WO2017194459A1 - Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2h)-one und 2,5,6,7-tetrahydro-3h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-one und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2h)-one und 2,5,6,7-tetrahydro-3h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-one und ihre verwendung Download PDF

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Nicole BIBER
Damian Brockschneider
Kersten Matthias Gericke
Florian KÖLLING
Klemens Lustig
Jörg MEDING
Heinrich Meier
Thomas Neubauer
Martina SCHÄFER
Andreas Timmermann
Dmitry Zubov
Carsten TERJUNG
Niels Lindner
Volker BADOCK
Dieter Moosmayer
Hideki MIYATAKE ONDOZABAL
Steven Moore
Alexander Schulz
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Definitions

  • the present application relates to novel substituted 5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine-3 (2H) -ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H -pyrrolo [2,1-c] [1, 2,4] triazole-3-ones, process for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of inflammatory lung diseases.
  • prolyl endopeptidase is a serine protease which cleaves peptides of up to 30 amino acids downstream of the amino acid proline.
  • PREP prolyl endopeptidase
  • PE prolyl oligopetidase
  • POP protease which cleaves peptides of up to 30 amino acids downstream of the amino acid proline.
  • PREP is expressed constitutively in all organs and tissues, including leukocytes and epithelial cells and secreted. The release is increased on contact with irritating, flammable substances.
  • PREP is involved in the breakdown of peptidic neurotransmitters in the central nervous system
  • PREP is an enzyme in the whole periphery, including the lungs, which is a degradation product in degenerative or inflammatory processes of collagen, etc. splits. Due to the high content of proline and glycine in the collagen amino acid sequence, tripeptides having the sequence proline-glycine-proline (PGP) are formed there by the degradation of the collagen fragments [Weathington et al., Nat. Med. 2006, 12: 317-323].
  • PGP chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cystic fibrosis cystic fibrosis
  • COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease
  • emphysema a lung disease characterized by chronic bronchitis, respiratory distress, cough and sputum, and lung tissue degeneration (emphysema). Pulmonary function is increasingly limited due to obstructive change in the bronchi and loss of functional lung tissue as the disease progresses. Overinflation of the lungs is common due to obstructed exhalation.
  • COPD chronic inhalation of cigarette smoke.
  • COPD can only be treated symptomatically.
  • COPD patients receive bronchodilator drugs that facilitate breathing.
  • the use of anti-inflammatory drugs is limited so far.
  • COPD patients In addition to the described chronic symptoms, COPD patients often suffer from acute, temporary impairments of the already impaired state of health, which requires additional treatment [Ewig, Stammier 2013, 42: 182-187].
  • the treatment of this, referred to as acute exacerbations disease episodes has been limited to the administration of oxygen and systemically administered corticosteroids.
  • PREP inhibitors are acute and chronic pathological processes involving PREP or substrates and products of PREP. Since this anti-inflammatory effect of PREP inhibition is unlikely to interfere directly with immune function and therefore no immunosuppressive effect may be expected, an advantage of PREP inhibition could be that fewer side effects may occur in treated patients than with classical immunomodulating principles of action. Since PGP was constitutively expressed via this, d. H. Therefore, it is expected that the anti-inflammatory effect will also be effective in patients who are less resistant to corticosteroids due to, for example, resistance to corticosteroids , Corticosteroid resistance is particularly described in COPD patients in stable phases outside of acute exacerbations.
  • an additive or synergistic efficacy of the combination with corticosteroids is also to be expected in the case of completely existing as well as in the case of limited or greatly reduced action of corticosteroids.
  • a combination with all other inflammatory mechanisms of action is possible.
  • PREP inhibition can have positive effects on many diseases such as autoimmune diseases, chronic inflammatory diseases such Rheumatoid diseases, infectious events, degenerative processes (skin, organs, bones, muscles).
  • the object of the present invention was the identification and provision of new, low molecular weight compounds which act as potent inhibitors of the enzyme prolyl endopeptidase (PREP, prolyl oligopeptidase, PE, POP), and in acute or chronic, pathological or inflammatory-degenerative processes via the reduction of PREP dependent PGP production mainly reduce the recruitment of neutrophilic granulocytes into organs, especially the lungs.
  • PREP prolyl endopeptidase
  • PE prolyl oligopeptidase
  • POP prolyl oligopeptidase
  • the application WO2006052962A2 describes bicyclic triazoles for combating diseases which occur via integrin-inhibition.
  • 1, 2-dihydro-3H-indazol-3-ones as NOX inhibitors for controlling diseases such as COPD, Alzheimer's, inflammatory or fibrotic diseases are known from WO201 1062864A2.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is (C 1 -C 4 ) -alkylene or CD 2 ,
  • (C 1 -C 4 ) -alkylene can be substituted by hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and also by up to five times by fluorine,
  • n 0 or 1
  • p 0 or 1
  • # 1 marks the linkage to the nitrogen atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1H-1, 2,4-triazol-1-yl ring
  • R 6 represents hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino stands,
  • R 7 is hydrogen, fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by fluorine up to five times, or
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl ring,
  • R 6 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl ring,
  • R 8 represents hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, fluorine, hydroxyl, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • R 9 is hydrogen, fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by fluorine up to five times, or
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl ring,
  • R 7 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl ring
  • 10 represents hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, fluorine, hydroxyl, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • ? 11 is hydrogen, fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by fluorine up to five times, or
  • R 10 and R 11 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl ring,
  • phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another are selected from the group halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 3 -C 5) - Cycloalkoxy, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl, (C 3 -C 5) -cycloalkyl -aminocarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfanyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl
  • phenyl may be fused with (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (C 3 -C 7) -heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • phenyl may be substituted by methyl, ethyl, chloro, fluoro or methoxy, wherein (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (C 3 -C 7) -heterocycyl and 5- to 6-membered heteroaryl having 1 or 2 substituents (C 1 -C 4 ) Alkyl,
  • 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 4 substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, cyano, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, ( C 3 -C 5) -cycloalkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, phenyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) alkylaminocarbonyl, (C 3 -C 5) -cycloalkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfanyl, (C 1 -C 4) -alkyls
  • phenyl may be substituted by methyl, ethyl, chlorine, fluorine or methoxy, or
  • 5- to 10-membered heteroaryl may be fused with (C 3 -C 7) -cycloalkyl or (C 3 -C 7) -heterocyclyl,
  • 5- to 10-membered heteroaryl may be substituted by methyl, ethyl, chlorine, fluorine or methoxy,
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl can be substituted by (C 1 -C 4 ) -alkoxy, hydroxyl, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and up to five times by fluorine .
  • r 0 or 1
  • Z is O, NR 18 , S, SO, SO 2 or CR 14A R 14B ,
  • (C 1 -C 4) -alkyl may be substituted by hydroxyl, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino or di (C 1 -C 4) -alkylamino,
  • R 14B is hydrogen, fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • (C 1 -C 4) -alkyl may be substituted by fluorine up to five times, or
  • R 14A and R 14B together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 18 is hydrogen or methyl
  • R 12 is hydrogen, cyano, (C 1 -C 4) -alkyl, acetyl or formyl,
  • (C 1 -C 4) -alkyl may be substituted by hydroxyl or up to five times by fluorine,
  • acetyl may be substituted with hydroxy or up to three times with fluorine
  • R 13 is hydrogen, fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 12 and R 13 together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring
  • cyclopropyl or cyclobutyl ring may be substituted with fluorine up to twice
  • R 13 and R 14A together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring
  • cyclopropyl or cyclobutyl ring may be substituted up to twice with fluorine
  • R 14A and R 14B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring
  • cyclopropyl or cyclobutyl ring may be substituted with fluorine up to twice
  • R 13 , R 14A and R 14B are hydrogen when R 12 is other than hydrogen, where R 12 is hydrogen if one of the substituents R 13 , R 14A or R 14B does not stand for hydrogen,
  • Y is NR 15 , CR 16A R 16B , oxygen or sulfur
  • R 15 is hydrogen or methyl
  • R 16A is hydrogen or methyl
  • R 16B is hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, fluorine, hydroxyl, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by fluorine up to five times, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl ring,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts of formula (I) and of the formula (I) encompassed, hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds encompassed by formula (I) below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid formic acid, acetic acid, trifluoro
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • separation may also be via diastereomeric salts using chiral amine bases. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the compounds of the general formula (I) can be present as isotopic variants.
  • the invention therefore comprises one or more isotopic variants of the compounds of the general formula (I), in particular deuterium-containing compounds of the general formula (I).
  • isotopic variant of a compound or reagent is defined as a compound having an unnatural portion of one or more of the isotopes of which such a compound is constructed.
  • isotopic variant of the compound of general formula (I) is defined as a compound of general formula (I) having an unnatural portion of one or more of the isotopes constituting such a compound.
  • isotope By the term “unnatural fraction” is meant a proportion of such an isotope that is higher than its natural abundance.
  • natural frequencies of isotopes to be used in this context can be found in "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70 (1), 217-235, 1998.
  • isotopes are stable and radioactive isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 l, 124 l, 125 l, 129 l resp 131 1.
  • the isotopic variant (s) of the compounds of the general formula (I) preferably contain deuterium ("deuterium-containing compounds of the general formula (I)").
  • Isotopic variants of the compounds of general formula (I) incorporating one or more radioactive isotopes such as 3 H or 14 C are useful, for example, in drug and / or substrate tissue distribution studies. These isotopes are particularly preferred for their ease of installation and detectability.
  • positron emitting isotopes such as 18 F or 11 C can be incorporated.
  • These isotopic variants of the compounds of general formula (I) are suitable for use in in vivo imaging applications.
  • Deuterium-containing and 13 C-containing compounds of the general formula (I) can be used in the context of preclinical or clinical studies in mass spectrometry analyzes (HJ Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131).
  • Isotopic variants of the compounds of the general formula (I) can generally be prepared by methods known to those skilled in the art, such as those described in the Schemes and / or Examples described herein, by passing a reagent through a Isotopic variant of the reagent, preferably a deuterium-containing reagent replaced. Depending on the desired deuteration sites, in some cases deuterium from D2O can be incorporated either directly into the compounds or into reagents that can be used for the synthesis of such compounds (Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954, Esaki et al ., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052).
  • a useful reagent for incorporating deuterium into molecules is also deuterium gas.
  • a rapid route to incorporation of deuterium is the catalytic deuteration of olefinic bonds (HJ Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; JR Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889) and acetylenic bonds (NH Khan, J. Am. Chem. Soc, 1952, 74 (12), 3018, S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron Letters, 201 1, 52, 3865).
  • Metal catalysts in the presence of deuterium gas may also be used to directly exchange hydrogen for deuterium functionalized hydrocarbons (JG Atkinson et al., U.S. Patent 3,966,781).
  • deuterated reagents and building blocks are commercially available from companies such as C / D / N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; and CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA. Further information regarding the state of the art with regard to deuterium-hydrogen exchange can be found, for example, in Hanzlik et al., J. Org. Chem.
  • deuterium-containing compound of the general formula (I) is defined as a compound of the general formula (I) in which one or more hydrogen atoms are replaced by one or more deuterium atoms and in which the frequency of deuterium in each deuterated position of the compound of the general formula (I) is higher than the natural frequency of deuterium, which is about 0.015%.
  • the abundance of deuterium in each deuterated position of the compound of the general formula (I) is higher than 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%. or 80%, preferably higher than 90%, 95%, 96% or 97%, still more preferably higher than 98% or 99% in this position or these positions. It is understood that the frequency of deuterium in each deuterated position is independent of the frequency of deuterium in other deuterated positions.
  • deuterium replacement reduces or eliminates the formation of an undesirable or toxic metabolite and enhances the formation of a desired metabolite (eg, nevirapine: AM Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: AE Mutlib et al., Toxicol, Appl Pharmacol., 2000, 169, 102).
  • the main effect of deuteration is to reduce the rate of systemic clearance. This increases the biological half-life of the compound.
  • Deuterated drugs that exhibit this effect may have reduced dosage requirements (eg, lower doses or lower doses to achieve the desired effect) and / or lower metabolite loads.
  • a compound of general formula (I) may have several potential sites of metabolism.
  • deuterium-containing compounds of general formula (I) having a particular pattern of one or more deuterium-hydrogen exchanges may be chosen.
  • the deuterium atom (s) of the deuterium-containing compound (s) of general formula (I) is / are attached to a carbon atom and / or are / are in the positions of Compound of the general formula (I), which are sites of attack of metabolizing enzymes such as cytochrome P450.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2 Methylbutyl, 3-methylbutyl, n -hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 4-dimethylpentyl, 4.4 Dimethylpentyl and 1,4,4-trimethylpentyl.
  • Alkylcarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having the particular number of carbon atoms and a carbonyl group attached to the carbon atom. Examples which may be mentioned by way of example include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical with the number of carbon atoms indicated in each case.
  • Cycloalkoxy in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of ring carbon atoms which is linked via an oxygen atom.
  • cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy are monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of ring carbon atoms which is linked via an oxygen atom.
  • Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the indicated number of ring carbon atoms. Exemplary and preferred are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Cycloalkylcarbonyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of ring carbon atoms and a carbonyl group attached to the carbon atom.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and cycloheptylcarbonyl.
  • alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical having in each case the number of carbon atoms and a carbonyl group attached to the oxygen atom.
  • Heterocycle or heterocyclyl in the context of the invention is a monocyclic or bicyclic saturated heterocycle having the respectively indicated number of ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and via a ring -Carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked.
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-1,4-diazepinyl.
  • Aza-heterocyclyl in the context of the invention is a monocyclic or bicyclic, saturated or partially unsaturated heterocycle having in each case the number of ring atoms which contains a nitrogen atom and moreover one or two further ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO2 and is linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples include: pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1, 1-dioxothiomorpholinyl, hexahydroazepinyl, hexahydro-1,4-diazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 1, 2,3,4- Tetrahydroquinolinyl, indolinyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octanyl, 9-azabicyclo [3.3.1] nonanyl, 3-azabicyclo [4.1.ojheptanyl and quinuclidinyl.
  • Heteroaryl in the context of the invention is a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with the respectively indicated number of ring atoms, which contains up to four identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring Carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom is linked.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent with the number of carbon atoms given in each case.
  • Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and the two identical or different linear or branched Having alkyl substituents each having the number of carbon atoms.
  • Mono-alkylaminosulfonyl in the context of the invention is an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent with the number of carbon atoms given in each case. Examples which may be mentioned are: methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, n-butylaminosulfonyl, ie / f.-butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl and n-hexylaminosulfonyl.
  • Di-alkylaminosulfonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents with the number of carbon atoms given in each case.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group which has a linear or branched alkyl substituent with the number of carbon atoms given in each case.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group which has two identical or different linear or branched alkyl substituents with the number of carbon atoms given in each case. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, ⁇ /, / V-diethylamino, / V-ethyl / V-methylamino, / V-methyl / vinyl-propylamino, Nn-butyl / V-methylamino, / V-tert-butyl / V-methylamino, / Vn-pentyl / V-methylaminol and / Vn-hexyl / V-methylamino.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • A is (C 1 -C 4 ) -alkylene
  • (C 1 -C 4 ) -alkylene can be substituted by hydroxyl, methoxy and up to three times by fluorine,
  • n 1,
  • # 1 marks the linkage to the nitrogen atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1H-1, 2,4-triazol-1-yl-ring,
  • # 2 denotes the linkage to the carbon atom of the CR 4 R 5 group, where ** the linkage to the carbon atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1 H-1, 2,4-triazol-1-yl Ringes marked,
  • R 6 represents hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino or di (C 1 -C 4) -alkylamino,
  • R 7 is hydrogen, fluorine or methyl
  • methyl may be substituted with fluorine up to three times, or
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring
  • R 6 and R 4 together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring
  • R 8 represents hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino or di (C 1 -C 4) -alkylamino,
  • R 9 is hydrogen, fluorine or methyl
  • methyl may be substituted with fluorine up to three times, or R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring,
  • (C 5 -C 6) -cycloalkyl can be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy,
  • methyl and ethyl may be substituted up to three times by fluorine, wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, (Ci-C4) alkyl, (C3-C6) -cycloalkyl, trifluoromethyl, (C1 -C 4) - alkoxy, (C 3 -C 5) -cycloalkoxy, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4 ) - alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfanyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4 ) -
  • phenyl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, 5- to 6-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • phenyl may be substituted by methyl, ethyl, chlorine, fluorine or methoxy, in which cyclopentyl, cyclohexyl, 5- to 6-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl may be substituted by 1 or 2 substituents methyl or ethyl,
  • methyl and ethyl may be substituted with methoxy, hydroxy, mono-methylamino or di-ethylamino and up to three times with fluorine, or
  • 5- to 10-membered heteroaryl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl or 5- to 6-membered heterocyclyl,
  • 5- to 10-membered heteroaryl may be substituted by methyl, ethyl, chlorine, fluorine or methoxy,
  • r 0 or 1
  • Z is S, SO, S0 2 or CR 14A R 14B ,
  • R 14A is hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, cyclopropoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or Amino stands,
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by hydroxyl, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • R 14B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 14A and R 14B together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 12 is hydrogen, cyano, methyl, ethyl, acetyl or formyl,
  • methyl may be substituted with hydroxy or up to five times with fluorine
  • R 13 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 12 and R 13 together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • cyclopropyl ring may be substituted up to twice with fluorine, or
  • R 13 and R 14A together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring
  • cyclopropyl or cyclobutyl ring may be substituted with fluorine up to twice
  • R 14A and R 14B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring
  • cyclopropyl or cyclobutyl ring may be substituted with fluorine up to twice
  • R 13 , R 14A and R 14B are hydrogen when R 12 is other than hydrogen, wherein R 12 is hydrogen when one of the substituents R 13 , R 14A or R 14B is not hydrogen,
  • Y is NR 15 , CR 16A R 16B , oxygen or sulfur
  • R 15 is hydrogen or methyl
  • R 16A is hydrogen or methyl
  • R 16B is hydrogen or methyl
  • methyl and ethyl may be substituted up to three times by fluorine, is hydrogen, fluorine or methyl,
  • methyl may be substituted with fluorine up to three times
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • A is -CH 2 -, - CH (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 -, # 5 -CH 2 CH (CH 3 ) - *** , # 5 -CH 2 C (CH 3 ) 2 - * ** , # 5 -CH 2 CHF- *** or # 5 -CH 2 CF 2 - *** ,
  • # 5 denotes the linkage to the nitrogen atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1H-1, 2,4-triazol-1-yl ring
  • # 2 denotes the linkage to the carbon atom of the CR 4 R 5 group, where ** the linkage to the carbon atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1 H-1, 2,4-triazol-1-ylyl Ringes marked,
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl or hydroxy
  • R 7 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 1 is phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl
  • phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylsulfanyl, methylsulfonyl, methylsulfonimidoyl , Aminosulfonyl or methylsulfinyl is substituted, or
  • phenyl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, 5- to 6-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl wherein (cyclopentyl, cyclohexyl, (C5-C6) -heterocycyl and 5-6-membered heteroaryl with 1 or 2 substituents methyl or ethyl may be substituted,
  • 5- to 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, methylaminocarbonyl, tert Butylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, may be substituted,
  • 5- to 6-membered heteroaryl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, 5- to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • 5- to 6-membered heteroaryl may be substituted by methyl, ethyl, chlorine, fluorine or methoxy,
  • cyclopentyl, cyclohexyl, 5- to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl may be substituted by 1 or 2 substituents (C 1 -C 4) -alkyl,
  • r 0 or 1
  • Z is S or CR 14A R 14B , when r is 0,
  • Z is S, SO, S0 2 or CR 14A R 14B , when r is 1,
  • R 14A is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, hydroxy, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • R 14B is hydrogen or fluorine
  • R 12 is hydrogen, cyano, methyl, acetyl or formyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 12 and R 13 together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 13 and R 14A together with the carbon atom to which they are attached, a
  • cyclopropyl ring may be substituted up to twice with fluorine, or
  • R 14A and R 14B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • cyclopropyl ring may be substituted up to twice with fluorine, wherein R 13 , R 14A and R 14B are hydrogen when R 12 is other than hydrogen, wherein R 12 is hydrogen when one of the substituents R 13 , R 14A or R 14B is not hydrogen,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 5 is hydrogen
  • A is -CH 2 -, - CH (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 -, # 5 -CH 2 CH (CH 3 ) - *** , # 5 -CH 2 C (CH 3 ) 2 - * ** , # 5 -CH 2 CHF- *** or # 5 -CH 2 CF 2 - *** ,
  • # 5 denotes the linkage to the nitrogen atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1H-1, 2,4-triazol-1-yl ring
  • X stands for - # 2 -CR 6 R 7 -CR 8 R 9 - ** , where # 2 marks the linkage to the carbon atom of the CR 4 R 5 group, where ** the linkage to the carbon atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1 H-1, 2,4-triazol-1-yl ring marked,
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl or hydroxy
  • R 7 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 8 is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is hydrogen, fluorine or methyl
  • phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylsulfanyl, methylsulfonyl, methylsulfonimidoyl , Aminosulfonyl or methylsulfinyl, or
  • phenyl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, 5- to 6-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • 5- to 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, methylaminocarbonyl, tert Butylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, may be substituted,
  • 5- to 6-membered heteroaryl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, 5- to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • 5- to 6-membered heteroaryl may be substituted by methyl, ethyl, chlorine, fluorine or methoxy, wherein cyclopentyl, cyclohexyl 5- to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl may be substituted by 1 or 2 substituents (Ci-C4) alkyl, for a group of the formula
  • r 0 or 1
  • Z is S or CR 14A R 14B , when r is 0,
  • Z is S, SO, S0 2 or CR 14A R 14B , when r is 1,
  • R 14A is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, hydroxy, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • R 14B is hydrogen or fluorine
  • R 14A and R 14B together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 12 is hydrogen, cyano, methyl, acetyl or formyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 12 and R 13 together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 13 and R 14A together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • cyclopropyl ring may be substituted up to twice with fluorine, or R 14A and R 14B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring,
  • cyclopropyl ring may be substituted up to twice with fluorine, wherein R 13 , R 14A and R 14B are hydrogen when R 12 is other than hydrogen, wherein R 12 is hydrogen when one of the substituents R 13 , R 14A or R 14B is not hydrogen,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 5 is hydrogen
  • A is -CH 2 -, - CH (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 -, # 5 -CH 2 CH (CH 3 ) - *** , # 5 -CH 2 C (CH 3 ) 2 - * ** , # 5 -CH 2 CHF- *** or # 5 -CH 2 CF 2 - *** ,
  • # 5 denotes the linkage to the nitrogen atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1H-1, 2,4-triazol-1-yl ring
  • # 2 denotes the linkage to the carbon atom of the CR 4 R 5 group, where ** the linkage to the carbon atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1 H-1, 2,4-triazole
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl or hydroxy
  • R 7 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 8 is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 1 is phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiophenyl, oxazolyl, oxadiazolyl or pyridyl, where phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylsulfanyl, methylsulfonyl, methylsulfonimidoyl , Aminosulfonyl or methylsulfinyl, or
  • phenyl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, pyrazolyl or pyridyl, in which (cyclopentyl, cyclohexyl, pyrazolyl or pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents methyl or ethyl,
  • pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiophenyl, oxazolyl, oxadiazolyl or pyridyl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl or pyridyl,
  • pyridyl may be substituted by methyl, ethyl, chlorine, fluorine or methoxy, in which cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl and pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents (C 1 -C 4) -alkyl,
  • r 0 or 1
  • Z is S or CR 14A R 14B , when r is 0,
  • Z is S, SO, S0 2 or CR 14A R 14B , when r is 1,
  • R 14A is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, hydroxy, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy
  • R 14B is hydrogen or fluorine
  • R 14A and R 14B together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 12 is hydrogen, cyano, methyl, acetyl or formyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 12 and R 13 together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 13 and R 14A together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • cyclopropyl ring may be substituted up to twice with fluorine, or
  • R 14A and R 14B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • cyclopropyl ring may be substituted up to twice with fluorine, wherein R 13 , R 14A and R 14B are hydrogen when R 12 is other than hydrogen, wherein R 12 is hydrogen when one of the substituents R 13 , R 14A or R 14B is not hydrogen,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 5 is hydrogen
  • A is -CH 2 -, - CH (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 -, # 5 -CH 2 CH (CH 3 ) - *** , # 5 -CH 2 C (CH 3 ) 2 - * ** , # 5 -CH 2 CHF- *** or # 5 -CH 2 CF 2 - *** ,
  • # 5 denotes the linkage to the nitrogen atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1H-1, 2,4-triazol-1-yl ring, where *** marks the link to the R 1 group,
  • A is -CH 2 -, - CH (CH 3 ) - or -CH 2 CH 2 -,
  • A stands for -CH2-
  • # 2 denotes the linkage to the carbon atom of the CR 4 R 5 group, where ** the linkage to the carbon atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1 H-1, 2,4-triazole
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl or hydroxy
  • R 7 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl or hydroxy
  • R 7 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 8 is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 7 is hydrogen
  • R 6 is trifluoromethyl
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • # 2 denotes the linkage to the carbon atom of the CR 4 R 5 group, where ** the linkage to the carbon atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1 H-1, 2,4-triazole
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 9 is hydrogen, fluorine or methyl
  • # 2 denotes the linkage to the carbon atom of the CR 4 R 5 group, where ** the linkage to the carbon atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1 H-1, 2,4-triazol-1-yl Ringes marked,
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is fluorine
  • R 9 is fluorine
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 1 is phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl
  • phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylsulfanyl, methylsulfonyl, methylsulfonimidoyl , Aminosulfonyl or methylsulfinyl, or
  • phenyl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, 5- to 6-membered heterocyclyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • 5- to 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, methylaminocarbonyl, tert Butylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, may be substituted,
  • 5- to 6-membered heteroaryl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, 5- to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • 5- to 6-membered heteroaryl may be substituted by methyl, ethyl, chlorine, fluorine or methoxy,
  • cyclopentyl, cyclohexyl 5- to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl may be substituted by 1 or 2 substituents (C 1 -C 4) -alkyl,
  • R 1 represents 5- to 6-membered heteroaryl
  • 5- to 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, methylaminocarbonyl, tert Butylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, may be substituted,
  • 5- to 6-membered heteroaryl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, 5- to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl,
  • 5- to 6-membered heteroaryl may be substituted by methyl, ethyl, chlorine, fluorine or methoxy,
  • cyclopentyl, cyclohexyl 5- to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl may be substituted by 1 or 2 substituents (C 1 -C 4) -alkyl,
  • R 1 is phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiophenyl, oxazolyl, oxadiazolyl or pyridyl,
  • phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylsulfanyl, methylsulfonyl, methylsulfonimidoyl , Aminosulfonyl or methylsulfinyl, or
  • phenyl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, pyrazolyl or pyridyl, in which (cyclopentyl, cyclohexyl, pyrazolyl or pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents methyl or ethyl,
  • pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiophenyl, oxazolyl, oxadiazolyl or pyridyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2 Trifluoroethoxy, methylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, may be substituted, wherein pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiophenyl, oxazolyl, oxadiazolyl or pyridyl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl or pyridyl,
  • pyridyl may be substituted by methyl, ethyl, chlorine, fluorine or methoxy, in which cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl and pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents (C 1 -C 4) -alkyl,
  • R 1 is phenyl
  • phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylsulfanyl, methylsulfonyl, methylsulfonimidoyl , Aminosulfonyl or methylsulfinyl, or
  • phenyl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, pyrazolyl or pyridyl, in which (cyclopentyl, cyclohexyl, pyrazolyl or pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents methyl or ethyl,
  • R 1 is pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiophenyl, oxazolyl or oxadiazolyl,
  • phenyl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, pyrazolyl or pyridyl, in which (cyclopentyl, cyclohexyl, pyrazolyl or pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents methyl or ethyl,
  • pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiophenyl, oxazolyl, oxadiazolyl or pyridyl may be fused with cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl or pyridyl,
  • pyridyl may be substituted by methyl, ethyl, chlorine, fluorine or methoxy, in which cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl and pyridyl can be substituted by 1 or 2 substituents (C 1 -C 4) -alkyl,
  • R 1 is pyridyl
  • pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, trifluoromethyl and methoxy,
  • r 0 or 1
  • Z is S or CR 14A R 14B , when r is 0,
  • Z is S, SO, S0 2 or CR 14A R 14B , when r is 1,
  • R 14A is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, hydroxy, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • R 14B is hydrogen or fluorine
  • R 14A and R 14B together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 12 is hydrogen, cyano, methyl, acetyl or formyl
  • R 13 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 13 and R 14A together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • cyclopropyl ring may be substituted up to twice with fluorine, or
  • R 14A and R 14B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • cyclopropyl ring may be substituted up to twice with fluorine, wherein R 13 , R 14A and R 14B are hydrogen when R 12 is other than hydrogen, wherein R 12 is hydrogen when one of the substituents R 13 , R 14A or R 14B is not hydrogen,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 5 is hydrogen
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention characterized in that
  • T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl
  • a 1 is -CH 2 -, - CH (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 -, # 5 -CH 2 CH (CH 3 ) - *** , # 5 -CH 2 C (CH 3 ) 2 - *** , # 5 -CH 2 CHF- *** or # 5 -CH 2 CF 2 - *** ,
  • # 5 denotes the linkage to the nitrogen atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1H-1, 2,4-triazol-1-yl ring
  • R 1 has the meanings given above,
  • a suitable leaving group in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate ⁇ (methylsulfonyl) oxy ⁇ , triflate ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ , nonafiat ⁇ [(nonafluorobutyl) sulfonyl] oxy ⁇ , nosylate ⁇ [(4- nitrophenyl) sulfonyl] oxy ⁇ or tosylate ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ ,
  • T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base with an amine of the formula (VI-A) or (VI-B),
  • a 1 is -CH 2 -, - CH (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 -, # 5 -CH 2 CH (CH 3 ) - ** *, # 5 -CH 2 C (CH 3 ) 2 - *** , # 5 -CH 2 CHF- *** or # 5 -CH 2 CF 2 - *** ,
  • # 5 denotes the linkage to the nitrogen atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1H-1, 2,4-triazol-1-yl ring
  • R 1 has the meanings given above,
  • X 1 is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate ⁇ (methylsulfonyl) oxy ⁇ , triflate ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ , nonafiat ⁇ [(nonafluoro-) butyl) sulfonyl] oxy ⁇ , nosylate ⁇ [(4-nitrophenyl) sulfonyl] oxy ⁇ or tosylate ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ ,
  • R 3 , R 4 , R 5 and X each have the abovementioned meanings and T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl,
  • T 2 is 4-methoxybenzyl, benzyl, allyl, ⁇ - (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM), methoxymethyl (MOM) or benzyloxymethyl,
  • a 1 is -CH 2 -, - CH (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 -, # 5 -CH 2 CH (CH 3 ) - *** , # 5 -CH 2 C (CH 3 ) 2 - *** , # 5 -CH 2 CHF- *** or # 5 -CH 2 CF 2 - *** ,
  • # 5 denotes the linkage to the nitrogen atom of the 5-oxo-4,5-dihydro-1H-1, 2,4-triazol-1-yl ring
  • R 1 has the meanings given above,
  • X 1 is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate ⁇ (methylsulfonyl) oxy ⁇ , triflate ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ , nonafiat ⁇ [(nonafluorobutyl) sulfonyl] oxy ⁇ , nosylate ⁇ [( 4-nitrophenyl) sulfonyl] oxy ⁇ or tosylate ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy ⁇ ,
  • Inert solvents for process step (II) + (III) -> (IV) or (X) + (III) -> (I) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran , Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2,2,2-trifluoroethanol or other solvents such as ace
  • Suitable bases for process step (II) + (III) -> (IV) or (X) + (III) -> (I) are the customary inorganic or organic bases.
  • lithium, sodium, potassium, alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alcoholates such as potassium tert-butoxide, methanolate, ethanolate
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • Alkali iodides such as sodium iodide or potassium iodide or organic amines such as triethylamine, / V-methylmorpholine, / V-methylpiperidine, ⁇ /, / V-diisopropylethylamine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1 , 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®).
  • Cesium carbonate is preferably used.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, most preferably at room temperature, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • esters of the compounds (IV) to give compounds of the formula (V) or the compounds (VII) to give compounds of the formula (VIII) by conventional methods by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein at the latter, the salts initially formed by treatment with acid are converted into the free carboxylic acids.
  • the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable bases are the customary inorganic bases. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 0 ° C to + 50 ° C, more preferably at room temperature.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for the amide coupling are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, di
  • Suitable condensing agents for amide formation v or (VIII) + (VI-A) -> (IX-A) or (VIII) + (VI-B) -> ⁇ (IX-B) are, for example, carbodiimides such as ⁇ / , ⁇ / '- diethyl, ⁇ /, ⁇ /' - dipropyl, ⁇ /, ⁇ / '- diisopropyl, ⁇ /, ⁇ /' - dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or / V- (3-dimethylaminopropyl) - / V'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as ⁇ /, ⁇ / '- carbonyldiimidazole (CDI), 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium 3-sulphate
  • the condensations (V) + (VI-A) -> (I) or (V) + (VI-B) -> (I) or (VIII) + (VI-A) -> (IX-A) or (VIII) + (VI-B) -> (IX-B) is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • carboxylic acid of formula (V) or (VI II) can also first be converted into the corresponding carboxylic acid chloride and this then be reacted directly or in a separate reaction with an amine of formula (VI) to give the compounds of the invention.
  • the formation of carboxylic acid chlorides from carboxylic acids is carried out by the methods known to those skilled in the art, for example by treatment with thionyl chloride, or oxalyl chloride in the presence of a suitable base, for example in the presence of pyridine, and optionally with the addition of dimethylformamide, optionally in a suitable inert solvent.
  • the cleavage of the protecting group in reaction step (IX) - ⁇ - (X) takes place here by customary methods known from protective group chemistry, preferably by reaction with acid such as trifluoroacetic acid in dichloromethane, by base such as ammonia in methanol, hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst such as palladium on charcoal, in an inert solvent such as, for example, ethanol or ethyl acetate, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) or ammonium cyanogen nitrate (CAN) [see also eg T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
  • acid such as trifluoroacetic acid in dichloromethane
  • base such as ammonia in methanol
  • a palladium catalyst such as palladium on charcoal
  • an inert solvent such as
  • Inert solvents for reaction (II) + (VI-A) -> (XXI I IA) or (II) + (VI-B) -> (XXI I IB) are, for example, pyrrolidine, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran or dichloromethane. Preferably, pyrrolidine is used.
  • Reaction (II) + (VI-A) -> (XXI I IA) or (II) + (VI-B) -> (XXI I IB) is generally in a temperature range from 20 ° C to + 200 ° C. , preferably carried out at 80 ° C to + 200 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (e.g., from 1 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure
  • T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl
  • X 2 is fluorine, chlorine, bromine or iodine, and R 4 , R 6 and R 8 each have the meanings given above,
  • T 3 is benzyl or tert-butyl
  • R 4 , R 6 , R 8 , T 1 and T 3 each have the meanings given above,
  • R 4 , R 6 , R 8 and T 1 each have the meanings given above,
  • T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 each have the meanings given above,
  • T 2 is 4-methoxy-benzyl
  • T 4 is methyl or ethyl
  • a 1 and R 1 each have the meanings given above,
  • a 1 , R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 T 1 , T 2 and T 4 each have the abovementioned meanings, reacting these in a suitable solvent to a Compound of the formula (XIX-A) or (XIX-B),
  • T 1 and T 2 each have the abovementioned meanings
  • the compounds of the formula (XIX-B) correspond to the compounds of the formula (IV) when in formula (IV) X is # 2 -CR 6 R 7 -CR 8 R 9 - ** .
  • the compounds of the formula (VII) correspond to the compounds of the formula (XIX) when in formula (VII) X is # 2 -CR 6 R 7 -CR 8 R 9 - ** .
  • T 1 is (C 1 -C 4) -alkyl or benzyl
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each have the meanings given above,
  • a) 1. trimethyloxonium tetrafluoroborate and methyl 5-oxo-L-prolineate in dichloromethane, RT; 2. hydrazino-naphtha-methyl ester, RT 3. DMF, 170 ° C; b) cesium carbonate, 1- (bromomethyl) -4-methylbenzene in acetonitrile, RT; c) lithium hydroxide in water / THF, RT; d) HATU, diisopropylethylamine, pyrrolidine in DMF / dichloromethane, RT.
  • Suitable solvents are, for example, ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, di-n-butyl ether, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as f.-butanol or amyl alcohols or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide ( DMSO), dimethylacetamide (DMA), toluene or acetonitrile.
  • ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, di-n-butyl ether, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as f.-butanol or amyl alcohols or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide ( DMSO
  • a palladium catalyst for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, Bis (acetonitrile) palladium (II) chloride, [1,1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) and corresponding dichloromethane complex, optionally in combination with additional phosphine ligands such as 2,2'-bis ( diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (BINAP), (2-biphenyl) di-ie / f-butylphosphine, dicyclohexyl [2 ', 4', 6'-tris (1-methylethyl) bi
  • precatalysts such as chloro- [2- (dicyclohexylphosphine) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl] [2- (2-aminoethyl) - phenyl ] palladium (II) (BrettPhos precatalyst) [cf. eg SL Buchwald et al., Chem.
  • phosphine ligands such as 2- (dicyclohexylphosphine) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl (BrettPhos) use.
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, potassium or barium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal phosphates such as potassium phosphate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium -ie / f.-butoxide and sodium methoxide, alkali phenolates such as sodium phenolate, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or organic amines such as 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non- 5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • the process step (XI) + (XII) - ⁇ - (XIII) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 10 ° C to + 150 ° C.
  • the reactions can also be carried out in closed vessels (microwave tubes) in the microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, working at atmospheric pressure or in closed vessels (microwave tubes) below or above the boiling point of the solvent used. Preference is given to reactions in closed vessels (microwave tubes), at temperatures above the boiling point of the solvent and under elevated pressure with or without the use of a microwave.
  • the cleavage of the protective group in reaction step (XIII) - ⁇ - (XIV) is carried out here by conventional methods known from protective group chemistry, preferably by reaction with acid such as trifluoroacetic acid, hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst, such as palladium on activated carbon, in an inert Solvents such as, for example, ethanol or ethyl acetate [see also eg TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
  • Inert solvents for process step (XIV) - (XV) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, / V, / V-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, ⁇ /, ⁇ / '- dimethylpropyleneurea (DMPU ) or / V-
  • Suitable phosgene derivatives for process step (XIV) - ⁇ - (XV) are, for example, ⁇ , ⁇ '-carbonyldiimidazole (CDI), trichloromethyl chloroformate (diphosgene), bis (trichloromethyl) carbonate (triphosgene) or aryl chloroformate.
  • CDI ⁇ , ⁇ / '- Carbonyl diimidazole
  • the process step (XIV) - ⁇ - (XV) is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (XV) - ⁇ - (II) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as acetone, ethyl acetate, Acetonitrile, / V, / V-dimethylformamide, ⁇ /, / V-dimethylacetamide, ⁇ /, ⁇ / '- dimethylpropyleneurea (DMPU) or / V-methylpyrrolidone (NMP). It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or mixtures of these solvents.
  • the process step (XV) - ⁇ - (II) is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated hydrogen pressure (e.g., from 1.0 to 100 bar). Generally one works at elevated hydrogen pressure.
  • Inert solvents for process step (XVI) + (XVII-A) -> (XVIII-A) or (XVI) + (XVII-B) -> (XVIII-B) or (XXI + (XXI) -> ( XXII) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as / V, / V-dimethylformamide, N, N- Dimethylacetamide, ⁇ /, ⁇ / '-
  • the process step (XVI) + (XVII-A) -> (XVIII-A) or (XVI) + (XVII-B) -> (XVIII-B) or (XXI + (XXI) - » ⁇ (XXII) is generally carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 100 ° C., preferably at 0 ° C. to + 60 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar).
  • inert solvents are, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane , Trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, / V, / V-di
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexan
  • the process step (XVI) + (XVII-A) -> (XVIII-A) or (XVI) + (XVII-B) -> (XVIII-B) is generally in a temperature range of 20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C 20 ° C to + 250 ° C, preferably carried out at 100 ° C to + 200 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (XVIII-A) -> (XIX-A) or (XVIII-B) -> (XIX-B) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene , Toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethylsulfoxide, / V, / V-dimethylformamide , ⁇ /, / V-dimethylacetamide, ⁇
  • the process step (XVIII-A) -> (XIX-A) or (XVIII-B) -> (XIX-B) is generally in a temperature range from 20 ° C to + 250 ° C, preferably at 100 ° C to + 200 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • hydroxy, amino and / or amido groups may, if appropriate or necessary, also be used in temporary protected form and then released again at the end of the respective reaction sequence [to the suitability , Introduction and removal of such protecting groups, see eg TWGreene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999).
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , starting from the compounds obtained by the above method Formula (I).
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, Dehydration and introduction and removal of temporary protecting groups.
  • Figure 1 Example 237 in complex with pig PREP.
  • Figure 2 Example 358 in complex with pig PREP.
  • Figure 3 Example 454 in complex with pig PREP.
  • Figure 4 Example 108 in complex with pig PREP.
  • Figure 5 Example 1 13 in complex with pig PREP.
  • Figure 6 Example 157 in complex with pig PREP.
  • Figure 7 Example 026 in complex with pig PREP.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent, chemically stable inhibitors of human prolyl endopeptidase (PREP, PE, prolyl oligopeptidase, POP) and are suitable Therefore, for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular those in which in the course of an infectious or non-infectious inflammatory process and / or a tissue or vascular remodeling the PREP or the PREP product PGP (proline-glycine-proline ) is involved.
  • PREP human prolyl endopeptidase
  • PE prolyl oligopeptidase
  • POP prolyl oligopeptidase
  • these include, in particular, diseases of the respiratory tract and the lungs, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibrosis (cystic fibrosis, CF), asthma and the group of interstitial lung diseases (ILD), and diseases of the heart.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cystic fibrosis cystic fibrosis
  • ILD interstitial lung diseases
  • Circulatory system such as atherosclerosis and myocarditis.
  • COPD chronic bronchitis
  • CB chronic bronchitis
  • PH-COPD pulmonary hypertension in COPD
  • BE bronchiectasis
  • AE-COPD acute exacerbating stages of the disease
  • Types of asthma include asthmatic diseases of varying degrees of severity with intermittent or persistent history, such as refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, and medication-induced or dust-induced asthma.
  • interstitial lung diseases includes idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), pulmonary sarcoidosis and acute interstitial pneumonia, nonspecific interstitial pneumonia, lymphoid interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease, cryptogenic organizing pneumonia, desquamative interstitial pneumonia and non-classifiable idiopathic interstitial pneumonia, granulomatous interstitial lung disease, interstitial lung disease of known cause, and other interstitial lung diseases of unknown cause.
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • pulmonary sarcoidosis and acute interstitial pneumonia nonspecific interstitial pneumonia
  • lymphoid interstitial pneumonia lymphoid interstitial pneumonia
  • respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease cryptogenic organizing pneumonia
  • desquamative interstitial pneumonia and non-classifiable idiopathic interstitial pneumonia granulomatous interstitial lung disease
  • interstitial lung disease of known cause and other interstitial lung diseases of unknown
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prevention of other respiratory and pulmonary diseases, such as pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), of acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD) and cystic fibrosis (CF), of various forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), of Bronchiectasis, pneumonia, farmer's lung and related diseases, infectious and non-infectious cough and cold diseases (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal irritation (including drug rhinitis, vasomotor rhinitis and season-dependent allergic rhinitis, eg hay fever) and polyps ,
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases,
  • cardiac insufficiency includes both acute and chronic manifestations of heart failure, as well as specific or related forms thereof, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects
  • Heart valve failure cardiac insufficiency in valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency,
  • kidney insufficiency and renal failure include both acute and chronic manifestations thereof as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection and immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome, which diagnostically, for example
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the genitourinary system, such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS) , neurogenic overactive bladder (OAB), incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostatic hyperplasia
  • BOO bladder emptying disorders
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • OAB neurogenic overactive bladder
  • incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • the compounds of the invention may also be used to treat disorders of the female reproductive system, such as uterine fibroids, endometriosis, dysmenorrhea, and premature labor pains. Furthermore, they are suitable for the prophylaxis or treatment of hirsutism and hypertrichosis.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis ), Pancreatitis, Peritonitis, cystitis, urethritis, prostatitis, epidymitis, oophoritis, salpingitis, vulvovaginitis, rheumatoid diseases, osteoarthritis, inflammatory diseases of the central nervous system, multiple sclerosis, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • MOF multiple organ failure
  • inflammatory diseases of the kidney chronic intestinal inflammation
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • Crohn's disease chronic intestinal inflammation
  • ulcerative colitis ulcerative colitis
  • Pancreatitis Peritonitis
  • cystitis cystitis
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic diseases, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring, nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention may also be used to promote wound healing, to combat postoperative scarring, eg, after glaucoma surgery, and for cosmetic purposes on aging or keratinizing skin.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prevention of anemias, such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • anemias such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, acute blood loss anemia, crowding anaemias and aplastic anemias.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of cancers, such as skin cancers, brain tumors, breast cancers, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract, and of malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • cancers such as skin cancers, brain tumors, breast cancers, bone marrow tumors, leukemias, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract
  • malignant tumors of the lymphoproliferative system such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders and dyslipidemias (hypolipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolemia), xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (adiposity), Obesity, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy), gastrointestinal disorders and abdominal disorders (Glossitis, gingivitis, periodontitis, Esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis, pruritis ani, diarrhea, celiac disease, hepatitis, liver
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of inflammatory lung diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary emphysema, chronic bronchitis, bronchiectasis, pulmonary hypertension in COPD ( PH-COPD), acute exacerbations in COPD, cystic fibrosis (cystic fibrosis, CF), asthma, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), arteriosclerosis, myocarditis, and inflammatory skin - and eye diseases or inflammatory diseases of the internal organs.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • pulmonary emphysema chronic bronchitis
  • bronchiectasis pulmonary hypertension in COPD
  • COPD cystic fibrosis
  • CF cystic fibrosis
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of inflammatory lung diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary emphysema, chronic bronchitis, bronchiectasis, pulmonary hypertension in the COPD (PH-COPD), the acute exacerbation of COPD, cystic fibrosis (cystic fibrosis, CF), asthma, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and bronchiolitis obliterans syndrome (BOS).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • pulmonary emphysema chronic bronchitis
  • bronchiectasis pulmonary hypertension in the COPD
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • CF cystic fibrosis
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • BOS bronchiolitis obliterans syndrome
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term "treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients for this purpose are by way of example and preferably mentioned:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE Phosphodiesterases 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil, tadalafil, uddenafil, dasantafil, avanafil, mirodenafil or lodenafil; • NO- and heme-independent activators of soluble guanylate cyclase (sGC), in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510 ;
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • Prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as, for example and preferably, louprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol or selexipag;
  • Endothelin receptor antagonists such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors, such as by way of example and preferably nintedanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib , Cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib, semaxanib or tandutinib; Compounds which inhibit the degradation and remodeling of the extracellular matrix, by way of example and preferably inhibitors of matrix metalloproteases (M
  • Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines by way of example and preferably antagonists of TGF- ⁇ , CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins; the Rho kinase inhibiting compounds, such as exemplified and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049; Compounds that inhibit the soluble epoxide hydrolase (sEH), such as ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylurea, 12- (3-adamantan-1-yl-ureido) -dodecanoic acid or 1-adamantan-1-yl-3- ⁇ 5- [ 2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] pentyl ⁇ urea; the energy metabolism of the heart affecting compounds, such as by way of example and preferably
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a ⁇ -adrenergic receptor agonist, by way of example and preferably albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • a ⁇ -adrenergic receptor agonist by way of example and preferably albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an anti-muscarinergic substance, such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • an anti-muscarinergic substance such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, by way of example and preferably tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blockers, ⁇ -receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ⁇ receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a ⁇ -receptor blocker, by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a ⁇ -receptor blocker by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pin
  • the compounds according to the invention are used in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan, embursartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan or azilsartan or a dual angiotensin all-antagonist / NEP inhibitor such as and preferably LCZ696 (valsartan / sacubitril).
  • an angiotensin all-antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan, embursartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan or azilsartan
  • a dual angiotensin all-antagonist / NEP inhibitor such as and preferably LCZ696 (valsartan / sacubitril).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or tri
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-a- , PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • cholesterol absorption inhibitors polymeric bile acid adsorbents
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-.gamma.-agonist, by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-8 agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration may be by circumvention of an absorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • absorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers, metered aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions ( lotions, Shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • oral and parenteral administration in particular oral, intravenous and intrapulmonary (inhalative) administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odor counteractants eg inorganic pigments such as iron oxides
  • the dosage When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, vaginally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, intravitreally, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, intravitreally, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • Inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others.
  • Fillers and carriers for example cellulose, microcrystalline cellulose, e.g.
  • Ointment bases for example vaseline, paraffins, triglycerides, waxes, wool wax, wool wax alcohols, lanolin, hydrophilic ointment, polyethylene glycols), • Suppository bases (for example polyethylene glycols, cocoa butter, hard fat),
  • Solvents e.g., water, ethanol, isopropanol, glycerol, propylene glycol, medium chain triglycerides, fatty oils, liquid polyethylene glycols, paraffins
  • solvents e.g., water, ethanol, isopropanol, glycerol, propylene glycol, medium chain triglycerides, fatty oils, liquid polyethylene glycols, paraffins
  • Surfactants, emulsifiers, dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, lecithin, phospholipids, fatty alcohols such as Lanette®, sorbitan fatty acid esters such as Span®, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as Tween®, polyoxyethylene fatty acid glycerides such as Cremophor®, polyoxethylene fatty acid esters , Polyoxyethylene fatty alcohol ethers, glycerol fatty acid esters, poloxamers such as Pluronic®),
  • dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, lecithin, phospholipids, fatty alcohols such as Lanette®, sorbitan fatty acid esters such as Span®, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as Tween®, polyoxyethylene fatty acid glycerides such as Cremophor®, polyoxethylene fatty acid esters , Poly
  • Buffer substances and acids and bases for example phosphates, carbonates, citric acid, acetic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide solution, ammonium carbonate, trometamol, triethanolamine
  • acids and bases for example phosphates, carbonates, citric acid, acetic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide solution, ammonium carbonate, trometamol, triethanolamine
  • Isotonizing agents for example, glucose, sodium chloride
  • Adsorbents for example fumed silicas
  • Viscosity-increasing agents for example polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, starch, carbomers, polyacrylic acids such as Carbopol®, alginates, gelatin),
  • binders for example polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, starch, carbomers, polyacrylic acids such as Carbopol®, alginates, gelatin
  • Disintegrants e.g., modified starch, carboxymethylcellulose sodium, sodium starch glycolate such as Explotab®, cross-linked polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium such as AcDiSol®
  • modified starch carboxymethylcellulose sodium, sodium starch glycolate such as Explotab®, cross-linked polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium such as AcDiSol®
  • Flow regulators, lubricants, lubricants and mold release agents for example magnesium stearate, stearic acid, talc, fumed silicas such as Aerosil®),
  • Coating agents for example sugar, Schellac
  • film-forming agents for rapidly or modified dissolving films or diffusion membranes for example polyvinylpyrrolidones such as Kollidon®, polyvinyl alcohol, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, polyacrylates, polymethacrylates such as Eudragit ®)
  • Capsule materials e.g., gelatin, hydroxypropyl methylcellulose
  • Synthetic polymers for example polylactides, polyglycolides, polyacrylates, polymethacrylates such as Eudragit®, polyvinylpyrrolidones such as Kollidon®, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetates, polyethylene oxides, polyethylene glycols and their copolymers and block copolymers), Plasticizers (for example, polyethylene glycols, propylene glycol, glycerol, triacetin, triacetyl citrate, dibutyl phthalate),
  • Stabilizers e.g., antioxidants such as ascorbic acid, ascorbyl palmitate, sodium ascorbate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propyl gallate
  • antioxidants such as ascorbic acid, ascorbyl palmitate, sodium ascorbate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propyl gallate
  • Preservatives for example parabens, sorbic acid, thiomersal, benzalkonium chloride, chlorhexidine acetate, sodium benzoate
  • Dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides, titanium dioxide
  • Flavors, sweeteners, flavor and / or smell remedies • Flavors, sweeteners, flavor and / or smell remedies.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • the dosage is about 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Instrument Thermo DFS, Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35, 15 m x 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 1 .20 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min -> 300 ° C (hold for 3.33 min).
  • Device type MS Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC +: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1 .8 [Ji m; Eluent A: 1 l of water + 0.01%
  • Device type MS ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL
  • Device type HPLC Agilent 1200SL
  • Column Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB - C18 2.7 ⁇
  • Eluent A 1 L of water + 0.1% trifluoroacetic acid
  • Eluent B 1 L acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid
  • Gradient 0.0 min 2% B -> 0.3 min 2% B -> 5.0 min 95% B -> 10.0 min 95% B
  • Oven 40 ° C
  • Flow 0.75 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • prepacked silica gel cartridges such as. B. Biotage SNAP cartridge, KP-Sil ® or KP-NH ® in combination with a Biotage system (SP4 ® or Isolera Four ®) is used.
  • the eluent used are hexane / ethyl acetate or dichloromethane / methanol gradients.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds of the invention contain sufficiently basic or acidic functionalities.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • amidines may be present as free compounds or proportionally (depending on the preparation in the presence of acetic acid) as acetate salts or acetate solvates.
  • a compound in the form of a salt of the corresponding base or acid is listed in the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, the exact stoichiometric composition of such a salt, as according to the respective preparation and / or purification process was received, usually unknown.
  • salts such as “hydrochloride”, “trifluoroacetate”, “sodium salt” or “x hydrochloric acid”, “x CF 3 COOH”, “x Na + " for such salts are therefore examples not to understand stoichiometrically, but solely descriptive of the contained salt-forming components.
  • the secondary amides according to the invention can be present as rotational isomers / isomer mixtures, in particular in NMR investigations.
  • Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the aid of the 1 H NMR spectrum. If no purity is specified, it is usually a 100% purity according to automatic peak integration in the LC / MS chromatogram, or purity was not explicitly determined.
  • multiplicities of proton signals in 1 H-NMR spectra represent the respective observed signal shape and do not take into account higher-order signal phenomena.
  • the indication of the chemical shift refers to the center of the relevant signal.
  • an interval is specified.
  • Solvent or water concealed signals were either tentatively assigned or are not listed. Strongly broadened signals-caused, for example, by rapid rotation of moieties or by exchanging protons-have also been tentatively assigned (often referred to as broad multiplet or broad singlet) or are not listed.
  • the intensity of sharp signals correlates with the height of the signals in a printed example of an NMR spectrum in cm and shows the true ratios of the signal intensities compared to other signals. For broad signals, multiple peaks or the center of the signal and their relative intensity can be shown compared to the most intense signal in the spectrum.
  • the lists of the 1 H NMR peaks are similar to the classical 1 H NMR prints and thus usually contain all the peaks listed in a classical NMR interpretation. In addition, like classical 1 H NMR prints, they can show solvent signals, signals from stereoisomers of the target compounds, which are also the subject of the invention, and / or peaks of impurities.
  • the peaks of stereoisomers of the target compounds and / or peaks of impurities usually have on average a lower intensity than the peaks of the target compounds (for example with a purity of> 90%). Such stereoisomers and / or impurities may be typical of the particular preparation process. Their peaks can thus help identify the reproduction of our manufacturing process by "by-product fingerprints.”
  • An expert calculating the peaks of the target compounds by known methods can isolate the peaks of the target compounds as needed, using additional intensity filters if necessary. This isolation would be similar to peak-picking in classical 1 H NMR interpretation.
  • a designation "5RS RS” in the IUPAC name of the example in question, in conjunction with the term “racemate”, means that this is a racemic mixture of the 5R, 7/1-enantiomer ( ⁇ each 1st letter after the position number in "5RS RS") with the corresponding 5S S enantiomeres in each case 2nd letter after the position number).
  • the term “5RS RS” in conjunction with the words “enantiomer 1" and “enantiomer 2” means that these are the two enantiomers in separated, isolated form, with an assignment of the absolute configuration (5R R or 5S S) to this enantiomer was not made. Similar terms such as “5SR SR”, which result from the changed priority and / or order of parts of names based on the IUPAC nomenclature rules, shall be interpreted in an analogous manner according to these instructions.
  • the (5S) configuration was assigned due to crystal structure elucidation for Example 26, 108, 131, 157, 237, 358 and 454.
  • the (5S) configuration was assigned to Examples 183-188, 190-219, 275-279, 342-402, 404-415, 418-563.
  • Methyl 3-fluoro-2- (trifluoromethyl) isonicotinate (890 mg, purity 70%, 3.99 mmol) was dissolved in methanol (5.0 mL) and sodium borohydride (166 mg, 4.39 mmol) was added portionwise at 0 ° C.
  • the reaction mixture was added after stirring overnight at room temperature with saturated aqueous ammonium chloride solution and the methanol was removed in vacuo. The residue was added with ethyl acetate and water. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. 420 mg (54% of theory) of the title compound were obtained. The connection was directly further transposed.
  • Methyl 6-chloropyridine-2-carboxylate (32.5 g, 189 mmol), tert-butyl hydrazinecarboxylate (25.0 g, 189 mmol), and cesium carbonate (61.6 g, 189 mmol) were degassed in toluene (325 mL) with argon, before [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (6.9 g, 10 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C overnight. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and filtered through kieselguhr.
  • Methyl-iSRS ⁇ S-oxo ⁇ .SSej.S-hexahydrotl ⁇ . ⁇ Triazolo ⁇ .S-alpyridine-S-carboxylate (racemate) was separated by chiral preparative SFC [Sample Preparation: 33.20 g dissolved in 200 ml methanol; Injection volume: 4.0 ml; Column: Daicel Chiralpak ® IC 20 ⁇ , 360 x 50 mm; Mobile phase: C0 2 / i-propanol 80/20; Flow: 400 g / min; Temperature 35 ° C; UV detection: 210 nm]. After separation, 15.7 g of enantiomer 1, which eluted first, and 15.8 g of enantiomer 2, which eluted later, were isolated.
  • the (5S) configuration was assigned due to the crystal structure elucidation for Example 26, 108, 1113, 157, 237, 358 and 454.
  • the reaction mixture was added with water and ethyl acetate.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated.
  • the residue was purified by preparative HPLC (Chromatorex C18, ⁇ ⁇ , 125 mm ⁇ 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water gradient).
  • the product-containing fractions were concentrated in vacuo to give 156 mg (26% of theory) of the title compound.
  • the (5S) configuration was assigned due to the crystal structure elucidation for Example 26, 108, 1113, 157, 237, 358 and 454.
  • 6-Chloro-picolinic acid (80.0 g, 0.51 mol) was dissolved in pyridine (300 mL) and tert-butanol (1.60 L), then p-toluenesulfonyl chloride (194 g, 1.02 mol) was added portionwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After addition of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated to a volume of 1.50 l and diluted with heptane (500 ml), ethyl acetate (500 ml) and water (500 ml). The organic phase was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. There was obtained 104 g (96% of theory) of the title compound.
  • tert-Butyl 6-chloropyridine-2-carboxylate (91.1 g, 0.43 mol), benzylhydrazinecarboxylate (70.9 g, 0.43 mol), cesium carbonate (174 g, 0.53 mol) and 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene ( 17.1 g, 32.0 mmol) were suspended under argon in toluene (1 .00 I).
  • Bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (9.76 g, 10.7 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 3 h.
  • the reaction mixture was combined with water and ethyl acetate, filtered through kieselguhr and washed with ethyl acetate.
  • the organic phase was separated, washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered.
  • the filtrate was mixed with silica gel, stirred for 10 min, then filtered and washed with ethyl acetate.
  • the filtrate was concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent: heptane / ethyl acetate 4/1, 2/1, 1/1).
  • the product-containing fractions were concentrated in vacuo, giving 1 12 g (77% of theory) of the title compound.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-one und 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1,2,4]triazol-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von inflammatorischen Lungen-Erkrankungen

Description

SUBSTITUIERTE 5,6,7,8-TETRAHYDRO[1 ,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]PYRIDIN-3(2H)-ONE UND 2,5,6,7-TETRAHYDRO-3H-PYRROLO[2,1 -C][1 ,2,4]TRIAZOL-3-ONE UND IHRE
VERWENDUNG
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-one und 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von inflammatorischen Lungen-Erkrankungen.
Das Enzym Prolyl-Endopeptidase (PREP, Prolyl-Oligopetidase, PE, POP) ist eine Serinprotease, welche Peptide bis zu einer Länge von 30 Aminosäuren hinter der Aminosäure Prolin spaltet. [Moriyama et al., J. Biochem. 1988, 104:1 12-1 17]. PREP wird in allen Organen und Geweben konstitutiv, unter anderem von Leukozyten und Epithelzellen exprimiert und sezerniert. Die Freisetzung wird bei Kontakt mit reizenden, entzündlichen Stoffen erhöht. [Szul et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2016, 54:359-369] Während PREP im zentralen Nervensystem am Abbau von peptidischen Neurotransmittern beteiligt ist, ist PREP in der gesamten Peripherie, so auch in der Lunge, ein Enzym, das in degenerativen bzw. entzündlichen Prozessen Abbauprodukte des Kollagens u.a. spaltet. Aufgrund des hohen Gehaltes von Prolin und Glyzin in der Aminosäuresequenz des Kollagens, werden dort Tripeptide mit der Sequenz Prolin-Glyzin-Prolin (PGP) durch den Abbau der Kollagenfragmente gebildet [Weathington et al., Nat. Med. 2006, 12:317-323]. In Sputen von Patienten mit chronischen, inflammatorischen Lungenerkrankungen, wie der Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) oder der Zystischen Fibrose (Mukoviszidose, CF) wurden signifikant erhöhte PGP-Konzentrationen beschrieben [O'Reilly et al., Respir. Res. 2009, 10:38 doi:10.1 186/1465-9921 -10-38; Gaggar et al., J. Immunol. 2008, 180:5662-5669]. PGP, das von PREP produziert wird, ist ein Chemokin für neutrophile Granulozyten (kurz: Neutrophile), d. h. PGP führt zu einer Einwanderung von Neutrophilen in Gewebe mit erhöhten PGP-Konzentrationen. Es gibt Hinweise, dass der Mechanismus dieses Anlockens von Neutrophilen auf einer direkten Stimulierung der Neutrophilen über PGP-sensitive Rezeptoren auf der neutrophilen Zellmembran (z. B. CXCR1 , CXCR2) beruht oder indirekt durch die Freisetzung von weiteren Chemokinen, wie beispielsweise Interleukinen (z. B. lnterleukin-8, CXCL8) durch andere Zelltypen (z. B. Makrophagen, Epithelzellen) bewirkt wird. Die chemokine Wirkung von PGP auf Neutrophile wurde mehrfach in vitro und in vivo demonstriert. [Weathington et al., Nat. Med. 2006, 12:317- 323; De Kruijf et al., Eur. J. Pharmacol. 2010, 643:29-33; Overbeek et al., Eur. J. Pharmacol. 201 1 , 668:428-434; Braber et al., Eur. J. Pharmacol. 201 1 , 668:443-449] Im Tierversuch konnte die Wirkung von PGP durch die Gabe eines komplementären Tripeptides (Threonin- Arginin-Threonin, RTR) sowie durch die Applikation eines CXCR2-Rezeptor-Blockers aufgehoben werden. Es wurde gezeigt, dass eine wiederholte Applikation von PGP in die Lunge von Mäusen ein Lungenemphysem auslösen kann. Zudem wird durch Zigarettenrauch die PGP-Konzentration in den Lungen von Mäusen, die Zigarettenrauch ausgesetzt werden, erhöht. Die gleichzeitige Gabe von PGP-neutralisierendem RTR kann die oben genannten, Zigarettenrauch-induzierten Effekte aufheben [Braber et al., Eur J. Pharmacol. 201 1 , 668:443- 449; Braber et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Pysiol. 201 1 , 300:L255-L265].
Die Chronisch Obstruktive Lungenerkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) ist eine Erkrankung der Lunge, die mit chronischer Bronchitis, Atemnot, Husten und Auswurf sowie mit dem Untergang von Lungengewebe (Emphysem) einhergeht. Die Lungenfunktion ist aufgrund der obstruktiven Veränderung der Bronchien und durch den Verlust von funktionalem Lungengewebe mit fortschreitender Erkrankung zunehmend eingeschränkt. Eine Überblähung der Lunge ist aufgrund der behinderten Ausatmung häufig.
Die häufigste Ursache für die Entstehung einer COPD ist eine chronische Inhalation von Zigarettenrauch. Darüber hinaus entwickeln weltweit, mit regionalen Unterschieden 10 bis 40 % der Patienten eine COPD, die nicht auf Zigarettenrauch, sondern vermutlich auf die Exposition mit Umweltgiften, wie beispielsweise Rauch von Kohle- bzw. Holzfeuer oder Dieselabgasen zurückzuführen sind [Salvi, Clin. Chest Med. 2014, 35:17-27].
Derzeit kann die COPD nur symptomatisch behandelt werden. In erster Linie erhalten COPD- Patienten bronchienerweiternde Medikamente, die das Atmen erleichtern. Der Einsatz entzündungshemmender Medikamente ist bislang limitiert.
Neben der beschriebenen chronischen Symptomatik leiden COPD-Patienten häufig unter akut einsetzenden, zeitlich begrenzten Verschlechterungen des ohnehin beeinträchtigten Gesundheitszustandes, die eine zusätzliche Behandlung erforderlich macht [Ewig, Klinikarzt 2013, 42:182-187]. Die Therapie dieser, als akute Exazerbationen bezeichneten Krankheitsschübe beschränkt sich bislang auf die Gabe von Sauerstoff und systemisch verabreichten Kortikosteroiden.
In einer klinischen COPD-Studie wurde gezeigt, dass das antiinflammatorisch wirksame Roflumilast (PDE4-lnhibitor) zu einer Verringerung der Konzentration von PGP in Sputum und Serum der behandelten COPD-Patienten führt [Wells et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015, 192:934-942].
Erhöhte, proinflammatorische PGP-Konzentrationen wurden darüber hinaus unter anderem in der Schocklunge (Akutes, respiratorisches Syndrom, ARDS) und der Hornhautverletzung des Auges beschrieben. [Hahn et al., Sei. Adv. 2015, 1 : e1500175; Pfister et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1998, 39:1744-1750] Auch hier wird ein proentzündlicher Einfluss von PGP formuliert, der zum einen zu erhöhter Permeabilität von Gefäßen, zum anderen, wie bereits oben beschreiben, zu einer vermehrten Rekrutierung von Neutrophilen (Neutrophilie) und damit zu einer gesteigerten Entzündung führt. Da die Bildung von PGP bei entzündlichen Prozessen unmittelbar mit der Zerstörung von Geweben verbunden ist, und PGP wiederum die Entzündung fördert, ist eine Beteiligung von PGP an sich selbsterhaltenden, chronisch- entzündlichen Prozessen wahrscheinlich. Hier ist insbesondere die COPD bzw. die akut exazerbierende COPD (AE-COPD) zu nennen, der eine chronische Inflammation zugrunde liegt [Russell et al., Curr Opin Pilm Med. 2016, 22:91-99; Anzueto, Eur. Respir. Rev. 2010, 19:1 13-1 18]. Aber auch andere, chronisch-entzündliche Erkrankungen und Wundheilungsstörungen der Lunge und anderer Gewebe und Organe, wie z. B. der Haut, des Auges, der Blutgefäße, von Bindegeweben, des Skelettes oder der Muskulatur könnten von einer Reduzierung der PGP-Konzentrationen durch die PREP-Inhibierung profitieren.
Potentielle Anwendungsgebiete für PREP-Inhibitoren sind akute und chronische, pathologische Prozesse bei denen PREP bzw. Substrate und Produkte von PREP beteiligt sind. Da diese anti-entzündliche Wirkung der PREP-Inhibition vermutlich nicht direkt in die Funktion des Immunsystems eingreift, und daher möglicherweise keine immunsupressive Wirkung zu erwarten ist, könnte ein Vorteil der PREP-Inhibiton darin bestehen, dass diesbezüglich weniger Nebenwirkungen bei behandelten Patienten auftreten könnten als mit klassischen immunmodulierenden Wirkprinzipien. Da PGP über das konstitutiv exprimierte, d. h. ständig vorhandene Enzym PREP aus Kollagenfragmenten gebildet wird, und die PGP- Produktion daher nicht vom Immunsystem kontrolliert bzw. reguliert wird, ist zu erwarten, dass die antiinflammatorische Wirkung auch in Patienten wirkt, bei denen etwa aufgrund von Resistenzen, die Wirksamkeit gegen Kortikosteroide verringert ist. Kortikosteroidresistenzen sind insbesondere bei COPD-Patienten in stabilen Phasen außerhalb von akuten Exazerbationen beschrieben. Des Weiteren ist eine additive bzw. synergistische Wirksamkeit von der Kombination mit Kortikosteroiden auch bei vollständig vorhandener, sowie bei eingeschränkter oder stark verminderter Wirkung von Kortikosteroiden zu erwarten. Ebenso ist eine Kombination mit sämtlichen anderen inflammatorischen Wirkmechanismen möglich.
Da PGP, dessen Bildung durch PREP-Inhibition verhindert wird, vermutlich in sämtlichen Erkrankungen mit inflammatorischen Komponenten und Beteiligung des Kollagens bzw. dessen Fragmente eine treibende Rolle beim Entzündungsgeschehen hat, kann eine PREP- Inhibition positive Einflüsse auf viele Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen, chronischentzündliche Erkrankungen wie rheumatoide Erkrankungen, infektiösen Geschehen, degenerativen Prozessen (Haut, Organe, Knochen, Muskulatur) haben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Identifizierung und Bereitstellung neuer, niedermolekularer Verbindungen, die als potente Inhibitoren des Enzyms Prolylendopeptidase (PREP, Prolyloligopeptidase, PE, POP) wirken, und bei akuten oder chronischen, pathologischen bzw. entzündlich-degenerativen Prozessen über die Reduktion der PREP- abhängigen PGP-Produktion vor allem die Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten in Organe, insbesondere der Lunge reduzieren.
In der Anmeldung WO2006052962A2 werden bicyclische Triazole zur Bekämpfung von über Integrin-Inhibition verlaufende Krankheiten beschrieben. 1 ,2-Dihydro-3H-indazol-3-one als NOX-lnhibitoren zur Bekämpfung von Krankheiten wie COPD, Alzheimer, inflammatorischen oder fibrotischen Erkrankungen sind aus WO201 1062864A2 bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in welcher
A für (Ci-C4)-Alkylen oder CD2 steht,
wobei (Ci-C4)-Alkylen mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0002
steht, worin
n für 0 oder 1 steht,
p für 0 oder 1 steht,
q für 1 oder 2 steht,
wobei
#1 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol-1-yl Ringes markiert,
* die Verknüpfung zu R1 markiert,
für -CR6R7-, #2-CR6R7-CR8R9-**, #2-CR6=CR8-** oder #2-CR6R7-CR8R9-CR10R11-* steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoff atom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1-yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden,
oder
R6 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden,
R8 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden,
oder
R7 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden, ?10 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
?11 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkoxy, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C3-C5)-Cycloalkyl-aminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfanyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonimidoyl, (C1-C4)- Cycloalkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)- alkylaminosulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci- C4)-alkylamino substituiert ist,
oder
wobei Phenyl mit (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin Phenyl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann, worin (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Heterocycyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C3-C5)-Cycloalkyl- aminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfanyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonimidoyl, (Ci-C4)-Cycloalkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)- alkylaminosulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci- C4)-alkylamino substituiert sein kann,
worin Phenyl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann, oder
wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Heterocyclyl anneliert sein kann,
worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl und (C3-C7)-Heterocycyl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci- C4)-Alkyl substituiert sein können,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000008_0001
steht, wobei
#3 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
r für 0 oder 1 steht,
Z für O, NR18, S, SO, S02 oder CR14AR14B steht,
worin
für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3- C5)-Cycloalkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
R14B für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl, steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
R18 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R12 für Wasserstoff, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Acetyl oder Formyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy oder bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
worin Acetyl mit Hydroxy oder bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein kann,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
oder
R12 und R13 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R13 und R14A zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl- oder Cyclobutyl -Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
wobei R13, R14A und R14B für Wasserstoff stehen, wenn R12 nicht für Wasserstoff steht, wobei R12 für Wasserstoff steht, wenn einer der Substituenten R13, R14A oder R14B nicht für Wasserstoff steht,
oder
für eine Gruppe der Formel
' 4
Y N— # steht, wobei
die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
Y für NR15, CR16AR16B, Sauerstoff oder Schwefel steht,
worin
R15 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R16A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R16B für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder (Ci-C )-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden,
sowie die Salze, Solvate und Solvate der Salze der Verbindungen der Formel (I).
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin- disulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N- Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe chiraler Amin-Basen erfolgen. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als isotopische Varianten vorliegen. Die Erfindung umfasst daher eine oder mehrere isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), insbesondere deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I)-
Der Begriff "isotopische Variante" einer Verbindung oder eines Reagenzes ist definiert als eine Verbindung mit einem unnatürlichen Anteil eines oder mehrerer der Isotope, aus denen eine derartige Verbindung aufgebaut ist.
Der Begriff "isotopische Variante der Verbindung der allgemeinen Formel (I)" ist definiert als eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem unnatürlichen Anteil eines oder mehrerer der Isotope, aus denen eine derartige Verbindung aufgebaut ist.
Unter dem Ausdruck "unnatürlicher Anteil" ist ein Anteil eines derartigen Isotops zu verstehen, der höher als dessen natürliche Häufigkeit ist. Die in diesem Zusammenhang anzuwendenden natürlichen Häufigkeiten von Isotopen finden sich in "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1 ), 217-235, 1998.
Beispiele für derartige Isotope sind stabile und radioaktive Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 11C, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36CI, 82Br, 123l, 124l, 125l, 129l bzw. 1311.
Im Hinblick auf die Behandlung und/oder Prophylaxe der hier angegebenen Störungen enthalten die isotopischen Variante(n) der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise Deuterium ("deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I)"). Isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in die ein oder mehrere radioaktive Isotope, wie 3H oder 14C, eingebaut sind, sind beispielsweise bei Arzneistoff- und/oder Substratsgewebeverteilungsstudien von Nutzen. Diese Isotope sind wegen ihrer leichten Einbaubarkeit und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. In eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) können Positronen emittierende Isotope wie 18F oder 11C eingebaut werden. Diese isotopischen Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung bei in-vivo-Bildgebungsanwendungen. Deuteriumhaltige und 13C-haltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im Rahmen präklinischer oder klinischer Studien bei Massenspektrometrie-Analysen verwendet werden (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131 ).
Isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im Allgemeinen nach dem Fachmann bekannten Verfahren wie den in den hier beschriebenen Schemata und/oder Beispielen beschrieben hergestellt werden, indem man ein Reagenz durch eine isotopische Variante des Reagenzes, vorzugsweise ein deuteriumhaltiges Reagenz, ersetzt. Je nach den gewünschten Deuterierungsstellen kann in einigen Fällen Deuterium aus D2O entweder direkt in die Verbindungen oder in Reagenzien, die für die Synthese derartiger Verbindungen verwendet werden können, eingebaut werden (Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052). Ein nützliches Reagenz zum Einbau von Deuterium in Moleküle ist auch Deuteriumgas. Eine schnelle Route zum Einbau von Deuterium ist die katalytische Deuterierung von olefinischen Bindungen (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131 ; J. R. Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889) und acetylenischen Bindungen (N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc, 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron Letters, 201 1 , 52, 3865). Zum direkten Austausch von Wasserstoff gegen Deuterium in funktionelle Gruppen enthaltenden Kohlenwasserstoffen können auch Metallkatalysatoren (d.h. Pd, Pt und Rh) in Gegenwart von Deuteriumgas verwendet werden (J. G. Atkinson et al., US-Patent 3966781 ). Verschiedene deuterierte Reagenzien und Synthesebausteine sind im Handel von Firmen wie beispielsweise C/D/N Isotopes, Quebec, Kanada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; und CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA, erhältlich. Weitere Informationen bezüglich des Standes der Technik im Hinblick auf Deuterium-Wasserstoff-Austausch finden sich beispielsweise in Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; R. P. Hanzlik et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 160, 844, 1989; P. J. Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326- 3334, 1987; M. Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1995; J. Atzrodt et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi et al., Chem. Commun. 2000, 1519-1520; K. Kassahun et al., WO2012/1 12363.
Der Begriff "deuteriumhaltige Verbindung der allgemeinen Formel (I)" ist definiert als eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein oder mehrere Deuteriumatome ersetzt sind und in der die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position der Verbindung der allgemeinen Formel (I) höher ist als die natürliche Häufigkeit von Deuterium, die etwa 0,015% beträgt. Insbesondere ist in einer deuteriumhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position der Verbindung der allgemeinen Formel (I) höher als 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% oder 80%, vorzugsweise höher als 90%, 95%, 96% oder 97%, noch weiter bevorzugt höher als 98% oder 99% in dieser Position bzw. diesen Positionen. Es versteht sich, dass die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position von der Häufigkeit von Deuterium in anderen deuterierten Positionen unabhängig ist.
Durch den selektiven Einbau eines oder mehrerer Deuteriumatome in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) können die physikalisch-chemischen Eigenschaften (wie beispielsweise Azidität [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 4490; A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc, 1963, 85, 2759;], Basizität [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 9641 ; C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 15008; C. L. Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144], Lipophilie [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271 ]) und/oder das Stoffwechselprofil des Moleküls verändert und Veränderungen des Verhältnisses von Stammverbindung zu Metaboliten oder der gebildeten Mengen von Metaboliten verursacht werden. Derartige Veränderungen können zu bestimmten therapeutischen Vorteilen führen und daher unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Es ist über verringerte Stoffwechsel raten und Stoffwechselumschaltung, bei der sich das Verhältnis von Metaboliten ändert, berichtet worden (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102; D. J. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79). Diese Veränderungen der Exposition gegenüber Stammverbindung und Metaboliten können wichtige Konsequenzen hinsichtlich Pharmakodynamik, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer deuteriumhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) haben. In einigen Fällen wird durch den Deuteriumersatz die Bildung eines unerwünschten oder toxischen Metaboliten verringert oder eliminiert und die Bildung eines gewünschten Metaboliten verstärkt (z.B. Nevirapin: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). In anderen Fällen besteht der Haupteffekt der Deuterierung darin, die Geschwindigkeit der systemischen Clearance zu verringern. Dadurch wird die biologische Halbwertszeit der Verbindung erhöht. Zu den potentiellen klinischen Vorteilen gehören die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition mit verringerten Spitzenspiegeln und erhöhten Talspiegeln. Dies könnte je nach der Pharmako- kinetik/Pharmakodynamik-Beziehung der jeweiligen Verbindung zu geringeren Nebenwirkungen und erhöhter Wirksamkeit führen. Beispiele für diesen Deuterium-Effekt sind ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) und Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/1 12363). Es ist auch noch über weitere Fälle berichtet worden, bei denen verringerte Verstoffwechslungsraten zu einer Erhöhung der Arzneistoffexposition ohne Änderung der Rate der systemischen Clearance führen (z.B. Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Deuterierte Arzneistoffe, die diesen Effekt zeigen, können verringerte Dosierungsanforderungen haben (z.B. geringere Zahl von Dosen oder niedrigere Dosierung zur Erzielung der gewünschten Wirkung) und/oder zu geringeren Metabolitenbelastungen führen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann mehrere potenzielle Angriffsstellen für die Verstoffwechslung aufweisen. Zur Optimierung der oben beschriebenen Effekte auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften und das Stoffwechselprofil können deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem bestimmten Muster eines oder mehrerer Deuterium-Wasserstoff-Austausche gewählt werden. Insbesondere ist/sind das Deuteriumatom/die Deuteriumatome deuteriumhaltiger Verbindung(en) der allgemeinen Formel (I) an ein Kohlenstoffatom gebunden und/oder steht/stehen in den Positionen der Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei denen es sich um Angriffsstellen für Verstoffwechslungsenzyme wie z.B. Cytochrom P450 handelt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n- Pentyl, iso-Pentyl, 1 -Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 - Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,4-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl und 1 ,4,4-Trimethylpentyl.
Alkylcarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen und einer am Kohlenstoffatom angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- carbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und ie/f.-Butoxy.
Cvcloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ring-Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy.
Cvcloalkyl bzw. Carbocvclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cvcloalkylcarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ring-Kohlenstoffatomen und einer am Kohlenstoffatom angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl und Cycloheptylcarbonyl. Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxy- rest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoffatom angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Heterocvclus bzw Heterocvclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen oder bicyclischen, gesättigten Heterocyclus mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetra hydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thio- morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-1 ,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Aza-Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen oder bicyclischen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ringatomen, der ein Stickstoffatom enthält und darüberhinaus ein oder zwei weitere Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthalten kann und über ein Ring- Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1 ,1-Dioxothiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydro-1 ,4-diazepinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Indolinyl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octanyl, 9-Azabicyclo[3.3.1 ]nonanyl, 3-Azabicyclo[4.1 .Ojheptanyl und Quinuclidinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ringatomen, der bis zu vier gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring- Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Chinolinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, ie/f.-Butylamino- carbonyl, n-Pentylaminocarbonyl und n-Hexylaminocarbonyl.
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Λ/,/V-Dimethylaminocarbonyl, Λ/,/V-Diethylamino- carbonyl, /V-Ethyl-/V-methylaminocarbonyl, /V-Methyl-/V-n-propylaminocarbonyl, /V-n-Butyl-/V- methylaminocarbonyl,/V-tert.-Butyl-/V-methylaminocarbonyl,/\/-n-Pentyl-/\/-methylaminocarbonyl und /V-n-Hexyl-/V-methylaminocarbonyl.
Mono-alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonnyl, n- Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, n-Butylaminosulfonyl, ie/f.-Butylaminosulfonyl, n- Pentylaminosulfonyl und n-Hexylaminosulfonyl.
Di-alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Λ/,/V-Dimethylaminosulfonyl, Λ/,/V-Diethylamino- sulfonyl, /V-Ethyl-/V-methylaminosulfonyl, /V-Methyl-/V-n-propylaminosulfonyl, /V-n-Butyl-/V- methylaminosulfonyl, /V-tert.-Butyl-/V-methylaminosulfonyl, /V-n-Pentyl-/V-methylaminosulfonyl und /V-n-Hexyl-/V-methylaminosulfonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, ie/f.-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N- Dimethylamino, Λ/,/V-Diethylamino, /V-Ethyl-/V-methylamino, /V-Methyl-/V-n-propylamino, N-n- Butyl-/V-methylamino, /V-tert.-Butyl-/V-methylamino, /V-n-Pentyl-/V-methylaminol und /V-n-Hexyl- /V-methylamino.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, für die A, X und R2 stehen können, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen #1 bzw. #2 bzw. #3 bzw. #* bzw. #5 bzw. * bzw. ** bzw. *** steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine Ch -Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das A bzw. X bzw. R2 gebunden sind.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für (Ci-C4)-Alkylen steht,
wobei (Ci-C4)-Alkylen mit Hydroxy, Methoxy sowie bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
steht, worin
n für 1 steht,
P für 0 steht, q für 1 steht,
wobei
#1 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1 -yl- Ringes markiert,
* die Verknüpfung zu R1 markiert,
für -CR6R7- oder #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoff atom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1-yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht,
worin Methyl und Ethyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein können,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
worin Methyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
oder
R6 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht,
worin Methyl und Ethyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
worin Methyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein kann, oder R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
für (C5-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei (C5-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
worin Methyl und Ethyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein können, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkoxy, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(d-C4)- alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfanyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)- alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert ist,
oder
wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin Phenyl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann, worin Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
worin Methyl und Ethyl mit Methoxy, Hydroxy, Mono-Methylamino oder Di-Ethylamino sowie bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein können, oder
wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfanyl, (C1- C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)- alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
oder wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl oder 5- bis 6- gliedriges Heterocyclyl anneliert sein kann,
worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin Cyclopentyl, Cyclohexyl und 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2
Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
steht, wobei
#3 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
r für 0 oder 1 steht,
Z für S, SO, S02 oder CR14AR14B steht,
worin
R14A für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Amino steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
R14B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
R12 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Ethyl, Acetyl oder Formyl steht,
worin Methyl mit Hydroxy oder bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
worin Acetyl mit Hydroxy oder bis zu dreimal mit Fluor substituiert ist, R13 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R12 und R13 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R13 und R14A zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
wobei R13, R14A und R14B für Wasserstoff stehen, wenn R12 nicht für Wasserstoff steht, wobei R12 für Wasserstoff steht, wenn einer der Substituenten R13, R14A oder R14B nicht für Wasserstoff steht,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
steht, wobei
die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
Y für NR15, CR16AR16B, Sauerstoff oder Schwefel steht,
worin
R15 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R16A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R16B für Wasserstoff oder Methyl steht,
für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht,
worin Methyl und Ethyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein können, für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
worin Methyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- Ring bilden,
sowie die Salze, Solvate und Solvate der Salze der Verbindungen der Formel (I).
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol-1- yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoff atom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1 -yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-Ring bilden,
R1 für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfanyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl oder Methylsulfinyl substituiert ist, oder
wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann, worin (Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C5-C6)-Heterocycyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
oder
wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, substituiert sein kann,
wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000024_0001
steht, wobei
#3 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
r für 0 oder 1 steht,
Z für S oder CR14AR14B steht, wenn r für 0 steht,
Z für S, SO, S02 oder CR14AR14B steht, wenn r für 1 steht,
worin jeweils
R14A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R14B für Wasserstoff oder Fluor steht,
oder R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
R12 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Acetyl oder Formyl steht,
worin Acetyl mit Hydroxy oder bis zu dreimal mit Fluor substituiert ist, R13 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R12 und R13 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
oder
R13 und R14A zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl -Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann, wobei R13, R14A und R14B für Wasserstoff stehen, wenn R12 nicht für Wasserstoff steht, wobei R12 für Wasserstoff steht, wenn einer der Substituenten R13, R14A oder R14B nicht für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff steht,
sowie die Salze, Solvate und Solvate der Salze der Verbindungen der Formel (I).
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol-1- yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht, wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1-yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfanyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl oder Methylsulfinyl substituiert ist, oder
wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin (Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
oder
wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, substituiert sein kann,
wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann, worin Cyclopentyl, Cyclohexyl 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0001
steht, wobei
#3 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
r für 0 oder 1 steht,
Z für S oder CR14AR14B steht, wenn r für 0 steht,
Z für S, SO, S02 oder CR14AR14B steht, wenn r für 1 steht,
worin jeweils
R14A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R14B für Wasserstoff oder Fluor steht,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
R12 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Acetyl oder Formyl steht,
worin Acetyl mit Hydroxy oder bis zu dreimal mit Fluor substituiert ist,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R12 und R13 zusammen mit deen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
oder
R13 und R14A zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl -Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann, oder R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann, wobei R13, R14A und R14B für Wasserstoff stehen, wenn R12 nicht für Wasserstoff steht, wobei R12 für Wasserstoff steht, wenn einer der Substituenten R13, R14A oder R14B nicht für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff steht,
sowie die Salze, Solvate und Solvate der Salze der Verbindungen der Formel (I).
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol-1- yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol-
1-yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R1 für Phenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfanyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl oder Methylsulfinyl substituiert ist, oder
wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrazolyl oder Pyridyl anneliert sein kann, worin (Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrazolyl oder Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
oder
wobei Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, substituiert sein können,
wobei Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyrdiyl anneliert sein können,
worin Pyridyl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann, worin Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
für eine Gruppe der Formel
R12 R ^N -#3 steht, wobei
#3 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
r für 0 oder 1 steht,
Z für S oder CR14AR14B steht, wenn r für 0 steht,
Z für S, SO, S02 oder CR14AR14B steht, wenn r für 1 steht,
worin jeweils
R14A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R14B für Wasserstoff oder Fluor steht,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
R12 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Acetyl oder Formyl steht,
worin Acetyl mit Hydroxy oder bis zu dreimal mit Fluor substituiert ist,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R12 und R13 zusammen mit deen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
oder
R13 und R14A zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl -Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann, wobei R13, R14A und R14B für Wasserstoff stehen, wenn R12 nicht für Wasserstoff steht, wobei R12 für Wasserstoff steht, wenn einer der Substituenten R13, R14A oder R14B nicht für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff steht,
sowie die Salze, Solvate und Solvate der Salze der Verbindungen der Formel (I).
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol-1- yl-Ringes markiert, wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -CH2-,-CH(CH3)- oder -CH2CH2-, steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -CH2- steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol-
1-yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1-yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1-yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R7 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1-yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Trifluormethyl steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol-
1-yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoff atom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1-yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Fluor steht,
R9 für Fluor steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1-yl-Ringes markiert,
wobei R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfanyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl oder Methylsulfinyl substituiert ist, oder
wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin (Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C5-C6)-Heterocycyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
oder
wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, substituiert sein kann,
wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin Cyclopentyl, Cyclohexyl 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, substituiert sein kann,
wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin Cyclopentyl, Cyclohexyl 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfanyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl oder Methylsulfinyl substituiert ist, oder
wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrazolyl oder Pyridyl anneliert sein kann, worin (Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrazolyl oder Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
oder
wobei Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, substituiert sein können, wobei Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyrdiyl anneliert sein können,
worin Pyridyl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann, worin Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl, steht,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfanyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl oder Methylsulfinyl substituiert ist, oder
wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrazolyl oder Pyridyl anneliert sein kann, worin (Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrazolyl oder Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl oder Oxadiazolyl steht,
wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrazolyl oder Pyridyl anneliert sein kann, worin (Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrazolyl oder Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
wobei Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl,
Dimethylaminocarbonyl, substituiert sein können,
wobei Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyrdiyl anneliert sein können,
worin Pyridyl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann, worin Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Pyridyl steht,
wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein kann,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000037_0001
steht, wobei
#3 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
r für 0 oder 1 steht,
Z für S oder CR14AR14B steht, wenn r für 0 steht,
Z für S, SO, S02 oder CR14AR14B steht, wenn r für 1 steht,
worin jeweils
R14A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R14B für Wasserstoff oder Fluor steht,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
R12 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Acetyl oder Formyl steht,
worin Acetyl mit Hydroxy oder bis zu dreimal mit Fluor substituiert ist,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder R12 und R13 zusammen mit deen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
oder
R13 und R14A zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl -Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann, wobei R13, R14A und R14B für Wasserstoff stehen, wenn R12 nicht für Wasserstoff steht, wobei R12 für Wasserstoff steht, wenn einer der Substituenten R13, R14A oder R14B nicht für Wasserstoff steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Solvate, Salze und Solvate Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000039_0001
in welcher A1, R1, R3, R4, R5 und X jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und
T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000039_0002
in welcher
A1 für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4- triazol-1-yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
R1 die oben genannten Bedeutungen hat,
und
für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat {(methylsulfonyl)oxy}, Triflat {[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}, Nonafiat {[(nonafluor- butyl)sulfonyl]oxy}, Nosylat {[(4-nitrophenyl)sulfonyl]oxy} oder Tosylat {[(4-methyl-phenyl)sulfonyl]oxy} steht,
einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000039_0003
in welcher A1, R1, R3, R4, R5, X und T1 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt,
diese dann durch Entfernen der Gruppe „T1" in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure in eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000040_0001
(V),
überführt,
in welcher A1, R1, R3, R4, R5 und X jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und diese dann in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (Vl-A) bzw. (Vl-B),
Figure imgf000040_0002
in welcher Y, Z, R12 und R13 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und anschließend gegebenfalls vorhandene Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Methoden abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt,
eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000040_0003
in welcher A1, R1, R3, R4, R5 und X jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und
T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem einem Amin der Formel (Vl-A) bzw. (Vl-B),
Figure imgf000041_0001
(Vl-B) in welcher Y, Z, R12 und R13 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (XXIII-A) bzw. (XXI II-B),
Figure imgf000041_0002
(XXIII-A), bzw. (XXIII-B), in welcher R3, R4, R5, R12, R13, X, Y und Z und jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
umsetzt,
diese in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000041_0003
in welcher
A1 für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4- triazol-1-yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
R1 die oben genannten Bedeutungen hat,
und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat {(methylsulfonyl)oxy}, Triflat {[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}, Nonafiat {[(nonafluor- butyl)sulfonyl]oxy}, Nosylat {[(4-nitrophenyl)sulfonyl]oxy} oder Tosylat {[(4-methyl-phenyl)sulfonyl]oxy} steht,
umsetzt und anschließend gegebenfalls vorhandene Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Methoden abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt, oder
[C] eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000042_0001
(VII),
in welcher R3, R4, R5 und X jeweils die oben genannten Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
T2 für 4-Methoxy-Benzyl, Benzyl, Allyl, ß-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), Methoxymethyl (MOM) oder Benzyloxymethyl steht,
durch Hydrolyse der Estergruppe in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure in eine Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000042_0002
(VIII),
überführt,
in welcher R3, R4, R5, T2 und X jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, diese dann in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen einem Amin der Formel (Vl-A)
Figure imgf000043_0001
in welcher Z, R12 und R13 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (IX-A) bzw. (IX-B),
Figure imgf000043_0002
in welcher R3, R4, R5, R12, R13, T2, X, Y und Z und jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
umsetzt,
die Schutzgruppe„T2" in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Palladium- Katalysators entfernt und die resultierende Verbindung der Formel (X-A) bzw. (X-B),
Figure imgf000043_0003
in welcher R3, R4, R5, R12, R13, X, Y und Z und jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
R1
(Iii).
in welcher A1 für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4- triazol-1-yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
R1 die oben genannten Bedeutungen hat,
und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat {(methylsulfonyl)oxy}, Triflat {[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}, Nonafiat {[(nonafluor- butyl)sulfonyl]oxy}, Nosylat {[(4-nitrophenyl)sulfonyl]oxy} oder Tosylat {[(4-methyl-phenyl)sulfonyl]oxy} steht,
umsetzt und anschließend gegebenfalls vorhandene Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Methoden abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (III), (Vl-A) und (Vl-B) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) -> (IV) bzw. (X) + (III) -> (I) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, 2,2,2-Trifluorethanol oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, /V,/V-Dimethylformamid, N,N-D\- methylacetamid, Dimethylsulfoxid, Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), /V-Methylpyrroli- don (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Acetonitril verwendet. Als Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) ->· (IV) bzw. (X) + (III) ->· (I) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Lithium, Natrium, Kalium, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkoholate wie Kalium-tert-butylat, Methanolat, Ethanolat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid oder organische Amine wie Triethylamin, /V-Methylmorpholin, /V-Methylpiperidin, Λ/,/V-Diisopropylethylamin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, ganz besonders bevorzugt bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Die Hydrolyse der Ester der Verbindungen (IV) zu Verbindungen der Formel (V) bzw. der Verbindungen (VII) zu Verbindungen der Formel (VIII) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetra hydrofu ran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester- Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetra hydrofu ran, Methanol und/oder Ethanol und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Tri- fluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur. Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für die Amidkupplung (V) + (Vl-A) -> (I) bzw. (V) + (Vl-B) -> (I) bzw. (VIII) + (Vl-A) ->· (IX-A) bzw. (VIII) + (Vl-B) ->· (IX-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra hydrofu ran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlor- ethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, /V,/V-Dimethylformamid, Λ/,/V-Dimethylacetamid, Ν,Ν'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder /V-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetra hydrofu ran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für die Amidbildung v bzw. (VIII) + (Vl-A) -> (IX-A) bzw. (VIII) + (Vl-B) -»■ (IX-B) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie Λ/,Λ/'-Diethyl-, Λ/,Λ/'-Dipropyl-, Λ/,Λ/'-Diiso- propyl-, Λ/,Λ/'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder /V-(3-Dimethylaminopropyl)-/V'-ethylcarbo- diimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1 ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ie/f.-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1 ,2-di- hydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), 1 -Chlor-/V,/V,2- trimethylprop1 -en-1-amin, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phos- phorylchlorid, Benzotriazol-1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat, Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorphosphat (PyBOP), 0-(Benzo- triazol-1-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TBTU), O-(Benzotriazol-l -yl)- Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1 , 1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyl- uronium-hexafluorphosphat (HATU) oder 0-(1 /-/-6-Chlorbenzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluorborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder /V-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbo- nate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, /V-Methylmorpholin, /V-Methylpiperidin oder /V,/V-Diisopropyl- ethylamin. Bevorzugt wird HATU verwendet.
