中，单烷基氨基是如下的氨基基团，其具有直链或支链烷基取代基，所述烷基取代基具有指定的特定数目的碳原子。优选的实例包括：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基和正己基氨基。
在本发明的上下文中，二烷基氨基是如下的氨基基团，其具有两个相同或不同的直链或支链烷基取代基，所述烷基取代基各自具有指定的特定数目的碳原子。优选的实例包括：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N- 甲基-N-正丙基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-正戊基- N-甲基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
在本发明的上下文中，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯和氟。
在本发明的上下文中，氧代基团是经由双键连接于碳原子的氧原子。
在可出现A、X和R2的基团的化学式中，通过符号#1或#2或#3或#4或#5或* 或**或***标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是A、X和R2与各原子相键接的键的一部分。
当本发明化合物中的基团被取代时，除非另有指明，否则所述基团可被单取代或多取代。在本发明的上下文中，所有出现超过一次的基团均被相互独立地定义。被一个或两个相同或不同的取代基取代是优选的。非常特别优选被一个取代基取代。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment或treating)”包括抑制(inhibition)、妨碍、制止(checking)、缓解、减弱、限制、减轻、压制、抵制或治愈疾病、症状、病症、损害或健康问题、或者所述状态的发展、进程或进展、和/或所述状态的征状。在本文中，术语“治疗(therapy)”应理解为与术语“治疗(treatment)”同义。
在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”、“防止(prophylaxis)”和“阻止(preclusion)”被同义地使用，并且是指避免或降低以下使用的风险：接触、经历、遭受或患有疾病、症状、病症、损害或健康问题、或者所述状态的发展、进程或进展、和/或所述状态的征状。
所述治疗或预防疾病、症状、病症、损害或健康问题可以是部分的或完全的。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物，以及式(I)化合物的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
A是(C1-C4)-亚烷基，
其中(C1-C4)-亚烷基可被羟基和甲氧基取代，且可至多被氟三取代，
或
是下式的基团
其中
n是1，
p是0，
q是1，
其中
#1表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的氮原子的键，
*表示连接至R1的键，
X是-CR6R7-或#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羟基、单- (C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
其中甲基和乙基可至多被氟三取代，
R7是氢、氟或甲基，
其中甲基可至多被氟三取代，
或
R6和R7与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
或
R6和R7与它们所键接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，
或
R6和R4与它们所键接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，
R8是氢、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羟基、单- (C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
其中甲基和乙基可至多被氟三取代，
R9是氢、氟或甲基，
其中甲基可至多被氟三取代，
或
R8和R9与它们所键接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，
R1是(C5-C6)-环烷基、苯基或5-至10-元杂芳基，
其中(C5-C6)-环烷基可被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，
其中甲基和乙基可至多被氟三取代，
其中苯基被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰亚胺基、氨基磺酰基、单- (C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
或
其中苯基可稠合至环戊基、环己基、5-至6-元杂环基或5-至6-元杂芳基，
其中苯基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中环戊基、环己基、5-至6-元杂环基和5-至6-元杂芳基可被1或2 个甲基或乙基取代基取代，
其中甲基和乙基可被甲氧基、羟基、单甲基氨基或二乙基氨基取代，且至多被氟三取代，
或
其中5-至10-元杂芳基可被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、羟基羰基、(C1- C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰亚胺基、氨基磺酰基、单-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、 (C1-C4)-烷基亚磺酰基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
或
其中5-至10-元杂芳基可稠合至环戊基、环己基或5-至6-元杂环基，
其中5-至10-元杂芳基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中环戊基、环己基和5-至6-元杂环基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，
其中(C1-C4)-烷基可被(C1-C4)-烷氧基、羟基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，且至多被氟五取代，
R2是下式的基团
其中
#3表示连接至羰基碳原子的键，
r是0或1，
Z是S、SO、SO2或CR14AR14B，
其中
R14A是氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、羟基羰基、氨基羰基或氨基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
R14B是氢、氟、甲基或三氟甲基，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
R12是氢、氰基、甲基、乙基、乙酰基或甲酰基，
其中甲基可被羟基取代或至多被氟五取代，
其中乙酰基被羟基取代或至多被氟三取代，
R13是氢、氟或甲基，
或
R12和R13与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R13和R14A与它们所键接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，
其中环丙基或环丁基环可至多被氟二取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，
其中环丙基或环丁基环可至多被氟二取代，
其中当R12不是氢时，R13、R14A和R14B是氢，
其中当R13、R14A和R14B取代基之一不是氢时，R12是氢，
或
是下式的基团
其中
#4表示连接至羰基碳原子的键，
Y是NR15、CR16AR16B、氧或硫，
其中
R15是氢或甲基，
R16A是氢或甲基，
R16B是氢或甲基，
R3是氢或甲基，
R4是氢、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羟基、单-(C1- C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
其中甲基和乙基可至多被氟三取代，
R5是氢、氟或甲基，
其中甲基可至多被氟三取代，
或
R4和R5与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物，以及式(I)化合物的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
A是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、 #5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、甲基、三氟甲基或羟基，
R7是氢、氟或甲基，
或
R6和R7与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
R1是苯基或5-至6-元杂芳基，
其中苯基被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基、甲基磺酰亚胺基、氨基磺酰基或甲基亚磺酰基，
或
其中苯基可稠合至环戊基、环己基、5-至6-元杂环基或5-至6-元杂芳基，
其中环戊基、环己基、(C5-C6)-杂环基和5-至6-元杂芳基可被1或2 个甲基或乙基取代基取代，
或
其中5-至6-元杂芳基可被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基，
其中5-至6-元杂芳基可稠合至环戊基、环己基、5-至6-元杂环基、苯基或 5-至6-元杂芳基，
其中5-至6-元杂芳基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中环戊基、环己基、5-至6-元杂环基、苯基和5-至6-元杂芳基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，
R2是下式的基团
其中
#3表示连接至羰基碳原子的键，
r是0或1，
当r是0时，Z是S或CR14AR14B，
当r是1时，Z是S、SO、SO2或CR14AR14B，
在它们每一个中
R14A是氢、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R14B是氢或氟，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
R12是氢、氰基、甲基、乙酰基或甲酰基，
其中乙酰基被羟基取代或至多被氟三取代，
R13是氢、氟或甲基，
或
R12和R13与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
或
R13和R14A与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
其中当R12不是氢时，R13、R14A和R14B是氢，
其中当R13、R14A和R14B取代基之一不是氢时，R12是氢，
R3是氢，
R4是氢、氟或甲基，
R5是氢。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物，以及式(I)化合物的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
A是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、 #5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、甲基、三氟甲基或羟基，
R7是氢、氟或甲基，
或
R6和R7与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
R8是氢、氟、甲基或三氟甲基，
R9是氢、氟或甲基，
R1是苯基或5-至6-元杂芳基，
其中苯基被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基、甲基磺酰亚胺基、氨基磺酰基或甲基亚磺酰基，
或
其中苯基可稠合至环戊基、环己基、5-至6-元杂环基或5-至6-元杂芳基，
其中环戊基、环己基、5-至6-元杂环基和5-至6-元杂芳基可被1或2 个甲基或乙基取代基取代，
或
其中5-至6-元杂芳基可被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、
氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基，
其中5-至6-元杂芳基可稠合至环戊基、环己基、5-至6-元杂环基、苯基或 5-至6-元杂芳基，
其中5-至6-元杂芳基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中环戊基、环己基、5-至6-元杂环基、苯基和5-至6-元杂芳基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，
R2是下式的基团
其中
#3表示连接至羰基碳原子的键，
r是0或1，
当r是0时，Z是S或CR14AR14B，
当r是1时，Z是S、SO、SO2或CR14AR14B，
在它们每一个中
R14A是氢、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R14B是氢或氟，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
R12是氢、氰基、甲基、乙酰基或甲酰基，
其中乙酰基被羟基取代或至多被氟三取代，
R13是氢、氟或甲基，
或
R12和R13与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
或
R13和R14A与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
其中当R12不是氢时，R13、R14A和R14B是氢，
其中当R13、R14A和R14B取代基之一不是氢时，R12是氢，
R3是氢，
R4是氢、氟或甲基，
R5是氢。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物，以及式(I)化合物的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
A是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、 #5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、甲基、三氟甲基或羟基，
R7是氢、氟或甲基，
或
R6和R7与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
R8是氢、氟、甲基或三氟甲基，
R9是氢、氟或甲基，
R1是苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基、噁二唑基或吡啶基，
其中苯基被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基、甲基磺酰亚胺基、氨基磺酰基或甲基亚磺酰基，
或
其中苯基可稠合至环戊基、环己基、吡唑基或吡啶基，
其中环戊基、环己基、吡唑基或吡啶基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
或
其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基、噁二唑基或吡啶基可被 1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基，
其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基、噁二唑基或吡啶基可稠合至环戊基、环己基、苯基或吡啶基，
其中吡啶基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中环戊基、环己基、苯基和吡啶基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，
R2是下式的基团
其中
#3表示连接至羰基碳原子的键，
r是0或1，
当r是0时，Z是S或CR14AR14B，
当r是1时，Z是S、SO、SO2或CR14AR14B，
在它们每一个中
R14A是氢、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R14B是氢或氟，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
R12是氢、氰基、甲基、乙酰基或甲酰基，
其中乙酰基被羟基取代或至多被氟三取代，
R13是氢、氟或甲基，
或
R12和R13与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
或
R13和R14A与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
其中当R12不是氢时，R13、R14A和R14B是氢，
其中当R13、R14A和R14B取代基之一不是氢时，R12是氢，
R3是氢，
R4是氢、氟或甲基，
R5是氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
A是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、 #5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
A是-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
A是-CH2-。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、甲基、三氟甲基或羟基，
R7是氢、氟或甲基，
或
R6和R7与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、甲基、三氟甲基或羟基，
R7是氢、氟或甲基，
或
R6和R7与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
R8是氢、氟、甲基或三氟甲基，
R9是氢、氟或甲基。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、甲基或三氟甲基，
R7是氢。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是三氟甲基，
R7是氢，
R8是氢，
R9是氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢，
R7是氢，
R8是氢、氟、甲基或三氟甲基，
R9是氢、氟或甲基。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢，
R7是氢，
R8是氟，
R9是氟，
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢，
R7是氢，
R8是氢，
R9是氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
R1是苯基或5-至6-元杂芳基，
其中苯基被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基、甲基磺酰亚胺基、氨基磺酰基或甲基亚磺酰基，
或
其中苯基可稠合至环戊基、环己基、5-至6-元杂环基或5-至6-元杂芳基，
其中环戊基、环己基、(C5-C6)-杂环基和5-至6-元杂芳基可被1或2 个甲基或乙基取代基取代，
或
其中5-至6-元杂芳基可被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基，
其中5-至6-元杂芳基可稠合至环戊基、环己基、5-至6-元杂环基、苯基或 5-至6-元杂芳基，
其中5-至6-元杂芳基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中环戊基、环己基、5-至6-元杂环基、苯基和5-至6-元杂芳基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
R1是5-至6-元杂芳基，
其中5-至6-元杂芳基可被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基，
其中5-至6-元杂芳基可稠合至环戊基、环己基、5-至6-元杂环基、苯基或 5-至6-元杂芳基，
其中5-至6-元杂芳基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中环戊基、环己基、5-至6-元杂环基、苯基和5-至6-元杂芳基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
R1是苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基、噁二唑基或吡啶基，
其中苯基被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基、甲基磺酰亚胺基、氨基磺酰基或甲基亚磺酰基，
或
其中苯基可稠合至环戊基、环己基、吡唑基或吡啶基，
其中环戊基、环己基、吡唑基或吡啶基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
或
其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基、噁二唑基或吡啶基可被 1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基，
其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基、噁二唑基或吡啶基可稠合至环戊基、环己基、苯基或吡啶基，
其中吡啶基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中环戊基、环己基、苯基和吡啶基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
R1是苯基，
其中苯基被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基、甲基磺酰亚胺基、氨基磺酰基或甲基亚磺酰基，
或
其中苯基可稠合至环戊基、环己基、吡唑基或吡啶基，
其中环戊基、环己基、吡唑基或吡啶基可被1或2个甲基或乙基取代基取代。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
R1是吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基或噁二唑基，
其中苯基可稠合至环戊基、环己基、吡唑基或吡啶基，
其中环戊基、环己基、吡唑基或吡啶基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基或噁二唑基可被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基，
其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基、噁二唑基或吡啶基可稠合至环戊基、环己基、苯基或吡啶基，
其中吡啶基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中环戊基、环己基、苯基和吡啶基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
R1是吡啶基，
其中吡啶基可被1或2个相互独立选自氟、氯、三氟甲基和甲氧基的取代基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
R2是下式的基团
其中
#3表示连接至羰基碳原子的键，
r是0或1，
当r是0时，Z是S或CR14AR14B，
当r是1时，Z是S、SO、SO2或CR14AR14B，
在它们每一个中
R14A是氢、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R14B是氢或氟，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
R12是氢、氰基、甲基、乙酰基或甲酰基，
其中乙酰基被羟基取代或至多被氟三取代，
R13是氢、氟或甲基，
或
R12和R13与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
或
R13和R14A与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
其中当R12不是氢时，R13、R14A和R14B是氢，
其中当R13、R14A和R14B取代基之一不是氢时，R12是氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
R3是氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
R4是氢、氟或甲基。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物，及其溶剂合物、盐和盐的溶剂合物，其中
R5是氢。
本发明还提供用于制备式(I)的化合物的方法，其特征在于，
[A]式(II)的化合物
其中A1、R1、R3、R4、R5和X各自具有上面给出的定义，
且
T1是(C1-C4)-烷基或苄基，
与式(III)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下反应，
其中
A1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5- CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
R1具有上面给出的定义，
且
X1是合适的离去基团，尤其是氯、溴、碘、甲磺酸酯{(甲基磺酰基)氧基}、三氟甲磺酸酯{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}、全氟丁基磺酸酯 {[(九氟丁基)磺酰基]氧基}、间硝基苯磺酸酯{[(4-硝基苯基)磺酰基] 氧基}(nosylate{[(4-nitrophenyl)sulphonyl]oxy})或甲苯磺酸酯{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}，
得到式(IV)的化合物，
其中A1、R1、R3、R4、R5、X和T1各自具有上面给出的定义，
然后，使后者在惰性溶剂中在合适的碱或酸的存在下除去“T1”基团而转化为式(V)的化合物
其中A1、R1、R3、R4、R5和X各自具有上面给出的定义，
然后，使后者与式(VI-A)或(VI-B)的胺在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下反应，
其中Y、Z、R12和R13各自具有上面给出的定义，
然后，通过本领域技术人员已知的方法脱除任何存在的保护基团，并且任选地采用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱将所得式(I)的化合物转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物；
或
[B]式(II)的化合物
其中A1、R1、R3、R4、R5和X各自具有上面给出的定义，
且
T1是(C1-C4)-烷基或苄基，
与式(VI-A)或(VI-B)的胺在惰性溶剂中在合适的碱的存在下反应，
其中Y、Z、R12和R13各自具有上面给出的定义，
得到式(XXIII-A)或(XXIII-B)的化合物，
其中R3、R4、R5、R12、R13、X、Y和Z各自具有上面给出的定义，
使后者与式(III)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下反应，
其中
A1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5- CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
R1具有上面给出的定义，
且
X1是合适的离去基团，尤其是氯、溴、碘、甲磺酸酯{(甲基磺酰基)氧基}、三氟甲磺酸酯{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}、全氟丁基磺酸酯 {[(九氟丁基)磺酰基]氧基}、间硝基苯磺酸酯{[(4-硝基苯基)磺酰基] 氧基}或甲苯磺酸酯{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}，
然后，通过本领域技术人员已知的方法脱除任何存在的保护基团，并且任选地采用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱将所得式(I)的化合物转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物；
或
[C]使式(VII)的化合物
其中R3、R4、R5和X各自具有上面给出的定义，且
T1是(C1-C4)-烷基或苄基，
T2是4-甲氧基苄基、苄基、烯丙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基 (SEM)、甲氧基甲基(MOM)或苄氧基甲基，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸的存在下，通过酯基团的水解而转化为式 (VIII)的化合物，
其中R3、R4、R5、T2和X各自具有上面给出的定义，
然后，使后者与式(VI-A)的胺在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下反应，
其中Z、R12和R13各自具有上面给出的定义，
得到式(IX-A)或(IX-B)的化合物，
其中R3、R4、R5、R12、R13、T2、X、Y和Z各自具有上面给出的定义，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸的存在下或者任选地在合适的靶催化剂的存在下，除去保护基团“T2”，并且使所得式(X-A)或(X-B)的化合物
其中R3、R4、R5、R12、R13、X、Y和Z各自具有上面给出的定义，
与式(III)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下反应，
其中
A1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5- CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
R1具有上面给出的定义，
且
X1是合适的离去基团，尤其是氯、溴、碘、甲磺酸酯{(甲基磺酰基)氧基}、三氟甲磺酸酯{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}、全氟丁基磺酸酯 {[(九氟丁基)磺酰基]氧基}、间硝基苯磺酸酯{[(4-硝基苯基)磺酰基] 氧基}或甲苯磺酸酯{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}，
然后，通过本领域技术人员已知的方法脱除任何存在的保护基团，并且任选地采用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱将所得式(I)的化合物转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
式(III)、(VI-A)和(VI-B)的化合物可商购获得或从文献中已知，或者可以与文献中已知的方法类似的方法制备。
用于方法步骤(II)+(III)→(IV)或(X)+(III)→(I)的惰性溶剂是，例如，卤代烃类如二氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，醇类甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2，2，2-三氟乙醇，或其他溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N，N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。还可同样适用所提及的溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或乙腈。
用于方法步骤(II)+(III)→(IV)或(X)+(III)→(I)的合适碱是常规的无机或有机碱。这些优选包括锂、钠、钾、碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，醇盐如叔丁醇钾、甲醇盐、乙醇盐，碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选地添加碱金属碘化物，如碘化钠或碘化钾，或有机胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二异丙基乙胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
优选使用碳酸铯。
反应通常在0℃至+120℃的温度范围、优选在+20℃至+80℃的温度范围、最优选在室温下进行，任选地在微波中。反应可在标准压力、升高的压力或降低的压力(例如从0.5到5bar)下进行。
在化合物(IV)至式(V)的化合物或在化合物(VII)至式(VIII)的化合物中的酯水解是通过常规方法通过在惰性溶剂中用酸或碱中处理酯而进行的，其中在使用碱的情况中，将首先形成的盐通过用酸处理而转化为游离羧酸。在叔丁基酯的情况中，酯水解优选用酸进行。
用于这些反应的合适的惰性溶剂是水和常规用于酯裂解的有机溶剂。这些优选包括醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或醚类如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其他溶剂如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。同样可使用所提及的溶剂的混合物。在采用碱进行酯水解的情况中，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇和/或正丙醇的混合物。在与三氟乙酸反应的情况中，优选使用二氯甲烷，在与盐酸反应的情况中，优选使用四氢呋喃、乙醚、二噁烷或水。
合适的碱是常规无机碱。这些优选包括碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。特别优选氢氧化钠或氢氧化锂。
用于酯水解的合适酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、氯化溴/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，任选地添加水。在叔丁基酯的情况中优选氯化氢或三氟乙酸，在甲酯的情况中优选盐酸。
酯水解通常在0℃至+100℃的温度范围、优选在+0℃至+50℃的温度范围、更优选在室温下进行。
这些转化可在大气压力、升高的压力或降低的压力(例如从0.5到5bar)下进行。通常，在每种情况下使用标准压力。
用于酰胺偶联(V)+(VI-A)→(I)或(V)+(VI-B)→(I)或(VIII)+(VI-A)→(IX- A)或(VIII)+(VI-B)→(IX-B)的惰性溶剂是，例如，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样可使用所提及的溶剂的混合物。优选二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。
用于酰胺形成v或(VIII)+(VI-A)→(IX-A)或(VIII)+(VI-B)→(IX-B)的合适的缩合剂是，例如，碳化二亚胺类如N，N′-二乙基-碳化二亚胺、N，N′-二丙基-碳化二亚胺、N，N′-二异丙基-碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物如N，N′-羰基二咪唑 (CDI)，1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰胺化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉或氯甲酸异丁酯，丙基磷酸酐(T3P)，1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺，氰基磷酸二乙酯，双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，O-(苯并三唑-1-基)- N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TPTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或O- (1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)，任选地与其他助剂结合，其他助剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，以及碱如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱如三烷基胺类，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N，N-二异丙基乙胺。优选使用HATU。
缩合反应(V)+(VI-A)→(I)或(V)+(VI-B)→(I)或(VIII)+(VI-A)→(IX-A)或(VIII)+(VI-B)→(IX-B)通常在-20℃至+100℃的温度范围、优选在0℃至+60℃的温度范围内进行。转化可在标准压力、升高的压力或降低的压力(例如从0.5到 5bar)下进行。通常使用标准压力。
替代地，也可首先将式(V)或(VIII)的羧酸转化为相应的酰氯，然后使后者直接或在单独的反应中与式(VI)的胺反应得到本发明的化合物。从羧酸形成酰氯通过本领域技术人员已知的方法进行，例如通过采用亚硫酰氯或草酰氯的处理，在合适的碱的存在下，例如在吡啶的存在下，任选地添加二甲基甲酰胺，任选地在合适的惰性溶剂中进行。
在本文中，在反应步骤(IX)→(X)中脱除保护基团是通过保护基团化学领域已知的标准方法进行的，优选通过与酸例如于二氯甲烷中的三氟乙酸的反应，通过碱例如于甲醇中的氨，在钯催化剂例如钯活性炭存在下，在惰性溶剂中，例如乙醇或乙酸乙酯中的氢解，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或硝酸铈(IV)铵 (CAN)进行[还可参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999]。
用于反应(II)+(VI-A)→(XXIII-A)或(II)+(VI-B)→(XXIII-B)的惰性溶剂是，例如，吡咯烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷。优选使用吡咯烷。
反应(II)+(VI-A)→(XXIII-A)或(II)+(VI-B)→(XXIII-B)通常在20℃至+200℃的温度范围、优选在80℃至+200℃的温度范围内进行。转化可在标准压力或升高的压力(例如从1到5bar)下进行。通常使用标准压力。
其中X是#2-CR6R7-CR8R9-**且R3、R7和R9是氢的式(II)的化合物可通过以下方法制备：使式(XI)的化合物
其中
T1是(C1-C4)-烷基或苄基，
X2是氟、氯、溴或碘，
且R4、R6和R8各自具有上面给出的定义，
与式XII的化合物在惰性溶剂中在合适的碱以及任选地钯催化剂的存在下反应，
其中
T3是苄基或叔丁基，
得到式(XIII)的化合物，
其中
R4、R6、R8、T1和T3各自具有上面给出的定义，
在合适的惰性溶剂中通过在钯催化剂存在下的氢解而脱除保护基团T3，并使所得的式(XIV)的化合物
其中
R4、R6、R8和T1各自具有上面给出的定义，
与式(XV)的光气衍生物在合适的溶剂中环化，
其中R4、R6、R8和T1各自具有上面给出的定义，
然后，在合适的溶剂中，在钯催化剂存在下，在氢气气氛中氢化，
并任选地将所得的式(II)的化合物用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
其中X是#2-CR6R7-CR8R9-**的式(II)或(IV)的化合物可通过以下方法制备：使式(XVI)的化合物
其中T1是(C1-C4)-烷基或苄基，
且R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自具有上面给出的定义，
与式(XVII-A)或(XVII-B)的化合物在合适的溶剂中、在三甲基氧鎓四氟硼酸盐的存在下反应，
其中
T2是4-甲氧基苄基，
T4是甲基或乙基，
且A1和R1各自具有上面给出的定义，
得到式(XVIII-A)或(XVIII-B)的化合物，
其中
A1、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、T1、T2和T4各自具有上面给出的定义，使后者在合适的溶剂中环化得到式(XIX-A)或(XIX-B)的化合物，
其中A1、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、T1和T2各自具有上面给出的定义，且对于式(XIX-A)的化合物，然后在惰性溶剂中，在合适的酸的存在下脱除T2保护基团，
并任选地将所得的式(II)的化合物用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
当在式(IV)中，X是#2-CR6R7-CR8R9-**时，式(XIX-B)的化合物相当于式(IV)的化合物。
当在式(VII)中，X是#2-CR6R7-CR8R9-**时，式(VII)的化合物相当于式(XIX)的化合物。
其中X是-CR6R7-的式(II)的化合物可通过以下方法制备：使式(XX)的化合物
其中T1是(C1-C4)-烷基或苄基，
且R3、R4、R5、R6和R7各自具有上面给出的定义，
在合适的溶剂中，首先在三甲基氧鎓四氟硼酸盐的存在下，然后与式(XXI)的化合物反应，
其中
T4是甲基、乙基、叔丁基或苄基，
得到式(XXII)的化合物，
其中R3、R4、R5、R6、R7和T1各自具有上面给出的定义。
式(XI)、(XII)、(XVII-A)、(XVII-B)、(XX)和(XXI)的化合物可商购获得或从文献中已知，或可通过与文献方法类似的方法制备。
所描述的方法以示例形式通过以下方案(方案1-3)阐明：
方案1：
a)叔丁醇，吡啶，对甲苯磺酰氯，RT；b)肼甲酸苄基酯，碳酸铯，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁，双(二亚苄基丙酮)钯(0)于甲苯中，80℃；c)Pd/C 5％，1bar H2于甲苯/甲醇中，RT；d)羰基二咪唑，THF，RT；e)Pd/C 5％，34.5bar H2于甲苯/甲醇中，RT；f)碳酸铯，1-(溴甲基)-3，5-二氯苯于乙腈中，RT；g)HCl于1，4-二噁烷中， RT；h)HATU，三乙胺，吡咯烷于THF中，RT。
方案2：
a)1.(5RS)-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯，三甲基氧鎓四氟硼酸盐，二氯甲烷，RT；2.1-(4-甲氧基苄基)肼甲酸甲酯，二氯甲烷，RT；b)DMF，150℃；c)氢氧化锂， THF/水中，RT；d)HATU，三乙胺，吡咯烷于DMF中，RT；e)三氟乙酸，150℃。
方案3：
a)1.三甲基氧鎓四氟硼酸盐和甲基5-氧代-L-脯氨酸于二氯甲烷中，RT；2.肼甲酸甲酯，RT；3.DMF，170℃；b)碳酸铯，1-(溴甲基)-4-甲基苯于乙腈中，RT；c)氢氧化锂于水/THF中，RT；d)HATU，二异丙基乙胺，吡咯烷于DMF/二氯甲烷中， RT。
方法步骤(XI)+(XII)→(XIII)是在反应条件下呈惰性的溶剂中进行的。合适的溶剂是，例如，醚类如1，4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二-正丁基醚、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇类如叔丁醇或戊基醇类，或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、甲苯或乙腈。同样可使用所提及的溶剂的混合物。优选叔丁醇、1，4-二噁烷和甲苯。
方法步骤(XI)+(XII)→(XIII)是在合适的钯催化剂下进行的。合适的钯催化剂的实例是钯活性炭、乙酸钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、双(乙腈)氯化钯(II)，、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和相应的二氯甲烷复合物，任选地与其他膦配体配合使用，所述其他膦配体例如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、(2-联苯基)二-叔丁基膦、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)联苯基-2-基]膦(XPhos)、双(2-苯基膦基苯基)醚(DPEphos) 或4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)[参见，例如，Hassan J.et al.， Chem.Rev.2002，102，1359-1469]、2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(BrettPhos)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯基(SPhos)、2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(RuPhos)、2-(二-叔丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基- 2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(RockPhos)和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯 (tert-ButylXPhos)。此外，可使用相应的预催化剂如氯-[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)-苯基]钯(II)(BrettPhos预催化剂) [参见，例如，S.L.Buchwaldet al.，Chem.Sci.2013，4，916]，任选地与其他膦配体配合使用，所述膦配体如2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(BrettPhos)。优选双(二亚苄基丙酮)钯(0)与4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨 (Xantphos)结合，并优选氯-[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′- 联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BrettPhos预催化剂)。
转化(XI)+(XII)→(XIII)是在合适的碱的存在下进行的。用于该转化的合适的碱是常规无机或有机碱。这些优选包括碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属或碱土金属磷酸盐如磷酸钾，碱金属醇盐如叔丁醇钠或叔丁醇钾和甲醇钠，碱金属酚盐如苯酚钠，氨基化物如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺类如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一-7-烯(DBU)。优选使用碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
方法步骤(XI)+(XII)→(XIII)通常在0℃至+200℃温度范围、优选在+10℃至 +150℃温度范围内进行。转化可在微波中在密闭容器(微波管)中进行。转化可在标准压力、升高的压力或降低的压力(例如从0.5到5bar)下进行。操作任选地在标准压力或在密闭容器(微波管)中、在低于或高于所用溶剂的沸点的温度下进行。优选在密闭容器(微波管)中、在高于溶剂的沸点的温度下和在升高的压力下，使用或不使用微波进行的反应。
在本文中，反应步骤(XIII)→(XIV)中的保护基团的脱除是通过保护基团化学领域中已知的常规方法进行的，优选通过与酸如三氟乙酸的反应，在钯催化剂如钯活性炭的存在下，在惰性溶剂如乙醇或乙酸乙酯中的氢解进行[还可参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley， New York，1999]。
用于方法步骤(XIV)→(XV)的惰性溶剂是，例如，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样可使用所提及的溶剂的混合物。优选二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。
用于方法步骤(XIV)→(XV)的合适的光气衍生物的实例是，例如，N，N′-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸三氯甲基酯(双光气)、双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)或氯甲酸芳基酯。优选使用N，N′-羰基二咪唑(CDI)。
方法步骤(XIV)→(XV)通常在-20℃至+100℃的温度范围、优选在0℃至+60℃的温度范围内进行。转化可在标准压力、升高的压力或降低的压力(例如从0.5到 5bar)下进行。通常使用标准压力。
用于方法步骤(XV)→(II)的惰性溶剂是，例如，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油的馏分，或其他溶剂如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样可使用所提及的溶剂的混合物。优选二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。
方法步骤(XV)→(II)通常在-20℃至+100℃的温度范围、优选在0℃至+60℃的温度范围内进行。转化可在标准或升高的氢气压力(例如从1.0至100bar)下进行。通常采用升高的氢气压力。
用于方法步骤(XVI)+(XVII-A)→(XVIII-A)或(XVI)+(XVII-B)→(XVIII-B) 或(XXI)+(XXI)→(XXII)的惰性溶剂是，例如，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样可使用所提及的溶剂的混合物。优选二氯甲烷。
方法步骤(XVI)+(XVII-A)→(XVIII-A)或(XVI)+(XVII-B)→(XVIII-B)或 (XXI)+(XXI)→(XXII)通常在-20℃至+100℃的温度范围、优选在0℃至+60℃的温度范围内进行。转化可在标准压力、升高的压力或降低的压力(例如从0.5到5 bar)下进行。通常使用标准压力。
用于方法步骤(XVI)+(XVII-A)→(XVIII-A)或(XVI)+(XVII-B)→(XVIII-B) 或(XXI)+(XXI)→(XXII)的惰性溶剂是，例如，醚类如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，卤代烃类如三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样可使用所提及的溶剂的混合物。优选N，N-二甲基甲酰胺。
方法步骤(XVI)+(XVII-A)→(XVIII-A)或(XVI)+(XVII-B)→(XVIII-B)通常在20℃至+100℃的温度范围、优选在0℃至+60℃的温度范围、20℃至+250℃的温度范围、优选在100℃至+200℃的温度范围内进行。转化可在标准压力、升高的压力或降低的压力(例如从0.5到5bar)下进行。通常使用标准压力。
用于方法步骤(XVIII-A)→(XIX-A)或(XVIII-B)→(XIX-B)的惰性溶剂是，例如，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样可使用所提及的溶剂的混合物。优选二氯甲烷和乙腈。
方法步骤(XVIII-A)→(XIX-A)或(XVIII-B)→(XIX-B)通常在20℃至+250℃的温度范围、优选100℃至+200℃的温度范围内进行。转化可在标准压力、升高的压力或降低的压力(例如从0.5到5bar)下进行。通常使用标准压力。
式(II)和(VII)的起始化合物中存在的任何羟基、氨基和/或胺基，如果合适或必要，可同样以临时受保护的形式使用，然后在特定反应顺序结束时再次释放 [对于这些保护基团的适用性、引入和除去，参见，例如，T.W.Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，Wiley，New York，1999]。
本发明的其他化合物还可任选地由上述方法获得的式(I)的化合物出发、通过各取代基的官能团的转化而制备，所述取代基尤其是对R3、R4、R5、R6、R7、R8、 R9所列举的那些取代基。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行，包括，例如，亲核和亲电取代、氧化、还原、氢化、过渡金属催化的偶联反应、消除、烷基化、氨基化、酯化、酯水解、醚化、醚水解、碳酰胺的形成、脱水以及临时保护基团的引入和除去等反应。
详细的步骤还可见于实验部分，制备起始化合物和中间体的节段。
附图说明：
图1：在与猪PREP的复合物中的实施例237。
图2：在与猪PREP的复合物中的实施例358。
图3：在与猪PREP的复合物中的实施例454。
图4：在与猪PREP的复合物中的实施例108。
图5：在与猪PREP的复合物中的实施例113。
图6：在与猪PREP的复合物中的实施例157。
图7：在与猪PREP的复合物中的实施例026。
本发明的化合物具有有价值的药理学性能并可用于预防和治疗人和动物的疾病。
本发明的化合物是人脯氨酰内肽酶(PREP，PE，脯氨酰寡肽酶，POP)的有效的、化学上稳定的抑制剂，因此适合用于治疗和/或预防疾病和病理过程，尤其是如下的疾病和病理过程，其中PREP或PREP产物PGP(脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸)参与了传染性或非传染性炎症事件和/或组织或血管重建的过程。
在本发明的上下文中，这些尤其包括呼吸道和肺部的疾病，如慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(粘液粘稠病，CF)、哮喘以及间质性肺病类(ILDs)，以及心血管系统的疾病，如动脉粥样硬化和心肌炎。
COPD的形式尤其包括香烟烟雾诱导的肺气肿、慢性支气管炎(CB)、COPD 中的肺动脉高压症(PH-COPD)、支气管扩张(BE)和及其结合，尤其在疾病的急性恶化阶段(AE-COPD)。
哮喘的形式包括不同严重程度的间歇性或持续性哮喘症，如难治性哮喘、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和药物或灰尘诱导的哮喘。
间质性肺病类(ILDs)包括特发性肺纤维化(IPF)、肺结节病和急性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、淋巴样间质性肺炎、伴有间质性肺病的呼吸道细支气管炎、隐源性机化性肺炎、脱屑性间质性肺炎和不可分类的特发性间质性肺炎，以及肉芽肿性间质性肺病、已知原因的间质性肺病以及其他未知原因的间质性肺病。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防呼吸道和肺部的其他疾病，例如肺动脉高血压(PAH)和肺动脉高压症(PH)的其他形式、梗阻性细支气管炎综合征(BOS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纤维化(CF)，多种形式的支气管炎(慢性支气管炎、传染性支气管炎、嗜酸性支气管炎)，支气管扩张症、肺炎、农民肺(farmer′s lung)和相关疾病，具有传染性和非传染性病因的咳嗽和感冒类型的疾病(慢性炎症性咳嗽、医源性咳嗽)，黏膜炎症(包括药物性鼻炎、血管运动性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，例如花粉症)，以及息肉。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压(high bloodpressure，hypertension)、心力衰竭、冠状心脏疾病、稳定型和不稳定型心绞痛、肾性高血压、外周血管和心血管疾病、心律失常、心房和心室节律紊乱，以及传导紊乱，例如I-III级房室传导阻滞，室上性心动过速，心房颤动，心房扑动，心室性纤维颤动，心室扑动，室性心动过速，尖端扭转型室性心动过速，房性和室性期外收缩，房室交界处期外收缩，病态窦房结综合征，房室结折返性心动过速，沃-帕-怀综合征，急性冠状动脉综合征(ACS)，自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌病)，拳击手性心肌病，动脉瘤，休克如心源性休克、感染性休克和过敏性休克，以及还用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病和局部缺血，如心肌缺血、心肌梗死、中风、心脏肥大、短暂性脑缺血发作、先兆子痫、炎症性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛，水肿形成如肺水肿、脑水肿、由心力衰竭引起的肾水肿或水肿，外周循环紊乱，再灌注损伤，动脉和静脉血栓形成，微量白蛋白尿，心机机能不全，内皮功能紊乱，微血管和大血管损伤 (血管炎)，以及预防再狭窄，例如溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术之后的再狭窄。
在本发明的上下文中，术语″心力衰竭″包括心力衰竭的急性和慢性形式，以及其特定或相关的疾病类型，如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、缺血性心脏病、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、合并的心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精性心肌病、心脏存储障碍和收缩性心力衰竭。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肾脏疾病，特别是肾机能不全和肾衰竭。在本发明的上下文中，术语″肾机能不全″和″肾衰竭″涵盖其急性和慢性的表现，以及潜在的和相关的肾脏疾病，如肾灌注不足，透析中低血压，阻塞性尿路病，肾小球病，肾小球肾炎，急性肾小球肾炎，肾小球硬化，肾小管间质疾病，肾病如原发性和先天性肾病、肾炎，免疫性肾脏疾病如肾移植排斥反应和免疫复合物引起的肾脏疾病，有毒物质引起的肾病，造影剂引起的肾病，糖尿病和非糖尿病肾病，肾盂肾炎，肾囊肿，肾硬化，高血压性肾硬化和肾病综合征，所述肾病综合征可从诊断学上来表征，例如通过肌酐和/或水分泌的异常减少，尿素、氮、钾和/或肌酐的异常升高的血液浓度，肾酶例如谷氨酰合成酶的活性改变，改变的尿液渗透压或尿量，升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿，肾小球和小动脉的损伤，肾小管扩张，高磷酸盐血症和/或透析需要。本发明还包括本发明化合物用于治疗和/或预防肾功能不全的后遗症的用途，例如高血压、肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症，低钠血症)以及骨骼和碳水化合物代谢的紊乱。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防泌尿生殖系统的疾病，例如良性前列腺综合征(BPS)，良性前列腺增生(BPH)，良性前列腺肥大(BPE)，膀胱出口梗阻(BOO)，下尿路综合征(LUTS)，神经性膀胱过度活动症(OAB)，尿失禁例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或溢出性尿失禁(MUI，UUI，SUI， OUI)，骨盆疼痛，以及勃起功能障碍和女性性功能障碍。
本发明的化合物还可用于治疗女性生殖系统疾病，例如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、痛经和过早收缩。此外，它们适用于预防或治疗多毛症或毛过多。
此外，本发明化合物具有抗炎作用，因此可用作抗炎剂，用于治疗和/或预防败血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾脏炎症性疾病、慢性肠道炎症 (IBD，克罗恩病，溃疡性结肠炎)、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、输卵管炎、外阴阴道炎、类风湿性疾病、骨关节炎、中枢神经系统炎症性疾病、多发性硬化症、炎症性皮肤病和炎症性眼病障碍。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防内脏的纤维化疾病，例如肺、心脏、肾脏、骨髓、特别是肝脏、以及皮肤病学纤维化和纤维化眼病。在本发明的上下文中，术语“纤维变性疾病”尤其包括疾病如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化、腹膜纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、痣、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病和结缔组织疾病(例如结节病)。本发明的化合物同样可用于促进伤口愈合，用于控制术后瘢痕形成，例如在青光眼手术后，以及在化妆方面用于老化的或角质化的皮肤。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防贫血，如溶血性贫血，特别是血红蛋白病，例如镰状细胞性贫血和地中海贫血、巨幼红细胞贫血、缺铁性贫血、由急性失血引起的贫血、置换贫血(displacement anaemias)和再生障碍性贫血。
此外，本发明的化合物适用于治疗癌症，例如皮肤癌、脑肿瘤、乳腺癌、骨髓肿瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、输尿管癌、前列腺癌和生殖道癌以及淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防下列疾病：动脉粥样硬化、脂质代谢紊乱和血脂异常(低脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高脂血症、合并的高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症)、黄瘤病、丹吉尔病、脂肪过多、肥胖、代谢紊乱(代谢综合征、高血糖症、胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、妊娠期糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和糖尿病后遗症、如视网膜病变、肾病和神经病变)、胃肠道和腹部的疾病(舌炎、牙龈炎、牙周炎、食管炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒、腹泻、乳糜泻、肝炎、肝纤维化、肝硬化、胰腺炎和胆囊炎)、中枢神经系统紊乱和神经退行性疾病(中风、阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆、癫痫、抑郁症、多发性硬化症、免疫紊乱、甲状腺疾病(甲状腺机能亢进)、皮肤病(银屑病、痤疮、湿疹、神经性皮炎，各种形式的皮炎，例如dermatitis abacribus、光化性皮炎、过敏性皮炎、氨性皮炎、表皮性皮炎、自体皮炎、特应性皮炎、热激性皮炎、灼伤性皮炎、冻伤性皮炎、化妆品皮炎、焦痂性皮炎、剥脱性皮炎、坏疽性皮炎、淤滞性皮炎、疱疹样皮炎、苔癣样皮炎、线状皮炎、恶性皮炎、药疹性皮炎、掌肌和跖肌皮炎、寄生物性皮炎、光过敏性接触性皮炎、光毒性皮炎、脓疱性皮炎、脂溢性皮炎、晒斑、中毒性皮炎、梅莱尼氏溃疡、毒物性皮炎(dermatitisveneata)、感染性皮炎、热原性皮炎和口周皮炎、以及角膜炎、大疱生成、血管炎、蜂窝组织炎、脂膜炎、红斑狼疮、红斑、淋巴瘤、皮肤癌、斯威特综合征(Sweet syndrome)、韦伯-克里斯迁综合征(Weber-Christian syndrome)、瘢痕形成、疣形成、冻疮)、炎症性眼病(结节病(saccoidosis)、睑炎、结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼炎)、病毒性疾病(由流行性感冒、腺病毒和冠状病毒、例如HPV、HCMV、HI、SARS引起)、骨骼和关节疾病，以及骨骼肌的疾病(各种形式的关节炎，如arthritis alcaptonurica、强直性关节炎、arthritisdysenterica、渗出性关节炎(arthritis exsudativa)、真菌性关节炎、淋病性关节炎(arthritis gonorrhoica)、残毁性关节炎(arthritis mutilans)、银屑病性关节炎、化脓性关节炎、风湿性关节炎、浆膜性关节炎、梅毒性关节炎、结核性关节炎、痛风性关节炎(arthritis urica)、色素绒毛结节性关节炎、非典型性关节炎、嗜血性关节炎、青少年慢性关节炎、类风湿性关节炎和转移性关节炎，以及斯蒂尔综合征 (Still syndrome)、费尔蒂综合征(Felty syndrome)、
综合征、Clutton综合征、蓬塞综合征(Poncetsyndrome)、Pott综合和征莱特综合征(Reiter syndrome)、各种形式的关节病、例如变形性关节病(arthropathia deformans)、神经性关节病 (arthropathia neuropathica)、绝经期关节病、银屑病性关节病和arthropathia tabica、系统性硬化症、各种形式的炎症性肌病，例如流行性肌病(myopathie epidemica)、纤维膜性肌病(myopathie fibrosa)、肌红蛋白尿性肌病(myopathie myoglobinurica)、骨化性肌病(myopathie ossificans)、骨化性神经性肌病(myopathie ossificans neurotica)、骨化性进行性多发性肌病(myopathieossificans progressiva multiplex)、化脓性肌病(myopathie purulenta)、风湿性肌病(myopathie rheumatica)、myopathie trichinosa、myopathie tropica和myopathietyphosa，以及Günther综合征和 Münchmeyer综合征)，动脉的炎症性改变(各种形式的动脉炎，如动脉内膜炎、动脉中层炎、动脉周炎、全动脉炎、风湿性动脉炎、变形性动脉炎(arteritis deformans)、颞动脉炎、颅动脉炎、巨细胞性动脉炎和肉芽肿性动脉炎，以及Horton综合征、Churg-Strauss综合征和大动脉炎(Takayasu arteritis))，Muckle- Well综合征、Kikuchi病、多软骨炎、硬皮病以及其他具有炎症或免疫成分的疾病，如白内障、恶病质、骨质疏松、痛风、失禁、麻风病、Sezary综合征和副肿瘤综合征，用在器官移植后发生排斥反应的情况中，以及用于伤口愈合和血管生成，特别是在慢性伤口的情况中。
由于它们的生物化学和药理学性能曲线，本发明的化合物尤其适用于治疗和/ 或预防炎症性肺部疾病，特别是慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、慢性支气管炎、支气管扩张症、COPD中的肺动脉高压(PH-COPD)、COPD的急性加重、囊性纤维化(粘液粘稠病，CF)、哮喘和特发性肺纤维化(IPF)，梗阻性细支气管炎综合征(BOS)、动脉硬化、心肌炎以及炎症性皮肤和眼部病症或内脏的炎症性病症。
由于它们的生物化学和药理学性能曲线，本发明的化合物非常特别适用于治疗和/或预防炎症性肺部疾病，特别是慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、慢性支气管炎、支气管扩张症、COPD中的肺动脉高压(PH-COPD)、COPD的急性加重、囊性纤维化(粘液粘稠病，CF)、哮喘和特发性肺纤维化(IPF)，以及闭塞性细支气管炎综合征(BOS)。
上述充分表征的人类疾病也可以在其他哺乳动物中由于相当的病因学而发生，并且同样可以用本发明的化合物进行治疗。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment或treating)”包括抑制(inhibition)、妨碍、制止(checking)、缓解、减弱、限制、减轻、压制、抵制或治愈疾病、症状、病症、损害或健康问题、或者所述状态的发展、进程或进展、和/或所述状态的征状。在本文中，术语“治疗(therapy)”应理解为与术语“治疗(treatment)”同义。
在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”、“防止(prophylaxis)”和“阻止(preclusion)”被同义地使用，并且是指避免或降低以下使用的风险：接触、经历、遭受或患有疾病、症状、病症、损害或健康问题、或者所述状态的发展、进程或进展、和/或所述状态的征状。
所述治疗或预防疾病、症状、病症、损害或健康问题可以是部分的或完全的。
因此，本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于生产药剂的用途，所述药剂用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物的药剂，其用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病。
本发明还提供本发明的化合物在治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法中的用途。
本发明还提供治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法，其使用有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明的化合物可单独使用，或如果需要，可结合一种或更多种其他药理活性物质，只要这种结合不引起不期望的和不可接受的副作用。因此，本发明还提供包含至少一种本发明的化合物和一种或更多种其他药物的药剂，其尤其用于治疗和/或预防上述疾病。适用于此目的的结合活性成分的优选实例包括：
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普酸钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1，以及吸入的NO；
·抑制环鸟苷酸(cGMP)和/或环腺苷酸(cAMP)的降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂如西地那非、伐地那非、他拉达非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、米罗那非或罗地那非 (lodenafil)；
·可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的NO-非依赖性且血液-非依赖性活化剂，如特别是WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和 WO 02/070510中描述的化合物。
·可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的NO-非依赖性但血液-依赖性刺激剂，如特别是利奥西呱以及WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物。
·前列环素类似物和IP受体激动剂，例如且优选伊洛前列素、贝前列素、曲罗尼尔、依前列醇或selexipag；
·内皮素受体拮抗剂，例如且优选波生坦、达卢生坦、安立生坦或西他生坦；
·抑制人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)的化合物，例如且优选西维来司他或DX-890(reltran)；
·抑制信号传导级联的化合物，例如且优选激酶抑制剂、特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如且优选尼达尼布(nintedanib)、达沙替尼、尼洛替尼、波舒替尼、瑞伐非尼、索拉非尼、舒尼替尼、西地尼布、阿昔替尼、替拉替尼、伊马替尼、布利凡尼(brivanib)、帕唑帕尼、伐他拉尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡纽替尼、来妥替尼、培利替尼、司马沙尼或坦度替尼；
·抑制细胞外基质降解或改变的化合物，例如且优选基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，尤其是基质降解酶、胶原酶、明胶酶和蛋白聚糖酶(在本文中尤其是 MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13)以及金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制剂；
·阻断血清素与其受体的结合的化合物，例如且优选5-HT2B受体的拮抗剂，如PRX-08066；
·生长因子、细胞因子和趋化因子的拮抗剂，例如且优选TGF-β、CTGF、IL-1、 IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和结合素的拮抗剂；
·抑制Rho激酶的化合物，例如且优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF- 66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；
·抑制可溶性环氧化物酶(sEH)的化合物，例如N，N′-二环己基脲、12-(3-金刚烷-1-基脲基)正十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基} 脲；
·影响心脏的能量代谢的化合物，例如且优选依托莫西(etomoxir)、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；
·例如用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)或支气管哮喘的抗阻塞剂，例如且优选吸入或全身给药的β-肾上腺素能受体激动剂(β-模拟物)和吸入给药的抗毒蕈碱物质；
·抗炎药、免疫调节剂、免疫抑制剂和/或细胞毒性剂，例如且优选全身或吸入给药的皮质类固醇以及乙酰半胱氨酸、孟鲁司特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟基脲、阿奇霉素、吡非尼酮或依那西普；
·抗纤维化剂，例如且优选腺苷A2b受体拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体3(S1P3)拮抗剂、自分泌运动因子抑制剂、溶血磷脂酸受体1(LPA-1)和溶血磷脂酸受体 2(LPA-2)拮抗剂、赖氨酰氧化酶(LOX)抑制剂、赖氨酰氧化酶样2抑制剂、 CTGF抑制剂、IL-13拮抗剂、αvβ6-整联蛋白拮抗剂、TGF-β拮抗剂、Wnt信号通路抑制剂或CCR2拮抗剂；
·抗血栓药，例如且优选血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和纤维蛋白溶解物质；
·降血压活性成分，例如且优选钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂以及利尿剂；
·脂质代谢调节剂，例如且优选甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如且优选HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂、CETP抑制剂、 MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-8激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；和 /或
·化学治疗剂，例如用于治疗肺部或其他器官肿瘤的化学治疗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与β-肾上腺素能受体激动剂结合给药，所述β-肾上腺素能受体激动剂例如且优选沙丁胺醇、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、非诺特罗，福莫特罗、瑞普特罗、柳丁胺醇(salbutamol)或沙美特罗。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与抗毒蕈碱能物质结合给药，所述抗毒蕈碱能物质例如且优选异丙托溴铵、噻托溴铵或氧托溴铵。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与皮质类固醇结合给药，所述皮质类固醇例如且优选泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、地塞米松、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、布地奈德或氟替卡松。
抗血栓形成剂优选理解为意指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和纤维蛋白溶解物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与血小板聚集抑制剂结合给药，所述血小板聚集抑制剂例如且优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与凝血酶抑制剂结合给药，所述凝血酶抑制剂例如且优选为希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂结合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与因子Xa抑制剂结合给药，所述因子Xa抑制剂例如且优选利伐沙班、阿哌沙班、非德沙班、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、 MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC906、JTV 803、SSR-126512或SSR- 128428。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物结合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与维生素K拮抗剂结合给药，所述维生素K拮抗剂例如并优选香豆素。
降血压剂优选理解为意指选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与钙拮抗剂结合给药，所述钙拮抗剂例如并优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与α1-受体阻断剂结合给药，所述α1-受体阻断剂例如并优选哌唑嗪。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与β-受体阻断剂结合给药，所述β-受体阻断剂例如并优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉唑(carazalol)、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与血管紧张素AII拮抗剂结合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、恩布沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦或阿齐沙坦或双重血管紧张素AII拮抗剂/NEP抑制剂，例如且优选LCZ696(缬沙坦/沙卡布曲)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与ACE抑制剂结合给药，所述ACE抑制剂例如且优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹诺普利、培哚普利或者川多普利。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮缩血管肽拮抗剂结合给药，所述内皮缩血管肽拮抗剂例如且优选波生坦、达卢生坦、安立生坦或西他生坦。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂结合给药，所述肾素抑制剂例如且优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂结合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选螺内酯、依普利酮或 finerenone。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂结合给药，所述利尿剂例如且优选呋塞米、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲基噻嗪、聚噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶。
脂质代谢调节剂优选理解为意指选自以下的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、 ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-8激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a) 拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与CETP抑制剂结合给药，所述CETP抑制剂例如并优选托塞曲匹(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或 CETP疫苗(Avant)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与甲状腺受体激动剂结合给药，所述甲状腺受体激动剂例如并优选D-甲状腺素、3，5，3′-三碘甲腺原氨酸(T3)、 CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂结合给药，所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自他汀类药物，例如且优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂结合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂结合给药，所述ACAT抑制剂例如且优选阿伐麦布、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布、依鲁麦布或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂结合给药，所述MTP抑制剂例如且优选英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或 JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂结合给药，所述PPAR-γ激动剂例如且优选吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂结合给药，所述PPAR-δ激动剂例如且优选GW 501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂结合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂结合给药，所述脂肪酶抑制剂例如且优选奥利司他。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂结合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如且优选考来烯胺、考来替泊、colesolvam、 CholestaGel或colestimide。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂结合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如 AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂结合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选吉卡宾(CI-1027)或烟酸。
特别优选本发明的化合物与一种或更多种选自下列的活性化合物的结合物： PDE5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、前列环素类似物、IP受体激动剂、内皮缩血管肽拮抗剂、抑制信号传导级联的化合物和吡非尼酮。
本发明还提供药剂，其包含至少一种本发明的化合物，通常与一种或更多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂一起，并用于上述目的。
本发明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。为此目的，它们可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、经肺、经鼻、舌下、经舌、经口腔、经直肠、经皮肤、透皮、经结膜或经耳部途径，或作为植入物或支架给予。
本发明化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
用于口服给药的合适给药形式是那些根据现有技术起作用并快速和/或以改良方式释放本发明化合物并且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物的给药形式，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有控制本发明化合物释放的胃液抗性或延迟溶解或不溶性包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或膜剂/扁平剂 (oblates)、膜剂/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮液、气溶胶或溶液剂。
肠胃外给药可以绕过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内给药)或包括吸收(例如，吸入、肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹腔内给药)。适于胃肠外给药的给药形式包括溶液剂、悬浮液、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注制剂。
对于其他给药途径，合适的实例是吸入药剂(包括粉末吸入剂、雾化剂、剂量气雾剂)，滴鼻剂、溶液或喷雾剂；用于经舌、舌下或口腔给药的片剂、膜剂/ 扁平剂或胶囊剂、栓剂、耳或眼用制剂、阴道胶囊、含水悬浮液(洗剂，振荡混合物)、亲脂性悬浮液、软膏、乳膏、透皮治疗体系(如贴剂)、乳状物(milk)、糊状物、泡沫、撒粉剂、植入物或支架。
优选口服和肠胃外给药，尤其是口服、静脉内和肺内(吸入)给药。
可将本发明化合物转化为所述的给药形式。这可通过与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合以本身已知的方式实现。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧化山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)和调味剂和/或矫味剂。
通常，已发现在肠胃外给药的情况下给药量为约0.001至1mg/kg体重、优选约0.01至0.5mg/kg体重对于获得有效结果而言有利的。在口服给药的情况下，剂量为约0.01至100mg/kg体重、优选约0.01至20mg/kg体重、最优选0.1至 10mg/kg体重。在肺内给药的情况下，该量通常为每次吸入约0.1至50mg。
然而，在某些情况下可能需要偏离所述量，尤其是随体重、给药途径、对活性成分的个体反应、制剂的性质和给药发生的时间或间隔而变化。因此，在某些情况下，以低于上述最小量处理可能就足够了，而在其他情况下，必须超过所述的上限。在给药量较大的情况下，可建议在一天内将它们分成几个单独的剂量。
以下工作实施例说明了本发明。本发明不限于这些实施例。
本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，通常与一种或更多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂一起，并用于上述目的。
本发明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。为此目的，它们可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、经肺、经鼻、舌下、经舌、经口腔、经直肠、经阴道、经皮肤、透皮、经结膜或经耳部途径，或作为植入物或支架给予。
本发明化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
用于口服给药的合适给药形式是那些根据现有技术起作用并快速和/或以改良方式递送本发明化合物并且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物的给药形式，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有控制本发明化合物释放的肠溶包衣或者不溶或延迟溶解的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或膜剂/薄片 (wafers)、膜剂/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮液、气溶胶或溶液剂。
肠胃外给药可在避免再吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内途径)或包括再吸收(例如，通过肌肉内、皮下、皮内、经皮、玻璃体内或经腹腔途径)的情况下实现。适于胃肠外给药的给药形式包括溶液剂、悬浮液、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注制剂。
适于其他给药途径给药途径是，例如，吸入的药物形式(包括粉末吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂；用于经舌、舌下或颊部给药的片剂、膜剂/扁平剂或胶囊剂、栓剂、滴眼剂、眼膏剂、洗眼水、眼用嵌入剂、滴耳剂、喷雾剂、粉剂、洗剂(washes)或棉球(tampons)、阴道胶囊、含水悬浮液(洗剂、振荡混合物)、亲脂性悬浮液、乳剂、微乳剂、软膏、乳膏、透皮治疗系统(如贴剂)、乳状物 (milk)、糊状物、泡沫、撒粉剂、植入物或支架。
可以将本发明化合物转化为所述的给药形式。这可以通过与药学上合适的赋形剂混合以本身已知的方式完成。这些赋形剂包括
·填料和载体(例如纤维素、微晶纤维素例如
乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙例如
)，
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)，
·溶剂(如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链甘油三酯、脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、卵磷脂、磷脂、脂肪醇例如
脱水山梨糖醇脂肪酸酯例如
聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯例如
聚氧乙烯脂肪酸酯酸甘油酯例如
聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆例如
)，
·缓冲物质、以及酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，
·吸附剂(例如细分散的二氧化硅)，
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸例如
藻酸盐、明胶)，
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠例如
交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠例如
)，
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、细分散的二氧化硅例如
)，
·包衣剂(例如糖、虫胶)和用于薄膜或扩散膜的具有快速或改性的溶解性能的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮例如
聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如
)，
·胶囊材料(如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如
聚乙烯吡咯烷酮例如
聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋汀、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
·渗透促进剂，
·稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
·防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)，
·染料(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)，
·香味剂、甜味剂、香料和/或矫味剂。
优选口服和肠胃外给药，尤其是口服给药。
可将本发明化合物转化为所述的给药形式。这可以通过与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合以本身已知的方式实现。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧化山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂 (例如无机颜料，例如氧化铁)和调味剂和/或矫味剂。
在肠胃外给药的情况下，通常发现给药量为约0.1至6mg/kg对于实现有效结果而言是有利的。在口服给药的情况下，剂量为约0.1至10mg/kg体重。
然而，在某些情况下可能需要偏离所述量，尤其是随体重、给药途径、对活性成分的个体反应、制剂的性质和给药发生的时间或间隔而变化。因此，在某些情况下，以低于上述最小量处理可能就足够了，而在其他情况下，必须超过所述的上限。在给药量较大的情况下，可建议在一天内将它们分成几个单独的剂量。
以下工作实施例说明了本发明。本发明不限于这些实施例。
除非另有说明，否则以下试验和实施例中的百分比是重量百分比，份数是重量份数。溶液比、稀释比和液/液溶液的浓度数据在每种情况下都基于体积计。
A.实施例
缩写与首字母缩略词：
HPLC、GC-MS和LC-MS方法
方法1：
仪器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；柱：Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8μ50x2.1mm；洗脱液A：11水+0.25ml 99％甲酸，洗脱液B： 11乙腈+0.25ml 99％甲酸：梯度：0.0min 90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％ A→3.0min 5％A：柱温：50℃；流塞：1.20ml/min；UV检测：205-305nm。
方法2：
仪器：Thermo DFS，Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35，15m x 200μm x 0.33μm；氦气的恒定流速：1.20ml/min；柱温：60℃：入口：220℃：梯度： 60℃，30℃/min→300℃(保持3.33min)。
方法3：
MS仪器类型：Thermo Scientific FT-MS；UHPLC+仪器类型：Thermo ScientificUltiMate 3000；柱：Waters，HSST3，2.1x75mm，C18 1.8μm；洗脱液A：11水+0.01％甲酸；洗脱液B：11乙腈+0.01％甲酸；梯度：0.0min 10％ B→2.5min 95％B→3.5min 95％B；柱温：50℃；流速：0.90ml/min；UV检测： 210nm/最优积分路径210-300nm。
方法4：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x1mm；洗脱液A：11水+0.25ml 99％甲酸，洗脱液B：11乙腈+ 0.25ml 99％甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；柱温： 50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：208-400nm。
方法5：
仪器：HP 1100 Series的LC/MSD SL；柱：CS MultoKrom 100-3 C18 60x4.6 mm；洗脱液A：11水+10ml 99％甲酸，洗脱液B：11+10ml 99％甲酸；梯度： 0.0min 80％A-＞8.0min10％A-＞10.0min 10％A；流速：1.00ml/min；DAD检测：120-800nm。
方法6：
MS仪器：Waters(Micromass)Quattro Micro；仪器：Waters UPLC Acquity；柱：Waters BEH C18 1.7μ50x2.1mm；洗脱液A：11水+0.01mol甲酸铵，洗脱液B：1乙腈；梯度：0.0min 95％A→0.1min 95％A→2.0min 15％A→2.5min 15％A→2.51min 10％A→3.0min10％A；柱温：40℃；流塞：0.5ml/min；UV 检测：210nm。
方法7：
仪器：Waters Acquity，Waters Acquity Autosampler；柱：XBridge BEH C18 2.5μm 2.1x50mm(UPLC LG 500nm)；洗脱液A：10mM碳酸氢铵pH 10，洗脱液B：乙腈；梯度：在0.80min内2-98％B，在98％B下保持1.30min。
方法8：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x1mm；洗脱液A：11水+0.25ml 99％甲酸，洗脱液B：11乙腈+ 0.25ml 99％甲酸；梯度：0.0min 95％A→6.0min 5％A→7.5min 5％A；柱温： 50℃；流速：0.35ml/min；UV检测：210-400nm。
方法9：
MS仪器类型：ThermoFisher Scientific LTQ-Orbitrap-XL；HPLC仪器类型：Agilent 1200SL；柱：Agilent，POROSHELL 120，3x150mm，SB-C18 2.7μm；洗脱液A：11水+0.1％三氟乙酸；洗脱液B：11乙腈+0.1％三氟乙酸；梯度：0.0min 2％B→0.3min 2％B→5.0min 95％B→10.0min 95％B；柱温：40℃；流速：0.75ml/min；UV检测：210nm。
方法10：
仪器：Waters Prep LC/MS System，柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈；流速：65ml/min加5ml 2％的甲酸水溶液，室温，波长200-400nm，拟柱上进样(完全进样)；梯度条件：在0和2min之间10％洗脱液B，在2和2.2min之间到20％洗脱液B，在2.2和7min之间到60％洗脱液 B，在7和7.5min之间到92％洗脱液B，在7.5和9min之间为92％B。
方法11：
仪器：Waters Prep LC/MS System，柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈；流速：65ml/min加5ml 2％的甲酸水溶液，室温，波长200-400nm，拟柱上进样(完全进样)；梯度条件：在0和2min之间7.5％洗脱液B，在2和7min之间到35％洗脱液B，在7和7.5min之间到92％洗脱液B，在7.5和9min之间为92％B。
方法12：
仪器：Waters Prep LC/MS System，柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈；流速：65ml/min加5ml 2％氨水，室温，波长200- 400nm，拟柱上进样(完全进样)；梯度条件：在0和2min之间7.5％洗脱液B，在2和7min之间到35％洗脱液B，在7和7.5min之间到92％洗脱液B，在7.5 和9min之间为92％B。
方法13：
仪器：MS：Waters SQD2；仪器：HPLC：Waters UPLC；柱：Zorbax SB- Aq(Agilent)，50mm x 2.1mm，1.8μm；洗脱液A：水+0.025％甲酸，洗脱液B：乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度：0.0min 98％A-0.9min 25％A-1.0min 5％A- 1.4min 5％A-1.41min 98％A-1.5min 98％A；柱温：40℃；流速：0.600ml/min； UV检测：DAD；210nm。
方法14：
仪器：Waters Prep LC/MS System，柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30mm；洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈；流速：65ml/min加5ml 2％的甲酸水溶液，室温，波长200-400nm，拟柱上进样(完全进样)；梯度条件：在0和2min 之间10％洗脱液B，在2和2.2min之间到20％洗脱液B，在2.2和7min之间到 60％洗脱液B，在7和7.5min之间到92％洗脱液B，在7.5和9min之间为92％ B。
方法15：
仪器：Waters Single Quad MS System；仪器：Waters UPLC Acquity；柱： WatersBEH C18 1.7μm 50x2.1mm；洗脱液A：11水+1.0ml(25％氨)/1，洗脱液B：11乙腈；梯度：0.0min 92％A→0.1min 92％A→1.8min 5％A→3.5 min 5％A；柱温：50℃；流速：0.45ml/min；UV检测：210nm(208-400nm)。
更多详情：
在通过色谱法、特别是通过柱色谱法纯化本发明化合物的情况下，预装的硅胶柱，例如Biotage SNAP柱，KP-Sil或KP-NH，与Biotage系统(
或
)组合使用。所使用的洗脱液是梯度的己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇。
在通过制备型HPLC，通过其中洗脱液含有添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨的上述方法纯化本发明化合物的情况下，本发明化合物可以以盐形式获得，例如如果本发明化合物含有足够的碱性或酸性官能团，则可以是三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐。可以通过本领域技术人员已知的各种方法将这种盐转化为相应的游离碱或酸。
此外，脒可以作为游离化合物存在或部分(取决于制备方法，如果涉及乙酸的话)作为乙酸盐或乙酸盐溶剂合物存在。
在下文描述的本发明的合成中间体和工作实施例的情况下，被以相应的碱或酸的盐形式指出的任何化合物通常是具有未知的精确化学计量组成的盐，如通过相应的制备和/或纯化方法而获得的。因此，除非更详细地说明，否则对于名称和结构式的附加物，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x盐酸”、“CF3COOH”、“x Na+”，在这种盐的情况中，不应在化学计量意义下去理解，而是对于其中存在的成盐组分仅具有描述性特征。
这相应地适用于以下情况：如果合成中间体或工作实施例或其盐是通过所述的制备和/或纯化方法以溶剂合物形式，例如水合物，以未知的化学计量组成(如果它们具有确定的类型)而获得的。
此外，根据本发明的仲酰胺可以作为旋转异构体/异构体混合物而存在，特别是在NMR研究中。纯度数值通常基于LC/MS色谱图中的相应峰积分，但还可借助于1H NMR光谱确定。如果没有指明纯度，根据LC/MS色谱图中的自动峰积分，纯度通常为100％，或纯度尚未明确确定。
如果指示纯度＜100％，则以理论值的％所表述的收率通常是就纯度进行了校正的。在含溶剂或受污染的批次中，正式收率可能是“＞100％”；在这些情况下，收率未就溶剂或纯度进行校正。
在所有1H NMR光谱数据中，化学位移δ[ppm]＝以ppm表示。
以下段落中报告的1H NMR谱中质子信号的多重性代表在每种情况下观察到的信号形式，并未考虑任何高阶信号现象。通常，所述化学位移指的是所讨论的信号的中心。在宽多重峰的情况下，给出了间隔。被溶剂或水遮蔽的信号被暂时地指定或未列出。显着变宽的信号——例如由分子部分的快速旋转引起或由于交换质子而引起——同样被暂时地指定(通常称为宽多重峰或宽单峰)或未列出。
如果描述了熔点和熔点范围，它们是未校正的。
所选的合成中间体和工作实施例的1H NMR数据以1H NMR峰列表的形式描述。对于每个信号峰，首先列出δ[ppm]＝以ppm为单位的值，然后列出位于圆括号中的信号强度。列出了不同信号峰的δ[ppm]＝值/信号强度数对，并用逗号分隔。因此，实施例的峰列表采用以下形式：δ[ppm]＝1(强度1)，δ[ppm]＝2(强度2)，...，δ[ppm]＝i(强度i)，...，δ[ppm]＝n(强度n)。
尖锐信号的强度与以cm为单位的NMR谱的打印实例中的信号高度相关，并示出了与其他信号相比的信号强度的真实比率。在宽信号的情况下，与光谱中最强的信号相比，可能示出几个峰或信号的中间及其相对强度。1H NMR峰的列表与常规的1H NMR打印件类似，因此通常包含常规NMR解释中列出的所有峰。此外，与常规的1H NMR打印件一样，它们可显示溶剂信号、还由本发明提供的目标化合物的立体异构体的信号、和/或杂质的峰。平均而言，目标化合物的立体异构体的峰和/或杂质的峰通常具有比目标化合物的峰(例如纯度＞90％)更低的强度。这种立体异构体和/或杂质可以是特定制备方法所特有的。因此，根据“副产品指纹”，它们的峰可帮助识别我们的制备过程的再现。如果需要，通过已知方法(MestreC，ACD模拟或使用经验评估的预期值)计算目标化合物的峰的专家可任选地使用额外的强度过滤器来分离目标化合物的峰。这种分离与常规1H NMR 解释中的所讨论的峰拾取相似。以峰列表形式呈现NMR数据的详细描述可参见出版物“专利申请中的核磁共振峰列表数据的引用(Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications)”(参见Research Disclosure Database Number 605005， 2014，2014年8月1日或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在Research DisclosureDatabase Number 605005中描述的峰拾取程序中，参数“MinimumHeight”可以设置在1％和4％之间。根据化学结构的类型和/或取决于待分析化合物的浓度，建议将参数“MinimumHeight”设置为＜1％的值。
未在下文中明确描述其制备方法的所有反应物或试剂均从通常可获得的来源商购。对于同样未在下文中描述其制备方法且不能商购获得或从通常不可得的来源获得的所有其他反应物或试剂，参见所给出的描述了它们的制备方法的公开文献。
在下文所描述的中间体和工作实施例中，所讨论的实施例的IUPAC名称中的“5RS”标识符连同术语“外消旋物”表示这是5R对映异构体(→“5RS”中位置编号后的第1个字母)与相应的5S对映异构体(→位置编号后的第二个字母)的外消旋混合物。“5RS”标识符连同表述“对映异构体1”和“对映异构体2”意指它们是分开的、分离的形式的两种对映异构体，而没有指认这些对映异构体的绝对构型(5R 或5S)。由于IUPAC命名规则，由所命名成分的改变的优先级和/或顺序而产生的类似标识符如“5SR”应根据这些说明以类似的方式来解释。
在下文所描述的中间体和工作实施例中，所讨论的实施例的IUPAC名称中的“5RS，7RS”标识符连同术语“外消旋物”表示这是5R，7R对映异构体(→在每种情况中，“5RS，7RS”中位置编号后的第一个字母)与相应的5S，7S对映体(→在每种情况中，位置编号后的第二个字母)的外消旋混合物。“5RS，7RS”标识符连同表述“对映异构体1”和“对映异构体2”意指它们是分开的、分离的形式的两种对映异构体，而没有指认这些对映异构体的绝对构型(5R，7R或5S，7S)。由于IUPAC命名规则，由所命名成分的改变的优先级和/或顺序而产生的类似标识符，例如“5SR， 7SR”，应根据这些说明以类似的方式来解释。
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。类似地，实施例183-188、190-219、275-279、342-402、404-415、 418-563被指认为(5S)构型。
起始化合物和中间体
中间体1
3-氟-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯
将3-氟-2-(三氟甲基)异烟酸(1.00g，4.78mmol)溶解于甲醇(10ml)中，并加入硫酸(310μl，5.7mmol)。将反应混合物在60℃下加热30分钟并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得890mg(纯度70％，理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝224[M+H]+
中间体2
[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲醇
将3-氟-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯(890mg，纯度70％，3.99mmol)溶解于甲醇(5.0ml)中，并在0℃下逐份加入硼氢化钠(166mg，4.39mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在室温下与饱和氯化铵水溶液混合并减压除去甲醇。残余物与乙酸乙酯和水混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得420mg(理论值的54％)标题化合物。该化合物直接进行下一步转化。
中间体3
4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐
将[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲醇(420mg，2.15mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入亚硫酰二氯(310μl，4.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，再加入亚硫酰二氯(310μl，4.3mmol)并加入一滴二甲基甲酰胺。在反应混合物在室温下搅拌1小时后，再加入亚硫酰二氯(620μl，8.6mmol)和和一滴二甲基甲酰胺。在室温下再次搅拌2小时后，减压除去溶剂。获得379mg(理论值的70％)标题化合物。
GC-MS(方法2)：Rt＝2.74min；MS(ESIpos)：m/z＝213[M+H]+
中间体4
5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇
将5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(412mg，1.72mmol)溶解于甲醇(20ml)中，并在0℃下逐份加入硼氢化钠(78.1mg，2.06mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物再次与硼氢化钠混合(35mg，0.9mmol)。在室温下搅拌2天后，将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合并减压除去甲醇。残余物与乙酸乙酯和水混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得295mg(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝212[M+H]+
中间体5
5-氯-2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐
将[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇(295mg，1.39mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，并在室温下加入亚硫酰二氯(200μl，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时后，减压除去溶剂。获得274mg(纯度85％，理论值的63％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.42)，3.937(2.06)，4.644(1.11)，4.903(16.00)，7.839(0.47)，8.078(5.73)，8.296(0.43)，8.857(0.51)，8.957(5.04)，9.102 (0.45).
中间体6
4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐
将[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲醇(350mg，1.54mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在0℃下加入亚硫酰二氯(220μl，3.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得336mg(纯度 74％，理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝246[M+H]+
中间体7
4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐
将[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(313mg，1.76mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入亚硫酰二氯(260μl，3.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时后，减压除去溶剂。获得134mg(纯度61％，理论值的20％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：3.678(0.60)，4.946(16.00)，5.366(0.57)，7.993(2.80)，8.006(2.88)，9.129(3.11)，9.142(3.06).
中间体8
6-[1-(叔丁氧基羰基)肼基]吡啶-2-甲酸甲酯
将于甲苯(325ml)中的6-氯吡啶-2-甲酸甲酯(32.5g，189mmol)、肼甲酸叔丁酯(25.0g，189mmol)和碳酸铯(61.6g，189mmol)用氩气脱气，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(6.9g，10mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：甲醇/二氯甲烷 4/96)。将含产物的流分减压浓缩并与甲基叔丁基醚一起搅拌。获得28.8g(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.45min；MS(ESIpos)：m/z＝268[M+H]+
中间体9
2-(二氮烷-2-鎓-1-基)-6-(甲氧基羰基)吡啶鎓二氯化物
将6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}吡啶-2-甲酸甲酯(29.8g，112mmol)溶解于二噁烷(150ml)中，并加入盐酸(112ml，446mmol，4M于二噁烷中)。将反应混合物在室温下搅拌4小时并用甲基叔丁基醚(500ml)稀释。搅拌1小时后，将固体滤出，用甲基叔丁基醚洗涤并干燥。获得28.8g(＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝168[M+H]+
中间体10
3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
将2-(二氮烷-2-鎓-1-基)-6-(甲氧基羰基)吡啶鎓二氯化物(28.8g，112mmol)溶解于THF(500ml)中，并加入三乙胺(46ml，335mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。随后，加入1，1-羰基二咪唑(19.9g，123mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩。残余物用盐酸水溶液吸收并用二氯甲烷/甲醇9/1萃取。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。将残余物悬浮于乙酸乙酯中并搅拌过夜。过滤并干燥后，获得11.4g(理论值的 53％)标题化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝194[M+H]+
中间体11
(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
将3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(17.6g，91.1mmol)和钯炭(1.0g，10％)悬浮于甲醇(500ml)中，并将混合物在室温和氢气气氛(10bar)下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩，获得17.8g(理论值的 99％)标题化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝198[M+H]+
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ[ppm]＝1.64-1.74(br，1H)，1.89-1.97(br，1H)，2.15-2.29(br，2H)，2.60-2.69(m，1H)，2.77(dt，1H)，3.79(s，3H)，4.63(dd，1H).
中间体12
(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)
通过手性制备型SFC分离(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)[样品制备：33.20g溶解于200ml甲醇中；进样体积： 4.0ml；柱：Daicel
IC 20μm，360x50mm；洗脱液：CO2/异丙醇 80/20；流速：400g/min；温度：35℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出15.7 g对映异构体1，其首先洗脱出来，和15.8g对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1
分析型手性SFC：Rt＝2.76min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IC 50x4.6mm；洗脱液：CO2/异丙醇 80∶20；流速：3ml/min；UV检测：210nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝0.54min；MS(ESIpos)：m/z＝198[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.45-1.60(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)， 1.98-2.17(m，2H)，2.48-2.58(m，1H)，2.59-2.68(m，1H)，3.69(s，3H)，4.51(dd， 1H)，11.42(s，1H).
中间体13
(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体2)
通过手性制备型SFC分离(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)[样品制备：33.20g溶解于200ml甲醇中；进样体积： 4.0ml；柱：Daicel
IC 20μm，360x50mm；洗脱液：CO2/异丙醇 80/20；流速：400g/min；温度：35℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出 15.7g对映异构体1，其首先洗脱出来，和15.8g对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2
分析型手性SFC：Rt＝3.90min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IC 50x4.6mm；洗脱液：CO2/异丙醇 80∶20；流速：3ml/min；UV检测：210nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝0.54min；MS(ESIpos)：m/z＝198[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.42-1.59(m，1H)，1.72-1.86(m，1H)， 1.96-2.17(m，2H)，2.44-2.59(m，1H)，2.59-2.69(m，1H)，3.69(s，3H)，4.51(dd， 1H)，11.42(s，1H).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
中间体14
1-(4-甲氧基苄基)肼甲酸甲酯
将(4-甲氧基苄基)肼二盐酸盐(1.50g，纯度80％，5.33mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(2.6ml，19mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。随后使该混合物冷却至0℃，加入溶解于二氯甲烷(10ml)中的氯甲酸甲酯(450μl，5.9 mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在室温下与水混合。将有机相移出，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化 (硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得1.04g (纯度92％，理论值的85％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝211[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.988(0.46)，3.314(7.32)，3.541(0.79)，3.622(16.00)，4.397(7.56)，4.553(4.94)，6.861(0.47)，6.868(3.43)，6.873(1.30)，6.885 (1.38)，6.890(3.96)，6.897(0.47)，7.161(3.22)，7.182(2.79).
中间体15
(2S)-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(对映异构体)
在0℃下，首先向甲醇(15ml)中加入亚硫酰二氯(560μl，7.7mmol)，然后逐份加入(2S)-6-氧代哌啶-2-甲酸(1.00g，6.99mmol)。在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂并将残余物与甲苯和三乙胺(1.9ml，14mmol)混合。将混合物在室温下搅拌 30分钟，然后过滤，并浓缩滤液。获得805mg(理论值的70％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.26min；MS(ESIpos)：m/z＝158[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.70)，0.008(1.69)，1.541(0.78)，1.550(1.05)，1.560(1.24)，1.566(1.90)，1.575(2.78)，1.584(3.48)，1.591(3.19)，1.594(3.57)，1.600(4.36)，1.610(3.31)，1.619(4.16)，1.628(3.71)，1.636(3.43)，1.644(5.02)， 1.652(4.23)，1.660(4.33)，1.668(4.60)，1.676(2.96)，1.684(2.78)，1.693(1.99)，1.702 (1.75)，1.708(1.01)，1.717(0.85)，1.745(1.91)，1.754(2.09)，1.759(2.49)，1.768(2.39)， 1.778(3.46)，1.787(3.35)，1.793(3.60)，1.802(3.22)，1.810(2.52)，1.819(1.83)，1.901 (2.92)，1.910(3.42)，1.916(3.20)，1.925(4.72)，1.935(4.50)，1.941(3.46)，1.949(4.49)， 1.959(3.35)，1.968(1.78)，1.974(1.91)，1.983(1.62)，2.097(0.90)，2.113(0.85)，2.128 (11.31)，2.141(16.00)，2.148(10.19)，2.156(7.22)，2.164(7.72)，2.188(0.61)，2.192 (0.69)，2.208(0.70)，2.289(0.72)，2.306(1.34)，2.324(0.85)，2.523(0.72)，3.168(4.31)， 3.311(4.19)，3.409(0.45)，3.480(0.73)，3.581(8.47)，3.635(7.91)，3.849(0.72)，4.049 (4.37)，4.055(4.73)，4.063(8.78)，4.069(8.78)，4.077(4.66)，4.083(4.33)，7.542(6.15).
中间体16
(5S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯 (对映异构体)
在室温和氩气下，首先将(2S)-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(对映异构体)(300mg，1.91mmol)加入二氯甲烷(6.0ml，93mmol)中。随后，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐 (311mg，2.10mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2天。减压除去溶剂并将残余物与DMF(5ml)混合。随后，加入1-(4-甲氧基苄基)肼甲酸甲酯(401mg，1.91 mmol)并将反应混合物在170℃下搅拌4小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得156mg(理论值的26％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.02)，1.784(0.43)，1.795(0.46)，2.045(0.41)，2.055(0.68)，2.068(0.64)，2.076(0.62)，2.084(0.47)，2.092(0.40)，2.100(0.48)，2.112(0.44)，2.120(0.47)，2.128(0.45)，2.564(0.76)，2.578(0.61)，2.603(0.56)， 2.615(1.06)，2.627(0.59)，2.657(0.47)，2.669(0.42)，2.829(0.43)，3.700(14.01)，3.730 (16.00)，3.743(0.70)，4.581(0.93)，4.591(1.04)，4.597(1.20)，4.607(0.91)，4.749 (6.71)，6.882(3.25)，6.903(3.86)，7.161(3.37)，7.183(2.94).
中间体17
(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体)
将(5S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(155mg，488μmol)(对映异构体)溶解于三氟乙酸(4.5ml)中，并将混合物在微波装置中在150℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液，并用饱和碳酸氢钠水溶液将该溶液调节至pH 7。加入二氯甲烷并将水相用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇梯度)。将含产物的流分减压浓缩，与乙酸乙酯混合并过滤。将滤液浓缩至1ml，并用10ml石油醚使产物结晶。将固体滤出并减压干燥。获得53.1mg(理论值的53％)标题化合物，其对映体过量(ee)88％。
经分析型手性HPLC测量对映体过量：
外消旋物的比较值：
分析型手性HPLC：对映异构体1 Rt＝3.40，对映异构体2 Rt＝4.09min，比率 1∶1[柱：Daicel
AY-3 3μm 50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇 1∶1，流速：1ml/min；UV检测：220nm]
对映异构体：
分析型手性HPLC：对映异构体1 Rt＝3.35，对映异构体2 Rt＝4.01min，比率6：94[柱：Daicel
AY-3 3μm 50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇 1∶1，流速： 1ml/min；UV检测：220nm]
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.506(0.41)，1.540(0.44)，1.774(0.50)，1.787(0.56)，1.800(0.48)，1.808(0.40)，2.026(0.49)，2.037(0.75)，2.050(0.70)，2.061(0.71)，2.069(0.52)，2.077(0.48)，2.085(0.55)，2.096(0.54)，2.105(0.55)，2.113(0.53)， 2.560(0.95)，2.574(0.73)，2.601(0.65)，2.613(1.22)，2.626(0.67)，2.655(0.55)，2.669 (0.46)，3.586(0.54)，3.687(16.00)，4.496(1.07)，4.506(1.20)，4.511(1.37)，4.521 (1.06)，11.424(1.40).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
中间体18
(5RS)-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸甲酯(外消旋物)
在室温和氩气下，首先将(5RS)-2-甲基-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋物)(500mg，纯度93％，2.72mmol，CAS 89115-90-2)加入二氯甲烷(10ml)中。随后，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(442mg，2.99mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2 天。减压除去溶剂并将残余物与DMF(5ml)混合。随后，加入1-(4-甲氧基苄基) 肼甲酸甲酯(571mg，2.72mmol，纯度92％)并将反应混合物在170℃下搅拌8小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得186mg(纯度91％，理论值的19％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.589(0.43)，1.597(0.42)，1.606(0.51)，1.623(0.42)，1.697(11.51)，1.769(0.47)，1.782(0.56)，1.802(0.43)，1.907(0.40)，1.935 (0.74)，1.942(0.63)，1.960(0.63)，2.023(0.59)，2.030(0.65)，2.042(0.59)，2.050(0.53)， 2.058(0.40)，2.570(2.79)，2.586(1.50)，2.829(3.14)，3.531(0.70)，3.645(0.69)，3.665 (13.44)，3.730(16.00)，3.742(4.13)，4.677(0.71)，4.716(2.98)，4.736(2.97)，4.774 (0.71)，5.753(5.67)，6.885(3.42)，6.906(4.16)，6.922(0.90)，7.148(3.49)，7.169(3.14)， 7.232(0.92)，7.253(0.84)，7.632(0.93).
中间体19
(5RS)-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
将2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸甲酯(外消旋物)(186mg，560μmol)溶解于三氟乙酸(5.0ml)中，并将混合物在150℃(微波装置)下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液，并用饱和碳酸氢钠水溶液将该溶液调节至pH 7。加入二氯甲烷并将水相用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇 梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 40.5mg(理论值的34％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝212[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.64)，0.008(0.61)，1.622(0.54)，1.631(0.51)，1.640(0.78)，1.654(15.63)，1.757(0.51)，1.771(0.63)，1.777(0.57)，1.785 (0.46)，1.792(0.52)，1.880(0.46)，1.887(0.52)，1.903(0.40)，1.915(0.92)，1.922(0.83)， 1.938(0.81)，1.946(0.65)，1.990(0.78)，1.998(0.84)，2.010(0.73)，2.018(0.68)，2.025 (0.49)，2.033(0.43)，2.045(0.43)，2.568(3.91)，2.584(1.91)，3.309(16.00)，11.369 (1.45).
中间体20
6-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯
将6-氯吡啶-2-甲酸(80.0g，0.51mol)溶解于吡啶(300ml)和叔丁醇(1.60l)中，然后逐份加入对甲苯磺酰氯(194g，1.02mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至体积为1.50l并用庚烷(500ml)、乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)稀释。将有机相移出，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 104g(理论值的96％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.61(s，9H)，7.45-7.48(dd，1H)，7.74-7.77(t，1H)，7.93-7.95(dd，1H).
中间体21
6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
在氩气下，将6-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯(91.1g，0.43mol)、肼甲酸苄基酯(70.9g，0.43mol)、碳酸铯(174g，0.53mol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(17.1g，32.0 mmol)悬浮于甲苯(1.00l)中。加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)(9.76g，10.7mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将有机相移出，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液与硅胶混合，搅拌10分钟，然后过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：庚烷/乙酸乙酯4/1，2/1， 1/1)。将含产物的流分减压浓缩，获得112g(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.59(s，9H)，5.30(s，2H)，7.31-7.39(m，3H)，7.42-7.45(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，7.98-8.12(dd，1H).
中间体22
6-肼基吡啶-2-甲酸叔丁酯
将6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}吡啶-2-甲酸叔丁酯(112g，0.33mol)和钯炭(11.2g， 5％)悬浮于甲苯(100ml)和甲醇(1.121)中，并将混合物在室温和氢气气氛(1bar)下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤并用甲醇洗涤。减压除去溶剂，获得79.9 g(＞100％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.61(s，9H)，6.92-6.95(d，1H)，7.38-7.41(d，1H)，7.53-7.58(dd，1H).
中间体23
3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将6-肼基吡啶-2-甲酸叔丁酯(79.9g，0.33mol)溶解于THF(1.40l)中，并在室温下边搅拌边加入1，1-羰基二咪唑(74.3g，0.46mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(1.0l)，然后将混合物搅拌15分钟，并减压除去挥发性溶剂。将含水的残余物用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。将有机相移出，经硫酸镁和硅胶干燥，并过滤。将滤液浓缩，残余物经柱色谱法纯化(SiO2；洗脱液：庚烷/乙酸乙酯 4/1，2/1，1/1，1/2)。将含产物的流分减压浓缩，获得62.4g(理论值的80％，经两个步骤)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝180[M+H]+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]＝1.62(s，9H)，6.62-6.64(dd，1H)，7.00-7.06 (dd，1H)，7.15-7.19(dd，1H)，10.86(br s，1H).
中间体24
(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
将3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(34.5g，0.15mol)和钯炭(6.90g，5％)悬浮于甲苯(60ml)和甲醇(500ml)中，并将混合物在室温和氢气气氛(34.5bar)下搅拌24小时。将反应混合物经硅藻土过滤并用二氯甲烷/甲醇 9/1 洗涤。将滤液浓缩，残余物与乙酸乙酯搅拌30分钟，然后过滤并浓缩。获得 36.8g(理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝240[M+H]+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]＝0.53(s，9H)，0.74-0.91(m，1H)，1.01-1.13 (m，1H)，1.21-1.32(m，1H)，1.47-1.56(m，1H)，1.88-2.00(m，1H)，2.17-2.26 (dt，1H)，4.29-4.34(dd，1H)，11.9(br s，1H).
中间体25
(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(对映异构体 2)
通过手性制备型SFC分离(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)[样品制备：6.00g溶解于88ml甲醇；进样体积：4.5 ml；柱：Daicel
IC 20μm，370x50mm；洗脱液：CO2/异丙醇：0.0min 35％异丙醇，流速：200g/min；14.0min 35％异丙醇，流速：200g/min；15.0min 60％异丙醇，流速：115g/min；37.0min 60％异丙醇，流速：115g/min；38.0min 35％异丙醇，流速：200g/min；42.0min35％异丙醇，流速：200g/min；温度：38℃；UV 检测：210nm]。分离后，分离出2.78g对映异构体1，其首先洗脱出来，和2.79g 对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2
分析型手性SFC：Rt＝4.20min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IC 50x4.6mm；洗脱液：CO2/异丙醇 70∶30；流速：3ml/min；UV检测：210nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝239[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.41(s，9H)，1.49(dq，1H)，1.72-1.84(m，1H)，1.95-2.10(m，2H)，2.46-2.56(m，1H)，2.59-2.68(m，1H)，4.35(t，1H)， 11.36(s，1H).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
中间体26
(5RS)3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(对映异构体1)
通过手性制备型SFC分离(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)[样品制备：6.00g溶解于88ml甲醇；进样体积：4.5 ml；柱：Daicel
IC 20μm，370x50mm；洗脱液：CO2/异丙醇：0.0min 35％异丙醇，流速：200g/min；14.0min 35％异丙醇，流速：200g/min；15.0min 60％异丙醇，流速：115g/min；37.0min 60％异丙醇，流速：115g/min；38.0min 35％异丙醇，流速：200g/min；42.0min35％异丙醇，流速：200g/min；温度：38℃；UV 检测：210nm]。分离后，分离出2.78g对映异构体1，其首先洗脱出来，和2.79 g对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1
分析型手性SFC：Rt＝1.67min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IC 50x4.6mm；洗脱液：CO2/异丙醇 70∶30；流速：3ml/min；UV检测：210nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝239[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.41(s，9H)，1.49(dq，1H)，1.81(dt，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.45-2.56(m，1H)，2.58-2.67(m，1H)，4.35(t，1H)，11.36(s， 1H).
中间体27
6-氯-4-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯
将6-氯-4-甲基吡啶-2-甲酸(2.50g，14.6mmol)溶解于吡啶(10ml)和叔丁醇(50ml，520mmol)中，并加入4-甲基苯磺酰氯(5.56g，29.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用饱和碳酸氢钠水溶液和环己烷/乙酸乙酯 90/10稀释。分离出有机相，并将水相用环己烷/乙酸乙酯 90/10萃取。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得2.89g(纯度87％，理论值的75％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.325(0.86)，1.340(0.86)，1.553(16.00)，7.614(0.68)，7.830(0.80).
中间体28
6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}-4-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯
在氩气下，将6-氯-4-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯(2.89g，12.7mmol)和肼甲酸苄基酯(2.32g，14.0mmol)溶解于甲苯(32ml)中，并加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁 (657mg，635μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿复合物(704mg，1.27mmol)和碳酸铯(4.96g，15.2mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，然后加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化 (硅胶；洗脱液：等度，甲醇/二氯甲烷 4/96)。将含产物的流分减压浓缩，获得 4.25g(纯度86％，理论值的81％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.96min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.317(0.87)，1.329(0.87)，1.549(16.00)，2.387(5.39)，5.192(4.02)，5.277(3.65)，7.314(0.79)，7.331(1.05)，7.344(1.30)，7.360(1.75)，7.380(0.82)，7.421(2.12)，7.440(1.40)，7.618(1.55)，7.649(1.81).
中间体29
7-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
在氩气下，首先加入钯炭(299mg，10％)，然后向其中加入于甲醇(20ml)中的 6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}-4-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯(1.80g，5.04mmol)。将反应混合物在氢气气氛(1bar)和室温下搅拌过夜。将悬浮液用甲醇稀释，经硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将反应混合物浓缩并直接进行下一步转化。
将残余物溶解于THF(40ml)中，并加入二-1H-咪唑-1-基甲酮(980mg，6.04 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得1.05g(纯度90％，理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESIneg)：m/z＝248[M-H]-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.536(16.00)，1.553(0.97)，2.218(3.39)，3.318(0.65)，6.597(1.20)，7.051(0.96)，12.345(0.65).
中间体30
(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (非对映异构体混合物；4种异构体)
在氩气下，首先加入钯炭(740mg，10％)，然后向其中加入于甲醇(124ml)中的7-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(3.1g，12.44 mmol)。将反应混合物在氢气气氛(1bar)和室温下搅拌过夜。将悬浮液用甲醇稀释，经硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。减压除去溶剂。残余物用甲醇(124ml)吸收并与钯炭(740mg，10％)混合。将反应混合物在氢气气氛(2bar)和室温下搅拌48小时。将悬浮液用甲醇稀释，经硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。减压除去溶剂，获得 2.71g(理论值的86％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝507[2M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.015(2.13)，1.032(2.20)，1.400(0.73)，1.405(1.16)，1.416(16.00)，1.432(0.48)，2.181(0.46)，2.209(0.56)，4.184(0.45)，4.195 (0.43)，11.342(0.73).
中间体31
6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}-3-甲基吡啶-2-甲酸乙酯
在氩气下，将6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(970mg，4.86mmol)和肼甲酸苄基酯(969mg，5.83mmol)溶解于甲苯(9.7ml)中，并加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿复合物(251mg，243μmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(269mg，486μmol)和碳酸铯(1.90g，5.83mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，然后加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化 (SiO2；洗脱液：等度，甲醇/二氯甲烷 8/92)。将含产物的流分减压浓缩，获得 1.89g(纯度47％，理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
中间体32
6-肼基-3-甲基吡啶-2-甲酸乙酯二盐酸盐
在氩气下，首先加入钯炭(232mg，10％)，然后向其中加入于甲醇(60ml)中的 6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}-3-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(1.89g，5.74mmol)。将反应混合物在氢气气氛(1bar)和室温下搅拌过夜。将悬浮液用甲醇稀释，经硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。减压除去溶剂，将残余物用二噁烷吸收并与二噁烷/盐酸(4M)混合。将沉淀出的固体滤出，用甲基叔丁基醚洗涤，并直接用于下一步转化。
中间体33
6-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯
将6-肼基-3-甲基吡啶-2-甲酸乙酯二盐酸盐(419mg，1.56mmol)用THF(12ml) 吸收，并加入二-1H-咪唑-1-基甲酮(261mg，1.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物与水和二氯甲烷混合，并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。获得347mg(纯度89％，理论值的104％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.77min；MS(ESIneg)：m/z＝220[M-H]-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.282(5.00)，1.299(10.60)，1.317(5.79)，1.335(0.84)，1.356(2.69)，2.078(16.00)，2.118(0.45)，2.280(0.45)，2.395(0.71)，2.428 (0.75)，4.331(1.67)，4.349(4.92)，4.367(4.80)，4.385(1.58)，7.060(2.57)，7.084(3.35)， 7.239(3.24)，7.263(2.51)，7.632(0.45)，12.533(1.43).
中间体34
(5RS，6RS)-6-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
在氩气下，首先加入钯炭(63mg，10％)，然后向其中加入于甲醇(10ml)中的 6-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(297mg，1.34mmol)，并将反应混合物在氢气气氛(1bar)和室温下搅拌过夜。将悬浮液用甲醇稀释，经硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mmx 30mm：洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩。
将残余物溶解于甲醇(5.0ml)中，加入钯炭(25mg，10％)，然后将反应混合物在氢气气氛(1bar)和室温下搅拌过夜。将悬浮液用甲醇稀释，经硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。减压除去溶剂，获得117mg(理论值的39％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝226[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.015(11.82)，1.033(12.24)，1.175(7.82)，1.193(16.00)，1.211(8.16)，1.236(0.40)，1.428(0.40)，1.441(0.50)，1.459(1.16)，1.473 (1.29)，1.492(1.47)，1.505(1.43)，1.522(0.71)，1.536(0.62)，1.691(1.35)，1.698(1.45)， 1.706(1.50)，1.717(0.89)，1.724(1.18)，1.732(1.11)，1.739(1.07)，2.246(0.67)，2.252 (0.78)，2.263(1.08)，2.269(1.18)，2.278(1.20)，2.284(1.18)，2.292(1.12)，2.299(1.03)， 2.309(0.72)，2.316(0.63)，2.557(1.30)，2.569(1.98)，2.584(1.68)，2.600(1.66)，2.615 (1.39)，2.656(1.71)，2.661(2.10)，2.669(2.15)，2.675(1.92)，2.698(0.96)，2.703(1.08)， 2.711(1.03)，2.717(0.80)，4.098(0.91)，4.107(1.22)，4.116(1.20)，4.125(4.30)，4.134 (1.05)，4.142(6.35)，4.151(1.07)，4.160(4.32)，4.169(1.26)，4.178(1.27)，4.187(0.95)， 4.419(4.25)，4.435(4.22)，11.412(1.99).
中间体35
6-肼基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在氩气下，将6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(1000mg，3.94mmol)和肼甲酸苄基酯(721mg，4.34mmol)溶解于甲苯(10ml)中，并加入三(二亚苄基丙酮)二钯 -氯仿复合物(204mg，197μmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(219mg，394μmol)和碳酸铯(1.54g，4.73mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，并加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化 (SiO2；洗脱液：等度，甲醇/二氯甲烷 8/92)。将含产物的流分减压浓缩，将获得的残余物直接用于下一步转化。在氩气下，将残余物溶解于甲醇(50ml)中，并加入钯炭(223mg，10％)。将反应混合物在氢气气氛(1bar)和室温下搅拌过夜。再次加入钯炭(223mg，10％)，并将混合物在氢气气氛(1bar)和室温下搅拌过夜。将悬浮液用甲醇稀释，经硅藻土过滤并用甲醇洗涤。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得385mg(纯度93％，理论值的38％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝250[M+H]+
中间体36
3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯
首先将6-肼基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(384mg，1.54mmol)加入THF(19ml)中，并加入二-1H-咪唑-1-基甲酮(300mg，1.85mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和二氯甲烷混合。将有机相移出，并将水相用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。获得391mg(纯度94％，理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝276[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.299(7.46)，1.316(16.00)，1.334(7.58)，1.345(0.42)，1.357(1.20)，1.363(0.66)，2.525(0.47)，4.336(2.37)，4.354(7.32)，4.371(7.27)，4.389(2.27)，7.044(4.79)，7.048(4.79)，7.954(2.71)，7.957(3.98)，7.960(2.90).
中间体37
(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
在氩气下，首先加入钯炭(30mg，10％)，然后向其中加入于甲醇(5.0ml)中的 3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(100mg，363 μmol)。将反应混合物在氢气气氛(1bar)和室温下搅拌40小时。将悬浮液用甲醇稀释，经硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。减压除去溶剂，获得97.8mg(纯度87％，理论值的84％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝280[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.042(1.06)，1.056(2.04)，1.070(1.10)，1.199(8.42)，1.214(16.00)，1.228(8.00)，1.305(0.45)，1.356(1.36)，1.738(1.02)，1.763 (2.47)，1.787(2.58)，1.812(1.20)，2.696(1.56)，2.721(2.08)，2.728(2.47)，2.752(2.57)， 2.869(2.23)，2.896(1.50)，2.901(1.51)，3.057(1.19)，3.064(1.13)，3.072(1.13)，3.165 (1.54)，3.174(1.56)，3.429(0.48)，3.439(0.55)，3.452(0.48)，4.141(0.78)，4.149(1.47)， 4.156(2.22)，4.163(4.00)，4.170(4.33)，4.177(4.39)，4.184(3.95)，4.191(2.27)，4.198 (1.47)，4.205(0.83)，4.319(0.42)，4.331(0.60)，4.432(2.24)，4.444(2.52)，4.455(2.47)， 4.466(2.20)，7.628(0.41)，11.601(3.48).
中间体38
(2RS)-6-[(4-甲氧基苄基)(甲氧基羰基)亚肼基]哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋物)
在氩气下，向于二氯甲烷(15ml)中的(2RS)-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋物)(685mg，4.36mmol)中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(678mg，纯度95％，4.36mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入1-(4-甲氧基苄基)肼甲酸甲酯(1.29 g，纯度71％，4.36mmol)，并将混合物在室温下搅拌几天，偶尔检查转化情况。为了进行后处理，减压除去挥发性成分。剩余的粗产物(1.52g，理论值的100％)无需额外纯化而直接进行下一步转化。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+
中间体39
(5RS)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
将于DMF(5ml)中的(2RS)-6-[(4-甲氧基苄基)(甲氧基羰基)亚肼基]哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋物)(1.52g，4.35mmol)在150℃下搅拌过夜。为了进行后处理，向冷却了的混合物中加入约50ml水，将该混合物用饱和氢氧化钠水溶液碱化至pH 9并用50ml二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩滤液。将如此获得的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化 (PuriFlash 50g硅胶柱，二氯甲烷100％＝＞二氯甲烷∶MeOH 80∶1)。以此方式，获得了两部分的标题化合物：327mg纯度60％(理论值的14％)以及858mg纯度 72％(理论值的45％)。
第二部分的分析结果：
LC-MS(方法6)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：2.615(0.90)，2.731(9.35)，2.890(12.58)，3.700(13.65)，3.730(16.00)，3.736(6.83)，3.742(2.33)，4.492(1.54)，4.582(0.85)，4.591(0.94)，4.597(1.08)，4.607(0.82)，4.750(5.88)，6.882(3.29)，6.887(2.11)，6.899(1.66)，6.904(4.11)，6.908(1.73)，7.162(3.09)，7.167(1.04)，7.178(1.35)，7.183(3.40)， 7.203(1.01)，7.923(0.79)，7.952(1.25).
中间体40
(5RS)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
将(5RS)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸甲酯(外消旋物)(320mg，纯度60％，605μmol)溶解于水/THF(5ml/5ml)中，加入氢氧化锂(72.4mg，3.03mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过周末。为了进行后处理，加入水，用1N盐酸水溶液将pH调节至3，将混合物用氯化钠饱和并每次用30ml乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩并干燥。获得250mg(纯度71％，理论值的97％)标题化合物。如此获得的产物无需额外纯化而进一步使用。
在以类似方式进行的第二批次中，使用850mg(5RS)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(纯度72％，1.93mmol)，获得了625mg标题化合物(纯度89％，理论值的95％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]+
中间体41
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
变形a)
将(5RS)-2-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)(670mg，1.88mmol)溶解于三氟乙酸(15ml)中，并在150℃下在微波装置中搅拌1小时。为了进行后处理，将冷却了的混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC经2次进样而纯化(柱：Chromatorex C18， 250x40mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈)：0min 10％ B，6min 10％B，27min 95％B，38min 95％B，40min 10％B。每次分离的运行时间40min。检测：210nm)。将产物流分浓缩并冷冻干燥。以此方式，获得0.36g (理论值的80％)标题化合物。
变形b)
将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(500mg，2.54mmol)与吡咯烷(5.0ml，60mmol)的混合物在50℃下先搅拌2小时，然后再搅拌18小时，然后在60℃下再搅拌约24小时(通过HPLC/LC-MS监测转化情况)。为了进行后处理，将混合物与水混合，用乙酸乙酯稀释并萃取。水相再用乙酸乙酯萃取两次。经LC-MS检查后弃去有机相。将含产物的水相浓缩并减压干燥。通过将残余物用乙酸乙酯/甲醇磨碎，浓缩母液并再次用该溶剂混合物磨碎，获得两部分标题化合物：45.7mg(8％)和112mg(19％).
第二部分的分析数据：
LC-MS(方法6)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝237[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.147(0.62)，1.662(1.69)，1.673(2.39)，1.682(4.36)，1.690(6.79)，1.700(8.57)，1.710(6.71)，1.720(3.20)，1.757(2.60)，1.771(9.56)，1.784(16.00)，1.798(11.83)，1.812(3.41)，1.894(3.39)，1.907(11.19)，1.921(15.40)，1.935(10.59)，1.948(4.95)，1.956(5.06)，1.965(4.50)，1.972(2.37)，1.978(2.52)，1.990(3.30)，1.999(3.57)，2.007(3.10)，2.019(2.87)，2.036(1.28)，2.049(0.83)， 2.472(2.42)，2.518(5.78)，2.524(4.83)，2.571(3.49)，2.580(6.69)，2.590(3.51)，2.604 (1.94)，2.613(3.22)，2.623(1.57)，2.636(0.62)，3.013(0.68)，3.027(1.51)，3.041(0.64)， 3.225(2.19)，3.238(4.42)，3.248(4.27)，3.262(7.12)，3.276(3.96)，3.288(5.24)，3.324 (12.41)，3.333(4.62)，3.338(5.10)，3.347(4.83)，3.362(2.48)，3.375(0.68)，3.437 (2.33)，3.451(4.93)，3.457(3.84)，3.465(3.28)，3.471(6.13)，3.485(2.81)，3.579(2.85)， 3.593(5.88)，3.599(3.34)，3.606(3.61)，3.612(4.77)，3.626(2.17)，4.637(5.45)，4.644 (6.46)，4.650(7.06)，4.657(5.49)，11.270(6.83).
中间体42
2-亚异丙基-1-(4-甲基苄基)肼甲酸乙酯
在氩气下，向于55ml甲苯中的2-亚异丙基肼甲酸乙酯(CAS 6637-60-1；3.23 g，22.4mmol)中加入氢氧化钾粉末(4.11g，29.7mmol)和四-正丁基硫酸氢铵(734 mg，2.16mmol)。为了更好地搅拌，加入10ml甲苯。加热至50℃后，滴加1-(溴甲基)-4-甲基苯(5.00g，27.0mmol)于15ml甲苯中的溶液，将混合物加热至80℃并再搅拌2.5小时。为了进行后处理，将混合物与水混合，并在萃取后移出有机相。再将有机相用水萃取两次，然后将经合并的有机相用甲苯反萃取一次。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。将获得的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(仪器：Isolera柱：340g SNAP洗脱液：环己烷和 EtOAc，梯度：0min环己烷，10min环己烷，35min 30％EtOAc，40min 30％ EtOAc)。将含产物的流分合并，浓缩并干燥。以此方式，获得3.76g(理论值的 56％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝249[M+H]+
中间体43
1-(4-甲基苄基)肼甲酸乙酯
将2-亚异丙基-1-(4-甲基苄基)肼甲酸乙酯(3.77g，15.2mmol，根据LC-MS，已部分水解成标题化合物)溶解于乙醇/水(100ml/66ml)中，加热至回流并搅拌3小时。为了进行后处理，将混合物非常充分地浓缩，将残余物用二氯甲烷/水吸收并萃取。分离各相后，将水相用二氯甲烷再萃取两次，将经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、经硫酸钠干燥、浓缩并减压干燥。以此方式，获得3.25g(纯度 87％，理论值的89％)标题化合物，其无需进一步纯化而进行下一步转化。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝209[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.159(0.80)，1.168(1.91)，1.185(3.86)，1.203(1.95)，1.667(1.33)，1.927(1.25)，2.267(1.24)，2.275(9.41)，4.035(1.18)，4.053(3.64)，4.071(3.59)，4.088(1.13)，4.425(5.48)，4.548(3.26)，7.126(16.00).
中间体44
(2RS)-6-[(乙氧基羰基)(4-甲基苄基)亚肼基]哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋物)
在氩气下，向于20ml二氯甲烷中的(2RS)-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋物)(1.58g，10.1mmol)中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.57g，纯度95％，10.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后，滴加溶于10ml二氯甲烷中的1- (4-甲基苄基)肼甲酸乙酯(2.41g，纯度87％，10.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌26小时。为了进行后处理，减压除去挥发性成分，并使用硅胶分离残余物。 (仪器：Isolera；柱：100g SNAP cartridge，洗脱液：环己烷和EtOAc//EtOAc和 MeOH，梯度：0min 30％EtOAc，3min 30％EtOAc，13min100％EtOAc，18min 100％ EtOAc，18,01min 10％MeOH，33min 10％MeOH)。将含产物的流分合并，浓缩并减压干燥。这得到1.46g(纯度88％，理论值的37％)标题化合物，其原样进行下一步转化。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝348[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.055(0.58)，1.149(1.00)，1.157(1.01)，1.167(1.78)，1.175(1.73)，1.184(0.92)，1.192(0.87)，1.644(0.91)，1.908(0.76)，1.988(2.45)，2.128(2.05)，2.141(2.19)，2.144(2.23)，2.148(1.42)，2.156(0.95)，2.164(0.99)， 2.274(3.39)，2.279(4.35)，3.162(0.90)，3.175(0.90)，3.538(3.77)，3.578(0.99)，3.585 (1.56)，3.638(3.98)，3.667(16.00)，3.675(1.67)，3.684(2.39)，3.701(3.26)，4.021 (0.67)，4.038(0.81)，4.049(1.01)，4.056(1.07)，4.063(1.50)，4.069(1.44)，4.775(1.21)， 7.127(1.68)，7.134(2.17)，7.174(1.17).
中间体45
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯 (外消旋物)
将于DMF(15ml)中的(2RS)-6-[(乙氧基羰基)(4-甲基苄基)亚肼基]哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋物)(730mg，纯度88％，1.85mmol)在150℃下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物加入水中，用3N氢氧化钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将水相用氯化钠饱和并再用二氯甲烷萃取两次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。这得到288mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：2.274(12.04)，2.580(0.80)，2.616(1.19)，2.731(10.86)，2.890(12.92)，3.285(1.12)，3.700(16.00)，4.588(1.05)，4.598(1.19)，4.604(1.34)，4.614(1.04)，4.775(6.63)，7.105(0.94)，7.119(1.09)，7.127(7.35)，7.134(6.83)，7.155(1.02)，7.952(1.56).
替代合成方法：
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(500 mg，2.54mmol)加入乙腈(10ml)中。随后，加入碳酸铯(909mg，2.79mmol)和1- (溴甲基)-4-甲基苯(493mg，2.66mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得560mg(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.61)，0.008(0.56)，1.787(0.45)，1.798(0.49)，1.812(0.42)，2.050(0.42)，2.060(0.71)，2.072(0.83)，2.080(0.64)，2.088(0.52)，2.096(0.44)，2.104(0.52)，2.108(0.45)，2.116(0.53)，2.124(0.51)，2.132(0.48)， 2.274(11.08)，2.523(0.63)，2.566(0.81)，2.580(0.64)，2.605(0.58)，2.616(1.09)，2.629 (0.60)，2.659(0.49)，3.701(16.00)，4.588(0.99)，4.598(1.12)，4.604(1.28)，4.614 (0.97)，4.775(6.33)，7.106(0.87)，7.127(6.84)，7.134(6.17)，7.154(0.82).
中间体46
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯 (对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体2)(700mg，3.55mmol)加入乙腈(31ml)中。随后加入碳酸铯(1.27g，3.90mmol)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(690mg，3.73mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。获得1.05g(纯度91％，理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.497(0.40)，1.519(0.42)，1.524(0.43)，1.532(0.43)，1.788(0.50)，1.797(0.54)，1.811(0.47)，1.821(0.43)，1.988(0.48)，2.049(0.50)，2.060(0.81)，2.073(0.80)，2.080(0.72)，2.087(0.59)，2.095(0.51)，2.104(0.58)， 2.115(0.59)，2.124(0.56)，2.131(0.52)，2.273(12.47)，2.292(0.91)，2.523(0.62)，2.566 (0.84)，2.580(0.68)，2.604(0.64)，2.616(1.20)，2.628(0.66)，2.658(0.55)，3.310 (16.00)，3.683(0.71)，4.588(1.13)，4.598(1.28)，4.604(1.44)，4.614(1.10)，4.674 (0.43)，4.775(6.90)，7.106(1.01)，7.127(8.08)，7.133(7.29)，7.154(1.06).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
中间体47
(5S)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)
在室温下，首先将甲基5-氧代-L-脯氨酸(24.0g，168mmol，CAS 4931-66-2)加入二氯甲烷(210ml)中。随后，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(24.8g，168mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物与DMF(240ml)混合。随后，加入肼甲酸甲酯(15.1g，168mmol)，并将反应混合物在170℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得7.57g(理论值的25％)标题化合物。使后者直接进行下一步转化。
GC-MS(WUP-GC/MS)：Rt＝6.48min；MS(ESIpos)：m/z＝183[M+H]+
中间体48
(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯 (对映异构体)
首先将(5S)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(250mg，1.36mmol)加入乙腈(3.0ml)中。随后加入碳酸铯(489mg，1.50 mmol)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(265mg，1.43mmol，CAS 104-81-4)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得412mg(纯度91％，理论值的96％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝288[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：2.072(1.11)，2.275(9.70)，2.303(0.99)，2.458(0.51)，2.465(0.54)，2.720(1.21)，2.743(1.93)，2.758(1.66)，2.837(0.42)，2.857(0.41)，2.869(0.51)，2.892(0.49)，3.708(1.25)，3.722(12.20)，4.758(2.95)，4.763(3.01)，4.776(1.05)，4.791(1.07)，4.799(0.95)，4.937(0.40)，5.753(0.46)，7.141(16.00).
中间体49
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)
首先将(5S)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(300mg，1.64mmol)加入乙腈(10ml)中。搅拌5分钟后，加入碳酸铯(587 mg，1.80mmol)和5-(溴甲基)-2-氯吡啶(355mg，1.72mmol，CAS 182924-36-3)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得430 mg(理论值的85％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+
中间体50
(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4] 三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)
首先将(5S)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(300mg，1.64mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(587mg，1.80 mmol)和5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(413mg，1.72mmol，CAS 108274-33-5)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得441 mg(理论值的79％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
中间体51
(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)
首先将(5S)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(300mg，1.64mmol)加入乙腈(530μl)中。搅拌5分钟后，加入碳酸铯(587 mg，1.80mmol)和4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(384mg，1.72mmol，CAS 192702-01-5)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 460mg(理论值的86％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝326[M+H]+
中间体52
(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)
首先将(5S)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(150mg，819μmol)加入乙腈(8.0ml)中。搅拌5分钟后，加入碳酸铯(294 mg，901μmol)和1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(206mg，860μmol，CAS 402-23-3)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得150 mg(理论值的53％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
中间体53
(5S)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)
首先将(5S)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(150mg，819μmol)加入乙腈(7.0ml)中。搅拌5分钟后，加入碳酸铯(294 mg，901μmol)和4-(溴甲基)-2-氯吡啶(178mg，860μmol，CAS 83004-15-3)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得250 mg(理论值的99％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+
中间体54
(5RS)-2-(4-氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
将于DMF(15ml)中的(2RS)-6-[(叔丁氧基羰基)亚肼基]哌啶-2-甲酸甲酯(外消旋物)(2.20g，7.21mmol)在150℃下搅拌过夜。将反应混合物(理论收率：1.42g) 分成等分部分并直接进一步使用。向于5ml DMF中的粗产物(5RS)-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)的一个等分部分(计算为473mg，2.40mmol)中加入碳酸铯(1.17g，3.60mmol)和1-(溴甲基)-4-氯苯(518 mg，2.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再加入1-(溴甲基)-4-氯苯(493 mg，2.40mmol)并将混合物在50℃下搅拌过夜。为了进行后处理，加入水，将混合物用乙酸乙酯每次15ml萃取两次，将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次、经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。将残余物分两份量经制备型HPLC纯化(柱：Chromatorex，125x40mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈)：0min 10％B，5min 10％B，27min 98％B，35min 98％B，35.01min 10％B，38min10％B。每次分离的运行时间38min。检测：210nm)。产物流分的浓缩得到80mg(纯度96％，理论值的9.6％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.78min；MS(ESIpos)：m/z＝388[M+H]+
中间体55
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (对映异构体2)(1.77g，7.38mmol)加入乙腈(71ml)中。随后加入碳酸铯(2.40g，7.38mmol)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(1.37g，7.38mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。获得2.65g(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
中间体56
(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(300mg，1.25mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(613mg，1.88mmol)和2-(溴甲基)-5-氯吡啶(272mg，1.32mmol，CAS 605681-01-4)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得306mg(理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.61min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.410(16.00)，2.078(0.62)，2.085(0.56)，2.637(0.42)，4.453(0.46)，4.459(0.48)，4.463(0.58)，4.469(0.43)，4.932(1.44)，4.947(1.43)，7.232(0.89)，7.246(0.91)，7.928(0.56)，7.932(0.56)，7.942(0.53)，7.946(0.52)， 8.578(0.90)，8.582(0.88).
中间体57
(5RS)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(300mg，1.25mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(613mg，1.88mmol)和5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(316mg，1.32mmol，CAS 108274-33-5)。在室温下搅拌48小时后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。将残余物悬浮于乙醚中，将固体滤出并减压干燥。获得345mg(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.383(16.00)，1.404(0.51)，2.069(0.60)，2.081(0.48)，4.457(0.62)，5.036(2.03)，7.923(1.20)，7.933(0.73)，7.937(0.70)，8.665(0.72).
中间体58
(5RS)-2-(3，5-二氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(300mg，1.25mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(613mg，1.88mmol)和1-(溴甲基)-3，5-二氯苯(316mg，1.32mmol，CAS 7778-01-0)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得445mg(纯度82％，理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.12min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
中间体59
(5RS)-3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(300mg，1.25mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(1.02g，3.13mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(333mg，1.32mmol，CAS 4916-55-6)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得366mg(理论值的88％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.390(16.00)，1.405(12.47)，2.037(0.58)，2.050(0.73)，2.060(0.77)，2.070(0.65)，2.523(0.58)，2.617(0.41)，2.627(0.42)，4.348(0.50)，4.444(0.59)，4.526(0.81)，4.896(1.69)，7.359(0.43)，7.371(0.43)，7.378(0.45)， 7.391(0.45)，7.642(0.49)，7.661(0.42)，8.483(0.82)，8.500(0.55)，8.504(0.55)，8.513 (0.52).
中间体60
(5RS)-2-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(50.0mg，254μmol)加入乙腈(3.6ml)中。随后加入碳酸铯(124mg，380 μmol)和3-(溴甲基)-5-甲基-1，2-噁唑(46.9mg，266μmol，CAS 130628-75-0)。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得58.0mg(纯度93％，理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝293[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.58)，0.008(0.51)，1.527(0.40)，1.532(0.40)，1.540(0.42)，1.798(0.45)，1.806(0.50)，1.820(0.43)，2.055(0.46)，2.072(3.66)，2.084(0.69)，2.092(0.58)，2.100(0.46)，2.108(0.53)，2.113(0.51)，2.120(0.49)，2.129(0.51)，2.136(0.47)，2.206(1.02)，2.376(10.50)，2.518(0.88)，2.560(0.90)，2.575 (0.76)，2.587(0.75)，2.601(0.66)，2.624(0.60)，2.636(1.04)，2.648(0.59)，2.678(0.48)， 3.687(1.59)，3.703(16.00)，4.591(0.92)，4.600(1.03)，4.607(1.24)，4.616(0.92)，4.854 (7.94)，4.981(0.43)，6.065(2.10).
中间体61
(5RS)-2-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(300mg，1.25mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(429mg，1.32mmol)和4-(溴甲基)-1，2-二氟苯(273mg，1.32mmol，CAS 85118-01-0)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在90℃下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得455mg(理论值的 99％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.57)，0.008(0.51)，1.393(16.00)，1.404(3.82)，1.908(1.06)，1.988(0.61)，2.064(0.60)，2.074(0.56)，2.523(0.73)，4.433(0.44)，4.443(0.41)，4.448(0.56)，4.699(0.90)，4.847(1.99)，7.400(0.49)，7.428(0.45).
中间体62
(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(311mg，1.30mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(445mg，1.36mmol)和4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(305mg，1.36mmol，CAS 192702-01-5)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在90℃下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得491mg(纯度90％，理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝326[M-tBu+H]+
中间体63
(5RS)-2-(3-氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(50.0mg，254μmol)加入乙腈(3.6ml)中。随后加入碳酸铯(124mg，380 μmol)和1-(溴甲基)-3-氯苯(54.7mg，266μmol，CAS 766-80-3)。在室温下搅拌24 小时后，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 66.0mg(理论值的81％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝322[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.42)，0.008(1.25)，1.526(0.41)，1.532(0.41)，1.802(0.49)，1.811(0.51)，1.825(0.45)，1.836(0.42)，2.065(0.46)，2.075(0.77)，2.088(0.74)，2.095(0.70)，2.102(0.56)，2.110(0.46)，2.118(0.54)，2.130(0.51)， 2.139(0.53)，2.146(0.50)，2.523(1.49)，2.564(1.03)，2.579(0.83)，2.591(0.83)，2.605 (0.68)，2.631(0.63)，2.642(1.16)，2.654(0.67)，2.673(0.53)，2.684(0.51)，3.708 (16.00)，4.615(1.04)，4.625(1.16)，4.631(1.33)，4.640(1.01)，4.863(5.05)，7.190 (1.12)，7.208(1.43)，7.282(1.86)，7.343(0.46)，7.359(1.33)，7.364(2.10)，7.369(2.85)， 7.387(1.85)，7.407(0.62).
中间体64
(5RS)-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(357mg，1.49mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(510mg，1.57mmol)和4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(381mg，纯度83％，1.57mmol，CAS 120277-15- 8)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得144mg(理论值的27％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+
中间体65
(5RS)-2-(3-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(300mg，1.25mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(429mg，1.32mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(249mg，1.32mmol，CAS 456-41-7)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 297mg(理论值的68％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝291[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.11)，0.008(0.97)，1.397(16.00)，2.067(0.49)，2.077(0.52)，2.518(1.08)，2.523(0.83)，4.451(0.57)，4.865(1.75)，4.872(1.37)，7.078(0.48)，7.097(0.65)，7.380(0.40)，7.396(0.42).
中间体66
(5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(300mg，1.25mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(613mg，1.88mmol)和4-(溴甲基)-2-氯-1-甲氧基苯(314mg，纯度99％，1.32mmol，CAS 320407- 92-9)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得365mg(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝393[M]+
中间体67
(5RS)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(300mg，1.25mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(613mg，1.88mmol)和1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(315mg，1.32mmol，CAS 402-23-3)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。将残余物悬浮于乙醚中，将固体滤出并减压干燥。获得388 mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
中间体68
(5RS)-2-(3-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(300mg，1.25mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(613mg，1.88mmol)和1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(265mg，1.32mmol，CAS 874-98-6)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得340mg(纯度 94％，理论值的71％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M+H]+
中间体69
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(145mg，606μmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(207mg，636 μmol)和3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(106mg，606μmol，CAS 102846-13-9)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在70℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得150mg(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝278[M-tBu+H]+
中间体70
(5RS)-3-氧代-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(400mg，1.67mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(572mg，1.76mmol)和6-(氯甲基)-1，2，3，4-四氢化萘(317mg，1.76mmol，CAS 17450-63-4)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得280 mg(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M-tBu+H]+
中间体71
(5RS)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(400mg，1.67mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(572mg，1.76mmol)和1-(氯甲基)-2，4，5-三氟苯(317mg，1.76mmol，CAS 243139-71-1)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得390 mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M-tBu+H]+
中间体72
(5RS)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(370mg，1.54mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(528mg，1.62mmol)和4-(溴甲基)-2-氯吡啶(360mg，纯度93％，1.62mmol，CAS 83004-15-3)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得490mg(理论值的83％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.54min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.57)，0.008(1.54)，1.405(16.00)，2.084(0.54)，2.094(0.44)，2.523(0.99)，2.568(0.41)，2.669(0.51)，4.476(0.54)，4.944(1.40)，4.949(1.35)，7.240(0.51)，7.250(0.53)，7.328(0.82)，8.377(0.75)，8.389(0.75).
中间体73
(5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)(300mg，1.25mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(429mg，1.32mmol)和2-氯-5-(氯甲基)噻吩(220mg，1.32mmol，CAS 23784-96-5)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得414mg(纯度83％，理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.88min；MS(ESIpos)：m/z＝313[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.175(0.45)，1.335(0.71)，1.384(16.00)，1.397(0.99)，1.988(0.79)，2.045(0.50)，2.057(0.51)，4.420(0.56)，4.950(2.59)，4.986(2.46)，6.922(0.61)，6.931(0.84)，6.976(1.11)，6.986(0.79)，7.011(0.48)，7.020(0.65)， 7.079(0.51).
中间体74
(5RS)-2-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(300mg，1.52mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(545mg，1.67 mmol)和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-噁二唑(283mg，1.60mmol，CAS 90507-32-7)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 281mg(理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝294[M+H]+
中间体75
(5RS)-2-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(300mg，1.52mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.24g，3.80 mmol)和5-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐(298mg，1.67mmol，CAS 106651-81-4)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得236mg(理论值的51％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.26min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.57)，0.008(0.57)，1.511(0.41)，1.517(0.41)，1.525(0.42)，1.787(0.49)，1.798(0.53)，1.812(0.45)，1.822(0.42)，2.051(0.47)，2.061(0.80)，2.073(3.59)，2.086(0.68)，2.095(0.50)，2.103(0.56)，2.107(0.49)， 2.115(0.52)，2.123(0.54)，2.131(0.51)，2.439(12.07)，2.523(0.56)，2.557(0.88)，2.569 (0.86)，2.583(0.68)，2.609(0.63)，2.621(1.16)，2.633(0.65)，2.663(0.57)，3.700 (16.00)，4.594(1.02)，4.603(1.12)，4.610(1.31)，4.619(1.00)，4.835(5.24)，7.216 (1.67)，7.236(1.95)，7.506(1.19)，7.512(1.20)，7.526(1.07)，7.532(1.07)，8.337(1.47)， 8.342(1.45).
中间体76
(5RS)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(300mg，1.52mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.24g，3.80 mmol)和5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶盐酸盐(325mg，1.67mmol，CAS 120276-36-0)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得206mg(理论值的42％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝319[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.39)，0.008(1.28)，1.795(0.43)，2.073(5.67)，2.091(0.40)，2.099(0.45)，2.111(0.42)，2.120(0.44)，2.127(0.41)，2.523(0.87)，2.568(0.68)，2.582(0.55)，2.608(0.50)，2.620(0.92)，2.631(0.52)，2.662(0.50)， 3.698(13.67)，3.828(16.00)，3.851(0.46)，4.585(0.90)，4.594(0.95)，4.600(1.13)， 4.610(0.82)，4.794(5.64)，6.793(1.69)，6.815(1.80)，7.560(1.13)，7.566(1.15)，7.582 (1.09)，7.588(1.11)，8.066(1.53)，8.071(1.49).
中间体77
(5RS)-2-[2，5-双(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(300mg，1.52mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.24g，3.80 mmol)和2-(溴甲基)-1，4-双(三氟甲基)苯(514mg，1.67mmol，CAS 302911-98-4)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得649mg(理论值的95％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝424[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90)，0.008(0.79)，1.157(0.56)，1.175(1.14)，1.193(0.59)，1.539(0.40)，1.815(0.51)，1.825(0.49)，1.839(0.42)，1.850(0.43)，1.988(2.13)，2.073(0.47)，2.091(0.47)，2.103(0.89)，2.111(1.07)，2.134(0.56)， 2.147(0.48)，2.155(0.51)，2.163(0.47)，2.576(0.89)，2.591(0.71)，2.603(0.74)，2.617 (0.61)，2.649(0.57)，2.660(1.10)，2.671(0.76)，2.702(0.47)，3.702(16.00)，4.021 (0.51)，4.038(0.50)，4.660(1.05)，4.669(1.11)，4.675(1.37)，4.684(1.00)，5.056(0.60)， 5.097(1.96)，5.130(2.04)，5.171(0.61)，7.632(2.12)，7.934(0.89)，7.953(1.38)，8.025 (1.90)，8.045(1.28).
中间体78
(5RS)-3-氧代-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(300mg，1.52mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.24g，3.80 mmol)和3-(氯甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑(439mg，1.67mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得642mg(纯度90％，理论值的 90％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.68min；MS(ESIpos)：m/z＝424[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.48)，0.008(0.43)，1.158(0.79)，1.175(1.64)，1.193(0.83)，1.530(0.40)，1.563(0.43)，1.802(0.50)，1.814(0.55)，1.828(0.47)，1.989(3.08)，2.067(0.47)，2.077(0.73)，2.090(0.67)，2.105(0.47)，2.113(0.50)， 2.121(0.46)，2.129(0.54)，2.141(0.53)，2.149(0.56)，2.157(0.53)，2.577(0.87)，2.592 (0.78)，2.603(0.82)，2.617(0.63)，2.640(0.62)，2.652(1.20)，2.665(0.72)，2.695(0.51)， 3.311(16.00)，3.701(0.48)，4.021(0.74)，4.039(0.71)，4.632(1.16)，4.641(1.31)，4.647 (1.53)，4.657(1.11)，5.001(2.12)，5.074(0.77)，5.115(4.74)，5.128(4.74)，5.168(0.79)， 7.878(0.89)，7.897(2.02)，7.917(1.26)，8.101(1.45)，8.120(1.38)，8.334(2.40)，8.391 (1.51)，8.410(1.42).
中间体79
(5RS)-2-(2-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯 (外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(364mg，1.12 mmol)和1-(溴甲基)-2-甲基苯(197mg，1.06mmol，CAS 89-92-9)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得196mg(纯度 93％，理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
中间体80
(5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(300mg，1.52mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.24g，3.80 mmol)和4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯(430mg，1.67mmol，CAS 184970-26-1)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得569mg(纯度90％，理论值的90％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]+
中间体81
(5RS)-2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(347mg，1.06 mmol)和4-(溴甲基)-1-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(300mg，1.11mmol，CAS 261951-89- 7)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 316mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；MS(ESIpos)：m/z＝386[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.97)，0.008(0.99)，1.492(0.42)，1.513(0.43)，1.519(0.45)，1.526(0.45)，1.789(0.53)，1.798(0.55)，1.813(0.47)，1.823(0.45)，2.052(0.49)，2.062(0.82)，2.073(0.90)，2.096(0.50)，2.104(0.57)，2.116(0.52)， 2.125(0.55)，2.132(0.51)，2.560(0.84)，2.572(0.84)，2.587(0.67)，2.613(0.64)，2.625 (1.19)，2.637(0.68)，2.668(0.66)，3.696(15.68)，3.873(16.00)，4.600(1.06)，4.609 (1.20)，4.615(1.38)，4.625(1.04)，4.844(4.92)，7.239(1.72)，7.260(2.01)，7.489(1.35)， 7.510(1.41)，7.520(2.68).
中间体82
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(347mg，1.06 mmol)和5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲唑(251mg，1.11mmol，CAS 1092961-01-7)。在室温下搅拌72小时后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 87.0mg(理论值的25％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.77)，0.008(1.59)，1.447(0.66)，1.456(0.44)，1.783(0.44)，1.794(0.48)，1.808(0.41)，2.049(0.42)，2.060(0.69)，2.073(0.71)，2.080(0.63)，2.087(0.51)，2.095(0.41)，2.103(0.49)，2.115(0.45)，2.123(0.48)， 2.131(0.44)，2.563(0.85)，2.578(0.63)，2.602(0.59)，2.613(1.08)，2.626(0.61)，2.656 (0.49)，2.669(0.50)，3.706(14.99)，4.024(16.00)，4.597(0.97)，4.607(1.09)，4.613 (1.27)，4.623(0.94)，4.922(6.84)，7.285(1.33)，7.307(1.37)，7.310(1.55)，7.593(1.89)， 7.614(3.97)，8.019(3.08).
中间体83
(5RS)-2-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(364mg，1.12 mmol)和2-(氯甲基)-1-乙基-1H-咪唑(154mg，1.06mmol，CAS 780722-30-7)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得54.0 mg(理论值的17％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.29min；MS(ESIpos)：m/z＝306[M+H]+
中间体84
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(364mg，1.12 mmol)和2-(溴甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(240mg，1.06mmol，CAS 136099-52-0)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 137mg(理论值的40％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
中间体85
(5RS)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(347mg，1.06 mmol)和4-(溴甲基)-2-氯苯基三氟甲基醚(323mg，1.11mmol，CAS 261763-18-2)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 302mg(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.81min；MS(ESIpos)：m/z＝406[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.94)，0.008(0.87)，1.805(0.43)，1.815(0.45)，2.070(0.41)，2.079(0.69)，2.094(0.77)，2.104(0.63)，2.112(0.43)，2.120(0.49)，2.124(0.42)，2.132(0.44)，2.140(0.47)，2.148(0.44)，2.524(0.61)，2.569(0.83)， 2.583(0.70)，2.595(0.73)，2.609(0.58)，2.636(0.54)，2.647(1.01)，2.660(0.61)，2.690 (0.45)，3.708(16.00)，4.619(0.97)，4.629(1.06)，4.635(1.29)，4.644(0.95)，4.911 (5.85)，7.317(1.07)，7.322(1.12)，7.338(1.27)，7.344(1.31)，7.533(2.04)，7.539(1.93)， 7.564(1.23)，7.567(1.21)，7.585(1.04)，7.588(1.02).
中间体86
(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(364mg，1.12 mmol)和3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(245mg，1.06mmol，CAS 175277-52-8)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 293mg(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
中间体87
(5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(364mg，1.12 mmol)和4-(溴甲基)-2-氟苯基三氟甲基醚(291mg，1.06mmol，CAS 886499-04-3)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 263mg(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝390[M+H]+
中间体88
(5RS)-2-{[2-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(347mg，1.06 mmol)和5-(溴甲基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑(290mg，1.11mmol，CAS 1000339-73-0)。在室温下搅拌72小时后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得384mg(理论值的99％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.01)，0.008(1.10)，1.157(1.51)，1.175(3.06)，1.193(1.55)，1.793(0.43)，1.804(0.48)，1.818(0.41)，1.988(5.82)，2.051(0.42)，2.062(0.77)，2.073(0.86)，2.086(0.67)，2.094(0.45)，2.102(0.51)，2.114(0.46)， 2.122(0.50)，2.130(0.46)，2.524(0.72)，2.568(0.84)，2.583(0.72)，2.594(0.74)，2.608 (0.61)，2.639(1.12)，2.651(15.16)，2.668(1.55)，2.679(0.51)，2.687(0.68)，3.697 (16.00)，4.003(0.46)，4.021(1.39)，4.038(1.38)，4.056(0.46)，4.594(1.02)，4.603 (1.12)，4.609(1.32)，4.619(0.98)，5.171(4.60).
中间体89
(5RS)-2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(347mg，1.06 mmol)和5-(溴甲基)-3-甲基-1，2-噁唑(196mg，1.11mmol，CAS 36958-61-9)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得259mg(纯度86％，理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝293[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.44)，1.174(0.64)，1.510(0.40)，1.531(0.43)，1.536(0.43)，1.544(0.42)，1.798(0.49)，1.809(0.54)，1.824(0.47)，1.988(1.18)，2.042(0.41)，2.055(0.52)，2.065(0.75)，2.071(0.80)，2.078(0.73)，2.087(0.86)， 2.096(0.58)，2.104(0.53)，2.112(0.61)，2.117(0.52)，2.124(0.64)，2.133(0.58)，2.141 (0.55)，2.205(15.12)，2.218(2.90)，2.518(0.41)，2.524(0.52)，2.567(0.86)，2.581 (0.78)，2.593(0.80)，2.607(0.67)，2.629(0.63)，2.641(1.15)，2.653(0.66)，2.683(0.47)， 3.687(1.47)，3.691(0.75)，3.703(16.00)，4.596(1.03)，4.606(1.14)，4.612(1.28)，4.622 (0.98)，4.773(1.74)，4.981(6.40)，6.237(3.04)，6.458(0.50).
中间体90
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(11ml)中。随后加入碳酸铯(793mg，2.43 mmol)和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑盐酸盐(187mg，1.11mmol，CAS 135206- 76-7)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得178mg(纯度74％，理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝293[M+H]+
中间体91
(5RS)-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(5.0ml)中。搅拌5分钟后加入碳酸铯(364 mg，1.12mmol)和1-(溴甲基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯(274mg，1.06mmol，CAS 184970-25-0)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得184mg(理论值的49％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]+
中间体92
(5RS)-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(5.0ml)中。搅拌5分钟后加入碳酸铯(364 mg，1.12mmol)和1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(274mg，1.06mmol，CAS 239087-09-3)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得154mg(理论值的41％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]+
中间体93
(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体2)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(5.0ml)中。搅拌5分钟后加入碳酸铯(364mg，1.12mmol)和4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(247mg，1.06mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 279mg(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯
中间体94
(5RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体2)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(364mg，1.12mmol)和4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(266mg，1.06mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物再次与碳酸铯(199mg，0.61mmol)混合并在60℃下搅拌2 小时。随后，将反应混合物冷却至室温，并加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 181mg(理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
中间体95
(5RS)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体2)(164mg，829μmol)加入乙腈(4.0ml)中。随后加入碳酸铯(594mg，1.82mmol)和5-氯-2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(274mg，纯度85％，871μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在85℃下搅拌5小时，并再次在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得269mg(纯度93％，理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.42)，0.008(0.46)，1.157(1.75)，1.175(3.60)，1.193(1.82)，1.352(0.61)，1.534(0.40)，1.540(0.41)，1.807(0.47)，1.816(0.49)，1.830(0.41)，1.989(6.73)，2.074(0.58)，2.086(0.74)，2.098(0.77)，2.119(0.46)， 2.126(0.53)，2.131(0.46)，2.139(0.47)，2.148(0.52)，2.155(0.46)，2.520(0.80)，2.563 (0.87)，2.578(0.72)，2.590(0.72)，2.604(0.62)，2.630(0.57)，2.642(1.01)，2.654(0.60)， 2.671(0.40)，2.684(0.45)，3.688(1.91)，3.704(16.00)，3.936(0.71)，4.003(0.54)，4.021 (1.59)，4.039(1.58)，4.057(0.52)，4.628(1.01)，4.637(1.55)，4.643(1.37)，4.652(1.42)， 5.074(7.18)，7.727(3.53)，7.832(0.45)，8.858(0.45)，8.910(3.33).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
中间体96
(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体2)(166mg，839μmol)加入乙腈(4.1ml)中。搅拌5分钟后加入碳酸铯 (301mg，923μmol)和4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)喹啉盐酸盐(336mg，纯度74％，881 μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得111mg(理论值的33％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝407[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯
中间体97
(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体2)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(5.0ml)中。搅拌5分钟后加入碳酸铯(364mg，1.12mmol)和3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(245mg，1.06mmol，CAS 175277-52-8)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得216mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
中间体98
(5RS)-3-氧代-2-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体2)(250mg，1.27mmol)加入乙腈(5.0ml)中。搅拌5分钟后加入碳酸铯(454mg，1.39mmol)和2-(溴甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(286mg，1.33mmol，CAS 79074-45-6)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得261mg(理论值的62％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
中间体99
(5RS)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体2)(300mg，1.52mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(744mg，2.28mmol)和2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(371mg，1.60mmol，CAS 215867-87-1)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得282mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.50)，1.811(0.48)，1.821(0.49)，1.835(0.42)，2.073(0.44)，2.079(0.46)，2.090(0.74)，2.103(0.69)，2.110(0.66)，2.118(0.53)，2.126(0.46)，2.133(0.53)，2.138(0.46)，2.146(0.48)，2.154(0.50)，2.162(0.46)， 2.519(0.45)，2.570(0.85)，2.585(0.73)，2.597(0.75)，2.611(0.61)，2.636(0.59)，2.647 (1.03)，2.660(0.59)，2.690(0.44)，3.706(16.00)，4.636(1.03)，4.646(1.11)，4.652 (1.26)，4.661(0.93)，5.075(7.03)，7.551(2.03)，7.713(1.09)，7.724(1.09)，8.822(1.50)， 8.834(1.43).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯
中间体100
(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体2)(108mg，548μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(268mg，822 μmol)和4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(134mg，575μmol)。在室温下搅拌过夜并再在回流下搅拌2小时后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得49.3mg(理论值的25％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯
中间体101
(5RS)-3-氧代-2-(2，4，5-三甲基苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体2)(200mg，1.01mmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(364mg，1.12mmol)和1-(溴甲基)-2，4，5-三甲基苯(227mg，1.06mmol，CAS 35509-98-9)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得198 mg(理论值的59％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2-(2，4，5-三甲基苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
中间体102
(5RS)-2-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸甲酯(外消旋物)
向于15ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸甲酯(外消旋物)(300mg，1.52mmol)和碳酸铯(744mg，2.28mmol)中加入4- (溴甲基)苯甲酸叔丁酯(433mg，1.60mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将存在的沉淀滤出，将滤液与乙酸乙酯/水混合并用乙酸乙酯/ 水萃取。水相再用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并减压干燥。获得676mg(纯度88％，理论值的 101％)标题化合物，其原样进行下一步转化。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.78min；MS(ESIpos)：m/z＝388[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.08)，0.008(1.04)，1.175(0.71)，1.537(16.00)，1.988(1.29)，3.286(1.03)，3.709(5.39)，4.915(1.64)，7.323(0.99)，7.344 (1.09)，7.857(1.29)，7.878(1.18).
中间体103
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
向于180ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(5.00g，20.9mmol)和碳酸铯(10.2g，31.3mmol)中加入1-(溴甲基)-4-甲基苯(4.06g，21.9mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将存在的沉淀滤出，将滤液在旋转蒸发仪上充分浓缩，将残余物用乙酸乙酯/水吸收并用乙酸乙酯/水萃取。为了更好的相分离，在此加入饱和氯化钠水溶液和少量甲醇。水相再用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并减压干燥。获得7.14g(纯度94％，理论值的94％)标题化合物，其原样进一步使用。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.80min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.396(16.00)，1.402(2.28)，2.270(4.79)，4.771(2.95)，7.129(7.75).
中间体104
(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
向于30ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(500mg，2.09mmol)和碳酸铯(1.02g，3.13mmol)中加入1-[(1RS)-1-溴乙基]-4-氯苯(外消旋物)(550mg，2.51mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将存在的沉淀滤出，将滤液在旋转蒸发仪上充分浓缩，将残余物用乙酸乙酯/水吸收并用乙酸乙酯/水萃取。为了更好的相分离，在此加入饱和氯化钠水溶液和少量甲醇。水相再用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并减压干燥。获得 755mg(纯度87％，理论值的83％)标题化合物，其为非对映异构体混合物，其原样进行进一步转化。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.28min；MS(ESIpos)：m/z＝378[M+H]+；Rt＝3.33min； MS(ESIpos)：m/z＝378[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.98)，0.008(1.51)，1.157(0.78)，1.175(1.54)，1.192(0.85)，1.329(15.89)，1.342(1.34)，1.405(16.00)，1.416(1.42)，1.438(1.47)，1.597(2.79)，1.603(2.55)，1.614(2.71)，1.620(2.46)，1.988(2.92)，2.063(1.04)，2.661(0.78)，3.287(1.01)，4.020(0.72)，4.038(0.70)，4.403(0.81)，4.418(0.94)， 7.323(1.58)，7.344(3.21)，7.378(2.24)，7.385(2.41)，7.399(1.19)，7.406(1.69).
中间体105
(5R，S)-3-氧代-2-(4-氨磺酰基苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
向于10ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(500mg，2.09mmol)中加入碳酸铯(1.02g，3.13mmol)和4-(溴甲基)苯磺酰胺(627mg，2.51mmol)，然后将反应混合物在室温和氩气下搅拌过夜两次。为了进行后处理，将反应混合物与水混合并用二氯甲烷萃取两次。将经合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。剩余的残余物经制备型HPLC纯化(柱：RP，Chromatorex C18，250x40mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+ 0.1％甲酸，B＝乙腈)：0min 10％B，5min10％B，27min 98％B，35min 98％B， 35.01min 10％B，38min 10％B。每次分离的运行时间38min。检测：210nm).获得 755mg(纯度87％，理论值的83％)。通过浓缩产物流分，获得37mg(理论值的 4.3％)标题化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.35min；MS(ESIneg)：m/z＝407[M-H]-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.404(16.00)，2.072(1.17)，4.451(0.63)，4.920(2.40)，7.331(2.07)，7.401(1.29)，7.422(1.42)，7.772(1.69)，7.793(1.46).
中间体106
(5RS)-2-[4-(甲基硫烷基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)
向于18ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(500mg，2.09mmol)和碳酸铯(1.02g，3.13mmol)中加入1-(溴甲基)-4-(甲基硫烷基)苯(476g，2.19mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌4 小时。为了进行后处理，将存在的沉淀滤出，将滤液与乙酸乙酯/水混合并用乙酸乙酯/水萃取。水相再用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并减压干燥。获得776mg(纯度92％，理论值的 91％)标题化合物，其原样进行下一步转化。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.88min；MS(ESIpos)：m/z＝376[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.395(16.00)，1.403(1.34)，1.988(0.68)，2.452(7.33)，4.783(2.62)，7.181(0.76)，7.198(1.88)，7.221(2.16)，7.238(0.85).
中间体107
(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)
向于25ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(1.00g，4.18mmol)和碳酸铯(2.04g，6.27mmol)中加入2-氯-5-(氯甲基)吡啶(711g，4.39mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取两次。将经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并减压干燥。获得1.48g(纯度 89％，理论值的87％)标题化合物，其原样进一步使用。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.369(0.99)，1.387(16.00)，1.405(3.22)，1.988(0.89)，2.060(0.76)，2.496(4.74)，2.501(6.51)，2.505(5.26)，4.443(0.68)，4.910(2.74)，7.510(0.80)，7.530(0.98)，8.313(0.82)，8.319(0.82).
中间体108
(5RS)-2-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
向于8.0ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(200mg，836μmol)和碳酸铯(409mg，1.25mmol)中加入5- (溴甲基)吡啶-2-甲腈(173mg，878μmol)，然后先将反应混合物搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。然后，再次加入5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈(32.9mg，167μmol) (通过HPLC监测转化情况)。为了进行后处理，在室温下再搅拌2小时后，将存在的沉淀滤出，将滤液与乙酸乙酯/水混合并用乙酸乙酯/水萃取。水相再用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并减压干燥。获得303mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝356[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.79)，0.008(1.80)，1.175(0.81)，1.394(16.00)，1.406(1.87)，1.988(1.44)，3.287(1.33)，4.459(0.60)，5.033(2.16)，8.034 (0.73)，8.037(0.79).
中间体109
(5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
向于8.0ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(200mg，836μmol)和碳酸铯(409mg，1.25mmol)中加入4- (溴甲基)-1-氯-2-(三氟甲基)苯(274mg，1.00mmol)，然后先将反应混合物搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜(通过HPLC监测转化情况)。为了进行后处理，将存在的沉淀滤出，将滤液与乙酸乙酯/水混合并用乙酸乙酯/水萃取。水相再用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并减压干燥。获得323mg(理论值的87％)标题化合物，其原样进一步使用。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.12min；MS(ESIpos)：m/z＝376[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.377(16.00)，4.946(1.13)，4.962(1.09).
中间体110
(5RS)-2-(3-氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (外消旋物)
向于8.0ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(200mg，836μmol)和碳酸铯(409mg，1.25mmol)中加入1- (溴甲基)-3-氯苯(130μl，1.0mmol)，然后先将反应混合物搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜(通过HPLC监测转化情况)。为了进行后处理，将存在的沉淀滤出，将滤液与乙酸乙酯/水混合并用乙酸乙酯/水萃取。水相再用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并减压干燥。获得284mg(纯度84％，理论值的78％)标题化合物，其原样进行下一步转化。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.91min；MS(ESIpos)：m/z＝308[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.395(16.00)，1.406(0.97)，1.988(0.71)，4.856(1.40)，4.862(1.37)，7.360(1.24)，7.379(0.68).
中间体111
(5RS)-2-(3，4-二氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)
向于8.0ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(200mg，836μmol)和碳酸铯(409mg，1.25mmol)中加入4- (溴甲基)-1，2-二氯苯(241mg，1.00mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过周末。为了进行后处理，将存在的沉淀滤出，将滤液与乙酸乙酯/水混合并用乙酸乙酯/ 水萃取。水相再用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并减压干燥。获得330mg(纯度78％，理论值的77％) 标题化合物，其原样进行下一步转化。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.392(16.00)，4.867(1.86)，7.503(0.82)，7.508(0.81)，7.610(1.04)，7.631(0.95).
中间体112
(5RS)-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(40.0mg，189μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(67.9mg， 208μmol)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(36.8mg，199μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得32.0mg(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
中间体113
(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(238mg，940μmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(612mg，1.88mmol)和5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(237mg，987 μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。获得383mg(纯度92％，理论值的91％) 标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M-tBu+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.52)，0.008(1.72)，1.012(2.06)，1.028(2.14)，1.371(0.43)，1.406(16.00)，2.217(0.48)，2.230(0.62)，2.258(0.49)，4.295 (0.45)，4.305(0.44)，4.835(0.45)，5.019(2.25)，7.922(1.31)，7.936(0.83)，8.668(0.83).
中间体114
(5RS，6RS)-6-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-6-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(80.0mg，355μmol)加入乙腈(3.0ml)中。随后加入碳酸铯(174mg，533μmol)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(69.0mg，373μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 108mg(纯度71％，理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
中间体115
(5RS，7RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(80.0mg，287μmol)加入乙腈(3.5ml)中。随后加入碳酸铯(140mg，430μmol)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(55.7mg，301 μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。获得102mg(纯度81％，理论值的75％) 标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
中间体116
((5RS)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸甲酯(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(180mg，913μmol)加入乙腈(8.0ml)中。随后加入碳酸铯(312mg，959 μmol)和1-(2-溴乙基)-4-甲基苯(200mg，1.00mmol，CAS 6529-51-7)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得88.0mg(理论值的30％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.356(0.66)，2.257(8.94)，2.567(0.54)，2.579(0.46)，2.588(0.48)，2.649(0.66)，2.870(0.95)，2.885(1.81)，2.900(1.02)，3.680(12.74)，3.783(0.71)，3.788(0.75)，3.798(1.46)，3.804(1.47)，3.813(0.68)，3.819(0.66)，4.525(0.70)，4.533(0.78)，4.538(0.88)，4.546(0.69)，7.085(16.00).
中间体117
(5RS)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)环己基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
向于15ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(250mg，1.04mmol)和碳酸铯(511mg，1.57mmol)中加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)环己烷(非对映异构体混合物；2种异构体)(307mg，1.25 mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后再搅拌24小时。为了进一步转化，再进行两次添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)环己烷(每次128mg，522μmol)和碳酸铯(每次272mg，836μmol)并每次再搅拌24小时(通过HPLC监测转化情况)。为了进行后处理，将混合物浓缩，并将残余物用乙酸乙酯/水吸收并用乙酸乙酯/ 水萃取。水相再用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并减压干燥。获得466mg(纯度81％，理论值的90％) 标题化合物，其原样进行下一步转化。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝404[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.25)，1.395(16.00)，1.406(2.62)，1.420(1.08)，1.499(1.33)，1.508(0.84)，1.522(0.93)，1.546(0.75)，1.595(0.83)，1.606(1.20)，1.625(1.14)，1.643(1.63)，3.287(0.76)，3.563(2.36)，3.581(2.34).
中间体118
(5RS)-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)
向于4.0ml乙腈中的(5RS)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(67.4mg，282μmol)和碳酸铯(138mg，422μmol)中加入4- (溴甲基)-1，1-二氟环己烷(72.0mg，338μmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过周末。为了进行后处理，将存在的沉淀滤出，将滤液浓缩，残余物用乙酸乙酯/水吸收并用乙酸乙酯/水萃取。水相再用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并减压干燥。残余物通过制备型 HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA (A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min 5％A，20min5％A，21min 90％A，流速： 75ml/min，检测器：210nm)。通过合并含产物的流分，减压除去溶剂后，获得 41.0mg(理论值的39％)标题化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.76min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.396(16.00)，2.072(2.01)，3.528(1.35)，3.545(1.33)，4.399(0.62).
中间体119
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(对映异构体)
首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(430mg，1.39mmol)加入THF(10ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(167mg，6.96mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在室温下减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得185mg(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝295[M+H]+
中间体120
(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4] 三唑-5-甲酸(对映异构体)
首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并 [2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(441mg，1.29mmol)加入THF(10ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(154mg，6.44mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在室温下与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得376mg(理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝329[M+H]+
中间体121
(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(对映异构体)
首先将(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑- 5-甲酸甲酯(对映异构体)(280mg，975μmol)加入THF(4.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(117mg，4.87mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在室温下减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得251mg (理论值的94％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos)：m/z＝274[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.73)，1.157(0.99)，1.174(2.01)，1.192(1.01)，1.988(3.62)，2.274(10.45)，2.423(0.43)，2.430(0.52)，2.439(0.46)，2.446 (0.46)，2.455(0.52)，2.463(0.55)，2.708(1.26)，2.720(0.84)，2.730(2.22)，2.745(1.81)， 2.822(0.50)，2.841(0.44)，2.853(0.62)，2.876(0.50)，4.020(0.87)，4.038(0.87)，4.603 (1.09)，4.610(1.19)，4.625(1.25)，4.633(1.04)，4.708(0.51)，4.747(2.97)，4.761(2.99)， 4.800(0.51)，7.140(16.00)，13.346(0.50).
中间体122
(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(对映异构体)
首先将(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(460mg，1.41mmol)加入THF(10ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(169mg，7.06mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在室温下与水、 1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得281mg(理论值的64％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝312[M+H]+
中间体123
(5S)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(对映异构体)
首先将(5S)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(250mg，810μmol)加入THF(7.5ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(97.0mg，4.05mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在室温下与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 230mg(理论值的96％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.43min；MS(ESIpos)：m/z＝295[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.93)，0.145(0.82)，2.371(1.71)，2.715(1.98)，2.758(4.35)，2.781(8.27)，2.795(7.03)，2.838(1.67)，2.861(2.25)，2.891(2.91)，2.915(1.98)，4.532(0.78)，4.662(3.88)，4.670(4.35)，4.685(4.43)，4.692(3.88)， 4.887(0.78)，4.931(16.00)，7.253(5.63)，7.266(5.79)，7.340(10.10)，8.377(7.65)， 8.389(7.61)，11.255(1.01).
中间体124
(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸 (对映异构体)
首先将(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4] 三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(150mg，440μmol)加入THF(4.5ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(52.6mg，2.20mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在室温下与水、 1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得129mg(理论值的90％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
中间体125
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
变形a)
首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸甲酯(外消旋物)(854mg，纯度95％，2.69mmol)加入20ml THF/水(3∶1)中，加入氢氧化锂(322mg，13.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物用水稀释，用1N盐酸酸化，加入二氯甲烷和少量饱和氯化钠溶液，并萃取混合物。将水相用二氯甲烷再萃取两次，经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。这得到436mg(理论值的 56％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.15分钟；MS(ESIpos)：m/z＝288[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：2.075(0.98)，2.084(0.97)，2.092(0.92)，2.272(9.23)，4.458(1.29)，4.770(4.43)，7.128(16.00).
变形b)
向(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(7.14g，20.8mmol)于100ml二氯甲烷中的溶液中加入10ml(130mmol) 三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌过夜。再次加入5ml(65mmol)三氟乙酸并在室温下再搅拌一天，然后将混合物与14ml 3N NaOH混合，同时用冰浴冷却并剧烈搅拌，用二氯甲烷/水稀释并萃取。将水相用二氯甲烷再萃取两次，经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。如此获得的产物(6.63g，理论值的＞100％)无需纯化而进一步使用。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝288[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.24)，0.008(1.06)，1.397(0.62)，1.534(0.77)，2.272(8.87)，4.459(1.36)，4.770(4.02)，7.128(16.00).
中间体126
(5RS)-2-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(676mg，纯度87％，1.52mmol)加入15ml THF/水中，加入氢氧化锂(182mg，7.59mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物用1N盐酸调节至pH 6，与二氯甲烷混合并萃取。将水相用二氯甲烷再萃取两次，经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。这得到99mg(纯度71％，理论值的12％)产物部分。
同样地，将含产物的水相用1N盐酸调节至pH 3，与乙酸乙酯混合并萃取共三次。经合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。这得到147mg(理论值的26％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.53min；MS(ESIneg)：m/z＝372[M-H]-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.536(16.00)，4.911(2.17)，7.328(1.14)，7.349(1.23)，7.846(1.40)，7.867(1.28).
中间体127
(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
向(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(755mg，2.00mmol)于10ml二氯甲烷中的溶液中加入1.2ml(16mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌过夜。再添加600μl(7.8mmol)三氟乙酸并在室温下再搅拌5小时，然后将混合物用3N NaOH调节至pH3，同时用冰浴冷却并剧烈搅拌，用二氯甲烷/水稀释并萃取。将水相用二氯甲烷再萃取两次，经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。以此方式，获得392mg(纯度79％，理论值的48％)标题化合物，其为非对映异构体混合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝322[M+H]+；Rt＝1.36min； MS(ESIpos)：m/z＝322[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.83)，-0.008(16.00)，0.008(13.62)，0.146(1.78)，1.110(3.38)，1.288(4.30)，1.304(4.30)，1.329(5.07)，1.406(11.38)，1.595 (12.57)，1.607(12.53)，1.613(13.39)，1.625(11.70)，2.076(5.07)，2.580(3.20)，2.664 (3.47)，2.710(2.42)，3.286(7.04)，4.426(3.15)，4.450(3.43)，5.326(3.06)，5.344(3.29)， 7.309(5.62)，7.319(4.94)，7.325(4.75)，7.331(10.88)，7.340(10.10)，7.346(4.25)， 7.353(4.30)，7.355(14.45)，7.375(11.93)，7.379(15.41)，7.385(4.75)，7.396(6.86)， 7.401(7.54)，7.484(4.66).
中间体128
(5RS)-3-氧代-2-(4-氨磺酰基苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸 (外消旋物)
向(5RS)-3-氧代-2-(4-氨磺酰基苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(35.0mg，85.7μmol)于5.0ml二氯甲烷中的溶液中加入500μl(6.5mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌过周末。为了进行后处理，将混合物浓缩并减压干燥。以此方式，获得30mg(理论值的99％)标题化合物，其无需额外纯化而进一步使用。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.66min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
中间体129
(5RS)-2-[4-(甲基硫烷基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸(外消旋物)
向(5RS)-2-[4-(甲基硫烷基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(160mg，纯度89％，379μmol)于5.0ml二氯甲烷中的溶液中加入500μl(6.5mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌过周末。为了进一步转化，再加入100μl(1.3mmol)三氟乙酸并将混合物在室温下再搅拌一天 (通过HPLC监测转化情况)。为了进行后处理，将混合物用3N NaOH调节至pH 3，同时用冰浴冷却并剧烈搅拌，用二氯甲烷/水稀释并萃取。将水相用二氯甲烷再萃取两次，经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。获得137mg(理论值的109％)标题化合物，其原样进行下一步转化。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝320[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.62)，0.008(2.24)，1.396(0.96)，2.452(16.00)，4.461(1.33)，4.782(4.61)，5.754(0.68)，7.174(1.26)，7.196(3.98)，7.215 (4.58)，7.221(1.06)，7.237(1.41).
中间体130
(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸(外消旋物)
向(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(1.84g，5.04mmol)于25ml二氯甲烷中的溶液中加入5.0ml(65mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物用3N NaOH调节至pH 3，同时用冰浴冷却并剧烈搅拌，用水稀释并用二氯甲烷萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并减压干燥。获得1.59g(纯度92％，理论值的94％)标题化合物，其原样进行下一步转化。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.94)，0.008(1.83)，1.157(3.09)，1.175(6.27)，1.193(3.15)，1.387(3.56)，1.406(0.95)，1.506(0.97)，1.519(1.00)，1.534(0.85)，1.795(0.84)，1.809(1.23)，1.820(1.25)，1.830(1.04)，1.841(1.01)，1.909(1.25)， 1.988(11.31)，2.069(1.57)，2.078(2.11)，2.084(2.94)，2.090(3.28)，2.101(3.07)，2.113 (1.63)，2.568(1.70)，2.582(1.28)，2.614(1.39)，2.627(2.10)，2.636(1.49)，2.656(0.78)， 2.666(1.09)，4.003(1.24)，4.021(3.03)，4.038(3.02)，4.056(1.29)，4.218(0.77)，4.462 (2.60)，4.474(4.68)，4.487(2.49)，4.828(1.17)，4.910(16.00)，5.093(0.74)，7.500 (4.57)，7.521(5.54)，7.703(3.17)，7.709(3.32)，7.724(2.78)，7.730(2.79)，8.310(4.06)， 8.316(3.98).
中间体131
(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸(外消旋物)
向(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(268mg，纯度82％，602μmol)于3.0ml二氯甲烷中的溶液中加入600μl(7.8mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物浓缩并减压干燥。以此方式，获得220mg(纯度80％，理论值的95％)标题化合物，其无需额外纯化而进一步使用。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+
中间体132
(5RS)-2-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(外消旋物)
向(5RS)-2-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(303mg，853μmol)于8.0ml二氯甲烷中的溶液中加入1.0ml(13mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进一步转化，再分别加入200μl(2.6mmol)和100μl(1.3mmol)三氟乙酸并将混合物再分别搅拌 3.5小时和2.5小时。(通过HPLC和LC-MS监测转化情况)。为了进行后处理，将混合物用二氯甲烷/水稀释并萃取。将水相用二氯甲烷再萃取两次，经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。获得191mg(纯度67％，理论值的50％)标题化合物，其原样进行下一步转化。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝300[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.84)，-0.008(6.61)，0.008(6.11)，0.146(0.76)，1.394(4.32)，1.400(16.00)，2.094(1.18)，2.366(0.89)，2.665(0.82)，2.710 (0.84)，4.489(1.34)，4.985(1.87)，5.034(4.55)，5.754(1.79)，7.851(0.71)，7.857(0.76)， 7.871(1.00)，7.876(0.95)，7.978(0.74)，8.000(1.24)，8.023(1.58)，8.043(1.26)，8.633 (1.26)，8.638(1.26).
