UA125644C2 - ЗАМІЩЕНІ 5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИН-3(2Н)-ОНИ ТА 2,5,6,7-ТЕТРАГІДРО-3Н-ПІРОЛО[2,1-с][1,2,4]ТРИАЗОЛ-3-ОНИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ - Google Patents
ЗАМІЩЕНІ 5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИН-3(2Н)-ОНИ ТА 2,5,6,7-ТЕТРАГІДРО-3Н-ПІРОЛО[2,1-с][1,2,4]ТРИАЗОЛ-3-ОНИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ Download PDFInfo
- Publication number
- UA125644C2 UA125644C2 UAA201811797A UAA201811797A UA125644C2 UA 125644 C2 UA125644 C2 UA 125644C2 UA A201811797 A UAA201811797 A UA A201811797A UA A201811797 A UAA201811797 A UA A201811797A UA 125644 C2 UA125644 C2 UA 125644C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fluorine
- substituted
- methyl
- hydrogen
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- WTMDBOJIFXBWBL-UHFFFAOYSA-N 2,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-one Chemical class C1CCN2C(=O)NN=C21 WTMDBOJIFXBWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- VNJXPEWQUVGHKM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-one Chemical class C1CCCN2C(=O)NN=C21 VNJXPEWQUVGHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 86
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 49
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 283
- -1 5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl ring Chemical group 0.000 claims description 253
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 217
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 217
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 208
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 208
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 143
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 143
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 92
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 91
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 78
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 73
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 67
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 62
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 57
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 49
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 44
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 41
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 39
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 38
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 34
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 25
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 25
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 22
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 22
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 21
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 16
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 16
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 12
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 11
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 11
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 9
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 6
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 4
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 claims description 3
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 claims description 3
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 24
- 229940122210 Prolyl endopeptidase inhibitor Drugs 0.000 claims 3
- ORZXYSPOAVJYRU-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-formylpyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=CC1CCCN1C(=O)C1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC1 ORZXYSPOAVJYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003649 prolyl endopeptidase inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 3
- AJZAPEZJWWQJHC-UWNKZCSISA-N (2r,3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-n,n'-bis[(2s)-3-methyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-2,5-bis[(4-thiophen-3-ylphenyl)methoxy]hexanediamide Chemical compound O([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NC)C(C)C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OCC=1C=CC(=CC=1)C1=CSC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC)CC(C=C1)=CC=C1C=1C=CSC=1 AJZAPEZJWWQJHC-UWNKZCSISA-N 0.000 claims 2
- DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N tricyclazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N1C=NN=C1S2 DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 57
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 47
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 61
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 42
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 26
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 11
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 6
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 6
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 5
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101001095266 Homo sapiens Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 4
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 4
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 3
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 3
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- OHDCGRVVFKANGM-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C(=NC=C1)C(F)(F)F)F)=O Chemical compound COC(C1=C(C(=NC=C1)C(F)(F)F)F)=O OHDCGRVVFKANGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 2
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 102100026858 Protein-lysine 6-oxidase Human genes 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 2
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 2
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 229940127535 Thyroid Hormone Receptor Agonists Drugs 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- NLCNODMTJULNPQ-UHFFFAOYSA-N [(6-methoxycarbonylpyridin-1-ium-2-yl)amino]azanium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].N([NH3+])C1=[NH+]C(=CC=C1)C(=O)OC NLCNODMTJULNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 2
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000002857 endothelin converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- CDQVCGJKZYXDAS-UHFFFAOYSA-N methyl N-amino-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC(=O)N(N)CC1=CC=C(C=C1)OC CDQVCGJKZYXDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CHCOFDZSJYMQMX-NOQNJSOHSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]py Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CHCOFDZSJYMQMX-NOQNJSOHSA-N 0.000 description 1
- AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N (2s)-2-cyclopentyl-2-[3-[(2,4-dimethylpyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl]-n-[(1r)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](C=2C=CC=C(C=2)CN2C3=CC=CC=C3C3=C(C)C=C(N=C32)C)C(=O)N[C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N 0.000 description 1
- ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-dodecylsulfanyl-n-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl)-2-phenylacetamide Chemical compound O=C([C@@H](SCCCCCCCCCCCC)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1C ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- NWIAETGHZKYGAD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylhydrazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=C(CN[NH3+])C=C1 NWIAETGHZKYGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC=3C(C)=CN=C(C2=3)OCC)C(N)=O)=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000008086 1,2-oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- CTJIGYSODYOMGI-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(CBr)=C1 CTJIGYSODYOMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XLGSEOAVLVTJDH-UHFFFAOYSA-N 12-(1-adamantylcarbamoylamino)dodecanoic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NC(=O)NCCCCCCCCCCCC(=O)O)C3 XLGSEOAVLVTJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1,2-benzoxazol-5-yl)-n-[4-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]-2-fluorophenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(ON=C2N)C2=C1 OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;2-methyl-1h-imidazole Chemical compound ClCC1CO1.CC1=NC=CN1 DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIIZHHIOHVWJD-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2 TXIIZHHIOHVWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHVBWSIFLCIXBD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[3-(diaminomethylidene)-6-oxocyclohexa-1,4-dien-1-yl]oxy-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]-methylamino]acetic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=C(F)C(N(CC(O)=O)C)=C(F)C=1OC1=CC(=C(N)N)C=CC1=O QHVBWSIFLCIXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-UHFFFAOYSA-N 2/3/6893 Natural products IC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- SFFNLXFCGUILJM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.Fc1c(CCl)ccnc1C(F)(F)F SFFNLXFCGUILJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- NEYKRKVLEWKOBI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 NEYKRKVLEWKOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIEAVVIJPFEHCX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-7-propyl-4a,7a-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=C1C1=NC2C(N(CC)C=C2CCC)C(=O)N1)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 YIEAVVIJPFEHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000010053 Alcoholic Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002915 Aortic valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 206010002921 Aortitis Diseases 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000002102 Atrial Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010056377 Bone tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010007637 Cardiomyopathy alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- AKYHYWINOSSCIF-UHFFFAOYSA-N Cl(=O)(=O)(=O)O.C(C)(C)(C)N1OC(=CC1)C Chemical compound Cl(=O)(=O)(=O)O.C(C)(C)(C)N1OC(=CC1)C AKYHYWINOSSCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUEMUGQLMPOHJF-UHFFFAOYSA-N Cl.FC(F)(F)c1cc(CCl)c2ccccc2n1 Chemical compound Cl.FC(F)(F)c1cc(CCl)c2ccccc2n1 WUEMUGQLMPOHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014526 Conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 102000015225 Connective Tissue Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920008712 Copo Polymers 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000002087 Endarteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010065563 Eosinophilic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 1
- 108020002908 Epoxide hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000028387 Felty syndrome Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031071 Hamman-Rich Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 208000003695 Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 206010069070 Histiocytic necrotising lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048858 Ischaemic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 208000015282 Kikuchi-Fujimoto disease Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 201000003088 Limited Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000024140 Limited cutaneous systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025357 Lipid-phosphate phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000004137 Lysophosphatidic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000642 Lysophosphatidic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021948 Lysyl oxidase homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710183215 Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 101100380548 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) apg-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036576 Obstructive uropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 1
- 206010067472 Organising pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034665 Peritoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063985 Phytosterolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101100154700 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) tsi5 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010037448 Pulmonary valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008058 Reciprocating Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 101710148027 Ribulose bisphosphate carboxylase/oxygenase activase 1, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010040639 Sick sinus syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002227 Sitosterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- 206010042602 Supraventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010065342 Supraventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005463 Tandutinib Substances 0.000 description 1
- 208000001163 Tangier disease Diseases 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043395 Thalassaemia sickle cell Diseases 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 229940085932 Transforming growth factor beta antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001943 Tricuspid Valve Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010044642 Tricuspid valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040653 Tryptophan 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 101710136122 Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 201000008803 Wolff-Parkinson-white syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035222 X-linked skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- GTDKCAQNXGZQHH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(C(F)(F)F)=N1 GTDKCAQNXGZQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 201000004073 acute interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000005180 acute myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000221 adaprolol Drugs 0.000 description 1
- IPGLIOFIFLXLKR-AXYNENQYSA-N adaprolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CC(=O)OCCC1(C2)C[C@@H](C3)C[C@H]2C[C@@H]3C1 IPGLIOFIFLXLKR-AXYNENQYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 108010083984 angiotensin A Proteins 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003055 anti-obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002064 aortic valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 description 1
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- RXUBZLMIGSAPEJ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-aminocarbamate Chemical compound NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RXUBZLMIGSAPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036569 collagen breakdown Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000009805 cryptogenic organizing pneumonia Diseases 0.000 description 1
- UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N cyanophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C#N UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 201000009803 desquamative interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBWMYPZWNFWES-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N SPBWMYPZWNFWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 229950005925 eflucimibe Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229950006127 embusartan Drugs 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000010048 endomyocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 1
- LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N fasudil hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229950010034 fidexaban Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229950004408 finerenone Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031209 hemophilic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 1
- 102000049196 human PREP Human genes 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026621 hypolipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022368 idiopathic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229950005809 implitapide Drugs 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000018337 inherited hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006262 isopropyl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229950005241 landiolol Drugs 0.000 description 1
- WMDSZGFJQKSLLH-RBBKRZOGSA-N landiolol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@H]1COC(=O)CCC(C=C1)=CC=C1OC[C@@H](O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 WMDSZGFJQKSLLH-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical class [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 208000005158 lymphoid interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-[[2-fluoro-4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-6-oxopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC(C(=O)OC)=CC(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1F LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSOUZFPZYQVOLH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=C(C(=C1)C(F)(F)F)Cl ZSOUZFPZYQVOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950002245 mirodenafil Drugs 0.000 description 1
- 208000005907 mitral valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006887 mitral valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004071 non-specific interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229950003510 pactimibe Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950006299 pelitinib Drugs 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- JPHSWUBDHJSNLZ-UHFFFAOYSA-N phenyl-[2-(2-phenylphosphanylphenoxy)phenyl]phosphane Chemical compound C=1C=CC=C(PC=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1PC1=CC=CC=C1 JPHSWUBDHJSNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010298 pulmonary valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000009138 pulmonary valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 1
- 229950010535 razaxaban Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 1
- 229960003953 sacubitril Drugs 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960003841 selexipag Drugs 0.000 description 1
- QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N selexipag Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(=O)NS(C)(=O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009343 sivelestat Drugs 0.000 description 1
- 208000025869 skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003001 spinal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009893 tandutinib Drugs 0.000 description 1
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- 229950004186 telatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 1
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QCRXMFTZTSTGJM-UHFFFAOYSA-N triacetyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CC(O)(C(=O)OC(C)=O)CC(=O)OC(C)=O QCRXMFTZTSTGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMYMDRJWEFCCCI-UHFFFAOYSA-N trichloro(trichloromethoxy)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(Cl)(Cl)Cl SMYMDRJWEFCCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Дана заявка стосується нових заміщених 5,6,7,8-тетрагідро[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3(2Н)-онів і 2,5,6,7-тетрагідро-3Н-піроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-онів, способу їх одержання, їх застосування окремо або в комбінаціях для лікування і/або профілактики хвороб, а також їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або профілактики хвороб, зокрема для лікування і/або профілактики запальних захворювань легень.
Description
(57) Реферат:
Дана заявка стосується нових заміщених 5,6,7 ,8-тетрагідро/1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-3(2Н)- онів і 2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піролоїЇ2,1-сІ1,2,4|гриазол-З-онів, способу їх одержання, їх застосування окремо або в комбінаціях для лікування і/(або профілактики хвороб, а також їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або профілактики хвороб, зокрема для лікування і/або профілактики запальних захворювань легень.
Дана заявка стосується нових заміщених 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-
З(2Н)-онів і 2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-сІ(1,2,4)гриазол-3-онів, способу їх одержання, їх застосування окремо або в комбінаціях для лікування і/або профілактики хвороб, а також їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або профілактики хвороб, зокрема для лікування і/або профілактики запальних захворювань легень.
Фермент проліл-ендопептидаза (РЕКЕР, проліл-олігопептидаза, РЕ, РОР) є серин-протеазою, яка розщеплює пептиди завдовжки до 30 амінокислот після амінокислоти пролін |Могіуата еї а!., У. Віоспет. 1988, 104:112-117). Конститутивна експресія і секреція РКЕР відбувається в усіх органах і тканинах, зокрема лейкоцитами і клітинами епітелію. Вивільнення збільшується при контакті з подразнюючими, запальними речовинами |52иц! еї аїЇ.,, Ат. У. Кезріг. Сеї! Мої. Віої. 2016, 54:359-369|. У той час як РЕКЕР у центральній нервовій системі бере участь у деструкції пептидних нейротрансміттерів, РЕЕР у всій периферії, тобто також і в легенях, є ферментом, який розщеплює продукти розкладу колагену тощо у дегенеративних чи запальних процесах.
Унаслідок великого вмісту проліну та гліцину в послідовності амінокислот колагену там відбувається утворення трипептидів із послідовністю пролін-гліцин-пролін (РОР) в результаті розкладу фрагментів колагену (УуУеаїпіпдіюп еї аї., Маї. Мей. 2006, 12:317-323)|. Описане значне підвищення концентрації РОР у відкашлюваному мокротинні пацієнтів із хронічними запальними захворюваннями легень, такими як хронічне обструктивне захворювання легень (англ. Спгопіс
Обрзігисіїме Риїтопагу Різеазхе, СОРО)) або кістозний фіброз (муковісцидоз, СЕ) (О'Кейу еї аї.,
Везріг. Вез. 2009, 10:38 доі:10,1186/1465-9921-10-38; Саддаг єї аї., У. Іттипої. 2008, 180:5662- 5669|. РОР, який продукується РКЕР, є хемокіном для нейтрофільних гранулоцитів (коротко: нейтрофілів), тобто РОР спричиняє міграцію нейтрофілів у тканини із підвищеною концентрацією РОР. Існують посилання на те, що механізм цього притягнення нейтрофілів грунтується на безпосередньому стимулюванні нейтрофілів через чутливі до РОР рецептори на клітинній мембрані нейтрофілів (наприклад СХСК1, СХСК2) або опосередковано спричиняється вивільненням додаткових хемокінів, таких як, наприклад, інтерлейкіни (наприклад Інтерлейкін-8,
СХ 8), клітинами інших типів (наприклад макрофагами, епітеліальними клітинами). Дію РОР як хемокіну на нейтрофіли неодноразово було підтверджено іп міго та іп мімо (М/єаїйіпдюп еї аї.,
Маї. Мед. 2006, 12:317-323; Ое Кгтції еї а!., Єшиг. ). Рнаптасої. 2010, 643:29-33; Омегреек е6ї аї.,
Ешг. у. Рпаптасої. 2011, 668:428-434; Вгарег єї аї., Еиг. У. Рпаптасої. 2011, 668:443-449)|. У дослідах на тваринах дію РОР можна було компенсувати шляхом введення комплементарного трипептиду (треонін-аргінін-треонін, КТК), а також застосуванням блокатора рецептора СХСК2.
Було виявлено, що повторне введення РОР у легені мишей може спричиняти емфізему легень.
Окрім цього, цигарковий дим підвищує концентрацію РОР у легенях мишей. Одночасне введення КТК, що нейтралізує РОР, може ліквідувати вищеописані ефекти, спричинені цигарковим димом |Вгабег еї аї., Єиг У. Рпаптасої. 2011, 668:443-449; Вгарег еї аї., Ат. 9. Рпувіої.
Ї пд Сеї! Мої. Рузіої. 2011, 300:1255-І 2651).
Хронічне обструктивне захворювання легень (англ. Спгопіс ОБзігисіїме РиІтопагу Оізеавзе,
СОРБ) є захворюванням легень, супроводжуваним хронічним бронхітом, задишкою, кашлем і мокротинням, а також руйнуванням легеневої тканини (емфіземою). Функція легень внаслідок обструктивних змін бронхів і втрати функціональної легеневої тканини все більше обмежується із прогресуванням хвороби. Часто відбувається здуття легень внаслідок порушення видихання.
Найчастішою причиною виникнення СОРО є хронічне вдихання цигаркового диму. Окрім цього, в усьому світі, з регіональними девіаціями в діапазоні від 10 до 40 95, СОРО розвивається у пацієнтів, які зазнають дії не цигаркового диму, а, як припускають, екологічно отруйних речовин, таких як, наприклад, дим, утворюваний при спалюванні вугілля чи деревини або відпрацьованих газів дизельних двигунів ІЗа/мі, Сіїп. Спезі Мей. 2014, 35:17-27)|.
Нині можливим є лише симптоматичне лікування СОРО. Насамперед пацієнти, хворі на
СОРО, отримують медикаменти для розширення бронхів, які полегшують дихання.
Застосування протизапальних медикаментів досі лімітоване.
Поряд із описаною симптоматикою хронічних захворювань, хворі на СОРО пацієнти часто страждають від гострих, обмежених у часі погіршань і без того поганого стану здоров'я, що зумовлює потребу в додатковому лікуванні (Ем/ід, Кііпікагл! 2013, 42:182-187|. Терапія цих називаних гострими екзацербаціями загострень хвороби досі була обмежена призначенням кисню і системним застосуванням кортикостероїдів.
У клінічних дослідженнях СОРО було виявлено, що протизапальний засіб рофлуміласт (інгібітор РОЕ4) спричиняє зменшення концентрації РОР у мокротинні та сироватці пацієнтів, яких лікували від СОРО (Умеї5 еї а!., Ат. У. Кезріг. Ст. Саге Мед. 2015, 192:934-942).
Окрім цього, підвищену, прозапальну концентрацію РОР було виявлено, зокрема при (610) шокових легенях (гострий респіраторний синдром, АКО5) і пораненнях рогівки ІНапп еї аї., зоі.
ДАду. 2015, 1: е1500175; Ріївіег єї а!., Іпмеві. Орпійаї!тої. Мів. Зсі. 1998, 39:1744-1750). І в цих випадках описаний прозапальний вплив РОР, який, по-перше, призводить до підвищеної проникності судин, по-друге, як вже описано вище, до збільшення рівня нейтрофілів (нейтрофілії), а разом із цим до посилення запалення. Оскільки утворення РОР при запальних процесах безпосередньо пов'язане із руйнуванням тканин, а РОР, в свою чергу, стимулює запалення, ймовірною є участь РОР у самопідтримувальних хронічних запальних процесах. При цьому слід назвати, зокрема, СОРО чи гостро екзацербуючу СОРО (АЕ-СОРОБ), що грунтується на хронічному запаленні (КиззеїЇ єї а!., Си Оріп Ріїт Меа. 2016, 22:91-99; Апг2!йеїйо, Єиг. Незрік.
АВем. 2010, 19:113-118)|. Але і при інших хронічних запальних захворюваннях і порушеннях процесу загоєння ран легень та інших тканин і органів, наприклад шкіри, очей, кровоносних судин, з'єднувальних тканин, скелету або мускулатури, зменшення концентрації РОР внаслідок інгібування РЕЕР може бути корисним.
Потенційними галузями застосування інгібіторів РЕЕР є гострі та хронічні патологічні процеси, в яких задіяні РКЕР чи субстрати і продукти РКЕР. Оскільки ця протизапальна дія інгібування РКЕР, ймовірно, не впливає безпосередньо на функціонування імунної системи, і тому, можливо, не слід очікувати імуносупресивної дії, перевага інгібування РКЕР може полягати в тому, що при цьому у пацієнтів, які одержують лікування, може виникати менше побічних ефектів, аніж при застосуванні препаратів, дія яких грунтується на класичних імуномодулюючих принципах. Оскільки утворення РОР відбувається через конститутивно експресований, тобто постійно наявний фермент РКЕР із фрагментів колагену, і тому продукування РОР не контролюється і не регулюється імунною системою, слід очікувати, що протизапальний ефект виникає також і у пацієнтів, для яких, наприклад, унаслідок резистентності кортикостероїди є менш ефективними. Резистентність до кортикостероїдів описана зокрема у пацієнтів, хворих на СОРО, у стабільних фазах поза гострими екзацербаціями. Крім цього, можна очікувати адитивного чи синергічного посилення ефективності комбінацій із кортикостероїдами також при повній, а також обмеженій або значно зниженій ефективності дії кортикостероїдів. Так само можливою є комбінація з усіма іншими запальними механізмами дії.
Оскільки РОР, утворенню якого перешкоджає інгібування РКЕР, ймовірно відіграє вирішальну роль у запальних процесах при всіх захворюваннях із запальними компонентами і участю колагену чи його фрагментів, інгібування РКЕР може справляти позитивний вплив на різні захворювання, такі як аутоїмунні захворювання, хронічні запальні захворювання, такі як ревматоїдні захворювання, інфекційні процеси, дегенеративні процеси (шкіра, органи, кістки, мускулатура).
Задачею винаходу була ідентифікація і одержання нових низькомолекулярних сполук, що діють як потужні інгібітори ферменту пролілендопептидаза (РКЕР, пролілолігопептидаза, РЕ,
РОР), і при гострих або хронічних, патологічних чи запальних дегенеративних процесах шляхом зниження РКЕР-залежного продукування РОР насамперед зменшують міграцію нейтрофільних гранулоцитів в органи, зокрема в легені.
У заявці УМО 2006052962 А2 описані біциклічні триазоли для лікування хвороб, перебіг яких пов'язаний із інгібуванням експресії інтегрину. 1,2-дигідро-ЗН-індазол-3-они як МОХ-інгібітори для боротьби з такими хворобами, як СОРО, хвороба Альцгеймера, запальні або фібротичні захворювання відомі з публікації УМО 2011062864А 2.
Предметом винаходу є сполука загальної формули (І) в: о во м- й
М-А х М (), в якій
А означає (С1-С4)-алкілен або СО», причому (С1-С4)-алкілен може бути заміщений гідрокси, (Сі-С4)-алкокси, а також до п'яти разів може бути заміщений фтором, або означає групу формули
М
- СН (СНУ в якій п означає 0 або 1, р означає 0 або 1, д означає 1 або 2, причому
Ж означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, х означає зв'язок для В",
Х означає -СВ5В"-, ж-СВеВ/-СВВя-, ж2-С1Н5-С18В-хх або Ж-СВУВ"-СВУАЗ-СВоВ т, причому Ж означає зв'язок для атома вуглецю групи СЕН», причому "7 означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
Вб означає водень, фтор, (С1-Са4)-алкіл, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, гідрокси, моно-(С1-
С4)-алкіламіно або ди-(С1-Са4)-алкіламіно, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений (С1-Са4)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів може бути заміщений фтором,
В" означає водень, фтор або (С1-Са4)-алкіл, де (С1-Са4)-алкіл до п'яти разів може бути заміщений фтором, або
Ве Її В разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, або
ВЯ ї КЕ" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце, або
Вб ї КК? разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце,
ВВ? означає водень, (С1-С4)-алкіл, (С1-С4)-алкокси, фтор, гідрокси, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-Са4)-алкіламіно, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений (С1-Са4)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів може бути заміщений фтором,
ВЗ означає водень, фтор або (С1-Са4)-алкіл, де (С1-С4)-алкіл може бути до п'яти разів може бути заміщений фтором, або
АВ ї БЕ? разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце, або
В'ї КУ разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце,
В"? означає водень, (С1-Са4)-алкіл, (С1-Са4)-алкокси, фтор, гідрокси, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-Са4)-алкіламіно, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений (С1-Са4)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів може бути заміщений фтором,
А" означає водень, фтор або (С1-Са4)-алкіл, де (С1-Са4)-алкіл до п'яти разів може бути заміщений фтором, або
ВО ї В" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце,
В' означає (Сз-С7)-циклоалкіл, феніл або 5-10-членний гетероарил, причому (Сз-С7)-циклоалкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає галоген, ціано, трифторметил, (С1-С4)-алкіл і (С1-С4)- алкокси, де (С1-С4)-алкіл може бути до п'яти разів заміщений фтором, причому феніл заміщений 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, (С1-С4)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, трифторметил, (С1-С4)-алкокси, (Сз-Св)-циклоалкокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, (С1-Са)-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(С1-Са4)-алкіламінокарбоніл, ди-(С1-Са4)- алкіламінокарбоніл, (Сз-Св)-циклоалкіл-амінокарбоніл, (С1-С4)-алкілсульфаніл, (С1-Са4)-
алкілсульфоніл, (С1-С4)-алкілсульфонімідоїл, (С1-С4)-циклоалкілсульфоніл, аміносульфоніл, моно-(С1-С4)-алкіламіносульфоніл, ди-(С1-С4)-алкіламіносульфоніл, /(Сі-С4)-алкілсульфініл, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-Са4)-алкіламіно, або причому феніл може бути анельований із (Сз-С7)-циклоалкілом, (Сз-С7)-гетероцикліл або 5- б-ч-ленний гетероарил, де феніл може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де (Сз-С7)-циклоалкіл, (Сз-С7)-гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил можуть бути заміщені одним або двома (С1-С4)-алкільними замісниками, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений (С1-Са4)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів може бути заміщений фтором, або причому 5-10-членний гетероарил може бути заміщений 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, (Сі-С4)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, трифторметил, (С1-С4)-алкокси, (Сз-Св)-циклоалкокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2- трифторетокси, феніл, гідроксикарбоніл, (С1-Са4)-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(С1-Са)- алкіламінокарбоніл, ди-(С1-Са4)-алкіламінокарбоніл, (Сз-Св)-циклоалкіл-амінокарбоніл, (С1-Са)- алкілсульфаніл, (С1-С4)-алкілсульфоніл, (С1-С4)-алкілсульфонімідоїл, (С1-Са4)- циклоалкілсульфоніл, аміносульфоніл, моно-(С1-С4)-алкіламіносульфоніл, ди-(С1-Са)- алкіламіносульфоніл, (С1-Са4)-алкілсульфініл, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-Са)- алкіламіно, де феніл може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, або причому 5-10-ч-ленний гетероарил може бути анельований із (Сз-С7)-циклоалкілом або (Сз- С7)-гетероциклілом, де 5-10--ленний гетероарил може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де (Сз-С7)-циклоалкіл і (Сз-С7)-гетероцикліл можуть бути заміщені одним або двома (С1-С4)- алкільними замісниками,
Зо де (С1-Са4)-алкіл може бути заміщений (С1-Са4)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ди-(С1-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів може бути заміщений фтором,
В2 означає групу формули в: бою г М-ж 7х-/ в якій
ЯЗ означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, гозначає 0 або 1, 7 означає кисень, МА"8, 5, 50, 50» або СЕ'ЗАД'В, де
ВА означає водень, галоген, ціано, (С1-С4)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, трифторметил, дифторметил, фторметил, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, (Сз-Св)-циклоалкокси, дифторметокси, трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси, де (С1-Са)-алкіл може бути заміщений гідрокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-
Са4)-алкіламіно,
ВВ означає водень, фтор або (С1-Са)-алкіл, де (С1-С4)-алкіл може бути до п'яти разів заміщений фтором, або
ВА Її 28 разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу,
В'возначає водень або метил,
В'?"означає водень, ціано, (С1-Са4)-алкіл, ацетил або форміл, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений гідрокси або до п'яти разів може бути заміщений фтором, де ацетил може бути заміщений гідрокси або до трьох разів може бути заміщений фтором,
В"Зозначає водень, фтор або (С:1-Са)-алкіл, або
В": ї ВЕ!З разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце,
де циклопропільне або циклобутильне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, або
ВЗ ї В" разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, де циклопропільне або циклобутильне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, або
ВА ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, де циклопропільне або циклобутильне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, причому ВЗ, ДА і КВ означає водень, якщо К!:? не означає водень, причому К!? означає водень, якщо один із замісників КЗ, В'ЯА або В/"8 не означає водень, або означає групу формули у М-ж в якій
Ж означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю,
У означає МЕ"5, СВ'АД'В8, кисень або сірку, де
В!» означає водень або метил,
В'ЄА означає водень або метил,
В!58 означає водень або метил,
ВЗ означає водень або (С1-Са4)-алкіл,
В" означає водень, (С1-С4)-алкіл, (С1-С4)-алкокси, фтор, гідрокси, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-Са4)-алкіламіно,
В"? означає водень або метил, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений (С1-Са4)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів може бути заміщений фтором,
В означає водень або (С1-Са4)-алкіл, де (С1-Са4)-алкіл до п'яти разів може бути заміщений фтором, або
Вл Її ЕЗ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, або
АВ? ї КЕ? разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце, а також солі, сольвати і сольвати солей сполуки формули (1).
Відповідними винаходові сполуками є сполуки формули (І) та їх солі, сольвати і сольвати солей, охоплені формулою (І) сполуки наведених далі формул та їх солі, сольвати і сольвати солей, а також охоплені формулою (І), називані далі у прикладах виконання сполуки та їх солі, сольвати і сольвати солей, якщо охоплені формулою (І) вказані далі сполуки вже не є солями, сольватами і сольватами солей.
Переважними в рамках даного винаходу солями є фізіологічно прийнятні солі відповідних винаходові сполук. Охоплені також солі, які самі не придатні для фармацевтичного застосування, проте, наприклад, можуть бути застосовані для відокремлення або очищення відповідних винаходові сполук.
Фізіологічно прийнятними солями відповідних винаходові сполук є кислотно-адитивні солі мінеральних, карбонових і сульфонових кислот, наприклад солі хлороводневої, бромоводневої, сірчаної, фосфорної, метансульфонової, етансульфонової, толуолсульфонової, бензолсульфонової, нафталіндисульфонової, мурашиної, оцтової, трифтороцтової, пропіонової, молочної, винної, яблучної, лимонної, фумарової, малеїнової і бензойної кислот.
Фізіологічно прийнятними солями відповідних винаходові сполук є також солі звичайних основ, такі як, наприклад і переважно, солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) і солі амонію, що походять від аміаку або органічних амінів, які містять 1-16 атомів вуглецю, такі як, наприклад і переважно, етиламін, діетиламін, триетилаїмн, етилдіїзопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, -М- метилморфолін, аргінін, лізин, етилендіамін і М-метил-піперидин.
Сольватами в рамках винаходу називають такі форми відповідних винаходові сполук, які в твердому або рідкому стані утворюють комплекс шляхом координації з молекулами розчинника.
Гідрати є особливою формою сольватів, в яких координація відбувається з водою.
Переважними в рамках винаходу сольватами є гідрати.
Відповідні винаходові сполуки залежно від їх структури можуть перебувати в різних стереоіїзомерних формах, тобто в формі конфігураційних ізомерів або, залежно від конкретних обставин, також конформаційних ізомерів (енантіомери і/або діастереомери, включаючи атропізомери). Тому винахід охоплює енантіомери і діастереомери та їх відповідні суміші. З таких сумішей енантіомерів і/або діастереомерів відомим чином можуть бути виділені однотипні стереоізомерні компоненти; переважно для цього застосовують методи хроматографії, зокрема високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ, англ. НРІС) на ахіральній чи хіральній розділювальній фазі У випадку карбонових кислот як проміжних або кінцевих продуктів розділення можна здійснювати альтернативно через діастереомерні солі за допомогою хіральних амінооснов.
Якщо відповідні винаходові сполуки можуть перебувати у таутомерних формах, даний винахід охоплює усі їх таутомерні форми.
Сполуки загальної формули (І) можуть перебувати в формі ізотопічних варіантів. Тому винахід охоплює один або кілька ізотопічних варіантів сполук загальної формули (І), зокрема дейтерієвмісні сполуки загальної формули (1).
Поняття "ізотопічні варіанти" сполуки або реагента означає сполуку із неприродним вмістом одного або кількох ізотопів, із яких побудована подібна сполука.
Поняття "ізотопічний варіант сполуки загальної формули ()" означає сполуку загальної формули (І) із неприродним вмістом одного або кількох ізотопів, із яких побудована подібна сполука.
Вираз "неприродний вміст" слід розуміти як вміст подібного ізотопа, який перевищує вміст, поширений у природі. Застосовувані в цьому зв'язку значення поширеності ізотопів у природі наведені у публікації "Іоїоріс Сотрозйіоп5 ої Ше ЕІетепів 1997", Риге Аррі. Спет., 70(1), 217- 235, 1998.
Прикладами подібних ізотопів є стабільні і радіоактивні ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як "Н (дейтерій), УЗН (тритій), 110, 190, 746, 15М, 170,80, 32р, зр, 335, 345 355 зве твер, 36(| 82Ву, 123), 124), 125), 129) | 191,
Стосовно лікування і/або профілактики вищеописаних розладів ізотопічні варіанти сполук загальної формули (І) містять переважно дейтерій ("дейтерієвмісні сполуки загальної формули (7). Ізотопічні варіанти сполук загальної формули (І), в які вбудовані один або кілька радіоактивних ізотопів, таких як ЗН або "С, можуть бути застосовані, наприклад, у дослідженнях розподілу лікарських засобів і/або субстратів у тканинах. Ці ізотопи є особливо переважними внаслідок їх легкої здатності до вбудовування і можливості виявлення. У сполуку загальної формули (І) можуть бути вбудовані ізотопи, які емітують позитрони, такі як "ЗЕ або "с. Ці ізотопічні варіанти сполук загальної формули (І) придатні до застосування при візуалізаційній діагностиці іп-ммо. Дейтерієвмісні і вміщуючі 3 сполуки загальної формули (І) можуть бути застосовані в рамках доклінічних або клінічних досліджень для аналізу методом мас- спектрометрії (Н. 5. І еі5 еїаі., Сигт. Огуд. Спет., 1998, 2, 131).
Ізотопні варіанти сполук загальної формули (І) взагалі можуть бути одержані відомим фахівцям способом згідно з наведеними в даному описі схемами і/або прикладами, причому реагент заміщають ізотопним варіантом реагента, переважно дейтерієвмісним реагентом.
Залежно від бажаних положень, в які здійснюють дейтерування, в деяких випадках можна вбудовувати дейтерій із 02О або безпосередньо в сполуки, або в реагенти, які можуть бути застосовані для синтезу подібних сполук (Езакі еї а!., Теїганедгоп, 2006, 62, 10954; Езакі еї аї.,
Спет. Єнйг. 9., 2007, 13, 4052). Корисним реагентом для вбудовування дейтерію в молекули є також газоподібний дейтерій. Швидким методом вбудовування дейтерію є каталітичне дейтерування олефінових зв'язків (Н. .). І вів єї аЇ., Сит. Ога. Спет., 1998, 2, 131; 9. В. Могапаі єї аї.,».Ога. Спет., 1969, 34 (6), 1889) і ацетиленових зв'язків (М. Н. Кнап, у. Ат. Спет. 5ос., 1952, 74 (12), 3018; 5. СНапагазеКнаг єї аї., Тейанедтоп Іейеге, 2011, 52, 3865). Для безпосередньої заміни водню дейтерієм у вуглеводнях, вміщуючих функціональні групи, можуть бути застосовані також металеві каталізатори (тобто Ра, Рі та Кі) у присутності газоподібного дейтерію (9. 5. АїКіпзоп еї аї!., патент США 3966781). Різні дейтеровані реагенти та компоненти для синтезу є комерційно доступними продуктами різних компаній, наприклад С/0/М Ізогорев,
Квебек, Канада; Сатргідде Ізоїоре Іарогаїогіеє Іпс., Андовер, штат Массачусетс, США; і
СотбріРпоз Саїаїузі5, Іпс., Принстон, штат Нью-Йорк, США. Із додатковою інформацією стосовно рівня техніки стосовно заміни водню дейтерієм можна ознайомитися, наприклад, у публікаціях Нап?іїк єї аї., у). Ог9у. Снет. 55, 3992-3997, 1990; В. Р. Нап?іїК єї аі., Віоснет. Віорпув. бо Вез. боттип. 160, 844, 1989; Р. 9. Веїдег еї а!., У. Ога. Спет. 52, 3326-3334, 1987; М. даптап єї а|І., Сагсіподепевів 16(4), 683-688, 1995; У). Аггодії еї а, Апдем/. Спет., Іпі. Ед. 2007, 46, 7744; К.
Магої5пі еї аІ., Спет. Соттип. 2000, 1519-1520; К. Каззапип єї аІ., УМО2012/112363.
Поняття "дейтерієвмісна сполука загальної формули (І)" означає сполуку загальної формули (І), в якій один або кілька атомів водню замінені одним або кількома атомами дейтерію, і в якій поширеність дейтерію в кожному положенні дейтерування сполуки загальної формули (І) є вищою, аніж природна поширеність дейтерію, що становить близько 0,015 95. Зокрема, у дейтерієвмісній сполуці загальної формули (І) поширеність дейтерію в будь-якому положенні дейтерування сполуки загальної формули (І) є вищою, ніж 10 95, 20 У, З0 95, 40 95, 50 9Уо, 60 9о, 70 95 або 80 95, переважно вищою ніж 90 95, 95 95, 96 95 або 97 95, ще більш переважно вищою ніж 9895 або 9995 в цьому положенні чи цих положеннях. Самозрозуміло, що частота перебування дейтерію в кожному положенні дейтерування не залежить від частоти перебування дейтерію в інших положеннях дейтерування.
Унаслідок селективного вбудовування одного або кількох атомів дейтерію в сполуку загальної формули (І) можуть відбуватися зміни фізико-хімічних властивостей (наприклад, кислотності (С. І. Регїгтіп еї аї., У. Ат. Спет. 5ос., 2007, 129, 4490), основності |С. Г.. Реттіп еї аї.,
У. Ат. Спет. 5ос., 2005, 127, 96411, ліпофілії (В. Тева еї аї., Ійї. У. Ріапт., 1984, 19(3), 2711) і/або метаболічного профілю молекули, співвідношення між основною сполукою та метаболітами або кількості утворюваних метаболітів. Подібні зміни можуть забезпечувати певні терапевтичні переваги і тому за певних обставин виявлятися переважними. Описане зменшення швидкості та перемикання шляхів метаболізму, при якому змінюється співвідношення між метаболітами (А.
Е. Ми еї а!., ТохісоїЇ. Аррі. Рпаптасої., 2000, 169, 102). Ці зміни експозиції основної сполуки і метаболітів можуть мати важливі наслідки стосовно фармакодинаміки, переносимості та ефективності дейтерієвмісної сполуки загальної формули (І). В деяких випадках внаслідок заміни на дейтерій зменшується або припиняється утворення небажаного або токсичного метаболіту і посилюється утворення бажаного метаболіту (наприклад, невірапіну (Мемігаріп): А.
М. Зпапта еї аї.,, Спет. Кевз.Тохісої., 2013, 26, 410; ефавіренцу (ЕгГамігеп): А. Е. Ми еї аї.,
Тохісо!. Аррі. Рпаптасої., 2000, 169, 102). В інших випадках головний ефект дейтерування полягає в зменшенні системного кліренсу. Внаслідок цього зростає біологічний період напіврозпаду сполуки. До потенційних клінічних переваг належать здатність до підтримання подібної системної експозиції зі зменшеними найвищими та збільшеними найнижчими рівнями.
Залежно від співвідношення між фармакокінетикою та фармакодинамікою відповідної сполуки це може спричинити зменшення побічних ефектів і підвищення ефективності. Прикладами препаратів для досягнення цього ефекту дейтеризації є МІ -337 (0. У. Мепійиг єї аї., У. Мед.
Спет., 2013, 56, 5208) і оданакатиб (Одапасаїіб) (К. Каззапип еї аї., УМО2012/112363). Описані також інші випадки, в яких зменшення швидкості метаболізму спричиняло підвищення експозиції лікарської речовини без зміни системного кліренсу (наприклад, рофекоксиб (Коїтесохібв): Р. Зсппеїдег еї а!., Аггпеїт. Бог5сп. ЮОгид. Кев., 2006, 56, 295; телапревір (ТеїІаргемік):
Е. Маїаї» єї а!., У. Мед. Спет., 2009, 52, 7993). Дейтеровані лікарські речовини, які спричиняють такий ефект, можна застосовувати у меншій кількості (наприклад, шляхом зменшення кількості доз або самої дози для досягнення бажаної дії), або метаболічне навантаження під дією цих речовин є меншим.
Сполука загальної формули (І) може мати кілька потенційних місць дії метаболізму. Для оптимізації описаної вище дії на фізико-хімічні властивості і метаболічний профіль можна вибирати дейтерієвмісні сполуки загальної формули (І) з певним зразком однієї або кількох замін водню на дейтерій. Зокрема, атом/атоми дейтерію дейтерієвмісних сполук загальної формули (І) приєднані до атому вуглецю і/або перебувають у таких положеннях в сполуці загальної формули (І), які є місцями дії метаболічних ферментів, таких як, наприклад, цитохром
Раво.
Окрім цього, винахід охоплює також проліки відповідних винаходові сполук. Поняття "проліки" при цьому означає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними чи неактивними; проте, під час перебування в організмі вони перетворюються на відповідні винаходові сполуки (наприклад, у результаті метаболічних або гідролітичних процесів).
У рамках даного винаходу замісники і залишки, якщо не визначено інше, мають такі значення:
Алкіл у рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний залишок, що містить у кожному випадку вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 1-метилпропіл, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, 1-етилпропіл, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3З-метилбутил, н-гексил, 1- метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, З,3-диметилбутил, 1-етил-бутил, 10) 2-етилбутил, 1,4-диметилпентил, 4,4-диметилпентил і 1,4,4-триметилпентил.
Алкілкарбоніл у рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний залишок, що містить у кожному випадку вказану кількість атомів вуглецю і приєднану до атома вуглецю карбонільну групу. Наприклад і переважно слід вказати: метилкарбоніл, етилкарбоніл, н- пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл і трет-бутилкарбоніл.
Алкокси у рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкокси-залишок, що містить у кожному випадку вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси і трет-бутокси.
Циклоалкокси у рамках винаходу означає моноциклічний насичений алкільний залишок, що містить у кожному випадку вказану кількість кільцевих атомів вуглецю, приєднаний через атом кисню. Наприклад і переважно слід вказати: циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси і циклогексилокси.
Циклоалкіл і карбоцикл у рамках винаходу означають моноциклічний насичений алкільний залишок, що містить у кожному випадку вказану кількість кільцевих атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Циклоалкілкарбоніл у рамках винаходу означає моноциклічний насичений алкільний залишок, що містить у кожному випадку вказану кількість кільцевих атомів вуглецю і приєднану до атома вуглецю карбонільну групу. Наприклад і переважно слід вказати: циклопропілкарбоніл, циклобутилкарбоніл, циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоніл і циклогептилкарбоніл.
Алкоксикарбоніл у рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкокси-залишок, що містить у кожному випадку вказану кількість атомів вуглецю і приєднану до атома кисню карбонільну групу. Наприклад і переважно слід вказати: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл.
Гетероцикл чи гетероцикліл у рамках винаходу означає моноциклічний або біциклічний насичений гетероцикл, що містить у кожному випадку вказану кількість кільцевих атомів, один або два кільцевих гетероатоми, вибрані з ряду М, 0, 5, 5О і/або 50», і приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через кільцевий атом азоту. Наприклад, слід вказати: азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, тіоланіл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, гексагідроазепініл і гексагідро-1,4-діазепініл. Переважними є азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл і морфолініл.
Азагетероцикліл у рамках винаходу означає моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, що містить у кожному випадку вказану кількість кільцевих атомів, атом азоту, і може містити крім цього один або два додаткових кільцевих гетероатоми, вибраних із ряду М, 0, 5, 5О і/або 50», і приєднаний через кільцевий атом азоту. Наприклад, слід вказати: піролідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксотіоморфолініл, гексагідроазепініл, гексагідро-1,4-діазепініл, 1,2,3,4- тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, індо-лініл, 8-азабіциклоїЇ3,2,1|октаніл, 9- азабіциклоїЇ3,3,1|нонаніл, 3-азабіцикло|4,1,Фгептаніл і квінуклідиніл.
Гетероарил у рамках винаходу означає моноциклічний або біциклічний ароматичний гетероцикл (гетероароматична сполука), що містить у кожному випадку вказану кількість кільцевих атомів, який містить до чотирьох однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних із ряду М, О і/або 5, і приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через кільцевий атом азоту. Наприклад і переважно слід вказати: фурил, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, хінолініл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, |ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл і тіазиніл.
Моноалкіламінокарбоніл у рамках винаходу означає аміногрупу, приєднану через карбонільну групу, що містить лінійний або розгалужений алкільний замісник, який у кожному випадку містить вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламіно-карбоніл, н- бутиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, н-пентиламінокарбоніл і н-гексиламінокарбоніл.
Діалкіламінокарбоніл у рамках винаходу означає аміногрупу, яка приєднана через карбонільну групу і містить два однакових або різних нерозгалужених або розгалужених алкільних замісники, що містять у кожному випадку вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: М,М-диметиламінокарбоніл, М,М-діетил-амінокарбоніл, М-етил-М- метиламінокарбоніл, М-метил-М-н-пропіламінокарбоніл, М-н-бу-тил-М-метиламінокарбоніл, М- трет-бутил-М-метиламінокарбоніл, М-н-пентил-М-метил-амінокарбоніл і М-н-гексил-М- метиламінокарбоніл.
Моноалкіламіносульфоніл у рамках винаходу означає аміногрупу, яка приєднана через (610) сульфонільну групу і містить лінійний або розгалужений алкільний замісник, що в кожному випадку містить вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: метиламіносульфоніл, етиламіносульфоніл, н-пропіламіносульфоніл, ізопропіламіносульфоніл, н-бутиламіносульфоніл, трет-бутиламіносульфоніл, н-пентил-аміносульфоніл і н- гексиламіносульфоніл.
Діалкіламіносульфоніл у рамках винаходу означає аміногрупу, яка приєднана через сульфонільну групу і містить лінійний або розгалужений алкільний замісник, що в кожному випадку містить вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: М,М- диметиламіносульфоніл, М,М-діетиламіносульфоніл, М-етил-М-метиламіносульфоніл, М-метил-
М-н-пропіламіносульфоніл, М-н-бутил-М-метиламіносульфоніл, М-трет-бутил-М- метиламіносульфоніл, М-н-пентил-М-метиламіносульфоніл і М-н-гексил-М-метиламіно- сульфоніл.
Моноалкіламіно в рамках винаходу означає аміногрупу, яка містить лінійний або розгалужений алкільний замісник, що містить у кожному випадку вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, н-бутиламіно, трет-бутиламіно, н-пентиламіно і н-гексиламіно.
Діалкіламіно у рамках винаходу означає аміногрупу, яка містить два однакових або різних нерозгалужених або розгалужених алкільних замісники, що містять у кожному випадку вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: М,М-ди-метиламіно, М,М- діетиламіно, М-етил-М-метиламіно, М-метил-М-н-пропіламіно, М-н-бутил-М-метиламіно, М-трет- бутил-М-метиламіно, М-н-пентил-М-метиламіно і М-н-гексил-М-метиламіно.
Галоген у рамках винаходу означає фтор, хлор, бром і йод. Переважними є хлор або фтор.
Оксогрупа в рамках винаходу означає атом кисню, який через подвійний зв'язок приєднаний до атома вуглецю.
У формулах групи, які можуть включати А, Х і Ве, кінцева точка лінії, позначена Ж чи й, чи
В, чи Ж, чи й, чи "7, чи хх, чи ех, не призначена для приєднання атома вуглецю чи групи СН», а є компонентом зв'язку для відповідно позначеного атома, до якого приєднані А чи Х, чи В.
Якщо залишки у відповідних винаходові сполуках заміщені, ці залишки, якщо не визначено інше, можуть бути одно- або кількаразово заміщеними. В рамках даного винаходу для всіх залишків, заміщених кількаразово, їх значення не залежать одне від одного. Переважним є заміщення одним або двома однаковими або різними замісниками. Цілком переважним є заміщення одним замісником.
У смислі даного винаходу поняття "лікування" або "лікувати" охоплює гальмування, уповільнення, затримання, полегшення, ослаблення, обмеження, зменшення, пригнічення, витиснення або виліковування від хвороби, недуги, захворювання, ураження або порушення здоров'я, від поширення процесу або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Поняття "терапія" при цьому слід розуміти як синонім поняття "лікування".
Поняття "профілактика" або "запобігання" в рамках даного винаходу застосовуються як синоніми і означають уникнення або зменшення ризику набути, зазнати, перенести або мати хворобу, недугу, захворювання, травму або порушення здоров'я, поширення або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Лікування або профілактика хвороби, недуги, захворювання, травми або пошкодження здоров'я можуть бути здійснені частково або повністю.
Переважною в рамках винаходу є сполука загальної формули (І), в якій
А означає (С1-С4)-алкілен, причому (Сі-С4)-алкілен може бути заміщений гідрокси, метокси, а також до трьох разів може бути заміщений фтором, або означає групу формули
М я- СН Сн в якій п означає 1, р означає 0, д означає 1, причому
Ж означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, х означає зв'язок для В",
Х означає -СНУВ"- або Ж2-СВУВ"-СВА-, причому 27 означає зв'язок для атома вуглецю групи СЕН»,
причому "7" означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
Ве означає водень, фтор, метил, етил, метокси, етокси, трифторметокси, гідрокси, моно-(С1- Сб4)-алкіламіно або ди-(С1-Са4)-алкіламіно, де метил і етил до трьох разів можуть бути заміщені фтором,
В' означає водень, фтор або метил, де метил до трьох разів може бути заміщений фтором, або
Вб АК разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, або
В5 ї КЕ" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, або
Ве ї Е" разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце,
ВВ означає водень, фтор, метил, етил, метокси, етокси, трифторметокси, гідрокси, моно-(С1-
Са)-алкіламіно або ди-(С1-Са4)-алкіламіно, де метил і етил до трьох разів можуть бути заміщені фтором,
В? означає водень, фтор або метил, де метил до трьох разів може бути заміщений фтором, або
ВВ її Е9 разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце,
В' означає (С5-Св)-циклоалкіл, феніл або 5-10-членний гетероарил, причому (С5-Св)-циклоалкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, ціано, трифторметил, метил, етил, метокси і етокси, де метил і етил до трьох разів можуть бути заміщені фтором, причому феніл заміщений 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, (С1-Са4)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, трифторметил, (С1-Са4)-алкокси, (Сз-Св)-циклоалкокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, (С1-Са)-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(С1-Са4)-алкіламінокарбоніл, ди-(С1-Са4)- алкіламінокарбоніл, (С1-С4)-алкілсульфаніл, (С1-С4)-алкілсульфоніл, (С1-Са4)- алкілсульфонімідоїл, аміносульфоніл, моно-(С1-С4)-алкіламіносульфоніл, ди-(С1-Са)- алкіламіносульфоніл, (С1-Са4)-алкілсульфініл, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-Са)- алкіламіно, або причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6--ленним гетероциклілом або 5-6--ленним гетероарилом, де феніл може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил, 5-6-ч-ленний гетероцикліл і 5-6б--ленний гетероарил можуть бути заміщені одним або двома метильними або етильними замісниками, де метил і етил можуть бути заміщені метокси, гідрокси, монометиламіно або дієтиламіно, а також до трьох разів можуть бути заміщені фтором, або причому 5-10-членний гетероарил може бути заміщений 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, (С1-С4)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, трифторметил, (С1-С4)-алкокси, (Сз-Св)-циклоалкокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2- трифторетокси, гідроксикарбоніл, (С1-С4)-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(С1-Са)- алкіламінокарбоніл, ди-(С1-С4)-алкіламінокарбоніл, (С1-С4)-алкілсульфаніл, (С1-С4)-алкілсульфоніл, (С1-С4)-алкілсульфонімідоїл, аміносульфоніл, моно-(С1-С4)-алкіламіносульфоніл, ди-(С1-С4)-алкіламіносульфоніл, /(Сі-С4)-алкілсульфініл, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-Са4)-алкіламіно, або причому 5-10-членний гетероарил може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом або 5-6--ленним гетероциклілом, де 5-10--ленний гетероарил може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, (610) де циклопентил, циклогексил і 5-6--ленний гетероцикліл можуть бути заміщені одним або двома (С1-Са4)-алкільними замісниками, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений (С1-Са4)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів може бути заміщений фтором,
В? означає групу формули 12
А ех г М-я 7-/ , в якій
ЯЗ означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, гозначає 0 або 1, 7 означає сірку, БО, 50» або СЕ"АД'В, де
ВА означає водень, галоген, ціано, (Сі-Са)-алкіл, циклопропіл, трифторметил, дифторметил, фторметил, гідрокси, метокси, етокси, циклопропокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, гідроксикарбоніл, амінокарбоніл або аміно, де (С1-Са)-алкіл може бути заміщений гідрокси, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ди-(С1-
Са4)-алкіламіно,
В'""возначає водень, фтор, метил або трифторметил, або
ВА ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу,
В'?означає водень, ціано, метил, етил, ацетил або форміл, де метил може бути заміщений гідрокси або до п'яти разів може бути заміщений фтором, де ацетил може бути заміщений гідрокси або до трьох разів може бути заміщений фтором,
В'Зозначає водень, фтор або метил, або
В": ї ВЗ разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, або
ВЗ А разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, де циклопропільне або циклобутильне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, або
ВА ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, де циклопропільне або циклобутильне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, причому ВЗ, ДА і В/"8 означає водень, якщо В"? не означає водень, причому В"2 означає водень, якщо один із замісників КЗ, ВА або В'"8 не означає водень, або означає групу формули у М-є в якій
Ж означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю,
У означає МЕ"5, СВ 'АД'вВ, кисень або сірку, де
В!» означає водень або метил,
В'ЄА означає водень або метил,
В'ЯВ означає водень або метил,
ВЗ означає водень або метил,
В" означає водень, фтор, метил, етил, метокси, етокси, трифторметокси, гідрокси, моно-(С1-
Са)-алкіламіно або ди-(С1-Са4)-алкіламіно, де метил і етил до трьох разів можуть бути заміщені фтором,
В» означає водень, фтор або метил, де метил до трьох разів може бути заміщений фтором, або
Ви Її З разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,
а також солі, сольвати і сольвати солей сполуки формули (1).
Особливо переважною в рамках винаходу є сполука загальної формули (І), в якій
А означає -СНо-,.СН(СнНз)-, -СНаСНео-, ж-СН.СН(СНз)-7, ж-СНоб(СНз)»-7, ж-СНаСНнеЕ- або Ж-СНоСг»-, причому й? означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому 77 означає зв'язок для групи ВЕ",
Х означає -2-СНУВ"-СВВАУ-, причому 22 означає зв'язок для атома вуглецю групи СКУВ», причому "7 означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
Вбозначає водень, фтор, метил, трифторметил або гідрокси,
В" означає водень, фтор або метил, або
А ї КЕ" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,
А" означає феніл або 5-6-членний гетероарил, причому феніл заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, метилсульфаніл, метилсульфоніл, метилсульфонімідоїл, аміносульфоніл або метилсульфініл, або причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6-ч-ленним гетероциклілом або 5-6--ленним гетероарилом, де циклопентил, циклогексил, (С5-Св)-гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил можуть бути заміщені одним або двома метильними або етильними замісниками, або причому 5-6-ч-ленний гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, метиламінокарбоніл, трет- бутиламінокарбоніл, диметиламіно-карбоніл, причому 5-6-членний гетероарил може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6--ленним гетероциклілом, фенілом або 5-6--ленним гетероарилом, де 5-6--ленний гетероарил може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил, 5-6-ч-ленний гетероцикліл, феніл і 5-6-ч-ленний гетероарил можуть бути заміщені одним або двома (С1-С4)-алкільними замісниками,
В2 означає групу формули д'? ех г М-я 7-/ в якій
ЯЗ означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, гозначає 0 або 1, 7 означає сірку або СЕ'"АВ'В, якщо г означає 0, 27 означає сірку, БО, 50» або СЕ"АВД'В, якщо г означає 1, де в кожному випадку
ВА означає водень, фтор, метил, трифторметил, дифторметил, фторметил, гідрокси, метокси, дифторметокси або трифторметокси,
В'""возначає водень або фтор, або
ВА ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу,
В'?означає водень, ціано, метил, ацетил або форміл, де ацетил може бути заміщений гідрокси або до трьох разів може бути заміщений фтором,
В'Зозначає водень, фтор або метил, або
В'"2 ї КЗ разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, або
ВЗ ї ВА разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, або
ВА ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, причому ВЗ, ДА і КВ означають водень, якщо К!:? не означає водень, причому К!? означає водень, якщо один із замісників КЗ, В'ЯА або В/"8 не означає водень,
ВЗ означає водень,
В'означає водень, фтор або метил,
В? означає водень, а також солі, сольвати і сольвати солей сполуки формули (1).
Особливо переважною в рамках винаходу є сполука загальної формули (І), в якій
А означає -СНо-,.СН(СнНз)-, -СНаСНео-, ж-СН.СН(СНз)-7, ж-СНоб(СНз)»-7, ж-СНаСНнеЕ- або Ж-СНоСг»-, причому й? означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому "77 означає зв'язок для групи К",
Х означає -4--СВ5В/-СВ8ЗАУ-, причому 22 означає зв'язок для атома вуглецю групи СКУВ», причому "7 означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
Вбозначає водень, фтор, метил, трифторметил або гідрокси,
В' означає водень, фтор або метил, зо або
А ї КЕ" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,
ВУ? означає водень, фтор, метил або трифторметил,
В? означає водень, фтор або метил,
В' означає феніл або 5-6--ленний гетероарил, причому феніл заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етокси-карбоніл, трет-бутоксикарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, метилсульфаніл, метилсульфоніл, метилсульфонімідоїл, аміносульфоніл або метилсульфініл, або причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6-ч-ленним гетероциклілом або 5-6--ленним гетероарилом, де циклопентил, циклогексил, 5-6-ч-ленний гетероцикліл і 5-6б--ленний гетероарил можуть бути заміщені одним або двома метильними або етильними замісниками, або причому 5-6-ч-ленний гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифтор-етокси, метиламінокарбоніл, трет- бутиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, причому 5-6-членний гетероарил може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6--ленним гетероциклілом, фенілом або 5-6--ленним гетероарилом, де 5-6--ленний гетероарил може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил 5-б--ленний гетероцикліл, феніл і 5-6--ленний гетероарил можуть бути заміщені одним або двома (С1-С4)-алкільними замісниками,
В2 означає групу формули д'?
Ши г М-я 7х-У/ в якій
ЯЗ означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, гозначає 0 або 1, 2 означає сірку або СК'АД'В, якщо г означає 0, 7 означає сірку, 5О, 50» або СЕ'"АД'"В, якщо г означає 1, де в кожному випадку
ВА означає водень, фтор, метил, трифторметил, дифторметил, фторметил, гідрокси, метокси, дифторметокси або трифторметокси,
В"Возначає водень або фтор, або
ВА ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу,
В'"означає водень, ціано, метил, ацетил або форміл, де ацетил може бути заміщений гідрокси або до трьох разів може бути заміщений фтором,
В'Зозначає водень, фтор або метил, або
В'"2 ї КЗ разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, або
ВЗ ї КА разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, або
ВА ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, причому КЗ, ДА і ВВ означають водень, якщо К!2? не означає водень, причому К!? означає водень, якщо один із замісників КЗ, В'ЯА або В/"8 не означає водень,
ВЗ означає водень,
В'означає водень, фтор або метил,
В» означає водень, а також солі, сольвати і сольвати солей сполуки формули (1).
Особливо переважною в рамках винаходу є сполука загальної формули (І), в якій
А означає -СНо-,.СН(СнНз)-, -СНаСНео-, ж-СН.СН(СНз)-7, ж-СНоб(СНз)»-7, ж-СНаСНнеЕ- або Ж-СНеаСг»-, причому й? означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому 77 означає зв'язок для групи ВЕ",
Х означає -4--СВ5В/-СВ8ЗАУ-, причому Ж: означає зв'язок для атома вуглецю групи СК"В»-, причому "7 означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
Вбозначає водень, фтор, метил, трифторметил або гідрокси,
В' означає водень, фтор або метил, або
А ї КЕ" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,
В? означає водень, фтор, метил або трифторметил,
В? означає водень, фтор або метил,
В' означає феніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл, оксадіазоліл або піридил, причому феніл заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етокси-карбоніл, трет-бутоксикарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, метилсульфаніл, метилсульфоніл,
метилсульфонімідоїл, аміносульфоніл або метилсульфініл, або причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, піразолілом або піридилом, де циклопентил, циклогексил, піразоліл або піридил можуть бути заміщені одним або двома метильним або етильним замісниками, або причому піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл, оксадіазоліл або піридил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, метиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, причому піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл, оксадіазоліл або піридил можуть бути анельовані із циклопентилом, циклогексилом, фенілом або піридилом, де піридил може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил, феніл і піридил можуть бути заміщені одним або двома (С1-
С4)-алкільними замісниками,
В? означає групу формули д'? ех г М-я х--І/ в якій
ЯЗ означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, гозначає 0 або 1, 27 означає сірку 5 або СЕ'АД' В, якщо г означає 0, 27 означає сірку, БО, 50» або СЕ"АВД'В, якщо г означає 1, де в кожному випадку
ВА означає водень, фтор, метил, трифторметил, дифторметил, фторметил, гідрокси, метокси, дифторметокси або трифторметокси,
В'""возначає водень або фтор, або
ВА Її ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу,
В'"означає водень, ціано, метил, ацетил або форміл, де ацетил може бути заміщений гідрокси або до трьох разів може бути заміщений фтором,
В'Зозначає водень, фтор або метил, або
В": ї КЗ разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, або
ВЗ ї ВА разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, або
ВА ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, причому ВЗ, ДА і В!"В означають водень, якщо В": не означає водень, причому В"2 означає водень, якщо один із замісників КЗ, ВА або В'"8 не означає водень,
ВЗ означає водень,
В'означає водень, фтор або метил,
В» означає водень, а також солі, сольвати і сольвати солей сполуки формули (1).
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
А означає -СНе-,СН(СНвз)-, -СН»аСН»е-, ж-СНаСН(СНз)-77, Жж-СнНеС(СНз)»г-77, -СНаСНнНЕ- або Ж-СНаСт»-, причому й? означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому 77 означає зв'язок для групи ВЕ",
а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Особливо переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
А означає -СНо--СН(СНз)- або -«СН.СН»-, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Особливо переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
А означає -СН»е-, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
Х означає -4--СВ5В/-СВ8ЗАУ-, причому Ж означає зв'язок для атома вуглецю групи СК"В», причому "7 означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
Вбозначає водень, фтор, метил, трифторметил або гідрокси,
В' означає водень, фтор або метил, або
А ї КЕ" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
Х означає Ж2-СВ5В/-СВ8ЗВУ-, причому 22 означає зв'язок для атома вуглецю групи СКУВ», причому "7 означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
Вбозначає водень, фтор, метил, трифторметил або гідрокси,
В' означає водень, фтор або метил, або
А ї КЕ" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,
В? означає водень, фтор, метил або трифторметил,
В? означає водень, фтор або метил, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Особливо переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
Х означає -4--СВ5В/-СВ8ЗАУ-, причому 22 означає зв'язок для атома вуглецю групи СКУВ», причому "7 означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
АВеозначає водень, фтор, метил або трифторметил,
В" означає водень, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Особливо переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
Х означає -4--СВ5В/-СВ8ЗАУ-, причому Ж означає зв'язок для атома вуглецю групи СК"В», причому "7 означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
Вбозначає трифторметил,
В" означає водень,
ВЗ означає водень,
В? означає водень, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
Х означає -4--СВ5В/-СВ8ЗАУ-, причому 22 означає зв'язок для атома вуглецю групи СКУВ», причому "7 означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому 10) Вбозначає водень,
В" означає водень,
ВЗ означає водень, фтор, метил або трифторметил,
В? означає водень, фтор або метил, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Особливо переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
Х означає -2-СНУВ"-СВВАУ-, причому Ж означає зв'язок для атома вуглецю групи СЕН», причому "7 означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
Вбозначає водень,
В" означає водень,
ВЗ означає фтор,
В? означає фтор, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Особливо переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
Х означає -2-СНУВ"-СВВАУ-, причому Ж означає зв'язок для атома вуглецю групи СЕН», причому "7 означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
Вбозначає водень,
В" означає водень,
ВВ? означає водень,
В? означає водень, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
А" означає феніл або 5-6-членний гетероарил, причому феніл заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етокси-карбоніл, трет-бутоксикарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, метилсульфаніл, метилсульфоніл, метилсульфонімідоїл, аміносульфоніл або метилсульфініл, або причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6-ч-ленним гетероциклілом або 5-6--ленним гетероарилом, де циклопентил, циклогексил, (С5-Св)-гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил можуть бути заміщені одним або двома метильними або етильними замісниками, або причому 5-6-ч-ленний гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифтор-етокси, метиламінокарбоніл, трет- бутиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, причому 5-6-членний гетероарил може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6--ленним гетероциклілом, фенілом або 5-6--ленним гетероарилом, де 5-6--ленний гетероарил може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил 5-б--ленний гетероцикліл, феніл і 5-6--ленний гетероарил можуть бути заміщені одним або двома (С1-С4)-алкільними замісниками, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
А" означає 5-6-членний гетероарил, причому 5-6-ч-ленний гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифтор-етокси, метиламінокарбоніл, трет- бутиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, причому 5-6-членний гетероарил може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6--ленним гетероциклілом, фенілом або 5-6--ленним гетероарилом, де 5-6--ленний гетероарил може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або 10) метокси,
де циклопентил, циклогексил 5-б--ленний гетероцикліл, феніл і 5-6--ленний гетероарил можуть бути заміщені одним або двома (С1-С4)-алкільними замісниками, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
АВ' означає феніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл, оксадіазоліл або піридил, причому феніл заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етокси-карбоніл, трет-бутоксикарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, метилсульфаніл, метилсульфоніл, метилсульфонімідоїл, аміносульфоніл або метилсульфініл, або причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, піразолілом або піридилом, де циклопентил, циклогексил, піразоліл або піридил можуть бути заміщені одним або двома замісниками метил або етил, або причому піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл, оксадіазоліл або піридил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, метиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, причому піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл, оксадіазоліл або піридил можуть бути анельовані із циклопентилом, циклогексилом, фенілом або піридилом, де піридил може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил, феніл і піридил можуть бути заміщені одним або двома (С1-
С4)-алкільними замісниками, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
В' означає феніл, причому феніл заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етокси-карбоніл, трет-бутоксикарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, метилсульфаніл, метилсульфоніл, метилсульфонімідоїл, аміносульфоніл або метилсульфініл, або причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, піразолілом або піридилом, де циклопентил, циклогексил, піразоліл або піридил можуть бути заміщені одним або двома метильному або етильному замісниками, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Особливо переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
В' означає піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл або оксадіазоліл, причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, піразолілом або піридилом, де циклопентил, циклогексил, піразоліл або піридил можуть бути заміщені одним або двома метильними або етильними замісниками, причому піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл, оксадіазоліл можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, метиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, причому піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл, оксадіазоліл або піридил можуть бути анельовані із циклопентилом, циклогексилом, фенілом або піридилом, де піридил може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил, феніл і піридил можуть бути заміщені одним або двома (С1-
С4)-алкільними замісниками, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Особливо переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
В' означає піридил, 10) причому піридил може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибрані з групи, що включає фтор, хлор, трифторметил і метокси, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
В? означає групу формули д'? ех г М-я 7-/ в) ; в якій
ЯЗ означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, гозначає 0 або 1, 27 означає сірку 5 або СЕ'АД' В, якщо г означає 0, 27 означає сірку, БО, 50» або СЕ"АВД'В, якщо г означає 1, де в кожному випадку
ВА означає водень, фтор, метил, трифторметил, дифторметил, фторметил, гідрокси, метокси, дифторметокси або трифторметокси,
В'""возначає водень або фтор, або
ВА ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу,
В'?означає водень, ціано, метил, ацетил або форміл, де ацетил може бути заміщений гідрокси або до трьох разів може бути заміщений фтором,
В'Зозначає водень, фтор або метил, або
В": ї ВЗ разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, або
ВЗ ї В" разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, або
ВА Її ЕВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, причому ВЗ, ДА і В!"В означають водень, якщо В": не означає водень, причому В"2 означає водень, якщо один із замісників КЗ, ВА або В'"8 не означає водень, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
ВЗ означає водень, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
В'означає водень, фтор або метил, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Переважною в рамках винаходу є також сполука формули (І), в якій
В» означає водень, а також її сольвати, солі і сольвати солей.
Іншим предметом винаходу є спосіб одержання відповідних винаходові сполук формули (Її), який відрізняється тим, що
ІАЇ сполуку формули (ІЇ)
І о. 29 хх о в? - 4 нн х І (1), в якій А", В", ВУ, В", В? і Х у кожному випадку мають вищенаведені значення, а
Т означає (С1-С4)-алкіл або бензил, піддають перетворенню в інертному розчиннику в присутності відповідної основи зі сполукою формули (ІІ) в. 1 хиЙ (11), в якій
А! означає -СНо--СН(СнНз)-, -«СНаСНе-, ж-СНоСН(СНз)-7, ж-СНаОб(СНз)г А ж-СНаНЕ- або Ж-СНаСгЕ»-, причому й? означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому 777 означає зв'язок для групи К",
В' має наведені вище значення, а
Х' означає відповідну вихідну групу, зокрема хлор, бром, йод, мезилат
Хметилсульфоніл)окси), трифлат (МКтрифторметил)сульфоніл|окси), нонафлат (/МКнонафтор- бутил)сульфоніл|окси), нозилат (К4-нітрофеніл)усульфоніл|окси) або тозилат ((К4-метил- феніл)сульфоніл|окси), на сполуку формули (ІМ) т о. З в щі в в М нд х-- «м Щі (М), в якій А", В', ВУЗ, НУ, В», Х і Т" у кожному випадку мають вищенаведені значення, цю сполуку потім шляхом видалення групи "Т"" в інертному розчиннику в присутності відповідної основи або кислоти піддають перетворенню на сполуку формули (М) но о 19) ві щі в! в? МА ді х--Яеу/ Щі (М), в якій А", В", ВУ, В", В? і Х у кожному випадку мають вищенаведені значення, і цю сполуку потім піддають перетворенню в інертному розчиннику в умовах амідного сполучення із аміном формули (МІ-А) чи (МІ-В) з в'?
Кк зу і г МН М Мн 7 - (МІ-А), чи (МІ-В), в якій У, 7, В"? ії ВЗ у кожному випадку мають вищенаведені значення, а потім відщеплюють необов'язково наявні захисні групи відомими фахівцям методами, і одержану в результаті сполуку формули (І) необов'язково із застосуванням відповідних (Її) розчинників і/або (ії) кислот або основ перетворюють на її сольвати, солі і/або сольвати солей, або
ІВІ сполуку формули (МІЇ)
т о. 29 в щі во дн х- Як " (1) в якій А", В', ВЗ, НУ, В? і Х у кожному випадку мають вищенаведені значення, а
Т означає (С1-С4)-алкіл або бензил, піддають перетворенню в інертному розчиннику в присутності відповідної основи із аміном формули (МІ-А) чи (МІ-В) й в'?
Кк зу - г Мн У Мн 7 Х / -ї (МІ-А), чи (МІ-В), в якій У, 7, В"? ії ВЗ у кожному випадку мають вищенаведені значення, на сполуку формули (ХХПІ-А) чи (ХХПІ-В) 13 в 12 й У г ЧІ 7 вий а о А й да |) вк к щі во я в МІН х-- Яд х-- «ем (ХХПІ-А) чи (ХХПІ-В), в якій РУ, В", В», В", ВУ, Х, М і 7 і у кожному випадку мають вищенаведені значення, цю сполуку піддають перетворенню в інертному розчиннику в присутності відповідної основи зі сполукою формули (І) 1 і 1 хиЙ (11), в якій
А" означає -СНо-,-СН(СНз)-, -СНаСНе-, Ж-СНаСН(СНз)-7, -СНоб(СНз)» 7, ж-СНаСНнЕ- або Ж-СНаСгЕ»-, причому Ж? означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому "7" означає зв'язок для групи К"',
В' має наведені вище значення, а
Х' означає відповідну вихідну групу, зокрема хлор, бром, йод, мезилат
Хметилсульфоніл)окси), трифлат «МКтрифторметил)сульфоніл|окси), нонафлат (МКнонафтор- бутил)сульфоніл|окси), нозилат ((4-нітрофеніл)-сульфоніл|окси) або тозилат (М4-метил- феніл)сульфоніл|окси), і потім необов'язково наявні захисні групи відщеплюють відомими фахівцям методами, а одержані в результаті сполуки формули (І) необов'язково із застосуванням відповідних (Її) розчинників і/або (ії) кислот або основ перетворюють на її сольвати, солі і/або сольвати солей, зо або
ІС сполуку формули (МІЇ)
о. 29 (е,; в? Кк 4 ій шт х-ФКер/ Щ (МІ), в якій КЗ, ВУ, Аз і Х у кожному випадку мають вищенаведені значення, а
Т означає (С1-С4)-алкіл або бензил,
Т2 означає 4-метокси-бензил, бензил, аліл, В-(триметилсиліл)етоксиметил (ЗЕМ), метоксиметил (МОМ) або бензилоксиметил, шляхом гідролізу естерної групи в інертному розчиннику в присутності відповідної основи або кислоти піддають перетворенню на сполуку формули (МІ) но о
А в о 59. ві 5
Кк М х- ех Мт те
М
(МІП), в якій КЗ, Ве, В», 12 ї Х у кожному випадку мають вищенаведені значення, цю сполуку потім піддають перетворенню в інертному розчиннику в умовах амідного сполучення із аміном формули (МІ-А) з в'?
Кк т- ва У Мн 2 Х / - (МІ-А) чи (МІ-В), в якій 7, В? і ВЗ у кожному випадку мають вищенаведені значення, на сполуку формули (ІХ-А) чи (ІХ-В) 13 в. в': дк 2 ! чи (в);
М (в) щи З З ще 4 ще 4 5 е М еЕ М - М-т ї кд т х--- Тем (ІХ-А) чи (ІХ-В), в якій РУ, В", В», В", ІВ», т, Х, У і 7 і у кожному випадку мають вищенаведені значення, видаляють захисну групу "12" в інертному розчиннику в присутності відповідної основи або кислоти або необов'язково в присутності відповідного паладієвого каталізатора, і одержану в результаті сполуку формули (Х-А) чи (Х-В)
в в': ч і Ф 4 М (Ф) ми З 4 во во НЕ 0 в в? н-ї во н- хХ- ем х М (Х-А) чи (Х-В), в якій РУ, В", В», В", ВУ, Х, М і 7 і у кожному випадку мають вищенаведені значення, піддають перетворенню в інертному розчиннику в присутності відповідної основи зі сполукою формули (ІІ) в 1 хи (ПВ), в якій
А" означає -СНо-,-СН(СНз)-, -СНаСНе-, жЖ-СНаСН(СН»з)-77, ж-СНаб(СНз)»-7, ж-СНаСНЕ- або Ж-СНаСт»-, причому Я? означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому "77 означає зв'язок для групи К",
В' має наведені вище значення, а
Х' означає відповідну вихідну групу, зокрема хлор, бром, йод, мезилат (метилсульфоніл)окси), трифлат «МКтрифторметил)сульфоніл|окси), нонафлат (МКнонафтор- бутил)сульфоніл|окси), нозилат ((4-нітрофенілусульфоніл|окси) або тозилат -МК4-метил- феніл)сульфоніл|окси), а потім необов'язково наявні захисні групи відщеплюють відомими фахівцям методами, і одержану в результаті сполуку формули (І) необов'язково із застосуванням відповідних (Її) розчинників і/або (ії) кислот або основ перетворюють на її сольвати, солі і/або сольвати солей.
Сполуки формул (І), (МІ-А) ї (МІ-В) є комерційно доступними, відомими з літератури або можуть бути одержані способами, аналогічними відомим із літератури.
Інертними розчинниками для здійснення стадії способу (ІІ) -- (ПІ) -» (ІМ) та (Х) ж (ІП) -» (І) є, наприклад, галогеновуглеводні, такі як дихлорметан, тетрахлорметан, трихлорметан або хлорбензол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або диметиловий етер діетиленгліколя, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або нафтові фракції, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н- бутанол, 2,2,2-трифторетанол, або інші розчинники, такі як ацетон, метилетилкетон, етилацетат, ацетонітрил, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, диметилсульфоксид,
М,М'-диметилпропіленкарбамід (ОМРИ), М-метилпіролідон (ММР) або піридин Можливим є також застосування сумішей вказаних розчинників. Переважно застосовують диметилформамід або ацетонітрил.
Придатними до застосування для здійснення стадії способу (ІІ) ж (11). -» (ІМ) та (Х) ж (ПП) -» (І) основами є звичайні неорганічні або органічні основи. До них належать переважно літій, натрій, калій, гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид літію, натрію або калію, алкоголяти, такі як трет-бутилат калію, метанолат, етанолат, карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як карбонати літію, натрію, калію, кальцію або цезію, необов'язково із додаванням йодиду лужного металу, такого як, наприклад, йодид натрію або калію, або органічні аміни, такі як триетиламін, н-метилморфолін, М-метилпіперидин, М,М-діззопропілетиламін, 1,5-діазабіцикло|4,3,б|нон-5-ен (ОВМ), 1,8-діазабіцикло|5,4,0Іундец-7-ен (ОВ) або 1,4-діазабіцикло|2.2.2|)октан (0АВСОХУ).
Переважно застосовують карбонат цезію.
Реакцію здійснюють загалом в діапазоні температур від 0 "С до ї120 "С, переважно від -20 С до 180 "С, цілком переважно при кімнатній температурі, необов'язково у мікрохвильовій печі. Перетворення можна здійснювати під нормальним, підвищеним або зниженим тиском
(наприклад, від 0,5 до 5 бар).
Гідроліз естерів сполук (ІМ) на сполуки формули (М) чи сполук (МІ) на сполуки формули (МІ) здійснюють традиційними методами шляхом обробки естерів в інертних розчинниках кислотами або основами, причому в останньому випадку утворювані спочатку солі шляхом обробки кислотою перетворюють на вільні карбонові кислоти. Розщеплення трет-бутилового естеру здійснюють переважно кислотами.
Інертними розчинниками, придатними для здійснення цих реакцій, є вода або традиційно застосовувані для розщеплення естерів органічні розчинники. До них належать переважно спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет-бутанол, або етери, такі як діетилетер, тетрагідрофуран, діоксан або глікольдиметиловий етер, або інші розчинники, такі як ацетон, дихлорметан, диметилформамід або диметилсульфоксид.
Можливим є також застосування сумішей вказаних розчинників. Для основного гідролізу естерів переважно застосовують суміші води з діоксаном, тетрагідрофураном, метанолом і/або етанолом, і/або н-пропанолом. При застосуванні трифтороцтової кислоти для перетворення переважно застосовують дихлорметан, а при перетворенні із застосуванням хлороводню переважно застосовують тетрагідрофуран, дієтилетер, діоксан або воду.
Придатними до застосування основами є традиційні неорганічні основи. До них належать переважно гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі як, наприклад, гідроксид натрію, літію, калію або барію, або карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як, наприклад, карбонат натрію, калію або кальцію. Особливо переважними є гідроксиди натрію або літію.
Кислотами, придатними для розщеплення естерів, загалом є сірчана кислота, хлороводень/соляна кислота, бромоводень/бромоводнева кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або трифторметансульфонова кислота, або їх суміші, необов'язково із додаванням води.
Переважними є хлороводень або трифтороцтова кислота для розщеплення трет-бутилового естеру і соляна кислота для розщеплення метилового естеру.
Розщеплення естерів загалом здійснюють у діапазоні температур від 0 "С до ї-00 с, переважно від 0 "С до 450 "С, особливо переважно при кімнатній температурі.
Вказані перетворення можна здійснювати під нормальним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом перетворення в кожному випадку здійснюють під нормальним тиском.
Інертними розчинниками, які застосовують для здійснення амідного сполучення (М) ж (МІ-А) - (І) чи (М) - (МІ-В) -» (І), чи (МІ!) ж- (МІ-А) -» (ІХ-А), чи (МІ) ж- (МІ-В) -» (ІХ-В), є, наприклад, етери, такі як діетилетер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або диметиловий етер діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, галогеновуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2- дихлор-етан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як ацетон, етиловий естер оцтової кислоти, ацетонітрил, піридин, диметилсульфоксид, М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід, М,М'-диметилпропіленкарбамід (ОМРІ) або М-метилпіролідон (ММР).
Можливим є також застосування сумішей вказаних розчинників. Переважними є дихлорметан, тетрагідрофуран, диметилформамід або суміші цих розчинників.
Придатними конденсуючими агентами для амідоутворення (М) або (МІ) ж (МІ-А) -» (ІХ-А) чи (МІ) ж- (МІ-В) -» (ІХ-В) є, наприклад, карбодіїміди, такі як М,М'-діетил-, М,М'-дипропіл-, М,М'- діізопропіл-, М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (сс) або М-(З-диметиламіно-пропіл)-М'- етилкарбодіїміду гідрохлорид (ЕЮС), похідні фосгену, такі як М,М'-карбоніл-дімідазол (СО), сполуки 1,2-оксазолу, такі як 2-етил-5-феніл-1,2-оксазол-3-сульфат або 2-трет-бутил-5-метил-ізоксазолу перхлорат, ациламіносполуки, такі як 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, або ізобутилхлорформіат, ангідрид пропанфосфонової кислоти (ТЗР), 1-хлор-М,М,2-триметилпроп-1-ен-1-амін, діеєтиловий естер ціанофосфо-нової кислоти, біс-(2-оксо-3-оксазолідиніл/у-фосфорилхлорид, бензотриазол-1-ілокси- трис(ідиметиламіно)уфосфонію гексафторфосфат, бензотриазол-1-ілокси-трис(піролідино)- фосфонію гексафторфосфат (РУВОР), О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат (ТВТІО), О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафтор-фосфат (НВТШ), /2-(2-оксо-1-(2Н)-піридил)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат (ТРТІ), О0-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТО) або О0-(1Н-6- хлорбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат (ТСТІ), необов'язково в комбінації з додатковими допоміжними речовинами, такими як 1-гідроксибензотриазол (НОВІ) або М-гідроксисукцинімід (НОЗи), а також, як основи, карбонати лужних металів, наприклад (610) карбонат або гідрокарбонат натрію або калію, або органічні основи, такі як триалкіламіни,
наприклад триетиламін, М-метилморфолін, М-метилпіперидин або М,М-діїззопропілетиламін.
Переважно застосовують НАТИ.
Реакції конденсації (М) ж- (МІ-А) -» (І) чи (М) ж- (МІ-В) -» (І), чи (МІ) ж (МІ-А) -» (ІХ-А), чи (МІ) ж (МІ-В) -» (ІХ-В) загалом здійснюють у діапазоні температур від -20 "С до «100 "С, переважно при температурі від 0 "С до їб60 "С. Перетворення можна здійснювати під нормальним, зниженим або підвищеним тиском (наприклад від 0,5 до 5 бар). Загалом перетворення здійснюють під нормальним тиском.
Альтернативно карбонові кислоти формули (М) чи (МІ) спочатку можна також перетворювати на відповідний хлорид карбонової кислоти, який потім піддають безпосередньому або окремому перетворенню із аміном формули (МІ) на відповідні винаходові сполуки. Утворення хлоридів карбонової кислоти із карбонових кислот здійснюють відомими фахівцям методами, наприклад шляхом обробки тіонілхлоридом або оксалілхлоридом у присутності відповідної основи, наприклад у присутності піридину, а також необов'язково із додаванням диметилформаміду, необов'язково у відповідному інертному розчиннику.
Відщеплення захисної групи на стадії реакції (ІХ) -» (Х) при цьому здійснюють традиційними методами, відомими із галузі хімії захисних груп, переважно шляхом перетворення із застосуванням кислоти, такої як, наприклад, трифтороцтова кислота, у дихлорметані, за допомогою основи, такої як, наприклад, розчин аміаку в метанолі, гідрогенолізу в присутності паладієвого каталізатора, такого як, наприклад, паладій на активованому вугіллі, у інертному розчиннику, такому як, наприклад, етанол або етиловий естер оцтової кислоти, 2,3-дихлор-5,6- диціано-1,4-бензохінон (000) або нітрат амонію-церію (ІМ) (САМ) |див. також, наприклад, публікацію Т.М. (згеепе і Р..М. Му/цї5, Ргоїесіїме СсСгоимрз іп Огдапіс Зупіпезі5, видавництво Уміеу,
Нью Йорк, 1999).
Інертними розчинниками для здійснення перетворення (ІІ) ж (МІ-А) -» (ХХПІ-А) чи (ІІ) ж- (МІ-В) - (ХХПІ-В) є, наприклад, піролідин, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран або дихлорметан.
Переважно застосовують піролідин.
Перетворення (І) ж (МІ-А) -» (ХХПІ-А) чи (І) ж- (МІ-В) -» (ХХПІ-В) загалом здійснюють у діапазоні температур від 20 "С до ї200 "С, переважно при температурі від 80 "С до 200 76.
Перетворення можна здійснювати під нормальним або підвищеним тиском (наприклад, від 1 до 5 бар). Загалом перетворення здійснюють під нормальним тиском.
Сполуки формули (ІІ), в яких Х означає Ж-СН89УВ"-СВА8ЗАЗ-, а КЗ, ВД" ї Е? означають водень, можуть бути одержані шляхом перетворення сполуки формули (ХІ) т (в) (в) в?
ФІ
8 й (х0), в якій т означає (С1-С4)-алкіл або бензил,
Х? означає фтор, хлор, бром або йод, а ВУ, Ве ї 2? у кожному випадку мають наведені вище значення, піддають перетворенню в інертному розчиннику в присутності відповідної основи і необов'язково паладієвого каталізатора зі сполукою формули ХІЇ нм не,
ХУ
"- о о (ХІЇ), в якій
ТЗозначає бензил або трет-бутил, на сполуку формули (ХП)
(Ф) 6); 4
Кк ах!
Мн 8
Кк А й 6) ) (ХП), в якій
ВУ, А, ВВ, Т і ТЗ у кожному випадку мають вищевказані значення, захисну групу ТУ відщеплюють у відповідному інертному розчиннику шляхом гідрогенолізу в присутності паладієвого каталізатора, а утворену в результаті сполуку формули (ХІМ) 1 1
Ф) (в)
А
Кк
Фі 6 МН
Е. хх М 2 8 й (ХІМ), в якій
ВУ, НЄ, ВВ ї Т" у кожному випадку мають вищенаведені значення, піддають циклізації у відповідному розчиннику із застосуванням похідної фосгену на сполуку формули (ХУ), 1
Н в) (в) 4 (о;
Кк ден ща мн в хе М 8 й (ху). в якій Б", Не, В8 і Т" у кожному випадку мають вищенаведені значення, а потім гідрують у відповідному розчиннику в присутності паладієвого каталізатора в атмосфері водню, і одержану в результаті сполуку формули (ІІ) необов'язково із застосуванням відповідних (і) розчинників і/або (ії) кислот або основ перетворюють на її сольвати, солі і/або сольвати солей.
Сполуки формули (Ії) чи (ІМ), в яких Х означає Ж-СВ5В/"-СВ8ЗВ-, можуть бути одержані шляхом перетворення сполуки формули (ХМІ) 1 1 (в) е)
З в во МН 6 й в' 9 о вк (ХМІ),
в якій Т! означає (С1-Са4)-алкіл або бензил, а КЗ, ІВ, А», Не, В, ВЗ В8я у кожному випадку мають вищенаведені значення, піддають перетворенню у відповідному розчиннику в присутності тетрафторборату триметилоксонію зі сполукою формули (ХМІІ-А) чи (ХМІІ-В)
А т А еле 1
М Ге) Ге! нат Ж яв 2 Но "А (ХМІІ-А) чи (ХМІ-В), в якій те означає 4-метокси-бензил,
Т означає метил або етил, а А її у кожному випадку мають вищенаведені значення, на сполуку формули (ХМІПІ-А) чи (ХМПІ-В) 1 т Н
І о. 0 А От 4 З Ц м: !
К Кк | 0,0 5 Ох, в? МН і мно 1 6 е? А 1. в мит 7 М/ТА в" 8/х 9 й в в
Кк (ХМПІ-А) чи (ХМПІ-В), в якій
А", В", ВЗ, ВУ, Ве, Не, В", ВУ, ВУ ТТ, т: і т" у кожному випадку мають вищенаведені значення, піддають циклізації у відповідному розчиннику на сполуку формули (ХІХ-А) чи (ХІХ-В) 1 т 5 о ці 4 зо (Ф) (в)
Кк Кк 4 в? (Ф) во м-ї й Ж вк я М-т В м '
Кк м б М-А 7 Кк м
К вЛао 7 і. 2 Кк в? о (ХІХ-А) чи Кк (ХІХ-В), в якій А", В',АУ, В", В», Не, В", НЯ, ВУ Т і т у кожному випадку мають вищенаведені значення, і для сполук формули (ХІХ-А) після цього захисну групу Т7 видаляють в інертному розчиннику в присутності відповідної кислоти, а одержані в результаті сполуки формули (ІІ) необов'язково із застосуванням відповідних (і) розчинників і/або (ії) кислот або основ перетворюють на її сольвати, солі і/або сольвати солей.
Сполуки формули (ХІХ-В) відповідають сполукам формули (ІМ), якщо у формулі (ІМ) Х означає Ж2-С89В/-СВ8Ая-т,
Сполуки формули (МІЇ) відповідають сполукам формули (ХІХ), якщо у формулі (МІ)
Х означає Ж-СВВ"-СВВАя-т,
Сполуки формули (Ії), в яких Х означає -СН89В"-, можуть бути одержані шляхом перетворення сполуки формули (ХХ)
Н
(в) (в)
А в?
Кк в Мн (г)
К 717 е (в) (ХХ), в якій Т! означає (С1-Са4)-алкіл або бензил, а ВЗ, ВУ, В», Не ї ВЕ" у кожному випадку мають вищенаведені значення, у відповідному розчиннику спочатку в присутності тетрафторборату триметилоксонію, а 5 потім зі сполукою формули (ХХІ)
А
1 бхио
МН нНьМ (ХХІ), в якій
Т" означає метил, етил, трет-бутил або бензил, на сполуку формули (ХХІЇ) 1
Т
(в) (в) в Їво 5 все 6 Мн
Кк м 7
Кк (ХХІЇ), в якій КЗ, Ве, В», Ве, В" і Т! у кожному випадку мають вищенаведені значення.
Сполуки формул (ХІ), (ХІЇ), (ХМІІ-А), (ХМІІ-В), (ХХ) і (ХХІ) є комерційно доступними, відомими з літератури або можуть бути одержані відомими з літератури способами.
Описані способи пояснюються далі на прикладах за допомогою наведених далі схем (Схема 1-3):
Схема 1: сн ОН не Абна пору Нз
НО. ро 0.70 о. ло хх ) сі хх | с зу Ми МН» пає сн сн сн нзс.ї,.Оназ нзс.ї,Оназ нзс. їн
Хо Хо Хо а о е о І сви -- а м-ї --шКо» к-ї --
Ї Мн Мн хх мМ а с н сн
Нзс.ї,Сн " т о но, ро Сл (в) 2 -- ши А м-ї т М й М ши зам М о СІ СІ сі СІ сі а) трет-бутанол, піридин, п-толуолсульфонілхлорид, КТ; 5) бензилкарбазат, карбонат цезію, 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен, біс(дибензиліденацетон)паладій (0) у толуолі 80 "С; с) Рас 5 90, 1 бар Не у толуолі/метанолі, КТ; 4) карбонілдіїмідазол, ТГФ, КТ; є) Ра/сС 5 95, 34,5 бар Не у толуолі/метанолі, КТ; У) карбонат цезію, 1-(бромметил)-3,5-дихлор-бензол в ацетонітрилі, КТ; д)
НС у 1,4-діоксані, КТ; Й) НАТИ, триетиламін, піролідин у ТГФ, КТ.
Схема 2: сна (в) і) бою г во" ого а МН й В
Мн ї на" - М (в) ; о. сна о сна сна о. ро но. ро 4 А с а х 7 сх Аж зм зм о-сНа о-сна
С В, й Сл о о
М - 5 А - - ех
М ра; м о-снз а) 1. метил-(585)-6-оксопіперидин-2-карбоксилат, тетрафторборат триметилоксонію, дихлорметан, КТ; 2. метил-1-(4-метоксибензил)гідразинкарбоксилат, дихлорметан, КТ; 5) ДМФ, 150 С; с) ) гідроксид літію, ТГФ/вода, КТ; 4) НАТИ, триєетиламін, піролідин у ДМФ, КТ; є)
трифтороцтова кислота, 150 "С.
Схема 3: що в) ФНз (9) (9)
Н о
МН я Но о лю ЖД - я уд "сНз МН (9) щ-о 9) М ре а оду; НО. ро о М ло о
В а В-8-- В а Ш--- Ї -
М В щ зм ; зм М сна сна СНз а) 1. тетрафторборат триметилоксонію і метил-5-оксо-І -пролінат у дихлорметані, КТ; 2. метиловий естер гідразинмурашиної кислоти, КТ; 3. ДМФ, 170 "С; Б) карбонат цезію, 1-(бромметил)-4-метилбензол в ацетонітрилі, КТ; с) гідроксид літію у воді/ТГФ, КТ; 4) НАТИ, діізопропілетиламін, піролідин у ДМФ/дихлорметані, КТ.
Стадію способу (ХІ) ж (ХІЇ) -» (ХІІ) здійснюють в розчиннику. який є інертним в умовах реакції. Придатними розчинниками є наприклад етери, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, 2- метилтетрагідрофуран, діетилетер, ди-н-бутиловий етер, диметиловий етер гліколю або диметиловий етер дієтиленгліколю, спирти, такі як трет-бутанол або амілоспирти, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), диметилацетамід (ОМА), толуол або ацетонітрил. Можливим є також застосування сумішей вказаних розчинників.
Переважними є трет-бутанол, 1,4-діоксан і толуол.
Стадію способу (ХІ) ж (ХІЇ) -» (ХІІ) здійснюють у присутності відповідного паладієвого каталізатора. Придатними до застосування паладієвими каталізаторами є, наприклад, паладій на активованому вугіллі, ацетат паладію (ІІ), біс(дибензиліденацетон)паладій (0), хлорид тетракіс-(трифенілфосфін)-паладію (0), біс-(трифенілфосфін)-паладій (ІІ), хлорид біс- (ацетонітрил)-паладію (1), (1,1-бісідифеніл-фосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІІ) і відповідний комплекс дихлорметану, необов'язково в поєднанні із додатковими фосфановими лігандами, такі як, наприклад, 2,2'-біс-(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (ВІМАР), (2-біфеніл)ди-трет- бутилфосфін, дициклогексил-(2'4",6'-трис(1-метилетил)-біфеніл-2-іл||росфан (ХРПо5), біс(2- фенілфосфінофеніл)етер (ОРЕрпо5) або 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапірноз) |див., наприклад, публікацію Наззап 4. еї аіЇ., Спет. Кеу. 2002, 102, 1359-1469, 2- (дициклогексилфосфін)-3,6-диметокси-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл (ВгенРозв5), 2- дициклогексилфосфіно-2",6'-диметоксибіфеніл (5РПо5), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'- дізопропоксибіфеніл (КиРо5), 2-(ди-т-бутил-фосфіно)-3-метокси-б-метил-2'26'-три-і-пропіл- 1,1-біфеніл (КосКкКРпо5) і 2-ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфеніл и (трет-бутил-
ХРИПО5). Можна також застосовувати відповідні прекаталізатори, такі як хлор-(2- (дициклогексилфосфін)-3,6-диметокси-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетил)- феніл|паладій (ІІ) (прекаталізатор ВгенкРіо5) Ідив., наприклад, публікацію 5. Г. Виспуаїа еї аї.,
Спет. 5бсі. 2013, 4, 916), необов'язково у поєднанні із додатковими фосфановими лігандами, таким як 2-(ди-циклогексилфосфін)-3,6-диметокси-2",4",6'-триїзопропіл-1,1-біфеніл. (ВгейкРпо5).
Переваж-ними є біс(дибен-зиліденацетон)паладій (0) у комбінації з 4,5-бісідифенілфосфіно)- 9,9-диметилксантеном (Хапірпо5), а також хлор-(2-(дициклогексилфосфін)-3,6-диметокси-2",4",6'- триїзопропіл-1,1"-біфенілі|(2-(2-аміноетил)-феніл|паладій (ІІ) (прекаталізатор Вгек-Рпозв).
Перетворення (ХІ) « (ХІІ) -» (ХІЇ) здійснюють у присутності відповідної основи. Основами, придатними до застосування у цьому перетворенні, є традиційні неорганічні або органічні основи. До них належать переважно карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як карбонати літію, натрію, калію, калію або цезію, гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі як гідроксиди натрію, калію або барію, фосфати лужних або лужноземельних металів, такі як фосфат калію, алкоголяти лужних металів, такі як трет-бутилат натрію або калію і метанолат натрію, фенолати лужних металів, такі як фенолат натрію, аміди, такі як амід натрію, біс(триметилсиліл)амід літію, натрію або калію, або діїзопропіламід літію, або органічні
Зо аміни, такі як 1,5-діазабіциклоІ(4,3,Ф|Інон-5-ен (ОВМ), 1,8-діазабіцикло(5,4,0Іундец-7-ен (08).
Переважно застосовують карбонат цезію, карбонат калію, трет-бутилат натрію або калію, або біс(триметилсиліл)амід літію.
Стадію способу (ХІ) «ж (ХІЇ) -» (ХІЇ) загалом здійснюють у діапазоні температур від 0 "С до -00 "С, переважно від 4-10 "С до 4150 "С. Перетворення можна здійснювати також у закритому трубчатому реакторі із застосуванням мікрохвильового випромінювання. Перетворення можна здійснювати під нормальним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад, від 0,5 до 5 бар).
Загалом перетворення здійснюють під нормальним тиском або в закритому трубчатому реакторі із застосуванням мікрохвильового випромінювання при температурі вище або нижче точки кипіння застосовуваного розчинника. Переважним є здійснення реакцій у закритому трубчатому реакторі із застосуванням мікрохвильового випромінювання при температурі вище точки кипіння розчинника та під підвищеним тиском із застосуванням або без застосування мікрохвильового випромінювання.
Відщеплення захисної групи на стадії (ХІІ) -» (ХІМ) реакції при цьому здійснюють традиційними методами, відомими з галузі хімії захисних груп, переважно шляхом перетворення із застосуванням кислоти, такої як, наприклад, трифтороцтова кислота, гідрогенолізу в присутності паладієвого каталізатора, такого як, наприклад, паладій на активованому вугіллі, в інертному розчиннику, такому як, наприклад, етанол або етилацетат
Їдив. також, наприклад, публікацію Т.МУ. (згеепе і Р.с.М. Му/шї5, Ргоїесіїме ОСгоцпр5 іп Огдапіс
Зупіпезі5, видавництво УМіеу, Нью-Йорк, 1999).
Інертними розчинниками для здійснення стадії (ХІМ) -» (ХМ) способу є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер гліколю або диметиловий етер діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, галогеновуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2- дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як ацетон, етиловий естер оцтової кислоти, ацетонітрил, піридин, диметилсульфоксид, М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід, М,М'-диметилпропіленкарбамід (ОМРІ) або М-метилпіролідон (ММР).
Можливим є також застосування сумішей вказаних розчинників. Переважними є дихлорметан, тетрагідрофуран, диметилформамід або суміші цих розчинників.
Похідними фосгену, придатними для здійснення стадії (ХІМ) -» (ХМ) способу, є, наприклад,
М,М'-карбонілдімідазол (СОЇ), трихлорметиловий етер хлормурашиної кислоти (дифосген), біс(трихлор-метил)укарбонат (трифосген) або ариловий естер хлормурашиної кислоти.
Переважно застосовують М,М'-карбонілдіїмідазол (СО).
Стадію способу (ХІМ) -» (ХМ) загалом здійснюють у діапазоні температур від -20 С до -00 С, переважно при температурі від 0 "С до ї60 "С. Перетворення можна здійснювати під нормальним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом перетворення здійснюють під нормальним тиском.
Інертними розчинниками для здійснення стадії (ХМ) -» (ІЇ) способу є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер гліколю або диметиловий етер діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як ацетон, етиловий естер оцтової кислоти, ацетонітрил, М,М- диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М,М'-диметилпропіленкарбамід (ОМРІО) або М- метилпіролідон (ММР). Можливим є також застосування сумішей вказаних розчинників.
Переважними є дихлорметан, тетрагідрофуран, диметилформамід або суміші цих розчинників.
Стадію способу (ХМ) -» (ІІ) загалом здійснюють у діапазоні температур від -20 "С до 4100 С, переважно при температурі від 0"С до я-60 "С. Перетворення можна здійснювати під нормальним або підвищеним тиском водню (наприклад, від 1,0 до 100 бар). Загалом перетворення здійснюють під підвищеним тиском водню.
Інертними розчинниками для здійснення стадії (ХМ) ж- (ХМІІ-А) -» (ХМПІ-А) чи (ХМІ) -- (ХМІІ-В) - (ХМПІ-В), чи (ХХІ ж (ХХІ) -» (ХХІ) способу є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер гліколю або диметиловий етер діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, галогеновуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як
М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М,М'-диметил-пропіленкарбамід (ОМРІ) або М- метилпіролідон (ММР). Можливим є також застосування сумішей вказаних розчинників.
Переважним є дихлорметан.
Стадію (ХМ) ж- (ХМІІ-А). -» (ХМПІ-А) чи (ХМІ) ж (ХМІІ-В) -» (ХМПІ-В), чи (ХХІ «т (ХХІ) -» (ХХІЇ) способу загалом здійснюють в діапазоні температур від -20"С до ї100 "С, переважно при (610) температурі від 0 "С до ї60 "С. Перетворення можна здійснювати під нормальним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом перетворення здійснюють під нормальним тиском.
Інертними розчинниками для здійснення стадії (ХМ) ж- (ХМІІ-А) -» (ХМПІ-А) чи (ХМІ) -- (ХМІІ-В) - 2 (ХМІІ-В), чи (ХХІ ж (ХХІ) -» (ХХІЇ) способу є, наприклад, етери, такі як діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер гліколю або диметиловий сетер діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, галогеновуглеводні, такі як трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як ацетон, етилацетат, ацетонітрил, піридин, диметилсульфоксид, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М,М'- диметилпропіленкарбамід (ОМРІ)) або М-метилпіролідон (ММР). Можливим є також застосування сумішей вказаних розчинників. Переважним є М,М-диметилформамід.
Стадію (ХМІ) ж (ХМІИ-А) -» (ХМПІ-А) чи (ХМІ) ж (ХМІИ-В) -» (ХМПІ-В) способу загалом здійснюють в діапазоні температур від 20 "С до «100 "С, переважно при температурі від 0 "С до -60 "С, від 20 "С до 250 "С переважно при температурі від 100 "С до 200 "С. Перетворення можна здійснювати під нормальним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом перетворення здійснюють під нормальним тиском.
Інертними розчинниками для здійснення стадії (ХМП-А) -» (ХІХ-А) чи (ХМІП-В) -» (ХІХ-В) способу є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер гліколю або диметиловий етер дієтиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, галогеновуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як ацетон, етилацетат, ацетонітрил, піридин, диметилсульфоксид, М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід, М,М'-диметилпропіленкарбамід (ОМРИО) або М-метилпіролідон (ММР).
Можливим є також застосування сумішей вказаних розчинників. Переважними є дихлорметан і ацетонітрил.
Стадію (ХМПІ-А) -» (ХІХ-А) чи (ХМПІ-В) -» (ХІХ-В) способу загалом здійснюють в діапазоні температур від 20"С до ж--250"С, переважно при температурі від 100С до «20076.
Перетворення можна здійснювати під нормальним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом перетворення здійснюють під нормальним тиском.
У вихідних сполуках згідно з формулою (ІЇ) і (МІ) необов'язково наявні гідрокси-, аміно- і/або амідо-групи, якщо це є доцільним або необхідним, можна застосовувати також у тимчасовій захищеній формі, а потім вивільняти їх знову наприкінці відповідної послідовності реакцій
Їстосовно придатності до застосування, введення і видалення таких захисних груп див., наприклад. публікацію Т.УМ.згеепе і Р.(а.М. МУців, Ргоїесіїме (Стоцре іп Огдапіс бЗупіпезів, видавництво Уміеу, Нью-Йорк, 1999).
Інші відповідні винаходові сполуки необов'язково можуть бути одержані також шляхом перетворення функціональних груп окремих замісників, зокрема вказаних в описі для КЗ, В", В»,
Вб В" АВ, ВУ, виходячи з одержаних описаним вище способом сполук формули (1). Ці перетворення здійснюють традиційними, відомими фахівцям методами, які охоплюють, наприклад, такі реакції, як реакції нуклеофільного та електрофільного заміщення, окиснення, відновлення, гідрування, каталізованих перехідними металами реакцій конденсації, відщеплення, алкілювання, амінування, естерифікації, розщеплення естерів, етерифікації, розщеплення етерів, утворення карбонамідів, дегідратації, а також введення і видалення тимчасових захисних груп.
Докладні інструкції наведені також в експериментальній частині в розділі щодо одержання вихідних сполук і проміжних продуктів.
Пояснення до креслень:
Фіг. 1: Приклад 237 у комплексі із рід РКЕР.
Фіг. 2: Приклад 358 у комплексі із рід РКЕР.
Фіг. 3: Приклад 454 у комплексі із рід РКЕР.
Фіг. 4: Приклад 108 у комплексі із рід РКЕР.
Фіг. 5: Приклад 113 у комплексі із рід РКЕР.
Фіг. 6: Приклад 157 у комплексі із рід РКЕР.
Фіг. 7: Приклад 026 у комплексі із рід РКЕР.
Відповідні винаходові сполуки мають цінні фармакологічні властивості і можуть бути застосовані для профілактики і лікування захворювань людей і тварин.
Відповідні винаходові сполуки є потужними, хімічно стабільними інгібіторами проліл- ендопептидази людини (РКЕР, РЕ, проліл-олігопептидаза, РОР) і тому придатні до лікування іабо профілактики захворювань і патологічних процесів, зокрема таких, до яких в процесі (610) інфекційного або неінфекційного запалення і/або перетворення тканин або судин залучаються
РЕЕР чи продукт РКЕР - РОР (пролін-гліцин-пролін).
До них в смислі даного винаходу належать зокрема захворювання дихальних шляхів і легень, такі як хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), кістозний фіброз (муковісцидоз, СЕ), астма і групи інтерстиціальних захворювань легень (0), а також захворювання серцево-судинної системи, такі як артеріосклероз і міокардит.
До проявів СОРО належать, зокрема, емфізема легень, спричинена тютюнокурінням, хронічний бронхіт (СВ), легенева гіпертонія при СОРО (РН-СОРО), бронхоектазія (ВЕ) та комбінації цих хвороб, зокрема на гострих стадіях екзацербації захворювання (АЕ-СОР ОБ).
До проявів астми належать астматичні захворювання різних ступенів тяжкості з переміжним або персистуючим перебігом, такі як рефрактерна астма, бронхіальна астма, алергічна астма, ендогенна астма, екзогенна астма, а також астма, спричинена медикаментами або пилом.
До групи інтерстиціальних захворювань легень (І.О) належать ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ), саркоїдоз легень і гостра інтерстиціальна пневмонія, неспецифічні інтерстиціальні пневмонії, лімфоїдні інтерстиціальні пневмонії, респіраторний бронхіоліт із інтерстиціальним захворюванням легень, криптогенні організуючі пневмонії, десквамативні інтерстиціальні пневмонії та ідіопатичні інтерстиціальні пневмонії, які не піддаються кваліфікації, а також грануломатозні інтерстиціальні захворювання легень, інтерстиціальні захворювання легень відомої етіології та інші інтерстиціальні захворювання легень невідомої етіології.
Відповідні винаходові сполуки можуть бути також застосовані для лікування і/або профілактики інших захворювань дихальних шляхів і легень, таких як, наприклад, пульмональна артеріальна гіпертензія (РАН) та інші форми пульмональної гіпертензії (РН), синдром облітеруючого бронхіоліту (ВО), гострий респіраторний дистрес-синдром (АНОБ), гостре пошкодження легень (АГ), дефіцит альфа-1-антитрипсину (ААТО) і кістозний фіброз (СЕ), різних форм бронхіту (хронічний бронхіт, інфекційний бронхіт, еозинофільний бронхіт), бронхоектазії, пневмонії, легень фермера і споріднених хвороб, інфекційних та неінфекційних супроводжуваних кашлем і застудних захворювань (хронічний запальний кашель, ятрогенний кашель), запалень слизової оболонки носа (включаючи медикаментозний риніт, вазомоторний риніт і сезонний алергічний риніт, наприклад сінний нежить), та поліпів.
Окрім цього, відповідні винаходові сполуки можуть бути застосовані для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань, таких як, наприклад, високий кров'яний тиск (гіпертонія), серцева недостатність, коронарна хвороба серця, стабільна і нестабільна стенокардія, ниркова гіпертонія, захворювання периферичних і серцевих судин, аритмії, порушення ритму передсердь і шлуночків, а також порушення проведення імпульсів, таких як, наприклад, атріовентрикулярні блокади І-Ш ступенів, суправентрикулярна тахіаритмія, мерехтіння передсердь, тріпотіння передсердь, мерехтіння шлуночків, тріпотіння шлуночків, вентрикулярна тахіаритмія, піруетна тахікардія, екстрасистоли передсердя і шлуночка, АВ- передсердньо-шлуночкові екстрасистоли, синдром дисфункції синусового вузла, синкопи, атріовентрикулярна вузлова реципрокна тахикардія, синдром Вольфа-Паркінсона-Вайта, гострий коронарний синдром (АС5), аутоїмунні серцеві захворювання (перикардит, ендокардит, вальвуліт, аортит, кардіоміопатії), кардіоміопатія боксерів, аневризми, шоки, такі як кардіогенний шок, септичний шок та анафілактичний шок, а також для лікування і/або профілактики тромбоемболічних захворювань та ішемій, таких як міокардіальна ішемія, інфаркт міокарда, крововилив у мозок, гіпертрофія серця, транзиторні ішемічні атаки, прееклампсія, запальні серцево-судинні захворювання, спазми коронарних артерій і периферичних артерій, утворення набряків, таких як, наприклад, набряк легень, набряк головного мозку, нирковий набряк або набряк, спричинений серцевою недостатністю, порушення периферичного кровообігу, реперфузійні пошкодження, артеріальні та венозні тромбози, мікроальбумінурія, серцева слабкість, ендотеліальна дисфункція, пошкодження внаслідок мікро- і макроваскулярних уражень (васкуліт), а також для запобігання рестенозам, наприклад, після лікування тромбозів, при крізьшкірній транслюмінальній ангіопластиці, крізьшкірній транслюмінальній коронарній ангіопластиці (КТКА) (англ. РегКшапе ТгапзіштіпаІе Согопаге
Апаіоріазіїє, РТСА), трансплантації серця та операціях із шунтування (Вураз5).
У смислі даного винаходу поняття "серцева недостатність" охоплює як гострі, так і хронічні форми проявів серцевої недостатності, а також їх специфічні або споріднені форми, такі як гостра декомпенсована серцева недостатність правошлуночкова серцева недостатність, лівошлуночкова серцева недостатність, глобальна серцева недостатність, ішемічна кардіоміопатії, дилятативна кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, ідіопатична кардіоміопатія, вроджена вада серця, вада клапанів серця, серцева недостатність при вадах клапанів серця, стеноз мітрального клапана, недостатність мітрального клапана, стеноз 10) аортального клапана, недостатність аортального клапана, стеноз трикуспідального клапана,
недостатність трикуспідального клапана, стеноз клапана легеневої артерії, недостатність клапана легеневої артерії, комбінована вада клапанів серця, запалення серцевого м'яза (міокардит), хронічний міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, діабетична серцева недостатність, алкогольна кардіоміопатія, хвороби накопичення з ураженням серця, а також діастолічна і систолічна серцева недостатність.
Окрім цього, відповідні винаходові сполуки придатні також для лікування і/або профілактики захворювань нирок, зокрема ниркової недостатності та відмови нирок. У смислі даного винаходу поняття "ниркова недостатність" і "відмова нирок" охоплюють як гострі, так і хронічні форми їх проявів, а також основні або супровідні захворювання нирок, такі як ниркова гіпоперфузія, інтрадіалізна гіпотонія, обструктивна уропатія, громерулопатії, громерулонефрит, гострий громерулонефрит, громерулосклероз, тубуло-інтерстиціальні захворювання, нефропатичні захворювання, такі як первинне і уроджене захворювання нирок, нефрит, імунологічні захворювання нирок, такі як відторгнення трансплантованої нирки та індуковані імунним комплексом захворювання нирок, індукована токсичними речовинами нефропатія, індукована контрастною речовиною нефтопатія, діабетична та недіабетична нефропатія, пієлонефрит, кісти нирок, нефросклероз, гіпертензивний нефросклероз і нефротичний синдром, які діагностично можуть бути охарактеризовані, наприклад, аномальним порушенням виділення креатиніну і/або води, аномальним підвищенням концентрації сечовини, азоту, калію і/або креатиніну в крові, зміненою активністю ниркових ферментів, таких як, наприклад, глутамілсинтетаза, зміненою осмолярністю або кількістю сечі, збільшеною мікроальбумінурією, макроальбумінурією, ураженням клубочків та артеріол, тубулярною дилатацією, гіперфосфатемією і/або необхідністю в діалізі. Даний винахід охоплює також застосування відповідних винаходові сполук для лікування і/або профілактики наслідків ниркової недостатності, таких як, наприклад, гіпертонія, набряк легень, серцева недостатність, уремія, анемія, порушення електролітного обміну (наприклад, гіперкаліємія, гіпонатріємія) і порушення кісткового метаболізму і вуглеводневого обміну
Окрім цього, відповідні винаходові сполуки придатні також для лікування і/або профілактики захворювань урогенітальних захворювань, такого як, наприклад, доброякісний синдром передміхурової залози (ВР5), доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ВРН), доброякісне збільшення передміхурової залози (ВРЕ), порушення випорожнення сечового міхура (ВОО), дисфункція нижніх сечовивідних шляхів (ШТ5), нейрогенна гіперактивність сечового міхура (ОАВ), нетримання, наприклад, змішане, імперативне, стресове нетримання або нетримання сечі внаслідок переповнення сечового міхура (МИ, ШІ, БЦ, ОЦІ), болі в тазу, а також еректильна дисфункція і сексуальна дисфункція у жінок.
Відповідні винаходові сполуки можна застосовувати також для лікування захворювань репродуктивної системи у жінок, таких як міома матки, ендометріоз, дисменорея і передчасні пологові перейми. Вони придатні також для профілактики або лікування гірсутизму і гіпертрихозу.
Відповідні винаходові сполуки справляють також протизапальну дію і тому можуть бути застосовані як протизапальні засоби для лікування і/або профілактики сепсису (5ІК5), синдрому множинної дисфункції органів, синдрому поліорганної недостатності (МОО5, МОРЕ), запальних захворювань нирок, хронічних запальних захворювань кишечника (запального захворювання кишечника (ІВОО), хвороби Крона (Могбивє Стопп), виразкового коліту (Соїйів цісегоза)), панкреатиту, перитоніту, циститу, уретриту, простатиту, епідимітиту, оофориту, сальпінгіту, вульвовагініту, ревматоїдних захворювань, артрозу, запальних захворювань центральної нервової системи, множинного склерозу, запальних захворювань шкіри і запальних захворювань очей.
Відповідні винаходові сполуки придатні також для лікування і/або профілактики фібротичних захворювань внутрішніх органів, таких як, наприклад, легень, серця, нирок, кісткового мозку і зокрема печінки, а також дерматологічних фіброзів і фібротичних захворювань очей. У смислі даного винаходу поняття "фібротичні захворювання" охоплює зокрема такі захворювання, як фіброз печінки, цироз печінки, фіброз легень, фіброз ендоміокарда, нефропатія, громерулонефрит, інтерстиціальні фібрози нирок, фібротичні ураження внаслідок діабету, фіброз кісткового мозку, перитонеальний фіброз та аналогічні фібротичні захворювання, склеродермія, обмежена склеродермія, келоїди, гіпертрофічне рубцювання, невуси, діабетична ретинопатія, проліферативна вітроретинопатія і захворювання з'єднувальної тканини (наприклад саркоїдоз). Відповідні винаходові сполуки можуть також бути застосовані для стимулювання процесу загоєння ран, для боротьби з постоперативним рубцюванням, наприклад після хірургічного втручання при лікуванні глаукоми та у косметичних цілях при (610) старінні або ороговінні шкіри.
Відповідні винаходові сполуки можуть бути застосовані також для лікування і/або профілактики анемій, таких як гемолітичні анемії, зокрема гемоглобінопатій, таких як серпоподібноклітинна анемія і таласемія, мегалобластні анемії, залізодефіцитні анемії, анемії, зумовлені гострою крововтратою, анемія, спричинена витісненням, та апластичні анемії.
Відповідні винаходові сполуки придатні також для лікування онкологічних захворювань, таких як, наприклад, раку шкіри, пухлин головного мозку, раку молочної залози, пухлин кісткового мозку, лейкемій, ліпосарком, карцином шлунково-кишкового тракту, печінки, підшлункової залози, легень, нирок, сечоводів, простати і генітального тракту, а також злоякісних пухлин лімфопроліферативної системи, таких як, наприклад, лімфома Ходжкіна (Нодокіп'5) і неходжкінські (Моп-Нодакіп'5) лімфоми.
Окрім цього, відповідні винаходові сполуки можуть бути також застосовані для лікування мМабо профілактики артеріосклерозу, порушень ліпідного обміну і дисліпідемії (гіполіпопротеїнемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія, комбіновані гіперліпідемії, гіперхолестеролемія, абеталіпопротеїнемія, сітостеролемія), ксантоматозу, хвороби Танжера (Тапдієг), ожиріння (Адірозйа5), загального ожиріння (Орезйав5), метаболічних захворювань (метаболічного синдрому, гіперглікемії, інсулінозалежного діабету, інсулінонезалежного діабету, гестаційного діабету, гіперінсулінемії, інсулінорези-стентності, інтолерантності до глюкози і віддалених наслідків діабету, таких як ретинопатія, нефропатія і нейропатія), захворювань шлунково-кишкового тракту і черевної порожнини (глоситу, гінгівіту, періодонтиту, езофагіту, еозинофільного гастроентериту, мастоцитозу, хвороби Крона, коліту, проктиту, анального свербежу, діареї, целіакії, гепатиту, фіброзу печінки, цирозу печінки, панкреатиту і холециститу), захворювань центральної нервової системи і нейродегенеративних патологій (апоплексії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, деменції, епілепсії, депресії, множинного склерозу), імунних захворювань, захворювань щитоподібної залози (гіпертиреозу), шкірних захворювань (псоріазу, акне, екзем, нейродерміту, різноманітних форм дерматиту, таких як, наприклад,
Оетптаїййів абаспбив5, ЮОептаййів асііпіса, Оептаййів аПегдіса, Осгтаййів аттопіасаїй5, ЮОептайів апеїасіа, Осппайів ашодепіса, Осптайшйів акорпісапо, Оегтайів саіюгпса, Осптайів сотривііопів,
Оептаїййів соподеїайопі5х, ЮОептаїйі5 сов5теїіса, Юептайшйів евспагоїїса, Оептаїййів5 ехіоїаїма,
Оетптаїййів дапдгаепозе, ЮОептаїййів Наєетозвіаїйса, ЮОептаййів ПегреїйШоптів, Оептайіів ІсПепоїдев,
Оептаїййів Іпеагів5, Оептаїййів таїїдпа, Оегтаїййів тедітепсаїоза, ЮОептаїййів раїтагів єї ріапіагів,
Оептаїйів рагазйага, ЮОептаїййів5 рПоїоаїІегдіса, Оегптаїййів рпоїоїюхіса, ЮОептаїййів ривішаїів,
Оептаїййів зероптпоїіса, ЮОеєптаїйів 5оїагі5, Оептаїййів їохіса, Осгтаййів цІсегоза, Оегтаїйів5 мепеаїа, інфекційний дерматит, піогенний дерматит і розацеаподібний дерматит, а також кератиту, бульозу, васкуліту, целюліту, панікуліту еритематозу, еритеми, лімфом, раку шкіри, синдрому
Світа (Зулееї), синдрому Вебера-Крістіана (М/ебег-Спгізінап), рубцювання, утворення бородавок, обмороження), запальних захворювань очей (саркоїдозу, блефариту, кон'юнктивіту, іриту, увеїту, хоріоїдиту, офтальміту), вірусних захворювань (спричинених вірусами грипу, адено- і коронавірусами, такими як, наприклад, НРУ, НСМУ, НІМ, ЗАК5), захворювань кісток скелету і суглобів, а також скелетних м'язів (різноманітних форм артриту, таких як, наприклад, Агійгійі5 аісаріопигіса, АййІйй5 апКуозап5, АпПиййв аузепіегіса, АпПпийі5 ехзидаїма, АпПийїв5 Типдоза,
Ап допопоіса, Ап тиШап5, Аппйй5 рзогпаїйса, Ап ригшепіа, Ап Ттеимтаїйса,
Ап вегоза, АйПійй5 5урпіїйіса, Аппгййв їШбегсціоза, Апйгйй5 цса, Ап мППопоашіагів рідтепіооза, атипічний артрит, гемофільний артрит, ювенільний хронічний артрит, ревматоїдний артрит і метастатичний артрит, а також синдрому Стилла (50), синдрому Фелті (Реку), синдрому Шегрена (5|бдгеп), синдрому Клаттона (СішШоп), синдрому Понсе (Ропсе), синдрому
Потта (РОЮ) ії синдрому Рейтера (Кейег), різноманітних форм артропатій, такі як, наприклад,
Агіпгораїйпіє детогтап5, Агіпгораїйпіеє пеигораїйіса, Агіпгораїпіеє омагіргіма, Агіпгораїпіе рзогіайса і
Агіпгораїйпіє їабіса, системних склерозів, різноманітних форм запальних міопатій, таких як, наприклад, Муораїпіе ерідетіса, Муораїйіеє ЯПргоза, Муораїйіе туодіобіпигіса, Муораїпіє о55ійсап5, Муораїніє о55іїїсап5 пешйгоїїса, Муорашіє о55ійсап5 ргодгеззіма тийПірієх, Муораїніє ригшіепіа, Муораїніє тешйтаїса, Муораїйніе ігіспіпоза, Муораїйіе ігоріса і Муораїніє їурпоза, а також синдрому Гюнтера (СЗйпійе-; і синдрому Мюнхеймера), запальних змін артерій (різноманітних форм артеріїту, таких як, наприклад, ендартеріїт, мезартеріїт, періартеріїт, панартеріїт, Апегійй5 "теимтаїйса, Апетіїїв детогтапв, Апеїтйі5 Тетрогаїї5, АпПетіїїв стапіаїїб5, Апетйів дічапіосеїІшіагів і Агіегіі5 дгапиотаїйоза, а також синдром Хортона (Нопоп), синдром Черджа-
Стросса (Спигд-5ігаивз5) і артеріїт Такаясу (ТаКкауази)), синдрому Макла-Уельса (МисКіе-М/еїІ5), хвороби Кікучі (Кікиспї), поліхондриту, склеродерімії, а також інших захворювань із запальними або імунологічними компонентами, таких як, наприклад, катаракта, кахексія, остеопороз, подагра, нетримання, лепра, синдром Сезарі (Зелагу) і паранеопластичний синдром, при (610) реакціях відторгнення після трансплантації органів і для загоєння ран та ангіогенезу, зокрема при хронічних ранах.
Завдяки профілю своїх біохімічних і фармакологічних властивостей відповідні винаходові сполуки є придатними зокрема для лікування і/або профілактики запальних захворювань легень, насамперед хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), емфіземи легень, хронічного бронхіту, бронхоектазії, легеневої гіпертонії при СОРО (РН-СОРБ), гострої екзацербації при СОРО, кістозного фіброзу (муковісцидозу, СЕ), астми, а також ідіопатичного фіброзу легень (ІРЕ), синдрому облітеруючого бронхіоліту (ВО5), артеріосклерозу, міокардиту, а також запальних захворювань шкіри і очей, а також запальних захворювань внутрішніх органів.
Завдяки профілю своїх біохімічних і фармакологічних властивостей відповідні винаходові сполуки є придатними цілком переважно для лікування і/або профілактики запальних захворювань легень, насамперед хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ), емфіземи легень, хронічного бронхіту, бронхоектазії, легеневої гіпертонії при СОРО (РН-СОРБ), гострої екзацербації при СОРО, кістозного фіброзу (муковісцидозу, СЕ), астми, а також ідіопатичного фіброзу легень (ІРЕ) і синдрому облітеруючого бронхіоліту (ВО5).
Вищеописані, докладно охарактеризовані хвороби людини можуть зустрічатися із порівнянною етіологією також у інших ссавців, для лікування яких також можуть бути застосовані сполуки, які є предметом даного винаходу.
У смислі даного винаходу поняття "лікування" або "лікувати" охоплює гальмування, уповільнення, затримання, полегшення, ослаблення, обмеження, зменшення, пригнічення, витиснення або виліковування хвороби, недуги, захворювання, ураження або порушення здоров'я, поширення процесу або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Поняття "терапія" при цьому слід розуміти як синонім поняття "лікування".
Поняття "профілактика" або "запобігання" в рамках даного винаходу застосовуються як синоніми і означають уникнення або зменшення ризику набути, зазнати, перенести або мати хворобу, недугу, захворювання, травму або порушення здоров'я, поширення або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Лікування або профілактика хвороби, недуги, захворювання, травми або пошкодження здоров'я можуть бути здійснені частково або повністю.
Таким чином, іншим предметом винаходу є застосування відповідних винаходові сполук для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищевказаних захворювань.
Іншим предметом винаходу є застосування відповідних винаходові сполук для одержання лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищевказаних захворювань.
Іншим предметом винаходу є лікарський засіб, що містить принаймні одну із відповідних винаходові сполук, для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищевказаних захворювань.
Іншим предметом винаходу є застосування відповідних винаходові сполук у способі лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищевказаних захворювань.
Іншим предметом винаходу є спосіб лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищевказаних захворювань, із застосуванням ефективної кількості принаймні однієї із відповідних винаходові сполук.
Відповідні винаходові сполуки можна застосовувати окремо або в разі необхідності в комбінації з однією або кількома іншими фармакологічно активними речовинами, якщо ця комбінація не призводить до небажаних і неприйнятних побічних ефектів.
Тому предметом даного винаходу є також лікарський засіб, що містить принаймні одну з відповідних винаходові сполук і одну або кілька додаткових активних речовин, зокрема для лікування і/або профілактики вищевказаних захворювань. Як придатні до застосування у таких комбінаціях активні речовини слід вказати наприклад і переважно: е органічні нітрати і донатори оксиду азоту (МО), такі як, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, мононітрат ізосорбіду, динітрат ізосорбіду, молсидомін або 5ІМ-1, а також інгаляційний оксид азоту (МО); е сполуки, які інгібують деструкцію циклічного гуанозинмонофосфату (сСОМР) (і/або циклічного аденозинмонофосфату (САМР), такі як, наприклад, інгібітори фосфо-діестерази (РОЄ) 1, 2, 3, 4 і/або 5, зокрема інгібітори РОЕ 5, такі як силденафіл, варденафіл, тадалафіл, уденафіл, дазантафіл, аванафіл, міроденафіл або лоденафіл; е незалежні від донаторів оксиду азоту (МО) і гемнезалежні активатори гуанілатциклази (вас), зокрема такі як сполуки, описані в публікаціях УМО 01/19355, УМО 01/19776, УМО 01/19778,
УМО 01/19780, УМО 02/070462 та УМО 02/070510; (610) е незалежні від донаторів оксиду азоту (МО), проте гемзалежні стимулятори гуанілатциклази (5020), зокрема такі як сполуки, описані в публікаціях УМО 00/06568,
МО 00/06569, УМО 02/42301, МО 03/095451, МО 2011/147809, УМО 2012/004258, МО 2012/028647 ії МО 2012/059549; е аналоги простацикліну ї агоністи ІР-рецептора, такі як, наприклад і переважно, ілопрост, берапрост, трепростиніл, епопростенол або селексипаг; е антагоністи рецепторів ендотеїну, такі як, наприклад і переважно, бозентан, дарузентан, амбризентан або ситаксзентан; е сполуки, які інгібують нейтрофільну еластазу людини (НМЕ), такі як, наприклад і переважно, сивелестат або ЮХ-890 (релтран); е сполуки, які інгібують каскади сигнальної трансдукції, такі як, наприклад і переважно, вибрані з групи інгібіторів кінази, зокрема із групи інгібіторів тирозинкінази і/або інгібітори серин/греонінкінази, такі як, наприклад і переважно, нінтеданіб, дазатиніб, нілотиніб, бозутиніб, регорафеніб, сорафеніб, сунітиніб, седираніб, акситиніб, телатиніб, іматиніб, бриваніб, пазопаніб, фаталаніб, гефітиніб, ерлотиніб, лапатиніб, канертиніб, лестауртиніб, пелітиніб, земаксаніб або тандутиніб; е сполуки, які інгібують деструкцію і перебудову позаклітинної матриці (екстра-дцелюлярного матриксу), наприклад і переважно інгібітори матриксних металопротеїназ (ММР), зокрема інгібітори стромелізину, колагенази, желатинази і агреканази (при цьому насамперед ММР-1,
ММР-3, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11 і ММР-13), а також металоеластази (ММР-12); е сполуки, які блокують зв'язок серотоніну з його рецептором, наприклад і переважно антагоністи 5-НТгь-рецептора, такі як РАХ-08066; е антагоністи факторів росту, цитокінів і хемокінів, наприклад і переважно антагоністи ТОБ- р, Став, 1-1, 1-4, 11 -5, І -6, І -8, 1-13 та інтегринів; е сполуки, які інгібують КПо-кіназу, такі як, наприклад і переважно, фасудил, У-27632, 51 х- 2119, ВЕ-66851, ВЕ-66852, ВЕ-66853, КІ-23095 або ВА-1049; е сполуки, які інгібують розчинну епоксидгідролазу (5ЕН), такі як, наприклад, М,М'- дициклогексилкарбамід, 12-(3-адамантан-1-іл-уреїдо)-додеканова кислота або 1-ада-мантан-1- іл-3-15-(2-(2-етоксіетоксі)етокси|пентил)-карбамід; е сполуки, що впливають на енергетичний метаболізм серця, такі як, наприклад, етомоксир, дихлорацетат, ранолазин і триметазидин. е антиобструктивні засоби, наприклад, застосовувані для лікування хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО) або бронхіальної астми, наприклад і переважно вибрані з групи агоністів В-адренорецепторів (В-адреноміметики) для інгаляційного або системного застосування та антимускаринергічні речовини, застосовувані для інгаляцій; е протизапальні, імуномодулюючі, імуносупресивні і/або цитотоксичні засоби, наприклад і переважно вибрані з групи кортикостероїдів для системного або інгаляційного застосування, а також ацетилцистеїн, монтелукаст, азатіоприн, циклофосфамід, гідроксикарбамід, азитроміцин, пірфенідон або етанерцепт; е засоби антифібротичної дії, такі як, наприклад і переважно, антагоністи А2бБ-рецептора аденозину, антагоністи рецептора З (51РЗ) сфінгозин-1-фосфату, інгібітори аутотаксину, антагоністи рецепторів лісофосфатидної кислоти 1 (І РА-1) і 2 (І РА-2г), інгібітори лізилоксидази (ОХ), інгібітори лізилоксидаза-подібного білка-2, інгібітори фактора росту з'єднувальної тканини (СТОР), антагоністи рецептора 1-13, антагоністи суУрВв-інтегрину, антагоністи трансформуючого фактора росту бета (ТОБЕ-ДВ), інгібітори сигнального шляху М/пі або антагоністи ССК2; е засоби антитромботичної дії, наприклад і переважно вибрані з групи, що включає інгібітори агрегації тромбоцитів, антикоагулянти або профібринолітики; е активні речовини, які знижують кров'яний тиск, наприклад і переважно вибрані з групи, що включає антагоністи кальцію, антагоністи рецепторів ангіотензину А, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), інгібітори вазопептидази, інгібітори ендотелін- перетворюючого ферменту, інгібітори реніну, блокатори а-адренорецепторів, блокатори рД- адренорецепторів, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, інгібітори Кпо-кінази, а також діуретики; е активні речовини, які змінюють ліпідний обмін, наприклад і переважно вибрані з групи, що включає агоністи рецепторів тироїдних гормонів, інгібітори синтезу холестерину, такі як, наприклад і переважно, інгібітори експресії НМО-СоА-редуктази або інгібітори сквален-синтази, інгібітори ацил-холестерин-ацилтрансферази (АСАТ), інгібітори транспортного білка холестерин-естерази (СЕТР), інгібітори мікросомального білка-переносника тригліцеридів (МТР), агоністи РРАК-а, РРАК-у і/або РРАБК-б, інгібітори абсорбції холестерину, інгібітори ліпази, полімерні адсорбери жовчних кислот, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти і антагоністи ліпопротеїну (а) (Граа)). е хіміотерапевтичні засоби, такі як, наприклад, застосовують для терапії новоутворень (неоплазій) легень або інших органів.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з агоністами В-адренорецепторів, такі як, наприклад і переважно, албутерол, ізопротеренол, метапротеренол, тербуталін, фенотерол, формотерол, репротерол, сальбутамол або сальметерол.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з анти-мускариновою речовиною, такою як, наприклад і переважно, іпратропіуму бромід, тіотропіуму бромід або окситропіуму бромід.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з кортикостероїдом, таким як, наприклад і переважно, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, триамцинолон, дексаметазон, беклометазон, бетаметазон, Ффлунізолід, будесонід або флутиказон. "Тромболітичні засоби" розуміють переважно як сполуки, вибрані з групи, що включає інгібітори агрегації тромбоцитів, антикоагулянти і профібринолітики.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором агрегації тромбоцитів, таким як, наприклад і переважно, аспірин, клопідогрель, тиклопідин або дипіридамол.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором тромбіну, таким як, наприклад і переважно, ксимелагатран, мелагатран, дабігатран, бівалірудин або клексан.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом ОРІЇБЛІПа, таким як, наприклад і переважно, тирофібан або абциксімаб.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором фактора Ха, таким як, наприклад і переважно, ривароксабан, апіксабан, фідексабан, разаксабан, ідрапаринукс, 00О-1760, РМО-3112, УМ-150, КЕА-1982, ЕМО- 503982, МСМ-17, МІ М-1021, ОХ 9065а, ОРОС 906, ТМ 803, 558-126512 або 5521-128428.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з гепарином або похідним гепарину, що має низьку молекулярну масу (англ. Ібх/ тоіесшаг меїдні, МУ).
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністами вітаміну К, таким як, наприклад і переважно, кумарин.
Під засобами, які знижують кров'яний тиск, переважно розуміють сполуки, вибрані з групи, що включає антагоністи кальцію, антагоністи рецепторів ангіотензину АЇ, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), інгібітори ендотелін-перетворюючого ферменту, інгібітори реніну, блокатори а-адренорецепторів, блокатори В-адрено-рецепторів, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, інгібітори Кпо-кінази, а також діуретики.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом кальцію, таким як, наприклад і переважно, ніфедипін, амлодипін, верапаміл або ділтіазем.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з блокатором а-адренорецептора, таким як, наприклад і переважно, працозин.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з блокатором В-адренорецептора, таким як, наприклад і переважно, пропранолол, атенолол, тимолол, піндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепіндолол, каразолол, соталол, метопролол, бетаксолол, целіпролол, бісопролол, картеолол, есмолол, лабеталол, карведилол, адапролол, ландіолол, небіволол, епанолол або буциндолол.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом рецепторів ангіотензину АЇЇ, таким як, наприклад і переважно, лозартан, кандесартан, валсартан, телмісартан, ембусартан, ірбесартан, олмесартан, епросартан або азилсартан, або із засобом подвійної дії - антагоністом рецептора ангіотензину
АП/нгібітором МЕР, таким як, наприклад і переважно, І С2696 (валсартан/сакубітрил).
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором ангіотензин-перетворюючого фермента (АПФ, англ. апдіоїепвіп- сопмепйіпд епгуте, АСЕ), таким як, наприклад і переважно, еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл, делаприл, фосиноприл, квіноприл, периндоприл або трандоприл. (610) У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом рецепторів ендотеліну, таким як, наприклад і переважно, бозентан, дарузентан, амбризентан або ситаксентан.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором реніну, таким як, наприклад і переважно, аліскірен, 5РР-600 або 5РР- 800.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів, таким як, наприклад і переважно, спіронолактон, еплеренон або фінеренон.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з діуретиком, таким як, наприклад і переважно, фуросемід, буметанід, торсемід, бендрофлуметіазид, хлортіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, метиклотіазид, політіазид, трихлорметіазид, хлорталідон, індапамід, метолазон, квінетазон, ацетазоламід, дихлорфенамід, метазоламід, гліцерин, ізосорбід, манітол, амілорид або триамтерен.
Під засобами, що змінюють ліпідний обмін, переважно розуміють сполуки, вибрані з групи, що включає інгібітори транспортного білка холестерин-естерази (СЕТР), агоністи рецепторів тироїдних гормонів, інгібітори синтезу холестерину, такі як інгібітори НМО-СоА-редуктази або інгібітори сквален-синтази, інгібітори ацил-холестерин-ацилтрансферази (АСАТ), мікросомального білка-переносника тригліцеридів (МТР), РРАК-а-, РРАВ-у- і/або РРАК-б- агоністи, інгібітори абсорбції холестерину, полімерні адсорбери жовчних кислот, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти, інгібітори ліпази, а також антагоністи ліпопротеїну (а) (р(а)).
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором СЕТР, таким як, наприклад і переважно, торсетрапіб (СР-529 414), 221-705 або вакцину проти СЕТР (білка-переносника ефіру холестерину від ЛВГ до ЛНГ (компанія Амапд.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з агоністом рецепторів тироїдних гормонів, таким як, наприклад і переважно, ЮО- тироксин, 3,5,3'--трийодотиронін (Т3), СО5 23425 або акситиром (СО5 26214).
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором НМО-СоА-редуктази з класу статинів, таким як, наприклад і переважно,
З0 ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин або пітавастатин.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором синтезу сквалену, таким як, наприклад і переважно, ВМ5-188494 або
ТАК-475.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором ацил-холестерин-ацилтрансферази (АСАТ), таким як, наприклад і переважно, авасиміб, мелінамід, пактиміб, ефлуциміб або 5МР-797.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором мікросомального білка-переносника тригліцеридів (МТР), таким як, наприклад і переважно, імплітапід, ВМ5-201038, В-103757 або ОТТ-130.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з агоністом РРАК-у, таким як, наприклад і переважно, піоглітазон або розіглітазон.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з агоністом РРАК-б, таким як, наприклад і переважно, СУМ 501516 або
ВАМ 68-5042.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, таким як, наприклад і переважно, езетиміб, тиквезид або памаквезид.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором ліпази, таким як, наприклад і переважно, орлістат.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з полімерним адсорбером жовчних кислот, таким як, наприклад і переважно, холестирамін, колестипол, колесолвам, холестагел або колестимід.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором реабсорбції жовчної кислоти, таким як, наприклад і переважно, інгібітори апікального натрій-залежного транспортера жовчних кислот (А5ВТ) (інгібітори здухвинного транспортера жовчних кислот (ІВАТ)), таким як, наприклад, А2О-7806, 5-8921, АК-105, ВАВІ-1741, 560-435 або 5С-635.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у (610) комбінації з антагоністом ліпопротеїну (а), такі як, наприклад і переважно, гемкабен кальцій (СІ-
1027) або нікотинова кислота.
Особливо переважними є комбінації відповідних винаходові сполук із однією або кількома додатковими активними речовинами, вибраними з групи, що включає інгібітори РОЕ 5, активатори 50С, стимулятори 55С, аналоги простацикліну, агоністи рецептора ІЗ, антагоністи ендотеліну, сполуки, що інгібують каскади сигнальної трансдукції, та пірфенідон.
Іншим предметом даного винаходу є лікарський засіб, який містить принаймні одну відповідну винаходові сполуку, зазвичай разом із однією або кількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, а також їх застосування для вищезазначених цілей.
Дія відповідних винаходові сполук може бути системною і/або місцевою. З цією метою їх можна застосовувати різними способами, наприклад перорально, парентерально, шляхом інгаляцій, інтраназально, сублінгвально, лінгвально, трансбукально, ректально, дермально, трансдермально, субкон'юнктивально, внутрішньовушно або за допомогою імплантатів чи стентів.
Для цих способів застосування можна вибирати препаративні форми відповідних винаходові сполук, придатні для конкретного варіанта.
Для перорального застосування згідно з рівнем техніки придатні такі відповідні рівню техніки препаративні форми відповідних винаходові сполук, що забезпечують швидке та/або модифіковане вивільнення лікарських засобів, які містять відповідні винаходові сполуки в кристалічній і/або аморфній, і/або розчиненій формі, такі як, наприклад, таблетки (безоболонкові або в оболонці, наприклад зі стійкого до шлункового соку покриття або покриття з уповільненим розчиненням, або нерозчинного покриття, які забезпечують контрольоване вивільнення відповідних винаходові сполук), таблетки, що швидко розчиняються у ротовій порожнині, або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад капсули з твердого або м'якого желатину), драже, гранули, крупинки, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.
Парентеральне застосування може бути здійснене без стадії резорбції (наприклад інтравенозно, інтраартеріально, інтракардіально, інтраспінально або інтралюмбально) або з підключенням стадії резорбції (наприклад шляхом інгаляцій, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, крізьшкірно або внутрішньочеревинно). Для парентерального введення придатні зокрема такі форми застосування, як композиції для ін'єкцій та інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Для інших варіантів застосування придатними є, наприклад, інгаляційні лікарські форми (зокрема порошкові інгалятори, небулайзери, дозатори аерозолів), назальні краплі, розчини або спреї, таблетки для лінгвального, сублінгвального або трансбукального введення, плівки/облатки або капсули, супозиторії, вушні або очні препарати, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, мікстури, які слід збовтувати), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти.
Переважним є пероральне і парентеральне застосування, зокрема пероральне, інтравенозне та інтрапульмональне (інгаляційне) введення.
Відповідні винаходові сполуки можуть бути переведені у вищенаведені форми застосування.
Це може бути здійснене відомими методами шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. До цих допоміжних речовин належать, зокрема, наповнювачі (наприклад мікрокристалічна целюлоза, лактоза, манітол), розчинники (наприклад рідкі поліетиленгліколі), емульгатори та диспергатори або змочувальні засоби (наприклад додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язувальні речовини (наприклад полівінілпіролідон), синтетичні та природні полімери (наприклад альбумін), стабілізатори (наприклад антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза) та смакові речовини і/або засоби для покращення запаху.
Було виявлено, що загалом при парентеральному застосуванні для досягнення ефективних результатів кількість відповідних винаходові сполук має становити від 0,001 до 1 мг/кг, переважно від 0,01 до 0,5 мг/кг маси тіла. При пероральному введенні дозування становить приблизно від 0,01 до 100 мг/кг, переважно від 0,01 до 20 мг/кг і цілком переважно від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла. При інтрапульмональному застосуванні кількість становить загалом від близько 0,1 до 50 мг на одну інгаляцію.
Утім, залежно від конкретних обставин, може виявитися необхідним відхилення від наведеної кількості, а саме залежно від маси тіла, способу застосування, індивідуальної реакції (610) на активну речовину, виду композиції та моменту чи інтервалу введення. Так, наприклад, у деяких випадках може виявитися достатнім введення у меншій кількості, ніж наведене вище мінімально допустиме значення, в той час як в інших випадках доводиться перевищувати наведене вище граничне значення. У разі застосування більшої кількості може виявитися доцільним розподілення загальної дози на кілька прийомів протягом доби.
Далі наведені приклади виконання для пояснення винаходу. Винахід не обмежується цими прикладами.
Іншим предметом винаходу є фармацевтичні композиції, які містять принаймні одну відповідну винаходові сполуку, зазвичай разом із однією або кількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, а також їх застосування для вищезазначених цілей.
Дія відповідних винаходові сполук може бути системною і/або місцевою. З цією метою їх можна застосовувати різними способами, наприклад перорально, парентерально, шляхом інгаляцій, інтраназально, сублінгвально, лінгвально, трансбукально, ректально, вагінально, дермально, трансдермально, субкон'юнктивально, внутрішньовушно або за допомогою імплантатів чи стентів.
Для цих способів застосування можна вибирати препаративні форми відповідних винаходові сполук, придатні для конкретного варіанта.
Для перорального застосування згідно з рівнем техніки придатні такі відповідні рівню техніки препаративні форми відповідних винаходові сполук, що забезпечують швидке та/або модифіковане вивільнення лікарських засобів, які містять відповідні винаходові сполуки в кристалічній і/або аморфній, і/або розчиненій формі, такі як, наприклад, таблетки (безоболонкові або в оболонці, наприклад зі стійкого до шлункового соку покриття або покриття з уповільненим розчиненням, або нерозчинного покриття, які забезпечують контрольоване вивільнення відповідних винаходові сполук), таблетки, що швидко розчиняються у ротовій порожнині, або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад капсули з твердого або м'якого желатину), драже, гранули, крупинки, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.
Парентеральне застосування може бути здійснене без стадії резорбції (наприклад інтравенозно, інтраартеріально, інтракардіально, інтраспінально або інтралюмбально) або з підключенням стадії резорбції (наприклад внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, крізьшкірно, інтравітреально або внутрішньочеревинно). Для парентерального введення придатні зокрема такі форми застосування, як композиції для ін'єкцій та інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Для інших варіантів застосування придатними є, наприклад, інгаляційні лікарські форми (зокрема порошкові інгалятори, небулайзери), назальні краплі, розчини або спреї, таблетки для лінгвального, сублінгвального або трансбукального введення, плівки/облатки або капсули, супозиторії, очні краплі, очні мазі, ванночки для очей, вкладки для очей, вушні краплі, спреї, порошки, розчини для промивання, тампони, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, мікстури, які слід збовтувати), ліпофільні суспензії, емульсії, мікроемульсії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти.
Відповідні винаходові сполуки можуть бути переведені у вказані форми застосування. Це можна здійснювати відомим чином шляхом змішування з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. До цих допоміжних речовин належать зокрема е наповнювачі та носії (наприклад целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, наприклад продукт Амісеї?, лактоза, манітол, крохмаль, фосфати кальцію, наприклад продукт рі-Саїов52), е мазеві основи (наприклад вазелін, парафіни, тригліцериди, воски, шерстяний віск, спирти шерстяного воску, ланолін, гідрофільні мазі, поліетиленгліколі), е Основи для супозиторіїв (наприклад поліетилегліколі, масло какао, отверджений жир), е розчинники (наприклад вода, етанол, ізопропанол, гліцерол, пропіленгліколь, тригліцериди із ланцюгами середньої довжини, нелеткі масла, рідкі поліетиленгліколі, парафіни), е поверхнево-активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочувальні засоби (наприклад додецилсульфат натрію, лецитин, фосфоліпіди, аліфатичні спирти, такі як, наприклад, продукт І апейе?, естери сорбітану і жирних кислот, такі як, наприклад, продукт
Зрапе, естери поліоксіетиленсорбітану і жирних кислот, такі як, наприклад, продукт Тмеепг, гліцериди поліоксіетилену і жирних кислот, такі як, наприклад, продукт Стеторпог?", естери поліоксіетилену і жирних кислот, етери поліоксіеєтилену і аліфатичних спиртів, естери гліцеролу і 10) жирних кислот, полоксамери, такі як, наприклад, продукт Ріигопісе),
е буферні речовини, а також кислоти і основи (наприклад фосфати, карбонати, лимонна кислота, оцтова кислота, соляна кислота, натрієвий луг, карбонат амонію, трометамол, триетаноламін), е ізотонізуючі засоби (наприклад глюкоза, хлорид натрію), е адсорбенти (наприклад високодисперсні діоксиди кремнію), е засоби для збільшення в'язкості, гелеутворювачі, загущувачі та зв'язувальні речовини (наприклад полівінілпіролідон, метилцелюлоза, гідроксипропілметил-целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти, такі як, наприклад, продукт Сагборої", альгінати, желатин), е вибухові речовини (наприклад модифікований крохмаль, натрій-карбоксиметилцелюлоза, крохмальний гліколят натрію, наприклад продукт Ехріоїаре, поперечно-зшитий полівінілпіролідон, кроскармелоза натрію, наприклад продукт Асрізоїге), е засоби для регулювання плинності, змащувальні засоби, засоби для поліпшення ковзкості та відокремлення від форми (наприклад стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, високодисперсні діоксиди кремнію, наприклад продукт Аегозіїє), е засоби для покриття (наприклад цукор, шеллак), а також засоби для утворення швидкорозчинних або модифіковано-розчинних плівок та дифузійних мембран (наприклад полівініллпліролідони, такі як, наприклад, продукт КоПадоп?, полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат целюлози, ацетатфталат целюлози, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, продукт Ецагаді), е матеріали для виготовлення капсул (наприклад желатин, гідроксипропілметил-целюлоза), є сИиНТетичні полімери (наприклад полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, продукт Ечагадіїє, полівінілпіролідони, такі як, наприклад, продукт Коїйдопе, полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі та їх співполімери і блок-співполімери), е пластифікатори (наприклад поліетиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерол, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), е посилювачі пенетрації, е стабілізатори (наприклад антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, аскорбат натрію, бутилгідроксіанізол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), е консерванти (наприклад парабени, сорбінова кислота, тіомерсал, хлорид бензалконію, хлоргексидинацетат, бензоат натрію), е барвники (наприклад неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану), е ароматизатори, підсолоджувачі, засоби для поліпшення смаку і/або запаху.
Переважним є пероральне або парентеральне застосування, зокрема пероральне застосування.
Відповідні винаходові сполуки можуть бути переведені у вищенаведені форми застосування.
Це може бути здійснене відомими методами шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. До цих допоміжних речовин належать, зокрема, наповнювачі (наприклад мікрокристалічна целюлоза, лактоза, манітол), розчинники (наприклад рідкі поліетиленгліколі), емульгатори та диспергатори або змочувальні засоби (наприклад додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язувальні речовини (наприклад полівінілпіролідон), синтетичні та природні полімери (наприклад альбумін), стабілізатори (наприклад антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза) та смакові речовини і/або засоби для покращення запаху.
Загалом при парентеральному застосуванні для досягнення ефективних результатів виявилися переважними дози від близько 0,1 до б мг/кг маси тіла. При пероральному застосуванні доза становить від близько 0,1 до 10 мг/кг маси тіла.
Утім, залежно від конкретних обставин, може виявитися необхідним відхилення від наведеної кількості, а саме залежно від маси тіла, способу застосування, індивідуальної реакції на активну речовину, виду композиції та моменту чи інтервалу введення. Так, наприклад, у деяких випадках може виявитися достатнім введення у меншій кількості, ніж наведене вище мінімально допустиме значення, в той час як в інших випадках доводиться перевищувати наведене вище граничне значення. У разі застосування більшої кількості може виявитися доцільним розподілення загальної дози на кілька прийомів протягом доби.
Далі наведені приклади виконання для пояснення винаходу. Винахід не обмежується цими 10) прикладами.
Наведені у відсотках дані в наступних описах тестів і прикладів, якщо не зазначено інше, є масовими відсотками; частки є масовими частками. Співвідношення між кількістю розчинника та розчинюваної речовини, ступінь розбавлення і концентрація розчинів типу "рідина в рідині" відповідно стосуються об'єму.
А. Приклади
Скорочення і акроніми
Ас Ацетил водн. (ад.) Водний, водний розчин рос Трет-бутоксикарбоніл шд Широкий дублет (ЯМР) шМ Широкий мультиплет (ЯМР) ше Широкий синглет (ЯМР) шт Широкий триплет (ЯМР) с Концентрація саї. Каталітичний д Дублет (ЯМР) д.н. Діастереомерний надлишок рос Тонкошарова хроматографія
ОСІ Безпосередня хімічна іонізація (у ЯМР) дд Дублет дублетів (ЯМР) ддд Дублет дублетів дублетів (ЯМР) дист. (деві.) Дистильований
РІАО Діїізопропілазодикарбоксилат
ПІЕА М,М-діїзопропілетиламін
ОМАР 4-М,М-диметиламінопіридин дМиФ Диметилформамід дев) Диметилсульфоксид рас Диференціальна скануюча термографія дт Дублет триплетів (ММК) від теор. значення Теоретичне значення (стосовно виходу)
ЕОС М'-(З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіїміду гідрохлорид ен. Енантіомерний надлишок епі Енантіомерно чистий, енантіомер еа. Еквівалент (еквіваленти)
ЕБІ Електроспрей-іонізація (в МС)
КЕ Етил
Ггх-Мо Мас-спектрометрія в поєднанні з газовою хроматографією год. (Й) Година (годин)
НАТО Гексафторофосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію
Нв Гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію
НОВІ Гідрат 1-гідрокси-1 Н-бензотриазолу
ВЕРХ (НРІ С) Хроматографія високого тиску, високоефективна рідинна хроматографія
ІО Внутрішній діаметр іРг Ізопропіл п) Константа спін-спінової взаємодії (ЯМР) конц. Концентрований
РХ-МС (І 6-М5) Мас-спектрометрія в поєднанні з рідинною хроматографією
М Мультиплет (ЯМР)
Ме Метил хв. (тіп) Хвилина (хвилини)
МРІС Рідинна хроматографія середнього тиску
МС (М5) Мас-спектрометрія
МТВЕ Метил-трет-бутиловий етер
ЯМР Спектрометрія ядерного магнітного резонансу ра/с Паладій на активованому вугіллі
РП Феніл
РУВОР Гексафторофосфат бензотриазол-1-ілокси-трис(піролідино)уфосфонію квант. (дчапі.) Кількісний (стосовно виходу)
гас Рацемічний, рацемат
КТ (Кк) Кімнатна температура
Ві Час утримання (у ВЕРХ) зЗептр. Точка плавлення нФХх Надкритична, суперкритична рідинна хроматографія т Триплет (ЯМР)
ІВи Трет-бутил трет Третинний
Фк Трифтороцтова кислота
ТФКА Ангідрид трифтороцтової кислоти тгФ Тетрагідрофуран
ТРРО Трифенілфосфіноксид
УФ (ОМ) Ультрафіолетова спектрометрія ма. Див. об./об. (м/м) Співвідношення об'єм/об'єм (стосовно розчину)
Методи ВЕРХ, ГХ-МС і РХ-МС
Метод 1:
Обладнання: для МС Адіепі М5 Оцай 6150; для ВЕРХ: Адіїєепі 1290; колонка: УМаїег5 Асдийу
ОРІ С Н55 ТЗ, 1,8 мкм, 50 х 2,1 мм; елюент А: 1 л води «ж 0,25 мл 99 55-ї мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу ж 0,25 мл 99 55-ї мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 95 А -» 0,3 хв. 9095 А -- 1,7 хв. 595 А -- 3,0 хв. 5 95 А, температура печі: 50 "С; швидкість потоку: 1,20 мл/хв.; УФ-детектування: 205-305 нм.
Метод 2:
Обладнання: Тпепгто ОЕ5, Тгасе ос Кга; колонка: Кечтек КТХ-35, м'х 200 мкм х 0,33 мкм; сталий потік із гелієм: 1,20 мл/хв; температура печі: 60 "с; температура на вході в колонку: 220 "С; градієнт: 60 "С, 30 "С/хв. -- 300 "С (3,33 хв. утримання).
Метод 3:
Тип пристрою для МС: Тпегто бсієпіййс ЕТ-М5; тип пристрою для ОНРІ Ск: Тпегто Зсієпійіс 15 ОпіМаїе 3000; колонка: компанія Умаїег5, НЗ5ТЗ, 2,1 х 75 мм, С18 1,8 мкм; елюент А: 1 л води їж 0,0195 мурашина кислота; елюент В: 1 л ацетонітрилу ї- 0,0195 мурашина кислота; градієнт: 0,0 хв. 10 95 В -- 2,5 хв. 9595 В -» 3,5 хв. 95 95 В; температура печі: 50 "С; швидкість потоку: 0,90 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм. Оптимальний шлях інтегрування 210-300 нм.
Метод 4:
Обладнання: система УМаїегз АСОШІТМ 5ОО ОРІ С Зувіет; колонка: УМаїег5 Асдийу ОРІ С
НБУ ТЗ 1,8 мкм, 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води «ж 0,25 мл 99 55-ї мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу т 0,25 мл 99 55-ї мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 95 А -» 1,2 хв. 5 95 А -- 2,0 хв. 5 95 А, температура печі: 50 "С; швидкість потоку: 0,40 мл/хв.; УФ-детектування: 208- 400 нм.
Метод 5:
Обладнання: НР 1100 Зегіє5х із /С/М5О 51; колонка: С5 МийоКтгот 100-3 С18 60 х 4,6 мм; елюент А: 1 л води ж- 10 мл 99 55-ї мурашиної кислоти, елюент В: 1 л води ж 10 мл 99 95-ї мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 8095 А -» 8,0 хв. 1095 А -» 10,0 хв. 10 95 А; швидкість потоку: 1,00 мл/хв.; детектування: діодноматричний спектрофотометричний детектор (ОА): 120-800 нм.
Метод 6:
Обладнання для МС: Умаїег5 (Місготавз5) Оцайго Місго; обладання для ВЕРХ: УМагег5 ОРІ С
Асдийу; колонка: Магег5 ВЕН С18 1,7 мкм, 50 х 2,1 мм; елюент А: 1 л води ї- 0,01 моль форміату амонію, елюент В: 1 л ацетонітрилу; градієнт: 0,0 хв. 9595 А -- 0,1 хв. 9595 А -- 2,0хв. 1595 А -2,5 хв. 15 95 А-» 2,51 хв. 10 95 А -» 3,0 хв. 10 95 А; температура печі: 40 "С; швидкість потоку: 0,5 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм.
Метод 7:
Обладнання: Умаїег5 Асдийу, Умаїег5 Асдийу Ашозатріег; колонка ХВііїддає ВЕН С18 2,5 мкм, 2,1 х50мм (РІС ГО 500 нм); елюент А: 10 мМ гідрокарбонату амонію, рН - 10, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 2-98 95 В протягом 0,80 хв., утримання при 98 95 В протягом 1,30 хв.
Метод 8:
Обладнання: система УМаїегз АСОШІТМ 5ОЮ ОРІ С Зузіет; колонка: Умаїег5 Асдийу ОРІ С
НБУ ТЗ 1,8 мкм, 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води «ж 0,25 мл 99 55-ї мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу т 0,25 мл 99 55-ї мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 95 95 А -» 6,0 хв. 5 95 А -- 7,5 хвилин 5 95 А Огеп: 50 "С; швидкість потоку: 0,35 мл/хв.; УФ-детектування: 210-400 нм.
Метод 9:
Тип пристрою для МС: ТпептоРізпегзсіепіййс І ТО-Огпрійгар-ХІ; тип пристрою для ВЕРХ:
Адііепі 120051; колонка: Адіепі, РОКОЗНЕЇГ Ї. 120, З х 150 мм, 5В-С18 2,7 мкм; елюент А: 1 л води ж- 0,195 трифтороцтова кислота; елюент В: 1 л ацетонітрил ж- 0,1 95 трифтороцтова кислота; градієнт: 0,0 хв. 2 95 В -- 0,3 хв. 2 95 В -- 5,0 хв. 95 95 В -» 10,0 хв. 95 95 В; температура печі: 40 "С; швидкість потоку: 0,75 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм.
Метод 10:
Обладнання: система Умаїег5 Ргер РХ/МС 5бузіет, колонка: ХВгідде С18 5 мкм, 100 х 30 мм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил, швидкість потоку: 65 мл/хв. плюс 5 мл 2 95-ний розчин мурашиної кислоти у воді, кімнатна температура, довжина хвилі 200-400 нм, впорскування проби безпосередньо в колонку (впорскування всієї проби); профіль градієнта: від 0 до 2 хв. 10 95 елюент В, від 2 до 2,2 хв. до 2095 елюент В, від 2,2 до 7 хв. до 60 95 елюент В, від 7 до 7,5 хв. до 92 95 елюент В, від 7,5 до 9 хв. при 92 95 В.
Метод 11:
Обладнання: система Умаїег5 Ргер І С/М5 бувзієет, колонка: ХВгідде С18 5 мкм, 100 х 30 мм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил, швидкість потоку: 65 мл/хв. плюс 5 мл 2 95-ний розчин мурашиної кислоти у воді, кімнатна температура, довжина хвилі 200-400 нм, впорскування проби безпосередньо в колонку (впорскування всієї проби); профіль градієнта: від 0 до 2 хв. 7,5 9о елюент В, від 2 до 7 хв. до 35 95 елюент В, від 7 до 7,5 хв. до 92 95 елюент В, від 7,5 до 9 хв. при 92 95 В.
Метод 12:
Обладнання: система Умаїег5 Ргер І С/М5 бувзієт, колонка: ХВгідде С18 5 мкм, 100 х 30 мм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил, швидкість потоку: 65 мл/хв. плюс 5 мл 2 5-й розчин аміаку у воді, кімнатна температура, довжина хвилі 200-400 нм, впорскування проби безпосередньо в колонку (впорскування всієї проби); профіль градієнта: від 0 до 2 хв. 7,5 95 елюент В, від 2 до 7 хв. до 35 95 елюент В, від 7 до 7,5 хв. до 92 95 елюент В, від 7,5 до 9 хв. при 92 95 В.
Метод 13:
Обладнання для МС: Умаїег5 5002; обладнання для ВЕРХ: Умаїег5 ОРІ С; колонка: 7ограх
ЗВ-Ад (компанія Адііепі), 50 мм х 2,1 мм, 1,8 мкм; елюент А: вода т 0,025 95 мурашина кислота, елюент В: ацетонітрил (ШІ. С) ї- 0,025 96 мурашина кислота; градієнт: від 0,0 хв. 98 9о А - 0,9 хв. 2595А-1,0хв. 595 А - 4 хв. 5 95 А - 1,41 хв. 98 95 А - 1,5 хв. 98 95 А; температура печі: 40 "С; швидкість потоку: 0,600 мл/хв.; УФ-детектування: діодноматричний спектрофотометричний детектор (АБ); 210 нм.
Метод 14:
Обладнання: система РХ/МС Умаїег5 Ргер І С/М5 Зузіет, колонка: Рпепотепех Кіпеїех С18, 5 мкм, 100 х 30 мм, елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил, швидкість потоку: 65 мл/хв. плюс 5 мл 2 95-й розчин мурашиної кислоти у воді, кімнатна температура, довжина хвилі 200-400 нм, впорскування проби безпосередньо в колонку (впорскування всієї проби), профіль градієнта: від
О до 2 хв. 10 95 елюент В, від 2 до 2,2 хв. до 20 95 елюент В, від 2,2 до 7 хв. до 60 95 елюент В, від 7 до 7,5 хв, до 92 95 елюент В, від 7,5 до 9 хв. при 92 95 В.
Метод 15:
Обладнання: система для мас-спектрометрії Умаїегє Зіпдіе Очадй М5 буз«іет; обладнання для ВЕРХ Умаїег5 ОРІ С Асдийу; колонка: Умаїег5 ВЕН С18, 1,7 мкм, 50 х 2,1 мм; елюент А: 1 К вода ях 1,0 мл (25 9о-ний аміак)/л, елюент В: 1 л ацетонітрилу; градієнт: 0,0 хв. 92 95 А -- 0,1 хв. 92 95 А -» 1,8 хв. 5 95 А -» 3,5 хв. 5 95 А; температура печі: 50 "С; швидкість потоку: 0,45 мл/хв.;
УФ-детектування: 210 нм (208-400 нм).
Додаткові дані:
Для очищення відповідних винаходові сполук методом хроматографії, насамперед колонкової хроматографії, застосовують попередньо заправлені картриджі із силікагелем, такі як, наприклад, картриджі Віоїаде МАР, КР-БІЇЄ або КР-МНУ у комбінації із системою Віоїаде (5Р42 або Ізоїега Рошиге). Як розчинники застосовують градієнти суміші гексан/етилацетат або дихлорметан/метанол.
При очищенні відповідних винаходові сполук описаними вище методами препаративної
ВЕРХ, в яких розчинники містять додаткові речовини, такі як, наприклад, трифтороцтова кислота, мурашина кислота або аміак, відповідні винаходові сполуки можуть перебувати у формі солі, наприклад солі трифторацетату, форміату або амонію, якщо відповідні винаходові сполуки містять достатню кількість основних або кислотних функціональних груп. Таку сіль можна різними відомими фахівцям методами переводити у відповідну вільну основу чи кислоту. (610) Амідини також можуть перебувати у формі вільних сполук або пропорційно (залежно від підготовки із застосуванням оцтової кислоти) в формі солей або сольватів ацетатів.
Якщо як описані далі проміжні продукти синтезу і приклади виконання винаходу вказані сполуки в формі солей відповідної основи чи кислоти, точний стехіометричний склад такої солі, яка була одержана і/або очищена відповідним способом, як правило, не відомий. Тому, якщо не визначено точніше, додатки до найменування і структурних формул, такі як, наприклад, "гідрохлорид", "трифторацетат", "натрієва сіль" чи "х соляна кислота", "х СЕЗСООН", "х Ма"", для таких солей не слід розуміти в стехіометричному сенсі; вони мають лише описовий характер відносно солеутворюючих компонентів, які вони містять.
По смислу те саме стосується того випадку, якщо проміжні продукти синтезу або приклади виконання, або їх солі були одержані і/або очищені описаними способами в формі сольватів, таких як, наприклад, гідратів, стехіохімічний склад яких (якщо вид визначений) не відомий.
Окрім того, відповідні винаходові вторинні аміди можуть перебувати у формі конформаційних (поворотних) ізомерів/сумішей ізомерів, зокрема при дослідженнях методом
ЯМР. Значення чистоти стосуються, як правило, відповідного інтегрування площ піків на РХ/МСО- хроматограмі, проте, додатково можуть бути також визначені за допомогою "Н-ЯМР-спектра. Якщо чистота не вказана, зазвичай йдеться про чистоту 100 95 згідно з автоматичним інтегруванням площ піків на РХ/МСОС-хроматограмі, або чистоту докладно не визначали.
Дані стосовно виходу у відсотках (95) від теоретичного значення, як правило, відкориговані з урахуванням чистоти, якщо вказана чистота «10095. Для порцій продукту, які містять розчинники або сторонні домішки, вихід формально може становити "» 100 95"; у цих випадках вихід не був скоригований із урахуванням розчинника або чистоти.
Усі дані в "Н-ЯМР-спектрах відповідають значенням хімічного зсуву б у млн.ч
Вказані в наступних розділах значення мультиплетності сигналів протонів на спектрах "Н-
ЯМР відображають відповідно спостережувану форму сигналу і не враховують феномени сигналів вищого порядку. Як правило, дані стосовно хімічного зсуву наведені відносно центру відповідного сигналу. Для широких мультиплетів вказані інтервали. Прикриті сигналами від розчинників або води сигнали або класифікували дослідним шляхом, або не наводили взагалі.
Сильно розширені сигнали - наприклад, спричинені швидким обертанням частин молекул або внаслідок обміну протонів - також класифікували дослідним шляхом (які часто позначали як широкий мультиплет або широкий синглет), або взагалі не наводили.
Температури плавлення і діапазони плавлення, якщо вказані, не кориговані.
Дані "Н-ЯМР вибраних проміжних продуктів синтезу і прикладів виконання записані в формі таблиць піків "Н-ЯМР. Для кожного піку сигналу спочатку наведене значення б у млн.ч., а після нього - значення інтенсивності сигналу в круглих дужках. Пари чисел значення б інтенсивності сигналу для різних піків сигналів відокремлені одна від іншої крапкою з комою. Тому таблиця піків для конкретного прикладу має таку форму: б: (інтенсивність); б2 (інтенсивністьг);........; бі (інтенсивність);......; бп (інтенсивністьп)
Інтенсивність вузьких сигналів корелює з висотою сигналів у надрукованому прикладі спектра ЯМР у см і порівняно з іншими сигналами відображає дійсні співвідношення між інтенсивностями сигналів. Для широких сигналів може бути наведено кілька піків або вказано середину сигналу та їх відносну інтенсивність порівняно з найінтенсивнішим сигналом у спектрі.
Таблиці піків "Н-ЯМР схожі на класичні надруковані таблиці піків "Н-ЯМР і, таким чином, містять зазвичай усі піки, які наводять при класичній інтерпретації спектра ЯМР.
Окрім цього, вони, як і класичні надруковані таблиці піків "Н-ЯМР, можуть відображати сигнали, що відповідають розчинникам, сигнали, що відповідають стереоїзомерам цільових сполук, які також є предметом винаходу, і/або піки сигналів, що відповідають стороннім домішкам.
Піки сигналів від стереоізомерів цільових сполук і/або піки сигналів від сторонніх домішок зазвичай у середньому мають меншу інтенсивність, аніж піки сигналів від цільових сполук (наприклад, із чистотою понад 90 9б).
Такі стереоіїзомери і/або сторонні домішки можуть бути типовими для відповідного способу одержання. Таким чином, піки сигналів від них можуть допомогти розпізнати репродукцію запропонованого способу одержання на підставі "відбитків пальців побічних продуктів". Експерт, який розраховує піки цільових сполук відомими способами (МезігеС, симуляція АСО або із застосуванням емпірично оцінених очікуваних значень), у разі потреби може виділяти піки сигналів від цільових сполук, причому застосування додаткових фільтрів інтенсивності не є обов'язковим. Це виділення є аналогічним відповідному виявленню піків при класичній "Н-ЯМР- інтерпретації. Деталізований опис відображення даних ЯМР у формі таблиць піків наведений у (610) публікації "Сйацйоп ої ММЕ Реакіїві Юага у/йпіп Раїепі Арріїсайоп5" (див. Кезеагсп Оізсіозиге
Рагарахзе Митбег 605005, 2014, 1. серпень 2014 р., або веб-сайт пор/Лимли. гезеагспаїзсіовиге.сот/веагспіпд-дізсіозиге5). У стандартній програмі Реак РіскКіпд
Кошіпе, описаній у публікації Кезеагсп Оівсіозиге ЮОайарахе Митбрег 605005, параметр "мінімальна висота" (МіпітитНеїднО) можна встановлювати на значення від 1905 до 4 95.
Залежно від типу хімічної структури і/або від концентрації досліджуваних сполук може виявитися доцільним встановлення параметра МіпітитнНеїдні на значення « 1 95.
Усі реактанти або реагенти, одержання яких далі не описане окремо, є комерційно доступними із загальновідомих джерел. Для всіх інших реактантів або реагентів, одержання яких також далі не описане, і які не є комерційно доступними або були одержані з джерел, які не є загальнодоступними, наведене посилання на опубліковану літературу, в якій описане їх одержання.
Для описаних далі проміжних продуктів і прикладів виконання вказане у найменуванні згідно з номенклатурою ІШРАС відповідного прикладу позначення "5К5" у поєднанні зі словом "рацемат" означає, що йдеться про рацемічну суміш 5К-енантіомерів (-» перша літера після цифри, яка вказує положення, в "5К5") із відповідними 55-енантіомерами (-» друга літера після цифри, яка вказує положення). Позначення "5К5" у поєднанні зі словами "енантіомер 1" та "енантіомер 2", означає, що йдеться про обидва енантіомери у відокремленій, виділеній формі, причому ідентифікацію абсолютної конфігурації (5К або 55) стосовно цих енантіомерів не здійснювали. Позначення, схожі з "55К", які пов'язані зі зміненим пріоритетом і/або послідовністю компонентів найменування відповідно до правил номенклатури ІОРАС, слід відповідно інтерпретувати згідно з цим поясненнями.
Для описаних далі проміжних продуктів і прикладів виконання вказане у найменуванні згідно з номенклатурою ІШРАС відповідного прикладу позначення "5К5,7К5" у поєднанні зі словом "рацемат" означає, що йдеться про рацемічну суміш 5К,7К-енантіомерів (-» відповідно перша літера після цифри, яка вказує положення, в "5К5,7К5 ") із відповідними 55,75 -енантіомерами (-» відповідно друга літера після цифри, яка вказує положення). Позначення "5К5,7К57 у поєднанні зі словами "енантіомер 1" ії "енантіомер 2" означає, що йдеться про обидва енантіомери у відокремленій, виділеній формі, причому ідентифікацію абсолютної конфігурації (5К,7К або 55,75) стосовно цих енантіомерів не здійснювали. Позначення, схожі з "55,75 ", які пов'язані зі зміненим пріоритетом і/або послідовністю компонентів найменування відповідно до правил номенклатури ІОРАС, слід відповідно інтерпретувати згідно з цим поясненнями.
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. Аналогічно цьому конфігурація (55) була ідентифікована для Прикладів 183-188, 190-219, 275-279, 342-402, 404-415, 418-563.
Вихідні сполуки і проміжні продукти:
Проміжний продукт 1
Метил-3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотинат
М
Е а | о
ЕЕ ОО.
СН
З-фтор-2-«трифторметил)ізонікотинову кислоту (1,00 г, 4,78 ммоль) розчиняли в метанолі (10 мл) і змішували із сірчаною кислотою (310 мкл, 5,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 30 хвилин до 60 "С і потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 890 мг (чистота 7095, 5890 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 1,15 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 224 (МАНІ
Проміжний продукт 2
ІЗ-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метанол
М
Мф
ЕЕ в Он
Метил-3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотинат (890 мг, чистота 70 Фо, 3,99 ммоль) розчиняли в метанолі (5,0 мл) і при температурі 0 "С порціями змішували з боргідридом натрію (166 мг, 4,39 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з насиченим водним розчином хлориду амонію змішували і видаляли метанол у вакуумі. Залишок змішували з етилацетатом і водою. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 420 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. Сполуку безпосередньо піддавали подальшому перетворенню.
Проміжний продукт З
Гідрохлорид 4-(хлорметил)-3-фтор-2-(трифторметил)піридину
СІН
М ф я ЕЕ сі
ІЗ-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метанол (420 мг, 2,15 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з тіонілдихлоридом (310 мкл, 4,3 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі повторно додавали тіонілдихлорид (310 мкл, 4,3 ммоль) і одну краплю диметилформаміду.
Реакційну суміш перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі, а потім повторно змішували з тіонілдихлоридом (620 мкл, 8, ммоль) і однією краплею диметилформаміду. Після повторного перемішування протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 379 мг (7095 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
ГХ-МС (Метод 2): НВ - 2,74 хв.; МС (ЕБІроз): т/2 - 213 |МАНІ"
Проміжний продукт 4
Б-хлор-4-«-трифторметил)піридин-2-іл|метанол
Е
Е Е
СІ г хх он
М
Метил-5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-карбоксилат (412 мг, 1,72 ммоль) розчи-няли в метанолі (20 мл) і при температурі 0 "С порціями змішували з боргідридом натрію (78,1 мг, 2,06 ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш повторно змішували з боргідридом натрію (35 мг, 0,9 ммоль). Через 2 доби перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш змішували з насиченим водним розчином хлориду амонію і видаляли метанол у вакуумі. Залишок змішували з етилацетатом і водою. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 295 мг (77 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,32 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 212 (МАНІ
Проміжний продукт 5
Гідрохлорид 5-хлор-2-(хлорметил)-4-«трифторметил)піридину
Е
Е Е
СІ с СІ
СІН
(б-хлор-4-«трифторметил)піридин-2-іл|метанол (295 мг, 1,39 ммоль) розчиняли у дихлорметані (20 мл) і при кімнатній температурі змішували з тіонілдихлоридом (200 мкл, 2,8 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 72 годин при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 274 мг (чистота 85 95, 63 о від теор. значення)
сполуки, зазначеної в заголовку "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 0,008 (0,42), 3,937 (2,06), 4,644 (1,11), 4,903 (16,00), 7,839 (0,47), 8,078 (5,73), 8,296 (0,43), 8,857 (0,51), 8,957 (5,04), 9,102 (0,45).
Проміжний продукт 6
Гідрохлорид 4-(хлорметил)-2-(трифторметил)хіноліну (9
Е СІН вх
ЕОМ- (2-«трифторметил)хінолін-4-іліметанол (350 мг, 1,54 ммоль) розчиняли у дихлор-метані (10 мл) і при температурі 0"С змішували з тіонілдихлоридом (220 мкл, 3,1 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 336 мг (чистота 74 95, 57 до від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 246 (МАНІ
Проміжний продукт 7
Гідрохлорид 4-(хлорметил)-2-«"трифторметил)піримідину
М
Е х
М
Е
Е СІ
СІН
(2-«трифторметил)піримідин-4-іліметанол (313 мг, 1,76 ммоль) розчиняли у дихлор-метані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з тіонілдихлоридом (260 мкл, 3,5 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 4 годин при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 134 мг (чистота 61 95, 20905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 3,678 (0,60), 4,946 (16,00), 5,366 (0,57), 7,993 (2,80), 8,006 (2,88), 9,129 (3,11), 9,142 (3,06).
Проміжний продукт 8
Метил-6-(1-(«трет-бутоксикарбоніл)гідразино|піридин-2-карбоксилат в) х МН нНзс7 м а с; А
Ф) (в)
Н сен
З СНУ З
Метил-6б-хлорпіридин-2-карбоксилат (32,5 г, 189 ммоль), трет-бутил-гідразин-карбо-ксилат (25,0 г, 189 ммоль) і карбонат цезію (61,6 г, 189 ммоль) дегазували аргоном у толуолі (325 мл) перед додаванням |1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (І) (6,9 г, 10 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі 100 "С. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і фільтрували крізь кізельгур. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали залишок методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: метанол/дихлорметан 44/96). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і перемішували з метил-трет-бутиловим етером. Одержали 28,8 г (57 95 теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 5): Не - 3,45 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 268 (МАНІ
Проміжний продукт 9
Хлорид 2-(діазан-2-іум-1-іл)-6-(метоксикарбоніл)піридинію до | с о А Мн
Нзс- ММ З о Н Н с
Метил-6-11-(бензилокси)карбонілігідразино)піридин-2-карбоксилат (29,8 г, 112 ммоль) розчиняли в діоксані (150 мл) і змішували із соляною кислотою (112 мл, 446 ммоль, 4М у діоксані). Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі і розбавляли метил-трет-бутиловим етером (500 мл). Після перемішування протягом однієї години тверду речовину відфільтровували, промивали метил-трет-бутиловим етером і висушували. Одержали 28,8 г (» 100 95) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 5): Не - 0,88 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 168 (МАНІ
Проміжний продукт 10
Метил-3-оксо-2,3-дигідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат де; (в) нНзо (Ф) де
Мн хе м
Хлорид 2-(діазан-2-іум-1-іл)-6-(метоксикарбоніл)піридинію (28,8 г, 112 ммоль) розчиняли у
ТГФ (500 мл) і змішували з триетиламіном (46 мл, 335 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Після цього додавали 1,1-карбонілдімідазол (19,9 г, 123 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при температурі 70 70.
Реакційну суміш фільтрували і концентрували фільтрат у вакуумі. Залишок закладали у розбавлений водний розчин соляної кислоти і екстрагували сумішшю дихлорметан/метанол 9/1.
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок суспендували в етилацетаті і перемішували протягом ночі. Після фільтрування і висушування одержали 11,4 г (53 95 теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 5): Не - 1,40 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 194 (МАНІ
Проміжний продукт 11
Метил-(5А85)--3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбокси-лат (рацемат)
Ф) Ф)
НзС7 ГФ) к-й ща МН
М
Метил-3-оксо-2,3-дигідро|(1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (17,6 г, 91,1 ммоль) паладію на вугіллі (1,0 г, конц. 10 95) суспендували у метанолі (500 мл) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (10 бар). Реакційну суміш фільтрували крізь кізельгур. Фільтрат концентрували і одержали 17,8 г (99 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 5): Не - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 198 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, МеОб): б |(млн.ч.| - 1,64-1,74 (шс, 1Н), 1,89-1,97 (шс, 1Н), 2,15-2,29 (ше, 2Н), 2,60-2,69 (м, 1Н), 2,77 (дт, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 4,63 (дд, 1Н).
Проміжний продукт 12
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбокси-лат (енантіомер 1) 5О0 ря ! - ща лН
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) розділяли методом надкритичної флюїдної хроматографії на хіральній фазі (НФХ)
Іпідготовка проби: 33,20 г розчиняли у 200 мл метанолу; об'єм впорскування: 4,0 мл; колонка:
Оаїсеї! СпігаІрак? ІС 20 мкм, 360 х 50 мм; розчинник: СО»/ і-пропанол 80/20; швидкість потоку: 400 г/хв.; температура: 35 "С; УФ-детектування: 210 нмі.
Після розділення відокремили 15,7 г енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 15,8 г енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 1
Аналітична НФХ на хіральній фазі: Ех - 2,76 хв., д.н. (діастереомерний надлишок) - 100 Фо колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІС 50 х 4,6 мм; розчинник: СОзг/і-пропанол 80:20; швидкість потоку:
З мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм).
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,54 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 198 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.| - 1,45-1,60 (м, 1Н), 1,75-1,84 (м, 1Н), 1,98-2,17 (м, 2Н),2,48-2,58 (м, 1Н), 2,59-2,68 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 4,51 (дд, 1Н), 11,42 (с, 1Н).
Проміжний продукт 13
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 2) -й ща МН
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) розділяли методом надкритичної флюїдної хроматографії на хіральній фазі (НФХ)
Іпідготовка проби: 33,20 г розчиняли у 200 мл метанолу; об'єм впорскування: 4,0 мл; колонка:
Оаїсе! СНігаірак? ІС 20 мкм, 360 х 50 мм; розчинник: СОг/Іі-пропанол 80/20; швидкість потоку: 400 г/хв.; температура: 35 "С; УФ-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 15,7 г енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 15,8 г енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2
Аналітична НФХ на хіральній фазі: Кі - 3,90 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІраке ІС 50 х 4,6 мм; розчинник: СОзг/-пропанол 80:20; швидкість потоку: З мл/хв.; УфФф-детектування: 210 нм).
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,54 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 198 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.| - 1,42-1,59 (м, 1Н), 1,72-1,86 (м, 1Н), 1,96-2,17 (м, 2Н), 2,44-2,59 (м, 1Н), 2,59-2,69 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 4,51 (дд, 1Н), 11,42 (с, 1Н).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)триазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Проміжний продукт 14
Метил-1-(4-метоксибензил)гідразинкарбоксилат мине
Нзеу ХХ (0) (е,; о
СН
(4-метоксибензил)гідразиндигідрохлорид (1,50 г, чистота 80 95, 5,33 ммоль) розчи-няли. у дихлорметані (50 мл), додавали триєтиламін (2,6 мл, 19 ммоль) і перемішували суміш протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після цього суміш охолоджували до 0 "с і змішували з метилкарбонохлоридатом (450 мкл, 5,9 ммоль), розчиненим у дихлорметані (10 мл). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш змішували з водою.
Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель, розчинник: градієнт циклогексан/етилацетат).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,04 г (чистота 92 95, 85 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,08 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 211 |ІМАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,988 (0,46), 3,314 (7,32), 3,541 (0,79), 3,622 (16,00), 4,397 (7,56), 4,553 (4,94), 6,861 (0,47), 6,868 (3,43), 6,873 (1,30), 6,885 (1,38), 6,890 (3,96), 6,897 (0,47), 7,161 (3,22), 7,182 (2,79).
Проміжний продукт 15
Метил-(25)-6-оксопіперидин-2-карбоксилат (енантіомер) о,
Ж сна
Н
6)
Метанол (15 мл) закладали у реактор і при температурі 0"С порціями додавали тіонілдихлорид (560 мкл, 7,7 ммоль), а потім (25)-6-оксопіперидин-2-карбонову кислоту (1,00 г, 6,99 ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі розчинник видаляли у вакуумі і змішували залишок із толуолом і триетиламіном (1,9 мл, 14 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, після цього фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 805 мг (70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,26 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 158 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,70), 0,008 (1,69), 1,541 (0,78), 1,550 (1,05), 1,560 (1,24), 1,566 (1,90), 1,575 (2,78), 1,584 (3,48), 1,591 (3,19), 1,594 (3,57), 1,600 (4,36), 1,610 (3,91), 1,619 (4,16), 1,628 (3,71), 1,636 (3,43), 1,644 (5,02), 1,652 (4,23), 1,660 (4,33), 1,668 (4,60), 1,676 (2,96), 1,684 (2,78), 1,693 (1,99), 1,702 (1,75), 1,708 (1,01), 1,717 (0,85), 1,745 (1,91), 1,754 (2,09), 1,759 (2,49), 1,768 (2,39), 1,778 (3,46), 1,787 (3,35), 1,793 (3,60), 1,802 (3,22), 1,810 (2,52), 1,819 (1,83), 1,901 (2,92), 1,910 (3,42), 1,916 (3,20), 1,925 (4,72), 1,935 (4,50), 1,941 (3,46), 1,949 (4,49), 1,959 (3,35), 1,968 (1,78), 1,974 (1,91), 1,983 (1,62), 2,097 (0,90), 2,113 (0,85), 2,128 (11,31), 2,141 (16,00), 2,148 (10,19), 2,156 (7,22), 2,164 (7,72), 2,188 (0,61), 2,192 (0,69), 2,208 (0,70), 2,289 (0,72), 2,306 (1,34), 2,324 (0,85), 2,523 (0,72), 3,168 (4,31), 3,311 (4,19), 3,409 (0,45), 3,480 зо (0,73), 3,581 (8,47), 3,635 (7,91), 3,849 (0,72), 4,049 (4,37), 4,055 (4,73), 4,063 (8,78), 4,069 (8,78), 4,077 (4,66), 4,083 (4,33), 7,542 (6,15).
Проміжний продукт 16
Метил-(55)-2-(4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин-5- карбоксилат (енантіомер)
Нзо око, 6) -й ш- А 9) '
ЗБ нзе
Метил-(25)-6-оксопіперидин-2-карбоксилат (300 мг, 1,91 ммоль) розчиняли у дихлорметані (6,0 мл, 93 ммоль) (енантіомер) при кімнатній температурі і закладали в реактор в атмосфері аргону. Після цього додавали тетрафторборат триметилоксонію (311 мг, 2,10 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом 2 діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі і змішували залишок із диметилформамідом (ДМФ) (5 мл). Після цього додавали метил- 1-(4-метоксибензил)-гідразинкарбоксилат (401 мг, 1,91 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом 4 годин при 170 "С. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 156 мг (2695 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,20 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 318 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,02), 1,784 (0,43), 1,795 (0,46), 2,045 (0,41), 2,055 (0,68), 2,068 (0,64), 2,076 (0,62), 2,084 (0,47), 2,092 (0,40), 2,100 (0,48), 2,112 (0,44), 2,120 (0,47), 2,128 (0,45), 2,564 (0,76), 2,578 (0,61), 2,603 (0,56), 2,615 (1,06), 2,627 (0,59), 2,657 (0,47), 2,669 (0,42), 2,829 (0,43), 3,700 (14,01), 3,730 (16,00), 3,743 (0,70), 4,581 (0,93), 4,591 (1,04), 4,597 (1,20), 4,607 (0,91), 4,749 (6,71), 6,882 (3,25), 6,903 (3,86), 7,161 (3,37), 7,183 (2,94).
Проміжний продукт 17
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)триазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер)
ТЗ оче) (6) «-й щ: лн
М
Метил-(55)-2-(4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|пі-ридин-5- карбоксилат (155 мг, 488 мкмоль) (енантіомер) розчиняли у трифтороцтовій кислоті (4,5 мл) та перемішували протягом однієї години при температурі 150 "С у мікрохвильовій апаратурі. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду натрію і за допомогою насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію встановлювали значення рН - 7 розчину.
Додавали дихлорметан і тричі екстрагували водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель, розчинник: градієнт дихлорметан/метанол). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі, змішували з етилацетатом і фільтрували. Фільтрат концентрували до одного мілілітра і викристалізовували продукт із застосуванням 10 мл петролейного етеру. Тверду речовину відфільтровували і висушували у вакуумі. Одержали 53,1 мг (53 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку із е.н. 88 95.
Енантіомерний надлишок визначали методом аналітичної ВЕРХ на хіральній фазі:
Порівняльні значення рацемату:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: енантіомер 1: ЕК; - 3,40, енантіомер 2: ЕК: - 4,09 хв., співвідношення 1:1 (колонка: ЮаїсеІ СпПпіганек? АМ-З Змкм 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/етанол 1:1, швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм
Енантіомер:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: енантіомер 1: ЕК; - 3,35, енантіомер 2: Кі; - 4,01 хв., співвідношення 6:94 колонка: ЮаїсеІ СпПпіганек? АМ-3 Змкм 50 х 4,6 мм; розчинник: і- гексан/етанол 1:1, швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,506 (0,41), 1,540 (0,44), 1,774 (0,50), 1,787 (0,56), 1,600 (0,48), 1,808 (0,40), 2,026 (0,49), 2,037 (0,75), 2,050 (0,70), 2,061 (0,71), 2,069 (0,52), 2,077 (0,48), 2,085 (0,55), 2,096 (0,54), 2,105 (0,55), 2,113 (0,53), 2,560 (0,95), 2,574 (0,73), 2,601 (0,65), 2,613 (1,22), 2,626 (0,67), 2,655 (0,55), 2,669 (0,46), 3,586 (0,54), 3,687 (16,00), 4,496 (1,07), 4,506 (1,20), 4,511 (1,37), 4,521 (1,06), 11,424 (1,40).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі встановленої кристалічної структури для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Проміжний продукт 18
Метил-(585)-2-(4-метоксибензил)-5-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|-триазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
т з
Ф) ) нзс Д
М шо М
Ще, в) , нзе
Метил-(585)-2-метил-6-оксопіперидин-2-карбоксилат (рацемат) (500 мг, чистота 93 95, 2,72 ммоль, СА5 89115-90-2) розчиняли у дихлорметані (10 мл) при кімнатній температурі і закладали в реактор в атмосфері аргону. Після цього додавали тетрафторборат триметилоксонію (442 мг, 2,99 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом 2 діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі і змішували залишок із ДМФ (5 мл). Після цього додавали метил-1-(4-метоксибензил)-гідразинкарбоксилат (571 мг, 2,72 ммоль, чистота 92 965) та перемішували реакційну суміш протягом 8 годин при температурі 170 "С. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 186 мг (чистота 91 95, 1995 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 332 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,589 (0,43), 1,597 (0,42), 1,606 (0,51), 1,623 (0,42), 1,697 (11,51), 1,769 (0,47), 1,782 (0,56), 1,802 (0,43), 1,907 (0,40), 1,935 (0,74), 1,942 (0,63), 1,960 (0,63), 2,023 (0,59), 2,030 (0,65), 2,042 (0,59), 2,050 (0,53), 2,058 (0,40), 2,570 (2,79), 2,586 (1,50), 2,829 (3,14), 3,531 (0,70), 3,645 (0,69), 3,665 (13,44), 3,730 (16,00), 3,742 (4,13), 4,677 (0,71), 4,716 (2,98), 4,736 (2,97), 4,774 (0,71), 5,753 (5,67), 6,885 (3,42), 6,906 (4,16), 6,922 (0,90), 7,148 (3,49), 7,169 (3,14), 7,232 (0,92), 7,253 (0,84), 7,632 (0,93).
Проміжний продукт 19
Метил-(5А5)-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат)
Нзе (в) ); о
Нзо Д
М мн
М
Метил-2-(4-метоксибензил)-5-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (186 мг, 560 мкмоль) розчиняли у трифтороцтовій кислоті (5,0 мл) та перемішували протягом однієї години при температурі 150 "С (у мікрохвильовій апаратурі). До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду натрію і за допомогою насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію встановлювали значення рн - 7 розчину. Додавали дихлорметан і тричі екстрагували водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель, розчинник: дихлорметан/метанол градієнт). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 40,5 мг (34 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,70 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 212 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,64), 0,008 (0,61), 1,622 (0,54), 1,631 (0,51), 1,640 (0,78), 1,654 (15,63), 1,757 (0,51), 1,771 (0,63), 1,777 (0,57), 1,785 (0,46), 1,792 (0,52), 1,880 (0,46), 1,887 (0,52), 1,903 (0,40), 1,915 (0,92), 1,922 (0,83), 1,938 (0,81), 1,946 (0,65), 1,990 (0,78),
1,998 (0,84), 2,010 (0,73), 2,018 (0,68), 2,025 (0,49), 2,033 (0,43), 2,045 (0,43), 2,568 (3,91), 2,584 (1,91), 3,309 (16,00), 11,369 (1,45).
Проміжний продукт 20
Трет-бутил-6-хлорпіридин-2-карбоксилат що; й зм сі
Нзо снзуо б-хлорпіколінову кислоту (80,0 г, 0,51 моль) розчиняли у піридині (300 мл) і трет-бутанол (1,60 л), потім порціями додавали хлорид п-толуолсульфонової кислоти (194 г, 1,02 моль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після додавання насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували до об'єму 1,50 л і розбавляли гептаном (500 мл), етилацетатом (500 мл) і водою (500 мл). Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 104 г (9695 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (млн.ч.| - 1,61 (с, 9Н), 7,45-7,48 (дд, 1Н), 7,74-7,77 (т, 1Н), 7,93- 7,95 (дд, 1Н).
Проміжний продукт 21
Трет-бутил-6-11-(бензилокси)карбонілігідразино)піридин-2-карбоксилат -
Ко: ай М мне
Нзо сно ол (в) (Ф)
Трет-бутил-6-хлорпіридин-2-карбоксилат (91,1 г, 0,43 моль), бензил-гідразинкарбо-ксилат (70,9 г, 0,43 моль), карбонат цезію (174 г, 0,53 моль) і 1,1-бісідифенілфосфіно)-фероцен (17,1 г, 32,0 ммоль) в атмосфері аргону суспендували у толуолі (1,00 л). Додавали бісі(ідибензиліденацетон)паладій (0) (9,76 г, 10,7 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом З годин при температурі 80 "С. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, фільтрували крізь кізельгур і додатково промивали етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат змішували із силікагелем, перемішували протягом 10 хв., після цього фільтрували і додатково промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували і очищали залишок методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: гептан/етилацетат 4/1, 2/1, 1/1). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 112 г (77 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 7): Ве - 0,81 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 344 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б |млн.ч.| - 1,59 (с, 9Н), 5,30 (с, 2Н), 7,31-7,39 (м, ЗН), 7,42-7 45 (м, 2Н), 7,76-7,78 (м, 2Н), 7,98-8,12 (дд, 1Н).
Проміжний продукт 22
Трет-бутил-6-гідразинопіридин-2-карбоксилат
Нзе Н
Снзуо
Трет-бутил-6-11-(бензилокси)карбонілігідразино)піридин-2-карбоксилат (112 г, 0,33 моль) і паладій на вугіллі (11,2 г, конц. 5 90) суспендували у толуолі (100 мл) і метанолі (1,12 л) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар). Реакційну суміш фільтрували крізь кізельгур і промивали метанолом. Розчинник видаляли у вакуумі і одержали 79,9 г (» 100 95) сполуки, зазначеної в заголовку. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б (млн.ч.| - 1,61 (с, 9Н), 6,92-6,95 (д, 1Н), 7,38-7,41 (д, 1Н), 7,53- 7,58 (дд, 1Н).
Проміжний продукт 23
Трет-бутил-3-оксо-2,3-дигідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
СНз нас--1-сСн» о. До (в) де
МН ра
Трет-бутил-6-гідразинопіридин-2-карбоксилат (79,9 г, 0,33 моль) розчиняли у ТГФ (1,40 л) і, перемішуючи при кімнатній температурі, додавали 1,1-карбонілдіїмідазол (74,3 г, 0,46 моль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після додавання води (1,0 лу перемішували протягом 15 хвилин і видаляли леткі розчинники у вакуумі. Водний залишок екстрагували насиченим розчином хлориду натрію та етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Органічну фазу відокремлювали, висушували над сульфатом магнію і силікагелем та фільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очищали методом колонкової хроматографії (5іО2; розчинник: гептан/етилацетат 4/1, 2/1, 1/1, 1/2). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 62,4 г (80 95 теор. значення за дві стадії) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 7): Ве - 0,50 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 180 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б (млн.ч.| - 1,62 (с, 9Н), 6,62-6,64 (дд, 1Н), 7,00-7,06 (дд, 1Н), 7,15- 7,19 (дд, 1Н), 10,86 (шс, 1Н).
Проміжний продукт 24
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) нзс нет
Ф) (в)
Х ! м-ї ща МН
М
Трет-бутил-3-оксо-2,3-дигідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (34,5 г, 0,15 моль) і паладій на вугіллі (6,90 г, конц. 5 9о) суспендували у толуолі (60 мл) і метанолі (500 мл) та перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі в атмосфері водню (34,5 бар).
Реакційну суміш фільтрували крізь кізельгур і сумішшю дихлорметан/метанолом 9/1 промивали.
Фільтрат концентрували, а залишок перемішували із етилацетатом протягом 30 хв., потім фільтрували і висушували. Одержали 36,8 г (89 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 7): Не - 1,28 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 240 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз): б (млн.ч.| - 0,53 (с, 9Н), 0,74-0,91 (м, 1Н), 1,01-1,13 (м, 1Н), 1,21- 1,32 (м, 1Н), 1,47-1,56 (м, 1Н), 1,88-2,00 (м, 1Н), 2,17-2,26 (дт, 1Н), 4,29-4,34 (дд, 1Н), 11,9 (шс, 1Н).
Проміжний продукт 25
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (енантіомер 2)
нНзЗс нас ена (Ф) (Ф)
Х ! м-й ща МН
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) розділяли методом надкритичної фФлюїдної хроматографії на хіральній фазі (НФХ)
Іпідготовка проби: 6,00 г розчиняли у 88 мл метанолу; об'єм впорскування: 4,5 мл; колонка:
Оаїсе! СпігаІрак? ІС 20 мкм, 370 х 50 мм; розчинник: СОг/і-пропанол: 0,0 хв. 35 95 і-пропанол, швидкість потоку: 200 г/хв.; 14,0 хв. 35 95 ізопропанол, швидкість потоку: 200 г/хв.;15,0 хв. 60 95 і- пропанол, швидкість потоку: 115 г/хв.; 37,0 хв. 60 95 і-пропанол, швидкість потоку: 115 г/хв.; 38,0 хв., 3595 і-пропанол, швидкість потоку: 200 г/хв.; 42,0 хв., 35 95 і-пропанол, швидкість потоку: 200 г/хв.; температура 38 "С; УФ-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 2,78 г енантіомеру 1, який був елюйований спочатку, і 2,79 г енантіомеру 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2
Аналітична НФХ на хіральній фазі: Кі - 4,20 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІраке ІС 50 х 4,6 мм; розчинник: СОзг/-пропанол 70:30; швидкість потоку: З мл/хв.; УфФф-детектування: 210 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 239 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.| - 1,41 (с, 9Н), 1,49 (дкв., 1Н), 1,72-1,84 (м, 1Н), 1,95- 2,10 (м, 2Н), 2,46-2,56 (м, 1Н), 2,59-2,68 (м, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 11,36 (с, 1Н).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат
Проміжний продукт 26
Трет-бутил-(585)3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (енантіомер 1) нзс а (в) (Ф) о м-й ща МН
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) розділяли методом надкритичної флюїдної хроматографії на хіральній фазі (НФХ)
Іпідготовка проби: 6,00 г розчиняли у 88 мл метанолу; об'єм впорскування: 4,5 мл; колонка:
Оаїсе! Спігаірак? ІС 20 мкм, 370 х 50 мм; розчинник: СО»г/і-пропанол: 0,0 хв. 35 95 і-пропанол, швидкість потоку: 200 г/хв.; 14,0 хв. 35 95 ізопропанол, швидкість потоку: 200 г/хв.;15,0 хв. 60 95 і- пропанол, швидкість потоку: 115 г/хв.; 37,0 хв. 60 90 і-'пропанол, швидкість потоку: 115 г/хв.; 38,0 хв., 35 95 і-пропанол, швидкість потоку: 200 г/хв.; 42,0 хв., 35 95 і-пропанол, швидкість потоку: 200 г/хв.; температура 38 "С; УФ-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 2,78 г енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 2,79 г енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 1
Аналітична НФХ на хіральній фазі: Кі: - 1,67 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІС 50 х 4,6 мм; розчинник: СОзг/-пропанол 70:30; швидкість потоку: З мл/хв.; УфФф-детектування: 210 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 239 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.| - 1,41 (с, 9Н), 1,49 (дкв., 1Н), 1,81 (дт, 1Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,45-2,56 (м, 1Н), 2,58-2,67 (м, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 11,36 (с, 1Н).
Проміжний продукт 27
Трет-бутил-6-хлор-4-метилпіридин-2-карбоксилат (,; СНз
СІ М сн 2 о- З
СН
-
Снз б-хлор-4-метилпіридин-2-карбонову кислоту (2,50г, 14,6 ммоль) розчиняли у піридині (10 мл) і трет-бутанолі (50 мл, 520 ммоль) та змішували із 4-метилбензол-сульфонілхлоридом (5,56 г, 29,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і циклогексаном/етилацетатом 90/10. Органічну фазу відокремлювали та екстрагували водну фазу циклогексаном/етилацетатом 90/10. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 2,89 г (чистота 87 95, 7590 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,325 (0,86), 1,340 (0,86), 1,553 (16,00), 7,614 (0,68), 7,830 (0,80).
Проміжний продукт 28
Трет-бутил-6-11-(бензилокси)карбонілігідразино)-4-метилпіридин-2-карбоксилат
СНз і ко: ай ЗМ м/н нзе снзо в) ще
В атмосфері аргону трет-бутил-6-хлор-4-метилпіридин-2-карбоксилат (2,89 г, 12,7 ммоль) і бензил-гідразинкарбоксилат (2,32 г, 14,0 ммоль) розчиняли у толуолі (32 мл) і додавали 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен (657 мг, 635 мкмоль), комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (704 мг, 1,27 ммоль) і карбонат цезію (4,96 г, 15,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при температурі 80 "С, а потім змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: ізократичний режим, метанол/дихлорметан 4/96). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 4,25 г (чистота 86 9, 81 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,96 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 358 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (млн.ч.|: 1,317 (0,87), 1,329 (0,687), 1,549 (16,00), 2,387 (5,39), 5,192 (4,02), 5,277 (3,65), 7,314 (0,79), 7,331 (1,05), 7,344 (1,30), 7,360 (1,75), 7,380 (0,82), 7,421 (2,12), 7,440 (1,40), 7,618 (1,55), 7,649 (1,81).
Проміжний продукт 29
Трет-бутил-7-метил-3-оксо-2,3-дигідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат ого є) і)
Нзе сну А
М ща Мн т , нзс М
В атмосфері аргону паладій на вугіллі (299 мг, 10 9о) закладали в реактор і додавали трет- бутил-6-11-Кбензилокси)карбонілігідразино)-4-метилпіридин-2-карбоксилат (1,80 г, 5,04 ммоль) у метанолі (20 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар). Суспензію розбавляли метанолом, фільтрували крізь кізельгур і додатково промивали метанолом. Реакційну суміш концентрували і безпосередньо піддавали подальшому перетворенню.
Залишок розчиняли у ТГФ (40 мл) і змішували із ди-1Н-імідазол-1-іл-метаноном (980 мг, 6,04 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,05 г (чистота 90 95, 75905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,98 хв.; М5 (ЕбіІпед): т/2 - 248 |М-НІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,536 (16,00), 1,553 (0,97), 2,218 (3,39), 3,318 (0,65), 6,597 (1,20), 7,051 (0,96), 12,345 (0,65).
Проміжний продукт 30
Трет-бутил-(585,7Н85)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) уро о (6) й пд
М ща МН
Нзс М
В атмосфері аргону паладій на вугіллі (740 мг, 10 95) закладали в реактор і додавали трет- бутил-7-метил-3-оксо-2,3-дигідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5о-карбоксилат (З1 г, 12,44 ммоль) у метанолі (124 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар). Суспензію розбавляли метанолом, фільтрували крізь кізельгур і додатково промивали метанолом. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок закладали у метанол (124 мл) і змішували з паладієм на вугіллі (740 мг, 10 965). Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі в атмосфері водню (2 бар).
Суспензію розбавляли метанолом, фільтрували крізь кізельгур і додатково промивали метанолом. Розчинник видаляли у вакуумі і одержали 2,71 г (86 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): НВ, - 1,24 хв.; МС (ЕБІровз): т/72 - 507 |(2М-НІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,015 (2,13), 1,032 (2,20), 1,400 (0,73), 1,405 (1,16), 1,416 (16,00), 1,432 (0,48), 2,181 (0,46), 2,209 (0,56), 4,184 (0,45), 4,195 (0,43), 11,342 (0,73).
Проміжний продукт 31
Етил-6-11-Кбензилокси)карбонілігідразино)-З3-метилпіридин-2-карбоксилат
Оу пуретеь о ЗУичон,
В атмосфері аргону етил-б6-хлор-3-метилпіридин-2-карбоксилат (970 мг, 4,86 ммоль) і бензил-гідразинкарбоксилат (969 мг, 5,83 ммоль) розчиняли у толуолі (9,7 мл), і додавали комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (251 мг, 243 мкмоль), 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен (269 мг, 486 мкмоль) і карбонат цезію (1,90 г, 5,83 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при температурі 80"7С і потім змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (5102; розчинник: ізократичний режим, метанол/дихлорметан 8/92). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,89 г (чистота 47 Фо, 55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,89 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 330 ІМ--НІ"
Проміжний продукт 32
Етил-6-гідразино-3-метилпіридин-2-карбоксилату дигідрохлорид
СІН
Н (6)
М М
ХА ОоНа
СІН
В атмосфері аргону паладій на вугіллі (232 мг, 10 9о) закладали в реактор і додавали етил-б- 11-Кбензилокси)карбонілігідразино)-З-метилпіридин-2-карбоксилат (1,89г, 5,74 ммоль) у метанолі (60 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар). Суспензію розбавляли метанолом, фільтрували крізь кізельгур і додатково промивали метанолом. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок закладали у діоксан і змішували з діоксаном/соляною кислотою (4М). Тверду речовину фільтрували, промивали метил-трет-бутиловим етером і безпосередньо піддавали подальшому перетворенню.
Проміжний продукт 33
Етил-6-метил-3-оксо-2,3-дигідро|/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Ше в) (в) (в)
Нзс ЖД
М
МН фа
Етил-6-гідразино-3-метилпіридин-2-карбоксилатдигідрохлорид (419 мг, 1,56 ммоль) закладали у ТГФ (12 мл) і змішували із ди-1Н-імідазол-1-іл-метаноном (261 мг, 1,61 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і дихлорметаном і підлужували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 347 мг (чистота 89 95, 104 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,77 хв.; М5 (ЕбБіІпед): т/2 - 220 |М-НІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,282 (5,00), 1,299 (10,60), 1,317 (5,79), 1,335 (0,84), 1,356 (2,69), 2,078 (16,00), 2,118 (0,45), 2,280 (0,45), 2,395 (0,71), 2,428 (0,75), 4,331 (1,67), 4,349 (4,92), 4,367 (4,80), 4,385 (1,58), 7,060 (2,57), 7,084 (3,35), 7,239 (3,24), 7,263 (2,51), 7,632 (0,45), 12,533 (1,43).
Проміжний продукт 34
Етил-(585,685)-6-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) пас од,
Ф) нзс в з М
Мн - й
М
В атмосфері аргону паладій на вугіллі (63 мг, 10 95) закладали в реактор і додавали етил-6- метил-3-оксо-2,3-дигідро|1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (297 мг, 1,34 ммоль) у метанолі (10 мл); перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар). Суспензію розбавляли метанолом, фільтрували крізь кізельгур і додатково промивали метанолом. Розчинник видаляли у вакуумі і очищали залишок методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі.
Залишок розчиняли в метанолі (5,0 мл) і після додавання паладію на вугіллі (25 мг, 10 95) бо перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар). Суспензію розбавляли метанолом, фільтрували крізь кізельгур і додатково промивали метанолом. Розчинник видаляли у вакуумі і одержали 117 мг (39 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,93 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 226 (МАНІ "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йдв): б |млн.ч.|: 1,015 (11,82), 1,033 (12,24), 1,175 (7,82), 1,193 (16,00), 1,211 (8,16), 1,236 (0,40), 1,428 (0,40), 1,441 (0,50), 1,459 (1,16), 1,473 (1,29), 1,492 (1,47), 1,505 (1,43), 1,522 (0,71), 1,536 (0,62), 1,691 (1,35), 1,698 (1,45), 1,706 (1,50), 1,717 (0,89), 1,724 (1,18), 1,732 (1,11), 1,739 (1,07), 2,246 (0,67), 2,252 (0,78), 2,263 (1,08), 2,269 (1,18), 2,278 (1,20), 10. 2,284 (1,18), 2,292 (1,12), 2,299 (1,03), 2,309 (0,72), 2,316 (0,63), 2,557 (1,30), 2,569 (1,98), 2,584 (1,68), 2,600 (1,66), 2,615 (1,39), 2,656 (1,71), 2,661 (2,10), 2,669 (2,15), 2,675 (1,92), 2,698 (0,96), 2,703 (1,08), 2,711 (1,03), 2,717 (0,80), 4,098 (0,91), 4,107 (1,22), 4,116 (1,20), 4,125 (4,30), 4,134 (1,05), 4,142 (6,35), 4,151 (1,07), 4,160 (4,32), 4,169 (1,26), 4,178 (1,27), 4,187 (0,95), 4,419 (4,25), 4,435 (4,22), 11,412 (1,99).
Проміжний продукт 35
Етил-6-гідразино-4-(трифторметил)піридин-2-карбоксилат
Е
Е Е і - 7 М м/н снзо Н
В атмосфері аргону етил-б-хлор-4-«'трифторметил)піридин-2-карбоксилат (1000 мг, 3,94 ммоль) і бензил-гідразинкарбоксилат (721 мг, 4,34 ммоль) розчиняли у толуолі (10 мл) та додавали комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (204 мг, 197 мкмоль), 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен (219 мг, 394 мкмоль) і карбонат цезію (1,54 г, 4,73 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при температурі 80"7С і змішували з водою та етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (502; розчинник: ізократичний режим, метанол/дихлорметан 8/92).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі, а одержаний залишок безпосередньо піддавали подальшому перетворенню. Залишок в атмосфері аргону розчиняли у метанолі (50 мл) і додавали паладій на вугіллі (223 мг, 10 95). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар). Додавали наступну порцію паладію на вугіллі (223 мг, 10 95) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар). Суспензію розбавляли метанолом, фільтрували крізь кізельгур і додатково промивали метанолом. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 385 мг (чистота 93 Фо, 38 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,91 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 250 (МАНІ
Проміжний продукт 36
Етил-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3-дигідро|1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат
Нзе (в) (6) зи о дей
Е Мн ра
ШИ:
Етил-6-гідразино-4-(трифторметил)піридин-2-карбоксилат (384 мг, 1,54 ммоль) розчиняли у
ТГФ (19 мл) закладали в реактор, змішували з ди-1Н-імідазол-1-іл-метаноном (300 мг, 1,85 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і дихлорметаном. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази змішували з водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 391 мг (чистота 94 95, 87 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,71 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 276 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: 1,299 (7,46), 1,316 (16,00), 1,334 (7,58), 1,345 (0,42), 1,357 (1,20), 1,363 (0,66), 2,525 (0,47), 4,336 (2,37), 4,354 (7,32), 4,371 (7,27), 4,389 (2,27), 7,044 (4,79), 7,048 (4,79), 7,954 (2,71), 7,957 (3,98), 7,960 (2,90).
Проміжний продукт 37
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|піридин-
Б-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Нас. 0.0 - о чн
Е --
ЕЕ
В атмосфері аргону паладій на вугіллі (30 мг, 10 95) закладали в реактор і додавали етил-3- оксо-7-(трифторметил)-2,3-дигідро(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (100 МГ, 363 мкмоль) у метанолі (5,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 40 годин при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар). Суспензію розбавляли метанолом, фільтрували крізь кізельгур і додатково промивали метанолом. Розчинник видаляли у вакуумі і одержали 97,8 мг (чистота 87 9, 84 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,64 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 280 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,042 (1,06), 1,056 (2,04), 1,070 (1,10), 1,199 (8,42), 1,214 (16,00), 1,228 (8,00), 1,305 (0,45), 1,356 (1,36), 1,738 (1,02), 1,763 (2,47), 1,787 (2,58), 1,812 (1,20), 2,696 (1,56), 2,721 (2,08), 2,728 (2,47), 2,752 (2,57), 2,869 (2,23), 2,896 (1,50), 2,901 (1,51), 3,057 (1,19), 3,064 (1,13), 3,072 (1,13), 3,165 (1,54), 3,174 (1,56), 3,429 (0,48), 3,439 (0,55), 3,452 (0,48), 4,141 (0,78), 4,149 (1,47), 4,156 (2,22), 4,163 (4,00), 4,170 (4,33), 4,177 (4,39), 4,184 (3,95), 4,191 (2,27), 4,198 (1,47), 4,205 (0,83), 4,319 (0,42), 4,331 (0,60), 4,432 (2,24), 4,444 (2,52), 4455 (2,47), 4,466 (2,20), 7,628 (0,41), 11,601 (3,48).
Проміжний продукт 38
Метил-(285)-6-(4-метоксибензил)(метоксикарбоніл)гідразоно|піперидин-2-карбо-ксилат (рацемат) о. ,Д,0
Нзс7 Нзе оо
МН щ м
Ф) "Ні
До метил-(285)-6-оксопіперидин-2-карбоксилату (рацемат) (685 мг, 4,36 ммоль), розчиненого у дихлорметані (15 мл), в атмосфері аргону додавали тетрафторборат триметилоксонію (678 мг, чистота 95 95, 4,36 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім додавали метил-1-(4-метокси-бензил)гідразинкарбоксилат (129г, чистота 7195, 4,36 ммоль) і перемішували вихідну суміш протягом кількох діб із періодичним контролем процесу перетворення при кімнатній температурі. Для обробки леткі компоненти видаляли у вакуумі. Вихідний продукт, який залишився (1,52 г, 100 95 від теор. значення), піддавали подальшому перетворенню без додаткового очищення.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,51 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 350 МАНІ"
Проміжний продукт 39
Метил-(585)-2-(4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбоксилат (рацемат) ;0. 20 -ї
М
0-с Нз
Метил-(285)-6-(4-метоксибензил)(метоксикарбоніл)гідразоно|піперидин-2-карбокси-лат (рацемат) (1,52 г, 4,35 ммоль) у ДМФ (5 мл) перемішували при температурі 150 "С протягом ночі. Для обробки охолоджену вихідну суміш викладали у близько 50 мл води, суміш підлужували водним натрієвим лугом до значення рН близько 9 і тричі екстрагували із застосуванням 50 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний таким чином вихідний продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (картридж із силікагелем Ригібіавп 50 г, дихлорметан 100 96 -» дихлорметан: меон 80:1). Таким чином одержали дві фракції сполуки, зазначеної в заголовку: 327 мг чистотою 60 95 (14 95 від теор. значення) і 858 мг чистотою 72 95 (45 Фо теор. значення).
Результати аналізу другої фракції:
РХ-МС (Метод 6): Не - 1,33 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 318 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|. 2,615 (0,90), 2,731 (9,35), 2,890 (12,58), 3,700 (13,65), 3,730 (16,00), 3,736 (6,83), 3,742 (2,33), 4,492 (1,54), 4,582 (0,85), 4,591 (0,94), 4,597 (1,08), 4,607 (0,82), 4,750 (5,88), 6,882 (3,29), 6,887 (2,11), 6,899 (1,66), 6,904 (4,11), 6,908 (1,73), 7,162 (3,09), 20. 7,167 (1,04), 7,178 (1,35), 7,183 (3,40), 7,203 (1,01), 7,923 (0,79), 7,952 (1,25).
Проміжний продукт 40 (585)-2-(4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота (рацемат) но (в) 4
М М о-снНз
Метил-(585)-2-(4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбоксилат (рацемат) (320 мг, чистота 60 95, 605 мкмоль) розчиняли у воді/ТГф (5 мл /5 мл), змішували із гідроксидом літію (72,4 мг, 3,03 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом вихідних при кімнатній температурі. Для обробки змішували з водою, за допомогою 1М водного розчину соляної кислоти встановлювали значення рн - 3, насичували розчин хлоридом натрію і тричі екстрагували із застосуванням кожного разу по 30 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували сульфатом магнію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували.
Одержали 250 мг (чистота 7195, 97 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
Одержаний таким чином продукт застосовували далі без додаткового очищення.
У другому, аналогічному варіанті із 850 мг метил-(585)-2-(4-метоксибензил)-3-оксо- 2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилату (чистота 72 95, 1,93 ммоль) одержали 625 мг сполуки, зазначеної в заголовку (чистота 89 95, 95 9о від теор. значення).
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,00 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 304 МАНІ"
Проміжний продукт 41 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
С о 5. і м-х
Мн - ЩІ
М
Варіант а) (585)-2-(4-метоксибензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазо-ло|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат) (670 мг, 1,88 ммоль) розчиняли у трифтороцтовій кислоті (15 мл) і перемішували у мікрохвильовій апаратурі при температурі 150 "С протягом однієї години. Для обробки охолоджену вихідну суміш концентрували, а залишок очищали методом препаративної
ВЕРХ із 2 впорскуваннями (колонка: колонка Спготайогех С18, 250 х 40 мм, 10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв., градієнт (А - вода кт 0,1 96 мурашина кислота, В - ацетонітрил): 0 хв. 10 95 В, б хв. 10 95 В, 27 хв. 9595 В, 38 хв. 95 95 В, 40 хв. 10 95 В. Тривалість кожної стадії становила 40 хв. Детектування: 210 нм). Фракції продукту концентрували і ліофілізували. Таким чином одержали 0,36 г (80 95 теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
Варіант Б)
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (500 мг, 2,54 ммоль) у суміші з піролідином (5,0 мл, 60 ммоль) перемішували спочатку протягом 2 годин, потім протягом наступних 18 годин при температурі 50 "С, після цього протягом близько 24 годин при температурі 60 "С (контроль перетворення методом ВЕРХ/РХ-
МС). Для обробки вихідну суміш змішували з водою, розбавляли етилацетатом і екстрагували.
Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Органічні фази видаляли після контролю методом РХ-МС. Водну фазу, яка містила продукт, концентрували і висушували у вакуумі.
Шляхом перетирання залишку із етилацетатом/метанолом, концентрування маточного лугу і повторного перетирання із сумішшю розчинників одержали дві фракції сполуки, зазначеної в заголовку: 45,7 мг (8 90) і 112 мг (19 95).
Результати аналізу другої фракції:
РХ-МС (Метод 6): Не - 0,80 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 237 МАНІ" "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,147 (0,62), 1,662 (1,69), 1,673 (2,39), 1,682 (4,36), 1,690 (6,79), 1,700 (8,57), 1,710 (6,71), 1,720 (3,20), 1,757 (2,60), 1,771 (9,56), 1,784 (16,00), 1,798 (11,83), 1,812 (3,41), 1,894 (3,39), 1,907 (11,19), 1,921 (15,40), 1,935 (10,59), 1,948 (4,95), 1,956 (5,06), 1,965 (4,50), 1,972 (2,37), 1,978 (2,52), 1,990 (3,30), 1,999 (3,57), 2,007 (3,10), 2,019 (2,87), 2,036 (1,28), 2,049 (0,83), 2,472 (2,42), 2,518 (5,78), 2,524 (4,83), 2,571 (3,49), 2,580 (6,69), 2,590 зо (3,51), 2,604 (1,94), 2,613 (3,22), 2,623 (1,57), 2,636 (0,62), 3,013 (0,68), 3,027 (1,51), 3,041 (0,64), 3,225 (2,19), 3,238 (4,42), 3,248 (427), 3,262 (7,12), 3,276 (3,96), 3,288 (5,24), 3,324 (12,41), 3,333 (4,62), 3,338 (5,10), 3,347 (4,83), 3,362 (2,48), 3,375 (0,68), 3,437 (2,33), 3,451 (4,93), 3,457 (3,84), 3,465 (3,28), 3,471 (6,13), 3,485 (2,81), 3,579 (2,85), 3,593 (5,88), 3,599 (3,34), 3,606 (3,61), 3,612 (4,77), 3,626 (2,17), 4,637 (5,45), 4,644 (6,46), 4,650 (7,06), 4,657 (5,49), 11,270 (6,83).