Die Kondensationen (V) + (Vl-A) -> (I) bzw. (V) + (Vl-B) -> (I) bzw. (VIII) + (Vl-A) -> (IX-A) bzw. (VIII) + (Vl-B) -»■ (IX-B) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Alternativ kann die Carbonsäure der Formel (V) bzw (VI I I) auch zunächst in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden und dieses dann direkt oder in einer separaten Umsetzung mit einem Amin der Formel (VI) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Die Bildung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid, oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, sowie optional unter Zusatz von Dimethylformamid, optional in einem geeigneten inerten Lösemittel.
Die Abspaltung der Schutzgruppe im Reaktionsschritt (IX) -^- (X) erfolgt hierbei nach üblichen, aus der Schutzgruppenchemie bekannten Methoden, vorzugsweise durch Umsetzung mit Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure in Dichlormethan, durch Base wie beispielsweise Ammoniak in Methanol, Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Essigsäureethylester, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1 ,4-benzochinon (DDQ) oder Ammoniumcer(IV)-nitrat (CAN) [siehe auch z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
Inerte Lösungsmittel für Umsetzung (II) + (Vl-A) -> (XXI I I-A) bzw. (I I) + (Vl-B) -> (XXI I I-B) sind beispielsweise Pyrrolidin, Toluol, Acetonitril, Tetra hydrofu ran oder Dichlormethan. Bevorzugt wird Pyrrolidin verwendet. Umsetzung (I I) + (Vl-A) -> (XXI I I-A) bzw. (II) + (Vl-B) -> (XXI I I-B) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 20°C bis +200°C, bevorzugt bei 80°C bis +200°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck erfolgen (z.B. von 1 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck
Die Verbindungen der Formel (I I), in denen X für #2-CR6R7-CR8R9-** und R3, R7 und R9 für Wasserstoff stehen, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000047_0001
in welcher
T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
X2 für Fluor Chlor, Brom oder lod steht, und R4, R6 und R8 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und gegebenenfalls Palladiumkatalysators mit einer Verbindung der Formel XII,
Figure imgf000048_0001
in welcher
T3 für Benzyl oder tert-Butyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (XIII),
Figure imgf000048_0002
(XIII),
in welcher
R4, R6, R8,T1 und T3 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
umsetzt, die Schutzgruppe T3 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladiumkatalysators abgespalten wird und die daraus resultierende Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000048_0003
in welcher
R4, R6, R8 und T1 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Phosgen-Derivat zu einer Verbindung der Formel (XV),
Figure imgf000049_0001
in welcher R4, R6, R8 und T1 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
cyclisiert werden und anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert wird,
und die resultierenden Verbindungen der Formel (II) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formel (II) bzw. (IV), in denen X für #2-CR6R7-CR8R9-** steht, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XVI),
Figure imgf000049_0002
in welcher T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
und R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit von Trimethyloxonium-tetrafluoroborat mit einer Verbindung der Formel (XVII-A) bzw. (XVII-B),
Figure imgf000049_0003
(XVII-A) bzw. (XVII in welcher
T2 für 4-Methoxy-Benzyl steht,
T4 für Methyl oder Ethyl steht,
und A1 und R1 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (XVIII-A) bzw. (XVIII-B)
Figure imgf000050_0001
in welcher
A1, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 T1, T2 und T4 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, diese in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (XIX-A) bzw. (XIX-B),
Figure imgf000050_0002
in welcher A1, R1,R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 T1 und T2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
cyclisiert, und für die Verbindungen der Formel (XIX-A) anschließend die T2-Schutzgruppe in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure in entfernt,
und die resultierenden Verbindungen der Formel (II) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Die Verbindungen der Formel (XIX-B) entsprechen der Verbindungen der Formel (IV), wenn in Formel (IV) X für #2-CR6R7-CR8R9-** steht.
Die Verbindungen der Formel (VII) entsprechen der Verbindungen der Formel (XIX), wenn in Formel (VII) X für #2-CR6R7-CR8R9-** steht.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen X für -CR6R7- steht, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XX),
Figure imgf000051_0001
(XX),
in welcher T1 für (d-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
und R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
in einem geeigneten Lösungsmittel zunächst in Anwesenheit von Trimethyl tetrafluoroborat umsetzt und anschließend mit einer Verbindung der Formel (XXI),
Figure imgf000051_0002
in welcher
für Methyl, Ethyl, tert-Butyl oder Benzyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (XXII)
Figure imgf000051_0003
In welcher R3, R4, R5, R6, R7 und T1 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt. Die Verbindungen der Formeln (XI), (XII), (XVII-A), (XVII-B), (XX) und (XXI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die beschriebenen Verfahren werden durch die nachfolgenden Schemata (Schema 1-3) beispielhaft verdeutlicht:
Schema 1 :
Figure imgf000052_0001
a) tert-Butanol, Pyridin, p-Toluolsulfonylchlorid, RT; b) Benzylcarbazat, Cäsiumcarbonat, 1 ,1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) in Toluol 80°C; c) Pd/C 5%, 1 bar H2 in Toluol / Methanol, RT; d) Carbonyldiimidazol, THF, RT; e) Pd/C 5%, 34.5 bar H in Toluol / Methanol, RT; f) Cäsiumcarbonat, 1 -(Brommethyl)-3,5-dichlorbenzol in Acetonitril, RT; g) HCl in 1 ,4-Dioxan, RT; h) HATU, Triethylamin, Pyrrolidin in THF, RT.
Schema 2:
Figure imgf000053_0001
a)1 .Methyl-(5RS)-6-oxopiperidin-2-carboxylat,Trimethyloxoniumtetrafluoroborat,
Dichlormethan, RT; 2. Methyl-1 -(4-methoxybenzyl)hydrazincarboxylat, Dichlormethan, RT; b) DMF, 150 °C; c) ) Lithiumhydroxid, THF / Wasser, RT; d) HATU, Triethylamin, Pyrrolidin in DMF, RT; e) Trifluoressigsäure, 150 °C.
Schema 3:
Figure imgf000054_0001
a) 1. Trimethyloxoniumtetrafluoroborat und Methyl-5-oxo-L-prolinat in Dichlormethan, RT; 2. Hydrazinoameisensaeuremethylester, RT 3. DMF, 170 °C; b) Cäsiumcarbonat, 1- (Brommethyl)-4-methylbenzol in Acetonitril, RT; c) Lithiumhydroxid in Wasser / THF, RT; d) HATU, Diisopropylethylamin, Pyrrolidin in DMF / Dichlormethan, RT.
Der Verfahrensschritt (XI) + (XII) -^- (XIII) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie 1 ,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Diethylether, Di-n-butylether, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie ie f.-Butanol oder Amylalkohole oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid (DMA), Toluol oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind ie f.-Butanol, 1 ,4-Dioxan und Toluol. Der Verfahrensschritt (XI) + (XII) -^- (XIII) erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(ll)-acetat, Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(ll)- chlorid, [1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(ll) und entsprechender Dichlormethan-Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl (BINAP), (2-Biphenyl)di-ie/f.- butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(1 -methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPhos), Bis(2- phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469], 2- (Dicyclohexylphosphin)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphenyl (BrettPhos), 2- Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (SPhos), 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'- diisopropoxybiphenyl (RuPhos), 2-(Di-t-butylphosphino)-3-methoxy-6-methyl-2',4',6'-tri-i-propyl- 1 ,1 '-biphenyl (RockPhos) und 2-Di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (tert- ButylXPhos) geeignet. Weiterhin ist es möglich entsprechende Präkatalysatoren wie Chlor-[2- (dicyclohexylphosphin)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphenyl][2-(2-aminoethyl)- phenyl]palladium(ll) (BrettPhos Präkatalysator) [vgl. z.B. S. L. Buchwald et al., Chem. Sei. 2013, 4, 916] gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie 2- (Dicyclohexylphosphin)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphenyl (BrettPhos) einzusetzen. Bevorzugt sind Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) in Kombination mit 4,5-Bis- (diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) sowie Chlor-[2-(dicyclohexylphosphin)- 3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphenyl][2-(2-aminoethyl)-phenyl]palladium(ll)
(BrettPhos Präkatalysator).
Die Umsetzung (XI) + (XII) -^- (XIII) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, Alkali- oder Erdalkaliphosphate wie Kaliumphosphat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-ie/f.-butylat und Natriummethanolat, Alkaliphenolate wie Natriumphenolat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid oder organische Amine wie 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Bevorzugt werden Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kalium-ie f.-butylat oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid verwendet.
Der Verfahrensschritt (XI) + (XII) -^- (XIII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +10°C bis +150°C durchgeführt. Die Umsetzungen können auch in geschlossenen Gefäßen (Mikrowellenröhren) in der Mikrowelle durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck oder in geschlossenen Gefäßen (Mikrowellenröhren) unter- oder oberhalb des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels. Bevorzugt sind Reaktionen in geschlossenen Gefäßen (Mikrowellenröhrchen), bei Temperaturen oberhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels und unter erhöhtem Druck mit oder ohne Verwendung einer Mikrowelle.
Die Abspaltung der Schutzgruppe im Reaktionsschritt (XIII) -^- (XIV) erfolgt hierbei nach üblichen, aus der Schutzgruppenchemie bekannten Methoden, vorzugsweise durch Umsetzung mit Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Essigsäureethylester [siehe auch z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XIV) -^- (XV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlor- ethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, /V,/V-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder /V-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel. Als Phosgenderivat für den Verfahrensschritt (XIV) -^- (XV) eignen sich beispielsweise Ν,Ν'- Carbonyldiimidazol (CDI), Trichlormethylchlorkohlensäureester (Diphosgen), Bis(trichlor- methyl)carbonat (Triphosgen) oder Chlorameisensäurearylester.Bevorzugt wird Λ/,Λ/'-Carbonyl- diimidazol (CDI) verwendet.
Der Verfahrensschritt (XIV) -^- (XV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von - 20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XV) -^- (II) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, /V,/V-Dimethylformamid, Λ/,/V-Dimethylacetamid, Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder /V-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Der Verfahrensschritt (XV) -^- (II) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Wasserstoff-Druck erfolgen (z.B. von 1.0 bis 100 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei erhöhtem Wasserstoff-Druck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XVI) + (XVII-A) -> (XVIII-A) bzw. (XVI) + (XVII- B) -> (XVIII-B) bzw. (XXI + (XXI) -> (XXII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlen- Wasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie /V,/V-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, Λ/,Λ/'-Dimethyl-propylenharnstoff (DMPU) oder /V-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Der Verfahrensschritt (XVI) + (XVII-A) -> (XVIII-A) bzw. (XVI) + (XVII-B) -> (XVIII-B) bzw. (XXI + (XXI) -»■ (XXII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XVI) + (XVII-A) -> (XVIII-A) bzw. (XVI) + (XVII- B) ->· (XVIII-B) bzw. (XXI + (XXI) ->· (XXII) sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetra hydrofu ran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, /V,/V-Dimethylformamid, Λ/,/V-Dimethylacetamid, Ν,Ν'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder /V-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt ist /V,/V-Dimethylformamid.
Der Verfahrensschritt (XVI) + (XVII-A) -> (XVIII-A) bzw. (XVI) + (XVII-B) -> (XVIII-B) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C 20°C bis +250°C, bevorzugt bei 100°C bis +200°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XVIII-A) -> (XIX-A) bzw. (XVIII-B) -> (XIX-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra hydrofu ran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, /V,/V-Dimethylformamid, Λ/,/V-Dimethylacetamid, Λ/,Λ/'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder /V-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan und Acetonitril.
Der Verfahrensschritt (XVIII-A) -> (XIX-A) bzw. (XVIII-B) -> (XIX-B) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 20°C bis +250°C, bevorzugt bei 100°C bis +200°C durchge- führt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. In den Ausgangsverbindungen gemäß Formel (II) und (VII) gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Amino und/oder Amido-Gruppen können, falls zweckmäßig oder erforderlich, auch in temporärer geschützter Form eingesetzt und dann am Ende der jeweiligen Reaktionssequenz wieder freigesetzt werden [zur Eignung, Enführung und Entfernung solcher Schutzgruppen siehe z.B. T.W.Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999).
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, Dehydratisierungen sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Detaillierte Vorschriften befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
Erklärungen zu den Abbildungen:
Abbildung 1 : Beispiel 237 im Komplex mit pig PREP.
Abbildung 2: Beispiel 358 im Komplex mit pig PREP.
Abbildung 3: Beispiel 454 im Komplex mit pig PREP.
Abbildung 4: Beispiel 108 im Komplex mit pig PREP.
Abbildung 5: Beispiel 1 13 im Komplex mit pig PREP.
Abbildung 6: Beispiel 157 im Komplex mit pig PREP.
Abbildung 7: Beispiel 026 im Komplex mit pig PREP.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente, chemisch stabile Inhibitoren der humanen Prolyl-Endopeptidase (PREP, PE, Prolyl-Oligopeptidase, POP) dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere solcher, bei denen im Zuge eines infektiösen oder nicht-infektiösen Entzündungsgeschehens und/oder eines Gewebe- oder Gefäßumbaus die PREP bzw. das PREP- Produkt PGP (Prolin-Glyzin-Prolin) involviert ist.
Dazu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, wie die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die zystische Fibrose (Mukoviszidose, CF), Asthma und die Gruppe der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD), sowie Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, wie die Arteriosklerose und Myokarditis.
Zu den Ausprägungen der COPD gehören insbesondere das z.B. durch Zigarettenrauch induzierte Lungenemphysem, die chronische Bronchitis (CB), die pulmonale Hypertonie in der COPD (PH-COPD), Bronchiektasie (BE) und Kombinationen hiervon, insbesondere in akut exazerbierenden Stadien der Erkrankung (AE-COPD).
Zu den Ausprägungen von Asthma gehören asthmatische Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf, wie refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma und durch Medikamente oder Staub induziertes Asthma.
Zu der Gruppe der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) gehören die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), die Lungensarkoidose und die akute interstitielle Pneumonie, nicht- spezifische interstitielle Pneumonien, lymphoide interstitielle Pneumonien, respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung, kryptogene organisierende Pneumonien, desquamative interstitielle Pneumonien und nicht-klassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonien, ferner granulomatöse interstitielle Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankungen bekannter Ursache und andere interstitielle Lungenerkrankungen unbekannter Ursache.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung und/oder Prävention von weiteren Erkrankungen der Atemwege und der Lunge verwendet werden, wie z.B. der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), des Bronchiolitis obliterans-Syndroms (BOS), des akuten Atemwegssyndroms (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha-1 -Antitrypsin-Defizienz (AATD) und der zystischen Fibrose (CF), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiektasie, Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, infektiös und nicht-infektiös bedingten Husten- und Erkaltungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und Jahreszeit-abhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, renale Hypertonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden des Grades l-lll, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus-Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentry-Tachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokard- infarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorische und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dys- funktion, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz,
Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speicher- erkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex- induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress- oder Überlauf- Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Erkrankungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Uterusmyome, Endometriose, Dysmenorrhöe und vorzeitige Geburtswehen, verwendet werden. Weiterhin eignen sie sich zur Prophylaxe oder Behandlung von Hirsutismus und Hypertrichose.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidimytitis, Oophoritis, Salpingitis, Vulvovaginitis, rheumatoiden Erkrankungen, Arthrose, entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems, multipler Sklerose, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibrotischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyokardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose, Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom- Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut.
Auch können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Anämien verwendet werden, wie hämolytischen Anämien, insbesondere Hämoglobinopathien wie Sichelzellanämie und Thalassämien, megaloblastären Anämien, Eisenmangel-Anämien, Anämien durch akuten Blutverlust, Verdrängungsanämien und aplastischen Anämien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet, wie beispielsweise von Hautkrebs, Hirntumoren, Brustkrebs, Knochenmarktumoren, Leukämien, Liposarcomen, Karzinomen des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie von bösartigen Tumoren des lymphoproliferativen Systems, wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen und Dyslipidämien (Hypolipoproteinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, kombinierte Hyper- lipidämien, Hypercholesterolämie, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie), Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, nichtInsulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose- Intoleranz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und von neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), Immunerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis wie z.B. Dermatitis abacribus, Dermatitis actinica, Dermatitis allergica, Dermatitis ammoniacalis, Dermatitis artefacta, Dermatitis autogenica, Dermatitis atrophicans, Dermatitis calorica, Dermatitis combustionis, Dermatitis congelationis, Dermatitis cosmetica, Dermatitis escharotica, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis gangraenose, Dermatitis haemo- statica, Dermatitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Dermatitis maligna, Dermatitis medimencatosa, Dermatitis palmaris et plantaris, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Dermatitis seborrhoica, Dermatitis solaris, Dermatitis toxica, Dermatitis ulcerosa, Dermatitis veneata, infektiöse Dermatitis, pyogene Dermatitis und Rosazea-artige Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet- Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorioiditis, Ophthalmitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z.B. HPV, HCMV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis wie z.B. Arthritis alcaptonurica, Arthritis ankylosans, Arthritis dysenterica, Arthritis exsudativa, Arthritis fungosa, Arthritis gonorrhoica, Arthritis mutilans, Arthritis psoriatica, Arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis syphilitica, Arthritis tuberculosa, Arthritis urica, Arthritis villonodularis pigmentosa, atypische Arthritis, hämophile Arthritis, juvenile chronische Arthritis, rheumatoide Arthritis und metastatische Arthritis, des weiteren das Still-Syndrom, Felty-Syndrom, Sjörgen-Syndrom, Clutton-Syndrom, Poncet-Syndrom, Pott-Syndrom und Reiter-Syndrom, vielfältige Formen der Arthropathien wie z.B. Arthropathie deformans, Arthropathie neuropathica, Arthropathie ovari- priva, Arthropathie psoriatica und Arthropathie tabica, systemische Sklerosen, vielfältige Formen der entzündlichen Myopathien wie z.B. Myopathie epidemica, Myopathie fibrosa, Myopathie myoglobinurica, Myopathie ossificans, Myopathie ossificans neurotica, Myopathie ossificans progressiva multiplex, Myopathie purulenta, Myopathie rheumatica, Myopathie trichinosa, Myopathie tropica und Myopathie typhosa, sowie das Günther-Syndrom und das Münchmeyer-Syndrom), von entzündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z.B. Endarteritis, Mesarteritis, Periarteritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis cranialis, Arteritis gigantocellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom und die Takayasu-Arteritis), des Muckle-Well-Syndroms, der Kikuchi-Krankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden.
Aufgrund ihres biochemischen und pharmakologischen Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von inflammatorischen Lungenerkrankungen, vor allem der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), des Lungenemphysems, der chronischen Bronchitis, der Bronchiektasie, der pulmonalen Hypertonie in der COPD (PH-COPD), der akuten Exazerbation in der COPD, der zystischen Fibrose (Mukoviszidose, CF), des Asthmas, sowie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), des Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), der Arteriosklerose, der Myokarditis, sowie entzündlichen Haut- und Augenerkrankungen bzw. entzündlichen Erkrankungen der inneren Organe. Aufgrund ihres biochemischen und pharmakologischen Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ganz im Besonderen zur Behandlung und/oder Prävention von inflammatorischen Lungenerkrankungen, vor allem der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), des Lungenemphysems, der chronischen Bronchitis, der Bronchiektasie, der pulmonalen Hypertonie in der COPD (PH-COPD), der akuten Exazerbation in der COPD, der zystischen Fibrose (Mukoviszidose, CF), des Asthmas, sowie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) und des Bronchiolitis obliterans-Syndroms (BOS).
Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1 , sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der
Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-lnhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil; • NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO
02/42301 , WO 03/095451 , WO 201 1/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549 beschriebenen Verbindungen;
• Prostacyclin-Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise lloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag; · Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vorzugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib oder Tandutinib; · Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1 , MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-1 1 und MMP-13) sowie der Metallo- Elastase (MMP-12); · Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5- HT2B- Rezeptors wie PRX-08066;
• Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten von TGF-ß, CTGF, IL-1 , IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 und Integrinen; die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851 , BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049; Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise Ν,Ν'- Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-1-yl- 3-{5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff; den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin; anti-obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z.B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten ß-adrenergen Rezeptor-Agonisten (ß-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti-muscarinergen Substanzen; entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der systemisch oder inhalativ angewendeten Corticosteroide sowie Acetylcystein, Montelukast, Azathioprin, Cyclophosphamid, Hydroxycarbamid, Azithromycin, Pirfenidon oder Etanercept; antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Adenosin-A2b-Rezeptor- Antagonisten, Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 3 (S1 P3)-Antagonisten, Autotaxin- Inhibitoren, Lysophosphatidsaure-Rezeptor 1 (LPA-1 )- und Lysophosphatidsaure-Rezeptor 2 (LPA-2)-Antagonisten, Lysyloxidase (LOX)-lnhibitoren, Lysyloxidase-like-2-lnhibitoren, CTGF-Inhibitoren, IL-13-Antagonisten, avß6-lntegrin-Antagonisten, TGF-ß-Antagonisten, Inhibitoren des Wnt-Signalwegs oder CCR2-Antagonisten; antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen; den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibito- ren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren- Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT- Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ- Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; und/oder • Chemotherapeutika, wie sie z.B. zur Therapie von Neubildungen (Neoplasien) der Lunge oder anderer Organe eingesetzt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß-adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vor- zugsweise Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Repro- terol, Salbutamol oder Salmeterol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xime- lagatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/llla-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem αι-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan, Embursartan, Irbesartan, Olmesartan, Eprosartan oder Azilsartan oder einem dualen Angiotensin All-Antagonisten/NEP-Inhibitor, wie beispielsweise und vorzugsweise LCZ696 (Valsartan/Sacubitril), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, poly- meren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-lnhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasi- mibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-y-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-8-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-lnhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC- 435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5- Inhibitoren, sGC-Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat oder Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Dosieraerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohrenoder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale und die parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die intrapulmonale (inhalative) Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchs- korrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0,1 bis 50 mg je Inhalation.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, intravitreal oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Augentropfen, Augensalben, Augenbäder, okulare Inserte, Ohrentropfen, -sprays, -pulver, -Spülungen, - tampons, , Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a.
• Füll- und Trägerstoffe (beispielsweise Cellulose, mikrokristalline Cellulose wie z.B.
Avicel®, Laktose, Mannitol, Stärke, Calciumphosphate wie z.B. Di-Cafos®),
· Salbengrundlagen (beispielsweise Vaselin, Paraffine, Triglyceride, Wachse, Wollwachs, Wollwachsalkohole, Lanolin, hydrophile Salbe, Polyethylenglycole), • Suppositoriengrundlagen (zum Beispiel Polyethylenglycole, Kakaobutter, Hartfett),
• Lösungsmittel (z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Glycerol, Propylenglycol, mittelkettige Triglyceride fette Öle, flüssige Polyethylenglycole, Paraffine),
• Tenside, Emulgatoren, Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Lecithin, Phospholipide, Fettalkohole wie z.B. Lanette®, Sorbitanfettsäureester wie z.B. Span®, Polyoxy-ethylen-Sorbitanfettsäureester wie z.B. Tween®, Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride wie z.B. Cremophor®, Polyoxethlyen- Fettsäureester, Polyoxethlyen-Fettalkoholether, Glycerolfettsaureester, Poloxamere wie z.B. Pluronic®),
• Puffersubstanzen sowie Säuren und Basen (beispielsweise Phosphate, Carbonate, Citronensäure, Essigsäure, Salzsäure, Natronlauge, Ammoniumcarbonat, Trometamol, Triethanolamin),
• Isotonisierungsmittel (beispielsweise Glucose, Natriumchlorid),
• Adsorptionsmittel (beispielsweise hochdisperse Siliciumdioxide),
• Viskositätserhöhende Mittel, Gelbildner, Verdickungs- bzw. Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropyl- cellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Stärke, Carbomere, Polyacrylsäuren wie z.B. Carbopol®, Alginate, Gelatine),
• Sprengmittel (beispielsweise modifizierte Stärke, Carboxymethylcellulose-Natrium, Natriumstärkeglycolat wie z.B. Explotab®, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose-Natrium wie z.B. AcDiSol®),
• Fließregulier-, Schmier-, Gleit- und Formtrennmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, hochdisperse Siliciumdioxide wie z.B. Aerosil®),
• Überzugsmittel (beispielsweise Zucker, Schellac) sowie Filmbildemittel für sich schnell oder modifiziert auflösende Filme bzw. Diffusionsmembranen (beispielsweise Polyvinylpyrrolidone wie z.B. Kollidon®, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose- phthalat, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthtalat, Polyacrylate, Polymethacrylate wie z.B. Eudragit®),
• Kapselmaterialien (z.B. Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose),
• Synthetische Polymere (beispielsweise Polylactide, Polyglycolide, Polyacrylate, Polymethacrylate wie z.B Eudragit®, Polyvinylpyrrolidone wie z.B. Kollidon®, Polyvinylalcohole, Polyvinylacetate, Polyethylenoxide, Polyethylenglycole und deren Copolymere und Blockcopolymere), • Weichmacher (beispielsweise Polyethylenglycole, Propylenglykol, Glycerol, Triacetin, Triacetylcitrat, Dibutylphthalat),
• Penetrationsenhancer,
• Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Natriumascorbat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Propylgallat),
• Konservierungsmittel (beispielsweise Parabene, Sorbinsäure, Thiomersal, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidinacetat, Natriumbenzoat),
• Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide, Titandioxid),
• Aromen, Süßungsmittel, Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchs- korrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.1 bis 6 mg/kg zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
Figure imgf000077_0001
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
HBTU 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-hexafluor- phosphat
HOBt 1 -Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
ID Innendurchmesser
iPr iso-Propyl
J Kopplungskonstante (NMR)
konz. Konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie -gekoppelte Massenspektrometrie m Multiple« (NMR)
Me Methyl
min Minute(n)
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie
MS Massenspektrometrie
MTBE Methyl-tert. -butylether
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
Ph Phenyl
PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluoro- phosphat
quant. quantitativ (bei Ausbeute)
rac racemisch, Racemat
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
Schmp. Schmelzpunkt
SFC Überkritische, superkritische Flüssigkeitschromatographie t Triplett (NMR)
tBu tert. -Butyl
tert. Tertiär
TFA Trifluoressigsäure
TFAA Trifluoressigsäureanhydrid
THF Tetrahydrofuran
TPPO Triphenylphosphinoxid
UV Ultraviolett-Spektrometrie
vgl. vergleiche
Figure imgf000079_0001
HPLC-, GC-MS und LC-MS-Methoden
Methode 1 :
Instrument: Agilent MS Quad 6150;HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1 .7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 1 ,20 ml/min; UV-Detektion: 205 - 305 nm.
Methode 2:
Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μηι x 0.33 μηι; konstanter Fluss mit Helium: 1 .20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -> 300°C (3.33 min halten).
Methode 3:
Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1 .8 [Ji m ; Eluent A: 1 I Wasser + 0.01 %
Ameisensäure; Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.01 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B— > 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm
Methode 4:
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 .8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1 .2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 5:
Instrument: HP 1 100 Series mit LC/MSD SL; Säule: CS MultoKrom 100-3 C18 60x4.6 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 10 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I + 10 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 80% A -> 8.0 min 10% A -> 10.0 min 10% A; Fluss: 1 .00 ml/min; DAD-Detektion: 120 - 800 nm.
Methode 6:
Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Säule : Waters BEH C18 1 .7 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.01 mol Ammoniumformiat, Eluent B: 1 I Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.1 min 95% A -> 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% 2.51 min 10% A -> 3.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 210 nm Methode 7:
Instrument: Waters Acquity, Waters Acquity Autosampier; Säule XBridge BEH C18 2.5 μηη 2.1 x 50 mm (UPLC LG 500 nm); Eluent A: 10 mM Ammoniumhydrogencarbonat pH 10, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 2-98% B in 0.80 min, halten bei 98% B für 1.30 min.
Methode 8:
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 9:
Gerätetyp MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Gerätetyp HPLC: Agilent 1200SL; Säule: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB - C18 2.7 μπι; Eluent A: 1 I Wasser + 0.1 % Trifluoressigsäure; Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.1 % Trifluoressigsäure; Gradient: 0.0 min 2% B -> 0.3 min 2% B -> 5.0 min 95% B -> 10.0 min 95% B; Ofen: 40°C; Fluss: 0.75 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 10:
Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: XBridge C18 5μηι 100x30 mm; Eluent A : Wasser, Eluent B : Acetonitril, Fluß: 65 ml/min plus 5ml 2%ige Ameisensäure in Wasser, Raumtemperatur, Wellenlänge 200-400 nm, At-Säule Injektion (Komplettinjektion);
Gradientenprofil: 0 bis 2 min 10% Eluent B, 2 bis 2,2 min auf 20% Eluent B, 2,2 bis 7 min auf 60% Eluent B, 7 bis 7,5 min auf 92% Eluent B, 7,5 bis 9 min bei 92% B.
Methode 11 :
Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: XBridge C18 5μηι 100x30 mm; Eluent A : Wasser, Eluent B : Acetonitril, Fluß: 65 ml/min plus 5ml 2%ige Ameisensäure in Wasser, Raumtemperatur, Wellenlänge 200-400 nm, At-Säule Injektion (Komplettinjektion);
Gradientenprofil: 0 bis 2 min 7,5% Eluent B, 2 bis 7 min auf 35% Eluent B, 7 bis 7,5 min auf 92% Eluent B, 7,5 bis 9 min bei 92% B.
Methode 12:
Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: XBridge C18 5μηι 100x30 mm; Eluent A :
Wasser, Eluent B : Acetonitril, Fluß: 65 ml/min plus 5ml 2%iger Ammoniak in Wasser,
Raumtemperatur, Wellenlänge 200-400 nm, At-Säule Injektion (Komplettinjektion); Gradientenprofil: 0 bis 2 min 7,5% Eluent B, 2 bis 7 min auf 35% Eluent B, 7 bis 7,5 min auf 92% Eluent B, 7,5 bis 9 min bei 92% B.
Methode 13:
Instrument MS: Waters SQD2; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1 .8 μηι; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A - 1 .0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV- Detektion: DAD; 210 nm.
Methode 14:
Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: Phenomenex Kinetex C18 5μηι 100x30 mmEluent A : Wasser, Eluent B : Acetonitril, Fluß: 65 ml/min plus 5ml 2%ige Ameisensäure in Wasser, Raumtemperatur, Wellenlänge 200-400 nm, At-Column Injektion (Komplettinjektion)Gradientenprofil: 0 bis 2 min 10% Eluent B, 2 bis 2,2 min auf 20% Eluent B, 2,2 bis 7 min auf 60% Eluent B, 7 bis 7,5 min auf 92% Eluent B, 7,5 bis 9 min bei 92% B.
Methode 15:
Instrument: Waters Single Quad MS System; Instrument Waters UPLC Acquity; Säule : Waters BEH C18 1 .7 μηι 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 1.0 mL (25%ig Ammoniak)/L, Eluent B: 1 I Acetonitril; Gradient: 0.0 min 92% A -> 0.1 min 92% A -> 1.8 min 5% A -> 3.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.45 mL/min; UV-Detektion: 210 nm (208-400 nm).
Weitere Angaben:
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per Chromatographie, vor allem per Säulenchromatographie, werden vorgepackte Kieselgel-Kartuschen, wie z. B. Biotage SNAP Kartuschen, KP-Sil® oder KP-NH® in Kombination mit einem Biotage-System (SP4® oder Isolera Four®) verwendet. Als Laufmittel finden Gradienten aus Hexan/Ethylacetat oder Dichlormethan/Methanol Anwendung.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische bzw. saure Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Des Weiteren können Amidine als freie Verbindungen oder anteilig (abhängig von der Präparation bei Beteiligung von Essigsäure) als Acetat-Salze oder Acetat-Solvate vorliegen. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Tri- fluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x Salzsäure", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen sekundären Amide als Rotationsisomere/ Isomerengemische, insbesondere bei NMR-Untersuchungen, vorliegen. Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS-Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des 1H-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.
Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.
Alle Angaben in 1H-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen 5[ppm] = in ppm an.
Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in 1H- NMR-Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert. Die 1H-NMR-Daten ausgewählter Synthese-Intermediate und Ausführungsbeispiele werden in Form von 1H-NMR-Peaklisten notiert. Zu jedem Signalpeak wird erst der 5[ppm] = -Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die 5[ppm] = -Wert- Signalintensitäts-Zahlenpaare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet. Die Peakliste eines Beispieles hat daher die Form: 5[ppm] = 1 (Intensität), 5[ppm] = 2 (lntensität.2), ... , 5[ppm] = , (Intensität), ... , 5[ppm] = n (lntensitätn).
Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale in einem gedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums in cm und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Verhältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals und ihre relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum gezeigt werden. Die Listen der 1H-NMR-Peaks sind ähnlich den klassischen 1H-NMR- Ausdrucken und enthalten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR- Interpretation aufgeführt werden. Darüber hinaus können sie wie klassische 1H-NMR- Ausdrucke Lösungsmittelsignale, Signale von Stereoisomeren der Zielverbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und/oder Peaks von Verunreinigungen zeigen. Die Peaks von Stereoisomeren der Targetverbindungen und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringere Intensität als die Peaks der Zielverbindungen (zum Beispiel mit einer Reinheit von >90%). Solche Stereoisomere und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstellungsverfahren sein. Ihre Peaks können somit dabei helfen, die Reproduktion unseres Herstellungsverfahrens anhand von "Nebenprodukt-Fingerabdrücken" zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks der Zielverbindungen mit bekannten Verfahren (MestreC, ACD-Simulation, oder unter Verwendung von empirisch ausgewerteten Erwartungswerten) berechnet, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindungen isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter eingesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden Peak-Picking bei der klassischen 1H- NMR-Interpretation. Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" entnommen werden (vgl. Research Disciosure Database Number 605005, 2014, 1. August 2014 oder http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). In der Peak Picking Routine, die in der Research Disciosure Database Number 605005 beschrieben ist, kann der Parameter "MinimumHeight" zwischen 1 % und 4% eingestellt werden. Abhängig von der Art der chemischen Struktur und/oder abhängig von der Konzentration der zu vermessenden Verbindung kann es sinnvoll sein, den Parameter "MinimumHeight" auf Werte <1 % einzustellen.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Bei den im Folgenden beschriebenen Intermediaten und Ausführungsbeispielen bedeutet eine im lUPAC-Namen des betreffenden Beispiels aufgeführte Bezeichnung "5RS" in Verbindung mit der Angabe "Racemat", dass es sich hierbei um ein racemisches Gemisch des 5R-Enantio- meren (-»1. Buchstabe nach der Positionsziffer in "5RS") mit dem entsprechenden 5S-Enantiomeren {-^2. Buchstabe nach der Positionsziffer) in handelt. Die Bezeichnung "5RS" in Verbindung mit den Angaben "Enantiomer 1 " und "Enantiomer 2" bedeutet, dass es sich hierbei um die beiden Enantiomere in separierter, isolierter Form handelt, wobei eine Zuordnung der Absolutkonfiguration (5R oder 5S) zu diesen Enantiomeren nicht vorgenommen wurde. Ähnliche Bezeichnungen wie "5SR ", die sich aus der veränderten Priorität und/oder Reihenfolge von Namensbestandteilen aufgrund der lUPAC-Nomenklatur- Regeln ergeben, sind nach dieser Anleitung auf analoge Weise zu interpretieren
Bei den im Folgenden beschriebenen Intermediaten und Ausführungsbeispielen bedeutet eine im lUPAC-Namen des betreffenden Beispiels aufgeführte Bezeichnung "5RS RS" in Verbindung mit der Angabe "Racemat", dass es sich hierbei um ein racemisches Gemisch des 5R,7/?-Enantiomeren (^ jeweils 1 . Buchstabe nach der Positionsziffer in "5RS RS ") mit dem entsprechenden 5S S -Enantiomeren jeweils 2. Buchstabe nach der Positionsziffer) handelt. Die Bezeichnung "5RS RS" in Verbindung mit den Angaben "Enantiomer 1 " und "Enantiomer 2" bedeutet, dass es sich hierbei um die beiden Enantiomere in separierter, isolierter Form handelt, wobei eine Zuordnung der Absolutkonfiguration (5R R oder 5S S) zu diesen Enantiomeren nicht vorgenommen wurde. Ähnliche Bezeichnungen wie "5SR SR ", die sich aus der veränderten Priorität und/oder Reihenfolge von Namensbestandteilen auf- grund der lUPAC-Nomenklatur-Regeln ergeben, sind nach dieser Anleitung auf analoge Weise zu interpretieren.
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund von Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet. In Analogie dazu wurden für die Beispiele 183-188, 190- 219, 275-279, 342-402, 404-415, 418-563 die (5S)-Konfiguration zugeordnet.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Intermediat 1
Methyl-3-fluor-2-(trifluormethyl)isonicotinat
Figure imgf000085_0001
3
3-Fluor-2-(trifluormethyl)isonicotinsäure (1.00 g, 4.78 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit Schwefelsäure (310 μΙ, 5.7 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten auf 60 °C erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 890 mg (70 % Reinheit, 58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+
Intermediat 2
[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methanol
Figure imgf000085_0002
Methyl-3-fluor-2-(trifluormethyl)isonicotinat (890 mg, Reinheit 70%, 3.99 mmol) wurde in Methanol (5.0 ml) gelöst und bei 0°C portionsweise mit Natriumborhydrid (166 mg, 4.39 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 420 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Verbindung wurde direkt weiter umgestzt.
Intermediat 3
4-(Chlormethyl)-3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin Hydrochlorid
Figure imgf000085_0003
[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methanol (420 mg, 2.15 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Thionyldichlorid (310 μΙ, 4.3 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde erneut Thionyldichlorid (310 μΙ, 4.3 mmol) und ein Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend erneut mit Thionyldichlorid (620 μΙ, 8.6 mmol) und einem Tropfen Dimethylformamid versetzt. Nach erneutem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 379 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 2): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 213 [M+H]+
Intermediat 4
5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methanol
Figure imgf000086_0001
Methyl-5-chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat (412 mg, 1.72 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und bei 0°C portionsweise mit Natriumborhydrid (78.1 mg, 2.06 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur erneut mit Natriumborhydrid (35 mg, 0.9 mmol) versetzt. Nach 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemsich mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 295 mg (77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 212 [M+H]+ Intermediat 5
5-Chlor-2-(chlormethyl)-4-(trifluormethyl)pyridin Hydrochlorid
Figure imgf000086_0002
[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methanol (295 mg, 1.39 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Thionyldichlorid (200 μΙ, 2.8 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 274 mg (85 % Reinheit, 63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.42), 3.937 (2.06), 4.644 (1 .1 1 ), 4.903 (16.00), 7.839 (0.47), 8.078 (5.73), 8.296 (0.43), 8.857 (0.51 ), 8.957 (5.04), 9.102 (0.45).
Intermediat 6
4-(Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)chinolin Hydrochlorid
Figure imgf000087_0001
[2-(Trifluormethyl)chinolin-4-yl]methanol (350 mg, 1 .54 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei 0°C mit Thionyldichlorid (220 μΙ, 3.1 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 336 mg (74 % Reinheit, 57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+ Intermediat 7
4-(Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)pyrimidin Hydrochlorid
Figure imgf000087_0002
CI H
[2-(Trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]methanol (313 mg, 1.76 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Thionyldichlorid (260 μΙ, 3.5 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 134 mg (61 % Reinheit, 20 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.678 (0.60), 4.946 (16.00), 5.366 (0.57), 7.993 (2.80), 8.006 (2.88), 9.129 (3.1 1 ), 9.142 (3.06).
Intermediat 8
Methyl-6-[1 -(tert-butoxycarbonyl)hydrazino]pyridin-2-carboxylat
Figure imgf000088_0001
Methyl-6-chlorpyridin-2-carboxylat (32.5 g, 189 mmol), tert-Butyl-hydrazincarboxylat (25.0 g, 189 mmol), und Cäsiumcarbonat (61.6 g, 189 mmol) wurden in Toluol (325 ml) mit Argon entgast, bevor [1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(ll) (6.9 g, 10 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel:, Methanol/Dichlormethan 4/96). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und mit Methyl-tert-butylether verrührt. Es wurden 28.8 g (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.45 min; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+ Intermediat 9
2-(Diazan-2-ium-1-yl)-6-(methoxycarbonyl)pyridiniumdichlorid
Figure imgf000088_0002
Cl
Methyl-6-{1-[(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}pyridin-2-carboxylat (29.8 g, 1 12 mmol) wurde in Dioxan (150 ml) gelöst und mit Salzsäure (1 12 ml, 446 mmol, 4 M in Dioxan) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 4h bei Raumtemperatur gerührt und mit Methyl-tert-butylether (500 ml) verdünnt. Nach 1 h Rühren, wurde der Feststoff abfiltriert, mit Methyl-tert-butylether gewaschen und getrocknet. Es wurden 28.8 g (> 100 %) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 168 [M+H]+ Intermediat 10
Methyl-3-oxo-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
H
Figure imgf000089_0001
2-(Diazan-2-ium-1-yl)-6-(methoxycarbonyl)pyridiniumdichlorid (28.8 g, 1 12 mmol) wurde in THF (500 ml) gelöst und mit Triethylamin (46 ml, 335 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 1 ,1 -Carbonyldiimidazol (19.9 g, 123 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in verdünnter wässrige Salzsäure aufgenommen und mit Dichlormethan/Methanol 9/1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und über Nacht gerührt. Nach Filtration und Trocknung wurden 1 1.4 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+ Intermediat 11
Methy-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000089_0002
Methyl-3-oxo-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (17.6 g, 91 .1 mmol) und Palladium auf Kohle (1.0 g, 10%ig) wurden in Methanol (500 ml) suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (10 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und es wurden 17.8 g (99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 198 [M+H]+
Ή-NMR (500 MHz, MeOD) δ [ppm]= 1.64 - 1.74 (br, 1 H), 1.89 - 1 .97 (br, 1 H), 2.15 - 2.29 (br, 2H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.77 (dt, 1 H), 3.79 (s, 3H), 4.63 (dd, 1 H).
Intermediat 12 Methyl-(5RS)- 3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 1 )
Figure imgf000090_0001
Methyl-iSRS^S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^.^triazolo^.S-alpyridin-S-carboxylat (Racemat) wurde durch chirale praparative SFC getrennt [Probenvorbereitung: 33.20g gelöst in 200 ml Methanol; Injektionsvolumen: 4.0 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IC 20 μηη, 360 x 50 mm; Laufmittel: C02/i-Propanol 80/20; Fluß: 400 g/min; Temperature 35°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 15.7 g von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 15.8 g von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 1
Analytische chirale SFC: Rt = 2.76 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralpak® IC 50 x 4.6 mm; Laufmittel: C02/i-Propanol 80:20; Fluß: 3 ml/min; UV Detektion: 210 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 198 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 1.45 - 1.60 (m, 1 H), 1.75 - 1 .84 (m, 1 H), 1.98 - 2.17 (m, 2H), 2.48 - 2.58 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 4.51 (dd, 1 H), 1 1.42 (s, 1 H).
Intermediat 13
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2)
Figure imgf000090_0002
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) wurde durch chirale präparative SFC getrennt [Probenvorbereitung: 33.20 g gelöst in 200 ml Methanol; Injektionsvolumen: 4.0 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IC 20 μηη, 360 x 50 mm; Laufmittel: C02/i-Propanol 80/20; Fluß: 400 g/min; Temperature 35°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 15.7 g von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 15.8 g von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2 Analytische chirale SFC: Rt = 3.90 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralpak® IC 50 x 4.6 mm; Laufmittel: C02/i-Propanol 80:20; Fluß: 3 ml/min; UV Detektion: 210 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 198 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 1.42 - 1.59 (m, 1 H), 1.72 - 1 .86 (m, 1 H), 1.96 - 2.17 (m, 2H), 2.44 - 2.59 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 4.51 (dd, 1 H), 1 1.42 (s, 1 H).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
Methyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Intermediat 14
Methyl-1 -(4-methoxybenzyl)hydrazincarboxylat
Figure imgf000091_0001
(4-Methoxybenzyl)hydrazindihydrochlorid (1 .50 g, 80% Reinheit, 5.33 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, Triethylamin (2.6 ml, 19 mmol) zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dieses wurde anschließend auf 0°C abgekühlt und mit Methylcarbonochloridat (450 μΙ, 5.9 mmol), gelöst in Dichlormethan (10 ml), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1.04 g (92 % Reinheit, 85 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 21 1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.988 (0.46), 3.314 (7.32), 3.541 (0.79), 3.622 (16.00), 4.397 (7.56), 4.553 (4.94), 6.861 (0.47), 6.868 (3.43), 6.873 (1.30), 6.885 (1 .38), 6.890 (3.96), 6.897 (0.47), 7.161 (3.22), 7.182 (2.79).
Intermediat 15
Methyl-(2S)-6-oxopiperidin-2-carboxylat (Enantiomer)
Figure imgf000092_0001
Methanol (15 ml) wurde vorgelegt und bei 0°C Thionyldichlorid (560 μΙ, 7.7 mmol) und anschließend (2S)-6-Oxopiperidin-2-carbonsäure (1.00 g, 6.99 mmol) portionsweise zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Toluol und Triethylamin (1.9 ml, 14 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend filtrirt und das Filtrat eingeengt. Es wurden 805 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.26 min; MS (ESIpos): m/z = 158 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.70), 0.008 (1.69), 1.541 (0.78), 1.550 (1.05), 1.560 (1.24), 1.566 (1.90), 1.575 (2.78), 1.584 (3.48), 1.591 (3.19), 1.594 (3.57), 1.600 (4.36), 1.610 (3.31), 1.619 (4.16), 1.628 (3.71), 1.636 (3.43), 1.644 (5.02), 1.652 (4.23), 1.660 (4.33), 1.668 (4.60), 1.676 (2.96), 1.684 (2.78), 1.693 (1.99), 1.702 (1.75), 1.708 (1.01), 1.717 (0.85), 1.745 (1.91), 1.754 (2.09), 1.759 (2.49), 1.768 (2.39), 1.778 (3.46), 1.787 (3.35), 1.793 (3.60), 1.802 (3.22), 1.810 (2.52), 1.819 (1.83), 1.901 (2.92), 1.910 (3.42), 1.916 (3.20), 1.925 (4.72), 1.935 (4.50), 1.941 (3.46), 1.949 (4.49), 1.959 (3.35), 1.968 (1.78), 1.974 (1.91), 1.983 (1.62), 2.097 (0.90), 2.113 (0.85), 2.128 (11.31), 2.141 (16.00), 2.148 (10.19), 2.156 (7.22), 2.164 (7.72), 2.188 (0.61), 2.192 (0.69), 2.208 (0.70), 2.289 (0.72), 2.306 (1.34), 2.324 (0.85), 2.523 (0.72), 3.168 (4.31), 3.311 (4.19), 3.409 (0.45), 3.480 (0.73), 3.581 (8.47), 3.635 (7.91), 3.849 (0.72), 4.049 (4.37), 4.055 (4.73), 4.063 (8.78), 4.069 (8.78), 4.077 (4.66), 4.083 (4.33), 7.542 (6.15).
Intermediat 16
Methyl-(5S)-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Enantiomer)
Figure imgf000092_0002
Methyl-(2S)-6-oxopiperidin-2-carboxylat (300 mg, 1.91 mmol) wurde in Dichlormethan (6.0 ml, 93 mmol) (Enantiomer) bei Raumtemperatur und unter Argon vorgelegt. Anschließend wurde Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (31 1 mg, 2.10 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit DMF (5 ml) versetzt. Anschließend wurde Methyl-1-(4-methoxybenzyl)- hydrazincarboxylat (401 mg, 1.91 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 170 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 156 mg (26 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .02), 1 .784 (0.43), 1.795 (0.46), 2.045 (0.41 ), 2.055 (0.68), 2.068 (0.64), 2.076 (0.62), 2.084 (0.47), 2.092 (0.40), 2.100 (0.48), 2.1 12 (0.44), 2.120 (0.47), 2.128 (0.45), 2.564 (0.76), 2.578 (0.61 ), 2.603 (0.56), 2.615 (1 .06), 2.627 (0.59), 2.657 (0.47), 2.669 (0.42), 2.829 (0.43), 3.700 (14.01 ), 3.730 (16.00), 3.743 (0.70), 4.581 (0.93), 4.591 (1.04), 4.597 (1.20), 4.607 (0.91 ), 4.749 (6.71 ), 6.882 (3.25), 6.903 (3.86), 7.161 (3.37), 7.183 (2.94).
Intermediat 17
Methyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer)
Figure imgf000093_0001
Methyl-(5S)-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (155 mg, 488 μηηοΙ) (Enantiomer) wurde in Trifluoressigsäure (4.5 ml) gelöst und es wurde eine Stunde bei 150°C Mikrowellenapparatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung gegeben und die Lösung mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7 eingestellt. Es wurde Dichlormethan zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt mit Ethylacetat versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde bis auf einen Milliliter eingengt und das Produkt mit 10 ml Petrolether auskristallisiert. Der Festoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 53.1 mg (53 % d. Th.) der Titelverbindung mit einem ee von 88% erhalten.
Die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses erfolgt über analytische chirale HPLC:
Vergleichswerte Racemat:
Analytische chirale HPLC: Enantiomer 1 Rt = 3.40, Enantiomer 2 Rt = 4.09 min, Verhältnis 1 :1 [Säule: Daicel Chiraltek® AY-3 3μηι 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 1 :1 , Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm]
Enantiomer:
Analytische chirale HPLC: Enantiomer 1 Rt = 3.35, Enantiomer 2 Rt = 4.01 min, Verhältnis 6:94 [Säule: Daicel Chiraltek® AY-3 3μηι 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 1 :1 , Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.506 (0.41 ), 1 .540 (0.44), 1 .774 (0.50), 1 .787 (0.56), 1 .800 (0.48), 1 .808 (0.40), 2.026 (0.49), 2.037 (0.75), 2.050 (0.70), 2.061 (0.71 ), 2.069 (0.52), 2.077 (0.48), 2.085 (0.55), 2.096 (0.54), 2.105 (0.55), 2.1 13 (0.53), 2.560 (0.95), 2.574 (0.73), 2.601 (0.65), 2.613 (1.22), 2.626 (0.67), 2.655 (0.55), 2.669 (0.46), 3.586 (0.54), 3.687 (16.00), 4.496 (1 .07), 4.506 (1.20), 4.51 1 (1.37), 4.521 (1 .06), 1 1.424 (1.40).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
Intermediat 18
Methyl-(5RS)-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000094_0001
Methyl-(5RS)-2-methyl-6-oxopiperidin-2-carboxylat (Racemat) (500 mg, 93 % Reinheit, 2.72 mmol, CAS 891 15-90-2) wurde in Dichlormethan (10 ml) bei Raumtemperatur und unter Argon vorgelegt. Anschließend wurde Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (442 mg, 2.99 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit DMF (5 ml) versetzt. Anschließend wurde Methyl-1-(4-methoxybenzyl)hydrazincarboxylat (571 mg, 2.72 mmol, 92 % Reinheit) zugegeben und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 170 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 186 mg (91 % Reinheit, 19 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .589 (0.43), 1 .597 (0.42), 1 .606 (0.51 ), 1 .623 (0.42), 1 .697 (1 1 .51 ), 1 .769 (0.47), 1 .782 (0.56), 1.802 (0.43), 1 .907 (0.40), 1.935 (0.74), 1 .942 (0.63), 1 .960 (0.63), 2.023 (0.59), 2.030 (0.65), 2.042 (0.59), 2.050 (0.53), 2.058 (0.40), 2.570 (2.79), 2.586 (1 .50), 2.829 (3.14), 3.531 (0.70), 3.645 (0.69), 3.665 (13.44), 3.730 (16.00), 3.742 (4.13), 4.677 (0.71 ), 4.716 (2.98), 4.736 (2.97), 4.774 (0.71 ), 5.753 (5.67), 6.885 (3.42), 6.906 (4.16), 6.922 (0.90), 7.148 (3.49), 7.169 (3.14), 7.232 (0.92), 7.253 (0.84), 7.632 (0.93).
Intermediat 19
Methyl-(5RS)-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000095_0001
Methyl-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat (Racemat) (186 mg, 560 μηηοΙ) wurde in Trifluoressigsäure (5.0 ml) gelöst und es wurde eine Stunde bei 150°C (Mikrowellenapparatur) gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung gegeben und die Lösung mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7 eingestellt. Es wurde Dichlormethan zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 40.5 mg (34 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 212 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.64), 0.008 (0.61 ), 1.622 (0.54), 1 .631 (0.51 ), 1 .640 (0.78), 1 .654 (15.63), 1 .757 (0.51 ), 1.771 (0.63), 1 .777 (0.57), 1.785 (0.46), 1 .792 (0.52), 1 .880 (0.46), 1 .887 (0.52), 1.903 (0.40), 1 .915 (0.92), 1.922 (0.83), 1 .938 (0.81 ), 1.946 (0.65), 1 .990 (0.78), 1 .998 (0.84), 2.010 (0.73), 2.018 (0.68), 2.025 (0.49), 2.033 (0.43), 2.045 (0.43), 2.568 (3.91 ), 2.584 (1.91 ), 3.309 (16.00), 1 1.369 (1.45). Intermediat 20
tert-Butyl-6-chlorpyridin-2-carboxylat
Figure imgf000096_0001
6-Chlorpicolinsäure (80.0 g, 0.51 mol) wurde in Pyridin (300 ml) und tert-Butanol (1.60 I) gelöst, dann wurde p-Toluolsulfonsäurechlorid (194 g, 1.02 mol) portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtermperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Volumen von 1 .50 I eingeengt und mit Heptan (500 ml), Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 104 g (96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ [ppm]= 1 .61 (s, 9H), 7.45 - 7.48 (dd, 1 H), 7.74 - 7.77 (t, 1 H), 7.93 - 7.95 (dd, 1 H).
Intermediat 21
tert-Butyl-6-{1 -[(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}pyridin-2-carboxylat
Figure imgf000096_0002
tert-Butyl-6-chlorpyridin-2-carboxylat (91.1 g, 0.43 mol), Benzyl-hydrazincarboxylat (70.9 g, 0.43 mol), Cäsiumcarbonat (174 g, 0.53 mol) und 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (17.1 g, 32.0 mmol) wurden unter Argon in Toluol (1 .00 I) suspendiert. Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (9.76 g, 10.7 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt, über Kieselgur filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit Kieselgel versetzt, für 10 min gerührt, anschließend filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel:, Heptan/Ethylacetat 4/1 , 2/1 , 1/1 ). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 12 g (77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ [ppm]= 1.59 (s, 9H), 5.30 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 3H), 7.42 - 7.45 (m, 2H), 7.76 - 7.78 (m, 2H), 7.98 - 8.12 (dd, 1 H).
Intermediat 22
tert-Butyl-6-hydrazinopyridin-2-carboxylat
Figure imgf000097_0001
tert-Butyl-6-{1 -[(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}pyridin-2-carboxylat (1 12 g, 0.33 mol) und Palladium auf Kohle (1 1 .2 g, 5%ig) wurden in Toluol (100 ml) und Methanol (1 .12 I) suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und es wurden 79.9 g (>100%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDC ) δ [ppm]= 1.61 (s, 9H), 6.92 - 6.95 (d, 1 H), 7.38 - 7.41 (d, 1 H), 7.53 - 7.58 (dd, 1 H).
Intermediat 23
tert-Butyl-3-oxo-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000098_0001
tert-Butyl-6-hydrazinopyridin-2-carboxylat (79.9 g, 0.33 mol) wurde in THF (1.40 I) gelöst und unter Rühren bei Raumtemperartur wurde 1 ,1 -Carbonyldiimidazol (74.3 g, 0.46 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (1.0 I) wurde für 15 min gerührt und flüchtige Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat und Kieselgel getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (S1O2; Laufmittel: Heptan/Ethylacetat 4/1 , 2/1 , 1/1 , 1/2). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 62.4 g (80 % d. Th. über zwei Stufen) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 180 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDC ) δ [ppm]= 1.62 (s, 9H), 6.62 - 6.64 (dd, 1 H), 7.00 - 7.06 (dd, 1 H), 7.15 - 7.19 (dd, 1 H), 10.86 (br s, 1 H).
Intermediat 24
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat)
Figure imgf000098_0002
tert-Butyl-3-oxo-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (34.5 g, 0.15 mol) und Palladium auf Kohle (6.90 g, 5%ig) wurden in Toluol (60 ml) und Methanol (500 ml) suspendiert und für 24 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (34.5 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan/Methanol 9/1 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat für 30 min gerührt, dann filtriert und getrocknet. Es wurden 36.8 g (89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ [ppm]= 0.53 (s, 9H), 0.74 - 0.91 (m, 1 H), 1.01 - 1.13 (m, 1 H), 1 .21 - 1.32 (m, 1 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1 .88 - 2.00 (m, 1 H), 2.17 - 2.26 (dt, 1 H), 4.29 - 4.34 (dd, 1 H), 1 1.9 (br s, 1 H).
Intermediat 25
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2)
Figure imgf000099_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) wurde durch chirale praparative SFC getrennt [Probenvorbereitung: 6.00 g gelöst in 88 ml Methanol; Injektionsvolumen: 4.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IC 20 μηι, 370 x 50 mm; Laufmittel: C02/i-Propanol: 0.0 min 35% i-Propanol, Fluß: 200 g/min; 14.0 min 35% iso- Propanol, Fluß: 200 g/min;15.0 min 60% i-Propanol, Fluß: 1 15 g/min; 37.0 min 60% i- Propanol, Fluß: 1 15 g/min; 38.0 min, 35% i-Propanol, Fluß: 200 g/min; 42.0 min, 35% i- Propanol, Fluß: 200 g/min; Temperature 38°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 2.78 g von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 2.79 g von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2
Analytische chirale SFC: Rt = 4.20 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralpak® IC 50 x 4.6 mm; Laufmittel: C02/i-Propanol 70:30; Fluß: 3 ml/min; UV Detektion: 210 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 1.41 (s, 9H), 1.49 (dq, 1 H), 1.72 - 1.84 (m, 1 H), 1 .95 - 2.10 (m, 2H), 2.46 - 2.56 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 4.35 (t, 1 H), 1 1 .36 (s, 1 H).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat Intermediat 26
tert-Butyl-(5RS)3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 1 )
Figure imgf000100_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) wurde durch chirale praparative SFC getrennt [Probenvorbereitung: 6.00 g gelöst in 88 ml Methanol; Injektionsvolumen: 4.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IC 20 μηη, 370 x 50 mm; Laufmittel: C02/i-Propanol: 0.0 min 35% i-Propanol, Fluß: 200 g/min; 14.0 min 35% iso- Propanol, Fluß: 200 g/min;15.0 min 60% i-Propanol, Fluß: 1 15 g/min; 37.0 min 60% i- Propanol, Fluß: 1 15 g/min; 38.0 min, 35% i-Propanol, Fluß: 200 g/min; 42.0 min, 35% i- Propanol, Fluß: 200 g/min; Temperature 38°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 2.78 g von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 2.79 g von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 1
Analytische chirale SFC: Rt = 1.67 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralpak® IC 50 x 4.6 mm; Laufmittel: C02/i-Propanol 70:30; Fluß: 3 ml/min; UV Detektion: 210 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 1.41 (s, 9H), 1.49 (dq, 1 H), 1.81 (dt, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 2.45 - 2.56 (m, 1 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 4.35 (t, 1 H), 1 1.36 (s, 1 H).
Intermediat 27
tert-Butyl-6-chlor-4-methylpyridin-2-carboxylat
Figure imgf000100_0002
6-Chlor-4-methylpyridin-2-carbonsäure (2.50 g, 14.6 mmol) wurde in Pyridin (10 ml) und tert- Butanol (50 ml, 520 mmol) gelöst und mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (5.56 g, 29.1 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Cyclohexan/Ethylacetat 90/10 verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Cyclohexan/Ethylacetat 90/10 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 2.89 g (87 % Reinheit, 75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.325 (0.86), 1.340 (0.86), 1 .553 (16.00), 7.614 (0.68), 7.830 (0.80).
Intermediat 28
tert-Butyl-6-{1 -[(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}-4-methylpyridin-2-carboxylat
Figure imgf000101_0001
Unter Argon wurde tert-Butyl-6-chlor-4-methylpyridin-2-carboxylat (2.89 g, 12.7 mmol) und Benzyl-hydrazincarboxylat (2.32 g, 14.0 mmol) in Toluol (32 ml) gelöst und 1 ,1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocen (657 mg, 635 μηηοΙ), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium- Chloroform-Komplex (704 mg, 1.27 mmol) und Cäsiumcarbonat (4.96 g, 15.2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 80°C gerührt und dann mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: isokratisch, Methanol/Dichlormethan 4/96). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 4.25 g (86 % Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.317 (0.87), 1.329 (0.87), 1 .549 (16.00), 2.387 (5.39), 5.192 (4.02), 5.277 (3.65), 7.314 (0.79), 7.331 (1 .05), 7.344 (1.30), 7.360 (1 .75), 7.380 (0.82), 7.421 (2.12), 7.440 (1.40), 7.618 (1.55), 7.649 (1 .81 ).
Intermediat 29
tert-Butyl-7-methyl-3-oxo-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000102_0001
Unter Argon wurde Palladium auf Kohle (299 mg, 10%) vorgelegt und tert-Butyl-6-{1- [(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}-4-methylpyridin-2-carboxylat (1 .80 g, 5.04 mmol) in Methanol (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Die Suspension wurde mit Methanol verdünnt, über Kieselgur filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und direkt weiter umgesetzt.
Der Rückstand wurde in THF (40 ml) gelöst und mit Di-1 H-imidazol-1 -ylmethanon (980 mg, 6.04 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1.05 g (90 % Reinheit, 75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 248 [M-H]- 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.536 (16.00), 1.553 (0.97), 2.218 (3.39), 3.318 (0.65), 6.597 (1 .20), 7.051 (0.96), 12.345 (0.65).
Intermediat 30
tert-Butyl-(5RS,7RS)-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000102_0002
Unter Argon wurde Palladium auf Kohle (740 mg, 10%) vorgelegt und tert-Butyl-7-methyl-3- oxo-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (3.1 g, 12.44 mmol) in Methanol (124 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Die Suspension wurde mit Methanol verdünnt und über Kieselgur filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (124 ml) aufgenommen und mit Palladium auf Kohle (740 mg, 10%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 48 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (2 bar) gerührt. Die Suspension wurde mit Methanol verdünnt und über Kieselgur filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und es wurden 2.71 g (86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 507 [2M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.015 (2.13), 1 .032 (2.20), 1 .400 (0.73), 1 .405 (1.16), 1 .416 (16.00), 1 .432 (0.48), 2.181 (0.46), 2.209 (0.56), 4.184 (0.45), 4.195 (0.43), 1 1.342 (0.73).
Intermediat 31
Ethyl-6-{1-[(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}-3-methylpyridin-2-carboxylat
Figure imgf000103_0001
Unter Argon wurden Ethyl-6-chlor-3-methylpyridin-2-carboxylat (970 mg, 4.86 mmol) und Benzyl-hydrazincarboxylat (969 mg, 5.83 mmol) in Toluol (9.7 ml) gelöst, und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-Chloroform-Komplex (251 mg, 243 μηηοΙ), 1 ,1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocen (269 mg, 486 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (1.90 g, 5.83 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 80°C gerührt und dann mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (S1O2; Laufmittel: isokratisch, Methanol/Dichlormethan 8/92). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 .89 g (47 % Reinheit, 55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+ Intermediat 32
Ethyl-6-hydrazino-3-methylpyridin-2-carboxylatdihydrochlorid CI H
Figure imgf000104_0001
CI H
Unter Argon wurde Palladium auf Kohle (232 mg, 10%) vorgelegt und Ethyl-6-{1 - [(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}-3-methylpyridin-2-carboxylat (1 .89 g, 5.74 mmol) in Methanol (60 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Die Suspension wurde mit Methanol verdünnt und über Kieselgur filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Dioxan aufgenommen und mit Dioxan/Salzsäure (4M) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert und mit Methyl-tert-butylether gewaschen und direkt weiter umgesetzt. Intermediat 33
Ethyl-6-methyl-3-oxo-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000104_0002
Ethyl-6-hydrazino-3-methylpyridin-2-carboxylatdihydrochlorid (419 mg, 1.56 mmol) wurde in THF (12 ml) aufgenommen und mit Di-1 H-imidazol-1 -ylmethanon (261 mg, 1.61 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Dichlormethan versetzt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 347 mg (89 % Reinheit, 104 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 220 [M-H]"
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.282 (5.00), 1.299 (10.60), 1.317 (5.79), 1.335 (0.84), 1 .356 (2.69), 2.078 (16.00), 2.1 18 (0.45), 2.280 (0.45), 2.395 (0.71 ), 2.428 (0.75), 4.331 (1 .67), 4.349 (4.92), 4.367 (4.80), 4.385 (1.58), 7.060 (2.57), 7.084 (3.35), 7.239 (3.24), 7.263 (2.51 ), 7.632 (0.45), 12.533 (1.43). Intermediat 34
Ethyl-iSRS.eRS^e-methyl-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^.^triazolo^.S^pyridin-S- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000105_0001
Unter Argon wurde Palladium auf Kohle (63 mg, 10%) vorgelegt und Ethyl-6-methyl-3-oxo-2,3- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (297 mg, 1 .34 mmol) in Methanol (10 ml) zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Die Suspension wurde mit Methanol verdünnt und über Kieselgur filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde in Methanol (5.0 ml) gelöst und nach Zugabe von Palladium auf Kohle (25 mg, 10%) wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Die Suspension wurde mit Methanol verdünnt und über Kieselgur filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und es wurden 1 17 mg (39 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 226 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .015 (1 1 .82), 1.033 (12.24), 1 .175 (7.82), 1.193 (16.00), 1 .21 1 (8.16), 1.236 (0.40), 1.428 (0.40), 1.441 (0.50), 1.459 (1.16), 1.473 (1 .29), 1.492 (1.47), 1.505 (1.43), 1.522 (0.71 ), 1.536 (0.62), 1 .691 (1.35), 1.698 (1.45), 1.706 (1.50), 1.717 (0.89), 1.724 (1.18), 1.732 (1.1 1 ), 1.739 (1.07), 2.246 (0.67), 2.252 (0.78), 2.263 (1.08), 2.269 (1.18), 2.278 (1.20), 2.284 (1.18), 2.292 (1.12), 2.299 (1.03), 2.309 (0.72), 2.316 (0.63), 2.557 (1.30), 2.569 (1.98), 2.584 (1.68), 2.600 (1.66), 2.615 (1.39), 2.656 (1 .71 ), 2.661 (2.10), 2.669 (2.15), 2.675 (1.92), 2.698 (0.96), 2.703 (1.08), 2.71 1 (1.03), 2.717 (0.80), 4.098 (0.91 ), 4.107 (1.22), 4.1 16 (1.20), 4.125 (4.30), 4.134 (1.05), 4.142 (6.35), 4.151 (1 .07), 4.160 (4.32), 4.169 (1.26), 4.178 (1.27), 4.187 (0.95), 4.419 (4.25), 4.435 (4.22), 1 1.412 (1.99).
Intermediat 35
Ethyl-6-hydrazino-4-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat
Figure imgf000106_0001
Unter Argon wurde Ethyl-6-chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat (1000 mg, 3.94 mmol) und Benzyl-hydrazincarboxylat (721 mg, 4.34 mmol) in Toluol (10 ml) gelöst, und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-Chloroform-Komplex (204 mg, 197 μηηοΙ), 1 ,1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocen (219 mg, 394 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (1.54 g, 4.73 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 80°C gerührt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (S1O2; Laufmittel: isokratisch, Methanol/Dichlormethan 8/92). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde direkt weiter umgesetzt. Der Rückstand wurde unter Argon in Methanol (50 ml) gelöst und Palladium auf Kohle (223 mg, 10%) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Es wurde weiteres Palladium auf Kohle (223 mg, 10%) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Die Suspension wurde mit Methanol verdünnt, über Kieselgur filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 385 mg (93 % Reinheit, 38 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+
Intermediat 36
Ethyl-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000106_0002
Ethyl-6-hydrazino-4-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat (384 mg, 1 .54 mmol) wurde in THF (19 ml) vorgelegt, mit Di-1 H-imidazol-1-ylmethanon (300 mg, 1.85 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 391 mg (94 % Reinheit, 87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.299 (7.46), 1.316 (16.00), 1.334 (7.58), 1.345 (0.42), 1 .357 (1.20), 1 .363 (0.66), 2.525 (0.47), 4.336 (2.37), 4.354 (7.32), 4.371 (7.27), 4.389 (2.27), 7.044 (4.79), 7.048 (4.79), 7.954 (2.71 ), 7.957 (3.98), 7.960 (2.90).
Intermediat 37
Ethyl-(5RS,7RS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000107_0001
Unter Argon wurde Palladium auf Kohle (30 mg, 10%) vorgelegt und Ethyl-3-oxo-7- (trifluormethyl)-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (100 mg, 363 μηηοΙ) in Methanol (5.0 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Die Suspension wurde mit Methanol verdünnt und über Kieselgur filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und es wurden 97.8 mg (87 % Reinheit, 84 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.042 (1.06), 1 .056 (2.04), 1 .070 (1.10), 1 .199 (8.42), 1 .214 (16.00), 1 .228 (8.00), 1 .305 (0.45), 1.356 (1.36), 1 .738 (1.02), 1.763 (2.47), 1 .787 (2.58), 1 .812 (1.20), 2.696 (1 .56), 2.721 (2.08), 2.728 (2.47), 2.752 (2.57), 2.869 (2.23), 2.896 (1.50), 2.901 (1.51 ), 3.057 (1 .19), 3.064 (1.13), 3.072 (1 .13), 3.165 (1.54), 3.174 (1 .56), 3.429 (0.48), 3.439 (0.55), 3.452 (0.48), 4.141 (0.78), 4.149 (1 .47), 4.156 (2.22), 4.163 (4.00), 4.170 (4.33), 4.177 (4.39), 4.184 (3.95), 4.191 (2.27), 4.198 (1 .47), 4.205 (0.83), 4.319 (0.42), 4.331 (0.60), 4.432 (2.24), 4.444 (2.52), 4.455 (2.47), 4.466 (2.20), 7.628 (0.41 ), 1 1.601 (3.48). Intermediat 38
Methyl-(2RS)-6-[(4-methoxybenzyl)(methoxycarbonyl)hydrazono]piperidin-2-carbox
(Racemat)
Figure imgf000108_0001
Zu Methyl-(2RS)-6-oxopiperidin-2-carboxylat (Racemat) (685 mg, 4.36 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) unter Argon Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (678 mg, 95 % Reinheit, 4.36 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde Methyl-1 -(4-methoxybenzyl)hydrazincarboxylat (1.29 g, 71 % Reinheit, 4.36 mmol) zugegeben und der Ansatz mehrere Tage unter gelegentlicher Umsatzkontrolle bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt. Das verbleibende Rohprodukt (1 .52 g, 100% d. Th.) wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+ Intermediat 39
Methyl-(5RS)-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat)
Figure imgf000108_0002
Methyl-(2RS)-6-[(4-methoxybenzyl)(methoxycarbonyl)hydrazono]piperidin-2-carboxylat (Racemat) (1.52 g, 4.35 mmol) in DMF (5 ml) wurden bei 150°C über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der abgekühlte Ansatz auf etwa 50 ml Wasser gegeben, die Mischung mit wässriger Natronlauge auf etwa pH 9 alkalisch gestellt und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (PuriFlash 50g Kieselgelkartusche, Dichlormethan 100% => Dichlormethan: MeOH 80:1 ). So wurden zwei Fraktionen der Titelverbindung erhalten: 327 mg in 60% Reinheit (14 % d. Th.) und 858 mg in 72% Reinheit (45% d. Th.).
Analytik-Ergebnisse der zweiten Fraktion:
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.615 (0.90), 2.731 (9.35), 2.890 (12.58), 3.700 (13.65), 3.730 (16.00), 3.736 (6.83), 3.742 (2.33), 4.492 (1 .54), 4.582 (0.85), 4.591 (0.94), 4.597 (1.08), 4.607 (0.82), 4.750 (5.88), 6.882 (3.29), 6.887 (2.1 1 ), 6.899 (1.66), 6.904 (4.1 1 ), 6.908 (1.73), 7.162 (3.09), 7.167 (1.04), 7.178 (1 .35), 7.183 (3.40), 7.203 (1 .01 ), 7.923 (0.79), 7.952 (1 .25).
Intermediat 40
(5RS)-2-(4-Methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000109_0001
Methyl-(5RS)-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat) (320 mg, 60 % Reinheit, 605 μηηοΙ) wurden in Wasser/THF (5 ml /5 ml) gelöst, mit Lithiumhydroxid (72.4 mg, 3.03 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser versetzt, mit 1 N wässriger Salzsäure auf pH 3 gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wurden 250mg (71 % Reinheit, 97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet.
In einem zweiten, analog durchgeführten Ansatz wurden aus 850 mg Methyl-(5RS)-2-(4- methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (72 % Reinheit, 1 .93 mmol) 625 mg der Titelverbindung erhalten (89 % Reinheit, 95 % d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+ Intermediat 41
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000110_0001
Variante a)
(5RS)-2-(4-Methoxybenzyl)-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (670 mg, 1.88 mmol) wurde in Trifluoressigsaure (15 ml ) gelöst und in einer Mikrowellenapparatur bei 150°C für 1 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der abgekühlte Ansatz eingeengt und der Rückstand in 2 Injektionen über präparative HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 , 250x40mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient ( A= Wasser + 0,1 % Ameisensäure , B=Acetonitril): 0min 10% B, 6min 10% B, 27min 95% B, 38min 95 % B , 40min 10% B. Laufzeit pro Trennung 40min. Detektion: 210 nm). Produktfraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert. So wurden 0.36 g (80 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Variante b)
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (500 mg, 2.54 mmol) wurde im Gemisch mit Pyrrolidin (5.0 ml, 60 mmol) zunächst für 2h, dann weitere 18h bei 50 °C gerührt, anschließend weitere etwa 24h bei 60°C (Umsatzkontrollen mit HPLC / LC/MS). Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden nach LC/MS-Kontrolle verworfen. Die produkthaltige wässrige Phase wurde eingeengt und im Vakuum getrocknet. Durch Verreiben des Rückstands mit Ethylacetat/Methanol, Einengen der Mutterlauge und erneutes Verreiben mit dem Lösungsmittelgemisch wurden zwei Fraktionen der Titelverbindung erhalten: 45.7 mg (8%) und 1 12 mg (19%).
Analytikdaten der zweiten Fraktion:
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.147 (0.62), 1 .662 (1.69), 1 .673 (2.39), 1 .682 (4.36), 1 .690 (6.79), 1 .700 (8.57), 1.710 (6.71 ), 1.720 (3.20), 1.757 (2.60), 1.771 (9.56), 1.784 (16.00), 1 .798 (1 1.83), 1.812 (3.41 ), 1.894 (3.39), 1 .907 (1 1 .19), 1 .921 (15.40), 1 .935 (10.59), 1.948 (4.95), 1.956 (5.06), 1.965 (4.50), 1.972 (2.37), 1 .978 (2.52), 1 .990 (3.30), 1.999 (3.57), 2.007 (3.10), 2.019 (2.87), 2.036 (1.28), 2.049 (0.83), 2.472 (2.42), 2.518 (5.78), 2.524 (4.83), 2.571 (3.49), 2.580 (6.69), 2.590 (3.51 ), 2.604 (1.94), 2.613 (3.22), 2.623 (1 .57), 2.636 (0.62), 3.013 (0.68), 3.027 (1.51 ), 3.041 (0.64), 3.225 (2.19), 3.238 (4.42), 3.248 (4.27), 3.262 (7.12), 3.276 (3.96), 3.288 (5.24), 3.324 (12.41 ), 3.333 (4.62), 3.338 (5.10), 3.347 (4.83), 3.362 (2.48), 3.375 (0.68), 3.437 (2.33), 3.451 (4.93), 3.457 (3.84), 3.465 (3.28), 3.471 (6.13), 3.485 (2.81 ), 3.579 (2.85), 3.593 (5.88), 3.599 (3.34), 3.606 (3.61 ), 3.612 (4.77), 3.626 (2.17), 4.637 (5.45), 4.644 (6.46), 4.650 (7.06), 4.657 (5.49), 1 1.270 (6.83).
Intermediat 42
Ethyl-2-isopropyliden-1 -(4-methylbenzyl)hydrazincarboxylat
Figure imgf000111_0001
Zu Ethyl-2-isopropylidenhydrazincarboxylat (CAS 6637-60-1 ; 3.23 g, 22.4 mmol) in 55ml Toluol wurden unter Argon Kaliumhydroxidpulver (4.1 1 g, 29.7 mmol) und Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat (734 mg, 2.16 mmol) zugegeben. Zur besseren Rührbarkeit wurden 10 ml Toluol ergänzt. Nach Erwärmen auf 50 °C wurde langsam eine Lösung aus 1 - (Brommethyl)-4-methylbenzol (5.00 g, 27.0 mmol) in 15 ml Toluol zugetropft, das Gemisch auf 80°C erhitzt und 2.5h nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die organische Phase nach Extraktion abgetrennt. Die organische Phase wurde noch zweimal mit Wasser extrahiert, die vereinigten wässrigen Phasen sodann einmal mit Toluol reextrahiert. Die organischen Phasen wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch getrennt (Instrument: Isolera Säule: 340g SNAP Laufmittel: Cyclohexan und EtOAc Gradient: 0min Cyclohexan, 10min Cyclohexan, 35min 30% EtOAc, 40min 30% EtOAc). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet. So wurden 3.76 g (56 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 249 [M+H]+
Intermediat 43
Ethyl-1 -(4-methylbenzyl)hydrazincarboxylat
Figure imgf000112_0001
Ethyl-2-isopropyliden-1 -(4-methylbenzyl)hydrazincarboxylat (3.77 g, 15.2 mmol, laut LC/MS bereits teilhydrolysiert zur Titelverbindung) wurde in Ethanol/Wasser(100 ml/66 ml) gelöst, zum Rückfluss erhitzt und 3h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde anschließend weitestgehend eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan/Wasser aufgenommen und extrahiert. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. So wurden 3.25 g (87 % Reinheit, 89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.159 (0.80), 1 .168 (1.91 ), 1 .185 (3.86), 1 .203 (1.95), 1 .667 (1.33), 1 .927 (1 .25), 2.267 (1.24), 2.275 (9.41 ), 4.035 (1.18), 4.053 (3.64), 4.071 (3.59), 4.088 (1 .13), 4.425 (5.48), 4.548 (3.26), 7.126 (16.00). Intermediat 44
Methyl-(2RS)-6-[(ethoxycarbonyl)(4-methylbenzyl)hydrazono]piperidin-2-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000112_0002
Zu Methyl-(2RS)-6-oxopiperidin-2-carboxylat (Racemat) (1 .58 g, 10.1 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan unter Argon Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (1.57 g, 95 % Reinheit, 10.1 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 18h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde Ethyl-1 -(4-methylbenzyl)hydrazincarboxylat (2.41 g, 87 % Reinheit, 10.1 mmol), gelöst in 10 ml Dichlormethan, zugetropft und 26h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel getrennt. (Instrument: Isolera; Säule: 100g SNAP-Katusche Laufmittel: Cyclohexan und EtOAc // EtOAc und MeOH Gradient: 0min 30% EtOAc, 3min 30% EtOAc, 13min 100% EtOAc, 18min 100% EtOAc, 18,01 min 10% MeOH, 33min 10% MeOH). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1 .46 g (88 % Reinheit, 37 % d. Th.) der Titelverbindung, die so weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.055 (0.58), 1.149 (1 .00), 1 .157 (1 .01 ), 1.167 (1 .78), 1 .175 (1.73), 1 .184 (0.92), 1.192 (0.87), 1 .644 (0.91 ), 1.908 (0.76), 1 .988 (2.45), 2.128 (2.05), 2.141 (2.19), 2.144 (2.23), 2.148 (1.42), 2.156 (0.95), 2.164 (0.99), 2.274 (3.39), 2.279 (4.35), 3.162 (0.90), 3.175 (0.90), 3.538 (3.77), 3.578 (0.99), 3.585 (1.56), 3.638 (3.98), 3.667 (16.00), 3.675 (1.67), 3.684 (2.39), 3.701 (3.26), 4.021 (0.67), 4.038 (0.81 ), 4.049 (1 .01 ), 4.056 (1.07), 4.063 (1 .50), 4.069 (1.44), 4.775 (1.21 ), 7.127 (1 .68), 7.134 (2.17), 7.174 (1 .17).
Intermediat 45
Methyl-(5RS)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat)
Figure imgf000113_0001
Methyl-(2RS)-6-[(ethoxycarbonyl)(4-methylbenzyl)hydrazono]piperidin-2-carboxylat (Racemat) (730 mg, 88 % Reinheit, 1.85 mmol) in 15 ml DMF wurde bei 150°C über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf Wasser gegeben, die Mischung mit 3N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt so 288 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.274 (12.04), 2.580 (0.80), 2.616 (1.19), 2.731 (10.86), 2.890 (12.92), 3.285 (1.12), 3.700 (16.00), 4.588 (1.05), 4.598 (1.19), 4.604 (1.34), 4.614 (1.04), 4.775 (6.63), 7.105 (0.94), 7.1 19 (1 .09), 7.127 (7.35), 7.134 (6.83), 7.155 (1.02), 7.952 (1 .56).
Alternative Synthese:
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (500 mg, 2.54 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (909 mg, 2.79 mmol) und 1 - (Brommethyl)-4-methylbenzol (493 mg, 2.66 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 560 mg (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.61 ), 0.008 (0.56), 1.787 (0.45), 1 .798 (0.49), 1 .812 (0.42), 2.050 (0.42), 2.060 (0.71 ), 2.072 (0.83), 2.080 (0.64), 2.088 (0.52), 2.096 (0.44), 2.104 (0.52), 2.108 (0.45), 2.1 16 (0.53), 2.124 (0.51 ), 2.132 (0.48), 2.274 (1 1 .08), 2.523 (0.63), 2.566 (0.81 ), 2.580 (0.64), 2.605 (0.58), 2.616 (1.09), 2.629 (0.60), 2.659 (0.49), 3.701 (16.00), 4.588 (0.99), 4.598 (1 .12), 4.604 (1.28), 4.614 (0.97), 4.775 (6.33), 7.106 (0.87), 7.127 (6.84), 7.134 (6.17), 7.154 (0.82).
Intermediat 46
Methyl-(5RS)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000114_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2) (700 mg, 3.55 mmol) wurde in Acetonitril (31 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (1.27 g, 3.90 mmol) und 1 -(Brommethyl)-4-methylbenzol (690 mg, 3.73 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 1.05 g (91 % Reinheit, 89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.497 (0.40), 1 .519 (0.42), 1 .524 (0.43), 1 .532 (0.43), 1 .788 (0.50), 1 .797 (0.54), 1.81 1 (0.47), 1 .821 (0.43), 1.988 (0.48), 2.049 (0.50), 2.060 (0.81 ), 2.073 (0.80), 2.080 (0.72), 2.087 (0.59), 2.095 (0.51 ), 2.104 (0.58), 2.1 15 (0.59), 2.124 (0.56), 2.131 (0.52), 2.273 (12.47), 2.292 (0.91 ), 2.523 (0.62), 2.566 (0.84), 2.580 (0.68), 2.604 (0.64), 2.616 (1.20), 2.628 (0.66), 2.658 (0.55), 3.310 (16.00), 3.683 (0.71 ), 4.588 (1.13), 4.598 (1 .28), 4.604 (1.44), 4.614 (1 .10), 4.674 (0.43), 4.775 (6.90), 7.106 (1.01 ), 7.127 (8.08), 7.133 (7.29), 7.154 (1 .06).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
Methyl-(5S)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat
Intermediat 47
Methyl-(5S)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer )
Figure imgf000115_0001
Methyl-5-oxo-L-prolinat (24.0 g, 168 mmol, CAS 4931 -66-2) wurde in Dichlormethan (210 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (24.8 g,
168 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit DMF (240 ml) versetzt.
Anschließend wurde Methyl-hydrazincarboxylat (15.1 g, 168 mmol) zugegeben und das
Reaktionsgemisch über Nacht bei 170 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol-Gradient) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im
Vakuum eingeengt und es wurden 7.57 g (25 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Diese wurde direkt weiter umgesetzt.
GC-MS (WUP-GC/MS): Rt = 6.48 min; MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]+ Intermediat 48 Methyl-(5S)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-5- carboxylat (Enantiomer)
Figure imgf000116_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer) (250 mg, 1 .36 mmol) wurde in Acetonitril (3.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (489 mg, 1.50 mmol) und 1-(Brommethyl)-4-methylbenzol (265 mg, 1.43 mmol, CAS 104-81 -4) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 412 mg (91 % Reinheit, 96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.072 (1.1 1 ), 2.275 (9.70), 2.303 (0.99), 2.458 (0.51 ), 2.465 (0.54), 2.720 (1 .21 ), 2.743 (1.93), 2.758 (1 .66), 2.837 (0.42), 2.857 (0.41 ), 2.869 (0.51 ), 2.892 (0.49), 3.708 (1.25), 3.722 (12.20), 4.758 (2.95), 4.763 (3.01 ), 4.776 (1.05), 4.791 (1 .07), 4.799 (0.95), 4.937 (0.40), 5.753 (0.46), 7.141 (16.00).
Intermediat 49
Methyl-(5S)-2-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 - c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer)
Figure imgf000116_0002
Methyl-(5S)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer) (300 mg, 1.64 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Nach 5 min Rühren wurden Casiumcarbonat (587 mg, 1 .80 mmol) und 5-(Brommethyl)-2-chlorpyridin (355 mg, 1.72 mmol, CAS 182924-36-3) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 430 mg (85 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+ Intermediat 50
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1- c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer)
Figure imgf000117_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer) (300 mg, 1.64 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (587 mg, 1.80 mmol) und 5-(Brommethyl)-2-(trifluormethyl)pyridin (413 mg, 1 .72 mmol, CAS 108274-33-5) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 441 mg (79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
Intermediat 51
Methyl-(5S)-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-5- carboxylat (Enantiomer) H
Figure imgf000118_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer) (300 mg, 1.64 mmol) wurde in Acetonitril (530 μΙ) vorgelegt. Nach 5 min Rühren wurden Cäsiumcarbonat (587 mg, 1.80 mmol) und 4-(Brommethyl)-2-chlor-1 -fluorbenzol (384 mg, 1 .72 mmol, CAS 192702-01 -5) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 460 mg (86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+ Intermediat 52
Methyl-(5S)-3-oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol- 5-carboxylat (Enantiomer)
Figure imgf000118_0002
Methyl-(5S)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer) (150 mg, 819 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (8.0 ml) vorgelegt. Nach 5 min Rühren wurden Cäsiumcarbonat (294 mg, 901 μηηοΙ) und 1 -(Brommethyl)-3-(trifluormethyl)benzol (206 mg, 860 μηηοΙ, CAS 402-23-3) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 150 mg (53 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+ Intermediat 53
Methyl-(5S)-2-[(2-chlorpyridin-4-yl)methyl]-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 - c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer)
Figure imgf000119_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer) (150 mg, 819 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (7.0 ml) vorgelegt. Nach 5 min Rühren wurden Cäsiumcarbonat (294 mg, 901 μηηοΙ) und 4-(Brommethyl)-2-chlorpyridin (178 mg, 860 μηηοΙ, CAS 83004-15-3) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 250 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+ Intermediat 54
Methyl-(5RS)-2-(4-chlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat)
Figure imgf000119_0002
Methyl-(2RS)-6-[(tert-butoxycarbonyl)hydrazono]piperidin-2-carboxylat (Racemat) (2.20 g, 7.21 mmol) in 15 ml DMF wurde bei 150°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch (theoretische Ausbeute: 1 .42 g) wurde in Aliquots geteilt und direkt weiter verwendet. Zur Lösung eines Aliquots des Rohprodukts Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (berechnet als 473 mg, 2.40 mmol) in 5 ml DMF wurden Casiumcarbonat (1 .17 g, 3.60 mmol) und 1 -(Brommethyl)-4- chlorbenzol (518 mg, 2.52 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurden 1 -(Brommethyl)-4-chlorbenzol nachgegeben (493 mg, 2.40 mmol) und über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser versetzt, zweimal mit je 15 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 Portionen über praparativeHPLC getrennt (Säule: Chromatorex, 125x40mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient ( A= Wasser+ 0,1 % Ameisensäure , B= Acetonitril ): 0min 10% B, 5min 10%B, 27min 98% B, 35min 98 % B, 35,01 min 10%B , 38min 10%B. Laufzeit pro Trennung 38min. Detektion: 210 nm). Einengen der Produktfraktionen ergab 80 mg (96 % Reinheit, 9.6 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+ Intermediat 55
tert-Butyl-(5RS)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000120_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2) (1 .77 g, 7.38 mmol) wurde in Acetonitril (71 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (2.40 g, 7.38 mmol) und 1 -(Brommethyl)-4-methylbenzol (1.37 g, 7.38 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 2.65 g (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+ Intermediat 56
tert-Butyl-(5RS)-2-[(5-chloφyridin-2-yl)methyl]-3-ox()-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) l
Figure imgf000121_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (613 mg, 1.88 mmol) und 2-(Brommethyl)-5-chlorpyridin (272 mg, 1.32 mmol, CAS 605681 -01-4) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 306 mg (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.410 (16.00), 2.078 (0.62), 2.085 (0.56), 2.637 (0.42), 4.453 (0.46), 4.459 (0.48), 4.463 (0.58), 4.469 (0.43), 4.932 (1.44), 4.947 (1 .43), 7.232 (0.89), 7.246 (0.91 ), 7.928 (0.56), 7.932 (0.56), 7.942 (0.53), 7.946 (0.52), 8.578 (0.90), 8.582 (0.88). Intermediat 57
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000121_0002
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (613 mg, 1 .88 mmol) und 5-(Brommethyl)-2-(trifluormethyl)pyridin (316 mg, 1.32 mmol, CAS 108274-33-5) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 48 h Rühren bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert und der Feststoff abfilrtiert und im Vakuum getrocknet .Es wurden 345 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.383 (16.00), 1.404 (0.51 ), 2.069 (0.60), 2.081 (0.48), 4.457 (0.62), 5.036 (2.03), 7.923 (1.20), 7.933 (0.73), 7.937 (0.70), 8.665 (0.72).