中间体133
(5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(外消旋物)
向(5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(332mg，纯度97％，746μmol)于7.0ml二氯甲烷中的溶液中加入700μl(9.1mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌4小时。为了进一步转化，再加入200μl(2.6mmol)三氟乙酸，并将混合物再搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物用二氯甲烷/水稀释并萃取。将水相用二氯甲烷再萃取两次，经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。获得273mg(理论值的94％)标题化合物，其原样进一步使用。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝376[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.97)，-0.008(8.63)，0.008(7.66)，0.146(0.97)，1.034(1.14)，1.050(1.12)，1.377(3.67)，1.506(1.07)，1.519(1.07)，1.534(0.97)，1.800(0.90)，1.814(1.34)，1.824(1.34)，1.835(1.09)，1.846(1.14)，2.076(1.56)， 2.084(2.31)，2.098(3.87)，2.108(3.57)，2.120(1.92)，2.366(0.73)，2.519(2.21)，2.561 (2.04)，2.574(2.04)，2.588(1.53)，2.620(1.53)，2.633(2.36)，2.643(1.68)，2.662(0.97)， 2.675(1.34)，2.685(0.71)，2.710(0.75)，3.168(1.00)，3.508(2.38)，4.477(2.63)，4.488 (4.98)，4.501(2.58)，4.956(16.00)，7.523(2.31)，7.529(2.38)，7.544(2.99)，7.549 (3.06)，7.706(5.16)，7.727(4.21)，7.748(5.47)，7.754(5.23)，13.264(0.73).
中间体134
(5RS)-2-(3-氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
向(5RS)-2-(3-氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(284mg，纯度84％，656μmol)于6.0ml二氯甲烷中的溶液中加入600μl(7.8mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌4小时。为了进一步转化，再加入200μl(2.6mmol)三氟乙酸，并将混合物再搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物用二氯甲烷/水稀释并萃取。将水相用二氯甲烷再萃取两次，经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。获得224mg (纯度83％，理论值的92％)标题化合物，其原样进行下一步转化。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝308[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79)，-0.008(16.00)，0.008(14.92)，0.146(1.88)，1.147(1.13)，1.396(0.56)，2.091(0.71)，2.323(0.56)，2.327(0.89)，2.332(0.66)，2.366(1.46)，2.665(0.80)，2.669(1.04)，2.674(0.94)，2.709(1.55)，3.168(1.55)， 4.486(0.89)，4.859(3.48)，7.197(0.56)，7.214(0.71)，7.288(0.99)，7.351(0.85)，7.356 (2.02)，7.374(0.89).
替代合成方法：
首先将(5RS)-2-(3-氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸甲酯(外消旋物)(63.0mg，196μmol)加入THF(2.5ml)中，并加入溶于水(2.5ml) 中的氢氧化锂(23.4mg，979μmol)。将反应混合物在室温下搅拌65小时，然后加入水和1N盐酸水溶液。将有机相移出并将水相反复用乙酸乙酯萃取。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得55.0mg(理论值的91％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝308[M+H]+
中间体135
(5RS)-2-(3，4-二氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
向(5RS)-2-(3，4-二氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(330mg，纯度78％，646μmol)于8.0ml二氯甲烷中的溶液中加入900μl(12mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进一步转化，再加入100μl(1.3mmol)三氟乙酸，并将混合物再搅拌5小时。为了进行后处理，将混合物用二氯甲烷/水稀释并萃取。将水相用二氯甲烷再萃取两次，经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。获得 282mg(纯度80％，＞100％)标题化合物，其原样进行下一步转化。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.99)，0.008(0.93)，1.365(0.65)，1.392(6.32)，1.510(0.93)，1.523(0.96)，1.535(1.07)，1.538(0.85)，1.801(0.81)，1.811(1.13)，1.815(1.18)，1.825(1.21)，1.836(1.01)，1.847(1.01)，2.077(1.57)，2.086(2.08)， 2.092(2.91)，2.099(3.24)，2.108(3.04)，2.121(1.63)，2.521(1.06)，2.563(1.64)，2.576 (1.70)，2.591(1.29)，2.621(1.34)，2.631(1.97)，2.635(2.09)，2.644(1.52)，2.664(0.79)， 2.674(1.03)，4.475(2.28)，4.487(4.46)，4.499(2.26)，4.706(0.69)，4.868(16.00)，5.423 (1.28)，7.221(2.81)，7.226(2.94)，7.242(3.18)，7.247(3.31)，7.486(4.76)，7.491(4.55)， 7.603(7.05)，7.623(6.45)，7.631(0.66).
中间体136
(5RS)-2-(3，5-二氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸盐酸盐(外消旋物)
将(5RS)-2-(3，5-二氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(445mg，1.12mmol)溶解于1，4-二噁烷(2.0ml)中，并加入溶于1，4-二噁烷中的盐酸(2.8ml，4.0M，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2 小时，然后再次加入溶于1，4-二噁烷中的盐酸(2.8ml，4.0M，11mmol)。在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂，获得493mg(纯度79％，理论值的92％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.80)，0.008(0.72)，1.175(0.65)，1.192(0.78)，1.235(2.38)，1.395(4.05)，1.406(0.88)，1.477(0.72)，1.496(1.12)，1.512(1.51)，1.525(1.58)，1.540(1.34)，1.553(0.93)，1.572(0.46)，1.808(1.37)，1.820(1.91)， 1.831(1.83)，1.842(1.54)，1.853(1.50)，1.909(0.89)，1.988(0.76)，2.086(2.68)，2.100 (4.49)，2.107(4.86)，2.116(4.43)，2.128(2.41)，2.560(3.08)，2.574(2.23)，2.587(2.34)， 2.602(1.96)，2.635(1.94)，2.646(3.14)，2.656(2.27)，2.676(1.29)，2.686(1.41)，2.698 (0.88)，3.365(2.96)，3.451(0.75)，3.463(0.96)，3.475(1.00)，3.492(0.94)，3.504(0.77)， 3.515(0.42)，3.656(0.43)，3.667(0.74)，3.679(0.85)，3.690(0.41)，3.699(0.83)，3.713 (0.61)，4.377(0.62)，4.490(3.41)，4.503(9.30)，4.514(3.22)，4.768(0.61)，4.845(0.78)， 4.886(13.41)，4.931(0.74)，7.279(15.72)，7.284(16.00)，7.299(0.60)，7.303(0.53)， 7.347(2.08)，7.352(2.18)，7.414(0.50)，7.419(0.52)，7.451(1.08)，7.533(3.64)，7.538 (6.48)，7.543(3.88)，11.356(0.56)，13.281(0.55).
中间体137
(5RS)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸：三氟乙酸(外消旋物)
将(5RS)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(364mg，913μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.1ml，14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得465mg(＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
中间体138
(5RS)-2-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸盐酸盐(外消旋物)
将(5S，R)-2-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(451mg，1.23mmol)溶解于1，4-二噁烷(10ml，120mmol)中，并加入溶于1，4-二噁烷中的盐酸(3.1ml，4.0M，12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌65小时并在50℃下搅拌过夜。再次加入溶于1，4-二噁烷中的盐酸(3.1ml，4.0 M，12mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，获得420mg(理论值的98％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.02)，0.008(2.73)，1.393(1.69)，1.810(0.44)，2.098(1.23)，2.107(1.13)，2.327(0.53)，2.562(0.67)，2.575(0.60)，2.589(0.48)，2.621(0.48)，2.631(0.77)，2.642(0.55)，2.670(0.77)，3.568(16.00)，4.472(0.85)，4.484(1.55)，4.496(0.75)，4.849(4.79)，7.101(0.55)，7.236(0.48)，7.265(0.57)， 7.285(0.50)，7.370(0.55)，7.392(1.04)，7.398(0.62)，7.413(0.59)，7.419(1.09)，7.440 (0.52).
中间体139
(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸盐酸盐(外消旋物)
将(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(391mg，1.02mmol)溶解于1，4-二噁烷(10ml，120mmol)中，并加入溶于1，4-二噁烷中的盐酸(2.6ml，4.0M，10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌65小时并在50℃下搅拌3小时。再次加入溶于1，4-二噁烷中的盐酸(1.3ml， 4.0M，5mmol)，并将混合物在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，获得350mg (理论值的94％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.11)，0.008(1.07)，1.391(4.37)，1.476(0.51)，1.492(0.77)，1.510(1.08)，1.523(1.11)，1.538(0.96)，1.551(0.66)，1.799(0.95)，1.812(1.39)，1.822(1.40)，1.833(1.20)，1.844(1.17)，1.909(1.18)，2.090(3.55)， 2.097(3.78)，2.106(3.58)，2.118(1.94)，2.519(1.90)，2.561(1.92)，2.574(1.91)，2.589 (1.51)，2.620(1.53)，2.633(2.43)，2.643(1.77)，2.662(0.94)，2.672(1.24)，2.685(0.72)， 3.390(0.80)，3.484(0.41)，3.492(0.65)，3.502(0.60)，3.593(0.97)，3.671(0.58)，3.681 (0.64)，3.700(0.63)，3.709(0.46)，3.733(0.41)，3.831(0.41)，3.840(0.70)，3.860(0.72)， 4.020(0.56)，4.189(0.69)，4.210(0.69)，4.323(0.51)，4.329(0.91)，4.472(2.61)，4.484 (4.91)，4.496(2.54)，4.767(0.52)，4.852(16.00)，6.348(0.77)，7.239(1.31)，7.245 (1.45)，7.251(1.51)，7.256(1.74)，7.260(2.09)，7.266(2.12)，7.272(1.95)，7.278(1.93)， 7.368(3.87)，7.377(0.46)，7.391(4.96)，7.413(2.96)，7.431(2.61)，7.436(2.49)，7.448 (2.69)，7.454(2.57)，8.133(0.53).
中间体140
(5RS)-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸盐酸盐(外消旋物)
将(5RS)-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(144mg，400μmol)溶解于1，4-二噁烷(4.0ml，47mmol)中，并加入溶于1，4-二噁烷中的盐酸(1000μl，4.0M，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌65小时并在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，获得165mg (＞100％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝1.46-1.60(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)， 2.05-2.15(m，2H)，3.83(s，3H)4.49(d，1H)，4.85(d，2H)，6.59(s，1H)，6.82(d，1H)， 8.10(d，1H).
1.53(s，2H)，1.83(s，2H)，2.11(br s，5H)，2.63-2.71(m，5H)，3.83(s，3H)，4.49(d， 2H)，4.68(s，1H)，4.66-4.70(m，1H)，4.85(d，2H)，6.04(s，1H)，6.59(s，1H)，6.82(d，1H)，7.32(s，1H)，8.10(d，1H).
中间体141
(5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸：三氟乙酸(外消旋物)
将(5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(365mg，925μmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(710μl，9.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时后，减压除去溶剂。获得454mg(＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.66min；MS(ESIpos)：m/z＝338[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90)，0.008(0.79)，1.111(1.03)，1.157(0.90)，1.175(1.82)，1.193(0.92)，1.228(0.41)，1.391(1.94)，1.474(0.43)，1.488(0.67)，1.508(0.88)，1.522(0.94)，1.535(2.44)，1.550(0.56)，1.790(0.81)，1.802(1.21)， 1.813(1.21)，1.824(1.06)，1.835(1.01)，1.848(0.68)，1.988(3.28)，2.067(1.72)，2.080 (3.10)，2.087(3.19)，2.096(2.97)，2.108(1.57)，2.520(1.36)，2.563(1.66)，2.577(1.26)， 2.609(1.33)，2.620(2.11)，2.631(1.48)，2.650(0.75)，2.661(1.03)，2.673(0.66)，2.690 (0.53)，2.731(2.17)，2.890(2.79)，4.021(0.77)，4.039(0.76)，4.458(2.30)，4.470(4.46)， 4.482(2.24)，4.771(16.00)，5.753(1.45)，7.094(4.56)，7.115(6.97)，7.185(3.46)，7.190 (3.61)，7.206(2.20)，7.211(2.39)，7.298(5.41)，7.303(4.82).
中间体142
(5RS)-2-(3-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸盐酸盐 (外消旋物)
将(5RS)-2-(3-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(150mg，432μmol)溶解于1，4-二噁烷(4.3ml，51mmol)中，并加入溶于1，4-二噁烷中的盐酸(1.1ml，4.0M，4.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌 65小时。再次加入溶于1，4-二噁烷中的盐酸(1.1ml，4.0M，4.3mmol)，并将混合物在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，获得165mg(纯度89％，＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos)：m/z＝292[M+H]+
中间体143
(5RS)-2-(3-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸：三氟乙酸(外消旋物)
将(5RS)-2-(3-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(340mg，947μmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(730μl，9.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得435mg(＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.85)，0.008(1.73)，1.111(1.34)，1.399(3.15)，1.482(0.86)，1.515(1.77)，1.534(5.41)，1.544(1.65)，1.557(1.10)，1.576(0.53)，1.797(1.69)，1.810(2.41)，1.820(2.43)，1.831(2.06)，1.843(1.97)，1.855(1.32)， 1.988(0.50)，2.047(0.43)，2.075(3.45)，2.088(6.07)，2.095(6.31)，2.105(5.87)，2.117 (3.12)，2.328(0.42)，2.524(1.98)，2.569(3.23)，2.583(2.50)，2.613(2.67)，2.626(4.07)， 2.636(2.95)，2.655(1.45)，2.666(2.17)，2.678(1.24)，3.696(0.64)，3.705(0.58)，3.750 (0.42)，3.765(1.85)，4.466(4.47)，4.477(8.57)，4.490(4.32)，4.759(1.51)，4.799 (16.00)，4.805(15.56)，4.845(1.43)，5.398(0.68)，5.753(4.67)，6.789(14.05)，6.809 (6.64)，6.824(4.19)，6.830(3.47)，6.845(4.90)，6.851(4.14)，7.220(6.34)，7.240(8.92)， 7.259(4.69).
中间体144
(5RS)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸：三氟乙酸(外消旋物)
将(5RS)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(388mg，975μmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(750μl，9.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，再次加入三氟乙酸(750μl，9.8mmol)。在40℃下搅拌2小时后，减压除去溶剂。获得 534mg(＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.110(0.81)，1.385(1.82)，1.535(3.66)，1.815(1.57)，2.100(4.20)，2.328(0.90)，2.562(2.17)，2.575(2.21)，2.590(1.50)，2.634(2.53)，2.674(1.98)，4.482(2.72)，4.493(5.55)，4.506(2.60)，4.958(16.00)，7.525(2.56)，7.544(4.75)，7.569(2.81)，7.588(5.17)，7.615(6.53)，7.649(4.29)，7.668(2.58).
中间体145
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸：三氟乙酸(外消旋物)
将(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(150mg，450μmol)溶解于二氯甲烷(3.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(350μl，4.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后再次加入三氟乙酸(350μl，4.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得170mg(理论值的97％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.36min；MS(ESIpos)：m/z＝278[M+H]+
中间体146
(5RS)-3-氧代-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸：三氟乙酸(外消旋物)
将(5RS)-3-氧代-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(280mg，730μmol)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(2.0ml，26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得320mg(理论值的94％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
中间体147
(5RS)-2-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(412mg，1.41mmol)加入THF(14ml)中，并加入溶于水(4.0ml)中的氢氧化锂(169mg，7.05mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得136mg(纯度83％，理论值的29％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝279[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(1.10)，1.174(2.26)，1.181(0.48)，1.192(1.13)，1.356(2.56)，1.405(0.76)，1.499(0.43)，1.513(0.60)，1.526(0.61)，1.541(0.53)，1.797(0.52)，1.809(0.79)，1.820(0.78)，1.831(0.66)，1.842(0.64)，1.908(2.86)， 1.988(4.00)，2.083(1.98)，2.089(2.11)，2.099(2.04)，2.111(1.09)，2.201(1.26)，2.369 (16.00)，2.561(1.03)，2.573(1.03)，2.587(0.81)，2.617(0.84)，2.629(1.39)，2.639 (0.93)，2.659(0.50)，2.670(0.78)，4.020(0.97)，4.038(0.95)，4.426(0.98)，4.441(1.01)， 4.450(1.39)，4.462(2.65)，4.474(1.38)，4.807(0.40)，4.847(6.28)，4.852(6.39)，4.892 (0.41)，6.069(3.43)，6.180(0.58).
中间体148
(5RS)-3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸：三氟乙酸(外消旋物)
将(5RS)-3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(366mg，1.11mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.7ml，22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得442mg(纯度83％，理论值的29％)标题化合物。
LC-MS(方法9)：Rt＝3.31min；MS(ESIpos)：m/z＝275[M+H]+
中间体149
(5RS)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸：三氟乙酸(外消旋物)
将(5RS)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(外消旋物)(390mg，1.02mmol)溶解于二氯甲烷(8ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(3.3ml，43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得445mg(理论值的95％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
中间体150
(5RS)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸：三氟乙酸(外消旋物)
将(5RS)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(490mg，1.34mmol)溶解于二氯甲烷(12ml，190mmol)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.9ml，25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得581mg(纯度94％，理论值的96％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+
中间体151
(5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸：三氟乙酸(外消旋物)
将(5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(414mg，1.12mmol)溶解于二氯甲烷(10ml，160mmol)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.7ml，22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时后，减压除去溶剂。获得516mg(＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝314[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.110(1.14)，1.384(7.34)，1.535(2.17)，1.568(1.23)，1.802(2.23)，1.814(2.29)，1.824(1.91)，2.058(3.54)，2.071(5.97)，2.081(5.66)，2.328(1.63)，2.366(0.97)，2.565(2.91)，2.578(2.97)，2.592(2.34)，2.623(2.46)， 2.635(3.91)，2.646(2.66)，2.675(2.77)，2.710(1.09)，4.438(5.80)，4.451(9.29)，4.463 (5.60)，4.555(2.31)，4.906(1.54)，4.945(15.09)，4.951(16.00)，4.986(2.40)，5.560 (1.09)，6.916(7.37)，6.926(10.03)，6.973(13.74)，6.983(9.74)，7.020(0.63)，7.079 (0.63).
中间体152
(5RS)-2-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(281mg，958μmol)加入THF(5.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(115mg，4.79mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 91.0mg(纯度88％，理论值的30％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝280[M+H]+
中间体153
(5RS)-2-(2-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-(2-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸甲酯(外消旋物)(196mg，650μmol)加入THF(5.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(77.9mg，3.25mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得150mg(理论值的80％) 标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝288[M+H]+
中间体154
(5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(569mg，1.52mmol)加入THF(8.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(183mg，7.62mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得251mg (纯度94％，理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.89)，0.008(2.76)，1.157(2.61)，1.170(1.52)，1.175(5.50)，1.193(2.73)，1.559(1.10)，1.748(1.40)，1.905(1.45)，1.948(1.17)，1.988(10.96)，2.129(1.67)，2.159(1.21)，2.328(0.45)，2.458(0.96)，2.473(1.31)，2.595(2.13)，2.634(1.08)，2.670(0.46)，3.314(0.58)，4.003(0.74)，4.021(2.44)， 4.039(2.45)，4.056(0.80)，4.319(2.46)，4.328(2.44)，4.549(0.88)，4.918(16.00)，7.458 (2.32)，7.480(3.39)，7.506(3.05)，7.587(1.95)，7.600(2.29)，7.678(3.14)，7.696(3.13).
中间体155
(5RS)-2-[2，5-双(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[2，5-双(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(634mg，1.50mmol)加入THF(8.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(179mg，7.48mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得242mg (纯度91％，理论值的36％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝410[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.54)，-0.008(4.55)，0.008(3.70)，0.146(0.50)，1.170(2.38)，1.234(0.54)，1.573(1.56)，1.755(1.93)，1.949(1.55)，1.988(2.59)，2.153(2.28)，2.188(1.65)，2.328(1.13)，2.367(0.71)，2.611(2.68)，2.666(1.51)， 2.710(0.66)，3.313(2.26)，3.405(1.49)，4.038(0.40)，4.324(2.78)，4.746(1.49)，4.911 (2.40)，5.082(16.00)，7.649(8.11)，7.912(3.70)，7.932(6.12)，8.013(7.38)，8.033 (4.99)，8.065(1.22)，8.098(0.71).
中间体156
(5RS)-2-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(231mg，764μmol)加入THF(5.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(91.5mg，3.82mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。将水相浓缩并悬浮于四氢呋喃/乙醇(1/1)中。将固体移出并浓缩滤液以得到产物。获得262mg(＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.19min；MS(ESIpos)：m/z＝288[M]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62)，-0.008(5.32)，0.008(4.64)，0.146(0.68)，1.038(7.69)，1.055(16.00)，1.072(8.00)，1.356(2.60)，1.743(0.97)，1.760 (2.83)，1.776(0.99)，2.090(0.88)，2.328(0.88)，2.366(0.48)，2.561(2.65)，2.620(0.56)， 2.670(0.90)，2.710(0.48)，3.413(3.17)，3.431(8.60)，3.448(8.67)，3.466(3.40)，3.585 (1.73)，3.601(3.05)，3.618(1.62)，4.465(0.59)，4.475(1.11)，4.936(1.69)，8.492(0.70).
中间体157
(5RS)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(202mg，636μmol)加入THF(5.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(76.1mg，3.18mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得45mg (理论值的23％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝305[M]+
中间体158
(5RS)-2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(305mg，791μmol)加入THF(8.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(94.8mg，3.96mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得151 mg(理论值的51％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.34)，0.008(1.63)，1.157(2.20)，1.175(4.44)，1.192(2.26)，1.529(0.44)，1.785(0.53)，1.797(0.50)，1.807(0.43)，1.819(0.43)，1.988(8.02)，2.045(0.43)，2.079(1.23)，2.088(1.19)，2.562(0.66)，2.598(0.58)， 2.610(0.95)，2.620(0.64)，2.650(0.43)，3.869(16.00)，4.002(0.65)，4.020(1.93)，4.038 (1.92)，4.056(0.63)，4.419(0.71)，4.429(0.98)，4.835(7.06)，7.223(1.56)，7.244(1.81)， 7.498(1.32)，7.520(4.16).
中间体159
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(137mg，401μmol)加入THF(3.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(48.1mg，2.01mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 120mg(理论值的91％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
中间体160
(5RS)-2-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(54.0mg，177μmol)加入THF(2.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(21.2mg，884μmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得80.0mg (纯度60％，理论值的93％)标题化合物。
LC-MS(方法9)：Rt＝3.44min；MS(ESIpos)：m/z＝292[M+H]+
中间体161
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(87.0mg，纯度98％，250μmol)加入 THF(2.5ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(29.9mg，1.25mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在室温下减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得67.0mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.92)，0.008(0.91)，1.157(1.12)，1.175(2.28)，1.192(1.13)，1.796(0.45)，1.807(0.50)，1.908(0.74)，1.988(4.27)，2.082(1.22)，2.327(0.41)，2.523(2.15)，2.565(0.61)，2.596(0.54)，2.608(0.89)，2.619(0.60)， 2.648(0.42)，2.669(0.50)，4.002(0.41)，4.021(16.00)，4.038(1.11)，4.457(0.87)，4.468 (1.72)，4.481(0.89)，4.916(3.28)，4.921(3.27)，7.294(1.26)，7.298(1.26)，7.316(1.45)， 7.320(1.49)，7.580(1.84)，7.608(2.57)，8.004(3.39)，13.222(0.63).
中间体162
(5RS)-3-氧代-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(640mg，1.51mmol)加入THF(15ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(181mg，7.56mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在室温下减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得588mg(纯度88％，理论值的84％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝410[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.41)，0.008(1.36)，1.094(1.28)，1.157(4.33)，1.175(8.82)，1.193(4.46)，1.519(0.93)，1.533(1.05)，1.546(1.17)，1.556(1.03)，1.570(0.87)，1.582(0.66)，1.803(0.93)，1.814(1.46)，1.825(1.48)，1.836(1.29)， 1.847(1.23)，1.861(0.85)，1.909(2.18)，1.989(16.00)，2.084(2.29)，2.096(4.23)，2.107 (4.15)，2.120(2.23)，2.520(2.12)，2.562(2.37)，2.577(1.87)，2.589(1.95)，2.604(1.50)， 2.631(1.58)，2.642(2.66)，2.654(1.73)，2.673(1.07)，2.684(1.24)，2.697(0.66)，3.396 (0.92)，4.003(1.25)，4.021(3.77)，4.039(3.73)，4.056(1.23)，4.485(2.76)，4.498(5.49)， 4.509(2.71)，4.654(0.81)，4.936(1.26)，5.001(1.44)，5.059(3.19)，5.099(10.70)，5.126 (10.72)，5.166(3.27)，7.875(2.15)，7.894(4.91)，7.914(3.01)，8.100(3.54)，8.120 (3.11)，8.327(5.27)，8.391(3.58)，8.411(3.46)，13.270(1.29).
中间体163
(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(293mg，750μmol)加入THF(6.0ml) 中，并加入溶于水中的氢氧化锂(89.8mg，3.75mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得243mg(理论值的86％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.175(0.73)，1.988(1.31)，2.079(0.50)，2.091(0.90)，2.101(0.88)，2.107(0.79)，2.558(0.47)，2.610(0.60)，2.621(0.40)，4.466(0.65)，4.479(1.30)，4.491(0.64)，5.151(2.36)，5.155(2.31)，5.753(16.00)，8.487(1.31)，8.491(1.32)，8.903(1.28)，8.905(1.29).
中间体164
(5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(263mg，676μmol)加入THF(5.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(80.9mg，3.38mmol)。在室温下搅拌72小时后，将反应混合物在室温下减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得180mg(理论值的71％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝376[M+H]+
中间体165
(5RS)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(293mg，纯度99％，715μmol)加入THF(7.2ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(85.6mg，3.57mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得85.0mg(理论值的29％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.78)，-0.008(7.90)，0.008(6.70)，0.146(0.88)，1.038(0.50)，1.055(1.00)，1.073(0.50)，1.157(1.52)，1.164(0.90)，1.175(3.06)，1.182(1.88)，1.193(1.64)，1.200(0.90)，1.235(0.48)，1.513(0.96)，1.526(0.98)， 1.819(1.28)，1.829(1.24)，1.839(1.04)，1.851(1.04)，1.908(12.72)，1.988(5.68)，2.102 (3.40)，2.112(3.14)，2.124(1.72)，2.328(0.90)，2.366(0.68)，2.518(3.92)，2.523(3.12)， 2.569(1.76)，2.582(1.78)，2.596(1.36)，2.628(1.36)，2.639(2.16)，2.650(1.68)，2.670 (1.68)，2.679(1.30)，2.692(0.64)，2.710(0.66)，3.431(3.30)，3.449(3.50)，4.003(0.46)， 4.021(1.34)，4.038(1.36)，4.056(0.50)，4.157(0.42)，4.164(0.42)，4.481(2.44)，4.493 (4.72)，4.505(2.42)，4.908(16.00)，7.326(3.02)，7.332(2.84)，7.348(3.62)，7.353 (3.38)，7.531(5.82)，7.536(5.94)，7.545(3.42)，7.549(3.28)，7.566(2.76)，7.570(2.58).
中间体166
(5RS)-2-{[2-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-{[2-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(380mg，1.01mmol)加入THF(10ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(121mg，5.05mmol)。在室温下搅拌3 小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得156mg(理论值的41％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.08)，0.008(0.89)，1.157(2.79)，1.175(5.61)，1.193(2.81)，1.356(0.90)，1.797(0.50)，1.810(0.50)，1.820(0.40)，1.832(0.41)，1.908(0.41)，1.988(10.16)，2.050(0.44)，2.064(0.79)，2.075(1.54)，2.086(1.45)，2.097(0.74)，2.343(0.59)，2.519(1.18)，2.563(0.72)，2.576(0.73)，2.590(0.59)， 2.627(0.71)，2.643(16.00)，2.670(0.82)，2.679(0.57)，4.003(0.80)，4.021(2.41)，4.038 (2.39)，4.056(0.77)，4.431(0.85)，4.441(1.46)，4.455(0.85)，5.162(3.10).
中间体167
(5RS)-2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(259mg，纯度86％，762μmol)加入THF(7.7ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(91.2mg，3.81mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得101mg(纯度90％，理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝279[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.37)，0.008(1.35)，1.157(0.64)，1.175(1.32)，1.192(0.66)，1.812(0.53)，1.823(0.54)，1.834(0.46)，1.845(0.44)，1.908(0.48)，1.988(2.37)，2.071(0.84)，2.084(1.48)，2.093(1.42)，2.100(1.31)，2.113(0.67)， 2.201(16.00)，2.226(0.83)，2.524(0.85)，2.567(0.76)，2.580(0.76)，2.594(0.61)，2.621 (0.61)，2.633(0.96)，2.644(0.67)，2.664(0.43)，2.674(0.56)，4.020(0.57)，4.038(0.55)， 4.455(1.00)，4.467(1.96)，4.479(1.00)，4.495(0.61)，4.509(0.60)，4.636(0.43)，4.973 (4.04)，4.978(4.07)，6.210(0.49)，6.234(3.48).
中间体168
(5RS)-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(184mg，493μmol)加入THF(3.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(59.0mg，2.46mmol)。在室温下搅拌72小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得166mg (理论值的94％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M+H]+
中间体169
(5RS)-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(154mg，413μmol)加入THF(3.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(49.4mg，2.06mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得124mg (理论值的84％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M+H]+
中间体170
(5RS)-3-氧代-2-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(179mg，540μmol)加入THF(5.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(64.7mg，2.70mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得80.0 mg(理论值的47％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.65min；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+
中间体171
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(176mg，纯度74％，446μmol)加入THF(4.5ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(53.4mg，2.23mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。将水相浓缩，并因此获得268mg(纯度 76％，＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法9)：Rt＝3.37min；MS(ESIpos)：m/z＝279[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.54)，-0.008(3.90)，0.146(0.46)，1.592(0.57)，1.705(0.76)，1.857(0.54)，2.119(0.81)，2.166(3.04)，2.329(0.89)，2.368(0.50)，2.452(1.14)，2.670(0.80)，2.712(0.42)，3.041(1.56)，3.407(1.18)，3.815(16.00)，3.839(0.43)，3.851(0.70)，3.924(2.27)，4.152(0.95)，4.672(1.53)，4.688(0.46)，4.710(2.53)，4.758(1.03)，4.815(2.91)，4.854(1.76)，8.345(0.57)，8.360(3.83)， 8.675(0.64)，11.177(0.50).
中间体172
(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)(279mg，783μmol)加入THF(5.0ml) 中，并加入溶于水中的氢氧化锂(93.8mg，3.92mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得180mg(理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
中间体173
(5RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)
首先将(5RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)(181mg，484μmol)加入 THF(3.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(57.9mg，2.42mmol)。在室温下搅拌 72小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得150mg(理论值的86％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸
中间体174
(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)(111mg，273μmol)加入THF(3.0ml) 中，并加入溶于水中的氢氧化锂(32.7mg，1.37mmol)。在室温下搅拌72小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得94.0mg(理论值的88％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝393[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
中间体175
(5RS)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)
首先将(5RS)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)(269mg，688μmol)加入 THF(3.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(82.4mg，3.44mmol)。在室温下搅拌 72小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得100mg(理论值的39％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸
中间体176
(5RS)-3-氧代-2-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)(261mg，788μmol)加入THF(5.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(94.3mg，3.94mmol)。在室温下搅拌72小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 124mg(理论值的50％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+
中间体177
(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)
首先将(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)(216mg，553μmol)加入 THF(4.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(66.2mg，2.76mmol)。在室温下搅拌 72小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得181mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
中间体178
(5RS)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)(275mg，770μmol)加入THF(10ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(92.2mg，3.85mmol)。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 247mg(理论值的94％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
中间体179
(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)(49.5mg，139μmol)加入THF(2.0ml) 中，并加入溶于水中的氢氧化锂(16.6mg，693μmol)。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得45.0mg(理论值的95％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
中间体180
(5RS)-3-氧代-2-(2，4，5-三甲基苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸 (对映异构体1)
首先将(5RS)-3-氧代-2-(2，4，5-三甲基苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)(198mg，601μmol)加入THF(2.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(72.0mg，3.01mmol)。在室温下搅拌72小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得189mg (理论值的99％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-3-氧代-2-(2，4，5-三甲基苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
中间体181
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)
首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸甲酯(对映异构体1)(1.05g，3.48mmol)加入THF(29ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(417mg，17.4mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在室温下与水、1N 盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得733mg(理论值的73％)标题化合物。
替代合成方法：
在室温下，将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(对映异构体1)(2.65g，7.72mmol)溶解于二氯甲烷(45ml)中，并加入三氟乙酸(45ml，580mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。将残余物用二氯甲烷吸收并与水混合。将有机相移出并将水相用二氯甲烷萃取两次。经合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩滤液。获得2.16g (理论值的97％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝288[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.356(0.56)，2.065(0.43)，2.072(0.54)，2.076(0.79)，2.082(0.79)，2.089(0.76)，2.100(0.41)，2.271(8.20)，2.526(0.56)，2.612(0.50)，3.321(0.68)，4.449(0.65)，4.458(1.21)，4.468(0.62)，4.770(2.95)，7.128(16.00).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
中间体182
(5RS)-5-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-5-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(32.0mg，101μmol)加入THF(1.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(12.1mg，507μmol)。在室温下搅拌72小时后，将反应混合物在室温下减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得30.0 mg(理论值的98％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
中间体183
(5RS，7RS)-7-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(150mg，592μmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(289mg，888μmol)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(115mg，622μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。在室温下，将残余物溶解于二氯甲烷(5ml)中，并加入三氟乙酸(2.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。残余物经制备型HPLC纯化(方法10)。将含产物的流分减压浓缩，获得120mg (理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.53)，0.008(0.47)，1.004(3.87)，1.021(4.00)，1.438(0.57)，1.471(0.61)，1.785(0.92)，1.861(0.40)，2.133(0.60)，2.162(0.50)，2.174(0.69)，2.202(0.57)，2.244(0.44)，2.270(10.91)，2.602(0.51)，2.609(0.51)，2.642(0.45)，2.649(0.43)，4.233(0.46)，4.249(0.53)，4.258(0.53)，4.275(0.45)， 4.746(5.02)，4.780(0.47)，4.795(0.45)，7.132(16.00).
中间体184
(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
将(5S，7S)-7-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(383mg，929μmol)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(5.0ml，65 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，减压除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中并用水洗涤。水相用二氯甲烷萃取，用氯化钠饱和并再用二氯甲烷萃取一次。经合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩滤液。获得325mg(理论值的92％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.92)，0.008(2.52)，1.015(15.45)，1.032(15.37)，1.237(0.63)，1.324(0.45)，1.407(3.53)，1.444(1.27)，1.471(2.46)，1.499 (1.90)，1.504(2.44)，1.532(1.40)，1.920(1.12)，1.927(1.22)，1.936(1.30)，1.946(1.16)， 1.954(1.10)，2.181(2.72)，2.209(2.30)，2.221(3.18)，2.250(3.93)，2.265(1.63)，2.282 (1.40)，2.298(1.26)，2.328(0.46)，2.519(2.23)，2.524(2.06)，2.637(2.03)，2.643(2.06)， 2.673(1.93)，2.683(1.64)，3.566(1.59)，3.686(0.42)，4.306(2.98)，4.322(3.48)，4.332 (3.20)，4.348(2.66)，4.835(1.62)，5.016(16.00)，5.040(0.46)，5.754(1.60)，7.899 (2.66)，7.918(9.08)，7.919(8.98)，7.931(5.18)，7.936(4.87)，7.952(1.45)，7.956(1.45)， 8.670(5.04).
中间体185
(5RS，6RS)-6-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-6-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(108mg，328μmol)加入THF(1.5ml)中，并加入溶于水(750μl)中的氢氧化锂(19.6mg，820μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与饱和氯化铵水溶液和1N盐酸水溶液混合。将有机相移出，并将水相用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩滤液。获得95.3mg(纯度67％，理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.88min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
中间体186
(5RS，7RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)2-(4-甲基苄基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(102mg，265μmol)加入THF(1.0ml)中，并加入溶于水(500μl)中的氢氧化锂(15.9mg，663μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷/异丙醇 1/5 混合。将有机相移出，并将水相用二氯甲烷/异丙醇 1/5萃取两次。将水相与1N 盐酸水溶液混合并用二氯甲烷/异丙醇 1/5萃取三次。经合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩滤液。获得98mg(纯度82％，理论值的83％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝356[M+H]+
中间体187
(5RS)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸甲酯(外消旋物)(90.0mg，285μmol)加入THF(3.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(34.2mg，1.43mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在室温下减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得82.0 mg(理论值的95％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.41)，-0.008(3.22)，0.008(2.98)，0.146(0.44)，1.908(1.11)，1.988(0.63)，2.071(0.92)，2.256(9.10)，2.327(0.53)，2.523(1.85)，2.580(0.53)，2.643(0.69)，2.674(0.63)，2.862(1.04)，2.881(2.28)，2.900(1.16)， 3.765(0.63)，3.783(1.52)，3.803(1.33)，3.823(0.53)，4.389(0.63)，4.400(1.22)，4.413 (0.61)，7.084(16.00)，13.178(0.58).
中间体188
(5RS)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)环己基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
向(5RS)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)环己基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(465mg，1.15mmol)于20ml二氯甲烷中的溶液中加入2.0ml(26mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物用3N氢氧化钠溶液调节至pH 3，同时用冰浴冷却并剧烈搅拌，用二氯甲烷/水稀释并萃取。水相再用二氯甲烷萃取两次。将经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。获得327mg(理论值的82％)标题化合物(其为外消旋的顺式/反式混合物)，其原样进行进一步转化。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝348[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.44)，-0.008(12.24)，0.008(10.19)，0.146(1.37)，1.007(1.88)，1.038(2.38)，1.061(1.44)，1.149(2.53)，1.189(2.71)，1.220(2.78)，1.253(1.77)，1.284(0.94)，1.395(6.68)，1.405(3.32)，1.412(2.20)，1.479(7.12)， 1.498(9.86)，1.508(5.85)，1.521(7.22)，1.531(5.74)，1.546(5.89)，1.561(4.66)，1.571 (3.61)，1.586(4.88)，1.595(5.96)，1.605(8.52)，1.617(7.01)，1.624(7.77)，1.643 (10.76)，1.676(4.01)，1.804(3.29)，1.816(3.72)，1.828(4.80)，1.859(3.65)，1.900 (1.95)，2.079(7.58)，2.088(6.79)，2.100(3.68)，2.332(2.09)，2.366(1.91)，2.569(2.93)， 2.583(2.20)，2.619(2.31)，2.630(4.01)，2.642(2.53)，2.670(2.74)，2.710(1.48)，3.289 (7.19)，3.427(2.74)，3.443(2.85)，3.457(3.97)，3.462(4.19)，3.474(4.19)，3.501(1.12)， 3.519(0.98)，3.563(16.00)，3.581(15.67)，3.609(3.14)，3.622(3.61)，3.628(3.40)， 3.642(3.11)，3.678(0.61)，4.412(2.13)，4.424(5.53)，4.435(5.16)，4.447(1.95)，13.170 (3.58).
中间体189
(5RS)-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸(外消旋物)
向(5S)-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(外消旋物)(41.2mg，111μmol)于2.0ml二氯甲烷中的溶液中加入90μl(1.2mmol)三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌5小时。随后，再加入 120μl(1.6mmol)三氟乙酸，并将混合物再搅拌过夜(通过HPLC监测转化情况)。为了进行后处理，将混合物用3N NaOH调节至pH 3，同时用冰浴冷却并剧烈搅拌，用二氯甲烷/水稀释并萃取。水相再用二氯甲烷萃取两次。将经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压干燥。以此方式，获得30.5 mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.97)，-0.008(16.00)，0.008(14.35)，0.146(1.78)，1.227(3.20)，1.396(2.42)，1.515(1.65)，1.694(4.48)，1.806(4.07)，1.975(2.74)，2.085(5.12)，2.327(1.51)，2.366(1.46)，2.558(3.84)，2.571(3.06)，2.634(3.25)， 2.675(2.51)，2.709(1.46)，3.286(9.65)，3.523(12.53)，3.541(12.48)，4.417(3.20)， 4.428(6.13)，4.441(3.25)，5.754(1.60)，13.179(2.88).
中间体190
[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲醇
将2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-甲酸乙酯(1.00g，3.70mmol)溶解于THF(25ml)中，并在-20℃下加入氢化铝锂(1.9ml，2.4M，4.4mmol)。在-20℃下搅拌2小时后，将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，并减压除去THF。残余物与乙酸乙酯和水混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得230mg(理论值的26％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝229[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.86)，-0.008(7.77)，0.008(6.74)，0.146(0.86)，2.328(1.09)，2.367(0.80)，2.524(3.56)，2.671(1.18)，2.711(0.95)，4.852(0.43)，4.876(15.05)，4.890(15.34)，4.923(0.52)，5.824(7.51)，5.838(15.34)，5.852(7.14)，7.791(8.06)，7.801(8.32)，7.811(8.49)，7.822(8.66)，8.679(8.49)，8.684(8.66)， 8.700(8.63)，8.704(8.17)，8.868(16.00)，9.204(7.51)，9.209(7.68)，9.214(7.80)，9.219 (7.23).
中间体191
3-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1，8-萘啶
将[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲醇(46.0mg，202μmol)溶解于二氯甲烷(910μl)中，并在0℃下加入亚硫酰二氯(29μl，400μmol)。将反应混合物在室温下搅拌 2小时，然后减压除去溶剂。获得46.0mg(理论值的93％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.81)，0.008(1.26)，2.330(0.40)，2.521(1.58)，2.526(1.33)，2.672(0.57)，2.712(0.43)，5.126(16.00)，5.177(0.78)，5.756 (1.49)，7.026(0.49)，7.041(0.66)，7.059(0.57)，7.853(3.44)，7.863(3.55)，7.873(3.64)， 7.883(3.67)，8.038(0.42)，8.676(3.22)，8.681(3.30)，8.697(3.06)，8.701(3.04)，8.995 (9.01)，9.278(3.59)，9.283(3.64)，9.288(3.68)，9.293(3.40).
中间体192
1-[1-(溴甲基)环丙基]-4-(三氟甲基)苯
将{1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}甲醇(350mg，1.62mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在0℃下加入N，N-二异丙基乙胺(560μl，3.2mmol)和二溴(三苯基)正膦 (854mg，纯度96％，1.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并再次加入二溴(三苯基)正膦(854mg，纯度96％，1.94mmol)。在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂，和残余物经柱色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯)。将含产物的流分减压浓缩，获得110mg(理论值的23％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.129(1.56)，1.136(1.65)，1.144(4.59)，1.148(5.92)，1.157(3.27)，1.169(1.19)，1.191(1.17)，1.202(3.09)，1.212(5.74)，1.223(1.45)，1.231(1.56)，1.360(1.16)，1.397(5.40)，3.915(16.00)，4.783(0.41)，7.540(4.22)，7.561(5.81)，7.664(5.75)，7.685(4.22).
中间体193
1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷甲酸甲酯
将1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷甲酸(1.00g，5.06mmol)溶解于甲醇(10ml)中，并加入硫酸(54μl，1.0mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得947mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝212[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.394(4.13)，1.405(10.89)，1.414(14.44)，1.422(6.17)，1.461(0.81)，1.484(0.89)，1.521(6.34)，1.530(14.64)，1.539(10.67)，1.550(4.00)，2.732(1.03)，2.892(1.17)，3.314(16.00)，3.798(0.65)，7.384(6.75)，7.404 (7.47)，7.558(7.35)，7.577(8.61)，7.803(5.32)，7.823(9.19)，7.842(4.27).
中间体194
[1-(6-氯吡啶-2-基)环丙基]甲醇
将1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷甲酸甲酯(947mg，4.47mmol)溶解于THF(15ml) 中，并在-78℃下加入氢化铝锂(2.2ml，2.4M，5.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入饱和氯化铵水溶液。减压除去溶剂，并将残余物与乙酸乙酯和水混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得603mg(纯度92％，理论值的68％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝184[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.918(3.81)，0.928(11.67)，0.933(14.82)，0.980(0.54)，1.021(0.57)，1.058(5.57)，1.066(13.62)，1.072(13.58)，1.082(4.20)，1.358(0.67)，1.663(3.18)，3.718(15.53)，3.732(16.00)，4.787(4.36)，4.800(8.73)，4.814(4.16)，7.229(5.90)，7.248(6.45)，7.495(6.83)，7.515(8.03)，7.695(0.49)，7.725(3.88)，7.744(6.81)，7.764(3.12)，7.853(0.40)，9.297(0.99).
中间体195
2-[1-(溴甲基)环丙基]-6-氯吡啶
将[1-(6-氯吡啶-2-基)环丙基]甲醇(300mg，1.63mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在0℃下加入N，N-二异丙基乙胺(570μl，3.3mmol)和二溴(三苯基)正膦(862 mg，纯度96％，1.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯)。将含产物的流分减压浓缩，获得141mg(理论值的34％)标题化合物。
GC-MS(方法2)：Rt＝5.32min；MS(ESIpos)：m/z＝213[M+H]+
中间体196
6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
将6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(2.50g，11.1mmol)溶解于乙醇(29ml)中，加入硫酸(710μl，13mmol)，并将反应混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得2.24g(纯度88％，理论值的70％)标题化合物并直接进行下一步转化。
中间体197
3-氮杂双环[2.1.1]己烷：三氟乙酸
将2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(70.0mg，382μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(590μl，7.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得标题化合物。该化合物直接进行下一步转化。
中间体198
6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在氩气下，将6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(2.24g，纯度88％，7.77 mmol)和肼甲酸苄基酯(1.42g，8.55mmol)溶解于甲苯(20ml)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿复合物(402mg，389μmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(441mg， 777μmol)和碳酸铯(3.04g，9.33mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，然后加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶；洗脱液：等度，乙酸乙酯/二氯甲烷)。将含产物的流分减压浓缩，获得1.80g(理论值的 60％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
中间体199
6-肼基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
将6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}-3-(三氟乙基)吡啶2-甲酸乙酯(1.80g，4.69mmol)溶解于乙醇(10ml)中，并使用氢化装置进行转化(
Pd/C 10％钯，1bar， 50℃，流速：1ml/min)。获得1.03g(理论值的88％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝250[M+H]+
中间体200
3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯
将6-肼基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(1.11g，4.45mmol)用THF(15ml)吸收，并加入二-1H-咪唑-1-基甲酮(866mg，5.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和二氯甲烷混合，并与饱和氯化钠水溶液混合。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得1.22g(理论值的100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝276[M+H]+
中间体201
(5RS，6RS)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
将3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(1.22g， 4.45mmol)溶解于乙醇(10ml)中，并使用氢化装置进行转化(
Pd/C 10％钯， 1bar，80℃，流速：1ml/min)。获得1.24g(理论值的100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝280[M+H]+
中间体202
6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
在氩气下，将6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(3.00g，12.5mmol)、肼甲酸苄基酯(2.29g，13.8mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(573mg，626μmol)悬浮于甲苯 (60ml)中。加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(694mg，1.25mmol)和碳酸铯(4.90g， 15.0mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，将有机相移出，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经柱色谱法纯化(硅胶；洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 9∶1，0∶1)。将含产物的流分减压浓缩，获得1.87g(纯度86％，理论值的35％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(ESIneg)：m/z＝368[M-H]-
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(1.19)，0.006(0.87)，1.160(2.79)，1.174(5.66)，1.189(2.80)，1.398(1.98)，1.988(10.25)，2.518(0.42)，3.038(0.55)，3.051 (0.56)，3.852(16.00)，4.008(0.77)，4.022(2.29)，4.037(2.24)，4.051(0.73)，4.484 (1.47)，4.496(1.51)，4.998(0.87)，5.036(1.06)，5.085(0.93)，5.125(7.85)，5.134(1.18)， 5.146(1.34)，5.157(0.63)，7.107(0.52)，7.195(0.84)，7.221(0.64)，7.232(0.48)，7.238 (0.48)，7.271(0.56)，7.287(0.79)，7.309(5.08)，7.316(2.18)，7.319(2.37)，7.326(1.95)， 7.340(1.80)，7.364(2.08)，7.380(3.95)，7.394(6.93)，7.409(1.97)，7.416(1.42)，7.422 (1.02)，7.482(1.90)，7.498(2.13)，7.532(0.42)，8.085(2.06)，8.101(1.89)，8.765(2.66)， 8.849(0.45)，9.009(0.47)，9.367(2.77).
中间体203
6-肼基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
在氩气下，将6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.87g，纯度86％，4.35mmol)和钯炭(100mg，10％钯)悬浮于甲醇(100ml)中，并将混合物在室温和氢气气氛(1bar)下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，获得1.09g(纯度75％，理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝236[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：3.849(0.45)，3.875(16.00)，4.491(0.97)，4.590(0.43)，7.244(0.61)，7.260(0.47)，7.277(0.47)，7.291(1.32)，7.308(3.01)，7.326(2.14)，7.956(2.10)，7.975(2.01)，8.058(1.29).
中间体204
3-氧代-8-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
将6-肼基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.09g，纯度75％，3.48mmol)溶解于THF(30ml)中，并在室温下边搅拌边加入1，1-羰基二咪唑(1.01g，6.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，将有机相移出，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得1.38g (理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝262[M+H]+
中间体205
6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯
将6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸(2.10g，12.2mmol)溶解于吡啶(8.4ml)和叔丁醇(42ml，440mmol)中，并加入4-甲基苯磺酰氯(4.67g，24.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷稀释。将有机相移出，并将水相用二氯甲烷萃取。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得2.50g(＞100％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.552(16.00)，7.901(0.52)，7.920(1.04)，7.959(0.77)，7.978(0.43).
中间体206
6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}-5-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯
在氩气下，将6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯(2.50g，11.0mmol)和肼甲酸苄基酯(3.28g，19.8mmol)溶解于甲苯(50ml)中，并加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿复合物(568mg，549μmol)、碳酸铯(4.29g，13.2mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(609mg，1.10mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，并加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化 (SiO2；洗脱液：等度，乙酸乙酯/环己烷 30/70)。将含产物的流分减压浓缩，获得1.81g(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.91min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.514(16.00)，2.157(1.85)，5.112(1.13)，7.292(0.85)，7.310(1.16)，7.377(0.57)，7.396(0.48)，7.408(0.70)，7.446(0.50)，8.196(0.45)，9.097(0.44).
中间体207
6-肼基-5-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯
首先在氩气下加入钯炭(195mg，10％钯)，然后向其中加入于甲醇(60ml)中的 6-{1-[(苄氧基)羰基]肼基}-5-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯(1.30g，3.64mmol)。将反应混合物在氢气气氛(1bar)和室温下搅拌5小时。将悬浮液用甲醇稀释，经硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。减压除去溶剂，获得837mg(理论值的99％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝224[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.527(16.00)，1.548(1.20)，2.080(4.20)，4.258(1.00)，7.174(0.76)，7.193(0.93)，7.343(0.70)，7.361(0.59)，7.420(0.64).
中间体208
8-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将6-肼基-5-甲基吡啶-2-甲酸叔丁酯(1.18g，5.27mmol)溶解于THF(100ml)中，并在室温下边搅拌边加入1，1-羰基二咪唑(1.03g，6.32mmol)。将反应混合物加热回流1.5小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩，残余物经柱色谱法纯化 (SiO2；洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 70∶30至50∶50)。将含产物的流分减压浓缩，获得800mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.71min；MS(ESIneg)：m/z＝248[M-H]-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.529(16.00)，2.245(3.28)，6.683(0.78)，6.700(0.88)，6.940(0.50)，6.943(0.51)，6.957(0.46)，6.960(0.46)，12.505(0.46).
中间体209
(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (非对映异构体混合物；4种异构体)
将8-甲基-3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(200mg，802 μmol)和钯炭(40mg，10％钯)悬浮于甲醇(12ml)中，并将混合物在室温和氢气气氛(3bar)下搅拌24小时。将反应混合物经硅藻土过滤并用二氯甲烷/甲醇9/1洗涤。将滤液浓缩，残余物与乙酸乙酯搅拌30分钟，然后过滤并浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得150mg(理论值的74％)标题化合物，其为非对映异构体的混合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝254[M]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.184(2.53)，1.201(2.50)，1.396(16.00)，1.409(0.40)，2.096(0.48)，2.103(0.44)，2.108(0.52)，4.363(0.46)，11.396(0.58).
中间体210
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1- c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(150 mg，819μmol)加入乙腈(8.2ml)中。随后加入碳酸铯(400mg，1.23mmol)和4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(231mg，860μmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得318mg(纯度75％，理论值的81％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+
中间体211
(5S)-2-(环丙基甲基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(150 mg，627μmol)加入乙腈(9.0ml)中。随后加入碳酸铯(633mg，1.94mmol)和(溴甲基)环丙烷(130μl，1.4mmol)。在室温下搅拌过周末后，将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得175mg(理论值的95％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝294[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.261(0.23)，0.273(0.89)，0.286(0.95)，0.298(0.30)，0.323(0.07)，0.427(0.26)，0.437(0.75)，0.441(0.75)，0.457(0.80)，0.461(0.73)，0.472(0.20)，0.527(0.08)，0.545(0.08)，1.055(0.19)，1.072(0.29)，1.091(0.18)， 1.241(0.08)，1.402(16.00)，1.416(1.49)，1.491(0.17)，1.526(0.18)，1.558(0.11)，1.807 (0.21)，1.830(0.18)，1.841(0.19)，1.988(0.08)，2.048(0.56)，2.060(0.53)，2.070(0.37)， 2.082(0.20)，2.089(0.20)，2.097(0.19)，2.500(5.48)，2.565(0.30)，2.578(0.30)，2.592 (0.24)，2.628(0.24)，2.639(0.41)，2.651(0.25)，2.670(0.16)，2.681(0.19)，3.485(1.60)， 3.502(1.57)，4.379(0.39)，4.389(0.43)，4.394(0.55)，4.404(0.39).
中间体212
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(1.07g，3.83mmol)加入乙腈(40ml)中。随后加入碳酸铯(1.87g，5.75mmol)和2-氯-5-(氯甲基)吡啶(652mg，4.02 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物过滤并加入乙酸乙酯。将滤液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 梯度 7/1，0/1)。将含产物的流分减压浓缩，获得604mg(纯度89％，理论值的34％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.67min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.54)，0.008(1.04)，1.164(7.65)，1.182(16.00)，1.194(4.45)，1.199(8.79)，1.212(7.15)，1.229(3.56)，1.305(0.41)，1.398 (0.87)，1.797(0.72)，1.828(0.72)，1.988(0.50)，2.256(0.50)，2.275(1.17)，2.291(1.41)， 2.304(1.85)，2.318(3.16)，2.346(0.60)，2.523(2.04)，2.678(1.08)，2.708(2.69)，2.743 (2.49)，2.760(1.08)，2.768(1.27)，2.778(1.30)，2.808(1.12)，2.881(0.66)，2.887(0.74)， 2.921(0.45)，2.927(0.46)，2.952(0.42)，2.978(1.67)，3.008(1.40)，3.059(0.41)，4.114 (0.58)，4.132(1.58)，4.141(1.19)，4.150(1.82)，4.159(3.29)，4.168(1.29)，4.177(3.81)， 4.191(2.65)，4.196(2.34)，4.208(3.20)，4.215(0.99)，4.226(2.75)，4.235(1.45)，4.243 (0.95)，4.252(1.31)，4.270(0.44)，4.509(0.78)，4.524(0.89)，4.537(0.85)，4.551(0.71)， 4.816(1.74)，4.822(2.13)，4.829(1.91)，4.836(1.64)，4.910(1.22)，4.922(5.15)，4.950 (6.09)，4.959(5.78)，4.999(0.74)，5.754(2.32)，7.521(4.68)，7.541(5.67)，7.713(2.49)， 7.719(2.49)，7.734(2.52)，7.740(2.40)，7.751(0.94)，7.758(0.91)，8.315(2.85)，8.321 (2.72)，8.333(1.28)，8.339(1.26).
中间体213
(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(570mg，2.04mmol)加入乙腈(20ml)中。随后加入碳酸铯(998mg，3.06mmol)和5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(419 mg，2.14mmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 梯度 4/5，1/16)。将含产物的流分减压浓缩，获得809mg(理论值的86％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.17)，0.008(1.20)，1.159(7.54)，1.177(16.00)，1.192(8.78)，1.194(10.17)，1.210(11.69)，1.228(5.67)，1.398(1.08)，1.776(0.63)，1.806(1.30)，1.838(1.33)，1.867(0.70)，1.908(3.87)，1.988(2.50)，2.282(0.98)，2.298(1.11)，2.311(1.39)，2.325(3.55)，2.366(0.86)，2.670(0.70)，2.687(0.82)， 2.717(2.44)，2.746(2.57)，2.777(1.52)，2.787(1.81)，2.817(1.77)，2.890(1.O1)，2.896 (1.24)，2.930(0.63)，2.936(0.70)，2.986(1.71)，3.017(1.46)，4.021(0.60)，4.038(0.60)， 4.117(0.41)，4.135(1.36)，4.144(0.92)，4.152(1.52)，4.161(3.26)，4.176(3.33)，4.181 (4.21)，4.194(3.83)，4.199(3.26)，4.211(3.58)，4.217(1.14)，4.229(2.63)，4.238(1.36)， 4.247(0.82)，4.256(1.27)，4.274(0.41)，4.521(1.33)，4.536(1.55)，4.549(1.52)，4.563 (1.33)，4.831(1.68)，4.838(2.12)，4.853(1.68)，4.931(2.38)，5.036(1.05)，5.048(8.17)， 5.077(5.51)，5.087(5.39)，5.127(0.67)，7.913(1.93)，7.933(12.67)，7.950(2.57)，7.954 (2.63)，7.974(0.82)，8.661(3.58)，8.679(2.53).
中间体214
(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(500mg，纯度83％，1.49mmol) 加入乙腈(15ml)中。随后加入碳酸铯(1.21g，3.72mmol)和4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(420mg，1.56mmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 梯度 7/1， 1/16)。将含产物的流分减压浓缩，获得440mg(理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.92min；MS(ESIpos)：m/z＝457[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.05)，1.157(4.28)，1.170(8.73)，1.175(8.65)，1.187(16.00)，1.192(6.64)，1.205(7.99)，1.210(4.00)，1.228(1.75)，1.398 (2.75)，1.819(0.47)，1.850(0.50)，1.988(13.53)，2.253(0.43)，2.269(0.50)，2.288 (1.23)，2.303(1.42)，2.317(1.87)，2.332(3.90)，2.365(0.95)，2.523(2.37)，2.670(0.46)， 2.696(0.97)，2.709(0.48)，2.726(2.59)，2.762(2.99)，2.798(1.01)，2.828(0.73)，2.908 (0.46)，2.999(2.03)，3.028(1.70)，4.003(1.18)，4.021(3.36)，4.038(3.28)，4.056(1.09)， 4.123(0.48)，4.140(1.43)，4.149(1.10)，4.158(1.74)，4.167(2.84)，4.175(1.44)，4.185 (2.86)，4.192(1.17)，4.199(1.96)，4.216(2.83)，4.226(0.79)，4.234(2.59)，4.243(1.39)， 4.252(0.88)，4.261(1.25)，4.532(0.48)，4.547(0.51)，4.560(0.50)，4.574(0.43)，4.848 (2.48)，4.857(2.20)，5.098(2.28)，5.134(12.28)，7.594(1.95)，7.607(3.49)，7.620 (1.88)，7.638(0.47)，7.650(0.81)，7.663(0.44)，8.581(4.60)，8.593(4.39).
中间体215
(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(239 mg，999μmol)加入乙腈(10ml)。随后，加入碳酸铯(488mg，1.50mmol)和5-(氯甲基)-2-(二氟甲基)吡啶(186mg，1.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入碳酸铯(326mg，999μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得395mg(纯度83％，理论值的86％)标题化合物。 LC-MS(方法3)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
中间体216
(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(100mg，358μmol)加入乙腈(4.0ml)中。随后加入碳酸铯(175mg，537μmol)和5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(67.7mg，376μmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得135mg(理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝423[M+H]+
中间体217
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(100mg，358μmol)加入乙腈(4.0ml)中。随后加入碳酸铯(175mg，537μmol)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶(60.9mg，376 μmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得128mg(纯度 72％，理论值的64％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]+
中间体218
(5S)-2-(4-溴苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(150 mg，627μmol)加入乙腈(8.0ml)中。随后加入碳酸铯(306mg，940μmol)和1-溴-4-(氯甲基)苯(135mg，658μmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得201mg(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.94min；MS(ESIpos)：m/z＝408[M+H]+
中间体219
(5S)-2-(3-溴苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(150 mg，627μmol)加入乙腈(8.0ml)中。随后加入碳酸铯(306mg，940μmol)和1-溴-3-(氯甲基)苯(84μl，660μmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得256mg(理论值的94％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.94min；MS(ESIpos)：m/z＝408[M+H]+
中间体220
(5S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(150 mg，627μmol)加入乙腈(8.0ml)中。随后加入碳酸铯(306mg，940μmol)和4-溴-1-(氯甲基)-2-氟苯(147mg，658μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入4-溴-1-(氯甲基)-2-氟苯(30mg，132μmol)和碳酸铯(41mg，125μmol)，并将混合物再搅拌6小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 梯度 19/1，0/1)。将含产物的流分减压浓缩，获得135mg (理论值的51％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.01min；MS(ESIpos)：m/z＝426[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.174(0.09)，-0.033(0.69)，-0.017(0.63)，0.121(0.08)，1.132(0.07)，1.150(0.14)，1.167(0.07)，1.208(0.08)，1.368(16.00)，1.445 (0.17)，1.480(0.18)，1.773(0.20)，1.795(0.17)，1.807(0.17)，1.963(0.26)，2.029(0.55)， 2.037(0.48)，2.063(0.18)，2.071(0.16)，2.303(0.07)，2.578(0.22)，2.589(0.38)，2.601 (0.24)，2.620(0.13)，2.631(0.19)，2.644(0.16)，3.995(0.06)，4.013(0.06)，4.391(0.38)， 4.406(0.58)，4.416(0.37)，4.785(0.08)，4.826(1.67)，4.867(0.08)，7.187(0.37)，7.208 (0.80)，7.228(0.46)，7.380(0.50)，7.384(0.51)，7.401(0.41)，7.405(0.42)，7.522(0.46)， 7.527(0.43)，7.546(0.47)，7.550(0.44).
中间体221
(5S)-3-氧代-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(异构体1)
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(201 mg，840μmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(410mg，1.26mmol)和5- [(1RS)-1-溴乙基]-2-(三氟甲基)吡啶(320mg，纯度70％，882μmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 梯度 9/1，0/1)。分离后，分离出86.9mg(理论值的24％)异构体1，其首先洗脱出来，和97.7mg(理论值的26％)异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.84min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.21)，-0.024(0.08)，-0.008(1.59)，0.008(1.85)，0.146(0.21)，1.301(16.00)，1.382(0.59)，1.398(0.12)，1.405(0.14)，1.457 (0.14)，1.467(0.17)，1.479(0.16)，1.489(0.16)，1.501(0.17)，1.514(0.13)，1.527(0.10)， 1.686(2.25)，1.703(2.28)，1.820(0.20)，1.831(0.19)，1.842(0.18)，1.852(0.17)，1.864 (0.15)，1.988(0.09)，2.057(0.33)，2.067(0.63)，2.080(0.53)，2.099(0.21)，2.107(0.17)， 2.322(0.23)，2.327(0.35)，2.332(0.25)，2.366(0.30)，2.522(0.88)，2.557(0.36)，2.562 (0.22)，2.572(0.19)，2.587(0.39)，2.602(0.29)，2.614(0.29)，2.627(0.22)，2.665(0.48)， 2.669(0.52)，2.674(0.60)，2.687(0.25)，2.710(0.40)，2.718(0.20)，2.731(0.10)，4.432 (0.37)，4.446(0.62)，4.456(0.38)，5.520(0.13)，5.536(0.46)，5.554(0.46)，5.572(0.14)， 7.906(0.63)，7.927(0.90)，8.015(0.45)，8.019(0.46)，8.040(0.33)，8.699(0.63)，8.703 (0.63).
中间体222
(5S)-3-氧代-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(异构体2)
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(201 mg，840μmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(410mg，1.26mmol)和5- [(1RS)-1-溴乙基]-2-(三氟甲基)吡啶(320mg，纯度70％，882μmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 梯度 9/1，0/1)。分离后，分离出86.9mg(理论值的24％)异构体1，其首先洗脱出来，和97.7mg(理论值的26％)异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.86min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.014(0.28)，1.152(0.06)，1.169(0.13)，1.187(0.06)，1.240(0.07)，1.372(0.22)，1.401(16.00)，1.480(0.16)，1.503(0.17)，1.515 (0.18)，1.529(0.13)，1.557(0.09)，1.680(2.33)，1.698(2.34)，1.809(0.19)，1.820(0.18)， 1.831(0.17)，1.842(0.17)，1.983(0.16)，2.049(0.56)，2.061(0.46)，2.089(0.16)，2.322 (0.06)，2.518(0.24)，2.560(0.34)，2.575(0.24)，2.587(0.25)，2.602(0.20)，2.659(0.23)， 2.670(0.39)，2.682(0.22)，2.712(0.19)，2.724(0.10)，3.093(0.08)，4.399(0.37)，4.414 (0.62)，4.424(0.36)，4.635(0.06)，4.650(0.07)，5.511(0.14)，5.529(0.53)，5.547(0.48)， 5.564(0.14)，7.881(0.67)，7.901(0.90)，8.011(0.48)，8.016(0.48)，8.037(0.36)，8.723 (0.69).
中间体223
(5S)-3-氧代-2-{[顺式/反式-4-(三氟甲基)环己基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；2种异构体)
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(450 mg，1.88mmol)加入乙腈(20ml)中。随后加入碳酸铯(1.90g，5.83mmol)和顺式/反式-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)环己烷(660μl，4.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入顺式/反式-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)环己烷(660μl，4.1mmol) 和碳酸铯(613mg，1.88mmol)，并将混合物搅拌过周末。将反应混合物过滤并加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇 99/1，9/1)。再次进行经硅胶柱色谱法的纯化(硅胶；洗脱液：环己烷/乙酸乙酯 11∶1，1∶2)。将含产物的流分减压浓缩，获得112mg(理论值的14％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.08min；MS(ESIpos)：m/z＝404[M+H]+
中间体224
(5S)-5-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，348μmol)加入二氯甲烷(2.0ml)和DMF(4.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓 3-氧化物六氟磷酸盐(172 mg，452μmol)和N，N-二异丙基乙胺(85μl，490μmol)。搅拌15分钟后，加入(2S)- 吡咯烷-2-基甲醇(41μl，420μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得83.1mg(理论值的64％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.74)，-0.008(16.00)，0.008(12.83)，0.146(1.58)，2.271(2.57)，2.327(2.72)，2.366(2.42)，2.523(7.55)，2.669(2.57)，2.709(2.42)，4.741(1.13)，5.753(3.40)，7.122(1.66).
中间体225
2-[(2S)-1-{[(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 基]羰基}吡咯烷-2-基]-2-氧代乙酸乙酯
将(2S)-2-(乙酰氧基乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(189mg，696μmol)溶解于二氯甲烷(1ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时，然后减压除去挥发性有机化合物。将粗产物(2S)-2-(乙酰氧基乙酰基)吡咯烷直接在下一步骤中进行进一步转化。
将(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸 (100mg，348μmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，并冷却至0℃。加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(64μl，490μmol)，并将混合物在0℃下再搅拌20分钟。将(2S)- 2-(乙酰氧基乙酰基)吡咯烷(粗产物)溶解于二氯甲烷(1ml)中，并在0℃下缓慢滴加到反应混合物中，随后加入N，N-二异丙基乙胺(180μl，1.0mmol)。5分钟后，减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得112mg(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.75)，0.008(1.89)，1.580(0.46)，1.594(0.46)，1.726(0.58)，1.759(0.48)，1.799(0.53)，1.814(0.75)，1.832(0.76)，1.847(0.76)，1.862(0.49)，1.912(0.68)，1.928(1.30)，1.947(1.68)，1.960(1.27)，2.040(1.43)， 2.080(16.00)，2.096(4.78)，2.100(1.50)，2.162(0.56)，2.183(0.63)，2.193(0.66)，2.214 (0.65)，2.269(11.51)，2.323(0.52)，2.327(0.68)，2.366(0.59)，2.518(2.35)，2.523 (2.26)，2.567(1.05)，2.580(0.71)，2.669(0.65)，2.710(0.55)，3.575(0.79)，3.582(0.56)， 3.599(0.99)，3.617(0.43)，3.690(0.46)，3.750(0.45)，3.766(0.94)，3.783(0.53)，3.791 (0.71)，4.545(1.05)，4.559(1.17)，4.566(1.15)，4.581(1.01)，4.733(4.26)，4.766(0.86)， 4.774(0.45)，4.809(4.21)，4.822(5.23)，4.830(1.60)，4.840(0.86)，4.865(1.73)，4.951 (1.12)，4.995(0.62)，7.093(0.92)，7.114(7.45)，7.120(6.87)，7.141(0.89).
中间体226
3-氧代-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯
首先将3-氧代-8-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(50.0mg，191μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(93.6mg，287μmol)和5- (氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(39.3mg，201μmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得86.9mg(纯度77％，理论值的83％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.80min；MS(ESIpos)：m/z＝421[M+H]+
中间体227
2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-8-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
首先将3-氧代-8-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(150 mg，574μmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(281mg，862μmol)和5-氯-2- (氯甲基)-3-氟吡啶(109mg，603μmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度7/1， 0/1)。将含产物的流分减压浓缩，获得87.5mg(理论值的38％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.77min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.63)，-0.008(5.70)，0.008(5.37)，0.146(0.68)，1.157(0.41)，1.175(0.84)，1.398(1.64)，1.988(1.53)，2.327(0.95)，2.670(1.01)，3.847(0.65)，3.901(16.00)，5.334(4.58)，5.338(4.66)，6.984(1.72)，7.001(1.74)，7.780(1.39)，7.798(1.39)，8.146(1.28)，8.151(1.34)，8.170(1.25)，8.175(1.34)， 8.481(1.50)，8.484(1.50).
中间体228
(5RS，8RS)-8-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(33.4mg，132μmol)加入乙腈(5ml)中。随后加入碳酸铯(51.6mg，158μmol)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(25.6mg，138μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入1-(溴甲基)-4-甲基苯(5mg，2.6μmol) 并将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得39.5mg(理论值的79％)标题化合物，其为非对映异构体的混合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.02min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.06)，0.008(0.92)，1.153(0.40)，1.164(2.69)，1.181(2.84)，1.194(0.43)，1.201(0.63)，1.236(0.88)，1.259(0.60)，1.298(0.42)，1.344(0.64)，1.350(0.72)，1.355(1.41)，1.386(16.00)，1.396(3.32)，1.417(0.68)，1.424(0.49)，1.428(0.55)，1.510(0.69)，1.548(0.87)，1.562(0.66)，2.120(0.63)， 2.130(0.54)，2.272(5.05)，2.294(0.49)，2.523(0.91)，4.447(0.54)，4.790(1.10)，4.820 (1.08)，7.129(6.94).
中间体229
(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(503mg，1.98mmol)加入乙腈(20ml)中。随后加入碳酸铯(970mg，2.98mmol)和5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.08mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在回流下搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，并浓缩滤液。获得854mg(纯度90％，理论值的94％)标题化合物，其为非对映异构体的混合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(0.41)，1.177(3.04)，1.194(3.00)，1.367(16.00)，1.548(0.40)，1.988(0.72)，2.135(0.73)，2.145(0.70)，2.154(0.41)，4.466 (0.44)，4.475(0.69)，4.487(0.44)，5.067(1.61)，5.074(1.56)，7.926(1.76)，8.659(0.86).
中间体230
(5S)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(对映异构体1)
在室温下，首先将分子筛(
20.0mg)和[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]硼酸(139mg，836μmol)加入二氯甲烷(2.0ml)中。随后，加入三乙胺(120μl，840μmol)、乙酸铜(II)(85.4mg，460μmol)、(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯(100mg，418μmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氧基(71.8mg，460 μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入于甲醇(50μl)中的 2N氨，然后将反应混合物浓缩。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：环己烷/ 乙酸乙酯 梯度 7/1，0/1)。将含产物的流分减压浓缩，获得53.1mg(理论值的35％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.10min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.24)，0.008(1.17)，1.014(0.21)，1.098(0.22)，1.423(16.00)，1.864(0.17)，1.872(0.18)，2.086(0.17)，2.097(0.45)，2.107 (0.44)，2.120(0.25)，2.134(0.16)，2.141(0.17)，2.323(0.20)，2.327(0.28)，2.332(0.21)， 2.366(0.25)，2.523(1.07)，2.636(0.18)，2.665(0.54)，2.669(0.42)，2.674(0.32)，2.679 (0.38)，2.691(0.28)，2.710(0.37)，2.738(0.21)，2.750(0.37)，2.762(0.24)，2.792(0.17)， 4.502(0.37)，4.511(0.40)，4.517(0.53)，4.526(0.35)，6.753(0.74)，6.789(0.85)，7.121 (0.68)，7.143(1.38)，7.165(0.75)，7.393(0.98)，7.429(0.90)，7.543(0.70)，7.557(0.77)， 7.565(0.75)，7.574(0.30)，7.579(0.67).
中间体231
(5RS，6RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(400mg，纯度62％，888μmol) 加入乙腈(6.2ml)中。随后加入碳酸铯(579mg，1.78mmol)和4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(199mg，933μmol)。在室温下搅拌48小时后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mmx 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得231mg(纯度73％，理论值的42％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.82min；MS(ESIpos)：m/z＝457[M+H]+和Rt＝1.85min； MS(ESIpos)：m/z＝457[M+H]+
中间体232
(5RS，6RS)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(250mg，纯度62％，555μmol) 加入乙腈(3.9ml)中。随后加入碳酸铯(362mg，1.11mmol)和5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(114mg，583μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得131mg(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+和Rt＝1.24min； MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.37)，-0.008(13.25)，0.008(11.69)，0.146(1.37)，1.148(3.00)，1.166(6.37)，1.185(9.50)，1.203(16.00)，1.221(7.63)，1.833 (0.50)，2.018(2.69)，2.036(2.06)，2.052(0.94)，2.327(2.19)，2.366(2.31)，2.523(6.81)， 2.669(2.50)，2.710(3.06)，2.764(1.19)，2.781(1.88)，2.825(0.94)，2.869(0.63)，3.425 (1.00)，4.147(1.44)，4.154(1.56)，4.165(1.62)，4.172(1.62)，4.179(2.50)，4.196(7.44)， 4.214(7.37)，4.232(2.31)，4.648(4.00)，4.662(3.87)，4.815(1.50)，4.829(1.62)，5.010 (0.63)，5.058(9.50)，5.099(0.69)，7.927(14.25)，7.930(11.12)，8.642(1.69)，8.655 (3.81).
中间体233
(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(566mg，2.03mmol)加入乙腈(15ml)中。随后加入碳酸铯(1.32g，4.05mmol)和3，5-二氯-2-(氯甲基)吡啶(418mg，2.13mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得235mg(纯度86％，理论值的23％)标题化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.82min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+和Rt＝2.87min； MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.83)，-0.008(16.00)，0.008(12.50)，0.146(1.68)，1.168(2.67)，1.185(5.56)，1.201(8.91)，1.219(15.85)，1.237(7.62)，1.831 (0.46)，1.850(0.46)，2.013(2.74)，2.028(2.51)，2.045(1.22)，2.073(1.22)，2.327(1.98)， 2.366(2.44)，2.523(5.94)，2.621(0.84)，2.648(1.07)，2.669(3.28)，2.710(2.44)，2.754 (1.98)，2.771(1.07)，2.797(0.99)，3.416(1.07)，4.144(1.30)，4.155(1.30)，4.161(1.37)， 4.178(2.74)，4.195(7.62)，4.213(7.47)，4.231(2.36)，4.616(4.11)，4.629(4.04)，4.805 (1.52)，4.819(1.45)，5.007(1.22)，5.047(7.70)，5.055(6.78)，5.060(8.15)，5.100(1.22)， 8.259(3.28)，8.264(4.11)，8.557(4.27)，8.562(4.11).
中间体234
(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(432mg，1.55mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.01g，3.09mmol)和5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(292mg，1.62mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得235mg(理论值的36％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.95)，-0.008(16.00)，0.008(15.09)，0.146(1.90)，1.164(2.12)，1.182(4.63)，1.198(4.02)，1.216(5.88)，1.234(2.85)，2.005(0.91)，2.020(0.82)，2.037(0.48)，2.073(1.08)，2.327(0.95)，2.366(1.08)，2.523(3.11)， 2.617(0.43)，2.665(1.08)，2.669(1.17)，2.674(1.08)，2.710(1.21)，2.733(0.56)，2.747 (0.82)，2.763(0.61)，2.822(0.43)，4.133(0.48)，4.143(1.08)，4.150(1.17)，4.161(1.17)， 4.168(1.08)，4.175(1.04)，4.192(2.81)，4.210(2.72)，4.228(0.86)，4.607(1.43)，4.620 (1.43)，4.793(1.08)，4.807(1.08)，5.008(2.68)，5.017(2.64)，8.104(1.30)，8.129(1.38)， 8.476(1.86).
中间体235
(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(400mg，1.43mmol)加入乙腈(7.1ml)中。随后加入碳酸铯(934mg，2.87mmol)和5-氯-2-(氯甲基)吡啶(244mg，1.50mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得135mg(理论值的23％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]+和Rt＝1.68min； MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]+
中间体236
(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(300mg，1.18mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(965mg，2.96mmol)和4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(266 mg，1.24mmol)。在60℃下搅拌过夜后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得374mg(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.018(2.06)，1.035(2.12)，1.354(5.48)，1.393(0.48)，1.410(16.00)，1.911(0.98)，2.228(0.46)，2.241(0.62)，2.269(0.49)，2.650 (0.42)，4.303(0.47)，4.313(0.45)，5.067(1.13)，5.079(1.12)，5.133(0.72)，7.619(0.77)， 7.632(0.57)，8.569(0.89)，8.581(0.89).
中间体237
(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(247mg，975μmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(794mg，2.44mmol)和5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(200mg，1.02mmol)。在60℃下搅拌过夜后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得274mg(理论值的68％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.011(2.18)，1.028(2.23)，1.337(5.62)，1.385(0.63)，1.406(16.00)，1.905(1.13)，2.217(0.52)，2.230(0.66)，2.258(0.53)，2.641 (0.48)，4.279(0.40)，4.295(0.47)，4.305(0.45)，5.019(2.49)，5.077(0.86)，7.921(1.40)， 7.931(0.85)，7.936(0.83)，8.667(0.73).
中间体238
(5RS，7RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(300mg，1.18mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(965mg，2.96mmol)和4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(278mg，1.24 mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得327mg(理论值的70％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.09min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.46)，1.011(2.15)，1.027(2.14)，1.348(0.46)，1.381(0.71)，1.411(16.00)，2.186(0.41)，2.214(0.51)，2.227(0.60)，2.255 (0.51)，4.275(0.41)，4.291(0.48)，4.302(0.45)，4.834(1.64)，7.376(0.59)，7.399(0.79)， 7.421(0.44)，7.448(0.45)，7.453(0.42)，7.466(0.45).
中间体239
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(500mg，1.70mmol)加入乙腈(20ml)中。随后加入碳酸铯(1.39g，4.25mmol)和5-氯-2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(355mg，1.79mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩一半并在室温下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得248mg(理论值的36％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.41)，0.146(0.41)，1.183(4.99)，1.201(15.06)，1.217(16.00)，1.234(6.56)，1.780(0.75)，1.810(1.63)，1.841(1.78)，1.871(0.84)，2.296(0.77)，2.324(2.75)，2.336(2.13)，2.366(0.42)，2.670(0.49)，2.686(0.67)，2.716(1.72)，2.740(1.79)，2.753(1.97)，2.770(1.78)，2.780(2.11)，2.810(2.19)， 2.888(1.32)，2.895(1.52)，2.929(0.83)，2.935(0.84)，2.986(1.41)，3.015(1.12)，3.082 (0.72)，4.148(0.92)，4.162(2.00)，4.179(5.57)，4.197(5.43)，4.217(2.69)，4.235(1.82)， 4.245(0.93)，4.253(0.62)，4.262(0.85)，4.531(1.67)，4.546(1.90)，4.559(1.81)，4.573 (1.61)，4.824(1.22)，4.831(1.64)，4.844(1.28)，4.948(11.83)，4.977(9.93)，7.234 (2.72)，7.256(2.91)，7.271(3.45)，7.292(3.70)，7.929(3.74)，7.935(3.92)，7.949(3.59)， 7.956(3.73)，8.579(4.25)，8.584(4.25).
中间体240
(5RS，8RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(300mg，1.18mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(424mg，1.30mmol)和4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(266 mg，1.24mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得456mg(理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.09min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M-H]+
中间体241
(5RS，8RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(300mg，1.18mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(772mg，2.37mmol)和2-氯-4-(氯甲基)-1-氟苯(223mg，1.24 mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得450mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝.08min；MS(ESIpos)：m/z＝340[M-tBu+H]+
中间体242
(5RS，8RS)-2-(2，4-二氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(300mg，1.18mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(772mg，2.37mmol)和1-(氯甲基)-2，4-二氟苯(202mg，1.24 mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得400mg(纯度84％，理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]+
中间体243
(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(110 mg，559μmol)加入乙腈(2.0ml，38mmol)中。随后加入碳酸铯(273mg，838μmol) 和2-氯-4-(氯甲基)-1-氟苯(105mg，587μmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在回流下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 58.5mg(理论值的30％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝340[M+H]+
中间体244
(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(300 mg，1.52mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(744mg，2.28mmol)和1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(382mg，1.60mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在回流下与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得345mg(理论值的64％) 标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15分钟；MS(ESIpos)：m/z＝356[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.196(2.01)，1.212(3.72)，1.226(2.33)，1.502(0.44)，1.530(0.49)，1.802(0.57)，1.826(0.49)，1.835(0.51)，2.078(0.89)，2.093(0.89)，2.120(0.57)，2.131(0.51)，2.139(0.55)，2.147(0.53)，2.328(0.59)，2.562(1.35)， 2.577(0.99)，2.589(0.99)，2.603(0.80)，2.629(0.74)，2.641(1.31)，2.653(0.76)，2.671 (1.02)，2.711(0.51)，2.891(0.42)，3.702(16.00)，4.622(1.08)，4.631(1.23)，4.637 (1.44)，4.647(1.10)，4.960(4.25)，4.965(4.25)，7.101(5.21)，7.519(1.04)，7.538(1.71)， 7.584(0.95)，7.603(2.01)，7.615(2.41)，7.658(1.63)，7.676(0.87).
中间体245
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(187 mg，947μmol)加入乙腈(4.0ml)中。随后加入碳酸铯(463mg，1.42mmol)和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(250mg，1.04mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得185mg(理论值的55％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.560(0.40)，1.827(0.50)，1.841(0.44)，1.851(0.42)，2.083(0.45)，2.092(0.76)，2.106(0.76)，2.126(0.45)，2.135(0.53)，2.147(0.47)，2.155(0.52)，2.163(0.48)，2.559(0.44)，2.575(0.90)，2.589(0.77)，2.601(0.78)， 2.615(0.64)，2.637(0.60)，2.649(1.13)，2.661(0.72)，2.691(0.47)，3.715(16.00)，4.631 (1.05)，4.641(1.16)，4.647(1.36)，4.657(1.01)，5.063(5.88)，7.396(1.64)，7.416(1.71)， 8.223(1.06)，8.228(1.09)，8.243(1.02)，8.249(1.04)，8.935(1.74).
中间体246
(5S)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(200 mg，1.01mmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(364mg，1.12mmol)和3-(氯甲基)-5-甲基-1H-吡唑盐酸盐(178mg，1.06mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μtm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得60.7mg(理论值的21％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝292[M+H]+
中间体247
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(150 mg，761μmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(273mg，837μmol)和3-氯-2- (氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(532mg，纯度40％，799μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 137mg(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
中间体248
(5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(200 mg，1.01mmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(826mg，2.54mmol)和4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯(287mg，1.12mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得370mg(理论值的98％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]+
中间体249
(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(400 mg，2.03mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(991mg，3.04mmol)和5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(511mg，2.13mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 622mg(理论值的79％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
中间体250
(5S)-2-{[6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(200 mg，1.01mmol)加入乙腈中，随后加入碳酸铯(826mg，2.54mmol)和4-(氯甲基)-6- 氟-2-(三氟甲基)喹啉(453mg，纯度62％，1.06mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得59.0mg(理论值的14％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+
中间体251
(5S)-2-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基甲基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(85.5 mg，433μmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(353mg，1.08mmol)和3-(氯甲基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶盐酸盐(115mg，563μmol)。在室温下搅拌过夜并在回流下再搅拌3小时后，将反应混合物冷却并与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得106mg(纯度90％，理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝329[M+H]+
中间体252
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(90.0 mg，456μmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(372mg，1.14mmol)和3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(116mg，593μmol)。将反应混合物在回流下搅拌3小时，在室温下搅拌过夜，然后在回流下再搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得40.9mg(理论值的25％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
中间体253
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并
[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(28.3 mg，143μmol)加入乙腈(3.0ml)中。随后加入碳酸铯(187mg，574μmol)和3-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1，8-萘啶(46.0mg，187μmol)。在回流下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温并与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得9.70mg(理论值的17％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝408[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.26)，0.008(1.74)，1.572(0.46)，1.832(0.55)，1.843(0.53)，1.857(0.48)，1.867(0.48)，2.111(0.58)，2.135(1.21)，2.144(0.85)，2.152(0.66)，2.164(0.53)，2.172(0.55)，2.179(0.48)，2.327(0.61)，2.366(0.52)， 2.523(2.03)，2.561(0.52)，2.589(0.90)，2.604(0.78)，2.616(0.79)，2.630(0.66)，2.656 (0.65)，2.667(1.51)，2.679(0.84)，2.709(0.92)，3.732(16.00)，4.672(1.05)，4.682 (1.15)，4.688(1.44)，4.697(1.01(，5.239(5.10)，7.818(1.42)，7.828(1.44)，7.838(1.45)， 7.849(1.49)，8.434(3.29)，8.583(1.49)，8.588(1.59)，8.604(1.46)，8.609(1.43)，9.248 (1.43)，9.253(1.53)，9.258(1.53)，9.263(1.42).
中间体254
(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (1.33g，5.55mmol)加入乙腈(30ml)中。随后加入碳酸铯(4.52g，13.9mmol)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(963mg，6.11mmol)和碘化钠(5.00mg，0.03mmol)。搅拌4天后，将反应混合物在室温下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得751mg(理论值的37％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.385(16.00)，2.048(0.54)，2.058(0.48)，2.525(0.41)，3.825(6.81)，4.424(0.60)，4.791(2.68)，6.785(0.78)，6.807(0.84)，7.574(0.51)，7.580(0.52)，7.595(0.49)，7.602(0.50)，8.074(0.67)，8.080(0.65).
中间体255
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]
吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300 mg，1.25mmol)加入乙腈(4.1ml)中。随后加入碳酸铯(1.02g，3.13mmol)和2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪(259mg，1.32mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得111mg(理论值的22％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESIneg)：m/z＝457[M-tBu+H]+
中间体256
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(970 mg，4.05mmol)加入乙腈(20ml)中。随后加入碳酸铯(3.30g，10.1mmol)和4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(978mg，纯度93％，4.26mmol)。在回流下搅拌2小时并搅拌过夜后，将反应混合物在室温下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得1.37g(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.92min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+
中间体257
(5S)-2-[(1RS)-1-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，2种异构体)
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(200 mg，836μmol)加入乙腈(5.5ml)中。随后加入碳酸铯(681mg，2.09mmol)和1-[(1RS)-1-氯乙基]-4-甲基苯(142mg，919μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得69.8mg(理论值的23％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.322(0.75)，1.341(16.00)，1.587(2.31)，1.605(2.28)，2.048(0.49)，2.059(0.49)，2.266(4.00)，2.518(0.52)，4.407(0.57)，5.271(0.49)，5.288(0.48)，7.111(0.75)，7.131(1.46)，7.173(1.69)，7.193(0.87).
中间体258
(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(250 mg，1.04mmol)加入乙腈(8.0ml)中。随后加入碳酸铯(851mg，2.61mmol)和1-(2- 溴乙基)-4-甲基苯(180μl，1.1mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、 1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得238mg(理论值的64％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.394(16.00)，2.041(0.53)，2.051(0.48)，2.255(4.71)，2.864(0.59)，2.883(1.12)，2.902(0.64)，3.778(0.43)，3.783(0.44)，3.796(0.81)，3.803(0.81)，4.373(0.59)，7.089(6.23).
中间体259
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(991 mg，4.14mmol)加入乙腈(19ml)中。随后加入碳酸铯(1.48g，4.55mmol)和3-氯-2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(1.00g，4.35mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在回流下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得794mg(理论值的42％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M-tBu+H]+
中间体260
(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(120 mg，500μmol)加入乙腈(3.0ml)中。随后加入碳酸铯(408mg，1.25mmol)和1-[1-(溴甲基)环丙基]-4-甲基苯(124mg，550μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 167mg(纯度90％，理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.13min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.752(0.63)，0.772(0.71)，0.977(1.55)，1.157(0.59)，1.175(1.19)，1.192(0.62)，1.344(1.25)，1.378(16.00)，1.405(1.99)，1.417 (0.84)，1.988(2.18)，2.016(0.51)，2.027(0.54)，2.037(0.43)，2.232(4.19)，2.249(0.42)， 2.519(0.47)，3.755(0.54)，3.792(0.96)，3.866(1.00)，3.902(0.51)，4.020(0.51)，4.038 (0.51)，4.322(0.42)，4.333(0.42)，4.337(0.59)，4.347(0.44)，7.025(0.89)，7.045(1.39)， 7.119(1.76)，7.139(1.14).
中间体261
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(208 mg，868μmol)加入乙腈(20ml)中。随后加入碳酸铯(1.13g，3.47mmol)和3-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1，8-萘啶(278mg，1.13mmol)。搅拌48小时后，将反应混合物在室温下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得146mg(理论值的38％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos)：m/z＝450[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.421(16.00)，2.113(0.64)，2.125(0.64)，2.665(0.41)，4.520(0.73)，5.235(1.07)，7.820(0.54)，7.830(0.56)，7.840(0.56)，7.851(0.57)，8.449(1.25)，8.564(0.56)，8.569(0.57)，8.585(0.55)，8.589(0.52)，9.245(0.61)， 9.250(0.64)，9.256(0.63)，9.261(0.57).
中间体262
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(552 mg，2.31mmol)加入乙腈(11ml)中。随后加入碳酸铯(1.13g，3.46mmol)和5-(溴甲基)-2-氯吡啶(500mg，2.42mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得509mg(纯度93％，理论值的56％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
中间体263
(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (1.00g，4.18mmol)加入乙腈(21ml)中。随后加入碳酸铯(2.04g，6.27mmol)和5- (氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(858mg，4.39mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得1.71g(理论值的100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.73min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
中间体264
(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(163 mg，682μmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(555mg，1.70mmol)和3-氯-5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(549mg，纯度30％，716μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得156mg(纯度72％，理论值的38％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M-tBu+H]+
中间体265
(5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(95.0mg，397μmol)加入乙腈(3.0ml)中。随后加入碳酸铯(323mg，992μmol)和3- 氯-2-(2-氯乙基)-5-(三氟甲基)吡啶(113mg，纯度94％，437μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得74.5mg(理论值的42％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.40)，0.008(1.82)，1.389(16.00)，2.034(0.55)，2.619(0.43)，2.669(0.51)，4.058(0.75)，4.077(1.16)，4.094(0.66)，4.361(0.59)，8.407(0.85)，8.871(0.84).
中间体266
(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(400 mg，1.67mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(817mg，2.51mmol)和1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(420mg，1.76mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 581mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.98min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.69)，0.008(0.57)，1.384(16.00)，1.400(0.78)，2.068(0.55)，2.077(0.49)，2.523(0.41)，4.460(0.57)，4.949(1.19)，4.965(1.15)，7.558(0.62)，7.575(0.40)，7.594(0.64)，7.629(0.79)，7.652(0.50).
中间体267
(5S)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(400 mg，1.67mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(572mg，1.76mmol)和1-(氯甲基)-2，4，5-三氟苯(317mg，1.76mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得523 mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.87min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.175(0.64)，1.394(16.00)，1.988(1.17)，2.060(0.65)，2.069(0.65)，2.072(0.65)，2.627(0.44)，4.428(0.44)，4.442(0.62)，4.864(2.33).
中间体268
(5S)2-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(500 mg，2.09mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.70g，5.22mmol)和4-(溴甲基)-1，2-二氟苯(454mg，2.19mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得900mg (纯度78％，理论值的92％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝310[M-tBu+H]+
中间体269
(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(400 mg，1.67mmol)加入乙腈(8.0ml)中。随后加入碳酸铯(1.36g，4.18mmol)和2-氯-4-(氯甲基)-1-(三氟甲基)苯(402mg，1.76mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得190mg(理论值的26％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.12min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+Na]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90)，0.008(0.82)，1.390(16.00)，2.075(0.55)，4.466(0.60)，4.970(1.54)，7.404(0.46)，7.425(0.49)，7.584(0.94)，7.844(0.81)，7.865(0.75).
中间体270
(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(500 mg，2.09mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.70g，5.22mmol)和4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(490mg，2.19mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得600mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝382[M+H]+
中间体271
(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(500 mg，2.09mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.70g，5.22mmol)和4-(氯甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯(466mg，2.19mmol)。搅拌72小时后，将反应混合物在室温下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 707mg(纯度91％，理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M-tBu+H]+
中间体272
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(371 mg，1.55mmol)加入乙腈(7.0ml)中。随后加入碳酸铯(1.11g，3.41mmol)和4-(氯甲基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(348mg，1.63mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得420mg(理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.83min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.228(0.06)，1.359(0.10)，1.388(16.00)，1.471(0.11)，1.484(0.16)，1.497(0.15)，1.506(0.16)，1.518(0.17)，1.531(0.12)，1.545(0.15)，1.815(0.19)，1.825(0.18)，1.837(0.16)，1.849(0.16)，2.068(0.55)，2.081(0.45)， 2.106(0.17)，2.114(0.16)，2.322(0.04)，2.361(0.04)，2.568(0.26)，2.581(0.27)，2.595 (0.21)，2.630(0.21)，2.641(0.36)，2.653(0.23)，2.672(0.13)，2.683(0.17)，2.695(0.09)， 4.447(0.39)，4.461(0.60)，4.471(0.37)，4.942(0.11)，5.083(2.35)，7.596(0.35)，7.609 (0.64)，7.622(0.35)，8.566(0.73)，8.578(0.71).
中间体273
(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(129 mg，541μmol)加入乙腈(3.0ml)中。随后加入碳酸铯(441mg，1.35mmol)和2-[1-(溴甲基)环丙基]-6-氯吡啶(140mg，568μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得224mg(理论值的96％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.94min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(2.03)，1.161(1.97)，1.175(3.58)，1.192(1.29)，1.253(0.99)，1.331(0.71)，1.376(16.00)，1.406(3.62)，1.988(4.27)，2.023 (0.56)，2.036(0.59)，2.046(0.41)，2.520(0.43)，4.020(0.99)，4.038(1.01)，4.056(0.41)， 4.096(2.12)，4.388(0.40)，4.393(0.56)，7.245(0.76)，7.265(0.83)，7.606(0.68)，7.625 (0.99)，7.696(0.72)，7.715(1.13)，7.735(0.49).
中间体274
(5S)-2-{[1-(4-氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(344 mg，1.44mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.17g，3.59mmol)和1-[1-(溴甲基)环丙基]-4-氟苯(346mg，1.51mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 557mg(理论值的100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.04min；MS(ESIpos)：m/z＝388[M+H]+
中间体275
(5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(172 mg，717μmol)加入乙腈(4.8ml)中。随后加入碳酸铯(584mg，1.79mmol)和1-[1-(溴甲基)环丙基]-4-甲氧基苯(190mg，789μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得222mg(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.95min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.699(0.14)，0.724(0.72)，0.743(0.79)，0.766(0.18)，0.839(0.08)，0.931(0.17)，0.949(1.72)，0.971(0.15)，1.219(0.07)，1.354(1.10)，1.380(16.00)，1.512(0.20)，1.537(0.16)，1.780(0.22)，1.802(0.20)，1.814(0.20)，2.019(0.54)，2.030(0.56)，2.040(0.39)，2.327(0.07)，2.469(0.14)，2.525(0.43)， 2.595(0.25)，2.606(0.42)，2.618(0.25)，2.637(0.15)，2.648(0.21)，2.660(0.13)，2.709 (0.06)，3.698(6.61)，3.711(0.51)，3.726(0.56)，3.762(1.00)，3.831(1.00)，3.867(0.53)， 4.286(0.06)，4.319(0.40)，4.334(0.59)，4.344(0.39)，6.776(1.42)，6.798(1.61)，6.818 (0.10)，6.840(0.10)，7.142(1.66)，7.163(1.47)，7.227(0.10)，7.248(0.09).
中间体276
(5S)-2-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(313 mg，1.31mmol)加入乙腈(8.7ml)中。随后加入碳酸铯(1.06g，3.27mmol)和1-[1-(溴甲基)环丙基]-2，4-二氟苯(355mg，1.44mmol)。搅拌72小时后，将反应混合物在室温下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得256mg(理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M-tBu]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.007(0.24)，0.747(0.38)，0.759(1.23)，0.774(0.45)，0.996(0.45)，1.007(1.20)，1.023(0.37)，1.375(16.00)，1.466(0.16)，1.501 (0.17)，1.527(0.11)，1.764(0.19)，1.786(0.17)，1.798(0.16)，2.005(0.56)，2.016(0.45)， 2.433(0.12)，2.448(0.15)，2.460(0.14)，2.475(0.36)，2.563(0.22)，2.575(0.38)，2.586 (0.22)，2.605(0.13)，2.616(0.19)，3.707(0.32)，3.743(1.13)，3.765(1.16)，3.801(0.32)， 4.278(0.39)，4.293(0.62)，4.303(0.37)，6.882(0.18)，6.898(0.37)，6.903(0.38)，6.918 (0.20)，6.924(0.21)，7.082(0.23)，7.089(0.24)，7.111(0.34)，7.133(0.26)，7.138(0.45)， 7.160(0.46)，7.177(0.46)，7.198(0.21).
中间体277
(5S)-3-氧代-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (80.4mg，336μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(274mg，840μmol)和1- [1-(溴甲基)环丙基]-4-(三氟甲基)苯(110mg，纯度94％，370μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得113mg(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝382[M-tBu]+
中间体278
(5S)2-(2，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300 mg，1.25mmol)加入乙腈(8.0ml)中。随后加入碳酸铯(1.02g，3.13mmol)和1-(氯甲基)-2，4-二氟苯(214mg，1.32mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得423mg (理论值的92％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.81min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
中间体279
(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(250 mg，1.04mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(851mg，2.61mmol)和1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯(245mg，1.10mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得370mg (理论值的88％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝326[M-tBu+H]+
中间体280
(5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(664 mg，2.78mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.36g，4.17mmol)和3-氯-5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(560mg，2.92mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得718mg(纯度90％，理论值的59％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
中间体281
(5S)2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(250 mg，1.04mmol)加入乙腈(6.0ml)中。随后加入碳酸铯(851mg，2.61mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(207mg，1.10mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得299mg(理论值的82％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.75min；MS(ESIpos)：m/z＝348[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.334(0.45)，1.392(16.00)，2.057(0.50)，2.067(0.46)，2.073(0.41)，4.435(0.57)，4.823(2.34)，7.143(0.57)，7.165(1.32)，7.188(0.83)，7.276(0.70)，7.290(0.77)，7.298(0.62)，7.312(0.51).
中间体282
(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(266 mg，1.11mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(904mg，2.77mmol)和2-氯-6-(氯甲基)吡啶(189mg，1.17mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得372mg(理论值的92％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(0.09)，0.007(0.09)，0.786(0.01)，0.805(0.03)，0.828(0.02)，0.846(0.04)，0.865(0.02)，1.139(0.04)，1.156(0.65)，1.174(1.28)，1.191(0.66)，1.248(0.07)，1.372(0.24)，1.409(16.00)，1.456(0.05)，1.469(0.08)，1.482(0.12)，1.495(0.17)，1.507(0.16)，1.517(0.17)，1.529(0.18)，1.542(0.13)， 1.556(0.10)，1.566(0.12)，1.823(0.21)，1.832(0.19)，1.844(0.18)，1.856(0.17)，1.867 (0.13)，1.987(2.34)，2.044(0.07)，2.055(0.08)，2.072(0.92)，2.081(0.55)，2.090(0.52)， 2.098(0.37)，2.109(0.21)，2.116(0.19)，2.124(0.17)，2.136(0.06)，2.145(0.05)，2.152 (0.05)，2.160(0.04)，2.327(0.02)，2.365(0.02)，2.573(0.27)，2.585(0.28)，2.599(0.22)， 2.630(0.22)，2.641(0.38)，2.653(0.24)，2.672(0.13)，2.683(0.18)，2.695(0.10)，2.808 (0.01)，4.002(0.19)，4.020(0.56)，4.037(0.55)，4.055(0.18)，4.451(0.39)，4.461(0.41)， 4.465(0.58)，4.475(0.38)，4.737(0.02)，4.771(0.08)，4.872(0.06)，4.915(2.29)，4.957 (0.06)，5.154(0.03)，5.169(0.03)，5.392(0.02)，5.405(0.02)，7.163(0.72)，7.182(0.77)， 7.332(0.02)，7.350(0.02)，7.437(0.62)，7.456(0.69)，7.482(0.03)，7.502(0.03)，7.515 (0.01)，7.558(0.01)，7.577(0.01)，7.842(0.58)，7.861(1.02)，7.881(0.51)，7.904(0.03)， 7.918(0.02).
中间体283
(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(224 mg，1.13mmol)加入乙腈(8.0ml)中。随后加入碳酸铯(923mg，2.83mmol)和1-(2- 氯乙基)-4-氟苯(189mg，1.19mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得221mg (理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝320[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.81)，-0.008(16.00)，0.008(13.92)，0.146(1.74)，1.157(0.60)，1.175(1.34)，1.193(0.74)，1.988(2.48)，2.073(0.80)，2.328(1.81)，2.366(1.21)，2.523(5.29)，2.602(0.54)，2.670(1.94)，2.710(1.27)，2.910(0.54)， 2.929(0.87)，2.947(0.54)，3.677(5.42)，3.687(1.41)，3.808(0.67)，3.826(1.00)，3.844 (0.60)，4.021(0.60)，4.038(0.60)，4.533(0.47)，7.067(0.47)，7.090(1.14)，7.112(0.74)， 7.208(0.67)，7.222(0.74)，7.243(0.54).
中间体284
(5S)2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(100 mg，418μmol)加入乙腈(4.0ml)中。随后加入碳酸铯(272mg，836μmol)和1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(88.2mg，439μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得129mg (纯度90％，理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝304[M-tBu+H]+
中间体285
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300 mg，1.25mmol)加入乙腈(12ml，230mmol)中。随后加入碳酸铯(817mg，2.51mmol) 和5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(237mg，1.32mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得465mg(理论值的95％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
中间体286
(5S)-2-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(275 mg，1.15mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(936mg，2.87mmol)和2-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐(220mg，1.21mmol)。搅拌72小时后，将反应混合物在室温下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得 345mg(理论值的83％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝349[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.156(0.20)，1.174(0.36)，1.191(0.20)，1.353(0.26)，1.408(16.00)，1.487(0.22)，1.499(0.22)，1.510(0.24)，1.521(0.25)，1.534 (0.19)，1.814(0.28)，1.824(0.28)，1.836(0.24)，1.847(0.24)，1.858(0.18)，1.987(0.66)， 2.049(0.18)，2.072(0.93)，2.083(0.69)，2.107(0.24)，2.115(0.20)，2.557(0.30)，2.570 (0.30)，2.584(0.24)，2.617(0.29)，2.628(0.49)，2.639(0.29)，2.670(0.26)，4.440(0.45)， 4.453(0.67)，4.465(0.42)，4.928(1.68)，4.934(1.63)，7.255(0.43)，7.266(0.44)，7.277 (0.49)，7.288(0.46)，7.701(0.26)，7.708(0.25)，7.723(0.49)，7.730(0.47)，7.745(0.24)， 7.752(0.24)，8.513(0.78)，8.519(0.73).
中间体287
(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(250 mg，1.04mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(851mg，2.61mmol)和1-(2-溴乙基)-4-氟苯(223mg，1.10mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得340mg(理论值的83％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝362[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.364(0.43)，1.391(16.00)，1.406(2.02)，1.414(0.60)，2.039(0.72)，2.049(0.64)，2.638(0.44)，2.909(0.64)，2.927(1.21)，2.946(0.68)，3.807(0.87)，3.825(1.29)，3.843(0.76)，4.352(0.47)，4.366(0.64)，4.376(0.41)， 7.062(0.61)，7.084(1.28)，7.106(0.77)，7.219(0.78)，7.233(0.93)，7.240(0.73)，7.254 (0.57).
中间体288
(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300 mg，1.25mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.02g，3.13mmol)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶(213mg，1.32mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物再次与3-氯-5-(氯甲基)吡啶(213mg，1.32mmol)混合并在60℃下搅拌4小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得450mg(理论值的98％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
中间体289
(5S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300 mg，1.25mmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(449mg，1.38mmol)和4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯(294mg，1.32mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得363mg(理论值的76％)标题化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.17min；MS(ESIpos)：m/z＝382[M+H]+
中间体290
(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(200 mg，836μmol)加入乙腈(1.3ml)中。随后加入碳酸铯(545mg，1.67mmol)和2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(138mg，878μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得196mg(理论值的64％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+
中间体291
(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300 mg，1.25mmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(449mg，1.38mmol)和3，5-二氯-2-(氯甲基)吡啶(271mg，1.38mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得260mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
中间体292
(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(250 mg，1.04mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(851mg，2.61mmol)和1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯(170μl，1.1mmol)。搅拌4小时后，将反应混合物在室温下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得369mg (理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.86min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.395(16.00)，1.405(1.18)，1.417(0.64)，2.043(0.56)，2.052(0.51)，2.844(0.59)，2.863(1.09)，2.882(0.63)，3.713(6.85)，3.727(0.83)，3.764(0.44)，3.768(0.48)，3.781(0.80)，3.788(0.83)，3.801(0.41)，4.359(0.41)， 4.373(0.62)，6.827(1.37)，6.848(1.63)，7.113(1.43)，7.135(1.23).
中间体293
(5S)-3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300mg， 1.25mmol)溶解于乙腈(10ml)中，并在室温下加入碳酸铯(1.02g，3.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在50℃下搅拌1小时。加入5-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑(258mg，纯度95％，1.32mmol)，将混合物在50℃下搅拌5小时并在室温下搅拌过夜。再次加入5-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑(94mg，纯度95％，0.48mmol)并将混合物在50℃下搅拌过夜。再次加入5-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑(94mg，纯度95％，0.48mmol)并将混合物在50℃下搅拌5 小时。减压除去溶剂。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得322 mg(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.82min；MS(ESIpos)：m/z＝334[M-tBu]+
中间体294
(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(199 mg，833μmol)加入乙腈(7.0ml)中。随后加入碳酸铯(815mg，2.50mmol)和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(167mg，917μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得203mg(纯度88％，理论值的 56％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝385[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.19)，1.175(0.42)，1.372(16.00)，1.406(0.56)，1.988(0.75)，2.033(0.53)，2.041(0.56)，2.524(0.57)，2.579(0.42)，4.007(0.86)，4.028(5.82)，4.433(0.40)，4.443(0.43)，4.448(0.59)，5.124(1.50)，5.142(1.48)， 7.178(0.58)，7.189(0.61)，7.198(0.64)，7.209(0.62)，8.193(0.63)，8.197(0.64)，8.213 (0.61)，8.217(0.60)，8.546(0.68)，8.550(0.68)，8.557(0.64)，8.561(0.60).
中间体295
(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(258 mg，1.08mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(879mg，2.70mmol)和2-(氯甲基)-3，5-二氟吡啶(218mg，纯度89％，1.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌 4小时，在50℃下搅拌8小时并在室温下搅拌过夜，然后加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得90.1mg(理论值的22％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝312[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.404(16.00)，2.048(0.56)，2.059(0.56)，2.517(0.51)，2.588(0.42)，4.411(0.42)，4.421(0.44)，4.426(0.58)，4.974(0.83)，4.977(0.82)，4.989(0.82)，8.461(0.78)，8.467(0.74).
中间体296
(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(352 mg，1.47mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.20g，3.68mmol)和3-氯-2-(氯甲基)吡啶(262mg，1.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，在50℃下搅拌4小时并在室温下搅拌过夜，然后加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 269mg(纯度88％，理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝311[M+H]+
中间体297
(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(176 mg，737μmol)加入乙腈(5.0ml，95mmol)中。随后加入碳酸铯(601mg，1.84mmol) 和2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(159mg，811μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得256mg(纯度88％，理论值的76％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
中间体298
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300 mg，1.25mmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(817mg，2.51mmol)和2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑(257mg，1.38mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得735mg(纯度66％，理论值的99％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝334[M-tBu+H]+
中间体299
(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(174 mg，725μmol)加入乙腈(3.0ml)中。随后加入碳酸铯(473mg，1.45mmol)和5-(氯甲基)-1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(170mg，798μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得283mg(纯度89％，理论值的84％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M+H]+
中间体300
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300 mg，1.25mmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(817mg，2.51mmol)和5-氯- 2-(氯甲基)吡啶(223mg，1.38mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得450mg (理论值的98％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.61min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
中间体301
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300 mg，1.25mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(817mg，2.51mmol)和4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1，3-噻唑(276mg，纯度96％，1.32mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得500mg(理论值的98％)标题化合物。
中间体302
(5S)-2-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(234 mg，978μmol)加入乙腈(5.0ml)中。随后加入碳酸铯(638mg，1.96mmol)和3-(氯甲基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(204mg，1.03mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得91.0mg(理论值的23％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.75min；MS(ESIpos)：m/z＝402[M+H]+
中间体303
(5S)-2-{[1-苄基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(548 mg，2.29mmol)加入乙腈(20ml)中。随后加入碳酸铯(1.49g，4.58mmol)和1-苄基-3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(728mg，纯度95％，2.52mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得781mg(纯度 76％，理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.12min；MS(ESIpos)：m/z＝478[M+H]+
中间体304
(5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(396 mg，1.66mmol)加入乙腈(6.6ml)中。随后加入碳酸铯(1.08g，3.31mmol)和3-溴-5-(氯甲基)吡啶(376mg，1.82mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得146mg(理论值的22％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.64min；MS(ESIpos)：m/z＝409[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.390(16.00)，2.066(0.53)，2.075(0.53)，2.640(0.40)，4.458(0.61)，4.926(1.27)，4.939(1.25)，7.915(0.87)，8.468(0.83)，8.472(0.90)，8.643(0.71)，8.649(0.75).
中间体305
(5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(309 mg，1.29mmol)加入二氯甲烷(7.3ml)中。随后加入碳酸铯(1.05g，3.23mmol)和5-溴-2-(氯甲基)吡啶(347mg，1.68mmol)。搅拌5小时后，将反应混合物在室温下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得580mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.68min；MS(ESIpos)：m/z＝409[M+H]+
中间体306
(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(645 mg，2.70mmol)加入乙腈(17ml)中。随后加入碳酸铯(2.20g，6.74mmol)和2-氯-1-(4-甲基苯基)乙酮(500mg，2.97mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得605mg(理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
中间体307
(5RS，6RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(231mg，506μmol)加入THF(5.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(48.5 mg，2.02mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N 盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得193mg(理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+
中间体308
(5RS，6RS)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(131mg，299μmol)加入THF(2.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(28.6 mg，1.20mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N 盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得109mg(理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.95)，-0.008(7.81)，0.008(7.27)，0.146(0.98)，1.157(1.55)，1.169(1.23)，1.175(3.42)，1.181(1.45)，1.192(1.68)，1.236(0.82)，1.356(3.51)，1.908(0.79)，1.946(1.11)，1.959(1.33)，1.973(1.23)，1.988(6.67)， 2.061(2.06)，2.075(2.18)，2.097(1.36)，2.112(1.26)，2.183(0.51)，2.328(1.08)，2.366 (1.33)，2.523(3.35)，2.600(0.82)，2.615(0.82)，2.642(1.55)，2.669(2.28)，2.710(1.36)， 2.747(1.20)，2.761(2.34)，2.775(1.30)，2.791(0.82)，2.804(1.26)，2.820(0.66)，3.428 (1.08)，3.439(1.33)，3.452(1.58)，3.463(1.55)，4.002(0.47)，4.020(1.39)，4.038(1.39)， 4.564(5.69)，4.573(5.50)，5.015(1.30)，5.056(8.73)，5.069(7.91)，5.109(1.30)，7.900 (0.66)，7.920(16.00)，8.646(5.88).
中间体309
(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(235mg，535μmol)加入THF(2.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(51.3 mg，2.14mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N 盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得218mg(理论值的99％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.94)，-0.008(13.63)，0.008(8.92)，0.146(0.97)，1.157(0.78)，1.169(0.80)，1.175(1.72)，1.181(1.17)，1.192(0.80)，1.356(2.55)，1.908(0.92)，1.950(0.97)，1.965(1.08)，1.974(1.06)，1.988(3.47)，2.031(0.62)， 2.044(1.61)，2.058(1.72)，2.080(0.97)，2.094(0.83)，2.327(0.80)，2.366(0.85)，2.523 (5.82)，2.574(0.99)，2.603(1.33)，2.619(1.17)，2.643(0.83)，2.670(0.94)，2.710(1.54)， 2.728(1.79)，2.742(1.06)，2.758(0.69)，2.773(1.01)，3.434(1.08)，3.445(1.22)，3.456 (1.20)，4.020(0.64)，4.038(0.62)，4.529(4.25)，4.538(4.11)，5.056(16.00)，8.253 (3.70)，8.258(3.91)，8.553(4.30)，8.558(4.14)，13.919(0.46).
中间体310
(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(235mg，556μmol)加入THF(3.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(53.2 mg，2.22mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N 盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得202mg(理论值的92％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
中间体311
(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(150mg， 371μmol)加入THF(3.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(35.5mg，1.48mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得139mg(理论值的100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
中间体312
(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
将(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体) (375mg，870μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.3ml，17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得422mg(纯度90％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.49)，-0.008(6.45)，0.008(2.97)，0.146(0.43)，1.022(14.53)，1.039(14.32)，1.111(1.07)，1.354(5.64)，1.385(0.49)，1.410(10.08)，1.456(1.36)，1.484(2.44)，1.511(1.83)，1.517(2.24)，1.535(0.60)，1.544 (1.24)，1.912(7.07)，1.932(1.18)，1.939(1.27)，1.949(1.28)，1.966(1.07)，2.195(2.45)， 2.223(2.20)，2.235(3.03)，2.263(3.53)，2.276(1.56)，2.294(1.26)，2.309(1.13)，2.329 (0.54)，2.367(0.46)，2.524(3.54)，2.606(0.40)，2.650(3.07)，2.671(1.00)，2.690(3.64)， 2.696(2.78)，2.711(0.81)，2.966(0.44)，2.987(0.46)，4.316(2.81)，4.332(3.28)，4.342 (3.04)，4.358(2.54)，4.782(1.33)，4.801(1.31)，5.070(16.00)，5.092(1.30)，5.134 (3.28)，5.153(2.60)，5.195(0.93)，5.535(0.63)，5.754(1.36)，6.149(1.64)，7.567(0.74)， 7.580(1.34)，7.599(2.58)，7.612(4.55)，7.625(2.75)，8.548(1.57)，8.564(5.45)，8.576 (5.15).
中间体313
(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
将(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(274mg， 664μmol)溶解于二氯甲烷(8.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.0ml，13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得438mg(理论值的＞ 100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.66min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.46)，0.008(3.92)，0.146(0.46)，1.016(14.93)，1.032(15.11)，1.111(1.31)，1.337(0.57)，1.407(2.26)，1.444(1.19)，1.471(2.41)，1.504(2.44)，1.532(1.43)，1.833(0.54)，1.904(7.33)，1.927(1.28)，1.937(1.34)，1.988(0.61)，2.073(0.93)，2.181(2.59)，2.209(2.18)，2.222(3.05)，2.250(3.80)， 2.266(1.58)，2.283(1.37)，2.298(1.24)，2.329(0.52)，2.367(0.47)，2.524(3.38)，2.638 (2.93)，2.642(2.91)，2.677(2.32)，2.684(2.91)，2.711(0.61)，2.953(0.46)，2.974(0.47)， 4.306(2.84)，4.322(3.29)，4.333(3.06)，4.348(2.60)，4.764(1.36)，4.783(1.34)，5.016 (16.00(，5.083(5.43)，5.754(1.00)，6.132(2.18)，7.889(1.01)，7.899(2.82)，7.909 (3.67)，7.919(10.17)，7.932(5.19)，7.936(5.01)，7.952(1.48)，8.670(4.96).
中间体314
(5RS，7RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
将(5RS，7RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(327mg，827μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.3ml，17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得465mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝340[M+H]+
中间体315
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
将(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(248mg，612μmol)溶解于THF(8.0ml)中，并在0℃下加入乙醇钠(367mg，21％重量，1.13 mmol)。在0℃下搅拌20分钟并在室温下搅拌过夜后，将反应混合物与水、1N 盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得206mg(理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.15分钟；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.11)，0.146(1.07)，1.157(1.49)，1.169(3.71)，1.174(3.55)，1.192(1.45)，1.235(0.59)，1.270(0.59)，1.356(1.21)，1.371(0.50)，1.413(0.52)，1.801(0.42)，1.908(2.00)，1.988(5.04)，2.244(0.83)，2.279(2.20)， 2.295(2.52)，2.308(3.01)，2.327(7.89)，2.366(2.38)，2.675(2.62)，2.705(6.74)，2.730 (6.62)，2.879(0.40)，2.954(0.93)，2.984(4.62)，3.012(3.79)，3.039(0.65)，4.002(0.44)， 4.020(1.25)，4.038(1.19)，4.441(0.42)，4.701(5.49)，4.711(4.94)，4.924(2.18)，4.946 (2.82)，4.965(16.00)，4.976(15.98)，5.016(2.18)，6.578(0.50)，7.240(9.06)，7.261 (9.87)，7.277(0.95)，7.298(0.83)，7.911(5.79)，7.917(6.17)，7.932(5.93)，7.938(6.01)， 8.579(7.32)，8.585(7.57)，13.685(0.99).
中间体316
(5RS，8RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
将(5RS，8RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体) (546mg，1.27mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(2.0ml，25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得474mg(理论值的94％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
中间体317
(5RS，8RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
将(5RS，8RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(450mg，1.14mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.8ml，23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得470mg(纯度79％，理论值的 96％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝340[M+H]+
中间体318
(5RS，8RS)-2-(2，4-二氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
将(5RS，8RS)-2-(2，4-二氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(400mg，1.05mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.6ml，21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得578mg(纯度87％，理论值的 148％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝324[M+H]+
中间体319
(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
将(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(854mg， 2.07mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(10ml，130mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，减压除去溶剂。残余物与水和二氯甲烷混合。将有机相移出，并将水相用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得727mg(理论值的99％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.12)，0.008(1.76)，1.142(0.42)，1.175(15.73)，1.192(16.00)，1.206(1.64)，1.228(2.06)，1.239(1.49)，1.259(0.64)，1.270(0.63)，1.320(0.68)，1.886(1.20)，1.898(1.32)，1.908(1.05)，1.920(1.15)，2.106(0.43)，2.119(1.06)，2.126(1.10)，2.135(1.16)，2.142(1.21)，2.151(2.06)，2.162(3.13)， 2.168(3.21)，2.197(0.61)，2.328(0.44)，2.524(1.33)，2.670(0.41)，2.717(1.01)，2.731 (1.49)，2.747(1.88)，2.763(1.41)，2.778(0.89)，3.568(3.56)，4.501(2.48)，4.507(3.45)， 4.517(2.38)，4.522(2.56)，5.023(1.32)，5.064(6.79)，5.081(6.73)，5.122(1.30)，7.892 (0.60)，7.910(13.13)，7.912(13.01)，7.936(0.51)，8.645(4.58).
中间体320
(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
首先将(5S)-2-(3-氯-4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(58.5mg，172μmol)加入THF(570μl)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(20.6mg，861μmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、 1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得55.0mg(理论值的98％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝326[M+H]+
中间体321
(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸甲酯(336mg，947μmol)溶解于THF(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(113mg，4.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时后，减压除去溶剂。获得218mg(理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
中间体322
(5S)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
首先将(5S)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(275mg，770μmol)加入THF(10ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(92.2mg，3.85mmol)。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得247mg(理论值的94％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
中间体323
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(49.5mg，139μmol)加入THF(2.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(16.6mg，693μmol)。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得45.0mg(理论值的95％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
中间体324
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
首先将(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(175mg，491μmol)加入THF(7.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(58.8mg，2.46mmol)。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得156mg(理论值的93％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
中间体325
(5S)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
首先将(5RS)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(60.0mg，206μmol)加入THF(3.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(24.7mg，1.03mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得38.0mg(理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝278[M+H]+
中间体326
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸
首先将(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(137mg，351μmol)加入THF(2.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(42.0mg，1.75mmol)。在室温下搅拌72小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得107 mg(理论值的81％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
中间体327
(5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸
首先将(5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(370mg，991μmol)加入THF(5.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(119mg，4.96mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在室温下与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得133mg(理论值的 37％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M+H]+
中间体328
(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(442mg，纯度75％，930μmol)加入THF(2.7ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(111mg，4.65mmol)。搅拌72小时后，将反应混合物在室温下与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得316mg(理论值的90％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
替代合成方法：
将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(411mg，1.03mmol)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(1.6ml，21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得798mg(纯度90％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
中间体329
(5S)-2-{[6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
首先将(5S)-2-{[6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(59.0mg，139μmol)加入THF(2.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(16.6mg，695μmol)。在室温下搅拌72小时后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得44.0mg (理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+
中间体330
(5S)-2-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基甲基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
首先将(5S)-2-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基甲基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(109mg，纯度90％，299μmol)加入THF(4.0ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(35.8mg，1.50mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得72.0mg(纯度43％，理论值的33％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝315[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.645(7.08)，2.036(7.44)，2.158(4.32)，2.859(16.00)，3.974(4.21)，4.762(9.00)，7.462(5.14)，8.192(4.78).
中间体331
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
首先将(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[l，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(40.9mg，115μmol)加入THF(3.0ml，37mmol)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(13.7mg，574μmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得35.4mg (理论值的90％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
中间体332
(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸
将(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(761mg，2.11mmol)溶解于二氯甲烷(30ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(3.3ml，42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得1.97g(理论值的97％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝305[M+H]+
中间体333
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.37g，3.29mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(5.1ml，66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得2.07g(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+
中间体334
(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(238mg，665μmol)溶解于二氯甲烷(6.7ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(800μl，10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得325mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.06)，1.111(0.44)，1.228(0.60)，1.534(1.02)，1.805(0.42)，1.816(0.43)，2.066(1.03))，2.072(1.19))，2.082(1.11)，2.094 (0.64)，2.257(9.22)，2.524(0.71)，2.568(0.54)，2.580(0.54)，2.594(0.41)，2.633(0.41)， 2.645(0.71)，2.656(0.54)，2.863(1.16)，2.882(2.43)，2.900(1.28)，3.766(0.67)，3.784 (1.69)，3.804(1.53)，3.824(0.62)，4.390(0.71)，4.402(1.44)，4.415(0.79)，7.084 (16.00)，7.093(1.84).
中间体335
(5S)-2-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(非对映异构体混合物，2种异构体)
将(5S)-2-[(1RS)-1-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(69.8mg，195μmol)溶解于二氯甲烷(2.5ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(300μl，3.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得73.1mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESIneg)：m/z＝300[M-H]-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62)，-0.008(6.44)，0.008(6.37)，0.146(0.65)，1.055(0.44)，1.291(0.56)，1.309(1.08)，1.326(0.54)，1.532(0.71)，1.584(8.87)，1.602(8.75)，1.799(0.87)，1.810(0.79)，1.822(0.73)，1.832(0.73)，2.058(1.44)， 2.070(2.60)，2.081(2.58)，2.267(16.00)，2.280(1.58)，2.327(1.15)，2.366(0.85)，2.561 (1.98)，2.576(1.25)，2.589(1.21)，2.603(0.87)，2.632(0.94)，2.643(1.50)，2.654(1.08)， 2.669(1.40)，2.674(1.37)，2.709(0.87)，4.414(0.56)，4.426(1.52)，4.439(2.79)，4.450 (1.65)，5.251(0.56)，5.268(1.98)，5.286(1.92)，5.303(0.54)，7.109(2.96)，7.129(5.87)， 7.171(6.58)，7.191(3.38).
中间体336
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(794mg，纯度94％，1.72mmol)溶解于二氯甲烷(28 ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(2.7ml，34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时后，减压除去溶剂。获得800mg(纯度78％，理论值的96％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
中间体337
(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(167mg，436μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(670μl，8.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得228mg(纯度83％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.90)，0.008(2.46)，0.708(0.68)，0.729(1.89)，0.756(0.50)，0.783(2.19)，0.806(0.89)，0.978(5.27)，1.110(1.47)，1.175(0.42)，1.378(1.96)，1.406(0.45)，1.535(3.25)，1.782(0.88)，1.988(0.80)，2.051(2.35)， 2.063(2.37)，2.074(1.57)，2.206(0.47)，2.235(16.00)，2.328(0.54)，2.524(2.40)，2.606 (1.64)，2.615(0.98)，2.646(0.76)，2.671(0.54)，3.729(2.03)，3.765(3.10)，3.877(3.00)， 3.913(1.98)，4.363(1.59)，4.374(3.00)，4.387(1.53)，5.754(0.48)，7.024(3.37)，7.044 (5.39)，7.106(6.44)，7.126(3.93)，11.356(0.45).
中间体338
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(146mg，326μmol)溶解于二氯甲烷(7.0ml)中，并在 0℃下加入三氟乙酸(500μl，6.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，再次加入三氟乙酸(500μl，6.5mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后减压除去溶剂。获得252mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝394[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.50)，-0.008(3.97)，0.008(3.74)，0.146(0.43)，1.111(2.70)，1.228(1.92)，1.421(1.89)，1.535(16.00)，1.738(0.70)，1.856 (1.29)，1.890(1.12)，2.073(0.69)，2.147(3.40)，2.160(3.42)，2.329(0.91)，2.367(0.76)， 2.585(2.04)，2.599(1.53)，2.612(1.60)，2.627(1.27)，2.671(3.07)，2.711(1.61)，4.550 (2.27)，4.560(3.95)，4.573(2.30)，5.243(10.56)，7.075(0.58)，7.815(3.47)，7.825 (3.54)，7.835(3.67)，7.846(3.64)，8.380(7.71)，8.549(3.54)，8.554(3.61)，8.570(3.57)， 8.575(3.38)，9.247(3.83)，9.252(4.07)，9.257(3.95)，9.262(3.69).
中间体339
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(509mg，纯度93％，1.30mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(2.0ml，26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得850mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.68)，0.008(2.69)，1.030(0.43)，1.045(0.45)，1.110(0.93)，1.387(0.65)，1.505(1.01)，1.519(1.03)，1.534(2.22)，1.809(1.24)，1.819(1.24)，1.830(1.04)，1.841(0.96)，2.090(3.32)，2.100(3.06)，2.112(1.60)， 2.328(0.73)，2.367(0.65)，2.519(3.99)，2.524(3.96)，2.568(1.63)，2.582(1.27)，2.614 (1.34)，2.626(2.05)，2.636(1.46)，2.656(0.81)，2.666(1.46)，2.669(1.44)，2.710(0.57)， 4.461(2.42)，4.473(4.35)，4.486(2.19)，4.827(0.51)，4.909(16.00)，5.067(0.79)，5.075 (0.79)，5.088(0.82)，5.097(0.79)，5.445(0.78)，7.500(4.15)，7.510(0.76)，7.520(5.05)， 7.703(3.14)，7.709(3.08)，7.723(2.67)，7.730(2.53)，8.309(3.43)，8.314(3.14).
中间体340
(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(156mg，360μmol)溶解于二氯甲烷(3.0ml)中，并在 0℃下加入三氟乙酸(560μl，7.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得156mg(纯度66％，理论值的76％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
中间体341
(5S)-2-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(900mg，纯度78％，1.92mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(3.0ml，38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得590mg(理论值的92％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝310[M+H]+
中间体342
(5S)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸叔丁酯(523mg，1.36mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(2.1ml，27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得 774mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.82)，0.008(0.68)，1.118(6.81)，1.129(0.42)，1.161(2.13)，1.170(0.42)，1.179(4.32)，1.186(0.44)，1.197(2.17)，1.236(1.91)，1.399(0.56)，1.469(0.47)，1.484(1.04)，1.497(1.48)，1.511(1.77)，1.521(2.46)， 1.537(2.89)，1.548(2.11)，1.561(1.23)，1.568(1.17)，1.582(0.67)，1.756(0.53)，1.807 (2.09)，1.820(2.94)，1.830(2.93)，1.841(2.39)，1.852(2.37)，1.914(1.15)，1.990(7.81)， 2.055(0.59)，2.060(0.54)，2.073(1.51)，2.082(3.23)，2.090(5.04)，2.104(8.58)，2.115 (7.88)，2.126(4.11)，2.563(3.78)，2.576(3.69)，2.591(2.87)，2.626(3.11)，2.638(4.92)， 2.648(3.42)，2.668(1.70)，2.679(2.33)，2.690(1.39)，4.008(0.60)，4.025(1.83)，4.043 (1.80)，4.061(0.58)，4.477(5.29)，4.488(10.00)，4.501(5.14)，4.757(1.78)，4.831 (1.52)，4.872(16.00)，4.878(15.58)，4.918(1.43)，7.264(6.52)，7.282(7.05)，7.287 (7.36)，7.291(7.18)，7.304(7.27)，7.308(7.32)，7.313(6.92)，7.331(6.44)，7.523(4.17)， 7.540(4.34)，7.548(5.42)，7.565(5.28)，7.574(4.10)，7.591(3.71)，7.621(1.61)，7.648 (1.44)，7.673(1.15)，7.694(1.09)，7.711(1.06)，7.733(1.00)，7.761(0.87)，7.832(0.71)， 8.138(0.92).
中间体343
(5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(120mg，269μmol)溶解于二氯甲烷(4.0ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(410μl，5.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，再次加入三氟乙酸(300μl，3.9mmol)并将混合物搅拌过夜。然后减压除去溶剂。获得153mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.75)，0.146(0.75)，0.833(0.43)，1.038(0.57)，1.056(1.21)，1.073(0.60)，1.110(2.01)，1.157(0.57)，1.176(0.83)，1.236(1.38)，1.291(3.19)，1.309(6.41)，1.327(3.25)，1.390(1.90)，1.538(2.30)，1.566(1.41)， 1.783(2.07)，1.793(3.13)，1.805(3.02)，1.815(2.61)，1.827(2.53)，2.047(4.51)，2.060 (8.10)，2.076(7.58)，2.089(3.88)，2.328(1.64)，2.366(1.32)，2.522(9.65)，2.563(3.56)， 2.606(3.36)，2.618(5.69)，2.629(3.53)，2.648(1.92)，2.660(3.30)，2.671(3.02)，2.710 (1.35)，3.291(7.47)，3.309(16.00)，3.328(8.53)，3.432(0.63)，3.449(0.69)，4.004 (1.58)，4.022(2.90)，4.039(5.49)，4.057(9.91)，4.081(9.13)，4.099(5.34)，4.116(2.82)， 4.135(1.58)，4.384(6.49)，4.396(12.67)，4.408(6.69)，4.415(4.71)，4.433(4.22)，4.450 (2.56)，4.729(2.82)，8.414(9.91)，8.881(10.08).
中间体344
(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸
将(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(523mg，1.21mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(1.9ml，24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得175mg(理论值的37％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝376[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.69)，0.008(2.18)，0.018(0.56)，0.837(0.57)，1.227(0.51)，1.235(0.42)，1.460(0.42)，1.515(1.26)，1.527(1.23)，1.543(1.10)，1.822(1.58)，1.834(1.53)，1.844(1.29)，1.855(1.31)，2.108(4.38)，2.118(4.15)， 2.130(2.21)，2.328(0.63)，2.366(0.62)，2.524(2.14)，2.558(2.84)，2.573(1.97)，2.586 (2.06)，2.600(1.62)，2.631(1.67)，2.643(2.69)，2.653(1.89)，2.674(1.29)，2.683(1.20)， 2.695(0.72)，2.710(0.63)，4.107(0.72)，4.322(1.38)，4.490(3.29)，4.501(5.97)，4.514 (3.19)，4.588(0.53)，4.973(16.00)，7.391(3.50)，7.412(3.86)，7.561(7.11)，7.835 (6.26)，7.855(5.71).
中间体345
(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸
将(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(707mg，1.70mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(2.6ml，34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得611mg(理论值的96％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M+H]+
中间体346
(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(224mg，554μmol)溶解于二氯甲烷(3.0ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(850μl，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得330mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝349[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.48)，1.113(1.42)，1.143(0.85)，1.164(10.97)，1.176(15.26)，1.194(2.29)，1.231(0.88)，1.278(0.44)，1.299(0.48)，1.379(0.87)，1.450(0.49)，1.468(0.79)，1.485(1.13)，1.499(1.16)，1.513(1.06)，1.536(4.67)，1.545(0.54)，1.600(0.68)，1.762(0.79)，1.770(1.14)，1.779(1.55)，1.793(1.54)， 1.803(1.35)，1.815(1.28)，1.825(1.00)，1.989(5.49)，2.063(4.19)，2.073(4.25)，2.470 (0.72)，2.484(1.00)，2.590(1.40)，2.600(2.51)，2.612(1.97)，2.622(0.54)，2.631(0.82)， 2.642(1.22)，2.654(0.82)，3.784(0.51)，4.005(0.47)，4.023(1.38)，4.040(1.38)，4.058 (0.74)，4.091(16.00)，4.369(0.48)，4.381(0.93)，4.394(0.53)，4.419(2.40)，4.431 (4.64)，4.444(2.31)，7.239(4.53)，7.259(4.97)，7.312(0.46)，7.582(4.49)，7.601(6.06)， 7.696(3.81)，7.716(6.11)，7.735(2.62)，11.361(0.58)，12.173(0.58).
中间体347
(5S)-2-{[1-(4-氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸
将(5S)-2-{[1-(4-氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(557mg，1.44mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(2.2ml，29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得743mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
中间体348
(5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(222mg，555μmol)溶解于二氯甲烷(3.0ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(850μl，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得373mg(纯度70％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.45)，-0.008(3.69)，0.008(3.61)，0.146(0.45)，0.678(1.71)，0.689(1.42)，0.704(5.29)，0.726(1.23)，0.752(5.96)，0.776(2.07)，0.916(1.06)，0.926(0.88)，0.940(3.89)，0.950(14.15)，0.962(3.42)，0.985(0.74)，1.045(0.41)，1.056(0.73)，1.111(5.66)，1.116(0.71)，1.149(0.79)，1.166(1.71)， 1.184(0.73)，1.228(1.91)，1.278(1.68)，1.291(4.42)，1.309(8.19)，1.327(4.14)，1.381 (0.70)，1.507(1.73)，1.520(1.61)，1.535(1.64)，1.568(0.69)，1.737(0.63)，1.775(1.48)， 1.788(2.14)，1.798(2.10)，1.809(1.73)，1.820(1.70)，2.005(0.41)，2.032(2.15)，2.040 (3.48)，2.054(5.96)，2.065(5.63)，2.076(3.11)，2.328(0.71)，2.367(0.51)，2.474(1.41)， 2.524(2.92)，2.558(2.48)，2.599(2.19)，2.611(3.64)，2.622(2.47)，2.641(1.28)，2.652 (1.75)，2.665(1.41)，2.711(0.54)，3.432(0.50)，3.653(0.98)，3.737(8.71)，3.754(1.02)， 3.764(0.54)，3.771(0.63)，3.814(0.58)，3.836(8.44)，3.872(5.20)，4.119(0.45)，4.132 (0.45)，4.137(0.42)，4.357(3.69)，4.369(6.99)，4.381(3.73)，4.397(1.29)，4.415(3.38)， 4.433(3.32)，4.451(1.21)，4.463(0.41)，4.472(0.41)，5.344(2.22)，6.767(1.50)，6.774 (13.78)，6.779(5.45)，6.791(5.03)，6.796(16.00)，7.120(1.81)，7.127(15.91)，7.132 (5.25)，7.144(4.97)，7.149(14.17)，7.156(2.15)，11.357(0.40).
中间体349
(5S)-3-氧代-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-3-氧代-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(113mg，258μmol)溶解于二氯甲烷(1.5ml)中，并在 0℃下加入三氟乙酸(400μl，5.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得115mg(纯度88％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝382[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.78)，0.008(6.17)，0.146(0.86)，0.866(2.35)，0.893(4.18)，0.926(4.29)，0.951(2.69)，1.038(1.78)，1.055(3.61)，1.073(1.88)，1.110(8.13)，1.127(14.72)，1.227(4.55)，1.291(7.84)，1.309(16.00)，1.327(8.00)，1.358(1.25)，1.492(1.75)，1.736(1.44)，1.785(2.20)，1.795(2.14)，1.817(1.83)， 2.052(6.41)，2.064(5.80)，2.327(1.59)，2.366(0.94)，2.465(1.52)，2.601(3.82)，2.612 (2.54)，2.643(1.86)，2.670(1.75)，2.710(0.97)，3.414(0.65)，3.431(1.86)，3.449(1.83)， 3.467(0.71)，3.859(1.78)，3.895(13.78)，3.903(13.73)，3.940(1.96)，4.371(7.48)， 4.382(11.03)，4.396(8.89)，4.415(10.17)，4.433(9.93)，4.451(5.59)，7.438(9.57)， 7.459(12.99)，7.569(13.54)，7.589(10.01).
中间体350
(5S)-2-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(256mg，630μmol)溶解于二氯甲烷(3.7ml)中，并在0℃下加入三氟乙酸(970μl，13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得391mg(纯度81％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+
中间体351
(5S)-2-(2，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-(2，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(443mg，1.21mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.9ml，24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得 530mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝310[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62)，-0.008(6.71)，0.008(4.59)，0.146(0.59)，1.038(0.42)，1.056(0.82)，1.110(1.70)，1.122(0.42)，1.175(0.48)，1.181(0.40)，1.227(0.42)，1.291(6.89)，1.309(13.99)，1.327(6.97)，1.392(1.44)，1.475(1.13)，1.488(1.88)，1.522(2.43)，1.534(3.07)，1.550(1.54)，1.569(0.80)，1.787(2.21)， 1.799(3.27)，1.810(3.22)，1.821(2.85)，1.832(2.72)，1.988(0.80)，2.063(4.96)，2.075 (8.83)，2.084(8.61)，2.092(8.01)，2.104(4.30)，2.328(0.73)，2.367(0.62)，2.570(3.82)， 2.603(3.86)，2.614(5.91)，2.625(4.13)，2.645(2.19)，2.656(2.80)，2.668(2.25)，2.710 (0.82)，3.432(0.44)，3.449(0.44)，4.397(1.83)，4.415(5.54)，4.433(5.58)，4.448(6.82)， 4.460(11.96)，4.473(6.07)，4.517(0.42)，4.783(0.99)，4.805(3.20)，4.844(15.73)， 4.860(16.00)，4.899(3.40)，5.097(1.19)，5.127(1.32)，5.475(1.65)，5.753(0.97)，7.047 (2.49)，7.052(2.65)，7.069(5.60)，7.074(5.92)，7.090(3.24)，7.095(3.35)，7.221(3.60)， 7.227(3.42)，7.246(5.56)，7.251(5.25)，7.271(3.80)，7.277(3.66)，7.290(3.64)，7.307 (4.64)，7.311(7.06)，7.328(6.95)，7.349(3.11).
中间体352
(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(371mg，970μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.5ml，19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得580 mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝326[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.110(1.55)，1.157(0.51)，1.175(1.15)，1.192(0.58)，1.227(0.70)，1.404(1.18)，1.520(1.43)，1.534(1.96)，1.548(1.29)，1.561(0.93)，1.580(0.48)，1.802(1.27)，1.813(1.85)，1.824(1.81)，1.836(1.52)，1.847(1.48)， 1.988(1.90)，2.073(4.52)，2.092(4.73)，2.099(5.07)，2.108(4.79)，2.119(2.69)，2.328 (0.57)，2.366(0.50)，2.585(1.84)，2.617(2.00)，2.628(3.21)，2.639(2.14)，2.659(1.19)， 2.670(2.01)，2.681(0.96)，2.710(0.53)，4.021(0.47)，4.038(0.48)，4.470(3.11)，4.482 (5.98)，4.495(3.09)，4.857(0.87)，4.898(16.00)，4.940(0.98)，5.144(1.15)，5.158 (1.19)，5.398(0.94)，5.504(1.36)，5.753(0.75)，7.190(1.16)，7.196(1.23)，7.211(3.51)， 7.217(3.73)，7.232(2.72)，7.238(2.93)，7.250(4.64)，7.266(4.90)，7.287(2.11)，7.459 (2.87)，7.465(2.85)，7.481(2.93)，7.487(2.91).
中间体353
(5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(718mg，1.82mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(2.8ml，36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得781mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝339[M+H]+
中间体354
(5S)-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(299mg，862μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.3ml，17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时后，减压除去溶剂。获得397 mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝292[M+H]+
中间体355
(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(372mg，1.02mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.6ml，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得554mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+
中间体356
(5S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(129mg，359μmol)溶解于二氯甲烷(3.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(550μl，7.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得 258mg(纯度50％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]+
中间体357
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸
将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(465mg，1.21mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.9ml，24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，再次加入三氟乙酸(0.19ml，2.4mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。然后减压除去溶剂。获得813mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝327[M+H]+
中间体358
(5S)-2-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(345mg，989μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.5ml，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得549mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.42min；MS(ESIpos)：m/z＝293[M+H]+
中间体359
(5S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(363mg，951μmol)溶解于二氯甲烷(8.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸 (1.5ml，19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得454 mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝326[M+H]+
中间体360
(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(450mg，1.23mmol)溶解于二氯甲烷(12ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.9ml，25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得380mg(理论值的100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.5min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+
中间体361
(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯(340mg，941μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.4ml，19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得 484mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝306[M+H]+
中间体362
(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸
将(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(196mg，544μmol)溶解于二氯甲烷中，并在室温下加入三氟乙酸(420μl，5.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，再次加入三氟乙酸 (840μl，11mmol)并将混合物搅拌6小时。然后减压除去溶剂。获得302mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)：m/z＝305[M+H]+
中间体363
(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸
将(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(563mg，1.41mmol)溶解于二氯甲烷(29ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(2.2ml，28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得823mg(纯度72％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.94)，0.008(2.31)，1.110(0.45)，1.228(0.43)，1.341(0.41)，1.412(16.00)，1.522(0.93)，1.535(1.80)，1.796(1.19)，1.807 (1.15)，1.818(1.05)，1.829(1.01)，1.988(0.57)，2.071(2.07)，2.082(3.10)，2.092(2.96)， 2.561(1.34)，2.588(1.36)，2.599(2.22)，2.611(1.52)，2.630(0.75)，2.641(1.00)，2.653 (0.60)，2.671(0.48)，3.914(1.27)，4.438(0.62)，4.453(1.95)，4.466(3.78)，4.478(1.88)， 4.618(0.42)，4.855(1.24)，4.991(1.12)，5.030(8.30)，5.041(9.08)，5.081(1.19)，6.473 (0.41)，8.250(4.12)，8.256(5.12)，8.560(1.18)，8.567(5.22)，8.572(4.55).
中间体364
(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸
将(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(369mg，987μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.5ml，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得489mg(纯度85％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+
中间体365
(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(203mg，纯度88％，465μmol)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(720μl，9.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得284mg(纯度89％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝329[M+H]+
中间体366
(5S)-3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(322mg，826μmol)溶解于二氯甲烷(7.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.3ml，17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得344mg(纯度82％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝334[M+H]+
中间体367
(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(268mg，735μmol)溶解于二氯甲烷(6.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.1ml，15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得409mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.47)，0.008(2.02)，1.111(1.99)，1.228(0.41)，1.415(2.49)，1.513(1.50)，1.535(7.93)，1.551(1.72)，1.564(1.47)，1.577(1.09)，1.592(0.52)，1.787(1.50)，1.798(2.36)，1.809(2.25)，1.820(2.06)，1.831(1.96)， 1.844(1.39)，2.074(3.75)，2.086(6.76)，2.097(6.56)，2.110(3.53)，2.368(0.55)，2.482 (1.65)，2.524(4.66)，2.565(2.75)，2.588(2.68)，2.600(4.31)，2.612(2.90)，2.631(1.42)， 2.641(1.91)，2.654(1.08)，2.672(0.46)，2.712(0.64)，4.458(4.22)，4.470(8.12)，4.482 (4.10)，4.993(3.18)，5.033(15.85)，5.050(16.00)，5.090(3.22)，5.642(0.42)，6.764 (0.71)，7.378(5.76)，7.389(5.97)，7.398(6.17)，7.410(6.32)，7.926(6.28)，7.929(6.34)， 7.946(6.01)，7.949(5.82)，8.468(6.23)，8.472(6.05)，8.480(6.31)，8.483(5.78).
中间体368
(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸
将(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(90.1mg，246μmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(380μl，4.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得103mg(纯度90％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝311[M+H]+
中间体369
(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(256mg，纯度89％，571μmol)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(880μl，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得256mg(纯度85％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
中间体370
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(735mg，纯度66％，1.25mmol)溶解于二氯甲烷 (10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.9ml，25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天后，减压除去溶剂。获得415mg(纯度80％，理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝334[M+H]+
中间体371
(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(283mg，纯度89％，606μmol)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(930μl，12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得400mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝360[M+H]+
中间体372
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(450mg，1.23mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.9ml，25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得380mg(纯度66％，理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+
中间体373
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(500mg，1.24mmol)溶解于二氯甲烷(8.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.9ml，25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得430mg(纯度73％，理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.62min；MS(ESIpos)：m/z＝349[M+H]+
中间体374
(5S)-2-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(92.0mg，229μmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml) 中，并在室温下加入三氟乙酸(350μl，4.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时后，减压除去溶剂。获得79.0mg(纯度70％，理论值的100％)标题化合物。 LC-MS(方法3)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝346[M+H]+
中间体375
(5S)-2-{[1-苄基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{[1-苄基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(781mg，纯度75％，1.23mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(1.9ml，25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时后，再次加入三氟乙酸(1.0ml，12.4mmol)并将反应混合物在40℃下搅拌2小时。然后减压除去溶剂。获得976mg(纯度70％，理论值的＞100％) 标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝422[M+H]+
中间体376
(5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(580mg，1.42mmol)溶解于二氯甲烷(91μl)中，并在室温下加入三氟乙酸(2.2ml，28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得1.01g(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.03)，0.146(1.10)，1.110(0.61)，1.176(0.61)，1.192(0.61)，1.227(0.49)，1.409(2.10)，1.535(2.52)，1.819(2.50)，1.830(2.38)，1.841(2.08)，1.852(2.01)，1.988(0.79)，2.098(6.34)，2.107(6.48)，2.328(1.12)， 2.367(0.79)，2.564(3.17)，2.577(3.13)，2.591(2.47)，2.619(2.64)，2.630(4.34)，2.641 (2.94)，2.661(1.68)，2.671(2.99)，2.711(0.82)，4.473(4.15)，4.485(8.00)，4.498(4.10)， 4.528(0.72)，4.769(4.73)，4.867(2.29)，4.908(15.70)，4.919(16.00)，4.960(2.43)， 5.224(0.98)，5.831(1.91)，7.162(8.61)，7.183(9.17)，7.532(0.89)，7.552(0.98)，8.024 (5.67)，8.030(5.78)，8.045(5.62)，8.051(5.67)，8.102(0.70)，8.117(0.65)，8.654(7.14)， 8.659(7.02)，8.697(0.63).
中间体377
(5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(146mg，357μmol)溶解于二氯甲烷(2.9ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(550μl，7.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得199mg(纯度89％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.87)，0.008(2.73)，1.111(0.85)，1.226(0.54)，1.244(2.70)，1.260(2.67)，1.274(1.67)，1.391(9.28)，1.509(1.14)，1.522(1.13)，1.535(3.08)，1.815(1.43)，1.825(1.40)，1.836(1.22)，1.847(1.20)，2.093(3.51)， 2.100(3.75)，2.109(3.48)，2.121(1.86)，2.328(0.61)，2.524(2.13)，2.568(1.92)，2.581 (1.92)，2.595(1.53)，2.627(1.61)，2.639(2.57)，2.650(1.73)，2.670(1.47)，2.679(1.38)， 2.692(0.70)，4.479(2.53)，4.491(4.87)，4.503(2.51)，4.893(0.40)，4.934(16.00)，4.974 (0.48)，5.839(1.06)，7.703(0.95)，7.893(3.04)，7.897(5.36)，7.903(3.24)，7.919(0.56)， 8.465(5.32)，8.469(5.56)，8.643(4.66)，8.649(4.90)，9.090(0.42).
中间体378
(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(226mg，纯度99％，603μmol)溶解于二氯甲烷(9.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(930μl，12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得190mg(理论值的100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.13)，1.110(1.66)，1.419(0.45)，1.535(2.08)，1.566(0.73)，1.577(0.67)，1.828(0.81)，1.861(0.67)，1.988(0.60)，2.098(1.30)，2.109(2.54)，2.121(2.51)，2.328(0.50)，2.366(0.49)，2.398(16.00)，2.580(1.52)，2.594(1.27)，2.607(1.36)，2.621(1.07)，2.635(1.10)，2.647(1.65)，2.658(1.19)， 2.687(0.71)，2.710(0.63)，4.466(1.43)，4.480(2.76)，4.491(1.53)，5.221(11.53)，7.359 (4.46)，7.380(5.04)，7.912(5.54)，7.933(5.39).
中间体379
(5RS，8RS)-8-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
将(5RS，8RS)-8-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(39.5mg，111μmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(2.0ml，26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。残余物与水和二氯甲烷混合。将有机相移出，并将水相用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得27.2mg(理论值的82％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.03)，0.008(2.37)，0.854(0.43)，1.162(6.13)，1.179(6.09)，1.194(1.00)，1.200(0.78)，1.210(0.80)，1.235(3.03)，1.259(1.66)，1.298(1.05)，1.878(0.53)，1.888(0.41)，1.900(0.43)，2.074(0.43)，2.110(0.53)， 2.141(1.26)，2.148(1.20)，2.245(0.73)，2.271(11.10)，2.327(0.46)，2.518(2.94)，2.523 (2.66)，2.669(0.61)，2.674(0.46)，2.685(0.45)，2.700(0.64)，2.709(0.70)，2.716(0.77)， 2.731(0.58)，4.471(0.92)，4.478(1.27)，4.487(0.82)，4.492(0.88)，4.739(0.98)，4.778 (2.39)，4.825(2.35)，4.864(1.01)，5.754(2.62)，7.105(0.61)，7.127(16.00)，7.145 (0.72).
中间体380
(5S)-2-(环丙基甲基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-(环丙基甲基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(174mg，593μmol)溶解于二氯甲烷(6.0ml)中，并在冰冷却下加入三氟乙酸 (3.0ml，39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得231 mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝238[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.18)，0.262(1.91)，0.274(8.08)，0.285(8.53)，0.297(2.52)，0.313(0.57)，0.427(1.63)，0.438(8.30)，0.442(7.40)，0.458(8.82)，0.475(1.47)，0.488(0.45)，1.034(0.65)，1.039(0.94)，1.051(1.82)，1.059(1.78)， 1.071(2.90)，1.083(1.70)，1.088(1.77)，1.101(0.92)，1.111(3.14)，1.403(1.07)，1.493 (0.71)，1.513(1.50)，1.527(1.76)，1.540(1.95)，1.550(1.73)，1.564(1.44)，1.578(1.34)， 1.590(0.60)，1.806(2.26)，1.817(2.13)，1.828(2.01)，1.839(1.90)，1.852(1.35)，2.060 (3.96)，2.072(7.12)，2.083(6.87)，2.097(3.54)，2.105(1.98)，2.558(4.03)，2.572(2.98)， 2.585(3.06)，2.599(2.54)，2.628(2.55)，2.639(4.08)，2.651(2.76)，2.670(1.62)，2.681 (1.95)，2.693(1.10)，3.482(16.00)，3.499(15.83)，4.377(0.51)，4.409(3.82)，4.422 (7.29)，4.434(3.82)，11.357(0.41).
中间体381
(5S)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸
将(5S)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(150mg，417μmol)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(500μl，6.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得198mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.58)，-0.008(5.47)，0.008(4.55)，0.146(0.64)，1.030(0.46)，1.045(0.49)，1.106(2.56)，1.110(3.05)，1.176(0.43)，1.235(0.52)，1.311(2.50)，1.326(2.02)，1.338(2.38)，1.423(1.31)，1.505(0.82)，1.535(12.52)，1.554(1.92)，1.566(1.80)，1.744(0.46)，1.865(2.23)，1.875(2.20)，1.887(1.98)，1.897(1.86)，1.909(1.40)，2.111(3.66)，2.123(6.38)，2.133(6.11)，2.328(1.16)， 2.367(1.25)，2.524(3.18)，2.625(1.16)，2.640(1.50)，2.652(1.25)，2.668(4.21)，2.683 (2.81)，2.695(2.90)，2.710(3.30)，2.739(2.38)，2.751(3.97)，2.762(2.63)，2.782(1.28)， 2.793(1.83)，2.806(0.95)，4.114(3.30)，4.525(5.50)，4.538(9.65)，4.550(5.16)，5.754 (1.40)，6.751(8.85)，6.788(9.83)，7.121(7.97)，7.143(16.00)，7.166(8.61)，7.384 (11.48)，7.420(10.23)，7.542(8.09)，7.556(9.16)，7.564(8.52)，7.578(7.27).
中间体382
(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(200mg，纯度86％，452μmol)溶解于二氯甲烷(4.5ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(2.0ml，26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时后，减压除去溶剂。获得615mg(纯度25％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝325[M+H]+
中间体383
(5S)-2-(4-溴苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-(4-溴苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(201mg，纯度74％，365μmol)溶解于二氯甲烷(3.7ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(500μl，6.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得268mg(纯度47％，理论值的98％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝352[M+H]+
中间体384
(5S)-2-(3-溴苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-(3-溴苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(256mg，590μmol)溶解于二氯甲烷(4.5ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(500μl，6.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得346mg (纯度59％，理论值的98％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝352[M+H]+
中间体385
(5S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
将(5S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(135mg，317μmol)溶解于二氯甲烷(3.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸 (300μl，3.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得 174mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝370[M+H]+
中间体386
(5S)-3-氧代-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(异构体1)
将(5S)-3-氧代-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(异构体1)(97.0mg，235μmol)溶解于二氯甲烷 (2.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(200μl，2.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得154mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
中间体387
(5S)-3-氧代-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(异构体2)
将(5S)-3-氧代-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(异构体2)(86.0mg，209μmol)溶解于二氯甲烷 (2.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(200μl，2.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得133mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
中间体388
(5S)-3-氧代-2-{[顺式/反式-4-(三氟甲基)环己基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；2种异构体)
将(5S)-3-氧代-2-{[顺式/反式-4-(三氟甲基)环己基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，2种异构体)(112mg，264 μmol)溶解于二氯甲烷(5.0ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(500μl，6.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得153mg(理论值的＞100％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝348[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.53)，-0.008(16.00)，0.008(13.04)，0.147(1.83)，1.030(2.72)，1.110(9.48)，1.191(2.96)，1.249(3.95)，1.395(3.01)，1.491(10.32)，1.535(8.54)，1.685(3.56)，1.828(5.53)，2.079(9.98)，2.328(2.17)，2.366(1.78)，2.524(6.22)，2.569(4.20)，2.583(3.11)，2.631(5.33)，2.670(3.90)，3.457(4.64)， 3.474(4.79)，3.609(5.04)，3.622(5.68)，3.642(4.54)，4.424(8.54)，4.436(8.69)，4.448 (4.00)，4.970(3.75).
中间体389
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1- c][1，2，4]三唑-5-甲酸
首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(243mg，纯度75％，506μmol)加入THF(2.5ml)和水(2.5ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(60.6mg，2.53mmol)。搅拌90分钟后，在室温下，将反应混合物与1N盐酸水溶液混合。将溶剂浓缩，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得264mg (理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝347[M+H]+
中间体390
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(500mg， 1.24mmol)加入THF(10ml)中，并加入乙醇钠(850μl，21％于乙醇中，2.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，并在室温下搅拌过夜。加入水，并将混合物用1N盐酸水溶液酸化。将水相用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得479mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.094(0.28)，1.157(2.06)，1.170(1.54)，1.175(4.26)，1.193(2.09)，1.240(0.19)，1.271(0.24)，1.786(0.19)，1.817(0.21)，1.908(2.01)，1.988(7.50)，2.224(0.42)，2.240(0.55)，2.259(1.12)，2.275(1.16)，2.288(1.30)， 2.304(1.30)，2.319(2.92)，2.352(1.02)，2.667(0.88)，2.696(3.39)，2.720(3.41)，2.749 (0.95)，2.874(0.20)，2.951(0.48)，2.977(2.16)，3.005(1.87)，3.034(0.37)，4.002(0.61)， 4.021(1.81)，4.038(1.78)，4.056(0.60)，4.394(0.20)，4.409(0.23)，4.421(0.22)，4.437 (0.19)，4.689(2.91)，4.700(2.65)，4.921(1.26)，4.948(16.00)，7.507(4.76)，7.515 (0.69)，7.527(5.86)，7.715(3.26)，7.721(3.37)，7.735(3.05)，7.742(3.13)，7.756(0.28)， 8.317(4.42)，8.322(4.42)，8.336(0.48)，13.683(0.28).
中间体391
(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)(480mg，1.10mmol)加入THF(20ml)中，并加入乙醇钠(760μl，21％于乙醇中，2.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟并在室温下搅拌过夜。加入冰水，并将混合物用1N盐酸水溶液酸化。将水相用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得577mg(纯度88％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.57)，0.008(0.56)，1.157(4.39)，1.169(1.76)，1.175(9.00)，1.192(4.46)，1.908(1.38)，1.988(16.00)，2.266(0.42)，2.283 (0.44)，2.296(0.49)，2.311(0.46)，2.328(1.28)，2.366(0.50)，2.524(0.59)，2.675(0.40)， 2.706(1.29)，2.729(1.28)，2.986(0.84)，3.014(0.71)，4.003(1.29)，4.021(3.80)，4.038 (3.75)，4.056(1.23)，4.701(0.89)，4.706(1.09)，4.717(0.99)，5.047(0.49)，5.076(5.23)， 7.900(0.82)，7.920(2.75)，7.933(1.79)，7.937(1.59)，7.954(0.60)，7.958(0.60)，8.659 (1.66).
中间体392
(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(440mg，964μmol)加入THF(5.0ml)和水(5.0ml)中，并加入氢氧化锂(69.3 mg，2.89mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与1N盐酸水溶液混合。将水相用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得372mg (理论值的90％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.91)，-0.008(8.08)，0.008(7.23)，0.146(0.98)，1.106(2.33)，1.110(1.68)，1.157(4.28)，1.175(8.94)，1.193(4.49)，1.236(0.42)，1.839(0.46)，1.908(14.96)，1.988(16.00)，2.239(0.66)，2.254(0.89)，2.273(1.85)，2.289(1.87)，2.303(2.06)，2.319(2.18)，2.337(4.86)，2.367(1.97)，2.523(2.97)， 2.670(1.10)，2.689(1.29)，2.718(5.76)，2.742(5.61)，2.770(1.75)，2.800(0.73)，2.896 (0.48)，2.974(0.81)，2.999(3.66)，3.027(3.18)，3.055(0.71)，3.077(0.89)，4.003(1.29)， 4.021(3.82)，4.038(3.78)，4.056(1.25)，4.417(0.48)，4.432(0.54)，4.444(0.52)，4.459 (0.44)，4.717(4.76)，4.728(4.45)，5.085(1.45)，5.098(2.93)，5.126(12.20)，5.136 (12.34)，5.177(1.39)，5.754(0.75)，7.583(3.57)，7.595(6.94)，7.608(3.91)，7.631 (0.54)，7.644(0.87)，7.658(0.46)，8.562(7.88)，8.574(8.27)，8.589(1.12)，13.733 (0.56).
中间体393
(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(133mg，315μmol)加入THF(1.5ml)和水(1.5ml)中，并加入氢氧化锂(22.6 mg，944μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与1N盐酸水溶液混合。将水相用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得113mg (理论值的91％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
中间体394
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(55.0mg， 136μmol)加入THF(1.0ml)和水(1.0ml)中，并加入氢氧化锂(9.76mg，408μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与1N盐酸水溶液混合。将水相用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得71.7mg(纯度75％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
中间体395
3-氧代-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
首先将3-氧代-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3-二氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(85.0mg，纯度77％，156μmol)加入THF(1.0ml)和水(1.0ml)中，并加入氢氧化锂(7.46mg，311μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与1N盐酸水溶液混合。将水相用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得113mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝407[M+H]+
中间体396
2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-8-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸
首先将2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-8-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(86.0mg，212μmol)加入THF(1.0ml)和水(1.0ml)中，并加入氢氧化锂(10.2mg，425μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与1N 盐酸水溶液混合。将水相用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得85.4mg(理论值的96％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
中间体397
5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]
甲基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将3-氧代-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(110mg，249μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(123mg，324μmol)和N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。搅拌5分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(42.9mg，299μmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇 梯度 1/0，98/2)。将含产物的流分减压浓缩，获得23.0mg(纯度87％，理论值的16％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.71min；MS(ESIpos)：m/z＝496[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.99)，-0.009(8.81)，0.007(7.55)，0.146(0.99)，1.237(0.90)，1.949(0.36)，2.322(1.80)，2.327(2.52)，2.331(1.80)，2.366(0.63)，2.522(5.30)，2.623(0.36)，2.664(2.16)，2.669(2.88)，2.674(2.25)，2.689(16.00)，2.709(0.90)，2.741(0.27)，3.356(1.08)，3.390(0.63)，3.408(0.54)，3.428(0.45)，3.473(0.45)，3.496(0.45)，3.614(0.45)，3.636(0.45)，3.648(0.45)，3.676(0.54)， 3.723(0.45)，3.768(0.27)，3.867(0.36)，3.906(0.63)，3.920(0.54)，3.938(0.36)，3.953 (0.36)，4.482(0.27)，4.497(0.27)，5.320(1.62)，5.369(0.27)，5.449(0.27)，5.472(0.27)， 5.803(0.27)，6.694(0.27)，6.723(0.36)，6.791(0.36)，6.807(0.36)，7.268(0.45)，7.307 (0.81)，7.320(0.36)，7.777(0.63)，7.910(1.08)，7.929(1.53)，8.026(0.81)，8.046(0.63)， 8.772(0.99)，14.278(0.27).