Проміжний продукт 42
Етил-2-ізопропіліден-1-(4-метилбензил)гідразинкарбоксилат
СН» нас см ди Нз ; (в)
СНз
До етил-2-ізопропіліденгідразинкарбоксилату (СА5 6637-60-1; 3,23 г, 22,4 ммоль) у 55 мл толуолу в атмосфері аргону додавали порошок гідроксиду калію (4,11 г, 29,7 ммоль) і гідросульфат тетра-н-бутиламонію (734 мг, 2,16 ммоль). Для забезпечення кращої можливості перемішування доповнювали 10 мл толуолу. Після нагрівання до температури 50 "С краплями повільно додавали розчин із 1-(бромметил)-4-метилбензолу (5,00г, 27,0 ммоль) у 15 мл толуолу, суміш нагрівали до 80 "С і додатково перемішували протягом 2,5 годин. Для обробки вихідну суміш змішували з водою і відокремлювали органічну фазу після екстрагування.
Органічну фазу ще двічі екстрагували водою, об'єднані водні фази після цього один раз повторно екстрагували толуолом. Органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі.
Одержаний вихідний продукт розділяли методом хроматографії на силікагелі (обладнання: колонка ІзоЇега: 340 г «МАР розчинник: циклогексан і ЕІОАс, градієнт: 0 хв. циклогексан, 10 хв. циклогексан, 35 хв. 30 95 ЕЮАс, 40 хв. 30 95 ЕІОАс). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували. Таким чином одержали 3,76 г (56 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,96 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 249 МАНІ"
Проміжний продукт 43
Етил-1-(4-метилбензил)гідразинкарбоксилат ме дит (в)
СНз
Етил-2-ізопропіліден-1-(4-метилбензил)гідразинкарбоксилат (3,77 г, 15,2 ммоль, згідно з результатами РХ/МС вже частково гідролізований на сполуку, зазначену в заголовку) розчиняли в суміші етанол/вода (100 мл/66 мл), нагрівали зі зворотним холодильником і перемішували протягом З годин. Для обробки після цього ретельно концентрували, залишок закладали у суміш дихлорметан/вода і екстрагували. Після розділення фаз водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі.
Таким чином одержали 3,25 г (чистота 87 95, 89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку піддавали подальшому перетворенню без додаткового очищення.
РХ-МС (Метод 6): Не - 1,53 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 209 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,159 (0,80), 1,168 (1,91), 1,185 (3,86), 1,203 (1,95), 1,667 (1,33), 1,927 (1,25), 2,267 (1,24), 2,275 (9,41), 4,035 (1,18), 4,053 (3,64), 4,071 (3,59), 4,088 (1,19), 4,425 (5,48), 4,548 (3,26), 7,126 (16,00).
Проміжний продукт 44
Метил-(285)-6-Кетоксикарбоніл)(4-метилбензил)гідразоно|піперидин-2-карбоксилат (рацемат)
НС зо (Ф)
Мн (е)
Мих
УМ То енНУ ож Ф
До метил-(285)-6-оксопіперидин-2-карбоксилату (рацемат) (1,58 г, 10,1 ммоль) у 20 мл дихлорметану в атмосфері аргону додавали тетрафторборат триметилоксонію (1,57 г, чистота 9595, 10,1 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом 18 годин при кімнатній температурі. Після цього краплями додавали етил-1-(4-метилбензил)-гідразинкарбоксилат (2.41 г, чистота 87 95, 10,1 ммоль), розчинений у 10 мл дихлорметану, і перемішували протягом 26 годин при кімнатній температурі. Для обробки леткі компоненти видаляли у вакуумі, а залишок розділяли над силікагелем. (обладнання: ІзоЇега; колонка: картуш 5МАР 100 г, розчинник: циклогексан і ЕІАс // ЕІОАс і МеОон градієнт: 0 хв. 30 95 ЕОАс, З хв. 30 95 ЕЮАсС,
13 хв. 100 95 ЕТОАс, 18 хв. 100 95 ЕОАс, 18,01 хв. 10 95 Меон, 33 хв. 10 95 Меон). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували у вакуумі. Одержали 1,46 г (чистота 88 95, 37 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі піддавали подальшому перетворенню.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,98 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 348 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,055 (0,58), 1,149 (1,00), 1,157 (1,01), 1,167 (1,78), 1,175 (1,73), 1,184 (0,92), 1,192 (0,87), 1,644 (0,91), 1,908 (0,76), 1,988 (2,45), 2,128 (2,05), 2,141 (2,19), 2,144 (2,23), 2,148 (1,42), 2,156 (0,95), 2,164 (0,99), 2,274 (3,39), 2,279 (4,35), 3,162 (0,90), 3,175 (0,90), 3,538 (3,77), 3,578 (0,99), 3,585 (1,56), 3,638 (3,98), 3,667 (16,00), 3,675 (1,67), 3,684 (2,39), 3,701 (3,26), 4,021 (0,67), 4,038 (0,81), 4,049 (1,01), 4,056 (1,07), 4,063 (1,50), 4,069 (1,44), 4,775 (1,21), 7,127 (1,68), 7,134 (2,17), 7,174 (1,17).
Проміжний продукт 45
Метил-(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|-піридин-5- карбоксилат (рацемат) ;0. 20
Нзс о) й М
СНз
Метил-(285)-6-Кетоксикарбоніл)(4-метилбензил)гідразоно|піперидин-2-карбоксилат (рацемат) (730 мг, чистота 88 95, 1,85 ммоль) у 15 мл ДМФ перемішували протягом ночі при температурі 150 7С. Для обробки вихідну суміш викладали у воду, підлужували суміш ЗМ натрієвим лугом та екстрагували дихлорметаном. Водну фазу насичували хлоридом натрію і ще двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Таким чином одержали 288 мг (5295 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 302 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: 2,274 (12,04), 2,580 (0,80), 2,616 (1,19), 2,731 (10,86), 2,890 (12,92), 3,285 (1,12), 3,700 (16,00), 4,588 (1,05), 4,598 (1,19), 4,604 (1,34), 4,614 (1,04), 4,775 (6,63), 7,105 (0,94), 7,119 (1,09), 7,127 (7,35), 7,134 (6,83), 7,155 (1,02), 7,952 (1,56).
Альтернативний синтез:
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (500 мг, 2,54 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (909 мг, 2,79 ммоль) і 1-(бромметил)-4-метилбензол (493 мг, 2,66 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 560 мг (73 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,05 хв.; МС (Е5іров): т/2 - 302 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,61), 0,008 (0,56), 1,787 (0,45), 1,798 (0,49), 1,812 (0,42), 2,050 (0,42), 2,060 (0,71), 2,072 (0,83), 2,080 (0,64), 2,088 (0,52), 2,096 (0,44), 2,104 (0,52), 2,108 (0,45), 2,116 (0,53), 2,124 (0,51), 2,132 (0,48), 2,274 (11,08), 2,523 (0,63), 2,566 (0,81), 2,580 (0,64), 2,605 (0,58), 2,616 (1,09), 2,629 (0,60), 2,659 (0,49), 3,701 (16,00), 4,588 (0,99), 4,598 (1,12), 4,604 (1,28), 4,614 (0,97), 4,77516,33), 7,106 (0,687), 7,127 (6,84), 7,134 (6,17), 7,154 (0,82).
Проміжний продукт 46
Метил-(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|-піридин-5- карбоксилат (енантіомер 1)
СНз сна (6) (в)
Х і м-й
Ї- д)
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 2) (700 мг, 3,55 ммоль) закладали в ацетонітрил (31 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,27 г, 3,90 ммоль) і 1-(бромметил)-4--метилбензол (690 мг, 3,73 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 1,05 г (чистота 91 9, 89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,46 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 302 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,497 (0,40), 1,519 (0,42), 1,524 (0,43), 1,532 (0,43), 1,788 (0,50), 1,797 (0,54), 1,811 (0,47), 1,821 (0,43), 1,988 (0,48), 2,049 (0,50), 2,060 (0,81), 2,073 (0,80), 2,080 (0,72), 2,087 (0,59), 2,095 (0,51), 2,104 (0,58), 2,115 (0,59), 2,124 (0,56), 2,191 (0,52), 2,213 (12,47), 2,292 (0,91), 2,523 (0,62), 2,566 (0,84), 2,580 (0,68), 2,604 (0,64), 2,616 (1,20), 2,628 (0,66), 2,658 (0,55), 3,310 (16,00), 3,683 (0,71), 4,588 (1,13), 4,598 (1,28), 4,604 (1,44), 4,614 (1,10), 4,674 (0,43), 4,775 (6,90), 7,106 (1,01), 7,127 (8,08), 7,133 (7,29), 7,154 (1,06).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі встановленої кристалічної структури для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Метил-(55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин-5- карбоксилат
Проміжний продукт 47
Метил-(55)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|И1,2,А)гриазол-5-карбоксилат (енантіомер )
Нзе /0 о й зх: ЯН
М
Метил-5-оксо-І -пролінат (24,0 г, 168 ммоль, СА5 4931-66-2) закладали у дихлорметан (210 мл), при кімнатній температурі. Після цього додавали тетрафторборат триметилоксонію (24,8 г, 168 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок змішували із ДМФ (240 мл). Після цього додавали метил-гідразинкарбоксилат (15,1 г, 168 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом ночі при температурі 170 "С. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, а залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель, розчинник: градієнт дихлорметан/метанол). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 7,57 г (25 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. Її безпосередньо піддавали подальшому перетворенню.
ГХ-МС (ММОР-С/М5): Ве - 6,48 хв.; МС (ЕБІров): т/7 - 183 МАНІ"
Проміжний продукт 48
Метил-(55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|1,2,4гри-азол-5- карбоксилат (енантіомер) в) 9-4 о
М
Ї- А
СНз
Метил-(55)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|И1,2,А)гриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (250 мг, 1,36 ммоль) закладали в ацетонітрил (3,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (489 мг, 1,50 ммоль) і 1-(бромметил)-4-метилбензол (265 мг, 1,43 ммоль, СА5 104-81-4). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу тричі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Одержали 412 мг (чистота 91 95, 96 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,32 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 288 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав): 6 |млн.ч.|: 2,072 (1,11), 2,275 (9,70), 2,303 (0,99), 2,458 (0,51), 2,465 (0,54), 2,720 (1,21), 2,743 (1,93), 2,758 (1,66), 2,837 (0,42), 2,857 (0,41), 2,869 (0,51), 2,892 (0,49), 3,708 (1,25), 3,722 (12,20), 4,758 (2,95), 4,763 (3,01), 4,776 (1,05), 4,791 (1,07), 4,799 (0,95), 4,937 (0,40), 5,753 (0,46), 7,141 (16,00).
Проміжний продукт 49
Метил-(55)-2-((б-хлорпіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піролої|2,1-с|-
П1,2,4Ігриазол-5-карбоксилат (енантіомер) ,; 2-4 о нас хе
М ге А
М - хи
СІ
Метил-(55)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|И1,2,А)гриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (300 мг, 1,64 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали карбонат цезію (587 мг, 1,80 ммоль) і 5-(бромметил)-2-хлорпіридин (355 мг, 1,72 ммоль, СА5 182924-36-3). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 430 мг (85 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Ве - 0,80 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 309 МАНІ
Проміжний продукт 50
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-пі- ролої2,1-с|11,2,4)триазол-5-карбоксилат (енантіомер)
Ф); 9- о нас зе
М і-ї р),
М -
М
ХМ ик
Е
Е
Метил-(55)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|И1,2,А)гриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (300 мг, 1,64 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (587 мг, 1,80 ммоль) і 5-(бромметил)-2-(трифторметил)піридин (413 мг, 1,72 ммоль, САБ 108274-33-5). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 441 мг (79 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,92 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 343 (МАНІ
Проміжний продукт 51
Метил-(55)-2-(З-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с1(1,2,41- триазол-5-карбоксилат (енантіомер) (в) 0-4 о
М
Ї- А
З
СІ Е
Метил-(55)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|И1,2,А)гриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (300 мг, 1,64 ммоль) закладали в ацетонітрил (530 мкл). Після пере-мішування протягом 5 хвилин додавали карбонат цезію (587 мг, 1,80 ммоль) і 4-(бром-метил)-2-хлор-1- фторбензол (384 мг, 1,72 ммоль, САБ 192702-01-53. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготаїйгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 460 мг (8695 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 326 МАНІ
Проміжний продукт 52
Метил-(55)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|-
П1,2,4Ігриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (в) 9- ж ьо
М ші І,
М
Е
Е й
Метил-(55)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|И1,2,А)гриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (150 мг, 819 мкмоль) закладали в ацетонітрил (8,0 мл). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали карбонат цезію (294 мг, 901 мкмоль) і 1-(бромметил)-3- (трифторметил)бензол (206 мг, 860 мкмоль, САБЗ 402-23-3). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 150 мг (53 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): НВ, - 1,09 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 342 МАНІ
Проміжний продукт 53
Метил-(55)-2-(2-хлорпіридин-4-іл)метил|-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піролої|2,1-с|-
П1,2,4Ігриазол-5-карбоксилат (енантіомер)
в) 0-4 о
М ші д)
М -
М
Метил-(55)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|И1,2,А)гриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (150 мг, 819 мкмоль) закладали в ацетонітрил (7,0 мл). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали карбонат цезію (294 мг, 901 мкмоль) і 4-(бромметил)-2- хлорпіридин (178 мг, 860 мкмоль, СА 83004-15-3). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготаїйгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 250 мг (9995 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,78 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 309 МАНІ
Проміжний продукт 54
Метил-(5А85)-2-(4-хлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (рацемат)
СНз СІ (в) (9)
Х ! ч-й с- ))
М
Метил-(285)-6-Ктрет-бутоксикарбоніл)гідразоно|піперидин-2-карбоксилат (рацемат) (2,20г, 7,21 ммоль) у 15 мл ДМФ перемішували при температурі 150 "С протягом ночі. Реакційну суміш (теоретичний вихід: 1,42 г) розділяли на аліквоти і безпосередньо застосовували далі. До розчину аліквоти вихідного продукту метил-(5Н85)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилату (рацемат) (розрахованої як 473 мг, 2,40 ммоль) у 5 мл ДМФ додавали карбонат цезію (1,17 г, 3,60 ммоль) і 1-(бромметил)-4- хлорбензол (518 мг, 2,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього додавали ще 1-(бромметил)-4-хлор-бензол (493 мг, 2,40 ммоль) та перемішували протягом ночі при температурі 50 "С. Для обробки змішували з водою, двічі екстрагували із застосуванням кожного разу по 15 мл етилацетату, об'єднані органічні фази один раз промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розділяли на 2 порції методом препаративної ВЕРХ (колонка: Спготаїййогех, 125 х 40 мм, 10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв.. градієнт (А - вода --. 0,1 96 мурашина кислота, В - ацетонітрил): 0 хв. 10 Фо В, 5 хв. 10 Фо В, 27 хв. 9895 В, 35 хв. 98 95 В, 35,01 хв. 10 95 В, 38 хв. 10 956 В. Тривалість кожного розділення 38 хв.
Детектування: 210 нм). Шляхом концентрування фракцій продукту одержали 80 мг (чистота 96 Фо, 9,6 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,78 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 388 (МАНІ
Проміжний продукт 55
Трет-бутил-(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро(1,2,АІгриазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
С Нз
Нзо (в) (в) нас з о
З СН»з ва
М
Ї-- д)
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (енантіомер 2) (1,77 г, 7,38 ммоль) закладали в ацетонітрил (71 мл). Після цього додавали карбонат цезію (2,40г, 7,38 ммоль) і 1-(бромметил)-4-метилбензол (1,37 г, 7,38 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 2,65 г (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,97 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 343 (МАНІ
Проміжний продукт 56
Трет-бутил-(585)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат)
СІ
НзС 0. ,о - нас Те "ШК сн А М
М
М
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (613 мг, 1,88 ммоль) і 2-«(бромметил)-5-хлорпіридин (272 мг, 1,32 ммоль, САЗ 605681-01-4). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 306 мг (65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,61 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 365 МАНІ" "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,410 (16,00), 2,078 (0,62), 2,085 (0,56), 2,637 (0,42), 4,453 (0,46), 4,459 (0,48), 4,463 (0,58), 4,469 (0,43), 4,932 (1,44), 4,947 (1,43), 7,232 (0,89), 7,246 (0,91), 7,928 (0,56), 7,932 (0,56), 7,942 (0,53), 7,946 (0,52), 8,578 (0,90), 8,582 (0,88).
Проміжний продукт 57
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гекса-гідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) я
Е нас о - (е,;
М ге р)
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (613 мг, 1,88 ммоль) і 5-(бромметил)-2-(трифторметил)піридин (316 мг, 1,392 ммоль, СА5 108274-33-5). Реакційну суміш після перемішування протягом 48 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок суспендували у діетилетері, відфільтровували тверду речовину і висушували у вакуумі. Одержали 345 мг (6695 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,92 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 399 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,383 (16,00), 1,404 (0,51), 2,069 (0,60), 2,081 (0,48), 4,457 (0,62), 5,036 (2,03), 7,923 (1,20), 7,933 (0,73), 7,937 (0,70), 8,665 (0,72).
Проміжний продукт 58
Трет-бутил-(585)-2-(3,5-дихлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4А)гриазоло-І|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (9
Нзо (6) (в) нас щ о д-сї сн ві
М
Те д),
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (613 мг, 1,88 ммоль) і 1-(бромметил)-3,5-дихлорбензол (316 мг, 1,32 ммоль, САЗ 7778-01-0). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 445 мг (чистота 82 95, 89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 2,12 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 342 МАНІ"
Проміжний продукт 59
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2-(піридин-З-іл-метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Нас. 0.0 -
Ж о М
М
-- А
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,02 г, 3,13 ммоль) і 3-(бромметил)піридингідробромід (333 мг, 1,32 ммоль, СА5 4916-55-6). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 366 мг (88 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,58 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 331 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 1,390 (16,00), 1,405 (12,47), 2,037 (0,58), 2,050 (0,73), 2,060 (0,77), 2,070 (0,65), 2,523 (0,58), 2,617 (0,41), 2,627 (0,42), 4,348 (0,50), 4,444 (0,59), 4,526 (0,81), 4,896 (1,69), 7,359 (0,43), 7,371 (0,43), 7,378 (0,45), 7,391 (0,45), 7,642 (0,49), 7,661 (0,42), 8,483 (0,82), 8,500 (0,55), 8,504 (0,55), 8,513 (0,52).
Проміжний продукт 60
Метил-(585)-2-(5-метил-1,2-оксазол-З3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,241|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат)
;0 (6) нзо Х ГФ) ч-ї
Ї- А
МОм хо ();
СН
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (50,0 мг, 254 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,6 мл). Після цього додавали карбонат цезію (124 мг, 380 мкмоль) і 3-(бромметил)-5-метил-1,2-оксазол (46,9 мг, 266 мкмоль,
САБ 130628-75-0). Реакційну суміш після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 58,0 мг (чистота 93 95, 7З 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,78 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 293 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,58), 0,008 (0,51), 1,527 (0,40), 1,532 (0,40), 1,540 (0,42), 1,798 (0,45), 1,806 (0,50), 1,820 (0,43), 2,055 (0,46), 2,072 (3,66), 2,084 (0,69), 2,092 (0,58), 2,100 (0,46), 2,108 (0,53), 2,113 (0,51), 2,120 (0,49), 2,129 (0,51), 2,136 (0,47), 2,206 (1,02), 2,376 (10,50), 2,518 (0,88), 2,560 (0,90), 2,575 (0,76), 2,587 (0,75), 2,601 (0,66), 2,624 (0,60), 2,636 (1,04), 2,648 (0,59), 2,678 (0,48), 3,687 (1,59), 3,703 (16,00), 4,591 (0,92), 4,600 (1,03), 4,607 (1,24), 4,616 (0,92), 4,854 (7,94), 4,981 (0,43), 6,065 (2,10).
Проміжний продукт 61
Трет-бутил-(585)-2-(3,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4|гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Е
Нзое (Ф) (в) н с щ о Е 37 сн в
М
Ї- д)
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (429 мг, 1,32 ммоль) і 4-(бромметил)-1,2-дифторбензол (273 мг, 1,32 ммоль, САЗ 85118- 01-0). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і протягом однієї години при температурі 90 "С. Після цього реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 455 мг (99 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(млн.ч.|: -0,008 (0,57), 0,008 (0,51), 1,393 (16,00), 1,404 (3,82), 1,908 (1,06), 1,988 (0,61), 2,064 (0,60), 2,074 (0,56), 2,523 (0,73), 4,433 (0,44), 4,443 (0,41), 4,448 (0,56), 4,699 (0,90), 4,847 (1,99), 7,400 (0,49), 7,428 (0,45).
Проміжний продукт 62
Трет-бутил-(585)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Е
Ннзо (в) (в) сн в
М
Ї- д)
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (311 мг, 1,30 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (445 мг, 1,36 ммоль) і 4-(бромметил)-2-хлор-1-фторбензол (305 мг, 1,36 ммоль, СА5 192702-01-5). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і протягом однієї години при температурі 90 "С. Після цього реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 491 мг (чистота 90 Об, 89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,32 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 326 |МАІВи--НІ
Проміжний продукт 63
Метил-(5А85)-2-(З-хлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин-5- карбоксилат (рацемат) 0. 2До ніс Х о сі - х/
Ї- А
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (50,0 мг, 254 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,6 мл). Після цього додавали карбонат цезію (124 мг, 380 мкмоль) і 1-(бромметил)-3-хлорбензол (54,7 мг, 266 мкмоль, САЗ 766-80-3). Реакційну суміш після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі змішували з водою, ТМ водним розчином соляної кислоти і етилацетатомом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 66,0 мг (8195 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,82 хв.; МС (Е5іров): т/2 - 322 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,42), 0,008 (1,25), 1,526 (0,41), 1,532 (0,41), 1,802 (0,49), 1,811 (0,51), 1,825 (0,45), 1,836 (0,42), 2,065 (0,46), 2,075 (0,77), 2,088 (0,74), 2,095 (0,70), 2,102 (0,56), 2,110 (0,46), 2,118 (0,54), 2,130 (0,51), 2,139 (0,53), 2,146 (0,50), 2,523 (1,49), 2,564 (1,03), 2,579 (0,83), 2,591 (0,83), 2,605 (0,68), 2,631 (0,63), 2,642 (1,16), 2,654 (0,67), 2,673 (0,53), 2,684 (0,51), 3,708 (16,00), 4,615 (1,04), 4,625 (1,16), 4,631 (1,33), 4,640 (1,01), 4,863 (5,05), 7,190 (1,12), 7,208 (1,43), 7,282 (1,86), 7,343 (0,46), 7,359 (1,33), 7,364 (2,10), 7,369 (2,85), 7,387 (1,85), 7,407 (0,62).
Проміжний продукт 64
Трет-бутил-(585)-2-(2-метоксипіридин-4-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) йо ай (9) -М (Ф) нас нд ЧУ
М ші р),
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (357 мг, 1,49 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (510 мг, 1,57 ммоль) і 4-(бромметил)-2-метоксипіридин (381 мг, чистота 83 95, 1,57 ммоль,
САБ 120277-15-8). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 144 мг (27 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,52 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 361 МАНІ"
Проміжний продукт 65
Трет-бутил-(585)-2-(3-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Нас. 0.0 нас . й | )-- сн в
М ї- А
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (429 мг, 1,32 ммоль) їі 1-(бромметил)-3-фторбензол (249 мг, 1,32 ммоль, САЗ 456-41-7).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 297 мг (68 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 1,23 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 291 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,11), 0,008 (0,97), 1,397 (16,00), 2,067 (0,49), 2,077 (0,52), 2,518 (1,08), 2,523 (0,83), 4,451 (0,57), 4,865 (1,75), 4,872 (1,37), 7,078 (0,48), 7,097 (0,65), 7,380 (0,40), 7,396 (0,42).
Проміжний продукт 66
Трет-бутил-(585)-2-(3-хлор-4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Нзо (); (в) нас з. ї о сн ві
М ші д)
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (613 мг, 1,88 ммоль) і 4-(бромметил)-2-хлор-1-метоксибензол (314 мг, чистота 99 95, 1,32 ммоль, СА5 320407-92-9). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 365 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,96 хв.; МС (ЕБІроз): т/72 - 393 МІ"
Проміжний продукт 67
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2 Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Нзс (в) (в) Е нас, щ / хи і
Нн в Е
М с- д)
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (613 мг, 1,88 ммоль) і 1-(бромметил)-3-(трифторметил)бензол (315 мг, 1,392 ммоль, СА5 402-23-3). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок суспендували у діетилетері, тверду речовину відфільтровували і висушували у вакуумі. Одержали 388 мг (75 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 342 МАНІ"
Проміжний продукт 68
Трет-бутил-(585)-2-(3-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Нзс. 0.0 нас о о сн м-ї сна ші А
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (613 мг, 1,88 ммоль) і 1-(бромметил)-3-метоксибензол (265 мг, 1,32 ммоль, САЗ 874-98-6). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 340 мг (чистота 94 95, 71 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,91 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 360 МАНІ
Проміжний продукт 69
Трет-бутил-(585)-2-(1-метил-1 Н-піразол-З-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) асо о) рми ОН»з нНзс о ра сн Ж ухм
М
ЇЇ А
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (145 мг, 606 мкмоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (207 мг, 636 мкмоль) і 3-(бромметил)-1-метил-1Н-піразол (106 мг, 606 мкмоль,
САБ5 102846-13-9). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім протягом З годин при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 150 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,97 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 278 |МАІВи--НІ
Проміжний продукт 70
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл-метил)-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Нзо (Ф) (в) нас щ о сн А
М ге д)
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (400 мг, 1,67 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (572 мг, 1,76 ммоль) і б-(хлорметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (317 мг, 1,76 ммоль, СА5 17450-63-4). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 280 мг (43 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,44 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 328 |МАІВи--НІ
Проміжний продукт 71
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Е Е
Нзо (6) (е); нас о сн ві
М ща ух Е
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (400 мг, 1,67 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (572 мг, 1,76 ммоль) і 1-(хлорметил)-2,4,5-трифторбензол (317 мг, 1,76 ммоль, САЗ 243139-71-1). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 390 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,29 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 328 |МАІВи--НІ
Проміжний продукт 72
Трет-бутил-(585)-2-((2-хлорпіридин-4-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) нзе (в) (в) - М нас о сі зо сн я (5
М
Ї- р)
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (370 мг, 1,54 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (528 мг, 1,62 ммоль) і 4-(бромметил)-2-хлорпіридин (360 мг, чистота 93 95, 1,62 ммоль,
СА5 83004-15-3). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 490 мг (83 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,54 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 365 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: -0,008 (1,57), 0,008 (1,54), 1,405 (16,00), 2,084 (0,54),
2,094 (0,44), 2,523 (0,99), 2,568 (0,41), 2,669 (0,51), 4,476 (0,54), 4,944 (1,40), 4,949 (1,35), 7,240 (0,51), 7,250 (0,53), 7,328 (0,82), 8,37 7 (0,75), 8,389 (0,75).
Проміжний продукт 73
Трет-бутил-(585)-2-((5-хлор-2-тієнілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро/1,2,4)три-азоло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) з х сн в 8
М х- А
М
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбо-ксилат (рацемат) (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (429 мг, 1,32 ммоль) і 2-хлор-5-(хлорметил)тіофен (220 мг, 1,32 ммоль, СА5 23784-96-5).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 414 мг (чистота 83 95, 74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,88 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 313 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|. 1,175 (0,45), 1,335 (0,71), 1,384 (16,00), 1,397 (0,99), 1,988 (0,79), 2,045 (0,50), 2,057 (0,51), 4,420 (0,56), 4,950 (2,59), 4,986 (2,46), 6,922 (0,61), 6,931 (0,84), 6,976 (1,11), 6,986 (0,79), 7,011 (0,48), 7,020 (0,65), 7,079 (0,51).
Проміжний продукт 74
Метил-(585)-2-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) оду) е)
НС ТМ
Км ла сна
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (300 мг, 1,52 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (545 мг, 1,67 ммоль) і 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадіазол (283 мг, 1,60 ммоль, СА5 90507-32-7). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 281 мг (63 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 294 МАНІ
Проміжний продукт 75
Метил-(585)-2-(б-метилпіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4А|гри-азоло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) ;0 (в)
Нзс Х о м-й
І) У
М сна
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (300 мг, 1,52 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,24 г, 3,80 ммоль) і 5-(хлорметил)-2-метилпіридингідрохлорид (298 мг, 1,67 ммоль, СА5 106651-81-4). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 236 мг (51 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,26 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 303 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,57), 0,008 (0,57), 1,511 (0,41), 1,517 (0,41), 1,525 (0,42), 1,787 (0,49), 1,798 (0,53), 1,812 (0,45), 1,822 (0,42), 2,051 (0,47), 2,061 (0,80), 2,073 (3,59), 2,086 (0,68), 2,095 (0,50), 2,103 (0,56), 2,107 (0,49), 2,115 (0,52), 2,123 (0,54), 2,191 (0,51), 2,439 (12,07), 2,523 (0,56), 2,557 (0,88), 2,569 (0,86), 2,583 (0,68), 2,609 (0,63), 2,621 (1,16), 2,633 (0,65), 2,663 (0,57), 3,700 (16,00), 4,594 (1,02), 4,603 (1,12), 4,610 (1,91), 4,619 (1,00), 4,835 (5,24), 7,216 (1,67), 7,236 (1,95), 7,506 (1,19), 7,512 (1,20), 7,526 (1,07), 7,532 (1,07), 8,337 (1,47), 8,342 (1,45).
Проміжний продукт 76
Метил-(585)-2-(б-метоксипіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АТгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (6) (в); нзС7 Ге) м-
М х
М оз
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (300 мг, 1,52 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,24 г, 3,80 ммоль) і 5-(хлорметил)-2-метоксипіридингідрохлорид (325 мг, 1,67 ммоль,
САБ 120276-36-0). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 206 мг (42 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 4): В - 0,61 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 319 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,39), 0,008 (1,28), 1,795 (0,43), 2,073 (5,67), 2,091 (0,40), 2,099 (0,45), 2,111 (0,42), 2,120 (0,44), 2,127 (0,41), 2,523 (0,87), 2,568 (0,68), 2,582 (0,55), 2,608 (0,50), 2,620 (0,92), 2,631 (0,52), 2,662 (0,50), 3,698 (193,67), 3,828 (16,00), 3,851 (0,46), 4,585 (0,90), 4,594 (0,95), 4,600 (1,13), 4,610 (0,82), 4,794 (5,64), 6,793 (1,69), 6,815 (1,80), 7,560 (1,13), 7,566 (1,15), 7,582 (1,09), 7,588 (1,11), 8,066 (1,53), 8,071 (1,49).
Проміжний продукт 77
Метил-(585)-2-(2,5-біс(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) ;0 (Ф) Е
Нзс Х о КЕ і ге д)
Е Е
Е
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (300 мг, 1,52 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,24 г, 3,80 ммоль) і 2-(бромметил)-1,4-біс(трифторметил)бензол (514 мг, 1,67 ммоль,
САБ 302911-98-4). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 649 мг (95 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 1,00 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 424 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб): б |млн.ч.|: -0,008 (0,90), 0,008 (0,79), 1,157 (0,56), 1,175 (1,14), 1,193 (0,59), 1,539 (0,40), 1,815 (0,51), 1,825 (0,49), 1,839 (0,42), 1,850 (0,43), 1,988 (2,13), 2,073 (0,47), 2,091 (0,47), 2,103 (0,89), 2,111 (1,07), 2,134 (0,56), 2,147 (0,48), 2,155 (0,51), 2,163 (0,47), 2,576 (0,89), 2,591 (0,71), 2,603 (0,74), 2,617 (0,61), 2,649 (0,57), 2,660 (1,10), 2,671 (0,76), 2,702 (0,47), 3,702 (16,00), 4,021 (0,51), 4,038 (0,50), 4,660 (1,05), 4,669 (1,11), 4,675 (1,37), 4,684 (1,00), 5,056 (0,60), 5,097 (1,96), 5,130 (2,04), 5,171 (0,61), 7,632 (2,12), 7,934 (0,89), 7,953 (1,38), 8,025 (1,90), 8,045 (1,28).
Проміжний продукт 78
Метил-(5А85)-3-оксо-2-(15-ІЗ-«(трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)уметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) насе о Р й м
М м я а
М-о
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (300 мг, 1,52 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,24 г, 3,80 ммоль) і 3-(хлорметил)-5-ІЗ-«-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол (439 мг, 1,67 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 642 мг (чистота 9095, 90905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,68 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 424 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,48), 0,008 (0,43), 1,158 (0,79), 1,175 (1,64), 1,193 (0,83), 1,530 (0,40), 1,563 (0,43), 1,802 (0,50), 1,814 (0,55), 1,828 (0,47), 1,989 (3,08), 2,067 (0,47), 2,077 (0,73), 2,090 (0,67), 2,105 (0,47), 2,113 (0,50), 2,121 (0,46), 2,129 (0,54), 2,141 (0,53), 2,149 (0,56), 2,157 (0,53), 2,577 (0,87), 2,592 (0,78), 2,603 (0,82), 2,617 (0,63), 2,640 (0,62), 2,652 (1,20), 2,665 (0,72), 2,695 (0,51), 3,311 (16,00), 3,701 (0,48), 4,021 (0,74), 4,039 (0,71), 4,632 (1,16), 4,641 (1,31), 4,647 (1,53), 4,657 (1,11), 5,001 (2,12), 5,074 (0,77), 5,115 (4,74), 5,128 (4,74), 5,168 (0,79), 7,878 (0,89), 7,897 (2,02), 7,917 (1,26), 8,101 (1,45), 8,120 (1,38), 8,334 (2,40), 8,391 (1,51), 8,410 (1,42).
Проміжний продукт 79
Метил-(585)-2-(2-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|-піридин-5- карбоксилат (рацемат)
Медуе; нзс о 3 м-й ща ух СН
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) і 1-«(бромметил)-2-метилбензол (197 мг, 1,06 ммоль, СА 89-92-9).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 196 мг (чистота 93 95, 60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): НВ, - 1,04 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 302 (МАНІ
Проміжний продукт 80
Метил-(5А85)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат)
Е
0. 2о Е
Нзо Х о Е м- й ге )
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (300 мг, 1,52 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,24 г, 3,80 ммоль) і 4-(бромметил)-1-фтор-2-(трифторметил)бензол (430 мг, 1,67 ммоль,
САБ 184970-26-1). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 569 мг (чистота 90 95, 90 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,90 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 374 (МАНІ
Проміжний продукт 81
Метил-(5А85)-2-(4-метокси-3-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) ря і -
Те І)
М
Р в О-СНз
Е
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (347 мг, 1,06 ммоль) і 4-(бромметил)-1-метокси-2-(трифторметил)бензол (300 мг, 1,11 ммоль, САБ 261951-89-7). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 316 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 3): Не - 1,60 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 386 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,97), 0,008 (0,99), 1,492 (0,42), 1,513 (0,43), 1,519 (0,45), 1,526 (0,45), 1,789 (0,53), 1,798 (0,55), 1,813 (0,47), 1,823 (0,45), 2,052 (0,49), 2,062 (0,82), 2,073 (0,90), 2,096 (0,50), 2,104 (0,57), 2,116 (0,52), 2,125 (0,55), 2,132 (0,51), 2,560 (0,84), 2,572 (0,84), 2,587 (0,67), 2,613 (0,64), 2,625 (1,19), 2,637 (0,68), 2,668 (0,66), 3,696 (15,68), 3,873 (16,00), 4,600 (1,06), 4,609 (1,20), 4,615 (1,38), 4,625 (1,04), 4,844 (4,92), 7,239 (1,72), 7,260 (2,01), 7,489 (1,35), 7,510 (1,41), 7,520 (2,68).
Проміжний продукт 82
Метил-(585)-2-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат)
2 нснз роедуче,
Нзе Х о м-ї У
М
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (347 мг, 1,06 ммоль) і 5-(бромметил)-1-метил-1Н-індазол (251 мг, 1,11 ммоль, СА5 1092961-01-7). Реакційну суміш після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 87,0 мг (25 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,10 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 342 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,77), 0,008 (1,59), 1,447 (0,66), 1,456 (0,44), 1,783 (0,44), 1,794 (0,48), 1,808 (0,41), 2,049 (0,42), 2,060 (0,69), 2,073 (0,71), 2,080 (0,63), 2,087 (0,51), 2,095 (0,41), 2,103 (0,49), 2,115 (0,45), 2,123 (0,48), 2,131 (0,44), 2,563 (0,85), 2,578 (0,63), 2,602 (0,59), 2,613 (1,08), 2,626 (0,61), 2,656 (0,49), 2,669 (0,50), 3,706 (14,99), 4,024 (16,00), 4,597 (0,97), 4,607 (1,09), 4,613 (1,27), 4,623 (0,94), 4,922 (6,84), 7,285 (1,33), 7,307 (1,37), 7,310 (1,55), 7,593 (1,89), 7,614 (3,97), 8,019 (3,08).
Проміжний продукт 83
Метил-(585)-2-(1-етил-1Н-імідазол-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) ;0 (Ф);
Нзе о М)
М м- Ше
Ї- А
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) їі 2-(хлорметил)-1-етил-1Н-імідазол (154 мг, 1,06 ммоль,
САБ 780722-30-7). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 54,0 мг (17 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Ве - 0,29 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 306 МАНІ
Проміжний продукт 84
Метил-(585)-2-(1-метил-1 Н-бензімідазол-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) ;0 (Ф,; І )
Нзо о хо
М
-/- сна
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) і 2-(бромметил)-1-метил-1 Н-бензімідазол (240 мг, 1,06 ммоль, САБ 136099-52-0). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 137 мг (40 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,73 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 342 МАНІ"
Проміжний продукт 85
Метил-(5А85)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметокси)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Е ЕЕ сіоо-Х
Е ря о (я; м-х ші А
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (347 мг, 1,06 ммоль) і 4-(бромметил)-2-хлорфеніл-трифторметиловий етер (323 мг, 1,11 ммоль, САБ 261763-18-2). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 302 мг (73 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,81 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 406 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,94), 0,008 (0,87), 1,805 (0,43), 1,815 (0,45), 2,070 (0,41), 2,079 (0,69), 2,094 (0,77), 2,104 (0,63), 2,112 (0,43), 2,120 (0,49), 2,124 (0,42), 2,132 (0,44), 2,140 (0,47), 2,148 (0,44), 2,524 (0,61), 2,569 (0,83), 2,583 (0,70), 2,595 (0,73), 2,609 (0,58), 2,636 (0,54), 2,647 (1,01), 2,660 (0,61), 2,690 (0,45), 3,708 (16,00), 4,619 (0,97), 4,629 (1,06), 4,635 (1,29), 4,644 (0,95), 4,911 (5,85), 7,317 (1,07), 7,322 (1,12), 7,338 (1,27), 7,344 (1,31), 7,533 (2,04), 7,539 (1,93), 7,564 (1,23), 7,567 (1,21), 7,585 (1,04), 7,588 (1,02).
Проміжний продукт 86
Метил-(585)-2-З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Е
Е Е одуе) -
Нзс7 (Ф)
В ки
М ща М СІ
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл,). Після цього додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) і З-хлор-2-(хлорметил)-5-(трифторметил)піридин (245 мг, 1,06 ммоль, САБ 175277-52-8). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 293 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): НВ, - 1,08 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 391 МАНІ
Проміжний продукт 87
Метил-(5А5)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметокси)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Е
Е---Е
Е (в) ;0 (в)
Нзо щ ГФ) м- У ге р)
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) і 4-(бромметил)-2-фторфеніл-трифторметиловий етер (291 мг, 1,06 ммоль, СА5 886499-04-3). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 263 мг (66 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В, - 1,22 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 390 МАНІ
Проміжний продукт 88
Метил-(585)-2-Це-метил-4-(трифторметил)-1,3-тіазол-5-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) ря і
В Е Е
М Е ї- же нд
М Ранні 5
СН
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (347 мг, 1,06 ммоль) і 5-(бромметил)-2-метил-4-«(трифторметил)-1,3-тіазол (290 мг, 1,11 ммоль, СА5 1000339-73-0). Реакційну суміш після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 384 мг (99 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,33 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,01), 0,008 (1,10), 1,157 (1,51), 1,175 (3,06), 1,193 (1,55), 1,793 (0,43), 1,804 (0,48), 1,818 (0,41), 1,988 (5,82), 2,051 (0,42), 2,062 (0,77), 2,073 (0,66), 2,086 (0,67), 2,094 (0,45), 2,102 (0,51), 2,114 (0,46), 2,122 (0,50), 2,130 (0,46), 2,524 (0,72), 2,568 (0,84), 2,583 (0,72), 2,594 (0,74), 2,608 (0,61), 2,639 (1,12), 2,651 (15,16), 2,668 (1,55), 2,679 (0,51), 2,687 (0,68), 3,697 (16,00), 4,003 (0,46), 4,021 (1,39), 4,038 (1,38), 4,056 (0,46), 4,594 (1,02), 4,603 (1,12), 4,609 (1,32), 4,619 (0,98), 5,171 (4,60).
Проміжний продукт 89
Метил-(585)-2-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,241|-
триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) (в) (в) нзС7 о -ї ше о;
М І м й
СН
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (347 мг, 1,06 ммоль) і 5-(бромметил)-3-метил-1,2-оксазол (196 мг, 1,11 ммоль, СА5 36958- 61-9). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 259 мг (чистота 86 95, 75 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,94 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 293 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,44), 1,174 (0,64), 1,510 (0,40), 1,531 (0,43), 1,536 (0,43), 1,544 (0,42), 1,798 (0,49), 1,809 (0,54), 1,824 (0,47), 1,988 (1,18), 2,042 (0,41), 2,055 (0,52), 2,065 (0,75), 2,071 (0,80), 2,078 (0,73), 2,087 (0,86), 2,096 (0,58), 2,104 (0,53), 2,112 (0,61), 15. 2,117 (0,52), 2,124 (0,64), 2,133 (0,58), 2,141 (0,55), 2,205 (15,12), 2,218 (2,90), 2,518 (0,41), 2,524 (0,52), 2,567 (0,86), 2,581 (0,78), 2,593 (0,80), 2,607 (0,67), 2,629 (0,63), 2,641 (1,15), 2,653 (0,66), 2,683 (0,47), 3,687 (1,47), 3,691 (0,75), 3,703 (16,00), 4,596 (1,03), 4,606 (1,14), 4,612 (1,28), 4,622 (0,98), 4,773 (1,74), 4,981 (6,40), 6,237 (3,04), 6,458 (0,50).
Проміжний продукт 90
Метил-(585)-2-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (6) (6)
Нзс7 Ге! - са рем
М -
Ми ес На
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (11 мл). Після цього додавали карбонат цезію (793 мг, 2,43 ммоль) і 3-(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазолгідрохлорид (187 мг, 1,11 ммоль, САБ 135206-76-7). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 178 мг (чистота 74 95, 44 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,61 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 293 (МАНІ
Проміжний продукт 91
Метил-(585)-2-(2-фтор-3-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат)
Е
Е
;0 (в)
Нзсе о Е м-ї Е ші М
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) і 1-(бромметил)-2-фтор-3- (трифторметил)бензол (274 мг, 1,06 ммоль, САЗ 184970-25-0). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 184 мг (49 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 1,16 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 374 (МАНІ
Проміжний продукт 92
Метил-(5А85)-2-ІЗ-фтор-5-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат)
Е Е
Е
Медуе,
Нзо о Е м-й ші р)
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) і 1-(бромметил)-3-фтор-5- (трифторметил)бензол (274 мг, 1,06 ммоль, САБЗ 239087-09-3). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 154 мг (41 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): НВ, - 1,19 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 374 (МАНІ
Проміжний продукт 93
Метил-(585)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
М Е
-ш Е ;0 (в)
Нзе о ЖК 1 Е м- ші М
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 2) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після пере-мішування протягом 5 хвилин додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) і 4-(хлор-метил)-2- (трифторметил)піридингідрохлорид (247 мг, 1,06 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 279 мг (77 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,71 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 357 МАНІ
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Проміжний продукт 94
Метил-(585)-2-З-фтор-2-«(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
М Е
- Е ;70 (6)
Нзо о Кк / Е
ЇЇ М м
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 2) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) і гідрохлорид 4-(хлорметил)-3-фтор-2-(трифтор- метил)піридину (266 мг, 1,06 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі повторно змішували з карбонатом цезію (199 мг, 0,61 ммоль) та перемішували протягом 2 годин при температурі 60 "С. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 181 мг (4895 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,42 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 375 (МАНІ
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Метил-(55)-2-З-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Проміжний продукт 95
Метил-(585)-2-Ц5О-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
Б с
Е нас" Учао Що
З щ ох М м-ї с- М
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 2) (164 мг, 829 мкмоль) закладали в ацетонітрил (4,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (594 мг, 1,82 ммоль) і 5-хлор-2-(хлорметил)-4-(трифторметил)-піридин гідрохлорид (274 мг, чистота 85 95, 871 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, протягом 5 годин при 85 "С і потім протягом ночі знову при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію,
фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 269 мг (чистота 9395, 7790 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,55 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 391 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,42), 0,008 (0,46), 1,157 (1,75), 1,175 (3,60), 1,193 (1,82), 1,352 (0,61), 1,534 (0,40), 1,540 (0,41), 1,807 (0,47), 1,816 (0,49), 1,830 (0,41), 1,989 (6,73), 2,074 (0,58), 2,086 (0,74), 2,098 (0,77), 2,119 (0,46), 2,126 (0,53), 2,131 (0,46), 2,139 (0,47), 2,148 (0,52), 2,155 (0,46), 2,520 (0,80), 2,563 (0,87), 2,578 (0,72), 2,590 (0,72), 2,604 (0,62), 2,630 (0,57), 2,642 (1,01), 2,654 (0,60), 2,671 (0,40), 2,684 (0,45), 3,688 (1,91), 3,704 (16,00), 3,936 (0,71), 4,003 (0,54), 4,021 (1,59), 4,039 (1,58), 4,057 (0,52), 4,628 (1,01), 4,637 (1,55), 4,643 (1,37), 4,652 (1,42), 5,074 (7,18), 7,727 (3,53), 7,832 (0,45), 8,858 (0,45), 8,910 (3,33).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Метил-(55)-2-Цо-хлор-4-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Проміжний продукт 96
Метил-(5А85)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
Е Е
Е М оду, З нзс Х о Ї В м-ї ші р)
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 2) (166 мг, 839 мкмоль) закладали в ацетонітрил (4,1 мл). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали карбонат цезію (301 мг, 923 мкмоль) і гідрохлорид 4-(хлорметил)- 2-(«(Ттрифторметил)хіноліну (336 мг, чистота 7495, 881 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 111 мг (33 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 1): НВ, - 1,19 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 407 (МАНІ
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Проміжний продукт 97
Метил-(585)-2-З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) й Е
Е меду; ПШХ нзе Ге) М - м-ї С - М
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 2) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) і З-хлор-2-(хлорметил)-5- (трифторметил)піридин (245 мг, 1,06 ммоль, САБ 175277-52-8). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 216 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,49 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 391 МАНІ
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Метил-(55)-2-ЦЗ-хлор-5-«трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Проміжний продукт 98
Метил-(5А85)-3-оксо-2-((3,5,6-триметилпіразин-2-ілуметилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
СН» б7 оду, м
Нзо (Ф) Му / м-ї СН шо М
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 2) (250 мг, 1,27 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після пере-мішування протягом 5 хвилин додавали карбонат цезію (454 мг, 1,39 ммоль) і 2-(бром-метил)-3,5,6- триметилпіразин (286 мг, 1,33 ммоль, САБ 79074-45-6). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 261 мг (62 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,02 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 332 (МАНІ
Проміжний продукт 99
Метил-(5А85)-3-оксо-2-Ц4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
Е
Е
0. 20 т.
Нзо Х о С м-ї - М
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 2) (300 мг, 1,52 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (744 мг, 2,28 ммоль) і гідрохлорид 2-(хлорметил)-4-(трифтор-метил)піридину (371 мг, 1,60 ммоль, СА5 215867-87-1). Реакційну суміш після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 282 мг (52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 357 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,50), 1,811 (0,48), 1,821 (0,49), 1,835 (0,42), 2,073 (0,44), 2,079 (0,46), 2,090 (0,74), 2,103 (0,69), 2,110 (0,66), 2,118 (0,55), 2,126 (0,46), 2,133
(0,53), 2,138 (0,46), 2,146 (0,48), 2,154 (0,50), 2,162 (0,46), 2,519 (0,45), 2,570 (0,85), 2,585 (0,73), 2,597 (0,75), 2,611 (0,61), 2,636 (0,59), 2,647 (1,03), 2,660 (0,59), 2,690 (0,44), 3,706 (16,00), 4,636 (1,03), 4,646 (1,11), 4,652 (1,26), 4,661 (0,93), 5,075 (7,03), 7,551 (2,03), 7,713 (1,09), 7,724 (1,09), 8,822 (1,50), 8,834 (1,43).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Проміжний продукт 100
Метил-(585)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
М Е
Е оре у
НьС / Е
К! Х о ій м- ші М
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 2) (108 мг, 548 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (268 мг, 822 мкмоль) і гідрохлорид 4-(хлорметил)-2-(трифтор-метил)піримідину (134 мг, 575 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі і протягом наступних 2 годин зі зворотним холодильником змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 49,3 мг (25 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 358 (МАНІ
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Проміжний продукт 101
Метил-(5А85)-3-оксо-2-(2,4,5-триметилбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазоло-(4,3- а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
СН»
Нзо
Код,
Нзс о - М
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 2) (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) і 1-(бромметил)-2,4,5-триметилбензол (227 мг, 1,06 ммоль,
СА5 35509-98-9). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 198 мг (59 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,91 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 330 МАНІ
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454.
Метил-(55)-3-оксо-2-(2,4,5-триметилбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,Агриазоло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Проміжний продукт 102
Метил-(585)-2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) нзс сСНз о У-сна
Нзе о (Ф) (в) в) ще л
М
До метил-(5Н85)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбокси-лату (рацемат) (300 мг, 1,52 ммоль) і карбонату цезію (744 мг, 2,28 ммоль) у 15 мл ацетонітрилу додавали трет-бутил-4-(бромметил)бензоат (433 мг, 1,60 ммоль), потім перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки відфільтровували наявний осад, фільтрат змішували із етилацетатом/водою і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували. Одержали 676 мг (чистота 88 95, 101 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі застосо-вували далі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,78 хв.; МС (ЕбБІров5): т/72 - 388 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: -0,008 (1,08), 0,008 (1,04), 1,175 (0,71), 1,537 (16,00), 1,988 (1,29), 3,286 (1,03), 3,709 (5,39), 4,915 (1,64), 7,323 (0,99), 7,344 (1,09), 7,857 (1,29), 7,878 (1,18).
Проміжний продукт 103
Трет-бутил-(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро(1,2,4АІгриазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) сн
Н зер сн З
СН
(в) (в)
Х і м-й п- Ал
М
До трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-кар- боксилату (рацемат) (5,00 г, 20,9 ммоль) і карбонату цезію (10,2 г, 31,3 ммоль) у 180 мл ацетонітрилу додавали 1-(бромметил)-4-метилбензол (4,06 г, 21,9 ммоль), потім пере-мішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки відфільтровували наявний осад, фільтрат концентрували у ротаційному випарному апараті, залишок змішували з етилацетатом/водою та екстрагували. При цьому для кращого розділення фаз додавали насичений водний розчин хлориду натрію і невелику кількість метанолу. Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували. Одержали 7,14 г (чистота 94 Фо, 94 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі застосовували далі.
РХ-МС (Метод 6): Не - 1,80 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 344 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,396 (16,00), 1,402 (2,28), 2,270 (4,79), 4,771 (2,95), 7,129 (7,75).
Проміжний продукт 104
Трет-бутил-(585)-2-Ц1 85)-1-(4-хлорфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
нзс оон, а сі в) (в) (9) м-ї ші у)
М сна
До трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-кар- боксилату (рацемат) (500 мг, 2,09 ммоль) і карбонату цезію (1,02г, 3,13 ммоль) у 30 мл ацетонітрилу додавали 1-(1Н85)-1-бромметил|-4-хлорбензол (рацемат) (550 мг, 2,51 ммоль), потім перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки відфільтровували наявний осад, фільтрат концентрували у ротаційному випарному апараті, залишок змішували з етилацетатом/водою та екстрагували. При цьому для кращого розділення фаз додавали насичений водний розчин хлориду натрію і невелику кількість метанолу. Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували. Одержали 755 мг (чистота 87 95, 8395 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, в формі суміші діастереомерів, яку в такій формі застосовували далі.
РХ-МС (Метод 8): Вк - 3,28 хв.; МС (ЕБІров5): т/72 - 378 |МаАНІ"; Ах - 3,33 хв.; МС (ЕБІро5): т/7 - 378 ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,98), 0,008 (1,51), 1,157 (0,78), 1,175 (1,54), 1,192 (0,85), 1,329 (15,89), 1,342 (1,34), 1,405 (16,00), 1,416 (1,42), 1,438 (1,47), 1,597 (2,79), 1,603 (2,55), 1,614 (2,71), 1,620 (2,46), 1,988 (2,92), 2,063 (1,04), 2,661 (0,78), 3,287 (1,01), 4,020 (0,72), 4,038 (0,70), 4,403 (0,81), 4,418 (0,94), 7,323 (1,58), 7,344 (3,21), 7,378 (2,24), 7,385 (2,41), 7,399 (1,19), 7,406 (1,69).
Проміжний продукт 105
Трет-бутил-(5НВ, 5)-3-оксо-2-(4-сульфамоїлбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АТгри-азоло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
НзС
Мі й о. ЛН» "5. (Ф); (Ф) Ме! 4
ІЙ М
М
До трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-кар- боксилату (рацемат) (500 мг, 2,09 ммоль) у 10 мл ацетонітрилу додавали карбонат цезію (1,02 г, 3,13 ммоль) і 4-(бромметил)бензолсульфонамід (627 мг, 2,51 ммоль), потім двічі перемішували реакційну суміш протягом ночі в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш змішували з водою і двічі екстрагували суміш дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: з оберненою фазою (КР), колонка
Спготаїйогех С18, 250 х 40 мм, 10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв.. градієнт (А - вода -- 0,1 95 мурашина кислота, В - ацетонітрил): 0 хв. 10 95 В, 5 хв. 10 95 В, 27 хв. 98 95 В, 35 хв. 98 95 В, 35,01 хв. 10 95 В, 38 хв. 10 95 В. Тривалість кожного розділення 38 хв. Детектування: 210 нм).
Одержали 755 мг (чистота 87 95, 83 9о від теор. значення). Шляхом концентрування фракцій продукту одержали 37 мг (4,3 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 6): Не - 1,35 хв.; М5 (ЕбіІпед): т/2 - 407 ІМ-НІ- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,404 (16,00), 2,072 (1,17), 4,451 (0,63), 4,920 (2,40), 7,331 (2,07), 7,401 (1,29), 7,422 (1,42), 7,772 (1,69), 7,793 (1,46).
Проміжний продукт 106
Трет-бутил-(585)-2-(4-(«метилсульфаніл)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат)
сн нзс
Сн 35 ефе те оду) о) ч-ї - І)
М
До трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-кар- боксилату (рацемат) (500 мг, 2,09 ммоль) і карбонату цезію (1,02г, 3,13 ммоль) у 18 мл ацетонітрилу додавали 1-(бромметил)-4-(метилсульфаніл)бензол (476 мг, 2,19 ммоль), потім перемішували реакційну суміш протягом 4 годин при кімнатній температурі. Для обробки відфільтровували наявний осад, фільтрат змішували з етилацетатом/водою і екстрагували.
Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували. Одержали 776 мг (чистота 9295, 91 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі застосовували далі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,88 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 376 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,395 (16,00), 1,403 (1,34), 1,988 (0,68), 2,452 (7,33), 4,783 (2,62), 7,181 (0,76), 7,198 (1,88), 7,221 (2,16), 7,238 (0,85).
Проміжний продукт 107
Трет-бутил-(585)-2-((б-хлорпіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) нзе сн нас-у, К) СІ едуе; о -
М в Ми
М ші р)
М
До трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-кар- боксилату (рацемат) (1,00 г, 4,18 ммоль) і карбонату цезію (2,04г, 6,27 ммоль) у 25 мл ацетонітрилу додавали 2-хлор-5-(хлорметил)піридин (711 мг, 4,39 ммоль), потім пере-мішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш викладали у воду та двічі екстрагували суміш етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували сульфатом магнію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували. Одержали 1,48 г (чистота 89 95, 87 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі застосовували далі.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,84 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 365 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |(млн.ч.|: 1,369 (0,99), 1,387 (16,00), 1,405 (3,22), 1,988 (0,89), 2,060 (0,76), 2,496 (4,74), 2,501 (6,51), 2,505 (5,26), 4,443 (0,68), 4,910 (2,74), 7,510 (0,80), 7,530 (0,98), 8,313 (0,82), 8,319 (0,82).
Проміжний продукт 108
Трет-бутил-(585)-2-((6-ціанопіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат)
М
Нзс
Н си з й і; в) - о М
А М
М
М
М
До трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-кар- боксилату (рацемат) (200 мг, 836 мкмоль) і карбонату цезію (409 мг, 1,25 ммоль) у 8,0 мл ацетонітрилу додавали 5-(бромметил)піридин-2-карбонітрил (173 мг, 878 мкмоль), потім перемішували реакційну суміш спочатку протягом 2 годин, потім протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього ще раз додавали 5-(бромметил)піридин-2-карбонітрил (32,9 мг, 167 мкмоль) (контроль перетворення методом ВЕРХ). Для обробки після перемішування протягом наступних 2 годин при кімнатній температурі відфільтровували наявний осад, фільтрат змішували з етилацетатом/водою і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували. Одержали 303 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,79 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 356 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,79), 0,008 (1,80), 1,175 (0,81), 1,394 (16,00), 1,406 (1,87), 1,988 (1,44), 3,287 (1,33), 4,459 (0,60), 5,033 (2,16), 8,034 (0,73), 8,037 (0,79).
Проміжний продукт 109
Трет-бутил-(585)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Ннзо нас-дит з СІ
Е
(в) (Ф) о
М В Е Е
Іх
М
До трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-кар- боксилату (рацемат) (200 мг, 836 мкмоль) і карбонату цезію (409 мг, 1,25 ммоль) у 8,0 мл ацетонітрилу додавали 4-(бромметил)-1-хлор-2-(трифторметил)бензол (274 мг, 1,00 ммоль), потім перемішували реакційну суміш спочатку протягом 4 годин, потім протягом ночі при кімнатній температурі (контроль перетворення методом ВЕРХ). Для обробки відфільтровували наявний осад, фільтрат змішували з етилацетатом/водою і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували.
Одержали 323 мг (87 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі застосовували далі.
РХ-МС (Метод 3): В - 2,12 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 376 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): 6 |млн.ч.1: 1,377 (16,00), 4,946 (1,13), 4,962 (1,09).
Проміжний продукт 110
Трет-бутил-(585)-2-(З-хлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4А)триазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Ннзе одуре, «й
М
М
До трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-кар- боксилату (рацемат) (200 мг, 836 мкмоль) і карбонату цезію (409 мг, 1,25 ммоль) у 8,0 мл ацетонітрилу додавали 1-(бромметил)-З-хлорбензол (130 мкл, 1,0 ммоль), потім реакційну суміш перемішували спочатку протягом 4 годин, потім протягом ночі при кімнатній температурі (контроль перетворення методом ВЕРХ). Для обробки відфільтровували наявний осад, фільтрат змішували з етилацетатом/водою і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували. Одержали 284 мг (чистота 84 95, 78 до від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі застосовували далі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,91 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 308 (МАНІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,395 (16,00), 1,406 (0,97), 1,988 (0,71), 4,856 (1,40), 4,862 (1,37), 7,360 (1,24), 7,379 (0,68).
Проміжний продукт 111
Трет-бутил-(585)-2-(3,4-дихлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4А)гриазоло-І|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
Нзо нас-3,соНз СІ
Ф) (в) «й ух
М
До трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-кар- боксилату (рацемат) (200 мг, 836 мкмоль) і карбонату цезію (409 мг, 1,25 ммоль) у 8,0 мл ацетонітрилу додавали 4-(бромметил)-1,2-дихлорбензол (241 мг, 1,00 ммоль), потім пере- мішували реакційну суміш протягом вихідних при кімнатній температурі. Для обробки відфільтровували наявний осад, фільтрат змішували з етилацетатом/водою і екстрагували.
Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували. Одержали 330 мг (чистота 7895, 77 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі застосовували далі.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 1,08 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,392 (16,00), 4,867 (1,86), 7,503 (0,82), 7,508 (0,81), 7,610 (1,04), 7,631 (0,95).
Проміжний продукт 112
Метил -(585)-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло-(4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат)
ЄНз сна (е,
Ннзс (о) м-й шої р)
М
Метил-(5А5)-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4ЇІгриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-кар-боксилат (рацемат) (40,0 мг, 189 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (67,9 мг, 208 мкмоль) і 1-(бромметил)-4-метилбензол (36,8 мг, 199 мкмоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 32,0 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,59 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 316 (МАНІ
Проміжний продукт 113
Трет-бутил-(585,7Н85)-7-метил-3-оксо-2-116-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
ри
Нзе сна Й м-ї ї- л нзс М і
Мах
Е Е
Е
Трет-бутил-(585,7Н85)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (238 мг, 940 мкмоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (612 мг, 1,88 ммоль) і 5-(бром-метил)-2- (трифторметил)піридин (237 мг, 987 мкмоль). Реакційну суміш після пере-мішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою та етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 383 мг (чистота 92 95, 91905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,30 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 357 |МАІВи--НІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,52), 0,008 (1,72), 1,012 (2,06), 1,028 (2,14), 1,371 (0,43), 1,406 (16,00), 2,217 (0,48), 2,230 (0,62), 2,258 (0,49), 4,295 (0,45), 4,305 (0,44), 4,835 (0,45), 5,019 (2,25), 7,922 (1,31), 7,936 (0,83), 8,668 (0,83).
Проміжний продукт 114
Етил-(585,685)-6-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4|гри-азоло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) не (в) (в) в)
Нзс м-ї - А
М
СНз
Етил-(585,685)-6-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (80,0 мг, 355 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (174 мг, 533 мкмоль) і 1-(бром-метил)-4- метилбензол (69,0 мг, 373 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою та етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 108 мг (71 95 чистота, 65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,94 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 330 МАНІ
Проміжний продукт 115
Етил-(585,785)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
СНз
Нзб. Йо (Ф) о в) м-ї
Е ух ув
М:
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-5о-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (80,0 мг, 287 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,5 мл). Після цього додавали карбонат цезію (140 мг, 430 мкмоль) і 1-(бромметил)-4-метилбензол (55,7 мг, 301 мкмоль). Реакційну суміш після перемішу-вання протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 102 мг (чистота 81 95, 75590 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,33 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 384 МАНІ"
Проміжний продукт 116
Метил-(5А85)-2-(2-(4-метилфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) ;0 (в) нзс Х о сна зв ух см
Метил-(5А85)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (180 мг, 913 мкмоль) закладали в ацетонітрил (8,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (312 мг, 959 мкмоль) і 1-(2-бромметил)-4-метилбензол (200 мг, 1,00 ммоль, СА5 6529-51-7). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою та етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 88,0 мг (30 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,85 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 316 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав): б |млн.ч.|: 1,356 (0,66), 2,257 (8,94), 2,567 (0,54), 2,579 (0,46), 2,588 (0,48), 2,649 (0,66), 2,870 (0,95), 2,885 (1,81), 2,900 (1,02), 3,680 (12,74), 3,783 (0,71), 3,788 (0,75), 3,798 (1,46), 3,804 (1,47), 3,813 (0,68), 3,819 (0,66), 4,525 (0,70), 4,533 (0,78), 4,538 (0,88), 4,546 (0,69), 7,085 (16,00).
Проміжний продукт 117
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2-Ц4-(трифторметил)циклогексил|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Нзс Є зн, дух ва Е
ОДо т ; м-Я ух
М
До трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-кар- боксилату (рацемат) (250 мг, 1,04 ммоль) і карбонату цезію (511 мг, 1,57 ммоль) у 15 мл ацетонітрилу додавали 1-(бромметил)-4-(трифторметил)циклогексан (діастереомерна суміш; 2 ізомери) (307 мг, 1,25 ммоль), після чого перемішували реакційну суміш протягом ночі, потім протягом наступних 24 годин при кімнатній температурі. Для подальшого перетворення ще двічі додавали 1-(бромметил)-4-(трифторметил)циклогексан (кожного разу по 128 мг, 522 мкмоль) і карбонат цезію (кожного разу по 272 мг, 836 мкмоль) і в кожному випадку перемішували протягом наступних 24 годин (контроль перетворення методом ВЕРХ). Для обробки вихідну суміш концентрували, залишок змішували з етилацетатом/водою і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували. Одержали 466 мг (чистота 81 95, 90 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі застосовували далі.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 1,08 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 404 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,25), 1,395 (16,00), 1,406 (2,62), 1,420 (1,08), 1,499 (1,33), 1,508 (0,84), 1,522 (0,93), 1,546 (0,75), 1,595 (0,83), 1,606 (1,20), 1,625 (1,14), 1,643 (1,63), 3,287 (0,76), 3,563 (2,36), 3,581 (2,34).
Проміжний продукт 118
Трет-бутил-(585)-2-(4,4-дифторциклогексил)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) нс насе» Е Е оду)
А о
М
До трет-бутил-(585)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-кар- боксилату (рацемат) (67,4 мг, 282 мкмоль) і карбонату цезію (138 мг, 422 мкмоль) у 4,0 мл ацетонітрилу додавали 4-(бромметил)-1,1-дифторциклогексан (72,0 мг, 338 мкмоль), потім реакційну суміш перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Для обробки відфільтровували наявний осад, концентрували фільтрат, залишок змішували з етилацетатом/водою і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і висушували. Залишок розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кготавзі С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (Ву/вода ж 0,1 95 трифтороцтова кислота (ТФК) (А), градієнт: 0 хв. 90 95 А, 6 хв. 90 Фо А, 18 хв.
Боб А, 20 хв. 595 А, 21 хв. 9095 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Після об'єднання фракцій, що містили продукт, і видалення розчинника у вакуумі одержали 41,0 мг (39 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 6): Не - 1,76 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 372 МАНІ" зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,396 (16,00), 2,072 (2,01), 3,528 (1,35), 3,545 (1,33), 4,399 (0,62).
Проміжний продукт 119 (55)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|1(11,2,4|-триазол-
Б-карбонову кислоту (енантіомер) но йо о ре
М
М - хи
СІ
Метил-(55)-2-((б-хлорпіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піролої|2,1-с|-
П1,2,4Ігриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (430 мг, 1,39 ммоль) закладали у ТГФф (10 мл) і додавали гідроксид літію (167 мг, 6,96 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 185 мг (45 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 0,71 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 295 МАНІ
Проміжний продукт 120
(55)-3-оксо-2-6-«(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-пірол/і2,1- сІ1,2,4Ігриазол-5-карбонову кислоту (енантіомер) ів) но- о ч-ї ї- А
М -
М
ХМ и
Е
Е
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1- сІ1,2,4)гриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (441 мг, 1,29 ммоль) розчиняли у ТГФ (10 мл) і додавали гідроксид літію (154 мг, 6,44 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 376 мг (89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,85 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 329 МАНІ"
Проміжний продукт 121 (55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|1,2,4Їгриазол-5-карбонову кислоту (енантіомер) в) но- Ге) м-ї
ЇЇ А
СН
Метил-(55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|1,2,4гри-азол-5- карбоксилат (енантіомер) (280 мг, 975 мкмоль) закладали у ТГФ (4,0 мл) і додавали гідроксид літію (117 мг, 4,87 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі, а потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 251 мг (94 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,59 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 274 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (0,73), 1,157 (0,99), 1,174 (2,01), 1,192 (1,01), 1,988 (3,62), 2,274 (10,45), 2,423 (0,43), 2,430 (0,52), 2,439 (0,46), 2,446 (0,46), 2,455 (0,52), 2,463 (0,55), 2,708 (1,26), 2,720 (0,84), 2,730 (2,22), 2,745 (1,81), 2,822 (0,50), 2,841 (0,44), 2,853 (0,62), 2,876 (0,50), 4,020 (0,87), 4,038 (0,87), 4,603 (1,09), 4,610 (1,19), 4,625 (1,25), 4,633 (1,04), 4,708 (0,51), 4,747 (2,97), 4,761 (2,99), 4,800 (0,51), 7,140 (16,00), 13,346 (0,50).
Проміжний продукт 122 (55)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-сІ(1,2,Агри-азол-5- карбонову кислоту (енантіомер) (в) но- о м-ї п- А 9
СІ Е
Метил-(55)-2-(З-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с1(1,2,41- триазол-5-карбоксилат (енантіомер) (460 мг, 1,41 ммоль) закладали у ТГФ (10 мл) і додавали гідроксид літію (169 мг, 7,06 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 281 мг (64 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,12 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 312 (МАНІ
Проміжний продукт 123 (55)-2-(2-хлорпіридин-4-ілуметил|-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|1(11,2,4|-триазол-
Б-карбонову кислоту (енантіомер) но йо о! реа у), "У
Д-
Х М
Метил-(55)-2-(2-хлорпіридин-4-іл)метил|-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піролої|2,1-с|-
П1,2,4Ігриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (250 мг, 810 мкмоль) закладали у ТГФф (7,5мл) і додавали гідроксид літію (97,0 мг, 4,05 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 230 мг (96 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,43 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 295 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,93), 0,145 (0,82), 2,371 (1,71), 2,715 (1,98), 2,758 (4,35), 2,781 (8,27), 2,795 (7,03), 2,838 (1,67), 2,861 (2,25), 2,891 (2,91), 2,915 (1,98), 4,532 (0,78), 4,662 (3,88), 4,670 (4,35), 4,685 (4,43), 4,692 (3,88), 4,887 (0,78), 4,931 (16,00), 7,253 (5,63), 7,266 (5,79), 7,340 (10,10), 8,377 (7,65), 8,389 (7,61), 11,255 (1,01).
Проміжний продукт 124 (55)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піролої|2,1-с|11,2,4Ігри-азол-5- карбонову кислоту (енантіомер) но мо Ге) ре )
М
Е
Е зо й
Метил-(55)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|-
П1,2,4Ігриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (150 мг, 440 мкмоль) закладали у ТГФф (4,5мл) і додавали гідроксид літію (52,6 мг, 2,20 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 129 мг (90 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,70 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 328 (МАНІ
Проміжний продукт 125 (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота (рацемат)
СНУЗ но (в) -ї
І
М
Варіант а)
Метил-(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|пі-ридин-5- карбоксилат (рацемат) (854 мг, 95 95 чистота, 2,69 ммоль) закладали у 20 мл суміші ТГф/вода (371), змішували з гідроксидом літію (322 мг, 13,5 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш розбавляли водою, підкислювали 1М соляною кислотою, змішували з дихлорметаном і невеликою кількістю насиченого розчину хлориду натрію і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі. Таким чином одержали 436 мг (56 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,15 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 288 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав): 6 |млн.ч.|: 2,075 (0,98), 2,084 (0,97), 2,092 (0,92), 2,272 (9,23), 4,458 (1,29), 4,770 (4,43), 7,128 (16,00).
Варіант Б)
До розчину трет-бутил-(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилату (7,14 г, 20,86 ммоль) у 100 мл дихлорметану додавали 10 мл (130 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували вихідну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Після додавання додаткових 5 мл (65 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішування протягом наступної доби при кімнатній температурі вихідну суміш із охолодженням у водяній бані при інтенсивному перемішуванні змішували з 14 мл ЗМ Ммаон, розбавляли сумішшю дихлорметан/вода і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі. Одержаний таким чином продукт (6,63 г, » 100 95 від теор. значення) застосовували без додаткового очищення.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,18 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 288 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,24), 0,008 (1,06), 1,397 (0,62), 1,534 (0,77), 2,272 (8,87), 4,459 (1,36), 4,770 (4,02), 7,128 (16,00).
Проміжний продукт 126 (585)-2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
Нзс СНз о У сна (в) но (
М М
М
Метил-(585)-2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) (676 мг, чистота 87 95, 1,52 ммоль) закладали у 15 мл суміші ТГФ/вода, змішували з гідроксидом літію (182 мг, 7,59 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки встановлювали значення рН-б вихідної суміші за допомогою 1М соляної кислоти, змішували з дихлорметаном |і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі. Таким чином одержали фракцію продукту в кількості 99 мг (чистота 71 9, 12 90 від теор. значення).
За допомогою 1М соляної кислоти встановлювали значення рнН - З водної фази, яка також містила продукт, змішували з етилацетатом і загалом тричі екстрагували. Об'єднані етилацетатні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі. Таким чином одержали 147 мг (26 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,53 хв.; М5 (ЕбБіІпед): т/72 - 372 |ІМ-НІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,536 (16,00), 4,911 (2,17), 7,328 (1,14), 7,349 (1,23), 7,846 (1,40), 7,867 (1,28).
Проміжний продукт 127 (585)-2-(185)-1-(4-хлорфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)триазолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
СІ щодо)
А
М сна
До розчину трет-бутил-(585)-2-К185)-1-(4-хлорфеніл)етилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилату (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (755 мг, 2,00 ммоль) у 10 мл дихлорметану додавали 1,2 мл (16 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували вихідну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Після додавання ще 600 мкл (7,8 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішування протягом наступних 5 годин при кімнатній температурі за допомогою ЗМ Маон із охолодженням у водяній бані при інтенсивному перемішуванні встановлювали значення рН -З вихідної суміші, розбавляли сумішшю дихлорметан/вода і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі. Таким чином одержали 392 мг (чистота 79 9бо, 48 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, в формі суміші діастереомерів.
РХ-МС (Метод 3): Вк - 1,33 хв.; МС (ЕБІров5): т/72 - 322 |МаеНІ"; Ах - 1,36 хв.; МС (ЕБІро5): т/7 - 322 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,83), -0,008 (16,00), 0,008 (19,62), 0,146 (1,78), 1,110 (3,38), 1,288 (4,30), 1,304 (4,30), 1,329 (5,07), 1,406 (11,38), 1,595 (12,57), 1,607 (12,53), 1,613 (13,39), 1,625 (11,70), 2,076 (5,07), 2,580 (3,20), 2,664 (3,47), 2,710 (2,42), 3,286 (7,04), 4,426 (3,15), 4,450 (3,43), 5,326 (3,06), 5,344 (3,29), 7,309 (5,62), 7,319 (4,94), 7,325 (4,75), 7,331 (10,88), 7,340 (10,10), 7,346 (4,25), 7,353 (4,30), 7,355 (14,45), 7,375 (11,93), 7,379 (15,41), 7,385 (4,75), 7,396 (6,86), 7,401 (7,54), 7,484 (4,66).
Проміжний продукт 128 (585)-3-оксо-2-(4-сульфамоїлбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазоло|4,3-а|-піридин-5- карбонова кислота (рацемат) о. МН» тв
НО. ,о0 в! Ме)
Х і м-ї
М в
До розчину трет-бутил-(585)-3-оксо-2-(4-сульфамоїлбензил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідр- 911,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилату (рацемат) (35,0 мг, 85,7 мкмоль) у 5,0мл дихлорметану додавали 500 мкл (6,5 ммоль) трифтороцтової кислоти і вихідну суміш протягом вихідних при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш концентрували у вакуумі і висушували. Таким чином одержали 30 мг (9995 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку застосовували далі без додаткового очищення.
РХ-МС (Метод 6): Не - 0,66 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 353 МАНІ
Проміжний продукт 129 (585)-2-(4-(метилсульфаніл)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4А)гриазолої4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
Нзо
НО. ,0
А г,
М
До розчину трет-бутил-(585)-2-(4-(метилсульфаніл)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилату (рацемат) (160 мг, чистота 89 95, 379 мкмоль) у 5,0 мл дихлорметану додавали 500 мкл (6,5 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували 5 вихідну суміш протягом вихідних при кімнатній температурі. Для подальшого перетворення додавали 100 мкл (1,3 ммоль) трифтороцтової кислоти і протягом близько однієї наступної доби перемішували при кімнатній температурі (контроль перетворення методом ВЕРХ). Для обробки за допомогою ЗМ МаонН із охолодженням у водяній бані при інтенсивному перемішуванні встановлювали значення рН - З вихідної суміші, розбавляли сумішшю дихлорметан/вода і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі. Одержали 137 мг (109 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі піддавали подальшому перетворенню.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,20 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 320 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,62), 0,008 (2,24), 1,396 (0,96), 2,452 (16,00), 4,461 (1,33), 4,782 (4,61), 5,754 (0,68), 7,174 (1,26), 7,196 (3,98), 7,215 (4,58), 7,221 (1,06), 7,237 (1,41).
Проміжний продукт 130 (585)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
СІ но (о); о - та МИ
М ші р
М
До розчину трет-бутил-(585)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилату (рацемат) (1,84г, 5,04 ммоль) у 25 мл дихлорметану додавали 5,0 мл (65 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували вихідну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки за допомогою ЗМ Маон із охолодженням у водяній бані при інтенсивному перемішуванні встановлювали значення рН - З вихідної суміші, розбавляли водою і двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, концентрували і висушували у вакуумі. Одержали 1,59 г (чистота 92 9, 94 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі піддавали подальшому перетворенню.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,83 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 309 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,94), 0,008 (1,83), 1,157 (3,09), 1,175 (6,27), 1,193 (3,15), 1,387 (3,56), 1,406 (0,95), 1,506 (0,97), 1,519 (1,00), 1,534 (0,85), 1,795 (0,84), 1,809 (1,23), 1,820 (1,25), 1,830 (1,04), 1,841 (1,01), 1,909 (1,25), 1,988 (11,91), 2,069 (1,57), 2,078 (2,11), 2,084 (2,94), 2,090 (3,28), 2,101 (3,07), 2,113 (1,63), 2,568 (1,70), 2,582 (1,28), 2,614 (1,39), 2,627 (2,10), 2,636 (1,49), 2,656 (0,78), 2,666 (1,09), 4,003 (1,24), 4,021 (3,03), 4,038 (3,02), 4,056 (1,29), 4,218 (0,77), 4,462 (2,60), 4,474 (4,68), 4,487 (2,49), 4,828 (1,17), 4,910 (16,00), 5,093 (0,74), 7,500 (4,57), 7,521 (5,54), 7,703 (3,17), 7,709 (3,32), 7,724 (2,78), 7,730 (2,79), 8,310 (4,06), 8,316 (3,98).
Проміжний продукт 131 (585)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
СІ
НО. 0,0 -
Та ді
М М у
М
До розчину трет-бутил-(585)-2-(5-хлорпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилату (рацемат) (268 мг, чистота 82 95, 602 мкмоль) у 3,0 мл дихлорметану додавали 600 мкл (7,8 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували вихідну суміш протягом ночі при кімнатній температурі Для обробки вихідну суміш концентрували у вакуумі і висушували. Таким чином одержали 220 мг (чистота 80 95, 95 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку застосовували далі без додаткового очищення.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,87 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 309 МАНІ"
Проміжний продукт 132 (585)-2-(6-ціанопіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат) /Ї оду) о - ти хи
М
М
М
До розчину трет-бутил-(585)-2-К(б-ціанопіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилату (рацемат) (303 мг, 853 мкмоль) у 8,0 мл дихлорметану додавали 1,0 мл (13 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували вихідну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Для подальшого перетворення додавали ще один раз 200 мкл (2,6 ммоль) і один раз 100 мкл (1,3 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували протягом наступних 3,5 годин і 2,5 годин відповідно (контроль перетворення методом ВЕРХ і РХ/МС). Для обробки вихідну суміш розбавляли сумішшю дихлорметан/вода і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі. Одержали 191 мг (чистота 6795, 50 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі піддавали подальшому перетворенню.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,72 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 300 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,84), -0,008 (6,61), 0,008 (6,11), 0,146 (0,76), 1,394 (4,32), 1,400 (16,00), 2,094 (1,18), 2,366 (0,89), 2,665 (0,82), 2,710 (0,84), 4,489 (1,34), 4,985 (1,87), 5,034 (4,55), 5,754 (1,79), 7,851 (0,71), 7,857 (0,76), 7,871 (1,00), 7,876 (0,95), 7,978 (0,74), 8,000 (1,24), 8,023 (1,58), 8,043 (1,26), 8,633 (1,26), 8,638 (1,26).
Проміжний продукт 133 (585)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А)три-азоло|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
СІ
Е
НО. До о у р; віх
До розчину трет-бутил-(585)-2-І(4-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилату (рацемат) (332 мг, чистота 97965, 746 мкмоль) у 7,0 мл дихлорметану додавали 700 мкл (9,1 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували вихідну суміш протягом 4 годин при кімнатній температурі. Для подальшого перетворення ще раз додавали 200 мкл (2,6 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували далі протягом ночі. Для обробки вихідну суміш розбавляли сумішшю дихлорметан/вода і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію,
концентрували і висушували у вакуумі. Одержали 273 мг (94 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі застосовували далі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,50 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 376 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,97), -0,008 (8,63), 0,008 (7,66), 0,146 (0,97), 1,034 (1,14), 1,050 (1,12), 1,377 (3,67), 1,506 (1,07), 1,519 (1,07), 1,534 (0,97), 1,800 (0,90), 1,814 (1,34), 1,824 (1,34), 1,835 (1,09), 1,846 (1,14), 2,076 (1,56), 2,084 (2,31), 2,098 (3,687), 2,108 (3,57), 2,120 (1,92), 2,366 (0,73), 2,519 (2,21), 2,561 (2,04), 2,574 (2,04), 2,588 (1,53), 2,620 (1,53), 2,633 (2,36), 2,643 (1,68), 2,662 (0,97), 2,675 (1,34), 2,685 (0,71), 2,710 (0,75), 3,168 (1,00), 3,508 (2,38), 4,477 (2,63), 4,488 (4,98), 4,501 (2,58), 4,956 (16,00), 7,523 (2,31), 7,529 (2,38), 7,544 (2,99), 7,549 (3,06), 7,706 (5,16), 7,727 (4,21), 7,748 (5,47), 7,754 (5,23), 13,264 (0,73).
Проміжний продукт 134 (585)-2-(З-хлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота (рацемат)
НО. До «й
М
М
До розчину трет-бутил-(585)-2-(З-хлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилату (рацемат) (284 мг, чистота 84 95, 656 мкмоль) у 6,0 мл дихлорметану додавали 600 мкл (7,8 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували вихідну суміш протягом 4 годин при кімнатній температурі. Для подальшого перетворення ще раз додавали 200 мкл (2,6 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували далі протягом ночі. Для обробки вихідну суміш розбавляли сумішшю дихлорметан/вода і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі.
Одержали 224 мг (чистота 83 9, 92 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі застосовували далі.
РХ-МС (Метод 3): Ні - 1,20 хв.; МС (Е5іровз): т/2 - 308 ІМ.-НІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,79), -0,008 (16,00), 0,008 (14,92), 0,146 (1,88), 1,147 (1,13), 1,396 (0,56), 2,091 (0,71), 2,323 (0,56), 2,327 (0,89), 2,332 (0,66), 2,366 (1,46), 2,665 (0,80), 2,669 (1,04), 2,674 (0,94), 2,709 (1,55), 3,168 (1,55), 4,486 (0,89), 4,859 (3,48), 7,197 (0,56), 7,214 (0,71), 7,288 (0,99), 7,351 (0,85), 7,356 (2,02), 7,374 (0,89).
Альтернативний синтез:
Метил-(5А85)-2-(З-хлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (рацемат) (63,0 мг, 196 мкмоль) закладали у ТГФ (2,5 мл) і додавали гідроксид літію (23,4 мг, 979 мкмоль), розчинений у воді (2,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 65 годин при кімнатній температурі, а потім змішували з водою і 1М водним розчином соляної кислоти. Органічну фазу відокремлювали і кілька разів екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 55,0 мг (91 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,68 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 308 (МАНІ
Проміжний продукт 135 (585)-2-(3,4-дихлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота (рацемат)
СІ
НО. ,0
М М в
До розчину трет-бутил-(585)-2-(3,4-дихлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилату (рацемат) (330 мг, чистота 7895, 646 мкмоль) у 8,0 мл дихлорметану додавали 900 мкл (12 ммоль) трифтороцтової кислоти і пере-мішували вихідну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Для подальшого перетворення ще раз додавали 100 мкл (1,3 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували далі протягом 5 годин.
Для обробки вихідну суміш розбавляли сумішшю дихлорметан/вода і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі.
Одержали 282 мг (чистота 80 95, » 100 95) сполуки, зазначеної в заголовку, яку в такій формі застосовували далі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,39 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 342 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,99), 0,008 (0,93), 1,365 (0,65), 1,392 (6,92), 1,510 (0,93), 1,523 (0,96), 1,535 (1,07), 1,538 (0,85), 1,801 (0,81), 1,811 (1,13), 1,815 (1,18), 1,825 (1,21), 1,836 (1,01), 1,847 (1,01), 2,077 (1,57), 2,086 (2,08), 2,092 (2,91), 2,099 (3,24), 2,108 (3,04), 2121 (1,63), 2,521 (1,06), 2,563 (1,64), 2,576 (1,70), 2,591 (1,29), 2,621 (1,34), 2,631 (1,97), 2,635 (2,09), 2,644 (1,52), 2,664 (0,79), 2,674 (1,03), 4,475 (2,28), 4,487 (4,46), 4,499 (2,26), 4,706 (0,69), 4,868 (16,00), 5,423 (1,28), 7,221 (2,81), 7,226 (2,94), 7,242 (3,18), 7,247 (3,31), 7,486 (4,76), 7,491 (4,55), 7,603 (7,05), 7,623 (6,45), 7,631 (0,66).
Проміжний продукт 136
Гідрохлорид (5К5)-2-(3,5-дихлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4|Ігриазоло-(І4,3- а|піри-дин-5-карбонової кислоти (рацемат)
СІ
НО. До (о) СІ - у;
СІМ сСІН
Трет-бутил-(585)-2-(3,5-дихлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4А)гриазоло-І|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (445 мг, 1,12 ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (2,0 мл) і додавали соляну кислоту, розчинену у 1,4-діоксані (2,8 мл, 4,0 М, 11 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім повторно додавали соляну кислоту, розчинену у 1,4-діоксані (2,8 мл, 4,0 М, 11 ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі розчинник видаляли у вакуумі та одержали 493 мг (чистота 79 95, 92 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,80 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 342 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,80), 0,008 (0,72), 1,175 (0,65), 1,192 (0,78), 1,235 (2,38), 1,395 (4,05), 1,406 (0,88), 1,477 (0,72), 1,496 (1,12), 1,512 (1,51), 1,525 (1,58), 1,540 (1,34), 1,553 (0,93), 1,572 (0,46), 1,808 (1,37), 1,820 (1,91), 1,831 (1,83), 1,842 (1,54), 1,853 (1,50), 1,909 (0,89), 1,988 (0,76), 2,086 (2,68), 2,100 (4,49), 2,107 (4,86), 2,116 (4,43), 2,128 (2,41), 2,560 (3,08), 2,574 (2,23), 2,587 (2,34), 2,602 (1,96), 2,635 (1,94), 2,646 (3,14), 2,656 (2,27), 2,676 (1,29), 2,686 (1,41), 2,698 (0,88), 3,365 (2,96), 3,451 (0,75), 3,463 (0,96), 3,475 (1,00), 3,492 (0,94), 3,504 зо (0,77), 3,515 (0,42), 3,656 (0,43), 3,667 (0,74), 3,679 (0,85), 3,690 (0,41), 3,699 (0,83), 3,713 (0,61), 4,377 (0,62), 4,490 (3,41), 4,503 (9,30), 4,514 (3,22), 4,768 (0,61), 4,845 (0,78), 4,886 (13,41), 4,931 (0,74), 7,279 (15,72), 7,284 (16,00), 7,299 (0,60), 7,303 (0,53), 7,347 (2,08), 7,352 (2,18), 7,414 (0,50), 7,419 (0,52), 7,451 (1,08), 7,533 (3,64), 7,538 (6,48), 7,543 (3,88), 11,356 (0,56), 15,281 (0,55).
Проміжний продукт 137 (585)-3-оксо-2-І6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота, трифтороцтова сіль (рацемат) ще
Е но (в) --
А хи її м о
М гг сон
Е
Е
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (364 мг, 913 мкмоль) розчиня-ли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,1 мл, 14 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 465 мг (» 100 95) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,58 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 343 МАНІ"
Проміжний продукт 138
Гідрохлорид (5К5)-2-(3,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,Агриазоло-І4,3-а|- піридин-5-карбонової кислоти (рацемат)
Е но (в); о Е щ-ї - сін
М
Трет-бутил-(55,8)-2-(3,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4|Ігриазоло-І4,3- а|піридин-о-карбоксилат (рацемат) (451 мг, 1,23 ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (10 мл, 120 ммоль) і додавали соляну кислоту, розчинену у 1,4-діоксані (3,1 мл, 4,0 М, 12 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 65 годин при кімнатній температурі і протягом ночі при температурі 50 "С. Ще раз додавали соляну кислоту, розчинену у 1,4-діоксані (3,1 мл, 4,0 М, 12 ммоль), і перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі і одержали 420 мг (98595 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,02), 0,008 (2,73), 1,393 (1,69), 1,810 (0,44), 15. 2,098 (1,23), 2,107 (1,13), 2,327 (0,53), 2,562 (0,67), 2,575 (0,60), 2,589 (0,48), 2,621 (0,48), 2,631 (0,77), 2,642 (0,55), 2,670 (0,77), 3,568 (16,00), 4,472 (0,85), 4,484 (1,55), 4,496 (0,75), 4,849 (4,79), 7,101 (0,55), 7,236 (0,48), 7,265 (0,57), 7,285 (0,50), 7,370 (0,55), 7,392 (1,04), 7,398 (0,62), 7,413 (0,59), 7,419 (1,09), 7,440 (0,52).
Проміжний продукт 139
Гідрохлорид (5К5)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4|-три- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонової кислоти (рацемат)
Е
НО. ДО (в; СІ
Фе
ЇЇ М
М сІН
Трет-бутил-(585)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-о-карбоксилат (рацемат) (391 мг, 1,02 ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (10 мл, 120 ммоль) і додавали соляну кислоту, розчинену у 1,4-діоксані (2,6 мл, 4,0 М, 10 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 65 годин при кімнатній температурі і протягом З годин при температурі 50 "С. Ще раз додавали соляну кислоту, розчинену у 1,4-діоксані (1,3 мл, 4,0 М, 5 ммоль), і перемішували протягом ночі при температурі 50 "С. Розчинник видаляли у вакуумі і одержали 350 мг (94 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 млн.ч.|: -0,008 (1,11), 0,008 (1,07), 1,391 (4,37), 1,476 (0,51), 1,492 (0,77), 1,510 (1,08), 1,523 (1,11), 1,538 (0,96), 1,551 (0,66), 1,799 (0,95), 1,812 (1,39), 1,822 (1,40), 1,833 (1,20), 1,844 (1,17), 1,909 (1,18), 2,090 (3,55), 2,097 (3,78), 2,106 (3,58), 2,118 (1,94), 2,519 (1,90), 2,561 (1,92), 2,574 (1,91), 2,589 (1,51), 2,620 (1,53), 2,633 (2,43), 2,643 (1,77), 2,662 (0,94), 2,672 (1,24), 2,685 (0,72), 3,390 (0,80), 3,484 (0,41), 3,492 (0,65), 3,502 (0,60), 3,593 (0,97), 3,671 (0,58), 3,681 (0,64), 3,700 (0,63), 3,709 (0,46), 3,733 (0,41), 3,831 (0,41), 3,840 (0,70), 3,860 (0,72), 4,020 (0,56), 4,189 (0,69), 4,210 (0,69), 4,323 (0,51), 4,329 (0,91), 4,472 (2,61), 4,484 (4,91), 4,496 (2,54), 4,767 (0,52), 4,852 (16,00), 6,348 (0,77), 7,239 (1,91), 7,245 (1,45), 7,251 (1,51), 7,256 (1,74), 7,260 (2,09), 7,266 (2,12), 7,272 (1,95), 7,278 (1,93), 7,368 (3,87), 7,377 (0,46), 7,391 (4,96), 7,413 (2,96), 7,431 (2,61), 7,436 (2,49), 7,448 (2,69), 7,454 (2,57), 8,133 (0,53).
Проміжний продукт 140
Гідрохлорид (5К5)-2-(2-метоксипіридин-4-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло-І(4,3-а|піридин-5-карбонової кислоти (рацемат)
Нз0-О
НО. До -М (о) хи ще
ТТ А
М сін
Трет-бутил-(585)-2-(2-метоксипіридин-4-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (144 мг, 400 мкмоль) розчиняли у 1,4- діоксані (4,0 мл, 47 ммоль) і додавали соляну кислоту, розчинену у 1,4-діоксані (1000 мкл, 4,0 М, 4,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 65 годин при кімнатній температурі і протягом ночі при температурі 50 "С. Розчинник видаляли у вакуумі і одержали 165 мг (» 100 95) сполуки, зазначеної в заголовку. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.| - 1,46-1,60 (м, 2Н), 1,79-1,89 (м, 2Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН) 4,49 (д, 1Н), 4,85 (д, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н). 1,53 (с, 2Н), 1,83 (с, 2Н), 2,11 (шс, 5Н), 2,63-2,71 (м, 5Н), 3,83 (с, ЗН), 4,49 (д, 2Н), 4,68 (с, 1Н), 4,66-4,70 (м, 1Н), 4,85 (д, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н).
Проміжний продукт 141 (585)-2-(3-хлор-4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонова кислота, трифтороцтова сіль (рацемат)
Оо-СНз но і) (е) СІ та у пак
Що
Трет-бутил-(585)-2-(3-хлор-4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (365 мг, 925 мкмоль) розчиняли у дихлор-метані (20 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (710 мкл, 9,3 ммоль).
Після перемішування реакційної суміші протягом 48 годин при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 454 мг (» 100 Фо) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,66 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 338 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,90), 0,008 (0,79), 1,111 (1,03), 1,157 (0,90), 1,175 (1,82), 1,193 (0,92), 1,228 (0,41), 1,391 (1,94), 1,474 (0,43), 1,488 (0,67), 1,508 (0,88), 1,522 (0,94), 1,535 (2,44), 1,550 (0,56), 1,790 (0,81), 1,802 (1,21), 1,813 (1,21), 1,824 (1,06), 1,835 (1,01), 1,848 (0,68), 1,988 (3,28), 2,067 (1,72), 2,080 (3,10), 2,087 (3,19), 2,096 (2,97), 2,108 (1,57), 2,520 (1,36), 2,563 (1,66), 2,577 (1,26), 2,609 (1,33), 2,620 (2,11), 2,631 (1,48), 2,650 (0,75), 2,661 (1,03), 2,673 (0,66), 2,690 (0,53), 2,731 (2,17), 2,890 (2,79), 4,021 (0,77), 4,039 (0,76), 4,458 (2,30), 4,470 (4,46), 4,482 (2,24), 4,771 (16,00), 5,753 (1,45), 7,094 (4,56), 7,115 (6,97), 7,185 (3,46), 7,190 (3,61), 7,206 (2,20), 7,211 (2,39), 7,298 (5,41), 7,303 (4,82).
Проміжний продукт 142
Гідрохлорид (5К5)-2-(3-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонової кислоти (рацемат) но (Ф) в) Е ч-й ге А
М сІН
Трет-бутил-(585)-2-(3-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (150 мг, 432 мкмоль) розчиняли у 1,4-діоксані (4,3 мл, 51 ммоль) і додавали соляну кислоту, розчинену у 1,4-діоксані (1,1 мл, 4,0 М, 4,3 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 65 годин при кімнатній температурі. Ще раз додавали соляну кислоту, розчинену у 1,4-діоксані (1,1 мл, 4,0 М, 4,3 ммоль) та перемішували протягом ночі при температурі 50 "С. Розчинник видаляли у вакуумі і одержали 165 мг (чистота 89 95, »
100 95) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,59 хв.; МС (Е5іроз): т/2 - 292 (МАНІ.
Проміжний продукт 143 (585)-2-(З-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота, трифтороцтова сіль (рацемат) но (в) (в) ' )-9 у;
З (Ф) ак
ЕЕ
Трет-бутил-(585)-2-(3-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (340 мг, 947 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (20 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (730 мкл, 9,5 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 435 мг (» 100 95) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,04 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 304 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,85), 0,008 (1,73), 1,111 (1,34), 1,399 (3,15), 1,482 (0,86), 1,515 (1,77), 1,534 (5,41), 1,544 (1,65), 1,557 (1,10), 1,576 (0,53), 1,797 (1,69), 1,810 (2,41), 1,820 (2,43), 1,831 (2,06), 1,843 (1,97), 1,855 (1,32), 1,988 (0,50), 2,047 (0,43), 2,075 (3,45), 2,088 (6,07), 2,095 (6,31), 2,105 (5,87), 2,117 (3,12), 2,328 (0,42), 2,524 (1,98), 2,569 (3,23), 2,583 (2,50), 2,613 (2,67), 2,626 (4,07), 2,636 (2,95), 2,655 (1,45), 2,666 (2,17), 2,678 (1,24), 3,696 (0,64), 3,705 (0,58), 3,750 (0,42), 3,765 (1,85), 4,466 (4,47), 4,477 (8,57), 4,490 (4,32), 4,759 (1,51), 4,799 (16,00), 4,805 (15,56), 4,845 (1,43), 5,398 (0,68), 5,753 (4,67), 6,789 (14,05), 6,809 (6,64), 6,824 (4,19), 6,830 (3,47), 6,845 (4,90), 6,851 (4,14), 7,220 (6,34), 7,240 (8,92), 7,259 (4,69).
Проміжний продукт 144 (585)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої4,3-а|- піридин-о-карбонова кислота, трифтороцтова сіль (рацемат) но (6) Е у) Е м- й
М
М о вхо Н
ЕЕ
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2 Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (388 мг, 975 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (20 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (750 мкл, 9,8 ммоль).
Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі ще раз додавали трифтороцтову кислоту (750 мкл, 9,8 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при температурі 40 "С видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 534 мг (» 100 95) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,34 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 342 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б (млн.ч.|: 1,110 (0,81), 1,385 (1,82), 1,535 (3,66), 1,815 (1,57), 2,100 (4,20), 2,328 (0,90), 2,562 (2,17), 2,575 (2,21), 2,590 (1,50), 2,634 (2,53), 2,674 (1,98), 4,482 (2,72), 4,493 (5,55), 4,506 (2,60), 4,958 (16,00), 7,525 (2,56), 7,544 (4,75), 7,569 (2,81), 7,588 (5,17), 7,615 (6,53), 7,649 (4,29), 7,668 (2,58).
Проміжний продукт 145 (585)-2-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло-І4,3- а|піридин-5-карбонова кислота, трифтороцтова сіль (рацемат)
но (Ф,; сн оц - р);
М в)
Е вон
Е
Трет-бутил-(585)-2-(1-метил-1 Н-піразол-З-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (150 мг, 450 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (3,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (350 мкл, 4,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім ще раз додавали трифтороцтову кислоту (350 мкл, 4,5 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 170 мг (97 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,36 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 278 (МАНІ
Проміжний продукт 146 (585)-3-оксо-2-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл-метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота, трифтороцтова сіль (рацемат)
НО. До (9) м-й
М м Ге! зу он
Е
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл-метил)-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (280 мг, 730 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (5,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (2,0 мл, 26 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 320 мг (94 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,81 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 328 (МАНІ
Проміжний продукт 147 (585)-2-(5-метил-1,2-оксазол-З3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гри-азолої4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
Нзо но (е,; о Й ло - о М
М
Метил-(585)-2-(5-метил-1,2-оксазол-З3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,241|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) (412 мг, 1,41 ммоль) закладали у ТГФ (14 мл) і додавали гідроксид літію (169 мг, 7,05 ммоль), розчинений у воді (4,0 мл). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 136 мг (чистота 83 Фо, 29 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 0,67 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 279 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,157 (1,10), 1,174 (2,26), 1,181 (0,48), 1,192 (1,13), 1,356 (2,56), 1,405 (0,76), 1,499 (0,45), 1,513 (0,60), 1,526 (0,61), 1,541 (0,53), 1,797 (0,52), 1,809 (0,79), 1,820 (0,78), 1,831 (0,66), 1,842 (0,64), 1,908 (2,86), 1,988 (4,00), 2,083 (1,98), 2,089 (2,11), 2,099 (2,04), 2,111 (1,09), 2,201 (1,26), 2,369 (16,00), 2,561 (1,03), 2,573 (1,03), 2,587 (0,81), 2,617 (0,84), 2,629 (1,39), 2,639 (0,93), 2,659 (0,50), 2,670 (0,78), 4,020 (0,97), 4,038 (0,95), 4,426 (0,98),
4,441 (1,01), 4,450 (1,39), 4,462 (2,65), 4,474 (1,38), 4,807 (0,40), 4,847 (6,28), 4,852 (6,39), 4,892 (0,41), 6,069 (3,43), 6,180 (0,58).
Проміжний продукт 148 (585)-3-оксо-2-(піридин-3-іл-метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота, трифтороцтова сіль (рацемат) но (е) -
І) М хи м-ї ре о
М Е
Е
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2-(піридин-З-іл-метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4А)гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (366 мг, 1,11 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,7 мл, 22 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 442 мг (чистота 83 95, 29905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 9): Вк - 3,31 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 275 (МАНІ
Проміжний продукт 149 (585)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота, трифтороцтова сіль (рацемат)
Е Е
НО. ДО (в) -й ща р) ЕЕ о
М зу тон
Е
Трет-бутил-(585)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (390 мг, 1,02 ммоль) розчиняли у дихлорметані (8 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (3,3 мл, 43 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 445 мг (95 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,17 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 328 (МАНІ
Проміжний продукт 150 (585)-2-(2-хлорпіридин-4-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота, трифтороцтова сіль (рацемат)
НО, До -М в) (у ще вд
М се М
М о он
Е он
Е
Трет-бутил-(585)-2-((2-хлорпіридин-4-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-о-карбоксилат (рацемат) (490 мг, 1,34 ммоль) розчиняли у дихлор- метані (12 мл, 190 ммоль) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,9 мл, 25 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 581 мг (чистота 94 95, 96 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,50 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 309 МАНІ"
Проміжний продукт 151 (585)-2-(5-хлор-2-тієніл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин-5- карбонова кислота, трифтороцтова сіль (рацемат)
но (в) о ря і) - о же он
Е
Е
Трет-бутил-(585)-2-((5-хлор-2-тієнілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро/1,2,4)триазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (414 мг, 1,12 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл, 160 ммоль) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,7 мл, 22 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 5 годин при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 516 мг (» 100 95) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): НВ: - 1,16 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 314 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,110 (1,14), 1,384 (7,34), 1,535 (2,17), 1,568 (1,23), 1,602 (2,23), 1,814 (2,29), 1,824 (1,91), 2,058 (3,54), 2,071 (5,97), 2,081 (5,66), 2,328 (1,63), 2,366 (0,97), 2,565 (2,91), 2,578 (2,97), 2,592 (2,34), 2,623 (2,46), 2,635 (3,91), 2,646 (2,66), 2,675 (2,77), 2,710 (1,09), 4,438 (5,80), 4,451 (9,29), 4,463 (5,60), 4,555 (2,31), 4,906 (1,54), 4,945 (15,09), 4,951 (16,00), 4,986 (2,40), 5,560 (1,09), 6,916 (7,37), 6,926 (10,03), 6,973 (13,74), 6,983 (9,74), 7,020 (0,63), 7,079 (0,63).
Проміжний продукт 152 (585)-2-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат) но () ом о М хі м
Метил-(585)-2-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (281 мг, 958 мкмоль) закладали у ТГф (5,0 мл) і додавали гідроксид літію (115 мг, 4,79 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 91,0 мг (чистота 88 Фо, 30 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,61 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 280 (МАНІ
Проміжний продукт 153 (585)-2-(2-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота (рацемат) но (в) с. щ і м-ї у СНз зо см
Метил-(585)-2-(2-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|пі-ридин-5- карбоксилат (рацемат) (196 мг, 650 мкмоль) закладали у ТГФ (5,0 мл) в реактор і додавали гідроксид літію (77,9 мг, 3,25 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 150 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,88 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 288 ІМАНІ
Проміжний продукт 154 (585)-2-І4-фтор-3-«трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
но (Ф) м-й ух Е щ ат
Е
Метил-(5А85)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) (569 мг, 1,52 ммоль) закладали у ТГФ (8,0 мл) і додавали гідроксид літію (183 мг, 7,62 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 251 мг (чистота 94 Фо, 43 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,77 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 360 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: -0,008 (2,89), 0,008 (2,76), 1,157 (2,61), 1,170 (1,52), 1,175 (5,50), 1,193 (2,73), 1,559 (1,10), 1,748 (1,40), 1,905 (1,45), 1,948 (1,17), 1,988 (10,96), 2,129 (1,67), 2,159 (1,21), 2,328 (0,45), 2,458 (0,96), 2,473 (1,31), 2,595 (2,13), 2,634 (1,08), 2,670 (0,46), 3,314 (0,58), 4,003 (0,74), 4,021 (2,44), 4,039 (2,45), 4,056 (0,80), 4,319 (2,46), 4,328 (2,44), 4,549 (0,88), 4,918 (16,00), 7,458 (2,32), 7,480 (3,39), 7,506 (3,05), 7,587 (1,95), 7,600 (2,29), 7,678 (3,14), 7,696 (3,13).
Проміжний продукт 155 (585)-2-(2,5-біс(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат) но (Ф) Е о! Е Е - пе р
М
Е Е
Е
Метил-(585)-2-(2,5-біс(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (634 мг, 1,50 ммоль) закладали у ТГФ (8,0 мл) і додавали гідроксид літію (179 мг, 7,48 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 242 мг (чистота 91 Фо, 36 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 410 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,54), -0,008 (4,55), 0,008 (3,70), 0,146 (0,50), 1,170 (2,38), 1,234 (0,54), 1,573 (1,56), 1,755 (1,93), 1,949 (1,55), 1,988 (2,59), 2,153 (2,28), 2,188 (1,65), 2,328 (1,13), 2,367 (0,71), 2,611 (2,68), 2,666 (1,51), 2,710 (0,66), 3,313 (2,26), 3,405 (1,49), 4,038 (0,40), 4,324 (2,78), 4,746 (1,49), 4,911 (2,40), 5,082 (16,00), 7,649 (8,11), 7,912 (3,70), 7,932 (6,12), 8,013 (7,38), 8,033 (4,99), 8,065 (1,22), 8,098 (0,71).
Проміжний продукт 156 (585)-2-(б-метилпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат) но 6)
Х і м-
І) а
М СНз
Метил-(585)-2-(б-метилпіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4А|гри-азоло|4,3-
а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (231 мг, 764 мкмоль) закладали у ТГФ (5,0 мл) і додавали гідроксид літію (91,5 мг, 3,82 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Водну фазу концентрували і суспендували із сумішшю тетрагідрофуран/етанол (1/1). Тверду речовину відокремлювали і концентрували фільтрат із одержанням продукту. Одержали 262 мг (» 100 95) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,19 хв.; МС (ЕБІроз): т/2 - 288 МІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,62), -0,008 (5,32), 0,008 (4,64), 0,146 (0,68), 1,038 (7,69), 1,055 (16,00), 1,072 (8,00), 1,356 (2,60), 1,743 (0,97), 1,760 (2,63), 1,776 (0,99), 2,090 (0,88), 2,328 (0,88), 2,366 (0,48), 2,561 (2,65), 2,620 (0,56), 2,670 (0,90), 2,710 (0,48), 3,413 (3,17), 3,431 (8,60), 3,448 (8,67), 3,466 (3,40), 3,585 (1,73), 3,601 (3,05), 3,618 (1,62), 4,465 (0,59), 4,475 (1,11), 4,936 (1,69), 8,492 (0,70).
Проміжний продукт 157 (585)-2-(б-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
НО, 0о щ і - щ у) й
М в)
Метил-(585)-2-(б-метоксипіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АТгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (202 мг, 636 мкмоль) закладали у ТГФф (5,0 мл) і додавали гідроксид літію (76,1 мг, 3,18 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 45 мг (23 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,78 хв.; МС (ЕБІроз): т/72 - 305 МІ"
Проміжний продукт 158 (585)-2-(4-метокси-3-«(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|гри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат) но (в)
Х і м-ї
М
ЕМ
БЖ о-снз зо Е
Метил-(5А85)-2-(4-метокси-3-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (305 мг, 791 мкмоль) закладали у ТГф (8,0 мл) і додавали гідроксид літію (94,8 мг, 3,96 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 151 мг (51 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,34 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 372 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,34), 0,008 (1,63), 1,157 (2,20), 1,175 (4,44), 1,192 (2,26), 1,529 (0,44), 1,785 (0,53), 1,797 (0,50), 1,807 (0,43), 1,819 (0,43), 1,988 (8,02), 2,045 (0,43), 2,079 (1,23), 2,088 (1,19), 2,562 (0,66), 2,598 (0,58), 2,610 (0,95), 2,620 (0,64), 2,650 (0,43), 3,869 (16,00), 4,002 (0,65), 4,020 (1,93), 4,038 (1,92), 4,056 (0,63), 4,419 (0,71), 4,429 (0,98), 4,835 (7,06), 7,223 (1,56), 7,244 (1,81), 7,498 (1,32), 7,520 (4,16).
Проміжний продукт 159
(585)-2-(1-метил-1Н-бензімідазол-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат) но (в) (о) хо
М і "сна
ЗЕД
Метил-(585)-2-(1-метил-1 Н-бензімідазол-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (137 мг, 401 мкмоль) закладали у ТГф (3,0 мл) і додавали гідроксид літію (48,1 мг, 2,01 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 120 мг (91 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 328 (МАНІ
Проміжний продукт 160 (585)-2-(1-етил-1Н-імідазол-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат) но ів) о Ме
М сна зм
Метил-(585)-2-(1-етил-1Н-імідазол-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) (54,0 мг, 177 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл) і додавали гідроксид літію (21,2 мг, 884 мкмоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 80,0 мг (чистота 60 Фо, 93 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 9): В, - 3,44 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 292 |МАНІ
Проміжний продукт 161 (585)-2-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат) но (в) (о; ч-ї се М зм сна
Метил-(585)-2-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) (87,0 мг, чистота 98 95, 250 мкмоль) закладали у ТГФ (2,5 мл) і додавали гідроксид літію (29,9 мг, 1,25 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 67,0 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,87 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 328 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,92), 0,008 (0,91), 1,157 (1,12), 1,175 (2,28), 1,192 (1,13), 1,796 (0,45), 1,807 (0,50), 1,908 (0,74), 1,988 (4,27), 2,082 (1,22), 2,327 (0,41), 2,523
(2,15), 2,565 (0,61), 2,596 (0,54), 2,608 (0,89), 2,619 (0,60), 2,648 (0,42), 2,669 (0,50), 4,002 (0,41), 4,021 (16,00), 4,038 (1,11), 4,457 (0,87), 4,468 (1,72), 4,481 (0,89), 4,916 (3,28), 4,921 (3,27), 7,294 (1,26), 7,298 (1,26), 7,316 (1,45), 7,320 (1,49), 7,580 (1,84), 7,608 (2,57), 8,004 (3,39), 15,222 (0,63).
Проміжний продукт 162 (585)-3-оксо-2-(15-ІЗ-«трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)уметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (рацемат) но (в) Е Е о Е м-ї М
Те Х
М-о
Метил-(5А85)-3-оксо-2-(15-ІЗ-«(трифторметил)феніл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)уметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) (640 мг, 1,51 ммоль) закладали у ТГФ (15 мл) і додавали гідроксид літію (181 мг, 7,56 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 588 мг (чистота 88 Фо, 84 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 410 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,41), 0,008 (1,36), 1,094 (1,28), 1,157 (4,33), 1,175 (8,82), 1,193 (4,46), 1,519 (0,93), 1,533 (1,05), 1,546 (1,17), 1,556 (1,03), 1,570 (0,87), 1,582 (0,66), 1,803 (0,93), 1,814 (1,46), 1,825 (1,48), 1,836 (1,29), 1,847 (1,23), 1,861 (0,85), 1,909 (2,18), 1,989 (16,00), 2,084 (2,29), 2,096 (4,23), 2,107 (4,15), 2,120 (2,23), 2,520 (2,12), 2,562 (2,37), 2,577 (1,687), 2,589 (1,95), 2,604 (1,50), 2,631 (1,58), 2,642 (2,66), 2,654 (1,73), 2,673 (1,07), 2,684 (1,24), 2,697 (0,66), 3,396 (0,92), 4,003 (1,25), 4,021 (3,77), 4,039 (3,73), 4,056 (1,23), 4,485 (2,76), 4,498 (5,49), 4,509 (2,71), 4,654 (0,81), 4,936 (1,26), 5,001 (1,44), 5,059 (3,19), 5,099 (10,70), 5,126 (10,72), 5,166 (3,27), 7,875 (2,15), 7,894 (4,91), 7,914 (3,01), 8,100 (3,54), 8,120 (3,11), 8,327 (5,27), 8,391 (3,58), 8,411 (3,46), 13,270 (1,29).
Проміжний продукт 163 (585)-2-3-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат) но (в)
Х і м-ї
М СІ
М - ки
Е
Е Б
Метил-(585)-2-З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (293 мг, 750 мкмоль) закладали у
ТГФ (6,0 мл) і додавали гідроксид літію (89,8 мг, 3,75 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 243 мг (86 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,16 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 (млн.ч.|: 1,175 (0,73), 1,988 (1,31), 2,079 (0,50), 2,091 (0,90), 2,101 (0,88), 2,107 (0,79), 2,558 (0,47), 2,610 (0,60), 2,621 (0,40), 4,466 (0,65), 4,479 (1,30), 4,491 (0,64), 5,151 (2,36), 5,155 (2,31), 5,753 (16,00), 8,487 (1,31), 8,491 (1,32), 8,903 (1,28), 8,905 (1,29).
Проміжний продукт 164 (585)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметокси)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4)гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
Е
Б---Е
Е |в) но (в) У
Х і м-ї
М зем
Метил-(5А5)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметокси)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (263 мг, 676 мкмоль) закладали у ТГф (5,0 мл) і додавали гідроксид літію (80,9 мг, 3,38 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 180 мг (71 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,43 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 376 (МАНІ
Проміжний продукт 165 (585)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметокси)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
НО. До б: м-ї СІ
М
Фі (в) що
Е
Метил-(5А85)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметокси)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5--карбоксилат (рацемат) (293 мг, 9995 чистота, 715 мкмоль) закладали у ТГФ (7,2 мл) і додавали гідроксид літію (85,6 мг, 3,57 ммоль), розчинений у воді.
Реакційну суміш після перемішування протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 85,0 мг (29 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,55 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 391 І МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,78), -0,008 (7,90), 0,008 (6,70), 0,146 (0,88), 1,038 (0,50), 1,055 (1,00), 1,073 (0,50), 1,157 (1,52), 1,164 (0,90), 1,175 (3,06), 1,182 (1,88), 1,193 (1,64), 1,200 (0,90), 1,235 (0,48), 1,513 (0,96), 1,526 (0,98), 1,819 (1,28), 1,829 (1,24), 1,839 (1,04), 1,851 (1,04), 1,908 (12,72), 1,988 (5,68), 2,102 (3,40), 2,112 (3,14), 2,124 (1,72), 2,328 (0,90), 2,366 (0,68), 2,518 (3,92), 2,523 (3,12), 2,569 (1,76), 2,582 (1,78), 2,596 (1,36), 2,628 (1,36), 2,639 (2,16), 2,650 (1,68), 2,670 (1,68), 2,679 (1,30), 2,692 (0,64), 2,710 (0,66), 3,431 (3,30), 3,449 (3,50), 4,003 (0,46), 4,021 (1,34), 4,038 (1,36), 4,056 (0,50), 4,157 (0,42), 4,164 (0,42), 4,481 (2,44), 4,493 (4,72), 4,505 (2,42), 4,908 (16,00), 7,326 (3,02), 7,332 (2,84), 7,348 (3,62), 7,353 (3,38), 7,531 (5,82), 7,536 (5,94), 7,545 (3,42), 7,549 (3,28), 7,566 (2,76), 7,570 (2,58).
Проміжний продукт 166 (585)-2-ПЦ2-метил-4-«(трифторметил)-1,3-тіазол-5-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
НО, До в)
Е Е та ді
І М
М -
Метил-(585)-2-Це-метил-4-(трифторметил)-1,3-тіазол-5-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) (380 мг, 1,01 ммоль) закладали у ТГФ (10 мл) і додавали гідроксид літію (121 мг, 5,05 ммоль), розчинений у воді. Реакційну 5 суміш після перемішування протягом З годин при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 156 мг (41 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,61 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 363 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,08), 0,008 (0,89), 1,157 (2,79), 1,175 (5,61), 1,193 (2,81), 1,356 (0,90), 1,797 (0,50), 1,810 (0,50), 1,820 (0,40), 1,832 (0,41), 1,908 (0,41), 1,988 (10,16), 2,050 (0,44), 2,064 (0,79), 2,075 (1,54), 2,086 (1,45), 2,097 (0,74), 2,343 (0,59), 2,519 (1,18), 2,563 (0,72), 2,576 (0,73), 2,590 (0,59), 2,627 (0,71), 2,643 (16,00), 2,670 (0,82), 2,679 (0,57), 4,003 (0,80), 4,021 (2,41), 4,038 (2,39), 4,056 (0,77), 4,431 (0,85), 4,441 (1,46), 4,455 (0,85), 5,162 (3,10).
Проміжний продукт 167 (585)-2-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
НО. До (в) -
ЩО 0)
М х йо;
СНз
Метил-(585)-2-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,241|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) (259 мг, 86 95 чистота, 762 мкмоль) закладали у
ТГФ (7,7 мл) і додавали гідроксид літію (91,2 мг, 3,81 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 101 мг (чистота 90 Фо, 43 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,64 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 279 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,37), 0,008 (1,35), 1,157 (0,64), 1,175 (1,92), 1,192 (0,66), 1,812 (0,53), 1,823 (0,54), 1,834 (0,46), 1,845 (0,44), 1,908 (0,48), 1,988 (2,37), 2,071 (0,84), 2,084 (1,48), 2,093 (1,42), 2,100 (1,91), 2,113 (0,67), 2,201 (16,00), 2,226 (0,83), 2,524 (0,85), 2,567 (0,76), 2,580 (0,76), 2,594 (0,61), 2,621 (0,61), 2,633 (0,96), 2,644 (0,67), 2,664 (0,43), 2,674 (0,56), 4,020 (0,57), 4,038 (0,55), 4,455 (1,00), 4,467 (1,96), 4,479 (1,00), 4,495 (0,61), 4,509 (0,60), 4,636 (0,43), 4,973 (4,04), 4,978 (4,07), 6,210 (0,49), 6,234 (3,48).
Проміжний продукт 168 (585)-2-(2-фтор-3-«трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
Е но (в); й о Е а
М
М
Метил-(585)-2-(2-фтор-3-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|-
триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) (184 мг, 493 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) і додавали гідроксид літію (59,0 мг, 2,46 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 166 мг (94 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 360 МАНІ
Проміжний продукт 169 (585)-2-ІЗ-фтор-5-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
Е Е
Е
НО. До Е
Х і м-ї ух
М
Метил-(5А85)-2-ІЗ-фтор-5-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (рацемат) (154 мг, 413 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) і додавали гідроксид літію (49,4 мг, 2,06 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 124 мг (84 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,39 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 360 ІМ.--НІ"
Проміжний продукт 170 (585)-3-оксо-2-І|(3,5,6-триметилпіразин-2-іл)метилі-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4|гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат) сСНз ші оду) м ому / сою - М
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2-((3,5,6-триметилпіразин-2-ілуметилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (179 мг, 540 мкмоль) закладали у ТГф (5,0 мл) і додавали гідроксид літію (64,7 мг, 2,70 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 80,0 мг (47 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Ве - 0,65 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 318 (МАНІ
Проміжний продукт 171 (585)-2-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (рацемат) но (в) (в) м-ї
ЇЇ Мем
М - Ах
Ми МС На
Метил-(585)-2-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5--карбоксилат (рацемат) (176 мг, 7495 чистота, 446 мкмоль) закладали у ТГФ (4,5 мл) і додавали гідроксид літію (53,4 мг, 2,23 ммоль), розчинений у воді.
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Водну фазу концентрували і одержали 268 мг (чистота 76 9, » 100 Фо) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 9): Вк - 3,37 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 279 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,54), -0,008 (3,90), 0,146 (0,46), 1,592 (0,57), 1,705 (0,76), 1,857 (0,54), 2,119 (0,81), 2,166 (3,04), 2,329 (0,89), 2,368 (0,50), 2,452 (1,14), 2,670 (0,680), 2,712 (0,42), 3,041 (1,56), 3,407 (1,18), 3,815 (16,00), 3,839 (0,43), 3,851 (0,70), 3,924 (2,27), 4,152 (0,95), 4,672 (1,53), 4,688 (0,46), 4,710 (2,53), 4,758 (1,03), 4,815 (2,91), 4,854 (1,76), 8,345 (0,57), 8,360 (3,83), 8,675 (0,64), 11,177 (0,50).
Проміжний продукт 172 (585)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
М Е од) т й
Х о ред м-ї
М ве
Метил-(585)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (279 мг, 783 мкмоль) заклада-ли у
ТГФ (5,0 мл) і додавали гідроксид літію (93,8 мг, 3,92 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 180 мг (67 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,95 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 343 (МАНІ
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Проміжний продукт 173 (585)-2-13-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
Е но (9) ай й ще м-ї Е
М м
Метил-(585)-2-З-фтор-2-«(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (181 мг, 484 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) і додавали гідроксид літію (57,9 мг, 2,42 ммоль), розчинений у воді.
Реакційну суміш після 72 годин перемішування при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 150 мг (86 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,89 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 361 (МАНІ
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Проміжний продукт 174 (585)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
Е Е
Е М
НО. До /
ОМ
Фе
М ве
Метил-(5А85)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (111 мг, 273 мкмоль) закладали у
ТГФ (3,0 мл) і додавали гідроксид літію (32,7 мг, 1,37 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після 72 годин перемішування при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 94,0 мг (88 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,76 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 393 МАНІ"
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Проміжний продукт 175 (585)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
Б, с
Е
НО. ро ЩО 7 Я м-ї
М
М
Метил-(585)-2-Ц5О-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (269 мг, 688 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) і додавали гідроксид літію (82,4 мг, 3,44 ммоль), розчинений у воді.
Реакційну суміш після 72 годин перемішування при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 100 мг (39 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,29 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Проміжний продукт 176 (585)-3-оксо-2-І|(3,5,6-триметилпіразин-2-іл)метилі-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4|гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
НзСс у- но. До тм ому / сою -- М
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2-((3,5,6-триметилпіразин-2-ілуметилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (261 мг, 788 мкмоль) заклада-ли у
ТГФ (5,0 мл) і додавали гідроксид літію (94,3 мг, 3,94 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після 72 годин перемішування при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 124 мг (50 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,77 хв.; МС (ЕБІров5): т/2 - 318 (МАНІ
Проміжний продукт 177 (585)-2-3-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
Р Е
Е
НО. До М М
Од
М
М
Метил-(585)-2-З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (216 мг, 553 мкмоль) закладали у ТГФ (4,0 мл) і додавали гідроксид літію (66,2 мг, 2,76 ммоль), розчинений у воді.
Реакційну суміш після 72 годин перемішування при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 181 мг (87 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,21 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ
Проміжний продукт 178 (585)-3-оксо-2-Ц4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,АЇгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
Е но. ро що й щ о с щ-ї
А
М
Метил-(5А85)-3-оксо-2-Ц4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (275 мг, 770 мкмоль) заклада-ли у
ТГФ (10 мл) і додавали гідроксид літію (92,2 мг, 3,85 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом 5 годин при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 247 мг (94 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 4): В, - 0,59 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 343 МАНІ"
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-3-оксо-2-Ц4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Проміжний продукт 179 (585)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (енантіомер 1)
Е
М но. о - ук щ о К у Е -К ух
М
Метил-(585)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (49,5 мг, 139 мкмоль) заклада-ли у
ТГФ (2,0 мл) і додавали гідроксид літію (16,6 мг, 693 мкмоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом 5 годин при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 45,0 мг (95 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,55 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 344 (МАНІ
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота
Проміжний продукт 180 (585)-3-оксо-2-(2,4,5-триметилбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазоло|4,3-а|-піридин-5- карбонова кислота (енантіомер 1)
СН нзо но (в) (в) м-ї СНз ух ве
Метил-(5А85)-3-оксо-2-(2,4,5-триметилбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АЗгриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (198 мг, 601 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) і додавали гідроксид літію (72,0 мг, 3,01 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після 72 годин перемішування при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію.
Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 189 мг (99 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,05 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 316 (МАНІ
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-3-оксо-2-(2,4,5-триметилбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота
Проміжний продукт 181 (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота (енантіомер 1)
СНз
НО, До (0); - у
ЗМ
Метил-(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|-піридин-5- карбоксилат (енантіомер 1) (1,05 г, 3,48 ммоль) закладали у ТГФ (29 мл) і додавали гідроксид літію (417 мг, 17,4 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 733 мг (73905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
Альтернативний синтез:
Трет-бутил-(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро(1,2,АІгриазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (2,65 г, 7,72 ммоль) розчиняли у дихлорметані (45 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (45 мл, 580 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Залишок викладали у дихлорметан і змішували з водою. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 2,16 г (97 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,91 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 288 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСоО-аб): б |млн.ч.|: 1,356 (0,56), 2,065 (0,43), 2,072 (0,54), 2,076 (0,79), 2,082 (0,79), 2,089 (0,76), 2,100 (0,41), 2,271 (8,20), 2,526 (0,56), 2,612 (0,50), 3,321 (0,68), 4,449 (0,65), 4,458 (1,21), 4,468 (0,62), 4,770 (2,95), 7,128 (16,00).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота
Проміжний продукт 182 (585)-5-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбонова кислота (рацемат)
СНз
НО. ,0 нНзс о о
І
М
Метил-(5А85)-5-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4|Ігриазоло-(І4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (32,0 мг, 101 мкмоль) закладали у ТГФф (1,0 мл) і додавали гідроксид літію (12,1 мг, 507 мкмоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після 72 годин перемішування при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 30,0 мг (98 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,98 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 302 (МАНІ
Проміжний продукт 183 (585,785)-7-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІтриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
НО До (в) си
Її- М
СН
Трет-бутил-(585,7Н85)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (150 мг, 592 мкмоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (289 мг, 888 мкмоль) і 1-(бром-метил)-4- метилбензол (115 мг, 622 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок розчиняли у дихлорметані (5 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (2,5 мл). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 10). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 120 мг (67 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,73 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 302 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,53), 0,008 (0,47), 1,004 (3,87), 1,021 (4,00), 1,438 (0,57), 1,471 (0,61), 1,785 (0,92), 1,861 (0,40), 2,133 (0,60), 2,162 (0,50), 2,174 (0,69), 2,202 (0,57), 2,244 (0,44), 2,270 (10,91), 2,602 (0,51), 2,609 (0,51), 2,642 (0,45), 2,649 (0,43), 4,233 (0,46), 4,249 (0,53), 4,258 (0,53), 4,275 (0,45), 4,746 (5,02), 4,780 (0,47), 4,795 (0,45), 7,132 (16,00).
Проміжний продукт 184 (585,785)-7-метил-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
оду; (в) си с- у нзс М т ми
Е Е
Е
Трет-бутил-(55,75)-7-метил-3-оксо-2-1(6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (383 мг, 929 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (5,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (5,0 мл, 65 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 2,5 години при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані і промивали водою. Водну фазу екстрагували дихлорметаном, насичували хлоридом натрію і ще раз екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 325 мг (92 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,18 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 357 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,008 (4,92), 0,008 (2,52), 1,015 (15,45), 1,032 (15,37), 1,237 (0,63), 1,324 (0,45), 1,407 (3,53), 1,444 (1,27), 1,471 (2,46), 1,499 (1,90), 1,504 (2,44), 1,532 (1,40), 1,920 (1,12), 1,927 (1,22), 1,936 (1,30), 1,946 (1,16), 1,954 (1,10), 2,181 (2,72), 2,209 (2,30), 2,221 (3,18), 2,250 (3,93), 2,265 (1,63), 2,282 (1,40), 2,298 (1,26), 2,328 (0,46), 2,519 (2,23), 2,524 (2,06), 2,637 (2,03), 2,643 (2,06), 2,673 (1,93), 2,683 (1,64), 3,566 (1,59), 3,686 (0,42), 4,306 (2,98), 4,322 (3,48), 4,332 (3,20), 4,348 (2,66), 4,835 (1,62), 5,016 (16,00), 5,040 (0,46), 5,754 (1,60), 7,899 (2,66), 7,918 (9,08), 7,919 (8,98), 7,931 (5,18), 7,936 (4,87), 7,952 (1,45), 7,956 (1,45), 8,670 (5,04).
Проміжний продукт 185 (585,685)-6-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІтриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
НО. До (в)
М
М
СНз
Етил-(585,685)-6-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4|гри-азоло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (108 мг, 328 мкмоль) закладали у
ТГФ (1,5 мл) і додавали гідроксид літію (19,6 мг, 820 мкмоль), розчинений у воді (750 мкл).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з насиченим водним розчином хлориду амонію і 1М водним розчином соляної кислоти. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 95,3 мг (чистота 67 95, 65 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 8): Не - 1,88 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 302 (МАНІ
Проміжний продукт 186 (585,785)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
СН но (в) о (в) -й
Е М уч й Е
Етил-(585,785)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (102 мг, 265 мкмоль) закладали у ТГФ (1,0 мл) і додавали гідроксид літію (15,9 мг, 663 мкмоль), розчинений у воді (500 мкл). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з насиченим водним розчином хлориду амонію і сумішшю дихлорметан/і-пропанол 1/5. Органічну фазу відокремлювали і двічі екстрагували водну фазу сумішшю дихлорметан/і-пропанол 1/5. Водну фазу змішували із ТМ водним розчином соляної кислоти і тричі екстрагували сумішшю дихлорметан/ і-пропанол 1/5. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 98 мг (чистота 82 Фо, 83 9о теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 356 МАНІ
Проміжний продукт 187 (585)-2-(2-(4-метилфеніл)етилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазолої|4,3-а|-піридин-5- карбонова кислота (рацемат) ра о сн» м-ї АЛЛУ у,
М
Метил-(5А85)-2-(2-(4-метилфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (рацемат) (90,0 мг, 285 мкмоль) закладали у ТГФф (3,0 мл) і додавали гідроксид літію (34,2 мг, 1,43 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 82,0 мг (95 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,27 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 302 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,41), -0,008 (3,22), 0,008 (2,98), 0,146 (0,44), 1,908 (1,11), 1,988 (0,63), 2,071 (0,92), 2,256 (9,10), 2,327 (0,53), 2,523 (1,85), 2,580 (0,53), 2,643 (0,69), 2,674 (0,63), 2,862 (1,04), 2,881 (2,28), 2,900 (1,16), 3,765 (0,63), 3,783 (1,52), 3,803 (1,33), 3,823 (0,53), 4,389 (0,63), 4,400 (1,22), 4,413 (0,61), 7,084 (16,00), 13,1 78 (0,58).
Проміжний продукт 188 (585)-3-оксо-2-Ц4-(трифторметил)циклогексил|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло!|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е Е
Е
НО, До б: щ-й
М
Б
До розчину / трет-бутил-(585)-3-оксо-2-ЦЧ4-(трифторметил)циклогексил|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (465 мг, 1,15 ммоль) у 20 мл дихлорметану 2,0 мл (26 ммоль) трифтороцтової кислоти додавали і вихідну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки із охолодженням у водяній бані при інтенсивному перемішуванні за допомогою ЗМ натрієвого лугу встановлювали значення рН- 3, розбавляли сумішшю дихлорметан/вода і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі.
Одержали 327 мг (82 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку (в формі рацемічної суміші цис- і транс-ізомерів), яку в такій формі піддавали подальшому перетворенню.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,78 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 348 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,44), -0,008 (12,24), 0,008 (10,19), 0,146 (1,37), 1,007 (1,88), 1,038 (2,38), 1,061 (1,44), 1,149 (2,53), 1,189 (2,71), 1,220 (2,78), 1,253 (1,77), 1,284 (0,94), 1,395 (6,68), 1,405 (3,32), 1,412 (2,20), 1,479 (7,12), 1,498 (9,86), 1,508 (5,85), 1,521 (7,22), 1,531 (5,74), 1,546 (5,89), 1,561 (4,66), 1,571 (3,61), 1,586 (4,88), 1,595 (5,96), 1,605 (8,52), 1,617 (7,01), 1,624 (7,77), 1,643 (10,76), 1,676 (4,01), 1,804 (3,29), 1,816 (3,72), 1,828 (4,80), 1,859 (3,65), 1,900 (1,95), 2,079 (7,58), 2,088 (6,79), 2,100 (3,68), 2,332 (2,09), 2,366 (1,91), 2,569 (2,93), 2,583 (2,20), 2,619 (2,31), 2,630 (4,01), 2,642 (2,53), 2,670 (2,74), 2,710 (1,48), 3,289 (7,19), 3,427 (2,74), 3,443 (2,85), 3,457 (3,97), 3,462 (4,19), 3,474 (4,19), 3,501 (1,12), 3,519 (0,98), 3,563 (16,00), 3,581 (15,67), 3,609 (3,14), 3,622 (3,61), 3,628 (3,40), 3,642 (3,11), 3,678 (0,61), 4,412 (2,13), 4,424 (5,53), 4,435 (5,16), 4,447 (1,95), 13,170 (3,58).
Проміжний продукт 189 (585)-2-(4,4-дифторциклогексил)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АТІгриазоло-І4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (рацемат)
Е Е
НО. До )
Фе
М
М
До розчину трет-бутил-(55)-2-((4,4-дифторциклогексил)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилату (рацемат) (41,2 мг, 111 мкмоль) у 2,0 мл дихлорметану додавали 90 мкл (1,2 ммоль) трифтороцтової кислоти і перемішували вихідну суміш протягом 5 годин при кімнатній температурі. Після цього ще раз додавали 120 мкл (1,6 ммоль) трифтороцтової кислоти і продовжували перемішування протягом ночі (контроль перетворення методом ВЕРХ). Для обробки за допомогою ЗМ Маон встановлювали значення рН - З із охолодженням у водяній бані при інтенсивному перемішуванні, розбавляли сумішшю дихлорметан/вода і екстрагували. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і висушували у вакуумі. Таким чином одержали 30,5 мг (87 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,08 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 316 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,97), -0,008 (16,00), 0,008 (14,35), 0,146 (1,78), 1,227 (3,20), 1,396 (2,42), 1,515 (1,65), 1,694 (4,48), 1,806 (4,07), 1,975 (2,74), 2,085 (5,12), 2,327 (1,51), 2,366 (1,46), 2,558 (3,84), 2,571 (3,06), 2,634 (3,25), 2,675 (2,51), 2,709 (1,46), 3,286 (9,65), 3,523 (12,53), 3,541 (12,48), 4,417 (3,20), 4,428 (6,13), 4,441 (3,25), 5,754 (1,60), 13,179 (2,88).
Проміжний продукт 190 (2-«трифторметил)-1,8-нафтиридин-3-іл|метанол (є -- он
М-у
Й
Е
Е БЕ
Етил-2-(трифторметил)-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат (1,00 г, 3,70 ммоль) розчиня-ли. "у
ТГФ (25 мл) і при температурі -20 "С додавали гідрид літію-амонію (1,9 мл, 2,4 М, 4,4 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом 2 годин при температурі -207С змішували з насиченим водним розчином хлориду амонію і видаляли ТГФ у вакуумі.
Залишок змішували з етилацетатом і водою. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (СПготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 230 мг (26 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,90 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 229 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,86), -0,008 (7,77), 0,008 (6,74), 0,146 (0,86), 2,328 (1,09), 2,367 (0,80), 2,524 (3,56), 2,671 (1,18), 2,711 (0,95), 4,852 (0,43), 4,876 (15,05), 4,890
(15,34), 4,923 (0,52), 5,824 (7,51), 5,838 (15,34), 5,852 (7,14), 7,791 (8,06), 7,801 (8,32), 7,811 (8,49), 7,822 (8,66), 8,679 (8,49), 8,684 (8,66), 8,700 (8,63), 8,704 (8,17), 8,868 (16,00), 9,204 (7,51), 9,209 (7,68), 9,214 (7,80), 9,219 (7,23).
Проміжний продукт 191
З-(хлорметил)-2-«трифторметил)-1,8-нафтиридин с -- СІ
М-х
Й
Е
Е Е
(2-«трифторметил)-1,8-нафтиридин-З-іл|метанол и (46,0 мг, 202 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (910 мкл) і при температурі 0"С змішували з тіонілдихлоридом (29 мкл, 400 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 46,0 мг (93 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,81), 0,008 (1,26), 2,330 (0,40), 2,521 (1,58), 2,526 (1,33), 2,672 (0,57), 2,712 (0,43), 5,126 (16,00), 5,177 (0,78), 5,756 (1,49), 7,026 (0,49), 7,041 (0,66), 7,059 (0,57), 7,853 (3,44), 7,863 (3,55), 7,873 (3,64), 7,883 (3,67), 8,038 (0,42), 8,676 (3,22), 8,681 (3,30), 8,697 (3,06), 8,701 (3,04), 8,995 (9,01), 9,278 (3,59), 9,283 (3,64), 9,288 (3,68), 9,293 (3,40).
Проміжний продукт 192 1-П1-(бромметил)циклопропіл|-4-(трифторметил)бензол
Е
Е
Е
Вг 11-(4-«трифторметил)феніл|циклопропілуметанол (350 мг, 1,62 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при температурі 0"С додавали М,М-діїззопропілетиламін (560 мкл, 3,2 ммоль) і дибром(трифеніл)фосфоран (854 мг, чистота 96 95, 1,94 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і знову змішували із дибром(трифенілуфосфораном (854 мг, чистота 9695, 1,94 ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель, дихлорметан/етилацетат). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 110 мг (2395 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,129 (1,56), 1,136 (1,65), 1,144 (4,59), 1,148 (5,92), 1,157 (3,27), 1,169 (1,19), 1,191 (1,17), 1,202 (3,09), 1,212 (5,74), 1,223 (1,45), 1,231 (1,56), 1,360 (1,16), 1,397 (5,40), 3,915 (16,00), 4,783 (0,41), 7,540 (4,22), 7,561 (5,81), 7,664 (5,75), 7,685 (4,22).
Проміжний продукт 193
Метил-1-(6-хлорпіридин-2-іл)уциклопропанкарбоксилат ) оз
ФІ хо 1-(б-хлорпіридин-2-ілуциклопропанкарбонову кислоту (1,00г, 5,06 ммоль) розчиняли в метанолі (10 мл) і додавали сірчану кислоту (54 мкл, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі 60 "С. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 947 мг (87 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,83 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 212 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: 1,394 (4,13), 1,405 (10,89), 1,414 (14,44), 1,422 (6,17),
1,461 (0,81), 1,484 (0,89), 1,521 (6,34), 1,530 (14,64), 1,539 (10,67), 1,550 (4,00), 2,732 (1,03), 2,892 (1,17), 3,314 (16,00), 3,798 (0,65), 7,384 (6,75), 7,404 (7,47), 7,558 (7,35), 7,577 (8,61), 7,803 (5,32), 7,823 (9,19), 7,842 (4,27).
Проміжний продукт 194
П1-(б-хлорпіридин-2-іл)уциклопропіл|метанол он ді хи ої
Метил-1-(6б-хлорпіридин-2-іл)уциклопропанкарбоксилат (947 мг, 4,47 ммоль) розчиня-ли. /"у
ТГФ (15 мл) і при температурі -78 "С додавали гідрид літію-амонію (2,2 мл, 2,4 М, 5,4 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин і потім змішували з насиченим водним розчином хлориду амонію. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок змішували з етилацетатом і водою. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 603 мг (чистота 92 Об, 68 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,68 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 184 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (млн.ч.|: 0,918 (3,81), 0,928 (11,67), 0,933 (14,82), 0,980 (0,54), 1,021 (0,57), 1,058 (5,57), 1,066 (19,62), 1,072 (13,58), 1,082 (4,20), 1,358 (0,67), 1,663 (3,18), 3,718 (15,53), 3,732 (16,00), 4,787 (4,36), 4,800 (8,73), 4,814 (4,16), 7,229 (5,90), 7,248 (6,45), 7,495 (6,83), 7,515 (8,03), 7,695 (0,49), 7,725 (3,88), 7,744 (6,81), 7,764 (3,12), 7,853 (0,40), 9,297 (0,99).
Проміжний продукт 195 2-П-(бромметил)циклопропіл|-б-хлорпіридин
Вг
ФІ
То
П1-(б-хлорпіридин-2-іл)уциклопропіл|метанол (300 мг, 1,63 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) ї М,М-діїзопропілетиламіні (570 мкл, 3,3 ммоль) і при температурі 0"С додавали дибром(трифеніл)/фосфоран (862 мг, чистота 96 95, 1,96 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель, дихлорметан/етилацетат). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 141 мг (3495 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо ГХ-МС (Метод 2): Ві - 5,32 хв.; МС (ЕБІроз): т/2 - 213 |МАНІ:
Проміжний продукт 196
Етил-6-хлор-3-(трифторметил)піридин-2-карбоксилат (е);
М СІ насоса
Е хх
Е
Е б-хлор-3-(трифторметил)піридин-2-карбонова кислота (2,50г, 11,1 ммоль) розчиняли в етанолі (29 мл), додавали сірчану кислоту (710 мкл, 13 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом ночі зі зворотним холодильником. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію.
Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Одержали 2,24 г (чистота 88 95, 70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, і безпосередньо піддавали подальшому перетворенню.
Проміжний продукт 197
З-азабіцикло|2,1,1|гексан-трифтороцтова кислота
СЛ о
Е но
Е
Е
Трет-бутил-2-азабіцикло|2,1,1)гексан-2-карбоксилат (70,0 мг, 382 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (590 мкл, 7,6 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали сполуку, зазначену в заголовку. Сполуку безпосередньо піддавали подальшому перетворенню.
Проміжний продукт 198
Етил-6-11-Кбензилокси)карбонілігідразино)-3-«(трифторметил)піридин-2-карбоксилат
Е
Е
Е й
Нзб. 0,0 ск м" Не (в)
В атмосфері аргону етил-б-хлор-3-«(трифторметил)піридин-2-карбоксилат (2,24 г, чистота 8896, 7,77 ммоль) і бензил-гідразинкарбоксилат (1,42г, 8,55 ммоль) розчиняли у толуолі (20 мл), і додавали комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (402 мг, 389 мкмоль), 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен (441 мг, 777 мкмоль) і карбонат цезію (3,04 г, 9,33 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З годин при температурі 807С і потім змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: ізократичний режим, етилацетат/дихлорметан). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,80 г (60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 1,05 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 384 МАНІ"
Проміжний продукт 199
Етил-6-гідразино-3-«(трифторметил)піридин-2-карбоксилат
Е
Е
Е й о й
Етил-6-11-Кбензилокси)карбонілігідразино)-3-(трифторметил)піридин-2-карбоксилат (1,80 г, 4,69 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл) і піддавали перетворенню із застосуванням апаратури для гідрування (Н-Сире?, Ра/С, 1095 паладію, 1 бар, 50 С, швидкість потоку: 1 мл/хв.).
Одержали 1,03 г (88 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 1): Не - 0,94 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 250 (МАНІ
Проміжний продукт 200
Етил-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3-дигідро|1,2,4АІтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбокси-лат зо»
Е одуе) (в)
Е де
Е Мн ким
Етил-6-гідразино-3-«(трифторметил)піридин-2-карбоксилат (1,11 г, 4,45 ммоль) закла-дали у
ТГФ (15 мл) і змішували із ди-1Н-імідазол-1-іл-метаноном (866 мг, 5,34 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою та дихлорметаном і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу екстрагували дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 1,22 г (100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,74 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 276 (МАНІ
Проміжний продукт 201
Етил-(585,685)-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) ше
Е іо) (в) (о)
Е м-ї р Мн
М
Етил-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3-дигідро|1,2,4АІтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбокси-лат (1,22 г, 4,45 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл) і піддавали перетворенню із застосуванням апаратури для гідрування (Н-Сире?, Ра/С, 10 95 паладію, 1 бар, 80 "С, швидкість потоку: 1 мл/хв.). Одержали 1,24 г (100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,88 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 280 (МАНІ
Проміжний продукт 202
Метил-6-11-(бензилокси)карбонілігідразино)-5-(трифторметил)піридин-2-карбокси-лат о зе сна ЖК КД
ВЕ
Метил-6б-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-карбоксилат (3,00 г, 12,5 ммоль), бензил- гідразинкарбоксилат (2,29г, 13,8 ммоль), і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (573 мг, 626 мкмоль) в атмосфері аргону суспендували у толуолі (60 мл). Додавали 1,1'-біс- (дифенілфосфіно)фероцен (694 мг, 1,25 ммоль) і карбонат цезію (4,90 г, 15,0 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом З годин при температурі 80 "С. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом та відокремлювали органічну фазу, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: циклогексан/"етилацетат 9/1, 0/1). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,87 г (чистота 86 95, 35 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 1,23 хв.; МС (ЕбіІпед): т/2 - 368 |М-НІ зо "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,007 (1,19), 0,006 (0,87), 1,160 (2,79), 1,174 (5,66), 1,189 (2,80), 1,398 (1,98), 1,988 (10,25), 2,518 (0,42), 3,038 (0,55), 3,051 (0,56), 3,852 (16,00), 4,008 (0,77), 4,022 (2,29), 4,037 (2,24), 4,051 (0,73), 4,484 (1,47), 4,496 (1,51), 4,998 (0,87), 5,036 (1,06), 5,085 (0,93), 5,125 (7,85), 5,134 (1,18), 5,146 (1,34), 5,157 (0,63), 7,107 (0,52), 7,195 (0,84), 7,221 (0,64), 7,232 (0,48), 7,238 (0,48), 7,271 (0,56), 7,287 (0,79), 7,309 (5,08), 7,316 (2,18), 7,319 (2,37), 7,326 (1,95), 7,340 (1,80), 7,364 (2,08), 7,380 (3,95), 7,394 (6,93), 7,409 (1,97), 7,416 (1,42), 7,422 (1,02), 7,482 (1,90), 7,498 (2,13), 7,532 (0,42), 8,085 (2,06), 8,101 (1,89), 8,765 (2,66), 8,849 (0,45), 9,009 (0,47), 9,367 (2,77).
Проміжний продукт 203
Метил-6-гідразино-5-«(трифторметил)піридин-2-карбоксилат о Н
М М о й | мно
СНз «у Р
Е і
Метил-6-11-(бензилокси)карбонілігідразино)-5-(трифторметил)піридин-2-карбокси-лат
(1,87 г, чистота 86 95, 4,35 ммоль) і паладій на вугіллі (100 мг, 10 9о паладію) в атмосфері аргону суспендували у метанолі (100 мл) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар). Реакційну суміш фільтрували крізь целіт і додатково промивали метанолом. Фільтрат концентрували у вакуумі і одержали 1,09 г (чистота 75 95, 80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 236 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 3,849 (0,45), 3,875 (16,00), 4,491 (0,97), 4,590 (0,43), 7,244 (0,61), 7,260 (0,47), 7,277 (0,47), 7,291 (1,32), 7,308 (3,01), 7,326 (2,14), 7,956 (2,10), 7,975 (2,01), 8,058 (1,29).
Проміжний продукт 204
Метил-3-оксо-8-(трифторметил)-2,3-дигідро|1,2,4АІтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбокси-лат ;0 (в)
Нзо (о) й м-ї
МН фа
Е
Метил-6-гідразино-5-«(трифторметил)піридин-2-карбоксилат (1,09 г, чистота 15 96, 3,48 ммоль) розчиняли у ТГФ (30 мл) і, перемішуючи, при кімнатній температурі додавали 1,1- карбонілдіімідазол (1,01 г, 6,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, органічну фазу відокремлювали, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержали 1,38 г (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,07 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 262 (МАНІ
Проміжний продукт 205
Трет-бутил-6-хлор-5-метилпіридин-2-карбоксилат
Нзо (6) е) нас сн
І ке
СНз б-хлор-5-метилпіридин-2-карбонову кислоту (2,10г, 12,2 ммоль) розчиняли у піридині (8,4 мл) і трет-бутанолі (42 мл, 440 ммоль) та змішували із 4-метилбензолсульфоніл-хлоридом (4,67 г, 24,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі та розбавляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і дихлорметаном. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 2,50 г (» 10095) сполуки, зазначеної в заголовку. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.1. 1,552 (16,00), 7,901 (0,52), 7,920 (1,04), 7,959 (0,77), 7,978 (0,43).
Проміжний продукт 206
Трет-бутил-6-11-(бензилокси)карбонілігідразино)-5-метилпіридин-2-карбоксилат
Нз3б. 0. До нас сн
І. р у
СНУ су
В атмосфері аргону трет-бутил-6-хлор-5--метилпіридин-2-карбоксилат (2,50 г, 11,0 ммоль) і бензил-гідразинкарбоксилат (3,28 г, 19,8 ммоль) розчиняли у толуолі (50 мл), і додавали комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (568 мг, 549 мкмоль), карбонат цезію (4,29 г, 13,2 ммоль) і 1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен (609 мг, 1,10 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при температурі 80"С і змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (5іО»2; розчинник: ізократичний режим, етилацетат/циклогексан 30/70).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,81 г (4695 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,91 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 358 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,514 (16,00), 2,157 (1,85), 5,112 (1,13), 7,292 (0,85), 7,310 (1,16), 7,377 (0,57), 7,396 (0,48), 7,408 (0,70), 7,446 (0,50), 8,196 (0,45), 9,097 (0,44).
Проміжний продукт 207
Трет-бутил-6-гідразино-5-метилпіридин-2-карбоксилат
Нзе одуе) носин
І чн сна "
В атмосфері аргону паладій на вугіллі (195 мг, 10 95 паладію) закладали в реактор і додавали трет-бутил-6-11-(бензилокси)карбонілігідразино)-5-метилпіридин-2-карбоксилат (1,30 г, 3,64 ммоль) у метанолі (60 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 бар). Суспензію розбавляли метанолом, фільтрували крізь кізельгур і додатково промивали метанолом. Розчинник видаляли у вакуумі і одержали 837 мг (99 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,50 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 224 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,527 (16,00), 1,548 (1,20), 2,080 (4,20), 4,258 (1,00), 7,174 (0,76), 7,193 (0,93), 7,343 (0,70), 7,361 (0,59), 7,420 (0,64).
Проміжний продукт 208
Трет-бутил-8-метил-3-оксо-2,3-дигідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат нНзо 6) 6) ек
МН ра зо СН
Трет-бутил-6-гідразино-5--метилпіридин-2-карбоксилат (1,18 г, 5,27 ммоль) розчиня-ли у ТГФ (100 мл) і, перемішуючи, при кімнатній температурі додавали 1,1-карбоніл-діїмідазол (1,03 г, 6,32 ммоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 1,5 години зі зворотним холодильником.
Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом та підлужували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очищали методом колонкової хроматографії (5іО2; розчинник: циклогексан/етилацетат від 70/30 до 50/50). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 800 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,71 хв.; М5 (ЕбіІпед): т/2 - 248 |М-НІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,529 (16,00), 2,245 (3,28), 6,683 (0,78), 6,700 (0,88), 6,940 (0,50), 6,943 (0,51), 6,957 (0,46), 6,960 (0,46), 12,505 (0,46).
Проміжний продукт 209
Трет-бутил-(585,885)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Нзо (в) (в) нас / н-
Мн
М
СНз
Трет-бутил-8-метил-3-оксо-2,3-дигідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (200 мг, 802 мкмоль) і паладій на вугіллі (40 мг, 10 96 паладію) суспендували у метанолі (12 мл) та перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі в атмосфері водню (3 бар).
Реакційну суміш фільтрували крізь кізельгур і промивали сумішшю дихлорметан/метанол 9/1.
Фільтрат концентрували, а залишок перемішували з етилацетатом протягом 30 хв., потім фільтрували і висушували. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 150 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, в формі суміші діастереомерів.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,67 хв.; МС (ЕБІроз): т/2 - 254 МІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|. 1,184 (2,53), 1,201 (2,50), 1,396 (16,00), 1,409 (0,40), 2,096 (0,48), 2,103 (0,44), 2,108 (0,52), 4,363 (0,46), 11,396 (0,58).
Проміжний продукт 210
Метил-(55)-2-ЦЗ-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,5,6,7-тетра-гідро-ЗН- піроло|2,1-с)1,2,4)гриазол-5-карбоксилат 9-4 о
Нзо ща у)
М -
Е / у М
Е
Е Б
Метил-(55)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|И1,2,4)гриазол-5-карбоксилат (150 мг, 819 мкмоль) закладали в ацетонітрил (8,2 мл). Після цього додавали карбонат цезію (400 мг, 1,23 ммоль) і 4-(хлорметил)-3-фтор-2-(трифторметил)піридингідрохлорид (231 мг, 860 мкмоль).
До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали воду і етилацетат. Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Одержали 318 мг (чистота 75 95, 81 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,39 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 361 МАНІ"
Проміжний продукт 211
Трет-бутил-(55)-2-(циклопропілметил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазоло-І|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
СН оо о: і м-й
М с У
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (150 мг, 627 мкмоль) закладали в ацетонітрил (9,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (633 мг, 1,94 ммоль) і (бромметил)циклопропан (130 мкл, 1,4 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом вихідних при кімнатній температурі концентрували у вакуумі. До залишку додавали воду та етилацетат. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 175 мг (95 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,81 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 294 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 0,261 (0,23), 0,273 (0,89), 0,286 (0,95), 0,298 (0,30), 0,323 (0,07), 0,427 (0,26), 0,437 (0,75), 0,441 (0,75), 0,457 (0,80), 0,461 (0,73), 0,472 (0,20), 0,527 (0,08), 0,545 (0,08), 1,055 (0,19), 1,072 (0,29), 1,091 (0,18), 1,241 (0,08), 1,402 (16,00), 1,416 (1,49), 1,491 (0,17), 1,526 (0,18), 1,558 (0,11), 1,807 (0,21), 1,830 (0,18), 1,841 (0,19), 1,988 (0,08), 2,048 (0,56), 2,060 (0,53), 2,070 (0,37), 2,082 (0,20), 2,089 (0,20), 2,097 (0,19), 2,500 (5,48), 2,565 (0,30), 2,578 (0,30), 2,592 (0,24), 2,628 (0,24), 2,639 (0,41), 2,651 (0,25), 2,670 (0,16), 2,681 (0,19), 3,485 (1,60), 3,502 (1,57), 4,379 (0,39), 4,389 (0,43), 4,394 (0,55), 4,404 (0,39).
Проміжний продукт 212
Етил-(585,785)-2-|((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) рез оо (є; м-ї
М що -
Е Е хи
М
СІ
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (1,07 г, 3,83 ммоль) закладали в ацетонітрил (40 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,87 г, 5,75 ммоль) і 2-хлор-5- (хлорметил)піридин (652 мг, 4,02 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі фільтрували і додавали етилацетат. Фільтрат промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: градієнт циклогексан/етилацетат 7/1, 0/1). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 604 мг (чистота 89 95, 34 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,67 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 405 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,54), 0,008 (1,04), 1,164 (7,65), 1,182 (16,00), 1,194 (4,45), 1,199 (8,79), 1,212 (7,15), 1,229 (3,56), 1,305 (0,41), 1,398 (0,87), 1,797 (0,72), 1,828 (0,72), 1,988 (0,50), 2,256 (0,50), 2,275 (1,17), 2,291 (1,41), 2,304 (1,85), 2,318 (3,16), 2,346 (0,60), 2,523 (2,04), 2,678 (1,08), 2,708 (2,69), 2,743 (2,49), 2,760 (1,08), 2,768 (1,27), 2,778 (1,30), 2,808 (1,12), 2,881 (0,66), 2,887 (0,74), 2,921 (0,45), 2,927 (0,46), 2,952 (0,42), 2,978 (1,67), 3,008 (1,40), 3,059 (0,41), 4,114 (0,58), 4,132 (1,58), 4,141 (1,19), 4,150 (1,82), 4,159 (3,29), 4,168 (1,29), 4,177 (3,81), 4,191 (2,65), 4,196 (2,34), 4,208 (3,20), 4,215 (0,99), 4,226 (2,75), 4,235 (1,45), 4,243 (0,95), 4,252 (1,31), 4,270 (0,44), 4,509 (0,78), 4,524 (0,89), 4,537 (0,85), 4,551 (0,71), 4,816 (1,74), 4,822 (2.13), 4,829 (1,91), 4,836 (1,64), 4,910 (1,22), 4,922 (5,15), 4,950 (6,09), 4,959 (5,78), 4,999 (0,74), 5,754 (2,32), 7,521 (4,68), 7,541 (5,67), 7,713 (2,49), 7,719 (2,49), 7,734 (2,52), 7,740 (2,40), 7,751 (0,94), 7,758 (0,91), 8,915 (2,85), 8,321 (2,72), 8,333 (1,28), 8,339 (1,26).
Проміжний продукт 213
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)у- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) рез оо (в) -
Ї- А
Е М --
Е
Е хм
МЕ
Що.
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (570 мг, 2,04 ммоль) закладали в ацетонітрил (20 мл). Після цього додавали карбонат цезію (998 мг, 3,06 ммоль) і 5-(хлор-метил)- 2-(трифторметил)піридин (419 мг, 2,14 ммоль). До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали етилацетат. Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: градієнт циклогексан/етилацетат 4/5, 1/16) очищали. Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 809 мг (8695 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 1,25 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 439 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б (млн.ч.І1: -0,008 (1,17), 0,008 (1,20), 1,159 (7,54), 1,177 (16,00), 1,192 (8,78), 1,194 (10,17), 1,210 (11,69), 1,228 (5,67), 1,398 (1,08), 1,776 (0,63), 1,806 (1,30), 1,838 (1,33), 1,867 (0,70), 1,908 (3,87), 1,988 (2,50), 2,282 (0,98), 2,298 (1,11), 2,311 (1,39), 2,325 (3,55), 2,366 (0,86), 2,670 (0,70), 2,687 (0,82), 2,717 (2,44), 2,746 (2,57), 2,777 (1,52), 2,767 (1,81), 2,817 (1,77), 2,890 (1,01), 2,896 (1,24), 2,930 (0,63), 2,936 (0,70), 2,986 (1,71), 3,017 (1,46), 4,021 (0,60), 4,038 (0,60), 4,117 (0,41), 4,135 (1,36), 4,144 (0,92), 4,152 (1,52), 4,161 (3,26), 4,176 (3,33), 4,181 (4,21), 4,194 (3,83), 4,199 (3,26), 4,211 (3,58), 4,217 (1,14), 4,229 (2,63), 4,238 (1,36), 4,247 (0,682), 4,256 (1,27), 4,274 (0,41), 4,521 (1,33), 4,536 (1,55), 4,549 (1,52), 4,563 (1,33), 4,831 (1,68), 255ЮЙЮМ 4,838 (2,12), 4,853 (1,68), 4,931 (2,38), 5,036 (1,05), 5,048 (8,17), 5,077 (5,51), 5,087 (5,39), 5,127 (0,67), 7,913 (1,93), 7,933 (12,67), 7,950 (2,57), 7,954 (2,63), 7,974 (0,82), 8,661 (3,58), 8,679 (2,53).
Проміжний продукт 214
Етил-(585,785)-2-3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-7-(трифтор-метил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) з оо в) м-ї ух Е
Е Е ЧО Е
М в
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-5о-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (500 мг, чистота 83 95, 1,49 ммоль) закладали в ацетонітрил (15 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,21 г, 3,72 ммоль) і гідрохлорид 4-(хлорметил)-3-фтор-2-(трифторметил)піридину (420 мг, 1,56 ммоль). До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали етилацетат. Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: градієнт циклогексан/етилацетат 7/1, 1/16). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 440 мг (65 905 від теор.
значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,92 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 457 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (2,05), 1,157 (4,28), 1,170 (8,73), 1,175 (8,65), 1,187 (16,00), 1,192 (6,64), 1,205 (7,99), 1,210 (4,00), 1,228 (1,75), 1,398 (2,75), 1,819 (0,47), 1,850 (0,50), 1,988 (19,53), 2,253 (0,43), 2,269 (0,50), 2,288 (1,23), 2,303 (1,42), 2,317 (1,87), 2,332 (3,90), 2,365 (0,95), 2,523 (2,37), 2,670 (0,46), 2,696 (0,97), 2,709 (0,48), 2,726 (2,59), 2,762 (2,99), 2,798 (1,01), 2,828 (0,73), 2,908 (0,46), 2,999 (2,03), 3,028 (1,70), 4,003 (1,18), 4,021 (3,36), 4,038 (3,28), 4,056 (1,09), 4,123 (0,48), 4,140 (1,43), 4,149 (1,10), 4,158 (1,74), 4,167 (2,84), 4,175 (1,44), 4185 (2,86), 4,192 (1,17), 4,199 (1,96), 4,216 (2,83), 4,226 (0,79), 4,234 (2,59), 4,243 (1,39), 4,252 (0,88), 104261 (1,25), 4,532 (0,48), 4,547 (0,51), 4,560 (0,50), 4,574 (0,43), 4,848 (2,48), 4,857 (2,20), 5,098 (2,28), 5,134 (12,28), 7,594 (1,95), 7,607 (3,49), 7,620 (1,88), 7,638 (0,47), 7,650 (0,81), 7,663 (0,44), 8,581 (4,60), 8,593 (4,39).
Проміжний продукт 215
Трет-бутил-(55)-2-Ц6-(дифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзб. ,0.,0 нас о сн ві
М
М -- х
Й
Е
Е
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (239 мг, 999 мкмоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (488 мг, 1,50 ммоль) і 5-(хлорметил)-2-(дифторметил)піридин (186 мг, 1,05 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Ще раз додавали карбонат цезію (326 мг, 999 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом та відокремлювали органічну фазу. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 395 мг (чистота 8395, 8690 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,58 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 381 МАНІ
Проміжний продукт 216
Етил-(585,785)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) 7 Нз оо (в) м-ї ух Е
Е ді --
Що. Ми
СІ
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, 358 мкмоль) закладали в ацетонітрил (4,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (175 мг, 537 мкмоль) і 5-хлор-2- (хлорметил)-3-фторпіридин (67,7 мг, 376 мкмоль). До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали етилацетат. Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 135 мг (89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,91 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 423 (МАНІ
Проміжний продукт 217
Етил-(585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
ай Нз оо (в) м-ї
М у.
Р сі х
Е М /Й
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, 358 мкмоль) закладали в ацетонітрил (4,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (175 мг, 537 мкмоль) і З-хлор-5- (хлорметил)піридин (60,9 мг, 376 мкмоль). До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали етилацетат. Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 128 мг (72 905 чистота, 64 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 405 МАНІ"
Проміжний продукт 218
Трет-бутил-(55)-2-(4-бромбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбоксилат сну зе. | снз Ві о 20 в) 52 ух
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (150 мг, 627 мкмоль) закладали в ацетонітрил (8,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (306 мг, 940 мкмоль) і 1-бром-4-(хлорметил)бензол (135 мг, 658 мкмоль). До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали етилацетат. Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 201 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,94 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 408 (МАНІ
Проміжний продукт 219
Трет-бутил-(55)-2-(3-бромбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбоксилат
СН» нзс.ДАо Нз
О. 20 м-ї р
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (150 мг, 627 мкмоль) закладали в ацетонітрил (8,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (306 мг, 940 мкмоль) і 1-бром-3-(хлорметил)бензол (84 мкл, 660 мкмоль). До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали етилацетат. Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 256 мг (94 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,94 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 408 (МАНІ
Проміжний продукт 220
Трет-бутил-(55)-2-(4-бром-2-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазо-лої|4,3-
а|піридин-5-карбоксилат
СН нас сн щ одер) й х і м-ї
М Е
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (150 мг, 627 мкмоль) закладали в ацетонітрил (8,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (306 мг, 940 мкмоль) і 4-бром-1-(хлорметил)-2-фторбензол (147 мг, 658 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали 4-бром-1- (хлорметил)-2-фторбензол (30 мг, 132 мкмоль) і карбонат цезію (41 мг, 125 мкмоль) і перемішували протягом наступних б годин. До реакційної суміші додавали етилацетат і промивали органічну фазу водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: градієнт циклогексан/етилацетат 19/1, 0/1).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 135 мг (5195 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 2,01 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 426 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.1: -0,174 (0,09), -0,033 (0,69), -0,017 (0,63), 0,121 (0,08), 1,132 (0,07), 1,150 (0,14), 1,167 (0,07), 1,208 (0,08), 1,368 (16,00), 1,445 (0,17), 1,480 (0,18), 1,773 (0,20), 1,795 (0,17), 1,807 (0,17), 1,963 (0,26), 2,029 (0,55), 2,037 (0,48), 2,063 (0,18), 2,071 (0,16), 2,303 (0,07), 2,578 (0,22), 2,589 (0,38), 2,601 (0,24), 2,620 (0,13), 2,631 (0,19), 2,644 (0,16), 3,995 (0,06), 4,013 (0,06), 4,391 (0,38), 4,406 (0,58), 4,416 (0,37), 4,785 (0,08), 4,826 (1,67), 4,867 (0,08), 7,187 (0,37), 7,208 (0,80), 7,228 (0,46), 7,380 (0,50), 7,384 (0,51), 7,401 (0,41), 7,405 (0,42), 7,522 (0,46), 7,527 (0,43), 7,546 (0,47), 7,550 (0,44).
Проміжний продукт 221
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-((185)-1-(6-(трифторметил)піридин-3-іл|етил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (ізомер 1) сн ря о (7 м-ї ї- )) оБ М СН
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (201 мг, 840 мкмоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (410 мг, 1,26 ммоль) ї 5-К185)-1-бромметилі|-2-(трифторметил)піридин (320 мг, чистота 70 95, 882 мкмоль). До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали етилацетат. Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: градієнт циклогексан/"етилацетат 9/1, 0/1). Після розділення відокремили 86,9 мг (2495 від теор. значення) ізомера 1, який елюювали спочатку, і 97,7 мг (26 95 від теор. значення) ізомера 2, який елюювали пізніше. ізомер 1:
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,84 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,21), -0,024 (0,08), -0,008 (1,59), 0,008 (1,85), 0,146 (0,21), 1,301 (16,00), 1,382 (0,59), 1,398 (0,12), 1,405 (0,14), 1,457 (0,14), 1,467 (0,17), 1,479 (0,16), 1,489 (0,16), 1,501 (0,17), 1,514 (0,13), 1,527 (0,10), 1,686 (2,25), 1,703 (2,28), 1,820 (0,20), 1,831 (0,19), 1,842 (0,18), 1,852 (0,17), 1,864 (0,15), 1,988 (0,09), 2,057 (0,33), 2,067 (0,63), 2,080 (0,53), 2,099 (0,21), 2,107 (0,17), 2,322 (0,23), 2,327 (0,35), 2,332 (0,25), 2,366 (0,30), 2,522 (0,88), 2,557 (0,36), 2,562 (0,22), 2,572 (0,19), 2,587 (0,39), 2,602 (0,29), 2,614 (0,29), 2,627 (0,22), 2,665 (0,48), 2,669 (0,52), 2,674 (0,60), 2,687 (0,25), 2,710 (0,40), 2,718 (0,20), 2,731 (0,10), 4,432 (0,37), 4,446 (0,62), 4,456 (0,38), 5,520 (0,13), 5,536 (0,46), 5,554 (0,46), 5,572 (0,14), 7,906 (0,63), 7,927
(0,90), 8,015 (0,45), 8,019 (0,46), 8,040 (0,33), 8,699 (0,63), 8,703 (0,63).
Проміжний продукт 222
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-((185)-1-(6-(трифторметил)піридин-3-іл|етил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (ізомер 2) сн ря о (м м-ї ші р)
Б М СН»
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (201 мг, 840 мкмоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Додавали карбонат цезію (410 мг, 126 ммоль) і 5-(185)-1-бромметил|-2-(трифторметил)іпіридин (320 мг, чистота 7095, 882 мкмоль). До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали етилацетат. Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: градієнт циклогексан/"етилацетат 9/1, 0/1). Після розділення відокремили 86,9 мг (2495 від теор. значення) ізомера 1, який елюювали спочатку, і 97,7 мг (26 95 від теор. значення) ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав): б (млн.ч.|: -0,014 (0,28), 1,152 (0,06), 1,169 (0,13), 1,187 (0,06), 1,240 (0,07), 1,372 (0,22), 1,401 (16,00), 1,480 (0,16), 1,503 (0,17), 1,515 (0,18), 1,529 (0,13), 1,557 (0,09), 1,680 (2,33), 1,698 (2,34), 1,809 (0,19), 1,820 (0,18), 1,831 (0,17), 1,842 (0,17), 1,983 (0,16), 2,049 (0,56), 2,061 (0,46), 2,089 (0,16), 2,322 (0,06), 2,518 (0,24), 2,560 (0,34), 2,575 (0,24), 2,587 (0,25), 2,602 (0,20), 2,659 (0,23), 2,670 (0,39), 2,682 (0,22), 2,712 (0,19), 2,724 (0,10), 3,093 (0,08), 4,399 (0,37), 4,414 (0,62), 4,424 (0,36), 4,635 (0,06), 4,650 (0,07), 5,511 (0,14), 5,529 (0,53), 5,547 (0,48), 5,564 (0,14), 7,881 (0,67), 7,901 (0,90), 8,011 (0,48), 8,016 (0,48), 8,037 (0,36), 8,723 (0,69).
Проміжний продукт 223
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-ЯЇІцис/транс-4-(трифторметил)циклогексил|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 2 ізомери) сСНз нас. | лена у
Е оо
У і м-ї у
ЗЕМ
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (450 мг, 1,88 ммоль) закладали в ацетонітрил (20 мл). Після цього додавали карбонат цезію (190г, 5,83 ммоль) і цис/гтранс-1-(бромметил)-4-(трифторметил)цикло-гексан (660 мкл, 4,1 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Знову додавали цис/гранс-1-(бромметил)-4-(трифторметил)циклогексан (660 мкл, 4,1 ммоль) і карбонат цезію (613 мг, 1,88 ммоль) та перемішували протягом вихідних. Реакційну суміш фільтрували і додавали етилацетат. Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: дихлорметан/метанол 99/1, 9/1). Ще раз очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: циклогексан/«етилацетат 11/1, 1/2). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 112 мг (14 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 2,08 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 404 (МАНІ
Проміжний продукт 224 (55)-5-(25)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он но
СНз
М 0 2о х і м-й л
М
(55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (100 мг, 348 мкмоль) закладали у дихлорметан (2,0 мл) і ДМФ (4,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-бензотриазол-1- ій-З-оксидгексафторофосфат (172 мг, 452 мкмоль) і М,М-діїзопропілетил-амін (85 мкл, 490 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали (25)-піролідин-2-іл-метанол (41 мкл, 420 мкмоль) та перемішували реакційну суміш протягом 1,5 години при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 83,1 мг (64 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,93 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 371 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,74), -0,008 (16,00), 0,008 (12,83), 0,146 (1,58), 2,271 (2,57), 2,327 (2,72), 2,366 (2,42), 2,523 (7,55), 2,669 (2,57), 2,709 (2,42), 4,741 (1,13), 5,753 (3,40), 7,122 (1,66).
Проміжний продукт 225 2-К25)-1-(55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-ілікарбоніл)піролідин-2-іл|-2-оксоетил-ацетат оси з в) се її
М 2;о
У і м-ї ух
М
Трет-бутил-(25)-2-(ацетоксіацетил)піролідин-1-карбоксилат (189 мг, 696 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (1 мл) і змішували з трифтороцтовою кислотою (1 мл) та перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі, після чого леткі органічні сполуки видаляли у вакуумі. Вихідний продукт (25)-2-(ацетоксіацетил)піролідину на наступній стадії безпосередньо піддавали подальшому перетворенню. (55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (100 мг, 348 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (2 мл) і охолоджували до 0 С. Додавали 1-хлор-М,М,2-триметилпроп-1-ен-1-амін (64 мкл, 490 мкмоль) і продовжували перемішування при температурі ОС протягом 20 хвилин. (25)-2-(ацетоксіацетил)піролідин (вихідний продукт) розчиняли у дихлорметані (1 мл) і при температурі 0 "С повільно краплями додавали до реакційної суміші, після чого додавали М,М-діззопропілетиламін (180 мкл, 1,0 ммоль). Через 5 хвилин видаляли розчинник у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 112 мг (73 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,05 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 441 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,75), 0,008 (1,89), 1,580 (0,46), 1,594 (0,46), 1,726 (0,58), 1,759 (0,48), 1,799 (0,53), 1,814 (0,75), 1,832 (0,76), 1,847 (0,76), 1,862 (0,49), 1,912 (0,68), 1,928 (1,30), 1,947 (1,68), 1,960 (1,27), 2,040 (1,43), 2,080 (16,00), 2,096 (4,78), 2,100 (1,50), 2,162 (0,56), 2,183 (0,63), 2,193 (0,66), 2,214 (0,65), 2,269 (11,51), 2,323 (0,52), 2,327 (0,68), 2,366 (0,59), 2,518 (2,35), 2,523 (2,26), 2,567 (1,05), 2,580 (0,71), 2,669 (0,65), 2,710 (0,55), 3,575 (0,79), 3,582 (0,56), 3,599 (0,99), 3,617 (0,43), 3,690 (0,46), 3,750 (0,45), 3,766 (0,94), 3,783 (0,53), 3,791
(0,71), 4,545 (1,05), 4,559 (1,17), 4,566 (1,15), 4,581 (1,01), 4,733 (4,26), 4,766 (0,86), 4,774 (0,45), 4,809 (4,21), 4,822 (5,23), 4,830 (1,60), 4,840 (0,86), 4,865 (1,73), 4,951 (1,12), 4,995 (0,62), 7,093 (0,92), 7,114 (7,45), 7,120 (6,87), 7,141 (0,89).
Проміжний продукт 226
Метил-3-оксо-8-(трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3-дигід- ро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат оду)
НС Ге! дек
ЇЇ А хе М --
Е Е хм
Е МЕ
Є
Метил-3-оксо-8-(трифторметил)-2,3-дигідро|1,2,4АІтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбокси-лат (50,0 мг, 191 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (93,6 мг, 287 мкмоль) і 5-(хлорметил)-2-«трифторметил)піридин (39,3 мг, 201 мкмоль). До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали етилацетат. Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 86,9 мг (чистота 77 Фо, 83 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,80 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 421 (МАНІ
Проміжний продукт 227
Метил-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-8-«трифторметил)-2,3-дигідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат меду)
НзС о ден
М Е ще м - --К-Е ки
Й СІ
Метил-3-оксо-8-(трифторметил)-2,3-дигідро|1,2,4АІтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбокси-лат (150 мг, 574 мкмоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (281 мг, 862 мкмоль) і 5-хлор-2-(хлорметил)-3-фторпіридин (109 мг, 603 мкмоль). До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали етилацетат.
Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: градієнт циклогексан/етилацетат 7/1, 0/1).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 87,5 мг (38905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,77 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 405 МАНІ" зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,63), -0,008 (5,70), 0,008 (5,37), 0,146 (0,68), 1,157 (0,41), 1,175 (0,84), 1,398 (1,64), 1,988 (1,53), 2,327 (0,95), 2,670 (1,01), 3,847 (0,65), 3,901 (16,00), 5,334 (4,58), 5,338 (4,66), 6,984 (1,72), 7,001 (1,74), 7,780 (1,39), 7,798 (1,39), 8,146 (1,28), 8,151 (1,34), 8,170 (1,25), 8,175 (1,34), 8,481 (1,50), 8,484 (1,50).
Проміжний продукт 228
Трет-бутил-(585,885)-8-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Нз3б. 0. До неси о нак
М
М
СН сна
Трет-бутил-(585,885)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|пі-ридин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (33,4 мг, 132 мкмоль) закладали в ацетонітрил (5 мл). Після цього додавали карбонат цезію (51,6 мг, 158 мкмоль) і 1-(бром-метил)-4- метилбензол (25,6 мг, 138 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після цього додавали 1-(бромметил)-4-метилбензол (5 мг, 2,6 мкмоль) і продовжували перемішування протягом 2 годин. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 39,5 мг (79 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку у формі суміші діастереомерів.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 2,02 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 358 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,06), 0,008 (0,92), 1,153 (0,40), 1,164 (2,69), 1,181 (2,84), 1,194 (0,43), 1,201 (0,63), 1,236 (0,88), 1,259 (0,60), 1,298 (0,42), 1,344 (0,64), 1,350 (0,72), 1,355 (1,41), 1,386 (16,00), 1,396 (3,92), 1,417 (0,68), 1,424 (0,49), 1,428 (0,55), 1,510 (0,69), 1,548 (0,87), 1,562 (0,66), 2,120 (0,63), 2,130 (0,54), 2,272 (5,05), 2,294 (0,49), 2,523 (0,91), 4,447 (0,54), 4,790 (1,10), 4,820 (1,08), 7,129 (6,94).
Проміжний продукт 229
Трет-бутил-(585,885)-8-метил-3-оксо-2-116-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Нз3б. 0.0 м-ї
М
СН / л
Е
Е Е
Трет-бутил-(585,885)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (503 мг, 1,98 ммоль) закладали в ацетонітрил (20 мл). Після цього додавали карбонат цезію (970 мг, 2,98 ммоль) і 5-(бром-метил)-2- (трифторметил)піридин (500 мг, 2,08 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі перемішували протягом однієї години зі зворотним холодильником. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 854 мг (чистота 9095, 94905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, у формі суміші діастереомерів
РХ-МС (Метод 4): В, - 1,00 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,157 (0,41), 1,177 (3,04), 1,194 (3,00), 1,367 (16,00), 1,548 (0,40), 1,988 (0,72), 2,135 (0,73), 2,145 (0,70), 2,154 (0,41), 4,466 (0,44), 4,475 (0,69), 4,487 (0,44), 5,067 (1,61), 5,074 (1,56), 7,926 (1,76), 8,659 (0,86).
Проміжний продукт 230
Трет-бутил-(55)-2-(Е)-2-(4-фторфеніл)вініл|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гри-азолої4,3- а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1)
Нзс о. 20 нас й Е ій м // ( у
М
Молекулярне сито (4А", 20,00мг) і КЕ)-2-(4-фторфеніл)вініл|борну кислоту (139 мг, 836 мкмоль) закладали у дихлорметан (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали триетиламін (120 мкл, 840 мкмоль), ацетат міді (ІІ) (85,4 мг, 460 мкмоль), трет-бутил-(55)-3- оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (100 мг, 418 мкмоль) і 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл-оксил (71,8 мг, 460 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали 2М розчин аміаку в метанолі (50 мкл) і потім концентрували. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: градієнт циклогексан/етилацетат 7/1, 0/1). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 53,1 мг (35 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 2,10 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 360 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.1|: -0,008 (1,24), 0,008 (1,17), 1,014 (0,21), 1,098 (0,22), 1,423 (16,00), 1,864 (0,17), 1,872 (0,18), 2,086 (0,17), 2,097 (0,45), 2,107 (0,44), 2,120 (0,25), 2,134 (0,16), 2,141 (0,17), 2,323 (0,20), 2,327 (0,28), 2,332 (0,21), 2,366 (0,25), 2,523 (1,07), 2,636 (0,18), 2,665 (0,54), 2,669 (0,42), 2,674 (0,32), 2,679 (0,38), 2,691 (0,28), 2,710 (0,37), 2,738 (0,21), 2,750 (0,37), 2,762 (0,24), 2,792 (0,17), 4,502 (0,37), 4,511 (0,40), 4,517 (0,53), 4,526 (0,35), 6,753 (0,74), 6,789 (0,85), 7,121 (0,68), 7,143 (1,38), 7,165 (0,75), 7,393 (0,98), 7,429 (0,90), 7,543 (0,70), 7,557 (0,77), 7,565 (0,75), 7,574 (0,30), 7,579 (0,67).
Проміжний продукт 231
Етил-(585,685)-2-3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-6-«(трифтор-метил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Ше о Ге! -М ЕЕ е (, е у ух
Е М М Е
М
Етил-(585,685)-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-5о-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (400 мг, чистота 62 95, 888 мкмоль) закладали в ацетонітрил (6,2 мл). Після цього додавали карбонат цезію (579 мг, 1,78 ммоль) і 4- (хлорметил)-3-фтор-2-(трифторметил)піридин (199 мг, 933 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом 48 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 231 мг (чистота 73 Фо, 42 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,82 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 457 МАНІ» ї Ех - 1,85 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 457 МАНІ:
Проміжний продукт 232
Етил-(585,685)-3-оксо-6-(трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)у- 2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Е Е ше Е
Е одое; -
Е й хи
Е М М
М
Етил-(585,685)-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-5о-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (250 мг, чистота 62 95, 555 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,9 мл). Після цього додавали карбонат цезію (362 мг, 1,11 ммоль) і 5- (хлорметил)-2-(трифторметил)піридин (114 мг, 583 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 131 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Ві - 1,23 хв.; МС (ЕБІро5): т/2 - 439 МАНІ і ГЕ - 1,24 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 439 |МААНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,37), -0,008 (13,25), 0,008 (11,69), 0,146 (1,97), 1,148 (3,00), 1,166 (6,37), 1,185 (9,50), 1,203 (16,00), 1,221 (7,63), 1,833 (0,50), 2,018 (2,69), 2,036 (2,06), 2,052 (0,94), 2,327 (2,19), 2,366 (2,91), 2,523 (6,81), 2,669 (2,50), 2,710 (3,06), 2,764 (1,19), 2,781 (1,88), 2,825 (0,94), 2,869 (0,63), 3,425 (1,00), 4,147 (1,44), 4,154 (1,56), 4,165 (1,62), 4,172 (1,62), 4,179 (2,50), 4,196 (7,44), 4,214 (7,37), 4,232 (2,31), 4,648 (4,00), 4,662 (3,87), 4,815 (1,50), 4,829 (1,62), 5,010 (0,63), 5,058 (9,50), 5,099 (0,69), 7,927 (14,25), 7,930 (11,12), 8,642 (1,69), 8,655 (3,81).
Проміжний продукт 233
Етил-(585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Ше сі
Е (в) о -
Е й й
Р т л СІ см
Етил-(585,685)-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (566 мг, 2,03 ммоль) закладали в ацетонітрил (15 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,32 г, 4,05 ммоль) і 3,5-дихлор-2- (хлорметил)піридин (418 мг, 2,13 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 235 мг (чистота 86 95, 23 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 8): В: - 2,82 хв.; МС (ЕБІро5): т/2 - 439 МАНІ і Ех - 2,87 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 439 |МААНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,83), -0,008 (16,00), 0,008 (12,50), 0,146 (1,68), 1,168 (2,67), 1,185 (5,56), 1,201 (8,91), 1,219 (15,85), 1,237 (7,62), 1,831 (0,46), 1,850 (0,46), 2,013 (2,74), 2,028 (2,51), 2,045 (1,22), 2,073 (1,22), 2,327 (1,98), 2,366 (2,44), 2,523 (5,94), 2,621 (0,84), 2,648 (1,07), 2,669 (3,28), 2,710 (2,44), 2,754 (1,98), 2,771 (1,07), 2,797 (0,99), 3,416 (1,07), 4,144 (1,30), 4,155 (1,30), 4,161 (1,37), 4,178 (2,74), 4,195 (7,62), 4,213 (7,47), 4,231 (2,36), 4,616 (4,11), 4,629 (4,04), 4,805 (1,52), 4,819 (1,45), 5,007 (1,22), 5,047 (7,70), 5,055 (6,78), 5,060 (8,15), 5,100 (1,22), 8,259 (3,28), 8,264 (4,11), 8,557 (4,27), 8,562 (4,11).
Проміжний продукт 234
Етил-(585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Ше сі
Е од) - а Ми
Е М ух Е
М
Етил-(585,685)-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (432 мг, 1,55 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,01 г, 3,09 ммоль) і 5-хлор-2- (хлорметил)-3-фторпіридин (292 мг, 1,62 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 235 мг (3695 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,90 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 423 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,95), -0,008 (16,00), 0,008 (15,09), 0,146 (1,90), 1,164 (2,12), 1,182 (4,63), 1,198 (4,02), 1,216 (5,88), 1,234 (2,85), 2,005 (0,91), 2,020 (0,82), 2,037 (0,48), 2,073 (1,08), 2,327 (0,95), 2,366 (1,08), 2,523 (3,11), 2,617 (0,43), 2,665 (1,08), 2,669 (1,17), 2,674 (1,08), 2,710 (1,21), 2,733 (0,56), 2,747 (0,682), 2,763 (0,61), 2,822 (0,43), 4,133 (0,48), 4,143 (1,08), 4,150 (1,17), 4,161 (1,17), 4,168 (1,08), 4,175 (1,04), 4,192 (2,81), 4,210 (2,72), 4,228 (0,86), 4,607 (1,43), 4,620 (1,43), 4,793 (1,08), 4,807 (1,08), 5,008 (2,68), 5,017 (2,64), 8,104 (1,30), 8,129 (1,38), 8,476 (1,86).
Проміжний продукт 235
Етил-(585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) зо. сі
Е одфе) -
Е о Хі в М х
М
Етил-(585,685)-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (400 мг, 1,43 ммоль) закладали в ацетонітрил (7,1 мл). Після цього додавали карбонат цезію (934 мг, 2,87 ммоль) і 5-хлор-2- (хлорметил)піридин (244 мг, 1,50 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 135 мг (23 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В; - 1,65 хв.; МС (ЕБІро5): т/2 - 405 |МАНІ і Ех - 1,68 хв.; МС (Е5Ііров): т/2 - 405 МАНІ:
Проміжний продукт 236
Трет-бутил-(585,785)-2-Ї3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-7-метил-3-оксо- 2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Е нзс в) (в) ай й
З наст од я с А
Нзс М
Трет-бутил-(585,7Н85)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (300 мг, 1,18 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (965 мг, 2,96 ммоль) і 4-(хлор-метил)-3-фтор-2- (трифторметил)піридин (266 мг, 1,24 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при температурі 60 "С змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 374 мг (73 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 1,02 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 431 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,018 (2,06), 1,035 (2,12), 1,354 (5,48), 1,393 (0,48), 1,410 (16,00), 1,911 (0,98), 2,228 (0,46), 2,241 (0,62), 2,269 (0,49), 2,650 (0,42), 4,303 (0,47), 4,913 (0,45), 5,067 (1,13), 5,079 (1,12), 5,133 (0,72), 7,619 (0,77), 7,632 (0,57), 8,569 (0,89), 8,581 (0,89).
Проміжний продукт 237
Трет-бутил-(585,7Н85)-7-метил-3-оксо-2-116-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Нзс. 0.0 носи й м-ї
ЇЇ М
Н м що зо ЧІ
М Е
РЕ
Трет-бутил-(585,7Н85)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (247 мг, 975 мкмоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (794 мг, 2,44 ммоль) і 5-(хлор-метил)-2- (трифторметил)піридин (200 мг, 1,02 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при температурі 60 "С змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 274 мг (68 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,98 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,011 (2,18), 1,028 (2,23), 1,337 (5,62), 1,385 (0,63), 1,406 (16,00), 1,905 (1,13), 2,217 (0,52), 2,230 (0,66), 2,258 (0,53), 2,641 (0,48), 4,279 (0,40), 4,295 (0,47), 4,305 (0,45), 5,019 (2,49), 5,077 (0,86), 7,921 (1,40), 7,931 (0,85), 7,936 (0,83), 8,667 (0,73).
Проміжний продукт 238
Трет-бутил-(585,785)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Нзе е) (8) ч-й ші А нНзс М се
Е
Трет-бутил-(585,7Н85)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (300 мг, 1,18 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (965 мг, 2,96 ммоль) і 4-(бром-метил)-2-хлор-1- фторбензол (278 мг, 1,24 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 327 мг (70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 2,09 хв.; МС (Евіровз): т/2 - 396 ІМ.-НІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,46), 1,011 (2,15), 1,027 (2,14), 1,348 (0,46), 1,381 (0,71), 1,411 (16,00), 2,186 (0,41), 2,214 (0,51), 2,227 (0,60), 2,255 (0,51), 4,275 (0,41), 4,291 (0,48), 4,302 (0,45), 4,834 (1,64), 7,376 (0,59), 7,399 (0,79), 7,421 (0,44), 7,448 (0,45), 7,453 (0,42), 7,466 (0,45).
Проміжний продукт 239
Етил-(585,785)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) рез еле) (в; -й ух осо щ
Е
Е хи с
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (500 мг, 1,70 ммоль) закладали в ацетонітрил (20 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,39 г, 4,25 ммоль) і 5-хлор-2- (хлорметил)піридингідрохлорид (355 мг, 1,79 ммоль). Реакційну суміш після перемішу-вання протягом ночі концентрували до половинного об'єму і при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 248 мг (36 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,89 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 405 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,41), 0,146 (0,41), 1,183 (4,99), 1,201 (15,06), 1,217 (16,00), 1,234 (6,56), 1,780 (0,75), 1,810 (1,63), 1,841 (1,78), 1,871 (0,684), 2,296 (0,77), 2,324 (2,75), 2,336 (2,13), 2,366 (0,42), 2,670 (0,49), 2,686 (0,67), 2,716 (1,72), 2,740 (1,79), 2,753 (1,97), 2,770 (1,78), 2,780 (2,11), 2,810 (2,19), 2,888 (1,32), 2,895 (1,52), 2,929 (0,83), 2,935 (0,84), 2,986 (1,41), 3,015 (1,12), 3,082 (0,72), 4,148 (0,92), 4,162 (2,00), 4,179 (5,57), 4,197 (5,43), 4,217 (2,69), 4,235 (1,82), 4,245 (0,93), 4,253 (0,62), 4,262 (0,85), 4,531 (1,67), 4,546 (1,90), 4,559 (1,81), 4,573 (1,61), 4,824 (1,22), 4,831 (1,64), 4,844 (1,28), 4,948 (11,83), 4,977 (9,93), 7,234 (2,72), 7,256 (2,91), 40. 7,271 (3,45), 7,292 (3,70), 7,929 (3,74), 7,935 (3,92), 7,949 (3,59), 7,956 (3,73), 8,579 (4,25), 8,584 (425).
Проміжний продукт 240
Трет-бутил-(585,885)-2-Ї3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|іметил)-8-метил-3-оксо- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Е
НУО 0 ,о0 ай й
З наст Дь ЧИ
У Ша шої М
М
СНз
Трет-бутил-(585,885)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (300 мг, 1,18 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (424 мг, 1,30 ммоль) і 4-(хлор-метил)-3-фтор-2- (трифторметил)піридин (266 мг, 1,24 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 456 мг (89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): НВ, - 2,09 хв.; МС (ЕБІроз): т/2 - 429 |М-НІ"
Проміжний продукт 241
Трет-бутил-(585,885)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Е
СІ
Нзо (в) (в) - ші р
М
СН
Трет-бутил-(5А5,8Н85)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазоло|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (300 мг, 1,18 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (772 мг, 2,37 ммоль) і 2-хлор-4-(хлорметил)-1- фторбензол (223 мг, 1,24 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 450 мг (87 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - ,08 хв.; МС (ЕБІров): т/7 - 340 |МАІВи--НІ"
Проміжний продукт 242
Трет-бутил-(585,885)-2-(2,4-дифторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Е
НС. 0,0
Т- у,
М
СН трет-бутил-(585,885)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (300 мг, 1,18 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (772 мг, 2,37 ммоль) і 1-(хлор-метил)-2,4- дифторбензол (202 мг, 1,24 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 400 мг (чистота 84 95, 75 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): НВ, - 1,44 хв.; МС (ЕбБІров5): т/72 - 380 (МАНІ
Проміжний продукт 243
Метил-(55)-2-(З-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)триазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Е
СІ наст? 279 о се с І, й
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (110 мг, 559 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл, 38 ммоль). Після цього додавали карбонат цезію (273 мг, 838 мкмоль) і 2-хлор-4-(хлорметил)-1-фторбензол (105 мг, 587 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі зі зворотним холодильником змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 58,5 мг (30 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,11 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 340 (МАНІ
Проміжний продукт 244
Метил-(55)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазоло-І|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Е
Е наст? 29 о Е
Фе у
М
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (300 мг, 1,52 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (744 мг, 2,28 ммоль) і 1-«(бромметил)-3-(трифторметил)бензол (382 мг, 1,60 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі зі зворотним холодильником змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 345 мг (64 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 1,15 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 356 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,196 (2,01), 1,212 (3,72), 1,226 (2,33), 1,502 (0,44), 1,530 (0,49), 1,802 (0,57), 1,826 (0,49), 1,835 (0,51), 2,078 (0,89), 2,093 (0,89), 2,120 (0,57), 2,191 (0,51), 2,139 (0,55), 2,147 (0,55), 2,328 (0,59), 2,562 (1,35), 2,577 (0,99), 2,589 (0,99), 2,603 (0,80), 2,629 (0,74), 2,641 (1,31), 2,653 (0,76), 2,671 (1,02), 2,711 (0,51), 2,891 (0,42), 3,702 (16,00), 4,622 (1,08), 4,631 (1,23), 4,637 (1,44), 4,647 (1,10), 4,960 (4,25), 4,965 (4,25), 7,101 (5,21), 7,519 (1,04), 7,538 (1,71), 7,584 (0,95), 7,603 (2,01), 7,615 (2,41), 7,658 (1,63), 7,676 (0,87).
Проміжний продукт 245
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Е
Бу в - наст? 20 об і
М
Фе
М м
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (187 мг, 947 мкмоль) закладали в ацетонітрил (4,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (463 мг, 1,42 ммоль) і 2-(бромметил)-5-(трифторметил)піридин (250 мг, 1,04 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 185 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,34 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 357 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,560 (0,40), 1,827 (0,50), 1,841 (0,44), 1,851 (0,42), 2,083 (0,45), 2,092 (0,76), 2,106 (0,76), 2,126 (0,45), 2,135 (0,53), 2,147 (0,47), 2,155 (0,52), 2,163 (0,48), 2,559 (0,44), 2,575 (0,90), 2,589 (0,77), 2,601 (0,78), 2,615 (0,64), 2,637 (0,60), 2,649 (1,13), 2,661 (0,72), 2,691 (0,47), 3,715 (16,00), 4,631 (1,05), 4,641 (1,16), 4,647 (1,36), 4,657 (1,01), 5,063 (5,688), 7,396 (1,64), 7,416 (1,71), 8,223 (1,06), 8,228 (1,09), 8,243 (1,02), 8,249 (1,04), 8,935 (1,74).
Проміжний продукт 246
Метил-(55)-2-(5-метил-1 Н-піразол-З3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Нзо наст а о о Є їй --М
Та ші р;
М
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (364 мг, 1,12 ммоль) і 3-(хлорметил)-5-метил-1Н-піразолгідрохлорид (178 мг, 1,06 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 60,7 мг (21 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,85 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 292 МАНІ"
Проміжний продукт 247
Метил-(55)-2-ЦЗ-хлор-4-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Е рий Е нас? 29 ом я м-ї Сі
М м
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (150 мг, 761 мкмоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (273 мг, 837 мкмоль) і З-хлор-2-(хлорметил)-4-«трифторметил)піридингідрохлорид (532 мг, чистота 40 95, 799 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 137 мг (4695 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 391 МАНІ
Проміжний продукт 248
Метил-(55)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат ще іо) Е
Е м-й ух Е зва
Е
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (826 мг, 2,54 ммоль) і 4-(бромметил)-1-фтор-2-(трифторметил)бензол (287 мг, 1,12 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 370 мг (98 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,88 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 374 (МАНІ
Проміжний продукт 249
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
КЕ
Е
(в) о -
Ко й ГФ) М в хи
М
М
М
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (400 мг, 2,03 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (991 мг, 3,04 ммоль) і 5-(бромметил)-2-(трифторметил)піридин (511 мг, 2,13 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 622 мг (79 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,73 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 357 МАНІ
Проміжний продукт 250
Метил-(55)-2-Ц6-фтор-2-(трифторметил)хінолін-4-іл|Іметил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат наст? 279 о осо.
М
ЗМ - /, у М
Е
Е Е
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (200 мг, 1,01 ммоль) закладали в ацетонітрил. Після цього додавали карбонат цезію (826 мг, 2,54 ммоль) і 4-(хлорметил)-6-фтор-2-(трифторметил)хінолін (453 мг, чистота 62 95, 1,06 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 59,0 мг (14 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В, - 1,24 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 425 (МАНІ
Проміжний продукт 251
Метил-(55)-2-(6,7-дигідро-5Н-циклопента|с|піридин-З3-іл-метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат нас? 279 о
Та - ду 4 ц шо;
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (85,5 мг, 433 мкмоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (353 мг, 1,08 ммоль) і гідрохлорид 3-(хлорметил)-6,7-дигідро-5Н-циклопента(|б|- піридину (115 мг, 563 мкмоль). Реакційну суміш охолоджували після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі і потім протягом З годин зі зворотним холодильником, після чого змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 106 мг (90 95 чистота, 67 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,75 хв.; МС (ЕБІров5): т/2 - 329 (МАНІ
Проміжний продукт 252
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат нас? -Оо о
Е та ;
А й Е кед щ
М
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (90,0 мг, 456 мкмоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (372 мг, 1,14 ммоль) і 3-(хлорметил)-5-(трифторметил)піридин (116 мг, 593 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом З годин зі зворотним холодильником, протягом ночі при кімнатній температурі, а потім знову протягом 4 годин зі зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію,
фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 40,9 мг (25905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,29 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 357 МАНІ
Проміжний продукт 253
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,8-нафтиридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат ,70. 0
Нзс о са
М й З
Е М М
ЕЕ
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (28,3 мг, 143 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (187 мг, 574 мкмоль) і 3-(хлорметил)-2-(трифторметил)-1,8-нафтиридин (46,0 мг, 187 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом З годин зі зворотним холодильником охолоджували до кімнатної температури і змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 9,70 мг (17 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,23 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 408 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,26), 0,008 (1,74), 1,572 (0,46), 1,832 (0,55), 1,843 (0,53), 1,857 (0,48), 1,867 (0,48), 2,111 (0,58), 2,135 (1,21), 2,144 (0,85), 2,152 (0,66), 2,164 (0,53), 2,172 (0,55), 2,179 (0,48), 2,327 (0,61), 2,366 (0,52), 2,523 (2,03), 2,561 (0,52), 2,589 (0,90), 2556ЮМЮЩ 2,604 (0,78), 2,616 (0,79), 2,630 (0,66), 2,656 (0,65), 2,667 (1,51), 2,679 (0,84), 2,709 (0,92), 3,732 (16,00), 4,672 (1,05), 4,682 (1,15), 4,688 (1,44), 4,697 (1,01), 5,239 (5,10), 7,818 (1,42), 7,828 (1,44), 7,838 (1,45), 7,849 (1,49), 8,434 (3,29), 8,583 (1,49), 8,588 (1,59), 8,604 (1,46), 8,609 (1,43), 9,248 (1,43), 9,253 (1,53), 9,258 (1,53), 9,263 (1,42).
Проміжний продукт 254
Трет-бутил-(55)-2-((б-метоксипіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Ко. ай -о - нзс "и чу;
М
І
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (1,93 г, 5,55 ммоль) закладали в ацетонітрил (30 мл). Після цього додавали карбонат цезію (4,52 г, 13,9 ммоль), 5-(хлорметил)-2-метоксипіридин (963 мг, 6,11 ммоль) і йодид натрію (5,00 мг, 0,03 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом 4 діб при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель, розчинник: градієнт циклогексан/етилацетат). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 751 мг (37 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,56 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 361 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,385 (16,00), 2,048 (0,54), 2,058 (0,48), 2,525 (0,41), 3,825 (6,81), 4,424 (0,60), 4,791 (2,68), 6,785 (0,78), 6,807 (0,84), 7,574 (0,51), 7,580 (0,52), 7,595 (0,49), 7,602 (0,50), 8,074 (0,67), 8,080 (0,65).
Проміжний продукт 255
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-ПЦ5-(трифторметил)піразин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гекса-
гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Е Е
-7
Нз3б. 0.0 М- нас 5: о у сн ві М
М
М
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (4,1 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,02 г, 3,13 ммоль) і 2-(хлорметил)-5-«(трифторметил)піразин (259 мг, 1,32 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 111 мг (22 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не: - 0,83 хв.; М5 (ЕбіІпед): т/2 - 457 |(МАІЇВи--НІ
Проміжний продукт 256
Трет-бутил-(55)-2-Ї3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Е
Нзб 0,40 ай й
З - нас ОСХ / Е зла ві Е
М
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (970 мг, 4,05 ммоль) закладали в ацетонітрил (20 мл). Після цього додавали карбонат цезію (3,30 г, 10,1 ммоль) і 4-(хлорметил)-3-фтор-2-(трифторметил)піридин (978 мг, чистота 93 95, 4,26 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом 2 годин зі зворотним холодильником, а потім протягом ночі при кімнатній температурі, змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 1,37 г (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,92 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 417 (МАНІ
Проміжний продукт 257
Трет-бутил-(55)-2-(1 85)-1-(4-метилфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 2 ізомери)
Нзб., 0.70 м-ї /)
ЗМ сна
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (200 мг, 836 мкмоль) закладали в ацетонітрил (5,5 мл). Після цього додавали карбонат цезію (681 мг, 2,09 ммоль) ї 1-(К185)-1-хлоретил|-4-метилбензол (142 мг, 919 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 69,8 мг (23 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 302 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,322 (0,75), 1,341 (16,00), 1,587 (2,31), 1,605 (2,28), 2,048 (0,49), 2,059 (0,49), 2,266 (4,00), 2,518 (0,52), 4,407 (0,57), 5,271 (0,49), 5,288 (0,48), 7,111 (0,75), 7,131 (1,46), 7,173 (1,69), 7,193 (0,87).
Проміжний продукт 258
Трет-бутил-(55)-2-(2-(4-метилфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат нзо (е) (о) нс (о СН 37 сн А
М АД ї- р)
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (250 мг, 1,04 ммоль) закладали в ацетонітрил (8,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (851 мг, 2,61 ммоль) їі 1-(2-бромметил)-4-метилбензол (180 мкл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 238 мг (64 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 302 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,394 (16,00), 2,041 (0,53), 2,051 (0,48), 2,255 (4,71), 2,864 (0,59), 2,883 (1,12), 2,902 (0,64), 3,778 (0,43), 3,783 (0,44), 3,796 (0,81), 3,803 (0,81), 4,373 (0,59), 7,089 (6,23).
Проміжний продукт 259
Трет-бутил-(55)-2-ЇЗ-хлор-4-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Е
Нзб. 0.70 т й
Кк - нас ом сна АЙ сі л
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (991 мг, 4,14 ммоль) закладали в ацетонітрил (19 мл). Після цього додавали карбонат цезію (148г, 4,55 ммоль) і З-хлор-2-(«хлорметил)-4-«'трифторметил)піридин (1,00 г, 4,35 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі зі зворотним холодильником змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 794 мг (42 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,28 хв.; МС (Е5іІроз5): т/2 - 377 |МАІЇВи--НІ
Проміжний продукт 260
Трет-бутил-(55)-2-Ц1-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзое о. 20 нас, л 37 сн й м СН
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (120 мг, 500 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (408 мг, 1,25 ммоль) ії 1-(/1-(бромметил)циклопропіл|-4-метилбензол (124 мг, 550 мкмоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 167 мг (чистота 90 95, 78 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 2,13 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 384 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав): 6 |млн.ч.|: 0,752 (0,63), 0,772 (0,71), 0,977 (1,55), 1,157 (0,59), 1,175 (1,19), 1,192 (0,62), 1,344 (1,25), 1,378 (16,00), 1,405 (1,99), 1,417 (0,84), 1,988 (2,18), 2,016 (0,51), 2,027 (0,54), 2,037 (0,43), 2,232 (4,19), 2,249 (0,42), 2,519 (0,47), 3,755 (0,54), 3,792 (0,96), 3,866 (1,00), 3,902 (0,51), 4,020 (0,51), 4,038 (0,51), 4,922 (0,42), 4,333 (0,42), 4,337 (0,59), 4,347 (0,44), 7,025 (0,89), 7,045 (1,39), 7,119 (1,76), 7,139 (1,14).
Проміжний продукт 261
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,8-нафтиридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Нзс О. 20 нас Х, о сн А
М л й сх
Е М М г
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (208 мг, 868 мкмоль) закладали в ацетонітрил (20 мл). Після цього додавали карбонат цезію (113 г, 3,47 ммоль) і 3-(хлорметил)-2-«трифторметил)-1,8-нафтиридин (278 мг, 1,13 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом 48 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 146 мг (38 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,65 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 450 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,421 (16,00), 2,113 (0,64), 2,125 (0,64), 2,665 (0,41), 4,520 (0,73), 5,235 (1,07), 7,820 (0,54), 7,830 (0,56), 7,840 (0,56), 7,851 (0,57), 8,449 (1,25), 8,564 (0,56), 8,569 (0,57), 8,585 (0,55), 8,589 (0,52), 9,245 (0,61), 9,250 (0,64), 9,256 (0,63), 9,261 (0,57).
Проміжний продукт 262
Трет-бутил-(55)-2-((б-хлорпіридин-3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4АЇгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
СІ
Нзо о. -0 - нзс о М й "й о
М с- д)
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (552 мг, 2,31 ммоль) закладали в ацетонітрил (11 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,13 г, 3,46 ммоль) і 5-(бромметил)-2-хлорпіридин (500 мг, 2,42 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 509 мг (93 95 чистота, 56 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,13 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 365 МАНІ"
Проміжний продукт 263
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-(6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
КЕ
Е
Нзо о. .0 - (в) М
Ше Х І;
М ух
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (1,00 г, 4,18 ммоль) закладали в ацетонітрил (21 мл). Після цього додавали карбонат цезію (2,04 г, 6,27 ммоль) і 5-(хлорметил)-2-(трифторметил)піридин (858 мг, 4,39 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 1,71 г (100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,73 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 399 МАНІ"
Проміжний продукт 264
Трет-бутил-(55)-2-Ц5-хлор-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
БЕ
СІ Е
Нзб. 0,0 -
Н Ко 5. о ЧИХ сн АД
М ух зем
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (163 мг, 682 мкмоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (555 мг, 1,70 ммоль) і З-хлор-5-(хлорметил)-2-«трифторметил)піридин (549 мг, 30 95 чистота, 716 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 156 мг (72 95 чистота, 38 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,35 хв.; МС (Е5іІроз5): т/2 - 377 |МАІЇВи--НІ
Проміжний продукт 265
Трет-бутил-(55)-2-(2-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|етил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Нзо о. 20 наст о их Я / Е
М сі
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (95,0 мг, 397 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (323 мг, 992 мкмоль) і З-хлор-2-(2-хлоретил)-5-(трифторметил)піридин (113 мг, 94 9о чистота, 437 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 74,5 мг (42 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В, - 1,36 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 391 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(млн.ч.|: -0,008 (2,40), 0,008 (1,82), 1,389 (16,00), 2,034 (0,55),
2,619 (0,43), 2,669 (0,51), 4,058 (0,75), 4,077 (1,16), 4,094 (0,66), 4,361 (0,59), 8,407 (0,85), 8,871 (0,84).
Проміжний продукт 266
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-(З-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Е
Нз3б 0.20 й со Я
Нзо сн -
Ї- А
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (400 мг, 1,67 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (817 мг, 2,51 ммоль) і 1-(бромметил)-3-«(трифторметил)бензол (420 мг, 1,76 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 581 мг (87 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,98 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(млн.ч.|: -0,008 (0,69), 0,008 (0,57), 1,384 (16,00), 1,400 (0,78), 2,068 (0,55), 2,077 (0,49), 2,523 (0,41), 4,460 (0,57), 4,949 (1,19), 4,965 (1,15), 7,558 (0,62), 7,575 (0,40), 7,594 (0,64), 7,629 (0,79), 7,652 (0,50).
Проміжний продукт 267
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Е Е
Нзб. 0.70 н м-ї
Ко Е
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (400 мг, 1,67 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (572 мг, 1,76 ммоль) і 1-(хлорметил)-2,4,5-трифторбензол (317 мг, 1,76 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 523 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,87 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 328 |ІМАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,175 (0,64), 1,394 (16,00), 1,988 (1,17), 2,060 (0,65), 2,069 (0,65), 2,072 (0,65), 2,627 (0,44), 4,428 (0,44), 4,442 (0,62), 4,864 (2,33).
Проміжний продукт 268
Трет-бутил-(55)-2-(3,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Е
Нзо Ол ,0 -й се р)
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (500 мг, 2,09 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,70 г, 5,22 ммоль) їі 4-(бромметил)-1,2-дифторбензол (454 мг, 2,19 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 900 мг (чистота 78 9бо, 92 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): ВН: - 0,83 хв.; МС (Е5іІроз5): т/2 - 310 (М-АІЇВи--НІ
Проміжний продукт 269
Трет-бутил-(55)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Е ЕЕ
Е
Нзо о, 20
Н «с а сі
М
М
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (400 мг, 1,67 ммоль) закладали в ацетонітрил (8,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,36 г, 4,18 ммоль) і 2-хлор-4-(хлорметил)-1-(трифторметил)бензол (402 мг, 1,76 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 190 мг (26 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ні - 2,12 хв.; МС (ЕБІровз): т/2 - 454 |МаМа|" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(млн.ч.|: -0,008 (0,90), 0,008 (0,82), 1,390 (16,00), 2,075 (0,55), 4,466 (0,60), 4,970 (1,54), 7,404 (0,46), 7,425 (0,49), 7,584 (0,94), 7,844 (0,81), 7,665 (0,75).
Проміжний продукт 270
Трет-бутил-(55)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Е
Нзе о 20 нас о сі сни ві л см
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (500 мг, 2,09 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,70 г, 5,22 ммоль) і 4-(бромметил)-2-хлор-1-фторбензол (490 мг, 2,19 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 600 мг (75 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 1,01 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 382 (МАНІ
Проміжний продукт 271
Трет-бутил-(55)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Е
Е
Нзо О.,Л.Д0 Е нас, о й зла АД с- А
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (500 мг, 2,09 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,70 г, 5,22 ммоль) і 4-(хлорметил)-2-фтор-1-(трифторметил)бензол (466 мг, 2,19 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 707 мг (чистота 91 Фо, 74 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): ВН: - 0,83 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 360 М-4Ви--НІ
Проміжний продукт 272
Трет-бутил-(55)-2-Ї3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Е назс в) в) ай й
З - нас ок Р сна - Е л
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (371 мг, 1,55 ммоль) закладали в ацетонітрил (7,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,11 г, 3,41 ммоль) їі 4-(хлорметил)-3-фтор-2-(трифторметил)піридин (348 мг, 1,63 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 420 мг (65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,83 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 417 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|. 1,228 (0,06), 1,359 (0,10), 1,388 (16,00), 1,471 (0,11), 1,484 (0,16), 1,497 (0,15), 1,506 (0,16), 1,518 (0,17), 1,531 (0,12), 1,545 (0,15), 1,815 (0,19), 1,825 (0,18), 1,837 (0,16), 1,849 (0,16), 2,068 (0,55), 2,081 (0,45), 2,106 (0,17), 2,114 (0,16), 2,322 (0,04), 2,361 (0,04), 2,568 (0,26), 2,581 (0,27), 2,595 (0,21), 2,630 (0,21), 2,641 (0,36), 2,653 (0,23), 2,672 зо (0,13), 2,683 (0,17), 2,695 (0,09), 4,447 (0,39), 4,461 (0,60), 4,471 (0,37), 4,942 (0,11), 5,083 (2,35), 7,596 (0,35), 7,609 (0,64), 7,622 (0,35), 8,566 (0,73), 8,578 (0,71).
Проміжний продукт 273
Трет-бутил-(55)-2-Ц1-(б-хлорпіридин-2-іл)уциклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Нзо о. 20 нас о гу сна Й М
М 4 Х у шо см
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат 129 мг, 541 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (441 мг, 1,35 ммоль) їі 2-(/1-(бромметил)циклопропіл|-б-хлорпіридин (140 мг, 568 мкмоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 224 мг (96 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,94 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 405 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,157 (2,03), 1,161 (1,97), 1,175 (3,58), 1,192 (1,29), 1,253 (0,99), 1,391 (0,71), 1,376 (16,00), 1,406 (3,62), 1,988 (4,27), 2,023 (0,56), 2,036 (0,59), 2,046 (0,41), 2,520 (0,43), 4,020 (0,99), 4,038 (1,01), 4,056 (0,41), 4,096 (2,12), 4,388 (0,40), 4,393 (0,56), 7,245 (0,76), 7,265 (0,83), 7,606 (0,68), 7,625 (0,99), 7,696 (0,72), 7,715 (1,13), 7,735 (0,49).
Проміжний продукт 274
Трет-бутил-(55)-2-Ц1-(4-фторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзс Од. ЛА.0 нас о сна 4
М ї- їх Е
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (344 мг, 1,44 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (117г, 3,59 ммоль) їі 1-П1-(бромметил)циклопропіл|-4-фторбензол (346 мг, 1,51 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 557 мг (100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 2,04 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 388 (МАНІ
Проміжний продукт 275
Трет-бутил-(55)-2-Ц1-(4-метоксифеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзс о. 20 вад; у
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (172 мг, 717 мкмоль) закладали в ацетонітрил (4,8 мл). Після цього додавали карбонат цезію (584 мг, 1,79 ммоль) їі 1-П1-(бромметил)циклопропіл|-4-метоксибензол (190 мг, 789 мкмоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 222 мг (73 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,95 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 344 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 0,699 (0,14), 0,724 (0,72), 0,743 (0,79), 0,766 (0,18), 0,839 (0,08), 0,931 (0,17), 0,949 (1,72), 0,971 (0,15), 1,219 (0,07), 1,354 (1,10), 1,380 (16,00), 1,512 (0,20), 1,537 (0,16), 1,780 (0,22), 1,802 (0,20), 1,814 (0,20), 2,019 (0,54), 2,030 (0,56), 2,040 (0,39), 2,327 (0,07), 2,469 (0,14), 2,525 (0,43), 2,595 (0,25), 2,606 (0,42), 2,618 (0,25), 2,637 (0,15), 2,648 (0,21), 2,660 (0,13), 2,709 (0,06), 3,698 (6,61), 3,711 (0,51), 3,726 (0,56), 3,762 (1,00), 3,831 (1,00), 3,867 (0,53), 4,286 (0,06), 4,319 (0,40), 4,334 (0,59), 4,344 (0,39), 6,776 (1,42), 6,798 (1,61), 6,818 (0,10), 6,840 (0,10), 7,142 (1,66), 7,163 (1,47), 7,227 (0,10), 7,248 (0,09).
Проміжний продукт 276
Трет-бутил-(55)-2-Ц1-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзе о, 20 ніс Її, о ил Уо-
М
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (313 мг, 1,31 ммоль) закладали в ацетонітрил (8,7 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,06 г, 3,27 ммоль) ії 1-П1-(бромметил)циклопропіл|-2,4-дифторбензол (355 мг, 1,44 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 256 мг (48 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,38 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 350 |М-ІВИи|" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.1: 0,007 (0,24), 0,747 (0,38), 0,759 (1,23), 0,774 (0,45), 0,996 (0,45), 1,007 (1,20), 1,023 (0,37), 1,375 (16,00), 1,466 (0,16), 1,501 (0,17), 1,527 (0,11), 1,764 (0,19), 1,786 (0,17), 1,798 (0,16), 2,005 (0,56), 2,016 (0,45), 2,433 (0,12), 2,448 (0,15), 2,460 (0,14), 2,А75 (0,36), 2,563 (0,22), 2,575 (0,38), 2,586 (0,22), 2,605 (0,13), 2,616 (0,19), 3,707 (0,32), 3,743 (1,13), 3,765 (1,16), 3,801 (0,932), 4,278 (0,39), 4,293 (0,62), 4,303 (0,37), 6,882 (0,18), 6,898 (0,37), 6,903 (0,38), 6,918 (0,20), 6,924 (0,21), 7,082 (0,23), 7,089 (0,24), 7,111 (0,34), 7,133 (0,26), 7,138 (0,45), 7,160 (0,46), 7,177 (0,46), 7,198 (0,21).
Проміжний продукт 277
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-(1-(4-(трифторметил)феніл|циклопропіл)метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Нзо о. 020 нас Х о З гл ї 37 сн М Е
М л Е
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (80,4 мг, 336 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (274 мг, 840 мкмоль) їі 1-(1-(бромметил)циклопропіл|-4-(трифтор-метил)бензол (110 мг, чистота 9495, 370 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 113 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,47 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 382 |М-ІВИиГ
Проміжний продукт 278
Трет-бутил-(55)-2-(2,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Нзе о, .0 що о -
М Е
- ЩІ
М У
Е
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (8,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,02 г, 3,13 ммоль) і 1-(хлорметил)-2,4-дифторбензол (214 мг, 1,32 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 423 мг (92 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,81 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 366 МАНІ
Проміжний продукт 279
Трет-бутил-(55)-2-(2-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Нзое О.Л 2,0 нас о - - р СІ
М 9
Й
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (250 мг, 1,04 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (851 мг, 2,61 ммоль) їі 1-(бромметил)-2-хлор-4-фторбензол (245 мг, 1,10 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 370 мг (88 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не: - 0,83 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 326 |МАІВи--НІ
Проміжний продукт 280
Трет-бутил-(55)-2-((5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзе (о |в) й: ай -о - нзс "и М /М
М ух
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (664 мг, 2,78 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,96 г, 4,17 ммоль) і З-хлор-5-(хлорметил)-2-метоксипіридин (560 мг, 2,92 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 718 мг (чистота 90 Фо, 59 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 1,25 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 (МАНІ
Проміжний продукт 281
Трет-бутил-(55)-2-(4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбоксилат
Нз3б. 0,20 що о ч-ї
А
"9
Е
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (250 мг, 1,04 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (851 мг, 2,61 ммоль) і 1-(бромметил)-4-фторбензол (207 мг, 1,10 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 299 мг (82 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,75 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 348 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (млн.ч.|: 1,334 (0,45), 1,392 (16,00), 2,057 (0,50), 2,067 (0,46), 2,073 (0,41), 4,435 (0,57), 4,823 (2,34), 7,143 (0,57), 7,165 (1,32), 7,188 (0,83), 7,276 (0,70), 7,290 (0,77), 7,298 (0,62), 7,312 (0,51).
Проміжний продукт 282
Трет-бутил-(55)-2-((б-хлорпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4АЇгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзе о. 0 нас о 37 сн АД
М
- А
М -
СІ
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (266 мг, 1,11 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (904 мг, 2,77 ммоль) і 2-хлор-6-(хлорметил)піридин (189 мг, 1,17 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 372 мг (92 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,65 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 365 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,009 (0,09), 0,007 (0,09), 0,786 (0,01), 0,805 (0,03), зо 0,828 (0,02), 0,846 (0,04), 0,865 (0,02), 1,139 (0,04), 1,156 (0,65), 1,174 (1,28), 1,191 (0,66), 1,248 (0,07), 1,372 (0,24), 1,409 (16,00), 1,456 (0,05), 1,469 (0,08), 1,482 (0,12), 1,495 (0,17), 1,507 (0,16), 1,517 (0,17), 1,529 (0,18), 1,542 (0,13), 1,556 (0,10), 1,566 (0,12), 1,823 (0,21), 1,832 (0,19), 1,844 (0,18), 1,856 (0,17), 1,867 (0,13), 1,987 (2,34), 2,044 (0,07), 2,055 (0,08), 2,072 (0,92), 2,081 (0,55), 2,090 (0,52), 2,098 (0,37), 2,109 (0,21), 2,116 (0,19), 2,124 (0,17), 2,136 (0,06), 2,145 (0,05), 2,152 (0,05), 2,160 (0,04), 2,327 (0,02), 2,365 (0,02), 2,573 (0,27), 2,585 (0,28), 2,599 (0,22), 2,630 (0,22), 2,641 (0,38), 2,653 (0,24), 2,672 (0,13), 2,683 (0,18), 2,695 (0,10), 2,808 (0,01), 4,002 (0,19), 4,020 (0,56), 4,037 (0,55), 4,055 (0,18), 4,451 (0,39), 4,461 (0,41), 4,465 (0,58), 4,475 (0,38), 4,737 (0,02), 4,771 (0,08), 4,872 (0,06), 4,915 (2,29), 4,957 (0,06), 5,154 (0,03), 5,169 (0,03), 5,392 (0,02), 5,405 (0,02), 7,163 (0,72), 7,182 (0,77), 7,332 (0,02), 7,350 (0,02), 7,437 (0,62), 7,456 (0,69), 7,482 (0,03), 7,502 (0,03), 7,515 (0,01), 7,558 (0,01), 7,577 (0,01), 7,842 (0,58), 7,861 (1,02), 7,881 (0,51), 7,904 (0,03), 7,918 (0,02).