Intermediat 58
tert-Butyl-(5RS)-2-(3,5-dichlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000122_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (613 mg, 1.88 mmol) und 1 -(Brommethyl)-3,5-dichlorbenzol (316 mg, 1.32 mmol, CAS 7778-01-0) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 445 mg (82 % Reinheit, 89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+ Intermediat 59
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-(pyridin-3-ylmethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000123_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (300 mg, 1.25 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (1.02 g, 3.13 mmol) und 3-(Brommethyl)pyridinhydrobromid (333 mg, 1.32 mmol, CAS 4916-55-6) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 366 mg (88 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .390 (16.00), 1.405 (12.47), 2.037 (0.58), 2.050 (0.73), 2.060 (0.77), 2.070 (0.65), 2.523 (0.58), 2.617 (0.41 ), 2.627 (0.42), 4.348 (0.50), 4.444 (0.59), 4.526 (0.81 ), 4.896 (1.69), 7.359 (0.43), 7.371 (0.43), 7.378 (0.45), 7.391 (0.45), 7.642 (0.49), 7.661 (0.42), 8.483 (0.82), 8.500 (0.55), 8.504 (0.55), 8.513 (0.52).
Intermediat 60
Methyl-(5RS)-2-[(5-methyl-1 ,2-oxazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000123_0002
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (50.0 mg, 254 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.6 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (124 mg, 380 μηιοΙ) und 3-(Brommethyl)-5-methyl-1 ,2-oxazol (46.9 mg, 266 mol, CAS 130628-75-0) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 58.0 mg (93 % Reinheit, 73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58), 0.008 (0.51 ), 1.527 (0.40), 1 .532 (0.40), 1 .540 (0.42), 1 .798 (0.45), 1.806 (0.50), 1 .820 (0.43), 2.055 (0.46), 2.072 (3.66), 2.084 (0.69), 2.092 (0.58), 2.100 (0.46), 2.108 (0.53), 2.1 13 (0.51 ), 2.120 (0.49), 2.129 (0.51 ), 2.136 (0.47), 2.206 (1.02), 2.376 (10.50), 2.518 (0.88), 2.560 (0.90), 2.575 (0.76), 2.587 (0.75), 2.601 (0.66), 2.624 (0.60), 2.636 (1.04), 2.648 (0.59), 2.678 (0.48), 3.687 (1.59), 3.703 (16.00), 4.591 (0.92), 4.600 (1 .03), 4.607 (1.24), 4.616 (0.92), 4.854 (7.94), 4.981 (0.43), 6.065 (2.10).
Intermediat 61
tert-Butyl-(5RS)-2-(3,4-difluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000124_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (429 mg, 1.32 mmol) und 4-(Brommethyl)-1 ,2-difluorbenzol (273 mg, 1 .32 mmol, CAS 851 18-01-0) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 90 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 455 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.57), 0.008 (0.51 ), 1.393 (16.00), 1.404 (3.82), 1.908 (1.06), 1.988 (0.61 ), 2.064 (0.60), 2.074 (0.56), 2.523 (0.73), 4.433 (0.44), 4.443 (0.41 ), 4.448 (0.56), 4.699 (0.90), 4.847 (1 .99), 7.400 (0.49), 7.428 (0.45).
Intermediat 62
tert-Butyl-(5RS)-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000125_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (31 1 mg, 1 .30 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (445 mg, 1.36 mmol) und 4-(Brommethyl)-2-chlor-1-fluorbenzol (305 mg, 1.36 mmol, CAS 192702- 01-5) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 90 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 491 mg (90 % Reinheit, 89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M-tBu+H]+ Intermediat 63
Methyl-(5RS)-2-(3-chlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat)
Figure imgf000125_0002
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (50.0 mg, 254 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.6 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (124 mg, 380 μηιοΙ) und 1 -(Brommethyl)-3-chlorbenzol (54.7 mg, 266 mol, CAS 766-80-3) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 66.0 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .42), 0.008 (1 .25), 1.526 (0.41 ), 1 .532 (0.41 ), 1 .802 (0.49), 1 .81 1 (0.51 ), 1.825 (0.45), 1 .836 (0.42), 2.065 (0.46), 2.075 (0.77), 2.088 (0.74), 2.095 (0.70), 2.102 (0.56), 2.1 10 (0.46), 2.1 18 (0.54), 2.130 (0.51 ), 2.139 (0.53), 2.146 (0.50), 2.523 (1.49), 2.564 (1 .03), 2.579 (0.83), 2.591 (0.83), 2.605 (0.68), 2.631 (0.63), 2.642 (1.16), 2.654 (0.67), 2.673 (0.53), 2.684 (0.51 ), 3.708 (16.00), 4.615 (1.04), 4.625 (1 .16), 4.631 (1.33), 4.640 (1.01 ), 4.863 (5.05), 7.190 (1.12), 7.208 (1 .43), 7.282 (1.86), 7.343 (0.46), 7.359 (1.33), 7.364 (2.10), 7.369 (2.85), 7.387 (1.85), 7.407 (0.62).
Intermediat 64
tert-Butyl-(5RS)-2-[(2-methoxypyridin-4-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000126_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (357 mg, 1 .49 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (510 mg, 1 .57 mmol) und 4-(Brommethyl)-2-methoxypyridin (381 mg, 83 % Reinheit, 1 .57 mmol, CAS 120277-15-8) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 144 mg (27 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+ Intermediat 65
tert-Butyl-(5RS)-2-(3-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat)
Figure imgf000127_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (429 mg, 1.32 mmol) und 1-(Brommethyl)-3-fluorbenzol (249 mg, 1 .32 mmol, CAS 456-41-7) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 297 mg (68 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .1 1 ), 0.008 (0.97), 1.397 (16.00), 2.067 (0.49), 2.077 (0.52), 2.518 (1.08), 2.523 (0.83), 4.451 (0.57), 4.865 (1.75), 4.872 (1.37), 7.078 (0.48), 7.097 (0.65), 7.380 (0.40), 7.396 (0.42).
Intermediat 66
tert-Butyl-(5RS)-2-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000127_0002
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (613 mg, 1.88 mmol) und 4-(Brommethyl)-2-chlor-1-methoxybenzol (314 mg, 99 % Reinheit, 1 .32 mmol, CAS 320407-92-9) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 365 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M]+ Intermediat 67
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000128_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (613 mg, 1 .88 mmol) und 1 -(Brommethyl)-3-(trifluormethyl)benzol (315 mg, 1.32 mmol, CAS 402- 23-3) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert, der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 388 mg (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+ Intermediat 68
tert-Butyl-(5RS)-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000128_0002
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (613 mg, 1.88 mmol) und 1 -(Brommethyl)-3-methoxybenzol (265 mg, 1.32 mmol, CAS 874-98-6) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 340 mg (94 % Reinheit, 71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+ Intermediat 69
tert-Butyl-(5RS)-2-[(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000129_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (145 mg, 606 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (207 mg, 636 mol) und 3-(Brommethyl)-1-methyl-1 H-pyrazol (106 mg, 606 mol, CAS 102846-13- 9) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und anschließen für 3 h bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 150 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M-tBu+H]+ Intermediat 70
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000130_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (400 mg, 1 .67 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (572 mg, 1.76 mmol) und 6-(Chlormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin (317 mg, 1.76 mmol, CAS 17450-63-4) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 280 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M-tBu+H]+
Intermediat 71
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000130_0002
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (400 mg, 1 .67 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (572 mg, 1.76 mmol) und 1 -(Chlormethyl)-2,4,5-trifluorbenzol (317 mg, 1.76 mmol, CAS 243139-71- 1 ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 390 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M-tBu+H]+
Intermediat 72
tert-Butyl-(5RS)-2-[(2-chlorpyridin-4-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000131_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (370 mg, 1 .54 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (528 mg, 1 .62 mmol) und 4-(Brommethyl)-2-chlorpyridin (360 mg, 93 % Reinheit, 1.62 mmol, CAS 83004-15-3) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 490 mg (83 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .57), 0.008 (1.54), 1 .405 (16.00), 2.084 (0.54), 2.094 (0.44), 2.523 (0.99), 2.568 (0.41 ), 2.669 (0.51 ), 4.476 (0.54), 4.944 (1.40), 4.949 (1.35), 7.240 (0.51 ), 7.250 (0.53), 7.328 (0.82), 8.377 (0.75), 8.389 (0.75).
Intermediat 73
tert-Butyl-(5RS)-2-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000131_0002
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (429 mg, 1 .32 mmol) und 2-Chlor-5-(chlormethyl)thiophen (220 mg, 1.32 mmol, CAS 23784-96-5) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 414 mg (83 % Reinheit, 74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.45), 1.335 (0.71 ), 1 .384 (16.00), 1.397 (0.99), 1 .988 (0.79), 2.045 (0.50), 2.057 (0.51 ), 4.420 (0.56), 4.950 (2.59), 4.986 (2.46), 6.922 (0.61 ), 6.931 (0.84), 6.976 (1.1 1 ), 6.986 (0.79), 7.01 1 (0.48), 7.020 (0.65), 7.079 (0.51 ).
Intermediat 74
Methyl-(5RS)-2-[(4-methyl-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000132_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (300 mg, 1.52 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (545 mg, 1.67 mmol) und 3-(Brommethyl)-4-methyl-1 ,2,5-oxadiazol (283 mg, 1.60 mmol, CAS 90507-32-7) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 281 mg (63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+ Intermediat 75
Methyl-(5RS)-2-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000132_0002
Methyl-iSRS^S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^.^triazolo^.S-alpyridin-S-carboxylat (Racemat) (300 mg, 1.52 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (1.24 g, 3.80 mmol) und 5-(Chlormethyl)-2-methylpyridinhydrochlorid (298 mg, 1 .67 mmol, CAS 106651 -81- 4) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 236 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.26 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.57), 0.008 (0.57), 1.51 1 (0.41 ), 1 .517 (0.41 ), 1 .525 (0.42), 1 .787 (0.49), 1 .798 (0.53), 1 .812 (0.45), 1.822 (0.42), 2.051 (0.47), 2.061 (0.80), 2.073 (3.59), 2.086 (0.68), 2.095 (0.50), 2.103 (0.56), 2.107 (0.49), 2.1 15 (0.52), 2.123 (0.54), 2.131 (0.51 ), 2.439 (12.07), 2.523 (0.56), 2.557 (0.88), 2.569 (0.86), 2.583 (0.68), 2.609 (0.63), 2.621 (1.16), 2.633 (0.65), 2.663 (0.57), 3.700 (16.00), 4.594 (1.02), 4.603 (1.12), 4.610 (1 .31 ), 4.619 (1.00), 4.835 (5.24), 7.216 (1.67), 7.236 (1 .95), 7.506 (1.19), 7.512 (1 .20), 7.526 (1.07), 7.532 (1 .07), 8.337 (1.47), 8.342 (1.45).
Intermediat 76
Methyl-(5RS)-2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000133_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (300 mg, 1.52 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (1.24 g, 3.80 mmol) und 5-(Chlormethyl)-2-methoxypyridinhydrochlorid (325 mg, 1 .67 mmol, CAS 120276- 36-0) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 206 mg (42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .39), 0.008 (1 .28), 1.795 (0.43), 2.073 (5.67), 2.091 (0.40), 2.099 (0.45), 2.1 1 1 (0.42), 2.120 (0.44), 2.127 (0.41 ), 2.523 (0.87), 2.568 (0.68), 2.582 (0.55), 2.608 (0.50), 2.620 (0.92), 2.631 (0.52), 2.662 (0.50), 3.698 (13.67), 3.828 (16.00), 3.851 (0.46), 4.585 (0.90), 4.594 (0.95), 4.600 (1.13), 4.610 (0.82), 4.794 (5.64), 6.793
(1.69), 6.815 (1.80), 7.560 (1.13), 7.566 (1.15), 7.582 (1.09), 7.588 (1 .1 1 ), 8.066 (1.53), 8.071 (1.49).
Intermediat 77
Methyl-(5RS)-2-[2,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000134_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (300 mg, 1.52 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (1.24 g, 3.80 mmol) und 2-(Brommethyl)-1 ,4-bis(trifluormethyl)benzol (514 mg, 1 .67 mmol, CAS 30291 1 -98- 4) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 649 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.90), 0.008 (0.79), 1.157 (0.56), 1 .175 (1 .14), 1 .193 (0.59), 1 .539 (0.40), 1 .815 (0.51 ), 1 .825 (0.49), 1.839 (0.42), 1 .850 (0.43), 1.988 (2.13), 2.073 (0.47), 2.091 (0.47), 2.103 (0.89), 2.1 1 1 (1 .07), 2.134 (0.56), 2.147 (0.48), 2.155 (0.51 ), 2.163 (0.47), 2.576 (0.89), 2.591 (0.71 ), 2.603 (0.74), 2.617 (0.61 ), 2.649 (0.57), 2.660 (1.10), 2.671 (0.76), 2.702 (0.47), 3.702 (16.00), 4.021 (0.51 ), 4.038 (0.50), 4.660 (1.05), 4.669 (1 .1 1 ), 4.675 (1.37), 4.684 (1 .00), 5.056 (0.60), 5.097 (1 .96), 5.130 (2.04), 5.171 (0.61 ), 7.632 (2.12), 7.934 (0.89), 7.953 (1.38), 8.025 (1.90), 8.045 (1 .28).
Intermediat 78
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-({5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000135_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (300 mg, 1.52 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (1.24 g, 3.80 mmol) und 3-(Chlormethyl)-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol (439 mg, 1 .67 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 642 mg (90 % Reinheit, 90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.48), 0.008 (0.43), 1.158 (0.79), 1 .175 (1 .64), 1 .193 (0.83), 1 .530 (0.40), 1.563 (0.43), 1 .802 (0.50), 1.814 (0.55), 1 .828 (0.47), 1.989 (3.08), 2.067 (0.47), 2.077 (0.73), 2.090 (0.67), 2.105 (0.47), 2.1 13 (0.50), 2.121 (0.46), 2.129 (0.54), 2.141 (0.53), 2.149 (0.56), 2.157 (0.53), 2.577 (0.87), 2.592 (0.78), 2.603 (0.82), 2.617 (0.63), 2.640 (0.62), 2.652 (1.20), 2.665 (0.72), 2.695 (0.51 ), 3.31 1 (16.00), 3.701 (0.48), 4.021 (0.74), 4.039 (0.71 ), 4.632 (1 .16), 4.641 (1.31 ), 4.647 (1 .53), 4.657 (1.1 1 ), 5.001 (2.12), 5.074 (0.77), 5.1 15 (4.74), 5.128 (4.74), 5.168 (0.79), 7.878 (0.89), 7.897 (2.02), 7.917 (1 .26), 8.101 (1.45), 8.120 (1 .38), 8.334 (2.40), 8.391 (1.51 ), 8.410 (1.42). Intermediat 79
Methyl-(5RS)-2-(2-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat)
Figure imgf000135_0002
Methyl-iSRS^S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^.^triazolo^.S-alpyridin-S-carboxylat (Racemat) (200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (364 mg, 1.12 mmol) und 1 -(Brommethyl)-2-methylbenzol (197 mg, 1.06 mmol, CAS 89-92-9) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 196 mg (93 % Reinheit, 60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+ Intermediat 80
Methyl-(5RS)-2-[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000136_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (300 mg, 1.52 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (1.24 g, 3.80 mmol) und 4-(Brommethyl)-1 -fluor-2-(trifluormethyl)benzol (430 mg, 1.67 mmol, CAS 184970- 26-1 ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 569 mg (90 % Reinheit, 90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+ Intermediat 81
Methyl-(5RS)-2-[4-methoxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000137_0001
Methyl-iSRS^S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^.^triazolo^.S-alpyridin-S-carboxylat (Racemat) (200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (347 mg, 1.06 mmol) und 4-(Brommethyl)-1-methoxy-2-(trifluormethyl)benzol (300 mg, 1 .1 1 mmol, CAS 261951-89-7) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 316 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.97), 0.008 (0.99), 1.492 (0.42), 1 .513 (0.43), 1 .519 (0.45), 1 .526 (0.45), 1.789 (0.53), 1 .798 (0.55), 1.813 (0.47), 1 .823 (0.45), 2.052 (0.49), 2.062 (0.82), 2.073 (0.90), 2.096 (0.50), 2.104 (0.57), 2.1 16 (0.52), 2.125 (0.55), 2.132 (0.51 ), 2.560 (0.84), 2.572 (0.84), 2.587 (0.67), 2.613 (0.64), 2.625 (1.19), 2.637 (0.68), 2.668 (0.66), 3.696 (15.68), 3.873 (16.00), 4.600 (1.06), 4.609 (1.20), 4.615 (1 .38), 4.625 (1.04), 4.844 (4.92), 7.239 (1.72), 7.260 (2.01 ), 7.489 (1 .35), 7.510 (1.41 ), 7.520 (2.68). Intermediat 82
Methyl-(5RS)-2-[(1-methyl-1 H-indazol-5-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000137_0002
Methyl-iSRS^S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^.^triazolo^.S-alpyridin-S-carboxylat (Racemat) (200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (347 mg, 1.06 mmol) und 5-(Brommethyl)-1-methyl-1 H-indazol (251 mg, 1.1 1 mmol, CAS 1092961 -01-7) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 72 h Rühren bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 87.0 mg (25 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .77), 0.008 (1 .59), 1.447 (0.66), 1 .456 (0.44), 1 .783 (0.44), 1 .794 (0.48), 1.808 (0.41 ), 2.049 (0.42), 2.060 (0.69), 2.073 (0.71 ), 2.080 (0.63), 2.087 (0.51 ), 2.095 (0.41 ), 2.103 (0.49), 2.1 15 (0.45), 2.123 (0.48), 2.131 (0.44), 2.563 (0.85), 2.578 (0.63), 2.602 (0.59), 2.613 (1.08), 2.626 (0.61 ), 2.656 (0.49), 2.669 (0.50), 3.706 (14.99), 4.024 (16.00), 4.597 (0.97), 4.607 (1.09), 4.613 (1.27), 4.623 (0.94), 4.922 (6.84), 7.285 (1 .33), 7.307 (1 .37), 7.310 (1.55), 7.593 (1.89), 7.614 (3.97), 8.019 (3.08).
Intermediat 83
Methyl-(5RS)-2-[(1-ethyl-1 H-imidazol-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000138_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (200 mg, 1 .01 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (364 mg, 1.12 mmol) und 2-(Chlormethyl)-1 -ethyl-1 H-imidazol (154 mg, 1.06 mmol, CAS 780722-30-7) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 54.0 mg (17 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.29 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+ Intermediat 84
Methyl-(5RS)-2-[(1-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000139_0001
Methyl-iSRS^S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S-alpyridin-S-carboxylat (Racemat) (200 mg, 1 .01 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (364 mg, 1.12 mmol) und 2-(Brommethyl)-1-methyl-1 H-benzimidazol (240 mg, 1 .06 mmol, CAS 136099-52-0) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 137 mg (40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+ Intermediat 85
Methyl-(5RS)-2-[3-chlor-4-(trifluormethoxy)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000139_0002
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (347 mg, 1.06 mmol) und 4-(Brommethyl)-2-chlorphenyl-trifluormethylether (323 mg, 1.1 1 mmol, CAS 261763-18-2) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 302 mg (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.94), 0.008 (0.87), 1.805 (0.43), 1 .815 (0.45), 2.070 (0.41 ), 2.079 (0.69), 2.094 (0.77), 2.104 (0.63), 2.1 12 (0.43), 2.120 (0.49), 2.124 (0.42), 2.132 (0.44), 2.140 (0.47), 2.148 (0.44), 2.524 (0.61 ), 2.569 (0.83), 2.583 (0.70), 2.595 (0.73), 2.609 (0.58), 2.636 (0.54), 2.647 (1.01 ), 2.660 (0.61 ), 2.690 (0.45), 3.708 (16.00), 4.619 (0.97), 4.629 (1.06), 4.635 (1 .29), 4.644 (0.95), 4.91 1 (5.85), 7.317 (1.07), 7.322 (1.12), 7.338 (1.27), 7.344 (1 .31 ), 7.533 (2.04), 7.539 (1.93), 7.564 (1 .23), 7.567 (1.21 ), 7.585 (1 .04), 7.588 (1 .02).
Intermediat 86
Methyl-(5RS)-2-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000140_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml,) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (364 mg, 1.12 mmol) und 3-Chlor-2-(chlormethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin (245 mg, 1.06 mmol, CAS 175277- 52-8) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 293 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
Intermediat 87
Methyl-(5RS)-2-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)benzyl]-3-oxo-2!3!5!6!7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000141_0001
Methyl-iSRS^S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S-alpyridin-S-carboxylat (Racemat) (200 mg, 1 .01 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (364 mg, 1.12 mmol) und 4-(Brommethyl)-2-fluorphenyl-trifluormethylether (291 mg, 1.06 mmol, CAS 886499-04-3) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 263 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+ Intermediat 88
Methyl-(5RS)-2-{[2-methyl-4-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-5-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000141_0002
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
(200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (347 mg, 1.06 mmol) und 5-(Brommethyl)-2-methyl-4-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol (290 mg, 1 .1 1 mmol, CAS 1000339-73-0) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 72 h Rühren bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 384 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .01 ), 0.008 (1 .10), 1.157 (1 .51 ), 1 .175 (3.06), 1 .193 (1.55), 1 .793 (0.43), 1.804 (0.48), 1 .818 (0.41 ), 1.988 (5.82), 2.051 (0.42), 2.062 (0.77), 2.073 (0.86), 2.086 (0.67), 2.094 (0.45), 2.102 (0.51 ), 2.1 14 (0.46), 2.122 (0.50), 2.130 (0.46), 2.524 (0.72), 2.568 (0.84), 2.583 (0.72), 2.594 (0.74), 2.608 (0.61 ), 2.639 (1.12), 2.651 (15.16), 2.668 (1.55), 2.679 (0.51 ), 2.687 (0.68), 3.697 (16.00), 4.003 (0.46), 4.021 (1.39), 4.038 (1 .38), 4.056 (0.46), 4.594 (1.02), 4.603 (1.12), 4.609 (1 .32), 4.619 (0.98), 5.171 (4.60).
Intermediat 89
Methyl-(5RS)-2-[(3-methyl-1 ,2-oxazol-5-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000142_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
(200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (347 mg, 1.06 mmol) und 5-(Brommethyl)-3-methyl-1 ,2-oxazol (196 mg, 1.1 1 mmol, CAS 36958-61-9) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 259 mg (86 % Reinheit, 75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 1 .174 (0.64), 1.510 (0.40), 1 .531 (0.43), 1 .536 (0.43), 1 .544 (0.42), 1.798 (0.49), 1 .809 (0.54), 1.824 (0.47), 1 .988 (1 .18), 2.042 (0.41 ), 2.055 (0.52), 2.065 (0.75), 2.071 (0.80), 2.078 (0.73), 2.087 (0.86), 2.096 (0.58), 2.104 (0.53), 2.1 12 (0.61 ), 2.1 17 (0.52), 2.124 (0.64), 2.133 (0.58), 2.141 (0.55), 2.205 (15.12), 2.218 (2.90), 2.518 (0.41 ), 2.524 (0.52), 2.567 (0.86), 2.581 (0.78), 2.593 (0.80), 2.607 (0.67), 2.629 (0.63), 2.641 (1.15), 2.653 (0.66), 2.683 (0.47), 3.687 (1.47), 3.691 (0.75), 3.703 (16.00), 4.596 (1.03), 4.606 (1 .14), 4.612 (1.28), 4.622 (0.98), 4.773 (1 .74), 4.981 (6.40), 6.237 (3.04), 6.458 (0.50). Intermediat 90
Methyl-(5RS)-2-[(1-methyl-1 H-1 ,2,4-triazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000143_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (1 1 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (793 mg, 2.43 mmol) und 3-(Chlormethyl)-1 -methyl-1 H-1 ,2,4-triazolhydrochlorid (187 mg, 1.1 1 mmol, CAS 135206-76-7) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 178 mg (74 % Reinheit, 44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]+ Intermediat 91
Methyl-(5RS)-2-[2-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000143_0002
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (200 mg, 1 .01 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (364 mg, 1.12 mmol) und 1 -(Brommethyl)-2-fluor-3-(trifluormethyl)benzol (274 mg, 1.06 mmol, CAS 184970- 25-0) wurden nach 5 min Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 184 mg (49 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+ Intermediat 92
Methyl-(5RS)-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000144_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (200 mg, 1 .01 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (364 mg, 1.12 mmol) und 1 -(Brommethyl)-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzol (274 mg, 1.06 mmol, CAS 239087- 09-3) wurden nach 5 min Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 154 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+ Intermediat 93
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000145_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2) (200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (364 mg, 1 .12 mmol) und 4-(Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid (247 mg, 1.06 mmol) wurden nach 5 min Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 279 mg (77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Intermediat 94
Methyl-(5RS)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000145_0002
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2) (200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (364 mg, 1.12 mmol) und 4-(Chlormethyl)-3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin Hydrochlorid (266 mg, 1.06 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur erneut mit Cäsiumcarbonat (199 mg, 0.61 mmol) versetzt und 2 Stunden bei 60 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 181 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
Methyl-(5S)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Intermediat 95
Methyl-(5RS)-2-{[5-chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000146_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2) (164 mg, 829 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (4.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (594 mg, 1 .82 mmol) und 5-Chlor-2-(chlormethyl)-4-(trifluormethyl)pyridin Hydrochlorid (274 mg, 85 % Reinheit, 871 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur, für 5 h bei 85 °C und anschließend über Nacht erneut bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 269 mg (93 % Reinheit, 77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.46), 1.157 (1 .75), 1 .175 (3.60), 1 .193 (1.82), 1 .352 (0.61 ), 1.534 (0.40), 1 .540 (0.41 ), 1.807 (0.47), 1 .816 (0.49), 1.830 (0.41 ), 1 .989 (6.73), 2.074 (0.58), 2.086 (0.74), 2.098 (0.77), 2.1 19 (0.46), 2.126 (0.53), 2.131 (0.46), 2.139 (0.47), 2.148 (0.52), 2.155 (0.46), 2.520 (0.80), 2.563 (0.87), 2.578 (0.72), 2.590 (0.72), 2.604 (0.62), 2.630 (0.57), 2.642 (1.01 ), 2.654 (0.60), 2.671 (0.40), 2.684 (0.45), 3.688 (1.91 ), 3.704 (16.00), 3.936 (0.71 ), 4.003 (0.54), 4.021 (1.59), 4.039 (1.58), 4.057 (0.52), 4.628 (1 .01 ), 4.637 (1.55), 4.643 (1 .37), 4.652 (1.42), 5.074 (7.18), 7.727 (3.53), 7.832 (0.45), 8.858 (0.45), 8.910 (3.33).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
Methyl-(5S)-2-{[5-chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat Intermediat 96
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000147_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2) (166 mg, 839 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (4.1 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (301 mg, 923 mol) und 4-(Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)chinolin Hydrochlorid (336 mg, 74 % Reinheit, 881 mol) wurden nach 5 min Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 1 1 mg (33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat Intermediat 97
Methyl-(5RS)-2-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyr
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000148_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2) (200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (364 mg, 1.12 mmol) und 3-Chlor-2-(chlormethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin (245 mg, 1.06 mmol, CAS 175277-52-8) wurden nach 5 Min Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 216 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
Methyl-(5S)-2-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Intermediat 98
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-[(3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl]-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000148_0002
Methyl-(5RS)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2) (250 mg, 1.27 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (454 mg, 1.39 mmol) und 2-(Brommethyl)-3,5,6-trimethylpyrazin (286 mg, 1.33 mmol, CAS 79074-45-6) wurden nach 5 min Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 261 mg (62 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+ Intermediat 99
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-{[4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000149_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2) (300 mg, 1.52 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (744 mg, 2.28 mmol) und 2-(Chlormethyl)-4-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid (371 mg, 1.60 mmol, CAS 215867-87-1 ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 282 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.50), 1 .81 1 (0.48), 1.821 (0.49), 1 .835 (0.42), 2.073 (0.44), 2.079 (0.46), 2.090 (0.74), 2.103 (0.69), 2.1 10 (0.66), 2.1 18 (0.53), 2.126 (0.46), 2.133 (0.53), 2.138 (0.46), 2.146 (0.48), 2.154 (0.50), 2.162 (0.46), 2.519 (0.45), 2.570 (0.85), 2.585 (0.73), 2.597 (0.75), 2.61 1 (0.61 ), 2.636 (0.59), 2.647 (1.03), 2.660 (0.59), 2.690 (0.44), 3.706 (16.00), 4.636 (1.03), 4.646 (1 .1 1 ), 4.652 (1.26), 4.661 (0.93), 5.075 (7.03), 7.551 (2.03), 7.713 (1 .09), 7.724 (1.09), 8.822 (1.50), 8.834 (1 .43).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Intermediat 100
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000150_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2) (108 mg, 548 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (268 mg, 822 μηιοΙ) und 4-(Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)pyrimidin Hydrochlorid (134 mg, 575 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und weiteren 2 Stunden unter Rückfluss mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 49.3 mg (25 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat Intermediat 101
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-(2!4!5-trimethylbenzyl)-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000151_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Enantiomer 2) (200 mg, 1.01 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (364 mg, 1.12 mmol) und 1 -(Brommethyl)-2,4,5-trimethylbenzol (227 mg, 1.06 mmol, CAS 35509-98-9) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 198 mg (59 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
Methyl-(5S)-3-oxo-2-(2,4,5-trimethylbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat
Intermediat 102
Methyl-(5RS)-2-[4-(tert-butoxycarbonyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000151_0002
Zu Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (300 mg, 1 .52 mmol) und Cäsiumcarbonat (744 mg, 2.28 mmol) in 15 ml Acetonitril wurde tert-Butyl-4-(brommethyl)benzoat (433 mg, 1.60 mmol) gegeben, dann das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der vorhandene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit Ethylacetat/Wasser versetzt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wurden 676 mg (88 % Reinheit, 101 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die so weiter verwendet wurden. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .08), 0.008 (1.04), 1.175 (0.71 ), 1.537 (16.00), 1 .988 (1 .29), 3.286 (1 .03), 3.709 (5.39), 4.915 (1.64), 7.323 (0.99), 7.344 (1 .09), 7.857 (1.29), 7.878 (1.18).
Intermediat 103
tert-Butyl-(5RS)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat)
Figure imgf000152_0001
Zu tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (5.00 g, 20.9 mmol) und Cäsiumcarbonat (10.2 g, 31 .3 mmol) in 180 ml Acetonitril wurde 1-(Brommethyl)-4-methylbenzol (4.06 g, 21.9 mmol) zugegeben, dann das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der vorhandene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt, der Rückstand mit Ethylacetat/Wasser aufgenommen und extrahiert. Dabei wurden zur besseren Phasentrennung gesättigte wässrige Natriumchloridlösung und etwas Methanol zugesetzt. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wurden 7.14 g (94 % Reinheit, 94 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die so weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.396 (16.00), 1.402 (2.28), 2.270 (4.79), 4.771 (2.95), 7.129 (7.75).
Intermediat 104
tert-Butyl-(5RS)-2-[(1 RS)-1-(4-chlorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 I
Figure imgf000153_0001
Zu tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (500 mg, 2.09 mmol) und Cäsiumcarbonat (1.02 g, 3.13 mmol) in 30 ml Acetonitril wurde 1-[(1 RS)-1 -Bromethyl]-4-chlorbenzol (Racemat) (550 mg, 2.51 mmol) gegeben, dann das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der vorhandene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt, der Rückstand mit Ethylacetat/Wasser aufgenommen und extrahiert. Dabei wurden zur besseren Phasentrennung gesättigte wässrige Natriumchloridlösung und etwas Methanol zugesetzt. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wurden 755 mg (87 % Reinheit, 83 % d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten, die so weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.28 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+; Rt = 3.33 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .98), 0.008 (1 .51 ), 1.157 (0.78), 1 .175 (1.54), 1 .192 (0.85), 1 .329 (15.89), 1 .342 (1 .34), 1.405 (16.00), 1.416 (1.42), 1 .438 (1.47), 1.597 (2.79), 1.603 (2.55), 1.614 (2.71 ), 1.620 (2.46), 1 .988 (2.92), 2.063 (1 .04), 2.661 (0.78), 3.287 (1.01 ), 4.020 (0.72), 4.038 (0.70), 4.403 (0.81 ), 4.418 (0.94), 7.323 (1 .58), 7.344 (3.21 ), 7.378 (2.24), 7.385 (2.41 ), 7.399 (1.19), 7.406 (1 .69).
Intermediat 105
tert-Butyl-(5R, S)-3-oxo-2-(4-sulfamoylbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000154_0001
Zu tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (500 mg, 2.09 mmol) in 10 ml Acetonitril wurden Cäsiumcarbonat (1.02 g, 3.13 mmol) und 4-(Brommethyl)benzolsulfonamid (627 mg, 2.51 mmol) zugegeben, dann das Reaktionsgemisch zweimal über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und das Gemisch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde über präparative HPLC getrennt (Säule: RP, Chromatorex C18, 250x40mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient (A= Wasser+ 0,1 % Ameisensäure , B= Acetonitril): 0min 10% B, 5min 10%B, 27min 98% B, 35min 98 % B, 35,01 min 10%B , 38min 10%B. Laufzeit pro Trennung 38min. Detektion: 210 nm) Es wurden 755 mg (87 % Reinheit, 83 % d. Th.). Durch Einengen der Produktfraktionen wurden 37 mg (4.3 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.35 min; MS (ESIneg): m/z = 407 [M-H]- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.404 (16.00), 2.072 (1.17), 4.451 (0.63), 4.920 (2.40), 7.331 (2.07), 7.401 (1.29), 7.422 (1.42), 7.772 (1 .69), 7.793 (1.46).
Intermediat 106
tert-Butyl-(5RS)-2-[4-(methylsulfanyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000154_0002
Zu tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (500 mg, 2.09 mmol) und Cäsiumcarbonat (1.02 g, 3.13 mmol) in 18 ml Acetonitril wurden 1 -(Brommethyl)-4-(methylsulfanyl)benzol (476 mg, 2.19 mmol) zugegeben, dann das Reaktionsgemisch 4h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der vorhandene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit Ethylacetat/Wasser versetzt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wurden 776 mg (92 % Reinheit, 91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die so weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.395 (16.00), 1.403 (1.34), 1.988 (0.68), 2.452 (7.33), 4.783 (2.62), 7.181 (0.76), 7.198 (1.88), 7.221 (2.16), 7.238 (0.85).
Intermediat 107
tert-Butyl-(5RS)-2-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000155_0001
Zu tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (1.00 g, 4.18 mmol) und Cäsiumcarbonat (2.04 g, 6.27 mmol) in 25 ml Acetonitril wurden 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin (71 1 mg, 4.39 mmol) zugegeben, dann das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf Wasser gegeben und das Gemisch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wurden 1 .48 g (89 % Reinheit, 87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die so weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (0.99), 1.387 (16.00), 1.405 (3.22), 1.988 (0.89), 2.060 (0.76), 2.496 (4.74), 2.501 (6.51 ), 2.505 (5.26), 4.443 (0.68), 4.910 (2.74), 7.510 (0.80), 7.530 (0.98), 8.313 (0.82), 8.319 (0.82).
Intermediat 108
tert-Butyl-(5RS)-2-[(6-cyanpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000156_0001
Zu tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (200 mg, 836 μmol) und Casiumcarbonat (409 mg, 1.25 mmol) in 8.0 ml Acetonitril wurden 5-(Brommethyl)pyridin-2-carbonitril (173 mg, 878 μηηοΙ) zugegeben, dann das Reaktionsgemisch zunächst 2h, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde noch einmal 5-(Brommethyl)pyridin-2-carbonitril (32.9 mg, 167 μηηοΙ) zugegeben (Umsatzkontrolle durch HPLC). Zur Aufarbeitung nach weiteren 2h Rühren bei Raumtemperatur wurde der vorhandene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit Ethylacetat/Wasser versetzt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wurden 303 mg (> 100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .79), 0.008 (1.80), 1 .175 (0.81 ), 1.394 (16.00), 1 .406 (1 .87), 1.988 (1 .44), 3.287 (1 .33), 4.459 (0.60), 5.033 (2.16), 8.034 (0.73), 8.037 (0.79).
Intermediat 109
tert-Butyl-(5RS)-2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000156_0002
Zu tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (200 mg, 836 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (409 mg, 1.25 mmol) in 8.0 ml Acetonitril wurden 4-(Brommethyl)-1-chlor-2-(trifluormethyl)benzol (274 mg, 1.00 mmol) zugegeben, dann das Reaktionsgemisch zunächst 4h, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (Umsatzkontrolle durch HPLC). Zur Aufarbeitung wurde der vorhandene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit Ethylacetat/Wasser versetzt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wurden 323 mg (87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die so weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.377 (16.00), 4.946 (1 .13), 4.962 (1.09).
Intermediat 110
tert-Butyl-(5RS)-2-(3-chlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat)
Figure imgf000157_0001
Zu tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (200 mg, 836 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (409 mg, 1.25 mmol) in 8.0 ml Acetonitril wurden 1 -(Brommethyl)-3-chlorbenzol (130 μΙ, 1 .0 mmol) zugegeben, dann das Reaktionsgemisch zunächst 4h, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (Umsatzkontrolle durch HPLC). Zur Aufarbeitung wurde der vorhandene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit Ethylacetat/Wasser versetzt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wurden 284 mg (84 % Reinheit, 78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die so weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.395 (16.00), 1.406 (0.97), 1.988 (0.71 ), 4.856 (1.40), 4.862 (1 .37), 7.360 (1.24), 7.379 (0.68). Intermediat 111
tert-Butyl-(5RS)-2-(3,4-dichlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000158_0001
Zu tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
(Racemat) (200 mg, 836 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (409 mg, 1.25 mmol) in 8.0 ml Acetonitril wurden 4-(Brommethyl)-1 ,2-dichlorbenzol (241 mg, 1.00 mmol) zugegeben, dann das Reaktionsgemisch über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der vorhandene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit Ethylacetat/Wasser versetzt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wurden 330 mg (78 % Reinheit, 77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die so weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.392 (16.00), 4.867 (1.86), 7.503 (0.82), 7.508 (0.81 ), 7.610 (1 .04), 7.631 (0.95).
Intermediat 112
Methyl -(5RS)-methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000158_0002
Methyl-(5RS)-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (40.0 mg, 189 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (67.9 mg, 208 μηηοΙ) und 1 -(Brommethyl)-4-methylbenzol (36.8 mg, 199 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 32.0 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+ Intermediat 113
tert-Butyl-(5RSJRS)-7-methyl-3-oxo-2^[6-(trifluorTnethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000159_0001
tert-Butyl-(5RS!7RS)-7-methyl-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (238 mg, 940 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (612 mg, 1 .88 mmol) und 5-(Brommethyl)-2- (trifluormethyl)pyridin (237 mg, 987 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 383 mg (92 % Reinheit, 91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M-tBu+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .52), 0.008 (1 .72), 1.012 (2.06), 1 .028 (2.14), 1 .371 (0.43), 1 .406 (16.00), 2.217 (0.48), 2.230 (0.62), 2.258 (0.49), 4.295 (0.45), 4.305 (0.44), 4.835 (0.45), 5.019 (2.25), 7.922 (1.31 ), 7.936 (0.83), 8.668 (0.83).
Intermediat 114
Ethyl-(5RS,6RS)-6-methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000160_0001
Ethyl-(5RS,6RS)-6-methyl-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyriclin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (80.0 mg, 355 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (174 mg, 533 μηηοΙ) und 1 -(Brommethyl)-4-methylbenzol (69.0 mg, 373 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 108 mg (71 % Reinheit, 65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+ Intermediat 115
Ethyl-(5RS,7RS)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000160_0002
Ethyl-(5RS,7RS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (80.0 mg, 287 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.5 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (140 mg, 430 μηηοΙ) und 1 -(Brommethyl)-4-methylbenzol (55.7 mg, 301 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 102 mg (81 % Reinheit, 75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+ Intermediat 116
Methyl-(5RS)-2-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000161_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (180 mg, 913 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (8.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (312 mg, 959 Mmol) und 1 -(2-Bromethyl)-4-methylbenzol (200 mg, 1.00 mmol, CAS 6529-51-7) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 88.0 mg (30 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.356 (0.66), 2.257 (8.94), 2.567 (0.54), 2.579 (0.46), 2.588 (0.48), 2.649 (0.66), 2.870 (0.95), 2.885 (1.81 ), 2.900 (1.02), 3.680 (12.74), 3.783 (0.71 ), 3.788 (0.75), 3.798 (1 .46), 3.804 (1.47), 3.813 (0.68), 3.819 (0.66), 4.525 (0.70), 4.533 (0.78), 4.538 (0.88), 4.546 (0.69), 7.085 (16.00). Intermediat 117
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-{[4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000162_0001
Zu tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (250 mg, 1 .04 mmol) und Cäsiumcarbonat (51 1 mg, 1.57 mmol) in 15 ml Acetonitril wurde 1 -(Brommethyl)-4-(trifluormethyl)cyclohexan (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) (307 mg, 1 .25 mmol) zugegeben, dann das Reaktionsgemisch über Nacht, dann weitere 24h bei Raumtemperatur gerührt. Zur weiteren Umsetzung wurden noch zweimal 1 -(Brommethyl)-4- (trifluormethyl)cyclohexan (je 128 mg, 522 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (je 272 mg, 836 μηηοΙ) zugegeben und jeweils weitere 24h gerührt (Umsatzkontrolle durch HPLC). Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz eingeengt, der Rückstand mit Ethylacetat/Wasser aufgenommen und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wurden 466 mg (81 % Reinheit, 90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die so weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .25), 1 .395 (16.00), 1 .406 (2.62), 1.420 (1.08), 1.499 (1.33), 1.508 (0.84), 1.522 (0.93), 1 .546 (0.75), 1 .595 (0.83), 1.606 (1.20), 1 .625 (1.14), 1 .643 (1.63), 3.287 (0.76), 3.563 (2.36), 3.581 (2.34).
Intermediat 118
tert-Butyl-(5RS)-2-[(4,4-difluorcyclohexyl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000162_0002
Zu tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (67.4 mg, 282 pmol) und Cäsiumcarbonat (138 mg, 422 pmol) in 4.0 ml Acetonitril wurden 4-(Brommethyl)-1 ,1-difluorcyclohexan (72.0 mg, 338 pmol) zugegeben, dann das Reaktionsgemisch über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der vorhandene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit Ethylacetat/Wasser aufgenommen und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, 10μηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Durch Vereinigen der produkthaltigen Fraktionen wurden nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum 41.0 mg (39 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.396 (16.00), 2.072 (2.01 ), 3.528 (1 .35), 3.545 (1.33), 4.399 (0.62).
Intermediat 119
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (Enantiomer)
Figure imgf000163_0001
Methyl-(5S)-2-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 - c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer) (430 mg, 1.39 mmol) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (167 mg, 6.96 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 185 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+ Intermediat 120
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1- c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (Enantiomer)
Figure imgf000164_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[6-(trifluormethy^
c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer) (441 mg, 1.29 mmol) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (154 mg, 6.44 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 376 mg (89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+ Intermediat 121
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (Enantiomer)
Figure imgf000164_0002
Methyl-(5S)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-5- carboxylat (Enantiomer) (280 mg, 975 μηηοΙ) wurde in THF (4.0 ml) vorgelegt und
Lithiumhydroxid (1 17 mg, 4.87 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 251 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.73), 1.157 (0.99), 1 .174 (2.01 ), 1.192 (1 .01 ), 1 .988 (3.62), 2.274 (10.45), 2.423 (0.43), 2.430 (0.52), 2.439 (0.46), 2.446 (0.46), 2.455 (0.52), 2.463 (0.55), 2.708 (1 .26), 2.720 (0.84), 2.730 (2.22), 2.745 (1.81 ), 2.822 (0.50), 2.841 (0.44), 2.853 (0.62), 2.876 (0.50), 4.020 (0.87), 4.038 (0.87), 4.603 (1.09), 4.610 (1 .19), 4.625 (1.25), 4.633 (1 .04), 4.708 (0.51 ), 4.747 (2.97), 4.761 (2.99), 4.800 (0.51 ), 7.140 (16.00), 13.346 (0.50).
Intermediat 122
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (Enantiomer)
Figure imgf000165_0001
Methyl-(5S)-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-5- carboxylat (Enantiomer) (460 mg, 1 .41 mmol) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (169 mg, 7.06 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 281 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+ Intermediat 123
(5S)-2-[(2-Chlorpyridin-4-yl)methyl]-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (Enantiomer)
Figure imgf000165_0002
ΜβίΙιγΙ-(58)-2-[(2-οΐΊΐοφγή(1ϊη-4-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-3-οχο-2,5,6,7-ίΘίΓ3ΐΊγάΓθ-3Η-ργΓΓθΙο[2, 1 - c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (Enantiomer) (250 mg, 810 μηιοΙ) wurde in THF (7.5 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (97.0 mg, 4.05 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 230 mg (96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.43 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), 0.145 (0.82), 2.371 (1 .71 ), 2.715 (1 .98), 2.758 (4.35), 2.781 (8.27), 2.795 (7.03), 2.838 (1 .67), 2.861 (2.25), 2.891 (2.91 ), 2.915 (1.98), 4.532 (0.78), 4.662 (3.88), 4.670 (4.35), 4.685 (4.43), 4.692 (3.88), 4.887 (0.78), 4.931 (16.00), 7.253 (5.63), 7.266 (5.79), 7.340 (10.10), 8.377 (7.65), 8.389 (7.61 ), 1 1.255 (1.01 ). Intermediat 124
(5S)-3-Oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (Enantiomer)
Figure imgf000166_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol- 5-carboxylat (Enantiomer) (150 mg, 440 μηηοΙ) wurde in THF (4.5 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (52.6 mg, 2.20 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 129 mg (90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+ Intermediat 125 (5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000167_0001
Variante a)
Methyl-(5RS)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat) (854 mg, 95 % Reinheit, 2.69 mmol) wurde in 20 ml THF/Wasser (3:1 ) vorgelegt, mit Lithiumhydroxid (322 mg, 13.5 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser verdünnt, mit 1 N Salzsäure sauer gestellt, mit Dichlormethan und wenig gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 436 mg (56 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (0.98), 2.084 (0.97), 2.092 (0.92), 2.272 (9.23), 4.458 (1 .29), 4.770 (4.43), 7.128 (16.00).
Variante b)
Zur Lösung von tert-Butyl-(5RS)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (7.14 g, 20.8 mmol) in 100 ml Dichlormethan wurden 10 ml (130 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 5ml (65 mmol) Trifluoressigsäure und einem weiteren Tag Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz unter Eisbadkühlung und kräftigem Rühren mit 14ml 3N NaOH versetzt, mit Dichlormethan/Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt (6.63 g, > 100 % d. Th.) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .24), 0.008 (1 .06), 1.397 (0.62), 1 .534 (0.77), 2.272 (8.87), 4.459 (1.36), 4.770 (4.02), 7.128 (16.00). Intermediat 126
Figure imgf000168_0001
Methyl-(5RS)-2-[4-(tert-butoxycarbonyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (676 mg, 87 % Reinheit, 1.52 mmol) wurde in 15ml THF/Wasser vorgelegt, mit Lithiumhydroxid (182 mg, 7.59 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit 1 N Salzsäure auf pH6 gestellt, mit Dichlormethan versetzt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so eine Produktfraktion von 99 mg (71 % Reinheit, 12 % d. Th.).
Die ebenfalls produkthaltige wässrige Phase wurde mit 1 N Salzsäure auf pH3 gebracht, mit Ethylacetat versetzt und insgesamt dreimal extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 147 mg (26 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.53 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.536 (16.00), 4.91 1 (2.17), 7.328 (1 .14), 7.349 (1.23), 7.846 (1 .40), 7.867 (1.28).
Intermediat 127
(5RS)-2-[(1 RS)-1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) l
Figure imgf000168_0002
Zur Lösung von tert-Butyl-(5RS)-2-[(1 RS)-1 -(4-chlorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (755 mg, 2.00 mmol) in 10 ml Dichlormethan wurden 1 .2 ml (16 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 600 μΙ (7.8 mmol) Trifluoressigsäure und weiteren 5h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz unter Eisbadkühlung und kräftigem Rühren mit 3N NaOH auf pH 3 eingestellt, mit Dichlormethan/Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. So wurden 392 mg (79 % Reinheit, 48 % d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .33 min; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H]+; Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .83), -0.008 (16.00), 0.008 (13.62), 0.146 (1.78), 1 .1 10 (3.38), 1.288 (4.30), 1.304 (4.30), 1 .329 (5.07), 1.406 (1 1.38), 1 .595 (12.57), 1 .607 (12.53), 1 .613 (13.39), 1 .625 (1 1.70), 2.076 (5.07), 2.580 (3.20), 2.664 (3.47), 2.710 (2.42), 3.286 (7.04), 4.426 (3.15), 4.450 (3.43), 5.326 (3.06), 5.344 (3.29), 7.309 (5.62), 7.319 (4.94), 7.325 (4.75), 7.331 (10.88), 7.340 (10.10), 7.346 (4.25), 7.353 (4.30), 7.355 (14.45), 7.375 (1 1.93), 7.379 (15.41 ), 7.385 (4.75), 7.396 (6.86), 7.401 (7.54), 7.484 (4.66). Intermediat 128
(5RS)-3-Oxo-2-(4-sulfamoylbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000169_0001
Zur Lösung von tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-(4-sulfamoylbenzyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (35.0 mg, 85.7 μηηοΙ) in 5.0 ml
Dichlormethan wurden 500 μΙ (6.5 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und der Ansatz über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und getrocknet. So wurden 30 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+ Intermediat 129
(5RS)-2-[4-(Methylsulfanyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000170_0001
Zur Lösung von tert-Butyl-(5RS)-2-[4-(methylsulfanyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (160 mg, 89 % Reinheit, 379 μηηοΙ) in 5.0 ml Dichlormethan wurden 500 μΙ (6.5 mmol) Trifluoressigsaure gegeben und der Ansatz über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Zur weiteren Umsetzung wurden 100 μΙ_ (1 .3 mmol) Trifluoressigsaure nachgegeben und etwa ein weierer Tag bei Raumtemperatur gerührt (Umsatzkontrolle durch HPLC). Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz unter Eisbadkühlung und kräftigem Rühren mit 3N NaOH auf pH 3 eingestellt, mit Dichlormethan/Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 137 mg (109 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die so weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.62), 0.008 (2.24), 1.396 (0.96), 2.452 (16.00), 4.461 (1 .33), 4.782 (4.61 ), 5.754 (0.68), 7.174 (1 .26), 7.196 (3.98), 7.215 (4.58), 7.221 (1.06), 7.237 (1.41 ).
Intermediat 130
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Racemat) l
Figure imgf000170_0002
Zur Lösung von tert-Butyl-(5RS)-2-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (1.84 g, 5.04 mmol) in 25 ml Dichlormethan wurden 5.0 ml (65 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz unter Eisbadkühlung und kräftigem Rühren mit 3N NaOH auf pH 3 eingestellt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1 .59 g (92 % Reinheit, 94 % d. Th.)der Titelverbindung erhalten, die so weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .94), 0.008 (1 .83), 1.157 (3.09), 1 .175 (6.27), 1 .193 (3.15), 1 .387 (3.56), 1.406 (0.95), 1 .506 (0.97), 1.519 (1.00), 1 .534 (0.85), 1.795 (0.84), 1 .809 (1.23), 1 .820 (1.25), 1.830 (1.04), 1.841 (1.01 ), 1.909 (1.25), 1.988 (1 1 .31 ), 2.069 (1.57), 2.078 (2.1 1 ), 2.084 (2.94), 2.090 (3.28), 2.101 (3.07), 2.1 13 (1.63), 2.568 (1 .70), 2.582 (1.28), 2.614 (1.39), 2.627 (2.10), 2.636 (1.49), 2.656 (0.78), 2.666 (1.09), 4.003 (1 .24), 4.021 (3.03), 4.038 (3.02), 4.056 (1 .29), 4.218 (0.77), 4.462 (2.60), 4.474 (4.68), 4.487 (2.49), 4.828 (1.17), 4.910 (16.00), 5.093 (0.74), 7.500 (4.57), 7.521 (5.54), 7.703 (3.17), 7.709 (3.32), 7.724 (2.78), 7.730 (2.79), 8.310 (4.06), 8.316 (3.98).
Intermediat 131
(5RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Racemat) l
Figure imgf000171_0001
Zur Lösung von tert-Butyl-(5RS)-2-[(5-chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (268 mg, 82 % Reinheit, 602 μηηοΙ) in 3.0 ml Dichlormethan wurden 600 μΙ (7.8 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und getrocknet. So wurden 220 mg (80 % Reinheit, 95 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+ Intermediat 132
(5RS)-2-[(6-Cyanpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000172_0001
Zur Lösung von tert-Butyl-(5RS)-2-[(6-cyanpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (303 mg, 853 μη"ΐοΙ)ίη 8.0 ml Dichlormethan wurden 1 .0 ml (13 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur weiteren Umsetzung wurden noch je einmal 200 μΙ_ (2.6 mmol) und 100μΙ (1.3 mmol) Trifluoressigsäure nachgegeben und weitere 3.5 h bzw 2.5 h gerührt. (Umsatzkontrolle durch HPLC und LC/MS). Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Dichlormethan/Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 191 mg (67 % Reinheit, 50 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die so weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), -0.008 (6.61 ), 0.008 (6.1 1 ), 0.146 (0.76), 1 .394 (4.32), 1 .400 (16.00), 2.094 (1 .18), 2.366 (0.89), 2.665 (0.82), 2.710 (0.84), 4.489 (1 .34), 4.985 (1.87), 5.034 (4.55), 5.754 (1.79), 7.851 (0.71 ), 7.857 (0.76), 7.871 (1 .00), 7.876 (0.95), 7.978 (0.74), 8.000 (1.24), 8.023 (1.58), 8.043 (1 .26), 8.633 (1.26), 8.638 (1.26).
Intermediat 133
(5RS)-2-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000172_0002
Zur Lösung von tert-Butyl-(5RS)-2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (332 mg, 97 % Reinheit, 746 μηηοΙ) in 7.0 ml Dichlormethan wurden 700 μΙ (9.1 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und der Ansatz 4h bei Raumtemperatur gerührt. Zur weiteren Umsetzung wurden noch einmal 200 μί (2.6 mmol) Trifluoressigsäure nachgegeben und über Nacht weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Dichlormethan/Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 273 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die so weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.97), -0.008 (8.63), 0.008 (7.66), 0.146 (0.97), 1 .034 (1.14), 1 .050 (1 .12), 1.377 (3.67), 1 .506 (1 .07), 1.519 (1.07), 1.534 (0.97), 1.800 (0.90), 1 .814 (1.34), 1 .824 (1 .34), 1.835 (1.09), 1 .846 (1 .14), 2.076 (1.56), 2.084 (2.31 ), 2.098 (3.87), 2.108 (3.57), 2.120 (1 .92), 2.366 (0.73), 2.519 (2.21 ), 2.561 (2.04), 2.574 (2.04), 2.588 (1.53), 2.620 (1.53), 2.633 (2.36), 2.643 (1.68), 2.662 (0.97), 2.675 (1.34), 2.685 (0.71 ), 2.710 (0.75), 3.168 (1.00), 3.508 (2.38), 4.477 (2.63), 4.488 (4.98), 4.501 (2.58), 4.956 (16.00), 7.523 (2.31 ), 7.529 (2.38), 7.544 (2.99), 7.549 (3.06), 7.706 (5.16), 7.727 (4.21 ), 7.748 (5.47), 7.754 (5.23), 13.264 (0.73).
Intermediat 134
(5RS)-2-(3-Chlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000173_0001
Zur Lösung von tert-Butyl-(5RS)-2-(3-chlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (284 mg, 84 % Reinheit, 656 μηηοΙ) in 6.0 ml Dichlormethan wurden 600 μΙ (7.8 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und der Ansatz 4h bei Raumtemperatur gerührt. Zur weiteren Umsetzung wurden noch einmal 200 μΙ_ (2.6 mmol) Trifluoressigsäure nachgegeben und über Nacht weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Dichlormethan/Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 224 mg (83 % Reinheit, 92 % d. Th.)der Titelverbindung erhalten, die so weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .79), -0.008 (16.00), 0.008 (14.92), 0.146 (1.88), 1.147 (1.13), 1.396 (0.56), 2.091 (0.71 ), 2.323 (0.56), 2.327 (0.89), 2.332 (0.66), 2.366 (1.46), 2.665 (0.80), 2.669 (1.04), 2.674 (0.94), 2.709 (1.55), 3.168 (1 .55), 4.486 (0.89), 4.859 (3.48), 7.197 (0.56), 7.214 (0.71 ), 7.288 (0.99), 7.351 (0.85), 7.356 (2.02), 7.374 (0.89). Alternative Synthese:
Methyl-iSRS^-iS-chlorbenzy -S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S^pyridin-S- carboxylat (Racemat) (63.0 mg, 196 μηηοΙ) wurde in THF (2.5 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (23.4 mg, 979 μηηοΙ) gelöst in Wasser (2.5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 65 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und 1 N wässriger Salzsäure versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 55.0 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+ Intermediat 135
(5RS)-2-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000174_0001
Zur Lösung von tert-Butyl-(5RS)-2-(3,4-dichlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (330 mg, 78 % Reinheit, 646 μηηοΙ) in 8.0 ml Dichlormethan wurden 900 μΙ (12 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur weiteren Umsetzung wurden noch einmal 100 L (1 .3 mmol) Trifluoressigsäure nachgegeben und 5h weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Dichlormethan/Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 282 mg (80 % Reinheit, >100 %) der Titelverbindung erhalten, die so weiter verwendet wurden.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .39 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.99), 0.008 (0.93), 1 .365 (0.65), 1 .392 (6.32), 1 .510 (0.93), 1 .523 (0.96), 1 .535 (1.07), 1 .538 (0.85), 1 .801 (0.81 ), 1 .81 1 (1 .13), 1 .815 (1 .18), 1 .825 (1 .21 ), 1 .836 (1 .01 ), 1 .847 (1.01 ), 2.077 (1 .57), 2.086 (2.08), 2.092 (2.91 ), 2.099 (3.24), 2.108 (3.04), 2.121 (1 .63), 2.521 (1 .06), 2.563 (1 .64), 2.576 (1 .70), 2.591 (1 .29), 2.621 (1 .34), 2.631 (1 .97), 2.635 (2.09), 2.644 (1.52), 2.664 (0.79), 2.674 (1 .03), 4.475 (2.28), 4.487 (4.46), 4.499 (2.26), 4.706 (0.69), 4.868 (16.00), 5.423 (1.28), 7.221 (2.81 ), 7.226 (2.94), 7.242 (3.18), 7.247 (3.31 ), 7.486 (4.76), 7.491 (4.55), 7.603 (7.05), 7.623 (6.45), 7.631 (0.66).
Intermediat 136
(5RS)-2-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäurehydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000175_0001
CI H tert-Butyl-(5RS)-2-(3,5-dichlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat(Racemat) (445 mg, 1 .12 mmol) wurde in 1 ,4-Dioxan (2.0 ml) gelöst und Salzsäure gelöst in 1 ,4-Dioxan (2.8 ml, 4.0 M, 1 1 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend erneut Salzsäure gelöst in 1 ,4- Dioxan (2.8 ml, 4.0 M, 1 1 mmol) zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und 493 mg (79 % Reinheit, 92 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.80), 0.008 (0.72), 1.175 (0.65), 1 .192 (0.78), 1 .235 (2.38), 1 .395 (4.05), 1 .406 (0.88), 1 .477 (0.72), 1.496 (1.12), 1 .512 (1.51 ), 1.525 (1.58), 1 .540 (1.34), 1 .553 (0.93), 1.572 (0.46), 1 .808 (1 .37), 1.820 (1.91 ), 1 .831 (1 .83), 1.842 (1.54), 1 .853 (1.50), 1 .909 (0.89), 1.988 (0.76), 2.086 (2.68), 2.100 (4.49), 2.107 (4.86), 2.1 16 (4.43), 2.128 (2.41 ), 2.560 (3.08), 2.574 (2.23), 2.587 (2.34), 2.602 (1.96), 2.635 (1 .94), 2.646 (3.14), 2.656 (2.27), 2.676 (1 .29), 2.686 (1.41 ), 2.698 (0.88), 3.365 (2.96), 3.451 (0.75), 3.463 (0.96), 3.475 (1.00), 3.492 (0.94), 3.504 (0.77), 3.515 (0.42), 3.656 (0.43), 3.667 (0.74), 3.679 (0.85), 3.690 (0.41 ), 3.699 (0.83), 3.713 (0.61 ), 4.377 (0.62), 4.490 (3.41 ), 4.503 (9.30), 4.514 (3.22), 4.768 (0.61 ), 4.845 (0.78), 4.886 (13.41 ), 4.931 (0.74), 7.279 (15.72), 7.284 (16.00), 7.299 (0.60), 7.303 (0.53), 7.347 (2.08), 7.352 (2.18), 7.414 (0.50), 7.419 (0.52), 7.451 (1.08), 7.533 (3.64), 7.538 (6.48), 7.543 (3.88), 1 1.356 (0.56), 13.281 (0.55).
Intermediat 137
(5RS)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) H
Figure imgf000176_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-{[6-(trifluorTTiethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (364 mg, 913 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1 .1 ml, 14 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 465 mg (> 100 %) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+ Intermediat 138
(5RS)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäurehydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000176_0002
tert-Butyl-(5S,R)-2-(3,4-difluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat (Racemat) (451 mg, 1 .23 mmol) wurde in 1 ,4-Dioxan (10 ml, 120 mmol) gelöst und Salzsäure gelöst in 1 ,4-Dioxan (3.1 ml, 4.0 M, 12 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 65 h bei Raumtemperatur und über Nacht bei 50 °C gerührt. Es wurde erneut Salzsäure gelöst in 1 ,4-Dioxan (3.1 ml, 4.0 M, 12 mmol) zugegeben und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und 420 mg (98 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.02), 0.008 (2.73), 1.393 (1 .69), 1 .810 (0.44), 2.098 (1.23), 2.107 (1 .13), 2.327 (0.53), 2.562 (0.67), 2.575 (0.60), 2.589 (0.48), 2.621 (0.48), 2.631 (0.77), 2.642 (0.55), 2.670 (0.77), 3.568 (16.00), 4.472 (0.85), 4.484 (1.55), 4.496 (0.75), 4.849 (4.79), 7.101 (0.55), 7.236 (0.48), 7.265 (0.57), 7.285 (0.50), 7.370 (0.55), 7.392 (1.04), 7.398 (0.62), 7.413 (0.59), 7.419 (1.09), 7.440 (0.52). Intermediat 139
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6J!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäurehydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000177_0001
tert-Butyl-(5RS)-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (391 mg, 1.02 mmol) wurde in 1 ,4-Dioxan (10 ml, 120 mmol) gelöst und Salzsäure gelöst in 1 ,4-Dioxan (2.6 ml, 4.0 M, 10 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 65 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 50 °C gerührt. Es wurde erneut Salzsäure gelöst in 1 ,4-Dioxan (1 ,3 ml, 4.0 M, 5 mmol) zugegeben und über Nacht bei 50 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und 350 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .1 1 ), 0.008 (1 .07), 1.391 (4.37), 1 .476 (0.51 ), 1 .492 (0.77), 1 .510 (1 .08), 1.523 (1.1 1 ), 1 .538 (0.96), 1.551 (0.66), 1 .799 (0.95), 1.812 (1.39), 1 .822 (1.40), 1 .833 (1 .20), 1 .844 (1.17), 1.909 (1.18), 2.090 (3.55), 2.097 (3.78), 2.106 (3.58), 2.1 18 (1.94), 2.519 (1 .90), 2.561 (1.92), 2.574 (1 .91 ), 2.589 (1.51 ), 2.620 (1 .53), 2.633 (2.43), 2.643 (1.77), 2.662 (0.94), 2.672 (1.24), 2.685 (0.72), 3.390 (0.80), 3.484 (0.41 ), 3.492 (0.65), 3.502 (0.60), 3.593 (0.97), 3.671 (0.58), 3.681 (0.64), 3.700 (0.63), 3.709 (0.46), 3.733 (0.41 ), 3.831 (0.41 ), 3.840 (0.70), 3.860 (0.72), 4.020 (0.56), 4.189 (0.69), 4.210 (0.69), 4.323 (0.51 ), 4.329 (0.91 ), 4.472 (2.61 ), 4.484 (4.91 ), 4.496 (2.54), 4.767 (0.52), 4.852 (16.00), 6.348 (0.77), 7.239 (1.31 ), 7.245 (1 .45), 7.251 (1.51 ), 7.256 (1 .74), 7.260 (2.09), 7.266 (2.12), 7.272 (1.95), 7.278 (1.93), 7.368 (3.87), 7.377 (0.46), 7.391 (4.96), 7.413 (2.96), 7.431 (2.61 ), 7.436 (2.49), 7.448 (2.69), 7.454 (2.57), 8.133 (0.53).
Intermediat 140
(5RS)-2-[(2-Methoxypyridin-4-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäurehydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000177_0002
tert-Butyl-(5RS)-2-[(2-methoxypyridin-4-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!6!7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (144 mg, 400 μηηοΙ) wurde in 1 ,4-Dioxan (4.0 ml, 47 mmol) gelöst und Salzsäure gelöst in 1 ,4-Dioxan (1000 μΙ, 4.0 M, 4.0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 65 h bei Raumtemperatur und über Nacht bei 50 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und 165 mg (> 100 %) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1.46 - 1.60 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 3.83 (s, 3H) 4.49 (d, 1 H), 4.85 (d, 2H), 6.59 (s, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H).
1.53 (s, 2H), 1 .83 (s, 2H), 2.1 1 (br s, 5H), 2.63-2.71 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 4.68 (s, 1 H), 4.66 - 4.70 (m, 1 H), 4.85 (d, 2H), 6.04 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H).
Intermediat 141
(5RS)-2-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat)
Figure imgf000178_0001
tert-Butyl-(5RS)-2-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (365 mg, 925 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (710 μΙ, 9.3 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 48h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 454 mg (> 100 %) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.90), 0.008 (0.79), 1.1 1 1 (1 .03), 1 .157 (0.90), 1 .175 (1.82), 1 .193 (0.92), 1.228 (0.41 ), 1 .391 (1 .94), 1.474 (0.43), 1 .488 (0.67), 1.508 (0.88), 1 .522 (0.94), 1 .535 (2.44), 1.550 (0.56), 1 .790 (0.81 ), 1.802 (1.21 ), 1 .813 (1 .21 ), 1.824 (1.06), 1 .835 (1.01 ), 1 .848 (0.68), 1.988 (3.28), 2.067 (1 .72), 2.080 (3.10), 2.087 (3.19), 2.096 (2.97), 2.108 (1.57), 2.520 (1 .36), 2.563 (1.66), 2.577 (1 .26), 2.609 (1.33), 2.620 (2.1 1 ), 2.631 (1.48), 2.650 (0.75), 2.661 (1 .03), 2.673 (0.66), 2.690 (0.53), 2.731 (2.17), 2.890 (2.79), 4.021 (0.77), 4.039 (0.76), 4.458 (2.30), 4.470 (4.46), 4.482 (2.24), 4.771 (16.00), 5.753 (1 .45), 7.094 (4.56), 7.1 15 (6.97), 7.185 (3.46), 7.190 (3.61 ), 7.206 (2.20), 7.21 1 (2.39), 7.298 (5.41 ), 7.303 (4.82). Intermediat 142
(5RS)-2-(3-Fluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäurehydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000179_0001
tert-Butyl-(5RS)-2-(3-fluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat) (150 mg, 432 μηηοΙ) wurde in 1 ,4-Dioxan (4.3 ml, 51 mmol) gelöst und Salzsäure gelöst in 1 ,4-Dioxan (1 .1 ml, 4.0 M, 4.3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 65 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut Salzsäure gelöst in 1 ,4-Dioxan (1.1 ml, 4.0 M, 4.3 mmol) zugegeben und über Nacht bei 50 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und 165 mg (89 % Reinheit, > 100 %) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+ Intermediat 143
(5RS)-2-(3-Methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat)
Figure imgf000179_0002
tert-Butyl-(5RS)-2-(3-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat (Racemat) (340 mg, 947 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (730 μΙ, 9.5 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 435 mg (> 100 %) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .85), 0.008 (1 .73), 1.1 1 1 (1 .34), 1 .399 (3.15), 1 .482 (0.86), 1 .515 (1 .77), 1.534 (5.41 ), 1 .544 (1 .65), 1.557 (1.10), 1 .576 (0.53), 1.797 (1.69), 1 .810 (2.41 ), 1 .820 (2.43), 1.831 (2.06), 1 .843 (1 .97), 1.855 (1.32), 1.988 (0.50), 2.047 (0.43), 2.075 (3.45), 2.088 (6.07), 2.095 (6.31 ), 2.105 (5.87), 2.1 17 (3.12), 2.328 (0.42), 2.524 (1.98), 2.569 (3.23), 2.583 (2.50), 2.613 (2.67), 2.626 (4.07), 2.636 (2.95), 2.655 (1 .45), 2.666 (2.17), 2.678 (1.24), 3.696 (0.64), 3.705 (0.58), 3.750 (0.42), 3.765 (1.85), 4.466 (4.47), 4.477 (8.57), 4.490 (4.32), 4.759 (1.51 ), 4.799 (16.00), 4.805 (15.56), 4.845 (1 .43), 5.398 (0.68), 5.753 (4.67), 6.789 (14.05), 6.809 (6.64), 6.824 (4.19), 6.830 (3.47), 6.845 (4.90), 6.851 (4.14), 7.220 (6.34), 7.240 (8.92), 7.259 (4.69). Intermediat 144
(5RS)-3-Oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsaure (Racemat)
Figure imgf000180_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (388 mg, 975 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (750 μΙ, 9.8 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde erneut Trifluoressigsaure (750 μΙ, 9.8 mmol) zugegeben. Nach 2 h Rühren bei 40 °C wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 534 mg (> 100 %) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.1 10 (0.81 ), 1 .385 (1.82), 1 .535 (3.66), 1 .815 (1.57), 2.100 (4.20), 2.328 (0.90), 2.562 (2.17), 2.575 (2.21 ), 2.590 (1.50), 2.634 (2.53), 2.674 (1.98), 4.482 (2.72), 4.493 (5.55), 4.506 (2.60), 4.958 (16.00), 7.525 (2.56), 7.544 (4.75), 7.569 (2.81 ), 7.588 (5.17), 7.615 (6.53), 7.649 (4.29), 7.668 (2.58).
Intermediat 145
(5RS)-2-[(1 -Methyl-1 H-pyrazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure -trifluoressigsaure (Racemat)
Figure imgf000181_0001
tert-Butyl-(5RS)-2-[(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (150 mg, 450 μmol) wurde in Dichlormethan (3.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (350 μΙ, 4.5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend erneut Trifluoressigsäure (350 μΙ, 4.5 mmol) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 170 mg (97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.36 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+ Intermediat 146
(5RS)-3-Oxo-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat)
Figure imgf000181_0002
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (280 mg, 730 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (5.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (2.0 ml, 26 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 320 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+ Intermediat 147
(5RS)-2-[(5-Methyl-1 ,2-oxazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000182_0001
Methyl-(5RS)-2-[(5-methyl-1 ,2-oxazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (412 mg, 1.41 mmol) wurde in THF (14 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (169 mg, 7.05 mmol) gelöst in Wasser (4.0 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 136 mg (83 % Reinheit, 29 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (1.10), 1 .174 (2.26), 1 .181 (0.48), 1 .192 (1.13), 1 .356 (2.56), 1 .405 (0.76), 1.499 (0.43), 1 .513 (0.60), 1.526 (0.61 ), 1 .541 (0.53), 1.797 (0.52), 1 .809 (0.79), 1 .820 (0.78), 1.831 (0.66), 1 .842 (0.64), 1.908 (2.86), 1 .988 (4.00), 2.083 (1.98), 2.089 (2.1 1 ), 2.099 (2.04), 2.1 1 1 (1.09), 2.201 (1.26), 2.369 (16.00), 2.561 (1 .03), 2.573 (1 .03), 2.587 (0.81 ), 2.617 (0.84), 2.629 (1.39), 2.639 (0.93), 2.659 (0.50), 2.670 (0.78), 4.020 (0.97), 4.038 (0.95), 4.426 (0.98), 4.441 (1.01 ), 4.450 (1 .39), 4.462 (2.65), 4.474 (1 .38), 4.807 (0.40), 4.847 (6.28), 4.852 (6.39), 4.892 (0.41 ), 6.069 (3.43), 6.180 (0.58).
Intermediat 148
(5RS)-3-Oxo-2-(pyridin-3-ylmethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat)
Figure imgf000182_0002
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-(pyridin-3-ylmethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat (Racemat) (366 mg, 1.1 1 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.7 ml, 22 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 442 mg (83 % Reinheit, 29 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 9): Rt = 3.31 min; MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H]+ Intermediat 149
(5RS)-3-Oxo-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsaure (Racemat)
Figure imgf000183_0001
tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (390 mg, 1 .02 mmol) wurde in Dichlormethan (8 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (3.3 ml, 43 mmol) versetzt. Nachdem das
Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 445 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+ Intermediat 150
(5RS)-2-[(2-Chlorpyridin-4-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure -trifluoressigsaure (Racemat)
Figure imgf000183_0002
tert-Butyl-(5RS)-2-[(2-chlorpyridin-4-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (490 mg, 1.34 mmol) wurde in Dichlormethan (12 ml, 190 mmol) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (1.9 ml, 25 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 581 mg (94 % Reinheit, 96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
Intermediat 151
(SRS^-tiS-Chlor^-thieny methyö-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S^pyridin-S- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat)
Figure imgf000184_0001
tert-Butyl-iSRS^-tiS-chlor^-thieny methyö-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (414 mg, 1 .12 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml, 160 mmol) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.7 ml, 22 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 516 mg (> 100 %) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.1 10 (1.14), 1 .384 (7.34), 1 .535 (2.17), 1 .568 (1.23), 1 .802 (2.23), 1 .814 (2.29), 1 .824 (1.91 ), 2.058 (3.54), 2.071 (5.97), 2.081 (5.66), 2.328 (1.63), 2.366 (0.97), 2.565 (2.91 ), 2.578 (2.97), 2.592 (2.34), 2.623 (2.46), 2.635 (3.91 ), 2.646 (2.66), 2.675 (2.77), 2.710 (1 .09), 4.438 (5.80), 4.451 (9.29), 4.463 (5.60), 4.555 (2.31 ), 4.906 (1.54), 4.945 (15.09), 4.951 (16.00), 4.986 (2.40), 5.560 (1 .09), 6.916 (7.37), 6.926 (10.03), 6.973 (13.74), 6.983 (9.74), 7.020 (0.63), 7.079 (0.63).
Intermediat 152
(5RS)-2-[(4-Methyl-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000184_0002
Methyl-(5RS)-2-[(4-methyl-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (281 mg, 958 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (1 15 mg, 4.79 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 91.0 mg (88 % Reinheit, 30 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+ Intermediat 153
(5RS)-2-(2-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000185_0001
Methyl-(5RS)-2-(2-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Racemat) (196 mg, 650 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (77.9 mg, 3.25 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 150 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+ Intermediat 154
(5RS)-2-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000185_0002
Methyl-(5RS)-2-[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (569 mg, 1 .52 mmol) wurde in THF (8.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (183 mg, 7.62 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 251 mg (94 % Reinheit, 43 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.89), 0.008 (2.76), 1.157 (2.61 ), 1 .170 (1 .52), 1 .175 (5.50), 1 .193 (2.73), 1.559 (1.10), 1.748 (1.40), 1.905 (1.45), 1.948 (1.17), 1 .988 (10.96), 2.129 (1.67), 2.159 (1 .21 ), 2.328 (0.45), 2.458 (0.96), 2.473 (1.31 ), 2.595 (2.13), 2.634 (1.08), 2.670 (0.46), 3.314 (0.58), 4.003 (0.74), 4.021 (2.44), 4.039 (2.45), 4.056 (0.80), 4.319 (2.46), 4.328 (2.44), 4.549 (0.88), 4.918 (16.00), 7.458 (2.32), 7.480 (3.39), 7.506 (3.05), 7.587 (1 .95), 7.600 (2.29), 7.678 (3.14), 7.696 (3.13).
Intermediat 155
(5RS)-2-[2,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000186_0001
Methyl-(5RS)-2-[2,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (634 mg, 1 .50 mmol) wurde in THF (8.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (179 mg, 7.48 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 242 mg (91 % Reinheit, 36 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.54), -0.008 (4.55), 0.008 (3.70), 0.146 (0.50), 1 .170 (2.38), 1 .234 (0.54), 1.573 (1.56), 1 .755 (1 .93), 1.949 (1.55), 1 .988 (2.59), 2.153 (2.28), 2.188 (1.65), 2.328 (1 .13), 2.367 (0.71 ), 2.61 1 (2.68), 2.666 (1.51 ), 2.710 (0.66), 3.313 (2.26), 3.405 (1.49), 4.038 (0.40), 4.324 (2.78), 4.746 (1.49), 4.91 1 (2.40), 5.082 (16.00), 7.649 (8.1 1 ), 7.912 (3.70), 7.932 (6.12), 8.013 (7.38), 8.033 (4.99), 8.065 (1.22), 8.098 (0.71 ). Intermediat 156
(5RS)-2-[(6-Methylpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-h^
5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000187_0001
Methyl-(5RS)-2-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (231 mg, 764 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (91.5 mg, 3.82 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde eingeengt und mit Tetrahydrofuran/Ethanol (1/1 ) suspendiert. Der Feststoff wurde abgetrennt und das Filtrat zum Produkt eingeengt. Es wurden 262 mg (> 100 %) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.19 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (5.32), 0.008 (4.64), 0.146 (0.68), 1 .038 (7.69), 1 .055 (16.00), 1 .072 (8.00), 1.356 (2.60), 1 .743 (0.97), 1.760 (2.83), 1 .776 (0.99), 2.090 (0.88), 2.328 (0.88), 2.366 (0.48), 2.561 (2.65), 2.620 (0.56), 2.670 (0.90), 2.710 (0.48), 3.413 (3.17), 3.431 (8.60), 3.448 (8.67), 3.466 (3.40), 3.585 (1.73), 3.601 (3.05), 3.618 (1.62), 4.465 (0.59), 4.475 (1.1 1 ), 4.936 (1.69), 8.492 (0.70). Intermediat 157
(5RS)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000187_0002
Methyl-(5RS)-2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (202 mg, 636 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (76.1 mg, 3.18 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 45 mg (23 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M]+ Intermediat 158
(5RS)-2-[4-Methoxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000188_0001
Methyl-(5RS)-2-[4-methoxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (305 mg, 791 μηηοΙ) wurde in THF (8.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (94.8 mg, 3.96 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 151 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .34), 0.008 (1 .63), 1.157 (2.20), 1 .175 (4.44), 1 .192 (2.26), 1 .529 (0.44), 1.785 (0.53), 1.797 (0.50), 1.807 (0.43), 1.819 (0.43), 1.988 (8.02), 2.045 (0.43), 2.079 (1 .23), 2.088 (1.19), 2.562 (0.66), 2.598 (0.58), 2.610 (0.95), 2.620 (0.64), 2.650 (0.43), 3.869 (16.00), 4.002 (0.65), 4.020 (1.93), 4.038 (1.92), 4.056 (0.63), 4.419 (0.71 ), 4.429 (0.98), 4.835 (7.06), 7.223 (1.56), 7.244 (1 .81 ), 7.498 (1.32), 7.520 (4.16).
Intermediat 159
(5RS)-2-[(1 -Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000189_0001
Methyl-(5RS)-2-[(1-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (137 mg, 401 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (48.1 mg, 2.01 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wassriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 120 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+ Intermediat 160
(5RS)-2-[(1 -Ethyl-1 H-imidazol-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000189_0002
Methyl-(5RS)-2-[(1-ethyl-1 H-imidazol-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (54.0 mg, 177 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (21.2 mg, 884 μηηοΙ) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 80.0 mg (60 % Reinheit, 93 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 9): Rt = 3.44 min; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+
Intermediat 161
(5RS)-2-[(1 -Methyl-1 H-indazol-5-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000190_0001
Methyl-(5RS)-2-[(1-methyl-1 H-indazol-5-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (87.0 mg, 98 % Reinheit, 250 μηηοΙ) wurde in THF (2.5 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (29.9 mg, 1 .25 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 67.0 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.92), 0.008 (0.91 ), 1.157 (1 .12), 1 .175 (2.28), 1 .192 (1.13), 1 .796 (0.45), 1.807 (0.50), 1 .908 (0.74), 1.988 (4.27), 2.082 (1 .22), 2.327 (0.41 ), 2.523 (2.15), 2.565 (0.61 ), 2.596 (0.54), 2.608 (0.89), 2.619 (0.60), 2.648 (0.42), 2.669 (0.50), 4.002 (0.41 ), 4.021 (16.00), 4.038 (1 .1 1 ), 4.457 (0.87), 4.468 (1.72), 4.481 (0.89), 4.916 (3.28), 4.921 (3.27), 7.294 (1 .26), 7.298 (1.26), 7.316 (1 .45), 7.320 (1.49), 7.580 (1 .84), 7.608 (2.57), 8.004 (3.39), 13.222 (0.63).
Intermediat 162
(5RS)-3-Oxo-2-({5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000190_0002
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-({5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (640 mg, 1.51 mmol) wurde in THF (15 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (181 mg, 7.56 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 588 mg (88 % Reinheit, 84 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .41 ), 0.008 (1.36), 1.094 (1 .28), 1.157 (4.33), 1 .175 (8.82), 1 .193 (4.46), 1.519 (0.93), 1 .533 (1 .05), 1.546 (1.17), 1 .556 (1 .03), 1.570 (0.87), 1 .582 (0.66), 1 .803 (0.93), 1.814 (1.46), 1 .825 (1 .48), 1.836 (1.29), 1 .847 (1 .23), 1.861 (0.85), 1 .909 (2.18), 1 .989 (16.00), 2.084 (2.29), 2.096 (4.23), 2.107 (4.15), 2.120 (2.23), 2.520 (2.12), 2.562 (2.37), 2.577 (1 .87), 2.589 (1.95), 2.604 (1 .50), 2.631 (1.58), 2.642 (2.66), 2.654 (1.73), 2.673 (1.07), 2.684 (1 .24), 2.697 (0.66), 3.396 (0.92), 4.003 (1.25), 4.021 (3.77), 4.039 (3.73), 4.056 (1.23), 4.485 (2.76), 4.498 (5.49), 4.509 (2.71 ), 4.654 (0.81 ), 4.936 (1 .26), 5.001 (1.44), 5.059 (3.19), 5.099 (10.70), 5.126 (10.72), 5.166 (3.27), 7.875 (2.15), 7.894 (4.91 ), 7.914 (3.01 ), 8.100 (3.54), 8.120 (3.1 1 ), 8.327 (5.27), 8.391 (3.58), 8.41 1 (3.46), 13.270 (1.29).
Intermediat 163
(5RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000191_0001
Methyl-(5RS)-2-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (293 mg, 750 μηηοΙ) wurde in THF (6.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (89.8 mg, 3.75 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 243 mg (86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.73), 1 .988 (1.31 ), 2.079 (0.50), 2.091 (0.90), 2.101 (0.88), 2.107 (0.79), 2.558 (0.47), 2.610 (0.60), 2.621 (0.40), 4.466 (0.65), 4.479 (1.30), 4.491 (0.64), 5.151 (2.36), 5.155 (2.31 ), 5.753 (16.00), 8.487 (1.31 ), 8.491 (1.32), 8.903 (1 .28), 8.905 (1 .29).
Intermediat 164
(5RS)-2-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000192_0001
Methyl-(5RS)-2-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (263 mg, 676 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (80.9 mg, 3.38 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wassriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 180 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+ Intermediat 165
(5RS)-2-[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000192_0002
Methyl-(5RS)-2-[3-chlor-4-(trifluormethoxy)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (293 mg, 99 % Reinheit, 715 μηηοΙ) wurde in THF (7.2 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (85.6 mg, 3.57 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 85.0 mg (29 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), -0.008 (7.90), 0.008 (6.70), 0.146 (0.88), 1 .038 (0.50), 1 .055 (1 .00), 1.073 (0.50), 1 .157 (1 .52), 1.164 (0.90), 1 .175 (3.06), 1.182 (1.88), 1 .193 (1.64), 1 .200 (0.90), 1.235 (0.48), 1 .513 (0.96), 1.526 (0.98), 1 .819 (1 .28), 1.829 (1.24), 1 .839 (1.04), 1 .851 (1.04), 1.908 (12.72), 1.988 (5.68), 2.102 (3.40), 2.1 12 (3.14), 2.124 (1 .72), 2.328 (0.90), 2.366 (0.68), 2.518 (3.92), 2.523 (3.12), 2.569 (1.76), 2.582 (1 .78), 2.596 (1.36), 2.628 (1.36), 2.639 (2.16), 2.650 (1.68), 2.670 (1 .68), 2.679 (1.30), 2.692 (0.64), 2.710 (0.66), 3.431 (3.30), 3.449 (3.50), 4.003 (0.46), 4.021 (1.34), 4.038 (1.36), 4.056 (0.50), 4.157 (0.42), 4.164 (0.42), 4.481 (2.44), 4.493 (4.72), 4.505 (2.42), 4.908 (16.00), 7.326 (3.02), 7.332 (2.84), 7.348 (3.62), 7.353 (3.38), 7.531 (5.82), 7.536 (5.94), 7.545 (3.42), 7.549 (3.28), 7.566 (2.76), 7.570 (2.58).
Intermediat 166
(5RS)-2-{[2-Methyl-4-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-5-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000193_0001
Methyl-(5RS)-2-{[2-methyl-4-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-5-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (380 mg, 1.01 mmol) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (121 mg, 5.05 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 156 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .08), 0.008 (0.89), 1.157 (2.79), 1 .175 (5.61 ), 1 .193 (2.81 ), 1 .356 (0.90), 1.797 (0.50), 1 .810 (0.50), 1.820 (0.40), 1.832 (0.41 ), 1.908 (0.41 ), 1 .988 (10.16), 2.050 (0.44), 2.064 (0.79), 2.075 (1.54), 2.086 (1.45), 2.097 (0.74), 2.343 (0.59), 2.519 (1.18), 2.563 (0.72), 2.576 (0.73), 2.590 (0.59), 2.627 (0.71 ), 2.643 (16.00), 2.670 (0.82), 2.679 (0.57), 4.003 (0.80), 4.021 (2.41 ), 4.038 (2.39), 4.056 (0.77), 4.431 (0.85), 4.441 (1.46), 4.455 (0.85), 5.162 (3.10).
Intermediat 167
(5RS)-2-[(3-Methyl-1 ,2-oxazol-5-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000194_0001
Methyl-(5RS)-2-[(3-methyl-1 ,2-oxazol-5-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (259 mg, 86 % Reinheit, 762 μηηοΙ) wurde in THF (7.7 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (91 .2 mg, 3.81 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 101 mg (90 % Reinheit, 43 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .37), 0.008 (1 .35), 1.157 (0.64), 1 .175 (1 .32), 1 .192 (0.66), 1 .812 (0.53), 1.823 (0.54), 1 .834 (0.46), 1.845 (0.44), 1 .908 (0.48), 1.988 (2.37), 2.071 (0.84), 2.084 (1.48), 2.093 (1 .42), 2.100 (1.31 ), 2.1 13 (0.67), 2.201 (16.00), 2.226 (0.83), 2.524 (0.85), 2.567 (0.76), 2.580 (0.76), 2.594 (0.61 ), 2.621 (0.61 ), 2.633 (0.96), 2.644 (0.67), 2.664 (0.43), 2.674 (0.56), 4.020 (0.57), 4.038 (0.55), 4.455 (1.00), 4.467 (1 .96), 4.479 (1.00), 4.495 (0.61 ), 4.509 (0.60), 4.636 (0.43), 4.973 (4.04), 4.978 (4.07), 6.210 (0.49), 6.234 (3.48).
Intermediat 168
(5RS)-2-[2-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000195_0001
Methyl-(5RS)-2-[2-fluor-3-(trifluorTnethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (184 mg, 493 μmol) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (59.0 mg, 2.46 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 72 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 166 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+ Intermediat 169
(5RS)-2-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000195_0002
Methyl-(5RS)-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (154 mg, 413 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (49.4 mg, 2.06 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 124 mg (84 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
Intermediat 170 (5RS)-3-Oxo-2-[(3,5,6-trimethylpyrcizin-2-yl)methyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000196_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-[(3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl]-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (179 mg, 540 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (64.7 mg, 2.70 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 80.0 mg (47 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+ Intermediat 171
(5RS)-2-[(1 -Methyl- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000196_0002
Methyl-(5RS)-2-[(1-methyl-1 H-1 ,2,4-triazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (176 mg, 74 % Reinheit, 446 μηηοΙ) wurde in THF (4.5 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (53.4 mg, 2.23 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde eingeengt und so 268 mg (76 % Reinheit, >100 %) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 9): Rt = 3.37 min; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.54), -0.008 (3.90), 0.146 (0.46), 1.592 (0.57), 1 .705 (0.76), 1 .857 (0.54), 2.1 19 (0.81 ), 2.166 (3.04), 2.329 (0.89), 2.368 (0.50), 2.452 (1.14), 2.670 (0.80), 2.712 (0.42), 3.041 (1.56), 3.407 (1.18), 3.815 (16.00), 3.839 (0.43), 3.851 (0.70), 3.924 (2.27), 4.152 (0.95), 4.672 (1.53), 4.688 (0.46), 4.710 (2.53), 4.758 (1 .03), 4.815 (2.91 ), 4.854 (1 .76), 8.345 (0.57), 8.360 (3.83), 8.675 (0.64), 1 1 .177 (0.50).
Intermediat 172
(5RS)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]tria a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 )
Figure imgf000197_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 ) (279 mg, 783 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (93.8 mg, 3.92 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 180 mg (67 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Intermediat 173
(5RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 )
Figure imgf000198_0001
Methyl-(5RS)-2-{[3-fluor-2-(trifluorTnethyl)pyriclin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 ) (181 mg, 484 μmol) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (57.9 mg, 2.42 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 72 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 150 mg (86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure Intermediat 174
(5RS)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 )
Figure imgf000198_0002
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 ) (1 1 1 mg, 273 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (32.7 mg, 1.37 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 72 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 94.0 mg (88 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Intermediat 175
(5RS)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 )
Figure imgf000199_0001
Methyl-(5RS)-2-{[5-chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 ) (269 mg, 688 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (82.4 mg, 3.44 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 72 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 100 mg (39 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Intermediat 176
(5RS)-3-Oxo-2-[(3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 )
Figure imgf000200_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-[(3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl]-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 ) (261 mg, 788 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (94.3 mg, 3.94 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 72 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 124 mg (50 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+ Intermediat 177
(5RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 )
Figure imgf000200_0002
Methyl-(5RS)-2-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 ) (216 mg, 553 μηηοΙ) wurde in THF (4.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (66.2 mg, 2.76 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 72 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 181 mg (87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
Intermediat 178 (5RS)-3-Oxo-2-{[4-(trifluormethyl)pyridin-2^
a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 )
Figure imgf000201_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2^[4-(trifluorTTiethyl)pyriclin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 ) (275 mg, 770 μmol) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (92.2 mg, 3.85 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 247 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-3-Oxo-2-{[4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Intermediat 179
(5RS)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 )
Figure imgf000201_0002
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 ) (49.5 mg, 139 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (16.6 mg, 693 μηηοΙ) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 45.0 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Intermediat 180
(5RS)-3-Oxo-2-(2,4,5-trimethylbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 )
Figure imgf000202_0001
Methyl-(5RS)-3-oxo-2-(2,4,5-trimethylbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 ) (198 mg, 601 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (72.0 mg, 3.01 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 72 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 189 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-3-Oxo-2-(2,4,5-trimethylbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Intermediat 181
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 )
Figure imgf000203_0001
Methyl-(5RS)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Enantiomer 1 ) (1.05 g, 3.48 mmol) wurde in THF (29 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (417 mg, 17.4 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 733 mg (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Alternative Synthese:
tert-Butyl-(5RS)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Enantiomer 1 ) (2.65 g, 7.72 mmol) wurde in Dichlormethan (45 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (45 ml, 580 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 2.16 g (97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.356 (0.56), 2.065 (0.43), 2.072 (0.54), 2.076 (0.79), 2.082 (0.79), 2.089 (0.76), 2.100 (0.41 ), 2.271 (8.20), 2.526 (0.56), 2.612 (0.50), 3.321 (0.68), 4.449 (0.65), 4.458 (1.21 ), 4.468 (0.62), 4.770 (2.95), 7.128 (16.00).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure Intermediat 182
(5RS)-5-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000204_0001
Methyl-(5RS)-5-methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (32.0 mg, 101 μηηοΙ) wurde in THF (1.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (12.1 mg, 507 μηηοΙ) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 72 Stunden Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 30.0 mg (98 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+ Intermediat 183
(5RS,7RS)-7-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000204_0002
tert-Butyl-(5RS,7RS)-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (150 mg, 592 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (289 mg, 888 μηηοΙ) und 1 -(Brommethyl)-4-methylbenzol (1 15 mg, 622 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnsiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Triflouressigsäure (2.5 mL) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 10). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 120 mg (67 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.53), 0.008 (0.47), 1.004 (3.87), 1 .021 (4.00), 1 .438 (0.57), 1 .471 (0.61 ), 1.785 (0.92), 1 .861 (0.40), 2.133 (0.60), 2.162 (0.50), 2.174 (0.69), 2.202 (0.57), 2.244 (0.44), 2.270 (10.91 ), 2.602 (0.51 ), 2.609 (0.51 ), 2.642 (0.45), 2.649 (0.43), 4.233 (0.46), 4.249 (0.53), 4.258 (0.53), 4.275 (0.45), 4.746 (5.02), 4.780 (0.47), 4.795 (0.45), 7.132 (16.00).