中间体398
5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将3-氧代-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(127mg，300μmol)加入THF(5.0ml)中。随后，加入HBTU(148mg，390μmol)和N，N-二异丙基乙胺(260μl，1.5mmol)。搅拌5分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(45.2mg，360μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得 167mg(纯度60％，理论值的70％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.64min；MS(ESIpos)：m/z＝478[M+H]+
中间体399
2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-8-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(42.0mg，100μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(49.3mg，130μmol)和N，N-二异丙基乙胺(87μl，500μmol)。搅拌5分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(15.1mg，120μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得 51.2mg(纯度62％，理论值的69％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos)：m/z＝462[M+H]+
中间体400
2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-8-(三氟甲基)-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(42.0mg，100μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(49.3mg，130μmol)和N，N-二异丙基乙胺(87μl，500μmol)。搅拌5分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(17.2mg，120μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得95.2mg(纯度47％，理论值的92％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.70min；MS(ESIpos)：m/z＝480[M+H]+
中间体401
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮
在室温下，首先将(5S，8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基] 羰基}-8-羟基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物； 2种异构体)(39.0mg，92.6μmol)加入二氯甲烷(940μl)中，并将反应混合物冷却至0℃。随后，加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(98.2mg，232μmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌过夜。将反应混合物与乙醚和硫代硫酸钠(350mg)于饱和碳酸氢钠水溶液中的溶液混合。将有机相移出并将水相用乙醚萃取。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得12.7 mg(纯度90％，理论值的31％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝394[M+H]+
中间体402
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6，7-二氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮
在室温下，首先将(5S，8RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷 -1-基]羰基}-8-羟基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)(51.7mg，纯度86％，107μmol)加入二氯甲烷(1.1ml)中，并将反应混合物冷却至0℃。随后，加入戴斯-马丁试剂(114mg，269μmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌过夜。将反应混合物与乙醚和硫代硫酸钠(350mg)于饱和碳酸氢钠水溶液中的溶液混合并搅拌。将有机相移出并将水相用乙醚萃取并用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得25.8mg(纯度75％，理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝412[M+H]+
中间体403
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6，7-二氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮
将(5S，8RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8-羟基- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体) (66.9mg，纯度90％，146μmol)溶解于二氯甲烷(6.0ml，94mmol)中，并在室温下加入氧化锰(IV)(254mg，2.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。获得47.3mg(理论值的79％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝412[M+H]+
中间体404
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (16.2mg，67.8μmol)加入乙腈(1.0ml)中。随后加入碳酸铯(33.2mg，102μmol)和5- (氯甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶(14.0mg，71.2μmol)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。获得22mg(纯度11％，理论值的8％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.88min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+
中间体405
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(22.0mg，纯度11％，6μmol)溶解于1，4-二噁烷(200μl)中，并加入溶于1，4-二噁烷中的盐酸(140μl，4.0M，550μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得22mg(纯度11％，理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
中间体406
(5RS，7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5S，7R)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(500mg，1.79mmol)加入乙腈(16ml) 中。随后加入碳酸铯(1.46g，4.48mmol)和3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(432 mg，1.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得859mg(理论值的96％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝473[M+H]+
中间体407
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(500 mg，2.09mmol)加入乙腈(15ml)中。随后加入碳酸铯(1.36g，4.18mmol)和5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(395mg，2.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得793 mg(理论值的99％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
中间体408
(5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸叔丁酯
首先将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(452 mg，1.89mmol)加入乙腈(41ml)中。随后加入碳酸铯(1.54g，4.72mmol)和3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶(476mg，2.65mmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得842 mg(纯度78％，理论值的91％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.66min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
中间体409
(5RS，7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(859mg，1.82mmol)加入THF(21ml)中，并加入乙醇钠溶液(1.09g，3.36 mmol，21％重量)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟并在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得846mg(理论值的＞100％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]+
中间体410
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸
将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(793mg，2.07mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(3.2ml，41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，再次加入三氟乙酸(0.64ml，8.2mmol)并将反应混合物在室温下再搅拌1.5小时。减压除去溶剂。获得676mg(纯度89％，理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝327[M+H]+
中间体411
(5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸
将(5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(842mg，2.20mmol)溶解于二氯甲烷(14.1ml)中，并在室温下加入三氟乙酸(3.4ml，44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得1.45g(纯度58％，理论值的117％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)：m/z＝327[M+H]+
中间体412
(5RS，7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(300mg，1.07mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(700mg，2.15mmol)和3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐 (254mg，纯度96％，1.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后再加入3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐(254mg，纯度96％，1.13mmol)并在60℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得348mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.67min；MS(ESIpos)：m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.187(1.01)，1.199(7.45)，1.204(2.57)，1.216(16.00)，1.234(7.55)，1.769(0.74)，1.799(1.54)，1.830(1.61)，1.860(0.83)，2.073 (0.42)，2.482(0.94)，2.521(0.84)，2.716(1.04)，2.746(1.26)，2.756(1.70)，2.786(1.98)， 2.867(1.23)，2.873(1.39)，2.877(1.27)，2.902(0.68)，2.907(0.77)，2.913(0.75)，3.056 (0.40)，3.069(0.55)，3.077(0.63)，3.087(0.58)，3.098(0.57)，4.145(0.51)，4.154(1.19)， 4.159(1.36)，4.171(3.77)，4.177(3.81)，4.189(3.90)，4.195(3.66)，4.207(1.35)，4.213 (1.28)，4.222(0.43)，4.525(1.71)，4.539(1.98)，4.553(1.89)，4.567(1.64)，4.982(1.78)， 5.021(4.32)，5.069(5.20)，5.109(1.75)，8.118(2.64)，8.124(2.83)，8.139(2.69)，8.145 (2.80)，8.543(0.91)，8.548(5.70)，8.555(5.07).
中间体413
(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(600mg，2.15mmol)加入乙腈(10ml)中。随后加入碳酸铯(1.75g，5.37mmol)和2-(氯甲基)-3，5-二氟吡啶(387mg，2.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在60℃下搅拌过夜。然后，再加入2-(氯甲基)-3，5-二氟吡啶(100mg，0.61mmol)，并将反应混合物在60℃下加热1小时，然后再室温下放置48小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得734mg(理论值的79％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝407[M+H]+
中间体414
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸叔丁酯
将(5S)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(154mg， 645μmol)溶解于乙腈(14ml)中。加入碳酸铯(525mg，1.61mmol)和3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(164mg，838μmol)，在50℃下搅拌5小时并在室温下搅拌过夜。减压除去大部分溶剂，加入水和乙酸乙酯，并分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得26.4mg(纯度83％，理论值的9％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
中间体415
(5RS，7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(348mg，824μmol)加入THF(10ml)中，并加入乙醇钠溶液(494mg，1.52 mmol，21％重量于乙醇中)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水、 1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得289mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
中间体416
(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸乙酯(非对映异构体混合物，4种异构体)(734mg，纯度93％，1.69mmol)加入THF(20ml)中，并加入乙醇钠溶液(1.01 g，3.12mmol，21％重量于乙醇中)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得213mg(理论值的32％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝379[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.309(1.32)，1.324(2.78)，1.341(1.44)，1.774(0.56)，1.804(0.56)，2.064(0.56)，2.072(0.41)，2.096(0.40)，2.169(0.58)，2.224(1.06)，2.240(1.22)，2.259(2.88)，2.275(3.39)，2.301(9.72)，2.332(2.28)，2.455(0.76)， 2.636(2.41)，2.666(8.01)，2.701(8.02)，2.743(1.91)，2.785(0.63)，2.849(0.55)，2.949 (5.55)，2.979(4.61)，3.848(0.90)，4.073(0.62)，4.090(1.31)，4.108(1.11)，4.113(1.20)， 4.391(0.55)，4.405(0.62)，4.418(0.62)，4.433(0.53)，4.665(5.53)，4.671(7.00)，4.680 (5.72)，4.685(5.62)，4.836(0.65)，4.857(0.88)，4.874(0.78)，4.898(1.52)，4.964(3.41)， 4.998(11.30)，5.030(10.17)，5.066(2.90)，7.468(0.68)，7.495(0.65)，7.937(3.94)， 7.943(4.33)，7.962(6.26)，7.966(6.71)，7.984(4.12)，7.990(4.32)，8.051(1.42)，8.420 (0.48)，8.468(14.61)，8.473(16.00)，13.619(0.72).
中间体417
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸
将(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.13g，2.83mmol)溶解于二氯甲烷(180μl)中并在室温下加入三氟乙酸(4.4ml，57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂。获得980mg(理论值的101％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
中间体418
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮
将(5S，8RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8-羟基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2 种异构体)(58.0mg，120μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入氧化锰(IV)(209mg，2.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。获得49.4mg(理论值的86％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝480[M+H]+
中间体419
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6，7-二氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮
将(5S，8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8-羟基- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体) (103mg，纯度85％，211μmol)溶解于二氯甲烷(8.7ml)中，并在室温下加入氧化锰(IV)(366mg，4.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。获得79.4mg(纯度88％，理论值的81％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝412[M+H]+
中间体420
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6，7-二氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮
将(5S，8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-8-羟基- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体) (48.1mg，纯度86％，108μmol)溶解于二氯甲烷(800μl)中，并在室温下加入氧化锰(IV)(188mg，2.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。获得37.1mg(纯度63％，理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]+
中间体421
(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮
将(5S，8RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8-羟基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)(112mg，270μmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在室温下加入氧化锰(IV)(469 mg，5.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。获得61.3mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
中间体422
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-6，7-二氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮(异构体1)
首先在室温下将(5S，8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-羟基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)(30.0mg，69.9μmol)加入二氯甲烷(180μl)中，并将反应混合物冷却至0℃。随后，加入戴斯-马丁试剂(35.6mg，83.8μmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌2小时。再次加入戴斯-马丁试剂(35.6mg， 83.8μmol)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物与乙醚和硫代硫酸钠于饱和碳酸氢钠水溶液中的溶液混合直至两相混合均匀。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得1.60mg (理论值的5％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.86)，-0.044(0.28)，-0.035(0.39)，-0.033(0.39)，-0.029(0.51)，-0.027(0.51)，-0.024(0.56)，-0.022(0.85)，-0.020(1.01)，- 0.016(1.69)，-0.009(16.00)，0.007(14.08)，0.013(2.08)，0.015(1.18)，0.018(0.85)， 0.020(0.56)，0.023(0.56)，0.025(0.45)，0.029(0.34)，0.146(1.75)，2.113(0.34)，2.135 (0.34)，2.151(0.39)，2.193(0.28)，2.238(0.45)，2.266(0.56)，2.292(0.39)，2.323(1.35)， 2.327(1.86)，2.331(1.46)，2.366(2.37)，2.396(0.45)，2.424(0.23)，2.431(0.28)，2.453 (0.34)，2.523(4.73)，2.525(3.66)，2.558(1.58)，2.612(0.68)，2.622(0.62)，2.646(0.28)， 2.664(1.46)，2.669(1.80)，2.674(1.35)，2.709(2.08)，3.364(0.56)，3.391(0.34)，3.400 (0.34)，3.418(0.28)，3.435(0.34)，3.507(0.28)，3.534(0.34)，3.544(0.34)，3.651(0.62)， 3.673(0.56)，3.681(0.68)，3.702(0.51)，3.711(0.56)，3.749(0.34)，3.792(0.23)，3.815 (0.34)，3.841(0.68)，3.889(0.39)，3.919(0.39)，3.948(0.34)，5.029(0.68)，5.068(0.45)， 5.081(0.85)，5.185(0.51)，5.224(2.14)，5.239(1.52)，5.245(1.86)，5.285(0.73)，5.417 (0.51)，5.541(0.28)，7.928(0.96)，7.948(2.93)，7.965(1.52)，7.987(0.51)，8.535(0.45)， 8.699(1.75).
中间体423
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮
将(5S，8SR)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基] 羰基}-8-羟基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物； 2种异构体)(93.0mg，201μmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中，并在室温下加入氧化锰(IV)(349mg，4.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液经硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。获得75.5mg(理论值的82％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝462[M+H]+
工作实施例：
实施例1
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-[4-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (外消旋物)(70.0mg，296μmol)溶解于5.0ml乙腈中，然后加入碳酸铯(145mg， 444μmol)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(85.0mg，356μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物与1ml水搅拌并经制备型HPLC分离 (GromSil 120 ODS-4HE，250x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈)：0min 0％B，6min 10％B，27min 95％B，38min 95％B，40min 0％B。每次分离的运行时间40min。检测：210nm)。将产物流分合并，浓缩并冻干。以此方式，获得92mg(理论值的79％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.61-1.84(m，4H)，1.86-2.11(m，4H)， 2.45-2.68(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.21-3.41(m，2H，部分与水信号重叠)， 3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.75(dd，1H)，4.92(s，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.68- 7.74(m，2H).
实施例2
(5RS)-2-(4-叔丁基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)(50.0mg，212μmol)溶解于3.0ml乙腈中，然后加入碳酸铯(103mg， 317μmol)和1-(溴甲基)-4-叔丁基苯(47μl，250μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物与1ml水搅拌并经制备型HPLC分离(GromSil 120 ODS-4HE，250x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈)：0min 0％B，6min 10％B，27min 95％B，38min 95％B，40min 0％B。每次分离的运行时间40min。检测：210nm)。将产物流分合并，浓缩并冻干。以此方式，获得63mg(理论值的81％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.75min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.26(s，9H)，1.61-1.84(m，4H)，1.87-2.10(m，4H)，2.46-2.65(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.21-3.41(m，2H，部分与水信号重叠)，3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.70-4.73(m，3H)，7.13-7.18(m，2H)，7.31- 7.37(m，2H).
实施例3
(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (外消旋物)(50.0mg，212μmol)溶解于3.0ml乙腈中，然后加入碳酸铯(103mg， 317μmol)和1-[(1RS)-1-溴乙基]-4-氯苯(外消旋物)(55.7mg，254μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物与1ml水搅拌并经制备型HPLC 分离(GromSil 120ODS-4HE，250x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+ 0.1％甲酸，B＝乙腈)：0min 0％B，6min 10％B，27min 95％B，38min 95％B，40min 0％B。每次分离的运行时间40min。检测：210nm)。将产物流分合并，浓缩并冻干。以此方式，获得56mg(理论值的71％)标题化合物，其为非对映异构体混合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.57-1.64(m，3H)，1.64-1.82(m，4H)， 1.86-2.10(m，4H)，2.50-2.69(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.18-3.39(m，2H，部分与水信号重叠)，3.41-3.50(m，1H)，3.56-3.65(m，1H)，4.67-4.75(td，1H)， 5.25-5.33(m，1H)，7.28-7.41(m，4H).
在另一批次的相同标题化合物中，将(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(392mg，纯度90％，1.10mmol)溶解于12ml THF中。加入三乙胺(310μl， 2.2mmol)、HATU(542mg，1.43mmol)和吡咯烷(110μl，1.3mmol)，并将混合物在氩气和室温下搅拌2小时。为了进行后处理，将混合物用水稀释，然后充分地减压浓缩。残余物用乙酸乙酯/水吸收。萃取并移出有机相后，水相再用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。将浓缩并减压干燥后剩余的残余物溶解于乙腈/水，并分两批次经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18， 125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min 5％A，20min 5％A，21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将经合并的含产物的流分减压浓缩并干燥。以此方式，获得293mg 56mg(纯度 98％，理论值的70％)标题化合物，其为非对映异构体的外消旋混合物。
实施例4
(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体3)
通过两次在手性相上进行的制备型液相色谱法操作来分离(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(非对映异构体混合物；4种异构体)。首先，通过在手性相上的制备型液相色谱法分离出立体异构体4[样品制备：392mg溶解于10ml乙醇中；进样体积：2.0 ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250x50mm；洗脱液：乙醇，流速： 15.0ml/min；温度：50℃；UV检测：220nm]。这得到61mg立体异构体4，其最后洗脱出来。
在第二步骤中，将经合并的含其余三种立体异构体的流分溶解并再次分离 [样品于10ml乙醇中；进样体积：0.4ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250 x50mm；洗脱液：水/乙醇：等度50％乙醇；流速：15.0ml/min；温度：50℃； UV检测：220nm]。这得到，按照洗脱顺序：51mg异构体1、62mg异构体2和 53mg异构体3。
异构体3：
比旋光：-145.16(589nm，0.2450g/100cm3 MeOH)
分析型手性HPLC：Rt＝4.74min，d.e./e.e.＝100％[柱：Daicel
OX-H250x4.6mm；洗脱液：乙醇；流速：1ml/min；50℃；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.61(d，3H)，1.68-1.74(m，2H)；1.74- 1.83(m，2H)，1.87-1.98(m，3H)，1.98-2.07(m，1H)，2.50-2.59(m，1H，部分被溶剂信号覆盖)，2.65(dt，1H)，3.21-3.39(m，2H，部分与水信号重叠)，3.45(dt，1H)， 3.60(dt，1H)，4.70(dd，1H)，5.28(q，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.36-7.40(m，2H).
实施例5
(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体4)
通过两次在手性相上进行的制备型液相色谱法操作来分离(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(非对映异构体混合物；4种异构体)。首先，通过在手性相上的制备型液相色谱法分离出立体异构体4[样品制备：392mg溶解于10ml乙醇中；进样体积： 2.0ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250x50mm；洗脱液：乙醇，流速： 15.0ml/min；温度：50℃；UV检测：220nm]。这得到61mg立体异构体 4，其最后洗脱出来。
在第二步骤中，将经合并的含其余三种立体异构体的流分溶解并再次分离 [样品于10ml乙醇中；进样体积：0.4ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250 x50mm；洗脱液：水/乙醇：等度50％乙醇；流速：15.0ml/min；温度：50℃； UV检测：220nm]。这得到，按照洗脱顺序：51mg异构体1、62mg异构体2和 53mg异构体3。
异构体4：
分析型手性HPLC：Rt＝12.6min，d.e./e.e.＝100％[柱：Daicel
OX-H250x4.6mm；洗脱液：乙醇；流速：1ml/min；50℃；UV检测：220nm].
比旋光：+134.80(589nm，0.2500g/100cm3 MeOH)
LC-MS(方法4)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.60(d，3H)，1.63-1.82(m，4H)，1.85- 2.09(m，4H)，2.50-2.61(m，1H，部分被溶剂信号覆盖)，2.65(dt，1H)，3.23(dt，1H)， 3.28-3.36(m，1H，部分与水信号重叠)，3.45(dt，1H)，3.60(dt，1H)，4.72(dd，1H)， 5.29(q，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.37-7.41(m，2H).
实施例6
(5RS)-2-[4-(甲基磺酰基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (外消旋物)(50.0mg，212μmol)溶解于3.0ml乙腈中，然后加入碳酸铯(103mg， 317μmol)和1-(溴甲基)-4-(甲基磺酰基)苯(68.5mg，275μmol)并将混合物在室温和氩气下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物与1ml水搅拌并经制备型HPLC分离(GromSil 120 ODS-4HE，250x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈)：0min 0％B，6min10％B，27min 95％B，38min 95％B，40min 0％B。每次分离的运行时间40min。检测：210nm)。将产物流分合并，浓缩并冻干。以此方式，获得71mg(理论值的82％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.61-1.84(m，4H)，1.87-2.12(m，4H)， 2.47-2.69(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.20(s，3H)，3.22-3.40(m，2H，部分与水信号重叠)，3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.76(dd，1H)，4.94(s，2H)，7.45-7.51(m， 2H)，7.87-7.92(m，2H).
实施例7
(5RS)-2-[4-(二氟甲氧基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (外消旋物)(50.0mg，212μmol)溶解于3.0ml乙腈中，然后加入碳酸铯(103mg， 317μmol)和1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(60.2mg，254μmol)并将混合物在室温和氩气下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物与1ml水搅拌并经制备型HPLC分离(GromSil 120 ODS-4HE，250x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈)：0min 0％B，6min10％B，27min 95％B，38min 95％B，40min 0％B。每次分离的运行时间40min。检测：210nm)。将产物流分合并，浓缩并冻干。将获得的产物通过如上的制备型HPLC再纯化一次。以此方式，再浓缩和冻干后，获得29mg(理论值的35％)标题化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝393[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.61-1.84(m，4H)，1.87-2.11(m，4H)， 2.46-2.66(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.21-3.40(m，2H，部分与水信号重叠)， 3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.73(dd，1H)，4.80(s，2H)，，7.11-7.17(m，2H)，7.20(s， 1H)7.25-7.31(m，2H).
实施例8
(5RS)-2-(3-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (外消旋物)(45.0mg，190μmol)和碳酸铯(93.1mg，286μmol)悬浮于3.0ml乙腈中，然后加入1-(溴甲基)-3-甲基苯(31μl，230μmol)，并将混合物先在室温下搅拌2小时，然后搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并移出有机相。水相再用乙酸乙酯萃取两次。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥。将过滤并减压浓缩后获得的残余物溶解于乙腈/水中并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％ TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min5％A，20min 5％A，21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将产物流分合并，浓缩并冻干，并在减压下进一步干燥。以此方式，获得35.1mg(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.63-1.84(m，4H)，1.88-2.09(m，4H)， 2.28(s，3H)，2.45-2.65(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.26(dt，1H)3.36(dt，1H) 3.40-3.66(m，2H，部分与水信号重叠)，4.70-4.79(m，3H)，6.99-7.10(m，3H)， 7.21(t，1H).
实施例9
(5RS)-2-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (外消旋物)(55.0mg，233μmol)和碳酸铯(114mg，349μmol)悬浮于3.0ml乙腈中，然后加入5-[4-(溴甲基)苯基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(70.7mg，279μmol)，并将混合物先在室温下搅拌2小时，然后搅拌过夜。为了进行后处理，将存在的沉淀抽吸滤出并用乙腈洗涤。将滤液浓缩，用乙腈/水吸收并经制备型HPLC分离(柱： Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min 5％A，20min 5％A，21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将产物流分合并，浓缩并减压干燥。以此方式，获得42.0mg(理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝409[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.64-1.85(m，4H)，1.88-2.12(m，4H)， 2.42(s，3H)，2.45-2.70(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.20-3.57(m，3H，部分与水信号重叠)，3.63(dt，1H)，4.73-4.78(m，1H)，4.93(s，2H)，7.44-7.48(m，2H)， 8.04-8.08(m，2H).
实施例10
(5RS)-2-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (外消旋物)(60.0mg，254μmol)和碳酸铯(124mg，381μmol)悬浮于3.0ml乙腈中，然后加入5-[4-(溴甲基)苯基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(70.7mg，279μmol)，并将混合物在室温下搅拌过周末。为了进行后处理，将存在的沉淀抽吸滤出，并浓缩滤液。减压干燥后，通过色谱法进行纯化(仪器：Waters Prep LC/MS System，柱： Phenomenex Kinetex C18 5μm100x30mm；洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈；流速： 65ml/min加5ml于水中的2％甲酸，在室温下，波长200-400nm，拟柱上进样(完全进样(complete injection))；梯度条件：0至2min 10％洗脱液B，2至2.2min到20％洗脱液B，2.2至7min到60％洗脱液B，7至7.5min到92％洗脱液B，7.5到9min 为92％B)。将产物流分冻干。这得到57.6mg(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝409[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.62-1.85(m，4H)，1.88-2.12(m，4H)， 2.48-2.72(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，2.86(s，3H)，3.22-3.41(m，2H，部分与水信号重叠)，3.47(dt，1H)，3.63(dt，1H)，4.76(dd，1H)，4.84-4.95(m，2H)，7.38- 7.43(m，2H)，7.93-7.98(m，2H).
实施例11
(5RS)-2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基甲基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (外消旋物)(75.4mg，316μmol)和碳酸铯(154mg，474μmol)悬浮于3.0ml乙腈中，然后加入5-(溴甲基)二氢化茚(100mg，纯度约80％，约379μmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在室温下放置过周末。为了进一步转化，再次加入碳酸铯(206mg，632μmol)和5-(溴甲基)二氢化茚(100mg，纯度约80％，约379μmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。为了进行后处理，将存在的沉淀抽吸滤出并弃去。将滤液浓缩，用乙腈/DMSO/水吸收并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，250x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A， 6min90％A，27min 5％A，38min 5％A，38min 5％A，39min 90％A；流速：50ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并减压干燥。以此方式，获得77.2 mg(理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝367[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.64-1.74(m，2H)，1.79(quint；2H)1.88-2.09(m，6H)，2.46-2.64(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，2.81(t，4H)，3.25(dt，1H)， 3.36(dt，1H)，3.42-3.68(m，2H，部分与水信号重叠)，4.67-4.79(m，3H)，6.99(d， 1H)，7.09(s，1H)，7.16(d，1H).
实施例12
(5RS)-2-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(外消旋物)(30.0mg，127μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(62.1mg，190μmol)和3-(溴甲基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(23.6mg，133μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得19.0mg(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝333[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.701(0.70)，1.713(0.92)，1.717(0.99)，1.727(0.86)，1.776(1.37)，1.789(2.33)，1.803(1.73)，1.817(0.51)，1.899(0.57)，1.913(1.61)，1.926(2.10)，1.940(1.46)，1.952(0.51)，1.969(0.52)，1.979(0.49)，2.023(0.40)，2.040(0.41)，2.052(0.41)，2.518(0.65)，2.522(0.41)，2.568(3.66)，2.573(16.00)，2.590 (1.04)，2.598(1.52)，2.866(2.48)，3.247(0.78)，3.256(0.75)，3.260(0.64)，3.270(1.32)， 3.284(1.11)，3.310(3.45)，3.324(2.02)，3.338(1.66)，3.348(0.84)，3.352(0.93)，3.362 (0.92)，3.376(0.44)，3.460(0.74)，3.466(0.54)，3.474(0.47)，3.480(0.91)，3.494(0.41)， 3.599(0.41)，3.613(0.84)，3.619(0.43)，3.626(0.48)，3.633(0.70)，4.494(1.93)，4.720 (0.77)，4.727(0.88)，4.732(0.99)，4.740(0.78)，4.857(1.33)，4.889(3.17)，4.928(3.18)， 4.960(1.36).
实施例13
(5RS)-2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(外消旋物)(40.0mg，169μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(82.7mg，254μmol)和5-(溴甲基)-3-甲基-1，2-噁唑(32.8mg，186μmol)。在室温下搅拌2天后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得18.6mg(理论值的33％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.87)，0.008(0.76)，1.686(0.49)，1.709(0.99)，1.720(1.17)，1.732(0.87)，1.753(0.57)，1.772(1.53)，1.789(2.62)，1.806(2.01)，1.822(0.60)，1.892(0.62)，1.909(1.85)，1.925(2.33)，1.942(1.50)，1.959(0.66)， 1.972(0.52)，1.983(0.78)，1.995(0.71)，2.004(0.63)，2.014(0.50)，2.019(0.48)，2.030 (0.68)，2.039(0.56)，2.046(0.46)，2.055(0.49)，2.201(16.00)，2.215(0.69)，2.417 (0.49)，2.523(1.09)，2.565(0.86)，2.580(0.74)，2.590(0.68)，2.602(1.21)，2.615(0.66)， 2.643(0.48)，3.242(0.75)，3.254(0.74)，3.271(1.33)，3.288(0.70)，3.322(0.97)，3.339 (1.33)，3.351(0.50)，3.357(0.70)，3.369(0.78)，3.454(0.86)，3.462(0.63)，3.471(0.53)， 3.479(1.08)，3.496(0.47)，3.589(0.50)，3.606(1.03)，3.614(0.52)，3.623(0.59)，3.631 (0.79)，3.703(0.42)，4.495(0.41)，4.510(0.41)，4.723(0.92)，4.732(1.05)，4.738(1.20)， 4.747(0.90)，4.940(4.70)，4.982(0.54)，6.223(3.16).
实施例14
(5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(外消旋物)(40.0mg，169μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(82.7mg，254μmol)和4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯(47.9mg，186μmol)。搅拌48小时后，将反应混合物在室温下与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得48.9mg(理论值的70％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.00)，0.008(1.79)，1.235(0.49)，1.681(1.63)，1.695(1.81)，1.706(1.87)，1.719(2.35)，1.731(2.76)，1.743(2.21)，1.756(2.58)，1.774(5.53)，1.792(8.57)，1.809(6.54)，1.819(2.30)，1.826(3.06)，1.837(3.80)， 1.845(1.54)，1.854(1.49)，1.893(2.04)，1.910(5.29)，1.926(6.37)，1.943(3.93)，1.960 (1.38)，1.975(1.13)，1.987(1.15)，2.000(1.81)，2.020(3.43)，2.045(1.84)，2.056(1.54)， 2.063(1.50)，2.071(1.41)，2.080(0.76)，2.091(0.52)，2.327(0.60)，2.519(4.26)，2.563 (2.70)，2.573(2.53)，2.588(2.17)，2.602(2.17)，2.614(3.60)，2.626(2.07)，2.644(1.03)， 2.656(1.47)，2.669(1.30)，2.710(0.51)，3.097(1.58)，3.233(1.25)，3.250(2.51)，3.262 (2.74)，3.279(4.78)，3.297(3.97)，3.328(2.43)，3.346(4.21)，3.358(1.68)，3.364(2.26)， 3.376(2.38)，3.393(1.08)，3.443(1.37)，3.460(2.81)，3.468(2.17)，3.478(1.79)，3.485 (3.40)，3.502(1.52)，3.593(1.77)，3.610(3.23)，3.618(1.80)，3.627(1.95)，3.635(2.43)， 3.652(1.15)，3.711(0.75)，4.755(3.09)，4.764(3.43)，4.769(4.01)，4.779(2.85)，4.948 (16.00)，4.985(0.48)，7.248(3.78)，7.268(4.07)，7.296(3.67)，7.326(3.62)，7.755 (2.93)，7.775(5.28)，7.794(2.72).
实施例15
(5RS)-2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(40.0mg，169μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(82.7mg，254μmol)和4-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐(33.2mg，186μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在85℃下再搅拌24小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将水相用碳酸氢钠调节至 pH 7。减压除去溶剂，并将残余物悬浮于乙醇中。将混合物过滤并浓缩滤液。获得51.6mg(纯度94％，理论值的84％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.03)，-0.008(8.61)，0.008(8.84)，0.146(0.99)，1.038(4.77)，1.055(9.73)，1.072(4.87)，1.355(0.51)，1.679(0.92)，1.692(1.03)，1.704(0.90)，1.763(1.74)，1.780(3.17)，1.797(5.03)，1.814(3.79)，1.833(1.56)， 1.912(1.91)，1.920(2.09)，1.927(2.48)，1.935(2.30)，1.945(1.86)，1.952(1.54)，2.055 (2.57)，2.328(1.26)，2.366(0.94)，2.523(4.09)，2.568(1.54)，2.583(1.35)，2.594(1.42)， 2.609(1.19)，2.618(1.26)，2.629(1.81)，2.642(1.29)，2.673(16.00)，2.698(2.66)，2.710 (1.22)，3.087(0.44)，3.247(0.78)，3.264(1.52)，3.277(1.38)，3.293(2.27)，3.310(1.08)， 3.335(1.19)，3.352(2.36)，3.370(1.38)，3.382(1.33)，3.399(0.76)，3.413(1.97)，3.431 (5.39)，3.449(5.39)，3.459(1.01)，3.466(2.18)，3.476(1.77)，3.484(1.45)，3.501(2.20)， 3.518(1.19)，3.593(1.65)，3.610(2.43)，3.626(1.86)，3.634(2.11)，3.652(1.56)，3.725 (1.54)，4.020(1.93)，4.753(0.46)，4.791(1.58)，4.805(2.59)，4.815(1.52)，4.930(0.85)， 5.057(0.48)，5.101(4.04)，5.112(3.93)，5.157(0.48)，7.543(1.58)，7.555(1.61)，7.575 (2.75)，7.833(0.57)，8.664(0.57)，8.679(0.73)，8.703(2.85)，8.717(2.53).
实施例16
(5RS)-2-(3-氟苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(外消旋物)(50.0mg，212μmol)加入乙腈(3.0ml)中。随后加入碳酸铯(103mg，317μmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(42.0mg，222μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得48.0mg(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.74)，-0.008(6.59)，0.008(5.85)，0.146(0.74)，1.673(0.74)，1.685(1.06)，1.699(1.41)，1.709(1.99)，1.722(2.31)，1.733(1.90)，1.746(0.96)，1.755(1.35)，1.773(3.66)，1.791(6.30)，1.808(4.79)，1.824(1.38)， 1.893(1.48)，1.910(4.24)，1.926(5.17)，1.943(3.15)，1.960(1.38)，1.983(1.03)，1.994 (1.80)，2.005(1.73)，2.021(1.22)，2.036(1.48)，2.047(1.06)，2.053(1.03)，2.062(1.06)， 2.072(3.92)，2.088(0.42)，2.322(0.58)，2.327(0.84)，2.332(0.61)，2.366(0.64)，2.518 (3.63)，2.522(3.05)，2.564(2.02)，2.579(1.61)，2.593(1.51)，2.605(2.80)，2.617(1.54)， 2.636(0.71)，2.647(1.09)，2.660(0.84)，2.665(0.80)，2.669(0.93)，2.674(0.71)，2.709 (0.74)，3.230(0.90)，3.247(1.83)，3.259(1.90)，3.276(3.31)，3.294(2.38)，3.328(2.60)， 3.346(3.44)，3.357(1.29)，3.364(1.73)，3.375(1.96)，3.393(0.93)，3.439(1.00)，3.457 (2.12)，3.464(1.54)，3.474(1.22)，3.482(2.70)，3.499(1.19)，3.595(1.22)，3.611(2.41)， 3.619(1.19)，3.628(1.41)，3.636(1.86)，3.653(0.84)，4.740(2.22)，4.750(2.47)，4.756 (2.89)，4.765(2.18)，4.836(16.00)，7.005(1.77)，7.031(1.90)，7.036(1.70)，7.057 (2.86)，7.076(3.37)，7.087(0.96)，7.103(1.86)，7.110(1.67)，7.124(1.09)，7.131(1.03)， 7.356(1.83)，7.372(2.09)，7.376(2.70)，7.391(2.67)，7.396(1.67)，7.411(1.41).
实施例17
(5RS)-2-(3，4-二氟苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(外消旋物)(50.0mg，212μmol)加入乙腈(3.0ml)中。随后加入碳酸铯(103mg，317μmol)和4-(溴甲基)-1，2-二氟苯(46.0mg，222μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得51.4mg(理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.10)，0.008(0.79)，1.659(0.87)，1.666(0.94)，1.678(1.26)，1.692(1.49)，1.720(2.53)，1.730(1.97)，1.744(1.22)，1.755(1.63)，1.773(4.14)，1.791(6.91)，1.808(5.24)，1.824(1.51)，1.893(1.74)，1.909(4.73)， 1.926(5.77)，1.942(3.55)，1.960(1.63)，1.983(1.35)，1.994(2.27)，2.007(2.54)，2.016 (1.71)，2.034(1.69)，2.044(1.27)，2.051(1.22)，2.060(1.18)，2.069(0.65)，2.079(0.40)， 2.519(2.58)，2.561(2.09)，2.576(1.78)，2.591(1.72)，2.603(3.08)，2.615(1.71)，2.633 (0.78)，2.645(1.17)，2.657(0.59)，3.229(1.01)，3.246(2.10)，3.258(2.34)，3.275(4.13)， 3.293(3.31)，3.325(2.59)，3.343(3.64)，3.355(1.42)，3.361(1.92)，3.373(2.02)，3.391 (0.93)，3.438(1.10)，3.456(2.33)，3.463(1.76)，3.473(1.45)，3.480(2.91)，3.497(1.27)， 3.592(1.40)，3.609(2.74)，3.617(1.46)，3.625(1.61)，3.633(2.09)，3.650(0.96)，4.737 (2.62)，4.746(2.87)，4.752(3.26)，4.761(2.48)，4.816(16.00)，7.061(1.51)，7.067 (1.55)，7.072(1.61)，7.077(1.78)，7.083(1.77)，7.087(1.69)，7.093(1.61)，7.230(1.48)， 7.235(1.43)，7.249(1.57)，7.255(1.72)，7.258(1.78)，7.264(1.49)，7.278(1.47)，7.283 (1.38)，7.373(1.70)，7.394(3.23)，7.400(1.93)，7.415(1.77)，7.421(3.17)，7.442(1.48).
实施例18
(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(外消旋物)(50.0mg，212μmol)加入乙腈(3.0ml)中。随后加入碳酸铯(103mg，317μmol)和4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(49.7mg，222μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得57.0mg(理论值的70％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝379[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.11)，1.666(0.83)，1.679(1.17)，1.692(1.58)，1.703(2.12)，1.717(2.65)，1.727(2.06)，1.755(1.33)，1.773(4.00)，1.790(6.78)，1.807(5.21)，1.824(1.52)，1.892(1.58)，1.909(4.70)，1.926(5.86)，1.942(3.78)， 1.960(1.52)，1.978(1.20)，1.989(2.08)，2.001(2.02)，2.016(1.38)，2.031(1.61)，2.042 (1.22)，2.049(1.16)，2.057(1.13)，2.067(0.64)，2.084(0.41)，2.328(0.44)，2.561(2.11)， 2.576(1.68)，2.590(1.62)，2.602(3.04)，2.614(1.70)，2.632(0.75)，2.644(1.17)，2.656 (0.60)，2.670(0.54)，2.710(0.50)，3.226(0.91)，3.243(1.93)，3.256(1.96)，3.273(3.44)， 3.290(2.06)，3.326(2.63)，3.344(3.57)，3.356(1.39)，3.362(1.83)，3.374(2.03)，3.391 (0.92)，3.436(1.07)，3.453(2.27)，3.461(1.71)，3.471(1.36)，3.478(2.85)，3.495(1.24)， 3.591(1.30)，3.608(2.66)，3.616(1.36)，3.625(1.55)，3.633(2.06)，3.649(0.94)，4.737 (2.43)，4.746(2.77)，4.752(3.15)，4.761(2.37)，4.818(16.00)，7.219(1.38)，7.225 (1.49)，7.231(1.52)，7.241(2.09)，7.246(2.05)，7.252(1.89)，7.258(1.86)，7.371(3.67)， 7.394(4.98)，7.415(2.94)，7.430(2.84)，7.435(2.61)，7.448(2.75)，7.453(2.63).
实施例19
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(外消旋物)(50.0mg，212μmol)加入乙腈(3.0ml)中。随后加入碳酸铯(103mg，317μmol)和1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(53.1mg，222μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得60.6mg(理论值的72％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.664(0.98)，1.668(0.95)，1.678(1.17)，1.682(1.23)，1.691(0.96)，1.722(1.76)，1.728(1.61)，1.737(1.14)，1.744(0.88)，1.768(1.18)，1.779(4.61)，1.791(7.62)，1.802(5.64)，1.813(1.54)，1.903(1.45)，1.914(4.15)， 1.925(5.43)，1.936(3.45)，1.947(0.98)，1.970(0.90)，1.987(1.15)，1.993(1.84)，2.002 (1.65)，2.019(0.96)，2.024(1.13)，2.029(1.12)，2.035(1.30)，2.043(1.30)，2.048(1.39)， 2.053(1.22)，2.058(0.65)，2.067(0.45)，2.071(0.45)，2.520(1.58)，2.566(1.45)，2.601 (1.51)，2.608(2.81)，2.616(1.71)，2.629(0.89)，2.636(1.43)，2.645(0.69)，3.239(1.12)， 3.251(2.30)，3.259(1.97)，3.270(3.23)，3.282(1.50)，3.346(3.70)，3.354(1.55)，3.358 (1.83)，3.365(2.29)，3.377(1.04)，3.447(1.17)，3.459(2.47)，3.464(1.70)，3.471(1.50)， 3.476(2.81)，3.487(1.25)，3.604(1.37)，3.615(2.62)，3.620(1.48)，3.626(1.60)，3.631 (2.16)，3.642(1.05)，4.755(2.69)，4.761(2.92)，4.765(3.15)，4.771(2.50)，4.926 (16.00)，7.508(2.83)，7.521(3.83)，7.579(2.39)，7.591(4.65)，7.604(2.52)，7.624 (5.77)，7.653(3.72)，7.665(2.53).
实施例20
(5RS)-2-(3-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(外消旋物)(50.0mg，212μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(72.4mg，222μmol)和1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(44.7mg，222μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得24.0mg(理论值的32％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.70)，1.685(0.46)，1.717(0.93)，1.754(0.42)，1.772(1.40)，1.789(2.40)，1.806(1.85)，1.823(0.54)，1.893(0.57)，1.909(1.70)，1.926(2.17)，1.942(1.40)，1.960(0.57)，1.975(0.43)，1.987(0.75)，1.998(0.72)， 2.015(0.49)，2.030(0.61)，2.040(0.43)，2.055(0.41)，2.568(0.61)，2.583(0.58)，2.594 (1.13)，2.606(0.61)，2.635(0.43)，3.243(0.68)，3.256(0.69)，3.273(1.24)，3.290(0.66)， 3.339(1.29)，3.351(0.48)，3.356(0.66)，3.368(0.71)，3.455(0.80)，3.463(0.58)，3.473 (0.48)，3.480(1.01)，3.497(0.45)，3.595(0.46)，3.611(0.97)，3.620(0.49)，3.628(0.56)， 3.637(0.76)，3.730(16.00)，4.732(0.91)，4.742(1.03)，4.747(1.21)，4.757(1.02)，4.770 (6.44)，6.774(3.04)，6.777(2.99)，6.793(1.49)，6.820(0.90)，6.824(0.92)，6.842(1.08)， 6.847(0.91)，7.218(1.07)，7.238(2.10)，7.258(1.08).
实施例21
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(外消旋物)(50.0mg，212μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(72.4mg，222μmol)和3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(38.9mg，222μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在90℃下搅拌1小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水、 1N盐酸水溶液和乙酸乙酯。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩并再次通过HPLC分离(方法11)。将含产物的流分减压浓缩，获得8.00mg(理论值的11％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.77)，0.008(2.98)，1.705(1.52)，1.717(1.23)，1.751(0.50)，1.770(1.66)，1.787(2.86)，1.804(2.19)，1.821(0.61)，1.891(0.73)，1.908(2.10)，1.924(2.77)，1.941(1.93)，1.965(0.96)，2.000(0.64)，2.011(0.70)， 2.021(0.58)，2.036(0.55)，2.327(1.20)，2.366(0.96)，2.523(4.88)，2.574(1.52)，2.586 (0.82)，2.616(0.53)，2.669(1.26)，2.709(0.85)，3.220(0.47)，3.236(0.91)，3.249(0.93)， 3.266(1.66)，3.334(2.22)，3.351(0.99)，3.363(0.93)，3.380(0.44)，3.434(0.47)，3.451 (0.96)，3.458(0.73)，3.476(1.23)，3.493(0.55)，3.590(0.58)，3.607(1.17)，3.624(0.64)， 3.633(0.88)，3.649(0.41)，3.774(16.00)，3.796(0.53)，4.646(0.58)，4.685(4.26)，4.696 (4.67)，4.706(1.49)，4.715(1.08)，4.735(0.64)，6.034(2.42)，6.039(2.48)，7.569(2.34)， 7.574(2.34).
实施例22
(5RS)-2-(吡啶-2-基甲基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(50.0mg，212μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(72.4mg，222μmol)和2-(溴甲基)吡啶(38.2mg，222μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩并再次通过制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)，获得3.00mg(理论值的4％)标题化合物。 LC-MS(方法4)：Rt＝0.43min；MS(ESIpos)：m/z＝328[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.93)，-0.008(6.95)，0.008(6.72)，0.146(0.82)，1.733(2.39)，1.758(1.81)，1.775(4.32)，1.792(7.12)，1.809(5.49)，1.825(1.64)，1.895(1.58)，1.912(4.55)，1.928(5.61)，1.945(3.45)，1.961(1.17)，2.019(2.22)， 2.049(1.69)，2.073(1.23)，2.327(2.57)，2.332(1.87)，2.366(1.69)，2.523(8.76)，2.558 (3.09)，2.568(2.28)，2.583(1.87)，2.595(1.69)，2.606(3.04)，2.620(1.75)，2.637(0.88)， 2.648(1.17)，2.665(2.16)，2.669(2.80)，2.674(2.04)，2.709(1.75)，3.235(1.11)，3.252 (2.10)，3.265(2.22)，3.281(4.09)，3.347(3.97)，3.365(1.87)，3.377(1.99)，3.395(0.93)， 3.449(1.17)，3.467(2.28)，3.473(1.75)，3.491(2.92)，3.508(1.46)，3.600(1.34)，3.617 (2.69)，3.634(1.64)，3.641(2.04)，3.659(0.99)，4.750(2.34)，4.760(2.69)，4.765(3.15)， 4.774(2.63)，4.895(16.00)，5.114(0.53)，5.171(0.53)，7.121(3.74)，7.140(4.09)，7.278 (1.81)，7.297(2.16)，7.311(2.34)，7.332(0.58)，7.748(2.16)，7.753(2.22)，7.767(3.85)， 7.772(3.74)，7.787(1.99)，7.791(1.93)，8.506(2.51)，8.520(2.57).
实施例23
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(外消旋物)(40.0mg，169μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(82.7mg，254μmol)和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(44.7mg，186μmol)。搅拌过夜后，在室温下，将反应混合物与水、1N盐酸水溶液和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 44.6mg(理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.72)，0.147(0.71)，1.726(2.72)，1.738(3.10)，1.775(4.76)，1.792(7.48)，1.809(5.64)，1.826(1.77)，1.894(1.55)，1.911(4.76)，1.928(5.91)，1.945(3.79)，1.962(1.18)，2.025(2.84)，2.053(1.90)，2.328(0.88)， 2.366(0.64)，2.564(2.98)，2.574(2.44)，2.589(2.03)，2.601(2.01)，2.613(3.47)，2.625 (1.98)，2.655(1.38)，2.669(1.43)，2.710(0.77)，3.236(0.95)，3.253(1.97)，3.265(2.17)， 3.282(3.78)，3.329(2.27)，3.347(3.67)，3.364(2.07)，3.377(2.12)，3.395(1.00)，3.450 (1.06)，3.467(2.41)，3.492(3.06)，3.509(1.38)，3.599(1.44)，3.615(2.87)，3.632(1.84)， 3.640(2.24)，3.657(1.00)，4.760(2.66)，4.775(3.67)，4.784(2.76)，5.026(16.00)，7.383 (4.73)，7.403(4.96)，8.212(3.24)，8.233(3.24)，8.929(5.73).
实施例24
(5RS)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(外消旋物)(30.0mg，127μmol)加入乙腈(2.0ml)中。随后加入碳酸铯(165mg，508μmol)和4-(氯甲基)-5-甲基-1H-咪唑盐酸盐(25.5mg，152μmol)。在回流下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(方法12)。将含产物的流分减压浓缩，获得1.80mg(理论值的4％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.46min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]+
1H-NMR(600MHz，甲醇-d4)δ[ppm]：1.814(0.43)，1.823(0.63)，1.828(0.65)，1.833 (0.66)，1.839(0.65)，1.849(0.45)，1.856(0.44)，1.864(0.53)，1.867(0.51)，1.872(0.54)， 1.880(0.52)，1.889(0.64)，1.895(0.58)，1.902(1.23)，1.906(1.24)，1.913(1.77)，1.917 (1.61)，1.925(1.40)，1.928(1.26)，1.939(0.67)，2.019(0.61)，2.029(1.55)，2.040(2.38)， 2.052(2.28)，2.063(1.50)，2.072(0.63)，2.137(0.43)，2.143(0.44)，2.148(0.46)，2.154 (0.67)，2.161(0.70)，2.166(0.75)，2.171(0.63)，2.178(0.46)，2.189(0.40)，2.195(0.45)， 2.217(0.59)，2.228(16.00)，2.575(0.42)，2.584(0.47)，2.590(0.45)，2.603(0.80)，2.613 (0.74)，2.619(0.77)，2.628(0.61)，2.681(0.63)，2.690(1.26)，2.699(0.63)，2.709(0.40)， 2.718(0.74)，3.363(0.46)，3.374(0.82)，3.383(0.74)，3.394(1.07)，3.406(0.57)，3.504 (0.62)，3.516(1.20)，3.524(0.65)，3.528(0.81)，3.531(0.72)，3.536(1.03)，3.543(1.03)， 3.548(1.12)，3.554(0.65)，3.560(1.06)，3.571(0.53)，3.756(0.54)，3.767(0.99)，3.772 (0.62)，3.778(0.65)，3.784(0.84)，3.795(0.44)，4.630(0.69)，4.770(1.70)，4.785(1.45)，4.796(4.48)，4.802(1.53)，4.862(2.68)，5.491(5.22)，7.477(4.91).
实施例25
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(436mg，1.52mmol)溶解于10ml THF中。加入三乙胺(420μl，3.0mmol)、HATU(865mg，2.28mmol)和吡咯烷(150μl，1.8mmol)，并将混合物在氩气和室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶解于DMSO/乙腈/ 水中并分两批次经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，250x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min90％A，27min 5％A， 38min 5％A，38min 5％A，39min 90％A；流速：50ml/min，检测器：210nm)。将经合并的含产物的流分再次浓缩并减压干燥。以此方式，获得430mg(理论值的 83％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.61-1.83(m，4H)，1.86-2.10(m，4H)， 2.27(s，3H)，2.42-2.65(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.20-3.30(m，1H)，3.30- 3.41(m，1H)，3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.68-4.79(m，3H)，7.07-7.16(m，4H).
实施例26
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型SFC分离(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)[样品制备：1220mg溶解于50 ml甲醇/乙腈；进样体积：2.0ml；柱：Daicel
OD-H 5μm，250 x 50mm；洗脱液：CO2/乙醇：等度20％乙醇，流速：80ml/min；温度：40℃；UV检测： 210nm]。分离后，分离出494mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和487mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
比旋光：-25.70(589nm，0.4150g/100cm3MeOH)
分析型手性HPLC：Rt＝4.27min，e.e.＝100％[柱：Daicel
ID-3 3μm 50x 4.6mm；洗脱液：异己烷/异丙醇1∶1；流速：1ml/min；UV检测：220nm]
LC-MS(方法3)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.61-1.83(m，4H)，1.87-2.10(m，4H)， 2.27(s，3H)，2.47-2.70(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.21-3.30(m，1H)，3.30- 3.67(m，3H，部分与水信号重叠)，4.69-4.81(m，3H)，7.08-7.16(m，4H).
基于实施例26的结晶结构解析被指认为(5S)构型。
(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮
实施例27
(5RS)-2-(4-氯苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-2-(4-氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸甲酯(外消旋物)(77.0mg，239μmol)加入1ml THF/水中，加入氢氧化锂(28.7mg，1.20mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过周末。为了进行后处理，减压除去THF并将含水残余物冻干。以此方式，获得74mg羧酸的锂盐，直接将该锂盐进行进一步转化。为此目的，将该羧酸用盐酸水溶液释放并溶解于3ml THF中。加入三乙胺(66μl，470μmol)、HATU(135mg，356μmol)和吡咯烷(24μl，280 μmol)，并将混合物在氩气和室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残余物经制备型HPLC分离(柱：Chromatorex，125x40mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈)：0min 10％B，5min 10％B，27min 98％ B，35min 98％B，35.01min 10％B，38min 10％B。每次分离的运行时间38min。检测：210nm)。将含产物的流分浓缩，冻干，并减压除去溶剂残留。以此方式，获得64.3mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.61-1.84(m，4H)，1.87-2.10(m，4H)， 2.46-2.66(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.21-3.40(m，2H，部分与水信号重叠)，3.46(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.74(dd，1H)，4.75-4.85(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)， 7.37-7.43(m，2H).
实施例28
4-{[(5RS)-3-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)- 基]甲基}苯甲酸叔丁酯(外消旋物)
将(5RS)-2-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(外消旋物)(246mg，纯度88％，580μmol)溶解于6.0ml THF中。加入三乙胺(240μl，1.7mmol)、HATU(287mg，754μmol)和吡咯烷(58μl，700μmol)，并将混合物在氩气和室温下搅拌过夜。为了进一步转化，再次加入三乙胺(81μl， 580μmol)、HATU(66.1mg，174μmol)和吡咯烷(15μl，170μmol)，并将混合物在上述条件下再搅拌2.5小时。为了进行后处理，将混合物用乙酸乙酯/水稀释。萃取并移出有机相后，水相再用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。将减压浓缩后剩余的残余物溶解于DMSO/乙腈/水中并分两批次经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/ 水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min 5％A，20min 5％A， 21min90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将经合并的含产物的流分浓缩，并使粗产物再次在水和乙酸乙酯之间分配。从有机相中，经干燥、浓缩和减压干燥后，获得235mg(理论值的103％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.54(s，9H)，1.62-1.85(m，4H)，1.87-2.10(m，4H)，2.47-2.67(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.22-3.40(m，2H，部分与水信号重叠)，3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.75(dd，1H)，4.88(s，2H)，7.30-7.36(m，2H)， 7.83-7.89(m，2H).
实施例29
4-{[(5RS)-3-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)- 基]甲基}苯磺酰胺(外消旋物)
将(5RS)-3-氧代-2-(4-氨磺酰基苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(外消旋物)(30.0mg，85.1μmol)溶解于2.0ml DMF中。加入三乙胺(24μl，170μmol)、HATU(48.6mg，128μmol)和吡咯烷(8.5μl，100μmol)，并将混合物在氩气和室温下搅拌过夜。为了后处理和纯化，将混合物经制备型HPLC纯化(柱： Chromatorex，125x30mm10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈)。每次分离的运行时间38min.0min0％B，6min 10％B，27min 95％B，38min 95％ B，40min 0％B。检测：210nm)。将经合并的含产物的流分冻干。以此方式，获得 7.60mg(理论值的22％)标题化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝406[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.60-1.85(m，4H)，1.85-2.12(m，4H)， 2.40-2.69(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.20-3.31(m，1H)，3.31-3.58(m，2H，部分与水信号重叠)，3.62(dt，1H)，4.75(dd，1H)，4.89(s，2H)，7.32(s，2H)，7.40(d， 2H)，7.78(d，2H).
实施例30
(5RS)-2-[4-(甲基硫烷基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-[4-(甲基硫烷基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(136mg，纯度95％，405μmol)溶解于4.0ml THF中。加入三乙胺(170μl，1.2mmol)、HATU(200mg，526μmol)和吡咯烷(41μl，490μmol)，并将混合物在氩气和室温下搅拌过周末。将反应混合物减压浓缩，残余物用乙腈/ 水吸收并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min90％A，6min 90％A，18min 5％A，20min 5％A， 21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并减压干燥。以此方式，获得85.0mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝373[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.61-1.84(m，4H)，1.88-2.10(m，4H)， 2.45(s，3H)，2.47-2.67(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.26(dt，1H)，3.36(dt，1H)， 3.47(dt，1H)，3.65(dt，1H，部分与水信号重叠)，4.70-4.80(m，3H)，7.15-7.25(m， 4H).
实施例31
(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(外消旋物)(1.59g，纯度92％，4.74mmol)溶解于25ml THF中。加入三乙胺(2.0ml，14mmol)、HATU(2.34g，6.16mmol)和吡咯烷(470μl，5.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌过周末。为了进行后处理，将混合物加入水中，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取两次。将经合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PuriFlash 100g硅胶柱二氯甲烷/甲醇20∶1，检测器： 214nm)。以此方式，获得1.11g(理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝362[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.59-1.86(m，4H)，1.86-2.10(m，4H)， 2.53-2.71(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.21-3.41(m，2H，部分与水信号重叠)， 3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.74(dd，1H)，4.88(s，2H)，7.51(d，1H)，7.70(dd，1H)， 8.30(d，1H).光谱显示三甲基铵离子的宽信号在1.15ppm和3.05ppm处。
实施例32
(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型SFC分离(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)[样品制备：400mg 溶解于15ml乙醇；进样体积：4.0ml；柱：Daicel
AD SFC 5μm，250 x 50mm；洗脱液：CO2/乙醇：等度35％乙醇，流速：80ml/min；温度：40℃； UV检测：210nm]。将产物分离并冻干后，分离了144mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和138mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性SFC：Rt＝3.41min，e.e.＝100％[柱：Daicel
AD；洗脱液：CO2/乙醇60∶40；流速：3ml乙醇/min；UV检测：210nm]
LC-MS(方法4)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝362[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.59-1.85(m，4H)，1.87-2.10(m，4H)， 2.47-2.68(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.22-3.31(m，1H)，3.31-3.40(m，1H)， 3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.74(dd，1H)，4.88(s，2H)，7.51(d，1H)，7.70(dd，1H)， 8.30(d，1H).
实施例33
(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(外消旋物)(220mg，纯度81％，574μmol)溶解于3.0ml THF中。加入三乙胺(400μl，2.9mmol)、HATU(284mg，746μmol)和吡咯烷(57μl，690μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物加入水中，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取两次。将经合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC分离(柱：Chromatorex，125x30mm 10μm。流速： 50ml/min。梯度(A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈)。每次分离的运行时间38min。检测：210nm＝＞0min 0％B，6min 10％B，27min 95％B，38min 95％B，40min 0％B)。以此方式，获得177mg(理论值的85％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝362[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.64-1.83(m，4H)，1.87-2.11(m，4H)， 2.46-2.66(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.22-3.43(m，2H，部分与水信号重叠)， 3.48(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.76(dd，1H)，4.87-4.95(m，2H)，7.21(d，1H)，7.92(dd， 1H)，8.57(d，1H).
实施例34
(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型液相色谱法分离(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(吡咯烷-1- 基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)[样品制备：220 mg溶解于12ml warm异丙醇；进样体积：0.5ml；柱：Daicel
AS-H 5μm，250 x50mm；洗脱液：异己烷/异丙醇等度50％异丙醇，流速：15.0ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出69mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和66mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝1.40min，e.e.＝100％[柱：Daicel
AS-3 3μm 50x 4.6mm；洗脱液：异己烷/异丙醇1∶1；流速：1ml/min；UV检测：220nm]
LC-MS(方法3)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝362[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.62-1.86(m，4H)，1.86-2.14(m，4H)， 2.47-2.69(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.21-3.42(m，2H，部分与水信号重叠)， 3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.76(dd，1H)，4.86-4.96(m，2H)，7.21(d，1H)，7.92(dd， 1H)，8.57(d，1H).
实施例35
5-{[(5RS)-3-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)- 基]甲基}吡啶-2-甲腈(外消旋物)
将(5RS)-2-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(外消旋物)(190mg，纯度70％，444μmol)溶解于4.0ml THF中。加入三乙胺(190μl，1.3mmol)、HATU(220mg，578μmol)和吡咯烷(45μl，530μmol)，并将混合物在室温下搅拌过周末。为了进行后处理，将混合物浓缩，所得残余物用乙腈/水吸收并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水(A，neutral)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min 5％A，20min 5％A，21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并干燥。以此方式，获得80.0mg(理论值的51％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.59-1.84(m，4H)，1.86-2.11(m，4H)， 2.46-2.69(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.22-3.40(m，2H，部分与水信号重叠)， 3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.76(dd，1H)，4.95-5.05(m，2H)，7.84(dd，1H)，8.04(d， 1H)，8.62(d，1H).
实施例36
(5RS)-2-(4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸(外消旋物)(1.67g，纯度80％，4.40mmol)溶解于DMF(10ml)中。加入三乙胺(1.2ml，8.8mmol)、HATU(2.51g，6.61mmol)和吡咯烷(440μl，5.3mmol)，并将混合物在氩气和室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物与水混合，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯每次30ml萃取三次。将经合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将剩余的残余物分三次进样经制备型HPLC分离(柱： Chromatorex，125x40mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈)。每次分离的运行时间38min。检测：210nm＝＞0min 0％B，6min 10％B， 27min 95％B，38min 95％B，40min 0％B＝＞)。通过将含产物的流分浓缩，获得 830mg(纯度97％，理论值的51％)标题化合物。
大部分无需进一步纯化而进一步用作中间体。
约15mg再次在上述条件下经制备型HPLC纯化获得33mg标题化合物，根据LC-MS为理论值的100％。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.62-1.83(m，4H)，1.88-2.08(m，4H)， 2.45-2.64(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.21-3.40(m，2H，部分与水信号重叠) 3.46(dt，1H)，3.62(dt，1H)，3.73(s，3H)，4.66-4.77(m，3H)，6.85-6.91(m，2H)， 7.13-7.20(m，2H).
实施例37
(5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(外消旋物)(138mg，367μmol)溶解于4.0ml THF中。加入三乙胺(110 μl，810μmol)、HATU(182mg，477μmol)和吡咯烷(37μl，440μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将反应混合物浓缩，所得残余物用乙腈/水吸收并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈 (B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min 5％A，20min 5％A， 21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并干燥。以此方式，获得121mg(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.66min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.60-1.85(m，4H)，1.87-2.11(m，4H)， 2.47-2.69(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.21-3.57(m，3H，部分与水信号重叠)， 3.62(dt，1H)，4.75(dd，1H)，4.92(s，2H)，7.51(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.76(d，1H).
实施例38
(5RS)-2-(3-氯苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-(3-氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(110mg，纯度83％，297μmol)溶解于3.5ml THF中。加入三乙胺(91 μl，650μmol)、HATU(147mg，386μmol)和吡咯烷(30μl，360μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物浓缩，所得残余物用乙腈/水吸收并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水 +0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min 5％A，20min 5％A，21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并干燥。这得到80.3mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.61-1.84(m，4H)，1.88-2.11(m，4H)， 2.47-2.68(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.26(dt，1H)，3.36(dt，1H)，3.47(dt，1H)， 3.62(dt，1H，部分与水信号重叠)，，4.75(dd，1H)，4.83(s，2H)，7.19(br d，1H)，7.29(br s，1H)，7.32-7.40(m，2H).
实施例39
(5RS)-2-(3，4-二氯苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-(3，4-二氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸(外消旋物)(120mg，纯度80％，281μmol)溶解于3.0ml THF中。加入三乙胺(86μl，620μmol)、HATU(139mg，365μmol)和吡咯烷(28μl，340μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物浓缩，所得残余物用乙腈/水吸收并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈 (B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min 5％A，20min 5％A， 21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并干燥。这得到113mg(理论值的97％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.60-1.84(m，4H)，1.85-2.10(m，4H)， 2.45-2.67(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.21-3.51(m，3H，部分与水信号重叠)， 3.62(dt，1H)，4.75(dd，1H)，4.83(s，2H)，7.22(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.62(d，1H).
实施例40
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[4-(三氟甲基)环己基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
将(5RS)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)环己基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(326mg，939μmol)溶解于10ml THF中。加入三乙胺(260μl，1.9mmol)、HATU(464mg，1.22mmol)和吡咯烷(94μl，1.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物与水混合，然后浓缩，剩余的残余物用乙腈/水吸收并经制备型HPLC分离(柱： Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min 5％A，20min 5％A，21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并干燥。以此方式，获得90.2mg(理论值的24％)标题化合物，其为外消旋的顺式/反式混合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.89-1.08(m，1H)，1.10-1.26(m，1H)， 1.43-2.10(m，15H)，2.11-2.34(m，1H)，2.45-2.69(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.20-3.29(m，1H)，3.29-3.72(m，5H，部分与水信号重叠)，4.67-4.74(m， 1H).
实施例41
(5RS)-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(外消旋物)(30.5mg，96.7μmol)溶解于1.0ml THF中。加入三乙胺(27μl，1.90μmol)、HATU(47.8mg，126μmol)和吡咯烷(9.7μl，120μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物与水混合，然后浓缩，剩余的残余物用乙腈/水吸收并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min 5％A， 20min 5％A，21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并干燥。以此方式，获得17.6mg(理论值的49％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.12-1.27(m，2H)，1.61-2.09(m，15H)， 2.47-2.68(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.25(dt，1H)，3.34(dt，1H)，3.41-ca.3.70 (m，4H，部分与水信号重叠)，4.70(dd，1H).
实施例42
(5RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(36.0mg，124μmol)溶解于1.3ml THF中。加入三乙胺(57μl，410 μmol)、HATU(70.7mg，186μmol)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(21.4mg，149μmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。为了进行后处理，将混合物浓缩，剩余的残余物溶解于DMSO/乙腈/水中并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，250x30mm， 10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min90％A，27min 5％A，38min 5％A，38min 5％A，39min 90％A；流速：50ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并干燥。这得到26.4mg(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS((方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.59-1.78(m，2H)，1.90-2.12(m，2H)， 2.27(s，3H)，2.35-2.66(m，4H，部分被溶剂信号覆盖)，3.32-4.24(m，4H，部分与水信号重叠)，4.69-4.85(m，3H)，7.09-715(m，4H).存在旋转异构体混合物。
实施例43
(5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(外消旋物)(138mg，367μmol)溶解于4.0ml THF中。加入三乙胺(160 μl，1.2mmol)、HATU(182mg，477μmol)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(63.3mg，441 μmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。为了进行后处理，将混合物浓缩，剩余的残余物溶解于乙腈/水中并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm， 10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A， 18min 5％A，20min 5％A，21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并干燥。以此方式，获得135mg(理论值的79％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.76min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.58-1.80(m，2H)，1.93-2.14(m，2H)， 2.34-2.69(m，4H，部分被溶剂信号覆盖)，3.41-4.26(m，4H，部分与水信号重叠)， 4.78(dd，0.5H)，4.85(dd，0.5H)，4.93(s，2H)，7.51(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.76(d，1H). 存在旋转异构体混合物。
实施例44
(5RS)-2-(3-氯苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-(3-氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸 (外消旋物)(110mg，纯度83％，297μmol)溶解于3.5ml THF中。加入三乙胺(130 μl，950μmol)、HATU(147mg，386μmol)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(51.1mg，356 μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物浓缩，剩余的残余物溶解于乙腈/水中并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm， 10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A， 18min 5％A，20min 5％A，21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并干燥。这得到89.2mg(理论值的76％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.59-1.81(m，2H)，1.92-2.14(m，2H)， 2.35-2.69(m，4H，部分被溶剂信号覆盖)，ca.3.43-4.25(m，4H，部分与水信号重叠)，4.77(dd，0.5H)，4.80-4.89(m，2.5H)，7.19(d，1H)，7.29(s，1H)，7.32-7.42(m， 2H).存在旋转异构体混合物。
实施例45
(5RS)-2-(3，4-二氯苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
将(5RS)-2-(3，4-二氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸(外消旋物)(120mg，纯度80％，281μmol)溶解于3.5ml THF中。加入三乙胺(125μl，900μmol)、HATU(147mg，386μmol)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(48.3mg， 337μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物浓缩，剩余的残余物溶解于乙腈/水中并经制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm， 10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A， 18min 5％A，20min 5％A，21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。将含产物的流分合并，浓缩并干燥。以此方式，获得112mg(理论值的90％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.68min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.59-1.80(m，2H)，1.92-2.14(m，2H)， 2.34-2.69(m，4H，部分被溶剂信号覆盖)，3.48-4.25(m，4H)，4.77(dd，0.5H)4.81 -4.89(m，2.5H)，7.22(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.62(d，1H).存在旋转异构体混合物。
实施例46
(5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(70.0mg，155μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(76.6mg，201μmol)和三乙胺(110μl，770μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入吡咯烷(16μl，190μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得45.3mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.399(1.48)，1.709(3.03)，1.756(1.37)，1.773(4.59)，1.790(8.04)，1.807(6.19)，1.824(1.87)，1.892(1.96)，1.909(5.76)，1.925(7.26)，1.942(5.02)，1.960(1.89)，1.977(2.42)，1.996(1.92)，2.007(1.53)，2.022(1.92)， 2.032(1.45)，2.073(0.76)，2.328(0.59)，2.523(4.16)，2.564(2.07)，2.577(1.91)，2.590 (3.62)，2.602(2.05)，2.621(0.90)，2.631(1.41)，2.669(0.57)，2.865(0.84)，3.224(1.07)， 3.241(2.33)，3.254(2.24)，3.270(4.01)，3.287(1.82)，3.326(1.86)，3.344(4.00)，3.361 (2.11)，3.373(2.39)，3.391(1.09)，3.433(1.24)，3.451(2.64)，3.458(2.04)，3.476(3.38)， 3.493(1.52)，3.592(1.52)，3.609(3.26)，3.625(1.85)，3.633(2.56)，3.649(1.34)，3.729 (0.70)，3.966(1.62)，4.696(0.90)，4.724(3.54)，4.735(15.25)，4.739(16.00)，4.779 (0.92)，7.095(6.08)，7.116(10.56)，7.167(5.32)，7.172(5.46)，7.188(2.99)，7.193 (3.23)，7.293(9.06)，7.298(8.15).
实施例47
(5RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(70.0mg，154μmol)加入THF(2.6ml)中，随后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(76.0mg，200μmol)和三乙胺(110μl，770μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(26.5mg，184μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm：洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得46.5mg(理论值的70％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.90)，-0.008(6.54)，0.008(6.57)，0.146(0.79)，1.730(1.39)，2.012(1.46)，2.327(2.25)，2.366(1.69)，2.523(8.26)，2.567(3.00)，2.590(2.67)，2.609(3.00)，2.670(2.59)，2.710(1.50)，3.537(1.39)，3.556(2.07)， 3.567(1.24)，3.671(1.16)，3.703(1.43)，3.738(1.13)，3.770(1.54)，3.807(1.80)，3.894 (0.64)，3.913(1.35)，3.938(0.94)，3.991(0.94)，4.180(0.75)，4.206(0.75)，4.766(1.13)， 4.783(1.46)，4.791(1.13)，4.849(1.39)，4.931(16.00)，7.506(2.37)，7.525(3.94)，7.572 (2.37)，7.591(4.39)，7.615(5.78)，7.648(3.79)，7.667(2.22).
实施例48
(5RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-(3-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-2-(3-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(70.0mg，168μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(82.9mg，218μmol)和三乙胺(120μl，840μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(28.9mg，201μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得47.1mg(理论值的72％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝393[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.176(0.43)，1.664(0.83)，1.676(0.96)，1.688(1.03)，1.702(1.17)，1.715(1.34)，1.724(1.33)，1.969(0.80)，1.978(1.09)，1.992(1.10)，2.002(1.22)，2.009(1.19)，2.026(0.96)，2.037(0.90)，2.045(0.92)，2.052(0.93)， 2.062(0.88)，2.072(0.99)，2.080(0.69)，2.088(0.63)，2.365(0.44)，2.380(0.75)，2.392 (0.57)，2.401(0.79)，2.409(0.90)，2.430(0.86)，2.451(0.65)，2.472(0.43)，2.517(3.02)， 2.559(2.35)，2.569(2.87)，2.585(2.57)，2.601(2.46)，2.612(1.31)，2.631(0.48)，2.644 (0.74)，2.669(0.40)，3.534(3.05)，3.548(3.83)，3.554(3.85)，3.566(2.82)，3.573(2.57)， 3.635(0.72)，3.669(1.32)，3.702(1.44)，3.769(1.59)，3.783(1.02)，3.792(0.87)，3.802 (1.67)，3.809(1.48)，3.828(0.66)，3.894(0.62)，3.913(1.29)，3.932(0.71)，3.939(0.91)， 3.958(0.48)，3.993(0.80)，4.021(0.54)，4.035(0.71)，4.063(0.43)，4.147(0.47)，4.178 (0.68)，4.205(0.69)，4.750(1.09)，4.776(16.00)，4.824(1.07)，4.834(1.23)，4.840 (1.38)，4.849(1.03)，6.773(6.87)，6.777(7.30)，6.793(3.43)，6.823(2.14)，6.827(2.29)， 6.832(1.64)，6.845(2.46)，6.851(2.14)，7.220(2.49)，7.241(5.00)，7.261(2.64).
实施例49
(5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-2-(3-氯-4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(70.0mg，155μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(76.6mg，201μmol)和三乙胺(110μl，770μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(26.7mg，186μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得36.0mg(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.176(0.66)，1.669(0.43)，1.682(0.48)，1.695(0.55)，1.707(0.61)，1.717(0.61)，1.969(0.48)，1.981(0.50)，1.993(0.57)，2.038(0.43)，2.045(0.41)，2.411(0.41)，2.423(0.41)，2.565(1.07)，2.580(1.02)，2.595(1.07)， 2.607(0.68)，3.529(0.46)，3.537(0.50)，3.546(0.75)，3.558(0.84)，3.577(0.41)，3.666 (0.48)，3.700(0.55)，3.775(0.68)，3.806(1.00)，3.833(16.00)，3.910(0.55)，4.745 (4.55)，4.765(0.50)，4.815(0.46)，4.825(0.55)，4.831(0.59)，4.840(0.43)，7.097(1.68)， 7.118(2.94)，7.167(1.52)，7.172(1.59)，7.188(0.84)，7.193(0.93)，7.292(2.30)，7.297 (2.12).
实施例50
(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(对映异构体)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢- 3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(对映异构体)(100mg，305μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓 3-氧化物六氟磷酸盐(151mg，396μmol)和三乙胺(170μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(31μl，370μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得50.0mg(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝382[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.769(0.78)，1.784(3.02)，1.802(5.93)，1.819(5.24)，1.835(1.78)，1.889(1.56)，1.905(4.92)，1.922(6.24)，1.939(3.71)，1.957(0.94)，2.367(1.77)，2.389(1.77)，2.406(1.84)，2.416(1.09)，2.426(0.84)，2.651(0.49)， 2.674(1.03)，2.692(2.10)，2.714(4.83)，2.724(2.25)，2.736(4.61)，2.744(3.26)，2.754 (1.23)，2.780(1.92)，2.810(2.02)，2.832(1.50)，3.268(0.55)，3.285(1.24)，3.298(2.66)， 3.334(5.63)，3.351(2.20)，3.364(1.29)，3.380(1.63)，3.397(2.45)，3.404(1.65)，3.415 (1.42)，3.422(2.86)，3.439(1.27)，3.641(1.30)，3.657(2.74)，3.666(1.47)，3.674(1.51)， 3.682(2.39)，3.699(1.08)，4.923(3.04)，4.930(2.28)，4.944(3.23)，4.950(2.23)，5.007 (16.00)，7.902(2.10)，7.923(8.79)，7.933(5.24)，7.957(1.23)，8.673(5.78).
实施例175的随后的分析显示使用HATU时3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3- 酮体系经历部分外消旋化并且不再是纯对映异构体的形式。
实施例51
(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(对映异构体)
在室温下，首先将(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1- c][1，2，4]三唑-5-甲酸(对映异构体)(100mg，321μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(159mg，417μmol)和三乙胺(180μl，1.3mmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷 (32μl，380μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC 纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得65.0mg(理论值的56％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.768(1.33)，1.784(5.17)，1.800(10.32)，1.817(9.23)，1.833(3.24)，1.888(2.78)，1.904(8.68)，1.921(10.97)，1.938(6.38)，1.956 (1.55)，2.327(1.35)，2.358(2.20)，2.365(2.34)，2.379(3.19)，2.385(2.61)，2.396(3.26)， 2.407(1.96)，2.671(2.13)，2.690(3.70)，2.712(7.35)，2.721(3.63)，2.731(8.75)，2.739 (5.90)，2.766(2.80)，2.773(3.72)，2.803(3.55)，2.825(2.63)，2.847(0.68)，3.265(1.09)， 3.282(2.37)，3.331(9.81)，3.349(3.94)，3.361(2.22)，3.378(2.90)，3.395(4.21)，3.402 (2.85)，3.419(5.00)，3.437(2.32)，3.640(2.37)，3.657(4.95)，3.665(2.54)，3.674(2.66)， 3.681(4.23)，3.698(1.79)，4.778(1.21)，4.818(16.00)，4.823(15.78)，4.864(1.11)， 4.916(5.34)，4.923(3.79)，4.937(5.68)，4.944(3.79)，7.250(2.44)，7.255(2.66)，7.262 (2.71)，7.271(4.01)，7.276(3.79)，7.283(3.70)，7.289(3.48)，7.377(7.40)，7.401(9.52)， 7.422(5.37)，7.453(5.78)，7.458(5.41)，7.471(5.78)，7.477(5.32).
实施例175的随后的分析显示使用HATU时3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3- 酮体系经历部分外消旋化并且不再是纯对映异构体的形式。
实施例52
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1- c][1，2，4]三唑-3-酮(对映异构体)
在室温下，首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(对映异构体)(80.0mg，271μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(134mg，353μmol)和三乙胺(150μl，1.1mmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(27μl，330μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得30.0mg(理论值的32％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝348[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.44)，1.782(2.91)，1.798(5.45)，1.816(4.87)，1.832(1.60)，1.886(1.48)，1.902(4.67)，1.919(5.91)，1.936(3.46)，1.954(0.86)，2.328(0.66)，2.378(1.73)，2.396(1.70)，2.681(1.98)，2.703(4.30)，2.713(2.17)， 2.724(4.48)，2.732(3.11)，2.769(1.81)，2.799(1.89)，2.821(1.40)，3.328(6.29)，3.346 (2.24)，3.358(1.33)，3.375(1.71)，3.392(2.30)，3.416(2.65)，3.433(1.15)，3.636(1.17)， 3.653(2.62)，3.678(2.16)，3.694(0.97)，4.879(16.00)，4.908(2.88)，4.929(3.09)，7.508 (5.17)，7.529(6.17)，7.716(3.34)，7.722(3.44)，7.737(2.73)，7.743(2.78)，8.322(5.32)， 8.328(5.20).
实施例175的随后的分析显示使用HATU时3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3- 酮体系经历部分外消旋化并且不再是纯对映异构体的形式。
实施例53
(5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(80.0mg，187μmol)加入THF(2.0 ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(92.4mg，243μmol)和三乙胺(130μl，940μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(16.0mg，224μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得37.9mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝367[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.30)，1.667(1.13)，1.679(1.75)，1.702(3.21)，1.711(3.57)，1.723(2.84)，1.753(1.54)，1.769(5.20)，1.787(9.04)，1.804(6.99)，1.821(2.02)，1.889(2.22)，1.906(6.53)，1.923(8.49)，1.939(5.64)，1.958(2.63)， 1.970(2.76)，1.982(2.51)，1.991(2.15)，2.001(1.70)，2.017(2.27)，2.027(1.63)，2.033 (1.49)，2.042(1.55)，2.052(0.98)，2.068(0.58)，2.078(0.42)，2.327(0.41)，2.564(2.63)， 2.579(2.25)，2.592(2.18)，2.604(4.23)，2.617(2.24)，2.634(0.99)，2.646(1.58)，2.659 (0.84)，2.669(0.51)，2.865(3.48)，3.219(1.23)，3.236(2.56)，3.248(2.58)，3.265(4.57)， 3.282(2.29)，3.333(4.95)，3.345(1.94)，3.350(2.73)，3.362(2.79)，3.380(1.23)，3.428 (1.37)，3.445(2.98)，3.453(2.21)，3.462(1.78)，3.470(3.82)，3.487(1.67)，3.586(1.75)， 3.602(3.65)，3.611(1.84)，3.619(2.06)，3.627(2.82)，3.644(1.26)，4.707(3.29)，4.717 (3.82)，4.722(4.37)，4.732(3.35)，4.872(0.79)，4.914(16.00)，4.957(0.85)，6.898 (6.58)，6.908(8.26)，6.973(11.05)，6.982(8.62).
实施例54
(5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(80.0mg，187μmol)加入THF(2.0 ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(92.4mg，243μmol)和三乙胺(130μl，940μmol)。搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(32.2mg，224μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得42.9mg(理论值的57％) 标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.94)，1.718(1.95)，1.977(1.59)，1.987(1.79)，2.032(1.31)，2.049(1.24)，2.068(1.06)，2.327(0.63)，2.359(0.64)，2.377(1.04)，2.406(1.36)，2.427(1.37)，2.447(1.16)，2.569(3.54)，2.580(3.06)，2.594(3.16)， 2.610(3.13)，2.622(1.69)，2.653(1.01)，2.669(0.88)，3.528(1.74)，3.540(2.31)，3.548 (2.49)，3.559(1.40)，3.567(1.29)，3.626(0.45)，3.660(1.48)，3.694(1.68)，3.731(0.97)， 3.767(1.92)，3.800(3.09)，3.818(0.78)，3.884(0.83)，3.902(1.68)，3.928(1.18)，3.947 (0.61)，3.984(1.06)，4.012(0.76)，4.025(0.96)，4.054(0.54)，4.138(0.59)，4.170(0.95)， 4.195(0.98)，4.226(0.40)，4.725(1.42)，4.740(1.87)，4.749(1.31)，4.799(1.40)，4.815 (1.84)，4.824(1.28)，4.880(0.62)，4.922(16.00)，4.964(0.58)，6.901(6.08)，6.911 (7.61)，6.975(10.97)，6.984(8.41).
实施例55
(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1- c][1，2，4]三唑-3-酮(对映异构体)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并 [2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸甲酯(对映异构体)(129mg，378μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(187mg，491μmol)和三乙胺(160μl，1.1mmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(38μl，450μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得92.4mg(理论值的64％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.766(1.04)，1.782(4.19)，1.799(7.77)，1.816(6.67)，1.832(2.28)，1.887(2.03)，1.903(6.44)，1.920(8.25)，1.937(4.97)，1.954(1.24)，2.349(0.56)，2.360(1.57)，2.365(1.56)，2.380(2.45)，2.387(1.96)，2.397(2.42)， 2.408(1.49)，2.417(1.09)，2.650(0.53)，2.672(1.15)，2.691(2.65)，2.712(5.74)，2.722 (2.89)，2.733(6.33)，2.740(4.71)，2.749(1.93)，2.767(2.15)，2.774(2.86)，2.781(2.42)， 2.797(1.52)，2.804(2.59)，2.818(0.67)，2.826(1.87)，2.848(0.50)，3.265(0.75)，3.282 (1.61)，3.295(3.42)，3.330(7.74)，3.348(2.95)，3.360(1.63)，3.377(2.15)，3.394(3.17)， 3.401(2.24)，3.412(1.91)，3.419(3.67)，3.436(1.66)，3.642(1.70)，3.659(3.64)，3.667 (1.93)，3.676(2.05)，3.684(3.12)，3.701(1.38)，4.883(1.04)，4.923(16.00)，4.929 (15.45)，4.946(4.38)，4.953(3.12)，4.969(1.11)，7.540(2.51)，7.559(5.89)，7.578 (3.43)，7.597(5.63)，7.616(2.78)，7.637(7.35)，7.650(5.01)，7.669(2.64).
实施例175的随后的分析显示使用HATU时3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3- 酮体系经历部分外消旋化并且不再是纯对映异构体的形式。
实施例56
(5RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(3-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸盐酸盐(外消旋物)(140mg，427μmol)加入THF(4.4ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(211mg，555μmol)和三乙胺(300μl，2.1mmol)。搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(73.6mg，513μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得103mg(理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.16)，0.008(2.37)，1.676(0.97)，1.687(0.91)，1.725(1.22)，1.989(1.10)，2.000(1.15)，2.010(1.23)，2.044(0.92)，2.052(0.94)，2.059(0.96)，2.069(0.86)，2.079(0.71)，2.088(0.73)，2.095(0.65)，2.327(0.76)， 2.366(0.86)，2.382(0.86)，2.392(0.62)，2.411(0.99)，2.430(0.96)，2.454(0.79)，2.522 (2.93)，2.580(2.11)，2.594(2.22)，2.610(2.37)，2.624(1.23)，2.642(0.57)，2.653(0.79)， 2.669(1.02)，2.709(0.62)，3.534(1.02)，3.541(1.18)，3.551(1.70)，3.561(1.83)，3.570 (1.12)，3.580(1.01)，3.671(1.12)，3.705(1.23)，3.745(0.68)，3.778(1.44)，3.792(0.76)， 3.811(2.30)，3.829(0.58)，3.893(0.57)，3.912(1.20)，3.931(0.68)，3.939(0.83)，3.957 (0.42)，3.993(0.75)，4.022(0.50)，4.036(0.68)，4.149(0.44)，4.180(0.66)，4.205(0.68)， 4.759(1.01)，4.769(1.15)，4.774(1.33)，4.783(0.99)，4.843(16.00)，4.857(1.28)，7.006 (1.90)，7.030(1.98)，7.057(2.87)，7.076(3.29)，7.090(1.01)，7.106(1.95)，7.112(1.82)， 7.128(1.09)，7.134(1.04)，7.358(1.62)，7.374(1.96)，7.378(2.58)，7.393(2.53)，7.413 (1.28).
实施例57
(5RS)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(82.0mg，纯度100％，272μmol)加入THF(2.8ml)中，随后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(135mg，354μmol)和三乙胺(190μl，1.4mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入吡咯烷(27μl，330μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得77.0mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.41)，-0.008(3.12)，0.008(3.21)，1.714(0.99)，1.765(1.02)，1.781(1.70)，1.798(1.31)，1.884(0.49)，1.899(1.27)，1.916(1.68)，1.934(1.12)，1.961(0.65)，1.998(0.53)，2.257(9.18)，2.327(0.70)，2.366(0.43)， 2.613(0.80)，2.669(0.79)，2.709(0.41)，2.849(0.94)，2.868(1.96)，2.887(1.03)，3.233 (0.51)，3.263(0.94)，3.328(1.09)，3.358(0.59)，3.440(0.56)，3.465(0.70)，3.588(0.61)， 3.613(0.58)，3.729(0.63)，3.748(0.96)，3.766(0.58)，3.778(0.91)，3.798(0.57)，4.660 (0.71)，4.675(0.82)，4.685(0.62)，7.085(16.00).
实施例58
(5RS)-2-(2-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(2-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(80.0mg，278μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(138mg，362μmol)和三乙胺(78μl，560μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(28 μl，330μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得42.0mg(理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.91)，0.008(0.90)，1.110(0.57)，1.680(0.58)，1.703(1.15)，1.712(1.23)，1.723(0.96)，1.756(0.51)，1.772(1.74)，1.790(3.06)，1.807(2.39)，1.823(0.69)，1.892(0.70)，1.909(2.16)，1.925(2.75)，1.942(1.76)， 1.959(0.74)，1.973(0.55)，1.984(0.98)，1.996(1.12)，2.008(0.75)，2.023(0.80)，2.034 (0.55)，2.040(0.50)，2.049(0.52)，2.293(16.00)，2.475(0.40)，2.574(0.74)，2.585 (1.41)，2.598(0.79)，2.627(0.56)，3.226(0.42)，3.243(0.89)，3.255(0.90)，3.272(1.59)， 3.290(0.88)，3.321(1.26)，3.340(1.67)，3.352(0.61)，3.357(0.85)，3.369(0.93)，3.387 (0.43)，3.436(0.46)，3.454(1.02)，3.461(0.74)，3.471(0.62)，3.479(1.32)，3.496(0.58)， 3.594(0.60)，3.610(1.23)，3.619(0.61)，3.627(0.71)，3.635(0.96)，3.652(0.42)，4.727 (1.13)，4.736(1.29)，4.742(1.50)，4.751(1.15)，4.778(8.67)，7.070(1.24)，7.088(2.10)， 7.117(0.63)，7.125(0.62)，7.131(1.10)，7.139(1.42)，7.157(1.70)，7.166(5.62)，7.180 (1.21)，7.184(0.89).
实施例59
(5RS)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(110mg，纯度94％，245μmol)加入THF(2.5ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b] 吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(121mg，318μmol)和三乙胺(170μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(25μl，290μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得10.0mg(理论值的11％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝362[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(0.49)，-0.007(3.51)，0.006(3.30)，0.117(0.49)，1.499(0.65)，1.693(1.62)，1.740(2.32)，1.748(2.11)，1.766(2.32)，1.778(6.81)，1.792(10.92)，1.806(8.00)，1.820(2.22)，1.901(1.95)，1.912(4.76)，1.925(6.22)，1.939(4.00)，1.952(1.30)，1.997(1.08)，2.015(2.59)，2.033(2.27)，2.040(1.78)， 2.046(1.73)，2.053(1.89)，2.062(1.95)，2.068(2.05)，2.361(2.92)，2.365(2.11)，2.439 (3.14)，2.518(8.27)，2.522(6.54)，2.559(3.51)，2.571(2.81)，2.580(2.81)，2.592(2.27)， 2.617(2.11)，2.627(4.76)，2.635(5.08)，2.650(1.14)，2.660(1.84)，2.865(8.59)，3.242 (1.73)，3.256(3.57)，3.266(3.41)，3.280(6.65)，3.338(3.95)，3.353(5.62)，3.367(3.19)， 3.376(3.41)，3.390(1.62)，3.449(1.51)，3.463(3.41)，3.469(2.54)，3.483(4.16)，3.497 (1.95)，3.598(1.89)，3.611(3.57)，3.625(2.22)，3.631(2.92)，3.645(1.51)，3.700(4.27)， 4.766(3.68)，4.772(4.00)，4.778(4.59)，4.785(3.57)，4.833(0.92)，4.878(0.86)，4.912 (16.00)，4.948(0.86)，7.209(5.73)，7.219(6.11)，7.319(10.32)，8.342(0.54)，8.368 (9.30)，8.378(9.30).
实施例60
(5RS)-2-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(91.0mg，326μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b] 吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(161mg，424μmol)和三乙胺(91μl，650μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(33μl，390μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得14.0mg(理论值的13％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝333[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.20)，0.008(1.14)，1.711(0.58)，1.721(0.49)，1.772(1.12)，1.790(2.07)，1.807(1.67)，1.823(0.52)，1.891(0.52)，1.908(1.52)，1.924(1.83)，1.941(1.16)，1.957(0.46)，1.998(0.83)，2.023(0.48)，2.289(16.00)，2.523(1.52)，2.565(0.60)，2.582(0.53)，2.593(0.89)，2.606(0.52)，3.238(0.56)，3.251(0.62)，3.268(1.07)，3.285(0.55)，3.328(1.23)，3.345(0.59)，3.357(0.61)， 3.449(0.70)，3.456(0.52)，3.474(0.90)，3.490(0.41)，3.588(0.43)，3.604(0.83)，3.613 (0.44)，3.621(0.47)，3.630(0.66)，4.739(0.79)，4.748(0.87)，4.754(1.02)，4.763(0.76)， 5.087(4.25)，5.092(4.25).
实施例61
(5RS)-2-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(133mg，纯度94％，449μmol)加入THF(4.7ml)中，随后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(222mg，584μmol)和三乙胺(310μl，2.2mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入吡咯烷(45μl，540μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得18.0mg(理论值的12％) 标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.94)，0.006(0.97)，1.179(0.41)，1.237(0.58)，1.717(1.18)，1.763(0.56)，1.776(2.23)，1.790(3.84)，1.804(2.83)，1.818(0.75)，1.899(0.86)，1.912(2.55)，1.925(3.24)，1.939(2.02)，1.952(0.90)，1.981(0.90)， 2.007(0.47)，2.015(0.60)，2.027(0.77)，2.036(0.64)，2.042(0.66)，2.048(0.64)，2.201 (1.16)，2.361(1.31)，2.370(15.57)，2.371(16.00)，2.518(3.75)，2.522(3.17)，2.567 (0.92)，2.591(0.79)，2.600(1.50)，2.610(0.86)，2.635(1.63)，2.865(1.80)，3.232(0.54)， 3.245(1.12)，3.255(1.05)，3.269(1.84)，3.283(1.07)，3.342(2.62)，3.352(1.14)，3.356 (1.29)，3.366(1.44)，3.380(0.69)，3.444(0.60)，3.457(1.24)，3.463(0.90)，3.471(0.75)， 3.477(1.59)，3.491(0.71)，3.594(0.69)，3.607(1.46)，3.614(0.77)，3.621(0.86)，3.628 (1.16)，3.641(0.51)，4.717(1.24)，4.724(1.48)，4.729(1.63)，4.736(1.35)，4.781(0.66)， 4.813(5.96)，4.819(6.01)，4.851(0.64)，6.062(4.18).
实施例62
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，将(5RS)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(120mg，367μmol)溶解于DMF(2.8ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓 3-氧化物六氟磷酸盐(181mg，477μmol)和三乙胺(200μl，1.5mmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(37μl，440μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入1- [双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐 (139mg，367μmol)和吡咯烷(31μl，367μmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得46.0mg(理论值的33％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.51)，0.008(0.44)，1.653(0.44)，1.667(0.48)，1.677(0.52)，1.690(0.67)，1.702(0.81)，1.712(0.59)，1.725(0.41)，1.777(1.23)，1.795(2.26)，1.812(1.88)，1.829(0.60)，1.897(0.57)，1.914(1.73)，1.931(2.23)， 1.947(1.48)，1.964(0.58)，1.977(0.48)，1.987(0.82)，1.997(1.01)，2.006(0.73)，2.022 (0.56)，2.033(0.46)，2.040(0.44)，2.048(0.42)，2.518(1.12)，2.566(1.13)，2.578(0.64)， 2.608(0.40)，3.245(0.71)，3.258(0.74)，3.275(1.21)，3.292(0.62)，3.324(0.72)，3.342 (1.30)，3.354(0.50)，3.360(0.67)，3.372(0.73)，3.459(0.82)，3.466(0.60)，3.476(0.51)， 3.483(1.02)，3.501(0.45)，3.604(0.47)，3.620(1.00)，3.628(0.51)，3.637(0.58)，3.645 (0.78)，3.755(16.00)，4.749(0.91)，4.758(1.02)，4.764(1.18)，4.772(0.87)，5.072 (1.17)，5.111(3.74)，5.139(3.71)，5.178(1.17)，7.172(0.65)，7.175(0.66)，7.192(1.54)， 7.209(1.33)，7.212(1.19)，7.233(1.09)，7.236(1.14)，7.253(1.60)，7.271(0.78)，7.273 (0.68)，7.524(1.79)，7.544(1.56)，7.582(1.63)，7.602(1.52).
实施例63
(5RS)-2-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(75.0mg，202μmol)加入THF(2.3ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(99.8mg，263μmol)和三乙胺(140μl，1.0mmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(20μl，240μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得40.0mg(理论值的47％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.02)，0.008(0.93)，1.674(0.45)，1.697(0.88)，1.708(0.99)，1.719(0.77)，1.755(0.43)，1.773(1.40)，1.790(2.47)，1.807(1.91)，1.824(0.55)，1.892(0.61)，1.909(1.78)，1.925(2.25)，1.942(1.58)，1.960(0.51)， 1.967(0.47)，1.978(0.78)，1.990(0.76)，2.005(0.53)，2.020(0.62)，2.030(0.44)，2.036 (0.41)，2.046(0.43)，2.073(0.94)，2.519(1.40)，2.561(0.63)，2.576(0.59)，2.588(1.12)， 2.600(0.62)，2.630(0.44)，2.865(0.45)，3.240(0.73)，3.253(0.72)，3.269(1.28)，3.287 (0.68)，3.322(1.06)，3.341(1.35)，3.352(0.53)，3.358(0.70)，3.370(0.77)，3.449(0.83)， 3.457(0.61)，3.467(0.49)，3.474(1.05)，3.491(0.46)，3.592(0.48)，3.608(1.00)，3.616 (0.50)，3.625(0.57)，3.633(0.77)，3.871(16.00)，4.726(0.91)，4.735(1.03)，4.741 (1.21)，4.750(0.90)，4.807(4.91)，7.227(1.60)，7.248(1.89)，7.477(1.19)，7.498(1.06)， 7.519(2.24).
实施例64
(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(65.0mg，199μmol)加入THF(2.3ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(98.2mg，258μmol)和三乙胺(140μl，990μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(20μl，240μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得26.0mg(理论值的34％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.76)，0.008(1.67)，1.681(0.57)，1.691(0.92)，1.704(1.22)，1.717(0.94)，1.775(1.31)，1.792(2.33)，1.809(1.80)，1.826(0.53)，1.894(0.59)，1.911(1.69)，1.928(2.24)，1.945(1.49)，1.962(0.71)，1.972(0.74)， 1.984(0.67)，1.993(0.54)，2.007(0.47)，2.018(0.55)，2.028(0.45)，2.043(0.42)，2.072 (0.79)，2.523(1.39)，2.567(0.67)，2.579(1.17)，2.591(0.61)，2.621(0.45)，2.865(0.91)， 3.244(0.73)，3.257(0.73)，3.273(1.25)，3.291(0.83)，3.331(0.80)，3.349(1.31)，3.361 (0.51)，3.367(0.68)，3.379(0.74)，3.456(0.79)，3.463(0.57)，3.473(0.48)，3.480(1.00)， 3.497(0.44)，3.597(0.45)，3.614(0.97)，3.622(0.48)，3.631(0.54)，3.639(0.75)，4.021 (16.00)，4.723(0.86)，4.732(0.98)，4.739(1.17)，4.747(0.84)，4.841(0.57)，4.879 (2.97)，4.894(2.98)，4.932(0.56)，7.280(1.34)，7.284(1.16)，7.302(1.36)，7.305(1.54)， 7.581(1.86)，7.604(4.27)，8.009(2.76).
实施例65
(5RS)-2-[2，5-双(三氟甲基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[2，5-双(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(50.0mg，122μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(60.4mg，159μmol)和三乙胺(51μl，370μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入吡咯烷(10.4mg，147μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得18.2mg(理论值的32％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos)：m/z＝463[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.98)，-0.008(11.17)，0.008(8.68)，0.146(1.03)，1.697(1.57)，1.707(1.63)，1.735(2.71)，1.756(2.33)，1.773(5.59)，1.790(9.06)，1.807(6.83)，1.824(1.95)，1.893(2.33)，1.909(6.13)，1.926(7.38)，1.943(4.39)， 1.960(1.19)，2.025(3.74)，2.036(3.91)，2.078(1.46)，2.328(1.79)，2.366(1.14)，2.524 (6.94)，2.566(3.04)，2.577(2.82)，2.592(2.12)，2.614(2.06)，2.625(3.74)，2.638(2.17)， 2.670(3.15)，2.710(1.30)，2.865(3.74)，3.230(1.25)，3.247(2.60)，3.260(2.71)，3.276 (4.99)，3.338(5.32)，3.356(2.71)，3.368(2.82)，3.385(1.25)，3.441(1.46)，3.458(2.98)， 3.466(2.17)，3.483(3.74)，3.501(1.68)，3.594(1.74)，3.611(3.42)，3.627(2.01)，3.635 (2.77)，3.652(1.08)，3.700(1.19)，3.730(1.41)，4.749(0.49)，4.785(3.15)，4.794(3.53)， 4.800(4.34)，4.808(3.04)，5.077(16.00)，7.654(7.27)，7.917(2.98)，7.938(4.56)，8.013 (6.40)，8.034(4.23).
实施例66
(5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(50.0mg，139μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(68.8mg，181μmol)和三乙胺(58μl，420μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入吡咯烷(11.9mg，167μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(68.8mg， 181μmol)、吡咯烷(11.9mg，167μmol)和三乙胺(58μl，420μmol)，并将混合物在室温下搅拌48小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得25.6mg(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.40)，-0.008(3.74)，0.008(3.05)，0.146(0.40)，1.662(0.79)，1.673(1.11)，1.686(1.26)，1.707(1.77)，1.716(2.14)，1.726(1.68)，1.740(1.04)，1.754(1.26)，1.773(3.89)，1.790(6.75)，1.807(5.19)，1.824(1.46)， 1.892(1.79)，1.909(4.77)，1.925(5.75)，1.942(3.51)，1.958(1.44)，1.982(1.14)，1.992 (2.02)，2.004(2.51)，2.014(1.72)，2.030(1.46)，2.041(1.16)，2.048(1.16)，2.056(1.11)， 2.065(0.58)，2.323(0.49)，2.327(0.67)，2.332(0.47)，2.366(0.58)，2.523(2.42)，2.558 (2.05)，2.572(1.65)，2.588(1.58)，2.600(2.88)，2.613(1.65)，2.630(0.75)，2.642(1.14)， 2.654(0.60)，2.665(0.58)，2.669(0.72)，2.674(0.53)，2.710(0.63)，2.865(3.96)，3.225 (0.96)，3.242(2.02)，3.255(1.96)，3.272(3.58)，3.289(2.11)，3.340(3.82)，3.351(1.54)， 3.357(1.98)，3.369(2.14)，3.387(0.93)，3.435(1.04)，3.452(2.28)，3.460(1.63)，3.470 (1.35)，3.477(2.86)，3.494(1.25)，3.591(1.32)，3.607(2.65)，3.615(1.33)，3.624(1.53)， 3.632(2.07)，3.649(0.95)，4.741(2.49)，4.750(2.68)，4.756(3.18)，4.765(2.39)，4.904 (16.00)，7.478(1.72)，7.500(3.12)，7.526(3.04)，7.561(1.60)，7.566(1.77)，7.573 (1.82)，7.579(2.07)，7.587(1.23)，7.595(0.98)，7.600(1.00)，7.669(2.53)，7.674(2.37)， 7.687(2.60).
实施例67
(5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(80.0mg，213μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(105mg，277μmol)和三乙胺(89μl，640μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(21μl，260μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得45.0mg(理论值的49％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.37)，0.008(1.36)，1.662(0.74)，1.669(0.77)，1.681(1.08)，1.695(1.22)，1.704(1.35)，1.717(1.75)，1.728(2.05)，1.737(1.56)，1.757(1.39)，1.774(4.00)，1.791(6.45)，1.809(4.96)，1.818(1.10)，1.826(1.95)， 1.836(1.76)，1.844(0.70)，1.854(0.69)，1.893(1.41)，1.910(4.09)，1.926(5.10)，1.943 (3.12)，1.960(1.11)，1.979(0.73)，1.993(1.14)，2.003(2.00)，2.015(2.49)，2.024(1.73)， 2.040(1.41)，2.051(1.14)，2.059(1.12)，2.066(1.07)，2.074(0.68)，2.559(1.84)，2.570 (1.70)，2.584(1.52)，2.599(1.51)，2.611(2.77)，2.623(1.59)，2.641(0.71)，2.653(1.09)， 2.665(0.70)，3.095(0.74)，3.232(0.86)，3.248(1.81)，3.261(1.80)，3.278(3.18)，3.295 (1.57)，3.329(1.65)，3.346(3.24)，3.358(1.22)，3.364(1.70)，3.376(1.90)，3.394(0.86)， 3.441(0.95)，3.459(2.08)，3.466(1.55)，3.476(1.27)，3.484(2.68)，3.501(1.19)，3.593 (1.23)，3.610(2.48)，3.618(1.30)，3.626(1.47)，3.634(1.92)，3.651(0.90)，4.747(2.31)， 4.756(2.57)，4.761(3.04)，4.771(2.27)，4.879(16.00)，7.160(2.64)，7.182(2.97)，7.303 (2.85)，7.308(2.71)，7.331(2.93)，7.336(2.75)，7.537(1.68)，7.557(3.12)，7.577(1.50).
实施例68
(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(80.0mg，212μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b] 吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(105mg，276μmol)和三乙胺(89μl，640μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(21μl，250μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得62.0mg(理论值的68％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.57)，-0.008(5.51)，0.008(4.76)，0.146(0.58)，1.530(0.64)，1.678(1.30)，1.691(2.52)，1.701(6.30)，1.714(8.12)，1.732(5.69)，1.745(2.84)，1.753(2.43)，1.771(8.48)，1.789(14.82)，1.806(11.36)，1.822(3.36)，1.891(3.49)，1.908(10.40)，1.924(12.93)，1.941(8.24)，1.959(3.75)，1.973(2.58)，1.984(4.67)，1.995(4.19)，2.006(3.22)，2.022(3.48)，2.036(2.54)，2.043(3.25)， 2.058(2.91)，2.078(1.33)，2.094(0.70)，2.328(0.87)，2.366(0.78)，2.474(1.94)，2.523 (3.34)，2.567(3.64)，2.579(7.40)，2.592(3.66)，2.609(1.60)，2.621(2.75)，2.634(1.12)， 2.670(0.91)，2.690(0.54)，2.710(0.57)，3.229(1.99)，3.247(4.27)，3.259(4.25)，3.276 (7.72)，3.293(4.00)，3.320(5.40)，3.338(7.91)，3.350(2.84)，3.355(4.06)，3.367(4.42)， 3.385(1.97)，3.443(2.22)，3.460(4.90)，3.468(3.60)，3.477(2.93)，3.485(6.22)，3.502 (2.73)，3.596(2.81)，3.612(5.82)，3.620(2.96)，3.629(3.40)，3.637(4.55)，3.654(2.03)， 4.736(5.46)，4.745(6.31)，4.751(7.34)，4.761(5.43)，5.063(4.87)，5.104(16.00)，5.135 (15.54)，5.175(4.67)，8.486(11.75)，8.490(11.76)，8.903(11.49)，8.906(11.69).
实施例69
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基} 甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(70.0mg，纯度 88％，151μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H- [1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(74.7mg，197μmol)和三乙胺(63 μl，450μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(12.9mg，181μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得27.6 mg(理论值的39％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝463[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.57)，-0.008(14.76)，0.008(12.96)，0.146(1.57)，1.726(4.98)，1.738(4.23)，1.760(1.87)，1.777(6.00)，1.795(10.23)，1.812 (7.87)，1.829(2.32)，1.899(2.40)，1.915(7.31)，1.932(9.52)，1.949(6.41)，1.964(2.55)， 1.976(1.84)，1.988(3.04)，1.999(2.66)，2.031(1.99)，2.043(2.06)，2.053(2.02)，2.068 (1.95)，2.323(1.39)，2.327(1.91)，2.366(1.12)，2.523(7.08)，2.566(3.60)，2.588(2.66)， 2.598(2.59)，2.610(5.17)，2.623(2.62)，2.640(1.16)，2.652(1.84)，2.665(2.21)，2.670 (2.21)，2.674(1.54)，2.710(1.16)，3.235(1.39)，3.252(3.04)，3.264(2.96)，3.281(5.43)， 3.329(2.85)，3.347(5.47)，3.365(2.96)，3.377(3.19)，3.394(1.46)，3.448(1.57)，3.466 (3.56)，3.473(2.51)，3.483(2.25)，3.490(4.42)，3.508(1.95)，3.605(2.02)，3.622(4.23)， 3.630(2.10)，3.638(2.40)，3.647(3.26)，3.663(1.42)，4.647(0.86)，4.662(0.90)，4.750 (3.78)，4.759(4.50)，4.765(5.13)，4.774(3.78)，5.019(4.95)，5.060(16.00)，5.088 (16.00)，5.128(5.06)，7.876(3.37)，7.896(7.46)，7.915(4.31)，8.100(5.43)，8.120 (4.53)，8.333(8.39)，8.394(5.43)，8.413(5.17).
实施例70
(5RS)-2-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(80.0mg，纯度60％，165μmol)加入DMF(2.0ml)中，随后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3- 氧化物六氟磷酸盐(81.4mg，214μmol)和三乙胺(92μl，660μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入吡咯烷(17μl，200μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(63.8mg，165μmol)和吡咯烷(14μl，165μmol)，并将混合物在室温下搅拌2 小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得6.00 mg(理论值的11％)标题化合物。
LC-MS(方法9)：Rt＝3.74min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.41)，0.008(2.88)，1.300(7.13)，1.319(16.00)，1.337(7.18)，1.655(0.66)，1.666(0.90)，1.679(0.96)，1.691(0.97)，1.705 (1.24)，1.717(1.47)，1.729(1.20)，1.757(1.00)，1.774(2.92)，1.791(4.94)，1.808(3.77)， 1.825(1.17)，1.894(1.99)，1.910(3.30)，1.927(3.65)，1.943(2.23)，1.961(1.03)，1.975 (0.56)，1.988(1.00)，1.999(2.36)，2.009(2.34)，2.023(1.62)，2.034(0.90)，2.040(0.83)， 2.049(0.76)，2.072(0.41)，2.322(0.52)，2.327(0.66)，2.332(0.51)，2.366(0.54)，2.518 (3.41)，2.523(2.61)，2.561(1.55)，2.576(1.19)，2.592(1.19)，2.605(2.17)，2.617(1.20)， 2.634(0.58)，2.646(0.89)，2.660(0.62)，2.665(0.63)，2.669(0.75)，2.674(0.55)，2.689 (0.58)，2.710(0.54)，2.865(13.73)，3.219(0.78)，3.236(1.55)，3.249(1.78)，3.266 (3.05)，3.283(1.95)，3.298(2.44)，3.315(4.95)，3.334(6.17)，3.345(6.63)，3.445(0.99)， 3.462(1.79)，3.469(1.41)，3.479(1.11)，3.487(2.22)，3.504(1.00)，3.581(1.00)，3.597 (1.93)，3.606(1.03)，3.614(1.16)，3.622(1.45)，3.639(0.68)，4.145(1.55)，4.162(4.11)， 4.180(3.94)，4.183(3.94)，4.200(1.38)，4.728(1.76)，4.738(2.03)，4.743(2.55)，4.753 (1.68)，5.163(1.06)，5.204(6.89)，5.216(6.69)，5.257(1.06)，6.939(0.66)，7.066(0.68)，7.194(0.65)，7.642(3.94)，7.646(3.98)，7.776(4.66)，7.780(4.28).
实施例71
(5RS)-2-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(80.0mg，223μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(110mg，289μmol)和三乙胺(93μl，670μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(22μl，270μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得55.0mg(理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.92)，0.008(8.29)，0.146(1.03)，1.693(3.76)，1.704(5.42)，1.717(6.38)，1.755(3.06)，1.773(9.29)，1.790(16.00)，1.807 (12.53)，1.824(3.65)，1.892(3.91)，1.909(11.28)，1.926(14.08)，1.942(9.14)，1.960 (3.91)，1.988(5.09)，2.030(3.91)，2.073(3.21)，2.328(2.40)，2.367(1.18)，2.559(5.86)， 2.573(4.20)，2.588(4.06)，2.600(7.48)，2.613(4.20)，2.642(2.91)，2.669(2.54)，2.690 (1.25)，2.710(1.40)，3.227(2.43)，3.243(4.53)，3.256(4.57)，3.273(8.00)，3.290(4.39)， 3.325(5.31)，3.343(8.41)，3.361(4.50)，3.372(4.94)，3.391(2.03)，3.436(2.43)，3.454 (5.05)，3.461(4.02)，3.479(6.86)，3.496(3.02)，3.590(3.13)，3.607(6.30)，3.623(3.76)，3.632(4.90)，3.649(2.18)，4.737(5.82)，4.747(6.67)，4.752(8.04)，4.761(5.68)，4.895 (3.50)，4.935(15.48)，4.956(15.48)，4.995(3.65)，6.509(1.29)，7.386(4.68)，7.406 (10.43)，7.425(6.23)，7.555(4.72)，7.573(7.63)，7.590(3.65)，7.720(4.13)，7.736 (7.82)，7.756(3.91).
实施例72
(5RS)-2-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(80.0mg，223μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(110mg，289μmol)和三乙胺(93μl，670μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(22μl，270μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得48.0mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.15)，0.008(2.63)，1.690(1.16)，1.701(1.12)，1.728(1.86)，1.740(1.51)，1.755(1.38)，1.774(4.07)，1.791(6.54)，1.809(5.03)，1.825(1.42)，1.893(1.52)，1.910(4.33)，1.927(5.32)，1.943(3.23)，1.961(1.03)， 1.972(0.74)，2.019(2.53)，2.028(1.84)，2.043(1.33)，2.054(1.16)，2.062(1.14)，2.073 (1.44)，2.327(0.72)，2.563(2.11)，2.574(1.91)，2.589(1.64)，2.604(1.57)，2.616(2.72)， 2.628(1.55)，2.646(0.75)，2.657(1.15)，2.670(1.25)，2.710(0.45)，2.865(0.60)，3.231 (0.84)，3.247(1.83)，3.260(1.90)，3.277(3.31)，3.294(1.92)，3.326(1.93)，3.344(3.35)， 3.361(1.78)，3.373(1.90)，3.391(0.87)，3.439(0.94)，3.457(2.17)，3.464(1.54)，3.482 (2.73)，3.499(1.19)，3.595(1.24)，3.611(2.50)，3.620(1.31)，3.628(1.51)，3.636(1.92)， 3.653(0.88)，4.761(2.42)，4.770(2.59)，4.776(3.10)，4.785(2.31)，4.959(16.00)，7.329 (2.37)，7.352(2.34)，7.502(5.85)，7.601(2.38)，7.623(2.42).
实施例73
(5RS)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(75.0mg，纯度95％，182μmol)加入THF(2.1ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(89.9mg，236μmol)和三乙胺(130μl，910μmol)。搅拌 15分钟后，加入吡咯烷(18μl，220μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得41.0mg(理论值的51％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.69min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.80)，-0.008(6.96)，0.008(5.94)，0.146(0.78)，1.724(1.73)，1.756(1.17)，1.774(3.10)，1.791(5.36)，1.808(4.08)，1.824(1.15)，1.893(1.26)，1.909(3.66)，1.926(4.36)，1.943(2.67)，1.960(1.19)，1.988(1.32)， 1.997(1.60)，2.010(1.65)，2.038(1.17)，2.048(0.93)，2.063(1.06)，2.073(16.00)，2.281 (1.30)，2.327(1.21)，2.366(0.71)，2.523(3.73)，2.558(1.89)，2.569(1.54)，2.583(1.30)， 2.597(1.24)，2.609(2.28)，2.622(1.28)，2.639(0.58)，2.651(0.93)，2.665(1.28)，2.669 (1.34)，2.710(0.59)，2.865(0.45)，3.229(0.69)，3.246(1.58)，3.258(1.52)，3.275(2.71)， 3.293(1.56)，3.329(1.50)，3.347(2.73)，3.365(1.47)，3.377(1.61)，3.394(0.74)，3.438 (0.78)，3.456(1.76)，3.464(1.28)，3.473(1.06)，3.481(2.25)，3.498(0.95)，3.592(1.02)， 3.608(2.08)，3.617(1.06)，3.625(1.23)，3.633(1.58)，3.650(0.72)，3.726(1.63)，4.541 (0.69)，4.745(1.93)，4.754(2.10)，4.760(2.52)，4.769(1.84)，4.873(14.14)，7.156 (0.65)，7.306(2.49)，7.311(2.54)，7.327(2.99)，7.332(3.06)，7.533(5.10)，7.539(4.92)， 7.547(2.99)，7.551(2.88)，7.569(2.47)，7.572(2.41).
实施例74
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(70.0mg，205μmol)加入 THF(2ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶 -1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(97.1mg，255μmol)和三乙胺(82μl，590μmol)。搅拌15 分钟后，加入吡咯烷(20μl，240μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得66.0mg(理论值的85％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.82)，0.008(1.91)，1.663(0.97)，1.683(1.29)，1.696(1.47)，1.706(1.28)，1.732(1.80)，1.741(2.17)，1.756(2.12)，1.775(5.55)，1.792(8.58)，1.809(6.36)，1.826(1.82)，1.894(1.68)，1.910(4.88)，1.927(6.01)， 1.943(3.66)，1.960(1.07)，1.989(0.74)，2.000(0.78)，2.015(1.44)，2.029(3.22)，2.038 (3.51)，2.045(2.41)，2.054(1.95)，2.066(1.46)，2.072(1.43)，2.081(1.30)，2.108(0.49)， 2.327(0.55)，2.523(1.95)，2.558(2.98)，2.572(2.50)，2.584(2.37)，2.598(1.98)，2.614 (1.90)，2.625(3.38)，2.637(2.01)，2.656(0.92)，2.666(1.65)，2.679(0.87)，3.237(1.07)， 3.254(2.30)，3.266(2.34)，3.283(4.24)，3.330(2.25)，3.347(4.22)，3.359(1.53)，3.365 (2.21)，3.377(2.39)，3.394(1.07)，3.445(1.23)，3.462(2.68)，3.469(2.01)，3.479(1.58)， 3.487(3.47)，3.504(1.50)，3.594(1.62)，3.611(3.15)，3.619(1.64)，3.627(1.83)，3.636 (2.39)，3.652(1.14)，4.774(2.95)，4.783(3.30)，4.789(4.07)，4.798(2.91)，4.980(0.51)， 5.024(16.00)，5.068(0.51)，7.473(4.22)，7.485(4.38)，7.760(8.48)，8.726(6.15)，8.739 (6.08).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例75
(5RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-[[3-氟-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲基]-3-氧代-5，6，7，8- 四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(80.0mg，214μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(106mg，278μmol)和三乙胺(89μl，640μmol)。搅拌 15分钟后，加入吡咯烷(21μl，260μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得67.0mg(理论值的76％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.52)，0.008(3.36)，0.146(0.57)，1.697(2.60)，1.708(2.42)，1.737(3.98)，1.758(3.80)，1.774(8.57)，1.792(13.17)，1.809 (9.76)，1.825(2.72)，1.894(3.04)，1.909(7.95)，1.926(9.58)，1.942(5.78)，1.959(1.76)， 2.025(5.07)，2.047(3.06)，2.060(2.40)，2.067(2.35)，2.075(2.15)，2.328(1.01)，2.366 (0.69)，2.569(4.00)，2.580(3.80)，2.594(3.25)，2.609(3.31)，2.621(5.56)，2.633(3.16)， 2.651(1.53)，2.664(2.51)，2.710(0.69)，3.235(1.85)，3.252(3.80)，3.264(4.16)，3.281 (7.27)，3.329(3.57)，3.347(6.42)，3.364(3.45)，3.376(3.57)，3.394(1.65)，3.443(2.03)， 3.460(4.21)，3.468(3.22)，3.486(5.21)，3.503(2.33)，3.592(2.63)，3.609(4.96)，3.626 (3.00)，3.634(3.73)，3.650(1.62)，4.763(4.87)，4.772(5.33)，4.777(6.22)，4.787(4.32)， 5.015(1.69)，5.057(16.00)，5.065(15.41)，5.107(1.48)，7.546(4.85)，7.559(8.68)， 7.571(4.71)，8.561(10.29)，8.573(9.81).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例76
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(94.0mg，240μmol)加入 THF(2.1ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(118mg，311μmol)和三乙胺(100μl，720μmol)。搅拌 15分钟后，加入吡咯烷(24μl，290μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得57.0mg(理论值的53％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.70)，0.008(2.54)，1.147(0.45)，1.165(0.90)，1.183(0.45)，1.653(1.17)，1.666(1.66)，1.678(1.86)，1.691(1.77)，1.704(2.52)，1.717(3.00)，1.728(2.29)，1.740(1.51)，1.751(1.17)，1.763(1.72)，1.781(5.12)， 1.799(9.24)，1.816(7.40)，1.832(2.22)，1.899(2.19)，1.915(6.75)，1.932(8.65)，1.949 (5.19)，1.966(1.61)，1.983(1.00)，1.998(1.85)，2.010(4.50)，2.019(4.62)，2.034(2.65)， 2.046(1.72)，2.052(1.66)，2.061(1.55)，2.071(0.74)，2.087(0.51)，2.096(0.42)，2.328 (0.56)，2.333(0.49)，2.342(1.75)，2.519(3.00)，2.525(4.32)，2.567(2.15)，2.594(2.16)， 2.605(3.87)，2.617(2.31)，2.636(1.19)，2.647(1.75)，2.660(1.01)，2.670(0.71)，3.238 (1.31)，3.255(2.81)，3.268(2.72)，3.285(4.87)，3.340(2.36)，3.357(4.92)，3.369(1.89)， 3.375(2.60)，3.387(2.96)，3.405(1.31)，3.440(1.47)，3.457(3.21)，3.464(2.37)，3.474 (1.97)，3.482(4.04)，3.499(1.75)，3.606(1.82)，3.622(3.91)，3.630(2.00)，3.639(2.22)， 3.647(3.07)，3.664(1.36)，3.803(0.57)，3.818(0.56)，4.792(3.51)，4.801(3.91)，4.806 (4.95)，4.815(3.45)，5.408(3.17)，5.449(10.04)，5.480(10.14)，5.521(3.20)，5.558 (0.51)，6.510(2.74)，7.293(0.56)，7.386(0.63)，7.406(0.59)，7.750(16.00)，7.823 (2.56)，7.826(2.72)，7.844(5.54)，7.862(3.75)，7.864(3.71)，7.943(3.44)，7.946(3.64)， 7.964(5.87)，7.967(4.51)，7.982(3.21)，7.985(3.11)，8.214(6.39)，8.234(5.46)，8.370(6.19)，8.390(5.70).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例77
(5RS)-2-{[2-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-{[2-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}-3-氧代 -2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(68.0mg，188μmol)加入THF(2.1ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b] 吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(92.8mg，244μmol)和三乙胺(78μl，560μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(19μl，230μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得49.0mg(理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝416[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.56)，0.008(2.06)，1.163(2.87)，1.181(6.08)，1.199(2.98)，1.703(0.97)，1.714(1.06)，1.754(0.51)，1.770(1.54)，1.787(2.65)，1.804(2.06)，1.821(0.60)，1.889(0.63)，1.906(1.90)，1.923(2.45)，1.939(1.73)， 1.974(0.84)，1.986(0.78)，2.003(0.52)，2.019(0.67)，2.028(0.50)，2.327(0.46)，2.523 (1.51)，2.558(0.99)，2.568(0.83)，2.582(0.68)，2.602(0.66)，2.613(1.27)，2.626(0.75)， 2.646(16.00)，2.669(0.74)，2.890(0.45)，3.076(1.10)，3.089(1.24)，3.094(1.13)，3.106 (1.07)，3.236(0.78)，3.248(0.79)，3.265(1.40)，3.282(0.69)，3.313(0.78)，3.330(1.69)， 3.428(0.64)，3.445(0.98)，3.453(0.73)，3.470(1.21)，3.487(0.56)，3.578(0.51)，3.595 (1.09)，3.612(0.63)，3.620(0.80)，4.713(0.95)，4.723(1.09)，4.728(1.30)，4.738(0.95)， 5.127(2.30)，5.142(2.33).
实施例78
(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(50.0mg，162μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(80.1mg，211μmol)和三乙胺(68μl，490μmol)。搅拌15分钟后，加入 3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(27.9mg，194μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得25.2mg(理论值的39％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.72)，0.008(2.55)，1.687(1.41)，1.699(1.48)，1.726(1.92)，2.023(1.76)，2.050(1.24)，2.064(1.31)，2.073(2.50)，2.085(1.00)，2.101(0.87)，2.328(0.75)，2.365(0.71)，2.381(1.04)，2.410(1.31)，2.431(1.22)， 2.569(4.02)，2.578(3.03)，2.592(3.63)，2.607(3.88)，2.620(1.88)，2.650(1.12)，2.665 (1.04)，2.709(0.48)，3.538(1.74)，3.557(2.71)，3.570(1.44)，3.577(1.41)，3.638(0.51)， 3.672(1.50)，3.706(1.75)，3.740(1.36)，3.774(2.31)，3.790(1.31)，3.798(1.21)，3.808 (2.23)，3.816(1.89)，3.835(0.93)，3.894(0.74)，3.912(1.70)，3.931(0.99)，3.938(1.22)， 3.957(0.58)，3.972(0.49)，4.001(1.06)，4.014(0.56)，4.030(0.71)，4.043(0.99)，4.071 (0.60)，4.147(0.64)，4.179(1.00)，4.203(1.01)，4.235(0.43)，4.761(1.40)，4.776(1.83)， 4.785(1.34)，4.836(1.45)，4.846(1.72)，4.851(1.89)，4.861(1.45)，4.870(0.73)，4.914 (16.00)，4.955(0.69)，7.199(6.18)，7.220(6.60)，7.913(4.28)，7.920(4.38)，7.934 (4.15)，7.941(4.23)，8.571(5.89)，8.577(5.93).
实施例79
(5RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(70.0mg，153μmol)加入 THF(3.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(75.8mg，199μmol)和三乙胺(110μl，770μmol)。搅拌 15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(26.4mg，184μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得37.7mg(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.24)，0.008(3.00)，1.664(1.10)，1.735(1.37)，1.908(1.15)，1.994(1.34)，2.008(1.72)，2.018(1.67)，2.033(1.58)，2.044(1.35)，2.052(1.21)，2.060(1.13)，2.073(1.48)，2.080(0.80)，2.088(0.84)，2.096(0.75)， 2.328(0.80)，2.366(0.81)，2.382(0.98)，2.411(1.16)，2.431(1.11)，2.456(0.84)，2.569 (3.33)，2.580(2.48)，2.594(2.56)，2.610(2.91)，2.623(1.48)，2.640(0.60)，2.653(0.91)， 2.669(1.06)，2.710(0.48)，3.534(1.23)，3.541(1.45)，3.552(2.00)，3.561(2.15)，3.571 (1.27)，3.580(1.08)，3.670(1.29)，3.704(1.47)，3.738(0.63)，3.749(0.72)，3.769(0.56)， 3.782(1.84)，3.794(0.96)，3.813(2.64)，3.831(0.71)，3.891(0.68)，3.910(1.45)，3.929 (0.81)，3.936(1.06)，3.955(0.49)，3.966(0.43)，3.995(0.88)，4.010(0.45)，4.023(0.60)， 4.038(0.82)，4.066(0.49)，4.149(0.51)，4.182(0.79)，4.206(0.79)，4.767(1.21)，4.776 (1.43)，4.782(1.63)，4.791(1.15)，4.838(1.28)，4.847(1.44)，4.853(1.63)，4.862(1.17)， 5.011(14.35)，7.909(15.74)，7.913(16.00)，8.641(5.64).
实施例80
(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(350mg，纯度15％，170μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓 3-氧化物六氟磷酸盐(84.1mg，221μmol)和三乙胺(71μl，510μmol)。搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(29.3mg，204μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得46.4mg(理论值的69％) 标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.661(1.07)，1.726(1.27)，1.996(1.45)，2.007(1.54)，2.043(1.10)，2.060(0.88)，2.071(0.82)，2.327(0.70)，2.366(0.54)，2.379(0.89)，2.408(1.09)，2.427(1.04)，2.452(0.91)，2.560(2.42)，2.569(2.97)，2.585(2.82)， 2.602(2.79)，2.644(0.79)，2.669(0.70)，3.537(1.17)，3.546(1.77)，3.556(1.91)，3.565 (1.12)，3.575(0.94)，3.665(1.17)，3.700(1.30)，3.743(0.64)，3.776(1.61)，3.807(2.37)， 3.825(0.62)，3.887(0.58)，3.906(1.29)，3.931(0.92)，3.962(0.43)，3.991(0.80)，4.018 (0.57)，4.032(0.75)，4.063(0.47)，4.143(0.51)，4.175(0.74)，4.200(0.74)，4.749(1.05)， 4.764(1.43)，4.773(1.05)，4.821(1.16)，4.836(1.48)，4.846(1.20)，4.884(16.00)，7.505 (4.89)，7.525(6.06)，7.686(3.27)，7.692(3.34)，7.707(2.69)，7.713(2.73)，8.296(5.00)， 8.301(4.81).
实施例81
(5RS)-2-(3，5-二氯苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(3，5-二氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸盐酸盐(外消旋物)(70.0mg，纯度79％，145μmol)加入 THF(3.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(71.7mg，189μmol)和三乙胺(100μl，730μmol)。搅拌 15分钟后，加入吡咯烷(12.4mg，174μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得21.4mg(理论值的37％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.61min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.96)，-0.008(8.42)，0.008(7.50)，0.146(1.00)，1.406(0.70)，1.725(1.96)，1.756(1.37)，1.773(3.77)，1.791(6.24)，1.808(4.80)，1.824(1.40)，1.893(1.44)，1.909(4.25)，1.926(5.36)，1.943(3.21)，1.960(1.44)， 1.997(1.81)，2.015(1.55)，2.040(1.29)，2.051(1.07)，2.058(1.18)，2.066(1.07)，2.327 (1.88)，2.366(1.40)，2.518(8.61)，2.523(7.02)，2.565(2.44)，2.574(2.00)，2.590(1.66)， 2.603(1.55)，2.615(2.77)，2.627(1.66)，2.644(0.78)，2.669(2.48)，2.709(1.44)，3.228 (0.89)，3.245(1.88)，3.257(1.85)，3.274(3.33)，3.292(2.25)，3.330(2.11)，3.348(3.29)， 3.365(1.74)，3.378(1.88)，3.395(0.89)，3.437(1.00)，3.454(2.11)，3.461(1.55)，3.479 (2.66)，3.496(1.15)，3.593(1.26)，3.609(2.40)，3.626(1.44)，3.634(1.92)，3.651(0.81)， 4.753(2.25)，4.762(2.48)，4.768(2.77)，4.777(2.29)，4.851(16.00)，7.273(11.16)， 7.278(11.31)，7.533(2.40)，7.538(4.25)，7.543(2.14).
实施例82
(5RS)-2-(3，5-二氯苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(3，5-二氯苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸盐酸盐(外消旋物)(70.0mg，纯度79％，145μmol)加入 THF(3.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(71.7mg，189μmol)和三乙胺(100μl，730μmol)。搅拌 15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(25.0mg，174μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得26.4mg(纯度 94％，理论值的40％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.73min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.09)，0.008(2.90)，1.670(0.97)，1.734(1.17)，1.992(1.13)，2.004(1.20)，2.013(1.32)，2.048(0.92)，2.056(1.04)，2.063(1.01)，2.073(6.09)，2.084(0.76)，2.091(0.75)，2.100(0.66)，2.327(0.74)，2.366(0.72)， 2.382(0.91)，2.412(1.03)，2.424(0.98)，2.453(0.85)，2.523(3.33)，2.565(2.41)，2.580 (2.09)，2.590(2.49)，2.605(2.35)，2.622(2.34)，2.633(1.24)，2.665(1.27)，2.674(0.86)， 2.709(0.46)，3.533(1.03)，3.541(1.15)，3.551(1.74)，3.562(1.93)，3.569(1.05)，3.581 (0.92)，3.672(1.10)，3.705(1.28)，3.742(0.91)，3.764(0.52)，3.776(1.52)，3.790(0.80)， 3.808(2.32)，3.827(0.59)，3.894(0.59)，3.912(1.26)，3.931(0.71)，3.939(0.91)，3.958 (0.60)，3.989(0.78)，4.017(0.52)，4.032(0.71)，4.060(0.42)，4.149(0.46)，4.183(0.68)， 4.206(0.70)，4.775(1.07)，4.784(1.23)，4.790(1.41)，4.799(1.05)，4.858(16.00)，7.271 (10.23)，7.276(10.34)，7.536(2.16)，7.541(3.82)，7.546(2.01).
实施例83
(5RS)-2-(3，4-二氟苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸盐酸盐(外消旋物)(100mg，289μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(143mg，376μmol)和三乙胺(200μl，1.4mmol)。搅拌15分钟后，加入 3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(49.8mg，347μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得17.0mg(理论值的15％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.64)，-0.008(5.78)，0.008(4.12)，0.147(0.54)，1.734(1.51)，2.012(1.51)，2.327(1.54)，2.566(2.86)，2.591(2.58)，2.608(2.98)，2.669(1.40)，2.709(0.76)，3.559(2.11)，3.670(1.33)，3.704(1.54)，3.741(0.97)， 3.775(1.59)，3.809(2.49)，3.909(1.33)，3.991(0.97)，4.178(0.97)，4.770(1.68)，4.822 (16.00)，7.083(1.87)，7.230(1.68)，7.259(2.04)，7.278(1.80)，7.375(1.75)，7.396 (3.57)，7.402(2.25)，7.423(3.55)，7.445(1.68).
实施例84
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(70.0mg，153μmol)加入 THF(3.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(75.8mg，199μmol)和三乙胺(110μl，770μmol)。搅拌 15分钟后，加入吡咯烷(15μl，180μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得32.2mg(理论值的53％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.63)，0.008(3.14)，0.146(0.40)，1.673(1.10)，1.686(1.21)，1.696(1.21)，1.710(1.60)，1.724(1.93)，1.736(1.54)，1.748(1.13)，1.758(1.55)，1.774(4.10)，1.791(6.82)，1.808(5.25)，1.825(1.49)，1.893(1.46)， 1.909(4.19)，1.926(5.20)，1.942(3.16)，1.959(1.12)，2.013(2.62)，2.036(1.46)，2.048 (1.20)，2.055(1.18)，2.063(1.13)，2.072(0.66)，2.327(0.97)，2.366(0.58)，2.523(3.85)， 2.564(2.19)，2.579(1.70)，2.593(1.65)，2.605(2.93)，2.617(1.70)，2.635(0.78)，2.646 (1.13)，2.660(0.89)，2.665(0.89)，2.669(1.07)，2.709(0.62)，3.231(0.96)，3.247(1.93)， 3.260(1.93)，3.277(3.53)，3.295(2.62)，3.328(2.30)，3.346(3.58)，3.363(1.83)，3.375 (2.02)，3.393(0.92)，3.440(0.99)，3.457(2.20)，3.464(1.62)，3.474(1.34)，3.482(2.82)， 3.499(1.26)，3.592(1.28)，3.609(2.61)，3.617(1.34)，3.626(1.57)，3.633(2.02)，3.650 (0.94)，4.747(2.45)，4.756(2.74)，4.762(3.26)，4.771(2.36)，5.005(13.36)，7.907 (15.77)，7.910(16.00)，8.641(5.00).
实施例85
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)[样品制备：75mg溶解于1ml乙醇/乙腈；进样体积：0.2ml；柱：Daicel
AD-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇40：60，流速：20ml/min；温度：40℃； UV检测：220nm]。分离后，分离出27mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和 27mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝3.61min，e.e.＝99.9％[柱：Daicel
OJ-3 3μm 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇 1∶1，0.2％三氟乙酸，1％水；流速：1ml/min； UV检测：220nm]
LC-MS(方法3)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.61-1.82(m，4H).1.87-1.95(m，2H)，1.95 -2.10(m，2H)，2.56-2.72(m，2H)，3.22-3.28(m，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.47(dt， 1H)，3.62(dt，1H)，4.76(dd，1H)，5.00(s，2H)，7.91(d，2H)，8.64(s，1H).
实施例86
(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸盐酸盐(外消旋物)(100mg，276μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(136mg，359μmol)和三乙胺(190μl，1.4mmol)。搅拌15分钟后，加入 3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(47.6mg，331μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得14.0mg(理论值的12％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.46)，-0.008(3.79)，0.008(3.46)，0.146(0.44)，1.670(1.08)，1.680(1.01)，1.694(0.93)，1.728(1.34)，1.980(1.24)，1.995(1.30)，2.004(1.45)，2.028(1.05)，2.038(1.04)，2.046(1.10)，2.054(1.05)，2.063(0.94)， 2.073(0.88)，2.082(0.80)，2.089(0.70)，2.323(0.61)，2.327(0.83)，2.332(0.58)，2.366 (0.83)，2.381(0.94)，2.391(0.67)，2.411(1.10)，2.425(1.04)，2.452(0.87)，2.523(3.60)， 2.566(2.83)，2.576(2.48)，2.591(2.76)，2.608(2.96)，2.619(1.40)，2.639(0.57)，2.650 (0.87)，2.665(0.91)，2.669(0.93)，2.710(0.53)，3.531(1.18)，3.538(1.34)，3.549(1.92)， 3.559(2.12)，3.567(1.21)，3.578(1.04)，3.668(1.24)，3.703(1.42)，3.742(0.78)，3.764 (0.56)，3.775(1.64)，3.790(0.88)，3.808(2.65)，3.826(0.68)，3.891(0.67)，3.909(1.41)， 3.928(0.77)，3.935(1.02)，3.954(0.48)，3.962(0.46)，3.991(0.83)，4.005(0.44)，4.019 (0.60)，4.033(0.77)，4.061(0.47)，4.145(0.53)，4.176(0.75)，4.201(0.77)，4.755(1.15)， 4.765(1.38)，4.771(1.58)，4.780(1.20)，4.824(16.00)，4.838(1.79)，4.844(1.77)，4.853 (1.32)，7.220(1.30)，7.225(1.47)，7.232(1.49)，7.241(2.05)，7.246(2.01)，7.253(1.84)， 7.258(1.82)，7.373(3.89)，7.396(5.08)，7.418(3.09)，7.429(2.86)，7.434(2.69)，7.447(2.88)，7.452(2.65).
实施例87
(5RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(100mg，227μmol)加入 THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(112mg，295μmol)和三乙胺(160μl，1.1mmol)。搅拌 15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(39.0mg，272μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得44.0mg(理论值的47％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.52)，-0.008(13.87)，0.008(12.34)，0.146(1.37)，1.708(13.94)，1.996(2.59)，2.327(4.65)，2.366(3.20)，2.523(15.54)，2.565(4.80)，2.584(4.19)，2.598(3.73)，2.669(16.00)，2.702(5.18)，2.718(5.79)，2.734 (3.05)，3.530(2.29)，3.554(3.20)，3.668(1.75)，3.702(2.06)，3.736(1.75)，3.769(2.13)， 3.805(3.20)，3.910(1.68)，3.988(1.37)，4.171(1.22)，4.685(5.26)，4.700(5.64)，4.729 (7.54)，4.740(8.46)，4.821(1.83)，6.843(2.67)，6.860(3.43)，6.916(8.15)，6.933(3.58)， 6.979(4.72)，6.988(4.88)，7.009(4.19)，7.028(4.115，7.047(1.60)，7.069(1.07).
实施例88
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(100mg，227μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(112mg，295μmol)和三乙胺(160μl，1.1mmol)。搅拌 15分钟后，加入吡咯烷(19.3mg，272μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得39.0mg(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.77)，-0.008(6.64)，0.008(5.97)，0.146(0.77)，1.700(12.96)，1.708(16.00)，1.715(12.30)，1.754(4.68)，1.772(7.72)，1.789(11.63)，1.806(8.90)，1.822(2.52)，1.892(2.73)，1.908(8.28)，1.925(10.60)，1.942(6.89)，1.959(3.04)，1.983(3.04)，1.998(3.145，2.014(2.52)，2.025(2.57)，2.041(1.90)，2.050(1.54)，2.061(0.93)，2.322(1.49)，2.327(2.01)，2.332(1.49)，2.366(1.23)， 2.518(10.19)，2.523(9.67)，2.563(3.24)，2.578(3.81)，2.590(4.01)，2.604(2.11)，2.620 (1.65)，2.632(1.75)，2.669(14.05)，2.686(8.90)，2.703(6.02)，2.718(6.07)，2.734 (3.24)，2.865(1.49)，3.225(1.13)，3.243(2.32)，3.255(2.88)，3.272(4.12)，3.290(3.19)， 3.339(5.20)，3.356(2.78)，3.368(2.83)，3.386(1.39)，3.435(1.65)，3.453(3.55)，3.460 (2.62)，3.477(4.48)，3.494(1.95)，3.593(1.90)，3.609(4.12)，3.626(2.37)，3.634(3.14)， 3.651(1.49)，4.639(1.29)，4.677(6.33)，4.695(6.28)，4.712(2.62)，4.722(10.08)，4.733 (11.37)，4.744(3.60)，4.753(2.47)，4.772(1.18)，6.846(2.78)，6.862(3.40)，6.917 (7.97)，6.932(3.91)，6.969(2.11)，6.978(5.09)，6.984(5.30)，6.998(2.73)，7.008(4.32)， 7.027(4.78)，7.045(1.59).
实施例89
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2，4，5-三氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(100mg，227μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(112mg，295μmol)和三乙胺(160μl，1.1mmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(19.3mg，272μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得51.0mg(理论值的59％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.92)，-0.008(8.02)，0.008(7.59)，1.716(5.33)，1.754(3.14)，1.773(9.33)，1.790(15.97)，1.807(12.47)，1.824(3.73)，1.892(3.99)，1.909(11.06)，1.925(13.71)，1.942(8.61)，2.001(6.15)，2.028(3.60)，2.327(1.80)，2.365(1.24)，2.571(4.25)，2.588(4.06)，2.599(7.26)，2.611(4.32)，2.641(3.21)，2.669(1.96)，3.226(2.19)，3.243(4.71)，3.256(4.38)，3.272(8.18)，3.290(4.32)， 3.341(8.44)，3.358(4.84)，3.370(4.74)，3.388(2.32)，3.435(2.39)，3.453(5.37)，3.478 (6.94)，3.495(2.98)，3.589(3.11)，3.606(5.92)，3.631(4.84)，3.647(2.32)，4.732(5.89)， 4.747(7.69)，4.756(5.73)，4.785(2.65)，4.825(16.00)，4.840(15.90)，4.880(2.81)， 7.259(3.34)，7.282(4.22)，7.302(3.96)，7.325(3.08)，7.538(3.66)，7.555(3.89)，7.565 (5.04)，7.580(5.24)，7.589(3.96)，7.606(3.37).
实施例90
(5RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(170mg，纯度96％，417 μmol)加入THF(3.3ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(206mg，542μmol)和三乙胺(290μl，2.1 mmol)。搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(71.9mg，500μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 7.00mg(理论值的4％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.54min；MS(ESIpos)：m/z＝367[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.35)，0.008(1.13)，1.700(0.76)，1.982(0.52)，2.044(0.44)，2.429(0.43)，2.566(1.33)，2.580(1.08)，3.529(0.54)，3.549(0.71)，3.663(0.43)，3.696(0.54)，3.730(0.41)，3.774(16.00)，3.797(0.64)，3.908(0.48)，4.693(3.32)，4.702(3.80)，4.741(0.50)，4.783(0.41)，4.798(0.51)，4.807(0.42)， 6.032(2.54)，6.038(2.55)，7.571(2.52)，7.577(2.49).
实施例91
(5RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-(2，4，5-三氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸/三氟乙酸(外消旋物)(100mg，227μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(112mg，295μmol)和三乙胺(160μl，1.1mmol)。搅拌15分钟后，加入 3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(39.0mg，272μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得25.0mg(纯度94％，理论值的 25％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.95)，0.008(5.95)，1.727(3.05)，2.007(3.36)，2.327(3.00)，2.366(1.95)，2.560(5.45)，2.570(6.68)，2.586(6.00)，2.604(6.32)，2.669(2.68)，3.536(3.14)，3.556(4.45)，3.669(2.59)，3.702(3.18)，3.738(2.64)， 3.771(3.36)，3.805(4.82)，3.888(1.50)，3.907(3.09)，3.933(2.23)，3.989(1.86)，4.033 (1.91)，4.175(1.64)，4.201(1.68)，4.765(3.45)，4.791(2.09)，4.831(15.50)，4.845 (16.00)，4.885(2.36)，7.263(2.77)，7.286(3.82)，7.303(3.73)，7.330(3.05)，7.540 (2.95)，7.557(3.59)，7.564(4.77)，7.582(4.55)，7.591(3.41)，7.608(3.18).
实施例92
(5RS)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(44.6mg，147μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(72.4mg，191μmol)和三乙胺(61μl，440μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(12.5mg，176μmol)并将反应混合物在室温下搅拌48小时。再次加入1-[双 (二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(72.4 mg，191μmol)、三乙胺(61μl，440μmol)和吡咯烷(12.5mg，176μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得12.7 mg(理论值的24％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.07)，0.008(1.18)，1.693(0.72)，1.705(0.80)，1.715(0.62)，1.771(1.14)，1.789(2.00)，1.806(1.55)，1.822(0.43)，1.891(0.57)，1.908(1.48)，1.924(1.84)，1.941(1.24)，1.960(0.57)，1.973(0.63)，1.985(0.59)， 2.001(0.43)，2.016(0.51)，2.523(1.70)，2.571(0.63)，2.583(1.01)，2.595(0.58)，2.624 (0.41)，2.669(0.40)，2.865(1.35)，3.239(0.63)，3.252(0.63)，3.269(1.20)，3.286(1.14)， 3.340(1.20)，3.352(0.55)，3.357(0.67)，3.369(0.68)，3.449(0.71)，3.457(0.53)，3.466 (0.43)，3.474(0.86)，3.589(0.42)，3.605(0.82)，3.614(0.43)，3.622(0.47)，3.630(0.64)， 3.826(16.00)，4.712(0.78)，4.721(0.89)，4.727(1.04)，4.736(0.82)，4.760(5.47)，6.783 (1.59)，6.804(1.70)，7.552(1.12)，7.558(1.13)，7.573(1.08)，7.580(1.07)，8.050(1.33)， 8.055(1.26).
实施例93
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(55.0mg，161μmol)加入 THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(79.4mg，209μmol)和三乙胺(67μl，480μmol)。搅拌 15分钟后，加入吡咯烷(13.7mg，193μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得51.0mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.19)，0.008(1.87)，1.681(1.14)，1.693(1.55)，1.707(2.19)，1.718(3.14)，1.731(3.80)，1.741(3.09)，1.755(2.58)，1.773(5.88)，1.790(9.64)，1.807(7.28)，1.824(2.17)，1.894(2.32)，1.910(6.68)，1.927(8.29)， 1.944(4.94)，1.962(1.50)，1.974(1.07)，1.986(1.05)，2.000(1.63)，2.010(3.01)，2.022 (3.35)，2.034(2.19)，2.050(2.32)，2.060(1.68)，2.067(1.61)，2.075(1.61)，2.085(0.90)， 2.096(0.54)，2.102(0.54)，2.111(0.45)，2.328(0.54)，2.366(0.41)，2.524(2.38)，2.559 (3.20)，2.569(2.81)，2.583(2.36)，2.597(2.30)，2.609(4.19)，2.621(2.38)，2.639(1.03)， 2.650(1.59)，2.664(1.03)，2.670(0.75)，2.710(0.49)，2.731(0.75)，2.865(1.20)，2.890 (0.97)，3.232(1.33)，3.249(2.77)，3.261(2.75)，3.278(5.03)，3.296(3.41)，3.341(5.30)， 3.353(1.98)，3.358(2.73)，3.370(2.83)，3.388(1.29)，3.445(1.44)，3.462(3.18)，3.470 (2.32)，3.479(1.89)，3.487(4.06)，3.504(1.80)，3.597(1.87)，3.614(3.82)，3.622(1.93)， 3.630(2.17)，3.638(2.94)，3.655(1.33)，4.764(3.44)，4.773(3.82)，4.779(4.51)，4.788 (3.39)，4.992(0.86)，5.034(15.89)，5.037(16.00)，5.079(0.88)，7.555(8.10)，7.701 (4.21)，7.713(4.40)，8.813(5.84)，8.826(5.80).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例94
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(45.0mg，131μmol)加入 THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(64.8mg，170μmol)和三乙胺(55μl，390μmol)。搅拌 15分钟后，加入吡咯烷(11.2mg，157μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得31.4mg(纯度100％，理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.65min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.47)，0.008(2.16)，1.699(1.16)，1.712(1.27)，1.722(1.22)，1.757(2.55)，1.776(4.88)，1.793(7.57)，1.810(5.49)，1.827(1.56)，1.894(1.25)，1.911(3.41)，1.927(4.31)，1.943(2.78)，1.960(0.86)，2.005(0.61)， 2.017(0.64)，2.030(1.24)，2.043(2.93)，2.053(3.15)，2.068(1.74)，2.079(1.22)，2.086 (1.16)，2.094(1.11)，2.327(0.73)，2.367(0.49)，2.523(2.15)，2.571(2.36)，2.586(2.09)， 2.597(2.01)，2.611(1.69)，2.625(1.66)，2.636(2.90)，2.649(1.72)，2.666(1.24)，2.679 (1.36)，2.690(0.68)，2.710(0.54)，3.242(1.01)，3.259(1.98)，3.272(2.00)，3.288(3.53)， 3.335(1.77)，3.353(3.53)，3.364(1.28)，3.370(1.84)，3.382(1.99)，3.400(0.93)，3.453 (1.01)，3.471(2.24)，3.478(1.66)，3.488(1.33)，3.496(2.90)，3.513(1.27)，3.599(1.36)， 3.615(2.51)，3.624(1.36)，3.633(1.62)，3.641(1.96)，3.657(0.95)，4.785(2.52)，4.794 (2.77)，4.799(3.42)，4.808(2.43)，5.035(0.44)，5.080(16.00)，5.125(0.42)，7.480 (5.36)，7.493(5.54)，9.047(6.50)，9.060(6.45).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例95
(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸盐酸盐(外消旋物)(193mg，532μmol)加入THF(5.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(263mg，692μmol)和三乙胺(300μl，2.1mmol)。搅拌15分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(70.0mg，639μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得63.4mg(理论值的31％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.65)，0.008(1.43)，1.677(2.01)，1.695(2.51)，1.709(2.94)，1.718(3.05)，1.902(1.44)，1.927(2.11)，1.938(3.11)，1.994(2.08)，2.004(2.25)，2.016(2.08)，2.073(3.94)，2.327(0.59)，2.366(0.45)，2.572(2.33)， 2.580(3.06)，2.592(5.37)，2.605(2.83)，2.622(1.29)，2.634(1.98)，2.646(0.91)，2.669 (0.64)，2.690(0.67)，2.710(0.49)，3.596(1.70)，3.603(1.93)，3.621(2.05)，3.629(2.25)， 3.638(1.86)，3.649(1.84)，3.664(1.78)，3.674(1.75)，3.921(2.08)，3.932(2.28)，3.952 (0.58)，4.021(3.54)，4.045(3.84)，4.055(2.17)，4.062(1.96)，4.105(1.41)，4.120(1.77)， 4.131(1.50)，4.146(1.38)，4.339(1.43)，4.357(2.42)，4.378(1.68)，4.473(1.22)，4.485 (2.84)，4.502(5.81)，4.520(8.36)，4.531(6.20)，4.546(2.47)，4.818(15.96)，4.823 (16.00)，5.789(3.64)，5.802(7.82)，5.817(4.83)，7.223(2.47)，7.229(2.57)，7.244 (3.60)，7.250(3.33)，7.256(3.17)，7.367(3.18)，7.371(3.21)，7.390(5.20)，7.411(2.59)， 7.416(2.59)，7.434(4.30)，7.452(4.27).
实施例96
(5RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(60.0mg，175μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓 3-氧化物六氟磷酸盐(86.6mg，228μmol)和三乙胺(73μl，530μmol)。搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(23.5mg，210μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得30.0mg(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.47)，-0.008(4.45)，0.008(3.73)，0.146(0.42)，1.666(1.19)，1.675(1.54)，1.690(1.68)，1.700(2.17)，1.715(2.43)，1.968(1.63)，2.030(1.47)，2.073(1.68)，2.366(0.79)，2.518(5.13)，2.523(4.20)，2.560(2.38)， 2.586(3.13)，2.599(4.31)，2.613(2.17)，2.628(0.84)，2.641(1.42)，2.655(0.68)，2.710 (0.84)，3.901(0.56)，3.930(1.12)，3.963(1.21)，3.991(1.12)，4.026(0.68)，4.160(0.49)， 4.175(0.54)，4.228(1.05)，4.244(0.98)，4.256(0.93)，4.277(1.24)，4.297(1.10)，4.327 (0.82)，4.366(0.91)，4.399(0.72)，4.438(0.51)，4.460(0.70)，4.509(0.54)，4.524(0.68)， 4.557(2.92)，4.568(4.36)，4.581(2.92)，4.638(0.47)，4.650(0.56)，4.687(0.54)，4.704 (0.56)，5.011(11.69)，5.353(0.77)，5.408(0.72)，5.496(0.75)，5.551(0.72)，7.912 (16.00)，8.649(6.27).
实施例97
(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(55.0mg，169μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(83.5mg，220μmol)和三乙胺(71μl，510μmol)。搅拌15分钟后，加入(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(25.0mg，203μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得66.0mg(理论值的97％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.74)，0.008(2.46)，1.668(1.27)，1.681(1.28)，1.731(2.93)，1.741(2.61)，1.754(2.32)，1.763(2.04)，1.827(0.60)，1.839(0.73)，1.849(1.61)，1.860(1.98)，1.872(1.68)，1.882(2.15)，1.892(1.71)，1.904(1.25)， 1.972(2.44)，1.983(2.94)，1.994(2.98)，2.005(2.63)，2.015(2.47)，2.023(2.13)，2.029 (2.09)，2.038(1.82)，2.050(1.44)，2.058(1.57)，2.066(1.43)，2.073(5.11)，2.086(0.54)， 2.327(0.61)，2.366(0.49)，2.523(3.02)，2.571(1.77)，2.580(1.19)，2.593(2.23)，2.604 (3.72)，2.616(2.00)，2.634(1.06)，2.646(1.52)，2.660(0.87)，2.669(0.81)，2.710(0.61)， 2.731(3.89)，2.877(0.63)，2.890(5.16)，3.199(1.00)，3.231(1.38)，3.298(3.79)，3.339 (2.01)，3.375(2.71)，3.397(1.82)，3.415(0.81)，3.432(0.70)，3.442(0.77)，3.454(1.37)， 3.461(1.36)，3.470(0.68)，3.483(1.53)，3.520(0.41)，3.545(1.20)，3.562(1.93)，3.569 (2.22)，3.585(1.42)，3.640(1.08)，3.651(1.61)，3.667(1.13)，3.678(1.28)，3.734(0.54)， 3.754(0.82)，3.774(0.43)，4.268(1.82)，4.362(1.80)，4.687(0.98)，4.695(1.13)，4.702 (1.23)，4.710(0.99)，4.738(2.01)，4.745(1.57)，4.794(1.01)，4.817(16.00)，4.955 (4.61)，4.964(4.28)，5.073(3.17)，5.075(3.09)，5.082(3.27)，7.222(2.22)，7.227(2.23)， 7.238(2.55)，7.243(3.00)，7.249(2.85)，7.255(2.74)，7.362(0.47)，7.371(4.52)，7.394(6.84)，7.406(0.56)，7.416(3.64)，7.430(3.15)，7.448(3.23)，7.953(0.53).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例98
(5RS)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(55.0mg，161μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(79.7mg，209μmol)和三乙胺(67μl，480μmol)。搅拌15分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(21.2mg，193μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得7.90mg(理论值的12％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.666(2.27)，1.676(2.26)，1.719(3.03)，1.920(1.91)，1.946(3.45)，2.013(2.68)，2.020(2.73)，2.072(11.94)，2.588(2.90)，2.597 (5.00)，2.606(2.91)，2.621(1.59)，2.631(2.38)，2.690(0.66)，3.608(2.01)，3.623(2.15)， 3.629(2.19)，3.644(1.80)，3.652(1.89)，3.663(1.89)，3.672(1.75)，3.928(2.17)，3.938 (2.46)，3.953(0.71)，4.029(3.39)，4.040(3.81)，4.047(4.10)，4.059(2.67)，4.109(1.41)， 4.122(1.81)，4.130(1.69)，4.141(1.49)，4.343(1.52)，4.358(2.55)，4.374(1.66)，4.404 (0.44)，4.495(3.28)，4.510(4.92)，4.521(7.10)，4.533(5.97)，4.541(4.89)，4.925 (15.15)，4.931(16.00)，5.817(8.02)，7.510(3.60)，7.524(5.29)，7.574(2.93)，7.589 (5.35)，7.604(3.34)，7.623(9.33)，7.649(6.87)，7.664(4.72).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例99
(5RS)-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(55.0mg，161μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(79.7mg，209μmol)和三乙胺(67μl，480μmol)。搅拌15分钟后，加入 (3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(23.9mg，193μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得10.9mg(理论值的16％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(2.44)，0.006(1.71)，1.677(1.35)，1.733(2.92)，1.753(2.40)，1.835(0.67)，1.845(0.79)，1.853(1.67)，1.862(2.30)，1.871(1.79)，1.879(2.36)，1.888(1.98)，1.958(1.81)，1.967(2.10)，1.976(2.36)，1.985(2.86)， 1.994(2.94)，2.003(2.57)，2.010(2.04)，2.024(2.04)，2.031(2.30)，2.044(1.74)，2.053 (1.72)，2.060(1.78)，2.066(1.45)，2.072(2.04)，2.087(0.58)，2.362(0.62)，2.519(2.96)， 2.563(1.74)，2.574(0.72)，2.608(3.40)，2.640(1.92)，2.689(0.42)，2.877(0.45)，3.205 (1.08)，3.230(1.45)，3.353(1.74)，3.369(2.56)，3.375(2.51)，3.393(2.14)，3.400(1.78)， 3.412(0.69)，3.436(0.87)，3.444(0.78)，3.454(1.01)，3.461(1.82)，3.484(1.52)，3.530 (0.41)，3.550(1.21)，3.563(2.45)，3.571(2.19)，3.583(1.63)，3.647(1.29)，3.655(1.90)， 3.668(1.25)，3.677(1.47)，3.741(0.57)，3.755(0.87)，3.772(0.49)，4.266(2.09)，4.366 (2.09)，4.392(0.46)，4.403(0.66)，4.699(1.20)，4.705(1.32)，4.711(1.42)，4.717(1.14)， 4.742(1.79)，4.748(2.20)，4.754(1.94)，4.806(0.98)，4.813(1.09)，4.818(1.14)，4.825 (0.90)，4.896(0.42)，4.923(16.00)，4.968(1.22)，5.089(1.29)，7.218(0.52)，7.507 (2.86)，7.523(4.44)，7.540(0.69)，7.574(3.29)，7.590(6.42)，7.605(3.61)，7.621(6.90)， 7.647(6.52)，7.663(4.44).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例100
(5RS)-5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(60.0mg，175μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓 3-氧化物六氟磷酸盐(86.6mg，228μmol)和三乙胺(73μl，530μmol)。搅拌15分钟后，加入(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(26.4mg，210μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得29.0mg(理论值的40％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.59)，-0.008(5.76)，0.008(4.91)，0.146(0.59)，1.658(0.69)，1.736(1.64)，2.005(1.91)，2.016(1.59)，2.067(1.00)，2.103(1.54)，2.140(1.08)，2.270(0.80)，2.327(0.74)，2.366(0.49)，2.518(3.66)，2.523(2.83)， 2.571(1.61)，2.599(1.44)，2.611(2.42)，2.623(1.49)，2.653(0.91)，2.669(1.07)，2.710 (0.54)，3.369(0.81)，3.387(0.58)，3.398(0.81)，3.524(1.13)，3.548(0.97)，3.573(0.86)， 3.600(1.61)，3.636(1.07)，3.659(1.08)，3.681(1.00)，3.702(0.56)，3.726(0.56)，3.747 (1.08)，3.775(0.80)，3.788(0.80)，3.856(1.07)，3.941(0.74)，4.009(0.41)，4.694(0.52)， 4.703(0.64)，4.710(0.68)，4.719(0.54)，4.752(0.69)，4.760(0.78)，4.767(0.88)，4.776 (0.66)，4.827(0.61)，4.839(1.02)，4.850(0.58)，4.861(0.59)，4.876(0.80)，4.885(0.61)， 5.008(10.07)，5.261(0.76)，5.349(0.49)，5.392(0.78)，5.482(0.47)，5.512(0.41)，7.907 (9.08)，7.911(16.00)，8.642(5.57).
实施例101
(5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(90.0mg，250μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(124mg，326μmol)和三乙胺(100μl，750μmol)。搅拌15分钟后，加入 (3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(37.1mg，301μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得34.0mg(理论值的32％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.32)，-0.008(12.62)，0.008(10.09)，0.146(1.26)，1.676(1.38)，1.730(2.98)，1.741(2.71)，1.826(0.65)，1.849(1.75)，1.859(2.09)，1.871(1.82)，1.881(2.34)，1.961(2.00)，1.971(2.58)，1.984(3.11)，1.995(3.23)， 2.005(3.02)，2.017(2.65)，2.037(1.94)，2.056(1.60)，2.065(1.42)，2.328(1.54)，2.366 (0.98)，2.524(6.71)，2.569(2.18)，2.603(3.88)，2.644(1.60)，2.670(1.85)，2.710(0.98)， 3.197(1.05)，3.228(1.51)，3.338(2.77)，3.371(3.54)，3.390(2.34)，3.426(0.80)，3.457 (1.72)，3.478(1.45)，3.545(1.29)，3.568(2.28)，3.583(1.54)，3.639(1.14)，3.650(1.72)， 3.677(1.32)，3.706(1.51)，3.734(0.62)，3.753(0.89)，4.266(2.03)，4.361(1.97)，4.690 (1.05)，4.698(1.20)，4.705(1.29)，4.713(1.08)，4.742(2.06)，4.798(0.92)，4.813(1.29)， 4.821(0.98)，4.903(16.00)，4.965(1.29)，5.074(1.72)，7.478(2.49)，7.500(4.77)，7.526 (4.46)，7.562(2.74)，7.575(3.29)，7.671(3.72)，7.690(3.82).
实施例102
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2，4，5-三甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-(2，4，5-三甲基苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(93.0mg，295μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(146mg，383μmol)和三乙胺(120μl，880μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(30μl，350μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得55.0mg(理论值的51％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.95)，0.008(0.80)，1.661(0.42)，1.673(0.74)，1.687(1.21)，1.697(1.43)，1.710(1.15)，1.754(0.47)，1.772(1.91)，1.790(3.37)，1.807(2.63)，1.823(0.77)，1.892(0.79)，1.909(2.45)，1.926(3.23)，1.942(2.13)， 1.961(0.95)，1.974(1.22)，1.985(1.53)，1.996(1.03)，2.010(0.92)，2.020(0.64)，2.026 (0.58)，2.036(0.58)，2.046(0.40)，2.140(15.41)，2.144(16.00)，2.205(14.00)，2.457 (0.40)，2.473(0.58)，2.523(1.61)，2.560(0.86)，2.571(1.56)，2.583(0.85)，2.613(0.63)， 3.224(0.46)，3.240(0.99)，3.253(0.98)，3.270(1.74)，3.287(0.91)，3.321(1.38)，3.340 (1.90)，3.352(0.69)，3.357(0.94)，3.369(1.05)，3.387(0.48)，3.433(0.53)，3.450(1.15)， 3.458(0.84)，3.468(0.69)，3.475(1.45)，3.492(0.64)，3.591(0.67)，3.608(1.40)，3.616 (0.70)，3.625(0.78)，3.633(1.09)，3.649(0.49)，4.684(8.43)，4.716(1.31)，4.725(1.52)， 4.731(1.73)，4.740(1.26)，6.890(4.26)，6.914(3.98).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2，4，5-三甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例103
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-3-氧代-2-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(90.0mg，纯度90％，255μmol)加入DMF(1.9ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b] 吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(126mg，332μmol)和三乙胺(110μl，770μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(26μl，310μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(97mg，255μmol)和三乙胺(36μl，255μmol)，并将混合物在室温下搅拌 1小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得57.0mg(理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.649(0.46)，1.662(0.81)，1.675(1.31)，1.685(1.56)，1.699(1.24)，1.756(0.44)，1.773(1.80)，1.790(3.21)，1.807(2.55)，1.824(0.78)，1.893(0.77)，1.909(2.39)，1.926(3.22)，1.943(2.22)，1.959(1.07)，1.969(1.22)， 1.981(1.37)，1.993(0.94)，2.007(0.89)，2.018(0.64)，2.032(0.58)，2.384(14.92)，2.409 (15.08)，2.417(16.00)，2.450(0.52)，2.458(0.45)，2.476(1.25)，2.574(0.48)，2.586 (0.61)，3.222(0.45)，3.239(0.92)，3.252(0.96)，3.269(1.63)，3.286(0.80)，3.336(1.71)， 3.354(0.89)，3.366(0.96)，3.383(0.44)，3.434(0.50)，3.451(1.10)，3.458(0.82)，3.476 (1.38)，3.493(0.63)，3.594(0.64)，3.611(1.35)，3.619(0.70)，3.628(0.78)，3.636(1.06)， 3.652(0.47)，4.717(1.21)，4.726(1.43)，4.732(1.62)，4.740(1.19)，4.868(9.21).