Проміжний продукт 283
Метил-(55)-2-(2-(4-фторфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро(1,2,4АІгриазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат нас? руде) о си-гО-
М
М
Метил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (224 мг, 1,113 ммоль) закладали в ацетонітрил (8,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (923 мг, 2,83 ммоль) і 1-(2-хлоретил)-4-фторбензол (189 мг, 1,19 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 221 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,43 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 320 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,81), -0,008 (16,00), 0,008 (19,92), 0,146 (1,74), 1,157 (0,60), 1,175 (1,34), 1,193 (0,74), 1,988 (2,48), 2,073 (0,80), 2,328 (1,81), 2,366 (1,21), 2,523 (5,29), 2,602 (0,54), 2,670 (1,94), 2,710 (1,27), 2,910 (0,54), 2,929 (0,87), 2,947 (0,54), 3,677 (5,42), 3,687 (1,41), 3,808 (0,67), 3,826 (1,00), 3,844 (0,60), 4,021 (0,60), 4,038 (0,60), 4,533 (0,47), 7,067 (0,47), 7,090 (1,14), 7,112 (0,74), 7,208 (0,67), 7,222 (0,74), 7,243 (0,54).
Проміжний продукт 284
Трет-бутил-(55)-2-(4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Нзб. 0. 7Д,0 м-ї
М о о-СНз
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (100 мг, 418 мкмоль) закладали в ацетонітрил (4,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (272 мг, 836 мкмоль) і 1-(бромметил)-4-метоксибензол (88,2 мг, 439 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 129 мг (чистота 90 Об, 77 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,21 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 304 |МАІЇВи--НІ
Проміжний продукт 285
Трет-бутил-(55)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзое ОО, 20 м "4т-е
М
СІ
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (12 мл, 230 ммоль). Після цього додавали карбонат цезію (817 мг, 2,51 ммоль) і 5-хлор-2-(хлорметил)-3-фторпіридин (237 мг, 1,32 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 465 мг (95 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,88 хв.; МС (Евіровз): т/2 - 383 М.-НІ"
Проміжний продукт 286
Трет-бутил-(55)-2-(5-фторпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
НзСо о ,0 нас о 37 сн й
М
- А
М -
Е
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (275 мг, 1,15 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (936 мг, 2,87 ммоль) і 2-(хлорметил)-5-фторпіридингідрохлорид (220 мг, 1,21 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 345 мг (83 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,45 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 349 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,156 (0,20), 1,174 (0,36), 1,191 (0,20), 1,353 (0,26), 1,408 (16,00), 1,487 (0,22), 1,499 (0,22), 1,510 (0,24), 1,521 (0,25), 1,534 (0,19), 1,814 (0,28), 1,824 (0,28), 1,836 (0,24), 1,847 (0,24), 1,858 (0,18), 1,987 (0,66), 2,049 (0,18), 2,072 (0,93), 2,083 (0,69), 2,107 (0,24), 2,115 (0,20), 2,557 (0,30), 2,570 (0,30), 2,584 (0,24), 2,617 (0,29), 2,628 (0,49), 2,639 (0,29), 2,670 (0,26), 4,440 (0,45), 4,453 (0,67), 4,465 (0,42), 4,928 (1,68), 4,934 (1,63), 7,255 (0,43), 7,266 (0,44), 7,277 (0,49), 7,288 (0,46), 7,701 (0,26), 7,708 (0,25), 7,723 (0,49), 7,730 (0,47), 7,745 (0,24), 7,752 (0,24), 8,513 (0,78), 8,519 (0,73).
Проміжний продукт 287
Трет-бутил-(55)-2-(2-(4-фторфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|Ігриазоло-(І4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Ннзо о. ,л0 нг о о 37 сн ві
М
М
М -Ф( Ух
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (250 мг, 1,04 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (851 мг, 2,61 ммоль) і 1-(2-бромметил)-4-фторбензол (223 мг, 1,10 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 340 мг (83 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,98 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 362 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,364 (0,43), 1,391 (16,00), 1,406 (2,02), 1,414 (0,60), 2,039 (0,72), 2,049 (0,64), 2,638 (0,44), 2,909 (0,64), 2,927 (1,21), 2,946 (0,68), 3,807 (0,87), 3,825 (1,29), 3,843 (0,76), 4,352 (0,47), 4,366 (0,64), 4,376 (0,41), 7,062 (0,61), 7,084 (1,28), 7,106 (0,77), 7,219 (0,78), 7,233 (0,93), 7,240 (0,73), 7,254 (0,57).
Проміжний продукт 288
Трет-бутил-(55)-2-((5-хлорпіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4АЇгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нз-б. ,0.,0 нас / м-ї - М
СІ
Х
ЧИЙ
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,02 г, 3,13 ммоль) і З-хлор-5-(хлорметил)піридин (213 мг, 1,32 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі повторно змішували із З-хлор-5- (хлорметил)піридином (213 мг, 1,32 ммоль) та перемішували протягом 4 годин при температурі 60 "С. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 450 мг (98 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,84 хв.; МС (Е5іроз): т/2 - 365 МАНІ"
Проміжний продукт 289
Трет-бутил-(55)-2-(4-хлор-3-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Нз3б. 0.70 нас / м-й с у,
М
Е
СІ
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (449 мг, 1,38 ммоль) і 4-(бромметил)-1-хлор-2-фторбензол (294 мг, 1,32 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 363 мг (76 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 8): Вк - 3,17 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 382 (МАНІ
Проміжний продукт 290
Трет-бутил-(55)-2-((5-метоксипіридин-2-ілуметилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Нз3б. ,0.,0 нас / -
ЇЇ А
М -М хи о-СНз
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (200 мг, 836 мкмоль) закладали в ацетонітрил (1,3 мл). Після цього додавали карбонат цезію (545 мг, 1,67 ммоль) і 2-(хлорметил)-5-метоксипіридин (138 мг, 878 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 196 мг (64 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,52 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 361 МАНІ
Проміжний продукт 291
Трет-бутил-(55)-2-І((3,5-дихлорпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Нзб. 0.0.7, 0 щі 7 сн в
М
М СІ зм -
Ми
СІ
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (449 мг, 1,38 ммоль) і 3,5-дихлор-2-(хлорметил)піридин (271 мг, 1,38 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 260 мг (52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,93 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 399 МАНІ"
Проміжний продукт 292
Трет-бутил-(55)-2-(2-(4-метоксифеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4)|триазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат
Нз3б 0,20 нзсг о зола ві ух у
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (250 мг, 1,04 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (851 мг, 2,61 ммоль) і 1-(2-бромметил)-4-метоксибензол (170 мкл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 369 мг (87 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,86 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 374 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,395 (16,00), 1,405 (1,18), 1,417 (0,64), 2,043 (0,56), 2,052 (0,51), 2,844 (0,59), 2,863 (1,09), 2,882 (0,63), 3,713 (6,85), 3,727 (0,83), 3,764 (0,44), 3,768 (0,48), 3,781 (0,80), 3,788 (0,83), 3,801 (0,41), 4,359 (0,41), 4,373 (0,62), 6,827 (1,37), 6,848 (1,63), 7,113 (1,43), 7,135 (1,23).
Проміжний продукт 293
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-1І3-(трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат ної р
З пре, хо уро ве
Е І
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (300 мг, 1,25 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з карбонатом цезію (1,02 г, 3,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і протягом однієї години при температурі 50 "С. Повторно додавали 5- (хлорметил)-3-«(трифторметил)-1,2,4-оксадіазол (258 мг, чистота 9595, 1,32 ммоль) та перемішували протягом 5 годин при температурі 50"С та протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали 5-(хлорметил)-3-(трифторметил)-1,2,4-оксадіазол (94 мг, чистота 95 95, 0,48 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі 50 "С. Повторно додавали 5-(хлорметил)-3-(трифторметил)-1,2,4-оксадіазол (94 мг, чистота 95 95, 0,48 ммоль) та перемішували протягом 5 годин при температурі 50 "С. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 322 мг (66 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,82 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 334 |М-АІВИГ
Проміжний продукт 294
Трет-бутил-(55)-2-((1-метил-1 Н-піразоло|З3,4-б|піридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Нзо О. 240 з м-ї
А
ЗМ п-
М | 5
М М
Нзе
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (199 мг, 833 мкмоль) закладали в ацетонітрил (7,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (815 мг, 2,50 ммоль) і 3-(хлорметил)-1-метил-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин (167 мг, 917 мкмоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 203 мг (чистота 88 95, 56 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,78 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 385 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 0,008 (1,19), 1,175 (0,42), 1,372 (16,00), 1,406 (0,56), 1,988 (0,75), 2,033 (0,53), 2,041 (0,56), 2,524 (0,57), 2,579 (0,42), 4,007 (0,86), 4,028 (5,82), 4,433 (0,40), 4,443 (0,43), 4,448 (0,59), 5,124 (1,50), 5,142 (1,48), 7,178 (0,58), 7,189 (0,61), 7,198 (0,64), 7,209 (0,62), 8,193 (0,63), 8,197 (0,64), 8,213 (0,61), 8,217 (0,60), 8,546 (0,68), 8,550 (0,68), 8,557 (0,64), 8,561 (0,60).
Проміжний продукт 295
Трет-бутил-(55)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзс о 20 з м-ї
М Е
--. ЩІ
М --
М
Го.
Е
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (258 мг, 1,08 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (879 мг, 2,70 ммоль) і 2-(хлорметил)-3,5-дифторпіридин (218 мг, чистота 89 ро, 1,19 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, протягом 8 годин при температурі 50"С і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 90,1 мг (22 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,10 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 312 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,404 (16,00), 2,048 (0,56), 2,059 (0,56), 2,517 (0,51), 15.юЮЙ2,588 (0,42), 4,411 (0,42), 4,421 (0,44), 4,426 (0,58), 4,974 (0,83), 4,977 (0,82), 4,989 (0,82), 8,461 (0,78), 8,467 (0,74).
Проміжний продукт 296
Трет-бутил-(55)-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4АЇгри- азоло(4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзо о. ,.0 нас / м-х щ М СІ
М -
М хх
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (352 мг, 1,47 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (120г, 3,68 ммоль) і З-хлор-2-(хлорметил)піридин (262 мг, 1,62 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, протягом 4 годин при температурі 50 С ії перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім змішували з водою і етилацетатом.. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 269 мг (чистота 88 Об, 44 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,10 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 311 (МАНІ
Проміжний продукт 297
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-(6-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзо в) Щд-Оо є М
М
-ш /
М -
М хи
Е
ЕЕ
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (176 мг, 737 мкмоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл, 95 ммоль). Після цього додавали карбонат цезію (601 мг, 1,84 ммоль) і 2-(хлорметил)-6-(трифторметил)піридин (159 мг, 811 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 256 мг (чистота 88 95, 76 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,94 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 399 МАНІ"
Проміжний продукт 298
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-Ц5Б-(трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат вк
Нзб. 0,020 ре що о о 7 м-ї Шдо
М
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (817 мг, 2,51 ммоль) ії 2-(хлорметил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадіазол (257 мг, 1,38 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 735 мг (чистота 66 95, 99 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,18 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 334 |МАІЇВи--НІ
Проміжний продукт 299
Трет-бутил-(55)-2-11-етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Назб. ,0.,,0
Кк) й - о
Нзе он ЖД
М
Дх
М п
Е те Е
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (174 мг, 725 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (473 мг, 1,45 ммоль) і 5-(хлорметил)-1-етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол (170 мг, 798 мкмоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 283 мг (чистота 89 95, 84 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В, - 1,30 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 360 МАНІ
Проміжний продукт 300
Трет-бутил-(55)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4АЇгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
СІ що й -о - (в) нас "и и
М
Їх
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (817 мг, 2,51 ммоль) і 5-хлор-2-(хлорметил)піридин (223 мг, 1,38 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 450 мг (98 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,61 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 365 (МАНІ
Проміжний продукт 301
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Е нас ро хе ве в) Е
Нзо "и Ве
М ух ем
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (300 мг, 1,25 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (817 мг, 2,51 ммоль) і 4-(хлорметил)-2-(трифторметил)-1,3-тіазол (276 мг, чистота 96 95, 1,32 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 500 мг (98 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
Проміжний продукт 302
Трет-бутил-(55)-2-Ц11-метил-5-(трифторметил)-1Н-піразол-З3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Е 0; о до о є МУ Нз зе он -М м-й
М
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (234 мг, 978 мкмоль) закладали в ацетонітрил (5,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (638 мг, 1,96 ммоль) і 3-(хлорметил)-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-піразол (204 мг, 1,03 ммоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 91,0 мг (23 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,75 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 402 МАНІ"
Проміжний продукт 303
Трет-бутил-(55)-2-Ц11-бензил-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-З3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
НзС оо | Е нас Й о м" Е
М
М
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (548 мг, 2,29 ммоль) закладали в ацетонітрил (20 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,49 г, 4,58 ммоль) і 1-бензил-3-(хлорметил)-5-(трифторметил)-1Н-піразол (728 мг, чистота 9595, 2,52 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 781 мг (чистота 76 95, 54 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 2,12 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 478 (МАНІ
Проміжний продукт 304
Трет-бутил-(55)-2-(5-бромпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Вг нНзо о, 020 - ро о М
Нзо "й о
М у
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (396 мг, 1,66 ммоль) закладали в ацетонітрил (6,6 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,08 г, 3,31 ммоль) і 3-бром-5-(хлорметил)піридин (376 мг, 1,82 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 146 мг (22 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,64 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 409 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,390 (16,00), 2,066 (0,53), 2,075 (0,53), 2,640 (0,40), 4,458 (0,61), 4,926 (1,27), 4,939 (1,25), 7,915 (0,87), 8,468 (0,83), 8,472 (0,90), 8,643 (0,71), 8,649 (0,75).
Проміжний продукт 305
Трет-бутил-(55)-2-(5-бромпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзб. 0.70 що о - )); х/ з5 Вг
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (309 мг, 1,29 ммоль) розчиняли у дихлорметані (7,3 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,05 г, 3,23 ммоль) і 5-бром-2-(хлорметил)піридин (347 мг, 1,68 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом 5 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 580 мг (» 100 9о теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,68 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 409 МАНІ
Проміжний продукт 306
Трет-бутил-(55)-2-(2-(4-метилфеніл)-2-оксоетил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат
Нзое одОде) нас оо за А У св
М
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (645 мг, 2,70 ммоль) закладали в ацетонітрил (17 мл). Після цього додавали карбонат цезію (2,20 г, 6,74 ммоль) і 2-хлор-1-(4-метилфеніл)етанон (500 мг, 2,97 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 605 мг (60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 1,23 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 316 (МАНІ
Проміжний продукт 307 (585,685)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-6-(трифтор-метил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш, 4 ізомери) о о -М КЕ
Е М М Е
М
Етил-(585,685)-2-3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-6-«(трифтор-метил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4)триазолої|Ї4,3-а|піридин-5--карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (231 мг, 506 мкмоль) закладали у ТГФ (5,0 мл) і додавали гідроксид літію (48,5 мг, 2,02 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 193 мг (89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,38 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 429 МАНІ"
Проміжний продукт 308 (585,685)-3-оксо-6-(трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Е Е
Е о (в) -
Е й ИЙ
Е М М м
Етил-(585,685)-3-оксо-6-(трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)у- 2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4)триазолої|Ї4,3-а|піридин-5--карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (131 мг, 299 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) і додавали гідроксид літію (28,6 мг,
1,20 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 109 мг (89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,35 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 411 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,95), -0,008 (7,81), 0,008 (7,27), 0,146 (0,98), 1,157 (1,55), 1,169 (1,23), 1,175 (3,42), 1,181 (1,45), 1,192 (1,68), 1,236 (0,82), 1,356 (3,51), 1,908 (0,79), 1,946 (1,11), 1,959 (1,33), 1,973 (1,23), 1,988 (6,67), 2,061 (2,06), 2,075 (2,18), 2,097 (1,36), 2,112 (1,26), 2,183 (0,51), 2,328 (1,08), 2,366 (1,33), 2,523 (3,35), 2,600 (0,82), 2,615 (0,82), 2,642 (1,55), 2,669 (2,28), 2,710 (1,36), 2,747 (1,20), 2,761 (2,34), 2,775 (1,30), 2,791 (0,82), 2,804 (1,26), 2,820 (0,66), 3,428 (1,08), 3,439 (1,33), 3,452 (1,58), 3,463 (1,55), 4,002 (0,47), 4,020 (1,39), 4,038 (1,39), 4,564 (5,69), 4,573 (5,50), 5,015 (1,30), 5,056 (8,73), 5,069 (7,91), 5,109 (1,30), 7,900 (0,66), 7,920 (16,00), 8,646 (5,88).
Проміжний продукт 309 (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
СІ о (в) -
Е ї и
Р т М СІ
М
Етил-(585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (235 мг, 535 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) і додавали гідроксид літію (51,3 мг, 2,14 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 218 мг (99 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 411 МАНІ" зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,94), -0,008 (13,63), 0,008 (8,92), 0,146 (0,97), 1,157 (0,78), 1,169 (0,80), 1,175 (1,72), 1,181 (1,17), 1,192 (0,80), 1,356 (2,55), 1,908 (0,92), 1,950 (0,97), 1,965 (1,08), 1,974 (1,06), 1,988 (3,47), 2,031 (0,62), 2,044 (1,61), 2,058 (1,72), 2,080 (0,97), 2,094 (0,83), 2,327 (0,80), 2,366 (0,85), 2,523 (5,82), 2,574 (0,99), 2,603 (1,33), 2,619 (1,17), 2,643 (0,83), 2,670 (0,94), 2,710 (1,54), 2,728 (1,79), 2,742 (1,06), 2,758 (0,69), 2,773 (1,01), 3,434 (1,08), 3,445 (1,22), 3,456 (1,20), 4,020 (0,64), 4,038 (0,62), 4,529 (4,25), 4,538 (4,11), 5,056 (16,00), 8,253 (3,70), 8,258 (3,91), 8,553 (4,30), 8,558 (4,14), 13,919 (0,46).
Проміжний продукт 310 (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
СІ
М і я
Е плин
Е м-ї Е ї- І)
М
Етил-(585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (235 мг, 556 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) і додавали гідроксид літію (53,2 мг, 2,22 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 202 мг (92 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,17 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 МАНІ"
Проміжний продукт 311 (585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
СІ то (в) --
Е о чл у см
Етил-(585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (150 мг, 371 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) і додавали гідроксид літію (35,5 мг, 1,48 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 139 мг (100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,13 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ"
Проміжний продукт 312 (585,785)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
НО. ро -
М щ М Е нзс М
Трет-бутил-(585,7 Н5)-2-ЦЗ-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-7-метил-3-оксо- 2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)триазолої|Ї4,3-а|піридин-5--карбоксилат (суміш діастереоме-рів, 4 ізомери) (375 мг, 870 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,3 мл, 17 ммоль). Після перемішу-вання реакційної суміші перемішували протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 422 мг (чистота 90 95, » 100 9о теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,71 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 375 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,49), -0,008 (6,45), 0,008 (2,97), 0,146 (0,43), 1,022 (14,53), 1,039 (14,32), 1,111 (1,07), 1,354 (5,64), 1,385 (0,49), 1,410 (10,08), 1,456 (1,36), 1,484 (2,44), 1,511 (1,83), 1,517 (2,24), 1,535 (0,60), 1,544 (1,24), 1,912 (7,07), 1,932 (1,18), 1,939 (1,27), 1,949 (1,28), 1,966 (1,07), 2,195 (2,45), 2,223 (2,20), 2,235 (3,03), 2,263 (3,53), 2,276 (1,56), 2,294 (1,26), 2,309 (1,13), 2,329 (0,54), 2,367 (0,46), 2,524 (3,54), 2,606 (0,40), 2,650 (3,07), 2,671 (1,00), 2,690 (3,64), 2,696 (2,78), 2,711 (0,81), 2,966 (0,44), 2,987 (0,46), 4,316 (2,81), 4,332 (3,28), 4,342 (3,04), 4,358 (2,54), 4,782 (1,33), 4,801 (1,91), 5,070 (16,00), 5,092 (1,30), 5,134 (3,28), 5,153 (2,60), 5,195 (0,93), 5,535 (0,63), 5,754 (1,36), 6,149 (1,64), 7,567 (0,74), 7,580 (1,34), 7,599 (2,58), 7,612 (4,55), 7,625 (2,75), 8,548 (1,57), 8,564 (5,45), 8,576 (5,15).
Проміжний продукт 313 (585,785)-7-метил-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Е Е
Е
НО. До - в) М
Ми со щ М
Нзс М
Трет-бутил-(585,7Н85)-7-метил-3-оксо-2-116-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (274 мг, 664 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (8,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,0 мл, 13 ммоль). Після перемішу-вання реакційної суміші перемішували протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 438 мг (» 100 95 теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,66 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 357 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,46), 0,008 (3,92), 0,146 (0,46), 1,016 (14,93), 1,032 (15,11), 1,111 (1,91), 1,337 (0,57), 1,407 (2,26), 1,444 (1,19), 1,471 (2,41), 1,504 (2,44), 1,532 (1,43), 1,833 (0,54), 1,904 (7,33), 1,927 (1,28), 1,937 (1,34), 1,988 (0,61), 2,073 (0,93), 2,181 (2,59), 2,209 (2,18), 2,222 (3,05), 2,250 (3,80), 2,266 (1,58), 2,283 (1,37), 2,298 (1,24), 2,329 (0,52), 2,367 (0,47), 2,524 (3,38), 2,638 (2,93), 2,642 (2,91), 2,677 (2,32), 2,684 (2,91), 2,711 (0,61), 2,953 (0,46), 10. 2,974 (0,47), 4,306 (2,84), 4,322 (3,29), 4,333 (3,06), 4,348 (2,60), 4,764 (1,36), 4,783 (1,34), 5,016 (16,00), 5,083 (5,43), 5,754 (1,00), 6,132 (2,18), 7,889 (1,01), 7,899 (2,82), 7,909 (3,67), 7,919 (10,17), 7,932 (5,19), 7,936 (5,01), 7,952 (1,48), 8,670 (4,96).
Проміжний продукт 314 (585,785)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
НО. 0,0
Сх -
Ух нзс М йог
Е
Трет-бутил-(585,785)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагід- ро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (327 мг, 827 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,3 мл, 17 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 465 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 340 (МАНІ
Проміжний продукт 315 (585,785)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш, 4 ізомери) о) он ) -х
М й -М
Е
Е хи
СІ
Етил-(585,785)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (248 мг, 612 мкмоль) розчиняли у ТГФ (8,0 мл) і додавали метанолат натрію (367 мг, 21 мас. бо, 1,13 ммоль) при температурі 0 "С. Реакційну суміш після перемішування протягом 20 хвилин при температурі 0 "С і протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Одержали 206 мг (89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,15 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,11), 0,146 (1,07), 1,157 (1,49), 1,169 (3,71), 1,174 (3,55), 1,192 (1,45), 1,235 (0,59), 1,270 (0,59), 1,356 (1,21), 1,371 (0,50), 1,413 (0,52), 1,801 (0,42), 1,908 (2,00), 1,988 (5,04), 2,244 (0,83), 2,279 (2,20), 2,295 (2,52), 2,308 (3,01), 2,327 (7,89), 2,366 (2,38), 2,675 (2,62), 2,705 (6,74), 2,730 (6,62), 2,879 (0,40), 2,954 (0,93), 2,984 (4,62), 3,012 (3,79), 3,039 (0,65), 4,002 (0,44), 4,020 (1,25), 4,038 (1,19), 4,441 (0,42), 4,701 (5,49), 4,711 (4,94), 4,924 (2,18), 4,946 (2,82), 4,965 (16,00), 4,976 (15,98), 5,016 (2,18), 6,578 (0,50), 7,240 (9,06), 7,261 (9,87), 7,277 (0,95), 7,298 (0,83), 7,911 (5,79), 7,917 (6,17), 7,932 (5,93), 7,938 (6,01), 8,579 (7,32), 8,585 (7,57), 13,685 (0,99).
Проміжний продукт 316
(585,885)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
НО. До -М Е ві Е
М ща у; Е
М сна
Трет-бутил-(585,885)-2-Ї3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|іметил)-8-метил-3-оксо- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (суміш діастереоме-рів, 4 ізомери) (546 мг, 1,27 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (2,0 мл, 25 ммоль). Після перемішу-вання реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 474 мг (94 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,29 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 375 (МАНІ
Проміжний продукт 317 (585,885)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
СІ Е
НО. До (ев) м-ї ї- р),
М
СН
Трет-бутил-(5А5,885)-2-(3-хлор-А-фторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагід- ро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (450 мг, 1,14 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,8 мл, 23 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 470 мг (чистота 79 95, 96 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,41 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 340 (МАНІ
Проміжний продукт 318 (585,885)-2-(2,4-дифторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
Е но (в) в) н-й щ М Е
М сСНз
Трет-бутил-(585,885)-2-(2,4-дифторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (400 мг, 1,05 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,6 мл, 21 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 578 мг (чистота 87 95, 148 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,26 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 324 МАНІ"
Проміжний продукт 319 (585,885)-8-метил-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
щодо) ) м-ї
М
Фе З сна ч М
Е
Е Е
Трет-бутил-(585,885)-8-метил-3-оксо-2-116-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (854 мг, 2,07 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (10 мл, 130 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Залишок змішували з водою і дихлорметаном. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу тричі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Одержали 727 мг (99 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,20 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 357 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(млн.ч.|: -0,008 (2,12), 0,008 (1,76), 1,142 (0,42), 1,175 (15,73), 1,192 (16,00), 1,206 (1,64), 1,228 (2,06), 1,239 (1,49), 1,259 (0,64), 1,270 (0,63), 1,320 (0,68), 1,886 (1,20), 1,898 (1,32), 1,908 (1,05), 1,920 (1,15), 2,106 (0,43), 2,119 (1,06), 2,126 (1,10), 2,135 (1,16), 152142 (1,21), 2,151 (2,06), 2,162 (3,13), 2,168 (3,21), 2,197 (0,61), 2,328 (0,44), 2,524 (1,33), 2,670 (0,41), 2,717 (1,01), 2,731 (1,49), 2,747 (1,88), 2,763 (1,41), 2,778 (0,89), 3,568 (3,56), 4,501 (2,48), 4,507 (3,45), 4,517 (2,38), 4,522 (2,56), 5,023 (1,32), 5,064 (6,79), 5,081 (6,73), 5,122 (1,30), 7,892 (0,60), 7,910 (13,13), 7,912 (193,01), 7,936 (0,51), 8,645 (4,58).
Проміжний продукт 320 (55)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота
Е
НО. о
У о сі м-ї л
М
Метил-(55)-2-(З-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)триазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (58,5 мг, 172 мкмоль) закладали у ТГФ (570 мкл) і додавали гідроксид літію (20,6 мг, 861 мкмоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 55,0 мг (98 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,70 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 326 (МАНІ
Проміжний продукт 321 (55)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбонова кислота
Е
НО. о й о Е 2 ух см
Метил-(55)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазоло-І|4,3- а|піридин-5о-карбоксилат (336 мг, 947 мкмоль) розчиняли у ТГФ (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (113 мг, 4,73 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 5 годин при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 218 мг (67 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,01 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 342 МАНІ"
Проміжний продукт 322 (55)-3-оксо-2-Ц4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. 02о - Е т виду
М ух м
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (275 мг, 770 мкмоль) закладали у ТГФ (10 мл) і додавали гідроксид літію (92,2 мг, 3,85 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом 5 годин при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 247 мг (94 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,59 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 343 МАНІ"
Проміжний продукт 323 (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота
НО. 20 -М Е м-ї МО є
М
М
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (49,5 мг, 139 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) і додавали гідроксид літію (16,6 мг, 693 мкмоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом 5 годин при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 45,0 мг (95 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,55 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 344 (МАНІ
Проміжний продукт 324 (55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Е й Е
НО. 20 - ; - ух
М
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (175 мг, 491 мкмоль) закладали у ТГФ (7,0 мл) і додавали гідроксид літію (58,8 мг, 2,46 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом 5 годин при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 156 мг (93 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,04 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 343 (МАНІ
Проміжний продукт 325 (55)-2-((5-метил-1Н-піразол-З3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота
Нзс
НО. 20 й о ОА МН ен
М
М
Метил-(585)-2-(5-метил-1 Н-піразол-З3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (60,0 мг, 206 мкмоль) закладали у ТГФф (3,0 мл) і додавали гідроксид літію (24,7 мг, 1,03 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 38,0 мг (67 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 0,57 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 278 (МАНІ
Проміжний продукт 326 (55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Е
НО. 0 т-т й ом // я шо р
М
Метил-(55)-2-ЦЗ-хлор-4-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (137 мг, 351 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) і додавали гідроксид літію (42,0 мг, 1,75 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 107 мг (81 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,18 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ"
Проміжний продукт 327 (55)-2-І4-фтор-3-«(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота
НО. о м-
М Е щ та
Е
Метил-(55)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (370 мг, 991 мкмоль) закладали у ТГФ (5,0 мл) і додавали гідроксид літію (119 мг, 4,96 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 133 мг (37 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,03 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 360 МАНІ
Проміжний продукт 328 (55)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота ще
Е
НО. о -
Та хи
М
М
М
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (442 мг, 7595 чистота, 930 мкмоль) закладали у
ТГФ (2,7 мл) і додавали гідроксид літію (111 мг, 4,65 ммоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 316 мг (90 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Ве - 0,83 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 343 (МАНІ
Альтернативний синтез:
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-1(6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагід- ро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (411 мг, 1,03 ммоль) розчиняли у дихлор-метані (5,0 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (1,6 мл, 21 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 798 мг (чистота 90 95, » 100 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 343 МАНІ"
Проміжний продукт 329 (55)-2-16-фтор-2-(трифторметил)/ухінолін-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. 20 (в) со
М
М - /; у М
Е
Е г
Метил-(55)-2-Ц6-фтор-2-(трифторметил)хінолін-4-іл|Іметил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гекса- гідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (59,0 мг, 139 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) і додавали гідроксид літію (16,6 мг, 695 мкмоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 44,0 мг (77 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,46 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 411 (МАНІ
Проміжний продукт 330 (55)-2-(6,7-дигідро-5Н-циклопента|с|Іпіридин-3-іл-метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. о (в) са
М й
Метил-(55)-2-(6,7-дигідро-5Н-циклопента|с|піридин-З3-іл-метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (109 мг, чистота 9095, 299 мкмоль) закладали у ТГФ (4,0 мл) і додавали гідроксид літію (35,8 мг, 1,50 ммоль), розчинений у воді.
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 72,0 мг (чистота 43 95, 33 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,48 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 315 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,645 (7,08), 2,036 (7,44), 2,158 (4,32), 2,859 (16,00), 3,974 (4,21), 4,762 (9,00), 7,462 (5,14), 8,192 (4,78).
Проміжний продукт 331 (55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО, 20 в) со
М
" 0-х х Е
М / Е
Метил-(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (40,9 мг, 115 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл, 37 ммоль) і додавали гідроксид літію (13,7 мг, 574 мкмоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі концентрували у вакуумі і потім змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 35,4 мг (90 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не: - 0,99 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 343 (МАНІ
Проміжний продукт 332 (55)-2-((б-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота о-снНз
НО о - (в) М
М и ох
М м
Трет-бутил-(55)-2-((б-метоксипіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (761 мг, 2,11 ммоль) розчиняли у дихлорметані (30 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (3,3 мл, 42 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 1,97 г (97 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,99 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 305 (МАНІ
Проміжний продукт 333 (55)-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. 20 -М Е
М
М Е
М
Трет-бутил-(55)-2-Ї3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (1,37г, 3,29 ммоль) розчиняли у дихлорметані (25 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (5,1 мл, 66 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 2,07 г (» 100 9о теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,11 хв.; МС (ЕбБІровз): т/2 - 361 МАНІ"
Проміжний продукт 334 (55)-2-(2-(4-метилфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піри-дин-5-
карбонова кислота
НО о у)
А А»
А
М
Трет-бутил-(55)-2-(2-(4-метилфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (238 мг, 665 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (6,7 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (800 мкл, 10 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 325 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,98 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 302 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б (млн.ч.|: 0,008 (1,06), 1,111 (0,44), 1,228 (0,60), 1,534 (1,02), 1,605 (0,42), 1,816 (0,43), 2,066 (1,03), 2,072 (1,19), 2,082 (1,11), 2,094 (0,64), 2,257 (9,22), 2,524 (0,71), 2,568 (0,54), 2,580 (0,54), 2,594 (0,41), 2,633 (0,41), 2,645 (0,71), 2,656 (0,54), 2,863 (1,16), 2,882 (2,43), 2,900 (1,28), 3,766 (0,67), 3,784 (1,69), 3,804 (1,53), 3,824 (0,62), 4,390 (0,71), 4,402 (1,44), 4,415 (0,79), 7,084 (16,00), 7,093 (1,84).
Проміжний продукт 335 (55)-2-(18)-1-(4-метилфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазолої|4,3-а|- піридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш, 2 ізомери)
НО. о у
ХУ ! -
І р
М СНз
Трет-бутил-(55)-2-(1 85)-1-(4-метилфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (69,8 мг, 195 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (2,5 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (300 мкл, 3,9 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 73,1 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,98 хв.; М5 (ЕбіІпед): т/72 - 300 |М-НІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,62), -0,008 (6,44), 0,008 (6,37), 0,146 (0,65), 1,055 (0,44), 1,291 (0,56), 1,309 (1,08), 1,326 (0,54), 1,532 (0,71), 1,584 (8,87), 1,602 (8,75), 1,799 (0,687), 1,810 (0,79), 1,822 (0,73), 1,832 (0,73), 2,058 (1,44), 2,070 (2,60), 2,081 (2,58), 2,267 (16,00), 2,280 (1,58), 2,327 (1,15), 2,366 (0,85), 2,561 (1,98), 2,576 (1,25), 2,589 (1,21), 2,603 (0,87), 2,632 (0,94), 2,643 (1,50), 2,654 (1,08), 2,669 (1,40), 2,674 (1,37), 2,709 (0,87), 4,414 (0,56), 4,426 (1,52), 4,439 (2,79), 4,450 (1,65), 5,251 (0,56), 5,268 (1,98), 5,286 (1,92), 5,303 (0,54), 7,109 (2,96), 7,129 зо (5,67), 7,171 (6,58), 7,191 (3,38).
Проміжний продукт 336 (55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. о - Е
ОО М Е хи ух сі в
Трет-бутил-(55)-2-ЇЗ-хлор-4-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (794 мг, чистота 94 95, 1,72 ммоль) розчиняли у дихлорметані (28 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтор-оцтовою кислотою (2,7 мл, 34 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 72 годин при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 800 мг (чистота 78 95, 96 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,91 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ"
Проміжний продукт 337 (55)-2-Ц11-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. о . і ще
М
М сСНз
Трет-бутил-(55)-2-Ц1-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагід- ро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (167 мг, 436 мкмоль) розчиняли у дихлор-метані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (670 мкл, 8,7 ммоль).
Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 228 мг (чистота 83 95, » 100905 теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 328 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,90), 0,008 (2,46), 0,708 (0,68), 0,729 (1,89), 0,756 (0,50), 0,783 (2,19), 0,806 (0,89), 0,978 (5,27), 1,110 (1,47), 1,175 (0,42), 1,378 (1,96), 1,406 (0,45), 1,535 (3,25), 1,782 (0,88), 1,988 (0,80), 2,051 (2,35), 2,063 (2,37), 2,074 (1,57), 2,206 (0,47), 2,235 (16,00), 2,328 (0,54), 2,524 (2,40), 2,606 (1,64), 2,615 (0,98), 2,646 (0,76), 2,671 (0,54), 3,729 (2,03), 3,765 (3,10), 3,877 (3,00), 3,913 (1,98), 4,363 (1,59), 4,374 (3,00), 4,387 (1,53), 5,754 (0,48), 7,024 (3,37), 7,044 (5,39), 7,106 (6,44), 7,126 (3,93), 11,356 (0,45).
Проміжний продукт 338 (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,8-нафтиридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. о (в) ба
М й Ух
Е М М
ЕЕ
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,8-нафтиридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (146 мг, 326 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (7,0 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (500 мкл, 6,5 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі ще раз додавали трифтороцтову кислоту (500 мкл, 6,5 ммоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник після цього видаляли у вакуумі. Одержали 252 мг (» 100 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,56 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 394 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,50), -0,008 (3,97), 0,008 (3,74), 0,146 (0,43), 1,111 (2,70), 1,228 (1,92), 1,421 (1,89), 1,535 (16,00), 1,738 (0,70), 1,856 (1,29), 1,890 (1,12), 2,073 (0,69), 2,147 (3,40), 2,160 (3,42), 2,329 (0,91), 2,367 (0,76), 2,585 (2,04), 2,599 (1,53), 2,612 (1,60), 2,627 (1,27), 2,671 (3,07), 2,711 (1,61), 4,550 (2,27), 4,560 (3,95), 4,573 (2,30), 5,243 (10,56), 7,075 (0,58), 7,815 (3,47), 7,825 (3,54), 7,835 (3,67), 7,846 (3,64), 8,380 (7,71), 8,549 (3,54), 8,554 (3,61), 8,570 (3,57), 8,575 (3,38), 9,247 (3,83), 9,252 (4,07), 9,257 (3,95), 9,262 (3,69).
Проміжний продукт 339 (55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонова кислота
СІ
НО. 0О - ще хи
М у
М
Трет-бутил-(55)-2-((б-хлорпіридин-3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4АЇгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (509 мг, чистота 93 95, 1,30 ммоль) розчиняли у дихлор- метані (20 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (2,0 мл, 26 ммоль).
Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 850 мг (210095 теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,85 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 309 МАНІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (4,68), 0,008 (2,69), 1,030 (0,43), 1,045 (0,45), 1,110 (0,93), 1,387 (0,65), 1,505 (1,01), 1,519 (1,03), 1,534 (2,22), 1,809 (1,24), 1,819 (1,24), 1,830 (1,04), 1,841 (0,96), 2,090 (3,932), 2,100 (3,06), 2,112 (1,60), 2,328 (0,73), 2,367 (0,65), 2,519 (3,99), 2,524 (3,96), 2,568 (1,63), 2,582 (1,27), 2,614 (1,34), 2,626 (2,05), 2,636 (1,46), 2,656 (0,81), 2,666 (1,46), 2,669 (1,44), 2,710 (0,57), 4,461 (2,42), 4,473 (4,35), 4,486 (2,19), 4,827 (0,51), 4,909 (16,00), 5,067 (0,79), 5,075 (0,79), 5,088 (0,82), 5,097 (0,79), 5,445 (0,78), 7,500 (4,15), 7,510 (0,76), 7,520 (5,05), 7,703 (3,14), 7,709 (3,08), 7,723 (2,67), 7,730 (2,53), 8,309 (3,43), 8,314 (3,14).
Проміжний продукт 340 (55)-2-Ц5-хлор-6-«трифторметил)піридин-3-іл|іметил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Е Е
СІ Е
НО. о - (0) М
М и 52
М ад
Трет-бутил-(55)-2-Ц5-хлор-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (156 мг, 360 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (3,0 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (560 мкл, 7,2 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 156 мг (чистота 6б 5, 7690 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Ве - 0,99 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ
Проміжний продукт 341 (55)-2-(3,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота
Е
НО, о
У о Е м-ї У
М
М
Трет-бутил-(55)-2-(3,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (900 мг, чистота 78 95, 1,92 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при температурі 0"С змішували з трифтороцтовою кислотою (3,0 мл, 38 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 590 мг (92 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,14 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 310 (МАНІ
Проміжний продукт 342 (55)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота
Е Е
НО. 020
ХУ ! -й
Л Е
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло-|4,3- а|піридин-о-карбоксилат (523 мг, 1,36 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при температурі 0"С змішували з трифтороцтовою кислотою (2,1 мл, 27 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 774 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,14 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 328 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,82), 0,008 (0,68), 1,118 (6,81), 1,129 (0,42), 1,161 (2,13), 1,170 (0,42), 1,179 (4,32), 1,186 (0,44), 1,197 (2,17), 1,236 (1,91), 1,399 (0,56), 1,469 (0,47), 1,484 (1,04), 1,497 (1,48), 1,511 (1,77), 1,521 (2,46), 1,537 (2,89), 1,548 (2,11), 1,561 (1,23),
1,568 (1,17), 1,582 (0,67), 1,756 (0,53), 1,807 (2,09), 1,820 (2,94), 1,830 (2,93), 1,841 (2,39), 1,852 (2,37), 1,914 (1,15), 1,990 (7,81), 2,055 (0,59), 2,060 (0,54), 2,073 (1,51), 2,082 (3,23), 2,090 (5,04), 2,104 (8,58), 2,115 (7,88), 2,126 (4,11), 2,563 (3,78), 2,576 (3,69), 2,591 (2,87), 2,626 (3,11), 2,638 (4,92), 2,648 (3,42), 2,668 (1,70), 2,679 (2,33), 2,690 (1,39), 4,008 (0,60), 4,025 (1,83), 4,043 (1,80), 4,061 (0,58), 4,477 (5,29), 4,488 (10,00), 4,501 (5,14), 4,757 (1,78), 4,831 (1,52), 4,872 (16,00), 4,878 (15,58), 4,918 (1,43), 7,264 (6,52), 7,282 (7,05), 7,287 (7,36), 7,291 (7,18), 7,304 (7,27), 7,308 (7,32), 7,313 (6,92), 7,331 (6,44), 7,523 (4,17), 7,540 (4,34), 7,548 (5,42), 7,565 (5,28), 7,574 (4,10), 7,591 (3,71), 7,621 (1,61), 7,648 (1,44), 7,673 (1,15), 7,694 (1,09), 7,711 (1,06), 7,733 (1,00), 7,761 (0,87), 7,832 (0,71), 8,138 (0,92).
Проміжний продукт 343 (55)-2-(2-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|етил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. 020 (о) М з Е обдіди - р), - Е
М СІ
Трет-бутил-(55)-2-(2-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|етил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (120 мг, 269 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (4,0 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (410 мкл, 5,4 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі ще раз додавали трифтороцтову кислоту (300 мкл, 3,9 ммоль) та перемішували протягом ночі.
Розчинник після цього видаляли у вакуумі. Одержали 153 мг (» 10095 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Ве - 0,99 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 391 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,150 (0,75), 0,146 (0,75), 0,833 (0,43), 1,038 (0,57), 1,056 (1,21), 1,073 (0,60), 1,110 (2,01), 1,157 (0,57), 1,176 (0,83), 1,236 (1,38), 1,291 (3,19), 1,309 (6,41), 1,927 (3,25), 1,390 (1,90), 1,538 (2,30), 1,566 (1,41), 1,783 (2,07), 1,793 (3,13), 1,805 (3,02), 1,815 (2,61), 1,827 (2,53), 2,047 (4,51), 2,060 (8,10), 2,076 (7,58), 2,089 (3,88), 2,328 (1,64), 2,366 (1,92), 2,522 (9,65), 2,563 (3,56), 2,606 (3,36), 2,618 (5,69), 2,629 (3,53), 2,648 (1,92), 2,660 (3,30), 2,671 (3,02), 2,710 (1,935), 3,291 (7,47), 3,309 (16,00), 3,328 (8,53), 3,432 (0,63), 3,449 (0,69), 4,004 (1,58), 4,022 (2,90), 4,039 (5,49), 4,057 (9,91), 4,081 (9,13), 4,099 (5,34), 4,116 (2,82), 4,135 (1,58), 4,384 (6,49), 4,396 (12,67), 4,408 (6,69), 4,415 (4,71), 4,433 (4,22), 4,450 (2,56), 4,729 (2,82), 8,414 зо (9,91), 8,881 (10,08).
Проміжний продукт 344 (55)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро/1,2,4)триазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота
Е ЕЕ
Е
НО. о
ХУ о сі м-ї
М
М
Трет-бутил-(55)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (523 мг, 1,21 ммоль) розчиняли у дихлормета-ні (10 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (1,9 мл, 24 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 175 мг (37 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): НВ, - 1,09 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 376 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,69), 0,008 (2,18), 0,018 (0,56), 0,837 (0,57), 1,227 (0,51), 1,235 (0,42), 1,460 (0,42), 1,515 (1,26), 1,527 (1,23), 1,543 (1,10), 1,822 (1,58), 1,834 (1,53), 1,844 (1,29), 1,855 (1,91), 2,108 (4,38), 2,118 (4,15), 2,130 (2,21), 2,328 (0,63), 2,366 (0,62), 2,524 (2,14), 2,558 (2,84), 2,573 (1,97), 2,586 (2,06), 2,600 (1,62), 2,631 (1,67), 2,643 (2,69), 2,653 (1,89), 2,674 (1,29), 2,683 (1,20), 2,695 (0,72), 2,710 (0,63), 4,107 (0,72), 4,322 (1,38), 4,490 (3,29), 4,501 (5,97), 4,514 (3,19), 4,588 (0,53), 4,973 (16,00), 7,391 (3,50), 7,412 (3,86), 7,561 (7,11), 7,835 (6,26), 7,855 (5,71).
Проміжний продукт 345 (55)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло-І4,3-
а|піридин-5-карбонова кислота
Е Е
Е
НО. о (в) Е 52
Їх
М
Трет-бутил-(55)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (707 мг, 1,70 ммоль) розчиняли у дихлор-метані (10 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (2,6 мл, 34 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 611 мг (96 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 360 МАНІ
Проміжний продукт 346 (55)-2-111-(б-хлорпіридин-2-ілуциклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота
НО. 00 о сі
М и - А а
М
Трет-бутил-(55)-2-Ц1-(б-хлорпіридин-2-іл)уциклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (224 мг, 554 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (3,0 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (850 мкл, 11 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 330 мг (2100905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,20 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 349 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (млн.ч.|: 0,008 (0,48), 1,113 (1,42), 1,143 (0,85), 1,164 (10,97), 1,176 (15,26), 1,194 (2,29), 1,231 (0,88), 1,278 (0,44), 1,299 (0,48), 1,379 (0,87), 1,450 (0,49), 1,468 (0,79), 1,485 (1,13), 1,499 (1,16), 1,513 (1,06), 1,536 (4,67), 1,545 (0,54), 1,600 (0,68), 1,762 (0,79), 1,770 (1,143, 1,779 (1,55), 1,793 (1,54), 1,803 (1,95), 1,815 (1,28), 1,825 (1,00), 1,989 (5,49), 2,063 (4,19), 2,073 (4,25), 2,470 (0,72), 2,484 (1,00), 2,590 (1,40), 2,600 (2,51), 2,612 (1,97), 2,622 (0,54), 25:5ЮЙЮЩ2,631 (0,82), 2,642 (1,22), 2,654 (0,82), 3,784 (0,51), 4,005 (0,47), 4,023 (1,38), 4,040 (1,38), 4,058 (0,74), 4,091 (16,00), 4,369 (0,48), 4,381 (0,93), 4,394 (0,53), 4,419 (2,40), 4,431 (4,64), 4,444 (2,91), 7,239 (4,53), 7,259 (4,97), 7,912 (0,46), 7,582 (4,49), 7,601 (6,06), 7,696 (3,81), 7,716 (6,11), 7,735 (2,62), 11,361 (0,58), 12,173 (0,58).
Проміжний продукт 347 (55)-2-Ц11-(4-фторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро/1,2,4)гтри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота
ХУ ; пе. - М
М Е
Трет-бутил-(55)-2-Ц1-(4-фторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (557 мг, 1,44 ммоль) розчиняли у дихлормета-ні (10 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (2,2 мл, 29 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 743 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,73 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 332 (МАНІ
Проміжний продукт 348 (55)-2-Ц11-(4-метоксифеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота
НО. ;0 (в)
М о
М
Трет-бутил-(55)-2-Ц1-(4-метоксифеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (222 мг, 555 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (3,0 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (850 мкл, 11 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 373 мг (чистота 70 95, » 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,97 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 344 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,45), -0,008 (3,69), 0,008 (3,61), 0,146 (0,45), 0,678 (1,71), 0,689 (1,42), 0,704 (5,29), 0,726 (1,23), 0,752 (5,96), 0,776 (2,07), 0,916 (1,06), 0,926 (0,88), 0,940 (3,89), 0,950 (14,15), 0,962 (3,42), 0,985 (0,74), 1,045 (0,41), 1,056 (0,73), 1,111 (5,66), 1,116 (0,71), 1,149 (0,79), 1,166 (1,71), 1,184 (0,73), 1,228 (1,91), 1,278 (1,68), 1,291 (4,42), 1,309 (8,19), 1,927 (4,14), 1,381 (0,70), 1,507 (1,73), 1,520 (1,61), 1,535 (1,64), 1,568 (0,69), 1,737 (0,63), 1,775 (1,48), 1,788 (2,14), 1,798 (2,10), 1,809 (1,73), 1,820 (1,70), 2,005 (0,41), 2,032 (2,15), 2,040 (3,48), 2,054 (5,96), 2,065 (5,63), 2,076 (3,11), 2,328 (0,71), 2,367 (0,51), 2,474 (1,41), 2,524 (2,92), 2,558 (2,48), 2,599 (2,19), 2,611 (3,64), 2,622 (2,47), 2,641 (1,28), 2,652 (1,75), 2,665 (1,41), 2,711 (0,54), 3,432 (0,50), 3,653 (0,98), 3,737 (8,71), 3,754 (1,02), 3,764 (0,54), 3,771 (0,63), 3,814 (0,58), 3,836 (8,44), 3,872 (5,20), 4,119 (0,45), 4,132 (0,45), 4,137 (0,42), 4,357 (3,69), 4,369 (6,99), 4,381 (3,73), 4,397 (1,29), 4,415 (3,38), 4,433 (3,32), 4,451 (1,21), 4,463 (0,41), 4,472 (0,41), 5,344 (2,22), 6,767 (1,50), 6,774 (13,78), 6,779 (5,45), 6,791 (5,03), 6,796 (16,00), 7,120 (1,81), 7,127 (15,91), 7,132 (5,25), 7,144 (4,97), 7,149 (14,17), 7,156 (2,15), 11,357 (0,40).
Проміжний продукт 349 (55)-3-оксо-2-(11-(4-«(трифторметил)феніл|циклопропіл)метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. 20 (в) од
М зм Е й
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-(1-(4-(трифторметил)феніл|циклопропіл)метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (113 мг, 258 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (1,5 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (400 мкл, 5,2 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 115 мг (чистота 88 95, » 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В, - 1,14 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 382 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,150 (0,78), 0,008 (6,17), 0,146 (0,86), 0,866 (2,35), 0,893 (4,18), 0,926 (4,29), 0,951 (2,69), 1,038 (1,78), 1,055 (3,61), 1,073 (1,88), 1,110 (8,13), 1,127 (14,72), 1,227 (4,55), 1,291 (7,84), 1,309 (16,00), 1,327 (8,00), 1,358 (1,25), 1,492 (1,75), 1,736 (1,44), 1,785 (2,20), 1,795 (2,14), 1,817 (1,83), 2,052 (6,41), 2,064 (5,80), 2,327 (1,59), 2,366 (0,94), 2,465 (1,52), 2,601 (3,682), 2,612 (2,54), 2,643 (1,86), 2,670 (1,75), 2,710 (0,97), 3,414 (0,65), 3,431 (1,86), 3,449 (1,83), 3,467 (0,71), 3,859 (1,78), 3,895 (13,78), 3,903 (13,73), 3,940 (1,96), 4,371 (7,48), 4,382 (11,03), 4,396 (8,89), 4,415 (10,17), 4,433 (9,93), 4,451 (5,59), 7,438 (9,57), 7,459 (12,99), 7,569 (13,54), 7,589 (10,01).
Проміжний продукт 350 (55)-2-11-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота но. о гео.
М м Е
Трет-бутил-(55)-2-Ц1-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (256 мг, 630 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (3,7 мл) і при температурі 0 "С змішували з трифтороцтовою кислотою (970 мкл, 13 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 391 мг (чистота 81 95, » 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,01 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 350 МАНІ
Проміжний продукт 351 (55)-2-(2,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота
НО. 00 ї "5
Е
Трет-бутил-(55)-2-(2,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (443 мг, 1,21 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,9 мл, 24 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 530 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,10 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 310 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,62), -0,008 (6,71), 0,008 (4,59), 0,146 (0,59), 1,038 (0,42), 1,056 (0,682), 1,110 (1,70), 1,122 (0,42), 1,175 (0,48), 1,181 (0,40), 1,227 (0,42), 1,291 (6,89), 1,309 (13,99), 1,327 (6,97), 1,392 (1,44), 1,475 (1,13), 1,488 (1,88), 1,522 (2,43), 1,534 (3,07), 1,550 (1,54), 1,569 (0,80), 1,787 (2,21), 1,799 (3,27), 1,810 (3,22), 1,821 (2,85), 1,632 (2,72), 1,988 (0,80), 2,063 (4,96), 2,075 (8,83), 2,084 (8,61), 2,092 (8,01), 2,104 (4,30), 2,328 (0,73), 2,367 (0,62), 2,570 (3,82), 2,603 (3,86), 2,614 (5,91), 2,625 (4,13), 2,645 (2,19), 2,656 (2,80), 2,668 (2,25), 2,710 (0,682), 3,432 (0,44), 3,449 (0,44), 4,397 (1,83), 4,415 (5,54), 4,433 (5,58), 4,448 (6,82), 4,460 (11,96), 4,473 (6,07), 4,517 (0,42), 4,783 (0,99), 4,805 (3,20), 4,844 (15,73), 4,860 (16,00), 4,899 (3,40), 5,097 (1,19), 5,127 (1,32), 5,475 (1,65), 5,753 (0,97), 7,047 (2,49), 7,052 (2,65), 7,069 (5,60), 7,074 (5,92), 7,090 (3,24), 7,095 (3,35), 7,221 (3,60), 7,227 (3,42), 7,246 (5,56), 7,251 (5,25), 7,271 (3,80), 7,277 (3,66), 7,290 (3,64), 7,307 (4,64), 7,311 (7,06), 7,328 (6,95), 7,349 (3,11).
Проміжний продукт 352 (55)-2-(2-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота
НО. 0,0 (в; 52 у СІ "у зо Й
Трет-бутил-(55)-2-(2-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (371 мг, 970 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,5 мл, 19 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 580 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,19 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 326 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |(млн.ч.|: 1,110 (1,55), 1,157 (0,51), 1,175 (1,15), 1,192 (0,58), 1,227 (0,70), 1,404 (1,18), 1,520 (1,43), 1,534 (1,96), 1,548 (1,29), 1,561 (0,93), 1,580 (0,48), 1,802 (1,27), 1,813 (1,85), 1,824 (1,81), 1,836 (1,52), 1,847 (1,48), 1,988 (1,90), 2,073 (4,52), 2,092 (4,73), 2,099 (5,07), 2,108 (4,79), 2,119 (2,69), 2,328 (0,57), 2,366 (0,50), 2,585 (1,84), 2,617 (2,00), 2,628 (3,21), 2,639 (2,14), 2,659 (1,19), 2,670 (2,01), 2,681 (0,96), 2,710 (0,53), 4,021 (0,47), 4,038 (0,48), 4,470 (3,11), 4,482 (5,98), 4,495 (3,09), 4,857 (0,87), 4,898 (16,00), 4,940 (0,98), 5,144 (1,15), 5,158 (1,19), 5,398 (0,94), 5,504 (1,36), 5,753 (0,75), 7,190 (1,16), 7,196 (1,23), 7,211 (3,51), 7,217 (3,73), 7,232 (2,72), 7,238 (2,93), 7,250 (4,64), 7,266 (4,90), 7,287 (2,11), 7,459 (2,687), 7,465 (2,85), 7,481 (2,93), 7,487 (2,91).
Проміжний продукт 353 (55)-2-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Нзсе
СІ Хо)
НО. о - ) М
Та Ми
М вч
Трет-бутил-(55)-2-((5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (718 мг, 1,82 ммоль) розчиняли у дихлор- метані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (2,8 мл, 36 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 781 мг (2100905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,12 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 339 МАНІ
Проміжний продукт 354 (55)-2-(4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота
НО. 0о в) 92 з
М
БИ
Е
Трет-бутил-(55)-2-(4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбоксилат (299 мг, 862 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,3 мл, 17 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 4 годин при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 397 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,02 хв.; МС (Е5іроз): т/2 - 292 МАНІ"
Проміжний продукт 355 (55)-2-((б-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонова кислота
НО. ,0 4 о: і
М оО3У-
МИ сі
Трет-бутил-(55)-2-|((б-хлорпіридин-2-іл)метил|/|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (372 мг, 1,02 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,6 мл, 20 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 554 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): НВ, - 0,74 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 309 (МАНІ
Проміжний продукт 356 (55)-2-(4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота
НО, о в) м-ї ї- М
ЩІ.
Трет-бутил-(55)-2-(4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (129 мг, 359 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (3,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (550 мкл, 7,2 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 258 мг (чистота 50 95, » 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,58 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 304 МАНІ"
Проміжний продукт 357 (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота
НО. о в) шо р
М -Ш8ВК мл (о
Трет-бутил-(55)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (465 мг, 1,21 ммоль) розчиняли у дихлормета-ні (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,9 мл, 24 ммоль).
Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі повторно додавали трифтороцтову кислоту (0,19 мл, 2,4 ммоль) та перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Розчинник після цього видаляли у вакуумі. Одержали 813 мг (» 100 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,96 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 327 МАНІ"
Проміжний продукт 358 (55)-2-(5-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазолої|4,3-а|- піридин-5о-карбонова кислота
НО. о 9) ч-ї г- А
М -
М хи
Е
Трет-бутил-(55)-2-(5-фторпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (345 мг, 989 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,5 мл, 20 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 549 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,42 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 293 МАНІ"
Проміжний продукт 359 (55)-2-(4-хлор-3-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота
НО. о (в; к-й
І А
М
Е
СІ
Трет-бутил-(55)-2-(4-хлор-3-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (363 мг, 951 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (8,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,5 мл, 19 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 454 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,72 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 326 МАНІ"
Проміжний продукт 360 (55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбонова кислота
НО. 0 в) -ї у) "5
Х сі м
Трет-бутил-(55)-2-((5-хлорпіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4АЇгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (450 мг, 1,23 ммоль) розчиняли у дихлорметані (12 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,9 мл, 25 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 380 мг (100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,5 хв.; МС (ЕБІров5): т/2 - 309 МАНІ"
Проміжний продукт 361 (55)-2-(2-(4-фторфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота
НО. 20
А
М м
Трет-бутил-(55)-2-(2-(4-фторфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|Ігриазоло-(І4,3- а|піридин-5-карбоксилат (340 мг, 941 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,4 мл, 19 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 484 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,13 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 306 (МАНІ
Проміжний продукт 362 (55)-2-(5-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота
НО. о (в; -й се Ал
М -М хи
Трет-бутил-(55)-2-((5-метоксипіридин-2-ілуметилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (196 мг, 544 мкмоль) розчиняли у дихлорметані і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (420 мкл, 5,5 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі ще раз додавали трифтороцтову кислоту (840 мкл, 11 ммоль) та перемішували протягом 6 годин. Розчинник після цього видаляли у вакуумі. Одержали 302 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,53 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 305 (МАНІ
Проміжний продукт 363 (55)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазоло-І4,3- а|піридин-5-карбонова кислота
НО. 20 (в)
Фе м СІ
М - с
Трет-бутил-(55)-2-І((3,5-дихлорпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (563 мг, 1,41 ммоль) розчиняли у дихлорметані (29 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (2,2 мл, 28 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 823 мг (чистота 72 95, » 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,59 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 343 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,94), 0,008 (2,91), 1,110 (0,45), 1,228 (0,43), 1,341 (0,41), 1,412 (16,00), 1,522 (0,93), 1,535 (1,80), 1,796 (1,19), 1,807 (1,15), 1,818 (1,05), 1,829 (1,01), 1,988 (0,57), 2,071 (2,07), 2,082 (3,10), 2,092 (2,96), 2,561 (1,34), 2,588 (1,36), 2,599 (2,22), 2,611 (1,52), 2,630 (0,75), 2,641 (1,00), 2,653 (0,60), 2,671 (0,48), 3,914 (1,27), 4,438 (0,62), 4,453 (1,95), 4,466 (3,78), 4,478 (1,88), 4,618 (0,42), 4,855 (1,24), 4,991 (1,12), 5,030 (8,30), 5,041 (9,08), 5,081 (1,19), 6,473 (0,41), 8,250 (4,12), 8,256 (5,12), 8,560 (1,18), 8,567 (5,22), 8,572 (4,55).
Проміжний продукт 364 (55)-2-(2-(4-метоксифеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|пі-ридин-5- карбонова кислота
НО. 0,0
А
СНз
Трет-бутил-(55)-2-(2-(4-метоксифеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4)|триазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (369 мг, 987 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,5 мл, 20 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 489 мг (чистота 85 95, » 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,11 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 318 (МАНІ
Проміжний продукт 365 (55)-2-(1-метил-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. о (о; -4 ші р
М схе
М М нНзе
Трет-бутил-(55)-2-((1-метил-1 Н-піразоло|З3,4-б|піридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (203 мг, чистота 8895, 465 мкмоль)
розчиняли у дихлорметані (5,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (720 мкл, 9,3 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 284 мг (89 95 чистота, » 100 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,68 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 329 (МАНІ
Проміжний продукт 366 (55)-3-оксо-2-ІЗ-«трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. 00 (є;
Фе шо А
ШЕ
М й.
Е Е
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-1І3-(трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (322 мг, 826 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (7,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,3 мл, 17 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 344 мг (чистота 82 Фо, » 100 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,84 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 334 (МАНІ
Проміжний продукт 367 (55)-2-((З-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піридин-
Б-карбонова кислота
НО, 02о
Х і ч-й
ДЛ), СІ
М - и
Трет-бутил-(55)-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4АЇгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (268 мг, 735 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (6,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,1 мл, 15 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 409 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,79 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 309 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,47), 0,008 (2,02), 1,111 (1,99), 1,228 (0,41), 1,415 (2,49), 1,513 (1,50), 1,535 (7,93), 1,551 (1,72), 1,564 (1,47), 1,577 (1,09), 1,592 (0,52), 1,787 (1,50), 1,798 (2,36), 1,809 (2,25), 1,820 (2,06), 1,831 (1,96), 1,844 (1,39), 2,074 (3,75), 2,086 (6,76), 2,097 (6,56), 2,110 (3,53), 2,368 (0,55), 2,482 (1,65), 2,524 (4,66), 2,565 (2,75), 2,588 (2,68), 2,600 (4,31), 2,612 (2,90), 2,631 (1,42), 2,641 (1,91), 2,654 (1,08), 2,672 (0,46), 2,712 (0,64), 4,458 (4,22), 4,470 (8,12), 4,482 (4,10), 4,993 (3,18), 5,033 (15,85), 5,050 (16,00), 5,090 (3,22), 5,642 (0,42), 6,764 (0,71), 7,378 (5,76), 7,389 (5,97), 7,398 (6,17), 7,410 (6,32), 7,926 (6,28), 7,929 (6,34), 7,946 (6,01), 7,949 (5,82), 8,468 (6,23), 8,472 (6,05), 8,480 (6,31), 8,483 (5,78).
Проміжний продукт 368 (55)-2-(З,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло-|(4,3- а|піридин-5-карбонова кислота
НО. 00
А й у), Е
М -
М хі
Е
Трет-бутил-(55)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (90,1 мг, 246 мкмоль) розчиняли у дихлор-метані (2,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (380 мкл, 4,9 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 103 мг (чистота 90 95, » 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,64 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 311 (МАНІ
Проміжний продукт 369 (55)-3-оксо-2-І6-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. о (в) -ї
А
М -- ки
Е
Е в
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-1(6-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагід- ро(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5о-карбоксилат (256 мг, чистота 89 95, 571 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (5,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (880 мкл, 11 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 256 мг (85 9о чистота, » 100 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,61 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 343 МАНІ"
Проміжний продукт 370 (55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Е
ЕЕ
НО. о Т о ох М
Її М
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-ПЦ5-(трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (735 мг, чистота 6695, 1,25 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,9 мл, 25 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 4 діб при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 415 мг (чистота 80 95, 80 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 1): Вк - 0,71 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 334 МАНІ"
Проміжний продукт 371 (55)-2-11-етил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагід- ро(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. 0 ї
М М
М -
М Е т М Е нзс Е
Трет-бутил-(55)-2-11-етил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (283 мг, чистота 8995, 606 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (5,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (930 мкл, 12 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 400 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,68 хв.; МС (Е5іІровз): т/2 - 360 МАНІ"
Проміжний продукт 372 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонова кислота
СІ
НО о - (в)
ХМ
Та І с- М
М
Трет-бутил-(55)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)метил|/|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (450 мг, 1,23 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,9 мл, 25 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 380 мг (чистота 6б 95, 6690 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,51 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 309 МАНІ
Проміжний продукт 373 (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота
Е
НО. о З Й м -- М
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-Це-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гекса- 25: гідро/1,2,4|триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (500 мг, 1,24 ммоль) розчиняли у дихлор- метані (8,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,9 мл, ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 430 мг (чистота 73 5, 7З о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 4): В, - 0,62 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 349 МАНІ"
Проміжний продукт 374 (55)-2-111-метил-5-(трифторметил)-1Н-піразол-3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро/|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
ЕЕ
НО. о й сн ой ге р)
М
Трет-бутил-(55)-2-Ц11-метил-5-(трифторметил)-1Н-піразол-З3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (92,0 мг, 229 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (2,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (350 мкл, 4,6 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 72 годин при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 79,0 мг (чистота 7095, 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,07 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 346 (МАНІ
Проміжний продукт 375 (55)-2-111-бензил-5-(трифторметил)-1Н-піразол-З3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро/|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Е Е
НО. 020 Й го мук
Ї- А
М
Трет-бутил-(55)-2-Ц11-бензил-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-З3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (781 мг, чистота 7595, 1,23 ммоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (1,9 мл, 25 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 72 годин повторно додавали трифтороцтову кислоту (1,0 мл, 12,4 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом 2 годин при температурі 40 "С. Розчинник після цього видаляли у вакуумі.
Одержали 976 мг (чистота 70 95, » 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,11 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 422 МАНІ"
Проміжний продукт 376 (55)-2-(5-бромпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої4,3-а|- піридин-5о-карбонова кислота
НО. 0о в) - - А
М -М
ХМ
Вг
Трет-бутил-(55)-2-(5-бромпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4|-три- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (580 мг, 1,42 ммоль) розчиняли у дихлорметані (91 мкл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (2,2 мл, 28 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 1,01 г (» 100 95 теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,90 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 353 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,03), 0,146 (1,10), 1,110 (0,61), 1,176 (0,61), 1,192 (0,61), 1,227 (0,49), 1,409 (2,10), 1,535 (2,52), 1,819 (2,50), 1,830 (2,38), 1,841 (2,08), 1,852 зо (2,01), 1,988 (0,79), 2,098 (6,34), 2,107 (6,48), 2,328 (1,12), 2,367 (0,79), 2,564 (3,17), 2,577 (3,13), 2,591 (2,47), 2,619 (2,64), 2,630 (4,34), 2,641 (2,94), 2,661 (1,68), 2,671 (2,99), 2,711 (0,82), 4,473 (4,15), 4,485 (8,00), 4,498 (4,10), 4,528 (0,72), 4,769 (4,73), 4,867 (2,29), 4,908 (15,70), 4,919 (16,00), 4,960 (2,43), 5,224 (0,98), 5,831 (1,91), 7,162 (8,61), 7,183 (9,17), 7,532 (0,89), 7,552 (0,98), 8,024 (5,67), 8,030 (5,78), 8,045 (5,62), 8,051 (5,67), 8,102 (0,70), 8,117 (0,65), 8,654 (7,14), 8,659 (7,02), 8,697 (0,63).
Проміжний продукт 377 (55)-2-(5-бромпіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої4,3-а|- піридин-5о-карбонова кислота
Вг
НО, 0о - 16) М та д
М с- ду
М
Трет-бутил-(55)-2-(5-бромпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (146 мг, 357 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (2,9 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (550 мкл, 7,1 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 199 мг (чистота 89 95, » 100 95 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,52 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 353 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,87), 0,008 (2,73), 1,111 (0,85), 1,226 (0,54), 1,244 (2,70), 1,260 (2,67), 1,274 (1,67), 1,391 (9,28), 1,509 (1,14), 1,522 (1,13), 1,535 (3,08), 1,815 (1,43), 1,825 (1,40), 1,836 (1,22), 1,847 (1,20), 2,093 (3,51), 2,100 (3,75), 2,109 (3,48), 2,121 (1,86), 2,328 (0,61), 2,524 (2,13), 2,568 (1,92), 2,581 (1,92), 2,595 (1,53), 2,627 (1,61), 2,639 (2,57), 2,650 (1,73), 2,670 (1,47), 2,679 (1,38), 2,692 (0,70), 4,479 (2,53), 4,491 (4,87), 4,503 (2,51), 4,893 (0,40), 4,934 (16,00), 4,974 (0,48), 5,839 (1,06), 7,703 (0,95), 7,893 (3,04), 7,897 (5,36), 7,903 (3,24), 7,919 (0,56), 8,465 (5,32), 8,469 (5,56), 8,643 (4,66), 8,649 (4,90), 9,090 (0,42).
Проміжний продукт 378 (55)-2-(2-(4-метилфеніл)-2-оксоетил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота
НО. о оо) 3»
М
М
Трет-бутил-(55)-2-(2-(4-метилфеніл)-2-оксоетил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-о-карбоксилат (226 мг, чистота 9995, 603 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (9,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (930 мкл, 12 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 190 мг (10095 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 316 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (2,13), 1,110 (1,66), 1,419 (0,45), 1,535 (2,08), 1,566 (0,73), 1,577 (0,67), 1,828 (0,81), 1,861 (0,67), 1,988 (0,60), 2,098 (1,30), 2,109 (2,54), 2,121 (2,51), 2,328 (0,50), 2,366 (0,49), 2,398 (16,00), 2,580 (1,52), 2,594 (1,27), 2,607 (1,36), 2,621 (1,07), 2,635 (1,10), 2,647 (1,65), 2,658 (1,19), 2,687 (0,71), 2,710 (0,63), 4,466 (1,43), 4,480 (2,76), 4,491 зо (1,53), 5,221 (11,53), 7,359 (4,46), 7,380 (5,04), 7,912 (5,54), 7,933 (5,39).
Проміжний продукт 379 (585,885)-8-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІтриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
НО. До (в; м-ї у; о сна
Трет-бутил-(5А85,885)-8-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (39,5 мг, 111 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (2,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (2,0 мл, 26 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Залишок змішували з водою і дихлорметаном. Органічну фазу відокремлювали і водну фазу тричі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 27,2 мг (82 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,33 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 302 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (4,03), 0,008 (2,37), 0,854 (0,43), 1,162 (6,13), 1,179 (6,09), 1,194 (1,00), 1,200 (0,78), 1,210 (0,80), 1,235 (3,03), 1,259 (1,66), 1,298 (1,05), 1,878 (0,53), 1,888 (0,41), 1,900 (0,43), 2,074 (0,43), 2,110 (0,53), 2,141 (1,26), 2,148 (1,20), 2,245 (0,73), 2,271 (11,10), 2,327 (0,46), 2,518 (2,94), 2,523 (2,66), 2,669 (0,61), 2,674 (0,46), 2,685 (0,45), 2,700
(0,64), 2,709 (0,70), 2,716 (0,77), 2,731 (0,58), 4,471 (0,92), 4,478 (1,27), 4,487 (0,82), 4,492 (0,88), 4,739 (0,98), 4,778 (2,39), 4,825 (2,35), 4,864 (1,01), 5,754 (2,62), 7,105 (0,61), 7,127 (16,00), 7,145 (0,72).
Проміжний продукт 380 (55)-2-(циклопропілметил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)триазоло|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота о. он (в) со
М с У
Трет-бутил-(55)-2-(циклопропілметил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазоло-І|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (174 мг, 593 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (6,0 мл) і з крижаним охолодженням змішували з трифтороцтовою кислотою (3,0 мл, 39 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 231 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,73 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 238 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (2,18), 0,262 (1,91), 0,274 (8,08), 0,285 (8,53), 0,297 (2,52), 0,913 (0,57), 0,427 (1,63), 0,438 (8,30), 0,442 (7,40), 0,458 (8,82), 0,475 (1,47), 0,488 (0,45), 1,034 (0,65), 1,039 (0,94), 1,051 (1,82), 1,059 (1,78), 1,071 (2,90), 1,083 (1,70), 1,088 (1,77), 1,101 (0,92), 1,111 (3,14), 1,403 (1,07), 1,493 (0,71), 1,513 (1,50), 1,527 (1,76), 1,540 (1,95), 1,550 (1,73), 1,564 (1,44), 1,578 (1,34), 1,590 (0,60), 1,806 (2,26), 1,817 (2,13), 1,828 (2,01), 1,839 (1,90), 1,852 (1,35), 2,060 (3,96), 2,072 (7,12), 2,083 (6,87), 2,097 (3,54), 2,105 (1,98), 2,558 (4,03), 2,572 (2,98), 2,585 (3,06), 2,599 (2,54), 2,628 (2,55), 2,639 (4,08), 2,651 (2,76), 2,670 (1,62), 2,681 (1,95), 2,693 (1,10), 3,482 (16,00), 3,499 (15,83), 4,377 (0,51), 4,409 (3,82), 4,422 (7,29), 4,434 (3,82), 11,357 (0,41).
Проміжний продукт 381 (55)-2-КЕ)-2-(4-фторфеніл)вініл|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|пі-ридин-5- карбонова кислота
НО, о ) й ух
М
Трет-бутил-(55)-2-(Е)-2-(4-фторфеніл)вініл|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гри-азолої4,3- а|піридин-5-карбоксилат (150 мг, 417 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (5,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (500 мкл, 6,5 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 198 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,37 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 304 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,58), -0,008 (5,47), 0,008 (4,55), 0,146 (0,64), 1,030 (0,46), 1,045 (0,49), 1,106 (2,56), 1,110 (3,05), 1,176 (0,43), 1,235 (0,52), 1,311 (2,50), 1,326 (2,02), 1,338 (2,38), 1,423 (1,91), 1,505 (0,82), 1,535 (12,52), 1,554 (1,92), 1,566 (1,80), 1,744 (0,46), 1,865 (2,23), 1,875 (2,20), 1,887 (1,98), 1,897 (1,86), 1,909 (1,40), 2,111 (3,66), 2,123 (6,38), 2,133 (6,11), 2,328 (1,16), 2,367 (1,25), 2,524 (3,18), 2,625 (1,16), 2,640 (1,50), 2,652 (1,25), 2,668 (4,21), 2,683 (2,81), 2,695 (2,90), 2,710 (3,30), 2,739 (2,38), 2,751 (3,97), 2,762 (2,63), 2,782 (1,28), 2,793 (1,83), 2,806 (0,95), 4,114 (3,30), 4,525 (5,50), 4,538 (9,65), 4,550 (5,16), 5,754 (1,40), 6,751 (8,85), 6,788 (9,83), 7,121 (7,97), 7,143 (16,00), 7,166 (8,61), 7,384 (11,48), 7,420 (10,23), 7,542 (8,09), 7,556 (9,16), 7,564 (8,52), 7,578 (7,27).
Проміжний продукт 382 (55)-2-16-(дифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4)гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота но..79 Ге! с ш- х й й Е
Е
Трет-бутил-(55)-2-Ц6-(дифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (200 мг, чистота 8695, 452 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (4,5 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (2,0 мл, 26 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 3,5 годин при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 615 мг (чистота 25 Фо, » 100 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,87 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 325 (МАНІ
Проміжний продукт 383 (55)-2-(4-бромбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
Вг
НО. о (в) са л
М
Трет-бутил-(55)-2-(4-бромбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбоксилат (201 мг, чистота 7495, 365 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (3,7 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (500 мкл, 6,5 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 268 мг (чистота 47 95, 9890 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 352 (МАНІ
Проміжний продукт 384 (55)-2-(3-бромбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО. 0о в) Вг
Фе я
М ве
Трет-бутил-(55)-2-(3-бромбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбоксилат (256 мг, 590 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (4,5 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (500 мкл, 6,5 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 346 мг (чистота 59 95, 98 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 352 (МАНІ
Проміжний продукт 385 (55)-2-(4-бром-2-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота
Вг годе) га; (в)
Фе
М Е
М
Трет-бутил-(55)-2-(4-бром-2-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-карбоксилат (135 мг, 317 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (3,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (300 мкл, 3,9 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі.
Одержали 174 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,31 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 370 МАНІ"
Проміжний продукт 386 (55)-3-оксо-2-Ц185)-1-Іб-«(трифторметил)піридин-З3-іл|етил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (ізомер 1)
Е Е
Е м-ї - ух
ЗМ сну
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-((185)-1-(6-«(трифторметил)піридин-3-іл|етил)-2,3,5,6,7,8-ге- ксагідро/1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (ізомер 1) (97,0 мг, 235 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (2,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (200 мкл, 2,6 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 154 мг (» 10095 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,21 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 357 МАНІ
Проміжний продукт 387 (55)-3-оксо-2-Ц185)-1-Іб-«(трифторметил)піридин-З3-іл|етил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (ізомер 2)
Е Е
Е ри о (7 м-ї -5-
М
М сна
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-((185)-1-(6-(трифторметил)піридин-3-іл|етил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (ізомер 2) (86,0 мг, 209 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (2,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (200 мкл, 2,6 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 133 мг (» 100 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,19 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 357 МАНІ"
Проміжний продукт 388 (55)-3-оксо-2-Іцис/транс-4-(трифторметил)циклогексил|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е Е
Е о. оон (в) со
М м
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-їІцис/трано-4-(трифторметил)циклогексил|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 2 ізомери) (112 мг, 264 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (5,0 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (500 мкл, 6,5 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 153 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,41 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 348 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,150 (1,53), -0,008 (16,00), 0,008 (13,04), 0,147 (1,83), 1,030 (2,72), 1,110 (9,48), 1,191 (2,96), 1,249 (3,95), 1,395 (3,01), 1,491 (10,92), 1,535 (8,54), 1,685 (3,56), 1,828 (5,53), 2,079 (9,98), 2,328 (2,17), 2,366 (1,78), 2,524 (6,22), 2,569 (4,20), 2,583 (3,11), 2,631 (5,33), 2,670 (3,90), 3,457 (4,64), 3,474 (4,79), 3,609 (5,04), 3,622 (5,68), 3,642 (4,54), 4,424 (8,54), 4,436 (8,69), 4,448 (4,00), 4,970 (3,75).
Проміжний продукт 389 (55)-2-13-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН- піроло|2,1-с|1,2,4)гриазол-5-карбонова кислота
Ге! (0)
ОХ но М М | У
Е Е Е
Метил-(55)-2-ЦЗ-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагід-ро-ЗН- піроло|2,1-сІ1,2,4)гриазол-5-карбоксилат (243 мг, чистота 75 95, 506 мкмоль) закладали у ТГФ (2,5 мл) і воду (2,5 мл) і додавали гідроксид літію (60,6 мг, 2,53 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом 90 хвилин при кімнатній температурі змішували із 1М водним розчином соляної кислоти. Розчинник концентрували і водну фазу тричі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 264 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 347 МАНІ
Проміжний продукт 390 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери) ос Дон (в) м-ї ух що: .
Е Е хи
М
СІ
Етил-(585,785)-2-|((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (500 мг, 1,24 ммоль) закладали у ТГФ (10 мл) і при температурі 0 "С додавали метанолат натрію (850 мкл, 21 95 в етанолі, 2,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі ОС ії перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду і підкислювали 1М водним розчином соляної кислоти. Водну фазу екстрагували етилацетатом, а органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Одержали 479 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,64 хв.; МС (Е5іров5): т/2 - 377 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,094 (0,28), 1,157 (2,06), 1,170 (1,54), 1,175 (4,26), 1,193 (2,09), 1,240 (0,19), 1,271 (0,24), 1,786 (0,19), 1,817 (0,21), 1,908 (2,01), 1,988 (7,50), 2,224 (0,42), 2,240 (0,55), 2,259 (1,12), 2,275 (1,16), 2,288 (1,30), 2,304 (1,30), 2,319 (2,92), 2,352 (1,02), 2,667 (0,88), 2,696 (3,39), 2,720 (3,41), 2,749 (0,95), 2,874 (0,20), 2,951 (0,48), 2,977 (2,16), 3,005 (1,87), 3,034 (0,37), 4,002 (0,61), 4,021 (1,81), 4,038 (1,78), 4,056 (0,60), 4,394 (0,20), 4,409 (0,23), 4,421 (0,22), 4,437 (0,19), 4,689 (2,91), 4,700 (2,65), 4,921 (1,26), 4,948 (16,00), 7,507 (4,76), 7,515 (0,69), 7,527 (5,86), 7,715 (3,26), 7,721 (3,37), 7,735 (3,05), 7,742 (3,13), 7,756 (0,28), 8,91 7 (4,42), 8,322 (4,42), 8,336 (0,48), 13,683 (0,28).
Проміжний продукт 391 (585,785)-3-оксо-7-«трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери) о оон в) с
Е що
М -
Е Е хи о, ше:
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)у- 2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4)триазолої|Ї4,3-а|піридин-5--карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (480 мг, 1,10 ммоль) закладали у ТГФ (20 мл) і при температурі 0"С додавали метанолат натрію (760 мкл, 2195 в етанолі, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при температурі 0"С і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали крижану воду і підкислювали ТМ водним розчином соляної кислоти.
Водну фазу екстрагували етилацетатом, а органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 577 мг (чистота 88 95, » 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,73 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 411 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.1: -0,008 (0,57), 0,008 (0,56), 1,157 (4,39), 1,169 (1,76), 1,175 (9,00), 1,192 (4,46), 1,908 (1,38), 1,988 (16,00), 2,266 (0,42), 2,283 (0,44), 2,296 (0,49), 2,311 (0,46), 2,328 (1,28), 2,366 (0,50), 2,524 (0,59), 2,675 (0,40), 2,706 (1,29), 2,729 (1,28), 2,986 (0,84), 3,014 (0,71), 4,003 (1,29), 4,021 (3,80), 4,038 (3,75), 4,056 (1,23), 4,701 (0,89), 4,706 (1,09), 4,717 (0,99), 5,047 (0,49), 5,076 (5,23), 7,900 (0,82), 7,920 (2,75), 7,933 (1,79), 7,937 (1,59), 7,954 (0,60), 7,958 (0,60), 8,659 (1,66).
Проміжний продукт 392 (585,785)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-7-(трифторме-тил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (е) он ) м-ї у Е
Е Е ЧО Е
М є
Етил-(585,785)-2-3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-7-(трифтор-метил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4)триазолої|Ї4,3-а|піридин-5--карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (440 мг, 964 мкмоль) закладали у ТГФ (5,0 мл) і воду (5,0 мл) та додавали гідроксид літію (69,3 мг, 2,89 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували із 1М водним розчином соляної кислоти. Водну фазу екстрагували етилацетатом, а органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 372 мг (90 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,78 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 429 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,91), -0,008 (8,08), 0,008 (7,23), 0,146 (0,98), 1,106 (2,33), 1,110 (1,68), 1,157 (4,28), 1,175 (8,94), 1,193 (4,49), 1,236 (0,42), 1,839 (0,46), 1,508 (14,96), 1,988 (16,00), 2,239 (0,66), 2,254 (0,89), 2,273 (1,85), 2,289 (1,87), 2,303 (2,06), 2,319 зо (2,18), 2,337 (4,86), 2,367 (1,97), 2,523 (2,97), 2,670 (1,10), 2,689 (1,29), 2,718 (5,76), 2,742 (5,61), 2,770 (1,75), 2,800 (0,73), 2,896 (0,48), 2,974 (0,81), 2,999 (3,66), 3,027 (3,18), 3,055 (0,71), 3,077 (0,89), 4,003 (1,29), 4,021 (3,82), 4,038 (3,78), 4,056 (1,25), 4,417 (0,48), 4,432 (0,54), 4,444 (0,52), 4,459 (0,44), 4,717 (4,76), 4,728 (4,45), 5,085 (1,45), 5,098 (2,93), 5,126 (12,20), 5,136 (12,34), 5,177 (1,39), 5,754 (0,75), 7,583 (3,57), 7,595 (6,94), 7,608 (3,91), 7,631 (0,54), 7,644 (0,87), 7,658 (0,46), 8,562 (7,88), 8,574 (8,27), 8,589 (1,12), 13,733 (0,56).
Проміжний продукт 393 (585,785)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери) о он (в) н-
М Е
Е М --
Що; и (о
Етил-(585,785)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (133 мг, 315 мкмоль) закладали у ТГФ (1,5 мл) і воду (1,5 мл) та додавали гідроксид літію (22,6 мг, 944 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували із 1М водним розчином соляної кислоти. Водну фазу екстрагували етилацетатом, а органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 113 мг (91 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,26 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 (МАНІ
Проміжний продукт 394 (585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери) о он в) м-ї с- р п, й сі
Е Х
ЧК
Етил-(585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (55,0 мг, 136 мкмоль) закладали у ТГФ (1,0 мл) їі воду (1,0 мл) та додавали гідроксид літію (9,76 мг, 408 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували із ТМ водним розчином соляної кислоти. Водну фазу екстрагували етилацетатом, а органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 71,7 мг (чистота 75 У, » 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,64 хв.; МС (Е5іров): т/2 - 377 (МАНІ
Проміжний продукт 395
З-оксо-8-(трифторметил)-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3-дигідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота
НО. До (в) дей
М ра -
Е Е М /
Е а
Ше:
Метил-3-оксо-8-(трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3-дигід- ро(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (85,0 мг, чистота 77 95, 156 мкмоль) закладали у
ТГФ (1,0 мл) і воду (1,0 мл) та додавали гідроксид літію (7,46 мг, 311 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували із 1М водним розчином соляної кислоти. Водну фазу екстрагували етилацетатом, а органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 113 мг (» 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,98 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 407 (МАНІ
Проміжний продукт 396 2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-8-«трифторметил)-2,3-дигідро|1,2 АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота подо) (о)
Я
М Е і М - й СІ
Метил-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-8-«трифторметил)-2,3-дигідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (86,0 мг, 212 мкмоль) закладали у ТГФ (1,0 мл) і воду (1,0 мл) та додавали гідроксид літію (10,2 мг, 425 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували із ТМ водним розчином соляної кислоти. Водну фазу екстрагували етилацетатом, а органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 85,4 мг (96 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,68 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 391 МАНІ
Проміжний продукт 397 5-(3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-8-(трифторметил)-2-Ц6-(трифторме- тил)піридин-3-іл|метил)1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
(в) дек
М ще м -
Е--ЄЕ хи
Р
З-оксо-8-(трифторметил)-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3-дигідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (110 мг, 249 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі Після цього додавали НВТИО (123 мг, З2г4мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (220 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (42,9 мг, 299 мкмоль) та перемішували реакційну суміш протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 9о-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (силікагель; розчинник: градієнт дихлорметан/метанол 1/0, 98/2).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 23,0 мг (чистота 87 Фо, 16 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,71 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 496 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,99), -0,009 (8,81), 0,007 (7,55), 0,146 (0,99), 1,237 (0,90), 1,949 (0,36), 2,322 (1,80), 2,327 (2,52), 2,331 (1,80), 2,366 (0,63), 2,522 (5,30), 2,623 (0,36), 2,664 (2,16), 2,669 (2,88), 2,674 (2,25), 2,689 (16,00), 2,709 (0,90), 2,741 (0,27), 3,356 (1,08), 3,390 (0,63), 3,408 (0,54), 3,428 (0,45), 3,473 (0,45), 3,496 (0,45), 3,614 (0,45), 3,636 (0,45), 3,648 (0,45), 3,676 (0,54), 3,723 (0,45), 3,768 (0,27), 3,867 (0,36), 3,906 (0,63), 3,920 (0,54), 3,938 (0,36), 3,953 (0,36), 4,482 (0,27), 4,497 (0,27), 5,320 (1,62), 5,369 (0,27), 5,449 (0,27), 5,472 (0,27), 5,803 (0,27), 6,694 (0,27), 6,723 (0,36), 6,791 (0,36), 6,807 (0,36), 7,268 (0,45), 7,307 (0,81), 7,320 (0,36), зо 7,777 (0,63), 7,910 (1,08), 7,929 (1,53), 8,026 (0,81), 8,046 (0,63), 8,772 (0,99), 14,278 (0,27).
Проміжний продукт 398 5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-8-(трифторметил)-2-16-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метилу(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е,
Со ) дек
М ще м
Е Е М
Є
З-оксо-8-(трифторметил)-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3-дигідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (127 мг, 300 мкмоль) закладали у ТГФ (5,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТО (148мг, 390 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (260 мкл, 1,5 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (45,2 мг, 360 мкмоль) та перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 167 мг (чистота 60 95, 70 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,64 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 478 (МАНІ
Проміжний продукт 399 2-М(5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-(три- фторметил)|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
Со (в) де
М Е с М - і в 2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-8-«трифторметил)-2,3-дигідро|1,2 АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (42,0 мг, 100 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИО (49,3 мг, 130 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (87 мкл, 500 мкмоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (15,1 мг, 120 мкмоль) та перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 51,2 мг (чистота 62 95, 69 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,65 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 462 (МАНІ
Проміжний продукт 400 2-М(5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил|-5-((38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8- (трифторметил)|1,2,4Ігтриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е в) дк
М Е ваті і сі 2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-8-«трифторметил)-2,3-дигідро|1,2 АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (42,0 мг, 100 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИО (49,3 мг, 130 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (87 мкл, 500 мкмоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (17,2 мг, 120 мкмоль) та перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 9о-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 95,2 мг (чистота 47 95, 92 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,70 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 480 (МАНІ
Проміжний продукт 401 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-б,7-дигід- ро/1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон
Е, щ-ї - І,
М - о Ми сі (55,885)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-гід-рокси- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) (39,0 мг, 92,6 мкмоль) закладали у дихлорметан (940 мкл) при кімнатній температурі та охолоджували реакційну суміш до 0 "С. Після цього додавали періодинан Десса-Мартіна (98,2 мг, 232 мкмоль) та перемішували реакційну суміш протягом 15 хвилин при температурі 0 С та протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували із діетилетером і розчином тіосульфату натрію (350 мг) у насиченому водному розчині гідрокарбонату натрію та перемішували суміш. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу екстрагували діеєтилетером. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 12,7 мг (чистота 90 95, 31 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 394 МАНІ
Проміжний продукт 402 (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-5-((35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-б6,7- дигідро/1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон
Е
(в) м-ї що Е
М - о Ми сі (55,885)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметилІ-5-Ц((35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбо-ніл)-8- гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) (51,7 мг, чистота 86 95, 107 мкмоль) закладали у дихлорметан (1,1 мл) при кімнатній температурі та охолоджували реакційну суміш до 0 "С. Після цього додавали періодинан Десса-
Мартіна (114 мг, 269 мкмоль) та перемішували реакційну суміш протягом 15 хвилин при температурі 0 С та протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з діетилетером і розчином тіосульфату натрію (350 мг) у насиченому водному розчині гідрокарбонату натрію та перемішували суміш. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу екстрагували один раз діетилетером і тричі етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 25,8 мг (чистота 75 Об, 46 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,89 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 412 (МАНІ
Проміжний продукт 403 (55)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметил/|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-6, 7-дигідро-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон
Е
Е
СІ б в) М
Ми -
І)
ІМ
(в)
(55,885)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметилі|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-8-гід-рокси- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) (66,9 мг, чистота 90 95, 146 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (6,0 мл, 94 ммоль) і при кімнатній температурі додавали оксид марганцю (ІМ) (254 мг, 2,92 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували крізь целіт і концентрували фільтрат у вакуумі. Одержали 47,3 мг (79 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,69 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 412 (МАНІ
Проміжний продукт 404
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-5-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат нас. дн» ооо (в) со
М зм р хм з ши:
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (16,2 мг, 67,8 мкмоль) закладали в ацетонітрил (1,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (33,2 мг, 102 мкмоль) і 5-(хлорметил)-2-«трифторметил)піримідин (14,0 мг, 71,2 мкмоль). До реакційної суміші після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали етилацетат. Органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 22 мг (чистота 11 Фо, 8 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,88 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 400 (МАНІ
Проміжний продукт 405 (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-5-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,441- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота о. он 16) со
М зд р хм вх
КЕ
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-5-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гекса- гідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (22,0 мг, чистота 11 95, б мкмоль) розчиняли у 1,4-діоксані (200 мкл) і додавали соляну кислоту, розчинену у 1,4-діоксані (140 мкл, 4,0 М, 550 мкмоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 22 мг (чистота 11 95, » 100 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,98 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 344 (МАНІ
Проміжний продукт 406
Етил-(585,785)-2-13-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|іметил)-3-оксо-7-«трифтор-метил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери)
рез осо (о) -
М СІ
Е зад
Е І
Р хи
Е
Е Е
Етил-(55,7Н8)-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|пі-ридин-5- карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (500 мг, 1,79 ммоль) закладали в ацетонітрил (16 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,46 г, 4,48 ммоль) і З-хлор-2-(хлорметил)-5- (трифторметил)піридин (432 мг, 1,88 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 72 годин при кімнатній температурі, а потім змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 859 мг (96 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,99 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 473 (МАНІ
Проміжний продукт 407
Трет-бутил-(55)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нз3б. 0.20 нас о сн м-ї Е
Їх
М й7-
Му щ
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (500 мг, 2,09 ммоль) закладали в ацетонітрил (15 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,36 г, 4,18 ммоль) і 5-хлор-2-(хлорметил)-3-фторпіридин (395 мг, 2,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 72 годин при кімнатній температурі, а потім змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 793 мг (99 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Ве - 0,86 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 383 МАНІ"
Проміжний продукт 408
Трет-бутил-(55)-2-((З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нзо о, 20
Н си о сі м-й щ М й
М Ма. Е
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (452 мг, 1,89 ммоль) закладали в ацетонітрил (41 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,54 г, 4,72 ммоль) і З-хлор-2-(хлорметил)-5-фторпіридин (476 мг, 2,65 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 842 мг (чистота 78 9бо, 91 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,66 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 383 (МАНІ
Проміжний продукт 409 (585,785)-2-13-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-7-«(трифторметил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш, 4 ізомери) о. Дон (в) бо:
Е л СІ
Е й що
Е
Е Е
Етил-(585,785)-2-13-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|іметил)-3-оксо-7-«трифтор-метил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4)триазолої|Ї4,3-а|піридин-5--карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (859 мг, 1,82 ммоль) закладали у ТГФ (21 мл) і додавали розчин метанолату натрію (1,09 г, 3,36 ммоль, 21 мас. 95). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при температурі 0"С ії перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 846 мг (» 100 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,50 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 445 МАНІ"
Проміжний продукт 410 (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота
НО, о ) си -ї І)
М рай "7 с
Трет-бутил-(55)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (793 мг, 2,07 ммоль) розчиняли у дихлор-метані (15 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (3,2 мл, 41 ммоль).
Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі повторно додавали трифтороцтову кислоту (0,64 мл, 8,2 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом наступних 1,5 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі.
Одержали 676 мг (чистота 89 95, 89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,56 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 327 МАНІ
Проміжний продукт 411 (55)-2-((З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонова кислота
НО. 2 о сі с то ш- р 7
М
Ми
Трет-бутил-(55)-2-((З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (842 мг, 2,20 ммоль) розчиняли у дихлорметані (141 мл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (3,4 мл, 44 ммоль).
Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 1,45 г (чистота 5895, 117 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,53 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 327 МАНІ
Проміжний продукт 412
Етил-(585,785)-2-((З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-
гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) реч в) (в) 9) ог
М СІ
Е с:
Е
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (300 мг, 1,07 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (700 мг, 2,15 ммоль) і З-хлор-2- (хлорметил)-5-фторпіридингідрохлорид (254 мг, чистота 96 95, 1,13 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі повторно змішували із З-хлор-2- (хлорметил)-5-фторпіридингідрохлоридом (254 мг, чистота 96 Фо, 1,13 ммоль) та перемішували протягом ночі при температурі 60 "С. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 348 мг (75 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,67 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 423 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,187 (1,01), 1,199 (7,45), 1,204 (2,57), 1,216 (16,00), 1,234 (7,55), 1,769 (0,74), 1,799 (1,54), 1,830 (1,61), 1,860 (0,83), 2,073 (0,42), 2,482 (0,94), 2,521 (0,84), 2,716 (1,04), 2,746 (1,26), 2,756 (1,70), 2,786 (1,98), 2,867 (1,23), 2,873 (1,39), 2,877 (1,27), 2,902 (0,68), 2,907 (0,77), 2,913 (0,75), 3,056 (0,40), 3,069 (0,55), 3,077 (0,63), 3,087 (0,58), 3,098 (0,57), 4,145 (0,51), 4,154 (1,19), 4,159 (1,36), 4,171 (3,77), 4,177 (3,81), 4,189 (3,90), 4,195 (3,66), 4,207 (1,35), 4,213 (1,28), 4,222 (0,43), 4,525 (1,71), 4,539 (1,98), 4,553 (1,89), 4,567 (1,64), 4,982 (1,78), 5,021 (4,32), 5,069 (5,20), 5,109 (1,75), 8,118 (2,64), 8,124 (2,83), 8,139 (2,69), 8,145 (2,80), 8,543 (0,91), 8,548 (5,70), 8,555 (5,07).
Проміжний продукт 413
Етил-(585,785)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) рез еле) (є; осо
М Е
Е зді
Е
Е
Етил-(585,785)-3-оксо-7-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазоло|4,3-а|- піридин-о-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (600 мг, 2,15 ммоль) закладали в ацетонітрил (10 мл). Після цього додавали карбонат цезію (1,75 г, 5,37 ммоль) і 2-(хлор-метил)-
З,5-дифторпіридин (387 мг, 2,36 ммоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі потім перемішували протягом ночі при температурі 60 "С. Повторно додавали 2-(хлорметил)-3,5-дифторпіридин (100 мг, 0,61 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом однієї години при температурі 60 "С і протягом 48 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 734 мг (7995 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,82 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 407 (МАНІ
Проміжний продукт 414
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-ПЦ5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат
Нз3б. 0.0 нас / ЕЕ м-й
КО; й Е м Сі
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5-карбо-ксилат (154 мг, 645 мкмоль) закладали в ацетонітрил (14 мл). Після цього додавали карбонат цезію (525 мг, 1,61 ммоль) їі 3-(хлорметил)-5-(трифторметил)піридин (164 мг, 838 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при температурі 50 "С і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Більшу частину ацетонітрилу видаляли у вакуумі, а залишок змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 26,4 мг (чистота 83 9, 9 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,72 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 399 МАНІ"
Проміжний продукт 415 (585,785)-2-((3-хлор-5-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш, 4 ізомери) о. Дон е) -ї
Е ща р, СІ
М -
Е М
Р х/
Е
20 .
Етил-(585,785)-2-((З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (348 мг, 824 мкмоль) закладали у ТГФ (10 мл) і додавали метанолат натрію (494 мг, 21 мас. 95, 1,52 ммоль, в етанолі). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 289 мг (87 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 3): Не - 1,14 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 (МАНІ
Проміжний продукт 416 (585,785)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (діастереомерна суміш, 4 ізомери) о) он (в) м-ї щ М Е
Е М --
Е
Е Ки
Е
Етил-(585,785)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбоксилат (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (734 мг, чистота 93 95, 1,69 ммоль) закладали у ТГФ (20 мл) і додавали розчин метанолату натрію (1,01 г, чистота 21 95, 3,12 ммоль, розчинений в етанолі). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при температурі 0"С і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 213 мг (32 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,04 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 379 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,309 (1,32), 1,324 (2,78), 1,341 (1,44), 1,774 (0,56), 1,604 (0,56), 2,064 (0,56), 2,072 (0,41), 2,096 (0,40), 2,169 (0,58), 2,224 (1,06), 2,240 (1,22), 2,259 (2,88), 2,275 (3,39), 2,301 (9,72), 2,332 (2,28), 2,455 (0,76), 2,636 (2,41), 2,666 (8,01), 2,701 (8,02), 2,7АЗ (1,91), 2,785 (0,63), 2,849 (0,55), 2,949 (5,55), 2,979 (4,61), 3,848 (0,90), 4,073 (0,62), 4,090 (1,91), 4,108 (1,11), 4,113 (1,20), 4,391 (0,55), 4,405 (0,62), 4,418 (0,62), 4,433 (0,53), 4,665 (5,53), 4,671 (7,00), 4,680 (5,72), 4,685 (5,62), 4,836 (0,65), 4,857 (0,88), 4,874 (0,78), 4,898 (1,52), 4,964 (3,41), 4,998 (11,30), 5,030 (10,17), 5,066 (2,90), 7,468 (0,68), 7,495 (0,65), 7,937 (3,94), 7,943 (4,33), 7,962 (6,26), 7,966 (6,71), 7,984 (4,12), 7,990 (4,32), 8,051 (1,42), 8,420 (0,48), 8,468 (14,61), 8,473 (16,00), 13,619 (0,72).
Проміжний продукт 417 (55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота
НО, о о Е босух у, й Е с й
М
Трет-бутил-(55)-3-оксо-2-ПЦ5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазолої|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (1,13 г, 2,83 ммоль) розчиняли у дихлор-метані (180 мкл) і при кімнатній температурі змішували з трифтороцтовою кислотою (4,4 мл, 57 ммоль).
Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі видаляли розчинник у вакуумі. Одержали 980 мг (10195 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,01 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 343 (МАНІ
Проміжний продукт 418 (55)-2-3-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)-карбоніл|- 6б,7-дигідро!1,2,4|)гриазолої|4,3-а|Іпіридин-3,8(2Н,5Н)-діон а Е Е
Е
М 02 -
М (Фі
М в) (55,885)-2-13-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3,З3-дифторпіролідин- 1- ілукарбоніл|-8-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он діастереомерна суміш; 2 ізомери) (58,0 мг, 120 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі додавали оксид марганцю (ІМ) (209 мг, 2,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували крізь целіт і концентрували фільтрат у вакуумі. Одержали 49,4 мг (86 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ех - 1,55 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 480 (МАНІ
Проміжний продукт 419 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-6, 7-дигідро-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон
Е
Е
СІ
М 20 - (в)
ХМ 2 м-ї М
І д),
М
(Ф; (55,885)-2-(5-хлорпіридин-2-іл)уметил/|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-8-гід-рокси- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) (103 мг, чистота 85595, 211 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (8,7 мл) і при кімнатній температурі додавали оксид марганцю (ІМ) (366 мг, 4,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували крізь целіт і концентрували фільтрат у вакуумі. Одержали 79,4 мг (чистота 8895, 81 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,25 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 412 (МАНІ
Проміжний продукт 420 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-|((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-6,7-дигідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон
Е ва: -о в) ч-ї ге М
М - о М
СІ
(55,885)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)уметилі|-5-((3-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-8-гідрокси-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) (48,1 мг, чистота 86 95, 108 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (800 мкл) і при кімнатній температурі додавали оксид марганцю (ІМ) (188 мг, 2,17 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували крізь целіт і концентрували фільтрат у вакуумі. Одержали 37,1 мг (чистота 6395, 57 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Ве - 0,83 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 380 МАНІ"
Проміжний продукт 421 (55)-2-(З,5-дифторпіридин-2-іл)метилі|-5-(З3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-6,7-ди- гідро(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон
Е
Е в) - -л Е
М - о ми
Р
(55,885)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)уметил/|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-8- гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) (112 мг, 270 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (10 мл) і при кімнатній температурі додавали оксид марганцю (ІМ) (469 мг, 5,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували крізь целіт і концентрували фільтрат у вакуумі. Одержали 61,3 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,64 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 414 (МАНІ
Проміжний продукт 422
(55)-5-Щ1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбонілі-2-16-(трифторметил)піридин-З3-іл|ме-тил)-б,7- дигідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон (ізомер 1)
Е в) м-й
М
Фе що х в) М /Й
Е
ЕЕ
(55,885)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-гідрокси-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) (30,0 мг, 69,9 мкмоль) закладали у дихлорметан (180 мкл) при кімнатній температурі та охолоджували реакційну суміш до 0 "С. Після цього додавали періодинан Десса-Мартіна (35,6 мг, 83,8 мкмоль) та перемішували реакційну суміш протягом 15 хвилин при температурі
ОС ої протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Повторно додавали періодинан Десса-Мартіна (35,6 мг, 83,8 мкмоль) та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш змішували із діетилетером і розчином тіосульфату натрію у насиченому водному розчині гідрокарбонату натрію та перемішували суміш до гомогенізації двох фаз. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,60 мг (595 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,28 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 428 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,150 (1,86), -0,044 (0,28), -0,035 (0,39), -0,033 (0,39), -0,029 (0,51), -0,027 (0,51), -0,024 (0,56), -0,022 (0,85), -0,020 (1,01), -0,016 (1,69), -0,009 (16,00), 0,007 (14,08), 0,013 (2,08), 0,015 (1,18), 0,018 (0,85), 0,020 (0,56), 0,023 (0,56), 0,025 (0,45), 0,029 (0,34), 0,146 (1,75), 2,113 (0,34), 2,135 (0,34), 2,151 (0,39), 2,193 (0,28), 2,238 (0,45), 2,256 (0,56), 2,292 (0,39), 2,323 (1,35), 2,327 (1,86), 2,331 (1,46), 2,366 (2,37), 2,396 (0,45), 2,424 (0,23), 2,431 (0,28), 2,453 (0,34), 2,523 (4,73), 2,525 (3,66), 2,558 (1,58), 2,612 (0,68), 2,622 (0,62), 255 Ющ 2,646 (0,28), 2,664 (1,46), 2,669 (1,80), 2,674 (1,35), 2,709 (2,08), 3,364 (0,56), 3,391 (0,34), 3,400 (0,34), 3,418 (0,28), 3,435 (0,34), 3,507 (0,28), 3,534 (0,34), 3,544 (0,34), 3,651 (0,62), 3,673 (0,56), 3,681 (0,68), 3,702 (0,51), 3,711 (0,56), 3,749 (0,34), 3,792 (0,23), 3,815 (0,34), 3,841 (0,68), 3,889 (0,39), 3,919 (0,39), 3,948 (0,34), 5,029 (0,68), 5,068 (0,45), 5,081 (0,85), 5,185 (0,51), 5,224 (2,14), 5,239 (1,52), 5,245 (1,86), 5,285 (0,73), 5,417 (0,51), 5,541 (0,28), 7,928 (0,96), 7,948 (2,93), 7,965 зо (1,52), 7,987 (0,51), 8,535 (0,45), 8,699 (1,75).
Проміжний продукт 423 (55)-2-13-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин- 1-іл|- карбоніл)-6,7-дигідро|1,2,АІгтриазоло|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон
В в
Е м-ї - що; СІ
М
(в) (55,858)-2-1І3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин- 1- ілікарбоніл)-8-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4)|гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мерна суміш; 2 ізомери) (93,0 мг, 201 мкмоль) розчиняли у дихлорметані (2,0 мл) і при кімнатній температурі додавали оксид марганцю (ІМ) (349 мг, 4,01 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували крізь целіт і концентрували фільтрат у вакуумі. Одержали 75,5 мг (82 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,39 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 462 (МАНІ
Приклади виконання:
Приклад 1
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-І(4-(трифторметил)бензилі-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е с і
М (в) 7 ! м-ї
М зад (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро/(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-3-(2Н)-он (рацемат) (70,0 мг, 296 мкмоль) розчиняли у 5, мл ацетонітрилу, потім змішували із карбонатом цезію (145 мг, 444 мкмоль) і 1-(бромметил)-4-(трифторметил)бензолом (85,0 мг, 356 мкмоль) та перемішували протягом ночі в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш змішували із 17 мл води і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка Сгото5іЇ 120 О005-4НЕ, 250 х 30 мм,10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв.. градієнт (А - вода --. 0,1 96 мурашина кислота, В - ацетонітрил): 0 хв. 0 Фо В, 6 хв. 10 95 В, 27 хв. 95 95 В,
З8 хв. 95 95 В, 40 хв. 0 9о В, тривалість кожного розділення 40 хв. Детектування: 210 нм). Фракції продукту об'єднували, концентрували і ліофілізували. Таким чином одержали 92 мг (79 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,52 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 (МАНІ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.| - 1,61-1,84 (м, 4Н), 1,86-2,11 (м, 4Н), 2,45- 2,68 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,21-3,41 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,75 (дд, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,68-7,74 (м, 2Н).
Приклад 2 (585)-2-(4-трет-бутилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро|1,2 Агри- азоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
НзС сНз о й
А е) з ! м-ї
М м (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро/(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-3-(2Н)-он (рацемат) (50,0 мг, 212 мкмоль) розчиняли в 3,0 мл ацетонітрилу, потім змішували із карбонатом цезію (103 мг, 317 мкмоль) і 1-(бромметил)-4-трет-бутилбензолом (47 мкл, 250 мкмоль) та перемішували протягом ночі в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш перемішували із 1 мл води і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка Сгото5іЇ 120 О005-4НЕ, 250 х 30 мм,10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв.. градієнт (А - вода --. 0,1 96 мурашина кислота, В - ацетонітрил): 0 хв. 0 Фо В, 6 хв. 10 95 В, 27 хв. 95 95 В,
З8 хв. 95 95 В, 40 хв. 0 95 В, тривалість кожного розділення 40 хв. Детектування: 210 нм). Фракції продукту об'єднували, концентрували і ліофілізували. Таким чином одержали 63 мг (81 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,75 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 383 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.| - 1,26 (с, 9Н), 1,61-1,84 (м, 4Н), 1,87-2,10 (м, 4Н), 2,46-2,65 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,21-3,41 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,70- 4,73 (м, ЗН), 7,13-7,18 (м, 2Н), 7,31-7,37 (м, 2Н).
Приклад З (585)-2-(185)-1-(4-хлорфеніл)етил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
СІ
М, т ; м-ї
Те І,
М СН
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро/(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-3-(2Н)-он (рацемат) (50,0 мг, 212 мкмоль) розчиняли в 3,0 мл ацетонітрилу, потім змішували із карбонатом цезію (103 мг, 317 мкмоль) ї 1-(К185)-1-бромметил|-4-хлорбензолом (рацемат) (55,7 мг, 254 мкмоль) і перемішували протягом ночі в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш перемішували із 17 мл води і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка Сготб5ії 120 005-4НЕ, 250 х 30 мм,10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв.. градієнт (А - вода -- 0,1 96 мурашина кислота, В - ацетонітрил): 0 хв. 0 Фо В, 6 хв. 10 95
В, 27 хв. 95 95 В, 38 хв. 95 95 В, 40 хв. 0 95 В, тривалість кожного розділення 40 хв. Детектування: 210 нм). Фракції продукту об'єднували, концентрували і ліофілізували. Таким чином одержали 56 мг (71 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку в формі суміші діастереомерів.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,52 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 375 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |(млн.ч.) - 1,57-1,64 (м, ЗН), 1,64 -1,82 (м, 4Н), 1,86-2,10 (м,
АН), 2,50-2,69 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,18- 3,39 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,41-3,50 (м, 1Н), 3,56- 3,65 (м, 1Н), 4,67-4,75 (10, 1Н), 5,25-5,33 (м, 1Н), 7,28-7,41 (м, 4Н).
В іншому варіанті для одержання такої самої сполуки, зазначеної в заголовку, (5К5)-2-
І 85)-1-(4-хлорфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/!1,2,4А)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (392 мг, чистота 9095, 1,10 ммоль) розчиняли у 12 мл ТГФ. Додавали триєетиламін (310 мкл, 2,2 ммоль), НАТИ (542 мг, 1,43 ммоль) і піролідин (110 мкл, 1,3 ммоль) та перемішували протягом 2 годин в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш розбавляли водою і потім сильно концентрували у вакуумі. Залишок закладали в суміш етилацетат/вода. Після екстрагування і відокремлення органічної фази водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і висушували над сульфатом натрію.
Залишок після концентрування і висушування у вакуумі розчиняли в суміші ацетонітрил/вода і двома порціями розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кгоптабвії С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ї 0,1 95 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 Фо А, 6 хв. 90 95 А, 18 хв. 595 А, 20 хв. 5595 А, 21 хв. 9095 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм).
Об'єднані фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і висушували. Таким чином одержали 293 мг 56 мг (чистота 98 95, 70 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку, в формі рацемічної суміші діастереомерів.
Приклад 4 (585)-2-(185)-1-(4-хлорфеніл)етил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 3)
СІ
Со з ! м-ї сш І) (585)-2-(185)-1-(4-хлорфеніл)етил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) розділяли двома стадіями методом препаративної рідинної хроматографії на хіральній фазі. Спочатку методом препаративної рідинної хроматографії на хіральній фазі відокремлювали стереоіїзомер 4
Іпідготовка проби: 392 мг розчиняли у 10 мл етанолу; об'єм впорскування: 2,0 мл; колонка:
Оаїсеє! СНігаІсе? ОХ-Н 5 мкм, 250 х 50 мм; розчинник: етанол, швидкість потоку: 15,0 мл/хв.; температура 50 "С; УФ-детектування: 220 нм). Одержали 61 мг стереоізомера 4, який елюювали останнім.
На другій стадії об'єднані фракції трьох стереоізомерів, які залишилися, повторно розчиняли і розділяли Іпроба у 10 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,4 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсе? ОХ-Н
Бмкм, 250 х 50 мм; розчинник: вода/етанол: ізократичний режим 50 95 етанолу; швидкість потоку: 15,0 мл/хв.; температура 50 "С; УФ-детектування: 220 нм)|. Одержали, у послідовності елюювання, 51 мг ізомера 1, 62 мг ізомера 2 і 53 мг ізомера 3.
Ізомер З:
Питоме обертання площини поляризації: -145,16 (589 нм, 0,2450 г/100 см" меон)
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 4,74хв., діастереомерний надлишок/ енантіомерний надлишок (д.н./е.н.) - 10095 (колонка: Оаїсе! СпПігаІсеї? ОХ-Н 250 х 4,6 мм; розчинник: етанол; швидкість потоку: 1 мл/хв.; 50 "С УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,82 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 375 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.| - 1,61 (д, ЗН), 1,68-1,74 (м, 2Н); 1,74-1,83 (м, 2Н),
1,87-1,98 (м, ЗН), 1,98-2,07 (м, 1Н), 2,50-2,59 (м, 1Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 2,65 (дт, 1Н), 3,21-3,39 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,45 (дт, 1Н), 3,60 (дт, 1Н), 4,70 (дд, 1Н), 5,28 (кв, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 7,36-7,40 (м, 2Н).
Приклад 5 (585)-2-(185)-1-(4-хлорфеніл)етил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро-
П,2,Агриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 4)
СІ
М, т ; м-ї
Те І,
М СН
(5А85)-2-К1А5)-1-(4-хлорфеніл)етил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) розділяли двома стадіями методом препаративної рідинної хроматографії на хіральній фазі. Спочатку методом препаративної рідинної хроматографії на хіральній фазі відокремлювали (підготовка проби: 392 мг розчиняли у 10 мл етанол; об'єм впорскування: 2,0 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсе ОХ-Н 5 мкм, 250 х 50 мм; розчинник: етанол, швидкість потоку: 15,0 мл/хв.; температура 50 С; УФ- детектування: 220 нмі|. Одержали 61 мг стереоізомера 4, який елюювали останнім.
На другій стадії об'єднані фракції трьох стереоізомерів, які залишилися, повторно розчиняли і розділяли (проба у 10 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,4 мл; колонка: Оаїсеї! СпігаІісеі? ОХ-Н
Бмкм, 250 х 50 мм; розчинник: вода/етанол: ізократичний режим 50 95 етанолу; швидкість потоку: 15,0 мл/хв.; температура 50 "С; УФ-детектування: 220 нм)|. Одержали, у послідовності елюювання, 51 мг ізомера 1, 62 мг ізомера 2 і 53 мг ізомера 3.
Ізомер 4:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Р: - 12,6 хв., д.н./е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеї!?
ОХ-Н 250 х 4,6 мм; розчинник: етанол; швидкість потоку: 1 мл/хв.; 50 "С, УФ-детектування: 220 нмі.
Питоме обертання площини поляризації: 134,80 (589 нм, 0,2500 г/ 100 см" меон)
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,81 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 375 (МАНІ 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.| - 1,60 (д, ЗН), 1,63-1,82 (м, 4Н), 1,85-2,09 (м, 4Н), 2,50-2,61 (м, 1Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 2,65 (дт, 1Н), 3,23 (дт, 1Н), 3,28-3,36 (м, 1Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,45 (дт, 1Н), 3,60 (дт, 1Н), 4,72 (дд, 1Н), 5,29 (кв, 1Н), 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,37-7,41 (м, 2Н).
Приклад 6 (585)-2-(4-(метилсульфоніл)бензил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
СМ
4
М Ва; 2487 Нз
У
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (50,0 мг, 212 мкмоль) розчиняли в 3,0 мл ацетонітрилу, потім змішували із карбонатом цезію (103 мг, 317 мкмоль) і 1-(бромметил)-4-(метилсульфоніл)-бензолом (68,5 мг, 275 мкмоль) і перемішували протягом ночі в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш перемішували із 1 мл води і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка Сгото5іЇ 120 О005-4НЕ, 250 х 30 мм,10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв.. градієнт (А - вода --. 0,1 96 мурашина кислота, В - ацетонітрил): 0 хв. 0 Фо В, 6 хв. 10 95 В, 27 хв. 95 95 В,
З8 хв. 95 95 В, 40 хв. 0 9о В, тривалість кожного розділення 40 хв. Детектування: 210 нм). Фракції продукту об'єднували, концентрували і ліофілізували. Таким чином одержали 71 мг (82 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,96 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 405 МАНІ" 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.) - 1,61-1,84 (м, 4Н), 1,87-2,12 (м, 4Н), 2,47-2,69 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,20 (с, ЗН), 3,22-3,40 (м,
2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,76 (дд, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,87-7,92 (м, 2Н).
Приклад 7 (585)-2-І4-(дифторметокси)бензилі-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
С ою у сх " "В
Е
0-4
Е
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АІгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (50,0 мг, 212 мкмоль) розчиняли в 3,0 мл ацетонітрилу, потім змішували із карбонатом цезію (103 мг, 317 мкмоль) і 1-(бромметил)-4-(дифторметокси)-бензолом (60,2 мг, 254 мкмоль) та перемішували протягом ночі в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш перемішували із 1 мл води і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка Сгото5іЇ 120 О005-4НЕ, 250 х 30 мм,10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв.. градієнт (А - вода --. 0,1 96 мурашина кислота, В - ацетонітрил): 0 хв. 0 Фо В, 6 хв. 10 95 В, 27 хв. 95 95 В,
З8 хв. 95 95 В, 40 хв. 0 9о В, тривалість кожного розділення 40 хв. Детектування: 210 нм). Фракції продукту об'єднували, концентрували і ліофілізували. Одержаний продукт очищали вдруге методом препаративної ВЕРХ, як описано вище. Таким чином після повторного концентрування і ліофілізації одержали 29 мг (35 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 6): Не - 1,39 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 393 (МАНІ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |(млн.ч.| - 1,61-1,84 (м, 4Н), 1,87-2,11 (м, 4Н), 2,46-2,66 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,21-3,40 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,73 (дд, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 7,11-7,17 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н) 7,25-7,31 (м, 2Н).
Приклад 8 (585)-2-(З-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
Со 4 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (45,0 мг, 190 мкмоль) і карбонат цезію (93,1 мг, 286 мкмоль) суспендували у 3,0 мл ацетонітрилу, потім змішували із 1-(бромметил)-3-метилбензолом (31 мкл, 230 мкмоль) та перемішували спочатку протягом 2 годин, потім протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш розбавляли етилацетатом і водою та відокремлювали органічну фазу.
Водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і потім висушували над сульфатом натрію.
Залишок, одержаний після фільтрування і концентрування, розчиняли в суміші ацетонітрил/вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кготавії С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ї 0,1 95 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 Фо А, 6 хв. 90 95 А, 18 хв. 5 95 А, 20 хв. 5 95 А, 21 хв. 90 95 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції продукту об'єднували, концентрували і ліофілізували та висушували у вакуумі. Таким чином одержали 35,1 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,77 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 341 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.) - 1,63-1,84 (м, 4Н), 1,88-2,09 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 2,А5-2,65 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,26 (дт, 1Н) 3,36 (дт, 1Н) 3,40-3,66 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 4,70-
4,79 (м, ЗН), 6,99-7,10 (м, ЗН), 7,21 (т, 1Н).
Приклад 9 (585)-2-І4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-б5-іл)бензил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) о утоНз -М
Со (9) о:
Її- р
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АІгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (55,0 мг, 233 мкмоль) і карбонат цезію (114 мг, 349 мкмоль) суспендували у 3,0 мл ацетонітрилу, потім змішували із 5-(4-(бромметил)феніл|-З-метил-1,2,4-оксадіазолом (70,7 мг, 279 мкмоль) та перемішували спочатку протягом 2 годин, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки відсмоктували наявний осад і промивали ацетонітрилом. Фільтрат концентрували, закладали у суміш ацетонітрил/вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кгоптавії С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ж 0,1 95 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 95 А, 6 хв. 90 95 А, 18 хв. 5 95 А, 20 хв. 5 95 А, 21 хв. 90 95 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції продукту об'єднували, концентрували і висушували у вакуумі. Таким чином одержали 42,0 мг (44 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,26 хв.; МС (Е5іровз): т/2 - 409 ІМ.-НІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.| - 1,64-1,85 (м, 4Н), 1,88-2,12 (м, 4Н), 2,42 (с, ЗН), 2,А5-2,70 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,20-3,57 (м,
ЗН, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,63 (дт, 1Н), 4,73-4,78 (м, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 7,44-7,48 (м, 2Н), 8,04-8,08 (м, 2Н).
Приклад 10 (585)-2-І(4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)бензил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (в) їй рез
М
Со в) бе щ у
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АІгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (60,0 мг, 254 мкмоль) і карбонат цезію (124 мг, 381 мкмоль) суспендували у 3,0 мл ацетонітрилу, потім змішували із 5-(4-(бромметил)феніл|-З-метил-1,2,4-оксадіазолом (70,7 мг, 279 мкмоль) та перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Для обробки відсмоктували наявний осад і концентрували фільтрат. Після висушування у вакуумі здійснювали очищення методом хроматографії (Обладнання: система МУаіег5 Ргер РХ/МС зЗузіет, колонка: Рпепотепех КіпеФех С18 5 мкм 100 х 30 мм, елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил, швидкість потоку: 65 мл/хв. плюс 5 мл 2 Уо-ний розчин мурашиної кислоти у воді, кімнатна температура, довжина хвилі 200-400 нм, впорскування безпосередньо в колонку (повний об'єм впорскування): профіль градієнта: від 0 до 2 хв. 10 95 елюент В, від 2 до 2,2 хв. до 20 96 елюент В, від 2,2 до 7 хв. до 60 95 елюент В, від 7 до 7,5 хвилин до 92 95 елюент В, від 7,5 до 9 хв. при 92 95 В). Фракцію продукту ліофілізували. Таким чином одержали 57,6 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,18 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 409 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.| - 1,62-1,85 (м, 4Н), 1,88-2,12 (м, 4Н), 2,48-2,72 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 2,86 (с, ЗН), 3,22-3,41 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,47 (дт, 1Н), 3,63 (дт, 1Н), 4,76 (дд, 1Н), 4,84-4,95 (м, 2Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,93-7,98 (м, 2Н).
Приклад 11 (585)-2-(2,3-дигідро-1 Н-іпдеп-5-іл-метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Со
Х ; м-
М
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|(1,2,4)триазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (75,4 мг, 316 мкмоль) і карбонат цезію (154 мг, 474 мкмоль) суспендували у 3,0 мл ацетонітрилу, потім змішували із 5-(бромметил)інданом (100 мг, чистота близько 80 95, близько 379 мкмоль), перемішували протягом 1,5 години при кімнатній температурі і потім залишали відстоюватися протягом вихідних при кімнатній температурі. Для подальшого перетворення ще раз додавали карбонат цезію (206 мг, 632 мкмоль) і 5-(бромметил)індан (100 мг, чистота близько 8095, близько 379 мкмоль) та перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Для обробки відсмоктували і видаляли наявний осад. Фільтрат концентрували, закладали у суміш ацетонітрил/ЮЮОМоО/вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка:
Ктотавії С18, 250 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ї- 0,1 95 ТФК (А), градієнт:
О хв. 9095 А, б хв. 90 95 А, 27 хв. 595А, 38 хв. 5 95А, 38 хв. 5905 А, 39 хв. 90 96 А; швидкість потоку: 50 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували у вакуумі. Таким чином одержали 77,2 мг (6795 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,82 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 367 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.| - 1,64-1,74 (м, 2Н), 1,79 (квінт; 2Н) 1,88-2,09 (м, 6Н), 2,46-2,64 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 2,81 (т, 4Н), 3,25 (дт, 1Н), 3,36 (дт, 1 Н), 3,42-3,68 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 4,67-4,79 (м, ЗН), 6,99 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н).
Приклад 12 (585)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-ілуметил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
С (в) о сн (в) М ма з -ї Шо ух
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (30,0 мг, 127 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (62,1 мг, 190 мкмоль) і 3-(бромметил)-5-метил-1,2,4-оксадіазол (23,6 мг, 133 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 19,0 мг (45 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,48 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 333 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,701 (0,70), 1,713 (0,92), 1,717 (0,99), 1,727 (0,86), 1,776 (1,37), 1,789 (2,33), 1,803 (1,73), 1,817 (0,51), 1,899 (0,57), 1,913 (1,61), 1,926 (2,10), 1,940 (1,46), 1,952 (0,51), 1,969 (0,52), 1,979 (0,49), 2,023 (0,40), 2,040 (0,41), 2,052 (0,41), 2,518 (0,65), 2,522 (0,41), 2,568 (3,66), 2,573 (16,00), 2,590 (1,04), 2,598 (1,52), 2,866 (2,48), 3,247 (0,78), 3,256 (0,75), 3,260 (0,64), 3,270 (1,92), 3,284 (1,11), 3,310 (3,45), 3,324 (2,02), 3,338 (1,66), 3,348 (0,84), 3,352 (0,93), 3,362 (0,92), 3,376 (0,44), 3,460 (0,74), 3,466 (0,54), 3,474 (0,47), 3,480 (0,91), 3,494 (0,41), 3,599 (0,41), 3,613 (0,84), 3,619 (0,43), 3,626 (0,48), 3,633 (0,70), 4,494 (1,93), 4,720 (0,77), 4,727 (0,88), 4,732 (0,99), 4,740 (0,78), 4,857 (1,33), 4,889 (3,17), 4,928 (3,18), 4,960 (1,36).
Приклад 13 (585)-2-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)метил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
НзС (е;
Х ! т Ї у;
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (40,0 мг, 169 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (82,7 мг, 254 мкмоль) і 5-(бромметил)-3-метил-1,2-оксазол (32,8 мг, 186 мкмоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом 2 діб при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 18,6 мг (33 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,89 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 332 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,87), 0,008 (0,76), 1,686 (0,49), 1,709 (0,99), 1,720 (1,17), 1,732 (0,87), 1,753 (0,57), 1,772 (1,53), 1,789 (2,62), 1,806 (2,01), 1,822 (0,60), 1,892 (0,62), 1,909 (1,85), 1,925 (2,33), 1,942 (1,50), 1,959 (0,66), 1,972 (0,52), 1,983 (0,78), 1,995 (0,71), 2,004 (0,63), 2,014 (0,50), 2,019 (0,48), 2,030 (0,68), 2,039 (0,56), 2,046 (0,46), 2,055 (0,49), 2,201 (16,00), 2,215 (0,69), 2,417 (0,49), 2,523 (1,09), 2,565 (0,86), 2,580 (0,74), 2,590 (0,68), 2,602 (1,21), 2,615 (0,66), 2,643 (0,48), 3,242 (0,75), 3,254 (0,74), 3,271 (1,33), 3,288 (0,70), 3,322 (0,97), 3,339 (1,33), 3,951 (0,50), 3,957 (0,70), 3,369 (0,78), 3,454 (0,86), 3,462 (0,63), 3,471 (0,53), 3,479 (1,08), 3,496 (0,47), 3,589 (0,50), 3,606 (1,03), 3,614 (0,52), 3,623 (0,59), 3,631 (0,79), 3,703 (0,42), 4,495 (0,41), 4,510 (0,41), 4,723 (0,92), 4,732 (1,05), 4,738 (1,20), 4,747 (0,90), 4,940 (4,70), 4,982 (0,54), 6223 (3,16).
Приклад 14 (585)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)бензил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е
Е
Св
Х о Е -й у,
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (40,0 мг, 169 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (82,7 мг, 254 мкмоль) і 4-(бромметил)-2-фтор-1-(трифторметил)-бензол (47,9 мг, 186 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом 48 годин при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 48,9 мг (7095 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,55 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,00), 0,008 (1,79), 1,235 (0,49), 1,681 (1,63), 1,695 (1,81), 1,706 (1,87), 1,719 (2,35), 1,731 (2,76), 1,743 (2,21), 1,756 (2,58), 1,774 (5,53), 1,792 (8,57), 1,809 (6,54), 1,819 (2,30), 1,826 (3,06), 1,837 (3,80), 1,845 (1,54), 1,854 (1,49), 1,893 (2,04), 1,910 (5,29), 1,926 (6,37), 1,943 (3,93), 1,960 (1,38), 1,975 (1,13), 1,987 (1,15), 2,000 (1,81), 2,020 (3,43), 2,045 (1,84), 2,056 (1,54), 2,063 (1,50), 2,071 (1,41), 2,080 (0,76), 2,091 (0,52), 2,327 (0,60), 2,519 (4,26), 2,563 (2,70), 2,573 (2,53), 2,588 (2,17), 2,602 (2,17), 2,614 (3,60), 2,626 (2,07), 2,644 (1,03), 2,656 (1,47), 2,669 (1,30), 2,710 (0,51), 3,097 (1,58), 3,233 (1,25), 3,250 (2,51), 3,262 (2,74), 3,279 (4,78), 3,297 (3,97), 3,328 (2,43), 3,346 (4,21), 3,358 (1,68), 3,364 (2,26), 3,376 (2,38), 3,393 (1,08), 3,443 (1,37), 3,460 (2,81), 3,468 (2,17), 3,478 (1,79), 3,485 (3,40), 3,502 (1,52), 3,593 (1,77), 3,610 (3,23), 3,618 (1,80), 3,627 (1,95), 3,635 (2,43), 3,652 (1,15), 3,711 (0,75), 4,755 (3,09), 4,764 (3,43), 4,769 (4,01), 4,779 (2,85), 4,948 (16,00), 4,985 (0,48), 7,248 (3,78), 7,268 (4,07), 7,296 (3,67), 7,326 (3,62), 7,755 (2,93), 7,775 (5,28), 7,794 (2,72).
Приклад 15 (585)-2-(2-метилпіридин-4-ілуметил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (о) СНз т у
М м (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (40,0 мг, 169 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (82,7 мг, 254 мкмоль) і 4-(хлорметил)-2-метилпіридингідрохлорид (33,2 мг, 186 мкмоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім протягом 24 годин при температурі 85 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. За допомогою гідрокарбонату натрію встановлювали значення рн - 7 водної фази. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок суспендували в етанолі. Суміш фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 51,6 мг (чистота 94 95, 84905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 0,51 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 342 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,03), -0,008 (8,61), 0,008 (8,84), 0,146 (0,99), 1,038 (4,77), 1,055 (9,73), 1,072 (4,87), 1,355 (0,51), 1,679 (0,92), 1,692 (1,03), 1,704 (0,90), 1,763 (1,74), 1,780 (3,17), 1,797 (5,03), 1,814 (3,79), 1,833 (1,56), 1,912 (1,91), 1,920 (2,09), 1,927 (2,48), 1,935 (2,30), 1,945 (1,86), 1,952 (1,54), 2,055 (2,57), 2,328 (1,26), 2,366 (0,94), 2,523 (4,09), 2,568 (1,54), 2,583 (1,35), 2,594 (1,42), 2,609 (1,19), 2,618 (1,26), 2,629 (1,81), 2,642 (1,29), 2,673 (16,00), 2,698 (2,66), 2,710 (1,22), 3,087 (0,44), 3,247 (0,78), 3,264 (1,52), 3,277 (1,38), 3,293 (2,27), 3,310 (1,08), 3,335 (1,19), 3,952 (2,36), 3,370 (1,38), 3,382 (1,33), 3,399 (0,76), 3,413 (1,97), 3,431 (5,39), 3,449 (5,39), 3,459 (1,01), 3,466 (2,18), 3,476 (1,77), 3,484 (1,45), 3,501 (2,20), 3,518 (1,19), 3,593 (1,65), 3,610 (2,43), 3,626 (1,86), 3,634 (2,11), 3,652 (1,56), 3,725 (1,54), 4,020 (1,93), 4,753 (0,46), 4,791 (1,58), 4,805 (2,59), 4,815 (1,52), 4,930 (0,85), 5,057 (0,48), 5,101 (4,04), 5,112 (3,93), 5,157 (0,48), 7,543 (1,58), 7,555 (1,61), 7,575 (2,75), 7,833 (0,57), 8,664 (0,57), 8,679 (0,73), 8,703 (2,85), 8,717 (2,53).
Приклад 16 (585)-2-(3-фторбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазоло-І4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
Со (е) Е бе я
М
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (50,0 мг, 212 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (103 мг, 317 мкмоль) і 1-(бромметил)-3-фторбензол (42,0 мг, 222 мкмоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 48,0 мг (66 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,68 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 345 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,74), -0,008 (6,59), 0,008 (5,85), 0,146 (0,74), 1,673 (0,74), 1,685 (1,06), 1,699 (1,41), 1,709 (1,99), 1,722 (2,31), 1,733 (1,90), 1,746 (0,96), 1,755 (1,35), 1,773 (3,66), 1,791 (6,30), 1,808 (4,79), 1,824 (1,38), 1,893 (1,48), 1,910 (4,24), 1,926 (5,17), 1,943 (3,15), 1,960 (1,38), 1,983 (1,03), 1,994 (1,80), 2,005 (1,73), 2,021 (1,22), 2,036 (1,48), 2,047 (1,06), 2,053 (1,03), 2,062 (1,06), 2,072 (3,92), 2,088 (0,42), 2,322 (0,58), 2,327 (0,84), 2,332 (0,61), 2,366 (0,64), 2,518 (3,63), 2,522 (3,05), 2,564 (2,02), 2,579 (1,61), 2,593 (1,51), 2,605 (2,80), 2,617 (1,54), 2,636 (0,71), 2,647 (1,09), 2,660 (0,84), 2,665 (0,80), 2,669 (0,93), 2,674 (0,71), 2,709 (0,74), 3,230 (0,90), 3,247 (1,83), 3,259 (1,90), 3,276 (3,91), 3,294 (2,38), 3,328 (2,60), 3,346 (3,44), 3,357 (1,29), 3,364 (1,73), 3,375 (1,96), 3,393 (0,93), 3,439 (1,00), 3,457 (2,12), 3,464 (1,54), 3,474 (1,22),
3,482 (2,70), 3,499 (1,19), 3,595 (1,22), 3,611 (2,41), 3,619 (1,19), 3,628 (1,41), 3,636 (1,86), 3,653 (0,84), 4,740 (2,22), 4,750 (2,47), 4,756 (2,89), 4,765 (2,18), 4,836 (16,00), 7,005 (1,77), 7,031 (1,90), 7,036 (1,70), 7,057 (2,86), 7,076 (3,37), 7,087 (0,96), 7,103 (1,86), 7,110 (1,67), 7,124 (1,09), 7,131 (1,03), 7,356 (1,83), 7,372 (2,09), 7,376 (2,70), 7,391 (2,67), 7,396 (1,67), 7,411 (1,41).
Приклад 17 (585)-2-(3,4-дифторбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,Агри- азоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е
Сл о о. (в) Е бе с- М
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (50,0 мг, 212 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (103 мг, 317 мкмоль) і 4-(бромметил)-1,2-дифторбензол (46,0 мг, 222 мкмоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, водним 1М розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 51,4 мг (67 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,29 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 363 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,10), 0,008 (0,79), 1,659 (0,87), 1,666 (0,94), 1,678 (1,26), 1,692 (1,49), 1,720 (2,53), 1,730 (1,97), 1,744 (1,22), 1,755 (1,63), 1,773 (4,14), 1,791 (6,91), 1,808 (5,24), 1,824 (1,51), 1,893 (1,74), 1,909 (4,73), 1,926 (5,77), 1,942 (3,55), 1,960 (1,63), 1,983 (1,35), 1,994 (2,27), 2,007 (2,54), 2,016 (1,71), 2,034 (1,69), 2,044 (1,27), 2,051 (1,22), 2,060 (1,18), 2,069 (0,65), 2,079 (0,40), 2,519 (2,58), 2,561 (2,09), 2,576 (1,78), 2,591 (1,72), 2,603 (3,08), 2,615 (1,71), 2,633 (0,78), 2,645 (1,17), 2,657 (0,59), 3,229 (1,01), 3,246 (2,10), 3,258 (2,34), 3,275 (4,13), 3,293 (3,91), 3,325 (2,59), 3,343 (3,64), 3,355 (1,42), 3,361 (1,92), 3,373 (2,02), 3,391 (0,93), 3,438 (1,10), 3,456 (2,33), 3,463 (1,76), 3,473 (1,45), 3,480 (2,91), 3,497 (1,27), 3,592 (1,40), 3,609 (2,74), 3,617 (1,46), 3,625 (1,61), 3,633 (2,09), 3,650 (0,96), 4,737 (2,62), 4,746 (2,87), 4,752 (3,26), 4,761 (2,48), 4,816 (16,00), 7,061 (1,51), 7,067 (1,55), 7,072 (1,61), 7,077 (1,78), 7,083 (1,77), 7,087 (1,69), 7,093 (1,61), 7,230 (1,48), 7,235 (1,43), 7,249 (1,57), 7,255 (1,72), 7,258 (1,78), 7,264 (1,49), 7,218 (1,47), 7,283 (1,38), 7,373 (1,70), 7,394 (3,23), 7,400 (1,93), 7,415 (1,77), 7,421 (3,17), 7,442 (1,48).
Приклад 18 (585)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е
С ою ) СІ са
М м (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (50,0 мг, 212 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (103 мг, 317 мкмоль) і 4-(бромметил)-2-хлор-1-фторбензол (49,7 мг, 222 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 57,0 мг (70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,43 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 379 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,11), 1,666 (0,83), 1,679 (1,17), 1,692 (1,58), 1,703 (2,12), 1,717 (2,65), 1,727 (2,06), 1,755 (1,33), 1,773 (4,00), 1,790 (6,78), 1,807 (5,21), 1,824
(1,52), 1,892 (1,58), 1,909 (4,70), 1,926 (5,86), 1,942 (3,78), 1,960 (1,52), 1,978 (1,20), 1,989 (2,08), 2,001 (2,02), 2,016 (1,38), 2,031 (1,61), 2,042 (1,22), 2,049 (1,16), 2,057 (1,13), 2,067 (0,64), 2,084 (0,41), 2,328 (0,44), 2,561 (2,11), 2,576 (1,68), 2,590 (1,62), 2,602 (3,04), 2,614 (1,70), 2,632 (0,75), 2,644 (1,17), 2,656 (0,60), 2,670 (0,54), 2,710 (0,50), 3,226 (0,91), 3,243 (1,93), 3,256 (1,96), 3,273 (3,44), 3,290 (2,06), 3,326 (2,63), 3,344 (3,57), 3,356 (1,39), 3,362 (1,83), 3,374 (2,03), 3,391 (0,92), 3,436 (1,07), 3,453 (2,27), 3,461 (1,71), 3,471 (1,36), 3,478 (2,85), 3,495 (1,24), 3,591 (1,30), 3,608 (2,66), 3,616 (1,36), 3,625 (1,55), 3,633 (2,06), 3,649 (0,94), 4,737 (2,43), 4,746 (2,77), 4,752 (3,15), 4,761 (2,37), 4,818 (16,00), 7,219 (1,38), 7,225 (1,49), 7,231 (1,52), 7,241 (2,09), 7,246 (2,05), 7,252 (1,89), 7,258 (1,86), 7,371 (3,67), 7,394 (4,98), 7,415 (2,94), 7,430 (2,84), 7,435 (2,61), 7,448 (2,75), 7,453 (2,63).
Приклад 19 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-ІЗ-(трифторметил)бензилі|-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Со о- о Е бе у
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (50,0 мг, 212 мкмоль) закладали в ацетонітрил (3,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (103 мг, 317 мкмоль) і 1-(бромметил)-3З-(трифторметил)бензол (53,1 мг, 222 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, водним 1М розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 60,6 мг (72905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,50 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 МАНІ "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,664 (0,98), 1,668 (0,95), 1,678 (1,17), 1,682 (1,23), 1,691 (0,96), 1,722 (1,76), 1,728 (1,61), 1,737 (1,14), 1,744 (0,88), 1,768 (1,18), 1,779 (4,61), 1,791 (7,62), 1,802 (5,64), 1,813 (1,54), 1,903 (1,45), 1,914 (4,15), 1,925 (5,43), 1,936 (3,45), 1,947 (0,98), зо 1,970 (0,90), 1,987 (1,15), 1,993 (1,84), 2,002 (1,65), 2,019 (0,96), 2,024 (1,13), 2,029 (1,12), 2,035 (1,30), 2,043 (1,30), 2,048 (1,39), 2,053 (1,22), 2,058 (0,65), 2,067 (0,45), 2,071 (0,45), 2,520 (1,58), 2,566 (1,45), 2,601 (1,51), 2,608 (2,81), 2,616 (1,71), 2,629 (0,89), 2,636 (1,43), 2,645 (0,69), 3,239 (1,12), 3,251 (2,30), 3,259 (1,97), 3,270 (3,23), 3,282 (1,50), 3,346 (3,70), 3,354 (1,55), 3,358 (1,83), 3,365 (2,29), 3,377 (1,04), 3,447 (1,17), 3,459 (2,47), 3,464 (1,70), 3,471 (1,50), 3,476 (2,81), 3,487 (1,25), 3,604 (1,37), 3,615 (2,62), 3,620 (1,48), 3,626 (1,60), 3,631 (2,16), 3,642 (1,05), 4,755 (2,69), 4,761 (2,92), 4,765 (3,15), 4,771 (2,50), 4,926 (16,00), 7,508 (2,83), 7,521 (3,83), 7,579 (2,39), 7,591 (4,65), 7,604 (2,52), 7,624 (5,77), 7,653 (3,72), 7,665 (2,53).
Приклад 20 (585)-2-(З-метоксибензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазо-ло|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
С о ЄНз (9) (о; бе я
М
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (50,0 мг, 212 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (72,4 мг, 222 мкмоль) і 1-(бромметил)-3-метоксибензол (44,7 мг, 222 мкмоль).
Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм;
розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 24,0 мг (32 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,21 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 357 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |(млн.ч.|: 0,008 (0,70), 1,685 (0,46), 1,717 (0,93), 1,754 (0,42), 1,772 (1,40), 1,789 (2,40), 1,806 (1,85), 1,823 (0,54), 1,893 (0,57), 1,909 (1,70), 1,926 (2,17), 1,942 (1,40), 1,960 (0,57), 1,975 (0,43), 1,987 (0,75), 1,998 (0,72), 2,015 (0,49), 2,030 (0,61), 2,040 (0,43), 2,055 (0,41), 2,568 (0,61), 2,583 (0,58), 2,594 (1,13), 2,606 (0,61), 2,635 (0,43), 3,243 (0,68), 3,256 (0,69), 3,273 (1,24), 3,290 (0,66), 3,339 (1,29), 3,351 (0,48), 3,356 (0,66), 3,368 (0,71), 3,455 (0,80), 3,463 (0,58), 3,473 (0,48), 3,480 (1,01), 3,497 (0,45), 3,595 (0,46), 3,611 (0,97), 3,620 (0,49), 3,628 (0,56), 3,637 (0,76), 3,730 (16,00), 4,732 (0,91), 4,742 (1,03), 4,747 (1,21), 4,757 (1,02), 4,770 (6,44), 6,774 (3,04), 6,777 (2,99), 6,793 (1,49), 6,820 (0,90), 6,824 (0,92), 6,842 (1,08), 6,847 (0,91), 7,218 (1,07), 7,238 (2,10), 7,258 (1,08).
Приклад 21 (585)-2-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)метил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетра- гідро(1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) с С
М в) о м т
М м (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (50,0 мг, 212 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (72,4 мг, 222 мкмоль) і 3-(бромметил)-1-метил-1Н-піразол (38,9 мг, 222 мкмоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і протягом однієї години при температурі 90 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і повторно розділяли методом ВЕРХ (Метод 11).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 8,00 мг (1195 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,48 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 331 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,77), 0,008 (2,98), 1,705 (1,52), 1,717 (1,23), 1,751 (0,50), 1,770 (1,66), 1,787 (2,86), 1,804 (2,19), 1,821 (0,61), 1,891 (0,73), 1,908 (2,10), 1,924 (2,77), 1,941 (1,93), 1,965 (0,96), 2,000 (0,64), 2,011 (0,70), 2,021 (0,58), 2,036 (0,55), 2,327 (1,20), 2,366 (0,96), 2,523 (4,88), 2,574 (1,52), 2,586 (0,82), 2,616 (0,53), 2,669 (1,26), 2,709 (0,85), 5,220 (0,47), 3,236 (0,91), 3,249 (0,93), 3,266 (1,66), 3,334 (2,22), 3,351 (0,99), 3,363 (0,93), 3,380 (0,44), 3,434 (0,47), 3,451 (0,96), 3,458 (0,73), 3,476 (1,23), 3,493 (0,55), 3,590 (0,58), 3,607 (1,17), 3,624 (0,64), 3,633 (0,88), 3,649 (0,41), 3,774 (16,00), 3,796 (0,53), 4,646 (0,58), 4,685 (4,26), 4,696 (4,67), 4,706 (1,49), 4,715 (1,08), 4,735 (0,64), 6,034 (2,42), 6,039 (2,48), 7,569 (2,34), 7,574 (2,34).
Приклад 22 (585)-2-(піридин-2-іл-метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|/1,2,4)гри- азоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
С
О М х
Ха Б,
М
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (50,0 мг, 212 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (72,4 мг, 222 мкмоль) і 2-(бромметил)піридин (38,2 мг, 222 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і повторно очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода) і одержали 3,00 мг (4 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,43 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 328 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,93), -0,008 (6,95), 0,008 (6,72), 0,146 (0,82), 1,733 (2,39), 1,758 (1,81), 1,775 (4,32), 1,792 (7,12), 1,809 (5,49), 1,825 (1,64), 1,895 (1,58), 1,912 (4,55), 1,928 (5,61), 1,945 (3,45), 1,961 (1,17), 2,019 (2,22), 2,049 (1,69), 2,073 (1,23), 2,327 (2,57), 10.2,332 (1,87), 2,366 (1,69), 2,523 (8,76), 2,558 (3,09), 2,568 (2,28), 2,583 (1,87), 2,595 (1,69), 2,606 (3,04), 2,620 (1,75), 2,637 (0,88), 2,648 (1,17), 2,665 (2,16), 2,669 (2,80), 2,674 (2,04), 2,709 (1,75), 3,235 (1,11), 3,252 (2,10), 3,265 (2,22), 3,281 (4,09), 3,347 (3,97), 3,365 (1,87), 3,377 (1,99), 3,395 (0,93), 3,449 (1,17), 3,467 (2,28), 3,473 (1,75), 3,491 (2,92), 3,508 (1,46), 3,600 (1,34), 3,617 (2,69), 3,634 (1,64), 3,641 (2,04), 3,659 (0,99), 4,750 (2,34), 4,760 (2,69), 4,765 (3,15), 4,774 (2,63), 4,895 (16,00), 5,114 (0,53), 5,171 (0,53), 7,121 (3,74), 7,140 (4,09), 7,278 (1,81), 7,297 (2,16), 7,311 (2,34), 7,332 (0,58), 7,748 (2,16), 7,753 (2,22), 7,767 (3,85), 7,772 (3,74), 7,787 (1,99), 7,791 (1,93), 8,506 (2,51), 8,520 (2,57).
Приклад 23 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Ц5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е
Е
С у / - М
М
(5АБ5)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат) (40,0 мг, 169 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (82,7 мг, 254 мкмоль) і 2-(бромметил)-5-(трифторметил)піридин (44,7 мг, 186 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 44,6 мг (67 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,22 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 396 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,72), 0,147 (0,71), 1,726 (2,72), 1,738 (3,10), 1,775 (4,76), 1,792 (7,48), 1,809 (5,64), 1,826 (1,77), 1,894 (1,55), 1,911 (4,76), 1,928 (5,91), 1,945 (3,79), 1,962 (1,18), 2,025 (2,84), 2,053 (1,90), 2,328 (0,88), 2,366 (0,64), 2,564 (2,98), 2,574 (2,44), 2,589 (2,03), 2,601 (2,01), 2,613 (3,47), 2,625 (1,98), 2,655 (1,38), 2,669 (1,43), 2,710 (0,77), 3,236 (0,95), 3,253 (1,97), 3,265 (2,17), 3,282 (3,78), 3,329 (2,27), 3,347 (3,67), 3,364 (2,07), 3,377 (2,12), 3,395 (1,00), 3,450 (1,06), 3,467 (2,41), 3,492 (3,06), 3,509 (1,38), 3,599 (1,44), 3,615 (2,87), 3,632 (1,84), 3,640 (2,24), 3,657 (1,00), 4,760 (2,66), 4,775 (3,67), 4,784 (2,76), 5,026 (16,00), 7,383 (4,73), 7,403 (4,96), 8,212 (3,24), 8,233 (3,24), 8,929 (5,73).
Приклад 24 (585)-2-(5-метил-1Н-імідазол-4-іл)уметил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) ре о МУ Мн нний м-ї Усв, д- р
М
(585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) (30,0 мг, 127 мкмоль) закладали в ацетонітрил (2,0 мл). Після цього додавали карбонат цезію (165 мг, 508 мкмоль) і 4-(хлорметил)-5-метил-1 Н-імідазолгідро-хлорид (25,5 мг, 152 мкмоль). Реакційну суміш після перемішування протягом ночі зі зворотним холодильником концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 12). Фракції,
які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,80 мг (4 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,46 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 331 МАНІ "Н-ЯМР (600 МГц, метанол-а»); б (млн.ч.|: 1,814 (0,43), 1,823 (0,63), 1,828 (0,65), 1,833 (0,66), 1,839 (0,65), 1,849 (0,45), 1,856 (0,44), 1,864 (0,53), 1,867 (0,51), 1,872 (0,54), 1,880 (0,52), 1,889 (0,64), 1,895 (0,58), 1,902 (1,23), 1,906 (1,24), 1,913 (1,77), 1,917 (1,61), 1,925 (1,40), 1,928 (1,26), 1,939 (0,67), 2,019 (0,61), 2,029 (1,55), 2,040 (2,38), 2,052 (2,28), 2,063 (1,50), 2,072 (0,63), 2,137 (0,43), 2,143 (0,44), 2,148 (0,46), 2,154 (0,67), 2,161 (0,70), 2,166 (0,75), 2,171 (0,63), 2,178 (0,46), 2,189 (0,40), 2,195 (0,45), 2,217 (0,59), 2,228 (16,00), 2,575 (0,42), 2,584 (0,47), 2,590 (0,45), 2,603 (0,80), 2,613 (0,74), 2,619 (0,77), 2,628 (0,61), 2,681 (0,63), 2,690 (1,26), 2,699 (0,63), 2,709 (0,40), 2,118 (0,74), 3,363 (0,46), 3,374 (0,82), 3,383 (0,74), 3,394 (1,07), 3,406 (0,57), 3,504 (0,62), 3,516 (1,20), 3,524 (0,65), 3,528 (0,81), 3,531 (0,72), 3,536 (1,03), 3,543 (1,03), 3,548 (1,12), 3,554 (0,65), 3,560 (1,06), 3,571 (0,53), 3,756 (0,54), 3,767 (0,99), 3,772 (0,62), 3,778 (0,65), 3,784 (0,84), 3,795 (0,44), 4,630 (0,69), 4,770 (1,70), 4,785 (1,45), 4,796 (4,48), 4,802 (1,53), 4,862 (2,68), 5,491 (5,22), 7,477 (4,91).
Приклад 25 (585)-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат) сна о: м- у;
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота (рацемат) (436 мг, 1,52 ммоль) розчиняли у 10мл ТГФ. Додавали триєетиламін (420 мкл, 3,0 ммоль), НАТИи (865 мг, 2,28 ммоль) і піролідин (150 мкл, 1,8 ммоль) та перемішували протягом 2 годин в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в суміші ДМСО/ацетонітрил/вода і двома порціями розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кготабтії С18, 250х30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода я 0,1 95 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 95 А, 6 хв. 90 95 А, 27 хв. 5 Фо
А, 38 хв. 595 А, 38 хв. 5 95 А, 39 хв. 90 95 А; швидкість потоку: 50 мл/хв., детектор: 210 нм).
Об'єднані фракції, що містили продукт, знову концентрували і висушували у вакуумі. Таким чином одержали 430 мг (83 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 4): В, - 0,73 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 341 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.) - 1,61-1,83 (м, 4Н), 1,86-2,10 (м, 4Н), 2,27 (с, ЗН), 2,42-2,65 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,20-3,30 (м, 1Н), 3,30-3,41 (м, 1Н), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,68-4,79 (м, ЗН), 7,07-7,16 (м, 4Н).
Приклад 26 (585)-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
СНз
Со
Х і м-ї
М
М
(585)-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат) розділяли методом надкритичної флюїдної хроматографії на хіральній фазі (НФХ) Іпідготовка проби: 1220 мг розчиняли у 50 мл суміші метанол/ацетонітрил; об'єм впорскування: 2,0 мл; колонка: ЮОаїсе! Спігаісе? О0-Н 5 мкм, 250 х 50 мм; розчинник:
СО»/етанол: ізократичний режим 20 95 етанол, швидкість потоку: 80 мл/хв.; температура 40 "с;
Уф-детектування: 210 нм)|. Після розділення відокремили 494 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 487 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Питоме обертання площини поляризації: -25,70 (589 нм, 0,4150 г/ 100 см" меон)
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 4,27 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ? 10-3
Змкм 50 х 4,6 мм; розчинник: ізогексан/ізопропанол 1:1; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,33 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 341 (МАНІ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО -ав): б (млн.ч.| - 1,61-1,83 (м, 4Н), 1,87-2,10 (м, 4Н), 2,27 (с, ЗН), 2,47-2,70 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,21-3,30 (м, 1Н), 3,30-3,67 (м, ЗН, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 4,69-4,81 (м,
ЗН), 7,08-7,16 (м, 4Н).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладу 26. (55)-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он сна ще о (в) бе ї- М
М
Приклад 27 (585)-2-(4-хлорбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат) (о
Со
Х і м-й
М
М
Метил-(5А85)-2-(4-хлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбоксилат (рацемат) (77,0 мг, 239 мкмоль) закладали в 1 мл суміші ТГФ/вода, змішували із гідроксидом літію (28,7 мг, 1,20 ммоль) та перемішували реакційну суміш протягом вихідних при кімнатній температурі. Для обробки ТГФ видаляли у вакуумі, а водний залишок ліофілізували.
Таким чином одержали 74 мг літієвої солі карбонової кислоти, яку безпосередньо піддавали подальшому перетворенню. Для цього водним розчином соляної кислоти вивільняли карбонову кислоту і розчиняли її у З мл ТГФ. Додавали триетиламін (66 мкл, 470 мкмоль), НАТИ (135 мг, 356 мкмоль) і піролідин (24 мкл, 280 мкмоль) та перемішували протягом ночі в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Спготаїйогех, 125 х 40 мм, 10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв.. градієнт (А - вода -.0,1 96 мурашина кислота, В - ацетонітрил): 0 хв. 10 905 В, 5 хв. 1095 В, 27 хв. 9895 В, ЗоОтіп 9895 В, 35,01 хв. 10 95 В, 38 хв. 1095 В. тривалість кожного розділення 38 хв. Детектування: 210 нм). Фракції, які містили продукт, концентрували, ліофілізували і очищали у вакуумі від залишків розчинника. Таким чином одержали 64,3 мг (75 9о теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 4): В, - 0,76 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 361 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.| - 1,61-1,84 (м, 4Н), 1,87-2,10 (м, 4Н), 2,46-2,66 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,21-3,40 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,46 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,74 (дд, 1Н), 4,75- 4,85 (м, 2Н), 7,22-7,28 (м, 2Н), 7,37-7,43 (м, 2Н).
Приклад 28
Трет-бутил-4-Ц(5А5)-3-оксо-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-2(ЗН)-іл|метил)бензоат (рацемат)
Нзс сСНз о УуУ-сн.
Ге)
Сл ї
М
(585)-2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (246 мг, чистота 88 95, 580 мкмоль) розчиняли у 6,0 мл
ТГФ. Додавали триетиламін (240 мкл, 1,7 ммоль), НАТО (287 мг, 754 мкмоль) і піролідин
(58 мкл, 700 мкмоль) та перемішували протягом ночі в атмосфері аргону при кімнатній температурі Для подальшого перетворення ще раз додавали триетиламін (81 мкл, 580 мкмоль), НАТИ (66,1 мг, 174 мкмоль) і піролідин (15 мкл, 170 мкмоль) та перемішували протягом наступних 2,5 годин в описаних вище умовах. Для обробки вихідну суміш розбавляли етилацетатом/водою. Після екстрагування і відокремлення органічної фази водну фазу ще двічі екстрагували етилацетатом. Органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і висушували над сульфатом натрію. Залишок, утворений після концентрування у вакуумі, розчиняли у суміші ДМСО/ацетонітрил/вода і двома порціями розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кгоптазвії С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода -- 0,1 95 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 925 А, 6 хв. 90 95 А, 18 хв. 5 95 А, 20 хв. 5 Фо А, 21 хв. 90 95
А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Об'єднані фракції, що містили продукт, концентрували і ще раз розподіляли вихідний продукт між водою і етилацетатом. Із органічної фази після висушування, концентрування і повторного висушування у вакуумі одержали 255 мг (103 95 теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,92 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 427 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.) - 1,54 (с, 9Н), 1,62-1,85 (м, 4Н), 1,87-2,10 (м, 4Н), 2,47-2,67 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,22-3,40 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,75 (дд, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,83-7,89 (м, 2Н).
Приклад 29 4--(5А5)-3-оксо-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин- 2(ЗН)-іл|метилібензолсульфонамід (рацемат) о. ЛН2 о ї
М (в)
М
(585)-3-оксо-2-(4-сульфамоїлбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (30,0 мг, 85,1 мкмоль) розчиняли у 2,0мл ДМФ. Додавали триетиламін (24 мкл, 170 мкмоль), НАТИ (48,6 мг, 128 мкмоль) і піролідин (8,5 мкл, 100 мкмоль) та перемішували протягом ночі в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Для обробки і очищення вихідну суміш безпосередньо розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка:
СПпготаїйогех, 125 х 30 мм, 10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв., градієнт (А - вода -- 0,1 95 мурашина кислота, В - ацетонітрил). тривалість кожного розділення 38 хв. 0 хв. 0 о В, 6 хв. 10 96 В, 27 хв. 95 95 В, 38 хв. 95 95 В, 40 хв. 0 95 В. Детектування: 210 нм). Об'єднані фракції, що містили продукт, ліофілізували. Таким чином одержали 7,60 мг (2295 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 6): Не - 0,99 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 406 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |(млн.ч.1 - 1,60-1,85 (м, 4Н), 1,85-2,12 (м, 4Н), 2,40-2,69 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,20-3,31 (м, 1Н), 3,31-3,58 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,62 (дт, 1Н), 4,75 (дд, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 7,32 (с, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н).
Приклад 30 (585)-2-(4-(метилсульфаніл)бензил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Нзе
З
С о 4
М
(585)-2-(4-(метилсульфаніл)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,Агриазоло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (136 мг, чистота 95 95, 405 мкмоль) розчиняли у 4,0 мл
ТГФ. Додавали триетиламін (170 мкл, 1,2 ммоль), НАТО (200 мг, 526 мкмоль) і піролідин (41 мкл, 490 мкмоль) та перемішували протягом вихідних в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі залишок закладали у суміш ацетонітрил/вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кготавії С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ї 0,1 95 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 Фо А, 6 хв. 90 95 А, 18 хв. 5 95 А, 20 хв. 5 95 А, 21 хв. 90 95 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, які містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували у вакуумі. Таким чином одержали 85,0 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,75 хв.; МС (ЕБІров5): т/2 - 373 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.) - 1,61-1,84 (м, 4Н), 1,88-2,10 (м, 4Н), 2,45 (с, ЗН), 2,А47-2,67 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,26 (дт, 1Н), 3,36 (дт, 1Н), 3,47 (дт, 1Н), 3,65 (дт, 1Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 4,70-4,80 (м, ЗН), 7,15-7,25 (м, 4Н).
Приклад 31 (585)-2-(б-хлорпіридин-З3-ілуметил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
СІ
Св о М а М
М
(585)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (1,59 г, чистота 92 95, 4,74 ммоль) розчиняли у 25 мл
ТГФ. Додавали триєетиламін (2,0 мл, 14 ммоль), НАТИи (2,34 г, 6,16 ммоль) і піролідин (470 мкл, 5,7 ммоль) та перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш викладали у воду, суміш насичували хлоридом натрію і двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували.
Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (картридж Ригібіаєпй 100г із силікагелем, дихлорметан/метанол 20:1, детектор: 214 нм). Таким чином одержали 1,11 г (65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,04 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 362 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |(млн.ч.1 - 1,59-1,86 (м, 4Н), 1,86-2,10 (м, 4Н), 2,53-2,71 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,21-3,41 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,74 (дд, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н). При 1,15 млн.ч. і при 3,05 млн.ч. спектр містив широкі сигнали, які відповідали іонам триетиламонію.
Приклад 32 (585)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)метил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
СІ
Св о М шої А
М
(585)-2-(б-хлорпіридин-З3-ілуметил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (рацемат) розділяли методом надкритичної флюїдної хроматографії на хіральній фазі (НФХ) Іпідготовка проби: 400 мг розчиняли у 15 мл етанолу; об'єм впорскування: 4,0 мл; колонка: Оаїсе! Спігаїрак? АО НФХ 5 мкм, 250 х 50 мм; розчинник:
СО»/етанол: ізократичний режим 35 95 етанол, швидкість потоку: 80 мл/хв.; температура 40 "с;
УФ-детектування: 210 нм)|. Після розділення і ліофілізації продуктів відокремили 144 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 138 г енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична НФХ на хіральній фазі: Ех - 3,41 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІсеІ? АЮ; розчинник: СОг/етанол 60:40; швидкість потоку: З мл етанолу/хв.; УФ-детектування: 210 нм)
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 362 (МАНІ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |(млн.ч.| - 1,59-1,85 (м, 4Н), 1,87-2,10 (м, 4Н), 2,47-2,68 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,22-3,31 (м, 1Н), 3,31-
3,40 (м, 1Н), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,74 (дд, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н).
Приклад 33 (585)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
СІ
С о /
М м (585)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (220 мг, чистота 81 95, 574 мкмоль) розчиняли у 3,0 мл
ТГФ. Додавали триетиламін (400 мкл, 2,9 ммоль), НАТО (284 мг, 746 мкмоль) і піролідин (57 мкл, 690 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш викладали у воду, суміш насичували хлоридом натрію і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: СПготаїйогех, 125 х 30 мм, 10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв.. градієнт (А - вода я 0,1 96 мурашина кислота,
В - ацетонітрил). тривалість кожного розділення 38 хв. Детектування: 210 нм -» 0 хв. 095 В, б хв. 10 95 В, 27 хв. 95 95 В, 38 хв. 95 95 В, 40 хв. 0 95 В). Таким чином одержали 177 мг (85 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,09 хв.; МС (Е5іроз): т/2 - 362 М.-НІ" "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б |(млн.ч.1 - 1,64-1,83 (м, 4Н), 1,87-2,11 (м, 4Н), 2,46-2,66 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,22-3,43 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,48 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,76 (дд, 1Н), 4,87- 4,95 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 8,57 (д, 1Н).
Приклад 34 (585)-2-(5-хлорпіридин-2-іл)метил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
СІ
Св о /
М м (5А5)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)метил/і-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (рацемат) розділяли методом препаративної рідинної хроматографії на хіральній фазі (підготовка проби: 220 мг розчиняли у 12 мл теплого ізопропанолу; об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка: ЮОаїсеІ! Спігарак? А5Б-Н 5 мкм, 250 х 50 мм; розчинник: ізогексан/ізопропанол: ізократичний режим 5095 ізопропанол, швидкість потоку: 15,0 мл/хв.; температура 25 "С; УФ-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 69 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 66 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 1,40 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Юаїсе! СпігаІсеі? А5Б-3
Змкм 50 х 4,6 мм; розчинник: ізогексан/ізопропанол 1:1 ; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 362 (МАНІ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.) - 1,62-1,86 (м, 4Н), 1,86-2,14 (м, 4Н), 2,47-2,69 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,21-3,42 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,76 (дд, 1Н), 4,86- 4,96 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 8,57 (д, 1Н).
Приклад 35 5-((5А5)-3-оксо-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|-піридин- 2(ЗН)-іл|метил)піридин-2-карбонітрил (рацемат)
/
ХМ и
М
(585)-2-(6б-ціанопіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4А)триазолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (190 мг, 70 95 чистота, 444 мкмоль) розчиняли у 4,0 мл
ТГФ. Додавали триетиламін (190 мкл, 1,3 ммоль), НАТО (220 мг, 578 мкмоль) і піролідин (45 мкл, 530 мкмоль) та перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш концентрували, одержаний у результаті залишок закладали у суміш ацетонітрил/вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кготавії С18, 125 х 30 мм, мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода (А, нейтральний), градієнт: 0 хв. 90 Фо А, 6 хв. 90 Фо А, 18 хв. 5 Фь А, 20 хв. 5 95 А, 21 хв. 90 95 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, 10 що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували. Таким чином одержали 80,0 мг (51 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,55 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 353 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.| - 1,59-1,84 (м, 4Н), 1,86-2,11 (м, 4Н), 2,46-2,69 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,22-3,40 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,76 (дд, 1Н), 4,95- 5,05 (м, 2Н), 7,84 (дд, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,62 (д, 1Н).
Приклад 36 (585)-2-(4-метоксибензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазо-ло|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
СМ б " "9 о-сНз (585)-2-(4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (1,67 г, чистота 8095, 4,40 ммоль) розчиняли у ДМФ (10 мл).
Додавали триетиламін (1,2 мл, 8,8 ммоль), НАТИ (2,51 г, 6,61 ммоль) і піролідин (440 мкл, 5,3 ммоль) та перемішували в атмосфері аргону протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш змішували з водою, суміш насичували хлоридом натрію і тричі екстрагували із застосуванням кожного разу по 30 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Утворений залишок розділяли із трьома впорскуваннями методом препаративної ВЕРХ (колонка: Спготаїогех, 125 х 40 мм, 10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв.. градієнт (А - вода --. 0,1 95 мурашина кислота,
В - ацетонітрил). тривалість кожного розділення 38 хв. Детектування: 210 нм -» 0 хв. 095 В, б хв. 10 95 В, 27 хв. 95 95 В, 38 хв. 95 95 В, 40 хв. 0 до В «»). Шляхом концентрування фракцій, що містили продукт, одержали 830 мг (чистота 97 95, 5195 теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
Основну кількість без додаткового очищення застосовували далі як проміжний продукт.
Близько 50 мг ще раз в описаних вище умовах очищали методом препаративної ВЕРХ із одержанням 33 мг сполуки, зазначеної в заголовку, чистота 100 95 згідно з результатами РХ/МС.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,16 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 357 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |(млн.ч.1 - 1,62-1,83 (м, 4Н), 1,88-2,08 (м, 4Н), 2,45-2,64 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,21-3,40 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді) 3,46 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 4,66- 4,77 (м, ЗН), 6,85-6,91 (м, 2Н), 7,13-7,20 (м, 2Н).
Приклад 37 (585)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилі-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
СІ
М ,о0 Е іо) Е і ух
М
(585)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4А)гриазо-ло|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (рацемат) (138 мг, 367 мкмоль) розчиняли у 4,0 мл ТГФ.
Додавали триєетиламін (110 мкл, 810 мкмоль), НАТИ (182 мг, 477 мкмоль) і піролідин (37 мкл, 5 440 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки реакційну суміш концентрували, одержаний у результаті залишок закладали у суміш ацетонітрил/вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кготабтії С18, 125х30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода «ж 0,1 95 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 95 А, 6 хв. 90 905 А, 18 хв. 5 Фо
А, 20 хв. 5905 А, 21 хв. 9095 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували. Таким чином одержали 121 мг (77 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,66 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 429 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.| - 1,60-1,85 (м, 4Н), 1,87-2,11 (м, 4Н), 2,47-2,69 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,21-3,57 (м, ЗН, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,62 (дт, 1Н), 4,75 (дд, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н).
Приклад 38 (585)-2-(З-хлорбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло-(4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
Со о; СІ озді -- р;
М
(585)-2-(З-хлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (110 мг, чистота 83 95, 297 мкмоль) розчиняли у 3,5 мл ТГф.
Додавали триетиламін (91 мкл, 650 мкмоль), НАТИ (147 мг, 386 мкмоль) і піролідин (30 мкл, 360 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш концентрували, одержаний у результаті залишок закладали у суміш ацетонітрил/вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кготабтії С18, 125х30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода я 0,1 95 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 95 А, 6 хв. 90 905 А, 18 хв. 5 Фо
А, 20 хв. 5905 А, 21 хв. 9095 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували. Таким чином одержали 80,3 мг (75 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,39 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 361 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.| - 1,61-1,84 (м, 4Н), 1,88-2,11 (м, 4Н), 2,47-2,68 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,26 (дт, 1Н), 3,36 (дт, 1), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 4,75 (дд, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 7,19 (Бг а, 1Н), 7,29 (ше, 1Н), 7,32-7,40 (м, 2Н).
Приклад 39 (585)-2-(3,4-дихлорбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АТгри-азолої|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
СІ
Со (9) СІ
Фо: Я с р,
М
(585)-2-(3,4-дихлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазоло|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (120 мг, чистота 8095, 281 мкмоль) розчиняли у 3,0 мл ТГф.
Додавали триетиламін (86 мкл, 620 мкмоль), НАТИ (139 мг, 365 мкмоль) і піролідин (28 мкл, 340 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш концентрували, одержаний у результаті залишок закладали у суміш ацетонітрил/вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кготабтії С18, 125х30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода я 0,1 95 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 95 А, 6 хв. 90 905 А, 18 хв. 5 Фо
А, 20 хв. 5905 А, 21 хв. 9095 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували. Таким чином одержали 113 мг (97 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,84 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 395 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |(млн.ч.1 - 1,60-1,84 (м, 4Н), 1,85-2,10 (м, 4Н), 2,45-2,67 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,21-3,51 (м, ЗН, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,62 (дт, 1Н), 4,75 (дд, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н).
Приклад 40 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Ц4-(трифторметил)циклогексил|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е Е
Е
М ,о т ; м-ї ух зад (585)-3-оксо-2-Ц4-(трифторметил)циклогексил|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (326 мг, 939 мкмоль,, розчиняли у 10 мл ТГФ. Додавали триетиламін (260 мкл, 1,9 ммоль), НАТО (464 мг, 1,22 ммоль) і піролідин (94 мкл, 1,1 ммоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш змішували з водою і потім концентрували, одержаний у результаті залишок закладали у суміш ацетонітрил/вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кгоптазвії С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ї- 0,1 95 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 925 А, 6 хв. 90 95 А, 18 хв. 5 95 А, 20 хв. 5 Фо А, 21 хв. 90 95
А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували. Таким чином одержали 90,2 мг (24 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку в формі рацемічної суміші цис- і транс-ізомерів.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,90 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 401 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.| - 0,89-1,08 (м, 1Н), 1,10-1,26 (м, 1Н), 1,43-2,10 (м, 15Н), 2,11-2,34 (м, 1Н), 2,45-2,69 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,20-3,29 (м, 1Н), 3,29-3,72 (м, 5Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 4,67-4,74 (м, 1Н).
Приклад 41 (585)-2-(4,4-дифторциклогексил)метил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е
С о й (о; са
М м (585)-2-(4,4-дифторциклогексил)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АТІгриазоло-І4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (рацемат) (30,5 мг, 96,7 мкмоль) у розчиняли 1,0мл ТГФф.
Додавали триетиламін (27 мкл, 1,90 мкмоль), НАТИ (47,8 мг, 126 мкмоль) і піролідин (9,7 мкл, 120 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш змішували з водою і потім концентрували, одержаний у результаті залишок закладали у суміш ацетонітрил/вода і розділлли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кгоптабвії С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ж 0,1 95 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 Фо А, б хв. 90 95 А, 18 хв. 5 95 А, 20 хв. 5 95 А, 21 хв. 90 95 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували. Таким чином одержали 17,6 мг 49 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,77 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 369 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.) - 1,12-1,27 (м, 2Н), 1,61-2,09 (м, 15Н), 2,47-2,68 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,25 (дт, 1Н), 3,34 (дт, 1Н), 3,41-близько 3,70 (м, 4Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 4,70
(дд, 1Н).
Приклад 42 (585)-5-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7 8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е би (ї
М.О 5: і ч-ї
М
Б М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (36,0 мг, 124 мкмоль) розчиняли у 1,3мл ТГФ. Додавали триетиламін (57 мкл, 410 мкмоль), НАТО (70,7 мг, 186 мкмоль) і гідрохлорид 3,3-дифтор- піролідину (21,4 мг, 149 мкмоль) та перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. 10 Для обробки вихідну суміш концентрували, одержаний у результаті залишок розчиняли у суміші
ДМСО/ацетонітрил/«вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка: Кготабзії С18, 250 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ж 0,1 956 ТФК (А), градієнт: 0 хв. 90 Фо А, б хв. 90 95 А, 27 хв. 5 95 А, 38 хв. 5 95 А, 38 хв. 5 9» А, 39 хв. 90 95 А; швидкість потоку: 50 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували. 15 Таким чином одержали 26,4 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС ((Метод 3): Ні - 1,46 хв.; МС (ЕБІроз): т/2 - 377 |МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.| - 1,59-1,78 (м, 2Н), 1,90-2,12 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,35-2,66 (м, 4Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,32-4,24 (м, 4Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 4,69-4,85 (м, ЗН), 7,09-715 (м, 20 АН). Продукт перебував у формі рацемічної суміші.
Приклад 43 (585)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
СІ
М, Е
Е о Е м-ї Р
М
М
(585)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А)гтриазо-ло|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (рацемат) (138 мг, 367 мкмоль) розчиняли у 4,0 мл ТГФ.
Додавали триєтиламін (160 мкл, 1,2 ммоль), НАТИ (182 мг, 477 мкмоль) і гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (63,3 мг, 441 мкмоль) та перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш концентрували, одержаний у результаті залишок розчиняли в суміші ацетонітрил/«вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка:
Ктотавії С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ж 0,1 95 ТФК (А), градієнт:
О хв. 90 95 А, 6 хв. 90 95 А, 18 хв. 5 Фо А, 20 хв. 5 9» А, 21 хв. 90 95 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували.
Таким чином одержали 135 мг (79 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,76 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 465 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.| - 1,58-1,80 (м, 2Н), 1,93-2,14 (м, 2Н), 2,34-2,69 (м, 4Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,41-4,26 (м, 4Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 4,78 (дд, 0,5Н), 4,85 (дд, 0,5Н), 4,93 (с, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н). Продукт перебував у формі рацемічної суміші.
Приклад 44 (585)-2-(З-хлорбензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-5,6,7 8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Б.
М (в) й Х о тд м-ї
М
М
(585)-2-(З-хлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (110 мг, чистота 83 95, 297 мкмоль) розчиняли у 3,5 мл ТГф.
Додавали триєтиламін (130 мкл, 950 мкмоль), НАТИ (147 мг, 386 мкмоль) і гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (51,1 мг, 356 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш концентрували, одержаний у результаті залишок розчиняли в суміші ацетонітрил/«вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка:
Ктотавії С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ї- 0,1 95 ТФК (А), градієнт:
О хв. 90 95 А, 6 хв. 90 95 А, 18 хв. 5 Фо А, 20 хв. 5 9» А, 21 хв. 90 95 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували.
Таким чином одержали 89,2 мг (76 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,52 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 397 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |(млн.ч.1 - 1,59-1,81 (м, 2Н), 1,92-2,14 (м, 2Н), 2,35-2,69 (м, 4Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), са. 3,43-4,25 (м, 4Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 4,77 (дд, 0,5Н), 4,80-4,89 (м, 2,5Н), 7,19 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,32-7 42 (м, 2Н). Продукт перебував у формі рацемічної суміші.
Приклад 45 (585)-2-(3,4-дихлорбензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) 5: СІ
М (в); м-ї ще /),
М
(585)-2-(3,4-дихлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (рацемат) (120 мг, чистота 8095, 281 мкмоль) розчиняли у 3,5 мл ТГф.
Додавали триєтиламін (125 мкл, 900 мкмоль), НАТИ (147 мг, 386 мкмоль) і гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (48,3 мг, 337 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш концентрували, одержаний у результаті залишок розчиняли в суміші ацетонітрил/«вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка:
Ктотавії С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ї- 0,1 95 ТФК (А), градієнт:
О хв. 90 95 А, 6 хв. 90 95 А, 18 хв. 5 Фо А, 20 хв. 5 9» А, 21 хв. 90 95 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Фракції, що містили продукт, об'єднували, концентрували і висушували.
Таким чином одержали 112 мг (90 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,68 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 431 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.| - 1,59-1,80 (м, 2Н), 1,92-2,14 (м, 2Н), 2,34-2,69 (м, 4Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,48-4,25 (м, 4Н), 4,77 (дд, 0,5Н) 4,81-4,89 (м, 2,5Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н). Продукт перебував у формі рацемічної суміші.
Приклад 46 (585)-2-(3-хлор-4-метоксибензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) о-снН,У
Сов (в) СІ 5: ух
М
(585)-2-(3-хлор-4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (70,0 мг, 155 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали 1-І(біс(диметиламіно)метилені|-1 Н-П1,2,3|-триазоло|4,5-б|піридин-1-ій-
З-оксидгексафторофосфат (76,6 мг, 201 мкмоль) і триетил-амін (110 мкл, 770 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали піролідин (16 мкл, 190 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,3 мг (75 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,76 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 391 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,399 (1,48), 1,709 (3,03), 1,756 (1,37), 1,773 (4,59), 1,790 (8,04), 1,807 (6,19), 1,824 (1,87), 1,892 (1,96), 1,909 (5,76), 1,925 (7,26), 1,942 (5,02), 1,960 (1,89), 1,977 (2,42), 1,996 (1,92), 2,007 (1,53), 2,022 (1,92), 2,032 (1,45), 2,073 (0,76), 2,328 (0,59), 2,523 (4,16), 2,564 (2,07), 2,577 (1,91), 2,590 (3,62), 2,602 (2,05), 2,621 (0,90), 2,631 (1,41), 2,669 (0,57), 2,865 (0,84), 3,224 (1,07), 3,241 (2,33), 3,254 (2,24), 3,270 (4,01), 3,287 (1,682), 3,326 (1,86), 3,344 (4,00), 3,361 (2,11), 3,373 (2,39), 3,391 (1,09), 3,433 (1,24), 3,451 (2,64), 3,458 (2,04), 3,476 (3,38), 3,493 (1,52), 3,592 (1,52), 3,609 (3,26), 3,625 (1,85), 3,633 (2,56), 3,649 (1,34), 3,729 (0,70), 3,966 (1,62), 4,696 (0,90), 4,724 (3,54), 4,735 (15,25), 4,739 (16,00), 4,779 (0,92), 7,095 (6,08), 7,116 (10,56), 7,167 (5,32), 7,172 (5,46), 7,188 (2,99), 7,193 (3,23), 7,293 (9,06), 7,298 (8,15).
Приклад 47 (585)-5-(3,3-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-ІЗ-«трифторметил)бензилі-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Б.
М, Е
Е о Е м-ї Е
М
М
(585)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-
Б-карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (70,0 мг, 154 мкмоль) закладали у ТГФ (2,6 мл), а потім додавали 1-І(біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-П1,2,3)|гри-азоло|4,5-б|піридин-1-ій-
З-оксидгексафторофосфат (76,0 мг, 200 мкмоль) і триетиламін (110 мкл, 770 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (26,5 мг, 184 мкмоль) і перемішу-вали реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,5 мг (70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 431 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,90), -0,008 (6,54), 0,008 (6,57), 0,146 (0,79), 1,730 (1,39), 2,012 (1,46), 2,327 (2,25), 2,366 (1,69), 2,523 (8,26), 2,567 (3,00), 2,590 (2,67), 2,609 (3,00), 2,670 (2,59), 2,710 (1,50), 3,537 (1,39), 3,556 (2,07), 3,567 (1,24), 3,671 (1,16), 3,703 (1,43), 3,738 (1,13), 3,770 (1,54), 3,807 (1,80), 3,894 (0,64), 3,913 (1,35), 3,938 (0,94), 3,991 (0,94), 4,180 (0,75), 4,206 (0,75), 4,766 (1,13), 4,783 (1,46), 4,791 (1,13), 4,849 (1,39), 4,931 (16,00), 7,506 (2,37), 7,525 (3,94), 7,572 (2,37), 7,591 (4,39), 7,615 (5,78), 7,648 (3,79), 7,667 (2,22).
Приклад 48 (585)-5-(3,3-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-(З-метоксибензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) 5.
М (в)
Е о о м-ї сна
М
М
(585)-2-(З-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (70,0 мг, 168 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали 1-І(біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-П1,2,3З)|Ігриазоло|4,5-Б5|пі-ридин-1-ій-
З-оксидгексафторофосфат (82,9 мг, 218 мкмоль) і триетиламін (120 мкл, 840 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (28,9 мг, 201 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 47,1 мг (72 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,75 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 393 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б (млн.ч.|: 1,176 (0,43), 1,664 (0,83), 1,676 (0,96), 1,688 (1,03), 1,702 (1,17), 1,715 (1,34), 1,724 (1,33), 1,969 (0,80), 1,978 (1,09), 1,992 (1,10), 2,002 (1,22), 2,009 (1,198), 2,026 (0,96), 2,037 (0,90), 2,045 (0,92), 2,052 (0,93), 2,062 (0,88), 2,072 (0,99), 2,080 (0,69), 2,088 (0,63), 2,365 (0,44), 2,380 (0,75), 2,392 (0,57), 2,401 (0,79), 2,409 (0,90), 2,430 (0,86), 2,451 (0,65), 2,472 (0,43), 2,517 (3,02), 2,559 (2,35), 2,569 (2,87), 2,585 (2,57), 2,601 (2,46), 2,612 (1,91), 2,631 (0,48), 2,644 (0,74), 2,669 (0,40), 3,534 (3,05), 3,548 (3,83), 3,554 (3,85), 3,566 (2,82), 3,573 (2,57), 3,635 (0,72), 3,669 (1,92), 3,702 (1,44), 3,769 (1,59), 3,783 (1,02), 3,792 (0,87), 3,802 (1,67), 3,809 (1,48), 3,828 (0,66), 3,894 (0,62), 3,913 (1,29), 3,932 (0,71), 3,939 (0,91), 3,958 (0,48), 3,993 (0,80), 4,021 (0,54), 4,035 (0,71), 4,063 (0,43), 4,147 (0,47), 4,178 (0,68), 4,205 (0,69), 4,750 (1,09), 15. юю 4,776(16,00), 4,824 (1,07), 4,834 (1,23), 4,840 (1,38), 4,849 (1,03), 6,773 (6,687), 6,777 (7,30), 6,793 (3,43), 6,823 (2,14), 6,827 (2,29), 6,832 (1,64), 6,845 (2,46), 6,851 (2,14), 7,220 (2,49), 7,241 (5,00), 7,261 (2,64).
Приклад 49 (585)-2-(3-хлор-4-метоксибензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Б. о-СНЗз
М,
Е Х о о» -й
М
М
(585)-2-(3-хлор-4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (70,0 мг, 155 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали 1-І(біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-П1,2,3)|гри-азоло|4,5-б|піридин-1-ій-
З-оксидгексафторофосфат (76,6 мг, 201 мкмоль) і триетиламін (110 мкл, 770 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (26,7 мг, 186 мкмоль) і перемішу-вали реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 36,0 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,80 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 427 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,176 (0,66), 1,669 (0,43), 1,682 (0,48), 1,695 (0,55), 1,707 (0,61), 1,717 (0,61), 1,969 (0,48), 1,981 (0,50), 1,993 (0,57), 2,038 (0,43), 2,045 (0,41), 2,411 (0,41), 2,423 (0,41), 2,565 (1,07), 2,580 (1,02), 2,595 (1,07), 2,607 (0,68), 3,529 (0,46), 3,537 (0,50), 3,546 (0,75), 3,558 (0,84), 3,577 (0,41), 3,666 (0,48), 3,700 (0,55), 3,775 (0,68), 3,806 (1,00), 3,833 (16,00), 3,910 (0,55), 4,745 (4,55), 4,765 (0,50), 4,815 (0,46), 4,825 (0,55), 4,831 (0,59), 4,840 (0,43), 7,097 (1,68), 7,118 (2,94), 7,167 (1,52), 7,172 (1,59), 7,188 (0,84), 7,193 (0,93), 7,292 (2,30), 7,297 (2,12).
Приклад 50 (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,5,6,7-тетрагідро-
ЗН-піролої|2,1-с|/1,2,4)гриазол-3-он (енантіомер) 6) ще і м-ї л
М -
М
ХМ и
Е
Е
(55)-3-оксо-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло-(2,1- сІ1,2,4Ігриазол-5о-карбонову кислоту (енантіомер) (100 мг, 305 мкмоль) закладали у ТГФф
(2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметиламіно)-метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (151 мг, 396 мкмоль) і триєтиламін (170 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (31 мкл, 370 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 50,0 мг (43 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,13 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 382 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б (млн.ч.|: 1,769 (0,78), 1,784 (3,02), 1,802 (5,93), 1,819 (5,24), 1,835 (1,78), 1,889 (1,56), 1,905 (4,92), 1,922 (6,24), 1,939 (3,71), 1,957 (0,94), 2,367 (1,77), 2,389 (1,77), 2,406 (1,84), 2,416 (1,09), 2,426 (0,84), 2,651 (0,49), 2,674 (1,03), 2,692 (2,10), 2,714 (4,83), 15. 2,724 (225), 2,736 (4,61), 2,744 (3,26), 2,754 (1,23), 2,780 (1,92), 2,810 (2,02), 2,832 (1,50), 3,268 (0,55), 3,285 (1,24), 3,298 (2,66), 3,334 (5,63), 3,351 (2,20), 3,364 (1,29), 3,380 (1,63), 3,397 (2,45), 3,404 (1,65), 3,415 (1,42), 3,422 (2,86), 3,439 (1,27), 3,641 (1,30), 3,657 (2,74), 3,666 (1,47), 3,674 (1,51), 3,682 (2,39), 3,699 (1,08), 4,923 (3,04), 4,930 (2,28), 4,944 (3,23), 4,950 (2,23), 5,007 (16,00), 7,902 (2,10), 7,923 (8,79), 7,933 (5,24), 7,957 (1,23), 8,673 (5,78).
Наведені далі результати аналізу Прикладу 175 показали, що при застосуванні НАТО відбувається часткова рацемізація систем ЗН-піроло-(2,1-с|1,2,4Ігриазол-3-ону, і вони більше не перебувають у формі чистих енантіомерів.
Приклад 51 (55)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піро-ло|2,1- сІ01,2,4Ігриазол-3-он (енантіомер)
Се а
І; "5
СІ Е
(55)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-сІ(1,2,Агри-азол-5- карбонову кислоту (енантіомер) (100 мг, 321 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3)Ігри-азоло|4,5-
Б|піридин-1-ій-З-оксидгексафторофосфат (159 мг, 417 мкмоль) і триетиламін (180 мкл, 1,3 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (32 мкл, 380 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 65,0 мг (56 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,73 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 365 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: 1,768 (1,33), 1,784 (5,17), 1,800 (10,32), 1,817 (9,23), 1,833 (3,24), 1,888 (2,78), 1,904 (8,68), 1,921 (10,97), 1,938 (6,38), 1,956 (1,55), 2,327 (1,35), 2,358 (2,20), 2,365 (2,34), 2,379 (3,19), 2,385 (2,61), 2,396 (3,26), 2,407 (1,96), 2,671 (2,13), 2,690 (3,70), 2,712 (7,35), 2,721 (3,63), 2,731 (8,75), 2,739 (5,90), 2,766 (2,80), 2,773 (3,72), 2,803 (3,55), 2,825 (2,63), 2,847 (0,68), 3,265 (1,09), 3,282 (2,37), 3,331 (9,81), 3,349 (3,94), 3,361 (2,22), 3,378 (2,90), 3,395 (4,21), 3,402 (2,85), 3,419 (5,00), 3,437 (2,32), 3,640 (2,37), 3,657 (4,95), 3,665 (2,54), 3,674 (2,66), 3,681 (4,23), 3,698 (1,79), 4,778 (1,21), 4,818 (16,00), 4,823 (15,78), 4,864 (1,11), 4,916 (5,34), 4,923 (3,79), 4,937 (5,68), 4,944 (3,79), 7,250 (2,44), 7,255 (2,66), 7,262 (2,71), 7,271 (4,01), 7,216 (3,79), 7,283 (3,70), 7,289 (3,48), 7,377 (7,40), 7,401 (9,52), 7,422 (5,37), 7,453 (5,78), 7,458 (5,41), 7,471 (5,78), 7,477 (5,32).
Наведені далі результати аналізу Прикладу 175 вказують на те, що ЗН-піроло(|2,1- сІ1,2,4Ігриазол-3-оп-5узтете при застосуванні НАТИ відбувається часткова рацемізація систем і вони вже не перебувають у формі чистих енантіомерів.
Приклад 52 (55)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН- піроло|2,1-с|1,2,4|гриазол-3-он (енантіомер)
Се
Іва
М м --
ИЙ
СІ
(55)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|1(11,2,4|-триазол-
Б-карбонову кислоту (енантіомер) (80,0 мг, 271 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-
Б|піридин-1-ій-З-оксидгексафторофосфат (134 мг, 353 мкмоль) і триетиламін (150 мкл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (27 мкл, 330 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 30,0 мг (32 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 0,97 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 348 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,44), 1,782 (2,91), 1,798 (5,45), 1,816 (4,87), 1,832 (1,60), 1,886 (1,48), 1,902 (4,67), 1,919 (5,91), 1,936 (3,46), 1,954 (0,86), 2,328 (0,66), 2,378 (1,73), 2,396 (1,70), 2,681 (1,98), 2,703 (4,30), 2,713 (2,17), 2,724 (4,48), 2,732 (3,11), 2,769 (1,81), 2,799 (1,89), 2,821 (1,40), 3,328 (6,29), 3,346 (2,24), 3,358 (1,33), 3,375 (1,71), 3,392 (2,30), 3,416 (2,65), 3,433 (1,15), 3,636 (1,17), 3,653 (2,62), 3,678 (2,16), 3,694 (0,97), 4,879 (16,00), 4,908 (2,88), 4,929 (3,09), 7,508 (5,17), 7,529 (6,17), 7,716 (3,34), 7,722 (3,44), 7,737 (2,73), 7,743 (2,78), 8,322 (5,32), 8,328 (5,20).
Наведені далі результати аналізу Прикладу 175 вказують на те, що при застосуванні НАТО відбувається часткова рацемізація систем ЗН-піроло|2,1-с|1,2,4|гриазол-З-ону і вони вже не перебувають у формі чистих енантіомерів.
Приклад 53 (585)-2-(5-хлор-2-тієніл)метил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
С 6) СІ (в; х ми л
СІМ
(585)-2-(5-хлор-2-тієніл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|пі-ридин-5- карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (80,0 мг, 187 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (92,4 мг, 243 мкмоль) і триетиламін (130 мкл, 940 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (16,0 мг, 224 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 37,9 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,75 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 367 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (1,30), 1,667 (1,13), 1,679 (1,75), 1,702 (3,21), 1,711 (3,57), 1,723 (2,84), 1,753 (1,54), 1,769 (5,20), 1,787 (9,04), 1,804 (6,99), 1,821 (2,02), 1,889
(2,22), 1,906 (6,53), 1,923 (8,49), 1,939 (5,64), 1,958 (2,63), 1,970 (2,76), 1,982 (2,51), 1,991 (2,15), 2,001 (1,70), 2,017 (2,27), 2,027 (1,63), 2,033 (1,49), 2,042 (1,55), 2,052 (0,98), 2,068 (0,58), 2,078 (0,42), 2,327 (0,41), 2,564 (2,63), 2,579 (2,25), 2,592 (2,18), 2,604 (4,23), 2,617 (2,24), 2,634 (0,99), 2,646 (1,58), 2,659 (0,84), 2,669 (0,51), 2,865 (3,48), 3,219 (1,23), 3,236 (2,56), 3,248 (2,58), 3,265 (4,57), 3,282 (2,29), 3,333 (4,95), 3,345 (1,94), 3,350 (2,73), 3,362 (2,79), 3,380 (1,23), 3,428 (1,37), 3,445 (2,98), 3,453 (2,21), 3,462 (1,78), 3,470 (3,82), 3,487 (1,67), 3,586 (1,75), 3,602 (3,65), 3,611 (1,684), 3,619 (2,06), 3,627 (2,82), 3,644 (1,26), 4,707 (3,29), 4,717 (3,82), 4,722 (4,37), 4,732 (3,35), 4,872 (0,79), 4,914 (16,00), 4,957 (0,85), 6,898 (6,58), 6,908 (8,26), 6,973 (11,05), 6,982 (8,62).
Приклад 54 (585)-2-(5-хлор-2-тієніл)метил|-5-(З3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|)-5,6, 7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е ге
М (в) о С СІ м--5
Їх
М
(585)-2-(5-хлор-2-тієніл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин-5- карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (80,0 мг, 187 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (92,4 мг, 243 мкмоль) і триетиламін (130 мкл, 940 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (32,2 мг, 224 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 42,9 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,80 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 403 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,94), 1,718 (1,95), 1,977 (1,59), 1,987 (1,79), 2,032 (1,31), 2,049 (1,24), 2,068 (1,06), 2,327 (0,63), 2,359 (0,64), 2,377 (1,04), 2,406 (1,36), 2,427 (1,37), 2,447 (1,16), 2,569 (3,54), 2,580 (3,06), 2,594 (3,16), 2,610 (3,13), 2,622 (1,69), 2,653 (1,01), 2,669 (0,88), 3,528 (1,74), 3,540 (2,31), 3,548 (2,49), 3,559 (1,40), 3,567 (1,29), 3,626 (0,45), 3,660 (1,48), 3,694 (1,68), 3,731 (0,97), 3,767 (1,92), 3,800 (3,09), 3,818 (0,78), 3,884 (0,83), 3,902 (1,68), 3,928 (1,18), 3,947 (0,61), 3,984 (1,06), 4,012 (0,76), 4,025 (0,96), 4,054 (0,54), 4,138 (0,59), 4,170 (0,95), 4,195 (0,98), 4,226 (0,40), 4,725 (1,42), 4,740 (1,87), 4,749 (1,31), 4,799 (1,40), 4,815 (1,84), 4,824 (1,28), 4,880 (0,62), 4,922 (16,00), 4,964 (0,58), 6,901 (6,08), 6,911 (7,61), 6,975 (10,97), 6,984 (8,41).
Приклад 55 (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі|-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН- піроло|2,1-с|1,2,4|гриазол-3-он (енантіомер)
ОО іва
М м
Е
Е Е
Метил-(55)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|-
П1,2,4Ігриазол-5-карбоксилат (енантіомер) (129 мг, 378 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (187 мг, 491 мкмоль) і триетиламін (160 мкл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (38 мкл, 450 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 92,4 мг (64 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 381 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,766 (1,04), 1,782 (4,19), 1,799 (7,77), 1,816 (6,67), 1,832 (2,28), 1,887 (2,03), 1,903 (6,44), 1,920 (8,25), 1,937 (4,97), 1,954 (1,24), 2,349 (0,56), 2,360 (1,57), 2,365 (1,56), 2,380 (2,45), 2,387 (1,96), 2,397 (2,42), 2,408 (1,49), 2,417 (1,09), 2,650 (0,53), 2,672 (1,15), 2,691 (2,65), 2,712 (5,74), 2,722 (2,89), 2,733 (6,33), 2,740 (4,71), 2,749 (1,93), 2,767 (2,15), 2,774 (2,86), 2,781 (2,42), 2,797 (1,52), 2,804 (2,59), 2,818 (0,67), 2,826 (1,87), 2,848 (0,50), 3,265 (0,75), 3,282 (1,61), 3,295 (3,42), 3,330 (7,74), 3,348 (2,95), 3,360 (1,63), 3,977 (2,15), 3,394 (3,17), 3,401 (2,24), 3,412 (1,91), 3,419 (3,67), 3,436 (1,66), 3,642 (1,70), 3,659 (3,64), 3,667 (1,93), 3,676 (2,05), 3,684 (3,12), 3,701 (1,38), 4,883 (1,04), 4,923 (16,00), 4,929 (15,45), 4,946 (4,38), 4,953 (3,12), 4,969 (1,11), 7,540 (2,51), 7,559 (5,89), 7,578 (3,43), 7,597 (5,63), 7,616 (2,78), 7,637 (7,35), 7,650 (5,01), 7,669 (2,64).
Наведені далі результати аналізу Прикладу 175 вказують на те, що при застосуванні НАТО відбувається часткова рацемізація систем ЗН-піроло|2,1-с|1,2,4|гриазол-З-ону і вони вже не перебувають у формі чистих енантіомерів.
Приклад 56 (585)-5-(3,3-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) в й
Ся в) Е бе я
М
М
Гідрохлорид (5К5)-2-(3-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонової кислоти (рацемат) (140 мг, 427 мкмоль) закладали у ТГФ (4,4 т) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (211 мг, 555 мкмоль) і триетиламін (300 мкл, 2,1 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (73,6 мг, 513 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 103 мг (6395 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,36 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 381 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,16), 0,008 (2,37), 1,676 (0,97), 1,687 (0,91), 1,725 (1,22), 1,989 (1,10), 2,000 (1,15), 2,010 (1,23), 2,044 (0,92), 2,052 (0,94), 2,059 (0,96), 2,069 (0,86), 2,079 (0,71), 2,088 (0,73), 2,095 (0,65), 2,327 (0,76), 2,366 (0,86), 2,382 (0,86), 2,392 (0,62), 2,411 (0,99), 2,430 (0,96), 2,454 (0,79), 2,522 (2,93), 2,580 (2,11), 2,594 (2,22), 2,610 (2,37), 2,624 (1,23), 2,642 (0,57), 2,653 (0,79), 2,669 (1,02), 2,709 (0,62), 3,534 (1,02), 3,541 (1,18), 3,551 (1,70), 3,561 (1,83), 3,570 (1,12), 3,580 (1,01), 3,671 (1,12), 3,705 (1,23), 3,745 (0,68), 3,778 (1,44), 3,792 (0,76), 3,811 (2,30), 3,829 (0,58), 3,893 (0,57), 3,912 (1,20), 3,931 (0,68), 3,939 (0,83), 3,957 (0,42), 3,993 (0,75), 4,022 (0,50), 4,036 (0,68), 4,149 (0,44), 4,180 (0,66), 4,205 (0,68), 4,759 (1,01), 4,769 (1,15), 4,774 (1,33), 4,783 (0,99), 4,843 (16,00), 4,857 (1,28), 7,006 (1,90), 7,030 (1,98), 7,057 (2,87), 7,076 (3,29), 7,090 (1,01), 7,106 (1,95), 7,112 (1,82), 7,128 (1,09), 7,134 (1,04), 7,358 (1,62), 7,374 (1,96), 7,378 (2,58), 7,393 (2,53), 7,413 (1,28).
Приклад 57 (585)-2-(2-(4-метилфеніл)етил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
Со в) зодади у
М
(585)-2-(2-(4-метилфеніл)етилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазолої|4,3-а|-піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (82,0 мг, чистота 100 95, 272 мкмоль) закладали у ТГФф (2,8 мл) і додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-Б|піридин-1-ій-3- оксидгексафторофосфат (135 мг, 354 мкмоль) і триетиламін (190 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали піролідин (27 мкл,
З30 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 77,0 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,42 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 355 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,41), -0,008 (3,12), 0,008 (3,21), 1,714 (0,99), 1,765 (1,02), 1,781 (1,70), 1,798 (1,31), 1,884 (0,49), 1,899 (1,27), 1,916 (1,68), 1,934 (1,12), 1,961 (0,65), 1,998 (0,53), 2,257 (9,18), 2,327 (0,70), 2,366 (0,43), 2,613 (0,80), 2,669 (0,79), 2,709 (0,41), 2,849 (0,94), 2,868 (1,96), 2,887 (1,03), 3,233 (0,51), 3,263 (0,94), 3,328 (1,09), 3,958 (0,59), 3,440 (0,56), 3,465 (0,70), 3,588 (0,61), 3,613 (0,58), 3,729 (0,63), 3,748 (0,96), 3,766 (0,58), 3,778 (0,91), 3,798 (0,57), 4,660 (0,71), 4,675 (0,82), 4,685 (0,62), 7,085 (16,00).
Приклад 58 (585)-2-(2-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
СХ ою (є; м / СНз
М
(585)-2-(2-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (80,0 мг, 278 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі Після цього додавали 1-Ібіс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-П1,2,3|Ігриазолої|4,5-
Б|піридин-1-ій-З-оксидгексафторофосфат (138 мг, 362 мкмоль) і триєтиламін (78 мкл, 560 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (28 мкл, 330 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 42,0 мг (44 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,27 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 341 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,91), 0,008 (0,90), 1,110 (0,57), 1,680 (0,58), 1,703 (1,15), 1,712 (1,23), 1,723 (0,96), 1,756 (0,51), 1,772 (1,74), 1,790 (3,06), 1,807 (2,39), 1,823 (0,69), 1,892 (0,70), 1,909 (2,16), 1,925 (2,75), 1,942 (1,76), 1,959 (0,74), 1,973 (0,55), 1,984 (0,98), 1,996 (1,12), 2,008 (0,75), 2,023 (0,80), 2,034 (0,55), 2,040 (0,50), 2,049 (0,52), 2,293 (16,00), 2,475 (0,40), 2,574 (0,74), 2,585 (1,41), 2,598 (0,79), 2,627 (0,56), 3,226 (0,42), 3,243 (0,89), 3,255 (0,90), 3,272 (1,59), 3,290 (0,88), 3,321 (1,26), 3,340 (1,67), 3,352 (0,61), 3,357 (0,85), 3,369 (0,93), 3,387 (0,43), 3,436 (0,46), 3,454 (1,02), 3,461 (0,74), 3,471 (0,62), 3,479 (1,32), 3,496 (0,58), 3,594 (0,60), 3,610 (1,23), 3,619 (0,61), 3,627 (0,71), 3,635 (0,96), 3,652 (0,42), 4,727 (1,13), 4,736 (1,29), 4,742 (1,50), 4,751 (1,15), 4,778 (8,67), 7,070 (1,24), 7,088 (2,10), 7,117 (0,63), 7,125 (0,62), 7,131 (1,10), 7,139 (1,42), 7,157 (1,70), 7,166 (5,62), 7,180 (1,21), 7,184 (0,89).
Приклад 59 (585)-2-(2-хлорпіридин-4-ілуметил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Св в) (І хи воді у)
М
(585)-2-(2-хлорпіридин-4-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазолої|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (110 мг, чистота 94 95, 245 мкмоль) закладали у ТГФ (2,5 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-! Н-П1,2,3|гриазоло|4,5-5|піридин-1-іум-3-оксид-гексафторо- фосфат (121 мг, 318 мкмоль) і триетиламін (170 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (25 мкл, 290 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 10,0 мг (11 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 362 |МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,120 (0,49), -0,007 (3,51), 0,006 (3,30), 0,117 (0,49), 1,499 (0,65), 1,693 (1,62), 1,740 (2,32), 1,748 (2,11), 1,766 (2,32), 1,778 (6,81), 1,792 (10,92), 1,806 (8,00), 1,820 (2,22), 1,901 (1,95), 1,912 (4,76), 1,925 (6,22), 1,939 (4,00), 1,952 (1,30), 1,997 (1,08), 2,015 (2,59), 2,033 (2,27), 2,040 (1,78), 2,046 (1,73), 2,053 (1,89), 2,062 (1,95), 2,068 (2,05), 2,361 (2,92), 2,365 (2,11), 2,439 (3,14), 2,518 (8,27), 2,522 (6,54), 2,559 (3,51), 2,571 (2,81), 2,580 (2,81), 2,592 (2,27), 2,617 (2,11), 2,627 (4,76), 2,635 (5,08), 2,650 (1,14), 2,660 (1,84), 2,865 (8,59), 3,242 (1,73), 3,256 (3,57), 3,266 (3,41), 3,280 (6,65), 3,338 (3,95), 3,353 (5,62), 3,367 (3,19), 3,376 (3,41), 3,390 (1,62), 3,449 (1,51), 3,463 (3,41), 3,469 (2,54), 3,483 (4,16), 3,497 (1,95), 3,598 (1,89), 3,611 (3,57), 3,625 (2,22), 3,631 (2,92), 3,645 (1,51), 3,700 (4,27), 4,766 (3,68), 4,772 (4,00), 4,778 (4,59), 4,785 (3,57), 4,833 (0,92), 4,878 (0,86), 4,912 (16,00), 4,948 (0,86), 7,209 (5,73), 7,219 (6,11), 7,319 (10,32), 8,342 (0,54), 8,368 (9,30), 8,378 (9,30).
Приклад 60 (585)-2-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-ілуметил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
С (в) ом о М х й зо М (585)-2-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (рацемат) (91,0 мг, 326 мкмоль) закладали у ТГфФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І(біс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (161 мг, 424 мкмоль) і триетиламін (91 мкл, 650 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (33 мкл, 390 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 14,0 мг (13 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 0,97 хв.; МС (Евіров): т/2 - 333 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,20), 0,008 (1,14), 1,711 (0,58), 1,721 (0,49), 1,772 (1,12), 1,790 (2,07), 1,807 (1,67), 1,823 (0,52), 1,891 (0,52), 1,908 (1,52), 1,924 (1,83), 1,941 (1,16), 1,957 (0,46), 1,998 (0,83), 2,023 (0,48), 2,289 (16,00), 2,523 (1,52), 2,565 (0,60), 2,582 (0,53), 2,593 (0,89), 2,606 (0,52), 3,238 (0,56), 3,251 (0,62), 3,268 (1,07), 3,285 (0,55), 3,328 (1,23), 3,345 (0,59), 3,357 (0,61), 3,449 (0,70), 3,456 (0,52), 3,474 (0,90), 3,490 (0,41), 3,588 (0,43), 3,604 (0,83), 3,613 (0,44), 3,621 (0,47), 3,630 (0,66), 4,739 (0,79), 4,748 (0,87), 4,754 (1,02), 4,763 (0,76), 5,087
(425), 5,092 (4,25).
Приклад 61 (585)-2-(5-метил-1,2-оксазол-З3-іл)метил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) нНзс
Со о «49 оця л й; (585)-2-(5-метил-1,2-оксазол-З3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (133 мг, чистота 94 95, 449 мкмоль) закладали у ТГФ (4,7 мл, і додавали 1-(біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-П1,2,3|Ігриазоло|4,5-5|піридин-1-ій-3- оксидгексафторофосфат (222 мг, 584 мкмоль) і триетиламін (310 мкл, 2,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали піролідин (45 мкл, 540 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 18,0 мг (12 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,55 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 332 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,007 (0,94), 0,006 (0,97), 1,179 (0,41), 1,237 (0,58), 1,717 (1,18), 1,763 (0,56), 1,776 (2,23), 1,790 (3,84), 1,804 (2,83), 1,818 (0,75), 1,899 (0,86), 1,912 (2,55), 1,925 (3,24), 1,939 (2,02), 1,952 (0,90), 1,981 (0,90), 2,007 (0,47), 2,015 (0,60), 2,027 (0,77), 2,036 (0,64), 2,042 (0,66), 2,048 (0,64), 2,201 (1,16), 2,361 (1,91), 2,370 (15,57), 2,371 (16,00), 2,518 (3,75), 2,522 (3,17), 2,567 (0,92), 2,591 (0,79), 2,600 (1,50), 2,610 (0,86), 2,635 (1,63), 2,865 (1,80), 3,232 (0,54), 3,245 (1,12), 3,255 (1,05), 3,269 (1,84), 3,283 (1,07), 3,342 (2,62), 3,352 (1,14), 3,356 (1,29), 3,366 (1,44), 3,380 (0,69), 3,444 (0,60), 3,457 (1,24), 3,463 (0,90), 3,471 (0,75), 3,477 (1,59), 3,491 (0,71), 3,594 (0,69), 3,607 (1,46), 3,614 (0,77), 3,621 (0,86), 3,628 (1,16), 3,641 (0,51), 254717 (1,24), 4,724 (1,48), 4,729 (1,63), 4,736 (1,35), 4,781 (0,66), 4,813 (5,96), 4,819 (6,01), 4,851 (0,64), 6,062 (4,18).
Приклад 62 (585)-2-(1-метил-1Н-бензімідазол-2-іл)уметил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Ск ю ХІ (в) хо
М о /- "снз зо М (585)-2-(1-метил-1Н-бензімідазол-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (рацемат) (120 мг, 367 мкмоль) закладали у ДМФ (2,8 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І(біс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (181 мг, 477 мкмоль) і триетиламін (200 мкл, 1,5 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (37 мкл, 440 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-(1,2,3|гри-азоло|4,5-Б|піридин- 1-ій-3- оксидгексафторофосфат (139 мг, 367 мкмоль) і піролідин (31 мкл, 367 мкмоль) і перемішували протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,0 мг (33 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,83 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 381 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,51), 0,008 (0,44), 1,653 (0,44), 1,667 (0,48), 1,677 (0,52), 1,690 (0,67), 1,702 (0,81), 1,712 (0,59), 1,725 (0,41), 1,777 (1,23), 1,795 (2,26), 1,812 (1,688), 1,829 (0,60), 1,897 (0,57), 1,914 (1,73), 1,931 (2,23), 1,947 (1,48), 1,964 (0,58), 1,977 (0,48),
1,987 (0,82), 1,997 (1,01), 2,006 (0,73), 2,022 (0,56), 2,033 (0,46), 2,040 (0,44), 2,048 (0,42), 2,518 (1,12), 2,566 (1,13), 2,578 (0,64), 2,608 (0,40), 3,245 (0,71), 3,258 (0,74), 3,275 (1,21), 3,292 (0,62), 3,324 (0,72), 3,342 (1,30), 3,354 (0,50), 3,360 (0,67), 3,972 (0,73), 3,459 (0,82), 3,466 (0,60), 3,476 (0,51), 3,483 (1,02), 3,501 (0,45), 3,604 (0,47), 3,620 (1,00), 3,628 (0,51), 3,637 (0,58), 3,645 (0,78), 3,755 (16,00), 4,749 (0,91), 4,758 (1,02), 4,764 (1,18), 4,772 (0,687), 5,072 (1,17), 5,111 (3,74), 5,139 (3,71), 5,178 (1,17), 7,172 (0,65), 7,175 (0,66), 7,192 (1,54), 7,209 (1,33), 7,212 (1,19), 7,233 (1,09), 7,236 (1,14), 7,253 (1,60), 7,271 (0,78), 7,273 (0,68), 7,524 (1,79), 7,544 (1,56), 7,582 (1,63), 7,602 (1,52).
Приклад 63 (585)-2-(4-метокси-3-«(трифторметил)бензил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
С
(в)
М м
Е о-сН»з
Е Е
(585)-2-(4-метокси-3-«(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|гри- азоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (рацемат) (75,0 мг, 202 мкмоль) закладали у ТГфФ (2,3 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І(біс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (99,8 мг, 263 мкмоль) і триетиламін (140 мкл, 1,0 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (20 мкл, 240 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйюгех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 40,0 мг (47 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,81 хв.; МС (Е5іроз): т/2 - 425 |ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,02), 0,008 (0,93), 1,674 (0,45), 1,697 (0,88), 1,708 (0,99), 1,719 (0,77), 1,755 (0,43), 1,773 (1,40), 1,790 (2,47), 1,807 (1,91), 1,824 (0,55), 1,892 (0,61), 1,909 (1,78), 1,925 (2,25), 1,942 (1,58), 1,960 (0,51), 1,967 (0,47), 1,978 (0,78), 1,990 (0,76), 2,005 (0,53), 2,020 (0,62), 2,030 (0,44), 2,036 (0,41), 2,046 (0,43), 2,073 (0,94), 2,519 (1,40), 2,561 зо (0,63), 2,576 (0,59), 2,588 (1,12), 2,600 (0,62), 2,630 (0,44), 2,865 (0,45), 3,240 (0,73), 3,253 (0,72), 3,269 (1,28), 3,287 (0,68), 3,322 (1,06), 3,341 (1,95), 3,352 (0,53), 3,358 (0,70), 3,370 (0,77), 3,449 (0,83), 3,457 (0,61), 3,467 (0,49), 3,474 (1,05), 3,491 (0,46), 3,592 (0,48), 3,608 (1,00), 3,616 (0,50), 3,625 (0,57), 3,633 (0,77), 3,871 (16,00), 4,726 (0,91), 4,735 (1,03), 4,741 (1,21), 4,750 (0,90), 4,807 (4,91), 7,227 (1,60), 7,248 (1,89), 7,477 (1,19), 7,498 (1,06), 7,519 (2,24).
Приклад 64 (585)-2-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)метил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Со )
М чи зм Мена (585)-2-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4|Ігриазоло-|4,3- а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (65,0 мг, 199 мкмоль) закладали у ТГФф (2,3 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (98,2 мг, 258 мкмоль) і триетиламін (140 мкл, 990 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (20 мкл,
240 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 26,0 мг (34 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,04 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 381 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,76), 0,008 (1,67), 1,681 (0,57), 1,691 (0,92), 1,704 (1,22), 1,717 (0,94), 1,775 (1,31), 1,792 (2,33), 1,809 (1,80), 1,826 (0,53), 1,894 (0,59), 1,911 (1,69), 1,928 (2,24), 1,945 (1,49), 1,962 (0,71), 1,972 (0,74), 1,984 (0,67), 1,993 (0,54), 2,007 (0,47), 2,018 (0,55), 2,028 (0,45), 2,043 (0,42), 2,072 (0,79), 2,523 (1,39), 2,567 (0,67), 2,579 (1,17), 2,591 (0,61), 2,621 (0,45), 2,865 (0,91), 3,244 (0,73), 3,257 (0,73), 3,273 (1,25), 3,291 (0,83), 3,331 (0,80), 3,349 (1,31), 3,361 (0,51), 3,367 (0,68), 3,379 (0,74), 3,456 (0,79), 3,463 (0,57), 3,473 (0,48), 3,480 (1,00), 3,497 (0,44), 3,597 (0,45), 3,614 (0,97), 3,622 (0,48), 3,631 (0,54), 3,639 (0,75), 4,021 (16,00), 4,723 (0,86), 4,732 (0,98), 4,739 (1,17), 4,747 (0,84), 4,841 (0,57), 4,879 (2,97), 4,894 (2,98), 4,932 (0,56), 7,280 (1,34), 7,284 (1,16), 7,302 (1,36), 7,305 (1,54), 7,581 (1,86), 7,604 (4,27), 8,009 (2,76).
Приклад 65 (585)-2-(2,5-біс(трифторметил)бензилі-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Со (в) 2 з у
ЩІ Е
М
Е
Е Е
(585)-2-(2,5-біс(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазоло-|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (рацемат) (50,0 мг, 122 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл) і додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-Б|піридин-1-ій-3- оксидгексафторофосфат (60,4 мг, 159 мкмоль) і триетиламін (51 мкл, 370 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали піролідин (10,4 мг, 147 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 48 годин при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 18,2 мг (32 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,72 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 463 (ІМ-АНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,98), -0,008 (11,17), 0,008 (8,68), 0,146 (1,03), 1,697 (1,57), 1,707 (1,63), 1,735 (2,71), 1,756 (2,33), 1,773 (5,59), 1,790 (9,06), 1,807 (6,83), 1,824 (1,95), 1,893 (2,33), 1,909 (6,13), 1,926 (7,38), 1,943 (4,39), 1,960 (1,19), 2,025 (3,74), 2,036 (3,91), 2,078 (1,46), 2,328 (1,79), 2,366 (1,14), 2,524 (6,94), 2,566 (3,04), 2,577 (2,82), 2,592 (2,12), 2,614 (2,06), 2,625 (3,74), 2,638 (2,17), 2,670 (3,15), 2,710 (1,30), 2,865 (3,74), 3,230 (1,25), 3,247 (2,60), 3,260 (2,71), 3,276 (4,99), 3,338 (5,32), 3,356 (2,71), 3,368 (2,82), 3,385 (1,25), 3,441 (1,46), 3,458 (2,98), 3,466 (2,17), 3,483 (3,74), 3,501 (1,68), 3,594 (1,74), 3,611 (3,42), 3,627 (2,01), 3,635 (2,77), 3,652 (1,08), 3,700 (1,19), 3,730 (1,41), 4,749 (0,49), 4,785 (3,15), 4,794 (3,53), 4,800 (4,34), 4,808 (3,04), 5,077 (16,00), 7,654 (7,27), 7,917 (2,98), 7,938 (4,56), 8,013 (6,40), 8,034 (4,23).
Приклад 66 (585)-2-(4-фтор-3-«(трифторметил)бензил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
СМ
(в) б:
ЇЇ М
М Е
Е
Яог:
Р
(585)-2-І4-фтор-3-«трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазо-лої|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (рацемат) (50,0 мг, 139 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) і додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-Б|піридин-1-ій-3- оксидгексафторофосфат (68,8 мг, 181 мкмоль) і триєетиламін (58 мкл, 420 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали піролідин (11,9 мг, 167 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-Б|піридин-1-ій-3- оксидгексафторофосфат (68,8 мг, 181 мкмоль), піролідин (11,9 мг, 167 мкмоль) і триетиламін (58 мкл, 420 мкмоль) і 48 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 25,6 мг (45 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,53 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,40), -0,008 (3,74), 0,008 (3,05), 0,146 (0,40), 1,662 (0,79), 1,673 (1,11), 1,686 (1,26), 1,707 (1,77), 1,716 (2,14), 1,726 (1,68), 1,740 (1,04), 1,754 (1,26), 1,773 (3,89), 1,790 (6,75), 1,807 (5,19), 1,824 (1,46), 1,892 (1,79), 1,909 (4,77), 1,925 (5,75), 1,942 (3,51), 1,958 (1,44), 1,982 (1,14), 1,992 (2,02), 2,004 (2,51), 2,014 (1,72), 2,030 (1,46), 2,041 (1,16), 2,048 (1,16), 2,056 (1,11), 2,065 (0,58), 2,323 (0,49), 2,327 (0,67), 2,332 (0,47), 2,366 (0,58), 2,523 (2,42), 2,558 (2,05), 2,572 (1,65), 2,588 (1,58), 2,600 (2,88), 2,613 (1,65), 2,630 (0,75), 2,642 (1,14), 2,654 (0,60), 2,665 (0,58), 2,669 (0,72), 2,674 (0,55), 2,710 (0,63), 2,865 (3,96), 3,225 (0,96), 3,242 (2,02), 3,255 (1,96), 3,272 (3,58), 3,289 (2,11), 3,340 (3,82), 3,351 (1,54), 3,957 (1,98), 3,369 (2.14), 3,387 (0,93), 3,435 (1,04), 3,452 (2,28), 3,460 (1,63), 3,470 (1,35), 3,477 (2,86), 3,494 (1,25), 3,591 (1,32), 3,607 (2,65), 3,615 (1,33), 3,624 (1,53), 3,632 (2,07), 3,649 (0,95), 4,741 (2,49), 4,750 (2,68), 4,756 (3,18), 4,765 (2,39), 4,904 (16,00), 7,478 (1,72), 7,500 (3,12), 7,526 (3,04), 7,561 (1,60), 255:М7,566 (1,77), 7,573 (1,82), 7,579 (2,07), 7,587 (1,23), 7,595 (0,98), 7,600 (1,00), 7,669 (2,53), 7,674 (2,37), 7,687 (2,60).