Intermediat 184
(5RS,7RS)-7-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000205_0001
tert-Butyl-(5S,7S)-7-methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (383 mg, 929 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (5.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (5.0 ml, 65 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Natriumchlorid gesättigt und noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 325 mg (92 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.92), 0.008 (2.52), 1.015 (15.45), 1.032 (15.37), 1 .237 (0.63), 1.324 (0.45), 1.407 (3.53), 1.444 (1.27), 1.471 (2.46), 1.499 (1 .90), 1.504 (2.44), 1.532 (1.40), 1.920 (1.12), 1.927 (1.22), 1 .936 (1.30), 1 .946 (1 .16), 1 .954 (1.10), 2.181 (2.72), 2.209 (2.30), 2.221 (3.18), 2.250 (3.93), 2.265 (1.63), 2.282 (1 .40), 2.298 (1.26), 2.328 (0.46), 2.519 (2.23), 2.524 (2.06), 2.637 (2.03), 2.643 (2.06), 2.673 (1 .93), 2.683 (1.64), 3.566 (1.59), 3.686 (0.42), 4.306 (2.98), 4.322 (3.48), 4.332 (3.20), 4.348 (2.66), 4.835 (1.62), 5.016 (16.00), 5.040 (0.46), 5.754 (1 .60), 7.899 (2.66), 7.918 (9.08), 7.919 (8.98), 7.931 (5.18), 7.936 (4.87), 7.952 (1.45), 7.956 (1.45), 8.670 (5.04).
Intermediat 185
(5RS,6RS)-6-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000206_0001
Ethyl-(5RS,6RS)-6-methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (108 mg, 328 μηηοΙ) wurde in THF (1.5 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (19.6 mg, 820 μηηοΙ) gelöst in Wasser (750 μΙ) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und 1 N wässriger Salzsäure versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 95.3 mg (67 % Reinheit, 65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+ Intermediat 186
(5RS,7RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000206_0002
Ethyl-(5RS,7RS)-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (102 mg, 265 μηηοΙ) wurde in THF (1 .0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (15.9 mg, 663 μηηοΙ) gelöst in Wasser (500 μΙ) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Dichlormethan/i- Propanol 1/5 versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan/i-Propanol 1/5 extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt und dreimal mit Dichlormethan/i-Propanol 1/5 extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 98 mg (82 % Reinheit, 83 % d. Th der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+ Intermediat 187
(5RS)-2-[2-(4-Methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000207_0001
Methyl-(5RS)-2-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (90.0 mg, 285 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (34.2 mg, 1.43 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 82.0 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.41 ), -0.008 (3.22), 0.008 (2.98), 0.146 (0.44), 1 .908 (1.1 1 ), 1 .988 (0.63), 2.071 (0.92), 2.256 (9.10), 2.327 (0.53), 2.523 (1 .85), 2.580 (0.53), 2.643 (0.69), 2.674 (0.63), 2.862 (1.04), 2.881 (2.28), 2.900 (1.16), 3.765 (0.63), 3.783 (1 .52), 3.803 (1 .33), 3.823 (0.53), 4.389 (0.63), 4.400 (1 .22), 4.413 (0.61 ), 7.084 (16.00), 13.178 (0.58).
Intermediat 188
(5RS)-3-Oxo-2-{[4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000208_0001
Zur Lösung von tert-Butyl-(5RS)-3-oxo-2-{[4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (465 mg, 1 .15 mmol) in 20 ml Dichlormethan wurden 2.0 ml (26 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde unter Eisbadkühlung und kräftigem Rühren mit 3N Natronlauge auf pH 3 eingestellt, mit Dichlormethan/Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 327 mg (82 % d. Th.) der Titelverbindung (als racemisches cis/trans- Gemisch) erhalten, die so weiter umgesetzt wurden.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .44), -0.008 (12.24), 0.008 (10.19), 0.146 (1.37), 1.007 (1.88), 1.038 (2.38), 1.061 (1.44), 1 .149 (2.53), 1 .189 (2.71 ), 1.220 (2.78), 1 .253 (1.77), 1.284 (0.94), 1.395 (6.68), 1.405 (3.32), 1 .412 (2.20), 1 .479 (7.12), 1.498 (9.86), 1 .508 (5.85), 1.521 (7.22), 1.531 (5.74), 1.546 (5.89), 1 .561 (4.66), 1 .571 (3.61 ), 1 .586 (4.88), 1 .595 (5.96), 1 .605 (8.52), 1.617 (7.01 ), 1 .624 (7.77), 1.643 (10.76), 1.676 (4.01 ), 1.804 (3.29), 1 .816 (3.72), 1.828 (4.80), 1.859 (3.65), 1.900 (1.95), 2.079 (7.58), 2.088 (6.79), 2.100 (3.68), 2.332 (2.09), 2.366 (1.91 ), 2.569 (2.93), 2.583 (2.20), 2.619 (2.31 ), 2.630 (4.01 ), 2.642 (2.53), 2.670 (2.74), 2.710 (1.48), 3.289 (7.19), 3.427 (2.74), 3.443 (2.85), 3.457 (3.97), 3.462 (4.19), 3.474 (4.19), 3.501 (1.12), 3.519 (0.98), 3.563 (16.00), 3.581 (15.67), 3.609 (3.14), 3.622 (3.61 ), 3.628 (3.40), 3.642 (3.1 1 ), 3.678 (0.61 ), 4.412 (2.13), 4.424 (5.53), 4.435 (5.16), 4.447 (1.95), 13.170 (3.58).
Intermediat 189
(5RS)-2-[(4,4-Difluorcyclohexyl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat)
Figure imgf000208_0002
Zur Lösung von tert-Butyl-(5S)-2-[(4!4-difluorcyclohexyl)methyl]-3-oxo-2!3!5!6!7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Racemat) (41 .2 mg, 1 1 1 μηιοΙ) in 2.0 ml Dichlormethan wurden 90 μΙ (1 .2 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und der Ansatz 5h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden noch einmal 120μΙ (1 .6 mmol) Trifluoressigsäure zugefügt und über Nacht weiter gerührt (Umsatzkontrolle durch HPLC). Zur Aufarbeitung wurde unter Eisbadkühlung und kräftigem Rühren mit 3N NaOH auf pH 3 eingestellt, mit Dichlormethan/Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden so 30.5 mg (87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .08 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .97), -0.008 (16.00), 0.008 (14.35), 0.146 (1 .78), 1 .227 (3.20), 1 .396 (2.42), 1 .515 (1 .65), 1 .694 (4.48), 1 .806 (4.07), 1 .975 (2.74), 2.085 (5.12), 2.327 (1 .51 ), 2.366 (1 .46), 2.558 (3.84), 2.571 (3.06), 2.634 (3.25), 2.675 (2.51 ), 2.709 (1 .46), 3.286 (9.65), 3.523 (12.53), 3.541 (12.48), 4.417 (3.20), 4.428 (6.13), 4.441 (3.25), 5.754 (1 .60), 13.179 (2.88).
Intermediat 190
[2-(Trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin-3-yl]methanol
Figure imgf000209_0001
Ethy l-2-(trifl u orm ethy I )- 1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat (1 .00 g, 3.70 mmol) wurde in THF (25 ml) gelöst und es wurde bei -20°C Lithiumaluminiumhydrid (1 .9 ml, 2.4 M, 4.4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 2 Stunden bei -20°C mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 230 mg (26 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.86), -0.008 (7.77), 0.008 (6.74), 0.146 (0.86), 2.328 (1.09), 2.367 (0.80), 2.524 (3.56), 2.671 (1.18), 2.71 1 (0.95), 4.852 (0.43), 4.876 (15.05), 4.890 (15.34), 4.923 (0.52), 5.824 (7.51 ), 5.838 (15.34), 5.852 (7.14), 7.791 (8.06), 7.801 (8.32), 7.81 1 (8.49), 7.822 (8.66), 8.679 (8.49), 8.684 (8.66), 8.700 (8.63), 8.704 (8.17), 8.868 (16.00), 9.204 (7.51 ), 9.209 (7.68), 9.214 (7.80), 9.219 (7.23).
Intermediat 191
3-(Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin
Figure imgf000210_0001
[2-(Trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin-3-yl]methanol (46.0 mg, 202 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (910 μΙ) gelöst und bei 0°C mit Thionyldichlorid (29 μΙ, 400 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 46.0 mg (93 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .81 ), 0.008 (1 .26), 2.330 (0.40), 2.521 (1 .58), 2.526 (1.33), 2.672 (0.57), 2.712 (0.43), 5.126 (16.00), 5.177 (0.78), 5.756 (1.49), 7.026 (0.49), 7.041 (0.66), 7.059 (0.57), 7.853 (3.44), 7.863 (3.55), 7.873 (3.64), 7.883 (3.67), 8.038 (0.42), 8.676 (3.22), 8.681 (3.30), 8.697 (3.06), 8.701 (3.04), 8.995 (9.01 ), 9.278 (3.59), 9.283 (3.64), 9.288 (3.68), 9.293 (3.40).
Intermediat 192
1 -[1 -(Brommethyl)cyclopropyl]-4-(trifluormethyl)benzol
Figure imgf000210_0002
{1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]cyclopropyl}methanol (350 mg, 1.62 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und N,N-Diisopropylethylamin (560 μΙ, 3.2 mmol) und Dibrom(triphenyl)phosphoran (854 mg, 96 % Reinheit, 1.94 mmol) wurden bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und erneut mit Dibrom(triphenyl)phosphoran (854 mg, 96 % Reinheit, 1.94 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Ethylacetat). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 10 mg (23 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.129 (1.56), 1 .136 (1.65), 1 .144 (4.59), 1 .148 (5.92), 1 .157 (3.27), 1 .169 (1 .19), 1.191 (1.17), 1 .202 (3.09), 1.212 (5.74), 1 .223 (1 .45), 1.231 (1.56), 1 .360 (1.16), 1 .397 (5.40), 3.915 (16.00), 4.783 (0.41 ), 7.540 (4.22), 7.561 (5.81 ), 7.664 (5.75), 7.685 (4.22).
Intermediat 193
Methyl-1 -(6-chlorpyridin-2-yl)cyclopropancarboxylat
Figure imgf000211_0001
1 -(6-Chlorpyridin-2-yl)cyclopropancarbonsäure (1 .00 g, 5.06 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und Schwefelsäure (54 μΙ, 1 .0 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 947 mg (87 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 212 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .394 (4.13), 1.405 (10.89), 1.414 (14.44), 1.422 (6.17), 1 .461 (0.81 ), 1.484 (0.89), 1 .521 (6.34), 1 .530 (14.64), 1.539 (10.67), 1.550 (4.00), 2.732 (1.03), 2.892 (1.17), 3.314 (16.00), 3.798 (0.65), 7.384 (6.75), 7.404 (7.47), 7.558 (7.35), 7.577 (8.61 ), 7.803 (5.32), 7.823 (9.19), 7.842 (4.27).
Intermediat 194
[1 -(6-Chlorpyridin-2-yl)cyclopropyl]methanol
Figure imgf000211_0002
Methyl-1 -(6-chlorpyridin-2-yl)cyclopropancarboxylat (947 mg, 4.47 mmol) wurde in THF (15 ml) gelöst und bei -78°C wurde Lithiumaluminiumhydrid (2.2 ml, 2.4 M, 5.4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden gerührt und anschließend mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 603 mg (92 % Reinheit, 68 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 184 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.918 (3.81 ), 0.928 (1 1 .67), 0.933 (14.82), 0.980 (0.54), 1 .021 (0.57), 1.058 (5.57), 1 .066 (13.62), 1.072 (13.58), 1 .082 (4.20), 1 .358 (0.67), 1 .663 (3.18), 3.718 (15.53), 3.732 (16.00), 4.787 (4.36), 4.800 (8.73), 4.814 (4.16), 7.229 (5.90), 7.248 (6.45), 7.495 (6.83), 7.515 (8.03), 7.695 (0.49), 7.725 (3.88), 7.744 (6.81 ), 7.764 (3.12), 7.853 (0.40), 9.297 (0.99).
Intermediat 195
2-[1-(Brommethyl)cyclopropyl]-6-chlorpyridin
Figure imgf000212_0001
[1 -(6-Chlorpyridin-2-yl)cyclopropyl]methanol (300 mg, 1 .63 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und N,N-Diisopropylethylamin (570 μΙ, 3.3 mmol) und Dibrom(triphenyl)phosphoran (862 mg, 96 % Reinheit, 1 .96 mmol) wurden bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Ethylacetat). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 141 mg (34 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 2): Rt = 5.32 min; MS (ESIpos): m/z = 213 [M+H]+
Intermediat 196
Ethyl-6-chlor-3-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat
Figure imgf000212_0002
6-Chlor-3-(trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure (2.50 g, 1 1.1 mmol) wurde in Ethanol (29 ml) gelöst, Schwefelsäure (710 μΙ, 13 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemsich über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 2.24 g (88 % Reinheit, 70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten und direkt weiter umgesetzt.
Intermediat 197
3-Azabicyclo[2.1 .1 ]hexan-Trifluoressigsäure
Figure imgf000213_0001
tert-Butyl-2-azabicyclo[2.1 .1]hexan-2-carboxylat (70.0 mg, 382 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (590 μΙ, 7.6 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden der Titelverbindung erhalten. Die Verbindung wurde direkt weiter umgesetzt.
Intermediat 198
Ethyl-6-{1-[(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}-3-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat
Figure imgf000213_0002
Unter Argon wurden Ethyl-6-chlor-3-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat (2.24 g, 88 % Reinheit, 7.77 mmol) und Benzyl-hydrazincarboxylat (1.42 g, 8.55 mmol) in Toluol (20 ml) gelöst, und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-Chloroform-Komplex (402 mg, 389 μηηοΙ), 1 ,1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocen (441 mg, 777 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (3.04 g, 9.33 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 80°C gerührt und dann mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: isokratisch, Ethylacetat/Dichlormethan). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 .80 g (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+ Intermediat 199
Ethyl-6-hydrazino-3-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat
Figure imgf000214_0001
Ethyl-6-{1-[(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}-3-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat (1 .80 g, 4.69 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und unter Verwendung einer Hydrierapparatur (H- Cube®, Pd/C 10% Palladium, 1 Bar, 50°C, Fluss: 1 ml/min) umgesetzt. Es wurden 1 .03 g (88 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+ Intermediat 200
Ethyl-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000214_0002
Ethyl-6-hydrazino-3-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat (1.1 1 g, 4.45 mmol) wurde in THF (15 ml) aufgenommen und mit Di-1 H-imidazol-1 -ylmethanon (866 mg, 5.34 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Dichlormethan versetzt und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung versetzt. Die organische Phase wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 1 .22 g (100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+ Intermediat 201 Ethyl-(5RS,6RS)-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexah
carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000215_0001
Ethyl-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3-dihydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (1.22 g, 4.45 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und unter Verwendung einer Hydrierapparatur (H- Cube®, Pd/C 10% Palladium, 1 bar, 80°C, Fluss: 1 ml/min) umgesetzt. Es wurden 1.24 g (100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
Intermediat 202
Methyl-6-{1-[(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}-5-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat
Figure imgf000215_0002
Methyl-6-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat (3.00 g, 12.5 mmol), Benzyl- hydrazincarboxylat (2.29 g, 13.8 mmol), und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (573 mg, 626 μηηοΙ) wurden unter Argon in Toluol (60 ml) suspendiert. 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (694 mg, 1.25 mmol) und Cäsiumcarbonat (4.90 g, 15.0 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 , 0/1 ). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1.87 g (86 % Reinheit, 35 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 368 [M-H]"
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1 .19), 0.006 (0.87), 1.160 (2.79), 1 .174 (5.66), 1 .189 (2.80), 1.398 (1.98), 1 .988 (10.25), 2.518 (0.42), 3.038 (0.55), 3.051 (0.56), 3.852 (16.00), 4.008 (0.77), 4.022 (2.29), 4.037 (2.24), 4.051 (0.73), 4.484 (1 .47), 4.496 (1 .51 ), 4.998 (0.87), 5.036 (1.06), 5.085 (0.93), 5.125 (7.85), 5.134 (1.18), 5.146 (1 .34), 5.157 (0.63), 7.107 (0.52), 7.195 (0.84), 7.221 (0.64), 7.232 (0.48), 7.238 (0.48), 7.271 (0.56), 7.287 (0.79), 7.309 (5.08), 7.316 (2.18), 7.319 (2.37), 7.326 (1.95), 7.340 (1.80), 7.364 (2.08), 7.380 (3.95), 7.394 (6.93), 7.409 (1.97), 7.416 (1.42), 7.422 (1.02), 7.482 (1.90), 7.498 (2.13), 7.532 (0.42), 8.085 (2.06), 8.101 (1.89), 8.765 (2.66), 8.849 (0.45), 9.009 (0.47), 9.367 (2.77).
Intermediat 203
Methyl-6-hydrazino-5-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat
Figure imgf000216_0001
Methyl-6-{1-[(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}-5-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat (1 .87 g, 86% Reinheit, 4.35 mmol) und Palladium auf Kohle (100 mg, 10% Palladium) wurden under Argon in Methanol (100 ml) suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und es wurden 1.09 g (75 % Reinheit, 80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.849 (0.45), 3.875 (16.00), 4.491 (0.97), 4.590 (0.43), 7.244 (0.61 ), 7.260 (0.47), 7.277 (0.47), 7.291 (1 .32), 7.308 (3.01 ), 7.326 (2.14), 7.956 (2.10), 7.975 (2.01 ), 8.058 (1.29). Intermediat 204
Methyl-3-oxo-8-(trifluormethyl)-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000216_0002
Methyl-6-hydrazino-5-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxylat (1.09 g, 75 % Reinheit, 3.48 mmol) wurde in THF (30 ml) gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ,1 - Carbonyldiimidazol (1 .01 g, 6.26 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 1 .38 g (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+
Intermediat 205
tert-Butyl-6-chlor-5-methylpyridin-2-carboxylat
Figure imgf000217_0001
6-Chlor-5-methylpyridin-2-carbonsäure (2.10 g, 12.2 mmol) wurde in Pyridin (8.4 ml) und tert- Butanol (42 ml, 440 mmol) gelöst und mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (4.67 g, 24.5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 2.50 g (>100%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .552 (16.00), 7.901 (0.52), 7.920 (1.04), 7.959 (0.77), 7.978 (0.43).
Intermediat 206
tert-Butyl-6-{1 -[(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}-5-methylpyridin-2-carboxylat
Figure imgf000217_0002
Unter Argon wurde tert-Butyl-6-chlor-5-methylpyridin-2-carboxylat (2.50 g, 1 1.0 mmol) und Benzyl-hydrazincarboxylat (3.28 g, 19.8 mmol) in Toluol (50 ml) gelöst, und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-Chloroform-Komplex (568 mg, 549 μηηοΙ), Cäsiumcarbonat (4.29 g, 13.2 mmol) und 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (609 mg, 1 .10 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 80°C gerührt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (S1O2; Laufmittel: isokratisch, Ethylacetat/Cyclohexan 30/70). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1.81 g (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.514 (16.00), 2.157 (1.85), 5.1 12 (1.13), 7.292 (0.85), 7.310 (1 .16), 7.377 (0.57), 7.396 (0.48), 7.408 (0.70), 7.446 (0.50), 8.196 (0.45), 9.097 (0.44). Intermediat 207
tert-Butyl-6-hydrazino-5-methylpyridin-2-carboxylat
Figure imgf000218_0001
Unter Argon wurde Palladium auf Kohle (195 mg, 10% Palladium) vorgelegt und tert-Butyl-6- {1-[(benzyloxy)carbonyl]hydrazino}-5-methylpyridin-2-carboxylat (1 .30 g, 3.64 mmol) in Methanol (60 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Die Suspension wurde mit Methanol verdünnt und über Kieselgur filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und es wurden 837 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.527 (16.00), 1.548 (1.20), 2.080 (4.20), 4.258 (1.00), 7.174 (0.76), 7.193 (0.93), 7.343 (0.70), 7.361 (0.59), 7.420 (0.64).
Intermediat 208
tert-Butyl-8-methyl-3-oxo-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000219_0001
tert-Butyl-6-hydrazino-5-methylpyridin-2-carboxylat (1 .18 g, 5.27 mmol) wurde in THF (100 ml) gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ,1 -Carbonyldiimidazol (1 .03 g, 6.32 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 .5 h unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert., Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (S1O2; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 70/30 zu 50/50). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 800 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 248 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.529 (16.00), 2.245 (3.28), 6.683 (0.78), 6.700 (0.88), 6.940 (0.50), 6.943 (0.51 ), 6.957 (0.46), 6.960 (0.46), 12.505 (0.46).
Intermediat 209
tert-Butyl-(5RS,8RS)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000219_0002
tert-Butyl-8-methyl-3-oxo-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (200 mg, 802 μηηοΙ) und Palladium auf Kohle (40 mg, 10% Palladium) wurden in Methanol (12 ml) suspendiert und für 24 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (3 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan/Methanol 9/1 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat für 30 min gerührt, dann filtriert und getrocknet. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 150 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch von Diastereomeren erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 254 [M]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.184 (2.53), 1.201 (2.50), 1 .396 (16.00), 1.409 (0.40), 2.096 (0.48), 2.103 (0.44), 2.108 (0.52), 4.363 (0.46), 1 1.396 (0.58).
Intermediat 210
Methyl-(5S)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H- pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat
Figure imgf000220_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (150 mg, 819 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (8.2 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (400 mg, 1.23 mmol) und 4- (Chlormethyl)-3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid (231 mg, 860 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Wasser und Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 318 mg (75 % Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+ Intermediat 211
tert-Butyl-(5S)-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat
Figure imgf000220_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (150 mg, 627 μmol) wurde in Acetonitril (9.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (633 mg, 1.94 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (130 μΙ, 1 .4 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über das Wochenende bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 175 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.261 (0.23), 0.273 (0.89), 0.286 (0.95), 0.298 (0.30), 0.323 (0.07), 0.427 (0.26), 0.437 (0.75), 0.441 (0.75), 0.457 (0.80), 0.461 (0.73), 0.472 (0.20), 0.527 (0.08), 0.545 (0.08), 1.055 (0.19), 1.072 (0.29), 1.091 (0.18), 1.241 (0.08), 1 .402 (16.00), 1 .416 (1.49), 1 .491 (0.17), 1.526 (0.18), 1 .558 (0.1 1 ), 1.807 (0.21 ), 1 .830 (0.18), 1.841 (0.19), 1 .988 (0.08), 2.048 (0.56), 2.060 (0.53), 2.070 (0.37), 2.082 (0.20), 2.089 (0.20), 2.097 (0.19), 2.500 (5.48), 2.565 (0.30), 2.578 (0.30), 2.592 (0.24), 2.628 (0.24), 2.639 (0.41 ), 2.651 (0.25), 2.670 (0.16), 2.681 (0.19), 3.485 (1.60), 3.502 (1 .57), 4.379 (0.39), 4.389 (0.43), 4.394 (0.55), 4.404 (0.39).
Intermediat 212
Ethyl-(5RS,7RS)-2-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000221_0001
Ethyl-(5RS,7RS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (1 .07 g, 3.83 mmol) wurde in Acetonitril (40 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (1 .87 g, 5.75 mmol) und 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin (652 mg, 4.02 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert und Ethylacetat zugegeben. Das Filtrat wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Kieselgel; Laufmittel:, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 7/1 , 0/1 ) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 604 mg (89 % Reinheit, 34 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .54), 0.008 (1.04), 1.164 (7.65), 1.182 (16.00), 1 .194 (4.45), 1.199 (8.79), 1.212 (7.15), 1.229 (3.56), 1.305 (0.41 ), 1.398 (0.87), 1.797 (0.72), 1.828 (0.72), 1.988 (0.50), 2.256 (0.50), 2.275 (1.17), 2.291 (1 .41 ), 2.304 (1.85), 2.318
(3.16) 2.346 (0.60), 2.523 (2.04), 2.678 (1.08), 2.708 (2.69), 2.743 (2.49), 2.760 (1.08), 2.768 (1.27) 2.778 (1.30), 2.808 (1.12), 2.881 (0.66), 2.887 (0.74), 2.921 (0.45), 2.927 (0.46), 2.952 (0.42) 2.978 (1.67), 3.008 (1.40), 3.059 (0.41 ), 4.1 14 (0.58), 4.132 (1.58), 4.141 (1.19), 4.150 (1.82) 4.159 (3.29), 4.168 (1.29), 4.177 (3.81 ), 4.191 (2.65), 4.196 (2.34), 4.208 (3.20), 4.215 (0.99) 4.226 (2.75), 4.235 (1.45), 4.243 (0.95), 4.252 (1.31 ), 4.270 (0.44), 4.509 (0.78), 4.524 (0.89) 4.537 (0.85), 4.551 (0.71 ), 4.816 (1.74), 4.822 (2.13), 4.829 (1.91 ), 4.836 (1.64), 4.910 (1.22) 4.922 (5.15), 4.950 (6.09), 4.959 (5.78), 4.999 (0.74), 5.754 (2.32), 7.521 (4.68), 7.541 (5.67) 7.713 (2.49), 7.719 (2.49), 7.734 (2.52), 7.740 (2.40), 7.751 (0.94), 7.758 (0.91 ), 8.315 (2.85) 8.321 (2.72), 8.333 (1.28), 8.339 (1 .26).
Intermediat 213
Ethyl-(5RS,7RS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000222_0001
Ethyl-(5RS,7RS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (570 mg, 2.04 mmol) wurde in Acetonitril (20 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (998 mg, 3.06 mmol) und 5-(Chlormethyl)-2- (trifluormethyl)pyridin (419 mg, 2.14 mmol) wurden anschließend zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Kieselgel; Laufmittel:, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 4/5, 1/16) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 809 mg (86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.17), 0.008 (1 .20), 1 .159 (7.54), 1 .177 (16.00), 1.192 (8.78), 1.194 (10.17), 1.210 (1 1.69), 1.228 (5.67), 1 .398 (1.08), 1.776 (0.63), 1 .806 (1.30), 1 .838 (1 .33), 1.867 (0.70), 1 .908 (3.87), 1.988 (2.50), 2.282 (0.98), 2.298 (1.1 1 ), 2.31 1 (1.39), 2.325 (3.55), 2.366 (0.86), 2.670 (0.70), 2.687 (0.82), 2.717 (2.44), 2.746 (2.57), 2.777 (1.52), 2.787 (1 .81 ), 2.817 (1.77), 2.890 (1 .01 ), 2.896 (1.24), 2.930 (0.63), 2.936 (0.70), 2.986 (1.71 ), 3.017 (1 .46), 4.021 (0.60), 4.038 (0.60), 4.1 17 (0.41 ), 4.135 (1.36), 4.144 (0.92), 4.152 (1.52), 4.161 (3.26), 4.176 (3.33), 4.181 (4.21 ), 4.194 (3.83), 4.199 (3.26), 4.21 1 (3.58), 4.217 (1.14), 4.229 (2.63), 4.238 (1.36), 4.247 (0.82), 4.256 (1.27), 4.274 (0.41 ), 4.521 (1.33), 4.536 (1.55), 4.549 (1 .52), 4.563 (1.33), 4.831 (1.68), 4.838 (2.12), 4.853 (1.68), 4.931 (2.38), 5.036 (1.05), 5.048 (8.17), 5.077 (5.51 ), 5.087 (5.39), 5.127 (0.67), 7.913 (1.93), 7.933 (12.67), 7.950 (2.57), 7.954 (2.63), 7.974 (0.82), 8.661 (3.58), 8.679 (2.53). Intermediat 214
Ethyl-(5RS,7RS)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl)- 2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000223_0001
Ethyl-(5RS,7RS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (500 mg, 83 % Reinheit, 1 .49 mmol) wurde in Acetonitril (15 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (1.21 g, 3.72 mmol) und 4-(Chlormethyl)-3-fluor- 2-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid (420 mg, 1.56 mmol) wurden anschließend zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Kieselgel; Laufmittel:, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 7/1 , 1/16) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 440 mg (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.05), 1 .157 (4.28), 1 .170 (8.73), 1 .175 (8.65), 1 .187 (16.00), 1 .192 (6.64), 1 .205 (7.99), 1.210 (4.00), 1 .228 (1.75), 1.398 (2.75), 1 .819 (0.47), 1 .850 (0.50), 1 .988 (13.53), 2.253 (0.43), 2.269 (0.50), 2.288 (1.23), 2.303 (1.42), 2.317 (1 .87), 2.332 (3.90), 2.365 (0.95), 2.523 (2.37), 2.670 (0.46), 2.696 (0.97), 2.709 (0.48), 2.726 (2.59), 2.762 (2.99), 2.798 (1 .01 ), 2.828 (0.73), 2.908 (0.46), 2.999 (2.03), 3.028 (1 .70), 4.003 (1.18), 4.021 (3.36), 4.038 (3.28), 4.056 (1.09), 4.123 (0.48), 4.140 (1.43), 4.149 (1 .10), 4.158 (1.74), 4.167 (2.84), 4.175 (1 .44), 4.185 (2.86), 4.192 (1 .17), 4.199 (1.96), 4.216 (2.83), 4.226 (0.79), 4.234 (2.59), 4.243 (1 .39), 4.252 (0.88), 4.261 (1 .25), 4.532 (0.48), 4.547 (0.51 ), 4.560 (0.50), 4.574 (0.43), 4.848 (2.48), 4.857 (2.20), 5.098 (2.28), 5.134 (12.28), 7.594 (1 .95), 7.607 (3.49), 7.620 (1 .88), 7.638 (0.47), 7.650 (0.81 ), 7.663 (0.44), 8.581 (4.60), 8.593 (4.39).
Intermediat 215
tert-Butyl-(5S)-2-{[6-(difluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000224_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (239 mg, 999 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Anschließend wurden Casiumcarbonat (488 mg, 1.50 mmol) und 5-(Chlormethyl)-2-(difluormethyl)pyridin (186 mg, 1.05 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut Casiumcarbonat (326 mg, 999 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 395 mg (83 % Reinheit, 86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+ Intermediat 216 Ethyl-(5RSJRS)-2-[(5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluorTnethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000225_0001
Ethyl-(5RS!7RS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 358 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (4.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (175 mg, 537 μηηοΙ) und 5-Chlor-2-(chlormethyl)-3-fluorpyridin (67.7 mg, 376 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 135 mg (89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+ Intermediat 217
Ethyl-(5RS,7RS)-2-[(5-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000225_0002
Ethyl-(5RS,7RS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 358 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (4.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (175 mg, 537 μηηοΙ) und 3-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin (60.9 mg, 376 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 128 mg (72 % Reinheit, 64 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+ Intermediat 218
tert-Butyl-(5S)-2-(4-brombenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat
Figure imgf000226_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (150 mg, 627 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (8.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (306 mg, 940 μηηοΙ) und 1 - Brom-4-(chlormethyl)benzol (135 mg, 658 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 201 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
Intermediat 219
tert-Butyl-(5S)-2-(3-brombenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat
Figure imgf000226_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (150 mg, 627 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (8.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (306 mg, 940 μηηοΙ) und 1 - Brom-3-(chlormethyl)benzol (84 μΙ, 660 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 256 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+ Intermediat 220
tert-Butyl-(5S)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000227_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (150 mg, 627 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (8.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (306 mg, 940 μηηοΙ) und 4- Brom-1-(chlormethyl)-2-fluorbenzol (147 mg, 658 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 4-Brom- 1 -(chlormethyl)-2-fluorbenzol (30 mg, 132 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (41 mg, 125 μηηοΙ) zugegeben und für weitere 6 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat zugegeben und die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Kieselgel; Laufmittel:, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 19/1 , 0/1 ) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 135 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.174 (0.09), -0.033 (0.69), -0.017 (0.63), 0.121 (0.08), 1 .132 (0.07), 1.150 (0.14), 1 .167 (0.07), 1.208 (0.08), 1 .368 (16.00), 1.445 (0.17), 1 .480 (0.18), 1.773 (0.20), 1.795 (0.17), 1.807 (0.17), 1 .963 (0.26), 2.029 (0.55), 2.037 (0.48), 2.063 (0.18), 2.071 (0.16), 2.303 (0.07), 2.578 (0.22), 2.589 (0.38), 2.601 (0.24), 2.620 (0.13), 2.631 (0.19), 2.644 (0.16), 3.995 (0.06), 4.013 (0.06), 4.391 (0.38), 4.406 (0.58), 4.416 (0.37), 4.785 (0.08), 4.826 (1.67), 4.867 (0.08), 7.187 (0.37), 7.208 (0.80), 7.228 (0.46), 7.380 (0.50), 7.384 (0.51 ), 7.401 (0.41 ), 7.405 (0.42), 7.522 (0.46), 7.527 (0.43), 7.546 (0.47), 7.550 (0.44).
Intermediat 221 tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{(1 RS)-1 -[6-(trifluonmethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Isomer 1 )
Figure imgf000228_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (201 mg, 840 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäasiumcarbonat (410 mg, 1 .26 mmol) und 5- [(1 RS)-1 -Bromethyl]-2-(trifluormethyl)pyridin (320 mg, 70 % Reinheit, 882 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Kieselgel; Laufmittel:, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 9/1 , 0/1 ) aufgereinigt. Nach der Trennung, wurden 86.9 mg (24 % d. Th.) von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 97.7 mg (26 % d. Th.) von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1 :
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.84 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.21 ), -0.024 (0.08), -0.008 (1.59), 0.008 (1.85), 0.146 (0.21 ), 1.301 (16.00), 1.382 (0.59), 1.398 (0.12), 1.405 (0.14), 1.457 (0.14), 1.467 (0.17), 1.479 (0.16), 1.489 (0.16), 1.501 (0.17), 1 .514 (0.13), 1 .527 (0.10), 1.686 (2.25), 1 .703 (2.28), 1.820 (0.20), 1.831 (0.19), 1.842 (0.18), 1 .852 (0.17), 1 .864 (0.15), 1.988 (0.09), 2.057 (0.33), 2.067 (0.63), 2.080 (0.53), 2.099 (0.21 ), 2.107 (0.17), 2.322 (0.23), 2.327 (0.35), 2.332 (0.25), 2.366 (0.30), 2.522 (0.88), 2.557 (0.36), 2.562 (0.22), 2.572 (0.19), 2.587 (0.39), 2.602 (0.29), 2.614 (0.29), 2.627 (0.22), 2.665 (0.48), 2.669 (0.52), 2.674 (0.60), 2.687 (0.25), 2.710 (0.40), 2.718 (0.20), 2.731 (0.10), 4.432 (0.37), 4.446 (0.62), 4.456 (0.38), 5.520 (0.13), 5.536 (0.46), 5.554 (0.46), 5.572 (0.14), 7.906 (0.63), 7.927 (0.90), 8.015 (0.45), 8.019 (0.46), 8.040 (0.33), 8.699 (0.63), 8.703 (0.63).
Intermediat 222
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{(1 RS)-1 -[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Isomer 2)
Figure imgf000229_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (201 mg, 840 μmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Cäasiumcarbonat (410 mg, 1 .26 mmol) und 5- [(1 RS)-1 -Bromethyl]-2-(trifluormethyl)pyridin (320 mg, 70 % Reinheit, 882 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Kieselgel; Laufmittel:, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 9/1 , 0/1 ) aufgereinigt. Nach der Trennung, wurden 86.9 mg (24 % d. Th.) von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 97.7 mg (26 % d. Th.) von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.014 (0.28), 1.152 (0.06), 1 .169 (0.13), 1.187 (0.06), 1 .240 (0.07), 1 .372 (0.22), 1.401 (16.00), 1.480 (0.16), 1 .503 (0.17), 1.515 (0.18), 1 .529 (0.13), 1 .557 (0.09), 1 .680 (2.33), 1.698 (2.34), 1 .809 (0.19), 1.820 (0.18), 1 .831 (0.17), 1.842 (0.17), 1 .983 (0.16), 2.049 (0.56), 2.061 (0.46), 2.089 (0.16), 2.322 (0.06), 2.518 (0.24), 2.560 (0.34), 2.575 (0.24), 2.587 (0.25), 2.602 (0.20), 2.659 (0.23), 2.670 (0.39), 2.682 (0.22), 2.712 (0.19), 2.724 (0.10), 3.093 (0.08), 4.399 (0.37), 4.414 (0.62), 4.424 (0.36), 4.635 (0.06), 4.650 (0.07), 5.51 1 (0.14), 5.529 (0.53), 5.547 (0.48), 5.564 (0.14), 7.881 (0.67), 7.901 (0.90), 8.01 1 (0.48), 8.016 (0.48), 8.037 (0.36), 8.723 (0.69).
Intermediat 223
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[cis/trans-4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000229_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (450 mg, 1 .88 mmol) wurde in Acetonitril (20 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (1.90 g, 5.83 mmol) und cis/trans-1-(Brommethyl)-4-(trifluormethyl)cyclohexan (660 μΙ, 4.1 mmol) wurden anschließend zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut cis/trans-1 -(Brommethyl)-4-(trifluormethyl)cyclohexan (660 μΙ, 4.1 mmol) und Cäsiumcarbonat (613 mg, 1.88 mmol) zugegeben und über das Wochenende gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 99/1 , 9/1 ). Es wurde ein weiteres Mal über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1 1/1 , 1/2). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 12 mg (14 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+ Intermediat 224
(5S)-5-{[(2S)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000230_0001
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 348 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (2.0 ml) und DMF (4.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1-ium-3- oxidhexafluorophosphat (172 mg, 452 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (85 μΙ, 490 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (2S)-Pyrrolidin-2-ylmethanol (41 μΙ, 420 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch für 1 .5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 83.1 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.74), -0.008 (16.00), 0.008 (12.83), 0.146 (1.58), 2.271 (2.57), 2.327 (2.72), 2.366 (2.42), 2.523 (7.55), 2.669 (2.57), 2.709 (2.42), 4.741 (1.13), 5.753 (3.40), 7.122 (1.66).
Intermediat 225
2-[(2S)-1-{[(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- yl]carbonyl}pyrrolidin-2-yl]-2-oxoethyl-acetat
Figure imgf000231_0001
tert-Butyl-(2S)-2-(acetoxyacetyl)pyrrolidin-1-carboxylat (189 mg, 696 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt, anschließend wurden die flüchtigen organischen Verbindungen im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt von (2S)-2-(Acetoxyacetyl)pyrrolidin wurde in der nächsten Stufe direkt weiter umgesetzt.
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 348 mol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. 1 -Chlor-N,N,2- trimethylprop-1-en-1-amin (64 μΙ, 490 μηηοΙ) wurde zugegeben und bei 0°C 20 min nachgerührt. (2S)-2-(Acetoxyacetyl)pyrrolidin (Rohprodukt) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst und bei 0°C langsam zum Reaktionsgemisch zugetropft, gefolgt von N,N- Diisopropylethylamin (180 μΙ, 1 .0 mmol). Nach 5 min wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 12 mg (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.75), 0.008 (1 .89), 1.580 (0.46), 1 .594 (0.46), 1 .726 (0.58), 1 .759 (0.48), 1.799 (0.53), 1 .814 (0.75), 1.832 (0.76), 1 .847 (0.76), 1.862 (0.49), 1 .912 (0.68), 1 .928 (1.30), 1.947 (1.68), 1.960 (1.27), 2.040 (1.43), 2.080 (16.00), 2.096 (4.78), 2.100 (1.50), 2.162 (0.56), 2.183 (0.63), 2.193 (0.66), 2.214 (0.65), 2.269 (1 1 .51 ), 2.323 (0.52), 2.327 (0.68), 2.366 (0.59), 2.518 (2.35), 2.523 (2.26), 2.567 (1.05), 2.580 (0.71 ), 2.669 (0.65), 2.710 (0.55), 3.575 (0.79), 3.582 (0.56), 3.599 (0.99), 3.617 (0.43), 3.690 (0.46), 3.750 (0.45), 3.766 (0.94), 3.783 (0.53), 3.791 (0.71 ), 4.545 (1 .05), 4.559 (1.17), 4.566 (1 .15), 4.581 (1.01 ), 4.733 (4.26), 4.766 (0.86), 4.774 (0.45), 4.809 (4.21 ), 4.822 (5.23), 4.830 (1 .60), 4.840 (0.86), 4.865 (1 .73), 4.951 (1.12), 4.995 (0.62), 7.093 (0.92), 7.1 14 (7.45), 7.120 (6.87), 7.141 (0.89). Intermediat 226
Methyl-3-oxo-8-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]meth
dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000232_0001
Methyl-3-oxo-8-(trifluormethyl)-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (50.0 mg, 191 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (93.6 mg, 287 μηηοΙ) und 5- (Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)pyridin (39.3 mg, 201 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 86.9 mg (77 % Reinheit, 83 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+ Intermediat 227
Methyl-2-[(5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-8-(trifluormethyl)-2,3- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000232_0002
Methyl-3-oxo-8-(trifluormethyl)-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (150 mg, 574 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (281 mg, 862 μηηοΙ) und 5- Chlor-2-(chlormethyl)-3-fluorpyridin (109 mg, 603 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Zum Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Kieselgel; Laufmittel:, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 7/1 , 0/1 ) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 87.5 mg (38 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.63), -0.008 (5.70), 0.008 (5.37), 0.146 (0.68), 1 .157 (0.41 ), 1 .175 (0.84), 1.398 (1.64), 1 .988 (1 .53), 2.327 (0.95), 2.670 (1 .01 ), 3.847 (0.65), 3.901 (16.00), 5.334 (4.58), 5.338 (4.66), 6.984 (1.72), 7.001 (1.74), 7.780 (1.39), 7.798 (1 .39), 8.146 (1 .28), 8.151 (1.34), 8.170 (1.25), 8.175 (1 .34), 8.481 (1.50), 8.484 (1 .50).
Intermediat 228
tert-Butyl-(5RS,8RS)-8-methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000233_0001
tert-Butyl-(5RS,8RS)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (33.4 mg, 132 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (5 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (51.6 mg, 158 μηηοΙ) und 1 -(Brommethyl)-4-methylbenzol (25.6 mg, 138 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde 1 -(Brommethyl)-4-methylbenzol (5 mg, 2.6 μηηοΙ) zugegeben und für 2 h nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 39.5 mg (79 % d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch von Diastereomeren erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .06), 0.008 (0.92), 1.153 (0.40), 1 .164 (2.69), 1 .181 (2.84), 1 .194 (0.43), 1.201 (0.63), 1 .236 (0.88), 1.259 (0.60), 1 .298 (0.42), 1.344 (0.64), 1 .350 (0.72), 1 .355 (1.41 ), 1.386 (16.00), 1.396 (3.32), 1 .417 (0.68), 1 .424 (0.49), 1.428 (0.55), 1 .510 (0.69), 1 .548 (0.87), 1.562 (0.66), 2.120 (0.63), 2.130 (0.54), 2.272 (5.05), 2.294 (0.49), 2.523 (0.91 ), 4.447 (0.54), 4.790 (1.10), 4.820 (1 .08), 7.129 (6.94).
Intermediat 229
tert-Butyl-(5RS,8RS)-8-methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl^
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000234_0001
tert-Butyl-(5RS,8RS)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (503 mg, 1.98 mmol) wurde in Acetonitril (20 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (970 mg, 2.98 mmol) und 5-(Brommethyl)-2- (trifluormethyl)pyridin (500 mg, 2.08 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und 1 h unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnseiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 854 mg (90 % Reinheit, 94 % d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch von Diastereomeren erhalten
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.41 ), 1.177 (3.04), 1 .194 (3.00), 1.367 (16.00), 1 .548 (0.40), 1 .988 (0.72), 2.135 (0.73), 2.145 (0.70), 2.154 (0.41 ), 4.466 (0.44), 4.475 (0.69), 4.487 (0.44), 5.067 (1.61 ), 5.074 (1.56), 7.926 (1 .76), 8.659 (0.86). Intermediat 230
tert-Butyl-(5S)-2-[(E)-2-(4-fluorphenyl)vinyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 )
Figure imgf000235_0001
Molekularsieb (4A°, 20.0 mg) und [(E)-2-(4-Fluorphenyl)vinyl]borsäure (139 mg, 836 mol) wurden in Dichlormethan (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden Triethylamin (120 μΙ, 840 mol), Kupfer(ll)acetat (85.4 mg, 460 Mmol), tert-Butyl-(5S)-3-oxo- 2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (100 mg, 418 Mmol) und 2,2,6,6- Tetramethylpiperidin-1-yloxyl (71.8 mg, 460 Mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde 2 N Ammoniak in Methanol (50M zugegeben und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Kieselgel; Laufmittel:, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 7/1 , 0/1 ) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 53.1 mg (35 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.24), 0.008 (1.17), 1.014 (0.21 ), 1.098 (0.22), 1.423 (16.00), 1.864 (0.17), 1.872 (0.18), 2.086 (0.17), 2.097 (0.45), 2.107 (0.44), 2.120 (0.25), 2.134 (0.16), 2.141 (0.17), 2.323 (0.20), 2.327 (0.28), 2.332 (0.21 ), 2.366 (0.25), 2.523 (1.07), 2.636 (0.18), 2.665 (0.54), 2.669 (0.42), 2.674 (0.32), 2.679 (0.38), 2.691 (0.28), 2.710 (0.37), 2.738 (0.21 ), 2.750 (0.37), 2.762 (0.24), 2.792 (0.17), 4.502 (0.37), 4.51 1 (0.40), 4.517 (0.53), 4.526 (0.35), 6.753 (0.74), 6.789 (0.85), 7.121 (0.68), 7.143 (1.38), 7.165 (0.75), 7.393 (0.98), 7.429 (0.90), 7.543 (0.70), 7.557 (0.77), 7.565 (0.75), 7.574 (0.30), 7.579 (0.67).
Intermediat 231
Ethyl-(5RS,6RS)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-6-(trifluormethyl)- 2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000235_0002
Ethyl-(5RS,6RS)-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (400 mg, 62 % Reinheit, 888 Mmol) wurde in Acetonitril (6.2 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (579 mg, 1.78 mmol) und 4-(Chlormethyl)-3- fluor-2-(trifluormethyl)pyridin (199 mg, 933 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 231 mg (73 % Reinheit, 42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .82 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ und Rt = 1.85 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
Intermediat 232
Ethyl-(5RS,6RS)-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000236_0001
Ethyl-(5RS,6RS)-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (250 mg, 62 % Reinheit, 555 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.9 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (362 mg, 1.1 1 mmol) und 5-(Chlormethyl)-2- (trifluormethyl)pyridin (1 14 mg, 583 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 131 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1 .23 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+ und Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .37), -0.008 (13.25), 0.008 (1 1.69), 0.146 (1.37), 1 .148 (3.00), 1.166 (6.37), 1 .185 (9.50), 1.203 (16.00), 1.221 (7.63), 1.833 (0.50), 2.018 (2.69), 2.036 (2.06), 2.052 (0.94), 2.327 (2.19), 2.366 (2.31 ), 2.523 (6.81 ), 2.669 (2.50), 2.710 (3.06), 2.764 (1.19), 2.781 (1.88), 2.825 (0.94), 2.869 (0.63), 3.425 (1 .00), 4.147 (1.44), 4.154 (1.56), 4.165 (1.62), 4.172 (1.62), 4.179 (2.50), 4.196 (7.44), 4.214 (7.37), 4.232 (2.31 ), 4.648 (4.00), 4.662 (3.87), 4.815 (1.50), 4.829 (1.62), 5.010 (0.63), 5.058 (9.50), 5.099 (0.69), 7.927 (14.25), 7.930 (1 1.12), 8.642 (1.69), 8.655 (3.81 ).
Intermediat 233
Ethyl-(5RS,6RS)-2-[(3,5-dichlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000237_0001
Ethyl-(5RS,6RS)-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (566 mg, 2.03 mmol) wurde in Acetonitril (15 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1 .32 g, 4.05 mmol) und 3,5-Dichlor-2-(chlormethyl)pyridin (418 mg, 2.13 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 235 mg (86 % Reinheit, 23 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+ und Rt = 2.87 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .83), -0.008 (16.00), 0.008 (12.50), 0.146 (1.68), 1 .168 (2.67), 1.185 (5.56), 1 .201 (8.91 ), 1.219 (15.85), 1 .237 (7.62), 1 .831 (0.46), 1.850 (0.46), 2.013 (2.74), 2.028 (2.51 ), 2.045 (1.22), 2.073 (1.22), 2.327 (1 .98), 2.366 (2.44), 2.523 (5.94), 2.621 (0.84), 2.648 (1.07), 2.669 (3.28), 2.710 (2.44), 2.754 (1 .98), 2.771 (1.07), 2.797 (0.99), 3.416 (1.07), 4.144 (1.30), 4.155 (1.30), 4.161 (1.37), 4.178 (2.74), 4.195 (7.62), 4.213 (7.47), 4.231 (2.36), 4.616 (4.1 1 ), 4.629 (4.04), 4.805 (1.52), 4.819 (1 .45), 5.007 (1.22), 5.047 (7.70), 5.055 (6.78), 5.060 (8.15), 5.100 (1.22), 8.259 (3.28), 8.264 (4.1 1 ), 8.557 (4.27), 8.562 (4.1 1 ).
Intermediat 234
Ethyl-(5RS,6RS)-2-[(5-chlor-3-fluorpyrid^
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000238_0001
Ethyl-(5RS,6RS)-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (432 mg, 1.55 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.01 g, 3.09 mmol) und 5-Chlor-2-(chlormethyl)-3-fluorpyridin (292 mg, 1.62 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 235 mg (36 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .95), -0.008 (16.00), 0.008 (15.09), 0.146 (1.90), 1.164 (2.12), 1.182 (4.63), 1.198 (4.02), 1 .216 (5.88), 1 .234 (2.85), 2.005 (0.91 ), 2.020 (0.82), 2.037 (0.48), 2.073 (1.08), 2.327 (0.95), 2.366 (1.08), 2.523 (3.1 1 ), 2.617 (0.43), 2.665 (1.08), 2.669 (1.17), 2.674 (1.08), 2.710 (1.21 ), 2.733 (0.56), 2.747 (0.82), 2.763 (0.61 ), 2.822 (0.43), 4.133 (0.48), 4.143 (1.08), 4.150 (1.17), 4.161 (1.17), 4.168 (1 .08), 4.175 (1.04), 4.192 (2.81 ), 4.210 (2.72), 4.228 (0.86), 4.607 (1.43), 4.620 (1.43), 4.793 (1 .08), 4.807 (1.08), 5.008 (2.68), 5.017 (2.64), 8.104 (1.30), 8.129 (1 .38), 8.476 (1.86). Intermediat 235
Ethyl-iSRS.eRS^-tiS-chlorpyridin^-y methyö-S-oxo-e-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000239_0001
Ethyl-(5RS!6RS)-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2!3!5!6J!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (400 mg, 1.43 mmol) wurde in Acetonitril (7.1 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (934 mg, 2.87 mmol) und 5-Chlor-2-(chlormethyl)pyridin (244 mg, 1.50 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 135 mg (23 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .65 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+ und Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
Intermediat 236
tert-Butyl-(5RS,7RS)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-7-methyl-3-oxo-
2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000239_0002
tert-Butyl-(5RS,7RS)-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (300 mg, 1.18 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (965 mg, 2.96 mmol) und 4-(Chlormethyl)-3-fluor-2- (trifluormethyl)pyridin (266 mg, 1.24 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei 60°C mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 374 mg (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.018 (2.06), 1 .035 (2.12), 1 .354 (5.48), 1 .393 (0.48), 1 .410 (16.00), 1 .91 1 (0.98), 2.228 (0.46), 2.241 (0.62), 2.269 (0.49), 2.650 (0.42), 4.303 (0.47), 4.313 (0.45), 5.067 (1 .13), 5.079 (1.12), 5.133 (0.72), 7.619 (0.77), 7.632 (0.57), 8.569 (0.89), 8.581 (0.89).
Intermediat 237
tert-Butyl-(5RS,7RS)-7-methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000240_0001
tert-Butyl-(5RS,7RS)-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (247 mg, 975 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (794 mg, 2.44 mmol) und 5-(Chlormethyl)-2- (trifluormethyl)pyridin (200 mg, 1 .02 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei 60°C mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 274 mg (68 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.01 1 (2.18), 1 .028 (2.23), 1 .337 (5.62), 1 .385 (0.63), 1 .406 (16.00), 1 .905 (1.13), 2.217 (0.52), 2.230 (0.66), 2.258 (0.53), 2.641 (0.48), 4.279 (0.40), 4.295 (0.47), 4.305 (0.45), 5.019 (2.49), 5.077 (0.86), 7.921 (1.40), 7.931 (0.85), 7.936 (0.83), 8.667 (0.73).
Intermediat 238
tert-Butyl-(5RS,7RS)-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 I
Figure imgf000241_0001
tert-Butyl-(5RS,7RS)-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (300 mg, 1.18 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (965 mg, 2.96 mmol) und 4-(Brommethyl)-2-chlor-1- fluorbenzol (278 mg, 1.24 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 327 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 1 .01 1 (2.15), 1.027 (2.14), 1 .348 (0.46), 1 .381 (0.71 ), 1 .41 1 (16.00), 2.186 (0.41 ), 2.214 (0.51 ), 2.227 (0.60), 2.255 (0.51 ), 4.275 (0.41 ), 4.291 (0.48), 4.302 (0.45), 4.834 (1.64), 7.376 (0.59), 7.399 (0.79), 7.421 (0.44), 7.448 (0.45), 7.453 (0.42), 7.466 (0.45). Intermediat 239
Ethyl-iSRSJRS^-tiS-chlorpyridin^-y methyO-S-oxo-y-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000242_0001
Ethyl-(5RSJRS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2!3!5!67,8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (500 mg, 1.70 mmol) wurde in Acetonitril (20 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.39 g, 4.25 mmol) und 5-Chlor-2- (chlormethyl)pyridinhydrochlorid (355 mg, 1.79 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht zur Hälfte eingeengt und bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 248 mg (36 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.41 ), 0.146 (0.41 ), 1.183 (4.99), 1.201 (15.06), 1.217 (16.00), 1 .234 (6.56), 1.780 (0.75), 1.810 (1 .63), 1.841 (1.78), 1.871 (0.84), 2.296 (0.77), 2.324 (2.75), 2.336 (2.13), 2.366 (0.42), 2.670 (0.49), 2.686 (0.67), 2.716 (1.72), 2.740 (1.79), 2.753 (1 .97), 2.770 (1.78), 2.780 (2.1 1 ), 2.810 (2.19), 2.888 (1 .32), 2.895 (1.52), 2.929 (0.83), 2.935 (0.84), 2.986 (1.41 ), 3.015 (1 .12), 3.082 (0.72), 4.148 (0.92), 4.162 (2.00), 4.179 (5.57), 4.197 (5.43), 4.217 (2.69), 4.235 (1 .82), 4.245 (0.93), 4.253 (0.62), 4.262 (0.85), 4.531 (1.67), 4.546 (1 .90), 4.559 (1.81 ), 4.573 (1 .61 ), 4.824 (1.22), 4.831 (1 .64), 4.844 (1.28), 4.948 (1 1 .83), 4.977 (9.93), 7.234 (2.72), 7.256 (2.91 ), 7.271 (3.45), 7.292 (3.70), 7.929 (3.74), 7.935 (3.92), 7.949 (3.59), 7.956 (3.73), 8.579 (4.25), 8.584 (4.25).
Intermediat 240 tert-Butyl-(5RS,8RS)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-8-meth
2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000243_0001
tert-Butyl-(5RS!8RS)-8-methyl-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (300 mg, 1.18 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (424 mg, 1 .30 mmol) und 4-(Chlormethyl)-3-fluor-2- (trifluormethyl)pyridin (266 mg, 1 .24 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 456 mg (89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M-H]+
Intermediat 241
tert-Butyl-(5RS,8RS)-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000243_0002
tert-Butyl-(5RS,8RS)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (300 mg, 1.18 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (772 mg, 2.37 mmol) und 2-Chlor-4-(chlormethyl)-1 - fluorbenzol (223 mg, 1.24 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 450 mg (87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = .08 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M-tBu+H]+
Intermediat 242
tert-Butyl-(5RS,8RS)-2-(2,4-difluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000244_0001
tert-Butyl-(5RS,8RS)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (300 mg, 1.18 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (772 mg, 2.37 mmol) und 1 -(Chlormethyl)-2,4-difluorbenzol (202 mg, 1.24 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 400 mg (84 % Reinheit, 75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
Intermediat 243
Methyl-(5S)-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-
5-carboxylat
Figure imgf000245_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (1 10 mg, 559 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml, 38 mmol) vorgelegt. Caesiumcarbonat (273 mg, 838 μηηοΙ) und 2-Chlor-4-(chlormethyl)-1 -fluorbenzol (105 mg, 587 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Rückfluss mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 58.5 mg (30 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+
Intermediat 244
Methyl-(5S)-3-oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000245_0002
Methyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (300 mg, 1 .52 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (744 mg, 2.28 mmol) und 1 -(Brommethyl)-3-(trifluormethyl)benzol (382 mg, 1.60 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht unter Rückfluss mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 345 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .196 (2.01 ), 1.212 (3.72), 1 .226 (2.33), 1.502 (0.44), 1 .530 (0.49), 1 .802 (0.57), 1.826 (0.49), 1 .835 (0.51 ), 2.078 (0.89), 2.093 (0.89), 2.120 (0.57), 2.131 (0.51 ), 2.139 (0.55), 2.147 (0.53), 2.328 (0.59), 2.562 (1.35), 2.577 (0.99), 2.589 (0.99), 2.603 (0.80), 2.629 (0.74), 2.641 (1.31 ), 2.653 (0.76), 2.671 (1.02), 2.71 1 (0.51 ), 2.891 (0.42), 3.702 (16.00), 4.622 (1.08), 4.631 (1 .23), 4.637 (1.44), 4.647 (1.10), 4.960 (4.25), 4.965 (4.25), 7.101 (5.21 ), 7.519 (1 .04), 7.538 (1.71 ), 7.584 (0.95), 7.603 (2.01 ), 7.615 (2.41 ), 7.658 (1.63), 7.676 (0.87).
Intermediat 245
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000246_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (187 mg, 947 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (4.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (463 mg, 1 .42 mmol) und 2- (Brommethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin (250 mg, 1 .04 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 185 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .560 (0.40), 1 .827 (0.50), 1 .841 (0.44), 1.851 (0.42), 2.083 (0.45), 2.092 (0.76), 2.106 (0.76), 2.126 (0.45), 2.135 (0.53), 2.147 (0.47), 2.155 (0.52), 2.163 (0.48), 2.559 (0.44), 2.575 (0.90), 2.589 (0.77), 2.601 (0.78), 2.615 (0.64), 2.637 (0.60), 2.649 (1.13), 2.661 (0.72), 2.691 (0.47), 3.715 (16.00), 4.631 (1.05), 4.641 (1.16), 4.647 (1 .36), 4.657 (1.01 ), 5.063 (5.88), 7.396 (1.64), 7.416 (1 .71 ), 8.223 (1.06), 8.228 (1 .09), 8.243 (1.02), 8.249 (1 .04), 8.935 (1.74).
Intermediat 246
Methyl-(5S)-2-[(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000247_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (200 mg, 1 .01 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (364 mg, 1.12 mmol) und 3-(Chlormethyl)-5-methyl-1 H-pyrazolhydrochlorid (178 mg, 1 .06 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 60.7 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+
Intermediat 247
Methyl-(5S)-2-{[3-chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000247_0002
Methyl-(5S)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (150 mg, 761 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (273 mg, 837 μηηοΙ) und 3- Chlor-2-(chlormethyl)-4-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid (532 mg, 40 % Reinheit, 799 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 137 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
Intermediat 248
Methyl-(5S)-2-[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000248_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (200 mg, 1 .01 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (826 mg, 2.54 mmol) und 4-(Brommethyl)-1-fluor-2-(trifluormethyl)benzol (287 mg, 1.12 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 370 mg (98 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+ Intermediat 249
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyriclin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000249_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (400 mg, 2.03 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (991 mg, 3.04 mmol) und 5-(Brommethyl)-2-(trifluormethyl)pyridin (51 1 mg, 2.13 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 622 mg (79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+ Intermediat 250
Methyl-(5S)-2-{[6-fluor-2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000249_0002
Methyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (200 mg, 1 .01 mmol) wurde in Acetonitril vorgelegt. Caesiumcarbonat (826 mg, 2.54 mmol) und 4- (Chlormethyl)-6-fluor-2-(trifluormethyl)chinolin (453 mg, 62 % Reinheit, 1.06 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 59.0 mg (14 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
Intermediat 251
Methyl-(5S)-2-(6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-3-ylmethyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000250_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (85.5 mg, 433 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (353 mg, 1.08 mmol) und 3- (Chlormethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinhydrochlorid (1 15 mg, 563 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde, nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend für 3 Stunden unter Rückfluss, abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 106 mg (90 % Reinheit, 67 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
Intermediat 252
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000251_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (90.0 mg, 456 μmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (372 mg, 1.14 mmol) und 3- (Chlormethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin (1 16 mg, 593 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss, über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend erneut für 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch würde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 40.9 mg (25 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
Intermediat 253
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000251_0002
Methyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (28.3 mg, 143 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (187 mg, 574 μηηοΙ) und 3- (Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin (46.0 mg, 187 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 3 Stunden Rühren unter Rückfluss auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 9.70 mg (17 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.26), 0.008 (1 .74), 1.572 (0.46), 1 .832 (0.55), 1 .843 (0.53), 1 .857 (0.48), 1.867 (0.48), 2.1 1 1 (0.58), 2.135 (1.21 ), 2.144 (0.85), 2.152 (0.66), 2.164 (0.53), 2.172 (0.55), 2.179 (0.48), 2.327 (0.61 ), 2.366 (0.52), 2.523 (2.03), 2.561 (0.52), 2.589 (0.90), 2.604 (0.78), 2.616 (0.79), 2.630 (0.66), 2.656 (0.65), 2.667 (1 .51 ), 2.679 (0.84), 2.709 (0.92), 3.732 (16.00), 4.672 (1 .05), 4.682 (1.15), 4.688 (1.44), 4.697 (1.01 ), 5.239 (5.10), 7.818 (1.42), 7.828 (1 .44), 7.838 (1.45), 7.849 (1 .49), 8.434 (3.29), 8.583 (1 .49), 8.588 (1.59), 8.604 (1 .46), 8.609 (1.43), 9.248 (1.43), 9.253 (1.53), 9.258 (1.53), 9.263 (1 .42).
Intermediat 254
tert-Butyl-(5S)-2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000252_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (1.33 g, 5.55 mmol) wurde in Acetonitril (30 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (4.52 g, 13.9 mmol), 5- (Chlormethyl)-2-methoxypyridin (963 mg, 6.1 1 mmol) und Natriumiodid (5.00 mg, 0.03 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 4 Tage bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 751 mg (37 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.385 (16.00), 2.048 (0.54), 2.058 (0.48), 2.525 (0.41 ), 3.825 (6.81 ), 4.424 (0.60), 4.791 (2.68), 6.785 (0.78), 6.807 (0.84), 7.574 (0.51 ), 7.580 (0.52), 7.595 (0.49), 7.602 (0.50), 8.074 (0.67), 8.080 (0.65). Intermediat 255
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[5-(trifluonmethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000253_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (4.1 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.02 g, 3.13 mmol) und 2-(Chlormethyl)-5-(trifluormethyl)pyrazin (259 mg, 1.32 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 1 1 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-tBu+H]+ Intermediat 256
tert-Butyl-(5S)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000253_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (970 mg, 4.05 mmol) wurde in Acetonitril (20 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (3.30 g, 10.1 mmol) und 4- (Chlormethyl)-3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin (978 mg, 93 % Reinheit, 4.26 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 2 Stunden unter Rückfluss und Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 1 .37 g (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
Intermediat 257
tert-Butyl-(5S)-2-[(1 RS)-1 -(4-methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 2 Isomere)
Figure imgf000254_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (200 mg, 836 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (5.5 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (681 mg, 2.09 mmol) und 1 -[(1 RS)-1-Chlorethyl]-4-methylbenzol (142 mg, 919 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 69.8 mg (23 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.322 (0.75), 1.341 (16.00), 1.587 (2.31 ), 1.605 (2.28), 2.048 (0.49), 2.059 (0.49), 2.266 (4.00), 2.518 (0.52), 4.407 (0.57), 5.271 (0.49), 5.288 (0.48), 7.1 1 1 (0.75), 7.131 (1.46), 7.173 (1.69), 7.193 (0.87).
Intermediat 258
tert-Butyl-(5S)-2-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000255_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (250 mg, 1 .04 mmol) wurde in Acetonitril (8.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (851 mg, 2.61 mmol) und 1 -(2-Bromethyl)-4-methylbenzol (180 μΙ, 1.1 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 238 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.394 (16.00), 2.041 (0.53), 2.051 (0.48), 2.255 (4.71 ), 2.864 (0.59), 2.883 (1 .12), 2.902 (0.64), 3.778 (0.43), 3.783 (0.44), 3.796 (0.81 ), 3.803 (0.81 ), 4.373 (0.59), 7.089 (6.23).
Intermediat 259
tert-Butyl-(5S)-2-{[3-chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000255_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (991 mg, 4.14 mmol) wurde in Acetonitril (19 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.48 g, 4.55 mmol) und 3- Chlor-2-(chlormethyl)-4-(trifluormethyl)pyridin (1 .00 g, 4.35 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht unter Rückfluss mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 794 mg (42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M-tBu+H]+
Intermediat 260
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-(4-methylphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3!5!6!7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000256_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (120 mg, 500 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (408 mg, 1.25 mmol) und 1 -[1-(Brommethyl)cyclopropyl]-4-methylbenzol (124 mg, 550 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 167 mg (90 % Reinheit, 78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.752 (0.63), 0.772 (0.71 ), 0.977 (1.55), 1 .157 (0.59), 1 .175 (1.19), 1 .192 (0.62), 1.344 (1.25), 1.378 (16.00), 1 .405 (1.99), 1.417 (0.84), 1 .988 (2.18), 2.016 (0.51 ), 2.027 (0.54), 2.037 (0.43), 2.232 (4.19), 2.249 (0.42), 2.519 (0.47), 3.755 (0.54), 3.792 (0.96), 3.866 (1 .00), 3.902 (0.51 ), 4.020 (0.51 ), 4.038 (0.51 ), 4.322 (0.42), 4.333 (0.42), 4.337 (0.59), 4.347 (0.44), 7.025 (0.89), 7.045 (1 .39), 7.1 19 (1.76), 7.139 (1 .14).
Intermediat 261
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000257_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (208 mg, 868 μmol) wurde in Acetonitril (20 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1 .13 g, 3.47 mmol) und 3- (Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin (278 mg, 1.13 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 48 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 146 mg (38 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.421 (16.00), 2.1 13 (0.64), 2.125 (0.64), 2.665 (0.41 ), 4.520 (0.73), 5.235 (1 .07), 7.820 (0.54), 7.830 (0.56), 7.840 (0.56), 7.851 (0.57), 8.449 (1.25), 8.564 (0.56), 8.569 (0.57), 8.585 (0.55), 8.589 (0.52), 9.245 (0.61 ), 9.250 (0.64), 9.256 (0.63), 9.261 (0.57).
Intermediat 262
tert-Butyl-(5S)-2-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000257_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (552 mg, 2.31 mmol) wurde in Acetonitril (1 1 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (1.13 g, 3.46 mmol) und 5- (Brommethyl)-2-chlorpyridin (500 mg, 2.42 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 509 mg (93 % Reinheit, 56 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+ Intermediat 263
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000258_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (1.00 g, 4.18 mmol) wurde in Acetonitril (21 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (2.04 g, 6.27 mmol) und 5- (Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)pyridin (858 mg, 4.39 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 1 .71 g (100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
Intermediat 264
tert-Butyl-(5S)-2-{[5-chlor-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000258_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (163 mg, 682 μmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (555 mg, 1.70 mmol) und 3-Chlor-5-(chlormethyl)-2-(trifluormethyl)pyridin (549 mg, 30 % Reinheit, 716 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 156 mg (72 % Reinheit, 38 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M-tBu+H]+
Intermediat 265
tert-Butyl-(5S)-2-{2-[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000259_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (95.0 mg, 397 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (323 mg, 992 μηηοΙ) und 3- Chlor-2-(2-chlorethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin (1 13 mg, 94 % Reinheit, 437 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 74.5 mg (42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.40), 0.008 (1.82), 1.389 (16.00), 2.034 (0.55), 2.619 (0.43), 2.669 (0.51 ), 4.058 (0.75), 4.077 (1.16), 4.094 (0.66), 4.361 (0.59), 8.407 (0.85), 8.871 (0.84). Intermediat 266
Figure imgf000260_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (400 mg, 1 .67 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (817 mg, 2.51 mmol) und 1 -(Brommethyl)-3-(trifluormethyl)benzol (420 mg, 1.76 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 581 mg (87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.69), 0.008 (0.57), 1.384 (16.00), 1.400 (0.78), 2.068 (0.55), 2.077 (0.49), 2.523 (0.41 ), 4.460 (0.57), 4.949 (1 .19), 4.965 (1.15), 7.558 (0.62), 7.575 (0.40), 7.594 (0.64), 7.629 (0.79), 7.652 (0.50).
Intermediat 267
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-
5-carboxylat
Figure imgf000260_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (400 mg, 1 .67 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (572 mg, 1.76 mmol) und 1 -(Chlormethyl)-2,4,5-trifluorbenzol (317 mg, 1.76 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 523 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.64), 1.394 (16.00), 1.988 (1 .17), 2.060 (0.65), 2.069 (0.65), 2.072 (0.65), 2.627 (0.44), 4.428 (0.44), 4.442 (0.62), 4.864 (2.33).
Intermediat 268
tert-Butyl-(5S)-2-(3,4-difluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat
Figure imgf000261_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (500 mg, 2.09 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.70 g, 5.22 mmol) und 4- (Brommethyl)-1 ,2-difluorbenzol (454 mg, 2.19 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 900 mg (78 % Reinheit, 92 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M-tBu+H]+
Intermediat 269
tert-Butyl-(5S)-2-[3-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000262_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (400 mg, 1 .67 mmol) wurde in Acetonitril (8.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1 .36 g, 4.18 mmol) und 2-Chlor-4-(chlormethyl)-1-(trifluormethyl)benzol (402 mg, 1.76 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 190 mg (26 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+Na]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.90), 0.008 (0.82), 1.390 (16.00), 2.075 (0.55), 4.466 (0.60), 4.970 (1.54), 7.404 (0.46), 7.425 (0.49), 7.584 (0.94), 7.844 (0.81 ), 7.865 (0.75).
Intermediat 270
tert-Butyl-(5S)-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000262_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (500 mg, 2.09 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.70 g, 5.22 mmol) und 4- (Brommethyl)-2-chlor-1 -fluorbenzol (490 mg, 2.19 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 600 mg (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
Intermediat 271
tert-Butyl-(5S)-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000263_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (500 mg, 2.09 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.70 g, 5.22 mmol) und 4- (Chlormethyl)-2-fluor-1 -(trifluormethyl)benzol (466 mg, 2.19 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 707 mg (91 % Reinheit, 74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M-tBu+H]+
Intermediat 272
tert-Butyl-(5S)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000264_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (371 mg, 1 .55 mmol) wurde in Acetonitril (7.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1 .1 1 g, 3.41 mmol) und 4-(Chlormethyl)-3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin (348 mg, 1 .63 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 420 mg (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .228 (0.06), 1 .359 (0.10), 1.388 (16.00), 1.471 (0.1 1 ), 1 .484 (0.16), 1 .497 (0.15), 1.506 (0.16), 1 .518 (0.17), 1.531 (0.12), 1 .545 (0.15), 1.815 (0.19), 1 .825 (0.18), 1 .837 (0.16), 1.849 (0.16), 2.068 (0.55), 2.081 (0.45), 2.106 (0.17), 2.1 14 (0.16), 2.322 (0.04), 2.361 (0.04), 2.568 (0.26), 2.581 (0.27), 2.595 (0.21 ), 2.630 (0.21 ), 2.641 (0.36), 2.653 (0.23), 2.672 (0.13), 2.683 (0.17), 2.695 (0.09), 4.447 (0.39), 4.461 (0.60), 4.471 (0.37), 4.942 (0.1 1 ), 5.083 (2.35), 7.596 (0.35), 7.609 (0.64), 7.622 (0.35), 8.566 (0.73), 8.578 (0.71 ).
Intermediat 273
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-(6-chlorpyridin-2-yl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000264_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat 129 mg, 541 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (441 mg, 1.35 mmol) und 2-[1-(Brommethyl)cyclopropyl]-6-chlorpyridin (140 mg, 568 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 224 mg (96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (2.03), 1 .161 (1.97), 1 .175 (3.58), 1 .192 (1.29), 1 .253 (0.99), 1 .331 (0.71 ), 1.376 (16.00), 1.406 (3.62), 1 .988 (4.27), 2.023 (0.56), 2.036 (0.59), 2.046 (0.41 ), 2.520 (0.43), 4.020 (0.99), 4.038 (1 .01 ), 4.056 (0.41 ), 4.096 (2.12), 4.388 (0.40), 4.393 (0.56), 7.245 (0.76), 7.265 (0.83), 7.606 (0.68), 7.625 (0.99), 7.696 (0.72), 7.715 (1.13), 7.735 (0.49).
Intermediat 274
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000265_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (344 mg, 1 .44 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.17 g, 3.59 mmol) und 1 - [1 -(Brommethyl)cyclopropyl]-4-fluorbenzol (346 mg, 1.51 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 557 mg (100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 2.04 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+
Intermediat 275
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000266_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (172 mg, 717 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (4.8 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (584 mg, 1.79 mmol) und 1 -[1-(Brommethyl)cyclopropyl]-4-methoxybenzol (190 mg, 789 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 222 mg (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.699 (0.14), 0.724 (0.72), 0.743 (0.79), 0.766 (0.18), 0.839 (0.08), 0.931 (0.17), 0.949 (1.72), 0.971 (0.15), 1.219 (0.07), 1.354 (1.10), 1 .380 (16.00), 1 .512 (0.20), 1 .537 (0.16), 1.780 (0.22), 1 .802 (0.20), 1.814 (0.20), 2.019 (0.54), 2.030 (0.56), 2.040 (0.39), 2.327 (0.07), 2.469 (0.14), 2.525 (0.43), 2.595 (0.25), 2.606 (0.42), 2.618 (0.25), 2.637 (0.15), 2.648 (0.21 ), 2.660 (0.13), 2.709 (0.06), 3.698 (6.61 ), 3.71 1 (0.51 ), 3.726 (0.56), 3.762 (1.00), 3.831 (1 .00), 3.867 (0.53), 4.286 (0.06), 4.319 (0.40), 4.334 (0.59), 4.344 (0.39), 6.776 (1.42), 6.798 (1 .61 ), 6.818 (0.10), 6.840 (0.10), 7.142 (1.66), 7.163 (1 .47), 7.227 (0.10), 7.248 (0.09).
Intermediat 276
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-(2,4-difluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000266_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (313 mg, 1 .31 mmol) wurde in Acetonitril (8.7 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.06 g, 3.27 mmol) und 1 -[1-(Brommethyl)cyclopropyl]-2,4-difluorbenzol (355 mg, 1.44 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 256 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M-tBu]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.24), 0.747 (0.38), 0.759 (1.23), 0.774 (0.45), 0.996 (0.45), 1 .007 (1.20), 1.023 (0.37), 1.375 (16.00), 1 .466 (0.16), 1.501 (0.17), 1 .527 (0.1 1 ), 1 .764 (0.19), 1 .786 (0.17), 1.798 (0.16), 2.005 (0.56), 2.016 (0.45), 2.433 (0.12), 2.448 (0.15), 2.460 (0.14), 2.475 (0.36), 2.563 (0.22), 2.575 (0.38), 2.586 (0.22), 2.605 (0.13), 2.616 (0.19), 3.707 (0.32), 3.743 (1 .13), 3.765 (1.16), 3.801 (0.32), 4.278 (0.39), 4.293 (0.62), 4.303 (0.37), 6.882 (0.18), 6.898 (0.37), 6.903 (0.38), 6.918 (0.20), 6.924 (0.21 ), 7.082 (0.23), 7.089 (0.24), 7.1 1 1 (0.34), 7.133 (0.26), 7.138 (0.45), 7.160 (0.46), 7.177 (0.46), 7.198 (0.21 ).
Intermediat 277
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-({1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]cyclopropyl}methyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000267_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (80.4 mg, 336 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (274 mg, 840 μηηοΙ) und 1 - [1 -(Brommethyl)cyclopropyl]-4-(trifluormethyl)benzol (1 10 mg, 94 % Reinheit, 370 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 13 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M-tBu]+
Intermediat 278
tert-Butyl-(5S)-2-(2!4-difluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat
Figure imgf000268_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (8.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.02 g, 3.13 mmol) und 1 -(Chlormethyl)-2,4-difluorbenzol (214 mg, 1.32 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 423 mg (92 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
Intermediat 279
tert-Butyl-(5S)-2-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000268_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (250 mg, 1 .04 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (851 mg, 2.61 mmol) und 1 -(Brommethyl)-2-chlor-4-fluorbenzol (245 mg, 1.10 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wassriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 370 mg (88 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M-tBu+H]+
Intermediat 280
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-chlor-6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000269_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (664 mg, 2.78 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.36 g, 4.17 mmol) und 3- Chlor-5-(chlormethyl)-2-methoxypyridin (560 mg, 2.92 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 718 mg (90 % Reinheit, 59 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
Intermediat 281
tert-Butyl-(5S)-2-(4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat
Figure imgf000270_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (250 mg, 1 .04 mmol) wurde in Acetonitril (6.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (851 mg, 2.61 mmol) und 1 -(Brommethyl)-4-fluorbenzol (207 mg, 1.10 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 299 mg (82 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.334 (0.45), 1.392 (16.00), 2.057 (0.50), 2.067 (0.46), 2.073 (0.41 ), 4.435 (0.57), 4.823 (2.34), 7.143 (0.57), 7.165 (1.32), 7.188 (0.83), 7.276 (0.70), 7.290 (0.77), 7.298 (0.62), 7.312 (0.51 ).
Intermediat 282
tert-Butyl-(5S)-2-[(6-chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000270_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (266 mg, 1 .1 1 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (904 mg, 2.77 mmol) und 2-Chlor-6-(chlormethyl)pyridin (189 mg, 1.17 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 372 mg (92 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.09), 0.007 (0.09), 0.786 (0.01 ), 0.805 (0.03), 0.828 (0.02), 0.846 (0.04), 0.865 (0.02), 1 .139 (0.04), 1.156 (0.65), 1 .174 (1 .28), 1.191 (0.66), 1 .248 (0.07), 1 .372 (0.24), 1.409 (16.00), 1.456 (0.05), 1 .469 (0.08), 1.482 (0.12), 1 .495 (0.17), 1 .507 (0.16), 1 .517 (0.17), 1.529 (0.18), 1 .542 (0.13), 1.556 (0.10), 1 .566 (0.12), 1.823 (0.21 ), 1 .832 (0.19), 1 .844 (0.18), 1.856 (0.17), 1 .867 (0.13), 1.987 (2.34), 2.044 (0.07), 2.055 (0.08), 2.072 (0.92), 2.081 (0.55), 2.090 (0.52), 2.098 (0.37), 2.109 (0.21 ), 2.1 16 (0.19), 2.124 (0.17), 2.136 (0.06), 2.145 (0.05), 2.152 (0.05), 2.160 (0.04), 2.327 (0.02), 2.365 (0.02), 2.573 (0.27), 2.585 (0.28), 2.599 (0.22), 2.630 (0.22), 2.641 (0.38), 2.653 (0.24), 2.672 (0.13), 2.683 (0.18), 2.695 (0.10), 2.808 (0.01 ), 4.002 (0.19), 4.020 (0.56), 4.037 (0.55), 4.055 (0.18), 4.451 (0.39), 4.461 (0.41 ), 4.465 (0.58), 4.475 (0.38), 4.737 (0.02), 4.771 (0.08), 4.872 (0.06), 4.915 (2.29), 4.957 (0.06), 5.154 (0.03), 5.169 (0.03), 5.392 (0.02), 5.405 (0.02), 7.163 (0.72), 7.182 (0.77), 7.332 (0.02), 7.350 (0.02), 7.437 (0.62), 7.456 (0.69), 7.482 (0.03), 7.502 (0.03), 7.515 (0.01 ), 7.558 (0.01 ), 7.577 (0.01 ), 7.842 (0.58), 7.861 (1 .02), 7.881 (0.51 ), 7.904 (0.03), 7.918 (0.02).
Intermediat 283
Methyl-(5S)-2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat
Figure imgf000271_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (224 mg, 1 .13 mmol) wurde in Acetonitril (8.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (923 mg, 2.83 mmol) und 1 -(2-Chlorethyl)-4-fluorbenzol (189 mg, 1 .19 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 221 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .81 ), -0.008 (16.00), 0.008 (13.92), 0.146 (1.74), 1.157 (0.60), 1.175 (1.34), 1.193 (0.74), 1 .988 (2.48), 2.073 (0.80), 2.328 (1.81 ), 2.366 (1.21 ), 2.523 (5.29), 2.602 (0.54), 2.670 (1.94), 2.710 (1.27), 2.910 (0.54), 2.929 (0.87), 2.947 (0.54), 3.677 (5.42), 3.687 (1.41 ), 3.808 (0.67), 3.826 (1.00), 3.844 (0.60), 4.021 (0.60), 4.038 (0.60), 4.533 (0.47), 7.067 (0.47), 7.090 (1.14), 7.1 12 (0.74), 7.208 (0.67), 7.222 (0.74), 7.243 (0.54).
Intermediat 284
tert-Butyl-(5S)-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat
Figure imgf000272_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (100 mg, 418 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (4.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (272 mg, 836 μηηοΙ) und 1 - (Brommethyl)-4-methoxybenzol (88.2 mg, 439 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 129 mg (90 % Reinheit, 77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 304 [M-tBu+H]+
Intermediat 285
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000273_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (12 ml, 230 mmol) vorgelegt. Caesiumcarbonat (817 mg, 2.51 mmol) und 5-Chlor-2-(chlormethyl)-3-fluorpyridin (237 mg, 1 .32 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 465 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
Intermediat 286
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000273_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (275 mg, 1 .15 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (936 mg, 2.87 mmol) und 2-(Chlormethyl)-5-fluorpyridinhydrochlorid (220 mg, 1 .21 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 345 mg (83 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .156 (0.20), 1 .174 (0.36), 1.191 (0.20), 1 .353 (0.26), 1 .408 (16.00), 1 .487 (0.22), 1 .499 (0.22), 1.510 (0.24), 1 .521 (0.25), 1.534 (0.19), 1 .814 (0.28), 1 .824 (0.28), 1 .836 (0.24), 1.847 (0.24), 1 .858 (0.18), 1.987 (0.66), 2.049 (0.18), 2.072 (0.93), 2.083 (0.69), 2.107 (0.24), 2.1 15 (0.20), 2.557 (0.30), 2.570 (0.30), 2.584 (0.24), 2.617 (0.29), 2.628 (0.49), 2.639 (0.29), 2.670 (0.26), 4.440 (0.45), 4.453 (0.67), 4.465 (0.42), 4.928 (1.68), 4.934 (1.63), 7.255 (0.43), 7.266 (0.44), 7.277 (0.49), 7.288 (0.46), 7.701 (0.26), 7.708 (0.25), 7.723 (0.49), 7.730 (0.47), 7.745 (0.24), 7.752 (0.24), 8.513 (0.78), 8.519 (0.73).
Intermediat 287
tert-Butyl-(5S)-2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000274_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (250 mg, 1 .04 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (851 mg, 2.61 mmol) und 1 -(2-Bromethyl)-4-fluorbenzol (223 mg, 1 .10 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 340 mg (83 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.364 (0.43), 1.391 (16.00), 1.406 (2.02), 1.414 (0.60), 2.039 (0.72), 2.049 (0.64), 2.638 (0.44), 2.909 (0.64), 2.927 (1.21 ), 2.946 (0.68), 3.807 (0.87), 3.825 (1.29), 3.843 (0.76), 4.352 (0.47), 4.366 (0.64), 4.376 (0.41 ), 7.062 (0.61 ), 7.084 (1.28), 7.106 (0.77), 7.219 (0.78), 7.233 (0.93), 7.240 (0.73), 7.254 (0.57).
Intermediat 288
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000275_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.02 g, 3.13 mmol) und 3- Chlor-5-(chlormethyl)pyridin (213 mg, 1.32 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur erneut mit 3-Chlor-5- (chlormethyl)pyridin (213 mg, 1 .32 mmol) versetzt und für 4 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 450 mg (98 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
Intermediat 289
tert-Butyl-(5S)-2-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000275_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (449 mg, 1.38 mmol) und 4-(Brommethyl)-1-chlor-2-fluorbenzol (294 mg, 1.32 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10μηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 363 mg (76 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.17 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
Intermediat 290
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000276_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (200 mg, 836 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (1.3 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (545 mg, 1.67 mmol) und 2-(Chlormethyl)-5-methoxypyridin (138 mg, 878 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 196 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
Intermediat 291
tert-Butyl-(5S)-2-[(3,5-dichlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000277_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (449 mg, 1.38 mmol) und 3,5-Dichlor-2-(chlormethyl)pyridin (271 mg, 1.38 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 260 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
Intermediat 292
tert-Butyl-(5S)-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000277_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (250 mg, 1 .04 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (851 mg, 2.61 mmol) und 1 -(2-Bromethyl)-4-methoxybenzol (170 μΙ, 1.1 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 369 mg (87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.395 (16.00), 1.405 (1.18), 1.417 (0.64), 2.043 (0.56), 2.052 (0.51 ), 2.844 (0.59), 2.863 (1.09), 2.882 (0.63), 3.713 (6.85), 3.727 (0.83), 3.764 (0.44), 3.768 (0.48), 3.781 (0.80), 3.788 (0.83), 3.801 (0.41 ), 4.359 (0.41 ), 4.373 (0.62), 6.827 (1.37), 6.848 (1 .63), 7.1 13 (1.43), 7.135 (1.23).
Intermediat 293
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[3-(trifluormethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000278_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Caesiumcarbonat (1.02 g, 3.13 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Es wurde erneut 5-(Chlormethyl)-3-(trifluormethyl)-1 ,2,4- oxadiazol (258 mg, 95 % Reinheit, 1.32 mmol) zugegeben und 5 Stunden bei 50°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut 5-(Chlormethyl)-3-(trifluormethyl)-1 ,2,4- oxadiazol (94 mg, 95 % Reinheit, 0.48 mmol) zugegben und über Nacht bei 50°C gerührt. Es wurde erneut 5-(Chlormethyl)-3-(trifluormethyl)-1 ,2,4-oxadiazol (94 mg, 95 % Reinheit, 0.48 mmol) zugegeben und 5 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 322 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M-tBu]+
Intermediat 294 tert-Butyl-(5S)-2-[(1-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000279_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (199 mg, 833 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (7.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (815 mg, 2.50 mmol) und 3-(Chlormethyl)-1-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (167 mg, 917 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 203 mg (88 % Reinheit, 56 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1 .19), 1.175 (0.42), 1 .372 (16.00), 1.406 (0.56), 1 .988 (0.75), 2.033 (0.53), 2.041 (0.56), 2.524 (0.57), 2.579 (0.42), 4.007 (0.86), 4.028 (5.82), 4.433 (0.40), 4.443 (0.43), 4.448 (0.59), 5.124 (1 .50), 5.142 (1.48), 7.178 (0.58), 7.189 (0.61 ), 7.198 (0.64), 7.209 (0.62), 8.193 (0.63), 8.197 (0.64), 8.213 (0.61 ), 8.217 (0.60), 8.546 (0.68), 8.550 (0.68), 8.557 (0.64), 8.561 (0.60).
Intermediat 295
tert-Butyl-(5S)-2-[(3,5-difluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000280_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (258 mg, 1 .08 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (879 mg, 2.70 mmol) und 2-(Chlormethyl)-3,5-difluorpyridin (218 mg, 89 % Reinheit, 1 .19 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur, 8 Stunden bei 50°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 90.1 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.404 (16.00), 2.048 (0.56), 2.059 (0.56), 2.517 (0.51 ), 2.588 (0.42), 4.41 1 (0.42), 4.421 (0.44), 4.426 (0.58), 4.974 (0.83), 4.977 (0.82), 4.989 (0.82), 8.461 (0.78), 8.467 (0.74).
Intermediat 296
tert-Butyl-(5S)-2-[(3-chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000280_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (352 mg, 1 .47 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.20 g, 3.68 mmol) und 3- Chlor-2-(chlormethyl)pyridin (262 mg, 1.62 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur, 4 Stunden bei 50°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und Ethylacetat versetzt.. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 269 mg (88 % Reinheit, 44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 31 1 [M+H]+
Intermediat 297
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000281_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (176 mg, 737 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (5.0 ml, 95 mmol) vorgelegt. Caesiumcarbonat (601 mg, 1.84 mmol) und 2-(Chlormethyl)-6-(trifluormethyl)pyridin (159 mg, 81 1 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 256 mg (88 % Reinheit, 76 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
Intermediat 298 tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[5-(trifluormethyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000282_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (817 mg, 2.51 mmol) und 2-(Chlormethyl)-5-(trifluormethyl)-1 ,3,4-oxadiazol (257 mg, 1 .38 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 735 mg (66 % Reinheit, 99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M-tBu+H]+
Intermediat 299
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000282_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (174 mg, 725 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (473 mg, 1.45 mmol) und 5-(Chlormethyl)-1-ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol (170 mg, 798 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 283 mg (89 % Reinheit, 84 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+ Intermediat 300
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat l
Figure imgf000283_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (817 mg, 2.51 mmol) und 5-Chlor-2-(chlormethyl)pyridin (223 mg, 1.38 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 450 mg (98 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+ Intermediat 301
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000283_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (300 mg, 1 .25 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (817 mg, 2.51 mmol) und 4-(Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol (276 mg, 96 % Reinheit, 1 .32 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 500 mg (98 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Intermediat 302
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-methyl-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000284_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (234 mg, 978 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (5.0 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (638 mg, 1.96 mmol) und 3-(Chlormethyl)-1-methyl-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol (204 mg, 1.03 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 91.0 mg (23 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
Intermediat 303
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-benzyl-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000285_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (548 mg, 2.29 mmol) wurde in Acetonitril (20 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.49 g, 4.58 mmol) und 1 - Benzyl-3-(chlormethyl)-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol (728 mg, 95 % Reinheit, 2.52 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 781 mg (76 % Reinheit, 54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+
Intermediat 304
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-brompyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000285_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (396 mg, 1 .66 mmol) wurde in Acetonitril (6.6 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.08 g, 3.31 mmol) und 3-Brom-5-(chlormethyl)pyridin (376 mg, 1.82 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10μηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 146 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.390 (16.00), 2.066 (0.53), 2.075 (0.53), 2.640 (0.40), 4.458 (0.61 ), 4.926 (1 .27), 4.939 (1.25), 7.915 (0.87), 8.468 (0.83), 8.472 (0.90), 8.643 (0.71 ), 8.649 (0.75).
Intermediat 305
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-brompyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000286_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (309 mg, 1 .29 mmol) wurde in Dichlormethan (7.3 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.05 g, 3.23 mmol) und 5-Brom-2-(chlormethyl)pyridin (347 mg, 1.68 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 580 mg (>100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
Intermediat 306
tert-Butyl-(5S)-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000287_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (645 mg, 2.70 mmol) wurde in Acetonitril (17 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (2.20 g, 6.74 mmol) und 2- Chlor-1 -(4-methylphenyl)ethanon (500 mg, 2.97 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 605 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
Intermediat 307
(5RS,6RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000287_0002
Ethyl-(5RS,6RS)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-6-(trifluormethyl)- 2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (231 mg, 506 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (48.5 mg, 2.02 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 193 mg (89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ Intermediat 308
(5RS,6RS)-3-Oxo-6-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifl^^
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000288_0001
Ethyl-(5RS,6RS)-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2-{[6-(»
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (131 mg, 299 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (28.6 mg, 1.20 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 109 mg (89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 41 1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.95), -0.008 (7.81 ), 0.008 (7.27), 0.146 (0.98), 1 .157 (1.55), 1 .169 (1 .23), 1.175 (3.42), 1 .181 (1 .45), 1.192 (1.68), 1 .236 (0.82), 1.356 (3.51 ), 1 .908 (0.79), 1 .946 (1 .1 1 ), 1 .959 (1.33), 1.973 (1.23), 1.988 (6.67), 2.061 (2.06), 2.075 (2.18), 2.097 (1.36), 2.1 12 (1 .26), 2.183 (0.51 ), 2.328 (1 .08), 2.366 (1.33), 2.523 (3.35), 2.600 (0.82), 2.615 (0.82), 2.642 (1 .55), 2.669 (2.28), 2.710 (1 .36), 2.747 (1.20), 2.761 (2.34), 2.775 (1.30), 2.791 (0.82), 2.804 (1 .26), 2.820 (0.66), 3.428 (1 .08), 3.439 (1.33), 3.452 (1 .58), 3.463 (1.55), 4.002 (0.47), 4.020 (1 .39), 4.038 (1.39), 4.564 (5.69), 4.573 (5.50), 5.015 (1 .30), 5.056 (8.73), 5.069 (7.91 ), 5.109 (1.30), 7.900 (0.66), 7.920 (16.00), 8.646 (5.88).