实施例104
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-[(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)[样品制备：46mg溶解于4ml乙醇；进样体积：0.35ml；柱：Daicel
AD-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇：等度60％乙醇，流速：25ml/min；温度： 25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出19mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和19mg(纯度92％)对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝2.11min，e.e.＝99％[柱：Daicel
AD-3 3μm 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇1：1；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.63-1.68(m，2H)，1.79(quin，2H)，1.86- 2.07(m，4H)，2.38(s，3H)，2.41(d，6H)，2.44-2.61(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)， 3.14-3.29(m，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.41-3.52(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)， 4.73(dd，1H)，4.87(s，2H).
实施例105
5(RS)-5-甲基-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-5-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(30.0mg，99.6μmol)加入THF(1.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(49.2mg，129μmol)和三乙胺(42μl，300μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(10μl，120μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得19.4mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.46)，0.008(0.45)，1.155(0.41)，1.173(0.84)，1.192(0.44)，1.202(0.85)，1.218(0.84)，1.563(11.36)，1.715(1.01)，1.754 (0.66)，1.767(0.63)，1.781(0.47)，1.817(1.45)，1.845(1.15)，1.958(0.59)，1.986(0.75)， 2.269(11.71)，2.599(0.63)，2.611(0.73)，2.624(1.115，2.635(1.32)，3.237(0.41)，4.664 (1.34)，4.702(2.54)，4.780(2.48)，4.818(1.34)，7.127(16.00).
实施例106
(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸甲酯(对映异构体1)(80.0mg，205 μmol)加入THF(1.8ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(101mg，266μmol)和三乙胺(86μl，610 μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(21μl，250μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得4.20mg(理论值的5％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.19)，-0.008(10.74)，0.008(9.06)，0.146(1.10)，1.480(0.71)，1.701(6.28)，1.714(8.22)，1.732(5.79)，1.744(2.92)，1.753(2.52)，1.771(8.44)，1.788(14.81)，1.805(11.31)，1.822(3.31)，1.891(3.54)，1.908(10.25)，1.924(12.95)，1.941(8.27)，1.958(3.80)，1.973(2.70)，1.984(4.77)，1.995(4.33)，2.006(3.23)，2.021(3.54)，2.042(3.23)，2.057(2.92)，2.078(1.41)，2.327(2.43)， 2.366(1.81)，2.523(8.75)，2.566(4.15)，2.579(7.65)，2.591(3.93)，2.609(1.81)，2.620 (2.70)，2.634(1.24)，2.670(2.70)，2.710(1.77)，3.229(2.12)，3.246(4.33)，3.259(4.51)， 3.276(8.18)，3.337(8.75)，3.355(4.33)，3.367(4.60)，3.384(2.08)，3.442(2.34)，3.460 (4.99)，3.467(3.62)，3.484(6.32)，3.501(2.74)，3.595(2.87)，3.612(5.88)，3.620(3.05)， 3.629(3.49)，3.637(4.69)，3.654(2.12)，4.735(5.44)，4.745(6.32)，4.750(7.25)，4.760 (5.35)，5.063(4.82)，5.104(16.00)，5.134(15.43)，5.175(4.64)，8.486(10.96)，8.489 (11.27)，8.905(11.09).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例107
(5RS)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(100mg，265μmol) 加入THF(3.8ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5- b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(131mg，345μmol)和三乙胺(110μl，800μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(27μl，320μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得65.0mg(理论值的57％) 标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.42)，0.008(2.12)，1.711(2.02)，1.724(2.54)，1.735(2.04)，1.755(1.54)，1.772(4.25)，1.789(6.89)，1.806(5.25)，1.823(1.54)，1.891(1.57)，1.908(4.70)，1.925(5.85)，1.942(3.54)，1.959(1.16)，2.005(2.17)， 2.016(2.70)，2.026(1.79)，2.043(1.62)，2.052(1.21)，2.067(1.15)，2.328(0.72)，2.366 (0.47)，2.560(2.01)，2.575(1.77)，2.590(1.68)，2.602(2.96)，2.614(1.68)，2.632(0.81)， 2.643(1.18)，2.670(0.81)，2.690(1.16)，2.710(0.47)，2.731(0.66)，2.890(0.73)，3.229 (0.83)，3.246(1.96)，3.258(1.95)，3.275(3.58)，3.293(1.92)，3.335(3.62)，3.353(1.88)， 3.365(1.97)，3.383(0.88)，3.441(1.04)，3.458(2.32)，3.465(1.61)，3.482(2.93)，3.500 (1.30)，3.593(1.31)，3.609(2.74)，3.626(1.57)，3.634(2.05)，3.650(0.96)，4.755(2.49)， 4.764(2.73)，4.770(3.18)，4.779(2.43)，4.992(0.41)，5.034(16.00)，5.076(0.45)，7.719 (10.56)，8.902(9.80).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例108
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(75.0mg，261μmol)加入DMF(3.1ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(129mg，339μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，680μmol)。搅拌15 分钟后，加入1，3-噻唑烷盐酸盐(39.3mg，313μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C 18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得44.7 mg(理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝359[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.44)，1.647(0.49)，1.721(0.75)，1.731(0.71)，1.952(0.40)，1.978(0.57)，1.987(0.92)，2.039(0.54)，2.049(0.59)，2.059(0.57)，2.272(16.00)，2.567(0.97)，2.576(0.85)，2.588(1.42)，2.600(0.79)，2.630(0.50)，2.999(0.74)，3.015(1.56)，3.031(0.89)，3.128(1.06)，3.144(2.19)，3.159(1.12)， 3.624(0.43)，3.639(0.56)，3.688(0.57)，3.768(0.50)，3.779(0.46)，3.794(0.63)，3.941 (0.62)，3.955(0.43)，3.968(0.47)，4.367(0.97)，4.392(1.26)，4.551(1.28)，4.577(1.04)， 4.609(0.73)，4.632(0.88)，4.749(6.74)，4.801(0.89)，4.824(0.72)，4.845(0.56)，4.854 (0.68)，4.860(0.73)，4.868(0.55)，4.928(0.45)，4.942(0.57)，7.101(0.90)，7.108(0.56)， 7.123(12.99)，7.125(12.62)，7.147(0.89).
基于实施例108的结晶结构解析被指认为(5S)构型。
(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮
实施例109
(2S)-1-{[(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 基]羰基}吡咯烷-2-甲腈(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(75.0mg，261μmol)加入DMF(3.1ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(129mg，339μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，680μmol)。搅拌15 分钟后，加入(2S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(41.5mg，313μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得35.4mg(理论值的36％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.03)，0.008(0.89)，1.654(0.52)，1.769(0.69)，2.027(1.21)，2.042(1.71)，2.062(2.62)，2.078(2.62)，2.094(1.23)，2.104(1.05)，2.115(0.95)，2.136(0.93)，2.149(1.11)，2.159(0.93)，2.175(0.45)，2.185(0.59)， 2.204(1.26)，2.224(1.18)，2.236(0.75)，2.244(0.47)，2.256(0.74)，2.273(16.00)，2.327 (0.30)，2.366(0.18)，2.558(0.99)，2.569(0.98)，2.583(0.79)，2.603(0.74)，2.616(1.37)， 2.627(0.79)，2.646(0.35)，2.658(0.59)，2.669(0.49)，2.709(0.17)，3.672(2.09)，3.688 (4.23)，3.705(2.02)，4.749(8.60)，4.793(2.28)，4.803(3.16)，4.813(2.75)，4.824(1.44)， 7.099(1.37)，7.120(9.43)，7.127(9.47)，7.148(1.26).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(2S)-1-{[(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-基] 羰基}吡咯烷-2-甲腈
实施例110
(5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(75.0mg，261μmol)加入DMF(3.1ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(129mg，339μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，680μmol)。搅拌15 分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(39.3mg，313μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 56.2mg(理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝359[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.69)，0.008(0.65)，1.692(0.66)，1.706(1.32)，1.719(1.54)，1.737(0.99)，1.750(0.44)，1.993(0.51)，2.004(0.68)，2.017(0.58)，2.059(0.73)，2.073(0.83)，2.085(0.81)，2.108(0.79)，2.122(0.48)，2.133(0.55)， 2.237(0.43)，2.272(16.00)，2.522(1.18)，2.562(0.69)，2.585(1.09)，2.590(1.13)，2.632 (0.42)，3.287(0.45)，3.633(1.34)，3.652(0.99)，3.662(0.87)，3.679(0.60)，3.695(0.51)， 3.720(0.55)，3.740(0.92)，3.768(0.67)，3.776(0.60)，3.784(0.65)，3.854(1.17)，4.665 (0.61)，4.674(0.73)，4.681(0.78)，4.690(0.65)，4.698(0.71)，4.722(0.84)，4.737(5.72)， 4.746(3.53)，4.788(0.47)，5.258(0.57)，5.381(0.72)，5.388(0.75)，5.510(0.42)，7.102 (0.76)，7.119(6.24)，7.124(13.58)，7.146(0.84).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-3(2H)-酮
实施例111
(5RS)-5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(75.0mg，261μmol)首先将加入DMF(3.1ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(129mg，339μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，680μmol)。搅拌15 分钟后，加入(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(39.3mg，313μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 59.0mg(理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝359[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.25)，1.715(0.81)，1.979(1.46)，2.021(0.58)，2.103(0.66)，2.135(0.56)，2.272(16.00)，2.573(1.00)，2.585(1.71)，2.598 (0.96)，2.627(0.61)，3.359(0.62)，3.378(0.56)，3.388(0.41)，3.503(0.60)，3.522(1.39)， 3.548(1.10)，3.569(0.77)，3.593(1.76)，3.920(0.42)，3.942(1.16)，3.965(0.46)，4.004 (0.46)，4.746(7.68)，4.787(0.75)，4.801(1.00)，4.811(0.63)，4.825(0.70)，4.841(0.86)， 4.850(0.67)，5.270(0.57)，5.347(0.55)，5.398(0.56)，5.478(0.52)，7.103(0.74)，7.125 (14.98)，7.145(0.79).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例112
(5RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(100mg，纯度94％，326μmol)与3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(43.6mg，391μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(2.0ml)中。随后，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(161mg，423μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得90.8mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.706(1.68)，1.917(0.50)，1.930(0.68)，1.940(0.74)，2.004(0.68)，2.017(0.66)，2.039(0.48)，2.270(16.00)，2.522(1.08)，2.561 (1.51)，2.575(1.97)，2.588(0.99)，2.616(0.62)，3.924(0.50)，3.953(0.54)，3.984(0.49)， 4.220(0.45)，4.235(0.44)，4.251(0.59)，4.263(0.46)，4.277(0.45)，4.286(0.50)，4.319 (0.49)，4.515(1.27)，4.528(1.95)，4.541(1.28)，4.745(6.20)，5.753(0.52)，7.104(0.55)， 7.125(15.04)，7.145(0.54).
实施例113
(5RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)[样品制备：69mg溶解于4ml乙醇和4ml乙腈；进样体积：0.5ml；柱：Daicel
IA-H 5μm， 250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：15ml/min；温度：30℃；UV 检测：210nm]。分离后，分离出32.3mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和 32.7mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
分析型手性HPLC：Rt＝2.53min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IA-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50：50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.702(1.92)，1.940(0.86)，2.005(0.77)，2.017(0.75)，2.270(15.01)，2.561(1.75)，2.575(2.00)，2.588(1.08)，2.616(0.66)，3.921 (0.57)，3.952(0.62)，3.985(0.55)，4.219(0.51)，4.233(0.50)，4.250(0.64)，4.286(0.57)， 4.319(0.52)，4.516(1.38)，4.528(2.10)，4.541(1.39)，4.709(0.41)，4.745(6.36)，7.125 (16.00).
基于实施例113的结晶结构解析被指认为(5S)构型。
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮
实施例114
(5RS)-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(150mg，522μmol)与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(71.0mg，548μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(2.0ml)中。随后，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(218mg，574μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得118mg(理论值的62％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.26)，0.008(1.16)，1.697(0.97)，1.712(1.59)，1.726(1.11)，1.959(0.43)，1.970(0.74)，1.983(0.68)，2.029(0.64)，2.045(0.67)，2.063(0.52)，2.271(12.02)，2.574(0.83)，2.583(1.39)，2.598(0.66)，2.625(0.40)，4.355(0.69)，4.384(0.70)，4.416(0.41)，4.568(1.00)，4.583(1.49)，4.595(0.96)， 4.712(0.53)，4.752(5.61)，4.843(0.47)，7.105(0.42)，7.127(16.00)，7.149(0.40).
实施例115
(5RS)-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS)-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)[样品制备：105mg溶解于5ml乙醇和5ml乙腈；进样体积：0.5ml；柱：Daicel
IB 5 μm，250 x20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：15ml/min；温度：40℃； UV检测：210nm]。分离后，分离出53.3mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和53.2mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
分析型手性HPLC：Rt＝3.04min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IB-3 50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.65)，0.008(0.71)，1.697(1.02)，1.711(1.66)，1.725(1.18)，1.742(0.44)，1.958(0.42)，1.970(0.78)，1.982(0.72)，2.028(0.68)，2.045(0.73)，2.062(0.54)，2.271(11.98)，2.597(0.69)，4.355(0.74)，4.384(0.75)，4.414(0.42)，4.567(0.98)，4.582(1.51)，4.595(0.97)，4.712(0.53)，4.752(5.92)， 4.841(0.48)，4.872(0.41)，7.127(16.00)，7.149(0.43).
实施例116
(5RS)-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(75.0mg，261μmol)加入DMF(3.1ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(129mg，339μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，680μmol)。搅拌15 分钟后，加入(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(38.7mg，313μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 54.0mg(理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.41)，1.705(1.37)，1.716(1.38)，1.730(1.13)，1.752(0.63)，1.763(0.58)，1.773(0.48)，1.782(0.43)，1.847(0.72)，1.858(0.82)，1.869(0.69)，1.879(0.90)，1.890(0.66)，1.903(0.57)，1.948(0.77)，1.982(0.83)， 2.000(1.05)，2.011(0.90)，2.025(0.93)，2.035(0.75)，2.043(0.63)，2.051(0.61)，2.061 (0.41)，2.271(16.00)，2.467(0.41)，2.524(1.22)，2.571(0.77)，2.583(1.42)，2.594 (0.75)，2.625(0.59)，3.294(2.42)，3.304(3.08)，3.315(14.88)，3.337(1.33)，3.356 (0.54)，3.368(0.86)，3.431(0.43)，3.439(0.46)，3.452(0.54)，3.460(0.69)，3.560(0.52)， 3.641(0.79)，3.653(1.21)，3.669(0.82)，3.680(0.94)，4.259(0.66)，4.267(0.63)，4.363 (0.76)，4.664(0.74)，4.672(0.85)，4.679(0.94)，4.688(0.77)，4.695(0.44)，4.707(0.69)， 4.716(0.77)，4.722(0.98)，4.734(3.46)，4.743(4.98)，4.782(0.43)，4.956(1.20)，4.964 (1.17)，5.074(1.13)，5.082(1.11)，7.096(0.75)，7.102(0.81)，7.118(7.66)，7.123 (13.54)，7.144(0.90).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例117
(5RS)-5-{[(顺式)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(150mg，522μmol)与(顺式)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(65.3mg，548μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(2.0ml)中。随后，加入 O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(218mg，574μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得86.7mg(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.15)，0.008(2.10)，1.697(0.91)，1.707(0.84)，1.743(0.61)，1.980(0.75)，2.048(0.40)，2.270(16.00)，2.327(0.68)，2.518 (3.43)，2.523(2.64)，2.563(1.71)，2.573(1.66)，2.585(1.19)，2.602(0.89)，2.617(0.68)， 2.670(1.12)，2.709(0.96)，3.609(0.51)，3.641(0.49)，3.651(0.61)，3.705(1.31)，3.736 (0.63)，3.773(0.93)，3.804(0.68)，3.893(0.70)，3.921(1.33)，3.934(0.58)，3.944(0.65)， 3.957(0.54)，4.016(0.82)，4.044(0.58)，4.668(0.70)，4.678(0.89)，4.684(1.14)，4.694 (0.72)，4.722(2.45)，4.737(4.13)，4.741(4.41)，4.779(0.58)，7.095(1.24)，7.117 (10.56)，7.122(9.65)，7.144(1.17).
实施例118
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-[(3-氧代吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(150mg，纯度94％，489μmol)与吡咯烷-3-酮盐酸盐(71.3mg，586μmol)一起加入THF(3.0ml)中。随后，加入三乙胺(200μl，1.5mmol) 和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(242mg，635μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物用吡啶(2.5ml)和 DMF(500μl)吸收。加入(242mg，635μmol)和吡咯烷-3-酮盐酸盐(71.3mg，586 μmol)后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并用10％柠檬酸微弱地酸化。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：
乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得80.7mg(理论值的47％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.68min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.689(0.93)，1.705(1.02)，2.006(1.17)，2.020(1.11)，2.050(0.88)，2.062(0.79)，2.072(0.66)，2.272(16.00)，2.559(1.50)，2.579 (2.25)，2.599(1.83)，2.634(0.49)，2.675(0.58)，2.694(0.65)，2.709(0.82)，2.726(0.46)， 3.659(0.71)，3.677(0.70)，3.710(1.38)，3.744(1.37)，3.774(0.70)，3.794(0.74)，3.942 (0.40)，3.961(0.45)，4.009(0.77)，4.054(1.67)，4.072(0.42)，4.127(1.60)，4.171(0.71)， 4.687(0.61)，4.699(1.26)，4.711(0.76)，4.750(5.78)，4.927(0.75)，4.938(0.44)，7.101 (0.97)，7.123(13.94)，7.148(0.87).
实施例119
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-[(3-氧代吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-[(3-氧代吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)[样品制备：71mg溶解于6ml乙醇；进样体积：0.5ml；柱：Daicel
IC 5μm，250 x 20mm；洗脱液：乙醇100％；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出21.8mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和20.5mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
分析型手性HPLC：Rt＝2.23min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IC 50x4.6 mm；洗脱液：乙醇100％；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.234(0.45)，1.652(0.44)，1.666(0.63)，1.690(1.15)，1.704(1.26)，1.719(1.03)，1.994(0.81)，2.007(1.49)，2.022(1.37)，2.038(0.99)，2.051(1.09)，2.063(0.98)，2.272(16.00)，2.579(2.68)，2.599(2.22)，2.634(0.56)，2.677(0.55)，2.696(0.79)，2.709(0.88)，2.726(0.50)，3.649(0.48)，3.660(0.84)， 3.678(0.82)，3.699(0.51)，3.710(1.60)，3.744(1.61)，3.755(0.54)，3.775(0.85)，3.785 (0.45)，3.794(0.86)，3.805(0.51)，3.942(0.45)，3.960(0.52)，4.010(0.86)，4.055(1.96)， 4.072(0.56)，4.090(0.43)，4.127(1.81)，4.172(0.85)，4.687(0.72)，4.699(1.44)，4.711 (0.88)，4.750(6.83)，4.914(0.54)，4.927(0.90)，4.938(0.57)，7.102(0.98)，7.109(0.75)， 7.124(14.74)，7.147(0.92).
实施例120
(5RS)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(150mg，522μmol)与氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(60.1mg，548μmol)一起加入DMF(1.7ml)和吡啶(330μl)中。随后，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(218mg，574μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得143mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.62min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.91)，0.008(0.71)，1.696(1.30)，1.706(1.24)，1.889(0.47)，1.902(0.46)，1.913(0.67)，1.925(1.00)，1.967(0.52)，1.980(0.70)，1.992(0.73)，2.001(0.62)，2.270(16.00)，2.522(1.16)，2.570(1.78)，2.582(0.90)，2.612(0.63)，3.598(0.60)，3.617(0.66)，3.624(0.70)，3.636(0.52)，3.648(0.55)， 3.661(0.60)，3.673(0.54)，3.917(0.67)，3.928(0.77)，4.018(0.89)，4.032(1.30)，4.042 (1.18)，4.056(1.06)，4.103(0.45)，4.118(0.53)，4.129(0.47)，4.144(0.44)，4.328(0.49)， 4.348(0.81)，4.368(0.51)，4.481(1.32)，4.495(2.40)，4.504(2.75)，4.518(1.96)，4.740 (5.20)，4.745(4.96)，5.800(0.90)，7.103(0.67)，7.123(13.53)，7.143(0.69).
实施例121
(5RS)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型SFC分离(5RS)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)[样品制备：115 mg溶解于15ml甲醇。进样体积：0.5ml；柱：Daicel
AD 5μm，250x 20mm；洗脱液：CO2/甲醇 80∶20；流速：80ml/min；温度：40℃；UV检测： 210nm]。分离后，分离出57.4mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和46.4mg 对映异构体2，其较晚洗脱出来。
分析型手性HPLC(SFC)：Rt＝2.0min，d.e.＝99％[柱：Daicel
AD 50x4.6mm；洗脱液：CO2/甲醇 80∶20；流速：3ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.696(1.41)，1.706(1.35)，1.889(0.50)，1.901(0.50)，1.913(0.71)，1.925(1.07)，1.980(0.74)，1.992(0.78)，2.002(0.68)，2.270(16.00)，2.522(1.52)，2.570(1.94)，2.583(1.02)，2.599(0.46)，2.612(0.69)，3.598(0.65)，3.616(0.70)，3.624(0.74)，3.634(0.56)，3.647(0.59)，3.660(0.63)，3.673(0.57)， 3.917(0.71)，3.928(0.83)，4.018(0.95)，4.032(1.37)，4.042(1.26)，4.056(1.11)，4.103 (0.46)，4.118(0.56)，4.129(0.51)，4.144(0.49)，4.328(0.51)，4.348(0.85)，4.368(0.55)， 4.496(2.50)，4.504(3.04)，4.518(2.20)，4.740(5.50)，4.745(5.33)，5.801(3.34)，7.103 (0.68)，7.123(13.86).
实施例122
(5RS)-5-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(75.0mg，261μmol)加入DMF(3.1ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(129mg，339μmol)和N，N-二异丙基乙胺(91μl，520μmol)。搅拌15分钟后，加入(3R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(38.7mg，313μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 58.1mg(理论值的62％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.58)，0.008(0.62)，1.649(0.52)，1.662(0.50)，1.675(0.55)，1.689(0.69)，1.701(0.85)，1.714(1.02)，1.721(1.03)，1.730(0.92)，1.743(0.71)，1.754(0.61)，1.762(0.56)，1.848(0.52)，1.859(0.74)，1.870(0.56)， 1.880(0.78)，1.891(0.73)，1.902(0.55)，1.940(0.57)，1.971(1.66)，1.977(1.57)，1.996 (0.91)，2.003(0.74)，2.010(0.72)，2.017(0.69)，2.027(0.62)，2.037(0.43)，2.045(0.47)， 2.052(0.40)，2.272(16.00)，2.478(0.56)，2.518(1.68)，2.557(0.61)，2.569(0.78)，2.582 (1.40)，2.593(0.73)，2.624(0.54)，3.199(0.79)，3.230(1.12)，3.361(1.13)，3.372(1.78)， 3.390(1.59)，3.413(0.60)，3.454(0.53)，3.481(0.81)，3.544(0.72)，3.560(1.02)，3.568 (1.26)，3.584(0.76)，3.595(0.51)，3.735(0.41)，3.755(0.62)，4.264(0.76)，4.358(0.65)， 4.699(0.78)，4.708(0.78)，4.714(0.96)，4.723(0.76)，4.741(4.48)，4.746(5.17)，4.770 (0.77)，4.779(0.99)，4.786(1.01)，4.794(0.71)，4.956(0.76)，5.077(0.89)，5.085(0.87)， 7.102(0.70)，7.124(15.25)，7.145(0.84).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例123
(5RS)-5-{[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(150mg，522μmol)与3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷(67.5mg，548μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。随后，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(218mg，574μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得27.3mg(理论值的13％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝393[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.44)，1.701(1.79)，1.714(1.40)，1.941(0.73)，2.003(0.73)，2.017(0.62)，2.271(16.00)，2.327(0.48)，2.366(0.48)，2.518 (2.87)，2.559(1.81)，2.573(1.95)，2.587(0.96)，2.602(0.45)，2.615(0.71)，2.670(0.52)， 2.710(0.51)，3.701(1.17)，3.840(0.45)，3.858(0.92)，3.867(0.93)，3.885(0.56)，3.895 (0.52)，4.175(0.85)，4.189(0.83)，4.201(0.93)，4.253(0.42)，4.271(0.51)，4.281(0.47)， 4.300(0.73)，4.327(0.54)，4.336(0.52)，4.530(1.75)，4.553(0.42)，4.651(0.41)，4.669 (0.55)，4.691(0.42)，4.746(6.96)，4.774(0.68)，5.004(0.62)，5.050(0.56)，6.587(0.54)， 6.600(0.58)，6.773(1.10)，6.786(1.21)，6.960(0.54)，6.972(0.58)，7.105(0.65)，7.126 (14.23).
实施例124
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-{[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(150mg，522μmol)与3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(92.8mg，574μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。随后，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(208mg，548μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得139mg(理论值的68％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.694(1.05)，1.707(1.44)，1.720(1.08)，2.003(0.41)，2.014(0.44)，2.027(0.47)，2.271(12.27)，2.501(8.74)，2.567(0.81)，2.575 (0.93)，3.845(0.41)，3.871(0.47)，3.934(0.49)，3.948(0.43)，4.081(0.45)，4.105(0.66)， 4.160(0.44)，4.184(0.67)，4.207(0.70)，4.219(0.41)，4.230(0.45)，4.386(0.53)，4.401 (0.48)，4.430(0.50)，4.453(0.73)，4.522(0.44)，4.536(0.73)，4.548(0.83)，4.560(0.69)， 4.572(0.48)，4.584(0.42)，4.607(0.74)，4.750(5.64)，7.104(0.48)，7.125(16.00)，7.147 (0.48).
实施例125
(5RS)-5-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(150mg，522μmol)与3-甲氧基氮杂环丁烷(47.8mg，548μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。随后，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(218mg，574μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 123mg(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.40)，0.008(1.18)，1.674(0.74)，1.686(1.12)，1.697(1.34)，1.928(0.77)，1.989(0.59)，1.999(0.64)，2.024(0.45)，2.270(14.99)，2.522(1.34)，2.571(1.48)，2.584(0.75)，2.613(0.47)，3.223(14.06)，3.663(0.43)，3.671(0.43)，3.688(0.50)，3.700(0.80)，3.712(0.47)，3.729(0.51)，3.737(0.51)， 4.007(0.82)，4.027(0.89)，4.051(0.44)，4.087(0.43)，4.104(0.57)，4.115(0.77)，4.128 (0.73)，4.148(0.57)，4.216(0.43)，4.226(0.61)，4.242(0.49)，4.252(0.47)，4.259(0.44)， 4.269(0.62)，4.341(0.53)，4.364(0.53)，4.509(1.78)，4.525(0.92)，4.742(6.60)，7.102 (0.59)，7.124(16.00)，7.145(0.52).
实施例126
(5RS)-5-[(顺式)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(150mg，522μmol)与(顺式)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(65.6mg，548μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。随后，加入O-(7- 氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(218mg，574μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得133mg(理论值的72％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.049(0.40)，0.060(1.02)，0.071(1.06)，0.081(0.51)，0.096(0.86)，0.107(0.86)，0.689(0.74)，0.701(0.76)，0.707(0.73)，0.713(0.71)，0.725(0.66)，1.515(0.51)，1.524(0.73)，1.534(0.65)，1.543(0.64)，1.550(0.53)， 1.559(0.62)，1.568(0.49)，1.612(0.56)，1.621(0.73)，1.630(0.94)，1.639(0.89)，1.649 (0.99)，1.659(1.14)，1.674(1.73)，1.684(1.79)，1.695(1.24)，1.922(0.50)，1.935(0.45)， 1.976(0.46)，1.994(0.46)，2.002(0.51)，2.019(0.42)，2.270(16.00)，2.518(1.36)，2.559 (1.36)，2.571(0.70)，2.601(0.44)，3.203(0.62)，3.214(0.65)，3.232(0.74)，3.243(0.72)， 3.335(1.10)，3.346(0.84)，3.497(1.56)，3.526(1.22)，3.533(0.66)，3.544(0.63)，3.560 (0.73)，3.570(0.68)，3.659(2.48)，3.667(1.15)，3.692(1.81)，3.722(1.49)，3.840(1.36)， 3.867(1.16)，4.618(0.59)，4.627(0.72)，4.633(0.74)，4.643(0.58)，4.679(0.57)，4.718 (2.71)，4.729(2.94)，4.738(4.39)，4.778(0.70)，7.094(1.14)，7.116(9.92)，7.121(9.92)， 7.142(1.16).
实施例127
2-(4-甲基苄基)-(5RS)-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(75.0mg，261μmol)加入二氯甲烷(1.5ml)和 DMF(3.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(129mg，339μmol)和N，N-二异丙基乙胺(64μl，370μmol)。搅拌15 分钟后，加入(2S)-2-甲基吡咯烷(26.7mg，313μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得56.3 mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.083(4.23)，1.098(4.29)，1.166(1.19)，1.182(1.20)，1.515(0.43)，1.522(0.45)，1.544(0.43)，1.676(0.49)，1.688(0.88)，1.702(1.05)，1.718(0.90)，1.730(0.42)，1.862(0.51)，1.870(0.56)，1.887(0.78)，1.905(1.14)， 1.924(0.88)，1.939(1.13)，1.950(1.08)，1.969(0.74)，1.995(0.83)，2.015(0.71)，2.031 (0.56)，2.270(12.19)，2.524(0.87)，2.569(1.14)，2.581(0.54)，3.432(0.49)，3.456 (0.49)，3.669(0.44)，3.676(0.51)，3.992(0.54)，4.669(0.86)，4.679(1.59)，4.684(0.95)， 4.694(0.68)，4.706(0.71)，4.717(1.84)，4.746(0.81)，4.777(1.77)，4.816(0.82)，7.122 (16.00).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
2-(4-甲基苄基)-(5S)-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例128
(5RS)-{[(3RS)-1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(200mg，696μmol)加入二氯甲烷(4.0ml)和DMF(8.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(343mg，905μmol)和N，N-二异丙基乙胺(320μl，1.8mmol)。搅拌15分钟后，加入(3RS)-1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(142mg，835μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得218mg(理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.41)，0.008(1.27)，1.069(0.81)，1.159(0.77)，1.601(0.42)，1.614(0.52)，1.648(1.24)，1.668(1.35)，1.694(1.64)，1.710(1.47)，2.008(1.15)，2.099(0.56)，2.115(0.57)，2.161(0.53)，2.271(15.89)，2.572(0.75)，2.584(1.31)，2.625(0.49)，3.455(1.29)，3.497(0.60)，3.552(0.59)，3.582(0.47)， 3.640(0.47)，3.666(0.52)，3.718(0.52)，3.751(0.73)，3.764(0.69)，3.805(0.46)，4.710 (0.65)，4.719(0.61)，4.742(3.92)，4.794(0.69)，7.101(0.69)，7.125(16.00)，7.146 (0.68).(非对映异构体的混合物)
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-{[(3RS)-1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
实施例129
(5RS)-{[(3RS)-1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS)-{[(3RS)-1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：210mg溶解于4ml乙腈；进样体积：0.2ml；柱： Daicel
ID 5μm，250 x 20mm；洗脱液：甲基叔丁基醚/乙腈50：50；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出99.0mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和101.0mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
分析型手性HPLC：Rt＝10.49min，d.e.＝99％[柱：Daicel
ID 250x4.6mm；洗脱液：甲基叔丁基醚/乙腈 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220 nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.53)，0.008(1.55)，1.604(0.44)，1.617(0.64)，1.637(0.89)，1.654(1.26)，1.669(1.51)，1.689(1.60)，1.702(1.64)，1.710(1.61)，1.721(1.32)，2.008(1.66)，2.025(1.55)，2.051(0.73)，2.070(0.51)，2.084(0.52)， 2.102(0.51)，2.115(0.48)，2.165(0.55)，2.181(0.52)，2.272(15.03)，2.561(0.81)，2.572 (0.83)，2.584(1.54)，2.596(0.83)，2.626(0.57)，3.455(2.27)，3.478(0.59)，3.486(0.60)， 3.497(1.15)，3.515(0.61)，3.640(0.76)，3.647(0.80)，3.665(0.96)，3.804(0.82)，3.831 (0.61)，3.881(0.48)，3.895(0.42)，4.710(0.54)，4.725(0.81)，4.743(5.21)，4.750(2.79)， 4.783(0.76)，4.798(0.93)，4.808(0.62)，7.101(0.75)，7.123(16.00)，7.147(0.72).
实施例130
(5RS)-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(75.0mg，261μmol)加入DMF(3.1ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(129mg，339μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，680μmol)。搅拌15 分钟后，加入(3S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(43.1mg，313μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得40.8mg(理论值的42％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.98)，0.008(2.66)，1.644(0.58)，1.656(0.64)，1.668(0.67)，1.702(0.97)，1.712(0.97)，1.723(0.75)，1.860(0.43)，1.884(0.68)，1.894(0.70)，1.906(0.55)，1.918(0.89)，1.931(0.91)，1.940(0.92)，1.981(1.60)， 1.993(1.41)，2.003(1.20)，2.017(0.89)，2.038(0.66)，2.065(0.57)，2.272(16.00)，2.567 (0.89)，2.578(1.51)，2.590(0.88)，2.621(0.54)，3.235(12.99)，3.269(13.24)，3.362 (1.64)，3.384(0.55)，3.392(0.75)，3.405(1.07)，3.416(1.20)，3.438(0.53)，3.449(0.86)， 3.455(0.70)，3.473(0.65)，3.556(0.51)，3.567(0.57)，3.585(0.78)，3.596(0.75)，3.709 (0.94)，3.737(0.69)，3.768(0.42)，3.787(0.61)，3.956(0.89)，4.044(0.83)，4.742(6.80)， 4.765(0.83)，4.779(1.64)，4.788(1.54)，4.797(0.73)，7.100(0.86)，7.123(14.91)，7.145 (0.90).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例131
(5RS)-{[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(150mg，522μmol)与3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(97.3mg，548μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。随后，加入O-(7- 氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(218mg，574μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得147mg(理论值的68％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.49)，0.008(0.45)，1.704(1.35)，1.715(1.20)，2.019(0.55)，2.027(0.58)，2.036(0.57)，2.271(16.00)，2.518(0.75)，2.567 (1.09)，2.575(1.21)，2.587(1.01)，2.598(0.45)，3.857(0.57)，3.885(0.67)，3.933(0.61)， 3.961(0.86)，4.081(1.14)，4.108(0.81)，4.164(0.94)，4.192(1.19)，4.222(0.65)，4.351 (0.56)，4.376(0.89)，4.454(1.17)，4.479(0.74)，4.558(0.60)，4.573(0.90)，4.585(0.67)， 4.593(0.61)，4.609(0.77)，4.621(1.19)，4.647(0.77)，4.741(2.29)，4.747(2.82)，4.754 (4.40)，7.103(0.62)，7.125(13.60)，7.145(0.56)，7.545(1.60).
实施例132
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(75.0mg，261μmol)加入二氯甲烷(1.3ml)和 DMF(2.9ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(129mg，339μmol)和N，N-二异丙基乙胺(64μl，370μmol)。搅拌15 分钟后，加入(2R)-2-甲基吡咯烷(26.7mg，313μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得46.4 mg(理论值的50％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.50)，0.008(1.44)，1.057(6.00)，1.073(6.07)，1.265(2.61)，1.281(2.63)，1.497(0.42)，1.508(0.57)，1.517(0.66)，1.526(0.56)，1.650(0.63)，1.659(0.58)，1.679(0.60)，1.694(0.82)，1.714(1.10)，1.724(0.98)， 1.859(0.74)，1.870(0.72)，1.876(0.73)，1.886(0.73)，1.897(1.06)，1.915(1.11)，1.924 (0.87)，1.933(1.01)，1.945(1.27)，1.963(1.63)，1.977(1.11)，1.997(0.92)，2.005(0.85)， 2.015(0.70)，2.025(0.74)，2.033(0.69)，2.042(0.64)，2.062(0.48)，2.272(16.00)，2.583 (1.13)，2.595(0.65)，2.625(0.44)，3.247(0.43)，3.379(0.41)，3.516(0.46)，3.523(0.68)， 3.541(0.68)，3.552(0.42)，3.566(0.43)，3.584(0.85)，3.602(0.48)，3.609(0.46)，4.022 (0.62)，4.030(0.60)，4.038(0.47)，4.107(0.46)，4.691(0.89)，4.700(1.13)，4.707(1.26)， 4.715(1.20)，4.739(6.57)，7.099(1.02)，7.120(11.38)，7.124(11.23)，7.145(0.99).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-(4-甲基苄基)-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例133
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-[(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(150mg，522μmol)与氮杂环丁烷-3-酮(39.0mg，548μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。随后，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)- N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(218mg，574μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 72.2mg(理论值的41％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.710(0.41)，1.721(0.65)，1.731(0.63)，1.743(0.59)，2.059(0.86)，2.072(1.04)，2.085(0.67)，2.271(10.99)，2.517(0.67)，2.559 (0.57)，2.590(0.46)，2.603(0.95)，2.616(0.48)，4.662(0.54)，4.675(1.04)，4.688(0.55)， 4.743(0.87)，4.758(4.04)，4.766(1.64)，7.128(16.00).
实施例134
(5RS，7RS)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，281μmol)加入二氯甲烷(1.0ml)和DMF(2.0ml)中。随后，加入1- [双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(138mg，365μmol) 和N，N-二异丙基乙胺(130μl，730μmol)。搅拌15分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(36.9mg，337μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得85.4mg(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝412[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.42)，0.008(2.61)，1.010(8.92)，1.020(11.30)，1.026(11.21)，1.036(9.74)，1.308(0.59)，1.339(1.81)，1.370(2.83)，1.400(2.12)，1.433(0.76)，1.876(1.61)，2.142(3.55)，2.174(4.35)，2.206(1.62)，2.213(1.69)，2.327(0.64)，2.366(0.41)，2.622(2.64)，2.669(2.68)，2.690(0.68)，2.710(0.45)， 2.731(6.01)，2.890(7.03)，3.578(1.58)，3.585(1.51)，3.604(1.66)，3.643(1.32)，3.655 (1.35)，3.668(1.47)，3.680(1.39)，3.903(1.92)，3.914(1.76)，4.002(1.25)，4.021(1.65)， 4.045(2.41)，4.058(1.45)，4.067(1.50)，4.079(1.42)，4.112(1.16)，4.126(1.43)，4.137 (1.26)，4.153(1.15)，4.325(1.22)，4.344(2.16)，4.355(1.88)，4.370(3.12)，4.387(2.44)， 4.398(2.75)，4.414(1.49)，4.507(4.97)，4.521(3.48)，4.986(16.00)，5.754(1.00)，5.779 (4.75)，5.793(4.89)，7.899(1.61)，7.919(11.72)，7.951(1.52)，8.669(7.52).
实施例135
(5RS，7RS)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (非对映异构体混合物；4种异构体)[样品制备：80mg溶解于4ml乙醇；进样体积：0.3ml；柱：Daicel
IC 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50：50；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出 32.0mg异构体1，其首先洗脱出来，和35.0mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝5.13min，d.e.＝95％[柱：Daicel
IAC 250x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.63min；MS(ESIpos)：m/z＝412[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.005(0.61)，1.011(8.14)，1.022(16.00)，1.033(8.42)，1.320(0.60)，1.340(1.30)，1.354(0.89)，1.361(1.38)，1.374(1.45)，1.381(0.86)，1.394(1.38)，1.414(0.70)，1.872(1.32)，1.876(1.34)，2.136(1.59)，2.142(1.78)， 2.148(2.62)，2.156(2.85)，2.168(2.59)，2.176(2.80)，2.183(1.75)，2.195(1.42)，2.203 (1.39)，2.517(0.80)，2.521(0.80)，2.524(0.64)，2.615(0.44)，2.630(2.25)，2.633(2.12)， 2.654(2.01)，2.657(2.01)，2.660(1.79)，3.584(1.49)，3.589(1.37)，3.601(1.52)，3.607 (1.32)，3.649(1.18)，3.657(1.22)，3.666(1.31)，3.674(1.27)，3.907(1.65)，3.915(1.54)， 4.011(1.14)，4.023(1.42)，4.027(1.24)，4.040(1.18)，4.051(1.14)，4.059(1.27)，4.066 (1.30)，4.074(1.23)，4.119(1.10)，4.129(1.22)，4.135(1.21)，4.147(1.04)，4.335(1.09)， 4.347(1.87)，4.363(2.11)，4.373(1.76)，4.381(3.04)，4.391(3.07)，4.399(1.69)，4.410 (1.48)，4.496(2.30)，4.507(4.00)，4.518(2.41)，4.531(0.73)，4.986(10.70)，4.991 (10.02)，5.802(6.92)，5.812(6.99)，7.905(1.16)，7.911(1.30)，7.919(6.21)，7.924 (8.62)，8.671(4.90).
实施例136
(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，281μmol)加入二氯甲烷(1.0ml)和DMF(2.0ml)中。随后，加入1- [双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(138mg，365μmol) 和N，N-二异丙基乙胺(130μl，730μmol)。搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(42.3mg，337μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得93.0mg(理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.54)，-0.008(4.36)，0.008(4.13)，0.146(0.54)，1.019(5.78)，1.027(14.45)，1.035(7.38)，1.043(14.30)，1.303(0.65)，1.333(1.76)，1.363(2.31)，1.392(1.65)，1.411(0.81)，1.894(1.42)，2.092(1.16)，2.115(1.14)，2.150(3.60)，2.181(2.75)，2.191(3.83)，2.222(4.36)，2.250(2.41)，2.328(0.92)， 2.366(0.52)，2.645(2.55)，2.680(2.36)，2.710(0.54)，3.340(0.76)，3.353(0.71)，3.370 (0.92)，3.381(0.80)，3.408(0.50)，3.496(0.64)，3.505(0.60)，3.550(1.42)，3.584(1.94)， 3.611(1.31)，3.648(1.20)，3.685(1.45)，3.743(0.52)，3.759(0.86)，3.784(1.49)，3.823 (1.07)，3.888(1.62)，3.927(1.07)，3.951(1.11)，3.988(0.54)，4.021(0.40)，4.576(0.71)， 4.592(0.89)，4.603(0.84)，4.618(0.72)，4.641(0.87)，4.657(1.35)，4.668(1.09)，4.674 (0.99)，4.685(1.27)，4.702(0.70)，4.722(0.84)，4.737(1.00)，4.749(1.01)，4.764(0.85)， 4.984(16.00)，5.268(0.89)，5.340(0.62)，5.391(1.04)，5.474(0.61)，5.513(0.60)，7.899 (1.19)，7.918(15.34)，7.942(0.74)，8.134(0.60)，8.664(7.69).(非对映异构体的混合物)
实施例137
(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (非对映异构体混合物；4种异构体)[样品制备：87mg溶解于3ml乙醇中；进样体积：0.1ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/ 乙醇50：50；流速：20ml/min；温度：25℃；UV检测：215nm]。分离后，分离出30.1mg异构体1，其首先洗脱出来，和37.4mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝2.07min，d.e.＝100％[柱：Daicel
OX-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.862(0.42)，1.021(8.42)，1.030(11.85)，1.033(10.67)，1.043(9.64)，1.236(0.53)，1.312(0.68)，1.336(1.44)，1.363(2.05)，1.390 (1.65)，1.414(0.83)，1.896(1.37)，1.968(0.43)，1.990(0.47)，2.055(0.44)，2.080(0.57)， 2.103(1.00)，2.116(0.94)，2.138(1.19)，2.159(2.57)，2.184(2.56)，2.192(2.90)，2.214 (3.67)，2.240(2.57)，2.252(2.56)，2.278(1.16)，2.648(2.43)，2.681(2.11)，3.333(1.13)， 3.347(1.49)，3.356(2.24)，3.370(2.60)，3.379(2.36)，3.392(2.36)，3.467(0.90)，3.474 (0.87)，3.496(1.25)，3.503(1.23)，3.558(2.68)，3.574(3.46)，3.580(3.36)，3.607(2.29)， 3.635(0.61)，3.701(0.58)，3.708(0.66)，3.726(0.80)，3.733(0.69)，3.778(0.56)，3.785 (0.59)，3.803(0.74)，3.810(0.68)，3.932(1.39)，3.949(2.22)，3.967(1.42)，3.987(0.98)， 4.012(0.73)，4.665(1.30)，4.677(1.47)，4.686(1.41)，4.698(1.25)，4.727(1.56)，4.739 (1.77)，4.748(1.71)，4.761(1.51)，4.986(16.00)，5.289(1.44)，5.354(1.14)，5.394 (1.40)，5.460(1.13)，7.902(1.50)，7.918(12.17)，7.940(0.91)，8.665(6.94).
实施例138
(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (非对映异构体混合物；4种异构体)[样品制备：87mg溶解于3ml乙醇中；进样体积：0.1ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/ 乙醇50∶50；流速：20ml/min；温度：25℃；UV检测：215nm]。分离后，分离出30.1mg异构体1，其首先洗脱出来，和37.4mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝2.43min，d.e.＝100％[柱：Daicel
OX-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.847(0.50)，0.861(0.56)，1.028(15.91)，1.041(16.00)，1.056(0.79)，1.088(0.43)，1.101(0.58)，1.235(0.87)，1.314(0.86)，1.336 (1.78)，1.360(2.56)，1.384(1.62)，1.406(0.75)，1.896(1.43)，1.908(1.51)，1.963(0.52)， 1.984(0.55)，2.048(0.49)，2.070(0.63)，2.109(0.83)，2.122(1.06)，2.158(3.53)，2.182 (3.07)，2.190(3.79)，2.214(3.63)，2.233(1.72)，2.259(1.72)，2.273(1.57)，2.286(1.33)， 2.300(1.19)，2.313(0.87)，2.645(2.47)，2.649(2.45)，2.677(2.20)，2.681(2.08)，3.273 (1.17)，3.288(1.58)，3.296(2.22)，3.311(2.69)，3.319(2.69)，3.333(3.51)，3.347(3.48)， 3.387(2.00)，3.394(1.81)，3.415(1.45)，3.423(1.35)，3.434(0.69)，3.448(0.59)，3.465 (0.88)，3.472(0.89)，3.493(1.06)，3.501(0.98)，3.639(0.74)，3.653(1.90)，3.658(1.96)， 3.673(2.34)，3.682(1.99)，3.694(2.41)，3.703(1.33)，3.714(1.05)，3.733(0.91)，3.765 (1.34)，3.782(2.43)，3.801(1.78)，3.831(1.27)，3.855(0.63)，3.880(2.40)，4.581(1.40)， 4.594(1.59)，4.603(1.53)，4.615(1.36)，4.646(1.58)，4.658(1.80)，4.668(1.73)，4.680 (1.53)，4.982(14.44)，5.273(1.35)，5.379(1.41)，5.387(1.38)，5.394(1.28)，5.500 (1.11)，7.901(1.80)，7.916(12.89)，7.940(0.85)，8.664(6.94).
实施例139
(5RS，6RS)-6-甲基-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
在室温下，首先将(5RS，6RS)-6-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物)(95.0mg，315μmol)与吡咯烷(28μl，330μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。随后，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(132mg，347μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩并直接进行手性制备型HPLC分离[样品制备：35mg溶解于3ml乙醇中；进样体积：0.5ml；柱：Daicel
IC 5μm，250 x20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇40∶60；流速：15ml/min；温度：50℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出10mg异构体1，其首先洗脱出来，和11mg异构体2，其第二洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝12.49min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IC 250x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇40∶60；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝0.99(d，3H)，1.49-1.62(m，1H)，1.70- 1.84(m，2H)，1.84-2.10(m，3H)，2.20(dtd，1H)，2.27(s，3H)，2.55-2.60(m，1H)， 2.62-2.71(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.32-3.39(m，1H)，3.41-3.41(m，1H)， 3.57(dt，1H)，3.77(dt，1H)，4.62-4.83(m，3H)，7.07-7.19(m，4H).
实施例140
(5RS)-5-{[(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(75.0mg，261μmol)加入DMF(2.0ml)和二氯甲烷(1.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(129mg，339μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，680μmol)。搅拌15 分钟后，加入(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(45.0mg，313μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得53.7mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.624(0.44)，1.629(0.48)，1.632(0.47)，1.637(0.44)，1.642(0.54)，1.646(0.55)，1.651(0.53)，1.722(0.68)，1.729(0.74)，1.738(0.57)，1.744(0.43)，1.952(0.45)，1.957(0.48)，1.962(0.44)，1.969(0.54)，1.976(0.78)， 1.980(0.81)，1.985(0.70)，2.022(0.42)，2.027(0.51)，2.032(0.49)，2.037(0.60)，2.040 (0.52)，2.045(0.67)，2.051(0.69)，2.056(0.65)，2.273(16.00)，2.518(0.67)，2.563 (0.77)，2.584(0.76)，2.592(1.47)，2.600(0.80)，2.612(0.47)，2.620(0.70)，3.647(2.34)， 3.697(1.29)，3.706(0.58)，3.711(0.90)，3.716(0.50)，3.830(0.50)，3.853(0.57)，3.899 (0.49)，3.922(0.57)，4.152(0.84)，4.175(0.78)，4.195(0.88)，4.217(0.74)，4.749(5.23)， 4.752(5.07)，4.873(1.32)，4.879(1.49)，4.883(1.59)，4.890(1.27)，5.336(0.63)，5.346 (0.57)，5.429(0.99)，5.516(0.64)，7.109(1.69)，7.123(9.34)，7.129(8.38)，7.143(1.51).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例141
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-{[(1RS)-1-氧化-1，3-噻唑烷-3-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)(80.0mg，223μmol)加入二氯甲烷(3.0ml)中，并加入3-氯过氧苯甲酸(55.0mg，纯度70％，223μmol)。在室温下4小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将反应混合物与二氯甲烷萃取。经合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 40.0mg(理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.627(0.41)，1.740(0.62)，1.762(0.45)，1.987(0.63)，1.995(0.76)，2.004(0.69)，2.022(0.56)，2.084(0.42)，2.274(16.00)，2.514 (0.79)，2.518(0.79)，2.521(0.60)，2.568(0.47)，2.591(0.73)，2.599(1.07)，2.634(0.57)， 3.058(0.50)，3.077(0.45)，3.097(0.45)，3.125(0.46)，3.175(0.50)，3.262(0.59)，3.274 (0.75)，3.966(0.48)，3.974(0.70)，3.987(0.64)，3.994(0.60)，4.088(0.42)，4.109(0.64)， 4.121(0.44)，4.287(0.64)，4.308(0.49)，4.313(0.64)，4.342(0.74)，4.368(0.88)，4.421 (0.66)，4.446(0.72)，4.489(0.59)，4.513(0.64)，4.610(0.76)，4.614(0.82)，4.636(0.60)， 4.640(0.66)，4.755(5.93)，4.859(0.41)，4.864(0.49)，4.983(0.64)，4.995(0.55)，5.002 (0.52)，5.008(0.55)，5.016(0.87)，5.020(0.92)，5.045(0.78)，5.753(0.47)，7.105(0.99)， 7.122(5.96)，7.130(11.47)，7.145(0.98).(非对映异构体的混合物)
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-{[(1RS)-1-氧化-1，3-噻唑烷-3-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
实施例142
(5RS)-5-[(1，1-二氧化-1，3-噻唑烷-3-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)(32.0mg，89.3μmol)加入二氯甲烷(2.4ml)中，并加入3-氯过氧苯甲酸(77.0mg，纯度70％，312μmol)。在室温下4小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将反应混合物与二氯甲烷萃取。经合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 25.5mg(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.583(0.40)，1.730(0.58)，1.741(0.60)，1.962(0.42)，1.990(0.89)，1.996(0.83)，2.015(0.42)，2.272(16.00)，2.514(0.74)，2.518 (0.59)，2.521(0.48)，2.558(0.75)，2.569(0.62)，2.595(1.12)，2.628(0.49)，3.423(0.53)， 3.439(0.95)，3.449(0.62)，3.455(0.75)，3.461(0.76)，3.476(0.70)，3.580(0.60)，3.593 (1.14)，3.607(0.63)，3.850(0.41)，3.859(0.62)，3.874(1.06)，3.884(0.72)，3.889(0.69)， 3.896(0.71)，3.901(0.67)，3.912(0.60)，4.158(0.41)，4.247(0.41)，4.470(0.46)，4.495 (0.88)，4.544(0.89)，4.569(0.47)，4.755(8.51)，4.844(1.10)，4.868(2.16)，4.874(0.98)， 4.880(0.97)，4.886(0.71)，4.982(1.43)，5.006(1.07)，5.020(0.41)，5.027(0.47)，5.032 (0.47)，5.752(4.50)，7.105(1.46)，7.122(9.73)，7.127(9.02)，7.144(1.29).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-[(1，1-二氧化-1，3-噻唑烷-3-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例143
(5RS)-5-{[(3S)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(100mg，348μmol)加入DMF(4.0ml)和二氯甲烷(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(172mg，452μmol)和N，N-二异丙基乙胺(160μl，900μmol)。搅拌15 分钟后，加入(3S)-3-(二氟甲基)吡咯烷盐酸盐(65.8mg，418μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得78.6mg(理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.665(0.43)，1.676(0.55)，1.709(1.13)，1.829(0.41)，1.934(0.46)，1.943(0.53)，1.950(0.75)，1.959(0.76)，1.984(0.90)，1.994(0.95)，2.005(0.70)，2.013(0.90)，2.026(0.70)，2.034(0.69)，2.041(0.55)，2.046(0.49)， 2.053(0.41)，2.115(0.44)，2.271(16.00)，2.517(1.18)，2.574(0.72)，2.583(1.40)，2.593 (0.75)，2.617(0.64)，3.270(0.49)，3.286(0.47)，3.295(0.60)，3.341(0.43)，3.437(0.44)， 3.454(0.41)，3.479(0.49)，3.516(0.79)，3.533(0.62)，3.542(0.59)，3.610(0.48)，3.647 (0.44)，4.707(0.48)，4.715(0.44)，4.722(0.57)，4.728(0.96)，4.738(3.89)，4.745(3.45)， 4.760(0.44)，4.775(0.87)，4.780(0.80)，4.787(0.40)，6.130(0.51)，6.139(0.54)，6.162 (0.52)，7.104(1.25)，7.120(10.70)，7.125(10.23)，7.141(1.15).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[(3S)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例144
(5RS)-5-[(顺式)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(100mg，348μmol)加入DMF(4.0ml)和二氯甲烷(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(172mg，452μmol)和N，N-二异丙基乙胺(160μl，900μmol)。搅拌15 分钟后，加入顺式-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(外消旋物)(49.9mg，418μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得92.9mg(理论值的76％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.618(0.56)，0.623(0.56)，0.628(0.79)，0.633(0.69)，0.639(0.64)，0.644(0.61)，0.650(0.49)，0.654(0.45)，0.811(0.53)，0.828(0.52)，1.567(0.43)，1.744(0.75)，1.755(0.95)，1.767(1.00)，1.772(0.92)，1.784(0.62)， 1.860(0.57)，1.866(0.43)，1.877(0.51)，1.884(0.64)，1.890(0.41)，1.902(0.42)，1.908 (0.42)，2.001(0.55)，2.012(0.48)，2.019(0.70)，2.032(0.79)，2.039(0.78)，2.047(0.76)， 2.065(0.53)，2.078(0.41)，2.145(0.74)，2.150(0.68)，2.272(15.30)，2.518(0.58)，2.522 (0.77)，2.586(1.07)，2.596(0.62)，2.620(0.47)，2.959(0.55)，2.984(0.56)，3.154(0.42)， 3.495(0.42)，3.499(0.40)，3.699(0.42)，3.704(0.67)，3.711(0.88)，3.716(0.65)，3.724 (0.71)，3.729(0.78)，4.738(1.92)，4.743(2.32)，4.753(3.33)，4.934(0.45)，4.940(0.46)， 5.070(0.56)，5.076(0.65)，5.083(0.61)，5.089(0.52)，7.109(0.79)，7.127(16.00)，7.144 (0.66).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为(5S)构型。
(5S)-5-[(顺式)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
实施例145
(5RS)-2-(4-甲基苄基)-5-[(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(50.0mg，174μmol)加入DMF(4.0ml)和二氯甲烷(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(85.8mg，226μmol)和N，N-二异丙基乙胺(79μl，450μmol)。搅拌15分钟后，加入3，3，4，4-四氟吡咯烷盐酸盐(37.5mg，209μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得11.0mg(理论值的15％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.68min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.56)，1.141(2.17)，1.236(0.42)，1.658(0.47)，1.665(0.57)，1.678(0.56)，1.686(0.71)，1.697(0.83)，1.704(0.92)，1.716(0.72)，1.726(0.43)，1.952(0.43)，1.958(0.45)，1.964(0.44)，1.972(0.62)，1.980(0.69)， 1.986(0.74)，1.993(0.62)，2.048(0.50)，2.054(0.48)，2.061(0.69)，2.069(0.65)，2.076 (0.65)，2.082(0.64)，2.090(0.45)，2.116(0.98)，2.271(16.00)，2.481(0.93)，2.514 (0.53)，2.518(0.54)，2.562(1.05)，2.568(1.04)，2.580(1.52)，2.591(1.69)，2.601(0.83)， 2.624(0.53)，4.007(0.64)，4.037(0.76)，4.105(0.74)，4.132(0.59)，4.411(0.54)，4.440 (0.52)，4.620(0.73)，4.646(0.65)，4.716(0.43)，4.747(4.79)，4.752(4.59)，4.783(0.41)， 4.830(1.29)，4.838(1.55)，4.842(1.66)，4.851(1.23)，7.104(1.48)，7.109(0.84)，7.116 (1.66)，7.121(10.49)，7.126(9.73)，7.143(1.20).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-[(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例146
(5RS)-5-{[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(50.0mg，174μmol)加入DMF(2.0ml)和二氯甲烷(1.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(85.8mg，226μmol)和N，N-二异丙基乙胺(79μl，450μmol)。搅拌15分钟后，加入3-(氟甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(42.4mg，209μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得23.2mg(理论值的37％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝359[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.41)，1.683(0.67)，1.694(1.11)，1.705(1.36)，1.715(1.05)，1.725(0.44)，1.911(0.49)，1.917(0.52)，1.923(0.43)，1.986(0.51)，1.993(0.63)，2.001(0.62)，2.005(0.47)，2.014(0.63)，2.270(16.00)，2.514(0.90)，2.518(0.75)，2.521(0.42)，2.526(0.57)，2.563(0.66)，2.573(1.35)，2.584(0.65)， 2.607(0.56)，3.639(0.50)，3.650(0.50)，3.659(0.56)，3.670(0.52)，3.704(0.47)，3.716 (0.48)，3.724(0.56)，3.735(0.52)，3.921(0.43)，3.939(0.70)，3.963(0.59)，3.974(0.57)， 3.980(0.62)，3.991(0.87)，4.007(0.80)，4.110(0.43)，4.122(0.48)，4.128(0.56)，4.139 (0.50)，4.252(0.44)，4.269(0.79)，4.399(0.45)，4.416(0.86)，4.488(0.61)，4.497(1.30)， 4.500(1.08)，4.505(1.00)，4.509(1.33)，4.518(1.67)，4.530(1.10)，4.545(1.22)，4.556 (1.11)，4.613(1.09)，4.624(1.10)，4.639(1.18)，4.651(1.12)，4.744(6.33)，7.107(0.78)， 7.125(13.27)，7.137(0.43)，7.142(0.70).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例147
(5RS)-5-{[(3RS)-3-氟-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(100mg，348μmol)加入DMF(4.0ml)和二氯甲烷(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(172mg，452μmol)和N，N-二异丙基乙胺(160μl，900μmol)。搅拌15 分钟后，加入[(3RS)-3-氟吡咯烷-3-基]甲醇盐酸盐(外消旋物)(65.0mg，418μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得62.8mg(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.53)，1.670(0.41)，1.676(0.41)，1.685(0.45)，1.696(0.56)，1.705(0.77)，1.716(1.02)，1.723(1.05)，1.733(0.76)，1.973(0.72)，1.994(0.76)，2.010(0.86)，2.023(0.60)，2.040(0.73)，2.052(0.91)，2.064(0.73)， 2.073(0.74)，2.121(0.50)，2.132(0.55)，2.136(0.56)，2.272(16.00)，2.514(0.86)，2.518 (0.81)，2.521(0.89)，2.577(0.67)，2.586(1.31)，2.595(0.76)，2.619(0.58)，3.367(0.42)， 3.395(0.47)，3.437(0.52)，3.464(0.64)，3.488(0.64)，3.516(0.43)，3.556(0.83)，3.569 (0.40)，3.584(0.63)，3.600(0.63)，3.620(1.19)，3.656(1.64)，3.675(0.69)，3.681(0.94)， 3.697(0.57)，3.703(0.49)，3.724(0.53)，3.737(0.53)，3.750(0.57)，3.759(0.61)，3.773 (0.41)，4.656(0.40)，4.705(0.49)，4.725(0.57)，4.736(3.09)，4.744(4.56)，4.753(1.96)， 4.760(0.52)，4.766(0.52)，4.773(0.46)，4.832(0.44)，4.837(0.47)，5.241(0.50)，7.103 (0.89)，7.108(1.04)，7.120(7.69)，7.125(11.68)，7.142(0.91).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[(3RS)-3-氟-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
实施例148
(5RS)-5-{[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(100mg，348μmol)加入DMF(4.0ml)和二氯甲烷(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(172mg，452μmol)和N，N-二异丙基乙胺(160μl，900μmol)。搅拌15 分钟后，加入(2S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(44.9mg，418μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得70.3mg(理论值的59％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.314(3.24)，1.326(3.25)，1.349(1.64)，1.361(1.62)，1.450(1.44)，1.462(1.41)，1.520(1.03)，1.533(1.02)，1.706(1.29)，1.797(0.63)，1.803(0.73)，1.815(0.86)，1.819(0.85)，1.826(0.82)，1.838(0.72)，1.849(0.51)， 1.917(0.49)，1.924(0.51)，1.933(0.42)，1.987(0.52)，2.001(0.52)，2.008(0.53)，2.017 (0.46)，2.270(16.00)，2.395(0.54)，2.401(0.60)，2.413(0.61)，2.418(0.61)，2.434 (0.49)，2.517(0.78)，2.522(0.97)，2.557(0.73)，2.567(1.38)，2.576(0.76)，2.601(0.57)， 4.120(0.46)，4.132(0.46)，4.207(0.60)，4.220(0.64)，4.238(0.42)，4.329(0.43)，4.340 (0.59)，4.357(0.58)，4.370(0.61)，4.423(0.90)，4.431(1.03)，4.435(1.11)，4.443(0.76)， 4.681(0.41)，4.697(0.42)，4.712(0.94)，4.728(1.99)，4.743(3.47)，4.756(0.78)，4.776 (0.69)，7.107(0.87)，7.126(13.90)，7.142(0.72).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例149
(5RS)-5-{[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(50.0mg，174μmol)加入DMF(4.0ml)和二氯甲烷(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(85.8mg，226μmol)和N，N-二异丙基乙胺(79μl，450μmol)。搅拌15分钟后，加入3-(二氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(30.0mg，209μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得32.3mg(理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.676(0.59)，1.696(1.28)，1.705(1.35)，1.714(1.08)，1.912(0.46)，1.949(0.44)，1.984(0.48)，1.996(0.65)，2.004(0.71)，2.012(0.62)，2.016(0.60)，2.024(0.53)，2.270(16.00)，2.519(1.23)，2.568(0.69)，2.577(1.28)，2.586(0.71)，2.610(0.51)，2.689(1.41)，2.889(0.42)，3.178(0.43)，3.186(0.44)， 3.196(0.46)，3.204(0.40)，3.775(0.53)，3.786(0.55)，3.796(0.64)，3.806(0.59)，3.846 (0.43)，3.858(0.47)，3.866(0.64)，3.878(0.59)，3.941(0.56)，3.959(0.84)，4.017(0.59)， 4.036(0.95)，4.055(0.48)，4.111(0.55)，4.122(0.60)，4.129(0.64)，4.139(0.56)，4.272 (1.16)，4.275(1.15)，4.284(0.93)，4.293(0.92)，4.434(0.55)，4.452(1.03)，4.470(0.47)， 4.518(1.08)，4.528(1.66)，4.538(1.06)，4.746(7.75)，6.314(0.51)，6.322(0.52)，6.352 (0.57)，6.361(0.56)，7.106(1.00)，7.124(14.14)，7.141(0.85).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例150
(5RS)-5-{[顺式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(100mg，348μmol)加入DMF(8.0ml)和二氯甲烷(4.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(172mg，452μmol)和N，N-二异丙基乙胺(160μl，900μmol)。搅拌15 分钟后，加入顺式-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(60.0mg，418μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得97.6mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.52)，1.636(0.49)，1.643(0.54)，1.668(0.75)，1.678(0.74)，1.695(0.84)，1.707(1.04)，1.717(0.98)，1.730(0.79)，1.949(0.69)，1.957(0.59)，1.974(0.44)，1.996(0.88)，2.005(0.65)，2.022(0.54)，2.031(0.62)， 2.039(0.67)，2.047(0.64)，2.056(0.56)，2.066(0.49)，2.074(0.53)，2.082(0.46)，2.272 (16.00)，2.522(1.21)，2.558(0.95)，2.571(1.24)，2.585(1.60)，2.597(0.90)，2.628 (0.53)，3.485(0.56)，3.493(0.47)，3.506(0.41)，3.514(0.43)，3.523(0.49)，3.533(0.69)， 3.541(0.64)，3.575(0.43)，3.612(0.45)，3.626(0.52)，3.668(0.51)，3.681(0.72)，3.688 (0.61)，3.701(0.94)，3.714(0.56)，3.724(0.66)，3.733(0.53)，3.753(0.60)，3.766(0.54)， 3.865(0.45)，3.924(0.44)，3.938(0.50)，3.973(0.48)，3.987(0.48)，4.172(0.59)，4.703 (0.41)，4.743(7.59)，4.750(3.74)，4.768(1.29)，4.779(1.99)，4.789(1.52)，5.254(0.49)， 5.265(0.49)，5.275(0.55)，5.284(0.44)，5.338(0.40)，5.349(0.42)，5.375(0.53)，5.387 (0.60)，5.398(0.49)，5.407(0.49)，5.415(0.44)，5.457(0.42)，5.470(0.40)，5.479(0.42)， 7.096(0.75)，7.102(0.98)，7.117(6.91)，7.123(13.48)，7.144(1.02).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[顺式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
实施例151
(5RS)-5-{[(3RS)-3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(100mg，348μmol)加入DMF(8.0ml)和二氯甲烷(4.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(172mg，452μmol)和N，N-二异丙基乙胺(160μl，900μmol)。搅拌15 分钟后，加入(3RS)-3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐(外消旋物)(58.3mg，418μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC 纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得97.9mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝373[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.81)，0.008(0.67)，1.487(2.19)，1.496(2.37)，1.505(2.23)，1.521(2.02)，1.539(2.25)，1.548(2.39)，1.557(2.22)，1.573(1.99)，1.717(1.18)，1.971(0.64)，1.983(0.87)，1.994(0.92)，2.041(0.65)，2.065(0.84)， 2.102(0.67)，2.199(0.44)，2.222(0.52)，2.272(16.00)，2.558(0.72)，2.583(1.28)，2.625 (0.46)，3.335(0.59)，3.354(0.54)，3.370(0.45)，3.525(0.49)，3.552(0.51)，3.572(0.69)， 3.613(0.67)，3.631(0.55)，3.643(0.63)，3.660(0.57)，3.679(0.57)，3.729(0.64)，3.750 (0.40)，3.951(0.55)，3.973(0.40)，4.718(0.47)，4.724(0.59)，4.745(6.15)，4.765(0.40)， 4.824(0.41)，4.831(0.44)，7.101(0.69)，7.124(13.52)，7.145(0.82).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[(3RS)-3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
实施例152
(5RS)-5-{[(3RS)-3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(对映异构体1)(100mg，348μmol)加入DMF(8.0ml)和二氯甲烷(4.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(172mg，452μmol)和N，N-二异丙基乙胺(160μl，900μmol)。搅拌15 分钟后，加入(3RS)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(外消旋物)(64.8mg，418μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC 纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得110mg(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.70)，0.008(0.56)，1.664(0.42)，1.674(0.50)，1.687(0.58)，1.719(1.06)，1.979(0.80)，1.997(0.55)，2.015(0.85)，2.031(1.20)，2.060(0.60)，2.077(0.73)，2.101(0.91)，2.111(0.73)，2.124(0.84)，2.243(0.48)， 2.272(16.00)，2.299(0.41)，2.523(0.93)，2.577(0.98)，2.588(1.35)，2.600(0.67)，2.630 (0.49)，3.444(0.70)，3.476(1.14)，3.492(0.90)，3.539(1.03)，3.572(0.71)，3.585(0.70)， 3.617(0.50)，3.678(0.77)，3.707(0.78)，3.733(0.51)，3.753(0.43)，3.761(0.78)，3.778 (0.56)，3.802(0.94)，3.840(0.65)，3.868(0.45)，4.743(5.23)，4.748(5.82)，4.769(0.84)， 4.779(0.40)，4.836(0.45)，4.842(0.49)，6.549(1.70)，6.564(1.56)，6.615(1.15)，6.631 (1.25)，7.099(0.87)，7.124(12.86)，7.146(0.94).
基于实施例26、108、113、157、237、358和454的结晶结构解析被指认为 (5S)构型。
(5S)-5-{[(3RS)-3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
实施例153
(5RS)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在氩气下，将2，2，2-三氟乙醇(180μl，2.5mmol)溶解于3ml DMF(经分子筛干燥)中。在0℃下，加入氢化钠(101mg，纯度60％，2.52mmol)，并将混合物在0℃下再搅拌30分钟。加入溶解于1ml DMF中的(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5- (吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)(210 mg，纯度87％，505μmol)后，将混合物在60℃下搅拌3天。
为了进一步转化，首先，再将2，2，2-三氟乙醇(180μl，2.5mmol)溶解于1ml DMF中，然后在0℃下加入氢化钠(101mg，纯度60％，2.52mmol)，并将混合物在0℃下再搅拌30分钟。然后将因此形成的试剂溶液加入主批次溶液中，并将后者在60℃下再搅拌48小时。
为了进行后处理，将冷却了的混合物与水混合，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯反复萃取。将经合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余的残余物经制备型HPLC纯化(柱：Chromatorex，125x30mm 10μm。流速：50ml/min。梯度(A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈)。每次分离的运行时间38min。检测：210nm＝＞0min 0％ B，6min 10％B，27min 95％B，38min 95％B，40min 0％B＝＞)。通过将含产物的流分冻干，获得24.4mg(理论值的11％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝426[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.59-1.84(m，4H)，1.86-2.10(m，4H)， 2.45-2.65(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.20-3.41(m，2H，部分与水信号重叠)， 3.46(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.73(dd，1H)，4.81(s，2H)，4.98(q，2H)，6.97(d，1H)，7.67 (dd，1H)，8.08(d，1H).
实施例154
4-{[(5RS)-3-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)- 基]甲基}苯甲酸(外消旋物)
将4-{[(5RS)-3-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲酸叔丁酯(外消旋物)(245mg，574μmol)溶解于5ml二氯甲烷中。加入750μl(9.7mmol)三氟乙酸后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，将混合物在冰浴冷却下与3N氢氧化钠水溶液混合并剧烈搅拌，然后调节至pH 3。用二氯甲烷/水稀释并萃取后，将有机相移出，然后将水相用二氯甲烷萃取两次。将经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并减压除去残留的溶剂。以此方式，获得195mg(理论值的92％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.62-1.84(m，4H)，1.89-2.10(m，4H)， 2.52-2.67(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，3.22-3.41(m，2H，部分与水信号重叠)， 3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.75(dd，1H)，4.84-4.94(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)， 7.88-7.93(m，2H)，12.92(br s，1H).
实施例155
N-甲基-4-{[(5RS)-3-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲酰胺(外消旋物)
首先将4-{[(5RS)-3-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲酸(外消旋物)(78.0mg，211μmol)加入2.5ml二氯甲烷中，然后加入HATU(160mg，421μmol)、N，N-二异丙基乙胺(73μl，420μmol)和33％于乙醇中的甲胺(31μl，250μmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。再次加入33％于乙醇中的甲胺(13μl，110μmol)，并将混合物在室温下再搅拌5小时。为了进行后处理，将混合物用二氯甲烷/水稀释，用1N盐酸水溶液酸化并萃取，移出有机相。将水相用二氯甲烷再萃取两次，然后将经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并减压除去残留的溶剂。粗产物通过制备型HPLC分离 (仪器：Waters Prep LC/MS System，柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30mm；洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈；流速：65ml/min加5ml于水中的2％甲酸，在室温下，波长200-400nm，拟柱上进样(完全进样)；梯度条件：0至2min 10％洗脱液 B，2至2.2min到20％洗脱液B，2.2至7min到60％洗脱液B，7至7.5min到92％洗脱液B，7.5至9min为92％B)。通过将含产物的经冻干的流分合并，获得2.00 mg(理论值的2.5％)标题化合物。
LC-MS(方法12)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.62-1.83(m，4H)，1.87-2.11(m，4H)， 2.47-2.67(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，2.62(dt，1H)，2.77(d，3H)，3.23-3.40(m， 2H，部分与水信号重叠)，3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H)，4.75(dd，1H)，4.85(s，2H)，7.28 (d，2H)，7.78(d，2H)，8.39(br q，1H).
实施例156
N，N-二甲基-4-{[(5RS)-3-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲酰胺(外消旋物)
首先将4-{[(5RS)-3-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-2(3H)-基]甲基}苯甲酸(外消旋物)(78.0mg，211μmol)加入2.5ml二氯甲烷中，然后加入HATU(160mg，421μmol)、N，N-二异丙基乙胺(73μl，420μmol)和2M 于THF中的二甲胺(126μl，252μmol)。将混合物在室温下先搅拌4小时，然后搅拌过周末。再次加入2M于THF中的二甲胺(105μl，210μmol)，并将混合物在室温下再搅拌54小时。为了进行后处理，将混合物用二氯甲烷/水稀释，用1N盐酸水溶液酸化并萃取，移出有机相。将水相用二氯甲烷再萃取两次，然后将经合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并减压除去残留的溶剂。将粗产物溶解于乙腈/水中并通过制备型HPLC分离(柱：Kromasil C18，125x30mm，10μm，洗脱液：乙腈(B)/水+0.1％TFA(A)，梯度：0min 90％A，6min 90％A，18min5％A，20min 5％A，21min 90％A，流速：75ml/min，检测器：210nm)。通过将含产物的流分合并并减压除去溶剂，获得36.7mg(理论值的42％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.62-1.84(m，4H)，1.87-2.11(m，4H)， 2.46-2.69(m，2H，部分被溶剂信号覆盖)，2.90(br s，3H)，2.97(br s，3H)，3.26(dt， 1H)，3.36(dt，1H)，3.47(dt，1H)，3.62(dt，1H，部分与水信号重叠)，4.75(dd，1H)，4.85 (s，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.34-7.39(m，2H).
实施例157
(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑 -3-酮(对映异构体)
在室温下，首先将(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(对映异构体)(50.0mg，183μmol)加入DMF(2.2ml)和二氯甲烷(1.1ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(90.2mg，238μmol)和N，N-二异丙基乙胺(64μl，370μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(15.6mg，220μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩。残余物通过手性制备型HPLC进一步纯化[样品制备：37mg溶解于1ml乙腈；进样体积：0.20ml；柱：Daicel
AD-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇：30∶70；流速： 20ml/min；温度：23℃；UV检测：220nm]。获得19mg(理论值的31％)标题化合物。
分析型手性HPLC：Rt＝3.49min，e.e.＝99.9％[柱：Daicel
AD-3 3μm 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇1∶1，0.2％三氟乙酸，1％水；流速：1ml/min； UV检测：220nm
LC-MS(方法4)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝327[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.92)，0.008(2.77)，1.781(0.76)，1.798(1.57)，1.816(1.43)，1.832(0.52)，1.887(0.43)，1.903(1.35)，1.919(1.69)，1.936(1.00)，2.274(9.31)，2.327(0.50)，2.366(0.66)，2.377(0.48)，2.388(0.45)，2.524(1.50)， 2.670(1.06)，2.685(0.85)，2.693(1.02)，2.706(1.21)，2.715(1.32)，2.748(0.45)，2.755 (0.48)，2.786(0.55)，2.808(0.43)，3.291(0.62)，3.309(1.49)，3.328(1.53)，3.345(0.62)， 3.396(0.72)，3.403(0.49)，3.414(0.42)，3.421(0.84)，3.438(0.42)，3.527(1.79)，3.646 (2.87)，3.663(3.01)，3.688(2.02)，3.705(1.07)，4.698(0.41)，4.736(2.51)，4.748(2.52)， 4.897(0.83)，4.905(0.63)，4.919(0.97)，4.925(0.62)，7.137(16.00).
基于实施例157的结晶结构解析被指认为(5S)构型。
实施例158
(5RS)-5-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基羰基)-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将1，2，3，6-四氢吡啶(8.3mg，0.10mmol)加入96孔微量板的一个孔中，并加入溶解于0.8ml DMF中的(5RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(28.7mg，0.10mmol)和HATU(49.4mg，0.13 mmol)。加入50μl 4-甲基吗啉，将微量板关闭并在室温下搅拌过夜。随后，将混合物过滤并通过制备型LC-MS分离滤液。
(MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱：Waters X-Bridge C18，19mm x 50 mm，5μm，洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈(ULC)，梯度；流速：38.5ml/min；改性剂：5％氨水，流速：1.5ml/min；UV检测：DAD；210-400nm)
或者：
MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱：Phenomenex Luna 5μC18(2)100A， AXIATech.50x21.2mm，洗脱液A：水，洗脱液B：乙腈(ULC)，梯度；流速： 38.5ml/min；改性剂：10％甲酸水溶液，流速：1.5ml/min；UV检测：DAD；210- 400nm)
将含产物的流分通过离心烘干机浓缩。将所有产物流分的残余物溶解于总共1.8ml DMSO中，合并并再次浓缩。以此方式，获得19.8mg(理论值的56％)标题化合物。
LC/MS(方法13)：Rt＝0.95min，MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+.
类似于实施例158，制备了表1中示出的实施例化合物。
表1
实施例163
(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，纯度78％，199μmol)加入THF(2.1ml)中。随后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(29.9mg，238μmol)、HATU(98.1mg，258μmol) 和三乙胺(170μl，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入三乙胺 (55μl，400μmol)，(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(12.5mg，99.3μmol)和HATU(37.7mg， 99.3μmol)，并将混合物再搅拌90分钟。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得5.91mg(理论值的 8％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.89)，0.008(1.61)，2.100(1.11)，2.115(1.07)，2.137(1.07)，2.147(1.03)，2.161(0.86)，2.217(0.84)，2.234(0.96)，2.264(1.15)，2.288(0.52)，2.301(0.58)，2.307(0.66)，2.319(0.78)，2.326(0.84)，2.334(0.82)， 2.342(0.82)，2.349(0.56)，2.357(0.66)，2.367(0.62)，2.375(0.60)，2.383(0.74)，2.390 (1.01)，2.396(1.11)，2.403(0.98)，2.411(1.03)，2.420(1.15)，2.430(0.78)，2.441(0.66)， 2.450(0.48)，2.671(1.15)，2.690(1.41)，2.711(3.40)，2.719(3.04)，2.731(4.98)，2.743 (2.57)，2.752(4.06)，2.771(0.86)，2.785(0.78)，2.792(1.25)，2.806(0.64)，2.817(1.35)， 2.825(1.37)，2.838(1.27)，2.848(1.59)，2.859(1.03)，2.870(1.01)，2.881(0.68)，3.342 (1.25)，3.369(0.74)，3.384(0.56)，3.393(0.78)，3.419(0.66)，3.428(0.70)，3.468(0.40)， 3.482(0.72)，3.491(0.86)，3.516(1.11)，3.525(0.74)，3.563(0.56)，3.573(0.52)，3.600 (1.29)，3.624(2.33)，3.646(1.45)，3.664(1.89)，3.669(1.89)，3.685(2.33)，3.700(1.55)， 3.710(1.21)，3.726(1.75)，3.758(0.58)，3.790(0.72)，3.832(0.54)，3.840(0.62)，3.927 (0.54)，3.935(0.56)，3.966(0.74)，3.988(0.68)，4.013(0.58)，4.885(16.00)，4.901 (1.47)，4.939(1.43)，4.946(1.55)，4.961(1.61)，4.967(1.35)，5.001(0.46)，5.008(0.60)， 5.018(0.88)，5.024(1.17)，5.039(0.76)，5.045(0.56)，5.277(1.37)，5.363(0.78)，5.372(0.92)，5.410(1.37)，5.504(0.90)，7.511(6.01)，7.531(7.46)，7.722(3.92)，7.743(3.34)， 8.325(4.96)，8.330(5.23).
实施例164
(5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢- 3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，228μmol)加入THF(2.4ml)中。随后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(34.4mg，274μmol)、HATU(113mg，297μmol)和三乙胺(190μl，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。再次加入HATU(113 mg，297μmol)、(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(17.2mg，137μmol)和三乙胺(190μl，1.4 mmol)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。再次加入 HATU(113mg，297μmol)、(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(17.2mg，137μmol)和三乙胺 (190μl，1.4mmol)，并将混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得39.4mg (理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.63min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.09)，0.008(1.78)，1.994(0.41)，2.073(0.50)，2.101(1.23)，2.119(1.08)，2.140(1.10)，2.150(1.06)，2.165(0.94)，2.220(0.88)，2.238(1.01)，2.266(1.21)，2.327(0.97)，2.333(0.76)，2.343(0.61)，2.351(0.76)， 2.358(0.67)，2.366(1.12)，2.385(0.86)，2.393(0.90)，2.407(1.42)，2.413(1.23)，2.422 (0.97)，2.431(1.21)，2.440(0.76)，2.451(0.58)，2.665(0.68)，2.680(1.14)，2.700(1.42)， 2.721(3.08)，2.729(3.64)，2.741(5.50)，2.762(3.84)，2.772(1.50)，2.782(1.32)，2.795 (0.92)，2.803(1.51)，2.827(1.32)，2.835(1.30)，2.848(1.23)，2.858(1.50)，2.870(0.94)， 2.881(0.88)，2.893(0.59)，3.372(1.39)，3.398(1.01)，3.424(0.68)，3.432(0.72)，3.472 (0.70)，3.488(0.86)，3.496(1.10)，3.518(1.44)，3.541(0.49)，3.567(0.92)，3.578(0.83)， 3.605(2.02)，3.630(2.74)，3.651(1.28)，3.669(1.78)，3.674(1.66)，3.688(2.11)，3.704 (1.37)，3.714(1.06)，3.729(1.77)，3.761(0.50)，3.794(0.61)，3.834(0.47)，3.843(0.50)， 3.930(0.45)，3.938(0.49)，3.969(0.88)，3.991(1.12)，4.017(0.81)，4.053(0.47)，4.079 (0.56)，4.110(0.45)，4.886(0.94)，4.893(1.03)，4.908(1.06)，4.915(0.92)，4.953(1.19)， 4.960(1.32)，4.975(1.41)，4.982(1.23)，5.012(16.00)，5.032(1.64)，5.039(2.07)，5.054(1.35)，5.060(0.95)，5.279(1.44)，5.365(0.95)，5.374(0.94)，5.412(1.44)，5.497(0.92)， 5.506(0.90)，7.904(2.50)，7.925(10.38)，7.937(6.31)，7.958(1.66)，8.675(6.00).
实施例165
(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并 [2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1- c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，纯度87％，209μmol)加入THF(2.2ml)中。随后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(31.5mg，251μmol)、HATU(103mg，272μmol)和三乙胺(180μl，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(15.8mg，126μmol)、HATU(103mg，272μmol)和三乙胺(180μl，1.3 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/含0.1％甲酸的水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得16.4mg(理论值的 20％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.85)，-0.008(16.00)，0.008(13.87)，0.146(1.80)，2.098(0.73)，2.266(0.79)，2.327(1.91)，2.366(1.63)，2.396(0.90)，2.421(0.84)，2.523(4.55)，2.670(1.57)，2.698(0.90)，2.711(1.91)，2.727(2.19)，2.738(3.59)， 2.758(2.64)，2.799(0.90)，2.827(0.95)，2.851(1.07)，2.874(0.67)，3.372(0.79)，3.423 (0.51)，3.495(0.62)，3.515(0.90)，3.602(1.29)，3.628(1.68)，3.666(1.07)，3.685(1.35)， 3.727(4.55)，3.970(0.56)，3.991(0.67)，4.015(0.56)，4.826(7.92)，4.881(0.79)，4.903 (0.73)，4.947(0.79)，4.954(0.79)，4.970(0.84)，5.029(1.01)，5.047(0.79)，5.277(0.90)， 5.364(0.56)，5.411(0.90)，5.503(0.56)，6.922(0.45)，7.276(1.96)，7.288(1.74)，7.379 (2.86)，7.402(4.38)，7.424(2.13)，7.458(2.19)，7.473(2.19).
实施例166
(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，纯度78％，199μmol)加入THF(2.1ml)中。随后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(34.2mg，238μmol)、HATU(98.1mg，258μmol) 和三乙胺(170μl，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。再次加入3，3- 二氟吡咯烷盐酸盐(17.1mg，119μmol)、HATU(98.1mg，258μmol)和三乙胺(55μl， 400μmol)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得21.2mg(理论值的28％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.41)，-0.008(11.99)，0.008(10.88)，0.146(1.35)，2.327(0.96)，2.366(0.96)，2.391(1.02)，2.412(2.04)，2.424(2.13)，2.440(2.52)，2.450(1.77)，2.459(1.59)，2.523(3.45)，2.561(1.41)，2.578(0.78)，2.596(0.42)， 2.669(1.20)，2.675(1.14)，2.686(1.05)，2.694(1.20)，2.716(2.52)，2.736(2.79)，2.743 (3.48)，2.751(1.65)，2.777(1.92)，2.791(1.44)，2.820(1.29)，2.842(0.75)，3.550(2.13)， 3.569(3.63)，3.588(1.86)，3.682(0.54)，3.699(1.80)，3.729(2.31)，3.744(1.20)，3.763 (0.75)，3.774(1.65)，3.808(1.20)，3.895(0.48)，3.925(0.96)，3.962(1.08)，3.976(1.29)， 3.995(1.08)，4.002(1.05)，4.021(0.51)，4.230(0.48)，4.259(1.05)，4.291(1.05)，4.886 (16.00)，4.927(1.44)，4.934(1.17)，4.948(1.53)，5.011(1.47)，5.018(1.14)，5.032 (1.59)，5.039(1.02)，7.510(4.82)，7.531(5.96)，7.718(2.61)，7.723(2.67)，7.739(2.25)， 7.744(2.22)，8.324(4.01)，8.329(3.93).
实施例167
(5RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢- 3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，228μmol)加入THF(2.4ml)中。随后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(39.4mg，274μmol)、HATU(113mg，297μmol)和三乙胺(190μl，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。再次加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(19.7mg，137μmol)、HATU(113mg，297μmol)和三乙胺(64μl，460 μmol)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得15.4mg(理论值的16％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.95)，-0.034(0.54)，-0.009(16.00)，0.007(14.34)，0.146(1.95)，2.327(1.41)，2.331(1.16)，2.365(1.04)，2.408(0.83)，2.421 (1.16)，2.442(1.16)，2.460(1.33)，2.523(3.69)，2.581(0.46)，2.669(1.53)，2.710(1.08)， 2.725(1.08)，2.747(1.20)，2.753(1.37)，2.762(0.79)，2.787(0.83)，2.801(0.58)，2.830 (0.50)，3.556(0.75)，3.573(1.41)，3.592(0.66)，3.702(0.75)，3.732(0.87)，3.748(0.46)， 3.770(0.33)，3.779(0.62)，3.812(0.50)，3.929(0.37)，3.964(0.46)，3.979(0.46)，3.998 (0.41)，4.006(0.41)，4.263(0.46)，4.293(0.46)，4.948(0.46)，4.963(0.66)，5.012(5.68)， 5.025(0.79)，5.046(0.62)，5.053(0.50)，7.904(0.75)，7.924(3.07)，7.935(1.82)，7.958 (0.54)，8.673(2.03).
实施例168
(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并 [2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1- c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，纯度87％，209μmol)加入THF(2.2ml)中。随后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(36.1mg，251μmol)、HATU(103mg，272μmol)和三乙胺(180μl，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 64.0mg(理论值的71％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.35)，0.008(10.27)，0.146(1.18)，2.327(2.69)，2.366(2.86)，2.387(1.85)，2.410(3.37)，2.430(3.54)，2.440(3.87)，2.460(2.86)，2.523(9.60)，2.578(1.85)，2.669(3.03)，2.710(3.54)，2.724(3.87)，2.744(5.56)， 2.750(5.73)，2.781(3.71)，2.797(2.53)，2.825(2.02)，2.847(1.35)，3.552(3.37)，3.571 (5.73)，3.590(3.03)，3.701(3.20)，3.727(7.58)，3.745(1.85)，3.776(2.69)，3.809(2.02)， 3.896(0.67)，3.926(1.52)，3.962(2.02)，3.979(2.02)，3.996(1.68)，4.024(0.84)，4.231 (0.84)，4.260(1.68)，4.290(1.68)，4.322(0.51)，4.785(1.01)，4.825(16.00)，4.868 (0.84)，4.934(1.85)，4.941(1.85)，4.954(2.36)，5.018(2.36)，5.026(1.68)，5.040(2.36)， 7.270(3.20)，7.379(5.22)，7.402(7.24)，7.424(3.87)，7.455(3.87)，7.472(3.87).
实施例169
(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，纯度78％，199μmol)加入THF(2.1ml)中。随后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(26.6mg，238μmol)、HATU(98.1mg，258μmol) 和三乙胺(170μl，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(13.3mg，119μmol)、HATU(98.1mg，258μmol)和三乙胺(55μl， 400μmol)，并将混合物再搅拌5小时。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mmx 30mm；洗脱液：(乙腈/ 含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得15.4mg(理论值的21％) 标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝352[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.73)，-0.008(6.62)，0.008(5.33)，0.146(0.69)，2.328(0.95)，2.367(0.90)，2.390(0.90)，2.422(4.13)，2.453(1.25)，2.524(2.58)，2.670(1.38)，2.675(1.55)，2.690(1.68)，2.723(12.26)，3.724(0.60)，3.929(1.25)，3.962(1.55)，3.995(1.25)，4.024(1.42)，4.193(0.69)，4.207(0.77)，4.225(1.20)， 4.253(1.72)，4.277(2.02)，4.293(1.33)，4.310(1.46)，4.321(1.25)，4.343(0.86)，4.429 (0.60)，4.455(1.12)，4.489(1.29)，4.514(1.55)，4.544(1.03)，4.557(1.12)，4.582(0.39)， 4.664(0.65)，4.679(0.77)，4.695(0.77)，4.719(3.23)，4.731(4.39)，4.757(0.69)，4.834 (0.65)，4.877(16.00)，4.917(0.77)，5.093(0.60)，5.343(0.82)，5.350(0.99)，5.358 (0.77)，5.374(0.56)，5.390(0.77)，5.398(0.95)，5.486(0.82)，5.493(0.99)，5.500(0.82)， 5.532(0.77)，5.540(0.90)，7.495(1.08)，7.506(6.37)，7.516(1.55)，7.526(7.87)，7.720 (4.22)，7.741(3.61)，8.326(6.06).
实施例170
(5RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢- 3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，228μmol)加入THF(2.4ml)中。随后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(30.6mg，274μmol)、HATU(113mg，297μmol)和三乙胺(190μl，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 5.30mg(理论值的6％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝386[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.13)，0.008(3.01)，2.328(0.70)，2.366(0.52)，2.405(0.67)，2.432(3.56)，2.464(1.22)，2.523(2.04)，2.670(0.85)，2.734(10.77)，3.729(1.73)，3.938(1.10)，3.966(1.37)，3.999(1.13)，4.028(1.28)，4.200(0.64)，4.215(0.67)，4.230(1.03)，4.257(1.52)，4.284(1.83)，4.296(1.28)，4.314(1.16)， 4.326(1.19)，4.348(0.73)，4.434(0.46)，4.459(0.94)，4.494(1.13)，4.518(1.37)，4.547 (0.82)，4.561(0.79)，4.669(0.55)，4.684(0.64)，4.746(3.95)，4.960(0.43)，5.003 (13.17)，5.043(0.46)，5.352(0.88)，5.392(0.70)，5.400(0.85)，5.495(0.88)，5.503 (0.70)，5.543(0.82)，5.754(16.00)，7.899(2.74)，7.919(9.79)，7.934(6.11)，7.955 (1.83)，8.674(6.48).
实施例171
(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并 [2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1- c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，纯度87％，209μmol)加入THF(2.2ml)中。随后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(28.0mg，251μmol)、HATU(103mg，272μmol)和三乙胺(180μl，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。再次加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(14.0mg，126μmol)、HATU(103mg，272μmol)和三乙胺(180μl，1.3 mmol)，并将混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液： (乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得31.2mg(理论值的40％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.75)，-0.008(16.00)，0.146(1.81)，2.328(1.81)，2.366(1.17)，2.423(4.50)，2.454(1.58)，2.670(1.99)，2.731(14.31)，3.935 (1.46)，3.965(1.87)，3.996(1.46)，4.023(1.87)，4.227(1.46)，4.254(2.10)，4.281(2.57)， 4.297(1.69)，4.309(1.75)，4.430(0.70)，4.455(1.34)，4.487(1.58)，4.516(1.81)，4.543 (1.11)，4.557(1.05)，4.737(4.96)，4.775(1.40)，4.816(12.67)，4.862(0.93)，5.351 (1.23)，5.398(1.11)，5.494(1.11)，5.540(1.05)，5.753(1.69)，7.273(3.62)，7.374(5.26)， 7.397(7.82)，7.419(3.68)，7.453(4.67)，7.470(4.67).
实施例172
(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2，5，6，7-四氢 -3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，纯度78％，199μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(34.2mg，238μmol)、HATU(98.1mg，258 μmol)和三乙胺(170μl，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。再次加入HATU(98.1mg，258μmol)、三乙胺(55μl，400μmol)和(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(17.1mg，119μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 45.7mg(理论值的59％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：2.327(0.78)，2.350(0.62)，2.358(0.83)，2.366(1.14)，2.384(1.04)，2.401(1.27)，2.409(1.25)，2.418(1.33)，2.447(1.17)，2.633(0.44)，2.674(1.90)，2.694(2.26)，2.706(1.74)，2.722(2.89)，2.728(4.29)，2.748(5.23)， 2.783(2.50)，2.806(2.06)，2.818(1.01)，2.828(1.61)，2.839(1.27)，2.852(0.60)，2.862 (0.96)，3.478(1.04)，3.487(0.99)，3.512(1.46)，3.521(1.59)，3.532(1.30)，3.567(1.27)， 3.652(1.35)，3.666(1.72)，3.687(1.67)，3.700(1.87)，3.722(1.51)，3.734(0.83)，3.752 (1.27)，3.763(0.88)，3.784(0.62)，3.797(0.62)，3.849(0.47)，3.862(0.52)，3.877(0.94)， 3.892(1.17)，3.926(1.67)，3.940(1.40)，3.966(0.88)，4.181(0.68)，4.196(0.78)，4.209 (0.70)，4.223(1.27)，4.237(0.81)，4.249(0.73)，4.265(0.68)，4.885(16.00)，4.961 (1.80)，4.968(1.93)，4.983(3.69)，4.990(3.17)，5.004(2.24)，5.094(0.60)，5.262(1.04)， 5.274(1.07)，5.284(1.04)，5.322(0.96)，5.344(0.81)，5.356(0.86)，5.367(0.86)，5.383 (0.91)，5.394(0.96)，5.407(1.09)，5.420(1.01)，5.430(0.99)，5.450(0.94)，5.458(0.78)， 5.473(0.86)，5.486(0.88)，7.511(5.36)，7.531(6.56)，7.715(2.39)，7.720(4.14)，7.726 (2.60)，7.741(3.54)，7.746(2.13)，8.324(5.18).
实施例173
(5RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}- 2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，5，6，7-四氢- 3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，228μmol)加入THF(2.4ml)中。随后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(39.4mg，274μmol)、HATU(113mg，297μmol) 和三乙胺(190μl，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得80.3mg(理论值的84％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.65)，-0.008(6.58)，0.008(5.20)，0.146(0.66)，2.327(0.78)，2.366(0.98)，2.428(0.72)，2.457(0.73)，2.670(0.88)，2.682(0.76)，2.703(1.20)，2.710(0.90)，2.715(0.88)，2.731(1.59)，2.738(2.23)，2.758(2.66)， 2.794(1.35)，2.816(1.01)，2.838(0.82)，2.850(0.69)，2.872(0.50)，3.364(16.00)，3.482 (0.98)，3.517(0.94)，3.525(0.95)，3.572(0.75)，3.656(0.69)，3.670(0.91)，3.692(0.87)， 3.705(1.00)，3.726(0.82)，3.745(0.44)，3.756(0.65)，3.768(0.51)，3.882(0.50)，3.896 (0.60)，3.930(0.79)，3.944(0.72)，3.971(0.44)，4.199(0.44)，4.227(0.66)，4.240(0.41)， 4.975(0.98)，4.982(1.03)，4.997(2.25)，5.012(8.25)，5.264(0.53)，5.286(0.56)，5.324 (0.51)，5.369(0.44)，5.387(0.44)，5.409(0.54)，5.489(0.48)，7.904(1.09)，7.924(4.96)， 7.935(3.27)，7.956(0.75)，8.672(3.24).
实施例174
(5RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2，5，6，7-四氢-3H- 吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1- c][1，2，4]三唑-5-甲酸(75.0mg，纯度87％，209μmol)加入THF(2.2ml)中。随后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(36.1mg，251μmol)、HATU(103mg，272μmol) 和三乙胺(180μl，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得62.9mg(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.49)，-0.008(4.42)，0.008(3.97)，0.146(0.49)，2.073(1.28)，2.328(0.88)，2.351(0.74)，2.359(1.01)，2.366(1.55)，2.378(1.10)，2.384(1.24)，2.396(1.31)，2.402(1.46)，2.410(1.42)，2.418(1.49)，2.435(0.81)， 2.446(1.28)，2.455(0.79)，2.524(2.73)，2.642(0.58)，2.664(1.38)，2.670(1.24)，2.683 (1.76)，2.703(2.73)，2.713(2.19)，2.730(3.31)，2.736(5.21)，2.745(3.81)，2.755(6.60)， 2.766(1.38)，2.773(1.40)，2.789(3.58)，2.803(1.13)，2.810(2.52)，2.822(1.20)，2.832 (1.94)，2.844(1.62)，2.856(0.74)，2.866(1.24)，3.480(1.28)，3.490(1.29)，3.514(1.73)， 3.523(1.89)，3.532(1.56)，3.570(1.60)，3.655(1.51)，3.668(2.03)，3.689(2.10)，3.703 (2.28)，3.711(1.82)，3.727(4.12)，3.738(1.04)，3.744(1.01)，3.755(1.49)，3.766(1.10)， 3.787(0.79)，3.801(0.76)，3.851(0.59)，3.866(0.68)，3.880(1.19)，3.894(1.42)，3.929 (2.01)，3.943(1.51)，3.968(1.08)，4.184(0.83)，4.198(1.01)，4.212(0.84)，4.225(1.55)， 4.239(0.95)，4.252(0.84)，4.267(0.77)，4.785(0.79)，4.826(16.00)，4.868(0.67)，4.969 (2.05)，4.977(2.23)，4.991(4.24)，4.998(3.85)，5.011(2.70)，5.018(1.64)，5.252(0.76)， 5.261(1.19)，5.274(1.24)，5.284(1.20)，5.323(1.24)，5.332(0.97)，5.346(0.99)，5.355(1.01)，5.368(1.06)，5.384(1.11)，5.395(1.13)，5.408(1.28)，5.422(1.17)，5.445(0.99)， 5.451(1.11)，5.461(0.92)，5.475(1.06)，5.489(0.99)，5.498(0.68)，7.247(1.13)，7.252 (2.10)，7.258(2.23)，7.264(2.55)，7.269(2.79)，7.274(3.33)，7.280(3.02)，7.286(2.98)， 7.291(1.74)，7.380(4.01)，7.402(6.63)，7.425(2.97)，7.455(3.85)，7.473(3.87)，8.385 (0.41).
实施例175
(5RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，5，6，7- 四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(66.0mg，183μmol)加入THF(1.9ml)中。随后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(31.5mg，220μmol)、HATU(90.5mg， 238μmol)和三乙胺(150μl，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HATU(90.5mg，238μmol)、三乙胺(150μl，1.1mmol)和(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(52.5mg，366μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 53.0mg(理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝436[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.77)，-0.008(15.84)，0.008(16.00)，0.146(1.77)，0.854(1.39)，1.236(6.21)，1.410(2.19)，2.327(2.41)，2.366(2.62)，2.438(1.87)，2.670(2.94)，2.700(2.09)，2.710(2.78)，2.719(3.10)，2.732(2.62)，2.755(5.83)， 2.775(6.85)，2.808(4.76)，2.827(2.57)，2.850(2.03)，2.862(1.93)，2.884(1.50)，3.487 (1.50)，3.530(1.98)，3.578(2.30)，3.675(2.35)，3.695(2.52)，3.707(2.68)，3.730(2.09)， 3.772(1.55)，3.793(0.96)，3.805(0.96)，3.886(1.44)，3.900(1.61)，3.936(2.30)，3.973 (1.34)，4.198(1.28)，4.225(1.93)，4.239(1.28)，4.991(2.41)，4.999(2.78)，5.014(5.24)， 5.020(5.83)，5.035(3.05)，5.062(11.99)，5.073(10.70)，5.113(1.28)，5.288(1.50)， 5.388(1.55)，7.607(3.80)，7.620(7.44)，7.632(4.12)，8.573(8.51)，8.585(8.56)，10.193 (1.07).
实施例176
(5RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮 (外消旋物)[样品制备：53mg溶解于3ml乙腈和1ml乙醇(温热的)；进样体积： 0.25ml；柱：Daicel
AS-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出9.2 mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和12.4mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝2.22min，e.e.＝99％[柱：Daicel
AS，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝436[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(7.43)，-0.059(1.78)，-0.045(2.59)，-0.029(4.69)，0.019(5.82)，0.146(7.43)，1.238(2.26)，2.328(8.08)，2.365(8.40)，2.425(4.04)，2.433(4.36)，2.559(4.53)，2.670(7.92)，2.709(7.11)，2.731(2.75)，2.753(7.11)， 2.775(8.08)，2.805(5.01)，2.825(2.91)，2.848(2.26)，3.524(2.59)，3.580(2.75)，3.673 (3.39)，3.694(3.07)，3.708(3.23)，3.716(3.07)，3.726(2.26)，3.760(2.10)，3.896(1.94)， 3.934(2.75)，3.980(1.78)，4.224(2.10)，4.998(3.72)，5.017(7.11)，5.035(3.88)，5.063 (16.00)，5.114(2.10)，5.277(2.26)，5.326(1.94)，5.373(2.10)，5.397(2.26)，5.411 (2.26)，5.454(1.94)，7.606(4.69)，7.619(9.05)，7.631(4.85)，8.572(9.70)，8.583(9.05).
实施例177
(5RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)[样品制备：53mg溶解于3ml乙腈和1ml乙醇(温热的)；进样体积： 0.25ml；柱：Daicel
AS-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出9.2 mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和12.4mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝3.86min，e.e.＝98％[柱：Daicel
AS，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇40∶60；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝436[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.89)，-0.027(0.41)，-0.025(0.54)，-0.022(0.63)，-0.019(0.99)，-0.016(1.17)，-0.015(1.44)，-0.008(16.00)，0.008(15.19)， 0.014(1.98)，0.016(1.26)，0.019(0.90)，0.021(0.72)，0.024(0.50)，0.030(0.45)，0.146 (1.89)，2.327(0.90)，2.332(0.68)，2.366(0.95)，2.523(2.52)，2.560(0.72)，2.669(1.04)， 2.710(0.99)，2.718(0.41)，2.755(0.72)，2.775(0.90)，2.808(0.63)，5.021(0.77)，5.036 (0.41)，5.063(1.58)，5.072(1.35)，7.607(0.50)，7.620(0.95)，7.632(0.50)，8.572(1.08)， 8.585(1.04).
实施例178
(5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，5，6，7- 四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(66.0mg，182μmol)加入THF(1.9ml)中。随后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(27.5mg，219μmol)、HATU(90.2mg，237μmol) 和三乙胺(150μl，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入(3S)-3- 氟吡咯烷盐酸盐(13.7mg，109μmol)、HATU(90.2mg，237μmol)和三乙胺(150μl， 1.1mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得60.9mg(理论值的 78％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.93)，0.008(7.50)，0.146(0.99)，2.121(2.67)，2.267(2.36)，2.327(3.16)，2.367(3.29)，2.670(2.60)，2.698(2.11)，2.716(2.91)，2.738(6.08)，2.745(5.95)，2.758(9.67)，2.779(6.82)，2.815(2.48)，2.837(2.36)， 2.859(2.17)，2.868(2.85)，2.882(2.29)，3.352(2.29)，3.376(1.43)，3.437(1.18)，3.500 (1.80)，3.519(2.17)，3.609(3.04)，3.634(4.16)，3.654(2.60)，3.679(3.47)，3.691(3.53)， 3.732(3.04)，3.798(1.18)，3.843(0.99)，3.938(1.05)，3.970(1.49)，3.991(1.61)，4.014 (0.93)，4.080(0.81)，4.701(1.12)，4.715(0.99)，4.902(2.05)，4.909(2.11)，4.924(2.29)， 4.931(1.80)，4.970(2.42)，4.977(2.60)，4.992(2.79)，5.020(2.11)，5.061(15.01)，5.070 (16.00)，5.113(1.55)，5.281(2.42)，5.378(1.74)，5.414(2.42)，5.500(1.55)，5.730 (0.68)，7.610(5.40)，7.622(9.67)，7.635(5.21)，8.573(11.22)，8.585(10.60).
实施例179
(5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2- (三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：60mg溶解于3ml乙腈和1ml乙醇；进样体积：0.25ml；柱：Daicel
AS-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出10.7mg异构体1，其首先洗脱出来，和15.6mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝2.20min，d.e.＝99％[柱：Daicel
AS，50x 4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.73)，-0.008(15.96)，0.008(16.00)，0.146(1.78)，1.100(0.61)，1.118(0.61)，1.235(0.65)，2.104(0.74)，2.155(0.56)，2.257(0.69)，2.327(1.26)，2.366(1.47)，2.396(0.91)，2.417(1.13)，2.441(0.65)，2.523(3.77)， 2.665(1.04)，2.670(1.39)，2.698(0.65)，2.710(1.26)，2.746(2.12)，2.758(3.25)，2.764 (2.25)，2.775(2.60)，2.792(1.30)，2.814(0.95)，2.844(0.78)，2.866(0.56)，3.345(0.65)， 3.356(0.82)，3.375(0.78)，3.386(0.52)，3.403(0.43)，3.477(0.56)，3.502(0.78)，3.520 (1.21)，3.545(0.43)，3.572(0.87)，3.586(0.74)，3.609(1.86)，3.635(1.73)，3.700(0.39)， 3.722(0.48)，3.969(0.56)，3.991(1.04)，4.017(0.69)，4.058(0.48)，4.083(0.52)，4.111 (0.43)，5.023(0.52)，5.071(5.46)，5.116(0.43)，5.278(0.74)，5.367(0.61)，5.412(0.74)， 5.498(0.69)，7.610(1.21)，7.623(2.38)，7.635(1.30)，8.574(2.95)，8.586(2.99).
实施例180
(5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2- (三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：60mg溶解于3ml乙腈和1ml乙醇；进样体积：Daicel
AS-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出10.7mg异构体1，其首先洗脱出来，和15.6mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝3.51min，d.e.＝97.4％[柱：Daicel
AS，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.64)，-0.008(16.00)，0.008(14.04)，0.146(1.71)，0.858(0.44)，1.100(0.65)，1.118(0.58)，1.236(0.91)，1.984(0.40)，2.010(0.44)，2.118(1.20)，2.146(1.16)，2.215(0.87)，2.237(0.98)，2.266(1.13)，2.327(1.78)， 2.337(1.13)，2.344(0.80)，2.354(0.87)，2.366(1.53)，2.410(0.87)，2.433(1.16)，2.441 (1.31)，2.451(0.87)，2.463(1.05)，2.523(4.33)，2.670(1.38)，2.674(1.35)，2.697(0.95)， 2.710(1.49)，2.716(1.60)，2.738(3.67)，2.748(2.15)，2.759(4.51)，2.771(2.80)，2.779 (4.98)，2.818(1.53)，2.828(0.84)，2.838(1.45)，2.847(1.60)，2.859(1.82)，2.869(2.07)， 2.882(1.53)，2.891(1.31)，2.904(0.95)，3.333(2.25)，3.352(1.56)，3.361(1.02)，3.379 (0.84)，3.393(0.80)，3.401(0.87)，3.428(0.98)，3.436(1.05)，3.499(0.76)，3.525(1.05)， 3.534(0.91)，3.630(2.04)，3.655(2.00)，3.679(2.73)，3.690(2.69)，3.706(2.40)，3.716 (1.78)，3.732(2.15)，3.739(1.78)，3.769(0.80)，3.800(1.05)，3.844(0.87)，3.866(0.55)， 3.875(0.55)，3.931(0.76)，3.939(0.84)，3.962(0.58)，4.902(1.60)，4.909(1.75)，4.924 (1.82)，4.931(1.56)，4.970(1.85)，4.977(2.04)，4.992(2.25)，4.998(1.82)，5.018(0.95)， 5.061(7.31)，5.071(7.53)，5.113(0.98)，5.282(1.38)，5.377(1.09)，5.415(1.35)，5.510(1.02)，7.609(2.69)，7.622(5.16)，7.635(2.95)，8.573(5.60)，8.585(5.67).
实施例181
(5RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，5，6，7- 四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(66.0mg，182μmol)加入THF(1.9ml)中。随后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(31.4mg，219μmol)、HATU(90.2mg，237μmol) 和三乙胺(150μl，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(15.7mg，109μmol)、HATU(90.2mg，237μmol)和三乙胺(150μl， 1.1mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得38.9mg(理论值的 49％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝436[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.93)，-0.008(7.61)，0.008(6.67)，0.146(0.86)，1.410(1.15)，2.328(1.87)，2.366(2.22)，2.392(1.51)，2.411(2.51)，2.432(4.52)，2.440(3.30)，2.451(3.66)，2.461(3.95)，2.469(3.09)，2.524(5.96)，2.565(3.01)， 2.583(1.94)，2.600(1.08)，2.670(2.30)，2.694(1.00)，2.701(1.08)，2.711(3.52)，2.720 (2.22)，2.733(2.44)，2.742(4.52)，2.749(3.01)，2.760(4.66)，2.765(5.24)，2.771(5.67)， 2.779(3.52)，2.804(3.37)，2.813(3.23)，2.818(2.94)，2.842(2.51)，2.864(1.58)，3.559 (4.09)，3.578(6.82)，3.597(3.66)，3.673(0.65)，3.692(1.08)，3.708(3.66)，3.740(3.73)， 3.752(1.94)，3.782(3.16)，3.816(2.15)，3.849(0.50)，3.904(0.86)，3.934(1.72)，3.963 (2.22)，3.973(1.87)，3.982(2.51)，4.001(2.08)，4.007(2.08)，4.027(1.00)，4.233(0.86)， 4.262(1.87)，4.293(1.79)，4.324(0.65)，4.957(2.15)，4.965(2.22)，4.978(2.58)，5.021 (1.65)，5.042(2.73)，5.049(2.37)，5.063(16.00)，5.073(14.28)，5.115(1.72)，7.610 (2.58)，7.621(5.09)，7.632(2.80)，8.572(8.18)，8.584(8.18).
实施例182
(5RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，5，6，7- 四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-5-甲酸(66.0mg，182μmol)加入THF(1.9ml)中。随后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(24.4mg，219μmol)、HATU(90.2mg，237 μmol)和三乙胺(150μl，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入3- 氟氮杂环丁烷盐酸盐(12.2mg，109μmol)、HATU(90.2mg，237μmol)和三乙胺 (150μl，1.1mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得39.0mg (理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝404[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.146(0.43)，2.328(1.09)，2.366(0.75)，2.412(1.14)，2.444(4.98)，2.670(1.11)，2.710(1.84)，2.749(16.00)，3.942(1.73)，3.970 (2.16)，4.003(1.75)，4.033(2.11)，4.204(0.91)，4.221(1.02)，4.235(1.70)，4.250(1.86)， 4.263(2.36)，4.274(2.30)，4.287(2.57)，4.300(2.39)，4.331(1.86)，4.355(1.09)，4.434 (0.70)，4.460(1.45)，4.499(1.61)，4.515(2.30)，4.552(1.16)，4.567(1.16)，4.668(0.77)， 4.701(1.64)，4.715(2.16)，4.750(4.27)，4.761(5.57)，5.011(1.55)，5.053(11.95)，5.108 (1.18)，5.355(1.34)，5.401(1.20)，5.498(1.27)，5.544(1.23)，5.733(0.75)，7.612(4.61)， 7.625(8.73)，7.638(4.84)，7.870(0.66)，8.567(9.82)，8.579(9.68).
实施例183
(5S)-5-{[(3R，4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，327μmol)加入THF(5.0ml)中。随后，加入HBTU (161mg，425μmol)和N，N-二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)。搅拌15分钟后，加入(3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(55.6mg，393μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(方法10)。将含产物的流分减压浓缩，获得27.0mg(理论值的22％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.05)，0.008(0.98)，1.721(0.88)，1.913(0.46)，1.950(0.66)，2.040(0.52)，2.047(0.53)，2.056(0.46)，2.273(16.00)，2.518 (1.63)，2.522(1.63)，2.562(0.77)，2.585(1.21)，2.628(0.44)，3.350(0.47)，3.381(0.72)， 3.457(0.51)，3.474(0.47)，3.531(0.80)，3.557(0.57)，3.601(0.59)，3.651(0.61)，3.690 (1.43)，3.757(0.46)，4.230(0.42)，4.338(0.47)，4.748(5.25)，4.794(0.41)，4.809(0.78)， 4.818(0.72)，4.825(0.49)，4.903(0.56)，5.032(0.53)，5.571(0.87)，5.580(0.87)，5.595 (0.49)，5.603(0.47)，5.662(0.68)，5.671(0.71)，5.703(0.94)，5.712(0.92)，7.101(0.88)， 7.124(13.88)，7.147(0.89).
实施例184
(5S)-2-(环丙基甲基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温和氩气下，首先将(5S)-2-(环丙基甲基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(115mg，460μmol)加入THF(8.5ml)中。随后，加入HATU(228mg，599μmol)和N，N-二异丙基乙胺(240μl，1.4mmol)。搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(79.3mg，553μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残余物用水和乙腈溶解并经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得53.3mg(理论值的35％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝327[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.261(12.07)，0.267(12.21)，0.273(12.25)，0.437(10.80)，0.455(10.86)，1.058(3.69)，1.715(5.00)，1.724(4.78)，1.901(1.20)，1.936(2.51)，1.975(2.53)，1.996(2.05)，2.005(1.59)，2.023(2.13)，2.031(2.37)，2.040(2.55)，2.047(2.47)，2.057(2.29)，2.067(1.95)，2.074(1.97)，2.082(1.71)，2.328(0.60)， 2.351(0.50)，2.366(0.78)，2.567(3.73)，2.578(4.58)，2.602(5.04)，2.612(6.20)，2.625 (3.47)，2.655(1.93)，2.669(1.41)，2.709(0.42)，3.418(0.94)，3.454(14.61)，3.471 (16.00)，3.497(2.67)，3.510(2.61)，3.521(2.53)，3.531(2.55)，3.540(1.59)，3.554 (1.24)，3.563(1.65)，3.604(1.57)，3.617(1.89)，3.637(1.35)，3.651(1.65)，3.660(2.07)， 3.674(3.47)，3.690(3.05)，3.708(2.67)，3.723(2.69)，3.740(2.27)，3.752(2.17)，3.772 (1.39)，3.786(1.06)，3.854(1.63)，3.895(1.18)，3.921(1.51)，3.935(1.67)，3.949(1.12)， 3.969(1.67)，3.984(1.63)，3.998(1.04)，4.013(0.94)，4.119(1.06)，4.133(1.22)，4.147 (1.18)，4.161(2.13)，4.175(1.37)，4.189(1.16)，4.204(1.02)，4.729(4.68)，4.741(6.85)， 4.752(4.56)，5.248(1.77)，5.259(1.83)，5.269(2.07)，5.279(1.73)，5.290(1.26)，5.323 (1.55)，5.331(1.57)，5.344(1.71)，5.358(1.65)，5.368(1.99)，5.381(2.29)，5.392(1.87)， 5.401(1.93)，5.434(1.30)，5.466(1.55)，5.474(1.55)，5.487(1.22)，5.753(11.24).
实施例185
(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[反式/顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[顺式/反式-4-(三氟甲基)环己基]甲基}- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物，2种异构体)(445mg，1.26mmol)加入THF(13ml)中。随后，加入吡咯烷(120μl，1.5mmol)、 HATU(621mg，1.63mmol)和三乙胺(880μl，6.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过周末。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x40mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得158mg(理论值的31％)非对映异构体混合物(2种异构体)。
通过手性制备型HPLC分离(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[反式/顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：158mg溶解于15ml甲醇；进样体积：1ml；柱： Daicel
IB 5μm，250x30mm；洗脱液：二氧化碳/乙醇70∶30；流速： 80ml/min；温度：40℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出56mg异构体1，其首先洗脱出来，和54mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝0.85min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IB，50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇70∶30；流速：3ml/min；UV检测：210nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.465(2.98)，1.473(3.40)，1.480(3.84)，1.487(4.67)，1.490(4.53)，1.502(2.02)，1.507(1.91)，1.513(1.33)，1.517(1.11)，1.524(1.67)，1.532(1.52)，1.539(1.17)，1.549(1.06)，1.554(0.73)，1.586(1.97)，1.591(2.58)， 1.598(2.08)，1.605(1.53)，1.612(1.40)，1.619(0.96)，1.666(0.68)，1.679(0.82)，1.684 (0.90)，1.688(0.91)，1.693(0.73)，1.702(0.78)，1.707(1.03)，1.711(1.20)，1.717(1.36)， 1.723(1.20)，1.733(0.80)，1.763(0.70)，1.775(3.05)，1.786(5.27)，1.798(4.12)，1.809 (1.20)，1.899(1.02)，1.910(3.13)，1.921(4.16)，1.932(2.69)，1.944(0.83)，1.945(0.83)， 1.954(0.68)，1.971(0.80)，1.977(1.36)，1.986(1.26)，1.999(0.71)，2.005(0.80)，2.009 (0.82)，2.015(1.00)，2.017(0.86)，2.023(0.93)，2.028(1.06)，2.033(0.95)，2.047(0.72)， 2.051(1.08)，2.057(1.44)，2.064(1.42)，2.071(1.20)，2.077(0.81)，2.265(0.75)，2.273 (0.73)，2.281(0.74)，2.512(0.95)，2.520(0.72)，2.558(1.03)，2.603(1.01)，2.610(1.93)， 2.618(1.12)，2.630(0.67)，2.638(1.12)，3.226(0.77)，3.237(1.55)，3.246(1.41)，3.249 (1.09)，3.257(2.33)，3.269(1.10)，3.312(1.21)，3.324(2.53)，3.331(1.48)，3.337 (16.00)，3.343(1.86)，3.355(0.76)，3.439(0.82)，3.450(1.78)，3.455(1.23)，3.462 (1.08)，3.467(2.08)，3.478(0.95)，3.567(0.52)，3.580(0.64)，3.590(4.31)，3.596(3.89)， 3.604(4.32)，3.610(3.99)，3.618(1.89)，3.629(0.84)，3.633(0.57)，4.706(1.96)，4.711(2.09)，4.716(2.32)，4.721(1.86)，5.759(13.81).
实施例186
(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[反式/顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[反式/顺式-4-(三氟甲基)环己基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：158mg溶解于15ml甲醇；进样体积：1ml；柱： Daicel
IB 5μm，250x30mm；洗脱液：二氧化碳/乙醇70∶30；流速： 80ml/min；温度：40℃；UV检测：分离后，分离出56mg异构体1，其首先洗脱出来，和54mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝1.84min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IB，50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇70∶30；流速：3ml/min；UV检测：210nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.957(1.26)，0.991(4.36)，1.023(5.17)，1.043(2.00)，1.053(2.17)，1.147(2.40)，1.155(2.66)，1.179(6.23)，1.186(6.72)，1.211(5.99)，1.218(6.21)，1.243(2.34)，1.621(0.98)，1.637(2.09)，1.647(2.92)，1.681(10.46)，1.693(11.63)，1.706(11.51)，1.747(2.77)，1.765(7.80)，1.782(12.99)，1.799(10.09)，1.817(4.65)，1.832(7.41)，1.863(6.74)，1.885(3.67)，1.902(9.17)，1.918(11.87)，1.935(8.62)，1.952(3.10)，1.960(2.94)，1.971(5.00)，1.983(5.77)，1.995(4.03)，2.010(3.59)，2.020(2.67)，2.035(2.39)，2.045(1.37)，2.057(0.91)，2.070(0.68)， 2.152(1.28)，2.160(1.36)，2.182(2.42)，2.192(1.94)，2.204(2.33)，2.235(1.10)，2.568 (2.93)，2.588(3.12)，2.600(6.14)，2.612(3.25)，2.629(1.51)，2.642(2.49)，2.653(1.16)， 3.212(1.80)，3.229(3.63)，3.242(4.02)，3.258(6.37)，3.275(3.12)，3.325(7.13)，3.343 (3.58)，3.355(3.72)，3.373(1.75)，3.390(0.75)，3.407(1.01)，3.427(13.83)，3.443 (16.00)，3.468(5.79)，3.485(2.63)，3.578(2.60)，3.595(5.41)，3.603(2.82)，3.611 (3.18)，3.619(4.08)，3.636(1.81)，4.682(4.94)，4.692(5.90)，4.697(6.35)，4.706(4.55)， 5.754(5.05).
实施例187
(5S)-5-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基羰基)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(126mg，319μmol)加入THF(10ml) 中。随后，加入HBTU(157mg，414μmol)和N，N-二异丙基乙胺(560μl，3.2mmol)。搅拌10分钟后，加入2-(3-氮杂双环[2.1.1]己烷)三氟乙酸(75.4mg，382μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：含0.1％甲酸的乙腈梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得23.6mg(理论值的 17％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝426[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.09)，-0.008(10.21)，0.008(7.21)，0.146(0.87)，0.942(1.20)，0.958(1.04)，1.216(1.37)，1.233(1.75)，1.241(2.51)，1.259(2.68)，1.305(3.39)，1.323(2.84)，1.331(2.57)，1.357(5.57)，1.368(7.10)，1.379(5.19)， 1.405(1.15)，1.658(1.80)，1.757(3.66)，1.768(3.39)，1.825(1.91)，1.866(1.97)，1.932 (3.39)，2.041(6.44)，2.270(0.82)，2.327(2.57)，2.366(2.35)，2.523(8.41)，2.558(4.15)， 2.573(3.71)，2.587(4.15)，2.608(4.15)，2.620(5.84)，2.634(3.66)，2.665(3.55)，2.669 (3.49)，2.710(2.35)，2.861(2.84)，2.870(2.78)，2.951(1.86)，3.234(3.06)，3.258(5.41)， 3.518(2.29)，3.538(3.06)，3.630(2.84)，3.649(2.18)，4.557(2.62)，4.575(2.57)，4.650 (1.69)，4.665(2.57)，4.681(4.04)，4.697(3.66)，4.912(2.62)，4.920(3.11)，4.928(3.22)， 4.935(2.73)，5.050(6.23)，5.070(16.00)，7.128(0.82)，7.547(2.57)，7.560(5.95)，7.574 (5.24)，7.589(2.02)，8.383(0.44)，8.564(9.67)，8.576(9.72).
实施例188
(5S)-5-[(1SR，5RS)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5S)-5-[(顺式)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物； 2种异构体)[样品制备：85mg溶解于5ml乙醇；进样体积：0.4ml；柱：Daicel
AY-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇20∶80；流速：20 ml/min；温度：25℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出32.5mg异构体1，其首先洗脱出来，和38.2mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝4.02min，d.e.＝100％[柱：Daicel
AY-3-3μm50x6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇20∶80；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.615(0.46)，0.622(0.54)，0.629(0.93)，0.635(0.92)，0.641(0.61)，0.648(0.51)，0.809(0.76)，0.817(0.50)，0.823(0.47)，0.831(0.78)，1.567(0.43)，1.572(0.41)，1.588(0.43)，1.714(0.42)，1.738(0.72)，1.752(0.82)， 1.767(0.82)，1.772(0.81)，1.788(0.56)，1.876(0.40)，1.884(0.65)，1.892(0.58)，1.907 (0.57)，1.914(0.54)，2.006(0.50)，2.019(0.71)，2.027(0.71)，2.039(0.88)，2.047(0.75)， 2.055(0.78)，2.062(0.61)，2.072(0.55)，2.085(0.41)，2.147(0.65)，2.273(12.38)，2.521 (1.08)，2.563(0.61)，2.575(0.60)，2.585(0.88)，2.597(0.58)，2.956(0.78)，2.965(0.46)， 2.978(0.41)，2.987(0.84)，3.697(0.82)，3.703(0.88)，3.712(0.99)，3.718(0.98)，3.729 (1.15)，3.755(0.41)，4.754(5.01)，5.069(0.77)，5.077(0.94)，5.085(0.87)，5.092(0.76)， 7.105(0.41)，7.127(16.00)，7.149(0.41).
实施例189
(5S)-5-[(1SR，5RS)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5S)-5-[(顺式)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物； 2种异构体)[样品制备：85mg溶解于5ml乙醇；进样体积：0.4ml；柱：Daicel
AY-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇20∶80；流速：20 ml/min；温度：25℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出32.5mg异构体1，其首先洗脱出来，和38.2mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝5.66min，d.e.＝100％[柱：Daicel
AY-3-3μm50x6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇20∶80；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.614(0.50)，0.620(0.50)，0.626(0.41)，0.635(0.65)，0.641(0.60)，0.649(1.02)，0.655(1.00)，0.662(0.63)，0.668(0.58)，0.882(0.78)，0.890(0.52)，0.896(0.49)，0.904(0.80)，1.650(0.44)，1.663(0.49)，1.675(0.55)， 1.686(0.65)，1.699(0.66)，1.711(0.49)，1.717(0.46)，1.738(0.71)，1.752(1.01)，1.766 (0.91)，1.773(0.80)，1.787(0.63)，1.849(0.41)，1.859(0.77)，1.869(0.51)，1.881(0.53)， 1.891(0.53)，1.931(0.50)，1.940(0.52)，1.957(0.47)，1.974(0.44)，1.984(0.56)，1.990 (0.56)，2.008(0.63)，2.029(0.60)，2.043(0.80)，2.057(0.46)，2.070(0.43)，2.083(0.41)， 2.117(0.70)，2.125(0.46)，2.133(0.56)，2.145(0.56)，2.153(0.61)，2.161(0.55)，2.272 (15.63)，2.523(0.89)，2.569(0.89)，2.584(1.31)，2.596(0.68)，2.625(0.46)，3.130 (0.70)，3.151(1.03)，3.161(0.58)，3.171(0.50)，3.181(0.88)，3.202(0.43)，3.480(0.51)， 3.486(0.56)，3.495(0.90)，3.501(0.87)，3.510(0.57)，3.516(0.48)，3.578(0.46)，3.588 (0.49)，3.603(0.58)，3.612(0.61)，3.619(0.51)，3.634(0.43)，3.677(0.56)，3.683(0.53)， 3.944(0.41)，4.710(0.44)，4.719(0.51)，4.725(0.68)，4.742(5.01)，4.750(1.90)，4.925 (0.82)，4.934(0.96)，4.941(1.03)，4.949(0.79)，7.104(0.56)，7.126(16.00)，7.147 (0.61).
实施例190
(5S)-5-{[(2S)-2-乙醇酰基吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将2-[(2S)-1-{[(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-基]羰基}吡咯烷-2-基]-2-氧代乙酸乙酯(124mg，282μmol)加入THF(1.5ml)和水(1.5ml)中，并加入溶于水中的氢氧化锂(16.9mg，706μmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物在室温下与水、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(方法11)。将含产物的流分减压浓缩，获得21.7mg(理论值的19％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.58)，0.008(2.09)，1.569(0.46)，1.595(0.59)，1.606(0.60)，1.632(0.43)，1.697(0.48)，1.715(1.13)，1.730(1.83)，1.746(1.66)，1.753(1.01)，1.762(1.38)，1.778(0.83)，1.892(0.57)，1.910(1.44)，1.922(1.77)， 1.927(1.91)，1.939(1.34)，1.945(1.40)，2.036(1.22)，2.047(2.10)，2.058(2.01)，2.123 (0.47)，2.140(0.76)，2.161(0.86)，2.172(0.80)，2.193(0.71)，2.269(16.00)，2.467 (0.53)，2.523(1.88)，2.559(1.48)，2.573(1.07)，2.601(0.45)，3.540(0.50)，3.558(1.07)， 3.565(0.78)，3.575(0.71)，3.582(1.28)，3.600(0.60)，3.740(0.62)，3.756(1.21)，3.765 (0.70)，3.773(0.74)，3.781(0.96)，3.797(0.45)，4.153(3.51)，4.170(3.94)，4.559(1.33)， 4.573(1.48)，4.580(1.52)，4.595(1.23)，4.731(5.31)，4.735(5.29)，4.808(1.25)，4.820 (2.25)，4.831(1.09)，5.177(1.33)，5.192(2.83)，5.207(1.25)，7.090(1.34)，7.112(9.45)， 7.118(9.08)，7.125(4.11)，7.139(1.22).
实施例191
(5S)-5-[(1，1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，174μmol)加入二氯甲烷(4.0ml)和DMF(7.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(85.8 mg，226μmol)和N，N-二异丙基乙胺(42μl，240μmol)。搅拌15分钟后，加入1，1- 二氟-5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐(32.5mg，209μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 22.0mg(理论值的30％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.702(1.18)，1.715(1.79)，1.728(1.34)，1.745(0.60)，1.766(1.06)，1.787(1.43)，1.812(1.15)，1.970(0.63)，1.982(0.82)，1.995(0.85)，2.012(0.82)，2.029(0.80)，2.045(0.53)，2.271(12.65)，2.567(1.06)，2.580(1.02)，3.983(0.66)，4.007(1.20)，4.056(1.17)，4.079(0.63)，4.363(0.81)，4.385(0.86)， 4.481(0.52)，4.510(0.93)，4.531(1.39)，4.544(0.53)，4.574(0.46)，4.588(0.69)，4.600 (0.40)，4.753(5.83)，5.753(0.46)，7.107(0.42)，7.128(16.00)，7.149(0.45).
实施例192
(5S)-5-[(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，174μmol)加入DMF(4.0ml)和二氯甲烷(2.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(85.8 mg，226μmol)和N，N-二异丙基乙胺(79μl，450μmol)。搅拌15分钟后，加入3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(22.5mg，209μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得39.3mg(理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.45)，0.008(0.43)，1.183(4.30)，1.191(4.27)，1.201(4.62)，1.208(4.13)，1.688(1.31)，1.700(1.87)，1.715(1.47)，1.728(0.65)，1.890(0.48)，1.902(0.53)，1.913(0.79)，1.925(0.90)，1.935(0.57)，1.974(0.74)， 1.988(0.69)，1.994(0.69)，2.009(0.68)，2.270(14.75)，2.568(1.78)，2.581(0.90)，2.610 (0.61)，2.688(0.48)，2.709(0.62)，2.719(0.54)，2.733(0.45)，3.399(0.56)，3.413(0.56)， 3.423(0.61)，3.437(0.57)，3.454(0.58)，3.469(0.59)，3.478(0.65)，3.493(0.60)，3.696 (0.54)，3.710(0.60)，3.716(0.64)，3.730(0.55)，3.844(0.53)，3.859(0.61)，3.865(0.65)， 3.879(0.56)，3.937(0.60)，3.959(0.95)，3.981(0.54)，4.002(0.61)，4.024(0.99)，4.047 (0.54)，4.258(0.58)，4.278(1.15)，4.299(0.52)，4.387(0.55)，4.408(1.09)，4.429(0.52)， 4.451(0.63)，4.464(1.38)，4.478(1.38)，4.489(0.61)，4.741(6.73)，7.103(0.54)，7.124 (16.00)，7.145(0.55).
实施例193
(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-{[(1RS)-1-氧化-1，3-噻唑烷-3-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-{[(1RS)-1-氧化-1，3-噻唑烷- 3-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2 种异构体)[样品制备：24.8mg溶解于1.5ml乙醇；进样体积：1.5ml；柱： Daicel
IA 5μm，250 x 20mm；洗脱液：乙醇；流速：15ml/min；温度： 60℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出8.0mg异构体1，其首先洗脱出来，和10mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝9.22min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IA 5μm，250x20mm；洗脱液：乙醇；流速：15ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.617(0.54)，1.629(0.55)，1.641(0.49)，1.703(0.50)，1.712(0.48)，1.727(0.47)，1.736(0.52)，2.022(1.00)，2.033(1.04)，2.044(0.82)，2.078(0.73)，2.088(0.68)，2.274(16.00)，2.557(0.73)，2.576(0.73)，2.589(1.02)，2.601(0.86)，2.617(0.53)，2.630(0.43)，3.037(0.51)，3.060(1.07)，3.082(1.14)， 3.093(0.85)，3.100(0.84)，3.117(0.44)，3.125(0.49)，3.755(0.42)，3.770(0.42)，3.778 (0.77)，3.785(0.54)，3.800(0.46)，3.807(0.42)，4.063(0.41)，4.082(0.56)，4.086(0.53)， 4.093(0.44)，4.105(0.47)，4.112(0.48)，4.117(0.44)，4.162(0.48)，4.174(0.85)，4.191 (0.74)，4.198(0.79)，4.284(0.75)，4.317(0.90)，4.418(1.33)，4.449(1.48)，4.608(0.60)， 4.613(0.60)，4.641(0.49)，4.646(0.50)，4.753(7.88)，4.850(0.71)，4.864(1.03)，4.874 (0.71)，4.898(0.46)，4.912(0.61)，4.921(0.44)，5.018(0.94)，5.046(0.85)，7.103(0.85)， 7.128(12.94)，7.150(1.01).
实施例194
(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-{[(1RS)-1-氧化-1，3-噻唑烷-3-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-{[(1RS)-1-氧化-1，3-噻唑烷- 3-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2 种异构体)[样品制备：24.8mg溶解于1.5ml乙醇；进样体积：1.5ml；柱： Daicel
IA 5μm，250 x 20mm；洗脱液：乙醇；流速：15ml/min；温度： 60℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出8.0mg异构体1，其首先洗脱出来，和10mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝11.44min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IA 5μm，250 x 20mm；洗脱液：乙醇；流速：15ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.739(0.77)，1.994(1.34)，2.114(0.42)，2.274(16.00)，2.560(1.09)，2.574(0.86)，2.598(1.53)，2.610(0.98)，2.640(0.61)，2.938 (0.54)，2.972(0.59)，3.132(0.43)，3.160(0.56)，3.181(0.77)，3.209(0.40)，3.273(0.59)， 3.972(1.19)，3.989(1.18)，3.997(1.06)，4.108(0.72)，4.122(0.72)，4.135(0.43)，4.286 (0.52)，4.308(0.71)，4.338(1.47)，4.371(1.58)，4.486(1.01)，4.516(1.12)，4.606(1.00)， 4.611(0.98)，4.644(0.79)，4.756(6.31)，4.985(1.16)，4.994(1.28)，5.010(0.98)，5.019 (1.39)，5.050(0.71)，7.130(14.05).
实施例195
(5S)-5-[(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，174μmol)加入DMF(2.0ml)和N，N-二异丙基乙胺(79 μl，450μmol)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(85.8mg，226μmol)和二氯甲烷(1.0ml)。搅拌15分钟后，加入3-氟-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(24.0mg，191μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2.5 小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得23.9 mg(理论值的38％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝359[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.569(3.12)，1.577(3.06)，1.624(3.10)，1.632(3.04)，1.712(1.77)，1.941(0.71)，2.011(0.74)，2.024(0.68)，2.271(13.50)，2.577 (1.67)，2.620(0.50)，3.933(0.54)，3.951(0.47)，3.980(1.33)，3.998(0.90)，4.028(0.93)， 4.043(0.99)，4.068(0.41)，4.253(0.47)，4.301(0.51)，4.337(0.49)，4.389(0.52)，4.403 (0.55)，4.424(0.65)，4.448(0.83)，4.474(0.70)，4.503(0.81)，4.519(1.19)，4.533(1.19)， 4.748(7.16)，7.126(16.00).
实施例196
(2S)-1-{[(5S)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-基] 羰基}吡咯烷-2-甲醛
首先将草酰氯(20μl，230μmol)加入二氯甲烷(2ml)中并冷却至-78℃。随后，滴加二甲基亚砜(36μl，500μmol)和二氯甲烷(1ml)的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌15分钟。滴加溶于二氯甲烷(2ml)中的(5S)-5-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基] 羰基}-2-(4-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(77.8mg，210 μmol)，并将反应混合物在-78℃下再搅拌60分钟。滴加于吡啶中的三乙胺(150μl， 1.1mmol)，并将混合物在-78℃下再搅拌20分钟。使反应混合物变成室温。使反应混合物与水混合。将有机相移出，并将水相用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱法纯化(SiO2；洗脱液：甲醇/二氯甲烷10/90)。将含产物的流分减压浓缩，获得48.9mg(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.81)，0.008(2.35)，1.013(0.57)，1.091(0.63)，1.235(0.83)，1.645(0.74)，1.657(0.74)，1.670(0.86)，1.691(0.85)，1.705(0.93)，1.724(0.92)，1.735(1.12)，1.748(1.29)，1.760(1.25)，1.771(1.10)，1.782(0.89)， 1.826(0.52)，1.842(0.89)，1.858(1.06)，1.875(1.07)，1.883(1.06)，1.892(1.32)，1.906 (1.40)，1.922(1.29)，1.937(1.22)，1.949(1.42)，1.966(1.33)，1.985(1.17)，1.996(1.25)， 2.011(1.16)，2.020(1.35)，2.037(1.48)，2.049(1.29)，2.064(1.15)，2.078(1.20)，2.086 (1.68)，2.099(1.92)，2.110(1.86)，2.122(0.92)，2.233(0.40)，2.268(16.00)，2.327 (0.42)，2.518(2.56)，2.567(1.27)，2.575(1.43)，2.587(1.83)，2.602(1.80)，2.616(0.59)， 2.628(0.66)，2.669(0.42)，3.184(1.05)，3.211(1.19)，3.239(0.57)，3.248(0.79)，3.266 (1.32)，3.401(0.42)，3.425(0.46)，3.576(0.44)，3.593(0.86)，3.600(0.69)，3.618(1.06)， 3.634(0.49)，3.745(0.60)，3.763(0.86)，3.771(0.74)，3.785(0.64)，4.323(0.62)，4.332 (0.73)，4.338(1.13)，4.344(0.76)，4.354(0.60)，4.359(0.59)，4.709(0.52)，4.740(9.55)， 4.780(0.79)，4.792(0.69)，4.801(0.52)，4.838(1.16)，4.849(1.96)，4.862(0.99)，5.000 (0.52)，5.007(0.50)，5.686(0.85)，5.701(0.80)，5.753(1.65)，5.816(0.77)，5.832(0.74)， 7.090(1.40)，7.097(1.38)，7.112(9.05)，7.118(13.08)，7.139(1.38)，9.344(3.27)，9.349(3.19).
实施例197
(5S)-5-[(1RS，5SR)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
在室温下，首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(68.0mg，220μmol)加入THF(3.7ml)中。随后，加入HATU(109mg，286μmol)，(1RS，5SR)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(31.6mg，264 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，660μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得63.0mg(理论值的77％)非对映异构体混合物(2种异构体)。
通过手性制备型HPLC分离所述非对映异构体混合物(2种异构体)[样品制备：63mg溶解于2ml乙腈；进样体积：0.25ml；柱：Daicel
IF 5μm，250 x20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇20∶80；流速：20ml/min；温度：30℃；UV检测： 220nm]。分离后，分离出15.3mg异构体1，其首先洗脱出来，和17.2mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝2.91min，d.e.＞99％[柱：Daicel
IB，50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.50)，-0.008(13.97)，0.008(12.20)，0.146(1.59)，0.643(2.92)，0.903(2.39)，1.755(2.56)，1.860(1.94)，1.955(2.03)，2.044(2.30)，2.327(3.18)，2.366(2.65)，2.523(9.72)，2.600(3.54)，2.665(2.30)，2.670(3.09)， 2.674(2.56)，2.710(2.39)，3.148(2.56)，3.177(2.56)，3.506(2.39)，3.610(1.59)，3.679 (1.50)，3.936(1.33)，4.743(1.50)，4.877(16.00)，4.885(8.66)，4.934(2.39)，4.950 (2.74)，4.959(2.21)，7.504(6.63)，7.524(8.49)，7.687(3.71)，7.693(5.04)，7.708(2.74)， 7.714(3.89)，8.296(5.04)，8.302(6.72).
实施例198
(5S)-5-[(1SR，5RS)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5S)-5-[(1RS，5SR)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]- 2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：63mg溶解于2ml乙腈；进样体积：0.25ml；柱：Daicel
IF 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇20∶80；流速： 20ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出15.3mg异构体1，其首先洗脱出来，和17.2mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝4.28min，d.e.＝98％[柱：Daicel
IB，50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.15分钟；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.33)，-0.008(16.00)，0.008(9.33)，0.146(1.24)，0.562(0.89)，0.619(2.22)，0.625(2.49)，0.632(4.00)，0.638(3.91)，0.645(2.58)，0.651(2.13)，0.728(0.80)，0.796(1.69)，0.811(3.38)，0.818(2.22)，0.834(3.38)， 0.847(1.60)，1.578(2.04)，1.756(3.91)，1.791(2.93)，1.854(1.42)，1.862(1.51)，1.876 (2.13)，1.885(2.76)，1.894(2.31)，1.908(2.22)，1.915(2.13)，2.028(3.11)，2.038(3.02)， 2.048(3.38)，2.086(1.69)，2.163(2.58)，2.322(1.69)，2.327(2.22)，2.332(1.69)，2.366 (2.04)，2.518(12.36)，2.523(11.82)，2.566(4.18)，2.580(3.29)，2.600(4.09)，2.612 (2.76)，2.641(1.60)，2.665(1.87)，2.669(2.31)，2.674(1.69)，2.709(2.13)，2.934(1.51)， 2.955(3.38)，2.964(2.04)，2.977(1.78)，2.986(3.56)，3.008(1.42)，3.541(1.24)，3.702 (4.09)，3.711(4.80)，3.717(4.18)，3.726(4.71)，3.732(5.24)，3.757(1.87)，3.764(1.69)， 3.802(0.98)，4.653(1.07)，4.850(1.33)，4.882(7.20)，4.890(14.22)，4.896(13.07)， 4.936(1.07)，5.087(3.38)，5.094(4.09)，5.102(3.73)，5.110(3.20)，7.505(7.20)，7.525 (8.98)，7.690(5.96)，7.697(5.87)，7.711(4.98)，7.717(4.80)，8.300(6.76)，8.306(6.49).
实施例199
(5S)-5-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(112mg，327μmol)加入THF(5.0ml)中。随后，加入HATU(161mg，425μmol)和N，N-二异丙基乙胺(570μl，3.3mmol)。搅拌10 分钟后，加入2-(3-氮杂双环[2.1.1]己烷)三氟乙酸(77.4mg，393μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌60分钟。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/ 含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得24.2mg(理论值的18％) 标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝408[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.67)，0.008(3.09)，1.223(0.73)，1.241(0.84)，1.249(1.36)，1.267(1.47)，1.304(1.61)，1.321(1.54)，1.330(1.47)，1.355(3.02)，1.369(4.75)，1.383(2.69)，1.410(1.26)，1.647(0.82)，1.744(1.96)，1.758(1.82)， 1.815(0.96)，1.856(1.05)，1.931(1.87)，2.036(3.56)，2.072(0.98)，2.327(0.98)，2.366 (0.98)，2.558(3.13)，2.571(2.48)，2.593(2.60)，2.605(3.58)，2.618(2.08)，2.635(0.84)， 2.647(1.24)，2.669(1.26)，2.710(1.15)，2.861(1.59)，2.869(1.57)，2.877(1.64)，2.932 (1.01)，2.949(1.05)，3.228(1.66)，3.252(2.90)，3.514(1.43)，3.534(1.87)，3.634(1.78)， 3.654(1.26)，4.555(1.47)，4.573(1.50)，4.636(1.03)，4.651(1.47)，4.663(1.10)，4.676 (2.08)，4.693(2.01)，4.896(1.50)，4.904(1.78)，4.911(1.80)，4.919(1.47)，4.966(0.73)， 5.001(7.72)，5.018(5.08)，5.059(0.70)，7.913(16.00)，8.645(5.01).
实施例200
(5S)-5-[(1RS，5SR)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(251mg，733μmol)加入THF(12ml)中。随后，加入HATU(362mg，953μmol)、(1R，5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(105mg， 880μmol)和N，N-二异丙基乙胺(380μl，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HATU(279mg，733μmol)，(1RS，5SR)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐 (88mg，733μmol)和N，N-二异丙基乙胺(127μl，1.7mmol)，并将混合物再搅拌20 小时。将反应混合物减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得54.0mg(理论值的18％)非对映异构体混合物(2种异构体)。
通过手性制备型HPLC分离所述非对映异构体混合物(2种异构体)[样品制备：54mg溶解于20ml甲醇；进样体积：1ml；柱：Daicel
IE 5μm，250x 20mm；洗脱液：二氧化碳/甲醇 80∶20；流速：80ml/min；温度：40℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出20.2mg异构体1，其首先洗脱出来，和21.3mg 异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝5.41min，d.e.＞99.5％[柱：Daicel
IE，50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/甲醇 80∶20；流速：3ml/min；UV检测：210nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝408[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.66)，-0.008(5.58)，0.008(5.50)，0.146(0.59)，0.630(1.98)，0.637(1.98)，0.644(2.57)，0.650(2.13)，0.657(1.32)，0.663(1.17)，0.691(0.81)，0.711(0.81)，0.870(0.81)，0.884(1.61)，0.906(1.69)，0.920(0.73)， 1.567(0.66)，1.651(0.95)，1.773(2.13)，1.839(0.73)，1.862(1.54)，1.871(0.95)，1.885 (0.88)，1.894(0.81)，1.958(1.47)，1.976(1.32)，2.029(1.17)，2.062(1.83)，2.154(1.10)， 2.323(1.03)，2.327(1.39)，2.332(1.10)，2.366(1.03)，2.523(5.43)，2.567(2.06)，2.578 (1.83)，2.593(1.98)，2.610(2.79)，2.651(1.03)，2.665(1.47)，2.670(1.76)，2.674(1.25)， 2.710(1.17)，3.132(1.32)，3.152(1.76)，3.162(1.69)，3.172(0.95)，3.183(1.98)，3.203 (0.81)，3.491(1.10)，3.497(1.25)，3.506(1.91)，3.521(1.25)，3.584(1.03)，3.593(1.10)， 3.609(1.25)，3.619(1.32)，3.624(1.10)，3.641(0.95)，3.649(0.81)，3.677(0.73)，3.687 (1.25)，3.693(1.17)，3.703(0.73)，3.920(0.51)，3.943(0.88)，3.970(0.51)，4.761(1.17)， 4.769(0.81)，4.951(1.69)，4.959(2.06)，4.965(2.20)，4.974(1.76)，5.004(9.69)，7.908 (10.94)，7.912(16.00)，8.642(3.82).
实施例201
(5S)-5-[(1SR，5RS)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5S)-5-[(1RS，5SR)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]- 2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：54mg溶解于20ml甲醇；进样体积：1ml；柱：Daicel
IE 5μm，250 x 20mm；洗脱液：二氧化碳/甲醇 80∶20；流速：80ml/min；温度：40℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出20.2mg异构体1，其首先洗脱出来，和21.3mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝6.82min，d.e.＞99.5％[柱：Daicel
IE，50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/甲醇 80∶20；流速：3ml/min；UV检测：210nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝408[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.51)，-0.008(4.45)，0.008(4.11)，0.146(0.51)，0.559(0.56)，0.625(1.18)，0.630(1.41)，0.638(2.42)，0.644(2.42)，0.651(1.63)，0.657(1.30)，0.731(0.45)，0.751(0.51)，0.803(0.96)，0.816(2.03)，0.838(2.03)， 0.852(0.96)，1.579(1.18)，1.745(1.35)，1.759(2.37)，1.773(2.42)，1.794(2.03)，1.865 (0.90)，1.879(1.01)，1.889(1.69)，1.896(1.35)，1.911(1.30)，1.918(1.18)，1.992(0.90)， 2.031(1.80)，2.039(1.58)，2.047(1.58)，2.059(1.75)，2.185(1.52)，2.220(0.90)，2.327 (1.13)，2.332(0.85)，2.366(0.79)，2.523(4.39)，2.563(2.37)，2.576(2.03)，2.590(1.80)， 2.609(2.42)，2.622(1.63)，2.650(0.96)，2.665(1.35)，2.670(1.41)，2.674(1.01)，2.710 (0.90)，2.938(0.90)，2.960(2.08)，2.970(1.24)，2.982(1.01)，2.992(2.14)，3.014(0.85)， 3.241(0.51)，3.548(0.73)，3.554(0.73)，3.709(2.42)，3.718(2.93)，3.725(2.54)，3.733 (2.76)，3.740(3.21)，3.764(1.13)，3.808(0.51)，4.675(0.68)，4.975(0.90)，5.015(7.21)， 5.026(6.42)，5.067(0.90)，5.105(2.03)，5.112(2.48)，5.120(2.31)，5.128(1.97)，7.912 (15.94)，7.915(16.00)，8.646(5.41).
实施例202
(5S)-5-[(1RS，5SR)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(3-氯-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
在室温下，首先将(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(533mg，1.64mmol)加入THF(1.5ml)中。随后，加入HATU(809mg，2.13mmol)、(1RS，5SR)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(235mg，1.96mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(860μl，4.9mmol)。再次加入HATU(622mg，1.64mmol)， (1RS，5SR)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(196mg，1.63mmol)和N，N-二异丙基乙胺 (287μl，1.6mmol)，并将混合物再搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含 0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得112mg(理论值的18％)非对映异构体混合物(2种异构体)。
通过手性制备型HPLC分离所述非对映异构体混合物(2种异构体)[样品制备：112mg溶解于2ml乙醇；进样体积：0.35ml；柱：Daicel
AY-H 5μm， 250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 40∶60；流速：15ml/min；温度：40℃；UV 检测：220nm]。分离后，分离出42.1mg异构体1，其首先洗脱出来，和63.6 mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝7.43min，d.e.＝99％[柱：Daicel
AY-H 5μm，250x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm]. LC-MS(方法3)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.75)，-0.008(6.67)，0.008(5.91)，0.146(0.75)，0.626(1.68)，0.633(2.55)，0.639(2.55)，0.646(3.07)，0.652(3.01)，0.659(1.86)，0.665(1.62)，0.676(0.75)，0.693(1.22)，0.713(1.22)，0.727(0.52)，0.870(1.16)， 0.885(2.26)，0.892(1.51)，0.906(2.38)，0.920(0.99)，1.548(0.81)，1.569(0.99)，1.583 (0.87)，1.657(1.45)，1.692(1.51)，1.711(1.39)，1.756(3.19)，1.770(2.84)，1.791(2.09)， 1.830(0.99)，1.840(1.04)，1.851(1.16)，1.861(2.26)，1.871(1.51)，1.882(1.45)，1.893 (1.33)，1.946(1.68)，1.955(2.09)，1.988(1.51)，2.008(1.91)，2.025(1.51)，2.051(2.55)， 2.059(2.43)，2.085(1.22)，2.131(1.57)，2.139(1.39)，2.148(1.62)，2.159(1.57)，2.168 (1.45)，2.328(1.04)，2.366(0.87)，2.523(4.52)，2.564(2.61)，2.575(2.38)，2.591(2.67)， 2.606(4.00)，2.619(2.09)，2.635(0.99)，2.648(1.51)，2.665(1.16)，2.670(1.28)，2.710 (0.93)，3.106(0.46)，3.131(2.09)，3.151(2.96)，3.161(1.91)，3.172(1.39)，3.182(2.67)， 3.202(1.28)，3.483(1.57)，3.489(1.74)，3.499(2.72)，3.504(2.67)，3.514(1.74)，3.519 (1.45)，3.582(1.33)，3.591(1.45)，3.607(1.74)，3.616(1.86)，3.622(1.57)，3.638(1.28)， 3.648(1.16)，3.664(0.81)，3.670(0.93)，3.680(1.74)，3.686(1.62)，3.696(0.93)，3.918(0.70)，3.944(1.28)，3.967(0.64)，4.736(1.16)，4.751(1.68)，4.760(1.16)，4.817(16.00)，4.825(9.39)，4.942(2.43)，4.950(2.84)，4.957(3.01)，4.966(2.32)，7.228(2.03)，7.234(2.20)，7.243(2.67)，7.248(3.01)，7.255(2.84)，7.260(2.61)，7.372(5.62)， 7.395(7.59)，7.417(4.35)，7.435(3.71)，7.453(3.71).
实施例203
(5S)-5-[(1SR，5RS)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-(3-氯-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5S)-5-[(1SR，5RS)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]- 2-(3-氯-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：112mg溶解于2ml乙醇；进样体积：0.35ml；柱： Daicel
AY-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 40∶60；流速： 15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出42.1mg异构体1，其首先洗脱出来，和63.6mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝10.06min，d.e.＝99％[柱：Daicel
AY-H 5μm，250x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm]. LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.82)，0.008(3.02)，0.564(0.72)，0.577(0.47)，0.619(1.70)，0.625(1.95)，0.632(3.12)，0.638(3.02)，0.645(2.02)，0.651(1.67)，0.729(0.60)，0.750(0.60)，0.798(1.29)，0.813(2.58)，0.820(1.70)，0.826(1.61)， 0.834(2.55)，0.848(1.13)，1.554(1.32)，1.567(1.48)，1.575(1.42)，1.590(1.51)，1.726 (1.32)，1.741(2.27)，1.755(3.06)，1.770(2.93)，1.776(2.83)，1.791(2.30)，1.806(0.94)， 1.855(1.07)，1.862(1.20)，1.877(1.45)，1.886(2.14)，1.894(1.83)，1.909(1.83)，1.915 (1.73)，1.973(0.57)，1.994(1.10)，2.007(1.39)，2.018(2.30)，2.026(2.30)，2.032(2.30)， 2.041(2.39)，2.053(2.61)，2.061(2.39)，2.084(1.39)，2.099(1.01)，2.161(2.08)，2.195 (1.20)，2.328(0.60)，2.366(0.54)，2.524(3.59)，2.559(2.80)，2.572(2.46)，2.586(2.14)， 2.597(2.14)，2.606(2.93)，2.619(1.98)，2.638(0.88)，2.647(1.07)，2.661(0.82)，2.670 (0.69)，2.710(0.50)，2.935(1.23)，2.957(2.65)，2.966(1.57)，2.979(1.45)，2.989(2.77)， 3.010(1.13)，3.243(0.76)，3.528(0.47)，3.534(0.50)，3.544(0.88)，3.549(0.85)，3.559 (0.47)，3.705(2.93)，3.714(3.46)，3.721(3.31)，3.733(3.69)，3.758(1.42)，3.765(1.23)， 3.778(0.44)，3.805(0.66)，4.649(0.69)，4.658(0.79)，4.664(0.82)，4.674(0.60)，4.821(4.98)，4.833(16.00)，5.093(2.68)，5.100(3.18)，5.108(2.87)，5.115(2.46)，7.226(2.02)，7.232(2.11)，7.238(2.20)，7.244(2.52)，7.248(2.83)，7.253(2.68)，7.260(2.52)， 7.265(2.14)，7.372(4.63)，7.396(6.17)，7.417(3.62)，7.437(3.94)，7.442(3.75)，7.455 (3.87)，7.460(3.53).
实施例204
(5S)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(195mg，643μmol)加入THF(6.0ml)中。随后，加入HBTU(317mg，836μmol)和N，N-二异丙基乙胺(560μl，3.2mmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(64μl，770μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗脱液：含0.1％甲酸的乙腈梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得68.5mg(理论值的30％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.95)，-0.008(8.77)，0.008(8.91)，0.146(1.02)，1.288(0.66)，1.732(1.97)，1.743(1.83)，1.768(4.16)，1.783(8.84)，1.800(12.20)，1.817(9.42)，1.832(3.00)，1.893(1.17)，1.905(2.63)，1.922(7.96)，1.938(10.08)，1.955(6.06)，1.973(1.75)，1.988(1.61)，2.014(2.05)，2.024(3.14)，2.047(2.56)，2.056(1.97)，2.062(1.97)，2.072(2.41)，2.085(3.43)，2.091(2.19)，2.099(1.97)， 2.327(1.39)，2.366(1.39)，2.523(5.11)，2.613(1.32)，2.627(1.46)，2.638(1.17)，2.655 (3.58)，2.670(4.75)，2.680(3.58)，2.695(3.00)，2.704(3.00)，2.716(5.11)，2.728(2.92)， 2.746(1.24)，2.758(1.83)，2.771(0.88)，3.238(1.39)，3.256(3.21)，3.268(3.51)，3.285 (6.94)，3.344(7.67)，3.356(3.21)，3.361(3.87)，3.374(3.73)，3.391(1.90)，3.457(1.83)， 3.474(3.80)，3.482(2.85)，3.491(2.34)，3.499(4.89)，3.516(2.19)，3.611(2.26)，3.627 (4.53)，3.635(2.34)，3.644(2.70)，3.652(3.65)，3.669(1.61)，4.791(4.09)，4.800(4.68)， 4.806(5.33)，4.815(3.95)，5.754(1.61)，6.747(8.77)，6.783(9.94)，7.121(7.67)，7.144 (16.00)，7.166(8.62)，7.330(11.69)，7.367(10.37)，7.519(8.18)，7.533(9.28)，7.541 (8.99)，7.555(7.67).
实施例205
(5S)-5-[(1RS，5SR)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(52.0mg，144μmol)加入THF(130 μl)中。随后，加入HATU(71.3mg，188μmol)、N，N-二异丙基乙胺(76μl，430 μmol)和(1RS，5SR)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(20.7mg，173μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得35.0mg(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝426[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.74)，-0.008(16.00)，0.008(14.61)，0.146(1.74)，0.562(0.63)，0.640(2.99)，0.728(0.49)，0.805(0.90)，0.820(1.88)，0.842(1.88)，0.856(0.83)，0.907(0.56)，1.595(1.25)，1.773(3.20)，1.795(2.43)，1.861(1.11)， 1.889(1.67)，1.912(1.25)，1.991(1.32)，2.071(2.02)，2.192(1.67)，2.327(2.23)，2.366 (2.16)，2.523(7.51)，2.563(2.92)，2.578(2.37)，2.592(2.09)，2.625(2.92)，2.670(3.27)， 2.710(2.16)，2.942(0.90)，2.965(1.81)，2.974(1.04)，2.996(2.09)，3.016(0.83)，3.151 (0.56)，3.512(0.63)，3.556(0.63)，3.715(2.23)，3.740(2.99)，3.765(1.04)，3.814(0.49)， 4.682(0.63)，4.777(0.42)，4.977(0.63)，5.076(9.25)，5.122(2.23)，5.129(2.30)，5.138 (2.16)，7.549(2.50)，7.562(4.52)，7.575(2.71)，8.562(4.94)，8.574(5.08).
实施例206
(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，纯度25％，77.1μmol)加入THF(800μl)中。随后，加入(3S)-3-氟吡咯烷(8.24mg，92.5μmol)、HATU(38.1mg，100μmol) 和三乙胺(54μl，390μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 15.8mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.69)，0.146(0.74)，0.950(0.66)，1.007(0.42)，1.732(3.05)，1.874(0.54)，1.914(0.71)，1.998(2.72)，2.026(1.96)，2.090(2.37)，2.106(2.49)，2.137(1.90)，2.268(1.44)，2.327(1.00)，2.366(0.80)，2.565(3.31)， 2.605(4.05)，2.648(1.58)，2.665(1.37)，2.710(0.88)，3.273(1.54)，3.302(2.23)，3.320 (2.42)，3.368(3.38)，3.396(3.86)，3.406(3.83)，3.468(4.74)，3.494(5.02)，3.523(5.54)， 3.546(4.81)，3.572(4.14)，3.599(4.61)，3.636(4.12)，3.654(3.67)，3.679(3.24)，3.705 (2.27)，3.725(2.15)，3.745(3.12)，3.775(2.34)，3.786(2.18)，3.857(2.61)，3.918(0.97)， 3.943(1.47)，4.008(0.83)，4.039(0.69)，4.688(0.97)，4.698(1.25)，4.704(1.28)，4.713 (1.00)，4.746(1.23)，4.761(1.63)，4.769(1.26)，4.818(0.85)，4.831(1.23)，4.870(1.11)， 4.955(16.00)，5.261(1.33)，5.350(0.68)，5.392(1.59)，5.481(0.69)，5.515(0.81)，6.807 (4.02)，6.944(7.57)，7.081(3.72)，7.682(5.61)，7.702(7.55)，7.819(4.74)，7.839(3.67)， 8.563(6.89).