Приклад 67 (585)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметокси)бензил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е ех
Е (в;
СМ
(в) бе ші А зо М (585)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметокси)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4)гри-азолої|4,3- а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (80,0 мг, 213 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметил-аміно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (105 мг, 277 мкмоль) і триетиламін (89 мкл, 640 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (21 мкл, 260 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,0 мг (49 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,88 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 429 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,37), 0,008 (1,36), 1,662 (0,74), 1,669 (0,77), 1,681 (1,08), 1,695 (1,22), 1,704 (1,35), 1,717 (1,75), 1,728 (2,05), 1,737 (1,56), 1,757 (1,39), 1,774 (4,00), 1,791 (6,45), 1,809 (4,96), 1,818 (1,10), 1,826 (1,95), 1,836 (1,76), 1,844 (0,70), 1,854 (0,69), 1,893 (1,41), 1,910 (4,09), 1,926 (5,10), 1,943 (3,12), 1,960 (1,11), 1,979 (0,73), 1,993 (1,14), 2,003 (2,00), 2,015 (2,49), 2,024 (1,73), 2,040 (1,41), 2,051 (1,14), 2,059 (1,12), 2,066 (1,07), 2,074 (0,68), 2,559 (1,84), 2,570 (1,70), 2,584 (1,52), 2,599 (1,51), 2,611 (2,77), 2,623 (1,59), 2,641 (0,71), 2,653 (1,09), 2,665 (0,70), 3,095 (0,74), 3,232 (0,86), 3,248 (1,81), 3,261 (1,80), 3,278 (3,18), 3,295 (1,57), 3,329 (1,65), 3,346 (3,24), 3,358 (1,22), 3,364 (1,70), 3,376 (1,90), 3,394 (0,86), 3,441 (0,95), 3,459 (2,08), 3,466 (1,55), 3,476 (1,27), 3,484 (2,68), 3,501 (1,19), 3,593 (1,23), 3,610 (2,48), 3,618 (1,30), 3,626 (1,47), 3,634 (1,92), 3,651 (0,90), 4,747 (2,31), 4,756 (2,57), 4,761 (3,04), 4,771 (2,27), 4,879
(16,00), 7,160 (2,64), 7,182 (2,97), 7,303 (2,85), 7,308 (2,71), 7,331 (2,93), 7,336 (2,75), 7,537 (1,68), 7,557 (3,12), 7,577 (1,50).
Приклад 68 (585)-2-3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Б
Е
Си
Бе и
М
М СІ
М
(585)-2-3-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (80,0 мг, 212 мкмоль) закладали у
ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ібіс(диметил-аміно)метилені- 1Н-П1,2,3)гриазолої|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (105 мг, 276 мкмоль) і триетиламін (89 мкл, 640 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (21 мкл, 250 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 62,0 мг (68905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,75 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,57), -0,008 (5,51), 0,008 (4,76), 0,146 (0,58), 1,530 (0,64), 1,678 (1,30), 1,691 (2,52), 1,701 (6,30), 1,714 (8,12), 1,732 (5,69), 1,745 (2,84), 1,753 (2,43), 1,771 (8,48), 1,789 (14,82), 1,806 (11,36), 1,822 (3,36), 1,891 (3,49), 1,908 (10,40), 1,924 (12,93), 1,941 (8,24), 1,959 (3,75), 1,973 (2,58), 1,984 (4,67), 1,995 (4,19), 2,006 (3,22), 2,022 (3,48), 255ЮЙЮ 2,036 (2,54), 2,043 (3,25), 2,058 (2,91), 2,078 (1,33), 2,094 (0,70), 2,328 (0,87), 2,366 (0,78), 2,474 (1,94), 2,523 (3,34), 2,567 (3,64), 2,579 (7,40), 2,592 (3,66), 2,609 (1,60), 2,621 (2,75), 2,634 (1,12), 2,670 (0,91), 2,690 (0,54), 2,710 (0,57), 3,229 (1,99), 3,247 (4,27), 3,259 (4,25), 3,276 (7,72), 3,293 (4,00), 3,320 (5,40), 3,338 (7,91), 3,350 (2,84), 3,355 (4,06), 3,367 (4,42), 3,385 (1,97), 3,443 (2,22), 3,460 (4,90), 3,468 (3,60), 3,477 (2,93), 3,485 (6,22), 3,502 (2,73), 3,596 (2,81), 3,612 (5,82), 3,620 зо (2,96), 3,629 (3,40), 3,637 (4,55), 3,654 (2,03), 4,736 (5,46), 4,745 (6,31), 4,751 (7,34), 4,761 (5,43), 5,063 (4,87), 5,104 (16,00), 5,135 (15,54), 5,175 (4,67), 8,486 (11,75), 8,490 (11,76), 8,903 (11,49), 8,906 (11,69).
Приклад 69 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-(15-ІЗ-«(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-З-ілуметил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
С о Е Є о Е м-ї М - т іх
М Мо (585)-3-оксо-2-(15-ІЗ-«трифторметил)феніл)|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)уметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (70,0 мг, 88 95 чистота, 151 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-
Ібісі(ідиметиламіно)метилені|-1Н-/П1,2,3|гриазоло|4,5-б|піридин-1-іум-3-оксид-гексафторофосфат (74,7 мг, 197 мкмоль) і триетиламін (63 мкл, 450 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (12,9 мг, 181 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ
(колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 27,6 мг (39905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,57 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 463 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,57), -0,008 (14,76), 0,008 (12,96), 0,146 (1,57), 1,726 (4,98), 1,738 (4,23), 1,760 (1,687), 1,777 (6,00), 1,795 (10,23), 1,812 (7,87), 1,829 (2,32), 1,899 (2,40), 1,915 (7,31), 1,932 (9,52), 1,949 (6,41), 1,964 (2,55), 1,976 (1,84), 1,988 (3,04), 1,999 (2,66), 2,031 (1,99), 2,043 (2,06), 2,053 (2,02), 2,068 (1,95), 2,323 (1,39), 2,327 (1,91), 2,366 (1,12), 2,523 (7,08), 2,566 (3,60), 2,588 (2,66), 2,598 (2,59), 2,610 (5,17), 2,623 (2,62), 2,640 (1,16), 2,652 (1,684), 2,665 (2,21), 2,670 (2,21), 2,674 (1,54), 2,710 (1,16), 3,235 (1,39), 3,252 (3,04), 3,264 (2,96), 3,281 (5,43), 3,329 (2,85), 3,347 (5,47), 3,365 (2,96), 3,377 (3,19), 3,394 (1,46), 3,448 (1,57), 3,466 (3,56), 3,473 (2,51), 3,483 (2,25), 3,490 (4,42), 3,508 (1,95), 3,605 (2,02), 3,622 (4,23), 3,630 (2,10), 3,638 (2,40), 3,647 (3,26), 3,663 (1,42), 4,647 (0,86), 4,662 (0,90), 4,750 (3,78), 4,759 (4,50), 4,765 (5,13), 4,774 (3,78), 5,019 (4,95), 5,060 (16,00), 5,088 (16,00), 5,128 (5,06), 7,876 (3,37), 7,896 (7,46), 7,915 (4,31), 8,100 (5,43), 8,120 (4,53), 8,333 (8,39), 8,394 (5,43), 8,413 (5,17).
Приклад 70 (585)-2-(1-етил-1Н-імідазол-2-ілуметил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Со о Ме «М сн, м (585)-2-(1-етил-1Н-імідазол-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (80,0 мг, чистота 60 95, 165 мкмоль) закладали у ДМФ (2,0 мл), а потім додавали 1-Ібіс(ідиметиламіно)метилені-1 Н-/1,2,3|гриазолої|4,5-б|піридин-1-ій-3- оксидгексафторофосфат (81,4 мг, 214 мкмоль) і триетиламін (92 мкл, 660 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали піролідин (17 мкл, 200 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали 1-Ібіс(диметиламіно)-метилені-1 Н-1,2,3)|)гриазоло|4,5-5|піридин- 1-ій-3- оксидгексафторофосфат (63,8 мг, 165 мкмоль) і піролідин (14 мкл, 165 мкмоль) і перемішували протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 6,00 мг (11 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 9): Не - 3,74 хв.; МС (Е5іІровз): т/2 - 345 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,41), 0,008 (2,88), 1,300 (7,13), 1,319 (16,00), 1,337 (7,18), 1,655 (0,66), 1,666 (0,90), 1,679 (0,96), 1,691 (0,97), 1,705 (1,24), 1,717 (1,47), 1,729 (1,20), 1,757 (1,00), 1,774 (2,92), 1,791 (4,94), 1,808 (3,77), 1,825 (1,17), 1,894 (1,99), 1,910 (3,30), 1,927 (3,65), 1,943 (2,23), 1,961 (1,03), 1,975 (0,56), 1,988 (1,00), 1,999 (2,36), 2,009 (2,34), 2,023 (1,62), 2,034 (0,90), 2,040 (0,83), 2,049 (0,76), 2,072 (0,41), 2,322 (0,52), 2,327 (0,66), 2,332 (0,51), 2,366 (0,54), 2,518 (3,41), 2,523 (2,61), 2,561 (1,55), 2,576 (1,19), 2,592 (1,19), 2,605 (2,17), 2,617 (1,20), 2,634 (0,58), 2,646 (0,89), 2,660 (0,62), 2,665 (0,63), 2,669 (0,75), 2,674 (0,55), 2,689 (0,58), 2,710 (0,54), 2,865 (19,73), 3,219 (0,78), 3,236 (1,55), 3,249 (1,78), 3,266 (3,05), 3,283 (1,95), 3,298 (2,44), 3,915 (4,95), 3,334 (6,17), 3,345 (6,63), 3,445 (0,99), 3,462 (1,79), 3,469 (1,41), 3,479 (1,11), 3,487 (2,22), 3,504 (1,00), 3,581 (1,00), 3,597 (1,93), 3,606 (1,03), 3,614 (1,16), 3,622 (1,45), 3,639 (0,68), 4,145 (1,55), 4,162 (4,11), 4,180 (3,94), 4,183 (3,94), 4,200 (1,38), 4,728 (1,76), 4,738 (2,03), 4,743 (2,55), 4,753 (1,68), 5,163 (1,06), 5,204 (6,89), 5,216 (6,69), 5,257 (1,06), 6,939 (0,66), 7,066 (0,68), 7,194 (0,65), 7,642 (3,94), 7,646 (3,98), 7,776 (4,66), 7,780 (4,28).
Приклад 71 (585)-2-(2-фтор-3-«(трифторметил)бензил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е о Е а ух
М
(585)-2-(2-фтор-3-«трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазо-лої|4,3- а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (80,0 мг, 223 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазолої|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (110 мг, 289 мкмоль) і триетиламін (93 мкл, 670 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (22 мкл, 270 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 55,0 мг (60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,50 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,150 (0,92), 0,008 (8,29), 0,146 (1,03), 1,693 (3,76), 1,704 (5,42), 1,717 (6,38), 1,755 (3,06), 1,773 (9,29), 1,790 (16,00), 1,807 (12,53), 1,824 (3,65), 1,892 (3,91), 1,909 (11,28), 1,926 (14,08), 1,942 (9,14), 1,960 (3,91), 1,988 (5,09), 2,030 (3,91), 2,073 (3,21), 2,328 (2,40), 2,367 (1,18), 2,559 (5,86), 2,573 (4,20), 2,588 (4,06), 2,600 (7,48), 2,613 (420), 2,642 (2,91), 2,669 (2,54), 2,690 (1,25), 2,710 (1,40), 3,227 (2,43), 3,243 (4,53), 3,256 (4,57), 3,273 (8,00), 3,290 (4,39), 3,325 (5,31), 3,343 (8,41), 3,361 (4,50), 3,372 (4,94), 3,391 (2,03), 3,436 (2,43), 3,454 (5,05), 3,461 (4,02), 3,479 (6,86), 3,496 (3,02), 3,590 (3,13), 3,607 (6,30), 3,623 (3,76), 3,632 (4,90), 3,649 (2,18), 4,737 (5,82), 4,747 (6,67), 4,752 (8,04), 4,761 (5,68), 4,895 (3,50), 4,935 (15,48), 4,956 (15,48), 4,995 (3,65), 6,509 (1,29), 7,386 (4,68), 7,406 (10,43), 7,425 (6,23), 7,555 (4,72), 7,573 (7,63), 7,590 (3,65), 7,720 (4,13), 7,736 (7,82), 7,756 (3,91).
Приклад 72 (585)-2-ІЗ-фтор-5-(трифторметил)бензил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е
Е
С (о) Е (в) о
М
М
(585)-2-ІЗ-фтор-5-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазо-ло|4,3- а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (80,0 мг, 223 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (110 мг, 289 мкмоль) і триетиламін (93 мкл, 670 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (22 мкл, 270 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайюгех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 48,0 мг (52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,55 хв.; МС (Е5ІіІроз): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,15), 0,008 (2,63), 1,690 (1,16), 1,701 (1,12), 1,728 (1,86), 1,740 (1,51), 1,755 (1,38), 1,774 (4,07), 1,791 (6,54), 1,809 (5,03), 1,825 (1,42), 1,893 (1,52), 1,910 (4,33), 1,927 (5,32), 1,943 (3,23), 1,961 (1,03), 1,972 (0,74), 2,019 (2,53), 2,028 (1,84), 2,043 (1,33), 2,054 (1,16), 2,062 (1,143, 2,073 (1,44), 2,327 (0,72), 2,563 (2,11), 2,574 (1,91), 2,589 (1,64), 2,604 (1,57), 2,616 (2,72), 2,628 (1,55), 2,646 (0,75), 2,657 (1,15), 2,670 (1,25), 2,710 (0,45), 2,865 (0,60), 3,231 (0,84), 3,247 (1,83), 3,260 (1,90), 5,277 (3,31), 3,294 (1,92), 3,326 (1,93), 3,344 (3,95), 3,361 (1,78), 3,373 (1,90), 3,391 (0,87), 3,439 (0,94), 3,457 (2,17), 3,464 (1,54), 3,482 (2,73),
3,499 (1,19), 3,595 (1,24), 3,611 (2,50), 3,620 (1,91), 3,628 (1,51), 3,636 (1,92), 3,653 (0,88), 4,761 (2,42), 4,770 (2,59), 4,776 (3,10), 4,785 (2,31), 4,959 (16,00), 7,329 (2,37), 7,352 (2,34), 7,502 (5,85), 7,601 (2,38), 7,623 (2,42).
Приклад 73 (585)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметокси)бензил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Со (9)
Фе
М м
СІ в) ех
ЕЕ
(585)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметокси)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (75,0 мг, чистота 95 95, 182 мкмоль) закладали у ТГФ (2,1 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (89,9 мг, 236 мкмоль) і триетиламін (130 мкл, 910 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (18 мкл, 220 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 41,0 мг (51 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 445 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,80), -0,008 (6,96), 0,008 (5,94), 0,146 (0,78), 1,724 (1,73), 1,756 (1,17), 1,774 (3,10), 1,791 (5,36), 1,808 (4,08), 1,824 (1,15), 1,893 (1,26), 1,909 (3,66), 1,926 (4,36), 1,943 (2,67), 1,960 (1,19), 1,988 (1,32), 1,997 (1,60), 2,010 (1,65), 2,038 (1,17), 2,048 (0,93), 2,063 (1,06), 2,073 (16,00), 2,281 (1,30), 2,327 (1,21), 2,366 (0,71), 2,523 (3,73), 2,558 (1,89), 2,569 (1,54), 2,583 (1,30), 2,597 (1,24), 2,609 (2,28), 2,622 (1,28), 2,639 (0,58), 2,651 (0,93), 2,665 (1,28), 2,669 (1,34), 2,710 (0,59), 2,865 (0,45), 3,229 (0,69), 3,246 (1,58), 3,258 (1,52), 3,275 (2,71), 3,293 (1,56), 3,329 (1,50), 3,347 (2,73), 3,365 (1,47), 3,377 (1,61), 3,394 (0,74), 3,438 (0,78), 3,456 (1,76), 3,464 (1,28), 3,473 (1,06), 3,481 (2,25), 3,498 (0,95), 3,592 (1,02), 3,608 (2,08), 3,617 (1,06), 3,625 (1,23), 3,633 (1,58), 3,650 (0,72), 3,726 (1,63), 4,541 (0,69), 4,745 (1,93), 4,754 (2,10), 4,760 (2,52), 4,769 (1,84), 4,873 (14,14), 7,156 (0,65), 7,306 (2,49), 7,311 (2,54), 7,327 (2,99), 7,332 (3,06), 7,533 (5,10), 7,539 (4,92), 7,547 (2,99), 7,551 (2,88), 7,569 (2,47), 7,572 (2,41).
Приклад 74 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Ч2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е м-ї - М
М
(585)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (енантіомер 1) (70,0 мг, 205 мкмоль) закладали у ТГФ (2мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І|біс(диметиламіно)- метилен(|-1Н-(1,2,3)гриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (97,1 мг, 255 мкмоль) і триетиламін (82 мкл, 590 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (20 мкл, 240 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію,
фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 66,0 мг (85905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,18 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 396 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,82), 0,008 (1,91), 1,663 (0,97), 1,683 (1,29), 1,696 (1,47), 1,706 (1,28), 1,732 (1,80), 1,741 (2,17), 1,756 (2,12), 1,775 (5,55), 1,792 (8,58), 1,809 (6,36), 1,826 (1,82), 1,894 (1,68), 1,910 (4,88), 1,927 (6,01), 1,943 (3,66), 1,960 (1,07), 1,989 (0,74), 2,000 (0,78), 2,015 (1,44), 2,029 (3,22), 2,038 (3,51), 2,045 (2,41), 2,054 (1,95), 2,066 (1,46), 2,072 (1,43), 2,081 (1,30), 2,108 (0,49), 2,327 (0,55), 2,523 (1,95), 2,558 (2,98), 2,572 (2,50), 2,584 (2,37), 2,598 (1,98), 2,614 (1,90), 2,625 (3,38), 2,637 (2,01), 2,656 (0,92), 2,666 (1,65), 2,679 (0,87), 3,237 (1,07), 3,254 (2,30), 3,266 (2,34), 3,283 (4,24), 3,330 (2,25), 3,347 (4,22), 3,359 (1,53), 3,365 (2,21), 3,377 (2,39), 3,394 (1,07), 3,445 (1,23), 3,462 (2,68), 3,469 (2,01), 3,479 (1,58), 3,487 (3,47), 3,504 (1,50), 3,594 (1,62), 3,611 (3,15), 3,619 (1,64), 3,627 (1,83), 3,636 (2,39), 3,652 (1,14), 4,774 (2,95), 4,783 (3,30), 4,789 (4,07), 4,798 (2,91), 4,980 (0,51), 5,024 (16,00), 5,068 (0,51), 7,473 (4,22), 7,485 (4,38), 7,760 (8,48), 8,726 (6,15), 8,739 (6,08).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Ч2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 75 (585)-2-13-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е
ФІ о -М Е ок Е м-ї Е л
М
(585)-2-((З-фторо-2-(трифторометил)-4-ругіду|метилі|-3-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (енантіомер 1) (80,0 мг, 214 мкмоль) закладали у ТГФфФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил- аміно)метилені-1 Н-П1,2,3|Ітриазолої|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (106 мг, 278 мкмоль) і триетиламін (89 мкл, 640 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (21 мкл, 260 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 67,0 мг (76905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,31 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,150 (0,52), 0,008 (3,36), 0,146 (0,57), 1,697 (2,60), 1,708 (2,42), 1,737 (3,98), 1,758 (3,80), 1,774 (8,57), 1,792 (13,17), 1,809 (9,76), 1,825 (2,72), 1,894 (3,04), 1,909 (7,95), 1,926 (9,58), 1,942 (5,78), 1,959 (1,76), 2,025 (5,07), 2,047 (3,06), 2,060 (2,40), 2,067 (2,35), 2,075 (2,15), 2,328 (1,01), 2,366 (0,69), 2,569 (4,00), 2,580 (3,80), 2,594 (3,25), 2,609 (3,91), 2,621 (5,56), 2,633 (3,16), 2,651 (1,53), 2,664 (2,51), 2,710 (0,69), 3,235 (1,85), 3,252 (3,80), 3,264 (4,16), 3,281 (7,27), 3,329 (3,57), 3,347 (6,42), 3,364 (3,45), 3,376 (3,57), 3,394 (1,65), 3,443 (2,03), 3,460 (4,21), 3,468 (3,22), 3,486 (5,21), 3,503 (2,33), 3,592 (2,63), 3,609 (4,96), 3,626 (3,00), 3,634 (3,73), 3,650 (1,62), 4,763 (4,87), 4,772 (5,33), 4,777 (6,22), 4,787 (4,32), 5,015 (1,69), 5,057 (16,00), 5,065 (15,41), 5,107 (1,48), 7,546 (4,85), 7,559 (8,68), 7,571 (4,71), 8,561 (10,29), 8,573 (9,81).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-2-13-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 76 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-5,6,7,8-
тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е Е
Е М
М ,0 ЛШ:
ОМ ух
М
(585)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (енантіомер 1) (94,0 мг, 240 мкмоль) розчиняли у ТГФ 5 (21 мл) при кімнатній температурі закладали в реактор. Після цього додавали 1-|біс- (диметиламіно)метилені|-1 Н-/1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (118 мг, 311 мкмоль) і триетиламін (100 мкл, 720 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (24 мкл, 290 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 57,0 мг (5395 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,55 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 446 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,70), 0,008 (2,54), 1,147 (0,45), 1,165 (0,90), 1,183 (0,45), 1,653 (1,17), 1,666 (1,66), 1,678 (1,86), 1,691 (1,77), 1,704 (2,52), 1,717 (3,00), 1,728 (2,29), 1,740 (1,51), 1,751 (1,17), 1,763 (1,72), 1,781 (5,12), 1,799 (9,24), 1,816 (7,40), 1,832 (2,22), 1,899 (2,19), 1,915 (6,75), 1,932 (8,65), 1,949 (5,19), 1,966 (1,61), 1,983 (1,00), 1,998 (1,85), 2,010 (4,50), 2,019 (4,62), 2,034 (2,65), 2,046 (1,72), 2,052 (1,66), 2,061 (1,55), 2,071 (0,74), 2,087 (0,51), 2,096 (0,42), 2,328 (0,56), 2,333 (0,49), 2,342 (1,75), 2,519 (3,00), 2,525 (4,32), 2,567 (2,15), 2,594 (2,16), 2,605 (3,87), 2,617 (2,31), 2,636 (1,19), 2,647 (1,75), 2,660 (1,01), 2,670 (0,71), 3,238 (1,91), 3,255 (2,81), 3,268 (2,72), 3,285 (4,87), 3,340 (2,36), 3,357 (4,92), 3,369 (1,89), 3,375 (2,60), 3,387 (2,96), 3,405 (1,31), 3,440 (1,47), 3,457 (3,21), 3,464 (2,37), 3,474 (1,97), 3,482 (4,04), 3,499 (1,75), 3,606 (1,82), 3,622 (3,91), 3,630 (2,00), 3,639 (2,22), 3,647 (3,07), 3,664 (1,36), 3,803 (0,57), 3,818 (0,56), 4,792 (3,51), 4,801 (3,91), 4,806 (4,95), 4,815 (3,45), 5,408 (3,17), 5,449 (10,04), 5,480 (10,14), 5,521 (3,20), 5,558 (0,51), 6,510 (2,74), 7,293 (0,56), 7,386 (0,63), 7,406 (0,59), 7,750 (16,00), 7,823 (2,56), 7,826 (2,72), 7,844 (5,54), 7,862 (3,75), 7,864 (3,71), 7,943 (3,44), 7,946 (3,64), 7,964 (5,87), 7,967 (4,51), 7,982 (3,21), 7,985 (3,11), 8,214 (6,39), 8,234 (5,46), 8,370 (6,19), 8,390 (5,70).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Ц2-(трифторметил)/ухінолін-4-іл|метил)-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Приклад 77 (585)-2-П2-метил-4-«трифторметил)-1,3-тіазол-5-іл|Іметил)-5-(піролідин-1-іл-карбо-ніл)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
С ї Е Е
М вд 5
СН
(5А85)-2-Ц2-метил-4-«трифторметил)-1,3-тіазол-5-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (68,0 мг, 188 мкмоль) закладали у ТГФ (2,1 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил- аміно)метилені-1 Н-1,2,3|Ігриазолої|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (92,8 мг, 244 мкмоль) і триетиламін (78 мкл, 560 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (19 мкл, 230 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 49,0 мг (6395 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,21 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 416 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,56), 0,008 (2,06), 1,163 (2,87), 1,181 (6,08), 1,199 (2,98), 1,703 (0,97), 1,714 (1,06), 1,754 (0,51), 1,770 (1,54), 1,787 (2,65), 1,804 (2,06), 1,821 (0,60), 1,889 (0,63), 1,906 (1,90), 1,923 (2,45), 1,939 (1,73), 1,974 (0,84), 1,986 (0,78), 2,003 (0,52), 2,019 (0,67), 2,028 (0,50), 2,327 (0,46), 2,523 (1,51), 2,558 (0,99), 2,568 (0,83), 2,582 (0,68), 2,602 (0,66), 2,613 (1,27), 2,626 (0,75), 2,646 (16,00), 2,669 (0,74), 2,890 (0,45), 3,076 (1,10), 3,089 (1,24), 3,094 (1,13), 3,106 (1,07), 3,236 (0,78), 3,248 (0,79), 3,265 (1,40), 3,282 (0,69), 3,313 (0,78), 3,330 (1,69), 3,428 (0,64), 3,445 (0,98), 3,453 (0,73), 3,470 (1,21), 3,487 (0,56), 3,578 (0,51), 3,595 (1,09), 3,612 (0,63), 3,620 (0,80), 4,713 (0,95), 4,723 (1,09), 4,728 (1,30), 4,738 (0,95), 5,127 (2,30), 5,142 (2,33).
Приклад 78 (585)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилд|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) 5. СІ
Е М, - м-ї М у
М
(585)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазолої|4,3- а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (50,0 мг, 162 мкмоль) закладали у ТГФф (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (80,1 мг, 211 мкмоль) і три- етиламін (68 мкл, 490 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид
З,З-дифторпіролідину (27,9 мг, 194 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 25,2 мг (39905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,72), 0,008 (2,55), 1,687 (1,41), 1,699 (1,48), 1,726 (1,92), 2,023 (1,76), 2,050 (1,24), 2,064 (1,31), 2,073 (2,50), 2,085 (1,00), 2,101 (0,87), 2,328 (0,75), 2,365 (0,71), 2,381 (1,04), 2,410 (1,91), 2,491 (1,22), 2,569 (4,02), 2,578 (3,03), 2,592 (3,63), 2,607 (3,88), 2,620 (1,88), 2,650 (1,12), 2,665 (1,04), 2,709 (0,48), 3,538 (1,74), 3,557 (2,71), 3,570 (1,44), 3,577 (1,41), 3,638 (0,51), 3,672 (1,50), 3,706 (1,75), 3,740 (1,36), 3,774 (2,31), 3,790 (1,91), 3,798 (1,21), 3,808 (2,23), 3,816 (1,89), 3,835 (0,93), 3,894 (0,74), 3,912 (1,70), 3,931 (0,99), 3,938 (1,22), 3,957 (0,58), 3,972 (0,49), 4,001 (1,06), 4,014 (0,56), 4,030 (0,71), 4,043 (0,99), 4,071 (0,60), 4,147 (0,64), 4,179 (1,00), 4,203 (1,01), 4,235 (0,43), 4,761 (1,40), 4,776 (1,83), 4,785 (1,34), 4,836 (1,45), 4,846 (1,72), 4,851 (1,89), 4,861 (1,45), 4,870 (0,73), 4,914 (16,00), 4,955 (0,69), 7,199 (6,18), 7,220 (6,60), 7,913 (4,28), 7,920 (4,38), 7,934 (4,15), 7,941 (4,23), 8,571 (5,89), 8,577 (5,93).
Приклад 79 (585)-5-(3,3-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-1(6-(трифторметил)піридин-3-іл|-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е
Е Е
Жов л (в) М ве М и
М м (585)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (70,0 мг, 153 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-! Н-П1,2,3|гриазоло|4,5-5|піридин-1-іум-3-оксид-гексафторо- фосфат (75,8 мг, 199 мкмоль) і триетиламін (110 мкл, 770 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (26,4 мг, 184 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 37,7 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,75 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,24), 0,008 (3,00), 1,664 (1,10), 1,735 (1,97), 1,908 (1,15), 1,994 (1,34), 2,008 (1,72), 2,018 (1,67), 2,033 (1,58), 2,044 (1,35), 2,052 (1,21), 2,060 (1,13), 2,073 (1,48), 2,080 (0,80), 2,088 (0,84), 2,096 (0,75), 2,328 (0,80), 2,366 (0,81), 2,382 (0,98), 2,411 (1,16), 2,431 (1,11), 2,456 (0,84), 2,569 (3,33), 2,580 (2,48), 2,594 (2,56), 2,610 (2,91), 2,623 (1,48), 2,640 (0,60), 2,653 (0,91), 2,669 (1,06), 2,710 (0,48), 3,534 (1,23), 3,541 (1,45), 3,552 (2,00), 3,561 (2,15), 3,571 (1,27), 3,580 (1,08), 3,670 (1,29), 3,704 (1,47), 3,738 (0,63), 3,749 (0,72), 3,769 (0,56), 3,782 (1,84), 3,794 (0,96), 3,813 (2,64), 3,831 (0,71), 3,891 (0,68), 3,910 (1,45), 3,929 (0,81), 3,936 (1,06), 3,955 (0,49), 3,966 (0,43), 3,995 (0,88), 4,010 (0,45), 4,023 (0,60), 4,038 (0,82), 4,066 (0,49), 4,149 (0,51), 4,182 (0,79), 4,206 (0,79), 4,767 (1,21), 4,776 (1,43), 4,782 (1,63), 4,791 (1,15), 4,838 (1,28), 4,847 (1,44), 4,853 (1,63), 4,862 (1,17), 5,011 (14,35), 7,909 (15,74), 7,913 (16,00), 8,641 (5,64).
Приклад 80 (585)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметилд|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е СІ
Же (е) М та М и
І л зо М (585)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4А|триазоло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (350 мг, чистота 15 95, 170 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметиламіно)-метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (84,1 мг, 221 мкмоль) і триетиламін (71 мкл, 510 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (29,3 мг, 204 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,4 мг (6995 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,67 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б (млн.ч.|: 1,661 (1,07), 1,726 (1,27), 1,996 (1,45), 2,007 (1,54), 2,043 (1,10), 2,060 (0,88), 2,071 (0,82), 2,327 (0,70), 2,366 (0,54), 2,379 (0,89), 2,408 (1,09), 2,427 (1,04), 2,452 (0,91), 2,560 (2,42), 2,569 (2,97), 2,585 (2,82), 2,602 (2,79), 2,644 (0,79), 2,669 (0,70), 3,537 (1,17), 3,546 (1,77), 3,556 (1,91), 3,565 (1,12), 3,575 (0,94), 3,665 (1,17), 3,700 (1,30), 3,743
(0,64), 3,776 (1,61), 3,807 (2,37), 3,825 (0,62), 3,887 (0,58), 3,906 (1,29), 3,931 (0,92), 3,962 (0,43), 3,991 (0,80), 4,018 (0,57), 4,032 (0,75), 4,063 (0,47), 4,143 (0,51), 4,175 (0,74), 4,200 (0,74), 4,749 (1,05), 4,764 (1,43), 4,773 (1,05), 4,821 (1,16), 4,836 (1,48), 4,846 (1,20), 4,884 (16,00), 7,505 (4,89), 7,525 16,06), 7,686 (3,27), 7,692 (3,34), 7,707 (2,69), 7,713 (2,73), 8,296 (5,00), 8,301 (4,81).
Приклад 81 (585)-2-(3,5-дихлорбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АТгри-азолої|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
СІ
С 6) о. (9) СІ а
М км
Гідрохлорид (525)-2-(3,5-дихлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4)гриазоло-І|4.,3- а|піридин-5-карбонової кислоти (рацемат) (70,0 мг, чистота 79 95, 145 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (71,7 мг, 189 мкмоль) і триетиламін (100 мкл, 730 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (12,4 мг, 174 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 21,4 мг (37 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,61 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,96), -0,008 (8,42), 0,008 (7,50), 0,146 (1,00), 1,406 (0,70), 1,725 (1,96), 1,756 (1,37), 1,773 (3,77), 1,791 (6,24), 1,808 (4,80), 1,824 (1,40), 1,893 (1,44), 1,909 (4,25), 1,926 (5,36), 1,943 (3,21), 1,960 (1,44), 1,997 (1,81), 2,015 (1,55), 2,040 (1,29), 2,051 (1,07), 2,058 (1,18), 2,066 (1,07), 2,327 (1,88), 2,366 (1,40), 2,518 (8,61), 2,523 (7,02), 2,565 (2,44), 2,574 (2,00), 2,590 (1,66), 2,603 (1,55), 2,615 (2,77), 2,627 (1,66), 2,644 (0,78), 2,669 (2,48), 2,709 (1,44), 3,228 (0,89), 3,245 (1,88), 3,257 (1,85), 3,274 (3,33), 3,292 (2,25), 3,330 (2,11), 3,348 (3,29), 3,365 (1,74), 3,378 (1,88), 3,395 (0,89), 3,437 (1,00), 3,454 (2,11), 3,461 (1,55), 3,479 (2,66), 3,496 (1,15), 3,593 (1,26), 3,609 (2,40), 3,626 (1,44), 3,634 (1,92), 3,651 (0,81), 4,753 (2,25), 4,762 (2,48), 4,768 (2,77), 4,777 (2,29), 4,851 (16,00), 7,273 (11,16), 7,278 (11,31), 7,533 (2,40), 7,538 (425), 7,543 (2,14).
Приклад 82 (585)-2-(3,5-дихлорбензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) вл сі гл о о. (в) СІ бе - М й
Гідрохлорид (525)-2-(3,5-дихлорбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4)гриазоло-І|4.,3- а|піридин-5-карбонової кислоти (рацемат) (70,0 мг, чистота 79 95, 145 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазолої|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (71,7 мг, 189 мкмоль) і триетиламін (100 мкл, 730 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (25,0 мг, 174 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 26,4 мг (чистота 94 Фр, 40 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,73 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 431 (МАНІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,09), 0,008 (2,90), 1,670 (0,97), 1,734 (1,17), 1,992 (1,13), 2,004 (1,20), 2,013 (1,32), 2,048 (0,92), 2,056 (1,04), 2,063 (1,01), 2,073 (6,09), 2,084 (0,76), 2,091 (0,75), 2,100 (0,66), 2,327 (0,74), 2,366 (0,72), 2,382 (0,91), 2,412 (1,03), 2,424 (0,98), 2,А53 (0,85), 2,523 (3,33), 2,565 (2,41), 2,580 (2,09), 2,590 (2,49), 2,605 (2,35), 2,622 (2,34), 2,633 (1,24), 2,665 (1,27), 2,674 (0,86), 2,709 (0,46), 3,533 (1,03), 3,541 (1,15), 3,551 (1,74), 3,562 (1,93), 3,569 (1,05), 3,581 (0,92), 3,672 (1,10), 3,705 (1,28), 3,742 (0,91), 3,764 (0,52), 3,776 (1,52), 3,790 (0,80), 3,808 (2,32), 3,827 (0,59), 3,894 (0,59), 3,912 (1,26), 3,931 (0,71), 3,939 (0,91), 3,958 (0,60), 3,989 (0,78), 4,017 (0,52), 4,032 (0,71), 4,060 (0,42), 4,149 (0,46), 4,183 (0,68), 4,206 (0,70), 4,775 (1,07), 4,784 (1,23), 4,790 (1,41), 4,799 (1,05), 4,858 (16,00), 7,271 (10,23), 7,276 (10,34), 7,536 (2,16), 7,541 (3,82), 7,546 (2,01).
Приклад 83 (585)-2-(3,4-дифторбензил)-5-Ї(3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е
Е
Е щ (в) Е бе
М зм
Гідрохлорид (5К5)-2-(3,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонової кислоти (рацемат) (100 мг, 289 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (143 мг, 376 мкмоль) і триєтиламін (200 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (49,8 мг, 347 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 17,0 мг (1595 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,78 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 399 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,64), -0,008 (5,78), 0,008 (4,12), 0,147 (0,54), 1,734 (1,51), 2,012 (1,51), 2,327 (1,54), 2,566 (2,86), 2,591 (2,58), 2,608 (2,98), 2,669 (1,40), 2,709 (0,76), 3,559 (2,11), 3,670 (1,33), 3,704 (1,54), 3,741 (0,97), 3,775 (1,59), 3,809 (2,49), 3,909 (1,33), 3,991 (0,97), 4,178 (0,97), 4,770 (1,68), 4,822 (16,00), 7,083 (1,87), 7,230 (1,68), 7,259 (2,04), 7,278 (1,680), 7,375 (1,75), 7,396 (3,57), 7,402 (2,25), 7,423 (3,55), 7,445 (1,68).
Приклад 84 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-6-(трифторметил)піридин-З3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е
Е
С
(в) М хи бе
А
ЗМ
(585)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А|гри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (70,0 мг, 153 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі Після цього додавали 1-І(біс(диметиламіно)метилені|-1 Н-П1,2,3|гриазоло|4,5-5|піридин-1-іум-3-оксид-гексафторо- фосфат (75,8 мг, 199 мкмоль) і триетиламін (110 мкл, 770 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (15 мкл, 180 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 32,2 мг (53 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,23 хв.; МС (ЕбБІров5): т/72 - 396 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,63), 0,008 (3,14), 0,146 (0,40), 1,673 (1,10), 1,686 (1,21), 1,696 (1,21), 1,710 (1,60), 1,724 (1,93), 1,736 (1,54), 1,748 (1,13), 1,758 (1,55), 1,774 (4,10), 1,791 (6,82), 1,808 (5,25), 1,825 (1,49), 1,893 (1,46), 1,909 (4,19), 1,926 (5,20), 1,942 (3,16), 1,959 (1,12), 2,013 (2,62), 2,036 (1,46), 2,048 (1,20), 2,055 (1,18), 2,063 (1,13), 2,072 (0,66), 2,327 (0,97), 2,366 (0,58), 2,523 (3,85), 2,564 (2,19), 2,579 (1,70), 2,593 (1,65), 2,605 (2,93), 2,617 (1,70), 2,635 (0,78), 2,646 (1,13), 2,660 (0,89), 2,665 (0,89), 2,669 (1,07), 2,709 (0,62), 3,231 (0,96), 3,247 (1,93), 3,260 (1,93), 3,277 (3,53), 3,295 (2,62), 3,328 (2,30), 3,346 (3,58), 3,363 (1,83), 3,375 (2,02), 3,393 (0,92), 3,440 (0,99), 3,457 (2,20), 3,464 (1,62), 3,474 (1,34), 3,482 (2,82), 3,499 (1,26), 3,592 (1,28), 3,609 (2,61), 3,617 (1,34), 3,626 (1,57), 3,633 (2,02), 3,650 (0,94), 4,747 (2,45), 4,756 (2,74), 4,762 (3,26), 4,771 (2,36), 5,005 (13,36), 7,907 (15,77), 7,910 (16,00), 8,641 (5,00).
Приклад 85 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-6-(трифторметил)піридин-З3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е Е
Е
С
16) М тд хи
М м (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-6-(трифторметил)піридин-З3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) розділяли методом препара-тивної
ВЕРХ на хіральній фазі. (підготовка проби: 75 мг розчиняли в 1 мл суміші етанол/ацетонітрил; об'єм впорскування: 0,2 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІракі? А0-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н- гептан/етанол 40:60, швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нмі.
Після розділення відокремили 27 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку і 27 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього. енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 3,61 хв., е.н. - 99,995 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ? 0.)-3
З мкм 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/ізопропанол 1:1, 0,2 95 трифтороцтова кислота, 1 95 вода; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі зо РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,22 хв.; МС (ЕбБІров5): т/72 - 396 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: 1,61-1,82 (м, 4Н). 1,87-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,10 (м, 2Н), 2,56-2,72 (м, 2Н), 3,22-3,28 (м, 1Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,76 (дд, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 7,91 (д, 2Н), 8,64 (с, 1Н).
Приклад 86 (585)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е
Е
Е щ (в) СІ бе
М зм
Гідрохлорид (5К5)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АТгри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонової кислоти (рацемат) (100 мг, 276 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (136 мг, 359 мкмоль) і триетиламін (190 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (47,6 мг, 331 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ
(колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 14,0 мг (12905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,83 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 415 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,46), -0,008 (3,79), 0,008 (3,46), 0,146 (0,44), 1,670 (1,08), 1,680 (1,01), 1,694 (0,93), 1,728 (1,34), 1,980 (1,24), 1,995 (1,30), 2,004 (1,45), 2,028 (1,05), 2,038 (1,04), 2,046 (1,10), 2,054 (1,05), 2,063 (0,94), 2,073 (0,88), 2,082 (0,80), 2,089 (0,70), 2,323 (0,61), 2,327 (0,83), 2,332 (0,58), 2,366 (0,83), 2,381 (0,94), 2,391 (0,67), 2,411 (1,10), 2,425 (1,04), 2,452 (0,87), 2,523 (3,60), 2,566 (2,83), 2,576 (2,48), 2,591 (2,76), 2,608 (2,96), 2,619 (1,40), 2,639 (0,57), 2,650 (0,87), 2,665 (0,91), 2,669 (0,93), 2,710 (0,53), 3,531 (1,18), 3,538 (1,34), 3,549 (1,92), 3,559 (2,12), 3,567 (1,21), 3,578 (1,04), 3,668 (1,24), 3,703 (1,42), 3,742 (0,78), 3,764 (0,56), 3,775 (1,64), 3,790 (0,88), 3,808 (2,65), 3,826 (0,68), 3,891 (0,67), 3,909 (1,41), 3,928 (0,77), 3,935 (1,02), 3,954 (0,48), 3,962 (0,46), 3,991 (0,83), 4,005 (0,44), 4,019 (0,60), 4,033 (0,77), 4,061 (0,47), 4,145 (0,55), 4,176 (0,75), 4,201 (0,77), 4,755 (1,15), 4,765 (1,38), 4,771 (1,58), 4,780 (1,20), 4,824 (16,00), 4,838 (1,79), 4,844 (1,77), 4,853 (1,32), 7,220 (1,30), 7,225 (1,47), 7,232 (1,49), 7,241 (2,05), 7,246 (2,01), 7,253 (1,84), 7,258 (1,82), 7,373 (3,89), 7,396 (5,08), 7,418 (3,09), 7,429 (2,86), 7,434 (2,69), 7,447 (2,88), 7,452 (2,65).
Приклад 87 (585)-5-(3,З3-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл)|-2-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е
Со
ХУ і м-ї у
ЗЕД
(585)-3-оксо-2-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл-метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (100 мг, 227 мкмоль) закладали у ТГФ (2,О0мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-! Н-П1,2,3|гриазоло|4,5-5|піридин-1-іум-3-оксид-гексафторо- фосфат (112 мг, 295 мкмоль) і триетиламін (160 мкл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (39,0 мг, 272 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 44,0 мг (47 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 1,25 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 417 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,52), -0,008 (13,87), 0,008 (12,34), 0,146 (1,97), 1,708 (13,94), 1,996 (2,59), 2,327 (4,65), 2,366 (3,20), 2,523 (15,54), 2,565 (4,80), 2,584 (4,19), 2,598 (3,73), 2,669 (16,00), 2,702 (5,18), 2,718 (5,79), 2,734 (3,05), 3,530 (2,29), 3,554 (3,20), 3,668 (1,75), 3,702 (2,06), 3,736 (1,75), 3,769 (2,13), 3,805 (3,20), 3,910 (1,68), 3,988 (1,37), 4,171 (1,22), 4,685 (5,26), 4,700 (5,64), 4,729 (7,54), 4,740 (8,46), 4,821 (1,83), 6,843 (2,67), 6,860 (3,43), 6,916 (8,15), 6,933 (3,58), 6,979 (4,72), 6,988 (4,88), 7,009 (4,19), 7,028 (4,11), 7,047 (1,60), 7,069 (1,07).
Приклад 88 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл-метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Х ! щ-ї
М
М
(585)-3-оксо-2-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-іл-метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41-
триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (100 мг, 227 мкмоль) закладали у ТГФ (2,О0мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-! Н-П1,2,3|гриазоло|4,5-5|піридин-1-іум-3-оксид-гексафторо- фосфат (112 мг, 295 мкмоль) і триетиламін (160 мкл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (19,3 мг, 272 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 39,0 мг (45905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 381 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,77), -0,008 (6,64), 0,008 (5,97), 0,146 (0,77), 1,700 (12,96), 1,708 (16,00), 1,715 (12,30), 1,754 (4,68), 1,772 (7,72), 1,789 (11,63), 1,806 (8,90), 1,822 (2,52), 1,892 (2,73), 1,908 (8,28), 1,925 (10,60), 1,942 (6,89), 1,959 (3,04), 1,983 (3,04), 1,998 (3,14), 2,014 (2,52), 2,025 (2,57), 2,041 (1,90), 2,050 (1,54), 2,061 (0,93), 2,322 (1,49), 2,327 (2,01), 2,332 (1,49), 2,366 (1,23), 2,518 (10,19), 2,523 (9,67), 2,563 (3,24), 2,578 (3,81), 2,590 (4,01), 2,604 (2,11), 2,620 (1,65), 2,632 (1,75), 2,669 (14,05), 2,686 (8,90), 2,703 (6,02), 2,718 (6,07), 2,734 (3,24), 2,865 (1,49), 3,225 (1,13), 3,243 (2,32), 3,255 (2,88), 3,272 (4,12), 3,290 (3,19), 3,339 (5,20), 3,356 (2,78), 3,368 (2,83), 3,386 (1,39), 3,435 (1,65), 3,453 (3,55), 3,460 (2,62), 3,477 (4,48), 3,494 (1,95), 3,593 (1,90), 3,609 (4,12), 3,626 (2,37), 3,634 (3,14), 3,651 (1,49), 4,639 (1,29), 4,677 (6,33), 4,695 (6,28), 4,712 (2,62), 4,722 (10,08), 4,733 (11,37), 4,744 (3,60), 4,753 (2,47), 4,772 (1,18), 6,846 (2,78), 6,862 (3,40), 6,917 (7,97), 6,932 (3,91), 6,969 (2,11), 6,978 (5,09), 6,984 (5,30), 6,998 (2,73), 7,008 (4,32), 7,027 (4,78), 7,045 (1,59).
Приклад 89 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,7,8-тетрагідро(1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е
Со (в; с у Е
М
(585)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (100 мг, 227 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І|біс-(диметиламіно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (112 мг, 295 мкмоль) і триетиламін (160 мкл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (19,3 мг, 272 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйюгех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 51,0 мг (59 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,75 хв.; МС (Е5іров): т/2 - 381 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,92), -0,008 (8,02), 0,008 (7,59), 1,716 (5,33), 1,754 (3,14), 1,773 (9,33), 1,790 (15,97), 1,807 (12,47), 1,824 (3,73), 1,892 (3,99), 1,909 (11,06), 1,925 (13,71), 1,942 (8,61), 2,001 (6,15), 2,028 (3,60), 2,327 (1,80), 2,365 (1,24), 2,571 (4,25), 2,588 (4,06), 2,599 (7,26), 2,611 (4,32), 2,641 (3,21), 2,669 (1,96), 3,226 (2,19), 3,243 (4,71), 3,256 (4,38), 3,272 (8,18), 3,290 (4,32), 3,341 (8,44), 3,358 (4,84), 3,370 (4,74), 3,388 (2,32), 3,435 (2,39), 3,453 (5,37), 3,478 (6,94), 3,495 (2,98), 3,589 (3,11), 3,606 (5,92), 3,631 (4,84), 3,647 (2,32), 4,732 (5,89), 4,747 (7,69), 4,756 (5,73), 4,785 (2,65), 4,825 (16,00), 4,840 (15,90), 4,880 (2,81), 7,259 (3,34), 7,282 (4,22), 7,302 (3,96), 7,325 (3,08), 7,538 (3,66), 7,555 (3,89), 7,565 (5,04), 7,580 (5,24), 7,589 (3,96), 7,606 (3,37).
Приклад 90 (585)-5-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-((1-метил-1 Н-піразол-З-іл)уметилі-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е ге м ої А
М
(585)-2-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло-І4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (170 мг, чистота 96 95, 417 мкмоль) закладали у ТГФ (3,3 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-
Ібіс(диметиламіно)метилен(|-1Н-/И1,2,3|гриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксид-гексафторофос-фат (206 мг, 542 мкмоль) і триетиламін (290 мкл, 2,1 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (71,9 мг, 500 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 7,00 мг (4 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,54 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 367 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,35), 0,008 (1,13), 1,700 (0,76), 1,982 (0,52), 2,044 (0,44), 2,429 (0,43), 2,566 (1,33), 2,580 (1,08), 3,529 (0,54), 3,549 (0,71), 3,663 (0,43), 3,696 (0,54), 3,730 (0,41), 3,774 (16,00), 3,797 (0,64), 3,908 (0,48), 4,693 (3,32), 4,702 (3,80), 4,741 (0,50), 4,783 (0,41), 4,798 (0,51), 4,807 (0,42), 6,032 (2,54), 6,038 (2,55), 7,571 (2,52), 7,577 (2,49).
Приклад 91 (585)-5-(3,З3-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е
Е Е
Со (в; бе
М Е
ЗД
(585)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту, трифтороцтову сіль (рацемат) (100 мг, 227 мкмоль) закладали у ТГф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І|біс-(диметиламіно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (112 мг, 295 мкмоль) і триетиламін (160 мкл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (39,0 мг, 272 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 25,0 мг (94 9о чистота, 25 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,78 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 417 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,95), 0,008 (5,95), 1,727 (3,05), 2,007 (3,36), 2,327 (3,00), 2,366 (1,95), 2,560 (5,45), 2,570 (6,68), 2,586 (6,00), 2,604 (6,32), 2,669 (2,68), 3,536 (3,14), 3,556 (4,45), 3,669 (2,59), 3,702 (3,18), 3,738 (2,64), 3,771 (3,36), 3,805 (4,82), 3,888 (1,50), 3,907 (3,09), 3,933 (2,23), 3,989 (1,86), 4,033 (1,91), 4,175 (1,64), 4,201 (1,68), 4,765 (3,45), 4,791 (2,09), 4,831 (15,50), 4,845 (16,00), 4,885 (2,36), 7,263 (2,77), 7,286 (3,82), 7,303 (3,73), 7,330 (3,05), 7,540 (2,95), 7,557 (3,59), 7,564 (4,77), 7,582 (4,55), 7,591 (3,41), 7,608 (3,18).
Приклад 92 (585)-2-(б-метоксипіридин-3-іл)метил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Со в) бе
М м - й о-сна (585)-2-(б-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазоло-|4,3- а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (44,6 мг, 147 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (72,4 мг, 191 мкмоль) і триетиламін (61 мкл, 440 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (12,5 мг, 176 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 48 годин при кімнатній температурі.
Повторно додавали 1-|Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-П1,2,3)гри-азоло|4,5-5|піридин-1-ій-3- оксидгексафторофосфат (72,4 мг, 191 мкмоль), триетиламін (61 мкл, 440 мкмоль) і піролідин (12,5 мг, 176 мкмоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 12,7 мг (24 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не: - 0,99 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 358 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,07), 0,008 (1,18), 1,693 (0,72), 1,705 (0,80), 1,715 (0,62), 1,771 (1,14), 1,789 (2,00), 1,806 (1,55), 1,822 (0,43), 1,891 (0,57), 1,908 (1,48), 1,924 (1,84), 1,941 (1,24), 1,960 (0,57), 1,973 (0,63), 1,985 (0,59), 2,001 (0,43), 2,016 (0,51), 2,523 (1,70), 2,571 (0,63), 2,583 (1,01), 2,595 (0,58), 2,624 (0,41), 2,669 (0,40), 2,865 (1,35), 3,239 (0,63), 3,252 (0,63), 3,269 (1,20), 3,286 (1,14), 3,340 (1,20), 3,352 (0,55), 3,357 (0,67), 3,369 (0,68), 3,449 (0,71), 3,457 (0,53), 3,466 (0,43), 3,474 (0,86), 3,589 (0,42), 3,605 (0,82), 3,614 (0,43), 3,622 (0,47), 3,630 (0,64), 3,826 (16,00), 4,712 (0,78), 4,721 (0,89), 4,727 (1,04), 4,736 (0,82), 4,760 (5,47), 6,783 (1,59), 6,804 (1,70), 7,552 (1,12), 7,558 (1,13), 7,573 (1,08), 7,580 (1,07), 8,050 (1,33), 8,055 (1,26).
Приклад 93 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Ц4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Со (в) са - М
М Е
У
(585)-3-оксо-2-Ц4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,А|гри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (енантіомер 1) (55,0 мг, 161 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (79,4 мг, 209 мкмоль) і триетиламін (67 мкл, 480 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (13,7 мг, 193 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 51,0 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,68 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 396 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,19), 0,008 (1,87), 1,681 (1,14), 1,693 (1,55), 1,707 (2,19), 1,718 (3,14), 1,731 (3,80), 1,741 (3,09), 1,755 (2,58), 1,773 (5,88), 1,790 (9,64), 1,807 (7,28), 1,824 (2,17), 1,894 (2,32), 1,910 (6,68), 1,927 (8,29), 1,944 (4,94), 1,962 (1,50), 1,974 (1,07),
1,986 (1,05), 2,000 (1,63), 2,010 (3,01), 2,022 (3,35), 2,034 (2,19), 2,050 (2,32), 2,060 (1,68), 2,067 (1,61), 2,075 (1,61), 2,085 (0,90), 2,096 (0,54), 2,102 (0,54), 2,111 (0,45), 2,328 (0,54), 2,366 (0,41), 2,524 (2,38), 2,559 (3,20), 2,569 (2,81), 2,583 (2,36), 2,597 (2,30), 2,609 (4,19), 2,621 (2,38), 2,639 (1,03), 2,650 (1,59), 2,664 (1,03), 2,670 (0,75), 2,710 (0,49), 2,731 (0,75), 2,865 (1,20), 2,890 (0,97), 3,232 (1,33), 3,249 (2,77), 3,261 (2,75), 3,278 (5,03), 3,296 (3,41), 3,341 (5,30), 3,353 (1,98), 3,358 (2,73), 3,370 (2,83), 3,388 (1,29), 3,445 (1,44), 3,462 (3,18), 3,470 (2,32), 3,479 (1,89), 3,487 (4,06), 3,504 (1,80), 3,597 (1,87), 3,614 (3,82), 3,622 (1,93), 3,630 (2,17), 3,638 (2,94), 3,655 (1,33), 4,764 (3,44), 4,773 (3,82), 4,779 (4,51), 4,788 (3,39), 4,992 (0,86), 5,034 (15,89), 5,037 (16,00), 5,079 (0,88), 7,555 (8,10), 7,701 (4,21), 7,713 (4,40), 8,813 (5,84), 8,826 (5,80).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-ЦЧ4-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 94 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Ч2-(трифторметил)піримідин-4-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Со (в) с
М в чи
Х Д--К-Е
М Е
(585)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (енантіомер 1) (45,0 мг, 131 мкмоль) закладали у
ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилені|- 1Н-П1,2,3)гриазолої|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (64,8 мг, 170 мкмоль) і триетиламін (55 мкл, 390 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (11,2 мг, 157 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 31,4 мг (100 95 чистота, 60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,65 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 397 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,47), 0,008 (2,16), 1,699 (1,16), 1,712 (1,27), 1,722 (1,22), 1,757 (2,55), 1,776 (4,88), 1,793 (7,57), 1,810 (5,49), 1,827 (1,56), 1,894 (1,25), 1,911 (3,41), 1,927 (4,31), 1,943 (2,78), 1,960 (0,86), 2,005 (0,61), 2,017 (0,64), 2,030 (1,24), 2,043 (2,93), 2,053 (3,15), 2,068 (1,74), 2,079 (1,22), 2,086 (1,16), 2,094 (1,11), 2,327 (0,73), 2,367 (0,49), 2,523 (2,15), 2,571 (2,36), 2,586 (2,09), 2,597 (2,01), 2,611 (1,69), 2,625 (1,66), 2,636 (2,90), 2,649 (1,72), 2,666 (1,24), 2,679 (1,36), 2,690 (0,68), 2,710 (0,54), 3,242 (1,01), 3,259 (1,98), 3,272 (2,00), 3,288 (3,53), 3,335 (1,77), 3,353 (3,53), 3,364 (1,28), 3,370 (1,84), 3,382 (1,99), 3,400 (0,93), 3,453 (1,01), 3,471 (2,24), 3,478 (1,66), 3,488 (1,33), 3,496 (2,90), 3,513 (1,27), 3,599 (1,36), 3,615 (2,51), 3,624 (1,36), 3,633 (1,62), 3,641 (1,96), 3,657 (0,95), 4,785 (2,52), 4,794 (2,77), 4,799 (3,42), 4,808 (2,43), 5,035 (0,44), 5,080 (16,00), 5,125 (0,42), 7,480 (5,36), 7,493 (5,54), 9,047 (6,50), 9,060 (6,45).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-ЦЧ2-(трифторметил)піримідин-4-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 95 (585)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-І((З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
но 7 ів) (в) со у
М
СІ
Е
Гідрохлорид (5К5)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АТгри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонової кислоти (рацемат) (193 мг, 532 мкмоль) закладали у ТГФ (5,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (263 мг, 692 мкмоль) і триетиламін (300 мкл, 2,1 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид азетидин-
З-олу (70,0 мг, 639 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 63,4 мг (3195 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,17 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 381 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,65), 0,008 (1,43), 1,677 (2,01), 1,695 (2,51), 1,709 (2,94), 1,718 (3,05), 1,902 (1,44), 1,927 (2,11), 1,938 (3,11), 1,994 (2,08), 2,004 (2,25), 2,016 (2,08), 2,073 (3,94), 2,327 (0,59), 2,366 (0,45), 2,572 (2,33), 2,580 (3,06), 2,592 (5,37), 2,605 (2,83), 2,622 (1,29), 2,634 (1,98), 2,646 (0,91), 2,669 (0,64), 2,690 (0,67), 2,710 (0,49), 3,596 (1,70), 3,603 (1,93), 3,621 (2,05), 3,629 (2,25), 3,638 (1,86), 3,649 (1,84), 3,664 (1,78), 3,674 (1,75), 3,921 (2,08), 3,932 (2,28), 3,952 (0,58), 4,021 (3,54), 4,045 (3,84), 4,055 (2,17), 4,062 (1,96), 4,105 (1,41), 4,120 (1,77), 4,191 (1,50), 4,146 (1,38), 4,339 (1,43), 4,357 (2,42), 4,378 (1,68), 4,473 (1,22), 4,485 (2,84), 4,502 (5,81), 4,520 (8,36), 4,531 (6,20), 4,546 (2,47), 4,818 (15,96), 4,823 (16,00), 5,789 (3,64), 5,802 (7,82), 5,817 (4,83), 7,223 (2,47), 7,229 (2,57), 7,244 (3,60), 7,250 (3,33), 7,256 (3,17), 7,367 (3,18), 7,371 (3,21), 7,390 (5,20), 7,411 (2,59), 7,416 (2,59), 7,434 (4,30), 7,452 (4,27).
Приклад 96 (585)-5-(З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е. 7 (в) (в) 5 ї- А
М р
Е
Е Е
(585)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (60,0 мг, 175 мкмоль) закладали у ТГфФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І(біс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (86,6 мг, 228 мкмоль) і триетиламін (73 мкл, 530 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3-фторазетидину (23,5 мг, 210 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 30,0 мг (43 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,18 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 400 (МАНІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,47), -0,008 (4,45), 0,008 (3,73), 0,146 (0,42), 1,666 (1,19), 1,675 (1,54), 1,690 (1,68), 1,700 (2,17), 1,715 (2,43), 1,968 (1,63), 2,030 (1,47), 2,073 (1,68), 2,366 (0,79), 2,518 (5,13), 2,523 (4,20), 2,560 (2,38), 2,586 (3,13), 2,599 (4,31), 2,613 (2,17), 2,628 (0,84), 2,641 (1,42), 2,655 (0,68), 2,710 (0,84), 3,901 (0,56), 3,930 (1,12), 3,963 (1,21), 3,991 (1,12), 4,026 (0,68), 4,160 (0,49), 4,175 (0,54), 4,228 (1,05), 4,244 (0,98), 4,256 (0,93), 4,277 (1,24), 4,297 (1,10), 4,327 (0,82), 4,366 (0,91), 4,399 (0,72), 4,438 (0,51), 4,460 (0,70), 4,509 (0,54), 4,524 (0,68), 4,557 (2,92), 4,568 (4,36), 4,581 (2,92), 4,638 (0,47), 4,650 (0,56), 4,687 (0,54), 4,704 (0,56), 5,011 (11,69), 5,353 (0,77), 5,408 (0,72), 5,496 (0,75), 5,551 (0,72), 7,912 (16,00), 8,649 (6,27).
Приклад 97 (585)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-5-1(35)-3-гідроксипіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) но
Св (о) 5 ї- М
М
5
Е
(585)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло|4,3-а|-піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (55,0 мг, 169 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі Після цього додавали 1-Ібіс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-П1,2,3|Ігриазолої|4,5-
Б|піридин-1-ій-З-оксидгексафторофосфат (83,5 мг, 220 мкмоль) і триєтиламін (71 мкл, 510 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-піролідин-3- олу (25,0 мг, 203 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 66,0 мг (97 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,19 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,74), 0,008 (2,46), 1,668 (1,27), 1,681 (1,28), 1,731 (2,93), 1,741 (2,61), 1,754 (2,32), 1,763 (2,04), 1,827 (0,60), 1,839 (0,73), 1,849 (1,61), 1,860 (1,98), 1,872 (1,68), 1,882 (2,15), 1,892 (1,71), 1,904 (1,25), 1,972 (2,44), 1,983 (2,94), 1,994 (2,98), 2,005 (2,63), 2,015 (2,47), 2,023 (2,13), 2,029 (2,09), 2,038 (1,82), 2,050 (1,44), 2,058 (1,57), 2,066 (1,43), 2,073 (5,11), 2,086 (0,54), 2,327 (0,61), 2,366 (0,49), 2,523 (3,02), 2,571 (1,77), 2,580 (1,19), 2,593 (2,23), 2,604 (3,72), 2,616 (2,00), 2,634 (1,06), 2,646 (1,52), 2,660 (0,87), 2,669 (0,81), 2,710 (0,61), 2,731 (3,89), 2,877 (0,63), 2,890 (5,16), 3,199 (1,00), 3,231 (1,38), 3,298 (3,79), 3,339 (2,01), 3,375 (2,71), 3,397 (1,682), 3,415 (0,81), 3,432 (0,70), 3,442 (0,77), 3,454 (1,37), 3,461 (1,36), 3,470 (0,68), 3,483 (1,53), 3,520 (0,41), 3,545 (1,20), 3,562 (1,93), 3,569 (2,22), 3,585 (1,42), 3,640 (1,08), 3,651 (1,61), 3,667 (1,13), 3,678 (1,28), 3,734 (0,54), 3,754 (0,82), 3,774 (0,43), 4,268 (1,82), 4,362 (1,680), 4,687 (0,98), 4,695 (1,13), 4,702 (1,23), 4,710 (0,99), 4,738 (2,01), 4,745 (1,57), 4,794 (1,01), 4,817 (16,00), 4,955 (4,61), 4,964 (4,28), 5,073 (3,17), 5,075 (3,09), 5,082 (3,27), 7,222 (2,22), 7,227 (2,23), 7,238 (2,55), 7,243 (3,00), 7,249 (2,85), 7,255 (2,74), 7,362 (0,47), 7,371 (4,52), 7,394 (6,84), 7,406 (0,56), 7,416 (3,64), 7,430 (3,15), 7,448 (3,23), 7,953 (0,53).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-5-11(35)-3-гідроксипіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 98 (585)-5-(З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-2-І(З-«трифторметил)бензилі-5,6, 7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
но де: 9) ) бе з
М зм Е
Е
Е
(585)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|- піридин-5о-карбонову кислоту (енантіомер 1) (55,0 мг, 161 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (79,7 мг, 209 мкмоль) і триетиламін (67 мкл, 480 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид азетидин-3-олу (21,2 мг, 193 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 7,90 мг (12905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,24 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 397 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,666 (2,27), 1,676 (2,26), 1,719 (3,03), 1,920 (1,91), 1,946 (3,45), 2,013 (2,68), 2,020 (2,73), 2,072 (11,94), 2,588 (2,90), 2,597 (5,00), 2,606 (2,91), 2,621 (1,59), 2,631 (2,38), 2,690 (0,66), 3,608 (2,01), 3,623 (2,15), 3,629 (2,19), 3,644 (1,80), 3,652 (1,89), 3,663 (1,89), 3,672 (1,75), 3,928 (2,17), 3,938 (2,46), 3,953 (0,71), 4,029 (3,39), 4,040 (3,81), 4,047 (4,10), 4,059 (2,67), 4,109 (1,41), 4,122 (1,81), 4,130 (1,69), 4,141 (1,49), 4,343 (1,52), 4,358 (2,55), 4,374 (1,66), 4,404 (0,44), 4,495 (3,28), 4,510 (4,92), 4,521 (7,10), 4,533 (5,97), 4,541 (4,89), 4,925 (15,15), 4,931 (16,00), 5,817 (8,02), 7,510 (3,60), 7,524 (5,29), 7,574 (2,93), 7,589 (5,35), 7,604 (3,34), 7,623 (9,33), 7,649 (6,87), 7,664 (4,72).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(3З-«трифторметил)бензилі|-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 99 (585)-5-1(35)-3-гідроксипіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(3-(трифторметил)бензилі-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) но
Со (в) 525 ї- р
М Е й
Е
(585)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої4,3-а|- піридин-5о-карбонову кислоту (енантіомер 1) (55,0 мг, 161 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (79,7 мг, 209 мкмоль) і триетиламін (67 мкл, 480 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)- піролідин-3-олу (23,9 мг, 193 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 10,9 мг (16 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,26 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 411 (МАНІ
"Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,007 (2,44), 0,006 (1,71), 1,677 (1,935), 1,733 (2,92), 1,753 (2,40), 1,835 (0,67), 1,845 (0,79), 1,853 (1,67), 1,862 (2,30), 1,871 (1,79), 1,879 (2,36), 1,888 (1,98), 1,958 (1,81), 1,967 (2,10), 1,976 (2,36), 1,985 (2,86), 1,994 (2,94), 2,003 (2,57), 2,010 (2,04), 2,024 (2,04), 2,031 (2,30), 2,044 (1,74), 2,053 (1,72), 2,060 (1,78), 2,066 (1,45), 2,072 (2,04), 2,087 (0,58), 2,362 (0,62), 2,519 (2,96), 2,563 (1,74), 2,574 (0,72), 2,608 (3,40), 2,640 (1,92), 2,689 (0,42), 2,877 (0,45), 3,205 (1,08), 3,230 (1,45), 3,953 (1,74), 3,369 (2,56), 3,375 (2,51), 3,393 (2,14), 3,400 (1,78), 3,412 (0,69), 3,436 (0,87), 3,444 (0,78), 3,454 (1,01), 3,461 (1,82), 3,484 (1,52), 3,530 (0,41), 3,550 (1,21), 3,563 (2,45), 3,571 (2,19), 3,583 (1,63), 3,647 (1,29), 3,655 (1,90), 3,668 (1,25), 3,677 (1,47), 3,741 (0,57), 3,755 (0,87), 3,772 (0,49), 4,266 (2,09), 4,366 (2,09), 4,392 (0,46), 4,403 (0,66), 4,699 (1,20), 4,705 (1,32), 4,711 (1,42), 4,717 (1,14), 4,742 (1,79), 4,748 (2,20), 4,754 (1,94), 4,806 (0,98), 4,813 (1,09), 4,818 (1,14), 4,825 (0,90), 4,896 (0,42), 4,923 (16,00), 4,968 (1,22), 5,089 (1,29), 7,218 (0,52), 7,507 (2,86), 7,523 (4,44), 7,540 (0,69), 7,574 (3,29), 7,590 (6,42), 7,605 (3,61), 7,621 (6,90), 7,647 (6,52), 7,663 (4,44).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-1(35)-3-гідроксипіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-(3-(трифторметил)бензилі-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 100 (585)-5-1(38)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-Ц6б-(трифторметил)піридин-3-іл|-метил)у- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е о (в) 5: се р
М -
Е
ЕЕ
(585)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А|гри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (60,0 мг, 175 мкмоль) закладали у ТГфФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І(біс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (86,6 мг, 228 мкмоль) і триетиламін (73 мкл, 530 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (ЗНА)-3- фторпіролідину (26,4 мг, 210 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 29,0 мг (4095 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,21 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,59), -0,008 (5,76), 0,008 (4,91), 0,146 (0,59), 1,658 (0,69), 1,736 (1,64), 2,005 (1,91), 2,016 (1,59), 2,067 (1,00), 2,103 (1,54), 2,140 (1,08), 2,270 (0,80), 2,327 (0,74), 2,366 (0,49), 2,518 (3,66), 2,523 (2,83), 2,571 (1,61), 2,599 (1,44), 2,611 (2,42), 2,623 (1,49), 2,653 (0,91), 2,669 (1,07), 2,710 (0,54), 3,369 (0,81), 3,387 (0,58), 3,398 (0,81), 3,524 (1,13), 3,548 (0,97), 3,573 (0,86), 3,600 (1,61), 3,636 (1,07), 3,659 (1,08), 3,681 (1,00), 3,702 (0,56), 3,726 (0,56), 3,747 (1,08), 3,775 (0,80), 3,788 (0,80), 3,856 (1,07), 3,941 (0,74), 4,009 (0,41), 4,694 (0,52), 4,703 (0,64), 4,710 (0,68), 4,719 (0,54), 4,752 (0,69), 4,760 (0,78), 4,767 (0,88), 4,776 (0,66), 4,827 (0,61), 4,839 (1,02), 4,850 (0,58), 4,861 (0,59), 4,876 (0,80), 4,885 (0,61), 5,008 (10,07), 5,261 (0,76), 5,349 (0,49), 5,392 (0,78), 5,482 (0,47), 5,512 (0,41), 7,907 (9,08), 7,911 (16,00), 8,642 (5,57).
Приклад 101 (585)-2-І4-фтор-3-«(трифторметил)бензил|д|-5-1((35)-3-гідроксипіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6, 7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
но
Со (в) с ї- р
М Е
Е
Е
(585)-2-І4-фтор-3-«трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазо-лої|4,3- а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (90,0 мг, 250 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-(біс(диметил-аміно)метилені-1 Н- 5 П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфеат (124 мг, 326 мкмоль) і триетиламін (100 мкл, 750 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)- піролідин-З-олу (37,1 мг, 301 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 34,0 мг (32905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,30 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 429 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,32), -0,008 (12,62), 0,008 (10,09), 0,146 (1,26), 1,676 (1,38), 1,730 (2,98), 1,741 (2,71), 1,826 (0,65), 1,849 (1,75), 1,859 (2,09), 1,671 (1,82), 1,881 (2,34), 1,961 (2,00), 1,971 (2,58), 1,984 (3,11), 1,995 (3,23), 2,005 (3,02), 2,017 (2,65), 2,037 (1,94), 2,056 (1,60), 2,065 (1,42), 2,328 (1,54), 2,366 (0,98), 2,524 (6,71), 2,569 (2,18), 2,603 (3,88), 2,644 (1,60), 2,670 (1,85), 2,710 (0,98), 3,197 (1,05), 3,228 (1,51), 3,338 (2,77), 3,371 (3,54), 3,390 (2,34), 3,426 (0,80), 3,457 (1,72), 3,478 (1,45), 3,545 (1,29), 3,568 (2,28), 3,583 (1,54), 3,639 (1,14), 3,650 (1,72), 3,677 (1,932), 3,706 (1,51), 3,734 (0,62), 3,753 (0,89), 4,266 (2,03), 4,361 (1,97), 4,690 (1,05), 4,698 (1,20), 4,705 (1,29), 4,713 (1,08), 4,742 (2,06), 4,798 (0,92), 4,813 (1,29), 4,821 (0,98), 4,903 (16,00), 4,965 (1,29), 5,074 (1,72), 7,478 (2,49), 7,500 (4,77), 7,526 (4,46), 7,562 (2,74), 7,575 (3,29), 7,671 (3,72), 7,690 (3,82).
Приклад 102 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-(2,4,5-триметилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
НзСе СН
Со (в) бе
М СНз
М
(585)-3-оксо-2-(2,4,5-триметилбензил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазоло|4,3-а|-піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (93,0 мг, 295 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-
Б|піридин-1-ій-З-оксидгексафторофосфат (146 мг, 383 мкмоль) і триетиламін (120 мкл, 880 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (30 мкл, 350 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 55,0 мг (51 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,59 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 369 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,95), 0,008 (0,80), 1,661 (0,42), 1,673 (0,74), 1,687 (1,21), 1,697 (1,43), 1,710 (1,15), 1,754 (0,47), 1,772 (1,91), 1,790 (3,37), 1,807 (2,63), 1,823 (0,77), 1,892 (0,79), 1,909 (2,45), 1,926 (3,23), 1,942 (2,13), 1,961 (0,95), 1,974 (1,22), 1,985 (1,53), 1,996 (1,03), 2,010 (0,92), 2,020 (0,64), 2,026 (0,58), 2,036 (0,58), 2,046 (0,40), 2,140 (15,41), 2,144
(16,00), 2,205 (14,00), 2,457 (0,40), 2,473 (0,58), 2,523 (1,61), 2,560 (0,86), 2,571 (1,56), 2,583 (0,85), 2,613 (0,63), 3,224 (0,46), 3,240 (0,99), 3,253 (0,98), 3,270 (1,74), 3,287 (0,91), 3,321 (1,38), 3,340 (1,90), 3,352 (0,69), 3,357 (0,94), 3,369 (1,05), 3,387 (0,48), 3,433 (0,53), 3,450 (1,15), 3,458 (0,84), 3,468 (0,69), 3,475 (1,45), 3,492 (0,64), 3,591 (0,67), 3,608 (1,40), 3,616 (0,70), 3,625 (0,78), 3,633 (1,09), 3,649 (0,49), 4,684 (8,43), 4,716 (1,91), 4,725 (1,52), 4,731 (1,73), 4,740 (1,26), 6,890 (4,26), 6,914 (3,98).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-(2,4,5-триметилбензил)-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Приклад 103 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-І((3,5,6-триметилпіразин-2-ілуметилі/д-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Нзс 0 сна
Сов 7-Х о мМ М хи
М
(585)-3-оксо-2-І|(3,5,6-триметилпіразин-2-іл)метилі-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4|гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (90,0 мг, чистота 90 95, 255 мкмоль) закладали у ДМФ (1,9 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс-(диметиламіно)метилен|-1 Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (126 мг, 332 мкмоль) і триетиламін (110 мкл, 770 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (26 мкл, 310 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали 1-Ібіс(диметиламіно)мети-лені|-1 Н-П1,2,3)|гриазоло|4,5-5|піридин- 1-ій-3- оксидгексафторофосфат (97 мг, 255 мкмоль) і триетиламін (36 мкл, 255 мкмоль) і перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 57,0 мг (60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,93 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 371 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,649 (0,46), 1,662 (0,81), 1,675 (1,31), 1,685 (1,56), 1,699 (1,24), 1,756 (0,44), 1,773 (1,80), 1,790 (3,21), 1,807 (2,55), 1,824 (0,78), 1,893 (0,77), 1,909 (2,39), 1,926 (3,22), 1,943 (2,22), 1,959 (1,07), 1,969 (1,22), 1,981 (1,37), 1,993 (0,94), 2,007 (0,89), 2,018 (0,64), 2,032 (0,58), 2,384 (14,92), 2,409 (15,08), 2,417 (16,00), 2,450 (0,52), 2,458 (0,45), 002476 (1,25), 2,574 (0,48), 2,586 (0,61), 3,222 (0,45), 3,239 (0,92), 3,252 (0,96), 3,269 (1,63), 3,286 (0,80), 3,336 (1,71), 3,354 (0,89), 3,366 (0,96), 3,383 (0,44), 3,434 (0,50), 3,451 (1,10), 3,458 (0,82), 3,476 (1,38), 3,493 (0,63), 3,594 (0,64), 3,611 (1,35), 3,619 (0,70), 3,628 (0,78), 3,636 (1,06), 3,652 (0,47), 4,717 (1,21), 4,726 (1,43), 4,732 (1,62), 4,740 (1,19), 4,868 (9,21).
Приклад 104 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-І((3,5,6-триметилпіразин-2-ілуметилі/д-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Нзе СНз
С ю У їЇ Му /
М
(5АБ5)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-((3,5,6-триметилпіразин-2-іл)метилі/-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 46 мг розчиняли у 4 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,35 мл; колонка: ОаїсеІ Спігарак? А0-Н о бБмкм, 250 х 20мм; розчинник: н-гептан/етанол: ізократичний режим 60 95 етанол, швидкість потоку: 25 мл/хв.; температура 25"С; УФ-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 19 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 19 мг (чистота 92 95) енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 2,11 хв., е.н. - 99 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ? АЮ-3
З мкм, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 1:1; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,56 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 371 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,63-1,68 (м, 2Н), 1,79 (дцїп, 2Н), 1,86-2,07 (м, 4Н), 2,38 (с, ЗН), 2,А1 (д, 6Н), 2,44-2,61 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,14-3,29 (м, 1Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,41-3,52 (м, 1Н), 3,57-3,67 (м, 1Н), 4,73 (дд, 1Н), 4,87 (с, 2Н).
Приклад 105
Б(85)-5-метил-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) со
НуУс )-0о ве с-ще Ва; сна (585)-5-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (рацемат) (30,0 мг, 99,6 мкмоль) закладали у ТГФф (1,0 мл) при кімнатній температурі Після цього додавали 1-Ібіс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-П1,2,3|Ігриазолої|4,5-
Б|піридин-1-ій-З-оксидгексафторофосфат (49,2 мг, 129 мкмоль) і триєтиламін (42 мкл,
З00 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (10 мкл, 120 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 19,4 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,46 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 355 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,46), 0,008 (0,45), 1,155 (0,41), 1,173 (0,84), 1,192 (0,44), 1,202 (0,85), 1,218 (0,84), 1,563 (11,36), 1,715 (1,01), 1,754 (0,66), 1,767 (0,63), 1,781 (0,47), 1,817 (1,45), 1,845 (1,15), 1,958 (0,59), 1,986 (0,75), 2,269 (11,71), 2,599 (0,63), 2,611 (0,73), 2,624 (1,11), 2,635 (1,32), 3,237 (0,41), 4,664 (1,34), 4,702 (2,54), 4,780 (2,48), 4,818 (1,34), 7,127 зо (16,00).
Приклад 106 (585)-2-3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е Е с і
М, та її М сі м
Метил-(585)-2-З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбоксилат (енантіомер 1) (80,0 мг, 205 мкмоль) закладали у ТГФ (1,8 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ібіс- (диметиламіно)метилені|-1 Н-/1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (101 мг, 266 мкмоль) і триєтиламін (86 мкл, 610 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (21 мкл, 250 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 4,20 мг (595 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,37 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,19), -0,008 (10,74), 0,008 (9,06), 0,146 (1,10), 1,480 (0,71), 1,701 (6,28), 1,714 (8,22), 1,732 (5,79), 1,744 (2,92), 1,753 (2,52), 1,771 (8,44), 1,788 (14,81), 1,805 (11,91), 1,822 (3,91), 1,891 (3,54), 1,908 (10,25), 1,924 (12,95), 1,941 (8,27), 1,958 (3,60), 1,973 (2,70), 1,984 (4,77), 1,995 (4,33), 2,006 (3,23), 2,021 (3,54), 2,042 (3,23), 2,057 (2,92), 2,078 (1,41), 2,327 (2,43), 2,366 (1,81), 2,523 (8,75), 2,566 (4,15), 2,579 (7,65), 2,591 (3,93), 2,609 (1,81), 2,620 (2,70), 2,634 (1,24), 2,670 (2,70), 2,710 (1,77), 3,229 (2,12), 3,246 (4,33), 3,259 (4,51), 3,276 (8,18), 3,337 (8,75), 3,355 (4,33), 3,367 (4,60), 3,384 (2,08), 3,442 (2,34), 3,460 (4,99), 3,467 (3,62), 3,484 (6,32), 3,501 (2,74), 3,595 (2,87), 3,612 (5,88), 3,620 (3,05), 3,629 (3,49), 3,637 (4,69), 3,654 (2,12), 4,735 (5,44), 4,745 (6,32), 4,750 (7,25), 4,760 (5,35), 5,063 (4,82), 5,104 (16,00), 5,134 (15,43), 5,175 (4,64), 8,486 (10,96), 8,489 (11,27), 8,905 (11,09).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-2-13-хлор-5-«трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 107 (585)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е Е
Е СІ
Св (в;
ХМ та
М
М
(585)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (енантіомер 1) (100 мг, 265 мкмоль) закладали у ТГФ (3,8 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил- аміно)метилені-1 Н-1,2,3|Ігриазолої|4,5-б|піридин-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (131 мг, 345 мкмоль) і триетиламін (110 мкл, 800 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (27 мкл, 320 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 65,0 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,79 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,42), 0,008 (2,12), 1,711 (2,02), 1,724 (2,54), 1,735 (2,04), 1,755 (1,54), 1,772 (4,25), 1,789 (6,89), 1,806 (5,25), 1,823 (1,54), 1,891 (1,57), 1,508 (4,70), 1,925 (5,85), 1,942 (3,54), 1,959 (1,16), 2,005 (2,17), 2,016 (2,70), 2,026 (1,79), 2,043 (1,62), 2,052 (1,21), 2,067 (1,15), 2,328 (0,72), 2,366 (0,47), 2,560 (2,01), 2,575 (1,77), 2,590 (1,68), 2,602 (2,96), 2,614 (1,68), 2,632 (0,81), 2,643 (1,18), 2,670 (0,81), 2,690 (1,16), 2,710 (0,47), 2,731 (0,66), 2,890 (0,73), 3,229 (0,83), 3,246 (1,96), 3,258 (1,95), 3,275 (3,58), 3,293 (1,92), 3,335 (3,62), 3,353 (1,88), 3,365 (1,97), 3,383 (0,88), 3,441 (1,04), 3,458 (2,32), 3,465 (1,61), 3,482 (2,93), 3,500 (1,30), 3,593 (1,31), 3,609 (2,74), 3,626 (1,57), 3,634 (2,05), 3,650 (0,96), 4,755 (2,49), 4,764 (2,73), 4,770 (3,18), 4,779 (2,43), 4,992 (0,41), 5,034 (16,00), 5,076 (0,45), 7,719 (10,56), 8,902 (9,80).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 108 (585)-2-(4-метилбензил)-5-(1,3-тіазолідин-З-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро/1,2,А|гри- азоло!|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
в о СН
Я 7 м-ї У х ве (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (75,0 мг, 261 мкмоль) закладали у ДМФ (3,1 мл) і дихлорметан (1,5 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (129 мг, 339 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 680 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 1,3- тіазолідину (39,3 мг, 313 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготаїйгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 44,7 мг (48905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,76 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 359 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,44), 1,647 (0,49), 1,721 (0,75), 1,731 (0,71), 1,952 (0,40), 1,978 (0,57), 1,987 (0,92), 2,039 (0,54), 2,049 (0,59), 2,059 (0,57), 2,272 (16,00), 2,567 (0,97), 2,576 (0,85), 2,588 (1,42), 2,600 (0,79), 2,630 (0,50), 2,999 (0,74), 3,015 (1,56), 3,031 (0,89), 3,128 (1,06), 3,144 (2,19), 3,159 (1,12), 3,624 (0,43), 3,639 (0,56), 3,688 (0,57), 3,768 (0,50), 3,779 (0,46), 3,794 (0,63), 3,941 (0,62), 3,955 (0,43), 3,968 (0,47), 4,367 (0,97), 4,392 (1,26), 4,551 (1,28), 4,577 (1,04), 4,609 (0,73), 4,632 (0,88), 4,749 (6,74), 4,801 (0,89), 4,824 (0,72), 4,845 (0,56), 4,854 (0,68), 4,860 (0,73), 4,868 (0,55), 4,928 (0,45), 4,942 (0,57), 7,101 (0,90), 7,108 (0,56), 7,123 (12,99), 7,125 (12,62), 7,147 (0,89).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладу 108. (55)-2-(4-метилбензил)-5-(1,3-тіазолідин-3-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он 5 о СНУ м-4 х- А
М
Приклад 109 (25)-1--(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-ілікарбоніл)піролідин-2-карбонітрил (енантіомер 1)
М а
ОС сн
М, у
ХУ і м-ї
М
Зам (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (75,0 мг, 261 мкмоль) закладали у ДМФ (3,1 мл) і дихлорметан (1,5 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (129 мг, 339 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 680 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (25)- піролідин-2-карбонітрилу (41,5 мг, 313 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 35,4 мг (36 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,02 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 366 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.1: -0,008 (1,03), 0,008 (0,89), 1,654 (0,52), 1,769 (0,69),
2,027 (1,21), 2,042 (1,71), 2,062 (2,62), 2,078 (2,62), 2,094 (1,23), 2,104 (1,05), 2,115 (0,95), 2,136 (0,93), 2,149 (1,11), 2,159 (0,93), 2,175 (0,45), 2,185 (0,59), 2,204 (1,26), 2,224 (1,18), 2,236 (0,75), 2,244 (0,47), 2,256 (0,74), 2,273 (16,00), 2,327 (0,30), 2,366 (0,18), 2,558 (0,99), 2,569 (0,98), 2,583 (0,79), 2,603 (0,74), 2,616 (1,37), 2,627 (0,79), 2,646 (0,35), 2,658 (0,59), 2,669 (0,49), 2,709 (0,17), 3,672 (2,09), 3,688 (4,23), 3,705 (2,02), 4,749 (8,60), 4,793 (2,28), 4,803 (3,16), 4,813 (2,75), 4,824 (1,44), 7,099 (1,37), 7,120 (9,43), 7,127 (9,47), 7,148 (1,26).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (25)-1--(55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|)гриазолої|4,3-а|-піридин-5- іл)ікарбоніл)піролідин-2-карбонітрил
Приклад 110 (585)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
СН
- о
Х і м-
М
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (75,0 мг, 261 мкмоль) закладали у ДМФ (3,1 мл) і дихлорметан (1,5 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (129 мг, 339 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 680 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (39,3 мг, 313 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 56,2 мг (60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,29 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 359 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,69), 0,008 (0,65), 1,692 (0,66), 1,706 (1,92), 1,719 (1,54), 1,737 (0,99), 1,750 (0,44), 1,993 (0,51), 2,004 (0,68), 2,017 (0,58), 2,059 (0,73), 2,073 (0,83), 2,085 (0,81), 2,108 (0,79), 2,122 (0,48), 2,133 (0,55), 2,237 (0,43), 2,272 (16,00), 2,522 (1,18), 2,562 (0,69), 2,585 (1,09), 2,590 (1,13), 2,632 (0,42), 3,287 (0,45), 3,633 (1,34), 3,652 (0,99), 3,662 зо (0,87), 3,679 (0,60), 3,695 (0,51), 3,720 (0,55), 3,740 (0,92), 3,768 (0,67), 3,776 (0,60), 3,784 (0,65), 3,854 (1,17), 4,665 (0,61), 4,674 (0,73), 4,681 (0,78), 4,690 (0,65), 4,698 (0,71), 4,722 (0,84), 4,737 (5,72), 4,746 (3,53), 4,788 (0,47), 5,258 (0,57), 5,381 (0,72), 5,388 (0,75), 5,510 (0,42), 7,102 (0,76), 7,119 (6,24), 7,124 (13,58), 7,146 (0,84).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 111 (585)-5-1(38)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) 2-4 о сх - ух
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (75,0 мг, 261 мкмоль) закладали у ДМФ (3,1 мл) і дихлорметан (1,5 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (129 мг, 339 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 680 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (3К)-3- фторпіролідину (39,3 мг, 313 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 59,0 мг (63 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,98 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 359 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (1,25), 1,715 (0,81), 1,979 (1,46), 2,021 (0,58), 2,103 (0,66), 2,135 (0,56), 2,272 (16,00), 2,573 (1,00), 2,585 (1,71), 2,598 (0,96), 2,627 (0,61), 3,359 (0,62), 3,378 (0,56), 3,388 (0,41), 3,503 (0,60), 3,522 (1,39), 3,548 (1,10), 3,569 (0,77), 3,593 (1,76), 3,920 (0,42), 3,942 (1,16), 3,965 (0,46), 4,004 (0,46), 4,746 (7,68), 4,787 (0,75), 4,801 (1,00), 4,811 (0,63), 4,825 (0,70), 4,841 (0,86), 4,850 (0,67), 5,270 (0,57), 5,347 (0,55), 5,398 (0,56), 5,478 (0,52), 7,103 (0,74), 7,125 (14,98), 7,145 (0,79).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-1(38)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 112 (585)-5-(З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7 8-тетрагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е
7 ів) (в) бе - А м 5 сн (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (100 мг, чистота 94 95, 326 мкмоль) із гідрохлоридом 3-фтор- азетидину (43,6 мг, 391 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гексафторфосфат 0О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М"М'- тетраметилуронію (161 мг, 423 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 90,8 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 345 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б (млн.ч.|: 1,706 (1,68), 1,917 (0,50), 1,930 (0,68), 1,940 (0,74), 2,004 (0,68), 2,017 (0,66), 2,039 (0,48), 2,270 (16,00), 2,522 (1,08), 2,561 (1,51), 2,575 (1,97), 2,588 зо (0,99), 2,616 (0,62), 3,924 (0,50), 3,953 (0,54), 3,984 (0,49), 4,220 (0,45), 4,235 (0,44), 4,251 (0,59), 4,263 (0,46), 4,277 (0,45), 4,286 (0,50), 4,319 (0,49), 4,515 (1,27), 4,528 (1,95), 4,541 (1,28), 4,745 (6,20), 5,753 (0,52), 7,104 (0,55), 7,125 (15,04), 7,145 (0,54).
Приклад 113 (585)-5-(З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7 8-тетрагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е п 9) (е) бе
М
"о
СНУ
(5А5)-5-((3-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 69 мг розчиняли у 4 мл етанолу і 4 мл ацетонітрилу; об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсеІ? |ІД-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 30 "С; УФ-детектування: 210 нм)|. Після розділення відокремили 32,3 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 32,7 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 2,53 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ? ІДА-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,25 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 345 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,702 (1,92), 1,940 (0,86), 2,005 (0,77), 2,017 (0,75), 2,270 (15,01), 2,561 (1,75), 2,575 (2,00), 2,588 (1,08), 2,616 (0,66), 3,921 (0,57), 3,952 (0,62), 3,985 (0,55), 4,219 (0,51), 4,233 (0,50), 4,250 (0,64), 4,286 (0,57), 4,319 (0,52), 4,516 (1,38), 4,528 (2,10), 4,541 (1,39), 4,709 (0,41), 4,745 (6,36), 7,125 (16,00).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладу 113. (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е ва: -о (9) -ї - д)
СНз
Приклад 114 (585)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е
Е
5 о (о) м-й шо д)
ЗУ
СН» (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (150 мг, 522 мкмоль) із гідрохлоридом 3,3-дифторазетидину (71,0 мг, 548 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (2,0 мл) при кімнатній температурі Після цього додавали гексафторфосфат 0О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметил-уронію (218 мг, 574 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготаїйютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 118 мг (62 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,42 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 363 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,26), 0,008 (1,16), 1,697 (0,97), 1,712 (1,59), 1,726 (1,11), 1,959 (0,43), 1,970 (0,74), 1,983 (0,68), 2,029 (0,64), 2,045 (0,67), 2,063 (0,52), 2,271 зо (12,02), 2,574 (0,83), 2,583 (1,39), 2,598 (0,66), 2,625 (0,40), 4,355 (0,69), 4,384 (0,70), 4,416 (0,41), 4,568 (1,00), 4,583 (1,49), 4,595 (0,96), 4,712 (0,53), 4,752 (5,61), 4,843 (0,47), 7,105 (0,42), 7,127 (16,00), 7,149 (0,40).
Приклад 115 (585)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е ою сх м-ї ух "о
СН
(585)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 105 мг розчиняли у 5 мл етанолу і 5 мл ацетонітрилу; об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка: ЮаїсеІ СпВігаграк? ІВ Бмкм, 250 х 20мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФф-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 53,3 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 53,2 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 3,04 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Юаїсе! Спіганек? ІВ-3 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,39 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 363 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,65), 0,008 (0,71), 1,697 (1,02), 1,711 (1,66), 1,725 (1,18), 1,742 (0,44), 1,958 (0,42), 1,970 (0,78), 1,982 (0,72), 2,028 (0,68), 2,045 (0,73), 2,062 (0,54), 2,271 (11,98), 2,597 (0,69), 4,355 (0,74), 4,384 (0,75), 4,414 (0,42), 4,567 (0,98), 4,582 (1,51), 4,595 (0,97), 4,712 (0,53), 4,752 (5,92), 4,841 (0,48), 4,872 (0,41), 7,127 (16,00), 7,149 (0,43).
Приклад 116 (585)-5-1(35)-3-гідроксипіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) но / сна бе м-ї іш А
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (75,0 мг, 261 мкмоль) закладали у ДМФ (3,1 мл) і дихлорметан (1,5 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (129 мг, 339 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 680 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)- піролідин-З-олу (38,7 мг, 313 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 54,0 мг (58 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 357 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,41), 1,705 (1,37), 1,716 (1,38), 1,730 (1,13), 1,752 (0,63), 1,763 (0,58), 1,773 (0,48), 1,782 (0,43), 1,847 (0,72), 1,858 (0,82), 1,869 (0,69), 1,879 (0,90), 1,890 (0,66), 1,903 (0,57), 1,948 (0,77), 1,982 (0,83), 2,000 (1,05), 2,011 (0,90), 2,025 (0,93), 2,035 (0,75), 2,043 (0,63), 2,051 (0,61), 2,061 (0,41), 2,271 (16,00), 2,467 (0,41), 2,524 (1,22), 2,571 (0,77), 2,583 (1,42), 2,594 (0,75), 2,625 (0,59), 3,294 (2,42), 3,304 (3,08), 3,315 (14,88), 3,337 (1,33), 3,356 (0,54), 3,368 (0,86), 3,431 (0,43), 3,439 (0,46), 3,452 (0,54), 3,460 (0,69), 3,560 (0,52), 3,641 (0,79), 3,653 (1,21), 3,669 (0,82), 3,680 (0,94), 4,259 (0,66), 4,267 (0,63), 4,363 (0,76), 4,664 (0,74), 4,672 (0,85), 4,679 (0,94), 4,688 (0,77), 4,695 (0,44), 4,707 (0,69), 4,716 (0,77), 4,722 (0,98), 4,734 (3,46), 4,743 (4,98), 4,782 (0,43), 4,956 (1,20), 4,964 (1,17), 5,074 (1,13), 5,082 (1,11), 7,096 (0,75), 7,102 (0,81), 7,118 (7,66), 7,123 (13,54), 7,144 (0,90).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-1(35)-3-гідроксипіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 117 (585)-5-((цис)-6,6-дифтор-3-азабіцикло|3,1,0|пех-3-ілІікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е
Е
( т і) в) бе з
М
М сНз (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (150 мг, 522 мкмоль) із (цис)-6,6-дифтор-3-азабіцикло|3,1,01- гексаном (65,3 мг, 548 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гексафторфосфат 0О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М"М'- тетраметилуронію (218 мг, 574 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 5 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 86,7 мг (43 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,48 хв.; МС (ЕбБІров5): т/72 - 389 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,15), 0,008 (2,10), 1,697 (0,91), 1,707 (0,84), 1,743 (0,61), 1,980 (0,75), 2,048 (0,40), 2,270 (16,00), 2,327 (0,68), 2,518 (3,43), 2,523 (2,64), 2,563 (1,71), 2,573 (1,66), 2,585 (1,19), 2,602 (0,89), 2,617 (0,68), 2,670 (1,12), 2,709 (0,96), 3,609 (0,51), 3,641 (0,49), 3,651 (0,61), 3,705 (1,91), 3,736 (0,63), 3,773 (0,93), 3,804 (0,68), 3,893 (0,70), 3,921 (1,33), 3,934 (0,58), 3,944 (0,65), 3,957 (0,54), 4,016 (0,82), 4,044 (0,58), 4,668 (0,70), 4,678 (0,89), 4,684 (1,14), 4,694 (0,72), 4,722 (2,45), 4,737 (4,13), 4,741 (4,41), 4,779 (0,58), 7,095 (1,24), 7,117 (10,56), 7,122 (9,65), 7,144 (1,17).
Приклад 118 (585)-2-(4-метилбензил)-5-((З-оксопіролідин-1-ілукарбоніл|)|-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат) (о)
Ся (в) а -- А
М 5 сна (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (150 мг, чистота 94 95, 489 мкмоль) із гідрохлоридом піролідин-3- ону (71,3 мг, 586 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали триетиламін (200 мкл, 1,5 ммоль) і гексафторфосфат О-(7-аза-бензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію (242 мг, 635 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок закладали із піридином (2,5 мл) і ДМФ (500 мкл). Після додавання гексафторфосфату О-(7-аза-бензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію (242 мг, 635 мкмоль) і гідрохлориду піролідин-З-ону (71,3 мг, 586 мкмоль) Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом і слабо підкислювали за допомогою лимонної кислоти концентрацією 10 95. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 80,7 мг (47 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 1,68 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 355 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,689 (0,93), 1,705 (1,02), 2,006 (1,17), 2,020 (1,11), 2,050 (0,88), 2,062 (0,79), 2,072 (0,66), 2,272 (16,00), 2,559 (1,50), 2,579 (2,25), 2,599 (1,83), 2,634 (0,49), 2,675 (0,58), 2,694 (0,65), 2,709 (0,82), 2,726 (0,46), 3,659 (0,71), 3,677 (0,70), 3,710 (1,38), 3,744 (1,37), 3,774 (0,70), 3,794 (0,74), 3,942 (0,40), 3,961 (0,45), 4,009 (0,77), 4,054 (1,67), 4,072 (0,42), 4,127 (1,60), 4,171 (0,71), 4,687 (0,61), 4,699 (1,26), 4,711 (0,76), 4,750 (5,78), 4,927 (0,75), 4,938 (0,44), 7,101 (0,97), 7,123 (13,94), 7,148 (0,87).
Приклад 119 (585)-2-(4-метилбензил)-5-((З-оксопіролідин-1-ілукарбоніл|)|-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (енантіомер 2) (о); б в) бе з
М зм
СНз (585)-2-(4-метилбензил)-5-((З-оксопіролідин-1-ілукарбоніл|)|-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 71 мг розчиняли у 6 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка:
Оаїсе! СНігаІрак? ІС 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: етанол 100 95; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25"С; Уф-детектування: 210 нм)|. Після розділення відокремили 21,8 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 20,5 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 2,23 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІраке ІС 50 х 4,6 мм; розчинник: етанол 100 95; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм).
РХ-МС (Метод 3): В - 1,20 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 355 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|; 1,234 (0,45), 1,652 (0,44), 1,666 (0,63), 1,690 (1,15), 1,704 (1,26), 1,719 (1,03), 1,994 (0,81), 2,007 (1,49), 2,022 (1,37), 2,038 (0,99), 2,051 (1,09), 2,063 (0,98), 2,272 (16,00), 2,579 (2,68), 2,599 (2,22), 2,634 (0,56), 2,677 (0,55), 2,696 (0,79), 2,709 (0,88), 25:МЮЩ 2,726 (0,50), 3,649 (0,48), 3,660 (0,84), 3,678 (0,82), 3,699 (0,51), 3,710 (1,60), 3,744 (1,61), 3,755 (0,54), 3,775 (0,85), 3,785 (0,45), 3,794 (0,86), 3,805 (0,51), 3,942 (0,45), 3,960 (0,52), 4,010 (0,86), 4,055 (1,96), 4,072 (0,56), 4,090 (0,43), 4,127 (1,81), 4,172 (0,85), 4,687 (0,72), 4,699 (1,44), 4,711 (0,88), 4,750 (6,83), 4,914 (0,54), 4,927 (0,90), 4,938 (0,57), 7,102 (0,98), 7,109 (0,75), 7,124 (14,74), 7,147 (0,92).
Приклад 120 (585)-5-(З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) но
Хо (о; о у "о
СнНз (5А5)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ітриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (150 мг, 522 мкмоль) із гідрохлоридом азетидин-3-олу (60,1 мг, 548 мкмоль) закладали у ДМФ (1,7 мл) і піридин (330 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафторфосфат (218 мг, 574 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 143 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,62 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 343 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,91), 0,008 (0,71), 1,696 (1,30), 1,706 (1,24), 1,889 (0,47), 1,902 (0,46), 1,913 (0,67), 1,925 (1,00), 1,967 (0,52), 1,980 (0,70), 1,992 (0,73), 2,001 (0,62), 2,270 (16,00), 2,522 (1,16), 2,570 (1,78), 2,582 (0,90), 2,612 (0,63), 3,598 (0,60), 3,617 (0,66), 3,624 (0,70), 3,636 (0,52), 3,648 (0,55), 3,661 (0,60), 3,673 (0,54), 3,917 (0,67), 3,928 (0,77), 4,018 (0,89), 4,032 (1,30), 4,042 (1,18), 4,056 (1,06), 4,103 (0,45), 4,118 (0,53), 4,129 (0,47), 4,144 (0,44), 4,328 (0,49), 4,348 (0,81), 4,368 (0,51), 4,481 (1,32), 4,495 (2,40), 4,504 (2,75), 4,518 (1,96), 4,740 (5,20), 4,745 (4,96), 5,800 (0,90), 7,103 (0,67), 7,123 (13,53), 7,143 (0,69).
Приклад 121 (585)-5-(З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2) но
Я: о (в) со - А
М 5 сна (585)-5-(З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (рацемат) розділяли методом надкритичної флюїдної хроматографії на хіральній фазі (НФХ) Іпідготовка проби: 115 мг розчиняли у 15 мл метанолу, об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка: ЮаїсеІ Спігагдрак? АО 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник:
СО»/метанол 80:20; швидкість потоку: 80 мл/хв.; температура 40 "С; Уф-детектування: 210 нмі.
Після розділення відокремили 57,4 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 46,4 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі (НФХ): Ех - 2,0 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсе!?
АО 50 х 4,6 мм; розчинник: СОг/метанол 80:20; швидкість потоку: З мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 343 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,696 (1,41), 1,706 (1,35), 1,889 (0,50), 1,901 (0,50), 1,913 (0,71), 1,925 (1,07), 1,980 (0,74), 1,992 (0,78), 2,002 (0,68), 2,270 (16,00), 2,522 (1,52), 2,570 (1,94), 2,583 (1,02), 2,599 (0,46), 2,612 (0,69), 3,598 (0,65), 3,616 (0,70), 3,624 (0,74), 3,634 (0,56), 3,647 (0,59), 3,660 (0,63), 3,673 (0,57), 3,917 (0,71), 3,928 (0,83), 4,018 (0,95), 4,032 (1,37), 4,042 (1,26), 4,056 (1,11), 4,103 (0,46), 4,118 (0,56), 4,129 (0,51), 4,144 (0,49), 4,328 (0,51), 4,348 (0,85), 4,368 (0,55), 4,496 (2,50), 4,504 (3,04), 4,518 (2,20), 4,740 (5,50), 4,745 (5,33), 5,601 (3,34), 7,103 зо (0,68), 7,123 (13,86).
Приклад 122 (585)-5-1(38)-3-гідроксипіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) но
СНз
М ,0 в) бе /х
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (75,0 мг, 261 мкмоль) закладали у ДМФ (3,1 мл) і дихлорметан (1,5 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (129 мг, 339 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (91 мкл, 520 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК)- піролідин-З-олу (38,7 мг, 313 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 58,1 мг (62 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 357 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,58), 0,008 (0,62), 1,649 (0,52), 1,662 (0,50),
1,675 (0,55), 1,689 (0,69), 1,701 (0,85), 1,714 (1,02), 1,721 (1,03), 1,730 (0,92), 1,743 (0,71), 1,754 (0,61), 1,762 (0,56), 1,848 (0,52), 1,859 (0,74), 1,870 (0,56), 1,880 (0,78), 1,891 (0,73), 1,902 (0,55), 1,940 (0,57), 1,971 (1,66), 1,977 (1,57), 1,996 (0,91), 2,003 (0,74), 2,010 (0,72), 2,017 (0,69), 2,027 (0,62), 2,037 (0,43), 2,045 (0,47), 2,052 (0,40), 2,272 (16,00), 2,478 (0,56), 2,518 (1,68), 2,557 (0,61), 2,569 (0,78), 2,582 (1,40), 2,593 (0,73), 2,624 (0,54), 3,199 (0,79), 3,230 (1,12), 3,361 (1,15), 3,972 (1,78), 3,390 (1,59), 3,413 (0,60), 3,454 (0,53), 3,481 (0,81), 3,544 (0,72), 3,560 (1,02), 3,568 (1,26), 3,584 (0,76), 3,595 (0,51), 3,735 (0,41), 3,755 (0,62), 4,264 (0,76), 4,358 (0,65), 4,699 (0,78), 4,708 (0,78), 4,714 (0,96), 4,723 (0,76), 4,741 (4,48), 4,746 (5,17), 4,770 (0,77), 4,779 (0,99), 4,786 (1,01), 4,794 (0,71), 4,956 (0,76), 5,077 (0,89), 5,085 (0,87), 7,102 (0,70), 7,124 (15,25), 7,145 (0,84).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-4(3А)-3-гідроксипіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 123 (585)-5-13-(дифторметокси)азетидин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е і) тю, бе с М
Що, сСНз (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (150 мг, 522 мкмоль) із 3-(дифторметокси)азетидином (67,5 мг, 548 мкмоль) закладали у піридин/ДІ МФ (5/1) (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гексафторфосфат О-(7-азабензотриазолу-1-іл)-М,М,М',М'-тетра-метилуронію (218 мг, 574 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 27,3 мг (13 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,06 хв.; МС (Е5іров): т/2 - 393 М.-НІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (0,44), 1,701 (1,79), 1,714 (1,40), 1,941 (0,73), 2,003 (0,73), 2,017 (0,62), 2,271 (16,00), 2,327 (0,48), 2,366 (0,48), 2,518 (2,87), 2,559 (1,81), 2,573 зо (1,95), 2,587 (0,96), 2,602 (0,45), 2,615 (0,71), 2,670 (0,52), 2,710 (0,51), 3,701 (1,17), 3,840 (0,45), 3,858 (0,92), 3,867 (0,93), 3,885 (0,56), 3,895 (0,52), 4,175 (0,85), 4,189 (0,83), 4,201 (0,93), 4,253 (0,42), 4,271 (0,51), 4,281 (0,47), 4,300 (0,73), 4,327 (0,54), 4,336 (0,52), 4,530 (1,75), 4,553 (0,42), 4,651 (0,41), 4,669 (0,55), 4,691 (0,42), 4,746 (6,96), 4,774 (0,68), 5,004 (0,62), 5,050 (0,56), 6,587 (0,54), 6,600 (0,58), 6,773 (1,10), 6,786 (1,21), 6,960 (0,54), 6,972 (0,58), 7,105 (0,65), 7,126 (14,23).
Приклад 124 (585)-2-(4-метилбензил)-5-І3-(трифторметил)азетидин-1-ілікарбоніл)-5,6, 7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) ве я фе; 4
М 5 сна (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (150мг, 522 мкмоль) із гідрохлоридом 3-(трифтор- метил)азетидину (92,8 мг, 574 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'- тетраметилуронійгексафторфосфат (208 мг, 548 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 139 мг (68 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,12 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,694 (1,05), 1,707 (1,44), 1,720 (1,08), 2,003 (0,41), 2,014 (0,44), 2,027 (0,47), 2,271 (12,27), 2,501 (8,74), 2,567 (0,81), 2,575 (0,93), 3,845 (0,41), 3,871 (0,47), 3,934 (0,49), 3,948 (0,43), 4,081 (0,45), 4,105 (0,66), 4,160 (0,44), 4,184 (0,67), 4,207 (0,70), 4,219 (0,41), 4,230 (0,45), 4,386 (0,53), 4,401 (0,48), 4,430 (0,50), 4,453 (0,73), 4,522 (0,44), 4,536 (0,73), 4,548 (0,83), 4,560 (0,69), 4,572 (0,48), 4,584 (0,42), 4,607 (0,74), 4,750 (5,64), 7,104 (0,48), 7,125(16,00), 7,147 (0,48).
Приклад 125 (585)-5-(З-метоксіазетидин-1-іл)/укарбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) нзс-О
По (в) бе с- р
М 5 сн (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (150 мг, 522 мкмоль) із З-метоксіазетидином (47,8 мг, 548 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафторфосфат (218 мг, 574 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 123 мг (66 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,25 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 357 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,40), 0,008 (1,18), 1,674 (0,74), 1,686 (1,12), 1,697 (1,34), 1,928 (0,77), 1,989 (0,59), 1,999 (0,64), 2,024 (0,45), 2,270 (14,99), 2,522 (1,34), 2,571 (1,48), 2,584 (0,75), 2,613 (0,47), 3,223 (14,06), 3,663 (0,43), 3,671 (0,43), 3,688 (0,50), 3,700 (0,80), 3,712 (0,47), 3,729 (0,51), 3,737 (0,51), 4,007 (0,82), 4,027 (0,89), 4,051 (0,44), 4,087 (0,43), 4,104 (0,57), 4,115 (0,77), 4,128 (0,73), 4,148 (0,57), 4,216 (0,43), 4,226 (0,61), 4,242 (0,49), 4,252 (0,47), 4,259 (0,44), 4,269 (0,62), 4,341 (0,53), 4,364 (0,53), 4,509 (1,78), 4,525 (0,92), 4,742 (6,60), 7,102 (0,59), 7,124 (16,00), 7,145 (0,52).
Приклад 126 (585)-5-((цис)-3-азабіциклої3,1,Ф|пех-3-іл-карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6, 7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) й М (в) 1) бе
М м 5 снз (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонова кислота (рацемат) (150 мг, 522 мкмоль) із гідрохлоридом (цис)-3-азабіцикло-
ІЗ,1,0|гексану (65,6 мг, 548 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (3,0 мл) при кімнатній температурі Після цього додавали О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'-тетраметил- уронійгексафторфосфат (218 мг, 574 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 133 мг
(72 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,78 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 353 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 0,049 (0,40), 0,060 (1,02), 0,071 (1,06), 0,081 (0,51), 0,096 (0,86), 0,107 (0,86), 0,689 (0,74), 0,701 (0,76), 0,707 (0,73), 0,713 (0,71), 0,725 (0,66), 1,515 (0,51), 1,524 (0,73), 1,534 (0,65), 1,543 (0,64), 1,550 (0,53), 1,559 (0,62), 1,568 (0,49), 1,612 (0,56), 1,621 (0,73), 1,630 (0,94), 1,639 (0,89), 1,649 (0,99), 1,659 (1,14), 1,674 (1,73), 1,684 (1,79), 1,695 (1,24), 1,922 (0,50), 1,935 (0,45), 1,976 (0,46), 1,994 (0,46), 2,002 (0,51), 2,019 (0,42), 2,270 (16,00), 2,518 (1,36), 2,559 (1,36), 2,571 (0,70), 2,601 (0,44), 3,203 (0,62), 3,214 (0,65), 3,232 (0,74), 3,243 (0,72), 3,335 (1,10), 3,346 (0,84), 3,497 (1,56), 3,526 (1,22), 3,533 (0,66), 3,544 (0,63), 3,560 (0,73), 3,570 (0,68), 3,659 (2,48), 3,667 (1,15), 3,692 (1,81), 3,722 (1,49), 3,840 (1,36), 3,867 (1,16), 4,618 (0,59), 4,627 (0,72), 4,633 (0,74), 4,643 (0,58), 4,679 (0,57), 4,718 (2,71), 4,729 (2,94), 4,738 (4,39), 4,778 (0,70), 7,094 (1,14), 7,116 (9,92), 7,121 (9,92), 7,142 (1,16).
Приклад 127 2-(4-метилбензил)- (585)-((25)-2-метилпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) «СНз й СНз
Х і м-й
М
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (75,0 мг, 261 мкмоль) закладали у дихлорметан (1,5 мл) і ДМФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметиламіно)-метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (129 мг, 339 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (64 мкл, 370 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали (25)-2-метилпіролідин (26,7 мг, 313 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 56,3 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,45 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 355 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,083 (4,23), 1,098 (4,29), 1,166 (1,19), 1,182 (1,290), 1,515 (0,43), 1,522 (0,45), 1,544 (0,43), 1,676 (0,49), 1,688 (0,88), 1,702 (1,05), 1,718 (0,90), 1,730 зо (0,42), 1,862 (0,51), 1,870 (0,56), 1,887 (0,78), 1,905 (1,14), 1,924 (0,88), 1,939 (1,13), 1,950 (1,08), 1,969 (0,74), 1,995 (0,83), 2,015 (0,71), 2,031 (0,56), 2,270 (12,19), 2,524 (0,87), 2,569 (1,14), 2,581 (0,54), 3,432 (0,49), 3,456 (0,49), 3,669 (0,44), 3,676 (0,51), 3,992 (0,54), 4,669 (0,86), 4,679 (1,59), 4,684 (0,95), 4,694 (0,68), 4,706 (0,71), 4,717 (1,84), 4,746 (0,81), 4,777 (1,77), 4,816 (0,82), 7,122 (16,00).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. 2-(4-метилбензил)-(55)-(25)-2-метилпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 128 (585)-1(3А85)-1,1-дифтор-5-азаспіро|2,4|гепт-5-илІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е
Е сна
М ів) в) бе
М м (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (200 мг, 696 мкмоль) закладали у дихлорметан (4,0 мл) і ДМФ (8,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметиламіно)-метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (343 мг, 905 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (320 мкл, 1,8 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК5)-
1,1-дифтор-5-азаспіро(2,4)гептану (142 мг, 835 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 218 мг (78 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,56 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 403 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,41), 0,008 (1,27), 1,069 (0,81), 1,159 (0,77), 1,601 (0,42), 1,614 (0,52), 1,648 (1,24), 1,668 (1,35), 1,694 (1,64), 1,710 (1,47), 2,008 (1,15), 2,099 (0,56), 2,115 (0,57), 2,161 (0,53), 2,271 (15,89), 2,572 (0,75), 2,584 (1,31), 2,625 (0,49), 3,455 (1,29), 3,497 (0,60), 3,552 (0,59), 3,582 (0,47), 3,640 (0,47), 3,666 (0,52), 3,718 (0,52), 3,751 (0,73), 3,764 (0,69), 3,805 (0,46), 4,710 (0,65), 4,719 (0,61), 4,742 (3,92), 4,794 (0,69), 7,101 (0,69), 7,125 (16,00), 7,146 (0,68). (діастереомерна суміш)
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-1(3А5)-1,1-дифтор-5-азаспіро(2 4|гепт-5-илІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Приклад 129 (585)-1(3А85)-1,1-дифтор-5-азаспіро|2,4|гепт-5-илІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
Е сн
М, (е; о ї- р,
М
(585)-1(3А85)-1,1-дифтор-5-азаспіро|2,4|гепт-5-илІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 210 мг розчиняли у 4 мл ацетонітрилу; об'єм впорскування: 0,2 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІО 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: метил трет-бутиловий етер/ацетонітрил 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40"С; Уф-детектування: 210 нм)|. Після розділення відокремили 99,0 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 101,0 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 10,49 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаїІсеІ? ІЮ 250 х 4,6 мм; розчинник: метил трет-бутиловий етер/ацетонітрил 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм).
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,84 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 403 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,53), 0,008 (1,55), 1,604 (0,44), 1,617 (0,64), 1,637 (0,89), 1,654 (1,26), 1,669 (1,51), 1,689 (1,60), 1,702 (1,64), 1,710 (1,61), 1,721 (1,32), 2,008 (1,66), 2,025 (1,55), 2,051 (0,73), 2,070 (0,51), 2,084 (0,52), 2,102 (0,51), 2,115 (0,48), 2,165 (0,55), 2,181 (0,52), 2,272 (15,03), 2,561 (0,81), 2,572 (0,83), 2,584 (1,54), 2,596 (0,83), 2,626 (0,57), 3,455 (2,27), 3,478 (0,59), 3,486 (0,60), 3,497 (1,15), 3,515 (0,61), 3,640 (0,76), 3,647 (0,80), 3,665 (0,96), 3,804 (0,82), 3,831 (0,61), 3,881 (0,48), 3,895 (0,42), 4,710 (0,54), 4,725 (0,81), 4,743 (5,21), 4,750 (2,79), 4,783 (0,76), 4,798 (0,93), 4,808 (0,62), 7,101 (0,75), 7,123 (16,00), 7,147 (0,72).
Приклад 130 (585)-11(35)-3-метоксипіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
ЄНз о, / сна
С
(в) бе
М
М
(5А5)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ітриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (75,0 мг, 261 мкмоль) закладали у ДМФ (3,1 мл) і дихлорметан (1,5 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н-
бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (129 мг, 339 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 680 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3- метоксипіролідину (43,1 мг, 313 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 40,8 мг (42 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,96 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 371 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,98), 0,008 (2,66), 1,644 (0,58), 1,656 (0,64), 1,668 (0,67), 1,702 (0,97), 1,712 (0,97), 1,723 (0,75), 1,860 (0,43), 1,884 (0,68), 1,894 (0,70), 1,906 (0,55), 1,918 (0,89), 1,931 (0,91), 1,940 (0,92), 1,981 (1,60), 1,993 (1,41), 2,003 (1,20), 2,017 (0,89), 2,038 (0,66), 2,065 (0,57), 2,272 (16,00), 2,567 (0,89), 2,578 (1,51), 2,590 (0,88), 2,621 (0,54), 3,235 (12,99), 3,269 (13,24), 3,362 (1,64), 3,384 (0,55), 3,392 (0,75), 3,405 (1,07), 3,416 (1,20), 3,438 (0,53), 3,449 (0,86), 3,455 (0,70), 3,473 (0,65), 3,556 (0,51), 3,567 (0,57), 3,585 (0,78), 3,596 (0,75), 3,709 (0,94), 3,737 (0,69), 3,768 (0,42), 3,787 (0,61), 3,956 (0,89), 4,044 (0,83), 4,742 (6,80), 4,765 (0,63), 4,779 (1,64), 4,788 (1,54), 4,797 (0,73), 7,100 (0,86), 7,123 (14,91), 7,145 (0,90).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-1(35)-З-метоксипіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 131 (585)-ПЗ-гідрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) но
Е а о
Е о бе
М с 5 сСНназ (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (150 мг, 522 мкмоль) із гідрохлоридом 3-(трифторметил)-азетидин-
З-олу (97,3 мг, 548 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (3,0 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафторфосфат (218 мг, 574 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 147 мг (68 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,76 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 411 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,49), 0,008 (0,45), 1,704 (1,35), 1,715 (1,20), 2,019 (0,55), 2,027 (0,58), 2,036 (0,57), 2,271 (16,00), 2,518 (0,75), 2,567 (1,09), 2,575 (1,21), 2,587 (1,01), 2,598 (0,45), 3,857 (0,57), 3,885 (0,67), 3,933 (0,61), 3,961 (0,86), 4,081 (1,14), 4,108 (0,81), 4,164 (0,94), 4,192 (1,19), 4,222 (0,65), 4,351 (0,56), 4,376 (0,89), 4,454 (1,17), 4,479 (0,74), 4,558 (0,60), 4,573 (0,90), 4,585 (0,67), 4,593 (0,61), 4,609 (0,77), 4,621 (1,19), 4,647 (0,77), 4,741 (2,29), 4,747 (2,82), 4,754 (4,40), 7,103 (0,62), 7,125 (13,60), 7,145 (0,56), 7,545 (1,60).
Приклад 132 (585)-2-(4-метилбензил)-((2А)-2-метилпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) сн
СН
С ою ) с с р),
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (75,0 мг, 261 мкмоль) закладали у дихлорметан (1,3 мл) і ДМФ
(2,9 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметиламіно)-метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (129 мг, 339 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (6б4 мкл, 370 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали (2К)-2- метилпіролідин (26,7 мг, 313 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,4 мг (50 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,47 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 355 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,50), 0,008 (1,44), 1,057 (6,00), 1,073 (6,07), 1,265 (2,61), 1,281 (2,63), 1,497 (0,42), 1,508 (0,57), 1,517 (0,66), 1,526 (0,56), 1,650 (0,63), 1,659 (0,58), 1,679 (0,60), 1,694 (0,82), 1,714 (1,10), 1,724 (0,98), 1,859 (0,74), 1,870 (0,72), 1,876 (0,73), 1,886 (0,73), 1,897 (1,06), 1,915 (1,11), 1,924 (0,87), 1,933 (1,01), 1,945 (1,27), 1,963 (1,63), 1,977 (1,11), 1,997 (0,92), 2,005 (0,85), 2,015 (0,70), 2,025 (0,74), 2,033 (0,69), 2,042 (0,64), 2,062 (0,48), 15. 2,272 (16,00), 2,583 (1,13), 2,595 (0,65), 2,625 (0,44), 3,247 (0,43), 3,379 (0,41), 3,516 (0,46), 3,523 (0,68), 3,541 (0,68), 3,552 (0,42), 3,566 (0,43), 3,584 (0,85), 3,602 (0,48), 3,609 (0,46), 4,022 (0,62), 4,030 (0,60), 4,038 (0,47), 4,107 (0,46), 4,691 (0,89), 4,700 (1,13), 4,707 (1,26), 4,715 (1,20), 4,739 (6,57), 7,099 (1,02), 7,120 (11,38), 7,124 (11,23), 7,145 (0,99).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-2-(4-метилбензил)-((2А)-2-метилпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 133 (585)-2-(4-метилбензил)-5-((3-оксоазетидин-1-іл)карбоніл|)-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат) (в)
Зоо в) бе - р)
Що, сна (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (рацемат) (150 мг, 522 мкмоль) із азетидин-З-оном (39,0 мг, 548 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафторфосфат (218 мг, 574 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 72,2 мг (41 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в
З5 заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,89 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 341 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,710 (0,41), 1,721 (0,65), 1,731 (0,63), 1,743 (0,59), 2,059 (0,86), 2,072 (1,04), 2,085 (0,67), 2,271 (10,99), 2,517 (0,67), 2,559 (0,57), 2,590 (0,46), 2,603 (0,95), 2,616 (0,48), 4,662 (0,54), 4,675 (1,04), 4,688 (0,55), 4,743 (0,87), 4,758 (4,04), 4,766 (1,64), 7128(16,00).
Приклад 134 (5А85,785)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл)/укарбоніл|-7-метил-2-Ц6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
но
Ма: 9) (о) си ге р нзс М
ХХ
Ма
Е--Є
Е
(585,785)-7-метил-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, 281 мкмоль) закладали у дихлорметан (1,0 мл) і ДМФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І(біс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-бензотриазол-1-ій-3- оксидгексафторофосфат (138 мг, 365 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (130 мкл, 730 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид азетидин-3З-олу (36,9 мг, 337 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 85,4 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Ве - 0,87 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 412 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(млн.ч.|: -0,008 (2,42), 0,008 (2,61), 1,010 (8,92), 1,020 (11,30), 1,026 (11,21), 1,036 (9,74), 1,308 (0,59), 1,339 (1,81), 1,370 (2,83), 1,400 (2,12), 1,433 (0,76), 1,876 (1,61), 2,142 (3,55), 2,174 (4,35), 2,206 (1,62), 2,213 (1,69), 2,327 (0,64), 2,366 (0,41), 2,622 (2,64), 2,669 (2,68), 2,690 (0,68), 2,710 (0,45), 2,731 (6,01), 2,890 (7,03), 3,578 (1,58), 3,585 (1,51), 3,604 (1,66), 3,643 (1,32), 3,655 (1,35), 3,668 (1,47), 3,680 (1,39), 3,903 (1,92), 3,914 (1,76), 4,002 (1,25), 4,021 (1,65), 4,045 (2,41), 4,058 (1,45), 4,067 (1,50), 4,079 (1,42), 4,112 (1,16), 4,126 (1,43), 4,137 (1,26), 4,153 (1,15), 4,325 (1,22), 4,344 (2,16), 4,355 (1,88), 4,370 (3,12), 4,387 (2,44), 4,398 (2,75), 4,414 (1,49), 4,507 (4,97), 4,521 (3,48), 4,986 (16,00), 5,754 (1,00), 5,779 (4,75), 5,793 (4,89), 7,899 (1,61), 7,919 (11,72), 7,951 (1,52), 8,669 (7,52).
Приклад 135 (5А85,785)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл)/укарбоніл|-7-метил-2-Ц6б-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1) но
Хо (в) і: ї- М нзс М -
Маю
Е Е
Е
(5А85,785)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл)/укарбоніл|-7-метил-2-Ц6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 80 мг розчиняли у 4 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,3 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІС 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФ- детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 32,0 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 35,0 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 5,13 хв., д.н. - 95 95 (колонка: Оаїсеї СпігаІсеІ? ІДС 250 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,63 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 412 (МАНІ "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 0,005 (0,61), 1,011 (8,14), 1,022 (16,00), 1,033 (8,42), 1,320 (0,60), 1,340 (1,30), 1,354 (0,89), 1,361 (1,38), 1,374 (1,45), 1,381 (0,86), 1,394 (1,38), 1,414
(0,70), 1,872 (1,32), 1,876 (1,34), 2,136 (1,59), 2,142 (1,78), 2,148 (2,62), 2,156 (2,85), 2,168 (2,59), 2,176 (2,80), 2,183 (1,75), 2,195 (1,42), 2,203 (1,39), 2,517 (0,80), 2,521 (0,80), 2,524 (0,64), 2,615 (0,44), 2,630 (2,25), 2,633 (2,12), 2,654 (2,01), 2,657 (2,01), 2,660 (1,79), 3,584 (1,49), 3,589 (1,37), 3,601 (1,52), 3,607 (1,92), 3,649 (1,18), 3,657 (1,22), 3,666 (1,91), 3,674 (1,27), 3,907 (1,65), 3,915 (1,54), 4,011 (1,14), 4,023 (1,42), 4,027 (1,24), 4,040 (1,18), 4,051 (1,14), 4,059 (1,27), 4,066 (1,30), 4,074 (1,23), 4,119 (1,10), 4,129 (1,22), 4,135 (1,21), 4,147 (1,04), 4,335 (1,09), 4,347 (1,87), 4,363 (2,11), 4,373 (1,76), 4,381 (3,04), 4,391 (3,07), 4,399 (1,69), 4,410 (1,48), 4,496 (2,30), 4,507 (4,00), 4,518 (2,41), 4,531 (0,73), 4,986 (10,70), 4,991 (10,02), 5,802 (6,92), 5,812 (6,99), 7,905 (1,16), 7,911 (1,30), 7,919 (6,21), 7,924 (8,62), 8,671 (4,90).
Приклад 136 (5А85,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-метил-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е
СИ о (в;
Си
Ї- А нНзс М й
М
Е Е
Е
(585,785)-7-метил-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, 281 мкмоль) закладали у дихлорметан (1,0 мл) і ДМФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І(біс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-бензотриазол-1-ій-3- оксидгексафторофосфат (138 мг, 365 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (130 мкл, 730 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (42,3 мг, 337 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 93,0 мг (78905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,31 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 428 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,54), -0,008 (4,36), 0,008 (4,13), 0,146 (0,54), 1,019 (5,78), 1,027 (14,45), 1,035 (7,38), 1,043 (14,30), 1,303 (0,65), 1,333 (1,76), 1,363 (2,31), 1,392 (1,65), 1,411 (0,81), 1,894 (1,42), 2,092 (1,16), 2,115 (1,14), 2,150 (3,60), 2,181 (2,75), 2,191 зо (3,83), 2,222 (4,36), 2,250 (2,41), 2,328 (0,92), 2,366 (0,52), 2,645 (2,55), 2,680 (2,36), 2,710 (0,54), 3,340 (0,76), 3,353 (0,71), 3,370 (0,92), 3,381 (0,80), 3,408 (0,50), 3,496 (0,64), 3,505 (0,60), 3,550 (1,42), 3,584 (1,94), 3,611 (1,91), 3,648 (1,20), 3,685 (1,45), 3,743 (0,52), 3,759 (0,86), 3,784 (1,49), 3,823 (1,07), 3,888 (1,62), 3,927 (1,07), 3,951 (1,11), 3,988 (0,54), 4,021 (0,40), 4,576 (0,71), 4,592 (0,89), 4,603 (0,84), 4,618 (0,72), 4,641 (0,87), 4,657 (1,35), 4,668 (1,09), 4,674 (0,99), 4,685 (1,27), 4,702 (0,70), 4,722 (0,84), 4,737 (1,00), 4,749 (1,01), 4,764 (0,85), 4,984 (16,00), 5,268 (0,89), 5,340 (0,62), 5,391 (1,04), 5,474 (0,61), 5,513 (0,60), 7,899 (1,19), 7,918 (15,34), 7,942 (0,74), 8,134 (0,60), 8,664 (7,69). (діастереомерна суміш)
Приклад 137 (5А85,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-метил-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е
СИ о в) си ші р
Нзс М а чу
Е--ЄЕ
Е
(5А85,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-метил-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 87 мг розчиняли у З мл етанолу; об'єм впорскування: 0,1 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсеІ? ОХ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 25 С;
Уф-детектування: 215 нм). Після розділення відокремили 30,1 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 37,4 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 2,07 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаісеІ? ОХ-
З 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,75 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 428 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 0,862 (0,42), 1,021 (8,42), 1,030 (11,85), 1,033 (10,67), 1,043 (9,64), 1,236 (0,53), 1,312 (0,68), 1,336 (1,44), 1,363 (2,05), 1,390 (1,65), 1,414 (0,83), 1,896 (1,37), 1,968 (0,43), 1,990 (0,47), 2,055 (0,44), 2,080 (0,57), 2,103 (1,00), 2,116 (0,94), 2,138 (1,19), 2,159 (2,57), 2,184 (2,56), 2,192 (2,90), 2,214 (3,67), 2,240 (2,57), 2,252 (2,56), 2,278 (1,16), 2,648 (2,43), 2,681 (2,11), 3,333 (1,13), 3,347 (1,49), 3,356 (2,24), 3,370 (2,60), 3,379 (2,36), 3,392 (2,36), 3,467 (0,90), 3,474 (0,87), 3,496 (1,25), 3,503 (1,23), 3,558 (2,68), 3,574 (3,46), 3,580 (3,36), 3,607 (2,29), 3,635 (0,61), 3,701 (0,58), 3,708 (0,66), 3,726 (0,80), 3,733 (0,69), 3,778 (0,56), 3,785 (0,59), 3,803 (0,74), 3,810 (0,68), 3,932 (1,39), 3,949 (2,22), 3,967 (1,42), 3,987 (0,98), 4,012 (0,73), 4,665 (1,30), 4,677 (1,47), 4,686 (1,41), 4,698 (1,25), 4,727 (1,56), 4,739 (1,77), 4,748 (1,71), 4,761 (1,51), 4,986 (16,00), 5,289 (1,44), 5,354 (1,14), 5,394 (1,40), 5,460 (1,13), 7,902 (1,50), 7,918 (12,17), 7,940 (0,91), 8,665 (6,94).
Приклад 138 (5А85,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-метил-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
«СИ 16) си
Те р, нзс М
ХХ ма
Е--ї
Е
(5А85,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-метил-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 87 мг розчиняли у З мл етанолу; об'єм впорскування: 0,1 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсеІ? ОХ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 25 С;
Уф-детектування: 215 нм). Після розділення відокремили 30,1 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 37,4 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 2,43 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ? ОХ-
З 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,74 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 428 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: 0,847 (0,50), 0,861 (0,56), 1,028 (15,91), 1,041 (16,00), 1,056 (0,79), 1,088 (0,43), 1,101 (0,58), 1,235 (0,87), 1,314 (0,86), 1,336 (1,78), 1,360 (2,56), 1,384 (1,62), 1,406 (0,75), 1,896 (1,43), 1,908 (1,51), 1,963 (0,52), 1,984 (0,55), 2,048 (0,49), 2,070 (0,63), 2,109 (0,83), 2,122 (1,06), 2,158 (3,53), 2,182 (3,07), 2,190 (3,79), 2,214 (3,63), 2,233 (1,72), 2,259 (1,72), 2,273 (1,57), 2,286 (1,33), 2,300 (1,19), 2,313 (0,87), 2,645 (2,47), 2,649 (2,45), 2,677 (2,20), 2,681 (2,08), 3,273 (1,17), 3,288 (1,58), 3,296 (2,22), 3,311 (2,69), 3,319 (2,69), 3,333 (3,51), 3,347 (3,48), 3,387 (2,00), 3,394 (1,81), 3,415 (1,45), 3,423 (1,35), 3,434 (0,69), 3,448 (0,59), 3,465 (0,88), 3,472 (0,89), 3,493 (1,06), 3,501 (0,98), 3,639 (0,74), 3,653 (1,90), 3,658 (1,96), 3,673 (2,34), 3,682 (1,99), 3,694 (2,41), 3,703 (1,33), 3,714 (1,05), 3,733 (0,91), 3,765 (1,34), 3,782 (2,43), 3,801 (1,78), 3,831 (1,27), 3,855 (0,63), 3,880 (2,40), 4,581 (1,40), 4,594 (1,59), 4,603 (1,53), 4,615 (1,36), 4,646 (1,58), 4,658 (1,80), 4,668 (1,73), 4,680 (1,53), 4,982 (14,44), 5,273 (1,35), 5,379 (1,41), 5,387 (1,38), 5,394 (1,28), 5,500 (1,11), 7,901 (1,80), 7,916 (12,89), 7,940 (0,85), 8,664 (6,94).
Приклад 139 (5А85,685)-6-метил-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Со 4 нзс о 2о СН (585,685)-6-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІтриазоло-|4,3- а|Іпіридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш) (95,0 мг, 315 мкмоль) із піролідином (28 мкл, 330 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафторфосфат (132 мг, 347 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і безпосередньо піддавали розділенню методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 35 мг розчиняли у З мл етанолу; об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка: ЮаїсеІ СпПігаісєі? ІС Бмкм, 250 х 20 мм; розчинник: н- гептан/етанол 40:60; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 50 "С; УФ-детектування: 220 нмі.
Після розділення відокремили 10 мг ізомера 1, який був елюйований першим, і 11 мг ізомера 2, який був елюйований другим.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 12,49 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаїІсе!І? ІС 250 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/етанол 40:60; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,48 хв.; МС (Е5іров): т/2 - 355 М.-НІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.| - 0,99 (д, ЗН), 1,49-1,62 (м, 1Н), 1,70-1,84 (м, 2Н), 1,84-2,10 (м, ЗН), 2,20 (ад, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,55-2,60 (м, 1Н), 2,62-2,71 (м, 1Н), 3,21-3,29 (м, 1Н), 3,32-3,39 (м, 1Н), 3,41-3,41 (м, 1Н), 3,57 (дт, 1Н), 3,77 (дт, 1Н), 4,62-4,83 (м, ЗН), 7,07-7,19 (м,
АН).
Приклад 140 (585)-5-1(35,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6, 7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е в) бе
М зді 5 сСНз (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (75,0 мг, 261 мкмоль) закладали у ДМФ (2,0 мл) і дихлорметан (1,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (129 мг, 339 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 680 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35,45)-
З,4-дифторпіролідину (45,0 мг, 313 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 53,7 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,74 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,624 (0,44), 1,629 (0,48), 1,632 (0,47), 1,637 (0,44), 1,642 (0,54), 1,646 (0,55), 1,651 (0,53), 1,722 (0,68), 1,729 (0,74), 1,738 (0,57), 1,744 (0,43), 1,952 (0,45), 1,957 (0,48), 1,962 (0,44), 1,969 (0,54), 1,976 (0,78), 1,980 (0,81), 1,985 (0,70), 2,022 (0,42), 2,027 (0,51), 2,032 (0,49), 2,037 (0,60), 2,040 (0,52), 2,045 (0,67), 2,051 (0,69), 2,056 (0,65), 2,273 (16,00), 2,518 (0,67), 2,563 (0,77), 2,584 (0,76), 2,592 (1,47), 2,600 (0,80), 2,612 (0,47), 2,620 (0,790), 3,647 (2,34), 3,697 (1,29), 3,706 (0,58), 3,711 (0,90), 3,716 (0,50), 3,830 (0,50), 3,853 (0,57), 3,899 (0,49), 3,922 (0,57), 4,152 (0,84), 4,175 (0,78), 4,195 (0,88), 4,217 (0,74), 4,749 (5,23), 4,752 (5,07), 4,873 (1,32), 4,879 (1,49), 4,883 (1,59), 4,890 (1,27), 5,336 (0,63), 5,346 (0,57), 5,429 (0,99), 5,516 (0,64), 7,109 (1,69), 7,123 (9,34), 7,129 (8,38), 7,143 (1,51).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-1(35,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 141 (585)-2-(4-метилбензил)-5-1(1 А5)-1-оксидо-1,3-тіазолідин-3-ілІікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) сн о-8, о з
Х і м-ї у
М
(585)-2-(4-метилбензил)-5-(1,3-тіазолідин-З-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро/1,2,А|гри- азоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) (80,0 мг, 223 мкмоль) закладали у дихлорметан (3,0 мл) і змішували із З3-хлорбензолкарбопероксокислотою (55,0 мг, чистота 70 95, 223 мкмоль).
Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі змішували із насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 40,0 мг (48 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не: - 0,85 хв.; МС (Евіров): т/2 - 375 МАНІ" "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,627 (0,41), 1,740 (0,62), 1,762 (0,45), 1,987 (0,63), 1,995 (0,76), 2,004 (0,69), 2,022 (0,56), 2,084 (0,42), 2,274 (16,00), 2,514 (0,79), 2,518 (0,79), 2,521 (0,60), 2,568 (0,47), 2,591 (0,73), 2,599 (1,07), 2,634 (0,57), 3,058 (0,50), 3,077 (0,45), 3,097 (0,45), 3,125 (0,46), 3,175 (0,50), 3,262 (0,59), 3,274 (0,75), 3,966 (0,48), 3,974 (0,70), 3,987 (0,64), 3,994 (0,60), 4,088 (0,42), 4,109 (0,64), 4,121 (0,44), 4,287 (0,64), 4,308 (0,49), 4,313 (0,64), 4,342 (0,74), 4,368 (0,88), 4,421 (0,66), 4,446 (0,72), 4,489 (0,59), 4,513 (0,64), 4,610 (0,76), 4,614 (0,82), 4,636
(0,60), 4,640 (0,66), 4,755 (5,93), 4,859 (0,41), 4,864 (0,49), 4,983 (0,64), 4,995 (0,55), 5,002 (0,52), 5,008 (0,55), 5,016 (0,87), 5,020 (0,92), 5,045 (0,78), 5,753 (0,47), 7,105 (0,99), 7,122 (5,96), 7,130 (11,47), 7,145 (0,98). (суміш діастерео-мерів)
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-2-(4-метилбензил)-5-((1 А5)-1-оксидо-1,3-тіазолідин-3-ілІікарбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Приклад 142 (585)-5-(1,1-діоксидо-1,3-тіазолідин-3З-іл)укарбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) в о СН б: м-ї
М
М
(585)-2-(4-метилбензил)-5-(1,3-тіазолідин-З-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро/1,2,А|гри- азоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) (32,0 мг, 89,3 мкмоль) закладали у дихлорметан (2,4 мл) і змішували із З3-хлорбензолкарбопероксокислотою (77,0 мг, чистота 70 95, 312 мкмоль).
Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі змішували із насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 25,5 мг (73 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 391 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,583 (0,40), 1,730 (0,58), 1,741 (0,60), 1,962 (0,42), 1,990 (0,89), 1,996 (0,83), 2,015 (0,42), 2,272 (16,00), 2,514 (0,74), 2,518 (0,59), 2,521 (0,48), 2,558 (0,75), 2,569 (0,62), 2,595 (1,12), 2,628 (0,49), 3,423 (0,53), 3,439 (0,95), 3,449 (0,62), 3,455 (0,75), 255ББММ.3,461 (0,76), 3,476 (0,70), 3,580 (0,60), 3,593 (1,14), 3,607 (0,63), 3,850 (0,41), 3,859 (0,62), 3,874 (1,06), 3,884 (0,72), 3,889 (0,69), 3,896 (0,71), 3,901 (0,67), 3,912 (0,60), 4,158 (0,41), 4,247 (0,41), 4,470 (0,46), 4,495 (0,88), 4,544 (0,89), 4,569 (0,47), 4,755 (8,51), 4,844 (1,10), 4,868 (2,16), 4,874 (0,98), 4,880 (0,97), 4,886 (0,71), 4,982 (1,43), 5,006 (1,07), 5,020 (0,41), 5,027 (0,47), 5,032 (0,47), 5,752 (4,50), 7,105 (1,46), 7,122 (9,73), 7,127 (9,02), 7,144 (1,29).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-(1,1-діоксидо-1,3-тіазолідин-3-іл)укарбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 143 (585)-5-1(35)-3-(дифторметил)піролідин-1-ілІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро/1,2,4)|гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Р сна с о
Е (в; бе Я
М
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (100 мг, 348 мкмоль) закладали у ДМФ (4,0 мл) і дихлорметан (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (172 мг, 452 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (160 мкл, 900 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3- (дифторметил)піролідину (65,8 мг, 418 мкмоль) і перемішу-вали реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 78,6 мг (58 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,47 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 391 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав): б |млн.ч.|: 1,665 (0,43), 1,676 (0,55), 1,709 (1,13), 1,829 (0,41), 1,934 (0,46), 1,943 (0,53), 1,950 (0,75), 1,959 (0,76), 1,984 (0,90), 1,994 (0,95), 2,005 (0,70), 2,013
(0,90), 2,026 (0,70), 2,034 (0,69), 2,041 (0,55), 2,046 (0,49), 2,053 (0,41), 2,115 (0,44), 2,271 (16,00), 2,517 (1,18), 2,574 (0,72), 2,583 (1,40), 2,593 (0,75), 2,617 (0,64), 3,270 (0,49), 3,286 (0,47), 3,295 (0,60), 3,341 (0,43), 3,437 (0,44), 3,454 (0,41), 3,479 (0,49), 3,516 (0,79), 3,533 (0,62), 3,542 (0,59), 3,610 (0,48), 3,647 (0,44), 4,707 (0,48), 4,715 (0,44), 4,722 (0,57), 4,728 (0,96), 4,738 (3,89), 4,745 (3,45), 4,760 (0,44), 4,775 (0,87), 4,780 (0,80), 4,787 (0,40), 6,130 (0,51), 6,139 (0,54), 6,162 (0,52), 7,104 (1,25), 7,120 (10,70), 7,125 (10,23), 7,141 (1,15).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-1(35)-3-(дифторметил)піролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 144 (585)-5-((цис)-2-азабіциклоїЇ3,1,Ф|гексо-2-ил-карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Кл сна
М, (о; со
М
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (100 мг, 348 мкмоль закладали) у ДМФ (4,0 мл) і дихлорметан (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (172 мг, 452 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (160 мкл, 900 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид цис-2- азабіцикло|3,1,0|гексану (рацемат) (49,9 мг, 418 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 92,9 мг (76 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,41 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 353 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 0,618 (0,56), 0,623 (0,56), 0,628 (0,79), 0,633 (0,69), 0,639 (0,64), 0,644 (0,61), 0,650 (0,49), 0,654 (0,45), 0,811 (0,53), 0,828 (0,52), 1,567 (0,43), 1,744 (0,75), 1,755 (0,95), 1,767 (1,00), 1,772 (0,92), 1,784 (0,62), 1,860 (0,57), 1,866 (0,43), 1,877 (0,51), 1,884 (0,64), 1,890 (0,41), 1,902 (0,42), 1,908 (0,42), 2,001 (0,55), 2,012 (0,48), 2,019 (0,70), 2,032 зо (0,79), 2,039 (0,78), 2,047 (0,76), 2,065 (0,53), 2,078 (0,41), 2,145 (0,74), 2,150 (0,68), 2,272 (15,30), 2,518 (0,58), 2,522 (0,77), 2,586 (1,07), 2,596 (0,62), 2,620 (0,47), 2,959 (0,55), 2,984 (0,56), 3,154 (0,42), 3,495 (0,42), 3,499 (0,40), 3,699 (0,42), 3,704 (0,67), 3,711 (0,88), 3,716 (0,65), 3,724 (0,71), 3,729 (0,78), 4,738 (1,92), 4,743 (2,32), 4,753 (3,33), 4,934 (0,45), 4,940 (0,46), 5,070 (0,56), 5,076 (0,65), 5,083 (0,61), 5,089 (0,52), 7,109 (0,79), 7,127 (16,00), 7,144 (0,66).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-К(цис)-2-азабіциклоїЇ3,1,О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Приклад 145 (585)-2-(4-метилбензил)-5-І((3,3,4,4-іеігафторпіролідин-1-ілукарбоніл|)|-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е Е а сна фе) б: ; м-ї 9
М м (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (50,0 мг, 174 мкмоль) закладали у ДМФ (4,0 мл) і дихлорметан (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (85,8 мг, 226 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (79 мкл, 450 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3,4,4- тетрафторпіролідину (37,5 мг, 209 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 11,0 мг (15 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,68 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,007 (0,56), 1,141 (2,17), 1,236 (0,42), 1,658 (0,47), 1,665 (0,57), 1,678 (0,56), 1,686 (0,71), 1,697 (0,83), 1,704 (0,92), 1,716 (0,72), 1,726 (0,43), 1,952 (0,43), 1,958 (0,45), 1,964 (0,44), 1,972 (0,62), 1,980 (0,69), 1,986 (0,74), 1,993 (0,62), 2,048 (0,50), 2,054 (0,48), 2,061 (0,69), 2,069 (0,65), 2,076 (0,65), 2,082 (0,64), 2,090 (0,45), 2,116 (0,98), 2,271 (16,00), 2,481 (0,93), 2,514 (0,53), 2,518 (0,54), 2,562 (1,05), 2,568 (1,04), 2,580 (1,52), 2,591 (1,69), 2,601 (0,83), 2,624 (0,53), 4,007 (0,64), 4,037 (0,76), 4,105 (0,74), 4,132 (0,59), 4,411 (0,54), 4,440 (0,52), 4,620 (0,73), 4,646 (0,65), 4,716 (0,43), 4,747 (4,79), 4,752 (4,59), 4,783 (0,41), 4,830 (1,29), 4,838 (1,55), 4,842 (1,66), 4,851 (1,23), 7,104 (1,48), 7,109 (0,84), 7,116 (1,66), 7,121 (10,49), 7,126 (9,73), 7,143 (1,20).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-2-(4-метилбензил)-5-І((3,3,4,4-еігафторпіролідин-1-ілукарбоніл|)|-5,6,7 8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 146 (585)-5-13-(фторметил)азетидин-1-ілІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
М 0 в) бе
М
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (50,0 мг, 174 мкмоль) закладали у ДМФ (2,0 мл) і дихлорметан (1,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (85,8 мг, 226 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (79 мкл, 450 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали трифторацетат 3- (фторометил)азетидину (42,4 мг, 209 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 23,2 мг (37 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,31 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 359 МАНІ" "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,007 (0,41), 1,683 (0,67), 1,694 (1,11), 1,705 (1,36), 1,715 (1,05), 1,725 (0,44), 1,911 (0,49), 1,917 (0,52), 1,923 (0,43), 1,986 (0,51), 1,993 (0,63), 2,001 (0,62), 2,005 (0,47), 2,014 (0,63), 2,270 (16,00), 2,514 (0,90), 2,518 (0,75), 2,521 (0,42), 2,526 (0,57), 2,563 (0,66), 2,573 (1,35), 2,584 (0,65), 2,607 (0,56), 3,639 (0,50), 3,650 (0,50), 3,659 (0,56), 3,670 (0,52), 3,704 (0,47), 3,716 (0,48), 3,724 (0,56), 3,735 (0,52), 3,921 (0,43), 3,939 (0,70), 3,963 (0,59), 3,974 (0,57), 3,980 (0,62), 3,991 (0,87), 4,007 (0,80), 4,110 (0,43), 4,122 (0,48), 4,128 (0,56), 4,139 (0,50), 4,252 (0,44), 4,269 (0,79), 4,399 (0,45), 4,416 (0,86), 4,488 (0,61), 4,497 (1,30), 4,500 (1,08), 4,505 (1,00), 4,509 (1,33), 4,518 (1,67), 4,530 (1,10), 4,545 (1,22), 4,556 (1,11), 4,613 (1,09), 4,624 (1,10), 4,639 (1,18), 4,651 (1,12), 4,744 (6,33), 7,107 (0,78), 7,125 (13,27), 7,137 (0,43), 7,142 (0,70).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-13-(фторметил)азетидин-1-ілІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7 8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 147 (585)-5-1(385)-3-фтор-3-(гідроксиметил)піролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
он
М, м-Я
М
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (100 мг, 348 мкмоль) закладали у ДМФ (4,0 мл) і дихлорметан (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (172 мг, 452 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (160 мкл, 900 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали |(ЗК5)-3- фторпіролідин-3-іл|метанолгідрохлорид (рацемат) (65,0 мг, 418 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 62,8 мг (46 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,17 хв.; МС (ЕбБІров5): т/72 - 389 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,007 (0,53), 1,670 (0,41), 1,676 (0,41), 1,685 (0,45), 1,696 (0,56), 1,705 (0,77), 1,716 (1,02), 1,723 (1,05), 1,733 (0,76), 1,973 (0,72), 1,994 (0,76), 2,010 (0,86), 2,023 (0,60), 2,040 (0,73), 2,052 (0,91), 2,064 (0,73), 2,073 (0,74), 2,121 (0,50), 2,132 (0,55), 2,136 (0,56), 2,272 (16,00), 2,514 (0,86), 2,518 (0,81), 2,521 (0,89), 2,577 (0,67), 2,586 (1,91), 2,595 (0,76), 2,619 (0,58), 3,367 (0,42), 3,395 (0,47), 3,437 (0,52), 3,464 (0,64), 3,488 (0,64), 3,516 (0,43), 3,556 (0,83), 3,569 (0,40), 3,584 (0,63), 3,600 (0,63), 3,620 (1,19), 3,656 (1,64), 3,675 (0,69), 3,681 (0,94), 3,697 (0,57), 3,703 (0,49), 3,724 (0,55), 3,737 (0,53), 3,750 (0,57), 3,759 (0,61), 3,773 (0,41), 4,656 (0,40), 4,705 (0,49), 4,725 (0,57), 4,736 (3,09), 4,744 (4,56), 4,753 (1,96), 4,760 (0,52), 4,766 (0,52), 4,773 (0,46), 4,832 (0,44), 4,837 (0,47), 5,241 (0,50), 7,103 (0,89), 7,108 (1,04), 7,120 (7,69), 7,125 (11,68), 7,142 (0,91).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-1(385)-3-фтор-3-(гідроксиметил)піролідин-1-ілІікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Приклад 148 (585)-5-(25)-2-метилазетидин-1-ілІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) сНнЗ р (в) в) нзе
Її А зо й (585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (100 мг, 348 мкмоль) закладали у ДМФ (4,0 мл) і дихлорметан (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (172 мг, 452 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (160 мкл, 900 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (25)-2- метилазетидину (44,9 мг, 418 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 70,3 мг (59 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,36 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 341 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,314 (3,24), 1,326 (3,25), 1,349 (1,64), 1,361 (1,62), 1,450 (1,44), 1,462 (1,41), 1,520 (1,03), 1,533 (1,02), 1,706 (1,29), 1,797 (0,63), 1,803 (0,73), 1,815 (0,86), 1,819 (0,85), 1,826 (0,82), 1,838 (0,72), 1,849 (0,51), 1,917 (0,49), 1,924 (0,51), 1,933 (0,42), 1,987 (0,52), 2,001 (0,52), 2,008 (0,53), 2,017 (0,46), 2,270 (16,00), 2,395 (0,54), 2,401 (0,60), 2,413 (0,61), 2,418 (0,61), 2,434 (0,49), 2,517 (0,78), 2,522 (0,97), 2,557 (0,73), 2,567 (1,38), 2,576 (0,76), 2,601 (0,57), 4,120 (0,46), 4,132 (0,46), 4,207 (0,60), 4,220 (0,64), 4,238 (0,42), 4,329 (0,43), 4,340 (0,59), 4,357 (0,58), 4,370 (0,61), 4,423 (0,90), 4,431 (1,03), 4,435 (1,11), 4,443 (0,76), 4,681 (0,41),
4,697 (0,42), 4,712 (0,94), 4,728 (1,99), 4,743 (3,47), 4,756 (0,78), 4,776 (0,69), 7,107 (0,687), 7,126 (13,90), 7,142 (0,72).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-(25)-2-метилазетидин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 149 (585)-5-13-(дифторметил)азетидин-1-ілІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е а сн»
М, (е; бе - А
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (50,0 мг, 174 мкмоль) закладали у ДМФ (4,0 мл) і дихлорметан (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (85,8 мг, 226 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (79 мкл, 450 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3- (дифторметил)азетидину (30,0 мг, 209 мкмоль) і перемішува-ли реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 32,3 мг (48 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,76 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав): 6 (млн.ч.|: 1,676 (0,59), 1,696 (1,28), 1,705 (1,35), 1,714 (1,08), 1,912 (0,46), 1,949 (0,44), 1,984 (0,48), 1,996 (0,65), 2,004 (0,71), 2,012 (0,62), 2,016 (0,60), 2,024 (0,53), 2,270 (16,00), 2,519 (1,23), 2,568 (0,69), 2,577 (1,28), 2,586 (0,71), 2,610 (0,51), 2,689 (1,41), 255 ЮЙщМ2,889 (0,42), 3,178 (0,43), 3,186 (0,44), 3,196 (0,46), 3,204 (0,40), 3,775 (0,53), 3,786 (0,55), 3,796 (0,64), 3,806 (0,59), 3,846 (0,43), 3,858 (0,47), 3,866 (0,64), 3,878 (0,59), 3,941 (0,56), 3,959 (0,84), 4,017 (0,59), 4,036 (0,95), 4,055 (0,48), 4,111 (0,55), 4,122 (0,60), 4,129 (0,64), 4,139 (0,56), 4,272 (1,16), 4,275 (1,15), 4,284 (0,93), 4,293 (0,92), 4,434 (0,55), 4,452 (1,03), 4,470 (0,47), 4,518 (1,08), 4,528 (1,66), 4,538 (1,06), 4,746 (7,75), 6,314 (0,51), 6,322 (0,52), 6,352 (0,57), 6,361 (0,56), 7,106 (1,00), 7,124 (14,14), 7,141 (0,85).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-13-(дифторметил)азетидин-1-ілІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6, 7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 150 (585)-5-Їцис-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е
/ сна -- (в) в) о /х
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (100 мг, 348 мкмоль) закладали у ДМФ (8,0 мл) і дихлорметан (4,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (172 мг, 452 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (160 мкл, 900 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид цис-3,4- дифторпіролідину (60,0 мг, 418 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник:
градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 97,6 мг (75 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,03 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 377 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: 0,008 (0,52), 1,636 (0,49), 1,643 (0,54), 1,668 (0,75), 1,678 (0,74), 1,695 (0,84), 1,707 (1,04), 1,717 (0,98), 1,730 (0,79), 1,949 (0,69), 1,957 (0,59), 1,974 (0,44), 1,996 (0,88), 2,005 (0,65), 2,022 (0,54), 2,031 (0,62), 2,039 (0,67), 2,047 (0,64), 2,056 (0,56), 2,066 (0,49), 2,074 (0,53), 2,082 (0,46), 2,272 (16,00), 2,522 (1,21), 2,558 (0,95), 2,571 (1,24), 2,585 (1,60), 2,597 (0,90), 2,628 (0,53), 3,485 (0,56), 3,493 (0,47), 3,506 (0,41), 3,514 (0,43), 3,523 (0,49), 3,533 (0,69), 3,541 (0,64), 3,575 (0,43), 3,612 (0,45), 3,626 (0,52), 3,668 (0,51), 3,681 (0,72), 3,688 (0,61), 3,701 (0,94), 3,714 (0,56), 3,724 (0,66), 3,733 (0,53), 3,753 (0,60), 3,766 (0,54), 3,865 (0,45), 3,924 (0,44), 3,938 (0,50), 3,973 (0,48), 3,987 (0,48), 4,172 (0,59), 4,703 (0,41), 4,743 (7,59), 4,750 (3,74), 4,768 (1,29), 4,779 (1,99), 4,789 (1,52), 5,254 (0,49), 5,265 (0,49), 5,275 (0,55), 5,284 (0,44), 5,338 (0,40), 5,349 (0,42), 5,375 (0,53), 5,387 (0,60), 5,398 (0,49), 5,407 (0,49), 5,415 (0,44), 5,457 (0,42), 5,470 (0,40), 5,479 (0,42), 7,096 (0,75), 7,102 (0,98), 7,117 (6,91), 7,123 (13,48), 7,144 (1,02).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-Їцис-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7 8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Приклад 151 (585)-5-(3А5)-3-фтор-3-метилпіролідин-1-ілІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) од СНз
М, бе -й У ух
М
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (100 мг, 348 мкмоль) закладали у ДМФ (8,0 мл) і дихлорметан (4,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (172 мг, 452 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (160 мкл, 900 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавало гідрохлорид (ЗК5)-3- фтор-З-метилпіролідину (рацемат) (58,3 мг, 418 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 97,9 мг (75 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 373 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,81), 0,008 (0,67), 1,487 (2,19), 1,496 (2,37), 1,505 (2,23), 1,521 (2,02), 1,539 (2,25), 1,548 (2,39), 1,557 (2,22), 1,573 (1,99), 1,717 (1,18), 1,971 (0,64), 1,983 (0,87), 1,994 (0,92), 2,041 (0,65), 2,065 (0,84), 2,102 (0,67), 2,199 (0,44), 2,222 (0,52), 2,272 (16,00), 2,558 (0,72), 2,583 (1,28), 2,625 (0,46), 3,335 (0,59), 3,354 (0,54), 3,370 (0,45), 3,525 (0,49), 3,552 (0,51), 3,572 (0,69), 3,613 (0,67), 3,631 (0,55), 3,643 (0,63), 3,660 (0,57), 3,679 (0,57), 3,729 (0,64), 3,750 (0,40), 3,951 (0,55), 3,973 (0,40), 4,718 (0,47), 4,724 (0,59), 4,745 (6,15), 4,765 (0,40), 4,824 (0,41), 4,831 (0,44), 7,101 (0,69), 7,124 (13,52), 7,145 (0,82).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-((3А5)-3-фтор-3З-метилпіролідин-1-ілІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6, 7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Приклад 152 (585)-5-1(385)-3-гідрокси-3-«(трифторметил)піролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбен-зил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізо-мери) в сов! о СНз я м-ї
М м
Зоо
(585)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (енантіомер 1) (100 мг, 348 мкмоль) закладали у ДМФ (8,0 мл) і дихлорметан (4,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметил-аміно)метилен|-1 Н- бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (172 мг, 452 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (160 мкл, 900 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали (З3К5)-3- (трифторметил)піролідин-3-ол (рацемат) (64,8 мг, 418 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 110 мг (73 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 425 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,70), 0,008 (0,56), 1,664 (0,42), 1,674 (0,50), 1,687 (0,58), 1,719 (1,06), 1,979 (0,80), 1,997 (0,55), 2,015 (0,85), 2,091 (1,20), 2,060 (0,60), 2,077 (0,73), 2,101 (0,91), 2,111 (0,73), 2,124 (0,84), 2,243 (0,48), 2,272 (16,00), 2,299 (0,41), 2,523 (0,93), 15.2,577 (0,98), 2,588 (1,35), 2,600 (0,67), 2,630 (0,49), 3,444 (0,70), 3,476 (1,14), 3,492 (0,90), 3,539 (1,03), 3,572 (0,71), 3,585 (0,70), 3,617 (0,50), 3,678 (0,77), 3,707 (0,78), 3,733 (0,51), 3,753 (0,43), 3,761 (0,78), 3,778 (0,56), 3,802 (0,94), 3,840 (0,65), 3,868 (0,45), 4,743 (5,23), 4,748 (5,82), 4,769 (0,84), 4,779 (0,40), 4,836 (0,45), 4,842 (0,49), 6,549 (1,70), 6,564 (1,56), 6,615 (1,15), 6,631 (1,25), 7,099 (0,87), 7,124 (12,86), 7,146 (0,94).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладів 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454. (55)-5-1(385)-3-гідрокси-3-«(трифторметил)піролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбен-зил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізо-мери)
Приклад 153 (585)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-1(16-(2,2,2-трифторетокси)піридин-З3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е Е с (в;
Св (в; М та хи
М м
В атмосфері аргону 2,2,2-трифторетанол (180 мкл, 2,5 ммоль) розчиняли у З мл ДМФ (висушеного шляхом пропускання крізь молекулярне сито). При температурі 0 "С додавали гідрид натрію (101 мг, чистота 60 95, 2,52 ммоль) і продовжували перемішування протягом 30 хв. при температурі 0 "С. Після додавання (5К5)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-(піролідин-1-іл- карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро(1,2,4)триазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-ону (рацемат) (210 мг, чистота 87965, 505 мкмоль), розчиненого у 1 мл ДМФ, перемішували суміш протягом З діб при температурі 60 "С.
Для подальшого перетворення спочатку розчиняли додаткову порцію 2,2,2-трифторетанолу (180 мкл, 2,5 ммоль) у 1 мл ДМФ, потім при температурі 0 "С додавали гідрид натрію (101 мг, чистота 6095, 2,52 ммоль) і продовжували перемішування суміші протягом 30 хв. при температурі 0 "С. Одержаний таким чином розчин реагента потім додавали до основного розчину вихідної суміші, яку перемішували протягом наступних 48 годин при температурі 60 "С.
Для обробки охолоджену вихідну суміш змішували з водою, насичували хлоридом натрію і кілька разів екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Утворений залишок розділяли методом препаративної
ВЕРХ (колонка: СПготаїйогех, 125 х 30 мм, 10 мкм, швидкість потоку: 50 мл/хв.. градієнт (А - вода я 0,1 965 мурашина кислота, В - ацетонітрил). тривалість кожного розділення 38 хв.
Детектування: 210 нм -» 0 хв. 0 Фо В, 6 хв. 10 95 В, 27 хв. 95 95 В, 38 хв. 95 90 В, 40 хв. 0 95 В -»).
Шляхом ліофілізації фракції, що містила продукт, одержали 24,4 мг (11 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,47 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 426 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.| - 1,59-1,84 (м, 4Н), 1,86-2,10 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,20-3,41 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,46 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,73 (дд, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 4,98 (кв, 2Н), 6,97 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н).
Приклад 154 4--(5А5)-3-оксо-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин- 2(ЗН)-іл|метилубензойна кислота (рацемат) о) он
Сл (9) 8 (9) са
М м
Трет-бутил-4-Ц(5А5)-3-оксо-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-2(ЗН)-ілметил)ібензоат (рацемат) (245 мг, 574 мкмоль) розчиняли у 5 мл дихлорметану. Після додавання 750 мкл (9,7 ммоль) трифтороцтової кислоти реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш із охолодженням у водяній бані при інтенсивному перемішуванні змішували із ЗМ водним натрієвим лугом і таким чином встановлювали значення рнН - 3. Після розбавлення сумішшю дихлорметан/вода і екстрагування відокремлювали органічну фазу, після цього водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і у вакуумі очищали від залишків розчинника. Таким чином одержали 195 мг (9295 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,58 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 371 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.| - 1,62-1,84 (м, 4Н), 1,89-2,10 (м, 4Н), 2,52-2,67 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 3,22-3,41 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,75 (дд, 1Н), 4,84- 4,94 (м, 2Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,88-7,93 (м, 2Н), 12,92 (ше, 1Н).
Приклад 155
М-метил-4--(585)-3-оксо-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро|/1,2,А)гриазо-ло|4,3- а|піридин-2(ЗН)-іл|метилібензамід (рацемат) о снз
М в) б:
М зм 4--(5А5)-3-оксо-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин- 2(ЗН)-іл|метилубензойну кислоту (рацемат) (78,0 мг, 211 мкмоль) закладали у 2,5мл дихлорметану, після цього додавали НАТО (160 мг, 421 мкмоль), М,М-діззопропілетиламін (73 мкл, 420 мкмоль) і метиламін, розчин в етанолі концентрацією 33 95 (31 мкл, 250 мкмоль).
Вихідну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали ще одну порцію метиламіну в формі розчину в етанолі концентрацією 33 95 (13 мкл, 110 мкмоль) і перемішували протягом наступних 5 годин при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш розбавляли сумішшю дихлорметан/вода, підкислювали 1М водним розчином соляної кислоти, екстрагували і відокремлювали органічну фазу. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, після цього об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували і залишки розчинника видаляли у вакуумі. Вихідний продукт розділяли методом препаративної ВЕРХ (обладнання: система
Умаїег5 Ргер ГС/М5 Зузхет, колонка: Рпепотепех Кіпегех С18 5 мкм 100 х 30 мм, елюент А : вода, елюент В : ацетонітрил, швидкість потоку: 65 мл/хв. плюс 5 мл 2 9о-ний розчин мурашиної кислоти у воді, кімнатна температура, довжина хвилі 200-400 нм, впорскування проби безпосередньо в колонку (впорскування всієї проби), профіль градієнта: від 0 до 2 хв. 10 95 елюент В, від 2 до 2,2 хв. на 20 95 елюент В, від 2,2 до 7 хв. на 60 95 елюент В, від 7 до 7,5 хв. на 92 95 елюент В, від 7,5 до 9 хв. при 92 95 В). Шляхом об'єднання ліофілізованих фракцій, які містили продукт, одержали 2,00 мг (2,5 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 12): Вк - 1,00 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 384 МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.| - 1,62-1,83 (м, 4Н), 1,87-2,11 (м, 4Н), 2,47-2,67 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 2,62 (дт, 1Н), 2,77 (д, ЗН), 3,23-3,40 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н), 4,75 (дд, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 7,28 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 8,39 (ш кв, 1Н).
Приклад 156
М,М-диметил-4-Ц(5А85)-3-оксо-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-2(ЗН)-іл|Іметилібензамід (рацемат) о сна
М
(в)
Фе с р,
М
4--(5А5)-3-оксо-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин- 2(ЗН)-іл|метилубензойну кислоту (рацемат) (78,0 мг, 211 мкмоль) закладали у 2,5мл дихлорметану, після цього додавали НАТО (160 мг, 421 мкмоль), М,М-діззопропілетиламін (7З мкл, 420 мкмоль) і диметиламін, 2М у ТГФ (126 мкл, 252 мкмоль). Вихідну суміш перемішували спочатку протягом 4 годин, потім протягом вихідних при кімнатній температурі.
Додавали наступну порцію диметиламіну, 2М у ТГФ (105 мкл, 210 мкмоль) і перемішували протягом наступних 54 годин при кімнатній температурі. Для обробки вихідну суміш розбавляли сумішшю дихлорметан/вода, підкислювали 1М водним розчином соляної кислоти, екстрагували і відокремлювали органічну фазу. Водну фазу ще двічі екстрагували дихлорметаном, після цього об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, концентрували, а залишки розчинника видаляли у вакуумі. Вихідний продукт розчиняли в суміші ацетонітрил/«вода і розділяли методом препаративної ВЕРХ (колонка:
Ктотавії С18, 125 х 30 мм, 10 мкм, розчинник: ацетонітрил (В) / вода ї- 0,1 95 ТФК (А), градієнт:
О хв. 90 95 А, 6 хв. 90 95 А, 18 хв. 5 Фо А, 20 хв. 5 9» А, 21 хв. 90 95 А, швидкість потоку: 75 мл/хв., детектор: 210 нм). Шляхом об'єднання фракцій, що містили продукт, і видалення розчинника у вакуумі одержали 36,7 мг (42 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,95 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.| - 1,62-1,84 (м, 4Н), 1,87-2,11 (м, 4Н), 2,46-2,69 (м, 2Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає розчиннику), 2,90 (шс, ЗН), 2,97 (ше, ЗН), 3,26 (дт, 1Н), 3,36 (дт, 1Н), 3,47 (дт, 1Н), 3,62 (дт, 1Н, частково перекривається з сигналом, який відповідає воді), 4,75 (дд, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,34-7,39 (м, 2Н).
Приклад 157 (55)-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло- (2,1-с111,2,4|)триазол-3-он (енантіомер)
СНз
Ся ре
М
М
(55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|1,2,4Їгриазол-5-карбонову кислоту (енантіомер) (50,0 мг, 183 мкмоль) закладали у ДМФ (2,2 мл) і дихлорметан (1,1 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І(біс(диметил-аміно)метилені-1 Н-бензотриазол-1- ій-З-оксидгексафторофосфат (90,2 мг, 238 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (64 мкл, 370 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (15,6 мг, 220 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі. Залишок додатково очищали методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 37 мг розчиняли у 1 мл ацетонітрилу; об'єм впорскування: 0,20 мл; колонка:
Оаїсе! Спігаїрак? АБ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол: 30:70; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 23 "С; УФ-детектування: 220 нм)|. Одержали 19 мг (31905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 3,49 хв., е.н. - 99,9 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсєІ? А0-
З З мкм 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/іпропанол 1:1, 0,2 95 трифтороцтова кислота, 1 905 вода; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,70 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 327 МАНІ"
ЗОЗ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 млн.ч.|: -0,008 (2,92), 0,008 (2,77), 1,781 (0,76), 1,798 (1,57), 1,816 (1,43), 1,832 (0,52), 1,887 (0,43), 1,903 (1,35), 1,919 (1,69), 1,936 (1,00), 2,274 (9,91), 2,327 (0,50), 2,366 (0,66), 2,377 (0,48), 2,388 (0,45), 2,524 (1,50), 2,670 (1,06), 2,685 (0,85), 2,693 (1,02), 2,706 (1,21), 2,715 (1,32), 2,748 (0,45), 2,755 (0,48), 2,786 (0,55), 2,808 (0,43), 3,291 (0,62), 3,309 (1,49), 3,328 (1,53), 3,345 (0,62), 3,396 (0,72), 3,403 (0,49), 3,414 (0,42), 3,421 (0,84), 3,438 (0,42), 3,527 (1,79), 3,646 (2,87), 3,663 (3,01), 3,688 (2,02), 3,705 (1,07), 4,698 (0,41), 4,736 (2,51), 4,748 (2,52), 4,897 (0,83), 4,905 (0,63), 4,919 (0,97), 4,925 (0,62), 7,137 (16,00).
Конфігурацію (55) ідентифікували на підставі кристалічної структури, встановленої для
Прикладу 157.
Приклад 158 (585)-5-(3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл-карбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат) й
М (в)
А
Ша; сна 1,2,3,6-тетрагідропіридин (8,3 мг, 0,10 ммоль) закладали у 96б-лунковий мікропланшет і змішували із (5К5)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|-триазоло|4,3-а|піридин-
Б-карбоновою кислотою (рацемат) (28,7 мг, 0,10 ммоль) і НАТО (49,4 мг, 0,13 ммоль), розчиненим у 0,8 мл ДМФ. До суміші додавали 50 мкл 4-метил-морфоліну додавали, закривали мікропланшет і струшували його при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього фільтрували і розділяли фільтрат методом препаративної РХ-МС. (Обладнання для МС: компанія УмМаїег5, обладнання для ВЕРХ: компанія Умаїег5 (колонка
МУаїег5 Х-Вгідде С18, 19 мм х 50 мм, 5 мкм, елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил (ультра- високоефективна рідинна хроматографія (ШІ С)) із градієнтом; швидкість потоку: 38,5 мл/хв.; модифікатор: водний розчин аміаку 595, швидкість потоку: 1,5 мл/хв.; УФ-детектування: діодноматричний спектрофотометричний детектор (АБ); 210-400 нм) або: обладнання для МС: компанія УмМаїег5, обладнання для ВЕРХ: компанія Умаїег5 (колонка
Рпепотепех І ипа 5 мкм С18(2) 100А, АХІА Тесп. 50 х 21,2 мм, елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил (ШІ С), із градієнтом; швидкість потоку: 38,5 мл/хв.; модифікатор: водн. розчин мурашиної кислоти конц. 10 95, швидкість потоку: 1,5 мл/хв.; УФ-детектування: діодноматричний спектрофотометричний детектор (АБ); 210-400 нм).
Фракції, що містили продукт, концентрували у відцентровій сушарці. Залишок всіх фракцій продукту розчиняли у загалом 1,8 мл ДМСО, об'єднували і повторно концентрували. Таким чином одержали 19,8 мг (56 9о теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ/МС (Метод 13): Вк - 0,95 хв., МС (ЕбІровз): т/72 - 353 (МАНІ Кк.
Аналогічно Прикладу 158 одержували сполуки, наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Найменування згідно з номенклатурою
Приклад ІОРАС/Структура Результати аналізу (вихід) (585)-2-(4-метилбензил)-5-(морфолін-4-іл- карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|-триазоло|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат) 077
См о
Приклад (9) РХ-МС (Метод 13): 159 м-ї Ве: 0,8 хв. у МС (ЕБІроз): т/2 - 357 (М.--НІ-- сСНз 19,9 мг, 56 95 теор. значення (585)-2-(4-метилбензил)-5-|((4-метилпіперидин- 1-ілукарбоніл|-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)- он (рацемат)
Нзо
ІФ:
Приклад о РХ-МС (Метод 13): 160 А Ак- 1,02 хв.
М М МС (ЕБІроз): т/2 - 369 (М.-НІ-- м
СНз 19,9 мг, 54 95 теор. значення) (585)-2-(4-метилбензил)-5-(піперидин- 1-іл- карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|-триазоло|4,3- а|піридин-З(2Н)-он
Фо: (в)
Приклад РХ-МС (Метод 13): 161 м-ї А - 0,96 хв.
М МС (ЕБІроз): т/2 - 355 (МАНІ -Щ и
Ва;
Снз (рацемат) 22,1 мг, 62 95 теор. значення)
Таблиця 1
Найменування згідно з номенклатурою
Приклад ІОРАС/Структура Результати аналізу (вихід) (585)-2-(4-метилбензил)-5-І(2(А5)-(2- метилпіролідин-1-іл)карбонілі/-5,6, 7,8- тетрагідро|!1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)- он (4 стереоізомери)
Ся
Приклад Ге) РХ-МС (Метод 13): 162 Нзо в ВІ - 0,96 хв.
М М МС (ЕБІровз): т/2 - 355 |МАНІ с З
СН
19,4 мг, 55 95 теор. значення)
Приклад 163 (585)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2,5,6,7- тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|(11,2,4)триазол-3-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
СІ
М
Е, ів) о хх І
М
0, ах - М (55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|1(11,2,4|-триазол-
Б-карбонову кислоту (75,0 мг, чистота 78 95, 199 мкмоль) закладали у ТГФ (2,1 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (29,9 мг, 238 мкмоль),
НАТИ (98,1 мг, 258 мкмоль) і триетиламін (170 мкл, 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали триетиламін (55 мкл, 400 мкмоль), гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (12,5 мг, 99,3 мкмоль) і НАТИ (37,7 мг, 99,3 мкмоль) і перемішували протягом наступних 90 хв. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота)). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 5,91 мг (8 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,94 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 366 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,89), 0,008 (1,61), 2,100 (1,11), 2,115 (1,07), 2,137 (1,07), 2,147 (1,03), 2,161 (0,86), 2,217 (0,84), 2,234 (0,96), 2,264 (1,15), 2,288 (0,52), 2,301 (0,58), 2,307 (0,66), 2,319 (0,78), 2,326 (0,84), 2,334 (0,82), 2,342 (0,82), 2,349 (0,56), 2,357 (0,66), 2,367 (0,62), 2,375 (0,60), 2,383 (0,74), 2,390 (1,01), 2,396 (1,11), 2,403 (0,98), 2,411 (1,03), 2,420 (1,15), 2,430 (0,78), 2,441 (0,66), 2,450 (0,48), 2,671 (1,15), 2,690 (1,41), 2,711 (3,40), 2,719 (3,04), 2,731 (4,98), 2,743 (2,57), 2,752 (4,06), 2,771 (0,86), 2,785 (0,78), 2,792 (1,25), 2,806 (0,64), 2,817 (1,95), 2,825 (1,37), 2,838 (1,27), 2,848 (1,59), 2,859 (1,03), 2,870 (1,01), 2,881 (0,68), 3,342 (1,25), 255ББМ.3,369 (0,74), 3,384 (0,56), 3,393 (0,78), 3,419 (0,66), 3,428 (0,70), 3,468 (0,40), 3,482 (0,72), 3,491 (0,86), 3,516 (1,11), 3,525 (0,74), 3,563 (0,56), 3,573 (0,52), 3,600 (1,29), 3,624 (2,33), 3,646 (1,45), 3,664 (1,89), 3,669 (1,89), 3,685 (2,33), 3,700 (1,55), 3,710 (1,21), 3,726 (1,75), 3,758 (0,58), 3,790 (0,72), 3,832 (0,54), 3,840 (0,62), 3,927 (0,54), 3,935 (0,56), 3,966 (0,74), 3,988 (0,68), 4,013 (0,58), 4,885 (16,00), 4,901 (1,47), 4,939 (1,43), 4,946 (1,55), 4,961 (1,61), 4,967 (1,95), 5,001 (0,46), 5,008 зо (0,60), 5,018 (0,88), 5,024 (1,17), 5,039 (0,76), 5,045 (0,56), 5,277 (1,37), 5,363 (0,78), 5,372 (0,92), 5,410 (1,37), 5,504 (0,90), 7,511 (6,01), 7,531 (7,46), 7,722 (3,92), 7,743 (3,34), 8,325 (4,96), 8,330
(5,23).
Приклад 164 (585)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3-іл|-метил)- 2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піролої|2,1-сІ(1,2,4)гриазол-3-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
ЕТ
М
Е,, ів) о ХХ / вве; -М (55)-3-оксо-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло-(2,1- сІ1,2,4Ігриазол-5-карбонову кислоту (75,0 мг, 228 мкмоль) закладали у ТГф (2,4 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (34,4 мг, 274 мкмоль), НАТИ (113 мг, 297 мкмоль) і триетиламін (190 мкл, 1,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі. Повторно додавали НАТИ (113 мг, 297 мкмоль), гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (17,2 мг, 137 мкмоль) і триетиламін (190 мкл, 1,4 ммоль) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Повторно додавали НАТИ (113 мг, 297 мкмоль), гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (17,2 мг, 137 мкмоль) і триетиламін (190 мкл, 1,4 ммоль) і перемішували при температурі 407 протягом ночі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота)). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 39,4 мг (43 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,63 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 400 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,09), 0,008 (1,78), 1,994 (0,41), 2,073 (0,50), 2,101 (1,23), 2,119 (1,08), 2,140 (1,10), 2,150 (1,06), 2,165 (0,94), 2,220 (0,88), 2,238 (1,01), 2,266 (1,21), 2,327 (0,97), 2,333 (0,76), 2,343 (0,61), 2,351 (0,76), 2,358 (0,67), 2,366 (1,12), 2,385 (0,86), 2,393 (0,90), 2,407 (1,42), 2,413 (1,23), 2,422 (0,97), 2,431 (1,21), 2,440 (0,76), 2,451 (0,58), 2,665 (0,68), 2,680 (1,14), 2,700 (1,42), 2,721 (3,08), 2,729 (3,64), 2,741 (5,50), 2,762 (3,84), 2,772 (1,50), 2,182 (1,32), 2,795 (0,92), 2,803 (1,51), 2,827 (1,32), 2,835 (1,30), 2,848 (1,23), 2,858 (1,50), 2,870 (0,94), 2,881 (0,88), 2,893 (0,59), 3,372 (1,39), 3,398 (1,01), 3,424 (0,68), 3,432 (0,72), 3,472 (0,70), 3,488 (0,86), 3,496 (1,10), 3,518 (1,44), 3,541 (0,49), 3,567 (0,92), 3,578 (0,83), 3,605 (2,02), 3,630 (2,74), 3,651 (1,28), 3,669 (1,78), 3,674 (1,66), 3,688 (2,11), 3,704 (1,37), 3,714 (1,06), 3,729 (1,77), 3,761 (0,50), 3,794 (0,61), 3,834 (0,47), 3,843 (0,50), 3,930 (0,45), 3,938 (0,49), 3,969 (0,88), 3,991 (1,12), 4,017 (0,81), 4,053 (0,47), 4,079 (0,56), 4,110 (0,45), 4,886 (0,94), 4,893 (1,03), 4,908 (1,06), 4,915 (0,92), 4,953 (1,19), 4,960 (1,32), 4,975 (1,41), 4,982 (1,23), 5,012 (16,00), 5,032 (1,64), 5,039 (2,07), 5,054 (1,35), 5,060 (0,95), 5,279 (1,44), 5,365 (0,95), 5,374 (0,94), 5,412 (1,44), 5,497 (0,92), 5,506 (0,90), 7,904 (2,50), 7,925 (10,38), 7,937 (6,31), 7,958 (1,66), 8,675 (6,00).
Приклад 165 (585)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2,5,6,7-тетра-гідро-
ЗН-піролої|2,1-с|(11,2,4)триазол-3-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е
СІ
Е,, о о
М
С м - М (55)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-сІ(1,2,Агри-азол-5- карбонову кислоту (75,0 мг, чистота 87 95, 209 мкмоль) закладали у ТГФф (2,2 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (31,5 мг, 251 мкмоль),
НАТИ (103 мг, 272 мкмоль) і триетиламін (180 мкл, 1,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (15,8 мг, 126 мкмоль), НАТО (103 мг, 272 мкмоль) і триетиламін (180 мкл, 1,3 ммоль) і перемішували при температурі 70 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 16,4 мг (20 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,37 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 383 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,85), -0,008 (16,00), 0,008 (193,87), 0,146 (1,80), 2,098 (0,73), 2,266 (0,79), 2,327 (1,91), 2,366 (1,63), 2,396 (0,90), 2,421 (0,84), 2,523 (4,55), 2,670 (1,57), 2,698 (0,90), 2,711 (1,91), 2,727 (2,19), 2,738 (3,59), 2,758 (2,64), 2,799 (0,90), 2,827 (0,95), 2,851 (1,07), 2,874 (0,67), 3,972 (0,79), 3,423 (0,51), 3,495 (0,62), 3,515 (0,90), 3,602 (1,29), 3,628 (1,68), 3,666 (1,07), 3,685 (1,35), 3,727 (4,55), 3,970 (0,56), 3,991 (0,67), 4,015 (0,56), 4,826 (7,92), 4,881 (0,79), 4,903 (0,73), 4,947 (0,79), 4,954 (0,79), 4,970 (0,84), 5,029 (1,01), 5,047 (0,79), 5,277 (0,90), 5,364 (0,56), 5,411 (0,90), 5,503 (0,56), 6,922 (0,45), 7,276 (1,96), 7,288 (1,74), 7,379 (2,86), 7,402 (4,38), 7,424 (2,13), 7,458 (2,19), 7,473 (2,19).
Приклад 166 (585)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметилд|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|)-2,5,6,7- тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|/1,2,4)триазол-3-он (рацемат)
СІ м г (е) о СА /
Е М
-5 в 5 М (55)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|1(11,2,4|-триазол-
Б-карбонову кислоту (75,0 мг, чистота 78 95, 199 мкмоль) закладали у ТГФ (2,1 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіро-лідину (34,2 мг, 238 мкмоль),
НАТИ (98,1 мг, 258 мкмоль) і триетиламін (170 мкл, 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі Повторно додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (17,1 мг, 119 мкмоль), НАТИ (98,1 мг, 258 мкмоль) і триетиламін (55 мкл, 400 мкмоль) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота)). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 21,2 мг (28 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,11 хв.; МС (ЕбБІровз): т/2 - 384 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,41), -0,008 (11,99), 0,008 (10,88), 0,146 зо (1,35), 2,327 (0,96), 2,366 (0,96), 2,391 (1,02), 2,412 (2,04), 2,424 (2,13), 2,440 (2,52), 2,450 (1,77), 2,459 (1,59), 2,523 (3,45), 2,561 (1,41), 2,578 (0,78), 2,596 (0,42), 2,669 (1,20), 2,675 (1,14), 2,686 (1,05), 2,694 (1,20), 2,716 (2,52), 2,736 (2,79), 2,743 (3,48), 2,751 (1,65), 2,777 (1,92), 2,791 (1,44), 2,820 (1,29), 2,842 (0,75), 3,550 (2,13), 3,569 (3,63), 3,588 (1,86), 3,682 (0,54), 3,699 (1,80), 3,729 (2,31), 3,744 (1,20), 3,763 (0,75), 3,774 (1,65), 3,808 (1,20), 3,895 (0,48), 3,925 (0,96), 3,962 (1,08), 3,976 (1,29), 3,995 (1,08), 4,002 (1,05), 4,021 (0,51), 4,230 (0,48), 4,259 (1,05), 4,291 (1,05), 4,886 (16,00), 4,927 (1,44), 4,934 (1,17), 4,948 (1,53), 5,011 (1,47), 5,018 (1,14), 5,032 (1,59), 5,039 (1,02), 7,510 (4,82), 7,531 (5,96), 7,718 (2,61), 7,723 (2,67), 7,739 (2,25), 7,744 (2,22), 8,324 (4,01), 8,329 (3,93).
Приклад 167 (585)-5-(3,3-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-1(6-(трифторметил)піридин-3-іл|-метил)- 2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піролої|2,1-сІ(1,2,4|)триазол-3-он (рацемат)
ЕЕ
СМ й о о а
Е М
З, -М (55)-3-оксо-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло-(2,1- сІ1,2,4Ігриазол-5-карбонову кислоту (75,0 мг, 228 мкмоль) закладали у ТГФ (24 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид 3,З-дифторпіролідину (39,4 мг,
Зо8
274 мкмоль), НАТИ (113 мг, 297 мкмоль) і триетиламін (190 мкл, 1,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі. Повторно додавали гідрохлорид
З,З-дифторпіролідину (19,7 мг, 137 мкмоль), НАТИи (113 мг, 297 мкмоль) і триетиламін (64 мкл, 460 мкмоль) і перемішувалиї протягом ночі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 15,4 мг (16 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,30 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 418 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,150 (1,95), -0,034 (0,54), -0,009 (16,00), 0,007 (14,34), 0,146 (1,95), 2,327 (1,41), 2,331 (1,16), 2,365 (1,04), 2,408 (0,83), 2,421 (1,16), 2,442 (1,16), 2,460 (1,33), 2,523 (3,69), 2,581 (0,46), 2,669 (1,53), 2,710 (1,08), 2,725 (1,08), 2,747 (1,20), 2,753 (1,97), 2,762 (0,79), 2,787 (0,83), 2,801 (0,58), 2,830 (0,50), 3,556 (0,75), 3,573 (1,41), 3,592 (0,66), 3,702 (0,75), 3,732 (0,87), 3,748 (0,46), 3,770 (0,33), 3,779 (0,62), 3,812 (0,50), 3,929 (0,37), 3,964 (0,46), 3,979 (0,46), 3,998 (0,41), 4,006 (0,41), 4,263 (0,46), 4,293 (0,46), 4,948 (0,46), 4,963 (0,66), 5,012 (5,68), 5,025 (0,79), 5,046 (0,62), 5,053 (0,50), 7,904 (0,75), 7,924 (3,07), 7,935 (1,82), 7,958 (0,54), 8,673 (2,03).
Приклад 168 (585)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл)|-2,5,6,7-тетра-гідро-ЗН- піроло|2,1-с|1,2,4Ігриазол-3-он (рацемат)
Е
СІ
Е о о
Е М
-7 «и 5 М (55)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-сІ(1,2,Агри-азол-5- карбонову кислоту (75,0 мг, чистота 87 95, 209 мкмоль) закладали у ТГФф (2,2 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (36,1 мг, 251 мкмоль),
НАТИ (103 мг, 272 мкмоль) і триетиламін (180 мкл, 1,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 64,0 мг (71 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,79 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 401 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,150 (1,35), 0,008 (10,27), 0,146 (1,18), 2,327 (2,69), 2,366 (2,86), 2,387 (1,85), 2,410 (3,37), 2,430 (3,54), 2,440 (3,87), 2,460 (2,86), 2,523 (9,60), 2,578 (1,85), 2,669 (3,03), 2,710 (3,54), 2,724 (3,87), 2,744 (5,56), 2,750 (5,73), 2,781 (3,71), 2,797 (2,53), 2,825 (2,02), 2,847 (1,35), 3,552 (3,37), 3,571 (5,73), 3,590 (3,03), 3,701 (3,20), 3,727 (7,58), 3,745 (1,85), 3,776 (2,69), 3,809 (2,02), 3,896 (0,67), 3,926 (1,52), 3,962 (2,02), 3,979 (2,02), 3,996 (1,68), 4,024 (0,84), 4,231 (0,84), 4,260 (1,68), 4,290 (1,68), 4,322 (0,51), 4,785 (1,01), 4,825 (16,00), 4,868 (0,84), 4,934 (1,85), 4,941 (1,85), 4,954 (2,36), 5,018 (2,36), 5,026 (1,68), 5,040 (2,36), 7,270 (3,20), 7,379 (5,22), 7,402 (7,24), 7,424 (3,87), 7,455 (3,87), 7,472 (3,67).
Приклад 169 (585)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|)|-5-|(3З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2,5,6,7-тетра-гідро-
ЗН-піролої|2,1-с|/1,2,4)триазол-3-он (рацемат)
СІ м (в) о хх І
М
-О 5- М (55)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|1(11,2,4|-триазол-
Б-карбонову кислоту (75,0 мг, чистота 78 95, 199 мкмоль) закладали у ТГФ (2,1 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид 3-фторазетидину (26,6 мг, 238 мкмоль), НАТО
(98,1 мг, 258 мкмоль) і триетиламін (170 мкл, 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали гідрохлорид З3-фторазетидину (13,9 мг, 119 мкмоль), НАТО (98,1 мг, 258 мкмоль) і триєтиламін (55 мкл, 400 мкмоль) і перемішували протягом наступних 5 годин. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 15,4 мг (21 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,52 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 352 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,73), -0,008 (6,62), 0,008 (5,33), 0,146 (0,69), 2,328 (0,95), 2,367 (0,90), 2,390 (0,90), 2,422 (4,13), 2,453 (1,25), 2,524 (2,58), 2,670 (1,38), 2,675 (1,55), 2,690 (1,68), 2,723 (12,26), 3,724 (0,60), 3,929 (1,25), 3,962 (1,55), 3,995 (1,25), 4,024 (1,42), 4,193 (0,69), 4,207 (0,77), 4,225 (1,20), 4,253 (1,72), 4,277 (2,02), 4,293 (1,33), 4,910 (1,46), 4,321 (1,25), 4,343 (0,86), 4,429 (0,60), 4,455 (1,12), 4,489 (1,29), 4,514 (1,55), 4,544 (1,03), 4,557 (1,12), 154582 (0,39), 4,664 (0,65), 4,679 (0,77), 4,695 (0,77), 4,719 (3,23), 4,731 (4,39), 4,757 (0,69), 4,834 (0,65), 4,877 (16,00), 4,917 (0,77), 5,093 (0,60), 5,343 (0,82), 5,350 (0,99), 5,358 (0,77), 5,374 (0,56), 5,390 (0,77), 5,398 (0,95), 5,486 (0,82), 5,493 (0,99), 5,500 (0,82), 5,532 (0,77), 5,540 (0,90), 7,495 (1,08), 7,506 (6,37), 7,916 (1,55), 7,526 (7,87), 7,720 (4,22), 7,741 (3,61), 8,326 (6,06).
Приклад 170 (585)-5-(З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,5,6,7- тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|/1,2,4)триазол-3-он (рацемат)
ЕЕ м (е) о хХ / ро -М (55)-3-оксо-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло-(2,1- сІ1,2,4Ігриазол-5-карбонову кислоту (75,0 мг, 228 мкмоль) закладали у ТГФ (24 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид З-фторазетидину (30,6 мг, 274 мкмоль), НАТИ (113 мг, 297 мкмоль) і триетиламін (190 мкл, 1,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 5,30 мг (6 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,12 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 386 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,13), 0,008 (3,01), 2,328 (0,70), 2,366 (0,52), 2,405 (0,67), 2,432 (3,56), 2,464 (1,22), 2,523 (2,04), 2,670 (0,85), 2,734 (10,77), 3,729 (1,73), 3,938 (1,10), 3,966 (1,37), 3,999 (1,13), 4,028 (1,28), 4,200 (0,64), 4,215 (0,67), 4,230 (1,03), 4,257 (1,52), 4,284 (1,83), 4,296 (1,28), 4,314 (1,16), 4,326 (1,19), 4,348 (0,73), 4,434 (0,46), 4,459 (0,94), 4,494 (1,13), 4,518 (1,37), 4,547 (0,82), 4,561 (0,79), 4,669 (0,55), 4,684 (0,64), 4,746 (3,95), 4,960 (0,43), 5,003 (13,17), 5,043 (0,46), 5,352 (0,88), 5,392 (0,70), 5,400 (0,85), 5,495 (0,88), 5,503 (0,70), 5,543 (0,82), 5,754 (16,00), 7,899 (2,74), 7,919 (9,79), 7,934 (6,11), 7,955 (1,83), 8,674 (6,48).
Приклад 171 (585)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-|((3-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН- піроло|2,1-с|1,2,4Ігриазол-3-он (рацемат)
Е сі о о
Оу -М (55)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-сІ(1,2,Агри-азол-5- карбонову кислоту (75,0 мг, чистота 87 95, 209 мкмоль) закладали у ТГФф (2,2 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид З-фторазетидину (28,0 мг, 251 мкмоль), НАТО (103 мг, 272 мкмоль) і триетиламін (180 мкл, 1,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Повторно додавали гідрохлорид З-фторазетидину (14,0 мг, 126 мкмоль), НАТО (103 мг, 272 мкмоль) і триетиламін (180 мкл, 1,3 ммоль) і перемішували при температурі 70 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 31,2 мг (40 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,34 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 369 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,75), -0,008 (16,00), 0,146 (1,81), 2,328 (1,81), 10. 2,366 (1,17), 2,423 (4,50), 2,454 (1,58), 2,670 (1,99), 2,731 (14,31), 3,935 (1,46), 3,965 (1,87), 3,996 (1,46), 4,023 (1,87), 4,227 (1,46), 4,254 (2,10), 4,281 (2,57), 4,297 (1,69), 4,309 (1,75), 4,430 (0,70), 4,455 (1,34), 4,487 (1,58), 4,516 (1,81), 4,543 (1,11), 4,557 (1,05), 4,737 (4,96), 4,775 (1,40), 4,816 (12,67), 4,862 (0,93), 5,351 (1,23), 5,398 (1,11), 5,494 (1,11), 5,540 (1,05), 5,753 (1,69), 7,273 (3,62), 7,374 (5,26), 7,397 (7,62), 7,419 (3,68), 7,453 (4,67), 7,470 (4,67).
Приклад 172 (585)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-((38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2,5,6,7- тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|/1,2,4)триазол-3-он (рацемат)
СІ м
Е 9) ГФ) с І
М род
Е -мМ (55)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с1(11,2,4|-триазол-
Б-карбонову кислоту (75,0 мг, чистота 78 95, 199 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифтор-піролідину (34,2 мг, 238 мкмоль), НАТИи (98,1 мг, 258 мкмоль) і триетиламін (170 мкл, 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі. Повторно додавали НАТИ (98,1 мг, 258 мкмоль), триетиламін (55 мкл, 400 мкмоль) і гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (17,1 мг, 119 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної
ВЕРХ (колонка СПготайгех С18, 10 мкм, 125мм х З0Омм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,7 мг (59 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,01 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 384 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав): 6 |млн.ч.|: 2,327 (0,78), 2,350 (0,62), 2,358 (0,83), 2,366 (1,14), 2,384 (1,04), 2,401 (1,27), 2,409 (1,25), 2,418 (1,33), 2,447 (1,17), 2,633 (0,44), 2,674 (1,90), 2,694 (2,26), 2,706 (1,74), 2,722 (2,89), 2,728 (4,29), 2,748 (5,23), 2,783 (2,50), 2,806 (2,06), 2,818 (1,01), 2,828 (1,61), 2,839 (1,27), 2,852 (0,60), 2,862 (0,96), 3,478 (1,04), 3,487 (0,99), 3,512 (1,46), 3,521 (1,59), 3,532 (1,30), 3,567 (1,27), 3,652 (1,35), 3,666 (1,72), 3,687 (1,67), 3,700 (1,687), 3,722 (1,51), 3,734 (0,83), 3,752 (1,27), 3,763 (0,88), 3,784 (0,62), 3,797 (0,62), 3,849 (0,47), 3,862 (0,52), 3,877 (0,94), 3,892 (1,17), 3,926 (1,67), 3,940 (1,40), 3,966 (0,88), 4,181 (0,68), 4,196 (0,78), 4,209 (0,70), 4,223 (1,27), 4,237 (0,81), 4,249 (0,73), 4,265 (0,68), 4,885 (16,00), 4,961 (1,80), 4,968 (1,93), 4,983 (3,69), 4,990 (3,17), 5,004 (2,24), 5,094 (0,60), 5,262 (1,04), 5,274 (1,07), 5,284 (1,04), 5,322 (0,96), 5,344 (0,81), 5,356 (0,86), 5,367 (0,86), 5,383 (0,91), 5,394 (0,96), 5,407 (1,09), 5,420 (1,01), 5,430 (0,99), 5,450 (0,94), 5,458 (0,78), 5,473 (0,86), 5,486 (0,88), 7,511 (5,36), 7,531 (6,56), 7,715 (2,39), 7,720 (4,14), 7,726 (2,60), 7,741 (3,54), 7,746 (2,13), 8,324 (5,18).
Приклад 173 (585)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|11,2,4)гриазол-3-он (рацемат)
ЕЕ
Е
М
Е |в) о А І
М
А, - М
(55)-3-оксо-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло-(2,1- сІ1,2,4Ігриазол-5-карбонову кислоту (75,0 мг, 228 мкмоль) закладали у ТГФ (24 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифтор-піролідину (39,4 мг, 274 мкмоль), НАТИ (113 мг, 297 мкмоль) і триетиламін (190 мкл, 1,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 80,3 мг (84 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,24 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 418 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,65), -0,008 (6,58), 0,008 (5,20), 0,146 (0,66), 2,327 (0,78), 2,366 (0,98), 2,428 (0,72), 2,457 (0,73), 2,670 (0,88), 2,682 (0,76), 2,703 (1,20), 2,710 (0,90), 2,715 (0,88), 2,731 (1,59), 2,738 (2,23), 2,758 (2,66), 2,794 (1,35), 2,816 (1,01), 2,838 (0,82), 2,850 (0,69), 2,872 (0,50), 3,364 (16,00), 3,482 (0,98), 3,517 (0,94), 3,525 (0,95), 3,572 (0,75), 3,656 (0,69), 3,670 (0,91), 3,692 (0,87), 3,705 (1,00), 3,726 (0,82), 3,745 (0,44), 3,756 (0,65), 3,768 (0,51), 3,882 (0,50), 3,896 (0,60), 3,930 (0,79), 3,944 (0,72), 3,971 (0,44), 4,199 (0,44), 4,227 (0,66), 4,240 (0,41), 4,975 (0,98), 4,982 (1,03), 4,997 (2,25), 5,012 (8,25), 5,264 (0,53), 5,286 (0,56), 5,324 (0,51), 5,369 (0,44), 5,387 (0,44), 5,409 (0,54), 5,489 (0,48), 7,904 (1,09), 7,924 (4,96), 7,935 (3,27), 7,956 (0,75), 8,672 (3,24).
Приклад 174 (585)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-5-((38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2,5,6,7- тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|/1,2,4)триазол-3-он (рацемат)
Е
СІ
Е о о
М роде
Р -км (55)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-сІ(1,2,Агри-азол-5- карбонову кислоту (75,0 мг, чистота 87 95, 209 мкмоль) закладали у ТГФф (2,2 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифтор-піролідину (36,1 мг, 251 мкмоль), НАТИ (103 мг, 272 мкмоль) і триетиламін (180 мкл, 1,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 62,9 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,40 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 401 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,150 (0,49), -0,008 (4,42), 0,008 (3,97), 0,146 (0,49), 2,073 (1,28), 2,328 (0,88), 2,351 (0,74), 2,359 (1,01), 2,366 (1,55), 2,378 (1,10), 2,384 (1,24), 2,396 (1,91), 2,402 (1,46), 2,410 (1,42), 2,418 (1,49), 2,435 (0,81), 2,446 (1,28), 2,455 (0,79), 2,524 (2,73), 2,642 (0,58), 2,664 (1,38), 2,670 (1,24), 2,683 (1,76), 2,703 (2,73), 2,713 (2,19), 2,730 (3,31), 2,736 (5,21), 2,745 (3,81), 2,755 (6,60), 2,766 (1,38), 2,773 (1,40), 2,789 (3,58), 2,803 (1,13), 2,810 (2,52), 2,822 (1,20), 2,832 (1,94), 2,844 (1,62), 2,856 (0,74), 2,866 (1,24), 3,480 (1,28), 3,490 (1,29), 3,514 (1,73), 3,523 (1,89), 3,552 (1,56), 3,570 (1,60), 3,655 (1,51), 3,668 (2,03), 3,689 (2,10), 3,703 (2,28), 3,711 (1,82), 3,727 (4,12), 3,738 (1,04), 3,744 (1,01), 3,755 (1,49), 3,766 (1,10), 3,787 (0,79), 3,801 (0,76), 3,851 (0,59), 3,866 (0,68), 3,880 (1,19), 3,894 (1,42), 3,929 (2,01), 3,943 (1,51), 3,968 (1,08), 4,184 (0,83), 4,198 (1,01), 4,212 (0,84), 4,225 (1,55), 4,239 (0,95), 4,252 (0,84), 4,267 (0,77), 4,785 (0,79), 4,826 (16,00), 4,868 (0,67), 4,969 (2,05), 4,977 (2,23), 4,991 (4,24), 4,998 (3,85), 5,011 (2,70), 5,018 (1,64), 5,252 (0,76), 5,261 (1,19), 5,274 (1,24), 5,284 (1,20), 5,323 (1,24), 5,332 (0,97), 5,346 (0,99), 5,355 (1,01), 5,368 (1,06), 5,384 (1,11), 5,395 (1,13), 5,408 (1,28), 5,422 (1,17), 5,445 (0,99), 5,451 (1,11), 5,461 (0,92), 5,475 (1,06), 5,489 (0,99), 5,498 (0,68), 7,247 (1,13), 7,252 (2,10), 7,258 (2,23), 7,264 (2,55), 7,269 (2,79), 7,274 (3,33), 7,280 (3,02), 7,286 (2,98), 7,291 (1,74), 7,380 (4,01), 7,402 (6,63), 7,425 (2,97), 7,455 (3,85), 7,473 (3,87), 8,385 (0,41).
Приклад 175 (585)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)-піридин-4- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|11,2,4)гриазол-3-он (рацемат)
ох о о
Е тай
М /
Ам
Е
Е Е
(55)-2-13-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН- піроло|2,1-сІ1,2,4)гриазол-5-карбонову кислоту (66,0 мг, 183 мкмоль) закладали у ТГФ (1,9 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифтор-піролідину (31,5 мг, 220 мкмоль), НАТИ (90,5 мг, 238 мкмоль) і триетиламін (150 мкл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НАТО (90,5 мг, 238 мкмоль), триетиламін (150 мкл, 1,1 ммоль) і гідрохлорид (З3К,45)-3,4- дифторпіролідину (52,5 мг, 36б мкмоль) і протягом ночі перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 53,0 мг (63 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,71 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 436 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,77), -0,008 (15,84), 0,008 (16,00), 0,146 (1,77), 0,854 (1,39), 1,236 (6,21), 1,410 (2,19), 2,327 (2,41), 2,366 (2,62), 2,438 (1,687), 2,670 (2,94), 2,700 (2,09), 2,710 (2,78), 2,719 (3,10), 2,732 (2,62), 2,755 (5,83), 2,775 (6,85), 2,808 (4,76), 2,827 (2,57), 2,850 (2,03), 2,862 (1,93), 2,884 (1,50), 3,487 (1,50), 3,530 (1,98), 3,578 (2,30), 3,675 (2,35), 3,695 (2,52), 3,707 (2,68), 3,730 (2,09), 3,772 (1,55), 3,793 (0,96), 3,805 (0,96), 3,886 (1,44), 3,900 (1,61), 3,936 (2,30), 3,973 (1,34), 4,198 (1,28), 4,225 (1,93), 4,239 (1,28), 4,991 (2,41), 4,999 (2,78), 5,014 (5,24), 5,020 (5,83), 5,035 (3,05), 5,062 (11,99), 5,073 (10,70), 5,113 (1,28), 5,288 (1,50), 5,388 (1,55), 7,607 (3,80), 7,620 (7,44), 7,632 (4,12), 8,573 (8,51), 8,585 (8,56), 10,193 (1,07).
Приклад 176 (585)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)-піридин-4- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|11,2,4)триазол-3-он (енантіомер 1)
Е тах
М /
Ех Ам
Е
Е Е
(585)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)-піридин-4- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|(1,2,4)|триазол-3-он (рацемат) розді-ляли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 53 мг розчиняли у З мл ацетонітрилу і 1 мл етанолу (теплого); об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: Оаїсе! Спігаїраке АБ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 "С; УФ- детектування: 210 нмі|. Після розділення відокремили 9,2 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 12,4 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Р: - 2,22 хв., е.н. х 99 95 (колонка: Оаїсе! Спіганек? АБ, 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,70 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 436 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (7,43), -0,059 (1,78), -0,045 (2,59), -0,029 (4,69), 0,019 (5,82), 0,146 (7,43), 1,238 (2,26), 2,328 (8,08), 2,365 (8,40), 2,425 (4,04), 2,433 (4,36), 2,559 (4,53), 2,670 (7,92), 2,709 (7,11), 2,731 (2,75), 2,753 (7,11), 2,775 (8,08), 2,805 (5,01), 2,825 (2,91), 2,848 (2,26), 3,524 (2,59), 3,580 (2,75), 3,673 (3,39), 3,694 (3,07), 3,708 (3,23), 3,716 (3,07), 3,726 (2,26), 3,760 (2,10), 3,896 (1,94), 3,934 (2,75), 3,980 (1,78), 4,224 (2,10), 4,998 (3,72), 5,017 (7,11), 5,035 (3,88), 5,063 (16,00), 5,114 (2,10), 5277 (2,26), 5,326 (1,94), 5,373 (2,10), 5,397 (2,256),
5,411 (2,26), 5,454 (1,94), 7,606 (4,69), 7,619 (9,05), 7,631 (4,85), 8,572 (9,70), 8,583 (9,05).
Приклад 177 (585)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)-піридин-4- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|11,2,4)триазол-3-он (енантіомер 2) ре; о о шо;
М / пе
Е ки (585)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)-піридин-4- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|(1,2,4)|триазол-3-он (рацемат) розді-ляли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 53 мг розчиняли у З мл ацетонітрилу і 1 мл етанолу (теплого); об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: Оаїсе! Спігаїрак? АБ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 "С; УФ- детектування: 210 нмі|. Після розділення відокремили 9,2 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 12,4 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 3,86 хв., е.н. - 98 95 (колонка: ЮОаїсе! Спіганек? АБ, 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 40:60; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,71 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 436 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,89), -0,027 (0,41), -0,025 (0,54), -0,022 (0,63), -0,019 (0,99), -0,016 (1,17), -0,015 (1,44), -0,008 (16,00), 0,008 (15,19), 0,014 (1,98), 0,016 (1,26), 0,019 (0,90), 0,021 (0,72), 0,024 (0,50), 0,030 (0,45), 0,146 (1,89), 2,327 (0,90), 2,332 (0,68), 2,366 (0,95), 2,523 (2,52), 2,560 (0,72), 2,669 (1,04), 2,710 (0,99), 2,718 (0,41), 2,755 (0,72), 2,775 (0,90), 2,808 (0,63), 5,021 (0,77), 5,036 (0,41), 5,063 (1,58), 5,072 (1,35), 7,607 (0,50), 7,620 (0,95), 7,632 (0,50), 8,572 (1,08), 8,585 (1,04).
Приклад 178 (585)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|(1,2,4)триазол-3-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) (Ф) (Ф) лого -к Е М
ЕЕ
Е
(55)-2-13-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-пі- ролої2,1-с|11,2,4)триазол-5-карбонову кислоту (66,0 мг, 182 мкмоль) закладали у ТГФ (1,9 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіро-лідину (27,5 мг, 219 мкмоль), НАТИ (90,2 мг, 237 мкмоль) і триетиламін (150 мкл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (13,7 мг, 109 мкмоль), НАТО (90,2 мг, 237 мкмоль) і триетиламін (150 мкл, 1/1 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 60,9 мг (78 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,69 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 418 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,93), 0,008 (7,50), 0,146 (0,99), 2,121 (2,67), 2,267 (2,36), 2,327 (3,16), 2,367 (3,29), 2,670 (2,60), 2,698 (2,11), 2,716 (2,91), 2,738 (6,08), 2,745 (5,95), 2,758 (9,67), 2,779 (6,82), 2,815 (2,48), 2,837 (2,36), 2,859 (2,17), 2,868 (2,85), 2,882 (2,29), 3,352 (2,29), 3,376 (1,43), 3,437 (1,18), 3,500 (1,80), 3,519 (2,17), 3,609 (3,04), 3,634 (4,16), 3,654 (2,60), 3,679 (3,47), 3,691 (3,53), 3,732 (3,04), 3,798 (1,18), 3,843 (0,99), 3,938 (1,05), 3,970 (1,49), 3,991 (1,61), 4,014 (0,93), 4,080 (0,81), 4,701 (1,12), 4,715 (0,99), 4,902 (2,05), 4,909 (2,11), 4,924 (2,29), 4,931 (1,80), 4,970 (2,42), 4,977 (2,60), 4,992 (2,79), 5,020 (2,11), 5,061 (15,01), 5,070
(16,00), 5,113 (1,55), 5,281 (2,42), 5,378 (1,74), 5,414 (2,42), 5,500 (1,55), 5,730 (0,68), 7,610 (5,40), 7,622 (9,67), 7,635 (5,21), 8,573 (11,22), 8,585 (10,60).
Приклад 179 (585)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|11,2,4)гриазол-З-он (ізомер 1)
ГФ) (в)
М; баг | ч-х
ЕЕ
Е
(585)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|(1,2,4|триазол-3-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 60 мг розчиняли у З мл ацетонітрилу і 1 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: Оаїсе
Спігаїрак? АБ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: мл/хв.; температура 25 "С; УФ-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 10,7 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 15,6 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1: 15 Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 2,20 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! Спіганек? АБ, 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,68 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 418 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,73), -0,008 (15,96), 0,008 (16,00), 0,146 (1,78), 1,100 (0,61), 1,118 (0,61), 1,235 (0,65), 2,104 (0,74), 2,155 (0,56), 2,257 (0,69), 2,327 (1,26), 2,366 (1,47), 2,396 (0,91), 2,417 (1,15), 2,441 (0,65), 2,523 (3,77), 2,665 (1,04), 2,670 (1,39), 2,698 (0,65), 2,710 (1,26), 2,746 (2,12), 2,758 (3,25), 2,764 (2,25), 2,775 (2,60), 2,792 (1,30), 2,814 (0,95), 2,844 (0,78), 2,866 (0,56), 3,345 (0,65), 3,356 (0,82), 3,375 (0,78), 3,386 (0,52), 3,403 (0,43), 3,477 (0,56), 3,502 (0,78), 3,520 (1,21), 3,545 (0,43), 3,572 (0,687), 3,586 (0,74), 3,609 (1,86), 3,635 (1,73), 3,700 (0,39), 3,722 (0,48), 3,969 (0,56), 3,991 (1,04), 4,017 (0,69), 4,058 (0,48), 4,083 (0,52), 4,111 (0,43), 5,023 (0,52), 5,071 (5,46), 5,116 (0,43), 5,278 (0,74), 5,367 (0,61), 5,412 (0,74), 5,498 (0,69), 7,610 (1,21), 7,623 (2,38), 7,635 (1,30), 8,574 (2,95), 8,586 (2,99).
Приклад 180 (585)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|11,2,4)гриазол-З3-он (ізомер 2) о (о) що; бас | й
ЕЕ
Е
(585)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|(1,2,4|триазол-3-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 60 мг розчиняли у З мл ацетонітрилу і 1 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: Оаїсе
СНігаграк? АБ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 "С; УФ-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 10,7 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 15,6 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 3,51 хв., д.н. - 97,4 95 (колонка: ЮОаїсе! Спіганек? АБ, 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,67 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 418 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,64), -0,008 (16,00), 0,008 (14,04), 0,146 (1,71), 0,858 (0,44), 1,100 (0,65), 1,118 (0,58), 1,236 (0,91), 1,984 (0,40), 2,010 (0,44), 2,118 (1,20), 2,146 (1,16), 2,215 (0,87), 2,237 (0,98), 2,266 (1,135), 2,327 (1,78), 2,337 (1,13), 2,344 (0,80), 2,354 (0,687), 2,366 (1,53), 2,410 (0,87), 2,433 (1,16), 2,441 (1,31), 2,451 (0,87), 2,463 (1,05), 2,523 (4,33), 2,670 (1,38), 2,674 (1,35), 2,697 (0,95), 2,710 (1,49), 2,716 (1,60), 2,738 (3,67), 2,748 (2,15), 2,759
(4,51), 2,771 (2,80), 2,779 (4,98), 2,818 (1,53), 2,828 (0,84), 2,838 (1,45), 2,847 (1,60), 2,859 (1,82), 2,869 (2,07), 2,882 (1,53), 2,891 (1,91), 2,904 (0,95), 3,333 (2,25), 3,352 (1,56), 3,361 (1,02), 3,379 (0,84), 3,393 (0,80), 3,401 (0,87), 3,428 (0,98), 3,436 (1,05), 3,499 (0,76), 3,525 (1,05), 3,534 (0,91), 3,630 (2,04), 3,655 (2,00), 3,679 (2,73), 3,690 (2,69), 3,706 (2,40), 3,716 (1,78), 3,732 (2,15), 3,739 (1,78), 3,769 (0,80), 3,800 (1,05), 3,844 (0,87), 3,866 (0,55), 3,875 (0,55), 3,931 (0,76), 3,939 (0,84), 3,962 (0,58), 4,902 (1,60), 4,909 (1,75), 4,924 (1,82), 4,931 (1,56), 4,970 (1,85), 4,977 (2,04), 4,992 (2,25), 4,998 (1,82), 5,018 (0,95), 5,061 (7,31), 5,071 (7,55), 5,113 (0,98), 5,282 (1,38), 5,377 (1,09), 5,415 (1,935), 5,510 (1,02), 7,609 (2,69), 7,622 (5,16), 7,635 (2,95), 8,573 (5,60), 8,585 (5,67).
Приклад 181 (585)-5-(3,3-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-2,5,6, 7-тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|11,2,4)гриазол-3-он (рацемат)
Е М
-5 ех св о
Е -М
Е ПТ
(55)-2-13-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН- піроло|2,1-сІ1,2,4)гриазол-5-карбонову кислоту (66,0 мг, 182 мкмоль) закладали у ТГФ (1,9 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид 3,3-дифтор-піролідину (31,4 мг, 219 мкмоль), НАТИ (90,2 мг, 237 мкмоль) і триетиламін (150 мкл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (15,7 мг, 109 мкмоль), НАТО (90,2 мг, 237 мкмоль) і триетиламін (150 мкл, 1,1 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 38,9 мг (49 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,75 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 436 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,93), -0,008 (7,61), 0,008 (6,67), 0,146 (0,86), 1,410 (1,15), 2,328 (1,87), 2,366 (2,22), 2,392 (1,51), 2,411 (2,51), 2,432 (4,52), 2,440 (3,30), 2,451 (3,66), 2,461 (3,95), 2,469 (3,09), 2,524 (5,96), 2,565 (3,01), 2,583 (1,94), 2,600 (1,08), 2,670 (2,30), 2,694 (1,00), 2,701 (1,08), 2,711 (3,52), 2,720 (2,22), 2,733 (2,44), 2,742 (4,52), 2,749 (3,01), 2,760 (4,66), 2,765 (5,24), 2,771 (5,67), 2,779 (3,52), 2,804 (3,37), 2,813 (3,23), 2,818 (2,94), 2,842 (2,51), 2,864 (1,58), 3,559 (4,09), 3,578 (6,82), 3,597 (3,66), 3,673 (0,65), 3,692 (1,08), 3,708 (3,66), 3,740 (3,73), 3,752 (1,94), 3,782 (3,16), 3,816 (2,15), 3,849 (0,50), 3,904 (0,86), 3,934 (1,72), 3,963 (2,22), 3,973 (1,87), 3,982 (2,51), 4,001 (2,08), 4,007 (2,08), 4,027 (1,00), 4,233 (0,86), 4,262 (1,87), 4,293 (1,79), 4,324 (0,65), 4,957 (2,15), 4,965 (2,22), 4,978 (2,58), 5,021 (1,65), 5,042 (2,73), 5,049 (2,37), 5,063 (16,00), 5,073 (14,28), 5,115 (1,72), 7,610 (2,58), 7,621 (5,09), 7,632 (2,80), 8,572 (8,18), 8,584 (8,18).
Приклад 182 (585)-5-(3З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-ІЗ3-фтор-2-«(трифторметил)піридин-4-іл|-метил)- 2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піролої|2,1-сІ(1,2,4|)триазол-3-он (рацемат)
О о
Е М
Мов»,
М / пе
Е
Е Е
(55)-2-13-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-пі- ролої2,1-с|11,2,4)триазол-5-карбонову кислоту (66,0 мг, 182 мкмоль) закладали у ТГФ (1,9 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гідрохлорид З3З-фторазетидину (24,4 мг, 219 мкмоль), НАТИ (90,2 мг, 237 мкмоль) і триетиламін (150 мкл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (12,2 мг, 109 мкмоль), НАТО (90,2 мг, 237 мкмоль) і триетиламін (150 мкл, 1,1 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 39,0 мг (52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,67 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 404 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав): б |млн.ч.|: 0,146 (0,43), 2,328 (1,09), 2,366 (0,75), 2,412 (1,14), 2,444 (4,98), 2,670 (1,11), 2,710 (1,84), 2,749 (16,00), 3,942 (1,73), 3,970 (2,16), 4,003 (1,75), 4,033 (2,11), 4,204 (0,91), 4,221 (1,02), 4,235 (1,70), 4,250 (1,86), 4,263 (2,36), 4,274 (2,30), 4,287 (2,57), 4,300 (2,39), 4,331 (1,86), 4,355 (1,09), 4,434 (0,70), 4,460 (1,45), 4,499 (1,61), 4,515 (2,30), 4,552 (1,16), 4,567 (1,16), 4,668 (0,77), 4,701 (1,64), 4,715 (2,16), 4,750 (4,27), 4,761 (5,57), 5,011 (1,55), 5,053 (11,95), 5,108 (1,18), 5,355 (1,34), 5,401 (1,20), 5,498 (1,27), 5,544 (1,23), 5,733 (0,75), 7,612 (4,61), 7,625 (8,73), 7,638 (4,84), 7,870 (0,66), 8,567 (9,82), 8,579 (9,68).