Intermediat 309
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000289_0001
Ethyl-iSRS.eRS^-tiS.S-dichlorpyridin^-y methyll-S-oxo-e-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (235 mg, 535 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (51.3 mg, 2.14 mmol) gelöst in Wasser zugegegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 218 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 41 1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.94), -0.008 (13.63), 0.008 (8.92), 0.146 (0.97), 1.157 (0.78), 1.169 (0.80), 1.175 (1.72), 1 .181 (1.17), 1 .192 (0.80), 1.356 (2.55), 1 .908 (0.92), 1.950 (0.97), 1.965 (1.08), 1.974 (1 .06), 1 .988 (3.47), 2.031 (0.62), 2.044 (1.61 ), 2.058 (1.72), 2.080 (0.97), 2.094 (0.83), 2.327 (0.80), 2.366 (0.85), 2.523 (5.82), 2.574 (0.99), 2.603 (1.33), 2.619 (1.17), 2.643 (0.83), 2.670 (0.94), 2.710 (1.54), 2.728 (1 .79), 2.742 (1.06), 2.758 (0.69), 2.773 (1.01 ), 3.434 (1.08), 3.445 (1.22), 3.456 (1.20), 4.020 (0.64), 4.038 (0.62), 4.529 (4.25), 4.538 (4.1 1 ), 5.056 (16.00), 8.253 (3.70), 8.258 (3.91 ), 8.553 (4.30), 8.558 (4.14), 13.919 (0.46).
Intermediat 310
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000289_0002
Ethyl-(5RS,6RS)-2-[(5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (235 mg, 556 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (53.2 mg, 2.22 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 202 mg (92 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
Intermediat 311
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) l
Figure imgf000290_0001
Ethyl-(5RS,6RS)-2-[(5-chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (150 mg, 371 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (35.5 mg, 1.48 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 139 mg (100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
Intermediat 312
(5RS,7RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000291_0001
tert-Butyl-(5RSJRS)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin^-yl]methyl}-7-methyl-3-oxo- 2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (375 mg, 870 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (1.3 ml, 17 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 422 mg (90 % Reinheit, > 100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), -0.008 (6.45), 0.008 (2.97), 0.146 (0.43), 1 .022 (14.53), 1 .039 (14.32), 1 .1 1 1 (1 .07), 1 .354 (5.64), 1.385 (0.49), 1.410 (10.08), 1.456 (1.36), 1.484 (2.44), 1.51 1 (1.83), 1.517 (2.24), 1 .535 (0.60), 1 .544 (1 .24), 1.912 (7.07), 1 .932 (1.18), 1.939 (1.27), 1.949 (1.28), 1.966 (1.07), 2.195 (2.45), 2.223 (2.20), 2.235 (3.03), 2.263 (3.53), 2.276 (1.56), 2.294 (1.26), 2.309 (1.13), 2.329 (0.54), 2.367 (0.46), 2.524 (3.54), 2.606 (0.40), 2.650 (3.07), 2.671 (1.00), 2.690 (3.64), 2.696 (2.78), 2.71 1 (0.81 ), 2.966 (0.44), 2.987 (0.46), 4.316 (2.81 ), 4.332 (3.28), 4.342 (3.04), 4.358 (2.54), 4.782 (1 .33), 4.801 (1.31 ), 5.070 (16.00), 5.092 (1 .30), 5.134 (3.28), 5.153 (2.60), 5.195 (0.93), 5.535 (0.63), 5.754 (1 .36), 6.149 (1.64), 7.567 (0.74), 7.580 (1.34), 7.599 (2.58), 7.612 (4.55), 7.625 (2.75), 8.548 (1.57), 8.564 (5.45), 8.576 (5.15).
Intermediat 313
(5RS,7RS)-7-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000291_0002
tert-Butyl-(5RS,7RS)-7-methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) mg, 664 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (8.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur Trifluoressigsaure (1.0 ml, 13 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 438 mg (>100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.46), 0.008 (3.92), 0.146 (0.46), 1.016 (14.93), 1.032 (15.1 1 ), 1 .1 1 1 (1 .31 ), 1.337 (0.57), 1.407 (2.26), 1.444 (1.19), 1.471 (2.41 ), 1 .504 (2.44), 1 .532 (1 .43), 1.833 (0.54), 1 .904 (7.33), 1.927 (1.28), 1 .937 (1 .34), 1.988 (0.61 ), 2.073 (0.93), 2.181 (2.59), 2.209 (2.18), 2.222 (3.05), 2.250 (3.80), 2.266 (1 .58), 2.283 (1.37), 2.298 (1.24), 2.329 (0.52), 2.367 (0.47), 2.524 (3.38), 2.638 (2.93), 2.642 (2.91 ), 2.677 (2.32), 2.684 (2.91 ), 2.71 1 (0.61 ), 2.953 (0.46), 2.974 (0.47), 4.306 (2.84), 4.322 (3.29), 4.333 (3.06), 4.348 (2.60), 4.764 (1.36), 4.783 (1.34), 5.016 (16.00), 5.083 (5.43), 5.754 (1.00), 6.132 (2.18), 7.889 (1.01 ), 7.899 (2.82), 7.909 (3.67), 7.919 (10.17), 7.932 (5.19), 7.936 (5.01 ), 7.952 (1 .48), 8.670 (4.96).
Intermediat 314
(5RS,7RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000292_0001
tert-Butyl-(5RS,7RS)-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (327 mg, 827 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (1.3 ml, 17 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 465 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+ Intermediat 315
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000293_0001
Ethyl-iSRSJRS^-tiS-chlorpyridin^-y methyO-S-oxo-y-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
(248 mg, 612 pmol) wurde in THF (8.0 ml) gelöst und Natriumethanolat (367 mg, 21 % Gew, 1 .13 mmol) wurde bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde, nach Rühren für 20 Minuten bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur, mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 206 mg (89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .1 1 ), 0.146 (1 .07), 1.157 (1 .49), 1 .169 (3.71 ), 1 .174 (3.55), 1 .192 (1 .45), 1.235 (0.59), 1 .270 (0.59), 1.356 (1.21 ), 1 .371 (0.50), 1.413 (0.52), 1 .801 (0.42), 1 .908 (2.00), 1.988 (5.04), 2.244 (0.83), 2.279 (2.20), 2.295 (2.52), 2.308 (3.01 ), 2.327 (7.89), 2.366 (2.38), 2.675 (2.62), 2.705 (6.74), 2.730 (6.62), 2.879 (0.40), 2.954 (0.93), 2.984 (4.62), 3.012 (3.79), 3.039 (0.65), 4.002 (0.44), 4.020 (1.25), 4.038 (1 .19), 4.441 (0.42), 4.701 (5.49), 4.71 1 (4.94), 4.924 (2.18), 4.946 (2.82), 4.965 (16.00), 4.976 (15.98), 5.016 (2.18), 6.578 (0.50), 7.240 (9.06), 7.261 (9.87), 7.277 (0.95), 7.298 (0.83), 7.91 1 (5.79), 7.917 (6.17), 7.932 (5.93), 7.938 (6.01 ), 8.579 (7.32), 8.585 (7.57), 13.685 (0.99).
Intermediat 316
(5RS,8RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000293_0002
tert-Butyl-(5RS,8RS)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-8-meth
2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (546 mg, 1 .27 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (2.0 ml, 25 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 474 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
Intermediat 317
(5RS,8RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000294_0001
tert-Butyl-(5RS,8RS)-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (450 mg, 1.14 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (1.8 ml, 23 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 470 mg (79 % Reinheit, 96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+
Intermediat 318
(5RS,8RS)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000295_0001
tert-Butyl-(5RS!8RS)-2-(2!4-difluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2!3!5!6!7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (400 mg, 1.05 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (1.6 ml, 21 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 578 mg (87 % Reinheit, 148 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+
Intermediat 319
(5RS,8RS)-8-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000295_0002
tert-Butyl-(5RS,8RS)-8-methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (854 mg, 2.07 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (10 ml, 130 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 727 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.12), 0.008 (1.76), 1.142 (0.42), 1.175 (15.73), 1.192 (16.00), 1 .206 (1 .64), 1.228 (2.06), 1.239 (1 .49), 1.259 (0.64), 1.270 (0.63), 1 .320 (0.68), 1 .886 (1 .20), 1.898 (1.32), 1 .908 (1 .05), 1.920 (1.15), 2.106 (0.43), 2.1 19 (1.06), 2.126 (1.10), 2.135 (1 .16), 2.142 (1.21 ), 2.151 (2.06), 2.162 (3.13), 2.168 (3.21 ), 2.197 (0.61 ), 2.328 (0.44), 2.524 (1 .33), 2.670 (0.41 ), 2.717 (1 .01 ), 2.731 (1.49), 2.747 (1 .88), 2.763 (1.41 ), 2.778 (0.89), 3.568 (3.56), 4.501 (2.48), 4.507 (3.45), 4.517 (2.38), 4.522 (2.56), 5.023 (1.32), 5.064 (6.79), 5.081 (6.73), 5.122 (1 .30), 7.892 (0.60), 7.910 (13.13), 7.912 (13.01 ), 7.936 (0.51 ), 8.645 (4.58).
Intermediat 320
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000296_0001
Methyl-(5S)-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat (58.5 mg, 172 μηηοΙ) wurde in THF (570 μΙ) vorgelegt und Lithiumhydroxid (20.6 mg, 861 μηηοΙ) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 55.0 mg (98 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+
Intermediat 321
(5S)-3-Oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000297_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2-[3-(trifluorTTiethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (336 mg, 947 μηηοΙ) wurde in THF (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1 13 mg, 4.73 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 218 mg (67 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
Intermediat 322
(5S)-3-Oxo-2-{[4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000297_0002
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4] triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (275 mg, 770 μηηοΙ) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (92.2 mg, 3.85 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 247 mg (94 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
Intermediat 323
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000298_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2^[2-(trifluorTTiethyl)pyrimiclin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (49.5 mg, 139 μmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (16.6 mg, 693 μηηοΙ) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 45.0 mg (95 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
Intermediat 324
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000298_0002
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (175 mg, 491 μηηοΙ) wurde in THF (7.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (58.8 mg, 2.46 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 156 mg (93 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+ Intermediat 325
Figure imgf000299_0001
Methyl-(5RS)-2-[(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (60.0 mg, 206 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (24.7 mg, 1.03 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 38.0 mg (67 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+
Intermediat 326
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000299_0002
Methyl-(5S)-2-{[3-chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (137 mg, 351 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (42.0 mg, 1.75 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 107 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
Intermediat 327
(SS^-^-Fluor-S-itrifluormethy benzyö-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^.^triazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000300_0001
Methyl-(5S)-2-[4-fluor-3-(trifluorTTiethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (370 mg, 991 μmol) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (1 19 mg, 4.96 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 133 mg (37 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
Intermediat 328
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000300_0002
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (442 mg, 75 % Reinheit, 930 μηηοΙ) wurde in THF (2.7 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (1 1 1 mg, 4.65 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 316 mg (90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
Alternative Synthese:
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (41 1 mg, 1.03 mmol) wurde in Dichlormethan (5.0 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsäure (1.6 ml, 21 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 798 mg (90 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+ Intermediat 329
(5S)-2-{[6-Fluor-2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000301_0001
Methyl-(5S)-2-{[6-fluor-2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (59.0 mg, 139 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (16.6 mg, 695 μηηοΙ) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 44.0 mg (77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 41 1 [M+H]+ Intermediat 330
(5S)-2-(6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-3-ylmethyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000302_0001
Methyl-(5S)-2-(6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-3-ylmethyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (109 mg, 90 % Reinheit, 299 μηιοΙ) wurde in THF (4.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (35.8 mg, 1.50 mmol) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 72.0 mg (43 % Reinheit, 33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.645 (7.08), 2.036 (7.44), 2.158 (4.32), 2.859 (16.00), 3.974 (4.21 ), 4.762 (9.00), 7.462 (5.14), 8.192 (4.78).
Intermediat 331
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000302_0002
Methyl-(5S)-3-oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (40.9 mg, 1 15 μηιοΙ) wurde in THF (3.0 ml, 37 mmol) vorgelegt und Lithiumhydroxid (13.7 mg, 574 μηηοΙ) gelöst in Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und anschließend mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 35.4 mg (90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
Intermediat 332
(5S)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure
Figure imgf000303_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (761 mg, 2.1 1 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (3.3 ml, 42 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 1 .97 g (97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+
Intermediat 333
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000303_0002
tert-Butyl-(5S)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (1 .37 g, 3.29 mmol) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (5.1 ml, 66 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 2.07 g (>100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
Intermediat 334
(5S)-2-[2-(4-Methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000304_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (238 mg, 665 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (6.7 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (800 μΙ, 10 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 325 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.06), 1 .1 1 1 (0.44), 1 .228 (0.60), 1 .534 (1.02), 1 .805 (0.42), 1 .816 (0.43), 2.066 (1.03), 2.072 (1 .19), 2.082 (1.1 1 ), 2.094 (0.64), 2.257 (9.22), 2.524 (0.71 ), 2.568 (0.54), 2.580 (0.54), 2.594 (0.41 ), 2.633 (0.41 ), 2.645 (0.71 ), 2.656 (0.54), 2.863 (1.16), 2.882 (2.43), 2.900 (1.28), 3.766 (0.67), 3.784 (1.69), 3.804 (1 .53), 3.824 (0.62), 4.390 (0.71 ), 4.402 (1.44), 4.415 (0.79), 7.084 (16.00), 7.093 (1 .84).
Intermediat 335
(5S)-2-[(1 R)-1 -(4-Methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Diastereomerengemisch, 2 Isomere)
Figure imgf000304_0002
tert-Butyl-(5S)-2-[(1 RS)-1 -(4-methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (69.8 mg, 195 μmol) wurde in Dichlormethan (2.5 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (300 μΙ, 3.9 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 73.1 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 300 [M-H]"
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (6.44), 0.008 (6.37), 0.146 (0.65), 1 .055 (0.44), 1 .291 (0.56), 1.309 (1.08), 1 .326 (0.54), 1.532 (0.71 ), 1 .584 (8.87), 1.602 (8.75), 1 .799 (0.87), 1 .810 (0.79), 1.822 (0.73), 1 .832 (0.73), 2.058 (1.44), 2.070 (2.60), 2.081 (2.58), 2.267 (16.00), 2.280 (1.58), 2.327 (1 .15), 2.366 (0.85), 2.561 (1.98), 2.576 (1 .25), 2.589 (1.21 ), 2.603 (0.87), 2.632 (0.94), 2.643 (1.50), 2.654 (1 .08), 2.669 (1.40), 2.674 (1 .37), 2.709 (0.87), 4.414 (0.56), 4.426 (1 .52), 4.439 (2.79), 4.450 (1 .65), 5.251 (0.56), 5.268 (1 .98), 5.286 (1.92), 5.303 (0.54), 7.109 (2.96), 7.129 (5.87), 7.171 (6.58), 7.191 (3.38).
Intermediat 336
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000305_0001
tert-Butyl-(5S)-2-{[3-chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (794 mg, 94 % Reinheit, 1.72 mmol) wurde in Dichlormethan (28 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (2.7 ml, 34 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 800 mg (78 % Reinheit, 96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+ Intermediat 337
(5S)-2-{[1 -(4-Methylphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000306_0001
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-(4-methylphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (167 mg, 436 μmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (670 μΙ, 8.7 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 228 mg (83 % Reinheit, >100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.90), 0.008 (2.46), 0.708 (0.68), 0.729 (1 .89), 0.756 (0.50), 0.783 (2.19), 0.806 (0.89), 0.978 (5.27), 1.1 10 (1.47), 1 .175 (0.42), 1.378 (1.96), 1 .406 (0.45), 1 .535 (3.25), 1.782 (0.88), 1 .988 (0.80), 2.051 (2.35), 2.063 (2.37), 2.074 (1.57), 2.206 (0.47), 2.235 (16.00), 2.328 (0.54), 2.524 (2.40), 2.606 (1.64), 2.615 (0.98), 2.646 (0.76), 2.671 (0.54), 3.729 (2.03), 3.765 (3.10), 3.877 (3.00), 3.913 (1.98), 4.363 (1 .59), 4.374 (3.00), 4.387 (1 .53), 5.754 (0.48), 7.024 (3.37), 7.044 (5.39), 7.106 (6.44), 7.126 (3.93), 1 1.356 (0.45). Intermediat 338
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000306_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (146 mg, 326 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (7.0 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsaure (500 μΙ, 6.5 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde erneut Trifluoressigsaure (500 μΙ, 6.5 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter Vakuum entfernt. Es wurden 252 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (3.97), 0.008 (3.74), 0.146 (0.43), 1 .1 1 1 (2.70), 1 .228 (1.92), 1 .421 (1 .89), 1.535 (16.00), 1.738 (0.70), 1 .856 (1 .29), 1.890 (1 .12), 2.073 (0.69), 2.147 (3.40), 2.160 (3.42), 2.329 (0.91 ), 2.367 (0.76), 2.585 (2.04), 2.599 (1.53), 2.612 (1.60), 2.627 (1 .27), 2.671 (3.07), 2.71 1 (1 .61 ), 4.550 (2.27), 4.560 (3.95), 4.573 (2.30), 5.243 (10.56), 7.075 (0.58), 7.815 (3.47), 7.825 (3.54), 7.835 (3.67), 7.846 (3.64), 8.380 (7.71 ), 8.549 (3.54), 8.554 (3.61 ), 8.570 (3.57), 8.575 (3.38), 9.247 (3.83), 9.252 (4.07), 9.257 (3.95), 9.262 (3.69).
Intermediat 339
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000307_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (509 mg, 93 % Reinheit, 1.30 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsäure (2.0 ml, 26 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 850 mg (>100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.68), 0.008 (2.69), 1.030 (0.43), 1 .045 (0.45), 1 .1 10 (0.93), 1 .387 (0.65), 1.505 (1.01 ), 1 .519 (1.03), 1.534 (2.22), 1 .809 (1.24), 1.819 (1.24), 1 .830 (1.04), 1 .841 (0.96), 2.090 (3.32), 2.100 (3.06), 2.1 12 (1.60), 2.328 (0.73), 2.367 (0.65), 2.519 (3.99), 2.524 (3.96), 2.568 (1.63), 2.582 (1 .27), 2.614 (1.34), 2.626 (2.05), 2.636 (1.46), 2.656 (0.81 ), 2.666 (1 .46), 2.669 (1.44), 2.710 (0.57), 4.461 (2.42), 4.473 (4.35), 4.486 (2.19), 4.827 (0.51 ), 4.909 (16.00), 5.067 (0.79), 5.075 (0.79), 5.088 (0.82), 5.097 (0.79), 5.445 (0.78), 7.500 (4.15), 7.510 (0.76), 7.520 (5.05), 7.703 (3.14), 7.709 (3.08), 7.723 (2.67), 7.730 (2.53), 8.309 (3.43), 8.314 (3.14).
Intermediat 340
(5S)-2-{[5-Chlor-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000308_0001
tert-Butyl-(5S)-2^[5-chlor-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (156 mg, 360 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (3.0 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsaure (560 μΙ, 7.2 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 156 mg (66 % Reinheit, 76 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
Intermediat 341
(5S)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000308_0002
tert-Butyl-(5S)-2-(3,4-difluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (900 mg, 78 % Reinheit, 1.92 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsaure (3.0 ml, 38 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 590 mg (92 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+
Intermediat 342
(5S)-3-Oxo-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000309_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carboxylat (523 mg, 1.36 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsäure (2.1 ml, 27 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 774 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.82), 0.008 (0.68), 1.1 18 (6.81 ), 1 .129 (0.42), 1 .161 (2.13), 1 .170 (0.42), 1.179 (4.32), 1 .186 (0.44), 1.197 (2.17), 1 .236 (1 .91 ), 1.399 (0.56), 1 .469 (0.47), 1 .484 (1 .04), 1.497 (1.48), 1 .51 1 (1 .77), 1.521 (2.46), 1 .537 (2.89), 1.548 (2.1 1 ), 1 .561 (1.23), 1 .568 (1 .17), 1.582 (0.67), 1 .756 (0.53), 1.807 (2.09), 1 .820 (2.94), 1.830 (2.93), 1 .841 (2.39), 1.852 (2.37), 1.914 (1.15), 1.990 (7.81 ), 2.055 (0.59), 2.060 (0.54), 2.073 (1.51 ), 2.082 (3.23), 2.090 (5.04), 2.104 (8.58), 2.1 15 (7.88), 2.126 (4.1 1 ), 2.563 (3.78), 2.576 (3.69), 2.591 (2.87), 2.626 (3.1 1 ), 2.638 (4.92), 2.648 (3.42), 2.668 (1.70), 2.679 (2.33), 2.690 (1.39), 4.008 (0.60), 4.025 (1.83), 4.043 (1.80), 4.061 (0.58), 4.477 (5.29), 4.488 (10.00), 4.501 (5.14), 4.757 (1 .78), 4.831 (1.52), 4.872 (16.00), 4.878 (15.58), 4.918 (1 .43), 7.264 (6.52), 7.282 (7.05), 7.287 (7.36), 7.291 (7.18), 7.304 (7.27), 7.308 (7.32), 7.313 (6.92), 7.331 (6.44), 7.523 (4.17), 7.540 (4.34), 7.548 (5.42), 7.565 (5.28), 7.574 (4.10), 7.591 (3.71 ), 7.621 (1.61 ), 7.648 (1.44), 7.673 (1.15), 7.694 (1.09), 7.71 1 (1.06), 7.733 (1.00), 7.761 (0.87), 7.832 (0.71 ), 8.138 (0.92).
Intermediat 343
(5S)-2-{2-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000309_0002
tert-Butyl-(5S)-2-{2-[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (120 mg, 269 pmol) wurde in Dichlormethan (4.0 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsaure (410 μΙ, 5.4 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde erneut Trifluoressigsaure (300 μΙ, 3.9 mmol) zugegeben und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter Vakuum entfernt. Es wurden 153 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.75), 0.146 (0.75), 0.833 (0.43), 1 .038 (0.57), 1 .056 (1.21 ), 1 .073 (0.60), 1.1 10 (2.01 ), 1 .157 (0.57), 1.176 (0.83), 1.236 (1.38), 1.291 (3.19), 1 .309 (6.41 ), 1 .327 (3.25), 1.390 (1.90), 1 .538 (2.30), 1.566 (1.41 ), 1 .783 (2.07), 1.793 (3.13), 1 .805 (3.02), 1 .815 (2.61 ), 1.827 (2.53), 2.047 (4.51 ), 2.060 (8.10), 2.076 (7.58), 2.089 (3.88), 2.328 (1.64), 2.366 (1 .32), 2.522 (9.65), 2.563 (3.56), 2.606 (3.36), 2.618 (5.69), 2.629 (3.53), 2.648 (1.92), 2.660 (3.30), 2.671 (3.02), 2.710 (1.35), 3.291 (7.47), 3.309 (16.00), 3.328 (8.53), 3.432 (0.63), 3.449 (0.69), 4.004 (1.58), 4.022 (2.90), 4.039 (5.49), 4.057 (9.91 ), 4.081 (9.13), 4.099 (5.34), 4.1 16 (2.82), 4.135 (1.58), 4.384 (6.49), 4.396 (12.67), 4.408 (6.69), 4.415 (4.71 ), 4.433 (4.22), 4.450 (2.56), 4.729 (2.82), 8.414 (9.91 ), 8.881 (10.08).
Intermediat 344
(5S)-2-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000310_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[3-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (523 mg, 1.21 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsaure (1 .9 ml, 24 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 175 mg (37 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.69), 0.008 (2.18), 0.018 (0.56), 0.837 (0.57), 1 .227 (0.51 ), 1 .235 (0.42), 1.460 (0.42), 1 .515 (1 .26), 1.527 (1.23), 1 .543 (1 .10), 1.822 (1.58), 1 .834 (1.53), 1 .844 (1 .29), 1.855 (1.31 ), 2.108 (4.38), 2.1 18 (4.15), 2.130 (2.21 ), 2.328 (0.63), 2.366 (0.62), 2.524 (2.14), 2.558 (2.84), 2.573 (1 .97), 2.586 (2.06), 2.600 (1 .62), 2.631 (1.67), 2.643 (2.69), 2.653 (1 .89), 2.674 (1.29), 2.683 (1 .20), 2.695 (0.72), 2.710 (0.63), 4.107 (0.72), 4.322 (1.38), 4.490 (3.29), 4.501 (5.97), 4.514 (3.19), 4.588 (0.53), 4.973 (16.00), 7.391 (3.50), 7.412 (3.86), 7.561 (7.1 1 ), 7.835 (6.26), 7.855 (5.71 ).
Intermediat 345
(5S)-2-[3-Fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000311_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (707 mg, 1.70 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsaure (2.6 ml, 34 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 61 1 mg (96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
Intermediat 346
(5S)-2-{[1 -(6-Chlorpyridin-2-yl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000311_0002
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-(6-chlorpyridin-2-yl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (224 mg, 554 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (3.0 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsaure (850 μΙ, 1 1 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 330 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.48), 1.1 13 (1.42), 1 .143 (0.85), 1.164 (10.97), 1 .176 (15.26), 1 .194 (2.29), 1 .231 (0.88), 1.278 (0.44), 1 .299 (0.48), 1.379 (0.87), 1 .450 (0.49), 1 .468 (0.79), 1 .485 (1 .13), 1.499 (1.16), 1 .513 (1 .06), 1.536 (4.67), 1.545 (0.54), 1.600 (0.68), 1 .762 (0.79), 1 .770 (1 .14), 1.779 (1.55), 1 .793 (1 .54), 1.803 (1.35), 1 .815 (1 .28), 1.825 (1.00), 1 .989 (5.49), 2.063 (4.19), 2.073 (4.25), 2.470 (0.72), 2.484 (1.00), 2.590 (1 .40), 2.600 (2.51 ), 2.612 (1.97), 2.622 (0.54), 2.631 (0.82), 2.642 (1.22), 2.654 (0.82), 3.784 (0.51 ), 4.005 (0.47), 4.023 (1.38), 4.040 (1.38), 4.058 (0.74), 4.091 (16.00), 4.369 (0.48), 4.381 (0.93), 4.394 (0.53), 4.419 (2.40), 4.431 (4.64), 4.444 (2.31 ), 7.239 (4.53), 7.259 (4.97), 7.312 (0.46), 7.582 (4.49), 7.601 (6.06), 7.696 (3.81 ), 7.716 (6.1 1 ), 7.735 (2.62), 1 1.361 (0.58), 12.173 (0.58).
Intermediat 347
(5S)-2-{[1 -(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000312_0001
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (557 mg, 1.44 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsäure (2.2 ml, 29 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 743 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
Intermediat 348
(5S)-2-{[1 -(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000313_0001
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (222 mg, 555 μmol) wurde in Dichlormethan (3.0 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsaure (850 μΙ, 11 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 373 mg (70 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.45), -0.008 (3.69), 0.008 (3.61), 0.146 (0.45), 0.678 (1.71), 0.689 (1.42), 0.704 (5.29), 0.726 (1.23), 0.752 (5.96), 0.776 (2.07), 0.916 (1.06), 0.926 (0.88), 0.940 (3.89), 0.950 (14.15), 0.962 (3.42), 0.985 (0.74), 1.045 (0.41), 1.056 (0.73), 1.111 (5.66), 1.116 (0.71), 1.149 (0.79), 1.166 (1.71), 1.184 (0.73), 1.228 (1.91), 1.278 (1.68), 1.291 (4.42), 1.309 (8.19), 1.327 (4.14), 1.381 (0.70), 1.507 (1.73), 1.520 (1.61), 1.535 (1.64), 1.568 (0.69), 1.737 (0.63), 1.775 (1.48), 1.788 (2.14), 1.798 (2.10), 1.809 (1.73), 1.820 (1.70), 2.005 (0.41), 2.032 (2.15), 2.040 (3.48), 2.054 (5.96), 2.065 (5.63), 2.076 (3.11), 2.328 (0.71), 2.367 (0.51), 2.474 (1.41), 2.524 (2.92), 2.558 (2.48), 2.599 (2.19), 2.611 (3.64), 2.622 (2.47), 2.641 (1.28), 2.652 (1.75), 2.665 (1.41), 2.711 (0.54), 3.432 (0.50), 3.653 (0.98), 3.737 (8.71), 3.754 (1.02), 3.764 (0.54), 3.771 (0.63), 3.814 (0.58), 3.836 (8.44), 3.872 (5.20), 4.119 (0.45), 4.132 (0.45), 4.137 (0.42), 4.357 (3.69), 4.369 (6.99), 4.381 (3.73), 4.397 (1.29), 4.415 (3.38), 4.433 (3.32), 4.451 (1.21 ), 4.463 (0.41 ), 4.472 (0.41 ), 5.344 (2.22), 6.767 (1.50), 6.774 (13.78), 6.779 (5.45), 6.791 (5.03), 6.796 (16.00), 7.120 (1.81), 7.127 (15.91), 7.132 (5.25), 7.144 (4.97), 7.149 (14.17), 7.156 (2.15), 11.357 (0.40).
Intermediat 349
(5S)-3-Oxo-2-({1-[4-(trifluormethyl)phenyl]cyclopropyl}methyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000313_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-({1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]cyclopropyl}methyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (1 13 mg, 258 μmol) wurde in Dichlormethan (1.5 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsaure (400 μΙ, 5.2 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 1 15 mg (88 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.78), 0.008 (6.17), 0.146 (0.86), 0.866 (2.35), 0.893 (4.18), 0.926 (4.29), 0.951 (2.69), 1 .038 (1 .78), 1.055 (3.61 ), 1 .073 (1 .88), 1.1 10 (8.13), 1 .127 (14.72), 1 .227 (4.55), 1 .291 (7.84), 1.309 (16.00), 1.327 (8.00), 1 .358 (1.25), 1.492 (1.75), 1.736 (1.44), 1.785 (2.20), 1.795 (2.14), 1 .817 (1.83), 2.052 (6.41 ), 2.064 (5.80), 2.327 (1.59), 2.366 (0.94), 2.465 (1.52), 2.601 (3.82), 2.612 (2.54), 2.643 (1 .86), 2.670 (1.75), 2.710 (0.97), 3.414 (0.65), 3.431 (1.86), 3.449 (1 .83), 3.467 (0.71 ), 3.859 (1 .78), 3.895 (13.78), 3.903 (13.73), 3.940 (1.96), 4.371 (7.48), 4.382 (1 1.03), 4.396 (8.89), 4.415 (10.17), 4.433 (9.93), 4.451 (5.59), 7.438 (9.57), 7.459 (12.99), 7.569 (13.54), 7.589 (10.01 ).
Intermediat 350
(5S)-2-{[1 -(2,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000314_0001
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-(2,4-difluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (256 mg, 630 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (3.7 ml) gelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsaure (970 μΙ, 13 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 391 mg (81 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+
Intermediat 351
(5S)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000315_0001
tert-Butyl-(5S)-2-(2,4-drfluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (443 mg, 1 .21 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.9 ml, 24 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 530 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (6.71 ), 0.008 (4.59), 0.146 (0.59), 1 .038 (0.42), 1 .056 (0.82), 1.1 10 (1.70), 1 .122 (0.42), 1.175 (0.48), 1 .181 (0.40), 1.227 (0.42), 1 .291 (6.89), 1 .309 (13.99), 1 .327 (6.97), 1.392 (1.44), 1 .475 (1.13), 1.488 (1.88), 1 .522 (2.43), 1 .534 (3.07), 1 .550 (1 .54), 1.569 (0.80), 1 .787 (2.21 ), 1.799 (3.27), 1 .810 (3.22), 1.821 (2.85), 1 .832 (2.72), 1 .988 (0.80), 2.063 (4.96), 2.075 (8.83), 2.084 (8.61 ), 2.092 (8.01 ), 2.104 (4.30), 2.328 (0.73), 2.367 (0.62), 2.570 (3.82), 2.603 (3.86), 2.614 (5.91 ), 2.625 (4.13), 2.645 (2.19), 2.656 (2.80), 2.668 (2.25), 2.710 (0.82), 3.432 (0.44), 3.449 (0.44), 4.397 (1 .83), 4.415 (5.54), 4.433 (5.58), 4.448 (6.82), 4.460 (1 1 .96), 4.473 (6.07), 4.517 (0.42), 4.783 (0.99), 4.805 (3.20), 4.844 (15.73), 4.860 (16.00), 4.899 (3.40), 5.097 (1 .19), 5.127 (1 .32), 5.475 (1.65), 5.753 (0.97), 7.047 (2.49), 7.052 (2.65), 7.069 (5.60), 7.074 (5.92), 7.090 (3.24), 7.095 (3.35), 7.221 (3.60), 7.227 (3.42), 7.246 (5.56), 7.251 (5.25), 7.271 (3.80), 7.277 (3.66), 7.290 (3.64), 7.307 (4.64), 7.31 1 (7.06), 7.328 (6.95), 7.349 (3.1 1 ).
Intermediat 352
(5S)-2-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000316_0001
tert-Butyl-(5S)-2-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (371 mg, 970 μmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.5 ml, 19 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 580 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.1 10 (1.55), 1 .157 (0.51 ), 1 .175 (1.15), 1 .192 (0.58), 1 .227 (0.70), 1 .404 (1 .18), 1.520 (1.43), 1 .534 (1 .96), 1.548 (1.29), 1 .561 (0.93), 1.580 (0.48), 1 .802 (1.27), 1 .813 (1 .85), 1.824 (1.81 ), 1 .836 (1 .52), 1.847 (1.48), 1 .988 (1 .90), 2.073 (4.52), 2.092 (4.73), 2.099 (5.07), 2.108 (4.79), 2.1 19 (2.69), 2.328 (0.57), 2.366 (0.50), 2.585 (1.84), 2.617 (2.00), 2.628 (3.21 ), 2.639 (2.14), 2.659 (1 .19), 2.670 (2.01 ), 2.681 (0.96), 2.710 (0.53), 4.021 (0.47), 4.038 (0.48), 4.470 (3.1 1 ), 4.482 (5.98), 4.495 (3.09), 4.857 (0.87), 4.898 (16.00), 4.940 (0.98), 5.144 (1 .15), 5.158 (1.19), 5.398 (0.94), 5.504 (1.36), 5.753 (0.75), 7.190 (1.16), 7.196 (1.23), 7.21 1 (3.51 ), 7.217 (3.73), 7.232 (2.72), 7.238 (2.93), 7.250 (4.64), 7.266 (4.90), 7.287 (2.1 1 ), 7.459 (2.87), 7.465 (2.85), 7.481 (2.93), 7.487 (2.91 ).
Intermediat 353
(5S)-2-[(5-Chlor-6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000316_0002
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-chlor-6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (718 mg, 1.82 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (2.8 ml, 36 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 781 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+
Intermediat 354
(5S)-2-(4-Fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000317_0001
tert-Butyl-(5S)-2-(4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (299 mg, 862 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1 .3 ml, 17 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 397 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+
Intermediat 355
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000317_0002
tert-Butyl-(5S)-2-[(6-chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (372 mg, 1.02 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (1.6 ml, 20 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 554 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
Intermediat 356
(5S)-2-(4-Methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000318_0001
tert-Butyl-(5S)-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (129 mg, 359 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (3.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (550 μΙ, 7.2 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 258 mg (50 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+ Intermediat 357
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000318_0002
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (465 mg, 1.21 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (1 .9 ml, 24 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurden war, wurde erneut Trifluoressigsaure (0.19 ml, 2.4 mmol) zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter Vakuum entfernt. Es wurden 813 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+ Intermediat 358
(5S)-2-[(5-Fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000319_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (345 mg, 989 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (1.5 ml, 20 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 549 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.42 min; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]+
Intermediat 359
(5S)-2-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000319_0002
tert-Butyl-(5S)-2-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (363 mg, 951 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (8.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.5 ml, 19 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 454 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+
Intermediat 360
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000320_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (450 mg, 1.23 mmol) wurde in Dichlormethan (12 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.9 ml, 25 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 380 mg (100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.5 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
Intermediat 361
(5S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000320_0002
ίβΓΐ-ΒυίγΙ-(58)-2-[2-(4-ίΙυοφΙΐΘηγΙ)ΘίΐΊγΙ]-3-οχο-2,3,5,6,7,8-ΐΊΘΧ3ΐΊγάΓθ[1 ,2,4]ίπ3ζοΙο[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (340 mg, 941 μmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (1.4 ml, 19 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 484 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+
Intermediat 362
(5S)-2-[(5-Methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure
Figure imgf000321_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (196 mg, 544 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (420 μΙ, 5.5 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde erneut Trifluoressigsaure (840 μΙ, 1 1 mmol) zugegeben und für 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter Vakuum entfernt. Es wurden 302 mg (> 100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+
Intermediat 363
(5S)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000322_0001
ίβΓΐ-ΒυίγΙ-(58)-2-[(3,5-(1ϊοΐΊΐοφγή(1ϊη-2-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-3-οχο-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (563 mg, 1.41 mmol) wurde in Dichlormethan (29 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (2.2 ml, 28 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 823 mg (72 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .94), 0.008 (2.31 ), 1.1 10 (0.45), 1 .228 (0.43), 1 .341 (0.41 ), 1 .412 (16.00), 1 .522 (0.93), 1.535 (1.80), 1 .796 (1.19), 1.807 (1.15), 1 .818 (1 .05), 1 .829 (1.01 ), 1 .988 (0.57), 2.071 (2.07), 2.082 (3.10), 2.092 (2.96), 2.561 (1 .34), 2.588 (1.36), 2.599 (2.22), 2.61 1 (1 .52), 2.630 (0.75), 2.641 (1 .00), 2.653 (0.60), 2.671 (0.48), 3.914 (1.27), 4.438 (0.62), 4.453 (1 .95), 4.466 (3.78), 4.478 (1 .88), 4.618 (0.42), 4.855 (1 .24), 4.991 (1.12), 5.030 (8.30), 5.041 (9.08), 5.081 (1.19), 6.473 (0.41 ), 8.250 (4.12), 8.256 (5.12), 8.560 (1.18), 8.567 (5.22), 8.572 (4.55).
Intermediat 364
(5S)-2-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000322_0002
tert-Butyl-(5S)-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (369 mg, 987 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.5 ml, 20 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 489 mg (85 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
Intermediat 365
(5S)-2-[(1 -Methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000323_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[(1-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (203 mg, 88 % Reinheit, 465 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (5.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (720 μΙ, 9.3 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 284 mg (89 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
Intermediat 366
(5S)-3-Oxo-2-{[3-(trifluormethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000323_0002
tert-Butyl-iSS^S-oxo^-i^-itrifluormethy -l ^^-oxadiazol-S-yömethyl^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (322 mg, 826 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (7.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.3 ml, 17 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 344 mg (82 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+
Intermediat 367
(5S)-2-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000324_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[(3-chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (268 mg, 735 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (6.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.1 ml, 15 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 409 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.47), 0.008 (2.02), 1.1 1 1 (1 .99), 1 .228 (0.41 ), 1 .415 (2.49), 1 .513 (1 .50), 1.535 (7.93), 1 .551 (1 .72), 1.564 (1.47), 1 .577 (1 .09), 1.592 (0.52), 1 .787 (1.50), 1 .798 (2.36), 1.809 (2.25), 1 .820 (2.06), 1.831 (1.96), 1 .844 (1 .39), 2.074 (3.75), 2.086 (6.76), 2.097 (6.56), 2.1 10 (3.53), 2.368 (0.55), 2.482 (1.65), 2.524 (4.66), 2.565 (2.75), 2.588 (2.68), 2.600 (4.31 ), 2.612 (2.90), 2.631 (1 .42), 2.641 (1.91 ), 2.654 (1 .08), 2.672 (0.46), 2.712 (0.64), 4.458 (4.22), 4.470 (8.12), 4.482 (4.10), 4.993 (3.18), 5.033 (15.85), 5.050 (16.00), 5.090 (3.22), 5.642 (0.42), 6.764 (0.71 ), 7.378 (5.76), 7.389 (5.97), 7.398 (6.17), 7.410 (6.32), 7.926 (6.28), 7.929 (6.34), 7.946 (6.01 ), 7.949 (5.82), 8.468 (6.23), 8.472 (6.05), 8.480 (6.31 ), 8.483 (5.78). Intermediat 368
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)me
5-carbonsäure
Figure imgf000325_0001
tert-Butyl-iSS^-tiS.S-difluorpyridin^-y methyö-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S- a]pyridin-5-carboxylat (90.1 mg, 246 μmol) wurde in Dichlormethan (2.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (380 μΙ, 4.9 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 103 mg (90 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 31 1 [M+H]+ Intermediat 369
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000325_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (256 mg, 89 % Reinheit, 571 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (5.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (880 μΙ, 1 1 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 256 mg (85 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+ Intermediat 370
(5S)-3-Oxo-2^[5-(trifluorTTiethyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000326_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[5-(trifluormethyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (735 mg, 66 % Reinheit, 1.25 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.9 ml, 25 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 415 mg (80 % Reinheit, 80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+
Intermediat 371
(5S)-2-{[1 -Ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000326_0002
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (283 mg, 89 % Reinheit, 606 μηιοΙ) wurde in Dichlormethan (5.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (930 μΙ, 12 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 400 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
Intermediat 372
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure l
ίβΓΐ-ΒυίγΙ-(58)-2-[(5-οήΙοφγήάϊη-2-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-3-οχο-2,3,5,6,7,8-ΐΊΘΧ3ΐΊγάΓθ[1 ,2,4]ίπ3ζοΙο[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (450 mg, 1.23 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.9 ml, 25 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 380 mg (66 % Reinheit, 66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+ Intermediat 373
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000327_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (500 mg, 1.24 mmol) wurde in Dichlormethan (8.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.9 ml, 25 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 430 mg (73 % Reinheit, 73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+
Intermediat 374 (5S)-2-{[1 -Methyl-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000328_0001
tert-Butyl-(5S)-2^[1-methyl-5-(trifluonmethyl)-1 H-pyrazol-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (92.0 mg, 229 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (2.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (350 μΙ, 4.6 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 79.0 mg (Reinheit 70%, 100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+
Intermediat 375
(5S)-2-{[1 -Benzyl-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000328_0002
tert-Butyl-(5S)-2-{[1-benzyl-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (781 mg, 75 % Reinheit, 1.23 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1.9 ml, 25 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde erneut Trifluoressigsäure (1.0 ml, 12.4 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter Vakuum entfernt. Es wurden 976 mg (70 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+ Intermediat 376
(5S)-2-[(5-Brompyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2
carbonsäure
Figure imgf000329_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-brompyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (580 mg, 1.42 mmol) wurde in Dichlormethan (91 μΙ) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (2.2 ml, 28 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 1.01 g (> 100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .03), 0.146 (1 .10), 1.1 10 (0.61 ), 1 .176 (0.61 ), 1 .192 (0.61 ), 1 .227 (0.49), 1.409 (2.10), 1 .535 (2.52), 1.819 (2.50), 1 .830 (2.38), 1.841 (2.08), 1 .852 (2.01 ), 1 .988 (0.79), 2.098 (6.34), 2.107 (6.48), 2.328 (1.12), 2.367 (0.79), 2.564 (3.17), 2.577 (3.13), 2.591 (2.47), 2.619 (2.64), 2.630 (4.34), 2.641 (2.94), 2.661 (1 .68), 2.671 (2.99), 2.71 1 (0.82), 4.473 (4.15), 4.485 (8.00), 4.498 (4.10), 4.528 (0.72), 4.769 (4.73), 4.867 (2.29), 4.908 (15.70), 4.919 (16.00), 4.960 (2.43), 5.224 (0.98), 5.831 (1.91 ), 7.162 (8.61 ), 7.183 (9.17), 7.532 (0.89), 7.552 (0.98), 8.024 (5.67), 8.030 (5.78), 8.045 (5.62), 8.051 (5.67), 8.102 (0.70), 8.1 17 (0.65), 8.654 (7.14), 8.659 (7.02), 8.697 (0.63).
Intermediat 377
(5S)-2-[(5-Brompyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000329_0002
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-brompyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (146 mg, 357 μmol) wurde in Dichlormethan (2.9 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (550 μΙ, 7.1 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 199 mg (89 % Reinheit, >100% % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.87), 0.008 (2.73), 1.1 1 1 (0.85), 1 .226 (0.54), 1 .244 (2.70), 1 .260 (2.67), 1.274 (1.67), 1 .391 (9.28), 1.509 (1.14), 1 .522 (1.13), 1.535 (3.08), 1 .815 (1.43), 1 .825 (1 .40), 1.836 (1.22), 1 .847 (1 .20), 2.093 (3.51 ), 2.100 (3.75), 2.109 (3.48), 2.121 (1.86), 2.328 (0.61 ), 2.524 (2.13), 2.568 (1 .92), 2.581 (1.92), 2.595 (1 .53), 2.627 (1.61 ), 2.639 (2.57), 2.650 (1 .73), 2.670 (1.47), 2.679 (1 .38), 2.692 (0.70), 4.479 (2.53), 4.491 (4.87), 4.503 (2.51 ), 4.893 (0.40), 4.934 (16.00), 4.974 (0.48), 5.839 (1.06), 7.703 (0.95), 7.893 (3.04), 7.897 (5.36), 7.903 (3.24), 7.919 (0.56), 8.465 (5.32), 8.469 (5.56), 8.643 (4.66), 8.649 (4.90), 9.090 (0.42).
Intermediat 378
(5S)-2-[2-(4-Methylphenyl)-2-oxoethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure
Figure imgf000330_0001
tert-Butyl-(5S)-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (226 mg, 99 % Reinheit, 603 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (9.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (930 μΙ, 12 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 190 mg (100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.13), 1 .1 10 (1.66), 1 .419 (0.45), 1 .535 (2.08), 1 .566 (0.73), 1 .577 (0.67), 1.828 (0.81 ), 1 .861 (0.67), 1.988 (0.60), 2.098 (1 .30), 2.109 (2.54), 2.121 (2.51 ), 2.328 (0.50), 2.366 (0.49), 2.398 (16.00), 2.580 (1.52), 2.594 (1.27), 2.607 (1 .36), 2.621 (1.07), 2.635 (1 .10), 2.647 (1.65), 2.658 (1 .19), 2.687 (0.71 ), 2.710 (0.63), 4.466 (1.43), 4.480 (2.76), 4.491 (1.53), 5.221 (1 1.53), 7.359 (4.46), 7.380 (5.04), 7.912 (5.54), 7.933 (5.39).
Intermediat 379
(5RS,8RS)-8-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000331_0001
tert-Butyl-(5RS,8RS)-8-methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (39.5 mg, 1 1 1 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (2.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (2.0 ml, 26 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 27.2 mg (82 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.03), 0.008 (2.37), 0.854 (0.43), 1 .162 (6.13), 1 .179 (6.09), 1 .194 (1 .00), 1.200 (0.78), 1 .210 (0.80), 1.235 (3.03), 1 .259 (1 .66), 1.298 (1.05), 1 .878 (0.53), 1 .888 (0.41 ), 1.900 (0.43), 2.074 (0.43), 2.1 10 (0.53), 2.141 (1 .26), 2.148 (1.20), 2.245 (0.73), 2.271 (1 1.10), 2.327 (0.46), 2.518 (2.94), 2.523 (2.66), 2.669 (0.61 ), 2.674 (0.46), 2.685 (0.45), 2.700 (0.64), 2.709 (0.70), 2.716 (0.77), 2.731 (0.58), 4.471 (0.92), 4.478 (1.27), 4.487 (0.82), 4.492 (0.88), 4.739 (0.98), 4.778 (2.39), 4.825 (2.35), 4.864 (1 .01 ), 5.754 (2.62), 7.105 (0.61 ), 7.127 (16.00), 7.145 (0.72).
Intermediat 380 (5S)-2-(Cyclopropylmethyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyriclin-5- carbonsäure
Figure imgf000332_0001
tert-Butyl-(5S)-2-(cyclopropylmethyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (174 mg, 593 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (6.0 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Trifluoressigsaure (3.0 ml, 39 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 231 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.18), 0.262 (1.91 ), 0.274 (8.08), 0.285 (8.53), 0.297 (2.52), 0.313 (0.57), 0.427 (1.63), 0.438 (8.30), 0.442 (7.40), 0.458 (8.82), 0.475 (1.47), 0.488 (0.45), 1 .034 (0.65), 1.039 (0.94), 1 .051 (1 .82), 1.059 (1.78), 1 .071 (2.90), 1.083 (1.70), 1 .088 (1.77), 1 .101 (0.92), 1.1 1 1 (3.14), 1 .403 (1 .07), 1.493 (0.71 ), 1 .513 (1 .50), 1.527 (1.76), 1 .540 (1.95), 1 .550 (1 .73), 1.564 (1.44), 1 .578 (1 .34), 1.590 (0.60), 1 .806 (2.26), 1.817 (2.13), 1 .828 (2.01 ), 1 .839 (1 .90), 1.852 (1.35), 2.060 (3.96), 2.072 (7.12), 2.083 (6.87), 2.097 (3.54), 2.105 (1.98), 2.558 (4.03), 2.572 (2.98), 2.585 (3.06), 2.599 (2.54), 2.628 (2.55), 2.639 (4.08), 2.651 (2.76), 2.670 (1.62), 2.681 (1 .95), 2.693 (1 .10), 3.482 (16.00), 3.499 (15.83), 4.377 (0.51 ), 4.409 (3.82), 4.422 (7.29), 4.434 (3.82), 1 1.357 (0.41 ).
Intermediat 381
(5S)-2-[(E)-2-(4-Fluorphenyl)vinyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure
Figure imgf000332_0002
tert-Butyl-(5S)-2-[(E)-2-(4-fluorphenyl)vinyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (150 mg, 417 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (5.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsaure (500 μΙ, 6.5 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 198 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.58), -0.008 (5.47), 0.008 (4.55), 0.146 (0.64), 1 .030 (0.46), 1 .045 (0.49), 1.106 (2.56), 1 .1 10 (3.05), 1.176 (0.43), 1 .235 (0.52), 1.31 1 (2.50), 1 .326 (2.02), 1 .338 (2.38), 1.423 (1.31 ), 1.505 (0.82), 1.535 (12.52), 1.554 (1 .92), 1.566 (1.80), 1 .744 (0.46), 1 .865 (2.23), 1.875 (2.20), 1 .887 (1 .98), 1.897 (1.86), 1 .909 (1 .40), 2.1 1 1 (3.66), 2.123 (6.38), 2.133 (6.1 1 ), 2.328 (1.16), 2.367 (1 .25), 2.524 (3.18), 2.625 (1 .16), 2.640 (1.50), 2.652 (1.25), 2.668 (4.21 ), 2.683 (2.81 ), 2.695 (2.90), 2.710 (3.30), 2.739 (2.38), 2.751 (3.97), 2.762 (2.63), 2.782 (1 .28), 2.793 (1.83), 2.806 (0.95), 4.1 14 (3.30), 4.525 (5.50), 4.538 (9.65), 4.550 (5.16), 5.754 (1.40), 6.751 (8.85), 6.788 (9.83), 7.121 (7.97), 7.143 (16.00), 7.166 (8.61 ), 7.384 (1 1.48), 7.420 (10.23), 7.542 (8.09), 7.556 (9.16), 7.564 (8.52), 7.578 (7.27).
Intermediat 382
(5S)-2-{[6-(Difluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000333_0001
tert-Butyl-(5S)-2-{[6-(difluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (200 mg, 86 % Reinheit, 452 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (4.5 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (2.0 ml, 26 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 615 mg (25 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+
Intermediat 383
(5S)-2-(4-Brombenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure r
Figure imgf000334_0001
tert-Butyl-(5S)-2-(4-brombenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (201 mg, 74 % Reinheit, 365 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (3.7 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (500 μΙ, 6.5 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 268 mg (47 % Reinheit, 98 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
Intermediat 384
(5S)-2-(3-Brombenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000334_0002
tert-Butyl-(5S)-2-(3-brombenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (256 mg, 590 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (4.5 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (500 μΙ, 6.5 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 346 mg (59 % Reinheit, 98 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
Intermediat 385
(5S)-2-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure r
Figure imgf000335_0001
tert-Butyl-(5S)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carboxylat (135 mg, 317 μmol) wurde in Dichlormethan (3.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (300 μΙ, 3.9 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 174 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+
Intermediat 386
(5S)-3-Oxo-2-{(1 RS)-1-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Isomer 1 )
Figure imgf000335_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{(1 RS)-1 -[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Isomer 1 ) (97.0 mg, 235 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (2.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (200 μΙ, 2.6 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 154 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
Intermediat 387
(5S)-3-Oxo-2-{(1 RS)-1-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Isomer 2)
Figure imgf000336_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{(1 RS)-1 -[6-(trifluonmethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Isomer 2) (86.0 mg, 209 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (2.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (200 μΙ, 2.6 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 133 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
Intermediat 388
(5S)-3-Oxo-2-{[cis/trans-4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000336_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[cis/trans-4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 2 Isomere) (1 12 mg, 264 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (5.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (500 μΙ, 6.5 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 153 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.53), -0.008 (16.00), 0.008 (13.04), 0.147 (1.83), 1 .030 (2.72), 1.1 10 (9.48), 1 .191 (2.96), 1.249 (3.95), 1 .395 (3.01 ), 1 .491 (10.32), 1 .535 (8.54), 1.685 (3.56), 1.828 (5.53), 2.079 (9.98), 2.328 (2.17), 2.366 (1.78), 2.524 (6.22), 2.569 (4.20), 2.583 (3.1 1 ), 2.631 (5.33), 2.670 (3.90), 3.457 (4.64), 3.474 (4.79), 3.609 (5.04), 3.622 (5.68), 3.642 (4.54), 4.424 (8.54), 4.436 (8.69), 4.448 (4.00), 4.970 (3.75). Intermediat 389
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4^^
c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure
Figure imgf000337_0001
Methyl-(5S)-2^[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin^-yl]methyl}-3-oxo-2,5,6J-tetrahydro-3H- pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-5-carboxylat (243 mg, 75 % Reinheit, 506 mol) wurde in THF (2.5 ml) und Wasser (2.5 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (60.6 mg, 2.53 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 90 min bei Raumtemperatur mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 264 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+ Intermediat 390
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000337_0002
Ethyl-(5RS,7RS)-2-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (500 mg, 1.24 mmol) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und bei 0°C wurden Natriumethanolat (850 μΙ, 21 % in Ethanol, 2.3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und mit 1 N wässriger Salzsäure sauer gestellt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 479 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .094 (0.28), 1 .157 (2.06), 1.170 (1.54), 1 .175 (4.26), 1 .193 (2.09), 1 .240 (0.19), 1.271 (0.24), 1 .786 (0.19), 1.817 (0.21 ), 1 .908 (2.01 ), 1.988 (7.50), 2.224 (0.42), 2.240 (0.55), 2.259 (1.12), 2.275 (1 .16), 2.288 (1.30), 2.304 (1 .30), 2.319 (2.92), 2.352 (1.02), 2.667 (0.88), 2.696 (3.39), 2.720 (3.41 ), 2.749 (0.95), 2.874 (0.20), 2.951 (0.48), 2.977 (2.16), 3.005 (1 .87), 3.034 (0.37), 4.002 (0.61 ), 4.021 (1.81 ), 4.038 (1 .78), 4.056 (0.60), 4.394 (0.20), 4.409 (0.23), 4.421 (0.22), 4.437 (0.19), 4.689 (2.91 ), 4.700 (2.65), 4.921 (1.26), 4.948 (16.00), 7.507 (4.76), 7.515 (0.69), 7.527 (5.86), 7.715 (3.26), 7.721 (3.37), 7.735 (3.05), 7.742 (3.13), 7.756 (0.28), 8.317 (4.42), 8.322 (4.42), 8.336 (0.48), 13.683 (0.28).
Intermediat 391
(5RS,7RS)-3-Oxo-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000338_0001
Ethyl-(5RS,7RS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (480 mg, 1 .10 mmol) wurde in THF (20 ml) vorgelegt, und bei 0°C wurde Natriumethanolat (760 μΙ, 21 % in Ethanol, 2.0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Eiswasser zugegeben und mit 1 N wässriger Salzsäure sauer gestellt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 577 mg (88% Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 41 1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.57), 0.008 (0.56), 1 .157 (4.39), 1.169 (1.76), 1 .175 (9.00), 1 .192 (4.46), 1.908 (1.38), 1.988 (16.00), 2.266 (0.42), 2.283 (0.44), 2.296 (0.49), 2.31 1 (0.46), 2.328 (1 .28), 2.366 (0.50), 2.524 (0.59), 2.675 (0.40), 2.706 (1 .29), 2.729 (1 .28), 2.986 (0.84), 3.014 (0.71 ), 4.003 (1.29), 4.021 (3.80), 4.038 (3.75), 4.056 (1 .23), 4.701 (0.89), 4.706 (1.09), 4.717 (0.99), 5.047 (0.49), 5.076 (5.23), 7.900 (0.82), 7.920 (2.75), 7.933 (1.79), 7.937 (1 .59), 7.954 (0.60), 7.958 (0.60), 8.659 (1 .66).
Intermediat 392
(5RS,7RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormet
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000339_0001
Ethyl-(5RS,7RS)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl)- 2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (440 mg, 964 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) und Wasser (5.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (69.3 mg, 2.89 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 372 mg (90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.91 ), -0.008 (8.08), 0.008 (7.23), 0.146 (0.98), 1 .106 (2.33), 1 .1 10 (1 .68), 1.157 (4.28), 1 .175 (8.94), 1.193 (4.49), 1 .236 (0.42), 1.839 (0.46), 1 .908 (14.96), 1 .988 (16.00), 2.239 (0.66), 2.254 (0.89), 2.273 (1 .85), 2.289 (1.87), 2.303 (2.06), 2.319 (2.18), 2.337 (4.86), 2.367 (1.97), 2.523 (2.97), 2.670 (1 .10), 2.689 (1.29), 2.718 (5.76), 2.742 (5.61 ), 2.770 (1.75), 2.800 (0.73), 2.896 (0.48), 2.974 (0.81 ), 2.999 (3.66), 3.027 (3.18), 3.055 (0.71 ), 3.077 (0.89), 4.003 (1.29), 4.021 (3.82), 4.038 (3.78), 4.056 (1.25), 4.417 (0.48), 4.432 (0.54), 4.444 (0.52), 4.459 (0.44), 4.717 (4.76), 4.728 (4.45), 5.085 (1.45), 5.098 (2.93), 5.126 (12.20), 5.136 (12.34), 5.177 (1.39), 5.754 (0.75), 7.583 (3.57), 7.595 (6.94), 7.608 (3.91 ), 7.631 (0.54), 7.644 (0.87), 7.658 (0.46), 8.562 (7.88), 8.574 (8.27), 8.589 (1.12), 13.733 (0.56).
Intermediat 393
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000340_0001
Ethyl-(5RSJRS)-2-[(5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluorTTiethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (133 mg, 315 μηηοΙ) wurde in THF (1 .5 ml) und Wasser (1.5 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (22.6 mg, 944 μηηοΙ) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 1 13 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+ Intermediat 394
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000340_0002
Ethyl-(5RS,7RS)-2-[(5-chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (55.0 mg, 136 μηηοΙ) wurde in THF (1 .0 ml) und Wasser (1.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (9.76 mg, 408 μηηοΙ) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 71.7 mg (75 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
Intermediat 395 3-Oxo-8-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-^
a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000341_0001
Methyl-3-oxo-8-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (85.0 mg, 77 % Reinheit, 156 μηηοΙ) wurde in THF (1 .0 ml) und Wasser (1.0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (7.46 mg, 31 1 μηιοΙ) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 1 13 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
Intermediat 396
2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-8-(trifluormethyl)-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000341_0002
Methyl-2-[(5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-8-(trifluormethyl)-2,3- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (86.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in THF (1 .0 ml) und Wasser (1 .0 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (10.2 mg, 425 μηηοΙ) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 85.4 mg (96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
Intermediat 397
5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridi yl]methyl}[1 ,2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000342_0001
3-Oxo-8-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2!3-dihydro[1 !2!4]triazolo[4!3- a]pyridin-5-carbonsäure (1 10 mg, 249 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (123 mg, 324 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (220 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (42.9 mg, 299 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Kieselgel; Laufmittel:, Dichlormethan/Methanol-Gradient 1/0, 98/2) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 23.0 mg (87 % Reinheit, 16 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), -0.009 (8.81 ), 0.007 (7.55), 0.146 (0.99), 1 .237 (0.90), 1 .949 (0.36), 2.322 (1.80), 2.327 (2.52), 2.331 (1.80), 2.366 (0.63), 2.522 (5.30), 2.623 (0.36), 2.664 (2.16), 2.669 (2.88), 2.674 (2.25), 2.689 (16.00), 2.709 (0.90), 2.741 (0.27), 3.356 (1.08), 3.390 (0.63), 3.408 (0.54), 3.428 (0.45), 3.473 (0.45), 3.496 (0.45), 3.614 (0.45), 3.636 (0.45), 3.648 (0.45), 3.676 (0.54), 3.723 (0.45), 3.768 (0.27), 3.867 (0.36), 3.906 (0.63), 3.920 (0.54), 3.938 (0.36), 3.953 (0.36), 4.482 (0.27), 4.497 (0.27), 5.320 (1.62), 5.369 (0.27), 5.449 (0.27), 5.472 (0.27), 5.803 (0.27), 6.694 (0.27), 6.723 (0.36), 6.791 (0.36), 6.807 (0.36), 7.268 (0.45), 7.307 (0.81 ), 7.320 (0.36), 7.777 (0.63), 7.910 (1.08), 7.929 (1 .53), 8.026 (0.81 ), 8.046 (0.63), 8.772 (0.99), 14.278 (0.27).
Intermediat 398
5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-8-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormeth
yl]methyl}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000343_0001
3-Oxo-8-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluorm^
a]pyridin-5-carbonsäure (127 mg, 300 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (148 mg, 390 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (260 μΙ, 1.5 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (45.2 mg, 360 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure- Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 167 mg (60 % Reinheit, 70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+
Intermediat 399
2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-8- (trifluormethyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000344_0001
2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-8-(trifluormethyl)-2,3-dihyd
a]pyridin-5-carbonsäure (42.0 mg, 100 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (49.3 mg, 130 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (87 μΙ, 500 μηηοΙ) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (15.1 mg, 120 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure- Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 51 .2 mg (62 % Reinheit, 69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
Intermediat 400
2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-8- (trifluormethyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000344_0002
2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-8-(trifluormethyl)-2,3-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (42.0 mg, 100 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (49.3 mg, 130 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (87 μΙ, 500 μηιοΙ) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (17.2 mg, 120 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure- Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 95.2 mg (47 % Reinheit, 92 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+ Intermediat 401
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-6,7- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion
Figure imgf000345_0001
(5S,8RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-hydroxy- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) (39.0 mg, 92.6 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (940 μΙ) bei Raumtemperatur vorgelegt und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurde Dess-Martin-Periodinan (98.2 mg, 232 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether und einer Lösung von Natriumthiosulfat (350 mg) in gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und es wurde gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 12.7 mg (90 % Reinheit, 31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+ Intermediat 402
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6,7- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion
Figure imgf000346_0001
(5S,8RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-8- hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) (51.7 mg, 86 % Reinheit, 107 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (1.1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurde Dess-Martin-Periodinan (1 14 mg, 269 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether und eine Lösung von Natriumthiosulfat (350 mg) in gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und es wurde gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Diethylether und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 25.8 mg (75 % Reinheit, 46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+ Intermediat 403
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-6,7- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion
Figure imgf000346_0002
(5S,8RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-8-hydroxy- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) (66.9 mg, 90 % Reinheit, 146 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (6.0 ml, 94 mmol) gelöst und bei Raumtemperatur Mangan(IV)-oxid (254 mg, 2.92 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde über Celite filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Es wurden 47.3 mg (79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+ Intermediat 404
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-5-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000347_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (16.2 mg, 67.8 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (1.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (33.2 mg, 102 μηηοΙ) und 5- (Chlormethyl)-2-(trifluormethyl)pyrimidin (14.0 mg, 71 .2 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 22 mg (1 1 % Reinheit, 8 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
Intermediat 405
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-5-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000348_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-5-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (22.0 mg, 1 1 % Reinheit, 6 μηηοΙ) wurde in 1 ,4-Dioxan (200 μΙ) gelöst und Salzsäure gelöst in 1 ,4-Dioxan (140 μΙ, 4.0 M, 550 μηηοΙ) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 22 mg (1 1 % Reinheit, >100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
Intermediat 406
Ethyl-(5RS,7RS)-2-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl)- 2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000348_0002
Ethyl-(5S,7R)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carboxylat (Diastereomerengemisch, 4 Isomere) (500 mg, 1.79 mmol) wurde in Acetonitril (16 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1 .46 g, 4.48 mmol) und 3-Chlor-2-(chlormethyl)-5- (trifluormethyl)pyridin (432 mg, 1.88 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wassriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 859 mg (96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ Intermediat 407
tert-Butyl-(5S)-2-[(5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000349_0001
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (500 mg, 2.09 mmol) wurde in Acetonitril (15 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.36 g, 4.18 mmol) und 5- Chlor-2-(chlormethyl)-3-fluorpyridin (395 mg, 2.19 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 72 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wassriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 793 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
Intermediat 408
tert-Butyl-(5S)-2-[(3-chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000349_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (452 mg, 1 .89 mmol) wurde in Acetonitril (41 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.54 g, 4.72 mmol) und 3- Chlor-2-(chlormethyl)-5-fluorpyridin (476 mg, 2.65 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 842 mg (78 % Reinheit, 91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
Intermediat 409
(5RS,7RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diasteromeregemisch, 4 Isomere)
Figure imgf000350_0001
Ethyl-(5RS,7RS)-2-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl)- 2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diasteromeregemisch, 4 Isomere) (859 mg, 1 .82 mmol) wurde in THF (21 ml) vorgelegt und Natriumethanolat-Lösung (1.09 g, 3.36 mmol, 21 Gwe.%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 846 mg (>100 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+ Intermediat 410
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000351_0001
ίβΓΐ-ΒυίγΙ-(58)-2-[(5-οΙιΙθΓ-3-ίΙυοφγπ(1ϊη-2-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-3-οχο-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (793 mg, 2.07 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (3.2 ml, 41 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde erneut Trifluoressigsäure (0.64 ml, 8.2 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 676 mg (89 % Reinheit, 89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
Intermediat 411
(5S)-2-[(3-Chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000351_0002
tert-Butyl-(5S)-2-[(3-chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (842 mg, 2.20 mmol) wurde in Dichlormethan (14.1 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (3.4 ml, 44 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 1 .45 g (58 % Reinheit, 1 17 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+ Intermediat 412
Ethyl-(5RS,7RS)-2-[(3-chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemsich, 4 Isomere)
Figure imgf000352_0001
Ethyl-(5RSJRS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2!3!5!67,8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin carboxylat (Diastereomerengemsich, 4 Isomere) (300 mg, 1.07 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (700 mg, 2.15 mmol) und 3-Chlor-2-(chlormethyl)-5- fluorpyridinhydrochlorid (254 mg, 96 % Reinheit, 1.13 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur erneut mit 3- Chlor-2-(chlormethyl)-5-fluorpyridinhydrochlorid (254 mg, 96 % Reinheit, 1 .13 mmol) versetzt und über Nacht bei 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 348 mg (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.187 (1.01 ), 1.199 (7.45), 1 .204 (2.57), 1.216 (16.00), 1 .234 (7.55), 1 .769 (0.74), 1.799 (1.54), 1 .830 (1 .61 ), 1.860 (0.83), 2.073 (0.42), 2.482 (0.94), 2.521 (0.84), 2.716 (1 .04), 2.746 (1.26), 2.756 (1 .70), 2.786 (1.98), 2.867 (1 .23), 2.873 (1.39), 2.877 (1.27), 2.902 (0.68), 2.907 (0.77), 2.913 (0.75), 3.056 (0.40), 3.069 (0.55), 3.077 (0.63), 3.087 (0.58), 3.098 (0.57), 4.145 (0.51 ), 4.154 (1 .19), 4.159 (1.36), 4.171 (3.77), 4.177 (3.81 ), 4.189 (3.90), 4.195 (3.66), 4.207 (1.35), 4.213 (1 .28), 4.222 (0.43), 4.525 (1 .71 ), 4.539 (1.98), 4.553 (1.89), 4.567 (1 .64), 4.982 (1.78), 5.021 (4.32), 5.069 (5.20), 5.109 (1 .75), 8.1 18 (2.64), 8.124 (2.83), 8.139 (2.69), 8.145 (2.80), 8.543 (0.91 ), 8.548 (5.70), 8.555 (5.07).
Intermediat 413
Ethyl-(5RS,7RS)-2-[(3,5-difluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemsich, 4 Isomere)
Figure imgf000353_0001
Ethyl-(5RSJRS)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2!3!5!67,8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin carboxylat (Diastereomerengemsich, 4 Isomere) (600 mg, 2.15 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (1.75 g, 5.37 mmol) und 2-(Chlormethyl)-3,5-difluorpyridin (387 mg, 2.36 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und anschießend über Nacht bei 60 °C gerührt. Eswurde erneut 2-(Chlormethyl)-3,5-difluorpyridin (100 mg, 0.61 mmol) zugegben und das Reaktionsgemisch für 1 Stunde bei 60 °C und für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgeemsich wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 734 mg (79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
Intermediat 414
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat
Figure imgf000353_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (154 mg, 645 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (14 ml) vorgelegt. Caesiumcarbonat (525 mg, 1.61 mmol) und 3- (Chlormethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin (164 mg, 838 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden bei 50 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Großteil an Acetonitril wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 26.4 mg (83 % Reinheit, 9 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+ Intermediat 415
(5RS,7RS)-2-[(3-Chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemsich, 4 Isomere)
Figure imgf000354_0001
Ethyl-(5RS,7RS)-2-[(3-chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemsich, 4 Isomere) (348 mg, 824 μηηοΙ) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und Natriumethnolat (494 mg, 21 Gew-%, 1.52 mmol, in Ethanol) zugeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 289 mg (87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+ Intermediat 416
(5RS,7RS)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemsich, 4 Isomere)
Figure imgf000355_0001
Ethyl-iSRSJRS^-tiS.S-difluorpyridin^-y methyO-S-oxo-y-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Diastereomerengemsich, 4 Isomere) (734 mg, 93 % Reinheit, 1.69 mmol) wurde in THF (20 ml) vorgelegt und Natriumethanolat-Lösung (1.01 g, 21 % Reinheit, 3.12 mmol gelöst in Ethanol) zugeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 213 mg (32 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.309 (1 .32), 1.324 (2.78), 1 .341 (1 .44), 1.774 (0.56), 1 .804 (0.56), 2.064 (0.56), 2.072 (0.41 ), 2.096 (0.40), 2.169 (0.58), 2.224 (1 .06), 2.240 (1.22), 2.259 (2.88), 2.275 (3.39), 2.301 (9.72), 2.332 (2.28), 2.455 (0.76), 2.636 (2.41 ), 2.666 (8.01 ), 2.701 (8.02), 2.743 (1 .91 ), 2.785 (0.63), 2.849 (0.55), 2.949 (5.55), 2.979 (4.61 ), 3.848 (0.90), 4.073 (0.62), 4.090 (1 .31 ), 4.108 (1.1 1 ), 4.1 13 (1 .20), 4.391 (0.55), 4.405 (0.62), 4.418 (0.62), 4.433 (0.53), 4.665 (5.53), 4.671 (7.00), 4.680 (5.72), 4.685 (5.62), 4.836 (0.65), 4.857 (0.88), 4.874 (0.78), 4.898 (1.52), 4.964 (3.41 ), 4.998 (1 1.30), 5.030 (10.17), 5.066 (2.90), 7.468 (0.68), 7.495 (0.65), 7.937 (3.94), 7.943 (4.33), 7.962 (6.26), 7.966 (6.71 ), 7.984 (4.12), 7.990 (4.32), 8.051 (1.42), 8.420 (0.48), 8.468 (14.61 ), 8.473 (16.00), 13.619 (0.72).
Intermediat 417
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000355_0002
tert-Butyl-(5S)-3-oxo-2-{[5-(trifluonmethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (1 .13 g, 2.83 mmol) wurde in Dichlormethan (180 μΙ) gelöst und bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (4.4 ml, 57 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden 980 mg (101 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
Intermediat 418
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-6,7- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion
Figure imgf000356_0001
(5S,8RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1- yl)carbonyl]-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere) (58.0 mg, 120 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur Mangan(IV)-oxid (209 mg, 2.41 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde über Celite filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Es wurden 49.4 mg (86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+
Intermediat 419
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-6,7- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion
Figure imgf000357_0001
(5S,8RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpy
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) (103 mg, 85 % Reinheit, 21 1 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (8.7 ml) gelöst und bei Raumtemperatur Mangan(IV)-oxid (366 mg, 4.21 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde über Celite filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Es wurden 79.4 mg (88 % Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
Intermediat 420
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-6,7- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion
Figure imgf000357_0002
(5S,8RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-8-hydroxy-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) (48.1 mg, 86 % Reinheit, 108 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (800 μΙ) gelöst und bei Raumtemperatur Mangan(IV)-oxid (188 mg, 2.17 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde über Celite filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Es wurden 37.1 mg (63 % Reinheit, 57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+ Intermediat 421
(SS^-tiS.S-Difluorpyridin^-y methyö-S- S.S-difluorpyrrolidin-l -y carbonyö-ej- dihydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-3!8(2H,5H)-dion
Figure imgf000358_0001
(SS.SRS^-tiS.S-Difluorpyridin^-y methyö-S- S.S-difluorpyrrolidin-l-y carbonyö-S-hydroxy- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) (1 12 mg, 270 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur Mangan(IV)-oxid (469 mg, 5.39 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde über Celite filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Es wurden 61.3 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+ Intermediat 422
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-6,7- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion (Isomer 1 )
Figure imgf000358_0002
(5S,8RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-hydroxy-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) (30.0 mg, 69.9 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (180 μΙ) bei Raumtemperatur vorgelegt und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurde Dess-Martin- Periodinan (35.6 mg, 83.8 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut Dess-Martin-Periodinan (35.6 mg, 83.8 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether und einer Lösung von Natriumthiosulfat in gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und es wurde gerührt bis die zwei Phasen homogen waren. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 .60 mg (5 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .86), -0.044 (0.28), -0.035 (0.39), -0.033 (0.39), -0.029 (0.51 ), -0.027 (0.51 ), -0.024 (0.56), -0.022 (0.85), -0.020 (1.01 ), -0.016 (1 .69), - 0.009 (16.00), 0.007 (14.08), 0.013 (2.08), 0.015 (1.18), 0.018 (0.85), 0.020 (0.56), 0.023 (0.56), 0.025 (0.45), 0.029 (0.34), 0.146 (1.75), 2.1 13 (0.34), 2.135 (0.34), 2.151 (0.39), 2.193 (0.28), 2.238 (0.45), 2.266 (0.56), 2.292 (0.39), 2.323 (1.35), 2.327 (1 .86), 2.331 (1.46), 2.366 (2.37), 2.396 (0.45), 2.424 (0.23), 2.431 (0.28), 2.453 (0.34), 2.523 (4.73), 2.525 (3.66), 2.558 (1.58), 2.612 (0.68), 2.622 (0.62), 2.646 (0.28), 2.664 (1.46), 2.669 (1 .80), 2.674 (1.35), 2.709 (2.08), 3.364 (0.56), 3.391 (0.34), 3.400 (0.34), 3.418 (0.28), 3.435 (0.34), 3.507 (0.28), 3.534 (0.34), 3.544 (0.34), 3.651 (0.62), 3.673 (0.56), 3.681 (0.68), 3.702 (0.51 ), 3.71 1 (0.56), 3.749 (0.34), 3.792 (0.23), 3.815 (0.34), 3.841 (0.68), 3.889 (0.39), 3.919 (0.39), 3.948 (0.34), 5.029 (0.68), 5.068 (0.45), 5.081 (0.85), 5.185 (0.51 ), 5.224 (2.14), 5.239 (1 .52), 5.245 (1.86), 5.285 (0.73), 5.417 (0.51 ), 5.541 (0.28), 7.928 (0.96), 7.948 (2.93), 7.965 (1 .52), 7.987 (0.51 ), 8.535 (0.45), 8.699 (1.75).
Intermediat 423
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}- 6,7-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion
Figure imgf000360_0001
(5S,8SR)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyTO
yl]carbonyl}-8-hydroxy-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere) (93.0 mg, 201 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (2.0 ml) gelöst und bei Raumtemperatur Mangan(IV)-oxid (349 mg, 4.01 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde über Celite filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Es wurden 75.5 mg (82 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
Ausführunqsbeispiele:
Beispiel 1
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-[4-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000360_0002
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (70.0 mg, 296 μηηοΙ) wurde in 5.0 ml Acetonitril gelöst, dann mit Cäsiumcarbonat (145 mg, 444 μηιοΙ) und 1 -(Brommethyl)-4-(trifluormethyl)benzol (85.0 mg, 356 μηιοΙ) versetzt und über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit 1 ml Wasser verrührt und über präparative HPLC getrennt (GromSil 120 ODS-4HE, 250x30mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient ( A= Wasser+ 0,1 % Ameisensäure, B= Acetonitril ): 0min 0% B, 6min 10%B, 27min 95% B, 38min 95 % B , 40min 0%B. Laufzeit pro Trennung 40min. Detektion: 210 nm). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden so 92 mg (79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .61 - 1.84 (m, 4H), 1.86 - 2.1 1 (m, 4H), 2.45- 2.68 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.21 - 3.41 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.75 (dd, 1 H), 4.92 (s, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.68 - 7.74 (m, 2H).
Beispiel 2
(5RS)-2-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000361_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (50.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in 3.0 ml Acetonitril gelöst, dann mit Casiumcarbonat (103 mg, 317 μηιοΙ) und 1 -(Brommethyl)-4-tert-butylbenzol (47 μΙ, 250 μηιοΙ) versetzt und über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit 1 ml Wasser verrührt und über präparative HPLC getrennt (GromSil 120 ODS-4HE, 250x30mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient ( A= Wasser+ 0,1 % Ameisensäure, B= Acetonitril ): 0min 0% B, 6min 10%B, 27min 95% B, 38min 95 % B , 40min 0%B. Laufzeit pro Trennung 40min. Detektion: 210 nm). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden so 63 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.26 (s, 9H), 1 .61 - 1.84 (m, 4H), 1.87 - 2.10 (m, 4H), 2.46 - 2.65 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.21 - 3.41 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.70 - 4.73 (m, 3H), 7.13 - 7.18 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H).
Beispiel 3
(5RS)-2-[(1 RS)-1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000362_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (50.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in 3.0 ml Acetonitril gelöst, dann mit Cäsiumcarbonat (103 mg, 317 μιτιοΙ) und 1 -[(1 RS)-1-Bromethyl]-4-chlorbenzol (Racemat) (55.7 mg, 254 μιτιοΙ) versetzt und über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit 1 ml Wasser verrührt und über präparative HPLC getrennt (GromSil 120 ODS-4HE, 250x30mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient ( A= Wasser+ 0,1 % Ameisensäure, B= Acetonitril ): 0min 0% B, 6min 10%B, 27min 95% B, 38min 95 % B , 40min 0%B. Laufzeit pro Trennung 40min. Detektion: 210 nm). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden so 56 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.57 - 1.64 (m, 3H), 1.64 -1.82 (m, 4H), 1 .86 - 2.10 (m, 4H), 2.50 - 2.69 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.18 - 3.39 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 4.67 - 4.75 (td, 1 H), 5.25 - 5.33 (m, 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 4H).
In einem weiteren Ansatz zur gleichen Titelverbindung wurde (5RS)-2-[(1 RS)-1-(4- Chlorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (392 mg, 90 % Reinheit, 1.10 mmol) in 12 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (310 μΙ, 2.2 mmol), HATU (542 mg, 1.43 mmol) und Pyrrolidin (1 10 μΙ, 1 .3 mmol) zu und rührte 2h unter Argon bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser verdünnt und dann im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Nach Extraktion und Abtrennung der organischen Phase wurde die wäßrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Einengen und Trocknen im Vakuum verbliebene Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser gelöst und in 2 Chargen über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, Ι Ομηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und getrocknet. So wurden 293 mg 56 mg (98 % Reinheit, 70 % d. Th.) der Titelverbindung als racemisches Diastereomerengemisch erhalten.
Beispiel 4 (SRS^- I RS^I-C^Chlorpheny ethyO-S-Cpyrrolidin-l -ylcarbony -S.ej.S- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 3)
Figure imgf000363_0001
(5RS)-2-[(1 RS)-1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5!6!7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) wurde durch zwei präparative Flüssigchromatographien an chiraler Phase getrennt. Zunächst wurde Stereoisomer 4 durch präparative Flüssigchromatographie an chiraler Phase abgetrennt
[Probenvorbereitung: 392 mg gelöst in 10 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 2.0 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OX-H δμηι, 250 x 50 mm; Laufmittel: Ethanol, Fluß: 15.0 ml/min; Temperatur 50°C; UV Detektion: 220 nm]. Man erhielt 61 mg vom zuletzt eluierenden Stereoisomer 4
Im zweiten Schritt wurden die vereinigten Fraktionen der verbliebenen drei Stereoisomeren erneut gelöst und getrennt [Probe in 10 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.4 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OX-H δμηι, 250 x 50 mm; Laufmittel: Wasser/Ethanol: isokratisch 50% Ethanol; Fluß: 15.0 ml/min; Temperatur 50°C; UV Detektion: 220 nm]. Man erhielt, in der Reihenfolge der Elution, 51 mg von Isomer 1 , 62 mg von Isomer 2 und 53 mg von Isomer 3.
Isomer 3:
spez. Drehwert: -145,16 (589nm, 0,2450g / 100cm3 MeOH)
Analytische chirale HPLC: Rt = 4.74 min, d.e./e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® OX-H 250 x 4.6 mm; Laufmittel: Ethanol; Fluß: 1 ml/min; 50 °C UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .61 (d, 3H), 1.68 - 1.74 (m, 2H); 1 .74 - 1.83 (m, 2H), 1 .87 - 1 .98 (m, 3H), 1 .98 - 2.07 (m, 1 H), 2.50 - 2.59 (m, 1 H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 2.65 (dt, 1 H), 3.21 - 3.39 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.45 (dt, 1 H), 3.60 (dt, 1 H), 4.70 (dd, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.36 - 7.40 (m, 2H).
Beispiel 5
(5RS)-2-[(1 RS)-1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 4)
Figure imgf000364_0001
(SRS^- I RS^I-C^Chlorpheny ethyO-S-Cpyrrolidin-l -ylcarbony -S.ej.S- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) wurde durch zwei präparative Flüssigchromatographien an chiraler Phase getrennt. Zunächst wurde Stereoisomer 4 durch präparative Flüssigchromatographie an chiraler Phase abgetrennt
[Probenvorbereitung: 392 mg gelöst in 10 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 2.0 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OX-H δμηι, 250 x 50 mm; Laufmittel: Ethanol, Fluß: 15.0 ml/min; Temperatur 50°C; UV Detektion: 220 nm]. Man erhielt 61 mg vom zuletzt eluierenden Stereoisomer 4
Im zweiten Schritt wurden die vereinigten Fraktionen der verbliebenen drei Stereoisomeren erneut gelöst und getrennt [Probe in 10 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.4 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OX-H δμηι, 250 x 50 mm; Laufmittel: Wasser/Ethanol: isokratisch 50% Ethanol; Fluß: 15.0 ml/min; Temperatur 50°C; UV Detektion: 220 nm]. Man erhielt, in der Reihenfolge der Elution, 51 mg von Isomer 1 , 62 mg von Isomer 2 und 53 mg von Isomer 3.
Isomer 4:
Analytische chirale HPLC: Rt = 12.6 min, d.e./e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® OX-H 250 x 4.6 mm; Laufmittel: Ethanol; Fluß: 1 ml/min; 50 °C UV Detektion: 220 nm].
spez. Drehwert: +134,80 (589nm, 0,2500g / 100cm3 MeOH)
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.60 (d, 3H), 1.63 - 1.82 (m, 4H), 1.85 - 2.09 (m, 4H), 2.50 - 2.61 (m, 1 H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 2.65 (dt, 1 H), 3.23 (dt, 1 H), 3.28 - 3.36 (m, 1 H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.45 (dt, 1 H), 3.60 (dt, 1 H), 4.72 (dd, 1 H), 5.29 (q, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.37 - 7.41 (m, 2H).
Beispiel 6
(5RS)-2-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000365_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (50.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in 3.0 ml Acetonitril gelöst, dann mit Casiumcarbonat (103 mg, 317 μηηοΙ) und 1-(Brommethyl)-4-(methylsulfonyl)benzol (68.5 mg, 275 μηηοΙ) versetzt und über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit 1 ml Wasser verrührt und über präparative HPLC getrennt (GromSil 120 ODS-4HE, 250x30mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient ( A= Wasser+ 0,1 % Ameisensäure, B= Acetonitril ): 0min 0% B, 6min 10%B, 27min 95% B, 38min 95 % B , 40min 0%B. Laufzeit pro Trennung 40min. Detektion: 210 nm). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden so 71 mg (82 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.84 (m, 4H), 1.87 - 2.12 (m, 4H), 2.47 - 2.69 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.20 (s, 3H), 3.22 - 3.40 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.76 (dd, 1 H), 4.94 (s, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.87 - 7.92 (m, 2H).
Beispiel 7
(5RS)-2-[4-(Difluormethoxy)benzyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000365_0002
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Racemat) (50.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in 3.0 ml Acetonitril gelöst, dann mit Casiumcarbonat (103 mg, 317 μηηοΙ) und 1-(Brommethyl)-4-(difluormethoxy)benzol (60.2 mg, 254 μηηοΙ) versetzt und über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit 1 ml Wasser verrührt und über praparative HPLC getrennt (GromSil 120 ODS-4HE, 250x30mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient ( A= Wasser+ 0,1 % Ameisensäure, B= Acetonitril ): 0min 0% B, 6min 10%B, 27min 95% B, 38min 95 % B , 40min 0%B. Laufzeit pro Trennung 40min. Detektion: 210 nm). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Das erhaltene Produkt wurde ein zweites Mal durch praparative HPLC wie oben gereinigt. Es wurden so nach erneutem Einengen und Lyophilisieren 29 mg (35 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.84 (m, 4H), 1.87 - 2.1 1 (m, 4H), 2.46 - 2.66 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.21 - 3.40 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 4.80 (s, 2H), , 7.1 1 - 7.17 (m, 2H), 7.20 (s, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 2H). Beispiel 8
(5RS)-2-(3-Methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000366_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (45.0 mg, 190 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (93.1 mg, 286 μηηοΙ) wurden in 3.0 ml Acetonitril suspendiert, dann mit 1 -(Brommethyl)-3-methylbenzol (31 μΙ, 230 μηηοΙ) versetzt und zunächst für 2h, dann weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Einengen im Vakuum erhaltene Rückstand wurde in ActeonitrI/Wasser gelöst und über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, Ι Ομηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert und im Vakuum nachgetrocknet. Es wurden so 35.1 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 - 1.84 (m, 4H), 1 .88 - 2.09 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.45 - 2.65 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.26 (dt, 1 H) 3.36 (dt, 1 H) 3.40 - 3.66 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 4.70 - 4.79 (m, 3H), 6.99 - 7.10 (m, 3H), 7.21 (t, 1 H).
Beispiel 9
(5RS)-2-[4-(3-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)benzyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000367_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (55.0 mg, 233 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (1 14 mg, 349 μηηοΙ) wurden in 3.0 ml Acetonitril suspendiert, dann mit 5-[4-(Brommethyl)phenyl]-3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol (70.7 mg, 279 μηηοΙ) versetzt und zunächst für 2h, dann weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der vorhandene Niederschlag abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, in Acetonitril/Wasser aufgenommen und über praparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, Ι Ομηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden so 42.0 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.64 - 1.85 (m, 4H), 1 .88 - 2.12 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.45 - 2.70 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.20 - 3.57 (m, 3H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.63 (dt, 1 H), 4.73 - 4.78 (m, 1 H), 4.93 (s, 2H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 8.04 - 8.08 (m, 2H).
Beispiel 10
(5RS)-2-[4-(5-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000368_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (60.0 mg, 254 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (124 mg, 381 μηηοΙ) wurden in 3.0 ml Acetonitril suspendiert, dann mit 5-[4-(Brommethyl)phenyl]-3-methyl-1 ,2,4-oxadiazol (70.7 mg, 279 μηηοΙ) versetzt und über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der vorhandene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Nach Trocknung im Vakuum erfolgte chromatographische Reinigung (Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: Phenomenex Kinetex C18 5μηι 100x30 mm Eluent A : Wasser, Eluent B : Acetonitril, Fluß: 65 ml/min plus 5ml 2%ige Ameisensäure in Wasser, Raumtemperatur, Wellenlänge 200- 400 nm, At-Säule Injektion (Komplettinjektion) Gradientenprofil: 0 bis 2 min 10% Eluent B, 2 bis 2,2 min auf 20% Eluent B, 2,2 bis 7 min auf 60% Eluent B, 7 bis 7,5 min auf 92% Eluent B, 7,5 bis 9 min bei 92% B). Die Produktfraktion wurde lyophilisiert. So wurden 57.6 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .62 - 1.85 (m, 4H), 1 .88 - 2.12 (m, 4H), 2.48 - 2.72 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 2.86 (s, 3H), 3.22 - 3.41 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.47 (dt, 1 H), 3.63 (dt, 1 H), 4.76 (dd, 1 H), 4.84 - 4.95 (m, 2H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.93 - 7.98 (m, 2H).
Beispiel 11
(5RS)-2-(2,3-Dihydro-1 H-inden-5-ylmethyl)-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000368_0002
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (75.4 mg, 316 μηηοΙ) und Cäsiumcarbonat (154 mg, 474 μηηοΙ) wurden in 3.0 ml Acetonitril suspendiert, dann mit 5-(Brommethyl)indan (100 mg, etwa 80 % Reinheit, etwa 379 μηηοΙ) versetzt, 1 .5h bei Raumtemperatur gerührt und dann über ein Wochenende bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zur weiteren Umsetzung wurden noch einmal Cäsiumcarbonat (206 mg, 632 μηηοΙ) und 5-(Brommethyl)indan (100 mg, etwa 80 % Reinheit, etwa 379 μηηοΙ) zugegeben und 4h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der vorhandene Niederschlag abgesaugt und verworfen. Das Filtrat wurde eingeengt, in Acetonitril/DMO/Wasser aufgenommen und über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 250x30mm, "Ι ΟμηΊ, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min90% A, 27min 5%A, 38min 5%A, 38min 5%A, 39min 90% A; Fluss: 50ml/min, Detektor: 210nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden so 77.2 mg (67 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.79 (quint; 2H) 1.88 - 2.09 (m, 6H), 2.46 - 2.64 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 2.81 (t, 4H), 3.25 (dt, 1 H), 3.36 (dt, 1 H), 3.42 - 3.68 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 4.67 - 4.79 (m, 3H), 6.99 (d, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H). Beispiel 12
(5RS)-2-[(5-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000369_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (30.0 mg, 127 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (62.1 mg, 190 μηηοΙ) und 3-(Brommethyl)-5-methyl-1 ,2,4-oxadiazol (23.6 mg, 133 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 19.0 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.701 (0.70), 1.713 (0.92), 1.717 (0.99), 1.727 (0.86), 1 .776 (1.37), 1 .789 (2.33), 1.803 (1.73), 1 .817 (0.51 ), 1.899 (0.57), 1 .913 (1 .61 ), 1.926 (2.10), 1 .940 (1.46), 1 .952 (0.51 ), 1.969 (0.52), 1 .979 (0.49), 2.023 (0.40), 2.040 (0.41 ), 2.052 (0.41 ), 2.518 (0.65), 2.522 (0.41 ), 2.568 (3.66), 2.573 (16.00), 2.590 (1.04), 2.598 (1.52), 2.866 (2.48), 3.247 (0.78), 3.256 (0.75), 3.260 (0.64), 3.270 (1 .32), 3.284 (1.1 1 ), 3.310 (3.45), 3.324 (2.02), 3.338 (1.66), 3.348 (0.84), 3.352 (0.93), 3.362 (0.92), 3.376 (0.44), 3.460 (0.74), 3.466 (0.54), 3.474 (0.47), 3.480 (0.91 ), 3.494 (0.41 ), 3.599 (0.41 ), 3.613 (0.84), 3.619 (0.43), 3.626 (0.48), 3.633 (0.70), 4.494 (1 .93), 4.720 (0.77), 4.727 (0.88), 4.732 (0.99), 4.740 (0.78), 4.857 (1.33), 4.889 (3.17), 4.928 (3.18), 4.960 (1.36). Beispiel 13
(5RS)-2-[(3-Methyl-1 ,2-oxazol-5-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000370_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (40.0 mg, 169 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (82.7 mg, 254 μηηοΙ) und 5-(Brommethyl)-3-methyl-1 ,2-oxazol (32.8 mg, 186 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 18.6 mg (33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.87), 0.008 (0.76), 1.686 (0.49), 1.709 (0.99), 1 .720 (1.17), 1 .732 (0.87), 1.753 (0.57), 1 .772 (1 .53), 1.789 (2.62), 1 .806 (2.01 ), 1.822 (0.60), 1 .892 (0.62), 1 .909 (1 .85), 1.925 (2.33), 1 .942 (1 .50), 1.959 (0.66), 1 .972 (0.52), 1.983 (0.78), 1 .995 (0.71 ), 2.004 (0.63), 2.014 (0.50), 2.019 (0.48), 2.030 (0.68), 2.039 (0.56), 2.046 (0.46), 2.055 (0.49), 2.201 (16.00), 2.215 (0.69), 2.417 (0.49), 2.523 (1.09), 2.565 (0.86), 2.580 (0.74), 2.590 (0.68), 2.602 (1 .21 ), 2.615 (0.66), 2.643 (0.48), 3.242 (0.75), 3.254 (0.74), 3.271 (1.33), 3.288 (0.70), 3.322 (0.97), 3.339 (1.33), 3.351 (0.50), 3.357 (0.70), 3.369 (0.78), 3.454 (0.86), 3.462 (0.63), 3.471 (0.53), 3.479 (1.08), 3.496 (0.47), 3.589 (0.50), 3.606 (1 .03), 3.614 (0.52), 3.623 (0.59), 3.631 (0.79), 3.703 (0.42), 4.495 (0.41 ), 4.510 (0.41 ), 4.723 (0.92), 4.732 (1.05), 4.738 (1 .20), 4.747 (0.90), 4.940 (4.70), 4.982 (0.54), 6.223 (3.16).