实施例207
(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，纯度25％，77.1μmol)加入THF(800μl)中。随后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷(9.91mg，92.5μmol)、HATU(38.1mg，100 μmol)和三乙胺(54μl，390μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得16.4mg(理论值的49％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.154(1.88)，-0.013(16.00)，0.141(1.83)，0.941(0.39)，1.657(0.55)，1.729(0.61)，1.769(0.33)，1.952(0.39)，1.966(0.55)，2.013(0.66)，2.032(0.50)，2.055(0.55)，2.067(0.50)，2.076(0.50)，2.089(0.44)，2.125(0.33)， 2.322(2.33)，2.327(1.77)，2.361(2.05)，2.518(5.92)，2.561(1.38)，2.572(0.94)，2.585 (0.89)，2.598(1.33)，2.660(1.83)，2.664(2.44)，2.705(1.94)，3.347(0.39)，3.448(0.33)， 3.486(0.39)，3.530(0.50)，3.612(0.33)，3.665(0.39)，3.681(0.55)，3.698(0.66)，3.723 (0.55)，3.750(0.44)，3.763(0.39)，3.921(0.39)，3.966(0.33)，3.983(0.39)，4.170(0.39)， 4.789(0.89)，4.801(1.27)，4.952(5.04)，5.242(0.39)，5.250(0.39)，5.282(0.33)，5.327 (0.44)，5.344(0.39)，5.359(0.33)，5.386(0.44)，5.395(0.50)，5.412(0.39)，5.425(0.33)， 5.453(0.39)，5.491(0.39)，6.802(0.94)，6.939(2.05)，7.076(1.00)，7.676(1.38)，7.697 (1.88)，7.812(1.27)，7.833(1.00)，8.556(2.10).
实施例208
(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，纯度25％，77.1μmol)加入THF(800μl)中。随后，加入3，3-二氟吡咯烷(9.91mg，92.5μmol)、HATU(38.1mg，100μmol) 和三乙胺(54μl，390μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 24.3mg(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.38)，0.146(1.30)，1.041(1.65)，1.673(1.23)，1.731(1.69)，2.002(1.76)，2.012(1.88)，2.047(1.38)，2.327(1.50)，2.366(1.73)，2.381(1.04)，2.410(1.27)，2.431(1.11)，2.563(3.80)，2.573(3.95)，2.588(3.80)， 2.605(3.84)，2.648(1.30)，2.670(2.00)，2.710(1.92)，2.884(1.00)，3.533(1.38)，3.541 (1.61)，3.550(2.19)，3.560(2.42)，3.580(1.19)，3.636(0.50)，3.668(1.46)，3.703(1.69)， 3.747(0.88)，3.782(2.30)，3.811(2.57)，3.829(0.81)，3.891(0.77)，3.909(1.61)，3.935 (1.15)，3.953(0.50)，3.993(0.96)，4.021(0.77)，4.037(0.92)，4.065(0.61)，4.148(0.58)， 4.179(0.92)，4.206(0.92)，4.759(1.27)，4.774(1.88)，4.784(1.38)，4.831(1.27)，4.846 (1.76)，4.856(1.27)，4.957(16.00)，6.806(3.72)，6.943(7.10)，7.081(3.41)，7.682 (4.87)，7.702(6.71)，7.820(3.84)，7.840(2.95)，8.157(0.81)，8.563(5.14).
实施例209
(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，纯度25％，77.1μmol)加入THF(800μl)中。随后，加入3-氟氮杂环丁烷(6.95mg，92.5μmol)、HATU(38.1mg，100μmol) 和三乙胺(54μl，390μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水混合并减压浓缩。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 23.2mg(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝382[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.89)，-0.031(0.40)，-0.026(0.55)，-0.024(0.65)，-0.020(0.84)，-0.018(1.09)，-0.015(1.39)，-0.008(16.00)，-0.007(12.42)， 0.008(15.60)，0.015(1.74)，0.018(0.94)，0.021(0.70)，0.026(0.45)，0.028(0.40)，0.033 (0.35)，0.146(1.94)，0.990(0.55)，1.701(1.19)，1.709(1.24)，1.939(0.60)，1.949(0.75)， 1.965(0.80)，1.975(0.80)，2.008(0.70)，2.323(1.64)，2.327(2.43)，2.332(1.84)，2.366 (1.79)，2.445(0.45)，2.464(0.70)，2.523(5.42)，2.526(4.02)，2.558(2.09)，2.562(1.94)， 2.566(1.44)，2.569(1.19)，2.572(1.19)，2.579(1.84)，2.594(2.34)，2.606(1.29)，2.622 (0.75)，2.636(0.80)，2.649(0.45)，2.665(1.79)，2.670(2.34)，2.674(1.84)，2.709(1.74)， 3.930(0.55)，3.963(0.60)，3.994(0.50)，4.023(0.40)，4.173(0.40)，4.216(0.35)，4.225 (0.50)，4.238(0.50)，4.255(0.50)，4.273(0.65)，4.296(0.55)，4.326(0.45)，4.367(0.45)， 4.393(0.35)，4.432(0.40)，4.459(0.45)，4.504(0.40)，4.521(0.35)，4.548(1.44)，4.561 (2.14)，4.573(1.49)，4.688(0.35)，4.715(0.35)，4.958(5.47)，5.351(0.35)，5.407(0.40)， 5.496(0.40)，6.805(1.64)，6.942(3.03)，7.080(1.59)，7.680(1.84)，7.700(2.48)，7.823(1.74)，7.842(1.34)，8.568(2.68).
实施例210
(5S)-2-(4-溴苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-(4-溴苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(134mg，纯度47％，179μmol)加入THF(2.6ml)中。随后，加入 HBTU(88.1mg，232μmol)和N，N-二异丙基乙胺(250μl，1.4mmol)。搅拌5分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(30.8mg，214μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/ 含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得54.3mg(理论值的69％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.174(0.60)，1.664(1.05)，1.725(1.31)，1.925(0.44)，1.959(1.00)，1.988(1.71)，2.004(1.29)，2.029(0.82)，2.038(0.89)，2.046(0.97)，2.054(0.92)，2.063(0.77)，2.073(0.69)，2.081(0.76)，2.089(0.65)，2.328(0.44)， 2.558(2.09)，2.569(1.44)，2.583(1.90)，2.596(2.49)，2.608(1.43)，2.628(0.55)，2.639 (0.85)，2.669(0.53)，3.452(0.51)，3.486(0.85)，3.507(0.62)，3.524(0.76)，3.533(1.02)， 3.542(0.96)，3.566(0.44)，3.575(0.63)，3.586(0.41)，3.612(0.67)，3.626(0.77)，3.645 (0.46)，3.659(0.54)，3.668(0.75)，3.682(1.08)，3.701(1.39)，3.715(0.85)，3.724(0.88)， 3.733(0.89)，3.753(0.84)，3.764(0.80)，3.786(0.45)，3.799(0.43)，3.863(0.66)，3.905 (0.49)，3.925(0.65)，3.939(0.74)，3.953(0.43)，3.974(0.70)，3.988(0.71)，4.003(0.56)， 4.020(0.50)，4.127(0.45)，4.142(0.52)，4.156(0.50)，4.169(0.84)，4.183(0.56)，4.196 (0.49)，4.211(0.46)，4.789(16.00)，5.254(0.70)，5.264(0.73)，5.275(0.83)，5.285 (0.70)，5.296(0.53)，5.310(0.50)，5.327(0.60)，5.336(0.57)，5.349(0.66)，5.364(0.57)， 5.377(0.74)，5.387(0.87)，5.398(0.73)，5.406(0.76)，5.416(0.71)，5.428(0.49)，5.439 (0.50)，5.448(0.55)，5.472(0.61)，5.479(0.63)，5.492(0.48)，7.173(4.16)，7.180(4.90)， 7.194(5.08)，7.201(5.37)，7.527(7.08)，7.545(5.88)，7.548(5.94).
实施例211
(5S)-2-(3-溴苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-(3-溴苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(128mg，纯度59％，215μmol)加入THF(3.1ml)中。随后，加入 HBTU(106mg，279μmol)和N，N-二异丙基乙胺(300μl，1.7mmol)。搅拌5分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(37.0mg，258μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得23.2mg(理论值的 24％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.670(1.28)，1.695(0.91)，1.730(1.61)，1.928(0.54)，1.962(1.20)，2.011(1.55)，2.019(1.18)，2.036(0.94)，2.046(1.09)，2.054(1.18)，2.062(1.15)，2.073(1.00)，2.081(0.85)，2.089(0.96)，2.096(0.81)，2.327(0.54)， 2.560(1.83)，2.571(2.22)，2.582(1.65)，2.596(2.31)，2.608(3.03)，2.620(1.72)，2.638 (0.65)，2.650(1.00)，2.665(0.85)，3.455(0.57)，3.489(1.00)，3.510(0.74)，3.517(0.80)， 3.526(0.87)，3.537(1.22)，3.545(1.15)，3.580(0.80)，3.616(0.78)，3.630(0.91)，3.649 (0.54)，3.671(0.89)，3.685(1.24)，3.704(1.54)，3.718(0.98)，3.726(1.29)，3.740(0.89)， 3.757(1.05)，3.769(1.07)，3.791(0.50)，3.803(0.52)，3.870(0.80)，3.925(0.81)，3.939 (0.85)，3.954(0.50)，3.975(0.85)，3.989(0.81)，4.004(0.52)，4.017(0.46)，4.133(0.54)， 4.148(0.59)，4.161(0.57)，4.175(0.96)，4.189(0.65)，4.201(0.57)，4.217(0.52)，4.795 (2.35)，4.807(3.61)，4.823(16.00)，4.868(0.41)，5.255(0.83)，5.266(0.87)，5.276 (0.98)，5.286(0.81)，5.299(0.61)，5.329(0.70)，5.339(0.70)，5.351(0.78)，5.366(0.68)， 5.377(0.91)，5.389(1.05)，5.400(0.83)，5.408(0.89)，5.417(0.83)，5.429(0.59)，5.442 (0.59)，5.459(0.74)，5.472(0.72)，5.481(0.74)，5.495(0.57)，7.221(1.92)，7.237(3.02)， 7.288(2.18)，7.292(2.61)，7.308(3.75)，7.311(4.42)，7.327(1.78)，7.331(2.05)，7.435(5.42)，7.476(3.16)，7.495(2.57).
实施例212
(5S)-2-(4-溴苄基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-(4-溴苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(134mg，纯度47％，179μmol)加入THF(2.6ml)中。随后，加入 HBTU(88.1mg，232μmol)和N，N-二异丙基乙胺(250μl，1.4mmol)。搅拌5分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(26.9mg，214μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得51.7mg(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.20)，-0.008(9.55)，0.008(10.75)，0.146(1.20)，0.940(0.85)，0.956(0.80)，1.728(4.00)，1.913(0.90)，2.027(1.60)，2.085(2.35)，2.133(1.70)，2.267(1.45)，2.327(1.60)，2.366(0.85)，2.558(3.25)，2.573(2.10)， 2.600(3.30)，2.642(1.30)，2.670(1.75)，2.709(0.90)，3.268(0.95)，3.287(2.35)，3.344 (1.60)，3.367(1.10)，3.392(1.15)，3.464(0.90)，3.491(1.10)，3.606(0.70)，3.633(3.60)， 3.651(2.55)，3.657(2.65)，3.675(1.95)，3.700(1.40)，3.722(1.45)，3.742(2.65)，3.765 (2.00)，3.786(1.55)，3.855(3.20)，4.674(1.50)，4.684(1.85)，4.690(1.95)，4.699(1.55)， 4.731(1.90)，4.746(3.25)，4.756(1.90)，4.785(16.00)，4.830(0.70)，5.258(1.70)，5.389 (2.05)，5.510(1.10)，7.175(6.10)，7.181(8.15)，7.196(8.05)，7.202(8.55)，7.520(1.90)， 7.526(13.45)，7.547(12.20).
实施例213
(5S)-2-(3-溴苄基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-(3-溴苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(128mg，纯度59％，215μmol)加入THF(3.1ml)中。随后，加入 HBTU(106mg，279μmol)和N，N-二异丙基乙胺(300μl，1.7mmol)。搅拌5分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(32.4mg，258μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得55.5mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62)，0.146(0.65)，1.719(3.49)，1.732(4.21)，1.871(0.78)，1.881(0.75)，1.906(1.01)，1.995(1.21)，2.008(1.21)，2.021(1.76)，2.064(1.67)，2.089(2.48)，2.101(2.74)，2.126(1.76)，2.138(2.02)，2.220(1.08)， 2.242(1.08)，2.269(1.47)，2.327(0.95)，2.366(0.69)，2.561(2.45)，2.570(2.78)，2.587 (2.12)，2.613(3.46)，2.654(1.34)，2.669(1.50)，2.710(0.82)，3.273(0.85)，3.347(1.21)， 3.369(1.14)，3.397(1.18)，3.405(1.14)，3.458(0.85)，3.466(0.88)，3.494(1.14)，3.503 (1.08)，3.613(0.69)，3.638(3.89)，3.655(2.61)，3.663(2.81)，3.680(2.06)，3.704(1.50)， 3.722(1.60)，3.742(3.23)，3.770(2.06)，3.785(2.06)，3.856(3.33)，4.691(1.53)，4.700 (1.86)，4.706(1.99)，4.715(1.57)，4.747(1.96)，4.756(2.25)，4.762(2.58)，4.772(1.99)， 4.819(16.00)，4.866(0.88)，5.260(1.63)，5.390(2.22)，5.512(1.21)，7.222(2.94)，7.241 (4.70)，7.291(4.70)，7.311(7.93)，7.330(3.69)，7.436(7.09)，7.475(4.34)，7.495(3.56).
实施例214
(5S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(85.0mg，223μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(110mg，290μmol)和N，N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。搅拌5分钟后，加入 (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(33.6mg，267μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过周末。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得49.1mg(理论值的50％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.07)，-0.008(15.92)，0.008(15.04)，0.146(1.91)，1.722(6.61)，1.861(1.35)，1.895(1.67)，2.021(2.87)，2.087(3.82)，2.135(2.63)，2.265(2.31)，2.327(3.26)，2.366(2.55)，2.524(9.47)，2.569(3.42)，2.597(5.17)， 2.639(1.99)，2.670(3.34)，2.710(2.47)，3.364(1.67)，3.391(1.83)，3.462(1.27)，3.488 (1.83)，3.604(1.19)，3.630(6.05)，3.655(4.38)，3.673(3.18)，3.693(2.31)，3.718(2.55)， 3.740(4.38)，3.764(3.42)，3.782(2.79)，3.851(5.25)，4.669(2.55)，4.678(3.34)，4.684 (3.50)，4.693(2.71)，4.726(3.18)，4.735(3.58)，4.741(4.22)，4.750(3.18)，4.772(3.90)， 4.811(16.00)，4.837(10.27)，4.877(2.71)，5.257(2.63)，5.388(3.42)，5.509(1.83)， 7.188(3.98)，7.204(7.08)，7.208(8.68)，7.224(4.06)，7.229(4.70)，7.403(8.36)，7.408 (8.60)，7.428(7.24)，7.543(7.56)，7.547(7.16)，7.567(7.72)，7.572(7.24)，8.559(0.64).
实施例215
(5S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(85.0mg，223μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(110mg，290μmol)和N，N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。搅拌5分钟后，加入 (3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(38.4mg，267μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过周末。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得50.6mg(理论值的 49％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.54min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.70)，-0.008(5.71)，0.008(5.79)，0.146(0.63)，1.636(2.03)，1.661(2.64)，1.670(2.35)，1.685(1.84)，1.699(2.42)，1.711(2.93)，1.720(3.34)，1.734(2.81)，1.911(1.09)，1.953(2.49)，1.962(2.18)，1.978(1.62)， 1.998(3.20)，2.022(2.03)，2.032(2.28)，2.040(2.49)，2.048(2.42)，2.056(1.91)，2.067 (1.82)，2.073(2.20)，2.083(1.69)，2.327(0.99)，2.366(0.68)，2.577(4.65)，2.591(6.34)， 2.603(3.56)，2.621(1.36)，2.633(2.18)，2.646(1.14)，2.665(0.92)，2.670(1.19)，2.674 (0.94)，2.710(0.80)，3.448(1.23)，3.457(0.77)，3.483(2.13)，3.504(1.55)，3.511(1.57)， 3.521(1.84)，3.530(2.59)，3.538(2.37)，3.563(1.09)，3.573(1.60)，3.583(1.02)，3.611 (1.67)，3.624(1.96)，3.643(1.19)，3.657(1.33)，3.666(1.86)，3.680(2.74)，3.698(3.46)， 3.713(2.13)，3.722(2.13)，3.731(2.32)，3.751(2.06)，3.761(2.03)，3.783(1.16)，3.796 (1.14)，3.825(0.75)，3.861(1.65)，3.902(1.23)，3.921(1.62)，3.935(1.89)，3.950(1.14)， 3.971(1.79)，3.985(1.84)，4.000(1.14)，4.013(1.04)，4.124(1.14)，4.138(1.31)，4.152 (1.26)，4.166(2.15)，4.179(1.38)，4.192(1.26)，4.208(1.14)，4.778(7.46)，4.785(7.24)， 4.795(4.72)，4.816(16.00)，4.830(9.08)，4.838(9.27)，4.869(1.48)，4.877(2.25)，5.243(1.14)，5.252(1.79)，5.265(1.79)，5.274(2.03)，5.283(1.69)，5.295(1.31)，5.327(1.48)， 5.336(1.50)，5.348(1.60)，5.363(1.43)，5.375(1.89)，5.386(2.25)，5.398(1.86)，5.406 (1.91)，5.414(1.69)，5.425(1.23)，5.439(1.23)，5.456(1.52)，5.470(1.57)，5.478(1.62)， 5.492(1.21)，5.501(0.80)，7.180(3.00)，7.188(3.53)，7.200(6.70)，7.208(7.53)，7.221 (3.87)，7.228(4.16)，7.405(8.08)，7.425(6.80)，7.545(7.07)，7.549(4.96)，7.569(7.21)， 7.573(4.99).
实施例216
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(异构体1)(75.0mg，210μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(104mg，274μmol)和N，N-二异丙基乙胺(180 μl，1.1mmol)。搅拌5分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(31.7mg，253μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得32.5mg(理论值的36％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.57)，-0.008(4.90)，0.008(5.76)，0.146(0.57)，1.681(15.40)，1.699(16.00)，1.723(3.24)，1.735(4.02)，1.747(3.10)，1.851(0.68)，1.861(0.66)，1.887(0.87)，1.960(0.90)，1.972(0.80)，1.985(1.13)，1.995(1.46)，2.009(1.24)，2.061(1.64)，2.075(1.83)，2.092(2.11)，2.126(1.21)，2.153(0.79)， 2.210(0.88)，2.231(0.83)，2.259(1.15)，2.322(0.79)，2.327(1.06)，2.366(0.60)，2.523 (3.39)，2.569(1.87)，2.586(1.53)，2.593(2.30)，2.609(1.29)，2.648(2.28)，2.656(2.47)， 2.669(2.14)，2.689(1.02)，2.697(1.10)，2.710(1.06)，3.273(0.63)，3.348(0.74)，3.361 (0.69)，3.370(0.74)，3.397(0.79)，3.405(0.82)，3.459(0.61)，3.467(0.66)，3.494(0.93)， 3.503(0.87)，3.590(0.57)，3.616(1.31)，3.638(2.46)，3.661(1.94)，3.689(0.83)，3.704 (2.09)，3.728(2.05)，3.750(1.64)，3.769(1.31)，3.838(2.57)，4.644(1.23)，4.654(1.51)， 4.659(1.64)，4.669(1.23)，4.703(1.53)，4.713(1.84)，4.719(2.05)，4.728(1.56)，5.256 (1.31)，5.388(1.32)，5.468(1.95)，5.477(2.49)，5.486(2.09)，5.495(2.76)，7.883(4.74)， 7.903(6.80)，7.999(3.75)，8.019(2.72)，8.705(5.28).
实施例217
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(异构体2)(65.0mg，177μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(87.2mg，230μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150 μl，880μmol)。搅拌5分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(26.7mg，212μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得30.2mg(理论值的40％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.56)，-0.008(4.61)，0.008(4.37)，0.146(0.49)，1.677(15.68)，1.694(16.00)，1.746(1.65)，1.884(0.49)，1.924(0.75)，2.010(0.61)，2.084(1.67)，2.104(1.72)，2.259(1.02)，2.327(1.12)，2.367(0.53)，2.586(1.62)，2.602(1.34)，2.612(1.51)，2.626(1.26)，2.655(1.99)，2.665(1.94)，2.669(1.96)， 2.697(0.78)，2.710(0.80)，2.882(0.51)，3.247(0.49)，3.275(0.90)，3.371(0.65)，3.379 (0.68)，3.441(0.53)，3.468(0.77)，3.618(1.89)，3.634(1.74)，3.646(1.36)，3.676(0.97)， 3.715(1.48)，3.738(1.51)，3.759(1.17)，3.777(1.00)，3.842(2.06)，4.689(1.02)，4.698 (1.24)，4.704(1.33)，4.713(0.99)，4.746(1.26)，4.754(1.46)，4.761(1.69)，4.770(1.26)， 5.245(1.06)，5.377(1.46)，5.489(1.69)，5.498(2.54)，5.506(2.30)，5.515(2.09)，7.900 (3.88)，7.920(6.69)，7.974(2.72)，7.994(1.62)，8.663(4.90).
实施例218
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(异构体1)(75.0mg，210μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(104mg，274μmol)和N，N-二异丙基乙胺(180 μl，1.1mmol)。搅拌5分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(36.3mg，253 μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得32.4mg(理论值的35％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.11)，-0.008(9.41)，0.008(9.45)，0.146(1.07)，1.406(0.97)，1.679(15.86)，1.697(16.00)，1.719(2.58)，1.943(1.32)，1.968(0.93)，1.976(1.29)，1.990(1.29)，2.022(1.15)，2.041(1.25)，2.048(1.29)，2.058(1.22)，2.077(1.00)，2.322(1.65)，2.327(2.29)，2.332(1.75)，2.523(6.59)，2.569(2.04)， 2.584(2.18)，2.595(2.61)，2.606(1.93)，2.619(1.32)，2.652(2.79)，2.665(3.15)，2.669 (3.04)，2.674(2.51)，2.694(1.36)，2.709(1.32)，3.491(1.18)，3.511(0.89)，3.528(1.04)， 3.537(1.43)，3.545(1.32)，3.579(0.93)，3.617(0.97)，3.630(1.11)，3.673(1.15)，3.687 (1.61)，3.703(1.79)，3.722(1.57)，3.736(1.07)，3.753(1.25)，3.766(1.15)，3.801(0.93)， 3.842(1.04)，3.882(0.79)，3.915(0.93)，3.928(1.15)，3.965(1.04)，3.978(1.00)，4.116 (0.79)，4.131(0.75)，4.146(1.00)，4.158(0.79)，4.744(2.72)，4.758(3.69)，4.768(2.51)， 5.251(1.04)，5.262(1.00)，5.272(1.07)，5.303(0.79)，5.312(0.79)，5.319(0.89)，5.329 (0.86)，5.342(0.89)，5.365(0.89)，5.376(1.07)，5.385(1.07)，5.396(1.07)，5.404(1.04)， 5.418(1.04)，5.427(0.79)，5.452(1.36)，5.470(2.86)，5.485(3.19)，5.500(2.76)，5.516 (0.82)，7.884(5.37)，7.904(7.48)，8.002(4.22)，8.023(3.11)，8.705(6.59).
实施例219
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{(1RS)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(异构体2)(65.0mg，177μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(87.2mg，230μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150 μl，880μmol)。搅拌5分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(30.5mg，212 μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得11.6mg(理论值的15％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.97)，-0.050(0.62)，-0.008(16.00)，0.008(15.32)，0.018(0.68)，0.146(1.66)，1.616(0.94)，1.652(1.25)，1.677(13.66)，1.695(13.30)，1.741(1.19)，1.779(0.83)，1.976(0.99)，2.017(1.51)，2.027(1.51)，2.065 (1.04)，2.093(0.78)，2.101(0.78)，2.322(2.86)，2.327(3.79)，2.332(2.81)，2.366(1.66)， 2.392(0.57)，2.404(0.62)，2.523(7.69)，2.567(0.83)，2.583(1.09)，2.594(1.14)，2.609 (1.56)，2.620(1.14)，2.633(1.40)，2.651(2.08)，2.661(2.44)，2.665(3.48)，2.669(4.00)， 2.674(3.01)，2.692(0.68)，2.710(1.51)，3.462(0.73)，3.483(0.68)，3.501(0.68)，3.508 (0.94)，3.517(0.99)，3.605(0.78)，3.645(0.68)，3.660(1.19)，3.673(0.94)，3.695(0.99)， 3.720(0.83)，3.737(0.83)，3.758(0.62)，3.859(0.57)，3.897(0.57)，3.916(0.78)，3.929 (0.83)，3.958(0.57)，3.966(0.78)，3.980(0.62)，4.145(0.57)，4.157(0.78)，4.186(0.57)， 4.796(1.97)，4.810(2.49)，4.820(1.82)，5.247(0.83)，5.255(0.78)，5.264(0.68)，5.311 (0.73)，5.342(0.73)，5.357(0.94)，5.368(0.94)，5.391(0.88)，5.441(0.73)，5.476(1.04)， 5.493(1.66)，5.501(1.82)，5.511(1.56)，5.520(1.66)，7.897(1.77)，7.901(2.08)，7.916 (3.32)，7.920(3.58)，7.966(1.71)，7.979(2.18)，7.993(1.19)，8.551(0.78)，8.660(4.26).
实施例220
(5RS，8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
在室温下，首先将(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基} 八氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，279μmol)加入二氯甲烷(2.0ml)和DMF(4.0ml)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基) 亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(138mg，363μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，670μmol)。搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(38.5mg， 307μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得76.0mg(理论值的64％)标题化合物，其为非对映异构体混合物.
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.95)，0.008(0.84)，1.175(11.85)，1.181(12.64)，1.192(12.80)，1.198(12.36)，1.345(0.79)，1.375(1.07)，1.409(1.13)，1.442(0.85)，1.804(1.52)，1.814(1.61)，1.824(1.65)，1.833(1.39)，1.965(0.69)，1.999(1.14)，2.033(0.60)，2.040(0.61)，2.078(3.30)，2.088(3.09)，2.103(3.06)，2.111(3.23)， 2.126(2.92)，2.135(2.51)，2.153(1.32)，2.172(0.58)，2.227(0.92)，2.237(0.95)，2.258 (1.26)，2.524(0.86)，2.707(1.11)，2.722(1.74)，2.737(2.13)，2.752(1.75)，2.766(1.08)， 3.276(0.43)，3.357(0.89)，3.367(1.05)，3.387(0.89)，3.397(0.83)，3.414(0.46)，3.463 (0.43)，3.490(0.58)，3.498(0.58)，3.520(1.78)，3.543(1.38)，3.550(1.09)，3.569(1.18)， 3.599(2.26)，3.625(1.34)，3.641(1.96)，3.648(1.65)，3.671(1.54)，3.700(0.76)，3.714 (0.73)，3.736(1.85)，3.758(1.07)，3.766(1.05)，3.776(1.17)，3.844(1.52)，3.910(0.54)， 3.932(0.99)，3.952(0.72)，3.980(0.44)，4.006(0.53)，4.038(0.41)，4.725(0.97)，4.738 (1.03)，4.773(0.95)，4.782(1.50)，4.793(0.96)，4.854(0.84)，4.860(1.12)，4.872(0.97)， 4.890(0.89)，4.902(1.20)，4.909(0.81)，5.002(0.58)，5.052(13.40)，5.092(0.56)，5.262 (1.23)，5.269(1.12)，5.349(0.69)，5.395(1.28)，5.481(0.68)，5.511(0.56)，7.884(0.66)， 7.908(16.00)，7.928(0.87)，8.633(6.30).
实施例221
(5RS，8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)[样品制备：60mg溶解于1ml乙醇和1ml乙腈；进样体积：0.25ml；柱：Daicel
IA 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：20ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出18.4mg异构体1，其首先洗脱出来，和18.5mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝1.95min，d.e.＝100％[柱：Daicel
ID-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 70∶30；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.11)，0.008(1.73)，1.175(15.58)，1.191(16.00)，1.316(0.40)，1.345(1.10)，1.373(1.14)，1.401(0.52)，1.797(0.87)，1.821 (1.22)，1.842(0.80)，1.856(0.67)，2.003(0.50)，2.076(3.92)，2.138(1.06)，2.153(0.81)， 2.207(0.68)，2.229(0.70)，2.245(0.70)，2.257(0.97)，2.328(0.43)，2.670(0.47)，2.720 (1.03)，2.735(1.32)，2.744(1.35)，2.774(0.60)，3.338(0.78)，3.356(0.70)，3.367(1.10)， 3.385(1.09)，3.395(0.76)，3.413(0.61)，3.519(2.55)，3.542(1.99)，3.567(1.70)，3.598 (2.78)，3.647(0.57)，3.671(0.60)，3.679(0.60)，3.745(0.48)，3.768(0.62)，3.776(0.61)， 3.909(0.78)，3.931(1.41)，3.951(1.04)，3.978(0.66)，4.005(0.77)，4.036(0.62)，4.858 (1.59)，4.872(1.35)，4.889(1.29)，4.901(1.72)，4.909(1.15)，5.051(13.02)，5.269 (0.97)，5.348(0.97)，5.399(0.99)，5.480(0.97)，7.885(0.47)，7.908(12.03)，7.928 (0.69)，8.632(5.68).
实施例222
(5RS，8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (非对映异构体混合物；4种异构体)[样品制备：60mg溶解于1ml乙醇和1ml乙腈；进样体积：0.25ml；柱：Daicel
IA 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：20ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出18.4mg异构体1，其首先洗脱出来，和18.5mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝2.22min，d.e.＝100％[柱：Daicel
ID-3 50x 4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 70∶30；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.59)，0.008(1.32)，1.120(0.68)，1.181(15.77)，1.198(16.00)，1.377(0.51)，1.391(0.56)，1.408(1.21)，1.441(1.17)，1.464(0.45)，1.803(1.39)，1.813(1.24)，1.824(1.15)，1.837(1.13)，1.964(0.73)，1.999(1.22)，2.102(2.42)，2.115(3.09)，2.126(3.14)，2.135(2.50)，2.146(1.27)，2.170(0.54)， 2.227(0.65)，2.236(0.75)，2.271(0.93)，2.282(0.84)，2.524(0.99)，2.707(1.01)，2.722 (1.52)，2.737(1.78)，2.752(1.45)，2.767(0.89)，3.275(0.76)，3.294(1.15)，3.303(1.69)， 3.391(1.53)，3.400(1.29)，3.453(0.67)，3.462(0.68)，3.489(0.84)，3.497(0.79)，3.599 (0.51)，3.624(1.85)，3.641(2.31)，3.670(1.69)，3.698(1.02)，3.714(1.01)，3.735(2.25)， 3.757(1.43)，3.774(1.16)，3.843(2.15)，4.724(1.36)，4.737(1.44)，4.772(1.34)，4.781 (2.09)，4.792(1.37)，5.001(0.77)，5.042(8.22)，5.049(6.72)，5.091(0.65)，5.260(1.10)， 5.391(1.28)，5.510(0.78)，7.883(0.53)，7.907(12.15)，7.927(0.85)，8.632(4.85).
实施例223
(5RS，8RS)-8-甲基-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
在室温下，首先将(5RS，8RS)-8-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(27.3mg，90.6μmol)加入DMF(1.5ml)和二氯甲烷(750μl)中。随后，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(44.7mg，118μmol)和N，N-二异丙基乙胺(22μl，130μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(9.1μl，110μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得18.0mg(理论值的55％)标题化合物，其为非对映异构体的混合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.89)，0.008(0.80)，1.166(8.74)，1.183(9.03)，1.380(0.42)，1.396(1.31)，1.411(0.71)，1.432(0.51)，1.442(0.50)，1.528(1.03)，1.755(1.12)，1.770(2.91)，1.787(4.30)，1.804(3.36)，1.821(0.86)，1.892(0.84)， 1.908(2.40)，1.925(2.98)，1.942(1.80)，1.958(0.48)，2.040(1.84)，2.049(2.25)，2.058 (1.75)，2.271(16.00)，2.523(0.60)，2.663(0.69)，2.677(0.96)，2.693(1.06)，2.708 (0.93)，2.723(0.55)，3.220(0.49)，3.237(1.05)，3.250(1.04)，3.267(1.83)，3.284(0.98)， 3.335(2.01)，3.347(0.81)，3.353(1.05)，3.364(1.12)，3.382(0.52)，3.428(0.55)，3.445 (1.19)，3.453(0.91)，3.463(0.75)，3.470(1.52)，3.487(0.68)，3.578(0.69)，3.595(1.41)， 3.603(0.76)，3.611(0.84)，3.619(1.12)，3.636(0.52)，4.707(1.64)，4.738(1.56)，4.746 (5.65)，4.757(1.42)，4.799(3.57)，4.839(1.59)，7.097(1.28)，7.118(10.61)，7.124 (9.75)，7.145(1.25).
实施例224
(5RS，7RS)-7-甲基-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-7-甲基-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，199μmol)与吡咯烷(25μl，300μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(3.0ml)中。随后，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′- 四甲基脲鎓六氟磷酸盐(121mg，319μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得23.0mg(理论值的29％)标题化合物，其为非对映异构体混合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.013(3.80)，1.030(3.91)，1.106(7.23)，1.329(0.57)，1.359(0.58)，1.771(1.01)，1.788(1.80)，1.805(1.54)，1.814(0.95)，1.860(0.50)，1.882(0.68)，1.899(1.42)，1.916(1.58)，1.931(0.91)，2.111(0.74)，2.141(0.57)， 2.151(0.79)，2.181(0.84)，2.270(10.66)，2.611(0.49)，2.616(0.51)，2.646(0.40)，2.651 (0.45)，2.657(0.43)，3.076(2.31)，3.226(0.41)，3.243(0.65)，3.256(0.57)，3.273(0.92)， 3.290(0.45)，3.339(0.47)，3.356(0.93)，3.374(0.50)，3.386(0.56)，3.468(0.59)，3.476 (0.46)，3.493(0.74)，3.634(0.73)，3.651(0.41)，3.659(0.56)，4.601(0.62)，4.617(0.73)， 4.628(0.71)，4.643(0.61)，4.718(4.78)，7.128(16.00).
实施例225
(5RS，7RS)-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(98.0mg， 276μmol)与吡咯烷(25μl，300μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(2.0ml)中。随后，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(115mg，303 μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得37.4mg(理论值的33％)非对映异构体1(外消旋物)和8.7mg(理论值的8％)非对映异构体2(外消旋物)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.69min；MS(ESIpos)：m/z＝409[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.44)，0.008(0.45)，1.777(0.99)，1.794(1.60)，1.806(1.64)，1.822(1.20)，1.839(0.52)，1.907(0.75)，1.924(2.35)，1.941(3.00)，1.958(1.73)，1.975(0.43)，2.167(0.74)，2.182(0.75)，2.197(1.28)，2.210(2.06)， 2.272(15.46)，2.523(0.50)，2.643(0.56)，2.676(1.24)，2.687(1.24)，2.719(0.94)，2.949 (1.79)，2.983(1.24)，2.993(0.80)，3.248(0.42)，3.265(0.82)，3.277(0.98)，3.295(1.74)， 3.332(1.01)，3.349(1.49)，3.366(0.94)，3.379(0.80)，3.396(0.43)，3.534(0.43)，3.551 (0.96)，3.559(0.83)，3.568(0.62)，3.576(1.44)，3.593(0.64)，3.631(0.66)，3.648(1.38)， 3.655(0.63)，3.665(0.77)，3.673(0.92)，4.723(0.92)，4.762(4.01)，4.782(3.97)，4.820 (0.94)，4.937(1.52)，4.947(1.32)，7.104(0.72)，7.112(0.47)，7.127(16.00)，7.150 (0.70).
实施例226
(5RS，7RS)-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-(4-甲基苄基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(98.0mg，276μmol)与吡咯烷(25μl，300μmol)一起加入吡啶/DMF(5/1)(2.0ml)中。随后，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(115mg，303 μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得37.4mg(理论值的33％)非对映异构体1(外消旋物)和8.7mg(理论值的8％)非对映异构体2(外消旋物)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；MS(ESIpos)：m/z＝409[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.69)，0.008(0.74)，1.665(0.67)，1.692(0.67)，1.779(0.59)，1.785(0.66)，1.797(0.98)，1.802(1.02)，1.817(0.88)，1.910(1.28)，1.927(1.65)，1.944(0.95)，2.274(9.27)，2.634(0.46)，2.665(0.67)，2.674(0.77)， 2.706(0.77)，2.863(0.57)，3.263(0.51)，3.276(0.51)，3.293(0.94)，3.354(0.43)，3.371 (0.81)，3.389(0.49)，3.401(0.51)，3.555(0.51)，3.562(0.47)，3.579(0.82)，3.637(0.80)， 3.654(0.44)，3.661(0.50)，4.710(0.65)，4.724(0.78)，4.745(4.83)，7.141(16.00).
实施例227
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(88.0mg，234μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(115mg，304μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(23μl，280 μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出10.2mg(理论值的10％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和43.7mg(理论值的44％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体1，外消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.19)，-0.008(9.63)，0.008(8.89)，0.146(1.11)，1.635(1.26)，1.666(2.81)，1.693(2.74)，1.726(1.48)，1.778(2.37)，1.785(2.74)，1.795(3.93)，1.802(4.00)，1.818(3.19)，1.893(1.56)，1.909(5.48)，1.926(6.89)， 1.944(4.00)，2.327(2.07)，2.366(1.85)，2.523(8.67)，2.657(2.15)，2.669(2.37)，2.688 (2.52)，2.697(3.04)，2.710(2.30)，2.729(3.41)，2.876(2.44)，2.911(1.56)，3.012(1.19)， 3.264(2.44)，3.276(2.59)，3.351(2.52)，3.369(3.70)，3.386(2.30)，3.399(2.37)，3.417 (1.26)，3.569(2.15)，3.586(3.63)，3.611(2.00)，3.627(3.63)，3.652(1.93)，4.711(2.74)， 4.725(3.04)，4.738(2.81)，4.753(2.44)，4.884(16.00)，7.516(6.22)，7.536(7.63)，7.720 (4.52)，7.727(4.44)，7.741(3.85)，7.747(3.85)，8.328(6.00)，8.334(5.70).
实施例228
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(88.0mg，234μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(115mg，304μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(23μl，280 μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出10.2mg(理论值的10％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和43.7mg(理论值的44％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体2，外消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.54)，-0.008(4.44)，0.008(3.96)，0.146(0.54)，1.778(2.01)，1.795(3.23)，1.805(3.35)，1.822(2.59)，1.906(1.50)，1.923(4.73)，1.939(5.81)，1.957(3.32)，2.173(1.47)，2.189(1.53)，2.203(1.92)，2.218(4.02)， 2.327(1.02)，2.366(0.70)，2.523(3.03)，2.667(1.95)，2.694(2.49)，2.705(2.59)，2.734 (2.08)，2.962(3.00)，3.000(1.92)，3.010(1.47)，3.250(0.86)，3.268(1.72)，3.280(2.27)， 3.297(5.91)，3.331(3.03)，3.349(3.32)，3.366(2.17)，3.377(1.72)，3.395(0.99)，3.532 (0.93)，3.549(1.98)，3.557(1.79)，3.574(3.10)，3.591(1.31)，3.625(1.44)，3.641(2.87)， 3.658(1.63)，3.666(1.85)，3.683(0.93)，4.914(16.00)，4.949(3.26)，4.964(2.78)，7.510 (5.78)，7.530(7.41)，7.692(4.12)，7.699(4.12)，7.713(3.32)，7.719(3.29)，8.299(5.72)， 8.305(5.52).
实施例229
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)[样品制备：42mg溶解于2ml乙醇和2ml正庚烷中；进样体积： 0.40ml；柱：Daicel
IB 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出 14.7mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和16.1mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝4.99min，e.e.＝99％[柱：Daicel
IB.250x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.30)，-0.008(11.16)，0.008(10.55)，0.146(1.30)，1.233(0.61)，1.778(1.99)，1.794(3.20)，1.806(3.29)，1.822(2.51)，1.906(1.47)，1.923(4.58)，1.940(5.62)，1.957(3.29)，2.172(1.47)，2.188(1.56)，2.202(1.73)， 2.217(4.06)，2.328(1.82)，2.366(1.64)，2.523(6.49)，2.669(2.85)，2.694(2.42)，2.705 (2.51)，2.710(2.25)，2.734(2.16)，2.962(3.11)，2.998(1.90)，3.010(1.47)，3.250(1.12)， 3.267(2.34)，3.279(2.77)，3.348(4.67)，3.365(2.59)，3.377(2.08)，3.396(1.21)，3.531 (0.95)，3.549(2.08)，3.557(1.73)，3.574(3.03)，3.591(1.30)，3.623(1.38)，3.640(2.77)， 3.658(1.64)，3.666(1.99)，3.682(0.95)，4.914(16.00)，4.950(3.20)，4.961(3.03)，7.510 (4.93)，7.530(6.23)，7.692(3.37)，7.698(3.63)，7.713(2.85)，7.719(2.94)，8.298(4.15)， 8.304(4.24).
实施例230
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(88.0mg，234μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(115mg，304μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(40.2mg，280μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出10.2mg非对映异构体1(外消旋物)(理论值的9％)，其首先洗脱出来，和48mg(理论值的 44％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体2，外消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.62)，0.008(2.46)，2.112(0.44)，2.129(0.51)，2.148(1.03)，2.164(1.01)，2.179(1.06)，2.189(1.30)，2.205(0.97)，2.220(0.94)，2.236(0.90)，2.259(1.65)，2.278(1.76)，2.311(0.92)，2.327(0.61)，2.366(0.55)， 2.374(0.59)，2.394(1.16)，2.412(1.03)，2.424(1.45)，2.440(1.32)，2.461(0.88)，2.523 (1.85)，2.563(1.83)，2.581(1.41)，2.601(0.99)，2.619(0.50)，2.678(1.36)，2.686(1.10)， 2.707(1.76)，2.716(2.61)，2.725(1.52)，2.747(1.89)，2.755(1.78)，2.901(1.23)，2.970 (2.55)，3.010(1.85)，3.534(0.50)，3.545(1.25)，3.565(2.55)，3.578(1.94)，3.596(1.23)， 3.609(0.42)，3.710(1.16)，3.750(1.54)，3.779(1.76)，3.814(1.21)，3.889(0.72)，3.897 (1.17)，3.914(2.90)，3.932(3.03)，3.951(1.12)，4.130(1.03)，4.157(0.84)，4.173(1.56)， 4.200(1.63)，4.234(0.97)，4.878(0.59)，4.920(16.00)，4.951(2.06)，4.964(2.22)，5.029 (1.98)，5.042(1.91)，7.512(6.06)，7.532(7.69)，7.695(3.71)，7.701(3.78)，7.715(3.16)， 7.722(3.16)，8.299(5.17)，8.305(5.08).
实施例231
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)[样品制备：48mg溶解于2ml乙醇和1.5ml正庚烷；进样体积：0.5ml；柱：Daicel
IE 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/ 乙醇 40∶60；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出16.7mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和17.5mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝5.80min，e.e.＝99％[柱：Daicel
IE 5μm，250x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇 40∶60；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.25)，-0.008(10.99)，0.008(10.43)，0.146(1.25)，1.235(0.77)，2.113(0.49)，2.128(0.49)，2.147(0.97)，2.178(1.04)，2.190(1.25)，2.220(0.97)，2.236(0.83)，2.257(1.67)，2.281(1.74)，2.323(1.25)，2.328(1.53)， 2.366(1.32)，2.395(1.11)，2.424(1.46)，2.441(1.25)，2.523(4.87)，2.563(2.37)，2.582 (1.67)，2.600(1.18)，2.665(1.25)，2.670(1.67)，2.679(1.74)，2.687(1.18)，2.710(2.50)， 2.716(2.71)，2.726(1.60)，2.747(1.88)，2.755(1.81)，2.911(1.18)，2.971(2.50)，3.010 (1.81)，3.545(1.32)，3.565(2.64)，3.580(2.02)，3.596(1.32)，3.676(0.42)，3.709(1.18)， 3.751(1.60)，3.780(1.81)，3.814(1.25)，3.896(1.18)，3.914(2.92)，3.932(3.13)，3.951 (1.18)，4.130(1.04)，4.157(0.83)，4.173(1.60)，4.199(1.60)，4.233(0.90)，4.879(0.63)， 4.921(16.00)，4.952(2.09)，4.964(2.23)，5.029(2.02)，5.042(2.02)，7.512(6.26)，7.533 (8.00)，7.695(3.83)，7.701(3.83)，7.716(3.20)，7.722(3.20)，8.299(5.29)，8.305(5.08).
实施例232
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)[样品制备：48mg溶解于2ml乙醇和1.5ml正庚烷；进样体积：0.5ml；柱：Daicel
IE 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/ 乙醇 40∶60；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出16.7mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和17.5mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝6.78min，e.e.＝99％[柱：Daicel
IE 5μm，250x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇 40∶60；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.77)，-0.008(16.00)，0.008(12.99)，0.146(1.77)，1.234(0.83)，2.189(0.94)，2.278(1.25)，2.323(1.56)，2.328(1.97)，2.332(1.35)，2.366(2.08)，2.424(1.14)，2.519(7.90)，2.523(6.75)，2.580(1.25)，2.665(1.66)， 2.670(2.29)，2.675(1.87)，2.710(2.81)，2.716(1.87)，2.747(1.35)，2.755(1.25)，2.970 (1.77)，3.009(1.25)，3.545(0.94)，3.565(1.77)，3.580(1.35)，3.709(0.83)，3.751(0.94)， 3.779(1.35)，3.814(0.94)，3.896(0.94)，3.913(1.97)，3.932(2.18)，3.950(0.83)，4.129 (0.73)，4.174(1.14)，4.199(1.14)，4.920(10.91)，4.952(1.35)，4.964(1.56)，5.030 (1.25)，5.041(1.35)，7.512(4.47)，7.533(5.82)，7.695(2.70)，7.701(2.70)，7.716(2.29)， 7.722(2.29)，8.299(3.95)，8.305(3.84).
实施例233
(5RS，7RS)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶- 3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1；2种异构体)
在0℃下，首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(53.0mg，129μmol)加入二氯甲烷(1.0ml)和DMF(2.0ml)中。随后，加入 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(63.7mg，168 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(59μl，340μmol)。在0℃下搅拌60分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(17.0mg，155μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得20.5mg(理论值的34％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.82)，0.008(2.65)，1.236(0.44)，2.073(0.95)，2.126(0.46)，2.145(1.11)，2.163(1.78)，2.177(3.07)，2.190(4.53)，2.199(4.11)，2.231(0.66)，2.328(0.52)，2.523(1.78)，2.657(1.32)，2.666(1.33)，2.686(1.72)， 2.695(2.51)，2.704(1.73)，2.726(1.98)，2.875(0.84)，2.905(1.25)，2.966(3.44)，2.975 (2.41)，3.005(2.56)，3.017(2.01)，3.650(2.51)，3.659(1.87)，3.669(1.95)，3.677(2.75)， 4.027(1.52)，4.040(1.57)，4.074(2.71)，4.089(2.90)，4.114(1.38)，4.129(1.25)，4.144 (1.26)，4.153(1.29)，4.170(1.07)，4.461(0.99)，4.479(2.15)，4.498(3.22)，4.520(2.29)， 4.542(3.24)，4.562(1.86)，4.579(0.71)，4.728(2.11)，4.741(3.29)，4.749(2.58)，4.760 (1.45)，5.018(1.29)，5.043(10.99)，5.049(11.28)，5.787(0.60)，5.801(0.60)，5.830 (3.51)，5.835(3.85)，5.844(4.03)，5.850(3.07)，7.917(16.00)，7.948(0.54)，8.645 (5.51)，8.681(0.49).
实施例234
(5RS，7RS)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶- 3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(非对映异构体1；2种异构体)[样品制备：20.5mg溶解于1ml乙醇和1 ml异丙醇；进样体积：0.5ml；柱：Daicel
IB 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：20ml/min；温度：25℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出6.1mg异构体1，其首先洗脱出来，和7.4mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝2.34min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IB-3-3μm，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/异丙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220 nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.456(0.65)，2.145(1.08)，2.162(1.77)，2.189(4.32)，2.230(0.66)，2.328(0.77)，2.366(0.54)，2.657(1.22)，2.665(1.38)，2.694(2.29)，2.704(1.66)，2.726(1.80)，2.916(1.19)，2.965(3.27)，2.994(1.08)，3.005(2.36)， 3.017(1.85)，3.650(2.33)，3.659(1.80)，3.677(2.57)，4.026(1.47)，4.039(1.45)，4.073 (2.54)，4.089(2.75)，4.113(1.31)，4.129(1.19)，4.144(1.21)，4.153(1.22)，4.170(1.01)， 4.460(0.89)，4.478(2.03)，4.498(3.01)，4.521(2.19)，4.542(3.08)，4.561(1.75)，4.578 (0.70)，4.728(2.01)，4.740(3.10)，5.019(1.22)，5.042(10.30)，5.049(10.63)，5.784 (0.61)，5.798(0.56)，5.831(4.09)，5.841(4.20)，7.917(16.00)，8.645(6.64)，8.682 (0.65).
实施例235
(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物1；2 种异构体)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，244μmol)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(33.7mg，268μmol)加入二氯甲烷(2.0ml)和DMF(4.0ml)中。随后，加入N，N-二异丙基乙胺(100μl，580μmol) 和HBTU(120mg，317μmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液和乙醚。将有机相移出，并将水相用乙醚萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，分离了9.5mg(理论值的8％)非对映异构体混合物1(2种异构体)，其首先洗脱出来，和81.0mg(理论值的69％)非对映异构体混合物2(2种异构体)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体混合物1(2种异构体)：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.146(0.42)，1.629(0.89)，1.660(1.92)，1.689(2.14)，1.739(1.24)，2.096(1.31)，2.156(1.24)，2.230(1.52)，2.260(1.60)，2.327(1.24)，2.366(0.89)，2.679(2.18)，2.711(3.02)，2.719(3.47)，2.751(3.40)，2.891(3.33)， 2.930(2.23)，3.027(1.55)，3.137(0.61)，3.400(0.80)，3.440(0.66)，3.509(0.80)，3.564 (0.92)，3.611(1.71)，3.661(1.60)，3.687(2.09)，3.714(1.57)，3.747(1.20)，3.828(0.82)， 3.855(0.84)，3.877(1.66)，3.900(1.67)，3.932(1.62)，3.955(1.78)，3.980(0.98)，4.011 (0.71)，4.044(0.52)，4.675(0.85)，4.689(0.85)，4.702(0.96)，4.716(0.89)，4.726(0.92)， 4.741(2.04)，4.754(2.02)，4.768(1.95)，4.782(1.10)，4.808(0.89)，4.822(0.98)，4.834 (1.01)，4.849(0.80)，5.015(16.00)，5.269(1.05)，5.349(0.71)，5.402(1.38)，5.481 (0.75)，5.527(0.75)，7.908(3.10)，7.928(10.34)，7.944(6.14)，7.963(1.78)，8.112 (0.42)，8.677(8.03).
实施例236
(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物2；2 种异构体)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，244μmol)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(33.7mg，268μmol)加入二氯甲烷(2.0ml)和DMF(4.0ml)中。随后，加入N，N-二异丙基乙胺(100μl，580μmol) 和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(120mg，317 μmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液和乙醚。将有机相移出，并将水相用乙醚萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，分离了9.5 mg(理论值的8％)非对映异构体混合物1(2种异构体)，其首先洗脱出来，和81.0 mg(理论值的69％)非对映异构体混合物2(2种异构体)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体混合物2(2种异构体)：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.65)，0.008(1.33)，2.125(0.90)，2.141(1.33)，2.160(1.40)，2.171(1.70)，2.205(1.37)，2.215(1.80)，2.227(2.15)，2.236(2.62)，2.248(2.33)，2.277(1.60)，2.293(1.58)，2.328(0.94)，2.366(0.44)，2.518(1.76)， 2.523(1.38)，2.670(0.51)，2.675(0.45)，2.686(0.78)，2.695(0.80)，2.710(1.42)，2.724 (2.01)，2.734(1.28)，2.755(1.22)，2.763(1.34)，2.890(0.98)，2.925(0.89)，2.981(2.29)， 3.019(1.52)，3.354(0.76)，3.380(0.82)，3.408(0.70)，3.434(0.43)，3.443(0.41)，3.519 (0.48)，3.530(0.61)，3.541(0.44)，3.570(0.90)，3.592(0.74)，3.620(1.36)，3.643(1.74)， 3.672(1.58)，3.689(0.92)，3.700(0.92)，3.738(0.40)，3.765(0.48)，3.796(0.63)，3.831 (0.52)，3.852(1.09)，3.884(0.51)，3.892(0.68)，3.930(0.43)，3.964(0.61)，3.990(1.28)， 4.017(0.63)，4.054(0.48)，4.922(0.72)，4.937(0.76)，4.971(1.02)，4.986(1.01)，5.017 (0.52)，5.048(12.85)，5.073(0.76)，5.084(1.10)，5.269(0.96)，5.358(0.56)，5.403 (1.14)，5.490(0.53)，5.524(0.47)，7.919(16.00)，8.644(4.92).
实施例237
(5S，7R)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物2；2种异构体)[样品制备：66mg溶解于6ml异丙醇；进样体积：0.5ml；柱：Daicel
IB 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇 40∶60；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出28.8mg(5S，7R)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)，其首先洗脱出来，和28.8mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
比旋光：+42.51(589nm，0.5450g/100cm3 MeOH)
分析型手性HPLC：Rt＝1.38min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IB-3-3μm，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/异丙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220 nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.13)，1.261(0.42)，2.108(0.76)，2.120(0.83)，2.143(1.30)，2.172(2.16)，2.204(1.57)，2.215(1.43)，2.235(1.93)，2.250(1.89)，2.295(2.57)，2.328(1.22)，2.523(1.13)，2.682(1.10)，2.697(0.67)，2.710(1.91)， 2.721(2.02)，2.735(1.15)，2.750(1.64)，2.764(1.04)，2.925(1.09)，2.934(1.13)，2.946 (1.01)，2.954(0.95)，2.981(3.14)，3.018(1.94)，3.029(1.47)，3.346(0.77)，3.356(1.00)， 3.375(0.96)，3.384(0.72)，3.402(0.97)，3.434(0.80)，3.443(0.80)，3.497(0.57)，3.505 (0.62)，3.533(0.87)，3.541(0.80)，3.623(0.85)，3.646(2.19)，3.674(2.40)，3.691(1.42)， 3.700(1.79)，3.716(0.76)，3.738(0.78)，3.766(0.41)，3.774(0.45)，3.799(0.64)，3.806 (0.65)，3.831(0.97)，3.853(1.74)，3.877(0.84)，3.893(0.73)，3.901(0.69)，3.930(0.83)， 3.960(0.62)，3.987(0.87)，4.019(0.51)，4.924(1.35)，4.937(1.45)，4.972(2.03)，4.986 (2.00)，5.004(0.50)，5.016(0.79)，5.045(14.11)，5.269(1.26)，5.394(1.60)，5.401 (1.65)，5.524(0.88)，7.919(16.00)，7.943(0.44)，8.644(5.11).
实施例238
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(88.0mg，234μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(115mg，304μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(31.3mg，280μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出7.90mg(理论值的8％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和31mg(理论值的30％) 非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体1，外消旋物：
LC-MS(方法4)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.51)，-0.008(16.00)，0.008(12.99)，0.146(1.62)，1.679(1.16)，1.708(1.86)，1.739(1.28)，2.323(1.86)，2.328(2.20)，2.332(1.62)，2.366(2.43)，2.456(1.39)，2.523(7.77)，2.665(1.97)，2.670(2.55)，2.675(2.09)， 2.710(3.94)，2.752(2.32)，2.867(2.32)，2.902(1.28)，2.992(0.93)，3.969(0.70)，4.450 (2.67)，4.463(2.55)，4.478(2.90)，4.492(2.09)，4.669(0.70)，4.902(6.96)，5.382(0.70)， 5.513(0.70)，7.517(3.13)，7.538(4.06)，7.734(2.32)，7.754(1.97)，8.340(3.36).
实施例239
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(88.0mg，234μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(115mg，304μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(31.3mg，280μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出7.90mg(理论值的8％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和31mg(理论值的30％) 非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体2，外消旋物：
LC-MS(方法4)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.12)，-0.008(9.92)，0.008(7.26)，0.146(0.94)，2.187(2.13)，2.221(2.54)，2.253(3.31)，2.327(1.83)，2.366(1.59)，2.524(5.08)，2.670(2.24)，2.684(3.19)，2.696(3.25)，2.710(1.83)，2.725(2.60)，2.968(5.90)， 3.003(3.66)，3.017(2.36)，3.978(1.59)，4.039(1.83)，4.287(1.71)，4.427(2.13)，4.460 (1.83)，4.488(2.07)，4.737(5.90)，4.751(5.49)，4.919(16.00)，5.358(1.30)，5.502 (1.24)，7.510(6.85)，7.531(8.56)，7.701(5.73)，7.708(3.31)，7.721(4.84)，8.307(9.03).
实施例240
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)[样品制备：30mg溶解于2.5ml乙醇和1.5ml正庚烷；进样体积：0.7ml；柱：Daicel
IB 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷 /乙醇 40∶60；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出8mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和8.8mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝4.56min，e.e.＝99％[柱：Daicel
IB 5μm，250x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.23)，0.008(9.60)，0.146(0.98)，1.234(0.80)，2.104(0.74)，2.121(0.98)，2.138(1.85)，2.155(2.34)，2.169(2.22)，2.186(2.15)，2.223(2.58)，2.252(3.32)，2.283(1.23)，2.327(2.28)，2.366(2.15)，2.523(9.23)， 2.610(0.49)，2.669(2.71)，2.685(3.38)，2.695(3.38)，2.709(2.65)，2.725(2.58)，2.934 (1.91)，2.943(2.09)，2.968(5.97)，3.002(3.57)，3.013(2.40)，3.374(0.68)，3.402(0.55)，3.950(1.29)，3.977(1.60)，4.006(1.48)，4.039(1.91)，4.207(0.92)，4.219(0.98)，4.235 (1.60)，4.251(1.78)，4.261(1.54)，4.279(1.42)，4.287(1.72)，4.304(1.54)，4.333(0.68)， 4.398(1.66)，4.423(2.15)，4.459(1.72)，4.484(2.03)，4.621(0.80)，4.633(0.98)，4.645 (0.86)，4.671(1.42)，4.687(1.60)，4.713(1.60)，4.736(6.09)，4.751(5.29)，4.881(0.68)， 4.919(16.00)，4.967(0.68)，5.336(0.49)，5.359(1.23)，5.401(0.92)，5.503(1.23)，5.550 (1.11)，7.511(6.46)，7.532(8.25)，7.701(5.54)，7.721(4.49)，7.727(2.77)，8.307(8.31).
实施例241
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物1；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(88.0mg，234μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(115mg，304μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(35.2mg，280μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出11.2mg(理论值的30％)非对映异构体混合物1(2种异构体)，其首先洗脱出来，和54mg(理论值的30％)非对映异构体混合物2(2种异构体)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体混合物1(2种异构体)：
LC-MS(方法4)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.86)，-0.033(0.47)，-0.025(0.56)，-0.022(0.65)，-0.008(16.00)，0.008(14.19)，0.018(0.98)，0.146(1.86)，1.620(0.42)，1.651(1.07)，1.664(0.37)，1.681(1.07)，1.695(0.70)，1.704(0.74)，1.711(0.60)，1.731(0.65)，2.051(0.33)，2.094(0.65)，2.111(0.65)，2.124(0.65)，2.156(0.56)，2.211(0.60)， 2.226(0.70)，2.259(0.79)，2.323(1.21)，2.327(1.58)，2.332(1.16)，2.366(1.35)，2.523 (5.30)，2.578(0.60)，2.589(0.56)，2.594(0.56)，2.670(2.70)，2.702(1.49)，2.710(3.26)， 2.742(1.86)，2.882(1.77)，2.922(1.21)，2.999(0.74)，3.019(0.93)，3.043(0.60)，3.271 (0.51)，3.351(0.88)，3.368(0.74)，3.379(0.47)，3.399(0.51)，3.426(0.42)，3.436(0.37)， 3.506(0.42)，3.514(0.42)，3.525(0.42)，3.534(0.37)，3.556(0.56)，3.583(0.47)，3.608 (0.98)，3.622(0.74)，3.636(0.65)，3.649(0.74)，3.656(0.88)，3.682(1.07)，3.690(0.70)， 3.707(0.70)，3.718(0.60)，3.745(0.60)，3.792(0.37)，3.824(0.60)，3.832(0.37)，3.849 (0.47)，3.871(0.74)，3.894(0.84)，3.910(0.47)，3.919(0.70)，3.927(0.88)，3.954(0.88)， 3.974(0.51)，4.005(0.37)，4.664(0.42)，4.678(0.51)，4.691(0.47)，4.706(0.51)，4.714 (0.60)，4.729(1.07)，4.743(1.02)，4.756(1.07)，4.771(0.56)，4.796(0.51)，4.810(0.56)， 4.823(0.56)，4.838(0.60)，4.890(9.02)，4.930(0.37)，5.269(0.51)，5.277(0.56)，5.347(0.42)，5.400(0.70)，5.478(0.37)，5.526(0.37)，7.516(3.53)，7.536(4.42)，7.719(1.49)， 7.726(2.47)，7.733(1.81)，7.739(1.40)，7.746(2.09)，7.754(1.44)，8.332(3.49).
实施例242
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物2；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(88.0mg，234μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(115mg，304μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(35.2mg，280μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出11.2mg(理论值的30％)非对映异构体混合物1(2种异构体)，其首先洗脱出来，和54mg(理论值的30％)非对映异构体混合物2(2种异构体)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体混合物2(2种异构体)：
LC-MS(方法4)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48)，-0.008(4.34)，0.008(3.69)，0.146(0.48)，2.132(1.45)，2.150(1.72)，2.161(2.14)，2.196(1.69)，2.205(2.00)，2.226(3.10)，2.239(2.31)，2.278(2.03)，2.322(1.03)，2.327(1.07)，2.332(0.72)，2.366(0.52)， 2.523(2.31)，2.674(1.48)，2.685(0.86)，2.714(2.38)，2.724(1.38)，2.744(1.41)，2.753 (1.45)，2.908(1.03)，2.973(2.66)，3.011(1.69)，3.356(1.03)，3.373(1.00)，3.402(0.83)， 3.437(0.55)，3.512(0.55)，3.520(0.62)，3.564(1.07)，3.586(0.86)，3.613(1.62)，3.631 (1.83)，3.667(1.90)，3.695(1.14)，3.728(0.45)，3.761(0.52)，3.793(0.66)，3.824(0.55)， 3.847(1.21)，3.866(0.62)，3.889(0.72)，3.925(0.45)，3.958(0.59)，3.986(1.45)，4.012 (0.76)，4.050(0.55)，4.875(0.45)，4.921(16.00)，4.957(1.34)，4.969(1.21)，5.013 (1.00)，5.025(0.97)，5.067(1.07)，5.265(1.03)，5.355(0.62)，5.399(1.31)，5.487(0.59)， 5.522(0.52)，7.511(6.45)，7.532(8.07)，7.691(2.24)，7.698(4.55)，7.705(2.69)，7.712 (2.00)，7.719(3.76)，7.725(2.14)，8.304(5.21).
实施例243
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物2；2种异构体)[样品制备：54mg溶解于1ml乙醇和1ml乙腈；进样体积：0.01ml；柱：Daicel
IE 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：20ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出15.1mg异构体1，其首先洗脱出来，和15.9mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝2.65min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IE，50x4.6 mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.26)，-0.008(10.67)，0.008(11.41)，0.147(1.43)，0.857(0.97)，0.877(0.92)，2.118(1.43)，2.135(1.78)，2.165(3.38)，2.196(2.24)，2.207(2.29)，2.225(2.58)，2.242(2.70)，2.263(1.84)，2.282(3.78)，2.322(3.50)， 2.327(3.56)，2.332(2.87)，2.366(2.29)，2.523(10.27)，2.670(4.07)，2.688(1.26)，2.701 (2.01)，2.710(4.65)，2.726(1.72)，2.740(2.24)，2.755(1.55)，2.877(0.92)，2.897(1.26)， 2.940(1.72)，2.972(4.36)，3.008(2.70)，3.020(2.18)，3.368(2.12)，3.397(1.66)，3.427 (1.26)，3.492(0.97)，3.526(1.26)，3.537(1.09)，3.615(1.26)，3.637(2.81)，3.667(3.67)， 3.693(2.92)，3.713(1.09)，3.732(1.03)，3.802(1.03)，3.825(1.66)，3.845(2.41)，3.866 (1.55)，3.889(1.26)，3.896(1.09)，3.921(1.09)，3.953(1.15)，3.979(1.43)，4.876(0.97)， 4.915(16.00)，4.957(3.21)，4.970(2.92)，5.266(1.72)，5.391(2.47)，5.409(1.38)，5.524 (1.38)，7.511(9.00)，7.532(10.67)，7.692(2.87)，7.698(6.02)，7.705(3.73)，7.712 (2.29)，7.719(5.16)，7.725(2.92)，8.300(7.80).
实施例244
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物2；2种异构体)[样品制备：54mg溶解于1ml乙醇和1ml乙腈；进样体积：0.01ml；柱：Daicel
IE 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：20ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出15.1mg异构体1，其首先洗脱出来，和15.9mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝3.15分钟，d.e.＝93％[柱：Daicel
IE，50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.36)，0.008(2.14)，2.116(1.14)，2.132(1.25)，2.150(1.89)，2.166(1.40)，2.181(1.17)，2.196(1.36)，2.205(1.97)，2.226(3.32)，2.239(2.34)，2.274(1.40)，2.327(0.75)，2.366(0.56)，2.523(2.11)，2.670(0.81)， 2.675(1.30)，2.684(0.93)，2.705(1.33)，2.715(2.12)，2.724(1.17)，2.745(1.53)，2.753 (1.41)，2.895(0.95)，2.964(2.30)，2.975(1.56)，3.003(1.68)，3.014(1.31)，3.355(2.49)， 3.373(1.63)，3.384(1.05)，3.401(0.76)，3.512(0.76)，3.521(0.79)，3.564(1.60)，3.587 (1.26)，3.614(1.91)，3.630(1.82)，3.656(1.02)，3.666(0.92)，3.682(0.50)，3.761(0.51)， 3.782(0.56)，3.791(0.58)，3.848(0.48)，3.880(0.64)，3.888(0.58)，3.965(0.74)，3.988 (1.92)，4.012(0.76)，4.049(0.84)，4.078(0.56)，4.922(16.00)，5.014(1.53)，5.027 (1.50)，5.067(1.64)，5.076(0.99)，5.274(0.94)，5.356(0.94)，5.406(0.90)，5.487(0.90)， 7.512(4.52)，7.532(5.71)，7.691(1.70)，7.698(3.25)，7.705(1.96)，7.712(1.54)，7.719 (2.69)，7.726(1.59)，8.304(3.85).
实施例245
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物2；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(88.0mg，234μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(115mg，304μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(35.2mg，280μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出20.1mg(理论值的10％)非对映异构体混合物1(2种异构体)，其首先洗脱出来，和46mg(理论值的44％)非对映异构体混合物2(2种异构体)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体混合物2(2种异构体)：
LC-MS(方法4)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.12)，-0.008(10.52)，0.008(7.16)，0.146(1.12)，2.115(1.37)，2.162(2.24)，2.181(1.43)，2.205(2.05)，2.227(3.24)，2.272(1.99)，2.323(1.99)，2.328(2.18)，2.337(0.93)，2.366(1.06)，2.523(4.54)，2.670(2.30)， 2.711(2.49)，2.724(1.43)，2.741(1.43)，2.754(1.49)，2.895(1.18)，2.972(2.61)，3.011 (1.74)，3.372(1.31)，3.400(0.93)，3.437(0.62)，3.487(0.81)，3.512(0.75)，3.524(0.81)， 3.564(1.18)，3.586(1.00)，3.613(1.74)，3.633(1.87)，3.667(1.99)，3.696(1.18)，3.713 (0.68)，3.734(0.62)，3.763(0.56)，3.793(0.87)，3.825(0.56)，3.848(1.25)，3.867(0.75)， 3.889(0.68)，3.917(0.56)，3.966(0.68)，3.986(1.56)，4.018(0.75)，4.047(0.81)，4.082 (0.56)，4.921(16.00)，4.958(1.31)，4.969(1.25)，5.011(1.25)，5.026(1.25)，5.064 (1.06)，5.273(1.06)，5.345(0.68)，5.353(0.75)，5.401(1.56)，5.493(0.68)，5.521(0.68)， 7.511(6.91)，7.532(8.53)，7.692(2.24)，7.698(4.61)，7.705(2.86)，7.712(2.12)，7.719 (3.98)，7.725(2.49)，8.305(6.16).
实施例246
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物2；2种异构体)[样品制备：45.8mg溶解于2.5ml乙醇，2.5ml 正庚烷和1ml二氯甲烷；进样体积：0.4ml；柱：Daicel
IE 5μm，250 x20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测： 220nm]。分离后，分离出19.8mg异构体1，其首先洗脱出来，和16mg异构体 2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝7.02min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IE 5μm，250x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.66)，-0.008(6.74)，0.008(5.83)，0.146(0.71)，0.846(0.63)，0.862(0.58)，1.086(0.66)，1.102(0.79)，1.236(0.76)，2.115(1.06)，2.131(1.22)，2.150(1.80)，2.181(1.09)，2.204(1.85)，2.226(3.25)，2.273(1.27)， 2.327(1.01)，2.332(0.71)，2.366(0.91)，2.523(3.17)，2.665(0.89)，2.670(1.19)，2.674 (1.47)，2.684(1.01)，2.714(2.21)，2.723(1.27)，2.745(1.62)，2.753(1.47)，2.887(0.96)， 2.963(2.33)，3.003(1.70)，3.014(1.34)，3.355(1.09)，3.373(1.09)，3.383(0.74)，3.401 (0.61)，3.512(0.76)，3.520(0.79)，3.564(1.62)，3.586(1.27)，3.614(1.90)，3.630(1.83)， 3.657(1.01)，3.665(0.94)，3.683(0.51)，3.759(0.51)，3.783(0.66)，3.857(0.48)，3.880 (0.63)，3.964(0.76)，3.986(1.93)，4.020(0.74)，4.046(0.86)，4.080(0.61)，4.922 (16.00)，5.014(1.55)，5.026(1.52)，5.067(1.67)，5.274(0.94)，5.357(0.91)，5.407 (0.89)，5.489(0.89)，7.512(4.74)，7.532(6.03)，7.691(1.85)，7.698(3.37)，7.705(2.03)， 7.712(1.70)，7.719(2.87)，7.726(1.67)，8.304(4.13).
实施例247
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物2；2种异构体)[样品制备：45.8mg溶解于2.5ml乙醇，2.5ml 正庚烷和1ml二氯甲烷；进样体积：0.4ml；柱：Daicel
IE 5μm，250 x20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测： 220nm]。分离后，分离出19.8mg异构体1，其首先洗脱出来，和16mg异构体 2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝9.14min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IE 5μm，250x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.57)，0.008(11.20)，0.146(1.25)，0.857(0.52)，1.021(0.73)，1.102(0.59)，1.234(1.22)，1.976(0.70)，2.003(0.70)，2.082(0.63)，2.108(1.22)，2.133(1.91)，2.167(3.17)，2.194(2.37)，2.225(2.23)，2.233(2.40)， 2.241(2.71)，2.282(3.83)，2.327(2.57)，2.366(1.46)，2.590(1.08)，2.672(3.41)，2.687 (1.22)，2.701(2.30)，2.711(3.83)，2.725(1.81)，2.741(2.26)，2.755(1.57)，2.933(1.67)， 2.970(4.52)，3.010(2.92)，3.021(2.23)，3.339(1.53)，3.350(1.70)，3.369(1.53)，3.395 (1.60)，3.427(1.46)，3.437(1.25)，3.499(0.97)，3.526(1.29)，3.536(1.32)，3.618(1.18)， 3.641(2.89)，3.668(3.65)，3.694(2.78)，3.712(1.04)，3.730(1.43)，3.768(0.70)，3.795 (0.94)，3.822(1.46)，3.847(2.54)，3.869(1.39)，3.888(1.01)，3.921(1.36)，3.956(0.80)， 3.980(1.36)，4.011(0.97)，4.875(1.01)，4.916(16.00)，4.957(3.23)，4.971(3.06)，5.268 (1.74)，5.398(2.64)，5.521(1.22)，7.512(8.10)，7.532(10.33)，7.698(5.46)，7.704 (3.72)，7.719(4.49)，7.725(2.96)，8.301(7.48)，17.633(0.52).
实施例248
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(88.0mg，234μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(115mg，304μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(40.2mg，280μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出15.5mg(理论值的13％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和59mg(理论值的54％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体1，外消旋物：
LC-MS(方法4)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.14)，-0.008(10.54)，0.007(8.83)，0.145(1.14)，1.635(1.97)，1.663(2.16)，1.697(1.84)，1.728(1.65)，2.327(1.84)，2.366(1.40)，2.522(7.49)，2.559(3.05)，2.669(2.16)，2.679(2.60)，2.711(4.06)，2.719(3.43)， 2.752(3.94)，2.884(3.43)，2.924(2.41)，2.992(1.65)，3.002(1.78)，3.011(1.84)，3.507 (1.27)，3.517(1.52)，3.551(1.71)，3.559(1.84)，3.570(1.27)，3.605(1.33)，3.614(1.02)， 3.638(1.52)，3.651(1.46)，3.671(1.14)，3.684(1.02)，3.696(1.40)，3.709(1.33)，3.729 (1.40)，3.743(1.40)，3.766(1.08)，3.779(1.40)，3.792(1.59)，3.805(1.71)，3.818(1.40)， 3.826(1.46)，3.839(1.40)，3.867(1.21)，3.906(1.08)，4.083(1.14)，4.097(1.27)，4.110 (1.65)，4.125(2.10)，4.143(1.33)，4.153(1.97)，4.169(1.52)，4.709(2.03)，4.723(2.60)， 4.735(2.79)，4.751(2.29)，4.760(1.59)，4.890(16.00)，4.920(3.68)，5.245(1.27)，5.273 (1.40)，5.283(1.27)，5.306(0.95)，5.319(1.02)，5.325(1.02)，5.340(1.08)，5.368(1.27)， 5.378(1.52)，5.391(1.40)，5.404(1.46)，5.413(1.21)，5.426(0.89)，5.435(0.95)，5.449 (1.14)，5.458(1.02)，5.469(1.02)，5.483(0.95)，7.514(6.16)，7.535(7.43)，7.698(0.89)， 7.716(3.05)，7.723(3.11)，7.727(3.43)，7.734(3.75)，7.743(2.48)，7.748(2.73)，7.754(2.54)，8.302(1.21)，8.325(3.62)，8.331(6.92)，8.338(4.00).
实施例249
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(88.0mg，234μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(115mg，304μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(40.2mg，280μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出15.5mg(理论值的13％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和59mg(理论值的54％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体2，外消旋物：
LC-MS(方法4)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.00)，0.008(2.78)，1.030(0.77)，1.045(0.77)，2.122(0.58)，2.138(0.63)，2.156(1.24)，2.172(1.13)，2.187(1.27)，2.203(2.42)，2.210(2.40)，2.219(2.23)，2.232(1.38)，2.274(1.85)，2.305(1.07)，2.328(0.55)， 2.366(0.44)，2.670(0.72)，2.676(1.60)，2.689(1.05)，2.706(1.90)，2.717(2.84)，2.728 (1.35)，2.746(2.23)，2.757(1.62)，2.881(1.27)，2.963(3.19)，2.975(2.18)，3.003(2.37)， 3.015(1.87)，3.492(0.83)，3.501(0.91)，3.534(1.38)，3.542(1.27)，3.584(1.35)，3.643 (0.94)，3.656(0.85)，3.676(0.72)，3.689(0.74)，3.700(1.57)，3.714(1.43)，3.733(1.07)， 3.748(0.99)，3.764(0.72)，3.777(0.74)，3.797(0.55)，3.810(0.55)，3.840(0.66)，3.853 (0.94)，3.868(1.24)，3.888(1.18)，3.907(0.99)，4.041(0.72)，4.055(0.99)，4.069(0.63)， 4.088(0.99)，4.103(0.96)，4.117(0.66)，4.131(0.69)，4.152(0.58)，4.167(0.63)，4.180 (0.58)，4.195(1.16)，4.211(0.69)，4.224(0.58)，4.240(0.55)，4.878(0.61)，4.918 (16.00)，4.963(0.66)，4.990(3.00)，5.004(4.43)，5.259(0.83)，5.267(0.94)，5.286 (0.94)，5.294(0.94)，5.307(0.55)，5.325(0.74)，5.341(0.74)，5.358(0.74)，5.367(0.77)， 5.383(1.18)，5.397(1.10)，5.405(0.94)，5.415(1.05)，5.426(0.96)，5.439(0.66)，5.455 (0.74)，5.469(0.74)，5.489(0.80)，7.512(5.43)，7.533(6.88)，7.688(1.96)，7.695(2.45)， 7.698(2.97)，7.705(2.86)，7.709(2.01)，7.719(2.51)，7.725(2.26)，8.295(2.73)，8.301(5.34)，8.307(3.33).
实施例250
(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)[样品制备：59mg溶解于3ml乙醇中；进样体积：0.05ml；柱：Daicel
IE 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/ 乙醇 50∶50；流速：20ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出13.8mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和15.8mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝1.89min，e.e.＝99％[柱：Daicel
IE.50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.93)，-0.008(9.80)，0.008(7.71)，0.146(0.93)，0.859(0.96)，1.135(1.58)，1.153(3.15)，1.171(1.61)，2.156(1.16)，2.171(1.23)，2.187(1.37)，2.203(2.50)，2.209(2.47)，2.218(2.36)，2.271(2.06)，2.307(1.16)， 2.327(1.61)，2.366(1.37)，2.523(5.31)，2.669(1.85)，2.674(2.02)，2.688(1.13)，2.709 (2.47)，2.716(2.81)，2.727(1.54)，2.746(2.33)，2.757(1.68)，2.891(1.64)，2.910(2.09)， 2.928(1.51)，2.964(3.22)，2.976(2.09)，3.003(2.50)，3.014(1.92)，3.491(0.96)，3.499 (0.99)，3.533(1.44)，3.582(1.30)，3.641(0.93)，3.656(0.96)，3.700(1.54)，3.712(1.44)， 3.732(1.03)，3.745(1.03)，3.840(0.89)，3.868(1.20)，3.888(1.30)，4.056(0.99)，4.085 (0.99)，4.102(1.06)，4.195(1.23)，4.918(16.00)，4.990(3.05)，5.003(4.52)，5.272 (0.99)，5.283(1.03)，5.295(0.99)，5.340(0.86)，5.384(1.16)，5.404(1.03)，5.425(1.13)， 5.504(0.89)，7.512(6.17)，7.532(7.57)，7.688(2.09)，7.698(3.19)，7.704(3.25)，7.719 (2.81)，7.725(2.57)，8.301(7.02).
实施例251
(5RS，7RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-7- (三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物； 4种异构体)(93.0mg，217μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(107mg， 282μmol)和N，N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(37.4mg，261μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC 纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水) 梯度)。分离后，分离出9.3mg(理论值的6％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和75.8mg(理论值的66％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.91min；MS(ESIpos)：m/z＝518[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.21)，0.008(2.19)，1.030(0.81)，1.045(0.81)，2.073(0.62)，2.130(0.89)，2.146(1.06)，2.165(2.14)，2.171(1.67)，2.177(1.87)，2.182(2.05)，2.196(2.25)，2.206(2.48)，2.212(2.38)，2.222(1.95)，2.237(1.87)， 2.252(1.71)，2.279(3.19)，2.300(3.44)，2.328(2.21)，2.332(2.35)，2.366(0.89)，2.377 (1.24)，2.397(2.11)，2.427(2.79)，2.443(2.48)，2.462(1.67)，2.473(1.67)，2.523(2.87)， 2.565(3.40)，2.583(2.73)，2.603(1.84)，2.622(0.92)，2.665(0.62)，2.670(0.78)，2.674 (0.62)，2.702(2.40)，2.709(2.86)，2.731(3.35)，2.740(4.75)，2.749(3.10)，2.771(3.90)， 2.778(3.67)，2.920(2.35)，2.993(4.94)，3.025(2.56)，3.033(3.68)，3.041(2.21)，3.520 (0.62)，3.539(1.16)，3.550(2.35)，3.569(6.00)，3.589(4.68)，3.604(2.37)，3.618(0.90)， 3.636(0.49)，3.685(0.67)，3.718(2.17)，3.755(3.76)，3.788(4.03)，3.817(2.33)，3.851 (0.54)，3.876(0.54)，3.894(1.25)，3.902(2.44)，3.919(4.70)，3.934(5.06)，3.953(2.29)， 3.960(1.38)，3.979(0.54)，4.105(0.75)，4.135(1.98)，4.147(0.81)，4.163(1.70)，4.178 (3.27)，4.204(3.16)，4.236(1.84)，4.267(0.52)，4.984(3.75)，4.997(3.71)，5.048(4.57)， 5.062(3.98)，5.074(4.49)，5.089(15.44)，5.117(16.00)，5.158(4.49)，7.561(5.02)， 7.573(9.68)，7.586(5.37)，8.568(11.97)，8.580(12.08).
实施例252
(5RS，7RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)[样品制备：在超声浴中，将75.8mg溶解于3ml异丙醇，然后加入3ml正庚烷；进样体积：0.8ml；柱：Daicel 
IA 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇 50∶50；流速：15 ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出11.4mg对映异构体 1，其首先洗脱出来，和13.3mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝7.07min，e.e.＝99％[柱：Daicel
IA 5μm.250x4.6mm；洗脱液：异己烷/异丙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.77min；MS(ESIpos)：m/z＝518[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.82)，-0.008(16.00)，0.008(15.76)，0.146(1.87)，1.260(0.77)，2.165(0.72)，2.180(0.62)，2.205(0.86)，2.252(0.57)，2.281(1.01)，2.296(1.15)，2.322(1.87)，2.327(2.44)，2.332(1.96)，2.366(1.72)，2.397(0.72)， 2.409(0.67)，2.426(0.96)，2.444(1.01)，2.523(5.99)，2.665(1.58)，2.670(2.11)，2.674 (1.58)，2.701(0.81)，2.710(2.30)，2.731(1.10)，2.739(1.49)，2.770(1.20)，2.778(1.15)， 2.928(0.81)，2.993(1.63)，3.033(1.15)，3.550(0.77)，3.569(1.96)，3.588(1.58)，3.604 (0.77)，3.717(0.77)，3.756(1.15)，3.787(1.29)，3.818(0.72)，3.903(0.72)，3.919(1.49)， 3.935(1.58)，3.951(0.72)，4.135(0.62)，4.178(1.01)，4.204(1.01)，4.983(1.25)，4.996 (1.20)，5.047(1.53)，5.061(1.20)，5.074(1.39)，5.089(4.84)，5.116(5.08)，5.158(1.49)， 7.560(1.68)，7.573(3.16)，7.586(1.72)，8.568(4.02)，8.580(3.98).
实施例253
(5RS，7RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-7- (三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物； 4种异构体)(93.0mg，217μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(107mg， 282μmol)和N，N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(29.1mg，261μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC 纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水) 梯度)。分离后，分离出6.7mg(理论值的6％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和65.5mg(理论值的62％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体1，外消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.70min；MS(ESIpos)：m/z＝486[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.81)，-0.009(15.15)，0.007(16.00)，0.146(1.64)，1.667(0.62)，1.698(1.81)，1.728(2.83)，1.757(2.04)，1.790(0.79)，2.327(2.83)，2.365(2.54)，2.457(2.09)，2.522(8.37)，2.664(1.87)，2.669(2.49)，2.709(2.94)， 2.737(2.37)，2.745(2.49)，2.776(2.77)，2.888(3.11)，2.917(1.70)，2.928(1.87)，2.968 (0.62)，3.004(1.36)，3.017(1.36)，3.246(0.51)，3.905(0.62)，3.943(1.07)，3.971(1.36)， 4.006(1.02)，4.041(0.79)，4.164(0.73)，4.178(0.62)，4.190(0.62)，4.211(0.79)，4.230 (0.96)，4.255(0.96)，4.282(0.73)，4.307(0.73)，4.321(0.51)，4.338(0.62)，4.355(0.85)， 4.384(1.30)，4.412(1.24)，4.443(1.58)，4.471(3.39)，4.485(3.00)，4.498(2.88)，4.512 (2.54)，4.587(0.57)，4.602(0.73)，4.639(1.13)，4.658(1.24)，4.696(0.62)，4.727(0.68)， 4.742(0.51)，5.070(9.78)，5.079(10.06)，5.380(1.24)，5.517(1.24)，7.635(3.45)，7.649 (6.05)，7.661(3.39)，8.579(5.82)，8.590(5.48).
实施例254
(5RS，7RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-7- (三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物； 4种异构体)(93.0mg，217μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(107mg， 282μmol)和N，N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(29.1mg，261μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出6.7mg(理论值的6％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和65.5mg(理论值的62％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体2，外消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.75min；MS(ESIpos)：m/z＝486[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.51)，-0.008(3.67)，0.008(3.01)，1.030(0.61)，1.045(0.71)，2.073(0.61)，2.137(1.68)，2.156(2.90)，2.173(3.62)，2.187(3.57)，2.203(3.16)，2.219(1.73)，2.240(3.67)，2.273(5.10)，2.308(1.89)，2.328(1.43)， 2.366(1.12)，2.524(3.72)，2.679(2.85)，2.709(5.76)，2.718(4.89)，2.748(4.38)，2.989 (8.76)，3.027(5.04)，3.036(3.62)，3.970(2.55)，4.001(2.04)，4.031(2.24)，4.213(1.27)， 4.241(2.04)，4.270(2.29)，4.286(2.70)，4.335(1.12)，4.403(2.34)，4.428(2.75)，4.463 (2.50)，4.490(3.01)，4.626(1.17)，4.644(1.43)，4.671(2.24)，4.683(2.50)，4.698(2.34)， 4.710(2.09)，4.722(2.19)，4.770(8.36)，4.785(7.85)，5.052(3.72)，5.093(16.00)，5.110 (9.17)，5.121(9.27)，5.151(1.94)，5.163(2.45)，5.362(1.78)，5.408(1.73)，5.505(1.78)， 5.551(1.68)，7.567(5.61)，7.579(10.90)，7.592(5.91)，8.568(11.87)，8.580(11.87).
实施例255
(5RS，7RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)[样品制备：65.5mg溶解于3ml异丙醇，然后加入1ml二氯甲烷和2ml正庚烷；进样体积：0.4ml；柱：Daicel 
IA 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇 50∶50；流速：15 ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出5.7mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和5.4mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝7.09min，e.e.＝99％[柱：Daicel
IA 5μm.250x4.6mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.64min；MS(ESIpos)：m/z＝486[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.04)，-0.009(16.00)，0.007(7.79)，0.017(0.39)，0.146(1.01)，0.986(0.27)，1.002(0.30)，1.234(0.42)，2.136(0.27)，2.155(0.44)，2.172(0.54)，2.185(0.54)，2.201(0.52)，2.218(0.32)，2.241(0.62)，2.272(0.74)， 2.308(0.30)，2.317(0.30)，2.322(0.49)，2.327(0.57)，2.331(0.44)，2.366(0.59)，2.523 (3.72)，2.561(0.27)，2.563(0.27)，2.664(0.57)，2.669(0.76)，2.674(0.71)，2.709(1.26)， 2.717(0.71)，2.747(0.64)，2.951(0.44)，2.958(0.47)，2.988(1.28)，3.025(0.74)，3.035 (0.52)，3.967(0.37)，3.999(0.32)，4.030(0.32)，4.053(0.25)，4.212(0.25)，4.241(0.30)， 4.256(0.37)，4.268(0.37)，4.281(0.42)，4.308(0.27)，4.401(0.35)，4.431(0.47)，4.461 (0.42)，4.490(0.42)，4.670(0.37)，4.683(0.39)，4.694(0.42)，4.707(0.37)，4.721(0.35)， 4.738(0.27)，4.768(1.21)，4.783(1.08)，5.052(0.54)，5.092(2.29)，5.109(1.38)，5.120 (1.33)，5.151(0.32)，5.161(0.37)，5.361(0.27)，5.408(0.25)，5.505(0.30)，5.753(1.97)， 7.565(0.89)，7.578(1.53)，7.591(0.84)，8.567(1.73)，8.579(1.65).
实施例256
(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物 2；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-7- (三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物； 4种异构体)(93.0mg，217μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(107mg， 282μmol)和N，N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。搅拌15分钟后，加入(3S)-3- 氟吡咯烷盐酸盐(32.7mg，261μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC 纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水) 梯度)。分离后，分离出8.8mg(理论值的7％)非对映异构体混合物1(2种异构体)，其首先洗脱出来，和68.3mg(理论值的63％)非对映异构体混合物2(2种异构体)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体混合物2，2种异构体：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.76min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.68)，-0.008(5.73)，0.008(6.83)，0.146(0.68)，2.000(0.94)，2.117(2.71)，2.149(4.64)，2.167(4.38)，2.183(4.43)，2.213(4.27)，2.224(6.57)，2.234(6.88)，2.245(8.96)，2.282(4.59)，2.323(2.24)，2.328(2.87)， 2.333(2.76)，2.366(2.29)，2.523(7.35)，2.670(2.35)，2.675(1.77)，2.700(2.55)，2.710 (4.59)，2.730(3.65)，2.738(6.41)，2.749(4.07)，2.768(3.96)，2.778(4.48)，2.927(2.97)， 2.995(7.71)，3.033(5.00)，3.163(14.80)，3.173(14.85)，3.360(8.08)，3.378(5.73)， 3.388(4.07)，3.406(3.75)，3.436(2.14)，3.446(2.03)，3.508(1.41)，3.527(1.93)，3.572 (3.07)，3.596(2.55)，3.621(4.74)，3.643(6.41)，3.662(3.44)，3.671(5.32)，3.687(3.18)， 3.696(3.07)，3.713(1.30)，3.736(1.30)，3.763(1.72)，3.794(2.14)，3.832(1.62)，3.853 (3.70)，3.891(2.24)，3.928(1.30)，3.963(2.14)，3.990(4.38)，4.023(1.88)，4.087(4.38)， 4.938(2.29)，4.950(2.35)，4.986(3.23)，4.999(3.13)，5.045(5.16)，5.087(11.41)，5.095 (14.85)，5.117(15.84)，5.159(4.12)，5.269(3.13)，5.358(1.77)，5.402(3.75)，5.489 (1.72)，5.524(1.41)，7.562(5.73)，7.574(10.32)，7.587(5.37)，8.136(13.29)，8.568 (16.00)，8.580(16.00).
实施例257
(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物2；2种异构体)[样品制备：68.3mg溶解于3ml 乙腈和2ml乙醇(温热的)；进样体积：0.25ml；柱：Daicel
IB 5μm， 250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇50∶50；流速：15ml/min；温度：25℃； UV检测：210nm]。分离后，分离出30.7mg异构体1，其首先洗脱出来，和 27.2mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝2.17min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IB 3μm，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.69)，-0.008(15.64)，0.008(16.00)，0.145(1.87)，1.235(1.60)，2.189(4.18)，2.207(3.56)，2.243(4.62)，2.302(5.60)，2.327(3.82)，2.332(3.91)，2.366(3.56)，2.523(11.82)，2.669(4.00)，2.696(2.93)，2.710(5.69)，2.724(4.00)，2.736(5.24)，2.749(3.11)，2.765(4.18)，2.779(2.84)，2.994(8.18)， 3.032(4.80)，3.045(3.64)，3.330(4.98)，3.350(2.67)，3.359(3.38)，3.378(2.76)，3.406 (2.76)，3.445(2.22)，3.507(1.69)，3.534(2.31)，3.543(2.13)，3.621(2.22)，3.640(4.98)， 3.670(5.96)，3.686(3.47)，3.696(4.62)，3.735(2.13)，3.802(1.69)，3.832(2.40)，3.855 (4.80)，3.929(1.96)，3.962(1.60)，3.988(2.31)，4.938(3.47)，4.950(3.56)，4.985(5.16)， 4.999(4.98)，5.042(4.00)，5.086(13.60)，5.118(11.82)，5.159(3.73)，5.270(3.29)， 5.400(4.18)，5.523(2.31)，7.561(4.89)，7.573(9.87)，7.587(5.42)，8.568(13.42)，8.580 (13.60).
实施例258
(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物2；2种异构体)[样品制备：68.3mg溶解于3ml 乙腈和2ml乙醇(温热的)；进样体积：0.25ml；柱：Daicel
IB 5μm， 250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇50∶50；流速：15ml/min；温度：25℃； UV检测：210nm]。分离后，分离出30.7mg异构体1，其首先洗脱出来，和 27.2mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝3.68min，d.e.＝97.8％[柱：Daicel
IB 3μm，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.67)，-0.008(14.33)，0.008(12.71)，0.146(1.67)，1.234(1.12)，2.148(3.10)，2.168(3.16)，2.179(2.17)，2.197(2.17)，2.223(4.71)，2.233(5.33)，2.244(6.88)，2.281(2.91)，2.323(2.23)，2.327(2.98)，2.332(2.29)， 2.366(2.36)，2.523(8.06)，2.665(2.05)，2.670(2.91)，2.674(2.17)，2.700(2.11)，2.710 (4.03)，2.730(2.73)，2.738(4.22)，2.749(2.42)，2.770(3.22)，2.778(3.10)，2.910(1.98)， 2.987(4.65)，3.025(3.41)，3.037(2.85)，3.361(2.36)，3.379(2.29)，3.408(1.18)，3.518 (1.67)，3.571(3.16)，3.595(2.79)，3.620(3.72)，3.642(3.72)，3.661(2.05)，3.764(1.12)， 3.795(1.24)，3.884(1.43)，3.965(1.61)，3.992(3.60)，4.013(1.43)，4.053(1.80)，4.087 (1.24)，5.053(4.40)，5.095(16.00)，5.114(10.67)，5.159(1.98)，5.275(2.05)，5.359 (1.98)，5.407(1.86)，5.490(1.86)，7.556(2.67)，7.569(5.33)，7.576(5.52)，7.588(2.79)， 8.569(9.92)，8.581(9.67).
实施例259
(5RS，7RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基] 甲基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-7- (三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物； 4种异构体)(93.0mg，217μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(107mg， 282μmol)和N，N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。搅拌15分钟后，加入(3R，4S)- 3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(37.4mg，261μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出8.5mg(理论值的8％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和72mg(理论值的64％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体1，外消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.75min；MS(ESIpos)：m/z＝518[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(2.18)，-0.009(16.00)，0.007(13.45)，0.145(2.18)，1.652(1.09)，1.682(1.09)，1.713(1.09)，1.747(1.09)，2.322(4.36)，2.327(6.18)，2.331(4.36)，2.365(4.00)，2.412(1.09)，2.444(1.82)，2.450(1.82)，2.523(14.18)，2.558(3.27)，2.560(1.82)，2.564(2.18)，2.566(1.82)，2.571(1.45)，2.576(1.82)，2.581(1.45)，2.585(1.45)，2.592(1.45)，2.596(1.45)，2.664(4.73)，2.669(5.82)， 2.673(4.00)，2.689(3.27)，2.709(4.36)，2.737(1.82)，2.776(2.18)，2.906(2.18)，2.947 (1.45)，2.989(1.45)，3.024(1.45)，3.180(0.73)，3.189(0.73)，3.201(1.09)，3.218(1.82)， 3.223(1.45)，3.234(1.82)，3.246(2.55)，3.251(2.18)，3.358(0.73)，3.520(0.73)，3.565 (1.09)，3.639(0.73)，3.699(0.73)，3.730(0.73)，3.788(1.09)，3.802(0.73)，3.823(0.73)， 4.139(1.09)，4.744(1.45)，4.757(1.45)，4.764(1.09)，4.772(1.45)，5.070(8.00)，5.249 (0.73)，5.256(0.73)，5.361(0.73)，5.394(1.09)，5.450(0.73)，5.470(0.73)，5.753 (13.09)，7.623(1.82)，7.637(4.00)，7.650(2.18)，8.578(3.64)，8.589(3.27).
实施例260
(5RS，7RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基] 甲基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-7- (三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物； 4种异构体)(93.0mg，217μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(107mg， 282μmol)和N，N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。搅拌15分钟后，加入(3R，4S)- 3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(37.4mg，261μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出8.5mg(理论值的8％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和72mg(理论值的64％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体2，外消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.81min；MS(ESIpos)：m/z＝518[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.52)，-0.008(6.19)，0.008(4.22)，0.146(0.52)，2.137(1.22)，2.154(1.44)，2.173(2.56)，2.189(2.30)，2.204(2.67)，2.220(5.11)，2.230(4.56)，2.238(4.56)，2.294(3.59)，2.328(3.52)，2.366(1.59)，2.519(9.30)， 2.524(8.48)，2.665(1.37)，2.670(1.78)，2.675(1.41)，2.700(2.89)，2.711(3.30)，2.729 (3.85)，2.740(5.56)，2.751(2.78)，2.769(4.56)，2.780(3.37)，2.898(2.70)，2.986(6.33)， 2.997(4.70)，3.025(4.78)，3.036(3.78)，3.168(16.00)，3.493(2.07)，3.502(3.11)，3.526 (2.63)，3.536(4.07)，3.545(3.41)，3.556(2.52)，3.566(1.93)，3.588(2.93)，3.599(2.07)， 3.650(2.04)，3.665(1.93)，3.684(1.70)，3.697(1.93)，3.707(3.44)，3.720(3.26)，3.740 (2.70)，3.754(2.30)，3.767(1.56)，3.780(1.59)，3.801(1.22)，3.814(1.22)，3.843(1.81)， 3.871(2.85)，3.884(2.52)，3.891(2.78)，4.046(1.89)，4.060(2.70)，4.074(2.41)，4.091 (3.07)，4.108(2.52)，4.122(1.67)，4.136(1.63)，4.150(1.26)，4.166(1.44)，4.180(1.37)， 4.195(2.37)，4.210(1.52)，4.224(1.22)，4.238(1.19)，5.023(6.78)，5.034(8.93)，5.045 (5.93)，5.087(11.19)，5.110(8.48)，5.120(9.63)，5.151(1.78)，5.161(3.00)，5.260 (1.96)，5.270(2.15)，5.285(2.07)，5.296(2.07)，5.329(1.67)，5.337(1.74)，5.350(1.81)， 5.384(2.52)，5.407(2.04)，5.417(2.19)，5.430(2.11)，5.440(1.37)，5.457(1.74)，5.471(1.67)，5.479(1.70)，5.491(1.85)，7.554(3.15)，7.566(6.74)，7.576(7.70)，7.588(3.63)， 8.167(0.89)，8.569(11.81)，8.581(11.26).
实施例261
(5RS，7RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基] 甲基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)[样品制备：72.2mg溶解于3ml 乙腈和2ml乙醇(温热的)；进样体积：0.25ml；柱：Daicel
IB 5μm， 250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：15ml/min；温度：25℃；UV 检测：210nm]。分离后，分离出31.3mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和 31.2mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝2.08min，e.e.＝99％[柱：Daicel
IB，3μm，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇50∶50；Fluss：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝518[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.73)，-0.008(16.00)，0.008(12.80)，0.146(1.73)，0.852(0.61)，1.234(1.30)，2.138(0.78)，2.153(0.78)，2.173(1.56)，2.185(1.38)，2.204(1.47)，2.219(3.03)，2.229(2.94)，2.238(2.94)，2.291(2.42)，2.327(3.29)， 2.366(2.68)，2.523(6.66)，2.665(1.73)，2.670(2.25)，2.674(1.64)，2.699(1.82)，2.710 (3.89)，2.729(2.42)，2.740(3.63)，2.752(1.64)，2.769(3.03)，2.781(2.25)，2.898(1.64)， 2.986(3.98)，2.997(2.85)，3.025(3.03)，3.037(2.51)，3.502(1.56)，3.535(2.25)，3.545 (1.99)，3.587(1.73)，3.650(1.30)，3.663(1.12)，3.682(0.86)，3.707(2.08)，3.719(1.99)， 3.740(1.64)，3.753(1.38)，3.780(0.86)，3.814(0.69)，3.872(1.73)，3.891(1.64)，4.046 (0.95)，4.059(1.30)，4.090(1.30)，4.108(1.21)，4.137(0.86)，4.195(1.47)，4.210(0.86)， 4.224(0.78)，4.239(0.69)，5.022(4.15)，5.034(5.62)，5.045(3.72)，5.087(7.18)，5.110 (5.36)，5.120(6.49)，5.152(1.04)，5.161(1.99)，5.270(1.47)，5.297(1.30)，5.329(0.95)， 5.351(1.04)，5.383(1.47)，5.417(1.30)，5.429(1.30)，5.440(0.78)，5.470(1.04)，7.554 (1.73)，7.566(4.06)，7.576(4.93)，7.589(2.25)，8.569(7.26)，8.581(7.26).
实施例262
(5RS，7RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基] 甲基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)[样品制备：72.2mg溶解于3ml 乙腈和2ml乙醇(温热的)；进样体积：0.25ml；柱：Daicel
IB 5μm， 250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：15ml/min；温度：25℃；UV 检测：210nm]。分离后，分离出31.3mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和 31.2mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝4.11min，e.e.＝99％[柱：Daicel
IB 3μm，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝518[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.71)，0.008(15.86)，0.147(1.71)，0.853(0.96)，1.234(2.39)，2.138(1.78)，2.153(1.78)，2.173(3.49)，2.189(3.21)，2.204(3.42)，2.221(6.97)，2.229(6.63)，2.239(6.50)，2.293(5.40)，2.327(5.40)，2.366(2.80)， 2.519(10.60)，2.523(8.27)，2.670(2.53)，2.700(3.56)，2.711(4.79)，2.730(5.06)，2.741 (7.52)，2.751(3.76)，2.769(6.02)，2.781(4.51)，2.915(3.42)，2.986(8.62)，2.997(6.22)， 3.026(6.56)，3.038(5.20)，3.502(3.28)，3.526(2.67)，3.536(4.85)，3.546(4.03)，3.556 (3.01)，3.590(3.69)，3.650(2.53)，3.664(2.46)，3.684(1.98)，3.707(4.51)，3.720(4.44)， 3.740(3.35)，3.753(3.01)，3.767(1.98)，3.780(1.85)，3.802(1.37)，3.814(1.44)，3.870 (3.69)，3.892(3.56)，4.048(1.85)，4.061(2.67)，4.075(1.71)，4.091(3.01)，4.109(2.53)， 4.122(1.71)，4.137(1.78)，4.151(1.50)，4.166(1.71)，4.180(1.64)，4.195(3.08)，4.210 (1.98)，4.223(1.50)，4.239(1.57)，5.023(9.23)，5.035(12.51)，5.045(8.41)，5.087 (15.52)，5.110(11.56)，5.120(13.81)，5.152(2.39)，5.161(4.31)，5.261(2.60)，5.271 (2.94)，5.298(2.87)，5.329(2.12)，5.350(2.39)，5.384(3.35)，5.408(2.67)，5.418(2.94)， 5.430(2.80)，5.441(1.71)，5.457(2.19)，5.480(2.26)，5.492(2.32)，7.555(3.83)，7.566 (9.37)，7.577(10.87)，7.589(5.20)，8.569(16.00)，8.581(15.93).
实施例263
(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物1；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(55.0mg，139μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(68.7mg，181 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)。搅拌5分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(21.0mg，167μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出10.5mg(理论值的16％)非对映异构体混合物1(2种异构体)，其首先洗脱出来，和37mg(理论值的51％)非对映异构体混合物2(2种异构体)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体混合物1，2种异构体：
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.70)，-0.033(0.53)，-0.022(0.95)，-0.008(14.62)，0.008(16.00)，0.019(0.95)，0.024(0.53)，0.026(0.42)，0.146(1.70)，1.653(0.42)，1.682(0.53)，1.713(0.53)，1.739(0.53)，2.097(0.32)，2.109(0.32)，2.131(0.32)，2.212(0.32)，2.231(0.32)，2.257(0.32)，2.323(1.70)，2.327(2.33)，2.332(1.80)， 2.366(1.91)，2.460(0.32)，2.523(7.31)，2.559(2.44)，2.574(1.27)，2.581(0.85)，2.586 (0.74)，2.598(0.74)，2.604(0.53)，2.637(0.95)，2.665(2.44)，2.670(3.60)，2.674(2.75)， 2.710(3.18)，2.760(0.21)，2.862(1.06)，2.898(0.74)，2.987(0.42)，3.011(0.42)，3.359 (1.59)，3.435(0.74)，3.468(0.53)，3.499(0.64)，3.534(0.42)，3.554(0.53)，3.588(0.53)， 3.619(0.64)，3.636(0.64)，3.657(0.64)，3.674(0.74)，3.703(0.53)，3.721(0.42)，3.743 (0.32)，3.787(0.32)，3.795(0.32)，3.826(0.42)，3.859(0.53)，3.887(0.42)，3.931(0.64)， 3.957(0.74)，3.986(0.42)，4.677(0.32)，4.690(0.42)，4.704(0.32)，4.716(0.42)，4.731 (0.42)，4.742(0.42)，4.755(0.42)，4.767(0.42)，4.781(0.32)，4.798(0.42)，4.812(0.32)， 4.825(0.32)，4.971(4.77)，5.284(0.32)，5.354(0.32)，5.396(0.53)，5.417(0.32)，5.481 (0.32)，5.524(0.32)，8.104(1.17)，8.109(1.27)，8.129(1.17)，8.133(1.27)，8.489(1.70).
实施例264
(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物2；2种异构体)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(55.0mg，139μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(68.7mg，181 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)。搅拌5分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(21.0mg，167μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出10.5mg(理论值的16％)非对映异构体混合物1(2种异构体)，其首先洗脱出来，和37mg(理论值的51％)非对映异构体混合物2(2种异构体)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体混合物2，2种异构体：
LC-MS(方法1)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-1.950(1.23)，-1.643(1.23)，-1.565(0.92)，-1.154(1.23)，-0.149(5.54)，-0.039(1.85)，0.146(5.23)，1.883(1.23)，1.954(1.23)，1.989(1.54)，1.999(1.54)，2.039(1.23)，2.120(4.31)，2.149(7.38)，2.186(6.77)，2.199(6.46)，2.216(6.15)，2.268(5.54)，2.297(3.69)，2.327(10.46)，2.367(6.15)，2.413(1.54)，2.610(2.15)，2.635(3.38)，2.670(15.38)，2.710(10.15)，2.801(1.23)，2.815(1.23)，2.883(1.54)，2.948(9.85)，2.982(7.08)，3.025(1.23)，3.084(1.23)，3.119(1.23)， 3.204(1.54)，3.361(5.85)，3.388(3.38)，3.426(2.46)，3.474(1.54)，3.499(1.85)，3.510 (2.15)，3.524(1.85)，3.534(2.15)，3.567(4.00)，3.597(4.00)，3.605(3.08)，3.628(4.92)， 3.668(4.62)，3.691(4.00)，3.726(1.85)，3.762(1.23)，3.790(2.46)，3.798(1.85)，3.820 (2.46)，3.843(3.08)，3.865(2.15)，3.887(2.15)，3.919(1.85)，3.976(2.77)，3.996(3.08)， 4.019(2.77)，4.049(1.85)，4.076(1.54)，4.904(2.46)，4.931(5.85)，4.970(16.00)，4.995 (3.69)，5.017(9.54)，5.056(6.15)，5.265(3.08)，5.303(1.23)，5.355(2.15)，5.398(3.69)， 5.490(2.46)，5.522(1.54)，7.947(0.92)，8.103(10.15)，8.107(10.77)，8.127(9.85)， 8.131(10.77)，8.201(1.23)，8.214(1.54)，8.483(15.08)，8.698(0.92)，8.965(1.23)， 10.344(1.23)，11.406(0.92)，12.388(1.23)，12.839(0.92)，12.989(1.23)，13.493(1.23)， 15.243(0.92)，16.225(0.92).
实施例265
(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)- 3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(非对映异构体混合物2，2种异构体)[样品制备：37mg溶解于2ml正庚烷和2ml乙醇；进样体积：0.9ml；柱：Daicel
IC 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：15ml/min；温度：50℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出14.3mg异构体1，其首先洗脱出来，和15.1mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝6.52min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IC 5μm，250x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.56)，-0.008(16.00)，0.008(15.94)，0.146(1.50)，1.235(0.88)，1.971(0.50)，2.115(1.50)，2.151(2.88)，2.185(2.25)，2.200(2.12)，2.216(1.94)，2.231(1.94)，2.267(3.25)，2.296(2.00)，2.327(2.37)，2.366(0.69)， 2.669(3.75)，2.678(3.44)，2.692(1.62)，2.710(2.25)，2.948(4.63)，2.982(3.75)，3.362 (1.75)，3.390(1.62)，3.426(1.25)，3.497(0.81)，3.523(1.19)，3.648(1.81)，3.667(2.63)， 3.692(2.94)，3.721(1.25)，3.784(0.69)，3.818(1.75)，3.845(2.25)，3.868(1.25)，3.916 (1.37)，3.952(0.75)，3.976(1.19)，4.009(0.69)，4.906(1.75)，4.922(3.25)，4.966(8.44)， 5.021(4.12)，5.060(1.88)，5.266(1.56)，5.394(2.37)，5.525(1.12)，8.102(4.75)，8.107 (4.81)，8.126(4.81)，8.131(4.94)，8.483(6.12).
实施例266
(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(55.0mg，139μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(68.7mg，181 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)。搅拌5分钟后，加入(3R，4S)-3，4- 二氟吡咯烷盐酸盐(24.0mg，167μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出23.9mg(理论值的35％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.73)，-0.031(0.56)，-0.008(16.00)，0.008(13.67)，0.146(1.63)，2.073(0.42)，2.145(0.47)，2.161(0.47)，2.193(1.17)，2.256 (0.84)，2.295(0.56)，2.322(1.45)，2.327(1.96)，2.332(1.45)，2.366(0.56)，2.439(0.42)， 2.648(0.42)，2.665(1.77)，2.669(2.33)，2.684(1.21)，2.695(0.65)，2.710(0.84)，2.728 (0.56)，2.942(1.77)，2.976(1.17)，2.988(0.75)，3.491(0.37)，3.527(0.61)，3.535(0.56)， 3.578(0.61)，3.640(0.37)，3.653(0.33)，3.698(0.56)，3.709(0.51)，3.729(0.42)，3.746 (0.37)，3.851(0.42)，3.870(0.51)，3.888(0.51)，3.897(0.47)，4.058(0.37)，4.088(0.47)， 4.102(0.33)，4.201(0.47)，4.933(0.89)，4.971(2.47)，4.993(1.77)，5.008(1.21)，5.024 (1.40)，5.028(1.35)，5.047(0.47)，5.064(0.56)，5.267(0.42)，5.288(0.47)，5.342(0.37)， 5.382(0.56)，5.394(0.47)，5.403(0.42)，5.426(0.37)，5.454(0.33)，5.486(0.37)，8.103 (1.40)，8.107(1.49)，8.126(1.49)，8.131(1.45)，8.477(2.19).
实施例267
(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)[样品制备：23.9mg溶解于1.5ml正庚烷和2ml乙醇；进样体积：1.2ml；柱：Daicel
IE 5μm，250 x 20 mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测： 220nm]。分离后，分离出8.6mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和9.4mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝1.86min，e.e.＝99％[柱：Daicel
IE，3μm，50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.69)，-0.008(16.00)，0.008(14.89)，0.146(1.85)，2.128(0.41)，2.144(0.82)，2.162(0.82)，2.193(2.14)，2.259(1.40)，2.294(0.99)，2.323(1.48)，2.327(2.18)，2.332(1.60)，2.366(1.07)，2.651(0.70)，2.674(2.71)， 2.683(2.14)，2.696(1.07)，2.711(1.69)，2.941(3.08)，2.976(2.06)，2.988(1.32)，3.488 (0.58)，3.530(0.95)，3.577(0.95)，3.641(0.70)，3.653(0.58)，3.673(0.58)，3.697(0.99)， 3.712(0.99)，3.732(0.78)，3.746(0.66)，3.759(0.45)，3.773(0.45)，3.837(0.58)，3.852 (0.78)，3.867(0.95)，3.911(0.70)，3.916(0.70)，4.044(0.49)，4.056(0.70)，4.072(0.53)， 4.087(0.82)，4.104(0.58)，4.117(0.45)，4.133(0.45)，4.170(0.45)，4.201(0.78)，4.216 (0.49)，4.231(0.41)，4.933(1.69)，4.972(4.36)，4.977(3.78)，4.993(3.13)，5.008(2.06)， 5.024(2.34)，5.028(2.39)，5.052(0.82)，5.064(1.11)，5.067(1.03)，5.263(0.74)，5.292 (0.70)，5.384(0.95)，5.394(0.86)，5.414(0.78)，5.422(0.66)，5.454(0.49)，5.474(0.70)， 5.484(0.66)，8.103(2.67)，8.108(2.80)，8.127(2.76)，8.132(2.76)，8.477(4.40)，8.481 (4.40).
实施例268
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(70.0mg，纯度75％，139μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(68.7mg，181μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)。搅拌5分钟后，加入(3R，4S)- 3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(24.0mg，167μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出12.6mg(理论值的19％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和9mg(理论值的14％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体1，外消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.45)，-0.020(0.85)，-0.017(1.09)，-0.008(12.36)，0.008(16.00)，0.146(1.58)，1.642(1.27)，1.670(1.39)，1.703(1.27)，1.735(1.03)，2.323(1.27)，2.327(1.76)，2.332(1.39)，2.366(1.21)，2.523(5.52)，2.558(2.48)，2.564(2.12)，2.572(1.76)，2.665(1.58)，2.669(2.12)，2.674(1.64)，2.697(1.45)， 2.710(1.52)，2.730(2.00)，2.737(2.24)，2.769(2.61)，2.901(2.18)，2.940(1.58)，2.996 (1.03)，3.016(1.09)，3.509(0.85)，3.521(0.97)，3.555(1.15)，3.564(1.21)，3.572(0.85)， 3.608(0.85)，3.642(0.85)，3.655(1.03)，3.700(1.03)，3.713(1.03)，3.735(0.97)，3.748 (1.21)，3.783(0.91)，3.797(0.97)，3.809(0.97)，3.830(1.09)，3.844(0.97)，3.864(1.03)， 3.895(0.91)，3.910(0.85)，3.951(0.79)，4.114(0.91)，4.130(1.45)，4.144(0.97)，4.160 (1.45)，4.174(1.03)，4.723(1.21)，4.732(1.39)，4.737(1.76)，4.750(1.70)，4.765(1.45)， 4.773(1.03)，4.923(7.94)，4.952(1.45)，5.248(0.91)，5.261(0.85)，5.276(0.85)，5.287 (0.73)，5.322(0.73)，5.342(0.91)，5.354(0.85)，5.364(0.91)，5.371(0.97)，5.383(0.97)， 5.392(0.97)，5.406(0.91)，5.415(0.79)，5.465(0.79)，5.472(0.85)，7.796(3.33)，7.801 (3.64)，8.425(0.73)，8.446(2.61)，8.453(4.12)，8.458(3.15)，8.576(3.88)，8.581(3.45)， 9.265(3.45).
实施例269
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体2，外消旋物)
在室温下，首先将(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(70.0mg，纯度75％，139μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(68.7mg， 181μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)。搅拌5分钟后，加入(3R，4S)- 3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(24.0mg，167μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。将有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。分离后，分离出12.6mg(理论值的19％)非对映异构体1(外消旋物)，其首先洗脱出来，和9mg(理论值的14％)非对映异构体2(外消旋物)，其较晚洗脱出来。
非对映异构体2，外消旋物：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.95)，-0.008(16.00)，0.008(14.42)，0.146(1.86)，2.166(1.21)，2.182(1.16)，2.197(1.44)，2.208(2.27)，2.218(2.69)，2.228(2.13)，2.241(1.11)，2.277(1.95)，2.312(1.16)，2.323(1.90)，2.327(2.64)，2.332(1.90)， 2.366(1.81)，2.523(5.43)，2.665(2.04)，2.670(2.64)，2.674(1.95)，2.693(1.44)，2.703 (1.21)，2.710(2.09)，2.723(1.95)，2.733(2.97)，2.743(1.44)，2.762(2.37)，2.772(1.81)， 2.889(1.30)，2.904(1.25)，2.977(3.11)，2.988(2.27)，3.016(2.27)，3.027(1.81)，3.500 (1.02)，3.533(1.58)，3.542(1.44)，3.552(1.25)，3.563(0.74)，3.578(1.07)，3.586(1.58)， 3.596(0.97)，3.646(0.97)，3.660(0.79)，3.678(0.79)，3.695(0.79)，3.703(1.44)，3.718 (1.53)，3.738(1.07)，3.752(1.07)，3.766(0.79)，3.780(0.74)，3.800(0.65)，3.847(0.83)， 3.866(1.34)，3.895(1.34)，3.930(0.70)，4.043(0.74)，4.057(0.93)，4.071(0.65)，4.087 (1.11)，4.104(0.97)，4.119(0.70)，4.134(0.70)，4.157(0.70)，4.173(0.74)，4.201(1.21)， 4.230(0.70)，4.911(0.74)，4.952(13.22)，5.007(3.06)，5.020(4.31)，5.273(1.02)，5.296 (1.07)，5.328(0.65)，5.351(0.74)，5.386(1.30)，5.397(1.16)，5.407(1.02)，5.418(1.07)， 5.427(1.07)，5.439(0.65)，5.458(0.83)，5.480(0.83)，5.490(0.93)，7.750(1.81)，7.763(4.50)，8.425(7.14)，8.429(4.73)，8.570(4.87).
实施例270
(5RS，8RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基) 吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
在氩气下，将5-{[(3RS，4RS)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6- (三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(23.0mg，46.4μmol) 和钯炭(50.0mg，10％钯)悬浮于乙醇(5.0ml)中，并将混合物在室温和氢气气氛(1atm)下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩，残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得10.6mg(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.36)，-0.008(12.38)，0.008(12.98)，0.146(1.36)，1.724(0.83)，1.755(1.81)，1.781(1.89)，1.807(0.83)，2.067(1.81)，2.084(2.34)，2.120(1.66)，2.167(3.40)，2.229(0.83)，2.323(2.11)，2.327(2.87)，2.332(2.19)， 2.366(1.36)，2.665(2.04)，2.669(2.72)，2.674(2.26)，2.710(1.36)，3.477(0.98)，3.486 (0.91)，3.498(0.83)，3.511(1.58)，3.520(1.74)，3.532(1.96)，3.541(1.21)，3.567(1.43)， 3.574(1.43)，3.632(1.06)，3.645(1.21)，3.666(0.75)，3.690(1.43)，3.704(1.89)，3.726 (1.51)，3.736(1.58)，3.757(1.66)，3.771(1.36)，3.794(1.06)，3.804(0.98)，3.840(0.53)， 3.873(1.06)，3.892(0.60)，3.909(0.91)，3.935(1.06)，3.949(1.21)，3.964(0.91)，3.986 (1.21)，4.000(1.06)，4.015(0.68)，4.028(0.60)，4.104(1.81)，4.136(1.51)，4.152(1.13)， 4.166(0.91)，4.179(1.21)，4.191(0.98)，4.205(0.83)，4.220(0.68)，4.892(3.92)，4.901 (4.91)，5.065(2.11)，5.106(10.57)，5.120(5.81)，5.126(6.34)，5.167(1.43)，5.257 (1.28)，5.270(1.28)，5.280(1.43)，5.289(1.28)，5.300(0.75)，5.318(0.91)，5.335(1.06)， 5.346(0.98)，5.357(1.06)，5.370(1.06)，5.381(1.43)，5.393(1.43)，5.402(1.21)，5.412 (1.28)，5.421(1.13)，5.433(0.83)，5.447(0.91)，5.455(0.91)，5.464(0.91)，5.479(0.98)， 5.486(1.06)，5.500(0.83)，7.922(16.00)，7.941(1.28)，8.634(7.09).
实施例271
(5RS，8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4 种异构体)
在氩气下，将5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基) 吡啶-3-基]甲基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(165mg，346μmol)和钯炭(50.0 mg，10％钯)悬浮于乙醇(29ml)中，并在室温和氢气气氛(1atm)下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩，残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得21.3mg(理论值的74％)标题化合物。
非对映异构体混合物(4种异构体)：
LC-MS(方法3)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.89)，-0.034(0.38)，-0.009(16.00)，0.007(15.87)，0.146(2.02)，1.742(0.63)，1.772(0.76)，1.799(0.63)，1.827(0.50)，2.078 (1.51)，2.104(1.76)，2.152(1.39)，2.178(1.76)，2.222(1.26)，2.251(0.76)，2.322(3.15)， 2.327(4.16)，2.331(3.02)，2.365(2.39)，2.522(10.20)，2.587(0.88)，2.639(0.50)，2.664 (3.28)，2.669(4.54)，2.674(3.28)，2.700(0.38)，2.709(2.27)，2.731(0.50)，2.890(0.50)， 3.366(1.51)，3.384(1.39)，3.396(0.88)，3.412(1.01)，3.424(0.50)，3.439(0.38)，3.467 (0.50)，3.520(0.76)，3.535(1.26)，3.559(1.01)，3.588(0.88)，3.609(1.64)，3.629(1.13)， 3.656(1.01)，3.676(0.76)，3.737(0.76)，3.757(0.76)，3.779(0.88)，3.804(0.50)，3.869 (0.88)，3.926(0.50)，3.948(0.63)，3.964(0.63)，4.022(0.50)，4.053(0.63)，4.091(1.01)， 4.097(1.01)，4.778(0.50)，4.791(0.63)，4.837(0.63)，4.846(0.63)，4.921(0.76)，4.933 (0.76)，4.956(0.88)，5.059(0.63)，5.069(0.50)，5.099(2.52)，5.110(3.02)，5.122(4.28)， 5.162(0.88)，5.268(0.88)，5.355(0.50)，5.402(0.88)，5.490(0.63)，7.897(0.50)，7.921 (9.57)，7.941(0.63)，8.635(3.78).
实施例272
(5RS，8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)[样品制备：93mg溶解于3ml乙醇中和3ml正庚烷；进样体积：0.58ml；柱：Daicel
IA 5μm，250 x 20 mm；洗脱液：正庚烷/乙醇60∶40；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测： 220nm]。分离后，分离出46mg异构体1，其首先洗脱出来，和32.7mg异构体 2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝1.95min，d.e.＝98.4％[柱：Daicel
IA，3μm，50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.54min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.71)，-0.008(6.13)，0.008(5.87)，0.146(0.71)，1.806(1.01)，1.827(1.52)，1.850(1.06)，2.078(2.58)，2.095(2.28)，2.105(3.14)，2.142(2.03)，2.152(1.92)，2.177(1.77)，2.192(1.52)，2.223(2.38)，2.248(1.47)， 2.274(1.32)，2.327(1.77)，2.332(1.32)，2.367(1.37)，2.665(1.16)，2.670(1.57)，2.674 (1.16)，2.710(1.27)，3.342(1.42)，3.360(0.71)，3.370(0.81)，3.379(0.91)，3.406(0.86)， 3.415(0.81)，3.468(0.66)，3.475(0.71)，3.504(0.81)，3.514(0.81)，3.633(2.94)，3.651 (2.18)，3.676(1.57)，3.699(1.22)，3.736(2.03)，3.761(1.92)，3.781(1.57)，3.806(1.16)， 3.869(2.38)，4.089(1.37)，4.099(1.37)，4.780(1.42)，4.791(1.57)，4.838(2.18)，4.848 (1.82)，5.059(1.87)，5.100(7.90)，5.123(5.77)，5.164(1.42)，5.268(1.42)，5.399(1.62)， 5.520(0.91)，7.921(16.00)，7.941(0.96)，8.637(7.04).
实施例273
(5RS，8RS)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
在氩气下，将2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(50.0mg，纯度62％，67.1μmol)和钯炭(10.0mg，10％钯)悬浮于乙醇(5.0ml)中，并在室温和氢气气氛(1atm)下搅拌过周末。将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩，残余物经制备型HPLC纯化 (ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得0.5mg(理论值的1.7％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.33)，-0.009(5.54)，-0.007(16.00)，0.007(11.08)，0.117(1.28)，1.330(0.87)，1.343(0.82)，1.768(1.90)，1.796(2.56)，1.815 (1.79)，1.823(2.10)，1.856(2.36)，1.880(2.10)，1.901(0.77)，2.010(2.82)，2.019(3.54)， 2.027(3.85)，2.037(5.03)，2.050(6.10)，2.072(4.97)，2.081(4.26)，2.101(3.49)，2.121 (4.51)，2.152(9.44)，2.164(5.90)，2.182(4.36)，2.230(3.18)，2.258(2.36)，2.271(2.31)， 2.354(1.18)，2.358(2.31)，2.361(3.08)，2.365(2.21)，2.369(1.08)，2.518(5.38)，2.522 (3.79)，2.628(1.03)，2.631(2.15)，2.635(2.97)，2.639(2.10)，2.643(0.87)，3.348(6.56)， 3.358(4.92)，3.371(3.74)，3.380(3.13)，3.390(2.36)，3.411(1.74)，3.418(1.69)，3.461 (1.18)，3.468(1.23)，3.488(1.95)，3.495(1.74)，3.516(1.90)，3.522(1.95)，3.543(4.67)， 3.563(4.87)，3.577(3.03)，3.585(3.28)，3.590(3.18)，3.598(5.03)，3.615(1.23)，3.633 (3.79)，3.650(3.95)，3.656(2.97)，3.670(2.92)，3.686(2.72)，3.711(1.33)，3.738(2.62)， 3.746(1.54)，3.756(3.38)，3.764(2.05)，3.772(2.05)，3.783(1.38)，3.789(1.33)，3.812 (1.59)，3.837(0.77)，3.861(3.33)，3.936(1.59)，3.954(2.87)，3.972(2.51)，3.994(1.28)，4.015(1.44)，4.041(1.74)，4.079(3.95)，4.772(2.00)，4.776(2.26)，4.785(2.36)，4.825(2.62)，4.830(3.33)，4.838(2.72)，4.842(2.51)，4.896(2.51)，4.900(2.97)，4.908(2.82)， 4.912(2.62)，4.936(2.51)，4.943(3.85)，4.953(2.62)，4.965(3.90)，4.970(8.05)，4.973 (7.33)，4.997(5.59)，5.001(11.64)，5.005(10.67)，5.114(4.26)，5.118(7.54)，5.122 (6.82)，5.127(7.74)，5.131(4.36)，5.146(2.87)，5.149(4.97)，5.154(4.46)，5.159(5.13)， 5.163(2.77)，5.279(3.13)，5.285(2.97)，5.368(2.05)，5.385(3.23)，5.393(3.44)，5.474 (1.85)，5.507(1.33)，7.422(6.10)，7.431(11.08)，7.439(12.26)，7.448(12.77)，7.457 (7.08)，7.711(8.15)，7.713(6.41)，7.729(12.10)，7.733(6.97)，7.748(7.23)，8.360 (8.05)，8.363(13.28)，8.369(8.67)，8.372(12.87)，8.524(5.03).
实施例274
(5RS，8RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
在氩气下，将2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基] 羰基}-8-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(95.0mg，纯度47％，93.1μmol)和钯炭(10.0mg，10％钯)悬浮于乙醇(5.0ml)中，并在室温和氢气气氛(1atm) 下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩，残余物经制备型HPLC 纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水) 梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得17mg(理论值的41％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝450[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.00)，1.747(1.83)，1.780(4.50)，1.808(5.17)，1.839(2.50)，2.024(4.67)，2.034(5.67)，2.049(5.67)，2.067(4.67)，2.094(2.83)，2.133(9.50)，2.141(9.33)，2.327(6.00)，2.366(3.83)，2.669(6.17)，2.710(3.67)， 3.471(3.00)，3.480(2.83)，3.493(2.67)，3.504(4.67)，3.515(5.50)，3.525(5.33)，3.534 (3.67)，3.559(4.17)，3.567(4.50)，3.626(2.83)，3.641(3.33)，3.660(2.17)，3.674(2.67)， 3.686(4.17)，3.698(4.83)，3.720(4.83)，3.731(4.50)，3.751(5.17)，3.765(3.83)，3.785 (3.33)，3.798(3.17)，3.855(2.67)，3.867(3.00)，3.904(2.33)，3.933(2.83)，3.947(3.00)， 3.962(2.00)，3.983(3.50)，3.997(3.17)，4.011(2.00)，4.026(1.83)，4.087(4.83)，4.094 (4.83)，4.102(5.00)，4.134(3.67)，4.148(3.17)，4.164(2.67)，4.176(3.67)，4.191(2.50)， 4.204(2.17)，4.880(11.50)，4.890(14.33)，4.971(9.67)，5.010(16.00)，5.065(3.00)， 5.114(9.33)，5.127(10.00)，5.154(4.83)，5.168(6.00)，5.247(2.50)，5.257(3.50)，5.268 (3.67)，5.285(3.50)，5.324(2.33)，5.337(3.17)，5.345(3.00)，5.354(3.00)，5.366(3.17)， 5.380(4.17)，5.392(4.17)，5.403(3.67)，5.415(3.67)，5.425(2.83)，5.443(2.33)，5.451 (2.33)，5.463(2.83)，5.475(3.17)，5.486(2.83)，5.502(2.00)，7.419(5.67)，7.429 (10.67)，7.440(12.17)，7.450(12.83)，7.461(7.00)，7.706(8.50)，7.731(13.17)，7.753 (7.83)，8.360(13.00)，8.371(12.83).
实施例275
(5S，8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-羟基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温和氩气下，首先将(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(150mg，363μmol)加入二氯甲烷(1.5ml)中。随后，在0℃下，滴加四氟硼酸(乙醚加合物)(55 μl，400μmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌60分钟。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜。将残余物溶解于乙腈(600μl)中，并在室温下缓慢滴加(S，S-(2-({(S)-2-[(S)-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-2-基]吡咯烷-1-基}甲基) 吡啶)(双-乙腈)六氟锑酸铁(II)(16.9mg，18.1μmol)和乙酸(10μl，180μmol)于乙腈 (0.36ml)中的溶液。随后，在室温下，缓慢滴加于乙腈(3.3ml)中的过氧化氢(27 μl，于水中的50％溶液，440μmol)，并将混合物搅拌10分钟。再次滴加于乙腈(3.3 ml)中的过氧化氢(27μl，于水中的50％重量溶液，440μmol)，并将混合物再搅拌 10分钟。再次滴加于乙腈(3.3ml)中的过氧化氢(27μl，于水中的50％溶液，440 μmol)并将混合物在室温下再搅拌40分钟。将反应混合物与1N氢氧化钠水溶液混合并在室温下剧烈搅拌20分钟。将混合物再次用1N氢氧化钠水溶液稀释，并将水相用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(方法11)。将含产物的流分减压浓缩，获得15.0mg(理论值的9％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.25)，-0.008(16.00)，0.008(8.87)，0.015(0.77)，0.018(0.60)，0.025(0.32)，0.146(1.17)，1.728(0.85)，1.740(1.01)，1.751(1.41)，1.765(1.49)，1.778(1.61)，1.800(0.97)，1.818(1.17)，1.852(0.77)，1.884(0.36)， 1.912(0.52)，1.948(0.60)，1.999(0.40)，2.021(0.36)，2.037(0.24)，2.105(1.49)，2.224 (0.60)，2.265(0.85)，2.323(1.25)，2.327(1.53)，2.331(1.21)，2.366(2.10)，2.389(0.97)， 2.405(1.01)，2.425(0.77)，2.523(7.70)，2.525(6.85)，2.558(1.21)，2.561(0.77)，2.564 (0.69)，2.566(0.64)，2.569(0.56)，2.572(0.56)，2.576(0.52)，2.582(0.40)，2.587(0.28)， 2.594(0.28)，2.598(0.28)，2.612(0.24)，2.651(0.28)，2.665(1.29)，2.669(1.69)，2.673 (1.17)，2.709(1.69)，3.238(0.28)，3.361(0.69)，3.373(0.40)，3.386(0.64)，3.397(0.48)， 3.419(0.32)，3.457(0.36)，3.484(0.48)，3.494(0.52)，3.508(0.28)，3.516(0.32)，3.620 (0.85)，3.629(1.29)，3.636(1.37)，3.643(1.45)，3.649(1.37)，3.667(1.25)，3.690(0.85)，3.711(0.64)，3.730(1.33)，3.755(1.21)，3.769(0.97)，3.776(1.01)，3.796(0.60)，3.834 (0.32)，3.861(1.21)，4.475(0.36)，4.487(0.69)，4.501(0.64)，4.510(0.77)，4.527(2.02)， 4.538(1.93)，4.547(0.77)，4.599(0.36)，4.610(0.44)，4.624(0.24)，4.655(0.36)，4.670(0.64)，4.682(0.40)，4.751(0.77)，4.762(0.69)，4.801(0.89)，4.806(0.93)，4.817(0.93)， 5.044(3.83)，5.060(5.96)，5.101(0.24)，5.258(0.93)，5.389(1.21)，5.513(0.64)，5.772 (2.66)，5.783(3.51)，5.796(1.41)，7.896(0.60)，7.920(7.58)，8.650(2.66)，8.663(1.37).
替代方法：
在室温下，将(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(400mg，968μmol)和硫酸铈 (IV)(1.29g，3.87mmol)悬浮于叔丁醇(1.3ml)中。随后，加入1N硫酸水溶液(1.3 ml，24mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用 2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。过滤悬浮液并将滤液用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得270mg(理论值的59％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
实施例276
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6-二氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S，8RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-羟基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)(200mg，纯度70％，326μmol)加入THF(4.8ml)中。随后，加入3，3，3-三乙基-1-(甲氧基羰基)二氮杂硫化环戊烷-3-鎓-1-化物2，2-二氧化物(3，3，3-triethyl-1-(methoxycarbonyl)diazathian-3-ium-1-ide 2，2-dioxide)(33mg，978 μmol)，并将混合物在微波中在90℃下搅拌45分钟。再次加入3，3，3-三乙基-1-(甲氧基羰基)二氮杂硫化环戊烷-3-鎓-1-化物2，2-二氧化物(78mg，326μmol)，并将混合物在微波中在90℃下再搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗脱液：乙腈/含0.1％甲酸的水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得9.60mg(理论值的7％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝412[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.80)，-0.032(0.48)，-0.027(0.60)，-0.024(0.72)，-0.019(0.96)，-0.016(1.20)，-0.009(16.00)，0.007(15.52)，0.018(0.96)，0.022(0.60)，0.027(0.60)，0.146(1.80)，2.091(0.60)，2.116(0.72)，2.125(0.72)，2.165(0.48)，2.239(0.48)，2.270(0.60)，2.322(2.77)，2.327(3.85)，2.332(2.77)，2.366(3.85)， 2.394(0.36)，2.414(0.36)，2.420(0.36)，2.434(0.48)，2.440(0.48)，2.447(0.60)，2.451 (0.60)，2.521(8.66)，2.523(8.54)，2.526(6.50)，2.557(3.61)，2.560(2.65)，2.562(2.17)， 2.564(1.80)，2.567(1.80)，2.569(1.56)，2.572(1.32)，2.574(1.32)，2.577(1.20)，2.579 (1.20)，2.582(0.84)，2.584(0.84)，2.586(1.08)，2.589(0.84)，2.601(0.84)，2.606(0.96)， 2.621(0.84)，2.628(0.60)，2.648(0.48)，2.653(0.48)，2.665(3.25)，2.669(4.33)，2.674 (3.13)，2.709(4.33)，2.725(0.60)，2.747(0.48)，2.753(0.84)，2.770(0.60)，2.913(0.36)， 2.943(0.36)，2.978(0.60)，2.994(0.60)，3.008(0.72)，3.032(0.48)，3.047(0.36)，3.055 (0.48)，3.208(0.36)，3.220(0.36)，3.246(0.72)，3.255(0.72)，3.357(0.72)，3.372(0.60)， 3.423(0.48)，3.470(0.72)，3.496(0.84)，3.637(1.08)，3.661(0.96)，3.688(0.60)，3.728 (0.96)，3.774(0.96)，3.847(0.96)，4.949(0.60)，4.970(0.72)，5.004(1.20)，5.024(0.96)， 5.080(6.02)，5.259(0.60)，5.390(0.84)，5.511(0.48)，6.248(0.84)，6.262(0.96)，6.278(0.60)，6.307(1.68)，6.315(1.80)，6.334(0.84)，6.340(0.84)，7.922(7.58)，8.559(0.36)， 8.664(2.41)，17.706(0.36).
实施例278
(5S)-8，8-二氟-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温和氩气下，首先将(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮(异构体1) (33.5mg，纯度62％，48.6μmol)加入二氯甲烷(5.0ml)中。随后，加入二乙氨基三氟化硫(19μl，150μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物与水和饱和碳酸氢钠水溶液混合。水相用二氯甲烷萃取四次，经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得7.10mg(理论值的31％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝450[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.80)，-0.008(15.78)，0.008(16.00)，0.027(0.58)，0.146(1.66)，1.096(1.30)，1.113(3.17)，1.131(1.51)，2.119(0.94)，2.148(1.37)，2.169(1.01)，2.177(0.94)，2.237(1.15)，2.284(2.02)，2.323(3.24)，2.327(3.68)， 2.332(3.10)，2.352(1.73)，2.366(3.17)，2.381(1.37)，2.407(0.94)，2.435(1.30)，2.446 (1.08)，2.523(6.92)，2.568(0.58)，2.591(0.58)，2.665(1.95)，2.670(2.67)，2.674(1.95)， 2.710(2.31)，3.184(0.58)，3.201(0.65)，3.243(0.72)，3.346(1.51)，3.357(1.08)，3.375 (0.65)，3.395(0.65)，3.420(0.58)，3.428(0.58)，3.518(0.58)，3.527(0.65)，3.614(0.58)， 3.655(1.59)，3.679(1.66)，3.707(1.15)，3.758(0.94)，3.780(1.37)，3.801(1.15)，3.825 (0.79)，3.890(1.51)，4.864(0.72)，4.878(1.15)，4.940(1.51)，5.172(9.87)，5.277(1.08)， 5.407(1.15)，5.531(0.58)，7.946(14.49)，7.949(9.37)，8.677(4.25).
实施例279
(5S，8RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-羟基-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，将(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(15.2mg，38.8μmol)和硫酸铈(IV)(51.6mg，155μmol)悬浮于叔丁醇(52μl)中。随后，加入1N硫酸水溶液(52μl， 970μmol)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。再次加入硫酸铈(IV)(25.8mg，77.6 μmol)，并将混合物在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。将固体抽吸滤出并将滤液用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得7.10mg(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.443(2.53)，1.446(2.51)，1.727(1.43)，1.743(2.23)，1.749(2.12)，1.757(2.29)，1.791(1.45)，1.796(1.26)，1.811(2.25)，1.829(1.28)，1.854(1.39)，1.907(2.21)，1.937(0.93)，1.996(0.93)，2.012(1.02)，2.071(0.87)， 2.085(1.04)，2.103(2.12)，2.108(2.12)，2.132(1.99)，2.156(1.21)，2.235(1.28)，2.266 (1.28)，2.383(2.38)，2.612(1.34)，3.300(15.81)，3.310(16.00)，3.377(2.90)，3.400 (2.40)，3.423(1.52)，3.442(1.30)，3.448(1.39)，3.465(1.54)，3.471(1.45)，3.488(1.04)， 3.626(1.56)，3.644(3.44)，3.655(2.51)，3.662(2.68)，3.686(1.65)，3.707(1.97)，3.725 (1.60)，3.733(1.52)，3.751(1.80)，3.766(1.08)，3.784(1.95)，3.803(1.19)，3.830(1.15)， 3.847(2.25)，4.502(1.39)，4.537(3.66)，4.611(1.00)，4.659(0.82)，4.669(1.34)，4.677 (0.89)，4.749(1.21)，4.757(1.19)，4.803(1.34)，4.806(1.39)，4.813(1.52)，4.947(6.52)， 4.964(10.72)，5.280(1.80)，5.367(1.75)，5.403(1.19)，5.490(1.21)，5.783(1.47)，7.763 (3.66)，7.782(2.77)，8.355(1.36)，8.431(4.78)，8.446(3.55)，8.569(7.77)，8.572(7.90).
实施例280
(5RS，6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物， 2种异构体)
首先将(5RS，6RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体) (96.0mg，224μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(111mg，291μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(120μl，670μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(33.8mg，269μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得72.0mg(理论值的64％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.64min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.82)，-0.008(16.00)，0.008(13.07)，0.146(1.70)，2.043(1.47)，2.248(0.64)，2.328(2.23)，2.366(2.34)，2.523(6.33)，2.670(2.81)，2.710(2.81)，2.782(1.17)，2.823(0.70)，3.513(0.70)，3.538(1.41)，3.619(0.70)， 3.668(0.94)，3.768(0.76)，4.135(0.70)，4.840(0.82)，4.855(0.76)，4.898(1.11)，4.909 (1.05)，4.942(0.88)，4.951(0.82)，4.972(1.00)，4.986(0.88)，5.082(4.10)，5.097(3.81)， 5.278(0.76)，5.412(0.88)，7.546(0.88)，7.558(1.88)，7.573(1.70)，7.587(1.11)，8.572 (3.52)，8.584(3.40).
实施例281
(5RS，6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：68mg溶解于6ml乙腈/乙醇(2∶1)；进样体积：0.4ml；柱：Daicel
OD-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇70∶30；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出26.8mg异构体1，其首先洗脱出来，和27.2mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝10.33min，d.e.＝100％[柱：Daicel
OD-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇90∶10；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(0.91)，-0.007(10.14)，0.006(7.74)，0.117(0.91)，0.845(0.57)，1.234(1.37)，1.961(2.73)，1.978(2.79)，1.989(2.33)，2.036(3.36)，2.047(6.89)，2.062(6.89)，2.073(3.93)，2.095(2.11)，2.133(2.96)，2.159(2.28)， 2.265(1.82)，2.290(1.88)，2.361(2.39)，2.365(1.71)，2.518(5.98)，2.522(4.56)，2.631 (3.87)，2.635(3.13)，2.649(2.16)，2.665(3.42)，2.681(2.51)，2.703(1.54)，2.716(2.22)， 2.769(1.71)，2.785(3.30)，2.797(4.61)，2.820(2.22)，2.831(2.79)，3.331(3.70)，3.345 (2.68)，3.394(1.77)，3.415(1.77)，3.423(2.05)，3.465(1.77)，3.471(2.16)，3.492(3.59)， 3.500(3.76)，3.509(2.51)，3.649(3.07)，3.667(4.84)，3.679(4.38)，3.704(2.51)，3.724 (5.24)，3.742(3.07)，3.755(2.05)，3.785(1.71)，3.806(2.73)，3.820(2.79)，3.840(1.31)， 4.018(1.37)，4.042(1.31)，4.092(1.20)，4.110(1.14)，4.840(6.32)，4.853(6.32)，4.899 (9.00)，4.907(8.71)，5.034(1.77)，5.054(2.28)，5.067(8.54)，5.082(10.65)，5.087 (13.04)，5.098(12.19)，5.115(1.82)，5.132(1.94)，5.293(2.96)，5.399(3.02)，5.521 (1.99)，5.946(0.51)，7.549(3.87)，7.559(7.12)，7.569(4.21)，7.575(3.25)，7.585(5.41)， 7.596(2.73)，8.572(16.00)，8.582(15.43).
实施例282
(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
首先将(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(50.0mg，122μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(60.0mg，158μmol)和N，N-二异丙基乙胺(64μl，360μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(18.3mg，146μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得46.4mg(理论值的79％) 标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.64)，-0.008(5.30)，0.008(4.77)，0.146(0.64)，1.038(0.42)，1.055(0.95)，1.073(0.53)，1.944(1.80)，1.964(1.80)，1.978(1.48)，2.003(1.80)，2.026(2.23)，2.041(2.75)，2.055(2.23)，2.073(5.93)，2.110(2.23)， 2.144(1.38)，2.244(1.27)，2.286(1.27)，2.323(1.80)，2.327(2.44)，2.366(1.70)，2.523 (5.93)，2.575(1.06)，2.620(1.91)，2.665(2.86)，2.670(3.18)，2.674(2.65)，2.690(0.95)， 2.710(2.01)，2.736(2.75)，2.779(1.48)，3.347(2.65)，3.358(2.01)，3.376(2.01)，3.405 (1.70)，3.467(1.17)，3.502(1.38)，3.530(3.07)，3.567(1.17)，3.607(2.12)，3.652(1.48)， 3.669(1.91)，3.689(1.80)，3.714(1.59)，3.733(1.38)，3.775(0.95)，3.803(0.85)，3.819 (0.95)，3.845(0.42)，4.004(0.53)，4.038(0.42)，4.089(1.06)，4.122(1.59)，4.146(1.80)， 4.170(0.74)，4.816(2.01)，4.831(1.91)，4.862(2.54)，4.871(2.54)，4.882(2.23)，4.891 (2.01)，4.930(2.44)，4.944(2.33)，4.981(1.80)，4.987(1.06)，5.021(10.91)，5.026 (16.00)，5.045(6.46)，5.067(0.74)，5.085(1.59)，5.279(1.70)，5.409(2.01)，5.509 (0.85)，5.945(0.42)，8.254(8.26)，8.259(8.90)，8.558(6.15)，8.560(6.78)，8.563(6.68).
实施例283
(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：43mg溶解于5ml乙腈/异丙醇 (3∶2)；进样体积：0.5ml；柱：Daicel
OD-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇50∶50；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出19.2mg异构体1，其首先洗脱出来，和18.3mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝3.97min，d.e.＝100％[柱：Daicel
ID-350x4.6mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.61min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.20)，-0.008(14.40)，0.008(9.18)，0.146(1.16)，1.234(0.96)，1.909(0.80)，1.922(1.36)，1.944(1.80)，1.957(1.28)，2.026(2.85)，2.041(3.45)，2.055(2.45)，2.078(1.88)，2.112(2.41)，2.147(1.80)，2.254(1.28)， 2.288(1.20)，2.327(1.72)，2.366(1.44)，2.524(7.14)，2.576(1.48)，2.602(1.72)，2.620 (1.88)，2.670(2.57)，2.674(2.73)，2.710(1.92)，2.745(2.85)，2.758(1.84)，2.788(1.60)， 3.404(1.76)，3.473(2.25)，3.501(1.96)，3.509(2.01)，3.656(2.81)，3.668(3.05)，3.690 (3.53)，3.714(2.93)，3.733(2.09)，3.749(2.09)，3.776(1.16)，3.802(1.76)，3.820(1.76)， 3.844(0.88)，4.005(0.92)，4.036(0.76)，4.099(0.88)，4.122(0.80)，4.816(3.61)，4.831 (3.61)，4.861(4.77)，4.871(4.61)，4.981(3.09)，5.020(16.00)，5.027(8.82)，5.046 (8.82)，5.067(1.08)，5.085(2.49)，5.277(1.80)，5.408(2.29)，5.529(1.36)，8.254(6.50)， 8.259(6.74)，8.557(6.14)，8.562(7.06)，8.566(4.81).
实施例284
(5RS，6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2 种异构体)
首先将(5RS，6RS)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(54.0mg，132μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(64.9mg，171μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(69μl，390μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(19.8mg，158μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得51.4mg(理论值的81％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
实施例285
(5RS，6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：200mg溶解于5ml乙腈 /异丙醇(1∶1)；进样体积：0.15ml；柱：Daicel
IB 5μm，250x30mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇50∶50；流速：60ml/min；温度：28℃；UV检测：220 nm]。分离后，分离出69.8mg异构体1，其首先洗脱出来，和71.7mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝1.79min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IB-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.54min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.40)，-0.008(16.00)，0.008(9.77)，0.146(1.40)，2.052(1.18)，2.327(2.15)，2.366(1.93)，2.669(2.36)，2.710(2.15)，2.781(0.75)，3.509(0.64)，3.666(1.07)，4.831(0.97)，4.847(0.97)，4.889(1.29)，4.899(1.29)， 5.018(2.36)，5.035(4.08)，5.278(0.64)，5.405(0.75)，7.919(7.30)，8.643(1.83).
实施例286
(5RS，6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：200mg溶解于5ml乙腈 /异丙醇(1∶1)；进样体积：0.15ml；柱：Daicel
IB 5μm，250x30mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇50∶50；流速：60ml/min；温度：28℃；UV检测：220 nm]。分离后，分离出69.8mg异构体1，其首先洗脱出来，和71.7mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝2.10min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IB-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.54min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.85)，-0.008(16.00)，0.008(14.32)，0.146(1.85)，1.967(1.18)，2.028(2.36)，2.044(2.02)，2.327(3.03)，2.366(2.36)，2.524(6.74)，2.587(0.84)，2.669(3.87)，2.710(3.03)，2.767(1.85)，3.376(2.19)，3.394(2.02)， 3.422(1.35)，3.535(3.54)，3.561(1.68)，3.589(1.52)，3.607(1.68)，3.766(0.67)，4.099 (0.84)，4.121(1.18)，4.145(1.68)，4.187(0.67)，4.930(2.36)，4.939(2.36)，4.963(2.86)，4.977(2.69)，5.024(8.76)，5.036(4.72)，5.280(1.01)，5.383(1.01)，5.413(1.01)，5.514 (1.01)，7.918(15.16)，7.921(16.00)，8.644(4.04).
实施例287
(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-6- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(50.0mg，122μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(60.0mg，158μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(64μl，360μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4- 二氟吡咯烷盐酸盐(20.9mg，146μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得41.0mg(理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.66min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.74)，-0.008(16.00)，0.008(14.26)，0.146(1.74)，1.937(1.09)，2.021(2.29)，2.073(2.61)，2.328(3.16)，2.366(3.16)，2.603(1.31)，2.625(1.52)，2.669(4.03)，2.710(3.48)，2.740(2.29)，2.756(1.52)，3.503(1.20)， 3.650(1.20)，3.699(1.09)，3.716(1.31)，3.818(1.09)，3.847(0.87)，4.057(0.76)，4.398 (0.87)，4.918(4.14)，4.932(2.72)，4.989(1.41)，5.027(14.59)，5.047(5.33)，5.087 (1.31)，5.255(0.98)，5.356(1.20)，5.462(0.87)，8.255(6.10)，8.260(6.64)，8.557(5.22).
实施例288
(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-6- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5- {[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：40mg溶解于3.5ml乙醇 (在超声浴中)；进样体积：0.80ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250 x 20 mm；洗脱液：乙醇+0.2％二乙胺；流速：15ml/min；温度：55℃；UV检测： 220nm]。分离后，分离出19.5mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和18.4mg 对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝8.73min，e.e.＝100％[柱：Daicel
OX-H-3 250x4.6mm；洗脱液：乙醇+0.2％二乙胺；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.70min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.79)，0.146(0.79)，1.234(0.93)，1.936(1.08)，2.006(2.14)，2.022(2.59)，2.077(1.22)，2.327(1.45)，2.366(1.24)，2.605(1.53)，2.626(1.90)，2.670(2.67)，2.710(1.61)，2.741(2.78)，2.756(1.72)，2.784(1.48)， 3.504(1.59)，3.524(1.43)，3.586(1.24)，3.632(1.19)，3.651(1.45)，3.699(1.27)，3.717 (1.48)，3.732(1.40)，3.783(0.90)，3.830(1.24)，3.848(0.95)，3.901(0.85)，4.102(0.85)， 4.396(1.00)，4.918(5.32)，4.933(3.09)，4.989(1.22)，5.027(16.00)，5.047(5.71)，5.086 (1.22)，5.264(1.19)，5.355(1.48)，5.447(1.06)，8.255(6.88)，8.260(7.17)，8.559(6.72).
实施例289
(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(50.0mg，122μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(60.0mg，158μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(64μl，360μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(20.9mg，146μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得43.0mg(理论值的71％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.75min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.23)，-0.008(10.09)，0.008(9.95)，0.146(1.15)，1.939(1.51)，1.957(2.16)，1.973(2.52)，1.991(2.31)，2.008(1.59)，2.073(4.40)，2.328(2.16)，2.366(2.52)，2.387(1.51)，2.416(1.80)，2.436(1.73)，2.457(1.66)， 2.573(2.81)，2.591(2.45)，2.609(2.38)，2.638(2.31)，2.655(3.10)，2.670(3.75)，2.710 (2.16)，2.745(2.81)，2.791(1.51)，3.406(2.16)，3.554(1.66)，3.571(3.24)，3.588(3.82)， 3.607(1.59)，3.640(0.86)，3.675(3.03)，3.694(2.16)，3.707(2.88)，3.720(2.23)，3.740 (1.73)，3.768(1.01)，3.801(2.59)，3.834(2.31)，3.869(1.95)，3.909(1.37)，3.938(0.72)， 4.100(0.94)，4.119(2.02)，4.144(1.87)，4.161(0.86)，4.365(0.79)，4.392(1.30)，4.423 (1.15)，4.453(0.58)，4.897(3.82)，4.910(3.68)，4.948(4.25)，4.961(4.18)，4.991(1.95)， 5.031(16.00)，5.039(13.91)，5.080(1.73)，5.489(0.50)，8.256(7.86)，8.261(8.65)， 8.557(9.01)，8.562(8.86).
实施例290
(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：42mg溶解于3.5ml乙醇(在超声浴中)；进样体积：0.80ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：乙醇+0.2％二乙胺；流速：15ml/min；温度：55℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出17.9mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和17.0mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝9.89min，e.e.＝100％[柱：Daicel
OZ-H-3 250x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇70∶30+0.2％二乙胺；流速：1ml/min；UV检测： 220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.74min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.99)，0.008(16.00)，0.146(2.21)，1.235(1.40)，1.955(2.06)，1.974(2.36)，1.991(2.36)，2.007(1.84)，2.057(2.21)，2.327(3.24)，2.366(3.61)，2.573(2.80)，2.594(2.29)，2.610(2.29)，2.637(2.29)，2.669(4.87)， 2.710(3.17)，2.742(2.58)，3.407(2.14)，3.571(3.32)，3.588(3.69)，3.606(1.55)，3.674 (3.10)，3.707(2.95)，3.739(1.84)，3.767(1.18)，3.800(2.51)，3.835(2.43)，3.867(1.92)， 3.909(1.33)，4.117(1.92)，4.143(1.92)，4.395(1.25)，4.897(3.47)，4.910(3.61)，4.947 (4.13)，4.961(4.13)，4.991(2.06)，5.030(15.48)，5.039(13.20)，5.079(1.47)，8.256 (8.85)，8.261(9.00)，8.557(9.88)，8.562(9.51).
实施例291
(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-6- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(50.0mg，127μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(62.5mg，165μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(66μl，380μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4- 二氟吡咯烷盐酸盐(21.8mg，152μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得45.0mg(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.28)，-0.008(16.00)，0.008(8.30)，0.146(1.22)，1.903(1.42)，1.925(1.69)，1.938(1.22)，1.961(1.01)，1.996(2.90)，2.012(3.31)，2.038(1.35)，2.073(5.00)，2.327(2.03)，2.366(2.36)，2.524(9.18)，2.573(1.49)， 2.597(1.42)，2.619(2.16)，2.635(1.69)，2.665(2.70)，2.669(2.84)，2.674(2.84)，2.710 (3.38)，2.733(3.31)，2.748(2.23)，2.776(1.76)，3.398(1.55)，3.466(1.08)，3.501(1.69)， 3.547(1.96)，3.599(1.49)，3.626(1.22)，3.648(1.69)，3.662(1.69)，3.696(1.62)，3.713 (1.42)，3.736(1.55)，3.758(1.01)，3.771(1.01)，3.789(1.15)，3.802(1.22)，3.824(1.62)， 3.839(1.42)，3.854(1.08)，3.865(0.88)，3.880(0.95)，3.893(1.15)，3.908(0.95)，4.054 (0.95)，4.091(0.95)，4.356(0.88)，4.372(1.08)，4.384(1.15)，4.396(1.35)，4.410(1.01)， 4.421(0.88)，4.437(0.88)，4.902(5.20)，4.909(6.01)，4.925(4.39)，4.940(1.62)，4.979 (13.37)，4.998(4.93)，5.002(4.59)，5.037(1.28)，5.086(0.47)，5.260(1.49)，5.269 (1.49)，5.362(1.89)，5.392(1.62)，5.401(1.62)，5.451(1.22)，5.480(1.22)，8.098(5.60)， 8.103(5.74)，8.122(5.67)，8.127(5.60)，8.476(6.35).
实施例292
(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-6- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：44mg溶解于2ml乙腈/ 乙醇(1∶1)+0.2％二乙胺；进样体积：0.15ml；柱：Daicel
IB 5μm，250 x20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：20ml/min；温度：30℃；UV检测： 220nm]。分离后，分离出9.9mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和11.9mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝1.66min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IE-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50+0.2％二乙胺；流速：1ml/min；UV检测：220 nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.91)，0.008(16.00)，0.146(1.91)，1.109(0.41)，1.236(0.81)，1.904(0.93)，1.926(1.04)，1.961(0.64)，1.997(1.86)，2.013(2.20)，2.057(0.99)，2.327(1.86)，2.366(1.86)，2.596(0.87)，2.620(1.33)，2.635(1.10)， 2.670(2.38)，2.710(2.55)，2.734(2.14)，2.749(1.39)，2.777(1.22)，3.269(0.70)，3.399 (0.87)，3.468(0.58)，3.501(1.04)，3.556(1.10)，3.600(0.93)，3.628(0.75)，3.650(1.04)， 3.663(1.10)，3.698(1.04)，3.713(0.87)，3.736(0.93)，3.770(0.64)，3.790(0.75)，3.826 (0.99)，3.840(0.87)，3.854(0.64)，3.881(0.58)，3.895(0.64)，3.908(0.58)，4.054(0.64)， 4.100(0.58)，4.356(0.46)，4.372(0.70)，4.398(0.87)，4.410(0.70)，4.438(0.52)，4.903 (3.19)，4.909(4.06)，4.925(2.84)，4.941(0.87)，4.979(9.10)，5.002(3.19)，5.037(0.64)， 5.260(0.99)，5.362(1.16)，5.401(1.04)，5.481(0.81)，8.098(3.36)，8.103(3.59)，8.122 (3.65)，8.127(3.54)，8.477(4.29).
实施例293
(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-6- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：44mg溶解于2ml乙腈/ 乙醇(1∶1)+0.2％二乙胺；进样体积：0.15ml；柱：Daicel
IB 5μm，250 x20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：20ml/min；温度：30℃；UV检测： 220nm]。分离后，分离出9.9mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和11.9mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝1.92min，e.e.＝97％[柱：Daicel
IE-3 50x 4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50+0.2％二乙胺；流速：1ml/min；UV检测：220 nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.80)，-0.008(16.00)，0.008(14.88)，0.146(1.80)，1.074(1.91)，1.091(3.99)，1.110(2.08)，1.233(0.90)，1.904(1.12)，1.925(1.46)，1.961(0.90)，1.997(2.30)，2.013(2.75)，2.057(1.12)，2.327(1.91)，2.366(2.36)， 2.599(1.35)，2.619(1.80)，2.637(1.40)，2.669(2.81)，2.710(3.31)，2.734(3.14)，2.750 (2.41)，2.776(2.25)，3.466(0.95)，3.510(1.35)，3.556(1.52)，3.599(1.35)，3.624(1.12)， 3.649(1.35)，3.662(1.40)，3.697(1.35)，3.713(1.18)，3.736(1.35)，3.759(0.90)，3.770 (0.90)，3.790(0.90)，3.802(0.95)，3.825(1.40)，3.840(1.18)，3.894(0.95)，3.908(0.84)， 4.054(0.79)，4.092(0.79)，4.356(0.84)，4.396(1.07)，4.903(4.15)，4.912(5.16)，4.925 (3.59)，4.945(1.07)，4.979(11.51)，4.998(4.10)，5.038(0.95)，5.270(1.35)，5.363 (1.52)，5.402(1.40)，5.481(1.07)，8.098(4.94)，8.103(5.16)，8.122(5.00)，8.127(5.33)， 8.478(7.02).
实施例294
(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
首先将(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(50.0mg，127μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(62.5mg，165μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(66μl，380μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(19.1mg，152μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得39.0mg(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.51)，-0.008(4.55)，0.008(4.09)，0.146(0.51)，1.250(1.15)，1.257(0.72)，1.266(1.29)，1.271(1.23)，1.288(1.07)，1.899(0.63)，1.913(1.04)，1.933(1.73)，1.954(1.76)，1.968(1.44)，1.994(1.69)，2.010(2.01)， 2.018(2.34)，2.033(2.50)，2.047(2.01)，2.068(1.69)，2.082(1.73)，2.107(1.96)，2.148 (1.23)，2.228(0.88)，2.242(1.23)，2.288(1.15)，2.327(1.18)，2.366(0.76)，2.524(2.43)， 2.570(0.90)，2.592(1.07)，2.614(1.67)，2.670(1.94)，2.690(5.80)，2.710(1.96)，2.728 (2.56)，2.741(1.94)，2.770(1.29)，2.783(1.02)，3.269(0.62)，3.298(1.46)，3.315(1.66)， 3.333(1.37)，3.343(1.18)，3.362(1.53)，3.378(1.67)，3.391(1.22)，3.409(1.37)，3.471 (1.22)，3.498(1.43)，3.528(2.82)，3.550(1.25)，3.565(1.97)，3.619(16.00)，3.663 (12.83)，3.793(1.11)，3.802(1.18)，3.819(1.13)，3.845(0.62)，4.006(0.48)，4.038 (0.42)，4.090(0.88)，4.123(1.48)，4.146(1.83)，4.170(0.81)，4.809(1.87)，4.825(1.80)， 4.854(2.38)，4.864(2.40)，4.874(1.99)，4.884(1.90)，4.922(2.36)，4.937(3.28)，4.976 (11.24)，4.997(4.44)，5.018(0.83)，5.034(1.25)，5.278(1.60)，5.379(0.90)，5.411 (1.94)，5.511(0.78)，5.533(0.74)，8.097(5.67)，8.102(6.01)，8.121(5.76)，8.126(6.04)， 8.478(7.30).