Приклад 183 (55)-5-1(38,48)-3-фтор-4-гідроксипіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он но / СНз в- до (в; бе
І А й (55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (100 мг, 327 мкмоль) закладали у ТГФ (5,0 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НВТИО (161 мг, 425 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (280 мкл, 1,6 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК,4К)-4- фторпіролідин-3-олу (55,6 мг, 393 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 10). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 27,0 мг (22 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,19 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 375 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,05), 0,008 (0,98), 1,721 (0,88), 1,913 (0,46), 1,950 (0,66), 2,040 (0,52), 2,047 (0,53), 2,056 (0,46), 2,273 (16,00), 2,518 (1,63), 2,522 (1,63), 2,562 (0,77), 2,585 (1,21), 2,628 (0,44), 3,350 (0,47), 3,381 (0,72), 3,457 (0,51), 3,474 (0,47), 3,531 (0,80), 3,557 (0,57), 3,601 (0,59), 3,651 (0,61), 3,690 (1,43), 3,757 (0,46), 4,230 (0,42), 4,338 (0,47), 4,748 (5,25), 4,794 (0,41), 4,809 (0,78), 4,818 (0,72), 4,825 (0,49), 4,903 (0,56), 5,032 (0,53), 5,571 (0,87), зо 5,580 (0,87), 5,595 (0,49), 5,603 (0,47), 5,662 (0,68), 5,671 (0,71), 5,703 (0,94), 5,712 (0,92), 7,101 (0,88), 7,124 (13,88), 7,147 (0,89).
Приклад 184 (55)-2-(циклопропілметил)-5-(Ц(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е о зо (в) за
М
М в атмосфері аргону: (55)-2-(циклопропілметил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (115 мг, 460 мкмоль) закладали у ТГф (8,5 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НАТИи (228 мг, 599 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (240 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (79,3 мг, 553 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, а залишок розчиняли з водою і ацетонітрил і очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 53,3 мг (35 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,56 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 327 МАНІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б |млн.ч.|: 0,261 (12,07), 0,267 (12,21), 0,273 (12,25), 0,437 (10,80), 0,455 (10,86), 1,058 (3,69), 1,715 (5,00), 1,724 (4,78), 1,901 (1,20), 1,936 (2,51), 1,975 (2,53), 1,996 (2,05), 2,005 (1,59), 2,023 (2,13), 2,031 (2,37), 2,040 (2,55), 2,047 (2,47), 2,057 (2,29), 2,067 (1,95), 2,074 (1,97), 2,082 (1,71), 2,328 (0,60), 2,351 (0,50), 2,366 (0,78), 2,567 (3,73), 2,578 (4,58), 2,602 (5,04), 2,612 (6,20), 2,625 (3,47), 2,655 (1,93), 2,669 (1,41), 2,709 (0,42), 3,418 (0,94), 3,454 (14,61), 3,471 (16,00), 3,497 (2,67), 3,510 (2,61), 3,521 (2,53), 3,531 (2,55), 3,540 (1,59), 3,554 (1,24), 3,563 (1,65), 3,604 (1,57), 3,617 (1,89), 3,637 (1,35), 3,651 (1,65), 3,660 (2,07), 3,674 (3,47), 3,690 (3,05), 3,708 (2,67), 3,723 (2,69), 3,740 (2,27), 3,752 (2,17), 3,772 (1,39), 3,786 (1,06), 3,854 (1,63), 3,895 (1,18), 3,921 (1,51), 3,935 (1,67), 3,949 (1,12), 3,969 (1,67), 3,984 (1,63), 3,998 (1,04), 4,013 (0,94), 4,119 (1,06), 4,133 (1,22), 4,147 (1,18), 4,161 (2,13), 4,175 (1,37), 4,189 (1,16), 4,204 (1,02), 4,729 (4,68), 4,741 (6,85), 4,752 (4,56), 5,248 (1,77), 5,259 (1,83), 5,269 (2,07), 5,279 (1,79), 5,290 (1,26), 5,323 (1,55), 5,391 (1,57), 5,344 (1,71), 5,358 (1,65), 5,368 (1,99), 5,381 (2,29), 5,392 (1,87), 5,401 (1,93), 5,434 (1,30), 5,466 (1,55), 5,474 (1,55), 5,487 (1,22), 5,753 (11,24).
Приклад 185 (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Чгранс/цис-4-(трифторметил)циклогексил|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е Е
Е в) са
М м (55)-3-оксо-2-Іцис/транс-4-(трифторметил)циклогексил|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (діастереомерна суміш, 2 ізомери) (445 мг, 1,26 ммоль) закладали у ТГФ (13 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали піролідин (120 мкл, 1,5 ммоль), НАТО (621 мг, 1,63 ммоль) і триєтиламін (880 мкл, 6,3 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом вихідних при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 40 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 158 мг (31 95 від теор. значення) суміші діастереомерів (2 ізомери). (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Чтранс/цис-4-«(трифторметил)циклогексил|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 158 мг розчиняли у 15 мл метанол; об'єм впорскування: 1 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІВ 5 мкм, 250 х 30 мм; розчинник: діоксид вуглецю/етанол 70:30; швидкість потоку: 80 мл/хв.; температура 40"С; УФф- детектування: 210 нмі. Після розділення відокремили 56 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 54 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: ЕК: - 0,85 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІВ, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 70:30; швидкість потоку: З мл/хв.; УФ-детектування: 210 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,53 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 401 (МАНІ "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 1,465 (2,98), 1,473 (3,40), 1,480 (3,84), 1,487 (4,67), 1,490 (4,53), 1,502 (2,02), 1,507 (1,91), 1,513 (1,33), 1,517 (1,11), 1,524 (1,67), 1,532 (1,52), 1,539 (1,17), 1,549 (1,06), 1,554 (0,73), 1,586 (1,97), 1,591 (2,58), 1,598 (2,08), 1,605 (1,53), 1,612 (1,40), 1,619 (0,96), 1,666 (0,68), 1,679 (0,82), 1,684 (0,90), 1,688 (0,91), 1,693 (0,73), 1,702 (0,78), 1,707 (1,03), 1,711 (1,20), 1,717 (1,36), 1,723 (1,20), 1,733 (0,80), 1,763 (0,70), 1,775 (3,05), 1,786 (5,27), 1,798 (4,12), 1,809 (1,20), 1,899 (1,02), 1,910 (3,13), 1,921 (4,16), 1,932 (2,69), 1,944 (0,83), 1,945 (0,83), 1,954 (0,68), 1,971 (0,80), 1,977 (1,36), 1,986 (1,26), 1,999 (0,71), 2,005 (0,80), 2,009 (0,82), 2,015 (1,00), 2,017 (0,86), 2,023 (0,93), 2,028 (1,06), 2,033 (0,95), 2,047 (0,72), 2,051 (1,08), 2,057 (1,44), 2,064 (1,42), 2,071 (1,20), 2,077 (0,81), 2,265 (0,75), 2,273 (0,73), 2,281 (0,74), 2,512 (0,95), 2,520 (0,72), 2,558 (1,03), 2,603 (1,01), 2,610 (1,93), 2,618 (1,12), 2,630 (0,67), 2,638 (1,12), 3,226 (0,77), 3,237 (1,55), 3,246 (1,41), 3,249 (1,09), 3,257 (2,33), 3,269 (1,10), 3,912 (1,21), 3,324 (2,53), 3,331 (1,48), 3,337 (16,00), 3,343 (1,86), 3,355 (0,76), 3,439 (0,82), 3,450 (1,78), 3,455 (1,23), 3,462 (1,08), 3,467 (2,08), 3,478 (0,95), 3,567 (0,52), 3,580 (0,64), 3,590 (4,31), 3,596 (3,89), 3,604 (4,32), 3,610 (3,99), 3,618 (1,89), 3,629 (0,84), 3,633 (0,57), 4,706 (1,96), 4,711 (2,09), 4,716 (2,32), 4,721 (1,66), 5,759 (13,81).
Приклад 186
(55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Чгранс/цис-4-(трифторметил)циклогексил|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е Е
Е
(в) са
М м (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Чгранс/цис-4-(трифторметил)циклогексил|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 158 мг розчиняли у 15 мл метанол; об'єм впорскування: 1 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІрак?е ІВ 5 мкм, 250 х 30 мм; розчинник: діоксид вуглецю/етанол 70:30; швидкість потоку: 80 мл/хв.; температура 40"С; УФф- детектування: 210 нмі. Після розділення відокремили 56 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 54 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Р: - 1,84 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІВ, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 70:30; швидкість потоку: З мл/хв.; УФ-детектування: 210 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,55 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 401 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 0,957 (1,26), 0,991 (4,36), 1,023 (5,17), 1,043 (2,00), 1,053 (2,17), 1,147 (2,40), 1,155 (2,66), 1,179 (6,23), 1,186 (6,72), 1,211 (5,99), 1,218 (6,21), 1,243 (2,34), 1,621 (0,98), 1,637 (2,09), 1,647 (2,92), 1,681 (10,46), 1,693 (11,63), 1,706 (11,51), 1,747 (2,77), 1,765 (7,80), 1,782 (12,99), 1,799 (10,09), 1,817 (4,65), 1,832 (7,41), 1,863 (6,74), 1,885 (3,67), 1,902 (9,17), 1,918 (11,87), 1,935 (8,62), 1,952 (3,10), 1,960 (2,94), 1,971 (5,00), 1,983 (5,77), 1,995 (4,03), 2,010 (3,59), 2,020 (2,67), 2,035 (2,39), 2,045 (1,37), 2,057 (0,91), 2,070 (0,68), 2,152 (1,28), 2,160 (1,36), 2,182 (2,42), 2,192 (1,94), 2,204 (2,33), 2,235 (1,10), 2,568 (2,93), 2,588 (3,12), 2,600 (6,14), 2,612 (3,25), 2,629 (1,51), 2,642 (2,49), 2,653 (1,16), 3,212 (1,80), 3,229 (3,63), 3,242 (4,02), 3,258 (6,37), 3,275 (3,12), 3,325 (7,13), 3,343 (3,58), 3,355 (3,72), 3,373 (1,75), 3,390 (0,75), 25:5МЙМЩ.3,407 (1,01), 3,427 (13,83), 3,443 (16,00), 3,468 (5,79), 3,485 (2,63), 3,578 (2,60), 3,595 (5,41), 3,603 (2,82), 3,611 (3,18), 3,619 (4,08), 3,636 (1,81), 4,682 (4,94), 4,692 (5,90), 4,697 (6,35), 4,706 (4,55), 5,754 (5,05).
Приклад 187 (55)-5-(2-азабіцикло|2,1,1|)гекс-2-ил-карбоніл)-2-(3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
СЛ до -М
Та т
М
М; Е
М
(55)-2-1І3-фтор-2-«трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (126 мг, 319 мкмоль) закладали у ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі Після цього додавали НВТИО (157 мг, 414 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (560 мкл, 3,2 ммоль). Після перемішування протягом 10 хв. додавали 2-3- азабіциклої|2,1,1|Ігексан-трифтороцтову кислоту (75,4 мг, 382 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 23,6 мг (1795 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,31 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 426 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,09), -0,008 (10,21), 0,008 (7,21), 0,146 (0,87), 0,942 (1,20), 0,958 (1,04), 1,216 (1,37), 1,233 (1,75), 1,241 (2,51), 1,259 (2,68), 1,305 (3,39), 1,323 (2,84), 1,331 (2,57), 1,357 (5,57), 1,368 (7,10), 1,379 (5,19), 1,405 (1,15), 1,658 (1,80), 1,757 (3,66), 1,768 (3,39), 1,825 (1,91), 1,666 (1,97), 1,932 (3,39), 2,041 (6,44), 2,270 (0,82), 2,327 (2,57), 2,366 (2,35), 2,523 (8,41), 2,558 (4,15), 2,573 (3,71), 2,587 (4,15), 2,608 (4,15), 2,620 (5,84), 2,634 (3,66),
2,665 (3,55), 2,669 (3,49), 2,710 (2,35), 2,861 (2,84), 2,870 (2,78), 2,951 (1,86), 3,234 (3,06), 3,258 (5,41), 3,518 (2,29), 3,538 (3,06), 3,630 (2,84), 3,649 (2,18), 4,557 (2,62), 4,575 (2,57), 4,650 (1,69), 4,665 (2,57), 4,681 (4,04), 4,697 (3,66), 4,912 (2,62), 4,920 (3,11), 4,928 (3,22), 4,935 (2,73), 5,050 (6,23), 5,070 (16,00), 7,128 (0,82), 7,547 (2,57), 7,560 (5,95), 7,574 (5,24), 7,589 (2,02), 8,383 (0,44), 8,564 (9,67), 8,576 (9,72).
Приклад 188 (55)-5-(158,585)-2-азабіциклої|3,1 ,О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1) сні у -О о ї
М
(55)-5-((цис)-2-азабіцикло!|3,1,0)гекс-2-ил-карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро(1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 85 мг розчиняли у 5 мл етанол; об'єм впорскування: 0,4 мл; колонка: ЮОаїсе! СПігаграк? АМ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 20:80; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 25"С; УФ- детектування: 220 нм)|. Після розділення відокремили 32,5 мг ізомера!, який елюювали спочатку, і 38,2 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 4,02 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсе! Спігайгек? дУу-
З-3мкм 50 х б мм; розчинник: н-гептан/«етанол 20:80; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,40 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 353 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 0,615 (0,46), 0,622 (0,54), 0,629 (0,93), 0,635 (0,92), 0,641 (0,61), 0,648 (0,51), 0,809 (0,76), 0,817 (0,50), 0,823 (0,47), 0,631 (0,78), 1,567 (0,43), 1,572 (0,41), 1,588 (0,43), 1,714 (0,42), 1,738 (0,72), 1,752 (0,682), 1,767 (0,682), 1,772 (0,81), 1,788 (0,56), 1,876 (0,40), 1,884 (0,65), 1,892 (0,58), 1,907 (0,57), 1,914 (0,54), 2,006 (0,50), 2,019 (0,71), 2,027 (0,71), 2,039 (0,88), 2,047 (0,75), 2,055 (0,78), 2,062 (0,61), 2,072 (0,55), 2,085 (0,41), 2,147 (0,65), 2,273 (12,38), 2,521 (1,08), 2,563 (0,61), 2,575 (0,60), 2,585 (0,88), 2,597 (0,58), 2,956 (0,78), 2,965 (0,46), 2,978 (0,41), 2,987 (0,84), 3,697 (0,82), 3,703 (0,88), 3,712 (0,99), 3,718 (0,98), 3,729 (1,15), 3,755 (0,41), 4,754 (5,01), 5,069 (0,77), 5,077 (0,94), 5,085 (0,87), 5,092 (0,76), 7,105 (0,41), 7,127 (16,00), 7,149 (0,41).
Приклад 189 (55)-5-(158,585)-2-азабіциклої|3,1 ,О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Кл сна
М 2 ) а
М м (55)-5-К(цис)-2-азабіциклоїЇ3,1,О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 85 мг розчиняли у 5 мл етанол; об'єм впорскування: 0,4 мл; колонка: Юаїсе! СПігаїрак? АМ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 20:80; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 25"С; УФ- детектування: 220 нм)|. Після розділення відокремили 32,5 мг ізомера!, який елюювали спочатку, і 38,2 мг ізомера 2, який елюювали пізніше. ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: М: - 5,66 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсе! Спігангек? ду- 3-3 Мт 50 х б мм; розчинник: н-гептан/«етанол 20:80; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,40 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 353 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 0,614 (0,50), 0,620 (0,50), 0,626 (0,41), 0,635 (0,65), 0,641 (0,60), 0,649 (1,02), 0,655 (1,00), 0,662 (0,63), 0,668 (0,58), 0,882 (0,78), 0,890 (0,52), 0,896 (0,49), 0,904 (0,80), 1,650 (0,44), 1,663 (0,49), 1,675 (0,55), 1,686 (0,65), 1,699 (0,66), 1,711 (0,49), 5о0 1,717 (0,46), 1,738 (0,71), 1,752 (1,01), 1,766 (0,91), 1,773 (0,80), 1,787 (0,63), 1,849 (0,41), 1,859
(0,77), 1,869 (0,51), 1,881 (0,53), 1,891 (0,53), 1,931 (0,50), 1,940 (0,52), 1,957 (0,47), 1,974 (0,44), 1,984 (0,56), 1,990 (0,56), 2,008 (0,63), 2,029 (0,60), 2,043 (0,80), 2,057 (0,46), 2,070 (0,43), 2,083 (0,41), 2,117 (0,70), 2,125 (0,46), 2,133 (0,56), 2,145 (0,56), 2,153 (0,61), 2,161 (0,55), 2,272 (15,63), 2,523 (0,89), 2,569 (0,89), 2,584 (1,91), 2,596 (0,68), 2,625 (0,46), 3,130 (0,70), 3,151 (1,03), 3,161 (0,58), 3,171 (0,50), 3,181 (0,88), 3,202 (0,43), 3,480 (0,51), 3,486 (0,56), 3,495 (0,90), 3,501 (0,87), 3,510 (0,57), 3,516 (0,48), 3,578 (0,46), 3,588 (0,49), 3,603 (0,58), 3,612 (0,61), 3,619 (0,51), 3,634 (0,43), 3,677 (0,56), 3,683 (0,53), 3,944 (0,41), 4,710 (0,44), 4,719 (0,51), 4,725 (0,68), 4,742 (5,01), 4,750 (1,90), 4,925 (0,82), 4,934 (0,96), 4,941 (1,03), 4,949 (0,79), 7,104 (0,56), 7,126 (16,00), 7,147 (0,61).
Приклад 190 (55)-5-((25)-2-гліколоїлпіролідин-1-ілІкарбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он он де) о (в) 53 с- М
М
2-К25)-1-(55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-ілікарбоніл)піролідин-2-іл|-2-оксоетил-ацетат (124 мг, 282 мкмоль) розчиняли у ТГФф (1,5 мл) і вода (1,5 мл) закладали в реактор і додавали гідроксид літію (16,9 мг, 706 мкмоль), розчинений у воді. Реакційну суміш після перемішування протягом 30 хв. при кімнатній температурі змішували з водою, 1М водним розчином соляної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 11). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 21,7 мг (19 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,16 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 399 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб): б |млн.ч.|: -0,008 (2,58), 0,008 (2,09), 1,569 (0,46), 1,595 (0,59), 1,606 (0,60), 1,632 (0,43), 1,697 (0,48), 1,715 (1,13), 1,730 (1,83), 1,746 (1,66), 1,753 (1,01), 1,762 (1,38), 1,778 (0,83), 1,892 (0,57), 1,910 (1,44), 1,922 (1,77), 1,927 (1,91), 1,939 (1,34), 1,945 (1,40), 2,036 (1,22), 2,047 (2,10), 2,058 (2,01), 2,123 (0,47), 2,140 (0,76), 2,161 (0,86), 2,172 (0,80), 2,193 (0,71), 2,269 (16,00), 2,467 (0,53), 2,523 (1,88), 2,559 (1,48), 2,573 (1,07), 2,601 (0,45), 3,540 (0,50), 3,558 (1,07), 3,565 (0,78), 3,575 (0,71), 3,582 (1,28), 3,600 (0,60), 3,740 (0,62), 3,756 (1,21), 3,765 (0,70), 3,773 (0,74), 3,781 (0,96), 3,797 (0,45), 4,153 (3,51), 4,170 (3,94), 4,559 (1,33), 4,573 (1,48), 4,580 (1,52), 4,595 (1,23), 4,731 (5,31), 4,735 (5,29), 4,808 (1,25), 4,820 (2,25), 4,831 (1,09), 5,177 (1,33), 5,192 (2,83), 5,207 (1,25), 7,090 (1,34), 7,112 (9,45), 7,118 (9,08), 7,125 (4,11), 7,139 (1,22).
Приклад 191 (55)-5-(1,1-дифтор-5-азаспіро|2,3З|гекс-5-ил)карбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е сна ) бе
М чи (55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (50,0 мг, 174 мкмоль) закладали у дихлорметан (4,0 мл) і ДМФ (7,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-І(біс(ідиметиламіно)метилені|-1 Н-бензотриазол-1- ій-З-оксидгексафторофосфат (85,8 мг, 226 мкмоль) і М,М-діїзопропіл-етиламін (42 мкл, 240 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідро-хлорид 1,1-дифтор-5- азаспіро(2,3|гексану (32,5 мг, 209 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 22,0 мг (30 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,10 хв.; МС (ЕбБІровз): т/2 - 389 МАНІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,702 (1,18), 1,715 (1,79), 1,728 (1,34), 1,745 (0,60), 1,766 (1,06), 1,787 (1,43), 1,812 (1,15), 1,970 (0,63), 1,982 (0,82), 1,995 (0,85), 2,012 (0,82), 2,029 (0,680), 2,045 (0,53), 2,271 (12,65), 2,567 (1,06), 2,580 (1,02), 3,983 (0,66), 4,007 (1,20), 4,056 (1,17), 4,079 (0,63), 4,363 (0,81), 4,385 (0,86), 4,481 (0,52), 4,510 (0,93), 4,531 (1,39), 4,544 (0,53), 4,574 (0,46), 4,588 (0,69), 4,600 (0,40), 4,753 (5,83), 5,753 (0,46), 7,107 (0,42), 7,128 (16,00), 7,149 (0,45).
Приклад 192 (55)-5-(З-метилазетидин-1-іл)/укарбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро(1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Нзо сна
Хо о бе Я се М
М
(55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (50,0 мг, 174 мкмоль) закладали у ДМФ (4,0 мл) і дихлорметан (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-бензотриазол-1- ій-З-оксидгексафторофосфат (85,8 мг, 226 мкмоль) і М,М-діїзопропілетил-амін (79 мкл, 450 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид /3- метилазетидину (22,5 мг, 209 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 39,3 мг (63 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,02 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 341 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,45), 0,008 (0,43), 1,183 (4,30), 1,191 (4,27), 1,201 (4,62), 1,208 (4,13), 1,688 (1,91), 1,700 (1,87), 1,715 (1,47), 1,728 (0,65), 1,890 (0,48), 1,902 (0,53), 1,913 (0,79), 1,925 (0,90), 1,935 (0,57), 1,974 (0,74), 1,988 (0,69), 1,994 (0,69), 2,009 (0,68), 2,270 (14,75), 2,568 (1,78), 2,581 (0,90), 2,610 (0,61), 2,688 (0,48), 2,709 (0,62), 2,719 (0,54), 2,733 (0,45), 3,399 (0,56), 3,413 (0,56), 3,423 (0,61), 3,437 (0,57), 3,454 (0,58), 3,469 (0,59), 3,478 (0,65), 3,493 (0,60), 3,696 (0,54), 3,710 (0,60), 3,716 (0,64), 3,730 (0,55), 3,844 (0,53), 3,859 (0,61), 3,865 (0,65), 3,879 (0,56), 3,937 (0,60), 3,959 (0,95), 3,981 (0,54), 4,002 (0,61), 4,024 (0,99), 4,047 (0,54), 4,258 (0,58), 4,278 (1,15), 4,299 (0,52), 4,387 (0,55), 4,408 (1,09), 4,429 (0,52), 4,451 (0,63), 4,464 (1,38), 4,478 (1,38), 4,489 (0,61), 4,741 (6,73), 7,103 (0,54), 7,124 (16,00), 7,145 (0,55).
Приклад 193 (55)-2-(4-метилбензил)-5-((1 А5)-1-оксидо-1,3-тіазолідин-3-ілІікарбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
СН ов, 50 (в) ія с р
М
(55)-2-(4-метилбензил)-5-1(1 85)-1-оксидо-1,3-тіазолідин-З-ілІікарбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 24,8 мг розчиняли у 1,5 мл етанолу; об'єм впорскування: 1,5 мл; колонка: Юаїсе! СпВігаїрак? ІА 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: етанол; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 60 "С; УФ-детектування: 220 нмі.
Після розділення відокремили 8,0 мг ізомера 1 який елюювали спочатку, і 10 мг ізомера 2 який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 9,22 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІА 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: етанол; швидкість потоку: 15 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,05 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 375 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,617 (0,54), 1,629 (0,55), 1,641 (0,49), 1,703 (0,50), 1,712 (0,48), 1,727 (0,47), 1,736 (0,52), 2,022 (1,00), 2,033 (1,04), 2,044 (0,82), 2,078 (0,73), 2,088 (0,68), 2,274 (16,00), 2,557 (0,73), 2,576 (0,73), 2,589 (1,02), 2,601 (0,86), 2,617 (0,53), 2,630 (0,43), 3,037 (0,51), 3,060 (1,07), 3,082 (1,14), 3,093 (0,85), 3,100 (0,84), 3,117 (0,44), 3,125 (0,49), 3,755 (0,42), 3,770 (0,42), 3,778 (0,77), 3,785 (0,54), 3,800 (0,46), 3,807 (0,42), 4,063 (0,41), 4,082 (0,56), 4,086 (0,53), 4,093 (0,44), 4,105 (0,47), 4,112 (0,48), 4,117 (0,44), 4,162 (0,48), 4,174 (0,85), 4,191 (0,74), 4,198 (0,79), 4,284 (0,75), 4,317 (0,90), 4,418 (1,33), 4,449 (1,48), 4,608 (0,60), 4,613 (0,60),
4,641 (0,49), 4,646 (0,50), 4,753 (7,88), 4,850 (0,71), 4,864 (1,03), 4,874 (0,71), 4,898 (0,46), 4,912 (0,61), 4,921 (0,44), 5,018 (0,94), 5,046 (0,85), 7,103 (0,85), 7,128 (12,94), 7,150 (1,01).
Приклад 194 (55)-2-(4-метилбензил)-5-((1 А5)-1-оксидо-1,3-тіазолідин-3-ілІікарбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2) о-8. 1 о сСНз а - в) бе Я
М м (55)-2-(4-метилбензил)-5-((1 А5)-1-оксидо-1,3-тіазолідин-3-ілІікарбоніл)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 24,8 мг розчиняли у 1,5 мл етанолу; об'єм впорскування: 1,5 мл; колонка: ЮОаїсе! СПігазрак? ІА 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: етанол; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 60 "С; УФ-детектування: 220 нмі.
Після розділення відокремили 8,0 мг ізомера 1 який елюювали спочатку, і 10 мг ізомера 2 який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 11,44 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке? ІА 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: етанол; швидкість потоку: 15 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,05 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 375 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,739 (0,77), 1,994 (1,34), 2,114 (0,42), 2,274 (16,00), 2,560 (1,09), 2,574 (0,86), 2,598 (1,53), 2,610 (0,98), 2,640 (0,61), 2,938 (0,54), 2,972 (0,59), 3,132 (0,43), 3,160 (0,56), 3,181 (0,77), 3,209 (0,40), 3,273 (0,59), 3,972 (1,19), 3,989 (1,18), 3,997 (1,06), 4,108 (0,72), 4,122 (0,72), 4,135 (0,43), 4,286 (0,52), 4,308 (0,71), 4,338 (1,47), 4,371 (1,58), 4,486 (1,01), 4,516 (1,12), 4,606 (1,00), 4,611 (0,98), 4,644 (0,79), 4,756 (6,31), 4,985 (1,16), 4,994 (1,28), 5,010 (0,98), 5,019 (1,39), 5,050 (0,71), 7,130 (14,05).
Приклад 195 (55)-5-((З-фтор-3З-метилазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Нзс - СНз
М 2 (9) бе іх с р)
М
(55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (50,0 мг, 174 мкмоль) закладали у ДМФ (2,0 мл) і М,М-діізопропілетил-амін (79 мкл, 450 мкмоль) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1 Н-бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (85,8 мг, 226 мкмоль) і дихлорметан (1,0 мл). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3-фтор-3-метилазетидину (24,0 мг, 191 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 23,9 мг (38 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 359 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,569 (3,12), 1,577 (3,06), 1,624 (3,10), 1,632 (3,04), 1,712 (1,77), 1,941 (0,71), 2,011 (0,74), 2,024 (0,68), 2,271 (13,50), 2,577 (1,67), 2,620 (0,50), 3,933 (0,54), 3,951 (0,47), 3,980 (1,33), 3,998 (0,90), 4,028 (0,93), 4,043 (0,99), 4,068 (0,41), 4,253 (0,47), 4,301 (0,51), 4,337 (0,49), 4,389 (0,52), 4,403 (0,55), 4,424 (0,65), 4,448 (0,83), 4,474 (0,70), 4,503 (0,81), 4,519 (1,19), 4,533 (1,19), 4,748 (7,16), 7,126 (16,00).
Приклад 196 (25)-1--(55)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|)гриазоло|4,3-а|-піридин-5- ілІікарбоніл)піролідин-2-карбальдегід
(о)
М сСНз
М -О (в; бе х зді
Дихлорид щавлевої кислоти (20 мкл, 230 мкмоль) закладали у дихлорметан (2 мл) і охолоджували до -78 "С. Після цього краплями додавали розчин диметилсульфоксиду (36 мкл, 500 мкмоль) і дихлорметану (1 мл) та продовжували перемішування протягом наступних 15 хв. при температурі -78"С. Краплями додавали (55)-5-((25)-2-(гідроксиметил)-піролідин-1- іл)карбоніл)-2-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,А)гриазо-ло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (77,8 мг, 210 мкмоль), який розчиняли у дихлорметані (2 мл), і перемішували реакційну суміш протягом наступних 60 хв. при температурі -78 "С. Краплями додавали триєтиламін (150 мкл, 1,1 ммоль) і продовжували перемішування протягом наступних 20 хв. при температурі -78 "С. Реакційну суміш доводили до кімнатної температури. Реакційну суміш змішували з водою. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу тричі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (502; розчинник: метанол/дихлорметан 10/90). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 48,9 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 369 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,81), 0,008 (2,35), 1,013 (0,57), 1,091 (0,63), 1,235 (0,83), 1,645 (0,74), 1,657 (0,74), 1,670 (0,86), 1,691 (0,85), 1,705 (0,93), 1,724 (0,92), 1,735 (1,12), 1,748 (1,29), 1,760 (1,25), 1,771 (1,10), 1,782 (0,89), 1,826 (0,52), 1,842 (0,89), 1,858 (1,06), 1,875 (1,07), 1,883 (1,06), 1,892 (1,32), 1,906 (1,40), 1,922 (1,29), 1,937 (1,22), 1,949 (1,42), 1,966 (1,33), 1,985 (1,17), 1,996 (1,25), 2,011 (1,16), 2,020 (1,35), 2,037 (1,48), 2,049 (1,29), 2,064 (1,15), 2,078 (1,20), 2,086 (1,68), 2,099 (1,92), 2,110 (1,86), 2,122 (0,92), 2,233 (0,40), 2,268 (16,00), 2,327 (0,42), 2,518 (2,56), 2,567 (1,27), 2,575 (1,43), 2,587 (1,83), 2,602 (1,680), 2,616 (0,59), 2,628 (0,66), 2,669 (0,42), 3,184 (1,05), 3,211 (1,19), 3,239 (0,57), 3,248 (0,79), 3,266 (1,32), 3,401 (0,42), 3,425 (0,46), 3,576 (0,44), 3,593 (0,86), 3,600 (0,69), 3,618 (1,06), 3,634 (0,49), 3,745 (0,60), 3,763 (0,86), 3,771 (0,74), 3,785 (0,64), 4,323 (0,62), 4,332 (0,73), 4,338 (1,13), 4,344 (0,76), 4,354 (0,60), 4,359 (0,59), 4,709 (0,52), 4,740 (9,55), 4,780 (0,79), 4,792 (0,69), 4,801 (0,52), 4,838 (1,16), 4,849 (1,96), 4,862 (0,99), 5,000 (0,52), 5,007 (0,50), 5,686 (0,85), 5,701 (0,80), 5,753 (1,65), 5,816 (0,77), 5,832 (0,74), 7,090 (1,40), 7,097 (1,38), 7,112 (9,05), 7,118 (13,08), 7,139 (1,98), 9,344 (3,27), 9,349 (3,19).
Приклад 197 (55)-5-(185,558)-2-азабіциклої3,1 О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-(б-хлорпіридин-3-іл)-метилі- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
СІ
М о - (в; М
ХО бе
А
М
(55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (68,0 мг, 220 мкмоль) закладали у ТГФф (3,7 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НАТО (109 мг, 286 мкмоль), гідрохлорид (1К5,5554)-2- азабіциклоїЇ3,1,О|гексану (31,6 мг, 264 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (120 мкл, 660 мкмоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 63,0 мг (77 9о від теор. значення) суміші діастереомерів (2 ізомери).
Діастереомерну суміш (2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 63 мг розчиняли у 2 мл ацетонітрилу; об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка:
Оаїсвї! СНігаІрак? ІР 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 20:80; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 30 "С; УФф-детектування:
220 нмі|. Після розділення відокремили 15,3 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, ії 17,2 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 2,91 хв., д.н. » 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІрак?е 1Е, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,14 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 374 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,50), -0,008 (13,97), 0,008 (12,20), 0,146 (1,59), 0,643 (2,92), 0,903 (2,39), 1,755 (2,56), 1,860 (1,94), 1,955 (2,03), 2,044 (2,30), 2,327 (3,18), 2,366 (2,65), 2,523 (9,72), 2,600 (3,54), 2,665 (2,30), 2,670 (3,09), 2,674 (2,56), 2,710 (2,39), 3,148 (2,56), 3,177 (2,56), 3,506 (2,39), 3,610 (1,59), 3,679 (1,50), 3,936 (1,33), 4,743 (1,50), 4,877 (16,00), 4,885 (8,66), 4,934 (2,39), 4,950 (2,74), 4,959 (2,21), 7,504 (6,63), 7,524 (8,49), 7,687 (3,71), 7,693 (5,04), 7,708 (2,74), 7,714 (3,89), 8,296 (5,04), 8,302 (6,72).
Приклад 198 (55)-5-158,585)-2-азабіциклої3,1 О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-(б-хлорпіридин-3-іл)-метилі- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
СІ
М 020 - (9) М
Ми ба у,
М
(55)-5-(185,558)-2-азабіциклої3,1 О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-(б-хлорпіридин-3-іл)ме-тил/- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 63 мг розчиняли у 2 мл ацетонітрилу; об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: Юаїсе! Спігарак? ІБ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 20:80; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 30 "С; УФ- детектування: 220 нм)|. Після розділення відокремили 15,3 мг ізомера!, який елюювали спочатку, і 17,2 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Р: - 4,28 хв., д.н. - 98 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІрак? НЕ, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,15 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 374 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.1: -0,149 (1,33), -0,008 (16,00), 0,008 (9,33), 0,146 (1,24), 0,562 (0,89), 0,619 (2,22), 0,625 (2,49), 0,632 (4,00), 0,638 (3,91), 0,645 (2,58), 0,651 (2,13), 0,728 (0,680), 0,796 (1,69), 0,811 (3,38), 0,818 (2,22), 0,834 (3,38), 0,847 (1,60), 1,578 (2,04), 1,756 (3,91), 1,791 (2,93), 1,854 (1,42), 1,662 (1,51), 1,876 (2,13), 1,885 (2,76), 1,894 (2,31), 1,908 (2,22), 1,915 (2,13), 2,028 (3,11), 2,038 (3,02), 2,048 (3,38), 2,086 (1,69), 2,163 (2,58), 2,322 (1,69), 2,327 (2,22), 2,332 (1,69), 2,366 (2,04), 2,518 (12,36), 2,523 (11,82), 2,566 (4,18), 2,580 (3,29), 2,600 (4,09), 2,612 (2,76), 2,641 (1,60), 2,665 (1,87), 2,669 (2,91), 2,674 (1,69), 2,709 (2,13), 2,934 (1,51), 2,955 (3,38), 2,964 (2,04), 2,977 (1,78), 2,986 (3,56), 3,008 (1,42), 3,541 (1,24), 3,702 (4,09), 3,711 (4,80), 3,717 (4,18), 3,726 (4,71), 3,732 (5,24), 3,757 (1,687), 3,764 (1,69), 3,802 (0,98), 4,653 (1,07), 4,850 (1,33), 4,882 (7,20), 4,890 (14,22), 4,896 (13,07), 4,936 (1,07), 5,087 (3,38), 5,094 (4,09), 5,102 (3,73), 5,110 (3,20), 7,505 (7,20), 7,525 (8,98), 7,690 (5,96), 7,697 (5,87), 7,711 (4,98), 7,717 (4,80), 8,300 (6,76), 8,306 (6,49).
Приклад 199 (55)-5-(2-азабіцикло|2,1,1|гекс-2-ил-карбоніл)-2-116-(трифторметил)піридин-3-іл|ме-тил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
ЕЕ
СЛ до о (7 й
М
Її М
М
(55)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (112 мг, 327 мкмоль) закладали у ТГФ (5,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НАТО (161 мг, 425 мкмоль) і М,М-діїзо-
пропілетиламін (570 мкл, 3,3 ммоль). Після перемішування протягом 10 хв. додавали 2-3-азабіцикло|2,1,1)гексан-трифтороцтову кислоту (77,4 мг, 393 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 60 хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 24,2 мг (18 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 408 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,67), 0,008 (3,09), 1,223 (0,73), 1,241 (0,84), 1,249 (1,36), 1,267 (1,47), 1,304 (1,61), 1,321 (1,54), 1,330 (1,47), 1,355 (3,02), 1,369 (4,75), 1,383 (2,69), 1,410 (1,26), 1,647 (0,82), 1,744 (1,96), 1,758 (1,82), 1,815 (0,96), 1,856 (1,05), 1,931 (1,87), 2,036 (3,56), 2,072 (0,98), 2,327 (0,98), 2,366 (0,98), 2,558 (3,13), 2,571 (2,48), 2,593 (2,60), 2,605 (3,58), 2,618 (2,08), 2,635 (0,84), 2,647 (1,24), 2,669 (1,26), 2,710 (1,15), 2,861 (1,59), 2,869 (1,57), 2,877 (1,64), 2,932 (1,01), 2,949 (1,05), 3,228 (1,66), 3,252 (2,90), 3,514 (1,43), 3,534 (1,87), 3,634 (1,78), 3,654 (1,26), 4,555 (1,47), 4,573 (1,50), 4,636 (1,03), 4,651 (1,47), 4,663 (1,10), 4,676 (2,08), 4,693 (2,01), 4,896 (1,50), 4,904 (1,78), 4,911 (1,80), 4,919 (1,47), 4,966 (0,73), 5,001 (7,72), 5,018 (5,08), 5,059 (0,70), 7,913 (16,00), 8,645 (5,01).
Приклад 200 (55)-5-(185,558)-2-азабіциклої3,1 ,О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-Ц6б-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е Е
Е
М 20 - (в) М хи а ух
М
(55)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (251 мг, 733 мкмоль) закладали у ТГФ (12 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НАТИ (362 мг, 953 мкмоль), гідрохлорид (1К,55)-2- азабіциклоїЇ3,1,О|гексану (105 мг, 880 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (380 мкл, 2,2 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали
НАТО (279 мг, 733 мкмоль), гідрохлорид (1К5,55К)-2-аза-біцикло|3,1,0|гексану (88 мг, 733 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (127 мкл, 1,7 ммоль) та перемішували протягом наступних 20 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 54,0 мг (18 95 від теор. значення) суміші діастереомерів (2 ізомери).
Діастереомерну суміш (2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 54 мг розчиняли у 20 мл метанолу; об'єм впорскування: 1 мл; колонка: ЮОаїсеї
СпНігаІраке ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: діоксид вуглецю/метанол 80:20; швидкість потоку: 80 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 210 нмі. Після розділення відокремили 20,2 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 21,3 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 5,41 хв., д.н. » 99,5 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІрак" ІЕ, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/метанол 80:20; швидкість потоку: З мл/хв.; УФ-детектування: 210 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,32 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 408 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,66), -0,008 (5,58), 0,008 (5,50), 0,146 (0,59), 0,630 (1,98), 0,637 (1,98), 0,644 (2,57), 0,650 (2,13), 0,657 (1,32), 0,663 (1,17), 0,691 (0,81), 0,711 (0,81), 0,870 (0,81), 0,884 (1,61), 0,906 (1,69), 0,920 (0,73), 1,567 (0,66), 1,651 (0,95), 1,773 (2,13), 1,839 (0,73), 1,862 (1,54), 1,871 (0,95), 1,885 (0,88), 1,894 (0,81), 1,958 (1,47), 1,976 (1,32), 2,029 (1,17), 2,062 (1,83), 2,154 (1,10), 2,323 (1,03), 2,327 (1,39), 2,332 (1,10), 2,366 (1,03), 2,523 (5,43), 2,567 (2,06), 2,578 (1,83), 2,593 (1,98), 2,610 (2,79), 2,651 (1,03), 2,665 (1,47), 2,670 (1,76), 2,674 (1,25), 2,710 (1,17), 3,132 (1,932), 3,152 (1,76), 3,162 (1,69), 3,172 (0,95), 3,183 (1,98), 3,203 (0,81), 3,491 (1,10), 3,497 (1,25), 3,506 (1,91), 3,521 (1,25), 3,584 (1,03), 3,593 (1,10), 3,609 (1,25), 3,619 (1,32), 3,624 (1,10), 3,641 (0,95), 3,649 (0,81), 3,677 (0,73), 3,687 (1,25), 3,693 (1,17), 3,703 (0,73), 3,920 (0,51), 3,943 (0,88), 3,970 (0,51), 4,761 (1,17), 4,769 (0,81), 4,951 (1,69), 4,959 (2,06), 4,965
(2,20), 4,974 (1,76), 5,004 (9,69), 7,908 (10,94), 7,912 (16,00), 8,642 (3,82).
Приклад 201 (55)-5-(158,585)-2-азабіциклої3,1 О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-Ц6б-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е Е
Е
М о - (в) М
Та М и
М
ЗМ
(55)-5-(185,558)-2-азабіциклої3,1 ,О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-Ц6б-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 54 мг розчиняли у 20 мл метанолу; об'єм впорскування: 1 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: діоксид вуглецю/метанол 80:20; швидкість потоку: 80 мл/хв.; температура 40"С; УФ-детектування: 210 нм)|. Після розділення відокремили 20,2 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 21,3 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 6,82 хв., д.н. » 99,5 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІрак" ІЕ, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/метанол 80:20; швидкість потоку: З мл/хв.; УФ-детектування: 210 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,33 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 408 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,51), -0,008 (4,45), 0,008 (4,11), 0,146 (0,51), 0,559 (0,56), 0,625 (1,18), 0,630 (1,41), 0,638 (2,42), 0,644 (2,42), 0,651 (1,63), 0,657 (1,30), 0,731 (0,45), 0,751 (0,51), 0,803 (0,96), 0,816 (2,03), 0,838 (2,03), 0,852 (0,96), 1,579 (1,18), 1,745 (1,35), 1,759 (2,37), 1,773 (2,42), 1,794 (2,03), 1,865 (0,90), 1,879 (1,01), 1,889 (1,69), 1,896 (1,35), 1,911 (1,30), 1,918 (1,18), 1,992 (0,90), 2,031 (1,80), 2,039 (1,58), 2,047 (1,58), 2,059 (1,75), 2,185 (1,52), 2,220 (0,90), 2,327 (1,13), 2,332 (0,85), 2,366 (0,79), 2,523 (4,39), 2,563 (2,37), 2,576 (2,03), 2,590 (1,680), 2,609 (2,42), 2,622 (1,63), 2,650 (0,96), 2,665 (1,35), 2,670 (1,41), 2,674 (1,01), 2,710 (0,90), 2,938 (0,90), 2,960 (2,08), 2,970 (1,24), 2,982 (1,01), 2,992 (2,14), 3,014 (0,85), 3,241 (0,51), 3,548 (0,73), 3,554 (0,73), 3,709 (2,42), 3,718 (2,93), 3,725 (2,54), 3,733 (2,76), 3,740 (3,21), 3,764 (1,13), 3,808 (0,51), 4,675 (0,68), 4,975 (0,90), 5,015 (7,21), 5,026 (6,42), 5,067 (0,90), 5,105 (2,03), 5,112 (2,48), 5,120 (2,31), 5,128 (1,97), 7,912 (15,94), 7,915 (16,00), 8,646 (5,41).
Приклад 202 (55)-5-(185,558)-2-азабіциклої/3,1 ,О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-(З-хлор-4-фторбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е
М о в) СІ бе
М
М
(55)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (533 мг, 1,64 ммоль) закладали у ТГФ (1,5 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НАТО (809 мг, 2,13 ммоль), гідрохлорид (1К5,5554)-2- азабіциклоїЇ3,1,О|гексану (235 мг, 1,96 ммоль) і М,М-діізопропілетиламін (860 мкл, 4,9 ммоль).
Повторно додавали НАТО (622 мг, 1,64 ммоль), гідрохлорид (1К5,555)-2- азабіциклоїЇ3,1,О|гексану (196 мг, 1,63 ммоль) і М,М-діззопропілетиламін (287 мкл, 1,6 ммоль) і перемішували протягом наступних 20 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 112 мг (18 95 від теор. значення) суміші діастереомерів (2 ізомери).
Діастереомерну суміш (2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 112 мг розчиняли у 2 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,35 мл; колонка:
Оаїсе! Спіга!рак? АХ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 40:60; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 42,1 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 63,6 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 7,43 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Юаїсе! Спігаїрак? АЖ-Н
Бмкм, 250 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,49 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 391 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,75), -0,008 (6,67), 0,008 (5,91), 0,146 (0,75), 0,626 (1,68), 0,633 (2,55), 0,639 (2,55), 0,646 (3,07), 0,652 (3,01), 0,659 (1,686), 0,665 (1,62), 0,676 (0,75), 0,693 (1,22), 0,713 (1,22), 0,727 (0,52), 0,870 (1,16), 0,885 (2,26), 0,892 (1,51), 0,906 (2,38), 0,920 (0,99), 1,548 (0,81), 1,569 (0,99), 1,583 (0,87), 1,657 (1,45), 1,692 (1,51), 1,711 (1,39), 1,756 (3,19), 1,770 (2,84), 1,791 (2,09), 1,830 (0,99), 1,840 (1,04), 1,851 (1,16), 1,861 (2,26), 1,871 (1,51), 1,882 (1,45), 1,893 (1,33), 1,946 (1,68), 1,955 (2,09), 1,988 (1,51), 2,008 (1,91), 2,025 (1,51), 2,051 (2,55), 2,059 (2,43), 2,085 (1,22), 2,131 (1,57), 2,139 (1,39), 2,148 (1,62), 2,159 (1,57), 2,168 (1,45), 2,328 (1,04), 2,366 (0,87), 2,523 (4,52), 2,564 (2,61), 2,575 (2,38), 2,591 (2,67), 2,606 (4,00), 2,619 (2,09), 2,635 (0,99), 2,648 (1,51), 2,665 (1,16), 2,670 (1,28), 2,710 (0,93), 3,106 (0,46), 3,131 (2,09), 3,151 (2,96), 3,161 (1,91), 3,172 (1,39), 3,182 (2,67), 3,202 (1,28), 3,483 (1,57), 3,489 (1,74), 3,499 (2,72), 3,504 (2,67), 3,514 (1,74), 3,519 (1,45), 3,582 (1,33), 3,591 (1,45), 3,607 (1,74), 3,616 (1,86), 3,622 (1,57), 3,638 (1,28), 3,648 (1,16), 3,664 (0,81), 3,670 (0,93), 3,680 (1,74), 3,686 (1,62), 3,696 (0,93), 3,918 (0,70), 3,944 (1,28), 3,967 (0,64), 4,736 (1,16), 4,751 (1,68), 4,760 (1,16), 4,817 (16,00), 4,825 (9,39), 4,942 (2,43), 4,950 (2,84), 4,957 (3,01), 4,966 (2,32), 7,228 (2,03), 7,234 (2,20), 7,243 (2,67), 7,248 (3,01), 7,255 (2,84), 7,260 (2,61), 7,372 (5,62), 7,395 (7,59), 7,417 (4,35), 7,435 (3,71), 7,453 (3,71).
Приклад 203 (55)-5-(158,585)-2-азабіциклої/3,1 ,О|гекс-2-ил-карбоніл|-2-(З-хлор-4-фторбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2) й
М 02
ХУ о о - с- р) й (55)-5-(158,585)-2-азабіциклої/3,1 ,О|гекс-2-ил-карбоніл|-2-(З-хлор-4-фторбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 112 мг розчиняли у 2 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,35 мл; колонка: ЮОаісеапаге! Спігарак? АМ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 40:60; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФ- детектування: 220 нм)|. Після розділення відокремили 42,1 мг ізомера!, який елюювали спочатку, і 63,6 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: ЕК: - 10,06 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІрак? АУ-
Н Б5мкм, 250 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,50 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 391 І МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (4,82), 0,008 (3,02), 0,564 (0,72), 0,577 (0,47), 0,619 (1,70), 0,625 (1,95), 0,632 (3,12), 0,638 (3,02), 0,645 (2,02), 0,651 (1,67), 0,729 (0,60), 0,750 (0,60), 0,798 (1,29), 0,813 (2,58), 0,820 (1,70), 0,826 (1,61), 0,834 (2,55), 0,848 (1,13), 1,554 (1,32), 1,567 (1,48), 1,575 (1,42), 1,590 (1,51), 1,726 (1,32), 1,741 (2,27), 1,755 (3,06), 1,770 (2,93), 1,776 (2,83), 1,791 (2,30), 1,806 (0,94), 1,855 (1,07), 1,662 (1,20), 1,877 (1,45), 1,886 (2,14), 1,894 (1,83), 1,909 (1,83), 1,915 (1,73), 1,973 (0,57), 1,994 (1,10), 2,007 (1,39), 2,018 (2,30), 2,026 (2,30), 2,032 (2,30), 2,041 (2,39), 2,053 (2,61), 2,061 (2,39), 2,084 (1,39), 2,099 (1,01), 2,161 (2,08), 2,195 (1,20), 2,328 (0,60), 2,366 (0,54), 2,524 (3,59), 2,559 (2,80), 2,572 (2,46), 2,586 (2,14), 2,597 (2,14), 2,606 (2,93), 2,619 (1,98), 2,638 (0,88), 2,647 (1,07), 2,661 (0,82), 2,670 (0,69), 2,710 (0,50), 2,935 (1,23), 2,957 (2,65), 2,966 (1,57), 2,979 (1,45), 2,989 (2,77), 3,010 (1,13), 3,243 (0,76), 3,528 (0,47), 3,534 (0,50), 3,544 (0,88), 3,549 (0,85), 3,559 (0,47), 3,705 (2,93), 3,714 (3,46), 3,721 (3,91), 3,733 (3,69), 3,758 (1,42), 3,765 (1,23), 3,778 (0,44), 3,805 (0,66), 4,649 (0,69), 4,658 (0,79), 4,664 (0,82), 4,674 (0,60), 4,821 (4,98), 4,833 (16,00), 5,093 (2,68), 5,100 (3,18), 5,108 (2,87), 5,115 (2,46), 7,226 (2,02), 7,232 (2,11), 7,238 (2,20), 7,244 (2,52), 7,248 (2,83), 7,253 (2,68), 7,260 (2,52), 7,265 (2,14), 7,372 (4,63), 7,396 (6,17), 7,417 (3,62), 7,437 (3,94), 7,442 (3,75), 7,455 (3,687), 7,460 (3,53).
Приклад 204 (55)-2-КЕ)-2-(4-фторфеніл)вініл|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро(1,2,4|-
триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
ААУ
Е х -
М
(55)-2-КЕ)-2-(4-фторфеніл)вініл|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|-піридин-5- карбонову кислоту (195 мг, 643 мкмоль) закладали у ТГФ (6,0 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НВТИО (317 мг, 836 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (560 мкл, 3,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (64 мкл, 770 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 40 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/0,1 ую мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 68,5 мг (30 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,58 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 357 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,95), -0,008 (8,77), 0,008 (8,91), 0,146 (1,02), 1,288 (0,66), 1,732 (1,97), 1,743 (1,83), 1,768 (4,16), 1,783 (8,84), 1,800 (12,20), 1,817 (9,42), 1,832 (3,00), 1,893 (1,17), 1,905 (2,63), 1,922 (7,96), 1,938 (10,08), 1,955 (6,06), 1,973 (1,75), 1,988 (1,61), 2,014 (2,05), 2,024 (3,14), 2,047 (2,56), 2,056 (1,97), 2,062 (1,97), 2,072 (2,41), 2,085 (3,43), 2,091 (2,19), 2,099 (1,97), 2,327 (1,39), 2,366 (1,39), 2,523 (5,11), 2,613 (1,32), 2,627 (1,46), 2,638 (1,17), 2,655 (3,58), 2,670 (4,75), 2,680 (3,58), 2,695 (3,00), 2,704 (3,00), 2,716 (5,11), 2,728 (2,92), 2,746 (1,24), 2,758 (1,83), 2,771 (0,88), 3,238 (1,39), 3,256 (3,21), 3,268 (3,51), 3,285 (6,94), 3,344 (7,67), 3,356 (3,21), 3,361 (3,87), 3,374 (3,73), 3,391 (1,90), 3,457 (1,83), 3,474 (3,80), 3,482 (2,85), 3,491 (2,34), 3,499 (4,89), 3,516 (2,19), 3,611 (2,26), 3,627 (4,53), 3,635 (2,34), 3,644 (2,70), 3,652 (3,65), 3,669 (1,61), 4,791 (4,09), 4,800 (4,68), 4,806 (5,33), 4,815 (3,95), 5,754 (1,61), 6,747 (8,77), 6,783 (9,94), 7,121 (7,67), 7,144 (16,00), 7,166 (8,62), 7,330 (11,69), 7,367 (10,37), 7,519 (8,18), 7,533 (9,28), 7,541 (8,99), 7,555 (7,67).
Приклад 205 (55)-5-(185,558)-2-азабіциклої3,1 ,О)гекс-2-ил-карбоніл|-2-ІЗ-фтор-2-(трифторме- тил)піридин-4-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) (в) Е хи )); Е
ЗМ
(55)-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (52,0 мг, 144 мкмоль) закладали у ТГф (130 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НАТИи (71,3 мг, 188 мкмоль), М,М- дізопропілетиламін (76 мкл, 430 мкмоль) і гідрохлорид (1К5,55К)-2-азабіцикло-ІЗ3,1 ,Ф|гексану (20,7 мг, 173 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 35,0 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,40 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 426 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,74), -0,008 (16,00), 0,008 (14,61), 0,146 (1,74), 0,562 (0,63), 0,640 (2,99), 0,728 (0,49), 0,805 (0,90), 0,820 (1,88), 0,842 (1,88), 0,856 (0,83), 0,907 (0,56), 1,595 (1,25), 1,773 (3,20), 1,795 (2,43), 1,861 (1,11), 1,889 (1,67), 1,912 (1,25), 1,991 (1,32), 2,071 (2,02), 2,192 (1,67), 2,327 (2,23), 2,366 (2,16), 2,523 (7,51), 2,563 (2,92), 2,578 (2,37), 2,592 (2,09), 2,625 (2,92), 2,670 (3,27), 2,710 (2,16), 2,942 (0,90), 2,965 (1,81), 2,974 (1,04), 2,996 (2,09), 3,016 (0,83), 3,151 (0,56), 3,512 (0,63), 3,556 (0,63), 3,715 (2,23), 3,740 (2,99), 3,765 (1,04), 3,814 (0,49), 4,682 (0,63), 4,777 (0,42), 4,977 (0,63), 5,076 (9,25), 5,122 (2,23), 5,129 (2,30), 5,138 (2,16), 7,549 (2,50), 7,562 (4,52), 7,575 (2,71), 8,562 (4,94), 8,574 (5,08).
Приклад 206 (55)-2-16-(дифторметил)піридин-3-іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Сх 49 о та -к йеї з /
Е
Е
(55)-2-16-(дифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4)гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (100 мг, чистота 25 95, 77,1 мкмоль) закладали у ТГФ (800 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали (35)-3-фторпіролідин (8,24 мг, 92,5 мкмоль),
НАТИ (38,1 мг, 100 мкмоль) і триетиламін (54 мкл, 390 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 15,8 мг (52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,05 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 396 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,69), 0,146 (0,74), 0,950 (0,66), 1,007 (0,42), 1,732 (3,05), 1,874 (0,54), 1,914 (0,71), 1,998 (2,72), 2,026 (1,96), 2,090 (2,37), 2,106 (2,49), 2,137 (1,90), 2,268 (1,44), 2,327 (1,00), 2,366 (0,80), 2,565 (3,91), 2,605 (4,05), 2,648 (1,58), 2,665 (1,37), 2,710 (0,88), 3,273 (1,54), 3,302 (2,23), 3,320 (2,42), 3,368 (3,38), 3,396 (3,86), 3,406 (3,83), 3,468 (4,74), 3,494 (5,02), 3,523 (5,54), 3,546 (4,81), 3,572 (4,14), 3,599 (4,61), 3,636 (4,12), 3,654 (3,67), 3,679 (3,24), 3,705 (2,27), 3,725 (2,15), 3,745 (3,12), 3,775 (2,34), 3,786 (2,18), 3,857 (2,61), 3,918 (0,97), 3,943 (1,47), 4,008 (0,83), 4,039 (0,69), 4,688 (0,97), 4,698 (1,25), 4,704 (1,28), 4,713 (1,00), 4,746 (1,23), 4,761 (1,63), 4,769 (1,26), 4,818 (0,85), 4,831 (1,23), 4,870 (1,11), 4,955 (16,00), 5,261 (1,33), 5,350 (0,68), 5,392 (1,59), 5,481 (0,69), 5,515 (0,81), 6,807 (4,02), 6,944 (7,57), 7,081 (3,72), 7,682 (5,61), 7,702 (7,55), 7,819 (4,74), 7,839 (3,67), 8,563 (6,89).
Приклад 207 (55)-2-16-(дифторметил)піридин-3-іл|метил)-5-(З3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-карбоніл)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е в)
ГО в) о в - /! -Ш-
М Е
Е
(55)-2-16-(дифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4)гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (100 мг, чистота 25 95, 77,1 мкмоль) закладали у ТГФ (800 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідин (9,91 мг, 92,5 мкмоль), НАТИ (38,1 мг, 100 мкмоль) і триетиламін (54 мкл, 390 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 16,4 мг (49 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,13 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.1: -0,154 (1,88), -0,013 (16,00), 0,141 (1,83), 0,941 (0,39), 1,657 (0,55), 1,729 (0,61), 1,769 (0,33), 1,952 (0,39), 1,966 (0,55), 2,013 (0,66), 2,032 (0,50), 2,055 (0,55), 2,067 (0,50), 2,076 (0,50), 2,089 (0,44), 2,125 (0,33), 2,322 (2,33), 2,327 (1,77), 2,361 (2,05), 2,518 (5,92), 2,561 (1,38), 2,572 (0,94), 2,585 (0,89), 2,598 (1,33), 2,660 (1,83), 2,664 (2,44), 2,705 (1,94), 3,347 (0,39), 3,448 (0,33), 3,486 (0,39), 3,530 (0,50), 3,612 (0,33), 3,665 (0,39), 3,681 (0,55), 3,698 (0,66), 3,723 (0,55), 3,750 (0,44), 3,763 (0,39), 3,921 (0,39), 3,966 (0,33), 3,983 (0,39), 4,170
(0,39), 4,789 (0,89), 4,801 (1,27), 4,952 (5,04), 5,242 (0,39), 5,250 (0,39), 5,282 (0,33), 5,327 (0,44), 5,344 (0,39), 5,359 (0,33), 5,386 (0,44), 5,395 (0,50), 5,412 (0,39), 5,425 (0,33), 5,453 (0,39), 5,491 (0,39), 6,802 (0,94), 6,939 (2,05), 7,076 (1,00), 7,676 (1,38), 7,697 (1,88), 7,812 (1,27), 7,833 (1,00), 8,556 (2,10).
Приклад 208 (55)-2-16-(дифторметил)піридин-3-іл|метил)-5-(3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е вс ди Ге)
М
М зм | Е
Е
(55)-2-16-(дифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4)гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (100 мг, чистота 25 95, 77,1 мкмоль) закладали у ТГФ (800 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 3,3-дифторпіролідин (9,91 мг, 92,5 мкмоль),
НАТИ (38,1 мг, 100 мкмоль) і триетиламін (54 мкл, 390 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 24,3 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,20 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,38), 0,146 (1,30), 1,041 (1,65), 1,673 (1,23), 1,731 (1,69), 2,002 (1,76), 2,012 (1,88), 2,047 (1,38), 2,327 (1,50), 2,366 (1,73), 2,381 (1,04), 2,410 (1,27), 2,431 (1,11), 2,563 (3,80), 2,573 (3,95), 2,588 (3,80), 2,605 (3,84), 2,648 (1,30), 2,670 (2,00), 2,110 (1,92), 2,884 (1,00), 3,533 (1,38), 3,541 (1,61), 3,550 (2,19), 3,560 (2,42), 3,580 (1,19), 3,636 (0,50), 3,668 (1,46), 3,703 (1,69), 3,747 (0,88), 3,782 (2,30), 3,811 (2,57), 3,829 (0,81), 3,891 (0,77), 3,909 (1,61), 3,935 (1,15), 3,953 (0,50), 3,993 (0,96), 4,021 (0,77), 4,037 (0,92), 4,065 (0,61), 4,148 (0,58), 4,179 (0,92), 4,206 (0,92), 4,759 (1,27), 4,774 (1,88), 4,784 (1,38), 4,831 (1,27), 4,846 (1,76), 4,856 (1,27), 4,957 (16,00), 6,806 (3,72), 6,943 (7,10), 7,081 (3,41), 7,682 (4,87), 7,702 (6,71), 7,820 (3,84), 7,840 (2,95), 8,157 (0,81), 8,563 (5,14).
Приклад 209 (55)-2-16-(дифторметил)піридин-3-іл|метил)-5-(3-фторазетидин-1-іл)карбонілі/-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е во: до Ге) «4 с-м о х, /
Е
Е
(55)-2-16-(дифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|(1,2,4)гри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (100 мг, чистота 25 95, 77,1 мкмоль) закладали у ТГФ (800 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали З3-фторазетидин (6,95 мг, 92,5 мкмоль), НАТО (38,1 мг, 100 мкмоль) і триєтиламін (54 мкл, 390 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 23,2 мг (77 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,01 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 382 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.1: -0,149 (1,89), -0,031 (0,40), -0,026 (0,55), -0,024 (0,65), -0,020 (0,84), -0,018 (1,09), -0,015 (1,39), -0,008 (16,00), -0,007 (12,42), 0,008 (15,60), 0,015 (1,74), 0,018 (0,94), 0,021 (0,70), 0,026 (0,45), 0,028 (0,40), 0,033 (0,35), 0,146 (1,94), 0,990 (0,55), 1,701 (1,19), 1,709 (1,24), 1,939 (0,60), 1,949 (0,75), 1,965 (0,80), 1,975 (0,80), 2,008 (0,70), 2,323 (1,64), 2,327 (2,43), 2,332 (1,84), 2,366 (1,79), 2,445 (0,45), 2,464 (0,70), 2,523 (5,42), 2,526 (4,02),
2,558 (2,09), 2,562 (1,94), 2,566 (1,44), 2,569 (1,19), 2,572 (1,19), 2,579 (1,84), 2,594 (2,34), 2,606 (1,29), 2,622 (0,75), 2,636 (0,80), 2,649 (0,45), 2,665 (1,79), 2,670 (2,34), 2,674 (1,84), 2,709 (1,74), 3,930 (0,55), 3,963 (0,60), 3,994 (0,50), 4,023 (0,40), 4,173 (0,40), 4,216 (0,35), 4,225 (0,50), 4,238 (0,50), 4,255 (0,50), 4,273 (0,65), 4,296 (0,55), 4,326 (0,45), 4,367 (0,45), 4,393 (0,35), 4,432 (0,40), 4,459 (0,45), 4,504 (0,40), 4,521 (0,35), 4,548 (1,44), 4,561 (2,14), 4,573 (1,49), 4,688 (0,35), 4,715 (0,95), 4,958 (5,47), 5,351 (0,35), 5,407 (0,40), 5,496 (0,40), 6,805 (1,64), 6,942 (3,03), 7,080 (1,59), 7,680 (1,84), 7,700 (2,48), 7,823 (1,74), 7,842 (1,34), 8,568 (2,68).
Приклад 210 (55)-2-(4-бромбензил)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Вг
Е М 20 в) бе
М м (55)-2-(4-бромбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (134 мг, чистота 47 95, 179 мкмоль) закладали у ТГФ (2,6 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НВТИ (88,1 мг, 232 мкмоль) і М,М-діїззопропіл-етиламін (250 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (3НА,45)-3,4- дифторпіролідину (30,8 мг, 214 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 У5--ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 54,3 мг (69 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,47 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 441 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,174 (0,60), 1,664 (1,05), 1,725 (1,31), 1,925 (0,44), 1,959 (1,00), 1,988 (1,71), 2,004 (1,29), 2,029 (0,82), 2,038 (0,89), 2,046 (0,97), 2,054 (0,92), 2,063 (0,77), 2,073 (0,69), 2,081 (0,76), 2,089 (0,65), 2,328 (0,44), 2,558 (2,09), 2,569 (1,44), 2,583 (1,90), 2,596 (2,49), 2,608 (1,43), 2,628 (0,55), 2,639 (0,85), 2,669 (0,53), 3,452 (0,51), 3,486 (0,85), 3,507 (0,62), 3,524 (0,76), 3,533 (1,02), 3,542 (0,96), 3,566 (0,44), 3,575 (0,63), 3,586 (0,41), 3,612 (0,67), 3,626 (0,77), 3,645 (0,46), 3,659 (0,54), 3,668 (0,75), 3,682 (1,08), 3,701 (1,99), 3,715 (0,85), 3,724 (0,88), 3,733 (0,89), 3,753 (0,84), 3,764 (0,80), 3,786 (0,45), 3,799 (0,43), 3,863 (0,66), 3,905 (0,49), 3,925 (0,65), 3,939 (0,74), 3,953 (0,43), 3,974 (0,70), 3,988 (0,71), 4,003 (0,56), 4,020 (0,50), 4,127 (0,45), 4,142 (0,52), 4,156 (0,50), 4,169 (0,84), 4,183 (0,56), 4,196 (0,49), 4,211 (0,46), 4,789 (16,00), 5,254 (0,70), 5,264 (0,73), 5,275 (0,83), 5,285 (0,70), 5,296 (0,55), 5,910 (0,50), 5,327 (0,60), 5,336 (0,57), 5,349 (0,66), 5,364 (0,57), 5,377 (0,74), 5,387 (0,87), 5,398 (0,73), 5,406 (0,76), 5,416 (0,71), 5,428 (0,49), 5,439 (0,50), 5,448 (0,55), 5,472 (0,61), 5,479 (0,63), 5,492 (0,48), 7,173 (4,16), 7,180 (4,90), 7,194 (5,08), 7,201 (5,37), 7,527 (7,08), 7,545 (5,88), 7,548 (5,94).
Приклад 211 (55)-2-(3-бромбензил)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
0 о в) Вг со Я
М
М
(55)-2-(3-бромбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (128 мг, чистота 59 95, 215 мкмоль) закладали у ТГФ (3,1 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НВТИО (106 мг, 279 мкмоль) і М,М-діїзопропіл-етиламін (300 мкл, 1,7 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (37,0 мг, 258 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 У5--ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 23,2 мг (24 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,50 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 441 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,670 (1,28), 1,695 (0,91), 1,730 (1,61), 1,928 (0,54), 1,962 (1,20), 2,011 (1,55), 2,019 (1,18), 2,036 (0,94), 2,046 (1,09), 2,054 (1,18), 2,062 (1,15), 2,073 (1,00), 2,081 (0,85), 2,089 (0,96), 2,096 (0,81), 2,327 (0,54), 2,560 (1,83), 2,571 (2,22), 2,582 (1,65), 2,596 (2,31), 2,608 (3,03), 2,620 (1,72), 2,638 (0,65), 2,650 (1,00), 2,665 (0,85), 3,455 (0,57), 3,489 (1,00), 3,510 (0,74), 3,517 (0,80), 3,526 (0,87), 3,537 (1,22), 3,545 (1,15), 3,580 (0,80), 3,616 (0,78), 3,630 (0,91), 3,649 (0,54), 3,671 (0,89), 3,685 (1,24), 3,704 (1,54), 3,718 (0,98), 3,726 (1,29), 3,740 (0,89), 3,757 (1,05), 3,769 (1,07), 3,791 (0,50), 3,803 (0,52), 3,870 (0,80), 3,925 (0,81), 3,939 (0,85), 3,954 (0,50), 3,975 (0,85), 3,989 (0,81), 4,004 (0,52), 4,017 (0,46), 4,133 (0,54), 4,148 (0,59), 4,161 (0,57), 4,175 (0,96), 4,189 (0,65), 4,201 (0,57), 4,217 (0,52), 4,795 (2,35), 4,807 (3,61), 4,823 (16,00), 4,868 (0,41), 5,255 (0,83), 5,266 (0,87), 5,276 (0,98), 5,286 (0,81), 5,299 (0,61), 5,329 (0,70), 5,339 (0,70), 5,351 (0,78), 5,366 (0,68), 5,37 7 (0,91), 5,389 (1,05), 5,400 (0,83), 5,408 (0,89), 5,417 (0,83), 5,429 (0,59), 5,442 (0,59), 5,459 (0,74), 5,472 (0,72), 5,481 (0,74), 5,495 (0,57), 7,221 (1,92), 7,237 (3,02), 7,288 (2,18), 7,292 (2,61), 7,308 (3,75), 7,311 (4,42), 7,327 (1,78), 7,331 (2,05), 7,435 (5,42), 7,476 (3,16), 7,495 (2,57).
Приклад 212 (55)-2-(4-бромбензил)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е, / Вг в) бе ші А
М
(55)-2-(4-бромбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (134 мг, чистота 47 95, 179 мкмоль) закладали у ТГФ (2,6 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НВТИ (88,1 мг, 232 мкмоль) і М,М-діїззопропіл-етиламін (250 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (26,9 мг, 214 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 У5--ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 51,7 мг (66 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,40 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 423 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.1: -0,149 (1,20), -0,008 (9,55), 0,008 (10,75), 0,146 (1,20), 0,940 (0,85), 0,956 (0,80), 1,728 (4,00), 1,913 (0,90), 2,027 (1,60), 2,085 (2,35), 2,133 (1,70), 2,267 (1,45), 2,327 (1,60), 2,366 (0,85), 2,558 (3,25), 2,573 (2,10), 2,600 (3,30), 2,642 (1,30), 2,670 (1,75), 2,709 (0,90), 3,268 (0,95), 3,287 (2,35), 3,344 (1,60), 3,367 (1,10), 3,392 (1,15), 3,464 (0,90), 3,491 (1,10), 3,606 (0,70), 3,633 (3,60), 3,651 (2,55), 3,657 (2,65), 3,675 (1,95), 3,700 (1,40), 3,722 (1,45), 3,742 (2,65), 3,765 (2,00), 3,786 (1,55), 3,855 (3,20), 4,674 (1,50), 4,684 (1,85), 4,690 (1,95), 4,699 (1,55), 4,731 (1,90), 4,746 (3,25), 4,756 (1,90), 4,785 (16,00), 4,830 (0,70), 5,258 (1,70), 5,389 (2,05), 5,510 (1,10), 7,175 (6,10), 7,181 (8,15), 7,196 (8,05), 7,202 (8,55), 7,520 (1,90), 7,526 (13,45), 7,547 (12,20).
Приклад 213 (55)-2-(3-бромбензил)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е, / Вг в) бе
М м (55)-2-(3-бромбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (128 мг, чистота 59 95, 215 мкмоль) закладали у ТГФ (3,1 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НВТИО (106 мг, 279 мкмоль) і М,М-діїзопропіл-етиламін (300 мкл, 1,7 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (32,4 мг, 258 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 У5--ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 55,5 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,40 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 423 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,62), 0,146 (0,65), 1,719 (3,49), 1,732 (4,21), 1,671 (0,78), 1,881 (0,75), 1,906 (1,01), 1,995 (1,21), 2,008 (1,21), 2,021 (1,76), 2,064 (1,67), 2,089 (2,48), 2,101 (2,74), 2,126 (1,76), 2,138 (2,02), 2,220 (1,08), 2,242 (1,08), 2,269 (1,47), 2,327 (0,95), 2,366 (0,69), 2,561 (2,45), 2,570 (2,78), 2,587 (2,12), 2,613 (3,46), 2,654 (1,34), 2,669 (1,50), 2,710 (0,82), 3,273 (0,85), 3,347 (1,21), 3,369 (1,14), 3,397 (1,18), 3,405 (1,14), 3,458 (0,85), 3,466 (0,88), 3,494 (1,14), 3,503 (1,08), 3,613 (0,69), 3,638 (3,89), 3,655 (2,61), 3,663 (2,81), 3,680 (2,06), 3,704 (1,50), 3,722 (1,60), 3,742 (3,23), 3,770 (2,06), 3,785 (2,06), 3,856 (3,33), 4,691 (1,53), 4,700 (1,86), 4,706 (1,99), 4,715 (1,57), 4,747 (1,96), 4,756 (2,25), 4,762 (2,58), 4,772 (1,99), 4,819 (16,00), 4,866 (0,88), 5,260 (1,63), 5,390 (2,22), 5,512 (1,21), 7,222 (2,94), 7,241 (4,70), 7,291 (4,70), 7,311 (7,93), 7,330 (3,69), 7,436 (7,09), 7,475 (4,34), 7,495 (3,56).
Приклад 214 (55)-2-(4-бром-2-фторбензил)-5-Ц(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
/ Вг (в) бе
М Е
М
(55)-2-(4-бром-2-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (85,0 мг, 223 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НВТИО (110 мг, 290 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (190 мкл, 11 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (33,6 мг, 267 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом вихідних при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 У5--ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 49,1 мг (50 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,47 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 441 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (2,07), -0,008 (15,92), 0,008 (15,04), 0,146 (1,91), 1,722 (6,61), 1,861 (1,35), 1,895 (1,67), 2,021 (2,87), 2,087 (3,82), 2,135 (2,63), 2,265 (2,91), 2,327 (3,26), 2,366 (2,55), 2,524 (9,47), 2,569 (3,42), 2,597 (5,17), 2,639 (1,99), 2,670 (3,34), 2,710 (2,47), 3,364 (1,67), 3,391 (1,83), 3,462 (1,27), 3,488 (1,83), 3,604 (1,19), 3,630 (6,05), 3,655 (4,38), 3,673 (3,18), 3,693 (2,31), 3,718 (2,55), 3,740 (4,38), 3,764 (3,42), 3,782 (2,79), 3,851 (5,25), 4,669 (2,55), 4,678 (3,34), 4,684 (3,50), 4,693 (2,71), 4,726 (3,18), 4,735 (3,58), 4,741 (4,22), 4,750 (3,18),
4,772 (3,90), 4,811 (16,00), 4,837 (10,27), 4,877 (2,71), 5,257 (2,63), 5,388 (3,42), 5,509 (1,83), 7,188 (3,98), 7,204 (7,08), 7,208 (8,68), 7,224 (4,06), 7,229 (4,70), 7,403 (8,36), 7,408 (8,60), 7,428 (7,24), 7,543 (7,56), 7,547 (7,16), 7,567 (7,72), 7,572 (7,24), 8,559 (0,64).
Приклад 215 (55)-2-(4-бром-2-фторбензил)-5-Ц(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Вг й М 70 в) бе
А Е
М
(55)-2-(4-бром-2-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (85,0 мг, 223 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НВТИО (110 мг, 290 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (38,4 мг, 267 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом вихідних при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 У5--ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 50,6 мг (49 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,54 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 459 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,70), -0,008 (5,71), 0,008 (5,79), 0,146 (0,63), 1,636 (2,03), 1,661 (2,64), 1,670 (2,35), 1,685 (1,84), 1,699 (2,42), 1,711 (2,93), 1,720 (3,34), 1,734 (2,81), 1,911 (1,09), 1,953 (2,49), 1,962 (2,18), 1,978 (1,62), 1,998 (3,20), 2,022 (2,03), 2,032 (2,28), 2,040 (2,49), 2,048 (2,42), 2,056 (1,91), 2,067 (1,82), 2,073 (2,20), 2,083 (1,69), 2,327 (0,99), 2,366 (0,68), 2,577 (4,65), 2,591 (6,34), 2,603 (3,56), 2,621 (1,36), 2,633 (2,18), 2,646 (1,14), 2,665 (0,92), 2,670 (1,19), 2,674 (0,94), 2,710 (0,80), 3,448 (1,23), 3,457 (0,77), 3,483 (2,13), 3,504 (1,55), 3,511 (1,57), 3,521 (1,84), 3,530 (2,59), 3,538 (2,37), 3,563 (1,09), 3,573 (1,60), 3,583 (1,02), 3,611 (1,67), 3,624 (1,96), 3,643 (1,19), 3,657 (1,33), 3,666 (1,86), 3,680 (2,74), 3,698 (3,46), 3,713 (2,13), 3,722 (2.13), 3,731 (2,32), 3,751 (2,06), 3,761 (2,03), 3,783 (1,16), 3,796 (1,14), 3,825 (0,75), 3,861 (1,65), 3,902 (1,23), 3,921 (1,62), 3,935 (1,89), 3,950 (1,14), 3,971 (1,79), 3,985 (1,84), 4,000 (1,14), 4,013 (1,04), 4,124 (1,14), 4,138 (1,91), 4,152 (1,26), 4,166 (2,15), 4,179 (1,38), 4,192 (1,26), 4,208 (1,14), 4,778 (7,46), 4,785 (7,24), 4,795 (4,72), 4,816 (16,00), 4,830 (9,08), 4,838 (9,27), 4,869 (1,48), 4,877 (2,25), 5,243 (1,14), 5,252 (1,79), 5,265 (1,79), 5,274 (2,03), 5,283 (1,69), 5,295 (1,91), 5,327 (1,48), 5,336 (1,50), 5,348 (1,60), 5,363 (1,43), 5,375 (1,89), 5,386 (2,25), 5,398 (1,86), 5,406 (1,91), 5,414 (1,69), 5,425 (1,23), 5,439 (1,23), 5,456 (1,52), 5,470 (1,57), 5,478 (1,62), 5,492 (1,21), 5,501 (0,80), 7,180 (3,00), 7,188 (3,53), 7,200 (6,70), 7,208 (7,53), 7,221 (3,687), 7,228 (4,16), 7,405 (8,08), 7,425 (6,80), 7,545 (7,07), 7,549 (4,96), 7,569 (7,21), 7,573 (4,99).
Приклад 216 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбонілу-2-Ц1 85)-1-(б-(трифторметил)піридин-3-іл|єетил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 1) й в с і м-ї - у;
ЗМ сна (55)-3-оксо-2-(185)-1-(6-(трифторметил)піридин-З-іл|етил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (ізомер 1) (75,0 мг, 210 мкмоль) закладали у
ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (104 мг, 274 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (180 мкл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (31,7 мг, 253 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної
ВЕРХ (колонка СПготайгех С18, 10 мкм, 125мм х З0Омм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 32,5 мг (36 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,36 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 428 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,57), -0,008 (4,90), 0,008 (5,76), 0,146 (0,57), 1,681 (15,40), 1,699 (16,00), 1,723 (3,24), 1,735 (4,02), 1,747 (3,10), 1,851 (0,68), 1,861 (0,66), 1,887 (0,87), 1,960 (0,90), 1,972 (0,80), 1,985 (1,13), 1,995 (1,46), 2,009 (1,24), 2,061 (1,64), 2,075 (1,683), 2,092 (2,11), 2,126 (1,21), 2,153 (0,79), 2,210 (0,88), 2,231 (0,83), 2,259 (1,15), 2,322 (0,79), 2,327 (1,06), 2,366 (0,60), 2,523 (3,39), 2,569 (1,87), 2,586 (1,53), 2,593 (2,30), 2,609 (1,29), 2,648 (2,28), 2,656 (2,47), 2,669 (2,14), 2,689 (1,02), 2,697 (1,10), 2,710 (1,06), 3,273 (0,63), 3,348 (0,74), 3,361 (0,69), 3,370 (0,74), 3,397 (0,79), 3,405 (0,82), 3,459 (0,61), 3,467 (0,66), 3,494 (0,93), 3,503 (0,87), 3,590 (0,57), 3,616 (1,91), 3,638 (2,46), 3,661 (1,94), 3,689 (0,83), 3,704 (2,09), 3,728 (2,05), 3,750 (1,64), 3,769 (1,31), 3,838 (2,57), 4,644 (1,23), 4,654 (1,51), 4,659 (1,64), 4,669 (1,23), 4,703 (1,53), 4,713 (1,84), 4,719 (2,05), 4,728 (1,56), 5,256 (1,31), 5,388 (1,32), 5,468 (1,95), 5,477 (2,49), 5,486 (2,09), 5,495 (2,76), 7,883 (4,74), 7,903 (6,80), 7,999 (3,75), 8,019 (2,72), 8,705 (5,28).
Приклад 217 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбонілу-2-Ц1 85)-1-(б-(трифторметил)піридин-3-іл|єетил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 2) й в
Е ря о б м-ї -5-
М
М сна (55)-3-оксо-2-Ц185)-1-Іб-«(трифторметил)піридин-З3-іл|етил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (ізомер 2) (65,0 мг, 177 мкмоль) закладали у
ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (87,2 мг, 230 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (150 мкл, 880 мкмоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (26,7 мг, 212 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної
ВЕРХ (колонка СПготайгех С18, 10 мкм, 125мм х З0Омм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 30,2 мг (40 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 428 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,56), -0,008 (4,61), 0,008 (4,37), 0,146 (0,49), 1,677 (15,68), 1,694 (16,00), 1,746 (1,65), 1,884 (0,49), 1,924 (0,75), 2,010 (0,61), 2,084 (1,67), 2,104 (1,72), 2,259 (1,02), 2,327 (1,12), 2,367 (0,53), 2,586 (1,62), 2,602 (1,34), 2,612 (1,51), 2,626 (1,26), 2,655 (1,99), 2,665 (1,94), 2,669 (1,96), 2,697 (0,78), 2,710 (0,80), 2,882 (0,51), 3,247 (0,49), 3,275 (0,90), 3,371 (0,65), 3,379 (0,68), 3,441 (0,53), 3,468 (0,77), 3,618 (1,89), 3,634 (1,74), 3,646 (1,36), 3,676 (0,97), 3,715 (1,48), 3,738 (1,51), 3,759 (1,17), 3,777 (1,00), 3,842 (2,06), 4,689 (1,02), 4,698 (1,24), 4,704 (1,33), 4,713 (0,99), 4,746 (1,26), 4,754 (1,46), 4,761 (1,69), 4,770 (1,26), 5,245 (1,06), 5,377 (1,46), 5,489 (1,69), 5,498 (2,54), 5,506 (2,30), 5,515 (2,09), 7,900 (3,88), 7,920 (6,69), 7,974 (2,72), 7,994 (1,62), 8,663 (4,90).
Приклад 218 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбонілу-2-Ц1 85)-1-Іб-«(трифторметил)-піридин-3- іл|етил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Я» у
Е Е
М -о о о
М
М сна
(55)-3-оксо-2-Ц118)-1-І6-«трифторметил)піридин-3-іл|етил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (ізомер 1) (75,0 мг, 210 мкмоль) закладали у
ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (104 мг, 274 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (180 мкл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (36,3 мг, 253 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 9о-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 32,4 мг (35 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,43 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 446 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,11), -0,008 (9,41), 0,008 (9,45), 0,146 (1,07), 1,406 (0,97), 1,679 (15,86), 1,697 (16,00), 1,719 (2,58), 1,943 (1,932), 1,968 (0,93), 1,976 (1,29), 1,990 (1,29), 2,022 (1,15), 2,041 (1,25), 2,048 (1,29), 2,058 (1,22), 2,077 (1,00), 2,322 (1,65), 2,327 (2,29), 2,332 (1,75), 2,523 (6,59), 2,569 (2,04), 2,584 (2,18), 2,595 (2,61), 2,606 (1,93), 2,619 (1,92), 2,652 (2,79), 2,665 (3,15), 2,669 (3,04), 2,674 (2,51), 2,694 (1,36), 2,709 (1,32), 3,491 (1,18), 5,511 (0,89), 3,528 (1,04), 3,537 (1,43), 3,545 (1,32), 3,579 (0,93), 3,617 (0,97), 3,630 (1,11), 3,673 (1,15), 3,687 (1,61), 3,703 (1,79), 3,722 (1,57), 3,736 (1,07), 3,753 (1,25), 3,766 (1,15), 3,801 (0,93), 3,842 (1,04), 3,882 (0,79), 3,915 (0,93), 3,928 (1,15), 3,965 (1,04), 3,978 (1,00), 4,116 (0,79), 4,191 (0,75), 4,146 (1,00), 4,158 (0,79), 4,744 (2,72), 4,758 (3,69), 4,768 (2,51), 5,251 (1,04), 5,262 (1,00), 5272 (1,07), 5,303 (0,79), 5,912 (0,79), 5,319 (0,89), 5,329 (0,86), 5,342 (0,89), 5,365 (0,89), 5,376 (1,07), 5,385 (1,07), 5,396 (1,07), 5,404 (1,04), 5,418 (1,04), 5,427 (0,79), 5,452 (1,36), 5,470 (2,86), 5,485 (3,19), 5,500 (2,76), 5,516 (0,82), 7,884 (5,37), 7,904 (7,48), 8,002 (4,22), 8,023 (3,11), 8,705 (6,59).
Приклад 219 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбонілу-2-Ц1 85)-1-Іб-«(трифторметил)-піридин-3- іл|етил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е ве - м-ї -5-
М
ЗМ сна (55)-3-оксо-2-Ц185)-1-Іб-«(трифторметил)піридин-З3-іл|етил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (ізомер 2) (65,0 мг, 177 мкмоль) закладали у
ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (87,2 мг, 230 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (150 мкл, 880 мкмоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (30,5 мг, 212 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 9о-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 11,6 мг (15 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,43 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 446 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,97), -0,050 (0,62), -0,008 (16,00), 0,008 (15,32), 0,018 (0,68), 0,146 (1,66), 1,616 (0,94), 1,652 (1,25), 1,677 (13,66), 1,695 (13,30), 1,741 (1,19), 1,779 (0,83), 1,976 (0,99), 2,017 (1,51), 2,027 (1,51), 2,065 (1,04), 2,093 (0,78), 2,101 (0,78), 2,322 (2,86), 2,327 (3,79), 2,332 (2,81), 2,366 (1,66), 2,392 (0,57), 2,404 (0,62), 2,523 (7,69), 2,567 (0,83), 2,583 (1,09), 2,594 (1,14), 2,609 (1,56), 2,620 (1,14), 2,633 (1,40), 2,651 (2,08), 2,661 (2,44), 2,665 (3,48), 2,669 (4,00), 2,674 (3,01), 2,692 (0,68), 2,710 (1,51), 3,462 (0,73), 3,483 (0,68), 3,501 (0,68), 3,508 (0,94), 3,517 (0,99), 3,605 (0,78), 3,645 (0,68), 3,660 (1,19), 3,673 (0,94), 3,695 (0,99), 3,720 (0,83), 3,737 (0,83), 3,758 (0,62), 3,859 (0,57), 3,897 (0,57), 3,916 (0,78), 3,929 (0,83), 3,958 (0,57), 3,966 (0,78), 3,980 (0,62), 4,145 (0,57), 4,157 (0,78), 4,186 (0,57), 4,796 (1,97), 4,810 (2,49), 4,820 (1,82), 5,247 (0,83), 5,255 (0,78), 5,264 (0,68), 5,311 (0,73), 5,342 (0,73), 5,357 (0,94), 5,368 (0,94), 5,391 (0,88), 5,441 (0,73), 5,476 (1,04), 5,493 (1,66), 5,501 (1,82), 5,511 (1,56), 5,520 (1,66), 7,897 (1,77), 7,901 (2,08), 7,916 (3,32), 7,920 (3,58), 7,966 (1,71), 7,979 (2,18), 7,993 (1,19), 8,551
(0,78), 8,660 (4,26).
Приклад 220 (585,885)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-метил-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (в) о
Ї- А
М -
Е
Е Е
(585,885)-8-метил-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|Іметилюктагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, 279 мкмоль) закладали у дихлорметан (2,0 мл) і ДМФ (4,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-|біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-бензотриазол-1-ій-3-оксидгекса-фторофосфат (138 мг, 363 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (120 мкл, 670 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (38,5 мг, 307 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготацйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 76,0 мг (64 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку в формі суміші діастереомерів.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,39 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 428 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,008 (0,95), 0,008 (0,84), 1,175 (11,85), 1,181 (12,64), 1,192 (12,80), 1,198 (12,36), 1,345 (0,79), 1,375 (1,07), 1,409 (1,13), 1,442 (0,85), 1,804 (1,52), 1,814 (1,61), 1,824 (1,65), 1,833 (1,39), 1,965 (0,69), 1,999 (1,14), 2,033 (0,60), 2,040 (0,61), 2,078 (3,30), 2,088 (3,09), 2,103 (3,06), 2,111 (3,23), 2,126 (2,92), 2,135 (2,51), 2,153 (1,32), 2,172 (0,58), 2,227 (0,92), 2,237 (0,95), 2,258 (1,26), 2,524 (0,86), 2,707 (1,11), 2,722 (1,74), 2,737 (2,13), 2,152 (1,75), 2,766 (1,08), 3,276 (0,43), 3,357 (0,89), 3,367 (1,05), 3,387 (0,89), 3,397 (0,83), 3,414 (0,46), 3,463 (0,43), 3,490 (0,58), 3,498 (0,58), 3,520 (1,78), 3,543 (1,38), 3,550 (1,09), 3,569 (1,18), 3,599 (2,26), 3,625 (1,34), 3,641 (1,96), 3,648 (1,65), 3,671 (1,54), 3,700 (0,76), 3,714 (0,73), 3,736 (1,85), 3,758 (1,07), 3,766 (1,05), 3,776 (1,17), 3,844 (1,52), 3,910 (0,54), 3,932 (0,99), 3,952 (0,72), 3,980 (0,44), 4,006 (0,53), 4,038 (0,41), 4,725 (0,97), 4,738 (1,03), 4,773 (0,95), 4,782 (1,50), 4,793 (0,96), 4,854 (0,84), 4,860 (1,12), 4,872 (0,97), 4,890 (0,89), 4,902 (1,20), 4,909 (0,81), 5,002 (0,58), 5,052 (13,40), 5,092 (0,56), 5,262 (1,23), 5,269 (1,12), 5,349 (0,69), 5,395 (1,28), 5,481 (0,68), 5,511 (0,56), 7,884 (0,66), 7,908 (16,00), 7,928 (0,87), 8,633 (6,30).
Приклад 221 (585,885)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-метил-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1) о ) -
М і -
СНуз хИ
Е
ГЕ
(585,885)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-метил-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 60 мг розчиняли у 1 мл етанолу і 1 мл ацетонітрилу; об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: Оаїсеї
СпНігаІраке ІА 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 18,4 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 18,5 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Р: - 1,95 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеїІ? 10-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 70:30; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,40 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 428 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,008 (2,11), 0,008 (1,73), 1,175 (15,58), 1,191 (16,00), 1,316 (0,40), 1,345 (1,10), 1,373 (1,14), 1,401 (0,52), 1,797 (0,87), 1,821 (1,22), 1,842 (0,80), 1,856 (0,67), 2,003 (0,50), 2,076 (3,92), 2,138 (1,06), 2,153 (0,81), 2,207 (0,68), 2,229 (0,70), 2,245 (0,70), 2,257 (0,97), 2,328 (0,43), 2,670 (0,47), 2,720 (1,03), 2,735 (1,32), 2,744 (1,35), 2,774 (0,60), 3,338 (0,78), 3,356 (0,70), 3,367 (1,10), 3,385 (1,09), 3,395 (0,76), 3,413 (0,61), 3,519 (2,55), 3,542 (1,99), 3,567 (1,70), 3,598 (2,78), 3,647 (0,57), 3,671 (0,60), 3,679 (0,60), 3,745 (0,48), 3,768 (0,62), 3,776 (0,61), 3,909 (0,78), 3,931 (1,41), 3,951 (1,04), 3,978 (0,66), 4,005 (0,77), 4,036 (0,62), 4,858 (1,59), 4,872 (1,35), 4,889 (1,29), 4,901 (1,72), 4,909 (1,15), 5,051 (13,02), 5,269 (0,97), 5,348 (0,97), 5,399 (0,99), 5,480 (0,97), 7,885 (0,47), 7,908 (12,03), 7,928 (0,69), 8,632 (5,68).
Приклад 222 (585,885)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-метил-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2) о (в) 5 с- М
М -
Е
Е Е
(585,885)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-метил-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 60 мг розчиняли у 1 мл етанолу і 1 мл ацетонітрилу; об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: Оаїсеї!
СпНігаІраке ІА 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 18,4 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 18,5 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 2,22 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеїІ? 10-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 70:30; швидкість потоку: 1 мл/хв.; ОМ аетесіоп: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,39 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 428 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,59), 0,008 (1,32), 1,120 (0,68), 1,181 (15,77), 1,198 (16,00), 1,377 (0,51), 1,391 (0,56), 1,408 (1,21), 1,441 (1,17), 1,464 (0,45), 1,803 (1,39), 1,813 (1,24), 1,824 (1,15), 1,837 (1,13), 1,964 (0,73), 1,999 (1,22), 2,102 (2,42), 2,115 (3,09), 2,126 (3,14), 2,135 (2,50), 2,146 (1,27), 2,170 (0,54), 2,227 (0,65), 2,236 (0,75), 2,271 (0,93), 2,282 (0,84), 2,524 (0,99), 2,707 (1,01), 2,722 (1,52), 2,737 (1,78), 2,752 (1,45), 2,767 (0,89), 3,275 (0,76), 3,294 (1,15), 3,303 (1,69), 3,391 (1,53), 3,400 (1,29), 3,453 (0,67), 3,462 (0,68), 3,489 (0,84), 3,497 (0,79), 3,599 (0,51), 3,624 (1,85), 3,641 (2,31), 3,670 (1,69), 3,698 (1,02), 3,714 (1,01), 3,735 (2,25), 3,757 (1,43), 3,774 (1,16), 3,843 (2,15), 4,724 (1,36), 4,737 (1,44), 4,772 (1,34), 4,781 (2,09), 4,792 (1,37), 5,001 (0,77), 5,042 (8,22), 5,049 (6,72), 5,091 (0,65), 5,260 (1,10), 5,391 (1,28), 5,510 (0,78), 7,883 (0,53), 7,907 (12,15), 7,927 (0,85), 8,632 (4,85).
Приклад 223 (585,885)-8-метил-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
СН»
С (в) о 6) м-ї у; с
СНз (5АБ5,8АБ)-8-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,АІтриазоло-|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (27,3 мг, 90,6 мкмоль) закладали у ДМФ (1,5 мл) і дихлорметан (750 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-1 Н-бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (44,7 мг, 118 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (22 мкл, 130 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (9,1 мкл, 110 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 18,0 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку як діастереомерна суміш.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,10 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 355 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,89), 0,008 (0,80), 1,166 (8,74), 1,183 (9,03), 1,380 (0,42), 1,396 (1,931), 1,411 (0,71), 1,432 (0,51), 1,442 (0,50), 1,528 (1,03), 1,755 (1,12), 1,770 (2,91), 1,767 (4,30), 1,804 (3,36), 1,821 (0,86), 1,892 (0,84), 1,908 (2,40), 1,925 (2,98), 1,942 (1,80), 1,958 (0,48), 2,040 (1,84), 2,049 (2,25), 2,058 (1,75), 2,271 (16,00), 2,523 (0,60), 2,663 (0,69), 2,677 (0,96), 2,693 (1,06), 2,708 (0,93), 2,723 (0,55), 3,220 (0,49), 3,237 (1,05), 3,250 (1,04), 3,267 (1,83), 3,284 (0,98), 3,335 (2,01), 3,347 (0,81), 3,353 (1,05), 3,364 (1,12), 3,382 (0,52), 3,428 (0,55), 3,445 (1,19), 3,453 (0,91), 3,463 (0,75), 3,470 (1,52), 3,487 (0,68), 3,578 (0,69), 3,595 (1,41), 3,603 (0,76), 3,611 (0,84), 3,619 (1,12), 3,636 (0,52), 4,707 (1,64), 4,738 (1,56), 4,746 (5,65), 4,757 (1,42), 4,799 (3,57), 4,839 (1,59), 7,097 (1,28), 7,118 (10,61), 7,124 (9,75), 7,145 (1,25).
Приклад 224 (585,785)-7-метил-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
С о си с- А
У сна (585,785)-7-метил-2-(4-метилбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,АІтриазоло-|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (60,0 мг, 199 мкмоль) із піролідином (25 мкл, 300 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гексафторфосфат О-(7-азабензотриазолу-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметил-уронію (121 мг, 319 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 5 годин при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 23,0 мг (29 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку в формі суміші діастереомерів.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 355 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,013 (3,80), 1,030 (3,91), 1,106 (7,23), 1,329 (0,57), 1,359 (0,58), 1,771 (1,01), 1,788 (1,80), 1,805 (1,54), 1,814 (0,95), 1,860 (0,50), 1,882 (0,68), 1,899 (1,42), 1,916 (1,58), 1,931 (0,91), 2,111 (0,74), 2,141 (0,57), 2,151 (0,79), 2,181 (0,84), 2,270 (10,66), 2,611 (0,49), 2,616 (0,51), 2,646 (0,40), 2,651 (0,45), 2,657 (0,43), 3,076 (2,31), 3,226 (0,41), 3,243 (0,65), 3,256 (0,57), 3,273 (0,92), 3,290 (0,45), 3,339 (0,47), 3,356 (0,93), 3,374 (0,50), 3,386 (0,56), 3,468 (0,59), 3,476 (0,46), 3,493 (0,74), 3,634 (0,73), 3,651 (0,41), 3,659 (0,56), 4,601 (0,62), 4,617 (0,73), 4,628 (0,71), 4,643 (0,61), 4,718 (4,78), 7,128 (16,00).
Приклад 225 (585,785)-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-7-(трифторметил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1, рацемат) сн
С (о; о в) м-й
Е М це
Ре (585,785)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (98,0 мг, 276 мкмоль) із піролідином (25 мкл, 300 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гексафторфосфат О-(7-азабензо-триазолу-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію (115 мг, 303 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 37,4 мг (33 95 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат) і 8,7 мг (8 95 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 409 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,44), 0,008 (0,45), 1,777 (0,99), 1,794 (1,60), 1,606 (1,64), 1,822 (1,20), 1,839 (0,52), 1,907 (0,75), 1,924 (2,35), 1,941 (3,00), 1,958 (1,73), 1,975 (0,43), 2,167 (0,74), 2,182 (0,75), 2,197 (1,28), 2,210 (2,06), 2,272 (15,46), 2,523 (0,50), 2,643 (0,56), 2,676 (1,24), 2,687 (1,24), 2,719 (0,94), 2,949 (1,79), 2,983 (1,24), 2,993 (0,80), 3,248 (0,42), 3,265 (0,82), 3,277 (0,98), 3,295 (1,74), 3,332 (1,01), 3,349 (1,49), 3,366 (0,94), 3,379 (0,80), 3,396 (0,43), 3,534 (0,43), 3,551 (0,96), 3,559 (0,83), 3,568 (0,62), 3,576 (1,44), 3,593 (0,64), 3,631 (0,66), 3,648 (1,38), 3,655 (0,63), 3,665 (0,77), 3,673 (0,92), 4,723 (0,92), 4,762 (4,01), 4,782 (3,97), 4,820 (0,94), 4,937 (1,52), 4,947 (1,32), 7,104 (0,72), 7,112 (0,47), 7,127 (16,00), 7,150 (0,70).
Приклад 226 (585,785)-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-7-(трифторметил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат) сна
С о) о (0) м-ї
Е М уое
Що (585,785)-2-(4-метилбензил)-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (98,0 мг, 276 мкмоль) із піролідином (25 мкл, 300 мкмоль) закладали у піридин/ДМФ (5/1) (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали гексафторфосфат О-(7-азабензо-триазолу-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію (115 мг, 303 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 37,4 мг (33 95 від теор. значення) діастереомер 1 (рацемат) і 8,7 мг (8 95 від теор. значення) діастереомер 2 (рацемат) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,62 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 409 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,69), 0,008 (0,74), 1,665 (0,67), 1,692 (0,67), 1,779 (0,59), 1,785 (0,66), 1,797 (0,98), 1,802 (1,02), 1,817 (0,88), 1,910 (1,28), 1,927 (1,65), 1,944 (0,95), 2,274 (9,27), 2,634 (0,46), 2,665 (0,67), 2,674 (0,77), 2,706 (0,77), 2,863 (0,57), 3,263 (0,51), 3,276 (0,51), 3,293 (0,94), 3,354 (0,43), 3,371 (0,81), 3,389 (0,49), 3,401 (0,51), 3,555 (0,51), 3,562 (0,47), 3,579 (0,82), 3,637 (0,80), 3,654 (0,44), 3,661 (0,50), 4,710 (0,65), 4,724 (0,78), 4,745 (4,83), 7,141 (16,00).
Приклад 227 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-7-(трифтор-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомер 1, рацемат)
Сх в); щ-й
М що - х
Е М //
СІ
(5АБ5,7АБ5)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)метилі|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (88,0 мг, 234 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИ (115 мг, 304 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (23 мкл, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Після розділення відокремили 10,2 мг (10 95 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 43,7 мг (44 95 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 1, рацемат:
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,37 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,19), -0,008 (9,63), 0,008 (8,89), 0,146 (1,11), 1,635 (1,26), 1,666 (2,81), 1,693 (2,74), 1,726 (1,48), 1,778 (2,37), 1,785 (2,74), 1,795 (3,93), 1,802 (4,00), 1,818 (3,19), 1,893 (1,56), 1,909 (5,48), 1,926 (6,89), 1,944 (4,00), 2,327 (2,07), 2,366 (1,85), 2,523 (8,67), 2,657 (2,15), 2,669 (2,37), 2,688 (2,52), 2,697 (3,04), 2,710 (2,30), 2,729 (3,41), 2,876 (2,44), 2,911 (1,56), 3,012 (1,19), 3,264 (2,44), 3,276 (2,59), 3,351 (2,52), 3,369 (3,70), 3,386 (2,30), 3,399 (2,37), 3,417 (1,26), 3,569 (2,15), 3,586 (3,63), 3,611 (2,00), 3,627 (3,63), 3,652 (1,93), 4,711 (2,74), 4,725 (3,04), 4,738 (2,81), 4,753 (2,44), 4,884 (16,00), 7,516 (6,22), 7,536 (7,63), 7,720 (4,52), 7,727 (4,44), 7,741 (3,85), 7,747 (3,85), 8,328 (6,00), 8,334 (5,70).
Приклад 228 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-7-(трифтор-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат)
Со в); м-ї
М що -
Е У /Й
СІ
(5АБ5,7АБ5)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)метилі|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (88,0 мг, 234 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИ (115 мг, 304 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (23 мкл, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Після розділення відокремили 10,2 мг (10 95 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 43,7 мг (44 95 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 2, рацемат:
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,45 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,54), -0,008 (4,44), 0,008 (3,96), 0,146 (0,54), 1,778 (2,01), 1,795 (3,23), 1,805 (3,35), 1,822 (2,59), 1,906 (1,50), 1,923 (4,73), 1,939 (5,81), 1,957 (3,32), 2,173 (1,47), 2,189 (1,53), 2,203 (1,92), 2,218 (4,02), 2,327 (1,02), 2,366 (0,70), 2,523 (3,03), 2,667 (1,95), 2,694 (2,49), 2,705 (2,59), 2,734 (2,08), 2,962 (3,00), 3,000 (1,92), 3,010 (1,47), 3,250 (0,86), 3,268 (1,72), 3,280 (2,27), 3,297 (5,91), 3,331 (3,03), 3,349 (3,32), 3,366 (2,17), 3,377 (1,72), 3,395 (0,99), 3,532 (0,93), 3,549 (1,98), 3,557 (1,79), 3,574 (3,10), 3,591 (1,91), 3,625 (1,44), 3,641 (2,87), 3,658 (1,63), 3,666 (1,85), 3,683 (0,93), 4,914 (16,00), 4,949 (3,26), 4,964 (2,78), 7,510 (5,78), 7,530 (7,41), 7,692 (4,12), 7,699 (4,12), 7,713 (3,32), 7,719 (3,29), 8,299 (5,72), 8,305 (5,52).
Приклад 229 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-7-(трифтор-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Со (о) с
М
Е зам
Е
СІ
(585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-7-(трифтор-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 42 мг розчиняли у 2 мл етанолу і 2 мл н-гептану; об'єм впорскування: 0,40 мл; колонка: Оаїсеї! СпігаІрак? ІВ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФ- детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 14,7 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 16,1 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 4,99 хв., е.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІВ, 250 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,47 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,30), -0,008 (11,16), 0,008 (10,55), 0,146 (1,30), 1,233 (0,61), 1,778 (1,99), 1,794 (3,20), 1,806 (3,29), 1,822 (2,51), 1,906 (1,47), 1,923 (4,58), 1,940 (5,62), 1,957 (3,29), 2,172 (1,47), 2,188 (1,56), 2,202 (1,75), 2,217 (4,06), 2,328 (1,82), 2,366 (1,64), 2,523 (6,49), 2,669 (2,85), 2,694 (2,42), 2,705 (2,51), 2,710 (2,25), 2,734 (2,16), 2,962 (3,11), 2,998 (1,90), 3,010 (1,47), 3,250 (1,12), 3,267 (2,34), 3,279 (2,77), 3,348 (4,67), 3,365 (2,59), 3,377 (2,08), 3,396 (1,21), 3,531 (0,95), 3,549 (2,08), 3,557 (1,73), 3,574 (3,03), 3,591 (1,30), 3,623 (1,38), 3,640 (2,77), 3,658 (1,64), 3,666 (1,99), 3,682 (0,95), 4,914 (16,00), 4,950 (3,20), 4,961 (3,03), 7,510 (4,93), 7,530 (6,23), 7,692 (3,37), 7,698 (3,63), 7,713 (2,85), 7,719 (2,94), 8,298 (4,15), 8,304 (4,24).
Приклад 230 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат)
Е
Е
С
(9) -
М цех ЗУ
Е Е хи
М
СІ
(5АБ5,7АБ5)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)метилі|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (88,0 мг, 234 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИ (115 мг, 304 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (40,2 мг, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Після розділення відокремили 10,2 мг діастереомера 1 (рацемат) (9 95 від теор. значення), який елюювали спочатку, і 48 мг (44 95 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 2 (рацемат):
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,56 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.1: -0,008 (2,62), 0,008 (2,46), 2,112 (0,44), 2,129 (0,51), 2,148 (1,03), 2,164 (1,01), 2,179 (1,06), 2,189 (1,30), 2,205 (0,97), 2,220 (0,94), 2,236 (0,90), 2,259 (1,65), 2,278 (1,76), 2,311 (0,92), 2,327 (0,61), 2,366 (0,55), 2,374 (0,59), 2,394 (1,16), 2,412 (1,03),
2,424 (1,45), 2,440 (1,32), 2,461 (0,88), 2,523 (1,85), 2,563 (1,83), 2,581 (1,41), 2,601 (0,99), 2,619 (0,50), 2,678 (1,36), 2,686 (1,10), 2,707 (1,76), 2,716 (2,61), 2,725 (1,52), 2,747 (1,89), 2,755 (1,78), 2,901 (1,23), 2,970 (2,55), 3,010 (1,85), 3,534 (0,50), 3,545 (1,25), 3,565 (2,55), 3,578 (1,94), 3,596 (1,23), 3,609 (0,42), 3,710 (1,16), 3,750 (1,54), 3,779 (1,76), 3,814 (1,21), 3,889 (0,72), 3,897 (1,17), 3,914 (2,90), 3,932 (3,03), 3,951 (1,12), 4,130 (1,03), 4,157 (0,84), 4,173 (1,56), 4,200 (1,63), 4,234 (0,97), 4,878 (0,59), 4,920 (16,00), 4,951 (2,06), 4,964 (2,22), 5,029 (1,98), 5,042 (1,91), 7,512 (6,06), 7,532 (7,69), 7,695 (3,71), 7,701 (3,78), 7,715 (3,16), 7,722 (3,16), 8,299 (5,17), 8,305 (5,08).
Приклад 231 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) в й
С
(в) йо:
М
Е с-3 гі х / о сі (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 48 мг розчиняли у 2 мл етанолу і 1,5 мл н-гептану; об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка: ОЮаїсе!
СпНігаІраке ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 40:60; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40"С; Уф-детектування: 220 нм)|. Після розділення відокремили 16,7 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 17,5 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 5,80 хв., е.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІЕ
Бмкм, 250 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 40:60; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,56 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,25), -0,008 (10,99), 0,008 (10,43), 0,146 (1,25), 1,235 (0,77), 2,113 (0,49), 2,128 (0,49), 2,147 (0,97), 2,178 (1,04), 2,190 (1,25), 2,220 (0,97), 2,236 (0,83), 2,257 (1,67), 2,281 (1,74), 2,323 (1,25), 2,328 (1,53), 2,366 (1,32), 2,395 (1,11), 2,424 (1,46), 2,441 (1,25), 2,523 (4,87), 2,563 (2,37), 2,582 (1,67), 2,600 (1,18), 2,665 (1,25), 2,670 (1,67), 2,679 (1,74), 2,687 (1,18), 2,710 (2,50), 2,716 (2,71), 2,726 (1,60), 2,747 (1,88), 2,755 (1,81), 2,911 (1,18), 2,971 (2,50), 3,010 (1,81), 3,545 (1,32), 3,565 (2,64), 3,580 (2,02), 3,596 (1,32), 3,676 (0,42), 3,709 (1,18), 3,751 (1,60), 3,780 (1,81), 3,814 (1,25), 3,896 (1,18), 3,914 (2,92), 3,932 (3,13), 3,951 (1,18), 4,130 (1,04), 4,157 (0,83), 4,173 (1,60), 4,199 (1,60), 4,233 (0,90), 4,879 (0,63), 4,921 (16,00), 4,952 (2,09), 4,964 (2,23), 5,029 (2,02), 5,042 (2,02), 7,512 (6,26), 7,533 (8,00), 7,695 (3,83), 7,701 (3,83), 7,716 (3,20), 7,722 (3,20), 8,299 (5,29), 8,305 (5,08).
Приклад 232 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е Е
С
(в) йог
М
Е зам
Е
СІ
(5АБ5,7АБ5)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)метил|/|-5-((3,З3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 48 мг розчиняли у 2 мл етанолу і 1,5 мл н-гептану; об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка: Юаїсеї
СпНігаІраке ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 40:60; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40"С; Уф-детектування: 220 нм)|. Після розділення відокремили 16,7 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 17,5 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 6,78 хв., е.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке ТЕ
Бмкм, 250 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 40:60; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,56 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,77), -0,008 (16,00), 0,008 (12,99), 0,146 (1,77), 1,234 (0,83), 2,189 (0,94), 2,278 (1,25), 2,323 (1,56), 2,328 (1,97), 2,332 (1,35), 2,366 (2,08), 2,424 (1,14), 2,519 (7,90), 2,523 (6,75), 2,580 (1,25), 2,665 (1,66), 2,670 (2,29), 2,675 (1,87), 2,710 (2,81), 2,716 (1,87), 2,747 (1,35), 2,755 (1,25), 2,970 (1,77), 3,009 (1,25), 3,545 (0,94), 3,565 (1,77), 3,580 (1,35), 3,709 (0,83), 3,751 (0,94), 3,779 (1,35), 3,814 (0,94), 3,896 (0,94), 3,913 (1,97), 3,932 (2,18), 3,950 (0,83), 4,129 (0,73), 4,174 (1,14), 4,199 (1,14), 4,920 (10,91), 4,952 (1,35), 4,964 (1,56), 5,030 (1,25), 5,041 (1,35), 7,512 (4,47), 7,533 (5,82), 7,695 (2,70), 7,701 (2,70), 7,716 (2,29), 7,722 (2.29), 8,299 (3,95), 8,305 (3,84).
Приклад 233 (5А85,785)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл/укарбоніл|-7-(трифторметил)-2-Ц6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; 2 ізомери) но
Хо (в) 5:
Е -
М -
Е
Е Е
(585,785)-3-оксо-7-«трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (53,0 мг, 129 мкмоль) закладали у дихлорметан (1,0 мл) і ДМФ (2,0 мл) при температурі 0 "с.
Після цього додавали 1-Ібіс(диметил-аміно)метилені|-1 Н-бензо-триазол-1-ій-3- оксидгексафторофосфат (63,7 мг, 168 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (59 мкл, 340 мкмоль).
Після перемішування протягом 60 хв. при температурі 0 "С додавали гідрохлорид азетидин-3- олу (17,0 мг, 155 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 20,5 мг (34 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,32 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,82), 0,008 (2,65), 1,236 (0,44), 2,073 (0,95), 2,126 (0,46), 2,145 (1,11), 2,163 (1,78), 2,177 (3,07), 2,190 (4,53), 2,199 (4,11), 2,231 (0,66), 2,328 (0,52), 2,523 (1,78), 2,657 (1,32), 2,666 (1,33), 2,686 (1,72), 2,695 (2,51), 2,704 (1,73), 2,726 (1,98), 2,875 (0,84), 2,905 (1,25), 2,966 (3,44), 2,975 (2,41), 3,005 (2,56), 3,017 (2,01), 3,650 (2,51), 3,659 (1,67), 3,669 (1,95), 3,677 (2,75), 4,027 (1,52), 4,040 (1,57), 4,074 (2,71), 4,089 (2,90), 4,114 (1,38), 4,129 (1,25), 4,144 (1,26), 4,153 (1,29), 4,170 (1,07), 4,461 (0,99), 4,479 (2,15), 4,498 (3,22), 4,520 (2,29), 4,542 (3,24), 4,562 (1,86), 4,579 (0,71), 4,728 (2,11), 4,741 (3,29), 4,749 (2,58), 4,760 (1,45), 5,018 (1,29), 5,043 (10,99), 5,049 (11,28), 5,787 (0,60), 5,801 (0,60), 5,830 (3,51), 5,835 (3,85), 5,844 (4,03), 5,850 (3,07), 7,917 (16,00), 7,948 (0,54), 8,645 (5,51), 8,681 (0,49).
Приклад 234 (5А85,785)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл/укарбоніл|-7-(трифторметил)-2-Ц6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
но
Хкооо (в) ох
Е --
М -
М: о
Е
Е Е
(5А85,785)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл/укарбоніл|-7-(трифторметил)-2-Ц6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діасте- реомер 1; 2 ізомери) розділлли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 20,5 мг розчиняли у 1 мл етанолу і 1 мл ізопропанолу; об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка: Оаїсеї СпігаІрак? ІВ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 25"С; Уф-детектування: 220 нм|. Після розділення відокремили 6,1 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 7,4 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі: - 2,34 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІрак? ІВ- 3-3 мкм, 50 х4,6 мм; розчинник: і-гексан/-пропанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,31 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б (млн.ч.|: 1,456 (0,65), 2,145 (1,08), 2,162 (1,77), 2,189 (4,32), 2,230 (0,66), 2,328 (0,77), 2,366 (0,54), 2,657 (1,22), 2,665 (1,38), 2,694 (2,29), 2,704 (1,66), 2,726 (1,80), 2,916 (1,19), 2,965 (3,27), 2,994 (1,08), 3,005 (2,36), 3,017 (1,85), 3,650 (2,33), 3,659 (1,80), 3,677 (2,57), 4,026 (1,47), 4,039 (1,45), 4,073 (2,54), 4,089 (2,75), 4,113 (1,91), 4,129 (1,19), 4,144 (1,21), 4,153 (1,22), 4,170 (1,01), 4,460 (0,89), 4,478 (2,03), 4,498 (3,01), 4,521 (2,19), 4,542 (3,08), 4,561 (1,75), 4,578 (0,70), 4,728 (2,01), 4,740 (3,10), 5,019 (1,22), 5,042 (10,30), 5,049 (10,63), 5,784 (0,61), 5,798 (0,56), 5,831 (4,09), 5,841 (4,20), 7,917 (16,00), 8,645 (6,64), 8,682 (0,65).
Приклад 235 (585,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-(трифторметил)-2-Ц6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш 1; 2 ізомери) о в) ух
Е --
М -
Е
Е Е
(585,785)-3-оксо-7-«трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, 244 мкмоль) і гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (33,7 мг, 268 мкмоль) закладали у дихлорметан (2,0 мл) і ДМФ (4,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали М,М- діізопропілетиламін (100 мкл, 580 мкмоль) і НВТИи (120 мг, 317 мкмоль). Після перемішування протягом 30 хв. при кімнатній температурі додавали насичений водний розчин хлориду амонію і діетилетер. Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували діетилетером.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 9,5 мг (8 95 від теор. значення) діастереомерна суміш 1; (2 ізомери), який елюювали спочатку і 81,0 мг (69 95 від теор. значення) діастереомерна суміш 2; (2 ізомери), який елюювали пізніше.
Діастереомерна суміш 1 (2 ізомери):
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,52 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 482 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 0,146 (0,42), 1,629 (0,89), 1,660 (1,92), 1,689 (2,14), 1,739 (1,24), 2,096 (1,931), 2,156 (1,24), 2,230 (1,52), 2,260 (1,60), 2,327 (1,24), 2,366 (0,89), 2,679
(2,18), 2,711 (3,02), 2,719 (3,47), 2,751 (3,40), 2,891 (3,33), 2,930 (2,23), 3,027 (1,55), 3,137 (0,61), 3,400 (0,80), 3,440 (0,66), 3,509 (0,80), 3,564 (0,92), 3,611 (1,71), 3,661 (1,60), 3,687 (2,09), 3,714 (1,57), 3,747 (1,20), 3,828 (0,82), 3,855 (0,84), 3,877 (1,66), 3,900 (1,67), 3,932 (1,62), 3,955 (1,78), 3,980 (0,98), 4,011 (0,71), 4,044 (0,52), 4,675 (0,85), 4,689 (0,85), 4,702 (0,96), 4,716 (0,89), 4,726 (0,92), 4,741 (2,04), 4,754 (2,02), 4,768 (1,95), 4,782 (1,10), 4,808 (0,89), 4,822 (0,98), 4,834 (1,01), 4,849 (0,80), 5,015 (16,00), 5,269 (1,05), 5,349 (0,71), 5,402 (1,38), 5,481 (0,75), 5,527 (0,75), 7,908 (3,10), 7,928 (10,34), 7,944 (6,14), 7,963 (1,78), 8,112 (0,42), 8,677 (8,03).
Приклад 236 (585,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-(трифторметил)-2-Ц6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш 2; 2 ізомери) (9) уог
Е А
М -
Е
Е Е
(585,7 А5)-3-оксо-7-(трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, 244 мкмоль) і гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (33,7 мг, 268 мкмоль) закладали у дихлорметан (2,0 мл) і ДМФ (4,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали М,М- дізопропілетиламін (100 мкл, 580 мкмоль) і 1-Ібіс(диметил-аміно)метилен|-1 Н-бензотриазол-1- ій-3-оксидгексафторофосфат (120 мг, 317 мкмоль). Після перемішування протягом 30 хв. при кімнатній температурі додавали насичений водний розчин хлориду амонію і діетилетер.
Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували діеєтилетером. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 9,5 мг (8 95 від теор. значення) діастереомерної суміші 1; (2 ізомери), яку елюювали спочатку і 81,0 мг (69 Фо від теор. значення) діастереомерної суміші 2; (2 ізомери), яку елюювали пізніше.
Діастереомерна суміш 2 (2 ізомери):
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,59 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 482 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,65), 0,008 (1,33), 2,125 (0,90), 2,141 (1,33), 2,160 (1,40), 2,171 (1,70), 2,205 (1,37), 2,215 (1,80), 2,227 (2,15), 2,236 (2,62), 2,248 (2,33), 2,277 (1,60), 2,293 (1,58), 2,328 (0,94), 2,366 (0,44), 2,518 (1,76), 2,523 (1,38), 2,670 (0,51), 2,675 (0,45), 2,686 (0,78), 2,695 (0,80), 2,710 (1,42), 2,724 (2,01), 2,734 (1,28), 2,755 (1,22), 2,763 (1,34), 2,890 (0,98), 2,925 (0,89), 2,981 (2,29), 3,019 (1,52), 3,354 (0,76), 3,380 (0,82), 3,408 (0,70), 3,434 (0,43), 3,443 (0,41), 3,519 (0,48), 3,530 (0,61), 3,541 (0,44), 3,570 (0,90), 3,592 (0,74), 3,620 (1,36), 3,643 (1,74), 3,672 (1,58), 3,689 (0,92), 3,700 (0,92), 3,738 (0,40), 3,765 (0,48), 3,796 (0,63), 3,831 (0,52), 3,852 (1,09), 3,884 (0,51), 3,892 (0,68), 3,930 (0,43), 3,964 (0,61), 3,990 (1,28), 4,017 (0,63), 4,054 (0,48), 4,922 (0,72), 4,937 (0,76), 4,971 (1,02), 4,986 (1,01), 5,017 (0,52), 5,048 (12,85), 5,073 (0,76), 5,084 (1,10), 5,269 (0,96), 5,358 (0,56), 5,403 (1,14), 5,490 (0,53), 5,524 (0,47), 7,919 (16,00), 8,644 (4,92).
Приклад 237 (55,78)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-(трифторметил)-2-16-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
) бе
Е М й | о
Е Й
Е
Е Е
(585,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-«(трифторметил)-2-1(6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діа- стереомерна суміш 2 (2 ізомери)) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 66 мг розчиняли у 6 мл ізопропанолу; об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка:
Оаїсе! Спігаїрак? ІВ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/зопропанол 40:60; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 "С; УФ-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 28,8 мг (55,72К)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-«(три-фторметил)-2-1І(6- (трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-ону (ізомер 1), який елюювали спочатку, і 28,8 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Питоме обертання площини поляризації: 142,51 (589 нм, 0,5450 г/100 см" меон)
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 1,38 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІраке ІВ- 3-3 мкм, 50 х4,6 мм; розчинник: і-гексан/-пропанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,59 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 482 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (2,13), 1,261 (0,42), 2,108 (0,76), 2,120 (0,83), 2,143 (1,30), 2,172 (2,16), 2,204 (1,57), 2,215 (1,43), 2,235 (1,93), 2,250 (1,89), 2,295 (2,57), 2,328 (1,22), 2,523 (1,13), 2,682 (1,10), 2,697 (0,67), 2,710 (1,91), 2,721 (2,02), 2,735 (1,15), 2,750 (1,64), 2,764 (1,04), 2,925 (1,09), 2,934 (1,13), 2,946 (1,01), 2,954 (0,95), 2,981 (3,14), 3,018 (1,94), 3,029 (1,47), 3,346 (0,77), 3,356 (1,00), 3,375 (0,96), 3,384 (0,72), 3,402 (0,97), 3,434 (0,80), 3,443 (0,80), 3,497 (0,57), 3,505 (0,62), 3,533 (0,87), 3,541 (0,80), 3,623 (0,85), 3,646 (2,19), 3,674 (2,40), 3,691 (1,42), 3,700 (1,79), 3,716 (0,76), 3,738 (0,78), 3,766 (0,41), 3,774 (0,45), 3,799 (0,64), 3,806 (0,65), 3,831 (0,97), 3,853 (1,74), 3,877 (0,84), 3,893 (0,73), 3,901 (0,69), 3,930 (0,83), 3,960 (0,62), 3,987 (0,87), 4,019 (0,51), 4,924 (1,35), 4,937 (1,45), 4,972 (2,03), 4,986 (2,00), 5,004 (0,50), 5,016 (0,79), 5,045 (14,11), 5,269 (1,26), 5,394 (1,60), 5,401 (1,65), 5,524 (0,88), 7,919 (16,00), 7,943 (0,44), 8,644 (5,11).
Приклад 238 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметил/|-5-|(3З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-7-(три- фторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1, рацемат)
Е
7 о (е) у5:
М
Е зам т У
М сі (5АБ5,7АБ5)-2-(6б-хлорпіридин-3-іл)метилі|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (88,0 мг, 234 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИ (115 мг, 304 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид З-фторазетидину (31,3 мг, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Після розділення відокремили 7,90 мг (8595 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 31 мг (3095 від теор. значення) мг діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 1, рацемат:
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,72 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 434 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,51), -0,008 (16,00), 0,008 (12,99), 0,146 (1,62), 1,679 (1,16), 1,708 (1,86), 1,739 (1,28), 2,323 (1,86), 2,328 (2,20), 2,332 (1,62), 2,366 (2,43), 2,456 (1,39), 2,523 (7,77), 2,665 (1,97), 2,670 (2,55), 2,675 (2,09), 2,710 (3,94), 2,752 (2,32), 2,867 (2,32), 2,902 (1,28), 2,992 (0,93), 3,969 (0,70), 4,450 (2,67), 4,463 (2,55), 4,478 (2,90), 4,492 (2,09), 4,669 (0,70), 4,902 (6,96), 5,382 (0,70), 5,513 (0,70), 7,517 (3,13), 7,538 (4,06), 7,734 (2,32), 7,754 (1,97), 8,340 (3,36).
Приклад 239 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметил/|-5-|(3З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-7-(три- фторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат)
Е де: 9) ) осо
Е що
М -
М
СІ
(585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (88,0 мг, 234 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИ (115 мг, 304 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид З3-фторазетидину (31,3 мг, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Після розділення відокремили 7,90 мг (8595 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 31 мг (3095 від теор. значення) мг діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 2, рацемат:
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,74 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 434 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,150 (1,12), -0,008 (9,92), 0,008 (7,26), 0,146 (0,94), 2,187 (2,15), 2,221 (2,54), 2,253 (3,31), 2,327 (1,83), 2,366 (1,59), 2,524 (5,08), 2,670 (2,24), 2,684 (3,19), 2,696 (3,25), 2,710 (1,83), 2,725 (2,60), 2,968 (5,90), 3,003 (3,66), 3,017 (2,36), 3,978 (1,59), 4,039 (1,83), 4,287 (1,71), 4,427 (2,13), 4,460 (1,83), 4,488 (2,07), 4,737 (5,90), 4,751 (5,49), 4,919 (16,00), 5,358 (1,30), 5,502 (1,24), 7,510 (6,85), 7,531 (8,56), 7,701 (5,73), 7,708 (3,91), 7,721 (4,84), 8,307 (9,03).
Приклад 240 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметил/|-5-|(3З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-7-(три- фторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е оо (о; м-ї у;
Е зем --
Е Е у
М
СІ
(585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметил/|-5-|(3З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-7-(три- фторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 30 мг розчиняли у 2,5 мл етанолу і 1,5 мл н-гептану; об'єм впорскування: 0,7 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІВ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 40:60; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нм)|. Після розділення відокремили 8 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 8,8 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 4,56 хв., е.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІВ
Бмкм, 250 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,36 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 434 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.1: -0,150 (1,23), 0,008 (9,60), 0,146 (0,98), 1,234 (0,80), 2,104 (0,74), 2,121 (0,98), 2,138 (1,85), 2,155 (2,34), 2,169 (2,22), 2,186 (2,15), 2,223 (2,58), 2,252 (3,32), 2,283 (1,23), 2,327 (2,28), 2,366 (2,15), 2,523 (9,23), 2,610 (0,49), 2,669 (2,71), 2,685 (3,38), 2,695 (3,38), 2,709 (2,65), 2,725 (2,58), 2,934 (1,91), 2,943 (2,09), 2,968 (5,97), 3,002 (3,57), 3,013 (2,40), 3,374 (0,68), 3,402 (0,55), 3,950 (1,29), 3,977 (1,60), 4,006 (1,48), 4,039 (1,91), 4,207 (0,92), 4,219 (0,98), 4,235 (1,60), 4,251 (1,78), 4,261 (1,54), 4,279 (1,42), 4,287 (1,72), 4,304 (1,54), 4,333 (0,68), 4,398 (1,66), 4,423 (2,15), 4,459 (1,72), 4,484 (2,03), 4,621 (0,80), 4,633 (0,98), 4,645 (0,86), 4,671 (1,42), 4,687 (1,60), 4,713 (1,60), 4,736 (6,09), 4,751 (5,29), 4,881 (0,68), 4,919 (16,00), 4,967 (0,68), 5,336 (0,49), 5,359 (1,23), 5,401 (0,92), 5,503 (1,23), 5,550 (1,11), 7,511 (6,46), 7,532 (8,25), 7,701 (5,54), 7,721 (4,49), 7,727 (2,77), 8,307 (8,91).
Приклад 241 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)|триазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш 1; 2 ізомери) ,
Со (в) йог
Е щоб!
М -
М
Ге (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (88,0 мг, 234 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИ (115 мг, 304 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (35,2 мг, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Після розділення відокремили 11,2 мг (30 95 від теор. значення) діастереомерної суміші 1 (2 ізомери), який елюювали спочатку, і 54 мг (30 95 від теор. значення) діастереомерної суміші 2 (2 ізомери), який елюювали пізніше.
Діастереомерна суміш 1 (2 ізомери):
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,74 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 448 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.1: -0,149 (1,86), -0,033 (0,47), -0,025 (0,56), -0,022 (0,65), -0,008 (16,00), 0,008 (14,19), 0,018 (0,98), 0,146 (1,86), 1,620 (0,42), 1,651 (1,07), 1,664 (0,37), 1,681 (1,07), 1,695 (0,70), 1,704 (0,74), 1,711 (0,60), 1,731 (0,65), 2,051 (0,33), 2,094 (0,65), 2,111 (0,65), 2,124 (0,65), 2,156 (0,56), 2,211 (0,60), 2,226 (0,70), 2,259 (0,79), 2,323 (1,21), 2,327 (1,58), 2,332 (1,16), 2,366 (1,35), 2,523 (5,30), 2,578 (0,60), 2,589 (0,56), 2,594 (0,56), 2,670 (2,70), 2,702 (1,49), 2,710 (3,26), 2,742 (1,86), 2,882 (1,77), 2,922 (1,21), 2,999 (0,74), 3,019 (0,93), 3,043 (0,60), 3,271 (0,51), 3,951 (0,88), 3,368 (0,74), 3,379 (0,47), 3,399 (0,51), 3,426 (0,42), 3,436 (0,37), 3,506 (0,42), 3,514 (0,42), 3,525 (0,42), 3,534 (0,37), 3,556 (0,56), 3,583 (0,47), 3,608 (0,98), 3,622 (0,74), 3,636 (0,65), 3,649 (0,74), 3,656 (0,88), 3,682 (1,07), 3,690 (0,70), 3,707 (0,70), 3,718 (0,60), 3,745 (0,60), 3,792 (0,37), 3,824 (0,60), 3,832 (0,37), 3,849 (0,47), 3,871 (0,74), 3,894 (0,84), 3,910 (0,47), 3,919 (0,70), 3,927 (0,88), 3,954 (0,88), 3,974 (0,51), 4,005 (0,37), 4,664 (0,42), 4,678 (0,51), 4,691 (0,47), 4,706 (0,51), 4,714 (0,60), 4,729 (1,07), 4,743 (1,02), 4,756 (1,07), 4,771 (0,56), 4,796 (0,51), 4,810 (0,56), 4,823 (0,56), 4,838 (0,60), 4,890 (9,02), 4,930 (0,37), 5,269 (0,51), 5,277 (0,56), 5,347 (0,42), 5,400 (0,70), 5,478 (0,37), 5,526 (0,37), 7,516 (3,53), 7,536 (4,42), 7,719 (1,49), 7,726
(2,47), 7,733 (1,81), 7,739 (1,40), 7,746 (2,09), 7,754 (1,44), 8,332 (3,49).
Приклад 242 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)|триазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш 2; 2 ізомери)
Е,
Со (в) м-ї у; у - х
Е х /Й
СІ
(585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (88,0 мг, 234 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИ (115 мг, 304 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (35,2 мг, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Після розділення відокремили 11,2 мг (30 95 від теор. значення) діастереомерної суміші 1 (2 ізомери), який елюювали спочатку, і 54 мг (30 95 від теор. значення) діастереомерної суміші 2 (2 ізомери), який елюювали пізніше.
Діастереомерна суміш 2 (2 ізомери):
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,77 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,48), -0,008 (4,34), 0,008 (3,69), 0,146 (0,48), 2,132 (1,45), 2,150 (1,72), 2,161 (2,14), 2,196 (1,69), 2,205 (2,00), 2,226 (3,10), 2,239 (2,31), 2,278 (2,03), 2,322 (1,03), 2,327 (1,07), 2,332 (0,72), 2,366 (0,52), 2,523 (2,31), 2,674 (1,48), 2,685 (0,86), 2,714 (2,38), 2,724 (1,38), 2,744 (1,41), 2,753 (1,45), 2,908 (1,03), 2,973 (2,66), 3,011 (1,69), 3,356 (1,03), 3,373 (1,00), 3,402 (0,83), 3,437 (0,55), 3,512 (0,55), 3,520 (0,62), 3,564 (1,07), 3,586 (0,86), 3,613 (1,62), 3,631 (1,83), 3,667 (1,90), 3,695 (1,14), 3,728 (0,45), 3,761 (0,52), 3,793 (0,66), 3,824 (0,55), 3,847 (1,21), 3,866 (0,62), 3,889 (0,72), 3,925 (0,45), 3,958 (0,59), 3,986 (1,45), 4,012 (0,76), 4,050 (0,55), 4,875 (0,45), 4,921 (16,00), 4,957 (1,34), 4,969 (1,21), 5,013 (1,00), 5,025 (0,97), 5,067 (1,07), 5,265 (1,03), 5,355 (0,62), 5,399 (1,91), 5,487 (0,59), 5,522 (0,52), 7,511 (6,45), 7,532 (8,07), 7,691 (2,24), 7,698 (4,55), 7,705 (2,69), 7,712 (2,00), 7,719 (3,76), 7,725 (2,14), 8,304 (5,21).
Приклад 243 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е
С
(в) м-й
М це - х
Е х //
Сі (585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (суміш діастерео-мерів 2; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 54 мг розчиняли у 1 мл етанолу і 1 мл ацетонітрилу; об'єм впорскування: 0,01 мл; колонка: Оаїсе!
СпігаІраке ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 20 мл/хв.;
температура 30 "С; УФ-детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 15,1 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 15,9 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Р: - 2,65 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІЕ, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,44 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 448 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,26), -0,008 (10,67), 0,008 (11,41), 0,147 (1,43), 0,857 (0,97), 0,877 (0,92), 2,118 (1,43), 2,135 (1,78), 2,165 (3,38), 2,196 (2,24), 2,207 (2,29), 10. 2,225 (2,58), 2,242 (2,70), 2,263 (1,84), 2,282 (3,78), 2,322 (3,50), 2,327 (3,56), 2,332 (2,87), 2,366 (2,29), 2,523 (10,27), 2,670 (4,07), 2,688 (1,26), 2,701 (2,01), 2,710 (4,65), 2,726 (1,72), 2,740 (2,24), 2,755 (1,55), 2,877 (0,92), 2,897 (1,26), 2,940 (1,72), 2,972 (4,36), 3,008 (2,70), 3,020 (2,18), 3,368 (2,12), 3,397 (1,66), 3,427 (1,26), 3,492 (0,97), 3,526 (1,26), 3,537 (1,09), 3,615 (1,26), 3,637 (2,81), 3,667 (3,67), 3,693 (2,92), 3,713 (1,09), 3,732 (1,03), 3,802 (1,03), 3,825 (1,66), 3,845 (2,41), 3,866 (1,55), 3,889 (1,26), 3,896 (1,09), 3,921 (1,09), 3,953 (1,15), 3,979 (1,43), 4,876 (0,97), 4,915 (16,00), 4,957 (3,21), 4,970 (2,92), 5,266 (1,72), 5,391 (2,47), 5,409 (1,38), 5,524 (1,38), 7,511 (9,00), 7,532 (10,67), 7,692 (2,87), 7,698 (6,02), 7,705 (3,73), 7,712 (2,29), 7,719 (5,16), 7,725 (2,92), 8,300 (7,80).
Приклад 244 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
СМ в) м-ї
М
Ше: Ш
Е Е х
М
СІ
(585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (суміш діастерео-мерів 2; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 54 мг розчиняли у 1 мл етанолу і 1 мл ацетонітрилу; об'єм впорскування: 0,01 мл; колонка: Оаїсе
СпігаІраке ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 30 "С; УФ-детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 15,1 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 15,9 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 3,15 хв., д.н. - 9395 (колонка: Оаїсеї СпігаІрак? ІЕ, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; ОМ аегесійоп: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,45 хв.; МС (Е5іІрозв): т/2 - 448 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.1: -0,008 (2,36), 0,008 (2,14), 2,116 (1,14), 2,132 (1,25), 2,150 (1,89), 2,166 (1,40), 2,181 (1,17), 2,196 (1,36), 2,205 (1,97), 2,226 (3,92), 2,239 (2,34), 2,274 (1,40), 2,327 (0,75), 2,366 (0,56), 2,523 (2,11), 2,670 (0,81), 2,675 (1,30), 2,684 (0,93), 2,705 (1,33), 2,115 (2,12), 2,724 (1,17), 2,745 (1,53), 2,753 (1,41), 2,895 (0,95), 2,964 (2,30), 2,975 (1,56), 3,003 (1,68), 3,014 (1,31), 3,355 (2,49), 3,373 (1,63), 3,384 (1,05), 3,401 (0,76), 3,512 (0,76), 3,521 (0,79), 3,564 (1,60), 3,587 (1,26), 3,614 (1,91), 3,630 (1,82), 3,656 (1,02), 3,666 (0,92), 3,682 (0,50), 3,761 (0,51), 3,782 (0,56), 3,791 (0,58), 3,848 (0,48), 3,880 (0,64), 3,888 (0,58), 3,965 (0,74), 3,988 (1,92), 4,012 (0,76), 4,049 (0,84), 4,078 (0,56), 4,922 (16,00), 5,014 (1,53), 5,027 (1,50), 5,067 (1,64), 5,076 (0,99), 5,274 (0,94), 5,356 (0,94), 5,406 (0,90), 5,487 (0,90), 7,512 (4,52), 7,532 (5,71), 7,691 (1,70), 7,698 (3,25), 7,705 (1,96), 7,712 (1,54), 7,719 (2,69), 7,726 (1,59), 8,304 (3,85).
Приклад 245 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметил|-5-(3А8)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (суміш діастерео-мерів 2; 2 ізомери)
Е
Я
(в) щ-ї
М фо: -
Е у /
СІ
(585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (88,0 мг, 234 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИ (115 мг, 304 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (3К)-З-фторпіролідину (35,2 мг, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Після розділення відокремили 20,1 мг (10 95 від теор. значення) діастереомерної суміші 1 (2 ізомери), який елюювали спочатку, і 46 мг (44 95 від теор. значення) діастереомерної суміші 2 (2 ізомери), який елюювали пізніше.
Діастереомерна суміш 2 (2 ізомери):
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,77 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.1: -0,150 (1,12), -0,008 (10,52), 0,008 (7,16), 0,146 (1,12), 2,115 (1,37), 2,162 (2,24), 2,181 (1,43), 2,205 (2,05), 2,227 (3,24), 2,272 (1,99), 2,323 (1,99), 2,328 (2,18), 2,337 (0,93), 2,366 (1,06), 2,523 (4,54), 2,670 (2,30), 2,711 (2,49), 2,724 (1,43), 2,741 (1,43), 2,754 (1,49), 2,895 (1,18), 2,972 (2,61), 3,011 (1,74), 3,372 (1,31), 3,400 (0,93), 3,437 (0,62), 3,487 (0,81), 3,512 (0,75), 3,524 (0,81), 3,564 (1,18), 3,586 (1,00), 3,613 (1,74), 3,633 (1,87), 3,667 (1,99), 3,696 (1,18), 3,713 (0,68), 3,734 (0,62), 3,763 (0,56), 3,793 (0,87), 3,825 (0,56), 3,848 (1,25), 3,867 (0,75), 3,889 (0,68), 3,917 (0,56), 3,966 (0,68), 3,986 (1,56), 4,018 (0,75), 4,047 (0,81), 4,082 (0,56), 4,921 (16,00), 4,958 (1,91), 4,969 (1,25), 5,011 (1,25), 5,026 (1,25), 5,064 (1,06), 5,273 (1,06), 5,345 (0,68), 5,353 (0,75), 5,401 (1,56), 5,493 (0,68), 5,521 (0,68), 7,511 (6,91), 7,532 (8,53), 7,692 (2,24), 7,698 (4,61), 7,705 (2,86), 7,712 (2,12), 7,719 (3,98), 7,725 (2,49), 8,305 (6,16).
Приклад 246 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметил|-5-(3А8)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е
СО в) бог
Е щі
Е й ЩІ
СІ
(5АБ5,7АБ)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)метил|-5-1(3А)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (суміш діастерео-мерів 2, 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 45,8 мг розчиняли у 2,5 мл етанолу, 2,5 мл н-гептану і 1 мл дихлорметану; об'єм впорскування: 0,4 мл; колонка: Оаїсеї СпігаІрак? ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФф-детектування: 220 нм|. Після розділення відокремили 19,8 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 16 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 7,02 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІЕ
Бмкм, 250 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-
детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 |млн.ч.1: -0,149 (0,66), -0,008 (6,74), 0,008 (5,83), 0,146 (0,71), 0,846 (0,63), 0,862 (0,58), 1,086 (0,66), 1,102 (0,79), 1,236 (0,76), 2,115 (1,06), 2,131 (1,22), 2,150 (1,680), 2,181 (1,09), 2,204 (1,85), 2,226 (3,25), 2,273 (1,27), 2,327 (1,01), 2,332 (0,71), 2,366 (0,91), 2,523 (3,17), 2,665 (0,89), 2,670 (1,19), 2,674 (1,47), 2,684 (1,01), 2,714 (2,21), 2,723 (1,27), 2,745 (1,62), 2,753 (1,47), 2,887 (0,96), 2,963 (2,33), 3,003 (1,70), 3,014 (1,34), 3,355 (1,09), 3,37З (1,09), 3,383 (0,74), 3,401 (0,61), 3,512 (0,76), 3,520 (0,79), 3,564 (1,62), 3,586 (1,27), 3,614 (1,90), 3,630 (1,83), 3,657 (1,01), 3,665 (0,94), 3,683 (0,51), 3,759 (0,51), 3,783 (0,66), 3,857 (0,48), 3,880 (0,63), 3,964 (0,76), 3,986 (1,93), 4,020 (0,74), 4,046 (0,86), 4,080 (0,61), 4,922 (16,00), 5,014 (1,55), 5,026 (1,52), 5,067 (1,67), 5,274 (0,94), 5,357 (0,91), 5,407 (0,89), 5,489 (0,89), 7,512 (4,74), 7,532 (6,03), 7,691 (1,85), 7,698 (3,37), 7,705 (2,03), 7,712 (1,70), 7,719 (2,87), 7,726 (1,67), 8,304 (4,13).
Приклад 247 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметил|-5-(3А8)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
Я
(0) йо:
Е ЩІ
Е " ЩІ
СІ
(585,785)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметил|-5-(3А8)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (суміш діастерео-мерів 2, 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 45,8 мг розчиняли у 2,5 мл етанолу, 2,5 мл н-гептану і 1 мл дихлорметану; об'єм впорскування: 0,4 мл; колонка: Оаїсеї СпігаІрак? ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФф-детектування: 220 нм|. Після розділення відокремили 19,8 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 16 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 9,14 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке ТЕ
Бмкм, 250 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,57), 0,008 (11,20), 0,146 (1,25), 0,857 (0,52), 1,021 (0,73), 1,102 (0,59), 1,234 (1,22), 1,976 (0,70), 2,003 (0,70), 2,082 (0,63), 2,108 (1,22), 2,133 (1,91), 2,167 (3,17), 2,194 (2,37), 2,225 (2,23), 2,233 (2,40), 2,241 (2,71), 2,282 (3,83), 2,327 (2,57), 2,366 (1,46), 2,590 (1,08), 2,672 (3,41), 2,687 (1,22), 2,701 (2,30), 2,711 (3,83), 2,725 (1,81), 2,741 (2,26), 2,755 (1,57), 2,933 (1,67), 2,970 (4,52), 3,010 (2,92), 3,021 (2,23), 3,339 (1,53), 3,350 (1,70), 3,369 (1,53), 3,395 (1,60), 3,427 (1,46), 3,437 (1,25), 3,499 (0,97), 3,526 (1,29), 3,536 (1,32), 3,618 (1,18), 3,641 (2,89), 3,668 (3,65), 3,694 (2,78), 3,712 (1,04), 3,730 (1,43), 3,768 (0,70), 3,795 (0,94), 3,822 (1,46), 3,847 (2,54), 3,869 (1,39), 3,888 (1,01), 3,921 (1,36), 3,956 (0,80), 3,980 (1,36), 4,011 (0,97), 4,875 (1,01), 4,916 (16,00), 4,957 (3,23), 4,971 (3,06), 5,268 (1,74), 5,398 (2,64), 5,521 (1,22), 7,512 (8,10), 7,532 (10,33), 7,698 (5,46), 7,704 (3,72), 7,719 (4,49), 7,725 (2,96), 8,301 (7,48), 17,633 (0,52).
Приклад 248 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1 2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мер 1, рацемат)
Е
(в) йо:
М
Е зам
Е сі (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (88,0 мг, 234 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИ (115 мг, 304 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (40,2 мг, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Після розділення відокремили 15,5 мг (13 95 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 59 мг (54 95 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 1, рацемат:
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,77 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (млн.ч.1: -0,150 (1,14), -0,008 (10,54), 0,007 (8,83), 0,145 (1,14), 1,635 (1,97), 1,663 (2,16), 1,697 (1,84), 1,728 (1,65), 2,327 (1,84), 2,366 (1,40), 2,522 (7,49), 2,559 (3,05), 2,669 (2,16), 2,679 (2,60), 2,711 (4,06), 2,719 (3,43), 2,752 (3,94), 2,884 (3,43), 2,924 (2,41), 2,992 (1,65), 3,002 (1,78), 3,011 (1,84), 3,507 (1,27), 3,517 (1,52), 3,551 (1,71), 3,559 (1,84), 3,570 (1,27), 3,605 (1,33), 3,614 (1,02), 3,638 (1,52), 3,651 (1,46), 3,671 (1,14), 3,684 (1,02), 3,696 (1,40), 3,709 (1,33), 3,729 (1,40), 3,743 (1,40), 3,766 (1,08), 3,779 (1,40), 3,792 (1,59), 3,805 (1,71), 3,818 (1,40), 3,826 (1,46), 3,839 (1,40), 3,867 (1,21), 3,906 (1,08), 4,083 (1,14), 4,097 (1,27), 4,110 (1,65), 4,125 (2,10), 4,143 (1,33), 4,153 (1,97), 4,169 (1,52), 4,709 (2,03), 4,723 (2,60), 4,735 (2,79), 4,751 (2,29), 4,760 (1,59), 4,890 (16,00), 4,920 (3,68), 5,245 (1,27), 5,273 (1,40), 5,283 (1,27), 5,306 (0,95), 5,319 (1,02), 5,325 (1,02), 5,340 (1,08), 5,368 (1,27), 5,378 (1,52), 5,391 (1,40), 5,404 (1,46), 5,413 (1,21), 5,426 (0,89), 5,435 (0,95), 5,449 (1,14), 5,458 (1,02), 5,469 (1,02), 5,483 (0,95), 7,514 (6,16), 7,535 (7,43), 7,698 (0,89), 7,716 (3,05), 7,723 (3,11), 7,727 (3,43), 7,734 (3,75), 7,743 (2,48), 7,748 (2,73), 7,754 (2,54), 8,302 (1,21), 8,325 (3,62), 8,331 (6,92), 8,338 (4,00).
Приклад 249 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1 2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мер 2, рацемат)
Е я (в) - у; ув: х
Е х Й
СІ
(585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (88,0 мг, 234 мкмоль) розчиняли у ТГФ (3,0 мл) при кімнатній температурі закладали в реактор.
Після цього додавали НВТИО (115 мг, 304 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (200 мкл, 1,2 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (40,2 мг, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 У5--ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Після розділення відокремили 15,5 мг (13905 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 59 мг (5495 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 2, рацемат:
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,80 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,008 (3,00), 0,008 (2,78), 1,030 (0,77), 1,045 (0,77), 2,122 (0,58), 2,138 (0,63), 2,156 (1,24), 2,172 (1,13), 2,187 (1,27), 2,203 (2,42), 2,210 (2,40), 2,219 (2,23), 2,232 (1,38), 2,274 (1,85), 2,305 (1,07), 2,328 (0,55), 2,366 (0,44), 2,670 (0,72), 2,676 (1,60), 2,689 (1,05), 2,706 (1,90), 2,717 (2,84), 2,728 (1,35), 2,746 (2,23), 2,757 (1,62), 2,881 (1,27), 2,963 (3,19), 2,975 (2,18), 3,003 (2,37), 3,015 (1,87), 3,492 (0,83), 3,501 (0,91), 3,534 (1,38), 3,542 (1,27), 3,584 (1,35), 3,643 (0,94), 3,656 (0,85), 3,676 (0,72), 3,689 (0,74), 3,700 (1,57), 3,714 (1,43), 3,733 (1,07), 3,748 (0,99), 3,764 (0,72), 3,777 (0,74), 3,797 (0,55), 3,810 (0,55), 3,840 (0,66), 3,853 (0,94), 3,868 (1,24), 3,888 (1,18), 3,907 (0,99), 4,041 (0,72), 4,055 (0,99), 4,069 (0,63), 4,088 (0,99), 4,103 (0,96), 4,117 (0,66), 4,131 (0,69), 4,152 (0,58), 4,167 (0,63), 4,180 (0,58), 4,195 (1,16), 4,211 (0,69), 4,224 (0,58), 4,240 (0,55), 4,878 (0,61), 4,918 (16,00), 4,963 (0,66), 4,990 (3,00), 5,004 (4,43), 5,259 (0,83), 5,267 (0,94), 5,286 (0,94), 5,294 (0,94), 5,307 (0,55), 5,325 (0,74), 5,341 (0,74), 5,358 (0,74), 5,367 (0,77), 5,383 (1,18), 5,397 (1,10), 5,405 (0,94), 5,415 (1,05), 5,426 (0,96), 5,439 (0,66), 5,455 (0,74), 5,469 (0,74), 5,489 (0,80), 7,512 (5,43), 7,533 (6,88), 7,688 (1,96), 7,695 (2,45), 7,698 (2,97), 7,705 (2,86), 7,709 (2,01), 7,719 (2,51), 7,725 (2,26), 8,295 (2,73), 8,301 (5,34), 8,307 (3,33).
Приклад 250 (585,785)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е
(в) - с
Е сі (5АБ5,7АБ)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)метил/|-5-.(З3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мер 2, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 59 мг розчиняли у З мл етанолу; об'єм впорскування: 0,05 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 30 "С; УФ- детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 13,8 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 15,8 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 1,89 хв., е.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке? ІЕ, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,48 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,93), -0,008 (9,80), 0,008 (7,71), 0,146 (0,93), 0,859 (0,96), 1,135 (1,58), 1,153 (3,15), 1,171 (1,61), 2,156 (1,16), 2,171 (1,23), 2,187 (1,37), 2,203 (2,50), 2,209 (2,47), 2,218 (2,36), 2,271 (2,06), 2,307 (1,16), 2,327 (1,61), 2,366 (1,37), 2,523 (5,91), 2,669 (1,85), 2,674 (2,02), 2,688 (1,13), 2,709 (2,47), 2,716 (2,81), 2,727 (1,54), 2,746 (2,33), 2,757 (1,68), 2,891 (1,64), 2,910 (2,09), 2,928 (1,51), 2,964 (3,22), 2,976 (2,09), 3,003 (2,50), 3,014 (1,92), 3,491 (0,96), 3,499 (0,99), 3,533 (1,44), 3,582 (1,30), 3,641 (0,93), 3,656 (0,96), 3,700 (1,54), 3,712 (1,44), 3,732 (1,03), 3,745 (1,03), 3,840 (0,89), 3,868 (1,20), 3,888 (1,30), 4,056 (0,99), 4,085 (0,99), 4,102 (1,06), 4,195 (1,23), 4,918 (16,00), 4,990 (3,05), 5,003 (4,52), 5,272 (0,99), 5,283 (1,03), 5,295 (0,99), 5,340 (0,86), 5,384 (1,16), 5,404 (1,03), 5,425 (1,13), 5,504 (0,89), 7,512 (6,17), 7,552 (7,57), 7,688 (2,09), 7,698 (3,19), 7,704 (3,25), 7,719 (2,81), 7,725 (2,57), 8,301 (7,02).
Приклад 251 (5А85,785)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
(діастереомер 2, рацемат)
Е
Е
Со в) м-ї
М Е
Ше: ро
Е Е
/;
Е Х мі (585,785)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-7-(трифторме-тил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діасте-реомерна суміш; 4 ізомери) (93,0 мг, 217 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (107 мг, 282 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид
З,З-дифторпіролідину (37,4 мг, 261 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 У5--ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Після розділення відокремили 9,3 мг (6905 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 75,8 мг (66905 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,91 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 518 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.1|: -0,008 (2,21), 0,008 (2,19), 1,030 (0,81), 1,045 (0,81), 2,073 (0,62), 2,130 (0,89), 2,146 (1,06), 2,165 (2,14), 2,171 (1,67), 2,177 (1,87), 2,182 (2,05), 2,196 (2,25), 2,206 (2,48), 2,212 (2,38), 2,222 (1,95), 2,237 (1,87), 2,252 (1,71), 2,279 (3,19), 2,300 (3,44), 2,328 (2,21), 2,332 (2,35), 2,366 (0,89), 2,377 (1,24), 2,397 (2,11), 2,427 (2,79), 2,443 (2,48), 2,462 (1,67), 2,473 (1,67), 2,523 (2,87), 2,565 (3,40), 2,583 (2,73), 2,603 (1,84), 2,622 (0,92), 2,665 (0,62), 2,670 (0,78), 2,674 (0,62), 2,702 (2,40), 2,709 (2,86), 2,731 (3,35), 2,740 (4,75), 2,749 (3,10), 2,771 (3,90), 2,778 (3,67), 2,920 (2,35), 2,993 (4,94), 3,025 (2,56), 3,033 (3,68), 3,041 (2,21), 3,520 (0,62), 3,539 (1,16), 3,550 (2,35), 3,569 (6,00), 3,589 (4,68), 3,604 (2,37), 3,618 (0,90), 3,636 (0,49), 3,685 (0,67), 3,718 (2,17), 3,755 (3,76), 3,788 (4,03), 3,817 (2,33), 3,851 (0,54), 3,876 (0,54), 3,894 (1,25), 3,902 (2,44), 3,919 (4,70), 3,934 (5,06), 3,953 (2,29), 3,960 (1,38), 3,979 (0,54), 4,105 (0,75), 4,135 (1,98), 4,147 (0,81), 4,163 (1,70), 4,178 (3,27), 4,204 (3,16), 4,236 (1,84), 4,267 (0,52), 4,984 (3,75), 4,997 (3,71), 5,048 (4,57), 5,062 (3,98), 5,074 (4,49), 5,089 (15,44), 5,117 (16,00), 5,158 (4,49), зо 7,561 (5,02), 7,573 (9,68), 7,586 (5,37), 8,568 (11,97), 8,580 (12,08).
Приклад 252 (5А85,785)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер г)
Е
Е
С в) ч-й
М Е
Е М - Е
Е Е ЧИ Е
М
(5А85,785)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 75,8 мг розчиняли у З мл ізопропанолу в ультразвуковій ванні, потім додавали З мл н-гептану; об'єм впорскування: 0,8 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІА 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/ізопропанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 30 "С;
УФ -детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 11,4 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 13,3 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 7,07 хв., е.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІА
Б мкм, 250 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/зопропанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,77 хв.; МС (ЕЗіІров5): т/2 - 518 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,82), -0,008 (16,00), 0,008 (15,76), 0,146 (1,687), 1,260 (0,77), 2,165 (0,72), 2,180 (0,62), 2,205 (0,86), 2,252 (0,57), 2,281 (1,01), 2,296 (1,15), 10. 2,322 (1,87), 2,327 (2,44), 2,332 (1,96), 2,366 (1,72), 2,397 (0,72), 2,409 (0,67), 2,426 (0,96), 2,444 (1,01), 2,523 (5,99), 2,665 (1,58), 2,670 (2,11), 2,674 (1,58), 2,701 (0,81), 2,710 (2,30), 2,731 (1,10), 2,739 (1,49), 2,770 (1,20), 2,778 (1,15), 2,928 (0,81), 2,993 (1,63), 3,033 (1,15), 3,550 (0,77), 3,569 (1,96), 3,588 (1,58), 3,604 (0,77), 3,717 (0,77), 3,756 (1,15), 3,787 (1,29), 3,818 (0,72), 3,903 (0,72), 3,919 (1,49), 3,935 (1,58), 3,951 (0,72), 4,135 (0,62), 4,178 (1,01), 4,204 (1,01), 4,983 (1,25), 4,996 (1,20), 5,047 (1,53), 5,061 (1,20), 5,074 (1,39), 5,089 (4,84), 5,116 (5,08), 5,158 (1,49), 7,560 (1,68), 7,573 (3,16), 7,586 (1,72), 8,568 (4,02), 8,580 (3,98).
Приклад 253 (5А85,785)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діа- стереомер 1, рацемат)
Е де: 9) в) у5-
М Е
Е Е
/
Е Х мі (585,785)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-7-(трифторме-тил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастерео-мерна суміш; 4 ізомери) (93,0 мг, 217 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (107 мг, 282 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид
З-фторазетидину (29,1 мг, 261 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 У5--ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Після розділення відокремили 6,7 мг (6905 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 65,5 мг (6295 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 1, рацемат:
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,70 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 486 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,150 (1,81), -0,009 (15,15), 0,007 (16,00), 0,146 (1,64), 1,667 (0,62), 1,698 (1,81), 1,728 (2,83), 1,757 (2,04), 1,790 (0,79), 2,327 (2,83), 2,365 (2,54), 2,457 (2,09), 2,522 (8,37), 2,664 (1,87), 2,669 (2,49), 2,709 (2,94), 2,737 (2,37), 2,745 (2,49), 2,776 (2,77), 2,888 (3,11), 2,917 (1,70), 2,928 (1,87), 2,968 (0,62), 3,004 (1,36), 3,017 (1,36), 3,246 (0,51), 3,905 (0,62), 3,943 (1,07), 3,971 (1,36), 4,006 (1,02), 4,041 (0,79), 4,164 (0,73), 4,178 (0,62), 4,190 (0,62), 4,211 (0,79), 4,230 (0,96), 4,255 (0,96), 4,282 (0,73), 4,307 (0,73), 4,321 (0,51), 4,338 (0,62), 4,355 (0,85), 4,384 (1,30), 4,412 (1,24), 4,443 (1,58), 4,471 (3,39), 4,485 (3,00), 4,498 (2,88), 4,512 (2,54), 4,587 (0,57), 4,602 (0,73), 4,639 (1,13), 4,658 (1,24), 4,696 (0,62), 4,727 (0,68), 4,742 (0,51), 5,070 (9,78), 5,079 (10,06), 5,380 (1,24), 5,517 (1,24), 7,635 (3,45), 7,649 (6,05), 7,661 (3,39), 8,579 (5,82), 8,590 (5,48).
Приклад 254 (5А85,785)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діа- стереомер 2, рацемат)
Е
Я: ів) (е; уо: ух Е
Е М - Е
М в (585,785)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-7-(трифторме-тил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастерео-мерна суміш; 4 ізомери) (93,0 мг, 217 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (107 мг, 282 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид
З-фторазетидину (29,1 мг, 261 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 У5--ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Після розділення відокремили 6,7 мг (6905 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 65,5 мг (62905 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 2, рацемат:
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,75 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 486 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 |млн.ч.1: -0,149 (0,51), -0,008 (3,67), 0,008 (3,01), 1,030 (0,61), 1,045 (0,71), 2,073 (0,61), 2,137 (1,68), 2,156 (2,90), 2,173 (3,62), 2,187 (3,57), 2,203 (3,16), 2,219 (1,79), 2,240 (3,67), 2,273 (5,10), 2,308 (1,89), 2,328 (1,43), 2,366 (1,12), 2,524 (3,72), 2,679 (2,85), 2,709 (5,76), 2,718 (4,89), 2,748 (4,38), 2,989 (8,76), 3,027 (5,04), 3,036 (3,62), 3,970 (2,55), 4,001 (2,04), 4,031 (2,24), 4,213 (1,27), 4,241 (2,04), 4,270 (2,29), 4,286 (2,70), 4,335 (1,12), 4,403 (2,34), 4,428 (2,75), 4,463 (2,50), 4,490 (3,01), 4,626 (1,17), 4,644 (1,43), 4,671 (2,24), 4,683 (2,50), 4,698 (2,34), 4,710 (2,09), 4,722 (2,19), 4,770 (8,36), 4,785 (7,85), 5,052 (3,72), 5,093 (16,00), 5,110 (9,17), 5,121 (9,27), 5,151 (1,94), 5,163 (2,45), 5,362 (1,78), 5,408 (1,73), 5,505 (1,78), 5,551 (1,68), 7,567 (5,61), 7,579 (10,90), 7,592 (5,91), 8,568 (11,87), 8,580 (11,87).
Приклад 255 (5А85,785)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енан-
З0 тіомер2)
Е оо в) йог
М Е
Е м роки
Е Е
Е Х ю Ї (5А85,785)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діа- стереомер 2, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 65,5 мг розчиняли у З мл ізопропанолу, потім додавали 1 мл дихлорметану і 2 мл н- гептану; об'єм впорскування: 0,4 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІА 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/ізопропанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 30 "С; УФ-детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 5,7 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 5,4 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 7,09 хв., е.н. - 99 95 (колонка: ЮОаїсе! СпігаІраке ІА 5 мкм, 250 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/ззопропанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,64 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 486 (МАНІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.1: -0,150 (1,04), -0,009 (16,00), 0,007 (7,79), 0,017 (0,39), 0,146 (1,01), 0,986 (0,27), 1,002 (0,30), 1,234 (0,42), 2,136 (0,27), 2,155 (0,44), 2,172 (0,54), 2,185 (0,54), 2,201 (0,52), 2,218 (0,932), 2,241 (0,62), 2,272 (0,74), 2,308 (0,30), 2,317 (0,30), 2,322 (0,49), 2,327 (0,57), 2,331 (0,44), 2,366 (0,59), 2,523 (3,72), 2,561 (0,27), 2,563 (0,27), 2,664 (0,57), 2,669 (0,76), 2,674 (0,71), 2,709 (1,26), 2,717 (0,71), 2,747 (0,64), 2,951 (0,44), 2,958 (0,47), 2,988 (1,28), 3,025 (0,74), 3,035 (0,52), 3,967 (0,37), 3,999 (0,32), 4,030 (0,32), 4,053 (0,25), 4,212 (0,25), 4,241 (0,30), 4,256 (0,37), 4,268 (0,37), 4,281 (0,42), 4,308 (0,27), 4,401 (0,35), 4,431 (0,47), 4,461 (0,42), 4,490 (0,42), 4,670 (0,37), 4,683 (0,39), 4,694 (0,42), 4,707 (0,37), 4,721 (0,35), 4,738 (0,27), 4,768 (1,21), 4,783 (1,08), 5,052 (0,54), 5,092 (2,29), 5,109 (1,38), 5,120 (1,33), 5,151 (0,32), 5,161 (0,37), 5,361 (0,27), 5,408 (0,25), 5,505 (0,30), 5,753 (1,97), 7,565 (0,89), 7,578 (1,53), 7,591 (0,84), 8,567 (1,73), 8,579 (1,65).
Приклад 256 (5А85,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(ІЗ3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш 2; 2 ізомери)
Е
Сх в) йо:
М Е
Е с роя
Е Е
/
Е Х її (585,785)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-7-(трифторме-тил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастерео-мерна суміш; 4 ізомери) (93,0 мг, 217 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (107 мг, 282 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (32,7 мг, 261 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Після розділення відокремили 8,8 мг (7 95 від теор. значення) суміші діастереомерів 1 (2 ізомери), який елюювали спочатку, і 68,3 мг (63 95 від теор. значення) суміші діастереомерів 2 (2 ізомери), який елюювали зо пізніше.
ДІАСТЕРЕОМЕРНА СУМІШ 2, 2 ізомери:
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,76 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 500 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,68), -0,008 (5,73), 0,008 (6,83), 0,146 (0,68), 2,000 (0,94), 2,117 (2,71), 2,149 (4,64), 2,167 (4,38), 2,183 (4,43), 2,213 (4,27), 2,224 (6,57), 2,234 (6,88), 2,245 (8,96), 2,282 (4,59), 2,323 (2,24), 2,328 (2,87), 2,333 (2,76), 2,366 (2,29), 2,523 (7,35), 2,670 (2,35), 2,675 (1,77), 2,700 (2,55), 2,710 (4,59), 2,730 (3,65), 2,738 (6,41), 2,749 (4,07), 2,768 (3,96), 2,778 (4,48), 2,927 (2,97), 2,995 (7,71), 3,033 (5,00), 3,163 (14,80), 3,173 (14,85), 3,360 (8,08), 3,378 (5,73), 3,388 (4,07), 3,406 (3,75), 3,436 (2,14), 3,446 (2,03), 3,508 (1,41), 3,527 (1,93), 3,572 (3,07), 3,596 (2,55), 3,621 (4,74), 3,643 (6,41), 3,662 (3,44), 3,671 (5,32), 3,687 (3,18), 3,696 (3,07), 3,713 (1,30), 3,736 (1,30), 3,763 (1,72), 3,794 (2,14), 3,832 (1,62), 3,853 (3,70), 3,891 (2,24), 3,928 (1,30), 3,963 (2,14), 3,990 (4,38), 4,023 (1,88), 4,087 (4,38), 4,938 (2,29), 4,950 (2,35), 4,986 (3,23), 4,999 (3,13), 5,045 (5,16), 5,087 (11,41), 5,095 (14,85), 5,117 (15,84), 5,159 (4,12), 5,269 (3,13), 5,358 (1,77), 5,402 (3,75), 5,489 (1,72), 5,524 (1,41), 7,562 (5,73), 7,574 (10,32), 7,587 (5,37), 8,136 (193,29), 8,568 (16,00), 8,580 (16,00).
Приклад 257 (5А85,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(ІЗ3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1) збо
Е,
С
) йо.
М Е
Е Е
/
Е Х КД
(5А85,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(ІЗ3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш 2; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 68,3 мг розчиняли у З мл ацетонітрилу і 2 мл етанолу (теплого); об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: ЮаїсеІ Спігаграк? ІВ бБмкм, 250 х 20 мм; розчинник: н- гептан/зопропанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 "С; УфФф-детектування: 210 нмі|. Після розділення відокремили 30,7 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 27,2 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 2,17 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаісе! Спіганеке ІВ
Змкм, 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,89 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 500 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,69), -0,008 (15,64), 0,008 (16,00), 0,145 (1,687), 1,235 (1,60), 2,189 (4,18), 2,207 (3,56), 2,243 (4,62), 2,302 (5,60), 2,327 (3,82), 2,332 (3,91), 2,366 (3,56), 2,523 (11,82), 2,669 (4,00), 2,696 (2,93), 2,710 (5,69), 2,724 (4,00), 2,736 (5,24), 2,749 (3,11), 2,765 (4,18), 2,779 (2,84), 2,994 (8,18), 3,032 (4,80), 3,045 (3,64), 3,330 (4,98), 3,350 (2,67), 3,359 (3,38), 3,378 (2,76), 3,406 (2,76), 3,445 (2,22), 3,507 (1,69), 3,534 (2,31), 3,543 (2,13), 3,621 (2,22), 3,640 (4,98), 3,670 (5,96), 3,686 (3,47), 3,696 (4,62), 3,735 (2,13), 3,802 (1,69), 3,832 (2,40), 3,855 (4,80), 3,929 (1,96), 3,962 (1,60), 3,988 (2,31), 4,938 (3,47), 4,950 (3,56), 4,985 (5,16), 4,999 (4,98), 5,042 (4,00), 5,086 (13,60), 5,118 (11,82), 5,159 (3,73), 5,270 (3,29), 5,400 (4,18), 5,523 (2,31), 7,561 (4,89), 7,573 (9,87), 7,587 (5,42), 8,568 (13,42), 8,580 (13,60).
Приклад 258 (5А85,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(ІЗ3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|(1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
СМ
(в) йо:
М Е
Е Е
Е Х ю Ї (5А85,785)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(ІЗ3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш 2; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 68,3 мг розчиняли у З мл ацетонітрилу і 2 мл етанолу (теплого); об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: ЮаїсеІ Спігаграк? ІВ бБмкм, 250 х 20 мм; розчинник: н- гептан/зопропанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 "С; УфФф-детектування: 210 нмі|. Після розділення відокремили 30,7 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 27,2 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 3,68 хв., д.н. - 97,895 (колонка: ЮОаїсе! Спіганек? ІВ
Змкм, 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,89 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 500 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,67), -0,008 (14,33), 0,008 (12,71), 0,146 (1,67), 1,234 (1,12), 2,148 (3,10), 2,168 (3,16), 2,179 (2,17), 2,197 (2,17), 2,223 (4,71), 2,233 (5,33), 2,244 (6,88), 2,281 (2,91), 2,323 (2,23), 2,327 (2,98), 2,332 (2,29), 2,366 (2,36), 2,523 (8,06), 2,665
(2,05), 2,670 (2,91), 2,674 (2,17), 2,700 (2,11), 2,710 (4,03), 2,730 (2,73), 2,738 (4,22), 2,749 (2,42), 2,170 (3,22), 2,778 (3,10), 2,910 (1,98), 2,987 (4,65), 3,025 (3,41), 3,037 (2,85), 3,361 (2,36), 3,379 (2,29), 3,408 (1,18), 3,518 (1,67), 3,571 (3,16), 3,595 (2,79), 3,620 (3,72), 3,642 (3,72), 3,661 (2,05), 3,764 (1,12), 3,795 (1,24), 3,884 (1,43), 3,965 (1,61), 3,992 (3,60), 4,013 (1,43), 4,053 (1,80), 4,087 (1,24), 5,053 (4,40), 5,095 (16,00), 5,114 (10,67), 5,159 (1,98), 5,275 (2,05), 5,359 (1,98), 5,407 (1,686), 5,490 (1,86), 7,556 (2,67), 7,569 (5,33), 7,576 (5,52), 7,588 (2,79), 8,569 (9,92), 8,581 (9,67).
Приклад 259 (585,785)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ3-фтор-2-(трифторме- тил)піридин-4-іл|метил)-7-«"трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)- он (діастереомер 1, рацемат)
Е
(в) йо:
М Е
Р Е
Е Х ю Ї (585,785)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-7-(трифторме-тил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастерео-мерна суміш; 4 ізомери) (93,0 мг, 217 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (107 мг, 282 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (37,4 мг, 261 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали.
Органічну фазу промивали 10 9о-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 906 мурашина кислота). Після розділення відокремили 8,5 мг (895 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 72 мг (6495 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 1, рацемат:
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,75 хв.; МС (ЕБІров5): т/2 - 518 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,150 (2,18), -0,009 (16,00), 0,007 (13,45), 0,145 (2,18), 1,652 (1,09), 1,682 (1,09), 1,713 (1,09), 1,747 (1,09), 2,322 (4,36), 2,327 (6,18), 2,331 (4,36), 2,365 (4,00), 2,412 (1,09), 2,444 (1,82), 2,450 (1,82), 2,523 (14,18), 2,558 (3,27), 2,560 (1,82), 2,564 (2,18), 2,566 (1,82), 2,571 (1,45), 2,576 (1,82), 2,581 (1,45), 2,585 (1,45), 2,592 (1,45), 2,596 (1,45), 2,664 (4,73), 2,669 (5,82), 2,673 (4,00), 2,689 (3,27), 2,709 (4,36), 2,737 (1,82), 2,776 (2,18), 2,906 (2,18), 2,947 (1,45), 2,989 (1,45), 3,024 (1,45), 3,180 (0,73), 3,189 (0,73), 3,201 (1,09), 3,218 (1,82), 3,223 (1,45), 3,234 (1,82), 3,246 (2,55), 3,251 (2,18), 3,358 (0,73), 3,520 (0,73), 3,565 (1,09), 3,639 (0,73), 3,699 (0,73), 3,730 (0,73), 3,788 (1,09), 3,802 (0,73), 3,823 (0,73), 4,139 (1,09), 4,744 (1,45), 4,757 (1,45), 4,764 (1,09), 4,772 (1,45), 5,070 (8,00), 5,249 (0,73), 5,256 (0,73), 5,361 (0,73), 5,394 (1,09), 5,450 (0,73), 5,470 (0,73), 5,753 (13,09), 7,623 (1,82), 7,637 (4,00), 7,650 (2,18), 8,578 (3,64), 8,589 (3,27).
Приклад 260 (585,785)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ3-фтор-2-(трифтор- метил)піридин-4-іл|метил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піри-дин-
З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат)
Е що о (в; йог
М Е й Е /;
Е Х мі
Зб2
(585,785)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-7-(трифторме-тил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастерео-мерна суміш; 4 ізомери) (93,0 мг, 217 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (107 мг, 282 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (190 мкл, 1,1 ммоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (37,4 мг, 261 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали.
Органічну фазу промивали 10 9о-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 906 мурашина кислота). Після розділення відокремили 8,5 мг (895 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 72 мг (6495 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 2, рацемат:
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,81 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 518 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,52), -0,008 (6,19), 0,008 (4,22), 0,146 (0,52), 2,137 (1,22), 2,154 (1,44), 2,173 (2,56), 2,189 (2,30), 2,204 (2,67), 2,220 (5,11), 2,230 (4,56), 2,238 (4,56), 2,294 (3,59), 2,328 (3,52), 2,366 (1,59), 2,519 (9,30), 2,524 (8,48), 2,665 (1,37), 2,670 (1,78), 20. 2,675 (1,41), 2,700 (2,89), 2,711 (3,30), 2,729 (3,85), 2,740 (5,56), 2,751 (2,78), 2,769 (4,56), 2,780 (3,37), 2,898 (2,70), 2,986 (6,33), 2,997 (4,70), 3,025 (4,78), 3,036 (3,78), 3,168 (16,00), 3,493 (2,07), 3,502 (3,11), 3,526 (2,63), 3,536 (4,07), 3,545 (3,41), 3,556 (2,52), 3,566 (1,93), 3,588 (2,93), 3,599 (2,07), 3,650 (2,04), 3,665 (1,93), 3,684 (1,70), 3,697 (1,93), 3,707 (3,44), 3,720 (3,26), 3,740 (2,70), 3,754 (2,30), 3,767 (1,56), 3,780 (1,59), 3,801 (1,22), 3,814 (1,22), 3,843 (1,81), 3,871 (2,85), 3,884 (2,52), 3,891 (2,78), 4,046 (1,89), 4,060 (2,70), 4,074 (2,41), 4,091 (3,07), 4,108 (2,52), 4,122 (1,67), 4,136 (1,63), 4,150 (1,26), 4,166 (1,44), 4,180 (1,37), 4,195 (2,37), 4,210 (1,52), 4,224 (1,22), 4,238 (1,198), 5,023 (6,78), 5,034 (8,93), 5,045 (5,93), 5,087 (11,19), 5,110 (8,48), 5,120 (9,63), 5,151 (1,78), 5,161 (3,00), 5,260 (1,96), 5,270 (2,15), 5,285 (2,07), 5,296 (2,07), 5,329 (1,67), 5,337 (1,74), 5,350 (1,81), 5,384 (2,52), 5,407 (2,04), 5,417 (2,19), 5,430 (2,11), 5,440 (1,37), 5,457 (1,74), 5,471 (1,67), 5,479 (1,70), 5,491 (1,85), 7,554 (3,15), 7,566 (6,74), 7,576 (7,70), 7,588 (3,63), 8,167 (0,89), 8,569 (11,81), 8,581 (11,26).
Приклад 261 (585,785)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ3-фтор-2-(трифторме- тил)піридин-4-іл|метил)-7-«"трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)- он (енантіомер 1)
Е в) м-ї
М Е
Ше: реч й Е
Е Х м Ї (585,785)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ3-фтор-2-(трифторме- тил)піридин-4-іл|метил)-7-«"трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)- он (діастереомер 2, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 72,2 мг розчиняли у З мл ацетонітрилу і 2 мл етанолу (теплого); об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: ЮаїсеІ! Спігаграк? ІВ 5мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н- гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 "С; УФ-детектування: 210 нмі.
Після розділення відокремили 31,3 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 31,2 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 2,08 хв., е.н. - 99 95 (колонка: Юаїсе! Спіганек? ІВ,
Змкм, 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,90 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 518 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,73), -0,008 (16,00), 0,008 (12,80), 0,146 (1,73), 0,852 (0,61), 1,234 (1,30), 2,138 (0,78), 2,153 (0,78), 2,173 (1,56), 2,185 (1,38), 2,204 (1,47), 2,219 (3,03), 2,229 (2,94), 2,238 (2,94), 2,291 (2,42), 2,327 (3,29), 2,366 (2,68), 2,523 (6,66), 2,665
(1,73), 2,670 (2,25), 2,674 (1,64), 2,699 (1,82), 2,710 (3,89), 2,729 (2,42), 2,740 (3,63), 2,752 (1,64), 2,769 (3,03), 2,781 (2,25), 2,898 (1,64), 2,986 (3,98), 2,997 (2,85), 3,025 (3,03), 3,037 (2,51), 3,502 (1,56), 3,535 (2,25), 3,545 (1,99), 3,587 (1,73), 3,650 (1,30), 3,663 (1,12), 3,682 (0,86), 3,707 (2,08), 3,719 (1,99), 3,740 (1,64), 3,753 (1,38), 3,780 (0,86), 3,814 (0,69), 3,872 (1,73), 3,891 (1,64), 4,046 (0,95), 4,059 (1,30), 4,090 (1,30), 4,108 (1,21), 4,137 (0,86), 4,195 (1,47), 4,210 (0,86), 4,224 (0,78), 4,239 (0,69), 5,022 (4,15), 5,034 (5,62), 5,045 (3,72), 5,087 (7,18), 5,110 (5,36), 5,120 (6,49), 5,152 (1,04), 5,161 (1,99), 5,270 (1,47), 5,297 (1,30), 5,329 (0,95), 5,351 (1,04), 5,383 (1,47), 5,417 (1,30), 5,429 (1,30), 5,440 (0,78), 5,470 (1,04), 7,554 (1,73), 7,566 (4,06), 7,576 (4,93), 7,589 (2,25), 8,569 (7,26), 8,581 (7,26).
Приклад 262 (585,785)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ3-фтор-2-(трифторме- тил)піридин-4-іл|метил)-7-«"трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)- он (енантіомер 2)
Е в) йо:
М Е
Е М роки
Р Е
/
Е хм ї (585,785)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ3-фтор-2-(трифторме- тил)піридин-4-іл|метил)-7-«"трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)- он (діастереомер 2, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 72,2 мг розчиняли у З мл ацетонітрилу і 2 мл етанолу (теплого); об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: ЮаїсеІ Спігаграк? ІВ бБмкм, 250 х 20 мм; розчинник: н- гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 "С; УФ-детектування: 210 нмі.
Після розділення відокремили 31,3 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 31,2 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 4,11 хв., е.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! Спіганеке ІВ
Змкм, 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,90 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 518 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,71), 0,008 (15,86), 0,147 (1,71), 0,853 (0,96), 1,234 (2,39), 2,138 (1,78), 2,153 (1,78), 2,173 (3,49), 2,189 (3,21), 2,204 (3,42), 2,221 (6,97), 2,229 зо (6,63), 2,239 (6,50), 2,293 (5,40), 2,327 (5,40), 2,366 (2,80), 2,519 (10,60), 2,523 (8,27), 2,670 (2,53), 2,700 (3,56), 2,711 (4,79), 2,730 (5,06), 2,741 (7,52), 2,751 (3,76), 2,769 (6,02), 2,781 (4,51), 2,915 (3,42), 2,986 (8,62), 2,997 (6,22), 3,026 (6,56), 3,038 (5,20), 3,502 (3,28), 3,526 (2,67), 3,536 (4,85), 3,546 (4,03), 3,556 (3,01), 3,590 (3,69), 3,650 (2,53), 3,664 (2,46), 3,684 (1,98), 3,707 (4,51), 3,720 (4,44), 3,740 (3,35), 3,753 (3,01), 3,767 (1,98), 3,780 (1,85), 3,802 (1,37), 3,814 (1,44), 3,870 (3,69), 3,892 (3,56), 4,048 (1,85), 4,061 (2,67), 4,075 (1,71), 4,091 (3,01), 4,109 (2,53), 4,122 (1,71), 4,137 (1,78), 4,151 (1,50), 4,166 (1,71), 4,180 (1,64), 4,195 (3,08), 4,210 (1,98), 4,223 (1,50), 4,239 (1,57), 5,023 (9,23), 5,035 (12,51), 5,045 (8,41), 5,087 (15,52), 5,110 (11,56), 5,120 (13,81), 5,152 (2,39), 5,161 (4,31), 5,261 (2,60), 5,271 (2,94), 5,298 (2,87), 5,329 (2,12), 5,350 (2,39), 5,384 (3,35), 5,408 (2,67), 5,418 (2,94), 5,430 (2,80), 5,441 (1,71), 5,457 (2,19), 5,480 (2,26), 5,492 (2,32), 7,555 (3,83), 7,566 (9,37), 7,577 (10,87), 7,589 (5,20), 8,569 (16,00), 8,581 (15,93).
Приклад 263 (585,785)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)|триазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он діастерео-мерна суміш 1; 2 ізомери)
Е,
Св в) ч-
М Е
Ше: -
Р и
СІ
(585,785)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (55,0 мг, 139 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИО (68,7 мг, 181 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 700 мкмоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (21,0 мг, 167 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Після розділення відокремили 10,5 мг (16 95 від теор. значення) суміші діастереомерів 1 (2 ізомери), який елюювали спочатку, і 37 мг (51 95 від теор. значення) суміші діастереомерів 2 (2 ізомери), який елюювали пізніше.
Діастереомерна суміш 1, 2 ізомери:
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,06 хв.; МС (ЕбБІровз): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,70), -0,033 (0,53), -0,022 (0,95), -0,008 (14,62), 0,008 (16,00), 0,019 (0,95), 0,024 (0,53), 0,026 (0,42), 0,146 (1,70), 1,653 (0,42), 1,682 (0,53), 1,713 (0,53), 1,739 (0,53), 2,097 (0,32), 2,109 (0,32), 2,131 (0,32), 2,212 (0,32), 2,231 (0,92), 2,257 (0,32), 2,323 (1,70), 2,327 (2,33), 2,332 (1,80), 2,366 (1,91), 2,460 (0,932), 2,523 (7,91), 2,559 (2,44), 2,574 (1,27), 2,581 (0,85), 2,586 (0,74), 2,598 (0,74), 2,604 (0,53), 2,637 (0,95), 2,665 (2,44), 2,670 (3,60), 2,674 (2,75), 2,710 (3,18), 2,760 (0,21), 2,862 (1,06), 2,898 (0,74), 2,987 (0,42), 3,011 (0,42), 3,959 (1,59), 3,435 (0,74), 3,468 (0,53), 3,499 (0,64), 3,534 (0,42), 3,554 (0,53), 3,588 (0,53), 3,619 (0,64), 3,636 (0,64), 3,657 (0,64), 3,674 (0,74), 3,703 (0,53), 3,721 (0,42), 3,743 (0,32), 3,787 (0,92), 3,795 (0,32), 3,826 (0,42), 3,859 (0,53), 3,887 (0,42), 3,931 (0,64), 3,957 (0,74), 3,986 (0,42), 4,677 (0,32), 4,690 (0,42), 4,704 (0,32), 4,716 (0,42), 4,731 (0,42), 4,742 (0,42), 4,755 (0,42), 4,767 (0,42), 4,781 (0,32), 4,798 (0,42), 4,812 (0,32), 4,825 (0,32), 4,971 (4,77), 5,284 (0,32), 5,354 (0,32), 5,396 (0,53), 5,417 (0,32), 5,481 (0,32), 5,524 (0,32), 8,104 (1,17), 8,109 (1,27), 8,129 (1,17), 8,133 зо (1,27), 8,489 (1,70).
Приклад 264 (585,785)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он діастереомерна суміш 2; 2 ізомери)
Е,
Со ) м-ї
М Е
Ше: -
Й, Ми
ЗБ СІ
(585,785)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (55,0 мг, 139 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИО (68,7 мг, 181 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 700 мкмоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (21,0 мг, 167 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Після розділення відокремили 10,5 мг (16 95 від теор. значення) суміші діастереомерів 1 (2 ізомери), який елюювали спочатку, і 37 мг (51 95 від теор. значення) суміші діастереомерів 2 (2 ізомери), який елюювали пізніше.
Діастереомерна суміш 2, 2 ізомери:
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,10 хв.; МС (ЕбБІровз): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (|млн.ч.|: -1,950 (1,23), -1,643 (1,23), -1,565 (0,92), -1,154 (1,23), -0,149 (5,54), -0,039 (1,85), 0,146 (5,23), 1,883 (1,23), 1,954 (1,23), 1,989 (1,54), 1,999 (1,54), 2,039 (1,23), 2,120 (4,31), 2,149 (7,38), 2,186 (6,77), 2,199 (6,46), 2,216 (6,15), 2,268 (5,54), 2,297 (3,69), 2,327 (10,46), 2,367 (6,15), 2,413 (1,54), 2,610 (2,15), 2,635 (3,38), 2,670 (15,38), 2,710 (10,15), 2,801 (1,23), 2,815 (1,23), 2,883 (1,54), 2,948 (9,85), 2,982 (7,08), 3,025 (1,23), 3,084 (1,23), 3,119 (1,23), 3,204 (1,54), 3,361 (5,85), 3,388 (3,38), 3,426 (2,46), 3,474 (1,54), 3,499 (1,85), 3,510 (2,15), 3,524 (1,85), 3,534 (2,15), 3,567 (4,00), 3,597 (4,00), 3,605 (3,08), 3,628 (4,92), 3,668 (4,62), 3,691 (4,00), 3,726 (1,85), 3,762 (1,23), 3,790 (2,46), 3,798 (1,85), 3,820 (2,46), 3,843 (3,08), 3,865 (2,15), 3,887 (2,15), 3,919 (1,85), 3,976 (2,77), 3,996 (3,08), 4,019 (2,77), 4,049 (1,85), 4,076 (1,54), 4,904 (2,46), 4,931 (5,85), 4,970 (16,00), 4,995 (3,69), 5,017 (9,54), 5,056 (6,15), 5,265 (3,08), 5,303 (1,23), 5,355 (2,15), 5,398 (3,69), 5,490 (2,46), 5,522 (1,54), 7,947 (0,92), 8,103 (10,15), 8,107 (10,77), 8,127 (9,85), 8,131 (10,77), 8,201 (1,23), 8,214 (1,54), 8,483 (15,08), 8,698 (0,92), 8,965 (1,23), 10,344 (1,23), 11,406 (0,92), 12,388 (1,23), 12,839 (0,92), 12,989 (1,23), 13,493 (1,23), 15,243 (0,92), 16,225 (0,92).
Приклад 265 (585,785)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
Со (в) щ-ї
Е й Е
Щі. Ми сі (585,785)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он діастерео-мерна суміш 2, 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 37 мг розчиняли у 2 мл н-гептану і 2 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,9 мл; колонка: Юаїсеї
СпНігаІрак?е ІС 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 50 "С; УФ-детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 14,3 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 15,1 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 6,52 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІС
Бмкм, 250 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,49 хв.; МС (Е5іроз): т/2 - 466 (М.-НІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,56), -0,008 (16,00), 0,008 (15,94), 0,146 (1,50), 1,235 (0,88), 1,971 (0,50), 2,115 (1,50), 2,151 (2,88), 2,185 (2,25), 2,200 (2,12), 2,216 (1,94), 2,231 (1,94), 2,267 (3,25), 2,296 (2,00), 2,327 (2,37), 2,366 (0,69), 2,669 (3,75), 2,678 (3,44), 2,692 (1,62), 2,710 (2,25), 2,948 (4,63), 2,982 (3,75), 3,362 (1,75), 3,390 (1,62), 3,426 (1,25), 3,497 (0,81), 3,523 (1,19), 3,648 (1,81), 3,667 (2,63), 3,692 (2,94), 3,721 (1,25), 3,784 (0,69), 3,818 (1,75), 3,845 (2,25), 3,868 (1,25), 3,916 (1,37), 3,952 (0,75), 3,976 (1,19), 4,009 (0,69), 4,906 (1,75), 4,922 (3,25), 4,966 (8,44), 5,021 (4,12), 5,060 (1,88), 5,266 (1,56), 5,394 (2,37), 5,525 (1,12), 8,102 (4,75), 8,107 (4,81), 8,126 (4,81), 8,131 (4,94), 8,483 (6,12).
Приклад 266 (585,785)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил|-5-1((38,45)-3,4-дифторпіролідин- 1- іл)карбоніл)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат)
Е м-й
М Е цех -
Щі. Ми
СІ
(585,785)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (55,0 мг, 139 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали
НВТИО (68,7 мг, 181 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 700 мкмоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (24,0 мг, 167 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали. Органічну фазу промивали 10 95-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Після розділення відокремили 23,9 мг (35 95 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,13 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 484 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б |млн.ч.|: -0,150 (1,73), -0,031 (0,56), -0,008 (16,00), 0,008 (13,67), 0,146 (1,63), 2,073 (0,42), 2,145 (0,47), 2,161 (0,47), 2,193 (1,17), 2,256 (0,84), 2,295 (0,56), 2,322 (1,45), 2,327 (1,96), 2,332 (1,45), 2,366 (0,56), 2,439 (0,42), 2,648 (0,42), 2,665 (1,77), 2,669 (2,33), 2,684 (1,21), 2,695 (0,65), 2,710 (0,84), 2,728 (0,56), 2,942 (1,77), 2,976 (1,17), 2,988 (0,75), 3,491 (0,37), 3,527 (0,61), 3,535 (0,56), 3,578 (0,61), 3,640 (0,37), 3,653 (0,33), 3,698 (0,56), 3,709 (0,51), 3,729 (0,42), 3,746 (0,37), 3,851 (0,42), 3,870 (0,51), 3,888 (0,51), 3,897 (0,47), 4,058 (0,37), 4,088 (0,47), 4,102 (0,33), 4,201 (0,47), 4,933 (0,89), 4,971 (2,47), 4,993 (1,77), 5,008 (1,21), 5,024 (1,40), 5,028 (1,35), 5,047 (0,47), 5,064 (0,56), 5,267 (0,42), 5,288 (0,47), 5,342 (0,37), 5,382 (0,56), 5,394 (0,47), 5,403 (0,42), 5,426 (0,37), 5,454 (0,33), 5,486 (0,37), 8,103 (1,40), 8,107 (1,49), 8,126 (1,49), 8,131 (1,45), 8,477 (2,19).
Приклад 267 (585,785)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил|-5-1((38,45)-3,4-дифторпіролідин- 1- іл)карбоніл)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е в) йо:
Е ЩО Е
М - з0 СІ (585,785)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил|-5-1((38,45)-3,4-дифторпіролідин- 1- іл)карбоніл)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 2, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 23,9 мг розчиняли у 1,5 мл н-гептану і 2 мл етанолу; об'єм впорскування: 1,2 мл; колонка: Оаїсеї СпігаІрак? ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФф-детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 8,6 мг енантіомера 1, який елюювали спочатку, і 9,4 мг енантіомера 2, який елюювали пізніше.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 1,86 хв., е.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке? ІЕ,
Змкм, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,55 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 484 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,69), -0,008 (16,00), 0,008 (14,89), 0,146 (1,85), 2,128 (0,41), 2,144 (0,82), 2,162 (0,82), 2,193 (2,14), 2,259 (1,40), 2,294 (0,99), 2,323 (1,48), 2,327 (2,18), 2,332 (1,60), 2,366 (1,07), 2,651 (0,70), 2,674 (2,71), 2,683 (2,14), 2,696 (1,07), 2,711 (1,69), 2,941 (3,08), 2,976 (2,06), 2,988 (1,32), 3,488 (0,58), 3,530 (0,95), 3,577 (0,95), 3,641 (0,70), 3,653 (0,58), 3,673 (0,58), 3,697 (0,99), 3,712 (0,99), 3,732 (0,78), 3,746 (0,66), 3,759 (0,45), 3,773 (0,45), 3,837 (0,58), 3,852 (0,78), 3,867 (0,95), 3,911 (0,70), 3,916 (0,70), 4,044 (0,49), 4,056 (0,70), 4,072 (0,53), 4,087 (0,682), 4,104 (0,58), 4,117 (0,45), 4,133 (0,45), 4,170 (0,45), 4,201 (0,78), 4,216 (0,49), 4,231 (0,41), 4,933 (1,69), 4,972 (4,36), 4,977 (3,78), 4,993 (3,13), 5,008 (2,06), 5,024 (2,34), 5,028 (2,39), 5,052 (0,82), 5,064 (1,11), 5,067 (1,03), 5,263 (0,74), 5,292 (0,70), 5,384 (0,95), 5,394 (0,86), 5,414 (0,78), 5,422 (0,66), 5,454 (0,49), 5,474 (0,70), 5,484 (0,66), 8,103 (2,67), 8,108 (2,80), 8,127 (2,76), 8,132 (2,76), 8,477 (4,40), 8,481 (4,40).
Приклад 268 (585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1 2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мер 1, рацемат)
Е що о дх м-ї
М
Е с У й сі
Х
Е М / (585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (70,0 мг, чистота 75 95, 139 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (68,7 мг, 181 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 700 мкмоль).
Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (24,0 мг, 167 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали.
Органічну фазу промивали 10 9о-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 о мурашина кислота). Після розділення відокремили 12,6 мг (1995 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 9 мг (14 95 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 1, рацемат:
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,41 хв.; МС (ЕбБІровз): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,45), -0,020 (0,85), -0,017 (1,09), -0,008 (12,36), 0,008 (16,00), 0,146 (1,58), 1,642 (1,27), 1,670 (1,39), 1,703 (1,27), 1,735 (1,03), 2,323 (1,27), 2,327 (1,76), 2,332 (1,39), 2,366 (1,21), 2,523 (5,52), 2,558 (2,48), 2,564 (2,12), 2,572 (1,76), 2,665 (1,58), 2,669 (2,12), 2,674 (1,64), 2,697 (1,45), 2,710 (1,52), 2,730 (2,00), 2,737 (2,24), 2,769 (2,61), 2,901 (2,18), 2,940 (1,58), 2,996 (1,03), 3,016 (1,09), 3,509 (0,85), 3,521 (0,97), 3,555 (1,15), 3,564 (1,21), 3,572 (0,85), 3,608 (0,85), 3,642 (0,85), 3,655 (1,03), 3,700 (1,03), 3,713 (1,03), 3,735 (0,97), 3,748 (1,21), 3,783 (0,91), 3,797 (0,97), 3,809 (0,97), 3,830 (1,09), 3,844 (0,97), 3,864 (1,03), 3,895 (0,91), 3,910 (0,85), 3,951 (0,79), 4,114 (0,91), 4,130 (1,45), 4,144 (0,97), 4,160 (1,45), 4,174 (1,03), 4,723 (1,21), 4,732 (1,39), 4,737 (1,76), 4,750 (1,70), 4,765 (1,45), 4,773 (1,03), 4,923 (7,94), 4,952 (1,45), 5,248 (0,91), 5,261 (0,85), 5,276 (0,85), 5,287 (0,73), 5,322 (0,73), 5,342 (0,91), 5,354 (0,85), 5,364 (0,91), 5,371 (0,97), 5,383 (0,97), 5,392 (0,97), 5,406 (0,91), 5,415 (0,79), 5,465 (0,79), 5472 (0,85), 7,796 (3,33), 7,801 (3,64), 8,425 (0,73), 8,446 (2,61), 8,453 (4,12), 8,458 (3,15), 8,576 (3,88), 8,581 (3,45), 9,265 (3,45).
Приклад 269 (585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1 2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мер 2, рацемат)
Е в) йо:
М я,
Е сі х
Е М / (585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (70,0 мг, чистота 75 95, 139 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (68,7 мг, 181 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 700 мкмоль).
Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (24,0 мг, 167 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом, а органічну фазу відокремлювали.
Органічну фазу промивали 10 9о-ним водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 906 мурашина кислота). Після розділення відокремили 12,6 мг (1995 від теор. значення) діастереомера 1 (рацемат), який елюювали спочатку, і 9 мг (14 95 від теор. значення) діастереомера 2 (рацемат), який елюювали пізніше.
Діастереомер 2, рацемат:
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,46 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,95), -0,008 (16,00), 0,008 (14,42), 0,146 (1,686), 2,166 (1,21), 2,182 (1,16), 2,197 (1,44), 2,208 (2,27), 2,218 (2,69), 2,228 (2,13), 2,241 (1,11), 202277 (1,95), 2,312 (1,16), 2,323 (1,90), 2,327 (2,64), 2,332 (1,90), 2,366 (1,81), 2,523 (5,43), 2,665 (2,04), 2,670 (2,64), 2,674 (1,95), 2,693 (1,44), 2,703 (1,21), 2,710 (2,09), 2,723 (1,95), 2,733 (2,97), 2,743 (1,44), 2,762 (2,37), 2,772 (1,81), 2,889 (1,30), 2,904 (1,25), 2,977 (3,11), 2,988 (2,27), 3,016 (2,27), 3,027 (1,81), 3,500 (1,02), 3,533 (1,58), 3,542 (1,44), 3,552 (1,25), 3,563 (0,74), 3,578 (1,07), 3,586 (1,58), 3,596 (0,97), 3,646 (0,97), 3,660 (0,79), 3,678 (0,79), 3,695 (0,79), 3,703 (1,44), 3,718 (1,53), 3,738 (1,07), 3,752 (1,07), 3,766 (0,79), 3,780 (0,74), 3,800 (0,65), 3,847 (0,83), 3,866 (1,34), 3,895 (1,34), 3,930 (0,70), 4,043 (0,74), 4,057 (0,93), 4,071 (0,65), 4,087 (1,11), 4,104 (0,97), 4,119 (0,70), 4,134 (0,70), 4,157 (0,70), 4,173 (0,74), 4,201 (1,21), 4,230 (0,70), 4,911 (0,74), 4,952 (15,22), 5,007 (3,06), 5,020 (4,31), 5,273 (1,02), 5,296 (1,07), 5,328 (0,65), 5,351 (0,74), 5,386 (1,30), 5,397 (1,16), 5,407 (1,02), 5,418 (1,07), 5,427 (1,07), 5,439 (0,65), 5,458 (0,83), 5,480 (0,83), 5,490 (0,93), 007,750 (1,81), 7,763 (4,50), 8,425 (7,14), 8,429 (4,73), 8,570 (4,87).
Приклад 270 (585,885)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-«трифторметил)-2-((6- (трифторметил)піридин-3-іл|Іметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е
(в) 52
М зм -
Е--Е Х
Е М Е
Що
В атмосфері аргону: 5-((385,485)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-(трифторме-тил)-2-
Цб-«трифторметил)піридин-3-іл|метилу1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (23,0 мг, 46,4 мкмоль) і паладій на вугіллі (50,0 мг, 10 96 паладію) суспендували в етанолі (5,0 мл) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 атм). Реакційну суміш фільтрували крізь целіт. Фільтрат концентрували, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 10,6 мг (46 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,85 хв.; МС (ЕБІров5): т/2 - 500 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,36), -0,008 (12,38), 0,008 (12,98), 0,146 (1,36), 1,724 (0,83), 1,755 (1,81), 1,781 (1,89), 1,807 (0,83), 2,067 (1,81), 2,084 (2,34), 2,120 (1,66), 2,167 (3,40), 2,229 (0,83), 2,323 (2,11), 2,327 (2,87), 2,332 (2,19), 2,366 (1,36), 2,665 (2,04), 2,669 (2,72), 2,674 (2,26), 2,710 (1,36), 3,477 (0,98), 3,486 (0,91), 3,498 (0,83), 3,511 (1,58), 3,520 (1,74), 3,532 (1,96), 3,541 (1,21), 3,567 (1,43), 3,574 (1,43), 3,632 (1,06), 3,645 (1,21), 3,666 (0,75), 3,690 (1,43), 3,704 (1,89), 3,726 (1,51), 3,736 (1,58), 3,757 (1,66), 3,771 (1,36), 3,794 (1,06), 3,804 (0,98), 3,840 (0,553), 3,873 (1,06), 3,892 (0,60), 3,909 (0,91), 3,935 (1,06), 3,949 (1,21), 3,964 (0,91), 3,986 (1,21), 4,000 (1,06), 4,015 (0,68), 4,028 (0,60), 4,104 (1,81), 4,136 (1,51), 4,152 (1,13), 4,166 (0,91), 4,179 (1,21), 4,191 (0,98), 4,205 (0,83), 4,220 (0,68), 4,892 (3,92), 4,901 (4,91), 5,065 (2,11), 5,106 (10,57), 5,120 (5,81), 5,126 (6,34), 5,167 (1,43), 5,257 (1,28), 5,270 (1,28), 5,280 (1,43), 5,289 (1,28), 5,300 (0,75), 5,318 (0,91), 5,335 (1,06), 5,346 (0,98), 5,357 (1,06), 5,370 (1,06), 5,381 (1,43), 5,393 (1,43), 5,402 (1,21), 5,412 (1,28), 5,421 (1,13), 5,433 (0,83), 5,447 (0,91), 5,455 (0,91), 5,464 (0,91), 5,479 (0,98), 5,486 (1,06), 5,500 (0,83), 7,922 (16,00), 7,941 (1,28), 8,634 (7,09).
Приклад 271 (585,885)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-(трифторметил)-2-1(6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е,
СМ в) -
М
М -
Е Е хм
Е МЕ
Ко
В атмосфері аргону: /5-Щ1Ї(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл/-8-(трифторметил)-2-(6- (трифторметил)піридин-3-ілІметилу(1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (165 мг, 346 мкмоль) і паладій на вугіллі (50,0 мг, 1095 паладію) суспендували в етанолі (29 мл) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 атм). Реакційну суміш фільтрували крізь целіт. Фільтрат концентрували, а залишок очищали методом препаративної
ВЕРХ (колонка СПготайгех С18, 10 мкм, 125мм х З0Омм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 21,3 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
Діастереомерна суміш (4 ізомери):
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,51 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 482 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,150 (1,89), -0,034 (0,38), -0,009 (16,00), 0,007 (15,67), 0,146 (2,02), 1,742 (0,63), 1,772 (0,76), 1,799 (0,63), 1,827 (0,50), 2,078 (1,51), 2,104 (1,76), 2,152 (1,39), 2,178 (1,76), 2,222 (1,26), 2,251 (0,76), 2,322 (3,15), 2,327 (4,16), 2,331 (3,02), 2,365 (2,39), 2,522 (10,20), 2,587 (0,88), 2,639 (0,50), 2,664 (3,28), 2,669 (4,54), 2,674 (3,28), 2,700 (0,38), 2,709 (2,27), 2,731 (0,50), 2,890 (0,50), 3,366 (1,51), 3,384 (1,39), 3,396 (0,88), 3,412 (1,01), 3,424 (0,50), 3,439 (0,38), 3,467 (0,50), 3,520 (0,76), 3,535 (1,26), 3,559 (1,01), 3,588 (0,88), 3,609 (1,64), 3,629 (1,13), 3,656 (1,01), 3,676 (0,76), 3,737 (0,76), 3,757 (0,76), 3,779 (0,88), 3,804 (0,50), 3,869 (0,88), 3,926 (0,50), 3,948 (0,63), 3,964 (0,63), 4,022 (0,50), 4,053 (0,63), 4,091 (1,01), 4,097 (1,01), 4,778 (0,50), 4,791 (0,63), 4,837 (0,63), 4,846 (0,63), 4,921 (0,76), 4,933 (0,76), 4,956 (0,88), 5,059 (0,63), 5,069 (0,50), 5,099 (2,52), 5,110 (3,02), 5,122 (4,28), 5,162 (0,88), 5,268 (0,88), 5,355 (0,50), 5,402 (0,88), 5,490 (0,63), 7,897 (0,50), 7,921 (9,57), 7,941 (0,63), 8,635 (3,78).
Приклад 272 (585,885)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-(трифторметил)-2-1(6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е,
СМ в) м-ї ))
М -
Е Е Хм
Е МЕ
Ше: (585,885)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-(трифторметил)-2-1(6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діасте- реомерна суміш; 4 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 93 мг розчиняли у З мл етанолу і З мл н-гептану; об'єм впорскування: 0,58 мл; колонка: Раїсе! СпігаІраке ІА 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 60:40; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 46 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 32,7 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 1,95 хв., д.н. - 98,495 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІА,
Змкм, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,54 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 482 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,71), -0,008 (6,13), 0,008 (5,87), 0,146 (0,71), 1,606 (1,01), 1,827 (1,52), 1,850 (1,06), 2,078 (2,58), 2,095 (2,28), 2,105 (3,14), 2,142 (2,03), 2,152 (1,92), 2,177 (1,77), 2,192 (1,52), 2,223 (2,38), 2,248 (1,47), 2,274 (1,32), 2,327 (1,77), 2,332 (1,92), 2,367 (1,37), 2,665 (1,16), 2,670 (1,57), 2,674 (1,16), 2,710 (1,27), 3,342 (1,42), 3,360 (0,71), 3,370 (0,81), 3,379 (0,91), 3,406 (0,86), 3,415 (0,81), 3,468 (0,66), 3,475 (0,71), 3,504 (0,81), 3,514 (0,81), 3,633 (2,94), 3,651 (2,18), 3,676 (1,57), 3,699 (1,22), 3,736 (2,03), 3,761 (1,92), 3,781 (1,57), 3,806 (1,16), 3,869 (2,38), 4,089 (1,37), 4,099 (1,37), 4,780 (1,42), 4,791 (1,57), 4,838 (2,18), 4,848 (1,82), 5,059 (1,687), 5,100 (7,90), 5,123 (5,77), 5,164 (1,42), 5,268 (1,42), 5,399 (1,62), 5,520 (0,91), 7,921 (16,00), 7,941 (0,96), 8,637 (7,04).
Приклад 273 (585,885)-2-((3-фторпіридин-2-іл)уметил/|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-8- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) ,
Со (є) м-ї
М Е м -
Е---ЄЕ Ми
Е
В атмосфері аргону: 2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-((35)-3-фторпіролідин-1- іл)карбоніл)-8-(трифторметил)|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (50,0 мг, чистота 62 965, 67,1 мкмоль) і паладій на вугіллі (10,0 мг, 10 о паладію) суспендували в етанолі (5,0 мл) і перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 атм).
Реакційну суміш фільтрували крізь целіт. Фільтрат концентрували, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 0,5 мг (1,7 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,18 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,120 (1,33), -0,009 (5,54), -0,007 (16,00), 0,007 (11,08), 0,117 (1,28), 1,330 (0,87), 1,343 (0,82), 1,768 (1,90), 1,796 (2,56), 1,815 (1,79), 1,823 (2,10), 1,856 (2,36), 1,880 (2,10), 1,901 (0,77), 2,010 (2,82), 2,019 (3,54), 2,027 (3,85), 2,037 (5,03), 2,050 (6,10), 2,072 (4,97), 2,081 (4,26), 2,101 (3,49), 2,121 (4,51), 2,152 (9,44), 2,164 (5,90), 2,182 (4,36),
2,230 (3,18), 2,258 (2,36), 2,271 (2,31), 2,354 (1,18), 2,358 (2,31), 2,361 (3,08), 2,365 (2,21), 2,369 (1,08), 2,518 (5,38), 2,522 (3,79), 2,628 (1,03), 2,631 (2,15), 2,635 (2,97), 2,639 (2,10), 2,643 (0,87), 3,348 (6,56), 3,358 (4,92), 3,371 (3,74), 3,380 (3,13), 3,390 (2,36), 3,411 (1,74), 3,418 (1,69), 3,461 (1,18), 3,468 (1,23), 3,488 (1,95), 3,495 (1,74), 3,516 (1,90), 3,522 (1,95), 3,543 (4,67), 3,563 (4,87), 3,577 (3,03), 3,585 (3,28), 3,590 (3,18), 3,598 (5,03), 3,615 (1,23), 3,633 (3,79), 3,650 (3,95), 3,656 (2,97), 3,670 (2,92), 3,686 (2,72), 3,711 (1,33), 3,738 (2,62), 3,746 (1,54), 3,756 (3,38), 3,764 (2,05), 3,772 (2,05), 3,783 (1,38), 3,789 (1,33), 3,812 (1,59), 3,837 (0,77), 3,861 (3,33), 3,936 (1,59), 3,954 (2,87), 3,972 (2,51), 3,994 (1,28), 4,015 (1,44), 4,041 (1,74), 4,079 (3,95), 4,772 (2,00), 4,776 (2,26), 4,785 (2,36), 4,825 (2,62), 4,830 (3,33), 4,838 (2,72), 4,842 (2,51), 4,896 (2,51), 4,900 (2,97), 4,508 (2,82), 4,912 (2,62), 4,936 (2,51), 4,943 (3,85), 4,953 (2,62), 4,965 (3,90), 4,970 (8,05), 4,973 (7,33), 4,997 (5,59), 5,001 (11,64), 5,005 (10,67), 5,114 (4,26), 5,118 (7,54), 5,122 (6,82), 5,127 (7,74), 5,131 (4,36), 5,146 (2,87), 5,149 (4,97), 5,154 (4,46), 5,159 (5,13), 5,163 (2,77), 5,279 (3,13), 5,285 (2,97), 5,368 (2,05), 5,385 (3,23), 5,393 (3,44), 5,474 (1,85), 5,507 (1,33), 7,422 (6,10), 7,431 (11,08), 7,439 (12,26), 7,448 (12,77), 7,457 (7,08), 7,711 (8,15), 7,713 (6,41), 7,729 (12,10), 7,733 (6,97), 7,748 (7,23), 8,360 (8,05), 8,363 (19,28), 8,369 (8,67), 8,372 (12,87), 8,524 (5,03).
Приклад 274 (585,885)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-((З-фторпіридин-2-іл)метилі|-8- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е
16) щ-ї
М; Е
М -
Й
В атмосфері аргону: 2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-((38,45)-3,4-дифтор-піролідин- 1-іл)карбоніл)-8-(трифторметил)|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (95,0 мг, чистота 47 95, 93,1 мкмоль) і паладій на вугіллі (10,0 мг, 10 95 паладію) суспендували в етанолі (5,0 мл) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 атм). Реакційну суміш фільтрували крізь целіт. Фільтрат концентрували, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 17 мг (41 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ві - 1,25 хв.; МС (ЕБіров): т/2 - 450 МАНІ" зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (2,00), 1,747 (1,83), 1,780 (4,50), 1,808 (5,17), 1,839 (2,50), 2,024 (4,67), 2,034 (5,67), 2,049 (5,67), 2,067 (4,67), 2,094 (2,83), 2,133 (9,50), 2,141 (9,33), 2,327 (6,00), 2,366 (3,83), 2,669 (6,17), 2,710 (3,67), 3,471 (3,00), 3,480 (2,83), 3,493 (2,67), 3,504 (4,67), 3,515 (5,50), 3,525 (5,33), 3,534 (3,67), 3,559 (4,17), 3,567 (4,50), 3,626 (2,83), 3,641 (3,33), 3,660 (2,17), 3,674 (2,67), 3,686 (4,17), 3,698 (4,83), 3,720 (4,83), 3,731 (4,50), 3,751 (5,17), 3,765 (3,83), 3,785 (3,33), 3,798 (3,17), 3,855 (2,67), 3,867 (3,00), 3,904 (2,33), 3,933 (2,83), 3,947 (3,00), 3,962 (2,00), 3,983 (3,50), 3,997 (3,17), 4,011 (2,00), 4,026 (1,83), 4,087 (4,83), 4,094 (4,83), 4,102 (5,00), 4,134 (3,67), 4,148 (3,17), 4,164 (2,67), 4,176 (3,67), 4,191 (2,50), 4,204 (2,17), 4,880 (11,50), 4,890 (14,33), 4,971 (9,67), 5,010 (16,00), 5,065 (3,00), 5,114 (9,33), 5,127 (10,00), 5,154 (4,83), 5,168 (6,00), 5,247 (2,50), 5,257 (3,50), 5,268 (3,67), 5,285 (3,50), 5,324 (2,33), 5,337 (3,17), 5,345 (3,00), 5,354 (3,00), 5,366 (3,17), 5,380 (4,17), 5,392 (4,17), 5,403 (3,67), 5,415 (3,67), 5,425 (2,83), 5,443 (2,33), 5,451 (2,33), 5,463 (2,83), 5,475 (3,17), 5,486 (2,83), 5,502 (2,00), 7,419 (5,67), 7,429 (10,67), 7,440 (12,17), 7,450 (12,83), 7,461 (7,00), 7,706 (8,50), 7,731 (13,17), 7,753 (7,83), 8,360 (13,00), 8,371 (12,83).
Приклад 275 (55,885)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-гідрокси-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е, (в) м-ї
М
9 - х он х, /
Е
Е Е
(55)-5-Щ1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|ме-тил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (150 мг, 363 мкмоль) в атмосфері аргону закладали у дихлорметан (1,5 мл) при кімнатній температурі. Після цього при температурі 0С краплями додавали тетрафторборат водню (адукт етилетеру) (55 мкл, 400 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 30 хв. при температурі 0 "С і протягом 60 хв. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували і протягом ночі висушували у високому вакуумі. Залишок закладали в ацетонітрил (600 мкл) і при кімнатній температурі повільно краплями додавали розчин (5,5-(2-((5)-2-((5)-1-(піридин-2-іл-метил)піролідин-2- іл|Іпіролідин-1-ілуметил)піридин)(біс-ацетонітрил) гекса-фторантимонату заліза (1І)- (16,9 мг, 18,1 мкмоль) і оцтової кислоти (10 мкл, 180 мкмоль) в ацетонітрилі (0,36 мл). Після цього при кімнатній температурі повільно краплями додавали пероксид водню (27 мкл, 50 уо-ний розчин у воді, 440 мкмоль) у ацетонітрил (3,3 мл) і перемішували протягом 10 хв.. Повторно краплями додавали пероксид водню (27 мкл, 50 мас. 95 розчин у воді, 440 мкмоль) у ацетонітрил (3,3 мл) і перемішували протягом наступних 10 хвилин. Ще раз краплями додавали пероксид водню (27 мкл, 50 95-ий розчин у воді, 440 мкмоль) у ацетонітрил (3,3 мл) і перемішували протягом наступних 40 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували із ТМ водним розчином гідроксиду натрію і протягом 20 хв. інтенсивно перемішували при кімнатній температурі. Повторно розбавляли 1М водним розчином гідроксиду натрію та екстрагували водну фазу дихлорметаном. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 11). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 15,0 мг (9 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,09 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.1: -0,149 (1,25), -0,008 (16,00), 0,008 (8,87), 0,015 (0,77), 0,018 (0,60), 0,025 (0,32), 0,146 (1,17), 1,728 (0,85), 1,740 (1,01), 1,751 (1,41), 1,765 (1,49), 1,778 (1,61), 1,800 (0,97), 1,818 (1,17), 1,852 (0,77), 1,884 (0,36), 1,912 (0,52), 1,948 (0,60), 1,999 (0,40), 2,021 (0,36), 2,037 (0,24), 2,105 (1,49), 2,224 (0,60), 2,265 (0,85), 2,323 (1,25), 2,327 (1,53), 2,391 (1,21), 2,366 (2,10), 2,389 (0,97), 2,405 (1,01), 2,425 (0,77), 2,523 (7,70), 2,525 (6,85), 2,558 (1,21), 2,561 (0,77), 2,564 (0,69), 2,566 (0,64), 2,569 (0,56), 2,572 (0,56), 2,576 (0,52), 2,582 (0,40), 2,587 (0,28), 2,594 (0,28), 2,598 (0,28), 2,612 (0,24), 2,651 (0,28), 2,665 (1,29), 2,669 (1,69), 2,673 (1,17), 2,709 (1,69), 3,238 (0,28), 3,361 (0,69), 3,373 (0,40), 3,386 (0,64), 3,397 (0,48), 3,419 (0,32), 3,457 (0,36), 3,484 (0,48), 3,494 (0,52), 3,508 (0,28), 3,516 (0,32), 3,620 (0,85), 3,629 (1,29), 3,636 (1,37), 3,643 (1,45), 3,649 (1,37), 3,667 (1,25), 3,690 (0,85), 3,711 (0,64), 3,730 (1,33), 3,755 (1,21), 3,769 (0,97), 3,776 (1,01), 3,796 (0,60), 3,834 (0,32), 3,861 (1,21), 4,475 (0,36), 4,487 (0,69), 4,501 (0,64), 4,510 (0,77), 4,527 (2,02), 4,538 (1,93), 4,547 (0,77), 4,599 (0,36), 4,610 (0,44), 4,624 (0,24), 4,655 (0,36), 4,670 (0,64), 4,682 (0,40), 4,751 (0,77), 4,762 (0,69), 4,801 (0,89), 4,806 (0,93), 4,817 (0,93), 5,044 (3,83), 5,060 (5,96), 5,101 (0,24), 5,258 (0,93), 5,389 (1,21), 5,513 (0,64), 5,772 (2,66), 5,783 (3,51), 5,796 (1,41), 7,896 (0,60), 7,920 (7,58), 8,650 (2,66), 8,663 (1,37).
Альтернативний метод: (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-Ц6-«трифторметил)піридин-З3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (400 мг, 968 мкмоль) і сульфат церію (ІМ) (1,29 г, 3,87 ммоль) суспендували у трет-бутанолі (1,3 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (1,3 мл, 24 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 2М водного розчину гідроксиду натрію встановлювали значення рН-9. Суспензію фільтрували і тричі екстрагували фільтрат дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Одержали 270 мг (59 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,03 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ
Приклад 276 (55)-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-6-«трифторметил)піридин-З3-іл|метил)-5,6- дигідро/1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
СМ ою 4 фа -- х -
Е
Е Е
(55,885)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-гідрокси-2-6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) (200 мг, чистота 7095, 326 мкмоль) закладали у ТГФ (4,8 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 3,3,3-триетил-1-(метоксикарбоніл)діазатіан-З3-іум-1-ід-2,2- діоксид (233 мг, 978 мкмоль) і перемішували протягом 45 хвилин при температурі 907С у мікрохвильовій печі. Повторно додавали 3,3,3-триетил-1-(метоксикарбоніл)діазатіан-З3-ій-1-ід- 2,2-діоксид (78 мг, 326 мкмоль) і перемішували протягом наступних 2 годин при температурі 907 у мікрохвильовій печі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 40 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 9,60 мг (7 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,28 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 412 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,80), -0,032 (0,48), -0,027 (0,60), -0,024 (0,72), -0,019 (0,96), -0,016 (1,20), -0,009 (16,00), 0,007 (15,52), 0,018 (0,96), 0,022 (0,60), 0,027 (0,60), 0,146 (1,80), 2,091 (0,60), 2,116 (0,72), 2,125 (0,72), 2,165 (0,48), 2,239 (0,48), 2,270 (0,60), 2,322 (2,77), 2,327 (3,85), 2,332 (2,77), 2,366 (3,85), 2,394 (0,36), 2,414 (0,36), 2,420 (0,36), 2,434 (0,48), 2,440 (0,48), 2,447 (0,60), 2,451 (0,60), 2,521 (8,66), 2,523 (8,54), 2,526 (6,50), 2,557 (3,61), 2,560 (2,65), 2,562 (2,17), 2,564 (1,80), 2,567 (1,80), 2,569 (1,56), 2,572 (1,32), 2,574 (1,32), 2,577 (1,20), 2,579 (1,20), 2,582 (0,84), 2,584 (0,84), 2,586 (1,08), 2,589 (0,84), 2,601 (0,84), 2,606 (0,96), 2,621 (0,84), 2,628 (0,60), 2,648 (0,48), 2,653 (0,48), 2,665 (3,25), 2,669 (4,33), 2,674 (3,13), 2,709 (4,33), 2,725 (0,60), 2,747 (0,48), 2,753 (0,84), 2,770 (0,60), 2,913 (0,36), 2,943 (0,36), 2,978 (0,60), 2,994 (0,60), 3,008 (0,72), 3,032 (0,48), 3,047 (0,36), 3,055 (0,48), 3,208 (0,36), 3,220 (0,36), 3,246 (0,72), 3,255 (0,72), 3,357 (0,72), 3,372 (0,60), 3,423 (0,48), 3,470 (0,72), 3,496 (0,84), 3,637 (1,08), 3,661 (0,96), 3,688 (0,60), 3,728 (0,96), 3,774 (0,96), 3,847 (0,96), 4,949 (0,60), 4,970 (0,72), 5,004 зо (1,20), 5,024 (0,96), 5,080 (6,02), 5,259 (0,60), 5,390 (0,84), 5,511 (0,48), 6,248 (0,84), 6,262 (0,96), 6,278 (0,60), 6,307 (1,68), 6,915 (1,80), 6,334 (0,84), 6,340 (0,84), 7,922 (7,58), 8,559 (0,36), 8,664 (2,41), 17,706 (0,36).