Beispiel 14
(5RS)-2-[3-Fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000371_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (40.0 mg, 169 pmol) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (82.7 mg, 254 pmol) und 4-(Brommethyl)-2-fluor-1-(trifluormethyl)benzol (47.9 mg, 186 pmol) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren für 48 h bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 48.9 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.00), 0.008 (1 .79), 1.235 (0.49), 1 681 (1 63),
1 695 (1 81 ), 1 .706 (1 .87), 1.719 (2.35), 1 .731 (2.76), 1.743 (2.21 ), 1.756 (2.58), 1 774 (5 53),
1 792 (8 57), 1 .809 (6.54), 1.819 (2.30), 1 .826 (3.06), 1.837 (3.80), 1 .845 (1 .54), 1 854 (1 49),
1 893 (2 04), 1 .910 (5.29), 1.926 (6.37), 1 .943 (3.93), 1.960 (1.38), 1 .975 (1 .13), 1 987 (1 15),
2 000 (1 81 ), 2.020 (3.43), 2.045 (1.84), 2.056 (1.54), 2.063 (1.50), 2.071 (1.41 ), 2 080 (0 76),
2 091 (0 52), 2.327 (0.60), 2.519 (4.26), 2.563 (2.70), 2.573 (2.53), 2.588 (2.17), 2 602 (2 17),
2 614 (3 60), 2.626 (2.07), 2.644 (1.03), 2.656 (1 .47), 2.669 (1.30), 2.710 (0.51 ), 3 097 (1 58),
3 233 (1 25), 3.250 (2.51 ), 3.262 (2.74), 3.279 (4.78), 3.297 (3.97), 3.328 (2.43), 3 346 (4 21 ),
3 358 (1 68), 3.364 (2.26), 3.376 (2.38), 3.393 (1 .08), 3.443 (1.37), 3.460 (2.81 ), 3 468 (2 17),
3 478 (1 79), 3.485 (3.40), 3.502 (1.52), 3.593 (1 .77), 3.610 (3.23), 3.618 (1 .80), 3 627 (1 95),
3 635 (2 43), 3.652 (1 .15), 3.71 1 (0.75), 4.755 (3.09), 4.764 (3.43), 4.769 (4.01 ), 4 779 (2 85),
4 948 (16.00), 4.985 (0.48), 7.248 (3.78), 7.268 (4.07), 7.296 (3.67), 7.326 (3.62), 7 .755 (2 93),
7.775 (5.28), 7.794 (2.72). Beispiel 15
(5RS)-2-[(2-Methylpyridin-4-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5!6!7,8- tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000372_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (40.0 mg, 169 μmol) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (82.7 mg, 254 μηηοΙ) und 4-(Chlormethyl)-2-methylpyridinhydrochlorid (33.2 mg, 186 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und weiter 24 h bei 85 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phasen wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethanol suspendiert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 51.6 mg (94 % Reinheit, 84 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.03), -0.008 (8.61 ), 0.008 (8.84), 0.146 (0.99), 1 .038 (4.77), 1 .055 (9.73), 1.072 (4.87), 1 .355 (0.51 ), 1.679 (0.92), 1.692 (1 .03), 1.704 (0.90), 1 .763 (1.74), 1 .780 (3.17), 1.797 (5.03), 1 .814 (3.79), 1.833 (1.56), 1 .912 (1 .91 ), 1.920 (2.09), 1 .927 (2.48), 1 .935 (2.30), 1.945 (1.86), 1 .952 (1 .54), 2.055 (2.57), 2.328 (1 .26), 2.366 (0.94), 2.523 (4.09), 2.568 (1.54), 2.583 (1.35), 2.594 (1.42), 2.609 (1.19), 2.618 (1.26), 2.629 (1.81 ), 2.642 (1.29), 2.673 (16.00), 2.698 (2.66), 2.710 (1.22), 3.087 (0.44), 3.247 (0.78), 3.264 (1 .52), 3.277 (1.38), 3.293 (2.27), 3.310 (1.08), 3.335 (1 .19), 3.352 (2.36), 3.370 (1 .38), 3.382 (1.33), 3.399 (0.76), 3.413 (1 .97), 3.431 (5.39), 3.449 (5.39), 3.459 (1.01 ), 3.466 (2.18), 3.476 (1.77), 3.484 (1.45), 3.501 (2.20), 3.518 (1.19), 3.593 (1 .65), 3.610 (2.43), 3.626 (1 .86), 3.634 (2.1 1 ), 3.652 (1.56), 3.725 (1 .54), 4.020 (1.93), 4.753 (0.46), 4.791 (1.58), 4.805 (2.59), 4.815 (1.52), 4.930 (0.85), 5.057 (0.48), 5.101 (4.04), 5.1 12 (3.93), 5.157 (0.48), 7.543 (1 .58), 7.555 (1.61 ), 7.575 (2.75), 7.833 (0.57), 8.664 (0.57), 8.679 (0.73), 8.703 (2.85), 8.717 (2.53).
Beispiel 16
(5RS)-2-(3-Fluorbenzyl)-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000373_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (50.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (103 mg, 317 μηηοΙ) und 1-(Brommethyl)-3-fluorbenzol (42.0 mg, 222 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 48.0 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.74), -0.008 (6.59), 0.008 (5.85), 0.146 (0.74), 1 .673 (0.74), 1 .685 (1 .06), 1.699 (1.41 ), 1 .709 (1 .99), 1.722 (2.31 ), 1 .733 (1 .90), 1.746 (0.96), 1 .755 (1.35), 1 .773 (3.66), 1.791 (6.30), 1 .808 (4.79), 1.824 (1.38), 1 .893 (1 .48), 1.910 (4.24), 1 .926 (5.17), 1 .943 (3.15), 1.960 (1.38), 1 .983 (1 .03), 1.994 (1.80), 2.005 (1 .73), 2.021 (1.22), 2.036 (1.48), 2.047 (1.06), 2.053 (1.03), 2.062 (1.06), 2.072 (3.92), 2.088 (0.42), 2.322 (0.58), 2.327 (0.84), 2.332 (0.61 ), 2.366 (0.64), 2.518 (3.63), 2.522 (3.05), 2.564 (2.02), 2.579 (1.61 ), 2.593 (1.51 ), 2.605 (2.80), 2.617 (1.54), 2.636 (0.71 ), 2.647 (1.09), 2.660 (0.84), 2.665 (0.80), 2.669 (0.93), 2.674 (0.71 ), 2.709 (0.74), 3.230 (0.90), 3.247 (1.83), 3.259 (1 .90), 3.276 (3.31 ), 3.294 (2.38), 3.328 (2.60), 3.346 (3.44), 3.357 (1 .29), 3.364 (1.73), 3.375 (1 .96), 3.393 (0.93), 3.439 (1.00), 3.457 (2.12), 3.464 (1.54), 3.474 (1 .22), 3.482 (2.70), 3.499 (1 .19), 3.595 (1.22), 3.61 1 (2.41 ), 3.619 (1 .19), 3.628 (1.41 ), 3.636 (1 .86), 3.653 (0.84), 4.740 (2.22), 4.750 (2.47), 4.756 (2.89), 4.765 (2.18), 4.836 (16.00), 7.005 (1.77), 7.031 (1.90), 7.036 (1.70), 7.057 (2.86), 7.076 (3.37), 7.087 (0.96), 7.103 (1.86), 7.1 10 (1 .67), 7.124 (1.09), 7.131 (1 .03), 7.356 (1.83), 7.372 (2.09), 7.376 (2.70), 7.391 (2.67), 7.396 (1 .67), 7.41 1 (1.41 ).
Beispiel 17
(5RS)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000374_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (50.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (103 mg, 317 μηηοΙ) und 4-(Brommethyl)-1 ,2-difluorbenzol (46.0 mg, 222 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, wässriger 1 N Salzsäure-Lösung und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 51.4 mg (67 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .10), 0.008 (0.79), 1.659 (0.87), 1 .666 (0.94), 1 .678 (1.26), 1 .692 (1.49), 1.720 (2.53), 1.730 (1.97), 1.744 (1.22), 1.755 (1 .63), 1.773 (4.14), 1 .791 (6.91 ), 1 .808 (5.24), 1.824 (1.51 ), 1 .893 (1 .74), 1.909 (4.73), 1 .926 (5.77), 1.942 (3.55), 1 .960 (1.63), 1 .983 (1 .35), 1.994 (2.27), 2.007 (2.54), 2.016 (1.71 ), 2.034 (1.69), 2.044 (1.27), 2.051 (1.22), 2.060 (1 .18), 2.069 (0.65), 2.079 (0.40), 2.519 (2.58), 2.561 (2.09), 2.576 (1.78), 2.591 (1.72), 2.603 (3.08), 2.615 (1.71 ), 2.633 (0.78), 2.645 (1.17), 2.657 (0.59), 3.229 (1.01 ), 3.246 (2.10), 3.258 (2.34), 3.275 (4.13), 3.293 (3.31 ), 3.325 (2.59), 3.343 (3.64), 3.355 (1.42), 3.361 (1.92), 3.373 (2.02), 3.391 (0.93), 3.438 (1 .10), 3.456 (2.33), 3.463 (1 .76), 3.473 (1.45), 3.480 (2.91 ), 3.497 (1 .27), 3.592 (1.40), 3.609 (2.74), 3.617 (1.46), 3.625 (1 .61 ), 3.633 (2.09), 3.650 (0.96), 4.737 (2.62), 4.746 (2.87), 4.752 (3.26), 4.761 (2.48), 4.816 (16.00), 7.061 (1.51 ), 7.067 (1.55), 7.072 (1 .61 ), 7.077 (1.78), 7.083 (1 .77), 7.087 (1.69), 7.093 (1 .61 ), 7.230 (1.48), 7.235 (1.43), 7.249 (1 .57), 7.255 (1.72), 7.258 (1 .78), 7.264 (1.49), 7.278 (1 .47), 7.283 (1.38), 7.373 (1 .70), 7.394 (3.23), 7.400 (1.93), 7.415 (1 .77), 7.421 (3.17), 7.442 (1 .48).
Beispiel 18
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000375_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (50.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (103 mg, 317 μηηοΙ) und 4-(Brommethyl)-2-chlor-1-fluorbenzol (49.7 mg, 222 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 57.0 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .1 1 ), 1 .666 (0.83), 1.679 (1 .17), 1 .692 (1 .58), 1 .703 (2.12), 1 .717 (2.65), 1.727 (2.06), 1 .755 (1 .33), 1.773 (4.00), 1 .790 (6.78), 1.807 (5.21 ), 1 .824 (1.52), 1 .892 (1 .58), 1.909 (4.70), 1 .926 (5.86), 1.942 (3.78), 1.960 (1.52), 1.978 (1.20), 1 .989 (2.08), 2.001 (2.02), 2.016 (1.38), 2.031 (1 .61 ), 2.042 (1.22), 2.049 (1 .16), 2.057 (1.13), 2.067 (0.64), 2.084 (0.41 ), 2.328 (0.44), 2.561 (2.1 1 ), 2.576 (1.68), 2.590 (1 .62), 2.602 (3.04), 2.614 (1.70), 2.632 (0.75), 2.644 (1.17), 2.656 (0.60), 2.670 (0.54), 2.710 (0.50), 3.226 (0.91 ), 3.243 (1.93), 3.256 (1 .96), 3.273 (3.44), 3.290 (2.06), 3.326 (2.63), 3.344 (3.57), 3.356 (1.39), 3.362 (1.83), 3.374 (2.03), 3.391 (0.92), 3.436 (1 .07), 3.453 (2.27), 3.461 (1 .71 ), 3.471 (1.36), 3.478 (2.85), 3.495 (1 .24), 3.591 (1.30), 3.608 (2.66), 3.616 (1.36), 3.625 (1 .55), 3.633 (2.06), 3.649 (0.94), 4.737 (2.43), 4.746 (2.77), 4.752 (3.15), 4.761 (2.37), 4.818 (16.00), 7.219 (1.38), 7.225 (1.49), 7.231 (1 .52), 7.241 (2.09), 7.246 (2.05), 7.252 (1.89), 7.258 (1 .86), 7.371 (3.67), 7.394 (4.98), 7.415 (2.94), 7.430 (2.84), 7.435 (2.61 ), 7.448 (2.75), 7.453 (2.63).
Beispiel 19
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000376_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (50.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (3.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (103 mg, 317 μηηοΙ) und 1 -(Brommethyl)-3-(trifluormethyl)benzol (53.1 mg, 222 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, wässriger 1 N Salzsäure-Lösung und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 60.6 mg (72 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.664 (0.98), 1 .668 (0.95), 1 .678 (1.17), 1 .682 (1.23), 1 .691 (0.96), 1 .722 (1 .76), 1.728 (1.61 ), 1 .737 (1 .14), 1.744 (0.88), 1 .768 (1 .18), 1.779 (4.61 ), 1 .791 (7.62), 1 .802 (5.64), 1.813 (1.54), 1 .903 (1 .45), 1.914 (4.15), 1 .925 (5.43), 1.936 (3.45), 1 .947 (0.98), 1 .970 (0.90), 1.987 (1.15), 1 .993 (1 .84), 2.002 (1.65), 2.019 (0.96), 2.024 (1.13), 2.029 (1.12), 2.035 (1 .30), 2.043 (1.30), 2.048 (1 .39), 2.053 (1.22), 2.058 (0.65), 2.067 (0.45), 2.071 (0.45), 2.520 (1 .58), 2.566 (1.45), 2.601 (1 .51 ), 2.608 (2.81 ), 2.616 (1 .71 ), 2.629 (0.89), 2.636 (1.43), 2.645 (0.69), 3.239 (1.12), 3.251 (2.30), 3.259 (1.97), 3.270 (3.23), 3.282 (1.50), 3.346 (3.70), 3.354 (1 .55), 3.358 (1.83), 3.365 (2.29), 3.377 (1.04), 3.447 (1 .17), 3.459 (2.47), 3.464 (1.70), 3.471 (1 .50), 3.476 (2.81 ), 3.487 (1 .25), 3.604 (1.37), 3.615 (2.62), 3.620 (1.48), 3.626 (1.60), 3.631 (2.16), 3.642 (1.05), 4.755 (2.69), 4.761 (2.92), 4.765 (3.15), 4.771 (2.50), 4.926 (16.00), 7.508 (2.83), 7.521 (3.83), 7.579 (2.39), 7.591 (4.65), 7.604 (2.52), 7.624 (5.77), 7.653 (3.72), 7.665 (2.53).
Beispiel 20
(5RS)-2-(3-Methoxybenzyl)-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000377_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (50.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (72.4 mg, 222 μηηοΙ) und 1 -(Brommethyl)-3-methoxybenzol (44.7 mg, 222 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 24.0 mg (32 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.70), 1 .685 (0.46), 1 .717 (0.93), 1 .754 (0.42), 1 .772 (1.40), 1 .789 (2.40), 1.806 (1.85), 1 .823 (0.54), 1.893 (0.57), 1 .909 (1 .70), 1.926 (2.17), 1 .942 (1.40), 1 .960 (0.57), 1.975 (0.43), 1 .987 (0.75), 1.998 (0.72), 2.015 (0.49), 2.030 (0.61 ), 2.040 (0.43), 2.055 (0.41 ), 2.568 (0.61 ), 2.583 (0.58), 2.594 (1.13), 2.606 (0.61 ), 2.635 (0.43), 3.243 (0.68), 3.256 (0.69), 3.273 (1.24), 3.290 (0.66), 3.339 (1.29), 3.351 (0.48), 3.356 (0.66), 3.368 (0.71 ), 3.455 (0.80), 3.463 (0.58), 3.473 (0.48), 3.480 (1.01 ), 3.497 (0.45), 3.595 (0.46), 3.61 1 (0.97), 3.620 (0.49), 3.628 (0.56), 3.637 (0.76), 3.730 (16.00), 4.732 (0.91 ), 4.742 (1.03), 4.747 (1.21 ), 4.757 (1 .02), 4.770 (6.44), 6.774 (3.04), 6.777 (2.99), 6.793 (1 .49), 6.820 (0.90), 6.824 (0.92), 6.842 (1.08), 6.847 (0.91 ), 7.218 (1 .07), 7.238 (2.10), 7.258 (1 .08).
Beispiel 21
(5RS)-2-[(1 -Methyl-1 H-pyrazol-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000377_0002
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (50.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (72.4 mg, 222 μηιοΙ) und 3-(Brommethyl)-1 -methyl-1 H-pyrazol (38.9 mg, 222 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und 1 h bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und erneut über HPLC (Methode 1 1 ) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 8.00 mg (1 1 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.77), 0.008 (2.98), 1.705 (1 .52), 1 .717 (1 .23), 1 .751 (0.50), 1 .770 (1 .66), 1.787 (2.86), 1 .804 (2.19), 1.821 (0.61 ), 1 .891 (0.73), 1.908 (2.10), 1 .924 (2.77), 1 .941 (1 .93), 1.965 (0.96), 2.000 (0.64), 2.01 1 (0.70), 2.021 (0.58), 2.036 (0.55), 2.327 (1.20), 2.366 (0.96), 2.523 (4.88), 2.574 (1 .52), 2.586 (0.82), 2.616 (0.53), 2.669 (1.26), 2.709 (0.85), 3.220 (0.47), 3.236 (0.91 ), 3.249 (0.93), 3.266 (1.66), 3.334 (2.22), 3.351 (0.99), 3.363 (0.93), 3.380 (0.44), 3.434 (0.47), 3.451 (0.96), 3.458 (0.73), 3.476 (1 .23), 3.493 (0.55), 3.590 (0.58), 3.607 (1.17), 3.624 (0.64), 3.633 (0.88), 3.649 (0.41 ), 3.774 (16.00), 3.796 (0.53), 4.646 (0.58), 4.685 (4.26), 4.696 (4.67), 4.706 (1 .49), 4.715 (1.08), 4.735 (0.64), 6.034 (2.42), 6.039 (2.48), 7.569 (2.34), 7.574 (2.34).
Beispiel 22
(5RS)-2-(Pyridin-2-ylmethyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000378_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (50.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (72.4 mg, 222 μηηοΙ) und 2-(Brommethyl)pyridin (38.2 mg, 222 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und erneut über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und es wurden 3.00 mg (4 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.43 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), -0.008 (6.95), 0.008 (6.72), 0.146 (0.82), 1 .733 (2.39), 1 .758 (1 .81 ), 1.775 (4.32), 1 .792 (7.12), 1.809 (5.49), 1 .825 (1 .64), 1.895 (1.58), 1 .912 (4.55), 1 .928 (5.61 ), 1.945 (3.45), 1 .961 (1 .17), 2.019 (2.22), 2.049 (1 .69), 2.073 (1.23), 2.327 (2.57), 2.332 (1 .87), 2.366 (1.69), 2.523 (8.76), 2.558 (3.09), 2.568 (2.28), 2.583 (1.87), 2.595 (1.69), 2.606 (3.04), 2.620 (1.75), 2.637 (0.88), 2.648 (1.17), 2.665 (2.16), 2.669 (2.80), 2.674 (2.04), 2.709 (1 .75), 3.235 (1.1 1 ), 3.252 (2.10), 3.265 (2.22), 3.281 (4.09), 3.347 (3.97), 3.365 (1.87), 3.377 (1 .99), 3.395 (0.93), 3.449 (1 .17), 3.467 (2.28), 3.473 (1 .75), 3.491 (2.92), 3.508 (1.46), 3.600 (1 .34), 3.617 (2.69), 3.634 (1 .64), 3.641 (2.04), 3.659 (0.99), 4.750 (2.34), 4.760 (2.69), 4.765 (3.15), 4.774 (2.63), 4.895 (16.00), 5.1 14 (0.53), 5.171 (0.53), 7.121 (3.74), 7.140 (4.09), 7.278 (1 .81 ), 7.297 (2.16), 7.31 1 (2.34), 7.332 (0.58), 7.748 (2.16), 7.753 (2.22), 7.767 (3.85), 7.772 (3.74), 7.787 (1.99), 7.791 (1 .93), 8.506 (2.51 ), 8.520 (2.57). Beispiel 23
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000379_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (40.0 mg, 169 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Cäsiumcarbonat (82.7 mg, 254 μηηοΙ) und 2-(Brommethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin (44.7 mg, 186 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 44.6 mg (67 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.72), 0.147 (0.71 ), 1.726 (2.72), 1 .738 (3.10), 1 .775 (4.76), 1 .792 (7.48), 1.809 (5.64), 1 .826 (1 .77), 1.894 (1.55), 1 .91 1 (4.76), 1.928 (5.91 ), 1 .945 (3.79), 1 .962 (1 .18), 2.025 (2.84), 2.053 (1 .90), 2.328 (0.88), 2.366 (0.64), 2.564 (2.98), 2.574 (2.44), 2.589 (2.03), 2.601 (2.01 ), 2.613 (3.47), 2.625 (1.98), 2.655 (1 .38), 2.669 (1.43), 2.710 (0.77), 3.236 (0.95), 3.253 (1.97), 3.265 (2.17), 3.282 (3.78), 3.329 (2.27), 3.347 (3.67), 3.364 (2.07), 3.377 (2.12), 3.395 (1.00), 3.450 (1 .06), 3.467 (2.41 ), 3.492 (3.06), 3.509 (1.38), 3.599 (1.44), 3.615 (2.87), 3.632 (1.84), 3.640 (2.24), 3.657 (1.00), 4.760 (2.66), 4.775 (3.67), 4.784 (2.76), 5.026 (16.00), 7.383 (4.73), 7.403 (4.96), 8.212 (3.24), 8.233 (3.24), 8.929 (5.73).
Beispiel 24
(5RS)-2-[(5-Methyl-1 H-imidazol-4-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000380_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (30.0 mg, 127 μηηοΙ) wurde in Acetonitril (2.0 ml) vorgelegt. Casiumcarbonat (165 mg, 508 μηιοΙ) und 4-(Chlormethyl)-5-methyl-1 H-imidazolhydrochlorid (25.5 mg, 152 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Rühren über Nacht unter Rückfluss im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC (Methode 12) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 .80 mg (4 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.46 min; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ [ppm]: 1.814 (0.43), 1.823 (0.63), 1 .828 (0.65), 1.833 (0.66), 1.839 (0.65), 1.849 (0.45), 1.856 (0.44), 1 .864 (0.53), 1 .867 (0.51 ), 1.872 (0.54), 1 .880 (0.52), 1.889 (0.64), 1.895 (0.58), 1.902 (1.23), 1 .906 (1.24), 1 .913 (1 .77), 1.917 (1.61 ), 1 .925 (1.40), 1.928 (1.26), 1.939 (0.67), 2.019 (0.61 ), 2.029 (1.55), 2.040 (2.38), 2.052 (2.28), 2.063 (1.50), 2.072 (0.63), 2.137 (0.43), 2.143 (0.44), 2.148 (0.46), 2.154 (0.67), 2.161 (0.70), 2.166 (0.75), 2.171 (0.63), 2.178 (0.46), 2.189 (0.40), 2.195 (0.45), 2.217 (0.59), 2.228 (16.00), 2.575 (0.42), 2.584 (0.47), 2.590 (0.45), 2.603 (0.80), 2.613 (0.74), 2.619 (0.77), 2.628 (0.61 ), 2.681 (0.63), 2.690 (1.26), 2.699 (0.63), 2.709 (0.40), 2.718 (0.74), 3.363 (0.46), 3.374 (0.82), 3.383 (0.74), 3.394 (1.07), 3.406 (0.57), 3.504 (0.62), 3.516 (1.20), 3.524 (0.65), 3.528 (0.81 ), 3.531 (0.72), 3.536 (1.03), 3.543 (1.03), 3.548 (1.12), 3.554 (0.65), 3.560 (1 .06), 3.571 (0.53), 3.756 (0.54), 3.767 (0.99), 3.772 (0.62), 3.778 (0.65), 3.784 (0.84), 3.795 (0.44), 4.630 (0.69), 4.770 (1.70), 4.785 (1.45), 4.796 (4.48), 4.802 (1 .53), 4.862 (2.68), 5.491 (5.22), 7.477 (4.91 ).
Beispiel 25
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000381_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (436 mg, 1 .52 mmol) wurde in 10 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (420 μΙ, 3.0 mmol), HATU (865 mg, 2.28 mmol) und Pyrrolidin (150 μΙ, 1.8 mmol) zu und rührte 2h unter Argon bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in DMSO/Acetonitril/Wasser gelöst und in 2 Chargen über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 250x30mm, Ι Ομηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min90% A, 27min 5%A, 38min 5%A, 38min 5%A, 39min 90% A; Fluss: 50ml/min, Detektor: 210nm). Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden wieder eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden so 430 mg (83 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.83 (m, 4H), 1 .86 - 2.10 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.42 - 2.65 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.30 - 3.41 (m, 1 H), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 3H), 7.07 - 7.16 (m, 4H). Beispiel 26
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2) 3
Figure imgf000382_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) wurde durch chirale präparative SFC getrennt [Probenvorbereitung: 1220 mg gelöst in 50 ml Methanol/Acetonitril; Injektionsvolumen: 2.0 ml; Säule: Daicel Chiraicel® OD-H δμηι, 250 x 50 mm; Laufmittel: C02/Ethanol: isokratisch 20% Ethanol, Fluß: 80 ml/min; Temperatur 40°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 494 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 487 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
spez. Drehwert: -25,70 (589nm, 0,4150g / 100cm3 MeOH)
Analytische chirale HPLC: Rt = 4.27 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiraicel® ID-3 3μηι 50 x 4.6 mm; Laufmittel: Isohexan/Isopropanol 1 :1 ; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm]
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.83 (m, 4H), 1.87 - 2.10 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.47 - 2.70 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.30 - 3.67 (m, 3H, teilweise von Wassersignal überlagert), 4.69 - 4.81 (m, 3H), 7.08 - 7.16 (m, 4H).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund von Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26 zugordnet.
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000382_0002
Beispiel 27
(5RS)-2-(4-Chlorbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000383_0001
Methyl-(5RS)-2-(4-chlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyriclin-5- carboxylat (Racemat) (77.0 mg, 239 μηηοΙ) wurde in 1 ml THF/Wasser vorgelegt, mit Lithiumhydroxid (28.7 mg, 1.20 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das THF im Vakuum entfernt und der wässrige Rest lyophilisiert. Man erhielt so 74 mg des Lithiumsalzes der Carbonsäure, das direkt weiter umgesetzt wurde. Dazu wurde mit wässriger Salzsäure die Carbonsäure freigesetzt und diese in 3 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (66 μΙ, 470 μηηοΙ), HATU (135 mg, 356 mol) und Pyrrolidin (24 μΙ, 280 mol) zu und rührte über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand über präparative HPLC getrennt (Säule: Chromatorex, 125x40mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient ( A= Wasser+ 0,1 % Ameisensäure , B= Acetonitril): 0min 10% B, 5min 10%B, 27min 98% B, 35min 98 % B, 35,01 min 10%B , 38min 10%B. Laufzeit pro Trennung 38min. Detektion: 210 nm). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, lyophilisiert und im Vakuum von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden so 64.3 mg (75 % d.Th) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .61 - 1.84 (m, 4H), 1 .87 - 2.10 (m, 4H), 2.46 - 2.66 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.21 - 3.40 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.46 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.74 (dd, 1 H), 4.75 - 4.85 (m, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 2H).
Beispiel 28
tert-Butyl-4-{[(5RS)-3-oxo-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-2(3H)-yl]methyl}benzoat (Racemat)
Figure imgf000383_0002
(5RS)-2-[4-(tert-Butoxycarbonyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (246 mg, 88 % Reinheit, 580 mol) wurde in 6.0 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (240 μΙ, 1 .7 mmol), HATU (287 mg, 754 mol) und Pyrrolidin (58 μΙ, 700 mol) zu und rührte über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur. Zur weiteren Umsetzung fügte man noch einmal Triethylamin (81 μΙ, 580 mol), HATU (66.1 mg, 174 Mmol) und Pyrrolidin (15 \, 170 Mmol) zu und rührte weitere 2.5h unter obigen Bedingungen. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Ethylacetat/Wasser verdünnt. Nach Extraktion und Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Einengen im Vakuum verbliebene Rückstand wurde in DMSO/Acetonitril/Wasser gelöst und in 2 Chargen über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, 10ΜΠΊ, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und das Rohprodukt noch einmal zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Aus der organischen Phase wurden nach Trocknen, Eeinengen und Trocknen im Vakuum 255 mg (103 % der Theorie) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.54 (s, 9H), 1 .62 - 1.85 (m, 4H), 1.87 - 2.10 (m, 4H), 2.47 - 2.67 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.22 - 3.40 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.75 (dd, 1 H), 4.88 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.83 - 7.89 (m, 2H).
Beispiel 29
4-{[(5RS)-3-Oxo-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 2(3H)-yl]methyl}benzolsulfonamid (Racemat)
Figure imgf000384_0001
(5RS)-3-Oxo-2-(4-sulfamoylbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (30.0 mg, 85.1 μιηοΙ) wurde in 2.0 ml DMF gelöst. Man gab Triethylamin (24 μΙ, 170 Mmol), HATU (48.6 mg, 128 Mmol) und Pyrrolidin (8.5 μΙ, 100 Mmol) zu und rührte über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung und Reinigung wurde der Ansatz direkt über präparative HPLC getrennt (Säule: Chromatorex, 125x30mm 10μηι. Flow: 50ml/min. Gradient (A= Wasser+ 0,1 % Ameisensäure , B= Acetonitril ). Laufzeit pro Trennung 38min. 0min 0% B, 6min 10%B, 27min 95% B, 38min 95 % B , 40min 0%B . Detektion: 210 nm). Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden lyophilisiert. So wurden 7.60 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .60 - 1.85 (m, 4H), 1 .85 - 2.12 (m, 4H), 2.40 - 2.69 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.20 - 3.31 (m, 1 H), 3.31 - 3.58 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.62 (dt, 1 H), 4.75 (dd, 1 H), 4.89 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
Beispiel 30
(5RS)-2-[4-(Methylsulfanyl)benzyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000385_0001
(5RS)-2-[4-(Methylsulfanyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (136 mg, 95 % Reinheit, 405 μηηοΙ) wurde in 4.0 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (170 μΙ, 1.2 mmol), HATU (200 mg, 526 μηιοΙ) und Pyrrolidin (41 μΙ, 490 μηηοΙ) zu und rührte über ein Wochenende unter Argon bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Acetonitril/Wasser aufgenommen und über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, Ι Ομηη, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es wurden so 85.0 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.84 (m, 4H), 1 .88 - 2.10 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.47 - 2.67 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.26 (dt, 1 H), 3.36 (dt, 1 H), 3.47 (dt, 1 H), 3.65 (dt, 1 H, teilweise von Wassersignal überlagert), 4.70 - 4.80 (m, 3H), 7.15 - 7.25 (m, 4H). Beispiel 31
(SRS^-tie-Chlorpyridin-S-y methyö-S-ipyrrolidin-l -ylcarbony -S.ej.S- tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000386_0001
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Racemat)
(1 .59 g, 92 % Reinheit, 4.74 mmol) wurde in 25 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (2.0 ml, 14 mmol), HATU (2.34 g, 6.16 mmol) und Pyrrolidin (470 μΙ, 5.7 mmol) zu und rührte über ein Wochenende bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf Wasser gegeben, das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filitriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (PuriFlash 100g Kieselgelkartusche Dichlormethan/Methanol 20:1 , Detektor: 214 nm) gereinigt . So wurden 1 .1 1 g (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .59 - 1.86 (m, 4H), 1 .86 - 2.10 (m, 4H), 2.53 - 2.71 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.21 - 3.41 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.74 (dd, 1 H), 4.88 (s, 2H), 7.51 (d, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 8.30 (d, 1 H). Das Spektrum zeigt bei 1 .15 ppm und bei 3.05 ppm breite Signale für Triethylammoniumionen
Beispiel 32
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000386_0002
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) wurde durch chirale präparative SFC getrennt [Probenvorbereitung: 400 mg gelöst in 15 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 4.0 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AD SFC δμηι, 250 x 50 mm; Laufmittel: C02/Ethanol: isokratisch 35% Ethanol, Fluß: 80 ml/min; Temperatur 40°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung und Lyophilisierung der Produkte wurden 144 mg von Enantiomer 1 welches zuerst eluierte, und 138 g von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale SFC: Rt = 3.41 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® AD; Laufmittel: C02/Ethanol 60:40 ; Fluß: 3 ml Ethanol/min; UV Detektion: 210 nm]
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 - 1.85 (m, 4H), 1.87 - 2.10 (m, 4H), 2.47 - 2.68 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 3.31 - 3.40 (m, 1 H), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.74 (dd, 1 H), 4.88 (s, 2H), 7.51 (d, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 8.30 (d, 1 H).
Beispiel 33
(5RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000387_0001
(5RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Racemat) (220 mg, 81 % Reinheit, 574 μηηοΙ) wurde in 3.0 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (400 μΙ, 2.9 mmol), HATU (284 mg, 746 μπιοΙ) und Pyrrolidin (57 μΙ, 690 μηηοΙ) zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf Wasser gegeben, das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC getrennt (Säule: Chromatorex, 125x30mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient ( A= Wasser + 0,1 % Ameisensäure , B= Acetonitril ). Laufzeit pro Trennung 38min. Detektion: 210 nm => 0min 0% B, 6min 10%B, 27min 95% B, 38min 95 % B , 40min 0%B) . So wurden 177 mg (85 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+ Ή-NMR (500MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1 .64 - 1.83 (m, 4H), 1 .87 - 2.1 1 (m, 4H), 2.46 - 2.66 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.22 - 3.43 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.48 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.76 (dd, 1 H), 4.87 - 4.95 (m, 2H), 7.21 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H). Beispiel 34
(5RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000388_0001
(5RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) wurde durch chirale präparative Flüssigchromatographie getrennt [Probenvorbereitung: 220 mg gelöst in 12 ml warmem Isopropanol; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chirapak® AS-H δμηη, 250 x 50 mm; Laufmittel: Isohexan/Isopropanol: isokratisch 50% Isopropanol, Fluß: 15.0 ml/min; Temperatur 25°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 69 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 66 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.40 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® AS-3 3μηι 50 x 4.6 mm; Laufmittel: Isohexan/Isopropanol 1 :1 ; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm]
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.62 - 1.86 (m, 4H), 1.86 - 2.14 (m, 4H), 2.47 - 2.69 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.21 - 3.42 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.76 (dd, 1 H), 4.86 - 4.96 (m, 2H), 7.21 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H).
Beispiel 35
5-{[(5RS)-3-Oxo-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 2(3H)-yl]methyl}pyridin-2-carbonitril (Racemat)
Figure imgf000389_0001
(5RS)-2-[(6-Cyanpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Racemat) (190 mg, 70 % Reinheit, 444 μηηοΙ) wurde in 4.0 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (190 μΙ, 1 .3 mmol), HATU (220 mg, 578 mol) und Pyrrolidin (45 μΙ, 530 mol) zu und rührte über ein Wochenende bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz eingeengt, der resultierende Rückstand in Aceton itril/Wasser aufgenommen und über praparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, Ι Ομηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser (A, neutral), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet. So wurden 80.0 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .59 - 1.84 (m, 4H), 1 .86 - 2.1 1 (m, 4H), 2.46 - 2.69 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.22 - 3.40 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.76 (dd, 1 H), 4.95 - 5.05 (m, 2H), 7.84 (dd, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H).
Beispiel 36
(5RS)-2-(4-Methoxybenzyl)-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000389_0002
(5RS)-2-(4-Methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (1 .67 g, 80 % Reinheit, 4.40 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst. Man gab Triethylamin (1.2 ml, 8.8 mmol), HATU (2.51 g, 6.61 mmol) und Pyrrolidin (440 μΙ, 5.3 mmol) zu und rührte unter Argon über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser versetzt, das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt und 3 x mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in 3 Injektionen über präparative HPLC getrennt (Säule: Chromatorex, 125x40mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient ( A= Wasser+ 0,1 % Ameisensäure , B= Acetonitril ). Laufzeit pro Trennung 38min. Detektion: 210 nm => 0min 0% B, 6min 10%B, 27min 95% B, 38min 95 % B , 40min 0%B =>). Durch Einengen der produkthaltigen Fraktionen wurden 830 mg (97% Reinheit, 51 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die Hauptmenge wurde ohne weitere Reinigung als Intermediat weiter verwendet.
Etwa. 50 mg wurden nochmals unter obigen Bedingungen über präparative HPLC gereinigt zu 33 mg der Titelverbindung, 100% Reinheit laut LC/MS.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .62 - 1.83 (m, 4H), 1 .88 - 2.08 (m, 4H), 2.45 - 2.64 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.21 - 3.40 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert) 3.46 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 3.73 (s, 3H), 4.66 - 4.77 (m, 3H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 2H).
Beispiel 37
(5RS)-2-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000390_0001
(5RS)-2-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (138 mg, 367 μηηοΙ) wurde in 4.0 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (1 10 μΙ, 810 μηιοΙ), HATU (182 mg, 477 μηιοΙ) und Pyrrolidin (37 μΙ, 440 μηιοΙ) zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt, der resultierende Rückstand in Acetonitril/Wasser aufgenommen und über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, Ι Ομηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet. So wurden 121 mg (77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .60 - 1.85 (m, 4H), 1 .87 - 2.1 1 (m, 4H), 2.47 - 2.69 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.21 - 3.57 (m, 3H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.62 (dt, 1 H), 4.75 (dd, 1 H), 4.92 (s, 2H), 7.51 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H). Beispiel 38
(5RS)-2-(3-Chlorbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000391_0001
(5RS)-2-(3-Chlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (1 10 mg, 83 % Reinheit, 297 μηηοΙ) wurde in 3.5 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (91 μΙ, 650 μηιοΙ), HATU (147 mg, 386 μηιοΙ) und Pyrrolidin (30 μΙ, 360 μηιοΙ) zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz eingeengt, der resultierende Rückstand in Aceton itril/Wasser aufgenommen und über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, Ι Ομηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet. So wurden 80.3 mg (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .61 - 1.84 (m, 4H), 1 .88 - 2.1 1 (m, 4H), 2.47 - 2.68 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.26 (dt, 1 H), 3.36 (dt, 1 H), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H, teilweise von Wassersignal überlagert),, 4.75 (dd, 1 H), 4.83 (s, 2H), 7.19 (br d, 1 H), 7.29 (br s, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2H).
Beispiel 39
(5RS)-2-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000391_0002
(5RS)-2-(3!4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (120 mg, 80 % Reinheit, 281 μηηοΙ) wurde in 3.0 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (86 μΙ, 620 μηιοΙ), HATU (139 mg, 365 μηιοΙ) und Pyrrolidin (28 μΙ, 340 μηιοΙ) zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz eingeengt, der resultierende Rückstand in Aceton itril/Wasser aufgenommen und über praparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, Ι Ομηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet. So wurden 1 13 mg (97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .60 - 1.84 (m, 4H), 1 .85 - 2.10 (m, 4H), 2.45 - 2.67 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.21 - 3.51 (m, 3H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.62 (dt, 1 H), 4.75 (dd, 1 H), 4.83 (s, 2H), 7.22 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H). Beispiel 40
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000392_0001
(5RS)-3-Oxo-2-{[4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (326 mg, 939 μιτιοΙ,) wurde in 10 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (260 μΙ, 1 .9 mmol), HATU (464 mg, 1.22 mmol) und Pyrrolidin (94 μΙ, 1.1 mmol) zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und dann eingeengt, der resultierende Rückstand in Acetonitril/Wasser aufgenommen und über praparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, 10μηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet. So wurden 90.2 mg (24 % d. Th.) der Titelverbindung als racemisches cis/trans-Gemisch erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.89 - 1.08 (m, 1 H), 1 .10 - 1 .26 (m, 1 H), 1.43 - 2.10 (m, 15H), 2.1 1 - 2.34 (m, 1 H), 2.45 - 2.69 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 3.29 - 3.72 (m, 5H, teilweise von Wassersignal überlagert), 4.67 - 4.74 (m, 1 H). Beispiel 41
(5RS)-2-[(4,4-Difluorcyclohexyl)methyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000393_0001
(5RS)-2-[(4,4-Difluorcyclohexyl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (30.5 mg, 96.7 mol) wurde in 1.0 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (27 μΙ, 1 .90 mol), HATU (47.8 mg, 126 Mmol) und Pyrrolidin (9.7 μΙ, 120 Mmol) zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und dann eingeengt, der resultierende Rückstand in Acetonitril/Wasser aufgenommen und über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, 10ΜΠΊ, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet. So wurden 17.6 mg 49 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.12 - 1.27 (m, 2H), 1.61 - 2.09 (m, 15H), 2.47 - 2.68 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.25 (dt, 1 H), 3.34 (dt, 1 H), 3.41 - ca. 3.70 (m, 4H, teilweise von Wassersignal überlagert), 4.70 (dd, 1 H).
Beispiel 42
(5RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000394_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (36.0 mg, 124 μηηοΙ) wurde in 1.3 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (57 μΙ, 410 μηιοΙ), HATU (70.7 mg, 186 μηιοΙ) und 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (21.4 mg, 149 μηηοΙ) zu und rührte 3h bei Raumtemperatur. Zur
Aufarbeitung wurde der Ansatz eingeengt, der resultierende Rückstand in
DMSO/Acetonitril/Wasser gelöst und über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 250x30mm, Ι Ομηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min90% A, 27min 5%A, 38min 5%A, 38min 5%A, 39min 90% A; Fluss: 50ml/min, Detektor: 210nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet. So wurden 26.4 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS ((Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 - 1.78 (m, 2H), 1 .90 - 2.12 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.35 - 2.66 (m, 4H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.32 - 4.24 (m, 4H, teilweise von Wassersignal überlagert), 4.69 - 4.85 (m, 3H), 7.09 - 715 (m, 4H). Es liegt ein Rotamerengemisch vor.
Beispiel 43
(5RS)-2-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000394_0002
(5RS)-2-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (138 mg, 367 μηηοΙ) wurde in 4.0 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (160 μΙ, 1 .2 mmol), HATU (182 mg, 477 μηιοΙ) und 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (63.3 mg, 441 μηηοΙ) zu und rührte 3h bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz eingeengt, der resultierende Rückstand in Acetonitril/Wasser gelöst und über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, Ι Ομηη, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet. So wurden 135 mg (79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .58 - 1.80 (m, 2H), 1 .93 - 2.14 (m, 2H), 2.34 - 2.69 (m, 4H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.41 - 4.26 (m, 4H, teilweise von Wassersignal überlagert), 4.78 (dd, 0.5H), 4.85 (dd, 0.5H), 4.93 (s, 2H), 7.51 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H). Es liegt ein Rotamerengemisch vor. Beispiel 44
(5RS)-2-(3-Chlorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000395_0001
(5RS)-2-(3-Chlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (1 10 mg, 83 % Reinheit, 297 μηηοΙ) wurde in 3.5 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (130 μΙ, 950 mol), HATU (147 mg, 386 mol) und 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (51.1 mg, 356 mol) zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz eingeengt, der resultierende Rückstand in Acetonitril/Wasser gelöst und über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, 10μηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet. So wurden 89.2 mg (76 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .59 - 1.81 (m, 2H), 1 .92 - 2.14 (m, 2H), 2.35 - 2.69 (m, 4H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), ca. 3.43 - 4.25 (m, 4H, teilweise von Wassersignal überlagert), 4.77 (dd, 0.5H), 4.80 - 4.89 (m, 2.5H), 7.19 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 2H). Es liegt ein Rotamerengemisch vor.
Beispiel 45 (5RS)-2-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-[(3,3-drfluorpyrTolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000396_0001
(5RS)-2-(3!4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (120 mg, 80 % Reinheit, 281 μηηοΙ) wurde in 3.5 ml THF gelöst. Man gab Triethylamin (125 μΙ, 900 μηιοΙ), HATU (147 mg, 386 μηιοΙ) und 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (48.3 mg, 337 μmol) zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz eingeengt, der resultierende Rückstand in Acetonitril/Wasser gelöst und über präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, 10μηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet. So wurden 1 12 mg (90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .59 - 1.80 (m, 2H), 1 .92 - 2.14 (m, 2H), 2.34 - 2.69 (m, 4H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.48 - 4.25 (m, 4H), 4.77 (dd, 0.5H) 4.81 - 4.89 (m, 2.5H), 7.22 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H). Es liegt ein Rotamerengemisch vor.
Beispiel 46
(5RS)-2-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000396_0002
(5RS)-2-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (70.0 mg, 155 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3- oxidhexafluorophosphat (76.6 mg, 201 μηηοΙ) und Triethylamin (1 10 μΙ, 770 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde Pyrrolidin (16 μΙ, 190 μηιοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.3 mg (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.399 (1.48), 1 .709 (3.03), 1 .756 (1.37), 1 .773 (4.59), 1 .790 (8.04), 1 .807 (6.19), 1.824 (1.87), 1 .892 (1 .96), 1.909 (5.76), 1 .925 (7.26), 1.942 (5.02), 1 .960 (1.89), 1 .977 (2.42), 1 .996 (1.92), 2.007 (1.53), 2.022 (1.92), 2.032 (1.45), 2.073 (0.76), 2.328 (0.59), 2.523 (4.16), 2.564 (2.07), 2.577 (1 .91 ), 2.590 (3.62), 2.602 (2.05), 2.621 (0.90), 2.631 (1.41 ), 2.669 (0.57), 2.865 (0.84), 3.224 (1 .07), 3.241 (2.33), 3.254 (2.24), 3.270 (4.01 ), 3.287 (1.82), 3.326 (1 .86), 3.344 (4.00), 3.361 (2.1 1 ), 3.373 (2.39), 3.391 (1 .09), 3.433 (1.24), 3.451 (2.64), 3.458 (2.04), 3.476 (3.38), 3.493 (1 .52), 3.592 (1.52), 3.609 (3.26), 3.625 (1.85), 3.633 (2.56), 3.649 (1.34), 3.729 (0.70), 3.966 (1.62), 4.696 (0.90), 4.724 (3.54), 4.735 (15.25), 4.739 (16.00), 4.779 (0.92), 7.095 (6.08), 7.1 16 (10.56), 7.167 (5.32), 7.172 (5.46), 7.188 (2.99), 7.193 (3.23), 7.293 (9.06), 7.298 (8.15).
Beispiel 47
(5RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000397_0001
(5RS)-3-Oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (70.0 mg, 154 μηηοΙ) wurde in THF (2.6 ml) vorgelegt und 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3- oxidhexafluorophosphat (76.0 mg, 200 μηηοΙ) und Triethylamin (1 10 μΙ, 770 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (26.5 mg, 184 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.5 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.90), -0.008 (6.54), 0.008 (6.57), 0.146 (0.79), 1 .730 (1.39), 2.012 (1 .46), 2.327 (2.25), 2.366 (1 .69), 2.523 (8.26), 2.567 (3.00), 2.590 (2.67), 2.609 (3.00), 2.670 (2.59), 2.710 (1.50), 3.537 (1 .39), 3.556 (2.07), 3.567 (1 .24), 3.671 (1.16), 3.703 (1.43), 3.738 (1 .13), 3.770 (1.54), 3.807 (1 .80), 3.894 (0.64), 3.913 (1 .35), 3.938 (0.94), 3.991 (0.94), 4.180 (0.75), 4.206 (0.75), 4.766 (1 .13), 4.783 (1.46), 4.791 (1 .13), 4.849 (1.39), 4.931 (16.00), 7.506 (2.37), 7.525 (3.94), 7.572 (2.37), 7.591 (4.39), 7.615 (5.78), 7.648 (3.79), 7.667 (2.22).
Beispiel 48
(5RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-2-(3-methoxybenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
,
Figure imgf000398_0001
(5RS)-2-(3-Methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (70.0 mg, 168 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3- oxidhexafluorophosphat (82.9 mg, 218 μηηοΙ) und Triethylamin (120 μΙ, 840 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (28.9 mg, 201 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 47.1 mg (72 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .176 (0.43), 1 .664 (0.83), 1 .676 (0.96), 1 .688 (1.03), 1 .702 (1.17), 1 .715 (1 .34), 1.724 (1.33), 1 .969 (0.80), 1.978 (1.09), 1 .992 (1 .10), 2.002 (1.22), 2.009 (1.19), 2.026 (0.96), 2.037 (0.90), 2.045 (0.92), 2.052 (0.93), 2.062 (0.88), 2.072 (0.99), 2.080 (0.69), 2.088 (0.63), 2.365 (0.44), 2.380 (0.75), 2.392 (0.57), 2.401 (0.79), 2.409 (0.90), 2.430 (0.86), 2.451 (0.65), 2.472 (0.43), 2.517 (3.02), 2.559 (2.35), 2.569 (2.87), 2.585 (2.57), 2.601 (2.46), 2.612 (1 .31 ), 2.631 (0.48), 2.644 (0.74), 2.669 (0.40), 3.534 (3.05), 3.548 (3.83), 3.554 (3.85), 3.566 (2.82), 3.573 (2.57), 3.635 (0.72), 3.669 (1.32), 3.702 (1 .44), 3.769 (1.59), 3.783 (1.02), 3.792 (0.87), 3.802 (1.67), 3.809 (1 .48), 3.828 (0.66), 3.894 (0.62), 3.913 (1.29), 3.932 (0.71 ), 3.939 (0.91 ), 3.958 (0.48), 3.993 (0.80), 4.021 (0.54), 4.035 (0.71 ), 4.063 (0.43), 4.147 (0.47), 4.178 (0.68), 4.205 (0.69), 4.750 (1.09), 4.776 (16.00), 4.824 (1 .07), 4.834 (1 .23), 4.840 (1.38), 4.849 (1 .03), 6.773 (6.87), 6.777 (7.30), 6.793 (3.43), 6.823 (2.14), 6.827 (2.29), 6.832 (1 .64), 6.845 (2.46), 6.851 (2.14), 7.220 (2.49), 7.241 (5.00), 7.261 (2.64).
Beispiel 49
(5RS)-2-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000399_0001
(5RS)-2-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (70.0 mg, 155 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3- oxidhexafluorophosphat (76.6 mg, 201 μηηοΙ) und Triethylamin (1 10 μΙ, 770 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (26.7 mg, 186 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 36.0 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.176 (0.66), 1 .669 (0.43), 1 .682 (0.48), 1 .695 (0.55), 1 .707 (0.61 ), 1 .717 (0.61 ), 1.969 (0.48), 1 .981 (0.50), 1.993 (0.57), 2.038 (0.43), 2.045 (0.41 ), 2.41 1 (0.41 ), 2.423 (0.41 ), 2.565 (1.07), 2.580 (1 .02), 2.595 (1.07), 2.607 (0.68), 3.529 (0.46), 3.537 (0.50), 3.546 (0.75), 3.558 (0.84), 3.577 (0.41 ), 3.666 (0.48), 3.700 (0.55), 3.775 (0.68), 3.806 (1.00), 3.833 (16.00), 3.910 (0.55), 4.745 (4.55), 4.765 (0.50), 4.815 (0.46), 4.825 (0.55), 4.831 (0.59), 4.840 (0.43), 7.097 (1.68), 7.1 18 (2.94), 7.167 (1.52), 7.172 (1 .59), 7.188 (0.84), 7.193 (0.93), 7.292 (2.30), 7.297 (2.12). Beispiel 50
(5S)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H- pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Enantiomer)
Figure imgf000400_0001
(SS^S-Oxo^-i^-itrifluormethy pyridin-S-yömethyl^.S.ej-tetrahydro-SH-pyrrolop.l- c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (Enantiomer) (100 mg, 305 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (151 mg, 396 μηιοΙ) und Triethylamin (170 μΙ, 1.2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (31 μΙ, 370 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 50.0 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.769 (0.78), 1 .784 (3.02), 1 .802 (5.93), 1 .819 (5.24), 1 .835 (1.78), 1 .889 (1 .56), 1.905 (4.92), 1 .922 (6.24), 1.939 (3.71 ), 1 .957 (0.94), 2.367 (1.77), 2.389 (1.77), 2.406 (1 .84), 2.416 (1.09), 2.426 (0.84), 2.651 (0.49), 2.674 (1 .03), 2.692 (2.10), 2.714 (4.83), 2.724 (2.25), 2.736 (4.61 ), 2.744 (3.26), 2.754 (1.23), 2.780 (1 .92), 2.810 (2.02), 2.832 (1.50), 3.268 (0.55), 3.285 (1.24), 3.298 (2.66), 3.334 (5.63), 3.351 (2.20), 3.364 (1.29), 3.380 (1.63), 3.397 (2.45), 3.404 (1.65), 3.415 (1 .42), 3.422 (2.86), 3.439 (1 .27), 3.641 (1.30), 3.657 (2.74), 3.666 (1 .47), 3.674 (1.51 ), 3.682 (2.39), 3.699 (1.08), 4.923 (3.04), 4.930 (2.28), 4.944 (3.23), 4.950 (2.23), 5.007 (16.00), 7.902 (2.10), 7.923 (8.79), 7.933 (5.24), 7.957 (1 .23), 8.673 (5.78).
Nachfolgende Analysen von Beispiel 175 haben gezeigt, dass die 3H-pyrrolo[2,1- c][1 ,2,4]triazol-3-on-Systeme unter Verwendung von HATU teilweise racemisieren und nicht mehr als reines Enantiomer vorliegen.
Beispiel 51 (SS^-iS-Chlo -fluorbenzy -S-ipyrrolidin-l -ylcarbonyl^^^J-tetrahydro-SH-pyrrolop - c][1 ,2,4]triazol-3-on (Enantiomer)
Figure imgf000401_0001
(5S)-2-(3-Chlo -fluorbenzyl)-3-oxo-2,5,6J-tetrahydro-3H-pyrTolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (Enantiomer) (100 mg, 321 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b] pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (159 mg, 417 μηηοΙ) und Triethylamin (180 μΙ, 1 .3 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (32 μΙ, 380 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 65.0 mg (56 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.768 (1.33), 1.784 (5.17), 1 .800 (10.32), 1.817 (9.23), 1 .833 (3.24), 1 .888 (2.78), 1.904 (8.68), 1.921 (10.97), 1 .938 (6.38), 1 .956 (1 .55), 2.327 (1.35), 2.358 (2.20), 2.365 (2.34), 2.379 (3.19), 2.385 (2.61 ), 2.396 (3.26), 2.407 (1 .96), 2.671 (2.13), 2.690 (3.70), 2.712 (7.35), 2.721 (3.63), 2.731 (8.75), 2.739 (5.90), 2.766 (2.80), 2.773 (3.72), 2.803 (3.55), 2.825 (2.63), 2.847 (0.68), 3.265 (1 .09), 3.282 (2.37), 3.331 (9.81 ), 3.349 (3.94), 3.361 (2.22), 3.378 (2.90), 3.395 (4.21 ), 3.402 (2.85), 3.419 (5.00), 3.437 (2.32), 3.640 (2.37), 3.657 (4.95), 3.665 (2.54), 3.674 (2.66), 3.681 (4.23), 3.698 (1.79), 4.778 (1.21 ), 4.818 (16.00), 4.823 (15.78), 4.864 (1.1 1 ), 4.916 (5.34), 4.923 (3.79), 4.937 (5.68), 4.944 (3.79), 7.250 (2.44), 7.255 (2.66), 7.262 (2.71 ), 7.271 (4.01 ), 7.276 (3.79), 7.283 (3.70), 7.289 (3.48), 7.377 (7.40), 7.401 (9.52), 7.422 (5.37), 7.453 (5.78), 7.458 (5.41 ), 7.471 (5.78), 7.477 (5.32).
Nachfolgende Analysen von Beispiel 175 haben gezeigt, dass die 3H-pyrrolo[2,1- c] [1 ,2,4]triazol-3-on-Systeme unter Verwendung von HATU teilweise racemisieren und nicht mehr als reines Enantiomer vorliegen. Beispiel 52
(SS^-tie-Chlorpyridin-S-y methyO-S-ipyrrolidin-l-ylcarbonyl^^^J-tetrahydro-SH- pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Enantiomer)
Figure imgf000402_0001
(SS^-tie-Chlorpyridin-S-y methyö-S-oxo^.S.ej-tetrahydro-SH-pyrrolop.l-^tl ^^ltriazol-S- carbonsäure (Enantiomer) (80.0 mg, 271 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b] pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (134 mg, 353 μηηοΙ) und Triethylamin (150 μΙ, 1.1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (27 μΙ, 330 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 30.0 mg (32 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.44), 1 .782 (2.91 ), 1.798 (5.45), 1 .816 (4.87), 1 .832 (1.60), 1 .886 (1 .48), 1.902 (4.67), 1 .919 (5.91 ), 1.936 (3.46), 1 .954 (0.86), 2.328 (0.66), 2.378 (1.73), 2.396 (1 .70), 2.681 (1.98), 2.703 (4.30), 2.713 (2.17), 2.724 (4.48), 2.732 (3.1 1 ), 2.769 (1.81 ), 2.799 (1 .89), 2.821 (1.40), 3.328 (6.29), 3.346 (2.24), 3.358 (1 .33), 3.375 (1.71 ), 3.392 (2.30), 3.416 (2.65), 3.433 (1.15), 3.636 (1 .17), 3.653 (2.62), 3.678 (2.16), 3.694 (0.97), 4.879 (16.00), 4.908 (2.88), 4.929 (3.09), 7.508 (5.17), 7.529 (6.17), 7.716 (3.34), 7.722 (3.44), 7.737 (2.73), 7.743 (2.78), 8.322 (5.32), 8.328 (5.20).
Nachfolgende Analysen von Beispiel 175 haben gezeigt, dass die 3H-pyrrolo[2,1- c] [1 ,2,4]triazol-3-on-Systeme unter Verwendung von HATU teilweise racemisieren und nicht mehr als reines Enantiomer vorliegen.
Beispiel 53 (5RS)-2-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-5-(pyrTolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000403_0001
(5RS)-2-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (80.0 mg, 187 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (92.4 mg, 243 μηηοΙ) und Triethylamin (130 μΙ, 940 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (16.0 mg, 224 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 37.9 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.30), 1 .667 (1.13), 1 .679 (1.75), 1 .702 (3.21 ), 1 .71 1 (3.57), 1 .723 (2.84), 1.753 (1.54), 1 .769 (5.20), 1.787 (9.04), 1 .804 (6.99), 1.821 (2.02), 1 .889 (2.22), 1 .906 (6.53), 1.923 (8.49), 1 .939 (5.64), 1.958 (2.63), 1 .970 (2.76), 1.982 (2.51 ), 1 .991 (2.15), 2.001 (1 .70), 2.017 (2.27), 2.027 (1 .63), 2.033 (1.49), 2.042 (1 .55), 2.052 (0.98), 2.068 (0.58), 2.078 (0.42), 2.327 (0.41 ), 2.564 (2.63), 2.579 (2.25), 2.592 (2.18), 2.604 (4.23), 2.617 (2.24), 2.634 (0.99), 2.646 (1.58), 2.659 (0.84), 2.669 (0.51 ), 2.865 (3.48), 3.219 (1.23), 3.236 (2.56), 3.248 (2.58), 3.265 (4.57), 3.282 (2.29), 3.333 (4.95), 3.345 (1 .94), 3.350 (2.73), 3.362 (2.79), 3.380 (1 .23), 3.428 (1.37), 3.445 (2.98), 3.453 (2.21 ), 3.462 (1.78), 3.470 (3.82), 3.487 (1.67), 3.586 (1 .75), 3.602 (3.65), 3.61 1 (1 .84), 3.619 (2.06), 3.627 (2.82), 3.644 (1.26), 4.707 (3.29), 4.717 (3.82), 4.722 (4.37), 4.732 (3.35), 4.872 (0.79), 4.914 (16.00), 4.957 (0.85), 6.898 (6.58), 6.908 (8.26), 6.973 (1 1.05), 6.982 (8.62).
Beispiel 54
(5RS)-2-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000404_0001
(5RS)-2-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (80.0 mg, 187 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (92.4 mg, 243 μηηοΙ) und Triethylamin (130 μΙ, 940 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (32.2 mg, 224 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 42.9 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .94), 1 .718 (1 .95), 1.977 (1 .59), 1 .987 (1 .79), 2.032 (1.31 ), 2.049 (1 .24), 2.068 (1.06), 2.327 (0.63), 2.359 (0.64), 2.377 (1 .04), 2.406 (1.36), 2.427 (1.37), 2.447 (1 .16), 2.569 (3.54), 2.580 (3.06), 2.594 (3.16), 2.610 (3.13), 2.622 (1.69), 2.653 (1.01 ), 2.669 (0.88), 3.528 (1.74), 3.540 (2.31 ), 3.548 (2.49), 3.559 (1.40), 3.567 (1.29), 3.626 (0.45), 3.660 (1 .48), 3.694 (1.68), 3.731 (0.97), 3.767 (1.92), 3.800 (3.09), 3.818 (0.78), 3.884 (0.83), 3.902 (1 .68), 3.928 (1.18), 3.947 (0.61 ), 3.984 (1.06), 4.012 (0.76), 4.025 (0.96), 4.054 (0.54), 4.138 (0.59), 4.170 (0.95), 4.195 (0.98), 4.226 (0.40), 4.725 (1 .42), 4.740 (1.87), 4.749 (1.31 ), 4.799 (1.40), 4.815 (1.84), 4.824 (1.28), 4.880 (0.62), 4.922 (16.00), 4.964 (0.58), 6.901 (6.08), 6.91 1 (7.61 ), 6.975 (10.97), 6.984 (8.41 ).
Beispiel 55
(5S)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1- c][1 ,2,4]triazol-3-on (Enantiomer)
Figure imgf000405_0001
Methyl-(5S)-3-oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,5,6,7-tetra^
5-carboxylat (Enantiomer) (129 mg, 378 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (187 mg, 491 μηηοΙ) und Triethylamin (160 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (38 μΙ, 450 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 92.4 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.766 (1.04), 1 .782 (4.19), 1 .799 (7.77), 1 .816 (6.67), 1 .832 (2.28), 1 .887 (2.03), 1.903 (6.44), 1 .920 (8.25), 1.937 (4.97), 1 .954 (1 .24), 2.349 (0.56), 2.360 (1.57), 2.365 (1 .56), 2.380 (2.45), 2.387 (1 .96), 2.397 (2.42), 2.408 (1 .49), 2.417 (1.09), 2.650 (0.53), 2.672 (1 .15), 2.691 (2.65), 2.712 (5.74), 2.722 (2.89), 2.733 (6.33), 2.740 (4.71 ), 2.749 (1.93), 2.767 (2.15), 2.774 (2.86), 2.781 (2.42), 2.797 (1.52), 2.804 (2.59), 2.818 (0.67), 2.826 (1 .87), 2.848 (0.50), 3.265 (0.75), 3.282 (1 .61 ), 3.295 (3.42), 3.330 (7.74), 3.348 (2.95), 3.360 (1.63), 3.377 (2.15), 3.394 (3.17), 3.401 (2.24), 3.412 (1.91 ), 3.419 (3.67), 3.436 (1.66), 3.642 (1.70), 3.659 (3.64), 3.667 (1.93), 3.676 (2.05), 3.684 (3.12), 3.701 (1.38), 4.883 (1.04), 4.923 (16.00), 4.929 (15.45), 4.946 (4.38), 4.953 (3.12), 4.969 (1 .1 1 ), 7.540 (2.51 ), 7.559 (5.89), 7.578 (3.43), 7.597 (5.63), 7.616 (2.78), 7.637 (7.35), 7.650 (5.01 ), 7.669 (2.64).
Nachfolgende Analysen von Beispiel 175 haben gezeigt, dass die 3H-pyrrolo[2,1- c][1 ,2,4]triazol-3-on-Systeme unter Verwendung von HATU teilweise racemisieren und nicht mehr als reines Enantiomer vorliegen.
Beispiel 56 (SRS^S-tiS.S-Difluorpyrrolidin-l -y carbonyö^-iS-fluorbenzy -S.ej.S- tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000406_0001
(5RS)-2-(3-Fluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäurehydrochlorid (Racemat) (140 mg, 427 μηηοΙ) wurde in THF (4.4 m) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (21 1 mg, 555 μηηοΙ) und Triethylamin (300 μΙ, 2.1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (73.6 mg, 513 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 103 mg (63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.16), 0.008 (2.37), 1.676 (0.97), 1 .687 (0.91 ), 1 .725 (1.22), 1.989 (1 .10), 2.000 (1.15), 2.010 (1 .23), 2.044 (0.92), 2.052 (0.94), 2.059 (0.96), 2.069 (0.86), 2.079 (0.71 ), 2.088 (0.73), 2.095 (0.65), 2.327 (0.76), 2.366 (0.86), 2.382 (0.86), 2.392 (0.62), 2.41 1 (0.99), 2.430 (0.96), 2.454 (0.79), 2.522 (2.93), 2.580 (2.1 1 ), 2.594 (2.22), 2.610 (2.37), 2.624 (1 .23), 2.642 (0.57), 2.653 (0.79), 2.669 (1.02), 2.709 (0.62), 3.534 (1.02), 3.541 (1.18), 3.551 (1 .70), 3.561 (1.83), 3.570 (1 .12), 3.580 (1.01 ), 3.671 (1 .12), 3.705 (1.23), 3.745 (0.68), 3.778 (1 .44), 3.792 (0.76), 3.81 1 (2.30), 3.829 (0.58), 3.893 (0.57), 3.912 (1.20), 3.931 (0.68), 3.939 (0.83), 3.957 (0.42), 3.993 (0.75), 4.022 (0.50), 4.036 (0.68), 4.149 (0.44), 4.180 (0.66), 4.205 (0.68), 4.759 (1.01 ), 4.769 (1.15), 4.774 (1.33), 4.783 (0.99), 4.843 (16.00), 4.857 (1.28), 7.006 (1 .90), 7.030 (1.98), 7.057 (2.87), 7.076 (3.29), 7.090 (1 .01 ), 7.106 (1.95), 7.1 12 (1.82), 7.128 (1 .09), 7.134 (1.04), 7.358 (1 .62), 7.374 (1.96), 7.378 (2.58), 7.393 (2.53), 7.413 (1 .28). Beispiel 57
(5RS)-2-[2-(4-Methylphenyl)ethyl]-5-(pyrTolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000407_0001
(5RS)-2-[2-(4-Methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (82.0 mg, 100 % Reinheit, 272 μηηοΙ) wurde in THF (2.8 ml) vorgelegt und 1-[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3- oxidhexafluorophosphat (135 mg, 354 μηηοΙ) und Triethylamin (190 μΙ, 1.4 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde Pyrrolidin (27 μΙ, 330 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 77.0 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.41 ), -0.008 (3.12), 0.008 (3.21 ), 1.714 (0.99),
1 .765 (1.02), 1 .781 (1 .70), 1.798 (1.31 ), 1 .884 (0.49), 1.899 (1.27), 1 .916 (1 .68), 1.934 (1.12), 1 .961 (0.65), 1 .998 (0.53), 2.257 (9.18), 2.327 (0.70), 2.366 (0.43), 2.613 (0.80), 2.669 (0.79), 2.709 (0.41 ), 2.849 (0.94), 2.868 (1.96), 2.887 (1 .03), 3.233 (0.51 ), 3.263 (0.94), 3.328 (1.09), 3.358 (0.59), 3.440 (0.56), 3.465 (0.70), 3.588 (0.61 ), 3.613 (0.58), 3.729 (0.63), 3.748 (0.96),
3.766 (0.58), 3.778 (0.91 ), 3.798 (0.57), 4.660 (0.71 ), 4.675 (0.82), 4.685 (0.62), 7.085 (16.00).
Beispiel 58
(5RS)-2-(2-Methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000407_0002
(5RS)-2-(2-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (80.0 mg, 278 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (138 mg, 362 μηηοΙ) und Triethylamin (78 μΙ, 560 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (28 μΙ, 330 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 42.0 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91 ), 0.008 (0.90), 1.1 10 (0.57), 1 .680 (0.58), 1 .703 (1.15), 1 .712 (1 .23), 1.723 (0.96), 1 .756 (0.51 ), 1.772 (1.74), 1.790 (3.06), 1.807 (2.39), 1 .823 (0.69), 1 .892 (0.70), 1.909 (2.16), 1 .925 (2.75), 1.942 (1.76), 1 .959 (0.74), 1.973 (0.55), 1 .984 (0.98), 1 .996 (1 .12), 2.008 (0.75), 2.023 (0.80), 2.034 (0.55), 2.040 (0.50), 2.049 (0.52), 2.293 (16.00), 2.475 (0.40), 2.574 (0.74), 2.585 (1.41 ), 2.598 (0.79), 2.627 (0.56), 3.226 (0.42), 3.243 (0.89), 3.255 (0.90), 3.272 (1.59), 3.290 (0.88), 3.321 (1.26), 3.340 (1 .67), 3.352 (0.61 ), 3.357 (0.85), 3.369 (0.93), 3.387 (0.43), 3.436 (0.46), 3.454 (1.02), 3.461 (0.74), 3.471 (0.62), 3.479 (1.32), 3.496 (0.58), 3.594 (0.60), 3.610 (1 .23), 3.619 (0.61 ), 3.627 (0.71 ), 3.635 (0.96), 3.652 (0.42), 4.727 (1 .13), 4.736 (1.29), 4.742 (1 .50), 4.751 (1.15), 4.778 (8.67), 7.070 (1.24), 7.088 (2.10), 7.1 17 (0.63), 7.125 (0.62), 7.131 (1 .10), 7.139 (1.42), 7.157 (1 .70), 7.166 (5.62), 7.180 (1 .21 ), 7.184 (0.89).
Beispiel 59
(5RS)-2-[(2-Chlorpyridin-4-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000408_0001
(5RS)-2-[(2-Chlorpyridin-4-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (1 10 mg, 94 % Reinheit, 245 μηηοΙ) wurde THF (2.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (121 mg, 318 μηηοΙ) und Triethylamin (170 μΙ, 1.2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (25 μΙ, 290 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 10.0 mg (1 1 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.49), -0.007 (3.51 ), 0.006 (3.30), 0.1 17 (0.49), 1 .499 (0.65), 1 .693 (1.62), 1.740 (2.32), 1.748 (2.1 1 ), 1.766 (2.32), 1.778 (6.81 ), 1 .792 (10.92), 1 .806 (8.00), 1 .820 (2.22), 1.901 (1.95), 1 .912 (4.76), 1.925 (6.22), 1 .939 (4.00), 1.952 (1.30), 1 .997 (1.08), 2.015 (2.59), 2.033 (2.27), 2.040 (1 .78), 2.046 (1.73), 2.053 (1 .89), 2.062 (1.95), 2.068 (2.05), 2.361 (2.92), 2.365 (2.1 1 ), 2.439 (3.14), 2.518 (8.27), 2.522 (6.54), 2.559 (3.51 ), 2.571 (2.81 ), 2.580 (2.81 ), 2.592 (2.27), 2.617 (2.1 1 ), 2.627 (4.76), 2.635 (5.08), 2.650 (1.14), 2.660 (1.84), 2.865 (8.59), 3.242 (1.73), 3.256 (3.57), 3.266 (3.41 ), 3.280 (6.65), 3.338 (3.95), 3.353 (5.62), 3.367 (3.19), 3.376 (3.41 ), 3.390 (1 .62), 3.449 (1.51 ), 3.463 (3.41 ), 3.469 (2.54), 3.483 (4.16), 3.497 (1 .95), 3.598 (1.89), 3.61 1 (3.57), 3.625 (2.22), 3.631 (2.92), 3.645 (1.51 ), 3.700 (4.27), 4.766 (3.68), 4.772 (4.00), 4.778 (4.59), 4.785 (3.57), 4.833 (0.92), 4.878 (0.86), 4.912 (16.00), 4.948 (0.86), 7.209 (5.73), 7.219 (6.1 1 ), 7.319 (10.32), 8.342 (0.54), 8.368 (9.30), 8.378 (9.30). Beispiel 60
(5RS)-2-[(4-Methyl-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000409_0001
(5RS)-2-[(4-Methyl-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (91.0 mg, 326 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (161 mg, 424 μηηοΙ) und Triethylamin (91 μΙ, 650 μηιοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (33 μΙ, 390 μmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 14.0 mg (13 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .20), 0.008 (1 .14), 1.71 1 (0.58), 1 .721 (0.49), 1 .772 (1.12), 1 .790 (2.07), 1.807 (1.67), 1 .823 (0.52), 1.891 (0.52), 1 .908 (1 .52), 1.924 (1.83), 1 .941 (1.16), 1 .957 (0.46), 1.998 (0.83), 2.023 (0.48), 2.289 (16.00), 2.523 (1 .52), 2.565 (0.60), 2.582 (0.53), 2.593 (0.89), 2.606 (0.52), 3.238 (0.56), 3.251 (0.62), 3.268 (1 .07), 3.285 (0.55), 3.328 (1.23), 3.345 (0.59), 3.357 (0.61 ), 3.449 (0.70), 3.456 (0.52), 3.474 (0.90), 3.490 (0.41 ), 3.588 (0.43), 3.604 (0.83), 3.613 (0.44), 3.621 (0.47), 3.630 (0.66), 4.739 (0.79), 4.748 (0.87), 4.754 (1 .02), 4.763 (0.76), 5.087 (4.25), 5.092 (4.25).
Beispiel 61
(5RS)-2-[(5-Methyl-1 ,2-oxazol-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000410_0001
(5RS)-2-[(5-Methyl-1 ,2-oxazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (133 mg, 94 % Reinheit, 449 μηηοΙ) wurde in THF (4.7 ml,) vorgelegt und 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3- oxidhexafluorophosphat (222 mg, 584 μηηοΙ) und Triethylamin (310 μΙ, 2.2 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde Pyrrolidin (45 μΙ, 540 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 18.0 mg (12 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.94), 0.006 (0.97), 1.179 (0.41 ), 1 .237 (0.58), 1 .717 (1.18), 1 .763 (0.56), 1.776 (2.23), 1 .790 (3.84), 1.804 (2.83), 1 .818 (0.75), 1.899 (0.86), 1 .912 (2.55), 1 .925 (3.24), 1.939 (2.02), 1 .952 (0.90), 1.981 (0.90), 2.007 (0.47), 2.015 (0.60), 2.027 (0.77), 2.036 (0.64), 2.042 (0.66), 2.048 (0.64), 2.201 (1.16), 2.361 (1.31 ), 2.370 (15.57), 2.371 (16.00), 2.518 (3.75), 2.522 (3.17), 2.567 (0.92), 2.591 (0.79), 2.600 (1.50), 2.610 (0.86), 2.635 (1.63), 2.865 (1 .80), 3.232 (0.54), 3.245 (1 .12), 3.255 (1.05), 3.269 (1 .84), 3.283 (1.07), 3.342 (2.62), 3.352 (1 .14), 3.356 (1.29), 3.366 (1 .44), 3.380 (0.69), 3.444 (0.60), 3.457 (1.24), 3.463 (0.90), 3.471 (0.75), 3.477 (1.59), 3.491 (0.71 ), 3.594 (0.69), 3.607 (1 .46), 3.614 (0.77), 3.621 (0.86), 3.628 (1 .16), 3.641 (0.51 ), 4.717 (1 .24), 4.724 (1.48), 4.729 (1 .63), 4.736 (1.35), 4.781 (0.66), 4.813 (5.96), 4.819 (6.01 ), 4.851 (0.64), 6.062 (4.18).
Beispiel 62
(5RS)-2-[(1 -Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000411_0001
(5RS)-2-[(1 -Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (120 mg, 367 μηηοΙ) wurde in DMF (2.8 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (181 mg, 477 μηηοΙ) und Triethylamin (200 μΙ, 1.5 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (37 μΙ, 440 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (139 mg, 367 μηηοΙ) und Pyrrolidin (31 μΙ, 367 μηηοΙ) zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.0 mg (33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.51 ), 0.008 (0.44), 1.653 (0.44), 1.667 (0.48), 1 .677 (0.52), 1 .690 (0.67), 1.702 (0.81 ), 1 .712 (0.59), 1.725 (0.41 ), 1 .777 (1 .23), 1.795 (2.26), 1 .812 (1.88), 1 .829 (0.60), 1.897 (0.57), 1 .914 (1 .73), 1.931 (2.23), 1 .947 (1 .48), 1.964 (0.58), 1 .977 (0.48), 1 .987 (0.82), 1.997 (1.01 ), 2.006 (0.73), 2.022 (0.56), 2.033 (0.46), 2.040 (0.44), 2.048 (0.42), 2.518 (1 .12), 2.566 (1.13), 2.578 (0.64), 2.608 (0.40), 3.245 (0.71 ), 3.258 (0.74), 3.275 (1.21 ), 3.292 (0.62), 3.324 (0.72), 3.342 (1 .30), 3.354 (0.50), 3.360 (0.67), 3.372 (0.73), 3.459 (0.82), 3.466 (0.60), 3.476 (0.51 ), 3.483 (1 .02), 3.501 (0.45), 3.604 (0.47), 3.620 (1.00), 3.628 (0.51 ), 3.637 (0.58), 3.645 (0.78), 3.755 (16.00), 4.749 (0.91 ), 4.758 (1.02), 4.764 (1 .18), 4.772 (0.87), 5.072 (1 .17), 5.1 1 1 (3.74), 5.139 (3.71 ), 5.178 (1.17), 7.172 (0.65), 7.175 (0.66), 7.192 (1.54), 7.209 (1 .33), 7.212 (1.19), 7.233 (1 .09), 7.236 (1.14), 7.253 (1 .60), 7.271 (0.78), 7.273 (0.68), 7.524 (1.79), 7.544 (1.56), 7.582 (1 .63), 7.602 (1.52).
Beispiel 63
(5RS)-2-[4-Methoxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000412_0001
(5RS)-2-[4-Methoxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (75.0 mg, 202 μηηοΙ) wurde in THF (2.3 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (99.8 mg, 263 μηιοΙ) und Triethylamin (140 μΙ, 1.0 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (20 μΙ, 240 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 40.0 mg (47 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .02), 0.008 (0.93), 1.674 (0.45), 1 .697 (0.88), 1 .708 (0.99), 1 .719 (0.77), 1.755 (0.43), 1 .773 (1 .40), 1.790 (2.47), 1 .807 (1 .91 ), 1.824 (0.55), 1 .892 (0.61 ), 1 .909 (1.78), 1.925 (2.25), 1.942 (1.58), 1.960 (0.51 ), 1.967 (0.47), 1.978 (0.78), 1 .990 (0.76), 2.005 (0.53), 2.020 (0.62), 2.030 (0.44), 2.036 (0.41 ), 2.046 (0.43), 2.073 (0.94), 2.519 (1.40), 2.561 (0.63), 2.576 (0.59), 2.588 (1 .12), 2.600 (0.62), 2.630 (0.44), 2.865 (0.45), 3.240 (0.73), 3.253 (0.72), 3.269 (1.28), 3.287 (0.68), 3.322 (1.06), 3.341 (1 .35), 3.352 (0.53), 3.358 (0.70), 3.370 (0.77), 3.449 (0.83), 3.457 (0.61 ), 3.467 (0.49), 3.474 (1 .05), 3.491 (0.46), 3.592 (0.48), 3.608 (1.00), 3.616 (0.50), 3.625 (0.57), 3.633 (0.77), 3.871 (16.00), 4.726 (0.91 ), 4.735 (1.03), 4.741 (1 .21 ), 4.750 (0.90), 4.807 (4.91 ), 7.227 (1.60), 7.248 (1 .89), 7.477 (1.19), 7.498 (1 .06), 7.519 (2.24).
Beispiel 64
(5RS)-2-[(1 -Methyl-1 H-indazol-5-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000413_0001
(5RS)-2-[(1 -Methyl-1 H-indazol-5-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (65.0 mg, 199 μηηοΙ) wurde in THF (2.3 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (98.2 mg, 258 μηιοΙ) und Triethylamin (140 μΙ, 990 μηιοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (20 μΙ, 240 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 26.0 mg (34 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .76), 0.008 (1 .67), 1.681 (0.57), 1 .691 (0.92), 1 .704 (1.22), 1 .717 (0.94), 1.775 (1.31 ), 1 .792 (2.33), 1.809 (1.80), 1 .826 (0.53), 1.894 (0.59), 1 .91 1 (1.69), 1 .928 (2.24), 1.945 (1.49), 1 .962 (0.71 ), 1.972 (0.74), 1 .984 (0.67), 1.993 (0.54), 2.007 (0.47), 2.018 (0.55), 2.028 (0.45), 2.043 (0.42), 2.072 (0.79), 2.523 (1 .39), 2.567 (0.67), 2.579 (1.17), 2.591 (0.61 ), 2.621 (0.45), 2.865 (0.91 ), 3.244 (0.73), 3.257 (0.73), 3.273 (1.25), 3.291 (0.83), 3.331 (0.80), 3.349 (1.31 ), 3.361 (0.51 ), 3.367 (0.68), 3.379 (0.74), 3.456 (0.79), 3.463 (0.57), 3.473 (0.48), 3.480 (1.00), 3.497 (0.44), 3.597 (0.45), 3.614 (0.97), 3.622 (0.48), 3.631 (0.54), 3.639 (0.75), 4.021 (16.00), 4.723 (0.86), 4.732 (0.98), 4.739 (1 .17), 4.747 (0.84), 4.841 (0.57), 4.879 (2.97), 4.894 (2.98), 4.932 (0.56), 7.280 (1.34), 7.284 (1 .16), 7.302 (1.36), 7.305 (1 .54), 7.581 (1.86), 7.604 (4.27), 8.009 (2.76).
Beispiel 65
(5RS)-2-[2,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000414_0001
(5RS)-2-[2,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Racemat) (50.0 mg, 122 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (60.4 mg, 159 μηηοΙ) und Triethylamin (51 μΙ, 370 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde Pyrrolidin (10.4 mg, 147 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 18.2 mg (32 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.98), -0.008 (1 1.17), 0.008 (8.68), 0.146 (1.03), 1.697 (1.57), 1.707 (1.63), 1.735 (2.71 ), 1 .756 (2.33), 1 .773 (5.59), 1.790 (9.06), 1 .807 (6.83), 1.824 (1.95), 1.893 (2.33), 1.909 (6.13), 1 .926 (7.38), 1 .943 (4.39), 1 .960 (1.19), 2.025 (3.74), 2.036 (3.91 ), 2.078 (1.46), 2.328 (1.79), 2.366 (1.14), 2.524 (6.94), 2.566 (3.04), 2.577 (2.82), 2.592 (2.12), 2.614 (2.06), 2.625 (3.74), 2.638 (2.17), 2.670 (3.15), 2.710 (1.30), 2.865 (3.74), 3.230 (1.25), 3.247 (2.60), 3.260 (2.71 ), 3.276 (4.99), 3.338 (5.32), 3.356 (2.71 ), 3.368 (2.82), 3.385 (1.25), 3.441 (1.46), 3.458 (2.98), 3.466 (2.17), 3.483 (3.74), 3.501 (1.68), 3.594 (1.74), 3.61 1 (3.42), 3.627 (2.01 ), 3.635 (2.77), 3.652 (1.08), 3.700 (1 .19), 3.730 (1.41 ), 4.749 (0.49), 4.785 (3.15), 4.794 (3.53), 4.800 (4.34), 4.808 (3.04), 5.077 (16.00), 7.654 (7.27), 7.917 (2.98), 7.938 (4.56), 8.013 (6.40), 8.034 (4.23).
Beispiel 66
(5RS)-2-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000415_0001
(5RS)-2-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (50.0 mg, 139 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3- oxidhexafluorophosphat (68.8 mg, 181 μηηοΙ) und Triethylamin (58 μΙ, 420 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde Pyrrolidin (1 1.9 mg, 167 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 - ium-3-oxidhexafluorophosphat (68.8 mg, 181 μηηοΙ), Pyrrolidin (1 1 .9 mg, 167 μηηοΙ) und Triethylamin (58 μΙ, 420 μηηοΙ) zugegeben und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 25.6 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.40), -0.008 (3.74), 0.008 (3.05), 0.146 (0.40), 1 .662 (0.79), 1 .673 (1 .1 1 ), 1.686 (1.26), 1 .707 (1 .77), 1 .716 (2.14), 1.726 (1 .68), 1.740 (1.04), 1 .754 (1.26), 1 .773 (3.89), 1.790 (6.75), 1 .807 (5.19), 1.824 (1.46), 1 .892 (1 .79), 1.909 (4.77), 1 .925 (5.75), 1 .942 (3.51 ), 1.958 (1.44), 1 .982 (1 .14), 1.992 (2.02), 2.004 (2.51 ), 2.014 (1.72), 2.030 (1.46), 2.041 (1.16), 2.048 (1.16), 2.056 (1.1 1 ), 2.065 (0.58), 2.323 (0.49), 2.327 (0.67), 2.332 (0.47), 2.366 (0.58), 2.523 (2.42), 2.558 (2.05), 2.572 (1.65), 2.588 (1 .58), 2.600 (2.88), 2.613 (1.65), 2.630 (0.75), 2.642 (1.14), 2.654 (0.60), 2.665 (0.58), 2.669 (0.72), 2.674 (0.53), 2.710 (0.63), 2.865 (3.96), 3.225 (0.96), 3.242 (2.02), 3.255 (1.96), 3.272 (3.58), 3.289 (2.1 1 ), 3.340 (3.82), 3.351 (1 .54), 3.357 (1.98), 3.369 (2.14), 3.387 (0.93), 3.435 (1 .04), 3.452 (2.28), 3.460 (1.63), 3.470 (1 .35), 3.477 (2.86), 3.494 (1 .25), 3.591 (1.32), 3.607 (2.65), 3.615 (1.33), 3.624 (1.53), 3.632 (2.07), 3.649 (0.95), 4.741 (2.49), 4.750 (2.68), 4.756 (3.18), 4.765 (2.39), 4.904 (16.00), 7.478 (1.72), 7.500 (3.12), 7.526 (3.04), 7.561 (1.60), 7.566 (1.77), 7.573 (1 .82), 7.579 (2.07), 7.587 (1.23), 7.595 (0.98), 7.600 (1 .00), 7.669 (2.53), 7.674 (2.37), 7.687 (2.60). Beispiel 67
(5RS)-2-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)benzyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000416_0001
(5RS)-2-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (80.0 mg, 213 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (105 mg, 277 μηηοΙ) und Triethylamin (89 μΙ, 640 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (21 μΙ, 260 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.0 mg (49 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .37), 0.008 (1 .36), 1.662 (0.74), 1 .669 (0.77), 1 .681 (1.08), 1 .695 (1 .22), 1.704 (1.35), 1 .717 (1 .75), 1.728 (2.05), 1 .737 (1 .56), 1.757 (1.39), 1 .774 (4.00), 1 .791 (6.45), 1.809 (4.96), 1 .818 (1 .10), 1.826 (1.95), 1 .836 (1 .76), 1.844 (0.70), 1 .854 (0.69), 1 .893 (1 .41 ), 1.910 (4.09), 1 .926 (5.10), 1.943 (3.12), 1.960 (1 .1 1 ), 1.979 (0.73), 1 .993 (1.14), 2.003 (2.00), 2.015 (2.49), 2.024 (1 .73), 2.040 (1.41 ), 2.051 (1 .14), 2.059 (1.12), 2.066 (1.07), 2.074 (0.68), 2.559 (1.84), 2.570 (1 .70), 2.584 (1.52), 2.599 (1 .51 ), 2.61 1 (2.77), 2.623 (1.59), 2.641 (0.71 ), 2.653 (1.09), 2.665 (0.70), 3.095 (0.74), 3.232 (0.86), 3.248 (1.81 ), 3.261 (1.80), 3.278 (3.18), 3.295 (1.57), 3.329 (1 .65), 3.346 (3.24), 3.358 (1 .22), 3.364 (1.70), 3.376 (1.90), 3.394 (0.86), 3.441 (0.95), 3.459 (2.08), 3.466 (1.55), 3.476 (1 .27), 3.484 (2.68), 3.501 (1.19), 3.593 (1 .23), 3.610 (2.48), 3.618 (1 .30), 3.626 (1.47), 3.634 (1 .92), 3.651 (0.90), 4.747 (2.31 ), 4.756 (2.57), 4.761 (3.04), 4.771 (2.27), 4.879 (16.00), 7.160 (2.64), 7.182 (2.97), 7.303 (2.85), 7.308 (2.71 ), 7.331 (2.93), 7.336 (2.75), 7.537 (1.68), 7.557 (3.12), 7.577 (1.50). Beispiel 68
(5RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-(pyrrolidin
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000417_0001
(5RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (80.0 mg, 212 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (105 mg, 276 μηηοΙ) und Triethylamin (89 μΙ, 640 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (21 μΙ, 250 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 62.0 mg (68 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (5.51 ), 0.008 (4.76), 0.146 (0.58), 1 .530 (0.64), 1 .678 (1.30), 1.691 (2.52), 1.701 (6.30), 1.714 (8.12), 1.732 (5.69), 1.745 (2.84), 1 .753 (2.43), 1 .771 (8.48), 1.789 (14.82), 1.806 (1 1 .36), 1.822 (3.36), 1 .891 (3.49), 1.908 (10.40), 1.924 (12.93), 1 .941 (8.24), 1.959 (3.75), 1.973 (2.58), 1.984 (4.67), 1.995 (4.19), 2.006 (3.22), 2.022 (3.48), 2.036 (2.54), 2.043 (3.25), 2.058 (2.91 ), 2.078 (1 .33), 2.094 (0.70), 2.328 (0.87), 2.366 (0.78), 2.474 (1.94), 2.523 (3.34), 2.567 (3.64), 2.579 (7.40), 2.592 (3.66), 2.609 (1.60), 2.621 (2.75), 2.634 (1.12), 2.670 (0.91 ), 2.690 (0.54), 2.710 (0.57), 3.229 (1.99), 3.247 (4.27), 3.259 (4.25), 3.276 (7.72), 3.293 (4.00), 3.320 (5.40), 3.338 (7.91 ), 3.350 (2.84), 3.355 (4.06), 3.367 (4.42), 3.385 (1.97), 3.443 (2.22), 3.460 (4.90), 3.468 (3.60), 3.477 (2.93), 3.485 (6.22), 3.502 (2.73), 3.596 (2.81 ), 3.612 (5.82), 3.620 (2.96), 3.629 (3.40), 3.637 (4.55), 3.654 (2.03), 4.736 (5.46), 4.745 (6.31 ), 4.751 (7.34), 4.761 (5.43), 5.063 (4.87), 5.104 (16.00), 5.135 (15.54), 5.175 (4.67), 8.486 (1 1.75), 8.490 (1 1.76), 8.903 (1 1.49), 8.906 (1 1.69). Beispiel 69
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-({5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1 ,2,4-oxadiazo
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000418_0001
(5RS)-3-Oxo-2-({5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl}methyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (70.0 mg, 88 % Reinheit, 151 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (74.7 mg, 197 μηηοΙ) und Triethylamin (63 μΙ, 450 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (12.9 mg, 181 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 27.6 mg (39 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .57), -0.008 (14.76), 0.008 (12.96), 0.146 (1.57), 1 .726 (4.98), 1.738 (4.23), 1 .760 (1 .87), 1.777 (6.00), 1 .795 (10.23), 1.812 (7.87), 1 .829 (2.32), 1.899 (2.40), 1.915 (7.31 ), 1.932 (9.52), 1 .949 (6.41 ), 1 .964 (2.55), 1.976 (1.84), 1 .988 (3.04), 1.999 (2.66), 2.031 (1.99), 2.043 (2.06), 2.053 (2.02), 2.068 (1 .95), 2.323 (1.39), 2.327 (1.91 ), 2.366 (1.12), 2.523 (7.08), 2.566 (3.60), 2.588 (2.66), 2.598 (2.59), 2.610 (5.17), 2.623 (2.62), 2.640 (1.16), 2.652 (1.84), 2.665 (2.21 ), 2.670 (2.21 ), 2.674 (1 .54), 2.710 (1.16), 3.235 (1.39), 3.252 (3.04), 3.264 (2.96), 3.281 (5.43), 3.329 (2.85), 3.347 (5.47), 3.365 (2.96), 3.377 (3.19), 3.394 (1.46), 3.448 (1.57), 3.466 (3.56), 3.473 (2.51 ), 3.483 (2.25), 3.490 (4.42), 3.508 (1.95), 3.605 (2.02), 3.622 (4.23), 3.630 (2.10), 3.638 (2.40), 3.647 (3.26), 3.663 (1.42), 4.647 (0.86), 4.662 (0.90), 4.750 (3.78), 4.759 (4.50), 4.765 (5.13), 4.774 (3.78), 5.019 (4.95), 5.060 (16.00), 5.088 (16.00), 5.128 (5.06), 7.876 (3.37), 7.896 (7.46), 7.915 (4.31 ), 8.100 (5.43), 8.120 (4.53), 8.333 (8.39), 8.394 (5.43), 8.413 (5.17). Beispiel 70
(5RS)-2-[(1 -Ethyl-1 H-imidazol-2-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000419_0001
(5RS)-2-[(1 -Ethyl-1 H-imidazol-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (80.0 mg, 60 % Reinheit, 165 μηηοΙ) wurde in DMF (2.0 ml) vorgelegt und 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3- oxidhexafluorophosphat (81.4 mg, 214 μηηοΙ) und Triethylamin (92 μΙ, 660 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde Pyrrolidin (17 μΙ, 200 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut 1-[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3- oxidhexafluorophosphat (63.8 mg, 165 μηηοΙ) und Pyrrolidin (14 μΙ, 165 μηηοΙ) zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 6.00 mg (1 1 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 9): Rt = 3.74 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.41 ), 0.008 (2.88), 1.300 (7.13), 1.319 (16.00), 1 .337 (7.18), 1.655 (0.66), 1.666 (0.90), 1.679 (0.96), 1.691 (0.97), 1.705 (1 .24), 1.717 (1.47), 1.729 (1.20), 1.757 (1.00), 1.774 (2.92), 1 .791 (4.94), 1 .808 (3.77), 1.825 (1.17), 1 .894 (1.99), 1.910 (3.30), 1.927 (3.65), 1.943 (2.23), 1 .961 (1.03), 1 .975 (0.56), 1.988 (1.00), 1 .999 (2.36), 2.009 (2.34), 2.023 (1.62), 2.034 (0.90), 2.040 (0.83), 2.049 (0.76), 2.072 (0.41 ), 2.322 (0.52), 2.327 (0.66), 2.332 (0.51 ), 2.366 (0.54), 2.518 (3.41 ), 2.523 (2.61 ), 2.561 (1.55), 2.576 (1.19), 2.592 (1.19), 2.605 (2.17), 2.617 (1.20), 2.634 (0.58), 2.646 (0.89), 2.660 (0.62), 2.665 (0.63), 2.669 (0.75), 2.674 (0.55), 2.689 (0.58), 2.710 (0.54), 2.865 (13.73), 3.219 (0.78), 3.236 (1.55), 3.249 (1.78), 3.266 (3.05), 3.283 (1.95), 3.298 (2.44), 3.315 (4.95), 3.334 (6.17), 3.345 (6.63), 3.445 (0.99), 3.462 (1.79), 3.469 (1.41 ), 3.479 (1.1 1 ), 3.487 (2.22), 3.504 (1.00), 3.581 (1.00), 3.597 (1.93), 3.606 (1 .03), 3.614 (1.16), 3.622 (1.45), 3.639 (0.68), 4.145 (1.55), 4.162 (4.1 1 ), 4.180 (3.94), 4.183 (3.94), 4.200 (1.38), 4.728 (1.76), 4.738 (2.03), 4.743 (2.55), 4.753 (1.68), 5.163 (1.06), 5.204 (6.89), 5.216 (6.69), 5.257 (1.06), 6.939 (0.66), 7.066 (0.68), 7.194 (0.65), 7.642 (3.94), 7.646 (3.98), 7.776 (4.66), 7.780 (4.28).