实施例295
(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)- 3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：38mg溶解于2ml乙腈/乙醇 (1∶1)；进样体积：0.15ml；柱：Daicel
ID 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇35∶65+0.2％二乙胺；流速：20ml/min；温度：25℃；UV检测：220 nm]。分离后，分离出11.3mg异构体1，其首先洗脱出来，和13.0mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝1.57min，d.e.＝100％[柱：Daicel
ID-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50+0.2％二乙胺；流速：1ml/min；UV检测：220 nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.91)，-0.008(16.00)，0.008(14.39)，0.146(1.76)，0.866(0.88)，0.886(1.17)，0.904(0.73)，1.233(1.61)，1.912(1.76)，1.933(2.20)，1.947(1.91)，2.003(1.76)，2.018(4.40)，2.033(5.14)，2.108(3.08)，2.242(1.91)， 2.290(1.61)，2.327(4.11)，2.366(3.96)，2.523(9.39)，2.569(3.23)，2.595(2.94)，2.614 (3.23)，2.670(6.75)，2.710(5.72)，2.738(3.96)，2.782(2.35)，3.366(2.50)，3.411(2.35)， 3.471(3.08)，3.497(2.50)，3.662(5.87)，3.684(3.52)，3.717(3.96)，3.740(4.55)，3.802 (2.50)，3.819(2.79)，3.846(1.32)，3.998(1.76)，4.039(1.32)，4.056(0.73)，4.091(1.47)， 4.124(1.17)，4.155(0.88)，4.809(5.58)，4.824(5.58)，4.854(7.05)，4.864(7.05)，4.932 (2.79)，4.971(14.39)，4.975(14.39)，4.996(7.49)，5.000(7.49)，5.015(1.32)，5.039 (2.50)，5.277(2.79)，5.410(3.67)，5.532(1.91)，8.097(7.93)，8.102(8.37)，8.121(8.22)， 8.126(8.51)，8.478(8.51).
实施例296
(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(50.0mg，127μmol)加入THF(1.6ml)中，随后加入HBTU(62.5mg，165μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(66μl，380μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(21.8mg，152μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得48.0mg(理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.59)，-0.008(4.82)，0.008(4.82)，0.146(0.57)，1.253(13.91)，1.269(16.00)，1.279(10.17)，1.294(8.34)，1.928(0.59)，1.947(0.89)，1.963(0.97)，1.981(0.93)，1.997(0.65)，2.049(0.91)，2.073(2.59)，2.328(0.75)，2.367(0.93)，2.389(0.67)，2.409(0.63)，2.419(0.79)，2.439(0.73)，2.460(0.69)， 2.523(2.71)，2.576(1.07)，2.591(1.01)，2.608(0.89)，2.632(0.93)，2.649(1.24)，2.665 (1.24)，2.670(1.22)，2.711(1.01)，2.736(1.15)，2.781(0.61)，3.114(1.28)，3.131(1.44)， 3.143(1.30)，3.160(0.43)，3.539(0.41)，3.552(0.67)，3.570(1.66)，3.591(1.92)，3.603 (1.62)，3.613(1.76)，3.630(1.07)，3.672(1.24)，3.688(0.97)，3.707(1.52)，3.733(0.55)， 3.771(0.47)，3.805(1.15)，3.838(1.03)，3.863(0.67)，3.880(0.55)，3.904(0.59)，4.100 (0.43)，4.118(0.83)，4.144(0.81)，4.390(0.49)，4.422(0.45)，4.888(1.58)，4.902(1.56)， 4.940(2.21)，4.953(1.96)，4.984(4.23)，4.992(4.19)，5.031(0.67)，7.050(1.40)，7.177 (1.40)，7.304(1.38)，8.099(2.31)，8.104(2.47)，8.123(2.35)，8.128(2.53)，8.477(2.98)， 8.481(2.84).
实施例297
(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：48mg溶解于2ml乙腈/甲醇(1∶1)；进样体积：0.20ml；柱：Daicel
IC 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/ 乙醇50∶50；流速：20ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出13.9mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和16.2mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝1.67min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IC-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.64min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(3.80)，0.146(2.40)，0.866(1.00)，0.885(1.40)，0.904(0.80)，1.235(1.00)，1.313(0.80)，1.946(1.80)，1.961(1.80)，1.980(1.80)，1.998(1.60)，2.064(2.20)，2.327(12.60)，2.365(16.00)，2.590(3.00)，2.605(2.80)，2.626(2.60)，2.669(6.80)，2.709(7.60)，2.736(2.00)，2.781(1.20)，3.397(2.60)， 3.569(2.20)，3.591(2.00)，3.611(1.40)，3.640(1.00)，3.672(2.00)，3.706(2.60)，3.773 (1.00)，3.804(1.80)，3.836(1.80)，3.861(1.40)，3.903(1.20)，3.998(1.20)，4.117(1.40)， 4.143(1.40)，4.391(1.20)，4.415(1.00)，4.888(2.60)，4.902(2.60)，4.941(3.80)，4.953 (2.60)，4.985(6.80)，5.031(1.00)，8.103(3.00)，8.127(3.20)，8.482(3.40).
实施例298
(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
首先将(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(47.0mg，125μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(61.5mg，162μmol)和N，N-二异丙基乙胺(65μl，370μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(18.8mg，150μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得31.0mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.01)，-0.008(8.66)，0.008(8.56)，0.146(1.01)，1.385(1.47)，1.946(1.67)，1.968(2.28)，2.007(1.67)，2.045(3.59)，2.060(3.29)，2.073(3.14)，2.110(2.53)，2.144(1.72)，2.245(1.52)，2.290(1.42)，2.328(2.58)， 2.366(1.87)，2.611(1.06)，2.669(3.29)，2.710(2.73)，2.762(2.84)，2.805(1.42)，3.369 (2.28)，3.468(1.16)，3.509(1.57)，3.535(3.34)，3.562(1.22)，3.615(1.82)，3.648(1.57)， 3.670(2.58)，3.740(1.87)，3.769(1.42)，3.805(0.96)，3.824(1.06)，4.099(0.96)，4.126 (1.52)，4.150(1.97)，4.175(0.86)，4.831(2.08)，4.847(2.13)，4.883(2.94)，4.893(3.85)， 4.915(6.73)，4.923(16.00)，4.934(14.53)，4.954(3.80)，4.969(3.24)，4.994(0.61)， 5.142(0.61)，5.279(1.82)，5.411(2.18)，5.513(0.96)，5.947(0.51)，7.206(4.66)，7.218 (3.29)，7.227(7.80)，7.239(3.34)，7.249(3.09)，7.920(5.57)，7.926(6.38)，7.941(5.42)， 7.947(6.08)，8.574(9.52)，8.580(8.46).
实施例299
(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：30mg溶解于3ml甲醇/叔丁基甲基醚(2∶1)；进样体积：1.00ml；柱：Daicel
IB 5μm，250 x 20mm；洗脱液：甲醇/叔丁基甲基醚10∶90；流速：20ml/min；温度：30℃；UV检测：270 nm]。分离后，分离出11.1mg异构体1，其首先洗脱出来，和11.3mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝6.44min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IB 50x4.6mm；洗脱液：甲醇/叔丁基甲基醚10∶90；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.82)，-0.008(16.00)，0.008(15.36)，0.146(1.87)，1.186(8.95)，1.427(2.97)，1.946(1.36)，1.968(1.36)，1.981(1.15)，2.030(1.40)，2.046(3.27)，2.060(3.18)，2.077(1.91)，2.110(1.82)，2.126(1.53)，2.146(1.49)， 2.257(1.10)，2.292(1.02)，2.327(1.49)，2.366(1.19)，2.524(2.97)，2.592(0.64)，2.610 (0.98)，2.633(1.06)，2.655(1.87)，2.670(1.91)，2.689(0.89)，2.710(1.78)，2.760(1.82)， 2.775(2.08)，2.803(1.02)，2.819(1.23)，3.370(1.02)，3.406(0.98)，3.416(1.02)，3.469 (1.40)，3.504(1.70)，3.648(1.78)，3.670(3.44)，3.705(1.70)，3.726(1.53)，3.744(2.04)， 3.767(1.32)，3.805(1.36)，3.824(1.36)，3.849(0.59)，4.013(0.72)，4.036(0.59)，4.107 (0.68)，4.131(0.64)，4.831(3.10)，4.846(3.06)，4.883(4.20)，4.892(4.37)，4.915(6.49)， 4.921(6.88)，4.932(11.50)，4.946(2.38)，4.962(0.51)，4.974(0.42)，5.278(1.53)，5.409 (1.99)，5.532(1.06)，7.207(4.20)，7.228(7.60)，7.249(3.44)，7.922(4.12)，7.928(4.07)， 7.943(3.95)，7.949(3.90)，8.573(5.26)，8.579(5.22).
实施例300
(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(47.0mg，125μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(61.5mg，162μmol)和N，N-二异丙基乙胺(65μl，370μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(21.5mg，150μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得34.0mg(理论值的59％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.67)，-0.008(6.04)，0.008(5.59)，0.146(0.67)，1.924(0.61)，1.938(1.03)，1.960(1.34)，1.973(0.97)，2.006(1.18)，2.021(2.58)，2.038(2.61)，2.053(1.58)，2.067(0.94)，2.327(1.21)，2.366(1.34)，2.523(3.25)， 2.593(0.61)，2.613(0.91)，2.635(0.91)，2.655(1.67)，2.669(2.16)，2.696(0.94)，2.709 (2.58)，2.725(0.79)，2.767(2.37)，2.782(1.58)，2.811(1.28)，2.825(0.70)，3.399(0.97)， 3.411(1.00)，3.423(1.00)，3.436(0.97)，3.473(0.88)，3.508(1.28)，3.553(1.43)，3.563 (1.40)，3.592(1.15)，3.604(1.15)，3.633(0.88)，3.653(1.24)，3.667(1.18)，3.686(0.76)， 3.702(1.21)，3.718(1.03)，3.727(1.03)，3.738(1.31)，3.761(0.85)，3.774(0.91)，3.792 (0.85)，3.805(0.82)，3.828(1.06)，3.844(0.85)，3.859(0.76)，3.871(0.61)，3.885(0.64)， 3.900(0.76)，3.914(0.76)，4.060(0.67)，4.098(0.67)，4.365(0.70)，4.380(0.76)，4.392 (0.76)，4.403(0.85)，4.418(0.76)，4.430(0.70)，4.446(0.64)，4.903(1.03)，4.923 (11.69)，4.935(16.00)，4.944(4.98)，4.950(4.43)，4.978(0.67)，5.120(0.49)，5.134 (0.43)，5.244(0.97)，5.256(1.09)，5.265(1.28)，5.273(1.00)，5.311(0.76)，5.322(0.91)， 5.358(1.34)，5.389(1.09)，5.397(1.09)，5.462(0.91)，5.478(0.91)，7.210(3.28)，7.225 (3.89)，7.231(3.83)，7.245(4.01)，7.923(3.73)，7.930(3.58)，7.945(3.64)，7.948(3.46)， 8.573(4.61)，8.579(4.37).
实施例301
(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：34mg溶解于3ml甲醇/叔丁基甲基醚(3∶1)；进样体积：1.00ml；柱：Daicel
IB 5μm，250 x 20mm；洗脱液：甲醇/叔丁基甲基醚10∶90；流速：15ml/min；温度：30℃；UV检测：270nm]。分离后，分离出15.3mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和14.3mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝5.58min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IB 50x4.6mm；洗脱液：甲醇/叔丁基甲基醚10∶90；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.57)，-0.008(13.32)，0.008(12.83)，0.146(1.53)，1.186(13.39)，1.427(0.94)，1.925(0.52)，1.938(0.87)，1.960(1.15)，1.973 (0.80)，2.007(1.08)，2.022(2.54)，2.038(2.57)，2.053(1.57)，2.078(0.97)，2.327(1.11)， 2.366(0.90)，2.593(0.56)，2.612(0.90)，2.636(0.90)，2.655(1.60)，2.670(2.02)，2.695 (0.90)，2.710(2.26)，2.769(2.19)，2.783(1.43)，2.812(1.18)，3.423(0.97)，3.437(0.90)， 3.472(0.80)，3.508(1.18)，3.555(1.25)，3.593(1.04)，3.632(0.87)，3.653(1.18)，3.668 (1.18)，3.687(0.70)，3.702(1.11)，3.718(0.94)，3.727(0.80)，3.739(1.22)，3.761(0.63)， 3.774(0.70)，3.793(0.80)，3.805(0.80)，3.828(1.01)，3.846(0.80)，3.860(0.73)，3.885 (0.63)，3.900(0.80)，3.914(0.63)，4.061(0.63)，4.098(0.66)，4.367(0.56)，4.380(0.70)， 4.392(0.70)，4.408(0.87)，4.418(0.73)，4.430(0.70)，4.446(0.56)，4.923(11.65)，4.935 (16.00)，4.946(6.99)，5.244(0.90)，5.256(0.97)，5.266(1.08)，5.322(0.77)，5.358 (1.25)，5.389(0.97)，5.440(0.66)，5.463(0.87)，5.479(0.83)，7.211(3.41)，7.225(3.58)， 7.231(3.90)，7.246(3.62)，7.924(3.44)，7.927(3.41)，7.930(3.34)，7.945(3.27)，7.949 (3.23)，7.951(3.20)，8.573(5.39)，8.579(5.25).
实施例302
(5RS，6RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，6RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体) (96.0mg，224μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(111mg，291μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(120μl，670μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(30.0mg，269μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得25.0mg(理论值的23％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.61min；MS(ESIpos)：m/z＝486[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.95)，-0.008(16.00)，0.008(14.87)，0.146(2.03)，1.995(1.95)，2.073(2.18)，2.327(3.15)，2.366(3.00)，2.523(7.21)，2.670(3.68)，2.710(3.31)，2.767(2.18)，2.783(1.20)，2.812(1.05)，3.379(1.13)，3.973(1.13)， 4.000(1.20)，4.032(1.05)，4.229(1.13)，4.252(1.43)，4.560(0.90)，4.654(2.85)，4.666 (4.36)，4.677(2.63)，4.867(0.68)，5.086(6.91)，5.100(5.93)，5.371(0.83)，5.560(0.90)， 7.566(2.70)，7.579(5.18)，7.592(2.70)，8.571(5.18)，8.583(5.11).
实施例303
(5RS，6RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：23mg溶解于异丙醇/二氯甲烷/正庚烷(3∶1∶2)；进样体积：0.50ml；柱：Daicel
IB 5μm，250x30 mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇60∶40；流速：60ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出10.5mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和11.8mg 对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝4.70min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IB-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇60∶40；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos)：m/z＝486[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.52)，-0.008(16.00)，0.146(1.68)，1.994(2.48)，2.047(2.08)，2.327(2.96)，2.366(3.04)，2.670(4.24)，2.710(3.76)，2.767(2.96)，2.811(1.68)，3.968(1.44)，3.999(1.52)，4.030(1.44)，4.229(1.60)，4.252(2.08)， 4.567(1.12)，4.625(1.04)，4.654(4.16)，4.666(5.92)，4.679(3.44)，4.815(0.80)，5.087 (9.44)，5.100(8.16)，5.369(1.12)，5.560(0.96)，7.566(3.52)，7.579(6.40)，7.592(3.84)， 8.571(6.48)，8.583(6.40).
实施例304
(5RS，6RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，6RS)-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(54.0mg，132μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(64.9mg，171μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(69μl，390μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(17.6mg，158μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得47.9mg(理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝468[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.77)，-0.008(16.00)，0.008(12.72)，0.146(1.77)，0.886(0.42)，1.969(1.43)，1.983(1.77)，2.040(1.52)，2.073(1.43)，2.327(2.78)，2.366(3.54)，2.523(7.75)，2.669(4.04)，2.710(3.12)，2.756(1.85)，2.771(1.18)， 2.797(0.93)，3.965(0.93)，3.999(0.93)，4.028(0.84)，4.065(0.67)，4.224(1.01)，4.246 (1.09)，4.272(1.18)，4.304(1.09)，4.569(0.67)，4.642(2.53)，4.656(3.87)，4.666(2.61)， 4.821(0.51)，5.030(7.33)，5.044(7.49)，5.418(0.67)，5.560(0.67)，7.921(12.46)，8.652 (4.63).
实施例305
(5RS，6RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：46mg溶解于乙腈/乙醇(3∶1)；进样体积：0.30ml；柱：Daicel
IE 5μm，250x30mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：15ml/min；温度：30℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出16.9mg异构体1，其首先洗脱出来，和21.7mg异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝2.09min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IE-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝468[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.84)，0.008(5.48)，0.146(0.75)，1.100(0.66)，1.235(1.33)，1.950(1.51)，1.968(1.99)，1.984(2.44)，2.001(1.63)，2.040(1.99)，2.327(1.45)，2.366(1.36)，2.524(6.48)，2.670(3.22)，2.710(1.51)，2.738(1.60)， 2.754(2.71)，2.771(1.66)，2.797(1.33)，2.813(0.69)，3.936(0.75)，3.967(1.27)，3.998 (1.36)，4.030(1.18)，4.061(0.84)，4.224(1.39)，4.244(1.54)，4.274(1.66)，4.304(1.51)， 4.471(0.75)，4.485(0.78)，4.526(0.72)，4.540(0.69)，4.567(0.96)，4.595(0.72)，4.643 (3.59)，4.655(5.06)，4.666(3.28)，4.821(0.72)，4.849(0.72)，4.873(0.66)，5.030(9.94)， 5.045(9.76)，5.372(0.90)，5.418(0.87)，5.515(0.90)，5.561(0.87)，7.922(16.00)，8.653 (6.24).
实施例306
(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(50.0mg，122μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(60.0mg，158μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(64μl，360μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(16.3mg，146μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得45.3mg(理论值的80％) 标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝468[M+H]+
实施例307
(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：40mg溶解于乙腈/乙醇(3∶1)；进样体积：0.40ml；柱：Daicel
IE 5μm，250x30mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出17.6mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和18.1mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝2.65min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IE-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝468[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.90)，-0.008(16.00)，0.008(14.18)，0.146(1.90)，1.235(0.78)，1.964(1.56)，2.064(1.56)，2.327(3.46)，2.366(3.29)，2.523(7.87)，2.669(3.37)，2.710(4.06)，2.728(2.25)，2.745(1.21)，2.772(1.21)，3.958(1.12)， 3.984(1.04)，4.018(1.04)，4.243(1.73)，4.543(0.86)，4.609(3.03)，4.623(3.55)，4.631 (2.77)，4.800(0.69)，5.037(9.51)，5.046(7.26)，5.411(0.78)，5.548(0.69)，8.258(5.97)， 8.263(6.31)，8.556(4.06).
实施例308
(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(50.0mg，127μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(62.5mg，165μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(66μl，380μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(17.0mg，152μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得37.0mg(理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝452[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.64)，-0.008(15.18)，0.008(15.69)，0.146(1.85)，1.921(2.87)，1.942(3.28)，1.956(4.00)，2.053(3.28)，2.327(3.08)，2.366(2.56)，2.589(2.36)，2.635(3.79)，2.650(4.00)，2.669(4.31)，2.710(4.51)，2.720(5.54)， 2.735(3.49)，2.764(2.56)，3.925(1.54)，3.957(2.46)，3.987(2.46)，4.017(2.26)，4.048 (1.44)，4.215(2.36)，4.240(2.87)，4.268(2.77)，4.297(2.87)，4.465(1.44)，4.555(1.74)， 4.601(6.67)，4.610(8.62)，4.616(8.82)，4.766(1.13)，4.779(1.33)，4.804(1.44)，4.841 (1.33)，4.856(1.44)，4.990(16.00)，5.000(14.46)，5.415(1.85)，5.549(1.74)，8.104 (8.31)，8.129(8.41)，8.476(11.59).
实施例309
(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：36mg溶解于3ml乙醇中；进样体积：0.80ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：乙醇+0.2％二乙胺；流速：15ml/min；温度：55℃；UV检测：235nm]。分离后，分离出13.7 mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和11.7mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝7.56min，e.e.＝100％[柱：Daicel
OZ-H 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇70∶30+0.2％二乙胺；流速：1ml/min；UV检测：220 nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝452[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.44)，-0.008(13.25)，0.146(1.40)，1.236(0.90)，1.922(2.61)，1.941(3.15)，1.956(3.65)，1.972(2.25)，2.052(3.34)，2.327(2.03)，2.366(1.94)，2.590(2.03)，2.634(3.61)，2.650(3.70)，2.669(3.02)，2.703(2.93)， 2.710(3.65)，2.719(5.18)，2.735(3.11)，2.763(2.52)，2.778(1.31)，3.870(0.41)，3.927 (1.22)，3.959(2.34)，3.986(2.52)，4.018(2.16)，4.055(1.44)，4.172(1.08)，4.184(1.26)， 4.214(2.12)，4.238(2.66)，4.266(2.75)，4.295(2.66)，4.314(1.26)，4.343(0.90)，4.467 (1.31)，4.481(1.35)，4.518(1.26)，4.533(1.31)，4.552(1.62)，4.583(1.08)，4.601(6.40)， 4.610(8.34)，4.616(8.88)，4.622(7.44)，4.790(0.99)，4.805(1.17)，4.832(1.17)，4.856 (1.17)，4.884(0.95)，4.990(16.00)，5.000(14.38)，5.371(1.53)，5.414(1.58)，5.513 (1.53)，5.556(1.49)，8.104(6.81)，8.128(6.99)，8.476(8.16).
实施例310
(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(47.0mg，125μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(61.5mg，162μmol)和N，N-二异丙基乙胺(65μl，370μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(16.7mg，150μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得30.0mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.09)，-0.008(15.63)，0.008(16.00)，0.146(2.02)，1.953(1.79)，1.973(2.09)，1.986(2.54)，2.073(3.44)，2.327(2.32)，2.366(2.09)，2.670(4.34)，2.710(2.32)，2.734(1.87)，2.751(3.29)，2.768(2.17)，2.794(1.72)， 2.811(0.97)，3.935(0.90)，3.965(1.57)，3.994(1.64)，4.023(1.50)，4.060(0.82)，4.192 (0.97)，4.224(1.64)，4.247(2.09)，4.282(1.64)，4.304(1.57)，4.487(0.90)，4.526(0.90)， 4.542(0.90)，4.567(1.20)，4.633(4.26)，4.642(4.93)，4.647(5.23)，4.655(4.56)，4.780 (1.35)，4.794(1.72)，4.879(1.20)，4.931(13.23)，4.943(13.08)，4.989(0.97)，5.412 (1.20)，5.553(1.12)，7.226(9.05)，7.248(9.87)，7.928(4.64)，7.944(4.26)，8.575(7.03)， 8.581(3.96).
实施例311
(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，6RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：30mg溶解于3ml乙醇中/乙腈(1∶2)；进样体积：0.25ml；柱：Daicel
IC 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(50∶50)；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出 12.30mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和12.1mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝2.51min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IC-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝140.00min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.76)，-0.008(7.47)，0.008(6.94)，0.146(0.88)，1.234(0.53)，1.953(1.94)，1.971(2.29)，1.986(2.82)，2.073(2.94)，2.327(2.00)，2.366(1.53)，2.670(4.88)，2.710(1.94)，2.735(2.18)，2.751(3.94)，2.767(2.41)， 2.794(1.94)，3.932(0.94)，3.964(1.88)，3.995(2.06)，4.023(1.82)，4.058(1.18)，4.192 (1.00)，4.223(2.00)，4.247(2.47)，4.278(1.82)，4.303(1.88)，4.475(1.00)，4.489(1.06)， 4.528(1.00)，4.563(1.24)，4.633(5.24)，4.647(6.41)，4.655(5.59)，4.880(0.94)，4.931 (15.94)，4.943(16.00)，5.414(1.18)，5.555(1.24)，7.227(10.59)，7.248(11.29)，7.927 (5.18)，7.947(4.94)，8.575(9.65).
实施例312
(5RS，7RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，纯度90％，219μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(108mg，285 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，660μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(37.7mg，263μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)，分离出非对映异构体1。将含产物的流分减压浓缩，获得78.2mg(理论值的71％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.69min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.71)，-0.008(5.74)，0.146(0.71)，2.138(0.40)，2.156(0.79)，2.173(0.82)，2.198(0.97)，2.229(0.73)，2.245(0.68)，2.270(1.30)，2.290(1.46)，2.327(1.37)，2.366(0.71)，2.376(0.51)，2.397(0.97)，2.427(1.24)， 2.444(1.13)，2.462(0.79)，2.565(1.92)，2.583(1.48)，2.602(1.02)，2.670(0.88)，2.688 (1.06)，2.696(1.02)，2.717(1.41)，2.726(2.30)，2.735(1.48)，2.757(1.63)，2.764(1.68)， 2.895(1.15)，2.927(1.08)，2.979(2.12)，3.019(1.61)，3.541(0.44)，3.552(1.04)，3.571 (2.21)，3.586(2.16)，3.603(1.28)，3.714(0.99)，3.756(1.28)，3.786(1.52)，3.821(1.17)， 3.901(1.04)，3.919(2.36)，3.936(2.58)，3.955(1.06)，4.135(0.88)，4.163(0.73)，4.178 (1.28)，4.205(1.35)，4.238(0.90)，4.968(1.70)，4.982(1.63)，5.019(1.74)，5.048 (16.00)，7.920(15.23)，7.943(0.93)，8.642(5.16)，8.678(0.77).
实施例313
(5RS，7RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：77mg溶解于2ml乙醇；进样体积：0.50ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/ 乙醇(50∶50)；流速：20ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出24.0mg异构体1，其首先洗脱出来，和28.8mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝1.33min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IE-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.69min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.83)，-0.008(6.23)，0.008(6.13)，0.146(0.65)，2.156(0.86)，2.197(0.99)，2.228(0.77)，2.244(0.74)，2.268(1.33)，2.287(1.39)，2.327(2.87)，2.366(1.20)，2.396(0.92)，2.425(1.26)，2.444(1.26)，2.522(6.17)， 2.565(1.97)，2.582(1.29)，2.669(2.50)，2.674(1.94)，2.687(1.05)，2.710(1.45)，2.716 (1.42)，2.725(2.16)，2.734(1.33)，2.756(1.66)，2.764(1.45)，2.902(1.02)，2.979(2.00)， 3.018(1.48)，3.551(1.02)，3.570(2.03)，3.584(1.54)，3.602(1.02)，3.714(0.92)，3.754 (1.11)，3.785(1.33)，3.820(1.02)，3.901(0.96)，3.918(2.19)，3.936(2.40)，3.954(0.92)， 4.135(0.77)，4.163(0.71)，4.179(1.17)，4.205(1.29)，4.237(0.77)，4.968(1.54)，4.982 (1.57)，5.047(16.00)，7.917(14.49)，7.920(15.35)，8.642(5.15).
实施例314
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(206mg，546μmol)加入THF(8.0ml)中，随后加入HBTU(269mg，710μmol)和N，N-二异丙基乙胺(290μl，1.6mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐 (82.3mg，656μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得221mg(理论值的90％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.37)，-0.009(12.42)，0.007(13.00)，0.146(1.37)，1.055(0.81)，2.072(16.00)，2.175(2.57)，2.240(4.40)，2.291(2.67)，2.327 (1.82)，2.689(2.15)，2.709(2.80)，2.719(3.42)，2.730(1.99)，2.748(2.05)，2.976(4.40)， 3.009(2.90)，3.353(1.86)，3.371(1.79)，3.400(1.30)，3.442(0.91)，3.512(0.81)，3.572 (1.73)，3.618(1.96)，3.638(2.84)，3.673(2.93)，3.691(1.89)，3.802(0.98)，3.854(1.66)， 3.897(1.21)，3.995(1.99)，4.021(1.34)，4.890(1.37)，4.932(7.20)，4.940(10.49)，4.947 (10.33)，4.951(10.20)，4.974(1.76)，4.991(2.90)，5.025(1.43)，5.038(1.40)，5.081 (1.50)，5.267(1.60)，5.358(0.91)，5.401(1.96)，5.488(0.88)，7.221(5.70)，7.242(6.19)， 7.286(0.85)，7.919(6.19)，7.925(6.62)，7.940(6.00)，7.946(6.45)，8.574(6.65)，8.580 (6.71).
实施例315
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)[样品制备：218mg溶解于5ml乙醇/正庚烷(3∶2) 中；进样体积：0.23ml；柱：Daicel
IC 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(50∶50)；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出100mg异构体1，其首先洗脱出来，和90mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝4.14min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IC-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.94)，-0.008(16.00)，0.008(15.60)，0.146(1.94)，1.234(0.71)，2.002(0.62)，2.140(1.85)，2.175(3.31)，2.211(2.03)，2.245(2.95)，2.295(3.92)，2.327(3.31)，2.366(1.41)，2.670(2.64)，2.709(2.95)，2.718(2.95)， 2.732(1.98)，2.748(1.85)，2.764(1.45)，2.977(5.55)，3.011(3.57)，3.022(2.25)，3.343 (1.50)，3.355(1.72)，3.372(1.59)，3.382(1.32)，3.399(1.50)，3.434(1.32)，3.442(1.28)，3.495(0.97)，3.532(1.28)，3.622(1.28)，3.647(2.82)，3.673(3.83)，3.699(2.95)，3.718 (1.10)，3.732(1.19)，3.772(0.71)，3.812(1.01)，3.833(1.45)，3.854(2.56)，3.876(1.63)， 3.899(1.15)，3.930(1.23)，3.964(0.84)，3.986(1.32)，4.020(0.84)，4.891(2.42)，4.932 (12.52)，4.948(8.42)，4.952(9.92)，4.975(3.31)，4.988(4.32)，5.268(1.94)，5.399 (2.56)，5.524(1.37)，7.222(6.39)，7.242(6.96)，7.919(7.10)，7.926(7.23)，7.940(6.74)， 7.947(6.92)，8.574(7.54)，8.580(7.58).
实施例316
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(625mg，1.66mmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(818mg，2.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(870μl，5.0mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(250mg，1.99mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得296mg(理论值的38％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.08)，-0.008(8.89)，0.008(9.13)，0.146(1.10)，2.004(0.47)，2.073(1.57)，2.171(2.52)，2.190(1.50)，2.212(2.41)，2.235(3.70)，2.284(2.39)，2.323(1.44)，2.327(1.52)，2.366(0.68)，2.670(1.15)，2.691(1.15)， 2.700(1.08)，2.710(0.97)，2.729(2.70)，2.740(1.60)，2.761(1.73)，2.769(1.78)，2.914 (1.23)，2.984(2.99)，3.023(2.02)，3.357(1.10)，3.378(1.15)，3.406(0.97)，3.443(0.63)， 3.495(0.55)，3.505(0.55)，3.530(0.89)，3.568(1.31)，3.590(1.13)，3.614(1.78)，3.640 (2.23)，3.674(1.99)，3.700(1.36)，3.718(0.63)，3.733(0.66)，3.761(0.58)，3.793(0.63)， 3.829(0.73)，3.849(1.50)，3.872(0.89)，3.896(0.63)，3.923(0.58)，3.969(0.63)，3.994 (1.47)，4.015(0.81)，4.055(0.63)，4.087(0.47)，4.909(0.68)，4.924(1.44)，4.956 (16.00)，4.986(1.39)，5.031(1.15)，5.043(1.10)，5.084(1.18)，5.269(1.29)，5.358 (0.81)，5.402(1.55)，5.488(0.71)，5.524(0.58)，7.761(5.30)，7.766(3.83)，8.428(6.82)， 8.454(0.50)，8.568(5.72)，8.574(5.77).
实施例317
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：296mg溶解于9ml乙醇/正庚烷 (7：2)；进样体积：0.20ml；柱：Daicel
IE 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(30∶70)；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出110mg异构体1，其首先洗脱出来，和101mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝3.16min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IE 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.59)，-0.008(12.81)，0.008(13.77)，0.146(1.59)，1.236(0.64)，2.005(0.64)，2.137(2.17)，2.170(4.08)，2.205(2.49)，2.235(3.19)，2.250(3.19)，2.284(4.40)，2.327(3.44)，2.366(2.49)，2.669(2.68)，2.689(1.98)， 2.710(3.12)，2.717(2.74)，2.729(3.57)，2.740(2.10)，2.757(2.87)，2.770(1.98)，2.934 (1.85)，2.985(5.23)，3.023(3.12)，3.033(2.42)，3.355(2.04)，3.373(1.85)，3.399(1.85)， 3.442(1.47)，3.504(1.15)，3.540(1.40)，3.622(1.40)，3.647(2.93)，3.675(4.21)，3.700 (3.19)，3.718(1.27)，3.736(1.34)，3.777(0.83)，3.809(1.08)，3.829(1.66)，3.849(2.80)， 3.871(1.85)，3.895(1.15)，3.924(1.34)，3.954(0.96)，3.981(1.59)，4.014(0.83)，4.908 (1.34)，4.923(2.55)，4.949(16.00)，4.972(3.76)，4.986(3.44)，5.268(2.17)，5.400 (2.87)，5.524(1.47)，7.756(6.25)，7.761(7.33)，8.426(8.67)，8.568(6.82)，8.574(6.95).
实施例318
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：296mg溶解于9ml乙醇/正庚烷 (7∶2)；进样体积：0.20ml；柱：Daicel
IE 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(30∶70)；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出110mg异构体1，其首先洗脱出来，和101mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝4.32min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IE 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.14)，-0.008(8.84)，0.008(8.27)，0.146(1.03)，2.019(0.50)，2.159(1.87)，2.191(1.18)，2.211(2.29)，2.233(3.47)，2.274(1.45)，2.327(1.79)，2.366(1.33)，2.669(1.71)，2.692(0.99)，2.699(0.99)，2.710(1.60)， 2.722(1.37)，2.731(2.02)，2.739(1.30)，2.761(1.68)，2.768(1.64)，2.891(1.03)，2.977 (2.29)，3.016(1.71)，3.360(1.14)，3.378(1.14)，3.406(0.69)，3.490(0.46)，3.526(0.84)， 3.567(1.75)，3.589(1.37)，3.614(2.06)，3.633(1.87)，3.658(1.03)，3.791(0.65)，3.858 (0.50)，3.889(0.69)，3.968(0.76)，3.994(1.98)，4.017(0.76)，4.057(0.95)，4.087(0.69)， 4.956(16.00)，5.029(1.64)，5.044(1.64)，5.084(1.75)，5.274(0.99)，5.358(0.99)，5.408 (1.03)，5.488(1.03)，7.761(4.38)，7.766(4.50)，8.428(5.94)，8.568(4.42)，8.574(4.42).
实施例319
(5RS，8RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-甲基- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，纯度79％，233 μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(115mg，302μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(40.1mg，279μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得44.0mg(理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.92)，-0.008(7.38)，0.008(7.15)，0.146(0.83)，1.173(15.59)，1.190(16.00)，1.310(0.55)，1.341(1.43)，1.370(1.57)，1.809(1.52)，2.014(0.65)，2.053(2.35)，2.077(2.90)，2.327(1.29)，2.366(0.88)，2.670(1.48)，2.710(1.94)，2.729(1.80)，2.742(1.66)，3.453(0.74)，3.487(1.20)，3.510(1.38)， 3.534(1.01)，3.542(1.15)，3.554(0.83)，3.565(0.92)，3.611(0.92)，3.625(1.11)，3.644 (0.69)，3.666(1.24)，3.681(1.98)，3.695(1.34)，3.713(1.94)，3.728(1.06)，3.745(1.15)， 3.758(1.15)，3.778(0.55)，3.792(0.55)，3.862(0.92)，3.909(1.34)，3.922(1.01)，3.937 (0.60)，3.958(0.97)，3.973(1.01)，3.988(0.60)，4.002(0.55)，4.125(0.55)，4.141(0.69)， 4.153(0.69)，4.168(0.97)，4.179(0.74)，4.194(0.65)，4.208(0.60)，4.802(1.61)，4.826 (3.92)，4.842(7.93)，4.865(4.29)，4.875(4.52)，4.906(0.92)，4.915(1.52)，5.265(0.97)， 5.276(1.11)，5.288(0.92)，5.298(0.69)，5.314(0.69)，5.329(0.78)，5.352(0.88)，5.366 (0.78)，5.389(1.15)，5.409(1.06)，5.429(0.78)，5.482(0.78)，7.228(2.26)，7.234(2.44)， 7.242(2.31)，7.374(3.00)，7.395(4.80)，7.419(2.72)，7.429(3.46)，7.447(3.37).
实施例320
(5RS，8RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，纯度79％，233 μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(115mg，302μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐 (35.0mg，279μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得55.0mg(理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.83)，-0.008(16.00)，0.008(13.96)，0.146(1.88)，1.175(7.42)，1.180(7.54)，1.192(7.79)，1.197(7.46)，1.380(0.75)，1.813(1.04)，2.105(2.08)，2.270(0.79)，2.327(2.29)，2.366(1.33)，2.670(2.37)，2.710(2.00)， 3.516(1.17)，3.597(1.33)，3.643(1.17)，3.667(1.04)，3.731(0.96)，3.840(0.96)，3.930 (0.63)，4.776(0.92)，4.799(0.92)，4.839(3.08)，4.848(3.54)，4.871(3.58)，5.266(0.71)， 5.391(0.79)，7.245(1.67)，7.373(2.58)，7.395(4.00)，7.418(2.04)，7.431(2.04)，7.448 (2.21).
实施例321
(5RS，8RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-8-甲基-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，纯度79％，233 μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(115mg，302μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐 (31.1mg，279μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得48.0mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.45)，-0.008(4.06)，0.008(3.98)，0.146(0.44)，1.168(15.72)，1.185(16.00)，1.244(0.42)，1.258(0.43)，1.329(0.42)，1.358(0.84)，1.384(1.02)，1.401(0.96)，1.431(0.51)，1.802(1.14)，1.812(1.16)，2.037(2.52)，2.047(2.73)，2.328(0.47)，2.523(1.47)，2.670(0.54)，2.675(0.53)，2.695(0.80)， 2.710(1.63)，2.725(1.48)，2.738(1.25)，2.755(0.72)，3.925(0.72)，3.987(0.81)，4.013 (0.55)，4.175(0.44)，4.216(0.79)，4.230(0.84)，4.245(0.71)，4.266(0.96)，4.299(0.86)， 4.332(0.49)，4.357(0.87)，4.381(0.59)，4.417(0.45)，4.444(0.60)，4.508(0.40)，4.523 (0.46)，4.562(0.46)，4.579(0.51)，4.596(2.31)，4.605(3.55)，4.616(2.39)，4.636(0.47)， 4.667(0.44)，4.687(0.44)，4.803(1.87)，4.843(6.36)，4.868(2.98)，4.876(2.92)，4.916 (0.87)，5.348(0.55)，5.411(0.55)，5.490(0.54)，5.553(0.53)，7.237(1.82)，7.371(2.19)， 7.394(3.62)，7.416(1.76)，7.433(2.20)，7.451(2.21).
实施例322
(5RS，8RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基] 甲基}-8-甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物； 4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(80.0mg，214μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(105mg，278μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，640μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4- 二氟吡咯烷盐酸盐(36.8mg，256μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得38.0mg(理论值的38％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.67)，-0.008(16.00)，0.008(12.74)，0.146(1.71)，1.178(7.16)，1.194(7.28)，1.345(0.56)，1.377(0.60)，1.839(0.56)，2.107(1.07)，2.327(1.19)，2.332(0.84)，2.366(1.15)，2.518(4.34)，2.523(3.34)，2.665(0.92)， 2.670(1.23)，2.674(0.84)，2.710(1.19)，2.755(0.68)，2.766(0.68)，3.496(0.44)，3.507 (0.44)，3.518(0.56)，3.526(0.48)，3.674(0.48)，3.687(0.64)，3.720(0.72)，3.750(0.44)， 3.763(0.44)，3.913(0.52)，4.853(1.43)，4.867(1.31)，5.048(0.80)，5.091(2.75)，5.116 (1.75)，5.124(1.79)，5.166(0.56)，7.509(1.19)，7.518(1.31)，7.530(0.64)，8.561(1.83)， 8.573(1.79).
实施例323
(5RS，8RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8-甲基-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，纯度79％，233 μmol)加入THF中，随后加入HBTU(115mg，302μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120 μl，700μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(40.1mg，279μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得14.0mg(理论值的14％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.90)，-0.008(16.00)，0.008(14.19)，0.146(1.90)，1.175(13.05)，1.192(13.33)，1.370(1.14)，1.794(1.62)，2.072(2.38)，2.327(2.48)，2.366(2.29)，2.669(2.67)，2.710(2.29)，2.720(1.52)，2.735(2.00)，2.751(1.62)，3.527(1.52)，3.549(2.19)，3.665(1.14)，3.699(1.43)，3.734(1.24)，3.769(2.38)， 3.797(2.00)，3.900(1.52)，3.969(0.86)，4.178(0.86)，4.201(0.95)，4.802(3.05)，4.844 (5.71)，4.871(7.33)，4.912(1.62)，7.234(2.19)，7.246(1.90)，7.373(3.90)，7.396(5.33)， 7.418(3.24)，7.427(3.24)，7.450(2.95).
实施例324
(5RS，8RS)-2-(2，4-二氟苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-甲基- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-2-(2，4-二氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(80.0mg，247μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(122mg，322μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl， 740μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(42.6 mg，297μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得46.0mg(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.68)，-0.008(6.34)，0.008(6.42)，0.146(0.75)，1.165(15.62)，1.182(16.00)，1.337(1.36)，1.370(1.51)，1.398(0.68)，1.810(1.36)，2.041(2.19)，2.072(2.72)，2.328(1.28)，2.366(0.98)，2.523(4.60)，2.670(1.74)，2.700(1.36)，2.710(2.42)，2.726(1.58)，2.742(1.13)，3.381(0.83)，3.398(0.53)， 3.448(0.68)，3.482(1.13)，3.508(1.13)，3.519(1.13)，3.529(1.06)，3.538(1.13)，3.562 (0.83)，3.607(0.83)，3.622(0.98)，3.640(0.68)，3.663(1.13)，3.677(1.74)，3.695(1.36)， 3.710(1.66)，3.725(0.98)，3.742(1.06)，3.755(1.13)，3.775(0.53)，3.856(0.83)，3.905 (1.28)，3.919(0.98)，3.934(0.53)，3.955(0.91)，3.970(0.91)，3.985(0.60)，3.998(0.53)， 4.119(0.60)，4.135(0.68)，4.148(0.60)，4.162(0.98)，4.174(0.68)，4.188(0.68)，4.203 (0.60)，4.788(2.34)，4.805(3.25)，4.827(5.96)，4.884(3.02)，4.894(3.40)，4.924(1.36)， 4.934(1.66)，5.275(1.06)，5.349(0.83)，5.385(1.06)，5.407(0.91)，5.428(0.68)，5.440 (0.68)，5.479(0.75)，7.059(1.28)，7.081(2.79)，7.102(1.58)，7.222(1.28)，7.251(3.47)， 7.262(1.89)，7.272(3.25)，7.289(1.96)，7.310(0.91).
实施例325
(5RS，8RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4 种异构体)
首先将(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(80.0mg， 225μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(111mg，292μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，670μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(38.7mg，269μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得70.0mg(理论值的70％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.54)，-0.008(4.71)，0.008(5.18)，0.146(0.58)，1.173(15.46)，1.190(16.00)，1.225(1.08)，1.244(5.33)，1.259(6.38)，1.274(3.52)，1.305(0.54)，1.337(1.35)，1.347(1.04)，1.369(1.47)，1.399(0.66)，1.799(1.00)，1.819(1.35)，2.072(2.36)，2.096(2.67)，2.328(0.77)，2.366(0.58)，2.523(2.67)， 2.670(0.85)，2.690(0.77)，2.709(1.12)，2.721(1.20)，2.737(1.62)，2.748(1.55)，2.776 (0.62)，3.129(0.46)，3.139(0.50)，3.158(0.46)，3.457(0.66)，3.491(1.04)，3.515(1.08)， 3.527(1.00)，3.538(0.93)，3.547(1.08)，3.560(0.73)，3.570(0.77)，3.579(0.62)，3.616 (1.28)，3.630(1.31)，3.648(0.77)，3.663(0.81)，3.671(1.16)，3.684(1.74)，3.696(1.12)， 3.718(1.74)，3.731(0.97)，3.750(1.04)，3.761(1.04)，3.783(0.54)，3.795(0.50)，3.867 (0.85)，3.913(1.24)，3.926(0.97)，3.941(0.50)，3.964(0.89)，3.977(0.89)，3.992(0.54)， 4.006(0.46)，4.128(0.50)，4.142(0.58)，4.156(0.62)，4.167(0.85)，4.183(0.66)，4.195 (0.62)，4.210(0.58)，4.835(3.32)，4.842(2.74)，4.849(3.09)，5.006(0.54)，5.047 (12.83)，5.093(0.46)，5.266(0.93)，5.276(0.97)，5.288(0.93)，5.314(0.70)，5.329 (0.73)，5.353(0.77)，5.390(0.97)，5.409(0.93)，5.420(0.93)，5.432(0.62)，5.456(0.73)， 5.464(0.77)，5.476(0.73)，7.904(9.12)，7.908(11.32)，7.926(1.00)，8.628(5.80).
实施例326
(5RS，8RS)-2-(2，4-二氟苄基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-甲基-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-2-(2，4-二氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(80.0mg，247μmol)加入THF中，随后加入HBTU(122mg，322μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，740 μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(37.3mg，297μmol) 并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC 纯化(Chromatorex C18，10μm，125mmx 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得50.0mg(理论值的51％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.66)，-0.008(6.12)，0.008(5.45)，0.146(0.66)，1.168(15.16)，1.173(15.96)，1.184(16.00)，1.190(15.82)，1.228(0.49)，1.245(1.99)，1.261(2.84)，1.277(1.42)，1.349(1.02)，1.380(1.46)，1.412(1.51)，1.443(1.02)，1.787(1.86)，1.796(1.95)，1.805(1.91)，1.934(0.58)，1.975(1.06)，2.052(3.28)， 2.092(3.63)，2.102(3.59)，2.130(1.82)，2.221(1.11)，2.256(1.42)，2.328(0.84)，2.366 (0.49)，2.669(1.24)，2.690(1.46)，2.700(2.04)，2.714(2.53)，2.730(2.53)，2.743(1.29)， 2.890(0.80)，3.267(0.49)，3.356(1.73)，3.374(1.20)，3.384(1.33)，3.402(0.71)，3.447 (0.58)，3.455(0.62)，3.481(0.71)，3.490(0.80)，3.515(1.99)，3.542(1.60)，3.560(1.37)， 3.592(2.61)，3.619(1.73)，3.640(2.13)，3.664(1.95)，3.687(0.93)，3.704(0.93)，3.726 (1.99)，3.752(1.29)，3.762(1.55)，3.836(1.82)，3.904(0.66)，3.926(1.24)，3.949(0.66)， 3.969(0.62)，3.995(0.66)，4.026(0.53)，4.697(1.11)，4.711(1.20)，4.745(1.15)，4.754 (1.86)，4.766(1.20)，4.784(2.17)，4.792(2.30)，4.824(5.67)，4.832(6.12)，4.872(1.51)， 4.890(5.81)，4.930(2.66)，5.258(1.42)，5.346(0.84)，5.391(1.60)，5.477(0.80)，5.509 (0.66)，5.943(0.44)，7.054(1.91)，7.060(2.04)，7.075(4.25)，7.081(4.61)，7.097(2.39)， 7.103(2.48)，7.220(2.39)，7.227(2.39)，7.245(5.32)，7.252(5.27)，7.269(5.36)，7.274(4.70)，7.284(2.70)，7.290(3.50)，7.305(1.11)，7.312(1.20).
实施例327
(5RS，8RS)-2-(2，4-二氟苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8-甲基-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-2-(2，4-二氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(80.0mg，247μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(122mg，322μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl， 740μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(42.6mg，297 μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得30.0mg(理论值的29％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.37)，-0.008(11.75)，0.008(10.16)，0.146(1.30)，1.166(15.78)，1.183(16.00)，1.370(1.30)，1.787(1.73)，1.820(1.51)，2.055(2.67)，2.082(2.45)，2.092(2.31)，2.327(1.66)，2.366(1.59)，2.377(1.08)，2.405(1.37)，2.425(1.37)，2.447(1.23)，2.569(1.87)，2.586(1.23)，2.670(1.87)，2.690(1.44)， 2.708(2.59)，2.720(2.38)，2.735(1.80)，2.750(1.15)，3.525(1.87)，3.543(2.59)，3.558 (1.30)，3.626(0.43)，3.660(1.51)，3.693(1.66)，3.731(1.23)，3.766(2.67)，3.793(2.38)， 3.812(0.86)，3.876(0.79)，3.894(1.51)，3.921(1.15)，3.940(0.94)，3.970(1.01)，4.013 (1.01)，4.043(0.65)，4.138(0.58)，4.168(0.94)，4.193(0.94)，4.788(4.18)，4.828(6.13)， 4.847(2.45)，4.890(6.05)，4.930(2.81)，7.059(1.59)，7.081(3.32)，7.102(1.87)，7.221 (2.09)，7.227(1.87)，7.247(4.68)，7.269(4.97)，7.276(2.52)，7.285(3.39)，7.306(1.37).
实施例328
(5RS，8RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(50.0mg， 140μmol)加入THF(500μl)中，随后加入HBTU(69.2mg，182μmol)和N，N-二异丙基乙胺(73μl，420μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(18.8mg，168μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得35.0mg(理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.37)，0.008(3.14)，0.146(0.42)，1.168(15.69)，1.185(16.00)，1.325(0.46)，1.365(0.98)，1.385(1.02)，1.396(1.08)，1.425(0.50)，1.813(1.06)，1.822(1.08)，2.057(2.54)，2.328(0.66)，2.332(0.52)，2.366(0.56)，2.523(2.02)，2.670(0.75)，2.700(0.79)，2.711(1.35)，2.730(1.41)，2.744(1.21)， 2.759(0.69)，3.908(0.44)，3.930(0.77)，3.958(0.75)，3.991(0.83)，4.017(0.52)，4.177 (0.44)，4.220(0.71)，4.234(0.71)，4.275(0.79)，4.303(0.77)，4.341(0.48)，4.363(0.79)， 4.386(0.56)，4.423(0.44)，4.448(0.58)，4.530(0.44)，4.569(0.44)，4.584(0.48)，4.619 (3.03)，4.673(0.44)，5.004(0.56)，5.046(7.13)，5.096(0.39)，5.349(0.52)，5.411(0.52)， 5.493(0.52)，5.554(0.52)，7.906(11.32)，8.635(4.70).
实施例329
(5RS，8RS)-2-(2，4-二氟苄基)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-8-甲基-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-2-(2，4-二氟苄基)-8-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(80.0mg，247μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(122mg，322μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl， 740μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(33.1mg，297 μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得55.0mg(理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.04)，-0.008(13.04)，0.008(7.58)，0.146(1.08)，1.160(16.00)，1.177(16.00)，1.334(0.54)，1.393(1.18)，1.434(0.61)，1.805(1.28)，2.037(2.96)，2.327(1.01)，2.366(0.74)，2.670(1.55)，2.696(1.48)，2.710(2.36)，3.920(0.91)，3.951(0.84)，3.984(0.94)，4.008(0.61)，4.227(0.88)，4.263(1.01)， 4.295(0.94)，4.351(0.94)，4.410(0.51)，4.439(0.64)，4.518(0.54)，4.583(3.60)，4.790 (2.49)，4.830(5.36)，4.886(2.59)，4.934(1.21)，5.346(0.64)，5.408(0.57)，5.489(0.57)， 5.552(0.57)，7.057(1.21)，7.077(2.39)，7.095(1.35)，7.226(1.25)，7.251(3.20)，7.272 (3.40)，7.290(2.36)，7.311(0.94).
实施例330
(5RS，8RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，8RS)-8-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg， 281μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(138mg，365μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，840μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(48.4mg，337μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得60.0mg(理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.55)，0.008(3.57)，0.146(0.46)，1.175(15.46)，1.191(16.00)，1.317(0.44)，1.335(0.95)，1.349(1.15)，1.364(1.25)，1.379(1.25)，1.395(0.88)，1.407(0.64)，1.805(1.66)，1.817(1.52)，1.827(1.39)，1.839(1.39)，2.073(3.67)，2.105(2.42)，2.115(2.28)，2.328(0.61)，2.366(0.76)，2.381(0.95)， 2.390(0.76)，2.408(1.25)，2.427(1.22)，2.451(0.78)，2.518(4.01)，2.572(1.81)，2.589 (1.27)，2.607(0.66)，2.670(0.71)，2.696(0.42)，2.711(1.52)，2.728(1.91)，2.743(2.30)， 2.758(1.81)，2.773(1.17)，3.533(1.79)，3.552(2.69)，3.566(1.42)，3.573(1.37)，3.633 (0.46)，3.667(1.49)，3.701(1.74)，3.736(1.03)，3.742(0.95)，3.756(0.66)，3.775(2.98)， 3.801(1.96)，3.807(1.76)，3.818(0.91)，3.841(0.44)，3.882(0.78)，3.901(1.64)，3.920 (0.95)，3.927(1.22)，3.947(0.93)，3.977(0.98)，3.992(0.56)，4.005(0.71)，4.021(0.91)， 4.048(0.59)，4.151(0.61)，4.183(0.93)，4.206(0.93)，4.238(0.46)，4.805(1.37)，4.812 (1.96)，4.824(1.49)，4.868(1.39)，4.875(2.15)，4.887(1.47)，5.006(0.59)，5.050 (12.84)，5.093(0.66)，7.881(0.71)，7.906(15.24)，7.927(1.35)，8.629(5.70).
实施例331
(5RS，7RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-甲基-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(70.0mg，206μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(102mg，268μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl， 620μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(35.5mg，247 μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得47.8mg(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.69min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.30)，-0.008(11.60)，0.008(9.50)，0.146(1.20)，1.025(12.50)，1.041(12.80)，1.343(1.20)，1.371(1.30)，1.873(1.00)，2.073(0.90)，2.158(2.40)，2.188(2.00)，2.198(2.80)，2.228(3.60)，2.327(2.40)，2.366(1.70)，2.413(1.60)，2.651(2.00)，2.669(2.40)，2.710(1.40)，3.555(2.00)，3.570(2.20)， 3.679(1.40)，3.712(1.40)，3.739(0.90)，3.771(1.60)，3.803(1.30)，3.836(1.70)，3.915 (1.50)，3.941(1.00)，4.043(1.00)，4.081(0.90)，4.110(1.20)，4.141(1.20)，4.170(0.90)， 4.591(1.20)，4.607(1.40)，4.619(1.40)，4.633(1.20)，4.705(1.20)，4.719(1.30)，4.730 (1.20)，4.746(1.10)，4.802(16.00)，7.240(1.70)，7.256(2.50)，7.262(2.40)，7.268 (2.20)，7.376(4.10)，7.399(5.60)，7.421(3.10)，7.443(3.20)，7.448(3.30)，7.461(3.20)， 7.466(3.10).
实施例332
(5RS，7RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg， 281μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(138mg，365μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，840μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐 (48.4mg，337μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得106mg(理论值的85％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.75)，-0.008(7.11)，0.008(6.34)，0.146(0.75)，1.027(12.01)，1.043(12.42)，1.318(0.55)，1.332(0.57)，1.349(1.14)，1.361(1.21)，1.379(1.21)，1.391(1.23)，1.410(0.93)，1.422(0.62)，1.900(0.89)，2.073(0.50)，2.160(2.26)，2.190(1.94)，2.201(2.60)，2.231(2.85)，2.270(1.30)，2.328(1.00)， 2.366(1.09)，2.382(0.96)，2.400(0.98)，2.414(1.39)，2.433(1.09)，2.453(0.78)，2.523 (4.67)，2.577(1.18)，2.595(0.61)，2.651(1.98)，2.670(1.32)，2.686(1.76)，2.710(0.93)， 3.539(1.19)，3.557(2.05)，3.571(2.33)，3.590(1.05)，3.648(0.43)，3.681(1.25)，3.714 (1.50)，3.740(0.84)，3.773(1.53)，3.805(1.34)，3.818(1.03)，3.825(0.96)，3.843(1.59)， 3.861(0.71)，3.893(0.73)，3.912(1.50)，3.938(1.02)，3.957(0.43)，4.051(1.00)，4.089 (0.98)，4.108(0.73)，4.138(1.10)，4.170(0.93)，4.594(1.10)，4.609(1.35)，4.621(1.25)， 4.636(1.10)，4.705(1.14)，4.720(1.35)，4.732(1.23)，4.747(1.16)，4.988(16.00)，7.900 (1.03)，7.920(14.02)，7.946(0.73)，8.665(5.02).
实施例333
(5RS，7RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基] 甲基}-7-甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物； 4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(81.4mg，纯度90％，196μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(96.5mg， 254μmol)和N，N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(33.7mg，235μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 41.5mg(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.08)，-0.008(9.90)，0.008(8.58)，0.146(1.08)，1.029(12.29)，1.033(12.77)，1.045(13.13)，1.050(12.49)，1.301(0.76)，1.332(1.72)，1.364(2.63)，1.393(1.84)，1.427(0.84)，1.892(1.76)，2.073(2.95)，2.171(3.51)，2.201(2.95)，2.212(4.07)，2.242(4.15)，2.259(1.96)，2.276(1.72)，2.291(1.76)， 2.327(1.20)，2.366(0.88)，2.523(3.99)，2.661(3.15)，2.665(3.27)，2.690(3.87)，2.697 (2.51)，3.463(0.84)，3.472(0.60)，3.497(1.32)，3.508(1.28)，3.517(1.16)，3.533(0.84)， 3.545(1.48)，3.552(1.60)，3.597(1.08)，3.617(0.96)，3.631(1.24)，3.652(0.64)，3.665 (0.88)，3.675(0.96)，3.690(1.36)，3.707(1.52)，3.728(1.28)，3.741(1.40)，3.756(1.52)， 3.770(1.72)，3.792(1.28)，3.803(1.60)，3.823(1.08)，3.872(0.68)，3.987(0.84)，4.002 (0.84)，4.015(0.88)，4.032(1.20)，4.048(0.84)，4.061(0.84)，4.076(0.60)，4.108(0.76)， 4.123(0.84)，4.136(0.80)，4.151(1.56)，4.167(0.96)，4.180(0.84)，4.195(0.72)，4.662 (2.11)，4.672(2.39)，4.677(2.47)，4.684(2.43)，4.689(2.31)，4.699(2.11)，5.040 (16.00)，5.106(0.44)，5.250(1.16)，5.260(1.24)，5.269(1.20)，5.284(1.12)，5.306 (0.84)，5.321(1.04)，5.341(1.08)，5.356(0.84)，5.373(1.20)，5.406(1.16)，5.436(0.88)， 5.449(1.04)，5.459(1.04)，5.471(0.96)，5.485(0.76)，5.494(0.56)，7.589(3.31)，7.602 (6.26)，7.615(3.55)，8.568(5.87)，8.579(5.67).
实施例334
(5RS，7RS)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 7-甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(81.4mg，纯度90％，196μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(96.5mg， 254μmol)和N，N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(33.7mg，235μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得36.3mg(理论值的40％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.84)，-0.008(7.15)，0.008(6.47)，0.146(0.84)，1.033(11.98)，1.049(12.26)，1.327(0.53)，1.342(0.59)，1.357(1.11)，1.372(1.21)，1.387(1.21)，1.403(1.21)，1.418(0.65)，1.432(0.65)，1.891(1.21)，2.174(2.35)，2.204(2.01)，2.215(2.75)，2.245(3.03)，2.283(1.27)，2.327(0.99)，2.366(0.90)， 2.381(0.99)，2.401(0.99)，2.414(1.36)，2.432(1.21)，2.454(0.87)，2.524(3.78)，2.559 (1.70)，2.576(1.05)，2.596(0.59)，2.665(2.48)，2.709(1.83)，3.541(1.15)，3.550(1.33)， 3.558(1.98)，3.570(2.10)，3.589(1.02)，3.683(1.21)，3.717(1.42)，3.738(0.77)，3.751 (0.68)，3.770(1.58)，3.803(1.58)，3.823(0.93)，3.831(0.96)，3.848(1.55)，3.866(0.68)， 3.888(0.74)，3.908(1.58)，3.933(0.96)，3.952(0.43)，4.056(0.99)，4.094(1.02)，4.131 (1.21)，4.165(0.93)，4.603(1.15)，4.618(1.36)，4.630(1.27)，4.645(1.11)，4.713(1.21)， 4.728(1.36)，4.740(1.30)，4.755(1.15)，5.042(16.00)，7.591(2.54)，7.603(4.80)，7.616 (2.72)，8.568(5.29)，8.580(5.20).
实施例335
(5RS，7RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 7-甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物1，外消旋物)
首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(81.4mg，纯度90％，196μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(96.5mg， 254μmol)和N，N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(26.2mg，235μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得38.9mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79)，-0.008(16.00)，0.008(13.81)，0.146(1.79)，1.025(13.71)，1.041(14.11)，1.388(1.39)，1.417(1.59)，1.435(1.49)，1.467(0.70)，1.894(2.09)，2.170(3.88)，2.200(2.88)，2.210(3.78)，2.240(2.39)，2.327(2.09)，2.366(2.19)，2.523(6.86)，2.648(2.78)，2.670(2.39)，2.679(2.88)，2.710(2.19)， 2.857(1.29)，3.103(1.09)，3.880(0.70)，3.966(1.09)，4.025(0.80)，4.153(0.70)，4.221 (1.09)，4.248(1.39)，4.273(1.29)，4.305(1.29)，4.337(0.89)，4.396(3.98)，4.411(4.37)， 4.424(3.88)，4.439(3.78)，4.465(0.80)，4.510(0.70)，4.561(0.70)，4.651(0.70)，5.042 (10.93)，5.107(0.50)，5.380(1.19)，5.523(1.09)，7.603(3.48)，7.616(6.56)，7.628 (3.78)，8.567(6.06)，8.579(5.96).
实施例336
(5RS，7RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物1，外消旋物)
首先将(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(78.8mg， 221μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(109mg，288μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，880μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(38.1mg，265μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得78.9mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.58)，0.146(0.52)，1.023(10.88)，1.027(11.14)，1.039(11.23)，1.290(0.61)，1.322(1.50)，1.354(2.20)，1.385(1.56)，1.417(0.75)，1.874(3.65)，2.157(2.89)，2.187(2.52)，2.197(3.39)，2.228(3.41)，2.246(1.76)，2.260(1.56)，2.278(1.62)，2.327(0.78)，2.366(0.46)，2.642(2.43)，2.683(2.20)， 2.710(0.61)，3.461(0.93)，3.495(1.24)，3.504(1.33)，3.513(1.33)，3.548(1.68)，3.598 (1.04)，3.617(0.90)，3.631(1.13)，3.651(0.72)，3.664(0.90)，3.674(0.98)，3.687(1.13)， 3.697(1.16)，3.709(1.42)，3.721(1.10)，3.731(1.24)，3.744(1.22)，3.772(1.71)，3.807 (1.36)，3.842(0.81)，3.884(0.69)，3.982(0.75)，3.997(0.84)，4.010(0.72)，4.027(1.07)， 4.043(0.72)，4.056(0.64)，4.070(0.55)，4.115(0.67)，4.130(0.81)，4.143(0.69)，4.158 (1.36)，4.174(0.81)，4.187(0.78)，4.202(0.78)，4.648(1.68)，4.654(1.82)，4.663(2.05)， 4.671(2.34)，4.682(1.91)，4.690(1.74)，4.696(1.56)，4.986(16.00)，5.054(3.27)，5.249 (1.27)，5.260(1.27)，5.270(1.30)，5.282(1.13)，5.322(1.10)，5.340(1.04)，5.384(1.36)， 5.407(1.30)，5.460(1.16)，5.486(0.81)，6.088(0.95)，7.917(12.88)，8.663(6.37).
实施例337
(5S，7S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：66.7mg溶解于7ml乙醇；进样体积：0.15ml；柱：Daicel
OD-H 5μm，250x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(60∶40)；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出21.7mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和26.4mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝2.78min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IB-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法15)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.09)，-0.008(10.72)，0.008(11.52)，0.146(1.20)，1.023(10.64)，1.028(11.23)，1.039(11.52)，1.044(11.08)，1.236(1.17)，1.290(0.77)，1.322(1.49)，1.354(2.22)，1.386(1.57)，1.418(0.73)，1.875(3.75)，2.157(2.95)，2.187(2.51)，2.198(3.43)，2.228(3.43)，2.245(1.71)，2.263(1.57)，2.279(1.57)， 2.328(1.35)，2.643(2.48)，2.670(1.86)，2.679(2.41)，2.710(0.62)，3.461(0.95)，3.495 (1.28)，3.504(1.28)，3.514(1.31)，3.548(1.71)，3.598(1.17)，3.616(0.95)，3.630(1.13)， 3.650(0.80)，3.664(0.95)，3.674(0.95)，3.688(1.13)，3.697(1.13)，3.709(1.38)，3.721 (1.13)，3.731(1.24)，3.744(1.28)，3.772(1.64)，3.807(1.38)，3.841(0.77)，3.934(0.40)， 3.982(0.80)，3.997(0.84)，4.010(0.73)，4.027(1.13)，4.043(0.77)，4.056(0.69)，4.070 (0.51)，4.115(0.69)，4.130(0.80)，4.143(0.69)，4.159(1.35)，4.173(0.84)，4.186(0.80)， 4.202(0.84)，4.648(1.64)，4.655(1.75)，4.663(2.00)，4.670(2.26)，4.682(1.97)，4.690 (1.79)，4.697(1.57)，4.986(16.00)，5.055(3.46)，5.249(1.24)，5.260(1.28)，5.271 (1.24)，5.322(1.02)，5.340(0.98)，5.406(1.28)，5.461(1.02)，6.086(0.98)，7.916 (12.46)，7.919(12.28)，8.664(5.94).
实施例338
(5RS，7RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(非对映异构体1)[样品制备：66.7mg溶解于7ml乙醇；进样体积：0.15 ml；柱：Daicel
OD-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(60∶40)；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出21.7mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和26.4mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝2.98min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IB-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.26)，-0.008(10.77)，0.008(10.65)，0.146(1.26)，1.023(10.81)，1.028(11.26)，1.039(11.65)，1.044(11.19)，1.235(1.03)，1.290(0.76)，1.320(1.49)，1.355(2.14)，1.388(1.53)，1.418(0.73)，1.883(1.49)，2.157(3.17)，2.187(2.60)，2.198(3.63)，2.228(3.55)，2.246(1.76)，2.279(1.57)，2.327(1.45)， 2.366(0.42)，2.648(2.41)，2.670(1.79)，2.679(2.33)，2.709(0.50)，3.460(0.80)，3.495 (0.99)，3.505(1.11)，3.514(1.15)，3.548(1.53)，3.597(0.92)，3.617(0.84)，3.630(0.99)， 3.652(0.57)，3.674(0.84)，3.687(1.03)，3.697(0.92)，3.709(1.22)，3.721(1.03)，3.732 (0.99)，3.744(0.99)，3.772(1.41)，3.808(1.26)，3.983(0.76)，3.997(0.80)，4.010(0.76)， 4.028(1.07)，4.043(0.76)，4.056(0.69)，4.072(0.53)，4.115(0.65)，4.130(0.76)，4.144 (0.69)，4.158(1.26)，4.174(0.73)，4.187(0.69)，4.201(0.65)，4.648(1.57)，4.655(1.76)， 4.663(2.06)，4.674(2.33)，4.681(2.02)，4.690(1.76)，4.697(1.60)，4.986(16.00)，5.249 (1.07)，5.259(1.07)，5.270(1.11)，5.307(0.76)，5.322(0.84)，5.372(1.03)，5.384(1.11)， 5.407(1.07)，5.459(0.99)，7.901(0.95)，7.919(12.18)，8.663(6.07).
实施例339
(5RS，7RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-甲基- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(70.0mg，206μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(85.9mg，227μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl， 620μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(35.5 mg，247μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得54.2mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.33)，0.008(11.11)，0.146(1.21)，1.026(10.32)，1.038(10.57)，1.317(1.39)，1.348(1.69)，1.385(1.39)，1.414(0.78)，1.885(1.39)，2.073(3.68)，2.154(2.84)，2.185(2.23)，2.195(3.26)，2.226(3.62)，2.328(2.29)，2.367(1.39)，2.648(2.23)，2.670(2.66)，2.710(1.51)，3.512(1.21)，3.548(1.39)， 3.629(1.03)，3.710(1.33)，3.759(1.57)，3.806(1.27)，3.851(0.91)，4.020(1.03)，4.162 (1.33)，4.653(1.69)，4.673(2.17)，4.801(16.00)，5.270(1.03)，5.406(1.09)，5.458 (0.97)，7.256(2.35)，7.377(2.96)，7.398(4.35)，7.418(2.11)，7.444(3.50)，7.462(3.50).
实施例340
(5RS，7RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-甲基-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-(3-氯-4-氟苄基)-7-甲基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(70.0mg，206μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(85.9mg，227μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl， 620μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(27.6mg，247 μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得57.2mg(理论值的69％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.93)，1.017(15.46)，1.033(16.00)，1.340(0.54)，1.370(1.55)，1.400(1.84)，1.420(1.72)，1.451(0.70)，1.876(1.86)，2.072(4.68)，2.119(1.08)，2.152(4.88)，2.182(3.65)，2.192(4.50)，2.223(2.93)，2.327(0.62)， 2.366(0.44)，2.630(3.05)，2.636(3.11)，2.670(3.23)，2.709(0.56)，3.878(0.75)，3.906 (0.97)，3.936(1.30)，3.965(1.55)，3.997(0.71)，4.026(0.85)，4.136(0.63)，4.149(0.72)， 4.165(0.58)，4.185(0.85)，4.201(0.82)，4.233(1.94)，4.251(1.38)，4.262(1.43)，4.291 (1.59)，4.319(1.46)，4.385(4.37)，4.400(4.82)，4.413(5.10)，4.428(3.90)，4.448(0.69)， 4.480(1.31)，4.496(0.86)，4.533(0.78)，4.549(0.82)，4.573(0.46)，4.644(0.59)，4.661 (0.68)，4.686(0.63)，4.698(0.69)，4.713(0.73)，4.738(0.54)，4.806(14.39)，5.377 (1.22)，5.519(1.21)，7.264(3.03)，7.375(3.36)，7.398(5.54)，7.420(2.62)，7.452(3.55)， 7.470(3.56).
实施例341
(5RS，7RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-7-甲基-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8- 六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(39.8mg， 112μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(55.1mg，145μmol)和N，N-二异丙基乙胺(78μl，450μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(15.0mg，134μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得7.20mg(理论值的16％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.80)，-0.008(6.70)，0.008(6.25)，0.146(0.88)，1.019(15.47)，1.035(16.00)，1.377(1.52)，1.397(1.79)，1.407(1.83)，1.426(1.71)，1.456(0.72)，1.883(1.79)，2.156(4.65)，2.185(3.31)，2.195(4.50)，2.226(2.93)，2.327(1.30)，2.366(0.99)，2.524(3.89)，2.636(3.24)，2.671(3.92)，2.710(1.14)， 3.881(0.80)，3.913(0.95)，3.938(1.26)，3.966(1.49)，3.994(0.72)，4.027(0.84)，4.152 (0.80)，4.185(0.91)，4.220(1.22)，4.237(1.75)，4.271(1.60)，4.303(1.41)，4.322(1.22)， 4.388(4.84)，4.403(5.60)，4.416(5.52)，4.430(4.27)，4.477(0.99)，4.506(0.88)，4.541 (0.80)，4.556(0.80)，4.656(0.72)，4.712(0.76)，4.990(13.22)，5.381(1.26)，5.515 (1.26)，7.900(1.98)，7.920(11.85)，7.949(1.49)，8.673(7.35).
实施例342
(5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(75.0mg，纯度72％，138μmol)加入THF(1.5ml)中，随后加入HBTU(99.6mg，263μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，620μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(29.5mg，235μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得50.9mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝462[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.83)，-0.008(7.76)，0.008(7.06)，0.146(0.83)，1.723(3.81)，1.876(0.90)，1.989(1.39)，2.060(2.08)，2.073(16.00)，2.129 (1.11)，2.256(1.04)，2.327(2.15)，2.366(1.59)，2.523(7.83)，2.594(2.35)，2.602(2.63)， 2.645(1.25)，2.669(2.29)，2.710(1.59)，3.282(5.13)，3.383(0.97)，3.453(0.69)，3.480 (0.90)，3.580(0.69)，3.606(2.98)，3.631(2.15)，3.705(1.87)，3.727(1.87)，3.751(1.59)， 3.769(1.25)，3.836(2.56)，3.975(0.83)，3.995(1.45)，4.011(2.63)，4.028(4.29)，4.056 (3.39)，4.075(2.08)，4.091(1.04)，4.110(0.62)，4.599(1.32)，4.609(1.66)，4.615(1.66)， 4.625(1.32)，4.657(1.66)，4.666(1.87)，4.673(2.01)，4.681(1.45)，5.250(1.25)，5.380 (1.52)，5.502(0.97)，5.934(0.48)，8.410(5.96)，8.877(5.96).
实施例343
(5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(65.0mg，166μmol)加入THF(2.5 ml)中。随后，加入HBTU(82.0mg，216μmol)和N，N-二异丙基乙胺(87μl，500 μmol)。搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(28.7mg，200μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(82.0mg，216μmol)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(28.7mg，200μmol)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得33.3mg(理论值的42％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos)：m/z＝480[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.01)，0.008(7.50)，0.146(0.97)，1.225(1.31)，1.243(7.46)，1.258(8.43)，1.273(4.85)，1.689(5.30)，1.702(7.20)，1.714(6.68)，1.915(2.16)，1.947(3.24)，1.960(3.10)，1.973(4.07)，1.988(3.13)，2.004(2.39)， 2.013(2.65)，2.028(2.87)，2.038(2.91)，2.047(2.28)，2.063(2.20)，2.073(16.00)，2.328 (1.75)，2.350(1.19)，2.367(3.32)，2.398(2.76)，2.418(2.65)，2.438(1.79)，2.523 (11.00)，2.565(5.41)，2.573(4.03)，2.593(6.97)，2.639(2.39)，2.670(1.94)，2.710 (1.57)，3.130(0.71)，3.140(0.75)，3.159(0.67)，3.280(8.47)，3.511(5.45)，3.530(9.44)， 3.549(5.00)，3.618(1.42)，3.652(3.24)，3.686(3.54)，3.705(2.01)，3.721(1.79)，3.738 (3.88)，3.769(4.92)，3.793(3.69)，3.811(1.83)，3.856(1.83)，3.875(3.58)，3.895(2.05)， 3.901(2.46)，3.920(1.12)，3.953(1.04)，3.981(3.66)，4.000(3.28)，4.017(6.94)，4.035 (11.93)，4.056(11.75)，4.075(5.93)，4.092(2.80)，4.103(1.75)，4.131(2.24)，4.161 (2.09)，4.193(0.90)，4.656(2.87)，4.672(4.03)，4.681(2.87)，4.735(3.06)，4.750(3.99)， 4.760(2.91)，4.823(0.71)，6.509(1.19)，8.410(11.82)，8.875(12.16).
实施例344
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(73.1mg，240μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(118mg， 311μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(41.3mg，287μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(90mg，240μmol)、(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(34.4 mg，239μmol)和N，N-二异丙基乙胺(43μl，240μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得62.3 mg(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.11)，-0.008(9.50)，0.008(9.19)，0.146(1.15)，1.664(1.94)，1.674(2.46)，1.687(3.33)，1.700(4.32)，1.712(4.95)，1.723(4.83)，1.737(3.13)，1.900(1.11)，1.940(2.42)，1.965(1.74)，1.983(3.29)，2.008(2.26)， 2.016(2.22)，2.023(2.46)，2.031(2.26)，2.040(2.02)，2.050(1.74)，2.057(1.90)，2.073 (13.15)，2.327(1.11)，2.366(1.47)，2.523(4.55)，2.526(3.92)，2.557(4.87)，2.571 (4.36)，2.580(3.52)，2.605(3.21)，2.616(5.98)，2.627(3.33)，2.647(1.39)，2.659(2.46)， 2.670(2.30)，2.710(1.58)，2.895(7.80)，2.913(16.00)，2.931(8.28)，3.367(0.59)，3.443 (1.27)，3.453(0.75)，3.477(2.14)，3.487(1.58)，3.498(2.06)，3.506(2.26)，3.515(1.90)， 3.524(1.98)，3.533(1.98)，3.549(1.19)，3.558(1.62)，3.568(0.99)，3.603(1.74)，3.617 (1.94)，3.636(1.27)，3.650(1.39)，3.659(2.02)，3.671(3.13)，3.681(2.34)，3.691(2.02)， 3.704(2.77)，3.715(2.77)，3.732(3.45)，3.749(4.00)，3.766(7.92)，3.784(12.55)，3.801 (8.75)，3.807(7.49)，3.817(4.04)，3.826(4.24)，3.833(2.77)，3.841(3.09)，3.851(1.47)， 3.859(1.47)，3.880(1.43)，3.913(1.62)，3.927(1.94)，3.942(1.27)，3.962(1.90)，3.976 (1.90)，3.990(1.23)，4.005(1.15)，4.103(1.19)，4.118(1.39)，4.131(1.27)，4.145(2.30)，4.160(1.43)，4.173(1.27)，4.188(1.15)，4.706(5.54)，4.717(6.65)，4.721(7.29)，4.731(5.27)，5.254(1.86)，5.266(2.06)，5.276(1.70)，5.287(1.31)，5.300(1.47)，5.314(1.47)， 5.323(1.35)，5.340(1.50)，5.358(1.66)，5.370(1.86)，5.388(1.70)，5.397(1.98)，5.407 (1.82)，5.419(1.23)，5.429(1.35)，5.443(1.54)，5.451(1.58)，5.462(1.50)，7.060(5.35)， 7.064(7.29)，7.082(13.35)，7.086(14.61)，7.104(9.23)，7.109(8.63)，7.198(6.34)， 7.212(9.74)，7.221(10.69)，7.229(8.44)，7.243(5.54).
实施例345
(5S)-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(73.1mg，240μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(118mg， 311μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(37.2mg，287μmol)并将反应混合物在室温下搅拌 72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 56.0mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79)，0.146(1.90)，1.709(4.36)，1.721(6.60)，1.735(5.71)，1.950(2.35)，1.961(3.58)，1.974(3.36)，1.997(1.79)，2.012(2.69)，2.032(3.02)，2.046(2.24)，2.073(6.60)，2.327(2.80)，2.366(2.35)，2.523(10.85)，2.564(4.36)，2.584(4.92)，2.600(5.82)，2.613(6.83)，2.627(3.36)，2.642(1.23)，2.656(2.24)，2.670(3.58)，2.710(2.46)，2.900(6.94)，2.918(13.87)，2.937(7.61)，3.788(6.60)，3.803(10.74)，3.808(11.19)，3.822(5.26)，4.352(4.03)，4.499(4.81)，4.513(7.94)，4.526(4.70)，4.662(2.35)，4.694(2.69)，4.770(1.12)，4.799(2.46)， 4.830(2.24)，7.062(7.16)，7.084(16.00)，7.106(10.29)，7.207(9.40)，7.221(10.85)， 7.228(9.17)，7.242(7.05).
实施例346
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(92.0mg，290μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(143 mg，377μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，870μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(49.9mg，348μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72 小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得51.6 mg(纯度92％，理论值的40％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝407[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.58)，1.701(2.94)，1.713(4.02)，1.724(3.77)，1.909(0.73)，1.957(1.87)，1.970(1.77)，1.981(2.06)，1.995(2.06)，2.005(1.63)，2.015(1.54)，2.031(1.60)，2.041(1.55)，2.051(1.14)，2.066(1.03)，2.073(1.41)， 2.085(0.51)，2.328(0.87)，2.354(0.71)，2.371(1.17)，2.403(1.47)，2.421(1.42)，2.442 (1.09)，2.523(4.27)，2.573(3.78)，2.580(3.40)，2.596(2.90)，2.609(2.10)，2.620(3.47)， 2.631(1.84)，2.664(1.65)，2.690(0.57)，2.710(0.63)，2.731(0.98)，2.830(5.18)，2.849 (10.41)，2.867(5.46)，2.890(1.30)，3.519(15.11)，3.539(11.03)，3.557(6.77)，3.659 (1.93)，3.691(2.71)，3.724(5.71)，3.743(6.41)，3.761(4.83)，3.766(6.69)，3.787(4.86)， 3.821(1.36)，3.869(0.93)，3.887(1.96)，3.913(1.36)，3.932(0.62)，3.956(0.62)，3.984 (1.22)，3.997(0.65)，4.013(0.85)，4.025(1.11)，4.055(0.62)，4.119(0.74)，4.150(1.12)， 4.178(1.12)，4.208(0.51)，4.464(0.46)，4.671(1.50)，4.687(2.17)，4.696(1.57)，4.749 (1.55)，4.758(1.90)，4.764(2.10)，4.773(1.54)，6.826(13.56)，6.848(16.00)，7.100 (14.23)，7.121(12.19).
实施例347
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(92.0mg，290μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(143 mg，377μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，870μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(38.8mg，348μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72 小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得58.3 mg(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.49)，0.146(0.54)，1.717(7.02)，1.909(1.85)，1.922(2.69)，1.934(2.88)，1.943(2.71)，1.955(2.23)，1.977(2.25)，1.995(3.16)，2.012(2.77)，2.029(1.85)，2.047(0.94)，2.072(7.93)，2.327(0.82)，2.366(0.75)， 2.572(5.35)，2.594(3.84)，2.610(5.84)，2.624(3.07)，2.639(1.24)，2.652(2.00)，2.665 (1.61)，2.710(0.97)，2.834(5.71)，2.852(11.15)，2.871(6.06)，3.368(1.09)，3.531 (6.66)，3.751(6.68)，3.761(8.12)，3.769(6.74)，3.780(4.30)，3.891(1.38)，3.906(1.68)， 3.935(1.59)，3.970(1.85)，3.994(1.27)，4.138(0.90)，4.154(1.01)，4.168(0.80)，4.225 (2.17)，4.252(2.10)，4.282(1.85)，4.293(1.55)，4.316(1.82)，4.345(1.31)，4.384(0.88)， 4.407(1.31)，4.430(1.05)，4.450(6.06)，4.465(8.68)，4.476(6.14)，4.498(1.18)，4.523 (0.71)，4.601(0.80)，4.616(0.94)，4.654(0.90)，4.670(0.94)，4.680(0.88)，4.694(0.69)， 5.327(1.14)，5.387(1.14)，5.469(1.18)，5.530(1.16)，6.827(13.64)，6.848(16.00)， 7.105(10.12)，7.121(8.80).
实施例348
(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)环丙基]甲基}-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，172μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(84.8mg，224μmol)和N，N-二异丙基乙胺(90μl，520μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(23.0mg，206μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得12.1mg(理论值的17％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝406[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.72)，-0.008(6.41)，0.008(5.61)，0.146(0.68)，1.107(0.87)，1.124(1.74)，1.140(4.78)，1.166(16.00)，1.679(2.92)，1.929 (1.71)，1.991(1.40)，2.327(1.21)，2.366(0.99)，2.523(5.99)，2.565(3.94)，2.578(2.01)， 2.594(0.83)，2.607(1.33)，2.670(1.36)，2.690(0.49)，2.710(0.99)，3.883(0.57)，3.914 (1.06)，3.947(1.18)，3.988(2.24)，4.033(3.45)，4.091(2.73)，4.116(2.58)，4.129(1.52)， 4.154(1.90)，4.211(1.06)，4.227(1.48)，4.257(1.21)，4.290(0.95)，4.310(0.91)，4.345 (0.49)，4.373(0.68)，4.410(0.49)，4.433(0.68)，4.504(3.68)，4.623(0.57)，4.663(0.53)， 5.340(0.68)，5.401(0.64)，5.483(0.61)，5.543(0.61)，7.243(5.95)，7.262(6.60)，7.571 (2.43)，7.578(2.50)，7.590(3.30)，7.598(3.15)，7.699(1.63)，7.710(1.78)，7.718(2.84)， 7.729(2.65)，7.738(1.33)，7.749(1.10).
实施例349
(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)环丙基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，172μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(84.8mg，224μmol)和N，N-二异丙基乙胺(90μl，520μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(29.6mg，206μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得19.6mg(理论值的26％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝438[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.50)，-0.008(14.75)，0.008(12.25)，0.146(1.75)，1.110(3.75)，1.128(5.00)，1.148(3.50)，1.168(16.00)，1.699(2.25)，1.961 (2.25)，2.327(4.25)，2.366(3.25)，2.407(1.75)，2.523(15.00)，2.563(5.25)，2.575 (5.25)，2.617(1.75)，2.670(4.50)，2.710(3.25)，3.533(3.25)，3.544(3.25)，3.653(2.00)， 3.687(2.25)，3.729(1.50)，3.760(4.00)，3.787(2.50)，3.899(2.00)，3.923(1.50)，3.941 (1.50)，3.965(5.50)，4.002(7.75)，4.130(6.00)，4.163(4.75)，4.724(2.50)，4.796(2.50)， 7.242(8.75)，7.262(9.75)，7.569(7.75)，7.589(10.25)，7.701(7.00)，7.721(11.50)， 7.740(5.00).
实施例350
(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)环丙基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-(6-氯吡啶-2-基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，172μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(84.8mg，224μmol)和N，N-二异丙基乙胺(90μl，520μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(25.9mg，206μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得22.5mg(理论值的31％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝420[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.70)，-0.008(14.64)，0.008(12.26)，0.146(1.70)，1.061(2.04)，1.094(1.70)，1.108(4.43)，1.128(5.45)，1.147(3.74)，1.167(12.94)，1.699(4.43)，1.869(1.36)，1.997(2.72)，2.102(2.04)，2.133(2.04)，2.261(1.70)，2.327(4.43)，2.366(3.74)，2.395(0.68)，2.523(16.00)，2.575(4.09)，2.620(1.70)，2.670(4.77)，2.710(3.74)，3.233(1.02)，3.260(1.70)，3.383(2.72)，3.453(1.36)， 3.480(1.70)，3.617(3.74)，3.642(3.74)，3.669(2.38)，3.683(2.04)，3.703(2.04)，3.722 (3.40)，3.736(3.06)，3.764(3.06)，3.840(3.74)，3.942(4.09)，3.958(3.06)，3.979(5.45)， 3.996(4.77)，4.122(4.43)，4.144(5.79)，4.159(3.06)，4.182(4.09)，4.639(2.04)，4.655 (2.38)，4.665(1.70)，4.697(2.38)，4.712(3.06)，4.722(2.38)，5.255(2.04)，5.384(2.38)， 5.506(1.36)，7.242(9.53)，7.261(10.21)，7.344(0.68)，7.568(4.09)，7.587(5.79)，7.602 (6.47)，7.699(3.74)，7.705(4.43)，7.719(5.79)，7.724(7.49)，7.738(2.72)，7.744(3.06).
实施例351
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-氟苯基)环丙基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-(4-氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(80.0mg，241μmol)加入THF(4.0ml)中，随后加入HBTU(119mg，314μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(32.3mg，290μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 40.8mg(理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.23)，-0.008(16.00)，0.008(9.89)，0.146(1.12)，0.767(3.30)，0.800(3.41)，0.825(1.29)，0.995(7.97)，1.692(3.30)，1.931(1.86)，2.327(1.66)，2.366(1.35)，2.524(8.89)，2.571(2.64)，2.615(0.92)，2.670(1.38)， 2.710(1.09)，3.698(3.56)，3.735(5.53)，3.830(2.12)，3.850(2.01)，3.865(1.69)，3.886 (1.81)，3.955(0.95)，4.182(1.49)，4.212(1.35)，4.441(3.27)，4.618(0.57)，5.310(0.66)， 5.455(0.66)，7.015(2.78)，7.035(5.30)，7.057(3.07)，7.229(3.73)，7.243(4.79)，7.260 (2.72).
实施例352
(5S)-2-{[1-(4-氟苯基)环丙基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-(4-氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(80.0mg，241μmol)加入THF(4.0ml)中，随后加入HBTU(119mg，314μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(36.4mg，290μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 44.6mg(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.34)，-0.008(16.00)，0.008(9.57)，0.146(1.23)，0.723(1.95)，0.750(3.55)，0.778(0.77)，0.811(3.65)，0.835(1.80)，0.983(3.09)，0.998(8.13)，1.710(4.06)，1.838(0.82)，1.873(1.18)，1.997(2.83)，2.008(2.42)， 2.019(2.11)，2.033(2.01)，2.048(1.80)，2.073(1.85)，2.125(1.34)，2.249(1.39)，2.327 (1.65)，2.366(1.18)，2.519(8.64)，2.524(7.36)，2.586(3.09)，2.628(1.34)，2.669(1.39)， 2.710(1.03)，3.379(0.98)，3.389(1.03)，3.450(0.77)，3.476(1.03)，3.486(0.98)，3.563 (0.77)，3.598(2.62)，3.616(2.32)，3.633(2.26)，3.649(4.63)，3.659(4.12)，3.685(6.07)， 3.695(5.30)，3.732(1.95)，3.753(1.44)，3.782(0.57)，3.818(3.04)，3.859(3.76)，3.880 (4.32)，3.895(2.78)，3.916(3.09)，4.586(1.59)，4.595(1.90)，4.602(1.95)，4.610(1.59)， 4.644(2.01)，4.654(2.11)，4.659(2.57)，4.668(1.70)，5.247(1.44)，5.368(1.44)，5.491 (1.13)，7.015(5.66)，7.037(11.63)，7.058(6.38)，7.221(4.73)，7.228(6.23)，7.234 (6.48)，7.242(8.95)，7.250(5.86)，7.257(4.17)，7.264(4.22).
实施例353
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-氟苯基)环丙基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5RS)-2-{[1-(4-氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(80.0mg，241μmol)加入THF(4.0ml)中，随后加入HBTU(119mg，314μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(41.6mg，290μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 46.1mg(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.61min；MS(ESIpos)：m/z＝421[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.60)，-0.008(5.39)，0.008(4.70)，0.146(0.62)，0.717(1.43)，0.726(2.10)，0.753(4.13)，0.780(1.04)，0.808(4.45)，0.833(2.33)，0.842(1.75)，0.957(1.50)，0.966(1.34)，0.980(3.94)，0.996(11.00)，1.013(3.41)，1.024(1.20)，1.037(1.04)，1.649(1.59)，1.662(2.05)，1.695(3.09)，1.705(3.02)， 1.949(2.90)，1.959(2.95)，1.974(3.18)，1.986(3.07)，2.012(1.64)，2.021(1.24)，2.037 (1.08)，2.072(3.37)，2.327(0.65)，2.345(0.81)，2.366(1.89)，2.385(1.52)，2.394(1.68)， 2.414(1.64)，2.434(1.20)，2.455(0.71)，2.469(1.57)，2.568(3.07)，2.582(5.12)，2.594 (2.49)，2.612(1.11)，2.624(1.78)，2.636(0.88)，2.670(0.69)，2.710(0.71)，3.507(3.46)， 3.526(5.76)，3.545(2.88)，3.615(0.55)，3.648(2.14)，3.662(5.37)，3.682(2.65)，3.699 (7.52)，3.716(1.41)，3.724(1.11)，3.738(3.00)，3.750(1.54)，3.769(4.10)，3.787(1.13)， 3.803(0.55)，3.845(1.13)，3.870(8.00)，3.883(1.54)，3.890(1.84)，3.906(5.42)，3.926 (0.76)，3.954(1.52)，3.968(0.71)，3.983(1.06)，3.996(1.34)，4.024(0.83)，4.096(0.85)， 4.127(1.38)，4.154(1.34)，4.185(0.55)，4.653(1.87)，4.667(2.67)，4.677(1.84)，4.726 (1.91)，4.735(2.24)，4.741(2.58)，4.750(1.91)，7.014(7.26)，7.019(2.61)，7.036 (16.00)，7.058(9.18)，7.066(1.08)，7.218(1.11)，7.226(9.22)，7.231(4.54)，7.239 (10.44)，7.247(8.88)，7.256(3.53)，7.261(7.56).
实施例354
(5S)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(45.0mg，137μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(67.8mg，179μmol)和N，N-二异丙基乙胺(72μl，410μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(18.1mg，165μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 19.1mg(理论值的36％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.07)，0.711(0.96)，0.777(1.56)，0.802(0.80)，0.930(0.49)，0.944(0.73)，0.969(2.84)，0.984(1.24)，0.994(0.48)，1.681(1.53)，1.691(1.56)，1.878(0.47)，1.903(1.19)，1.914(1.15)，1.944(0.79)，1.954(0.79)， 2.236(16.00)，2.451(0.40)，2.565(1.96)，2.577(1.01)，2.594(0.50)，2.607(0.81)，3.572 (0.54)，3.582(0.58)，3.606(1.21)，3.618(0.65)，3.631(0.67)，3.643(0.72)，3.654(1.10)， 3.692(1.94)，3.730(1.42)，3.879(1.86)，3.900(1.83)，3.915(1.14)，3.936(1.03)，3.956 (0.55)，3.968(0.60)，3.979(0.65)，3.992(1.11)，4.009(0.68)，4.036(0.52)，4.076(0.51)， 4.092(0.65)，4.116(0.47)，4.242(0.53)，4.261(0.84)，4.281(0.54)，4.395(0.64)，4.410 (1.18)，4.418(1.24)，4.430(1.31)，4.440(1.31)，4.456(1.31)，4.476(1.35)，5.779(1.94)， 5.793(1.32)，7.026(3.34)，7.045(5.44)，7.103(3.59)，7.110(3.97)，7.123(2.43)，7.130 (2.29).
实施例355
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(45.0mg，137μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(67.8mg，179μmol)和N，N-二异丙基乙胺(72μl，410μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1∶1)(18.4mg，165μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 17.3mg(理论值的33％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝385[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.15)，0.008(1.85)，0.734(1.36)，0.773(1.76)，0.798(0.79)，0.926(0.52)，0.935(0.45)，0.966(3.73)，0.982(1.21)，0.993(0.45)，1.690(1.97)，1.931(1.03)，1.967(0.82)，1.982(0.70)，2.002(0.48)，2.234(16.00)，2.327(0.70)，2.366(0.52)，2.523(3.12)，2.570(1.58)，2.614(0.58)，2.669(0.76)，2.709(0.55)，3.693(1.12)，3.735(1.61)，3.874(2.30)，3.911(1.61)，3.957(0.58)， 4.187(0.67)，4.213(0.70)，4.243(0.52)，4.255(0.55)，4.282(0.67)，4.429(1.52)，4.443 (2.30)，4.455(1.55)，7.025(2.88)，7.044(4.61)，7.109(3.64)，7.124(2.42).
实施例356
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(57.4mg，151μmol)加入THF(1.4ml)中，随后加入HBTU(74.2mg，196μmol)和N，N-二异丙基乙胺(79μl，450μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1∶1)(22.7mg，181μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得38.5mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.70)，-0.008(16.00)，0.146(1.70)，0.858(2.30)，0.939(1.53)，1.112(4.68)，1.709(1.79)，1.871(0.51)，1.999(1.28)，2.073(1.45)，2.251(0.60)，2.327(2.64)，2.366(2.21)，2.589(1.45)，2.669(2.81)，2.710(2.30)， 3.491(0.51)，3.592(1.45)，3.615(1.19)，3.688(0.94)，3.707(1.02)，3.732(0.85)，3.763 (1.45)，3.799(2.21)，3.807(2.04)，3.920(1.62)，3.935(1.87)，3.957(1.11)，3.971(1.19)， 4.607(0.77)，4.665(1.11)，5.247(0.68)，5.380(0.68)，5.492(0.51)，7.430(2.81)，7.449 (3.66)，7.571(4.77)，7.592(3.66).
实施例357
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(93.2mg，纯度50％，136μmol)加入THF(1.2ml)中，随后加入HBTU(134mg，353μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μl，810μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(18.2mg，163μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得38.1mg(理论值的70％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.69)，-0.008(6.04)，0.008(5.43)，0.147(0.65)，0.705(0.82)，0.742(1.16)，0.938(2.29)，1.696(1.21)，1.934(0.65)，2.072(0.73)，2.328(1.55)，2.366(0.99)，2.523(4.36)，2.670(1.38)，2.710(0.99)，3.674(0.60)， 3.700(16.00)，3.834(1.29)，3.869(1.08)，4.281(0.47)，4.426(0.95)，4.440(1.51)，4.451 (0.99)，6.775(2.20)，6.796(2.46)，7.131(1.73)，7.146(1.60).
实施例358
(5S)-2-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(78.0mg，223μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(110mg，290μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，670μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(28.0mg，223μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得42.3mg(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝421[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.76)，-0.008(16.00)，0.008(12.28)，0.146(1.76)，0.732(2.71)，0.765(2.65)，1.001(5.42)，1.690(2.08)，1.995(1.26)，2.073(1.39)，2.327(2.65)，2.366(1.45)，2.669(2.83)，2.710(1.76)，3.606(2.20)，3.632(2.65)， 3.700(1.76)，3.805(3.15)，3.823(1.95)，3.859(1.45)，4.626(1.26)，6.910(2.08)，7.112 (1.76)，7.134(1.83).
实施例359
(5S)-2-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(78.0mg，纯度100％，223μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(110mg，290μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，670μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(32.1mg，223μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得42.2mg(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.66min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.72)，-0.008(16.00)，0.008(12.30)，0.146(1.63)，0.712(1.03)，0.735(3.44)，0.764(3.78)，0.788(1.12)，1.001(7.83)，1.679(1.81)，1.969(1.63)，2.073(8.09)，2.327(2.41)，2.366(2.67)，2.431(1.20)，2.523(9.29)， 2.591(1.20)，2.670(2.49)，2.710(2.24)，3.493(1.63)，3.512(3.10)，3.530(1.55)，3.604 (1.89)，3.613(1.72)，3.640(2.92)，3.649(2.58)，3.670(1.20)，3.719(1.38)，3.731(1.03)， 3.752(1.46)，3.808(2.41)，3.819(2.32)，3.844(2.15)，3.855(2.15)，3.946(0.77)，3.986 (0.69)，4.106(0.69)，4.138(0.60)，4.634(1.29)，4.707(1.29)，6.889(1.03)，6.910(2.24)， 6.924(1.12)，7.085(1.20)，7.091(1.20)，7.112(1.89)，7.134(1.81)，7.150(2.06)，7.171 (1.98)，7.189(0.77).
实施例360
(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(99.9mg，纯度91％，254μmol)加入THF(2.0ml) 中，随后加入HBTU(125mg，330μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，760μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1∶1)(38.2mg，304μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得49.2mg(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.11)，0.008(1.84)，1.352(7.67)，1.370(16.00)，1.387(7.75)，1.716(2.42)，1.729(2.81)，1.739(2.10)，1.863(0.55)，1.874 (0.50)，1.897(0.67)，1.968(0.55)，2.002(0.92)，2.011(1.11)，2.038(0.79)，2.054(1.06)， 2.064(1.33)，2.073(5.60)，2.084(1.60)，2.099(1.51)，2.134(1.15)，2.170(0.42)，2.218 (0.70)，2.239(0.78)，2.267(0.94)，2.327(0.51)，2.366(0.50)，2.565(1.79)，2.581(1.33)， 2.608(2.16)，2.650(0.82)，2.664(0.58)，2.669(0.55)，2.710(0.51)，3.269(0.51)，3.287 (0.87)，3.343(0.65)，3.356(0.58)，3.365(0.60)，3.392(0.70)，3.401(0.73)，3.454(0.51)， 3.463(0.55)，3.490(0.74)，3.498(0.72)，3.623(1.74)，3.635(1.32)，3.652(1.93)，3.662 (1.55)，3.677(1.11)，3.685(1.06)，3.721(1.60)，3.744(1.68)，3.768(1.41)，3.776(1.09)， 3.785(1.18)，3.854(2.16)，4.186(2.45)，4.204(7.35)，4.222(7.28)，4.240(2.37)，4.665 (1.06)，4.674(1.28)，4.681(1.40)，4.690(1.09)，4.723(1.42)，4.732(1.58)，4.739(1.87)， 4.747(2.37)，4.787(10.29)，4.792(7.03)，4.796(7.44)，4.835(0.85)，5.257(1.08)，5.389 (1.47)，5.511(0.79)，6.626(7.19).
实施例361
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5- 基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(99.9mg，纯度91％，254μmol)加入THF(2.0ml) 中，随后加入HBTU(125mg，330μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，760μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(43.7mg，304μmol) 并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC 纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得45.8mg(理论值的40％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(3.10)，1.244(0.66)，1.259(0.70)，1.274(0.45)，1.351(7.19)，1.369(14.93)，1.387(7.30)，1.669(1.28)，1.705(1.30)，1.717 (1.51)，1.726(1.67)，1.921(0.54)，1.956(1.24)，2.002(1.57)，2.026(0.97)，2.036(1.10)， 2.044(1.18)，2.051(1.10)，2.060(0.95)，2.071(0.85)，2.079(0.97)，2.086(0.81)，2.327 (0.64)，2.366(0.85)，2.524(2.40)，2.566(2.56)，2.576(1.78)，2.591(2.40)，2.603(3.14)， 2.615(1.76)，2.634(0.68)，2.645(1.07)，2.670(0.79)，2.710(0.91)，3.484(2.25)，3.505 (1.69)，3.515(1.65)，3.524(1.36)，3.533(1.30)，3.557(0.83)，3.566(1.01)，3.610(0.97)， 3.623(1.05)，3.643(0.70)，3.656(0.76)，3.666(0.99)，3.679(1.80)，3.690(1.16)，3.699 (1.10)，3.712(1.51)，3.724(1.36)，3.743(1.07)，3.755(1.10)，3.775(0.89)，3.789(0.60)， 3.865(0.79)，3.902(0.60)，3.928(0.79)，3.941(0.89)，3.956(0.58)，3.977(0.91)，3.991 (0.91)，4.005(0.62)，4.020(0.52)，4.128(0.54)，4.143(0.62)，4.156(0.68)，4.169(1.07)， 4.185(2.79)，4.204(7.26)，4.222(7.15)，4.240(2.40)，4.751(1.01)，4.767(2.34)，4.791 (16.00)，4.798(7.81)，4.838(0.79)，5.254(0.87)，5.265(0.87)，5.274(1.01)，5.284 (0.97)，5.296(0.64)，5.311(0.60)，5.329(0.74)，5.337(0.74)，5.351(0.77)，5.364(0.74)，5.374(1.01)，5.387(1.12)，5.398(0.87)，5.406(0.89)，5.427(0.60)，5.440(0.62)，5.458(0.74)，5.472(0.74)，5.480(0.77)，5.494(0.60)，6.619(5.44)，6.624(6.20).
实施例362
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(99.9mg，纯度91％，254μmol)加入THF(2.0ml) 中，随后加入HBTU(125mg，330μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，760μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(43.7mg，304μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得49.8mg(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.74)，0.008(1.80)，1.350(7.76)，1.368(16.00)，1.386(7.57)，1.685(0.98)，1.701(1.16)，1.714(1.30)，1.722(1.30)，1.971 (1.06)，1.984(1.07)，1.995(1.23)，2.020(0.91)，2.030(0.86)，2.039(0.91)，2.046(0.91)， 2.056(0.86)，2.066(0.68)，2.074(0.66)，2.082(0.58)，2.327(0.54)，2.366(0.66)，2.379 (0.73)，2.408(0.88)，2.429(0.89)，2.563(2.10)，2.572(2.36)，2.587(2.57)，2.604(2.36)， 2.615(1.11)，2.646(0.69)，2.670(0.52)，2.710(0.45)，3.368(1.56)，3.527(1.26)，3.546 (1.89)，3.562(0.89)，3.568(0.88)，3.666(0.91)，3.700(1.05)，3.731(0.76)，3.762(1.37)， 3.782(0.84)，3.793(1.22)，3.808(1.07)，3.826(0.73)，3.889(0.49)，3.907(1.08)，3.926 (0.62)，3.934(0.74)，3.992(0.69)，4.021(0.49)，4.034(0.60)，4.141(0.43)，4.186(2.33)， 4.204(6.79)，4.222(6.20)，4.240(1.95)，4.731(0.93)，4.746(1.32)，4.791(6.98)，4.797 (8.50)，4.815(1.25)，4.820(1.29)，4.830(0.96)，4.836(0.88)，6.622(6.40).
实施例363
(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(99.9mg，纯度91％，254μmol)加入THF(2.0ml) 中，随后加入HBTU(125mg，330μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，760μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(33.9mg，304μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得50.6mg(理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.83)，-0.008(6.74)，0.008(7.66)，0.146(0.87)，1.349(7.70)，1.366(16.00)，1.384(8.39)，1.708(3.48)，1.948(1.60)，2.022 (1.47)，2.072(0.69)，2.327(1.24)，2.366(1.70)，2.522(4.08)，2.526(3.26)，2.580(3.62)， 2.594(4.58)，2.607(2.34)，2.622(1.01)，2.637(1.51)，2.650(0.73)，2.665(1.28)，2.670 (1.60)，2.710(1.93)，3.922(1.05)，3.951(0.96)，3.985(1.15)，4.008(0.69)，4.155(0.64)， 4.185(2.89)，4.203(7.70)，4.220(7.89)，4.239(3.21)，4.257(1.47)，4.281(1.19)，4.311 (0.92)，4.346(0.73)，4.391(0.73)，4.429(0.50)，4.455(0.69)，4.517(2.70)，4.529(4.17)， 4.541(2.57)，4.568(0.60)，4.624(0.50)，4.636(0.60)，4.673(0.55)，4.691(0.60)，4.715 (0.50)，4.795(15.08)，5.351(0.73)，5.403(0.69)，5.493(0.69)，5.546(0.64)，6.632 (7.61).
实施例364
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，144μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(70.8mg，187μmol)和N，N-二异丙基乙胺(75μl，430μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(24.7mg，172μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得12.0mg(理论值的19％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝438[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.35)，-0.008(11.66)，0.008(10.84)，0.146(1.41)，1.236(0.59)，1.684(2.05)，1.733(2.64)，1.986(2.23)，2.001(2.23)，2.012(2.58)，2.035(1.99)，2.045(1.82)，2.054(1.93)，2.061(1.93)，2.073(3.69)，2.081(1.41)， 2.089(1.41)，2.097(1.29)，2.327(1.23)，2.366(1.99)，2.381(1.47)，2.410(1.76)，2.430 (1.64)，2.451(1.11)，2.573(6.33)，2.583(5.16)，2.598(5.74)，2.612(5.63)，2.625(2.99)， 2.642(1.35)，2.654(1.88)，2.669(2.17)，2.710(1.88)，3.538(2.70)，3.550(3.69)，3.558 (3.93)，3.568(2.29)，3.577(2.17)，3.637(0.76)，3.670(2.34)，3.704(2.75)，3.741(1.93)， 3.774(3.221，3.789(1.99)，3.797(1.82)，3.807(3.46)，3.814(3.05)，3.833(1.35)，3.895 (1.29)，3.914(2.64)，3.932(1.52)，3.940(1.93)，3.958(0.94)，3.971(0.82)，4.000(1.64)， 4.013(0.94)，4.028(1.17)，4.042(1.58)，4.070(0.88)，4.151(1.00)，4.182(1.52)，4.208 (1.47)，4.238(0.70)，4.758(2.11)，4.772(2.93)，4.782(2.17)，4.831(2.23)，4.846(2.87)， 4.856(2.17)，4.957(2.23)，4.997(14.01)，5.011(16.00)，5.051(2.70)，7.889(14.07).
实施例365
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，287μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(142mg，373μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，860μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(43.3mg，345μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得28.0mg(理论值的23％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝420[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.75)，-0.008(6.39)，0.008(6.48)，0.146(0.77)，1.717(2.91)，1.727(4.25)，1.740(5.22)，1.880(0.95)，1.890(0.97)，1.913(1.23)，1.968(0.71)，1.994(1.54)，2.003(1.43)，2.029(2.36)，2.086(3.06)，2.105(3.66)， 2.122(2.23)，2.137(2.42)，2.172(0.75)，2.220(1.37)，2.240(1.39)，2.270(1.85)，2.327 (0.93)，2.366(0.84)，2.525(2.78)，2.567(2.80)，2.577(3.33)，2.593(2.73)，2.616(4.25)， 2.659(1.70)，2.669(1.48)，2.710(0.86)，3.274(1.26)，3.348(1.26)，3.362(1.15)，3.370 (1.19)，3.397(1.34)，3.406(1.34)，3.459(0.97)，3.468(1.04)，3.495(1.39)，3.504(1.34)， 3.614(0.90)，3.638(3.94)，3.657(4.08)，3.665(2.84)，3.683(2.51)，3.698(1.81)，3.729 (2.27)，3.749(3.24)，3.774(2.60)，3.793(2.12)，3.825(0.51)，3.862(4.19)，4.691(1.98)， 4.700(2.45)，4.707(2.60)，4.716(2.03)，4.748(2.58)，4.757(3.02)，4.763(3.37)，4.772 (2.45)，4.953(2.95)，4.993(16.00)，5.011(10.53)，5.050(1.98)，5.258(2.01)，5.384 (2.73)，5.390(2.80)，5.517(1.48)，5.944(0.64)，7.887(12.65).
实施例366
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，287μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(142mg，373μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，860μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(49.5mg，345μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得25.0mg(理论值的20％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝438[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.19)，-0.008(10.41)，0.008(9.40)，0.146(1.23)，1.673(1.94)，1.739(2.42)，1.972(1.83)，2.017(2.39)，2.041(1.53)，2.051(1.72)，2.058(1.90)，2.066(1.79)，2.086(1.34)，2.094(1.49)，2.102(1.27)，2.327(1.31)， 2.366(1.34)，2.523(4.21)，2.566(3.10)，2.577(3.84)，2.600(3.92)，2.612(5.22)，2.624 (3.02)，2.642(1.08)，2.654(1.75)，2.669(1.94)，2.710(1.49)，3.457(1.01)，3.482(1.16)， 3.490(1.94)，3.501(1.42)，3.512(1.49)，3.522(1.53)，3.535(1.75)，3.545(1.94)，3.554 (1.12)，3.577(1.23)，3.616(1.31)，3.630(1.49)，3.650(0.86)，3.663(1.08)，3.672(1.38)， 3.687(2.35)，3.702(2.01)，3.720(2.09)，3.735(2.05)，3.752(1.60)，3.765(1.75)，3.785 (1.34)，3.799(0.82)，3.873(1.27)，3.909(0.97)，3.932(1.31)，3.946(1.45)，3.961(0.86)， 3.981(1.31)，3.995(1.34)，4.010(0.86)，4.024(0.75)，4.135(0.90)，4.150(0.97)，4.164 (0.97)，4.178(1.57)，4.191(1.12)，4.204(1.01)，4.220(0.90)，4.807(5.48)，4.957(2.50)， 4.997(16.00)，5.008(8.80)，5.013(9.10)，5.054(1.60)，5.255(1.31)，5.266(1.34)，5.277 (1.57)，5.286(1.27)，5.297(1.01)，5.331(1.16)，5.338(1.08)，5.352(1.27)，5.366(1.08)， 5.377(1.60)，5.389(1.72)，5.408(1.49)，5.429(0.97)，5.474(1.16)，5.482(1.23)，5.496(0.97)，7.880(8.13)，7.889(9.14).
实施例367
(2S)-1-{[(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，144μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(70.8mg，187μmol)和N，N-二异丙基乙胺(75μl，430μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(2S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(22.8mg，172μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得20.0mg(理论值的33％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.78)，-0.008(6.45)，0.008(6.32)，0.146(0.70)，1.245(0.52)，1.260(0.70)，1.396(0.83)，1.665(1.66)，1.791(2.18)，1.805(1.66)，2.048(6.84)，2.061(8.33)，2.080(8.28)，2.096(4.45)，2.107(3.27)，2.117(3.57)， 2.138(3.05)，2.152(4.23)，2.163(3.40)，2.178(1.44)，2.187(1.92)，2.207(4.10)，2.219 (1.40)，2.226(3.88)，2.238(2.44)，2.246(1.35)，2.258(1.96)，2.278(0.78)，2.328(1.57)， 2.366(1.61)，2.523(3.97)，2.574(3.62)，2.589(3.10)，2.600(3.36)，2.614(2.57)，2.632 (2.40)，2.644(4.40)，2.657(2.66)，2.674(2.27)，2.686(1.79)，2.710(1.79)，3.512(0.39)， 3.679(6.67)，3.696(13.47)，3.712(6.63)，4.788(4.80)，4.799(5.06)，4.809(5.84)，4.819 (6.37)，4.824(5.01)，4.830(5.32)，4.839(3.71)，4.964(1.40)，5.004(16.00)，5.010 (15.83)，5.051(1.35)，7.880(13.34).
实施例368
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(63.9mg，187μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(92.0mg，243μmol)和N，N-二异丙基乙胺(98μl，560μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(32.2mg，224μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得35.5 mg(理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.90)，-0.008(8.08)，0.008(7.97)，0.146(0.87)，1.695(1.03)，1.753(1.26)，1.916(0.49)，1.981(0.72)，2.037(1.38)，2.328(1.10)，2.366(1.33)，2.384(0.82)，2.411(1.00)，2.431(0.97)，2.570(2.74)，2.584(2.10)， 2.594(2.21)，2.609(2.18)，2.628(2.23)，2.669(1.92)，2.710(1.00)，3.546(1.15)，3.557 (1.62)，3.566(1.72)，3.576(1.05)，3.585(0.95)，3.678(1.08)，3.712(1.28)，3.749(0.85)， 3.783(1.44)，3.795(0.95)，3.821(1.56)，3.840(0.56)，3.899(0.54)，3.918(1.23)，3.944 (0.87)，3.977(0.41)，4.006(0.79)，4.049(0.69)，4.076(0.41)，4.156(0.49)，4.188(0.74)， 4.213(0.67)，4.788(1.00)，4.803(1.41)，4.812(0.97)，4.859(0.97)，4.874(1.41)，4.884 (0.95)，5.012(16.00)，7.404(3.54)，7.424(3.67)，7.829(4.00)，7.848(4.72)，8.081 (2.38)，8.101(4.18)，8.121(2.05).
实施例369
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(63.9mg，187μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(92.0mg，243μmol)和N，N-二异丙基乙胺(98μl，560μmol)。在室温下搅拌l5分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(25.0mg，224μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入N，N-二异丙基乙胺(30μl，171μmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐 (10.0mg，90μmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得48.0mg(理论值的64％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta[ppm]：-0.149(0.59)，-0.008(5.08)，0.146(0.62)， 1.689(1.49)，1.699(2.17)，1.723(3.40)，1.733(3.51)，1.989(2.24)，2.001(2.24)，2.050 (1.98)，2.073(2.86)，2.327(0.73)，2.366(0.61)，2.559(2.89)，2.577(2.84)，2.603(3.43)， 2.617(5.09)，2.630(2.65)，2.647(0.99)，2.660(1.92)，2.670(1.45)，2.710(0.69)，3.910 (0.73)，3.936(1.52)，3.965(1.55)，3.997(1.55)，4.026(0.88)，4.166(0.65)，4.180(0.75)， 4.194(0.62)，4.231(1.23)，4.245(1.23)，4.281(1.49)，4.312(1.53)，4.344(0.86)，4.371 (1.52)，4.396(1.02)，4.431(0.73)，4.460(0.93)，4.516(0.70)，4.530(0.83)，4.572(4.49)， 4.586(6.34)，4.598(4.31)，4.637(0.69)，4.654(0.77)，4.688(0.73)，4.705(0.73)，4.730 (0.59)，5.015(16.00)，5.354(0.97)，5.405(0.94)，5.497(0.96)，5.548(0.96)，6.957 (0.24)，7.086(0.29)，7.213(0.26)，7.419(6.28)，7.439(6.67)，7.827(6.31)，7.847(7.44)， 8.079(3.43)，8.099(6.16)，8.118(2.92)，9.029(0.16)，9.156(0.19).
实施例370
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(63.9mg，187μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(92.0mg，243μmol)和N，N-二异丙基乙胺(98μl，560μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(28.1mg，224μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入N，N-二异丙基乙胺(30μl，171μmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐 (10.0mg，90μmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/ 水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得45.8mg(理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.00)，-0.008(8.75)，0.008(7.10)，0.146(0.96)，1.751(2.34)，1.901(0.50)，1.941(0.73)，2.006(0.58)，2.063(1.27)，2.073(2.26)，2.086(1.61)，2.106(1.76)，2.121(1.61)，2.271(0.96)，2.327(1.27)，2.366(1.50)， 2.524(2.92)，2.562(1.84)，2.578(1.46)，2.588(1.61)，2.603(1.34)，2.630(2.30)，2.670 (1.88)，2.710(1.42)，3.356(0.54)，3.377(0.58)，3.404(0.61)，3.413(0.65)，3.476(0.50)， 3.502(0.73)，3.511(0.65)，3.616(0.50)，3.641(2.34)，3.659(1.76)，3.684(1.34)，3.705 (0.88)，3.739(1.34)，3.758(1.53)，3.782(1.34)，3.801(1.04)，3.867(2.07)，4.715(1.04)， 4.725(1.30)，4.732(1.34)，4.740(1.00)，4.773(1.34)，4.782(1.46)，4.788(1.73)，4.796 (1.27)，5.008(16.00)，5.261(1.00)，5.384(1.34)，5.392(1.34)，5.514(0.77)，7.405 (3.84)，7.425(4.14)，7.828(4.37)，7.848(5.06)，8.081(2.76)，8.101(4.95)，8.121(2.34).
实施例371
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(63.9mg，187μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(92.0mg，243μmol)和N，N-二异丙基乙胺(98μl，560μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(32.2mg，224μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得35.4mg(理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.30)，-0.010(2.83)，0.006(2.53)，0.144(0.31)，1.680(0.68)，1.757(16.00)，1.994(0.65)，2.041(1.03)，2.072(3.14)，2.084 (0.76)，2.327(0.35)，2.365(0.46)，2.560(0.94)，2.575(0.99)，2.586(1.23)，2.597(0.93)， 2.612(1.29)，2.624(1.74)，2.637(1.02)，2.668(0.83)，2.709(0.47)，3.461(0.31)，3.496 (0.66)，3.518(0.57)，3.527(0.57)，3.551(0.57)，3.581(0.40)，3.624(0.44)，3.638(0.51)， 3.679(0.48)，3.694(0.89)，3.709(0.66)，3.727(0.71)，3.741(0.69)，3.760(0.58)，3.772 (0.56)，3.876(0.42)，3.938(0.41)，3.952(0.47)，3.988(0.46)，4.002(0.46)，4.180(0.57)， 4.207(0.37)，4.611(2.51)，4.833(2.42)，5.010(9.06)，5.276(0.52)，5.409(0.53)，5.457 (0.44)，7.401(2.26)，7.421(2.43)，7.827(2.30)，7.846(2.69)，8.081(1.33)，8.100(2.38)， 8.120(1.12).
实施例372
(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(70.0mg，186μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(91.6mg，242μmol)和N，N-二异丙基乙胺(97μl，560μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(32.0mg，223μmol)并将反应混合物在室温下搅拌6天。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得53.4mg(理论值的62％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.41)，-0.008(3.04)，0.008(3.60)，1.175(0.45)，1.669(1.31)，1.737(1.59)，1.988(1.92)，2.028(1.81)，2.073(10.98)，2.327 (1.40)，2.366(0.71)，2.569(2.50)，2.579(1.72)，2.593(2.39)，2.607(3.34)，2.619(1.90)， 2.649(1.21)，2.670(1.51)，2.690(1.53)，2.710(0.73)，3.490(1.03)，3.512(1.31)，3.554 (0.93)，3.616(0.86)，3.629(0.95)，3.672(1.55)，3.685(1.90)，3.705(1.36)，3.719(1.42)， 3.750(1.21)，3.771(0.95)，3.869(0.88)，3.930(0.90)，3.943(0.99)，3.979(0.97)，3.993 (0.84)，4.008(0.60)，4.021(0.67)，4.147(0.67)，4.173(1.01)，4.187(0.75)，4.200(0.62)， 4.215(0.65)，4.810(2.63)，4.825(3.36)，4.835(2.28)，5.040(16.00)，5.274(1.01)，5.351 (0.82)，5.388(1.03)，5.455(0.82)，7.718(9.09)，8.901(8.66).
实施例373
(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(70.0mg，186μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(91.6mg，242μmol)和N，N-二异丙基乙胺(97μl，560μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(24.4mg，223μmol)并将反应混合物在室温下搅拌6天。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得46.0mg(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.32)，-0.008(11.98)，0.008(10.40)，0.146(1.38)，1.725(2.70)，1.919(1.25)，1.953(2.77)，2.005(1.78)，2.015(1.98)，2.327(2.50)，2.366(2.44)，2.523(9.02)，2.569(2.30)，2.581(2.57)，2.594(4.48)，2.606(2.44)， 2.624(1.12)，2.636(1.65)，2.669(2.63)，2.710(2.57)，3.606(1.65)，3.627(2.90)，3.652 (1.65)，3.663(1.51)，3.934(1.65)，3.947(1.98)，4.021(2.44)，4.042(3.29)，4.066(1.45)， 4.091(1.25)，4.107(1.58)，4.131(1.25)，4.349(1.19)，4.366(2.04)，4.386(1.51)，4.495 (4.08)，4.509(4.48)，4.531(4.67)，4.546(4.41)，5.037(16.00)，5.802(4.94)，7.731 (14.22)，8.898(5.99).
实施例374
(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(70.0mg，186μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(91.6mg，242μmol)和N，N-二异丙基乙胺(97μl，560μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(27.6mg，223μmol)并将反应混合物在室温下搅拌6天。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得47.2mg(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.73)，-0.008(6.82)，0.008(5.51)，0.146(0.70)，1.406(0.61)，1.739(3.21)，1.848(1.56)，1.858(2.05)，1.879(2.11)，1.973(2.36)，1.983(2.48)，1.995(3.00)，2.006(3.18)，2.017(2.69)，2.068(1.68)，2.327(1.38)， 2.366(1.01)，2.523(5.84)，2.605(4.10)，2.647(1.71)，2.669(1.65)，2.709(1.13)，2.874 (0.92)，3.201(1.01)，3.232(1.44)，3.342(2.63)，3.368(3.24)，3.386(2.36)，3.421(0.92)， 3.431(0.89)，3.453(1.62)，3.482(1.53)，3.549(1.25)，3.564(2.17)，3.573(2.39)，3.588 (1.71)，3.654(1.96)，3.680(1.47)，3.697(0.49)，3.755(0.92)，4.268(1.99)，4.360(2.02)， 4.704(1.16)，4.713(1.25)，4.720(1.44)，4.727(1.10)，4.756(2.23)，4.762(1.87)，4.826 (1.22)，4.953(4.10)，4.961(3.46)，5.034(16.00)，5.073(5.54)，5.082(5.38)，7.714 (6.70)，7.720(8.08)，8.902(11.96).
实施例375
(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(70.0mg，186μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(91.6mg，242μmol)和N，N-二异丙基乙胺(97μl，560μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(24.9mg，223μmol)并将反应混合物在室温下搅拌6天。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得42.0mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.64)，-0.008(6.01)，0.008(5.20)，0.146(0.71)，1.691(1.93)，1.715(3.51)，1.970(1.70)，2.038(1.49)，2.327(1.08)，2.366(0.53)，2.560(2.77)，2.585(3.14)，2.598(4.47)，2.612(2.34)，2.628(0.96)，2.641(1.56)， 2.669(1.24)，2.710(0.66)，3.908(0.99)，3.937(1.21)，3.999(1.08)，4.174(0.64)，4.211 (1.05)，4.226(1.12)，4.259(1.10)，4.278(1.21)，4.305(1.15)，4.335(0.64)，4.365(1.17)， 4.392(0.76)，4.431(0.57)，4.455(0.71)，4.522(0.64)，4.557(2.73)，4.569(4.40)，4.581 (2.84)，4.639(0.60)，4.677(0.60)，5.044(16.00)，5.355(0.71)，5.402(0.73)，5.498 (0.76)，5.546(0.76)，7.737(10.15)，8.891(4.17)，8.902(4.15).
实施例376
(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(70.0mg，186μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(91.6mg，242μmol)和N，N-二异丙基乙胺(97μl，560μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(28.0mg，223μmol)并将反应混合物在室温下搅拌6天。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得50.3mg(理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.07)，-0.008(10.68)，0.008(7.72)，0.146(1.11)，1.736(2.73)，1.929(0.59)，2.006(2.25)，2.017(2.00)，2.073(4.25)，2.087(2.03)，2.106(2.07)，2.137(1.59)，2.255(1.15)，2.327(1.59)，2.366(1.22)，2.523(5.73)， 2.567(2.44)，2.583(1.81)，2.597(2.11)，2.608(3.55)，2.620(2.18)，2.650(1.33)，2.665 (1.81)，2.670(1.92)，2.709(1.33)，3.352(1.37)，3.371(1.33)，3.398(1.00)，3.468(0.67)， 3.495(1.18)，3.504(1.22)，3.525(1.52)，3.554(1.37)，3.593(1.92)，3.628(1.26)，3.652 (1.63)，3.686(1.15)，3.725(1.22)，3.747(1.52)，3.776(1.29)，3.856(1.66)，3.920(0.55)， 3.943(1.03)，3.985(0.52)，4.009(0.55)，4.705(0.85)，4.714(0.96)，4.721(1.03)，4.730 (0.78)，4.764(1.07)，4.779(1.22)，4.788(0.92)，4.833(0.78)，4.846(1.26)，4.856(0.74)， 4.869(0.85)，4.884(1.03)，4.893(0.81)，5.039(16.00)，5.258(1.07)，5.349(0.70)，5.389 (1.18)，5.481(0.63)，5.515(0.63)，7.717(8.46)，8.903(7.94).
实施例377
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(100mg，324μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(160mg， 421μmol)和N，N-二异丙基乙胺(170μl，970μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(55.8mg，389μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入N，N-二异丙基乙胺(170μl，970μmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得47.0mg(理论值的36％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.69)，-0.008(5.97)，0.008(5.29)，0.146(0.69)，1.248(1.05)，1.265(1.41)，1.284(0.90)，1.411(1.30)，1.699(1.41)，1.714(1.52)，1.727(1.81)，1.917(0.69)，1.981(1.63)，1.992(1.52)，2.021(1.70)，2.049(1.23)， 2.065(1.34)，2.074(1.38)，2.086(1.12)，2.093(1.05)，2.328(1.19)，2.366(1.67)，2.381 (1.01)，2.411(1.27)，2.430(1.27)，2.452(0.98)，2.569(4.05)，2.578(3.08)，2.593(3.62)， 2.608(3.80)，2.620(1.85)，2.651(1.09)，2.665(1.34)，2.670(1.38)，2.710(1.34)，3.538 (1.88)，3.556(2.82)，3.570(1.52)，3.577(1.48)，3.640(0.51)，3.672(1.52)，3.705(1.74)， 3.740(1.38)，3.774(2.28)，3.791(1.30)，3.808(2.14)，3.817(1.85)，3.835(0.94)，3.894 (0.83)，3.912(1.77)，3.931(0.98)，3.938(1.27)，3.957(0.58)，3.973(0.51)，4.001(1.09)， 4.030(0.76)，4.044(1.01)，4.072(0.62)，4.148(0.65)，4.180(0.94)，4.204(0.94)，4.234 (0.43)，4.761(1.41)，4.776(1.92)，4.786(1.41)，4.836(1.45)，4.852(1.92)，4.861(1.48)， 4.914(16.00)，4.947(0.47)，4.955(0.76)，7.199(6.12)，7.220(6.66)，7.914(4.38)，7.920 (4.52)，7.935(4.24)，7.941(4.34)，8.572(5.39)，8.578(5.29).
实施例378
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(100mg，324μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(160mg， 421μmol)和N，N-二异丙基乙胺(170μl，970μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(55.8mg，389μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 10.0mg(理论值的8％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.28)，0.008(1.25)，1.656(0.94)，1.669(1.15)，1.682(1.23)，1.692(1.08)，1.707(0.89)，1.718(1.18)，1.729(1.39)，1.740(1.56)，1.753(1.30)，1.936(0.50)，1.943(0.52)，1.978(1.16)，1.986(1.06)，2.000(0.81)， 2.021(1.50)，2.045(0.97)，2.055(1.06)，2.063(1.17)，2.073(2.34)，2.090(0.84)，2.098 (0.92)，2.106(0.78)，2.582(1.56)，2.596(2.30)，2.608(3.05)，2.620(1.71)，2.639(0.60)， 2.650(0.98)，2.663(0.53)，3.322(2.23)，3.449(0.59)，3.459(0.81)，3.468(0.57)，3.483 (0.84)，3.493(1.38)，3.502(1.01)，3.514(1.18)，3.524(1.17)，3.535(1.04)，3.547(1.13)， 3.555(0.73)，3.568(0.60)，3.578(0.81)，3.588(0.54)，3.619(0.83)，3.633(0.93)，3.652 (0.59)，3.666(0.67)，3.674(0.91)，3.688(1.62)，3.701(1.11)，3.707(1.12)，3.722(1.44)， 3.736(1.26)，3.753(1.04)，3.765(1.10)，3.786(0.86)，3.799(0.54)，3.852(0.50)，3.864 (0.63)，3.871(0.79)，3.900(0.51)，3.907(0.56)，3.912(0.56)，3.919(0.49)，3.934(0.75)， 3.947(0.88)，3.962(0.53)，3.977(0.62)，3.984(0.83)，3.997(0.85)，4.012(0.55)，4.026 (0.49)，4.133(0.53)，4.148(0.61)，4.162(0.58)，4.175(0.98)，4.189(0.67)，4.202(0.59)， 4.217(0.54)，4.798(2.25)，4.811(3.22)，4.821(2.12)，4.870(0.57)，4.911(16.00)，4.958(0.47)，5.256(0.79)，5.265(0.86)，5.276(0.95)，5.287(0.84)，5.299(0.55)，5.314(0.65)， 5.322(0.61)，5.329(0.68)，5.338(0.66)，5.344(0.62)，5.353(0.76)，5.366(0.68)，5.381 (0.83)，5.388(1.01)，5.398(0.80)，5.408(0.91)，5.418(0.84)，5.429(0.64)，5.443(0.61)， 5.451(0.67)，5.457(0.67)，5.465(0.71)，5.475(0.66)，5.482(0.62)，5.495(0.55)，7.197 (3.48)，7.200(3.78)，7.218(3.76)，7.220(4.05)，7.912(2.52)，7.915(3.07)，7.918(2.95)， 7.921(2.92)，7.933(2.46)，7.935(2.96)，7.939(2.85)，7.941(2.78)，8.215(0.62)，8.571 (3.84)，8.573(3.84)，8.577(3.84).
实施例379
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(100mg，324μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(160mg， 421μmol)和N，N-二异丙基乙胺(170μl，970μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(43.4mg，389μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，残余物经制备型 HPLC纯化(方法11)。将含产物的流分减压浓缩，获得1.00mg(理论值的1％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.02)，-0.008(8.51)，0.008(5.75)，0.146(0.64)，1.722(4.09)，1.969(2.04)，2.029(1.71)，2.040(1.76)，2.328(1.76)，2.366(1.97)，2.564(3.17)，2.584(3.86)，2.598(4.65)，2.611(2.35)，2.626(0.92)，2.640(1.46)， 2.653(0.72)，2.670(0.82)，2.710(0.66)，3.904(0.77)，3.929(1.38)，3.957(1.30)，3.990 (1.33)，4.017(0.77)，4.159(0.69)，4.173(0.77)，4.237(1.15)，4.287(1.38)，4.316(1.20)， 4.343(0.84)，4.368(1.35)，4.397(0.95)，4.432(0.74)，4.459(0.89)，4.513(0.87)，4.559 (4.75)，4.647(0.74)，4.683(0.69)，4.700(0.69)，4.724(0.54)，4.915(16.00)，5.356 (0.84)，5.404(0.87)，5.499(0.84)，5.546(0.84)，7.212(7.00)，7.234(7.44)，7.912(3.55)， 7.918(3.65)，7.933(3.35)，7.938(3.35)，8.571(3.40).
实施例380
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(45.0mg，148μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(72.9mg，192μmol)和N，N-二异丙基乙胺(77μl，440μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(25.5mg，177μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 11.0mg(理论值的19％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.15分钟；MS(ESIpos)：m/z＝394[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.72)，1.679(0.66)，1.720(0.83)，1.732(0.84)，1.742(0.80)，1.968(0.60)，2.011(0.73)，2.037(0.49)，2.047(0.54)，2.055(0.57)，2.062(0.53)，2.071(0.45)，2.089(0.43)，2.559(1.35)，2.569(0.98)，2.583(1.23)， 2.595(1.50)，2.607(0.84)，2.637(0.50)，3.491(0.61)，3.501(0.46)，3.514(0.51)，3.523 (0.51)，3.535(0.51)，3.546(0.56)，3.619(0.41)，3.632(0.45)，3.674(0.46)，3.688(0.77)， 3.704(0.64)，3.721(0.66)，3.736(0.72)，3.754(0.65)，3.766(0.66)，3.787(0.68)，3.810 (16.00)，3.871(0.41)，3.947(0.42)，3.983(0.41)，4.178(0.46)，4.787(1.48)，4.797 (1.73)，4.827(6.88)，5.256(0.42)，5.267(0.43)，5.277(0.49)，5.287(0.41)，5.378(0.46)， 5.388(0.53)，5.409(0.46)，5.418(0.41)，7.102(1.50)，7.106(1.54)，7.124(1.77)，7.128 (1.82)，7.353(1.37)，7.357(1.33)，7.375(1.17)，7.379(1.11)，8.209(1.99)，8.216(1.83).
实施例381
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(45.0mg，148μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(72.9mg，192μmol)和N，N-二异丙基乙胺(77μl，440μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(25.5mg，177μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得14.0mg(理论值的23％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝394[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta[ppm]：-0.008(0.99)，0.008(0.92)，1.675(0.28)， 1.722(0.51)，1.914(0.21)，1.981(0.48)，1.998(0.36)，2.015(0.40)，2.031(0.33)，2.042 (0.30)，2.051(0.30)，2.057(0.31)，2.067(0.31)，2.073(0.49)，2.085(0.24)，2.093(0.21)， 2.366(0.24)，2.382(0.26)，2.412(0.29)，2.432(0.29)，2.452(0.21)，2.566(0.80)，2.580 (0.84)，2.597(0.86)，2.608(0.55)，2.626(0.19)，2.639(0.26)，2.670(0.19)，2.710(0.18)， 2.893(0.51)，3.540(0.40)，3.552(0.54)，3.560(0.59)，3.571(0.34)，3.579(0.31)，3.673 (0.37)，3.706(0.40)，3.742(0.32)，3.774(0.51)，3.790(0.33)，3.810(16.00)，3.835 (0.26)，3.897(0.20)，3.916(0.41)，3.935(0.23)，3.942(0.29)，4.002(0.25)，4.031(0.18)， 4.043(0.23)，4.180(0.24)，4.207(0.23)，4.748(0.34)，4.757(0.39)，4.763(0.47)，4.772 (0.33)，4.787(0.21)，4.827(3.23)，4.831(3.75)，4.849(0.40)，4.871(0.23)，7.106(1.41)， 7.127(1.69)，7.352(1.06)，7.359(1.08)，7.373(0.91)，7.381(0.93)，8.209(1.75)，8.217 (1.73).
实施例382
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(45.0mg，148μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(72.9mg，192μmol)和N，N-二异丙基乙胺(77μl，440μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(19.8mg，177μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72 小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得14.0 mg(理论值的26％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝362[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta[ppm]：-0.149(0.34)，-0.008(3.04)，0.008(2.32)， 0.146(0.30)，1.720(1.27)，1.960(0.60)，2.021(0.51)，2.032(0.53)，2.327(0.48)，2.366 (0.51)，2.523(1.43)，2.572(1.15)，2.585(1.45)，2.598(0.71)，2.614(0.27)，2.627(0.42)， 2.641(0.18)，2.670(0.46)，2.710(0.44)，3.809(16.00)，3.901(0.21)，3.928(0.41)，3.956 (0.41)，3.988(0.46)，4.017(0.23)，4.157(0.18)，4.172(0.21)，4.223(0.32)，4.239(0.34)， 4.252(0.30)，4.274(0.35)，4.305(0.37)，4.340(0.21)，4.368(0.39)，4.395(0.25)，4.430 (0.18)，4.457(0.25)，4.534(0.90)，4.545(1.45)，4.559(0.88)，4.577(0.23)，4.648(0.21)， 4.676(0.19)，4.701(0.19)，4.831(5.32)，5.357(0.25)，5.405(0.27)，5.500(0.25)，5.547 (0.25)，7.118(2.30)，7.140(2.76)，7.350(1.17)，7.358(1.15)，7.372(0.97)，7.379(0.99)， 8.210(1.66).
实施例383
(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(62.9mg，204μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(100mg， 265μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，610μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(35.1mg，244μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得52.6mg(理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.19)，-0.008(10.77)，0.008(8.41)，0.146(1.17)，1.483(6.37)，1.687(1.00)，1.746(1.22)，1.980(0.72)，2.028(1.32)，2.056(0.97)，2.072(1.69)，2.082(0.85)，2.327(1.17)，2.366(1.07)，2.382(0.85)，2.411(1.02)， 2.430(0.97)，2.452(0.80)，2.523(4.21)，2.566(2.51)，2.580(2.14)，2.591(2.49)，2.605 (2.71)，2.620(2.34)，2.632(1.29)，2.665(1.44)，2.670(1.47)，2.710(0.85)，3.541(1.24)， 3.553(1.74)，3.562(1.84)，3.572(1.07)，3.581(0.97)，3.674(1.12)，3.707(1.32)，3.744 (0.87)，3.778(1.47)，3.791(0.95)，3.799(0.82)，3.811(1.59)，3.836(0.62)，3.896(0.60)， 3.915(1.27)，3.941(0.90)，3.960(0.42)，4.000(0.77)，4.030(0.50)，4.043(0.72)，4.072 (0.45)，4.153(0.42)，4.182(0.72)，4.208(0.67)，4.776(1.00)，4.791(1.37)，4.801(1.02)， 4.848(1.09)，4.864(1.52)，4.873(1.19)，4.892(16.00)，7.134(4.18)，7.153(4.45)，7.433 (3.76)，7.453(4.18)，7.840(3.04)，7.860(5.42)，7.879(2.69).
实施例384
(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(62.9mg，204μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(100mg， 265μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，610μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(27.3mg，244μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得45.5mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.89)，-0.008(16.00)，0.008(15.16)，0.146(1.89)，1.722(3.70)，1.980(2.17)，2.044(1.96)，2.327(1.75)，2.366(1.26)，2.574(3.42)，2.597(4.33)，2.611(5.03)，2.625(2.59)，2.653(1.68)，2.670(2.52)，2.710(1.33)， 3.904(0.84)，3.932(1.61)，3.962(1.54)，3.993(1.54)，4.019(0.98)，4.175(0.84)，4.280 (1.33)，4.308(1.40)，4.368(1.47)，4.427(0.77)，4.456(0.98)，4.559(4.75)，4.574(6.57)， 4.585(4.96)，4.652(0.84)，4.686(0.77)，4.705(0.77)，4.893(15.02)，4.898(15.09)， 5.355(0.98)，5.405(0.91)，5.497(0.98)，5.549(0.91)，7.150(4.61)，7.169(4.89)，7.433 (5.66)，7.452(6.29)，7.839(3.42)，7.858(6.50)，7.877(3.14).
实施例385
(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(62.9mg，204μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(100mg， 265μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，610μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(35.1mg，244μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 60.4mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.90)，-0.008(7.33)，0.008(6.93)，0.146(0.97)，1.677(1.17)，1.747(1.40)，1.988(1.07)，2.029(1.43)，2.073(5.97)，2.105(0.87)，2.327(0.83)，2.366(0.83)，2.523(2.77)，2.558(1.87)，2.573(1.70)，2.584(2.30)， 2.608(2.33)，2.619(3.17)，2.631(1.77)，2.665(1.30)，2.670(1.30)，2.710(0.97)，3.458 (0.60)，3.493(1.23)，3.503(0.90)，3.516(1.00)，3.524(1.00)，3.538(0.97)，3.548(1.03)， 3.579(0.77)，3.622(0.80)，3.635(0.97)，3.654(0.63)，3.676(0.90)，3.691(1.57)，3.707 (1.33)，3.725(1.20)，3.738(1.17)，3.757(1.00)，3.770(1.03)，3.789(0.67)，3.804(0.57)， 3.875(0.77)，3.915(0.57)，3.934(0.77)，3.946(0.87)，3.961(0.53)，3.983(0.80)，3.998 (0.83)，4.011(0.53)，4.026(0.50)，4.136(0.53)，4.151(0.60)，4.165(0.67)，4.179(0.97)， 4.193(0.70)，4.206(0.60)，4.220(0.53)，4.824(3.23)，4.891(16.00)，5.266(0.83)，5.276 (0.90)，5.288(0.83)，5.299(0.53)，5.314(0.67)，5.353(0.80)，5.390(0.97)，5.409(0.93)， 5.419(0.87)，5.430(0.63)，5.452(0.70)，7.134(3.47)，7.153(3.70)，7.433(4.50)，7.453 (5.13)，7.838(2.67)，7.842(2.93)，7.858(4.63)，7.861(5.10)，7.878(2.37)，7.881(2.57).
实施例386
(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(62.9mg，204μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(100mg， 265μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，610μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(30.7mg，244μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(38mg，102μmol)和N，N-二异丙基乙胺(18μl，102μmol)并将混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 53.3mg(理论值的69％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48)，-0.008(4.53)，0.008(3.45)，0.146(0.46)，1.747(2.81)，1.890(0.58)，1.932(0.79)，1.968(0.40)，2.005(0.79)，2.041(1.27)，2.073(2.00)，2.090(1.79)，2.108(2.12)，2.139(1.47)，2.222(0.79)，2.270(1.06)， 2.327(0.58)，2.366(0.46)，2.560(1.85)，2.575(1.52)，2.584(1.79)，2.602(1.62)，2.622 (2.47)，2.665(1.25)，2.710(0.42)，3.278(0.71)，3.333(1.04)，3.352(0.58)，3.365(0.62)， 3.374(0.66)，3.401(0.71)，3.409(0.73)，3.462(0.56)，3.471(0.58)，3.498(0.79)，3.507 (0.73)，3.613(0.54)，3.638(2.72)，3.656(2.06)，3.682(1.33)，3.701(1.02)，3.733(1.35)， 3.753(1.75)，3.774(1.45)，3.795(1.18)，3.863(2.43)，4.706(1.23)，4.716(1.66)，4.722 (1.47)，4.732(1.14)，4.763(1.47)，4.772(1.70)，4.778(1.85)，4.787(1.37)，4.888 (16.00)，5.260(1.14)，5.383(1.50)，5.390(1.54)，5.514(0.83)，6.519(0.96)，7.135 (4.61)，7.154(4.90)，7.433(4.78)，7.453(5.32)，7.841(3.97)，7.860(7.07)，7.879(3.45).
实施例387
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(47.0mg，125μmol)加入THF(2.0 ml)中。随后，加入HBTU(61.5mg，162μmol)和N，N-二异丙基乙胺(65μl，370 μmol)。搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(21.5mg，150μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 18.5mg(理论值的32％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.17)，0.008(8.40)，0.146(1.07)，1.711(4.48)，1.978(2.57)，2.328(2.38)，2.366(2.47)，2.576(5.46)，2.589(6.16)，2.603(3.31)，2.631(1.54)，2.670(2.05)，2.710(1.91)，3.533(3.17)，3.552(5.22)，3.573(2.47)， 3.671(2.33)，3.705(2.61)，3.736(2.01)，3.769(3.27)，3.802(2.61)，3.813(2.57)，3.832 (1.73)，3.911(2.47)，3.939(1.77)，3.997(1.73)，4.039(1.45)，4.143(1.03)，4.176(1.45)， 4.201(1.59)，4.769(2.89)，4.847(2.71)，4.858(2.15)，5.104(3.50)，5.144(13.62)，5.166 (16.00)，5.207(3.64)，7.844(10.78)，7.856(10.87)，8.735(9.19)，8.748(9.00).
实施例388
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，133μmol)加入THF(3.1ml)中，随后加入HBTU(65.4mg，173μmol)和N，N-二异丙基乙胺(69μl，400μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(22.9mg，159μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得37.0mg(理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.23)，-0.008(15.35)，0.008(9.72)，0.146(1.36)，1.703(5.38)，1.715(5.89)，1.725(5.77)，1.917(1.30)，1.958(2.85)，1.996(2.91)，2.008(2.91)，2.040(2.59)，2.049(2.79)，2.057(2.91)，2.065(2.85)，2.073(3.50)， 2.084(2.07)，2.092(2.20)，2.100(1.94)，2.327(2.01)，2.332(1.49)，2.366(2.20)，2.519 (13.80)，2.524(12.89)，2.565(5.51)，2.578(6.41)，2.589(8.16)，2.602(4.66)，2.619 (1.88)，2.632(2.66)，2.665(1.94)，2.670(2.46)，2.674(1.81)，2.710(2.46)，3.456(1.49)， 3.490(2.91)，3.499(2.07)，3.511(2.66)，3.520(2.79)，3.530(2.40)，3.545(2.33)，3.562 (1.43)，3.573(1.88)，3.583(1.30)，3.616(2.01)，3.630(2.20)，3.649(1.49)，3.663(1.75)， 3.672(2.40)，3.685(3.50)，3.695(2.91)，3.705(2.66)，3.717(3.50)，3.731(2.59)，3.747 (2.59)，3.759(2.46)，3.780(2.07)，3.793(1.30)，3.869(2.01)，3.905(1.43)，3.931(1.88)， 3.945(2.14)，3.959(1.43)，3.980(2.20)，3.994(2.14)，4.009(1.36)，4.023(1.23)，4.128 (1.36)，4.143(1.62)，4.156(1.49)，4.170(2.53)，4.184(1.68)，4.197(1.49)，4.212(1.36)， 4.791(6.87)，4.801(8.10)，4.807(8.74)，4.816(6.35)，5.101(4.28)，5.142(15.35)，5.146 (14.77)，5.157(12.96)，5.172(12.50)，5.198(2.01)，5.213(3.95)，5.254(2.07)，5.262 (2.14)，5.273(2.46)，5.284(2.01)，5.297(1.49)，5.311(1.68)，5.326(1.75)，5.335(1.75)， 5.350(2.07)，5.364(1.94)，5.387(2.59)，5.406(2.33)，5.415(2.07)，5.426(1.62)，5.440(1.55)，5.449(1.75)，5.463(1.75)，5.472(1.68)，5.493(1.43)，7.844(15.74)，7.856(16.00)，8.735(10.62)，8.748(10.11).
实施例389
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，133μmol)加入THF(3.1ml)中，随后加入HBTU(65.4mg，173μmol)和N，N-二异丙基乙胺(69μl，400μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(17.8mg，159μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得30.0mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.41)，0.008(1.30)，1.721(4.73)，1.934(1.28)，1.946(1.80)，1.957(1.88)，1.967(1.75)，1.979(1.27)，1.991(0.90)，2.008(1.32)，2.026(1.85)，2.044(1.66)，2.063(1.20)，2.073(0.76)，2.080(0.64)，2.524(1.40)， 2.572(3.52)，2.586(5.17)，2.599(2.48)，2.614(0.89)，2.628(1.52)，2.642(0.62)，3.895 (0.63)，3.923(1.28)，3.953(1.26)，3.985(1.30)，4.012(0.73)，4.155(0.55)，4.169(0.62)， 4.184(0.51)，4.234(0.97)，4.286(1.22)，4.314(1.22)，4.348(0.73)，4.368(1.16)，4.389 (0.84)，4.426(0.57)，4.453(0.76)，4.509(0.60)，4.526(2.15)，4.537(3.77)，4.551(3.73)， 4.561(2.07)，4.576(0.70)，4.604(0.47)，4.620(0.56)，4.635(0.63)，4.646(0.55)，4.662 (0.58)，4.671(0.59)，4.686(0.62)，4.699(0.55)，4.713(0.49)，5.118(1.66)，5.159 (16.00)，5.171(5.56)，5.213(0.81)，5.355(0.81)，5.370(0.60)，5.381(0.64)，5.389 (0.73)，5.396(0.82)，5.497(0.78)，5.505(0.70)，5.512(0.62)，5.532(0.71)，5.539(0.81)， 7.845(8.15)，7.857(8.51)，8.722(2.50)，8.734(4.62)，8.747(2.37).
实施例390
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，133μmol)加入THF(3.1ml)中，随后加入HBTU(65.4mg，173μmol)和N，N-二异丙基乙胺(69μl，400μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(17.4mg，159μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得26.0mg(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.15)，0.008(8.71)，0.146(1.10)，1.706(7.23)，1.719(7.18)，1.903(2.41)，1.915(2.47)，1.938(4.55)，1.989(2.30)，2.001(3.23)，2.014(3.01)，2.023(3.01)，2.038(2.30)，2.328(2.30)，2.366(1.81)，2.523(9.81)， 2.564(5.48)，2.579(7.07)，2.592(3.45)，2.607(1.48)，2.621(2.25)，2.670(2.19)，2.710 (1.75)，3.593(2.47)，3.601(2.79)，3.627(3.78)，3.643(2.58)，3.658(2.52)，3.668(2.47)， 3.943(2.74)，3.954(3.18)，4.020(4.82)，4.043(4.93)，4.061(2.52)，4.097(1.97)，4.113 (2.68)，4.137(1.86)，4.347(1.92)，4.366(3.23)，4.387(2.41)，4.508(13.21)，5.111 (1.97)，5.152(16.00)，5.157(13.97)，5.164(12.00)，5.204(1.64)，5.803(5.42)，7.844 (13.70)，7.857(14.19)，8.733(11.29)，8.745(11.01).
实施例391
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，133μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(65.4mg，173μmol)和N，N-二异丙基乙胺(69μl，400μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(19.7mg，159μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得11.0mg(理论值的19％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.86)，-0.008(16.00)，0.008(12.93)，0.146(1.86)，1.243(2.08)，1.257(2.30)，1.728(6.03)，1.846(2.63)，1.855(2.74)，1.877(3.07)，1.959(2.85)，2.004(3.07)，2.044(3.07)，2.327(4.60)，2.366(3.29)，2.585(5.92)， 2.626(2.63)，2.669(5.04)，2.689(1.86)，2.709(3.51)，3.375(3.95)，3.435(2.08)，3.456 (2.85)，3.566(1.75)，3.644(3.07)，3.654(4.49)，3.682(3.40)，4.262(2.63)，4.363(2.85)， 4.706(3.62)，4.714(2.74)，4.746(2.52)，5.007(1.86)，5.036(1.75)，5.091(3.95)，5.132 (12.05)，5.159(10.52)，5.199(3.07)，7.842(10.85)，7.855(11.18)，7.910(2.30)，8.738 (8.44)，8.750(8.00).
实施例392
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(53.0mg，141μmol)加入THF(2.0 ml)中。随后，加入HBTU(69.4mg，183μmol)和N，N-二异丙基乙胺(74μl，420 μmol)。搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷(15.0mg，169μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，残余物经制备型HPLC纯化(方法10)。将含产物的流分减压浓缩，获得11.0mg(理论值的17％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.89)，-0.008(16.00)，0.008(13.03)，0.146(1.80)，1.734(6.56)，1.901(1.62)，1.990(1.98)，2.016(2.43)，2.089(4.22)，2.105(4.22)，2.122(2.79)，2.137(2.61)，2.265(2.07)，2.327(3.96)，2.366(2.61)，2.523(13.30)，2.570(3.87)，2.592(4.85)，2.634(1.80)，2.669(4.04)，2.709(2.52)，3.371(1.71)，3.406(1.44)，3.469(1.08)，3.496(1.71)，3.629(4.22)，3.655(4.31)，3.682(2.79)， 3.692(2.07)，3.728(3.33)，3.747(3.60)，3.771(2.70)，3.793(2.25)，3.862(4.67)，4.693 (2.16)，4.702(2.70)，4.708(2.79)，4.717(2.16)，4.750(2.70)，4.758(3.15)，4.765(3.51)， 4.774(2.61)，5.096(3.87)，5.137(12.85)，5.160(8.54)，5.170(9.62)，5.200(2.07)，5.211 (3.24)，5.257(2.25)，5.388(2.97)，5.508(1.62)，7.844(11.51)，7.856(12.04)，8.738 (9.17)，8.751(8.90).
实施例393
(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(102mg，330μmol)加入THF(4.0ml)中，随后加入HBTU(163mg， 430μmol)和N，N-二异丙基乙胺(170μl，990μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(49.8mg，396μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得58.1mg(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.01)，-0.008(8.13)，0.008(8.46)，0.146(1.01)，1.722(9.21)，1.732(9.63)，1.861(1.59)，1.898(2.43)，1.907(2.26)，1.974(2.09)，2.009(3.60)，2.018(3.52)，2.045(2.18)，2.064(4.10)，2.082(6.20)，2.098(5.78)， 2.135(3.69)，2.217(2.18)，2.237(2.26)，2.268(2.85)，2.327(1.84)，2.366(1.76)，2.561 (6.45)，2.581(7.20)，2.624(2.43)，2.670(1.93)，2.690(9.47)，2.710(1.76)，3.274(2.01)， 3.348(2.01)，3.363(1.68)，3.372(1.93)，3.398(2.01)，3.407(2.18)，3.460(1.51)，3.469 (1.68)，3.496(2.26)，3.504(2.09)，3.633(5.86)，3.642(3.85)，3.658(6.03)，3.669(4.69)， 3.685(3.85)，3.729(4.69)，3.751(5.11)，3.776(4.10)，3.797(3.35)，3.828(0.92)，3.865 (6.70)，4.685(3.35)，4.695(4.02)，4.701(4.19)，4.710(3.27)，4.741(4.19)，4.750(4.69)， 4.756(5.36)，4.765(4.10)，4.947(6.95)，4.987(16.00)，4.990(15.50)，5.034(11.81)， 5.043(13.82)，5.073(4.52)，5.083(6.20)，5.258(3.18)，5.382(4.27)，5.389(4.44)，5.515 (2.43)，5.944(0.67)，7.374(10.05)，7.386(10.39)，7.395(10.81)，7.406(11.14)，7.923 (11.23)，7.926(11.39)，7.943(10.72)，7.946(10.47)，8.468(11.39)，8.479(11.39).
实施例394
(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(102mg，330μmol)加入THF(4.0ml)中，随后加入HBTU(163mg， 430μmol)和N，N-二异丙基乙胺(170μl，990μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(51.4mg，396μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得75.6 mg(理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48)，-0.008(4.34)，0.008(4.02)，0.146(0.48)，1.710(3.05)，1.726(4.50)，1.736(4.27)，1.750(3.05)，1.770(1.19)，1.953(1.29)，1.968(1.83)，1.979(2.44)，1.990(2.25)，2.005(1.09)，2.030(1.25)，2.046(1.83)， 2.057(1.93)，2.066(2.25)，2.079(1.83)，2.089(1.25)，2.104(0.87)，2.114(0.58)，2.327 (0.80)，2.366(0.71)，2.562(4.56)，2.578(4.02)，2.588(6.20)，2.602(2.96)，2.616(1.09)， 2.630(1.67)，2.644(0.74)，2.670(0.93)，2.710(0.80)，4.326(1.73)，4.356(2.92)，4.378 (2.92)，4.408(1.80)，4.568(4.21)，4.583(6.97)，4.596(4.18)，4.700(0.64)，4.728(1.83)， 4.758(2.22)，4.802(1.12)，4.834(2.12)，4.863(1.80)，4.986(2.92)，5.026(16.00)，5.041 (16.00)，5.081(2.92)，7.378(5.59)，7.390(5.78)，7.399(6.07)，7.410(6.23)，7.929 (6.71)，7.933(7.07)，7.949(6.43)，7.953(6.43)，8.451(6.52)，8.455(6.81)，8.463(6.68)， 8.466(6.52).
实施例395
(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(102mg，330μmol)加入THF(4.0ml)中，随后加入HBTU(163mg， 430μmol)和N，N-二异丙基乙胺(170μl，990μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(56.9mg，396μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 61.2mg(理论值的47％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.35)，-0.008(11.87)，0.008(10.29)，0.146(1.35)，1.710(8.41)，1.721(7.59)，1.733(5.11)，1.908(1.73)，1.952(3.46)，1.989(3.61)，2.002(3.53)，2.017(2.48)，2.032(3.08)，2.042(3.15)，2.049(3.23)，2.057(3.38)， 2.067(3.53)，2.072(7.14)，2.084(2.63)，2.092(2.48)，2.102(1.73)，2.327(1.65)，2.366 (1.73)，2.518(9.84)，2.567(7.66)，2.577(10.22)，2.589(5.78)，2.606(2.10)，2.620 (3.23)，2.632(1.73)，2.670(2.10)，2.709(1.95)，2.890(0.75)，3.455(1.95)，3.479(2.03)， 3.488(3.83)，3.498(2.70)，3.510(3.38)，3.520(3.46)，3.529(2.93)，3.542(3.00)，3.563 (1.73)，3.572(2.40)，3.582(1.50)，3.616(2.55)，3.630(2.85)，3.649(1.80)，3.663(2.10)， 3.671(2.78)，3.685(4.58)，3.696(3.46)，3.705(3.08)，3.718(4.43)，3.730(2.78)，3.748 (2.85)，3.760(3.00)，3.781(2.63)，3.794(1.65)，3.835(1.13)，3.870(2.40)，3.911(1.73)， 3.932(2.33)，3.946(2.70)，3.961(1.65)，3.981(2.63)，3.995(2.63)，4.010(1.65)，4.024 (1.65)，4.131(1.58)，4.146(1.80)，4.160(1.80)，4.174(3.15)，4.188(2.18)，4.201(1.80)， 4.216(1.65)，4.781(7.96)，4.791(9.31)，4.797(10.37)，4.806(7.51)，4.952(6.84)，4.959 (4.88)，4.992(16.00)，4.998(15.47)，5.029(14.50)，5.044(15.02)，5.068(4.51)，5.083 (6.38)，5.242(1.80)，5.253(2.48)，5.263(2.63)，5.274(2.93)，5.283(2.40)，5.296(1.88)， 5.311(1.73)，5.327(2.18)，5.336(2.18)，5.350(2.48)，5.363(2.33)，5.375(2.78)，5.385(3.23)，5.397(2.55)，5.406(2.78)，5.415(2.85)，5.426(2.10)，5.440(1.80)，5.448(2.10)， 5.464(2.10)，5.472(2.10)，5.480(2.18)，5.493(1.88)，5.502(1.20)，7.374(10.44)，7.385 (10.97)，7.394(11.42)，7.406(11.72)，7.924(13.00)，7.944(12.24)，8.465(12.85)，8.476 (12.85).
实施例396
(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(102mg，330μmol)加入THF(4.0ml)中，随后加入HBTU(163mg， 430μmol)和N，N-二异丙基乙胺(170μl，990μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(44.2mg，396μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得44.7mg(理论值的37％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.57)，0.008(1.11)，1.718(5.92)，1.928(1.66)，1.939(2.29)，1.951(2.40)，1.961(2.25)，1.972(1.69)，1.985(1.20)，2.002(1.67)，2.021(2.41)，2.039(2.28)，2.056(1.75)，2.073(16.00)，2.524(3.36)，2.561(4.73)，2.575(6.55)，2.588(3.16)，2.603(1.16)，2.617(1.86)，2.631(0.77)，3.894(0.84)， 3.923(1.64)，3.953(1.64)，3.984(1.63)，4.013(0.91)，4.154(0.71)，4.168(0.80)，4.183 (0.68)，4.219(1.26)，4.233(1.28)，4.248(1.10)，4.262(1.00)，4.286(1.40)，4.296(1.38)， 4.315(1.43)，4.359(1.19)，4.385(1.41)，4.429(0.76)，4.454(0.96)，4.513(2.81)，4.525 (5.12)，4.538(4.60)，4.549(2.31)，4.563(0.89)，4.579(0.85)，4.590(0.66)，4.607(0.64)， 4.618(0.74)，4.635(0.82)，4.644(0.71)，4.662(0.76)，4.671(0.81)，4.686(0.85)，4.697 (0.74)，4.713(0.61)，4.975(3.42)，5.015(15.16)，5.031(6.48)，5.041(5.56)，5.071 (1.15)，5.081(1.50)，5.355(1.02)，5.362(0.91)，5.370(0.85)，5.380(0.89)，5.388(0.96)， 5.395(1.04)，5.498(1.07)，5.513(0.91)，5.522(0.87)，5.531(0.96)，5.539(1.02)，7.375 (5.78)，7.386(5.99)，7.395(6.11)，7.407(6.15)，7.925(6.95)，7.929(6.74)，7.945(6.47)， 7.949(6.04)，8.453(3.20)，8.463(5.44)，8.474(2.85).
实施例397
(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(42.1mg，123μmol)加入THF(1.0ml)中，随后加入HBTU(93.1mg，245μmol)和N，N-二异丙基乙胺(85μl，490μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(23.8mg，184μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得43.8 mg(理论值的85％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.71)，-0.008(16.00)，0.008(14.02)，0.146(1.78)，1.720(2.63)，1.732(2.50)，1.976(1.45)，1.990(1.32)，2.059(1.25)，2.073(0.99)，2.327(2.17)，2.366(1.98)，2.523(6.85)，2.569(2.57)，2.582(3.42)，2.597(1.78)， 2.625(0.99)，2.669(2.17)，2.710(2.04)，4.356(1.58)，4.375(1.65)，4.569(2.24)，4.584 (3.56)，4.596(2.04)，4.718(1.05)，4.747(1.12)，4.833(1.19)，4.863(0.86)，4.980(1.25)， 5.020(8.63)，5.031(8.76)，5.071(1.38)，8.256(4.81)，8.261(4.81)，8.552(5.33)，8.557 (5.20).
实施例398
(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(42.1mg，123μmol)加入THF(1.0ml)中，随后加入HBTU(93.1mg，245μmol)和N，N-二异丙基乙胺(85μl，490μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(20.5mg，184μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72 小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得37.5 mg(理论值的76％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.713(6.00)，1.937(2.24)，1.948(2.38)，1.957(2.23)，1.997(1.64)，2.016(2.36)，2.034(2.18)，2.052(1.51)，2.069(0.81)，2.328(0.45)，2.366(0.45)，2.558(4.75)，2.572(5.93)，2.586(2.94)，2.601(1.13)，2.614(1.73)， 2.628(0.76)，2.670(0.50)，2.710(0.47)，3.892(0.81)，3.920(1.61)，3.950(1.58)，3.982 (1.66)，4.009(0.93)，4.152(0.66)，4.167(0.78)，4.181(0.66)，4.224(1.23)，4.279(1.56)， 4.308(1.43)，4.338(0.95)，4.362(1.56)，4.385(1.03)，4.423(0.73)，4.449(0.98)，4.527 (4.92)，4.571(0.86)，4.597(0.58)，4.617(0.68)，4.633(0.80)，4.669(0.76)，4.686(0.76)， 4.710(0.60)，4.971(2.86)，5.011(16.00)，5.021(6.85)，5.031(5.96)，5.061(0.91)，5.071 (1.28)，5.355(0.98)，5.396(1.03)，5.498(0.98)，5.539(1.00)，8.253(7.23)，8.258(7.31)， 8.553(3.19)，8.564(3.14).