Приклад 278 (55)-8,8-дифтор-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-116-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
СХ о ї
М М
ЗМ -
Е БЕ х
Й
Е
ЕЕ
(55)-5-Щ1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-16-(трифторметил)піридин-З3-іл|ме-тил)-б, 7- дигідро/1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-3,8(2Н,5Н)-діон (ізомер 1) (33,5 мг, чистота 62 95, 48,6 мкмоль) в атмосфері аргону закладали у дихлорметан (5,0 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали трифторид діетиламіносірки (19 мкл, 150 мкмоль) і перемішували при температурі 40 "С протягом ночі. Реакційну суміш змішували з водою і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу чотири рази екстрагували дихлорметаном і об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 7,10 мг (31 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,52 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 450 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б І|млн.ч.|: -0,149 (1,80), -0,008 (15,78), 0,008 (16,00), 0,027 (0,58), 0,146 (1,66), 1,096 (1,30), 1,113 (3,17), 1,131 (1,51), 2,119 (0,94), 2,148 (1,37), 2,169 (1,01), 2,177 (0,94), 2,237 (1,15), 2,284 (2,02), 2,323 (3,24), 2,327 (3,68), 2,332 (3,10), 2,352 (1,73), 2,366 (3,17), 2,381 (1,37), 2,407 (0,94), 2,435 (1,30), 2,446 (1,08), 2,523 (6,92), 2,568 (0,58), 2,591 (0,58), 2,665 (1,95), 2,670 (2,67), 2,674 (1,95), 2,710 (2,31), 3,184 (0,58), 3,201 (0,65), 3,243 (0,72), 3,346 (1,51), 3,957 (1,08), 3,375 (0,65), 3,395 (0,65), 3,420 (0,58), 3,428 (0,58), 3,518 (0,58), 3,527 (0,65), 3,614 (0,58), 3,655 (1,59), 3,679 (1,66), 3,707 (1,15), 3,758 (0,94), 3,780 (1,37), 3,801 (1,15), 3,825 (0,79), 3,890 (1,51), 4,864 (0,72), 4,878 (1,15), 4,940 (1,51), 5,172 (9,87), 5,277 (1,08), 5,407 (1,15), 5,531 (0,58), 7,946 (14,49), 7,949 (9,37), 8,677 (4,25).
Приклад 279 (55,885)-2-((5-хлорпіридин-З3-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-гідрокси- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е
(в; -
М ще т; он Х сі
ЧО
(55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметилі|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (15,2 мг, 38,8 мкмоль) і сульфат церію (ІМ) (51,6 мг, 155 мкмоль) суспендували у трет-бутанолі (52 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (52 мкл, 970 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при температурі 70 "С. Повторно додавали сульфат церію (ІМ) (25,8 мг, 77,6 мкмоль) і знову перемішували протягом ночі при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 2М водного розчину гідроксиду натрію встановлювали значення рН - 9. Тверду речовину відсмоктували і тричі екстрагували фільтрат дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 7,10 мг (46 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,48 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 396 МАНІ "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 1,443 (2,53), 1,446 (2,51), 1,727 (1,43), 1,743 (2,23), 1,749 (2,12), 1,757 (2,29), 1,791 (1,45), 1,796 (1,26), 1,811 (2,25), 1,829 (1,28), 1,854 (1,39), 1,907 (2,21), 1,937 (0,93), 1,996 (0,93), 2,012 (1,02), 2,071 (0,687), 2,085 (1,04), 2,103 (2,12), 2,108 (2,12), 2,132 (1,99), 2,156 (1,21), 2,235 (1,28), 2,266 (1,28), 2,383 (2,38), 2,612 (1,34), 3,300 (15,81), 3,910 (16,00), 3,37 7 (2,90), 3,400 (2,40), 3,423 (1,52), 3,442 (1,30), 3,448 (1,39), 3,465 (1,54), 3,471 (1,45), 3,488 (1,04), 3,626 (1,56), 3,644 (3,44), 3,655 (2,51), 3,662 (2,68), 3,686 (1,65), 3,707 (1,97), 3,725 (1,60), 3,733 (1,52), 3,751 (1,80), 3,766 (1,08), 3,784 (1,95), 3,803 (1,19), 3,830 (1,15), 3,847 (2,25), 4,502 (1,39), 4,537 (3,66), 4,611 (1,00), 4,659 (0,82), 4,669 (1,34), 4,677 (0,89), 4,749 (1,21), 4,757 (1,19), 4,803 (1,34), 4,806 (1,39), 4,813 (1,52), 4,947 (6,52), 4,964 (10,72), 5,280 (1,80), 5,367 (1,75), 5,403 (1,19), 5,490 (1,21), 5,783 (1,47), 7,763 (3,66), 7,782 (2,77), 8,355 (1,36), 8,431 (4,78), 8,446 (3,55), 8,569 (7,77), 8,572 (7,90).
Приклад 280 (585,68 5)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(ІЗ3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш, 2 ізомери)
Е с (в) -М ЕЕ
Е о ра
Е
М
(585,685)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-6-(трифторме-тил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастерео-мерна суміш; 4 ізомери) (96,0 мг, 224 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) і після цього додавали НВТИи (111 мг, 291 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 670 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (33,8 мг, 269 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 72,0 мг (64 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,64 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 500 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,82), -0,008 (16,00), 0,008 (19,07), 0,146 (1,70), 2,043 (1,47), 2,248 (0,64), 2,328 (2,23), 2,366 (2,34), 2,523 (6,33), 2,670 (2,81), 2,710 (2,81), 15. 2,782 (1,17), 2,823 (0,70), 3,513 (0,70), 3,538 (1,41), 3,619 (0,70), 3,668 (0,94), 3,768 (0,76), 4,135 (0,70), 4,840 (0,82), 4,855 (0,76), 4,898 (1,11), 4,909 (1,05), 4,942 (0,88), 4,951 (0,82), 4,972 (1,00), 4,986 (0,88), 5,082 (4,10), 5,097 (3,81), 5,278 (0,76), 5,412 (0,88), 7,546 (0,88), 7,558 (1,88), 7,573 (1,70), 7,587 (1,11), 8,572 (3,52), 8,584 (3,40).
Приклад 281 (585,68 5)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(ІЗ3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е с о -М ЕЕ
Е м (585,68 5)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(ІЗ3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 68 мг розчиняли у 6 мл суміші ацетонітрил/етанол (2:1); об'єм впорскування: 0,4 мл; колонка: ОаїсеІ СпПігаІсе? О0-Н 5 мкм, 250 х 20мм; розчинник: н-гептан/«етанол 70:30; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25"С; Уф-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 26,8 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 27,2 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 10,33 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсе! СпігаЇсеї!?
О0-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 90:10; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 500 МАНІ" "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,120 (0,91), -0,007 (10,14), 0,006 (7,74), 0,117 (0,91), 0,845 (0,57), 1,234 (1,37), 1,961 (2,73), 1,978 (2,79), 1,989 (2,33), 2,036 (3,36), 2,047 (6,89), 2,062 (6,89), 2,073 (3,93), 2,095 (2,11), 2,133 (2,96), 2,159 (2,28), 2,265 (1,82), 2,290 (1,88), 2,361 (2,39), 2,365 (1,71), 2,518 (5,98), 2,522 (4,56), 2,631 (3,87), 2,635 (3,13), 2,649 (2,16), 2,665 (3,42), 2,681 (2,51), 2,703 (1,54), 2,716 (2,22), 2,769 (1,71), 2,785 (3,30), 2,797 (4,61), 2,820 (2,22), 2,831 (2,79), 3,331 (3,70), 3,345 (2,68), 3,394 (1,77), 3,415 (1,77), 3,423 (2,05), 3,465 (1,77), 3,471 (2,16), 3,492 (3,59), 3,500 (3,76), 3,509 (2,51), 3,649 (3,07), 3,667 (4,84), 3,679 (4,38), 3,704 (2,51), 3,724 (5,24), 3,742 (3,07), 3,755 (2,05), 3,785 (1,71), 3,806 (2,73), 3,820 (2,79), 3,840 (1,31), 4,018 (1,37), 4,042 (1,91), 4,092 (1,20), 4,110 (1,14), 4,840 (6,32), 4,853 (6,32), 4,899 (9,00), 4,907 (8,71), 5,034 (1,77), 5,054 (2,28), 5,067 (8,54), 5,082 (10,65), 5,087 (13,04), 5,098 (12,19), 5,115 (1,82), 5,132 (1,94), 5,293 (2,96), 5,399 (3,02), 5,521 (1,99), 5,946 (0,51), 7,549 (3,687), 7,559 (7,12), 7,569 (4,21), 7,575
(3,25), 7,585 (5,41), 7,596 (2,73), 8,572 (16,00), 8,582 (15,43).
Приклад 282 (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил/|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е
С» є фе, -
Е о М
Е хм м (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (50,0 мг, 122 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (60,0 мг, 158 мкмоль) та
М,М-діїзопропілетиламін (64 мкл, 360 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (18,3 мг, 146 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех
С18, 10 мкм, 125мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,4 мг (79905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,84 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 482 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,64), -0,008 (5,30), 0,008 (4,77), 0,146 (0,64), 1,038 (0,42), 1,055 (0,95), 1,073 (0,53), 1,944 (1,80), 1,964 (1,80), 1,978 (1,48), 2,003 (1,80), 2,026 (2,23), 2,041 (2,75), 2,055 (2,23), 2,073 (5,93), 2,110 (2,23), 2,144 (1,38), 2,244 (1,27), 2,286 (1,27), 2,323 (1,80), 2,327 (2,44), 2,366 (1,70), 2,523 (5,93), 2,575 (1,06), 2,620 (1,91), 2,665 (2,86), 2,670 (3,18), 2,674 (2,65), 2,690 (0,95), 2,710 (2,01), 2,736 (2,75), 2,779 (1,48), 3,347 (2,65), 3,358 (2,01), 3,376 (2,01), 3,405 (1,70), 3,467 (1,17), 3,502 (1,38), 3,530 (3,07), 3,567 (1,17), 3,607 (2,12), 3,652 (1,48), 3,669 (1,91), 3,689 (1,80), 3,714 (1,59), 3,733 (1,38), 3,775 (0,95), 3,803 (0,85), 3,819 (0,95), 3,845 (0,42), 4,004 (0,53), 4,038 (0,42), 4,089 (1,06), 4,122 (1,59), 4,146 (1,80), 4,170 (0,74), 4,816 (2,01), 4,831 (1,91), 4,862 (2,54), 4,871 (2,54), 4,882 (2,23), 4,891 (2,01), 4,930 (2,44), 4,944 (2,33), 4,981 (1,80), 4,987 (1,06), 5,021 (10,91), 5,026 (16,00), 5,045 (6,46), 5,067 (0,74), 5,085 (1,59), 5,279 (1,70), 5,409 (2,01), 5,509 (0,85), 5,945 (0,42), 8,254 (8,26), 8,259 (8,90), 8,558 (6,15), 8,560 (6,78), 8,563 (6,68).
Приклад 283 (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил/|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е
С» с фе) ня
Е о М хи щи,
БИ
(5АБ5,6АБ)-2-(3,5-дихлорпіридин-2-ілуметилІ-5-Ц(35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 43 мг розчиняли у 5 мл суміші ацетонітрил/ззопропанол (3:2); об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка: Оаїсеї СпігаїІсе|в О0-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/ізопропанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 "С; УФ-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 19,2 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 18,3 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 3,97 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІє? 1-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/зопропанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,61 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 482 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,20), -0,008 (14,40), 0,008 (9,18), 0,146 (1,16),
1,234 (0,96), 1,909 (0,80), 1,922 (1,36), 1,944 (1,80), 1,957 (1,28), 2,026 (2,85), 2,041 (3,45), 2,055 (2,45), 2,078 (1,88), 2,112 (2,41), 2,147 (1,80), 2,254 (1,28), 2,288 (1,20), 2,327 (1,72), 2,366 (1,44), 2,524 (7,14), 2,576 (1,48), 2,602 (1,72), 2,620 (1,88), 2,670 (2,57), 2,674 (2,73), 2,710 (1,92), 2,745 (2,85), 2,758 (1,84), 2,788 (1,60), 3,404 (1,76), 3,473 (2,25), 3,501 (1,96), 3,509 (2,01), 3,656 (2,81), 3,668 (3,05), 3,690 (3,53), 3,714 (2,93), 3,733 (2,09), 3,749 (2,09), 3,776 (1,16), 3,802 (1,76), 3,820 (1,76), 3,844 (0,88), 4,005 (0,92), 4,036 (0,76), 4,099 (0,88), 4,122 (0,80), 4,816 (3,61), 4,831 (3,61), 4,861 (4,77), 4,871 (4,61), 4,981 (3,09), 5,020 (16,00), 5,027 (8,82), 5,046 (8,82), 5,067 (1,08), 5,085 (2,49), 5,277 (1,80), 5,408 (2,29), 5,529 (1,36), 8,254 (6,50), 8,259 (6,74), 8,557 (6,14), 8,562 (7,06), 8,566 (4,81).
Приклад 284 (585,68 5)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-6-(трифторметил)-2-1(6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) й Е ЕЕ
С і
Е |) М
Е Ми м (585,685)-3-оксо-6-(трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (54,0 мг, 132 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (64,9 мг, 171 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (69 мкл, 390 мкмоль). Після перемішуван-ня протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (19,8 мг, 158 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 51,4 мг (81 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,55 хв.; МС (Е5іроз): т/2 - 482 М.-НІ"
Приклад 285 (585,68 5)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-6-(трифторметил)-2-1(6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 1) й Е Е
Ся і
Мо --
Е (в) М
Е Й, м (585,68 5)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-6-(трифторметил)-2-1(6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діасте- реомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 200 мг розчиняли у 5 мл суміші ацетонітрил/зопропанол (1:1); об'єм впорскування: 0,15 мл; колонка: Юаїсе! СпПігаісе? ІВ БбБмкм, 250 х 30 мм; розчинник: н-гептан/ізопропанол 50:50; швидкість потоку: 60 мл/хв.; температура 28 "С; УФ-детектування: 220 нм|. Після розділення відокремили 69,8 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 71,7 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 1,79 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаЇсеІ? ІВ-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/зопропанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,54 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 482 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,40), -0,008 (16,00), 0,008 (9,77), 0,146 (1,40), 2,052 (1,18), 2,327 (2,15), 2,366 (1,93), 2,669 (2,36), 2,710 (2,15), 2,781 (0,75), 3,509 (0,64), 3,666 (1,07), 4,831 (0,97), 4,847 (0,97), 4,889 (1,29), 4,899 (1,29), 5,018 (2,36), 5,035 (4,08), 5,278 (0,64), 5,405 (0,75), 7,919 (7,30), 8,643 (1,83).
Приклад 286
(585,68 5)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-6-(трифторметил)-2-1(6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
- Е ЕЕ
С і
М ,о ро
Е (в) М
Е Ми м (585,68 5)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-6-(трифторметил)-2-1(6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діасте- реомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 200 мг розчиняли у 5 мл суміші ацетонітрил/зопропанол (1:1); об'єм впорскування: 0,15 мл; колонка: Юаїсе! СпПігаісе? ІВ БбБмкм, 250 х 30 мм; розчинник: н-гептан/ізопропанол 50:50; швидкість потоку: 60 мл/хв.; температура 28 "С; УФ-детектування: 220 нм|. Після розділення відокремили 69,8 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 71,7 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Р: - 2,10 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеі? ІВ-З3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/зопропанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,54 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 482 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,85), -0,008 (16,00), 0,008 (14,32), 0,146 (1,85), 1,967 (1,18), 2,028 (2,36), 2,044 (2,02), 2,327 (3,03), 2,366 (2,36), 2,524 (6,74), 2,587 (0,84), 2,669 (3,87), 2,710 (3,03), 2,767 (1,85), 3,376 (2,19), 3,394 (2,02), 3,422 (1,35), 3,535 (3,54), 3,561 (1,68), 3,589 (1,52), 3,607 (1,68), 3,766 (0,67), 4,099 (0,84), 4,121 (1,18), 4,145 (1,68), 4,187 (0,67), 4,930 (2,36), 4,939 (2,36), 4,963 (2,86), 4,977 (2,69), 5,024 (8,76), 5,036 (4,72), 5,280 (1,01), 5,383 (1,01), 5,413 (1,01), 5,514 (1,01), 7,918 (15,16), 7,921 (16,00), 8,644 (4,04).
Приклад 287 (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил|-5-(3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-карбоніл)- б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (діастереомер (11; рацемат)
Е а СІ
М, -
Е ОО М
Е хи
М
(585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (50,0 мг, 122 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (60,0 мг, 158 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (64 мкл, 360 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид /(З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (20,9 мг, 146 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготаїйютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 41,0 мг (67 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,66 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 500 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,74), -0,008 (16,00), 0,008 (14,26), 0,146 (1,74), 1,937 (1,09), 2,021 (2,29), 2,073 (2,61), 2,328 (3,16), 2,366 (3,16), 2,603 (1,91), 2,625 (1,52), 2,669 (4,03), 2,710 (3,48), 2,740 (2,29), 2,756 (1,52), 3,503 (1,20), 3,650 (1,20), 3,699 (1,09), 3,716 (1,91), 3,818 (1,09), 3,847 (0,87), 4,057 (0,76), 4,398 (0,87), 4,918 (4,14), 4,932 (2,72), 4,989 (1,41), 5,027 (14,59), 5,047 (5,33), 5,087 (1,91), 5,255 (0,98), 5,356 (1,20), 5,462 (0,87), 8,255 (6,10), 8,260 (6,64), 8,557 (5,22).
Приклад 288 (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил|-5-(3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-карбоніл)-
б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|/1,2,4|гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е а сі
М До -
Е о М хи я ух сі ве (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил|-5-(3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-карбоніл)- б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діа-стереомер 1; рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 40 мг розчиняли у 3,5 мл етанолу (в ультразвуковій ванні); об'єм впорскування: 0,80 мл; колонка:
Оаїсе! СНігаІсеі? ОХ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: етанол «ж 0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 55 "С; УФ-детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 19,5 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 18,4 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: КК; - 8,73 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаісеІ? ОХ-
Н-Зз 250 х 4,6 мм; розчинник: етанол ж 0,295 діетиламін; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,70 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 500 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,150 (0,79), 0,146 (0,79), 1,234 (0,93), 1,936 (1,08), 2,006 (2,14), 2,022 (2,59), 2,077 (1,22), 2,327 (1,45), 2,366 (1,24), 2,605 (1,53), 2,626 (1,90), 2,670 (2,67), 2,710 (1,61), 2,741 (2,78), 2,756 (1,72), 2,784 (1,48), 3,504 (1,59), 3,524 (1,43), 3,586 (1,24), 3,632 (1,19), 3,651 (1,45), 3,699 (1,27), 3,717 (1,48), 3,732 (1,40), 3,783 (0,90), 3,830 (1,24), 3,848 (0,95), 3,901 (0,85), 4,102 (0,85), 4,396 (1,00), 4,918 (5,92), 4,933 (3,09), 4,989 (1,22), 5,027 (16,00), 5,047 (5,71), 5,086 (1,22), 5,264 (1,19), 5,355 (1,48), 5,447 (1,06), 8,255 (6,88), 8,260 (7,17), 8,559 (6,72).
Приклад 289 (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)уметил/|-5-(З3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1, рацемат)
ЕЕ гу,
М До -
Е ( й ки
Е І сі м (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (50,0 мг, 122 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (60,0 мг, 158 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (64 мкл, 360 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифтор-піролідину (20,9 мг, 146 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 43,0 мг (71 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,75 хв.; МС (ЕБІров5): т/2 - 500 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,23), -0,008 (10,09), 0,008 (9,95), 0,146 (1,15), 1,939 (1,51), 1,957 (2,16), 1,973 (2,52), 1,991 (2,31), 2,008 (1,59), 2,073 (4,40), 2,328 (2,16), 2,366 (2,52), 2,387 (1,51), 2,416 (1,80), 2,436 (1,73), 2,457 (1,66), 2,573 (2,81), 2,591 (2,45), 2,609 (2,38), 2,638 (2,31), 2,655 (3,10), 2,670 (3,75), 2,710 (2,16), 2,745 (2,81), 2,791 (1,51), 3,406 (2,16), 3,554 (1,66), 3,571 (3,24), 3,588 (3,82), 3,607 (1,59), 3,640 (0,86), 3,675 (3,03), 3,694 (2,16), 3,707 (2,88), 3,720 (2,23), 3,740 (1,73), 3,768 (1,01), 3,801 (2,59), 3,834 (2,31), 3,869 (1,95), 3,909 (1,37), 3,938 (0,72), 4,100 (0,94), 4,119 (2,02), 4,144 (1,87), 4,161 (0,86), 4,365 (0,79), 4,392 (1,30), 4,423 (1,15),
З8о0
4,453 (0,58), 4,897 (3,82), 4,910 (3,68), 4,948 (4,25), 4,961 (4,18), 4,991 (1,95), 5,031 (16,00), 5,039 (13,91), 5,080 (1,73), 5,489 (0,50), 8,256 (7,86), 8,261 (8,65), 8,557 (9,01), 8,562 (8,86).
Приклад 290 (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)уметил/|-5-(З3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
ЕЕ г сі
М ,Д,о ря в й Ми
Е м СІ м (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)уметил/|-5-(З3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 42 мг розчиняли у 3,5 мл етанолу (в ультразвуковій бані); об'єм впорскування: 0,80 мл; колонка: Юаїсе!
СпігаісеІ? ОХ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: етанол «ж 0,2 95 діетиламін; швидкість потоку: мл/хв.; температура 55"С; УФ-детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 17,9 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 17,0 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього. 15 Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех: - 9,89 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ? 072-
Н-З 250 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 70:30 ж- 0,295 діетиламін; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм).
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,74 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 500 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,99), 0,008 (16,00), 0,146 (2,21), 1,235 (1,40), 1,955 (2,06), 1,974 (2,36), 1,991 (2,36), 2,007 (1,84), 2,057 (2,21), 2,327 (3,24), 2,366 (3,61), 2,573 (2,80), 2,594 (2,29), 2,610 (2,29), 2,637 (2,29), 2,669 (4,87), 2,710 (3,17), 2,742 (2,58), 3,407 (2,14), 3,571 (3,32), 3,588 (3,69), 3,606 (1,55), 3,674 (3,10), 3,707 (2,95), 3,739 (1,84), 3,767 (1,18), 3,800 (2,51), 3,835 (2,43), 3,867 (1,92), 3,909 (1,33), 4,117 (1,92), 4,143 (1,92), 4,395 (1,25), 4,897 (3,47), 4,910 (3,61), 4,947 (4,13), 4,961 (4,13), 4,991 (2,06), 5,030 (15,48), 5,039 (193,20), 5,079 (1,47), 8,256 (8,85), 8,261 (9,00), 8,557 (9,88), 8,562 (9,51).
Приклад 291 (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил|-5-1((38,45)-3,4-дифторпіролідин- 1- іл|карбоніл)-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1, рацемат)
Е
- сі (Ф) що ом й нут м (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (50,0 мг, 127 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (62,5 мг, 165 мкмоль) і
М,М-діїзопропілетиламін (66 мкл, 380 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид /(З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (21,8 мг, 152 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,0 мг (73 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,56 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 484 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,28), -0,008 (16,00), 0,008 (8,30), 0,146 (1 22), 1,903 (1,42), 1,925 (1,69), 1,938 (1,22), 1,961 (1,01), 1,996 (2,90), 2,012 (3,31), 2,038 (1,35), 2,073 (5,00), 2,327 (2,03), 2,366 (2,36), 2,524 (9,18), 2,573 (1,49), 2,597 (1,42), 2,619 (2,16), 2,635 (1,69),
2,665 (2,70), 2,669 (2,84), 2,674 (2,84), 2,710 (3,38), 2,733 (3,91), 2,748 (2,23), 2,776 (1,76), 3,398 (1,55), 3,466 (1,08), 3,501 (1,69), 3,547 (1,96), 3,599 (1,49), 3,626 (1,22), 3,648 (1,69), 3,662 (1,69), 3,696 (1,62), 3,713 (1,42), 3,736 (1,55), 3,758 (1,01), 3,771 (1,01), 3,789 (1,15), 3,802 (1,22), 3,824 (1,62), 3,839 (1,42), 3,854 (1,08), 3,865 (0,88), 3,880 (0,95), 3,893 (1,15), 3,908 (0,95), 4,054 (0,95), 4,091 (0,95), 4,356 (0,88), 4,372 (1,08), 4,384 (1,15), 4,396 (1,35), 4,410 (1,01), 4,421 (0,88), 4,437 (0,88), 4,902 (5,20), 4,909 (6,01), 4,925 (4,39), 4,940 (1,62), 4,979 (13,37), 4,998 (4,93), 5,002 (4,59), 5,037 (1,28), 5,086 (0,47), 5,260 (1,49), 5,269 (1,49), 5,362 (1,89), 5,392 (1,62), 5,401 (1,62), 5,451 (1,22), 5,480 (1,22), 8,098 (5,60), 8,103 (5,74), 8,122 (5,67), 8,127 (5,60), 8,476 (6,35).
Приклад 292 (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил|-5-1((38,45)-3,4-дифторпіролідин- 1- іл|карбоніл)-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е а рі (в) ; Е о йх й ут м (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил|-5-1((38,45)-3,4-дифторпіролідин- 1- іл|карбоніл)-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 44 мг розчиняли у 2 мл суміші ацетонітрил/етанол (1:1) -- 0,2 95 діетиламін; об'єм впорскування: 0,15 мл; колонка: Юаїсе! СпігаІсеІ? ІВ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н- гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 30 "С; УФ-детектування: 220 нмі.
Після розділення відокремили 9,9 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 11,9 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: К: - 1,66 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсе!? ІЕ-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50 ж 0,2 95 діеєтиламін; швидкість потоку: 1 мл/хв.;
УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,55 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 484 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (1,91), 0,008 (16,00), 0,146 (1,91), 1,109 (0,41), 1,236 (0,81), 1,904 (0,93), 1,926 (1,04), 1,961 (0,64), 1,997 (1,86), 2,013 (2,20), 2,057 (0,99), 2,327 (1,66), 2,366 (1,86), 2,596 (0,87), 2,620 (1,33), 2,635 (1,10), 2,670 (2,38), 2,710 (2,55), 2,734 (2,14), 2,749 (1,39), 2,777 (1,22), 3,269 (0,70), 3,399 (0,87), 3,468 (0,58), 3,501 (1,04), 3,556 (1,10), 3,600 (0,93), 3,628 (0,75), 3,650 (1,04), 3,663 (1,10), 3,698 (1,04), 3,713 (0,87), 3,736 (0,93), 3,7 70 (0,64), 3,790 (0,75), 3,826 (0,99), 3,840 (0,87), 3,854 (0,64), 3,881 (0,58), 3,895 (0,64), 3,908 (0,58), 4,054 (0,64), 4,100 (0,58), 4,356 (0,46), 4,372 (0,70), 4,398 (0,87), 4,410 (0,70), 4,438 (0,52), 4,903 (3,19), 4,909 (4,06), 4,925 (2,84), 4,941 (0,87), 4,979 (9,10), 5,002 (3,19), 5,037 (0,64), 5,260 (0,99), 5,362 (1,16), 5,401 (1,04), 5,481 (0,81), 8,098 (3,36), 8,103 (3,59), 8,122 (3,65), 8,127 (3,54), 8,477 (4,29).
Приклад 293 (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил|-5-1((38,45)-3,4-дифторпіролідин- 1- іл|карбоніл)-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е а сі (в) щЩ; ом и ух
М
(585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-ілуметил|-5-1((38,45)-3,4-дифторпіролідин- 1- іл|карбоніл)-б-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 44 мг розчиняли у 2 мл суміші ацетонітрил/етанол (1:1) ж 0,2 95 діетиламін; об'єм впорскування: 0,15 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсеІ? ІВ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-
гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 30 "С; УФ-детектування: 220 нмі.
Після розділення відокремили 9,9 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 11,9 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 1,92 хв., е.н. - 97 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІсеї!? ІЕ-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50 ж 0,2 95 діеєтиламін; швидкість потоку: 1 мл/хв.;
УФ - детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,55 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 484 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,80), -0,008 (16,00), 0,008 (14,88), 0,146 (1,60), 1,074 (1,91), 1,091 (3,99), 1,110 (2,08), 1,233 (0,90), 1,904 (1,12), 1,925 (1,46), 1,961 (0,90), 1,997 (2,30), 2,013 (2,75), 2,057 (1,12), 2,327 (1,91), 2,366 (2,36), 2,599 (1,35), 2,619 (1,80), 2,637 (1,40), 2,669 (2,81), 2,710 (3,91), 2,734 (3,14), 2,750 (2,41), 2,776 (2,25), 3,466 (0,95), 3,510 (1,35), 3,556 (1,52), 3,599 (1,935), 3,624 (1,12), 3,649 (1,35), 3,662 (1,40), 3,697 (1,35), 3,713 (1,18), 3,736 (1,95), 3,759 (0,90), 3,770 (0,90), 3,790 (0,90), 3,802 (0,95), 3,825 (1,40), 3,840 (1,18), 3,894 (0,95), 3,908 (0,84), 4,054 (0,79), 4,092 (0,79), 4,356 (0,84), 4,396 (1,07), 4,903 (4,15), 4,912 (5,16), 4,925 (3,59), 4,945 (1,07), 4,979 (11,51), 4,998 (4,10), 5,038 (0,95), 5,270 (1,35), 5,363 (1,52), 5,402 (1,40), 5,481 (1,07), 8,098 (4,94), 8,103 (5,16), 8,122 (5,00), 8,127 (5,33), 8,478 (7,02).
Приклад 294 (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е с є
М о й Е ом йх
Е - Е вч (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (50,0 мг, 127 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (62,5 мг, 165 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (66 мкл, 380 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (19,1 мг, 152 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 39,0 мг (66 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,50 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,51), -0,008 (4,55), 0,008 (4,09), 0,146 (0,51), 1,250 (1,15), 1,257 (0,72), 1,266 (1,29), 1,271 (1,23), 1,288 (1,07), 1,899 (0,63), 1,913 (1,04), 1,933 (1,73), 1,954 (1,76), 1,968 (1,44), 1,994 (1,69), 2,010 (2,01), 2,018 (2,34), 2,033 (2,50), 2,047 (2,01), 2,068 (1,69), 2,082 (1,73), 2,107 (1,96), 2,148 (1,23), 2,228 (0,88), 2,242 (1,23), 2,288 (1,15), 2,327 (1,18), 2,366 (0,76), 2,524 (2,43), 2,570 (0,90), 2,592 (1,07), 2,614 (1,67), 2,670 (1,94), 2,690 (5,80), 2,110 (1,96), 2,728 (2,56), 2,741 (1,94), 2,770 (1,29), 2,783 (1,02), 3,269 (0,62), 3,298 (1,46), 3,315 (1,66), 3,333 (1,37), 3,343 (1,18), 3,362 (1,53), 3,378 (1,67), 3,391 (1,22), 3,409 (1,37), 3,471 (1,22), 3,498 (1,43), 3,528 (2,82), 3,550 (1,25), 3,565 (1,97), 3,619 (16,00), 3,663 (12,83), 3,793 (1,11), 3,602 (1,18), 3,819 (1,13), 3,845 (0,62), 4,006 (0,48), 4,038 (0,42), 4,090 (0,88), 4,123 (1,48), 4,146 (1,683), 4,170 (0,81), 4,809 (1,87), 4,825 (1,80), 4,854 (2,38), 4,864 (2,40), 4,874 (1,99), 4,884 (1,90), 4,922 (2,36), 4,937 (3,28), 4,976 (11,24), 4,997 (4,44), 5,018 (0,83), 5,034 (1,25), 5,278 (1,60), 5,379 (0,90), 5,411 (1,94), 5,511 (0,78), 5,533 (0,74), 8,097 (5,67), 8,102 (6,01), 8,121 (5,76), 8,126 (6,04), 8,478 (7,30).
Приклад 295 (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е ся є
М ,0 й Е о йх
Е - Е
М
(585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он діастерео-мерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 38 мг розчиняли у 2 мл суміші ацетонітрил/етанол (1:21); об'єм впорскування: 0,15 мл; колонка: Оаїсе
Спіга!се!? ІО 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 35:65 «ж 0,2 95 діетиламін; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 25 "С; УФ- детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 11,3 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 13,0 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 1,57 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеїІ? 10-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50 ж 0,2 95 діеєтиламін; швидкість потоку: 1 мл/хв.;
УФ - детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,50 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,91), -0,008 (16,00), 0,008 (14,39), 0,146 (1,76), 0,666 (0,88), 0,886 (1,17), 0,904 (0,73), 1,233 (1,61), 1,912 (1,76), 1,933 (2,20), 1,947 (1,91), 2,003 (1,76), 2,018 (4,40), 2,033 (5,14), 2,108 (3,08), 2,242 (1,91), 2,290 (1,61), 2,327 (4,11), 2,366 (3,96), 2,523 (9,39), 2,569 (3,23), 2,595 (2,94), 2,614 (3,23), 2,670 (6,75), 2,710 (5,72), 2,738 (3,96), 2,182 (2,35), 3,366 (2,50), 3,411 (2,35), 3,471 (3,08), 3,497 (2,50), 3,662 (5,687), 3,684 (3,52), 3,717 (3,96), 3,740 (4,55), 3,802 (2,50), 3,819 (2,79), 3,846 (1,32), 3,998 (1,76), 4,039 (1,32), 4,056 (0,73), 4,091 (1,47), 4,124 (1,17), 4,155 (0,88), 4,809 (5,58), 4,824 (5,58), 4,854 (7,05), 4,664 (7,05), 4,932 (2,79), 4,971 (14,39), 4,975 (14,39), 4,996 (7,49), 5,000 (7,49), 5,015 (1,32), 5,039 (2,50), 5,277 (2,79), 5,410 (3,67), 5,532 (1,91), 8,097 (7,93), 8,102 (8,37), 8,121 (8,22), 8,126 (8,51), 8,478 (8,51).
Приклад 296 (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметилд|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбо-ніл|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1 2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мер 1, рацемат)
ЕЕ у фе;
Е - Е зм (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (50,0 мг, 127 мкмоль) закладали у ТГФ (1,6 мл), а потім додавали НВТИ (62,5 мг, 165 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (66 мкл, 380 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифтор-піролідину (21,8 мг, 152 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготацйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 48,0 мг (78 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 484 ІМАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,59), -0,008 (4,82), 0,008 (4,82), 0,146 (0,57), 1,253 (13,91), 1,269 (16,00), 1,279 (10,17), 1,294 (8,34), 1,928 (0,59), 1,947 (0,89), 1,963 (0,97), 1,981 (0,93), 1,997 (0,65), 2,049 (0,91), 2,073 (2,59), 2,328 (0,75), 2,367 (0,93), 2,389 (0,67), 2,409 (0,63), 2,419 (0,79), 2,439 (0,73), 2,460 (0,69), 2,523 (2,71), 2,576 (1,07), 2,591 (1,01), 2,608 (0,89), 2,632 (0,93), 2,649 (1,24), 2,665 (1,24), 2,670 (1,22), 2,711 (1,01), 2,736 (1,15), 2,781 (0,61), 3,114 (1,28), 3,191 (1,44), 3,143 (1,30), 3,160 (0,43), 3,539 (0,41), 3,552 (0,67), 3,570 (1,66), 3,591 (1,92), 3,603 (1,62), 3,613 (1,76), 3,630 (1,07), 3,672 (1,24), 3,688 (0,97), 3,707 (1,52), 3,733 (0,55), 3,771
(0,47), 3,805 (1,15), 3,838 (1,03), 3,863 (0,67), 3,880 (0,55), 3,904 (0,59), 4,100 (0,43), 4,118 (0,83), 4,144 (0,81), 4,390 (0,49), 4,422 (0,45), 4,888 (1,58), 4,902 (1,56), 4,940 (2,21), 4,953 (1,96), 4,984 (4,23), 4,992 (4,19), 5,031 (0,67), 7,050 (1,40), 7,177 (1,40), 7,304 (1,38), 8,099 (2,31), 8,104 (2,47), 8,123 (2,35), 8,128 (2,53), 8,477 (2,98), 8,481 (2,84).
Приклад 297 (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметилд|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбо-ніл|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
ЕЕ по я
М у.о ; Е о йх
Е - Е
М
(585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметилд|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбо-ніл|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мер 1, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 48 мг розчиняли у 2 мл суміші ацетонітрил/метанол (1:1); об'єм впорскування: 0,20 мл; колонка: ЮОаїсеї
Спіга!се!? ІС 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 30 "С; УфФ-детектування: 220 нм)|. Після розділення відокремили 13,9 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 16,2 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 1,67 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! Спіга!се!? ІС-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм).
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,64 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 484 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (3,80), 0,146 (2,40), 0,866 (1,00), 0,885 (1,40), 0,904 (0,80), 1,235 (1,00), 1,313 (0,80), 1,946 (1,80), 1,961 (1,80), 1,980 (1,80), 1,998 (1,60), 2,064 (2,20), 2,327 (12,60), 2,365 (16,00), 2,590 (3,00), 2,605 (2,80), 2,626 (2,60), 2,669 (6,80), 2,709 (7,60), 2,736 (2,00), 2,781 (1,20), 3,397 (2,60), 3,569 (2,20), 3,591 (2,00), 3,611 (1,40), 3,640 (1,00), 3,672 (2,00), 3,706 (2,60), 3,773 (1,00), 3,804 (1,80), 3,836 (1,80), 3,861 (1,40), 3,903 (1,20), 3,998 (1,20), 4,117 (1,40), 4,143 (1,40), 4,391 (1,20), 4,415 (1,00), 4,888 (2,60), 4,902 (2,60), 4,941 (3,80), 4,953 (2,60), 4,985 (6,80), 5,031 (1,00), 8,103 (3,00), 8,127 (3,20), 8,482 (3,40).
Приклад 298 (585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-б- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е
Сб». ре
М До -
Е (в)
Е хм я
М
(585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (47,0 мг, 125 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (61,5 мг, 162 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (65 мкл, 370 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фтор-піролідину (18,8 мг, 150 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 31,0 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,44 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,01), -0,008 (8,66), 0,008 (8,56), 0,146 (1,01), 1,385 (1,47), 1,946 (1,67), 1,968 (2,28), 2,007 (1,67), 2,045 (3,59), 2,060 (3,29), 2,073 (3,14), 2,110 (2,53), 2,144 (1,72), 2,245 (1,52), 2,290 (1,42), 2,328 (2,58), 2,366 (1,87), 2,611 (1,06), 2,669 (3,29),
2,110 (2,73), 2,762 (2,84), 2,805 (1,42), 3,369 (2,28), 3,468 (1,16), 3,509 (1,57), 3,535 (3,34), 3,562 (1,22), 3,615 (1,82), 3,648 (1,57), 3,670 (2,58), 3,740 (1,87), 3,769 (1,42), 3,805 (0,96), 3,824 (1,06), 4,099 (0,96), 4,126 (1,52), 4,150 (1,97), 4,175 (0,86), 4,831 (2,08), 4,847 (2,13), 4,883 (2,94), 4,893 (3,85), 4,915 (6,73), 4,923 (16,00), 4,934 (14,53), 4,954 (3,80), 4,969 (3,24), 4,994 (0,61), 5,142 (0,61), 5,279 (1,82), 5,411 (2,18), 5,513 (0,96), 5,947 (0,51), 7,206 (4,66), 7,218 (3,29), 7,227 (7,80), 7,239 (3,34), 7,249 (3,09), 7,920 (5,57), 7,926 (6,38), 7,941 (5,42), 7,947 (6,08), 8,574 (9,52), 8,580 (8,46).
Приклад 299 (585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-б- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
Ф сі
М До -
Е (в;
Е Хм я М м (585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-б- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 30 мг розчиняли у З мл суміші метанол/метил-трет-бутиловий етер (2:1); об'єм впорскування: 1,00 мл; колонка: Оаїсеї! Спігаїсе!? ІВ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: метанол/метил-трет-бутиловий етер 10:90; швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 30 "С; УфФ-детектування: 270 нм). Після розділення відокремили 11,1 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 11,3 мг ізомера 2, який був елюйований після цього. ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 6,44 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІсеіє ІВ 50 х 4,6 мм; розчинник: метанол/метил-трет-бутиловий етер 10:90; швидкість потоку: 1 мл/хв.;
УФ - детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,77 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,82), -0,008 (16,00), 0,008 (15,36), 0,146 (1,67), 1,186 (8,95), 1,427 (2,97), 1,946 (1,36), 1,968 (1,36), 1,981 (1,15), 2,030 (1,40), 2,046 (3,27), 2,060 (3,18), 2,077 (1,91), 2,110 (1,82), 2,126 (1,53), 2,146 (1,49), 2,257 (1,10), 2,292 (1,02), 2,327 (1,49), 2,366 (1,19), 2,524 (2,97), 2,592 (0,64), 2,610 (0,98), 2,633 (1,06), 2,655 (1,687), 2,670 (1,91), 2,689 (0,89), 2,710 (1,78), 2,760 (1,82), 2,775 (2,08), 2,803 (1,02), 2,819 (1,23), 3,370 (1,02), 3,406 зо (0,98), 3,416 (1,02), 3,469 (1,40), 3,504 (1,70), 3,648 (1,78), 3,670 (3,44), 3,705 (1,70), 3,726 (1,53), 3,744 (2,04), 3,767 (1,32), 3,805 (1,36), 3,824 (1,36), 3,849 (0,59), 4,013 (0,72), 4,036 (0,59), 4,107 (0,68), 4,131 (0,64), 4,831 (3,10), 4,846 (3,06), 4,883 (4,20), 4,892 (4,37), 4,915 (6,49), 4,921 (6,88), 4,932 (11,50), 4,946 (2,38), 4,962 (0,51), 4,974 (0,42), 55278 (1,53), 5,409 (1,99), 5,532 (1,06), 7,207 (420), 7,228 (7,60), 7,249 (3,44), 7,922 (4,12), 7,928 (4,07), 7,943 (3,95), 7,949 (3,90), 8,573 (5,26), 8,579 (5,22).
Приклад З00 (585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметилІ|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1 2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мер 1; рацемат)
Е
0 сі
М о р
Е (в)
Е Хм дя
М
(585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (47,0 мг, 125 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (61,5 мг, 162 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (65 мкл, 370 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид /(З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (21,5 мг, 150 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 34,0 мг (59 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,50 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,67), -0,008 (6,04), 0,008 (5,59), 0,146 (0,67), 1,924 (0,61), 1,938 (1,03), 1,960 (1,34), 1,973 (0,97), 2,006 (1,18), 2,021 (2,58), 2,038 (2,61), 2,053 (1,58), 2,067 (0,94), 2,327 (1,21), 2,366 (1,34), 2,523 (3,25), 2,593 (0,61), 2,613 (0,91), 2,635 (0,91), 2,655 (1,67), 2,669 (2,16), 2,696 (0,94), 2,709 (2,58), 2,725 (0,79), 2,767 (2,37), 2,782 (1,58), 2,811 (1,28), 2,825 (0,70), 3,399 (0,97), 3,411 (1,00), 3,423 (1,00), 3,436 (0,97), 3,473 (0,88), 3,508 (1,28), 3,553 (1,43), 3,563 (1,40), 3,592 (1,15), 3,604 (1,15), 3,633 (0,88), 3,653 (1,24), 3,667 (1,18), 3,686 (0,76), 3,702 (1,21), 3,718 (1,03), 3,727 (1,03), 3,738 (1,31), 3,761 (0,85), 3,774 (0,91), 3,792 (0,85), 3,805 (0,82), 3,828 (1,06), 3,844 (0,85), 3,859 (0,76), 3,871 (0,61), 3,885 (0,64), 3,900 (0,76), 3,914 (0,76), 4,060 (0,67), 4,098 (0,67), 4,365 (0,70), 4,380 (0,76), 4,392 (0,76), 4,403 (0,85), 4,418 (0,76), 4430 (0,70), 4,446 (0,64), 4,903 (1,03), 4,923 (11,69), 4,935 (16,00), 4,944 (4,98), 4,950 (4,43), 4,978 (0,67), 5,120 (0,49), 5,134 (0,43), 5,244 (0,97), 5,256 (1,09), 5,265 (1,28), 5,273 (1,00), 5,311 (0,76), 5,322 (0,91), 5,358 (1,34), 5,389 (1,09), 5,397 (1,09), 5,462 (0,91), 5,478 (0,91), 7,210 (3,28), 7,225 (3,89), 7,231 (3,83), 7,245 (4,01), 7,923 (3,73), 7,930 (3,58), 7,945 (3,64), 7,948 (3,46), 8,573 (4,61), 8,579 (4,37).
Приклад 301 (585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметилІ|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е а СІ
М ,о -
Е (о) /
М м (585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (діастереомер 1; рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 34 мг розчиняли у З мл суміші метанол/метил-трет-бутиловий етер (3:1); об'єм впорскування: 1,00 мл; колонка: Оаїсеї
СНігаісе? ІВ бмкм, 250 х 20 мм; розчинник: метанол/метил-трет-бутиловий етер 10:90; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 30 "С; УФ-детектування: 270 нм|. Після розділення відокремили 15,3 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 14,3т9 енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: К: - 5,58 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІсе!І? ІВ 50 х 4,6 мм; розчинник: метанол/метил-трет-бутиловий етер 10:90; швидкість потоку: 1 мл/хв.;
УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,80 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,57), -0,008 (13,32), 0,008 (12,83), 0,146 (1,53), 1,186 (13,39), 1,427 (0,94), 1,925 (0,52), 1,938 (0,67), 1,960 (1,15), 1,973 (0,80), 2,007 (1,08), 2,022 (2,54), 2,038 (2,57), 2,053 (1,57), 2,078 (0,97), 2,327 (1,11), 2,366 (0,90), 2,593 (0,56), 2,612 (0,90), 2,636 (0,90), 2,655 (1,60), 2,670 (2,02), 2,695 (0,90), 2,710 (2,26), 2,769 (2,19), 2,783 (1,43), 2,812 (1,18), 3,423 (0,97), 3,437 (0,90), 3,472 (0,80), 3,508 (1,18), 3,555 (1,25), 3,593 (1,04), 3,632 (0,687), 3,653 (1,18), 3,668 (1,18), 3,687 (0,70), 3,702 (1,11), 3,718 (0,94), 3,727 (0,80), 3,739 (1,22), 3,761 (0,63), 3,774 (0,70), 3,793 (0,80), 3,805 (0,80), 3,828 (1,01), 3,846 (0,80), 3,860 (0,73), 3,885 (0,63), 3,900 (0,80), 3,914 (0,63), 4,061 (0,63), 4,098 (0,66), 4,367 (0,56), 4,380 (0,70), 4,392 (0,70), 4408 (0,87), 4,418 (0,73), 4,430 (0,70), 4,446 (0,56), 4,923 (11,65), 4,935 (16,00), 4,946 (6,99), 5,244 (0,90), 5,256 (0,97), 5,266 (1,08), 5,322 (0,77), 5,358 (1,25), 5,389 (0,97), 5,440 (0,66), 5,463 (0,687), 5,479 (0,83), 7,211 (3,41), 7,225 (3,58), 7,231 (3,90), 7,246 (3,62), 7,924 (3,44), 7,927 (3,41), 7,930 (3,34), 7,945 (3,27), 7,949 (3,23), 7,951 (3,20), 8,573 (5,39), 8,579 (5,25).
Приклад 302 (585,685)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1, рацемат)
Е п Ге) -М ЕЕ
Е о ра
Е ок і м (585,685)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-6-(трифторме-тил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастерео-мерна суміш; 4 ізомери) (96,0 мг, 224 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (111 мг, 291 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 670 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид
З-фторазетидину (30,0 мг, 269 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 25,0 мг (23 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,61 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 486 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,95), -0,008 (16,00), 0,008 (14,87), 0,146 (2,03), 1,995 (1,95), 2,073 (2,18), 2,327 (3,15), 2,366 (3,00), 2,523 (7,21), 2,670 (3,68), 2,710 (3,91), 15... 2,767 (2,18), 2,783 (1,20), 2,812 (1,05), 3,379 (1,13), 3,973 (1,13), 4,000 (1,20), 4,032 (1,05), 4,229 (1,19), 4,252 (1,43), 4,560 (0,90), 4,654 (2,85), 4,666 (4,36), 4,677 (2,63), 4,867 (0,68), 5,086 (6,91), 5,100 (5,93), 5,371 (0,83), 5,560 (0,90), 7,566 (2,70), 7,579 (5,18), 7,592 (2,70), 8,571 (5,18), 8,583 (5,11).
Приклад ЗОЗ (585,685)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е в о -М ЕЕ
Е о ра
Е Е
М
(585,685)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діа- стереомер 1, рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 23 мг розчиняли у суміші ізопропанол/дихлорметан/н-гептан (3:1:2); об'єм впорскування: 0,50 мл; колонка: Оаїсеї! СпігаїІсе!? ІВ 5 мкм, 250 х 30 мм; розчинник: н-гептан/зопропанол 60:40; швидкість потоку: 60 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 10,5 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 11,8 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: ЕК: - 4,70 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! Спігаїсе!І? ІВ-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/ізопропанол 60:40; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,59 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 486 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,52), -0,008 (16,00), 0,146 (1,68), 1,994 (2,48), 2,047 (2,08), 2,327 (2,96), 2,366 (3,04), 2,670 (4,24), 2,710 (3,76), 2,767 (2,96), 2,811 (1,68), 3,968 (1,44), 3,999 (1,52), 4,030 (1,44), 4,229 (1,60), 4,252 (2,08), 4,567 (1,12), 4,625 (1,04), 4,654 (4,16), 4,666 (5,92), 4,679 (3,44), 4,815 (0,80), 5,087 (9,44), 5,100 (8,16), 5,369 (1,12), 5,560 (0,96), 7,566 (3,52), 7,579 (6,40), 7,592 (3,84), 8,571 (6,48), 8,583 (6,40).
Приклад 304 (5А85,685)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-6-(трифторметил)-2-16-(трифторме- тил)піридин-3-іл|метил)-5,6, 7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомер 1, рацемат)
Е Є
Е Е
Хол
Й "АЙ ей
Е М
М
(585,685)-3-оксо-6-(трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (54,0 мг, 132 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (64,9 мг, 171 мкмоль) і
М,М-діїзопропілетиламін (69 мкл, 390 мкмоль). Після перемішуван-ня протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (17,6 мг, 158 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 47,9 мг (78 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,52 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 468 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,77), -0,008 (16,00), 0,008 (12,72), 0,146 (1,77), 0,886 (0,42), 1,969 (1,43), 1,983 (1,77), 2,040 (1,52), 2,073 (1,43), 2,327 (2,78), 2,366 (3,54), 15. 2,523 (7,75), 2,669 (4,04), 2,710 (3,12), 2,756 (1,85), 2,771 (1,18), 2,797 (0,93), 3,965 (0,93), 3,999 (0,93), 4,028 (0,84), 4,065 (0,67), 4,224 (1,01), 4,246 (1,09), 4,272 (1,18), 4,304 (1,09), 4,569 (0,67), 4,642 (2,53), 4,656 (3,87), 4,666 (2,61), 4,821 (0,51), 5,030 (7,33), 5,044 (7,49), 5,418 (0,67), 5,560 (0,67), 7,921 (12,46), 8,652 (4,63).
Приклад 305 (5А85,685)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-6-(трифторметил)-2-16-(трифторме- тил)піридин-3-іл|метил)-5,6, 7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е Е
Е Е
Хо
Е |) М
Ми
Те
Е Лх
М
(5А85,685)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-6-(трифторметил)-2-16-(трифторме- тил)піридин-3-іл|метил)-5,6, 7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он. (діасте-реомер 1; рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 46 мг розчиняли у суміші ацетонітрил/«етанол (3:1); об'єм впорскування: 0,30 мл; колонка: ЮОаїсеї
СнНікаЇІсеІ? ІЕ 5 мкм, 250 х 30 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 30 "С; УФ-детектування: 210 нмі. Після розділення відокремили 16,9 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 21,7 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: ЕК: - 2,09 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсе!? ІЕ-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,80 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 468 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,84), 0,008 (5,48), 0,146 (0,75), 1,100 (0,66), 1,235 (1,33), 1,950 (1,51), 1,968 (1,99), 1,984 (2,44), 2,001 (1,63), 2,040 (1,99), 2,327 (1,45), 2,366 (1,36), 2,524 (6,48), 2,670 (3,22), 2,710 (1,51), 2,738 (1,60), 2,754 (2,71), 2,771 (1,66), 2,797 (1,33), 2,813 (0,69), 3,936 (0,75), 3,967 (1,27), 3,998 (1,36), 4,030 (1,18), 4,061 (0,84), 4,224 (1,39), 4,244 (1,54), 4,274 (1,66), 4,304 (1,51), 4,471 (0,75), 4,485 (0,78), 4,526 (0,72), 4,540 (0,69), 4,567 (0,96), 4,595 (0,72), 4,643 (3,59), 4,655 (5,06), 4,666 (3,28), 4,821 (0,72), 4,849 (0,72), 4,873 (0,66), 5,030 (9,94), 5,045 (9,76), 5,372 (0,90), 5,418 (0,87), 5,515 (0,90), 5,561 (0,87), 7,922 (16,00), 8,653 (6,24).
Приклад 306 (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил/|-5-(З-фторазетидин-1-іл)карбоніл/|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат)
Е сі в: (Ф) -
Е о М оо
Е й р СІ
М
(585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гек- сагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (50,0 мг, 122 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (60,0 мг, 158 мкмоль) і
М,М-діїзопропілетиламін (64 мкл, 360 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (16,3 мг, 146 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех
С18, 10 мкм, 125мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,3 мг (80905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,82 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 468 (МАНІ
Приклад 307 (585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил/|-5-(З-фторазетидин-1-іл)карбоніл/|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е Ге од 9) - о М
Е Й в х/
Е її М СІ
М
(585,685)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил/|-5-(З-фторазетидин-1-іл)карбоніл/|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 40 мг розчиняли у суміші ацетонітрил/етанол (3:1); об'єм впорскування: 0,40 мл; колонка: Оаїсе!
СнНікаЇІсеІ? ІЕ 5 мкм, 250 х 30 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25"С; Уф-детектування: 210 нм)|. Після розділення відокремили 17,6 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 18,1 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: В, - 2,65 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсе!? ІЕ-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,82 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 468 (МАНІ зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,90), -0,008 (16,00), 0,008 (14,18), 0,146 (1,90), 1,235 (0,78), 1,964 (1,56), 2,064 (1,56), 2,327 (3,46), 2,366 (3,29), 2,523 (7,87), 2,669 (3,37), 2,110 (4,06), 2,728 (2,25), 2,745 (1,21), 2,772 (1,21), 3,958 (1,12), 3,984 (1,04), 4,018 (1,04), 4,243 (1,73), 4,543 (0,86), 4,609 (3,03), 4,623 (3,55), 4,631 (2,77), 4,800 (0,69), 5,037 (9,51), 5,046 (7,26), 5,411 (0,78), 5,548 (0,69), 8,258 (5,97), 8,263 (6,31), 8,556 (4,06).
Приклад 308 (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|д|-5-|((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат)
Е Геї од (в) -
Е о М х/ ей
Е М Е
М
(585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-6-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (50,0 мг, 127 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (62,5 мг, 165 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (66 мкл, 380 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (17,0 мг, 152 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 37,0 мг (65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,46 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 452 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,64), -0,008 (15,18), 0,008 (15,69), 0,146 (1,85), 1,921 (2,87), 1,942 (3,28), 1,956 (4,00), 2,053 (3,28), 2,327 (3,08), 2,366 (2,56), 2,589 (2,36), 2,635 (3,79), 2,650 (4,00), 2,669 (4,31), 2,710 (4,51), 2,720 (5,54), 2,735 (3,49), 2,764 (2,56), 3,925 (1,54), 3,957 (2,46), 3,987 (2,46), 4,017 (2,26), 4,048 (1,44), 4,215 (2,36), 4,240 (2,87), 4,268 (2,77), 4,297 (2,87), 4,465 (1,44), 4,555 (1,74), 4,601 (6,67), 4,610 (8,62), 4,616 (8,82), 4,766 (1,13), 4,779 (1,33), 4,804 (1,44), 4,841 (1,33), 4,856 (1,44), 4,990 (16,00), 5,000 (14,46), 5,415 (1,85), 5,549 (1,74), 8,104 (8,31), 8,129 (8,41), 8,476 (11,59).
Приклад 309 (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|д|-5-|((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е сі ов ун
Е М хи й
Е ух Е в (585,685)-2-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|д|-5-|((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-6- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 36 мг розчиняли у З мл етанолу; об'єм впорскування: 0,80 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсеІ? ОХ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: етанол ж 0,2 95 діетиламін; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 55"С; УФ-детектування: 235 нм). Після розділення відокремили 13,7 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 11,7 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 7,56 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ? 072-
Н 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 70:30 «т 0,2 95 діетиламін; швидкість потоку: 1 мл/хв.;
УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,46 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 452 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,44), -0,008 (13,25), 0,146 (1,40), 1,236 (0,90), 1,922 (2,61), 1,941 (3,15), 1,956 (3,65), 1,972 (2,25), 2,052 (3,34), 2,327 (2,03), 2,366 (1,94), 2,590 (2,03), 2,634 (3,61), 2,650 (3,70), 2,669 (3,02), 2,703 (2,93), 2,710 (3,65), 2,719 (5,18), 2,735 (3,11), 2,763 (2,52), 2,778 (1,31), 3,870 (0,41), 3,927 (1,22), 3,959 (2,34), 3,986 (2,52), 4,018 (2,16), 4,055 (1,44), 4,172 (1,08), 4,184 (1,26), 4,214 (2,12), 4,238 (2,66), 4,266 (2,75), 4,295 (2,66), 4,314 (1,26), 4,343 (0,90), 4,467 (1,31), 4,481 (1,35), 4,518 (1,26), 4,533 (1,91), 4,552 (1,62), 4,583 (1,08), 4,601 (6,40), 4,610 (8,34), 4,616 (8,88), 4,622 (7,44), 4,790 (0,99), 4,805 (1,17), 4,832 (1,17), 4,856 (1,17), 4,884 (0,95), 4,990 (16,00), 5,000 (14,38), 5,371 (1,53), 5,414 (1,58), 5,513 (1,53), 5,556 (1,49), 8,104 (6,81), 8,128 (6,99), 8,476 (8,16).
Приклад 310 (585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-|((3З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-6-(три- фторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат)
Е Ге ве: о о о
Е ХМ 5
М га, м (585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-6-«(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (47,0 мг, 125 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (61,5 мг, 162 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (65 мкл, 370 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З3-фторазетидину (16,7 мг, 150 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 30,0 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,40 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 434 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (2,09), -0,008 (15,63), 0,008 (16,00), 0,146 (2,02), 1,953 (1,79), 1,973 (2,09), 1,986 (2,54), 2,073 (3,44), 2,327 (2,32), 2,366 (2,09), 2,670 (4,34), 2,110 (2,32), 2,734 (1,87), 2,751 (3,29), 2,768 (2,17), 2,794 (1,72), 2,811 (0,97), 3,935 (0,90), 3,965 (1,57), 3,994 (1,64), 4,023 (1,50), 4,060 (0,82), 4,192 (0,97), 4,224 (1,64), 4,247 (2,09), 4,282 (1,64), 4,304 (1,57), 4,487 (0,90), 4,526 (0,90), 4,542 (0,90), 4,567 (1,20), 4,633 (4,26), 4,642 (4,93), 4,647 (523), 4,655 (4,56), 4,780 (1,35), 4,794 (1,72), 4,879 (1,20), 4,931 (13,23), 4,943 (13,08), 4,989 (0,97), 5,412 (1,20), 5,553 (1,12), 7,226 (9,05), 7,248 (9,87), 7,928 (4,64), 7,944 (4,26), 8,575 (7,03), 8,581 (3,96).
Приклад 311 (585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-|((3З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-6-(три- фторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е Ге
Я: о о о
Е ХМ 5
М м (585,685)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-|((3З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-6-(три- фторметил)-5,6,7 ,8-тетрагідро|!1,2,4)триазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; ра-цемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 30 мг розчиняли у
З мл етанол/ацетонітрил (1:2); об'єм впорскування: 0,25 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсеІ? ІС 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол (50:50); швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 С;
Уф-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 12,30 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 12,1 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 2,51 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІє? ІС-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі. зо РХ-МС (Метод 3): Ве - 140,00 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 433 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,76), -0,008 (7,47), 0,008 (6,94), 0,146 (0,88), 1,234 (0,53), 1,953 (1,94), 1,971 (2,29), 1,986 (2,82), 2,073 (2,94), 2,327 (2,00), 2,366 (1,53), 2,670 (4,88), 2,710 (1,94), 2,735 (2,18), 2,751 (3,94), 2,767 (2,41), 2,794 (1,94), 3,932 (0,94), 3,964 (1,88), 3,995 (2,06), 4,023 (1,82), 4,058 (1,18), 4,192 (1,00), 4,223 (2,00), 4,247 (2,47), 4,278 (1,82), 4,303 (1,88), 4,475 (1,00), 4,489 (1,06), 4,528 (1,00), 4,563 (1,24), 4,633 (5,24), 4,647 (6,41), 4,655 (5,59), 4,880 (0,94), 4,931 (15,94), 4,943 (16,00), 5,414 (1,18), 5,555 (1,24), 7,227 (10,59), 7,248 (11,29), 7,927 (5,18), 7,947 (4,94), 8,575 (9,65).
Приклад 312 (585,785)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-7-(трифторметил)-2-6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат)
Е Е я (в) -
Е М
МО - й хи
Е
ЕЕ
(585,785)-3-оксо-7-«трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, чистота 90 95, 219 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (108 мг,
285 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (110 мкл, 660 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (37,7 мг, 263 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайотех С18, 10 мкм, 125мм х З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода) і відокремлювали діастереомер 1. Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 78,2 мг (71 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,69 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 500 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,71), -0,008 (5,74), 0,146 (0,71), 2,138 (0,40), 10.2,156 (0,79), 2,173 (0,682), 2,198 (0,97), 2,229 (0,73), 2,245 (0,68), 2,270 (1,30), 2,290 (1,46), 2,327 (1,37), 2,366 (0,71), 2,376 (0,51), 2,397 (0,97), 2,427 (1,24), 2,444 (1,13), 2,462 (0,79), 2,565 (1,92), 2,583 (1,48), 2,602 (1,02), 2,670 (0,88), 2,688 (1,06), 2,696 (1,02), 2,717 (1,41), 2,726 (2,30), 2,735 (1,48), 2,757 (1,63), 2,764 (1,68), 2,895 (1,15), 2,927 (1,08), 2,979 (2,12), 3,019 (1,61), 3,541 (0,44), 3,552 (1,04), 3,571 (2,21), 3,586 (2,16), 3,603 (1,28), 3,714 (0,99), 3,756 (1,28), 3,786 (1,52), 3,821 (1,17), 3,901 (1,04), 3,919 (2,36), 3,936 (2,58), 3,955 (1,06), 4,135 (0,88), 4,163 (0,73), 4,178 (1,28), 4,205 (1,35), 4,238 (0,90), 4,968 (1,70), 4,982 (1,63), 5,019 (1,74), 5,048 (16,00), 7,920 (15,23), 7,943 (0,93), 8,642 (5,16), 8,678 (0,77).
Приклад 313 (585,785)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-7-(трифторметил)-2-6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гтриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) в
С» в) ува
Мо У- б хи
Е
ЕЕ
(585,785)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-7-(трифторметил)-2-6-(трифтор- метил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діасте- реомер 1; рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі |підготовка проби: 77 мг розчиняли у 2 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,50 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсеї!?
ОХ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/«етанол (50:50); швидкість потоку: 20 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 24,0 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 28,8 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 1,33 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ? ІЕ-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 500 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,83), -0,008 (6,23), 0,008 (6,13), 0,146 (0,65), 2,156 (0,86), 2,197 (0,99), 2,228 (0,77), 2,244 (0,74), 2,268 (1,33), 2,287 (1,39), 2,327 (2,87), 2,366 (1,20), 2,396 (0,92), 2,425 (1,26), 2,444 (1,26), 2,522 (6,17), 2,565 (1,97), 2,582 (1,29), 2,669 (2,50), 2,674 (1,94), 2,687 (1,05), 2,710 (1,45), 2,716 (1,42), 2,725 (2,16), 2,734 (1,33), 2,756 (1,66), 2,764 (1,45), 2,902 (1,02), 2,979 (2,00), 3,018 (1,48), 3,551 (1,02), 3,570 (2,03), 3,584 (1,54), 3,602 (1,02), 3,714 (0,92), 3,754 (1,11), 3,785 (1,33), 3,820 (1,02), 3,901 (0,96), 3,918 (2,19), 3,936 (2,40), 3,954 (0,92), 4,135 (0,77), 4,163 (0,71), 4,179 (1,17), 4,205 (1,29), 4,237 (0,77), 4,968 (1,54), 4,982 (1,57), 5,047 (16,00), 7,917 (14,49), 7,920 (15,35), 8,642 (5,15).
Приклад 314 (585,785)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е. в) -
Е А
Е й хи (і (585,785)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (206 мг, 546 мкмоль) закладали у ТГФ (8,0 мл), а потім додавали НВТИ (269 мг, 710 мкмоль) і
М,М-діїзопропілетиламін (290 мкл, 1,6 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (82,3 мг, 656 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 221 мг (90 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,44 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,150 (1,37), -0,009 (12,42), 0,007 (13,00), 0,146 (1,37), 1,055 (0,81), 2,072 (16,00), 2,175 (2,57), 2,240 (4,40), 2,291 (2,67), 2,327 (1,82), 2,689 (2,15), 15.ЮЙ2,709 (2,80), 2,719 (3,42), 2,730 (1,99), 2,748 (2,05), 2,976 (4,40), 3,009 (2,90), 3,353 (1,86), 3,371 (1,79), 3,400 (1,30), 3,442 (0,91), 3,512 (0,81), 3,572 (1,73), 3,618 (1,96), 3,638 (2,84), 3,673 (2,93), 3,691 (1,89), 3,802 (0,98), 3,854 (1,66), 3,897 (1,21), 3,995 (1,99), 4,021 (1,34), 4,890 (1,37), 4,932 (7,20), 4,940 (10,49), 4,947 (10,33), 4,951 (10,20), 4,974 (1,76), 4,991 (2,90), 5,025 (1,43), 5,038 (1,40), 5,081 (1,50), 5,267 (1,60), 5,358 (0,91), 5,401 (1,96), 5,488 (0,88), 7,221 (5,70), 7,242 (6,19), 7,286 (0,85), 7,919 (6,19), 7,925 (6,62), 7,940 (6,00), 7,946 (6,45), 8,574 (6,65), 8,580 (6,71).
Приклад 315 (585,785)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
СМ в) -
Е І,
Е см 5
Р й
СІ
(585,785)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 218 мг розчиняли у 5 мл суміші етанол/н-гептан (3:2); об'єм впорскування: 0,23 мл; колонка: ЮОаїсеї
Спіга!се!? ІС 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол (50:50); швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нмі. Після розділення відокремили 100 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 90 мг ізомера 2, який був елюйований після цього. ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 4,14 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї СпігаІсеї!? ІС-З 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,44 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,94), -0,008 (16,00), 0,008 (15,60), 0,146 (1,94), 1,234 (0,71), 2,002 (0,62), 2,140 (1,85), 2,175 (3,91), 2,211 (2,03), 2,245 (2,95), 2,295 (3,92), 2,327 (3,31), 2,366 (1,41), 2,670 (2,64), 2,709 (2,95), 2,718 (2,95), 2,732 (1,98), 2,748 (1,85), 2,764 (1,45), 2,977 (5,55), 3,011 (3,57), 3,022 (2,25), 3,343 (1,50), 3,355 (1,72), 3,372 (1,59), 3,382 (1,92),
3,399 (1,50), 3,434 (1,32), 3,442 (1,28), 3,495 (0,97), 3,532 (1,28), 3,622 (1,28), 3,647 (2,82), 3,673 (3,83), 3,699 (2,95), 3,718 (1,10), 3,732 (1,19), 3,772 (0,71), 3,812 (1,01), 3,833 (1,45), 3,854 (2,56), 3,876 (1,63), 3,899 (1,15), 3,930 (1,23), 3,964 (0,84), 3,986 (1,92), 4,020 (0,84), 4,891 (2,42), 4,932 (12,52), 4,948 (8,42), 4,952 (9,92), 4,975 (3,31), 4,988 (4,32), 5,268 (1,94), 5,399 (2,56), 5,524 (1,37), 507222 (6,39), 7,242 (6,96), 7,919 (7,10), 7,926 (7,23), 7,940 (6,74), 7,947 (6,92), 8,574 (7,54), 8,580 (7,58).
Приклад 316 (585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) й
Со (в) бо:
Е щоб
Ме;
СІ
Е х, и (585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (625 мг, 1,66 ммоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИи (818 мг, 2,16 ммоль) і
М,М-діїзопропілетиламін (870 мкл, 5,0 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (250 мг, 1,99 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 296 мг (38 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,44 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,08), -0,008 (8,89), 0,008 (9,13), 0,146 (1,10), 2,004 (0,47), 2,073 (1,57), 2,171 (2,52), 2,190 (1,50), 2,212 (2,41), 2,235 (3,70), 2,284 (2,39), 2,323 (1,44), 2,327 (1,52), 2,366 (0,68), 2,670 (1,15), 2,691 (1,15), 2,700 (1,08), 2,710 (0,97), 2,729 (2,790), 2,740 (1,60), 2,761 (1,73), 2,769 (1,78), 2,914 (1,23), 2,984 (2,99), 3,023 (2,02), 3,357 (1,10), 3,378 (1,15), 3,406 (0,97), 3,443 (0,63), 3,495 (0,55), 3,505 (0,55), 3,530 (0,89), 3,568 (1,91), 3,590 (1,13), 3,614 (1,78), 3,640 (2,23), 3,674 (1,99), 3,700 (1,36), 3,718 (0,63), 3,733 (0,66), 3,761 (0,58), 3,793 (0,63), 3,829 (0,73), 3,849 (1,50), 3,872 (0,89), 3,896 (0,63), 3,923 (0,58), 3,969 (0,63), 3,994 (1,47), 4,015 (0,81), 4,055 (0,63), 4,087 (0,47), 4,909 (0,68), 4,924 (1,44), 4,956 (16,00), 4,986 (1,39), 5,031 (1,15), 5,043 (1,10), 5,084 (1,18), 5,269 (1,29), 5,358 (0,81), 5,402 (1,55), 5,488 (0,71), 5,524 (0,58), 7,761 (5,30), 7,766 (3,83), 8,428 (6,82), 8,454 (0,50), 8,568 (5,72), 8,574 (5,77).
Приклад 317 (585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е
С
(в) м-ї
М ув пе
Х СІ
Е х / (5АБ5,7АБ)-2-(5-хлорпіридин-3-іл)метил/|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 296 мг розчиняли у 9 мл суміші етанол/н-гептан (7:2); об'єм впорскування: 0,20 мл; колонка: Оаїсе!
СнНіка!се!? ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол (30:70); швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 110 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 101 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Р: - 3,16 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсе! Спігаісе!? ІЕ 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,40 хв.; МС (Е5іІрозв): т/2 - 448 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,59), -0,008 (12,81), 0,008 (13,77), 0,146 (1,59), 1,236 (0,64), 2,005 (0,64), 2,137 (2,17), 2,170 (4,08), 2,205 (2,49), 2,235 (3,19), 2,250 (3,19), 2,284 (4,40), 2,327 (3,44), 2,366 (2,49), 2,669 (2,68), 2,689 (1,98), 2,710 (3,12), 2,717 (2,74), 2,729 (3,57), 2,740 (2,10), 2,757 (2,87), 2,770 (1,98), 2,934 (1,85), 2,985 (5,23), 3,023 (3,12), 3,033 (2,42), 3,355 (2,04), 3,373 (1,85), 3,399 (1,85), 3,442 (1,47), 3,504 (1,15), 3,540 (1,40), 3,622 (1,40), 3,647 (2,93), 3,675 (4,21), 3,700 (3,19), 3,718 (1,27), 3,736 (1,34), 3,777 (0,83), 3,809 (1,08), 3,829 (1,66), 3,849 (2,80), 3,871 (1,85), 3,895 (1,15), 3,924 (1,34), 3,954 (0,96), 3,981 (1,59), 4,014 (0,83), 4,908 (1,34), 4,923 (2,55), 4,949 (16,00), 4,972 (3,76), 4,986 (3,44), 5,268 (2,17), 5,400 (2,87), 5,524 (1,47), 7,756 (6,25), 7,761 (7,33), 8,426 (8,67), 8,568 (6,82), 8,574 (6,95).
Приклад 318 (585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
СМ
(о) йо:
М у
Е сі
Е х и (585,785)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 296 мг розчиняли у 9 мл суміші етанол/н-гептан (7:2); об'єм впорскування: 0,20 мл; колонка: ЮОаїсеї
Спіга!се!? |Е 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол (30:70); швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 110 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 101 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Р: - 4,32 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсе! Спігаісе!? ІЕ 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,40 хв.; МС (Е5іІрозв): т/2 - 448 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (1,14), -0,008 (8,84), 0,008 (8,27), 0,146 (1,03), 2,019 (0,50), 2,159 (1,87), 2,191 (1,18), 2,211 (2,29), 2,233 (3,47), 2,274 (1,45), 2,327 (1,79), 2,366 (1,33), 2,669 (1,71), 2,692 (0,99), 2,699 (0,99), 2,710 (1,60), 2,722 (1,37), 2,731 (2,02), 2,739 (1,30), 2,761 (1,68), 2,768 (1,64), 2,891 (1,03), 2,977 (2,29), 3,016 (1,71), 3,360 (1,14), 3,378 (1,14), 3,406 (0,69), 3,490 (0,46), 3,526 (0,84), 3,567 (1,75), 3,589 (1,37), 3,614 (2,06), 3,633 (1,87), 3,658 (1,03), 3,791 (0,65), 3,858 (0,50), 3,889 (0,69), 3,968 (0,76), 3,994 (1,98), 4,017 (0,76), 4,057 (0,95), 4,087 (0,69), 4,956 (16,00), 5,029 (1,64), 5,044 (1,64), 5,084 (1,75), 5,274 (0,99), 5,358 (0,99), 5,408 (1,03), 5,488 (1,03), 7,761 (4,38), 7,766 (4,50), 8,428 (5,94), 8,568 (4,42), 8,574 (4,42).
Приклад 319 (585,885)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-Ц|(3Н8,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-8-метил- 5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) й Е
СІ од! о о 9) м-ї
М сі сна (585,885)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазолої|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, чистота 79 95, 233 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (115 мг, 302 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (120 мкл, 700 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид /(З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (40,1 мг, 2793 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 44,0 мг (44 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,87 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 429 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,92), -0,008 (7,38), 0,008 (7,15), 0,146 (0,83), 1,173 (15,59), 1,190 (16,00), 1,310 (0,55), 1,341 (1,43), 1,370 (1,57), 1,809 (1,52), 2,014 (0,65), 2,053 (2,35), 2,077 (2,90), 2,327 (1,29), 2,366 (0,88), 2,670 (1,48), 2,710 (1,94), 2,729 (1,80), 2,742 (1,66), 3,453 (0,74), 3,487 (1,20), 3,510 (1,38), 3,534 (1,01), 3,542 (1,15), 3,554 (0,83), 3,565 (0,92), 3,611 (0,92), 3,625 (1,11), 3,644 (0,69), 3,666 (1,24), 3,681 (1,98), 3,695 (1,34), 3,713 (1,94), 3,728 (1,06), 3,745 (1,15), 3,758 (1,15), 3,778 (0,55), 3,792 (0,55), 3,862 (0,92), 3,909 (1,34), 3,922 (1,01), 3,937 (0,60), 3,958 (0,97), 3,973 (1,01), 3,988 (0,60), 4,002 (0,55), 4,125 (0,55), 4,141 (0,69), 4,153 (0,69), 4,168 (0,97), 4,179 (0,74), 4,194 (0,65), 4,208 (0,60), 4,802 (1,61), 4,826 (3,92), 4,842 (7,93), 4,865 (4,29), 4,875 (4,52), 4,906 (0,92), 4,915 (1,52), 5,265 (0,97), 5,276 (1,11), 5,288 (0,92), 5,298 (0,69), 5,314 (0,69), 5,329 (0,78), 5,352 (0,88), 5,366 (0,78), 5,389 (1,15), 5,409 (1,06), 5,429 (0,78), 5,482 (0,78), 7,228 (2,26), 7,234 (2,44), 7,242 (2,31), 7,374 (3,00), 7,395 (4,80), 7,419 (2,72), 7,429 (3,46), 7,447 (3,37).
Приклад 320 (585,885)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-метил-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е, Е
СІ
С о о в) м-ї
М со сНз (585,885)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, 7995 чистота, 233 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИи (115 мг, 302 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (120 мкл, 700 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фтор-піролідину (35,0 мг, 279 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 55,0 мг (58 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,57 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 411 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,83), -0,008 (16,00), 0,008 (19,96), 0,146 (1,88), 1,175 (7,42), 1,180 (7,54), 1,192 (7,79), 1,197 (7,46), 1,380 (0,75), 1,813 (1,04), 2,105 (2,08), 2,270 (0,79), 2,327 (2,29), 2,366 (1,33), 2,670 (2,37), 2,710 (2,00), 3,516 (1,17), 3,597 (1,33), 3,643 (1,17), 3,667 (1,04), 3,731 (0,96), 3,840 (0,96), 3,930 (0,63), 4,776 (0,92), 4,799 (0,92), 4,839 (3,08), 4,848 (3,54), 4,871 (3,58), 5,266 (0,71), 5,391 (0,79), 7,245 (1,67), 7,373 (2,58), 7,395 (4,00), 7,418 (2,04), 7,431 (2,04), 7,448 (2,21).
Приклад 321 (585,885)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-8-метил-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) й со 7
Хо о (в) -
М са сна (585,885)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4АІгри-
азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, чистота 79 до, 233 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (115 мг, 302 мкмоль) і М,М- дііззопропілетиламін (120 мкл, 700 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (31,1 мг, 279 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 48,0 мг (52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,53 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 397 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,45), -0,008 (4,06), 0,008 (3,98), 0,146 (0,44), 1,168 (15,72), 1,185 (16,00), 1,244 (0,42), 1,258 (0,43), 1,329 (0,42), 1,358 (0,84), 1,384 (1,02), 1,401 (0,96), 1,431 (0,51), 1,802 (1,14), 1,812 (1,16), 2,037 (2,52), 2,047 (2,73), 2,328 (0,47), 2,523 (1,47), 2,670 (0,54), 2,675 (0,53), 2,695 (0,80), 2,710 (1,63), 2,725 (1,48), 2,738 (1,25), 2,755 (0,72), 15. 3,925 (0,72), 3,987 (0,81), 4,013 (0,55), 4,175 (0,44), 4,216 (0,79), 4,230 (0,84), 4,245 (0,71), 4,266 (0,96), 4,299 (0,86), 4,332 (0,49), 4,357 (0,87), 4,381 (0,59), 4,417 (0,45), 4,444 (0,60), 4,508 (0,40), 4,523 (0,46), 4,562 (0,46), 4,579 (0,51), 4,596 (2,31), 4,605 (3,55), 4,616 (2,39), 4,636 (0,47), 4,667 (0,44), 4,687 (0,44), 4,803 (1,87), 4,843 (6,36), 4,868 (2,98), 4,876 (2,92), 4,916 (0,87), 5,348 (0,55), 5,411 (0,55), 5,490 (0,54), 5,553 (0,53), 7,237 (1,82), 7,371 (2,19), 7,394 (3,62), 7,416 (1,76), 7,433 (2,20), 7,451 (2,21).
Приклад 322 (585,885)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ3-фтор-2-(трифторме- тил)піридин-4-іл|метил)-8-метил-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е о
Е м о - Е м-ї Е с М
М сна (585,885)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (80,0 мг, 214 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (105 мг, 278 мкмоль) і
М,М-діїзопропілетиламін (110 мкл, 640 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид /(З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (36,8 мг, 256 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 38,0 мг (38 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,82 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 464 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,67), -0,008 (16,00), 0,008 (12,74), 0,146 (1,71), 1,178 (7,16), 1,194 (7,28), 1,345 (0,56), 1,377 (0,60), 1,839 (0,56), 2,107 (1,07), 2,327 (1,19), 2,332 (0,84), 2,366 (1,15), 2,518 (4,34), 2,523 (3,34), 2,665 (0,92), 2,670 (1,23), 2,674 (0,84), 2,710 (1,19), 2,755 (0,68), 2,766 (0,68), 3,496 (0,44), 3,507 (0,44), 3,518 (0,56), 3,526 (0,48), 3,674 (0,48), 3,687 (0,64), 3,720 (0,72), 3,750 (0,44), 3,763 (0,44), 3,913 (0,52), 4,853 (1,43), 4,867 (1,31), 5,048 (0,80), 5,091 (2,75), 5,116 (1,75), 5,124 (1,79), 5,166 (0,56), 7,509 (1,19), 7,518 (1,91), 7,530 (0,64), 8,561 (1,83), 8,573 (1,79).
Приклад 323 (585,885)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-8-метил-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
ЕЕ Е
СІ
Ї м-ї / ад (585,885)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, чистота 7995, 233 мкмоль) закладали у ТГФ і потім додавали НВТИ (115 мг, 302 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (120 мкл, 700 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,З3-дифторпіролідину (40,1 мг, 279 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 14,0 мг (14 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,72 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 429 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,90), -0,008 (16,00), 0,008 (14,19), 0,146 (1,90), 1,175 (13,05), 1,192 (13,33), 1,370 (1,14), 1,794 (1,62), 2,072 (2,38), 2,327 (2,48), 2,366 (2,29), 2,669 (2,67), 2,710 (2,29), 2,720 (1,52), 2,735 (2,00), 2,751 (1,62), 3,527 (1,52), 3,549 (2,19), 3,665 (1,14), 3,699 (1,43), 3,734 (1,24), 3,769 (2,38), 3,797 (2,00), 3,900 (1,52), 3,969 (0,86), 4,178 (0,86), 4,201 (0,95), 4,802 (3,05), 4,844 (5,71), 4,871 (7,33), 4,912 (1,62), 7,234 (2,19), 7,246 (1,90), 7,373 (3,90), 7,396 (5,33), 7,418 (3,24), 7,427 (3,24), 7,450 (2,95).
Приклад 324 (585,885)-2-(2,4-дифторбензил)-5-Ц|(3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-метил- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) й Е т (в; а в) м-ї Е
М со сн (585,885)-2-(2,4-дифторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (80,0 мг, 247 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (122 мг, 322 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (130 мкл, 740 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид /(З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (42,6 мг, 297 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,0 мг (45 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,80 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,68), -0,008 (6,34), 0,008 (6,42), 0,146 (0,75), 1,165 (15,62), 1,182 (16,00), 1,337 (1,36), 1,370 (1,51), 1,398 (0,68), 1,810 (1,36), 2,041 (2,19), 2,072 (2,72), 2,328 (1,28), 2,366 (0,98), 2,523 (4,60), 2,670 (1,74), 2,700 (1,36), 2,710 (2,42), 2,726 (1,58), 2,742 (1,13), 3,381 (0,83), 3,398 (0,53), 3,448 (0,68), 3,482 (1,13), 3,508 (1,13), 3,519 (1,13), 3,529 (1,06), 3,538 (1,13), 3,562 (0,83), 3,607 (0,83), 3,622 (0,98), 3,640 (0,68), 3,663 (1,13), 3,677 (1,74), 3,695 (1,36), 3,710 (1,66), 3,725 (0,98), 3,742 (1,06), 3,755 (1,13), 3,775 (0,53), 3,856 (0,83), 3,905 (1,28), 3,919 (0,98), 3,934 (0,53), 3,955 (0,91), 3,970 (0,91), 3,985 (0,60), 3,998 (0,53), 4,119 (0,60), 4,135 (0,68), 4,148 (0,60), 4,162 (0,98), 4,174 (0,68), 4,188 (0,68), 4,203 (0,60), 4,788 (2,34), 4,805 (3,25), 4,827 (5,96), 4,884 (3,02), 4,894 (3,40), 4,924 (1,36), 4,934 (1,66), 5,275 (1,06), 5,349 (0,83), 5,385 (1,06), 5,407 (0,91), 5,428 (0,68), 5,440 (0,68), 5,479 (0,75), 7,059 (1,28), 7,081 (2,79), 7,102 (1,58), 7,222 (1,28), 7,251 (3,47), 7,262 (1,89), 7,272 (3,25), 7,289 (1,96), 7,310 (0,91).
Приклад 325 (585,885)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-метил-2-6-(трифторме- тил)піридин-3-іл|метил)-5,6, 7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е но 4 м х
Е
ЕЕ
(585,6885)-8-метил-3-оксо-2-1(6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (80,0 мг, 225 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (111 мг, 292 мкмоль) і
М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 670 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (38,7 мг, 269 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 70,0 мг (70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,78 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 446 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,54), -0,008 (4,71), 0,008 (5,18), 0,146 (0,58), 1,173 (15,46), 1,190 (16,00), 1,225 (1,08), 1,244 (5,33), 1,259 (6,38), 1,274 (3,52), 1,305 (0,54), 1,337 (1,35), 1,347 (1,04), 1,369 (1,47), 1,399 (0,66), 1,799 (1,00), 1,819 (1,35), 2,072 (2,36), 2,096 (2,67), 2,328 (0,77), 2,366 (0,58), 2,523 (2,67), 2,670 (0,85), 2,690 (0,77), 2,709 (1,12), 2,721 (1,20), 2,737 (1,62), 2,748 (1,55), 2,776 (0,62), 3,129 (0,46), 3,139 (0,50), 3,158 (0,46), 3,457 (0,66), 3,491 (1,04), 3,515 (1,08), 3,527 (1,00), 3,538 (0,93), 3,547 (1,08), 3,560 (0,73), 3,570 (0,77), 3,579 (0,62), 3,616 (1,28), 3,630 (1,31), 3,648 (0,77), 3,663 (0,81), 3,671 (1,16), 3,684 (1,74), 3,696 (1,12), 3,718 (1,74), 3,731 (0,97), 3,750 (1,04), 3,761 (1,04), 3,783 (0,54), 3,795 (0,50), 3,867 (0,85), 3,913 (1,24), 25:5БМ (3,926 (0,97), 3,941 (0,50), 3,964 (0,89), 3,977 (0,89), 3,992 (0,54), 4,006 (0,46), 4,128 (0,50), 4,142 (0,58), 4,156 (0,62), 4,167 (0,85), 4,183 (0,66), 4,195 (0,62), 4,210 (0,58), 4,835 (3,32), 4,842 (2,74), 4,849 (3,09), 5,006 (0,54), 5,047 (12,83), 5,093 (0,46), 5,266 (0,93), 5,276 (0,97), 5,288 (0,93), 5,314 (0,70), 5,329 (0,73), 5,353 (0,77), 5,390 (0,97), 5,409 (0,93), 5,420 (0,93), 5,432 (0,62), 5,456 (0,73), 5,464 (0,77), 5,476 (0,73), 7,904 (9,12), 7,908 (11,32), 7,926 (1,00), 8,628 (5,80).
Приклад 326 (585,885)-2-(2,4-дифторбензил)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-метил-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е, Е
Со (е) сх с- М
М сна (585,885)-2-(2,4-дифторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (80,0 мг, 247 мкмоль) закладали у ТГФ і потім додавали НВТИ (122 мг, 322 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (130 мкл, 740 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (37,3 мг, 297 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 50,0 мг (51 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,43 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,66), -0,008 (6,12), 0,008 (5,45), 0,146 (0,66), 1,168 (15,16), 1,173 (15,96), 1,184 (16,00), 1,190 (15,82), 1,228 (0,49), 1,245 (1,99), 1,261 (2,84),
1,277 (1,42), 1,349 (1,02), 1,380 (1,46), 1,412 (1,51), 1,443 (1,02), 1,787 (1,86), 1,796 (1,95), 1,805 (1,91), 1,934 (0,58), 1,975 (1,06), 2,052 (3,28), 2,092 (3,63), 2,102 (3,59), 2,130 (1,682), 2,221 (1,11), 2,256 (1,42), 2,328 (0,84), 2,366 (0,49), 2,669 (1,24), 2,690 (1,46), 2,700 (2,04), 2,714 (2,53), 2,730 (2,53), 2,743 (1,29), 2,890 (0,80), 3,267 (0,49), 3,356 (1,73), 3,374 (1,20), 3,384 (1,33), 3,402 (0,71), 3,447 (0,58), 3,455 (0,62), 3,481 (0,71), 3,490 (0,80), 3,515 (1,99), 3,542 (1,60), 3,560 (1,37), 3,592 (2,61), 3,619 (1,73), 3,640 (2,13), 3,664 (1,95), 3,687 (0,93), 3,704 (0,93), 3,726 (1,99), 3,752 (1,29), 3,762 (1,55), 3,836 (1,82), 3,904 (0,66), 3,926 (1,24), 3,949 (0,66), 3,969 (0,62), 3,995 (0,66), 4,026 (0,53), 4,697 (1,11), 4,711 (1,20), 4,745 (1,15), 4,754 (1,86), 4,766 (1,20), 4,784 (2,17), 4,792 (2,30), 4,824 (5,67), 4,832 (6,12), 4,872 (1,51), 4,890 (5,81), 4,930 (2,66), 5,258 (1,42), 5,346 (0,84), 5,391 (1,60), 5,477 (0,80), 5,509 (0,66), 5,943 (0,44), 7,054 (1,91), 7,060 (2,04), 7,075 (4,25), 7,081 (4,61), 7,097 (2,39), 7,103 (2,48), 7,220 (2,39), 7,227 (2,39), 7,245 (5,32), 7,252 (5,27), 7,269 (5,36), 7,274 (4,70), 7,284 (2,70), 7,290 (3,50), 7,305 (1,11), 7,312 (1,20).
Приклад 327 (585,885)-2-(2,4-дифторбензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)/укарбоніл|-8-метил-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
ЕЕ Е б а ) - у
М сна (5АБ5,8АБ)-2-(2,4-дифторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазо-ло|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (80,0 мг, 247 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (122 мг, 322 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (130 мкл, 740 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,З3-дифторпіролідину (42,6 мг, 297 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 30,0 мг (29 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,57 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,150 (1,37), -0,008 (11,75), 0,008 (10,16), 0,146 (1,30), 1,166 (15,78), 1,183 (16,00), 1,370 (1,30), 1,787 (1,73), 1,820 (1,51), 2,055 (2,67), 2,082 зо (2,45), 2,092 (2,31), 2,327 (1,66), 2,366 (1,59), 2,377 (1,08), 2,405 (1,37), 2,425 (1,37), 2,447 (1,23), 2,569 (1,87), 2,586 (1,23), 2,670 (1,87), 2,690 (1,44), 2,708 (2,59), 2,720 (2,38), 2,735 (1,80), 2,750 (1,15), 3,525 (1,87), 3,543 (2,59), 3,558 (1,30), 3,626 (0,43), 3,660 (1,51), 3,693 (1,66), 3,791 (1,23), 3,766 (2,67), 3,793 (2,38), 3,812 (0,86), 3,876 (0,79), 3,894 (1,51), 3,921 (1,15), 3,940 (0,94), 3,970 (1,01), 4,013 (1,01), 4,043 (0,65), 4,138 (0,58), 4,168 (0,94), 4,193 (0,94), 4,788 (4,18), 4,828 (6,13), 4,847 (2,45), 4,890 (6,05), 4,930 (2,81), 7,059 (1,59), 7,081 (3,32), 7,102 (1,87), 7,221 (2,09), 7,227 (1,687), 7,247 (4,68), 7,269 (4,97), 7,276 (2,52), 7,285 (3,39), 7,306 (1,37).
Приклад 328 (585,885)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-8-метил-2-6-(трифторметил)піридин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е. 7 ів) (в) 5: - М м х сна ча М
Е
Е Е
(585,885)-8-метил-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (50,0 мг, 140 мкмоль) закладали у ТГФ (500 мкл), а потім додавали НВТИ (69,2 мг, 182 мкмоль) і
М,М-діїзопропілетиламін (73 мкл, 420 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (18,8 мг, 168 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 35,0 мг (60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,34 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(млн.ч.|: -0,008 (3,37), 0,008 (3,14), 0,146 (0,42), 1,168 (15,69), 1,185 (16,00), 1,325 (0,46), 1,365 (0,98), 1,385 (1,02), 1,396 (1,08), 1,425 (0,50), 1,813 (1,06), 1,822 (1,08), 2,057 (2,54), 2,328 (0,66), 2,332 (0,52), 2,366 (0,56), 2,523 (2,02), 2,670 (0,75), 2,700 (0,79), 2,711 (1,35), 2,730 (1,41), 2,744 (1,21), 2,759 (0,69), 3,908 (0,44), 3,930 (0,77), 3,958 (0,75), 3,991 (0,83), 4,017 (0,52), 4,177 (0,44), 4,220 (0,71), 4,234 (0,71), 4,275 (0,79), 4,303 (0,77), 4,341 (0,48), 4,363 (0,79), 4,386 (0,56), 4,423 (0,44), 4,448 (0,58), 4,530 (0,44), 4,569 (0,44), 4,584 (0,48), 4,619 (3,03), 4,673 (0,44), 5,004 (0,56), 5,046 (7,13), 5,096 (0,39), 5,349 (0,52), 5,411 (0,52), 5,493 (0,52), 5,554 (0,52), 7,906 (11,32), 8,635 (4,70).
Приклад 329 (585,885)-2-(2,4-дифторбензил)-5-((3-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-8-метил-5,6, 7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е Е
7 о а в) м-ї Е
М со сна (585,885)-2-(2,4-дифторбензил)-8-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (80,0 мг, 247 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (122 мг, 322 мкмоль) і М,М- дііззопропілетиламін (130 мкл, 740 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (33,1 мг, 297 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 55,0 мг (58 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,46 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 381 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,04), -0,008 (13,04), 0,008 (7,58), 0,146 (1,08), 1,160 (16,00), 1,177 (16,00), 1,334 (0,54), 1,393 (1,18), 1,434 (0,61), 1,805 (1,28), 2,037 (2,96), 2,327 (1,01), 2,366 (0,74), 2,670 (1,55), 2,696 (1,48), 2,710 (2,36), 3,920 (0,91), 3,951 (0,84), 3,984 (0,94), 4,008 (0,61), 4,227 (0,88), 4,263 (1,01), 4,295 (0,94), 4,351 (0,94), 4,410 (0,51), 4,439 (0,64), 4,518 (0,54), 4,583 (3,60), 4,790 (2,49), 4,830 (5,36), 4,886 (2,59), 4,934 (1,21), 5,346 (0,64), 5,408 (0,57), 5,489 (0,57), 5,552 (0,57), 7,057 (1,21), 7,077 (2,39), 7,095 (1,35), 7,226 (1,25), 7,251 (3,20), 7,272 (3,40), 7,290 (2,36), 7,311 (0,94).
Приклад 330 (585,885)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-8-метил-2-Ц6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е Е
СО
(в) м-ї
М і з сна ча М
Е
Ге (585,885)-8-метил-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, 281 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИи (138 мг, 365 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (150 мкл, 840 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,З3-дифторпіролідину (48,4 мг, 337 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 60,0 мг (48 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,81 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 446 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,55), 0,008 (3,57), 0,146 (0,46), 1,175 (15,46), 1,191 (16,00), 1,317 (0,44), 1,335 (0,95), 1,349 (1,15), 1,364 (1,25), 1,379 (1,25), 1,395 (0,88), 1,407 (0,64), 1,805 (1,66), 1,817 (1,52), 1,827 (1,39), 1,839 (1,39), 2,073 (3,67), 2,105 (2,42), 2,115 (2,28), 2,328 (0,61), 2,366 (0,76), 2,381 (0,95), 2,390 (0,76), 2,408 (1,25), 2,427 (1,22), 2,451 (0,78), 2,518 (4,01), 2,572 (1,81), 2,589 (1,27), 2,607 (0,66), 2,670 (0,71), 2,696 (0,42), 2,711 (1,52), 2,728 (1,91), 2,743 (2,30), 2,758 (1,81), 2,773 (1,17), 3,533 (1,79), 3,552 (2,69), 3,566 (1,42), 3,573 (1,37), 3,633 (0,46), 3,667 (1,49), 3,701 (1,74), 3,736 (1,03), 3,742 (0,95), 3,756 (0,66), 3,775 (2,98), 3,801 (1,96), 3,807 (1,76), 3,818 (0,91), 3,841 (0,44), 3,882 (0,78), 3,901 (1,64), 3,920 (0,95), 3,927 (1,22), 3,947 (0,93), 3,977 (0,98), 3,992 (0,56), 4,005 (0,71), 4,021 (0,91), 4,048 (0,59), 4,151 (0,61), 4,183 (0,93), 4,206 (0,93), 4,238 (0,46), 4,805 (1,37), 4,812 (1,96), 4,824 (1,49), 4,868 (1,39), 4,875 (2,15), 4,887 (1,47), 5,006 (0,59), 5,050 (12,84), 5,093 (0,66), 7,881 (0,71), 7,906 (15,24), 7,927 (1,35), 8,629 (5,70).
Приклад 331 (5А85,785)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-7-метил-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери) щу я б» 9) сі
М ню ТМ Яга:
СІ
Е
(585,785)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (70,0 мг, 206 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (102 мг, 268 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (110 мкл, 620 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,З3-дифторпіролідину (35,5 мг, 247 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 47,8 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,69 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 429 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,30), -0,008 (11,60), 0,008 (9,50), 0,146 (1,20), 1,025 (12,50), 1,041 (12,80), 1,343 (1,20), 1,371 (1,30), 1,873 (1,00), 2,073 (0,90), 2,158 (2,40), 2,188 (2,00), 2,198 (2,80), 2,228 (3,60), 2,327 (2,40), 2,366 (1,70), 2,413 (1,60), 2,651 (2,00), 2,669 (2,40), 2,710 (1,40), 3,555 (2,00), 3,570 (2,20), 3,679 (1,40), 3,712 (1,40), 3,739 (0,90), 3,771 (1,60), 3,803 (1,30), 3,836 (1,70), 3,915 (1,50), 3,941 (1,00), 4,043 (1,00), 4,081 (0,90), 4,110 (1,20), 4,141 (1,20), 4,170 (0,90), 4,591 (1,20), 4,607 (1,40), 4,619 (1,40), 4,633 (1,20), 4,705 (1,20), 4,719 (1,30), 4,730 (1,20), 4,746 (1,10), 4,802 (16,00), 7,240 (1,70), 7,256 (2,50), 7,262 (2,40), 7,268 (2,20), 7,376 (4,10), 7,399 (5,60), 7,421 (3,10), 7,443 (3,20), 7,448 (3,30), 7,461 (3,20), 7,466 (3,10).
Приклад 332 (585,785)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-7-метил-2-Ц6-(трифторметил)піри-дин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е Е б» (е) бе - А
М нзс ух
Е
Е Е
(585,785)-7-метил-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (100 мг, 281 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (138 мг, 365 мкмоль) і
М,М-діїзопропілетиламін (150 мкл, 840 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,З3-дифторпіролідину (48,4 мг, 337 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 106 мг (85 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,79 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 446 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,75), -0,008 (7,11), 0,008 (6,34), 0,146 (0,75), 1,027 (12,01), 1,043 (12,42), 1,318 (0,55), 1,332 (0,57), 1,349 (1,14), 1,361 (1,21), 1,379 (1,21), 1,391 (1,23), 1,410 (0,93), 1,422 (0,62), 1,900 (0,89), 2,073 (0,50), 2,160 (2,26), 2,190 (1,94), 2,201 (2,60), 2,231 (2,85), 2,270 (1,30), 2,328 (1,00), 2,366 (1,09), 2,382 (0,96), 2,400 (0,98), 2,414 (1,39), 2,433 (1,09), 2,453 (0,78), 2,523 (4,67), 2,577 (1,18), 2,595 (0,61), 2,651 (1,98), 2,670 (1,32), 2,686 (1,76), 2,710 (0,93), 3,539 (1,19), 3,557 (2,05), 3,571 (2,33), 3,590 (1,05), 3,648 (0,43), 3,681 (1,25), 3,714 (1,50), 3,740 (0,84), 3,773 (1,53), 3,805 (1,34), 3,818 (1,03), 3,825 (0,96), 3,843 (1,59), 3,861 (0,71), 3,893 (0,73), 3,912 (1,50), 3,938 (1,02), 3,957 (0,43), 4,051 (1,00), 4,089 (0,98), 4,108 (0,73), 4,138 (1,10), 4,170 (0,93), 4,594 (1,10), 4,609 (1,35), 4,621 (1,25), 4,636 (1,10), 4,705 (1,14), 4,720 (1,35), 4,732 (1,23), 4,747 (1,16), 4,988 (16,00), 7,900 (1,03), 7,920 (14,02), 7,946 (0,73), 8,665 (5,02).
Приклад 333 (585,785)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ3-фтор-2-(трифторме- тил)піридин-4-іл|метил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е о (о) сі й Е нас м да.
МЕ
(585,785)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (81,4 мг, чистота 90 95, 196 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (96,5 мг, 254 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (100 мкл, 590 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (33,7 мг, 235 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 41,5 мг (46 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,49 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 464 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,08), -0,008 (9,90), 0,008 (8,58), 0,146 (1,08), 1,029 (12,29), 1,033 (12,77), 1,045 (13,13), 1,050 (12,49), 1,301 (0,76), 1,332 (1,72), 1,364 (2,63), 1,393 (1,84), 1,427 (0,84), 1,892 (1,76), 2,073 (2,95), 2,171 (3,51), 2,201 (2,95), 2,212 (4,07), 2,242 (4,15), 2,259 (1,96), 2,276 (1,72), 2,291 (1,76), 2,327 (1,20), 2,366 (0,88), 2,523 (3,99), 2,661 (3,15), 2,665 (3,27), 2,690 (3,87), 2,697 (2,51), 3,463 (0,84), 3,472 (0,60), 3,497 (1,92), 3,508 (1,28), 3,517 (1,16), 3,533 (0,84), 3,545 (1,48), 3,552 (1,60), 3,597 (1,08), 3,617 (0,96), 3,631 (1,24), 3,652 (0,64),
3,665 (0,88), 3,675 (0,96), 3,690 (1,36), 3,707 (1,52), 3,728 (1,28), 3,741 (1,40), 3,756 (1,52), 3,770 (1,72), 3,792 (1,28), 3,803 (1,60), 3,823 (1,08), 3,872 (0,68), 3,987 (0,84), 4,002 (0,84), 4,015 (0,88), 4,032 (1,20), 4,048 (0,84), 4,061 (0,84), 4,076 (0,60), 4,108 (0,76), 4,123 (0,84), 4,136 (0,80), 4,151 (1,56), 4,167 (0,96), 4,180 (0,84), 4,195 (0,72), 4,662 (2,11), 4,672 (2,39), 4,677 (2,47), 4,684 (2,43), 4,689 (2,31), 4,699 (2,11), 5,040 (16,00), 5,106 (0,44), 5,250 (1,16), 5,260 (1,24), 5,269 (1,20), 5,284 (1,12), 5,306 (0,84), 5,321 (1,04), 5,341 (1,08), 5,356 (0,84), 5,373 (1,20), 5,406 (1,16), 5,436 (0,88), 5,449 (1,04), 5,459 (1,04), 5,471 (0,96), 5,485 (0,76), 5,494 (0,56), 7,589 (3,91), 7,602 (6,26), 7,615 (3,55), 8,568 (5,87), 8,579 (5,67).
Приклад 334 (5А85,785)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е
Е
Ся (9) си
М Е нНзс М Е -мМ Е (585,785)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (81,4 мг, чистота 90 95, 196 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (96,5 мг, 254 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (100 мкл, 590 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (33,7 мг, 235 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 36,3 мг (40 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,56 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 464 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,84), -0,008 (7,15), 0,008 (6,47), 0,146 (0,84), 1,033 (11,98), 1,049 (12,26), 1,327 (0,53), 1,342 (0,59), 1,357 (1,11), 1,372 (1,21), 1,387 (1,21), 1,403 (1,21), 1,418 (0,65), 1,432 (0,65), 1,891 (1,21), 2,174 (2,35), 2,204 (2,01), 2,215 (2,75), 2,245 (3,03), 2,283 (1,27), 2,327 (0,99), 2,366 (0,90), 2,381 (0,99), 2,401 (0,99), 2,414 (1,36), 2,432 (1,21), 2,А54 (0,87), 2,524 (3,78), 2,559 (1,70), 2,576 (1,05), 2,596 (0,59), 2,665 (2,48), 2,709 (1,83), 3,541 зо (1,15), 3,550 (1,33), 3,558 (1,98), 3,570 (2,10), 3,589 (1,02), 3,683 (1,21), 3,717 (1,42), 3,738 (0,77), 3,751 (0,68), 3,770 (1,58), 3,803 (1,58), 3,823 (0,93), 3,831 (0,96), 3,848 (1,55), 3,866 (0,68), 3,888 (0,74), 3,908 (1,58), 3,933 (0,96), 3,952 (0,43), 4,056 (0,99), 4,094 (1,02), 4,131 (1,21), 4,165 (0,93), 4,603 (1,15), 4,618 (1,36), 4,630 (1,27), 4,645 (1,11), 4,713 (1,21), 4,728 (1,36), 4,740 (1,30), 4,755 (1,15), 5,042 (16,00), 7,591 (2,54), 7,603 (4,80), 7,616 (2,72), 8,568 (5,29), 8,580 (5,20).
Приклад 335 (585,785)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|гтриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (суміш діасте- реомерів 1; рацемат)
Е
Хо (в) си
М Е
Н М Е
-М Е (5АБ5,7АБ)-2-З-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (81,4 мг, чистота 90 95, 196 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (96,5 мг, 254 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (100 мкл, 590 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З3-фторазетидину (26,2 мг, 235 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 38,9 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,75 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,79), -0,008 (16,00), 0,008 (19,81), 0,146 (1,79), 1,025 (13,71), 1,041 (14,11), 1,388 (1,39), 1,417 (1,59), 1,435 (1,49), 1,467 (0,70), 1,894 (2,09), 2,170 (3,88), 2,200 (2,88), 2,210 (3,78), 2,240 (2,39), 2,327 (2,09), 2,366 (2,19), 2,523 (6,86), 2,648 (2,78), 2,670 (2,39), 2,679 (2,88), 2,710 (2,19), 2,857 (1,29), 3,103 (1,09), 3,880 (0,70), 3,966 (1,09), 4,025 (0,80), 4,153 (0,70), 4,221 (1,09), 4,248 (1,39), 4,273 (1,29), 4,305 (1,29), 4,337 (0,89), 4,396 (3,98), 4,411 (4,37), 4,424 (3,88), 4,439 (3,78), 4,465 (0,80), 4,510 (0,70), 4,561 (0,70), 4,651 (0,70), 5,042 (10,93), 5,107 (0,50), 5,380 (1,19), 5,523 (1,09), 7,603 (3,48), 7,616 (6,56), 7,628 (3,78), 8,567 (6,06), 8,579 (5,96).
Приклад 336 (585,785)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-метил-2-6-(трифторме- тил)піридин-3-іл|метил)-5,6, 7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш 1; рацемат)
Е о в) си сп- М нНзс М ж
Е
Е Е
(585,785)-7-метил-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (78,8 мг, 221 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (109 мг, 288 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (150 мкл, 880 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид /(З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (38,1 мг, 265 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 78,9 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,76 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 446 (МАНІ зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (0,58), 0,146 (0,52), 1,023 (10,88), 1,027 (11,14), 1,039 (11,23), 1,290 (0,61), 1,322 (1,50), 1,354 (2,20), 1,385 (1,56), 1,417 (0,75), 1,874 (3,65), 2,157 (2,89), 2,187 (2,52), 2,197 (3,39), 2,228 (3,41), 2,246 (1,76), 2,260 (1,56), 2,278 (1,62), 2,327 (0,78), 2,366 (0,46), 2,642 (2,43), 2,683 (2,20), 2,710 (0,61), 3,461 (0,93), 3,495 (1,24), 3,504 (1,33), 3,513 (1,33), 3,548 (1,68), 3,598 (1,04), 3,617 (0,90), 3,631 (1,13), 3,651 (0,72), 3,664 (0,90), 3,674 (0,98), 3,687 (1,13), 3,697 (1,16), 3,709 (1,42), 3,721 (1,10), 3,731 (1,24), 3,744 (1,22), 3,772 (1,71), 3,807 (1,36), 3,842 (0,81), 3,884 (0,69), 3,982 (0,75), 3,997 (0,84), 4,010 (0,72), 4,027 (1,07), 4,043 (0,72), 4,056 (0,64), 4,070 (0,55), 4,115 (0,67), 4,130 (0,81), 4,143 (0,69), 4,158 (1,36), 4,174 (0,81), 4,187 (0,78), 4,202 (0,78), 4,648 (1,68), 4,654 (1,82), 4,663 (2,05), 4,671 (2,34), 4,682 (1,91), 4,690 (1,74), 4,696 (1,56), 4,986 (16,00), 5,054 (3,27), 5,249 (1,27), 5,260 (1,27), 5,270 (1,30), 5,282 (1,13), 5,322 (1,10), 5,340 (1,04), 5,384 (1,36), 5,407 (1,30), 5,460 (1,16), 5,486 (0,81), 6,088 (0,95), 7,917 (12,88), 8,663 (6,37).
Приклад 337 (55,75)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-метил-2-6-(трифторметил)- піридин-З3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (енантіомер 1)
Е о (9) со с- л нНзс М Уж
Е
Е Е
(585,785)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-метил-2-6-(трифторме- тил)піридин-3-іл|метил)-5,6, 7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он. (діасте-реомер 1; рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 66,7 мг розчиняли у 7 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,15 мл; колонка: Оаїсе! Спігаісеє 00-Н
Бмкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/«етанол (60:40); швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25"С; Уф-детектування: 220 нм)|. Після розділення відокремили 21,7 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 26,4 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 2,78 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї СпігаїІсе!? ІВ-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 15): Вк - 1,31 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 446 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,09), -0,008 (10,72), 0,008 (11,52), 0,146 (1,20), 1,023 (10,64), 1,028 (11,23), 1,039 (11,52), 1,044 (11,08), 1,236 (1,17), 1,290 (0,77), 1,322 (1,49), 1,354 (2,22), 1,386 (1,57), 1,418 (0,73), 1,875 (3,75), 2,157 (2,95), 2,187 (2,51), 2,198 (3,43), 2,228 (3,43), 2,245 (1,71), 2,263 (1,57), 2,279 (1,57), 2,328 (1,35), 2,643 (2,48), 2,670 (1,86), 2,679 (2,41), 2,710 (0,62), 3,461 (0,95), 3,495 (1,28), 3,504 (1,28), 3,514 (1,31), 3,548 (1,71), 3,598 (1,17), 3,616 (0,95), 3,630 (1,13), 3,650 (0,80), 3,664 (0,95), 3,674 (0,95), 3,688 (1,13), 3,697 (1,13), 3,709 (1,38), 3,721 (1,13), 3,731 (1,24), 3,744 (1,28), 3,772 (1,64), 3,807 (1,38), 3,841 (0,77), 3,934 (0,40), 3,982 (0,80), 3,997 (0,84), 4,010 (0,73), 4,027 (1,13), 4,043 (0,77), 4,056 (0,69), 4,070 (0,51), 4,115 (0,69), 4,130 (0,80), 4,143 (0,69), 4,159 (1,35), 4,173 (0,84), 4,186 (0,80), 4,202 (0,84), 4,648 (1,64), 4,655 (1,75), 4,663 (2,00), 4,670 (2,26), 4,682 (1,97), 4,690 (1,79), 4,697 (1,57), 4,986 (16,00), 5,055 (3,46), 5,249 (1,24), 5,260 (1,28), 5,271 (1,24), 5,322 (1,02), 5,340 (0,98), 5,406 (1,28), 5,461 (1,02), 6,086 (0,98), 7,916 (12,46), 7,919 (12,28), 8,664 (5,94).
Приклад 338 (585,785)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-метил-2-6-(трифторме- тил)піридин-3-іл|метил)-5,6, 7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е о (в) со що
М
Е
Е Е
(585,785)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-метил-2-6-(трифторме- тил)піридин-3-іл|метил)-5,6, 7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он. (діасте-реомер 1) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 66,7 мг розчиняли у 7 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,15 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсеІ? О0-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол (60:40); швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 С;
Уф-детектування: 220 нм|. Після розділення відокремили 21,7 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 26,4 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 2,98 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї СпігаїІсе!? ІВ-3 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,76 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 446 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,26), -0,008 (10,77), 0,008 (10,65), 0,146 (1,26), 1,023 (10,81), 1,028 (11,26), 1,039 (11,65), 1,044 (11,19), 1,235 (1,03), 1,290 (0,76), 1,320 (1,49), 1,355 (2,14), 1,388 (1,53), 1,418 (0,73), 1,883 (1,49), 2,157 (3,17), 2,187 (2,60), 2,198 (3,63), 02228 (3,55), 2,246 (1,76), 2,279 (1,57), 2,327 (1,45), 2,366 (0,42), 2,648 (2,41), 2,670 (1,79), 2,679 (2,33), 2,709 (0,50), 3,460 (0,80), 3,495 (0,99), 3,505 (1,11), 3,514 (1,15), 3,548 (1,53), 3,597 (0,92), 3,617 (0,84), 3,630 (0,99), 3,652 (0,57), 3,674 (0,84), 3,687 (1,03), 3,697 (0,92), 3,709 (1,22), 3,721 (1,03), 3,732 (0,99), 3,744 (0,99), 3,772 (1,41), 3,808 (1,26), 3,983 (0,76), 3,997 (0,80), 4,010 (0,76), 4,028 (1,07), 4,043 (0,76), 4,056 (0,69), 4,072 (0,53), 4,115 (0,65), 4,130 (0,76), 4,144 (0,69), 4,158 (1,26), 4,174 (0,73), 4,187 (0,69), 4,201 (0,65), 4,648 (1,57), 4,655 (1,76), 4,663 (2,06), 4,674 (2,33), 4,681 (2,02), 4,690 (1,76), 4,697 (1,60), 4,986 (16,00), 5,249 (1,07), 5,259 (1,07), 55270 (1,11), 5,307 (0,76), 5,322 (0,84), 5,372 (1,03), 5,384 (1,11), 5,407 (1,07), 5,459 (0,99), 7,901 (0,95), 7,919 (12,18), 8,663 (6,07).
Приклад 339 (585,785)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-Ц(3Н8,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-7-метил- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е о ) со
М де;
СІ
Е
(585,785)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (70,0 мг, 206 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (85,9 мг, 227 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (110 мкл, 620 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид /(З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (35,5 мг, 247 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 54,2 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,62 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 429 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,33), 0,008 (11,11), 0,146 (1,21), 1,026 (10,32), 1,038 (10,57), 1,317 (1,39), 1,348 (1,69), 1,385 (1,39), 1,414 (0,78), 1,885 (1,39), 2,073 (3,68), 2,154 (2,84), 2,185 (2,23), 2,195 (3,26), 2,226 (3,62), 2,328 (2,29), 2,367 (1,39), 2,648 (2,23), 2,670 (2,66), 2,710 (1,51), 3,512 (1,21), 3,548 (1,39), 3,629 (1,03), 3,710 (1,33), 3,759 (1,57), 3,806 (1,27), 3,851 (0,91), 4,020 (1,03), 4,162 (1,33), 4,653 (1,69), 4,673 (2,17), 4,801 (16,00), 5,270 (1,03), 5,406 (1,09), 5,458 (0,97), 7,256 (2,35), 7,377 (2,96), 7,398 (4,35), 7,418 (2,11), 7,444 (3,50), 7,462 (3,50).
Приклад 340 (585,785)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-((3-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-7-метил-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е ооо ) со
Те А на;
СІ
Е
(585,785)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-7-метил-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (70,0 мг, 206 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (85,9 мг, 227 мкмоль) і М,М- дііззопропілетиламін (110 мкл, 620 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (27,6 мг, 247 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 57,2 мг (69 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,53 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 397 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: 0,008 (2,93), 1,017 (15,46), 1,033 (16,00), 1,340 (0,54), 1,370 (1,55), 1,400 (1,84), 1,420 (1,72), 1,451 (0,70), 1,876 (1,86), 2,072 (4,68), 2,119 (1,08), 2,152 (4,88), 2,182 (3,65), 2,192 (4,50), 2,223 (2,93), 2,327 (0,62), 2,366 (0,44), 2,630 (3,05), 2,636 (3,11), 2,670 (3,23), 2,709 (0,56), 3,878 (0,75), 3,906 (0,97), 3,936 (1,30), 3,965 (1,55), 3,997 (0,71), 4,026 (0,85), 4,136 (0,63), 4,149 (0,72), 4,165 (0,58), 4,185 (0,85), 4,201 (0,82), 4,233 (1,94), 4,251 (1,38), 4,262 (1,43), 4,291 (1,59), 4,319 (1,46), 4,385 (4,37), 4,400 (4,82), 4,413 (5,10), 4,428 (3,90), 4,448 (0,69), 4,480 (1,931), 4,496 (0,86), 4,533 (0,78), 4,549 (0,82), 4,573 (0,46), 4,644 (0,59), 4,661 (0,68), 4,686 (0,63), 4,698 (0,69), 4,713 (0,73), 4,738 (0,54), 4,806 (14,39), 5,377 (1,22), 5,519 (1,21), 7,264 (3,03), 7,375 (3,36), 7,398 (5,54), 7,420 (2,62), 7,452 (3,55), 7,470 (3,56).
Приклад 341 (5А85,785)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-7-метил-2-6-«(трифторметил)піридин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е ве: о (в) си с- /) нзе М
З / Ме
Е
ЕЕ
(585,785)-7-метил-3-оксо-2-16-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6, 7,8-гекса- гідро/|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (39,8 мг, 112 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (55,1 мг, 145 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (78 мкл, 450 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З3-фторазетидину (15,0 мг, 134 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 7,20 мг (16 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 4): В, - 0,71 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,80), -0,008 (6,70), 0,008 (6,25), 0,146 (0,88), 1,019 (15,47), 1,035 (16,00), 1,377 (1,52), 1,397 (1,79), 1,407 (1,83), 1,426 (1,71), 1,456 (0,72), 1,883 (1,79), 2,156 (4,65), 2,185 (3,91), 2,195 (4,50), 2,226 (2,93), 2,327 (1,30), 2,366 (0,99), 2,524 (3,89), 2,636 (3,24), 2,671 (3,92), 2,710 (1,14), 3,881 (0,80), 3,913 (0,95), 3,938 (1,26), 3,966 (1,49), 3,994 (0,72), 4,027 (0,84), 4,152 (0,80), 4,185 (0,91), 4,220 (1,22), 4,237 (1,75), 4,271 (1,60), 4,303 (1,41), 4,322 (1,22), 4,388 (4,84), 4,403 (5,60), 4,416 (5,52), 4,430 (4,27), 4,477 (0,99), 4,506 (0,88), 4,541 (0,80), 4,556 (0,80), 4,656 (0,72), 4,712 (0,76), 4,990 (15,22), 5,381 (1,26), 5,515 (1,26), 7,900 (1,98), 7,920 (11,85), 7,949 (1,49), 8,673 (7,35).
Приклад 342 (55)-2-2-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|етил)-5-1((35)-3-фторпіролідин- 1-іл|- карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
16)
М Е м (55)-2-(2-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|етил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (75,0 мг, чистота 7295, 138 мкмоль)
закладали у ТГФ (1,5 мл), а потім додавали НВТИО (99, мг, 263 мкмоль) і М,М- дііззопропілетиламін (110 мкл, 620 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (29,5 мг, 235 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 50,9 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,45 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 462 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,83), -0,008 (7,76), 0,008 (7,06), 0,146 (0,83), 1,723 (3,81), 1,876 (0,90), 1,989 (1,39), 2,060 (2,08), 2,073 (16,00), 2,129 (1,11), 2,256 (1,04), 2,327 (2,15), 2,366 (1,59), 2,523 (7,83), 2,594 (2,35), 2,602 (2,63), 2,645 (1,25), 2,669 (2,29), 2,710 (1,59), 3,282 (5,13), 3,383 (0,97), 3,453 (0,69), 3,480 (0,90), 3,580 (0,69), 3,606 (2,98), 3,631 (2,15), 3,705 (1,87), 3,727 (1,87), 3,751 (1,59), 3,769 (1,25), 3,836 (2,56), 3,975 (0,83), 3,995 (1,45), 4,011 (2,63), 4,028 (4,29), 4,056 (3,39), 4,075 (2,08), 4,091 (1,04), 4,110 (0,62), 4,599 (1,32), 4,609 (1,66), 4,615 (1,66), 4,625 (1,32), 4,657 (1,66), 4,666 (1,87), 4,673 (2,01), 4,681 (1,45), 5,250 (1,25), 5,380 (1,52), 5,502 (0,97), 5,934 (0,48), 8,410 (5,96), 8,877 (5,96).
Приклад 343 (55)-2-2-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|етил)-5-((3,3-дифторпіролідин- 1-іл)- карбоніл)|-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е
(в) М Е - них
М сі (55)-2-(2-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|етил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (65,0 мг, 166 мкмоль) закладали у ТГФ (2,5 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИи (82,0 мг, 216 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (87 мкл, 500 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (28,7 мг, 200 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИ (82,0 мг, 216 мкмоль) і гідрохлорид 3,3З-дифторпіролідину (28,7 мг, 200 мкмоль) і перемішувалиії протягом ночі.
Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 33,3 мг (42 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,59 хв.; МС (Е5іІров5): т/2 - 480 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,01), 0,008 (7,50), 0,146 (0,97), 1,225 (1,91), 1,243 (7,46), 1,258 (8,43), 1,273 (4,85), 1,689 (5,30), 1,702 (7,20), 1,714 (6,68), 1,915 (2,16), 1,947 (3,24), 1,960 (3,10), 1,973 (4,07), 1,988 (3,13), 2,004 (2,39), 2,013 (2,65), 2,028 (2,87), 2,038 (2,91), 2,047 (2,28), 2,063 (2,20), 2,073 (16,00), 2,328 (1,75), 2,350 (1,19), 2,367 (3,32), 2,398 (2,76), 2,418 (2,65), 2,438 (1,79), 2,523 (11,00), 2,565 (5,41), 2,573 (4,03), 2,593 (6,97), 2,639 (2,39), 2,670 (1,94), 2,110 (1,57), 3,130 (0,71), 3,140 (0,75), 3,159 (0,67), 3,280 (8,47), 3,511 (5,45), 3,530 (9,44), 3,549 (5,00), 3,618 (1,42), 3,652 (3,24), 3,686 (3,54), 3,705 (2,01), 3,721 (1,79), 3,738 (3,88), 3,769 (4,92), 3,793 (3,69), 3,811 (1,83), 3,856 (1,83), 3,875 (3,58), 3,895 (2,05), 3,901 (2,46), 3,920 (1,12), 3,953 (1,04), 3,981 (3,66), 4,000 (3,28), 4,017 (6,94), 4,035 (11,93), 4,056 (11,75), 4,075 (5,93), 4,092 (2,80), 4,103 (1,75), 4,131 (2,24), 4,161 (2,09), 4,193 (0,90), 4,656 (2,87), 4,672 (4,03), 4,681 (2,87), 4,735 (3,06), 4,750 (3,99), 4,760 (2,91), 4,823 (0,71), 6,509 (1,19), 8,410 (11,82), 8,875 (12,16).
Приклад 344 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(2-(4-фторфеніл)етилі|д-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он до
Е о в) о
М
(55)-2-(2-(4-фторфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (73,1 мг, 240 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (118 мг, 311 мкмоль) і М,М-діїіззопропілетиламін (130 мкл, 720 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (41,3 мг, 287 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИ (90 мг, 240 мкмоль), гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (34,4 мг, 239 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (43 мкл, 240 мкмоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 62,3 мг (66 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,76 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,11), -0,008 (9,50), 0,008 (9,19), 0,146 (1,15), 1,664 (1,94), 1,674 (2,46), 1,687 (3,33), 1,700 (4,32), 1,712 (4,95), 1,723 (4,83), 1,737 (3,13), 1,900 (1,11), 1,940 (2,42), 1,965 (1,74), 1,983 (3,29), 2,008 (2,26), 2,016 (2,22), 2,023 (2,46), 2,031 (2,26), 2,040 (2,02), 2,050 (1,74), 2,057 (1,90), 2,073 (13,15), 2,327 (1,11), 2,366 (1,47), 2,523 (4,55), 2,526 (3,92), 2,557 (4,87), 2,571 (4,36), 2,580 (3,52), 2,605 (3,21), 2,616 (5,98), 2,627 (3,33), 2,647 (1,39), 2,659 (2,46), 2,670 (2,30), 2,710 (1,58), 2,895 (7,80), 2,913 (16,00), 2,931 (8,28), 3,367 (0,59), 3,443 (1,27), 3,453 (0,75), 3,477 (2,14), 3,487 (1,58), 3,498 (2,06), 3,506 (2,26), 3,515 (1,90), 3,524 (1,98), 3,533 (1,98), 3,549 (1,19), 3,558 (1,62), 3,568 (0,99), 3,603 (1,74), 3,617 (1,94), 3,636 (1,27), 3,650 (1,39), 3,659 (2,02), 3,671 (3,13), 3,681 (2,34), 3,691 (2,02), 3,704 (2,77), 3,715 (2,77), 3,732 (3,45), 3,749 (4,00), 3,766 (7,92), 3,784 (12,55), 3,801 (8,75), 3,807 (7,49), 3,817 (4,04), 3,826 (4,24), 3,833 (2,77), 3,841 (3,09), 3,851 (1,47), 3,859 (1,47), 3,880 (1,43), 3,913 (1,62), 3,927 (1,94), 3,942 (1,27), 25:5Б5БМ3,962 (1,90), 3,976 (1,90), 3,990 (1,23), 4,005 (1,15), 4,103 (1,19), 4,118 (1,39), 4,131 (1,27), 4,145 (2,30), 4,160 (1,43), 4,173 (1,27), 4,188 (1,15), 4,706 (5,54), 4,717 (6,65), 4,721 (7,29), 4,731 (5,27), 5,254 (1,86), 5,266 (2,06), 5,276 (1,70), 5,287 (1,91), 5,300 (1,47), 5,314 (1,47), 5,323 (1,35), 5,340 (1,50), 5,358 (1,66), 5,370 (1,86), 5,388 (1,70), 5,397 (1,98), 5,407 (1,82), 5,419 (1,23), 5,429 (1,35), 5,443 (1,54), 5,451 (1,58), 5,462 (1,50), 7,060 (5,35), 7,064 (7,29), 7,082 (13,35), 7,086 (14,61), 7,104 (9,23), 7,109 (8,63), 7,198 (6,34), 7,212 (9,74), 7,221 (10,69), 7,229 (8,44), 7,243 (5,54).
Приклад 345 (55)-5-((3,З-дифторазетидин-1-іл)карбоніл/|-2-(2-(4-фторфеніл)етилі|-5,6, 7,8-тетрагід- ро/1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Е ооо ) ве п
Її р)
М Е
(55)-2-(2-(4-фторфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (73,1 мг, 240 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (118 мг, 311 мкмоль) і М,М-діїіззопропілетиламін (130 мкл, 720 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид
З,З-дифторазетидину (37,2 мг, 287 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 56,0 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,40 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 381 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,79), 0,146 (1,90), 1,709 (4,36), 1,721 (6,60), 1,735 (5,71), 1,950 (2,35), 1,961 (3,58), 1,974 (3,36), 1,997 (1,79), 2,012 (2,69), 2,032 (3,02), 2,046 (2,24), 2,073 (6,60), 2,327 (2,80), 2,366 (2,35), 2,523 (10,85), 2,564 (4,36), 2,584 (4,92), 2,600 (5,82),
2,613 (6,83), 2,627 (3,36), 2,642 (1,23), 2,656 (2,24), 2,670 (3,58), 2,710 (2,46), 2,900 (6,94), 2,918 (13,87), 2,937 (7,61), 3,788 (6,60), 3,803 (10,74), 3,808 (11,19), 3,822 (5,26), 4,352 (4,03), 4,499 (4,81), 4,513 (7,94), 4,526 (4,70), 4,662 (2,35), 4,694 (2,69), 4,770 (1,12), 4,799 (2,46), 4,830 (2,24), 7,062 (7,16), 7,084 (16,00), 7,106 (10,29), 7,207 (9,40), 7,221 (10,85), 7,228 (9,17), 7,242 (7,05).
Приклад 346 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-(2-(4-метоксифеніл)етилі-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
(в) бе
М сна (55)-2-(2-(4-метоксифеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|пі-ридин-5- карбонову кислоту (92,0 мг, 290 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (143 мг, 377 мкмоль) і М,М-діїіззопропілетиламін (150 мкл, 870 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (49,9 мг, 348 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 51,6 мг (92 95 чистота, 40 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,75 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 407 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (2,58), 1,701 (2,94), 1,713 (4,02), 1,724 (3,77), 1,909 (0,73), 1,957 (1,87), 1,970 (1,77), 1,981 (2,06), 1,995 (2,06), 2,005 (1,63), 2,015 (1,54), 2,031 (1,60), 2,041 (1,55), 2,051 (1,14), 2,066 (1,03), 2,073 (1,41), 2,085 (0,51), 2,328 (0,87), 2,354 (0,71), 2,371 (1,17), 2,403 (1,47), 2,421 (1,42), 2,442 (1,09), 2,523 (4,27), 2,573 (3,78), 2,580 (3,40), 2,596 (2,90), 2,609 (2,10), 2,620 (3,47), 2,631 (1,84), 2,664 (1,65), 2,690 (0,57), 2,710 (0,63), 2,731 (0,98), 2,830 (5,18), 2,849 (10,41), 2,867 (5,46), 2,890 (1,30), 3,519 (15,11), 3,539 (11,03), 3,557 (6,77), 3,659 (1,93), 3,691 (2,71), 3,724 (5,71), 3,743 (6,41), 3,761 (4,83), 3,766 (6,69), 3,787 (4,86), 3,821 (1,36), 3,869 (0,93), 3,887 (1,96), 3,913 (1,36), 3,932 (0,62), 3,956 (0,62), 3,984 (1,22), 3,997 (0,65), 4,013 (0,85), 4,025 (1,11), 4,055 (0,62), 4,119 (0,74), 4,150 (1,12), 4,178 (1,12), 4,208 (0,51), 4,464 (0,46), 4,671 (1,50), 4,687 (2,17), 4,696 (1,57), 4,749 (1,55), 4,758 (1,90), 4,764 (2,10), 4,773 (1,54), 6,826 (13,56), 6,848 (16,00), 7,100 (14,23), 7,121 (12,19).
Приклад 347 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(2-(4-метоксифеніл)етилі/-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
7 ро) в) ба п - М й о сна (55)-2-(2-(4-метоксифеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|пі-ридин-5- карбонову кислоту (92,0 мг, 290 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (143 мг, 377 мкмоль) і М,М-діїіззопропілетиламін (150 мкл, 870 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (38,8 мг, 348 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 58,3 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,67 хв.; МС (ЕБІров5): т/2 - 375 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,49), 0,146 (0,54), 1,717 (7,02), 1,909 (1,85), 1,922 (2,69), 1,934 (2,88), 1,943 (2,71), 1,955 (2,23), 1,977 (2,25), 1,995 (3,16), 2,012 (2,77), 2,029 (1,85), 2,047 (0,94), 2,072 (7,93), 2,327 (0,82), 2,366 (0,75), 2,572 (5,35), 2,594 (3,84), 2,610 (5,84), 2,624 (3,07), 2,639 (1,24), 2,652 (2,00), 2,665 (1,61), 2,710 (0,97), 2,834 (5,71), 2,852 (11,15), 2,871
(6,06), 3,368 (1,09), 3,531 (6,66), 3,751 (6,68), 3,761 (8,12), 3,769 (6,74), 3,780 (4,30), 3,891 (1,38), 3,906 (1,68), 3,935 (1,59), 3,970 (1,85), 3,994 (1,27), 4,138 (0,90), 4,154 (1,01), 4,168 (0,80), 4,225 (2,17), 4,252 (2,10), 4,282 (1,85), 4,293 (1,55), 4,316 (1,82), 4,345 (1,31), 4,384 (0,88), 4,407 (1,91), 4,430 (1,05), 4,450 (6,06), 4,465 (8,68), 4,476 (6,14), 4,498 (1,18), 4,523 (0,71), 4,601 (0,80), 4,616 (0,94), 4,654 (0,90), 4,670 (0,94), 4,680 (0,88), 4,694 (0,69), 5,327 (1,14), 5,387 (1,14), 5,469 (1,18), 5,530 (1,16), 6,827 (13,64), 6,848 (16,00), 7,105 (10,12), 7,121 (8,80).
Приклад 348 (55)-2-111-(б-хлорпіридин-2-ілуциклопропіл|метил)-5-((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|)-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Хо й м. /в є «у й (55)-2-111-(б-хлорпіридин-2-ілуциклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 172 мкмоль) закладали у ТГФф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (84,8 мг, 224 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (90 мкл, 520 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (23,0 мг, 206 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 12,1 мг (17 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 406 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,72), -0,008 (6,41), 0,008 (5,61), 0,146 (0,68), 1,107 (0,87), 1,124 (1,74), 1,140 (4,78), 1,166 (16,00), 1,679 (2,92), 1,929 (1,71), 1,991 (1,40), 2,327 (1,21), 2,366 (0,99), 2,523 (5,99), 2,565 (3,94), 2,578 (2,01), 2,594 (0,83), 2,607 (1,33), 2,670 (1,36), 2,690 (0,49), 2,710 (0,99), 3,883 (0,57), 3,914 (1,06), 3,947 (1,18), 3,988 (2,24), 4,033 (3,45), 4,091 (2,73), 4,116 (2,58), 4,129 (1,52), 4,154 (1,90), 4,211 (1,06), 4,227 (1,48), 4,257 (1,21), 4,290 (0,95), 4,310 (0,91), 4,345 (0,49), 4,373 (0,68), 4,410 (0,49), 4,433 (0,68), 4,504 (3,68), 4,623 (0,57), 4,663 (0,53), 5,340 (0,68), 5,401 (0,64), 5,483 (0,61), 5,543 (0,61), 7,243 (5,95), 7,262 (6,60), 7,571 (2,43), 7,578 (2,50), 7,590 (3,30), 7,598 (3,15), 7,699 (1,63), 7,710 (1,78), 7,718 (2,84), 7,729 (2,65), 7,738 (1,33), 7,749 (1,10).
Приклад 349 (55)-2-111-(б-хлорпіридин-2-ілуциклопропіл|метил)-5-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)кар-боніл|/- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он в Е
М (І
М
(55)-2-111-(б-хлорпіридин-2-ілуциклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 172 мкмоль) закладали у ТГФф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (84,8 мг, 224 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (90 мкл, 520 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (29,6 мг, 206 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 19,6 мг (26 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,81 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 438 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,50), -0,008 (14,75), 0,008 (12,25), 0,146 (1,75), 1,110 (3,75), 1,128 (5,00), 1,148 (3,50), 1,168 (16,00), 1,699 (2,25), 1,961 (2,25), 2,327 (4,25), 2,366 (3,25), 2,407 (1,75), 2,523 (15,00), 2,563 (5,25), 2,575 (5,25), 2,617 (1,75), 2,670 (4,50), 2,710 (3,25), 3,533 (3,25), 3,544 (3,25), 3,653 (2,00), 3,687 (2,25), 3,729 (1,50), 3,760 (4,00), 3,787 (2,50), 3,899 (2,00), 3,923 (1,50), 3,941 (1,50), 3,965 (5,50), 4,002 (7,75), 4,130 (6,00), 4,163 (4,75), 4,724 (2,50), 4,796 (2,50), 7,242 (8,75), 7,262 (9,75), 7,569 (7,75), 7,589 (10,25), 7,701 (7,00), 7,721 (11,50), 7,740 (5,00).
Приклад 350
(55)-2-111-(б-хлорпіридин-2-ілуциклопропіл|метил)-5-(1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікар-боніл)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е й сі
М зм с (55)-2-111-(б-хлорпіридин-2-ілуциклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 172 мкмоль) закладали у ТГФф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (84,8 мг, 224 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (90 мкл, 520 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-
З-фторпіролідину (25,9 мг, 206 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 22,5 мг (31 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,74 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 420 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,70), -0,008 (14,64), 0,008 (12,26), 0,146 (1,70), 1,061 (2,04), 1,094 (1,70), 1,108 (4,43), 1,128 (5,45), 1,147 (3,74), 1,167 (12,94), 1,699 (4,43), 1,669 (1,36), 1,997 (2,72), 2,102 (2,04), 2,133 (2,04), 2,261 (1,70), 2,327 (4,43), 2,366 (3,74), 2,395 (0,68), 2,523 (16,00), 2,575 (4,09), 2,620 (1,70), 2,670 (4,77), 2,710 (3,74), 3,233 (1,02), 3,260 (1,70), 3,383 (2,72), 3,453 (1,36), 3,480 (1,70), 3,617 (3,74), 3,642 (3,74), 3,669 (2,38), 3,683 (2,04), 3,703 (2,04), 3,722 (3,40), 3,736 (3,06), 3,764 (3,06), 3,840 (3,74), 3,942 (4,09), 3,958 (3,06), 3,979 (5,45), 3,996 (4,77), 4,122 (4,43), 4,144 (5,79), 4,159 (3,06), 4,182 (4,09), 4,639 (2,04), 4,655 (2,38), 4,665 (1,70), 4,697 (2,38), 4,712 (3,06), 4,722 (2,38), 5,255 (2,04), 5,384 (2,38), 5,506 (1,36), 7,242 (9,53), 7,261 (10,21), 7,344 (0,68), 7,568 (4,09), 7,587 (5,79), 7,602 (6,47), 7,699 (3,74), 7,705 (4,43), 7,719 (5,79), 7,724 (7,49), 7,738 (2,72), 7,744 (3,06).
Приклад 351 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-11-(4-фторфеніл)циклопропіл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
ХА оо (в) 5-0 шої у
М
(55)-2-Ц11-(4-фторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро/1,2,4)гтри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (80,0 мг, 241 мкмоль) закладали у ТГФф (4,0 мл), а потім додавали
НВТО (119 мг, 314 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (130 мкл, 720 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (32,3 мг, 290 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 40,8 мг (44 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,43 хв.; МС (ЕбБІров5): т/72 - 389 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,23), -0,008 (16,00), 0,008 (9,89), 0,146 (1,12), 0,767 (3,30), 0,800 (3,41), 0,825 (1,29), 0,995 (7,97), 1,692 (3,30), 1,931 (1,86), 2,327 (1,66), 2,366 (1,95), 2,524 (8,89), 2,571 (2,64), 2,615 (0,92), 2,670 (1,38), 2,710 (1,09), 3,698 (3,56), 3,735 (5,53), 3,830 (2,12), 3,850 (2,01), 3,865 (1,69), 3,886 (1,81), 3,955 (0,95), 4,182 (1,49), 4,212 (1,35), 4,441 (3,27), 4,618 (0,57), 5,310 (0,66), 5,455 (0,66), 7,015 (2,78), 7,035 (5,30), 7,057 (3,07), 7,229 (3,73), 7,243 (4,79), 7,260 (2,72).
Приклад 352 (55)-2-Ц11-(4-фторфеніл)циклопропіл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е.
Со 4550-
М
(55)-2-Ц11-(4-фторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро/1,2,4)гтри-азолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (80,0 мг, 241 мкмоль) закладали у ТГФф (4,0 мл), а потім додавали
НВТО (119 мг, 314 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (130 мкл, 720 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (36,4 мг, 290 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 44,6 мг (46 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,47 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 403 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,34), -0,008 (16,00), 0,008 (9,57), 0,146 (1,23), 0,723 (1,95), 0,750 (3,55), 0,778 (0,77), 0,811 (3,65), 0,835 (1,80), 0,983 (3,09), 0,998 (8,13), 1,710 (4,06), 1,838 (0,82), 1,873 (1,18), 1,997 (2,83), 2,008 (2,42), 2,019 (2,11), 2,033 (2,01), 2,048 (1,80), 15. 2,073 (1,85), 2,125 (1,34), 2,249 (1,39), 2,327 (1,65), 2,366 (1,18), 2,519 (8,64), 2,524 (7,36), 2,586 (3,09), 2,628 (1,34), 2,669 (1,39), 2,710 (1,03), 3,379 (0,98), 3,389 (1,03), 3,450 (0,77), 3,476 (1,03), 3,486 (0,98), 3,563 (0,77), 3,598 (2,62), 3,616 (2,32), 3,633 (2,26), 3,649 (4,63), 3,659 (4,12), 3,685 (6,07), 3,695 (5,30), 3,732 (1,95), 3,753 (1,44), 3,782 (0,57), 3,818 (3,04), 3,859 (3,76), 3,880 (4,92), 3,895 (2,78), 3,916 (3,09), 4,586 (1,59), 4,595 (1,90), 4,602 (1,95), 4,610 (1,59), 4,644 (2,01), 4,654 (2,11), 4,659 (2,57), 4,668 (1,70), 5,247 (1,44), 5,368 (1,44), 5,491 (1,13), 7,015 (5,66), 7,037 (11,63), 7,058 (6,38), 7,221 (4,73), 7,228 (6,23), 7,234 (6,48), 7,242 (8,95), 7,250 (5,686), 7,257 (4,17), 7,264 (422).
Приклад 353 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-111-(4-фторфеніл)циклопропіл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
ЕЕ
455
Е
М
(585)-2-11-(4-фторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро/1,2,АТгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (80,0 мг, 241 мкмоль) закладали у ТГФф (4,0 мл), а потім додавали НВТИи (119 мг, 314 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (130 мкл, 720 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (41,6 мг, 290 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,1 мг (45 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,61 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 421 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,60), -0,008 (5,39), 0,008 (4,70), 0,146 (0,62), 0,717 (1,43), 0,726 (2,10), 0,753 (4,13), 0,780 (1,04), 0,808 (4,45), 0,833 (2,33), 0,842 (1,75), 0,957 (1,50), 0,966 (1,34), 0,980 (3,94), 0,996 (11,00), 1,013 (3,41), 1,024 (1,20), 1,037 (1,04), 1,649 (1,59), 1,662 (2,05), 1,695 (3,09), 1,705 (3,02), 1,949 (2,90), 1,959 (2,95), 1,974 (3,18), 1,986 (3,07), 2,012 (1,64), 2,021 (1,24), 2,037 (1,08), 2,072 (3,37), 2,327 (0,65), 2,345 (0,81), 2,366 (1,89), 2,385 (1,52), 2,394 (1,68), 2,414 (1,64), 2,434 (1,20), 2,455 (0,71), 2,469 (1,57), 2,568 (3,07), 2,582 (5,12), 2,594 (2,49), 2,612 (1,11), 2,624 (1,78), 2,636 (0,88), 2,670 (0,69), 2,710 (0,71), 3,507 (3,46), 3,526 (5,76), 3,545 (2,88), 3,615 (0,55), 3,648 (2,14), 3,662 (5,37), 3,682 (2,65), 3,699 (7,52), 3,716 (1,41), 3,724 (1,11), 3,738 (3,00), 3,750 (1,54), 3,769 (4,10), 3,787 (1,13), 3,803 (0,55), 3,845 (1,13), 3,870 (8,00),
3,883 (1,54), 3,890 (1,84), 3,906 (5,42), 3,926 (0,76), 3,954 (1,52), 3,968 (0,71), 3,983 (1,06), 3,996 (1,34), 4,024 (0,83), 4,096 (0,85), 4,127 (1,38), 4,154 (1,34), 4,185 (0,55), 4,653 (1,687), 4,667 (2,67), 4,677 (1,84), 4,726 (1,91), 4,735 (2,24), 4,741 (2,58), 4,750 (1,91), 7,014 (7,26), 7,019 (2,61), 7,036 (16,00), 7,058 (9,18), 7,066 (1,08), 7,218 (1,11), 7,226 (9,22), 7,231 (4,54), 7,239 (10,44), 7,247 (8,88), 7,256 (3,53), 7,261 (7,56).
Приклад 354 (55)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-2-11-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он но
Ма -о (в) за.
М
(55)-2-Ц11-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Згриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (45,0 мг, 137 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (67,8 мг, 179 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (72 мкл, 410 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид азетидин-
З-олу (18,1 мг, 165 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 19,1 мг (36 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,32 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 383 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (1,07), 0,711 (0,96), 0,777 (1,56), 0,802 (0,80), 0,930 (0,49), 0,944 (0,73), 0,969 (2,84), 0,984 (1,24), 0,994 (0,48), 1,681 (1,53), 1,691 (1,56), 1,878 (0,47), 1,903 (1,19), 1,914 (1,15), 1,944 (0,79), 1,954 (0,79), 2,236 (16,00), 2,451 (0,40), 2,565 (1,96), 2,517 (1,01), 2,594 (0,50), 2,607 (0,81), 3,572 (0,54), 3,582 (0,58), 3,606 (1,21), 3,618 (0,65), 3,631 (0,67), 3,643 (0,72), 3,654 (1,10), 3,692 (1,94), 3,730 (1,42), 3,879 (1,86), 3,900 (1,83), 3,915 (1,14), 25:5БМ3,936 (1,03), 3,956 (0,55), 3,968 (0,60), 3,979 (0,65), 3,992 (1,11), 4,009 (0,68), 4,036 (0,52), 4,076 (0,51), 4,092 (0,65), 4,116 (0,47), 4,242 (0,53), 4,261 (0,84), 4,281 (0,54), 4,395 (0,64), 4,410 (1,18), 4,418 (1,24), 4,430 (1,31), 4,440 (1,31), 4,456 (1,91), 4,476 (1,35), 5,779 (1,94), 5,793 (1,32), 7,026 (3,34), 7,045 (5,44), 7,103 (3,59), 7,110 (3,97), 7,123 (2,43), 7,130 (2,29).
Приклад 355 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(11-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е ооо (е) м й 3-4 У сн» у; вх (55)-2-Ц11-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (45,0 мг, 137 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (67,8 мг, 179 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (72 мкл, 410 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (1:1) (18,4 мг, 165 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 17,3 мг (33 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,57 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 385 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,15), 0,008 (1,85), 0,734 (1,36), 0,773 (1,76), 0,798 (0,79), 0,926 (0,52), 0,935 (0,45), 0,966 (3,73), 0,982 (1,21), 0,993 (0,45), 1,690 (1,97), 1,931 (1,03), 1,967 (0,82), 1,982 (0,70), 2,002 (0,48), 2,234 (16,00), 2,327 (0,70), 2,366 (0,52), 2,523 (3,12), 2,570 (1,58), 2,614 (0,58), 2,669 (0,76), 2,709 (0,55), 3,693 (1,12), 3,735 (1,61), 3,874 (2,30), 3,911 (1,61), 3,957 (0,58), 4,187 (0,67), 4,213 (0,70), 4,243 (0,52), 4,255 (0,55), 4,282 (0,67), 4,429 (1,52), 4,443 (2,30), 4,455 (1,55), 7,025 (2,88), 7,044 (4,61), 7,109 (3,64), 7,124 (2,42).
Приклад 356 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-((11-(4-(трифторметил)феніл|цикло- пропіл)метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4)триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
(в) Е
Зо
М Е м (55)-3-оксо-2-(11-(4-«(трифторметил)феніл|циклопропіл)метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (57,4 мг, 151 мкмоль) закладали у ТГф (14 мл), а потім додавали НВТИ (74,2 мг, 196 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (79 мкл, 450 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (1:1) (22,7 мг, 181 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайюгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 38,5 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,94 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 453 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,70), -0,008 (16,00), 0,146 (1,70), 0,858 (2,30), 0,939 (1,53), 1,112 (4,68), 1,709 (1,79), 1,871 (0,51), 1,999 (1,28), 2,073 (1,45), 2,251 (0,60), 2,327 (2,64), 2,366 (2,21), 2,589 (1,45), 2,669 (2,81), 2,710 (2,30), 3,491 (0,51), 3,592 (1,45), 3,615 (1,19), 3,688 (0,94), 3,707 (1,02), 3,732 (0,85), 3,763 (1,45), 3,799 (2,21), 3,807 (2,04), 3,920 (1,62), 3,935 (1,687), 3,957 (1,11), 3,971 (1,19), 4,607 (0,77), 4,665 (1,11), 5,247 (0,68), 5,380 (0,68), 5,492 (0,51), 7,430 (2,81), 7,449 (3,66), 7,571 (4,77), 7,592 (3,66).
Приклад 357 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-11-(4-метоксифеніл)циклопропіл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
7 -Оо в) ЄеНз 5 о-
М зм (55)-2-1Ц11-(4-метоксифеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (93,2 мг, чистота 50 95, 136 мкмоль) закладали у ТГФ (12 мл), а потім додавали НВТИ (134 мг, 353 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (140 мкл, 810 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3-фторазетидину (18,2 мг, 163 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 38,1 мг (70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,77 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 401 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,69), -0,008 (6,04), 0,008 (5,43), 0,147 (0,65), 0,705 (0,82), 0,742 (1,16), 0,938 (2,29), 1,696 (1,21), 1,934 (0,65), 2,072 (0,73), 2,328 (1,55), 2,366 (0,99), 2,523 (4,36), 2,670 (1,38), 2,710 (0,99), 3,674 (0,60), 3,700 (16,00), 3,834 (1,29), 3,869 (1,08), 4,281 (0,47), 4,426 (0,95), 4,440 (1,51), 4,451 (0,99), 6,775 (2,20), 6,796 (2,46), 7,131 (1,73), 7,146 (1,60).
Приклад 358 (55)-2-11-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл|метил)-5-(((35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбо-ніл)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е, (в) іо» ух
М
(55)-2-11-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (78,0 мг, 223 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (110 мг, 290 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (120 мкл, 670 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-
З-фторпіролідину (28,0 мг, 223 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 42,3 мг (45 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,52 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 421 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,76), -0,008 (16,00), 0,008 (12,28), 0,146 (1,76), 0,732 (2,71), 0,765 (2,65), 1,001 (5,42), 1,690 (2,08), 1,995 (1,26), 2,073 (1,39), 2,327 (2,65), 2,366 (1,45), 2,669 (2,83), 2,710 (1,76), 3,606 (2,20), 3,632 (2,65), 3,700 (1,76), 3,805 (3,15), 3,823 (1,95), 3,859 (1,45), 4,626 (1,26), 6,910 (2,08), 7,112 (1,76), 7,134 (1,83).
Приклад 359 (55)-2-Ц11-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл|метил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбо-ніл|- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он в КЕ (в) З й та і
М
М
(55)-2-11-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,41|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (78,0 мг, чистота 100 95, 223 мкмоль) закладали у
ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИи (110 мг, 290 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 670 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (32,1 мг, 223 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 42,2 мг (43 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,66 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 439 (МАНІ зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,72), -0,008 (16,00), 0,008 (12,30), 0,146 (1,63), 0,712 (1,03), 0,735 (3,44), 0,764 (3,78), 0,788 (1,12), 1,001 (7,83), 1,679 (1,81), 1,969 (1,63), 2,073 (8,09), 2,327 (2,41), 2,366 (2,67), 2,431 (1,20), 2,523 (9,29), 2,591 (1,20), 2,670 (2,49), 2,710 (2,24), 3,493 (1,63), 3,512 (3,10), 3,530 (1,55), 3,604 (1,89), 3,613 (1,72), 3,640 (2,92), 3,649 (2,58), 3,670 (1,20), 3,719 (1,38), 3,731 (1,03), 3,752 (1,46), 3,808 (2,41), 3,819 (2,32), 3,844 (2,15), 3,855 (2.15), 3,946 (0,77), 3,986 (0,69), 4,106 (0,69), 4,138 (0,60), 4,634 (1,29), 4,707 (1,29), 6,889 (1,03), 6,910 (2,24), 6,924 (1,12), 7,085 (1,20), 7,091 (1,20), 7,112 (1,89), 7,134 (1,81), 7,150 (2,06), 7,171 (1,98), 7,189 (0,77).
Приклад 360 (55)-2-11-етил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин- 1- іл)їкарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е, Е х Е Е (в;
М І т Ї се м (55)-2-11-етил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (99,9 мг, чистота 9195, 254 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИО (125 мг, 330 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (130 мкл, 760 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (1:1) (38,2 мг, 304 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 49,2 мг (45 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,39 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 431 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,11), 0,008 (1,84), 1,352 (7,67), 1,370 (16,00), 1,387 (7,75), 1,716 (2,42), 1,729 (2,81), 1,739 (2,10), 1,863 (0,55), 1,874 (0,50), 1,897 (0,67), 1,968 (0,55), 2,002 (0,92), 2,011 (1,11), 2,038 (0,79), 2,054 (1,06), 2,064 (1,33), 2,073 (5,60), 2,084 (1,60), 2,099 (1,51), 2,134 (1,15), 2,170 (0,42), 2,218 (0,70), 2,239 (0,78), 2,267 (0,94), 2,327 (0,51), 2,366 (0,50), 2,565 (1,79), 2,581 (1,33), 2,608 (2,16), 2,650 (0,82), 2,664 (0,58), 2,669 (0,55), 2,710 (0,51), 3,269 (0,51), 3,287 (0,87), 3,343 (0,65), 3,356 (0,58), 3,365 (0,60), 3,392 (0,70), 3,401 (0,73), 3,454 (0,51), 3,463 (0,55), 3,490 (0,74), 3,498 (0,72), 3,623 (1,74), 3,635 (1,32), 3,652 (1,93), 3,662 (1,55), 3,677 (1,11), 3,685 (1,06), 3,721 (1,60), 3,744 (1,68), 3,768 (1,41), 3,776 (1,09), 3,785 (1,18), 3,854 (2,16), 4,186 (2,45), 4,204 (7,35), 4,222 (7,28), 4,240 (2,37), 4,665 (1,06), 4,674 (1,28), 4,681 (1,40), 4,690 (1,09), 4,723 (1,42), 4,732 (1,58), 4,739 (1,87), 4,747 (2,37), 4,787 (10,29), 4,792 (7,03), 4,796 (7,44), 4,835 (0,85), 5,257 (1,08), 5,389 (1,47), 5,511 (0,79), 6,626 (7,19).
Приклад 361 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-111-етил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-
Б-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е
Е Е
(9;
Х ! ве Х сн м (55)-2-11-етил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагід- ро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-о-карбонову кислоту (99,9 мг, чистота 9195, 254 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИО (125 мг, 330 мкмоль) і М,М- дііззопропілетиламін (130 мкл, 760 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид /(З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (43,7 мг, 304 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,8 мг (40 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,46 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 449 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (3,10), 1,244 (0,66), 1,259 (0,70), 1,274 (0,45), 1,351 (7,19), 1,369 (14,93), 1,387 (7,30), 1,669 (1,28), 1,705 (1,30), 1,717 (1,51), 1,726 (1,67), 1,921 (0,54), 1,956 (1,24), 2,002 (1,57), 2,026 (0,97), 2,036 (1,10), 2,044 (1,18), 2,051 (1,10), 2,060 (0,95), 2,071 (0,85), 2,079 (0,97), 2,086 (0,81), 2,327 (0,64), 2,366 (0,85), 2,524 (2,40), 2,566 (2,56), 2,576 (1,78), 2,591 (2,40), 2,603 (3,14), 2,615 (1,76), 2,634 (0,68), 2,645 (1,07), 2,670 (0,79), 2,710 (0,91), 3,484 (2,25), 3,505 (1,69), 3,515 (1,65), 3,524 (1,36), 3,533 (1,30), 3,557 (0,83), 3,566 (1,01), 3,610 (0,97), 3,623 (1,05), 3,643 (0,70), 3,656 (0,76), 3,666 (0,99), 3,679 (1,80), 3,690 (1,16), 3,699 (1,10), 3,712 (1,51), 3,724 (1,36), 3,743 (1,07), 3,755 (1,10), 3,775 (0,89), 3,789 (0,60), 3,865 (0,79), 3,902
(0,60), 3,928 (0,79), 3,941 (0,89), 3,956 (0,58), 3,977 (0,91), 3,991 (0,91), 4,005 (0,62), 4,020 (0,52), 4,128 (0,54), 4,143 (0,62), 4,156 (0,68), 4,169 (1,07), 4,185 (2,79), 4,204 (7,26), 4,222 (7,15), 4,240 (2,40), 4,751 (1,01), 4,767 (2,34), 4,791 (16,00), 4,798 (7,81), 4,838 (0,79), 5,254 (0,87), 5,265 (0,87), 5,274 (1,01), 5,284 (0,97), 5,296 (0,64), 5,311 (0,60), 5,329 (0,74), 5,337 (0,74), 5,351 (0,77), 5,364 (0,74), 5,374 (1,01), 5,387 (1,12), 5,398 (0,87), 5,406 (0,89), 5,427 (0,60), 5,440 (0,62), 5,458 (0,74), 5,472 (0,74), 5,480 (0,77), 5,494 (0,60), 6,619 (5,44), 6,624 (6,20).
Приклад 362 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-111-етил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е в)
М ! м (55)-2-11-етил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагід- ро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-о-карбонову кислоту (99,9 мг, чистота 9195, 254 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИО (125 мг, 330 мкмоль) і М,М- дііззопропілетиламін (130 мкл, 760 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З3,3-дифторпіролідину (43,7 мг, 304 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 49,8 мг (43 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,53 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 449 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,74), 0,008 (1,80), 1,950 (7,76), 1,368 (16,00), 1,386 (7,57), 1,685 (0,98), 1,701 (1,16), 1,714 (1,30), 1,722 (1,30), 1,971 (1,06), 1,984 (1,07), 1,995 (1,23), 2,020 (0,91), 2,030 (0,86), 2,039 (0,91), 2,046 (0,91), 2,056 (0,86), 2,066 (0,68), 2,074 (0,66), 255ЮЙЮМ2,082 (0,58), 2,327 (0,54), 2,366 (0,66), 2,379 (0,73), 2,408 (0,88), 2,429 (0,89), 2,563 (2,10), 2,572 (2,36), 2,587 (2,57), 2,604 (2,36), 2,615 (1,11), 2,646 (0,69), 2,670 (0,52), 2,710 (0,45), 3,368 (1,56), 3,527 (1,26), 3,546 (1,89), 3,562 (0,89), 3,568 (0,88), 3,666 (0,91), 3,700 (1,05), 3,731 (0,76), 3,762 (1,97), 3,782 (0,84), 3,793 (1,22), 3,808 (1,07), 3,826 (0,73), 3,889 (0,49), 3,907 (1,08), 3,926 (0,62), 3,934 (0,74), 3,992 (0,69), 4,021 (0,49), 4,034 (0,60), 4,141 (0,43), 4,186 (2,33), 4,204 (6,79), 4,222 (6,20), 4,240 (1,95), 4,731 (0,93), 4,746 (1,32), 4,791 (6,98), 4,797 (8,50), 4,815 (1,25), 4,820 (1,29), 4,830 (0,96), 4,836 (0,88), 6,622 (6,40).
Приклад 363 (55)-2-11-етил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|метил)-5-|((З-фторазетидин- 1-іл)-карбоніл|/- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е б/в
М 0 2О с (в)
М !
ЗБ М
(55)-2-11-етил-3-(трифторметил)-1 Н-піразол-5-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагід- ро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-о-карбонову кислоту (99,9 мг, чистота 9195, 254 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИО (125 мг, 330 мкмоль) і М,М-діїзо- пропілетиламін (130 мкл, 760 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (33,9 мг, 304 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 50,6 мг (48 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,36 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 417 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,83), -0,008 (6,74), 0,008 (7,66), 0,146 (0,87),
1,349 (7,70), 1,366 (16,00), 1,384 (8,39), 1,708 (3,48), 1,948 (1,60), 2,022 (1,47), 2,072 (0,69), 2,327 (1,24), 2,366 (1,70), 2,522 (4,08), 2,526 (3,26), 2,580 (3,62), 2,594 (4,58), 2,607 (2,34), 2,622 (1,01), 2,637 (1,51), 2,650 (0,73), 2,665 (1,28), 2,670 (1,60), 2,710 (1,93), 3,922 (1,05), 3,951 (0,96), 3,985 (1,15), 4,008 (0,69), 4,155 (0,64), 4,185 (2,89), 4,203 (7,70), 4,220 (7,89), 4,239 (3,21), 4,257 (1,47), 4281 (1,19), 4,311 (0,92), 4,346 (0,73), 4,391 (0,73), 4,429 (0,50), 4,455 (0,69), 4,517 (2,70), 4,529 (4,17), 4,541 (2,57), 4,568 (0,60), 4,624 (0,50), 4,636 (0,60), 4,673 (0,55), 4,691 (0,60), 4,715 (0,50), 4,795 (15,08), 5,351 (0,73), 5,403 (0,69), 5,493 (0,69), 5,546 (0,64), 6,632 (7,61).
Приклад 364 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-Ц2-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-іл|ме-тил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
ЕЕ о їх
М 20 З ок а м
М м (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (50,0 мг, 144 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (70,8 мг, 187 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (75 мкл, 430 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (24,7 мг, 172 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 12,0 мг (19 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,43 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 438 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,35), -0,008 (11,66), 0,008 (10,84), 0,146 (1,41), 1,236 (0,59), 1,684 (2,05), 1,733 (2,64), 1,986 (2,23), 2,001 (2,23), 2,012 (2,58), 2,035 (1,99), 2,045 (1,82), 2,054 (1,93), 2,061 (1,93), 2,073 (3,69), 2,081 (1,41), 2,089 (1,41), 2,097 (1,29), 2,327 (1,23), 2,366 (1,99), 2,381 (1,47), 2,410 (1,76), 2,430 (1,64), 2,451 (1,11), 2,573 (6,33), 2,583 (5,16), 2,598 (5,74), 2,612 (5,63), 2,625 (2,99), 2,642 (1,35), 2,654 (1,88), 2,669 (2,17), 2,710 (1,88), 3,538 (2,70), 3,550 (3,69), 3,558 (3,93), 3,568 (2,29), 3,577 (2,17), 3,637 (0,76), 3,670 (2,34), 3,704 (2,75), 3,741 (1,93), 3,774 (3,22), 3,789 (1,99), 3,797 (1,82), 3,807 (3,46), 3,814 (3,05), 3,833 (1,35), 3,895 (1,29), 3,914 (2,64), 3,932 (1,52), 3,940 (1,93), 3,958 (0,94), 3,971 (0,82), 4,000 (1,64), 4,013 (0,94), 4,028 (1,17), 4,042 (1,58), 4,070 (0,88), 4,151 (1,00), 4,182 (1,52), 4,208 (1,47), 4,238 (0,70), 4,758 (2,11), 4,772 (2,93), 4,782 (2,17), 4,831 (2,23), 4,846 (2,87), 4,856 (2,17), 4,957 (2,23), 4,997 (14,01), 5,011 (16,00), 5,051 (2,70), 7,889 (14,07).
Приклад 365 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбонілу-2-Ц2-(«трифторметил)-1,3-тіазол-4-іл|-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
- Е Е
С до верх м )
ЗЕД
(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (100 мг, 287 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (142 мг, 373 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (150 мкл, 860 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-
З-фторпіролідину (43,3 мг, 345 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 28,0 мг (23 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,29 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 420 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,75), -0,008 (6,39), 0,008 (6,48), 0,146 (0,77),
1,717 (2,91), 1,727 (4,25), 1,740 (5,22), 1,880 (0,95), 1,890 (0,97), 1,913 (1,23), 1,968 (0,71), 1,994 (1,54), 2,003 (1,43), 2,029 (2,36), 2,086 (3,06), 2,105 (3,66), 2,122 (2,23), 2,137 (242), 2,172 (0,75), 2,220 (1,37), 2,240 (1,39), 2,270 (1,85), 2,327 (0,93), 2,366 (0,84), 2,525 (2,78), 2,567 (2,80), 2,577 (3,33), 2,593 (2,73), 2,616 (4,25), 2,659 (1,70), 2,669 (1,48), 2,710 (0,86), 3,274 (1,26), 3,348 (1,26), 3,362 (1,15), 3,970 (1,19), 3,397 (1,34), 3,406 (1,34), 3,459 (0,97), 3,468 (1,04), 3,495 (1,39), 3,504 (1,34), 3,614 (0,90), 3,638 (3,94), 3,657 (4,08), 3,665 (2,84), 3,683 (2,51), 3,698 (1,81), 3,729 (2,27), 3,749 (3,24), 3,774 (2,60), 3,793 (2,12), 3,825 (0,51), 3,862 (4,19), 4,691 (1,98), 4,700 (2,45), 4,707 (2,60), 4,716 (2,03), 4,748 (2,58), 4,757 (3,02), 4,763 (3,37), 4,772 (2,45), 4,953 (2,95), 4,993 (16,00), 5,011 (10,53), 5,050 (1,98), 5,258 (2,01), 5,384 (2,73), 5,390 (2,80), 5,517 (1,48), 5,944 (0,64), 7,887 (12,65).
Приклад 366 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)у-2-Ц2-(«трифторметил)-1,3-тіазол-4- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Е
Е М. ро вк в) Х і Е нн
М
М
(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (100 мг, 287 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (142 мг, 373 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (150 мкл, 860 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (38,45)-3,4-дифторпіролідину (49,5 мг, 345 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 25,0 мг (20 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,37 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 438 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,19), -0,008 (10,41), 0,008 (9,40), 0,146 (1,23), 1,673 (1,94), 1,739 (2,42), 1,972 (1,83), 2,017 (2,39), 2,041 (1,53), 2,051 (1,72), 2,058 (1,90), 2,066 (1,79), 2,086 (1,34), 2,094 (1,49), 2,102 (1,27), 2,327 (1,31), 2,366 (1,34), 2,523 (4,21), 2,566 (3,10), 2,577 (3,84), 2,600 (3,92), 2,612 (5,22), 2,624 (3,02), 2,642 (1,08), 2,654 (1,75), 2,669 (1,94), 2,710 (1,49), 3,457 (1,01), 3,482 (1,16), 3,490 (1,94), 3,501 (1,42), 3,512 (1,49), 3,522 (1,53), 3,535 (1,75), 3,545 (1,94), 3,554 (1,12), 3,577 (1,23), 3,616 (1,91), 3,630 (1,49), 3,650 (0,86), 3,663 (1,08), 3,672 (1,38), 3,687 (2,35), 3,702 (2,01), 3,720 (2,09), 3,735 (2,05), 3,752 (1,60), 3,765 (1,75), 3,785 (1,34), 3,799 (0,82), 3,873 (1,27), 3,909 (0,97), 3,932 (1,91), 3,946 (1,45), 3,961 (0,86), 3,981 (1,31), 3,995 (1,34), 4,010 (0,86), 4,024 (0,75), 4,135 (0,90), 4,150 (0,97), 4,164 (0,97), 4,178 (1,57), 4,191 (1,12), 4,204 (1,01), 4,220 (0,90), 4,807 (5,48), 4,957 (2,50), 4,997 (16,00), 5,008 (8,80), 5,013 (9,10), 5,054 (1,60), 5,255 (1,31), 5,266 (1,34), 5,277 (1,57), 5,286 (1,27), 5,297 (1,01), 5,331 (1,16), 5,338 (1,08), 5,352 (1,27), 5,366 (1,08), 5,377 (1,60), 5,389 (1,72), 5,408 (1,49), 5,429 (0,97), 5,474 (1,16), 5,482 (1,23), 5,496 (0,97), 7,880 (8,13), 7,889 (9,14).
Приклад 367 (25)-1--:(55)-3-оксо-2-Це-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-ілікарбоніліпіролідин-2-карбонітрил
М у
Ен
М. 70 верх ни
М м (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,3-тіазол-4-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,41- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (50,0 мг, 144 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (70,8 мг, 187 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (75 мкл, 430 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (25)- піролідин-2-карбонітрилу (22,8 мг, 172 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 20,0 мг (33 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,36 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 427 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,78), -0,008 (6,45), 0,008 (6,32), 0,146 (0,70), 1,245 (0,52), 1,260 (0,70), 1,396 (0,83), 1,665 (1,66), 1,791 (2,18), 1,805 (1,66), 2,048 (6,84), 2,061 (8,33), 2,080 (8,28), 2,096 (4,45), 2,107 (3,27), 2,117 (3,57), 2,138 (3,05), 2,152 (423), 2,163 (3,40), 2,178 (1,44), 2,187 (1,92), 2,207 (4,10), 2,219 (1,40), 2,226 (3,88), 2,238 (2,44), 2,246 (1,35), 2,258 (1,96), 2,278 (0,78), 2,328 (1,57), 2,366 (1,61), 2,523 (3,97), 2,574 (3,62), 2,589 (3,10), 2,600 (3,36), 10. 2,614 (2,57), 2,632 (2,40), 2,644 (4,40), 2,657 (2,66), 2,674 (2,27), 2,686 (1,79), 2,710 (1,79), 3,512 (0,39), 3,679 (6,67), 3,696 (13,47), 3,712 (6,63), 4,788 (4,80), 4,799 (5,06), 4,809 (5,84), 4,819 (6,37), 4,824 (5,01), 4,830 (5,32), 4,839 (3,71), 4,964 (1,40), 5,004 (16,00), 5,010 (15,83), 5,051 (1,35), 7,880 (13,34).
Приклад 368 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-1(6-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е е) ди
Е
(55)-3-оксо-2-І6-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (63,9 мг, 187 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (92,0 мг, 243 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (98 мкл, 560 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (32,2 мг, 224 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 35,5 мг (44 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,43 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,90), -0,008 (8,08), 0,008 (7,97), 0,146 (0,87), 1,695 (1,03), 1,753 (1,26), 1,916 (0,49), 1,981 (0,72), 2,037 (1,38), 2,328 (1,10), 2,366 (1,33), 2,384 (0,682), 2,411 (1,00), 2,431 (0,97), 2,570 (2,74), 2,584 (2,10), 2,594 (2,21), 2,609 (2,18), 2,628 (2,23), 2,669 (1,92), 2,710 (1,00), 3,546 (1,15), 3,557 (1,62), 3,566 (1,72), 3,576 (1,05), 3,585 (0,95), 3,678 (1,08), 3,712 (1,28), 3,749 (0,85), 3,783 (1,44), 3,795 (0,95), 3,821 (1,56), 3,840 (0,56), 3,899 (0,54), 3,918 (1,23), 3,944 (0,87), 3,977 (0,41), 4,006 (0,79), 4,049 (0,69), 4,076 (0,41), 4,156 (0,49), 4,188 (0,74), 4,213 (0,67), 4,788 (1,00), 4,803 (1,41), 4,812 (0,97), 4,859 (0,97), 4,874 (1,41), 4,884 (0,95), 5,012 (16,00), 7,404 (3,54), 7,424 (3,67), 7,829 (4,00), 7,848 (4,72), 8,081 (2,38), 8,101 (4,18), 8,121 (2,05).
Приклад 369 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Ц6-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Хо 4
МИ й (55)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (63,9 мг, 187 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (92,0 мг, 243 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (98 мкл, 560 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (25,0 мг, 224 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно М,М-діїізопропілетиламін (30 мкл, 171 мкмоль) і гідрохлорид 3-
фторазетидину (10,0 мг, 90 мкмоль) додавали і протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 48,0 мг (6495 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,67 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 400 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б |млн.ч.1|: -0,149 (0,59), -0,008 (5,08), 0,146 (0,62), 1,689 (1,49), 1,699 (2,17), 1,723 (3,40), 1,733 (3,51), 1,989 (2,24), 2,001 (2,24), 2,050 (1,98), 2,073 (2,86), 2,327 (0,73), 2,366 (0,61), 2,559 (2,89), 2,577 (2,84), 2,603 (3,43), 2,617 (5,09), 2,630 (2,65), 2,647 (0,99), 2,660 (1,92), 2,670 (1,45), 2,710 (0,69), 3,910 (0,73), 3,936 (1,52), 3,965 (1,55), 3,997 (1,55), 4,026 (0,88), 4,166 (0,65), 4,180 (0,75), 4,194 (0,62), 4,231 (1,23), 4,245 (1,23), 4,281 (1,49), 4,912 (1,53), 4,344 (0,86), 4,371 (1,52), 4,396 (1,02), 4,431 (0,73), 4,460 (0,93), 4,516 (0,70), 4,530 (0,83), 4,572 (4,49), 4,586 (6,34), 4,598 (4,31), 4,637 (0,69), 4,654 (0,77), 4,688 (0,73), 4,705 (0,73), 4,730 (0,59), 5,015 (16,00), 5,354 (0,97), 5,405 (0,94), 5,497 (0,96), 5,548 (0,96), 6,957 (0,24), 7,086 (0,29), 7,213 (0,26), 7,419 (6,28), 7,439 (6,67), 7,827 (6,31), 7,847 (7,44), 8,079 (3,43), 8,099 (6,16), 8,118 (2,92), 9,029 (0,16), 9,156 (0,19).
Приклад 370 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-Ц6-«трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
(о) бе -і у,
М -М Е уд
Р
(55)-3-оксо-2-І6-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (63,9 мг, 187 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (92,0 мг, 243 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (98 мкл, 560 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (28,1 мг, 224 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали М,М-дізопропілетиламін (30 мкл, 171 мкмоль) і гідрохлорид З-фторазетидину (10,0 мг, 90 мкмоль) і перемішували протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,8 мг (58 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,69 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,00), -0,008 (8,75), 0,008 (7,10), 0,146 (0,96), 1,751 (2,34), 1,901 (0,50), 1,941 (0,73), 2,006 (0,58), 2,063 (1,27), 2,073 (2,26), 2,086 (1,61), 2,106 (1,76), 2,121 (1,61), 2,271 (0,96), 2,327 (1,27), 2,366 (1,50), 2,524 (2,92), 2,562 (1,84), 2,578 (1,46), 2,588 (1,61), 2,603 (1,34), 2,630 (2,30), 2,670 (1,88), 2,710 (1,42), 3,356 (0,54), 3,377 (0,58), 3,404 (0,61), 3,413 (0,65), 3,476 (0,50), 3,502 (0,73), 3,511 (0,65), 3,616 (0,50), 3,641 (2,34), 3,659 (1,76), 3,684 (1,34), 3,705 (0,88), 3,739 (1,34), 3,758 (1,53), 3,782 (1,34), 3,801 (1,04), 3,867 (2,07), 4,715 (1,04), 4,725 (1,30), 4,732 (1,34), 4,740 (1,00), 4,773 (1,34), 4,782 (1,46), 4,788 (1,73), 4,796 (1,27), 5,008 (16,00), 5,261 (1,00), 5,384 (1,34), 5,392 (1,34), 5,514 (0,77), 7,405 (3,84), 7,425 (4,14), 7,828 (4,37), 7,848 (5,06), 8,081 (2,76), 8,101 (4,95), 8,121 (2,34).
Приклад 371 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-Ц6-«трифторметил)піридин-2-іл|метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
) дай
Й
(55)-3-оксо-2-І6-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри-
азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (63,9 мг, 187 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (92,0 мг, 243 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (98 мкл, 560 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-
З,4-дифторпіролідину (32,2 мг, 224 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 35,4 мг (44 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,72 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,151 (0,30), -0,010 (2,83), 0,006 (2,53), 0,144 (0,31), 1,680 (0,68), 1,757 (16,00), 1,994 (0,65), 2,041 (1,03), 2,072 (3,14), 2,084 (0,76), 2,327 (0,35), 2,365 (0,46), 2,560 (0,94), 2,575 (0,99), 2,586 (1,23), 2,597 (0,93), 2,612 (1,29), 2,624 (1,74), 2,637 (1,02), 2,668 (0,83), 2,709 (0,47), 3,461 (0,931), 3,496 (0,66), 3,518 (0,57), 3,527 (0,57), 3,551 (0,57), 3,581 (0,40), 3,624 (0,44), 3,638 (0,51), 3,679 (0,48), 3,694 (0,89), 3,709 (0,66), 3,727 (0,71), 3,741 (0,69), 3,760 (0,58), 3,772 (0,56), 3,876 (0,42), 3,938 (0,41), 3,952 (0,47), 3,988 (0,46), 4,002 (0,46), 4,180 (0,57), 4,207 (0,37), 4,611 (2,51), 4,833 (2,42), 5,010 (9,06), 5,276 (0,52), 5,409 (0,53), 5,457 (0,44), 7,401 (2,26), 7,421 (2,43), 7,827 (2,30), 7,846 (2,69), 8,081 (1,33), 8,100 (2,38), 8,120 (1,12).
Приклад 372 (55)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролі-дин-1- іл)їкарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Р ЕЕ вд Е сі
Е
М 0 о й мм
М м (55)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (70,0 мг, 186 мкмоль) закладали у ТГф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (91,6 мг, 242 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (97 мкл, 560 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (32,0 мг, 223 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 6 діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 53,4 мг (62 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,51 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,41), -0,008 (3,04), 0,008 (3,60), 1,175 (0,45), 1,669 (1,91), 1,737 (1,59), 1,988 (1,92), 2,028 (1,81), 2,073 (10,98), 2,327 (1,40), 2,366 (0,71), 2,569 (2,50), 2,579 (1,72), 2,593 (2,39), 2,607 (3,34), 2,619 (1,90), 2,649 (1,21), 2,670 (1,51), 2,690 (1,53), 2,710 (0,73), 3,490 (1,03), 3,512 (1,91), 3,554 (0,93), 3,616 (0,86), 3,629 (0,95), 3,672 (1,55), 3,685 (1,90), 3,705 (1,36), 3,719 (1,42), 3,750 (1,21), 3,771 (0,95), 3,869 (0,88), 3,930 (0,90), 3,943 (0,99), 3,979 (0,97), 3,993 (0,84), 4,008 (0,60), 4,021 (0,67), 4,147 (0,67), 4,173 (1,01), 4,187 (0,75), 4,200 (0,62), 4,215 (0,65), 4,810 (2,63), 4,825 (3,36), 4,835 (2,28), 5,040 (16,00), 5,274 (1,01), 5,351 (0,82), 5,388 (1,03), 5,455 (0,82), 7,718 (9,09), 8,901 (8,66).
Приклад 373 (55)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл)кар-боніл|- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е
Ше Е сі м-ї -Мм ух
ЗЕМ
(55)-2-((5-хлор-4-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (70,0 мг, 186 мкмоль) закладали у ТГф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (91,6 мг, 242 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (97 мкл, 560 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид азетидин-3-олу (24,4 мг, 223 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 6 діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,0 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,20 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,32), -0,008 (11,98), 0,008 (10,40), 0,146 (1,38), 1,725 (2,70), 1,919 (1,25), 1,953 (2,77), 2,005 (1,78), 2,015 (1,98), 2,327 (2,50), 2,366 (2,44), 2,523 (9,02), 2,569 (2,30), 2,581 (2,57), 2,594 (4,48), 2,606 (2,44), 2,624 (1,12), 2,636 (1,65), 2,669 (2,63), 2,710 (2,57), 3,606 (1,65), 3,627 (2,90), 3,652 (1,65), 3,663 (1,51), 3,934 (1,65), 3,947 (1,98), 4,021 (2,44), 4,042 (3,29), 4,066 (1,45), 4,091 (1,25), 4,107 (1,58), 4,191 (1,25), 4,349 (1,19), 4,366 (2,04), 4,386 (1,51), 4,495 (4,08), 4,509 (4,48), 4,531 (4,67), 4,546 (4,41), 5,037 (16,00), 5,802 (4,94), 7,731 (14,22), 8,898 (5,99).
Приклад 374 (55)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1(35)-3-гідроксипіролідин- 1- іл)їкарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он но Е Е
ФІ Е СІ
М 02о о хх м-ї -М
М м (55)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (70,0 мг, 186 мкмоль) закладали у ТГф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (91,6 мг, 242 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (97 мкл, 560 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-піролідин-З3-олу (27,6 мг, 223 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 6 діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 47,2 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,22 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 446 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,73), -0,008 (6,82), 0,008 (5,51), 0,146 (0,70), 1,406 (0,61), 1,739 (3,21), 1,848 (1,56), 1,858 (2,05), 1,879 (2,11), 1,973 (2,36), 1,983 (2,48), 1,995 зо (3,00), 2,006 (3,18), 2,017 (2,69), 2,068 (1,68), 2,327 (1,38), 2,366 (1,01), 2,523 (5,84), 2,605 (4,10), 2,647 (1,71), 2,669 (1,65), 2,709 (1,13), 2,874 (0,92), 3,201 (1,01), 3,232 (1,44), 3,342 (2,63), 3,368 (3,24), 3,386 (2,36), 3,421 (0,92), 3,431 (0,89), 3,453 (1,62), 3,482 (1,53), 3,549 (1,25), 3,564 (2,17), 3,573 (2,39), 3,588 (1,71), 3,654 (1,96), 3,680 (1,47), 3,697 (0,49), 3,755 (0,92), 4,268 (1,99), 4,360 (2,02), 4,704 (1,16), 4,713 (1,25), 4,720 (1,44), 4,727 (1,10), 4,756 (2,23), 4,762 (1,87), 4,826 (1,22), 4,953 (4,10), 4,961 (3,46), 5,034 (16,00), 5,073 (5,54), 5,082 (5,38), 7,714 (6,70), 7,720 (8,08), 8,902 (11,96).
Приклад 375 (55)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3-фторазетидин-1-іл)карбо-ніл|/- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е а Е сі - ИН с- р м (55)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (70,0 мг, 186 мкмоль) закладали у ТГФфФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (91,6 мг, 242 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (97 мкл, 560 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (24,9 мг, 223 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 6 діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 42,0 мг
(52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,41 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 434 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,64), -0,008 (6,01), 0,008 (5,20), 0,146 (0,71), 1,691 (1,93), 1,715 (3,51), 1,970 (1,70), 2,038 (1,49), 2,327 (1,08), 2,366 (0,53), 2,560 (2,77), 2,585 (3,14), 2,598 (4,47), 2,612 (2,34), 2,628 (0,96), 2,641 (1,56), 2,669 (1,24), 2,710 (0,66), 3,908 (0,99), 3,937 (1,21), 3,999 (1,08), 4,174 (0,64), 4,211 (1,05), 4,226 (1,12), 4,259 (1,10), 4,278 (1,21), 4,305 (1,15), 4,335 (0,64), 4,365 (1,17), 4,392 (0,76), 4,431 (0,57), 4,455 (0,71), 4,522 (0,64), 4,557 (2,73), 4,569 (4,40), 4,581 (2,84), 4,639 (0,60), 4,677 (0,60), 5,044 (16,00), 5,355 (0,71), 5,402 (0,73), 5,498 (0,76), 5,546 (0,76), 7,737 (10,15), 8,891 (4,17), 8,902 (4,15).
Приклад 376 (55)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин- 1-іл|- карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,А)триазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Р, ЕЕ
ФІ Е сі мм
М м (55)-2-Ц5-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (70,0 мг, 186 мкмоль) закладали у ТГф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (91,6 мг, 242 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (97 мкл, 560 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (28,0 мг, 223 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 6 діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 50,3 мг (60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,44 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,07), -0,008 (10,68), 0,008 (7,72), 0,146 (1,11), 1,736 (2,73), 1,929 (0,59), 2,006 (2,25), 2,017 (2,00), 2,073 (4,25), 2,087 (2,03), 2,106 (2,07), 2,137 (1,59), 2,255 (1,15), 2,327 (1,59), 2,366 (1,22), 2,523 (5,73), 2,567 (2,44), 2,583 (1,81), 2,597 (2,11), 2,608 (3,55), 2,620 (2,18), 2,650 (1,33), 2,665 (1,81), 2,670 (1,92), 2,709 (1,33), 3,352 (1,37), 3,371 (1,33), 3,398 (1,00), 3,468 (0,67), 3,495 (1,18), 3,504 (1,22), 3,525 (1,52), 3,554 (1,37), 3,593 (1,92), 3,628 (1,26), 3,652 (1,63), 3,686 (1,15), 3,725 (1,22), 3,747 (1,52), 3,776 (1,29), 3,856 (1,66), 3,920 зо (0,55), 3,943 (1,03), 3,985 (0,52), 4,009 (0,55), 4,705 (0,85), 4,714 (0,96), 4,721 (1,03), 4,730 (0,78), 4,764 (1,07), 4,779 (1,22), 4,788 (0,92), 4,833 (0,78), 4,846 (1,26), 4,856 (0,74), 4,869 (0,85), 4,884 (1,03), 4,893 (0,81), 5,039 (16,00), 5,258 (1,07), 5,349 (0,70), 5,389 (1,18), 5,481 (0,63), 5,515 (0,63), 7,717 (8,46), 8,903 (7,94).
Приклад 377 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е
(7
М 2 - (в)
ХМ 2
Со» їх
М
(55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (100 мг, 324 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (160 мг, 421 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (170 мкл, 970 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (55,8 мг, 389 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Повторно додавали М,М-дізопропілетиламін (170 мкл, 970 мкмоль) і протягом 2 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 47,0 мг (36 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,24 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,69), -0,008 (5,97), 0,008 (5,29), 0,146 (0,69), 1,248 (1,05), 1,265 (1,41), 1,284 (0,90), 1,411 (1,30), 1,699 (1,41), 1,714 (1,52), 1,727 (1,81), 1,917 (0,69), 1,981 (1,63), 1,992 (1,52), 2,021 (1,70), 2,049 (1,23), 2,065 (1,34), 2,074 (1,38), 2,086 (1,12), 2,093 (1,05), 2,328 (1,19), 2,366 (1,67), 2,381 (1,01), 2,411 (1,27), 2,430 (1,27), 2,452 (0,98), 2,569 (4,05), 2,578 (3,08), 2,593 (3,62), 2,608 (3,80), 2,620 (1,85), 2,651 (1,09), 2,665 (1,34), 2,670 (1,38), 2,110 (1,34), 3,538 (1,88), 3,556 (2,82), 3,570 (1,52), 3,577 (1,48), 3,640 (0,51), 3,672 (1,52), 3,705 (1,74), 3,740 (1,38), 3,774 (2,28), 3,791 (1,30), 3,808 (2,14), 3,817 (1,85), 3,835 (0,94), 3,894 (0,83), 3,912 (1,77), 3,931 (0,98), 3,938 (1,27), 3,957 (0,58), 3,973 (0,51), 4,001 (1,09), 4,030 (0,76), 4,044 (1,01), 4,072 (0,62), 4,148 (0,65), 4,180 (0,94), 4,204 (0,94), 4,234 (0,43), 4,761 (1,41), 4,776 (1,92), 4,786 (1,41), 4,836 (1,45), 4,852 (1,92), 4,861 (1,48), 4,914 (16,00), 4,947 (0,47), 4,955 (0,76), 7,199 (6,12), 7,220 (6,66), 7,914 (4,38), 7,920 (4,52), 7,935 (4,24), 7,941 (4,34), 8,572 (5,39), 8,578 (5,29).
Приклад 378 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
СІ й Мо о /- /
М м (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піридин-
Б-карбонову кислоту (100 мг, 324 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (160 мг, 421 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (170 мкл, 970 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (55,8 мг, 389 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 10,0 мг (8 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,64 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб): б |млн.ч.|: -0,008 (1,28), 0,008 (1,25), 1,656 (0,94), 1,669 (1,15), 1,682 (1,23), 1,692 (1,08), 1,707 (0,89), 1,718 (1,18), 1,729 (1,39), 1,740 (1,56), 1,753 (1,30), 1,936 (0,50), 1,943 (0,52), 1,978 (1,16), 1,986 (1,06), 2,000 (0,81), 2,021 (1,50), 2,045 (0,97), 2,055 (1,06), 2,063 (1,17), 2,073 (2,34), 2,090 (0,84), 2,098 (0,92), 2,106 (0,78), 2,582 (1,56), 2,596 (2,30), 2,608 (3,05), 2,620 (1,71), 2,639 (0,60), 2,650 (0,98), 2,663 (0,53), 3,322 (2,23), 3,449 (0,59), 3,459 (0,81), 3,468 (0,57), 3,483 (0,84), 3,493 (1,38), 3,502 (1,01), 3,514 (1,18), 3,524 (1,17), 3,535 (1,04), 3,547 (1,13), 3,555 (0,73), 3,568 (0,60), 3,578 (0,81), 3,588 (0,54), 3,619 (0,83), 3,633 (0,93), 3,652 (0,59), 3,666 (0,67), 3,674 (0,91), 3,688 (1,62), 3,701 (1,11), 3,707 (1,12), 3,722 (1,44), 3,736 (1,26), 3,753 (1,04), 3,765 (1,10), 3,786 (0,86), 3,799 (0,54), 3,852 (0,50), 3,864 (0,63), 3,871 (0,79), 3,900 (0,51), 3,907 (0,56), 3,912 (0,56), 3,919 (0,49), 3,934 (0,75), 3,947 (0,88), 3,962 (0,53), 3,977 (0,62), 3,984 (0,83), 3,997 (0,85), 4,012 (0,55), 4,026 (0,49), 4,133 (0,53), 4,148 (0,61), 4,162 (0,58), 4,175 (0,98), 4,189 (0,67), 4,202 (0,59), 4,217 (0,54), 4,798 (2,25), 4,811 (3,22), 4,821 (2,12), 4,870 (0,57), 4,911 (16,00), 4,958 (0,47), 5,256 (0,79), 5,265 (0,86), 5,276 (0,95), 5,287 (0,84), 5,299 (0,55), 5,314 (0,65), 5,322 (0,61), 5,329 (0,68), 5,338 (0,66), 5,344 (0,62), 5,353 (0,76), 5,366 (0,68), 5,381 (0,83), 5,388 (1,01), 5,398 (0,80), 5,408 (0,91), 5,418 (0,84), 5,429 (0,64), 5,443 (0,61), 5,451 (0,67), 5,457 (0,67), 5,465 (0,71), 5,475 (0,66), 5,482 (0,62), 5,495 (0,55), 7,197 (3,48), 7,200 (3,78), 7,218 (3,76), 7,220 (4,05), 7,912 (2,52), 7,915 (3,07), 7,918 (2,95), 7,921 (2,92), 7,933 (2,46), 7,935 (2,96), 7,939 (2,85), 7,941 (2,78), 8,215 (0,62), 8,571 (3,84), 8,573 (3,84), 8,577 (3,84).
Приклад 379 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-|((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он й сі
Хоб о /
М м
(55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-
Б-карбонову кислоту (100 мг, 324 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (160 мг, 421 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (170 мкл, 970 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид
З-фторазетидину (43,4 мг, 389 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 11). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,00 мг (1 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,04 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 366 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,02), -0,008 (8,51), 0,008 (5,75), 0,146 (0,64), 1,722 (4,09), 1,969 (2,04), 2,029 (1,71), 2,040 (1,76), 2,328 (1,76), 2,366 (1,97), 2,564 (3,17), 2,584 (3,86), 2,598 (4,65), 2,611 (2,35), 2,626 (0,92), 2,640 (1,46), 2,653 (0,72), 2,670 (0,82), 2,710 (0,66), 3,904 (0,77), 3,929 (1,38), 3,957 (1,30), 3,990 (1,33), 4,017 (0,77), 4,159 (0,69), 4,173 (0,77), 4,237 (1,15), 4,287 (1,38), 4,316 (1,20), 4,343 (0,84), 4,368 (1,35), 4,397 (0,95), 4,432 (0,74), 4,459 (0,89), 4,513 (0,87), 4,559 (4,75), 4,647 (0,74), 4,683 (0,69), 4,700 (0,69), 4,724 (0,54), 4,915 (16,00), 5,356 (0,84), 5,404 (0,87), 5,499 (0,84), 5,546 (0,84), 7,212 (7,00), 7,234 (7,44), 7,912 (3,55), 7,918 (3,65), 7,933 (3,35), 7,938 (3,35), 8,571 (3,40).
Приклад 380 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)у-2-(5-метоксипіридин-2-іл)метилі/д-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е оо (в) бе
М м -М хи о-сна (55)-2-(5-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (45,0 мг, 148 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (72,9 мг, 192 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (77 мкл, 440 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-
З,4-дифторпіролідину (25,5 мг, 177 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 11,0 мг (19 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,15 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 394 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (1,72), 1,679 (0,66), 1,720 (0,83), 1,732 (0,84), 1,742 (0,80), 1,968 (0,60), 2,011 (0,73), 2,037 (0,49), 2,047 (0,54), 2,055 (0,57), 2,062 (0,53), 2,071 (0,45), 2,089 (0,43), 2,559 (1,95), 2,569 (0,98), 2,583 (1,23), 2,595 (1,50), 2,607 (0,84), 2,637 (0,50), 3,491 (0,61), 3,501 (0,46), 3,514 (0,51), 3,523 (0,51), 3,535 (0,51), 3,546 (0,56), 3,619 (0,41), 3,632 (0,45), 3,674 (0,46), 3,688 (0,77), 3,704 (0,64), 3,721 (0,66), 3,736 (0,72), 3,754 (0,65), 3,766 (0,66), 3,787 (0,68), 3,810 (16,00), 3,871 (0,41), 3,947 (0,42), 3,983 (0,41), 4,178 (0,46), 4,787 (1,48), 4,797 (1,73), 4,827 (6,88), 5,256 (0,42), 5,267 (0,45), 5,277 (0,49), 5,287 (0,41), 5,378 (0,46), 5,388 (0,53), 5,409 (0,46), 5,418 (0,41), 7,102 (1,50), 7,106 (1,54), 7,124 (1,77), 7,128 (1,82), 7,353 (1,37), 7,357 (1,33), 7,375 (1,17), 7,379 (1,11), 8,209 (1,99), 8,216 (1,83).
Приклад 381 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-(5-метоксипіридин-2-ілуметилі-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
) бе
М м -М хи о-сНназ (55)-2-(5-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (45,0 мг, 148 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (72,9 мг, 192 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (77 мкл, 440 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (25,5 мг, 177 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 14,0 мг (23 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,57 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 394 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б |млн.ч.|: -0,008 (0,99), 0,008 (0,92), 1,675 (0,28), 1,722 (0,51), 1,914 (0,21), 1,981 (0,48), 1,998 (0,36), 2,015 (0,40), 2,031 (0,33), 2,042 (0,30), 2,051 (0,30), 2,057 (0,91), 2,067 (0,31), 2,073 (0,49), 2,085 (0,24), 2,093 (0,21), 2,366 (0,24), 2,382 (0,26), 2,412 (0,29), 2,432 (0,29), 2,452 (0,21), 2,566 (0,80), 2,580 (0,84), 2,597 (0,86), 2,608 (0,55), 2,626 (0,19), 2,639 (0,26), 2,670 (0,19), 2,710 (0,18), 2,893 (0,51), 3,540 (0,40), 3,552 (0,54), 3,560 (0,59), 3,571 (0,34), 3,579 (0,31), 3,673 (0,37), 3,706 (0,40), 3,742 (0,32), 3,774 (0,51), 3,790 (0,33), 3,810 (16,00), 3,835 (0,26), 3,897 (0,20), 3,916 (0,41), 3,935 (0,23), 3,942 (0,29), 4,002 (0,25), 4,031 (0,18), 4,043 (0,23), 4,180 (0,24), 4,207 (0,23), 4,748 (0,34), 4,757 (0,39), 4,763 (0,47), 4,772 (0,33), 4,787 (0,21), 4,827 (3,23), 4,831 (3,75), 4,849 (0,40), 4,871 (0,23), 7,106 (1,41), 7,127 (1,69), 7,352 (1,06), 7,359 (1,08), 7,373 (0,91), 7,381 (0,93), 8,209 (1,75), 8,217 (1,73).
Приклад 382 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(5-метоксипіридин-2-іл)уметилі/д-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е де: до (в) бе
М зм -М хи оБ о-снНз (55)-2-(5-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (45,0 мг, 148 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (72,9 мг, 192 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (77 мкл, 440 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (19,8 мг, 177 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 14,0 мг (26 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,48 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 362 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б |млн.ч.1|: -0,149 (0,34), -0,008 (3,04), 0,008 (2,32), 0,146 (0,30), 1,720 (1,27), 1,960 (0,60), 2,021 (0,51), 2,032 (0,535), 2,327 (0,48), 2,366 (0,51), 2,523 (1,43), 2,572 (1,15), 2,585 (1,45), 2,598 (0,71), 2,614 (0,27), 2,627 (0,42), 2,641 (0,18), 2,670 (0,46), 2,710 (0,44), 3,809 (16,00), 3,901 (0,21), 3,928 (0,41), 3,956 (0,41), 3,988 (0,46), 4,017 (0,23), 4,157 (0,18), 4,172 (0,21), 4,223 (0,32), 4,239 (0,34), 4,252 (0,30), 4,274 (0,35), 4,305 (0,37), 4,340 (0,21), 4,368 (0,39), 4,395 (0,25), 4,430 (0,18), 4,457 (0,25), 4,534 (0,90), 4,545 (1,45), 4,559 (0,88), 4,577 (0,23), 4,648 (0,21), 4,676 (0,19), 4,701 (0,19), 4,831 (5,32), 5,357 (0,25), 5,405 (0,27), 5,500 (0,25), 5,547 (0,25),
7,118 (2,30), 7,140 (2,76), 7,350 (1,17), 7,358 (1,15), 7,372 (0,97), 7,379 (0,99), 8,210 (1,66).
Приклад 383 (55)-2-((б-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е
(о) со с р
М Га;
М сі (55)-2-((б-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (62,9 мг, 204 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (100 мг, 265 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (110 мкл, 610 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (35,1 мг, 244 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 52,6 мг (65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,24 хв.; МС (ЕбБІров5): т/72 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,19), -0,008 (10,77), 0,008 (8,41), 0,146 (1,17), 1,483 (6,37), 1,687 (1,00), 1,746 (1,22), 1,980 (0,72), 2,028 (1,32), 2,056 (0,97), 2,072 (1,69), 2,082 (0,85), 2,327 (1,17), 2,366 (1,07), 2,382 (0,85), 2,411 (1,02), 2,430 (0,97), 2,452 (0,80), 2,523 (4,21), 2,566 (2,51), 2,580 (2,14), 2,591 (2,49), 2,605 (2,71), 2,620 (2,34), 2,632 (1,29), 2,665 (1,44), 2,670 (1,47), 2,710 (0,85), 3,541 (1,24), 3,553 (1,74), 3,562 (1,84), 3,572 (1,07), 3,581 (0,97), 3,674 (1,12), 3,707 (1,932), 3,744 (0,87), 3,778 (1,47), 3,791 (0,95), 3,799 (0,82), 3,811 (1,59), 3,836 (0,62), 3,896 (0,60), 3,915 (1,27), 3,941 (0,90), 3,960 (0,42), 4,000 (0,77), 4,030 (0,50), 4,043 (0,72), 4,072 (0,45), 4,153 (0,42), 4,182 (0,72), 4,208 (0,67), 4,776 (1,00), 4,791 (1,37), 4,801 (1,02), 4,848 (1,09), 4,864 (1,52), 4,873 (1,19), 4,892 (16,00), 7,134 (4,18), 7,153 (4,45), 7,433 (3,76), 7,453 (4,18), 7,840 (3,04), 7,860 (5,42), 7,879 (2,69).
Приклад 384 (55)-2-((б-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-|((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е да: до (в) бе
М
"3 м
СІ
(55)-2-((б-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (62,9 мг, 204 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (100 мг, 265 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (110 мкл, 610 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (27,3 мг, 244 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,5 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,04 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 366 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,89), -0,008 (16,00), 0,008 (15,16), 0,146 (1,89), 1,722 (3,70), 1,980 (2,17), 2,044 (1,96), 2,327 (1,75), 2,366 (1,26), 2,574 (3,42), 2,597 (4,33), 2,611 (5,03), 2,625 (2,59), 2,653 (1,68), 2,670 (2,52), 2,710 (1,33), 3,904 (0,84), 3,932 (1,61), 3,962 (1,54), 3,993 (1,54), 4,019 (0,98), 4,175 (0,84), 4,280 (1,33), 4,308 (1,40), 4,368 (1,47), 4,427 (0,77), 4,456 (0,98), 4,559 (4,75), 4,574 (6,57), 4,585 (4,96), 4,652 (0,84), 4,686 (0,77), 4,705 (0,77), 4,893
(15,02), 4,898 (15,09), 5,355 (0,98), 5,405 (0,91), 5,497 (0,98), 5,549 (0,91), 7,150 (4,61), 7,169 (4,89), 7,433 (5,66), 7,452 (6,29), 7,839 (3,42), 7,858 (6,50), 7,877 (3,14).
Приклад 385 (55)-2-(б-хлорпіридин-2-ілуметил|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е оо ї
Х л
М
Га;
СІ
(55)-2-((б-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (62,9 мг, 204 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (100 мг, 265 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (110 мкл, 610 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (35,1 мг, 244 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 60,4 мг (75 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,17 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,90), -0,008 (7,33), 0,008 (6,93), 0,146 (0,97), 1,677 (1,17), 1,747 (1,40), 1,988 (1,07), 2,029 (1,43), 2,073 (5,97), 2,105 (0,687), 2,327 (0,83), 2,366 (0,83), 2,523 (2,77), 2,558 (1,87), 2,573 (1,70), 2,584 (2,30), 2,608 (2,33), 2,619 (3,17), 2,631 (1,77), 2,665 (1,30), 2,670 (1,30), 2,710 (0,97), 3,458 (0,60), 3,493 (1,23), 3,503 (0,90), 3,516 (1,00), 3,524 (1,00), 3,538 (0,97), 3,548 (1,03), 3,579 (0,77), 3,622 (0,80), 3,635 (0,97), 3,654 (0,63), 3,676 (0,90), 3,691 (1,57), 3,707 (1,33), 3,725 (1,20), 3,738 (1,17), 3,757 (1,00), 3,770 (1,03), 3,789 (0,67), 3,804 (0,57), 3,875 (0,77), 3,915 (0,57), 3,934 (0,77), 3,946 (0,87), 3,961 (0,53), 3,983 (0,80), 3,998 (0,83), 4,011 (0,53), 4,026 (0,50), 4,136 (0,53), 4,151 (0,60), 4,165 (0,67), 4,179 (0,97), 4,193 (0,70), 4,206 (0,60), 4,220 (0,53), 4,824 (3,23), 4,891 (16,00), 5,266 (0,83), 5,276 (0,90), 5,288 (0,83), 5,299 (0,53), 5,314 (0,67), 5,353 (0,80), 5,390 (0,97), 5,409 (0,93), 5,419 (0,87), 5,430 (0,63), 5,452 (0,70), 7,134 (3,47), 7,153 (3,70), 7,433 (4,50), 7,453 (5,13), 7,838 (2,67), 7,842 (2,93), 7,858 (4,63), 7,861 (5,10), 7,878 (2,37), 7,881 (2,57).
Приклад 386 (55)-2-((б-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
(в) 5 се р м Га;
М сі (55)-2-((б-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (62,9 мг, 204 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (100 мг, 265 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (110 мкл, 610 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (30,7 мг, 244 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Повторно НВТИ (38 мг, 102 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (18 мкл, 102 мкмоль) додавали і перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 53,3 мг (69 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,09 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 380 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,48), -0,008 (4,53), 0,008 (3,45), 0,146 (0,46), 1,747 (2,81), 1,890 (0,58), 1,932 (0,79), 1,968 (0,40), 2,005 (0,79), 2,041 (1,27), 2,073 (2,00), 2,090
(1,79), 2,108 (2,12), 2,139 (1,47), 2,222 (0,79), 2,270 (1,06), 2,327 (0,58), 2,366 (0,46), 2,560 (1,85), 2,575 (1,52), 2,584 (1,79), 2,602 (1,62), 2,622 (2,47), 2,665 (1,25), 2,710 (0,42), 3,278 (0,71), 3,333 (1,04), 3,952 (0,58), 3,365 (0,62), 3,374 (0,66), 3,401 (0,71), 3,409 (0,73), 3,462 (0,56), 3,471 (0,58), 3,498 (0,79), 3,507 (0,73), 3,613 (0,54), 3,638 (2,72), 3,656 (2,06), 3,682 (1,33), 3,701 (1,02), 3,733 (1,35), 3,753 (1,75), 3,774 (1,45), 3,795 (1,18), 3,863 (2,43), 4,706 (1,23), 4,716 (1,66), 4,722 (1,47), 4,732 (1,14), 4,763 (1,47), 4,772 (1,70), 4,778 (1,85), 4,787 (1,37), 4,888 (16,00), 5,260 (1,14), 5,383 (1,50), 5,390 (1,54), 5,514 (0,83), 6,519 (0,96), 7,135 (4,61), 7,154 (4,90), 7,433 (4,78), 7,453 (5,92), 7,841 (3,97), 7,860 (7,07), 7,879 (3,45).
Приклад 387 (55)-2-3-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)-карбоніл|- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е є о
М 70 т Р бо се м-ї СІ /
М
(55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (47,0 мг, 125 мкмоль) закладали у ТГф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (61,5 мг, 162 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (65 мкл, 370 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (21,5 мг, 150 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 18,5 мг (32 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,47 хв.; МС (Е5Іров): т/2 - 466 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,17), 0,008 (8,40), 0,146 (1,07), 1,711 (4,48), 1,978 (2,57), 2,328 (2,38), 2,366 (2,47), 2,576 (5,46), 2,589 (6,16), 2,603 (3,31), 2,631 (1,54), 2,670 (2,05), 2,710 (1,91), 3,533 (3,17), 3,552 (5,22), 3,573 (2,47), 3,671 (2,33), 3,705 (2,61), 3,736 (2,01), 3,769 (3,27), 3,802 (2,61), 3,813 (2,57), 3,832 (1,73), 3,911 (2,47), 3,939 (1,77), 3,997 (1,73), 4,039 (1,45), 4,143 (1,03), 4,176 (1,45), 4,201 (1,59), 4,769 (2,89), 4,847 (2,71), 4,858 (2,15), 5,104 (3,50), 5,144 (13,62), 5,166 (16,00), 5,207 (3,64), 7,844 (10,78), 7,856 (10,87), 8,735 (9,19), 8,748 (9,00).
Приклад 388 (55)-2-3-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролі-дин-1- іл)їкарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
Е
Е е, -ш8- Е
Ге! МУ 1 Е м-ї СІ
М м (55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (50,0 мг, 133 мкмоль) закладали у ТГф (31 мл) і потім додавали НВТИО (65,4 мг, 173 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (69 мкл, 400 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (22,9 мг, 159 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 37,0 мг (60 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,40 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 466 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,23), -0,008 (15,35), 0,008 (9,72), 0,146 (1,36),
1,703 (5,38), 1,715 (5,89), 1,725 (5,77), 1,917 (1,30), 1,958 (2,85), 1,996 (2,91), 2,008 (2,91), 2,040 (2,59), 2,049 (2,79), 2,057 (2,91), 2,065 (2,85), 2,073 (3,50), 2,084 (2,07), 2,092 (2,20), 2,100 (1,94), 2,327 (2,01), 2,332 (1,49), 2,366 (2,20), 2,519 (13,80), 2,524 (12,89), 2,565 (5,51), 2,578 (6,41), 2,589 (8,16), 2,602 (4,66), 2,619 (1,88), 2,632 (2,66), 2,665 (1,94), 2,670 (2,46), 2,674 (1,81), 2,710 (2,46), 3,456 (1,49), 3,490 (2,91), 3,499 (2,07), 3,511 (2,66), 3,520 (2,79), 3,530 (2,40), 3,545 (2,33), 3,562 (1,43), 3,573 (1,88), 3,583 (1,30), 3,616 (2,01), 3,630 (2,20), 3,649 (1,49), 3,663 (1,75), 3,672 (2,40), 3,685 (3,50), 3,695 (2,91), 3,705 (2,66), 3,717 (3,50), 3,731 (2,59), 3,747 (2,59), 3,759 (2,46), 3,780 (2,07), 3,793 (1,30), 3,869 (2,01), 3,905 (1,43), 3,931 (1,88), 3,945 (2,14), 3,959 (1,43), 3,980 (2,20), 3,994 (2,14), 4,009 (1,36), 4,023 (1,23), 4,128 (1,36), 4,143 (1,62), 4,156 (1,49), 4,170 (2,53), 4,184 (1,68), 4,197 (1,49), 4,212 (1,36), 4,791 (6,87), 4,801 (8,10), 4,807 (8,74), 4,816 (6,35), 5,101 (428), 5,142 (15,35), 5,146 (14,77), 5,157 (12,96), 5,172 (12,50), 5,198 (2,01), 5,213 (3,95), 5,254 (2,07), 5,262 (2,14), 5,273 (2,46), 5,284 (2,01), 5,297 (1,49), 5,311 (1,68), 5,326 (1,75), 5,335 (1,75), 5,350 (2,07), 5,364 (1,94), 5,387 (2,59), 5,406 (2,33), 5,415 (2,07), 5,426 (1,62), 5,440 (1,55), 5,449 (1,75), 5,463 (1,75), 5,472 (1,68), 5,493 (1,43), 7,844 (15,74), 7,856 (16,00), 8,735 (10,62), 8,748 (10,11).
Приклад 389 (55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3-фторазетидин-1-іл)карбо-ніл|/- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он де і
М 20 т- й бом м-ї (Фі
М
М
(55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (50,0 мг, 133 мкмоль) закладали у ТГф (31 мл) і потім додавали НВТИО (65,4 мг, 173 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (69 мкл, 400 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3-фторазетидину (17,8 мг, 159 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 30,0 мг (52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,30 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 434 (МАНІ зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,41), 0,008 (1,30), 1,721 (4,73), 1,934 (1,28), 1,946 (1,80), 1,957 (1,88), 1,967 (1,75), 1,979 (1,27), 1,991 (0,90), 2,008 (1,32), 2,026 (1,85), 2,044 (1,66), 2,063 (1,20), 2,073 (0,76), 2,080 (0,64), 2,524 (1,40), 2,572 (3,52), 2,586 (5,17), 2,599 (2,48), 2,614 (0,89), 2,628 (1,52), 2,642 (0,62), 3,895 (0,63), 3,923 (1,28), 3,953 (1,26), 3,985 (1,30), 4,012 (0,73), 4,155 (0,55), 4,169 (0,62), 4,184 (0,51), 4,234 (0,97), 4,286 (1,22), 4,314 (1,22), 4,348 (0,73), 4,368 (1,16), 4,389 (0,84), 4,426 (0,57), 4,453 (0,76), 4,509 (0,60), 4,526 (2,15), 4,537 (3,77), 4,551 (3,73), 4,561 (2,07), 4,576 (0,70), 4,604 (0,47), 4,620 (0,56), 4,635 (0,63), 4,646 (0,55), 4,662 (0,58), 4,671 (0,59), 4,686 (0,62), 4,699 (0,55), 4,713 (0,49), 5,118 (1,66), 5,159 (16,00), 5,171 (5,56), 5,213 (0,81), 5,355 (0,81), 5,370 (0,60), 5,381 (0,64), 5,389 (0,73), 5,396 (0,82), 5,497 (0,78), 5,505 (0,70), 5,512 (0,62), 5,532 (0,71), 5,539 (0,81), 7,845 (8,15), 7,857 (8,51), 8,722 (2,50), 8,734 (4,62), 8,747 (2,37).
Приклад 390 (55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл)кар-боніл|- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Ше Е
М. 20 т й ом м-ї сі ух
М
(55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (50,0 мг, 133 мкмоль) закладали у ТГф (31 мл), а потім додавали НВТИО (65,4 мг, 173 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (69 мкл, 400 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид азетидин-3-олу (17,4 мг, 159 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 26,0 мг (45 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,11 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,15), 0,008 (8,71), 0,146 (1,10), 1,706 (7,23), 1,719 (7,18), 1,903 (2,41), 1,915 (2,47), 1,938 (4,55), 1,989 (2,30), 2,001 (3,23), 2,014 (3,01), 2,023 (3,01), 2,038 (2,30), 2,328 (2,30), 2,366 (1,81), 2,523 (9,81), 2,564 (5,48), 2,579 (7,07), 2,592 (3,45), 10. 2,607 (1,48), 2,621 (2,25), 2,670 (2,19), 2,710 (1,75), 3,593 (2,47), 3,601 (2,79), 3,627 (3,78), 3,643 (2,58), 3,658 (2,52), 3,668 (2,47), 3,943 (2,74), 3,954 (3,18), 4,020 (4,82), 4,043 (4,93), 4,061 (2,52), 4,097 (1,97), 4,113 (2,68), 4,137 (1,86), 4,347 (1,92), 4,366 (3,23), 4,387 (2,41), 4,508 (15,21), 5,111 (1,97), 5,152 (16,00), 5,157 (13,97), 5,164 (12,00), 5,204 (1,64), 5,803 (5,42), 7,844 (13,70), 7,857 (14,19), 8,733 (11,29), 8,745 (11,01).
Приклад 391 (55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1(35)-3-гідроксипіролідин- 1- іл)їкарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он но о
Хе) т й бом я м-ї СІ
М м (55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (50,0 мг, 133 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИО (65,4 мг, 173 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (69 мкл, 400 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-піролідин-З3-олу (19,7 мг, 159 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 11,0 мг (19 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,12 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 446 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |(млн.ч.|: -0,150 (1,86), -0,008 (16,00), 0,008 (12,93), 0,146 (1,66), 1,243 (2,08), 1,257 (2,30), 1,728 (6,03), 1,846 (2,63), 1,855 (2,74), 1,877 (3,07), 1,959 (2,85), 2,004 (3,07), 2,044 (3,07), 2,327 (4,60), 2,366 (3,29), 2,585 (5,92), 2,626 (2,63), 2,669 (5,04), 2,689 (1,86), 2,709 (3,51), 3,375 (3,95), 3,435 (2,08), 3,456 (2,85), 3,566 (1,75), 3,644 (3,07), 3,654 (4,49), 3,682 (3,40), 4,262 (2,63), 4,363 (2,85), 4,706 (3,62), 4,714 (2,74), 4,746 (2,52), 5,007 (1,86), 5,036 (1,75), 5,091 (3,95), 5,132 (12,05), 5,159 (10,52), 5,199 (3,07), 7,842 (10,85), 7,855 (11,18), 7,910 (2,30), 8,738 (8,44), 8,750 (8,00).
Приклад 392 (55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин- 1-іл|- карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,А)триазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е у, Е ша я ом м-ї сі л
М
(55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (53,0 мг, 141 мкмоль) закладали у ТГф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (69,4 мг, 183 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (74 мкл, 420 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали (35)-3-фторпіролідин (15,0 мг, 169 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 10). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 11,0 мг (17 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,33 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,89), -0,008 (16,00), 0,008 (19,03), 0,146 (1,60), 1,734 (6,56), 1,901 (1,62), 1,990 (1,98), 2,016 (2,43), 2,089 (4,22), 2,105 (4,22), 2,122 (2,79), 10. 2,137 (2,61), 2,265 (2,07), 2,327 (3,96), 2,366 (2,61), 2,523 (13,30), 2,570 (3,87), 2,592 (4,85), 2,634 (1,680), 2,669 (4,04), 2,709 (2,52), 3,371 (1,71), 3,406 (1,44), 3,469 (1,08), 3,496 (1,71), 3,629 (4,22), 3,655 (4,31), 3,682 (2,79), 3,692 (2,07), 3,728 (3,33), 3,747 (3,60), 3,771 (2,70), 3,793 (2,25), 3,862 (4,67), 4,693 (2,16), 4,702 (2,70), 4,708 (2,79), 4,717 (2,16), 4,750 (2,70), 4,758 (3,15), 4,765 (3,51), 4,774 (2,61), 5,096 (3,87), 5,137 (12,85), 5,160 (8,54), 5,170 (9,62), 5,200 (2,07), 5,211 (3,24), 5,257 (2,25), 5,388 (2,97), 5,508 (1,62), 7,844 (11,51), 7,856 (12,04), 8,738 (9,17), 8,751 (8,90).
Приклад 393 (55)-2-((З-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
Со о); бе
КО, сі
М Кн (55)-2-((З-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (102 мг, 330 мкмоль) закладали у ТГФф (4,0 мл), а потім додавали НВТИ (163 мг, 430 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (170 мкл, 990 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (49,8 мг, 396 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 58,1 мг (46 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,95 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 380 МАНІ" зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,01), -0,008 (8,13), 0,008 (8,46), 0,146 (1,01), 1,722 (9,21), 1,732 (9,63), 1,861 (1,59), 1,898 (2,43), 1,907 (2,26), 1,974 (2,09), 2,009 (3,60), 2,018 (3,52), 2,045 (2,18), 2,064 (4,10), 2,082 (6,20), 2,098 (5,78), 2,135 (3,69), 2,217 (2,18), 2,237 (2,26), 2,268 (2,85), 2,327 (1,84), 2,366 (1,76), 2,561 (6,45), 2,581 (7,20), 2,624 (2,43), 2,670 (1,93), 2,690 (9,47), 2,710 (1,76), 3,274 (2,01), 3,348 (2,01), 3,363 (1,68), 3,372 (1,93), 3,398 (2,01), 3,407 (2,18), 3,460 (1,51), 3,469 (1,68), 3,496 (2,26), 3,504 (2,09), 3,633 (5,86), 3,642 (3,85), 3,658 (6,03), 3,669 (4,69), 3,685 (3,85), 3,729 (4,69), 3,751 (5,11), 3,776 (4,10), 3,797 (3,35), 3,828 (0,92), 3,865 (6,70), 4,685 (3,35), 4,695 (4,02), 4,701 (4,19), 4,710 (3,27), 4,741 (4,19), 4,750 (4,69), 4,756 (5,36), 4,765 (4,10), 4,947 (6,95), 4,987 (16,00), 4,990 (15,50), 5,034 (11,81), 5,043 (13,82), 5,073 (4,52), 5,083 (6,20), 5,258 (3,18), 5,382 (4,27), 5,389 (4,44), 5,515 (2,43), 5,944 (0,67), 7,374 (10,05), 7,386 (10,39), 7,395 (10,81), 7,406 (11,14), 7,923 (11,23), 7,926 (11,39), 7,943 (10,72), 7,946 (10,47), 8,468 (11,39), 8,479 (11,39).
Приклад 394 (55)-2-((З-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-((3,3-дифторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е ою,
У
М і
(55)-2-((З-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (102 мг, 330 мкмоль) закладали у ТГФф (4,0 мл), а потім додавали НВТИ (163 мг, 430 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (170 мкл, 990 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторазетидину (51,4 мг, 396 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 75,6 мг (60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,07 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 384 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,48), -0,008 (4,34), 0,008 (4,02), 0,146 (0,48), 1,710 (3,05), 1,726 (4,50), 1,736 (4,27), 1,750 (3,05), 1,770 (1,19), 1,953 (1,29), 1,968 (1,83), 1,979 (2,44), 1,990 (2,25), 2,005 (1,09), 2,030 (1,25), 2,046 (1,83), 2,057 (1,93), 2,066 (2,25), 2,079 (1,83), 2,089 (1,25), 2,104 (0,87), 2,114 (0,58), 2,327 (0,80), 2,366 (0,71), 2,562 (4,56), 2,578 (4,02), 2,588 (6,20), 2,602 (2,96), 2,616 (1,09), 2,630 (1,67), 2,644 (0,74), 2,670 (0,93), 2,710 (0,80), 4,326 (1,73), 4,356 (2,92), 4,378 (2,92), 4,408 (1,80), 4,568 (4,21), 4,583 (6,97), 4,596 (4,18), 4,700 (0,64), 4,728 (1,83), 4,758 (2,22), 4,802 (1,12), 4,834 (2,12), 4,863 (1,80), 4,986 (2,92), 5,026 (16,00), 5,041 (16,00), 5,081 (2,92), 7,378 (5,59), 7,390 (5,78), 7,399 (6,07), 7,410 (6,23), 7,929 (6,71), 7,933 (7,07), 7,949 (6,43), 7,953 (6,43), 8,451 (6,52), 8,455 (6,81), 8,463 (6,68), 8,466 (6,52).