Beispiel 71
(5RS)-2-[2-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000420_0001
(5RS)-2-[2-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (80.0 mg, 223 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (1 10 mg, 289 μηηοΙ) und Triethylamin (93 μΙ, 670 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (22 μΙ, 270 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 55.0 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.92), 0.008 (8.29), 0.146 (1 .03), 1 .693 (3.76), 1 .704 (5.42), 1 .717 (6.38), 1.755 (3.06), 1.773 (9.29), 1.790 (16.00), 1.807 (12.53), 1.824 (3.65), 1 .892 (3.91 ), 1.909 (1 1 .28), 1.926 (14.08), 1.942 (9.14), 1.960 (3.91 ), 1 .988 (5.09), 2.030 (3.91 ), 2.073 (3.21 ), 2.328 (2.40), 2.367 (1 .18), 2.559 (5.86), 2.573 (4.20), 2.588 (4.06), 2.600 (7.48), 2.613 (4.20), 2.642 (2.91 ), 2.669 (2.54), 2.690 (1.25), 2.710 (1 .40), 3.227 (2.43), 3.243 (4.53), 3.256 (4.57), 3.273 (8.00), 3.290 (4.39), 3.325 (5.31 ), 3.343 (8.41 ), 3.361 (4.50), 3.372 (4.94), 3.391 (2.03), 3.436 (2.43), 3.454 (5.05), 3.461 (4.02), 3.479 (6.86), 3.496 (3.02), 3.590 (3.13), 3.607 (6.30), 3.623 (3.76), 3.632 (4.90), 3.649 (2.18), 4.737 (5.82), 4.747 (6.67), 4.752 (8.04), 4.761 (5.68), 4.895 (3.50), 4.935 (15.48), 4.956 (15.48), 4.995 (3.65), 6.509 (1.29), 7.386 (4.68), 7.406 (10.43), 7.425 (6.23), 7.555 (4.72), 7.573 (7.63), 7.590 (3.65), 7.720 (4.13), 7.736 (7.82), 7.756 (3.91 ).
Beispiel 72
(5RS)-2-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000421_0001
(5RS)-2-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (80.0 mg, 223 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (1 10 mg, 289 μηηοΙ) und Triethylamin (93 μΙ, 670 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (22 μΙ, 270 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 48.0 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.15), 0.008 (2.63), 1.690 (1 .16), 1 .701 (1 .12), 1 .728 (1.86), 1 .740 (1 .51 ), 1.755 (1.38), 1 .774 (4.07), 1.791 (6.54), 1 .809 (5.03), 1.825 (1.42), 1 .893 (1.52), 1 .910 (4.33), 1.927 (5.32), 1 .943 (3.23), 1.961 (1.03), 1 .972 (0.74), 2.019 (2.53), 2.028 (1.84), 2.043 (1 .33), 2.054 (1.16), 2.062 (1 .14), 2.073 (1.44), 2.327 (0.72), 2.563 (2.1 1 ), 2.574 (1.91 ), 2.589 (1 .64), 2.604 (1.57), 2.616 (2.72), 2.628 (1.55), 2.646 (0.75), 2.657 (1.15), 2.670 (1.25), 2.710 (0.45), 2.865 (0.60), 3.231 (0.84), 3.247 (1.83), 3.260 (1 .90), 3.277 (3.31 ), 3.294 (1.92), 3.326 (1 .93), 3.344 (3.35), 3.361 (1 .78), 3.373 (1.90), 3.391 (0.87), 3.439 (0.94), 3.457 (2.17), 3.464 (1 .54), 3.482 (2.73), 3.499 (1 .19), 3.595 (1.24), 3.61 1 (2.50), 3.620 (1.31 ), 3.628 (1.51 ), 3.636 (1 .92), 3.653 (0.88), 4.761 (2.42), 4.770 (2.59), 4.776 (3.10), 4.785 (2.31 ), 4.959 (16.00), 7.329 (2.37), 7.352 (2.34), 7.502 (5.85), 7.601 (2.38), 7.623 (2.42).
Beispiel 73
(5RS)-2-[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)benzyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8^
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000422_0001
(5RS)-2-[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (75.0 mg, 95 % Reinheit, 182 μηηοΙ) wurde in THF (2.1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (89.9 mg, 236 μηιοΙ) und Triethylamin (130 μΙ, 910 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (18 μΙ, 220 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 41.0 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.80), -0.008 (6.96), 0.008 (5.94), 0.146 (0.78), 1 .724 (1.73), 1 .756 (1 .17), 1.774 (3.10), 1 .791 (5.36), 1.808 (4.08), 1 .824 (1 .15), 1.893 (1.26), 1 .909 (3.66), 1 .926 (4.36), 1.943 (2.67), 1 .960 (1 .19), 1.988 (1.32), 1 .997 (1 .60), 2.010 (1.65), 2.038 (1.17), 2.048 (0.93), 2.063 (1.06), 2.073 (16.00), 2.281 (1.30), 2.327 (1.21 ), 2.366 (0.71 ), 2.523 (3.73), 2.558 (1 .89), 2.569 (1.54), 2.583 (1 .30), 2.597 (1.24), 2.609 (2.28), 2.622 (1.28), 2.639 (0.58), 2.651 (0.93), 2.665 (1.28), 2.669 (1 .34), 2.710 (0.59), 2.865 (0.45), 3.229 (0.69), 3.246 (1.58), 3.258 (1 .52), 3.275 (2.71 ), 3.293 (1 .56), 3.329 (1.50), 3.347 (2.73), 3.365 (1.47), 3.377 (1.61 ), 3.394 (0.74), 3.438 (0.78), 3.456 (1 .76), 3.464 (1.28), 3.473 (1 .06), 3.481 (2.25), 3.498 (0.95), 3.592 (1 .02), 3.608 (2.08), 3.617 (1 .06), 3.625 (1.23), 3.633 (1 .58), 3.650 (0.72), 3.726 (1.63), 4.541 (0.69), 4.745 (1.93), 4.754 (2.10), 4.760 (2.52), 4.769 (1.84), 4.873 (14.14), 7.156 (0.65), 7.306 (2.49), 7.31 1 (2.54), 7.327 (2.99), 7.332 (3.06), 7.533 (5.10), 7.539 (4.92), 7.547 (2.99), 7.551 (2.88), 7.569 (2.47), 7.572 (2.41 ). Beispiel 74
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl^
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000423_0001
(5RS)-3-oxo-2^[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3^ a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 ) (70.0 mg, 205 μηηοΙ) wurde in THF (2 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (97.1 mg, 255 μηηοΙ) und Triethylamin (82 μΙ, 590 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (20 μΙ, 240 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 66.0 mg (85 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .82), 0.008 (1 .91 ), 1.663 (0.97), 1 .683 (1 .29), 1 .696 (1.47), 1 .706 (1 .28), 1 .732 (1.80), 1.741 (2.17), 1.756 (2.12), 1.775 (5.55), 1.792 (8.58), 1 .809 (6.36), 1 .826 (1 .82), 1.894 (1.68), 1 .910 (4.88), 1.927 (6.01 ), 1 .943 (3.66), 1.960 (1.07), 1 .989 (0.74), 2.000 (0.78), 2.015 (1.44), 2.029 (3.22), 2.038 (3.51 ), 2.045 (2.41 ), 2.054 (1.95), 2.066 (1.46), 2.072 (1 .43), 2.081 (1.30), 2.108 (0.49), 2.327 (0.55), 2.523 (1 .95), 2.558 (2.98), 2.572 (2.50), 2.584 (2.37), 2.598 (1.98), 2.614 (1 .90), 2.625 (3.38), 2.637 (2.01 ), 2.656 (0.92), 2.666 (1.65), 2.679 (0.87), 3.237 (1.07), 3.254 (2.30), 3.266 (2.34), 3.283 (4.24), 3.330 (2.25), 3.347 (4.22), 3.359 (1 .53), 3.365 (2.21 ), 3.377 (2.39), 3.394 (1.07), 3.445 (1 .23), 3.462 (2.68), 3.469 (2.01 ), 3.479 (1 .58), 3.487 (3.47), 3.504 (1 .50), 3.594 (1.62), 3.61 1 (3.15), 3.619 (1.64), 3.627 (1.83), 3.636 (2.39), 3.652 (1.14), 4.774 (2.95), 4.783 (3.30), 4.789 (4.07), 4.798 (2.91 ), 4.980 (0.51 ), 5.024 (16.00), 5.068 (0.51 ), 7.473 (4.22), 7.485 (4.38), 7.760 (8.48), 8.726 (6.15), 8.739 (6.08).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-5,6,7,8
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 75
(5RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyri
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000424_0001
(5RS)-2-[[3-Fluoro-2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]methyl]-3-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-5-carbonsäure (Enantiomer 1 ) (80.0 mg, 214 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (106 mg, 278 μηηοΙ) und Triethylamin (89 μΙ, 640 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (21 μΙ, 260 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 67.0 mg (76 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.52), 0.008 (3.36), 0.146 (0.57), 1 .697 (2.60), 1 .708 (2.42), 1 .737 (3.98), 1.758 (3.80), 1.774 (8.57), 1.792 (13.17), 1 .809 (9.76), 1.825 (2.72), 1 .894 (3.04), 1 .909 (7.95), 1.926 (9.58), 1 .942 (5.78), 1.959 (1.76), 2.025 (5.07), 2.047 (3.06), 2.060 (2.40), 2.067 (2.35), 2.075 (2.15), 2.328 (1 .01 ), 2.366 (0.69), 2.569 (4.00), 2.580 (3.80), 2.594 (3.25), 2.609 (3.31 ), 2.621 (5.56), 2.633 (3.16), 2.651 (1.53), 2.664 (2.51 ), 2.710 (0.69), 3.235 (1.85), 3.252 (3.80), 3.264 (4.16), 3.281 (7.27), 3.329 (3.57), 3.347 (6.42), 3.364 (3.45), 3.376 (3.57), 3.394 (1 .65), 3.443 (2.03), 3.460 (4.21 ), 3.468 (3.22), 3.486 (5.21 ), 3.503 (2.33), 3.592 (2.63), 3.609 (4.96), 3.626 (3.00), 3.634 (3.73), 3.650 (1.62), 4.763 (4.87), 4.772 (5.33), 4.777 (6.22), 4.787 (4.32), 5.015 (1 .69), 5.057 (16.00), 5.065 (15.41 ), 5.107 (1.48), 7.546 (4.85), 7.559 (8.68), 7.571 (4.71 ), 8.561 (10.29), 8.573 (9.81 ).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-5-(pyrrolidin-1-yl^
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 76
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000425_0001
(5RS)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 ) (94.0 mg, 240 μηηοΙ) wurde in THF (2.1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (1 18 mg, 31 1 μηηοΙ) und Triethylamin (100 μΙ, 720 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (24 μΙ, 290 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 57.0 mg (53 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.70), 0.008 (2.54), 1.147 (0.45), 1 .165 (0.90), 1 .183 (0.45), 1 .653 (1 .17), 1.666 (1.66), 1 .678 (1 .86), 1.691 (1.77), 1 .704 (2.52), 1.717 (3.00), 1 .728 (2.29), 1 .740 (1 .51 ), 1.751 (1.17), 1 .763 (1 .72), 1.781 (5.12), 1.799 (9.24), 1.816 (7.40), 1 .832 (2.22), 1 .899 (2.19), 1.915 (6.75), 1 .932 (8.65), 1.949 (5.19), 1 .966 (1 .61 ), 1.983 (1.00), 1 .998 (1.85), 2.010 (4.50), 2.019 (4.62), 2.034 (2.65), 2.046 (1.72), 2.052 (1 .66), 2.061 (1.55), 2.071 (0.74), 2.087 (0.51 ), 2.096 (0.42), 2.328 (0.56), 2.333 (0.49), 2.342 (1.75), 2.519 (3.00), 2.525 (4.32), 2.567 (2.15), 2.594 (2.16), 2.605 (3.87), 2.617 (2.31 ), 2.636 (1 .19), 2.647 (1.75), 2.660 (1.01 ), 2.670 (0.71 ), 3.238 (1.31 ), 3.255 (2.81 ), 3.268 (2.72), 3.285 (4.87), 3.340 (2.36), 3.357 (4.92), 3.369 (1 .89), 3.375 (2.60), 3.387 (2.96), 3.405 (1.31 ), 3.440 (1 .47), 3.457 (3.21 ), 3.464 (2.37), 3.474 (1 .97), 3.482 (4.04), 3.499 (1 .75), 3.606 (1.82), 3.622 (3.91 ), 3.630 (2.00), 3.639 (2.22), 3.647 (3.07), 3.664 (1.36), 3.803 (0.57), 3.818 (0.56), 4.792 (3.51 ), 4.801 (3.91 ), 4.806 (4.95), 4.815 (3.45), 5.408 (3.17), 5.449 (10.04), 5.480 (10.14), 5.521 (3.20), 5.558 (0.51 ), 6.510 (2.74), 7.293 (0.56), 7.386 (0.63), 7.406 (0.59), 7.750 (16.00), 7.823 (2.56), 7.826 (2.72), 7.844 (5.54), 7.862 (3.75), 7.864 (3.71 ), 7.943 (3.44), 7.946 (3.64), 7.964 (5.87), 7.967 (4.51 ), 7.982 (3.21 ), 7.985 (3.1 1 ), 8.214 (6.39), 8.234 (5.46), 8.370 (6.19), 8.390 (5.70).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-^
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on Beispiel 77
(5RS)-2-{[2-Methyl-4-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-5-yl]methyl}-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbony tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000426_0001
(5RS)-2-{[2-Methyl-4-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-5-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2, 4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (68.0 mg, 188 μηιοΙ) wurde in THF (2.1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (92.8 mg, 244 μηηοΙ) und Triethylamin (78 μΙ, 560 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (19 μΙ, 230 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 49.0 mg (63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.56), 0.008 (2.06), 1.163 (2.87), 1 .181 (6.08), 1 .199 (2.98), 1 .703 (0.97), 1.714 (1.06), 1 .754 (0.51 ), 1.770 (1.54), 1.787 (2.65), 1.804 (2.06), 1 .821 (0.60), 1 .889 (0.63), 1.906 (1.90), 1 .923 (2.45), 1.939 (1.73), 1 .974 (0.84), 1.986 (0.78), 2.003 (0.52), 2.019 (0.67), 2.028 (0.50), 2.327 (0.46), 2.523 (1.51 ), 2.558 (0.99), 2.568 (0.83), 2.582 (0.68), 2.602 (0.66), 2.613 (1 .27), 2.626 (0.75), 2.646 (16.00), 2.669 (0.74), 2.890 (0.45), 3.076 (1.10), 3.089 (1 .24), 3.094 (1.13), 3.106 (1 .07), 3.236 (0.78), 3.248 (0.79), 3.265 (1.40), 3.282 (0.69), 3.313 (0.78), 3.330 (1.69), 3.428 (0.64), 3.445 (0.98), 3.453 (0.73), 3.470 (1.21 ), 3.487 (0.56), 3.578 (0.51 ), 3.595 (1.09), 3.612 (0.63), 3.620 (0.80), 4.713 (0.95), 4.723 (1.09), 4.728 (1 .30), 4.738 (0.95), 5.127 (2.30), 5.142 (2.33).
Beispiel 78
(5RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000427_0001
(5RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Racemat) (50.0 mg, 162 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (80.1 mg, 21 1 μηηοΙ) und Triethylamin (68 μΙ, 490 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (27.9 mg, 194 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 25.2 mg (39 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.72), 0.008 (2.55), 1.687 (1 .41 ), 1 .699 (1 .48), 1 .726 (1.92), 2.023 (1 .76), 2.050 (1.24), 2.064 (1 .31 ), 2.073 (2.50), 2.085 (1 .00), 2.101 (0.87), 2.328 (0.75), 2.365 (0.71 ), 2.381 (1.04), 2.410 (1 .31 ), 2.431 (1.22), 2.569 (4.02), 2.578 (3.03), 2.592 (3.63), 2.607 (3.88), 2.620 (1.88), 2.650 (1 .12), 2.665 (1.04), 2.709 (0.48), 3.538 (1.74), 3.557 (2.71 ), 3.570 (1 .44), 3.577 (1.41 ), 3.638 (0.51 ), 3.672 (1.50), 3.706 (1 .75), 3.740 (1.36), 3.774 (2.31 ), 3.790 (1 .31 ), 3.798 (1.21 ), 3.808 (2.23), 3.816 (1.89), 3.835 (0.93), 3.894 (0.74), 3.912 (1.70), 3.931 (0.99), 3.938 (1.22), 3.957 (0.58), 3.972 (0.49), 4.001 (1.06), 4.014 (0.56), 4.030 (0.71 ), 4.043 (0.99), 4.071 (0.60), 4.147 (0.64), 4.179 (1.00), 4.203 (1 .01 ), 4.235 (0.43), 4.761 (1.40), 4.776 (1 .83), 4.785 (1.34), 4.836 (1 .45), 4.846 (1.72), 4.851 (1 .89), 4.861 (1.45), 4.870 (0.73), 4.914 (16.00), 4.955 (0.69), 7.199 (6.18), 7.220 (6.60), 7.913 (4.28), 7.920 (4.38), 7.934 (4.15), 7.941 (4.23), 8.571 (5.89), 8.577 (5.93).
Beispiel 79
(5RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]meth
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000428_0001
(5RS)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (70.0 mg, 153 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (75.8 mg, 199 μηιοΙ) und Triethylamin (1 10 μΙ, 770 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (26.4 mg, 184 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 37.7 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.24), 0.008 (3.00), 1.664 (1 .10), 1 .735 (1 .37), 1 .908 (1.15), 1 .994 (1 .34), 2.008 (1.72), 2.018 (1 .67), 2.033 (1.58), 2.044 (1 .35), 2.052 (1.21 ), 2.060 (1.13), 2.073 (1.48), 2.080 (0.80), 2.088 (0.84), 2.096 (0.75), 2.328 (0.80), 2.366 (0.81 ), 2.382 (0.98), 2.41 1 (1 .16), 2.431 (1.1 1 ), 2.456 (0.84), 2.569 (3.33), 2.580 (2.48), 2.594 (2.56), 2.610 (2.91 ), 2.623 (1 .48), 2.640 (0.60), 2.653 (0.91 ), 2.669 (1.06), 2.710 (0.48), 3.534 (1.23), 3.541 (1.45), 3.552 (2.00), 3.561 (2.15), 3.571 (1 .27), 3.580 (1.08), 3.670 (1 .29), 3.704 (1.47), 3.738 (0.63), 3.749 (0.72), 3.769 (0.56), 3.782 (1 .84), 3.794 (0.96), 3.813 (2.64), 3.831 (0.71 ), 3.891 (0.68), 3.910 (1 .45), 3.929 (0.81 ), 3.936 (1 .06), 3.955 (0.49), 3.966 (0.43), 3.995 (0.88), 4.010 (0.45), 4.023 (0.60), 4.038 (0.82), 4.066 (0.49), 4.149 (0.51 ), 4.182 (0.79), 4.206 (0.79), 4.767 (1.21 ), 4.776 (1 .43), 4.782 (1.63), 4.791 (1 .15), 4.838 (1.28), 4.847 (1 .44), 4.853 (1.63), 4.862 (1 .17), 5.01 1 (14.35), 7.909 (15.74), 7.913 (16.00), 8.641 (5.64).
Beispiel 80
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000429_0001
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Racemat) (350 mg, 15 % Reinheit, 170 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (84.1 mg, 221 μηιοΙ) und Triethylamin (71 μΙ, 510 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (29.3 mg, 204 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.4 mg (69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.661 (1.07), 1 .726 (1.27), 1 .996 (1.45), 2.007 (1.54), 2.043 (1.10), 2.060 (0.88), 2.071 (0.82), 2.327 (0.70), 2.366 (0.54), 2.379 (0.89), 2.408 (1.09), 2.427 (1.04), 2.452 (0.91 ), 2.560 (2.42), 2.569 (2.97), 2.585 (2.82), 2.602 (2.79), 2.644 (0.79), 2.669 (0.70), 3.537 (1 .17), 3.546 (1.77), 3.556 (1 .91 ), 3.565 (1.12), 3.575 (0.94), 3.665 (1.17), 3.700 (1.30), 3.743 (0.64), 3.776 (1.61 ), 3.807 (2.37), 3.825 (0.62), 3.887 (0.58), 3.906 (1.29), 3.931 (0.92), 3.962 (0.43), 3.991 (0.80), 4.018 (0.57), 4.032 (0.75), 4.063 (0.47), 4.143 (0.51 ), 4.175 (0.74), 4.200 (0.74), 4.749 (1.05), 4.764 (1.43), 4.773 (1.05), 4.821 (1 .16), 4.836 (1.48), 4.846 (1.20), 4.884 (16.00), 7.505 (4.89), 7.525 (6.06), 7.686 (3.27), 7.692 (3.34), 7.707 (2.69), 7.713 (2.73), 8.296 (5.00), 8.301 (4.81 ). Beispiel 81
(5RS)-2-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000430_0001
(5RS)-2-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäurehydrochlorid (Racemat) (70.0 mg, 79 % Reinheit, 145 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (71.7 mg, 189 μηηοΙ) und Triethylamin (100 μΙ, 730 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (12.4 mg, 174 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 21.4 mg (37 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.96), -0.008 (8.42), 0.008 (7.50), 0.146 (1 .00), 1 .406 (0.70), 1 .725 (1 .96), 1.756 (1.37), 1 .773 (3.77), 1.791 (6.24), 1 .808 (4.80), 1.824 (1.40), 1 .893 (1.44), 1 .909 (4.25), 1.926 (5.36), 1 .943 (3.21 ), 1.960 (1.44), 1 .997 (1.81 ), 2.015 (1.55), 2.040 (1.29), 2.051 (1 .07), 2.058 (1.18), 2.066 (1 .07), 2.327 (1.88), 2.366 (1 .40), 2.518 (8.61 ), 2.523 (7.02), 2.565 (2.44), 2.574 (2.00), 2.590 (1 .66), 2.603 (1.55), 2.615 (2.77), 2.627 (1.66), 2.644 (0.78), 2.669 (2.48), 2.709 (1.44), 3.228 (0.89), 3.245 (1.88), 3.257 (1 .85), 3.274 (3.33), 3.292 (2.25), 3.330 (2.1 1 ), 3.348 (3.29), 3.365 (1 .74), 3.378 (1.88), 3.395 (0.89), 3.437 (1.00), 3.454 (2.1 1 ), 3.461 (1 .55), 3.479 (2.66), 3.496 (1 .15), 3.593 (1.26), 3.609 (2.40), 3.626 (1.44), 3.634 (1.92), 3.651 (0.81 ), 4.753 (2.25), 4.762 (2.48), 4.768 (2.77), 4.777 (2.29), 4.851 (16.00), 7.273 (1 1.16), 7.278 (1 1.31 ), 7.533 (2.40), 7.538 (4.25), 7.543 (2.14).
Beispiel 82
(5RS)-2-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000431_0001
(5RS)-2-(3,5-Dichlorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäurehydrochlorid (Racemat) (70.0 mg, 79 % Reinheit, 145 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (71.7 mg, 189 μηηοΙ) und Triethylamin (100 μΙ, 730 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (25.0 mg, 174 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 26.4 mg (94 % Reinheit, 40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.09), 0.008 (2.90), 1.670 (0.97), 1 .734 (1 .17), 1 .992 (1.13), 2.004 (1 .20), 2.013 (1.32), 2.048 (0.92), 2.056 (1.04), 2.063 (1 .01 ), 2.073 (6.09), 2.084 (0.76), 2.091 (0.75), 2.100 (0.66), 2.327 (0.74), 2.366 (0.72), 2.382 (0.91 ), 2.412 (1.03), 2.424 (0.98), 2.453 (0.85), 2.523 (3.33), 2.565 (2.41 ), 2.580 (2.09), 2.590 (2.49), 2.605 (2.35), 2.622 (2.34), 2.633 (1 .24), 2.665 (1.27), 2.674 (0.86), 2.709 (0.46), 3.533 (1 .03), 3.541 (1.15), 3.551 (1.74), 3.562 (1 .93), 3.569 (1.05), 3.581 (0.92), 3.672 (1.10), 3.705 (1.28), 3.742 (0.91 ), 3.764 (0.52), 3.776 (1 .52), 3.790 (0.80), 3.808 (2.32), 3.827 (0.59), 3.894 (0.59), 3.912 (1.26), 3.931 (0.71 ), 3.939 (0.91 ), 3.958 (0.60), 3.989 (0.78), 4.017 (0.52), 4.032 (0.71 ), 4.060 (0.42), 4.149 (0.46), 4.183 (0.68), 4.206 (0.70), 4.775 (1 .07), 4.784 (1.23), 4.790 (1 .41 ), 4.799 (1.05), 4.858 (16.00), 7.271 (10.23), 7.276 (10.34), 7.536 (2.16), 7.541 (3.82), 7.546 (2.01 ).
Beispiel 83
(5RS)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000432_0001
(5RS)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäurehydrochlorid (Racemat) (100 mg, 289 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (143 mg, 376 μηηοΙ) und Triethylamin (200 μΙ, 1.4 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (49.8 mg, 347 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 17.0 mg (15 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (5.78), 0.008 (4.12), 0.147 (0.54), 1 .734 (1.51 ), 2.012 (1 .51 ), 2.327 (1.54), 2.566 (2.86), 2.591 (2.58), 2.608 (2.98), 2.669 (1.40), 2.709 (0.76), 3.559 (2.1 1 ), 3.670 (1.33), 3.704 (1 .54), 3.741 (0.97), 3.775 (1 .59), 3.809 (2.49), 3.909 (1.33), 3.991 (0.97), 4.178 (0.97), 4.770 (1.68), 4.822 (16.00), 7.083 (1 .87), 7.230 (1 .68), 7.259 (2.04), 7.278 (1.80), 7.375 (1.75), 7.396 (3.57), 7.402 (2.25), 7.423 (3.55), 7.445 (1 .68).
Beispiel 84
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000433_0001
(5RS)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m^
a]pyridin-5-carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (70.0 mg, 153 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (75.8 mg, 199 μηιοΙ) und Triethylamin (1 10 μΙ, 770 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (15 μΙ, 180 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 32.2 mg (53 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.63), 0.008 (3.14), 0.146 (0.40), 1 .673 (1 .10), 1 .686 (1.21 ), 1 .696 (1 .21 ), 1.710 (1.60), 1 .724 (1 .93), 1.736 (1.54), 1.748 (1.13), 1.758 (1.55), 1 .774 (4.10), 1 .791 (6.82), 1.808 (5.25), 1 .825 (1 .49), 1.893 (1.46), 1 .909 (4.19), 1.926 (5.20), 1 .942 (3.16), 1 .959 (1 .12), 2.013 (2.62), 2.036 (1 .46), 2.048 (1.20), 2.055 (1 .18), 2.063 (1.13), 2.072 (0.66), 2.327 (0.97), 2.366 (0.58), 2.523 (3.85), 2.564 (2.19), 2.579 (1.70), 2.593 (1.65), 2.605 (2.93), 2.617 (1 .70), 2.635 (0.78), 2.646 (1 .13), 2.660 (0.89), 2.665 (0.89), 2.669 (1.07), 2.709 (0.62), 3.231 (0.96), 3.247 (1.93), 3.260 (1 .93), 3.277 (3.53), 3.295 (2.62), 3.328 (2.30), 3.346 (3.58), 3.363 (1 .83), 3.375 (2.02), 3.393 (0.92), 3.440 (0.99), 3.457 (2.20), 3.464 (1.62), 3.474 (1.34), 3.482 (2.82), 3.499 (1.26), 3.592 (1 .28), 3.609 (2.61 ), 3.617 (1 .34), 3.626 (1.57), 3.633 (2.02), 3.650 (0.94), 4.747 (2.45), 4.756 (2.74), 4.762 (3.26), 4.771 (2.36), 5.005 (13.36), 7.907 (15.77), 7.910 (16.00), 8.641 (5.00).
Beispiel 85
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000434_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[6-(trifluo^
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) wurden durch chirale präparative HPLC getrennt. [Probenvorbereitung: 75 mg gelöst in 1 ml Ethanol/Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.2 ml; Säule: Daicel Chiralpakl® AD-H δμηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 40:60, Fluß: 20 ml/min; Temperatur 40°C; UV Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 27 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte und 27 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 3.61 min, e.e. = 99.9% [Säule: Daicel Chiralcel® OJ-3 3μηι 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/lsopropanol 1 :1 , 0.2% Trifluoressigsäure, 1 % Wasser; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm]
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.61 -1.82 (m, 4H). 1.87 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 2.56 - 2.72 (m, 2H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 3.33 - 3.39 (m, 1 H), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.76 (dd, 1 H), 5.00 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.64 (s, 1 H).
Beispiel 86
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000434_0002
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäurehydrochlorid (Racemat) (100 mg, 276 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (136 mg, 359 μηιοΙ) und Triethylamin (190 μΙ, 1.4 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (47.6 mg, 331 μmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 14.0 mg (12 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.46), -0.008 (3.79), 0.008 (3.46), 0 146 (0 44),
1 670 (1 08), 1 680 (1 .01 ), 1.694 (0.93), 1 .728 (1 .34), 1.980 (1.24), 1 .995 (1 .30), 2 004 (1 45),
2 028 (1 05), 2 038 (1 .04), 2.046 (1.10), 2.054 (1 .05), 2.063 (0.94), 2.073 (0.88), 2 082 (0 80),
2 089 (0 70), 2 323 (0.61 ), 2.327 (0.83), 2.332 (0.58), 2.366 (0.83), 2.381 (0.94), 2 391 (0 67),
2 41 1 (1 10), 2 425 (1 .04), 2.452 (0.87), 2.523 (3.60), 2.566 (2.83), 2.576 (2.48), 2 591 (2 76),
2 608 (2 96), 2 619 (1 .40), 2.639 (0.57), 2.650 (0.87), 2.665 (0.91 ), 2.669 (0.93), 2 710 (0 53),
3 531 (1 18), 3 538 (1 .34), 3.549 (1.92), 3.559 (2.12), 3.567 (1.21 ), 3.578 (1 .04), 3 668 (1 24),
3 703 (1 42), 3 742 (0.78), 3.764 (0.56), 3.775 (1 .64), 3.790 (0.88), 3.808 (2.65), 3 826 (0 68),
3 891 (0 67), 3 909 (1 .41 ), 3.928 (0.77), 3.935 (1 .02), 3.954 (0.48), 3.962 (0.46), 3 991 (0 83),
4 005 (0 44), 4 019 (0.60), 4.033 (0.77), 4.061 (0.47), 4.145 (0.53), 4.176 (0.75), 4 201 (0 77),
4 755 (1 15), 4 765 (1.38), 4.771 (1.58), 4.780 (1.20), 4.824 (16.00), 4.838 (1 .79), 4 844 (1 77),
4 853 (1 32), 7 220 (1 .30), 7.225 (1.47), 7.232 (1 .49), 7.241 (2.05), 7.246 (2.01 ), 7 253 (1 84),
7 258 (1 82), 7 373 (3.89), 7.396 (5.08), 7.418 (3.09), 7.429 (2.86), 7.434 (2.69), 7 447 (2 88),
7 452 (2 65).
Beispiel 87
(5RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000435_0001
(5RS)-3-Oxo-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) 227 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (1 12 mg, 295 μηηοΙ) und Triethylamin (160 μΙ, 1.1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (39.0 mg, 272 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 44.0 mg (47 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .52), -0.008 (13.87), 0.008 (12.34), 0.146 (1.37), 1 .708 (13.94), 1.996 (2.59), 2.327 (4.65), 2.366 (3.20), 2.523 (15.54), 2.565 (4.80), 2.584 (4.19), 2.598 (3.73), 2.669 (16.00), 2.702 (5.18), 2.718 (5.79), 2.734 (3.05), 3.530 (2.29), 3.554 (3.20), 3.668 (1 .75), 3.702 (2.06), 3.736 (1 .75), 3.769 (2.13), 3.805 (3.20), 3.910 (1.68), 3.988 (1.37), 4.171 (1 .22), 4.685 (5.26), 4.700 (5.64), 4.729 (7.54), 4.740 (8.46), 4.821 (1.83), 6.843 (2.67), 6.860 (3.43), 6.916 (8.15), 6.933 (3.58), 6.979 (4.72), 6.988 (4.88), 7.009 (4.19), 7.028 (4.1 1 ), 7.047 (1.60), 7.069 (1.07).
Beispiel 88
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000436_0001
(5RS)-3-Oxo-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (100 mg, 227 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (1 12 mg, 295 μηηοΙ) und Triethylamin (160 μΙ, 1.1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (19.3 mg, 272 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 39.0 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.77), -0.008 (6.64), 0.008 (5.97), 0.146 (0.77), 1 .700 (12.96), 1.708 (16.00), 1.715 (12.30), 1.754 (4.68), 1 .772 (7.72), 1.789 (1 1.63), 1.806 (8.90), 1 .822 (2.52), 1.892 (2.73), 1 .908 (8.28), 1.925 (10.60), 1.942 (6.89), 1.959 (3.04), 1 .983 (3.04), 1.998 (3.14), 2.014 (2.52), 2.025 (2.57), 2.041 (1.90), 2.050 (1.54), 2.061 (0.93), 2.322 (1.49), 2.327 (2.01 ), 2.332 (1.49), 2.366 (1 .23), 2.518 (10.19), 2.523 (9.67), 2.563 (3.24), 2.578 (3.81 ), 2.590 (4.01 ), 2.604 (2.1 1 ), 2.620 (1 .65), 2.632 (1 .75), 2.669 (14.05), 2.686 (8.90), 2.703 (6.02), 2.718 (6.07), 2.734 (3.24), 2.865 (1.49), 3.225 (1.13), 3.243 (2.32), 3.255 (2.88), 3.272 (4.12), 3.290 (3.19), 3.339 (5.20), 3.356 (2.78), 3.368 (2.83), 3.386 (1 .39), 3.435 (1.65), 3.453 (3.55), 3.460 (2.62), 3.477 (4.48), 3.494 (1.95), 3.593 (1.90), 3.609 (4.12), 3.626 (2.37), 3.634 (3.14), 3.651 (1.49), 4.639 (1.29), 4.677 (6.33), 4.695 (6.28), 4.712 (2.62), 4.722 (10.08), 4.733 (1 1 .37), 4.744 (3.60), 4.753 (2.47), 4.772 (1 .18), 6.846 (2.78), 6.862 (3.40), 6.917 (7.97), 6.932 (3.91 ), 6.969 (2.1 1 ), 6.978 (5.09), 6.984 (5.30), 6.998 (2.73), 7.008 (4.32), 7.027 (4.78), 7.045 (1.59).
Beispiel 89
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000437_0001
(5RS)-3-Oxo-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (100 mg, 227 pmol) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (1 12 mg, 295 μηηοΙ) und Triethylamin (160 μΙ, 1.1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (19.3 mg, 272 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 51.0 mg (59 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.92), -0.008 (8.02), 0.008 (7.59), 1.716 (5.33), 1 .754 (3.14), 1 .773 (9.33), 1.790 (15.97), 1.807 (12.47), 1.824 (3.73), 1 .892 (3.99), 1.909 (1 1 .06), 1.925 (13.71 ), 1 .942 (8.61 ), 2.001 (6.15), 2.028 (3.60), 2.327 (1.80), 2.365 (1 .24), 2.571 (4.25), 2.588 (4.06), 2.599 (7.26), 2.61 1 (4.32), 2.641 (3.21 ), 2.669 (1.96), 3.226 (2.19), 3.243 (4.71 ), 3.256 (4.38), 3.272 (8.18), 3.290 (4.32), 3.341 (8.44), 3.358 (4.84), 3.370 (4.74), 3.388 (2.32), 3.435 (2.39), 3.453 (5.37), 3.478 (6.94), 3.495 (2.98), 3.589 (3.1 1 ), 3.606 (5.92), 3.631 (4.84), 3.647 (2.32), 4.732 (5.89), 4.747 (7.69), 4.756 (5.73), 4.785 (2.65), 4.825 (16.00), 4.840 (15.90), 4.880 (2.81 ), 7.259 (3.34), 7.282 (4.22), 7.302 (3.96), 7.325 (3.08), 7.538 (3.66), 7.555 (3.89), 7.565 (5.04), 7.580 (5.24), 7.589 (3.96), 7.606 (3.37).
Beispiel 90
(5RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-2-[(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000438_0001
(5RS)-2-[(1 -Methyl-1 H-pyrazol-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (170 mg, 96 % Reinheit, 417 μηηοΙ) wurde in THF (3.3 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (206 mg, 542 μηηοΙ) und Triethylamin (290 μΙ, 2.1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (71 .9 mg, 500 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 7.00 mg (4 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .35), 0.008 (1 .13), 1.700 (0.76), 1 .982 (0.52), 2.044 (0.44), 2.429 (0.43), 2.566 (1.33), 2.580 (1 .08), 3.529 (0.54), 3.549 (0.71 ), 3.663 (0.43), 3.696 (0.54), 3.730 (0.41 ), 3.774 (16.00), 3.797 (0.64), 3.908 (0.48), 4.693 (3.32), 4.702 (3.80), 4.741 (0.50), 4.783 (0.41 ), 4.798 (0.51 ), 4.807 (0.42), 6.032 (2.54), 6.038 (2.55), 7.571 (2.52), 7.577 (2.49).
Beispiel 91
(5RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000439_0001
(5RS)-3-Oxo-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure -trifluoressigsäure (Racemat) (100 mg, 227 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (1 12 mg, 295 μηηοΙ) und Triethylamin (160 μΙ, 1.1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (39.0 mg, 272 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 25.0 mg (94 % Reinheit, 25 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.95), 0.008 (5.95), 1.727 (3.05), 2.007 (3.36), 2.327 (3.00), 2.366 (1 .95), 2.560 (5.45), 2.570 (6.68), 2.586 (6.00), 2.604 (6.32), 2.669 (2.68), 3.536 (3.14), 3.556 (4.45), 3.669 (2.59), 3.702 (3.18), 3.738 (2.64), 3.771 (3.36), 3.805 (4.82), 3.888 (1.50), 3.907 (3.09), 3.933 (2.23), 3.989 (1.86), 4.033 (1.91 ), 4.175 (1.64), 4.201 (1.68), 4.765 (3.45), 4.791 (2.09), 4.831 (15.50), 4.845 (16.00), 4.885 (2.36), 7.263 (2.77), 7.286 (3.82), 7.303 (3.73), 7.330 (3.05), 7.540 (2.95), 7.557 (3.59), 7.564 (4.77), 7.582 (4.55), 7.591 (3.41 ), 7.608 (3.18). Beispiel 92
(5RS)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000440_0001
(5RS)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (44.6 mg, 147 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (72.4 mg, 191 μηηοΙ) und Triethylamin (61 μΙ, 440 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (12.5 mg, 176 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut 1-[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3- oxidhexafluorophosphat (72.4 mg, 191 μηηοΙ), Triethylamin (61 μΙ, 440 μηηοΙ) und Pyrrolidin (12.5 mg, 176 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 12.7 mg (24 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.07), 0.008 (1 .18), 1.693 (0.72), 1 .705 (0.80), 1 .715 (0.62), 1 .771 (1 .14), 1.789 (2.00), 1 .806 (1 .55), 1.822 (0.43), 1 .891 (0.57), 1.908 (1.48), 1 .924 (1.84), 1 .941 (1 .24), 1.960 (0.57), 1 .973 (0.63), 1.985 (0.59), 2.001 (0.43), 2.016 (0.51 ), 2.523 (1.70), 2.571 (0.63), 2.583 (1.01 ), 2.595 (0.58), 2.624 (0.41 ), 2.669 (0.40), 2.865 (1.35), 3.239 (0.63), 3.252 (0.63), 3.269 (1.20), 3.286 (1 .14), 3.340 (1.20), 3.352 (0.55), 3.357 (0.67), 3.369 (0.68), 3.449 (0.71 ), 3.457 (0.53), 3.466 (0.43), 3.474 (0.86), 3.589 (0.42), 3.605 (0.82), 3.614 (0.43), 3.622 (0.47), 3.630 (0.64), 3.826 (16.00), 4.712 (0.78), 4.721 (0.89), 4.727 (1 .04), 4.736 (0.82), 4.760 (5.47), 6.783 (1.59), 6.804 (1 .70), 7.552 (1.12), 7.558 (1 .13), 7.573 (1.08), 7.580 (1 .07), 8.050 (1.33), 8.055 (1.26).
Beispiel 93
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]meth
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000441_0001
(5RS)-3-Oxo-2-{[4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4 a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 ) (55.0 mg, 161 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (79.4 mg, 209 μηηοΙ) und Triethylamin (67 μΙ, 480 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (13.7 mg, 193 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 51.0 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.19), 0.008 (1 .87), 1.681 (1 .14), 1 .693 (1 .55), 1 .707 (2.19), 1 .718 (3.14), 1.731 (3.80), 1.741 (3.09), 1.755 (2.58), 1.773 (5.88), 1.790 (9.64), 1 .807 (7.28), 1 .824 (2.17), 1.894 (2.32), 1 .910 (6.68), 1.927 (8.29), 1 .944 (4.94), 1.962 (1.50), 1 .974 (1.07), 1 .986 (1 .05), 2.000 (1.63), 2.010 (3.01 ), 2.022 (3.35), 2.034 (2.19), 2.050 (2.32), 2.060 (1.68), 2.067 (1 .61 ), 2.075 (1.61 ), 2.085 (0.90), 2.096 (0.54), 2.102 (0.54), 2.1 1 1 (0.45), 2.328 (0.54), 2.366 (0.41 ), 2.524 (2.38), 2.559 (3.20), 2.569 (2.81 ), 2.583 (2.36), 2.597 (2.30), 2.609 (4.19), 2.621 (2.38), 2.639 (1.03), 2.650 (1 .59), 2.664 (1.03), 2.670 (0.75), 2.710 (0.49), 2.731 (0.75), 2.865 (1 .20), 2.890 (0.97), 3.232 (1 .33), 3.249 (2.77), 3.261 (2.75), 3.278 (5.03), 3.296 (3.41 ), 3.341 (5.30), 3.353 (1.98), 3.358 (2.73), 3.370 (2.83), 3.388 (1 .29), 3.445 (1.44), 3.462 (3.18), 3.470 (2.32), 3.479 (1.89), 3.487 (4.06), 3.504 (1.80), 3.597 (1 .87), 3.614 (3.82), 3.622 (1.93), 3.630 (2.17), 3.638 (2.94), 3.655 (1 .33), 4.764 (3.44), 4.773 (3.82), 4.779 (4.51 ), 4.788 (3.39), 4.992 (0.86), 5.034 (15.89), 5.037 (16.00), 5.079 (0.88), 7.555 (8.10), 7.701 (4.21 ), 7.713 (4.40), 8.813 (5.84), 8.826 (5.80).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5,6,7,^
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 94
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000442_0001
(5RS)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 ) (45.0 mg, 131 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (64.8 mg, 170 μηηοΙ) und Triethylamin (55 μΙ, 390 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (1 1.2 mg, 157 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 31 .4 mg (100 % Reinheit, 60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.47), 0.008 (2.16), 1.699 (1 .16), 1.712 (1.27), 1 .722 (1.22), 1 .757 (2.55), 1.776 (4.88), 1 .793 (7.57), 1.810 (5.49), 1 .827 (1 .56), 1.894 (1.25), 1 .91 1 (3.41 ), 1 .927 (4.31 ), 1.943 (2.78), 1 .960 (0.86), 2.005 (0.61 ), 2.017 (0.64), 2.030 (1.24), 2.043 (2.93), 2.053 (3.15), 2.068 (1.74), 2.079 (1.22), 2.086 (1.16), 2.094 (1.1 1 ), 2.327 (0.73), 2.367 (0.49), 2.523 (2.15), 2.571 (2.36), 2.586 (2.09), 2.597 (2.01 ), 2.61 1 (1 .69), 2.625 (1.66), 2.636 (2.90), 2.649 (1 .72), 2.666 (1.24), 2.679 (1 .36), 2.690 (0.68), 2.710 (0.54), 3.242 (1.01 ), 3.259 (1.98), 3.272 (2.00), 3.288 (3.53), 3.335 (1 .77), 3.353 (3.53), 3.364 (1 .28), 3.370 (1.84), 3.382 (1.99), 3.400 (0.93), 3.453 (1.01 ), 3.471 (2.24), 3.478 (1.66), 3.488 (1 .33), 3.496 (2.90), 3.513 (1.27), 3.599 (1 .36), 3.615 (2.51 ), 3.624 (1 .36), 3.633 (1.62), 3.641 (1 .96), 3.657 (0.95), 4.785 (2.52), 4.794 (2.77), 4.799 (3.42), 4.808 (2.43), 5.035 (0.44), 5.080 (16.00), 5.125 (0.42), 7.480 (5.36), 7.493 (5.54), 9.047 (6.50), 9.060 (6.45).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]methy^
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 95
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3-hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000443_0001
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäurehydrochlorid (Racemat) (193 mg, 532 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (263 mg, 692 pmol) und Triethylamin (300 μΙ, 2.1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Azetidin-3- olhydrochlorid (70.0 mg, 639 pmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 63.4 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .65), 0.008 (1 .43), 1.677 (2.01 ), 1 .695 (2.51 ), 1 .709 (2.94), 1 .718 (3.05), 1.902 (1.44), 1 .927 (2.1 1 ), 1.938 (3.1 1 ), 1 .994 (2.08), 2.004 (2.25), 2.016 (2.08), 2.073 (3.94), 2.327 (0.59), 2.366 (0.45), 2.572 (2.33), 2.580 (3.06), 2.592 (5.37), 2.605 (2.83), 2.622 (1 .29), 2.634 (1.98), 2.646 (0.91 ), 2.669 (0.64), 2.690 (0.67), 2.710 (0.49), 3.596 (1.70), 3.603 (1 .93), 3.621 (2.05), 3.629 (2.25), 3.638 (1.86), 3.649 (1 .84), 3.664 (1.78), 3.674 (1.75), 3.921 (2.08), 3.932 (2.28), 3.952 (0.58), 4.021 (3.54), 4.045 (3.84), 4.055 (2.17), 4.062 (1.96), 4.105 (1 .41 ), 4.120 (1.77), 4.131 (1 .50), 4.146 (1.38), 4.339 (1 .43), 4.357 (2.42), 4.378 (1.68), 4.473 (1 .22), 4.485 (2.84), 4.502 (5.81 ), 4.520 (8.36), 4.531 (6.20), 4.546 (2.47), 4.818 (15.96), 4.823 (16.00), 5.789 (3.64), 5.802 (7.82), 5.817 (4.83), 7.223 (2.47), 7.229 (2.57), 7.244 (3.60), 7.250 (3.33), 7.256 (3.17), 7.367 (3.18), 7.371 (3.21 ), 7.390 (5.20), 7.41 1 (2.59), 7.416 (2.59), 7.434 (4.30), 7.452 (4.27).
Beispiel 96
(5RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000444_0001
(5RS)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (60.0 mg, 175 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei
Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (86.6 mg, 228 μηιοΙ) und Triethylamin (73 μΙ, 530 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3- Fluorazetidinhydrochlorid (23.5 mg, 210 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 30.0 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.47), -0.008 (4.45), 0.008 (3.73), 0.146 (0.42), 1 .666 (1.19), 1 .675 (1 .54), 1.690 (1.68), 1 .700 (2.17), 1.715 (2.43), 1 .968 (1 .63), 2.030 (1.47), 2.073 (1.68), 2.366 (0.79), 2.518 (5.13), 2.523 (4.20), 2.560 (2.38), 2.586 (3.13), 2.599 (4.31 ), 2.613 (2.17), 2.628 (0.84), 2.641 (1.42), 2.655 (0.68), 2.710 (0.84), 3.901 (0.56), 3.930 (1.12), 3.963 (1.21 ), 3.991 (1 .12), 4.026 (0.68), 4.160 (0.49), 4.175 (0.54), 4.228 (1 .05), 4.244 (0.98), 4.256 (0.93), 4.277 (1 .24), 4.297 (1.10), 4.327 (0.82), 4.366 (0.91 ), 4.399 (0.72), 4.438 (0.51 ), 4.460 (0.70), 4.509 (0.54), 4.524 (0.68), 4.557 (2.92), 4.568 (4.36), 4.581 (2.92), 4.638 (0.47), 4.650 (0.56), 4.687 (0.54), 4.704 (0.56), 5.01 1 (1 1.69), 5.353 (0.77), 5.408 (0.72), 5.496 (0.75), 5.551 (0.72), 7.912 (16.00), 8.649 (6.27).
Beispiel 97
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
H
Figure imgf000445_0001
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (55.0 mg, 169 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (83.5 mg, 220 μηηοΙ) und Triethylamin (71 μΙ, 510 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-Pyrrolidin-3-olhydrochlorid (25.0 mg, 203 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 66.0 mg (97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.74), 0.008 (2.46), 1.668 (1 .27), 1 .681 (1 ■28),
1 731 (2 93), 1 .741 (2.61 ), 1.754 (2.32), 1 .763 (2.04), 1.827 (0.60), 1 .839 (0 73), 1.849 (1 .61 ),
1 860 (1 98), 1 .872 (1 .68), 1.882 (2.15), 1 .892 (1 .71 ), 1.904 (1.25), 1 .972 (2 44), 1.983 (2 94),
1 994 (2 98), 2.005 (2.63), 2.015 (2.47), 2.023 (2.13), 2.029 (2.09), 2.038 (1 82), 2.050 (1 44),
2 058 (1 57), 2.066 (1 .43), 2.073 (5.1 1 ), 2.086 (0.54), 2.327 (0.61 ), 2.366 (0 49), 2.523 (3 02),
2 571 (1 77), 2.580 (1 .19), 2.593 (2.23), 2.604 (3.72), 2.616 (2.00), 2.634 (1 06), 2.646 (1 52),
2 660 (0 87), 2.669 (0.81 ), 2.710 (0.61 ), 2.731 (3.89), 2.877 (0.63), 2.890 (5 16), 3.199 (1 00),
3 231 (1 38), 3.298 (3.79), 3.339 (2.01 ), 3.375 (2.71 ), 3.397 (1.82), 3.415 (0 81 ), 3.432 (0 70),
3 442 (0 77), 3.454 (1 .37), 3.461 (1.36), 3.470 (0.68), 3.483 (1.53), 3.520 (0 41 ), 3.545 (1 20),
3 562 (1 93), 3.569 (2.22), 3.585 (1.42), 3.640 (1 .08), 3.651 (1.61 ), 3.667 (1 13), 3.678 (1 ■28),
3 734 (0 54), 3.754 (0.82), 3.774 (0.43), 4.268 (1 .82), 4.362 (1.80), 4.687 (0 98), 4.695 (1 13),
4 702 (1 23), 4.710 (0.99), 4.738 (2.01 ), 4.745 (1.57), 4.794 (1.01 ), 4.817 (16 .00), 4.955 (4 61 ),
4 964 (4 28), 5.073 (3.17), 5.075 (3.09), 5.082 (3.27), 7.222 (2.22), 7.227 (2 23), 7.238 (2 55),
7 243 (3 00), 7.249 (2.85), 7.255 (2.74), 7.362 (0.47), 7.371 (4.52), 7.394 (6 84), 7.406 (0 56),
7 416 (3 64), 7.430 (3.15), 7.448 (3.23), 7.953 (0.53).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 98
(5RS)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 ) H
Figure imgf000447_0001
(5RS)-3-Oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyriclin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (55.0 mg, 161 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (79.7 mg, 209 μηηοΙ) und Triethylamin (67 μΙ, 480 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Azetidin-3-olhydrochlorid (21 .2 mg, 193 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 7.90 mg (12 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.666 (2.27), 1 .676 (2.26), 1 .719 (3.03), 1 .920 (1.91 ), 1 .946 (3.45), 2.013 (2.68), 2.020 (2.73), 2.072 (1 1.94), 2.588 (2.90), 2.597 (5.00), 2.606 (2.91 ), 2.621 (1.59), 2.631 (2.38), 2.690 (0.66), 3.608 (2.01 ), 3.623 (2.15), 3.629 (2.19), 3.644 (1.80), 3.652 (1.89), 3.663 (1 .89), 3.672 (1.75), 3.928 (2.17), 3.938 (2.46), 3.953 (0.71 ), 4.029 (3.39), 4.040 (3.81 ), 4.047 (4.10), 4.059 (2.67), 4.109 (1 .41 ), 4.122 (1.81 ), 4.130 (1 .69), 4.141 (1.49), 4.343 (1.52), 4.358 (2.55), 4.374 (1.66), 4.404 (0.44), 4.495 (3.28), 4.510 (4.92), 4.521 (7.10), 4.533 (5.97), 4.541 (4.89), 4.925 (15.15), 4.931 (16.00), 5.817 (8.02), 7.510 (3.60), 7.524 (5.29), 7.574 (2.93), 7.589 (5.35), 7.604 (3.34), 7.623 (9.33), 7.649 (6.87), 7.664 (4.72).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 99
(5RS)-5-{[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 ) H
Figure imgf000448_0001
(5RS)-3-Oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyriclin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (55.0 mg, 161 μmol) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (79.7 mg, 209 μηηοΙ) und Triethylamin (67 μΙ, 480 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-Pyrrolidin-3-olhydrochlorid (23.9 mg, 193 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 10.9 mg (16 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 41 1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (2.44), 0.006 (1 .71 ), 1.677 (1 .35), 1 .733 (2.92), 1 .753 (2.40), 1 .835 (0.67), 1.845 (0.79), 1 .853 (1 .67), 1.862 (2.30), 1 .871 (1 .79), 1.879 (2.36), 1 .888 (1.98), 1 .958 (1 .81 ), 1.967 (2.10), 1 .976 (2.36), 1.985 (2.86), 1 .994 (2.94), 2.003 (2.57), 2.010 (2.04), 2.024 (2.04), 2.031 (2.30), 2.044 (1 .74), 2.053 (1.72), 2.060 (1 .78), 2.066 (1.45), 2.072 (2.04), 2.087 (0.58), 2.362 (0.62), 2.519 (2.96), 2.563 (1.74), 2.574 (0.72), 2.608 (3.40), 2.640 (1.92), 2.689 (0.42), 2.877 (0.45), 3.205 (1 .08), 3.230 (1.45), 3.353 (1 .74), 3.369 (2.56), 3.375 (2.51 ), 3.393 (2.14), 3.400 (1.78), 3.412 (0.69), 3.436 (0.87), 3.444 (0.78), 3.454 (1.01 ), 3.461 (1.82), 3.484 (1 .52), 3.530 (0.41 ), 3.550 (1 .21 ), 3.563 (2.45), 3.571 (2.19), 3.583 (1.63), 3.647 (1.29), 3.655 (1 .90), 3.668 (1.25), 3.677 (1 .47), 3.741 (0.57), 3.755 (0.87), 3.772 (0.49), 4.266 (2.09), 4.366 (2.09), 4.392 (0.46), 4.403 (0.66), 4.699 (1.20), 4.705 (1 .32), 4.71 1 (1.42), 4.717 (1.14), 4.742 (1 .79), 4.748 (2.20), 4.754 (1 .94), 4.806 (0.98), 4.813 (1.09), 4.818 (1.14), 4.825 (0.90), 4.896 (0.42), 4.923 (16.00), 4.968 (1.22), 5.089 (1.29), 7.218 (0.52), 7.507 (2.86), 7.523 (4.44), 7.540 (0.69), 7.574 (3.29), 7.590 (6.42), 7.605 (3.61 ), 7.621 (6.90), 7.647 (6.52), 7.663 (4.44). Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 100
(5RS)-5-{[(3R)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,^ tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000449_0001
(5RS)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (60.0 mg, 175 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (86.6 mg, 228 μηιοΙ) und Triethylamin (73 μΙ, 530 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (26.4 mg, 210 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 29.0 mg (40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.59), -0.008 (5.76), 0.008 (4.91 ), 0.146 (0.59), 1 .658 (0.69), 1 .736 (1 .64), 2.005 (1.91 ), 2.016 (1 .59), 2.067 (1.00), 2.103 (1 .54), 2.140 (1.08), 2.270 (0.80), 2.327 (0.74), 2.366 (0.49), 2.518 (3.66), 2.523 (2.83), 2.571 (1.61 ), 2.599 (1.44), 2.61 1 (2.42), 2.623 (1 .49), 2.653 (0.91 ), 2.669 (1 .07), 2.710 (0.54), 3.369 (0.81 ), 3.387 (0.58), 3.398 (0.81 ), 3.524 (1 .13), 3.548 (0.97), 3.573 (0.86), 3.600 (1.61 ), 3.636 (1 .07), 3.659 (1.08), 3.681 (1.00), 3.702 (0.56), 3.726 (0.56), 3.747 (1.08), 3.775 (0.80), 3.788 (0.80), 3.856 (1.07), 3.941 (0.74), 4.009 (0.41 ), 4.694 (0.52), 4.703 (0.64), 4.710 (0.68), 4.719 (0.54), 4.752 (0.69), 4.760 (0.78), 4.767 (0.88), 4.776 (0.66), 4.827 (0.61 ), 4.839 (1.02), 4.850 (0.58), 4.861 (0.59), 4.876 (0.80), 4.885 (0.61 ), 5.008 (10.07), 5.261 (0.76), 5.349 (0.49), 5.392 (0.78), 5.482 (0.47), 5.512 (0.41 ), 7.907 (9.08), 7.91 1 (16.00), 8.642 (5.57).
Beispiel 101
(5RS)-2-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-5-{[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
H
Figure imgf000450_0001
(5RS)-2-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (90.0 mg, 250 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (124 mg, 326 μηηοΙ) und Triethylamin (100 μΙ, 750 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-Pyrrolidin-3- olhydrochlorid (37.1 mg, 301 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 34.0 mg (32 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .32), -0.008 (12.62), 0.008 (10.09), 0.146 (1.26), 1.676 (1.38), 1.730 (2.98), 1.741 (2.71 ), 1 .826 (0.65), 1 .849 (1 .75), 1.859 (2.09), 1 .871 (1.82), 1.881 (2.34), 1.961 (2.00), 1.971 (2.58), 1.984 (3.1 1 ), 1.995 (3.23), 2.005 (3.02), 2.017 (2.65), 2.037 (1.94), 2.056 (1.60), 2.065 (1.42), 2.328 (1.54), 2.366 (0.98), 2.524 (6.71 ), 2.569 (2.18), 2.603 (3.88), 2.644 (1.60), 2.670 (1.85), 2.710 (0.98), 3.197 (1 .05), 3.228 (1.51 ), 3.338 (2.77), 3.371 (3.54), 3.390 (2.34), 3.426 (0.80), 3.457 (1.72), 3.478 (1 .45), 3.545 (1.29), 3.568 (2.28), 3.583 (1.54), 3.639 (1.14), 3.650 (1.72), 3.677 (1.32), 3.706 (1 .51 ), 3.734 (0.62), 3.753 (0.89), 4.266 (2.03), 4.361 (1.97), 4.690 (1.05), 4.698 (1.20), 4.705 (1 .29), 4.713 (1.08), 4.742 (2.06), 4.798 (0.92), 4.813 (1.29), 4.821 (0.98), 4.903 (16.00), 4.965 (1.29), 5.074 (1.72), 7.478 (2.49), 7.500 (4.77), 7.526 (4.46), 7.562 (2.74), 7.575 (3.29), 7.671 (3.72), 7.690 (3.82).
Beispiel 102
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-(2,4,5-trimethylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]tn a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000451_0001
(5RS)-3-Oxo-2-(2,4,5-trimethylbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (93.0 mg, 295 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (146 mg, 383 μηηοΙ) und Triethylamin (120 μΙ, 880 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (30 μΙ, 350 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 55.0 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.80), 1.661 (0.42), 1 .673 (0.74), 1 .687 (1.21 ), 1 .697 (1 .43), 1.710 (1.15), 1.754 (0.47), 1.772 (1.91 ), 1.790 (3.37), 1.807 (2.63), 1 .823 (0.77), 1 .892 (0.79), 1.909 (2.45), 1 .926 (3.23), 1.942 (2.13), 1 .961 (0.95), 1.974 (1.22), 1 .985 (1.53), 1 .996 (1 .03), 2.010 (0.92), 2.020 (0.64), 2.026 (0.58), 2.036 (0.58), 2.046 (0.40), 2.140 (15.41 ), 2.144 (16.00), 2.205 (14.00), 2.457 (0.40), 2.473 (0.58), 2.523 (1 .61 ), 2.560 (0.86), 2.571 (1.56), 2.583 (0.85), 2.613 (0.63), 3.224 (0.46), 3.240 (0.99), 3.253 (0.98), 3.270 (1.74), 3.287 (0.91 ), 3.321 (1.38), 3.340 (1 .90), 3.352 (0.69), 3.357 (0.94), 3.369 (1.05), 3.387 (0.48), 3.433 (0.53), 3.450 (1.15), 3.458 (0.84), 3.468 (0.69), 3.475 (1 .45), 3.492 (0.64), 3.591 (0.67), 3.608 (1.40), 3.616 (0.70), 3.625 (0.78), 3.633 (1.09), 3.649 (0.49), 4.684 (8.43), 4.716 (1.31 ), 4.725 (1.52), 4.731 (1.73), 4.740 (1 .26), 6.890 (4.26), 6.914 (3.98).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-(2,4,5-trimethylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 103
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-[(3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000452_0001
(5RS)-3-Oxo-2-[(3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (90.0 mg, 90 % Reinheit, 255 μηηοΙ) wurde in DMF (1.9 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (126 mg, 332 μηηοΙ) und Triethylamin (1 10 μΙ, 770 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (26 μΙ, 310 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut 1-[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3- oxidhexafluorophosphat (97 mg, 255 μηηοΙ) und Triethylamin (36 μΙ, 255 μηηοΙ) zugegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 57.0 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.649 (0.46), 1 .662 (0.81 ), 1 .675 (1.31 ), 1 .685 (1.56), 1 .699 (1.24), 1 .756 (0.44), 1.773 (1.80), 1 .790 (3.21 ), 1.807 (2.55), 1 .824 (0.78), 1.893 (0.77), 1 .909 (2.39), 1 .926 (3.22), 1.943 (2.22), 1 .959 (1 .07), 1.969 (1.22), 1 .981 (1 .37), 1.993 (0.94), 2.007 (0.89), 2.018 (0.64), 2.032 (0.58), 2.384 (14.92), 2.409 (15.08), 2.417 (16.00), 2.450 (0.52), 2.458 (0.45), 2.476 (1.25), 2.574 (0.48), 2.586 (0.61 ), 3.222 (0.45), 3.239 (0.92), 3.252 (0.96), 3.269 (1.63), 3.286 (0.80), 3.336 (1.71 ), 3.354 (0.89), 3.366 (0.96), 3.383 (0.44), 3.434 (0.50), 3.451 (1.10), 3.458 (0.82), 3.476 (1.38), 3.493 (0.63), 3.594 (0.64), 3.61 1 (1.35), 3.619 (0.70), 3.628 (0.78), 3.636 (1.06), 3.652 (0.47), 4.717 (1.21 ), 4.726 (1 .43), 4.732 (1.62), 4.740 (1.19), 4.868 (9.21 ).
Beispiel 104
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-[(3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000453_0001
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-[(3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) wurden durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 46 mg gelöst in 4 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.35 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AD-H δμηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol: isokratisch 60% Ethanol, Fluß: 25 ml/min; Temperatur 25°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 19 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 19 mg (92 % Reinheit) von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.1 1 min, e.e. = 99 % [Säule: Daicel Chiralcel® AD-3 3μηι 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 1 :1 ; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .63-1.68 (m, 2H), 1.79 (quin, 2H), 1.86 - 2.07 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.41 (d, 6H), 2.44 - 2.61 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.14 - 3.29 (m, 1 H), 3.33 - 3.39 (m, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 4.87 (s, 2H).
Beispiel 105
5(RS)-5-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000454_0001
(5RS)-5-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6J!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (30.0 mg, 99.6 μηηοΙ) wurde in THF (1.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (49.2 mg, 129 μηηοΙ) und Triethylamin (42 μΙ, 300 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (10 μΙ, 120 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 19.4 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 0.008 (0.45), 1.155 (0.41 ), 1 .173 (0.84), 1 .192 (0.44), 1 .202 (0.85), 1.218 (0.84), 1.563 (1 1.36), 1 .715 (1.01 ), 1.754 (0.66), 1 .767 (0.63), 1 .781 (0.47), 1 .817 (1.45), 1.845 (1.15), 1.958 (0.59), 1.986 (0.75), 2.269 (1 1 .71 ), 2.599 (0.63), 2.61 1 (0.73), 2.624 (1 .1 1 ), 2.635 (1.32), 3.237 (0.41 ), 4.664 (1.34), 4.702 (2.54), 4.780 (2.48), 4.818 (1 .34), 7.127 (16.00).
Beispiel 106
(5RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000454_0002
Methyl-(5RS)-2-{[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carboxylat (Enantiomer 1 ) (80.0 mg, 205 μηηοΙ) wurde in THF (1 .8 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (101 mg, 266 μηηοΙ) und Triethylamin (86 μΙ, 610 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (21 μΙ, 250 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 4.20 mg (5 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.19), -0.008 (10.74), 0.008 (9.06), 0.146 (1.10), 1.480 (0.71 ), 1.701 (6.28), 1.714 (8.22), 1 .732 (5.79), 1.744 (2.92), 1.753 (2.52), 1.771 (8.44), 1.788 (14.81 ), 1 .805 (1 1 .31 ), 1 .822 (3.31 ), 1.891 (3.54), 1 .908 (10.25), 1.924 (12.95), 1 .941 (8.27), 1 .958 (3.80), 1.973 (2.70), 1 .984 (4.77), 1.995 (4.33), 2.006 (3.23), 2.021 (3.54), 2.042 (3.23), 2.057 (2.92), 2.078 (1.41 ), 2.327 (2.43), 2.366 (1.81 ), 2.523 (8.75), 2.566 (4.15), 2.579 (7.65), 2.591 (3.93), 2.609 (1.81 ), 2.620 (2.70), 2.634 (1.24), 2.670 (2.70), 2.710 (1.77), 3.229 (2.12), 3.246 (4.33), 3.259 (4.51 ), 3.276 (8.18), 3.337 (8.75), 3.355 (4.33), 3.367 (4.60), 3.384 (2.08), 3.442 (2.34), 3.460 (4.99), 3.467 (3.62), 3.484 (6.32), 3.501 (2.74), 3.595 (2.87), 3.612 (5.88), 3.620 (3.05), 3.629 (3.49), 3.637 (4.69), 3.654 (2.12), 4.735 (5.44), 4.745 (6.32), 4.750 (7.25), 4.760 (5.35), 5.063 (4.82), 5.104 (16.00), 5.134 (15.43), 5.175 (4.64), 8.486 (10.96), 8.489 (1 1.27), 8.905 (1 1.09).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 107
(5RS)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000456_0001
(5RS)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Enantiomer 1 ) (100 mg, 265 μηηοΙ) wurde in THF (3.8 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (131 mg, 345 μηηοΙ) und Triethylamin (1 10 μΙ, 800 μmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (27 μΙ, 320 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 65.0 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.42), 0.008 (2.12), 1.71 1 (2.02), 1 .724 (2.54), 1 .735 (2.04), 1.755 (1 .54), 1.772 (4.25), 1.789 (6.89), 1.806 (5.25), 1 .823 (1 .54), 1.891 (1.57), 1 .908 (4.70), 1 .925 (5.85), 1.942 (3.54), 1 .959 (1 .16), 2.005 (2.17), 2.016 (2.70), 2.026 (1.79), 2.043 (1.62), 2.052 (1 .21 ), 2.067 (1.15), 2.328 (0.72), 2.366 (0.47), 2.560 (2.01 ), 2.575 (1.77), 2.590 (1.68), 2.602 (2.96), 2.614 (1.68), 2.632 (0.81 ), 2.643 (1.18), 2.670 (0.81 ), 2.690 (1.16), 2.710 (0.47), 2.731 (0.66), 2.890 (0.73), 3.229 (0.83), 3.246 (1.96), 3.258 (1 .95), 3.275 (3.58), 3.293 (1.92), 3.335 (3.62), 3.353 (1.88), 3.365 (1.97), 3.383 (0.88), 3.441 (1.04), 3.458 (2.32), 3.465 (1.61 ), 3.482 (2.93), 3.500 (1.30), 3.593 (1 .31 ), 3.609 (2.74), 3.626 (1 .57), 3.634 (2.05), 3.650 (0.96), 4.755 (2.49), 4.764 (2.73), 4.770 (3.18), 4.779 (2.43), 4.992 (0.41 ), 5.034 (16.00), 5.076 (0.45), 7.719 (10.56), 8.902 (9.80).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on Beispiel 108
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(1 thiazolidm^
a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000457_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (75.0 mg, 261 μηηοΙ) wurde in DMF (3.1 ml) und Dichlormethan (1.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (129 mg, 339 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 680 μmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 1 ,3- Thiazolidinhydrochlorid (39.3 mg, 313 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 44.7 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 1 .647 (0.49), 1.721 (0.75), 1 .731 (0.71 ), 1 .952 (0.40), 1 .978 (0.57), 1.987 (0.92), 2.039 (0.54), 2.049 (0.59), 2.059 (0.57), 2.272 (16.00), 2.567 (0.97), 2.576 (0.85), 2.588 (1.42), 2.600 (0.79), 2.630 (0.50), 2.999 (0.74), 3.015 (1.56), 3.031 (0.89), 3.128 (1 .06), 3.144 (2.19), 3.159 (1 .12), 3.624 (0.43), 3.639 (0.56), 3.688 (0.57), 3.768 (0.50), 3.779 (0.46), 3.794 (0.63), 3.941 (0.62), 3.955 (0.43), 3.968 (0.47), 4.367 (0.97), 4.392 (1.26), 4.551 (1 .28), 4.577 (1.04), 4.609 (0.73), 4.632 (0.88), 4.749 (6.74), 4.801 (0.89), 4.824 (0.72), 4.845 (0.56), 4.854 (0.68), 4.860 (0.73), 4.868 (0.55), 4.928 (0.45), 4.942 (0.57), 7.101 (0.90), 7.108 (0.56), 7.123 (12.99), 7.125 (12.62), 7.147 (0.89).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund von Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 108 zugordnet.
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(1 ,3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000458_0001
Beispiel 109
(2S)-1-{[(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-5- yl]carbonyl}pyrrolidin-2-carbonitril (Enantiomer 1 )
Figure imgf000458_0002
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (75.0 mg, 261 μηηοΙ) wurde in DMF (3.1 ml) und Dichlormethan (1.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (129 mg, 339 μηιοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 680 μmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (2S)- Pyrrolidin-2-carbonitrilhydrochlorid (41 .5 mg, 313 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 35.4 mg (36 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.03), 0.008 (0.89), 1 .654 (0.52), 1.769 (0.69), 2.027 (1.21 ), 2.042 (1 .71 ), 2.062 (2.62), 2.078 (2.62), 2.094 (1.23), 2.104 (1 .05), 2.1 15 (0.95), 2.136 (0.93), 2.149 (1 .1 1 ), 2.159 (0.93), 2.175 (0.45), 2.185 (0.59), 2.204 (1 .26), 2.224 (1.18), 2.236 (0.75), 2.244 (0.47), 2.256 (0.74), 2.273 (16.00), 2.327 (0.30), 2.366 (0.18), 2.558 (0.99), 2.569 (0.98), 2.583 (0.79), 2.603 (0.74), 2.616 (1 .37), 2.627 (0.79), 2.646 (0.35), 2.658 (0.59), 2.669 (0.49), 2.709 (0.17), 3.672 (2.09), 3.688 (4.23), 3.705 (2.02), 4.749 (8.60), 4.793 (2.28), 4.803 (3.16), 4.813 (2.75), 4.824 (1.44), 7.099 (1 .37), 7.120 (9.43), 7.127 (9.47), 7.148 (1 .26). Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(2S)-1-{[(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- yl]carbonyl}pyrrolidin-2-carbonitril
Beispiel 110
(5RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000459_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (75.0 mg, 261 μηηοΙ) wurde in DMF (3.1 ml) und Dichlormethan (1.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (129 mg, 339 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 680 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (39.3 mg, 313 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 56.2 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.69), 0.008 (0.65), 1.692 (0.66), 1 .706 (1 .32), 1 .719 (1.54), 1 .737 (0.99), 1.750 (0.44), 1 .993 (0.51 ), 2.004 (0.68), 2.017 (0.58), 2.059 (0.73), 2.073 (0.83), 2.085 (0.81 ), 2.108 (0.79), 2.122 (0.48), 2.133 (0.55), 2.237 (0.43), 2.272 (16.00), 2.522 (1.18), 2.562 (0.69), 2.585 (1.09), 2.590 (1 .13), 2.632 (0.42), 3.287 (0.45), 3.633 (1.34), 3.652 (0.99), 3.662 (0.87), 3.679 (0.60), 3.695 (0.51 ), 3.720 (0.55), 3.740 (0.92), 3.768 (0.67), 3.776 (0.60), 3.784 (0.65), 3.854 (1.17), 4.665 (0.61 ), 4.674 (0.73), 4.681 (0.78), 4.690 (0.65), 4.698 (0.71 ), 4.722 (0.84), 4.737 (5.72), 4.746 (3.53), 4.788 (0.47), 5.258 (0.57), 5.381 (0.72), 5.388 (0.75), 5.510 (0.42), 7.102 (0.76), 7.1 19 (6.24), 7.124 (13.58), 7.146 (0.84).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet. (58)-5-{[(38)-3-ΡΙυοφγΓτοΝ(1ϊη-1-γΙ]θ3Γΐ3οηγΙ}-2-(4-ΓτΐΘίΐΊγΙ ΘηζγΙ)-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 111
(5RS)-5-{[(3R)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5!6!7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000460_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (75.0 mg, 261 μηηοΙ) wurde in DMF (3.1 ml) und Dichlormethan (1.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (129 mg, 339 μηιοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 680 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (39.3 mg, 313 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 59.0 mg (63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.25), 1 .715 (0.81 ), 1 .979 (1.46), 2.021 (0.58), 2.103 (0.66), 2.135 (0.56), 2.272 (16.00), 2.573 (1.00), 2.585 (1.71 ), 2.598 (0.96), 2.627 (0.61 ), 3.359 (0.62), 3.378 (0.56), 3.388 (0.41 ), 3.503 (0.60), 3.522 (1.39), 3.548 (1.10), 3.569 (0.77), 3.593 (1.76), 3.920 (0.42), 3.942 (1.16), 3.965 (0.46), 4.004 (0.46), 4.746 (7.68), 4.787 (0.75), 4.801 (1.00), 4.81 1 (0.63), 4.825 (0.70), 4.841 (0.86), 4.850 (0.67), 5.270 (0.57), 5.347 (0.55), 5.398 (0.56), 5.478 (0.52), 7.103 (0.74), 7.125 (14.98), 7.145 (0.79).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[(3R)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 112
(5RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000461_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (100 mg, 94 % Reinheit, 326 μηηοΙ) wurde mit 3- Fluorazetidinhydrochlorid (43.6 mg, 391 mol) in Pyridin/DMF (5/1 ) (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-hexafluorphosphat (161 mg, 423 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 90.8 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.706 (1.68), 1 .917 (0.50), 1 .930 (0.68), 1 .940 (0.74), 2.004 (0.68), 2.017 (0.66), 2.039 (0.48), 2.270 (16.00), 2.522 (1.08), 2.561 (1.51 ), 2.575 (1 .97), 2.588 (0.99), 2.616 (0.62), 3.924 (0.50), 3.953 (0.54), 3.984 (0.49), 4.220 (0.45), 4.235 (0.44), 4.251 (0.59), 4.263 (0.46), 4.277 (0.45), 4.286 (0.50), 4.319 (0.49), 4.515 (1 .27), 4.528 (1.95), 4.541 (1 .28), 4.745 (6.20), 5.753 (0.52), 7.104 (0.55), 7.125 (15.04), 7.145 (0.54).
Beispiel 113
(5RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000461_0002
(5RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5!6!7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 69 mg gelöst in 4 ml Ethanol und 4 ml Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IA-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 50:50; Fluß: 15 ml/min; Temperature 30°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 32.3 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 32.7 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.53 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IA-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.702 (1.92), 1 .940 (0.86), 2.005 (0.77), 2.017 (0.75), 2.270 (15.01 ), 2.561 (1.75), 2.575 (2.00), 2.588 (1.08), 2.616 (0.66), 3.921 (0.57), 3.952 (0.62), 3.985 (0.55), 4.219 (0.51 ), 4.233 (0.50), 4.250 (0.64), 4.286 (0.57), 4.319 (0.52), 4.516 (1.38), 4.528 (2.10), 4.541 (1.39), 4.709 (0.41 ), 4.745 (6.36), 7.125 (16.00).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund von Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 1 13 zugordnet.
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000462_0001
Beispiel 114
(5RS)-5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000463_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (150 mg, 522 μηηοΙ) wurde mit 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (71.0 mg, 548 μηηοΙ) in Pyridin/DMF (5/1 ) (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (218 mg, 574 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 18 mg (62 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .26), 0.008 (1.16), 1.697 (0.97), 1.712 (1.59), 1 .726 (1.1 1 ), 1 .959 (0.43), 1.970 (0.74), 1 .983 (0.68), 2.029 (0.64), 2.045 (0.67), 2.063 (0.52), 2.271 (12.02), 2.574 (0.83), 2.583 (1 .39), 2.598 (0.66), 2.625 (0.40), 4.355 (0.69), 4.384 (0.70), 4.416 (0.41 ), 4.568 (1 .00), 4.583 (1.49), 4.595 (0.96), 4.712 (0.53), 4.752 (5.61 ), 4.843 (0.47), 7.105 (0.42), 7.127 (16.00), 7.149 (0.40).
Beispiel 115
(5RS)-5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000463_0002
(5RS)-5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 105 mg gelöst in 5 ml Ethanol und 5 ml Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IB 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 50:50; Fluß: 15 ml/min; Temperature 40°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 53.3 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 53.2 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Analytische chirale HPLC: Rt = 3.04 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiraltek® IB-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.65), 0.008 (0.71 ), 1.697 (1 .02), 1 .71 1 (1 .66), 1 .725 (1.18), 1 .742 (0.44), 1.958 (0.42), 1 .970 (0.78), 1.982 (0.72), 2.028 (0.68), 2.045 (0.73), 2.062 (0.54), 2.271 (1 1.98), 2.597 (0.69), 4.355 (0.74), 4.384 (0.75), 4.414 (0.42), 4.567 (0.98), 4.582 (1.51 ), 4.595 (0.97), 4.712 (0.53), 4.752 (5.92), 4.841 (0.48), 4.872 (0.41 ), 7.127 (16.00), 7.149 (0.43).
Beispiel 116
(5RS)-5-{[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
H
Figure imgf000464_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (75.0 mg, 261 μηηοΙ) wurde in DMF (3.1 ml) und Dichlormethan (1.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (129 mg, 339 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 680 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)- Pyrrolidin-3-olhydrochlorid (38.7 mg, 313 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 54.0 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.41 ), 1 .705 (1 .37), 1.716 (1 .38), 1 .730 (1 .13), 1 .752 (0.63), 1 .763 (0.58), 1.773 (0.48), 1 .782 (0.43), 1.847 (0.72), 1 .858 (0.82), 1.869 (0.69), 1 .879 (0.90), 1.890 (0.66), 1.903 (0.57), 1.948 (0.77), 1.982 (0.83), 2.000 (1 .05), 2.01 1 (0.90), 2.025 (0.93), 2.035 (0.75), 2.043 (0.63), 2.051 (0.61 ), 2.061 (0.41 ), 2.271 (16.00), 2.467 (0.41 ), 2.524 (1.22), 2.571 (0.77), 2.583 (1.42), 2.594 (0.75), 2.625 (0.59), 3.294 (2.42), 3.304 (3.08), 3.315 (14.88), 3.337 (1.33), 3.356 (0.54), 3.368 (0.86), 3.431 (0.43), 3.439 (0.46), 3.452 (0.54), 3.460 (0.69), 3.560 (0.52), 3.641 (0.79), 3.653 (1 .21 ), 3.669 (0.82), 3.680 (0.94), 4.259 (0.66), 4.267 (0.63), 4.363 (0.76), 4.664 (0.74), 4.672 (0.85), 4.679 (0.94), 4.688 (0.77), 4.695 (0.44), 4.707 (0.69), 4.716 (0.77), 4.722 (0.98), 4.734 (3.46), 4.743 (4.98), 4.782 (0.43), 4.956 (1.20), 4.964 (1.17), 5.074 (1.13), 5.082 (1.1 1 ), 7.096 (0.75), 7.102 (0.81 ), 7.1 18 (7.66), 7.123 (13.54), 7.144 (0.90).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 117
(5RS)-5-{[(cis)-6,6-Difluor-3-azabicyclo[3.1 .0]hex-3-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000465_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (150 mg, 522 μηηοΙ) wurde mit (cis)-6,6-Difluor-3- azabicyclo[3.1 .0]hexan (65.3 mg, 548 μηηοΙ) in Pyridin/DMF (5/1 ) (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat (218 mg, 574 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 86.7 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (2.10), 1.697 (0.91 ), 1 .707 (0.84), 1 .743 (0.61 ), 1 .980 (0.75), 2.048 (0.40), 2.270 (16.00), 2.327 (0.68), 2.518 (3.43), 2.523 (2.64), 2.563 (1.71 ), 2.573 (1 .66), 2.585 (1.19), 2.602 (0.89), 2.617 (0.68), 2.670 (1 .12), 2.709 (0.96), 3.609 (0.51 ), 3.641 (0.49), 3.651 (0.61 ), 3.705 (1 .31 ), 3.736 (0.63), 3.773 (0.93), 3.804 (0.68), 3.893 (0.70), 3.921 (1 .33), 3.934 (0.58), 3.944 (0.65), 3.957 (0.54), 4.016 (0.82), 4.044 (0.58), 4.668 (0.70), 4.678 (0.89), 4.684 (1.14), 4.694 (0.72), 4.722 (2.45), 4.737 (4.13), 4.741 (4.41 ), 4.779 (0.58), 7.095 (1.24), 7.1 17 (10.56), 7.122 (9.65), 7.144 (1 .17).
Beispiel 118
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-[(3-oxopyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000466_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (150 mg, 94 % Reinheit, 489 μηηοΙ) wurde mit Pyrrolidin-3- onhydrochlorid (71.3 mg, 586 μηηοΙ) in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden Triethylamin (200 μΙ, 1 .5 mmol) und 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (242 mg, 635 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Pyridin (2.5 ml) und DMF (500 μΙ) aufgenommen. Nach Zugabe von (242 mg, 635 μηηοΙ) und Pyrrolidin-3-onhydrochlorid (71 .3 mg, 586 μηηοΙ) wurde das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und mit 10%iger Zitronensäure schwach sauer gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 80.7 mg (47 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.689 (0.93), 1.705 (1.02), 2.006 (1.17), 2.020 (1.11), 2.050 (0.88), 2.062 (0.79), 2.072 (0.66), 2.272 (16.00), 2.559 (1.50), 2.579 (2.25), 2.599 (1.83), 2.634 (0.49), 2.675 (0.58), 2.694 (0.65), 2.709 (0.82), 2.726 (0.46), 3.659 (0.71), 3.677 (0.70), 3.710 (1.38), 3.744 (1.37), 3.774 (0.70), 3.794 (0.74), 3.942 (0.40), 3.961 (0.45), 4.009 (0.77), 4.054 (1.67), 4.072 (0.42), 4.127 (1.60), 4.171 (0.71), 4.687 (0.61), 4.699 (1.26), 4.711 (0.76), 4.750 (5.78), 4.927 (0.75), 4.938 (0.44), 7.101 (0.97), 7.123 (13.94), 7.148 (0.87).
Beispiel 119
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-[(3-oxopyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000467_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-[(3-oxopyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt[Probenvorbereitung: 71 mg gelöst in 6 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IC 5 [Jim, 250 x 20 mm; Laufmittel: Ethanol 100%; Fluß: 15 ml/min; Temperature 25°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 21.8 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 20.5 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.23 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IC 50 x 4.6 mm; Laufmittel: Ethanol 100%; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.45), 1.652 (0.44), 1.666 (0.63), 1.690 (1.15), 1.704 (1.26), 1.719 (1.03), 1.994 (0.81), 2.007 (1.49), 2.022 (1.37), 2.038 (0.99), 2.051 (1.09), 2.063 (0.98), 2.272 (16.00), 2.579 (2.68), 2.599 (2.22), 2.634 (0.56), 2.677 (0.55), 2.696 (0.79), 2.709 (0.88), 2.726 (0.50), 3.649 (0.48), 3.660 (0.84), 3.678 (0.82), 3.699 (0.51), 3.710 (1.60), 3.744 (1.61), 3.755 (0.54), 3.775 (0.85), 3.785 (0.45), 3.794 (0.86), 3.805 (0.51), 3.942 (0.45), 3.960 (0.52), 4.010 (0.86), 4.055 (1.96), 4.072 (0.56), 4.090 (0.43), 4.127 (1.81), 4.172 (0.85), 4.687 (0.72), 4.699 (1 .44), 4.71 1 (0.88), 4.750 (6.83), 4.914 (0.54), 4.927 (0.90), 4.938 (0.57), 7.102 (0.98), 7.109 (0.75), 7.124 (14.74), 7.147 (0.92).
Beispiel 120
(5RS)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000468_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (150 mg, 522 μηηοΙ) wurde mit Azetidin-3-olhydrochlorid (60.1 mg, 548 μηηοΙ) in DMF (1 .7 ml) und Pyridin (330 μΙ) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (218 mg, 574 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 143 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91 ), 0.008 (0.71 ), 1.696 (1 .30), 1 .706 (1 .24), 1 .889 (0.47), 1 .902 (0.46), 1.913 (0.67), 1 .925 (1 .00), 1.967 (0.52), 1 .980 (0.70), 1.992 (0.73), 2.001 (0.62), 2.270 (16.00), 2.522 (1 .16), 2.570 (1.78), 2.582 (0.90), 2.612 (0.63), 3.598 (0.60), 3.617 (0.66), 3.624 (0.70), 3.636 (0.52), 3.648 (0.55), 3.661 (0.60), 3.673 (0.54), 3.917 (0.67), 3.928 (0.77), 4.018 (0.89), 4.032 (1.30), 4.042 (1 .18), 4.056 (1.06), 4.103 (0.45), 4.1 18 (0.53), 4.129 (0.47), 4.144 (0.44), 4.328 (0.49), 4.348 (0.81 ), 4.368 (0.51 ), 4.481 (1 .32), 4.495 (2.40), 4.504 (2.75), 4.518 (1.96), 4.740 (5.20), 4.745 (4.96), 5.800 (0.90), 7.103 (0.67), 7.123 (13.53), 7.143 (0.69). Beispiel 121
(5RS)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2) H
Figure imgf000469_0001
(5RS)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) wurde durch chirale präparative SFC getrennt [Probenvorbereitung: 1 15 mg gelöst in 15 ml Methanol. Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AD 5 [Jim , 250 x 20 mm; Laufmittel: C02/Methanol 80:20; Fluß: 80 ml/min; Temperature 40°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 57.4 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 46.4 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Analytische chirale HPLC (SFC): Rt = 2.0 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralcel® AD 50 x 4.6 mm; Laufmittel: C02/Methanol 80:20; Fluß: 3 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .06 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .696 (1 .41 ), 1 .706 (1 .35), 1 .889 (0.50), 1 .901 (0.50), 1 .913 (0.71 ), 1 .925 (1 .07), 1 .980 (0.74), 1 .992 (0.78), 2.002 (0.68), 2.270 (16.00), 2.522 (1 .52), 2.570 (1 .94), 2.583 (1 .02), 2.599 (0.46), 2.612 (0.69), 3.598 (0.65), 3.616 (0.70), 3.624 (0.74), 3.634 (0.56), 3.647 (0.59), 3.660 (0.63), 3.673 (0.57), 3.917 (0.71 ), 3.928 (0.83), 4.018 (0.95), 4.032 (1 .37), 4.042 (1 .26), 4.056 (1.1 1 ), 4.103 (0.46), 4.1 18 (0.56), 4.129 (0.51 ), 4.144 (0.49), 4.328 (0.51 ), 4.348 (0.85), 4.368 (0.55), 4.496 (2.50), 4.504 (3.04), 4.518 (2.20), 4.740 (5.50), 4.745 (5.33), 5.801 (3.34), 7.103 (0.68), 7.123 (13.86).