实施例399
(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(42.1mg，123μmol)加入THF(1.0ml)中，随后加入HBTU(93.1mg，245μmol)和N，N-二异丙基乙胺(85μl，490μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(26.4mg，184μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72 小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得34.3 mg(理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.92)，-0.008(16.00)，0.008(15.60)，0.146(1.84)，1.704(4.24)，1.982(2.24)，2.008(2.40)，2.046(1.84)，2.058(1.92)，2.327(3.12)，2.366(2.88)，2.427(2.16)，2.523(10.96)，2.562(5.68)，2.578(5.36)，2.605(1.52)，2.620(1.60)，2.669(2.96)，2.709(2.40)，3.530(2.88)，3.549(4.64)，3.568(2.08)， 3.667(2.00)，3.700(2.32)，3.733(1.84)，3.764(3.12)，3.797(2.40)，3.809(2.16)，3.829 (1.36)，3.890(1.04)，3.909(2.16)，3.934(1.52)，3.993(1.36)，4.035(1.28)，4.064(0.80)， 4.140(0.88)，4.171(1.36)，4.196(1.28)，4.740(1.84)，4.755(2.56)，4.764(1.76)，4.818 (1.84)，4.834(2.56)，4.844(1.92)，4.955(4.56)，4.995(13.92)，5.027(15.92)，5.067 (5.28)，8.250(10.96)，8.255(11.12)，8.563(11.76)，8.568(11.36).
实施例400
(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(42.1mg，123μmol)加入THF(1.0ml)中，随后加入HBTU(93.1mg，245μmol)和N，N-二异丙基乙胺(85μl，490μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(26.4mg，184μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 46.2mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.86)，-0.008(16.00)，0.008(12.91)，0.146(1.78)，1.695(4.33)，1.706(4.95)，1.718(4.71)，1.950(2.24)，1.989(2.47)，2.000(2.63)，2.027(2.09)，2.045(2.24)，2.052(2.24)，2.062(2.16)，2.073(10.59)，2.328(2.32)，2.366(2.24)，2.523(8.66)，2.564(5.49)，2.576(6.72)，2.589(3.79)，2.607(1.55)， 2.620(2.24)，2.670(2.78)，2.710(2.63)，3.452(1.31)，3.486(2.24)，3.507(2.16)，3.516 (2.16)，3.526(1.78)，3.541(1.93)，3.560(1.24)，3.568(1.55)，3.613(1.70)，3.627(1.86)， 3.645(1.16)，3.660(1.31)，3.668(1.86)，3.681(2.78)，3.691(2.32)，3.701(2.01)，3.714 (2.86)，3.726(2.09)，3.744(2.01)，3.756(2.01)，3.776(1.78)，3.789(1.08)，3.865(1.55)， 3.902(1.16)，3.927(1.47)，3.940(1.78)，3.956(1.08)，3.976(1.70)，3.990(1.70)，4.005 (1.08)，4.019(1.08)，4.125(1.08)，4.139(1.16)，4.153(1.08)，4.168(2.24)，4.182(1.39)， 4.195(1.16)，4.210(1.08)，4.778(5.18)，4.787(6.34)，4.793(6.96)，4.802(5.10)，4.952 (4.17)，4.958(2.94)，4.992(11.52)，4.997(11.21)，5.018(10.36)，5.033(10.67)，5.058 (2.55)，5.073(4.17)，5.152(0.46)，5.252(1.78)，5.273(1.93)，5.295(1.16)，5.326(1.55)， 5.335(1.47)，5.349(1.47)，5.362(1.55)，5.372(1.86)，5.385(2.09)，5.405(1.78)，5.425 (1.24)，5.479(1.39)，5.492(1.24)，7.368(0.54)，8.251(8.58)，8.255(8.50)，8.561(6.65)， 8.564(8.97)，8.570(7.42).
实施例401
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(45.0mg，119μmol)加入THF(2.0 ml)中。随后，加入HATU(59.0mg，155μmol)和三乙胺(50μl，360μmol)。搅拌 15分钟后，加入(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(18.0mg，143μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得27.0 mg(理论值的50％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.64)，-0.008(16.00)，0.008(12.00)，0.146(1.33)，1.726(4.85)，1.990(5.82)，2.098(3.27)，2.256(2.42)，2.327(3.76)，2.366(2.30)，2.572(5.21)，2.585(7.27)，2.599(4.36)，2.627(2.73)，2.669(4.18)，2.709(1.88)， 3.352(2.73)，3.370(2.73)，3.504(2.36)，3.529(5.39)，3.554(4.91)，3.596(6.36)，3.657 (1.64)，3.682(1.76)，3.776(1.58)，3.947(4.12)，4.009(1.88)，4.040(1.33)，4.823(3.52)， 4.861(3.58)，5.073(4.06)，5.113(16.00)，5.133(9.58)，5.143(8.67)，5.183(2.67)，5.268 (2.24)，5.349(2.18)，5.401(2.36)，5.482(2.18)，8.487(14.30)，8.905(13.88).
实施例402
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(45.0mg，119μmol)加入THF(2.0 ml)中。随后，加入HATU(59.0mg，155μmol)和三乙胺(50μl，360μmol)。搅拌 15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(16.0mg，143μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得14.0mg(理论值的27％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.02)，-0.008(10.73)，0.008(8.00)，0.146(1.02)，0.976(1.48)，0.994(2.62)，1.719(3.94)，1.804(1.71)，1.814(1.93)，1.822(4.47)，1.830(1.90)，1.839(1.67)，1.906(16.00)，1.945(1.55)，1.956(1.67)，2.023(1.59)，2.040(1.40)，2.060(0.99)，2.327(1.63)，2.366(1.55)，2.518(6.60)，2.523(6.07)， 2.568(3.72)，2.582(5.23)，2.595(3.00)，2.624(1.59)，2.665(1.29)，2.670(1.71)，2.674 (1.21)，2.689(0.87)，2.710(1.36)，2.731(1.18)，2.866(0.87)，2.890(1.67)，3.056(1.78)， 3.073(3.98)，3.091(1.59)，3.893(0.53)，3.920(1.06)，3.950(1.02)，3.984(1.06)，4.011 (0.57)，4.167(0.49)，4.226(0.87)，4.281(0.99)，4.312(0.95)，4.369(0.99)，4.424(0.45)， 4.451(0.61)，4.534(3.22)，4.548(3.03)，4.575(0.57)，4.633(0.53)，4.671(0.53)，4.687 (0.53)，5.089(1.10)，5.130(11.11)，5.183(0.61)，5.356(0.68)，5.539(0.68)，6.273 (1.25)，6.510(1.44)，7.276(0.53)，8.491(5.80)，8.494(5.76)，8.884(2.62)，8.901(2.46).
实施例403
(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(45.0mg，119μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HATU(59.0mg，155μmol)和三乙胺(50μl，360 μmol)。搅拌15分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(15.7mg，143μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。再次加入HATU(59.0mg，155μmol)和三乙胺 (50μl，360μmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，残余物经制备型HPLC纯化(方法10)。将含产物的流分减压浓缩，获得800μg(理论值的2％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.80)，-0.009(16.00)，0.007(12.68)，0.146(1.63)，1.723(1.16)，1.937(0.93)，2.327(3.61)，2.365(2.04)，2.522(10.53)，2.669 (3.32)，2.709(2.04)，3.597(0.76)，3.962(0.70)，4.022(0.87)，4.365(0.64)，4.505(1.75)， 5.081(0.70)，5.121(2.44)，5.802(1.57)，8.487(2.21)，8.896(2.44).
实施例404
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(35.0mg，92.9μmol)加入THF(1.0ml)中，随后加入HBTU(45.8mg，121μmol)和N，N-二异丙基乙胺(49μl，280μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(16.0mg，111μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得33.8mg(理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47)，-0.008(4.42)，0.008(2.91)，1.252(14.54)，1.268(16.00)，1.276(11.71)，1.293(10.07)，1.686(2.47)，1.699(3.85)，1.711(5.07)，1.724(4.66)，1.932(0.91)，1.967(1.93)，1.982(2.71)，1.991(2.60)，2.003(2.78)，2.016(2.65)，2.029(1.98)，2.040(1.95)，2.055(2.11)，2.066(2.11)，2.076(1.61)， 2.091(1.40)，2.101(0.83)，2.328(1.12)，2.366(1.53)，2.379(1.77)，2.408(2.13)，2.429 (2.08)，2.453(1.85)，2.471(1.93)，2.524(6.48)，2.571(6.61)，2.587(7.49)，2.600(3.56)， 2.617(1.20)，2.629(1.87)，2.642(0.83)，2.670(1.14)，2.710(1.14)，2.895(9.55)，3.115 (1.48)，3.126(1.56)，3.133(1.61)，3.144(1.53)，3.425(1.72)，3.444(1.93)，3.463(1.20)， 3.532(4.14)，3.551(6.56)，3.571(3.43)，3.587(1.17)，3.604(1.53)，3.621(1.82)，3.636 (1.53)，3.649(1.51)，3.670(2.63)，3.704(2.86)，3.736(2.13)，3.767(3.30)，3.789(2.21)， 3.798(3.59)，3.815(2.89)，3.833(1.90)，3.870(0.49)，3.892(1.33)，3.910(2.73)，3.930 (1.51)，3.936(1.95)，3.955(0.86)，3.970(0.83)，3.998(1.74)，4.012(0.91)，4.028(1.20)， 4.040(1.64)，4.069(0.96)，4.142(1.04)，4.174(1.61)，4.201(1.56)，4.231(0.65)，4.750 (2.19)，4.761(2.71)，4.766(3.12)，4.776(2.26)，4.830(2.24)，4.840(2.71)，4.845(3.10)， 4.855(2.21)，5.076(3.28)，5.116(13.61)，5.139(14.33)，5.166(0.68)，5.180(3.51)， 8.492(9.52)，8.902(9.42)，8.987(0.62).
实施例405
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(35.0mg，92.9μmol)加入THF(1.0ml)中，随后加入HBTU(45.8mg，121μmol)和N，N-二异丙基乙胺(49μl，280μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(14.0mg，111μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得25.0mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.09)，-0.008(13.31)，0.008(8.11)，0.146(1.09)，1.725(8.34)，1.734(8.63)，1.868(1.37)，1.904(2.11)，1.913(1.89)，1.990(2.91)，2.016(3.49)，2.069(4.23)，2.084(5.66)，2.102(5.26)，2.120(3.66)，2.136(3.37)， 2.217(2.06)，2.265(2.51)，2.327(2.46)，2.523(15.49)，2.566(4.86)，2.586(6.51)，2.632 (2.34)，2.669(2.63)，2.710(2.11)，3.348(1.77)，3.371(1.83)，3.398(1.94)，3.406(1.83)， 3.460(1.37)，3.468(1.43)，3.495(2.06)，3.504(2.00)，3.628(5.26)，3.653(5.14)，3.680 (3.37)，3.689(2.69)，3.729(4.00)，3.749(4.23)，3.776(3.37)，3.795(2.69)，3.828(0.91)， 3.861(5.43)，4.690(2.80)，4.699(3.31)，4.705(3.43)，4.715(2.69)，4.747(3.66)，4.755 (4.06)，4.762(4.51)，4.771(3.26)，5.068(4.69)，5.109(16.00)，5.133(9.49)，5.143 (10.46)，5.174(2.46)，5.184(3.43)，5.258(2.74)，5.388(3.66)，5.511(2.06)，5.944 (0.86)，8.491(12.97)，8.904(13.03).
实施例406
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(79.3mg，243μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(120mg，316μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，730μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(41.8mg，291μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(120mg，316μmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(41.8mg，291μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(130μl，730μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得71.0mg(理论值的70％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝416[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.61)，-0.008(16.00)，0.008(12.15)，0.146(1.57)，1.668(2.08)，1.693(4.13)，1.910(1.34)，1.958(2.12)，1.970(2.24)，1.980(2.75)，1.996(2.00)，2.012(1.57)，2.023(1.77)，2.038(1.81)，2.048(1.89)，2.073(7.90)， 2.327(1.69)，2.366(2.04)，2.378(1.61)，2.407(1.97)，2.429(1.89)，2.449(1.77)，2.523 (7.23)，2.568(6.96)，2.583(3.50)，2.610(1.61)，2.669(1.69)，2.709(1.61)，3.528(2.59)， 3.548(3.97)，3.563(1.97)，3.630(0.51)，3.665(1.93)，3.698(2.20)，3.733(1.93)，3.765 (2.79)，3.779(1.69)，3.788(1.57)，3.798(2.95)，3.805(2.44)，3.824(1.14)，3.888(0.98)， 3.906(2.32)，3.931(1.53)，3.952(0.67)，3.962(0.67)，3.990(1.42)，4.020(0.94)，4.033 (1.30)，4.061(0.86)，4.137(0.86)，4.168(1.26)，4.194(1.30)，4.227(0.59)，4.724(1.89)， 4.740(2.52)，4.750(1.89)，4.804(1.97)，4.814(2.36)，4.820(2.56)，4.829(1.85)，4.901 (2.91)，4.939(7.55)，4.984(7.90)，4.988(7.98)，5.023(3.07)，5.027(3.07)，8.089(5.07)， 8.094(5.27)，8.113(5.31)，8.118(5.35)，8.476(6.64)，8.480(6.41).
实施例407
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(79.3mg，243μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(120mg，316μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，730μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(32.5mg，291μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(120mg，316μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(32.5mg，291 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，730μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得64.1mg(理论值的69％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.90)，-0.008(8.03)，0.008(7.55)，0.146(0.90)，1.406(0.80)，1.702(10.07)，1.911(2.84)，1.924(3.75)，1.935(3.96)，1.945 (3.69)，1.968(1.91)，1.986(2.79)，2.005(3.99)，2.021(3.59)，2.040(2.58)，2.059(1.44)， 2.073(6.46)，2.327(0.98)，2.366(0.90)，2.561(10.79)，2.575(5.21)，2.590(1.91)，2.603 (3.19)，2.617(1.38)，2.670(1.12)，2.690(0.98)，2.710(1.01)，3.892(1.36)，3.919(2.74)， 3.951(2.71)，3.982(2.71)，4.009(1.59)，4.150(1.17)，4.165(1.28)，4.180(1.06)，4.216 (2.10)，4.229(2.15)，4.244(1.91)，4.265(2.71)，4.295(2.63)，4.311(1.38)，4.327(1.59)， 4.355(2.50)，4.387(1.67)，4.421(1.25)，4.446(1.65)，4.517(8.93)，4.550(1.49)，4.566 (1.46)，4.594(0.93)，4.617(1.14)，4.634(1.33)，4.670(1.25)，4.687(1.36)，4.697(1.22)， 4.711(1.01)，4.915(4.60)，4.919(4.62)，4.954(16.00)，4.958(15.95)，4.981(8.43)， 4.987(8.05)，5.026(2.39)，5.353(1.67)，5.398(1.70)，5.496(1.65)，5.541(1.67)，8.091 (8.53)，8.095(8.96)，8.115(8.77)，8.119(9.09)，8.469(5.93)，8.478(5.95).
实施例408
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(79.3mg，243μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(120mg，316μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，730μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(41.8mg，291μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(120mg，316μmol)、(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐 (41.8mg，291μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，730μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 61.7mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝416[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.54)，-0.008(5.15)，0.008(5.00)，0.146(0.58)，1.405(0.52)，1.650(1.84)，1.660(2.36)，1.675(3.11)，1.685(4.35)，1.697(5.00)，1.708(4.91)，1.911(1.80)，1.922(1.29)，1.939(2.40)，1.966(1.56)，1.979(2.94)， 1.990(2.55)，2.003(1.82)，2.019(2.17)，2.028(2.27)，2.036(2.38)，2.044(2.38)，2.053 (2.21)，2.063(1.95)，2.073(16.00)，2.088(1.14)，2.327(0.60)，2.366(0.67)，2.465 (0.99)，2.567(6.16)，2.580(3.43)，2.598(1.22)，2.610(1.93)，2.623(0.97)，2.670(0.73)， 2.690(0.88)，2.710(0.71)，2.885(0.86)，3.440(0.66)，3.450(1.18)，3.459(0.79)，3.475 (1.42)，3.484(2.55)，3.494(1.95)，3.506(1.99)，3.516(2.06)，3.528(2.14)，3.538(2.38)， 3.547(1.44)，3.560(1.07)，3.570(1.56)，3.580(0.97)，3.611(1.61)，3.625(1.84)，3.644 (1.18)，3.658(1.37)，3.666(1.87)，3.681(3.58)，3.695(2.36)，3.714(2.90)，3.727(2.66)， 3.744(2.14)，3.757(2.21)，3.778(1.70)，3.791(1.11)，3.827(0.77)，3.843(1.05)，3.862 (1.63)，3.903(1.14)，3.925(1.54)，3.938(1.78)，3.953(1.11)，3.973(1.74)，3.987(1.72)， 4.002(1.12)，4.016(1.01)，4.124(1.09)，4.139(1.24)，4.152(1.22)，4.166(2.15)，4.180 (1.39)，4.194(1.24)，4.209(1.09)，4.764(5.23)，4.778(6.95)，4.788(4.87)，4.902(4.40)， 4.941(11.19)，4.977(5.60)，4.981(5.96)，4.989(6.24)，4.993(6.07)，5.015(1.99)，5.020(2.08)，5.028(2.66)，5.032(2.59)，5.242(1.22)，5.251(1.87)，5.263(1.82)，5.273(1.93)， 5.294(1.20)，5.308(1.11)，5.316(1.20)，5.328(1.50)，5.336(1.50)，5.348(1.61)，5.362 (1.52)，5.374(2.12)，5.385(2.19)，5.396(1.82)，5.405(1.67)，5.410(1.65)，5.439(1.09)， 5.446(1.20)，5.457(1.56)，5.470(1.50)，5.479(1.56)，5.492(1.18)，5.502(0.75)，8.090 (6.39)，8.114(6.56)，8.478(9.27).
实施例409
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(79.3mg，243μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(120mg，316μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，730μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(37.7mg，291μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(120mg，316μmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(37.7mg， 291μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，730μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得78.3mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝402[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.72)，-0.008(16.00)，0.008(14.28)，0.146(1.61)，1.405(0.77)，1.695(5.71)，1.708(8.45)，1.722(7.26)，1.952(2.97)，1.964(4.40)，1.976(4.04)，2.014(1.96)，2.029(3.27)，2.049(4.10)，2.063(3.03)，2.073(6.48)， 2.327(2.14)，2.366(1.96)，2.557(7.26)，2.571(9.99)，2.586(4.88)，2.599(1.78)，2.613 (2.68)，2.669(2.44)，2.709(2.02)，2.891(0.48)，4.324(2.97)，4.355(4.82)，4.376(4.76)， 4.407(2.86)，4.557(6.72)，4.572(10.83)，4.585(6.42)，4.713(3.03)，4.741(3.45)，4.772 (1.61)，4.805(1.61)，4.833(3.39)，4.861(2.91)，4.926(3.51)，4.931(3.39)，4.965 (14.16)，4.969(13.86)，4.987(14.22)，4.991(14.28)，5.026(3.33)，5.030(3.39)，8.094 (9.16)，8.099(9.52)，8.118(9.40)，8.123(9.64)，8.469(12.61)，8.473(12.97).
实施例410
(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(34.2mg，纯度90％，99.2μmol)加入THF(1.0ml)中，随后加入HBTU(48.9mg，129μmol)和N，N-二异丙基乙胺(52μl，300μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(13.3mg，119μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得25.9mg(理论值的71％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝368[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.23)，0.146(2.23)，1.699(11.85)，1.933(4.77)，2.003(4.62)，2.021(4.46)，2.327(4.54)，2.365(3.85)，2.559(12.31)，2.572 (5.54)，2.586(2.08)，2.602(3.00)，2.669(4.31)，2.709(3.31)，3.826(1.15)，3.844(1.69)， 3.892(1.85)，3.921(3.15)，3.949(3.23)，3.981(3.15)，4.009(2.08)，4.262(3.46)，4.292 (2.92)，4.353(2.69)，4.390(2.00)，4.425(2.08)，4.449(2.15)，4.515(10.92)，4.636 (1.69)，4.906(4.54)，4.945(16.00)，4.971(9.31)，5.016(2.62)，5.354(2.08)，5.495 (2.08)，6.950(6.23)，7.078(6.69)，7.206(6.31)，7.926(4.38)，7.932(4.69)，7.952(8.23)， 7.974(4.69)，8.458(9.00).
实施例411
(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(34.2mg，纯度90％，99.2μmol)加入THF(1.0ml)中，随后加入HBTU(48.9mg，129μmol)和N，N-二异丙基乙胺(52μl，300μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(17.1mg，119μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得19.7mg(理论值的50％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.87)，-0.008(16.00)，0.008(14.04)，0.146(1.77)，1.695(3.14)，1.707(2.94)，1.936(1.37)，1.977(1.57)，2.018(1.37)，2.035(1.37)，2.327(2.85)，2.366(2.65)，2.563(4.91)，2.609(1.57)，2.669(3.24)，2.710(2.94)， 3.449(1.18)，3.483(1.77)，3.495(1.37)，3.505(1.47)，3.528(1.57)，3.538(1.57)，3.570 (1.08)，3.610(1.18)，3.625(1.28)，3.644(0.88)，3.666(1.18)，3.681(2.26)，3.695(1.77)， 3.714(1.77)，3.727(1.67)，3.745(1.47)，3.756(1.37)，3.778(1.18)，3.845(1.87)，3.926 (0.98)，3.938(1.08)，3.973(1.08)，3.988(1.08)，4.168(1.47)，4.182(0.88)，4.195(0.79)， 4.762(3.04)，4.777(3.93)，4.787(2.75)，4.893(2.45)，4.932(5.99)，4.968(3.14)，4.980 (3.34)，5.020(1.47)，5.274(1.18)，5.348(0.98)，5.374(1.37)，5.457(0.98)，7.928(1.67)， 7.950(3.14)，7.973(1.57)，8.465(5.60).
实施例412
(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(34.2mg，纯度90％，99.2μmol)加入THF(1.0ml)中，随后加入HBTU(48.9mg，129μmol)和N，N-二异丙基乙胺(52μl，300μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(17.1mg，119μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得19.9mg(理论值的50％)标题化合物。
比旋光：-19.10(589nm，0.5200g/100cm3氯仿)
分析型手性HPLC：Rt＝3.77min，e.e.＝98.5％[柱：Daicel
AZ-33ym，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/异丙醇50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220 nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.80)，0.008(16.00)，0.146(1.69)，1.693(3.83)，1.957(2.03)，2.086(3.61)，2.328(3.27)，2.366(4.06)，2.566(6.20)，2.670(3.27)，2.710(3.49)，3.530(2.25)，3.550(3.27)，3.666(1.69)，3.700(1.92)，3.734(1.69)， 3.765(2.37)，3.800(2.48)，3.845(1.46)，3.890(0.90)，3.907(1.92)，3.933(1.46)，3.991 (1.24)，4.033(1.13)，4.168(1.24)，4.198(1.13)，4.739(2.37)，4.749(1.58)，4.819(2.14)， 4.895(2.59)，4.933(6.42)，4.978(6.31)，5.015(2.48)，7.925(2.37)，7.930(2.37)，7.949 (3.72)，7.972(2.25)，7.978(2.25)，8.463(7.89)，8.469(7.66).
实施例413
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(38.0mg，116μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(57.1mg，150μmol)和N，N-二异丙基乙胺(60μl，350μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(19.9mg，139μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(57.1mg，150μmol)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐 (19.9mg，139μmol)。搅拌6小时后，加入N，N-二异丙基乙胺(60μl，350μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得38.9mg(纯度93％，理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.81)，-0.008(6.99)，0.008(5.93)，0.146(0.77)，1.160(3.00)，1.178(6.33)，1.196(3.08)，1.405(1.06)，1.686(0.59)，1.983(0.62)，2.327(1.35)，2.366(1.50)，2.523(4.58)，2.670(1.32)，2.710(1.43)，3.064(0.51)， 3.083(1.72)，3.095(1.76)，3.101(1.68)，3.113(1.65)，3.131(0.51)，3.549(0.84)，3.567 (0.99)，3.670(0.48)，3.703(0.55)，3.783(0.81)，3.807(0.55)，3.928(0.51)，4.027 (16.00)，4.767(0.66)，4.828(0.48)，4.836(0.55)，5.111(7.91)，7.186(1.61)，7.197 (1.68)，7.206(1.79)，7.217(1.76)，8.151(1.50)，8.170(1.46)，8.544(1.72)，8.548(1.76)， 8.555(1.83)，8.559(1.68).
实施例414
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基) 甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(38.0mg，116μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(57.1mg，150μmol)和N，N-二异丙基乙胺(60μl，350μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(19.9mg，139μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(57.1mg，150μmol)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(19.9mg，139μmol)。搅拌6小时后，加入N，N-二异丙基乙胺(60μl，350 μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC 纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得33.6mg(理论值的70％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.77)，-0.008(16.00)，0.008(9.91)，0.146(1.20)，1.699(0.68)，1.989(0.80)，2.327(3.59)，2.366(4.10)，2.523(14.98)，2.670 (2.39)，2.710(1.88)，3.545(0.74)，3.700(0.80)，3.928(0.74)，4.028(13.27)，4.185 (0.57)，4.798(1.37)，5.111(6.78)，5.289(0.51)，7.182(1.02)，7.188(1.20)，7.193(1.08)， 7.199(1.37)，7.208(1.37)，7.213(1.08)，7.219(1.14)，8.147(1.08)，8.153(1.20)，8.167 (1.08)，8.173(1.14)，8.548(1.94)，8.555(1.99)，8.559(1.94).
实施例415
(5S)-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(38.0mg，116μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(57.1mg，150μmol)和N，N-二异丙基乙胺(60μl，350μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(18.0mg，139μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得11.8mg(理论值的25％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝404[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.90)，0.008(6.58)，0.146(0.85)，1.689(1.45)，1.968(0.80)，2.033(0.65)，2.366(1.55)，2.523(4.93)，2.559(2.04)，2.602(0.45)，2.710(1.50)，4.026(16.00)，4.368(0.80)，4.395(0.75)，4.595(1.00)，4.609(1.50)，4.621(1.05)，4.717(0.50)，4.744(0.55)，4.861(0.60)，5.122(7.13)，7.191(1.60)， 7.202(1.74)，7.211(1.69)，7.222(1.64)，8.153(1.74)，8.157(1.79)，8.173(1.74)，8.177 (1.60)，8.545(1.79)，8.549(1.79)，8.556(1.74)，8.560(1.64).
实施例416
(5RS)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(60.0mg，216μmol)加入THF(3.0ml)。随后，加入HBTU(123mg，323μmol)和三乙胺(90μl，650μmol)。搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷(28.8mg，323μmol)并将反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得24.3mg(理论值的32％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝350[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.93)，0.008(1.11)，1.721(0.98)，1.733(1.10)，1.988(1.00)，2.040(0.46)，2.073(1.80)，2.104(0.82)，2.136(0.64)，2.203(16.00)，2.238(0.46)，2.268(0.50)，2.300(0.64)，2.303(0.68)，2.327(0.41)，2.523(1.89)，2.571(1.07)，2.595(1.09)，2.608(1.43)，2.620(0.83)，2.650(0.49)，2.665(0.50)， 2.669(0.49)，3.345(0.40)，3.357(0.54)，3.501(0.52)，3.508(0.55)，3.522(0.69)，3.550 (0.56)，3.569(0.49)，3.595(0.91)，3.632(0.66)，3.653(0.72)，3.677(0.52)，3.743(0.66)， 3.775(0.51)，3.783(0.46)，3.854(0.61)，3.940(0.52)，4.739(0.43)，4.745(0.46)，4.812 (0.49)，4.845(0.42)，4.851(0.45)，4.946(5.75)，5.259(0.41)，5.389(0.47)，6.226(2.65).
实施例417
(5RS)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
在室温下，首先将(5RS)-2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(60.0mg，216μmol)加入THF(3.0ml)中。随后，加入HBTU(123mg，323μmol)和三乙胺(90μl，650μmol)。搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(36.1mg，323μmol)并将反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得19.2mg(理论值的27％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝336[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.714(1.68)，1.949(0.76)，2.029(0.69)，2.072(0.96)，2.201(16.00)，2.293(1.37)，2.585(1.67)，2.598(2.00)，2.612(1.02)，2.639 (0.61)，2.670(0.45)，3.928(0.55)，3.954(0.54)，3.988(0.53)，4.269(0.58)，4.300(0.50)， 4.364(0.45)，4.528(1.44)，4.541(2.10)，4.554(1.49)，4.950(5.39)，6.234(3.50)，6.924 (0.44).
实施例418
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，127μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(62.7mg，165μmol)和N，N-二异丙基乙胺(66μl，380μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(21.9mg，153μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得23.1mg(理论值的38％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.63)，-0.008(16.00)，0.008(12.96)，0.146(1.63)，1.690(1.01)，1.783(1.30)，2.060(1.95)，2.073(2.17)，2.092(2.06)，2.327(1.23)，2.366(1.27)，2.445(1.16)，2.523(4.45)，2.564(2.39)，2.584(2.79)，2.599(2.57)， 2.612(1.92)，2.625(1.41)，2.639(1.48)，2.650(2.46)，2.664(1.88)，2.690(1.09)，2.709 (1.23)，3.578(1.85)，3.597(3.00)，3.616(1.48)，3.722(1.16)，3.756(1.34)，3.790(0.76)， 3.813(2.28)，3.839(1.52)，3.913(0.58)，3.931(1.30)，3.957(0.87)，3.993(0.43)，4.020 (0.76)，4.064(0.69)，4.092(0.47)，4.174(0.47)，4.202(0.76)，4.230(0.80)，4.855(1.05)， 4.868(1.70)，4.877(1.01)，4.922(1.12)，4.937(1.67)，4.946(1.01)，5.218(10.28)，7.815 (2.68)，7.825(2.79)，7.835(2.75)，7.846(2.79)，8.377(4.16)，8.385(4.02)，8.560(3.40)， 8.564(3.44)，8.580(3.29)，8.585(3.11)，9.242(3.73)，9.247(3.95)，9.252(3.87)，9.257 (3.55).
实施例419
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，127μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(62.7mg，165μmol)和N，N-二异丙基乙胺(66μl，380μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1∶1)(19.2mg，153μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得36.2mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.73)，-0.008(16.00)，0.008(12.57)，0.146(1.73)，1.782(0.41)，2.109(0.72)，2.323(0.90)，2.327(1.17)，2.366(1.13)，2.518(4.56)，2.523(3.76)，2.581(0.45)，2.669(1.51)，2.710(1.24)，3.453(11.33)，3.669(0.72)，3.780(0.53)，3.880(0.53)，4.849(0.49)，5.217(2.30)，7.817(0.90)，7.827(0.90)， 7.838(0.87)，7.848(0.90)，8.368(1.69)，8.570(0.79)，8.590(0.72)，9.242(0.87)，9.246 (0.90)，9.252(0.87)，9.257(0.79).
实施例420
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)-1，8-萘啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，127μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(62.7mg，165μmol)和N，N-二异丙基乙胺(66μl，380μmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(17.0mg，153μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得20.0mg(理论值的35％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝451[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.80)，-0.008(16.00)，0.008(14.79)，0.146(1.84)，1.759(1.34)，2.045(1.72)，2.328(1.59)，2.366(1.55)，2.639(2.64)，2.651(1.51)，2.669(2.14)，2.710(1.51)，3.976(0.96)，4.280(0.88)，4.640(2.26)，4.654(3.35)， 4.665(2.18)，5.217(8.00)，5.406(0.63)，5.549(0.63)，7.814(3.18)，7.824(3.18)，7.835 (3.35)，7.845(3.31)，8.384(3.77)，8.558(2.35)，8.579(2.30)，9.241(3.39)，9.246(3.64)， 9.252(3.73)，9.257(3.35).
实施例421
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，162μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(79.8mg，211μmol)和N，N-二异丙基乙胺(85μl，490μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(21.7mg，194μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得21.0mg(理论值的35％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.64)，-0.008(6.53)，0.008(4.72)，0.146(0.64)，1.648(1.11)，1.662(1.43)，1.672(2.04)，1.696(3.22)，1.707(3.33)，1.719(3.12)，1.956(2.12)，1.966(1.95)，2.002(1.74)，2.012(1.71)，2.023(1.87)，2.327(0.49)， 2.523(1.99)，2.576(3.91)，2.590(5.43)，2.604(2.71)，2.619(1.02)，2.632(1.76)，2.646 (0.72)，2.670(0.52)，3.897(0.69)，3.926(1.46)，3.957(1.54)，3.989(1.43)，4.020(0.85)， 4.154(0.63)，4.169(0.72)，4.185(0.58)，4.208(0.80)，4.223(1.29)，4.238(1.27)，4.253 (1.21)，4.270(1.58)，4.291(1.46)，4.322(1.18)，4.360(1.07)，4.394(0.93)，4.429(0.66)， 4.456(0.89)，4.503(0.67)，4.518(0.83)，4.538(3.62)，4.551(5.54)，4.564(3.58)，4.598 (0.52)，4.632(0.61)，4.646(0.69)，4.659(0.63)，4.684(0.69)，4.700(0.72)，4.724(0.53)， 4.883(16.00)，5.351(0.91)，5.406(0.93)，5.494(0.89)，5.541(0.77)，5.548(0.89)，6.515 (0.69)，7.503(5.54)，7.523(6.98)，7.694(4.39)，7.714(3.70)，8.305(5.65).
实施例422
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，162μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(79.8mg，211μmol)和N，N-二异丙基乙胺(85μl，490μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(24.4mg，194μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得32.1mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.05)，1.720(2.57)，1.727(2.64)，1.870(0.64)，1.894(0.61)，1.904(0.81)，1.968(0.58)，1.993(1.05)，2.020(1.59)，2.042(1.32)，2.058(1.52)，2.074(1.86)，2.085(2.16)，2.094(2.00)，2.101(2.00)，2.121(1.39)， 2.135(1.42)，2.217(0.95)，2.237(0.88)，2.266(1.15)，2.519(3.96)，2.524(4.19)，2.563 (1.96)，2.578(1.66)，2.602(2.47)，2.646(0.91)，2.670(0.41)，3.344(1.01)，3.357(0.85)， 3.365(0.81)，3.393(0.81)，3.401(0.78)，3.454(0.64)，3.464(0.64)，3.490(0.85)，3.499 (0.74)，3.606(0.74)，3.632(2.77)，3.649(2.27)，3.655(2.06)，3.675(1.76)，3.697(1.22)， 3.721(1.32)，3.740(2.10)，3.764(1.69)，3.783(1.22)，3.850(2.40)，4.678(1.32)，4.687 (1.52)，4.694(1.56)，4.703(1.25)，4.736(1.69)，4.745(1.83)，4.751(1.89)，4.760(1.35)， 4.880(16.00)，5.257(1.18)，5.380(1.52)，5.388(1.49)，5.509(0.88)，7.504(4.87)，7.524 (5.92)，7.683(2.23)，7.690(3.92)，7.696(2.44)，7.704(1.83)，7.710(3.11)，7.717(1.76)， 8.296(4.06)，8.302(3.55).
实施例423
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，162μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(79.8mg，211μmol)和N，N-二异丙基乙胺(85μl，490μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(27.9mg，194μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得32.2mg(理论值的50％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.66min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.50)，-0.008(4.74)，0.008(4.04)，0.146(0.47)，1.660(1.02)，1.727(1.22)，1.996(1.41)，2.007(1.46)，2.043(1.07)，2.050(1.07)，2.059(0.97)，2.073(7.86)，2.328(0.72)，2.366(0.64)，2.380(0.87)，2.409(1.04)， 2.424(0.99)，2.451(0.82)，2.560(2.51)，2.569(3.00)，2.585(2.75)，2.602(2.68)，2.645 (0.77)，2.670(0.69)，2.710(0.47)，3.529(1.07)，3.535(1.14)，3.546(1.74)，3.556(1.89)， 3.565(1.12)，3.575(0.99)，3.665(1.14)，3.699(1.29)，3.742(0.62)，3.776(1.54)，3.807 (2.41)，3.825(0.60)，3.886(0.57)，3.906(1.24)，3.931(0.87)，3.951(0.45)，3.990(0.79)， 4.018(0.52)，4.034(0.72)，4.061(0.42)，4.144(0.47)，4.175(0.72)，4.200(0.72)，4.749 (1.07)，4.764(1.44)，4.773(1.04)，4.821(1.12)，4.836(1.46)，4.845(1.19)，4.884 (16.00)，7.505(4.99)，7.525(6.28)，7.686(3.32)，7.692(3.40)，7.707(2.70)，7.713 (2.73)，8.296(4.94)，8.302(4.79).
实施例424
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(70.0mg，227μmol)加入THF(4.0ml)中，随后加入HBTU(112mg， 295μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，680μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(39.1mg，272μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 66.6mg(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.29)，-0.008(12.08)，0.008(10.65)，0.146(1.38)，1.656(1.21)，1.729(1.51)，1.968(1.25)，2.013(1.73)，2.073(3.54)，2.327(1.60)，2.366(1.12)，2.563(2.59)，2.588(2.33)，2.601(2.93)，2.644(1.08)，2.669(1.73)， 2.710(1.25)，3.532(1.25)，3.577(0.82)，3.626(0.99)，3.683(1.51)，3.700(1.51)，3.731 (1.29)，3.752(1.21)，3.866(0.78)，3.937(0.95)，3.973(0.86)，3.988(0.91)，4.170(0.91)， 4.797(3.19)，4.884(16.00)，5.274(0.95)，5.349(0.91)，5.389(1.16)，7.506(4.27)，7.526 (5.13)，7.680(1.94)，7.688(3.15)，7.695(2.42)，7.709(2.59)，7.716(1.90)，8.297(5.65).
实施例425
(5S)-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，175μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HATU(86.6mg，228μmol)和三乙胺(73μl，530μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(26.0mg，210μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，残余物经制备型 HPLC纯化(方法10)。将含产物的流分减压浓缩，获得1.00mg(纯度92％，理论值的1％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝412[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.69)，0.008(0.58)，1.637(0.77)，1.644(0.75)，1.650(0.83)，1.663(1.03)，1.677(0.98)，1.689(0.86)，1.736(2.05)，1.751(1.94)，1.774(1.47)，1.783(1.06)，1.828(0.46)，1.840(0.61)，1.851(1.28)，1.862(1.57)， 1.873(1.33)，1.883(1.65)，1.894(1.33)，1.905(0.93)，1.939(0.53)，1.973(1.71)，1.985 (1.87)，1.997(2.24)，2.007(2.18)，2.019(2.06)，2.029(1.92)，2.036(1.50)，2.045(1.31)， 2.057(1.10)，2.065(1.19)，2.073(1.20)，2.523(1.16)，2.561(1.75)，2.575(1.29)，2.597 (1.55)，2.608(2.72)，2.619(1.46)，2.638(0.72)，2.650(1.08)，2.661(0.60)，3.204(0.72)， 3.236(1.03)，3.343(1.75)，3.369(1.82)，3.379(2.23)，3.397(1.40)，3.419(0.57)，3.434 (0.59)，3.443(0.61)，3.457(1.07)，3.464(1.17)，3.473(0.55)，3.485(1.17)，3.550(0.84)， 3.567(1.42)，3.573(1.63)，3.589(1.08)，3.599(0.79)，3.640(0.94)，3.651(1.41)，3.667 (0.92)，3.678(1.09)，3.756(0.58)，4.270(1.41)，4.363(1.43)，4.696(0.83)，4.705(0.97)， 4.712(1.06)，4.720(0.84)，4.739(1.24)，4.752(1.60)，4.761(1.16)，4.806(0.64)，4.815 (0.73)，4.821(0.85)，4.830(0.66)，4.964(2.61)，5.005(10.49)，5.078(2.55)，5.087 (2.46)，7.909(16.00)，8.640(4.92).
实施例426
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，纯度85％，248μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(122mg，323μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，750μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(42.8mg，298μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(122mg，323μmol)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐 (42.8mg，298μmol)。在室温下搅拌48小时后，加入N，N-二异丙基乙胺(130μl， 750μmol)并将混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得79.6mg(理论值的72％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.48)，-0.008(6.41)，0.008(3.51)，0.146(0.45)，1.375(0.48)，1.405(1.49)，1.663(1.24)，1.673(1.15)，1.736(1.52)，1.753(1.60)，1.879(0.96)，1.973(1.38)，2.008(1.88)，2.018(1.83)，2.033(1.72)，2.043(1.49)， 2.051(1.35)，2.059(1.24)，2.073(1.86)，2.087(0.90)，2.327(0.59)，2.366(0.93)，2.382 (1.12)，2.410(1.77)，2.430(2.33)，2.524(3.77)，2.569(3.63)，2.579(2.76)，2.593(2.87)， 2.610(3.09)，2.623(1.63)，2.641(0.70)，2.653(1.01)，2.665(0.96)，2.710(0.53)，3.534 (1.38)，3.541(1.55)，3.551(2.11)，3.561(2.17)，3.570(1.29)，3.580(1.07)，3.637(0.45)， 3.670(1.32)，3.704(1.52)，3.738(0.79)，3.747(0.93)，3.782(1.97)，3.813(2.59)，3.830 (0.70)，3.847(0.42)，3.891(0.76)，3.910(1.49)，3.928(0.84)，3.936(1.04)，3.954(0.53)， 3.965(0.51)，3.994(0.93)，4.009(0.51)，4.023(0.70)，4.038(0.84)，4.065(0.51)，4.149 (0.59)，4.180(0.84)，4.205(0.87)，4.767(1.35)，4.781(1.69)，4.791(1.21)，4.837(1.32)， 4.847(1.52)，4.853(1.63)，4.862(1.15)，4.970(0.56)，5.011(14.23)，7.909(16.00)， 7.912(15.38)，8.641(5.34).
实施例427
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(1000mg，2.92mmol)加入THF(18ml)。随后，加入HBTU(1.44g，3.80mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.5ml，8.8mmol)。搅拌15 分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(404mg，3.21mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入N，N-二异丙基乙胺(1.5ml，8.8mmol)并将混合物再次在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得797mg(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.38)，0.008(1.26)，1.701(1.17)，1.712(1.38)，1.726(2.00)，1.736(2.23)，1.883(0.48)，1.906(0.51)，1.923(0.69)，1.997(0.78)，2.005(0.71)，2.022(0.83)，2.032(1.29)，2.053(1.08)，2.073(2.09)，2.088(1.68)， 2.104(2.05)，2.124(1.15)，2.139(1.40)，2.173(0.41)，2.221(0.76)，2.243(0.69)，2.256 (0.74)，2.270(1.03)，2.327(0.53)，2.366(0.55)，2.519(2.48)，2.523(2.09)，2.562(1.54)， 2.566(1.52)，2.572(1.59)，2.588(1.33)，2.614(2.30)，2.657(0.90)，2.670(0.87)，2.710 (0.53)，3.275(0.69)，3.350(0.62)，3.362(0.60)，3.371(0.64)，3.398(0.74)，3.407(0.74)， 3.459(0.55)，3.468(0.57)，3.495(0.78)，3.504(0.74)，3.610(0.51)，3.637(2.16)，3.654 (1.86)，3.661(1.86)，3.681(1.54)，3.703(0.97)，3.727(1.06)，3.746(1.89)，3.769(1.36)， 3.775(1.40)，3.789(1.15)，3.857(2.28)，4.694(1.10)，4.703(1.33)，4.710(1.38)，4.719 (1.10)，4.752(1.43)，4.761(1.56)，4.767(1.82)，4.776(1.36)，5.008(14.51)，5.260 (1.13)，5.383(1.33)，5.391(1.40)，5.511(0.78)，7.911(16.00)，7.914(10.30)，8.642 (4.76).
实施例428
(5S)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(65.0mg，190μmol)加入THF中。随后，加入HATU(93.9mg，247μmol)和三乙胺(79μl，570μmol)。搅拌15分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(25.0mg，228μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，残余物经制备型HPLC纯化(方法10)。将含产物的流分减压浓缩，获得1.00mg(理论值的1％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.09)，-0.008(15.61)，0.008(16.00)，0.146(2.16)，2.327(4.71)，2.366(2.16)，2.669(4.41)，2.709(2.40)，4.534(2.09)，5.010(4.48)，5.803(1.93)，7.908(5.87)，8.644(3.25).
实施例429
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，292μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(144mg，380μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，880μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(39.1mg，351μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 74.0mg(理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.658(1.45)，1.670(1.85)，1.683(2.02)，1.694(2.48)，1.708(2.77)，1.961(1.98)，1.975(1.90)，2.004(1.65)，2.025(1.68)，2.359(0.41)，2.579(3.40)，2.593(4.36)，2.606(2.24)，2.622(0.89)，2.635(1.39)，2.648(0.64)， 2.662(0.41)，3.898(0.65)，3.925(1.33)，3.956(1.38)，3.986(1.29)，4.017(0.76)，4.153 (0.58)，4.168(0.66)，4.181(0.58)，4.206(0.78)，4.222(1.20)，4.236(1.17)，4.250(1.09)， 4.269(1.43)，4.290(1.27)，4.321(0.95)，4.359(1.03)，4.393(0.82)，4.429(0.61)，4.455 (0.79)，4.505(0.69)，4.518(0.83)，4.550(3.29)，4.562(4.78)，4.575(3.11)，4.597(0.48)， 4.630(0.56)，4.646(0.65)，4.681(0.63)，4.699(0.62)，4.724(0.46)，5.004(12.79)，5.347 (0.79)，5.401(0.77)，5.489(0.79)，5.543(0.75)，7.905(16.00)，8.642(6.38).
实施例430
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(390mg，1.28mmol)加入THF(5.0ml)中，随后加入HBTU(632mg，1.67mmol)和N，N-二异丙基乙胺(670μl，3.8mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(193mg，1.54mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得98.9 mg(理论值的20％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝376[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.34)，0.008(1.26)，1.706(0.98)，1.718(1.14)，2.003(0.53)，2.048(0.45)，2.073(0.60)，2.083(0.66)，2.108(0.58)，2.134(0.43)，2.524(1.18)，2.565(0.60)，2.593(0.91)，3.632(1.01)，3.650(0.75)，3.677(0.48)， 3.718(0.42)，3.736(0.77)，3.765(0.54)，3.781(0.53)，3.827(16.00)，3.851(0.91)，4.661 (0.43)，4.671(0.50)，4.677(0.55)，4.686(0.45)，4.719(0.57)，4.727(0.67)，4.734(0.76)， 4.743(0.60)，4.762(5.88)，5.258(0.42)，5.389(0.56)，6.784(2.23)，6.806(2.39)，7.551 (0.72)，7.557(1.53)，7.563(0.93)，7.572(0.71)，7.578(1.46)，7.584(0.86)，8.054(1.92).
实施例431
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(390mg，1.28mmol)加入THF(5.0ml)中，随后加入HBTU(632mg，1.67mmol)和N，N-二异丙基乙胺(670μl，3.8mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(221mg，1.54mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 111mg(理论值的22％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝394[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.88)，0.008(0.85)，1.657(0.55)，1.695(0.52)，1.707(0.63)，1.716(0.71)，1.730(0.60)，1.948(0.53)，1.956(0.47)，1.994(0.68)，2.003(0.53)，2.018(0.42)，2.029(0.48)，2.037(0.53)，2.045(0.50)，2.052(0.41)， 2.073(0.81)，2.525(0.94)，2.575(0.99)，2.588(1.28)，2.599(0.72)，2.630(0.43)，3.482 (0.43)，3.491(0.41)，3.532(0.52)，3.539(0.47)，3.625(0.42)，3.666(0.41)，3.679(0.56)， 3.686(0.47)，3.699(0.72)，3.713(0.46)，3.722(0.55)，3.752(0.47)，3.764(0.45)，3.825 (14.71)，3.828(16.00)，3.935(0.40)，4.169(0.44)，4.766(8.26)，5.275(0.42)，5.376 (0.42)，5.386(0.47)，5.398(0.40)，6.785(1.86)，6.806(2.01)，7.547(0.88)，7.555(1.43)， 7.562(1.08)，7.569(0.92)，7.576(1.40)，7.583(1.01)，8.054(2.30).
实施例432
(2S)-1-({(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-基}羰基)吡咯烷-2-甲腈
首先将(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(390mg，1.28mmol)加入THF(5.0ml)中，随后加入HBTU(632mg，1.67mmol)和N，N-二异丙基乙胺(670μl，3.8mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(2S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(204mg，1.54mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得109 mg(理论值的18％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.93)，0.008(0.87)，1.988(0.50)，2.027(0.70)，2.045(0.98)，2.059(1.43)，2.076(1.42)，2.093(0.73)，2.104(0.58)，2.115(0.48)，2.135(0.50)，2.148(0.61)，2.159(0.53)，2.206(0.71)，2.225(0.67)，2.237(0.42)， 2.562(0.56)，2.573(0.59)，2.587(0.46)，2.608(0.41)，2.620(0.75)，2.632(0.43)，2.899 (0.83)，3.670(1.14)，3.686(2.31)，3.703(1.10)，3.828(16.00)，4.767(3.05)，4.772 (2.80)，4.786(0.78)，4.793(1.36)，4.803(1.54)，4.813(1.53)，4.823(0.80)，6.788(1.71)， 6.810(1.83)，7.550(1.02)，7.556(1.09)，7.571(1.03)，7.577(1.07)，8.051(1.46)，8.056 (1.52).
实施例433
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(390mg，1.28mmol)加入THF(5.0ml)中，随后加入HBTU(632mg，1.67mmol)和N，N-二异丙基乙胺(670μl，3.8mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(172mg，1.54mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得82.9 mg(理论值的18％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝362[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.77)，0.008(0.79)，1.697(1.16)，1.940(0.55)，2.002(0.46)，2.013(0.50)，2.524(1.06)，2.564(1.20)，2.578(1.49)，2.591(0.77)，2.620(0.48)，3.825(16.00)，3.955(0.41)，4.252(0.44)，4.517(0.94)，4.529(1.44)，4.542(0.94)，4.769(4.35)，6.783(1.53)，6.804(1.66)，7.561(1.13)，7.582(1.11)， 8.061(1.73).
实施例434
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(390mg，1.28mmol)加入THF(5.0ml)中，随后加入HBTU(632mg，1.67mmol)和N，N-二异丙基乙胺(670μl，3.8mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(221mg，1.54mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得113 mg(理论值的22％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝394[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.54)，0.008(0.53)，1.688(0.41)，1.711(0.48)，1.970(0.42)，1.978(0.42)，1.988(0.48)，1.996(0.44)，2.003(0.43)，2.571(1.03)，2.587(1.08)，2.602(0.57)，3.535(0.42)，3.544(0.64)，3.555(0.70)，3.663(0.41)， 3.697(0.46)，3.776(0.65)，3.805(0.80)，3.826(16.00)，3.906(0.47)，4.728(0.41)，4.737 (0.47)，4.743(0.54)，4.752(0.49)，4.766(6.00)，4.802(0.43)，4.812(0.47)，4.817(0.53)， 6.784(1.80)，6.806(1.94)，7.553(1.14)，7.559(1.17)，7.574(1.11)，7.580(1.14)，8.052 (1.50)，8.058(1.50).
实施例435
(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(80.3mg，260μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(128mg， 338μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μl，780μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(44.8mg，312μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得32.0mg(理论值的31％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.81)，-0.008(16.00)，0.008(13.78)，0.146(1.81)，1.672(0.93)，1.733(1.14)，1.882(1.08)，1.975(1.60)，2.072(1.08)，2.327(2.12)，2.366(2.01)，2.572(2.84)，2.583(2.22)，2.598(2.01)，2.616(2.22)，2.669(2.43)， 2.709(1.91)，3.550(1.55)，3.561(1.65)，3.670(0.98)，3.704(1.19)，3.744(0.72)，3.777 (1.34)，3.809(2.01)，3.893(0.62)，3.911(1.19)，3.937(0.83)，3.990(0.72)，4.033(0.72)， 4.182(0.72)，4.204(0.72)，4.765(0.98)，4.780(1.34)，4.852(1.29)，4.917(13.42)，7.757 (4.34)，8.421(4.44)，8.562(4.03)，8.568(3.77).
实施例436
(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(80.3mg，260μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(128mg， 338μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μl，780μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(34.8mg，312μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(49mg，130μmol)和N，N-二异丙基乙胺(23μl，125μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得49.1mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.83)，0.008(0.80)，1.651(0.61)，1.665(0.79)，1.675(1.03)，1.690(1.16)，1.700(1.51)，1.714(1.68)，1.723(1.58)，1.909(0.49)，1.953(0.99)，1.963(1.10)，1.972(1.01)，1.986(0.90)，1.995(0.74)，2.012(0.88)， 2.022(0.90)，2.032(0.99)，2.057(0.66)，2.074(16.00)，2.520(1.07)，2.524(0.97)，2.566 (1.41)，2.573(1.38)，2.591(2.03)，2.605(2.84)，2.618(1.45)，2.634(0.55)，2.646(0.92)， 2.660(0.43)，2.690(0.60)，3.932(0.79)，3.962(0.80)，3.994(0.79)，4.023(0.46)，4.215 (0.43)，4.228(0.70)，4.243(0.67)，4.257(0.64)，4.274(0.83)，4.297(0.77)，4.327(0.60)， 4.366(0.55)，4.400(0.50)，4.461(0.51)，4.524(0.43)，4.556(2.02)，4.568(2.95)，4.581 (2.13)，4.921(8.65)，5.192(0.68)，5.347(0.77)，5.354(0.83)，5.402(0.67)，5.410(0.72)， 5.490(0.53)，5.497(0.60)，5.545(0.50)，5.552(0.56)，7.775(2.69)，8.432(4.55)，8.572 (3.67)，8.577(3.79).
实施例437
(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(80.3mg，260μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(128mg， 338μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μl，780μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(40.4mg，312μmol)并将反应混合物在室温下搅拌 72小时。再次加入HBTU(49mg，130μmol)和N，N-二异丙基乙胺(23μl，125μmol) 并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得46.8mg(理论值的47％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.59)，-0.008(5.47)，0.008(4.69)，0.146(0.60)，1.695(1.59)，1.710(2.35)，1.720(2.72)，1.734(1.99)，1.958(0.72)，1.970(0.76)，1.981(1.13)，1.995(1.53)，2.027(0.83)，2.036(1.05)，2.051(1.54)，2.061(1.18)， 2.073(1.96)，2.087(0.63)，2.327(0.67)，2.366(0.54)，2.523(2.30)，2.565(1.83)，2.580 (2.04)，2.587(2.00)，2.600(2.59)，2.613(3.34)，2.626(1.60)，2.641(0.58)，2.654(0.92)， 2.669(1.03)，2.710(0.51)，4.339(1.04)，4.367(1.75)，4.390(1.76)，4.421(1.05)，4.607 (2.34)，4.622(3.64)，4.634(2.33)，4.728(1.10)，4.758(1.26)，4.790(0.59)，4.822(0.57)， 4.851(1.25)，4.882(1.12)，4.924(16.00)，7.768(5.18)，7.773(3.13)，8.428(5.44)，8.432 (5.42)，8.565(4.90)，8.571(4.84).
实施例438
(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(80.3mg，260μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(128mg， 338μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μl，780μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(39.2mg，312μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(49mg，130μmol)和N，N-二异丙基乙胺(23μl，125μmol)并将混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得45.6mg(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.20)，0.008(0.99)，1.177(0.44)，1.410(0.46)，1.700(1.25)，1.711(1.50)，1.725(2.19)，1.734(2.40)，1.877(0.52)，1.911(0.70)，1.997(0.86)，2.029(1.30)，2.051(0.98)，2.067(1.28)，2.078(1.62)，2.088(1.79)， 2.103(2.22)，2.138(1.51)，2.221(0.81)，2.242(0.75)，2.270(1.07)，2.524(1.52)，2.566 (1.62)，2.570(1.54)，2.576(1.72)，2.592(1.47)，2.619(2.43)，2.661(1.02)，2.670(0.75)， 2.891(0.42)，3.274(0.51)，3.293(0.65)，3.303(0.97)，3.321(1.00)，3.331(0.68)，3.349 (0.59)，3.362(0.61)，3.371(0.69)，3.398(0.80)，3.406(0.81)，3.460(0.67)，3.468(0.69)， 3.495(0.93)，3.504(0.91)，3.613(0.95)，3.637(3.39)，3.655(3.06)，3.660(3.02)，3.681 (3.39)，3.705(3.85)，3.723(4.42)，3.743(5.52)，3.770(4.46)，3.778(4.07)，3.816(2.19)， 3.855(3.39)，4.695(1.16)，4.704(1.42)，4.710(1.48)，4.719(1.18)，4.752(1.50)，4.761 (1.71)，4.768(1.94)，4.776(1.44)，4.915(16.00)，5.260(1.18)，5.384(1.48)，5.391 (1.55)，5.512(0.86)，7.756(4.66)，7.761(5.11)，8.422(6.31)，8.564(5.64)，8.569(5.61).
实施例439
(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(80.3mg，260μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(128mg， 338μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μl，780μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(44.8mg，312μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(49mg，130μmol)和N，N-二异丙基乙胺(23μl，125μmol) 并将混合物在室温下搅拌72小时。再次加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(49mg，130μmol)、N，N-二异丙基乙胺(23μl，125 μmol)和(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(19mg，130μmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得15.1 mg(理论值的15％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.42)，-0.008(4.20)，0.008(3.95)，0.146(0.45)，1.659(1.27)，1.685(0.73)，1.732(1.72)，1.938(0.60)，1.972(1.30)，1.994(1.06)，2.014(1.71)，2.038(1.11)，2.049(1.17)，2.056(1.27)，2.064(1.29)，2.073(3.97)， 2.084(0.91)，2.091(0.96)，2.099(0.83)，2.327(0.49)，2.366(0.60)，2.523(2.56)，2.561 (1.97)，2.565(1.88)，2.576(2.48)，2.586(1.71)，2.591(1.64)，2.600(2.40)，2.614(3.24)， 2.626(1.90)，2.645(0.71)，2.656(1.13)，2.669(1.04)，2.709(0.60)，2.829(0.45)，2.849 (0.88)，2.867(0.47)，3.456(0.56)，3.481(0.65)，3.490(1.14)，3.501(0.87)，3.524(1.00)， 3.536(1.37)，3.545(1.36)，3.555(0.84)，3.568(0.57)，3.578(0.75)，3.588(0.49)，3.618 (0.81)，3.631(0.91)，3.650(0.57)，3.664(0.71)，3.673(0.92)，3.687(1.51)，3.704(1.64)， 3.714(6.37)，3.725(1.80)，3.741(1.11)，3.756(1.34)，3.768(1.56)，3.789(0.84)，3.802 (0.68)，3.871(0.84)，3.890(0.49)，3.913(0.73)，3.925(0.89)，3.939(0.91)，3.954(0.54)， 3.975(0.88)，3.989(0.94)，4.004(0.58)，4.018(0.54)，4.133(0.54)，4.148(0.71)，4.161 (0.62)，4.175(1.03)，4.188(0.69)，4.201(0.58)，4.216(0.57)，4.801(2.22)，4.813(3.34)，4.823(2.17)，4.917(16.00)，5.255(0.84)，5.266(0.88)，5.276(1.00)，5.287(0.83)，5.298(0.62)，5.312(0.61)，5.330(0.73)，5.338(0.71)，5.351(0.76)，5.366(0.69)，5.379(0.91)， 5.389(1.06)，5.399(0.85)，5.408(0.95)，5.417(0.85)，5.429(0.65)，5.442(0.64)，5.451 (0.68)，5.458(0.71)，5.473(0.76)，5.481(0.75)，5.495(0.62)，6.826(1.08)，6.847(1.30)， 7.099(1.17)，7.121(1.00)，7.753(3.97)，7.758(4.19)，8.419(5.98)，8.564(4.00).
实施例440
(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(35.0mg，92.9μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(45.8mg，121μmol)和N，N-二异丙基乙胺(49μl，280μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(16.0mg，111μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得25.0mg(理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.49)，-0.008(13.42)，0.008(10.58)，0.146(1.49)，1.640(1.49)，1.752(1.90)，2.032(2.58)，2.073(2.31)，2.328(4.34)，2.366(2.98)，2.523(12.20)，2.583(2.85)，2.622(3.39)，2.670(4.88)，2.710(3.12)，3.494(1.63)，3.621(1.22)，3.691(2.17)，3.930(1.08)，3.979(1.08)，4.176(1.22)，4.826(3.80)， 5.041(16.00)，5.390(1.36)，7.035(9.63)，8.066(6.10)，8.538(8.14).
实施例441
(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(35.0mg，92.9μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(45.8mg，121μmol)和N，N-二异丙基乙胺(49μl，280μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(16.0mg，111μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得27.0mg(理论值的62％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.15)，-0.008(10.01)，0.008(8.29)，0.146(1.04)，1.656(1.27)，1.746(1.61)，2.020(2.07)，2.327(2.65)，2.366(3.57)，2.383(1.15)，2.411(1.50)，2.432(1.50)，2.452(1.38)，2.523(11.28)，2.564(4.14)，2.579(3.22)，2.590(3.68)，2.604(2.99)，2.623(3.34)，2.665(3.11)，2.669(3.34)，2.709(2.99)， 3.542(1.84)，3.563(2.65)，3.573(1.50)，3.582(1.38)，3.676(1.61)，3.709(1.73)，3.745 (1.38)，3.778(1.96)，3.813(2.99)，3.831(0.81)，3.894(0.92)，3.912(1.73)，3.939(1.15)， 3.996(1.15)，4.038(1.04)，4.067(0.69)，4.154(0.58)，4.186(0.92)，4.210(0.92)，4.242 (0.46)，4.781(1.38)，4.795(1.96)，4.805(1.38)，4.849(1.50)，4.864(1.96)，4.873(1.38)， 5.040(16.00)，8.068(5.99)，8.538(5.87).
实施例442
(5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(80.0mg，236μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(116mg，307μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，710μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(40.7mg，283μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得37.0mg(理论值的37％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.46)，0.008(2.19)，1.654(0.57)，1.723(0.70)，1.956(0.53)，2.001(0.70)，2.024(0.45)，2.035(0.49)，2.043(0.55)，2.051(0.51)，2.060(0.43)，2.073(2.65)，2.562(1.13)，2.572(0.79)，2.586(1.04)，2.599(1.36)， 2.611(0.79)，2.642(0.49)，2.670(0.45)，3.486(0.49)，3.523(0.43)，3.532(0.57)，3.541 (0.57)，3.626(0.43)，3.668(0.43)，3.682(0.62)，3.700(0.74)，3.721(0.62)，3.734(0.42)， 3.751(0.49)，3.765(0.51)，3.924(14.47)，3.926(16.00)，3.972(0.42)，3.985(0.43)， 4.171(0.45)，4.792(1.87)，4.804(8.38)，5.254(0.42)，5.266(0.43)，5.276(0.47)，5.375 (0.45)，5.388(0.51)，5.399(0.42)，5.407(0.40)，7.739(1.63)，7.745(2.99)，7.750(1.89)， 8.015(1.65)，8.021(3.08)，8.026(1.76).
实施例443
(5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(80.0mg，236μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(116mg，307μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，710μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(40.7mg，283μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 35.0mg(理论值的35％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.15)，0.008(1.91)，1.722(0.45)，1.972(0.71)，1.996(0.50)，2.073(0.45)，2.328(0.43)，2.524(1.63)，2.569(1.20)，2.586(1.03)，2.601(1.03)，2.670(0.49)，3.528(0.41)，3.537(0.45)，3.546(0.65)，3.557(0.73)， 3.667(0.43)，3.700(0.49)，3.775(0.64)，3.805(0.84)，3.909(0.58)，3.925(16.00)，4.759 (0.54)，4.769(0.41)，4.805(6.06)，4.832(0.60)，4.842(0.49)，7.744(2.13)，7.749(2.24)， 8.020(1.96)，8.025(1.94).
实施例444
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(70.0mg，205μmol)加入THF(3.0ml)，随后加入HATU(101mg，267 μmol)和三乙胺(86μl，620μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(30.9mg，246μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得36.9mg(理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.84)，0.008(1.64)，1.163(0.63)，1.633(0.62)，1.642(0.77)，1.655(0.92)，1.667(1.04)，1.681(0.99)，1.707(1.53)，1.719(2.14)，1.731(2.70)，1.741(2.21)，1.909(0.49)，1.968(0.74)，1.997(2.63)，2.027(1.41)， 2.037(1.44)，2.049(1.05)，2.065(1.42)，2.072(3.24)，2.080(1.67)，2.089(1.84)，2.101 (2.01)，2.137(1.51)，2.174(0.50)，2.220(0.91)，2.257(1.10)，2.269(1.15)，2.327(0.55)， 2.366(0.43)，2.523(2.43)，2.567(2.31)，2.584(1.52)，2.597(1.92)，2.609(3.44)，2.621 (2.07)，2.639(0.82)，2.650(1.26)，2.665(0.98)，2.710(0.48)，3.274(0.47)，3.352(0.69)， 3.363(1.15)，3.381(0.87)，3.393(0.71)，3.407(0.80)，3.468(0.52)，3.494(0.59)，3.505 (1.14)，3.524(1.79)，3.552(1.39)，3.570(1.09)，3.596(2.27)，3.613(0.45)，3.638(1.50)， 3.655(1.92)，3.681(1.22)，3.696(0.75)，3.724(0.78)，3.744(1.50)，3.772(1.20)，3.784 (1.18)，3.855(1.53)，3.922(0.58)，3.946(1.15)，3.969(0.53)，3.983(0.47)，4.011(0.55)， 4.043(0.44)，4.698(0.75)，4.706(0.90)，4.713(0.96)，4.722(0.74)，4.754(0.99)，4.763 (1.08)，4.770(1.21)，4.779(0.91)，4.824(0.79)，4.838(1.28)，4.848(0.82)，4.861(0.92)， 4.869(1.02)，4.876(1.13)，4.885(1.03)，4.930(16.00)，5.261(1.04)，5.270(1.03)，5.348(0.69)，5.393(1.16)，5.481(0.68)，5.512(0.56)，7.508(2.41)，7.527(4.04)，7.572(2.77)， 7.591(5.41)，7.620(5.71)，7.648(4.73)，7.667(2.61).
实施例445
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(60.0mg，176μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(86.7mg， 229μmol)和N，N-二异丙基乙胺(92μl，530μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(30.3mg，211μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得41.9 mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.53)，-0.008(5.75)，0.008(4.69)，0.146(0.53)，1.244(0.79)，1.259(0.86)，1.274(0.53)，1.667(1.25)，1.731(1.52)，1.937(0.51)，1.971(1.17)，2.012(1.57)，2.036(1.01)，2.054(1.16)，2.063(1.11)，2.073(2.67)， 2.090(0.92)，2.327(0.74)，2.366(0.63)，2.523(3.53)，2.570(2.56)，2.580(1.83)，2.594 (2.36)，2.608(3.14)，2.620(1.85)，2.651(1.14)，2.665(1.16)，2.669(1.07)，2.710(0.78)， 3.033(0.43)，3.403(0.58)，3.455(0.63)，3.490(1.27)，3.499(0.92)，3.512(1.11)，3.521 (1.12)，3.532(0.99)，3.544(1.06)，3.565(0.56)，3.574(0.79)，3.616(0.86)，3.630(0.96)， 3.649(0.56)，3.671(0.94)，3.685(1.75)，3.699(1.24)，3.719(1.37)，3.732(1.22)，3.751 (0.99)，3.762(1.02)，3.785(0.59)，3.797(0.51)，3.871(0.81)，3.926(0.79)，3.941(0.89)， 3.955(0.56)，3.976(0.89)，3.990(0.88)，4.005(0.53)，4.018(0.48)，4.134(0.54)，4.149 (0.61)，4.162(0.59)，4.176(0.99)，4.190(0.68)，4.202(0.63)，4.218(0.58)，4.803(2.28)， 4.816(3.22)，4.825(2.15)，4.930(16.00)，5.266(0.86)，5.277(0.99)，5.298(0.64)，5.330 (0.73)，5.339(0.71)，5.352(0.79)，5.366(0.71)，5.376(0.92)，5.390(1.06)，5.400(0.86)， 5.409(0.94)，5.443(0.63)，5.473(0.73)，5.482(0.76)，5.495(0.59)，7.505(1.73)，7.524(2.86)，7.572(1.90)，7.591(3.72)，7.614(6.46)，7.648(3.85)，7.668(2.18).
实施例446
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(60.0mg，176μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(86.7mg， 229μmol)和N，N-二异丙基乙胺(92μl，530μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(30.3mg，211μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得38.0mg(理论值的50％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.35)，0.008(3.36)，0.146(0.40)，1.672(1.05)，1.681(0.96)，1.695(0.89)，1.720(1.32)，1.731(1.28)，1.872(0.59)，1.972(1.05)，1.986(1.17)，2.001(1.31)，2.013(1.47)，2.041(1.03)，2.049(1.03)，2.057(1.00)， 2.066(0.92)，2.072(0.98)，2.085(0.76)，2.092(0.66)，2.327(0.56)，2.366(0.78)，2.381 (0.85)，2.410(1.01)，2.430(0.96)，2.452(0.79)，2.523(2.83)，2.576(2.41)，2.591(2.53)， 2.608(2.78)，2.620(1.36)，2.640(0.54)，2.652(0.84)，2.665(0.79)，2.710(0.57)，3.537 (1.29)，3.549(1.82)，3.557(1.97)，3.568(1.11)，3.576(1.01)，3.648(1.56)，3.670(1.23)， 3.703(1.36)，3.738(1.12)，3.772(1.54)，3.783(1.03)，3.791(0.84)，3.808(1.83)，3.828 (0.65)，3.839(0.48)，3.894(0.62)，3.913(1.56)，3.932(0.75)，3.939(0.96)，3.958(0.61)， 3.991(0.82)，4.005(0.42)，4.019(0.56)，4.033(0.75)，4.061(0.45)，4.149(0.46)，4.181 (0.73)，4.208(0.71)，4.767(1.12)，4.776(1.31)，4.782(1.45)，4.792(1.06)，4.840(1.14)， 4.850(1.29)，4.855(1.47)，4.865(1.09)，4.931(16.00)，7.506(2.20)，7.525(3.60)，7.572 (2.11)，7.591(4.15)，7.616(5.26)，7.648(3.33)，7.668(1.87).
实施例447
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(60.0mg，176μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(86.7mg， 229μmol)和N，N-二异丙基乙胺(92μl，530μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(23.5mg，211μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得30.5mg(理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79)，-0.008(16.00)，0.008(13.70)，0.146(1.87)，1.708(2.94)，1.961(1.58)，2.327(2.73)，2.366(2.51)，2.523(9.47)，2.584(3.52)，2.599(4.52)，2.613(2.44)，2.641(1.65)，2.669(3.16)，2.709(2.80)，3.928(1.15)， 3.959(1.22)，3.990(1.22)，4.266(1.29)，4.290(1.22)，4.463(0.72)，4.554(2.87)，4.566 (4.23)，4.931(12.77)，5.353(0.79)，5.495(0.79)，7.511(2.44)，7.529(4.23)，7.572 (2.22)，7.590(4.30)，7.621(5.88)，7.649(4.66)，7.669(2.65).
实施例448
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(61.0mg，170μmol)加入THF(2.1ml)中。随后，加入HATU(83.9mg，221μmol)和三乙胺(71μl，510μmol)。搅拌15分钟后，加入 (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(25.6mg，204μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得38.0mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.93)，-0.008(16.00)，0.008(15.16)，0.146(2.01)，1.727(1.51)，2.077(1.26)，2.327(5.70)，2.366(3.43)，2.523(15.58)，2.606 (1.76)，2.669(5.78)，2.710(2.85)，3.652(1.09)，3.852(0.84)，4.908(7.71)，5.400(0.84)， 7.481(1.26)，7.502(2.18)，7.528(1.93)，7.577(1.42)，7.685(1.68).
实施例449
(5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，167μmol)加入THF中。随后，加入 HBTU(82.3mg，217μmol)和N，N-二异丙基乙胺(87μl，500μmol)。搅拌15分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(22.0mg，200μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得32.0mg(理论值的46％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.18)，0.008(1.77)，1.662(1.86)，1.710(2.59)，1.719(2.65)，1.732(2.18)，1.906(1.39)，1.919(1.36)，1.931(2.08)，1.942(3.09)，1.954(2.81)，1.964(1.67)，1.993(1.96)，2.003(2.15)，2.012(1.89)，2.029(1.51)， 2.328(0.66)，2.367(0.50)，2.519(3.50)，2.524(3.94)，2.566(2.08)，2.580(2.81)，2.592 (5.24)，2.605(2.75)，2.621(1.23)，2.634(1.93)，2.646(0.85)，2.670(0.73)，2.675(0.57)， 2.710(0.54)，3.596(1.61)，3.603(1.89)，3.621(2.05)，3.630(2.65)，3.646(1.86)，3.660 (1.74)，3.671(1.74)，3.920(2.05)，3.932(2.34)，3.952(0.57)，4.021(3.63)，4.045(3.85)， 4.054(2.08)，4.062(1.93)，4.101(1.39)，4.116(1.74)，4.127(1.45)，4.142(1.33)，4.339 (1.45)，4.357(2.43)，4.378(1.67)，4.485(2.62)，4.502(5.08)，4.515(6.28)，4.526(6.94)， 4.537(5.24)，4.551(2.21)，4.905(16.00)，4.910(15.78)，5.791(2.78)，5.803(6.75)， 5.817(3.47)，7.476(1.86)，7.501(4.51)，7.525(3.22)，7.565(2.97)，7.570(3.16)，7.577 (3.50)，7.598(1.80)，7.674(4.45)，7.691(4.45).
实施例450
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，292μmol)加入DMF(3.3ml)中。随后，加入HBTU(144mg，380μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，880μmol)。搅拌15 分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(44.0mg，351μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得65.8mg(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.51)，-0.008(16.00)，0.008(10.48)，0.146(1.36)，1.751(1.65)，1.952(0.65)，2.104(1.79)，2.271(1.00)，2.323(3.01)，2.328(3.80)，2.366(3.16)，2.518(15.50)，2.523(12.84)，2.565(1.79)，2.580(1.29)，2.607(1.15)，2.634(2.01)，2.670(4.16)，2.710(2.94)，3.413(0.72)，3.474(0.43)，3.502(0.65)， 3.637(1.79)，3.654(1.72)，3.679(1.22)，3.703(0.79)，3.753(1.29)，3.777(1.22)，3.790 (0.93)，3.857(1.87)，4.722(0.93)，4.731(1.22)，4.780(1.15)，4.795(1.51)，5.027 (12.27)，5.261(1.00)，5.383(1.15)，5.512(0.72)，7.486(2.44)，7.752(5.31)，8.729 (3.87)，8.741(3.95).
实施例451
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(62.8mg，215μmol)加入THF(2.0ml，25mmol)中，随后加入HBTU(106mg， 280μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，650μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(37.1mg，259μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得34.6mg(理论值的42％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79)，-0.008(16.00)，0.008(12.60)，0.146(1.70)，1.710(1.61)，1.995(1.52)，2.042(1.07)，2.327(1.97)，2.366(1.70)，2.380(0.98)，2.410(1.16)，2.565(3.40)，2.580(2.86)，2.597(2.86)，2.638(1.07)，2.670(2.23)， 2.709(1.61)，3.536(1.34)，3.547(2.06)，3.557(2.15)，3.575(1.07)，3.665(1.25)，3.700 (1.43)，3.743(0.72)，3.775(1.70)，3.807(2.59)，3.889(0.72)，3.907(1.52)，3.934(1.07)， 3.991(0.89)，4.035(0.80)，4.063(0.54)，4.172(0.80)，4.198(0.80)，4.738(1.16)，4.747 (1.43)，4.798(15.28)，4.828(1.61)，4.838(1.43)，7.141(4.11)，7.163(9.56)，7.185 (6.08)，7.256(5.27)，7.270(5.90)，7.277(4.38)，7.291(3.66).
实施例452
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(62.8mg，215μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(106mg，280μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(110μl，650μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4- 二氟吡咯烷盐酸盐(37.1mg，259μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得63.3mg(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta[ppm]：-0.149(1.91)，-0.008(16.00)，0.008(12.70)，0.146(1.74)，1.722(1.04)，2.002(1.04)，2.072(2.43)，2.327(2.61)，2.366(1.91)，2.523(7.65)，2.582(1.91)，2.595(2.43)，2.638(0.87)，2.670(2.78)，2.710(1.91)， 3.533(1.04)，3.576(0.70)，3.626(0.70)，3.669(0.70)，3.681(1.04)，3.701(1.22)，3.724 (0.87)，3.865(0.70)，3.940(0.70)，3.973(0.70)，3.987(0.70)，4.171(0.70)，4.796 (13.22)，5.273(0.70)，5.388(0.87)，7.142(2.43)，7.164(5.39)，7.183(3.30)，7.251 (2.26)，7.258(2.96)，7.264(3.30)，7.272(4.35)，7.279(2.43)，7.287(1.91)，7.293(1.74).
实施例453
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(258mg，纯度50％，425μmol)加入THF(5.0ml)中，随后加入HBTU(210 mg，553μmol)和N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.3mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(73.3mg，510μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 45.0mg(理论值的27％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝393[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.34)，0.008(1.31)，1.251(0.81)，1.261(0.45)，1.268(0.91)，1.274(0.75)，1.291(0.69)，1.642(1.22)，1.666(1.72)，1.676(1.72)，1.692(1.93)，1.704(2.38)，1.714(2.23)，1.728(1.80)，1.909(1.09)，1.927(0.81)， 1.944(1.55)，1.970(0.99)，1.980(1.58)，1.993(1.98)，2.001(1.45)，2.018(1.24)，2.028 (1.43)，2.036(1.54)，2.043(1.48)，2.052(1.30)，2.063(1.13)，2.071(1.21)，2.079(1.07)， 2.088(0.60)，2.519(2.90)，2.570(2.85)，2.583(3.73)，2.595(2.10)，2.615(0.77)，2.626 (1.27)，2.637(0.61)，2.689(1.56)，3.441(0.48)，3.450(0.85)，3.459(0.56)，3.483(1.47)， 3.493(1.43)，3.505(1.30)，3.514(1.58)，3.567(7.32)，3.576(7.76)，3.586(7.42)，3.612 (8.16)，3.625(7.94)，3.644(6.37)，3.666(4.04)，3.681(3.25)，3.688(2.58)，3.701(2.92)， 3.714(2.10)，3.754(1.71)，3.766(1.50)，3.787(0.85)，3.800(0.81)，3.816(0.49)，3.829 (0.56)，3.835(0.54)，3.845(0.73)，3.858(0.89)，3.864(1.10)，3.883(0.53)，3.893(0.71)， 3.906(1.04)，3.925(1.06)，3.938(1.20)，3.953(0.74)，3.967(0.87)，3.974(1.15)，3.988 (1.16)，4.002(0.75)，4.017(0.68)，4.130(0.73)，4.144(0.83)，4.158(0.79)，4.171(1.38)， 4.186(0.90)，4.198(0.79)，4.214(0.73)，4.679(1.11)，4.719(16.00)，4.727(8.38)，4.766(3.94)，4.772(4.71)，4.777(3.27)，5.244(0.73)，5.254(1.15)，5.266(1.15)，5.276(1.25)， 5.285(1.01)，5.296(0.78)，5.309(0.68)，5.318(0.74)，5.329(0.93)，5.338(0.94)，5.350 (0.98)，5.365(0.88)，5.377(1.23)，5.387(1.39)，5.399(1.14)，5.408(1.13)，5.414(1.01)， 5.427(0.75)，5.439(0.71)，5.448(0.78)，5.458(0.98)，5.467(0.94)，5.471(0.95)，5.480 (1.00)，5.494(0.74)，5.503(0.49)，6.871(7.75)，6.875(9.87)，6.893(10.64)，6.896 (10.38)，7.023(0.51)，7.150(8.24)，7.158(9.24)，7.172(7.28)，7.179(7.47)，7.278 (0.53).
实施例454
(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸(60.0mg，184μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(90.8mg，239 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(96μl，550μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(27.8mg，221μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得39.0mg(理论值的53％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.96)，-0.008(16.00)，0.008(13.73)，0.146(1.86)，1.728(2.22)，1.906(0.57)，2.088(1.34)，2.266(0.77)，2.327(2.74)，2.366(2.01)，2.523(8.52)，2.609(2.12)，2.669(3.05)，2.710(1.96)，3.395(0.72)，3.493(0.67)， 3.635(1.91)，3.652(1.55)，3.719(0.98)，3.742(1.50)，3.768(1.14)，3.853(1.81)，4.702 (1.08)，4.759(1.50)，4.820(10.48)，5.260(0.88)，5.390(1.14)，5.515(0.77)，7.245 (1.70)，7.251(1.75)，7.373(2.84)，7.396(4.34)，7.417(2.32)，7.431(2.48)，7.449(2.43).
实施例455
(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸(60.0mg，184μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(90.8mg，239 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(96μl，550μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3- 二氟吡咯烷盐酸盐(31.7mg，221μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得58.0mg(理论值的76％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.55)，0.008(1.32)，1.670(1.23)，1.680(1.17)，1.692(1.09)，1.718(1.53)，1.728(1.49)，1.980(1.43)，1.995(1.50)，2.005(1.65)，2.011(1.56)，2.028(1.19)，2.039(1.16)，2.047(1.23)，2.054(1.17)，2.064(1.10)， 2.073(2.24)，2.082(0.88)，2.090(0.75)，2.366(0.60)，2.381(1.02)，2.392(0.77)，2.410 (1.20)，2.430(1.27)，2.453(1.50)，2.524(3.13)，2.576(2.70)，2.591(2.97)，2.607(3.10)， 2.620(1.50)，2.637(0.64)，2.650(0.89)，2.664(0.57)，3.519(0.50)，3.531(1.37)，3.538 (1.52)，3.549(2.11)，3.559(2.19)，3.567(1.25)，3.578(1.06)，3.669(1.29)，3.702(1.46)， 3.742(0.87)，3.764(0.74)，3.775(1.80)，3.790(1.00)，3.808(2.63)，3.826(0.68)，3.891 (0.72)，3.910(1.44)，3.928(0.83)，3.936(1.00)，3.954(0.54)，3.961(0.49)，3.990(0.91)， 4.005(0.49)，4.019(0.64)，4.033(0.81)，4.061(0.48)，4.145(0.56)，4.177(0.81)，4.202 (0.81)，4.756(1.32)，4.765(1.56)，4.771(1.70)，4.780(1.35)，4.824(16.00)，4.838 (1.92)，4.844(1.80)，4.853(1.29)，7.220(1.53)，7.226(1.67)，7.232(1.69)，7.241(2.18)， 7.247(2.07)，7.253(1.88)，7.258(1.76)，7.373(3.79)，7.396(5.05)，7.418(3.12)，7.429 (3.04)，7.434(2.80)，7.447(2.95)，7.452(2.59).
实施例456
(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸(60.0mg，184μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(90.8mg，239 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(96μl，550μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(31.7mg，221μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得53.0 mg(理论值的69％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.55)，-0.008(5.05)，0.008(4.28)，0.146(0.63)，1.665(1.23)，1.729(1.60)，1.971(1.16)，2.008(1.55)，2.051(1.26)，2.073(4.71)，2.327(0.99)，2.366(0.67)，2.569(2.20)，2.594(2.20)，2.607(2.83)，2.649(0.94)， 2.669(1.09)，2.709(0.70)，3.489(1.14)，3.535(1.14)，3.545(1.11)，3.577(0.70)，3.614 (0.85)，3.629(0.89)，3.684(1.33)，3.702(1.48)，3.723(1.28)，3.755(1.01)，3.868(0.84)， 3.926(0.78)，3.939(0.87)，3.974(0.78)，3.989(0.85)，4.172(0.92)，4.198(0.67)，4.804 (3.62)，4.823(16.00)，5.276(1.02)，5.388(1.06)，7.235(2.20)，7.241(2.32)，7.370 (2.59)，7.374(2.87)，7.395(4.42)，7.419(2.37)，7.430(3.75)，7.448(3.63).
实施例457
(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸(60.0mg，184μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(90.8mg，239 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(96μl，550μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3- 氟氮杂环丁烷盐酸盐(24.7mg，221μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得38.0mg(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.57)，0.008(3.84)，0.146(0.49)，1.258(0.93)，1.681(2.36)，1.704(3.76)，1.957(2.08)，2.028(1.83)，2.327(0.80)，2.366(0.82)，2.523(4.91)，2.558(3.01)，2.583(3.84)，2.597(5.04)，2.610(2.50)，2.626(0.97)， 2.639(1.59)，2.653(0.69)，2.670(0.82)，2.710(0.77)，3.901(0.73)，3.928(1.44)，3.958 (1.46)，3.990(1.41)，4.018(0.80)，4.158(0.62)，4.172(0.71)，4.185(0.60)，4.225(1.30)， 4.239(1.30)，4.257(1.41)，4.267(1.53)，4.290(1.46)，4.323(1.22)，4.352(0.88)，4.395 (0.88)，4.433(0.66)，4.457(0.86)，4.504(0.75)，4.519(0.91)，4.544(3.87)，4.557(5.50)， 4.570(3.62)，4.597(0.49)，4.634(0.62)，4.647(0.75)，4.684(0.71)，4.701(0.64)，4.727 (0.51)，4.824(16.00)，5.353(0.88)，5.406(0.88)，5.496(0.86)，5.550(0.82)，7.248 (2.87)，7.372(3.29)，7.394(5.26)，7.417(2.67)，7.437(3.31)，7.455(3.12).
实施例458
(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(43.8mg，117μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(57.5 mg，152μmol)和N，N-二异丙基乙胺(61μl，350μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(20.1mg，140μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 34.5mg(理论值的64％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.42)，-0.008(3.58)，0.008(3.09)，1.226(0.51)，1.244(2.93)，1.259(3.14)，1.274(1.91)，1.644(1.11)，1.668(1.31)，1.689(0.71)，1.741(1.61)，1.908(0.42)，1.947(0.57)，1.982(1.26)，2.003(0.99)，2.020(1.73)， 2.027(1.86)，2.045(1.14)，2.062(1.35)，2.073(10.23)，2.089(0.92)，2.098(1.01)，2.106 (0.86)，2.328(0.72)，2.366(0.69)，2.523(2.61)，2.570(1.65)，2.581(2.21)，2.591(1.59)， 2.605(2.33)，2.618(3.14)，2.630(1.74)，2.649(0.63)，2.661(1.28)，2.670(1.10)，2.690 (0.47)，2.710(0.62)，3.459(1.13)，3.484(1.37)，3.493(1.94)，3.504(1.68)，3.516(1.88)， 3.527(2.12)，3.538(2.52)，3.549(2.94)，3.558(2.70)，3.581(3.49)，3.590(3.41)，3.619 (4.21)，3.633(4.46)，3.652(4.12)，3.666(4.31)，3.674(4.64)，3.689(5.20)，3.705(4.91)， 3.721(4.10)，3.756(3.02)，3.769(2.58)，3.790(1.77)，3.803(1.52)，3.831(1.04)，3.871 (1.29)，3.909(0.90)，3.929(1.08)，3.943(1.17)，3.958(0.75)，3.979(1.08)，3.994(1.05)， 4.008(0.68)，4.022(0.63)，4.133(0.65)，4.148(0.69)，4.161(0.68)，4.175(1.07)，4.188 (0.77)，4.201(0.69)，4.216(0.62)，4.810(2.43)，4.822(3.53)，4.832(2.28)，4.944 (16.00)，5.266(0.95)，5.276(1.04)，5.288(0.89)，5.299(0.62)，5.314(0.71)，5.330 (0.74)，5.338(0.74)，5.353(0.83)，5.367(0.75)，5.389(1.10)，5.400(0.87)，5.409(0.99)， 5.419(0.92)，5.430(0.71)，5.443(0.68)，5.452(0.72)，5.466(0.74)，5.475(0.72)，5.482(0.69)，5.496(0.60)，7.372(2.48)，7.391(2.67)，7.563(5.75)，7.841(4.19)，7.861(3.82).
实施例459
(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(43.8mg，117μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(57.5 mg，152μmol)和N，N-二异丙基乙胺(61μl，350μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(15.6mg，140μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得30.2 mg(理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.53)，0.146(0.51)，1.708(3.04)，1.722(3.28)，1.971(2.07)，2.038(1.83)，2.073(2.00)，2.327(0.95)，2.366(0.68)，2.576(2.89)，2.594(3.71)，2.608(5.08)，2.621(2.63)，2.637(1.10)，2.650(1.74)，2.665(1.38)， 2.710(0.77)，3.907(0.79)，3.933(1.42)，3.963(1.48)，3.995(1.47)，4.020(0.91)，4.175 (0.70)，4.228(1.29)，4.275(1.60)，4.295(1.38)，4.324(0.95)，4.366(1.12)，4.400(0.97)， 4.437(0.73)，4.462(0.95)，4.524(0.79)，4.563(3.93)，4.577(5.79)，4.589(3.84)，4.651 (0.74)，4.704(0.74)，4.945(16.00)，5.354(0.91)，5.409(0.92)，5.497(0.91)，5.550 (0.92)，7.376(4.42)，7.396(4.84)，7.569(8.14)，7.838(5.78)，7.859(5.38).
实施例460
(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(43.8mg，117μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(57.5 mg，152μmol)和N，N-二异丙基乙胺(61μl，350μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(20.1mg，140μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得35.4mg(理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.40)，0.008(2.34)，1.244(0.81)，1.259(0.99)，1.273(0.51)，1.673(1.17)，1.682(1.09)，1.696(0.85)，1.740(1.46)，1.997(1.38)，2.012(1.69)，2.022(1.79)，2.037(1.61)，2.049(1.29)，2.057(1.23)，2.064(1.17)， 2.073(1.49)，2.085(0.85)，2.093(0.87)，2.100(0.77)，2.281(0.61)，2.328(0.48)，2.366 (0.80)，2.382(0.99)，2.393(0.73)，2.411(1.18)，2.430(1.12)，2.454(0.87)，2.519(3.66)， 2.562(2.91)，2.576(2.85)，2.587(3.07)，2.602(2.51)，2.619(2.89)，2.631(1.54)，2.650 (0.62)，2.661(1.10)，2.670(0.87)，2.690(0.52)，2.710(0.48)，2.885(1.28)，3.535(1.31)， 3.542(1.47)，3.553(2.09)，3.562(2.29)，3.571(1.29)，3.582(1.16)，3.639(0.45)，3.673 (1.35)，3.707(1.54)，3.726(0.90)，3.745(0.94)，3.779(1.78)，3.786(1.32)，3.795(0.96)， 3.812(2.75)，3.831(0.74)，3.893(0.70)，3.911(1.53)，3.930(0.84)，3.938(1.09)，3.956 (0.52)，3.966(0.48)，3.995(0.94)，4.009(0.48)，4.023(0.66)，4.037(0.85)，4.065(0.52)， 4.150(0.56)，4.182(0.85)，4.207(0.83)，4.541(0.47)，4.776(1.25)，4.785(1.47)，4.791 (1.72)，4.800(1.24)，4.847(1.27)，4.856(1.53)，4.862(1.75)，4.871(1.39)，4.945 (16.00)，7.371(3.29)，7.392(3.62)，7.564(5.98)，7.839(6.03)，7.860(5.60).
实施例461
(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(43.8mg，117μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HATU(57.6mg，152μmol)和三乙胺(49μl，350μmol)。搅拌15分钟后，加入 (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(17.6mg，140μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得44.7mg(理论值的86％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝447[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.72)，1.733(2.50)，1.741(2.71)，1.885(0.64)，1.920(0.84)，1.970(0.43)，2.005(0.84)，2.036(1.45)，2.047(1.38)，2.073(5.69)，2.085(2.04)，2.108(2.42)，2.125(1.59)，2.140(1.69)，2.222(0.93)，2.242(0.83)， 2.256(0.88)，2.270(1.25)，2.327(0.64)，2.366(0.49)，2.523(2.19)，2.570(1.75)，2.580 (1.91)，2.595(1.62)，2.621(2.69)，2.665(1.42)，2.710(0.48)，3.276(0.75)，3.351(0.78)， 3.363(0.72)，3.372(0.77)，3.398(0.88)，3.407(0.88)，3.460(0.65)，3.469(0.68)，3.496 (0.90)，3.505(0.85)，3.611(0.59)，3.637(2.74)，3.655(2.24)，3.661(2.19)，3.681(1.85)， 3.703(1.17)，3.726(1.26)，3.747(2.22)，3.770(1.72)，3.788(1.39)，3.857(2.72)，4.703 (1.29)，4.712(1.56)，4.719(1.59)，4.728(1.26)，4.761(1.69)，4.769(1.88)，4.776(2.09)， 4.785(1.56)，4.941(16.00)，5.260(1.32)，5.391(1.77)，5.512(0.96)，7.372(2.79)，7.393 (3.03)，7.564(5.99)，7.839(5.89)，7.859(5.50).
实施例462
(5S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸(80.0mg，233μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(115mg，303 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(40.2mg，280μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得58.0 mg(理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47)，-0.008(4.35)，0.008(4.00)，0.146(0.45)，1.665(1.17)，1.699(0.65)，1.736(1.42)，1.940(0.53)，1.973(1.13)，2.020(1.52)，2.038(0.97)，2.048(1.03)，2.056(1.13)，2.063(1.09)，2.073(1.78)，2.083(0.83)， 2.091(0.87)，2.099(0.77)，2.328(0.69)，2.366(0.87)，2.523(2.79)，2.558(1.86)，2.572 (2.14)，2.582(1.44)，2.597(2.04)，2.610(2.73)，2.621(1.50)，2.640(0.57)，2.652(0.91)， 2.665(0.91)，2.710(0.81)，3.490(3.44)，3.500(2.45)，3.512(2.10)，3.522(1.82)，3.533 (1.58)，3.545(1.54)，3.567(0.83)，3.576(0.99)，3.586(0.75)，3.617(0.91)，3.630(1.01)， 3.650(0.63)，3.664(0.73)，3.672(0.99)，3.686(1.56)，3.702(1.40)，3.719(1.13)，3.734 (1.11)，3.755(1.01)，3.765(0.91)，3.788(0.55)，3.800(0.51)，3.868(0.75)，3.904(0.57)， 3.927(0.73)，3.941(0.87)，3.955(0.49)，3.977(0.81)，3.991(0.83)，4.005(0.51)，4.019 (0.47)，4.131(0.53)，4.146(0.59)，4.159(0.57)，4.172(0.89)，4.186(0.63)，4.199(0.57)， 4.214(0.51)，4.806(3.42)，4.848(16.00)，5.265(0.83)，5.276(0.93)，5.287(0.81)，5.298 (0.55)，5.312(0.63)，5.329(0.67)，5.337(0.65)，5.351(0.75)，5.365(0.65)，5.388(0.99)， 5.407(0.91)，5.417(0.81)，5.428(0.63)，5.441(0.59)，5.464(0.65)，5.472(0.63)，5.482(0.65)，5.494(0.53)，6.947(0.61)，7.075(2.08)，7.081(2.65)，7.101(2.89)，7.202(0.65)， 7.219(2.81)，7.244(2.93)，7.547(1.88)，7.551(2.10)，7.567(3.46)，7.571(3.84)，7.587 (1.78)，7.591(2.00).
实施例463
(5S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸(80.0mg，233μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(115mg，303 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3- 氟氮杂环丁烷盐酸盐(31.2mg，280μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得36.0mg(理论值的40％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.92)，-0.008(8.11)，0.146(0.92)，1.680(1.99)，1.704(3.16)，1.715(3.24)，1.964(2.03)，2.029(1.81)，2.327(1.35)，2.366(1.49)，2.523(5.80)，2.560(3.34)，2.585(3.95)，2.599(5.08)，2.612(2.70)，2.627(1.03)， 2.641(1.64)，2.669(1.49)，2.710(1.49)，3.899(0.71)，3.932(1.42)，3.961(1.46)，3.989 (1.42)，4.019(0.85)，4.158(0.64)，4.172(0.71)，4.224(1.21)，4.241(1.24)，4.271(1.60)， 4.292(1.42)，4.322(1.14)，4.360(0.96)，4.395(0.85)，4.433(0.64)，4.459(0.89)，4.548 (3.52)，4.561(5.48)，4.573(3.70)，4.676(0.75)，4.701(0.68)，4.849(16.00)，5.352 (0.89)，5.406(0.85)，5.495(0.89)，5.548(0.89)，7.069(0.57)，7.086(4.05)，7.106(4.41)， 7.197(0.46)，7.226(3.80)，7.252(3.95)，7.548(2.74)，7.568(5.23)，7.588(2.60).
实施例464
(5S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸(80.0mg，246μmol)加入THF中，随后加入HBTU(121mg，319μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(130μl，740μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(42.3mg，295μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得32.0mg(理论值的31％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.96)，0.146(0.93)，1.736(1.42)，2.013(1.56)，2.366(1.99)，2.593(2.02)，2.609(2.29)，2.709(1.46)，3.557(1.72)，3.670(1.16)，3.703(1.19)，3.742(0.80)，3.774(1.49)，3.809(2.12)，3.909(1.16)，3.935(0.86)， 3.992(0.86)，4.035(0.70)，4.178(0.80)，4.202(0.73)，4.768(1.36)，4.848(16.00)，7.081 (2.72)，7.102(3.08)，7.217(2.82)，7.243(2.78)，7.549(2.78)，7.569(5.04)，7.589(2.45).
实施例465
(5S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸(80.0mg，246μmol)加入THF中，随后加入HBTU(121mg，3l9μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(130μl，740μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(38.2mg，295μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得69.0mg(理论值的70％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.701(1.56)，1.711(2.31)，1.723(2.92)，1.736(2.21)，1.960(0.70)，1.971(0.73)，1.982(1.08)，1.995(1.51)，2.008(1.34)，2.019(0.71)，2.026(0.80)，2.037(1.03)，2.051(1.34)，2.061(1.12)，2.075(1.16)，2.096(0.45)， 2.561(1.86)，2.577(2.07)，2.582(2.02)，2.596(2.35)，2.608(3.23)，2.621(1.55)，2.635 (0.56)，2.650(0.89)，2.664(0.59)，4.336(0.99)，4.365(1.68)，4.388(1.71)，4.419(1.03)， 4.601(2.22)，4.616(3.49)，4.628(2.18)，4.725(1.04)，4.755(1.19)，4.785(0.54)，4.817 (0.56)，4.854(16.00)，4.875(1.28)，7.091(2.53)，7.112(2.77)，7.228(2.62)，7.233 (2.47)，7.254(2.69)，7.258(2.54)，7.550(2.83)，7.570(5.03)，7.590(2.63).
实施例466
(5S)-2-(3，4-二氟苄基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(60.0mg，194μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(95.6mg，252 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(100μl，580μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(29.2mg，233μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得42.0mg(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.32)，0.008(1.00)，1.705(1.55)，1.731(2.78)，1.874(0.56)，1.909(0.73)，1.969(0.40)，1.995(0.87)，2.023(1.36)，2.048(1.03)，2.064(1.30)，2.074(1.68)，2.090(1.82)，2.100(2.07)，2.126(1.27)，2.136(1.45)， 2.220(0.82)，2.269(1.10)，2.328(0.48)，2.523(1.88)，2.560(1.65)，2.570(1.83)，2.585 (1.51)，2.613(2.42)，2.654(0.91)，2.665(0.74)，3.273(0.64)，3.292(0.87)，3.302(1.28)， 3.320(1.58)，3.330(1.65)，3.458(0.74)，3.466(0.76)，3.493(0.93)，3.502(0.85)，3.610 (0.57)，3.634(2.77)，3.653(2.15)，3.678(1.49)，3.697(1.09)，3.724(1.18)，3.745(1.94)， 3.768(1.62)，3.785(1.30)，3.855(2.49)，4.686(1.18)，4.695(1.42)，4.701(1.48)，4.710 (1.16)，4.743(1.56)，4.752(1.74)，4.758(1.95)，4.767(1.44)，4.819(16.00)，5.259 (1.23)，5.382(1.53)，5.390(1.58)，5.511(0.86)，7.075(1.88)，7.080(1.96)，7.091(1.90)， 7.233(1.60)，7.257(2.00)，7.281(1.62)，7.375(1.67)，7.396(3.27)，7.402(1.91)，7.417 (1.81)，7.423(3.19)，7.444(1.51).
实施例467
(5S)-2-(3，4-二氟苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(60.0mg，194μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(95.6mg，252 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(100μl，580μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(33.4mg，233μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得65.0 mg(理论值的84％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.90)，-0.008(10.40)，0.008(5.42)，0.146(0.81)，1.652(1.36)，1.731(1.54)，1.977(1.36)，2.010(2.08)，2.054(1.54)，2.327(2.62)，2.366(3.34)，2.523(11.66)，2.570(2.98)，2.580(2.17)，2.594(2.53)，2.608(3.16)，2.650(1.27)，2.670(2.44)，2.710(1.90)，3.456(0.90)，3.490(1.45)，3.513(1.18)， 3.545(1.27)，3.576(0.90)，3.616(0.99)，3.630(0.99)，3.685(1.63)，3.701(1.63)，3.724 (1.36)，3.754(1.18)，3.868(0.90)，3.940(0.99)，3.976(0.90)，3.990(0.99)，4.174(0.99)， 4.802(4.07)，4.822(16.00)，5.276(0.99)，5.388(1.18)，7.073(1.90)，7.230(1.45)，7.251 (1.81)，7.279(1.54)，7.377(1.18)，7.398(2.53)，7.421(2.35)，7.447(0.99).
实施例468
(5S)-2-(3，4-二氟苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(60.0mg，194μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(95.6mg，252 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(100μl，580μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(33.4mg，233μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得45.0mg(理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.73)，0.146(0.65)，1.243(1.06)，1.258(1.14)，1.273(0.65)，1.670(1.14)，1.731(1.39)，2.012(1.55)，2.328(1.80)，2.366(2.29)，2.380(0.98)，2.408(1.14)，2.426(1.14)，2.523(7.59)，2.567(3.76)，2.591(3.02)， 2.609(3.18)，2.669(2.20)，2.710(2.12)，3.538(1.47)，3.559(2.20)，3.578(1.14)，3.635 (0.57)，3.670(1.39)，3.703(1.55)，3.743(0.98)，3.774(1.80)，3.809(2.61)，3.826(0.73)， 3.889(0.73)，3.909(1.47)，3.935(1.06)，3.954(0.57)，3.992(0.98)，4.035(0.82)，4.061 (0.57)，4.145(0.65)，4.177(0.82)，4.203(0.82)，4.700(0.41)，4.770(1.71)，4.779(1.22)， 4.822(16.00)，4.852(1.39)，7.082(1.80)，7.230(1.39)，7.257(1.80)，7.283(1.47)，7.376 (1.47)，7.396(2.86)，7.423(2.94)，7.445(1.39).
实施例469
(5S)-2-(3，4-二氟苄基)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(60.0mg，194μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(95.6mg，252 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(100μl，580μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3- 氟氮杂环丁烷盐酸盐(26.0mg，233μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得46.0mg(理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝367[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.658(1.01)，1.671(1.34)，1.682(1.98)，1.705(3.24)，1.715(3.29)，1.961(1.99)，1.972(1.82)，2.008(1.60)，2.019(1.65)，2.030(1.77)，2.073(1.65)，2.559(2.65)，2.584(3.64)，2.598(4.93)，2.611(2.51)，2.627(0.98)， 2.640(1.60)，2.653(0.71)，2.690(0.79)，3.900(0.66)，3.931(1.37)，3.961(1.45)，3.991 (1.40)，4.023(0.80)，4.159(0.60)，4.175(0.66)，4.188(0.54)，4.213(0.76)，4.227(1.24)， 4.241(1.20)，4.257(1.32)，4.270(1.45)，4.293(1.44)，4.324(1.20)，4.355(0.84)，4.372 (0.70)，4.397(0.86)，4.434(0.62)，4.460(0.86)，4.507(0.64)，4.522(0.75)，4.546(3.49)， 4.559(5.42)，4.571(3.51)，4.601(0.49)，4.635(0.58)，4.649(0.71)，4.685(0.64)，4.702 (0.66)，4.713(0.59)，4.728(0.52)，4.824(16.00)，5.354(0.85)，5.399(0.75)，5.406 (0.83)，5.497(0.84)，5.549(0.83)，7.086(2.60)，7.239(1.90)，7.263(2.53)，7.288(1.94)， 7.374(1.50)，7.396(3.14)，7.421(3.10)，7.443(1.35).
实施例470
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，167μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(82.3 mg，217μmol)和N，N-二异丙基乙胺(87μl，500μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(28.8mg，200μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得37.0mg(理论值的49％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.99)，0.008(7.37)，0.147(0.91)，1.672(1.29)，1.743(1.60)，2.015(2.03)，2.027(1.90)，2.051(1.51)，2.328(1.55)，2.366(2.33)，2.383(1.12)，2.410(1.38)，2.431(1.29)，2.563(3.54)，2.578(3.11)，2.588(3.54)， 2.604(3.02)，2.620(3.19)，2.665(2.11)，2.670(2.11)，2.710(1.90)，3.541(1.68)，3.561 (2.46)，3.572(1.38)，3.581(1.29)，3.641(0.39)，3.674(1.42)，3.708(1.68)，3.744(1.12)， 3.779(1.98)，3.789(1.29)，3.813(2.59)，3.833(0.82)，3.893(0.73)，3.912(1.64)，3.937 (1.12)，3.956(0.52)，3.997(0.99)，4.025(0.73)，4.041(0.91)，4.069(0.56)，4.151(0.65)， 4.182(0.91)，4.206(0.95)，4.237(0.43)，4.775(1.42)，4.789(1.81)，4.799(1.38)，4.845 (1.34)，4.861(1.81)，4.870(1.29)，4.954(16.00)，7.248(3.62)，7.268(4.05)，7.296 (3.62)，7.326(3.62)，7.759(2.72)，7.778(5.18)，7.798(2.63).
实施例471
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，167μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(82.3 mg，217μmol)和N，N-二异丙基乙胺(87μl，500μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(25.2mg，200μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得44.0mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.49)，-0.008(4.64)，0.008(3.55)，0.146(0.49)，1.709(1.39)，1.733(2.38)，1.744(2.67)，1.890(0.58)，1.929(0.83)，1.970(0.41)，2.005(0.85)，2.031(1.00)，2.040(1.46)，2.075(1.75)，2.086(2.02)，2.104(2.33)， 2.110(2.33)，2.139(1.65)，2.222(0.92)，2.271(1.22)，2.327(0.92)，2.366(0.80)，2.523 (2.92)，2.575(1.68)，2.582(1.90)，2.597(1.63)，2.623(2.65)，2.666(1.60)，2.710(0.75)， 3.279(0.83)，3.353(0.66)，3.364(0.68)，3.373(0.75)，3.400(0.85)，3.409(0.85)，3.461 (0.63)，3.471(0.66)，3.497(0.88)，3.506(0.85)，3.611(0.56)，3.637(2.72)，3.654(2.26)， 3.681(1.85)，3.702(1.12)，3.729(1.31)，3.751(1.92)，3.776(1.68)，3.791(1.31)，3.858 (2.65)，4.702(1.24)，4.711(1.53)，4.718(1.58)，4.727(1.26)，4.760(1.63)，4.769(1.92)， 4.775(2.14)，4.784(1.53)，4.950(16.00)，5.261(1.29)，5.391(1.70)，5.512(0.95)，7.248 (2.87)，7.269(3.14)，7.297(3.45)，7.326(3.48)，7.758(2.72)，7.778(5.06)，7.797(2.55).
实施例472
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，167μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(82.3 mg，217μmol)和N，N-二异丙基乙胺(87μl，500μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(28.8mg，200μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 43.0mg(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.82)，-0.008(15.01)，0.008(13.66)，0.146(1.71)，1.655(1.45)，1.743(1.71)，1.982(1.30)，2.022(2.03)，2.031(2.13)，2.064(1.35)，2.099(1.14)，2.327(1.92)，2.366(2.29)，2.523(6.13)，2.567(2.03)，2.582(2.44)， 2.592(1.71)，2.606(2.55)，2.619(3.38)，2.631(1.92)，2.665(2.18)，2.670(2.34)，2.710 (2.18)，3.461(0.62)，3.495(1.40)，3.504(0.94)，3.517(1.19)，3.526(1.30)，3.549(1.09)， 3.578(0.83)，3.620(0.88)，3.633(1.04)，3.653(0.62)，3.675(1.04)，3.689(1.97)，3.703 (1.45)，3.723(1.45)，3.736(1.40)，3.755(1.09)，3.766(1.09)，3.790(0.62)，3.873(0.94)， 3.908(0.73)，3.931(0.88)，3.945(1.04)，3.960(0.57)，3.981(0.94)，3.995(0.94)，4.010 (0.57)，4.023(0.57)，4.134(0.62)，4.149(0.73)，4.162(0.68)，4.175(1.14)，4.189(0.73)， 4.201(0.68)，4.216(0.68)，4.821(3.84)，4.954(16.00)，5.266(1.04)，5.276(1.19)，5.288 (0.99)，5.353(0.88)，5.389(1.14)，5.408(1.14)，5.420(1.04)，5.431(0.73)，5.465(0.83)， 7.246(2.96)，7.267(3.27)，7.295(3.27)，7.325(3.27)，7.760(2.18)，7.779(4.05)，7.798 (1.92).
实施例473
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，167μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(82.3 mg，217μmol)和N，N-二异丙基乙胺(87μl，500μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(22.4mg，200μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得29.0 mg(理论值的42％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.06)，0.146(1.06)，1.674(1.48)，1.698(2.17)，1.708(2.70)，1.723(3.07)，1.977(2.12)，2.019(1.87)，2.041(1.87)，2.086(4.07)，2.327(1.23)，2.366(1.28)，2.570(3.04)，2.595(3.93)，2.609(5.35)，2.622(2.79)， 2.637(1.09)，2.651(1.78)，2.665(1.64)，2.710(1.45)，3.908(0.75)，3.935(1.45)，3.964 (1.48)，3.995(1.53)，4.023(0.92)，4.176(0.75)，4.230(1.23)，4.243(1.20)，4.258(1.09)， 4.276(1.59)，4.306(1.37)，4.330(0.89)，4.367(1.25)，4.400(0.98)，4.434(0.67)，4.463 (0.95)，4.515(0.67)，4.528(0.81)，4.565(3.93)，4.578(5.71)，4.590(3.71)，4.654(0.70)， 4.689(0.72)，4.706(0.72)，4.732(0.61)，4.954(16.00)，5.354(0.89)，5.408(0.92)，5.498 (0.92)，5.551(0.86)，7.252(4.52)，7.272(4.88)，7.303(4.29)，7.332(4.40)，7.757(2.70)， 7.776(5.16)，7.796(2.62).
实施例474
(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸(63.2mg，185μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(91.4mg，241 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，740μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(31.9mg，222μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得70.0 mg(理论值的91％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.38)，-0.008(13.47)，0.008(11.40)，0.146(1.38)，1.666(2.35)，1.736(2.79)，1.973(2.17)，2.009(3.15)，2.019(3.44)，2.053(2.14)，2.060(2.14)，2.073(5.00)，2.089(1.70)，2.327(1.67)，2.366(1.12)，2.523(6.84)， 2.567(4.71)，2.577(3.40)，2.592(3.95)，2.607(5.43)，2.618(3.11)，2.649(1.88)，2.669 (2.03)，2.709(1.34)，3.455(1.19)，3.489(2.24)，3.498(1.77)，3.511(1.88)，3.521(1.92)， 3.544(1.99)，3.573(1.45)，3.616(1.48)，3.630(1.63)，3.648(1.05)，3.671(1.67)，3.685 (3.19)，3.700(2.46)，3.719(2.46)，3.733(2.28)，3.750(1.95)，3.763(1.95)，3.798(1.01)，3.868(1.48)，3.907(1.09)，3.926(1.45)，3.940(1.63)，3.955(1.05)，3.975(1.52)，3.990 (1.63)，4.005(1.09)，4.018(0.94)，4.130(0.98)，4.145(1.23)，4.159(1.12)，4.171(1.85)， 4.185(1.23)，4.198(0.98)，4.213(1.05)，4.796(4.27)，4.808(5.97)，4.819(4.16)，4.868 (16.00)，4.875(9.59)，4.886(8.65)，4.926(1.81)，5.264(1.63)，5.275(1.85)，5.287 (1.59)，5.297(1.16)，5.329(1.41)，5.351(1.41)，5.388(1.99)，5.408(1.63)，5.457(1.34)， 7.201(1.30)，7.223(6.33)，7.228(6.73)，7.238(9.38)，7.244(8.36)，7.248(9.81)，7.254 (6.91)，7.456(5.36)，7.479(5.57).
实施例475
(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(63.2mg，185μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(91.4mg，241 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，740μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(27.9mg，222μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得63.6mg(理论值的86％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.33)，-0.008(11.31)，0.008(10.12)，0.146(1.33)，1.735(5.83)，1.878(1.15)，1.911(1.86)，1.994(1.64)，2.030(2.74)，2.064(2.61)，2.073(4.69)，2.090(3.49)，2.101(3.93)，2.137(2.78)，2.220(1.59)，2.268(2.08)， 2.327(2.03)，2.366(1.33)，2.558(4.24)，2.568(4.15)，2.583(3.23)，2.612(4.82)，2.669 (2.78)，2.710(1.59)，3.272(1.24)，3.359(1.46)，3.368(1.46)，3.395(1.64)，3.405(1.68)， 3.466(1.24)，3.493(1.59)，3.502(1.55)，3.608(1.06)，3.633(4.95)，3.653(4.24)，3.678 (2.78)，3.695(2.03)，3.726(2.48)，3.745(3.58)，3.768(2.83)，3.788(2.43)，3.821(0.71)， 3.855(4.77)，4.691(2.30)，4.700(2.78)，4.706(2.92)，4.715(2.30)，4.748(2.87)，4.757 (3.31)，4.763(3.76)，4.772(2.74)，4.823(3.40)，4.863(16.00)，4.878(8.71)，4.885 (9.86)，4.925(2.21)，5.258(2.25)，5.390(2.96)，5.515(1.72)，5.944(0.57)，7.199(1.37)， 7.220(6.81)，7.226(7.47)，7.241(8.09)，7.248(9.15)，7.274(1.46)，7.456(5.70)，7.462 (5.57)，7.478(5.79)，7.483(5.52).
实施例476
(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸(63.2mg，185μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(91.4mg，241 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，740μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3- 氟氮杂环丁烷盐酸盐(24.8mg，222μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得57.0mg(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.58)，0.008(2.92)，1.688(2.51)，1.712(4.48)，1.721(4.07)，1.964(2.44)，1.975(2.30)，2.008(1.96)，2.019(2.00)，2.030(2.15)，2.073(5.14)，2.327(0.53)，2.366(0.51)，2.523(2.70)，2.581(3.90)，2.595(5.88)， 2.609(3.00)，2.624(1.16)，2.638(1.95)，2.651(0.89)，2.670(0.66)，2.709(0.55)，3.898 (0.79)，3.927(1.67)，3.958(1.70)，3.991(1.66)，4.018(0.96)，4.157(0.70)，4.171(0.81)， 4.187(0.66)，4.223(1.42)，4.239(1.38)，4.252(1.29)，4.274(1.71)，4.302(1.49)，4.334 (0.93)，4.362(1.42)，4.394(1.05)，4.431(0.75)，4.456(1.03)，4.506(0.77)，4.520(0.88)， 4.548(4.00)，4.560(6.36)，4.573(4.15)，4.600(0.64)，4.635(0.68)，4.649(0.81)，4.687 (0.81)，4.702(0.82)，4.728(0.62)，4.834(1.19)，4.874(16.00)，4.884(6.86)，4.925 (0.82)，5.353(1.00)，5.406(1.00)，5.496(0.99)，5.549(1.00)，7.202(1.12)，7.224(4.47)， 7.242(10.36)，7.258(7.49)，7.279(2.00)，7.455(3.92)，7.461(3.86)，7.477(4.01)，7.483 (3.93).
实施例477
(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -5-甲酸(63.2mg，185μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(91.4mg，241 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，740μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(31.9mg，222μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得64.5mg(理论值的84％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.75)，-0.008(14.84)，0.008(12.90)，0.146(1.55)，1.675(2.23)，1.723(2.91)，1.911(0.82)，2.004(3.30)，2.012(3.15)，2.039(2.57)，2.073(9.41)，2.327(2.33)，2.366(2.28)，2.381(1.89)，2.410(2.28)，2.430(2.13)， 2.563(5.62)，2.572(6.06)，2.587(5.53)，2.607(6.01)，2.650(1.79)，2.670(2.57)，2.710 (1.99)，3.536(2.96)，3.556(4.12)，3.567(2.33)，3.575(2.18)，3.636(0.82)，3.670(2.47)， 3.703(2.96)，3.740(1.94)，3.773(3.25)，3.784(2.18)，3.809(4.27)，3.828(1.21)，3.890 (1.31)，3.909(2.81)，3.936(1.99)，3.954(0.92)，3.993(1.70)，4.021(1.31)，4.035(1.60)， 4.063(0.97)，4.145(1.12)，4.176(1.50)，4.201(1.55)，4.760(2.47)，4.775(3.20)，4.785 (2.33)，4.830(3.35)，4.849(3.25)，4.868(15.03)，4.882(16.00)，4.922(2.67)，7.199 (1.36)，7.205(1.36)，7.220(6.55)，7.226(7.18)，7.236(9.31)，7.247(7.90)，7.252(9.70)， 7.274(1.65)，7.456(6.64)，7.462(6.69)，7.478(6.50)，7.484(6.40).
实施例478
(5S)-5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，167μmol)加入THF(2.0 ml)。随后，加入HATU(82.3mg，217μmol)和三乙胺(70μl，500μmol)。搅拌15 分钟后，加入(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(25.1mg，200μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得37.0mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.80)，-0.008(12.00)，0.008(8.00)，0.146(0.80)，1.655(0.80)，1.760(0.80)，2.016(2.00)，2.027(1.60)，2.072(2.00)，2.101(0.80)，2.128(0.80)，2.263(0.40)，2.324(1.60)，2.329(2.40)，2.333(1.60)，2.367(2.00)， 2.410(0.40)，2.520(16.00)，2.524(14.00)，2.558(2.80)，2.584(1.60)，2.595(1.20)， 2.615(1.20)，2.626(2.00)，2.638(1.20)，2.666(2.40)，2.671(3.20)，2.711(2.00)，3.136 (0.40)，3.176(0.80)，3.209(0.80)，3.383(3.20)，3.458(0.80)，3.528(2.00)，3.551(1.60)， 3.578(1.20)，3.603(2.00)，3.659(0.80)，3.684(0.40)，3.748(0.40)，3.787(0.40)，3.919 (0.40)，3.942(0.80)，3.983(0.40)，4.013(0.40)，4.043(0.40)，4.841(0.80)，4.855(1.20)， 4.866(0.80)，4.890(0.80)，5.068(6.40)，5.272(0.40)，5.348(0.40)，5.400(0.40)，5.481 (0.40)，7.561(2.00)，8.564(2.80)，8.575(2.80).
实施例479
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(30.0mg，83.3μmol)加入THF(2.0 ml)中。随后，加入HBTU(37.9mg，99.9μmol)和N，N-二异丙基乙胺(44μl，250 μmol)。搅拌15分钟后，加入(3S)-吡咯烷-3-醇(9.43mg，108μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得17.0 mg(理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.30)，-0.008(10.80)，0.008(9.76)，0.146(1.30)，1.406(2.34)，1.672(2.21)，1.750(4.42)，1.850(2.47)，1.860(2.86)，1.872(2.60)，1.882(3.25)，1.985(3.51)，2.008(3.25)，2.029(3.90)，2.039(4.03)，2.075(2.47)， 2.327(3.64)，2.366(2.34)，2.518(16.00)，2.523(12.88)，2.565(4.42)，2.576(4.16)， 2.591(3.12)，2.624(5.59)，2.665(5.20)，2.669(5.20)，2.674(3.77)，2.710(2.47)，3.204 (0.91)，3.236(1.30)，3.346(4.94)，3.379(4.42)，3.398(2.08)，3.433(1.56)，3.443(1.56)， 3.455(2.21)，3.463(2.73)，3.485(1.95)，3.575(2.73)，3.593(1.95)，3.638(2.47)，3.649 (3.64)，3.665(2.34)，3.676(2.86)，3.756(0.78)，4.270(2.60)，4.361(2.86)，4.710(2.08)， 4.719(2.47)，4.726(2.60)，4.734(2.08)，4.752(2.21)，4.767(3.38)，4.775(2.34)，4.834 (0.91)，4.955(5.07)，4.963(6.89)，4.972(2.08)，5.014(1.17)，5.065(15.87)，5.078 (7.93)，5.087(7.02)，5.106(1.43)，7.542(4.03)，7.554(7.93)，7.567(4.42)，8.562(9.76)， 8.573(9.76).
实施例480
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(1.19g，3.15mmol)加入THF(25ml)中，随后加入HBTU(1.55g，4.09mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.6ml，9.4mmol)。在室温下搅拌 15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷(371mg，3.46mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得1.04g(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝450[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.54)，-0.008(6.70)，0.008(4.70)，0.146(0.62)，1.412(0.79)，1.655(1.63)，1.747(1.90)，1.987(1.56)，2.025(2.55)，2.034(2.62)，2.073(16.00)，2.095(1.11)，2.102(1.16)，2.328(0.62)，2.561(2.20)，2.576(2.30)，2.587(2.97)，2.597(2.25)，2.612(3.07)，2.625(4.03)，2.637(2.32)，2.669(1.88)， 2.710(0.47)，3.461(0.79)，3.495(1.66)，3.505(1.19)，3.517(1.43)，3.527(1.48)，3.537 (1.26)，3.551(1.36)，3.581(0.96)，3.622(1.04)，3.636(1.19)，3.655(0.82)，3.677(1.24)， 3.691(2.32)，3.704(1.68)，3.724(1.88)，3.738(1.68)，3.755(1.34)，3.768(1.43)，3.802 (0.69)，3.873(1.01)，3.909(0.84)，3.930(1.06)，3.944(1.19)，3.960(0.74)，3.980(1.14)， 3.995(1.11)，4.009(0.72)，4.022(0.62)，4.131(0.69)，4.146(0.79)，4.160(0.79)，4.172 (1.21)，4.186(0.91)，4.199(0.74)，4.214(0.67)，4.816(3.24)，4.830(4.23)，4.840(2.94)， 5.021(1.34)，5.063(12.44)，5.074(6.87)，5.116(0.89)，5.266(1.19)，5.276(1.29)，5.288 (1.16)，5.314(0.94)，5.329(0.96)，5.353(1.01)，5.389(1.36)，5.408(1.21)，5.420(1.21)， 5.431(0.89)，5.444(0.87)，5.457(0.99)，7.549(2.67)，7.561(4.33)，8.564(5.98)，8.576 (5.76).
实施例481
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(30.0mg，83.3μmol)加入THF(2.0 ml)中。随后，加入HBTU(41.1mg，108μmol)和N，N-二异丙基乙胺(44μl，250 μmol)。搅拌15分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(10.9mg，99.9μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，残余物经制备型HPLC纯化(方法10)。将含产物的流分减压浓缩，获得10.0mg(理论值的29％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝416[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.83)，-0.008(16.00)，0.008(13.26)，0.146(1.74)，1.962(0.46)，2.327(2.74)，2.366(2.56)，2.523(9.05)，2.669(2.65)，2.710(2.47)，3.187(0.55)，4.046(0.46)，4.523(0.55)，4.550(0.64)，5.063(1.74)，7.561(0.64)， 8.559(0.64).
实施例482
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(180mg，纯度53％，266μmol)加入THF(2.4ml)中，随后加入HBTU(263mg，692μmol)和N，N-二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(91.8mg，639μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得106mg(理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝450[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.81)，0.145(0.69)，1.173(1.04)，1.191(0.75)，1.225(2.76)，1.243(13.73)，1.259(16.00)，1.273(7.74)，1.673(2.04)，1.748(2.50)，1.902(0.95)，1.978(1.38)，2.019(3.08)，2.327(1.53)，2.366(1.87)，2.382(1.96)，2.411(2.36)，2.432(2.45)，2.455(2.22)，2.583(4.23)，2.592(4.12)，2.608(4.37)， 2.625(4.72)，2.669(2.62)，2.710(0.92)，3.145(1.27)，3.541(2.53)，3.560(3.91)，3.573 (2.13)，3.581(2.16)，3.641(1.29)，3.674(2.27)，3.709(2.50)，3.744(1.64)，3.779(2.91)， 3.814(4.20)，3.833(1.21)，3.891(1.21)，3.909(2.42)，3.936(1.76)，3.955(0.83)，3.967 (0.78)，3.997(1.61)，4.025(1.12)，4.040(1.41)，4.067(0.86)，4.150(0.83)，4.179(1.41)， 4.205(1.50)，4.238(0.55)，4.782(2.13)，4.797(2.88)，4.806(2.07)，4.853(2.07)，4.868 (2.73)，4.877(2.13)，5.021(1.44)，5.063(13.32)，5.071(14.39)，5.113(1.53)，6.513 (0.89)，7.547(4.03)，7.560(7.63)，7.573(4.20)，8.564(8.86)，8.575(8.72).
实施例483
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(30.0mg，83.3μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(41.1mg，108μmol)和N，N-二异丙基乙胺(44μl，250μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(11.1mg，99.9μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得15.0mg(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.74)，-0.008(7.63)，0.008(6.07)，0.146(0.74)，1.673(1.71)，1.683(2.20)，1.698(2.34)，1.709(2.72)，1.730(3.20)，1.982(2.42)，1.995(2.49)，2.020(2.27)，2.327(1.45)，2.366(1.38)，2.523(5.77)，2.574(3.20)， 2.600(4.24)，2.614(6.10)，2.627(3.20)，2.642(1.30)，2.656(2.16)，2.669(2.46)，2.710 (1.60)，3.909(0.82)，3.935(1.64)，3.965(1.64)，3.997(1.71)，4.023(1.00)，4.166(0.71)， 4.178(0.86)，4.194(0.67)，4.243(1.34)，4.278(1.64)，4.309(1.60)，4.343(0.93)，4.371 (1.64)，4.398(1.12)，4.432(0.82)，4.460(1.04)，4.516(0.74)，4.530(0.89)，4.572(4.43)， 4.585(6.55)，4.597(4.24)，4.634(0.74)，4.649(0.82)，4.685(0.78)，4.702(0.78)，4.726 (0.63)，5.023(0.78)，5.065(16.00)，5.115(0.63)，5.355(1.00)，5.408(1.00)，5.497 (1.04)，5.551(1.04)，7.556(4.09)，7.569(7.74)，7.581(4.28)，8.561(6.96)，8.573(7.00).
实施例484
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(180mg，纯度53％，266μmol)加入THF(2.4ml)中，随后加入HBTU(263mg，692μmol)和N，N-二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(80.3mg，639μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得98.9mg(理论值的86％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.74)，-0.008(16.00)，0.008(13.44)，0.146(1.64)，1.748(1.64)，1.934(0.62)，2.106(1.64)，2.267(0.82)，2.327(2.67)，2.366(2.15)，2.523(7.49)，2.587(1.33)，2.602(1.13)，2.629(1.74)，2.669(3.28)，2.709(1.95)， 3.408(0.51)，3.462(0.51)，3.498(0.62)，3.634(1.64)，3.652(1.33)，3.679(1.13)，3.703 (0.72)，3.751(1.23)，3.774(1.13)，3.792(0.82)，3.857(1.74)，4.717(1.13)，4.780(1.33)， 4.790(1.13)，5.016(0.92)，5.057(5.95)，5.071(4.21)，5.112(0.62)，5.260(0.82)，5.393 (1.03)，5.515(0.62)，7.548(1.54)，7.561(3.08)，7.573(1.74)，8.564(3.69)，8.575(3.69).
实施例485
(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，278μmol)加入THF(2.1ml，26mmol)中，随后加入HBTU(137mg，361μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，830μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入1，3-噻唑烷(29.7mg，333μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 61.0mg(理论值的51％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.81)，-0.008(16.00)，0.008(14.45)，0.146(1.94)，1.622(0.52)，1.764(0.65)，2.037(0.90)，2.327(2.84)，2.366(2.45)，2.524(6.32)，2.566(2.06)，2.581(1.42)，2.629(1.29)，2.669(3.48)，2.710(2.71)，3.020(1.42)， 3.036(0.77)，3.130(0.90)，3.145(1.81)，3.160(1.03)，3.643(0.52)，3.696(0.52)，3.801 (0.52)，3.945(0.52)，4.374(0.90)，4.400(1.16)，4.556(1.03)，4.581(0.90)，4.614(0.65)， 4.637(0.77)，4.811(0.77)，4.833(0.65)，4.904(0.65)，4.991(0.52)，5.067(3.35)，5.075 (3.61)，7.547(0.90)，7.560(1.81)，7.574(0.90)，8.564(2.06)，8.576(2.06).
实施例486
(5S)-2-(2，4-二氟苄基)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(2，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(60.0mg，194μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(95.6mg，252 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μl，780μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3- 氟氮杂环丁烷盐酸盐(26.0mg，233μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得53.1mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝367[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.45)，1.702(7.00)，1.942(3.26)，2.005(2.78)，2.016(2.91)，2.073(5.89)，2.327(0.68)，2.366(0.55)，2.524(5.41)，2.566(6.11)，2.580(8.21)，2.593(4.09)，2.609(1.51)，2.622(2.63)，2.635(1.12)，2.669(0.79)， 2.710(0.61)，3.760(0.96)，3.778(0.79)，3.894(1.12)，3.923(2.21)，3.952(2.34)，3.985 (2.23)，4.016(1.34)，4.152(0.98)，4.167(1.09)，4.180(0.90)，4.205(1.25)，4.220(2.01)， 4.235(1.97)，4.250(2.15)，4.264(2.34)，4.287(2.30)，4.319(1.99)，4.348(1.44)，4.391 (1.40)，4.426(1.03)，4.450(1.36)，4.496(1.09)，4.521(5.41)，4.533(8.38)，4.546(5.32)， 4.566(1.23)，4.591(0.79)，4.629(0.96)，4.642(1.12)，4.681(1.07)，4.697(1.07)，4.721 (0.88)，4.784(2.28)，4.822(16.00)，4.877(1.42)，5.351(1.40)，5.405(1.38)，5.494 (1.36)，5.548(1.38)，7.056(2.78)，7.078(6.02)，7.097(3.37)，7.219(2.93)，7.244(5.67)， 7.268(3.02)，7.284(2.85)，7.304(5.87)，7.322(5.60)，7.343(2.34).
实施例487
(5S)-2-(2，4-二氟苄基)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(2，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(60.0mg，194μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(95.6mg，252 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μl，780μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(33.4mg，233μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得68.6mg(理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(7.97)，1.707(3.42)，1.991(3.13)，2.072(3.13)，2.327(1.65)，2.365(1.99)，2.408(2.33)，2.572(6.04)，2.590(6.43)，2.604(3.99)，2.633(1.94)，2.669(1.77)，2.710(1.77)，3.533(2.85)，3.544(4.10)，3.554(4.38)， 3.664(2.56)，3.697(2.96)，3.739(1.59)，3.772(3.53)，3.804(5.52)，3.904(2.90)，3.930 (2.05)，3.989(1.77)，4.031(1.59)，4.169(1.59)，4.196(1.65)，4.748(3.19)，4.779(2.79)， 4.817(16.00)，4.836(14.92)，4.875(2.85)，7.059(2.51)，7.081(5.47)，7.102(2.96)， 7.218(3.19)，7.225(3.07)，7.244(5.01)，7.268(3.36)，7.275(5.07)，7.298(6.21)，7.315 (5.98)，7.336(2.62).
实施例488
(5S)-2-(2，4-二氟苄基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(2，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(60.0mg，194μmol)加入THF(3.1ml)中，随后加入HBTU(95.6mg，252 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μl，780μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(29.2mg，233μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得71.0mg(理论值的96％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47)，-0.008(4.61)，0.008(3.24)，0.146(0.44)，1.244(0.93)，1.259(0.88)，1.274(0.58)，1.710(5.63)，1.721(6.37)，1.858(1.32)，1.869(1.26)，1.882(1.15)，1.892(1.62)，1.970(1.59)，1.984(1.56)，1.996(2.22)， 2.006(2.91)，2.019(2.66)，2.050(2.52)，2.060(3.16)，2.073(10.65)，2.086(3.81)，2.105 (3.24)，2.123(2.14)，2.134(2.58)，2.170(0.93)，2.189(0.63)，2.217(1.70)，2.237(1.81)， 2.266(2.25)，2.323(0.93)，2.328(1.07)，2.366(1.13)，2.519(4.01)，2.568(2.96)，2.591 (4.80)，2.596(4.97)，2.638(1.87)，2.670(1.04)，2.690(1.78)，2.710(1.04)，2.731(0.96)， 2.890(1.29)，3.267(1.13)，3.286(1.40)，3.296(2.09)，3.314(2.11)，3.324(1.45)，3.342 (1.23)，3.357(1.26)，3.365(1.45)，3.369(1.29)，3.391(1.67)，3.400(1.70)，3.453(1.29)， 3.462(1.34)，3.489(1.89)，3.498(1.73)，3.606(1.23)，3.631(6.26)，3.649(4.50)，3.654 (4.12)，3.674(2.83)，3.693(2.42)，3.719(2.61)，3.740(4.28)，3.766(3.51)，3.773(2.74)， 3.782(2.96)，3.814(0.80)，3.851(5.46)，4.491(2.42)，4.668(4.34)，4.677(4.78)，4.683 (4.91)，4.693(4.14)，4.724(4.69)，4.734(5.08)，4.740(5.57)，4.749(4.36)，4.773(4.94)， 4.812(16.00)，4.838(10.21)，4.877(3.18)，5.258(2.69)，5.382(3.35)，5.389(3.46)， 5.510(1.95)，5.943(0.63)，6.954(0.41)，7.054(2.58)，7.060(2.74)，7.075(5.79)，7.081(6.37)，7.097(3.27)，7.102(3.32)，7.218(3.10)，7.225(2.94)，7.243(5.43)，7.249(5.05)， 7.268(3.29)，7.274(4.47)，7.280(2.52)，7.297(5.52)，7.302(4.36)，7.314(3.68)，7.318 (5.46)，7.335(1.65)，7.340(1.84).
实施例489
(5S)-2-(2，4-二氟苄基)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-(2，4-二氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(60.0mg，194μmol)加入THF(3.1ml)中，随后加入HBTU(95.6mg，252 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μl，780μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(33.4mg，233μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得70.3 mg(理论值的91％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.55)，-0.008(5.38)，0.008(5.26)，0.146(0.55)，1.021(0.70)，1.038(0.74)，1.409(0.50)，1.637(2.21)，1.661(2.91)，1.670(2.58)，1.697(2.83)，1.709(3.33)，1.718(3.71)，1.732(3.08)，1.909(1.50)，1.951(2.82)， 1.959(2.44)，1.975(1.85)，1.997(3.57)，2.021(2.24)，2.032(2.52)，2.039(2.71)，2.047 (2.58)，2.056(2.19)，2.073(9.63)，2.082(1.94)，2.110(0.67)，2.327(0.77)，2.562(4.05)， 2.577(5.02)，2.591(6.66)，2.602(3.78)，2.621(1.42)，2.633(2.28)，2.645(1.22)，2.670 (0.89)，2.710(0.67)，3.440(0.78)，3.449(1.35)，3.458(0.84)，3.483(2.30)，3.504(1.67)， 3.512(1.74)，3.521(2.00)，3.530(2.80)，3.538(2.63)，3.563(1.19)，3.573(1.72)，3.583 (1.09)，3.611(1.83)，3.625(2.06)，3.644(1.28)，3.658(1.45)，3.666(2.06)，3.681(2.99)， 3.699(3.74)，3.714(2.35)，3.722(2.38)，3.731(2.44)，3.751(2.28)，3.762(2.16)，3.784 (1.24)，3.797(1.17)，3.826(0.81)，3.856(1.44)，3.862(1.78)，3.891(1.17)，3.898(1.31)， 3.922(1.80)，3.936(2.03)，3.951(1.24)，3.965(1.42)，3.971(1.92)，3.985(1.92)，4.000 (1.20)，4.014(1.11)，4.125(1.20)，4.140(1.39)，4.153(1.36)，4.167(2.31)，4.181(1.49)， 4.194(1.33)，4.209(1.22)，4.780(9.35)，4.793(4.99)，4.817(16.00)，4.831(9.32)，4.839(9.45)，4.870(1.49)，4.879(2.33)，5.069(0.81)，5.244(1.25)，5.253(1.99)，5.265(2.00)， 5.275(2.21)，5.283(1.78)，5.296(1.38)，5.309(1.24)，5.317(1.27)，5.329(1.60)，5.337 (1.63)，5.349(1.70)，5.364(1.55)，5.374(2.16)，5.387(2.41)，5.398(2.00)，5.406(1.99)， 5.414(1.78)，5.439(1.24)，5.447(1.36)，5.457(1.70)，5.470(1.64)，5.479(1.72)，5.493 (1.25)，5.502(0.83)，7.057(2.83)，7.060(2.85)，7.078(6.16)，7.081(6.15)，7.100(3.50)， 7.103(3.46)，7.220(2.96)，7.246(5.77)，7.271(4.75)，7.293(4.41)，7.301(4.41)，7.309 (3.89)，7.317(4.60)，7.330(1.78)，7.339(1.81).
实施例490
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-(2，4，5-三氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，153μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(75.3mg，199 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(80μl，460μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3- 二氟吡咯烷盐酸盐(26.3mg，183μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得34.2mg(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.45)，-0.008(4.97)，0.007(3.87)，0.146(0.52)，0.966(0.45)，0.981(0.45)，1.663(2.32)，1.688(1.81)，1.727(2.84)，1.982(2.65)，1.995(3.16)，2.006(3.42)，2.021(2.84)，2.034(2.32)，2.042(2.39)，2.049(2.26)， 2.059(2.00)，2.071(2.00)，2.086(1.61)，2.327(1.48)，2.366(1.74)，2.380(1.87)，2.409 (2.19)，2.430(2.19)，2.451(1.74)，2.560(5.94)，2.570(6.97)，2.586(5.87)，2.604(6.58)， 2.616(3.16)，2.633(1.35)，2.646(2.06)，2.669(1.81)，2.709(1.48)，3.530(2.71)，3.535 (2.90)，3.547(4.06)，3.556(4.39)，3.566(2.52)，3.575(2.26)，3.636(0.77)，3.669(3.29)， 3.702(3.10)，3.737(2.52)，3.770(3.42)，3.780(2.39)，3.788(1.87)，3.805(4.65)，3.825 (1.42)，3.835(0.77)，3.888(1.35)，3.907(2.90)，3.925(1.61)，3.933(2.06)，3.951(0.97)， 3.961(0.97)，3.990(1.87)，4.003(0.90)，4.018(1.23)，4.032(1.68)，4.061(1.03)，4.143 (1.10)，4.175(1.68)，4.200(1.68)，4.230(0.65)，4.750(2.39)，4.764(3.29)，4.774(2.45)， 4.791(2.19)，4.830(15.23)，4.845(16.00)，4.885(2.52)，7.263(2.39)，7.280(2.77)， 7.285(3.16)，7.307(3.16)，7.312(2.90)，7.329(2.45)，7.540(2.52)，7.556(2.77)，7.566 (3.87)，7.582(3.87)，7.591(2.90)，7.607(2.65).
实施例491
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2，4，5-三氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，153μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(75.3mg，199 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(80μl，460μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3- 氟氮杂环丁烷盐酸盐(20.5mg，183μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得27.2mg(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝385[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.49)，-0.008(13.66)，0.008(11.22)，0.146(1.44)，1.675(2.84)，1.699(4.55)，1.709(4.73)，1.956(2.93)，1.965(2.75)，2.023(2.61)，2.073(1.58)，2.327(1.49)，2.366(1.62)，2.523(5.72)，2.578(5.18)，2.593(7.66)， 2.606(3.97)，2.621(1.58)，2.635(2.61)，2.648(1.22)，2.670(1.67)，2.710(1.80)，3.899 (0.99)，3.929(2.03)，3.959(2.03)，3.991(2.07)，4.021(1.22)，4.158(0.90)，4.171(1.04)， 4.188(0.86)，4.224(1.71)，4.238(1.71)，4.268(2.30)，4.290(2.12)，4.321(1.71)，4.353 (1.35)，4.392(1.26)，4.429(0.95)，4.455(1.31)，4.505(0.95)，4.538(4.64)，4.550(7.62)， 4.562(4.91)，4.600(0.77)，4.629(0.81)，4.648(0.99)，4.682(0.99)，4.699(1.04)，4.794 (1.76)，4.834(16.00)，4.886(1.17)，5.353(1.26)，5.406(1.22)，5.495(1.22)，5.550 (1.22)，7.272(1.89)，7.297(3.15)，7.315(3.20)，7.339(1.89)，7.539(1.89)，7.564(3.61)， 7.581(3.65)，7.606(1.98).
实施例492
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(2，4，5-三氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，153μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(75.3mg，199 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(80μl，460μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-2氟吡咯烷盐酸盐(26.3mg，183μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得29.0 mg(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.81)，-0.008(16.00)，0.008(13.82)，0.146(1.81)，1.654(0.75)，1.728(0.90)，2.012(0.94)，2.327(2.07)，2.366(1.62)，2.523(6.70)，2.562(1.69)，2.603(1.77)，2.645(0.68)，2.669(2.11)，2.709(1.62)，3.487(1.28)， 3.615(0.60)，3.685(1.02)，3.699(0.83)，3.715(0.75)，3.937(0.60)，3.987(0.53)，4.170 (0.56)，4.795(2.07)，4.830(4.10)，4.840(2.52)，4.888(0.53)，5.387(0.64)，7.282(0.98)， 7.307(1.02)，7.537(0.56)，7.565(1.20)，7.581(1.17)，7.605(0.56).
实施例493
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-(2，4，5-三氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，153μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(75.3mg，199 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(80μl，460μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(23.0mg，183μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得24.7mg(理论值的41％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.39)，0.008(10.78)，0.146(1.39)，0.934(0.70)，1.728(4.52)，1.910(1.57)，2.073(4.35)，2.266(1.91)，2.327(4.35)，2.366(4.52)，2.524(16.00)，2.580(2.96)，2.609(4.35)，2.670(4.52)，2.710(4.17)，3.395(1.57)，3.465(1.04)，3.493(1.39)，3.631(4.70)，3.651(3.83)，3.697(1.91)，3.741(3.30)， 3.767(2.78)，3.851(4.17)，4.695(2.43)，4.737(2.61)，4.752(3.13)，4.761(2.43)，4.786 (2.26)，4.825(11.65)，4.846(7.65)，4.885(1.91)，5.259(2.09)，5.390(2.61)，5.510 (1.57)，7.263(2.09)，7.284(2.78)，7.306(2.96)，7.329(1.91)，7.540(1.91)，7.565(3.30)， 7.582(3.48)，7.607(2.09).
实施例494
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，153μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(69.6mg，184μmol)和N，N-二异丙基乙胺(80μl，460μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(25.6mg，229μmol)并将反应混合物在室温下搅拌6天。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 63.7mg(理论值的93％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝450[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.76)，-0.008(16.00)，0.008(14.24)，0.146(1.92)，1.686(2.08)，1.710(2.88)，1.988(2.72)，2.073(2.56)，2.327(3.68)，2.366(3.84)，2.523(13.60)，2.586(3.20)，2.598(5.60)，2.611(3.20)，2.628(1.44)，2.641(2.24)，2.670(4.16)，2.710(4.00)，3.943(1.28)，4.002(1.60)，4.272(1.92)，4.298(1.60)， 4.330(1.44)，4.358(0.96)，4.407(1.12)，4.472(0.96)，4.524(0.80)，4.608(3.52)，4.620 (5.12)，4.632(3.36)，5.356(0.96)，5.423(3.04)，5.463(13.44)，5.472(6.24)，5.484 (5.44)，5.513(1.44)，7.747(9.12)，7.846(3.52)，7.863(2.40)，7.948(3.84)，7.966(5.92)， 7.984(3.36)，8.214(7.04)，8.236(6.08)，8.368(4.32)，8.389(4.00).
实施例495
(5S)-5-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，153μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(75.4mg，199μmol)和N，N-二异丙基乙胺(80μl，460μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(20.1mg，184μmol)并将反应混合物在室温下搅拌6天。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 41.4mg(理论值的61％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.53)，-0.008(5.42)，0.008(4.04)，0.146(0.53)，1.651(3.35)，1.717(4.41)，1.919(2.45)，1.931(2.34)，1.944(3.72)，1.954(5.95)，1.966(5.58)，1.998(3.61)，2.008(3.72)，2.017(3.46)，2.073(1.65)，2.328(1.17)， 2.333(0.90)，2.367(1.22)，2.557(4.04)，2.582(4.52)，2.594(8.50)，2.605(4.62)，2.623 (2.29)，2.635(3.56)，2.647(1.65)，2.670(1.33)，2.711(1.22)，3.611(2.82)，3.619(3.30)， 3.637(3.67)，3.645(4.47)，3.661(3.30)，3.676(3.19)，3.686(3.14)，3.933(3.72)，3.945 (4.15)，3.966(1.01)，4.035(5.05)，4.054(6.80)，4.062(5.48)，4.077(3.03)，4.115(2.45)， 4.131(3.03)，4.141(2.60)，4.156(2.39)，4.341(2.50)，4.358(4.20)，4.379(2.98)，4.485 (3.03)，4.501(4.36)，4.518(7.28)，4.533(7.44)，4.566(3.99)，4.582(8.40)，4.591(7.71)， 4.606(3.35)，5.413(2.23)，5.420(2.18)，5.454(12.54)，5.461(13.50)，5.469(14.41)， 5.474(13.61)，5.510(2.45)，5.516(2.34)，5.811(11.32)，5.826(5.58)，7.745(15.63)， 7.753(16.00)，7.829(3.46)，7.847(7.97)，7.864(5.00)，7.945(7.23)，7.966(10.79)， 7.984(6.49)，8.214(13.29)，8.235(11.48)，8.363(6.64)，8.373(7.02)，8.384(6.43)， 8.394(6.27).
实施例496
(5S)-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，153μmol)加入THF(3.0ml，37mmol)中，随后加入HBTU(75.4mg，199μmol)和N，N-二异丙基乙胺(80μl，460μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(22.7mg，184μmol)并将反应混合物在室温下搅拌6天。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得62.3mg(理论值的88％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝462[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.53)，0.008(2.56)，1.658(1.13)，1.670(1.16)，1.682(1.13)，1.731(2.20)，1.741(2.13)，1.862(1.43)，1.872(1.73)，1.884(1.43)，1.894(1.83)，1.905(1.43)，1.928(0.50)，1.988(2.20)，2.011(2.23)，2.021(2.63)， 2.031(2.56)，2.042(2.03)，2.054(1.36)，2.062(1.56)，2.073(16.00)，2.328(0.77)，2.367 (0.57)，2.519(4.39)，2.523(4.56)，2.564(1.66)，2.608(2.89)，2.620(1.66)，2.640(0.96)， 2.650(1.33)，2.665(1.03)，2.670(0.96)，2.710(0.63)，3.209(0.40)，3.241(0.60)，3.350 (2.69)，3.379(2.23)，3.390(1.20)，3.411(0.93)，3.443(0.83)，3.453(0.86)，3.465(1.06)， 3.473(1.50)，3.495(0.93)，3.503(0.90)，3.569(1.53)，3.591(0.93)，3.654(1.40)，3.665 (2.06)，3.681(1.50)，3.692(1.60)，4.276(1.50)，4.371(1.60)，4.742(1.23)，4.750(1.43)， 4.757(1.53)，4.765(1.23)，4.783(1.30)，4.798(1.70)，4.806(1.16)，4.864(0.47)，4.970 (2.10)，5.085(2.03)，5.406(1.46)，5.447(4.79)，5.479(6.35)，5.520(1.80)，7.743 (10.31)，7.753(2.59)，7.758(1.86)，7.825(1.53)，7.845(3.29)，7.863(2.16)，7.945 (2.96)，7.965(4.46)，7.984(2.66)，8.213(5.52)，8.234(4.72)，8.366(2.93)，8.387(2.79).
实施例497
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，153μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(75.4mg，199μmol)和N，N-二异丙基乙胺(80μl，460μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(26.3mg，184μmol)并将反应混合物在室温下搅拌6天。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得62.0mg(理论值的84％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.71)，-0.008(16.00)，0.008(11.82)，0.147(1.50)，1.648(1.55)，1.733(1.67)，2.023(2.46)，2.328(2.21)，2.367(1.67)，2.572(2.42)，2.609(3.47)，2.670(2.59)，2.710(1.75)，3.501(1.30)，3.522(1.46)，3.641(1.09)， 3.696(2.13)，3.729(2.05)，3.773(1.30)，3.930(1.55)，3.978(1.09)，4.189(1.09)，4.854 (2.80)，4.867(3.89)，4.878(2.92)，5.265(1.17)，5.357(1.04)，5.415(2.42)，5.456(5.43)， 5.464(5.60)，5.478(5.35)，5.492(5.35)，5.534(1.84)，7.548(1.17)，7.597(1.50)，7.627 (1.84)，7.644(1.09)，7.735(7.06)，7.743(8.15)，7.849(2.92)，7.870(1.92)，7.946(3.09)， 7.966(4.89)，7.983(2.92)，8.215(6.35)，8.236(5.31)，8.359(2.80)，8.367(3.17)，8.380 (2.76)，8.388(2.97).
实施例498
(5S)-2-{[6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[6-氟-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-3-氧代- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(44.0mg，107μmol)加入THF(2.0 ml)中。随后，加入HATU(53.0mg，139μmol)和三乙胺(45μl，320μmol)。搅拌 15分钟后，加入吡咯烷(11μl，130μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得28.6mg(理论值的58％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos)：m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.01)，0.146(1.06)，1.668(2.28)，1.719(3.21)，1.764(2.32)，1.781(6.04)，1.799(10.55)，1.816(8.53)，1.833(2.66)，1.899 (2.58)，1.916(7.89)，1.933(10.26)，1.949(6.25)，1.966(1.98)，2.012(5.91)，2.022 (5.99)，2.035(3.80)，2.327(2.62)，2.366(1.94)，2.569(3.29)，2.596(3.08)，2.606(4.98)， 2.618(3.17)，2.636(1.60)，2.647(2.32)，2.669(2.96)，2.709(2.07)，3.234(1.52)，3.251 (3.29)，3.263(3.29)，3.280(5.91)，3.333(3.55)，3.351(5.78)，3.368(3.21)，3.380(3.42)， 3.398(1.60)，3.438(1.77)，3.456(3.67)，3.480(4.64)，3.497(2.20)，3.612(2.07)，3.628 (4.56)，3.645(2.70)，3.653(3.63)，3.670(1.65)，4.797(4.18)，4.811(5.87)，4.820(3.93)， 5.374(2.74)，5.415(12.37)，5.434(12.50)，5.475(2.70)，7.797(16.00)，7.872(2.53)， 7.879(2.79)，7.894(4.18)，7.901(4.69)，7.916(3.00)，7.923(3.04)，8.151(4.98)，8.158 (5.15)，8.177(5.11)，8.184(5.02)，8.295(4.69)，8.309(4.90)，8.319(4.73)，8.333(4.43).
实施例499
(5S)-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(85.0mg，纯度82％，209μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(103mg，272μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，630μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(32.5mg，251μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得46.8mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝409[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.49)，0.008(2.81)，1.723(2.72)，1.737(3.89)，1.753(2.88)，1.766(1.17)，1.963(1.10)，1.975(1.10)，1.987(1.10)，1.999(1.76)，2.012(1.52)，2.023(0.68)，2.048(0.75)，2.063(1.38)，2.083(1.48)，2.098(1.38)， 2.117(0.80)，2.327(0.63)，2.366(0.84)，2.523(1.99)，2.576(0.82)，2.601(1.90)，2.619 (3.02)，2.629(2.08)，2.637(2.32)，2.643(3.77)，2.657(1.80)，2.670(1.12)，2.686(0.98)， 2.700(0.45)，2.710(0.89)，4.339(1.24)，4.376(2.11)，4.400(1.27)，4.620(2.51)，4.635 (3.98)，4.648(2.51)，4.727(1.12)，4.758(1.31)，4.787(0.68)，4.803(0.70)，4.835(1.41)， 4.863(1.31)，5.392(0.40)，5.437(16.00)，5.481(0.45).
实施例500
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(85.0mg，纯度82％，209μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(103mg，272μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，630μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(36.0mg，251μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得49.1mg(理论值的56％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.99)，-0.008(9.46)，0.008(7.63)，0.146(0.99)，1.690(1.73)，1.744(2.14)，1.972(1.73)，2.012(1.52)，2.076(1.78)，2.111(1.41)，2.327(1.83)，2.366(1.73)，2.522(5.39)，2.602(2.09)，2.611(3.03)，2.626(3.71)， 2.638(4.65)，2.652(2.41)，2.669(2.67)，2.690(1.31)，2.710(1.93)，3.456(0.78)，3.519 (1.52)，3.528(1.31)，3.538(1.41)，3.571(1.05)，3.616(1.10)，3.630(1.31)，3.648(0.73)， 3.685(1.93)，3.705(1.52)，3.717(1.52)，3.726(1.57)，3.743(1.41)，3.757(1.41)，3.777 (1.15)，3.870(1.10)，3.905(0.89)，3.927(1.20)，3.942(1.20)，3.957(0.84)，3.977(1.20)， 3.991(1.20)，4.007(0.78)，4.020(0.84)，4.126(0.78)，4.141(0.84)，4.168(1.36)，4.181 (0.94)，4.193(0.89)，4.209(0.73)，4.819(3.50)，4.829(4.34)，4.835(4.55)，4.844(3.61)， 5.266(1.25)，5.377(2.14)，5.416(16.00)，5.419(13.91)，5.427(10.88)，5.470(1.78).
实施例501
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(85.0mg，纯度82％，209μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(103mg，272μmol)和N，N-二异丙基乙胺(110μl，630μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(36.0mg，251μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得69.8mg(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.41)，-0.008(3.87)，0.008(3.12)，0.146(0.41)，1.704(1.58)，1.719(1.84)，1.732(2.09)，1.741(2.09)，1.978(1.42)，1.991(1.56)，2.002(1.64)，2.013(1.44)，2.028(1.46)，2.052(1.01)，2.063(1.30)，2.072(1.66)， 2.078(1.40)，2.088(1.34)，2.098(1.09)，2.107(1.15)，2.327(0.79)，2.366(1.13)，2.380 (1.09)，2.408(1.40)，2.428(1.38)，2.450(1.01)，2.568(2.17)，2.593(2.88)，2.608(3.12)， 2.617(2.94)，2.631(3.44)，2.640(3.71)，2.652(1.94)，2.669(1.44)，2.683(1.03)，2.710 (0.95)，3.532(2.57)，3.551(4.23)，3.570(2.05)，3.637(0.47)，3.670(1.52)，3.704(1.66)， 3.737(1.50)，3.768(2.33)，3.786(1.36)，3.802(2.11)，3.811(1.88)，3.830(0.97)，3.887 (0.87)，3.906(1.76)，3.925(1.03)，3.931(1.22)，3.950(0.55)，3.965(0.57)，3.994(1.09)， 4.007(0.55)，4.022(0.83)，4.037(1.01)，4.065(0.63)，4.146(0.69)，4.179(1.03)，4.202 (0.99)，4.235(0.47)，4.783(1.44)，4.793(1.70)，4.798(1.88)，4.808(1.38)，4.858(1.82)， 4.873(2.27)，4.883(1.46)，5.375(0.85)，5.419(15.23)，5.423(16.00)，5.467(1.03)， 5.632(0.45).
实施例502
(5S)-2-[(1RS)-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物，2种异构体)
在室温下，首先将(5S)-2-[(1RS)-1-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(异构体1)(58.0mg，192μmol)加入THF(2.3ml)中。随后，加入HBTU(94.9mg，250μmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μl，770μmol)。搅拌15分钟后，加入吡咯烷(19μl，230μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合。将有机相移出，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得49.8mg(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.79)，-0.008(16.00)，0.008(13.92)，0.146(1.84)，1.575(7.98)，1.593(8.07)，1.710(1.84)，1.755(2.17)，1.772(3.54)，1.789(2.64)，1.896(2.31)，1.912(3.02)，1.929(2.12)，2.267(15.10)，2.327(2.64)，2.366(1.89)，2.523(8.12)，2.615(1.79)，2.670(2.78)，2.709(1.98)，3.214(1.18)，3.226(1.13)， 3.244(1.94)，3.261(1.04)，3.343(1.42)，3.442(1.23)，3.467(1.42)，3.592(1.37)，4.706 (1.60)，4.716(1.23)，5.225(1.94)，5.243(1.75)，7.108(2.64)，7.128(5.71)，7.160(6.75)， 7.180(2.88).
实施例503
(5S)-5-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，292μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(144mg，380μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，880μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入1，3-噻唑烷(31.3mg，351μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得36.5mg(理论值的30％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48)，-0.008(3.99)，0.008(4.42)，0.146(0.48)，1.619(0.94)，1.743(1.45)，1.988(0.73)，2.020(1.88)，2.327(0.94)，2.366(0.67)，2.567(2.15)，2.579(2.06)，2.593(1.91)，2.613(2.66)，2.624(1.54)，2.669(1.30)， 2.710(0.73)，2.914(0.42)，3.003(1.45)，3.019(3.12)，3.035(1.72)，3.130(1.97)，3.146 (4.14)，3.161(2.21)，3.595(0.45)，3.611(0.64)，3.626(0.82)，3.640(1.12)，3.655(0.54)， 3.677(0.60)，3.695(1.12)，3.712(0.73)，3.724(0.60)，3.758(0.51)，3.773(0.97)，3.785 (0.88)，3.799(1.21)，3.814(0.60)，3.929(0.57)，3.943(1.21)，3.958(0.82)，3.970(0.94)， 3.986(0.42)，4.371(1.88)，4.396(2.42)，4.557(2.54)，4.583(2.00)，4.611(1.42)，4.634 (1.72)，4.809(1.69)，4.832(1.42)，4.893(1.36)，4.972(1.51)，5.015(10.37)，5.058 (0.48)，7.910(15.09)，7.913(16.00)，8.642(5.60).
实施例504
(5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(100mg，283μmol)加入THF(23μl)中，随后加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(48.8mg，340μmol)和(200μl，1.4mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入HBTU(140mg，368μmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得36.5mg(理论值的30％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝442[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta[ppm]：-0.149(1.70)，-0.008(12.77)，0.008(16.00)，0.146(1.62)，1.740(1.45)，2.015(1.45)，2.073(2.13)，2.327(2.89)，2.366(3.06)，2.571(2.55)，2.595(2.30)，2.605(2.98)，2.648(1.11)，2.669(3.06)，2.710(2.98)， 3.491(1.11)，3.513(0.94)，3.632(0.85)，3.687(1.45)，3.720(1.19)，3.785(0.77)，3.946 (0.77)，3.996(0.68)，4.174(0.68)，4.808(2.81)，4.886(13.53)，5.275(0.77)，5.385 (0.85)，5.450(0.60)，7.145(3.23)，7.165(3.57)，8.034(2.64)，8.055(2.55)，8.650(3.15).
实施例505
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(100mg，324μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(160mg， 421μmol)和N，N-二异丙基乙胺(170μl，970μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入1，3-噻唑烷(34.7mg，389μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得45.0mg(理论值的37％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.15分钟；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.72)，0.008(2.67)，1.245(0.93)，1.261(1.57)，1.278(0.76)，1.661(0.95)，1.746(1.42)，1.796(0.77)，1.980(0.76)，2.016(1.80)，2.073(1.11)，2.327(0.55)，2.524(1.84)，2.578(2.03)，2.592(2.04)，2.610(2.62)， 2.622(1.51)，2.640(0.63)，2.652(0.92)，2.665(0.84)，2.913(0.50)，3.002(1.47)，3.018 (3.08)，3.034(1.74)，3.130(2.02)，3.146(4.22)，3.161(2.18)，3.596(0.43)，3.614(0.67)， 3.629(0.91)，3.644(1.14)，3.659(0.60)，3.673(0.63)，3.690(1.14)，3.707(0.71)，3.720 (0.60)，3.761(0.51)，3.777(0.94)，3.788(0.91)，3.803(1.24)，3.818(0.61)，3.932(0.60)， 3.947(1.19)，3.961(0.83)，3.973(0.92)，3.989(0.43)，4.244(0.93)，4.373(1.89)，4.399 (2.43)，4.486(0.45)，4.553(2.48)，4.578(1.94)，4.618(1.41)，4.640(1.72)，4.808(1.68)， 4.831(1.34)，4.875(1.22)，4.891(1.45)，4.900(1.35)，4.916(16.00)，4.958(1.10)，4.974 (1.11)，7.200(4.68)，7.221(5.05)，7.914(4.06)，7.920(4.18)，7.935(3.90)，7.941(4.01)， 8.572(4.54)，8.578(4.62).
实施例506
(5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(100mg，283μmol)加入THF(1.7ml)中，随后加入HBTU(140mg， 368μmol)和N，N-二异丙基乙胺(250μl，1.4mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(48.8mg，340μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 51.1mg(理论值的41％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝442[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.64)，-0.008(5.43)，0.008(5.61)，0.146(0.67)，1.664(0.94)，1.732(1.25)，2.014(1.37)，2.051(1.07)，2.067(0.90)，2.086(0.77)，2.327(0.97)，2.366(0.94)，2.382(0.97)，2.412(1.01)，2.431(0.99)，2.454(0.88)， 2.572(3.14)，2.583(2.36)，2.598(2.26)，2.614(2.51)，2.669(1.31)，2.710(0.71)，3.532 (1.05)，3.541(1.22)，3.550(1.83)，3.562(2.06)，3.580(0.92)，3.670(1.18)，3.704(1.31)， 3.746(0.75)，3.779(1.91)，3.809(2.08)，3.826(0.69)，3.893(0.60)，3.911(1.31)，3.937 (0.99)，3.956(0.54)，3.990(0.82)，4.018(0.56)，4.033(0.77)，4.061(0.47)，4.149(0.45)， 4.181(0.75)，4.206(0.71)，4.765(1.03)，4.780(1.44)，4.790(1.12)，4.837(1.12)，4.852 (1.50)，4.861(1.12)，4.905(16.00)，7.887(3.24)，7.892(5.73)，7.897(3.52)，8.446 (5.61)，8.450(5.65)，8.639(5.35)，8.644(5.37).