Приклад 395 (55)-2-((З-хлорпіридин-2-ілуметил|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
0 ро в) бе - сі
М ренту (55)-2-((З-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (102 мг, 330 мкмоль) закладали у ТГФф (4,0 мл), а потім додавали НВТИ (163 мг, 430 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (170 мкл, 990 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (56,9 мг, 396 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 61,2 мг (47 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,05 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |(млн.ч.|: -0,150 (1,35), -0,008 (11,87), 0,008 (10,29), 0,146 (1,95), 1,710 (8,41), 1,721 (7,59), 1,733 (5,11), 1,908 (1,73), 1,952 (3,46), 1,989 (3,61), 2,002 (3,53), 2,017 (2,48), 2,032 (3,08), 2,042 (3,15), 2,049 (3,23), 2,057 (3,38), 2,067 (3,53), 2,072 (7,14), 2,084 (2,63), 2,092 (2,48), 2,102 (1,73), 2,327 (1,65), 2,366 (1,73), 2,518 (9,84), 2,567 (7,66), 2,577 (10,22), 2,589 (5,78), 2,606 (2,10), 2,620 (3,23), 2,632 (1,73), 2,670 (2,10), 2,709 (1,95), 2,890 (0,75), 3,455 (1,95), 3,479 (2,03), 3,488 (3,83), 3,498 (2,70), 3,510 (3,38), 3,520 (3,46), 3,529 (2,93), 3,542 (3,00), 3,563 (1,73), 3,572 (2,40), 3,582 (1,50), 3,616 (2,55), 3,630 (2,85), 3,649 (1,80), 3,663 (2,10), 3,671 (2,78), 3,685 (4,58), 3,696 (3,46), 3,705 (3,08), 3,718 (4,43), 3,730 (2,78), 3,748 (2,85), 3,760 (3,00), 3,781 (2,63), 3,794 (1,65), 3,835 (1,13), 3,870 (2,40), 3,911 (1,73), 3,932 (2,33), 3,946 (2,70), 3,961 (1,65), 3,981 (2,63), 3,995 (2,63), 4,010 (1,65), 4,024 (1,65), 4,131 (1,58), 4,146 (1,80), 4,160 (1,80), 4,174 (3,15), 4,188 (2,18), 4,201 (1,80), 4,216 (1,65), 4,781 (7,96), 4,791 (9,31), 4,797 (10,37), 4,806 (7,51), 4,952 (6,84), 4,959 (4,88), 4,992 (16,00), 4,998 (15,47), 5,029 (14,50), 5,044 (15,02), 5,068 (4,51), 5,083 (6,38), 5,242 (1,80), 5,253 (2,48), 5,263 (2,63), 5,274 (2,93), 5,283 (2,40), 5,296 (1,88), 5,311 (1,73), 5,327 (2,18), 5,336 (2,18), 5,350 (2,48), 5,363 (2,33), 5,375 (2,78), 5,385 (3,23), 5,397 (2,55), 5,406 (2,78), 5,415 (2,85), 5,426 (2,10), 5,440 (1,80), 5,448 (2,10), 5,464 (2,10), 5,472 (2,10), 5,480 (2,18), 5,493 (1,88), 5,502 (1,20), 7,374 (10,44), 7,385 (10,97), 7,394 (11,42), 7,406 (11,72), 7,924 (13,00), 7,944 (12,24), 8,465 (12,85), 8,476 (12,85).
Приклад 396 (55)-2-((З-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-|((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8-тетра-
гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е. ою,
М - (55)-2-((З-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (102 мг, 330 мкмоль) закладали у ТГФф (4,0 мл), а потім додавали НВТИ (163 мг, 430 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (170 мкл, 990 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (44,2 мг, 396 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 44,7 мг (37 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,95 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 366 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,57), 0,008 (1,11), 1,718 (5,92), 1,928 (1,66), 1,939 (2,29), 1,951 (2,40), 1,961 (2,25), 1,972 (1,69), 1,985 (1,20), 2,002 (1,67), 2,021 (2,41), 2,039 (2,28), 2,056 (1,75), 2,073 (16,00), 2,524 (3,36), 2,561 (4,73), 2,575 (6,55), 2,588 (3,16), 2,603 (1,16), 2,617 (1,86), 2,631 (0,77), 3,894 (0,84), 3,923 (1,64), 3,953 (1,64), 3,984 (1,63), 4,013 (0,91), 4,154 (0,71), 4,168 (0,80), 4,183 (0,68), 4,219 (1,26), 4,233 (1,28), 4,248 (1,10), 4,262 (1,00), 4,286 (1,40), 4,296 (1,38), 4,315 (1,43), 4,359 (1,19), 4,385 (1,41), 4,429 (0,76), 4,454 (0,96), 4,513 (2,81), 4,525 (5,12), 4,538 (4,60), 4,549 (2,31), 4,563 (0,89), 4,579 (0,85), 4,590 (0,66), 4,607 (0,64), 4,618 (0,74), 4,635 (0,82), 4,644 (0,71), 4,662 (0,76), 4,671 (0,81), 4,686 (0,85), 4,697 (0,74), 4,713 (0,61), 4,975 (3,42), 5,015 (15,16), 5,031 (6,48), 5,041 (5,56), 5,071 (1,15), 5,081 (1,50), 5,355 (1,02), 5,362 (0,91), 5,370 (0,85), 5,380 (0,89), 5,388 (0,96), 5,395 (1,04), 5,498 (1,07), 5,513 (0,91), 5,522 (0,87), 5,531 (0,96), 5,539 (1,02), 7,375 (5,78), 7,386 (5,99), 7,395 (6,11), 7,407 (6,15), 7,925 (6,95), 7,929 (6,74), 7,945 (6,47), 7,949 (6,04), 8,453 (3,20), 8,463 (5,44), 8,474 (2,85).
Приклад 397 (55)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)уметил/|-5-(З3,З-дифторазетидин-1-іл)укарбоніл|-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Е. ве! -0 о бе ї- р сі (55)-2-(3,5-дихлорпіридин-2-іл)метил/|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4)гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (42,1 мг, 123 мкмоль) закладали у ТГФф (1,0 мл), а потім додавали
НВТО (93,1 мг, 245 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (85 мкл, 490 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторазетидину (23,8 мг, 184 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 43,8 мг (85 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,32 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 418 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,71), -0,008 (16,00), 0,008 (14,02), 0,146 (1,78), 1,720 (2,63), 1,732 (2,50), 1,976 (1,45), 1,990 (1,32), 2,059 (1,25), 2,073 (0,99), 2,327 (2,17), 2,366 (1,98), 2,523 (6,85), 2,569 (2,57), 2,582 (3,42), 2,597 (1,78), 2,625 (0,99), 2,669 (2,17), 2,710 (2,04), 4,356 (1,58), 4,375 (1,65), 4,569 (2,24), 4,584 (3,56), 4,596 (2,04), 4,718 (1,05), 4,747 (1,12), 4,833 (1,19), 4,863 (0,86), 4,980 (1,25), 5,020 (8,63), 5,031 (8,76), 5,071 (1,38), 8,256 (4,81), 8,261 (4,81), 8,552 (5,33), 8,557 (5,20).
Приклад 398 (55)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)уметил/|-5-(З-фторазетидин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е. 7 ре) (в) со а А
М сі (55)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазоло-І4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (42,1 мг, 123 мкмоль) закладали у ТГФф (1,0 мл), а потім додавали
НВТО (93,1 мг, 245 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (85 мкл, 490 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (20,5 мг, 184 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 37,5 мг (76 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,20 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 400 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,713 (6,00), 1,937 (2,24), 1,948 (2,38), 1,957 (2,23), 1,997 (1,64), 2,016 (2,36), 2,034 (2,18), 2,052 (1,51), 2,069 (0,81), 2,328 (0,45), 2,366 (0,45), 2,558 (4,75), 2,572 (5,93), 2,586 (2,94), 2,601 (1,13), 2,614 (1,73), 2,628 (0,76), 2,670 (0,50), 2,710 (0,47), 3,892 (0,81), 3,920 (1,61), 3,950 (1,58), 3,982 (1,66), 4,009 (0,93), 4,152 (0,66), 4,167 (0,78), 4,181 (0,66), 4,224 (1,23), 4,279 (1,56), 4,308 (1,43), 4,338 (0,95), 4,362 (1,56), 4,385 (1,03), 4,423 (0,73), 4,449 (0,98), 4,527 (4,92), 4,571 (0,86), 4,597 (0,58), 4,617 (0,68), 4,633 (0,80), 4,669 (0,76), 4,686 (0,76), 4,710 (0,60), 4,971 (2,86), 5,011 (16,00), 5,021 (6,85), 5,031 (5,96), 5,061 (0,91), 5,071 (1,28), 5,355 (0,98), 5,396 (1,03), 5,498 (0,98), 5,539 (1,00), 8,253 (7,23), 8,258 (7,91), 8,553 (3,19), 8,564 (3,14).
Приклад 399 (55)-2-((З,5-дихлорпіридин-2-іл)уметил/|-5-(З3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он й Е (о) сх - М сі (55)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазоло-І4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (42,1 мг, 123 мкмоль) закладали у ТГФф (1,0 мл), а потім додавали
НВТО (93,1 мг, 245 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (85 мкл, 490 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (26,4 мг, 184 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 34,3 мг (65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,73 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,92), -0,008 (16,00), 0,008 (15,60), 0,146 (1,84), 1,704 (4,24), 1,982 (2,24), 2,008 (2,40), 2,046 (1,84), 2,058 (1,92), 2,327 (3,12), 2,366 (2,88), 2,427 (2,16), 2,523 (10,96), 2,562 (5,68), 2,578 (5,36), 2,605 (1,52), 2,620 (1,60), 2,669 (2,96), 2,709 (2,40), 3,530 (2,88), 3,549 (4,64), 3,568 (2,08), 3,667 (2,00), 3,700 (2,32), 3,733 (1,84), 3,764 (3,12), 3,797 (2,40), 3,809 (2,16), 3,829 (1,36), 3,890 (1,04), 3,909 (2,16), 3,934 (1,52), 3,993 (1,36), 4,035 (1,28), 4,064 (0,80), 4,140 (0,88), 4,171 (1,36), 4,196 (1,28), 4,740 (1,84), 4,755 (2,56), 4,764 (1,76), 4,818 (1,84), 4,834 (2,56), 4,844 (1,92), 4,955 (4,56), 4,995 (13,92), 5,027 (15,92), 5,067 (5,28), 8,250 (10,96), 8,255 (11,12), 8,563 (11,76), 8,568 (11,36).
Приклад 400 (55)-2-((З,5-дихлорпіридин-2-іл)уметил|-5-(3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е о (в) бе
М
М
СІ
(55)-2-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазоло-І4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (42,1 мг, 123 мкмоль) закладали у ТГФф (1,0 мл), а потім додавали
НВТО (93,1 мг, 245 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (85 мкл, 490 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-
З,4-дифторпіролідину (26,4 мг, 184 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,2 мг (87 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,70 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,86), -0,008 (16,00), 0,008 (12,91), 0,146 (1,78), 1,695 (4,33), 1,706 (4,95), 1,718 (4,71), 1,950 (2,24), 1,989 (2,47), 2,000 (2,63), 2,027 (2,09), 2,045 (2,24), 2,052 (2,24), 2,062 (2,16), 2,073 (10,59), 2,328 (2,32), 2,366 (2,24), 2,523 (8,66), 2,564 (5,49), 2,576 (6,72), 2,589 (3,79), 2,607 (1,55), 2,620 (2,24), 2,670 (2,78), 2,710 (2,63), 3,452 (1,91), 3,486 (2,24), 3,507 (2,16), 3,516 (2,16), 3,526 (1,78), 3,541 (1,93), 3,560 (1,24), 3,568 (1,55), 3,613 (1,70), 3,627 (1,86), 3,645 (1,16), 3,660 (1,91), 3,668 (1,86), 3,681 (2,78), 3,691 (2,32), 3,701 (2,01), 3,714 (2,86), 3,726 (2,09), 3,744 (2,01), 3,756 (2,01), 3,776 (1,78), 3,789 (1,08), 3,865 (1,55), 3,902 (1,16), 3,927 (1,47), 3,940 (1,78), 3,956 (1,08), 3,976 (1,70), 3,990 (1,70), 4,005 (1,08), 4,019 (1,08), 204125 (1,08), 4,139 (1,16), 4,153 (1,08), 4,168 (2,24), 4,182 (1,39), 4,195 (1,16), 4,210 (1,08), 4,778 (5,18), 4,787 (6,34), 4,793 (6,96), 4,802 (5,10), 4,952 (4,17), 4,958 (2,94), 4,992 (11,52), 4,997 (11,21), 5,018 (10,36), 5,033 (10,67), 5,058 (2,55), 5,073 (4,17), 5,152 (0,46), 5,252 (1,78), 5,273 (1,93), 5,295 (1,16), 5,326 (1,55), 5,335 (1,47), 5,349 (1,47), 5,362 (1,55), 5,372 (1,86), 5,385 (2,09), 5,405 (1,78), 5,425 (1,24), 5,479 (1,39), 5,492 (1,24), 7,368 (0,54), 8,251 (8,58), 8,255 (8,50), 8,561 (6,65), 8,564 (8,97), 8,570 (7,42).
Приклад 401 (55)-2-13-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-(3А)-3-фторпіролідин-1-іл|- карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,А)триазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Р СЕ бо г ее? ОМ м-ї СІ сї- М
М
Зо (55)-2-(З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (45,0 мг, 119 мкмоль) закладали у ТГф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НАТО (59,0 мг, 155 мкмоль) і триетиламін (50 мкл, 360 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (З3К)-3-фторпіролідину (18,0 мг, 143 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 27,0 мг (50 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,64), -0,008 (16,00), 0,008 (12,00), 0,146 (1,33), 1,726 (4,85), 1,990 (5,82), 2,098 (3,27), 2,256 (2,42), 2,327 (3,76), 2,366 (2,30), 2,572 (5,21), 2,585 (7,27), 2,599 (4,36), 2,627 (2,73), 2,669 (4,18), 2,709 (1,88), 3,352 (2,73), 3,370 (2,73), 3,504 (2,36), 3,529 (5,39), 3,554 (4,91), 3,596 (6,36), 3,657 (1,64), 3,682 (1,76), 3,776 (1,58), 3,947 (4112),
4,009 (1,88), 4,040 (1,33), 4,823 (3,52), 4,861 (3,58), 5,073 (4,06), 5,113 (16,00), 5,133 (9,58), 5,143 (8,67), 5,183 (2,67), 5,268 (2,24), 5,349 (2,18), 5,401 (2,36), 5,482 (2,18), 8,487 (14,30), 8,905 (13,88).
Приклад 402 (55)-2-13-хлор-5-«трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3-фторазетидин-1-іл)карбо-ніл|/- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Р ше йде і
М рай й? ому / м-ї сі с- А
М
(55)-2-13-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (45,0 мг, 119 мкмоль) розчиняли у ТГф (2,0 мл) при кімнатній температурі закладали в реактор. Після цього додавали НАТИ (59,0 мг, 155 мкмоль) і триетиламін (50 мкл, 360 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид З-фторазетидину (16,0 мг, 143 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 14,0 мг (27 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,72 хв.; МС (Е5ІіІроз): т/2 - 434 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,02), -0,008 (10,73), 0,008 (8,00), 0,146 (1,02), 0,976 (1,48), 0,994 (2,62), 1,719 (3,94), 1,804 (1,71), 1,814 (1,93), 1,822 (4,47), 1,830 (1,90), 1,839 (1,67), 1,906 (16,00), 1,945 (1,55), 1,956 (1,67), 2,023 (1,59), 2,040 (1,40), 2,060 (0,99), 2,327 (1,63), 2,366 (1,55), 2,518 (6,60), 2,523 (6,07), 2,568 (3,72), 2,582 (5,23), 2,595 (3,00), 2,624 (1,59), 2,665 (1,29), 2,670 (1,71), 2,674 (1,21), 2,689 (0,87), 2,710 (1,36), 2,731 (1,18), 2,866 (0,87), 2,890 (1,67), 3,056 (1,78), 3,073 (3,98), 3,091 (1,59), 3,893 (0,53), 3,920 (1,06), 3,950 (1,02), 3,984 (1,06), 4,011 (0,57), 4,167 (0,49), 4,226 (0,87), 4,281 (0,99), 4,312 (0,95), 4,369 (0,99), 4,424 (0,45), 4,451 (0,61), 4,534 (3,22), 4,548 (3,03), 4,575 (0,57), 4,633 (0,53), 4,671 (0,53), 4,687 (0,53), 5,089 (1,10), 5,130 (11,11), 5,183 (0,61), 5,356 (0,68), 5,539 (0,68), 6,273 (1,25), 6,510 (1,44), 7,276 (0,53), 8,491 (5,80), зо 8,494 (5,76), 8,884 (2,62), 8,901 (2,46).
Приклад 403 (585)-2-3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл)-карбоніл|- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е
Е но Е
Я: в) т ом
М м (585)-2-3-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (45,0 мг, 119 мкмоль) закладали у
ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НАТИ (59,0 мг, 155 мкмоль) і триетиламін (50 мкл, 360 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид азетидин-3-олу (15,7 мг, 143 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Повторно додавали НАТИ (59,0 мг, 155 мкмоль) і триетиламін (50 мкл, 360 мкмоль) і протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 10). Фракції, які містили продукт,
концентрували у вакуумі і одержали 800 мкг (2 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,12 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (1,80), -0,009 (16,00), 0,007 (12,68), 0,146 (1,63), 1,723 (1,16), 1,937 (0,93), 2,327 (3,61), 2,365 (2,04), 2,522 (10,53), 2,669 (3,32), 2,709 (2,04), 3,597 (0,76), 3,962 (0,70), 4,022 (0,87), 4,365 (0,64), 4,505 (1,75), 5,081 (0,70), 5,121 (2,44), 5,802 (1,57), 8,487 (2,21), 8,896 (2,44).
Приклад 404 (55)-2-3-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)-карбоніл|- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е Ки Е ом 5: я
М м (55)-2-13-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (35,0 мг, 92,9 мкмоль) закладали у ТГф (1,0 мл), а потім додавали НВТИ (45,68 мг, 121 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (49 мкл, 280 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (16,0 мг, 111 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайюгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 33,8 мг (78 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,50 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 466 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,47), -0,008 (4,42), 0,008 (2,91), 1,252 (14,54), 1,268 (16,00), 1,276 (11,71), 1,293 (10,07), 1,686 (2,47), 1,699 (3,85), 1,711 (5,07), 1,724 (4,66), 1,932 (0,91), 1,967 (1,93), 1,982 (2,71), 1,991 (2,60), 2,003 (2,78), 2,016 (2,65), 2,029 (1,98), 2,040 (1,95), 2,055 (2,11), 2,066 (2,11), 2,076 (1,61), 2,091 (1,40), 2,101 (0,83), 2,328 (1,12), 2,366 (1,53), 2,379 (1,77), 2,408 (2,13), 2,429 (2,08), 2,453 (1,85), 2,471 (1,93), 2,524 (6,48), 2,571 (6,61), 2,587 (7,49), 2,600 (3,56), 2,617 (1,20), 2,629 (1,87), 2,642 (0,83), 2,670 (1,14), 2,710 (1,14), 2,895 (9,55), 3,115 (1,48), 3,126 (1,56), 3,133 (1,61), 3,144 (1,53), 3,425 (1,72), 3,444 (1,93), 3,463 (1,20), 3,532 (4,14), 3,551 (6,56), 3,571 (3,43), 3,587 (1,17), 3,604 (1,53), 3,621 (1,82), 3,636 (1,53), 3,649 (1,51), 3,670 (2,63), 3,704 (2,86), 3,736 (2,13), 3,767 (3,30), 3,789 (2,21), 3,798 (3,59), 3,815 (2,89), 3,833 (1,90), 3,870 (0,49), 3,892 (1,33), 3,910 (2,73), 3,930 (1,51), 3,936 (1,95), 3,955 (0,86), 3,970 (0,83), 3,998 (1,74), 4,012 (0,91), 4,028 (1,20), 4,040 (1,64), 4,069 (0,96), 4,142 (1,04), 4,174 (1,61), 4,201 (1,56), 4,231 (0,65), 4,750 (2,19), 4,761 (2,71), 4,766 (3,12), 4,776 (2,26), 4,830 (2,24), 4,840 (2,71), 4,845 (3,10), 4,855 (2,21), 5,076 (3,28), 5,116 (13,61), 5,139 (14,33), 5,166 (0,68), 5,180 (9,51), 8,492 (9,52), 8,902 (9,42), 8,987 (0,62).
Приклад 405 (55)-2-13-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин- 1-іл|- карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,А)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е. Б Е
Сов у ому 5: я с р
М
(55)-2-(З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (35,0 мг, 92,9 мкмоль) закладали у ТГф (1,0 мл), а потім додавали НВТИ (45,8 мг, 121 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (49 мкл, 280 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (14,0 мг, 111 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали
25,0 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,36 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,09), -0,008 (13,31), 0,008 (8,11), 0,146 (1,09), 1,725 (8,34), 1,734 (8,63), 1,868 (1,37), 1,904 (2,11), 1,913 (1,89), 1,990 (2,91), 2,016 (3,49), 2,069 (423), 2,084 (5,66), 2,102 (5,26), 2,120 (3,66), 2,136 (3,37), 2,217 (2,06), 2,265 (2,51), 2,327 (2,46), 2,523 (15,49), 2,566 (4,86), 2,586 (6,51), 2,632 (2,34), 2,669 (2,63), 2,710 (2,11), 3,348 (1,77), 3,371 (1,83), 3,398 (1,94), 3,406 (1,83), 3,460 (1,37), 3,468 (1,43), 3,495 (2,06), 3,504 (2,00), 3,628 (5,26), 3,653 (5,14), 3,680 (3,37), 3,689 (2,69), 3,729 (4,00), 3,749 (4,23), 3,776 (3,37), 3,795 (2,69), 3,828 (0,91), 3,861 (5,43), 4,690 (2,80), 4,699 (3,91), 4,705 (3,43), 4,715 (2,69), 4,747 (3,66), 4,755 (4,06), 4,762 (4,51), 4,771 (3,26), 5,068 (4,69), 5,109 (16,00), 5,133 (9,49), 5,143 (10,46), 5,174 (2,46), 5,184 (3,43), 5,258 (2,74), 5,388 (3,66), 5,511 (2,06), 5,944 (0,86), 8,491 (12,97), 8,904 (13,03).
Приклад 406 (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он є Е о о (в) с-и - р,
М - "а а (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (79,3 мг, 243 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (120 мг, 316 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (130 мкл, 730 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (41,8 мг, 291 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИ (120 мг, 316 мкмоль), гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (41,8 мг, 291 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (130 мкл, 730 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 71,0 мг (70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,32 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 416 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |(млн.ч.|: -0,150 (1,61), -0,008 (16,00), 0,008 (12,15), 0,146 (1,57), 1,668 (2,08), 1,693 (4,13), 1,910 (1,34), 1,958 (2,12), 1,970 (2,24), 1,980 (2,75), 1,996 (2,00), 2,012 (1,57), 2,023 (1,77), 2,038 (1,81), 2,048 (1,89), 2,073 (7,90), 2,327 (1,69), 2,366 (2,04), 2,378 (1,61), 2,407 (1,97), 2,429 (1,89), 2,449 (1,77), 2,523 (7,23), 2,568 (6,96), 2,583 (3,50), 2,610 (1,61), 2,669 (1,69), 2,709 (1,61), 3,528 (2,59), 3,548 (3,97), 3,563 (1,97), 3,630 (0,51), 3,665 (1,93), 3,698 (2,20), 3,733 (1,93), 3,765 (2,79), 3,779 (1,69), 3,788 (1,57), 3,798 (2,95), 3,805 (2,44), 3,824 (1,14), 3,888 (0,98), 3,906 (2,32), 3,931 (1,53), 3,952 (0,67), 3,962 (0,67), 3,990 (1,42), 4,020 (0,94), 4,033 (1,30), 4,061 (0,86), 4,137 (0,86), 4,168 (1,26), 4,194 (1,30), 4,227 (0,59), 4,724 (1,89), 4,740 (2,52), 4,750 (1,89), 4,804 (1,97), 4,814 (2,36), 4,820 (2,56), 4,829 (1,85), 4,901 (2,91), 4,939 (7,55), 4,984 (7,90), 4,988 (7,98), 5,023 (3,07), 5,027 (3,07), 8,089 (5,07), 8,094 (5,27), 8,113 (5,31), 8,118 (5,35), 8,476 (6,64), 8,480 (6,41).
Приклад 407 (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метилі|-5-((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е. оо е) - м --
СІ
(55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (79,3 мг, 243 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (120 мг, 316 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (130 мкл, 730 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (32,5 мг, 291 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИО (120 мг, 316 мкмоль), гідрохлорид 3- фторазетидину (32,5 мг, 291 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (130 мкл, 730 мкмоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 64,1 мг (69 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,13 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 384 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,90), -0,008 (8,03), 0,008 (7,55), 0,146 (0,90), 1,406 (0,80), 1,702 (10,07), 1,911 (2,84), 1,924 (3,75), 1,935 (3,96), 1,945 (3,69), 1,968 (1,91), 1,986 (2,79), 2,005 (3,99), 2,021 (3,59), 2,040 (2,58), 2,059 (1,44), 2,073 (6,46), 2,327 (0,98), 2,366 (0,90), 2,561 (10,79), 2,575 (5,21), 2,590 (1,91), 2,603 (3,19), 2,617 (1,38), 2,670 (1,12), 2,690 (0,98), 2,710 (1,01), 3,892 (1,36), 3,919 (2,74), 3,951 (2,71), 3,982 (2,71), 4,009 (1,59), 4,150 (1,17), 4,165 (1,28), 4,180 (1,06), 4,216 (2,10), 4,229 (2,15), 4,244 (1,91), 4,265 (2,71), 4,295 (2,63), 4,311 (1,38), 4,327 (1,59), 4,355 (2,50), 4,387 (1,67), 4,421 (1,25), 4,446 (1,65), 4,517 (8,93), 4,550 (1,49), 4,566 (1,46), 4,594 (0,93), 4,617 (1,14), 4,634 (1,33), 4,670 (1,25), 4,687 (1,36), 4,697 (1,22), 4,711 (1,01), 4,915 (4,60), 4,919 (4,62), 4,954 (16,00), 4,958 (15,95), 4,981 (8,43), 4,987 (8,05), 5,026 (2,39), 5,353 (1,67), 5,398 (1,70), 5,496 (1,65), 5,541 (1,67), 8,091 (8,53), 8,095 (8,96), 8,115 (8,77), 8,119 (9,09), 8,469 (5,93), 8,478 (5,95).
Приклад 408 (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-(((3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкар-боніл)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
0 50 в) с-я
Її р, -е-
М
Ко
СІ
(55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (79,3 мг, 243 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (120 мг, 316 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (130 мкл, 730 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-
З,4-дифторпіролідину (41,8 мг, 291 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИ (120 мг, 316 мкмоль), гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (41,8 мг, 291 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (130 мкл, 730 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 61,7 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,25 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 416 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,54), -0,008 (5,15), 0,008 (5,00), 0,146 (0,58), 1,405 (0,52), 1,650 (1,84), 1,660 (2,36), 1,675 (3,11), 1,685 (4,35), 1,697 (5,00), 1,708 (4,91), 1,911 (1,60), 1,922 (1,29), 1,939 (2,40), 1,966 (1,56), 1,979 (2,94), 1,990 (2,55), 2,003 (1,82), 2,019 (2,17), 2,028 (2,27), 2,036 (2,38), 2,044 (2,38), 2,053 (2,21), 2,063 (1,95), 2,073 (16,00), 2,088 (1,14), 2,327 (0,60), 2,366 (0,67), 2,465 (0,99), 2,567 (6,16), 2,580 (3,43), 2,598 (1,22), 2,610 (1,93), 2,623 (0,97), 2,670 (0,73), 2,690 (0,88), 2,710 (0,71), 2,885 (0,86), 3,440 (0,66), 3,450 (1,18), 3,459 (0,79), 3,475 (1,42), 3,484 (2,55), 3,494 (1,95), 3,506 (1,99), 3,516 (2,06), 3,528 (2,14), 3,538 (2,38), 3,547 (1,44), 3,560 (1,07), 3,570 (1,56), 3,580 (0,97), 3,611 (1,61), 3,625 (1,84), 3,644 (1,18), 3,658 (1,37), 3,666 (1,687), 3,681 (3,58), 3,695 (2,36), 3,714 (2,90), 3,727 (2,66), 3,744 (2,14), 3,757 (2,21), 3,778 (1,70), 3,791 (1,11), 3,827 (0,77), 3,843 (1,05), 3,862 (1,63), 3,903 (1,14), 3,925 (1,54), 3,938 (1,78), 3,953 (1,11), 3,973 (1,74), 3,987 (1,72), 4,002 (1,12), 4,016 (1,01), 4,124 (1,09), 4,139 (1,24), 4,152 (1,22), 4,166 (2,15), 4,180 (1,39), 4,194 (1,24), 4,209 (1,09), 4,764 (5,23), 4,778 (6,95), 4,788 (4,687), 4,902 (4,40), 4,941 (11,19), 4,977 (5,60), 4,981 (5,96), 4,989 (6,24), 4,993 (6,07), 5,015 (1,99), 5,020 (2,08), 5,028 (2,66), 5,032 (2,59), 5,242 (1,22), 5,251 (1,87), 5,263 (1,82), 5,273 (1,93), 5,294 (1,20), 5,308 (1,11), 5,316 (1,20), 5,328 (1,50), 5,336 (1,50), 5,348 (1,61), 5,362 (1,52), 5,374 (2,12), 5,385 (2,19), 5,396 (1,82), 5,405 (1,67), 5,410 (1,65), 5,439 (1,09), 5,446 (1,20), 5,457 (1,56), 5,470 (1,50), 5,479 (1,56), 5,492 (1,18), 5,502 (0,75), 8,090 (6,39), 8,114 (6,56), 8,478 (9,27).
Приклад 409
(55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метилі|-5-((3,3-дифторазетидин-1-іл)карбоніл|)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он й
Мо (в) сі-я ї- М
М т а
СІ
(55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (79,3 мг, 243 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (120 мг, 316 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (130 мкл, 730 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторазетидину (37,7 мг, 291 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИ (120 мг, 316 мкмоль), гідрохлорид 3,3- дифторазетидину (37,7 мг, 291 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (130 мкл, 730 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 78,3 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,19 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 402 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,72), -0,008 (16,00), 0,008 (14,28), 0,146 (1,61), 1,405 (0,77), 1,695 (5,71), 1,708 (8,45), 1,722 (7,26), 1,952 (2,97), 1,964 (4,40), 1,976 (4,04), 2,014 (1,96), 2,029 (3,27), 2,049 (4,10), 2,063 (3,03), 2,073 (6,48), 2,327 (2,14), 2,366 (1,96), 2,557 (7,26), 2,571 (9,99), 2,586 (4,88), 2,599 (1,78), 2,613 (2,68), 2,669 (2,44), 2,709 (2,02), 2,891 (0,48), 4,324 (2,97), 4,355 (4,82), 4,376 (4,76), 4,407 (2,86), 4,557 (6,72), 4,572 (10,83), 4,585 (6,42), 4,713 (3,03), 4,741 (3,45), 4,772 (1,61), 4,805 (1,61), 4,833 (3,39), 4,861 (2,91), 4,926 (3,51), 4,931 (3,39), 4,965 (14,16), 4,969 (13,86), 4,987 (14,22), 4,991 (14,28), 5,026 (3,33), 5,030 (3,39), 8,094 (9,16), 8,099 (9,52), 8,118 (9,40), 8,123 (9,64), 8,469 (12,61), 8,473 (12,97).
Приклад 410 (55)-2-(З,5-дифторпіридин-2-іл)метилі|-5-(З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|)-5,6, 7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
Хооо 4
М фененннну
Е
(55)-2-(З,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазоло-|(4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (34,2 мг, чистота 90 95, 99,2 мкмоль) закладали у ТГФ (1,0 мл), а потім додавали НВТИ (48,9 мг, 129 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (52 мкл, 300 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (13,3 мг, 119 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 25,9 мг (71 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,95 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 368 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (2,23), 0,146 (2,23), 1,699 (11,85), 1,933 (4,77), 2,003 (4,62), 2,021 (4,46), 2,327 (4,54), 2,365 (3,85), 2,559 (12,91), 2,572 (5,54), 2,586 (2,08), 2,602 (3,00), 2,669 (4,31), 2,709 (3,91), 3,826 (1,15), 3,844 (1,69), 3,892 (1,85), 3,921 (3,15), 3,949 (3,23), 3,981 (3,15), 4,009 (2,08), 4,262 (3,46), 4,292 (2,92), 4,353 (2,69), 4,390 (2,00), 4,425 (2,08), 4,449 (2,15), 4,515 (10,92), 4,636 (1,69), 4,906 (4,54), 4,945 (16,00), 4,971 (9,91), 5,016 (2,62), 5,354 (2,08), 5,495 (2,08), 6,950 (6,23), 7,078 (6,69), 7,206 (6,31), 7,926 (4,38), 7,932 (4,69), 7,952 (8,23), 7,974 (4,69), 8,458 (9,00).
Приклад 411
(55)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)уметил|-5-((38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІікарбо-ніл)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е у - ї
М -7
Е
(55)-2-(З,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло-|(4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (34,2 мг, 90 95 чистота, 99,2 мкмоль) закладали у ТГФф (1,0 мл), а потім додавали НВТИ (48,9 мг, 129 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (52 мкл, 300 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (38,45)-3,4-дифторпіролідину (17,1 мг, 119 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 19,7 мг (50 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 400 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,87), -0,008 (16,00), 0,008 (14,04), 0,146 (1,77), 1,695 (3,14), 1,707 (2,94), 1,936 (1,37), 1,977 (1,57), 2,018 (1,37), 2,035 (1,37), 2,327 (2,85), 2,366 (2,65), 2,563 (4,91), 2,609 (1,57), 2,669 (3,24), 2,710 (2,94), 3,449 (1,18), 3,483 (1,77), 3,495 (1,37), 3,505 (1,47), 3,528 (1,57), 3,538 (1,57), 3,570 (1,08), 3,610 (1,18), 3,625 (1,28), 3,644 (0,88), 3,666 (1,18), 3,681 (2,26), 3,695 (1,77), 3,714 (1,77), 3,727 (1,67), 3,745 (1,47), 3,756 (1,37), 3,778 (1,18), 3,845 (1,87), 3,926 (0,98), 3,938 (1,08), 3,973 (1,08), 3,988 (1,08), 4,168 (1,47), 4,182 (0,88), 4,195 (0,79), 4,762 (3,04), 4,777 (3,93), 4,767 (2,75), 4,893 (2,45), 4,932 (5,99), 4,968 (3,14), 4,980 (3,34), 5,020 (1,47), 5,274 (1,18), 5,348 (0,98), 5,374 (1,37), 5,457 (0,98), 7,928 (1,67), 7,950 (3,14), 7,973 (1,57), 8,465 (5,60).
Приклад 412 (55)-2-((З,5-дифторпіридин-2-іл)метилі|-5-(З3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он в (в) со - Е
М --
Е
(55)-2-(З,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло-|(4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (34,2 мг, чистота 90 95, 99,2 мкмоль) закладали у ТГФ (1,0 мл), а потім додавали НВТИ (48,9 мг, 129 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (52 мкл, 300 мкмоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (17,1 мг, 119 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 19,9 мг (50 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
Питоме обертання площини поляризації: -19,10 (589 нм, 0,5200 г/100 см3 хлороформу)
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 3,77 хв., е.н. - 98,5 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІрак? А7-
З З мкм, 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/-пропанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,14 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 400 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (1,80), 0,008 (16,00), 0,146 (1,69), 1,693 (3,83), 1,957 (2,03), 2,086 (3,61), 2,328 (3,27), 2,366 (4,06), 2,566 (6,20), 2,670 (3,27), 2,710 (3,49), 3,530 (2,25), 3,550 (3,27), 3,666 (1,69), 3,700 (1,92), 3,734 (1,69), 3,765 (2,37), 3,800 (2,48), 3,845 (1,46),
3,890 (0,90), 3,907 (1,92), 3,933 (1,46), 3,991 (1,24), 4,033 (1,13), 4,168 (1,24), 4,198 (1,13), 4,739 (2,37), 4,749 (1,58), 4,819 (2,14), 4,895 (2,59), 4,933 (6,42), 4,978 (6,31), 5,015 (2,48), 7,925 (2,37), 7,930 (2,37), 7,949 (3,72), 7,972 (2,25), 7,978 (2,25), 8,463 (7,89), 8,469 (7,66).
Приклад 413 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-((1-метил-1 Н-піразоло|3,4-Б|піридин-3- іл)уметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
ЕЕ
(в) о що
М -
М М нзс (55)-2-(1-метил-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (38,0 мг, 116 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИО (57,1 мг, 150 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (60 мкл, 350 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (19,9 мг, 139 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИ (57,1 мг, 150 мкмоль) і гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (19,9 мг, 139 мкмоль). Після б годин перемішування додавали М,М-діїзопропілетиламін (60 мкл, 350 мкмоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 38,9 мг (чистота 93 Фо, 75 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,61 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 418 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,81), -0,008 (6,99), 0,008 (5,93), 0,146 (0,77), 1,160 (3,00), 1,178 (6,33), 1,196 (3,08), 1,405 (1,06), 1,686 (0,59), 1,983 (0,62), 2,327 (1,35), 2,366 (1,50), 2,523 (4,58), 2,670 (1,92), 2,710 (1,43), 3,064 (0,51), 3,083 (1,72), 3,095 (1,76), 3,101 (1,68), 3,113 (1,65), 3,131 (0,51), 3,549 (0,84), 3,567 (0,99), 3,670 (0,48), 3,703 (0,55), 3,783 (0,81), 3,807 (0,55), 3,928 (0,51), 4,027 (16,00), 4,767 (0,66), 4,828 (0,48), 4,836 (0,55), 5,111 (7,91), 7,186 (1,61), 7,197 (1,68), 7,206 (1,79), 7,217 (1,76), 8,151 (1,50), 8,170 (1,46), 8,544 (1,72), 8,548 (1,76), 8,555 (1,83), 8,559 (1,68).
Приклад 414 (55)-5-1(3Н8,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-(1-метил-1 Н-піразоло|3,4-5|-піридин-3- іл)уметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е о ї в: і с хо /
М | - "М М (55)-2-Ц1-метил-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-З-ілуметил/|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (38,0 мг, 116 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИО (57,1 мг, 150 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (60 мкл, 350 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (19,9 мг, 139 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИ (57,1 мг, 150 мкмоль) і гідрохлорид З3,3-дифторпіролідину (19,9 мг, 139 мкмоль). Після перемішування протягом 6 годин додавали М,М-діїзопропілетиламін (60 мкл, 350 мкмоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 33,6 мг
(70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,58 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 418 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,77), -0,008 (16,00), 0,008 (9,91), 0,146 (1,20), 1,699 (0,68), 1,989 (0,80), 2,327 (3,59), 2,366 (4,10), 2,523 (14,98), 2,670 (2,39), 2,710 (1,88), 3,545 (0,74), 3,700 (0,80), 3,928 (0,74), 4,028 (13,27), 4,185 (0,57), 4,798 (1,37), 5,111 (6,78), 5,289 (0,51), 7,182 (1,02), 7,188 (1,20), 7,193 (1,08), 7,199 (1,37), 7,208 (1,37), 7,213 (1,08), 7,219 (1,14), 8,147 (1,08), 8,153 (1,20), 8,167 (1,08), 8,173 (1,14), 8,548 (1,94), 8,555 (1,99), 8,559 (1,94).
Приклад 415 (55)-5-((3,З-дифторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-К1-метил-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3- іл)уметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е ет
М 2 в) бе
М м -
ММ
М М нзс (55)-2-(1-метил-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (38,0 мг, 116 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИО (57,1 мг, 150 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (60 мкл, 350 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторазетидину (18,0 мг, 139 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 11,8 мг (25 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,05 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 404 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,90), 0,008 (6,58), 0,146 (0,85), 1,689 (1,45), 1,968 (0,80), 2,033 (0,65), 2,366 (1,55), 2,523 (4,93), 2,559 (2,04), 2,602 (0,45), 2,710 (1,50), 4,026 (16,00), 4,368 (0,80), 4,395 (0,75), 4,595 (1,00), 4,609 (1,50), 4,621 (1,05), 4,717 (0,50), 4,744 (0,55), 4,861 (0,60), 5,122 (7,13), 7,191 (1,60), 7,202 (1,74), 7,211 (1,69), 7,222 (1,64), 8,153 (1,74), 8,157 (1,79), 8,173 (1,74), 8,177 (1,60), 8,545 (1,79), 8,549 (1,79), 8,556 (1,74), 8,560 (1,64).
Приклад 416 (585)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-іл|Ікарбоніл)-2-((З-метил-1,2-оксазол-5-ілуметил/-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е
Со (в) о с о йо; зо она (585)-2-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазо-лої|4,3- а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (60,0 мг, 216 мкмоль) закладали у ТГФф (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИи (123 мг, 323 мкмоль) і триетиламін (90 мкл, 650 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали (35)-3-фторпіролідин (28,8 мг, 323 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 48 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 24,3 мг (32 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,88 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 350 МАНІ"
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,93), 0,008 (1,11), 1,721 (0,98), 1,733 (1,10), 1,988 (1,00), 2,040 (0,46), 2,073 (1,80), 2,104 (0,82), 2,136 (0,64), 2,203 (16,00), 2,238 (0,46), 2,268 (0,50), 2,300 (0,64), 2,303 (0,68), 2,327 (0,41), 2,523 (1,89), 2,571 (1,07), 2,595 (1,09), 2,608 (1,43), 2,620 (0,83), 2,650 (0,49), 2,665 (0,50), 2,669 (0,49), 3,345 (0,40), 3,357 (0,54), 3,501 (0,52), 3,508 (0,55), 3,522 (0,69), 3,550 (0,56), 3,569 (0,49), 3,595 (0,91), 3,632 (0,66), 3,653 (0,72), 3,677 (0,52), 3,743 (0,66), 3,775 (0,51), 3,783 (0,46), 3,854 (0,61), 3,940 (0,52), 4,739 (0,43), 4,745 (0,46), 4,812 (0,49), 4,845 (0,42), 4,851 (0,45), 4,946 (5,75), 5,259 (0,41), 5,389 (0,47), 6,226 (2,65).
Приклад 417 (585)-5-(З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-((З-метил-1,2-оксазол-5-іл)уметилі-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е а: (в)
Іо) ше о
М х й; сСНз (585)-2-(З-метил-1,2-оксазол-5-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазо-лої|4,3- а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (рацемат) (60,0 мг, 216 мкмоль) закладали у ТГФф (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИи (123 мг, 323 мкмоль) і триетиламін (90 мкл, 650 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид З-фторазетидину (36,1 мг, 323 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 48 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 19,2 мг (27 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,83 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 336 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,714 (1,68), 1,949 (0,76), 2,029 (0,69), 2,072 (0,96), 2,201 (16,00), 2,293 (1,37), 2,585 (1,67), 2,598 (2,00), 2,612 (1,02), 2,639 (0,61), 2,670 (0,45), 3,928 (0,55), 3,954 (0,54), 3,988 (0,53), 4,269 (0,58), 4,300 (0,50), 4,364 (0,45), 4,528 (1,44), 4,541 (2,10), 4,554 (1,49), 4,950 (5,39), 6,234 (3,50), 6,924 (0,44).
Приклад 418 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-Ц2-(трифторметил)-1,8-нафтиридин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
С
(в) бе
М й сх
Е МОМ
Ре (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,8-нафтиридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (50,0 мг, 127 мкмоль) закладали у ТГф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (62,7 мг, 165 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (66 мкл, 380 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (21,9 мг, 153 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 23,1 мг (38 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,28 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 483 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,63), -0,008 (16,00), 0,008 (12,96), 0,146 (1,63), 1,690 (1,01), 1,783 (1,30), 2,060 (1,95), 2,073 (2,17), 2,092 (2,06), 2,327 (1,23), 2,366 (1,27), 2,445 (1,16), 2,523 (4,45), 2,564 (2,39), 2,584 (2,79), 2,599 (2,57), 2,612 (1,92), 2,625 (1,41), 2,639
(1,48), 2,650 (2,46), 2,664 (1,88), 2,690 (1,09), 2,709 (1,23), 3,578 (1,85), 3,597 (3,00), 3,616 (1,48), 3,722 (1,16), 3,756 (1,34), 3,790 (0,76), 3,813 (2,28), 3,839 (1,52), 3,913 (0,58), 3,931 (1,30), 3,957 (0,687), 3,993 (0,43), 4,020 (0,76), 4,064 (0,69), 4,092 (0,47), 4,174 (0,47), 4,202 (0,76), 4,230 (0,80), 4,855 (1,05), 4,868 (1,70), 4,877 (1,01), 4,922 (1,12), 4,937 (1,67), 4,946 (1,01), 5,218 (10,28), 7,815 (2,68), 7,825 (2,79), 7,835 (2,75), 7,846 (2,79), 8,377 (4,16), 8,385 (4,02), 8,560 (3,40), 8,564 (3,44), 8,580 (3,29), 8,585 (3,11), 9,242 (3,73), 9,247 (3,95), 9,252 (3,87), 9,257 (3,55).
Приклад 419 (55)-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбонілу-2-Ц2-«трифторметил)-1,8-нафтиридин-3- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
(о) са
М с й
Е МОМ й (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,8-нафтиридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (50,0 мг, 127 мкмоль) закладали у ТГф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (62,7 мг, 165 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (66 мкл, 380 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (1:1) (19,2 мг, 153 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 36,2 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,14 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 465 |МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,73), -0,008 (16,00), 0,008 (12,57), 0,146 (1,73), 1,782 (0,41), 2,109 (0,72), 2,323 (0,90), 2,327 (1,17), 2,366 (1,13), 2,518 (4,56), 2,523 (3,76), 2,581 (0,45), 2,669 (1,51), 2,710 (1,24), 3,453 (11,33), 3,669 (0,72), 3,780 (0,53), 3,880 (0,53), 4,849 (0,49), 5,217 (2,30), 7,817 (0,90), 7,827 (0,90), 7,838 (0,87), 7,848 (0,90), 8,368 (1,69), 8,570 (0,79), 8,590 (0,72), 9,242 (0,67), 9,246 (0,90), 9,252 (0,87), 9,257 (0,79).
Приклад 420 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Ц2-(трифторметил)-1,8-нафтиридин-3-іл|ме-тил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е я дО (в) а
М й бХ еЕ М М
ЕЕ
(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)-1,8-нафтиридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (50,0 мг, 127 мкмоль) закладали у ТГф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (62,7 мг, 165 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (66 мкл, 380 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3-фторазетидину (17,0 мг, 153 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 20,0 мг (35 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,09 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 451 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,80), -0,008 (16,00), 0,008 (14,79), 0,146 (1,84), 1,759 (1,34), 2,045 (1,72), 2,328 (1,59), 2,366 (1,55), 2,639 (2,64), 2,651 (1,51), 2,669 (2,14), 2,710 (1,51), 3,976 (0,96), 4,280 (0,88), 4,640 (2,26), 4,654 (3,35), 4,665 (2,18), 5,217 (8,00), 5,406 (0,63), 5,549 (0,63), 7,814 (3,18), 7,824 (3,18), 7,835 (3,35), 7,845 (3,91), 8,384 (3,77), 8,558 (2,35), 8,579 (2,30), 9,241 (3,39), 9,246 (3,64), 9,252 (3,73), 9,257 (3,35).
Приклад 421 (55)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметил/|-5-|((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8-тетра-
гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Я ро) в) за
М й
М СІ
(55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (50,0 мг, 162 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (79,8 мг, 211 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (85 мкл, 490 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (21,7 мг, 194 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 21,0 мг (35 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,99 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 366 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,64), -0,008 (6,53), 0,008 (4,72), 0,146 (0,64), 1,648 (1,11), 1,662 (1,43), 1,672 (2,04), 1,696 (3,22), 1,707 (3,33), 1,719 (3,12), 1,956 (2,12), 1,966 (1,95), 2,002 (1,74), 2,012 (1,71), 2,023 (1,87), 2,327 (0,49), 2,523 (1,99), 2,576 (3,91), 2,590 (5,43), 2,604 (2,71), 2,619 (1,02), 2,632 (1,76), 2,646 (0,72), 2,670 (0,52), 3,897 (0,69), 3,926 (1,46), 3,957 (1,54), 3,989 (1,43), 4,020 (0,85), 4,154 (0,63), 4,169 (0,72), 4,185 (0,58), 4,208 (0,80), 4,223 (1,29), 4,238 (1,27), 4,253 (1,21), 4,270 (1,58), 4,291 (1,46), 4,322 (1,18), 4,360 (1,07), 4,394 (0,93), 4,429 (0,66), 4,456 (0,89), 4,503 (0,67), 4,518 (0,83), 4,538 (3,62), 4,551 (5,54), 4,564 (3,58), 4,598 (0,52), 4,632 (0,61), 4,646 (0,69), 4,659 (0,63), 4,684 (0,69), 4,700 (0,72), 4,724 (0,53), 4,883 (16,00), 5,351 (0,91), 5,406 (0,93), 5,494 (0,89), 5,541 (0,77), 5,548 (0,89), 6,515 (0,69), 7,503 (5,54), 7,523 (6,98), 7,694 (4,39), 7,714 (3,70), 8,305 (5,65).
Приклад 422 (55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
(е) о
М 2 зв
Мото (55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (50,0 мг, 162 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (79,8 мг, 211 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (85 мкл, 490 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (24,4 мг, 194 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 32,1 мг (52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,05 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 380 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б (млн.ч.|: 0,008 (1,05), 1,720 (2,57), 1,727 (2,64), 1,870 (0,64), 1,894 (0,61), 1,904 (0,81), 1,968 (0,58), 1,993 (1,05), 2,020 (1,59), 2,042 (1,32), 2,058 (1,52), 2,074 (1,66), 2,085 (2,16), 2,094 (2,00), 2,101 (2,00), 2,121 (1,39), 2,135 (1,42), 2,217 (0,95), 2,237 (0,88), 2,266 (1,15), 2,519 (3,96), 2,524 (4,19), 2,563 (1,96), 2,578 (1,66), 2,602 (2,47), 2,646 (0,91), 2,670 (0,41), 3,344 (1,01), 3,957 (0,85), 3,365 (0,81), 3,393 (0,81), 3,401 (0,78), 3,454 (0,64), 3,464 (0,64), 3,490 (0,85), 3,499 (0,74), 3,606 (0,74), 3,632 (2,77), 3,649 (2,27), 3,655 (2,06), 3,675 (1,76), 3,697 (1,22), 3,721 (1,32), 3,740 (2,10), 3,764 (1,69), 3,783 (1,22), 3,850 (2,40), 4,678 (1,32), 4,687 (1,52), 4,694 (1,56), 4,703 (1,25), 4,736 (1,69), 4,745 (1,83), 4,751 (1,89), 4,760 (1,35), 4,880 (16,00), 5,257 (1,18), 5,380 (1,52), 5,388 (1,49), 5,509 (0,88), 7,504 (4,87), 7,524 (5,92), 7,683 (2,23), 7,690 (3,92), 7,696 (2,44), 7,704 (1,683), 7,710 (3,11), 7,717 (1,76), 8,296 (4,06), 8,302 (3,55).
Приклад 423
(55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е
(в) бе
М 4
М" Тс (55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (50,0 мг, 162 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (79,8 мг, 211 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (85 мкл, 490 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (27,9 мг, 194 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 32,2 мг (50 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,66 хв.; МС (Е5іроз): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,50), -0,008 (4,74), 0,008 (4,04), 0,146 (0,47), 1,660 (1,02), 1,727 (1,22), 1,996 (1,41), 2,007 (1,46), 2,043 (1,07), 2,050 (1,07), 2,059 (0,97), 2,073 (7,86), 2,328 (0,72), 2,366 (0,64), 2,380 (0,87), 2,409 (1,04), 2,424 (0,99), 2,451 (0,82), 2,560 (2,51), 2,569 (3,00), 2,585 (2,75), 2,602 (2,68), 2,645 (0,77), 2,670 (0,69), 2,710 (0,47), 3,529 (1,07), 3,535 (1,14), 3,546 (1,74), 3,556 (1,89), 3,565 (1,12), 3,575 (0,99), 3,665 (1,14), 3,699 (1,29), 3,742 (0,62), 3,776 (1,54), 3,807 (2,41), 3,825 (0,60), 3,886 (0,57), 3,906 (1,24), 3,931 (0,87), 3,951 (0,45), 3,990 (0,79), 4,018 (0,52), 4,034 (0,72), 4,061 (0,42), 4,144 (0,47), 4,175 (0,72), 4,200 (0,72), 4,749 (1,07), 4,764 (1,44), 4,773 (1,04), 4,821 (1,12), 4,836 (1,46), 4,845 (1,19), 4,884 (16,00), 7,505 (4,99), 7,525 (6,28), 7,686 (3,32), 7,692 (3,40), 7,707 (2,70), 7,713 (2,73), 8,296 (4,94), 8,302 (4,79).
Приклад 424 (55)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е о (о) бе
М - мтс (55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (70,0 мг, 227 мкмоль) закладали у ТГФ (4,0 мл), а потім додавали НВТУ (112 мг, 295 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (120 мкл, 680 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (39,1 мг, 272 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 66,6 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,10 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,29), -0,008 (12,08), 0,008 (10,65), 0,146 (1,38), 1,656 (1,21), 1,729 (1,51), 1,968 (1,25), 2,013 (1,73), 2,073 (3,54), 2,327 (1,60), 2,366 (1,12), 2,563 (2,59), 2,588 (2,33), 2,601 (2,93), 2,644 (1,08), 2,669 (1,73), 2,710 (1,25), 3,532 (1,25), 3,577 (0,82), 3,626 (0,99), 3,683 (1,51), 3,700 (1,51), 3,731 (1,29), 3,752 (1,21), 3,866 (0,78), 3,937 (0,95), 3,973 (0,86), 3,988 (0,91), 4,170 (0,91), 4,797 (3,19), 4,884 (16,00), 5,274 (0,95), 5,349 (0,91), 5,389 (1,16), 7,506 (4,27), 7,526 (5,13), 7,680 (1,94), 7,688 (3,15), 7,695 (2,42), 7,709 (2,59), 7,716 (1,90), 8,297 (5,65).
Приклад 425 (55)-5-1(35)-3-гідроксипіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|ме-тил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он но Е Е / Е
Сов ун (в) М
М м (55)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 175 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НАТИ (86,6 мг, 228 мкмоль) і триетиламін (73 мкл, 530 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-піролідин-3-олу (26,0 мг, 210 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 10). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,00 мг (чистота 92 90, 1 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,99 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 412 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,69), 0,008 (0,58), 1,637 (0,77), 1,644 (0,75), 1,650 (0,83), 1,663 (1,03), 1,677 (0,98), 1,689 (0,86), 1,736 (2,05), 1,751 (1,94), 1,774 (1,47), 1,783 (1,06), 1,828 (0,46), 1,840 (0,61), 1,851 (1,28), 1,862 (1,57), 1,873 (1,33), 1,883 (1,65), 1,894 (1,33), 1,905 (0,93), 1,939 (0,53), 1,973 (1,71), 1,985 (1,87), 1,997 (2,24), 2,007 (2,18), 2,019 (2,06), 2,029 (1,92), 2,036 (1,50), 2,045 (1,91), 2,057 (1,10), 2,065 (1,19), 2,073 (1,20), 2,523 (1,16), 2,561 (1,75), 2,575 (1,29), 2,597 (1,55), 2,608 (2,72), 2,619 (1,46), 2,638 (0,72), 2,650 (1,08), 2,661 (0,60), 3,204 (0,72), 3,236 (1,03), 3,343 (1,75), 3,369 (1,82), 3,379 (2,23), 3,397 (1,40), 3,419 (0,57), 3,434 (0,59), 3,443 (0,61), 3,457 (1,07), 3,464 (1,17), 3,473 (0,55), 3,485 (1,17), 3,550 (0,84), 3,567 (1,42), 3,573 (1,63), 3,589 (1,08), 3,599 (0,79), 3,640 (0,94), 3,651 (1,41), 3,667 (0,92), 3,678 (1,09), 3,756 (0,58), 4,270 (1,41), 4,363 (1,43), 4,696 (0,83), 4,705 (0,97), 4,712 (1,06), 4,720 (0,84), 4,739 (1,24), 4,752 (1,60), 4,761 (1,16), 4,806 (0,64), 4,815 (0,73), 4,821 (0,85), 4,830 (0,66), 4,964 (2,61), 5,005 (10,49), 5,078 (2,55), 5,087 (2,46), 7,909 (16,00), 8,640 (4,92).
Приклад 426 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-1(6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
ЕЕ Е Е
Е о
М
Ї- у,
М
(55)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (100 мг, чистота 85 95, 248 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (122 мг, 323 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (130 мкл, 750 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (42,8 мг, 298 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИ (122 мг, 323 мкмоль) і гідрохлорид З3,З-дифторпіролідину (42,8 мг, 298 мкмоль). Після перемішування протягом 48 годин при кімнатній температурі додавали М,М-діїззопропілетиламін (130 мкл, 750 мкмоль) і перемішувалиі протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 79,6 мг (72 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 1,01 хв.; МС (Е5іроз): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,48), -0,008 (6,41), 0,008 (3,51), 0,146 (0,45), 1,375 (0,48), 1,405 (1,49), 1,663 (1,24), 1,673 (1,15), 1,736 (1,52), 1,753 (1,60), 1,879 (0,96), 1,973 (1,38), 2,008 (1,88), 2,018 (1,83), 2,033 (1,72), 2,043 (1,49), 2,051 (1,35), 2,059 (1,24), 2,073 (1,86), 2,087 (0,90), 2,327 (0,59), 2,366 (0,93), 2,382 (1,12), 2,410 (1,77), 2,430 (2,33), 2,524 (3,77), 2,569 (3,63), 2,579 (2,76), 2,593 (2,87), 2,610 (3,09), 2,623 (1,63), 2,641 (0,70), 2,653 (1,01), 2,665 (0,96), 2,710 (0,53), 3,534 (1,38), 3,541 (1,55), 3,551 (2,11), 3,561 (2,17), 3,570 (1,29), 3,580 (1,07), 3,637 (0,45), 3,670 (1,32), 3,704 (1,52), 3,738 (0,79), 3,747 (0,93), 3,782 (1,97), 3,813 (2,59), 3,830 (0,70), 3,847 (0,42), 3,891 (0,76), 3,910 (1,49), 3,928 (0,84), 3,936 (1,04), 3,954 (0,53), 3,965 (0,51), 3,994
(0,93), 4,009 (0,51), 4,023 (0,70), 4,038 (0,84), 4,065 (0,51), 4,149 (0,59), 4,180 (0,84), 4,205 (0,87), 4,767 (1,35), 4,781 (1,69), 4,791 (1,21), 4,837 (1,32), 4,847 (1,52), 4,853 (1,63), 4,862 (1,15), 4,970 (0,56), 5,011 (14,23), 7,909 (16,00), 7,912 (15,38), 8,641 (5,34).
Приклад 427 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-Ц6-«трифторметил)піридин-З3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
(о)
Фе
М с м йо
М
Е
Е
(55)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (1000 мг, 2,92 ммоль) закладали у ТГФ (18 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИО (1,4г, 3,80 ммоль) і М,М- діізопропілетиламін (1,5 мл, 8,8 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (404 мг, 3,21 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали М,М-діззопропілетиламін (1,5 мл, 8,8 ммоль) і знову перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 797 мг (66 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,23 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,38), 0,008 (1,26), 1,701 (1,17), 1,712 (1,38), 1,726 (2,00), 1,736 (2,23), 1,883 (0,48), 1,906 (0,51), 1,923 (0,69), 1,997 (0,78), 2,005 (0,71), 2,022 (0,83), 2,032 (1,29), 2,053 (1,08), 2,073 (2,09), 2,088 (1,68), 2,104 (2,05), 2,124 (1,15), 2,139 (1,40), 252173 (0,41), 2,221 (0,76), 2,243 (0,69), 2,256 (0,74), 2,270 (1,03), 2,327 (0,53), 2,366 (0,55), 2,519 (2,48), 2,523 (2,09), 2,562 (1,54), 2,566 (1,52), 2,572 (1,59), 2,588 (1,33), 2,614 (2,30), 2,657 (0,90), 2,670 (0,87), 2,710 (0,53), 3,275 (0,69), 3,950 (0,62), 3,362 (0,60), 3,371 (0,64), 3,398 (0,74), 3,407 (0,74), 3,459 (0,55), 3,468 (0,57), 3,495 (0,78), 3,504 (0,74), 3,610 (0,51), 3,637 (2,16), 3,654 (1,86), 3,661 (1,86), 3,681 (1,54), 3,703 (0,97), 3,727 (1,06), 3,746 (1,89), 3,769 (1,36), 3,775 (1,40), 3,789 зо (1,15), 3,857 (2,28), 4,694 (1,10), 4,703 (1,33), 4,710 (1,38), 4,719 (1,10), 4,752 (1,43), 4,761 (1,56), 4,767 (1,82), 4,776 (1,36), 5,008 (14,51), 5,260 (1,13), 5,383 (1,33), 5,391 (1,40), 5,511 (0,78), 7,911 (16,00), 7,914 (10,30), 8,642 (4,76).
Приклад 428 (55)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-2-Т6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он но ії й
А -о о -
М
М
М
(55)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (65,0 мг, 190 мкмоль) закладали у ТГФ при кімнатній температурі. Після цього додавали НАТО (93,9 мг, 247 мкмоль) і триетиламін (79 мкл, 570 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид азетидин-3-олу (25,0 мг, 228 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ
(Метод 10). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,00 мг (1 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,98 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (2,09), -0,008 (15,61), 0,008 (16,00), 0,146 (2,16), 2,327 (4,71), 2,366 (2,16), 2,669 (4,41), 2,709 (2,40), 4,534 (2,09), 5,010 (4,48), 5,803 (1,93), 7,808 (5,87), 8,644 (3,25).
Приклад 429 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е що, (в) 5 «
М
-ш,
М,
СЕ
(55)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (100 мг, 292 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИи (144 мг, 380 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (150 мкл, 880 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (39,1 мг, 351 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 74,0 мг (63 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,90 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 400 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,658 (1,45), 1,670 (1,85), 1,683 (2,02), 1,694 (2,48), 1,708 (2,77), 1,961 (1,98), 1,975 (1,90), 2,004 (1,65), 2,025 (1,68), 2,359 (0,41), 2,579 (3,40), 2,593 (4,36), 2,606 (2,24), 2,622 (0,89), 2,635 (1,39), 2,648 (0,64), 2,662 (0,41), 3,898 (0,65), 3,925 (1,33), 3,956 (1,38), 3,986 (1,29), 4,017 (0,76), 4,153 (0,58), 4,168 (0,66), 4,181 (0,58), 4,206 (0,78), 4,222 (1,20), 4,236 (1,17), 4,250 (1,09), 4,269 (1,43), 4,290 (1,27), 4,321 (0,95), 4,359 (1,03), 4,393 (0,82), 4,429 (0,61), 4,455 (0,79), 4,505 (0,69), 4,518 (0,83), 4,550 (3,29), 4,562 (4,78), 4,575 (3,11), 4,597 (0,48), 4,630 (0,56), 4,646 (0,65), 4,681 (0,63), 4,699 (0,62), 4,724 (0,46), 5,004 (12,79), 5,347 (0,79), 5,401 (0,77), 5,489 (0,79), 5,543 (0,75), 7,905 (16,00), 8,642 (6,38).
Приклад 430 (55)-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)у-2-(б-метоксипіридин-3-іл)метилі/д-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
/ о-сНназ
Сов ле )
М м (55)-2-((б-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (390 мг, 1,28 ммоль) закладали у ТГФ (5,0 мл), а потім додавали
НВТИ (632 мг, 1,67 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (670 мкл, 3,8 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (193 мг, 1,54 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 98,9 мг (20 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,57 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 376 (МАНІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,34), 0,008 (1,26), 1,706 (0,98), 1,718 (1,14), 2,003 (0,53), 2,048 (0,45), 2,073 (0,60), 2,083 (0,66), 2,108 (0,58), 2,134 (0,43), 2,524 (1,18), 2,565 (0,60), 2,593 (0,91), 3,632 (1,01), 3,650 (0,75), 3,677 (0,48), 3,718 (0,42), 3,736 (0,77), 3,765 (0,54), 3,781 (0,53), 3,827 (16,00), 3,851 (0,91), 4,661 (0,43), 4,671 (0,50), 4,677 (0,55), 4,686 (0,45), 4,719 (0,57), 4,727 (0,67), 4,734 (0,76), 4,743 (0,60), 4,762 (5,88), 5,258 (0,42), 5,389 (0,56), 6,784 (2,23), 6,806 (2,39), 7,551 (0,72), 7,557 (1,53), 7,563 (0,93), 7,572 (0,71), 7,578 (1,46), 7,584 (0,86), 8,054 (1,92).
Приклад 431 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(б-метоксипіридин-3-іл)метилі/д-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е о-снНз
Е М. 70 о М-
Ї- М
М
(55)-2-((б-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (390 мг, 1,28 ммоль) закладали у ТГФ (5,0 мл), а потім додавали
НВТИ (632 мг, 1,67 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (670 мкл, 3,8 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (221 мг, 1,54 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 111 мг (22 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,61 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 394 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,88), 0,008 (0,85), 1,657 (0,55), 1,695 (0,52), 1,707 (0,63), 1,716 (0,71), 1,730 (0,60), 1,948 (0,53), 1,956 (0,47), 1,994 (0,68), 2,003 (0,53), 2,018 (0,42), 2,029 (0,48), 2,037 (0,53), 2,045 (0,50), 2,052 (0,41), 2,073 (0,81), 2,525 (0,94), 2,575 (0,99), 2,588 (1,28), 2,599 (0,72), 2,630 (0,43), 3,482 (0,43), 3,491 (0,41), 3,532 (0,52), 3,539 (0,47), 3,625 (0,42), 3,666 (0,41), 3,679 (0,56), 3,686 (0,47), 3,699 (0,72), 3,713 (0,46), 3,722 (0,55), 3,752 (0,47), 3,764 (0,45), 3,825 (14,71), 3,828 (16,00), 3,935 (0,40), 4,169 (0,44), 4,766 (8,26), 5,275 (0,42), 5,376 (0,42), 5,386 (0,47), 5,398 (0,40), 6,785 (1,86), 6,806 (2,01), 7,547 (0,88), 7,555 (1,43), 7,562 (1,08), 7,569 (0,92), 7,576 (1,40), 7,583 (1,01), 8,054 (2,30).
Приклад 432 (25)-1-4(55)-2-(б-метоксипіридин-3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-ілукарбоніл)піролідин-2-карбонітрил
А
ОС о-сНз
М 2 о М «м (55)-2-((б-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (390 мг, 1,28 ммоль) закладали у ТГФ (5,0 мл), а потім додавали
НВТИ (632 мг, 1,67 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (670 мкл, 3,8 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (25)-піролідин-2- карбонітрилу (204 мг, 1,54 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 109 мг (1895 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 383 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,93), 0,008 (0,87), 1,988 (0,50), 2,027 (0,70), 2,045 (0,98), 2,059 (1,43), 2,076 (1,42), 2,093 (0,73), 2,104 (0,58), 2,115 (0,48), 2,135 (0,50), 2,148 (0,61), 2,159 (0,53), 2,206 (0,71), 2,225 (0,67), 2,237 (0,42), 2,562 (0,56), 2,573 (0,59), 2,587 (0,46), 2,608 (0,41), 2,620 (0,75), 2,632 (0,43), 2,899 (0,83), 3,670 (1,14), 3,686 (2,31), 3,703 (1,10), 3,828 (16,00), 4,767 (3,05), 4,772 (2,80), 4,786 (0,78), 4,793 (1,36), 4,803 (1,54), 4,813 (1,53), 4,823 (0,80), 6,788 (1,71), 6,810 (1,83), 7,550 (1,02), 7,556 (1,09), 7,571 (1,03), 7,577 (1,07), 8,051 (1,46), 8,056 (1,52).
Приклад 433 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(б-метоксипіридин-3-ілуметилі/д-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он й о-снУз ков у
Та х/
М м (55)-2-((б-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (390 мг, 1,28 ммоль) закладали у ТГФ (5,0 мл), а потім додавали
НВТИ (632 мг, 1,67 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (670 мкл, 3,8 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид
З-фторазетидину (172 мг, 1,54 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 82,9 мг (18 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,55 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 362 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,77), 0,008 (0,79), 1,697 (1,16), 1,940 (0,55), 2,002 (0,46), 2,013 (0,50), 2,524 (1,06), 2,564 (1,20), 2,578 (1,49), 2,591 (0,77), 2,620 (0,48), 3,825 (16,00), 3,955 (0,41), 4,252 (0,44), 4,517 (0,94), 4,529 (1,44), 4,542 (0,94), 4,769 (4,35), 6,783 (1,53), 6,804 (1,66), 7,561 (1,13), 7,582 (1,11), 8,061 (1,73).
Приклад 434 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-((б-метоксипіридин-З3-іл)метилі-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е г
М 0 2О М- (о; хи
Фе
М
М
(55)-2-((б-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (390 мг, 1,28 ммоль) закладали у ТГФ (5,0 мл), а потім додавали
НВТИ (632 мг, 1,67 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (670 мкл, 3,8 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид
З,З-дифторпіролідину (221 мг, 1,54 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 113 мг (22 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,64 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 394 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,54), 0,008 (0,53), 1,688 (0,41), 1,711 (0,48), 1,970 (0,42), 1,978 (0,42), 1,988 (0,48), 1,996 (0,44), 2,003 (0,43), 2,571 (1,03), 2,587 (1,08), 2,602 (0,57), 3,535 (0,42), 3,544 (0,64), 3,555 (0,70), 3,663 (0,41), 3,697 (0,46), 3,776 (0,65), 3,805 (0,80), 3,826 (16,00), 3,906 (0,47), 4,728 (0,41), 4,737 (0,47), 4,743 (0,54), 4,752 (0,49), 4,766 (6,00), 4,802 (0,43), 4,812 (0,47), 4,817 (0,53), 6,784 (1,80), 6,806 (1,94), 7,553 (1,14), 7,559 (1,17), 7,574 (1,11), 7,580 (1,14), 8,052 (1,50), 8,058 (1,50).
Приклад 435 (55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е
(е) с ї- М
М у м-- (55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (80,3 мг, 260 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (128 мг, 338 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (140 мкл, 780 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (44,8 мг, 312 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 32,0 мг (31 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,64 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,81), -0,008 (16,00), 0,008 (13,78), 0,146 (1,81), 1,672 (0,93), 1,733 (1,14), 1,882 (1,08), 1,975 (1,60), 2,072 (1,08), 2,327 (2,12), 2,366 (2,01), 2,572 (2,84), 2,583 (2,22), 2,598 (2,01), 2,616 (2,22), 2,669 (2,43), 2,709 (1,91), 3,550 (1,55), 3,561 (1,65), 3,670 (0,98), 3,704 (1,19), 3,744 (0,72), 3,777 (1,34), 3,809 (2,01), 3,893 (0,62), 3,911 (1,19), 3,937 (0,83), 3,990 (0,72), 4,033 (0,72), 4,182 (0,72), 4,204 (0,72), 4,765 (0,98), 4,780 (1,34), 4,852 (1,29), 4,917 (13,42), 7,757 (4,34), 8,421 (4,44), 8,562 (4,03), 8,568 (3,77).
Приклад 436 (55)-2-(5-хлорпіридин-З3-ілуметил/|-5-|((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е да: о в) со
М зм ус м- (55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (80,3 мг, 260 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (128 мг, 338 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (140 мкл, 780 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (34,8 мг, 312 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИО (49 мг, 130 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (23 мкл, 125 мкмоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 49,1 мг (52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,57 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 366 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,83), 0,008 (0,80), 1,651 (0,61), 1,665 (0,79), 1,675 (1,03), 1,690 (1,16), 1,700 (1,51), 1,714 (1,68), 1,723 (1,58), 1,909 (0,49), 1,953 (0,99), 1,963 (1,10), 1,972 (1,01), 1,986 (0,90), 1,995 (0,74), 2,012 (0,88), 2,022 (0,90), 2,032 (0,99), 2,057 (0,66), 2,074 (16,00), 2,520 (1,07), 2,524 (0,97), 2,566 (1,41), 2,573 (1,38), 2,591 (2,03), 2,605 (2,84), 2,618 (1,45), 2,634 (0,55), 2,646 (0,92), 2,660 (0,43), 2,690 (0,60), 3,932 (0,79), 3,962 (0,80), 3,994 (0,79), 4,023 (0,46), 4,215 (0,43), 4,228 (0,70), 4,243 (0,67), 4,257 (0,64), 4,274 (0,83), 4,297 (0,77), 4,327 (0,60), 4,366 (0,55), 4,400 (0,50), 4,461 (0,51), 4,524 (0,43), 4,556 (2,02), 4,568 (2,95), 4,581 (2,13), 4,921 (8,65), 5,192 (0,68), 5,347 (0,77), 5,354 (0,83), 5,402 (0,67), 5,410 (0,72), 5,490 (0,53), 5,497 (0,60), 5,545 (0,50), 5,552 (0,56), 7,775 (2,69), 8,432 (4,55), 8,572 (3,67), 8,577 (3,79).
Приклад 437 (55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил/|-5-((3,3-дифторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он щій
Зоо ) бе с- М
М
Ду
М- (55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (80,3 мг, 260 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (128 мг, 338 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (140 мкл, 780 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторазетидину (40,4 мг, 312 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИи (49 мг, 130 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (23 мкл, 125 мкмоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,8 мг (47 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,31 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 384 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,59), -0,008 (5,47), 0,008 (4,69), 0,146 (0,60), 1,695 (1,59), 1,710 (2,35), 1,720 (2,72), 1,734 (1,99), 1,958 (0,72), 1,970 (0,76), 1,981 (1,13), 1,995 (1,53), 2,027 (0,83), 2,036 (1,05), 2,051 (1,54), 2,061 (1,18), 2,073 (1,96), 2,087 (0,63), 2,327 (0,67), 2,366 (0,54), 2,523 (2,30), 2,565 (1,83), 2,580 (2,04), 2,587 (2,00), 2,600 (2,59), 2,613 (3,34), 2,626 (1,60), 2,641 (0,58), 2,654 (0,92), 2,669 (1,03), 2,710 (0,51), 4,339 (1,04), 4,367 (1,75), 4,390 (1,76), 4,421 (1,05), 4,607 (2,34), 4,622 (3,64), 4,634 (2,33), 4,728 (1,10), 4,758 (1,26), 4,790 (0,59), 4,822 (0,57), 4,851 (1,25), 4,882 (1,12), 4,924 (16,00), 7,768 (5,18), 7,773 (3,13), 8,428 (5,44), 8,432 (5,42), 8,565 (4,90), 8,571 (4,84).
Приклад 438 (55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметилі|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
(о) с сї- р
М
Гу»
М
(55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (80,3 мг, 260 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (128 мг, 338 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (140 мкл, 780 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (39,2 мг, 312 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Повторно додавали НВТИ (49 мг, 130 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (23 мкл, 125 мкмоль) і протягом 72 годин перемішували при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,6 мг (46 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,16 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 380 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,20), 0,008 (0,99), 1,177 (0,44), 1,410 (0,46), 1,700 (1,25), 1,711 (1,50), 1,725 (2,19), 1,734 (2,40), 1,877 (0,52), 1,911 (0,70), 1,997 (0,86), 2,029 (1,30), 2,051 (0,98), 2,067 (1,28), 2,078 (1,62), 2,088 (1,79), 2,103 (2,22), 2,138 (1,51), 2,221 (0,81), 40. 2,242 (0,75), 2,270 (1,07), 2,524 (1,52), 2,566 (1,62), 2,570 (1,54), 2,576 (1,72), 2,592 (1,47), 2,619 (2,43), 2,661 (1,02), 2,670 (0,75), 2,891 (0,42), 3,274 (0,51), 3,293 (0,65), 3,303 (0,97), 3,321 (1,00), 3,331 (0,68), 3,349 (0,59), 3,362 (0,61), 3,371 (0,69), 3,398 (0,80), 3,406 (0,81), 3,460 (0,67), 3,468 (0,69), 3,495 (0,93), 3,504 (0,91), 3,613 (0,95), 3,637 (3,39), 3,655 (3,06), 3,660 (3,02), 3,681 (3,39), 3,705 (3,85), 3,723 (4,42), 3,743 (5,52), 3,770 (4,46), 3,778 (4,07), 3,816 (2,19), 3,855 (3,39), 4,695 (1,16), 4,704 (1,42), 4,710 (1,48), 4,719 (1,18), 4,752 (1,50), 4,761 (1,71), 4,768 (1,94), 4,776 (1,44),
4,915 (16,00), 5,260 (1,18), 5,384 (1,48), 5,391 (1,55), 5,512 (0,86), 7,756 (4,66), 7,761 (5,11), 8,422 (6,31), 8,564 (5,64), 8,569 (5,61).
Приклад 439 (55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
(в) бе
М м
М- (55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (80,3 мг, 260 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (128 мг, 338 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (140 мкл, 780 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (44,8 мг, 312 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИи (49 мг, 130 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (23 мкл, 125 мкмоль) і перемішували протягом 72 годин при кімнатній температурі. Знову додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-1 Н-бензотриазол-1-ій-3-оксидугексафторофосфат (49 мг, 130 мкмоль), М,М-діїзопропілетил-амін (23 мкл, 125 мкмоль) і гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (19 мг, 130 мкмоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 15,1 мг (15 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,18 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,42), -0,008 (4,20), 0,008 (3,95), 0,146 (0,45), 1,659 (1,27), 1,685 (0,73), 1,732 (1,72), 1,938 (0,60), 1,972 (1,30), 1,994 (1,06), 2,014 (1,71), 2,038 (1,11), 2,049 (1,17), 2,056 (1,27), 2,064 (1,29), 2,073 (3,97), 2,084 (0,91), 2,091 (0,96), 2,099 (0,83), 2,327 (0,49), 2,366 (0,60), 2,523 (2,56), 2,561 (1,97), 2,565 (1,88), 2,576 (2,48), 2,586 (1,71), 2,591 (1,64), 2,600 (2,40), 2,614 (3,24), 2,626 (1,90), 2,645 (0,71), 2,656 (1,13), 2,669 (1,04), 2,709 (0,60), 2,829 (0,45), 2,849 (0,88), 2,867 (0,47), 3,456 (0,56), 3,481 (0,65), 3,490 (1,14), 3,501 (0,87), 3,524 (1,00), 3,536 (1,37), 3,545 (1,36), 3,555 (0,84), 3,568 (0,57), 3,578 (0,75), 3,588 (0,49), 3,618 (0,81), 3,631 (0,91), 3,650 (0,57), 3,664 (0,71), 3,673 (0,92), 3,687 (1,51), 3,704 (1,64), 3,714 (6,37), 3,725 (1,80), 3,741 (1,11), 3,756 (1,34), 3,768 (1,56), 3,789 (0,84), 3,802 (0,68), 3,871 (0,84), 3,890 (0,49), 3,913 (0,73), 3,925 (0,89), 3,939 (0,91), 3,954 (0,54), 3,975 (0,88), 3,989 (0,94), 4,004 (0,58), 4,018 (0,54), 4,133 (0,54), 4,148 (0,71), 4,161 (0,62), 4,175 (1,03), 4,188 (0,69), 4,201 (0,58), 4,216 (0,57), 4,801 (2,22), 4,813 (3,34), 4,823 (2,17), 4,917 (16,00), 5,255 (0,84), 5,266 (0,88), 5,276 (1,00), 5,287 (0,83), 5,298 (0,62), 5,912 (0,61), 5,330 (0,73), 5,338 (0,71), 5,351 (0,76), 5,366 (0,69), 5,379 (0,91), 5,389 (1,06), 5,399 (0,85), 5,408 (0,95), 5,417 (0,85), 5,429 (0,65), 5,442 (0,64), 5,451 (0,68), 5,458 (0,71), 5,473 (0,76), 5,481 (0,75), 5,495 (0,62), 6,826 (1,08), 6,847 (1,30), 7,099 (1,17), 7,121 (1,00), 7,753 (3,97), 7,758 (4,19), 8,419 (5,98), 8,564 (4,00).
Приклад 440 (55)-2-Ц5-хлор-6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5-(38,45)-3,4-дифторпіролі-дин-1- іл)їкарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Р КЕ
СІ Е
Е Фе; й ї ох
Си у,
М
(55)-2-((5-хлор-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (35,0 мг, 92,9 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИО (45,8 мг, 121 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (49 мкл, 280 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (16,0 мг, 111 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 25,0 мг (58 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,53 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,150 (1,49), -0,008 (13,42), 0,008 (10,58), 0,146 (1,49), 1,640 (1,49), 1,752 (1,90), 2,032 (2,58), 2,073 (2,31), 2,328 (4,34), 2,366 (2,98), 2,523 (12,20), 2,583 (2,85), 2,622 (3,39), 2,670 (4,88), 2,710 (3,12), 3,494 (1,63), 3,621 (1,22), 3,691 (2,17), 3,930 (1,08), 3,979 (1,08), 4,176 (1,22), 4,826 (3,80), 5,041 (16,00), 5,390 (1,36), 7,035 (9,63), 8,066 (6,10), 8,538 (8,14).
Приклад 441 (55)-2-Ц5-хлор-6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)-карбоніл|- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е и МЕ
СІ Е ме) т. /м ох бе ше р),
М
(55)-2-Ц5-хлор-6-«трифторметил)піридин-3-іл|іметил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (35,0 мг, 92,9 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИО (45,8 мг, 121 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (49 мкл, 280 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (16,0 мг, 111 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 27,0 мг (62 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,15), -0,008 (10,01), 0,008 (8,29), 0,146 (1,04), 1,656 (1,27), 1,746 (1,61), 2,020 (2,07), 2,327 (2,65), 2,366 (3,57), 2,383 (1,15), 2,411 (1,50), 2,432 (1,50), 2,452 (1,38), 2,523 (11,28), 2,564 (4,14), 2,579 (3,22), 2,590 (3,68), 2,604 (2,99), 2,623 (3,34), 2,665 (3,11), 2,669 (3,34), 2,709 (2,99), 3,542 (1,84), 3,563 (2,65), 3,573 (1,50), 3,582 (1,38), 3,676 зо (1,61), 3,709 (1,73), 3,745 (1,38), 3,778 (1,96), 3,813 (2,99), 3,831 (0,81), 3,894 (0,92), 3,912 (1,73), 3,939 (1,15), 3,996 (1,15), 4,038 (1,04), 4,067 (0,69), 4,154 (0,58), 4,186 (0,92), 4,210 (0,92), 4,242 (0,46), 4,781 (1,38), 4,795 (1,96), 4,805 (1,38), 4,849 (1,50), 4,864 (1,96), 4,873 (1,38), 5,040 (16,00), 8,068 (5,99), 8,538 (5,87).
Приклад 442 (55)-2-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)уметил|-5-((З3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-карбоніл)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е нзс
СІ (є) о ще
М
Ї- М
М
(55)-2-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (80,0 мг, 236 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (116 мг, 307 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 710 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-
З,4-дифторпіролідину (40,7 мг, 283 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 37,0 мг (37 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,72 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 428 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,46), 0,008 (2,19), 1,654 (0,57), 1,723 (0,70),
1,956 (0,53), 2,001 (0,70), 2,024 (0,45), 2,035 (0,49), 2,043 (0,55), 2,051 (0,51), 2,060 (0,43), 2,073 (2,65), 2,562 (1,13), 2,572 (0,79), 2,586 (1,04), 2,599 (1,36), 2,611 (0,79), 2,642 (0,49), 2,670 (0,45), 3,486 (0,49), 3,523 (0,43), 3,532 (0,57), 3,541 (0,57), 3,626 (0,43), 3,668 (0,43), 3,682 (0,62), 3,700 (0,74), 3,721 (0,62), 3,734 (0,42), 3,751 (0,49), 3,765 (0,51), 3,924 (14,47), 3,926 (16,00), 3,972 (0,42), 3,985 (0,43), 4,171 (0,45), 4,792 (1,87), 4,804 (8,38), 5,254 (0,42), 5,266 (0,43), 5,276 (0,47), 5,375 (0,45), 5,388 (0,51), 5,399 (0,42), 5,407 (0,40), 7,739 (1,63), 7,745 (2,99), 7,750 (1,89), 8,015 (1,65), 8,021 (3,08), 8,026 (1,76).
Приклад 443 (55)-2-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)уметил|-5-(З3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е нНзс
СІ |в) бу
М
М зм (55)-2-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (80,0 мг, 236 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (116 мг, 307 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 710 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (40,7 мг, 283 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 35,0 мг (35 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,41 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 428 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,15), 0,008 (1,91), 1,722 (0,45), 1,972 (0,71), 1,996 (0,50), 2,073 (0,45), 2,328 (0,43), 2,524 (1,63), 2,569 (1,20), 2,586 (1,03), 2,601 (1,03), 2,670 (0,49), 3,528 (0,41), 3,537 (0,45), 3,546 (0,65), 3,557 (0,73), 3,667 (0,43), 3,700 (0,49), 3,775 (0,64), 25565ЙМ3,805 (0,84), 3,909 (0,58), 3,925 (16,00), 4,759 (0,54), 4,769 (0,41), 4,805 (6,06), 4,832 (0,60), 4,842 (0,49), 7,744 (2,13), 7,749 (2,24), 8,020 (1,96), 8,025 (1,94).
Приклад 444 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е о Е ох
М Е м зо (55)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|пі-ридин-
Б-карбонову кислоту (70,0 мг, 205 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НАТО (101 мг, 267 мкмоль) і триєтиламін (86 мкл, 620 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (30,9 мг, 246 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 36,9 мг (44 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,49 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 413 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,84), 0,008 (1,64), 1,163 (0,63), 1,633 (0,62), 1,642 (0,77), 1,655 (0,92), 1,667 (1,04), 1,681 (0,99), 1,707 (1,53), 1,719 (2,14), 1,731 (2,70), 1,741 (2,21), 1,909 (0,49), 1,968 (0,74), 1,997 (2,63), 2,027 (1,41), 2,037 (1,44), 2,049 (1,05), 2,065 (1,42), 2,072 (3,24), 2,080 (1,67), 2,089 (1,84), 2,101 (2,01), 2,137 (1,51), 2,174 (0,50), 2,220 (0,91), 2,257 (1,10), 2,269 (1,15), 2,327 (0,55), 2,366 (0,43), 2,523 (2,43), 2,567 (2,31), 2,584 (1,52), 2,597 (1,92), 2,609 (3,44), 2,621 (2,07), 2,639 (0,82), 2,650 (1,26), 2,665 (0,98), 2,710 (0,48), 3,274 (0,47), 3,352 (0,69), 3,363 (1,15), 3,381 (0,87), 3,393 (0,71), 3,407 (0,80), 3,468 (0,52), 3,494 (0,59), 3,505 (1,14),
3,524 (1,79), 3,552 (1,39), 3,570 (1,09), 3,596 (2,27), 3,613 (0,45), 3,638 (1,50), 3,655 (1,92), 3,681 (1,22), 3,696 (0,75), 3,724 (0,78), 3,744 (1,50), 3,772 (1,20), 3,784 (1,18), 3,855 (1,53), 3,922 (0,58), 3,946 (1,15), 3,969 (0,53), 3,983 (0,47), 4,011 (0,55), 4,043 (0,44), 4,698 (0,75), 4,706 (0,90), 4,713 (0,96), 4,722 (0,74), 4,754 (0,99), 4,763 (1,08), 4,770 (1,21), 4,779 (0,91), 4,824 (0,79), 4,838 (1,28), 4,848 (0,82), 4,861 (0,92), 4,869 (1,02), 4,876 (1,13), 4,885 (1,03), 4,930 (16,00), 5,261 (1,04), 5,270 (1,03), 5,348 (0,69), 5,393 (1,16), 5,481 (0,68), 5,512 (0,56), 7,508 (2,41), 7,527 (4,04), 7,572 (2,77), 7,591 (5,41), 7,620 (5,71), 7,648 (4,73), 7,667 (2,61).
Приклад 445 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
-0 до о Е ти ;
М м (55)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (60,0 мг, 176 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (86,7 мг, 229 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (92 мкл, 530 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (30,3 мг, 211 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 41,9 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,85 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 431 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,53), -0,008 (5,75), 0,008 (4,69), 0,146 (0,53), 1,244 (0,79), 1,259 (0,86), 1,274 (0,53), 1,667 (1,25), 1,731 (1,52), 1,937 (0,51), 1,971 (1,17), 2,012 (1,57), 2,036 (1,01), 2,054 (1,16), 2,063 (1,11), 2,073 (2,67), 2,090 (0,92), 2,327 (0,74), 2,366 (0,63), 255 2,523 (3,535), 2,570 (2,56), 2,580 (1,83), 2,594 (2,36), 2,608 (3,14), 2,620 (1,85), 2,651 (1,14), 2,665 (1,16), 2,669 (1,07), 2,710 (0,78), 3,033 (0,43), 3,403 (0,58), 3,455 (0,63), 3,490 (1,27), 3,499 (0,92), 3,512 (1,11), 3,521 (1,12), 3,532 (0,99), 3,544 (1,06), 3,565 (0,56), 3,574 (0,79), 3,616 (0,86), 3,630 (0,96), 3,649 (0,56), 3,671 (0,94), 3,685 (1,75), 3,699 (1,24), 3,719 (1,37), 3,732 (1,22), 3,751 (0,99), 3,762 (1,02), 3,785 (0,59), 3,797 (0,51), 3,871 (0,81), 3,926 (0,79), 3,941 (0,89), 3,955 (0,56), 3,976 зо (0,89), 3,990 (0,88), 4,005 (0,53), 4,018 (0,48), 4,134 (0,54), 4,149 (0,61), 4,162 (0,59), 4,176 (0,99), 4,190 (0,68), 4,202 (0,63), 4,218 (0,58), 4,803 (2,28), 4,816 (3,22), 4,825 (2,15), 4,930 (16,00), 5,266 (0,86), 5,277 (0,99), 5,298 (0,64), 5,330 (0,73), 5,339 (0,71), 5,352 (0,79), 5,366 (0,71), 5,376 (0,92), 5,390 (1,06), 5,400 (0,86), 5,409 (0,94), 5,443 (0,63), 5,473 (0,73), 5,482 (0,76), 5,495 (0,59), 7,505 (1,73), 7,524 (2,86), 7,572 (1,90), 7,591 (3,72), 7,614 (6,46), 7,648 (3,85), 7,668 (2,18).
Приклад 446 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-І(ІЗ-«трифторметил)бензилі-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е я; Е ще !
М Е
КИ
(55)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|пі-ридин-
Б-карбонову кислоту (60,0 мг, 176 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (86,7 мг, 229 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (92 мкл, 530 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (30,3 мг, 211 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 38,0 мг (50 95 від теор. значення) сполуки,
зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,62 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 431 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,35), 0,008 (3,36), 0,146 (0,40), 1,672 (1,05), 1,681 (0,96), 1,695 (0,89), 1,720 (1,32), 1,731 (1,28), 1,872 (0,59), 1,972 (1,05), 1,986 (1,17), 2,001 (1,91), 2,013 (1,47), 2,041 (1,03), 2,049 (1,03), 2,057 (1,00), 2,066 (0,92), 2,072 (0,98), 2,085 (0,76), 2,092 (0,66), 2,327 (0,56), 2,366 (0,78), 2,381 (0,85), 2,410 (1,01), 2,430 (0,96), 2,452 (0,79), 2,523 (2,83), 2,576 (2,41), 2,591 (2,53), 2,608 (2,78), 2,620 (1,36), 2,640 (0,54), 2,652 (0,84), 2,665 (0,79), 2,110 (0,57), 3,537 (1,29), 3,549 (1,82), 3,557 (1,97), 3,568 (1,11), 3,576 (1,01), 3,648 (1,56), 3,670 (1,23), 3,703 (1,36), 3,738 (1,12), 3,772 (1,54), 3,783 (1,03), 3,791 (0,84), 3,808 (1,83), 3,828 (0,65), 3,839 (0,48), 3,894 (0,62), 3,913 (1,56), 3,932 (0,75), 3,939 (0,96), 3,958 (0,61), 3,991 (0,82), 4,005 (0,42), 4,019 (0,56), 4,033 (0,75), 4,061 (0,45), 4,149 (0,46), 4,181 (0,73), 4,208 (0,71), 4,767 (1,12), 4,776 (1,31), 4,782 (1,45), 4,792 (1,06), 4,840 (1,14), 4,850 (1,29), 4,855 (1,47), 4,865 (1,09), 4,931 (16,00), 7,506 (2,20), 7,525 (3,60), 7,572 (2,11), 7,591 (4,15), 7,616 (5,26), 7,648 (3,33), 7,668 (1,87).
Приклад 447 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е де: до -й й
М
М
(55)-3-оксо-2-ІЗ-«(трифторметил)бензилі-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|пі-ридин-
Б-карбонову кислоту (60,0 мг, 176 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (86,7 мг, 229 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (92 мкл, 530 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (23,5 мг, 211 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 30,5 мг (44 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,80 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 399 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,79), -0,008 (16,00), 0,008 (13,70), 0,146 (1,687), 1,708 (2,94), 1,961 (1,58), 2,327 (2,73), 2,366 (2,51), 2,523 (9,47), 2,584 (3,52), 2,599 (4,52), 2,613 (2,44), 2,641 (1,65), 2,669 (3,16), 2,709 (2,80), 3,928 (1,15), 3,959 (1,22), 3,990 (1,22), 4,266 (1,29), 4,290 (1,22), 4,463 (0,72), 4,554 (2,87), 4,566 (4,23), 4,931 (12,77), 5,353 (0,79), 5,495 (0,79), 7,511 (2,44), 7,529 (4,23), 7,572 (2,22), 7,590 (4,30), 7,621 (5,88), 7,649 (4,66), 7,669 (2,65).
Приклад 448 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензилі/д-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е м-ї
М Е
Е
(55)-2-(І4-фтор-3-«(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (61,0 мг, 170 мкмоль) закладали у ТГФ (2,1 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НАТО (83,9 мг, 221 мкмоль) і триетиламін (71 мкл, 510 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (25,6 мг, 204 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 38,0 мг (52905 від теор.
значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,53 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 431 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,150 (1,93), -0,008 (16,00), 0,008 (15,16), 0,146 (2,01), 1,727 (1,51), 2,077 (1,26), 2,327 (5,70), 2,366 (3,43), 2,523 (15,58), 2,606 (1,76), 2,669 (5,78), 2,710 (2,85), 3,652 (1,09), 3,852 (0,84), 4,908 (7,71), 5,400 (0,84), 7,481 (1,26), 7,502 (2,18), 7,528 (1,93), 7,577 (1,42), 7,685 (1,68).
Приклад 449 (55)-2-(І4-фтор-3-«(трифторметил)бензил|-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он но
Хо м-ї
М Е зва й (55)-2-(І4-фтор-3-«(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазо-лої|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (60,0 мг, 167 мкмоль) закладали у ТГФ при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИО (82,3 мг, 217 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (87 мкл, 500 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид азетидин-3-олу (22,0 мг, 200 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 32,0 мг (4695 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,29 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 415 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,18), 0,008 (1,77), 1,662 (1,86), 1,710 (2,59), 1,719 (2,65), 1,732 (2,18), 1,906 (1,39), 1,919 (1,96), 1,931 (2,08), 1,942 (3,09), 1,954 (2,81), 1,964 (1,67), 1,993 (1,96), 2,003 (2,15), 2,012 (1,89), 2,029 (1,51), 2,328 (0,66), 2,367 (0,50), 2,519 (3,50), 2,524 (3,94), 2,566 (2,08), 2,580 (2,81), 2,592 (5,24), 2,605 (2,75), 2,621 (1,23), 2,634 (1,93), 2,646 (0,85), 2,670 (0,73), 2,675 (0,57), 2,710 (0,54), 3,596 (1,61), 3,603 (1,89), 3,621 (2,05), 3,630 (2,65), 3,646 (1,86), 3,660 (1,74), 3,671 (1,74), 3,920 (2,05), 3,932 (2,34), 3,952 (0,57), 4,021 (3,63), 4,045 зо (3,85), 4,054 (2,08), 4,062 (1,93), 4,101 (1,39), 4,116 (1,74), 4,127 (1,45), 4,142 (1,33), 4,339 (1,45), 4,357 (2,43), 4,378 (1,67), 4,485 (2,62), 4,502 (5,08), 4,515 (6,28), 4,526 (6,94), 4,537 (5,24), 4,551 (2,21), 4,905 (16,00), 4,910 (15,78), 5,791 (2,78), 5,803 (6,75), 5,817 (3,47), 7,476 (1,86), 7,501 (4,51), 7,525 (3,22), 7,565 (2,97), 7,570 (3,16), 7,577 (3,50), 7,598 (1,80), 7,674 (4,45), 7,691 (4,45).
Приклад 450 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбонілу-2-Ц2-«(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е т М Е
С ро й ч-
М м (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (100 мг, 292 мкмоль) закладали у ДМФ (3,3 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (144 мг, 380 мкмоль) і М,М-діїзо- пропілетиламін (150 мкл, 880 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (44,0 мг, 351 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 65,8 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,18 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,51), -0,008 (16,00), 0,008 (10,48), 0,146 (1,36), 1,751 (1,65), 1,952 (0,65), 2,104 (1,79), 2,271 (1,00), 2,323 (3,01), 2,328 (3,80), 2,366 (3,16), 2,518 (15,50), 2,523 (12,84), 2,565 (1,79), 2,580 (1,29), 2,607 (1,15), 2,634 (2,01), 2,670 (4,16), 2,110 (2,94), 3,413 (0,72), 3,474 (0,43), 3,502 (0,65), 3,637 (1,79), 3,654 (1,72), 3,679 (1,22), 3,703 (0,79), 3,753 (1,29), 3,777 (1,22), 3,790 (0,93), 3,857 (1,87), 4,722 (0,93), 4,731 (1,22), 4,760 (1,15), 4,795 (1,51), 5,027 (12,27), 5,261 (1,00), 5,383 (1,15), 5,512 (0,72), 7,486 (2,44), 7,752 (5,31), 8,729 (3,687), 8,741 (3,95).
Приклад 451 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
(9) бе
М м Ва;
Е
(55)-2-(4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (62,8 мг, 215 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл, 25 ммоль), а потім додавали НВТИ (106 мг, 280 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (110 мкл, 650 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З,З-дифторпіролідину (37,1 мг, 259 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 34,6 мг (42 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,38 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 381 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,79), -0,008 (16,00), 0,008 (12,60), 0,146 (1,70), 1,710 (1,61), 1,995 (1,52), 2,042 (1,07), 2,327 (1,97), 2,366 (1,70), 2,380 (0,98), 2,410 (1,16), 2,565 (3,40), 2,580 (2,86), 2,597 (2,86), 2,638 (1,07), 2,670 (2,23), 2,709 (1,61), 3,536 (1,34), 3,547 (2,06), 3,557 (2,15), 3,575 (1,07), 3,665 (1,25), 3,700 (1,43), 3,743 (0,72), 3,775 (1,70), 3,807 (2,59), 3,889 (0,72), 3,907 (1,52), 3,934 (1,07), 3,991 (0,89), 4,035 (0,80), 4,063 (0,54), 4,172 (0,80), 4,198 (0,80), 4,738 (1,16), 4,747 (1,43), 4,798 (15,28), 4,828 (1,61), 4,838 (1,43), 7,141 (4,11), 7,163 (9,56), 7,185 (6,08), 7,256 (5,27), 7,270 (5,90), 7,277 (4,38), 7,291 (3,66).
Приклад 452 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е о (в) бе
М
"В
ЗБ Р
(55)-2-(4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (62,8 мг, 215 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (106 мг, 280 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (110 мкл, 650 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (37,1 мг, 259 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 63,3 мг (77 9о теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,30 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 381 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б |млн.ч.|: -0,149 (1,91), -0,008 (16,00), 0,008 (12,70), 0,146 (1,74), 1,722 (1,04), 2,002 (1,04), 2,072 (2,43), 2,327 (2,61), 2,366 (1,91), 2,523 (7,65), 2,582 (1,91), 2,595 (2,43), 2,638 (0,87), 2,670 (2,78), 2,710 (1,91), 3,533 (1,04), 3,576 (0,70), 3,626 (0,70), 3,669 (0,70), 3,681 (1,04), 3,701 (1,22), 3,724 (0,87), 3,865 (0,70), 3,940 (0,70), 3,973 (0,70), 3,987 (0,70), 4,171 (0,70), 4,796 (15,22), 5,273 (0,70), 5,388 (0,87), 7,142 (2,43), 7,164 (5,39), 7,183 (3,30), 7,251 (2,26), 7,258 (2,96), 7,264 (3,30), 7,272 (4,35), 7,279 (2,43), 7,287 (1,91), 7,293 (1,74).
Приклад 453 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(4-метоксибензил)-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
0 ло (о; бе
М о о-СНз (55)-2-(4-метоксибензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Зтриазоло|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (258 мг, чистота 5095, 425 мкмоль) закладали у ТГФ (5,0 мл), а потім додавали НВТИ (210 мг, 553 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (220 мкл, 1,3 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-
З,4-дифторпіролідину (73,3 мг, 510 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,0 мг (27 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,70 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 393 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,34), 0,008 (1,91), 1,251 (0,81), 1,261 (0,45), 1,268 (0,91), 1,274 (0,75), 1,291 (0,69), 1,642 (1,22), 1,666 (1,72), 1,676 (1,72), 1,692 (1,93), 1,704 (2,38), 1,714 (2,23), 1,728 (1,80), 1,909 (1,09), 1,927 (0,81), 1,944 (1,55), 1,970 (0,99), 1,980 (1,58), 1,993 (1,98), 2,001 (1,45), 2,018 (1,24), 2,028 (1,43), 2,036 (1,54), 2,043 (1,48), 2,052 (1,30), 2,063 (1,19), 2,071 (1,21), 2,079 (1,07), 2,088 (0,60), 2,519 (2,90), 2,570 (2,85), 2,583 (3,73), 2,595 (2,10), 2,615 (0,77), 2,626 (1,27), 2,637 (0,61), 2,689 (1,56), 3,441 (0,48), 3,450 (0,85), 3,459 (0,56), 3,483 (1,47), 3,493 (1,43), 3,505 (1,30), 3,514 (1,58), 3,567 (7,32), 3,576 (7,76), 3,586 (7,42), 3,612 (8,16), 3,625 (7,94), 3,644 (6,37), 3,666 (4,04), 3,681 (3,25), 3,688 (2,58), 3,701 (2,92), 3,714 (2,10), 3,754 (1,71), 3,766 (1,50), 3,787 (0,85), 3,800 (0,81), 3,816 (0,49), 3,829 (0,56), 3,835 (0,54), 3,845 (0,73), 3,858 (0,89), 3,864 (1,10), 3,883 (0,53), 3,893 (0,71), 3,906 (1,04), 3,925 (1,06), 3,938 (1,20), 3,953 (0,74), 3,967 (0,87), 3,974 (1,15), 3,988 (1,16), 4,002 (0,75), 4,017 (0,68), 4,130 (0,73), 4,144 (0,83), 4,158 (0,79), 4,171 (1,38), 4,186 (0,90), 4,198 (0,79), 4,214 (0,73), 4,679 (1,11), 4,719 (16,00), 4,727 (8,38), 4,766 (3,94), 4,772 (4,71), 4,777 (3,27), 5,244 (0,73), 5,254 (1,15), 5,266 (1,15), 5,276 (1,25), 5,285 (1,01), 5,296 (0,78), 5,309 (0,68), 5,318 (0,74), 5,329 (0,93), 5,338 (0,94), 5,350 (0,98), 5,365 (0,88), 5,377 (1,23), 5,387 (1,39), 5,399 (1,14), 5,408 (1,13), 5,414 (1,01), 5,427 (0,75), 5,439 (0,71), 5,448 (0,78), 5,458 (0,98), 5,467 (0,94), 5,471 (0,95), 5,480 (1,00), 5,494 (0,74), 5,503 (0,49), 6,871 (7,75), 6,875 (9,87), 6,893 (10,64), 6,896 (10,38), 7,023 (0,51), 7,150 (8,24), 7,158 (9,24), 7,172 (7,28), 7,179 (7,47), 7,278 (0,53).
Приклад 454 (55)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6, 7,8-тетра- гідро(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
- Е
Сл що сі в) бе
М м (55)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 184 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (90,8 мг, 239 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (96 мкл, 550 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (27,8 мг, 221 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 39,0 мг (53 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,44 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 397 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,96), -0,008 (16,00), 0,008 (19,73), 0,146 (1,66), 1,728 (2,22), 1,906 (0,57), 2,088 (1,34), 2,266 (0,77), 2,327 (2,74), 2,366 (2,01), 2,523 (8,52), 2,609 (2,12), 2,669 (3,05), 2,710 (1,96), 3,395 (0,72), 3,493 (0,67), 3,635 (1,91), 3,652 (1,55), 3,719 (0,98), 3,742 (1,50), 3,768 (1,14), 3,853 (1,81), 4,702 (1,08), 4,759 (1,50), 4,820 (10,48), 5,260 (0,88), 5,390 (1,14), 5,515 (0,77), 7,245 (1,70), 7,251 (1,75), 7,373 (2,84), 7,396 (4,34), 7,417 (2,32), 7,431 (2,48), 7,449 (2,43).
Приклад 455 (55)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
Е дл о а в)
Фе се М
М
(55)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 184 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (90,8 мг, 239 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (96 мкл, 550 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (31,7 мг, 221 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 58,0 мг (76905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,58 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 415 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,55), 0,008 (1,32), 1,670 (1,23), 1,680 (1,17), 1,692 (1,09), 1,718 (1,53), 1,728 (1,49), 1,980 (1,43), 1,995 (1,50), 2,005 (1,65), 2,011 (1,56), 2,028 (1,19), 2,039 (1,16), 2,047 (1,23), 2,054 (1,17), 2,064 (1,10), 2,073 (2,24), 2,082 (0,88), 2,090 (0,75), 2,366 (0,60), 2,381 (1,02), 2,392 (0,77), 2,410 (1,20), 2,430 (1,27), 2,453 (1,50), 2,524 (3,13), 2,576 (2,70), 2,591 (2,97), 2,607 (3,10), 2,620 (1,50), 2,637 (0,64), 2,650 (0,89), 2,664 (0,57), 3,519 (0,50), 3,531 (1,37), 3,538 (1,52), 3,549 (2,11), 3,559 (2,19), 3,567 (1,25), 3,578 (1,06), 3,669 (1,29), 3,702 (1,46), 3,742 (0,87), 3,764 (0,74), 3,775 (1,80), 3,790 (1,00), 3,808 (2,63), 3,826 (0,68), 3,891 (0,72), 3,910 (1,44), 3,928 (0,83), 3,936 (1,00), 3,954 (0,54), 3,961 (0,49), 3,990 (0,91), 4,005 (0,49), 4,019 (0,64), 4,033 (0,81), 4,061 (0,48), 4,145 (0,56), 4,177 (0,81), 4,202 (0,81), 4,756 (1,32), 4,765 (1,56), 4,771 (1,70), 4,780 (1,35), 4,824 (16,00), 4,838 (1,92), 4,844 (1,80), 4,853 (1,29), 7,220 (1,53), 7,226 (1,67), 7,232 (1,69), 7,241 (2,18), 7,247 (2,07), 7,253 (1,88), 7,258 (1,76), 7,373 (3,79), 7,396 (5,05), 7,418 (3,12), 7,429 (3,04), 7,434 (2,80), 7,447 (2,95), 7,452 (2,59).
Приклад 456 (55)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-(3Н8,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Е
0 до с в) бе у
М
(55)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 184 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (90,8 мг, 239 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (96 мкл, 550 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (З3НА,45)-3,4- дифторпіролідину (31,7 мг, 221 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 53,0 мг (69 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,47 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 415 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,55), -0,008 (5,05), 0,008 (4,28), 0,146 (0,63), 1,665 (1,23), 1,729 (1,60), 1,971 (1,16), 2,008 (1,55), 2,051 (1,26), 2,073 (4,71), 2,327 (0,99), 2,366 (0,67), 2,569 (2,20), 2,594 (2,20), 2,607 (2,83), 2,649 (0,94), 2,669 (1,09), 2,709 (0,70), 3,489 (1,14), 3,535 (1,14), 3,545 (1,11), 3,577 (0,70), 3,614 (0,85), 3,629 (0,89), 3,684 (1,33), 3,702 (1,48), 3,723 (1,28), 3,755 (1,01), 3,868 (0,84), 3,926 (0,78), 3,939 (0,87), 3,974 (0,78), 3,989 (0,85), 4,172 (0,92), 4,198 (0,67), 4,804 (3,62), 4,823 (16,00), 5,276 (1,02), 5,388 (1,06), 7,235 (2,20), 7,241 (2,32), 7,370 (2,59), 7,374 (2,87), 7,395 (4,42), 7,419 (2,37), 7,430 (3,75), 7,448 (3,63).
Приклад 457 (55)-2-(3-хлор-4-фторбензил)-5-((3-фторазетидин-1 -іл)укарбоніл|)|-5,6,7,8-тетрагідро-
П,2,Ятгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
7 до о: (в) с с р
М
(55)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 184 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (90,8 мг, 239 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (96 мкл, 550 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид
З-фторазетидину (24,7 мг, 221 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 38,0 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,37 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 383 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,57), 0,008 (3,84), 0,146 (0,49), 1,258 (0,93), 1,681 (2,36), 1,704 (3,76), 1,957 (2,08), 2,028 (1,83), 2,327 (0,80), 2,366 (0,82), 2,523 (4,91), 2,558 (3,01), 2,583 (3,84), 2,597 (5,04), 2,610 (2,50), 2,626 (0,97), 2,639 (1,59), 2,653 (0,69), 2,670 (0,82), 2,710 (0,77), 3,901 (0,73), 3,928 (1,44), 3,958 (1,46), 3,990 (1,41), 4,018 (0,80), 4,158 (0,62), 4,172 (0,71), 4,185 (0,60), 4,225 (1,30), 4,239 (1,30), 4,257 (1,41), 4,267 (1,53), 4,290 (1,46), 4,323 (1,22), 4,352 (0,88), 4,395 (0,88), 4,433 (0,66), 4,457 (0,86), 4,504 (0,75), 4,519 (0,91), 4,544 (3,87), 4,557 (5,50), 4,570 (3,62), 4,597 (0,49), 4,634 (0,62), 4,647 (0,75), 4,684 (0,71), 4,701 (0,64), 4,727 (0,51), 4,824 (16,00), 5,353 (0,88), 5,406 (0,88), 5,496 (0,86), 5,550 (0,82), 7,248 (2,87), 7,372 (3,29), 7,394 (5,26), 7,417 (2,67), 7,437 (3,31), 7,455 (3,12).
Приклад 458 (55)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)бензилі|-5-1((38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е щі Е т до о (в) бе - р
М
(55)-2-ІЗ-хлор-4-«(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (43,8 мг, 117 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (57,5 мг, 152 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (61 мкл, 350 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-
З,4-дифторпіролідину (20,1 мг, 140 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 34,5 мг (64 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,93 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 465 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,42), -0,008 (3,58), 0,008 (3,09), 1,226 (0,51), 1,244 (2,93), 1,259 (3,143, 1,274 (1,91), 1,644 (1,11), 1,668 (1,31), 1,689 (0,71), 1,741 (1,61), 1,508 (0,42), 1,947 (0,57), 1,982 (1,26), 2,003 (0,99), 2,020 (1,73), 2,027 (1,86), 2,045 (1,14), 2,062 (1,35), 15. 2,073 (10,23), 2,089 (0,92), 2,098 (1,01), 2,106 (0,86), 2,328 (0,72), 2,366 (0,69), 2,523 (2,61), 2,570 (1,65), 2,581 (2,21), 2,591 (1,59), 2,605 (2,33), 2,618 (3,14), 2,630 (1,74), 2,649 (0,63), 2,661 (1,28), 2,670 (1,10), 2,690 (0,47), 2,710 (0,62), 3,459 (1,13), 3,484 (1,37), 3,493 (1,94), 3,504 (1,68), 3,516 (1,88), 5,527 (2,12), 3,538 (2,52), 3,549 (2,94), 3,558 (2,70), 3,581 (3,49), 3,590 (3,41), 3,619 (4,21), 3,633 (4,46), 3,652 (4,12), 3,666 (4,31), 3,674 (4,64), 3,689 (5,20), 3,705 (4,91), 3,721 (4,10), 3,756 (3,02), 3,769 (2,58), 3,790 (1,77), 3,803 (1,52), 3,831 (1,04), 3,871 (1,29), 3,909 (0,90), 3,929 (1,08), 3,943 (1,17), 3,958 (0,75), 3,979 (1,08), 3,994 (1,05), 4,008 (0,68), 4,022 (0,63), 4,133 (0,65), 4,148 (0,69), 4,161 (0,68), 4,175 (1,07), 4,188 (0,77), 4,201 (0,69), 4,216 (0,62), 4,810 (2,43), 4,822 (3,53), 4,832 (2,28), 4,944 (16,00), 5,266 (0,95), 5,276 (1,04), 5,288 (0,89), 5,299 (0,62), 5,314 (0,71), 5,330 (0,74), 5,338 (0,74), 5,353 (0,83), 5,367 (0,75), 5,389 (1,10), 5,400 (0,87), 5,409 (0,99), 5,419 (0,92), 25:5БММБ5,430 (0,71), 5,443 (0,68), 5,452 (0,72), 5,466 (0,74), 5,475 (0,72), 5,482 (0,69), 5,496 (0,60), 7,372 (2,48), 7,391 (2,67), 7,563 (5,75), 7,841 (4,19), 7,861 (3,82).
Приклад 459 (55)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)бензилі-5-|((3-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е. де: уо (в) се р ос,
Е
Й
(55)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро/1,2,4)триазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (43,8 мг, 117 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (57,5 мг, 152 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (61 мкл, 350 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (15,6 мг, 140 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 30,2 мг (58 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,89 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 433 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,53), 0,146 (0,51), 1,708 (3,04), 1,722 (3,28), 1,971 (2,07), 2,038 (1,83), 2,073 (2,00), 2,327 (0,95), 2,366 (0,68), 2,576 (2,89), 2,594 (3,71), 2,608 (5,08), 2,621 (2,63), 2,637 (1,10), 2,650 (1,74), 2,665 (1,38), 2,710 (0,77), 3,907 (0,79), 3,933 (1,42), 3,963 (1,48), 3,995 (1,47), 4,020 (0,91), 4,175 (0,70), 4,228 (1,29), 4,275 (1,60), 4,295 (1,38), 4,324 (0,95), 4,366 (1,12), 4,400 (0,97), 4,437 (0,73), 4,462 (0,95), 4,524 (0,79), 4,563 (3,93), 4,577 (5,79), 4,589 (3,84), 4,651 (0,74), 4,704 (0,74), 4,945 (16,00), 5,354 (0,91), 5,409 (0,92), 5,497 (0,91), 5,550 (0,92), 7,376 (4,42), 7,396 (4,84), 7,569 (8,14), 7,838 (5,78), 7,859 (5,38).
Приклад 460
(55)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)бензилі-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е у до (о)
М ск З
Е
Е
(55)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро/1,2,4)триазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (43,8 мг, 117 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (57,5 мг, 152 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (61 мкл, 350 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (20,1 мг, 140 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 35,4 мг (65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Ве - 0,96 хв.; МС (ЕБіров): т/2 - 465 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,40), 0,008 (2,34), 1,244 (0,81), 1,259 (0,99), 1,273 (0,51), 1,673 (1,17), 1,682 (1,09), 1,696 (0,85), 1,740 (1,46), 1,997 (1,38), 2,012 (1,69), 2,022 (1,79), 2,037 (1,61), 2,049 (1,29), 2,057 (1,23), 2,064 (1,17), 2,073 (1,49), 2,085 (0,85), 2,093 (0,87), 2,100 (0,77), 2,281 (0,61), 2,328 (0,48), 2,366 (0,80), 2,382 (0,99), 2,393 (0,73), 2,411 (1,18), 2,430 (1,12), 2,454 (0,87), 2,519 (3,66), 2,562 (2,91), 2,576 (2,85), 2,587 (3,07), 2,602 (2,51), 2,619 (2,89), 2,631 (1,54), 2,650 (0,62), 2,661 (1,10), 2,670 (0,87), 2,690 (0,52), 2,710 (0,48), 2,885 (1,28), 3,535 (1,91), 3,542 (1,47), 3,553 (2,09), 3,562 (2,29), 3,571 (1,29), 3,582 (1,16), 3,639 (0,45), 3,673 (1,35), 3,707 (1,54), 3,726 (0,90), 3,745 (0,94), 3,779 (1,78), 3,786 (1,32), 3,795 (0,96), 3,812 (2,75), 3,831 (0,74), 3,893 (0,70), 3,911 (1,53), 3,930 (0,84), 3,938 (1,09), 3,956 (0,52), 3,966 (0,48), 3,995 (0,94), 4,009 (0,48), 4,023 (0,66), 4,037 (0,85), 4,065 (0,52), 4,150 (0,56), 4,182 (0,85), 4,207 (0,83), 4,541 (0,47), 4,776 (1,25), 4,785 (1,47), 4,791 (1,72), 4,800 (1,24), 4,847 (1,27), 4,856 (1,53), 4,662 (1,75), 4,871 (1,39), 4,945 (16,00), 7,371 (3,29), 7,392 (3,62), 7,564 (5,98), 7,839 (6,03), 7,860 (5,60).
Приклад 461 (55)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)бензилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
(в) ї- р
М Оса
Е
Е
(55)-2-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)бензилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро/1,2,4)триазоло-|4,3- а|піридин-5о-карбонову кислоту (43,8 мг, 117 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НАТО (57,6 мг, 152 мкмоль) і триетиламін (49 мкл, 350 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (17,6 мг, 140 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 44,7 мг (86 905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,90 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 447 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 0,008 (2,72), 1,733 (2,50), 1,741 (2,71), 1,885 (0,64), 1,920 (0,84), 1,970 (0,43), 2,005 (0,84), 2,036 (1,45), 2,047 (1,38), 2,073 (5,69), 2,085 (2,04), 2,108 (2,42), 2,125 (1,59), 2,140 (1,69), 2,222 (0,93), 2,242 (0,83), 2,256 (0,88), 2,270 (1,25), 2,327 (0,64),
2,366 (0,49), 2,523 (2,19), 2,570 (1,75), 2,580 (1,91), 2,595 (1,62), 2,621 (2,69), 2,665 (1,42), 2,710 (0,48), 3,276 (0,75), 3,351 (0,78), 3,363 (0,72), 3,372 (0,77), 3,398 (0,88), 3,407 (0,88), 3,460 (0,65), 3,469 (0,68), 3,496 (0,90), 3,505 (0,85), 3,611 (0,59), 3,637 (2,74), 3,655 (2,24), 3,661 (2,19), 3,681 (1,85), 3,703 (1,17), 3,726 (1,26), 3,747 (2,22), 3,770 (1,72), 3,788 (1,39), 3,857 (2,72), 4,703 (1,29), 004712 (1,56), 4,719 (1,59), 4,728 (1,26), 4,761 (1,69), 4,769 (1,88), 4,776 (2,09), 4,785 (1,56), 4,941 (16,00), 5,260 (1,32), 5,391 (1,77), 5,512 (0,96), 7,372 (2,79), 7,393 (3,03), 7,564 (5,99), 7,839 (5,89), 7,859 (5,50).
Приклад 462 (55)-2-(4-хлор-3-фторбензил)-5-(3Н8,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е о )
Фе
М в
Е
СІ
(55)-2-(4-хлор-3-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (80,0 мг, 233 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (115 мг, 303 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (120 мкл, 700 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (40,2 мг, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 58,0 мг (60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,48 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 415 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,47), -0,008 (4,35), 0,008 (4,00), 0,146 (0,45), 1,665 (1,17), 1,699 (0,65), 1,736 (1,42), 1,940 (0,53), 1,973 (1,13), 2,020 (1,52), 2,038 (0,97), 2,048 (1,03), 2,056 (1,13), 2,063 (1,09), 2,073 (1,78), 2,083 (0,83), 2,091 (0,87), 2,099 (0,77), 2,328 (0,69), 2,366 (0,87), 2,523 (2,79), 2,558 (1,86), 2,572 (2,14), 2,582 (1,44), 2,597 (2,04), 2,610 (2,73), 2,621 (1,50), 2,640 (0,57), 2,652 (0,91), 2,665 (0,91), 2,710 (0,81), 3,490 (3,44), 3,500 (2,45), 3,512 (2,10), 3,522 (1,82), 3,533 (1,58), 3,545 (1,54), 3,567 (0,83), 3,576 (0,99), 3,586 (0,75), 3,617 (0,91), 3,630 (1,01), 3,650 (0,63), 3,664 (0,73), 3,672 (0,99), 3,686 (1,56), 3,702 (1,40), 3,719 (1,13), 3,734 (1,11), 3,755 (1,01), 3,765 (0,91), 3,788 (0,55), 3,800 (0,51), 3,868 (0,75), 3,904 (0,57), 3,927 (0,73), 3,941 зо (0,87), 3,955 (0,49), 3,977 (0,81), 3,991 (0,83), 4,005 (0,51), 4,019 (0,47), 4,131 (0,53), 4,146 (0,59), 4,159 (0,57), 4,172 (0,89), 4,186 (0,63), 4,199 (0,57), 4,214 (0,51), 4,806 (3,42), 4,848 (16,00), 5,265 (0,83), 5,276 (0,93), 5,287 (0,81), 5,298 (0,55), 5,312 (0,63), 5,329 (0,67), 5,337 (0,65), 5,351 (0,75), 5,365 (0,65), 5,388 (0,99), 5,407 (0,91), 5,417 (0,81), 5,428 (0,63), 5,441 (0,59), 5,464 (0,65), 5,472 (0,63), 5,482 (0,65), 5,494 (0,53), 6,947 (0,61), 7,075 (2,08), 7,081 (2,65), 7,101 (2,89), 7,202 (0,65), 7,219 (2,81), 7,244 (2,93), 7,547 (1,88), 7,551 (2,10), 7,567 (3,46), 7,571 (3,84), 7,587 (1,78), 7,591 (2,00).
Приклад 463 (55)-2-(4-хлор-3-фторбензил)-5-((3-фторазетидин-1 -іл)укарбоніл|)|-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е. 7 ре, (в) бе
Ї- М
М
5 щ (55)-2-(4-хлор-3-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (80,0 мг, 233 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (115 мг, 303 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (120 мкл, 700 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид
З-фторазетидину (31,2 мг, 280 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 36,0 мг (40 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,38 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 383 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,92), -0,008 (8,11), 0,146 (0,92), 1,680 (1,99), 1,704 (3,16), 1,715 (3,24), 1,964 (2,03), 2,029 (1,81), 2,327 (1,35), 2,366 (1,49), 2,523 (5,80), 2,560 (3,34), 2,585 (3,95), 2,599 (5,08), 2,612 (2,70), 2,627 (1,03), 2,641 (1,64), 2,669 (1,49), 2,710 (1,49), 3,899 (0,71), 3,932 (1,42), 3,961 (1,46), 3,989 (1,42), 4,019 (0,85), 4,158 (0,64), 4,172 (0,71), 4,224 (1,21), 4,241 (1,24), 4,271 (1,60), 4,292 (1,42), 4,322 (1,14), 4,360 (0,96), 4,395 (0,85), 4,433 (0,64), 4,459 (0,89), 4,548 (3,52), 4,561 (5,48), 4,573 (3,70), 4,676 (0,75), 4,701 (0,68), 4,849 (16,00), 5,352 (0,89), 5,406 (0,85), 5,495 (0,89), 5,548 (0,89), 7,069 (0,57), 7,086 (4,05), 7,106 (4,41), 7,197 (0,46), 15.7,226 (3,80), 7,252 (3,95), 7,548 (2,74), 7,568 (5,23), 7,588 (2,60).
Приклад 464 (55)-2-(4-хлор-3-фторбензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
(о) сх
ЩІ;
М
-
СІ
(55)-2-(4-хлор-3-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (80,0 мг, 246 мкмоль) закладали у ТГФ, а потім додавали НВТИи (121 мг, 319 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (130 мкл, 740 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (42,3 мг, 295 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 32,0 мг (31 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,56 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 415 (МАНІ зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,96), 0,146 (0,93), 1,736 (1,42), 2,013 (1,56), 2,366 (1,99), 2,593 (2,02), 2,609 (2,29), 2,709 (1,46), 3,557 (1,72), 3,670 (1,16), 3,703 (1,19), 3,742 (0,80), 3,774 (1,49), 3,809 (2,12), 3,909 (1,16), 3,935 (0,86), 3,992 (0,86), 4,035 (0,70), 4,178 (0,80), 4,202 (0,73), 4,768 (1,36), 4,848 (16,00), 7,081 (2,72), 7,102 (3,08), 7,217 (2,82), 7,243 (2,78), 7,549 (2,78), 7,569 (5,04), 7,589 (2,45).
Приклад 465 (55)-2-(4-хлор-3-фторбензил)-5-((3,3-дифторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е оо в) сх
М
М
Е
СІ
(55)-2-(4-хлор-3-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (80,0 мг, 246 мкмоль) закладали у ТГФ, а потім додавали НВТИи (121 мг, 319 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (130 мкл, 740 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторазетидину (38,2 мг, 295 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 69,0 мг (70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,51 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 401 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.|: 1,701 (1,56), 1,711 (2,31), 1,723 (2,92), 1,736 (2.21), 1,960 (0,70), 1,971 (0,73), 1,982 (1,08), 1,995 (1,51), 2,008 (1,34), 2,019 (0,71), 2,026 (0,80), 2,037 (1,03), 2,051 (1,34), 2,061 (1,12), 2,075 (1,16), 2,096 (0,45), 2,561 (1,86), 2,577 (2,07), 2,582 (2,02), 2,596 (2,35), 2,608 (3,23), 2,621 (1,55), 2,635 (0,56), 2,650 (0,89), 2,664 (0,59), 4,336 (0,99), 4,365 (1,68), 4,388 (1,71), 4,419 (1,03), 4,601 (2,22), 4,616 (3,49), 4,628 (2,18), 4,725 (1,04), 4,755 (1,19), 4,785 (0,54), 4,817 (0,56), 4,854 (16,00), 4,875 (1,28), 7,091 (2,53), 7,112 (2,77), 7,228 (2,62), 7,233 (2,47), 7,254 (2,69), 7,258 (2,54), 7,550 (2,83), 7,570 (5,03), 7,590 (2,63).
Приклад 466 (55)-2-(3,4-дифторбензил)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
/ Е ) Е бе
М м (55)-2-(3,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 194 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТО (95,6 мг, 252 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (100 мкл, 580 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (29,2 мг, 233 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 42,0 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,74 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 381 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,32), 0,008 (1,00), 1,705 (1,55), 1,731 (2,78), 1,874 (0,56), 1,909 (0,73), 1,969 (0,40), 1,995 (0,87), 2,023 (1,36), 2,048 (1,03), 2,064 (1,30), 2,074 (1,68), 2,090 (1,82), 2,100 (2,07), 2,126 (1,27), 2,136 (1,45), 2,220 (0,82), 2,269 (1,10), 2,328 (0,48), 2,523 (1,88), 2,560 (1,65), 2,570 (1,83), 2,585 (1,51), 2,613 (2,42), 2,654 (0,91), 2,665 (0,74), 3,273 (0,64), 3,292 (0,87), 3,302 (1,28), 3,320 (1,58), 3,330 (1,65), 3,458 (0,74), 3,466 (0,76), 3,493 (0,93), 3,502 (0,85), 3,610 (0,57), 3,634 (2,77), 3,653 (2,15), 3,678 (1,49), 3,697 (1,09), 3,724 (1,18), 3,745 (1,94), 3,768 (1,62), 3,785 (1,30), 3,855 (2,49), 4,686 (1,18), 4,695 (1,42), 4,701 (1,48), 4,710 (1,16), 4,743 (1,56), 4,752 (1,74), 4,758 (1,95), 4,767 (1,44), 4,819 (16,00), 5,259 (1,23), 5,382 (1,53), 5,390 (1,58), 5,511 (0,86), 7,075 (1,88), 7,080 (1,96), 7,091 (1,90), 7,233 (1,60), 7,257 (2,00), 7,281 (1,62), 7,375 (1,67), 7,396 (3,27), 7,402 (1,91), 7,417 (1,81), 7,423 (3,19), 7,444 (1,51).
Приклад 467 (55)-2-(3,4-дифторбензил)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-5,6, 7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
Е
Е М. 70 16) Е
Фе
Ї- р,
М
(55)-2-(3,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 194 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (95,6 мг, 252 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (100 мкл, 580 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (33,4 мг, 233 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 65,0 мг
(84 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,77 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 399 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,150 (0,90), -0,008 (10,40), 0,008 (5,42), 0,146 (0,81), 1,652 (1,36), 1,731 (1,54), 1,977 (1,36), 2,010 (2,08), 2,054 (1,54), 2,327 (2,62), 2,366 (3,34), 2,523 (11,66), 2,570 (2,98), 2,580 (2,17), 2,594 (2,53), 2,608 (3,16), 2,650 (1,27), 2,670 (2,44), 2,710 (1,90), 3,456 (0,90), 3,490 (1,45), 3,513 (1,18), 3,545 (1,27), 3,576 (0,90), 3,616 (0,99), 3,630 (0,99), 3,685 (1,63), 3,701 (1,63), 3,724 (1,36), 3,754 (1,18), 3,868 (0,90), 3,940 (0,99), 3,976 (0,90), 3,990 (0,99), 4,174 (0,99), 4,802 (4,07), 4,822 (16,00), 5,276 (0,99), 5,388 (1,18), 7,073 (1,90), 7,230 (1,45), 7,251 (1,81), 7,279 (1,54), 7,377 (1,18), 7,398 (2,53), 7,421 (2,35), 7,447 (0,99).
Приклад 468 (55)-2-(3,4-дифторбензил)-5-|(3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
Е фе) (о; Е
Фе
М м (55)-2-(3,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 194 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (95,6 мг, 252 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (100 мкл, 580 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (33,4 мг, 233 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,0 мг (58 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,81 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 399 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,73), 0,146 (0,65), 1,243 (1,06), 1,258 (1,14), 1,273 (0,65), 1,670 (1,143, 1,731 (1,39), 2,012 (1,55), 2,328 (1,80), 2,366 (2,29), 2,380 (0,98), 2,408 (1,14), 2,426 (1,14), 2,523 (7,59), 2,567 (3,76), 2,591 (3,02), 2,609 (3,18), 2,669 (2,20), 2,710 (2,12), 3,538 (1,47), 3,559 (2,20), 3,578 (1,14), 3,635 (0,57), 3,670 (1,39), 3,703 (1,55), 3,743 (0,98), 3,774 (1,80), 3,809 (2,61), 3,826 (0,73), 3,889 (0,73), 3,909 (1,47), 3,935 (1,06), 3,954 (0,57), 3,992 (0,98), 4,035 (0,82), 4,061 (0,57), 4,145 (0,65), 4,177 (0,82), 4,203 (0,82), 4,700 (0,41), 4,770 (1,71), 4,779 зо (1,22), 4,822 (16,00), 4,852 (1,39), 7,082 (1,80), 7,230 (1,39), 7,257 (1,80), 7,283 (1,47), 7,376 (1,47), 7,396 (2,86), 7,423 (2,94), 7,445 (1,39).
Приклад 469 (55)-2-(3,4-дифторбензил)-5-|(3-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Р Е да: до 0); Е бе
Ї- у,
М
(55)-2-(3,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 194 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТО (95,6 мг, 252 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (100 мкл, 580 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З3-фторазетидину (26,0 мг, 233 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,0 мг (65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,28 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 367 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 1,658 (1,01), 1,671 (1,34), 1,682 (1,98), 1,705 (3,24), 1,715 (3,29), 1,961 (1,99), 1,972 (1,82), 2,008 (1,60), 2,019 (1,65), 2,030 (1,77), 2,073 (1,65), 2,559 (2,65), 2,584 (3,64), 2,598 (4,93), 2,611 (2,51), 2,627 (0,98), 2,640 (1,60), 2,653 (0,71), 2,690 (0,79),
3,900 (0,66), 3,931 (1,37), 3,961 (1,45), 3,991 (1,40), 4,023 (0,80), 4,159 (0,60), 4,175 (0,66), 4,188 (0,54), 4,213 (0,76), 4,227 (1,24), 4,241 (1,20), 4,257 (1,32), 4,270 (1,45), 4,293 (1,44), 4,324 (1,20), 4,355 (0,84), 4,372 (0,70), 4,397 (0,86), 4,434 (0,62), 4,460 (0,86), 4,507 (0,64), 4,522 (0,75), 4,546 (3,49), 4,559 (5,42), 4,571 (3,51), 4,601 (0,49), 4,635 (0,58), 4,649 (0,71), 4,685 (0,64), 4,702 (0,66), 4,713 (0,59), 4,728 (0,52), 4,824 (16,00), 5,354 (0,85), 5,399 (0,75), 5,406 (0,83), 5,497 (0,84), 5,549 (0,83), 7,086 (2,60), 7,239 (1,90), 7,263 (2,53), 7,288 (1,94), 7,374 (1,50), 7,396 (3,14), 7,421 (3,10), 7,443 (1,35).
Приклад 470 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)бензилі-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е є Е
Е
І фдо) Е (в) Е бе
М м (55)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло-І4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 167 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (82,3 мг, 217 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (87 мкл, 500 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (28,8 мг, 200 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 37,0 мг (49 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,92 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 449 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,99), 0,008 (7,37), 0,147 (0,91), 1,672 (1,29), 1,743 (1,60), 2,015 (2,03), 2,027 (1,90), 2,051 (1,51), 2,328 (1,55), 2,366 (2,33), 2,383 (1,12), 2,410 (1,38), 2,491 (1,29), 2,563 (3,54), 2,578 (3,11), 2,588 (3,54), 2,604 (3,02), 2,620 (3,19), 2,665 (2,11), 2,670 (2,11), 2,710 (1,90), 3,541 (1,68), 3,561 (2,46), 3,572 (1,38), 3,581 (1,29), 3,641 (0,39), 3,674 (1,42), 3,708 (1,68), 3,744 (1,12), 3,779 (1,98), 3,789 (1,29), 3,813 (2,59), 3,833 (0,82), 3,893 (0,73), 3,912 (1,64), 3,937 (1,12), 3,956 (0,52), 3,997 (0,99), 4,025 (0,73), 4,041 (0,91), 4,069 (0,56), 4,151 (0,65), 4,182 (0,91), 4,206 (0,95), 4,237 (0,43), 4,775 (1,42), 4,789 (1,81), 4,799 (1,38), 4,845 (1,34), 4,861 (1,81), 4,870 (1,29), 4,954 (16,00), 7,248 (3,62), 7,268 (4,05), 7,296 (3,62), 7,326 (3,62), 7,759 (2,72), 7,778 (5,18), 7,798 (2,63).
Приклад 471 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)бензилі-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е, Е / Е (в) Е бе що
М
(55)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло-І4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 167 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (82,3 мг, 217 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (87 мкл, 500 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (25,2 мг, 200 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 44,0 мг (61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 431 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,49), -0,008 (4,64), 0,008 (3,55), 0,146 (0,49), 1,709 (1,39), 1,733 (2,38), 1,744 (2,67), 1,890 (0,58), 1,929 (0,83), 1,970 (0,41), 2,005 (0,85), 2,031 (1,00), 2,040 (1,46), 2,075 (1,75), 2,086 (2,02), 2,104 (2,33), 2,110 (2,33), 2,139 (1,65), 2,222 (0,92), 2,211 (1,22), 2,327 (0,92), 2,366 (0,80), 2,523 (2,92), 2,575 (1,68), 2,582 (1,90), 2,597 (1,63), 2,623
(2,65), 2,666 (1,60), 2,710 (0,75), 3,279 (0,83), 3,353 (0,66), 3,364 (0,68), 3,373 (0,75), 3,400 (0,85), 3,409 (0,85), 3,461 (0,63), 3,471 (0,66), 3,497 (0,88), 3,506 (0,85), 3,611 (0,56), 3,637 (2,72), 3,654 (2,26), 3,681 (1,85), 3,702 (1,12), 3,729 (1,91), 3,751 (1,92), 3,776 (1,68), 3,791 (1,31), 3,858 (2,65), 4,702 (1,24), 4,711 (1,53), 4,718 (1,58), 4,727 (1,26), 4,760 (1,63), 4,769 (1,92), 4,775 (2,14), 4,784 (1,53), 4,950 (16,00), 5,261 (1,29), 5,391 (1,70), 5,512 (0,95), 7,248 (2,87), 7,269 (3,14), 7,297 (3,45), 7,326 (3,48), 7,758 (2,72), 7,778 (5,06), 7,797 (2,55).
Приклад 472 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)-бензилі- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е
Е
Р М. 0 Е в) Е
Фе
І А
М
(55)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло-І4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 167 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (82,3 мг, 217 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (87 мкл, 500 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-
З,4-дифторпіролідину (28,8 мг, 200 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 43,0 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 449 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,82), -0,008 (15,01), 0,008 (193,66), 0,146 (1,71), 1,655 (1,45), 1,743 (1,71), 1,982 (1,30), 2,022 (2,03), 2,031 (2,13), 2,064 (1,35), 2,099 (1,14), 2,327 (1,92), 2,366 (2,29), 2,523 (6,13), 2,567 (2,03), 2,582 (2,44), 2,592 (1,71), 2,606 (2,55), 2,619 (3,38), 2,631 (1,92), 2,665 (2,18), 2,670 (2,34), 2,710 (2,18), 3,461 (0,62), 3,495 (1,40), 3,504 (0,94), 3,517 (1,19), 3,526 (1,30), 3,549 (1,09), 3,578 (0,83), 3,620 (0,88), 3,633 (1,04), 3,653 (0,62), 3,675 (1,04), 3,689 (1,97), 3,703 (1,45), 3,723 (1,45), 3,736 (1,40), 3,755 (1,09), 3,766 (1,09), 3,790 (0,62), 3,873 (0,94), 3,908 (0,73), 3,931 (0,88), 3,945 (1,04), 3,960 (0,57), 3,981 (0,94), 3,995 (0,94), 4,010 (0,57), 4,023 (0,57), 4,134 (0,62), 4,149 (0,73), 4,162 (0,68), 4,175 (1,14), 4,189 (0,73), 4,201 (0,68), 4,216 (0,68), 4,821 (3,84), 4,954 (16,00), 5,266 (1,04), 5,276 (1,19), 5,288 (0,99), 5,353 (0,88), 5,389 (1,14), 5,408 (1,14), 5,420 (1,04), 5,431 (0,73), 5,465 (0,83), 7,246 (2,96), 7,267 (3,27), 7,295 (3,27), 7,32545,27), 7,760 (2,18), 7,779 (4,05), 7,798 (1,92).
Приклад 473 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)бензилі-5,6,7,8- тетрагідро/1,2,4)|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е й Е 7 Ро) Е (в Е бе що
М
(55)-2-ІЗ-фтор-4-(трифторметил)бензил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4)гриазоло-І4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 167 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали
НВТО (82,3 мг, 217 мкмоль) і М,М-дііззопропілетиламін (87 мкл, 500 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (22,4 мг, 200 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 29,0 мг (42 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,82 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 417 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,06), 0,146 (1,06), 1,674 (1,48), 1,698 (2,17), 1,708 (2,70), 1,723 (3,07), 1,977 (2,12), 2,019 (1,87), 2,041 (1,87), 2,086 (4,07), 2,327 (1,23), 2,366 (1,28), 2,570 (3,04), 2,595 (3,93), 2,609 (5,35), 2,622 (2,79), 2,637 (1,09), 2,651 (1,78), 2,665 (1,64),
2,710 (1,45), 3,908 (0,75), 3,935 (1,45), 3,964 (1,48), 3,995 (1,53), 4,023 (0,92), 4,176 (0,75), 4,230 (1,23), 4,243 (1,20), 4,258 (1,09), 4,276 (1,59), 4,306 (1,37), 4,330 (0,89), 4,367 (1,25), 4,400 (0,98), 4,434 (0,67), 4,463 (0,95), 4,515 (0,67), 4,528 (0,81), 4,565 (3,93), 4,578 (5,71), 4,590 (3,71), 4,654 (0,70), 4,689 (0,72), 4,706 (0,72), 4,732 (0,61), 4,954 (16,00), 5,354 (0,89), 5,408 (0,92), 5,498 (0,92), 5,551 (0,86), 7,252 (4,52), 7,272 (4,88), 7,303 (4,29), 7,332 (4,40), 7,757 (2,70), 7,776 (5,16), 7,796 (2,62).
Приклад 474 (55)-2-(2-хлор-4-фторбензил)-5-(3Н8,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е до
Мо (в) о І
М СІ м
Й
(55)-2-(2-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (63,2 мг, 185 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТО (91,4 мг, 241 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (130 мкл, 740 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (31,9 мг, 222 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 70,0 мг (91 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,43 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 415 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,38), -0,008 (13,47), 0,008 (11,40), 0,146 (1,38), 1,666 (2,35), 1,736 (2,79), 1,973 (2,17), 2,009 (3,15), 2,019 (3,44), 2,053 (2,14), 2,060 (2,14), 2,073 (5,00), 2,089 (1,70), 2,327 (1,67), 2,366 (1,12), 2,523 (6,84), 2,567 (4,71), 2,577 (3,40), 2,592 (3,95), 2,607 (5,43), 2,618 (3,11), 2,649 (1,88), 2,669 (2,03), 2,709 (1,34), 3,455 (1,19), 3,489 (2,24), 25:БМ3,498 (1,77), 3,511 (1,88), 3,521 (1,92), 3,544 (1,99), 3,573 (1,45), 3,616 (1,48), 3,630 (1,63), 3,648 (1,05), 3,671 (1,67), 3,685 (3,19), 3,700 (2,46), 3,719 (2,46), 3,733 (2,28), 3,750 (1,95), 3,763 (1,95), 3,798 (1,01), 3,868 (1,48), 3,907 (1,09), 3,926 (1,45), 3,940 (1,63), 3,955 (1,05), 3,975 (1,52), 3,990 (1,63), 4,005 (1,09), 4,018 (0,94), 4,130 (0,98), 4,145 (1,23), 4,159 (1,12), 4,171 (1,85), 4,185 (1,23), 4,198 (0,98), 4,213 (1,05), 4,796 (4,27), 4,808 (5,97), 4,819 (4,16), 4,868 (16,00), 4,875 (9,59), 4,886 зо (8,65), 4,926 (1,81), 5,264 (1,63), 5,275 (1,85), 5,287 (1,59), 5,297 (1,16), 5,329 (1,41), 5,351 (1,41), 5,388 (1,99), 5,408 (1,63), 5,457 (1,34), 7,201 (1,30), 7,223 (6,33), 7,228 (6,73), 7,238 (9,38), 7,244 (8,36), 7,248 (9,81), 7,254 (6,91), 7,456 (5,36), 7,479 (5,57).
Приклад 475 (55)-2-(2-хлор-4-фторбензил)-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6, 7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Со (в) ск щу; Ге
М 5
Е
(55)-2-(2-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (63,2 мг, 185 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТО (91,4 мг, 241 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (130 мкл, 740 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (27,9 мг, 222 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 63,6 мг (86 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,73 хв.; МС (Е5іІров): тп/2 - 397 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,33), -0,008 (11,31), 0,008 (10,12), 0,146 (1,33), 1,735 (5,83), 1,878 (1,15), 1,911 (1,86), 1,994 (1,64), 2,030 (2,74), 2,064 (2,61), 2,073 (4,69), 2,090 (3,49), 2,101 (3,93), 2,137 (2,78), 2,220 (1,59), 2,268 (2,08), 2,327 (2,03), 2,366 (1,33), 2,558 (4,24), 2,568 (4,15), 2,583 (3,23), 2,612 (4,82), 2,669 (2,78), 2,710 (1,59), 3,272 (1,24), 3,359 (1,46), 3,368 (1,46), 3,395 (1,64), 3,405 (1,68), 3,466 (1,24), 3,493 (1,59), 3,502 (1,55), 3,608 (1,06), 3,633 (4,95), 3,653 (4,24), 3,678 (2,78), 3,695 (2,03), 3,726 (2,48), 3,745 (3,58), 3,768 (2,83), 3,788 (2,43), 3,821 (0,71), 3,855 (4,77), 4,691 (2,30), 4,700 (2,78), 4,706 (2,92), 4,715 (2,30), 4,748 (2,87), 4,757 (3,931), 4,763 (3,76), 4,772 (2,74), 4,823 (3,40), 4,863 (16,00), 4,878 (8,71), 4,885 (9,86), 4,925 (2,21), 5,258 (2,25), 5,390 (2,96), 5,515 (1,72), 5,944 (0,57), 7,199 (1,37), 7,220 (6,81), 7,226 (7,47), 7,241 (8,09), 7,248 (9,15), 7,274 (1,46), 7,456 (5,70), 7,462 (5,57), 7,478 (5,79), 7,483 (5,52).
Приклад 476 (55)-2-(2-хлор-4-фторбензил)-5-((3-фторазетидин-1 -іл)укарбоніл|)|-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е в) и
М СІ
"5
Е
(55)-2-(2-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АІгриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (63,2 мг, 185 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТО (91,4 мг, 241 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (130 мкл, 740 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З-фторазетидину (24,8 мг, 222 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 57,0 мг (73 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,70 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 383 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,58), 0,008 (2,92), 1,688 (2,51), 1,712 (4,48), 1,721 (4,07), 1,964 (2,44), 1,975 (2,30), 2,008 (1,96), 2,019 (2,00), 2,030 (2,15), 2,073 (5,14), 2,327 зо (0,53), 2,366 (0,51), 2,523 (2,70), 2,581 (3,90), 2,595 (5,88), 2,609 (3,00), 2,624 (1,16), 2,638 (1,95), 2,651 (0,89), 2,670 (0,66), 2,709 (0,55), 3,898 (0,79), 3,927 (1,67), 3,958 (1,70), 3,991 (1,66), 4,018 (0,96), 4,157 (0,70), 4,171 (0,81), 4,187 (0,66), 4,223 (1,42), 4,239 (1,38), 4,252 (1,29), 4,274 (1,71), 4,302 (1,49), 4,334 (0,93), 4,362 (1,42), 4,394 (1,05), 4,431 (0,75), 4,456 (1,03), 4,506 (0,77), 4,520 (0,88), 4,548 (4,00), 4,560 (6,36), 4,573 (4,15), 4,600 (0,64), 4,635 (0,68), 4,649 (0,81), 4,687 (0,81), 4,702 (0,82), 4,728 (0,62), 4,834 (1,19), 4,874 (16,00), 4,884 (6,86), 4,925 (0,82), 5,353 (1,00), 5,406 (1,00), 5,496 (0,99), 5,549 (1,00), 7,202 (1,12), 7,224 (4,47), 7,242 (10,36), 7,258 (7,49), 7,279 (2,00), 7,455 (3,92), 7,461 (3,86), 7,477 (4,01), 7,483 (3,93).
Приклад 477 (55)-2-(2-хлор-4-фторбензил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он в й в) бе л СІ
Що;
Е
(55)-2-(2-хлор-4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (63,2 мг, 185 мкмоль) розчиняли у ТГФф (3,0 мл) закладали і потім додавали
НВТО (91,4 мг, 241 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (130 мкл, 740 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (31,9 мг, 222 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 64,5 мг (84 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): НВ, - 1,09 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 415 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб): б |млн.ч.|: -0,149 (1,75), -0,008 (14,84), 0,008 (12,90), 0,146 (1,55), 1,675 (2,23), 1,723 (2,91), 1,911 (0,82), 2,004 (3,30), 2,012 (3,15), 2,039 (2,57), 2,073 (9,41), 2,327 (2,33), 2,366 (2,28), 2,381 (1,89), 2,410 (2,28), 2,430 (2,13), 2,563 (5,62), 2,572 (6,06), 2,587 (5,53), 2,607 (6,01), 2,650 (1,79), 2,670 (2,57), 2,710 (1,99), 3,536 (2,96), 3,556 (4,12), 3,567 (2,33), 3,575 (2,18), 3,636 (0,82), 3,670 (2,47), 3,703 (2,96), 3,740 (1,94), 3,773 (3,25), 3,784 (2,18), 3,809 (4,27), 3,828 (1,21), 3,890 (1,91), 3,909 (2,81), 3,936 (1,99), 3,954 (0,92), 3,993 (1,70), 4,021 (1,91), 4,035 (1,60), 4,063 (0,97), 4,145 (1,12), 4,176 (1,50), 4,201 (1,55), 4,760 (2,47), 4,775 (3,20), 4,785 (2,33), 4,830 (3,35), 4,849 (3,25), 4,868 (15,03), 4,882 (16,00), 4,922 (2,67), 7,199 (1,36), 7,205 (1,36), 7,220 (6,55), 7,226 (7,18), 7,236 (9,91), 7,247 (7,90), 7,252 (9,70), 7,274 (1,65), 7,456 (6,64), 7,462 (6,69), 7,478 (6,50), 7,484 (6,40).
Приклад 478 (55)-5-1(38)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-(ТЗ-фтор-2-(трифторметил)піридин-4- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е б» се
М 020 т Е
ОК в м-ї Е
М
М
(55)-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 167 мкмоль) закладали у ТГф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НАТО (82,3 мг, 217 мкмоль) і триетиламін (70 мкл, 500 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид (З3К)-3-фторпіролідину (25,1 мг, 200 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом.
Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 37,0 мг (52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,31 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (0,80), -0,008 (12,00), 0,008 (8,00), 0,146 (0,80), 1,655 (0,80), 1,760 (0,80), 2,016 (2,00), 2,027 (1,60), 2,072 (2,00), 2,101 (0,80), 2,128 (0,80), 2,263 (0,40), 2,324 (1,60), 2,329 (2,40), 2,333 (1,60), 2,367 (2,00), 2,410 (0,40), 2,520 (16,00), 2,524 (14,00), 2,558 (2,80), 2,584 (1,60), 2,595 (1,20), 2,615 (1,20), 2,626 (2,00), 2,638 (1,20), 2,666 (2,40), 2,671 (3,20), 2,711 (2,00), 3,136 (0,40), 3,176 (0,80), 3,209 (0,80), 3,383 (3,20), 3,458 (0,80), 3,528 (2,00), 3,551 (1,60), 3,578 (1,20), 3,603 (2,00), 3,659 (0,80), 3,684 (0,40), 3,748 (0,40), 3,787 (0,40), 3,919 (0,40), 3,942 (0,80), 3,983 (0,40), 4,013 (0,40), 4,043 (0,40), 4,841 (0,80), 4,855 (1,20), 4,866 (0,80), 4,890 (0,80), 5,068 (6,40), 5,272 (0,40), 5,348 (0,40), 5,400 (0,40), 5,481 (0,40), 7,561 (2,00), 8,564 (2,80), 8,575 (2,80).
Приклад 479 (55)-2-13-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-5-1((35)-3-гідроксипіролідин- 1- іл)їкарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он но т М Е
С з г й
ОК в оеду
М м (55)-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (30,0 мг, 83,3 мкмоль) закладали у ТГф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (37,9 мг, 99,9 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (44 мкл, 250 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали (35)-піролідин-3-ол (9,43 мг, 108 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 17,0 мг (4895 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,09 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,30), -0,008 (10,80), 0,008 (9,76), 0,146 (1,30), 1,406 (2,34), 1,672 (2,21), 1,750 (4,42), 1,850 (2,47), 1,860 (2,86), 1,872 (2,60), 1,882 (3,25), 1,985 (3,51), 2,008 (3,25), 2,029 (3,90), 2,039 (4,03), 2,075 (2,47), 2,327 (3,64), 2,366 (2,34), 2,518 (16,00), 2,523 (12,88), 2,565 (4,42), 2,576 (4,16), 2,591 (3,12), 2,624 (5,59), 2,665 (5,20), 2,669 (5,20), 2,674 (3,77), 2,710 (2,47), 3,204 (0,91), 3,236 (1,30), 3,346 (4,94), 3,379 (4,42), 3,398 (2,08), 3,433 (1,56), 3,443 (1,56), 3,455 (2,21), 3,463 (2,73), 3,485 (1,95), 3,575 (2,73), 3,593 (1,95), 3,638 (2,47), 3,649 (3,64), 3,665 (2,34), 3,676 (2,86), 3,756 (0,78), 4,270 (2,60), 4,361 (2,86), 4,710 (2,08), 4,719 (2,47), 4,726 (2,60), 4,734 (2,08), 4,752 (2,21), 4,767 (3,38), 4,775 (2,34), 4,834 (0,91), 4,955 (5,07), 4,963 (6,89), 4,972 (2,08), 5,014 (1,17), 5,065 (15,87), 5,078 (7,93), 5,087 (7,02), 5,106 (1,43), 7,542 (4,03), 7,554 (7,93), 7,567 (4,42), 8,562 (9,76), 8,573 (9,76).
Приклад 480 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піри-дин-4- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
М Е
Е М. 270 - Е
ОК осод
М
БИ
(55)-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (1,19 г, 3,15 ммоль) закладали у ТГФ (25 мл), а потім додавали НВТИ (1,55 г, 4,09 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (1,6 мл, 9,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали (З3К,45)-3,4- дифторпіролідин (371 мг, 3,46 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 1,04 г (73 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,37 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 450 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,54), -0,008 (6,70), 0,008 (4,70), 0,146 (0,62), 1,412 (0,79), 1,655 (1,63), 1,747 (1,90), 1,987 (1,56), 2,025 (2,55), 2,034 (2,62), 2,073 (16,00), 2,095 (1,11), 2,102 (1,16), 2,328 (0,62), 2,561 (2,20), 2,576 (2,30), 2,587 (2,97), 2,597 (2,25), 2,612 (3,07), 2,625 (4,03), 2,637 (2,32), 2,669 (1,88), 2,710 (0,47), 3,461 (0,79), 3,495 (1,66), 3,505 (1,19), 3,517 (1,43), 3,527 (1,48), 3,537 (1,26), 3,551 (1,36), 3,581 (0,96), 3,622 (1,04), 3,636 (1,19), 3,655 (0,82), 3,677 (1,24), 3,691 (2,32), 3,704 (1,68), 3,724 (1,88), 3,738 (1,68), 3,755 (1,34), 3,768 (1,43), 3,802 (0,69), 3,873 (1,01), 3,909 (0,84), 3,930 (1,06), 3,944 (1,19), 3,960 (0,74), 3,980 (1,14), 3,995 (1,11), 4,009 (0,72), 4,022 (0,62), 4,131 (0,69), 4,146 (0,79), 4,160 (0,79), 4,172 (1,21), 4,186 (0,91), 4,199 (0,74), 4,214 (0,67), 4,816 (3,24), 4,830 (4,23), 4,840 (2,94), 5,021 (1,34), 5,063 (12,44), 5,074 (6,87),
5,116 (0,89), 5,266 (1,19), 5,276 (1,29), 5,288 (1,16), 5,314 (0,94), 5,329 (0,96), 5,353 (1,01), 5,389 (1,36), 5,408 (1,21), 5,420 (1,21), 5,431 (0,89), 5,444 (0,87), 5,457 (0,99), 7,549 (2,67), 7,561 (4,33), 8,564 (5,98), 8,576 (5,76).
Приклад 481 (55)-2-13-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-5-((З-гідроксіазетидин- 1 -іл/укар-боніл|- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он но Е бою у АК окт оседу ї- М
М
(55)-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (30,0 мг, 83,3 мкмоль) закладали у ТГф (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (41,1 мг, 108 мкмоль) і М,М- діізопропілетиламін (44 мкл, 250 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали гідрохлорид азетидин-3-олу (10,9 мг, 99,9 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 10). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 10,0 мг (29 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В - 0,61 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 416 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,83), -0,008 (16,00), 0,008 (195,26), 0,146 (1,74), 1,962 (0,46), 2,327 (2,74), 2,366 (2,56), 2,523 (9,05), 2,669 (2,65), 2,710 (2,47), 3,187 (0,55), 4,046 (0,46), 4,523 (0,55), 4,550 (0,64), 5,063 (1,74), 7,561 (0,64), 8,559 (0,64).
Приклад 482 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-Т3-фтор-2-«(трифторметил)піридин-4-іл|метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
ЕЕ
(в) Е
М Е м (55)-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (180 мг, чистота 53 95, 266 мкмоль) закладали у ТГФ (2,4 мл), а потім додавали НВТИ (263 мг, 692 мкмоль) і М,М-діїзо-пропілетиламін (280 мкл, 1,6 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (91,8 мг, 639 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 106 мг (89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,45 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 450 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,81), 0,145 (0,69), 1,173 (1,04), 1,191 (0,75), 1,225 (2,76), 1,243 (13,73), 1,259 (16,00), 1,273 (7,74), 1,673 (2,04), 1,748 (2,50), 1,902 (0,95), 1,978 (1,38), 2,019 (3,08), 2,327 (1,53), 2,366 (1,87), 2,382 (1,96), 2,411 (2,36), 2,432 (2,45), 2,455 (2,22), 2,583 (4,23), 2,592 (4,12), 2,608 (4,37), 2,625 (4,72), 2,669 (2,62), 2,710 (0,92), 3,145 (1,27), 3,541 (2,53), 3,560 (3,91), 3,573 (2,13), 3,581 (2,16), 3,641 (1,29), 3,674 (2,27), 3,709 (2,50), 3,744 (1,64), 3,779 (2,91), 3,814 (4,20), 3,833 (1,21), 3,891 (1,21), 3,909 (2,42), 3,936 (1,76), 3,955 (0,83), 3,967 (0,78), 3,997 (1,61), 4,025 (1,12), 4,040 (1,41), 4,067 (0,86), 4,150 (0,83), 4,179 (1,41), 4205 (1,50), 4,238 (0,55), 4,782 (2,13), 4,797 (2,88), 4,806 (2,07), 4,853 (2,07), 4,868 (2,73), 4,877 (2,13), 5,021 (1,44), 5,063 (15,92), 5,071 (14,39), 5,113 (1,53), 6,513 (0,89), 7,547 (4,03), 7,560 (7,63), 7,573 (4,20), 8,564 (8,86), 8,575 (8,72).
Приклад 483
(55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(ІЗ-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|ме-тил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е
Хлою у
ОК осед
М м (55)-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (30,0 мг, 83,3 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИО (41,1 мг, 108 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (44 мкл, 250 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид З3-фторазетидину (11,1 мг, 99,9 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 15,0 мг (43 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,73 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 418 |ІМАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,74), -0,008 (7,63), 0,008 (6,07), 0,146 (0,74), 1,673 (1,71), 1,683 (2,20), 1,698 (2,34), 1,709 (2,72), 1,730 (3,20), 1,982 (2,42), 1,995 (2,49), 2,020 (2,27), 2,327 (1,45), 2,366 (1,38), 2,523 (5,77), 2,574 (3,20), 2,600 (4,24), 2,614 (6,10), 2,627 (3,20), 2,642 (1,30), 2,656 (2,16), 2,669 (2,46), 2,710 (1,60), 3,909 (0,82), 3,935 (1,64), 3,965 (1,64), 3,997 (1,71), 4,023 (1,00), 4,166 (0,71), 4,178 (0,86), 4,194 (0,67), 4,243 (1,34), 4,278 (1,64), 4,309 (1,60), 4,343 (0,93), 4,371 (1,64), 4,398 (1,12), 4,432 (0,82), 4,460 (1,04), 4,516 (0,74), 4,530 (0,89), 4,572 (4,43), 4,585 (6,55), 4,597 (4,24), 4,634 (0,74), 4,649 (0,82), 4,685 (0,78), 4,702 (0,78), 4,726 (0,63), 5,023 (0,78), 5,065 (16,00), 5,115 (0,63), 5,355 (1,00), 5,408 (1,00), 5,497 (1,04), 5,551 (1,04), 7,556 (4,09), 7,569 (7,74), 7,581 (4,28), 8,561 (6,96), 8,573 (7,00).
Приклад 484 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
С до -М (о; Е хи ве ЩА ) Е зді (55)-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (180 мг, чистота 53 95, 266 мкмоль) закладали у ТГФ (2,4 мл), а потім додавали НВТИи (263 мг, 692 мкмоль) і М,М-діїзо-пропілетиламін (280 мкл, 1,6 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (80,3 мг, 639 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 98,9 мг (86 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,31 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (1,74), -0,008 (16,00), 0,008 (13,44), 0,146 (1,64), 1,748 (1,64), 1,934 (0,62), 2,106 (1,64), 2,267 (0,82), 2,327 (2,67), 2,366 (2,15), 2,523 (7,49), 2,587 (1,33), 2,602 (1,13), 2,629 (1,74), 2,669 (3,28), 2,709 (1,95), 3,408 (0,51), 3,462 (0,51), 3,498 (0,62), 3,634 (1,64), 3,652 (1,33), 3,679 (1,13), 3,703 (0,72), 3,751 (1,23), 3,774 (1,13), 3,792 (0,82), 3,857 (1,74), 4,717 (1,13), 4,780 (1,33), 4,790 (1,13), 5,016 (0,92), 5,057 (5,95), 5,071 (4,21), 5,112 (0,62), 5,260 (0,82), 5,393 (1,03), 5,515 (0,62), 7,548 (1,54), 7,561 (3,08), 7,573 (1,74), 8,564 (3,69), 8,575 (3,69).
Приклад 485 (55)-2-Т13-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-5-(1,3-тіазолідин-З-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он в ро
Я сх м-ї
М м в--ИХ -М
Е
Е Е
(55)-2-Т3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (100 мг, 278 мкмоль) закладали у ТГф (21 мл, 26 ммоль), а потім додавали НВТИ (137 мг, 361 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (150 мкл, 830 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали 1,3-тіазолідин (29,7 мг, 333 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 61,0 мг (51 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,40 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,81), -0,008 (16,00), 0,008 (14,45), 0,146 (1,94), 1,622 (0,52), 1,764 (0,65), 2,037 (0,90), 2,327 (2,84), 2,366 (2,45), 2,524 (6,32), 2,566 (2,06), 2,581 (1,42), 2,629 (1,29), 2,669 (3,48), 2,710 (2,71), 3,020 (1,42), 3,036 (0,77), 3,130 (0,90), 3,145 (1,81), 3,160 (1,03), 3,643 (0,52), 3,696 (0,52), 3,801 (0,52), 3,945 (0,52), 4,374 (0,90), 4,400 (1,16), 4,556 (1,03), 4,581 (0,90), 4,614 (0,65), 4,637 (0,77), 4,811 (0,77), 4,833 (0,65), 4,904 (0,65), 4,991 (0,52), 5,067 (3,35), 5,075 (3,61), 7,547 (0,90), 7,560 (1,81), 7,574 (0,90), 8,564 (2,06), 8,576 (2,06).
Приклад 486 (55)-2-(2,4-дифторбензил)-5-|(3-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е де! о в) бе і
М Е м
Е
(55)-2-(2,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 194 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТО (95,6 мг, 252 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (140 мкл, 780 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид
З-фторазетидину (26,0 мг, 233 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 53,1 мг (75 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,22 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 367 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (2,45), 1,702 (7,00), 1,942 (3,26), 2,005 (2,78), 2,016 (2,91), 2,073 (5,89), 2,327 (0,68), 2,366 (0,55), 2,524 (5,41), 2,566 (6,11), 2,580 (8,21), 2,593 (4,09), 2,609 (1,51), 2,622 (2,63), 2,635 (1,12), 2,669 (0,79), 2,710 (0,61), 3,760 (0,96), 3,778 (0,79), 3,894 (1,12), 3,923 (2,21), 3,952 (2,34), 3,985 (2,23), 4,016 (1,34), 4,152 (0,98), 4,167 (1,09), 4,180 (0,90), 4,205 (1,25), 4,220 (2,01), 4,235 (1,97), 4,250 (2,15), 4,264 (2,34), 4,287 (2,30), 4,319 (1,99), 4,348 (1,44), 4,391 (1,40), 4,426 (1,03), 4,450 (1,36), 4,496 (1,09), 4,521 (5,41), 4,533 (8,38), 4,546 (5,32), 4,566 (1,23), 4,591 (0,79), 4,629 (0,96), 4,642 (1,12), 4,681 (1,07), 4,697 (1,07), 4,721 (0,88), 4,784 (2,28), 4,822 (16,00), 4,877 (1,42), 5,351 (1,40), 5,405 (1,38), 5,494 (1,36), 5,548 (1,38), 7,056 (2,78), 7,078 (6,02), 7,097 (3,37), 7,219 (2,93), 7,244 (5,67), 7,268 (3,02), 7,284 (2,85), 7,304 (5,87), 7,322 (5,60), 7,343 (2,34).
Приклад 487 (55)-2-(2,4-дифторбензил)-5-|(3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е умо ро) (в) бе що Е
М йо.
Е
(55)-2-(2,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 194 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТО (95,6 мг, 252 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (140 мкл, 780 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид
З,З-дифторпіролідину (33,4 мг, 233 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 68,6 мг (89 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕбБІров5): т/72 - 399 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.1: -0,009 (7,97), 1,707 (3,42), 1,991 (3,13), 2,072 (3,13), 2,327 (1,65), 2,365 (1,99), 2,408 (2,33), 2,572 (6,04), 2,590 (6,43), 2,604 (3,99), 2,633 (1,94), 2,669 (1,77), 2,710 (1,77), 3,533 (2,85), 3,544 (4,10), 3,554 (4,38), 3,664 (2,56), 3,697 (2,96), 3,739 (1,59), 3,772 (3,53), 3,804 (5,52), 3,904 (2,90), 3,930 (2,05), 3,989 (1,77), 4,031 (1,59), 4,169 (1,59), 4,196 (1,65), 4,748 (3,19), 4,779 (2,79), 4,817 (16,00), 4,836 (14,92), 4,875 (2,85), 7,059 (2,51), 7,081 (5,47), 7,102 (2,96), 7,218 (3,19), 7,225 (3,07), 7,244 (5,01), 7,268 (3,36), 7,275 (5,07), 7,298 (6,21), 7,315 (5,98), 7,336 (2,62).
Приклад 488 (55)-2-(2,4-дифторбензил)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е,
Со
У і м-ї
М Е
"5
Е
(55)-2-(2,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 194 мкмоль) закладали у ТГФ (3,1 мл), а потім додавали НВТИ (95,6 мг, 252 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (140 мкл, 780 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (29,2 мг, 233 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 71,0 мг (96 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,26 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 381 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,47), -0,008 (4,61), 0,008 (3,24), 0,146 (0,44), 1,244 (0,93), 1,259 (0,88), 1,274 (0,58), 1,710 (5,63), 1,721 (6,37), 1,858 (1,32), 1,869 (1,26), 1,882 (1,15), 1,892 (1,62), 1,970 (1,59), 1,984 (1,56), 1,996 (2,22), 2,006 (2,91), 2,019 (2,66), 2,050 (2,52), 2,060 (3,16), 2,073 (10,65), 2,086 (3,81), 2,105 (3,24), 2,123 (2,14), 2,134 (2,58), 2,170 (0,93), 2,189 (0,63), 2,217 (1,70), 2,237 (1,81), 2,266 (2,25), 2,323 (0,93), 2,328 (1,07), 2,366 (1,13), 2,519 (4,01), 2,568 (2,96), 2,591 (4,80), 2,596 (4,97), 2,638 (1,87), 2,670 (1,04), 2,690 (1,78), 2,710 (1,04), 2,731 (0,96), 2,890 (1,29), 3,267 (1,13), 3,286 (1,40), 3,296 (2,09), 3,314 (2,11), 3,324 (1,45), 3,342 (1,23), 3,357 (1,26), 3,365 (1,45), 3,369 (1,29), 3,391 (1,67), 3,400 (1,70), 3,453 (1,29), 3,462 (1,34), 3,489
(1,89), 3,498 (1,73), 3,606 (1,23), 3,631 (6,26), 3,649 (4,50), 3,654 (4,12), 3,674 (2,83), 3,693 (2,42), 3,719 (2,61), 3,740 (4,28), 3,766 (3,51), 3,773 (2,74), 3,782 (2,96), 3,814 (0,80), 3,851 (5,46), 4,491 (2,42), 4,668 (4,34), 4,677 (4,78), 4,683 (4,91), 4,693 (4,14), 4,724 (4,69), 4,734 (5,08), 4,740 (5,57), 4,749 (4,36), 4,773 (4,94), 4,812 (16,00), 4,838 (10,21), 4,877 (3,18), 5,258 (2,69), 5,382 (3,35), 5,389 (3,46), 5,510 (1,95), 5,943 (0,63), 6,954 (0,41), 7,054 (2,58), 7,060 (2,74), 7,075 (5,79), 7,081 (6,37), 7,097 (3,27), 7,102 (3,932), 7,218 (3,10), 7,225 (2,94), 7,243 (5,43), 7,249 (5,05), 7,268 (3,29), 7,274 (4,47), 7,280 (2,52), 7,297 (5,52), 7,302 (4,36), 7,314 (3,68), 7,318 (5,46), 7,335 (1,65), 7,340 (1,84).
Приклад 489 (55)-2-(2,4-дифторбензил)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-5,6, 7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е о! ро (в) бе
А Е м З
Е
(55)-2-(2,4-дифторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,Агриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (60,0 мг, 194 мкмоль) закладали у ТГФ (3,1 мл), а потім додавали НВТО (95,6 мг, 252 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (140 мкл, 780 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (33,4 мг, 233 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 70,3 мг (91 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,34 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 399 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,55), -0,008 (5,38), 0,008 (5,26), 0,146 (0,55), 1,021 (0,70), 1,038 (0,74), 1,409 (0,50), 1,637 (2,21), 1,661 (2,91), 1,670 (2,58), 1,697 (2,83), 1,709 (3,33), 1,718 (3,71), 1,732 (3,08), 1,909 (1,50), 1,951 (2,82), 1,959 (2,44), 1,975 (1,85), 1,997 (3,57), 2,021 (2,24), 2,032 (2,52), 2,039 (2,71), 2,047 (2,58), 2,056 (2,19), 2,073 (9,63), 2,082 (1,94), 2,110 (0,67), 2,327 (0,77), 2,562 (4,05), 2,577 (5,02), 2,591 (6,66), 2,602 (3,78), 2,621 (1,42), 2,633 (2,28), 2,645 (1,22), 2,670 (0,89), 2,710 (0,67), 3,440 (0,78), 3,449 (1,35), 3,458 (0,84), 3,483 (2,30), 3,504 (1,67), 3,512 (1,74), 3,521 (2,00), 3,530 (2,80), 3,538 (2,63), 3,563 (1,19), 3,573 (1,72), 3,583 (1,09), 3,611 (1,83), 3,625 (2,06), 3,644 (1,28), 3,658 (1,45), 3,666 (2,06), 3,681 (2,99), 3,699 (3,74), 3,714 (2,35), 3,722 (2,38), 3,731 (2,44), 3,751 (2,28), 3,762 (2,16), 3,784 (1,24), 3,797 (1,17), 3,826 (0,81), 3,856 (1,44), 3,862 (1,78), 3,891 (1,17), 3,898 (1,91), 3,922 (1,80), 3,936 (2,03), 3,951 (1,24), 3,965 (1,42), 3,971 (1,92), 3,985 (1,92), 4,000 (1,20), 4,014 (1,11), 4,125 (1,20), 4,140 (1,39), 4,153 (1,36), 4,167 (2,31), 4,181 (1,49), 4,194 (1,33), 4,209 (1,22), 4,780 (9,35), 4,793 (4,99), 4,817 (16,00), 4,831 (9,932), 4,839 (9,45), 4,870 (1,49), 4,879 (2,33), 5,069 (0,81), 5,244 (1,25), 5,253 (1,99), 5,265 (2,00), 5,275 (2,21), 5,283 (1,78), 5,296 (1,38), 5,309 (1,24), 5,317 (1,27), 5,329 (1,60), 5,337 (1,63), 5,349 (1,70), 5,364 (1,55), 5,374 (2,16), 5,387 (2,41), 5,398 (2,00), 5,406 (1,99), 5,414 (1,78), 5,439 (1,24), 5,447 (1,36), 5,457 (1,70), 5,470 (1,64), 5,479 (1,72), 5,493 (1,25), 5,502 (0,83), 7,057 (2,83), 7,060 (2,85), 7,078 (6,16), 7,081 (6,15), 7,100 (3,50), 7,103 (3,46), 7,220 (2,96), 7,246 (5,77), 7,271 (4,75), 7,293 (4,41), 7,301 (4,41), 7,309 (3,89), 7,317 (4,60), 7,330 (1,78), 7,339 (1,81).
Приклад 490 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-2-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
(в) гро
М
Е Е
(55)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5-
карбонову кислоту (50,0 мг, 153 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТО (75,3 мг, 199 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (80 мкл, 460 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид
З,З-дифторпіролідину (26,3 мг, 183 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 34,2 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,50 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 417 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,45), -0,008 (4,97), 0,007 (3,87), 0,146 (0,52), 0,966 (0,45), 0,981 (0,45), 1,663 (2,32), 1,688 (1,81), 1,727 (2,84), 1,982 (2,65), 1,995 (3,16), 2,006 (3,42), 2,021 (2,84), 2,034 (2,32), 2,042 (2,39), 2,049 (2,26), 2,059 (2,00), 2,071 (2,00), 2,086 (1,61), 2,327 (1,48), 2,366 (1,74), 2,380 (1,87), 2,409 (2,19), 2,430 (2,19), 2,451 (1,74), 2,560 (5,94), 2,570 (6,97), 2,586 (5,87), 2,604 (6,58), 2,616 (3,16), 2,633 (1,35), 2,646 (2,06), 2,669 (1,81), 2,709 (1,48), 3,530 (2,71), 3,535 (2,90), 3,547 (4,06), 3,556 (4,39), 3,566 (2,52), 3,575 (2,26), 3,636 (0,77), 3,669 (3,29), 3,702 (3,10), 3,737 (2,52), 3,770 (3,42), 3,780 (2,39), 3,788 (1,87), 3,805 (4,65), 3,825 (1,42), 3,835 (0,77), 3,888 (1,35), 3,907 (2,90), 3,925 (1,61), 3,933 (2,06), 3,951 (0,97), 3,961 (0,97), 3,990 (1,687), 4,003 (0,90), 4,018 (1,23), 4,032 (1,68), 4,061 (1,03), 4,143 (1,10), 4,175 (1,68), 4,200 (1,68), 4,230 (0,65), 4,750 (2,39), 4,764 (3,29), 4,774 (2,45), 4,791 (2,19), 4,830 (15,23), 4,845 (16,00), 4,885 (2,52), 7,263 (2,39), 7,280 (2,77), 7,285 (3,16), 7,307 (3,16), 7,312 (2,90), 7,329 (2,45), 7,540 (2,52), 7,556 (2,77), 7,566 (3,87), 7,582 (3,87), 7,591 (2,90), 7,607 (2,65).
Приклад 491 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,7 8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е.
Хо (в) бе
М зм
Е Е
Й
(55)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (50,0 мг, 153 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТО (75,3 мг, 199 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (80 мкл, 460 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид
З-фторазетидину (20,5 мг, 183 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 27,2 мг (46 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,31 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 385 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,49), -0,008 (13,66), 0,008 (11,22), 0,146 (1,44), 1,675 (2,84), 1,699 (4,55), 1,709 (4,73), 1,956 (2,93), 1,965 (2,75), 2,023 (2,61), 2,073 (1,58), 2,327 (1,49), 2,366 (1,62), 2,523 (5,72), 2,578 (5,18), 2,593 (7,66), 2,606 (3,97), 2,621 (1,58), 2,635 (2,61), 2,648 (1,22), 2,670 (1,67), 2,710 (1,80), 3,899 (0,99), 3,929 (2,03), 3,959 (2,03), 3,991 (2,07), 4,021 (1,22), 4,158 (0,90), 4,171 (1,04), 4,188 (0,86), 4,224 (1,71), 4,238 (1,71), 4,268 (2,30), 4,290 (2,12), 4,321 (1,71), 4,353 (1,35), 4,392 (1,26), 4,429 (0,95), 4,455 (1,31), 4,505 (0,95), 4,538 (4,64), 4,550 (7,62), 4,562 (4,91), 4,600 (0,77), 4,629 (0,81), 4,648 (0,99), 4,682 (0,99), 4,699 (1,04), 4,794 (1,76), 4,834 (16,00), 4,886 (1,17), 5,353 (1,26), 5,406 (1,22), 5,495 (1,22), 5,550 (1,22), 7,272 (1,89), 7,297 (3,15), 7,315 (3,20), 7,339 (1,89), 7,539 (1,89), 7,564 (3,61), 7,581 (3,65), 7,606 (1,98).
Приклад 492 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е а (в) лох
М
Е Е
(55)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (50,0 мг, 153 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТО (75,3 мг, 199 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (80 мкл, 460 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4- дифторпіролідину (26,3 мг, 183 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 29,0 мг (46 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,41 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 417 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,81), -0,008 (16,00), 0,008 (193,82), 0,146 (1,81), 1,654 (0,75), 1,728 (0,90), 2,012 (0,94), 2,327 (2,07), 2,366 (1,62), 2,523 (6,70), 2,562 (1,69), 2,603 (1,77), 2,645 (0,68), 2,669 (2,11), 2,709 (1,62), 3,487 (1,28), 3,615 (0,60), 3,685 (1,02), 3,699 (0,83), 3,715 (0,75), 3,937 (0,60), 3,987 (0,53), 4,170 (0,56), 4,795 (2,07), 4,830 (4,10), 4,840 (2,52), 4,888 (0,53), 5,387 (0,64), 7,282 (0,98), 7,307 (1,02), 7,537 (0,56), 7,565 (1,20), 7,581 (1,17), 7,605 (0,56).
Приклад 493 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(2,4,5-трифторбензил)-5,6,7 ,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е в)
М в
Е Е
(55)-3-оксо-2-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонову кислоту (50,0 мг, 153 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл) і потім додавали НВТО (75,3 мг, 199 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (80 мкл, 460 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (23,0 мг, 183 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайюгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 24,7 мг (41 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 399 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,39), 0,008 (10,78), 0,146 (1,39), 0,934 (0,70), 1,728 (4,52), 1,910 (1,57), 2,073 (4,35), 2,266 (1,91), 2,327 (4,35), 2,366 (4,52), 2,524 (16,00), 2,580 (2,96), 2,609 (4,35), 2,670 (4,52), 2,710 (4,17), 3,395 (1,57), 3,465 (1,04), 3,493 (1,39), 3,631 (4,70), 3,651 (3,83), 3,697 (1,91), 3,741 (3,30), 3,767 (2,78), 3,851 (4,17), 4,695 (2,43), 4,737 (2,61), 4,752 (3,13), 4,761 (2,43), 4,786 (2,26), 4,825 (11,65), 4,846 (7,65), 4,885 (1,91), 5,259 (2,09), 5,390 (2,61), 5,510 (1,57), 7,263 (2,09), 7,284 (2,78), 7,306 (2,96), 7,329 (1,91), 7,540 (1,91), 7,565 (3,30), 7,582 (3,48), 7,607 (2,09).
Приклад 494 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Ц2-(трифторметил)/ухінолін-4-іл|метил)-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
ЕЕ й Е
ОМ си де р)
М
(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 153 мкмоль) закладали у ТГФф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (69,6 мг, 184 мкмоль) і М,М-діззопропілетиламін (80 мкл, 460 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3- фторазетидину (25,6 мг, 229 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом б діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 63,7 мг (93 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,50 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 450 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,76), -0,008 (16,00), 0,008 (14,24), 0,146 (1,92), 1,686 (2,08), 1,710 (2,88), 1,988 (2,72), 2,073 (2,56), 2,327 (3,68), 2,366 (3,84), 2,523 (13,60), 2,586 (3,20), 2,598 (5,60), 2,611 (3,20), 2,628 (1,44), 2,641 (2,24), 2,670 (4,16), 2,710 (4,00), 3,943 (1,28), 4,002 (1,60), 4,272 (1,92), 4,298 (1,60), 4,330 (1,44), 4,358 (0,96), 4,407 (1,12), 4,472 (0,96), 4,524 (0,80), 4,608 (3,52), 4,620 (5,12), 4,632 (3,36), 5,356 (0,96), 5,423 (3,04), 5,463 (13,44), 5,472 (6,24), 5,484 (5,44), 5,513 (1,44), 7,747 (9,12), 7,846 (3,52), 7,863 (2,40), 7,948 (3,84), 7,966 (5,92), 7,984 (3,36), 8,214 (7,04), 8,236 (6,08), 8,368 (4,32), 8,389 (4,00).
Приклад 495 (55)-5-((З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он но 2 0) они бе се р
М
(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 153 мкмоль) закладали у ТГФф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (75,4 мг, 199 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (80 мкл, 460 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид азетидин-
З-олу (20,1 мг, 184 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом б діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 41,4 мг (6195 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,29 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 448 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,53), -0,008 (5,42), 0,008 (4,04), 0,146 (0,53), 1,651 (3,35), 1,717 (4,41), 1,919 (2,45), 1,931 (2,34), 1,944 (3,72), 1,954 (5,95), 1,966 (5,58), 1,998 (3,61), 2,008 (3,72), 2,017 (3,46), 2,073 (1,65), 2,328 (1,17), 2,333 (0,90), 2,367 (1,22), 2,557 (4,04), 2,582 (4,52), 2,594 (8,50), 2,605 (4,62), 2,623 (2,29), 2,635 (3,56), 2,647 (1,65), 2,670 (1,33), 2,711 (1,22), 3,611 (2,82), 3,619 (3,30), 3,637 (3,67), 3,645 (4,47), 3,661 (3,30), 3,676 (3,19), 3,686 (3,14), 3,933 (3,72), 3,945 (4,15), 3,966 (1,01), 4,035 (5,05), 4,054 (6,80), 4,062 (5,48), 4,077 (3,03), 4,115 (2,45), 4,131 (3,03), 4,141 (2,60), 4,156 (2,39), 4,341 (2,50), 4,358 (4,20), 4,379 (2,98), 4,485 (3,03), 4,501 (4,36), 4,518 (7,28), 4,533 (7,44), 4,566 (3,99), 4,582 (8,40), 4,591 (7,71), 4,606 (3,35), 5,413 (2,23), 5,420 (2,18), 5,454 (12,54), 5,461 (13,50), 5,469 (14,41), 5,474 (13,61), 5,510 (2,45), 5,516 (2,34), 5,811 (11,32), 5,826 (5,58), 7,745 (15,63), 7,753 (16,00), 7,829 (3,46), 7,847 (7,97), 7,864 (5,00), 7,945 (7,23), 7,966 (10,79), 7,984 (6,49), 8,214 (193,29), 8,235 (11,48), 8,963 (6,64), 8,373 (7,02), 8,384 (6,43), 8,394 (6,27).
Приклад 496 (55)-5-1(35)-3-гідроксипіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|ме-тил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он но Е Е
Сов,
М зх Ге) / х м-ї -
М зм (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 153 мкмоль) закладали у ТГф (3,0 мл, 37 ммоль), а потім додавали НВТИ (75,4 мг, 199 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (80 мкл, 460 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-піролідин-З-олу (22,7 мг, 184 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 6 діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 62,3 мг (88 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,31 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 462 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,53), 0,008 (2,56), 1,658 (1,13), 1,670 (1,16), 1,682 (1,15), 1,731 (2,20), 1,741 (2,13), 1,862 (1,43), 1,872 (1,73), 1,884 (1,43), 1,894 (1,83), 1,905 (1,43), 1,928 (0,50), 1,988 (2,20), 2,011 (2,23), 2,021 (2,63), 2,031 (2,56), 2,042 (2,03), 2,054 (1,36), 15юЙ2,062 (1,56), 2,073 (16,00), 2,328 (0,77), 2,367 (0,57), 2,519 (4,39), 2,523 (4,56), 2,564 (1,66), 2,608 (2,89), 2,620 (1,66), 2,640 (0,96), 2,650 (1,33), 2,665 (1,03), 2,670 (0,96), 2,710 (0,63), 3,209 (0,40), 3,241 (0,60), 3,350 (2,69), 3,379 (2,23), 3,390 (1,20), 3,411 (0,93), 3,443 (0,83), 3,453 (0,86), 3,465 (1,06), 3,473 (1,50), 3,495 (0,93), 3,503 (0,90), 3,569 (1,53), 3,591 (0,93), 3,654 (1,40), 3,665 (2,06), 3,681 (1,50), 3,692 (1,60), 4,276 (1,50), 4,371 (1,60), 4,742 (1,23), 4,750 (1,45), 4,757 (1,53), 4,765 (1,23), 4,783 (1,30), 4,798 (1,70), 4,806 (1,16), 4,864 (0,47), 4,970 (2,10), 5,085 (2,03), 5,406 (1,46), 5,447 (4,79), 5,479 (6,35), 5,520 (1,80), 7,743 (10,91), 7,753 (2,59), 7,758 (1,86), 7,825 (1,53), 7,845 (3,29), 7,863 (2,16), 7,945 (2,96), 7,965 (4,46), 7,984 (2,66), 8,213 (5,52), 8,234 (4,72), 8,366 (2,93), 8,387 (2,79).
Приклад 497 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)у-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он й ЕЕ
Я
Е я о (Й і - с- М
М
(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (60,0 мг, 153 мкмоль) закладали у ТГФф (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (75,4 мг, 199 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (80 мкл, 460 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)- 3,4-дифторпіролідину (26,3 мг, 184 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 6 діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 62,0 мг (84 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 482 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,71), -0,008 (16,00), 0,008 (11,82), 0,147 (1,50), 1,648 (1,55), 1,733 (1,67), 2,023 (2,46), 2,328 (2,21), 2,367 (1,67), 2,572 (2,42), 2,609 (3,47), 2,670 (2,59), 2,710 (1,75), 3,501 (1,30), 3,522 (1,46), 3,641 (1,09), 3,696 (2,13), 3,729 (2,05), 3,773 (1,30), 3,930 (1,55), 3,978 (1,09), 4,189 (1,09), 4,854 (2,80), 4,867 (3,89), 4,878 (2,92), 5,265 (1,17), 5,357 (1,04), 5,415 (2,42), 5,456 (5,43), 5,464 (5,60), 5,478 (5,35), 5,492 (5,35), 5,534 (1,84), 7,548 (1,17), 7,597 (1,50), 7,627 (1,84), 7,644 (1,09), 7,735 (7,06), 7,743 (8,15), 7,849 (2,92), 7,870 (1,92), 7,946 (3,09), 7,966 (4,89), 7,983 (2,92), 8,215 (6,35), 8,236 (5,31), 8,359 (2,80), 8,367 (3,17), 8,380 (2,76), 8,388 (2,97).
Приклад 498 (55)-2-16-фтор-2-(трифторметил)/)хінолін-4-іл|метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
М - ук
Е.
Е Е
(55)-2-16-фтор-2-(трифторметил)/ухінолін-4-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (44,0 мг, 107 мкмоль) закладали у ТГФфФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НАТО (53,0 мг, 139 мкмоль) і триетиламін (45 мкл, 320 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (11 мкл, 130 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 28,6 мг (58905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,65 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 464 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,150 (1,01), 0,146 (1,06), 1,668 (2,28), 1,719 (3,21), 1,764 (2,32), 1,781 (6,04), 1,799 (10,55), 1,816 (8,53), 1,833 (2,66), 1,899 (2,58), 1,916 (7,89), 1,933 (10,26), 1,949 (6,25), 1,966 (1,98), 2,012 (5,91), 2,022 (5,99), 2,035 (3,80), 2,327 (2,62), 2,366 (1,94), 2,569 (3,29), 2,596 (3,08), 2,606 (4,98), 2,618 (3,17), 2,636 (1,60), 2,647 (2,32), 2,669 (2,96), 2,709 (2,07), 3,234 (1,52), 3,251 (3,29), 3,263 (3,29), 3,280 (5,91), 3,333 (3,55), 3,351 (5,78), 3,368 (3,21), 3,380 (3,42), 3,398 (1,60), 3,438 (1,77), 3,456 (3,67), 3,480 (4,64), 3,497 (2,20), 3,612 (2,07), 3,628 (4,56), 3,645 (2,70), 3,653 (3,63), 3,670 (1,65), 4,797 (4,18), 4,811 (5,87), 4,820 (3,93), 5,374 (2,74), 5,415 (12,37), 5,434 (12,50), 5,475 (2,70), 7,797 (16,00), 7,872 (2,53), 7,879 (2,79), 7,894 (4,18), 7,901 (4,69), 7,916 (3,00), 7,923 (3,04), 8,151 (4,98), 8,158 (5,15), 8,177 (5,11), 8,184 (5,02), 8,295 (4,69), 8,309 (4,90), 8,919 (4,73), 8,333 (4,43).
Приклад 499 (55)-5-(3,З-дифторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-І3-(трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-б- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
С о, со
М уо
Е Е Е
(55)-3-оксо-2-ІЗ-«трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (85,0 мг, чистота 8295, 209 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0мл), а потім додавали НВТИО (103 мг, 272мкмоль) і М,М- дііззопропілетиламін (110 мкл, 630 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторазетидину (32,5 мг, 251 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 46,8 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,73 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 409 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,49), 0,008 (2,81), 1,723 (2,72), 1,737 (3,89), 1,753 (2,88), 1,766 (1,17), 1,963 (1,10), 1,975 (1,10), 1,987 (1,10), 1,999 (1,76), 2,012 (1,52), 2,023 (0,68), 2,048 (0,75), 2,063 (1,38), 2,083 (1,48), 2,098 (1,38), 2,117 (0,80), 2,327 (0,63), 2,366 (0,84), 2,523 (1,99), 2,576 (0,682), 2,601 (1,90), 2,619 (3,02), 2,629 (2,08), 2,637 (2,32), 2,643 (3,77), 2,657 (1,680), 2,670 (1,12), 2,686 (0,98), 2,700 (0,45), 2,710 (0,89), 4,339 (1,24), 4,376 (2,11), 4,400 (1,27),
4,620 (2,51), 4,635 (3,98), 4,648 (2,51), 4,727 (1,12), 4,758 (1,31), 4,787 (0,68), 4,803 (0,70), 4,835 (1,41), 4,863 (1,91), 5,392 (0,40), 5,437 (16,00), 5,481 (0,45).
Приклад 500 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-І3-«трифторметил)-1,2,4-окса-діазол-5- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е т р) (в) со
М уз
М ї
Ї е Й Е (55)-3-оксо-2-ІЗ-«трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (85,0 мг, чистота 8295, 209 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИО (103 мг, 272 мкмоль) і М,М-діїзо- пропілетиламін (110 мкл, 630 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (36,0 мг, 251 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 49,1 мг (56 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Не - 0,72 хв.; МС (Евіровз): т/2 - 423 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,99), -0,008 (9,46), 0,008 (7,63), 0,146 (0,99), 1,690 (1,73), 1,744 (2,14), 1,972 (1,73), 2,012 (1,52), 2,076 (1,78), 2,111 (1,41), 2,327 (1,83), 2,366 (1,75), 2,522 (5,39), 2,602 (2,09), 2,611 (3,03), 2,626 (3,71), 2,638 (4,65), 2,652 (2,41), 2,669 (2,67), 2,690 (1,91), 2,710 (1,93), 3,456 (0,78), 3,519 (1,52), 3,528 (1,91), 3,538 (1,41), 3,571 (1,05), 3,616 (1,10), 3,630 (1,31), 3,648 (0,73), 3,685 (1,93), 3,705 (1,52), 3,717 (1,52), 3,726 (1,57), 3,743 (1,41), 3,757 (1,41), 3,777 (1,15), 3,870 (1,10), 3,905 (0,89), 3,927 (1,20), 3,942 (1,20), 3,957 (0,84), 3,977 (1,20), 3,991 (1,20), 4,007 (0,78), 4,020 (0,84), 4,126 (0,78), 4,141 (0,84), 4,168 (1,36), 4,181 (0,94),
А193 (0,89), 4,209 (0,73), 4,819 (3,50), 4,829 (4,34), 4,835 (4,55), 4,844 (3,61), 5,266 (1,25), 5,377 (2,14), 5,416 (16,00), 5,419 (13,91), 5,427 (10,88), 5,470 (1,78).
Приклад 501 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-1(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-5- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
КЕ
4 зм уз
Мам
А.
Е
(55)-3-оксо-2-ІЗ-«трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (85,0 мг, чистота 8295, 209 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИО (103 мг, 272 мкмоль) і М,М-діїзо- пропілетиламін (110 мкл, 630 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (36,0 мг, 251 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 69,8 мг (77 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): НВ, - 1,44 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 423 (МАНІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,41), -0,008 (3,87), 0,008 (3,12), 0,146 (0,41), 1,704 (1,58), 1,719 (1,84), 1,732 (2,09), 1,741 (2,09), 1,978 (1,42), 1,991 (1,56), 2,002 (1,64), 2,013 (1,44), 2,028 (1,46), 2,052 (1,01), 2,063 (1,30), 2,072 (1,66), 2,078 (1,40), 2,088 (1,34), 2,098 (1,09), 2,107 (1,15), 2,327 (0,79), 2,366 (1,13), 2,380 (1,09), 2,408 (1,40), 2,428 (1,38), 2,450 (1,01), 2,568 (2,17), 2,593 (2,88), 2,608 (3,12), 2,617 (2,94), 2,631 (3,44), 2,640 (3,71), 2,652 (1,94), 2,669 (1,44), 2,683 (1,03), 2,710 (0,95), 3,532 (2,57), 3,551 (4,23), 3,570 (2,05), 3,637 (0,47), 3,670 (1,52), 3,704 (1,66), 3,737 (1,50), 3,768 (2,33), 3,786 (1,36), 3,802 (2,11), 3,811 (1,88), 3,830 (0,97), 3,887 (0,87), 3,906 (1,76), 3,925 (1,03), 3,931 (1,22), 3,950 (0,55), 3,965 (0,57), 3,994 (1,09), 4,007 (0,55), 4,022 (0,683), 4,037 (1,01), 4,065 (0,63), 4,146 (0,69), 4,179 (1,03), 4,202 (0,99), 4,235 (0,47), 4,783 (1,44), 4,793 (1,70), 4,798 (1,88), 4,808 (1,38), 4,858 (1,82), 4,873 (2,27), 4,883 (1,46), 5,375 (0,85), 5,419 (15,23), 5,423 (16,00), 5,467 (1,03), 5,632 (0,45).
Приклад 502 (55)-2-(185)-1-(4-метилфеніл)етил|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш, 2 ізомери) сна в) м-ї » (55)-2-(185)-1-(4-метилфеніл)етилі|-3-оксо-2,3,5,6,7 8-гексагідро(1,2,АЗгриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (ізомер 1) (58,0 мг, 192 мкмоль) закладали у ТГФ (2,3 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИО (94,9 мг, 250 мкмоль) і М,М-діїзо- пропілетиламін (130 мкл, 770 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додавали піролідин (19 мкл, 230 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і тричі екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода).
Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 49,8 мг (73905 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,46 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 355 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,79), -0,008 (16,00), 0,008 (19,92), 0,146 зо (1,684), 1,575 (7,98), 1,593 (8,07), 1,710 (1,84), 1,755 (2,17), 1,772 (3,54), 1,789 (2,64), 1,896 (2,91), 1,912 (3,02), 1,929 (2,12), 2,267 (15,10), 2,327 (2,64), 2,366 (1,89), 2,523 (8,12), 2,615 (1,79), 2,670 (2,78), 2,709 (1,98), 3,214 (1,18), 3,226 (1,13), 3,244 (1,94), 3,261 (1,04), 3,343 (1,42), 3,442 (1,23), 3,467 (1,42), 3,592 (1,37), 4,706 (1,60), 4,716 (1,23), 5,225 (1,94), 5,243 (1,75), 7,108 (2,64), 7,128 (5,71), 7,160 (6,75), 7,180 (2,88).
Приклад 503 (55)-5-(1,3-тіазолідин-3З-іл-карбоніл)-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е в я «м до о пр
М с- р
М
(55)-3-оксо-2-116-(трифторметил)піридин-З3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (100 мг, 292 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИи (144 мг, 380 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (150 мкл, 880 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали 1,3-тіазолідин (31,3 мг, 351 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 36,5 мг (30 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,97 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,48), -0,008 (3,99), 0,008 (4,42), 0,146 (0,48),
1,619 (0,94), 1,743 (1,45), 1,988 (0,73), 2,020 (1,88), 2,327 (0,94), 2,366 (0,67), 2,567 (2,15), 2,579 (2,06), 2,593 (1,91), 2,613 (2,66), 2,624 (1,54), 2,669 (1,30), 2,710 (0,73), 2,914 (0,42), 3,003 (1,45), 3,019 (3,12), 3,035 (1,72), 3,130 (1,97), 3,146 (4,14), 3,161 (2,21), 3,595 (0,45), 3,611 (0,64), 3,626 (0,82), 3,640 (1,12), 3,655 (0,54), 3,677 (0,60), 3,695 (1,12), 3,712 (0,73), 3,724 (0,60), 3,758 (0,51), 3,773 (0,97), 3,785 (0,88), 3,799 (1,21), 3,814 (0,60), 3,929 (0,57), 3,943 (1,21), 3,958 (0,82), 3,970 (0,94), 3,986 (0,42), 4,371 (1,88), 4,396 (2,42), 4,557 (2,54), 4,583 (2,00), 4,611 (1,42), 4,634 (1,72), 4,809 (1,69), 4,832 (1,42), 4,893 (1,36), 4,972 (1,51), 5,015 (10,37), 5,058 (0,48), 7,910 (15,09), 7,913 (16,00), 8,642 (5,60).
Приклад 504 (55)-2-(5-бромпіридин-2-ілуметил|-5-(3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е о (в) си с р
М -М 5
Вг (55)-2-(5-бромпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|- піридин-5о-карбонову кислоту (100 мг, 283 мкмоль) закладали у ТГФф (23 мкл), а потім додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4-дифторпіролідину (48,8 мг, 340 мкмоль) і (200 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали НВТИО (140 мг, 368 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 4 годин при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 36,5 мг (30 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 0,97 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 442 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б |млн.ч.1: -0,149 (1,70), -0,008 (12,77), 0,008 (16,00), 0,146 (1,62), 1,740 (1,45), 2,015 (1,45), 2,073 (2,13), 2,327 (2,89), 2,366 (3,06), 2,571 (2,55), 2,595 (2,30), 255 Ю 2,605 (2,98), 2,648 (1,11), 2,669 (3,06), 2,710 (2,98), 3,491 (1,11), 3,513 (0,94), 3,632 (0,85), 3,687 (1,45), 3,720 (1,19), 3,785 (0,77), 3,946 (0,77), 3,996 (0,68), 4,174 (0,68), 4,808 (2,81), 4,886 (19,53), 5,275 (0,77), 5,385 (0,85), 5,450 (0,60), 7,145 (3,23), 7,165 (3,57), 8,034 (2,64), 8,055 (2,55), 8,650 (3,15).
Приклад 505 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-(1,3-тіазолідин-З-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
В- сі ч уо о /7 г ї- М
М
(55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (100 мг, 324 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (160 мг, 421 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (170 мкл, 970 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали 1,3-тіазо-лідин (34,7 мг, 389 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 45,0 мг (37 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,15 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 380 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,72), 0,008 (2,67), 1,245 (0,93), 1,261 (1,57), 1,278 (0,76), 1,661 (0,95), 1,746 (1,42), 1,796 (0,77), 1,980 (0,76), 2,016 (1,80), 2,073 (1,11), 2,327 (0,55), 2,524 (1,84), 2,578 (2,03), 2,592 (2,04), 2,610 (2,62), 2,622 (1,51), 2,640 (0,63), 2,652 (0,92), 2,665 (0,84), 2,913 (0,50), 3,002 (1,47), 3,018 (3,08), 3,034 (1,74), 3,130 (2,02), 3,146 (4,22), 3,161 (2.18), 3,596 (0,43), 3,614 (0,67), 3,629 (0,91), 3,644 (1,14), 3,659 (0,60), 3,673 (0,63), 3,690 (1,14), 3,707 (0,71), 3,720 (0,60), 3,761 (0,51), 3,777 (0,94), 3,788 (0,91), 3,803 (1,24), 3,818 (0,61), 3,932
(0,60), 3,947 (1,19), 3,961 (0,83), 3,973 (0,92), 3,989 (0,43), 4,244 (0,93), 4,373 (1,89), 4,399 (2,43), 4,486 (0,45), 4,553 (2,48), 4,578 (1,94), 4,618 (1,41), 4,640 (1,72), 4,808 (1,68), 4,831 (1,34), 4,875 (1,22), 4,891 (1,45), 4,900 (1,35), 4,916 (16,00), 4,958 (1,10), 4,974 (1,11), 7,200 (4,68), 7,221 (5,05), 7,914 (4,06), 7,920 (4,18), 7,935 (3,90), 7,941 (4,01), 8,572 (4,54), 8,578 (4,62).
Приклад 506 (55)-2-(5-бромпіридин-3-іл)метил/|-5-(3А,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Вг й Ми о /-
М
М
М
(55)-2-(5-бромпіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої4,3-а|- піридин-5о-карбонову кислоту (100 мг, 283 мкмоль) закладали у ТГФ (1,7 мл), а потім додавали
НВТИ (140 мг, 368 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (250 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (48,8 мг, 340 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 51,1 мг (41 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,19 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 442 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,64), -0,008 (5,43), 0,008 (5,61), 0,146 (0,67), 1,664 (0,94), 1,732 (1,25), 2,014 (1,37), 2,051 (1,07), 2,067 (0,90), 2,086 (0,77), 2,327 (0,97), 2,366 (0,94), 2,382 (0,97), 2,412 (1,01), 2,431 (0,99), 2,454 (0,88), 2,572 (3,14), 2,583 (2,36), 2,598 (2,26), 2,614 (2,51), 2,669 (1,91), 2,710 (0,71), 3,552 (1,05), 3,541 (1,22), 3,550 (1,83), 3,562 (2,06), 3,580 (0,92), 3,670 (1,18), 3,704 (1,91), 3,746 (0,75), 3,779 (1,91), 3,809 (2,08), 3,826 (0,69), 3,893 (0,60), 3,911 (1,31), 3,937 (0,99), 3,956 (0,54), 3,990 (0,82), 4,018 (0,56), 4,033 (0,77), 4,061 (0,47), 4,149 (0,45), 4,181 (0,75), 4,206 (0,71), 4,765 (1,03), 4,780 (1,44), 4,790 (1,12), 4,837 (1,12), 4,852 (1,50), 4,861 (1,12), 4,905 (16,00), 7,887 (3,24), 7,892 (5,73), 7,897 (3,52), 8,446 (5,61), 8,450 (5,65), 8,639 (5,35), 8,644 (5,37).
Приклад 507 (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-5-(1,3-тіазолідин-З-іл-карбоніл)-5,6, 7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он в/з
ММ 0о (в) ся ї- М
М - 7а сі (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (100 мг, 306 мкмоль) закладали у ТГФ (4,6 мл), а потім додавали
НВТО (139 мг, 367 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (160 мкл, 920 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали 1,3-тіазолідин (35,5 мг, 398 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 40,0 мг (33 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,19 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,06), -0,008 (9,48), 0,008 (8,72), 0,147 (1,06), 1,653 (2,73), 1,711 (4,09), 1,949 (2,12), 1,983 (4,70), 2,046 (3,03), 2,073 (3,49), 2,327 (2,88), 2,366 (0,76), 2,470 (2,35), 2,525 (8,95), 2,569 (7,73), 2,581 (4,40), 2,599 (1,97), 2,612 (2,65), 2,670 (3,11), 2,710 (1,14), 2,744 (0,76), 2,800 (0,91), 2,998 (3,79), 3,014 (8,27), 3,030 (4,63), 3,128 (5,31), 3,144 (11,37), 3,159 (5,84), 3,610 (1,44), 3,625 (2,27), 3,640 (3,03), 3,663 (1,82), 3,681 (3,11), 3,698 (1,82), 3,711 (1,44), 3,752 (1,36), 3,767 (2,58), 3,780 (2,27), 3,794 (3,18), 3,810 (1,59), 3,924 (1,59), 3,940
(3,18), 3,952 (2,20), 3,966 (2,35), 3,981 (1,14), 4,367 (5,00), 4,392 (6,82), 4,543 (6,67), 4,568 (5,23), 4,609 (3,72), 4,632 (4,40), 4,797 (4,32), 4,820 (3,64), 4,859 (3,79), 4,900 (5,61), 4,905 (5,84), 4,939 (16,00), 4,943 (15,17), 4,991 (11,98), 5,030 (4,85), 8,089 (8,42), 8,094 (8,95), 8,113 (8,87), 8,118 (8,95), 8,478 (9,33), 8,482 (9,25).
Приклад 508 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
/ сі
Сов ун о /
М
М
(55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (100 мг, 324 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (160 мг, 421 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (280 мкл, 1,6 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (48,8 мг, 389 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 67,0 мг (54 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 380 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,82), -0,008 (6,88), 0,008 (6,28), 0,146 (0,82), 1,743 (4,02), 1,883 (0,88), 1,930 (1,00), 1,997 (1,06), 2,031 (1,66), 2,109 (2,66), 2,138 (2,02), 2,269 (1,42), 2,327 (1,63), 2,366 (0,69), 2,572 (2,81), 2,588 (2,17), 2,612 (3,32), 2,654 (1,30), 2,669 (1,87), 2,709 (0,69), 2,881 (0,42), 3,276 (1,24), 3,950 (1,18), 3,372 (1,03), 3,399 (1,12), 3,407 (1,09), 3,469 (0,91), 3,496 (1,12), 3,505 (1,09), 3,612 (0,72), 3,636 (3,38), 3,655 (2,90), 3,681 (1,87), 3,697 (1,36), 3,732 (2,17), 3,752 (2,35), 3,778 (1,99), 3,794 (1,57), 3,860 (3,29), 4,695 (1,54), 4,704 (1,93), 4,710 (2,14), 4,720 (1,57), 4,752 (2,11), 4,761 (2,32), 4,767 (2,66), 4,776 (1,96), 4,865 (1,21), 4,906 (16,00), 4,913 (11,14), 4,955 (0,91), 5,259 (1,66), 5,389 (2,05), 5,516 (1,09), 5,944 (0,39), 7,200 (6,85), 7,221 (7,937), 7,913 (5,80), 7,920 (5,89), 7,934 (5,40), 7,941 (5,68), 8,572 (6,67), 8,578 (6,70).
Приклад 509 (55)-2-(5-бромпіридин-3-іл)метил/|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
/ Вг
Сов (0) М
Та хи
М
М
(55)-2-(5-бромпіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-
Б-карбонову кислоту (100 мг, 283 мкмоль) закладали у ТГФф (1,7 мл), а потім додавали НВТИ (140 мг, 368 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (250 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (42,7 мг, 340 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 42,7 мг (36 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,05 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 424 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,52), -0,008 (13,23), 0,008 (14,75), 0,146 (1,57), 1,734 (2,39), 1,910 (0,81), 2,027 (1,25), 2,103 (2,17), 2,137 (1,57), 2,270 (1,08), 2,327 (2,22), 2,366 (1,46), 2,565 (2,12), 2,592 (1,63), 2,616 (2,44), 2,669 (2,77), 2,710 (1,46), 3,397 (0,87), 3,468 (0,71), 3,495 (0,87), 3,638 (2,66), 3,662 (2,01), 3,679 (1,63), 3,703 (1,08), 3,723 (1,14), 3,744 (2,44), 3,769 (1,63), 3,854 (2,28), 4,694 (1,14), 4,709 (1,52), 4,719 (1,19), 4,751 (1,46), 4,766 (1,90), 4,775 (1,46), 4,901 (16,00), 5,259 (1,25), 5,390 (1,63), 5,515 (0,87), 7,893 (4,99), 8,448 (5,91), 8,639 (4,72),
8,644 (4,99).
Приклад 510 (55)-2-(5-бромпіридин-2-ілуметил/|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
(в) с р
М -М
З
5 Вг (55)-2-(5-бромпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазолої4,3-а|- піридин-5о-карбонову кислоту (100 мг, 283 мкмоль) закладали у ТГФф (23 мкл), а потім додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (42,7 мг, 340 мкмоль) і гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (200 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали НВТИ (140 мг, 368 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 4 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайюгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 56,0 мг (47 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,13 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 424 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,76), -0,008 (6,64), 0,008 (6,30), 0,146 (0,76), 1,729 (3,63), 1,742 (4,16), 1,882 (0,86), 1,921 (1,05), 1,993 (1,10), 2,034 (1,81), 2,072 (2,05), 2,101 (2,77), 2,138 (2,15), 2,219 (1,19), 2,269 (1,48), 2,327 (1,72), 2,366 (0,91), 2,571 (3,10), 2,586 (2,39), 2,610 (3,58), 2,651 (1,29), 2,669 (2,05), 2,710 (1,10), 3,274 (1,19), 3,349 (1,53), 3,362 (1,29), 3,371 (1,29), 3,398 (1,24), 3,407 (1,29), 3,468 (0,96), 3,495 (1,19), 3,504 (1,15), 3,610 (0,81), 3,635 (3,68), 3,656 (3,06), 3,681 (2,01), 3,701 (1,58), 3,730 (2,24), 3,750 (2,58), 3,778 (2,10), 3,794 (1,67), 3,826 (0,57), 3,860 (3,49), 4,693 (1,72), 4,702 (2,05), 4,708 (2,20), 4,717 (1,72), 4,750 (2,10), 4,759 (2,48), 4,765 (2,77), 4,774 (2,01), 4,841 (1,39), 4,882 (16,00), 4,889 (11,27), 4,930 (1,05), 5,258 (1,62), 5,390 (2,24), 5,515 (1,29), 7,144 (7,02), 7,165 (7,55), 8,032 (5,68), 8,038 (5,83), 8,053 (5,59), 8,059 (5,64), 8,648 (6,83), 8,654 (6,93).
Приклад 511 (25)-1--55)-3-оксо-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-ілікарбоніліпіролідин-2-карбонітрил ди Е Е
Е
Со в) М
М м (55)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (97,0 мг, 283 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (140 мг, 368 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (150 мкл, 850 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (25)- піролідин-2-карбонітрилу (45,1 мг, 340 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 36,0 мг (30 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,97 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 421 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,50), 0,146 (1,50), 1,244 (1,05), 1,260 (1,05), 1,641 (1,50), 1,780 (1,64), 2,045 (4,49), 2,061 (6,88), 2,077 (5,98), 2,094 (2,99), 2,117 (2,54), 2,136 (2,39), 2,150 (2,99), 2,161 (2,54), 2,189 (1,35), 2,209 (2,99), 2,228 (2,84), 2,240 (1,79), 2,259 (1,50), 2,327 (3,89), 2,366 (2,84), 2,570 (3,29), 2,586 (2,39), 2,597 (2,39), 2,610 (2,09), 2,646 (3,14), 2,669 (4,34), 2,710 (3,14), 3,676 (4,64), 3,692 (9,27), 3,709 (4,64), 4,798 (2,99), 4,809 (3,44), 4,818 (4,49), 4,830 (4,93), 4,847 (2,54), 4,971 (1,05), 5,011 (9,12), 5,021 (8,52), 5,061 (1,05), 7,915 (16,00), 8,642
(6,13).
Приклад 512 (25)-1-4(55)-2-(5-хлорпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазо-лої|4,3- а|піридин-5-ілікарбоніл)піролідин-2-карбонітрил а
СІ
М 02; - о /
М зм (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (100 мг, 324 мкмоль) закладали у ТГФф (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (160 мг, 421 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (170 мкл, 970 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали (25)-піролідин-2-карбонітрил (37 4 мг, 389 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 31,0 мг (25 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,16 хв.; МС (ЕбБІровз): т/2 - 387 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,55), -0,008 (4,70), 0,008 (4,51), 0,146 (0,56), 1,675 (0,88), 1,791 (1,13), 2,028 (1,26), 2,047 (3,33), 2,063 (4,78), 2,079 (4,08), 2,095 (1,90), 2,106 (1,56), 2,120 (1,82), 2,130 (1,52), 2,137 (1,65), 2,151 (2,09), 2,163 (1,80), 2,177 (0,77), 2,185 (0,98), 2,205 (2,07), 2,225 (2,01), 2,237 (1,20), 2,244 (0,73), 2,256 (0,96), 2,327 (0,85), 2,569 (1,65), 2,584 (1,45), 2,595 (1,58), 2,609 (1,26), 2,628 (1,15), 2,640 (2,16), 2,653 (1,26), 2,670 (1,33), 2,682 (1,02), 3,679 (3,23), 3,695 (6,66), 3,712 (3,27), 4,791 (2,37), 4,802 (2,50), 4,811 (2,76), 4,821 (3,53), 4,828 (2,41), 4,834 (2,61), 4,843 (1,88), 4,915 (16,00), 7,195 (4,32), 7,216 (4,66), 7,921 (3,06), 7,927 (3,05), 7,942 (2,91), 7,949 (2,99), 8,573 (3,80), 8,579 (3,82).
Приклад 513 (25)-1-4(55)-2-(3,5-дихлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|піридин-5-ілукарбоніл)піролідин-2-карбонітрил р (в) со - М сі (55)-2-(3,5-дихлорпіридин-2-іл)метил/|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4)гриазоло-|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (70,0 мг, 204 мкмоль) закладали у ТГФф (1,7 мл), а потім додавали
НВТО (155мг, 408 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (140 мкл, 820 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (25)- піролідин-2-карбонітрилу (40,6 мг, 306 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 10). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 7,50 мг (94 95 чистота, 8 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,70 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 421 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,95), -0,008 (16,00), 0,008 (15,18), 0,146 (1,88), 1,665 (0,69), 1,759 (0,88), 2,045 (2,07), 2,060 (2,89), 2,077 (2,95), 2,093 (1,63), 2,136 (1,19), 2,149 (1,57), 2,161 (1,19), 2,181 (0,75), 2,201 (1,57), 2,221 (1,44), 2,233 (0,94), 2,252 (0,88), 2,327 (2,38), 2,366 (2,51), 2,577 (1,38), 2,606 (1,88), 2,617 (1,13), 2,669 (2,51), 2,710 (2,45), 3,672 (2,51), 3,689 (5,02), 3,706 (2,32), 4,780 (1,63), 4,791 (1,95), 4,801 (3,39), 4,811 (3,26), 4,826 (1,44), 4,964 (1,19), 5,004 (6,40), 5,018 (6,53), 5,058 (1,25), 8,251 (2,51), 8,256 (2,70), 8,566 (2,89), 8,572 (2,82).
Приклад 514 (25)-1-4(55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метилі|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,241|-
триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-іліукарбоніл)піролідин-2-карбонітрил
Ам
ХХ в) бе
М; Е
М -
СІ
(55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (100 мг, 306 мкмоль) закладали у ТГФ (4,6 мл), а потім додавали
НВТО (139 мг, 367 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (160 мкл, 920 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали (25)-піролідин-2- карбонітрил (38,3 мг, 398 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 35,0 мг (28 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,19 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 405 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,01), 0,008 (2,62), 1,247 (1,39), 1,264 (2,35), 1,281 (1,26), 1,655 (2,13), 1,746 (2,54), 1,757 (2,62), 1,772 (1,94), 1,982 (1,68), 2,001 (2,40), 2,017 (3,51), 2,025 (4,06), 2,046 (5,71), 2,059 (9,52), 2,078 (9,69), 2,094 (5,49), 2,104 (3,91), 2,115 (3,01), 2,129 (2,61), 2,137 (3,62), 2,149 (4,47), 2,160 (3,59), 2,176 (1,91), 2,182 (2,56), 2,202 (4,62), 2,214 (1,69), 2,221 (4,22), 2,234 (2,64), 2,241 (1,72), 2,253 (2,06), 2,274 (0,86), 2,287 (0,55), 2,328 (1,08), 2,567 (3,13), 2,584 (3,05), 2,597 (5,37), 2,610 (2,96), 2,627 (1,37), 2,639 (2,19), 2,651 (0,94), 2,665 (0,85), 2,670 (1,04), 3,502 (0,56), 3,521 (0,44), 3,670 (7,94), 3,687 (16,00), 3,703 (7,75), 4,739 (0,60), 4,783 (6,98), 4,786 (5,83), 4,793 (8,96), 4,802 (12,61), 4,812 (9,58), 4,910 (3,03), 4,915 (3,01), 4,949 (10,52), 4,953 (10,25), 4,975 (10,53), 4,979 (10,66), 5,014 (3,03), 5,019 (2,99), 5,040 (0,48), 6,973 (0,87), 7,101 (0,90), 7,229 (0,82), 8,090 (7,00), 8,095 (7,61), 8,114 (7,09), 8,118 (7,72), 8,480 (9,30), 8,483 (9,78).
Приклад 515 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбонілу-2-Ц5-(трифторметил)піридин-З3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
(в) си
Ї- М
М па (т,
Е
Б
(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (46,5 мг, 136 мкмоль) закладали у ТГФ (11 мкл), а потім додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (20,5 мг, 163 мкмоль) і гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (95 мкл, 680 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали НВТИ (67,0 мг, 177 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 11). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 29,5 мг (53 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,16 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,695 (1,26), 1,734 (2,23), 1,888 (0,52), 1,924 (0,76), 1,999 (0,84), 2,034 (1,38), 2,047 (1,33), 2,068 (1,37), 2,088 (1,85), 2,104 (2,27), 2,138 (1,59), 2,221 (0,85), 2,242 (0,78), 2,256 (0,80), 2,270 (1,14), 2,327 (0,56), 2,569 (1,57), 2,577 (1,70), 2,591 (1,48), 2,617 (2,57), 2,660 (1,13), 2,670 (0,97), 3,361 (1,30), 3,371 (1,17), 3,398 (1,01), 3,406 (0,99), 3,460
(0,64), 3,468 (0,71), 3,495 (0,89), 3,504 (0,86), 3,613 (0,59), 3,630 (2,11), 3,637 (2,26), 3,654 (2,41), 3,666 (1,56), 3,681 (1,50), 3,698 (1,11), 3,725 (1,28), 3,746 (1,94), 3,770 (1,64), 3,784 (1,49), 3,855 (2,48), 4,703 (1,17), 4,712 (1,42), 4,719 (1,49), 4,728 (1,18), 4,762 (1,50), 4,770 (1,68), 4,777 (1,93), 4,786 (1,45), 5,017 (16,00), 5,260 (1,25), 5,384 (1,52), 5,391 (1,57), 5,512 (0,89), 8,059 (5,28), 8,742 (5,83), 8,917 (5,45).
Приклад 516 (55)-5-4(35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-2-(2-(4-метилфеніл)-2-оксоетилі/-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е с до о сна
Та АД
М
М о (55)-2-(2-(4-метилфеніл)-2-оксоетил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|(1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (121 мг, 383 мкмоль) закладали у ТГФ (7,0 мл), а потім додавали
НВТИ (189 мг, 498 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (1:1) (57,7 мг, 459 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 77,3 мг (52 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,27 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 387 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,36), -0,008 (16,00), 0,008 (8,62), 0,146 (1,10), 1,760 (1,10), 2,110 (0,79), 2,327 (2,33), 2,366 (3,25), 2,397 (11,03), 2,523 (12,00), 2,577 (0,97), 2,597 (1,23), 2,622 (1,14), 2,669 (1,89), 2,709 (1,76), 3,658 (0,75), 3,757 (0,57), 3,870 (0,75), 4,704 (0,48), 4,758 (0,57), 5,186 (4,75), 5,254 (0,40), 5,384 (0,48), 7,358 (2,46), 7,378 (2,55), 7,908 (2,59), 7,927 (2,37).
Приклад 517 (55)-2-(2,2-дифтор-2-(4-метилфеніл)етил/|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
8; 279 о СН
А
(55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(2-(4-метилфеніл)-2-оксоетилі/д-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (51,5 мг, 133 мкмоль) розчиняли у 1,2- дихлоретані (2,0 мл), додавали трифторид діетиламіносірки (1,0 мл, чистота 90 95, 6,8 ммоль) і 1 краплю етанолу. Реакційну суміш перемішували протягом З годин при температурі 70 "с.
Реакційну суміш краплями вводили у насичений водний розчин гідрокарбонату натрію.
Додавали дихлорметан і відокремлювали органічну фазу. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 16,8 мг (31 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,49 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 409 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.1: 0,007 (6,14), 1,148 (1,48), 1,729 (2,36), 2,084 (1,37), 2,347 (16,00), 2,365 (1,48), 2,568 (2,08), 2,608 (1,70), 2,669 (1,37), 2,710 (0,99), 3,615 (1,92), 3,640 (1,48), 3,726 (1,32), 3,750 (1,04), 3,839 (1,70), 4,275 (1,26), 4,315 (1,64), 4,658 (0,99), 4,716 (1,26), 5,383 (1,15), 7,288 (3,84), 7,308 (5,81), 7,393 (4,88), 7,413 (3,18).