实施例507
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，306μmol)加入THF(4.6ml)中，随后加入HBTU(139mg，367μmol)和N，N-二异丙基乙胺(160μl，920μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入1，3-噻唑烷(35.5mg，398μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得40.0mg(理论值的33％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.06)，-0.008(9.48)，0.008(8.72)，0.147(1.06)，1.653(2.73)，1.711(4.09)，1.949(2.12)，1.983(4.70)，2.046(3.03)，2.073(3.49)，2.327(2.88)，2.366(0.76)，2.470(2.35)，2.525(8.95)，2.569(7.73)，2.581(4.40)， 2.599(1.97)，2.612(2.65)，2.670(3.11)，2.710(1.14)，2.744(0.76)，2.800(0.91)，2.998 (3.79)，3.014(8.27)，3.030(4.63)，3.128(5.31)，3.144(11.37)，3.159(5.84)，3.610 (1.44)，3.625(2.27)，3.640(3.03)，3.663(1.82)，3.681(3.11)，3.698(1.82)，3.711(1.44)， 3.752(1.36)，3.767(2.58)，3.780(2.27)，3.794(3.18)，3.810(1.59)，3.924(1.59)，3.940 (3.18)，3.952(2.20)，3.966(2.35)，3.981(1.14)，4.367(5.00)，4.392(6.82)，4.543(6.67)， 4.568(5.23)，4.609(3.72)，4.632(4.40)，4.797(4.32)，4.820(3.64)，4.859(3.79)，4.900 (5.61)，4.905(5.84)，4.939(16.00)，4.943(15.17)，4.991(11.98)，5.030(4.85)，8.089 (8.42)，8.094(8.95)，8.113(8.87)，8.118(8.95)，8.478(9.33)，8.482(9.25).
实施例508
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(100mg，324μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(160mg， 421μmol)和N，N-二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(48.8mg，389μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得67.0mg(理论值的54％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.82)，-0.008(6.88)，0.008(6.28)，0.146(0.82)，1.743(4.02)，1.883(0.88)，1.930(1.00)，1.997(1.06)，2.031(1.66)，2.109(2.66)，2.138(2.02)，2.269(1.42)，2.327(1.63)，2.366(0.69)，2.572(2.81)，2.588(2.17)， 2.612(3.32)，2.654(1.30)，2.669(1.87)，2.709(0.69)，2.881(0.42)，3.276(1.24)，3.350 (1.18)，3.372(1.03)，3.399(1.12)，3.407(1.09)，3.469(0.91)，3.496(1.12)，3.505(1.09)， 3.612(0.72)，3.636(3.38)，3.655(2.90)，3.681(1.87)，3.697(1.36)，3.732(2.17)，3.752 (2.35)，3.778(1.99)，3.794(1.57)，3.860(3.29)，4.695(1.54)，4.704(1.93)，4.710(2.14)， 4.720(1.57)，4.752(2.11)，4.761(2.32)，4.767(2.66)，4.776(1.96)，4.865(1.21)，4.906 (16.00)，4.913(11.14)，4.955(0.91)，5.259(1.66)，5.389(2.05)，5.516(1.09)，5.944 (0.39)，7.200(6.85)，7.221(7.37)，7.913(5.80)，7.920(5.89)，7.934(5.40)，7.941(5.68)， 8.572(6.67)，8.578(6.70).
实施例509
(5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(100mg，283μmol)加入THF(1.7ml)中，随后加入HBTU(140mg， 368μmol)和N，N-二异丙基乙胺(250μl，1.4mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(42.7mg，340μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得42.7mg(理论值的36％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝424[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.52)，-0.008(13.23)，0.008(14.75)，0.146(1.57)，1.734(2.39)，1.910(0.81)，2.027(1.25)，2.103(2.17)，2.137(1.57)，2.270(1.08)，2.327(2.22)，2.366(1.46)，2.565(2.12)，2.592(1.63)，2.616(2.44)，2.669(2.77)， 2.710(1.46)，3.397(0.87)，3.468(0.71)，3.495(0.87)，3.638(2.66)，3.662(2.01)，3.679 (1.63)，3.703(1.08)，3.723(1.14)，3.744(2.44)，3.769(1.63)，3.854(2.28)，4.694(1.14)， 4.709(1.52)，4.719(1.19)，4.751(1.46)，4.766(1.90)，4.775(1.46)，4.901(16.00)，5.259 (1.25)，5.390(1.63)，5.515(0.87)，7.893(4.99)，8.448(5.91)，8.639(4.72)，8.644(4.99).
实施例510
(5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(100mg，283μmol)加入THF(23μl)中，随后加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(42.7mg，340μmol)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(200μl，1.4mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入HBTU(140mg，368μmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得56.0 mg(理论值的47％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝424[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.76)，-0.008(6.64)，0.008(6.30)，0.146(0.76)，1.729(3.63)，1.742(4.16)，1.882(0.86)，1.921(1.05)，1.993(1.10)，2.034(1.81)，2.072(2.05)，2.101(2.77)，2.138(2.15)，2.219(1.19)，2.269(1.48)，2.327(1.72)， 2.366(0.91)，2.571(3.10)，2.586(2.39)，2.610(3.58)，2.651(1.29)，2.669(2.05)，2.710 (1.10)，3.274(1.19)，3.349(1.53)，3.362(1.29)，3.371(1.29)，3.398(1.24)，3.407(1.29)， 3.468(0.96)，3.495(1.19)，3.504(1.15)，3.610(0.81)，3.635(3.68)，3.656(3.06)，3.681 (2.01)，3.701(1.58)，3.730(2.24)，3.750(2.58)，3.778(2.10)，3.794(1.67)，3.826(0.57)， 3.860(3.49)，4.693(1.72)，4.702(2.05)，4.708(2.20)，4.717(1.72)，4.750(2.10)，4.759 (2.48)，4.765(2.77)，4.774(2.01)，4.841(1.39)，4.882(16.00)，4.889(11.27)，4.930 (1.05)，5.258(1.62)，5.390(2.24)，5.515(1.29)，7.144(7.02)，7.165(7.55)，8.032(5.68)， 8.038(5.83)，8.053(5.59)，8.059(5.64)，8.648(6.83)，8.654(6.93).
实施例511
(2S)-1-{[(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈
首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(97.0mg，283μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(140mg，368μmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，850μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(2S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(45.1mg，340μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 36.0mg(理论值的30％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝421[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.50)，0.146(1.50)，1.244(1.05)，1.260(1.05)，1.641(1.50)，1.780(1.64)，2.045(4.49)，2.061(6.88)，2.077(5.98)，2.094(2.99)，2.117(2.54)，2.136(2.39)，2.150(2.99)，2.161(2.54)，2.189(1.35)，2.209(2.99)， 2.228(2.84)，2.240(1.79)，2.259(1.50)，2.327(3.89)，2.366(2.84)，2.570(3.29)，2.586 (2.39)，2.597(2.39)，2.610(2.09)，2.646(3.14)，2.669(4.34)，2.710(3.14)，3.676(4.64)， 3.692(9.27)，3.709(4.64)，4.798(2.99)，4.809(3.44)，4.818(4.49)，4.830(4.93)，4.847 (2.54)，4.971(1.05)，5.011(9.12)，5.021(8.52)，5.061(1.05)，7.915(16.00)，8.642 (6.13).
实施例512
(2S)-1-({(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-基}羰基)吡咯烷-2-甲腈
首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3- a]吡啶-5-甲酸(100mg，324μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(160mg， 421μmol)和N，N-二异丙基乙胺(170μl，970μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(2S)-吡咯烷-2-甲腈(37.4mg，389μmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得31.0mg(理论值的25％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝387[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.55)，-0.008(4.70)，0.008(4.51)，0.146(0.56)，1.675(0.88)，1.791(1.13)，2.028(1.26)，2.047(3.33)，2.063(4.78)，2.079(4.08)，2.095(1.90)，2.106(1.56)，2.120(1.82)，2.130(1.52)，2.137(1.65)，2.151(2.09)， 2.163(1.80)，2.177(0.77)，2.185(0.98)，2.205(2.07)，2.225(2.01)，2.237(1.20)，2.244 (0.73)，2.256(0.96)，2.327(0.85)，2.569(1.65)，2.584(1.45)，2.595(1.58)，2.609(1.26)， 2.628(1.15)，2.640(2.16)，2.653(1.26)，2.670(1.33)，2.682(1.02)，3.679(3.23)，3.695 (6.66)，3.712(3.27)，4.791(2.37)，4.802(2.50)，4.811(2.76)，4.821(3.53)，4.828(2.41)， 4.834(2.61)，4.843(1.88)，4.915(16.00)，7.195(4.32)，7.216(4.66)，7.921(3.06)，7.927 (3.05)，7.942(2.91)，7.949(2.99)，8.573(3.80)，8.579(3.82).
实施例513
(2S)-1-({(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-基}羰基)吡咯烷-2-甲腈
首先将(5S)-2-[(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(70.0mg，204μmol)加入THF(1.7ml)中，随后加入HBTU(155mg，408μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140μl，820μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(2S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(40.6mg，306μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，残余物经制备型HPLC纯化(方法10)。将含产物的流分减压浓缩，获得7.50mg(纯度94％，理论值的8％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝421[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.95)，-0.008(16.00)，0.008(15.18)，0.146(1.88)，1.665(0.69)，1.759(0.88)，2.045(2.07)，2.060(2.89)，2.077(2.95)，2.093(1.63)，2.136(1.19)，2.149(1.57)，2.161(1.19)，2.181(0.75)，2.201(1.57)，2.221(1.44)， 2.233(0.94)，2.252(0.88)，2.327(2.38)，2.366(2.51)，2.577(1.38)，2.606(1.88)，2.617 (1.13)，2.669(2.51)，2.710(2.45)，3.672(2.51)，3.689(5.02)，3.706(2.32)，4.780(1.63)， 4.791(1.95)，4.801(3.39)，4.811(3.26)，4.826(1.44)，4.964(1.19)，5.004(6.40)，5.018 (6.53)，5.058(1.25)，8.251(2.51)，8.256(2.70)，8.566(2.89)，8.572(2.82).
实施例514
(2S)-1-({(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-基}羰基)吡咯烷-2-甲腈
首先将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，306μmol)加入THF(4.6ml)中，随后加入HBTU(139mg，367μmol)和N，N-二异丙基乙胺(160μl，920μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(2S)-吡咯烷-2-甲腈(38.3mg，398μmol)并将反应混合物搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得35.0mg(理论值的28％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.01)，0.008(2.62)，1.247(1.39)，1.264(2.35)，1.281(1.26)，1.655(2.13)，1.746(2.54)，1.757(2.62)，1.772(1.94)，1.982(1.68)，2.001(2.40)，2.017(3.51)，2.025(4.06)，2.046(5.71)，2.059(9.52)，2.078(9.69)， 2.094(5.49)，2.104(3.31)，2.115(3.01)，2.129(2.61)，2.137(3.62)，2.149(4.47)，2.160 (3.59)，2.176(1.91)，2.182(2.56)，2.202(4.62)，2.214(1.69)，2.221(4.22)，2.234(2.64)， 2.241(1.72)，2.253(2.06)，2.274(0.86)，2.287(0.55)，2.328(1.08)，2.567(3.13)，2.584 (3.05)，2.597(5.37)，2.610(2.96)，2.627(1.37)，2.639(2.19)，2.651(0.94)，2.665(0.85)， 2.670(1.04)，3.502(0.56)，3.521(0.44)，3.670(7.94)，3.687(16.00)，3.703(7.75)，4.739 (0.60)，4.783(6.98)，4.786(5.83)，4.793(8.96)，4.802(12.61)，4.812(9.58)，4.910 (3.03)，4.915(3.01)，4.949(10.52)，4.953(10.25)，4.975(10.53)，4.979(10.66)，5.014 (3.03)，5.019(2.99)，5.040(0.48)，6.973(0.87)，7.101(0.90)，7.229(0.82)，8.090(7.00)， 8.095(7.61)，8.114(7.09)，8.118(7.72)，8.480(9.30)，8.483(9.78).
实施例515
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(46.5mg，136μmol)加入THF(11μl)中，随后加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(20.5mg，163μmol)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(95μl，680μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入HBTU(67.0mg，177μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，残余物经制备型HPLC纯化(方法11)。将含产物的流分减压浓缩，获得29.5mg(理论值的53％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.695(1.26)，1.734(2.23)，1.888(0.52)，1.924(0.76)，1.999(0.84)，2.034(1.38)，2.047(1.33)，2.068(1.37)，2.088(1.85)，2.104(2.27)，2.138(1.59)，2.221(0.85)，2.242(0.78)，2.256(0.80)，2.270(1.14)，2.327(0.56)， 2.569(1.57)，2.577(1.70)，2.591(1.48)，2.617(2.57)，2.660(1.13)，2.670(0.97)，3.361 (1.30)，3.371(1.17)，3.398(1.01)，3.406(0.99)，3.460(0.64)，3.468(0.71)，3.495(0.89)， 3.504(0.86)，3.613(0.59)，3.630(2.11)，3.637(2.26)，3.654(2.41)，3.666(1.56)，3.681 (1.50)，3.698(1.11)，3.725(1.28)，3.746(1.94)，3.770(1.64)，3.784(1.49)，3.855(2.48)， 4.703(1.17)，4.712(1.42)，4.719(1.49)，4.728(1.18)，4.762(1.50)，4.770(1.68)，4.777 (1.93)，4.786(1.45)，5.017(16.00)，5.260(1.25)，5.384(1.52)，5.391(1.57)，5.512 (0.89)，8.059(5.28)，8.742(5.83)，8.917(5.45).
实施例516
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(121mg，383μmol)加入THF(7.0ml)中，随后加入HBTU(189mg，498μmol)和N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.1mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1∶1)(57.7mg，459μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得77.3mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝387[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.36)，-0.008(16.00)，0.008(8.62)，0.146(1.10)，1.760(1.10)，2.110(0.79)，2.327(2.33)，2.366(3.25)，2.397(11.03)，2.523 (12.00)，2.577(0.97)，2.597(1.23)，2.622(1.14)，2.669(1.89)，2.709(1.76)，3.658 (0.75)，3.757(0.57)，3.870(0.75)，4.704(0.48)，4.758(0.57)，5.186(4.75)，5.254(0.40)， 5.384(0.48)，7.358(2.46)，7.378(2.55)，7.908(2.59)，7.927(2.37).
实施例517
(5S)-2-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
将(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(51.5mg，133μmol)溶解于1，2-二氯乙烷(2.0 ml)中，并加入二乙氨基三氟化硫(1.0ml，纯度90％，6.8mmol)和1滴乙醇。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。将反应混合物滴加到饱和碳酸氢钠水溶液中。加入二氯甲烷并移出有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得16.8mg(理论值的31％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝409[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.007(6.14)，1.148(1.48)，1.729(2.36)，2.084(1.37)，2.347(16.00)，2.365(1.48)，2.568(2.08)，2.608(1.70)，2.669(1.37)，2.710 (0.99)，3.615(1.92)，3.640(1.48)，3.726(1.32)，3.750(1.04)，3.839(1.70)，4.275(1.26)， 4.315(1.64)，4.658(0.99)，4.716(1.26)，5.383(1.15)，7.288(3.84)，7.308(5.81)，7.393 (4.88)，7.413(3.18).
如实施例517所述制备以下实施例518-546：
实施例518
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(75.0mg，纯度72％，138μmol)、N，N-二异丙基乙胺(110μl， 620μmol)、HBTU(99.6mg，263μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1∶1)(26.2mg，235 μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得44.1mg(理论值的71％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(3.72)，0.146(3.72)，1.707(9.96)，1.931(3.82)，1.992 (4.03)，2.072(3.02)，2.327(5.53)，2.366(4.03)，2.584(7.95)，2.625(2.72)，2.669(5.53)， 2.709(3.52)，3.283(11.07)，3.910(2.92)，4.024(5.94)，4.041(13.08)，4.059(9.96)， 4.235(3.62)，4.324(2.72)，4.441(6.14)，4.454(9.86)，4.468(6.44)，4.658(1.81)，5.385(1.81)，5.517(1.81)，8.413(16.00)，8.876(14.79).
实施例519
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸(73.1mg，240μmol)、N，N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)、HBTU(118mg， 311μmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(1：1)(41.3mg，287μmol)。在室温下搅拌72小时。纯化后，获得53.2mg(理论值的56％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.61)，1.683(1.93)，1.709(3.74)，1.891(1.36)，1.971(3.06)，2.011(1.82)，2.026(1.70)，2.037(1.82)，2.328(1.93)，2.353(0.68)，2.367(2.16)，2.400(1.59)，2.523(7.72)，2.567(4.43)，2.576(4.99)，2.591(3.40)， 2.604(2.50)，2.616(4.31)，2.660(2.16)，2.670(2.84)，2.710(1.70)，2.895(5.90)，2.914 (12.26)，2.932(6.47)，3.518(3.29)，3.538(5.22)，3.557(2.50)，3.623(0.68)，3.658 (1.93)，3.691(2.16)，3.721(1.48)，3.751(4.20)，3.767(5.56)，3.785(13.39)，3.803 (10.55)，3.822(3.86)，3.838(2.04)，3.857(1.13)，3.882(2.27)，3.909(1.70)，3.928 (0.79)，3.949(0.68)，3.979(1.48)，4.008(1.02)，4.020(1.36)，4.050(0.79)，4.115(0.79)， 4.147(1.36)，4.174(1.36)，4.204(0.57)，4.668(1.82)，4.683(2.61)，4.693(1.82)，4.744 (1.93)，4.759(2.61)，4.769(1.82)，7.062(7.15)，7.085(16.00)，7.107(10.33)，7.203 (8.74)，7.217(9.87)，7.225(8.17)，7.239(6.70).
实施例520
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5- 甲酸(73.1mg，240μmol)、N，N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)、HBTU(118mg， 311μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1：1)(32.1mg，287μmol)。在室温下搅拌72小时。纯化后，获得37.7mg(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.06)，-0.008(15.54)，0.008(16.00)，0.146(2.06)，1.715(3.20)，1.943(1.26)，1.972(1.14)，1.991(1.37)，2.006(1.26)，2.328(2.40)，2.366(1.94)，2.523(7.43)，2.567(2.74)，2.588(1.83)，2.606(2.97)，2.619(1.71)， 2.648(1.03)，2.670(2.74)，2.710(1.94)，2.898(2.74)，2.917(5.60)，2.935(3.09)，3.782 (2.17)，3.799(4.00)，3.969(0.80)，4.220(1.14)，4.238(1.14)，4.277(0.80)，4.411(0.57)， 4.448(2.40)，4.462(3.43)，4.475(2.17)，4.663(0.46)，5.332(0.57)，5.520(0.57)，7.064 (2.29)，7.085(5.03)，7.106(3.09)，7.223(4.00).
实施例521
(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(200mg，664μmol)、N，N-二异丙基乙胺(460μl，2.7mmol)、HBTU(327mg， 863μmol)、吡咯烷(66μl，800μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得163mg (理论值的69％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.86)，0.008(1.55)，1.703(0.76)，1.714(1.01)，1.733(0.71)，1.746(0.55)，1.764(1.00)，1.781(1.71)，1.798(1.34)，1.815(0.41)，1.883(0.41)，1.900(1.27)，1.916(1.67)，1.933(1.07)，1.951(0.54)，1.962(0.61)， 1.973(0.54)，1.982(0.43)，1.997(0.44)，2.018(0.40)，2.257(9.36)，2.560(0.68)，2.580 (0.44)，2.602(0.42)，2.613(0.87)，2.626(0.44)，2.848(1.00)，2.868(1.97)，2.887(1.03)， 3.233(0.51)，3.246(0.52)，3.263(0.91)，3.280(0.45)，3.328(1.08)，3.346(0.51)，3.357 (0.53)，3.440(0.58)，3.447(0.42)，3.465(0.74)，3.589(0.70)，3.606(0.41)，3.613(0.54)， 3.729(0.62)，3.748(0.95)，3.758(0.65)，3.766(0.59)，3.777(0.97)，3.797(0.54)，4.659 (0.65)，4.669(0.75)，4.675(0.88)，4.684(0.64)，7.085(16.00).
实施例522
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(92.0mg，290μmol)、N，N-二异丙基乙胺(150μl，870μmol)、HBTU(143mg，377μmol)、(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(49.9mg，348μmol)。在室温下搅拌72 小时。纯化后，获得71.1mg(理论值的60％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝407[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.680(0.47)，1.704(0.90)，1.715(1.09)，1.727(1.01)，1.939(0.47)，1.976(0.55)，1.986(0.65)，1.998(0.48)，2.012(0.44)，2.021(0.42)，2.028(0.46)，2.036(0.44)，2.045(0.41)，2.073(1.37)，2.563(0.77)，2.575(0.79)， 2.586(0.63)，2.620(1.09)，2.631(0.63)，2.663(0.51)，2.830(1.48)，2.848(2.93)，2.867 (1.56)，3.477(0.48)，3.499(0.42)，3.509(0.44)，3.532(0.49)，3.673(0.68)，3.689(0.68)， 3.715(16.00)，3.742(2.34)，3.750(1.16)，3.761(1.70)，3.769(1.37)，3.782(0.78)，3.804 (0.47)，4.152(0.43)，4.710(0.96)，4.723(1.33)，4.734(0.92)，6.828(2.79)，6.846(2.98)， 6.850(2.86)，7.095(2.14)，7.104(2.47)，7.116(1.95)，7.125(2.09).
实施例523
(5S)-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(92.0mg，290μmol)、N，N-二异丙基乙胺(150μl，870μmol)、HBTU(143 mg，377μmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(45.1mg，348μmol)。在室温下搅拌72 小时。纯化后，获得64.5mg(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝393[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90)，0.008(0.75)，1.711(0.65)，1.726(1.00)，1.738(0.92)，1.749(0.63)，1.960(0.54)，1.971(0.50)，2.016(0.41)，2.028(0.40)，2.037(0.48)，2.569(0.65)，2.589(0.83)，2.605(0.98)，2.618(1.19)，2.632(0.57)， 2.835(1.24)，2.854(2.48)，2.872(1.35)，3.713(16.00)，3.743(0.87)，3.750(0.92)，3.760 (1.69)，3.770(1.68)，3.779(0.83)，3.789(0.76)，4.342(0.64)，4.357(0.64)，4.501(0.86)， 4.515(1.44)，4.528(0.85)，4.700(0.45)，4.807(0.43)，6.825(3.10)，6.847(3.66)，6.854 (0.44)，7.102(3.30)，7.123(2.85).
实施例524
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(45.0mg，137μmol)、N，N-二异丙基乙胺(72μl，410μmol)、 HBTU(67.8mg，179μmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(23.7mg，165μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得27.3mg(理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.67)，0.008(2.32)，0.677(0.52)，0.687(0.71)，0.702(1.17)，0.713(1.14)，0.720(0.89)，0.786(1.23)，0.796(1.02)，0.811(0.74)，0.821(0.61)，0.921(0.53)，0.931(0.55)，0.945(1.24)，0.955(1.62)，0.966(2.20)， 0.974(1.56)，0.988(1.08)，0.998(0.49)，1.662(0.70)，1.688(1.08)，1.958(0.93)，1.972 (0.93)，1.985(0.91)，2.012(0.58)，2.022(0.44)，2.073(1.06)，2.235(16.00)，2.327 (0.53)，2.366(0.85)，2.393(0.59)，2.416(0.56)，2.435(0.42)，2.467(0.58)，2.523(2.70)， 2.566(1.36)，2.580(1.61)，2.622(0.61)，2.669(0.58)，2.710(0.45)，3.509(0.99)，3.528 (1.58)，3.549(0.71)，3.644(1.67)，3.649(1.91)，3.680(2.35)，3.685(2.14)，3.712(0.55)， 3.744(1.27)，3.772(1.06)，3.869(0.74)，3.895(0.58)，3.915(1.88)，3.922(1.67)，3.951 (1.38)，3.958(1.74)，4.000(0.47)，4.133(0.47)，4.159(0.42)，4.657(0.64)，4.671(0.88)， 4.681(0.62)，4.731(0.67)，4.747(0.85)，4.756(0.62)，7.025(3.25)，7.045(5.44)，7.105 (6.96)，7.125(4.16).
实施例525
(5S)-5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(45.0mg，137μmol)、N，N-二异丙基乙胺(72μl，410μmol)、 HBTU(67.8mg，179μmol)、(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(1∶1)(20.4mg，165μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得24.4mg(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.87)，0.008(2.23)，0.683(0.77)，0.706(1.23)，0.786(1.29)，0.809(0.80)，0.820(0.58)，0.921(0.45)，0.933(0.56)，0.944(1.00)，0.956(1.70)，0.966(2.06)，0.992(0.79)，1.387(0.55)，1.692(1.47)，1.703(1.54)， 1.752(0.58)，1.762(0.51)，1.831(0.77)，1.842(0.86)，1.853(0.73)，1.863(0.91)，1.874 (0.74)，1.930(0.79)，1.964(1.45)，1.975(1.42)，1.987(1.40)，1.997(0.95)，2.013(0.66)， 2.072(1.15)，2.236(16.00)，2.327(0.57)，2.366(0.53)，2.447(0.64)，2.464(0.80)，2.523 (1.85)，2.565(0.86)，2.577(1.36)，2.619(0.60)，2.669(0.51)，2.709(0.44)，3.243(0.42)， 3.276(2.35)，3.287(2.17)，3.297(1.50)，3.404(1.13)，3.413(0.96)，3.427(0.92)，3.434 (1.00)，3.456(0.55)，3.464(0.45)，3.528(0.58)，3.549(0.45)，3.606(0.87)，3.617(1.32)， 3.634(3.12)，3.644(1.09)，3.671(2.81)，3.918(1.76)，3.928(1.40)，3.954(1.38)，3.964 (1.11)，4.251(0.78)，4.349(0.85)，4.591(0.77)，4.599(0.88)，4.606(0.95)，4.614(0.77)， 4.633(0.63)，4.647(0.81)，4.656(0.57)，7.026(3.04)，7.046(4.91)，7.106(4.38)，7.112 (4.57)，7.126(2.87)，7.132(2.62).
实施例526
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(4-甲基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(45.0mg，137μmol)、N，N-二异丙基乙胺(72μl，410μmol)、 HBTU(67.8mg，179μmol)、(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(20.7mg，165μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得21.6mg(理论值的39％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.60)，-0.008(5.27)，0.008(4.23)，0.146(0.55)，0.674(0.50)，0.684(0.73)，0.700(1.15)，0.707(1.10)，0.789(1.04)，0.947(0.89)，0.966(1.93)，0.989(0.86)，1.387(3.45)，1.708(1.54)，1.870(0.42)，1.984(0.86)， 1.994(0.94)，2.031(0.73)，2.049(0.65)，2.077(0.65)，2.126(0.50)，2.235(16.00)，2.327 (0.97)，2.366(1.07)，2.523(4.28)，2.580(1.28)，2.625(0.65)，2.669(1.20)，2.709(1.10)， 3.379(0.47)，3.476(0.44)，3.603(0.99)，3.633(2.01)，3.641(1.80)，3.670(2.17)，3.678 (1.54)，3.709(0.99)，3.733(0.70)，3.755(0.57)，3.821(1.15)，3.911(1.33)，3.929(1.54)， 3.947(1.04)，3.965(1.23)，4.592(0.57)，4.601(0.68)，4.608(0.65)，4.617(0.57)，4.650 (0.76)，4.665(0.94)，4.674(0.70)，4.910(0.55)，5.247(0.57)，5.377(0.63)，5.499(0.44)， 7.026(2.90)，7.046(4.72)，7.102(3.47)，7.108(4.33)，7.123(2.35)，7.128(2.45).
实施例527
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-氧代-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基}甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(57.4mg，151μmol)、N，N-二异丙基乙胺(79μl，450μmol)、HBTU(74.2mg，196μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(20.1mg，181μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得37.9mg(理论值的57％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.76)，-0.008(16.00)，0.008(14.16)，0.146(1.84)，0.852(2.09)，0.877(6.79)，0.925(5.03)，0.949(2.09)，1.078(1.17)，1.111(14.24)，1.691(4.86)，1.932(2.60)，1.967(2.09)，2.072(2.85)，2.327(2.43)，2.366(2.76)，2.523(11.64)，2.569(4.69)，2.611(1.76)，2.669(2.76)，2.710(2.85)，3.799(4.94)，3.835(8.54)，3.877(1.34)，3.908(4.77)，3.923(3.77)，3.946(2.76)，3.961(2.93)， 4.189(1.93)，4.219(1.93)，4.254(1.34)，4.274(1.17)，4.321(1.01)，4.357(0.75)，4.385 (0.92)，4.449(5.11)，4.613(0.84)，5.316(0.84)，5.370(0.92)，5.462(0.84)，5.505(0.84)， 7.434(8.80)，7.454(11.81)，7.572(10.05)，7.592(7.71).
实施例528
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(93.2mg，纯度50％，136μmol)、N，N-二异丙基乙胺(140μl，810μmol)、HBTU(134mg，353μmol)、(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1∶1)(20.4mg，163 μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得42.9mg(理论值的76％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.55)，0.008(1.21)，0.659(0.47)，0.676(0.69)，0.686(0.80)，0.756(0.77)，0.780(0.43)，0.922(0.63)，0.940(1.59)，1.712(1.04)，1.987(0.54)，1.997(0.67)，2.009(0.56)，2.021(0.47)，2.035(0.49)，2.050(0.46)， 2.073(7.98)，2.523(1.28)，2.591(0.77)，3.282(0.42)，3.613(1.24)，3.621(1.22)，3.636 (0.59)，3.649(1.32)，3.657(1.14)，3.702(16.00)，3.736(0.53)，3.821(0.80)，3.862 (0.89)，3.881(1.07)，3.898(0.68)，3.918(0.80)，4.598(0.45)，4.605(0.46)，4.647(0.48)， 4.662(0.62)，4.670(0.45)，6.777(2.71)，6.798(2.98)，7.123(1.91)，7.130(2.47)，7.145 (1.88)，7.152(2.06).
实施例529
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(93.2mg，纯度50％，136μmol)、N，N-二异丙基乙胺(140μl，810μmol)、HBTU(134mg，353μmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(1：1)(23.4mg，163 μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得41.1mg(理论值的70％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.44)，-0.008(4.06)，0.008(3.72)，0.147(0.48)，0.664(0.44)，0.685(0.72)，0.754(0.78)，0.777(0.48)，0.919(0.72)，0.939(1.64)，0.958(0.65)，1.693(0.68)，1.975(0.61)，2.327(0.78)，2.366(1.19)，2.392(0.41)， 2.523(3.21)，2.584(1.13)，2.628(0.44)，2.670(0.92)，2.710(0.92)，3.508(0.65)，3.527 (1.06)，3.547(0.58)，3.627(0.89)，3.663(1.16)，3.682(0.55)，3.701(16.00)，3.743 (0.72)，3.771(0.78)，3.870(1.36)，3.910(0.96)，4.668(0.55)，4.743(0.55)，4.752(0.41)， 6.776(3.14)，6.798(3.58)，7.127(3.79)，7.149(3.38).
实施例530
(5S)-2-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[1-(2，4-二氟苯基)环丙基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(78.0mg，223μmol)、N，N-二异丙基乙胺(120μl，670μmol)、HBTU(110mg，290μmol)、吡咯烷(22μl，270μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得9.80mg(理论值的11％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.71)，0.146(0.71)，0.705(1.90)，0.730(7.14)，0.761(8.00)，0.786(2.29)，0.968(1.24)，1.001(16.00)，1.036(0.90)，1.237 (0.71)，1.676(5.05)，1.684(5.29)，1.695(4.43)，1.707(2.24)，1.732(1.52)，1.749(5.90)， 1.766(10.43)，1.783(8.14)，1.800(2.48)，1.865(2.33)，1.881(6.90)，1.898(8.90)，1.915 (6.19)，1.939(6.10)，1.953(5.67)，1.975(2.43)，1.990(1.90)，2.073(5.00)，2.327(1.29)， 2.367(1.00)，2.418(1.19)，2.435(1.48)，2.459(3.52)，2.574(1.67)，2.586(2.48)，2.670 (1.43)，2.710(1.10)，3.196(1.29)，3.213(2.71)，3.225(3.05)，3.242(5.24)，3.259(2.57)， 3.281(3.24)，3.345(2.14)，3.388(1.76)，3.405(3.52)，3.412(2.76)，3.430(4.52)，3.447 (2.05)，3.533(2.05)，3.550(4.19)，3.566(2.48)，3.574(3.24)，3.600(7.00)，3.636(9.14)， 3.813(8.90)，3.849(6.48)，4.598(3.76)，4.612(5.62)，4.622(3.81)，6.883(1.90)，6.889 (2.10)，6.904(4.05)，6.910(4.43)，6.925(2.33)，6.932(2.43)，7.087(2.14)，7.094(2.33)， 7.116(3.86)，7.137(3.90)，7.144(2.67)，7.156(5.05)，7.173(4.71)，7.195(2.19).
实施例531
(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(60.0mg，175μmol)、三乙胺(73μl，530μmol)、HATU(86.6mg， 228μmol)、吡咯烷(15.0mg，210μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得51.6 mg(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.08)，0.008(1.90)，1.154(3.17)，1.172(6.53)，1.190(3.27)，1.689(0.90)，1.702(1.25)，1.713(1.69)，1.725(2.58)，1.738(3.07)，1.748(2.44)，1.756(2.05)，1.774(4.73)，1.792(7.66)，1.809(5.78)，1.826(1.71)， 1.894(1.71)，1.909(6.12)，1.927(5.83)，1.944(3.53)，1.961(1.02)，1.977(0.83)，1.989 (0.80)，2.002(1.29)，2.013(2.31)，2.026(2.61)，2.038(1.76)，2.053(1.85)，2.063(1.34)， 2.070(1.25)，2.078(1.22)，2.089(0.73)，2.104(0.42)，2.328(0.69)，2.367(0.47)，2.523 (3.17)，2.565(2.44)，2.574(2.24)，2.589(1.92)，2.600(1.83)，2.612(3.36)，2.624(1.90)， 2.642(0.85)，2.654(1.29)，2.666(1.14)，2.710(0.56)，2.866(1.29)，3.008(1.19)，3.026 (3.44)，3.044(3.36)，3.062(1.12)，3.235(1.08)，3.252(2.19)，3.265(2.12)，3.282(3.95)， 3.328(3.27)，3.347(4.14)，3.359(1.61)，3.364(2.17)，3.376(2.29)，3.394(1.03)，3.449 (1.15)，3.467(2.46)，3.475(1.83)，3.485(1.49)，3.492(3.15)，3.509(1.42)，3.598(1.47)， 3.615(2.86)，3.623(1.51)，3.632(1.69)，3.640(2.25)，3.656(1.05)，4.760(2.66)，4.769 (2.95)，4.775(3.56)，4.784(2.64)，5.026(16.00)，7.194(0.95)，7.383(4.80)，7.404 (5.03)，8.207(3.02)，8.212(3.10)，8.228(2.95)，8.233(2.97)，8.929(4.64).
实施例532
(5S)-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(45.0mg，148μmol)、N，N-二异丙基乙胺(77μl，440μmol)、HBTU(72.9mg，192μmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(23.0mg，177μmol)。在室温下搅拌72小时。纯化后，获得20.0mg(理论值的36％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.54min；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[pm]：1.710(1.02)，1.725(1.59)，1.739(1.12)，1.755(0.41)，1.977(0.42)，1.989(0.76)，2.001(0.67)，2.043(0.64)，2.061(0.68)，2.078(0.51)，2.524(0.77)，2.608(0.64)，3.809(16.00)，4.331(0.41)，4.361(0.69)，4.384(0.69)，4.414(0.42)，4.582(0.92)，4.597(1.47)，4.610(0.91)，4.730(0.43)，4.760(0.50)， 4.838(6.91)，4.876(0.46)，7.128(1.79)，7.149(2.18)，7.352(1.38)，7.360(1.40)，7.374 (1.15)，7.381(1.19)，8.205(1.83)，8.212(1.80).
实施例533
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(53.0mg，141μmol)、三乙胺(59μl，420μmol)、HATU(69.5mg，183μmol)、吡咯烷(14μl，170μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得40.0 mg(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.42)，-0.008(3.83)，0.008(3.11)，0.146(0.41)，1.171(0.73)，1.189(0.45)，1.271(0.69)，1.289(0.69)，1.353(3.47)，1.371(3.53)，1.677(1.03)，1.691(2.06)，1.701(5.00)，1.714(6.44)，1.732(4.67)，1.744(2.31)， 1.753(1.98)，1.771(6.88)，1.788(11.86)，1.806(9.09)，1.822(2.66)，1.891(2.78)，1.908 (8.33)，1.924(10.44)，1.941(6.73)，1.958(3.14)，1.972(2.09)，1.983(3.64)，1.994 (3.30)，2.010(1.77)，2.025(2.72)，2.039(2.05)，2.047(2.56)，2.061(2.41)，2.082(1.11)， 2.097(0.59)，2.327(0.67)，2.366(0.64)，2.519(5.92)，2.560(3.36)，2.569(3.11)，2.581 (6.08)，2.594(3.08)，2.611(1.28)，2.623(2.17)，2.636(0.92)，2.669(0.75)，2.674(0.58)， 2.710(0.66)，3.229(1.62)，3.246(3.50)，3.259(3.55)，3.276(6.45)，3.293(4.66)，3.339 (6.78)，3.351(2.56)，3.356(3.48)，3.368(3.94)，3.386(1.69)，3.442(1.84)，3.459(3.97)， 3.466(2.95)，3.476(2.39)，3.484(5.08)，3.501(2.19)，3.596(2.28)，3.613(5.03)，3.621 (2.52)，3.630(2.78)，3.638(3.70)，3.653(2.63)，3.740(7.44)，3.902(4.11)，3.921(0.52)， 4.024(0.61)，4.042(0.59)，4.099(0.61)，4.200(0.53)，4.216(0.50)，4.738(4.37)，4.747 (5.06)，4.754(5.78)，4.763(4.33)，5.093(4.67)，5.133(16.00)，5.161(15.97)，5.201 (4.61)，7.843(9.97)，7.855(10.39)，8.738(8.03)，8.750(7.84).
实施例534
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(38.0mg，116μmol)、N，N-二异丙基乙胺(60μl，350μmol)、HBTU(57.1mg，150μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1∶1)(15.5mg，139 μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得24.7mg(纯度100％，理论值的55％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝386[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.40)，0.008(2.66)，1.677(1.65)，1.935(0.83)，2.004(0.72)，2.327(0.63)，2.366(0.74)，2.523(4.40)，2.562(1.52)，2.578(0.60)，2.592(0.76)，2.665(0.63)，2.669(0.72)，2.709(0.83)，3.931(0.56)，3.963(0.60)， 4.007(1.07)，4.025(16.00)，4.231(0.51)，4.260(0.69)，4.287(0.60)，4.316(0.51)，4.541 (1.41)，4.553(2.10)，4.566(1.39)，5.116(6.39)，7.190(1.01)，7.196(1.14)，7.204(1.34)， 7.216(1.07)，8.156(1.72)，8.177(1.59)，8.543(2.21)，8.547(2.23)，8.554(2.21)，8.558 (2.01).
实施例535
(5S)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(35.4mg，103μmol)、三乙胺(43μl，310μmol)、HATU(59.0mg， 155μmol)、吡咯烷(13μl，160μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得16.7mg (理论值的41％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.71)，-0.008(6.63)，0.008(5.76)，0.146(0.68)，1.681(1.20)，1.722(2.27)，1.739(2.24)，1.756(2.05)，1.773(3.94)，1.791(6.63)，1.808(5.19)，1.824(1.51)，1.893(1.49)，1.909(4.48)，1.926(5.64)，1.943(3.35)， 1.961(1.04)，2.013(2.69)，2.036(1.46)，2.056(1.20)，2.327(1.49)，2.366(0.85)，2.567 (2.19)，2.581(1.86)，2.597(1.65)，2.608(2.93)，2.620(1.75)，2.650(1.23)，2.669(1.53)， 2.710(0.80)，3.228(1.18)，3.245(2.27)，3.257(2.27)，3.274(3.54)，3.292(1.94)，3.340 (5.12)，3.358(2.17)，3.370(2.17)，3.388(1.04)，3.437(1.01)，3.454(2.15)，3.461(1.65)， 3.479(2.81)，3.496(1.16)，3.593(1.20)，3.610(2.57)，3.627(1.49)，3.635(2.01)，3.652 (1.01)，4.754(2.38)，4.763(2.67)，4.769(3.12)，4.778(2.34)，5.012(16.00)，8.063 (5.22)，8.737(5.29)，8.912(4.96).
实施例536
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(60.0mg，205μmol)、N，N-二异丙基乙胺(110μl，620μmol)、HBTU(101mg，267μmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(35.4mg，246μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得43.3mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝382[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48)，-0.008(5.78)，0.008(3.49)，0.146(0.48)，1.700(1.48)，1.713(1.68)，1.725(1.91)，1.915(0.89)，1.981(1.88)，1.992(1.52)，2.005(1.58)，2.021(1.68)，2.049(1.27)，2.058(1.32)，2.064(1.38)，2.073(3.23)， 2.085(0.96)，2.093(0.96)，2.100(0.82)，2.327(0.71)，2.366(1.04)，2.381(1.12)，2.411 (1.37)，2.433(1.33)，2.519(5.01)，2.524(4.66)，2.567(3.46)，2.576(3.26)，2.591(3.81)， 2.607(3.64)，2.619(1.71)，2.635(0.71)，2.650(1.07)，2.665(0.89)，2.669(0.87)，2.690 (2.78)，2.710(0.69)，3.539(1.68)，3.558(2.41)，3.571(1.32)，3.578(1.27)，3.639(0.44)， 3.673(1.38)，3.706(1.63)，3.742(1.35)，3.774(2.11)，3.791(1.29)，3.799(1.17)，3.809 (2.09)，3.817(1.76)，3.835(0.81)，3.844(0.69)，3.895(0.77)，3.914(1.61)，3.933(0.91)， 3.940(1.10)，3.958(0.53)，3.973(0.51)，4.002(1.02)，4.014(0.56)，4.029(0.71)，4.043 (0.89)，4.071(0.54)，4.149(0.63)，4.181(0.89)，4.205(0.92)，4.760(1.40)，4.775(1.75)， 4.785(1.27)，4.835(1.40)，4.845(1.61)，4.850(1.81)，4.860(1.43)，4.908(16.00)，4.942 (0.46)，4.949(0.44)，6.519(1.88)，7.226(3.00)，7.237(3.08)，7.248(3.35)，7.260(3.20)， 7.698(1.93)，7.706(1.99)，7.720(3.54)，7.728(3.59)，7.742(1.73)，7.750(1.76)，8.512(5.68)，8.520(5.44).
实施例537
(5S)-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 5-甲酸(60.0mg，205μmol)、N，N-二异丙基乙胺(110μl，620μmol)、HBTU(101mg，267μmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(31.9mg，246μmol)。在室温下搅拌72小时。纯化后，获得41.5mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝368[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.07)，1.716(2.85)，1.730(4.22)，1.745(2.96)，1.759(1.15)，1.961(0.99)，1.974(1.04)，1.985(1.17)，1.997(1.96)，2.009(1.75)，2.021(0.75)，2.034(0.84)，2.050(1.58)，2.070(1.74)，2.085(1.40)，2.103(0.84)， 2.560(1.95)，2.618(1.73)，2.632(0.58)，2.647(0.96)，2.661(0.43)，4.333(1.13)，4.363 (1.88)，4.385(1.88)，4.416(1.14)，4.597(2.54)，4.612(3.97)，4.624(2.50)，4.705(0.40)， 4.734(1.19)，4.763(1.35)，4.794(0.66)，4.816(0.68)，4.847(1.36)，4.877(1.28)，4.918 (16.00)，7.251(2.70)，7.262(2.75)，7.272(3.02)，7.283(2.90)，7.699(1.82)，7.706 (1.90)，7.721(3.45)，7.728(3.55)，7.742(1.69)，7.750(1.72)，8.507(4.62)，8.514(4.60).
实施例538
(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-5-甲酸(467mg，1.53mmol)、N，N-二异丙基乙胺(800μl，4.6mmol)、HBTU(757mg，2.00mmol)、吡咯烷(150μl，1.8mmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得40.0mg(纯度95％，理论值的7％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.63)，-0.008(5.45)，0.008(4.76)，0.146(0.63)，1.706(0.80)，1.772(1.20)，1.789(2.01)，1.806(1.61)，1.823(0.52)，1.891(0.69)，1.908(1.55)，1.924(1.89)，1.941(1.20)，1.960(0.57)，1.971(0.80)，2.017(0.52)， 2.327(1.38)，2.366(1.20)，2.523(5.10)，2.570(0.92)，2.583(1.15)，2.625(0.46)，2.665 (1.20)，2.670(1.55)，2.710(1.26)，2.847(0.46)，2.865(0.92)，3.239(0.69)，3.251(0.75)， 3.269(1.38)，3.340(2.24)，3.358(1.09)，3.369(0.86)，3.387(0.52)，3.449(0.75)，3.474 (0.97)，3.491(0.46)，3.589(0.40)，3.606(0.86)，3.630(0.69)，3.826(16.00)，4.711 (0.75)，4.726(1.03)，4.736(0.75)，4.760(5.79)，6.782(1.72)，6.803(1.89)，7.552(1.15)， 7.558(1.15)，7.573(1.09)，7.580(1.15)，8.050(1.43)，8.056(1.38).
实施例539
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(38.5mg，98.1μmol)、N，N-二异丙基乙胺(51μl，290μmol)、 HBTU(48.4mg，128μmol)、(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(14.8mg，118μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得30.9mg(理论值的68％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.54min；MS(ESIpos)：m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.85)，-0.008(16.00)，0.008(13.66)，0.146(1.95)，1.732(2.93)，2.006(3.22)，2.327(4.10)，2.366(2.34)，2.609(4.59)，2.670(4.39)，2.709(2.24)，3.527(2.54)，3.554(2.54)，3.608(2.54)，3.651(2.34)，3.748(2.44)， 3.777(11.02)，3.862(1.76)，3.960(1.46)，4.328(6.54)，4.759(1.46)，4.810(1.66)，4.890 (1.76)，5.267(1.95)，5.408(3.22)，5.459(6.15)，5.481(6.54)，5.522(2.15)，5.800(2.24)， 6.282(3.22)，7.741(7.32)，7.748(5.56)，7.756(4.68)，7.847(4.39)，7.865(3.02)，7.946 (4.10)，7.966(6.15)，7.983(3.90)，8.214(8.39)，8.235(7.02)，8.371(4.10)，8.387(3.90).
实施例540
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-氧代-2-{[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(85.0mg，纯度82％，209μmol)、N，N-二异丙基乙胺(110 μl，630μmol)、HBTU(103mg，272μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(28.0mg，251 μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得53.0mg(理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.75)，-0.008(6.77)，0.008(6.05)，0.146(0.77)，1.706(3.09)，1.728(5.31)，1.738(4.23)，1.954(2.13)，1.967(2.27)，1.976(1.96)，2.041(1.91)，2.053(2.07)，2.073(4.26)，2.328(0.77)，2.366(0.88)，2.524(2.07)，2.558(1.66)，2.586(2.85)，2.602(3.73)，2.620(4.67)，2.632(6.49)，2.646(3.21)，2.661 (1.38)，2.675(2.40)，2.689(0.88)，2.710(1.02)，3.926(1.22)，3.989(1.44)，4.013(1.02)， 4.160(0.72)，4.175(0.80)，4.191(0.69)，4.215(1.46)，4.230(1.52)，4.245(1.35)，4.261 (1.55)，4.280(1.52)，4.299(1.46)，4.338(0.88)，4.363(1.60)，4.393(1.13)，4.428(0.83)， 4.452(1.02)，4.510(0.69)，4.527(0.88)，4.567(3.76)，4.580(6.36)，4.593(3.65)，4.622 (0.80)，4.639(0.83)，4.676(0.80)，4.690(0.80)，4.717(0.61)，5.349(1.05)，5.421 (16.00)，5.476(0.88)，5.492(1.13)，5.546(1.05).
实施例541
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，纯度80％，240μmol)、N，N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)、HBTU(118mg，312μmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(1：1)(41.4mg， 288μmol)。在室温下搅拌72小时。纯化后，获得18.0mg(理论值的18％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.80)，-0.008(6.76)，0.008(5.45)，0.146(0.80)，1.257(1.67)，1.726(2.55)，1.919(3.78)，1.979(4.73)，2.015(2.04)，2.059(1.75)，2.076(1.67)，2.327(2.47)，2.366(3.05)，2.380(1.45)，2.409(1.75)，2.430(1.82)， 2.577(4.22)，2.591(4.15)，2.601(3.93)，2.616(4.29)，2.631(4.29)，2.670(3.56)，2.710 (2.91)，3.529(3.35)，3.548(5.38)，3.567(2.55)，3.669(1.96)，3.703(2.11)，3.730(1.38)， 3.765(2.76)，3.794(2.62)，3.811(2.33)，3.827(2.11)，3.888(0.95)，3.908(2.25)，3.934 (1.60)，3.954(0.80)，3.993(1.38)，4.035(1.16)，4.064(0.73)，4.148(0.87)，4.173(1.16)， 4.205(1.24)，4.769(1.82)，4.785(2.40)，4.795(1.82)，4.844(1.89)，4.860(2.18)，4.869 (1.67)，5.253(1.82)，5.295(15.13)，5.305(16.00)，5.347(3.56)，6.510(0.65).
实施例542
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，纯度80％，240μmol)、N，N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)、HBTU(118mg，312μmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(32.1mg，288 μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得21.0mg(理论值的22％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62)，-0.008(4.52)，0.008(4.71)，0.146(0.67)，1.406(0.72)，1.722(5.05)，1.962(2.21)，2.040(2.07)，2.328(1.83)，2.366(1.68)，2.523(4.85)，2.571(2.88)，2.588(3.70)，2.609(4.56)，2.624(5.67)，2.636(3.08)， 2.652(1.25)，2.665(3.22)，2.710(1.73)，3.826(0.82)，3.938(1.35)，3.987(1.25)，4.175 (0.77)，4.211(1.39)，4.228(1.44)，4.258(1.44)，4.295(1.44)，4.334(0.86)，4.360(1.35)， 4.392(1.06)，4.430(0.91)，4.459(1.01)，4.520(0.82)，4.555(3.51)，4.567(5.67)，4.579 (3.51)，4.642(0.82)，5.260(1.01)，5.302(16.00)，5.311(7.06)，5.353(1.44)，5.404 (0.96)，5.493(1.01)，5.546(0.96)，6.510(1.20).
实施例543
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基] 甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，纯度80％，240μmol)、N，N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)、HBTU(118mg，312μmol)、(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(1∶1) (41.4mg，288μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得30.0mg(理论值的30％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.10)，-0.008(9.43)，0.008(8.71)，0.146(1.14)，1.413(1.14)，1.684(1.95)，1.738(2.57)，1.750(2.19)，1.919(1.05)，1.979(2.00)，2.001(1.76)，2.045(1.48)，2.062(1.86)，2.071(1.86)，2.080(1.52)，2.097(1.43)， 2.327(1.71)，2.366(1.57)，2.522(4.71)，2.571(2.86)，2.584(2.81)，2.595(3.67)，2.604 (2.71)，2.618(3.81)，2.630(4.95)，2.643(2.95)，2.670(3.29)，2.710(1.86)，3.455(0.90)， 3.489(1.62)，3.513(1.67)，3.535(1.48)，3.545(1.67)，3.557(1.10)，3.567(1.24)，3.614 (1.19)，3.627(1.43)，3.647(1.05)，3.670(1.52)，3.684(2.14)，3.703(1.62)，3.717(1.71)， 3.741(1.52)，3.752(1.52)，3.772(1.29)，3.826(1.00)，3.870(1.29)，3.927(1.19)，3.941 (1.48)，3.957(0.90)，3.977(1.29)，3.991(1.38)，4.007(0.90)，4.021(0.81)，4.127(0.81)， 4.142(1.00)，4.155(0.86)，4.169(1.62)，4.183(1.05)，4.196(0.95)，4.211(0.90)，4.806 (4.05)，4.816(4.81)，4.821(5.48)，4.831(4.14)，5.253(3.14)，5.276(1.67)，5.294 (16.00)，5.309(10.86)，5.340(1.86)，5.351(3.05)，5.365(1.24)，5.376(1.67)，5.388 (1.71)，5.407(1.43)，5.473(1.24)，5.481(1.24).
实施例544
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(100mg，纯度80％，240μmol)、N，N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)、HBTU(118mg，312μmol)、(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(36.2mg，288 μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得18.9mg(理论值的19％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(4.07)，0.145(4.07)，1.740(4.95)，1.910(1.45)，2.029(2.04)，2.110(3.49)，2.268(1.75)，2.327(8.44)，2.366(9.89)，2.584(4.95)，2.631(5.53)，2.669(10.18)，2.709(11.35)，3.395(2.62)，3.501(1.75)，3.651(3.20)，3.722(2.91)，3.745(3.49)，3.770(2.91)，3.857(4.07)，4.715(2.33)，4.774(3.20)， 5.246(2.91)，5.288(16.00)，5.297(9.02)，5.303(10.47)，5.346(1.75)，5.388(2.91)， 5.512(1.75).
实施例545
(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(35.0mg，92.9μmol)、N，N-二异丙基乙胺(49μl，280μmol)、HBTU(45.8mg，121μmol)、吡咯烷(9.3μl，110μmol)。在室温下搅拌72小时。纯化后，获得25.0mg(理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.06)，0.008(2.74)，1.243(2.70)，1.259(3.33)，1.647(1.15)，1.667(1.47)，1.681(1.59)，1.691(1.31)，1.708(1.15)，1.734(2.34)，1.744(2.18)，1.757(2.50)，1.775(5.76)，1.792(9.37)，1.809(7.07)，1.826(1.99)， 1.894(1.91)，1.910(5.56)，1.927(6.87)，1.943(4.17)，1.960(1.23)，1.979(0.91)，1.992 (0.87)，2.006(1.67)，2.019(3.69)，2.028(4.01)，2.044(2.18)，2.056(1.63)，2.063(1.67)， 2.071(1.59)，2.328(0.91)，2.366(0.67)，2.523(4.09)，2.564(3.10)，2.575(2.78)，2.590 (2.30)，2.605(2.26)，2.616(3.93)，2.628(2.34)，2.646(1.07)，2.660(1.67)，2.670(1.79)， 2.690(0.71)，2.710(0.79)，2.885(3.65)，3.033(1.91)，3.235(1.23)，3.251(2.54)，3.264 (2.66)，3.281(4.96)，3.330(3.73)，3.348(4.96)，3.360(1.99)，3.366(2.62)，3.378(2.90)， 3.396(1.67)，3.403(2.02)，3.442(1.43)，3.459(3.06)，3.466(2.26)，3.476(1.87)，3.484 (3.89)，3.501(1.75)，3.593(1.95)，3.610(3.77)，3.618(2.14)，3.627(2.38)，3.635(3.06)， 3.652(1.43)，4.760(3.30)，4.769(3.73)，4.775(4.53)，4.784(3.18)，4.992(0.60)，5.035 (16.00)，5.078(0.56)，8.067(6.83)，8.537(6.95)，8.541(6.83).
实施例546
(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮
(5S)-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(62.8 mg，215μmol)、N，N-二异丙基乙胺(110μl，650μmol)、HBTU(106mg，280μmol)、 3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1∶1)(28.8mg，259μmol)。在室温下搅拌过夜。纯化后，获得15.9mg(理论值的21％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.65min；MS(ESIpos)：m/z＝349[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.69)，-0.008(9.17)，0.008(5.47)，0.146(0.72)，1.175(0.67)，1.706(4.47)，1.908(2.61)，1.947(2.08)，1.988(2.36)，2.010(1.81)，2.022(1.89)，2.072(0.81)，2.327(0.69)，2.366(0.61)，2.571(4.19)，2.585(5.22)， 2.598(2.61)，2.613(1.08)，2.627(1.61)，2.640(0.72)，2.669(0.81)，2.709(0.67)，3.894 (0.78)，3.927(1.42)，3.954(1.50)，3.987(1.39)，4.020(1.14)，4.152(0.64)，4.166(0.75)， 4.182(0.61)，4.222(1.28)，4.236(1.28)，4.252(1.53)，4.264(1.33)，4.288(1.42)，4.321 (1.28)，4.346(0.86)，4.392(0.89)，4.429(0.67)，4.455(0.89)，4.496(0.86)，4.525(3.69)， 4.538(5.50)，4.551(3.61)，4.590(0.50)，4.633(0.61)，4.648(0.72)，4.684(0.64)，4.697 (0.67)，4.798(16.00)，5.351(0.89)，5.404(0.89)，5.494(0.89)，5.547(0.86)，7.140 (4.42)，7.161(9.78)，7.184(5.97)，7.263(5.64)，7.277(6.94)，7.295(3.83).
实施例547
(5S，8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-羟基-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(66.6mg，175μmol)和硫酸铈(IV)(350mg，1.05mmol)悬浮于叔丁醇(230μl)中。随后，加入1N硫酸水溶液(230 μl，4.4mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用 2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。过滤悬浮液并将滤液用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得40.4mg(理论值的55％) 标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.50)，1.167(0.78)，1.215(0.80)，1.236(1.14)，1.273(0.68)，1.283(0.48)，1.352(0.59)，1.425(0.57)，1.526(0.41)，1.743(1.70)，1.754(2.02)，1.767(2.20)，1.780(2.30)，1.799(1.41)，1.812(1.70)，1.822(2.02)， 1.855(1.40)，1.873(0.98)，1.906(1.16)，1.942(1.08)，1.988(0.74)，2.026(0.56)，2.107 (1.89)，2.124(1.73)，2.132(1.74)，2.222(1.05)，2.234(1.05)，2.270(1.43)，2.327(0.99)， 2.366(1.04)，2.391(1.34)，2.403(1.29)，2.432(0.84)，2.669(0.72)，3.269(0.74)，3.343 (0.69)，3.361(0.68)，3.388(0.77)，3.398(0.71)，3.451(0.53)，3.459(0.60)，3.486(0.83)， 3.495(0.78)，3.629(1.85)，3.641(2.63)，3.657(2.17)，3.665(2.21)，3.685(1.68)，3.738 (1.68)，3.759(1.83)，3.779(1.65)，3.801(1.05)，3.834(0.50)，3.866(2.24)，4.488(0.63)， 4.501(0.59)，4.526(3.47)，4.537(3.85)，4.554(0.99)，4.673(0.62)，4.742(1.35)，4.754 (1.28)，4.798(1.71)，4.809(1.65)，4.896(0.56)，4.906(0.72)，4.937(2.42)，4.956 (16.00)，4.998(0.56)，5.258(1.44)，5.388(2.08)，5.517(1.20)，5.754(6.83)，5.778 (4.87)，5.789(5.77)，5.802(1.23)，7.201(3.74)，7.223(3.98)，7.236(1.17)，7.256(1.19)， 7.926(4.56)，7.932(4.63)，7.947(4.21)，7.953(4.26)，8.582(4.62)，8.588(4.12).
实施例548
(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(162mg，525μmol)加入THF(11ml)中。随后，加入 HBTU(259mg，683μmol)和N，N-二异丙基乙胺(460μl，2.6mmol)。搅拌5分钟后，加入反式-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(90.5mg，630μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(259mg，683μmol)和N，N-二异丙基乙胺(460μl，2.6mmol) 并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(方法12)。将含产物的流分减压浓缩，获得2.90mg(理论值的1.4％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.68)，-0.008(14.62)，0.008(11.46)，0.146(1.68)，1.146(0.59)，1.735(2.72)，1.936(1.14)，2.000(1.28)，2.073(1.23)，2.327(3.01)，2.366(1.63)，2.564(3.01)，2.579(2.72)，2.590(2.67)，2.604(3.80)，2.617(4.15)， 2.629(2.47)，2.670(3.60)，2.710(1.73)，3.570(0.84)，3.637(3.36)，3.674(1.09)，3.712 (1.63)，3.733(1.19)，3.757(1.43)，3.822(1.63)，3.860(1.09)，3.940(3.60)，4.014(1.58)， 4.138(1.19)，4.171(0.94)，4.203(1.19)，4.236(0.94)，4.771(2.12)，4.780(1.58)，4.916 (16.00)，5.309(1.78)，5.444(2.22)，5.537(0.84)，7.760(7.85)，8.425(7.90)，8.564 (7.26)，8.570(7.26).
实施例549
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(212mg，650μmol)加入THF(14ml)中。随后，加入HBTU(320mg，845μmol)和N，N-二异丙基乙胺(570μl，3.2mmol)。搅拌5分钟后，加入反式-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(112mg，780μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次加入HBTU(320mg，845μmol)和N，N-二异丙基乙胺(570μl，3.2 mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(方法12)。将含产物的流分减压浓缩，获得26.5mg(理论值的10％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝416[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.07)，-0.008(16.00)，0.008(12.99)，0.146(1.88)，1.147(0.75)，1.719(6.31)，1.731(4.52)，1.879(1.41)，1.902(1.98)，1.914(1.79)，1.968(1.79)，2.035(1.51)，2.055(1.88)，2.074(2.35)，2.093(2.45)，2.110(1.88)， 2.128(1.13)，2.327(4.14)，2.366(2.07)，2.558(9.13)，2.571(9.13)，2.584(4.80)，2.600 (2.07)，2.613(3.01)，2.669(4.99)，2.709(2.45)，3.527(1.32)，3.563(1.60)，3.627(6.12)， 3.665(1.88)，3.711(4.24)，3.745(2.45)，3.782(1.69)，3.813(3.01)，3.850(2.35)，3.936 (5.84)，4.015(3.67)，4.127(1.88)，4.160(1.60)，4.190(1.98)，4.223(1.69)，4.726(2.73)， 4.737(3.48)，4.742(3.67)，4.752(2.92)，4.855(2.73)，4.870(3.58)，4.880(2.64)，4.902 (4.42)，4.941(10.82)，4.990(10.82)，5.029(4.24)，5.308(2.73)，5.427(3.86)，5.441 (3.58)，5.533(1.51)，5.565(1.41)，8.089(6.59)，8.094(7.25)，8.114(7.06)，8.118(7.44)， 8.478(8.19)，8.482(8.38).
实施例550
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(200mg，649μmol)加入THF(14ml)中。随后，加入 HBTU(320mg，843μmol)和N，N-二异丙基乙胺(570μl，3.2mmol)。搅拌5分钟后，加入反式-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(112mg，779μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液过滤，将滤液与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用乙酸乙酯萃取两次。水相用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得71.5mg(理论值的28％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.57)，-0.008(4.53)，0.008(5.49)，0.146(0.57)，1.648(0.77)，1.672(0.75)，1.720(2.21)，1.730(2.59)，1.742(2.35)，1.887(0.75)，1.912(0.77)，1.928(0.99)，1.959(0.50)，1.995(1.10)，2.020(0.70)，2.030(0.70)， 2.037(0.68)，2.045(0.79)，2.057(0.75)，2.065(0.88)，2.073(1.22)，2.082(0.95)，2.099 (1.10)，2.108(1.02)，2.116(0.83)，2.124(0.84)，2.134(0.72)，2.327(0.79)，2.366(0.75)， 2.524(3.00)，2.566(2.71)，2.576(2.64)，2.591(3.79)，2.604(4.17)，2.616(2.26)，2.633 (0.83)，2.646(1.29)，2.660(0.77)，2.665(0.74)，2.669(0.88)，2.710(0.74)，3.528(0.65)， 3.565(0.90)，3.633(3.32)，3.667(1.08)，3.709(1.83)，3.730(1.33)，3.753(1.42)，3.766 (0.63)，3.789(1.08)，3.820(1.85)，3.845(0.77)，3.857(1.15)，3.914(0.65)，3.936(3.36)， 4.013(1.96)，4.023(1.35)，4.132(1.02)，4.166(0.88)，4.196(1.06)，4.230(0.83)，4.739 (1.67)，4.749(2.03)，4.755(2.15)，4.765(1.63)，4.883(16.00)，4.907(1.53)，5.257 (0.41)，5.310(1.56)，5.399(0.84)，5.425(1.87)，5.442(1.99)，5.533(0.75)，5.567(0.74)， 7.506(6.29)，7.527(7.96)，7.690(4.02)，7.696(4.04)，7.710(3.34)，7.716(3.29)，8.299 (5.30)，8.304(5.14).
实施例551
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：71.5mg溶解于2ml乙醇和2ml二氯乙烷中；进样体积：0.3ml；柱：Daicel
IF 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 35∶65；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出 19.2mg异构体1，其首先洗脱出来，和20.3mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝2.66min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IF-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.77)，-0.008(5.90)，0.008(6.28)，0.146(0.70)，1.237(0.41)，1.647(0.98)，1.732(1.32)，1.741(1.34)，1.755(1.01)，1.958(0.70)，1.995(1.68)，2.020(1.08)，2.029(1.03)，2.045(1.15)，2.057(1.10)，2.065(1.20)， 2.073(1.08)，2.327(1.39)，2.366(0.91)，2.523(4.61)，2.565(2.30)，2.576(2.25)，2.591 (2.95)，2.604(3.05)，2.616(1.80)，2.634(0.72)，2.646(1.01)，2.669(1.61)，2.710(1.03)， 3.092(1.49)，3.633(4.37)，3.672(0.67)，3.708(2.37)，3.729(1.63)，3.765(0.41)，3.784 (1.13)，3.811(0.86)，3.844(1.10)，3.914(0.84)，3.947(1.10)，4.132(1.54)，4.166(1.34)， 4.196(1.63)，4.229(1.25)，4.888(16.00)，4.907(2.42)，5.310(1.15)，5.426(1.82)，5.532 (1.13)，7.507(4.56)，7.527(5.83)，7.688(3.24)，7.695(3.33)，7.709(2.69)，7.715(2.81)， 8.299(3.72)，8.304(3.79).
实施例552
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[反式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：71.5mg溶解于2ml乙醇和2ml二氯乙烷中；进样体积：0.3ml；柱：Daicel
IF 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 35∶65；流速：15ml/min；温度：25℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出 19.2mg异构体1，其首先洗脱出来，和20.3mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝3.85min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IF-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法4)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.56)，-0.008(4.82)，0.008(5.43)，0.146(0.58)，1.236(0.48)，1.719(2.19)，1.730(2.33)，1.742(1.97)，1.889(0.92)，1.928(1.31)，2.098(1.19)，2.108(1.05)，2.117(1.01)，2.124(1.07)，2.134(0.86)，2.327(1.15)， 2.366(0.42)，2.567(2.57)，2.575(2.43)，2.590(3.10)，2.604(3.42)，2.617(1.87)，2.633 (0.88)，2.646(1.15)，2.669(1.57)，2.710(0.78)，3.092(1.25)，3.528(0.86)，3.565(1.21)， 3.630(0.98)，3.666(1.19)，3.701(0.56)，3.733(0.54)，3.753(1.89)，3.789(1.49)，3.821 (1.93)，3.857(1.29)，3.935(4.26)，3.979(0.44)，4.014(2.75)，4.739(2.19)，4.749(2.77)， 4.754(2.93)，4.764(2.23)，4.883(16.00)，5.309(1.19)，5.443(1.95)，5.568(1.07)，7.506 (4.64)，7.527(5.95)，7.690(3.22)，7.696(3.46)，7.711(2.75)，7.717(2.87)，8.298(4.10)， 8.304(4.34).
实施例553
(5S)-5-{[反式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(389mg，纯度88％，1.00mmol)加入THF(21ml)中。随后，加入HBTU(493mg，1.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(870μl，5.0 mmol)。搅拌5分钟后，加入反式-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(172mg，1.20mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮液过滤，将滤液与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用乙酸乙酯萃取两次。水相用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗脱液：(乙腈/ 含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得128.5mg(纯度84％，理论值的25％)非对映异构体混合物(2种异构体)。
通过手性制备型HPLC分离所述非对映异构体混合物(2种异构体)[样品制备：128.5mg溶解于2ml乙醇和2ml正庚烷中；进样体积：0.4ml；柱：Daicel 
IC 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出43mg异构体1，其首先洗脱出来，和45.5mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝1.74min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IC-3 3μm，50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.66)，-0.008(13.19)，0.008(12.41)，0.146(1.56)，1.196(0.61)，1.213(1.39)，1.231(0.78)，1.651(1.02)，1.751(1.36)，2.008(1.69)，2.031(1.39)，2.055(1.15)，2.075(1.15)，2.327(1.36)，2.366(0.68)，2.560(2.37)， 2.575(2.10)，2.586(1.97)，2.600(2.88)，2.613(2.98)，2.626(1.73)，2.669(1.97)，2.710 (0.68)，3.638(4.24)，3.677(0.75)，3.713(2.37)，3.735(1.56)，3.773(0.44)，3.815(0.92)， 3.849(1.05)，3.919(0.81)，3.952(1.12)，4.139(1.59)，4.172(1.39)，4.202(1.76)，4.235 (1.25)，4.901(2.14)，4.916(2.95)，4.926(2.10)，4.972(0.58)，5.013(9.08)，5.058(0.58)， 5.312(1.15)，5.427(1.93)，5.533(1.19)，7.911(14.88)，7.915(16.00)，8.644(5.59).
实施例554
(5S)-5-{[反式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5S)-5-{[反式-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：128.5mg溶解于2ml乙醇和2ml正庚烷中；进样体积：0.4ml；柱：Daicel
IC 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出43mg异构体1，其首先洗脱出来，和45.5mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝2.51min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IC-3 3μm，50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 50∶50；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法8)：Rt＝1.80min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.97)，-0.008(16.00)，0.146(1.86)，1.726(1.43)，1.740(1.55)，1.939(0.89)，2.108(0.81)，2.328(1.66)，2.366(1.28)，2.576(1.70)，2.584(1.55)，2.600(2.09)，2.613(2.28)，2.626(1.20)，2.670(2.01)，2.710(1.28)， 3.534(0.58)，3.570(0.85)，3.635(0.58)，3.671(0.81)，3.759(1.20)，3.796(0.89)，3.827 (1.24)，3.864(0.85)，3.940(2.90)，4.019(1.97)，4.755(1.43)，4.770(1.97)，4.780(1.51)， 5.010(9.89)，5.310(0.85)，5.446(1.35)，5.574(0.73)，7.912(8.81)，7.915(10.01)，8.645 (3.29).
实施例555
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-8，8-二氟-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温和氩气下，首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1- 基]羰基}-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮(20.7mg，纯度71％， 37.2μmol)加入二氯甲烷(3.8ml)中。随后，加入二乙氨基三氟化硫(15μl，110 μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物与水和饱和碳酸氢钠水溶液混合。水相用二氯甲烷萃取四次，经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得7.00mg (理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝416[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.99)，-0.008(15.19)，0.008(16.00)，0.146(1.74)，1.072(1.31)，1.126(1.25)，1.146(1.31)，1.178(1.56)，1.190(1.43)，1.364(0.93)，2.151(1.06)，2.327(5.23)，2.366(3.24)，2.669(4.86)，2.710(2.24)，3.526(0.75)， 3.645(1.43)，3.673(1.31)，3.700(1.12)，3.777(1.18)，3.889(1.25)，4.896(0.81)，4.960 (1.12)，5.064(5.60)，5.078(3.55)，5.276(0.75)，5.406(1.00)，7.282(2.93)，7.303(3.18)， 7.951(2.18)，7.957(2.37)，7.972(2.24)，7.979(2.30)，8.440(0.68)，8.590(2.49).
实施例556
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-8，8-二氟-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温和氩气下，首先将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮(25.8mg，纯度 79％，49.4μmol)加入二氯甲烷(5.1ml)中。随后，加入二乙氨基三氟化硫(20μl， 150μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。再次加入二乙氨基三氟化硫(8μl，59 μmol)并将混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物与水和饱和碳酸氢钠水溶液混合。水相用二氯甲烷萃取四次，经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得9.10mg (理论值的42％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.72)，-0.008(14.25)，0.008(16.00)，0.146(1.68)，1.148(0.62)，2.144(1.21)，2.249(1.13)，2.327(4.24)，2.366(2.01)，2.670(3.11)，2.710(1.46)，3.416(0.95)，3.477(0.69)，3.520(0.77)，3.611(0.62)，3.637(1.86)， 3.668(1.72)，3.698(1.28)，3.745(0.99)，3.767(1.53)，3.790(1.21)，3.813(0.88)，3.881 (1.79)，4.893(1.13)，4.952(1.46)，5.084(1.02)，5.123(4.05)，5.144(2.63)，5.183(0.73)， 5.273(0.99)，5.403(1.21)，5.528(0.66)，8.136(2.30)，8.155(2.23)，8.160(2.37)，8.501 (3.14).
实施例557
(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8，8-二氟-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮(47.3mg，115μmol)在氩气下加入二氯甲烷(12ml，180mmol)中。随后，加入二乙氨基三氟化硫(46μl，340 μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物与水和饱和碳酸氢钠水溶液混合。水相用二氯甲烷萃取四次，经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得40mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.94)，-0.008(7.23)，0.008(7.13)，0.146(0.88)，2.281(2.47)，2.323(2.09)，2.327(2.43)，2.366(1.18)，2.416(1.59)，2.442(1.91)，2.463(1.83)，2.523(3.29)，2.564(1.51)，2.580(1.04)，2.597(0.78)，2.617(0.48)， 2.665(1.00)，2.670(1.26)，2.710(0.58)，3.556(1.97)，3.575(3.31)，3.595(1.83)，3.696 (1.10)，3.729(1.30)，3.760(0.88)，3.791(1.35)，3.824(1.73)，3.843(1.32)，3.862(0.80)， 3.881(0.72)，3.900(1.41)，3.919(0.78)，3.927(0.84)，4.042(0.78)，4.070(0.52)，4.085 (0.72)，4.112(0.42)，4.146(0.50)，4.181(0.66)，4.204(0.70)，4.936(1.59)，5.008(1.59)， 5.045(16.00)，7.539(4.94)，7.560(6.24)，7.724(3.37)，7.730(3.41)，7.744(2.75)，7.750 (2.87)，8.334(4.38)，8.340(4.38).
实施例558
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，将(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(176mg，408μmol)和硫酸铈(IV)(542mg，1.63mmol)悬浮于叔丁醇(1.7ml)中。随后，加入1N硫酸水溶液(1.7ml，32mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌72小时。使反应混合物冷却至室温并用2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。过滤悬浮液并将滤液用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 40mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，残余物通过手性制备型HPLC分离[样品制备：34.8mg溶解于3ml乙醇中；进样体积：0.3ml；柱：Daicel Chiralcel OX- H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇25：75；流速：15ml/min；温度： 50℃；UV检测：220nm]。将含产物的流分减压浓缩，获得11.0mg(理论值的 6％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.91)，-0.008(15.66)，0.008(16.00)，0.146(1.78)，0.996(3.35)，1.006(3.56)，1.131(1.98)，1.150(3.83)，1.168(2.05)，1.223(2.53)，1.240(2.74)，1.347(2.87)，1.475(2.74)，2.287(7.04)，2.327(2.46)，2.366(1.85)， 2.670(2.94)，2.709(1.85)，2.906(1.37)，3.777(0.62)，3.896(0.62)，3.950(0.55)，5.087 (4.85)，5.108(0.82)，6.250(0.62)，6.316(1.23)，7.923(4.72)，8.661(2.05).
实施例559
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-3-氧代-2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(22.0mg，纯度79％，26.9μmol)加入THF(2.0ml)中。随后，加入HBTU(31.6mg，83.3μmol)和N，N-二异丙基乙胺(56μl，320μmol)。搅拌5分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(9.66mg，76.9μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与乙酸乙酯混合。有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型 HPLC纯化(方法14)。将含产物的流分减压浓缩，获得0.4mg(理论值的3.6％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.02)，-0.008(16.00)，0.008(15.11)，0.146(1.96)，1.148(0.70)，1.405(2.85)，2.327(4.62)，2.366(1.96)，2.393(5.82)，2.670(4.17)，2.710(1.71)，3.876(0.57)，9.068(1.90).
实施例560
(5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(150mg，459μmol)加入THF(37μl)中，随后加入HBTU(226 mg，597μmol)和N，N-二异丙基乙胺(240μl，1.4mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(63.4mg，505μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得42.7mg(理论值的23％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48)，-0.008(3.94)，0.008(3.64)，0.146(0.42)，1.243(0.46)，1.258(0.46)，1.726(1.88)，1.894(0.48)，2.016(0.71)，2.073(16.00)，2.094(1.03)，2.264(0.57)，2.327(1.25)，2.366(0.69)，2.578(1.45)，2.621(0.53)，2.669(1.25)，2.710(0.67)，3.359(0.42)，3.405(0.48)，3.501(0.46)，3.628(1.23)， 3.651(1.19)，3.680(0.77)，3.724(0.91)，3.746(1.03)，3.769(0.83)，3.790(0.67)，3.857 (1.37)，4.680(0.65)，4.695(0.79)，4.705(0.65)，4.736(0.79)，4.745(0.89)，4.751(1.01)， 4.761(0.77)，4.940(1.21)，4.980(3.19)，5.016(1.88)，5.026(2.16)，5.056(0.63)，5.065 (0.87)，5.257(0.65)，5.388(0.85)，5.509(0.51)，8.101(1.66)，8.107(1.82)，8.122(1.78)， 8.129(1.84)，8.546(3.25)，8.553(3.19).
实施例561
(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(外消旋物)
首先将(5RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(外消旋物)(130mg，421μmol)加入THF(34μl)中，随后加入1- [双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(208mg，547μmol) 和N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.3mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(58.2mg，463μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得73.6mg(理论值的46％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.02)，-0.008(13.52)，0.008(9.53)，0.146(1.12)，1.110(0.63)，1.147(0.44)，1.727(2.58)，1.908(0.63)，1.993(3.02)，2.102(2.14)，2.137(1.70)，2.255(1.26)，2.366(1.70)，2.518(12.01)，2.523(9.78)，2.558(3.50)，2.601(3.84)，2.613(2.33)，2.644(1.41)，2.710(1.80)，2.881(14.25)，3.391(1.07)，3.519(1.70)，3.543(1.60)，3.568(1.46)，3.595(2.67)，3.632(1.95)，3.654(1.75)， 3.675(1.51)，3.696(0.78)，3.717(0.92)，3.741(1.75)，3.772(1.26)，3.781(1.22)，3.851 (1.60)，3.939(1.22)，4.002(0.63)，4.035(0.39)，4.678(0.83)，4.687(0.97)，4.751(1.26)， 4.822(1.41)，4.860(1.80)，4.881(16.00)，5.259(1.12)，5.349(0.83)，5.390(1.22)，5.479 (0.83)，5.510(0.63)，7.505(6.42)，7.525(7.88)，7.683(3.02)，7.690(5.45)，7.696(3.21)， 7.704(2.48)，7.710(4.38)，7.717(2.33)，8.297(5.25).
实施例562
(5RS，7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物， 2种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体) (423mg，纯度50％，476μmol)加入THF(4.5ml)中，随后加入HBTU(234mg，618 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(250μl，1.4mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(71.7mg，571μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得54.6mg(理论值的22％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.70min；MS(ESIpos)：m/z＝516[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.14)，-0.008(16.00)，0.008(8.79)，0.146(1.14)，1.148(0.44)，2.166(1.01)，2.230(1.31)，2.278(1.11)，2.327(2.72)，2.366(1.34)，2.523(8.12)，2.669(3.05)，2.696(1.07)，2.710(1.84)，2.729(0.64)，2.963(1.61)， 2.995(1.27)，3.572(0.57)，3.637(0.84)，3.670(0.77)，3.853(0.50)，3.998(0.57)，4.946 (0.44)，4.982(0.54)，5.023(0.50)，5.105(0.70)，5.147(2.62)，5.167(1.88)，5.177(1.88)， 5.218(0.64)，5.268(0.54)，5.399(0.64)，8.501(2.48)，8.893(2.55).
实施例563
(5RS，7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)[样品制备：55mg溶解于8ml乙腈中；进样体积：0.9ml；柱：Daicel
AD，250 x 20mm；洗脱液：CO2/ 异丙醇 85∶15；流速：80ml/min；温度：40℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出17mg异构体1，其首先洗脱出来，和18mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝2.4min，d.e.＝98％[柱：Daicel
AD 50x4.6 mm；洗脱液：CO2/异丙醇 85∶15；流速：3ml/min；UV检测：210nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.70min；MS(ESIpos)：m/z＝516[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.86)，-0.008(6.12)，0.008(5.73)，0.068(0.53)，0.146(0.79)，1.029(0.66)，1.045(0.66)，1.146(0.66)，1.999(1.05)，2.104(2.17)，2.137(3.42)，2.164(6.45)，2.200(4.61)，2.215(4.48)，2.231(5.40)，2.245(4.61)， 2.280(6.98)，2.322(4.48)，2.327(4.81)，2.366(1.51)，2.523(10.01)，2.652(2.77)，2.669 (5.86)，2.685(4.41)，2.697(5.73)，2.710(5.14)，2.728(3.75)，2.743(2.44)，2.967(9.81)， 2.999(8.36)，3.342(2.77)，3.353(2.90)，3.371(2.90)，3.380(2.17)，3.399(2.83)，3.433 (2.37)，3.441(2.30)，3.503(1.71)，3.530(2.37)，3.539(2.24)，3.576(5.40)，3.631(8.95)， 3.643(3.75)，3.670(4.81)，3.694(5.40)，3.724(3.29)，3.786(1.19)，3.831(2.70)，3.852 (4.61)，3.874(2.90)，3.905(1.98)，3.927(2.24)，3.960(1.58)，3.985(2.50)，4.016(1.32)， 4.933(3.62)，4.947(3.88)，4.983(5.53)，4.997(5.40)，5.101(4.48)，5.142(14.42)，5.167 (9.81)，5.178(11.98)，5.208(2.44)，5.218(4.21)，5.267(3.49)，5.401(4.67)，5.525 (2.37)，7.799(0.99)，7.821(1.51)，7.946(1.45)，7.967(1.25)，8.500(15.01)，8.504 (16.00)，8.894(15.54).
实施例564
(5RS，7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体) (423mg，951μmol)加入THF(9.0ml)中，随后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H- 苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(469mg，1.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(500 μl，2.9mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(164mg， 1.14mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(ChromatorexC18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)，分离了非对映异构体1。将含产物的流分减压浓缩，获得48.0mg(理论值的9％) 标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.85min；MS(ESIpos)：m/z＝534[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.81)，-0.008(6.61)，0.008(7.06)，0.146(0.71)，2.073(16.00)，2.158(0.58)，2.194(0.81)，2.240(0.58)，2.272(1.10)，2.323 (1.45)，2.327(1.74)，2.366(0.84)，2.424(0.87)，2.440(0.87)，2.523(4.03)，2.669(2.06)， 2.702(1.32)，2.710(1.58)，2.734(0.81)，2.959(2.10)，2.996(1.35)，3.540(0.68)，3.560 (1.32)，3.581(1.16)，3.601(0.65)，3.711(0.61)，3.746(0.97)，3.781(1.03)，3.808(0.61)， 3.905(0.68)，3.921(1.39)，3.939(1.48)，3.957(0.61)，4.137(0.55)，4.179(0.90)，4.205 (0.87)，4.238(0.52)，4.966(1.06)，4.980(1.03)，5.050(1.06)，5.067(1.00)，5.107(1.16)， 5.148(4.26)，5.174(4.48)，5.214(1.23)，8.505(3.45)，8.890(3.42).
实施例565
(5RS，7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]- 7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：48mg溶解于2.5ml乙醇/乙腈 (1∶1)中；进样体积：0.15ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(10∶80)+0.2％二乙胺；流速：30ml/min；温度：28℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出9.9mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和9.1 mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝6.38min，e.e.＝100％[柱：Daicel
OX-H-3 250x4.6mm；洗脱液：庚烷/乙醇(1∶1)+0.2％二乙胺；流速：1ml/min；UV检测：220 nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.82min；MS(ESIpos)：m/z＝534[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.14)，-0.008(15.25)，0.008(16.00)，0.146(1.94)，0.854(0.45)，1.075(0.89)，1.141(1.44)，1.235(1.49)，2.160(1.34)，2.194(2.09)，2.225(1.19)，2.240(0.99)，2.274(2.63)，2.323(3.43)，2.327(4.17)，2.366(2.09)， 2.395(1.44)，2.425(1.89)，2.669(5.17)，2.692(2.34)，2.702(3.38)，2.710(4.22)，2.735 (1.94)，2.961(5.22)，2.994(3.33)，3.509(0.84)，3.541(1.54)，3.561(3.18)，3.582(2.78)， 3.602(1.44)，3.712(1.39)，3.746(2.34)，3.781(2.53)，3.808(1.49)，3.905(1.64)，3.922 (3.28)，3.939(3.58)，3.957(1.49)，4.138(1.39)，4.180(2.14)，4.206(2.04)，4.236(1.14)， 4.965(2.43)，4.979(2.43)，5.051(2.53)，5.065(2.48)，5.107(2.78)，5.148(10.68)，5.174 (11.33)，5.214(2.93)，8.502(7.90)，8.890(7.90).
实施例566
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(393mg，纯度76％，793μmol)加入THF(3.8ml)中，随后加入HBTU(391mg，1.03mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(410μl，2.4mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(137mg，951μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得171mg(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：2.125(0.60)，2.141(0.72)，2.161(1.46)，2.172(1.67)，2.192(1.64)，2.206(2.29)，2.220(1.51)，2.235(1.39)，2.251(1.32)，2.273(2.84)，2.290(3.01)，2.327(2.24)，2.377(0.97)，2.396(1.79)，2.426(2.36)，2.443(2.27)， 2.461(1.61)，2.565(2.70)，2.583(2.16)，2.603(1.46)，2.686(1.65)，2.714(2.61)，2.723 (3.94)，2.732(2.44)，2.754(2.45)，2.936(2.06)，2.972(5.32)，3.013(2.95)，3.518(0.44)， 3.538(0.84)，3.549(1.85)，3.567(4.66)，3.586(3.76)，3.602(1.90)，3.681(0.54)，3.714 (1.84)，3.753(3.10)，3.785(3.25)，3.816(1.94)，3.850(0.49)，3.879(0.44)，3.905(1.92)， 3.922(3.99)，3.939(4.34)，3.957(1.84)，3.982(0.44)，4.112(0.52)，4.141(1.65)，4.169 (1.47)，4.181(2.52)，4.211(2.65)，4.239(1.52)，4.896(2.75)，4.937(14.75)，4.953 (16.00)，4.979(3.36)，4.993(3.14)，5.046(3.20)，5.060(3.14)，7.221(8.97)，7.242 (9.62)，7.919(6.01)，7.926(6.46)，7.941(5.80)，7.947(6.12)，8.574(8.32)，8.579(8.50).
实施例567
(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：170mg溶解于5ml乙醇/正庚烷(3∶2)中；进样体积：0.5ml；柱：Daicel
ID，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 60∶40；流速：15ml/min；温度：45℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出77 mg异构体1，其首先洗脱出来，和75mg异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝3.17min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IC-3 50x4.6 mm；洗脱液：正庚烷/乙醇 70∶30；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.00)，-0.008(7.03)，0.008(7.68)，0.146(0.79)，1.149(0.72)，1.233(0.50)，2.161(1.43)，2.176(1.43)，2.205(2.01)，2.235(1.22)，2.250(1.22)，2.291(2.58)，2.327(4.66)，2.366(2.37)，2.395(1.65)，2.425(2.15)， 2.441(2.01)，2.523(9.54)，2.564(3.73)，2.582(2.51)，2.669(4.23)，2.711(3.66)，2.723 (3.80)，2.732(2.51)，2.753(2.37)，2.972(4.66)，3.013(2.73)，3.548(1.79)，3.567(4.30)， 3.586(3.37)，3.601(1.79)，3.680(0.57)，3.714(1.72)，3.753(2.80)，3.784(2.80)，3.816 (1.72)，3.848(0.57)，3.904(1.94)，3.922(3.52)，3.937(3.80)，3.956(1.72)，4.141(1.51)， 4.179(2.22)，4.209(2.37)，4.236(1.36)，4.895(2.73)，4.936(14.28)，4.952(16.00)， 4.978(2.94)，4.993(3.16)，5.045(2.87)，5.059(2.94)，7.220(8.47)，7.241(9.26)，7.920 (6.67)，7.926(6.82)，7.941(6.39)，7.947(6.67)，8.574(5.96)，8.579(6.10).
实施例568
(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(500mg，1.53mmol)加入THF(10ml)中，随后加入HBTU(755mg，1.99mmol)和N，N-二异丙基乙胺(800μl，4.6mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(211mg，1.68mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得224 mg(理论值的37％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47)，-0.008(4.50)，0.008(3.40)，0.146(0.48)，1.177(0.66)，1.707(8.23)，1.716(9.32)，1.848(1.55)，1.872(1.42)，1.884(2.38)，1.894(2.16)，1.962(2.26)，1.996(3.78)，2.033(2.11)，2.051(3.61)，2.069(5.37)， 2.085(4.80)，2.104(4.92)，2.120(2.73)，2.133(2.92)，2.215(1.98)，2.236(2.33)，2.265 (2.73)，2.327(1.24)，2.366(0.60)，2.465(1.95)，2.524(5.83)，2.567(6.06)，2.572(6.32)， 2.614(2.23)，2.670(1.05)，2.710(0.41)，2.750(0.55)，3.268(1.76)，3.342(2.24)，3.357 (1.80)，3.366(1.83)，3.393(2.05)，3.401(2.04)，3.455(1.48)，3.463(1.61)，3.490(2.14)， 3.499(2.00)，3.609(1.40)，3.627(6.06)，3.652(6.49)，3.661(5.02)，3.678(3.80)，3.688 (2.92)，3.720(3.38)，3.740(4.82)，3.768(3.62)，3.776(3.09)，3.786(3.42)，3.819(0.66)， 3.855(6.40)，4.666(3.14)，4.675(3.97)，4.681(4.07)，4.691(3.11)，4.722(4.04)，4.732 (4.63)，4.738(5.18)，4.747(3.80)，4.896(5.44)，4.934(13.27)，4.978(6.77)，4.983 (8.22)，4.986(9.25)，4.991(8.06)，5.017(2.71)，5.025(4.04)，5.030(3.54)，5.256(3.12)， 5.388(4.35)，5.510(2.31)，5.942(0.72)，8.088(9.86)，8.093(9.96)，8.112(9.86)，8.117 (10.03)，8.135(5.61)，8.478(16.00)，8.483(15.45).
实施例569
(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；4种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(123mg，纯度96％，312μmol)加入THF(10ml)中，随后加入HBTU(154mg，406 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(160μl，940μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入 (3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(47.0mg，375μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得92.9mg(理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝450[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.66)，-0.008(5.04)，0.008(4.55)，0.146(0.66)，1.312(0.45)，2.000(0.83)，2.073(1.32)，2.118(3.31)，2.149(5.50)，2.168(3.97)，2.185(5.50)，2.199(5.37)，2.216(5.04)，2.262(4.38)，2.294(2.81)，2.328(2.19)， 2.366(0.95)，2.634(1.90)，2.643(1.78)，2.666(5.13)，2.677(6.82)，2.688(2.98)，2.709 (4.38)，2.945(8.19)，2.977(5.75)，3.332(2.69)，3.344(3.22)，3.362(3.02)，3.373(2.11)， 3.390(2.36)，3.426(1.24)，3.434(1.28)，3.475(0.79)，3.501(1.45)，3.511(1.36)，3.523 (1.32)，3.568(2.94)，3.597(2.89)，3.616(2.85)，3.632(4.05)，3.641(3.10)，3.668(3.93)， 3.693(3.14)，3.724(1.45)，3.766(0.95)，3.789(1.49)，3.820(2.11)，3.844(2.94)，3.864 (1.49)，3.885(1.41)，3.917(1.57)，3.951(0.83)，3.976(2.32)，3.997(2.36)，4.020(1.86)， 4.050(1.32)，4.080(1.03)，4.905(1.98)，4.919(5.75)，4.962(11.66)，4.994(2.65)，5.010 (9.22)，5.052(5.37)，5.266(2.48)，5.274(2.32)，5.356(1.57)，5.400(3.18)，5.489(1.45)， 5.526(1.20)，7.937(4.26)，7.943(4.63)，7.962(6.78)，7.966(7.24)，7.985(4.51)，7.990 (4.80)，8.467(15.71)，8.472(16.00).
实施例570
(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(非对映异构体混合物；4种异构体)[样品制备：82.6mg溶解于4ml乙醇/乙腈 (3∶1)中；进样体积：0.30ml；柱：Daicel
IC 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(1∶1)；流速：15ml/min；温度：30℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出34.4mg异构体1，其首先洗脱出来，和36.6mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝2.237min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IC-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(1∶1)；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝450[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.82)，-0.008(12.17)，0.008(12.50)，0.146(1.68)，2.148(5.04)，2.186(3.97)，2.215(3.56)，2.262(5.38)，2.296(3.63)，2.327(3.03)，2.366(2.69)，2.665(5.65)，2.678(5.51)，2.692(2.89)，2.710(5.38)，2.946(8.07)， 2.981(6.45)，3.390(2.62)，3.434(1.95)，3.523(1.82)，3.646(3.03)，3.668(4.64)，3.692 (4.91)，3.722(2.29)，3.820(3.23)，3.845(3.83)，3.867(2.08)，3.919(2.62)，3.976(1.88)， 4.917(7.13)，4.956(11.83)，5.012(6.45)，5.052(3.03)，5.265(2.62)，5.396(4.17)，5.530 (1.95)，7.937(4.10)，7.943(4.64)，7.967(6.79)，7.985(4.37)，7.991(4.37)，8.467 (16.00)，8.472(15.93).
实施例571
(5RS，7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物1；2种异构体)
首先将(5RS，7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，253μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(125mg，329μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(130μl，760μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(38.2mg，304μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得85.0mg(理论值的72％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.48)，-0.008(4.20)，0.146(0.46)，1.197(4.10)，1.213(4.14)，1.229(0.78)，1.245(3.16)，1.260(4.36)，1.277(2.13)，1.999(0.66)，2.073(6.51)，2.127(2.51)，2.158(4.28)，2.195(4.66)，2.210(4.58)，2.224(5.13)， 2.270(4.30)，2.327(1.21)，2.366(0.82)，2.643(1.61)，2.676(3.50)，2.688(5.07)，2.699 (2.37)，2.710(1.65)，2.720(2.79)，2.730(1.89)，2.951(6.59)，2.982(5.39)，3.345(2.13)， 3.362(1.95)，3.393(1.51)，3.437(0.94)，3.474(0.54)，3.500(1.39)，3.527(1.00)，3.570 (2.35)，3.596(2.47)，3.633(3.26)，3.669(2.89)，3.688(2.01)，3.723(1.47)，3.767(0.68)， 3.790(1.05)，3.822(1.47)，3.848(1.99)，3.873(1.27)，3.887(1.01)，3.921(1.05)，3.955 (0.68)，3.980(1.85)，3.999(2.01)，4.025(1.53)，4.053(1.05)，4.085(0.76)，4.922(1.57)， 4.935(1.67)，4.970(4.56)，4.975(4.56)，5.015(10.99)，5.050(7.88)，5.060(9.85)，5.089 (2.65)，5.100(3.48)，5.266(2.03)，5.356(1.19)，5.399(2.57)，5.489(1.15)，5.524(1.05)， 8.112(7.30)，8.118(7.84)，8.133(7.48)，8.140(7.86)，8.543(16.00)，8.549(15.62).
实施例572
(5RS，7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)- 3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(非对映异构体混合物1；2种异构体)[样品制备：83.0mg溶解于5ml异丙醇/乙腈(1∶1)中；进样体积：0.30ml；柱：Daicel
IB 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇(25∶75)；流速：15ml/min；温度：35℃；UV检测：220 nm]。分离后，分离出32.5mg异构体1，其首先洗脱出来，和32.6mg异构体2，其较晚洗脱出来。
异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝4.109min，d.e.＝100％[柱：Daicel
IB-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/异丙醇(1∶1)；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.21)，-0.008(9.38)，0.008(8.11)，0.146(1.05)，0.852(0.55)，1.173(1.38)，1.235(2.76)，1.973(0.77)，1.999(0.88)，2.122(2.70)，2.159(5.85)，2.195(4.36)，2.210(4.08)，2.225(4.86)，2.240(4.14)，2.273(6.68)， 2.297(2.92)，2.322(2.37)，2.327(3.20)，2.366(2.10)，2.523(7.12)，2.643(2.37)，2.660 (2.98)，2.665(2.92)，2.669(3.70)，2.675(5.02)，2.688(5.02)，2.702(3.31)，2.709(3.09)， 2.720(3.53)，2.734(2.26)，2.943(4.91)，2.954(8.61)，2.987(7.50)，3.338(1.82)，3.348 (2.43)，3.366(2.32)，3.376(1.71)，3.394(2.59)，3.429(1.99)，3.438(1.99)，3.491(1.38)， 3.500(1.43)，3.527(2.04)，3.535(1.93)，3.630(2.70)，3.642(3.14)，3.671(3.86)，3.678 (3.42)，3.695(3.97)，3.723(3.20)，3.786(1.10)，3.821(2.92)，3.848(4.14)，3.873(2.54)， 3.907(1.71)，3.922(2.15)，3.956(1.27)，3.981(2.15)，4.013(1.16)，4.922(3.42)，4.934 (3.70)，4.970(9.71)，4.983(4.91)，5.010(11.75)，5.015(9.82)，5.051(8.28)，5.060 (10.32)，5.090(2.76)，5.100(4.41)，5.266(2.98)，5.394(4.25)，5.525(2.15)，8.113 (8.17)，8.119(8.77)，8.134(8.33)，8.140(8.99)，8.543(16.00)，8.549(15.78).
实施例573
(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(90.0mg，纯度96％，228μmol)加入THF(2.0ml)中，随后加入HBTU(113mg， 297μmol)和N，N-二异丙基乙胺(120μl，690μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(39.4mg，274μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得68.7mg(理论值的62％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝468[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.74)，1.404(2.01)，2.098(1.04)，2.114(1.19)，2.133(2.22)，2.144(2.67)，2.163(2.48)，2.179(3.71)，2.194(2.19)，2.209(2.15)，2.225(2.01)，2.257(4.64)，2.283(2.63)，2.328(0.83)，2.375(1.44)，2.394(2.76)， 2.412(2.48)，2.424(3.58)，2.441(3.18)，2.460(2.18)，2.469(1.85)，2.524(2.66)，2.562 (4.10)，2.582(3.23)，2.602(2.30)，2.620(1.20)，2.639(1.82)，2.648(2.48)，2.673(4.46)， 2.683(6.28)，2.692(4.09)，2.716(3.58)，2.724(3.18)，2.940(9.27)，2.981(5.71)，3.512 (0.75)，3.531(1.47)，3.542(3.00)，3.560(7.48)，3.580(5.90)，3.596(2.96)，3.609(1.20)， 3.626(0.72)，3.673(0.89)，3.707(2.73)，3.746(4.58)，3.776(4.66)，3.808(2.96)，3.844 (1.14)，3.873(0.81)，3.892(1.79)，3.899(2.90)，3.917(7.20)，3.936(7.09)，3.956(2.73)， 3.962(1.95)，3.982(0.81)，4.105(0.92)，4.134(2.60)，4.146(0.99)，4.163(2.09)，4.176 (4.09)，4.204(3.97)，4.237(2.24)，4.266(0.65)，4.925(5.80)，4.936(5.21)，4.961 (13.01)，5.015(15.41)，5.034(4.96)，5.050(5.57)，7.938(4.48)，7.943(4.78)，7.962 (6.94)，7.966(7.24)，7.985(4.63)，7.991(4.78)，8.465(16.00)，8.471(15.52).
实施例574
(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮 (非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：59.9mg溶解于4ml乙醇/乙腈(1∶1)中；进样体积：0.20ml；柱：Daicel
IC 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(1∶1)；流速：15ml/min；温度：30℃；UV检测：210nm]。分离后，分离出27.8mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和27.2mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体1：
分析型手性HPLC：Rt＝1.483min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IC-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(1∶1)；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝468[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(6.37)，2.179(2.78)，2.257(3.92)，2.327(2.12)，2.366(2.22)，2.673(4.20)，2.682(4.63)，2.710(3.16)，2.941(6.80)，2.978(4.11)，3.541(2.22)，3.560(5.90)，3.580(4.44)，3.707(2.22)，3.747(3.40)，3.776(3.59)， 3.809(1.98)，3.899(2.31)，3.917(5.47)，3.936(5.24)，3.956(2.03)，4.133(1.89)，4.177 (2.97)，4.204(2.97)，4.235(1.79)，4.924(4.34)，4.961(9.82)，5.014(11.66)，5.034 (3.87)，5.052(4.20)，7.938(3.82)，7.944(4.29)，7.967(6.18)，7.985(3.73)，7.991(4.20)， 8.465(16.00)，8.471(15.24).
实施例575
(5RS，7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体1，外消旋物)
首先将(5RS，7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)- 2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(100mg，253μmol)加入THF(3.0ml)中，随后加入HBTU(125mg，329μmol)和 N，N-二异丙基乙胺(130μl，760μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(43.6mg，304μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得98.5mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：2.073(6.45)，2.189(2.26)，2.257(2.86)，2.328(1.53)，2.425(2.10)，2.693(3.86)，2.736(2.40)，2.950(5.52)，2.983(3.83)，3.541(1.70)，3.560(4.29)，3.581(3.93)，3.598(1.83)，3.710(1.43)，3.745(2.73)，3.779(3.03)， 3.807(1.76)，3.920(4.22)，3.939(4.29)，3.958(1.66)，4.134(1.40)，4.178(2.49)，4.206 (2.23)，4.238(1.56)，4.953(2.89)，4.977(4.86)，5.017(12.87)，5.038(3.29)，5.056 (13.87)，5.097(4.56)，8.113(6.82)，8.119(7.38)，8.134(6.69)，8.140(7.32)，8.540 (16.00)，8.546(15.67).
实施例576
(5RS，7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体2)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮(非对映异构体1，外消旋物)[样品制备：93.0mg溶解于4ml乙醇/乙腈(1∶1)中；进样体积：0.20ml；柱：Daicel
IC 5μm，250 x 20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(1∶1)；流速：15ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm]。分离后，分离出40.9mg对映异构体1，其首先洗脱出来，和38.3mg对映异构体2，其较晚洗脱出来。
对映异构体2：
分析型手性HPLC：Rt＝1.874min，e.e.＝100％[柱：Daicel
IC-3 50x4.6mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(1∶1)；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(2.11)，-0.008(16.00)，0.008(13.37)，0.146(1.89)，2.266(3.05)，2.327(7.16)，2.366(4.95)，2.669(6.11)，2.694(2.63)，2.710(3.79)，2.950(4.84)，2.983(3.37)，3.559(3.58)，3.578(3.05)，3.745(2.42)，3.775(2.53)， 3.919(3.47)，3.937(3.58)，4.178(2.42)，4.204(2.32)，4.976(4.32)，5.016(10.53)，5.056 (12.21)，5.096(3.79)，8.113(5.89)，8.119(6.11)，8.134(5.47)，8.140(5.89)，8.540 (13.47)，8.546(12.42).
实施例577
(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(46.5mg，136μmol)加入THF(1.1ml)中，随后加入HBTU(67.0mg，177μmol)和N，N-二异丙基乙胺(95μl，680μmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(20.5mg，163μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm， 125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得29.5 mg(理论值的53％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.695(1.26)，1.734(2.23)，1.888(0.52)，1.924(0.76)，1.999(0.84)，2.034(1.38)，2.047(1.33)，2.068(1.37)，2.088(1.85)，2.104(2.27)，2.138(1.59)，2.221(0.85)，2.242(0.78)，2.256(0.80)，2.270(1.14)，2.327(0.56)， 2.569(1.57)，2.577(1.70)，2.591(1.48)，2.617(2.57)，2.660(1.13)，2.670(0.97)，3.361 (1.30)，3.371(1.17)，3.398(1.01)，3.406(0.99)，3.460(0.64)，3.468(0.71)，3.495(0.89)， 3.504(0.86)，3.613(0.59)，3.630(2.11)，3.637(2.26)，3.654(2.41)，3.666(1.56)，3.681 (1.50)，3.698(1.11)，3.725(1.28)，3.746(1.94)，3.770(1.64)，3.784(1.49)，3.855(2.48)， 4.703(1.17)，4.712(1.42)，4.719(1.49)，4.728(1.18)，4.762(1.50)，4.770(1.68)，4.777 (1.93)，4.786(1.45)，5.017(16.00)，5.260(1.25)，5.384(1.52)，5.391(1.57)，5.512 (0.89)，8.059(5.28)，8.742(5.83)，8.917(5.45).
实施例578
(5S)-5-{[(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(130mg，380μmol)加入THF(3.1ml)中，随后加入HBTU(187mg，494μmol)和N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.1mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3R，4S)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(60.0mg，418μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得28.1mg(理论值的17％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.89)，-0.008(14.86)，0.008(16.00)，0.146(1.81)，1.739(0.46)，2.025(0.59)，2.073(1.52)，2.327(1.60)，2.332(1.26)，2.366(1.09)，2.523(5.09)，2.575(1.14)，2.614(1.22)，2.670(2.02)，2.674(1.52)，2.710(1.26)， 3.684(0.55)，3.729(0.46)，4.825(1.09)，5.020(5.09)，8.061(1.56)，8.740(1.73)，8.915 (1.52).
实施例579
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-3-氧代-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(130mg，380μmol)加入THF(3.1ml)中，随后加入HBTU(187mg，494μmol)和N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.1mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(60.0mg，418μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得 32.6mg(理论值的20％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.49)，-0.008(11.08)，0.008(11.23)，0.146(1.49)，1.656(1.12)，1.735(1.37)，2.009(1.73)，2.072(2.13)，2.088(0.97)，2.327(2.00)，2.366(1.46)，2.425(1.28)，2.571(3.49)，2.582(2.49)，2.596(2.37)，2.615(2.76)， 2.670(2.31)，2.710(1.09)，3.534(1.70)，3.553(2.55)，3.568(1.28)，3.670(1.31)，3.703 (1.49)，3.738(1.24)，3.769(1.85)，3.783(1.12)，3.801(1.85)，3.827(0.79)，3.895(0.64)， 3.913(1.46)，3.939(1.00)，3.958(0.76)，3.990(0.91)，4.032(0.82)，4.058(0.52)，4.150 (0.49)，4.184(0.82)，4.208(0.88)，4.776(1.15)，4.792(1.70)，4.801(1.15)，4.848(1.24)，4.863(1.64)，4.872(1.18)，5.019(16.00)，8.060(5.25)，8.741(5.22)，8.918(4.80).
实施例580
(5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(150mg，459μmol)加入THF(3.4ml)中，随后加入HBTU(226mg，597μmol)和N，N-二异丙基乙胺(240μl，1.4mmol)。在室温下搅拌15分钟后，加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(63.4mg，505μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得42.7mg(理论值的23％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48)，-0.008(3.94)，0.008(3.64)，0.146(0.42)，1.243(0.46)，1.258(0.46)，1.726(1.88)，1.894(0.48)，2.016(0.71)，2.073(16.00)，2.094(1.03)，2.264(0.57)，2.327(1.25)，2.366(0.69)，2.578(1.45)，2.621(0.53)，2.669(1.25)，2.710(0.67)，3.359(0.42)，3.405(0.48)，3.501(0.46)，3.628(1.23)， 3.651(1.19)，3.680(0.77)，3.724(0.91)，3.746(1.03)，3.769(0.83)，3.790(0.67)，3.857 (1.37)，4.680(0.65)，4.695(0.79)，4.705(0.65)，4.736(0.79)，4.745(0.89)，4.751(1.01)， 4.761(0.77)，4.940(1.21)，4.980(3.19)，5.016(1.88)，5.026(2.16)，5.056(0.63)，5.065 (0.87)，5.257(0.65)，5.388(0.85)，5.509(0.51)，8.101(1.66)，8.107(1.82)，8.122(1.78)， 8.129(1.84)，8.546(3.25)，8.553(3.19).
实施例581
(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
首先将(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-5-甲酸(185mg，596μmol)加入THF(5.0ml)中，随后加入HBTU(294 mg，775μmol)和N，N-二异丙基乙胺(520μl，3.0mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入(S)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸盐(89.9mg，716μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过周末。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得38.2mg(理论值的 17％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝382[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.60)，1.706(9.68)，1.715(10.82)，1.847(1.79)，1.857(1.68)，1.871(1.71)，1.883(2.85)，1.893(2.55)，1.968(2.44)，1.994(4.47)，2.029(2.47)，2.050(4.18)，2.067(6.02)，2.084(5.61)，2.103(5.56)，2.120(2.96)， 2.134(3.42)，2.187(0.87)，2.220(2.22)，2.236(2.79)，2.266(3.12)，2.328(1.19)，2.366 (1.08)，2.463(1.87)，2.565(7.46)，2.570(7.65)，2.611(2.82)，2.670(1.19)，2.710(0.98)， 2.882(1.11)，3.268(1.90)，3.286(2.96)，3.342(2.25)，3.357(2.12)，3.366(2.25)，3.393 (2.47)，3.401(2.58)，3.455(1.84)，3.464(1.87)，3.490(2.55)，3.499(2.52)，3.610(1.68)， 3.628(7.08)，3.653(7.89)，3.661(6.07)，3.679(4.53)，3.688(3.47)，3.720(4.04)，3.741 (5.88)，3.770(3.93)，3.778(3.88)，3.785(4.18)，3.819(0.81)，3.855(7.62)，4.664(3.72)， 4.674(4.66)，4.680(4.75)，4.690(3.69)，4.721(4.61)，4.730(5.37)，4.736(6.07)，4.746 (4.61)，4.887(6.07)，4.925(14.56)，4.976(9.90)，5.015(4.15)，5.257(3.66)，5.382 (4.91)，5.388(5.13)，5.510(2.74)，7.924(4.47)，7.930(4.66)，7.948(7.65)，7.953(7.86)， 7.972(4.58)，7.978(4.69)，8.465(16.00)，8.471(15.38).
实施例582
(5RS，7RS)-5-{[rel-(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物，8种异构体)
首先将(5RS，7RS)-3-氧代-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2，3，5，6，7，8-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-甲酸(非对映异构体混合物；4种异构体)(259mg，纯度92％，581μmol)加入THF(5.3ml)中，随后加入HBTU(286mg，755 μmol)和N，N-二异丙基乙胺(300μl，1.7mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入rel- (3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(100mg，697μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并移出有机相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和1N盐酸水溶液洗涤三次。水相用乙酸乙酯萃取，经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得311mg(理论值的97％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.56und 1.62min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.18)，0.008(1.10)，1.171(2.12)，1.194(15.97)，1.210(16.00)，2.073(1.12)，2.200(0.77)，2.216(1.54)，2.229(1.70)，2.254(1.42)，2.289(0.48)，2.451(1.81)，2.489(6.72)，2.564(1.85)，2.690(0.88)，2.701(0.92)，2.729(1.49)，2.739(1.37)，2.769(1.51)，2.895(0.95)，2.933(0.63)，2.975(1.58)， 2.985(2.01)，3.014(1.57)，3.023(1.95)，3.501(0.87)，3.627(0.56)，3.661(0.78)，3.676 (1.06)，3.729(0.55)，3.754(2.19)，3.795(0.53)，3.825(0.69)，3.863(0.48)，3.982(0.54)， 4.050(0.44)，4.094(1.10)，4.126(0.41)，4.157(0.66)，4.192(0.96)，4.225(0.54)，4.256 (0.68)，4.289(0.48)，4.985(1.04)，5.021(0.69)，5.052(8.26)，5.107(1.17)，5.118(1.11)， 5.322(0.83)，5.440(1.32)，5.457(1.10)，5.549(0.50)，7.920(10.95)，7.923(10.77)， 7.945(0.58)，8.147(2.92)，8.646(4.33)，8.678(0.41).
实施例583
(5RS，7RS)-5-{[rel-(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体3)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-{[rel-(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物，8种异构体)[样品制备：311mg溶于 5ml乙醇/乙腈(1∶1)中；进样体积：0.1ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250 x20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(7∶3)；流速：40ml/min；温度：35℃；UV检测： 220nm]。分离后，分离出4种主要的非对映异构体。(82mg非对映异构体混合物(异构体1和异构体2)，其首先洗脱出来，46.7mg异构体3，其第二洗脱出来，和39.4mg异构体4，其最后洗脱出来)
异构体3：
分析型手性HPLC：Rt＝2.63min，d.e.＝99％[柱：Daicel
IA-3，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇(1∶1)；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.84)，-0.008(6.67)，0.008(6.52)，0.146(0.70)，1.100(0.43)，1.243(3.42)，1.258(3.30)，1.273(2.09)，2.163(0.64)，2.198(1.62)，2.214(1.45)，2.228(1.77)，2.256(2.75)，2.291(1.16)，2.327(1.57)，2.366(1.16)， 2.669(1.88)，2.700(1.71)，2.709(1.19)，2.729(2.70)，2.739(2.26)，2.768(2.75)，2.911 (1.01)，2.974(2.41)，3.012(1.65)，3.023(1.36)，3.675(2.52)，3.711(0.52)，3.752(4.38)， 3.947(0.90)，3.980(1.10)，4.050(0.81)，4.083(1.10)，4.190(1.71)，4.223(1.39)，4.255 (1.80)，4.288(1.19)，5.051(15.10)，5.105(3.13)，5.117(2.84)，5.323(1.16)，5.439 (2.29)，5.549(1.13)，7.919(16.00)，7.923(15.77)，8.645(5.74).
实施例584
(5RS，7RS)-5-{[rel-(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体4)
通过手性制备型HPLC分离(5RS，7RS)-5-{[rel-(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物，8种异构体)[样品制备：311mg溶于 5ml乙醇/乙腈(1∶1)中；进样体积：0.1ml；柱：Daicel
OX-H 5μm，250 x20mm；洗脱液：正庚烷/乙醇(7∶3)；流速：40ml/min；温度：35℃；UV检测： 220nm]。分离后，分离出4种主要的非对映异构体。(82mg非对映异构体混合物(异构体1和异构体2)，其首先洗脱出来，46.7mg异构体3，其第二洗脱出来，和39.4mg异构体4，其最后洗脱出来)
异构体4：
分析型手性HPLC：Rt＝3.25min，d.e.＝96.7％[柱：Daicel
IA-3，50x4.6mm；洗脱液：异己烷/乙醇(1∶1)；流速：1ml/min；UV检测：220nm].
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.148(0.80)，-0.008(5.80)，0.008(5.01)，0.146(0.89)，1.243(4.40)，1.259(4.16)，1.273(2.95)，2.224(3.88)，2.327(1.96)，2.367(1.68)，2.670(2.85)，2.710(1.82)，2.726(2.15)，2.736(2.95)，2.767(1.73)，2.986(2.95)， 3.022(2.11)，3.626(1.50)，3.728(1.22)，3.755(1.96)，3.791(1.08)，3.823(1.96)，3.860 (1.08)，3.993(1.22)，4.094(2.71)，4.125(1.22)，4.155(1.92)，4.190(1.03)，4.983(2.99)， 5.045(7.77)，5.051(8.05)，5.322(1.08)，5.456(1.73)，5.589(1.12)，7.919(16.00)，7.923 (15.20)，8.645(5.80).
实施例585
(5S，8SR)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-羟基- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，将(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(46.0mg，121μmol)和硫酸铈(IV)(240mg，724μmol)悬浮于叔丁醇(160μl)中。随后，加入1N硫酸水溶液(160 μl，3.0mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。再次加入硫酸铈(IV)(240mg， 724μmol)和1N硫酸水溶液(160μl，3.0mmol)并将混合物在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用1N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。过滤悬浮液并将滤液用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Phenomenex，5μm硅胶，21.2mm x 100mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得4.40mg(理论值的9％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.735(4.24)，2.100(3.29)，2.327(11.14)，2.366(8.63)，2.669(9.73)，2.709(6.27)，3.636(5.65)，3.751(4.08)，3.770(4.08)，3.860(5.33)，4.485(7.84)，4.717(3.29)，4.772(3.92)，4.931(4.08)，4.971(10.04)，5.015(7.53)，5.056(3.76)，5.256(2.82)，5.383(4.86)，5.743(10.82)，5.755(11.29)，7.945(4.55)，7.964(7.53)，7.993(3.92)，8.479(16.00).
实施例586
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8，8-二氟-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮(79.4mg，纯度88％，170 μmol)在氩气下加入含有二氯甲烷(3ml)的聚四氟乙烯烧瓶中。随后，加入二乙氨基三氟化硫(67μl，510μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物与水和饱和碳酸氢钠水溶液混合。水相用二氯甲烷萃取四次，经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18， 10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得53.6mg(理论值的72％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.43)，-0.007(16.00)，0.006(9.20)，0.116(1.20)，2.292(2.63)，2.340(1.37)，2.358(2.34)，2.361(2.74)，2.365(2.23)，2.440(2.40)，2.518(1.89)，2.522(1.49)，2.566(1.14)，2.580(0.86)，2.593(0.63)，2.631(1.43)， 2.635(1.94)，2.639(1.31)，3.563(2.29)，3.578(3.77)，3.593(2.17)，3.705(1.14)，3.732 (1.26)，3.766(0.69)，3.792(1.37)，3.818(1.20)，3.825(1.03)，3.831(0.97)，3.846(1.66)， 3.861(0.69)，3.893(0.69)，3.908(1.54)，3.923(0.86)，3.929(0.97)，3.944(0.40)，4.027 (0.40)，4.050(0.86)，4.061(0.46)，4.072(0.57)，4.085(0.69)，4.107(0.46)，4.159(0.51)， 4.183(0.69)，4.203(0.74)，4.961(1.71)，5.036(2.40)，5.047(1.37)，5.068(6.91)，5.078 (10.06)，5.110(1.49)，7.284(5.09)，7.301(5.37)，7.953(5.37)，7.958(5.26)，7.970 (4.97)，7.975(5.03)，8.590(6.57)，8.594(6.34).
实施例587
(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-8，8-二氟-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮(37.1mg，纯度63％，61.5 μmol)在氩气下加入二氯甲烷(1.7ml)中。随后，加入二乙氨基三氟化硫(39μl，290 μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物与水和饱和碳酸氢钠水溶液混合。水相用二氯甲烷萃取两次，经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得12.4mg (理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝402[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.40)，-0.007(15.46)，0.006(8.74)，0.117(1.13)，1.058(0.72)，1.067(0.90)，1.072(1.35)，1.087(0.77)，1.097(0.81)，1.104(0.77)，1.112(1.26)，1.119(1.35)，1.126(1.13)，1.133(0.95)，1.165(0.68)，1.179(0.86)， 1.190(0.86)，1.273(1.62)，1.345(0.41)，2.224(2.07)，2.237(2.07)，2.303(3.38)，2.312 (3.29)，2.358(3.06)，2.361(3.65)，2.365(2.66)，2.405(1.31)，2.428(2.57)，2.518(1.94)， 2.522(1.22)，2.631(1.76)，2.635(2.52)，2.639(1.67)，3.313(10.05)，3.955(1.58)，3.978 (1.80)，4.003(1.53)，4.026(1.58)，4.201(0.81)，4.216(0.86)，4.227(0.77)，4.248(1.53)， 4.260(1.53)，4.272(1.40)，4.283(1.31)，4.302(0.90)，4.315(0.77)，4.328(0.68)，4.360 (0.95)，4.381(1.76)，4.403(1.76)，4.430(1.85)，4.451(1.04)，4.574(0.77)，4.589(0.90)， 4.618(0.81)，4.642(1.31)，4.654(1.26)，4.682(0.90)，4.698(0.86)，4.705(0.86)，4.727 (3.43)，4.735(6.58)，5.040(1.31)，5.071(16.00)，5.080(7.53)，5.112(0.86)，5.373 (1.13)，5.429(1.13)，5.487(1.13)，5.537(0.99)，5.543(1.08)，7.292(7.12)，7.309(7.44)， 7.953(4.91)，7.956(4.96)，7.970(4.64)，7.973(4.60)，8.288(15.95)，8.583(5.09)，8.589 (7.35)，8.595(4.60).
实施例588
(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8，8-二氟-5，6，7，8- 四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基) 羰基]-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮(67.3mg，163μmol)在氩气下加入二氯甲烷(7ml)中。随后，加入二乙氨基三氟化硫(86μl，650μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。再次加入二乙氨基三氟化硫(86μl，650μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：乙腈/水梯度)。将含产物的流分减压浓缩，并溶解在乙酸乙酯中。有机相用1N盐酸水溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得13.6mg(理论值的19％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝436[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(2.27)，0.008(12.80)，1.348(3.47)，1.504(5.73)，1.908(2.27)，2.271(6.53)，2.327(7.60)，2.366(6.13)，2.670(4.40)，2.710(4.93)，3.553(5.33)，3.573(8.67)，3.591(4.53)，3.694(3.07)，3.729(3.47)，3.783(4.00)， 3.814(4.27)，3.900(4.00)，4.035(2.00)，4.197(2.00)，4.950(4.40)，5.028(3.73)，5.076 (2.27)，5.117(12.40)，5.133(12.27)，5.169(2.67)，7.969(4.67)，7.975(4.80)，7.999 (6.40)，8.015(4.40)，8.484(16.00)，8.490(15.07).
实施例589
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-8，8-二氟-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮(75.0mg，162 μmol)在氩气下加入含有二氯甲烷(10ml)的聚四氟乙烯烧瓶中。随后，加入二乙氨基三氟化硫(110μl，810μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液并将水相用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得55.5mg(理论值的71％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.66)，-0.008(4.35)，0.008(3.90)，0.147(0.51)，1.168(0.96)，1.185(1.97)，1.203(0.91)，1.292(0.86)，1.310(1.87)，1.328(0.81)，2.012(0.46)，2.117(1.57)，2.150(1.92)，2.251(1.57)，2.282(2.38)，2.332(4.56)， 2.346(3.09)，2.366(3.80)，2.407(1.37)，2.447(1.82)，2.524(4.86)，2.670(1.77)，2.710 (1.77)，3.349(1.62)，3.394(1.11)，3.421(1.11)，3.483(0.91)，3.519(1.11)，3.614(0.76)， 3.639(3.44)，3.667(3.49)，3.696(2.28)，3.732(1.06)，3.755(1.52)，3.777(2.43)，3.799 (2.13)，3.823(1.47)，3.887(3.04)，3.900(1.06)，3.910(0.96)，3.918(1.06)，4.925(2.13)， 4.984(2.63)，5.274(1.82)，5.299(16.00)，5.348(0.76)，5.406(2.03)，5.527(1.16)，8.531 (7.49)，8.916(7.59).
实施例590
(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8，8-二氟-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮
在室温下，首先将(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3，8(2H，5H)-二酮(65.0mg，纯度 48％，65.0μmol)在氩气下加入含有二氯甲烷(2.0ml)的聚四氟乙烯烧瓶中。随后，加入二乙氨基三氟化硫(26μl，200μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。再次加入二乙氨基三氟化硫(26μl，200μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。再次加入二乙氨基三氟化硫(86μl，650μmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液并将水相用二氯甲烷萃取。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(方法14)。将含产物的流分减压浓缩，获得4.00mg(理论值的12％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.76min；MS(ESIpos)：m/z＝502[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(16.00)，0.146(3.40)，2.327(13.00)，2.366(8.00)，2.669(12.60)，2.710(6.60)，3.576(4.00)，5.305(13.80)，8.531(6.80)，8.915(5.60).
实施例591
(5S，8RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8-羟基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，将(5S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(100mg，244μmol)和硫酸铈(IV)(486 mg，1.46mmol)悬浮于叔丁醇(330μl)中。随后，加入1N硫酸水溶液(330μl，6.1 mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。过滤悬浮液并将滤液用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得66.9mg(纯度90％，理论值的 60％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
实施例592
(5S，8RS)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-8-羟基-
5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，将(5S)-2-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(95.7mg，229μmol)和硫酸铈 (IV)(456mg，1.37mmol)悬浮于叔丁醇(310μl)中。随后，加入1N硫酸水溶液(310 μl，5.7mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用 2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。过滤悬浮液并将滤液用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得51.7mg(纯度86％，理论值的47％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
实施例593
(5S，8RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 8-羟基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，将(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷 -1-基]羰基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(685mg，1.53mmol)和硫酸铈(IV)(3.05g，9.18mmol)悬浮于叔丁醇(2ml)中。随后，加入1N硫酸水溶液 (2.0ml，38mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。过滤悬浮液并将滤液用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化 (Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得93.8mg(理论值的13％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.95)，-0.008(11.35)，1.747(4.47)，1.844(3.91)，2.136(3.53)，2.268(3.44)，2.328(4.00)，2.365(5.86)，2.669(3.26)，2.710(3.81)，3.485(2.05)，3.613(4.09)，3.639(5.30)，3.655(5.02)，3.755(4.00)，3.865(4.84)， 4.502(7.53)，4.512(7.26)，4.727(3.35)，4.783(4.00)，4.794(3.72)，5.117(3.44)，5.156 (15.35)，5.171(8.47)，5.180(10.33)，5.221(3.07)，5.256(3.35)，5.381(4.56)，5.513 (2.51)，5.748(10.05)，5.760(10.05)，6.606(1.49)，8.501(16.00)，8.915(14.88).
实施例594
(5S，8RS)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8- 羟基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，将(5S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-[(3，3-二氟吡咯烷- 1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(630mg，纯度95％，1.28 mmol)和硫酸铈(IV)(2.56g，7.71mmol)悬浮于叔丁醇(1.7ml)中。随后，加入1N 硫酸水溶液(1.7ml，32mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌20小时。再加入1N 硫酸水溶液(1.7ml，32mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。过滤悬浮液并将滤液用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化(Chromatorex C18，10μm，125mm x40mm；洗脱液：(乙腈/含0.1％甲酸的水)梯度)。将含产物的流分减压浓缩，获得58.7mg(理论值的9％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.45)，-0.008(10.12)，0.008(9.85)，1.424(2.44)，1.445(1.90)，1.742(3.98)，1.815(3.07)，1.898(2.80)，2.132(2.26)，2.327(4.43)，2.366(5.06)，2.405(3.25)，2.669(2.89)，2.709(3.34)，3.521(4.16)，3.540(7.32)， 3.560(4.34)，3.658(2.44)，3.692(2.53)，3.725(2.71)，3.758(2.89)，3.791(4.07)，3.819 (3.07)，3.916(3.07)，3.996(1.81)，4.188(2.17)，4.212(1.90)，4.501(6.51)，4.797(3.07)， 4.807(2.98)，4.884(2.98)，5.123(2.26)，5.163(15.82)，5.176(16.00)，5.217(2.62)， 5.763(11.30)，5.775(11.39)，8.505(14.73)，8.914(13.02).
实施例595
(5S，8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8-羟基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(174mg，纯度74％，324μmol)和硫酸铈(IV)(645mg，1.94mmol)悬浮于叔丁醇(430μl)中。随后，加入1N硫酸水溶液(430μl，8.1mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。过滤悬浮液并将滤液用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得103mg(纯度85％，理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
实施例596
(5S，8RS)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-8-羟基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，将(5S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(166mg，纯度98％，445μmol)和硫酸铈(IV)(887mg，2.67mmol)悬浮于叔丁醇(590μl)中。随后，加入1N硫酸水溶液(590μl，11mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。过滤悬浮液并将滤液用二氯甲烷萃取三次。经合并的有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得48.1mg(纯度84％，理论值的24％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝382[M+H]+
实施例597
(5S，8RS)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-8-羟基- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(非对映异构体混合物；2种异构体)
在室温下，将(5S)-2-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮(226mg，567μmol)和硫酸铈(IV)(1.13g，3.40mmol)悬浮于叔丁醇(770μl)中。随后，加入1N硫酸水溶液(770 μl，770μmol)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并用 2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9。水相用乙酸乙酯萃取三次，经合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。获得116mg(理论值的49％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝416[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.097(3.87)，1.110(1.22)，1.135(4.05)，1.157(1.27)，1.175(2.34)，1.193(1.34)，1.227(16.00)，1.736(6.08)，1.768(0.64)，1.797 (0.65)，1.845(0.62)，1.858(0.55)，1.880(1.03)，1.892(0.81)，1.939(0.47)，1.959(0.47)， 1.988(4.06)，2.328(0.69)，2.359(0.53)，2.378(0.68)，2.407(0.68)，2.425(0.68)，2.448 (0.57)，2.570(0.72)，2.589(0.50)，3.518(0.78)，3.538(1.26)，3.559(0.77)，3.653(0.55)， 3.687(0.65)，3.722(0.49)，3.758(0.71)，3.790(0.95)，3.812(0.72)，3.914(0.65)，3.940 (0.50)，3.991(0.42)，4.002(0.53)，4.021(1.25)，4.038(1.17)，4.056(0.42)，4.186(0.45)， 4.388(1.59)，4.486(1.30)，4.495(1.21)，4.776(0.62)，4.786(0.63)，4.853(0.63)，4.863 (0.64)，4.940(0.71)，4.978(2.02)，5.018(2.18)，5.056(0.84)，5.280(0.84)，5.294(0.72)， 5.757(2.51)，5.769(2.47)，5.780(0.44)，5.794(0.41)，7.940(0.81)，7.945(0.83)，7.964 (1.33)，7.968(1.37)，7.987(0.86)，7.993(0.84)，8.446(0.74)，8.452(0.75)，8.477(3.04)， 8.483(2.64).
B.药理学功效的评估
本发明化合物的药理活性可以通过本领域技术人员已知的体外和体内研究来证明。以下的应用实施例描述了本发明化合物的生物学作用，而不是将本发明限制于这些实施例。
缩写和首字母缩略词：
ATP 三磷酸腺苷
COPD 慢性阻塞性肺病
LPS 脂多糖
PGP 脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸
Poly(I:C) 聚肌苷-聚胞苷酸
B-1人脯氨酰内肽酶(PREP)的生物化学测定法，其用于使用荧光标记的底物鉴定
PREP活性的抑制剂
测定法的原理：
基于荧光强度的测量，观察荧光肽底物的酶促转化。通过确定荧光增加的初始斜率来确定酶活性。与不含测试化合物的反应混合物相比，基于初始斜率的降低鉴定了抑制PREP的化合物。
活性的确定：
通过内插法绘制百分PREP活性相对测试物质浓度的图来确定IC50值。
测定法的说明：
在384孔微量滴定板的孔中，向于反应缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.5；150 mMNaCl；0.13％BSA，5mM EDTA，3mM GSH，0.005％Brij-35)中的重组全长人脯氨酰内肽酶(PREP，R&D-Systems，4308-SE；终浓度，例如，0.4nM，体积： 25μl)中加入测试化合物(在DMSO中，在1nM至30μM的适当终浓度范围内，体积：1μl)。通过添加底物Z-Gly-Pro-AMC(终浓度50μM；Z＝羧基苄基；AMC＝7- 氨基-4-甲基香豆素，体积：25μl)引发反应。通过在TecanSAFIRE II平板分光光度计中在32℃下历时60分钟(激发波长：360nm，发射波长：465nm)测量荧光强度来观察PREP反应的进程。
下面的表B-1整理了从人脯氨酰酰肽酶测定法获得的本发明的各工作实施例的IC50值(一些为来自多次独立的单独测定的平均值)。
表B-1
B-2鼠脯氨酰内肽酶(PREP)的生物化学测定法
活性的确定：
通过内插法绘制百分PREP活性相对测试物质浓度的图来确定IC50值。
小鼠脑匀浆的制备：
将来自BalbC小鼠的脑在0.8ml 100mM磷酸钠(pH7.0)和3mM二硫苏糖醇的混合物中在OmniBead Ruptor中均质化4x25秒。将得到的匀浆在13000rpm和 4℃下离心20分钟。将等分的上清液在-80℃下冷冻。
测定法的描述：
将小鼠脑匀浆在反应缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5；150mM NaCl； 0.13％BSA，5mM EDTA，3mM GSH，0.005％Brij-35)中以1∶100稀释，并将25 μl溶液引入384孔微量滴定板的孔中。加入测试化合物(在DMSO中，在合适的最终浓度范围内，例如1nM至30μM，体积：1μl)。通过添加底物Z-Gly-Pro- AMC(终浓度50μM；Z＝羧基苄基；AMC＝7-氨基-4-甲基香豆素，体积：25μl)引发反应。通过在合适的平板分光光度计中在32℃下历时例如60分钟(激发波长： 360nm，发射波长：465nm)测量荧光强度来观察PREP反应的进程。
下面的表1整理了从KDR和PDGFRβ激酶测定法获得的本发明的各工作实施例的IC50值(一些为来自多次独立的单独测定的平均值)。
B-3 PREP抑制剂在暴露于香烟烟雾的小鼠中的功效
本发明物质用于治疗/预防所述疾病的适用性可在下面的动物模型中显示。
材料与方法：
小鼠：品系：BALB/C，来源：Charles River，荷兰，性别：雄性，年龄：8 至10周龄，体重：25克，n＝21。
溶媒：Solutol，EtOH，水(S：40％，EtOH 10％，水50％(v/v))
为了通过管饲法给予PREP抑制剂，将它们溶解于上述溶媒中(c＝3750μg/ ml)。
将小鼠分成三组，每组七只动物，并按如下方式处理：
第1组：无烟雾暴露(环境空气)，每日两剂200μl不含活性成分的溶媒；
第2组：烟雾暴露，每日两剂200μl不含活性成分的溶媒；
第3组：烟雾暴露，每日两剂200μl含活性成分的溶媒(每种情况下30 mg/kg)。
烟雾暴露：
为了进行香烟烟雾暴露，每天两次将第2组和第3组的动物(第1组的动物没有经历任何烟雾暴露并留在保持笼中)引入总体积为52升的暴露室中，通过划分网格将所述暴露室分成16个独立的笼子。为了进行烟雾暴露，将分组保持的动物 (每笼7只动物)分别引入暴露室的单个笼子中(每笼7只动物)。在每日两次暴露之间，有一段5小时的无烟期。总共，动物连续五天暴露在烟雾中。香烟都成对地燃烧。来自香烟的主流烟雾被引入暴露室中。
根据以下方案进行烟雾暴露：
·第1天：第1次吸烟期：2×2支香烟，第2次吸烟期：3×2支香烟
·第2天：第1次吸烟期：4×2支香烟，第2次吸烟期：5×2支香烟
·第3天：第1次吸烟期：6×2支香烟，第2次吸烟期：7×2支香烟
·第4和5天：第1次和第2次吸烟期：每次7×2支香烟
在第1天的第1次吸烟期之前15分钟开始用PREP抑制剂或溶媒处理动物。随后，动物每日两次间隔8小时接受上述剂量的PREP抑制剂或溶媒。
在第6天，通过腹膜内给予150mg/kg戊巴比妥
处死动物。将气管暴露并切开以插入插管。这些插管用于在37℃下用生理盐水清洗肺四次。在每种情况下，将来自这四部分支气管肺泡灌洗液(BALF)的细胞在4℃下以400×g/5 分钟进行离心。随后，合并细胞沉淀并在每种情况下重悬于150μl生理盐水(4℃) 中。用Türk溶液染色后，通过光学显微镜计数细胞总数。为了对嗜中性粒细胞 (简称中性粒细胞)进行定量，将细胞转移至显微镜载玻片(Cytospin)上并用 DiffQuick(Dade A.G.，Düdingen，瑞士)染色。最后，计数中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，并计算占先前确定的总数的相对比例。为了确定BALF中的PGP浓度，将来自第一BALF部分的上清液的每种200μl与苯丁抑制素(bestatin)(终浓度：1mM)混合并储存在-20℃下直至分析。
支气管肺泡灌洗液(BALF)中PGP的定量
通过Hardison等人[Hardison et al.，J.Immunol.2009，182：4423-4431]的方法使用以下设备测定PGP：ESI-LC-MS/MS(Shimadzu HPLC，Columbia，MA，USA)，配有FinniganTSQ quantum discovery Max四级杆质谱仪联合电喷雾热电离(Thermo FisherScientific，San Jose，CA，USA)和Atlantis dC18柱(100mm×2.1mm，dp＝3 μm，WatersChromatography，Milford，MA，USA)或Atlantis预柱(10mm×2.1mm， dp＝3μm，Waters)。
B-4在与实施例26、108、113、157、237、358和454的复合物中的PREP(猪)的纯化、结
晶和单晶结构测定
缩写：
GST＝谷胱甘肽-S-转移酶
IPTG＝异丙基-β-D-硫代半乳糖苷
OD600＝600nM处的光密度
TRIS-HCl＝三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐
EDTA＝乙二胺四乙酸
DTT＝二硫苏糖醇
PAGE＝聚丙烯酰胺凝胶电泳
TEV＝烟草蚀纹病毒
SEC＝尺寸排阻色谱法
FPLC＝快速蛋白质液相色谱法
NaCl＝氯化钠
PEG＝聚乙二醇
MES＝2-(N-吗啉基)乙磺酸
DMSO＝二甲基亚砜
CCD＝电荷耦合装置
4.1 PREP的表达和纯化
表达系统：
用于产生GST-PREP(猪)——Uniprot编号P23687的大肠杆菌表达载体的形成
所使用的PREP(猪)表达载体(基于pET-22b)编码一种融合蛋白，其由GST标签、attB1-5#(Gateway，Invitrogen)、TEV切割位点、PREP(猪)区域(1-710)和 attB2-3#(Gateway，Invitrogen)组成。
文肠杆菌在生物反应器中的表达：
采用上述表达载体转化大肠杆菌菌株BL21DE3，通过氨苄青霉素选择确定稳定的菌株。该转化菌株用于在101的生物反应器(Sartorius)中表达。生物反应器运行的条件是：Circlegrow培养基，在17℃下孵育16小时，在OD 600处、200 μg/ml氨苄青霉素下用500μMIPTG诱导。
PREP(猪)的纯化：
将来自91生物反应器培养物的大肠杆菌沉淀物悬浮于200ml裂解缓冲液 (50mMTRIS-HCl pH 7.5；150mM NaCl；5mM EDTA；5mM DTT)中，加入20μl的 pfBenzonase(Roche)并在微流化器(3×900bar)中进行消化。裂解物的可溶部分(100 000×g离心40分钟，4℃)用于进一步的色谱纯化。
在随后的亲和层析中，将谷胱甘肽基质(Protino GST/4B)与可溶性裂解物级分一起孵育，这使得GST-PREP(猪)与基质结合，并用裂解缓冲液(50mM Tris HCl pH 7.5；150mMNaCl；5mM EDTA；5mM DTT)和缓冲液A(50mM TRIS-HCl pH 7.5；150mM NaCl；1mM EDTA；1mMDTT)洗涤。随后，用缓冲液B(50mM Tris HCl pH 7.5；150mM NaCl；1mM EDTA；15mM谷胱甘肽；1mM DTT)洗脱融合蛋白GST-PREP(猪)。在考马斯/PAGE中分析洗脱级分，合并含有GST-PREP(猪) 的洗脱峰的级分。(从91大肠杆菌培养物中收到172mg融合蛋白)。
为了分离GST标签，在透析期间在溶液中进行与TEV蛋白酶的孵育。为此目的，将纯化的GST-PREP(猪)(172mg)与TEV蛋白酶(内部产生的)以1∶50 w/w的 TEV∶融合蛋白比例混合并在透析系统中(SlideA-Lyzer截止值10 000 Da)对2x2 升缓冲液A(17h，6℃)透析。借助考马斯/PAGE，分析裂解混合物并确定转化率为90％。
在进一步采用谷胱甘肽基质(Protino GST/4B)的柱亲和层析中，从洗脱液中的裂解混合物中分离蛋白质PREP(猪)(不含GST标签)(110mg)，并通过超滤装置 (Amicon Ultramillipore 50kDa截止值)浓缩以用于进一步处理。
随后，进行尺寸排阻色谱法以分离PREP(猪)的单体部分。为此目的，使用配有SEC缓冲液(50mM Tris HCl pH 7.5；150mM NaCl；1mM EDTA；1mM DTT)的Superdex S200 26/60柱(GE)。将最终样品进行等分(1ml)，在液氮中震荡冷冻并储存在-80℃。储存缓冲液：50mMTris-Cl pH 7.5；150mM NaCl；1mM EDTA。
PREP(猪)的最终浓度：3.24mg/ml，20ml，总计64.8mg，从91大肠杆菌培养物7.2mg/l获得。
为了将PREP(猪)从储存缓冲液(见上文)转移到结晶缓冲液(10mM TRIS-HCl pH7.5；100mM NaCl)中，通过配有脱盐柱的FPLC系统进行反式缓冲操作(在6℃下)，随后进行浓缩(Millipore UFC 905096超滤装置，50,000Da截止值)。
4.2 PREP(猪)的复合物形成和结晶
猪PREP蛋白以～34mg/ml的浓度存在于pH＝7.5的10mM Tris和100mM NaCl中。在每种情况下，将蛋白质溶液与实施例化合物的DMSO溶液混合，使得实施例化合物在蛋白质缓冲液中的最终浓度为4mM。将蛋白质复合物溶液在搅拌器上在4℃下孵育至少3小时，然后将溶液离心5分钟。借助于悬滴法，可在20℃下获得可分析的单晶。为此目的，将等体积的蛋白质溶液和储库溶液 (reservoir solution)(13-15％PEG8000，0.2M乙酸镁四水合物，0.1M MES，pH＝ 6.25)一起移液并与猪PREP的晶种混合。通常，过夜后形成猪PREP的晶体。
4.3 数据收集和处理
向含有13-15％PEG8000、0.2M乙酸镁四水合物、pH＝6.25的0.1M MES和 20％甘油的溶液中，短暂地引入具有良好性状的单晶，然后在液氮中震荡冷冻。在来自Rigaku的Rigaku 007HF发生器中在100K和
的波长下分析实施例[237、108、113]的晶体。所使用的检测器是Pilatus 2K计数器。采用HKL3000 程序处理数据。已在Bruker ProteumSystem上在100K和
的波长下分析了实施例[358、474、157、026]的晶体。所使用的检测器是CCD计数器。数据用 SAINT程序整合，并用SADABS程序进行缩放(两种程序都是Bruker Proteum软件包的一部分)。
晶体以正交空间群P2(1)2(1)2(1)结晶，其中在不对称单元中具有一个分子。
4.4 结构确定与细化
可通过以其他内部结构作为检索模型的分子置换法和MOLREP程序(CCP4软件包)解析PREP(猪)的结构。借助Discovery Studio程序将所有实施例[xxx]生成为 3D模型，并采用PRODRG程序生成参数文件。将所有实施例已手动定位于相应的电子密度中，并在COOT程序中将电子密度最小化。通过REFMAC5.5和 COOT程序(两者均为CCP4软件包)的迭代方式进行进一步细化。表B2-8总结了所有实施例的数据和细化统计。
表B-2-8：在与实施例237、358、454、108、113、157和26的复合物中的猪 PREP的数据收集和细化统计。
------------------------------------------------
a 括号中数值是最外层分辨率壳(resolution shell)。
b Rmerge＝∑hk1|Ihk1-<Ihk1>|/∑hk1<Ihk1>；Ihk1是反射hk1的强度，<Ihk1>是重复测量的强度的平均值。
c Rcryst＝∑|Fobs-Fcalc|/∑Fobs；Fobs和Fcalc是观察到的结构系数和计算的结构系数。
d 5％测试集(test set)
e RMSD，理想的键几何结构的参数集的均方根偏差。
4.5在PREP(猪)中的实施例237的绝对结构确定
猪PREP与实施例237的复合物在不对称单元中具有一个分子的情况下结晶。通过猪PREP蛋白的立体化学知识明确地确定了实施例237的立体化学。在实施例237中，立体中心C31和C2处的构型明确地是S构型，且C6处的构型是R构型(图1)。
实施例237的结构：(5S，7R)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮具有下式：
4.6在PREP(猪)中的实施例358的绝对结构确定
猪PREP与实施例358的复合物以不对称单元中具有一个分子的方式结晶。通过猪PREP蛋白的立体化学知识明确地确定了实施例358的立体化学。在实施例358中，立体中心C26和C2两处的构型明确地是S构型(图2)。
实施例358的结构：(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-{[1-(4-甲氧基苯基) 环丙基]甲基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮，具有下式：
4.7在PREP(猪)中的实施例454的绝对结构确定
猪PREP与实施例454的复合物以不对称单元中具有一个分子的方式结晶。通过猪PREP蛋白的立体化学知识明确地确定了实施例454的立体化学。在实施例454中，立体中心C25和C6两处的构型明确地是S构型(图3)。
实施例454的结构：(5S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮，具有下式：
4.8在PREP(猪)中的实施例108的绝对结构确定
猪PREP与实施例108的复合物以不对称单元中具有一个分子的方式结晶。通过猪PREP蛋白的立体化学知识明确地确定了实施例108的立体化学。在实施例108中，立体中心C8处的构型明确地是S构型(图4)。
实施例108的结构：(2-{[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-氟乙基]氨基}-7-甲氧基-1，3-苯并噁唑-5-基)[(2S，5S)-5-(2-羟基乙基)-2-甲基吗啉-4-基]甲酮，具有下式：
(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮
4.9在PREP(猪)中的实施例113的绝对结构确定
猪PREP与实施例113的复合物以不对称单元中具有一个分子的方式结晶。通过猪PREP蛋白的立体化学知识明确地确定了实施例113的立体化学。在实施例113中，立体中心C3处的构型明确地是S构型(图5)。
实施例113的结构：(5S)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(4-甲基苄基)- 5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮具有下式：
4.10在PREP(猪)中的实施例157的绝对结构确定
猪PREP与实施例157的复合物以不对称单元中具有一个分子的方式结晶。通过猪PREP蛋白的立体化学知识明确地确定了实施例157的立体化学。在实施例157中，立体中心C1处的构型明确地是S构型(图6)。
实施例157的结构：(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2，5，6，7-四氢-3H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮，具有下式：
4.11在PREP(猪)中的实施例26的绝对结构确定
猪PREP与实施例26的复合物以不对称单元中具有一个分子的方式结晶。通过猪PREP蛋白的立体化学知识明确地确定了实施例26的立体化学。在实施例26 中，立体中心C3处的构型明确地是S构型(图7)。
实施例26的结构：(5S)-2-(4-甲基苄基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮，具有下式：
文献B-4：
Emsley P.et al.(2010)Acta Cryst.D66：486-501
Evans P.R，(2005)Acta Cryst.D62，72-82
Long et al.F(2008)Acta Cryst.D64，125-132
Murshudo G.N.et al.(1997)Acta Cryst.D53，240-255
C.药物组合物的工作实施例
可按照如下方法将本发明的化合物转化为药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然的)、 10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。
片重212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％(w/w)PVP水溶液制粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。将该混合物用常规压片机压制(参见上面的片剂规格)。用于压制的指导数值是15kN的压制力。
用于口服给药的混悬剂：
组成：
1000mg本发明的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg
(来自 FMC的黄原胶，Pennsylvania，USA)和99g水。
10ml口服混悬剂相当于单次剂量的100mg本发明的化合物。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇中；将本发明的化合物加入悬浮液中。边搅拌边加入水。将该混合物搅拌约6小时直至Rhodigel溶胀完全。
用于口服给药的溶液：
组成：
500mg本发明的化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于单次剂量的100mg本发明的化合物。
制备：
在搅拌下，将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。继续搅拌直至本发明的化合物已完全溶解。
静脉注射溶液：
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理学上可耐受的溶剂(例如，等渗盐水，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。将溶液过滤灭菌并用于填充无菌且无热原的注射容器。
Claims (16)
1.式(I)的化合物，以及式(I)化合物的盐，
其中
A是(C1-C4)-亚烷基或CD2，
其中(C1-C4)-亚烷基可被羟基和(C1-C4)-烷氧基取代，且至多被氟五取代，
或
是下式的基团
其中
n是0或1，
p是0或1，
q是1或2，
其中
#1表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的氮原子的键，
*表示连接至R1的键，
X是-CR6R7-或#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
R7是氢、氟或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
R8是氢、(C1-C4)-烷基、氟或羟基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
R9是氢、氟或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
R1是(C3-C7)-环烷基、苯基或5-至10-元杂芳基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1至3个独立选自卤素和三氟甲基的取代基取代，
其中苯基被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基或氨基磺酰基，或
其中苯基可稠合至(C3-C7)-环烷基或5-至6-元杂芳基，所述5-至6-元杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基，
其中苯基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中(C3-C7)-环烷基和5-至6-元杂芳基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
或
其中5-至10-元杂芳基是单环或双环芳香族杂环，其具有5至10个环原子，含有至多四个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子且经由环碳原子或任选地经由环氮原子连接，并且所述5-至10-元杂芳基可被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、2,2,2-三氟乙氧基或苯基，
其中苯基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
R2是下式的基团
其中
#3表示连接至羰基碳原子的键，
r是0或1，
Z是O、S、SO、SO2或CR14AR14B，
其中
R14A是氢、卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，
R14B是氢、氟或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成羰基，R12是氢、氰基、(C1-C4)-烷基、乙酰基或甲酰基，其中乙酰基可被羟基取代，
R13是氢、氟或(C1-C4)-烷基，
或
R12和R13与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R13和R14A与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
其中当R12不是氢时，R13、R14A和R14B是氢，
其中当R13、R14A和R14B取代基之一不是氢时，R12是氢，
或
是下式的基团
其中
#4表示连接至羰基碳原子的键，
Y是CR16AR16B或氧，
其中
R16A是氢或甲基，
R16B是氢或甲基，
R3是氢或(C1-C4)-烷基，
R4是氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代，
R5是氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可至多被氟五取代。
2.式(I)的化合物以及式(I)化合物的盐，
其中
A是(C1-C4)-亚烷基，
其中(C1-C4)-亚烷基可被羟基和甲氧基取代，且可至多被氟三取代，
或
是下式的基团
其中
n是1，
p是0，
q是1，
其中
#1表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的氮原子的键，
*表示连接至R1的键，
X是-CR6R7-或#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可至多被氟三取代，
R7是氢、氟或甲基，
其中甲基可至多被氟三取代，
R8是氢、氟、甲基、乙基或羟基，
其中甲基和乙基可至多被氟三取代，
R9是氢、氟或甲基，
其中甲基可至多被氟三取代，
R1是(C5-C6)-环烷基、苯基或5-至10-元杂芳基，
其中(C5-C6)-环烷基可被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟和三氟甲基，
其中苯基被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、单-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基硫烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基或氨基磺酰基，
或
其中苯基可稠合至环戊基、环己基或5-至6-元杂芳基，所述5-至6-元杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基，
其中苯基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中环戊基、环己基和5-至6-元杂芳基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
其中甲基和乙基可至多被氟三取代，
或
其中5-至10-元杂芳基是单环或双环芳香族杂环，其具有5至10个环原子，含有至多四个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子且经由环碳原子或任选地经由环氮原子连接，并且所述5-至10-元杂芳基可被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基或2,2,2-三氟乙氧基，
R2是下式的基团
其中
#3表示连接至羰基碳原子的键，
r是0或1，
Z是S、SO、SO2或CR14AR14B，
其中
R14A是氢、卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，
R14B是氢、氟、甲基或三氟甲基，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
R12是氢、氰基、甲基、乙基、乙酰基或甲酰基，
其中乙酰基被羟基取代，
R13是氢、氟或甲基，
或
R12和R13与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R13和R14A与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
其中当R12不是氢时，R13、R14A和R14B是氢，
其中当R13、R14A和R14B取代基之一不是氢时，R12是氢，
或
是下式的基团
其中
#4表示连接至羰基碳原子的键，
Y是CR16AR16B、氧或硫，
其中
R16A是氢或甲基，
R16B是氢或甲基，
R3是氢或甲基，
R4是氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可至多被氟三取代，
R5是氢或甲基，
其中甲基可至多被氟三取代。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物以及式(I)化合物的盐，
其中
A是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、甲基或三氟甲基，
R7是氢、氟或甲基，
R8是氢、氟、甲基、乙基或羟基，
其中甲基和乙基可至多被氟三取代，
R9是氢、氟或甲基，
其中甲基可至多被氟三取代，
R1是苯基或5-至6-元杂芳基，
其中苯基被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基或氨基磺酰基，
或
其中苯基可稠合至环戊基、环己基或5-至6-元杂芳基，所述5-至6-元杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基，
其中环戊基、环己基和5-至6-元杂芳基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
或
其中5-至6-元杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基，并且所述5-至6-元杂芳基可被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、和2,2,2-三氟乙氧基，
其中5-至6-元杂芳基可稠合至苯基或5-至6-元杂芳基，所述5-至6-元杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基，
其中5-至6-元杂芳基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中苯基和5-至6-元杂芳基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，
R2是下式的基团
其中
#3表示连接至羰基碳原子的键，
r是0或1，
当r是0时，Z是S或CR14AR14B，
当r是1时，Z是S、SO、SO2或CR14AR14B，
在它们每一个中
R14A是氢、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R14B是氢或氟，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
R12是氢、氰基、甲基、乙酰基或甲酰基，
其中乙酰基被羟基取代，
R13是氢、氟或甲基，
或
R12和R13与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
或
R13和R14A与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
其中当R12不是氢时，R13、R14A和R14B是氢，
其中当R13、R14A和R14B取代基之一不是氢时，R12是氢，
R3是氢，
R4是氢或甲基，
R5是氢。
4.根据权利要求1或2的式(I)的化合物以及式(I)化合物的盐，其中
A是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、甲基或三氟甲基，
R7是氢、氟或甲基，
R8是氢、氟、甲基或三氟甲基，
R9是氢、氟或甲基，
R1是苯基或5-至6-元杂芳基，
其中苯基被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基或氨基磺酰基，
或
其中苯基可稠合至环戊基、环己基或5-至6-元杂芳基，所述5-至6-元杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基，
其中环戊基、环己基和5-至6-元杂芳基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
或
其中5-至6-元杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基，并且所述5-至6-元杂芳基可被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基，
其中5-至6-元杂芳基可稠合至苯基或5-至6-元杂芳基，所述5-至6-元杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基，
其中5-至6-元杂芳基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，其中苯基和5-至6-元杂芳基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，
R2是下式的基团
其中
#3表示连接至羰基碳原子的键，
r是0或1，
当r是0时，Z是S或CR14AR14B，
当r是1时，Z是S、SO、SO2或CR14AR14B，
在它们每一个中
R14A是氢、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R14B是氢或氟，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
R12是氢、氰基、甲基、乙酰基或甲酰基，
其中乙酰基被羟基取代，
R13是氢、氟或甲基，
或
R12和R13与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
或
R13和R14A与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
其中当R12不是氢时，R13、R14A和R14B是氢，
其中当R13、R14A和R14B取代基之一不是氢时，R12是氢，
R3是氢，
R4是氢或甲基，
R5是氢。
5.根据权利要求1或2的式(I)的化合物以及式(I)化合物的盐，其中
A是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
X是-#2-CR6R7-CR8R9-**，
其中#2表示连接至CR4R5-基团的碳原子的键，
其中**表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的碳原子的键，
其中
R6是氢、氟、甲基或三氟甲基，
R7是氢、氟或甲基，
R8是氢、氟、甲基或三氟甲基，
R9是氢、氟或甲基，
R1是苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基、噁二唑基或吡啶基，
其中苯基被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基硫烷基、甲基磺酰基或氨基磺酰基，
或
其中苯基可稠合至环戊基、环己基、吡唑基或吡啶基，
其中环戊基、环己基、吡唑基或吡啶基可被1或2个甲基或乙基取代基取代，
或
其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基、噁二唑基或吡啶基可被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基，
其中吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯硫基、噁唑基、噁二唑基或吡啶基可稠合至苯基或吡啶基，
其中吡啶基可被甲基、乙基、氯、氟或甲氧基取代，
其中苯基和吡啶基可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，R2是下式的基团
其中
#3表示连接至羰基碳原子的键，
r是0或1，
当r是0时，Z是S或CR14AR14B，
当r是1时，Z是S、SO、SO2或CR14AR14B，
在它们每一个中
R14A是氢、氟、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R14B是氢或氟，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成羰基，
R12是氢、氰基、甲基、乙酰基或甲酰基，
其中乙酰基被羟基取代，
R13是氢、氟或甲基，
或
R12和R13与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
或
R13和R14A与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
或
R14A和R14B与它们所键接的碳原子一起形成环丙基环，
其中环丙基环可至多被氟二取代，
其中当R12不是氢时，R13、R14A和R14B是氢，
其中当R13、R14A和R14B取代基之一不是氢时，R12是氢，
R3是氢，
R4是氢或甲基，
R5是氢。
6.根据权利要求1的式(I)的化合物，其为下式的(5RS,7RS)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(对映异构体1)：
7.根据权利要求1的式(I)的化合物，其为下式的(5S,7R)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-7-(三氟甲基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(异构体1)：
8.根据权利要求1的式(I)的化合物，其为下式的(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮：
9.根据权利要求1的式(I)的化合物，其为下式的(5S)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮：
10.制备权利要求1至9中任一项的化合物或其盐的方法，其特征在于以下中的一种：
[A]式(II)的化合物
其中R3、R4、R5和X各自具有上面给出的定义，
且
T1是(C1-C4)-烷基或苄基，
与式(III)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下反应，
其中
A1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
R1具有上面给出的定义，
且
X1是合适的离去基团，选自氯、溴、碘、甲磺酸酯{(甲基磺酰基)氧基}、三氟甲磺酸酯{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}、全氟丁基磺酸酯{[(九氟丁基)磺酰基]氧基}、间硝基苯磺酸酯{[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}或甲苯磺酸酯{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}，
得到式(IV)的化合物，
其中A1、R1、R3、R4、R5、X和T1各自具有上面给出的定义，然后，使后者在惰性溶剂中在合适的碱或酸的存在下、通过除去“T1”基团而转化为式(V)的化合物，
其中A1、R1、R3、R4、R5和X各自具有上面给出的定义，然后，使后者与式(VI-A)或(VI-B)的胺在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下反应，
其中Y、Z、R12和R13各自具有上面给出的定义，
然后，通过本领域技术人员已知的方法脱除任何存在的保护基团，
并且任选地采用适当的酸或碱将所得式(I)的化合物转化为其盐；
或
[B]式(VII)的化合物
其中R3、R4、R5和X各自具有上面给出的定义，
且
T1是(C1-C4)-烷基或苄基，
与式(VI-A)或(VI-B)的胺在惰性溶剂中在合适的碱的存在下反应，
其中Y、Z、R12和R13各自具有上面给出的定义，
得到式(XXIII-A)或(XXIII-B)的化合物，
其中R3、R4、R5、R12、R13、X、Y和Z各自具有上面给出的定义，
使后者与式(III)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下反应，
其中
A1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
R1具有上面给出的定义，
且
X1是合适的离去基团，选自氯、溴、碘、甲磺酸酯{(甲基磺酰基)氧基}、三氟甲磺酸酯{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}、全氟丁基磺酸酯{[(九氟丁基)磺酰基]氧基}、间硝基苯磺酸酯{[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}或甲苯磺酸酯{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}，
然后，通过本领域技术人员已知的方法脱除任何存在的保护基团，并且任选地采用适当的酸或碱将所得式(I)的化合物转化为其盐；
或
[C]使式(VII)的化合物
其中R3、R4、R5和X各自具有上面给出的定义，
且
T1是(C1-C4)-烷基或苄基，
T2是4-甲氧基苄基、苄基、烯丙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基甲基(MOM)或苄氧基甲基，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸的存在下，通过酯基团的水解而转化为式(VIII)的化合物，
其中R3、R4、R5、T2和X各自具有上面给出的定义，
然后，使后者与式(VI-A)的胺在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下反应，
其中Z、R12和R13各自具有上面给出的定义，
得到式(IX-A)或(IX-B)的化合物，
其中R3、R4、R5、R12、R13、T2、X、Y和Z各自具有上面给出的定义，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸的存在下或者任选地在合适的靶催化剂的存在下，除去保护基团“T2”，并且使所得式(X-A)或(X-B)的化合物
其中R3、R4、R5、R12、R13、X、Y和Z各自具有上面给出的定义，
与式(III)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下反应，
其中
A1是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、#5-CH2CH(CH3)-***、#5-CH2C(CH3)2-***、#5-CH2CHF-***或#5-CH2CF2-***，
其中#5表示连接至5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基环的氮原子的键，
其中***表示连接至R1基团的键，
R1具有上面给出的定义，
且
X1是合适的离去基团，选自氯、溴、碘、甲磺酸酯{(甲基磺酰基)氧基}、三氟甲磺酸酯{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}、全氟丁基磺酸酯{[(九氟丁基)磺酰基]氧基}、间硝基苯磺酸酯{[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}或甲苯磺酸酯{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}，
然后，通过本领域技术人员已知的方法脱除任何存在的保护基团，并且任选地采用适当的酸或碱将所得式(I)的化合物转化为其盐。
11.权利要求1至9中任一项的式(I)的化合物用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗和/或预防肺部炎症病症、慢性支气管炎、支气管扩张症、COPD中的肺动脉高压(PH-COPD)、COPD的急性加重、囊性纤维化(CF)、哮喘和特发性肺纤维化(IPF)，梗阻性细支气管炎综合征(BOS)、动脉硬化、心肌炎以及炎症性皮肤和眼部病症或内脏的炎症性病症。
12.权利要求11的用途，所述肺部炎症疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)或肺气肿。
13.药剂，其包含权利要求1至9中任一项的化合物与一种或更多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂的结合。
14.药剂，其包含权利要求1至9中任一项的化合物与一种或更多种选自以下的活性成分的结合：PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、前列环素类似物、IP受体激动剂、内皮缩血管肽拮抗剂、抑制信号传导级联的化合物以及吡非尼酮。
15.权利要求13或14的药剂，其用于治疗和/或预防肺部炎症病症、慢性支气管炎、支气管扩张症、COPD中的肺动脉高压(PH-COPD)、COPD的急性加重、囊性纤维化(CF)、哮喘和特发性肺纤维化(IPF)，梗阻性细支气管炎综合征(BOS)、动脉硬化、心肌炎以及炎症性皮肤和眼部病症或内脏的炎症性病症。
16.权利要求15的药剂，所述肺部炎症疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)或肺气肿。
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