Сполуки у наведених далі прикладах 518- 546 одержували, як описано у Прикладі 517.
Приклад 518
(55)-2-(2-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|Іетил)-5-(3-фторазетидин-1-іл)карбо-ніл|- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е п до (в) М з Е ебдади -- М - Е
М СІ
(55)-2-(2-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|етил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П,2,4Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (75,0 мг, чистота 72 95, 138 мкмоль), М,М- дііззопропілетиламін (110 мкл, 620 мкмоль), НВТИО (99,6 мг, 263 мкмоль), гідрохлорид 3- фторазетидину (1:1) (26,2 мг, 235 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 44,1 мг (71 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,43 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 448 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (3,72), 0,146 (3,72), 1,707 (9,96), 1,931 (3,82), 1,992 (4,03), 2,072 (3,02), 2,327 (5,53), 2,366 (4,03), 2,584 (7,95), 2,625 (2,72), 2,669 (5,53), 2,709 (3,52), 3,283 (11,07), 3,910 (2,92), 4,024 (5,94), 4,041 (13,08), 4,059 (9,96), 4,235 (3,62), 4,324 (2,72), 4,441 (6,14), 4,454 (9,86), 4,468 (6,44), 4,658 (1,81), 5,385 (1,81), 5,517 (1,81), 8,413 (16,00), 8,876 (14,79).
Приклад 519 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-(2-(4-фторфеніл)етил)-5,6,7,8-тетра- гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
9) бе л (55)-2-(2-(4-фторфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4)гриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота (73,1 мг, 240 мкмоль), М,М-діїзопропілетиламін (130 мкл, 720 мкмоль), НВТО (118 мг, 311 мкмоль), гідрохлорид 3,З-дифторпіролідину (1:11) (41,3 мг, 287 мкмоль).
Перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі. Одержали після очищення 53,2 мг (56 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,48 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 395 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (2,61), 1,683 (1,93), 1,709 (3,74), 1,891 (1,36), 1,971 (3,06), 2,011 (1,682), 2,026 (1,70), 2,037 (1,82), 2,328 (1,93), 2,353 (0,68), 2,367 (2,16), 2,400 (1,59), 2,523 (7,72), 2,567 (4,43), 2,576 (4,99), 2,591 (3,40), 2,604 (2,50), 2,616 (4,31), 2,660 (2,16), 2,670 (2,84), 2,710 (1,70), 2,895 (5,90), 2,914 (12,26), 2,932 (6,47), 3,518 (3,29), 3,538 (5,22), 3,557 зо (2,50), 3,623 (0,68), 3,658 (1,93), 3,691 (2,16), 3,721 (1,48), 3,751 (4,20), 3,767 (5,56), 3,785 (13,39), 3,803 (10,55), 3,822 (3,86), 3,838 (2,04), 3,857 (1,13), 3,882 (2,27), 3,909 (1,70), 3,928 (0,79), 3,949 (0,68), 3,979 (1,48), 4,008 (1,02), 4,020 (1,36), 4,050 (0,79), 4,115 (0,79), 4,147 (1,36), 4,174 (1,36), 4,204 (0,57), 4,668 (1,82), 4,683 (2,61), 4,693 (1,82), 4,744 (1,93), 4,759 (2,61), 4,769 (1,82), 7,062 (7,15), 7,085 (16,00), 7,107 (10,33), 7,203 (8,74), 7,217 (9,87), 7,225 (8,17), 7,239 (6,70).
Приклад 520 (55)-5-(З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(2-(4-фторфеніл)етил/д-5,6,7,8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
7Іі до в) бе
М
(55)-2-(2-(4-фторфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота (73,1 мг, 240 мкмоль), М,М-діізопропілетиламін (130 мкл, 720 мкмоль), НВТУ
(118 мг, 311 мкмоль), гідрохлорид З3-фторазетидину (1:1) (32,1 мг, 287 мкмоль). Перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі. Одержали після очищення 37,7 мг (43 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,49 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 363 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (2,06), -0,008 (15,54), 0,008 (16,00), 0,146 (2,06), 1,715 (3,20), 1,943 (1,26), 1,972 (1,14), 1,991 (1,37), 2,006 (1,26), 2,328 (2,40), 2,366 (1,94), 2,523 (7,43), 2,567 (2,74), 2,588 (1,83), 2,606 (2,97), 2,619 (1,71), 2,648 (1,03), 2,670 (2,74), 2,710 (1,94), 2,898 (2,74), 2,917 (5,60), 2,935 (3,09), 3,782 (2,17), 3,799 (4,00), 3,969 (0,80), 4,220 (1,14), 4,238 (1,14), 4,277 (0,80), 4,411 (0,57), 4,448 (2,40), 4,462 (3,43), 4,475 (2,17), 4,663 (0,46), 5,332 (0,57), 5,520 (0,57), 7,064 (2,29), 7,085 (5,03), 7,106 (3,09), 7,223 (4,00).
Приклад 521 (55)-2-(2-(4-метилфеніл)етилі|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4АІгри- азоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
С до о сна бе
М м (55)-2-(2-(4-метилфеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піри-дин-5- карбонова кислота (200 мг, 664 мкмоль), М,М-діізопропілетиламін (460 мкл, 2,7 ммоль), НВТО (327 мг, 863 мкмоль), піролідин (66 мкл, 800 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 163 мг (69 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,45 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 355 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,86), 0,008 (1,55), 1,703 (0,76), 1,714 (1,01), 1,733 (0,71), 1,746 (0,55), 1,764 (1,00), 1,781 (1,71), 1,798 (1,34), 1,815 (0,41), 1,883 (0,41), 1,900 (1,27), 1,916 (1,67), 1,933 (1,07), 1,951 (0,54), 1,962 (0,61), 1,973 (0,54), 1,982 (0,43), 1,997 (0,44), 2,018 (0,40), 2,257 (9,36), 2,560 (0,68), 2,580 (0,44), 2,602 (0,42), 2,613 (0,87), 2,626 (0,44), 2,848 (1,00), 2,868 (1,97), 2,887 (1,03), 3,233 (0,51), 3,246 (0,52), 3,263 (0,91), 3,280 (0,45), 3,328 (1,08), 3,346 (0,51), 3,357 (0,53), 3,440 (0,58), 3,447 (0,42), 3,465 (0,74), 3,589 (0,70), 3,606 (0,41), 3,613 (0,54), 3,729 (0,62), 3,748 (0,95), 3,758 (0,65), 3,766 (0,59), 3,777 (0,97), 3,797 (0,54), 4,659 (0,65), 4,669 (0,75), 4,675 (0,88), 4,684 (0,64), 7,085 (16,00).
Приклад 522 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-(2-(4-метоксифеніл)етилі|-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
(в) о ух (55)-2-(2-(4-метоксифеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|піридин-5- карбонову кислоту (92,0 мг, 290 мкмоль), М,М-діїзопропілетиламін (150 мкл, 870 мкмоль), НВТУ (143 мг, 377 мкмоль), гідрохлорид (З3К,45)-3,4-дифторпіролідину (49,9 мг, 348 мкмоль).
Перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі. Одержали після очищення 71,1 мг (60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,72 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 407 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,680 (0,47), 1,704 (0,90), 1,715 (1,09), 1,727 (1,01), 1,939 (0,47), 1,976 (0,55), 1,986 (0,65), 1,998 (0,48), 2,012 (0,44), 2,021 (0,42), 2,028 (0,46), 2,036 (0,44), 2,045 (0,41), 2,073 (1,37), 2,563 (0,77), 2,575 (0,79), 2,586 (0,63), 2,620 (1,09), 2,631 (0,63), 2,663 (0,51), 2,830 (1,48), 2,848 (2,93), 2,867 (1,56), 3,477 (0,48), 3,499 (0,42), 3,509 (0,44), 3,532 (0,49), 3,673 (0,68), 3,689 (0,68), 3,715 (16,00), 3,742 (2,34), 3,750 (1,16), 3,761 (1,70), 3,769 (1,97), 3,782 (0,78), 3,804 (0,47), 4,152 (0,43), 4,710 (0,96), 4,723 (1,33), 4,734 (0,92), 6,828 (2,79), 6,846 (2,98), 6,850 (2,86), 7,095 (2,14), 7,104 (2,47), 7,116 (1,95), 7,125 (2,09).
Приклад 523 (55)-5-((3,З-дифторазетидин-1-іл)карбоніл/|-2-(2-(4-метоксифеніл)етил|-5,6, 7,8-тетра-
гідро/(1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Е оо (в) бе
М
СНнз (55)-2-(2-(4-метоксифеніл)етил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|пі-ридин-5- карбонова кислота (92,0 мг, 290 мкмоль), М,М-діізопропілетиламін (150 мкл, 870 мкмоль), НВТО (143 мг, 377 мкмоль), гідрохлорид 3,3-дифторазетидину (45,1 мг, 348 мкмоль). Перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі. Одержали після очищення 64,5 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,46 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 393 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (0,90), 0,008 (0,75), 1,711 (0,65), 1,726 (1,00), 1,738 (0,92), 1,749 (0,63), 1,960 (0,54), 1,971 (0,50), 2,016 (0,41), 2,028 (0,40), 2,037 (0,48), 2,569 (0,65), 2,589 (0,83), 2,605 (0,98), 2,618 (1,19), 2,632 (0,57), 2,835 (1,24), 2,854 (2,48), 2,872 (1,35), 3,713 (16,00), 3,743 (0,87), 3,750 (0,92), 3,760 (1,69), 3,770 (1,68), 3,779 (0,63), 3,789 (0,76), 4,342 (0,64), 4,357 (0,64), 4,501 (0,86), 4,515 (1,44), 4,528 (0,85), 4,700 (0,45), 4,807 (0,43), 6,825 (3,10), 6,847 (3,66), 6,854 (0,44), 7,102 (3,30), 7,123 (2,85).
Приклад 524 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-111-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
ЕЕ у дО в) -
М З
(55)-2-Ц11-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (45,0 мг, 137 мкмоль), М,М-діїзопропілетиламін (72 мкл, 410 мкмоль), НВТИО (67,8 мг, 179 мкмоль), гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (23,7 мг, 165 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 27,3 мг (48 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,72 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 417 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: -0,008 (2,67), 0,008 (2,32), 0,677 (0,52), 0,687 (0,71), 0,702 (1,17), 0,713 (1,14), 0,720 (0,89), 0,786 (1,23), 0,796 (1,02), 0,811 (0,74), 0,821 (0,61), 0,921 (0,53), 0,931 (0,55), 0,945 (1,24), 0,955 (1,62), 0,966 (2,20), 0,974 (1,56), 0,988 (1,08), 0,998 (0,49), 1,662 (0,70), 1,688 (1,08), 1,958 (0,93), 1,972 (0,93), 1,985 (0,91), 2,012 (0,58), 2,022 (0,44), 2,073 (1,06), 2,235 (16,00), 2,327 (0,53), 2,366 (0,85), 2,393 (0,59), 2,416 (0,56), 2,435 (0,42), 2,467 (0,58), 002,523 (2,70), 2,566 (1,36), 2,580 (1,61), 2,622 (0,61), 2,669 (0,58), 2,710 (0,45), 3,509 (0,99), 3,528 (1,58), 3,549 (0,71), 3,644 (1,67), 3,649 (1,91), 3,680 (2,35), 3,685 (2,14), 3,712 (0,55), 3,744 (1,27), 3,772 (1,06), 3,869 (0,74), 3,895 (0,58), 3,915 (1,88), 3,922 (1,67), 3,951 (1,38), 3,958 (1,74), 4,000 (0,47), 4,133 (0,47), 4,159 (0,42), 4,657 (0,64), 4,671 (0,88), 4,681 (0,62), 4,731 (0,67), 4,747 (0,85), 4,756 (0,62), 7,025 (3,25), 7,045 (5,44), 7,105 (6,96), 7,125 (4,16).
Приклад 525 (55)-5-1(35)-3-гідроксипіролідин-1-ілІікарбоніл)-2-111-(4-метилфеніл)циклопропіл|-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он но
Сл дО (о; од. зем СН 5ОЗ
(55)-2-Ц11-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (45,0 мг, 137 мкмоль), М,М-діїзопропілетиламін (72 мкл, 410 мкмоль), НВТИО (67,8 мг, 179 мкмоль), гідрохлорид (35)-піролідин-З-олу (1:1) (20,4 мг, 165 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 24,4 мг (45 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,74 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 397 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,87), 0,008 (2,23), 0,683 (0,77), 0,706 (1,23), 0,786 (1,29), 0,809 (0,80), 0,820 (0,58), 0,921 (0,45), 0,933 (0,56), 0,944 (1,00), 0,956 (1,70), 0,966 (2,06), 0,992 (0,79), 1,387 (0,55), 1,692 (1,47), 1,703 (1,54), 1,752 (0,58), 1,762 (0,51), 1,631 (0,77), 1,842 (0,86), 1,853 (0,73), 1,863 (0,91), 1,874 (0,74), 1,930 (0,79), 1,964 (1,45), 1,975 (1,42), 1,987 (1,40), 1,997 (0,95), 2,013 (0,66), 2,072 (1,15), 2,236 (16,00), 2,327 (0,57), 2,366 (0,53), 2,447 (0,64), 2,464 (0,80), 2,523 (1,85), 2,565 (0,86), 2,577 (1,36), 2,619 (0,60), 2,669 (0,51), 2,709 (0,44), 3,243 (0,42), 3,276 (2,35), 3,287 (2,17), 3,297 (1,50), 3,404 (1,13), 3,413 (0,96), 3,427 (0,92), 3,434 (1,00), 3,456 (0,55), 3,464 (0,45), 3,528 (0,58), 3,549 (0,45), 3,606 (0,87), 3,617 (1,32), 3,634 (3,12), 3,644 (1,09), 3,671 (2,81), 3,918 (1,76), 3,928 (1,40), 3,954 (1,38), 3,964 (1,11), 4,251 (0,78), 4,349 (0,85), 4,591 (0,77), 4,599 (0,88), 4,606 (0,95), 4,614 (0,77), 4,633 (0,63), 4,647 (0,81), 4,656 (0,57), 7,026 (3,04), 7,046 (4,91), 7,106 (4,38), 7,112 (4,57), 7,126 (2,87), 7,132 (2,62).
Приклад 526 (55)-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)у-2-111-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е, (в) од. зм СН (55)-2-Ц11-(4-метилфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4Чтри- азоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (45,0 мг, 137 мкмоль), М,М-діїзопропілетиламін (72 мкл, 410 мкмоль), НВТИО (67,8 мг, 179 мкмоль), гідрохлорид (35)-3З-фторпіролідину (20,7 мг, 165 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 21,6 мг (39 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,58 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 399 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,60), -0,008 (5,27), 0,008 (4,23), 0,146 (0,55), 0,674 (0,50), 0,684 (0,73), 0,700 (1,15), 0,707 (1,10), 0,789 (1,04), 0,947 (0,89), 0,966 (1,93), 0,989 зо (0,86), 1,387 (3,45), 1,708 (1,54), 1,870 (0,42), 1,984 (0,86), 1,994 (0,94), 2,031 (0,73), 2,049 (0,65), 2,077 (0,65), 2,126 (0,50), 2,235 (16,00), 2,327 (0,97), 2,366 (1,07), 2,523 (4,28), 2,580 (1,28), 2,625 (0,65), 2,669 (1,20), 2,709 (1,10), 3,379 (0,47), 3,476 (0,44), 3,603 (0,99), 3,633 (2,01), 3,641 (1,80), 3,670 (2,17), 3,678 (1,54), 3,709 (0,99), 3,733 (0,70), 3,755 (0,57), 3,821 (1,15), 3,911 (1,33), 3,929 (1,54), 3,947 (1,04), 3,965 (1,23), 4,592 (0,57), 4,601 (0,68), 4,608 (0,65), 4,617 (0,57), 4,650 (0,76), 4,665 (0,94), 4,674 (0,70), 4,910 (0,55), 5,247 (0,57), 5,377 (0,63), 5,499 (0,44), 7,026 (2,90), 7,046 (4,72), 7,102 (3,47), 7,108 (4,33), 7,123 (2,35), 7,128 (2,45).
Приклад 527 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(11-(4-(трифторметил)феніл|циклопропіл)-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е ве: до (в) та Хо
М Е вт Е
Й
(55)-3-оксо-2-(11-(4-«(трифторметил)феніл|циклопропіл)метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (57,4 мг, 151 мкмоль), М,М-діїзопропіл- етиламін (79 мкл, 450 мкмоль), НВТИО (74,2 мг, 196 мкмоль), гідрохлорид З-фторазетидину (20,1 мг, 181 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 37,9 мг (57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,92 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 439 (МАНІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,76), -0,008 (16,00), 0,008 (14,16), 0,146 (1,684), 0,852 (2,09), 0,877 (6,79), 0,925 (5,03), 0,949 (2,09), 1,078 (1,17), 1,111 (14,24), 1,691 (4,86), 1,932 (2,60), 1,967 (2,09), 2,072 (2,85), 2,327 (2,43), 2,366 (2,76), 2,523 (11,64), 2,569 (4,69), 2,611 (1,76), 2,669 (2,76), 2,710 (2,85), 3,799 (4,94), 3,835 (8,54), 3,877 (1,34), 3,908 (4,77), 3,923 (3,77), 3,946 (2,76), 3,961 (2,93), 4,189 (1,93), 4,219 (1,93), 4,254 (1,34), 4,274 (1,17), 4,321 (1,01), 4,357 (0,75), 4,385 (0,92), 4,449 (5,11), 4,613 (0,84), 5,316 (0,84), 5,370 (0,92), 5,462 (0,84), 5,505 (0,84), 7,434 (8,80), 7,454 (11,81), 7,572 (10,05), 7,592 (7,71).
Приклад 528 (55)-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-111-(4-метоксифеніл)циклопропіл|ме- тилу5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
(в) м ІФ) (55)-2-1Ц11-(4-метоксифеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,Агри- азоло|4,3-а|піридин-5--карбонова кислота (93,2 мг, чистота 5095, 136 мкмоль), М,М-діїзо- пропілетиламін (140 мкл, 810 мкмоль), НВТИО (134 мг, 353 мкмоль), гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (1:1) (20,4 мг, 163 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 42,9 мг (76 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,79 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 415 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,55), 0,008 (1,21), 0,659 (0,47), 0,676 (0,69), 0,686 (0,80), 0,756 (0,77), 0,780 (0,43), 0,922 (0,63), 0,940 (1,59), 1,712 (1,04), 1,987 (0,54), 1,997 (0,67), 2,009 (0,56), 2,021 (0,47), 2,035 (0,49), 2,050 (0,46), 2,073 (7,98), 2,523 (1,28), 2,591 (0,77), 3,282 (0,42), 3,613 (1,24), 3,621 (1,22), 3,636 (0,59), 3,649 (1,32), 3,657 (1,14), 3,702 (16,00), 3,736 (0,53), 3,821 (0,80), 3,862 (0,89), 3,881 (1,07), 3,898 (0,68), 3,918 (0,80), 4,598 (0,45), 4,605 (0,46), 4,647 (0,48), 4,662 (0,62), 4,670 (0,45), 6,777 (2,71), 6,798 (2,98), 7,123 (1,91), 7,130 (2,47), 7,145 (1,688), 7,152 (2,06).
Приклад 529 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-111-(4-метоксифеніл)циклопропіл|ме-тил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он в КЕ 4 м Ге) (55)-2-1Ц11-(4-метоксифеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,Агри- азоло|4,3-а|піридин-5--карбонова кислота (93,2 мг, чистота 5095, 136 мкмоль), М,М-діїзо- пропілетиламін (140 мкл, 810 мкмоль), НВТО (134 мг, 353 мкмоль), гідрохлорид
З,З-дифторпіролідину (1:1) (23,4 мг, 163 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 41,1 мг (70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в
З5 заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,86 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 433 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,44), -0,008 (4,06), 0,008 (3,72), 0,147 (0,48), 0,664 (0,44), 0,685 (0,72), 0,754 (0,78), 0,777 (0,48), 0,919 (0,72), 0,939 (1,64), 0,958 (0,65), 1,693 (0,68), 1,975 (0,61), 2,327 (0,78), 2,366 (1,19), 2,392 (0,41), 2,523 (3,21), 2,584 (1,13), 2,628 (0,44), 2,670 (0,92), 2,710 (0,92), 3,508 (0,65), 3,527 (1,06), 3,547 (0,58), 3,627 (0,89), 3,663 (1,16), 3,682 (0,55), 3,701 (16,00), 3,743 (0,72), 3,771 (0,78), 3,870 (1,36), 3,910 (0,96), 4,668 (0,55), 4,743 (0,55), 4,752 (0,41), 6,776 (3,14), 6,798 (3,58), 7,127 (3,79), 7,149 (3,38).
Приклад 530 (55)-2-11-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл|метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он о Е
КО. зм Е (55)-2-Щ11-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8- гексагідро(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (78,0 мг, 223 мкмоль), М,М- діізопропілетиламін (120 мкл, 670 мкмоль), НВТИО (110 мг, 290 мкмоль), піролідин (22 мкл, 270 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 9,80 мг (11 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,53 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 403 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб): б |млн.ч.|: -0,149 (0,71), 0,146 (0,71), 0,705 (1,90), 0,730 (7,14), 0,761 (8,00), 0,786 (2,29), 0,968 (1,24), 1,001 (16,00), 1,036 (0,90), 1,237 (0,71), 1,676 (5,05), 1,684 (5,29), 1,695 (4,43), 1,707 (2,24), 1,732 (1,52), 1,749 (5,90), 1,766 (10,43), 1,783 (8,14), 1,800 (2,48), 1,865 (2,33), 1,881 (6,90), 1,898 (8,90), 1,915 (6,19), 1,939 (6,10), 1,953 (5,67), 1,975 (2,43), 1,990 (1,90), 2,073 (5,00), 2,327 (1,29), 2,367 (1,00), 2,418 (1,19), 2,435 (1,48), 2,459 (3,52), 2,574 (1,67), 2,586 (2,48), 2,670 (1,43), 2,710 (1,10), 3,196 (1,29), 3,213 (2,71), 3,225 (3,05), 3,242 (5,24), 3,259 (2,57), 3,281 (3,24), 3,345 (2,14), 3,388 (1,76), 3,405 (3,52), 3,412 (2,76), 3,430 (4,52), 3,447 (2,05), 3,533 (2,05), 3,550 (4,19), 3,566 (2,48), 3,574 (3,24), 3,600 (7,00), 3,636 (9,14), 3,813 (8,90), 3,849 (6,48), 4,598 (3,76), 4,612 (5,62), 4,622 (3,81), 6,883 (1,90), 6,889 (2,10), 6,904 (4,05), 6,910 (4,43), 6,925 (2,33), 6,932 (2,43), 7,087 (2,14), 7,094 (2,33), 7,116 (3,686), 7,137 (3,90), 7,144 (2,67), 7,156 (5,05), 7,173 (4,71), 7,195 (2,19).
Приклад 531 (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-П5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5,6, 7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он в)
То
Ї- р), 7
Е
Е
(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4АЇгри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (60,0 мг, 175 мкмоль), триетиламін (73 мкл, 530 мкмоль), НАТО (86,6 мг, 228 мкмоль), піролідин (15,0 мг, 210 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 51,6 мг (74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,23 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 396 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (2,08), 0,008 (1,90), 1,154 (3,17), 1,172 (6,53), зо 1,190 (3,27), 1,689 (0,90), 1,702 (1,25), 1,713 (1,69), 1,725 (2,58), 1,738 (3,07), 1,748 (2,44), 1,756 (2,05), 1,774 (4,73), 1,792 (7,66), 1,809 (5,78), 1,826 (1,71), 1,894 (1,71), 1,909 (6,12), 1,927 (5,83), 1,944 (3,53), 1,961 (1,02), 1,977 (0,83), 1,989 (0,80), 2,002 (1,29), 2,013 (2,31), 2,026 (2,61), 2,038 (1,76), 2,053 (1,85), 2,063 (1,34), 2,070 (1,25), 2,078 (1,22), 2,089 (0,73), 2,104 (0,42), 2,328 (0,69), 2,367 (0,47), 2,523 (3,17), 2,565 (2,44), 2,574 (2,24), 2,589 (1,92), 2,600 (1,83), 2,612 (3,36), 2,624 (1,90), 2,642 (0,85), 2,654 (1,29), 2,666 (1,14), 2,710 (0,56), 2,866 (1,29), 3,008 (1,19), 3,026 (3,44), 3,044 (3,36), 3,062 (1,12), 3,235 (1,08), 3,252 (2,19), 3,265 (2,12), 3,282 (3,95), 3,328 (3,27), 3,347 (4,14), 3,359 (1,61), 3,364 (2,17), 3,376 (2,29), 3,394 (1,03), 3,449 (1,15), 3,467 (2,46), 3,475 (1,83), 3,485 (1,49), 3,492 (3,15), 3,509 (1,42), 3,598 (1,47), 3,615 (2,86), 3,623 (1,51), 3,632 (1,69), 3,640 (2,25), 3,656 (1,05), 4,760 (2,66), 4,769 (2,95), 4,775 (3,56), 4,784 (2,64), 5,026 (16,00), 7,194 (0,95), 7,383 (4,80), 7,404 (5,03), 8,207 (3,02), 8,212 (3,10), 8,228 (2,95), 8,233 (2,97), 8,929 (4,64).
Приклад 532 (55)-5-((3,З-дифторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(5-метоксипіридин-2-іл)метилі/-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Е
Зо 1) бе
М вч х/ о-снз (55)-2-(5-метоксипіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АТІгриазолої|4,3- а|Іпіридин-5-карбонова кислота (45,0 мг, 148 мкмоль), М,М-діззопропілетиламін (77 мкл, 440 мкмоль), НВТИО (72,9 мг, 192 мкмоль), гідрохлорид 3,3З-дифторазетидину (23,0 мг, 177 мкмоль). Перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі. Одержали після очищення 20,0 мг (36 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,54 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 380 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,710 (1,02), 1,725 (1,59), 1,739 (1,12), 1,755 (0,41), 1,977 (0,42), 1,989 (0,76), 2,001 (0,67), 2,043 (0,64), 2,061 (0,68), 2,078 (0,51), 2,524 (0,77), 2,608 (0,64), 3,809 (16,00), 4,331 (0,41), 4,361 (0,69), 4,384 (0,69), 4,414 (0,42), 4,582 (0,92), 4,597 (1,47), 4,610 (0,91), 4,730 (0,43), 4,760 (0,50), 4,838 (6,91), 4,876 (0,46), 7,128 (1,79), 7,149 (2,18), 7,352 (1,38), 7,360 (1,40), 7,374 (1,15), 7,381 (1,19), 8,205 (1,83), 8,212 (1,80).
Приклад 533 (55)-2-3-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Ока ї о Му / Е м-ї сі
М м (55)-2-13-хлор-4-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонова кислота (53,0 мг, 141 мкмоль), триетиламін (59 мкл, 420 мкмоль), НАТО (69,5 мг, 183 мкмоль), піролідин (14 мкл, 170 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 40,0 мг (66 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,74 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,42), -0,008 (3,83), 0,008 (3,11), 0,146 (0,41), 1,171 (0,73), 1,189 (0,45), 1,271 (0,69), 1,289 (0,69), 1,353 (3,47), 1,371 (3,53), 1,677 (1,03), 1,691 (2,06), 1,701 (5,00), 1,714 (6,44), 1,732 (4,67), 1,744 (2,31), 1,753 (1,98), 1,771 (6,88), 1,788 (11,86), 1,606 (9,09), 1,822 (2,66), 1,891 (2,78), 1,908 (8,33), 1,924 (10,44), 1,941 (6,73), 1,958 (3,14), 1,972 (2,09), 1,983 (3,64), 1,994 (3,30), 2,010 (1,77), 2,025 (2,72), 2,039 (2,05), 2,047 (2,56), 2,061 (2,41), 2,082 (1,11), 2,097 (0,59), 2,327 (0,67), 2,366 (0,64), 2,519 (5,92), 2,560 (3,36), 2,569 (3,11), 2,581 (6,08), 2,594 (3,08), 2,611 (1,28), 2,623 (2,17), 2,636 (0,92), 2,669 (0,75), 2,674 (0,58), 2,710 (0,66), 5,229 (1,62), 3,246 (3,50), 3,259 (3,55), 3,276 (6,45), 3,293 (4,66), 3,339 (6,78), 3,351 (2,56), 3,356 (3,48), 3,368 (3,94), 3,386 (1,69), 3,442 (1,84), 3,459 (3,97), 3,466 (2,95), 3,476 (2,39), 3,484 (5,08), 3,501 (2,19), 3,596 (2,28), 3,613 (5,03), 3,621 (2,52), 3,630 (2,78), 3,638 (3,70), 3,653 (2,63), 3,740 (7,44), 3,902 (4,11), 3,921 (0,52), 4,024 (0,61), 4,042 (0,59), 4,099 (0,61), 4,200 (0,53), 4,216 (0,50), 4,738 (4,37), 4,747 (5,06), 4,754 (5,78), 4,763 (4,33), 5,093 (4,67), 5,133 (16,00), 5,161 (15,97), 5,201 (4,61), 7,843 (9,97), 7,855 (10,39), 8,738 (8,03), 8,750 (7,84).
Приклад 534 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-((1-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-З-іл)-метилі|- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
7 ро) (в) 52
М м п--
М М
ММ ніс (55)-2-(1-метил-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (38,0 мг, 116 мкмоль), М,М-діїзопропіл- етиламін (60 мкл, 350 мкмоль), НВТИ (57,1 мг, 150 мкмоль), гідрохлорид З-фторазетидину (1:1) (15,5 мг, 139 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 24,7 мг (чистота 100 95, 55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,93 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 386 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (4,40), 0,008 (2,66), 1,677 (1,65), 1,935 (0,83), 2,004 (0,72), 2,327 (0,63), 2,366 (0,74), 2,523 (4,40), 2,562 (1,52), 2,578 (0,60), 2,592 (0,76), 2,665 (0,63), 2,669 (0,72), 2,709 (0,83), 3,931 (0,56), 3,963 (0,60), 4,007 (1,07), 4,025 (16,00), 4,231 (0,51), 4,260 (0,69), 4,287 (0,60), 4,316 (0,51), 4,541 (1,41), 4,553 (2,10), 4,566 (1,39), 5,116 (6,39), 7,190 (1,01), 7,196 (1,14), 7,204 (1,34), 7,216 (1,07), 8,156 (1,72), 8,177 (1,59), 8,543 (2,21), 8,547 (2,23), 8,554 (2,21), 8,558 (2,01).
Приклад 535 (55)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2-Т5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5,6, 7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он 16) бе шо р),
ОЗ
Е
М
(55)-3-оксо-2-15-(трифторметил)піридин-З3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (35,4 мг, 103 мкмоль), триетиламін (43 мкл, 310 мкмоль), НАТО (59,0 мг, 155 мкмоль), піролідин (13 мкл, 160 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 16,7 мг (41 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,20 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 396 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,71), -0,008 (6,63), 0,008 (5,76), 0,146 (0,68), 1,681 (1,20), 1,722 (2,27), 1,739 (2,24), 1,756 (2,05), 1,773 (3,94), 1,791 (6,63), 1,808 (5,19), 1,824 (1,51), 1,893 (1,49), 1,909 (4,48), 1,926 (5,64), 1,943 (3,35), 1,961 (1,04), 2,013 (2,69), 2,036 (1,46), 2,056 (1,20), 2,327 (1,49), 2,366 (0,85), 2,567 (2,19), 2,581 (1,86), 2,597 (1,65), 2,608 (2,93), 2,620 (1,75), 2,650 (1,23), 2,669 (1,53), 2,710 (0,80), 3,228 (1,18), 3,245 (2,27), 3,257 (2,27), 3,274 (3,54), 3,292 (1,94), 3,340 (5,12), 3,358 (2,17), 3,370 (2,17), 3,388 (1,04), 3,437 (1,01), 3,454 (2,15), 3,461 зо (1,65), 3,479 (2,81), 3,496 (1,16), 3,593 (1,20), 3,610 (2,57), 3,627 (1,49), 3,635 (2,01), 3,652 (1,01), 4,754 (2,38), 4,763 (2,67), 4,769 (3,12), 4,778 (2,34), 5,012 (16,00), 8,063 (5,22), 8,737 (5,29), 8,912 (4,96).
Приклад 536 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-((6-фторпіридин-3-іл)метил/-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е
(в) со що
М
Ва; м-
Е
(55)-2-(6-фторпіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазолої|4,3-а|піридин-
Б-карбонова кислота (60,0 мг, 205 мкмоль), М,М-діїзопропілетиламін (110 мкл, 620 мкмоль),
НВТО (101 мг, 267 мкмоль), гідрохлорид 3,З-дифторпіролідину (35,4 мг, 246 мкмоль).
Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 43,3 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,05 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 382 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,48), -0,008 (5,78), 0,008 (3,49), 0,146 (0,48), 1,700 (1,48), 1,713 (1,68), 1,725 (1,91), 1,915 (0,89), 1,981 (1,88), 1,992 (1,52), 2,005 (1,58), 2,021 (1,68), 2,049 (1,27), 2,058 (1,32), 2,064 (1,38), 2,073 (3,23), 2,085 (0,96), 2,093 (0,96), 2,100 (0,82), 10. 2,327 (0,71), 2,366 (1,04), 2,381 (1,12), 2,411 (1,37), 2,433 (1,33), 2,519 (5,01), 2,524 (4,66), 2,567 (3,46), 2,576 (3,26), 2,591 (3,81), 2,607 (3,64), 2,619 (1,71), 2,635 (0,71), 2,650 (1,07), 2,665 (0,89), 2,669 (0,87), 2,690 (2,78), 2,710 (0,69), 3,539 (1,68), 3,558 (2,41), 3,571 (1,32), 3,578 (1,27), 3,639 (0,44), 3,673 (1,38), 3,706 (1,63), 3,742 (1,35), 3,774 (2,11), 3,791 (1,29), 3,799 (1,17), 3,809 (2,09), 3,817 (1,76), 3,835 (0,81), 3,844 (0,69), 3,895 (0,77), 3,914 (1,61), 3,933 (0,91), 3,940 (1,10), 3,958 (0,53), 3,973 (0,51), 4,002 (1,02), 4,014 (0,56), 4,029 (0,71), 4,043 (0,89), 4,071 (0,54), 4,149 (0,63), 4,181 (0,89), 4,205 (0,92), 4,760 (1,40), 4,775 (1,75), 4,785 (1,27), 4,835 (1,40), 4,845 (1,61), 4,850 (1,81), 4,860 (1,43), 4,908 (16,00), 4,942 (0,46), 4,949 (0,44), 6,519 (1,88), 7,226 (3,00), 7,237 (3,08), 7,248 (3,35), 7,260 (3,20), 7,698 (1,93), 7,706 (1,99), 7,720 (3,54), 7,728 (3,59), 7,742 (1,73), 7,750 (1,76), 8,512 (5,68), 8,520 (5,44).
Приклад 537 (55)-5-((3,З-дифторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(б-фторпіридин-3-іл)метилі/-5,6, 7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он щій оо (в) со - М
М
Ва; м-
Е
(55)-2-(6-фторпіридин-3-іл)уметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,А)гриазолої|4,3-а|- піридин-5-карбонова кислота (60,0 мг, 205 мкмоль), М,М-дііззопропілетиламін (110 мкл, 620 мкмоль), НВТО (101 мг, 267 мкмоль), гідрохлорид 3,3-дифторазетидину (31,9 мг, 246 мкмоль). Перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі. Одержали після очищення 41,5 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,20 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 368 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 млн.ч.|: -0,008 (1,07), 1,716 (2,85), 1,730 (4,22), 1,745 (2,96), 1,759 (1,15), 1,961 (0,99), 1,974 (1,04), 1,985 (1,17), 1,997 (1,96), 2,009 (1,75), 2,021 (0,75), 2,034 (0,84), 2,050 (1,58), 2,070 (1,74), 2,085 (1,40), 2,103 (0,84), 2,560 (1,95), 2,618 (1,73), 2,632 (0,58), 2,647 (0,96), 2,661 (0,43), 4,333 (1,13), 4,363 (1,88), 4,385 (1,88), 4,416 (1,14), 4,597 (2,54), 4,612 (3,97), 4,624 (2,50), 4,705 (0,40), 4,734 (1,19), 4,763 (1,35), 4,794 (0,66), 4,816 (0,68), 4,847 (1,36), 4,877 (1,28), 4,918 (16,00), 7,251 (2,70), 7,262 (2,75), 7,272 (3,02), 7,283 (2,90), 7,699 (1,82), 7,706 (1,90), 7,721 (3,45), 7,728 (3,55), 7,742 (1,69), 7,750 (1,72), 8,507 (4,62), 8,514 (4,60).
Приклад 538 (55)-2-(б-метоксипіридин-3-іл)метил/|-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро-
П1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он о-СНз
С ро) 19, хх сс ї- р
М
(55)-2-((б-метоксипіридин-3-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,АІгриазоло|4,3- а|Іпіридин-5-карбонова кислота (467 мг, 1,53 ммоль), М,М-діїззопропілетиламін (800 мкл, 4, ммоль), НВТИО (757 мг, 2,00 ммоль), піролідин (150 мкл, 1,8 ммоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 40,0 мг (95 905 чистота, 7 Фо від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,58 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 358 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |млн.ч.|: -0,149 (0,63), -0,008 (5,45), 0,008 (4,76), 0,146 (0,63),
1,706 (0,80), 1,772 (1,20), 1,789 (2,01), 1,806 (1,61), 1,823 (0,52), 1,891 (0,69), 1,908 (1,55), 1,924 (1,89), 1,941 (1,20), 1,960 (0,57), 1,971 (0,80), 2,017 (0,52), 2,327 (1,38), 2,366 (1,20), 2,523 (5,10), 2,570 (0,92), 2,583 (1,15), 2,625 (0,46), 2,665 (1,20), 2,670 (1,55), 2,710 (1,26), 2,847 (0,46), 2,865 (0,92), 3,239 (0,69), 3,251 (0,75), 3,269 (1,38), 3,340 (2,24), 3,358 (1,09), 3,369 (0,86), 3,387 (0,52), 3,449 (0,75), 3,474 (0,97), 3,491 (0,46), 3,589 (0,40), 3,606 (0,86), 3,630 (0,69), 3,826 (16,00), 4,711 (0,75), 4,726 (1,03), 4,736 (0,75), 4,760 (5,79), 6,782 (1,72), 6,803 (1,89), 7,552 (1,15), 7,558 (1,15), 7,573 (1,09), 7,580 (1,15), 8,050 (1,43), 8,056 (1,38).
Приклад 539 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбонілу-2-Ц2-(«трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он й Е Е
Сов
М ря о (/ о -
М м (55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)хінолін-4-іл|метил)-2,3,5,6,7 8-гексагідро|1,2,4Агри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (38,5 мг, 98,1 мкмоль), М,М-діззопропілетиламін (51 мкл, 290 мкмоль), НВТИи (48,4 мг, 128 мкмоль), гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (14,8 мг, 118 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 30,9 мг (68 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,54 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 464 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,85), -0,008 (16,00), 0,008 (13,66), 0,146 (1,95), 1,732 (2,93), 2,006 (3,22), 2,327 (4,10), 2,366 (2,34), 2,609 (4,59), 2,670 (4,39), 2,709 (2,24), 20. 3,527 (2,54), 3,554 (2,54), 3,608 (2,54), 3,651 (2,34), 3,748 (2,44), 3,777 (11,02), 3,862 (1,76), 3,960 (1,46), 4,328 (6,54), 4,759 (1,46), 4,810 (1,66), 4,890 (1,76), 5,267 (1,95), 5,408 (3,22), 5,459 (6,15), 5,481 (6,54), 5,522 (2,15), 5,800 (2,24), 6,282 (3,22), 7,741 (7,32), 7,748 (5,56), 7,756 (4,68), 7,847 (4,39), 7,865 (3,02), 7,946 (4,10), 7,966 (6,15), 7,983 (3,90), 8,214 (8,39), 8,235 (7,02), 8,371 (4,10), 8,387 (3,90).
Приклад 540 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(ІЗ-(трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е де до (в)
Фе
Ще;
С
Е Е Е
(55)-3-оксо-2-ІЗ-«трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (85,0 мг, чистота 82 95, 209 мкмоль), М,М- дііззопропілетиламін (110 мкл, 630 мкмоль), НВТО (103 мг, 272 мкмоль), гідрохлорид 3- фторазетидину (28,0 мг, 251 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі.
Одержали після очищення 53,0 мг (65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,24 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 391 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,75), -0,008 (6,77), 0,008 (6,05), 0,146 (0,77), 1,706 (3,09), 1,728 (5,31), 1,738 (4,23), 1,954 (2,13), 1,967 (2,27), 1,976 (1,96), 2,041 (1,91), 2,053 (2,07), 2,073 (4,26), 2,328 (0,77), 2,366 (0,88), 2,524 (2,07), 2,558 (1,66), 2,586 (2,85), 2,602 (3,73), 2,620 (4,67), 2,632 (6,49), 2,646 (3,21), 2,661 (1,38), 2,675 (2,40), 2,689 (0,88), 2,710 (1,02), 3,926 (1,22), 3,989 (1,44), 4,013 (1,02), 4,160 (0,72), 4,175 (0,80), 4,191 (0,69), 4,215 (1,46), 4,230 (1,52), 4,245 (1,35), 4,261 (1,55), 4,280 (1,52), 4,299 (1,46), 4,338 (0,88), 4,363 (1,60), 4,393 (1,13), 4,428 (0,83), 4,452 (1,02), 4,510 (0,69), 4,527 (0,88), 4,567 (3,76), 4,580 (6,36), 4,593 (3,65), 4,622 (0,80), 4,639 (0,83), 4,676 (0,80), 4,690 (0,80), 4,717 (0,61), 5,349 (1,05), 5,421 (16,00), 5,476 (0,88), 5,492 (1,13), 5,546 (1,05).
Приклад 541 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-Т5-(трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-
іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
КЕ Е она
М (о); п-- й о м 5-М
М м
М
(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (100 мг, чистота 8095, 240 мкмоль), М,М- дііззопропілетиламін (130 мкл, 720 мкмоль), НВТИО (118 мг, 312 мкмоль), гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (1:1) (41,4 мг, 288 мкмоль). Перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі. Одержали після очищення 18,0 мг (18 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,27 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 423 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |млн.ч.|: -0,149 (0,80), -0,008 (6,76), 0,008 (5,45), 0,146 (0,80), 1,257 (1,67), 1,726 (2,55), 1,919 (3,78), 1,979 (4,73), 2,015 (2,04), 2,059 (1,75), 2,076 (1,67), 2,327 (2,47), 2,366 (3,05), 2,380 (1,45), 2,409 (1,75), 2,430 (1,82), 2,577 (4,22), 2,591 (4,15), 2,601 (3,93), 2,616 (4,29), 2,631 (4,29), 2,670 (3,56), 2,710 (2,91), 3,529 (3,35), 3,548 (5,38), 3,567 (2,55), 3,669 (1,96), 3,703 (2,11), 3,730 (1,38), 3,765 (2,76), 3,794 (2,62), 3,811 (2,33), 3,827 (2,11), 3,888 (0,95),
Й 3,908 (2,25), 3,934 (1,60), 3,954 (0,80), 3,993 (1,38), 4,035 (1,16), 4,064 (0,73), 4,148 (0,87), 4,173 (1,16), 4,205 (1,24), 4,769 (1,82), 4,785 (2,40), 4,795 (1,82), 4,844 (1,89), 4,860 (2,18), 4,669 (1,67), 5,253 (1,682), 5,295 (15,13), 5,305 (16,00), 5,347 (3,56), 6,510 (0,65).
Приклад 542 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-Ц5-(трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
Е Е Е ою ЖК о 1 5-М
М
(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (100 мг, чистота 8095, 240 мкмоль), М,М- діззопропілетиламін (130 мкл, 720 мкмоль), НВТИО (118 мг, 312 мкмоль), гідрохлорид
З-фторазетидину (32,1 мг, 288 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 21,0 мг (22 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,06 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 391 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |млн.ч.|: -0,149 (0,62), -0,008 (4,52), 0,008 (4,71), 0,146 (0,67), 1,406 (0,72), 1,722 (5,05), 1,962 (2,21), 2,040 (2,07), 2,328 (1,83), 2,366 (1,68), 2,523 (4,85), 2,571 (2,88), 2,588 (3,70), 2,609 (4,56), 2,624 (5,67), 2,636 (3,08), 2,652 (1,25), 2,665 (3,22), 2,710 (1,73), 3,826 (0,82), 3,938 (1,35), 3,987 (1,25), 4,175 (0,77), 4,211 (1,39), 4,228 (1,44), 4,258 (1,44), 4,295 (1,44), 4,334 (0,86), 4,360 (1,35), 4,392 (1,06), 4,430 (0,91), 4,459 (1,01), 4,520 (0,82), 4,555 (3,51), 4,567 (5,67), 4,579 (3,51), 4,642 (0,82), 5,260 (1,01), 5,302 (16,00), 5,311 (7,06), 5,353 (1,44), 5,404 (0,96), 5,493 (1,01), 5,546 (0,96), 6,510 (1,20).
Приклад 543 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-Ц5-(трифторметил)-1,3,4-окса-діазол-2- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
«ою Ж,
Е М о р Її о зм 5- М
М м
М
(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (100 мг, чистота 8095, 240 мкмоль), М,М-
діізопропілетиламін (130 мкл, 720 мкмоль), НВТИ (118 мг, 312 мкмоль), гідрохлорид (ЗК,45)-3,4- дифторпіролідину (1:1) (41,4 мг, 288 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 30,0 мг (30 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,23 хв.; МС (Е5іІров5): тп/2 - 423 ІМАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (1,10), -0,008 (9,43), 0,008 (8,71), 0,146 (1,14), 1,413 (1,14), 1,684 (1,95), 1,738 (2,57), 1,750 (2,19), 1,919 (1,05), 1,979 (2,00), 2,001 (1,76), 2,045 (1,48), 2,062 (1,86), 2,071 (1,86), 2,080 (1,52), 2,097 (1,45), 2,327 (1,71), 2,366 (1,57), 2,522 (4,71), 2,571 (2,86), 2,584 (2,81), 2,595 (3,67), 2,604 (2,71), 2,618 (3,81), 2,630 (4,95), 2,643 (2,95), 2,670 (3,29), 2,710 (1,86), 3,455 (0,90), 3,489 (1,62), 3,513 (1,67), 3,535 (1,48), 3,545 (1,67), 3,557 (1,10), 3,567 (1,24), 3,614 (1,19), 3,627 (1,43), 3,647 (1,05), 3,670 (1,52), 3,684 (2,14), 3,703 (1,62), 3,717 (1,71), 3,741 (1,52), 3,752 (1,52), 3,772 (1,29), 3,826 (1,00), 3,870 (1,29), 3,927 (1,19), 3,941 (1,48), 3,957 (0,90), 3,977 (1,29), 3,991 (1,38), 4,007 (0,90), 4,021 (0,81), 4,127 (0,81), 4,142 (1,00), 4,155 (0,66), 4,169 (1,62), 4,183 (1,05), 4,196 (0,95), 4,211 (0,90), 4,806 (4,05), 4,816 (4,81), 4,821 (5,48), 4,831 (4,14), 5,253 (3,14), 5,276 (1,67), 5,294 (16,00), 5,309 (10,86), 5,340 (1,86), 5,351 (3,05), 5,365 (1,24), 5,376 (1,67), 5,388 (1,71), 5,407 (1,43), 5,473 (1,24), 5,481 (1,24).
Приклад 544 (55)-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)у-2-Ц5-(трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
5 Е Я Е она о / - М ав,
М
(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (100 мг, чистота 8095, 240 мкмоль), М,М- діізопропілетиламін (130 мкл, 720 мкмоль), НВТИ (118 мг, 312 мкмоль), гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (36,2 мг, 288 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі.
Одержали після очищення 18,9 мг (19 9о від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,16 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 405 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,150 (4,07), 0,145 (4,07), 1,740 (4,95), 1,910 (1,45), 2,029 (2,04), 2,110 (3,49), 2,268 (1,75), 2,327 (8,44), 2,366 (9,89), 2,584 (4,95), 2,631 (5,53), 2,669 (10,18), 2,709 (11,35), 3,395 (2,62), 3,501 (1,75), 3,651 (3,20), 3,722 (2,91), 3,745 (3,49), 3,770 (2,91), 3,857 (4,07), 4,715 (2,33), 4,774 (3,20), 5,246 (2,91), 5,288 (16,00), 5,297 (9,02), 5,303 (10,47), 5,346 (1,75), 5,388 (2,91), 5,512 (1,75).
Приклад 545 (55)-2-Ц5-хлор-6-«трифторметил)піридин-3-ілметил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
ЕЕ
СІ Е оч5 бе
Т- р)
М
(55)-2-Ц5-хлор-6-«трифторметил)піридин-3-іл|іметил)-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-5-карбонова кислота (35,0 мг, 92,9 мкмоль), М,М-діїзопропіл- етиламін (49 мкл, 280 мкмоль), НВТИО (45,8 мг, 121 мкмоль), піролідин (9,3 мкл, 110 мкмоль).
Перемішування протягом 72 годин при кімнатній температурі. Одержали після очищення 25,0 мг (63 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,49 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (3,06), 0,008 (2,74), 1,243 (2,70), 1,259 (3,33), 1,647 (1,15), 1,667 (1,47), 1,681 (1,59), 1,691 (1,91), 1,708 (1,15), 1,734 (2,34), 1,744 (2,18), 1,757 (2,50), 1,775 (5,76), 1,792 (9,37), 1,809 (7,07), 1,826 (1,99), 1,894 (1,91), 1,910 (5,56), 1,927 (6,87), 1,943 (4,17), 1,960 (1,23), 1,979 (0,91), 1,992 (0,87), 2,006 (1,67), 2,019 (3,69), 2,028 (4,01), 2,044 (2,18), 2,056 (1,63), 2,063 (1,67), 2,071 (1,59), 2,328 (0,91), 2,366 (0,67), 2,523 (4,09), 2,564 (3,10), 2,575 (2,78), 2,590 (2,30), 2,605 (2,26), 2,616 (3,93), 2,628 (2,34), 2,646 (1,07), 2,660 (1,67), 2,670
(1,79), 2,690 (0,71), 2,710 (0,79), 2,885 (3,65), 3,033 (1,91), 3,235 (1,23), 3,251 (2,54), 3,264 (2,66), 3,281 (4,96), 3,330 (3,73), 3,348 (4,96), 3,360 (1,99), 3,366 (2,62), 3,378 (2,90), 3,396 (1,67), 3,403 (2,02), 3,442 (1,43), 3,459 (3,06), 3,466 (2,26), 3,476 (1,87), 3,484 (3,89), 3,501 (1,75), 3,593 (1,95), 3,610 (3,77), 3,618 (2,14), 3,627 (2,38), 3,635 (3,06), 3,652 (1,43), 4,760 (3,30), 4,769 (3,73), 4,775 (4,53), 4,784 (3,18), 4,992 (0,60), 5,035 (16,00), 5,078 (0,56), 8,067 (6,83), 8,537 (6,95), 8,541 (6,83).
Приклад 546 (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,А|гри- азоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е ва: -о в) 9:
М
"В
Е
(55)-2-(4-фторбензил)-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонова кислота (62,8 мг, 215 мкмоль), М,М-діізопропілетиламін (110 мкл, 650 мкмоль), НВТИ (106 мг, 280 мкмоль), гідрохлорид З-фторазетидину (1:1) (28,8 мг, 259 мкмоль). Перемішування протягом ночі при кімнатній температурі. Одержали після очищення 15,9 мг (21 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,65 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 349 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,69), -0,008 (9,17), 0,008 (5,47), 0,146 (0,72), 1,175 (0,67), 1,706 (4,47), 1,908 (2,61), 1,947 (2,08), 1,988 (2,36), 2,010 (1,81), 2,022 (1,89), 2,072 (0,81), 2,327 (0,69), 2,366 (0,61), 2,571 (4,19), 2,585 (5,22), 2,598 (2,61), 2,613 (1,08), 2,627 (1,61), 2,640 (0,72), 2,669 (0,81), 2,709 (0,67), 3,894 (0,78), 3,927 (1,42), 3,954 (1,50), 3,987 (1,39), 4,020 (1,14), 4,152 (0,64), 4,166 (0,75), 4,182 (0,61), 4,222 (1,28), 4,236 (1,28), 4,252 (1,53), 4,264 (1,33), 4,288 (1,42), 4,321 (1,28), 4,346 (0,86), 4,392 (0,89), 4,429 (0,67), 4,455 (0,89), 4,496 (0,86), 4,525 (3,69), 4,538 (5,50), 4,551 (3,61), 4,590 (0,50), 4,633 (0,61), 4,648 (0,72), 4,684 (0,64), 4,697 (0,67), 4,798 (16,00), 5,351 (0,89), 5,404 (0,89), 5,494 (0,89), 5,547 (0,86), 7,140 (4,42), 7,161 (9,78), 7,184 (5,97), 7,263 (5,64), 7,277 (6,94), 7,295 (3,83).
Приклад 547 (55,885)-2-((5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8-гід-рокси- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е
С м ;О Ге)
Бе щ- ра
Ко он сі (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилі|-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (66,6 мг, 175 мкмоль) і сульфат церію (ІМ) (350 мг, 1,05 ммоль) суспендували у трет-бутанолі (230 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (230 мкл, 4,4 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 2М водного розчину гідроксиду натрію встановлювали значення рН-9. Суспензію фільтрували і тричі екстрагували фільтрат дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Одержали 40,4 мг (55 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): В - 0,73 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 396 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (млн.ч.1: -0,008 (3,50), 1,167 (0,78), 1,215 (0,80), 1,236 (1,14), 1,273 (0,68), 1,283 (0,48), 1,352 (0,59), 1,425 (0,57), 1,526 (0,41), 1,743 (1,70), 1,754 (2,02), 1,767 (2,20), 1,780 (2,30), 1,799 (1,41), 1,812 (1,70), 1,822 (2,02), 1,855 (1,40), 1,873 (0,98), 1,906 (1,16), 1,942 (1,08), 1,988 (0,74), 2,026 (0,56), 2,107 (1,89), 2,124 (1,75), 2,132 (1,74), 2,222 (1,05), 2,234 (1,05), 2,270 (1,43), 2,327 (0,99), 2,366 (1,04), 2,391 (1,34), 2,403 (1,29), 2,432 (0,84), 2,669 (0,72),
3,269 (0,74), 3,343 (0,69), 3,361 (0,68), 3,388 (0,77), 3,398 (0,71), 3,451 (0,53), 3,459 (0,60), 3,486 (0,83), 3,495 (0,78), 3,629 (1,85), 3,641 (2,63), 3,657 (2,17), 3,665 (2,21), 3,685 (1,68), 3,738 (1,68), 3,759 (1,83), 3,779 (1,65), 3,801 (1,05), 3,834 (0,50), 3,866 (2,24), 4,488 (0,63), 4,501 (0,59), 4,526 (3,47), 4,537 (3,85), 4,554 (0,99), 4,673 (0,62), 4,742 (1,35), 4,754 (1,28), 4,798 (1,71), 4,809 (1,65), 4,896 (0,56), 4,906 (0,72), 4,937 (2,42), 4,956 (16,00), 4,998 (0,56), 5,258 (1,44), 5,388 (2,08), 5,517 (1,20), 5,754 (6,83), 5,778 (4,87), 5,789 (5,77), 5,602 (1,23), 7,201 (3,74), 7,223 (3,98), 7,236 (1,17), 7,256 (1,19), 7,926 (4,56), 7,932 (4,63), 7,947 (4,21), 7,953 (4,26), 8,582 (4,62), 8,588 (4,12).
Приклад 548 (55)-2-(5-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-Ттранс-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е
-л ро в) бе
М
"5 х сі м (55)-2-(5-хлорпіридин-З3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло!|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (162 мг, 525 мкмоль) закладали у ТГФ (11 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НВТИО (259 мг, 683 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (460 мкл, 2,6 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид транс-3,4- дифторпіролідину (90,5 мг, 630 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИи (259 мг, 683 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (460 мкл, 2,6 ммоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували із насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 12). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 2,90 мг (1,4 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,09 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,68), -0,008 (14,62), 0,008 (11,46), 0,146 (1,68), 1,146 (0,59), 1,735 (2,72), 1,936 (1,14), 2,000 (1,28), 2,073 (1,23), 2,327 (3,01), 2,366 (1,63), 2,564 (3,01), 2,579 (2,72), 2,590 (2,67), 2,604 (3,80), 2,617 (4,15), 2,629 (2,47), 2,670 (3,60), 2,710 (1,73), 3,570 (0,84), 3,637 (3,36), 3,674 (1,09), 3,712 (1,63), 3,733 (1,19), 3,757 (1,43), 3,822 (1,63), 3,660 (1,09), 3,940 (3,60), 4,014 (1,58), 4,138 (1,19), 4,171 (0,94), 4,203 (1,19), 4,236 (0,94), 4,771 (2,12), 4,780 (1,58), 4,916 (16,00), 5,309 (1,78), 5,444 (2,22), 5,537 (0,84), 7,760 (7,85), 8,425 (7,90), 8,564 (7,26), 8,570 (7,26).
Приклад 549 (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метилі|-5-ЦТтранс-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е
) бе
М Е м - ми
СІ
(55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (212 мг, 650 мкмоль) закладали у ТГф (14 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИО (320 мг, 845 мкмоль) і М,М-діїзо-пропілетиламін (570 мкл, 3,2 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид транос-3,4- дифторпіролідину (112 мг, 780 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Повторно додавали НВТИи (320 мг, 845 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (570 мкл, 3,2 ммоль) та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували із насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 12). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 26,5 мг (10 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,18 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 416 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (2,07), -0,008 (16,00), 0,008 (12,99), 0,146 (1,88), 1,147 (0,75), 1,719 (6,31), 1,731 (4,52), 1,879 (1,41), 1,902 (1,98), 1,914 (1,79), 1,968 (1,79), 2,035 (1,51), 2,055 (1,88), 2,074 (2,35), 2,093 (2,45), 2,110 (1,88), 2,128 (1,15), 2,327 (4,14), 2,366 (2,07), 2,558 (9,13), 2,571 (9,13), 2,584 (4,80), 2,600 (2,07), 2,613 (3,01), 2,669 (4,99), 2,709 (2,45), 10.3,527 (1,32), 3,563 (1,60), 3,627 (6,12), 3,665 (1,88), 3,711 (4,24), 3,745 (2,45), 3,782 (1,69), 3,813 (3,01), 3,850 (2,35), 3,936 (5,84), 4,015 (3,67), 4,127 (1,88), 4,160 (1,60), 4,190 (1,98), 4,223 (1,69), 4,726 (2,73), 4,737 (3,48), 4,742 (3,67), 4,752 (2,92), 4,855 (2,73), 4,870 (3,58), 4,880 (2,64), 4,902 (4,42), 4,941 (10,82), 4,990 (10,82), 5,029 (4,24), 5,308 (2,73), 5,427 (3,86), 5,441 (3,58), 5,533 (1,51), 5,565 (1,41), 8,089 (6,59), 8,094 (7,25), 8,114 (7,06), 8,118 (7,44), 8,478 (8,19), 8,482 (8,38).
Приклад 550 (55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-Ттранс-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е о й сх "
МО у- й
СІ
(55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4АІгриазоло|4,3-а|-піридин-
Б-карбонову кислоту (200 мг, 649 мкмоль) закладали у ТГФ (14 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали НВТИО (320 мг, 843 мкмоль) і М,М-діїззопропілетиламін (570 мкл,
З, ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид транс-3,4- дифторпіролідину (112 мг, 779 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували, змішували фільтрат із насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і двічі екстрагували етилацетатом. Водну фазу підкислювали 1М водним розчином соляної кислоти та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 40 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 71,5 мг (28 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,10 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,57), -0,008 (4,53), 0,008 (5,49), 0,146 (0,57), 1,648 (0,77), 1,672 (0,75), 1,720 (2,21), 1,730 (2,59), 1,742 (2,35), 1,887 (0,75), 1,912 (0,77), 1,928 (0,99), 1,959 (0,50), 1,995 (1,10), 2,020 (0,70), 2,030 (0,70), 2,037 (0,68), 2,045 (0,79), 2,057 (0,75), 2,065 (0,88), 2,073 (1,22), 2,082 (0,95), 2,099 (1,10), 2,108 (1,02), 2,116 (0,83), 2,124 (0,84), 2,134 (0,72), 2,327 (0,79), 2,366 (0,75), 2,524 (3,00), 2,566 (2,71), 2,576 (2,64), 2,591 (3,79), 2,604 (4,17), 2,616 (2,26), 2,633 (0,83), 2,646 (1,29), 2,660 (0,77), 2,665 (0,74), 2,669 (0,88), 2,710 (0,74), 3,528 (0,65), 3,565 (0,90), 3,633 (3,32), 3,667 (1,08), 3,709 (1,83), 3,730 (1,33), 3,753 (1,42), 3,766 (0,63), 3,789 (1,08), 3,820 (1,85), 3,845 (0,77), 3,857 (1,15), 3,914 (0,65), 3,936 (3,36), 4,013 (1,96), 4,023 (1,35), 4,132 (1,02), 4,166 (0,88), 4,196 (1,06), 4,230 (0,83), 4,739 (1,67), 4,749 (2,03), 4,755 (2,15), 4,765 (1,63), 4,883 (16,00), 4,907 (1,55), 5,257 (0,41), 5,910 (1,56), 5,399 (0,84), 5,425 (1,87), 5,442 (1,99), 5,533 (0,75), 5,567 (0,74), 7,506 (6,29), 7,527 (7,96), 7,690 (4,02), 7,696 (4,04), 7,710 (3,34), 7,716 (3,29), 8,299 (5,30), 8,304 (5,14).
Приклад 551 (55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-Ттранс-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е о (в) со
ЗМО у--
Х, и
СІ
(55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-Ттранс-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 71,5 мг розчиняли у 2 мл етанолу і 2 мл дихлорметану; об'єм впорскування: 0,3 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 35:65; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 С;
УФ -детектування: 210 нм)|. Після розділення відокремили 19,2 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 20,3 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 2,66 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІР-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,59 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,77), -0,008 (5,90), 0,008 (6,28), 0,146 (0,70), 1,237 (0,41), 1,647 (0,98), 1,732 (1,32), 1,741 (1,34), 1,755 (1,01), 1,958 (0,70), 1,995 (1,68), 2,020 (1,08), 2,029 (1,03), 2,045 (1,15), 2,057 (1,10), 2,065 (1,20), 2,073 (1,08), 2,327 (1,39), 2,366 (0,91), 2,523 (4,61), 2,565 (2,30), 2,576 (2,25), 2,591 (2,95), 2,604 (3,05), 2,616 (1,80), 2,634 (0,72), 2,646 (1,01), 2,669 (1,61), 2,710 (1,03), 3,092 (1,49), 3,633 (4,37), 3,672 (0,67), 3,708 (2,37), 3,729 (1,63), 3,765 (0,41), 3,784 (1,13), 3,811 (0,86), 3,844 (1,10), 3,914 (0,84), 3,947 (1,10), 4,132 (1,54), 4,166 (1,34), 4,196 (1,63), 4,229 (1,25), 4,888 (16,00), 4,907 (2,42), 5,310 (1,15), 5,426 (1,82), 5,532 (1,13), 7,507 (4,56), 7,527 (5,83), 7,688 (3,24), 7,695 (3,33), 7,709 (2,69), 7,715 (2,81), 8,299 (3,72), 8,304 (3,79).
Приклад 552 (55)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметил|-5-Ттранс-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
Ід! дО
А
М - сі (55)-2-(6б-хлорпіридин-З3-ілуметил|-5-Ттранс-3,4-дифторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6, 7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 71,5 мг розчиняли у 2 мл етанолу і 2 мл дихлорметану; об'єм впорскування: 0,3 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІЕ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 35:65; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 25 С;
УФ -детектування: 210 нмі)|. Після розділення відокремили 19,2 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 20,3 мг ізомера 2, який елюювали пізніше.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: ЕК: - 3,85 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІрак? ІБ-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,56), -0,008 (4,82), 0,008 (5,43), 0,146 (0,58), 1,236 (0,48), 1,719 (2,19), 1,730 (2,33), 1,742 (1,97), 1,889 (0,92), 1,928 (1,31), 2,098 (1,19), 2,108 (1,05), 2,117 (1,01), 2,124 (1,07), 2,134 (0,86), 2,327 (1,15), 2,366 (0,42), 2,567 (2,57), 2,575 (2,43), 2,590 (3,10), 2,604 (3,42), 2,617 (1,87), 2,633 (0,88), 2,646 (1,15), 2,669 (1,57), 2,710 (0,78), 3,092 (1,25), 3,528 (0,86), 3,565 (1,21), 3,630 (0,98), 3,666 (1,19), 3,701 (0,56), 3,733 (0,54), 3,753 (1,89), 3,789 (1,49), 3,821 (1,93), 3,857 (1,29), 3,935 (4,26), 3,979 (0,44), 4,014 (2,75), 4,739 (2,19), 4,749
(2,77), 4,754 (2,93), 4,764 (2,23), 4,883 (16,00), 5,309 (1,19), 5,443 (1,95), 5,568 (1,07), 7,506 (4,64), 7,527 (5,95), 7,690 (3,22), 7,696 (3,46), 7,711 (2,75), 7,717 (2,87), 8,298 (4,10), 8,304 (4,34).
Приклад 553 (55)-5-Чтранс-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 1)
Е о! До Ге! ще йеа х, //
Е
Е Е
(55)-3-оксо-2-6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (389 мг, чистота 88 95, 1,00 ммоль) закладали у ТГФ (21 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТО (493 мг, 1,30 ммоль) і М,М- діізопропілетиламін (870 мкл, 5,0 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид транс-3,4-дифторпіролідину (172 мг, 1,20 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували, змішували фільтрат із насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і двічі екстрагували етилацетатом. Водну фазу підкислювали 1М водним розчином соляної кислоти і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 40 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 128,5 мг (84 95 чистота, 25 95 від теор. значення) суміші діастереомерів (2 ізомери).
Діастереомерна суміш (2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 128,5 мг розчиняли у 2 мл етанолу і 2 мл н-гептану; об'єм впорскування: 0,4 мл; колонка: Юаїсе! Спігарак? ІС 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 43 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 45,5 мг ізомера 2, який елюювали пізніше. ізомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 1,74 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІраке ІС-3
Змкм, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,25 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,66), -0,008 (13,19), 0,008 (12,41), 0,146 (1,56), 1,196 (0,61), 1,213 (1,39), 1,231 (0,78), 1,651 (1,02), 1,751 (1,36), 2,008 (1,69), 2,031 (1,39), 2,055 (1,15), 2,075 (1,15), 2,327 (1,36), 2,366 (0,68), 2,560 (2,37), 2,575 (2,10), 2,586 (1,97), 2,600 (2,88), 2,613 (2,98), 2,626 (1,73), 2,669 (1,97), 2,710 (0,68), 3,638 (4,24), 3,677 (0,75), 3,713 (2,37), 3,735 (1,56), 3,773 (0,44), 3,815 (0,92), 3,849 (1,05), 3,919 (0,81), 3,952 (1,12), 4,139 (1,59), 4,172 (1,39), 4,202 (1,76), 4,235 (1,25), 4,901 (2,14), 4,916 (2,95), 4,926 (2,10), 4,972 (0,58), 5,013 (9,08), 5,058 (0,58), 5,312 (1,15), 5,427 (1,93), 5,533 (1,19), 7,911 (14,88), 7,915 (16,00), 8,644 (5,59).
Приклад 554 (55)-5-Чтранс-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|-метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е о! До Ге)
А й а зу /
Е
Е Е
(55)-5-Чтранс-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|-метил)-
5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 128,5 мг розчиняли у 2 мл етанолу і 2 мл н-гептану; об'єм впорскування: 0,4 мл; колонка: ЮОаїсеї
СпігаІрак? ІС 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 220 нмі|. Після розділення відокремили 43 мг ізомера 1, який елюювали спочатку, і 45,5 мг ізомера 2, який елюювали пізніше. ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 2,51 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсе! СпігаІрак? Іб-3
Змкм, 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 8): Не - 1,80 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.1: -0,149 (1,97), -0,008 (16,00), 0,146 (1,86), 1,726 (1,43), 1,740 (1,55), 1,939 (0,89), 2,108 (0,81), 2,328 (1,66), 2,366 (1,28), 2,576 (1,70), 2,584 (1,55), 2,600 (2,09), 2,613 (2,28), 2,626 (1,20), 2,670 (2,01), 2,710 (1,28), 3,534 (0,58), 3,570 (0,85), 3,635 (0,58), 3,671 (0,81), 3,759 (1,20), 3,796 (0,89), 3,827 (1,24), 3,864 (0,85), 3,940 (2,90), 4,019 (1,97), 4,755 (1,43), 4,770 (1,97), 4,780 (1,51), 5,010 (9,89), 5,310 (0,85), 5,446 (1,35), 5,574 (0,73), 7,912 (8,81), 7,915 (10,01), 8,645 (3,29).
Приклад 555 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-8,8-дифтор-5-1Ц(35)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбо-ніл)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
Се
Ся
М пня
СІ в атмосфері аргону: (55)-2-(5-хлорпіридин-2-іл)метил/|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1- іл)карбоніл)-6,7-дигідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон (20,7 мг, чистота 71 95, 37,2 мкмоль) закладали у дихлорметан (3,8 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали трифторид дієтиламіносірки (15 мкл, 110 мкмоль) і перемішували при температурі 40 "С протягом ночі. Реакційну суміш змішували з водою і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу чотири рази екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 7,00 мг (4495 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,77 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 416 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,99), -0,008 (15,19), 0,008 (16,00), 0,146 (1,74), 1,072 (1,31), 1,126 (1,25), 1,146 (1,91), 1,178 (1,56), 1,190 (1,43), 1,364 (0,93), 2,151 (1,06), 2,327 (5,23), 2,366 (3,24), 2,669 (4,86), 2,710 (2,24), 3,526 (0,75), 3,645 (1,43), 3,673 (1,31), 3,700 (1,12), 3,777 (1,18), 3,889 (1,25), 4,896 (0,81), 4,960 (1,12), 5,064 (5,60), 5,078 (3,55), 5,276 (0,75), 5,406 (1,00), 7,282 (2,93), 7,303 (3,18), 7,951 (2,18), 7,957 (2,37), 7,972 (2,24), 7,979 (2,30), 8,440 (0,68), 8,590 (2,49).
Приклад 556 (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-8,8-дифтор-5-1(35)-3-фторпіролідин- 1-іл|- карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,А)триазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
Сх ;,о Ге)
М и сі
В атмосфері аргону: (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|-5-1(35)-3-фторпіролідин-1- іл)карбоніл)-6,7-дигідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон (25,8 мг, чистота 79 95, 49,4 мкмоль) закладали у дихлорметан (5,1 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали трифторид діетиламіносірки (20 мкл, 150 мкмоль) і перемішували при температурі 40 "С протягом ночі. Повторно додавали трифторид дієтиламіносірки (8 мкл, 59 мкмоль) і перемішували при температурі 40 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш змішували з водою і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу чотири рази екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 9,10 мг (42 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 434 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,72), -0,008 (14,25), 0,008 (16,00), 0,146 (1,68), 1,148 (0,62), 2,144 (1,21), 2,249 (1,13), 2,327 (4,24), 2,366 (2,01), 2,670 (3,11), 2,710 (1,46), 3,416 (0,95), 3,477 (0,69), 3,520 (0,77), 3,611 (0,62), 3,637 (1,86), 3,668 (1,72), 3,698 (1,28), 3,745 (0,99), 3,767 (1,53), 3,790 (1,21), 3,813 (0,88), 3,881 (1,79), 4,893 (1,13), 4,952 (1,46), 5,084 (1,02), 5,123 (4,05), 5,144 (2,63), 5,183 (0,73), 5,273 (0,99), 5,403 (1,21), 5,528 (0,66), 8,136 (2,30), 8,155 (2,23), 8,160 (2,37), 8,501 (3,14).
Приклад 557 (55)-2-((б-хлорпіридин-З3-ілуметил/|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-8,8-дифтор-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
СІ
Св, 19) М «ї М и
М м
ЕЕ
(55)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)метил|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-6,7-дигід- ро/1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон (47,3 мг, 115 мкмоль) в атмосфері аргону закладали у дихлорметан (12 мл, 180 ммоль) при кімнатній температурі. Після цього додавали трифторид діетиламіносірки (46 мкл, 340 мкмоль) і перемішували при температурі 40" протягом ночі. Реакційну суміш змішували з водою і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу чотири рази екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х
ЗО мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 40 мг (8095 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,50 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 434 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,94), -0,008 (7,23), 0,008 (7,13), 0,146 (0,88), 2,281 (2,47), 2,323 (2,09), 2,327 (2,43), 2,366 (1,18), 2,416 (1,59), 2,442 (1,91), 2,463 (1,83), 2,523 (3,29), 2,564 (1,51), 2,580 (1,04), 2,597 (0,78), 2,617 (0,48), 2,665 (1,00), 2,670 (1,26), 2,710 (0,58), 3,556 (1,97), 3,575 (3,31), 3,595 (1,83), 3,696 (1,10), 3,729 (1,30), 3,760 (0,88), 3,791 (1,35), 3,824 (1,73), 3,843 (1,32), 3,862 (0,80), 3,881 (0,72), 3,900 (1,41), 3,919 (0,78), 3,927 (0,84), 4,042 (0,78), 4,070 (0,52), 4,085 (0,72), 4,112 (0,42), 4,146 (0,50), 4,181 (0,66), 4,204 (0,70), 4,936 (1,59), 5,008 (1,59), 5,045 (16,00), 7,539 (4,94), 7,560 (6,24), 7,724 (3,37), 7,730 (3,41), 7,744 (2,75), 7,750 (2,87), 8,334 (4,38), 8,340 (4,38).
Приклад 558 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)- 5,6-дигідро!1,2,4|)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
-ГХ о
Ся --М рай с ч 1, м Е
Е Е
(55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (176 мг, 408 мкмоль) і сульфат церію (ІМ) (542 мг, 1,63 ммоль) суспендували у трет-бутанолі (1,7 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (1,7 мл, 32 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 72 годин при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 2М водного розчину гідроксиду натрію встановлювали значення рН -9. Суспензію фільтрували і тричі екстрагували фільтрат дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 40 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі, а залишок розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 34,8 мг розчиняли у З мл етанолу; об'єм впорскування: 0,3 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІісеІ ОХ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол 25:75; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 50 "С; УФ-детектування: 220 нмі. Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 11,0 мг (695 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Вк - 1,01 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 430 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,91), -0,008 (15,66), 0,008 (16,00), 0,146 (1,78), 0,996 (3,35), 1,006 (3,56), 1,131 (1,98), 1,150 (3,83), 1,168 (2,05), 1,223 (2,53), 1,240 (2,74), 1,347 (2,87), 1,475 (2,74), 2,287 (7,04), 2,327 (2,46), 2,366 (1,85), 2,670 (2,94), 2,709 (1,85), 2,906 (1,97), 3,777 (0,62), 3,896 (0,62), 3,950 (0,55), 5,087 (4,85), 5,108 (0,82), 6,250 (0,62), 6,316 (1,23), 7,923 (4,72), 8,661 (2,05).
Приклад 559 (55)-5-11(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбонілу-2-Ц2-«трифторметил)піримідин-5-іл|ме-тил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он ь Кк
С 50 т, Р н- у
М
(55)-3-оксо-2-Ц2-(трифторметил)піримідин-5-іл|метил)-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро|1,2,4|- триазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (22,0 мг, чистота 79 95, 26,9 мкмоль) закладали у
ТГФ (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (31,6 мг, 83,3 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (56 мкл, 320 мкмоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (9,66 мг, 76,9 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з етилацетатом.
Органічну фазу промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 14). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 0,4 мг (3,6 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не: - 1,30 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 415 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (2,02), -0,008 (16,00), 0,008 (15,11), 0,146 (1,96), 1,148 (0,70), 1,405 (2,85), 2,327 (4,62), 2,366 (1,96), 2,393 (5,82), 2,670 (4,17), 2,710 (1,71), 3,876 (0,57), 9,068 (1,90).
Приклад 560 (55)-2-((З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-((35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е. в) бе
М СІ
М - ми
Е
52гО
(55)-2-((З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (150 мг, 459 мкмоль) закладали у ТГФф (37 мкл), а потім додавали
НВТИЦ (226 мг, 597 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (240 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (63,4 мг, 505 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 42,7 мг (23 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,04 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (0,48), -0,008 (3,94), 0,008 (3,64), 0,146 (0,42), 1,243 (0,46), 1,258 (0,46), 1,726 (1,88), 1,894 (0,48), 2,016 (0,71), 2,073 (16,00), 2,094 (1,03), 2,264 (0,57), 2,327 (1,25), 2,366 (0,69), 2,578 (1,45), 2,621 (0,55), 2,669 (1,25), 2,710 (0,67), 3,359 (0,42), 3,405 (0,48), 3,501 (0,46), 3,628 (1,23), 3,651 (1,19), 3,680 (0,77), 3,724 (0,91), 3,746 (1,03), 3,769 (0,83), 3,790 (0,67), 3,857 (1,37), 4,680 (0,65), 4,695 (0,79), 4,705 (0,65), 4,736 (0,79), 4,745 (0,89), 4,751 (1,01), 4,761 (0,77), 4,940 (1,21), 4,980 (3,19), 5,016 (1,88), 5,026 (2,16), 5,056 (0,63), 5,065 (0,87), 5,257 (0,65), 5,388 (0,85), 5,509 (0,51), 8,101 (1,66), 8,107 (1,82), 8,122 (1,78), 8,129 (1,84), 8,546 (3,25), 8,553 (3,19).
Приклад 561 (585)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6, 7,8- тетрагідро|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (рацемат)
Е
Со о); бе
М м - х
Й сі (5А5)-2-((6-хлорпіридин-3-іл)уметилі/|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|/1,2,А)гриазоло!|4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (рацемат)(130 мг, 421 мкмоль) закладали у ТГф (34 мкл) і додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-1 Н-бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторо-фосфат (208 мг, 547 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (220 мкл, 1,3 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (58,2 мг, 463 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 73,6 мг (, 4695 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,02 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 380 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,149 (1,02), -0,008 (195,52), 0,008 (9,53), 0,146 (1,12), 1,110 (0,63), 1,147 (0,44), 1,727 (2,58), 1,908 (0,63), 1,993 (3,02), 2,102 (2,14), 2,137 (1,70), 2,255 (1,26), 2,366 (1,70), 2,518 (12,01), 2,523 (9,78), 2,558 (3,50), 2,601 (3,84), 2,613 (2,33), 2,644 (1.41), 2,110 (1,80), 2,881 (14,25), 3,391 (1,07), 3,519 (1,70), 3,543 (1,60), 3,568 (1,46), 3,595 (2,67), 3,632 (1,95), 3,654 (1,75), 3,675 (1,51), 3,696 (0,78), 3,717 (0,92), 3,741 (1,75), 3,772 (1,26), 3,781 (1,22), 3,851 (1,60), 3,939 (1,22), 4,002 (0,63), 4,035 (0,39), 4,678 (0,83), 4,687 (0,97), 4,751 (1,26), 4,822 (1,41), 4,860 (1,80), 4,881 (16,00), 5,259 (1,12), 5,349 (0,83), 5,390 (1,22), 5,479 (0,83), 5,510 (0,63), 7,505 (6,42), 7,525 (7,88), 7,683 (3,02), 7,690 (5,45), 7,696 (3,21), 7,704 (2,48), 7,710 (4,38), 7,717 (2,33), 8,297 (5,25).
Приклад 562 (585,785)-2-13-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин- 1- іл)карбоніл)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш, 2 ізомери)
Е,
Со (е) - СІ
Е зм -
Е
Р ки
Е
Е Е
(585,785)-2-13-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-7-«(трифторметил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (423 мг, чистота 50 95, 476 мкмоль) закладали у ТГФ (4,5 мл), а потім додавали НВТИ (234 мг, 618 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (250 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (71,7 мг, 571 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 54,6 мг (22 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,70 хв.; МС (ЕБІров5): т/2 - 516 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,14), -0,008 (16,00), 0,008 (8,79), 0,146 (1,14), 1,148 (0,44), 2,166 (1,01), 2,230 (1,31), 2,278 (1,11), 2,327 (2,72), 2,366 (1,34), 2,523 (8,12), 2,669 (3,05), 2,696 (1,07), 2,710 (1,84), 2,729 (0,64), 2,963 (1,61), 2,995 (1,27), 3,572 (0,57), 3,637 (0,84), 3,670 (0,77), 3,853 (0,50), 3,998 (0,57), 4,946 (0,44), 4,982 (0,54), 5,023 (0,50), 5,105 (0,70), 5,147 (2,62), 5,167 (1,88), 5,177 (1,88), 5,218 (0,64), 5,268 (0,54), 5,399 (0,64), 8,501 (2,48), 8,893 (2,55).
Приклад 563 (585,785)-2-13-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин- 1- іл)карбоніл)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е,
Со (в) м-ї р; СІ
Е с --
Що; Ми
Е
Е Е
(585,785)-2-13-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин- 1- іл|карбоніл)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш, 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 55 мг розчиняли у 8 мл ацетонітрилу; об'єм впорскування: 0,9 мл; колонка:
Оаїсе! Спігаїрак? АО, 250 х 20 мм; розчинник: СОг/ізопропанол 85:15; швидкість потоку: 80 мл/хв.; температура 40 "С; УФ-детектування: 210 нм). Після розділення відокремили 17 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 18 мг ізомера 2, який був елюйований після цього. ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 2,4 хв., д.н. - 98 95 (колонка: Оаїсе! Спігараке АЮ 50 х 4,6 мм; розчинник: СОг/ізопропанол 85:15; швидкість потоку: З мл/хв.; УФ-детектування: 210 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,70 хв.; МС (Евіров): т/2 - 516 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,86), -0,008 (6,12), 0,008 (5,73), 0,068 (0,53), 0,146 (0,79), 1,029 (0,66), 1,045 (0,66), 1,146 (0,66), 1,999 (1,05), 2,104 (2,17), 2,137 (3,42), 2,164 (6,45), 2,200 (4,61), 2,215 (4,48), 2,231 (5,40), 2,245 (4,61), 2,280 (6,98), 2,322 (4,48), 2,327 (4,81), 2,366 (1,51), 2,523 (10,01), 2,652 (2,77), 2,669 (5,86), 2,685 (4,41), 2,697 (5,73), 2,710 (5,14), 2,728 (3,75), 2,743 (2,44), 2,967 (9,81), 2,999 (8,36), 3,342 (2,77), 3,353 (2,90), 3,371 (2,90), 3,380 (2,17),
3,399 (2,83), 3,433 (2,37), 3,441 (2,30), 3,503 (1,71), 3,530 (2,37), 3,539 (2,24), 3,576 (5,40), 3,631 (8,95), 3,643 (3,75), 3,670 (4,81), 3,694 (5,40), 3,724 (3,29), 3,786 (1,19), 3,831 (2,70), 3,852 (4,61), 3,874 (2,90), 3,905 (1,98), 3,927 (2,24), 3,960 (1,58), 3,985 (2,50), 4,016 (1,32), 4,933 (3,62), 4,947 (3,88), 4,983 (5,55), 4,997 (5,40), 5,101 (4,48), 5,142 (14,42), 5,167 (9,81), 5,178 (11,98), 5,208 (2,44), 5,218 (4,21), 5,267 (3,49), 5,401 (4,67), 5,525 (2,37), 7,799 (0,99), 7,821 (1,51), 7,946 (1,45), 7,967 (1,25), 8,500 (15,01), 8,504 (16,00), 8,894 (15,54).
Приклад 564 (585,785)-2-13-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1- ілукарбоніл|-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат)
Е Е
С
(в) м-ї
Е -к СІ 7 Ки
Е
Е Е
(585,785)-2-13-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-3-оксо-7-«(трифторметил)- 2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (423 мг, 951 мкмоль) закладали у ТГФ (9,0мл), а потім додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1 Н-бензотриазол-1-ій-3-оксидгексафторофосфат (469 мг, 1,24 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (500 мкл, 2,9 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (164 мг, 1,14 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайотех С18, 1О0мкм, 125мм х З0 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода) і відокремлювали діастереомер 1. Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 48,0 мг (9 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,85 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 534 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,81), -0,008 (6,61), 0,008 (7,06), 0,146 (0,71), 2,073(16,00), 2,158 (0,58), 2,194 (0,81), 2,240 (0,58), 2,272 (1,10), 2,323 (1,45), 2,327 (1,74), 2,366 (0,84), 2,424 (0,87), 2,440 (0,87), 2,523 (4,03), 2,669 (2,06), 2,702 (1,32), 2,710 (1,58), 2,734 (0,81), 2,959 (2,10), 2,996 (1,935), 3,540 (0,68), 3,560 (1,92), 3,581 (1,16), 3,601 (0,65), 3,711 (0,61), 3,746 (0,97), 3,781 (1,03), 3,808 (0,61), 3,905 (0,68), 3,921 (1,39), 3,939 (1,48), 3,957 (0,61), 4,137 (0,55), 4,179 (0,90), 4,205 (0,87), 4,238 (0,52), 4,966 (1,06), 4,980 (1,03), 5,050 (1,06), 5,067 (1,00), 5,107 (1,16), 5,148 (4,26), 5,174 (4,48), 5,214 (1,23), 8,505 (3,45), 8,890 (3,42).
Приклад 565 (585,785)-2-13-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1- ілукарбоніл|-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
ЕЕ
СО
) м-ї
Е -к СІ
Е
Е Ми
Е з5 Е Е (585,785)-2-13-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1- ілукарбоніл|-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,АЗгриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 48 мг розчиняли у 2,5мл суміші етанол/ацетонітрил (1:1); об'єм впорскування: 0,15 мл; колонка: ЮаїсеІ СпПігаїсеї? ОХ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол (10/80) «ж 0,2 95 діетиламін; швидкість потоку: 30 мл/хв.; температура 28 "С; УФ-
детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 9,9 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 9,1 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього. енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: ЕК: - 6,38 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеІ? ОХ-
Н-З 250 х 4,6 мм; розчинник: гептан/етанол (1:1) я 0,2 95 діетиламін; швидкість потоку: 1 мл/хв.;
УФ - детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,82 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 534 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (2,14), -0,008 (15,25), 0,008 (16,00), 0,146 (1,94), 0,854 (0,45), 1,075 (0,89), 1,141 (1,44), 1,235 (1,49), 2,160 (1,34), 2,194 (2,09), 2,225 (1,19), 10 .2,240 (0,99), 2,274 (2,63), 2,323 (3,43), 2,327 (4,17), 2,366 (2,09), 2,395 (1,44), 2,425 (1,89), 2,669 (5,17), 2,692 (2,34), 2,702 (3,38), 2,710 (4,22), 2,735 (1,94), 2,961 (5,22), 2,994 (3,33), 3,509 (0,84), 3,541 (1,54), 3,561 (3,18), 3,582 (2,78), 3,602 (1,44), 3,712 (1,39), 3,746 (2,34), 3,781 (2,53), 3,808 (1,49), 3,905 (1,64), 3,922 (3,28), 3,939 (3,58), 3,957 (1,49), 4,138 (1,39), 4,180 (2,14), 4,206 (2,04), 4,236 (1,14), 4,965 (2,43), 4,979 (2,43), 5,051 (2,53), 5,065 (2,48), 5,107 (2,78), 5,148 (10,68), 5,174 (11,33), 5,214 (2,93), 8,502 (7,90), 8,890 (7,90).
Приклад 566 (585,785)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат)
Е
Е.
М і) (в) ух
Е КО,
Е М -М
СІ
(585,785)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-3-оксо-7-«трифторметил)-2,3,5,6,7,8-гекса- гідро|1,2,4|)гриазоло|4,3-а|піридин-5--карбонову кислоту (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (393 мг, 76 9о чистота, 793 мкмоль) закладали у ТГФ (3,8 мл), а потім додавали НВТИ (391 мг, 1,03 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (410 мкл, 2,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифтор-піролідину (137 мг, 951 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 171 мг (45 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): Вк - 0,87 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 2,125 (0,60), 2,141 (0,72), 2,161 (1,46), 2,172 (1,67), 2,192 (1,64), 2,206 (2,29), 2,220 (1,51), 2,235 (1,39), 2,251 (1,32), 2,273 (2,84), 2,290 (3,01), 2,327 (2,24), 2,377 (0,97), 2,396 (1,79), 2,426 (2,36), 2,443 (2,27), 2,461 (1,61), 2,565 (2,70), 2,583 (2,16), 2,603 (1,46), 2,686 (1,65), 2,714 (2,61), 2,723 (3,94), 2,732 (2,44), 2,754 (2,45), 2,936 (2,06), 2,972 (5,32), 3,013 (2,95), 3,518 (0,44), 3,538 (0,84), 3,549 (1,85), 3,567 (4,66), 3,586 (3,76), 3,602 (1,90), 3,681 (0,54), 3,714 (1,84), 3,753 (3,10), 3,785 (3,25), 3,816 (1,94), 3,850 (0,49), 3,879 (0,44), 3,905 (1,92), 3,922 (3,99), 3,939 (4,34), 3,957 (1,84), 3,982 (0,44), 4,112 (0,52), 4,141 (1,65), 4,169 (1,47), 4,181 (2,52), 4,211 (2,65), 4,239 (1,52), 4,896 (2,75), 4,937 (14,75), 4,953 (16,00), 4,979 (3,36), 4,993 (3,14), 5,046 (3,20), 5,060 (3,14), 7,221 (8,97), 7,242 (9,62), 7,919 (6,01), 7,926 (6,46), 7,941 (5,80), 7,947 (6,12), 8,574 (8,32), 8,579 (8,50).
Приклад 567 (585,785)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е Е о (о) ух
Е - М й М -м сі (585,785)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 170 мг розчиняли у 5 мл суміші етанол/н-гептан (3:22) ; об'єм впорскування: 0,5 мл; колонка: Оаїсе!
Спігаірак? ІС, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 60:40; швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 45 "С; УФ-детектування: 210 нмі|. Після розділення відокремили 77 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 75 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 3,17 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Юаїсе! СпігаІраке ІС-3 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/«етанол 70:30; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,58 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,00), -0,008 (7,03), 0,008 (7,68), 0,146 (0,79), 1,149 (0,72), 1,233 (0,50), 2,161 (1,43), 2,176 (1,43), 2,205 (2,01), 2,235 (1,22), 2,250 (1,22), 2,291 (2,58), 2,327 (4,66), 2,366 (2,37), 2,395 (1,65), 2,425 (2,15), 2,441 (2,01), 2,523 (9,54), 2,564 (3,73), 2,582 (2,51), 2,669 (4,23), 2,711 (3,66), 2,723 (3,80), 2,732 (2,51), 2,753 (2,37), 2,972 (4,66), 3,013 (2,73), 3,548 (1,79), 3,567 (4,30), 3,586 (3,37), 3,601 (1,79), 3,680 (0,57), 3,714 (1,72), 3,753 (2,80), 3,784 (2,80), 3,816 (1,72), 3,848 (0,57), 3,904 (1,94), 3,922 (3,52), 3,937 (3,80), 3,956 (1,72), 4,141 (1,51), 4,179 (2,22), 4,209 (2,37), 4,236 (1,36), 4,895 (2,73), 4,936 (14,28), 4,952 (16,00), 4,978 (2,94), 4,993 (3,16), 5,045 (2,87), 5,059 (2,94), 7,220 (8,47), 7,241 (9,26), 7,920 (6,67), 7,926 (6,82), 7,941 (6,39), 7,947 (6,67), 8,574 (5,96), 8,579 (6,10).
Приклад 568 (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-((35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
(в) си що Е
М - сі (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил|/|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (500 мг, 1,53 ммоль) закладали у ТГФ (10 мл), а потім додавали
НВТИ (755 мг, 1,99 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (800 мкл, 4,6 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (211 мг, 1,68 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 224 мг (37 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,64 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,47), -0,008 (4,50), 0,008 (3,40), 0,146 (0,48), 1,177 (0,66), 1,707 (8,23), 1,716 (9,32), 1,848 (1,55), 1,872 (1,42), 1,884 (2,38), 1,894 (2,16), 1,962 (2,26), 1,996 (3,78), 2,033 (2,11), 2,051 (3,61), 2,069 (5,37), 2,085 (4,80), 2,104 (4,92), 2,120 (2,73), 2,133 (2,92), 2,215 (1,98), 2,236 (2,33), 2,265 (2,73), 2,327 (1,24), 2,366 (0,60), 2,465 (1,95), 2,524 (5,683), 2,567 (6,06), 2,572 (6,32), 2,614 (2,23), 2,670 (1,05), 2,710 (0,41), 2,750 (0,55), 3,268 (1,76), 3,342 (2,24), 3,357 (1,80), 3,366 (1,83), 3,393 (2,05), 3,401 (2,04), 3,455 (1,48), 3,463 (1,61), 3,490 (2.14), 3,499 (2,00), 3,609 (1,40), 3,627 (6,06), 3,652 (6,49), 3,661 (5,02), 3,678 (3,80), 3,688 (2,92), 3,720 (3,38), 3,740 (4,82), 3,768 (3,62), 3,776 (3,09), 3,786 (3,42), 3,819 (0,66), 3,855 (6,40), 4,666
(3,14), 4,675 (3,97), 4,681 (4,07), 4,691 (3,11), 4,722 (4,04), 4,732 (4,63), 4,738 (5,18), 4,747 (3,80), 4,896 (5,44), 4,934 (15,27), 4,978 (6,77), 4,983 (8,22), 4,986 (9,25), 4,991 (8,06), 5,017 (2,71), 5,025 (4,04), 5,030 (3,54), 5,256 (3,12), 5,388 (4,35), 5,510 (2,31), 5,942 (0,72), 8,088 (9,86), 8,093 (9,96), 8,112 (9,86), 8,117 (10,03), 8,135 (5,61), 8,478 (16,00), 8,483 (15,45).
Приклад 569 (585,785)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)уметил|-5-((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
Е,
Со ) йо:
М Е
Е зм
Е
Е
(585,785)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш, 4 ізомери) (123 мг, чистота 96 95, 312 мкмоль) закладали у ТГФ (10 мл), а потім додавали НВТИ (154 мг, 406 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (160 мкл, 940 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (47,0 мг, 375 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 92,9 мг (63 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,73 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 450 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,66), -0,008 (5,04), 0,008 (4,55), 0,146 (0,66), 1,912 (0,45), 2,000 (0,83), 2,073 (1,32), 2,118 (3,91), 2,149 (5,50), 2,168 (3,97), 2,185 (5,50), 2,199 (5,37), 2,216 (5,04), 2,262 (4,38), 2,294 (2,81), 2,328 (2,19), 2,366 (0,95), 2,634 (1,90), 2,643 (1,78), 2,666 (5,13), 2,677 (6,82), 2,688 (2,98), 2,709 (4,38), 2,945 (8,19), 2,977 (5,75), 3,932 (2,69), 3,344 (3,22), 3,362 (3,02), 3,373 (2,11), 3,390 (2,36), 3,426 (1,24), 3,434 (1,28), 3,475 (0,79), 3,501 (1,45), 3,511 (1,36), 3,523 (1,932), 3,568 (2,94), 3,597 (2,89), 3,616 (2,85), 3,632 (4,05), 3,641 (3,10), 3,668 (3,93), 3,693 (3,14), 3,724 (1,45), 3,766 (0,95), 3,789 (1,49), 3,820 (2,11), 3,844 (2,94), 3,864 (1,49), 3,885 (1,41), 3,917 (1,57), 3,951 (0,83), 3,976 (2,32), 3,997 (2,36), 4,020 (1,86), 4,050 (1,32), 4,080 (1,03), 4,905 (1,98), 4,919 (5,75), 4,962 (11,66), 4,994 (2,65), 5,010 (9,22), 5,052 (5,37), 5,266 (2,48), зо 5,274 (2,32), 5,356 (1,57), 5,400 (3,18), 5,489 (1,45), 5,526 (1,20), 7,937 (4,26), 7,943 (4,63), 7,962 (6,78), 7,966 (7,24), 7,985 (4,51), 7,990 (4,80), 8,467 (15,71), 8,472 (16,00).
Приклад 570 (585,785)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)уметил|-5-((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е
С
) ог
М Е
Е зм
Е й (585,785)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)уметил|-5-((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (суміш діасте-реомерів; 4 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 82,6 мг розчиняли у 4 мл суміші етанол/ацетонітрил (3:1); об'єм впорскування: 0,30 мл; колонка: Юаїсе!
СнНікаї!се!? ІС 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол (50:50); швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 30 "С; УФ-детектування: 210 нмі. Після розділення відокремили 34,4 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 36,6 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 2,237 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІсеїЇ? ІС-
З 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,35 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 450 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,150 (1,82), -0,008 (12,17), 0,008 (12,50), 0,146 (1,68), 2,148 (5,04), 2,186 (3,97), 2,215 (3,56), 2,262 (5,38), 2,296 (3,63), 2,327 (3,03), 2,366 (2,69), 2,665 (5,65), 2,678 (5,51), 2,692 (2,89), 2,710 (5,38), 2,946 (8,07), 2,981 (6,45), 3,390 (2,62), 3,434 (1,95), 3,523 (1,82), 3,646 (3,03), 3,668 (4,64), 3,692 (4,91), 3,722 (2,29), 3,820 (3,23), 3,845 (3,83), 3,867 (2,08), 3,919 (2,62), 3,976 (1,88), 4,917 (7,13), 4,956 (11,83), 5,012 (6,45), 5,052 (3,03), 5,265 (2,62), 5,396 (4,17), 5,530 (1,95), 7,937 (4,10), 7,943 (4,64), 7,967 (6,79), 7,985 (4,37), 7,991 (4,37), 8,467 (16,00), 8,472 (15,93).
Приклад 571 (585,785)-2-((3-хлор-5-фторпіридин-2-ілуметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он діастереомерна суміш 1; 2 ізомери)
Е,
С
(в) тай СІ
Е тд -
Щ. ми
Е
(585,785)-2-((3-хлор-5-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізо-мери) (100 мг, 253 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (125 мг, 329 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (130 мкл, 760 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (38,2 мг, 304 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 85,0 мг (72 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,45 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (0,48), -0,008 (4,20), 0,146 (0,46), 1,197 (4,10), 1,213 (4,14), 1,229 (0,78), 1,245 (3,16), 1,260 (4,36), 1,277 (2,13), 1,999 (0,66), 2,073 (6,51), 2,127 (2,51), 2,158 (4,28), 2,195 (4,66), 2,210 (4,58), 2,224 (5,13), 2,270 (4,30), 2,327 (1,21), 2,366 (0,82), 2,643 (1,61), 2,676 (3,50), 2,688 (5,07), 2,699 (2,37), 2,710 (1,65), 2,720 (2,79), 2,730 (1,89), 2,951 (6,59), 2,982 (5,39), 3,345 (2,13), 3,362 (1,95), 3,393 (1,51), 3,437 (0,94), 3,474 (0,54), 3,500 (1,39), 3,527 (1,00), 3,570 (2,35), 3,596 (2,47), 3,633 (3,26), 3,669 (2,89), 3,688 (2,01), 3,723 (1,47), 3,767 (0,68), 3,790 (1,05), 3,822 (1,47), 3,848 (1,99), 3,873 (1,27), 3,887 (1,01), 3,921 (1,05), 3,955 (0,68), 3,980 (1,85), 3,999 (2,01), 4,025 (1,53), 4,053 (1,05), 4,085 (0,76), 4,922 (1,57), 4,935 (1,67), 4,970 (4,56), 4,975 (4,56), 5,015 (10,99), 5,050 (7,88), 5,060 (9,85), 5,089 (2,65), 5,100 (3,48), 5,266 (2,03), 5,356 (1,19), 5,399 (2,57), 5,489 (1,15), 5,524 (1,05), 8,112 (7,30), 8,118 (7,84), 8,133 (7,48), 8,140 (7,86), 8,543 (16,00), 8,549 (15,62).
Приклад 572 (585,785)-2-((3-хлор-5-фторпіридин-2-ілуметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (ізомер 2)
Е,
Сю ) -ї
М СІ цех -
Ре Му у,
Е
(585,785)-2-((3-хлор-5-фторпіридин-2-ілуметил)|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбо-ніл)-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мерна суміш 1; 2 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 83,0 мг розчиняли у 5 мл суміші ізопропанол/ацетонітрил (1:11); об'єм впорскування: 0,30 мл; колонка: Оаїсеї СпігаїІсе!? ІВ 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/ізо-пропанол (25:75); швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 35 "С; УФ-детектування: 220 нм|. Після розділення відокремили 32,5 мг ізомера 1, який був елюйований спочатку, і 32,6 мг ізомера 2, який був елюйований після цього.
Ізомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Ех - 4,109 хв., д.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаїІсе!? ІВ-
З 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/зо-пропанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,46 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 466 МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,150 (1,21), -0,008 (9,38), 0,008 (8,11), 0,146 (1,05), 0,852 (0,55), 1,173 (1,938), 1,235 (2,76), 1,973 (0,77), 1,999 (0,88), 2,122 (2,70), 2,159 (5,85), 2,195 (4,36), 2,210 (4,08), 2,225 (4,86), 2,240 (4,14), 2,273 (6,68), 2,297 (2,92), 2,322 (2,37), 2,327 (3,20), 2,366 (2,10), 2,523 (7,12), 2,643 (2,37), 2,660 (2,98), 2,665 (2,92), 2,669 (3,70), 2,675 (5,02), 2,688 (5,02), 2,702 (3,31), 2,709 (3,09), 2,720 (3,53), 2,734 (2,26), 2,943 (4,91), 2,954 (8,61), 2,987 (7,50), 3,338 (1,82), 3,348 (2,43), 3,366 (2,32), 3,376 (1,71), 3,394 (2,59), 3,429 (1,99), 3,438 (1,99), 3,491 (1,98), 3,500 (1,43), 3,527 (2,04), 3,535 (1,93), 3,630 (2,70), 3,642 (3,14), 3,671 (3,86), 3,678 (3,42), 3,695 (3,97), 3,723 (3,20), 3,786 (1,10), 3,821 (2,92), 3,848 (4,14), 3,873 (2,54), 3,907 (1,71), 3,922 (2,15), 3,956 (1,27), 3,981 (2,15), 4,013 (1,16), 4,922 (3,42), 4,934 (3,70), 4,970 (9,71), 4,983 (4,91), 5,010 (11,75), 5,015 (9,82), 5,051 (8,28), 5,060 (10,32), 5,090 (2,76), 5,100 (4,41), 5,266 (2,98), 5,394 (4,25), 5,525 (2,15), 8,113 (8,17), 8,119 (8,77), 8,134 (8,33), 8,140 (8,99), 8,543 (16,00), 8,549 (15,78).
Приклад 573 (585,785)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)уметил|-5-(З,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат)
Е
Е
С
(в) м-ї Е
М
Е зам ш8-
ЕЕ "а
Е
(5А85,785)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8-ге- ксагідро/1,2,4|гриазоло|4,3-а|піридин-о-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізо-мери) (90,0 мг, чистота 96 95, 228 мкмоль) закладали у ТГФ (2,0 мл), а потім додавали НВТИ (113 мг, 297 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (120 мкл, 690 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (39,4 мг, 274 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 68,7 мг (62 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,83 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 468 (МАНІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,008 (1,74), 1,404 (2,01), 2,098 (1,04), 2,114 (1,19), 2,133 (2,22), 2,144 (2,67), 2,163 (2,48), 2,179 (3,71), 2,194 (2,19), 2,209 (2,15), 2,225 (2,01), 2,257 (4,64), 2,283 (2,63), 2,328 (0,83), 2,375 (1,44), 2,394 (2,76), 2,412 (2,48), 2,424 (3,58), 2,441 (3,18), 2,460 (2,18), 2,469 (1,85), 2,524 (2,66), 2,562 (4,10), 2,582 (3,23), 2,602 (2,30), 2,620 (1,20), 2,639 (1,682), 2,648 (2,48), 2,673 (4,46), 2,683 (6,28), 2,692 (4,09), 2,716 (3,58), 2,724 (3,18), 2,940 (9,27), 2,981 (5,71), 3,512 (0,75), 3,531 (1,47), 3,542 (3,00), 3,560 (7,48), 3,580 (5,90), 3,596 (2,96), 3,609 (1,20), 3,626 (0,72), 3,673 (0,89), 3,707 (2,73), 3,746 (4,58), 3,776 (4,66), 3,808 (2,96), 3,844 (1,14), 3,873 (0,81), 3,892 (1,79), 3,899 (2,90), 3,917 (7,20), 3,936 (7,09), 3,956 (2,73), 3,962 (1,95), 3,982 (0,81), 4,105 (0,92), 4,134 (2,60), 4,146 (0,99), 4,163 (2,09), 4,176 (4,09), 4,204 (3,97), 4,237 (2,24), 4,266 (0,65), 4,925 (5,80), 4,936 (5,21), 4,961 (13,01), 5,015 (15,41), 5,034 (4,96), 5,050 (5,57), 7,938 (4,48), 7,943 (4,78), 7,962 (6,94), 7,966 (7,24), 7,985 (4,63), 7,991 (4,78), 8,465 (16,00), 8,471 (15,52).
Приклад 574 (585,785)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)уметил|-5-(З,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 1) в й
С в) м-ї
М Е
Е с -
Е
Е Ми
Е
(585,785)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)уметил|-5-(З,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|- 7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомер 1; рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 59,9 мг розчиняли у 4 мл суміші етанол/ацетонітрил (1:1); об'єм впорскування: 0,20 мл; колонка: ЮРаїсе!
СнНікаї!се!? ІС 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол (50:50); швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 30"С; Уф-детектування: 210 нм)|. Після розділення відокремили 27,80 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 27,2 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 1:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 1,483 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаїЇсеї!? ІС-
З 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,50 хв.; МС (Е5іІроз): т/2 - 468 МАНІ" зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 0,008 (6,37), 2,179 (2,78), 2,257 (3,92), 2,327 (2,12), 2,366 (2,22), 2,673 (4,20), 2,682 (4,63), 2,710 (3,16), 2,941 (6,80), 2,978 (4,11), 3,541 (2,22), 3,560 (5,90), 3,580 (4,44), 3,707 (2,22), 3,747 (3,40), 3,776 (3,59), 3,809 (1,98), 3,899 (2,31), 3,917 (5,47), 3,936 (5,24), 3,956 (2,03), 4,133 (1,89), 4,177 (2,97), 4,204 (2,97), 4,235 (1,79), 4,924 (4,34), 4,961 (9,682), 5,014 (11,66), 5,034 (3,87), 5,052 (4,20), 7,938 (3,682), 7,944 (4,29), 7,967 (6,18), 7,985 (3,73), 7,991 (4,20), 8,465 (16,00), 8,471 (15,24).
Приклад 575 (585,785)-2-((3-хлор-5-фторпіридин-2-іл)уметилд|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбо-ніл|-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1 2,4|Ітриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мер 1; рацемат)
Е
Е
С в) м-ї у сі
Е М --
Е
Е и й (585,785)-2-((3-хлор-5-фторпіридин-2-іл)уметил|-3-оксо-7-(трифторметил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери)
(100 мг, 253 мкмоль) закладали у ТГФ (3,0 мл), а потім додавали НВТИ (125 мг, 329 мкмоль) і
М,М-діїізопропілетиламін (130 мкл, 760 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3-дифтор-піролідину (43,6 мг, 304 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 98,5 мг (80 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 484 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.|: 2,073 (6,45), 2,189 (2,26), 2,257 (2,86), 2,328 (1,53), 2,425 (2,10), 2,693 (3,86), 2,736 (2,40), 2,950 (5,52), 2,983 (3,83), 3,541 (1,70), 3,560 (4,29), 3,581 (3,93), 3,598 (1,83), 3,710 (1,43), 3,745 (2,73), 3,779 (3,03), 3,807 (1,76), 3,920 (4,22), 3,939 (4,29), 3,958 (1,66), 4,134 (1,40), 4,178 (2,49), 4,206 (2,23), 4,238 (1,56), 4,953 (2,89), 4,977 (4,86), 5,017 (12,87), 5,038 (3,29), 5,056 (13,87), 5,097 (4,56), 8,113 (6,82), 8,119 (7,38), 8,134 (6,69), 8,140 (7,32), 8,540 (16,00), 8,546 (15,67).
Приклад 576 (585,785)-2-((3-хлор-5-фторпіридин-2-іл)уметилд|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбо-ніл|-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (енантіомер 2)
Е Е
С
(в) йо:
М СІ
Е ск
Е
(585,785)-2-((3-хлор-5-фторпіридин-2-іл)уметилд|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)укарбо-ніл|-7- (трифторметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастерео-мер 1; рацемат) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (підготовка проби: 93,0 мг розчиняли у 4 мл суміші етанол/ацетонітрил (1:1); об'єм впорскування: 0,20 мл; колонка: Оаїсеї
Спіга!се!? ІС 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/етанол (1:1); швидкість потоку: 15 мл/хв.; температура 30 "С; Уф-детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 40,9 мг енантіомера 1, який був елюйований спочатку, і 38,3 мг енантіомера 2, який був елюйований після цього.
Енантіомер 2:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 1,874 хв., е.н. - 100 95 (колонка: Оаїсеї! Спігаїсе!? ІС-
З 50 х 4,6 мм; розчинник: н-гептан/етанол, 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,60 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 484 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |млн.ч.): -0,149 (2,11), -0,008 (16,00), 0,008 (13,37), 0,146 (1,89), 2,266 (3,05), 2,327 (7,16), 2,366 (4,95), 2,669 (6,11), 2,694 (2,63), 2,710 (3,79), 2,950 (4,84), 2,983 (3,37), 3,559 (3,58), 3,578 (3,05), 3,745 (2,42), 3,775 (2,53), 3,919 (3,47), 3,937 (3,58), 4,178 (2,42), 4,204 (2,32), 4,976 (4,32), 5,016 (10,53), 5,056 (12,21), 5,096 (3,79), 8,113 (5,89), 8,119 (6,11), 8,134 (5,47), 8,140 (5,89), 8,540 (13,47), 8,546 (12,42).
Приклад 577 (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбонілу-2-Ц5-(трифторметил)піридин-З3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е, о) бе х
ЗМ -
МИ
Е в
(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (46,5 мг, 136 мкмоль) закладали у ТГФф (1,1 мл), а потім додавали НВТИ (67,0 мг, 177 мкмоль) і М,М-діізопропілетиламін (95 мкл, 680 мкмоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3- фторпіролідину (20,5 мг, 163 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 29,5 мг (53 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 1,16 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 414 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: 1,695 (1,26), 1,734 (2,23), 1,888 (0,52), 1,924 (0,76), 1,999 (0,84), 2,034 (1,38), 2,047 (1,33), 2,068 (1,37), 2,088 (1,85), 2,104 (2,27), 2,138 (1,59), 2,221 (0,85), 2,242 (0,78), 2,256 (0,80), 2,270 (1,14), 2,327 (0,56), 2,569 (1,57), 2,577 (1,70), 2,591 (1,48), 2,617 (2,57), 2,660 (1,13), 2,670 (0,97), 3,361 (1,30), 3,371 (1,17), 3,398 (1,01), 3,406 (0,99), 3,460 (0,64), 3,468 (0,71), 3,495 (0,89), 3,504 (0,86), 3,613 (0,59), 3,630 (2,11), 3,637 (2,26), 3,654 (2,41), 3,666 (1,56), 3,681 (1,50), 3,698 (1,11), 3,725 (1,28), 3,746 (1,94), 3,770 (1,64), 3,784 (1,49), 3,855 (2,48), 4,703 (1,17), 4,712 (1,42), 4,719 (1,49), 4,728 (1,18), 4,762 (1,50), 4,770 (1,68), 4,777 (1,93), 4,786 (1,45), 5,017 (16,00), 5,260 (1,25), 5,384 (1,52), 5,391 (1,57), 5,512 (0,89), 8,059 (5,28), 8,742 (5,83), 8,917 (5,45).
Приклад 578 (55)-5-1(38,45)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-2-Ц5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е
0 ро (в) со с- р
Шо
Е
М
(55)-3-оксо-2-Ц5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро|1,2,4Ігри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (130 мг, 380 мкмоль) закладали у ТГФф (3,1 мл), а потім додавали НВТИ (187 мг, 494 мкмоль) і М,М-дізопропілетиламін (200 мкл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (ЗК,45)-
З,4-дифторпіролідину (60,0 мг, 418 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 28,1 мг (17 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): В, - 0,71 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб): б |млн.ч.|: -0,149 (1,89), -0,008 (14,86), 0,008 (16,00), 0,146 (1,81), 1,739 (0,46), 2,025 (0,59), 2,073 (1,52), 2,327 (1,60), 2,332 (1,26), 2,366 (1,09), 2,523 (5,09), 2,575 (1,14), 2,614 (1,22), 2,670 (2,02), 2,674 (1,52), 2,710 (1,26), 3,684 (0,55), 3,729 (0,46), 4,825 (1,09), 5,020 (5,09), 8,061 (1,56), 8,740 (1,73), 8,915 (1,52).
Приклад 579 (55)-5-((3,З-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-2-Т5-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он ве (9) бе
М
" па (є Е
М / Е (55)-3-оксо-2-15-(трифторметил)піридин-З3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8-гексагідро(1,2,4Ігтри- азоло|4,3-а|піридин-5-карбонову кислоту (130 мг, 380 мкмоль) закладали у ТГФ (3,1 мл) в реактор, а потім додавали 1--(біс(диметиламіно)метилені|-1 Н-бензотриазол-1-ій-3-
оксидгексафторофосфат (187 мг, 494 мкмоль) і М,М-діїзопропілетиламін (200 мкл, 1,1 ммоль).
Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид 3,3- дифторпіролідину (60,0 мг, 418 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 32,6 мг (20 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,34 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 432 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б |млн.ч.|: -0,149 (1,49), -0,008 (11,08), 0,008 (11,23), 0,146 (1,49), 1,656 (1,12), 1,735 (1,37), 2,009 (1,73), 2,072 (2,13), 2,088 (0,97), 2,327 (2,00), 2,366 (1,46), 2,425 (1,28), 2,571 (3,49), 2,582 (2,49), 2,596 (2,37), 2,615 (2,76), 2,670 (2,31), 2,710 (1,09), 3,534 (1,70), 3,553 (2,55), 3,568 (1,28), 3,670 (1,91), 3,703 (1,49), 3,738 (1,24), 3,769 (1,85), 3,783 (1,12), 3,801 (1,85), 3,827 (0,79), 3,895 (0,64), 3,913 (1,46), 3,939 (1,00), 3,958 (0,76), 3,990 (0,91), 4,032 (0,682), 4,058 (0,52), 4,150 (0,49), 4,184 (0,82), 4,208 (0,88), 4,776 (1,15), 4,792 (1,70), 4,601 (1,15), 4,848 (1,24), 4,863 (1,64), 4,872 (1,18), 5,019 (16,00), 8,060 (5,25), 8,741 (5,22), 8,918 (4,80).
Приклад 580 (55)-2-((З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-((35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е в) бе
М СІ в - и
Е
(55)-2-((З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7 ,8-гексагідро/1,2,4|гриазо-ло|4,3- а|піридин-5-карбонову кислоту (150 мг, 459 мкмоль) закладали у ТГФ (3,4 мл), а потім додавали 1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1 Н-бензотриазол-1-у-3-оксидгексафторо-фосфат (226 мг, 597 мкмоль) і М,М-діїізопропілетиламін (240 мкл, 1,4 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додавали гідрохлорид (35)-3-фторпіролідину (63,4 мг, 505 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка
Спготайютгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 42,7 мг (23 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. зо РХ-МС (Метод 3): Не - 1,04 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,48), -0,008 (3,94), 0,008 (3,64), 0,146 (0,42), 1,243 (0,46), 1,258 (0,46), 1,726 (1,88), 1,894 (0,48), 2,016 (0,71), 2,073 (16,00), 2,094 (1,03), 2,264 (0,57), 2,327 (1,25), 2,366 (0,69), 2,578 (1,45), 2,621 (0,55), 2,669 (1,25), 2,710 (0,67), 3,359 (0,42), 3,405 (0,48), 3,501 (0,46), 3,628 (1,23), 3,651 (1,19), 3,680 (0,77), 3,724 (0,91), 3,746 (1,03), 3,769 (0,83), 3,790 (0,67), 3,857 (1,37), 4,680 (0,65), 4,695 (0,79), 4,705 (0,65), 4,736 (0,79), 4,745 (0,89), 4,751 (1,01), 4,761 (0,77), 4,940 (1,21), 4,980 (3,19), 5,016 (1,88), 5,026 (2,16), 5,056 (0,63), 5,065 (0,87), 5,257 (0,65), 5,388 (0,85), 5,509 (0,51), 8,101 (1,66), 8,107 (1,82), 8,122 (1,78), 8,129 (1,84), 8,546 (3,25), 8,553 (3,19).
Приклад 581 (55)-2-(З,5-дифторпіридин-2-іл)уметил|-5-((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е, о і
М. 20 м-ї -
М Е м (55)-2-(З,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагідро/1,2,4Ігриазоло-|(4,3- а|піридин-о-карбонову кислоту (185 мг, 596 мкмоль) закладали у ТГФ (5,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИО (294 мг, 775 мкмоль) і М,М-діїзо-пропілетиламін (520 мкл, 3,0 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид (5)-(--)-3- фторпіролідину (89,9 мг, 716 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом вихідних при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою та етилацетатом. Органічну фазу розділяли і промивали органічні фази насиченим водним розчином гідрокарбонату, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка:
Спготайютех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 38,2 мг (17 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,96 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 382 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 0,008 (2,60), 1,706 (9,68), 1,715 (10,82), 1,847 (1,79), 1,857 (1,68), 1,871 (1,71), 1,883 (2,85), 1,893 (2,55), 1,968 (2,44), 1,994 (4,47), 2,029 (2,47), 2,050 (4,18), 2,067 (6,02), 2,084 (5,61), 2,103 (5,56), 2,120 (2,96), 2,134 (3,42), 2,187 (0,87), 2,220 (2,22), 15. 2,236 (2,79), 2,266 (3,12), 2,328 (1,19), 2,366 (1,08), 2,463 (1,87), 2,565 (7,46), 2,570 (7,65), 2,611 (2,682), 2,670 (1,19), 2,710 (0,98), 2,882 (1,11), 3,268 (1,90), 3,286 (2,96), 3,342 (2,25), 3,357 (2,12), 3,366 (2,25), 3,393 (2,47), 3,401 (2,58), 3,455 (1,84), 3,464 (1,87), 3,490 (2,55), 3,499 (2,52), 3,610 (1,68), 3,628 (7,08), 3,653 (7,89), 3,661 (6,07), 3,679 (4,53), 3,688 (3,47), 3,720 (4,04), 3,741 (5,88), 3,770 (3,93), 3,778 (3,88), 3,785 (4,18), 3,819 (0,81), 3,855 (7,62), 4,664 (3,72), 4,674 (4,66), 4,680 (4,75), 4,690 (3,69), 4,721 (4,61), 4,730 (5,37), 4,736 (6,07), 4,746 (4,61), 4,887 (6,07), 4,925 (14,56), 4,976 (9,90), 5,015 (4,15), 5,257 (3,66), 5,382 (4,91), 5,388 (5,13), 5,510 (2,74), 7,924 (4,47), 7,930 (4,66), 7,948 (7,65), 7,953 (7,86), 7,972 (4,58), 7,978 (4,69), 8,465 (16,00), 8,471 (15,38).
Приклад 582 (585,785)-5-ЦгеІ-(3А8,48)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-«(трифторметил)-2-1(6- (трифторметил)піридин-3-іл|Іметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 8 ізомери)
Е о о 16) со
Е шк
М - в хи
З,
Ре (585,785)-3-оксо-7-«трифторметил)-2-Ц6-(трифторметил)піридин-3-іл|метил)-2,3,5,6,7,8- гексагідро/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-5-карбонову кислоту (діастереомерна суміш; 4 ізомери) (259 мг, чистота 92 95, 581 мкмоль) закладали у ТГФ (5,3 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали НВТИ (286 мг, 755 мкмоль) і М,М-діізо-пропілетиламін (300 мкл, 1,7 ммоль).
Після перемішування протягом 5 хвилин додавали гідрохлорид рел-(ЗН,4НА)-3,4- дифторпіролідину (100 мг, 697 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш змішували з водою та етилацетатом. Органічну фазу розділяли і тричі промивали органічні фази насиченим водним розчином гідрокарбонату і 1М водним розчином соляної кислоти. Водну фазу екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 311 мг (97 95 теор. значення, діастереомерна суміш, 8 ізомери) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,56 і 1,62 хв.; МС (ЕБІроз): т/72 - 500 МАНІ: "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б (млн.ч.1: -0,008 (1,18), 0,008 (1,10), 1,171 (2,12), 1,194 (15,97), 1,210 (16,00), 2,073 (1,12), 2,200 (0,77), 2,216 (1,54), 2,229 (1,70), 2,254 (1,42), 2,289 (0,48), 2,451 (1,81), 2,489 (6,72), 2,564 (1,85), 2,690 (0,88), 2,701 (0,92), 2,729 (1,49), 2,739 (1,37), 2,769 (1,51), 2,895 (0,95), 2,933 (0,63), 2,975 (1,58), 2,985 (2,01), 3,014 (1,57), 3,023 (1,95), 3,501 (0,87), 3,627 (0,56), 3,661 (0,78), 3,676 (1,06), 3,729 (0,55), 3,754 (2,19), 3,795 (0,53), 3,825 (0,69), 3,863 (0,48), 3,982 (0,54), 4,050 (0,44), 4,094 (1,10), 4,126 (0,41), 4,157 (0,66), 4,192 (0,96), 4,225 (0,54), 4,256 (0,68), 4,289 (0,48), 4,985 (1,04), 5,021 (0,69), 5,052 (8,26), 5,107 (1,17), 5,118 (1,11), 5,322 (0,83), 5,440 (1,92), 5,457 (1,10), 5,549 (0,50), 7,920 (10,95), 7,923 (10,77), 7,945 (0,58), 8,147 (2,92), 8,646 (4,33), 8,678 (0,41).
Приклад 583 (585,785)-5-ЦгеІ-(38,48)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-«(трифторметил)-2-(І(6- (трифторметил)піридин-3-іл|Іметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 3)
Е од о (в) щ-ї
Е
Шо (585,785)-5-ЦгеІ-(3А8,48)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-«(трифторметил)-2-1(6- (трифторметил)піридин-3-іл|Іметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 8 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 311 мг розчиняли у 2,5 мл ацетонітрилу і 2,5 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,1 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсеІ ОХ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/(етанол 70:30; швидкість потоку: 40 мл/хв.; температура 35 "С; УФ-детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 4 основних діастереомери (82 мг суміші діастереомерів (ізомер 1 і ізомер 2), який елюювали спочатку, 46,7 мг ізомера 3, який елюювали другим, і 39,4 мг ізомера 4, який елюювали останнім)
Ізомер З:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 2,63 хв., д.н. - 99 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІрак? ІА-3, 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/«етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,62 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 500 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |млн.ч.|: -0,149 (0,84), -0,008 (6,67), 0,008 (6,52), 0,146 (0,70), 1,100 (0,43), 1,243 (3,42), 1,258 (3,30), 1,273 (2,09), 2,163 (0,64), 2,198 (1,62), 2,214 (1,45), 2,228 (1,77), 2,256 (2,75), 2,291 (1,16), 2,327 (1,57), 2,366 (1,16), 2,669 (1,88), 2,700 (1,71), 2,709 (1,19), 2,729 (2,70), 2,739 (2,26), 2,768 (2,75), 2,911 (1,01), 2,974 (2,41), 3,012 (1,65), 3,023 (1,36), 3,675 (2,52), 3,711 (0,52), 3,752 (4,38), 3,947 (0,90), 3,980 (1,10), 4,050 (0,81), 4,083 (1,10), 4,190 (1,71), 4,223 (1,39), 4,255 (1,80), 4,288 (1,19), 5,051 (15,10), 5,105 (3,13), 5,117 (2,84), 5,323 (1,16), 5,439 (2,29), 5,549 (1,13), 7,919 (16,00), 7,923 (15,77), 8,645 (5,74).
Приклад 584 (585,785)-5-ЦгеІ-(3А8,48)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-«(трифторметил)-2-1(6- (трифторметил)піридин-3-іл|Іметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (ізомер 4)
Е т о 4
М
Шо
Е
Ке (585,785)-5-ЦгеІ-(3А8,48)-3,4-дифторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7-«(трифторметил)-2-1(6- (трифторметил)піридин-3-іл|Іметил)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|триазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 8 ізомери) розділяли методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
Іпідготовка проби: 311 мг розчиняли у 2,5 мл ацетонітрилу і 2,5 мл етанолу; об'єм впорскування: 0,1 мл; колонка: Оаїсе! СпігаІсеІ ОХ-Н 5 мкм, 250 х 20 мм; розчинник: н-гептан/(етанол 70:30; швидкість потоку: 40 мл/хв.; температура 35 "С; УФ-детектування: 220 нм). Після розділення відокремили 4 основних діастереомери (82 мг суміші діастереомерів (ізомер 1 і ізомер 2), який елюювали спочатку, 46,7 мг ізомера 3, який елюювали другим, і 39,4 мг ізомера 4, який елюювали останнім)
Ізомер 4:
Аналітична ВЕРХ на хіральній фазі: Кі - 3,25 хв., д.н. - 96,7 95 (колонка: Оаїсеї! СпігаІраке ІД-
З, 50 х 4,6 мм; розчинник: і-гексан/етанол 50:50; швидкість потоку: 1 мл/хв.; УФ-детектування:
220 нмі.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,62 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 500 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,148 (0,80), -0,008 (5,80), 0,008 (5,01), 0,146 (0,89), 1,243 (4,40), 1,259 (4,16), 1,273 (2,95), 2,224 (3,88), 2,327 (1,96), 2,367 (1,68), 2,670 (2,85), 2,710 (1,682), 2,726 (2,15), 2,736 (2,95), 2,767 (1,73), 2,986 (2,95), 3,022 (2,11), 3,626 (1,50), 3,728 (1,22), 3,755 (1,96), 3,791 (1,08), 3,823 (1,96), 3,860 (1,08), 3,993 (1,22), 4,094 (2,71), 4,125 (1,22), 4,155 (1,92), 4,190 (1,03), 4,983 (2,99), 5,045 (7,77), 5,051 (8,05), 5,322 (1,08), 5,456 (1,73), 5,589 (1,12), 7,919 (16,00), 7,923 (15,20), 8,645 (5,80).
Приклад 585 (55,858)-2-((3,5-дифторпіридин-2-ілуметилі|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-8- гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Є, о і фе) о З
Фе й с І, Е
М он (55)-2-(З,5-дифторпіридин-2-іл)уметил|-5-((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (46,0 мг, 121 мкмоль) і сульфат церію (ІМ) (240 мг, 724 мкмоль) суспендували у трет-бутанолі (160 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (160 мкл, 3,0 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при температурі 70 "С. Повторно додавали сульфат церію (ІМ) (240 мг, 724 мкмоль) і 1М водний розчин сірчаної кислоти (160 мкл, 3,0 ммоль) та перемішували суміш протягом наступних протягом ночі при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 1М водного розчину хлориду натрію встановлювали значення рН - 9. Тверду речовину відсмоктували і тричі екстрагували фільтрат дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка: Рпепотепех, 5 мкм, силікагель, 21,2 мм х 100 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 4,40 мг (995 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не: - 0,76 хв.; МС (Е5іІров): т/2 - 398 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: 1,735 (4,24), 2,100 (3,29), 2,327 (11,14), 2,366 (8,63), 2,669 (9,73), 2,709 (6,27), 3,636 (5,65), 3,751 (4,08), 3,770 (4,08), 3,860 (5,33), 4,485 (7,84), 4,717 (3,29), 4,772 (3,92), 4,931 (4,08), 4,971 (10,04), 5,015 (7,53), 5,056 (3,76), 5,256 (2,82), 5,383 (4,86), 5,743 (10,82), 5,755 (11,29), 7,945 (4,55), 7,964 (7,53), 7,993 (3,92), 8,479 (16,00).
Приклад 586 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-8,8-дифтор-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е Е
СІ у що о - й. п- М
М
Е Е
В атмосфері аргону, в тефлоновій колбі: (55)-2-(5-хлорпіридин-2-іл)метил/|-5-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-6,7-дигідро|1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон (79,4 мг, чистота 88 95, 170 мкмоль) закладали у дихлорметан (3,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали трифторид діетиламіносірки (67 мкл, 510 мкмоль) і перемішували при температурі 40 "С протягом ночі. Реакційну суміш змішували з водою і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу чотири рази екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (СпПготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 53,6 мг (72 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,51 хв.; МС (Е5іровз): т/2 - 434 МАНІ" "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,120 (1,43), -0,007 (16,00), 0,006 (9,20), 0,116 (1,20), 2,292 (2,63), 2,340 (1,37), 2,358 (2,34), 2,361 (2,74), 2,365 (2,23), 2,440 (2,40), 2,518 (1,89), 2,522 (1,49), 2,566 (1,14), 2,580 (0,86), 2,593 (0,63), 2,631 (1,43), 2,635 (1,94), 2,639 (1,91), 3,563 (2,29), 3,578 (3,77), 3,593 (2,17), 3,705 (1,14), 3,732 (1,26), 3,766 (0,69), 3,792 (1,37), 3,818 (1,20), 3,825 (1,03), 3,831 (0,97), 3,846 (1,66), 3,861 (0,69), 3,893 (0,69), 3,908 (1,54), 3,923 (0,86), 3,929 (0,97), 3,944 (0,40), 4,027 (0,40), 4,050 (0,86), 4,061 (0,46), 4,072 (0,57), 4,085 (0,69), 4,107 (0,46), 4,159 (0,51), 4,183 (0,69), 4,203 (0,74), 4,961 (1,71), 5,036 (2,40), 5,047 (1,37), 5,068 (6,91), 5,078 (10,06), 5,110 (1,49), 7,284 (5,09), 7,301 (5,37), 7,953 (5,37), 7,958 (5,26), 7,970 (4,97), 7,975 (5,03), 8,590 (6,57), 8,594 (6,34).
Приклад 587 (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметилІ|-8,8-дифтор-5-((3-фторазетидин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7,8- тетрагідро|/1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он
Е
7 -о (в)
Фе ї- А
М -
СІ
В атмосфері аргону: (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметиліІ-5-((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|- 6б,7-дигідро|1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин-3,8(2Н,5Н)-діон (37,1 мг, чистота 63 95, 61,5 мкмоль) закладали у дихлорметан (1,7 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали трифторид діетиламіносірки (39 мкл, 290 мкмоль) і перемішували при температурі 40 "С протягом ночі.
Реакційну суміш змішували з водою і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу двічі екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної
ВЕРХ (Спготайогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 95 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 12,4 мг (48 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,33 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 402 МАНІ" "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 6 |(млн.ч.|: -0,120 (1,40), -0,007 (15,46), 0,006 (8,74), 0,117 (1,13), 1,058 (0,72), 1,067 (0,90), 1,072 (1,35), 1,087 (0,77), 1,097 (0,81), 1,104 (0,77), 1,112 (1,26), 1,119 (1,35), 1,126 (1,13), 1,133 (0,95), 1,165 (0,68), 1,179 (0,86), 1,190 (0,86), 1,273 (1,62), 1,345 (0,41), 2,224 (2,07), 2,237 (2,07), 2,303 (3,38), 2,312 (3,29), 2,358 (3,06), 2,361 (3,65), 2,365 (2,66), 2,405 (1,91), 2,428 (2,57), 2,518 (1,94), 2,522 (1,22), 2,631 (1,76), 2,635 (2,52), 2,639 (1,67), 3,313 (10,05), 3,955 (1,58), 3,978 (1,80), 4,003 (1,53), 4,026 (1,58), 4,201 (0,81), 4,216 (0,86), 4,227 (0,77), 4,248 (1,53), 4,260 (1,53), 4,272 (1,40), 4,283 (1,31), 4,302 (0,90), 4,315 (0,77), 4,328 (0,68), 4,360 (0,95), 4,381 (1,76), 4,403 (1,76), 4,430 (1,85), 4,451 (1,04), 4,574 (0,77), 4,589 (0,90), 4,618 (0,81), 4,642 (1,931), 4,654 (1,26), 4,682 (0,90), 4,698 (0,86), 4,705 (0,86), 4,727 (3,43), 4,735 (6,58), 5,040 (1,91), 5,071 (16,00), 5,080 (7,53), 5,112 (0,86), 5,373 (1,13), 5,429 (1,13), 5,487 (1,13), 5,537 (0,99), 5,543 (1,08), 7,292 (7,12), 7,309 (7,44), 7,953 (4,91), 7,956 (4,96), 7,970 (4,64), 7,973 (4,60), 8,288 (15,95), 8,583 (5,09), 8,589 (7,35), 8,595 (4,60).
Приклад 588 (55)-2-((З,5-дифторпіридин-2-іл)метилі|-5-(З3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-8,8-дифтор- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он
Е Е ув! що (в)
Фе й Е
М -
Е ЕЕ «З
Е
В атмосфері аргону: (55)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)метил|-5-(З3,З-дифторпіролідин-1- ілукарбоніл|-6,7-дигідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-3,8(2Н,5Н)-діон (67,3 мг, 163 мкмоль) закладали у дихлорметан (7,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали трифторид діетиламіносірки (86 мкл, 650 мкмоль) і при температурі 40 "С перемішували протягом ночі.
Повторно додавали трифторид діетиламіносірки (86 мкл, 650 мкмоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли дихлорометаном і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (СПпготайгех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: градієнт ацетонітрил/вода). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і розчиняли в етилацетаті. Органічну фазу промивали 1М водним розчином соляної кислоти і водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 13,6 мг (19 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Ве - 1,42 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 436 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|: -0,150 (2,27), 0,008 (12,80), 1,348 (3,47), 1,504 (5,73), 1,908 (2,27), 2,271 (6,53), 2,327 (7,60), 2,366 (6,13), 2,670 (4,40), 2,710 (4,93), 3,553 (5,33), 3,573 (8,67), 3,591 (4,53), 3,694 (3,07), 3,729 (3,47), 3,783 (4,00), 3,814 (4,27), 3,900 (4,00), 4,035 (2,00), 4,197 (2,00), 4,950 (4,40), 5,028 (3,73), 5,076 (2,27), 5,117 (12,40), 5,133 (12,27), 5,169 (2,67), 7,969 (4,67), 7,975 (4,80), 7,999 (6,40), 8,015 (4,40), 8,484 (16,00), 8,490 (15,07).
Приклад 589 (55)-2-13-хлор-5-«трифторметил)піридин-2-іл|метил)-8,8-дифтор-5-1(35)-3-фторпіро-лідин- 1- іл)їкарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он й в
Е
Со м-ї -
М Ге
М
Е Е
В атмосфері аргону, в тефлоновій колбі: (55)-2-(З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2- іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-6,7-дигідро|1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-
З3,8(2Н,5Н)-діон (75,0 мг, 162 мкмоль) закладали у дихлорметан (10 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали трифторид діетиламіносірки (110 мкл, 810 мкмоль) і при температурі 40 "С перемішували протягом ночі. Реакційну суміш змішували з насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу екстрагували дихлорметаном, органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Спготайгтех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 55,5 мг (71 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,88 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 484 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (млн.ч.|: -0,149 (0,66), -0,008 (4,35), 0,008 (3,90), 0,147 (0,51), 1,168 (0,96), 1,185 (1,97), 1,203 (0,91), 1,292 (0,86), 1,910 (1,87), 1,328 (0,81), 2,012 (0,46), 2,117 (1,57), 2,150 (1,92), 2,251 (1,57), 2,282 (2,38), 2,332 (4,56), 2,346 (3,09), 2,366 (3,80), 2,407 (1,37), 2,447 (1,82), 2,524 (4,86), 2,670 (1,77), 2,710 (1,77), 3,349 (1,62), 3,394 (1,11), 3,421 (1,11), 3,483 (0,91), 3,519 (1,11), 3,614 (0,76), 3,639 (3,44), 3,667 (3,49), 3,696 (2,28), 3,732 (1,06), 3,755 (1,52), 3,777 (2,43), 3,799 (2,13), 3,823 (1,47), 3,887 (3,04), 3,900 (1,06), 3,910 (0,96), 3,918 (1,06), 4,925 (2.13), 4,984 (2,63), 5,274 (1,82), 5,299 (16,00), 5,348 (0,76), 5,406 (2,03), 5,527 (1,16), 8,531 (7,49), 8,916 (7,59).
Приклад 590 (55)-2-3-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)-карбоніл|- 8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он го
Е
М
ЕСЕ
В атмосфері аргону, в тефлоновій колбі: (55)-2-(З-хлор-5-(трифторметил)піридин-2- іл|метил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-6, 7-дигідро/(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин- 3,8(2Н,5Н)-діон (65,0 мг, чистота 48 95, 65,0 мкмоль) закладали у дихлорметан (2,0 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали трифторид дієтиламіносірки (26 мкл, 200 мкмоль) і при температурі 40 "С перемішували протягом ночі. Повторно додавали трифторид діетиламіносірки (26 мкл, 200 мкмоль) і при температурі 40 "С перемішували протягом ночі.
Повторно додавали трифторид діетиламіносірки (86 мкл, 650 мкмоль) і при температурі 40 "С перемішували протягом ночі. Реакційну суміш змішували із насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу екстрагували дихлорметаном, органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Метод 14). Фракції, які містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 4,00 мг (12 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,76 хв.; МС (ЕбБІров5): т/2 - 502 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (млн.ч.|: 0,008 (16,00), 0,146 (3,40), 2,327 (13,00), 2,366 (8,00), 2,669 (12,60), 2,710 (6,60), 3,576 (4,00), 5,305 (13,80), 8,531 (6,80), 8,915 (5,60).
Приклад 591 (55,885)-2-((б-хлорпіридин-3-ілуметилі|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-8-гід-рокси- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е Е сі ее
М с хи с- М
М он (55)-2-(б-хлорпіридин-З3-ілуметил|)-5-|((3,3-дифторпіролідин-1-ілукарбоніл|-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (100 мг, 244 мкмоль) і сульфат церію (ІМ) (486 мг, 1,46 ммоль) суспендували у трет-бутанолі (330 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (330 мкл, 6,1 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 2М водного розчину гідроксиду натрію встановлювали значення рН -9. Суспензію фільтрували і тричі екстрагували фільтрат дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 66,9 мг (90 95 чистота, 60 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,98 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 414 (МАНІ
Приклад 592 (55,885)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметил|-5-((35)-3-фторпіролідин-1-ілІкарбо-ніл)-8- гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4)гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е, (в) со щ Е
М - сі (55)-2-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метил/|-5-1((35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (95,7 мг, 229 мкмоль) і сульфат церію (ІМ) (456 мг, 1,37 ммоль) суспендували у трет-бутанолі (310 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (310 мкл, 5,7 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 2М водного розчину гідроксиду натрію встановлювали значення рН -9. Суспензію фільтрували і тричі екстрагували фільтрат дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 51,7 мг (86 95 чистота, 47 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): НВ, - 0,74 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 414 (МАНІ
Приклад 593
(55,885)-2-3-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1((35)-3-фторпіролідин-1- іл)їкарбоніл)-8-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он діастереомерна суміш; 2 ізомери) й в
Е к-ї -- й сі
М он (55)-2-13-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-1(35)-3-фторпіролідин- 1-іл|- карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4А)триазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (685 мг, 1,53 ммоль) і сульфат церію (ІМ) (3,05 г, 9,18 ммоль) суспендували у трет-бутанолі (2,0 мл) при кімнатній температурі.
Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (2,0 мл, 38 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 2М водного розчину хлориду натрію встановлювали значення рН - 9. Тверду речовину відсмоктували і тричі екстрагували фільтрат дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Спготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,1 96 мурашина кислота). Фракції, що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 93,8 мг (13 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 4): НВ, - 0,64 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 464 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,95), -0,008 (11,95), 1,747 (4,47), 1,844 (3,91), 2,136 (3,53), 2,268 (3,44), 2,328 (4,00), 2,365 (5,86), 2,669 (3,26), 2,710 (3,81), 3,485 (2,05), 3,613 (4,09), 3,639 (5,30), 3,655 (5,02), 3,755 (4,00), 3,865 (4,84), 4,502 (7,53), 4,512 (7,26), 4,727 (3,35), 4,783 (4,00), 4,794 (3,72), 5,117 (3,44), 5,156 (15,35), 5,171 (8,47), 5,180 (10,33), 5,221 (3,07), 5,256 (3,35), 5,381 (4,56), 5,513 (2,51), 5,748 (10,05), 5,760 (10,05), 6,606 (1,49), 8,501 (16,00), 8,915 (14,88).
Приклад 594 (55,885)-2-13-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3,З3-дифторпіролідин- 1- ілукарбоніл|-8-гідрокси-5,6,7 8-тетрагідро|1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он діастереомерна суміш; 2 ізомери) го
Е і - щі СІ
М он (55)-2-3-хлор-5-«(трифторметил)піридин-2-іл|метил)-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)-карбоніл|- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (630 мг, чистота 95 95, 1,28 ммоль) і сульфат церію (ІМ) (2,56 г, 7,71 ммоль) суспендували у трет-бутанолі (1,7 мл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (1,7 мл, 32 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 20 годин при температурі 70 "С. Повторно додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (1,7 мл, 32 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 2М водного розчину хлориду натрію встановлювали значення рн -9. Тверду речовину відсмоктували і тричі екстрагували фільтрат дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка СПпготаїйогех С18, 10 мкм, 125 мм х 40 мм; розчинник: (градієнт ацетонітрил/вода, 0,195 мурашина кислота). Фракції що містили продукт, концентрували у вакуумі і одержали 58,7 мг (995 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 1,28 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 482 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (млн.ч.|: -0,149 (1,45), -0,008 (10,12), 0,008 (9,85), 1,424 (2,44), 1,445 (1,90), 1,742 (3,98), 1,815 (3,07), 1,898 (2,80), 2,132 (2,26), 2,327 (4,43), 2,366 (5,06), 2,405 (3,25), 2,669 (2,89), 2,709 (3,34), 3,521 (4,16), 3,540 (7,32), 3,560 (4,34), 3,658 (2,44), 3,692 (2,53), 3,725 (2,71), 3,758 (2,89), 3,791 (4,07), 3,819 (3,07), 3,916 (3,07), 3,996 (1,81), 4,188 (2,17), 4212
(1,90), 4,501 (6,51), 4,797 (3,07), 4,807 (2,98), 4,884 (2,98), 5,123 (2,26), 5,163 (15,82), 5,176 (16,00), 5,217 (2,62), 5,763 (11,30), 5,775 (11,39), 8,505 (14,73), 8,914 (13,02).
Приклад 595 (55,885)-2-(5-хлорпіридин-2-іл)уметил/|-5-((3,З-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-8-гід-рокси- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери) в сі ув! Р) о (/7 гу
ЩІ;
М он (55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил/|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл/|-5,6,7,8-тет- рагідро/1,2,4Ітриазолої|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (174 мг, чистота 7495, 324 мкмоль) і сульфат церію (ІМ) (645 мг, 1,94 ммоль) суспендували у трет-бутанолі (430 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (430 мкл, 8,1 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при температурі 70"С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 2М водного розчину хлориду натрію встановлювали значення рн - 9. Тверду речовину відсмоктували і тричі екстрагували фільтрат дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат.
Одержали 103 мг (чистота 85 95, 65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 1): Не - 0,82 хв.; МС (Е5іроз): т/2 - 414 МАНІ"
Приклад 596 (55,885)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)уметилі|-5-((3-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-8-гідрокси-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е да: до 9) щ-ї
М
Фе - он М
СІ
(55)-2-(5-хлорпіридин-2-ілуметил|-5-|((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-5,6,7,8-тетрагід- ро/1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он (166 мг, чистота 98 95, 445 мкмоль) і сульфат церію (ІМ) (887 мг, 2,67 ммоль) суспендували у трет-бутанолі (590 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (590 мкл, 11 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 2М водного розчину хлориду натрію встановлювали значення рН - 9. Тверду речовину відсмоктували і тричі екстрагували фільтрат дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 48,1 мг (чистота 84 Фо, 24 90 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): Не - 0,83 хв.; МС (ЕбБІров): т/2 - 382 (МАНІ
Приклад 597 (55,885)-2-((3,5-дифторпіридин-2-іл)уметил/|-5-((3,3-дифторпіролідин-1-іл)карбоніл|-8- гідрокси-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,4)триазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он (діастереомерна суміш; 2 ізомери)
Е
Е
(в)
Фе с Е
М -
Е
(55)-2-((З,5-дифторпіридин-2-іл)метилі|-5-(З3,З-дифторпіролідин-1-іл)укарбоніл|-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (226 мг, 567 мкмоль) і сульфат церію (ІМ) (1,13 г, 3,40 ммоль) суспендували у трет-бутанолі (770 мкл) при кімнатній температурі. Після цього додавали 1М водний розчин сірчаної кислоти (770 мкл, 770 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при температурі 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і за допомогою 2М водного розчину хлориду натрію встановлювали значення рН -9. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували фільтрат. Одержали 116 мг (49 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (Метод 3): В - 0,91 хв.; МС (ЕБІров): т/2 - 416 (МАНІ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): 6 |млн.ч.|: 1,097 (3,87), 1,110 (1,22), 1,135 (4,05), 1,157 (1,27), 1,175 (2,34), 1,193 (1,34), 1,227 (16,00), 1,736 (6,08), 1,768 (0,64), 1,797 (0,65), 1,845 (0,62), 1,858 (0,55), 1,880 (1,03), 1,892 (0,81), 1,939 (0,47), 1,959 (0,47), 1,988 (4,06), 2,328 (0,69), 2,359 (0,53), 2,378 (0,68), 2,407 (0,68), 2,425 (0,68), 2,448 (0,57), 2,570 (0,72), 2,589 (0,50), 3,518 (0,78), 3,538 (1,26), 3,559 (0,77), 3,653 (0,55), 3,687 (0,65), 3,722 (0,49), 3,758 (0,71), 3,790 (0,95), 3,812 (0,72), 3,914 (0,65), 3,940 (0,50), 3,991 (0,42), 4,002 (0,53), 4,021 (1,25), 4,038 (1,17), 4,056 (0,42), 4,186 (0,45), 4,388 (1,59), 4,486 (1,30), 4,495 (1,21), 4,776 (0,62), 4,786 (0,63), 4,853 (0,63), 4,863 (0,64), 4,940 (0,71), 4,978 (2,02), 5,018 (2,18), 5,056 (0,84), 5,280 (0,84), 5,294 (0,72), 5,757 (2,51), 5,769 (2,47), 5,780 (0,44), 5,794 (0,41), 7,940 (0,81), 7,945 (0,83), 7,964 (1,33), 7,968 (1,37), 7,987 (0,86), 7,993 (0,84), 8,446 (0,74), 8,452 (0,75), 8,477 (3,04), 8,483 (2,64).
В. Оцінка фармакологічної ефективності
Фармакологічна активність відповідних винаходові сполук може бути підтверджена шляхом досліджень іп міго та іп мімо, які відомі фахівцям. У наведених далі прикладах застосування описана біологічна дія відповідних винаходові сполук, причому винахід не обмежується цими прикладами.
Скорочення і акроніми:
АТР аденозинтрифосфат
СОРО хронічне обструктивне захворювання легень
І РЗ ліпополісахарид
РОР пролін-гліцин-пролін полі(І:С) поліінозин-поліцитидилова кислота
В-1 Біохімічне дослідження пролілендопептидази людини (РКЕР) для ідентифікації інгібіторів активності РКЕР із застосуванням субстрату, маркованого флуоресцентною речовиною
Принцип дослідження:
Ферментативне перетворення флуоресцентного пептидного субстрату спостерігали шляхом вимірювання інтенсивності флуоресценції. Ферментативну активність визначали на підставі збільшення початкового зростання флуоресценції. Сполуки, які інгібують РЕЕР, ідентифікували на підставі зниження початкового зростання флуоресценції порівняно із вихідною реакційною сумішшю, яка не містила досліджуваної сполуки.
Визначення активності:
Значення ІСво визначали методом інтерполяції шляхом нанесення значень активності РКЕР у відсотках відносно концентрації досліджуваної речовини.
Опис дослідження:
До рекомбінантної повнодовжинної пролілендопептидази людини (РКЕР, КУО-Бувієтв, 4308-5Е; кінцева концентрація, наприклад, 0,4 нМ, об'єм: 25 мкл) у буферний реакційний розчин (50 мМ Тті5-НОЇ, рН - 7,5; 150 мМ Масі; 0,13 95 В5А, 5 мМ ЕОТА, З мМ ОН, 0,005 95 Вгі|-35) додавали досліджувану сполуку (розчинену в ДМСО, у відповідному діапазоні кінцевих концентрацій від 1 нМ до 30 мкМ, об'єм: 1 мкл) у лунку 384-лункового мікропланшета. Реакцію ініціювали шляхом додавання субстрату 2-Сіу-Ро-АМС (кінцева концентрація 50 мкл; 27 - карбоксибензил; АМС - 7-аміно-4-метилкумарин, об'єм: 25 мкл). Перебіг реакції РКЕР спостерігали шляхом вимірювання інтенсивності флуоресценції у планшетному спектрофотометрі Тесап 5ЗАРІКЕ ІІ протягом 60 хвилин при температурі 32 "С (довжина хвилі збудження: 360 нм, довжина хвилі випромінювання: 465 нм).
Далі в Таблиці В-1 наведені значення ІСво, отримані таким чином в рамках дослідження пролілендопептидази людини для індивідуальних прикладів виконання винаходу (почасти як середні значення множини окремих незалежних результатів вимірювання):
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л 7776 | т2овО 778 | 56900 БК ни ни ТТ
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л 760 | тл85е08 766 | --(Ц(/" З8ОЕЛО 768 | юЮюрИЙм 390609 щ р 7769 | Юре 80 | юр тлвовоВ 786 | роль оя 89 | -(МрнЄСльзов 09 7780. | .юЮюжрЙлгов8О09 7796 | .юЮюрИЙжМЛ740Б08 7798... | .юЮюЮюрабБтЕют 7789... юр тетвов
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л
Таблиця В-1
Пролілендопептидаза
Приклад Мо (людини)
ІСво (моль/л
В-2 Біохімічне дослідження ендопептидази (РКЕР) мишей
Визначення активності:
Значення ІСво визначали методом інтерполяції шляхом нанесення значень активності РКЕР у відсотках відносно концентрації досліджуваної речовини.
Приготування гомогенату мишачого мозку:
Мозок мишей лінії Ваїрс у 0,8 мл суміші із 100 мМ фосфату натрію (рН - 7,0), а також З мМ дитіотреїтолу гомогенізували у гомогенізаторі ОтпіВеайа Киріог 4 стадіями тривалістю 25 секунд кожна. Одержаний гомогенат центрифугували протягом 20 хвилин при 13 000 об./хв. при температурі 4 "С. Аліквотовану рідку фракцію заморозили при температурі -80 "С.
Опис дослідження:
Гомогенат мишачого мозку розбавляли у співвідношенні 1:100 у буферному реакційному розчині (50 мМ Тті5-НОЇ, рН - 7,5; 150 мМ Масі; 0,13 925 В5А, 5 мМ ЕОТА, З мМ ОН, 0,005 95
Виі|-35) і 25 мкл розчину додавали у лунку 384-лункового мікропланшета. Досліджувану сполуку (розчинену в ДМСО, у відповідному діапазоні кінцевих концентрацій, наприклад, від 1 нМ до
ЗО мкМ, об'єм: 1 мкл). Реакцію ініціювали шляхом додавання субстрату 2-С1іу-Рго-АМС (кінцева концентрація 50 мкМ; 2 - карбоксибензил; АМС - 7-аміно-4-метилкумарин, об'єм: 25 мкл).
Перебіг реакції РКЕР спостерігали шляхом вимірювання інтенсивності флуоресценції у планшетному спектрометрі протягом, наприклад, 60 хвилин при температурі 32 "С (довжина хвилі збудження: 360 нм, довжина хвилі випромінювання: 465 нм).
У Таблиці 1 наведені значення ІСвзо, отримані таким чином в рамках дослідження КОК:- і
РєРОраЕВр-кінази для індивідуальних прикладів виконання винаходу (почасти як середні значення множини окремих незалежних результатів вимірювання):
В-3 Ефективність дії інгібіторів РКЕР на мишей, яких піддавали дії тютюнового диму
Придатність відповідних винаходові речовин для лікування/профілактики вищевказаних хвороб можна підтвердити результатами досліджень експериментальної моделі на тваринах.
Матеріал і методи:
Миші: лінія: ВАС В/С, походження: компанія Спагез Кімег, Нідерланди, стать: самці, вік: від 8 до 10 тижнів, маса: 25 г, п - 21.
Носій: продукт Солютол?е (ЗоІшіої), ЕН, вода (5: 40 95, ЕЮН 10 95, вода 50 95 (об./о6.))
Для введення інгібіторів РКЕР через шлунковий зонд їх розчиняли у вищевказаному носії (с - 3750 мкг/мл).
Мишей розподілили на три групи по сім тварин у кожній і обробляли таким чином:
Група 1: Без експозиції димом (повітря приміщення), двічі на добу 200 мкл зв'язувальної речовини без активної речовини
Група 2: Експозиція димом, двічі на добу 200 мкл зв'язувальної речовини без активної речовини
Група 3: Експозиція димом, двічі на добу 200 мкл зв'язувальної речовини із активною речовиною (у кожному випадку по 30 мг/кг)
Експозиція димом:
Для експозиції тютюновим димом тварин груп 2 і З (тварини групи 1 не піддавали експозиції димом і залишали у клітках для утримання) двічі на добу переміщали у камеру інгаляційної дії загальним об'ємом 52 літри, яка була розділена решітками на 16 окремих кліток. При цьому тварини, яких утримували групами (по 7 тварин у клітці), для експозиції димом пересаджували в окрему клітку в камері інгаляційної дії (по 7 тварин у клітці). Час витримування тварин без диму між двома експозиціями щодоби становив 5 годин. Загалом тварин піддавали експозиції димом п'ять діб поспіль. Сигарети спалювали в кожному випадку попарно. Основний потік диму від сигарет напрямляли у камеру інгаляційної дії.
Експонування димом здійснювали за наведеною далі схемою: е Доба 1: перше експонування димом: 2 рази по 2 сигарети, друге експонування димом: З рази по 2 сигарети е Доба 2: перше експонування димом: 4 рази по 2 сигарети, друге експонування димом: 5 разів по 2 сигарети е Доба 3: перше експонування димом: 6 разів по 2 сигарети, друге експонування димом: 7 разів по 2 сигарети е Доба 4 і 5: перше і друге експонування димом: кожного разу 7 разів по 2 сигарети
Обробку тварин інгібіторами РЕЕР та зв'язувальною речовиною починали за 15 хвилин до першого експонування димом першої доби. Далі тварини отримували двічі на добу і інтервалом 8 годин інгібітори РЕЕР та зв'язувальну речовину у вищевказаних дозах.
Шостої доби тварин девіталізували шляхом інтраперитонеального введення 150 мг/кг пентобарбіталу (ЕцНезаїе-). Трахеї виділяли і надрізали для введення канюль. Через ці канюлі легені чотири рази промивали теплим фізіологічним розчином температурою 37 "С. Клітини кожної з цих чотирьох фракцій бронхоальвеолярної рідини лаважа (ВАГ Е) центрифугували при температурі 4 "С і 400 д протягом 5 хвилин. Після цього клітинні центрифугати об'єднували і в кожному випадку ресуспендували у 150 мкл фізіологічного розчину (4 "С). Після забарвлювання розчином Тюрка (ТГК) підраховували загальну кількість клітин за допомогою оптичного мікроскопа. Для квантифікації нейтрофільних гранулоцитів (скорочено: нейтрофілів) клітини переносили на предметне скло (компанія Суфюзріп) і забарвлювали із застосуванням набору для диференційного забарвлювання Оій-Оціск? (компанія Оаде А.б., Дюдінген, Швейцарія). На завершення підраховували кількість нейтрофілів, макрофагів і лімфоцитів і розраховували відносний вміст відносно попередньо визначеної загальної кількості. Для визначення концентрації РОР у ВАГЕ в кожному випадку по 200 мкл рідкої фракції першої фракції ВАГ Е змішували з бестатином (Везіайп) (кінцева концентрація: 1 мМ) і зберігали для вимірювання при температурі -20 76.
Квантифікація РОР у бронхоальвеолярній рідині лаважа (ВАЇ Є)
РОР визначали методом Хардісона і співавторів (Нагаїзоп еї аї., 9. Іттипої. 2009, 182:4423- 4431| із застосуванням наведеного далі обладнання: електроспрей-іонізація-рідинна хроматографія-масспектрометрія/мас-спектрометрія (компанія Зпітайди НРІ С, Колумбія, штат
Массачусетс, США) мас-спектрометр Ріппідап Т50) диапішт дізсомегу Мах Опагироїе у поєднанні із тепловою електроспрей-іонізацією (компанія Тпепто Різпег Зсієпійіс, Сан-Хосе, штат Каліфорнія, США) і колонкою Айапіїх ас18 (100 мм х2,1 мм, ар (діаметр частинок насадки колонки) - З мкм, компанія Улагег5 Спготаїйодгарпу, Мілфорд, штат Массачусетс, США) і колонка попереднього розділення Айапії5 (10 мм х 2,1 мм, др - З мкм, компанія Умаїегв5). 8-4 Очищення, кристалізація і визначення монокристалічної структури РКЕР (свині) в комплексі із Прикладами 26, 108, 113, 157, 237, 358 і 454
Скорочення:
О5Т - глутатіон-5-трансферази
ІРТО « ізопропіл-В-Ю-тіогалактопіранозид 00600 - оптична густина при концентрації 600 нм
ТАІБ-НСЇ - гідрохлорид трис(гідроксиметил)-амінометану
ЕОТА - етилендіамінтетраоцтова кислота
ОТ - дитіотреїтол
РАСЕ - електрофорез у поліакриламідному гелі
ТЕМ :- вірус гравірування тютюну (Тобассо Еїсп Міги5)
ЗЕС - ексклюзійна хроматографія (5і2е Ехсіивіоп Спготаїодгарпу)
ЕРІ С - рідинна експрес-хроматографія білків (Раві ргоївіп Іїдцід сптотайюдгарну) масі - хлорид натрію
РЕЗ - поліетиленгліколь
МЕЗ5 - 2-(М-морфоліно)етансульфонова кислота
ДМСО - диметилсульфоксид
ССО - прилад із зарядовим зв'язком (Спагде Соирієй Оемісе) 4.1 Експресія та очищення РКЕР
Система експресії:
Структура вектора експресії Е. соїї для одержання О5Т-РКЕР (свині) - номер Р23687 у базі даних послідовностей білків ОпіРгої
Застосовуваний вектор експресії РКЕР (свині) (грунтується на рЕТ-22Б) кодує злитий білок, що складається із З5Т-мітки, айВ1-52 (Са(емжау, Іпмігодеп), сайта розщеплення ТЕМ, РКЕР бо (свині) ділянки (1-710) і айв2-32, (Ссаїемау, Іпмйгодеп).
Експресія Е. соїї у біореакторі:
Штам БЕ. соїї ВІ21 ОЕЗ був трансформований за допомогою вищевказаного вектора експресії і в результаті селекції ампіциліном став основою стабільного штаму. Цей трансформований штам застосовували для експресії у біореакторі місткістю 10 літрів (компанія
Заїогіи5). Умови експлуатації реактора були такими: живильне середовище Сігсіедгом/?, інкубація протягом 16 годин при температурі 17 "С, індукція 500 мкМ ІРТО при 00600, 200 мкг/мл ампіциліну).
Очищення РЕЕР (свині):
Центрифугат Е. соїї із 9 літрів культури біореактора суспендували у 200 мл лізуючого буферного розчину (50 мМ ТКІЗ-НСЇ рн - 7,5; 150 мМ Масі; 5 мМ ЕОТА; 5 мМ ОТ), змішували із 20 мкл бензонази (компанія Коспе) і обробляли у мікрофлюїдайзері (3 х 900 бар). Розчинну фракцію лізату (центрифугування 10000094, 40 хв., 4 "С) застосовували для наступного очищення методом хроматографії.
Шляхом наступній афінної хроматографії глутатіонну матрицю (Ргоїїпо з51/4В) інкубували із розчинною фракцією лізату, в результаті чого відбувалося зв'язування З5Т-РЕКЕР (свині) із матрицею, промивали лізуючим буферним розчином (50 мМ Ттгі5 НСІ рН - 7,5; 150 мМ Масі; 5 ММ ЕОТА; 5 мМ ОТ і буферний розчин А (50 мМ ТАІ5-НОЇ рН - 7,5; 150 мМ Масі; 1 мМ ЕОТА; 1 мм ОТ). Після цього гібридний білок ЗЗ5Т-РКЕР (свині) елюювали буферним розчином В (50 мМ Ттіз НС рн - 7,5; 150 мМ Масі; 1 мМ ЕОТА; 15 мМ глутатіон; 1 мМ ОТТ). Елюйовані фракції піддавали аналізу методом злектрофорезу в поліакриламідному гелі у присутності додецилсульфату натрію ІДСН-ПААГ-злектрофорез (505-РАСЕ)| із забарвлюванням гелів
Кумассі (далі: метод Соотавззіе/РАСЕ) і об'єднували фракції елюційних піків із З5Т-РВЕР (свині) (вихід 172 мг гібридного білка із 9 літрів культури Е. соїЇ).
Для відщеплення тега О5Т здійснювали інкубацію із ТЕМ протеазою у розчині під в процесі діалізу. Для цього очищену О5Т-РКЕР (свині) (172 мг) змішували із ТЕМ протеазою (продукція власного виробництва) у співвідношенні ТЕМ:гібридний білок 1:50 об./об. і піддавали діалізу у системі діалізу (пристрій 5іІіде-А-І у;7ег із номінальним відсіканням за молекулярною масою (сшї- ой) 10 000 Да) відносно 2 х 2 літрів буферного розчину А (протягом 17 годин при температурі 6"С). Методом Соотаззів/РАСЕ аналізували розщеплену вихідну суміш і встановили обсяг перетворення 90 95.
При здійсненні додаткової колоночної афінної хроматографії із застосуванням глутатіонної матриці (Ргоїїпо 51/48) із розщеплюваної вихідної суміші під час прогону відокремлювали білок пролілендопептидаза РЕЕР (свині) (без 5 -мітки) (110 мг) і концентрували за допомогою пристрою для ультрафільтрації (Атісоп ШПга тіШйроге із номінальним відсіканням за молекулярною масою (сшцї-ой) 50 кДа) для подальшої обробки.
Після цього методом ексклюзійної хроматографії відокремлювали мономерну фракцію
РЕЕР (свині). Для цього застосовували колонку Зирегдех 5200 26/60 (СЕ) із буферним розчином 5ЕС (50 мМ Тгтгі5 НОСІ, рН - 7,5; 150 мМ Масі; 1 мМ ЕОТА; 1 мм ОТ). Фінальні проби аліквотували (1 мл), миттєво заморожували у рідкому азоті і зберігали при температурі -80 "С.
Буферний розчин для зберігання: 50 мМ Ттгі5-СІ, рН - 7,5; 150 мМ Масі; 1 мМ ЕОТА)
Фінальна концентрація РКЕР (свині): 3,24 мг/мл, 20 мл, 64,8 мг загалом, вихід із 9 літрів культури Е. соїї становив 7,2 мг/л.
Для переведення РЕЕР (свині) із розчину для зберігання (див. вище) у кристалізаційний буферний розчин (10 мМ ТКІЗ-НСЇ, рН-7,5; 100мМ МасСі) здійснювали шляхом перебуферизації за допомогою установки для рідинної експрес-хроматографії білків (ЕРІ С) зі знесолювальною колонкою 0526/10 (при температурі 6"С) і наступного концентрування (пристрій ультрафільтрації МіПроге ОБС 905096, із номінальним відсіканням за молекулярною масою (сшї-ой) 50,000 Да). 4,2 Комплексоутворення і кристалізація РКЕР (свині)
Концентрація білка рід РЕЕР становила близько 34 мг/мл у 10 мМ Ттгі5 при рН -7,5 і 100 мМ
Масі. Розчин білка в кожному випадку змішували із розчинами ДМСО сполук згідно з прикладами, причому кінцева концентрація сполук згідно з прикладами становила 4мМ у буферному білковому розчині. Комплексний білковий розчин інкубували протягом щонайменше
З годин при температурі 4 "С у пристрої для струшування, після чого центрифугували розчин протягом 5 хвилин. Придатні до вимірювання монокристали одержували за допомогою метода "висячої краплі" (англ. папдіпд-дгор) при температурі 20 "С. Для цього однакові об'єми білкового розчину і резервуарного розчину (13-15 95 РЕС8000, 0,2М тетрагідрату ацетату магнію, 0,1М
МЕЗ при рН - 6,25) разом за допомогою піпетки змішували із зародками кристалів рід РКЕР.
Утворення кристалів рід РЕЕР відбувалося переважно протягом ночі. 10) 4,3 Збирання і обробка даних
Візуально прийнятний монокристал на дуже короткий час викладали у розчин із 13-15 95
РЕС8000, 0,2М тетрагідрату ацетату магнію, 0,1М МЕЗ при рН - 6,25, додавали 20 95 гліцеролу, а потім миттєво заморожували у рідкому азоті. Кристали сполук із прикладів (237, 108, 113) вимірювали за допомогою генератора КідаКи 007НЕ компанії КідаКи при 100 К ї довжині хвилі 1,5418 А. Як пристрій для детектування застосовували лічильник Ріїаїи5 2К. Обробку даних здійснювали за допомогою програми НКІ 3000. Вимірювання кристалів сполук із прикладів (358, 454, 157, 026) здійснювали за допомогою системи ВгиКег Ргоїеит Зубіет при 100 К ї довжині хвилі 1,5418 А. Як пристрій для детектування застосовували лічильник на пристрої із П33. Дані інтегрували за допомогою програми 5АЇМТ і масштабували за допомогою програми ЗАСАВ5 (обидві програми входять до пакету програм ВгиКег Ргоїегит).
Кристалізація кристалів відбувалася в орторомбічній просторовій групі Р2()2()2(1).: із однією молекулою в асиметричній структурній одиниці. 4.3 Структура, визначення і уточнення
Структуру РЕКЕР (свині) встановлювали методом молекулярного заміщення (англ. Моїесшаг
Керіасетепі) із застосуванням розробленої авторами додаткової структури як досліджуваної моделі та програми МОЇКЕР (пакет програм ССР4). Всі приклади |ххх| моделювали за допомогою програми Оізхсомегу 2ішайо у вигляді ЗО моделі, а за допомогою програми РКООКО генерували файли параметрів. Всі приклади вручну розміщали у відповідній густині електронів і в програмі СООТ мінімізували густину електронів. Для додаткового уточнення застосовували ітгеративний метод із застосуванням програм КЕРМАС5,5 і СООТ (обидві з пакету програм
ССР). Дані і статистика уточнення для всіх прикладів наведені в таблицях В 2-8.
Таблиця В-2-8
Статистика збирання і уточнення даних для рід РЕЕР у комплексі з прикладами 237, 358, 454, 108, 113, 157 і 26
ПараметриклтинІА!Ї 11111111 а 777777771111111111111111111117084471 в 11111111111111199754 1
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ50О) довжини зв'язку ІА|е
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ50О) кута зв'язку ГГ")
ПараметриклтинІА!Ї 11111111 а 7777777711111111111111111707997710 в 11111111 99485..Ю.
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ5О) довжини зв'язку ІАІе
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ50О) кута зв'язку ГГ")
Довжина хвилі ІА)
Параметриклтин ТА! ССС а 1111111111111товве1щЩ
Б 111111111119896и1
Температурний коефіцієнт Вільсона (Аг)
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ5О) довжини зв'язку (А|е
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ50О) кута зв'язку ГГ")
Довжина хвилі ІА)
Параметриклтин ТА! ССС аль 11111100
Температурний коефіцієнт Вільсона (Аг)
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ5О) довжини зв'язку ІАІе
Середнє квадратичне відхилення (ВМ50О) кута зв'язку Г"
Довжина хвилі ІА)
Параметриклтин Її ССС а з
Б 11111111111ло05331
Температурний коефіцієнт Вільсона (Аг)
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ5О) довжини зв'язку |АІе
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ50О) кута зв'язку ГГ")
Довжина хвилі ІА)
ПараметриклтинІА!Ї 11111111 а 77777111 в 1111111111111111111171000981
Температурний коефіцієнт Вільсона (Аг)
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ50О) довжини зв'язку ІА|е
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ50О) кута зв'язку ГГ")
Довжина хвилі ІА)
ПараметриклтинІА!Ї 11111111 а 77777711 7067571Щ в 11111111 99и981
Температурний коефіцієнт Вільсона (Аг)
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ50О) довжини зв'язку ІА|е
Середнє квадратичне відхилення (ЕМ50О) кута зв'язку ГГ") а Значення в дужках стосуються найвищої роздільної здатності
Б Атеще - ХАКІ |нк-«Інко| / ХАКІ «Інко; Інж означає інтенсивність ПКІ відбиттів, а «Іж» означає середнє значення результатів кількох вимірювань інтенсивності с Вау Х |Боьв- Есаіс| / Х Еове; Еоьє і Есас Є СПостережуваними і розрахунковими структурними коефіцієнтами а 5 95 тестового набору е ВМ50, гоої теап 5диаге аєміайоп - середнє квадратичне відхилення від множини значень параметрів 4,4 Визначення абсолютної структури Прикладу 237 у РЕЕР (свині)
Комплекс рід-РКЕР із Прикладом 237 кристалізується із однією молекулою в асиметричній структурній одиниці. Стереохімія Прикладу 237 однозначно визначається відомою стереохімією білка рід РЕЕР. У Прикладі 237 стереоцентри С31 їі С2 однозначно мають 5-конфігурацію, Сб має К-конфігурацію (Фіг. 1).
Структура З Прикладу 237: (55,78)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІікарбоніл)-7- (трифторметил)-2-Ц6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7 ,8-тетрагідро|1,2,4)триазо-лої|4,3- а|Іпіридин-З(2Н)-он, що має формулу
Е, С31 сло (6) с? м-ї
Е а
Те Ф
МЕ
Пе 4,5 Визначення абсолютної структури Прикладу 358 у РЕКЕР (свині)
Комплекс рід-РКЕР із Прикладом 358 кристалізується із однією молекулою в асиметричній структурній одиниці. Стереохімія Прикладу 358 однозначно визначається відомою стереохімією білка рід РЕКЕР. У Прикладі 358 обидва стереоцентри С26б6 і С2 однозначно мають 5- конфігурацію (Фіг. 2).
Структура із Прикладу 358: (55)-5-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(11-(4-метоксифеніл)- циклопропіл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он, що має формулу
Е
2 с26
Со
Ге Е о, 4,6 Визначення абсолютної структури Прикладу 454 у РЕКЕР (свині)
Комплекс рід-РКЕР із Прикладом 454 кристалізується із однією молекулою в асиметричній структурній одиниці. Стереохімія Прикладу 454 однозначно визначається відомою стереохімією білка рід РКЕР. У Прикладі 454 обидва стереоцентри С25 і Сб однозначно мають 5- конфігурацію (Фіг. 3).
Структура з Прикладу454: (55)-2-(3З-хлор-4-фторбензил)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1- іл)карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро|/1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он що має формулу
Р, с25 (о) );
Ще сі Е 4,7 Визначення абсолютної структури Прикладу 108 у РЕКЕР (свині)
Комплекс рід-РКЕР із Прикладом 108 кристалізується із однією молекулою в асиметричній структурній одиниці. Стереохімія Прикладу 108 однозначно визначається відомою стереохімією білка рід РЕЕР. У Прикладі 108 стереоцентри С8 однозначно мають 5-конфігурацію (Фіг. 4).
Структура з Прикладу 108: (2-(15)-1-(З-хлорфеніл)-2-фторетилі|аміно)-7-метокси-1,3- бензоксазол-б5-іл)(25,55)-5-(2-гідроксиетил)--метилморфолін-4-іл|петанон що має формулу (55)-2-(4-метилбензил)-5-(1,3-тіазолідин-3-іл-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро/1,2,АЗгри- азоло|4,3-а|піридин-З(2Н)-он в
Хе) (в) о зм сн 4,8 Визначення абсолютної структури Прикладу 113 у РЕЕР (свині)
Комплекс рід-РКЕР із Прикладом 113 кристалізується із однією молекулою в асиметричній структурній одиниці. Стереохімія Прикладу 113 однозначно визначається відомою стереохімією білка рід РЕЕР. У Прикладі 113 стереоцентри СЗ однозначно мають 5-конфігурацію (Фіг. 5).
Структура з Прикладу 113: (55)-5-(З3-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(4-метилбен-зил)- 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,4|гтриазоло|4,3-а|Іпіридин-З(2Н)-он що має формулу
Е ве! -о (в) сук
М та
Що,
СНУ
4,9 Визначення абсолютної структури Прикладу 157 у РКЕР (свині)
Комплекс рід-РКЕР із Прикладом 157 кристалізується із однією молекулою в асиметричній структурній одиниці. Стереохімія Прикладу 157 однозначно визначається відомою стереохімією білка рід РЕЕР. У Прикладі 157 стереоцентри С1 однозначно мають 5-конфігурацію (Фіг. б).
Структура з Прикладу 157: (55)-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-2,5,6,7- тетрагідро-ЗН-піроло|2,1-с|1,2,4|триазол-3-он що має формулу
Ї | в)
М о а сі ух "9
СН
4,10 Визначення абсолютної структури Прикладу 26 у РЕЕР (свині)
Комплекс рід-РКЕР із Прикладом 26 кристалізується із однією молекулою в асиметричній структурній одиниці. Стереохімія Прикладу 26 однозначно визначається відомою стереохімією білка рід РЕЕР. У Прикладі 26 стереоцентри СЗ однозначно мають З-конфігурацію (Фіг. 7).
Структура із Прикладу2б: (55)-2-(4-метилбензил)-5-(піролідин-1-іл-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З(2Н)-он що має формулу
С до (в) у; "9 сн
Література В-4:
Етвієу Р. еї а. (2010) Асіа Стгуві. 066:486-501
Емапзв Р.А. (2005) Асіа Стуві. О62, 72-82
Ї опо єї а. Е (2008) Асіа Стгуві. Об64, 125-132
Митзпидо а.М. єї аї. (1997) Асіа Стгузі. 053, 240-255
С. Приклади виконання фармацевтичних композицій
Відповідні винаходові сполуки можуть бути переведені у фармацевтичні композиції таким чином:
Таблетка:
Склад: 100 мг відповідної винаходові сполуки, 50 мг лактози (моногідрату), 50 мг кукурудзяного крохмалю (природного походження), 10 мг полівінілліролідону (РМР 25) (компанія ВАБЕ,
Людвігсгафен, Німечина) і 2 мг стеарату магнію.
Маса таблетки 212 мг. Діаметр 8 мм, Радіус опуклості 12 мм.
Одержання:
Суміш із відповідної винаходові сполуки, лактози і крохмалю гранулювали із застосуванням 5 95-го розчину (мас/мас) полівінілпіролідону у воді. Гранулят після висушування протягом 5 хвилин перемішували зі стеаратом магнію. Цю суміш спресовували у звичайному пресі для виготовлення таблеток (формат таблетки див. вище). Як орієнтовне значення для спресовування застосовували зусилля 15 кН.
Суспензія для перорального застосування:
Склад: 1000 мг відповідної винаходові сполуки, 1000 мг етанолу (96 95), 400 мг продукту КПподідеї? (ксантанова камедь компанії ЕМС, штат Пенсильванія, США) і 99 г води.
Разовій дозі 100 мг відповідної винаходові сполуки відповідають 10 мл суспензії для перорального застосування.
Одержання:
Продукт Кпоадідеїє суспендували в етанолі, до якої додавали відповідну винаходові сполуку.
В процесі перемішування додавали воду. До завершення набухання продукту ЕПодіде!? суміш перемішували протягом близько 6 годин.
Розчин для перорального застосування:
Склад: 500 мг відповідної винаходові сполуки, 2,5 г полісорбату і 97 г поліетиленгліколю РЕС 400.
Разовій дозі 100 мг відповідної винаходові сполуки відповідають 20 мг розчину для перорального застосування.
Одержання:
Відповідну винаходові сполуку, перемішуючи, суспендували в суміші із поліетиленгліколю і полісорбату. Процес перемішування продовжували до повного розчинення відповідної винаходові сполуки.
Розчин для внутрішньовенного введення:
Відповідну винаходові сполуку в концентрації нижче насичення розчиняли у фізіологічно прийнятному розчиннику (наприклад ізотонічному розчині хлориду натрію, розчину глюкози концентрацією 5 95 і/або розчині РЕС 400 концентрацією 30 95). Розчин піддавали стерильній фільтрації та розфасовували у стерильні, не вміщуючі пірогенів флакони для ін'єкцій.
Claims (20)
1. Сполука формули (І) ві 0 МАК іа М / ЛА Х в Й 0 в якій А означає (С1-С4)-алкілен або СО», причому ((С1-Са)-алкілен незаміщений або заміщений гідрокси, (С1-С4)-алкокси, а також до п'яти разів заміщений фтором, або означає групу формули у. - Я -( осн й А (сну; в якій п означає 0 або 1, р означає 0 або 1, д означає 1 або 2, причому Ж означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, х означає зв'язок для ЕВ", Х означає -СВ5В"-, ж-С89В/-СВ88ІВе-, ж-0Н5-0Н8-х або -С898"-СВЗАЗ-СВТоВТ-, причому Ж означає зв'язок для атома вуглецю СК"Ре-групи, причому "7" означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому
Ве означає водень, фтор, (С1-Са4)-алкіл, (С1-С4)-алкокси, трифторметокси, гідрокси, моно-(С1-Сла)- алкіламіно або ді-(С1-Са4)-алкіламіно, де (С1-С4)-алкіл незаміщений або заміщений (С1-Са)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді-(Сі-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів заміщений фтором, В" означає водень, фтор або (С1-Са)-алкіл, де (С1-С4)-алкіл незаміщений або до п'яти разів заміщений фтором, або Ве Її В разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, або НЯ ї ВЕ" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце, або
Вб ї КК" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце,
ВВ означає водень, (С1-Са)-алкіл, (Сі-С4)-алкокси, фтор, гідрокси, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді-
(С1-Са4)-алкіламіно,
де (С1-С4)-алкіл незаміщений або заміщений (С1-Са)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді-(Сі-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів заміщений фтором,
ВЗ означає водень, фтор або (С1-Са)-алкіл,
де (С1-С4)-алкіл незаміщений або до п'яти разів заміщений фтором, або
ВВ ї В? разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне,
циклобутильне або циклопентильне кільце, або
А" ї в? разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце,
В'о означає водень, (С1-Са4)-алкіл, (С1-С4)-алкокси, фтор, гідрокси, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ді-(С1-Са)-алкіламіно, де (С1-С4)-алкіл незаміщений або заміщений (С1-Са)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді-(Сі-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів може бути заміщений фтором, К" означає водень, фтор або (С1-Са)-алкіл, де (С1-С4)-алкіл незаміщений або до п'яти разів заміщений фтором, або ВО ї КЕ" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце,
А" означає (Сз-С7)-циклоалкіл, феніл або 5-6--ленний гетероарил, причому (Сз-С7)-циклоалкіл незамішений або заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає галоген, ціано, трифторметил, (С1-Са)-алкіл і (С1-С4)-алкокси, причому феніл заміщений 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, (С1-Са4)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, трифторметил, (С1-Са4)-алкокси, (Сз-
С5)-циклоалкокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, (С1- С4)-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(С1-С4)-алкіламінокарбоніл, ді-(С1-Са)- алкіламінокарбоніл, (Сз-Св)-циклоалкіламінокарбоніл, (С1-С4)-алкілсульфаніл, (С1-Са4)- алкілсульфоніл, (С1-Са4)-алкілсульфонімідоїл, (С1-С4)-циклоалкілсульфоніл, аміносульфоніл, моно-(С1-С4)-алкіламіносульфоніл, ді-(Сі-С4)-алкіламіносульфоніл, (С1-С4)-алкілсульфініл,
аміно, моно-(С1-Са)-алкіламіно або ді-(С1-Са4)-алкіламіно, або причому феніл може бути анельований із (Сз-С7)-циклоалкілом, (Сз-С7)-гетероциклілом або 5-6- членним гетероарилом, де феніл незаміщений або заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси,
де (Сз-С7)-циклоалкіл, (Сз-С7)-гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил незаміщені або заміщені одним або двома (С1-С4)-алкільними замісниками, де (С1-С4)-алкіл незаміщений або заміщений (С1-С4)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді-(Сі-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів заміщений фтором, або причому 5-6-членний гетероарил незаміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, (С1-С4)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, трифторметил, (С1-С4)-алкокси, (Сз-Св)-цдциклоалкокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2- трифторетокси, феніл, гідроксикарбоніл, (С1-Са)-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(С1-Са)- алкіламінокарбоніл, ді-(С1-Са4)-алкіламінокарбоніл, (Сз-Св)-циклоалкіламінокарбоніл, (С1-Са4)- алкілсульфаніл, (С1-С4)-алкілсульфоніл, (С1-С4)-алкілсульфонімідоїл, (С1-Са4)-
циклоалкілсульфоніл, аміносульфоніл, моно-(С1-С4)-алкіламіносульфоніл, ді-(С1-Са)- алкіламіносульфоніл, (С1-С4)-алкілсульфініл, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ді-(С1і-Са4)- алкіламіно, де феніл незаміщений або заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, або причому вказаний 5-6б-ч-ленний гетероарил за К' може бути анельований із (Сз-С7)- циклоалкілом, (Сз-С7)-гетероциклілом, фенілом або 5-6-ч-ленним гетероарилом, де вказаний 5-6-ч-ленний гетероарил за К' незаміщений або заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси,
де (Сз-С7)-циклоалкіл, (Сз-С7)-гетероцикліл, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил, анельований до вказаного 5-6-членного гетероарилу за Е", незаміщені або заміщені одним або двома (С1-Са)- алкільними замісниками, де (С1-Са4)-алкіл незаміщений або заміщений (С1-Са4)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді-(С1-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів може бути заміщений фтором,
В? означає групу формули 12 13 їй Кк А М-як г-/ в якій ЯЗ означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, гозначає 0 або 1, 7 означає кисень, МЕ'8, 5, 50, 50» або СВ'АД'В, може бути заміщений фтором, де ВА означає водень, галоген, ціано, (С1-Са4)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, трифторметил, дифторметил, фторметил, гідрокси, (С1-С4)-алкокси, (Сз-Св)-циклоалкокси, дифторметокси, трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси, де (С1-С4)-алкіл незаміщений або заміщений гідрокси, аміно, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді-(Сі- Са4)-алкіламіно, ВВ означає водень, фтор або (С.1-Са)-алкіл, де (С1-С4)-алкіл незаміщений або до п'яти разів заміщений фтором, або ВА Її 28 разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, В'В8 означає водень або метил, В"? означає водень, ціано, (С1-Са4)-алкіл, ацетил або форміл, де (С1і-С4)-алкіл незаміщений або заміщений гідрокси або до п'яти разів заміщений фтором, де ацетил незаміщений або заміщений гідрокси або до трьох разів заміщений фтором, ВЗ означає водень, фтор або (С1-Са)-алкіл, або В ї З разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, де циклопропільне або циклобутильне кільце незаміщене або до двох разів заміщене фтором, або ВЗ ї В" разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, де циклопропільне або циклобутильне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, або ВА Її ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, де циклопропільне або циклобутильне кільце до двох разів може бути заміщене фтором, причому КЗ, ДА і ЕВ означають водень, якщо К'2 не означає водень, причому К!2 означає водень, якщо один із замісників В"З, ДА або В'""В не означає водень, або означає групу формули У М- 2 в якій Ж означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, У означає МЕ"5, СВ 'АД'еВ, кисень або сірку, де В!» означає водень або метил, В'ЄА означає водень або метил, В'ЄВ означає водень або метил, ВЗ означає водень або (С1-Са4)-алкіл,
В" означає водень, (С1-Са)-алкіл, (Сі-С4)-алкокси, фтор, гідрокси, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді- (С1-Са)-алкіламіно, де (С1-С4)-алкіл незаміщений або заміщений (С1-Са)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді-(Сі-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів заміщений фтором, В» означає водень або (С1-Са4)-алкіл, де (С1-С4)-алкіл незаміщений або до п'яти разів заміщений фтором, або В" ї 2? разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, або В? ї В? разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце, а також солі сполуки формули (1).
2. Сполука формули (І) за п. 1, в якій К' означає (Сз-С7)-циклоалкіл, феніл або 5-6--ленний гетероарил, причому (Сз-С7)-циклоалкіл незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає галоген, ціано, трифторметил, (С1- Са4)-алкіл і (С1-Са4)-алкокси, де (С1-Са4)-алкіл до п'яти разів заміщений фтором.
3. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, в якій А означає (С1-Са)-алкілен, причому (С1-Са4)-алкілен незаміщений або заміщений гідрокси, метокси, а також до трьох разів заміщений фтором, або означає групу формули Х ж- Я ( сн АЙ (снНаЮт в якій п означає 1, р означає 0, д означає 1, причому Ж означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, х означає зв'язок для В", Х означає -СНУВ"- або ж-СІВУВ"-СВАе-, причому й означає зв'язок для атома вуглецю групи СВ"В»-, причому "" означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому Ве означає водень, фтор, метил, етил, метокси, етокси, трифторметокси, гідрокси, моно-(С1-Са)- алкіламіно або ді-(С1-Са4)-алкіламіно, де метил і етил незаміщені або до трьох разів заміщені фтором, В" означає водень, фтор або метил, де метил незаміщений або до трьох разів заміщений фтором, або Ве Її В разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, або А ї В" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, або АВ ї В" разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, ВВ означає водень, фтор, метил, етил, метокси, етокси, гідрокси, моно-(С1-Са)-алкіламіно або ді- (С1-Са4)-алкіламіно, де метил і етил незаміщені або до трьох разів заміщені фтором, В? означає водень, фтор або метил, де метил незаміщений або до трьох разів заміщений фтором, або АВ ї ЕЕ? разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, А" означає (С5-Св)-циклоалкіл, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил, причому (С5-Св)-циклоалкіл незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, ціано, трифторметил, метил, етил, метокси і етокси, де метил і етил незаміщені або до трьох разів заміщені фтором, причому феніл заміщений 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, (С1-Са4)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, трифторметил, (С1-Са4)-алкокси, (Сз- С5)-циклоалкокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, (С1-
Са)-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(С1-Са4)-алкіламінокарбоніл, ді-(С1-Са)- алкіламінокарбоніл, (С1-Са)-алкілсульфаніл, (С1-С4)-алкілсульфоніл, (С1-Са4)- алкілсульфонімідоїл, аміносульфоніл, моно-(С1-Са4)-алкіламіносульфоніл, ді-(С1-Са)- алкіламіносульфоніл, (С1-С4)-алкілсульфініл, аміно, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ді-(С1і-Са4)- алкіламіно, або причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6-членним гетероциклілом або 5-6--ленним гетероарилом, де феніл незаміщений або заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил, 5-б--ленний гетероцикліл і 5-6б--ленний гетероарил незаміщені або заміщені одним або двома метильними або етильними замісниками, де метил і етил незаміщені або заміщені метокси, гідрокси, монометиламіно або дієтиламіно, а також до трьох разів заміщені фтором, або причому 5-6-членний гетероарил незаміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, (Сі-С4)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, трифторметил, (С1-Са4)-алкокси, (Сз-Св)-циклоалкокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2- трифторетокси, гідроксикарбоніл, (Сі-С4)-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(С1-Са)- алкіламінокарбоніл, ді-(С1-Са4)-алкіламінокарбоніл, (С1-С4)-алкілсульфаніл, (С1-Са4)- алкілсульфоніл, (С1-С4)-алкілсульфонімідоїл, аміносульфоніл, моно-(С1-Са)- алкіламіносульфоніл, ді-(С1-С4)-алкіламіносульфоніл, (С1-С4)-алкілсульфініл, аміно, моно-(С1- С4)-алкіламіно або ді-(Сі-С4)-алкіламіно, або причому вказаний 5-6--ленний гетероарил за ЕК" може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, фенілом або 5-6--ленним гетероциклілом, де вказаний 5-б--ленний гетероарил за К' незаміщений або заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил, феніл і 5-6--ленний гетероцикліл незаміщені або заміщені одним або двома (С1-Са)-алкільними замісниками, де (Сі-С4)-алкіл незаміщений або заміщений (С1-Са)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді-(Сі-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів заміщений фтором, В? означає групу формули 12 13 й.
Кк ча М-Я: м ДИ в якій ЯЗ означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, гозначає 0 або 1, 7 означає сірку, БО, 50» або СЕ"АВД'В, де ВА" означає водень, галоген, ціано, (С1-Са4)-алкіл, циклопропіл, трифторметил, дифторметил, фторметил, гідрокси, метокси, етокси, циклоалкокси, дифторметокси, трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси, де (С1-Са4)-алкіл незаміщений або заміщений гідрокси, аміно, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді-(Сі- Са4)-алкіламіно, В"8 означає водень, фтор, метил або трифторметил, або ВА Її АВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, В": означає водень, ціано, метил, етил, ацетил або форміл, де метил незаміщений або заміщений гідрокси або до п'яти разів заміщений фтором, де ацетил заміщений гідрокси або до трьох разів заміщений фтором, ВЗ означає водень, фтор або метил, або В": ї Аз разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце незаміщене або до двох разів заміщене фтором, або ВЗ ї ВА разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, де циклопропільне або циклобутильне кільце незаміщене або до двох разів заміщене фтором, або ВА Її ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне або циклобутильне кільце, де циклопропільне або циклобутильне кільце незаміщене або до двох разів заміщене фтором, причому ВЗ, ДА і В!"8 означають водень, якщо В"? не означає водень,
причому К!2 означає водень, якщо один із замісників В"З, ДА або ВВ не означає водень, або означає групу формули У М-як в якій Ж означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, У означає МЕ"5, СВ 'АД'еВ, кисень або сірку, де В!» означає водень або метил, В'ЄА означає водень або метил, В'ЄВ означає водень або метил, ВЗ означає водень або метил, В" означає водень, фтор, метил, етил, метокси, етокси, трифторметокси, гідрокси, моно-(С1-Са)- алкіламіно або ді-(С1-Са4)-алкіламіно, де метил і етил незаміщені або до трьох разів заміщені фтором, В: означає водень або метил, де метил незаміщений або до трьох разів заміщений фтором, або Ви ї ЕЕ: разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, а також солі сполук формули (1).
4. Сполука формули (І) за пп. 1, 2 або 3, в якій А означає -СНе-, -СН(СНЗз)-, -СНаСНе-, Ж-СНаСН(СНз)-7, -СНоС(СНз)г-7, ж-СНаСНЕ--е або ж-СНеСір-, причому й? означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому 77 означає зв'язок для групи ВЕ", Х означає -4--СВ5В/-СВ8ЗАУ-, причому 22 означає зв'язок для атома вуглецю СВ"А»-групи, причому "7" означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому Ве означає водень, фтор, метил, трифторметил або гідрокси, В' означає водень, фтор або метил, або Ве Її В" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, ВВ означає водень, (С1-Са4)-алкіл, (С1-Са)-алкокси, фтор, гідрокси, моно-(С1-Са)-алкіламіно або ді- (С1-Са4)-алкіламіно, де (С1-С4)-алкіл незаміщений або заміщений (С1-С4)-алкокси, гідрокси, моно-(С1-Са4)-алкіламіно або ді-(Сі-С4)-алкіламіно, а також до п'яти разів заміщений фтором, В? означає водень, фтор або (С1-Са)-алкіл, де (С1-С4)-алкіл незаміщений або до п'яти разів заміщений фтором, або ВЗ ї КК? разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце, або В" ї КК? разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне, циклобутильне або циклопентильне кільце, А" означає феніл або 5-6-членний гетероарил, причому феніл заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, метилсульфаніл, метилсульфоніл, метилсульфонімідоїл, аміносульфоніл або метилсульфініл, або причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6-членним гетероциклілом або 5-6--ленним гетероарилом, де циклопентил, циклогексил, 5-б--ленний гетероцикліл і 5-6б--ленний гетероарил незаміщені або заміщені одним або двома метильними або етильними замісниками, або причому вказаний 5-6-ч-ленний гетероарил за К! незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, метиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл,
причому 5-6-ч-ленний гетероарил може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6- членним гетероциклілом, фенілом або 5-6-ч-ленним гетероарилом, де вказаний 5-6-ч-ленний гетероарил за К' незаміщений або заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил, 5-6-ч-ленний гетероцикліл, феніл і 5-б--ленний гетероарил, анельований до вказаного 5-6-членного гетероарилу за К', незаміщені або заміщені одним або двома (С1-Са4)-алкільними замісниками, В? означає групу формули 12 в їй А М-яе. г-/ в якій ЯЗ означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, гозначає 0 або 1, 27 означає сірку або СЕ'АД'В, якщо г означає 0, 7 означає сірку, 5О, 50» або СЕ'"АД'"В, якщо г означає 1, дев кожному випадку В" означає водень, фтор, метил, трифторметил, дифторметил, фторметил, гідрокси, метокси, дифторметокси або трифторметокси, В'""В означає водень або фтор, або В ї ДВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, В"? означає водень, ціано, метил, ацетил або форміл, де ацетил може бути заміщений гідрокси або до трьох разів може бути заміщений фтором, ВЗ означає водень, фтор або метил, або В": ї ВЗ разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, або ВЗ ї ВА разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце незаміщене або до двох разів заміщене фтором, або ВА ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце незаміщене або до двох разів заміщене фтором, причому КЗ, ДА і В'""В означають водень, якщо К!: не означає водень, причому В"2 означає водень, якщо один із замісників ВЗ, В"? або В""8 не означає водень, ВЗ означає водень, В" означає водень, фтор або метил, В? означає водень, а також солі сполук формули (І).
5. Сполука формули (І) за пп. 1, 2, З або 4, в якій А означає -СНе-, -СН(СНЗз)-, -СНаСНе-, Ж-СНСн(СНз)-7, ж-СНоС(СНз)»-7, Ж-СНаСНЕ-- або -СНаСгЕ»-, причому Ж? означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому 77» означає зв'язок для групи К"', Х означає -4--СВ5В/-СВ8ЗАУ-, причому 22 означає зв'язок для атома вуглецю групи СКУВ5-, причому "7" означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому Ве означає водень, фтор, метил, трифторметил або гідрокси, В' означає водень, фтор або метил, або Ве ї К" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, ВВ означає водень, фтор, метил або трифторметил, В? означає водень, фтор або метил, В' означає феніл або 5-6--ленний гетероарил, причому феніл заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл,
метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, метилсульфаніл, метилсульфоніл, метилсульфонімідоїл, аміносульфоніл або метилсульфініл, або причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6-ч-ленним гетероциклілом або 5-6--ленним гетероарилом, де циклопентил, циклогексил, 5-б--ленний гетероцикліл і 5-6б--ленний гетероарил незаміщені або заміщені одним або двома метильними або етильними замісниками, або причому 5-6-членний гетероарил незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, метиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, або причому вказаний 5-6--ленний гетероарил за ЕК" може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, 5-6-членним гетероциклілом, фенілом або 5-6--ленним гетероарилом, де вказаний 5-б--ленний гетероарил за К' може бути заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил 5-6-ч-ленний гетероцикліл, феніл і 5-б-ч-ленний гетероарил, анельований до вказаного 5-6-членного гетероарилу за К', незаміщені або заміщені одним або двома (С1-Са4)-алкільними замісниками, В? означає групу формули 12 13 й. Кк ча У в якій ЯЗ означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, гозначає 0 або 1, 27 означає сірку або СЕ'АД'В, якщо г означає 0, 27 означає сірку, БО, 50» або СЕ"АВД'В, якщо г означає 1, де в кожному випадку В" означає водень, фтор, метил, трифторметил, дифторметил, фторметил, гідрокси, метокси, дифторметокси або трифторметокси, В'""В означає водень або фтор, або ВА Ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, В"? означає водень, ціано, метил, ацетил або форміл, де ацетил може бути заміщений гідрокси або до трьох разів може бути заміщений фтором, ВЗ означає водень, фтор або метил, або В": ї ВЗ разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, або ВЗ ї Д""А разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце незаміщене або до двох разів заміщене фтором, або ВА ї АВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце незаміщене або до двох разів заміщене фтором, причому КЗ, ДА і ЕВ означають водень, якщо К'2 не означає водень, причому К!2 означає водень, якщо один із замісників В"З, ДА або В/"8 не означає водень, ВЗ означає водень, В" означає водень, фтор або метил, ВЗ означає водень, а також солі сполуки формули (1).
6. Сполука формули (І) за пп. 1, 2, 3, 4 або 5, в якій А означає -СНе-, -СН(СНЗз)-, -СНаСНе-, Ж-СНСн(СНз)-7, ж-СНоС(СНз)»-7, Ж-СНаСНЕ-- або -СНаСг А, причому Ж? означає зв'язок для атома азоту 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця, причому "7" означає зв'язок для групи К", Х означає -4--СВ5В/-СВ8ЗАУ-, причому 22 означає зв'язок для атома вуглецю групи СВУВ--, причому "7" означає зв'язок для атома вуглецю 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-1-ільного кільця,
причому Ве означає водень, фтор, метил, трифторметил або гідрокси, В' означає водень, фтор або метил, або Ве її В" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, В? означає водень, фтор, метил або трифторметил, В? означає водень, фтор або метил, А означає феніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл, оксадіазоліл або піридил, причому феніл заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, метилсульфаніл, метилсульфоніл, метилсульфонімідоїл, аміносульфоніл або метилсульфініл, або причому феніл може бути анельований із циклопентилом, циклогексилом, піразолілом або піридилом, де циклопентил, циклогексил, піразоліл або піридил незаміщені або заміщені одним або двома метильними або етильними замісниками, або причому вказані піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл, оксадіазоліл або піридил за В' незаміщені або заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, метиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, або причому вказані піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, оксазоліл, оксадіазоліл або піридил за В' можуть бути анельовані із циклопентилом, циклогексилом, фенілом або піридилом, де вказаний піридил за КЕ! незаміщений або заміщений метилом, етилом, хлором, фтором або метокси, де циклопентил, циклогексил, феніл і піридил, анельовані до вказаних піразолілу, імідазолілу, тіазолілу, тіофенілу, оксазолілу, оксадіазолілу або піридилу за Е", незаміщені або заміщені одним або двома (С1-Са)-алкільними замісниками, В2 означає групу формули 12 в й. ча М-Я: г-/ в якій ЯЗ означає зв'язок для карбонільного атома вуглецю, гозначає 0 або 1, 7 означає сірку або СЕАД' В, якщо г означає 0, 7 означає сірку, 5О, 50» або СЕ'"АД'"В, якщо г означає 1, де в кожному випадку В" означає водень, фтор, метил, трифторметил, дифторметил, фторметил, гідрокси, метокси, дифторметокси або трифторметокси, ВВ означає водень або фтор, або В ї ДВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, В"? означає водень, ціано, метил, ацетил або форміл, де ацетил може бути заміщений гідрокси або до трьох разів може бути заміщений фтором, В'З означає водень, фтор або метил, або ВЗ разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, або ВЗ ї А"А разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, де циклопропільне кільце незаміщене або до двох разів заміщене фтором, або ВА ї АВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,
де циклопропільне кільце незаміщене або до двох разів заміщене фтором, причому КЗ, ДА і В'""В означають водень, якщо К!: не означає водень, причому В"2 означає водень, якщо один із замісників ВЗ, В"? або В""8 не означає водень, ВЗ означає водень, В" означає водень, фтор або метил, ВЗ означає водень, а також солі сполуки формули (І).
7. Сполука формули (І) за п. 1, що являє собою (55, 7К5)-2-|(б-хлорпіридин-3-іл)уметил|-5- (ЗА,45)-3,4-дифторпіролідин-1-іл|кабоніл)-7-«(трифторметил)-5,6,7,8- тетрагідро|!1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он (енантіомер 1) структурної формули Е Е М (в) (в) -Х М Е ше / М - Е Е М /й М СІ
8. Сполука формули (І) за п. 1, що являє собою (55,7К)-5-1І35)-3-фторпіролідин-1-ілікарбоніл)-7- (трифторметил)-2-((6-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5,6, 7,8-тетрагідро/1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин-З3(2Н)-он (ізомер 1) структурної формули Е М (в) (в) - Е М . ше / Х- я хи Е ше
9. Сполука формули (І) за п. 71, що являє собою (55)-5-Ц(3А8,45)-3,4-дифторпіролідин-1- іл)кабоніл)-2-І3-фтор-2-(трифторметил)піридин-4-іл|метил)-5,6, 7,8- тетрагідро|!1,2,4)Ігриазолої|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он структурної формули Е Е Е д-М й М (в) / Е Дух М М ше / М
10. Сполука формули (І) за п. 1, що являє собою (55)-5-1(35)-3-фторпіролідин-1-ілІікабоніл)-2- (Цб-«трифторметил)піридин-3-іл|метил)-5,6,7,8-тетрагідро|/1,2,4Ітриазоло|4,3-а|піридин-З3(2Н)-он структурної формули Е С (в) - М й ш- / М хх Е М Е Е
11. Спосіб одержання сполуки за будь-яким із пп. 1-6, який відрізняється тим, що або ІАЇ сполуку формули (ІЇ) т" (в) (в) в? во Ге -ї шк Ин С й Ма) в якій РУ, В", В? і Х у кожному випадку мають зазначені в п. 1 значення, а т означає (С1-Са4)-алкіл або бензил, піддають перетворенню в інертному розчиннику в присутності відповідної основи зі сполукою формули (ПІ) в' І, А у4 кам в якій А" означає -СНе-, -СН(СНЗз)-, -СНаСНе-, Ж-СН.СН(СНз)-7, Ж-СНоС(СНз)г-7, Ж-СНаСНЕ- або ж-СНеСір-, причому Ж? означає зв'язок для Х!, причому "7" означає зв'язок для групи К", АВ! має зазначені в п. 1 значення, а Х! означає відповідну вихідну групу, зокрема хлор, бром, йод, мезилат «((метилсульфоніл)окси), трифлат «Ктрифторметил)сульфоніл|окси), нонафлат /МКнонафторбутил)сульфонілі|окси), нозилат «(4-нітрофеніл)сульфонілі|окси) або тозилат/"(4-метилфеніл)сульфоніл|окси), на сполуку формули (ІМ) т! (в) (в) в" во в' в? -ї / А ш- й й (М) в якій А", В', ВЗ, ВУ, В», Х і Т" у кожному випадку мають вищенаведені значення, цю сполуку потім шляхом видалення групи "Т"" в інертному розчиннику в присутності відповідної основи або кислоти піддають перетворенню на сполуку формули (М)
но (в; З ві Е в) Кк в -Х / ЛК Х шк М м) в якій А", А", ВЗ, Ве, В» ї Х у кожному випадку мають вищенаведені значення, і цю сполуку піддають перетворенню потім в інертному розчиннику в умовах амідного сполучення із аміном формули (МІ-А) або (МІ-В): 12 13 ій Кк чи М МН 4 Х / - (МІ-А) або ,(МІ-В) в якій М, 7, В"? ії ЕЗ у кожному випадку мають зазначені в п. 1 значення, з одержанням сполуки формули (1); або ІВІ сполуку формули (ІЇ) т" (в) (в); З в? еЕ в) в? -ї МН м / МО) в якій КЗ, Ве, Аз і Х у кожному випадку мають зазначені в п. 1 значення, а т означає (С1-С4)-алкіл або бензил, піддають перетворенню в інертному розчиннику в присутності відповідної основи із аміном формули (МІ-А) або (МІ-В): з в Кк ЧА У МН 4 Х / - (МІ-А) або ,(МІ-В) в якій М, 7, г, В? ї ЕЗ у кожному випадку мають зазначені в п. 1 значення, на сполуку формули (ХХПІ-А) або (ХХПІ-В): в в' - й С Фа о М і) в" Кк (в; в" ві (в) в -ї в? -ї МН МН Хх ве Х ше / (ХХПІ-А) або М , (ХХІ-В) в якій БУ, В", В», В", ВУ, Х, У, 7 і гу кожному випадку мають вищенаведені значення, цю сполуку піддають перетворенню в інертному розчиннику в присутності відповідної основи зі сполукою формули (ІІ)
в' І, А уЯ Хо) в якій А! означає -СНе-, -СН(СНз)-, -СНаСНе, ж-СН.СН(СНз)-77, ж-СНеС(СНз)»-7, Ж-СНаСНЕ-" або -СНаСг А, причому 2»? означає зв'язок для Х", причому "7" означає зв'язок для групи К", В! має зазначені в п. 1 значення, а Х! означає відповідну вихідну групу, зокрема хлор, бром, йод, мезилат «(метилсульфоніл)окси), трифлат "«Ктрифторметил)сульфоніл|окси), нонафлат «МКнонафторбутил)сульфоніл|окси), нозилат «(4-нітрофеніл)сульфонілі|окси) або тозилат «(4-метилфеніл)сульфоніл|окси), з одержанням сполуки формули (1); або ІС| сполуку формули (МІЇ) т" (в) (в) 3 в" в (в) ве -ї М-т7 Х ше / М ; (МІ) в якій КЗ, ВУ, Аз і Х у кожному випадку мають зазначені в п. 1 значення, а Т означає (С1-Са4)-алкіл або бензил, те означає 4-метоксибензил, бензил, аліл, р-"«триметилсиліл)етоксиметил (ЗЕМ), метоксиметил (МОМ) або бензилоксиметил, шляхом гідролізу естерної групи в інертному розчиннику в присутності відповідної основи або кислоти піддають перетворенню на сполуку формули (МІ) но (в) З во в в) в -ї А-НтО Х шт М (МІ) в якій КУ, В", ВУ, Т2 і Х у кожному випадку мають вищенаведені значення, цю сполуку потім піддають перетворенню в інертному розчиннику в умовах амідного сполучення із аміном формули (МІ-А) або (МІ-В): з в Кк чи М МН 2 х / - (МІ-А) або ,(МІ-В) в якій 7, К!2 і ВЗ у кожному випадку мають зазначені в п. 1 значення, на сполуку формули (ІХ-А) або (ІХ-В):
К в й ЩІ м ; ЧІ М (в) М (в) ві во в? в' о в2 - во - М-т7 | М-т7 Х ше / Х ше / М (ІХ-А) або М ,(Іх-В) в якій РУ, В", В», В", ІВ», т, Х, У, 7 і г у кожному випадку мають вищенаведені значення, видаляють захисну групу "т" в інертному розчиннику в присутності відповідної основи або кислоти, або необов'язково в присутності відповідного паладієвого каталізатора, і одержану в результаті сполуку формули (Х-А) або (Х-В): 13 К в ма ЩІ т ; ЧІ Фа (в) М (в) ві во в" в о в -ї в - МН МН А / х- / МО (Х-А) або МО осв) в якій КЗ, Ве, В», ІВ, В"З, Х, У, 72 і г у кожному випадку мають вищенаведені значення, піддають перетворенню в інертному розчиннику в присутності відповідної основи зі сполукою формули (ПІ) в' І, А гЯ і ХВ в якій А! означає -СНе-, -СН(СНз)-, -СНЯСНе-, -СНСН(СНз)-77, ж-СНС(СНз)г А ж-СНаСНЕ- або -СНаСг А, причому 2»? означає зв'язок для Х", причому 77» означає зв'язок для групи К"', АВ! має зазначені в п. 1 значення, а Х' означає відповідну вихідну групу, зокрема хлор, бром, йод, мезилат «(метилсульфоніл)окси), трифлат «Ктрифторметил)сульфоніл|окси), нонафлат «Мнонафторбутил)сульфоніл|окси), нозилат (4-нітрофеніл)усульфоніл|Іокси) або тозилат (((4-метилфеніл)сульфоніл|окси), з одержанням сполуки формули (1).
12. Спосіб за п. 11, де додатково сполуку формули (І) перетворюють з відповідними (Її) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами в їх солі.
13. Інгібітор пролілендопептидази (РЕЕР), що являє собою сполуку, як визначено в одному з пп. 1-10.
14. Сполука формули (І), як визначено в одному з пп. 1-10, для лікування і/або профілактики запальних захворювань легень, насамперед хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), емфіземи легень, хронічного бронхіту, бронхоектазії, легеневої гіпертонії при СОРО (РН-СОРОБ), гострої екзацербації при СОРО, кістозного фіброзу (муковісцидозу, СЕ), астми, а також ідіопатичного фіброзу легень (ІРЕ), синдрому облітеруючого бронхіоліту (ВО5), артеріосклерозу, міокардиту, а також запальних захворювань шкіри та очей і запальних захворювань внутрішніх органів.
15. Застосування сполуки формули (І), як визначено в одному з пп. 1-10, для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики запальних захворювань легень, насамперед хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), емфіземи легень, хронічного бронхіту, бронхоектазії, легеневої гіпертонії при СОРО (РН-СОРБ), гострої екзацербації при СОРО, кістозного фіброзу (муковісцидозу, СЕ), астми, а також ідіопатичного фіброзу легень (ІРЕ), синдрому облітеруючого бронхіоліту (ВО5), артеріосклерозу, міокардиту, а також запальних захворювань шкіри та очей і запальних захворювань внутрішніх органів.
16. Лікарський засіб, який містить сполуку, як визначено в одному з пп. 1-10, у комбінації з однією або кількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
17. Лікарський засіб, який містить сполуку, як визначено в одному з пп. 1-10, у комбінації з однією або кількома активними речовинами, вибраними із групи, що включає інгібітори РОЕ 5, активатори 50С, стимулятори 50С, аналоги простацикліну, агоністи рецептора ІР, антагоністи ендотеліну, сполуки, що інгібують каскади сигнальної трансдукції, і пірфенідон.
18. Лікарський засіб за п. 16 або 17 для лікування і/або профілактики запальних захворювань легень, насамперед хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), емфіземи легень, хронічного бронхіту, бронхоектазії, легеневої гіпертонії при СОРО (РН-СОРБ), гострої екзацербації при СОРО, кістозного фіброзу (муковісцидозу, СЕ), астми, а також ідіопатичного фіброзу легень (ІРЕ), синдрому облітеруючого бронхіоліту (ВО5), артеріосклерозу, міокардиту, а також запальних захворювань шкіри та очей і запальних захворювань внутрішніх органів.
19. Спосіб лікування і/або профілактики запальних захворювань легень, насамперед хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), емфіземи легень, хронічного бронхіту, бронхоектазії, легеневої гіпертонії при СОРО (РН-СОРБ), гострої екзацербації при СОРО, кістозного фіброзу (муковісцидозу, СЕ), астми, а також ідіопатичного фіброзу легень (ІРЕ), синдрому облітеруючого бронхіоліту (ВО5), артеріосклерозу, міокардиту, а також запальних захворювань шкіри та очей і запальних захворювань внутрішніх органів у людей і тварин із застосуванням ефективної кількості принаймні однієї сполуки формули (І), як визначено в одному з пп. 1-10, або лікарського засобу, як визначено в одному з пп. 16-18.
20. Застосування інгібіторів РЕЕР для застосування в способі лікування і/або профілактики запальних захворювань легень. ОО о ООН КОЖЕН що Шо В не п єх І ох є Ш шо . і і чо Б ш т ПОХООООЕЕЕВВ, о Е о!
Фіг. 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16168809 | 2016-05-09 | ||
| PCT/EP2017/060900 WO2017194459A1 (de) | 2016-05-09 | 2017-05-08 | Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2h)-one und 2,5,6,7-tetrahydro-3h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-one und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125644C2 true UA125644C2 (uk) | 2022-05-11 |
Family
ID=55919764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201811797A UA125644C2 (uk) | 2016-05-09 | 2017-05-08 | ЗАМІЩЕНІ 5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИН-3(2Н)-ОНИ ТА 2,5,6,7-ТЕТРАГІДРО-3Н-ПІРОЛО[2,1-с][1,2,4]ТРИАЗОЛ-3-ОНИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10722501B2 (uk) |
| JP (1) | JP6987784B2 (uk) |
| KR (1) | KR102438965B1 (uk) |
| CN (1) | CN109476658B (uk) |
| AR (1) | AR110600A1 (uk) |
| AU (1) | AU2017262960B2 (uk) |
| CA (1) | CA3023383A1 (uk) |
| CL (1) | CL2018003194A1 (uk) |
| CO (1) | CO2018012136A2 (uk) |
| CR (1) | CR20180540A (uk) |
| CU (1) | CU24536B1 (uk) |
| DO (1) | DOP2018000246A (uk) |
| EA (1) | EA037531B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP18083950A (uk) |
| GE (1) | GEP20227365B (uk) |
| IL (1) | IL262548B (uk) |
| JO (1) | JOP20170113B1 (uk) |
| MX (1) | MX2018013797A (uk) |
| NI (1) | NI201800118A (uk) |
| PE (1) | PE20190325A1 (uk) |
| PH (1) | PH12018502359A1 (uk) |
| SA (1) | SA518400397B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201809724PA (uk) |
| SV (1) | SV2018005783A (uk) |
| TN (1) | TN2018000376A1 (uk) |
| TW (1) | TWI758291B (uk) |
| UA (1) | UA125644C2 (uk) |
| UY (1) | UY37234A (uk) |
| WO (1) | WO2017194459A1 (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2007009796A (es) | 2007-08-14 | 2009-02-25 | Cell Therapy And Technology S | Gel conteniendo pirfenidona. |
| MX2011007675A (es) | 2011-07-19 | 2012-07-11 | Cell Therapy And Technology S A De C V | Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas. |
| MX346763B (es) | 2012-03-28 | 2017-03-31 | Cell Therapy And Tech S A De C V | Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné. |
| MX356551B (es) | 2012-08-23 | 2018-06-04 | Grupo Medifarma S A De C V Star | Composición antiséptica, antiseborreica y exfoliante para eliminar o prevenir el acné. |
| WO2019091847A1 (de) | 2017-11-07 | 2019-05-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung |
| CN110950797A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-04-03 | 丽水绿氟科技有限公司 | 一种2-三氟甲基-3-氟-4-吡啶甲酸及其衍生物的制备方法 |
| CN115466212B (zh) * | 2022-10-26 | 2023-09-22 | 河南农业大学 | 一种2-三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3966781A (en) | 1970-12-17 | 1976-06-29 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation | Deuteration of functional group-containing hydrocarbons |
| HUT76640A (en) * | 1995-08-17 | 1997-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Compounds of pharmaceutical activity cyclic amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
| DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
| DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
| DE19943636A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE19943634A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-04-12 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE19943639A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE19943635A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| AR031176A1 (es) | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
| DE10110749A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte Aminodicarbonsäurederivate |
| DE10110750A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| US7618983B2 (en) | 2004-11-10 | 2009-11-17 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Bicyclic triazole α4 integrin inhibitors |
| US8524654B2 (en) | 2007-05-21 | 2013-09-03 | The Uab Research Foundation | Prolyl endopeptidase inhibitors for reducing or preventing neutrophilic inflammation |
| WO2011062864A2 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Emory University | Inhibitors of nox enzymes and methods of use thereof |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| PE20130779A1 (es) | 2010-07-09 | 2013-06-21 | Bayer Ip Gmbh | Pirimidinas y triazinas condensadas y su uso |
| DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
| DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
| EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| KR20130091464A (ko) * | 2012-02-08 | 2013-08-19 | 한미약품 주식회사 | 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 트리아졸로피리딘 유도체 |
| US9624214B2 (en) * | 2012-11-05 | 2017-04-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use |
-
2017
- 2017-05-04 JO JOP/2017/0113A patent/JOP20170113B1/ar active
- 2017-05-08 UA UAA201811797A patent/UA125644C2/uk unknown
- 2017-05-08 CR CR20180540A patent/CR20180540A/es unknown
- 2017-05-08 PE PE2018002337A patent/PE20190325A1/es unknown
- 2017-05-08 TW TW106115093A patent/TWI758291B/zh active
- 2017-05-08 SG SG11201809724PA patent/SG11201809724PA/en unknown
- 2017-05-08 JP JP2018558379A patent/JP6987784B2/ja active Active
- 2017-05-08 EA EA201892518A patent/EA037531B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-05-08 KR KR1020187032180A patent/KR102438965B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-08 TN TNP/2018/000376A patent/TN2018000376A1/en unknown
- 2017-05-08 UY UY0001037234A patent/UY37234A/es not_active Application Discontinuation
- 2017-05-08 CU CU2018000139A patent/CU24536B1/es unknown
- 2017-05-08 AR ARP170101192A patent/AR110600A1/es unknown
- 2017-05-08 MX MX2018013797A patent/MX2018013797A/es unknown
- 2017-05-08 CN CN201780042622.2A patent/CN109476658B/zh active Active
- 2017-05-08 GE GEAP201714952A patent/GEP20227365B/en unknown
- 2017-05-08 WO PCT/EP2017/060900 patent/WO2017194459A1/de active Application Filing
- 2017-05-08 AU AU2017262960A patent/AU2017262960B2/en active Active
- 2017-05-08 CA CA3023383A patent/CA3023383A1/en active Pending
- 2017-05-08 US US16/300,480 patent/US10722501B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-24 IL IL262548A patent/IL262548B/en unknown
- 2018-11-08 SA SA518400397A patent/SA518400397B1/ar unknown
- 2018-11-08 PH PH12018502359A patent/PH12018502359A1/en unknown
- 2018-11-09 NI NI201800118A patent/NI201800118A/es unknown
- 2018-11-09 EC ECSENADI201883950A patent/ECSP18083950A/es unknown
- 2018-11-09 CO CONC2018/0012136A patent/CO2018012136A2/es unknown
- 2018-11-09 CL CL2018003194A patent/CL2018003194A1/es unknown
- 2018-11-09 DO DO2018000246A patent/DOP2018000246A/es unknown
- 2018-11-09 SV SV2018005783A patent/SV2018005783A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA125644C2 (uk) | ЗАМІЩЕНІ 5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИН-3(2Н)-ОНИ ТА 2,5,6,7-ТЕТРАГІДРО-3Н-ПІРОЛО[2,1-с][1,2,4]ТРИАЗОЛ-3-ОНИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ | |
| JP7554672B2 (ja) | Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用 | |
| JP6535022B2 (ja) | ヘテロアリールｓｙｋ阻害剤 | |
| AU2018217860B2 (en) | 2-heteroaryl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides for the treatment of cancer | |
| JP2022502515A (ja) | Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用 | |
| AU2016202949A1 (en) | Novel nicotinamide derivative or salt thereof | |
| US11634412B2 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
| TW200526624A (en) | Cyclic aryl derivatives containing with heteroaryl ring | |
| CA2866164A1 (en) | Imidazo [1, 2 - b] pyridazine - based compounds, compositions comprising them, and uses thereof | |
| TW200800166A (en) | Inhibitors of AKT activity | |
| JP2008208139A (ja) | ４環縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用 | |
| EP3134408A1 (en) | FACTOR XIa INHIBITORS | |
| KR20180051624A (ko) | 피라졸릴 치환된 헤테로아릴 및 의약으로서의 이의 용도 | |
| CN105189497B (zh) | 作为janus激酶抑制剂的n-(2-氰基杂环基)吡唑并吡啶酮 | |
| CA2922770A1 (en) | Triazolopyridine compounds, compositions and methods of use thereof | |
| CN105189508B (zh) | 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮 | |
| CA3231246A1 (en) | Pi3k-alpha inhibitors and methods of use thereof | |
| EP3455224B1 (de) | Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2h)-one und 2,5,6,7-tetrahydro-3h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-one und ihre verwendung | |
| TW202409011A (zh) | 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑 | |
| BR112018073061B1 (pt) | 5,6,7,8- tetra-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2h)-onas e 2,5,6,7-tetrahidro-3h-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-onas, seus usos e seu processo de preparação, e medicamento |