Beispiel 122
(5RS)-5-{[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
H
Figure imgf000469_0002
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (75.0 mg, 261 μηηοΙ) wurde in DMF (3.1 ml) und Dichlormethan (1.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (129 mg, 339 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (91 μΙ, 520 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R)- Pyrrolidin-3-olhydrochlorid (38.7 mg, 313 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 58.1 mg (62 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58), 0.008 (0.62), 1.649 (0.52), 1 .662 (0.50), 1 .675 (0.55), 1 .689 (0.69), 1.701 (0.85), 1 .714 (1 .02), 1.721 (1.03), 1 .730 (0.92), 1.743 (0.71 ), 1 .754 (0.61 ), 1 .762 (0.56), 1.848 (0.52), 1 .859 (0.74), 1.870 (0.56), 1 .880 (0.78), 1.891 (0.73), 1 .902 (0.55), 1 .940 (0.57), 1.971 (1.66), 1 .977 (1 .57), 1.996 (0.91 ), 2.003 (0.74), 2.010 (0.72), 2.017 (0.69), 2.027 (0.62), 2.037 (0.43), 2.045 (0.47), 2.052 (0.40), 2.272 (16.00), 2.478 (0.56), 2.518 (1.68), 2.557 (0.61 ), 2.569 (0.78), 2.582 (1 .40), 2.593 (0.73), 2.624 (0.54), 3.199 (0.79), 3.230 (1.12), 3.361 (1 .13), 3.372 (1.78), 3.390 (1 .59), 3.413 (0.60), 3.454 (0.53), 3.481 (0.81 ), 3.544 (0.72), 3.560 (1 .02), 3.568 (1.26), 3.584 (0.76), 3.595 (0.51 ), 3.735 (0.41 ), 3.755 (0.62), 4.264 (0.76), 4.358 (0.65), 4.699 (0.78), 4.708 (0.78), 4.714 (0.96), 4.723 (0.76), 4.741 (4.48), 4.746 (5.17), 4.770 (0.77), 4.779 (0.99), 4.786 (1 .01 ), 4.794 (0.71 ), 4.956 (0.76), 5.077 (0.89), 5.085 (0.87), 7.102 (0.70), 7.124 (15.25), 7.145 (0.84).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 123
(5RS)-5-{[3-(Difluormethoxy)azetidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000471_0001
3
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (150 mg, 522 μηηοΙ) wurde mit 3-(Difluormethoxy)azetidin (67.5 mg, 548 μηηοΙ) in Pyridin/DMF (5/1 ) (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (218 mg, 574 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 27.3 mg (13 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.44), 1 .701 (1.79), 1 .714 (1.40), 1 .941 (0.73),
2.003 (0.73), 2.017 (0.62), 2.271 (16.00), 2.327 (0.48), 2.366 (0.48), 2.518 (2.87), 2.559 (1 .81 ), 2.573 (1.95), 2.587 (0.96), 2.602 (0.45), 2.615 (0.71 ), 2.670 (0.52), 2.710 (0.51 ), 3.701 (1.17), 3.840 (0.45), 3.858 (0.92), 3.867 (0.93), 3.885 (0.56), 3.895 (0.52), 4.175 (0.85), 4.189 (0.83), 4.201 (0.93), 4.253 (0.42), 4.271 (0.51 ), 4.281 (0.47), 4.300 (0.73), 4.327 (0.54), 4.336 (0.52), 4.530 (1.75), 4.553 (0.42), 4.651 (0.41 ), 4.669 (0.55), 4.691 (0.42), 4.746 (6.96), 4.774 (0.68),
5.004 (0.62), 5.050 (0.56), 6.587 (0.54), 6.600 (0.58), 6.773 (1.10), 6.786 (1 .21 ), 6.960 (0.54), 6.972 (0.58), 7.105 (0.65), 7.126 (14.23). Beispiel 124
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-{[3-(trifluormethyl)azetidin-1-yl]carbonyl}-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000472_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (150 mg, 522 μηηοΙ) wurde mit 3-(Trifluormethyl)azetidinhydrochlorid (92.8 mg, 574 μηηοΙ) in Pyridin/DMF (5/1 ) (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat (208 mg, 548 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 139 mg (68 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.694 (1.05), 1 .707 (1.44), 1 .720 (1.08), 2.003 (0.41 ), 2.014 (0.44), 2.027 (0.47), 2.271 (12.27), 2.501 (8.74), 2.567 (0.81 ), 2.575 (0.93), 3.845 (0.41 ), 3.871 (0.47), 3.934 (0.49), 3.948 (0.43), 4.081 (0.45), 4.105 (0.66), 4.160 (0.44), 4.184 (0.67), 4.207 (0.70), 4.219 (0.41 ), 4.230 (0.45), 4.386 (0.53), 4.401 (0.48), 4.430 (0.50), 4.453 (0.73), 4.522 (0.44), 4.536 (0.73), 4.548 (0.83), 4.560 (0.69), 4.572 (0.48), 4.584 (0.42), 4.607 (0.74), 4.750 (5.64), 7.104 (0.48), 7.125 (16.00), 7.147 (0.48).
Beispiel 125
(5RS)-5-[(3-Methoxyazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000472_0002
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (150 mg, 522 μηηοΙ) wurde mit 3-Methoxyazetidin (47.8 mg, 548 μηηοΙ) in Pyridin/DMF (5/1 ) (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7- Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (218 mg, 574 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 123 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .40), 0.008 (1 .18), 1.674 (0.74), 1 .686 (1 .12), 1 .697 (1.34), 1 .928 (0.77), 1.989 (0.59), 1.999 (0.64), 2.024 (0.45), 2.270 (14.99), 2.522 (1.34), 2.571 (1.48), 2.584 (0.75), 2.613 (0.47), 3.223 (14.06), 3.663 (0.43), 3.671 (0.43), 3.688 (0.50), 3.700 (0.80), 3.712 (0.47), 3.729 (0.51 ), 3.737 (0.51 ), 4.007 (0.82), 4.027 (0.89), 4.051 (0.44), 4.087 (0.43), 4.104 (0.57), 4.1 15 (0.77), 4.128 (0.73), 4.148 (0.57), 4.216 (0.43), 4.226 (0.61 ), 4.242 (0.49), 4.252 (0.47), 4.259 (0.44), 4.269 (0.62), 4.341 (0.53), 4.364 (0.53), 4.509 (1.78), 4.525 (0.92), 4.742 (6.60), 7.102 (0.59), 7.124 (16.00), 7.145 (0.52).
Beispiel 126
(5RS)-5-[(cis)-3-Azabicyclo[3.1 .0]hex-3-ylcarbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000473_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (150 mg, 522 μηηοΙ) wurde mit (cis)-3-
Azabicyclo[3.1 .0]hexanhydrochlorid (65.6 mg, 548 μηιοΙ) in Pyridin/DMF (5/1 ) (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-hexafluorphosphat (218 mg, 574 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 133 mg (72 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.049 (0.40), 0.060 (1.02), 0.071 (1.06), 0.081 (0.51 ), 0.096 (0.86), 0.107 (0.86), 0.689 (0.74), 0.701 (0.76), 0.707 (0.73), 0.713 (0.71 ), 0.725 (0.66), 1 .515 (0.51 ), 1 .524 (0.73), 1.534 (0.65), 1 .543 (0.64), 1.550 (0.53), 1 .559 (0.62), 1.568 (0.49), 1 .612 (0.56), 1 .621 (0.73), 1.630 (0.94), 1 .639 (0.89), 1.649 (0.99), 1 .659 (1 .14), 1.674 (1 .73), 1 .684 (1.79), 1 .695 (1 .24), 1.922 (0.50), 1 .935 (0.45), 1.976 (0.46), 1 .994 (0.46), 2.002 (0.51 ), 2.019 (0.42), 2.270 (16.00), 2.518 (1 .36), 2.559 (1.36), 2.571 (0.70), 2.601 (0.44), 3.203 (0.62), 3.214 (0.65), 3.232 (0.74), 3.243 (0.72), 3.335 (1 .10), 3.346 (0.84), 3.497 (1 .56), 3.526 (1.22), 3.533 (0.66), 3.544 (0.63), 3.560 (0.73), 3.570 (0.68), 3.659 (2.48), 3.667 (1 .15), 3.692 (1.81 ), 3.722 (1.49), 3.840 (1 .36), 3.867 (1.16), 4.618 (0.59), 4.627 (0.72), 4.633 (0.74), 4.643 (0.58), 4.679 (0.57), 4.718 (2.71 ), 4.729 (2.94), 4.738 (4.39), 4.778 (0.70), 7.094 (1 .14), 7.1 16 (9.92), 7.121 (9.92), 7.142 (1.16). Beispiel 127
2-(4-Methylbenzyl)- (5RS)-{[(2S)-2-methylpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000474_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (75.0 mg, 261 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (1 .5 ml) und DMF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (129 mg, 339 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (64 μΙ, 370 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (2S)-2- Methylpyrrolidin (26.7 mg, 313 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 56.3 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.083 (4.23), 1 .098 (4.29), 1 .166 (1.19), 1 .182 (1.20), 1 .515 (0.43), 1 .522 (0.45), 1.544 (0.43), 1 .676 (0.49), 1.688 (0.88), 1 .702 (1 .05), 1.718 (0.90), 1 .730 (0.42), 1 .862 (0.51 ), 1.870 (0.56), 1 .887 (0.78), 1.905 (1.14), 1 .924 (0.88), 1.939 (1.13), 1 .950 (1.08), 1 .969 (0.74), 1.995 (0.83), 2.015 (0.71 ), 2.031 (0.56), 2.270 (12.19), 2.524 (0.87), 2.569 (1.14), 2.581 (0.54), 3.432 (0.49), 3.456 (0.49), 3.669 (0.44), 3.676 (0.51 ), 3.992 (0.54), 4.669 (0.86), 4.679 (1 .59), 4.684 (0.95), 4.694 (0.68), 4.706 (0.71 ), 4.717 (1 .84), 4.746 (0.81 ), 4.777 (1 .77), 4.816 (0.82), 7.122 (16.00).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
2-(4-Methylbenzyl)-(5S)-{[(2S)-2-methylpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 128
(5RS)-{[(3RS)-1 ,1-Difluor-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000475_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (200 mg, 696 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (4.0 ml) und DMF (8.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (343 mg, 905 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (320 μΙ, 1.8 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3RS)-1 ,1 - Difluor-5-azaspiro[2.4]heptanhydrochlorid (142 mg, 835 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 218 mg (78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .41 ), 0.008 (1 .27), 1.069 (0.81 ), 1 .159 (0.77), 1 .601 (0.42), 1 .614 (0.52), 1.648 (1.24), 1 .668 (1 .35), 1.694 (1.64), 1 .710 (1 .47), 2.008 (1.15), 2.099 (0.56), 2.1 15 (0.57), 2.161 (0.53), 2.271 (15.89), 2.572 (0.75), 2.584 (1.31 ), 2.625 (0.49), 3.455 (1.29), 3.497 (0.60), 3.552 (0.59), 3.582 (0.47), 3.640 (0.47), 3.666 (0.52), 3.718 (0.52), 3.751 (0.73), 3.764 (0.69), 3.805 (0.46), 4.710 (0.65), 4.719 (0.61 ), 4.742 (3.92), 4.794 (0.69), 7.101 (0.69), 7.125 (16.00), 7.146 (0.68). (Mischung von Diastereomeren)
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-{[(3RS)-1 ,1-Difluor-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Beispiel 129
(5RS)-{[(3RS)-1 ,1-Difluor-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000476_0001
(5RS)-{[(3RS)-1 ,1-Difluor-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 210 mg gelöst in 4 ml Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.2 ml; Säule: Daicel Chiralpak® ID 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: Methyl tert-butylether/Acetonitril 50:50; Fluß: 15 ml/min; Temperature 40°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 99.0 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 101.0 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Analytische chirale HPLC: Rt = 10.49 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralcel® ID 250 x 4.6 mm; Laufmittel: Methyl tert-butylether/Acetonitril 50:50; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .53), 0.008 (1 .55), 1.604 (0.44), 1 .617 (0.64), 1 .637 (0.89), 1 .654 (1 .26), 1.669 (1.51 ), 1 .689 (1 .60), 1.702 (1.64), 1 .710 (1.61 ), 1.721 (1.32), 2.008 (1.66), 2.025 (1 .55), 2.051 (0.73), 2.070 (0.51 ), 2.084 (0.52), 2.102 (0.51 ), 2.1 15 (0.48), 2.165 (0.55), 2.181 (0.52), 2.272 (15.03), 2.561 (0.81 ), 2.572 (0.83), 2.584 (1.54), 2.596 (0.83), 2.626 (0.57), 3.455 (2.27), 3.478 (0.59), 3.486 (0.60), 3.497 (1.15), 3.515 (0.61 ), 3.640 (0.76), 3.647 (0.80), 3.665 (0.96), 3.804 (0.82), 3.831 (0.61 ), 3.881 (0.48), 3.895 (0.42), 4.710 (0.54), 4.725 (0.81 ), 4.743 (5.21 ), 4.750 (2.79), 4.783 (0.76), 4.798 (0.93), 4.808 (0.62), 7.101 (0.75), 7.123 (16.00), 7.147 (0.72).
Beispiel 130
(5RS)-{[(3S)-3-Methoxypyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000477_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (75.0 mg, 261 μηηοΙ) wurde in DMF (3.1 ml) und Dichlormethan (1.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (129 mg, 339 μηιοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 680 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3- Methoxypyrrolidinhydrochlorid (43.1 mg, 313 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 40.8 mg (42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.98), 0.008 (2.66), 1.644 (0.58), 1 .656 (0.64), 1 .668 (0.67), 1 .702 (0.97), 1.712 (0.97), 1 .723 (0.75), 1.860 (0.43), 1.884 (0.68), 1.894 (0.70), 1 .906 (0.55), 1 .918 (0.89), 1.931 (0.91 ), 1 .940 (0.92), 1.981 (1.60), 1 .993 (1 .41 ), 2.003 (1.20), 2.017 (0.89), 2.038 (0.66), 2.065 (0.57), 2.272 (16.00), 2.567 (0.89), 2.578 (1.51 ), 2.590 (0.88), 2.621 (0.54), 3.235 (12.99), 3.269 (13.24), 3.362 (1.64), 3.384 (0.55), 3.392 (0.75), 3.405 (1.07), 3.416 (1.20), 3.438 (0.53), 3.449 (0.86), 3.455 (0.70), 3.473 (0.65), 3.556 (0.51 ), 3.567 (0.57), 3.585 (0.78), 3.596 (0.75), 3.709 (0.94), 3.737 (0.69), 3.768 (0.42), 3.787 (0.61 ), 3.956 (0.89), 4.044 (0.83), 4.742 (6.80), 4.765 (0.83), 4.779 (1.64), 4.788 (1 .54), 4.797 (0.73), 7.100 (0.86), 7.123 (14.91 ), 7.145 (0.90).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet. (5SH[(3S)-3-Methoxypyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 131
(5RS)-{[3-Hydroxy-3-(trifluormethyl)azetidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5!6!7,8- tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000478_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (150 mg, 522 μηηοΙ) wurde mit 3-(Trifluormethyl)azetidin-3- olhydrochlorid (97.3 mg, 548 μηηοΙ) in Pyridin/DMF (5/1 ) (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat (218 mg, 574 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 147 mg (68 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 41 1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.49), 0.008 (0.45), 1.704 (1 .35), 1 .715 (1 .20), 2.019 (0.55), 2.027 (0.58), 2.036 (0.57), 2.271 (16.00), 2.518 (0.75), 2.567 (1 .09), 2.575 (1 .21 ), 2.587 (1.01 ), 2.598 (0.45), 3.857 (0.57), 3.885 (0.67), 3.933 (0.61 ), 3.961 (0.86), 4.081 (1.14), 4.108 (0.81 ), 4.164 (0.94), 4.192 (1.19), 4.222 (0.65), 4.351 (0.56), 4.376 (0.89), 4.454 (1.17), 4.479 (0.74), 4.558 (0.60), 4.573 (0.90), 4.585 (0.67), 4.593 (0.61 ), 4.609 (0.77), 4.621 (1.19), 4.647 (0.77), 4.741 (2.29), 4.747 (2.82), 4.754 (4.40), 7.103 (0.62), 7.125 (13.60), 7.145 (0.56), 7.545 (1 .60). Beispiel 132
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-{[(2R)-2-methylpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000479_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (75.0 mg, 261 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (1 .3 ml) und DMF (2.9 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (129 mg, 339 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (64 μΙ, 370 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (2R)-2- Methylpyrrolidin (26.7 mg, 313 μmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.4 mg (50 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .50), 0.008 (1 .44), 1.057 (6.00), 1 .073 (6.07), 1 .265 (2.61 ), 1 .281 (2.63), 1.497 (0.42), 1 .508 (0.57), 1.517 (0.66), 1 .526 (0.56), 1.650 (0.63), 1 .659 (0.58), 1 .679 (0.60), 1.694 (0.82), 1 .714 (1 .10), 1.724 (0.98), 1 .859 (0.74), 1.870 (0.72), 1 .876 (0.73), 1 .886 (0.73), 1.897 (1.06), 1 .915 (1 .1 1 ), 1.924 (0.87), 1 .933 (1 .01 ), 1.945 (1.27), 1 .963 (1.63), 1 .977 (1 .1 1 ), 1.997 (0.92), 2.005 (0.85), 2.015 (0.70), 2.025 (0.74), 2.033 (0.69), 2.042 (0.64), 2.062 (0.48), 2.272 (16.00), 2.583 (1.13), 2.595 (0.65), 2.625 (0.44), 3.247 (0.43), 3.379 (0.41 ), 3.516 (0.46), 3.523 (0.68), 3.541 (0.68), 3.552 (0.42), 3.566 (0.43), 3.584 (0.85), 3.602 (0.48), 3.609 (0.46), 4.022 (0.62), 4.030 (0.60), 4.038 (0.47), 4.107 (0.46), 4.691 (0.89), 4.700 (1 .13), 4.707 (1.26), 4.715 (1.20), 4.739 (6.57), 7.099 (1.02), 7.120 (1 1.38), 7.124 (1 1 .23), 7.145 (0.99).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-{[(2R)-2-methylpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 133
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-[(3-oxoazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000480_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Racemat) (150 mg, 522 μηηοΙ) wurde mit Azetidin-3-οη (39.0 mg, 548 μηηοΙ) in Pyridin/DMF (5/1 ) (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7- Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (218 mg, 574 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 72.2 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.710 (0.41 ), 1 .721 (0.65), 1 .731 (0.63), 1 .743 (0.59), 2.059 (0.86), 2.072 (1.04), 2.085 (0.67), 2.271 (10.99), 2.517 (0.67), 2.559 (0.57), 2.590 (0.46), 2.603 (0.95), 2.616 (0.48), 4.662 (0.54), 4.675 (1 .04), 4.688 (0.55), 4.743 (0.87), 4.758 (4.04), 4.766 (1 .64), 7.128 (16.00).
Beispiel 134
(5RS,7RS)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1-yl)carbonyl]-7-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000480_0002
(5RSJRS)-7-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyriclin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 281 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (1 .0 ml) und DMF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1-ium-3- oxidhexafluorophosphat (138 mg, 365 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 730 μmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Azetidin-3-olhydrochlorid (36.9 mg, 337 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 85.4 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.42), 0.008 (2.61 ), 1.010 (8.92), 1 .020 (1 1 .30), 1.026 (1 1.21 ), 1 .036 (9.74), 1.308 (0.59), 1.339 (1 .81 ), 1.370 (2.83), 1.400 (2.12), 1 .433 (0.76), 1 .876 (1 .61 ), 2.142 (3.55), 2.174 (4.35), 2.206 (1.62), 2.213 (1 .69), 2.327 (0.64), 2.366 (0.41 ), 2.622 (2.64), 2.669 (2.68), 2.690 (0.68), 2.710 (0.45), 2.731 (6.01 ), 2.890 (7.03), 3.578 (1.58), 3.585 (1 .51 ), 3.604 (1.66), 3.643 (1 .32), 3.655 (1.35), 3.668 (1 .47), 3.680 (1.39), 3.903 (1.92), 3.914 (1 .76), 4.002 (1.25), 4.021 (1 .65), 4.045 (2.41 ), 4.058 (1 .45), 4.067 (1.50), 4.079 (1.42), 4.1 12 (1 .16), 4.126 (1.43), 4.137 (1 .26), 4.153 (1.15), 4.325 (1 .22), 4.344 (2.16), 4.355 (1.88), 4.370 (3.12), 4.387 (2.44), 4.398 (2.75), 4.414 (1.49), 4.507 (4.97), 4.521 (3.48), 4.986 (16.00), 5.754 (1.00), 5.779 (4.75), 5.793 (4.89), 7.899 (1 .61 ), 7.919 (1 1.72), 7.951 (1.52), 8.669 (7.52).
Beispiel 135
(5RS,7RS)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1-yl)carbonyl]-7-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000481_0001
(5RSJRS)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1-yl)carbonyl]-7-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)py yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 80 mg gelöst in 4 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.3 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IC 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluß: 15 ml/min; Temperature 40°C; UV Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung, wurden 32.0 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 35.0 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 5.13 min, d.e. = 95% [Säule: Daicel Chiralcel® IAC 250 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.61 ), 1.01 1 (8.14), 1 .022 (16.00), 1.033 (8.42), 1 .320 (0.60), 1 .340 (1 .30), 1.354 (0.89), 1 .361 (1 .38), 1.374 (1.45), 1 .381 (0.86), 1.394 (1.38), 1 .414 (0.70), 1 .872 (1 .32), 1.876 (1.34), 2.136 (1 .59), 2.142 (1.78), 2.148 (2.62), 2.156 (2.85), 2.168 (2.59), 2.176 (2.80), 2.183 (1.75), 2.195 (1 .42), 2.203 (1.39), 2.517 (0.80), 2.521 (0.80), 2.524 (0.64), 2.615 (0.44), 2.630 (2.25), 2.633 (2.12), 2.654 (2.01 ), 2.657 (2.01 ), 2.660 (1.79), 3.584 (1.49), 3.589 (1 .37), 3.601 (1.52), 3.607 (1 .32), 3.649 (1.18), 3.657 (1 .22), 3.666 (1.31 ), 3.674 (1.27), 3.907 (1 .65), 3.915 (1.54), 4.01 1 (1 .14), 4.023 (1.42), 4.027 (1 .24), 4.040 (1.18), 4.051 (1.14), 4.059 (1 .27), 4.066 (1.30), 4.074 (1 .23), 4.1 19 (1.10), 4.129 (1 .22), 4.135 (1.21 ), 4.147 (1.04), 4.335 (1 .09), 4.347 (1.87), 4.363 (2.1 1 ), 4.373 (1.76), 4.381 (3.04), 4.391 (3.07), 4.399 (1.69), 4.410 (1.48), 4.496 (2.30), 4.507 (4.00), 4.518 (2.41 ), 4.531 (0.73), 4.986 (10.70), 4.991 (10.02), 5.802 (6.92), 5.812 (6.99), 7.905 (1.16), 7.91 1 (1.30), 7.919 (6.21 ), 7.924 (8.62), 8.671 (4.90).
Beispiel 136
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; Isomere)
Figure imgf000483_0001
(5RSJRS)-7-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyriclin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 281 μmol) wurde in Dichlormethan (1 .0 ml) und DMF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1-ium-3- oxidhexafluorophosphat (138 mg, 365 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 730 μηιοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (42.3 mg, 337 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 93.0 mg (78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.54), -0.008 (4.36), 0.008 (4.13), 0.146 (0.54), 1 .019 (5.78), 1 .027 (14.45), 1 .035 (7.38), 1.043 (14.30), 1.303 (0.65), 1 .333 (1.76), 1.363 (2.31 ), 1.392 (1.65), 1.41 1 (0.81 ), 1.894 (1.42), 2.092 (1.16), 2.1 15 (1 .14), 2.150 (3.60), 2.181 (2.75), 2.191 (3.83), 2.222 (4.36), 2.250 (2.41 ), 2.328 (0.92), 2.366 (0.52), 2.645 (2.55), 2.680 (2.36), 2.710 (0.54), 3.340 (0.76), 3.353 (0.71 ), 3.370 (0.92), 3.381 (0.80), 3.408 (0.50), 3.496 (0.64), 3.505 (0.60), 3.550 (1.42), 3.584 (1.94), 3.61 1 (1.31 ), 3.648 (1 .20), 3.685 (1.45), 3.743 (0.52), 3.759 (0.86), 3.784 (1.49), 3.823 (1.07), 3.888 (1.62), 3.927 (1 .07), 3.951 (1.1 1 ), 3.988 (0.54), 4.021 (0.40), 4.576 (0.71 ), 4.592 (0.89), 4.603 (0.84), 4.618 (0.72), 4.641 (0.87), 4.657 (1.35), 4.668 (1.09), 4.674 (0.99), 4.685 (1.27), 4.702 (0.70), 4.722 (0.84), 4.737 (1.00), 4.749 (1.01 ), 4.764 (0.85), 4.984 (16.00), 5.268 (0.89), 5.340 (0.62), 5.391 (1.04), 5.474 (0.61 ), 5.513 (0.60), 7.899 (1.19), 7.918 (15.34), 7.942 (0.74), 8.134 (0.60), 8.664 (7.69). (Mischung von Diastereomeren)
Beispiel 137 (5RSJRS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyn yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000484_0001
(5RSJRS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 87 mg gelöst in 3 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.1 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OX-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluß: 20 ml/min; Temperature 25°C; UV Detektion: 215 nm]. Nach der Trennung, wurden 30.1 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 37.4 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.07 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® OX-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.862 (0.42), 1.021 (8.42), 1.030 (1 1.85), 1 .033 (10.67), 1 .043 (9.64), 1.236 (0.53), 1.312 (0.68), 1.336 (1.44), 1.363 (2.05), 1.390 (1 .65), 1.414 (0.83), 1.896 (1.37), 1.968 (0.43), 1.990 (0.47), 2.055 (0.44), 2.080 (0.57), 2.103 (1.00), 2.1 16 (0.94), 2.138 (1.19), 2.159 (2.57), 2.184 (2.56), 2.192 (2.90), 2.214 (3.67), 2.240 (2.57), 2.252 (2.56), 2.278 (1.16), 2.648 (2.43), 2.681 (2.1 1 ), 3.333 (1.13), 3.347 (1 .49), 3.356 (2.24), 3.370 (2.60), 3.379 (2.36), 3.392 (2.36), 3.467 (0.90), 3.474 (0.87), 3.496 (1 .25), 3.503 (1.23), 3.558 (2.68), 3.574 (3.46), 3.580 (3.36), 3.607 (2.29), 3.635 (0.61 ), 3.701 (0.58), 3.708 (0.66), 3.726 (0.80), 3.733 (0.69), 3.778 (0.56), 3.785 (0.59), 3.803 (0.74), 3.810 (0.68), 3.932 (1.39), 3.949 (2.22), 3.967 (1.42), 3.987 (0.98), 4.012 (0.73), 4.665 (1.30), 4.677 (1 .47), 4.686 (1.41 ), 4.698 (1.25), 4.727 (1.56), 4.739 (1.77), 4.748 (1 .71 ), 4.761 (1 .51 ), 4.986 (16.00), 5.289 (1.44), 5.354 (1.14), 5.394 (1.40), 5.460 (1.13), 7.902 (1 .50), 7.918 (12.17), 7.940 (0.91 ), 8.665 (6.94). Beispiel 138
(5RSJRS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyrid yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000485_0001
(5RSJRS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 87 mg gelöst in 3 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.1 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OX-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluß: 20 ml/min; Temperature 25°C; UV Detektion: 215 nm]. Nach der Trennung, wurden 30.1 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 37.4 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.43 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® OX-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.847 (0.50), 0.861 (0.56), 1.028 (15.91 ), 1.041 (16.00), 1 .056 (0.79), 1.088 (0.43), 1.101 (0.58), 1.235 (0.87), 1.314 (0.86), 1.336 (1 .78), 1.360 (2.56), 1.384 (1.62), 1.406 (0.75), 1.896 (1.43), 1.908 (1.51 ), 1 .963 (0.52), 1 .984 (0.55), 2.048 (0.49), 2.070 (0.63), 2.109 (0.83), 2.122 (1.06), 2.158 (3.53), 2.182 (3.07), 2.190 (3.79), 2.214 (3.63), 2.233 (1.72), 2.259 (1.72), 2.273 (1.57), 2.286 (1.33), 2.300 (1 .19), 2.313 (0.87), 2.645 (2.47), 2.649 (2.45), 2.677 (2.20), 2.681 (2.08), 3.273 (1.17), 3.288 (1 .58), 3.296 (2.22), 3.31 1 (2.69), 3.319 (2.69), 3.333 (3.51 ), 3.347 (3.48), 3.387 (2.00), 3.394 (1 .81 ), 3.415 (1.45), 3.423 (1.35), 3.434 (0.69), 3.448 (0.59), 3.465 (0.88), 3.472 (0.89), 3.493 (1 .06), 3.501 (0.98), 3.639 (0.74), 3.653 (1.90), 3.658 (1.96), 3.673 (2.34), 3.682 (1.99), 3.694 (2.41 ), 3.703 (1.33), 3.714 (1.05), 3.733 (0.91 ), 3.765 (1.34), 3.782 (2.43), 3.801 (1.78), 3.831 (1 .27), 3.855 (0.63), 3.880 (2.40), 4.581 (1.40), 4.594 (1.59), 4.603 (1.53), 4.615 (1.36), 4.646 (1.58), 4.658 (1.80), 4.668 (1.73), 4.680 (1.53), 4.982 (14.44), 5.273 (1.35), 5.379 (1.41 ), 5.387 (1.38), 5.394 (1 .28), 5.500 (1.1 1 ), 7.901 (1.80), 7.916 (12.89), 7.940 (0.85), 8.664 (6.94).
Beispiel 139
(5RS,6RS)-6-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000486_0001
(5RS,6RS)-6-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch) (95.0 mg, 315 μηηοΙ) wurde mit Pyrrolidin (28 μΙ, 330 μηηοΙ) in Pyridin/DMF (5/1 ) (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (132 mg, 347 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und direkt einer chiralen praparative HPLC-T rennung unterzogen [Probenvorbereitung: 35 mg gelöst in 3 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IC 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 40:60; Fluß: 15 ml/min; Temperature 50°C; UV Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 10 mg von Isomer 1 , welches als erstes eluierte, und 1 1 mg von Isomer 2, welches als zweites eluierte, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 12.49 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralcel® IC 250 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 40:60; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 0.99 (d, 3H), 1.49 - 1.62 (m, 1 H), 1 .70 - 1.84 (m, 2H), 1 .84 - 2.10 (m, 3H), 2.20 (dtd, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.62 - 2.71 (m, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 3.41 - 3.41 (m, 1 H), 3.57 (dt, 1 H), 3.77 (dt, 1 H), 4.62 - 4.83 (m, 3H), 7.07 - 7.19 (m, 4H). Beispiel 140
(5RS)-5-{[(3S!4S)-3!4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5!6!7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000487_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (75.0 mg, 261 μηηοΙ) wurde in DMF (2.0 ml) und Dichlormethan (1.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (129 mg, 339 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 680 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S,4S)-3,4- Difluorpyrrolidin hydrochlorid (45.0 mg, 313 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 53.7 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.624 (0.44), 1 .629 (0.48), 1 .632 (0.47), 1 .637 (0.44), 1 .642 (0.54), 1 .646 (0.55), 1.651 (0.53), 1 .722 (0.68), 1.729 (0.74), 1 .738 (0.57), 1.744 (0.43), 1 .952 (0.45), 1 .957 (0.48), 1.962 (0.44), 1 .969 (0.54), 1.976 (0.78), 1 .980 (0.81 ), 1.985 (0.70), 2.022 (0.42), 2.027 (0.51 ), 2.032 (0.49), 2.037 (0.60), 2.040 (0.52), 2.045 (0.67), 2.051 (0.69), 2.056 (0.65), 2.273 (16.00), 2.518 (0.67), 2.563 (0.77), 2.584 (0.76), 2.592 (1.47), 2.600 (0.80), 2.612 (0.47), 2.620 (0.70), 3.647 (2.34), 3.697 (1 .29), 3.706 (0.58), 3.71 1 (0.90), 3.716 (0.50), 3.830 (0.50), 3.853 (0.57), 3.899 (0.49), 3.922 (0.57), 4.152 (0.84), 4.175 (0.78), 4.195 (0.88), 4.217 (0.74), 4.749 (5.23), 4.752 (5.07), 4.873 (1 .32), 4.879 (1.49), 4.883 (1 .59), 4.890 (1.27), 5.336 (0.63), 5.346 (0.57), 5.429 (0.99), 5.516 (0.64), 7.109 (1.69), 7.123 (9.34), 7.129 (8.38), 7.143 (1 .51 ).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet. (58)-5-{[(38,48)-3,4-ΟϊίΙυοφγΓτοΝ(1ϊη-1 -γΙ]θ3Γ οηγΙ}-2-(4-ΓτΐΘίΐΊγΙ ΘηζγΙ)-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 141
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-{[(1 RS)-1-oxido-1 ,3-thiazolidin-3-yl]carbonyl}-5!6!7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000488_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(1 ,3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 ) (80.0 mg, 223 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (3.0 ml) vorgelegt und mit 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure (55.0 mg, 70 % Reinheit, 223 μηηοΙ) versetzt. Nach 4 h bei Raumtemperatur wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 40.0 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.627 (0.41 ), 1.740 (0.62), 1.762 (0.45), 1.987 (0.63), 1 .995 (0.76), 2.004 (0.69), 2.022 (0.56), 2.084 (0.42), 2.274 (16.00), 2.514 (0.79), 2.518 (0.79), 2.521 (0.60), 2.568 (0.47), 2.591 (0.73), 2.599 (1 .07), 2.634 (0.57), 3.058 (0.50), 3.077 (0.45), 3.097 (0.45), 3.125 (0.46), 3.175 (0.50), 3.262 (0.59), 3.274 (0.75), 3.966 (0.48), 3.974 (0.70), 3.987 (0.64), 3.994 (0.60), 4.088 (0.42), 4.109 (0.64), 4.121 (0.44), 4.287 (0.64), 4.308 (0.49), 4.313 (0.64), 4.342 (0.74), 4.368 (0.88), 4.421 (0.66), 4.446 (0.72), 4.489 (0.59), 4.513 (0.64), 4.610 (0.76), 4.614 (0.82), 4.636 (0.60), 4.640 (0.66), 4.755 (5.93), 4.859 (0.41 ), 4.864 (0.49), 4.983 (0.64), 4.995 (0.55), 5.002 (0.52), 5.008 (0.55), 5.016 (0.87), 5.020 (0.92), 5.045 (0.78), 5.753 (0.47), 7.105 (0.99), 7.122 (5.96), 7.130 (1 1.47), 7.145 (0.98). (Mischung von
Diastereomeren)
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-{[(1 RS)-1-oxido-1 ,3-thiazolidin-3-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) Beispiel 142
(5RS)-5-[(1 ,1 -Dioxido-1 ,3-thiazolidin-3-yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000489_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(1 ,3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 ) (32.0 mg, 89.3 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (2.4 ml) vorgelegt und mit 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure (77.0 mg, 70 % Reinheit, 312 μηηοΙ) versetzt. Nach 4 h bei Raumtemperatur wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 25.5 mg (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.583 (0.40), 1 .730 (0.58), 1 .741 (0.60), 1 .962 (0.42), 1 .990 (0.89), 1 .996 (0.83), 2.015 (0.42), 2.272 (16.00), 2.514 (0.74), 2.518 (0.59), 2.521 (0.48), 2.558 (0.75), 2.569 (0.62), 2.595 (1.12), 2.628 (0.49), 3.423 (0.53), 3.439 (0.95), 3.449 (0.62), 3.455 (0.75), 3.461 (0.76), 3.476 (0.70), 3.580 (0.60), 3.593 (1.14), 3.607 (0.63), 3.850 (0.41 ), 3.859 (0.62), 3.874 (1 .06), 3.884 (0.72), 3.889 (0.69), 3.896 (0.71 ), 3.901 (0.67), 3.912 (0.60), 4.158 (0.41 ), 4.247 (0.41 ), 4.470 (0.46), 4.495 (0.88), 4.544 (0.89), 4.569 (0.47), 4.755 (8.51 ), 4.844 (1.10), 4.868 (2.16), 4.874 (0.98), 4.880 (0.97), 4.886 (0.71 ), 4.982 (1 .43), 5.006 (1.07), 5.020 (0.41 ), 5.027 (0.47), 5.032 (0.47), 5.752 (4.50), 7.105 (1.46), 7.122 (9.73), 7.127 (9.02), 7.144 (1 .29).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-[(1 ,1 -Dioxido-1 , 3-thiazolidin-3-yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on Beispiel 143 (SRS^S-itiSS^S-iDifluormethy pyrrolidin-l-yöcarbonyl^-i^methylbenzy -S.ej.S- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000490_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (100 mg, 348 μηηοΙ) wurde in DMF (4.0 ml) und Dichlormethan (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (172 mg, 452 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (160 μΙ, 900 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3- (Difluormethyl)pyrrolidinhydrochlorid (65.8 mg, 418 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 78.6 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.665 (0.43), 1.676 (0.55), 1 .709 (1 .13), 1.829 (0.41 ), 1 .934 (0.46), 1 .943 (0.53), 1.950 (0.75), 1 .959 (0.76), 1.984 (0.90), 1 .994 (0.95), 2.005 (0.70), 2.013 (0.90), 2.026 (0.70), 2.034 (0.69), 2.041 (0.55), 2.046 (0.49), 2.053 (0.41 ), 2.1 15 (0.44), 2.271 (16.00), 2.517 (1.18), 2.574 (0.72), 2.583 (1.40), 2.593 (0.75), 2.617 (0.64), 3.270 (0.49), 3.286 (0.47), 3.295 (0.60), 3.341 (0.43), 3.437 (0.44), 3.454 (0.41 ), 3.479 (0.49), 3.516 (0.79), 3.533 (0.62), 3.542 (0.59), 3.610 (0.48), 3.647 (0.44), 4.707 (0.48), 4.715 (0.44), 4.722 (0.57), 4.728 (0.96), 4.738 (3.89), 4.745 (3.45), 4.760 (0.44), 4.775 (0.87), 4.780 (0.80), 4.787 (0.40), 6.130 (0.51 ), 6.139 (0.54), 6.162 (0.52), 7.104 (1 .25), 7.120 (10.70), 7.125 (10.23), 7.141 (1.15).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[(3S)-3-(Difluormethyl)pyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 144
(5RS)-5-[(cis)-2-Azabicyclo[3.1 .0]hex-2-ylcarbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000491_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (100 mg, 348 μηηοΙ) wurde in DMF (4.0 ml) und Dichlormethan (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (172 mg, 452 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (160 μΙ, 900 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde cis-2- Azabicyclo[3.1 .0]hexanhydrochlorid (Racemat) (49.9 mg, 418 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 92.9 mg (76 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.618 (0.56), 0.623 (0.56), 0.628 (0.79), 0.633 (0.69), 0.639 (0.64), 0.644 (0.61 ), 0.650 (0.49), 0.654 (0.45), 0.81 1 (0.53), 0.828 (0.52), 1.567 (0.43), 1 .744 (0.75), 1 .755 (0.95), 1.767 (1.00), 1 .772 (0.92), 1.784 (0.62), 1 .860 (0.57), 1.866 (0.43), 1 .877 (0.51 ), 1 .884 (0.64), 1.890 (0.41 ), 1 .902 (0.42), 1.908 (0.42), 2.001 (0.55), 2.012 (0.48), 2.019 (0.70), 2.032 (0.79), 2.039 (0.78), 2.047 (0.76), 2.065 (0.53), 2.078 (0.41 ), 2.145 (0.74), 2.150 (0.68), 2.272 (15.30), 2.518 (0.58), 2.522 (0.77), 2.586 (1.07), 2.596 (0.62), 2.620 (0.47), 2.959 (0.55), 2.984 (0.56), 3.154 (0.42), 3.495 (0.42), 3.499 (0.40), 3.699 (0.42), 3.704 (0.67), 3.71 1 (0.88), 3.716 (0.65), 3.724 (0.71 ), 3.729 (0.78), 4.738 (1.92), 4.743 (2.32), 4.753 (3.33), 4.934 (0.45), 4.940 (0.46), 5.070 (0.56), 5.076 (0.65), 5.083 (0.61 ), 5.089 (0.52), 7.109 (0.79), 7.127 (16.00), 7.144 (0.66).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-[(cis)-2-Azabicyclo[3.1.0]hex-2-ylcarbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Beispiel 145
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-[(3,3,4,4-tetrafluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000492_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (50.0 mg, 174 μηηοΙ) wurde in DMF (4.0 ml) und Dichlormethan (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (85.8 mg, 226 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (79 μΙ, 450 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3,4,4- Tetrafluorpyrrolidinhydrochlorid (37.5 mg, 209 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 1 .0 mg (15 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.56), 1 .141 (2.17), 1.236 (0.42), 1 .658 (0.47), 1 .665 (0.57), 1 .678 (0.56), 1 .686 (0.71 ), 1.697 (0.83), 1.704 (0.92), 1.716 (0.72), 1.726 (0.43), 1 .952 (0.43), 1 .958 (0.45), 1.964 (0.44), 1 .972 (0.62), 1.980 (0.69), 1 .986 (0.74), 1.993 (0.62), 2.048 (0.50), 2.054 (0.48), 2.061 (0.69), 2.069 (0.65), 2.076 (0.65), 2.082 (0.64), 2.090 (0.45), 2.1 16 (0.98), 2.271 (16.00), 2.481 (0.93), 2.514 (0.53), 2.518 (0.54), 2.562 (1.05), 2.568 (1 .04), 2.580 (1.52), 2.591 (1 .69), 2.601 (0.83), 2.624 (0.53), 4.007 (0.64), 4.037 (0.76), 4.105 (0.74), 4.132 (0.59), 4.41 1 (0.54), 4.440 (0.52), 4.620 (0.73), 4.646 (0.65), 4.716 (0.43), 4.747 (4.79), 4.752 (4.59), 4.783 (0.41 ), 4.830 (1.29), 4.838 (1 .55), 4.842 (1.66), 4.851 (1 .23), 7.104 (1.48), 7.109 (0.84), 7.1 16 (1.66), 7.121 (10.49), 7.126 (9.73), 7.143 (1 .20).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-[(3,3,4,4-tetrafluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 146
(5RS)-5-{[3-(Fluormethyl)azetidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000493_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (50.0 mg, 174 μηηοΙ) wurde in DMF (2.0 ml) und Dichlormethan (1.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (85.8 mg, 226 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (79 μΙ, 450 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3- (Fluoromethyl)azetidintrifluoroacetat (42.4 mg, 209 μmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 23.2 mg (37 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.41 ), 1 .683 (0.67), 1.694 (1 .1 1 ), 1 .705 (1 .36), 1 .715 (1.05), 1 .725 (0.44), 1 .91 1 (0.49), 1.917 (0.52), 1.923 (0.43), 1.986 (0.51 ), 1.993 (0.63), 2.001 (0.62), 2.005 (0.47), 2.014 (0.63), 2.270 (16.00), 2.514 (0.90), 2.518 (0.75), 2.521 (0.42), 2.526 (0.57), 2.563 (0.66), 2.573 (1.35), 2.584 (0.65), 2.607 (0.56), 3.639 (0.50), 3.650 (0.50), 3.659 (0.56), 3.670 (0.52), 3.704 (0.47), 3.716 (0.48), 3.724 (0.56), 3.735 (0.52), 3.921 (0.43), 3.939 (0.70), 3.963 (0.59), 3.974 (0.57), 3.980 (0.62), 3.991 (0.87), 4.007 (0.80), 4.1 10 (0.43), 4.122 (0.48), 4.128 (0.56), 4.139 (0.50), 4.252 (0.44), 4.269 (0.79), 4.399 (0.45), 4.416 (0.86), 4.488 (0.61 ), 4.497 (1 .30), 4.500 (1.08), 4.505 (1 .00), 4.509 (1.33), 4.518 (1 .67), 4.530 (1.10), 4.545 (1.22), 4.556 (1 .1 1 ), 4.613 (1.09), 4.624 (1 .10), 4.639 (1.18), 4.651 (1 .12), 4.744 (6.33), 7.107 (0.78), 7.125 (13.27), 7.137 (0.43), 7.142 (0.70).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[3-(Fluormethyl)azetidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 147
(5RS)-5-{[(3RS)-3-Fluor-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000494_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (100 mg, 348 μmol) wurde in DMF (4.0 ml) und Dichlormethan (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (172 mg, 452 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (160 μΙ, 900 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde [(3RS)-3- Fluorpyrrolidin-3-yl]methanolhydrochlorid (Racemat) (65.0 mg, 418 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 62.8 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.53), 1 .670 (0.41 ), 1.676 (0.41 ), 1.685 (0.45), 1 .696 (0.56), 1 .705 (0.77), 1.716 (1.02), 1 .723 (1 .05), 1.733 (0.76), 1 .973 (0.72), 1.994 (0.76), 2.010 (0.86), 2.023 (0.60), 2.040 (0.73), 2.052 (0.91 ), 2.064 (0.73), 2.073 (0.74), 2.121 (0.50), 2.132 (0.55), 2.136 (0.56), 2.272 (16.00), 2.514 (0.86), 2.518 (0.81 ), 2.521 (0.89), 2.577 (0.67), 2.586 (1.31 ), 2.595 (0.76), 2.619 (0.58), 3.367 (0.42), 3.395 (0.47), 3.437 (0.52), 3.464 (0.64), 3.488 (0.64), 3.516 (0.43), 3.556 (0.83), 3.569 (0.40), 3.584 (0.63), 3.600 (0.63), 3.620 (1.19), 3.656 (1.64), 3.675 (0.69), 3.681 (0.94), 3.697 (0.57), 3.703 (0.49), 3.724 (0.53), 3.737 (0.53), 3.750 (0.57), 3.759 (0.61 ), 3.773 (0.41 ), 4.656 (0.40), 4.705 (0.49), 4.725 (0.57), 4.736 (3.09), 4.744 (4.56), 4.753 (1 .96), 4.760 (0.52), 4.766 (0.52), 4.773 (0.46), 4.832 (0.44), 4.837 (0.47), 5.241 (0.50), 7.103 (0.89), 7.108 (1.04), 7.120 (7.69), 7.125 (1 1.68), 7.142 (0.91 ).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[(3RS)-3-Fluor-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Beispiel 148
(5RS)-5-{[(2S)-2-Methylazetidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000495_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (100 mg, 348 μηηοΙ) wurde in DMF (4.0 m) und Dichlormethan (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (172 mg, 452 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (160 μΙ, 900 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (2S)-2- Methylazetidinhydrochlorid (44.9 mg, 418 μmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 70.3 mg (59 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.314 (3.24), 1 .326 (3.25), 1 .349 (1.64), 1 .361 (1.62), 1 .450 (1.44), 1 .462 (1 .41 ), 1.520 (1.03), 1 .533 (1 .02), 1.706 (1.29), 1 .797 (0.63), 1.803 (0.73), 1 .815 (0.86), 1 .819 (0.85), 1.826 (0.82), 1 .838 (0.72), 1.849 (0.51 ), 1.917 (0.49), 1.924 (0.51 ), 1 .933 (0.42), 1 .987 (0.52), 2.001 (0.52), 2.008 (0.53), 2.017 (0.46), 2.270 (16.00), 2.395 (0.54), 2.401 (0.60), 2.413 (0.61 ), 2.418 (0.61 ), 2.434 (0.49), 2.517 (0.78), 2.522 (0.97), 2.557 (0.73), 2.567 (1.38), 2.576 (0.76), 2.601 (0.57), 4.120 (0.46), 4.132 (0.46), 4.207 (0.60), 4.220 (0.64), 4.238 (0.42), 4.329 (0.43), 4.340 (0.59), 4.357 (0.58), 4.370 (0.61 ), 4.423 (0.90), 4.431 (1.03), 4.435 (1.1 1 ), 4.443 (0.76), 4.681 (0.41 ), 4.697 (0.42), 4.712 (0.94), 4.728 (1 .99), 4.743 (3.47), 4.756 (0.78), 4.776 (0.69), 7.107 (0.87), 7.126 (13.90), 7.142 (0.72).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[(2S)-2-Methylazetidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 149
(5RS)-5-{[3-(Difluormethyl)azetidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000496_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (50.0 mg, 174 μηηοΙ) wurde in DMF (4.0 ml) und Dichlormethan (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (85.8 mg, 226 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (79 μΙ, 450 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3- (Difluormethyl)azetidinhydrochlorid (30.0 mg, 209 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 32.3 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.676 (0.59), 1 .696 (1 .28), 1.705 (1.35), 1 .714 (1 .08), 1 .912 (0.46), 1 .949 (0.44), 1.984 (0.48), 1 .996 (0.65), 2.004 (0.71 ), 2.012 (0.62), 2.016 (0.60), 2.024 (0.53), 2.270 (16.00), 2.519 (1 .23), 2.568 (0.69), 2.577 (1.28), 2.586 (0.71 ), 2.610 (0.51 ), 2.689 (1.41 ), 2.889 (0.42), 3.178 (0.43), 3.186 (0.44), 3.196 (0.46), 3.204 (0.40), 3.775 (0.53), 3.786 (0.55), 3.796 (0.64), 3.806 (0.59), 3.846 (0.43), 3.858 (0.47), 3.866 (0.64), 3.878 (0.59), 3.941 (0.56), 3.959 (0.84), 4.017 (0.59), 4.036 (0.95), 4.055 (0.48), 4.1 1 1 (0.55), 4.122 (0.60), 4.129 (0.64), 4.139 (0.56), 4.272 (1.16), 4.275 (1 .15), 4.284 (0.93), 4.293 (0.92), 4.434 (0.55), 4.452 (1.03), 4.470 (0.47), 4.518 (1.08), 4.528 (1 .66), 4.538 (1.06), 4.746 (7.75), 6.314 (0.51 ), 6.322 (0.52), 6.352 (0.57), 6.361 (0.56), 7.106 (1 .00), 7.124 (14.14), 7.141 (0.85).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[3-(Difluormethyl)azetidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 150
(5RS)-5-{[cis-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000497_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (100 mg, 348 μηηοΙ) wurde in DMF (8.0 ml) und Dichlormethan (4.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (172 mg, 452 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (160 μΙ, 900 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde cis-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (60.0 mg, 418 μmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 97.6 mg (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.52), 1 .636 (0.49), 1 .643 (0.54), 1 .668 (0.75), 1 .678 (0.74), 1 .695 (0.84), 1 .707 (1.04), 1 .717 (0.98), 1.730 (0.79), 1 .949 (0.69), 1.957 (0.59), 1 .974 (0.44), 1 .996 (0.88), 2.005 (0.65), 2.022 (0.54), 2.031 (0.62), 2.039 (0.67), 2.047 (0.64), 2.056 (0.56), 2.066 (0.49), 2.074 (0.53), 2.082 (0.46), 2.272 (16.00), 2.522 (1 .21 ), 2.558 (0.95), 2.571 (1.24), 2.585 (1 .60), 2.597 (0.90), 2.628 (0.53), 3.485 (0.56), 3.493 (0.47), 3.506 (0.41 ), 3.514 (0.43), 3.523 (0.49), 3.533 (0.69), 3.541 (0.64), 3.575 (0.43), 3.612 (0.45), 3.626 (0.52), 3.668 (0.51 ), 3.681 (0.72), 3.688 (0.61 ), 3.701 (0.94), 3.714 (0.56), 3.724 (0.66), 3.733 (0.53), 3.753 (0.60), 3.766 (0.54), 3.865 (0.45), 3.924 (0.44), 3.938 (0.50), 3.973 (0.48), 3.987 (0.48), 4.172 (0.59), 4.703 (0.41 ), 4.743 (7.59), 4.750 (3.74), 4.768 (1.29), 4.779 (1 .99), 4.789 (1.52), 5.254 (0.49), 5.265 (0.49), 5.275 (0.55), 5.284 (0.44), 5.338 (0.40), 5.349 (0.42), 5.375 (0.53), 5.387 (0.60), 5.398 (0.49), 5.407 (0.49), 5.415 (0.44), 5.457 (0.42), 5.470 (0.40), 5.479 (0.42), 7.096 (0.75), 7.102 (0.98), 7.1 17 (6.91 ), 7.123 (13.48), 7.144 (1 .02).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[cis-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Beispiel 151 (5RS)-5^[(3RS)-3-Fluor-3-methylpyrTolidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000498_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (100 mg, 348 μηηοΙ) wurde in DMF (8.0 ml) und Dichlormethan (4.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (172 mg, 452 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (160 μΙ, 900 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3RS)-3- Fluor-3-methylpyrrolidinhydrochlorid (Racemat) (58.3 mg, 418 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 97.9 mg (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.81 ), 0.008 (0.67), 1.487 (2.19), 1 .496 (2.37), 1 .505 (2.23), 1.521 (2.02), 1.539 (2.25), 1.548 (2.39), 1.557 (2.22), 1 .573 (1 .99), 1.717 (1.18), 1 .971 (0.64), 1 .983 (0.87), 1.994 (0.92), 2.041 (0.65), 2.065 (0.84), 2.102 (0.67), 2.199 (0.44), 2.222 (0.52), 2.272 (16.00), 2.558 (0.72), 2.583 (1.28), 2.625 (0.46), 3.335 (0.59), 3.354 (0.54), 3.370 (0.45), 3.525 (0.49), 3.552 (0.51 ), 3.572 (0.69), 3.613 (0.67), 3.631 (0.55), 3.643 (0.63), 3.660 (0.57), 3.679 (0.57), 3.729 (0.64), 3.750 (0.40), 3.951 (0.55), 3.973 (0.40), 4.718 (0.47), 4.724 (0.59), 4.745 (6.15), 4.765 (0.40), 4.824 (0.41 ), 4.831 (0.44), 7.101 (0.69), 7.124 (13.52), 7.145 (0.82).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[(3RS)-3-Fluor-3-methylpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Beispiel 152
(5RS)-5-{[(3RS)-3-Hydroxy-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000499_0001
(5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (Enantiomer 1 ) (100 mg, 348 μηηοΙ) wurde in DMF (8.0 ml) und Dichlormethan (4.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]- 1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (172 mg, 452 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (160 μΙ, 900 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3RS)-3- (Trifluormethyl)pyrrolidin-3-ol (Racemat) (64.8 mg, 418 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 10 mg (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.70), 0.008 (0.56), 1.664 (0.42), 1 .674 (0.50), 1 .687 (0.58), 1 .719 (1 .06), 1.979 (0.80), 1 .997 (0.55), 2.015 (0.85), 2.031 (1 .20), 2.060 (0.60), 2.077 (0.73), 2.101 (0.91 ), 2.1 1 1 (0.73), 2.124 (0.84), 2.243 (0.48), 2.272 (16.00), 2.299 (0.41 ), 2.523 (0.93), 2.577 (0.98), 2.588 (1.35), 2.600 (0.67), 2.630 (0.49), 3.444 (0.70), 3.476 (1.14), 3.492 (0.90), 3.539 (1 .03), 3.572 (0.71 ), 3.585 (0.70), 3.617 (0.50), 3.678 (0.77), 3.707 (0.78), 3.733 (0.51 ), 3.753 (0.43), 3.761 (0.78), 3.778 (0.56), 3.802 (0.94), 3.840 (0.65), 3.868 (0.45), 4.743 (5.23), 4.748 (5.82), 4.769 (0.84), 4.779 (0.40), 4.836 (0.45), 4.842 (0.49), 6.549 (1.70), 6.564 (1 .56), 6.615 (1.15), 6.631 (1.25), 7.099 (0.87), 7.124 (12.86), 7.146 (0.94).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund der Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 26, 108, 1 13, 157, 237, 358 und 454 zugeordnet.
(5S)-5-{[(3RS)-3-Hydroxy-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Beispiel 153
(5RS)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000500_0001
Unter Argon wurden 2,2,2-Trifluorethanol (180 μΙ, 2.5 mmol) in 3 ml DMF (getrocknet über Molsieb) gelöst. Bei 0°C wurden Natriumhydrid (101 mg, 60 % Reinheit, 2.52 mmol) zugegeben und 30min bei 0°C nachgerührt. Nach Zugabe von (5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3- yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat) (210 mg, 87 % Reinheit, 505 mol), gelöst in 1 ml DMF, wurde 3 Tage bei 60°C gerührt.
Zur weiteren Umsetzung wurden zunächst weiteres 2,2,2-Trifluorethanol (180 μΙ, 2.5 mmol) in 1 ml_ DMF gelöst, dann bei 0°C Natriumhydrid (101 mg, 60 % Reinheit, 2.52 mmol) zugegeben und die Mischung bei 30min bei 0°C nachgerührt. Die so entstandene Reagenzlösung wurde dann der Haupt-Ansatzlösung zugefügt und diese weitere 48h bei 60°C gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde der abgekühlte Ansatz mit Wasser versetzt, mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde über präparative HPLC getrennt (Säule: Chromatorex, 125x30mm Ι Ομηη. Flow: 50ml/min. Gradient ( A= Wasser + 0,1 % Ameisensäure , B= Acetonitril ). Laufzeit pro Trennung 38min. Detektion: 210 nm => 0min 0% B, 6min 10%B, 27min 95% B, 38min 95 % B , 40min 0%B =>). Durch Lyophilisierung der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 24.4 mg (1 1 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .59 - 1.84 (m, 4H), 1 .86 - 2.10 (m, 4H), 2.45 - 2.65 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.20 - 3.41 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.46 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 4.81 (s, 2H), 4.98 (q, 2H), 6.97 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 8.08 (d, 1 H). Beispiel 154
4-{[(5RS)-3-Oxo-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 2(3H)-yl]methyl}benzoesäure (Racemat)
Figure imgf000501_0001
tert-ButyM^[(5RS)-3-oxo-5-(pyrTolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-2(3H)-yl]methyl}benzoat (Racemat) (245 mg, 574 μmol) wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 750 μΙ (9.7 mmol) Trifluoressigsäure wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz unter Eisbadkühlung und kräftigem Rühren mit 3N wässriger Natronlauge versetzt und so auf pH 3 gestellt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan/Wasser und Extraktion wurde die organische Phase abgetrennt, anschließend die wässrige noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum von RestLösungsmittel befreit. So wurden 195 mg (92 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .62 - 1.84 (m, 4H), 1 .89 - 2.10 (m, 4H), 2.52 - 2.67 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 3.22 - 3.41 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.75 (dd, 1 H), 4.84 - 4.94 (m, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.88 - 7.93 (m, 2H), 12.92 (br s, 1 H).
Beispiel 155
N-Methyl-4-{[(5RS)-3-oxo-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-2(3H)-yl]methyl}benzamid (Racemat)
Figure imgf000501_0002
4-{[(5RS)-3-Oxo-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 2(3H)-yl]methyl}benzoesäure (Racemat) (78.0 mg, 21 1 μηηοΙ) wurde in 2.5 ml Dichlormethan vorgelegt, sodann HATU (160 mg, 421 μηιοΙ), N,N-Diisopropylethylamin (73 μΙ, 420 μηιοΙ) und
Methylamin, 33%ig in Ethanol (31 μΙ, 250 μηηοΙ) zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man fügte weiteres Methylamin, 33%ig in Ethanol (13 μΙ, 1 10 μηηοΙ) zu und ließ weitere 5h bei Raumtemperatur rühren. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Dichlormethan/Wasser verdünnt, mit 1 N wässriger Salzsäure sauer gestellt, extrahiert und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und RestLösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC getrennt (Instrument: Waters Prep LC/MS System, Säule: Phenomenex Kinetex C18 5μηι 100x30 mm Eluent A : Wasser, Eluent B : Acetonitril, Fluß: 65 ml/min plus 5ml 2%ige Ameisensäure in Wasser, Raumtemperatur, Wellenlänge 200-400 nm, At-Säule Injektion (Komplettinjektion) Gradientenprofil: 0 bis 2 min 10% Eluent B, 2 bis 2,2 min auf 20% Eluent B, 2,2 bis 7 min auf 60% Eluent B, 7 bis 7,5 min auf 92% Eluent B, 7,5 bis 9 min bei 92% B). Durch Vereinigung der produkthaltigen, lyophilisierten Fraktionen erhielt man 2.00 mg (2.5 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 12): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .62 - 1.83 (m, 4H), 1 .87 - 2.1 1 (m, 4H), 2.47 - 2.67 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 2.62 (dt, 1 H), 2.77 (d, 3H), 3.23 - 3.40 (m, 2H, teilweise von Wassersignal überlagert), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H), 4.75 (dd, 1 H), 4.85 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.39 (br q, 1 H).
Beispiel 156
N,N-Dimethyl-4-{[(5RS)-3-oxo-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-2(3H)-yl]methyl}benzamid (Racemat)
Figure imgf000502_0001
4-{[(5RS)-3-Oxo-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 2(3H)-yl]methyl}benzoesäure (Racemat) (78.0 mg, 21 1 μηηοΙ) wurde in 2.5 ml Dichlormethan vorgelegt, sodann HATU (160 mg, 421 μηιοΙ), N,N-Diisopropylethylamin (73 μΙ, 420 μηιοΙ) und Dimethylamin, 2M in THF (126 μΙ, 252 μηηοΙ) zugegeben. Der Ansatz wurde zunächst 4h, dann über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Man fügte weiteres Dimethylamin, 2M in THF (105 μΙ, 210 μηηοΙ) zu und ließ weitere 54h bei Raumtemperatur rühren. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Dichlormethan/Wasser verdünnt, mit 1 N wässriger Salzsäure sauer gestellt, extrahiert und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und RestLösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde in Acetonitril/Wasser gelöst und durch präparative HPLC getrennt (Säule: Kromasil C18, 125x30mm, 10μηι, Eluent: Acetonitril (B) / Wasser + 0,1 % TFA (A), Gradient: 0min 90% A, 6min 90% A, 18min 5%A, 20min 5%A, 21 min 90%A, Fluss: 75ml/min, Detektor: 210nm). Durch Vereinigung der produkthaltigen Fraktionen und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erhielt man 36.7 mg (42 % d. Th.)der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .62 - 1.84 (m, 4H), 1.87 - 2.1 1 (m, 4H), 2.46 - 2.69 (m, 2H, teilweise durch Lösungsmittelsignal verdeckt), 2.90 (br s, 3H), 2.97 (br s, 3H), 3.26 (dt, 1 H), 3.36 (dt, 1 H), 3.47 (dt, 1 H), 3.62 (dt, 1 H, teilweise von Wassersignal überlagert), 4.75 (dd, 1 H), 4.85 (s, 2H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 2H).
Beispiel 157
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 - c][1 ,2,4]triazol-3-on (Enantiomer)
Figure imgf000503_0001
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (Enantiomer) (50.0 mg, 183 μιτιοΙ) wurde in DMF (2.2 ml) und Dichlormethan (1 .1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (90.2 mg, 238 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (64 μΙ, 370 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (15.6 mg, 220 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch chirale präparative HPLC weiter aufgereinigt [Probenvorbereitung: 37 mg gelöst in 1 ml Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.20 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AD-H δμηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol: 30:70; Fluß: 20 ml/min; Temperatur 23°C; UV Detektion: 220 nm]. Es wurden 19 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Analytische chirale HPLC: Rt = 3.49 min, e.e. = 99.9 % [Säule: Daicel Chiralcel® AD-3 3μηι 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/iPropanol 1 :1 , 0.2 % Trifluoressigsäure, 1 % Wasser; Fluß: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.92), 0.008 (2.77), 1.781 (0.76), 1 .798 (1 .57), 1 .816 (1.43), 1 .832 (0.52), 1 .887 (0.43), 1 .903 (1.35), 1.919 (1.69), 1 .936 (1.00), 2.274 (9.31 ), 2.327 (0.50), 2.366 (0.66), 2.377 (0.48), 2.388 (0.45), 2.524 (1.50), 2.670 (1 .06), 2.685 (0.85), 2.693 (1.02), 2.706 (1 .21 ), 2.715 (1.32), 2.748 (0.45), 2.755 (0.48), 2.786 (0.55), 2.808 (0.43), 3.291 (0.62), 3.309 (1 .49), 3.328 (1.53), 3.345 (0.62), 3.396 (0.72), 3.403 (0.49), 3.414 (0.42), 3.421 (0.84), 3.438 (0.42), 3.527 (1.79), 3.646 (2.87), 3.663 (3.01 ), 3.688 (2.02), 3.705 (1.07), 4.698 (0.41 ), 4.736 (2.51 ), 4.748 (2.52), 4.897 (0.83), 4.905 (0.63), 4.919 (0.97), 4.925 (0.62), 7.137 (16.00).
Die (5S)-Konfiguration wurde aufgrund von Kristallstrukturaufklärung für Beispiel 157zugeordnet. Beispiel 158
(5RS)-5-(3,6-Dihydropyridin-1 (2H)-ylcarbonyl)-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p ridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000504_0001
1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin (8.3 mg, 0.10 mmol) wurde in einer Kavität einer 96er Multititerplatte vorgelegt und mit (5RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (28.7 mg, 0.10 mmol) und mit HATU (49.4 mg, 0.13 mmol), gelöst in 0.8 ml DMF, versetzt. Zu der Mischung wurden 50 μΙ 4-Methylmorpholin gegeben, die Mikrotiterplatte verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat per präparativer LC-MS getrennt.
(Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 μηη, Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 38.5 ml/min; Modifier: aq. Ammoniak 5%, Fluß: 1.5 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm)
bzw.: Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21 .2 mm, Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril (ULC), mit Gradient; Fluss: 38.5 ml/min; Modifier: aq. Ameisensäure 10%, Fluß: 1.5 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).
Die produktenthaltenden Fraktionen wurden per Zentrifugaltrockner eingedampft. Der Rückstand aller Produktfraktionen wurde in insgesamt 1 .8 ml DMSO gelöst, vereint und erneut eingedampft. Es wurden so 19.8 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 13): Rt = 0.95 min, MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
In Analogie zu Beispiel 158 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt.
Tabelle 1
Figure imgf000505_0001
Figure imgf000506_0001
Figure imgf000507_0001
Beispiel 163
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,5,6,7- tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000507_0002
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (75.0 mg, 78 % Reinheit, 199 μηηοΙ) wurde in THF (2.1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (29.9 mg, 238 μηηοΙ), HATU (98.1 mg, 258 μηηοΙ) und Triethylamin (170 μΙ, 1.2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut Triethylamin (55 μΙ, 400 Mmol), (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (12.5 mg, 99.3 Mmol) und HATU (37.7 mg, 99.3 Mmol) zugegeben und für weitere 90 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 5.91 mg (8 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .89), 0.008 (1 .61 ), 2.100 (1 .1 1 ), 2 1 15 (1 07),
2 137 (1 07), 2 147 (1 .03), 2.161 (0.86), 2.217 (0.84), 2.234 (0.96), 2.264 (1 15), 2 288 (0 52),
2 301 (0 58), 2 307 (0.66), 2.319 (0.78), 2.326 (0.84), 2.334 (0.82), 2.342 (0 82), 2 349 (0 56),
2 357 (0 66), 2 367 (0.62), 2.375 (0.60), 2.383 (0.74), 2.390 (1.01 ), 2.396 (1 1 1 ), 2 403 (0 98),
2 41 1 (1 03), 2 420 (1 .15), 2.430 (0.78), 2.441 (0.66), 2.450 (0.48), 2.671 (1 15), 2 690 (1 41 ),
2 71 1 (3 40), 2 719 (3.04), 2.731 (4.98), 2.743 (2.57), 2.752 (4.06), 2.771 (0 86), 2 785 (0 78),
2 792 (1 25), 2 806 (0.64), 2.817 (1.35), 2.825 (1 .37), 2.838 (1.27), 2.848 (1 59), 2 859 (1 03),
2 870 (1 01 ), 2 881 (0.68), 3.342 (1.25), 3.369 (0.74), 3.384 (0.56), 3.393 (0 78), 3 419 (0 66),
3 428 (0 70), 3 468 (0.40), 3.482 (0.72), 3.491 (0.86), 3.516 (1.1 1 ), 3.525 (0 74), 3 563 (0 56),
3 573 (0 52), 3 600 (1 .29), 3.624 (2.33), 3.646 (1 .45), 3.664 (1.89), 3.669 (1 89), 3 685 (2 33),
3 700 (1 55), 3 710 (1 .21 ), 3.726 (1.75), 3.758 (0.58), 3.790 (0.72), 3.832 (0 54), 3 840 (0 62),
3 927 (0 54), 3 935 (0.56), 3.966 (0.74), 3.988 (0.68), 4.013 (0.58), 4.885 (16 .00), 4 901 (1 47),
4 939 (1 43), 4 946 (1 .55), 4.961 (1.61 ), 4.967 (1 .35), 5.001 (0.46), 5.008 (0 60), 5 018 (0 88),
5 024 (1 17), 5 039 (0.76), 5.045 (0.56), 5.277 (1 .37), 5.363 (0.78), 5.372 (0 92), 5 410 (1 37),
5 504 (0 90), 7 51 1 (6.01 ), 7.531 (7.46), 7.722 (3.92), 7.743 (3.34), 8.325 (4.96), 8.330 (5.23).
Beispiel 164
(5RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,5,6,7- tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000508_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1- c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (75.0 mg, 228 μηηοΙ) wurde in THF (2.4 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (34.4 mg, 274 μηηοΙ), HATU (1 13 mg, 297 μηηοΙ) und Triethylamin (190 μΙ, 1.4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut HATU (1 13 mg, 297 μηηοΙ), (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (17.2 mg, 137 μηηοΙ) und Triethylamin (190 μΙ, 1.4 mmol) zugegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Es wurden erneut HATU (1 13 mg, 297 μηηοΙ), (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (17.2 mg, 137 μηηοΙ) und Triethylamin (190 μΙ, 1.4 mmol) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 39.4 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.09), 0.008 (1 .78), 1.994 (0.41 ), 2.073 (0.50) 2.101 (1.23), 2.1 19 (1 .08), 2.140 (1.10), 2.150 (1 .06), 2.165 (0.94), 2.220 (0.88), 2.238 (1.01 ) 2.266 (1.21 ), 2.327 (0.97), 2.333 (0.76), 2.343 (0.61 ), 2.351 (0.76), 2.358 (0.67), 2.366 (1.12) 2.385 (0.86), 2.393 (0.90), 2.407 (1.42), 2.413 (1 .23), 2.422 (0.97), 2.431 (1 .21 ), 2.440 (0.76) 2.451 (0.58), 2.665 (0.68), 2.680 (1.14), 2.700 (1 .42), 2.721 (3.08), 2.729 (3.64), 2.741 (5.50) 2.762 (3.84), 2.772 (1 .50), 2.782 (1.32), 2.795 (0.92), 2.803 (1.51 ), 2.827 (1 .32), 2.835 (1.30) 2.848 (1.23), 2.858 (1 .50), 2.870 (0.94), 2.881 (0.88), 2.893 (0.59), 3.372 (1.39), 3.398 (1.01 ) 3.424 (0.68), 3.432 (0.72), 3.472 (0.70), 3.488 (0.86), 3.496 (1.10), 3.518 (1 .44), 3.541 (0.49) 3.567 (0.92), 3.578 (0.83), 3.605 (2.02), 3.630 (2.74), 3.651 (1.28), 3.669 (1 .78), 3.674 (1.66) 3.688 (2.1 1 ), 3.704 (1 .37), 3.714 (1.06), 3.729 (1.77), 3.761 (0.50), 3.794 (0.61 ), 3.834 (0.47) 3.843 (0.50), 3.930 (0.45), 3.938 (0.49), 3.969 (0.88), 3.991 (1.12), 4.017 (0.81 ), 4.053 (0.47) 4.079 (0.56), 4.1 10 (0.45), 4.886 (0.94), 4.893 (1 .03), 4.908 (1.06), 4.915 (0.92), 4.953 (1.19) 4.960 (1.32), 4.975 (1.41 ), 4.982 (1.23), 5.012 (16.00), 5.032 (1.64), 5.039 (2.07), 5.054 (1 .35) 5.060 (0.95), 5.279 (1 .44), 5.365 (0.95), 5.374 (0.94), 5.412 (1.44), 5.497 (0.92), 5.506 (0.90) 7.904 (2.50), 7.925 (10.38), 7.937 (6.31 ), 7.958 (1.66), 8.675 (6.00). Beispiel 165
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H- pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000509_0001
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (75.0 mg, 87 % Reinheit, 209 μηηοΙ) wurde in THF (2.2 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (31.5 mg, 251 μηηοΙ), HATU (103 mg, 272 μηηοΙ) und Triethylamin (180 μΙ, 1.3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (15.8 mg, 126 μηηοΙ), HATU (103 mg, 272 μηηοΙ) und Triethylamin (180 μΙ, 1 .3 mmol) zugegeben und bei 70°C für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 16.4 mg (20 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .85), -0.008 (16.00), 0.008 (13.87), 0.146 (1.80), 2.098 (0.73), 2.266 (0.79), 2.327 (1.91 ), 2.366 (1.63), 2.396 (0.90), 2.421 (0.84), 2.523 (4.55), 2.670 (1.57), 2.698 (0.90), 2.71 1 (1.91 ), 2.727 (2.19), 2.738 (3.59), 2.758 (2.64), 2.799 (0.90), 2.827 (0.95), 2.851 (1.07), 2.874 (0.67), 3.372 (0.79), 3.423 (0.51 ), 3.495 (0.62), 3.515 (0.90), 3.602 (1.29), 3.628 (1.68), 3.666 (1.07), 3.685 (1.35), 3.727 (4.55), 3.970 (0.56), 3.991 (0.67), 4.015 (0.56), 4.826 (7.92), 4.881 (0.79), 4.903 (0.73), 4.947 (0.79), 4.954 (0.79), 4.970 (0.84), 5.029 (1.01 ), 5.047 (0.79), 5.277 (0.90), 5.364 (0.56), 5.41 1 (0.90), 5.503 (0.56), 6.922 (0.45), 7.276 (1.96), 7.288 (1.74), 7.379 (2.86), 7.402 (4.38), 7.424 (2.13), 7.458 (2.19), 7.473 (2.19).
Beispiel 166
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2,5,6,7-tetrahydro- 3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000510_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (75.0 mg, 78 % Reinheit, 199 μηηοΙ) wurde in THF (2.1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (34.2 mg, 238 μηηοΙ), HATU (98.1 mg, 258 μηηοΙ) und Triethylamin (170 μΙ, 1.2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (17.1 mg, 1 19 μηιοΙ), HATU (98.1 mg, 258 μηιοΙ) und Triethylamin (55 μΙ, 400 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 21.2 mg (28 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .41 ), -0.008 (1 1.99), 0.008 (10.88), 0.146 (1.35), 2.327 (0.96), 2.366 (0.96), 2.391 (1.02), 2.412 (2.04), 2.424 (2.13), 2.440 (2.52), 2.450 (1.77), 2.459 (1.59), 2.523 (3.45), 2.561 (1.41 ), 2.578 (0.78), 2.596 (0.42), 2.669 (1.20), 2.675 (1.14), 2.686 (1.05), 2.694 (1.20), 2.716 (2.52), 2.736 (2.79), 2.743 (3.48), 2.751 (1.65), 2.777 (1.92), 2.791 (1.44), 2.820 (1.29), 2.842 (0.75), 3.550 (2.13), 3.569 (3.63), 3.588 (1.86), 3.682 (0.54), 3.699 (1.80), 3.729 (2.31 ), 3.744 (1.20), 3.763 (0.75), 3.774 (1.65), 3.808 (1.20), 3.895 (0.48), 3.925 (0.96), 3.962 (1.08), 3.976 (1.29), 3.995 (1.08), 4.002 (1 .05), 4.021 (0.51 ), 4.230 (0.48), 4.259 (1.05), 4.291 (1.05), 4.886 (16.00), 4.927 (1.44), 4.934 (1.17), 4.948 (1 .53), 5.01 1 (1.47), 5.018 (1.14), 5.032 (1 .59), 5.039 (1.02), 7.510 (4.82), 7.531 (5.96), 7.718 (2.61 ), 7.723 (2.67), 7.739 (2.25), 7.744 (2.22), 8.324 (4.01 ), 8.329 (3.93).
Beispiel 167
(5RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,5,6,7- tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000511_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1- c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (75.0 mg, 228 μηηοΙ) wurde in THF (2.4 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (39.4 mg, 274 μηηοΙ), HATU (1 13 mg, 297 μηηοΙ) und Triethylamin (190 μΙ, 1.4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (19.7 mg, 137 μηιοΙ), HATU (1 13 mg, 297 μηιοΙ) und Triethylamin (64 μΙ, 460 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 15.4 mg (16 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.95), -0.034 (0.54), -0.009 (16.00), 0.007 (14.34), 0.146 (1 .95), 2.327 (1 .41 ), 2.331 (1 .16), 2.365 (1.04), 2.408 (0.83), 2.421 (1 .16), 2.442 (1.16), 2.460 (1.33), 2.523 (3.69), 2.581 (0.46), 2.669 (1.53), 2.710 (1 .08), 2.725 (1.08), 2.747 (1.20), 2.753 (1.37), 2.762 (0.79), 2.787 (0.83), 2.801 (0.58), 2.830 (0.50), 3.556 (0.75), 3.573 (1.41 ), 3.592 (0.66), 3.702 (0.75), 3.732 (0.87), 3.748 (0.46), 3.770 (0.33), 3.779 (0.62), 3.812 (0.50), 3.929 (0.37), 3.964 (0.46), 3.979 (0.46), 3.998 (0.41 ), 4.006 (0.41 ), 4.263 (0.46), 4.293 (0.46), 4.948 (0.46), 4.963 (0.66), 5.012 (5.68), 5.025 (0.79), 5.046 (0.62), 5.053 (0.50), 7.904 (0.75), 7.924 (3.07), 7.935 (1.82), 7.958 (0.54), 8.673 (2.03).
Beispiel 168
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2,5,6,7-tetrahydro-3H- pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000512_0001
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (75.0 mg, 87 % Reinheit, 209 μηηοΙ) wurde in THF (2.2 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (36.1 mg, 251 μηηοΙ), HATU (103 mg, 272 μηηοΙ) und Triethylamin (180 μΙ, 1.3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 64.0 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .35), 0.008 (10.27), 0.146 (1 .18), 2.327 (2.69), 2.366 (2.86), 2.387 (1.85), 2.410 (3.37), 2.430 (3.54), 2.440 (3.87), 2.460 (2.86), 2.523 (9.60), 2.578 (1.85), 2.669 (3.03), 2.710 (3.54), 2.724 (3.87), 2.744 (5.56), 2.750 (5.73), 2.781 (3.71 ), 2.797 (2.53), 2.825 (2.02), 2.847 (1.35), 3.552 (3.37), 3.571 (5.73), 3.590 (3.03), 3.701 (3.20), 3.727 (7.58), 3.745 (1.85), 3.776 (2.69), 3.809 (2.02), 3.896 (0.67), 3.926 (1.52), 3.962 (2.02), 3.979 (2.02), 3.996 (1.68), 4.024 (0.84), 4.231 (0.84), 4.260 (1 .68), 4.290 (1.68), 4.322 (0.51 ), 4.785 (1 .01 ), 4.825 (16.00), 4.868 (0.84), 4.934 (1.85), 4.941 (1.85), 4.954 (2.36), 5.018 (2.36), 5.026 (1.68), 5.040 (2.36), 7.270 (3.20), 7.379 (5.22), 7.402 (7.24), 7.424 (3.87), 7.455 (3.87), 7.472 (3.87). Beispiel 169
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidm^
pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000513_0001
(58)-2-[(6-ΟήΙοφγήάϊη-3-γΙ) ΘίήγΙ]-3-οχο-2,5,67-ίΘίΓ3ήγάΓθ-3Η-ργΓτοΙο[2,1 -ο][1 ,2,4]ίπ3ζοΙ-5- carbonsäure (75.0 mg, 78 % Reinheit, 199 μηηοΙ) wurde in THF (2.1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 3-Fluorazetidinhydrochlorid (26.6 mg, 238 μηηοΙ), HATU (98.1 mg, 258 μηηοΙ) und Triethylamin (170 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 3-Fluorazetidinhydrochlorid (13.3 mg, 1 19 μηιοΙ), HATU (98.1 mg, 258 μηιοΙ) und Triethylamin (55 μΙ, 400 μηιοΙ) zugegeben und für weitere 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 15.4 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.73), -0.008 (6.62), 0.008 (5.33), 0.146 (0.69), 2.328 (0.95), 2.367 (0.90), 2.390 (0.90), 2.422 (4.13), 2.453 (1.25), 2.524 (2.58), 2.670 (1.38), 2.675 (1.55), 2.690 (1.68), 2.723 (12.26), 3.724 (0.60), 3.929 (1.25), 3.962 (1.55), 3.995 (1 .25), 4.024 (1.42), 4.193 (0.69), 4.207 (0.77), 4.225 (1 .20), 4.253 (1.72), 4.277 (2.02), 4.293 (1.33), 4.310 (1.46), 4.321 (1 .25), 4.343 (0.86), 4.429 (0.60), 4.455 (1.12), 4.489 (1 .29), 4.514 (1.55), 4.544 (1.03), 4.557 (1 .12), 4.582 (0.39), 4.664 (0.65), 4.679 (0.77), 4.695 (0.77), 4.719 (3.23), 4.731 (4.39), 4.757 (0.69), 4.834 (0.65), 4.877 (16.00), 4.917 (0.77), 5.093 (0.60), 5.343 (0.82), 5.350 (0.99), 5.358 (0.77), 5.374 (0.56), 5.390 (0.77), 5.398 (0.95), 5.486 (0.82), 5.493 (0.99), 5.500 (0.82), 5.532 (0.77), 5.540 (0.90), 7.495 (1 .08), 7.506 (6.37), 7.516 (1 .55), 7.526 (7.87), 7.720 (4.22), 7.741 (3.61 ), 8.326 (6.06).
Beispiel 170
(5RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,5,6,7- tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000514_0001
(SS^S-Oxo^-i^-itrifluormethy pyridin-S-yömethyl^.S.ej-tetrahydro-SH-pyrrolop.l- c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (75.0 mg, 228 μηηοΙ) wurde in THF (2.4 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 3-Fluorazetidinhydrochlorid (30.6 mg, 274 μηηοΙ), HATU (1 13 mg, 297 μηηοΙ) und Triethylamin (190 μΙ, 1 .4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 5.30 mg (6 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.13), 0.008 (3.01 ), 2.328 (0.70), 2.366 (0.52), 2.405 (0.67), 2.432 (3.56), 2.464 (1.22), 2.523 (2.04), 2.670 (0.85), 2.734 (10.77), 3.729 (1.73), 3.938 (1.10), 3.966 (1 .37), 3.999 (1.13), 4.028 (1 .28), 4.200 (0.64), 4.215 (0.67), 4.230 (1.03), 4.257 (1.52), 4.284 (1 .83), 4.296 (1.28), 4.314 (1 .16), 4.326 (1.19), 4.348 (0.73), 4.434 (0.46), 4.459 (0.94), 4.494 (1 .13), 4.518 (1.37), 4.547 (0.82), 4.561 (0.79), 4.669 (0.55), 4.684 (0.64), 4.746 (3.95), 4.960 (0.43), 5.003 (13.17), 5.043 (0.46), 5.352 (0.88), 5.392 (0.70), 5.400 (0.85), 5.495 (0.88), 5.503 (0.70), 5.543 (0.82), 5.754 (16.00), 7.899 (2.74), 7.919 (9.79), 7.934 (6.1 1 ), 7.955 (1 .83), 8.674 (6.48).
Beispiel 171
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2,5,6,7-tetrahydro-3H- pyrrolo[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000514_0002
(5S)-2-(3-Chlo -fluorbenzyl)-3-oxo-2,5,6J-tetrahydro-3H-pyrTolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (75.0 mg, 87 % Reinheit, 209 μηηοΙ) wurde in THF (2.2 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 3-Fluorazetidinhydrochlorid (28.0 mg, 251 μηηοΙ), HATU (103 mg, 272 μηηοΙ) und Triethylamin (180 μΙ, 1 .3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 3- Fluorazetidinhydrochlorid (14.0 mg, 126 μηιοΙ), HATU (103 mg, 272 μηιοΙ) und Triethylamin (180 μΙ, 1 .3 mmol) zugegeben und bei 70°C für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 31 .2 mg (40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.75), -0.008 (16.00), 0.146 (1 .81 ), 2.328 (1.81 ), 2.366 (1.17), 2.423 (4.50), 2.454 (1 .58), 2.670 (1 .99), 2.731 (14.31 ), 3.935 (1.46), 3.965 (1.87), 3.996 (1.46), 4.023 (1.87), 4.227 (1.46), 4.254 (2.10), 4.281 (2.57), 4.297 (1.69), 4.309 (1.75), 4.430 (0.70), 4.455 (1.34), 4.487 (1.58), 4.516 (1.81 ), 4.543 (1 .1 1 ), 4.557 (1.05), 4.737 (4.96), 4.775 (1.40), 4.816 (12.67), 4.862 (0.93), 5.351 (1.23), 5.398 (1.1 1 ), 5.494 (1 .1 1 ), 5.540 (1.05), 5.753 (1.69), 7.273 (3.62), 7.374 (5.26), 7.397 (7.82), 7.419 (3.68), 7.453 (4.67), 7.470 (4.67).
Beispiel 172
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2,5,6,7- tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000515_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (75.0 mg, 78 % Reinheit, 199 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (34.2 mg, 238 μηηοΙ), HATU (98.1 mg, 258 μηιοΙ) und Triethylamin (170 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut HATU (98.1 mg, 258 μηιοΙ), Triethylamin (55 μΙ, 400 μηιοΙ) und (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (17.1 mg, 1 19 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.7 mg (59 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.327 (0.78), 2.350 (0.62), 2.358 (0.83), 2.366 (1.14), 2.384 (1.04), 2.401 (1 .27), 2.409 (1.25), 2.418 (1 .33), 2.447 (1.17), 2.633 (0.44), 2.674 (1.90), 2.694 (2.26), 2.706 (1 .74), 2.722 (2.89), 2.728 (4.29), 2.748 (5.23), 2.783 (2.50), 2.806 (2.06), 2.818 (1.01 ), 2.828 (1 .61 ), 2.839 (1.27), 2.852 (0.60), 2.862 (0.96), 3.478 (1 .04), 3.487 (0.99), 3.512 (1.46), 3.521 (1 .59), 3.532 (1.30), 3.567 (1 .27), 3.652 (1.35), 3.666 (1 .72), 3.687 (1.67), 3.700 (1.87), 3.722 (1 .51 ), 3.734 (0.83), 3.752 (1.27), 3.763 (0.88), 3.784 (0.62), 3.797 (0.62), 3.849 (0.47), 3.862 (0.52), 3.877 (0.94), 3.892 (1 .17), 3.926 (1.67), 3.940 (1 .40), 3.966 (0.88), 4.181 (0.68), 4.196 (0.78), 4.209 (0.70), 4.223 (1 .27), 4.237 (0.81 ), 4.249 (0.73), 4.265 (0.68), 4.885 (16.00), 4.961 (1.80), 4.968 (1 .93), 4.983 (3.69), 4.990 (3.17), 5.004 (2.24), 5.094 (0.60), 5.262 (1.04), 5.274 (1 .07), 5.284 (1.04), 5.322 (0.96), 5.344 (0.81 ), 5.356 (0.86), 5.367 (0.86), 5.383 (0.91 ), 5.394 (0.96), 5.407 (1.09), 5.420 (1 .01 ), 5.430 (0.99), 5.450 (0.94), 5.458 (0.78), 5.473 (0.86), 5.486 (0.88), 7.51 1 (5.36), 7.531 (6.56), 7.715 (2.39), 7.720 (4.14), 7.726 (2.60), 7.741 (3.54), 7.746 (2.13), 8.324 (5.18).
Beispiel 173
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}- 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000516_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1- c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (75.0 mg, 228 μηηοΙ) wurde in THF (2.4 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (39.4 mg, 274 μηηοΙ), HATU (1 13 mg, 297 μηιοΙ) und Triethylamin (190 μΙ, 1.4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 80.3 mg (84 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.65), -0.008 (6.58), 0.008 (5.20), 0.146 (0.66), 2.327 (0.78), 2.366 (0.98), 2.428 (0.72), 2.457 (0.73), 2.670 (0.88), 2.682 (0.76), 2.703 (1.20), 2.710 (0.90), 2.715 (0.88), 2.731 (1.59), 2.738 (2.23), 2.758 (2.66), 2.794 (1 .35), 2.816 (1.01 ), 2.838 (0.82), 2.850 (0.69), 2.872 (0.50), 3.364 (16.00), 3.482 (0.98), 3.517 (0.94), 3.525 (0.95), 3.572 (0.75), 3.656 (0.69), 3.670 (0.91 ), 3.692 (0.87), 3.705 (1.00), 3.726 (0.82), 3.745 (0.44), 3.756 (0.65), 3.768 (0.51 ), 3.882 (0.50), 3.896 (0.60), 3.930 (0.79), 3.944 (0.72), 3.971 (0.44), 4.199 (0.44), 4.227 (0.66), 4.240 (0.41 ), 4.975 (0.98), 4.982 (1.03), 4.997 (2.25), 5.012 (8.25), 5.264 (0.53), 5.286 (0.56), 5.324 (0.51 ), 5.369 (0.44), 5.387 (0.44), 5.409 (0.54), 5.489 (0.48), 7.904 (1 .09), 7.924 (4.96), 7.935 (3.27), 7.956 (0.75), 8.672 (3.24).
Beispiel 174
(5RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2,5,6,7- tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000517_0001
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-5- carbonsäure (75.0 mg, 87 % Reinheit, 209 μηηοΙ) wurde in THF (2.2 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (36.1 mg, 251 μηηοΙ), HATU (103 mg, 272 μηιοΙ) und Triethylamin (180 μΙ, 1.3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 62.9 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.49), -0.008 (4.42), 0.008 (3.97), 0.146 (0.49), 2.073 (1.28), 2.328 (0.88), 2.351 (0.74), 2.359 (1 .01 ), 2.366 (1.55), 2.378 (1 .10), 2.384 (1.24), 2.396 (1.31 ), 2.402 (1 .46), 2.410 (1.42), 2.418 (1 .49), 2.435 (0.81 ), 2.446 (1 .28), 2.455 (0.79), 2.524 (2.73), 2.642 (0.58), 2.664 (1.38), 2.670 (1 .24), 2.683 (1.76), 2.703 (2.73), 2.713 (2.19), 2.730 (3.31 ), 2.736 (5.21 ), 2.745 (3.81 ), 2.755 (6.60), 2.766 (1.38), 2.773 (1.40), 2.789 (3.58) 2.803 (1.13), 2.810 (2.52), 2.822 (1.20), 2.832 (1 .94), 2.844 (1.62), 2.856 (0.74), 2.866 (1.24), 3.480 (1.28), 3.490 (1 .29), 3.514 (1.73), 3.523 (1 .89), 3.532 (1.56), 3.570 (1 .60), 3.655 (1.51 ), 3.668 (2.03), 3.689 (2.10), 3.703 (2.28), 3.71 1 (1.82), 3.727 (4.12), 3.738 (1.04), 3.744 (1.01 ), 3.755 (1.49), 3.766 (1 .10), 3.787 (0.79), 3.801 (0.76), 3.851 (0.59), 3.866 (0.68), 3.880 (1.19), 3.894 (1.42), 3.929 (2.01 ), 3.943 (1.51 ), 3.968 (1 .08), 4.184 (0.83), 4.198 (1 .01 ), 4.212 (0.84) 4.225 (1.55), 4.239 (0.95), 4.252 (0.84), 4.267 (0.77), 4.785 (0.79), 4.826 (16.00), 4.868 (0.67), 4.969 (2.05), 4.977 (2.23), 4.991 (4.24), 4.998 (3.85), 5.01 1 (2.70), 5.018 (1 .64), 5.252 (0.76), 5.261 (1.19), 5.274 (1 .24), 5.284 (1.20), 5.323 (1 .24), 5.332 (0.97), 5.346 (0.99), 5.355 (1.01 ), 5.368 (1.06), 5.384 (1 .1 1 ), 5.395 (1.13), 5.408 (1 .28), 5.422 (1.17), 5.445 (0.99), 5.451 (1.1 1 ), 5.461 (0.92), 5.475 (1 .06), 5.489 (0.99), 5.498 (0.68), 7.247 (1.13), 7.252 (2.10), 7.258 (2.23), 7.264 (2.55), 7.269 (2.79), 7.274 (3.33), 7.280 (3.02), 7.286 (2.98), 7.291 (1 .74), 7.380 (4.01 ), 7.402 (6.63), 7.425 (2.97), 7.455 (3.85), 7.473 (3.87), 8.385 (0.41 ).
Beispiel 175
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)
yl]methyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000518_0001
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-p^
c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (66.0 mg, 183 μηηοΙ) wurde in THF (1.9 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (31 .5 mg, 220 μηηοΙ), HATU (90.5 mg, 238 μηιοΙ) und Triethylamin (150 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut HATU (90.5 mg, 238 μηιοΙ), Triethylamin (150 μΙ, 1.1 mmol) und (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (52.5 mg, 366 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 53.0 mg (63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .77), -0.008 (15.84), 0.008 (16.00), 0.146 (1.77), 0.854 (1.39), 1.236 (6.21 ), 1.410 (2.19), 2.327 (2.41 ), 2.366 (2.62), 2.438 (1.87), 2.670 (2.94), 2.700 (2.09), 2.710 (2.78), 2.719 (3.10), 2.732 (2.62), 2.755 (5.83), 2.775 (6.85), 2.808 (4.76), 2.827 (2.57), 2.850 (2.03), 2.862 (1.93), 2.884 (1.50), 3.487 (1 .50), 3.530 (1.98), 3.578 (2.30), 3.675 (2.35), 3.695 (2.52), 3.707 (2.68), 3.730 (2.09), 3.772 (1 .55), 3.793 (0.96), 3.805 (0.96), 3.886 (1.44), 3.900 (1 .61 ), 3.936 (2.30), 3.973 (1.34), 4.198 (1.28), 4.225 (1.93), 4.239 (1.28), 4.991 (2.41 ), 4.999 (2.78), 5.014 (5.24), 5.020 (5.83), 5.035 (3.05), 5.062 (1 1 .99), 5.073 (10.70), 5.1 13 (1 .28), 5.288 (1 .50), 5.388 (1 .55), 7.607 (3.80), 7.620 (7.44), 7.632 (4.12), 8.573 (8.51 ), 8.585 (8.56), 10.193 (1.07). Beispiel 176
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyri yl]methyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-3-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000519_0001
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat) wurden durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 53 mg gelöst in 3 ml Acetonitril und 1 ml Ethanol (warm); Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AS-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UVDetektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 9.2 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluiert, und 12.4 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Enantiomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.22 min, e.e. = 99% [Säule: Daicel Chiraltek® AS, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (7.43), -0.059 (1 .78), -0.045 (2.59), -0.029 (4.69), 0.019 (5.82), 0.146 (7.43), 1.238 (2.26), 2.328 (8.08), 2.365 (8.40), 2.425 (4.04), 2.433 (4.36), 2.559 (4.53), 2.670 (7.92), 2.709 (7.1 1 ), 2.731 (2.75), 2.753 (7.1 1 ), 2.775 (8.08), 2.805 (5.01 ), 2.825 (2.91 ), 2.848 (2.26), 3.524 (2.59), 3.580 (2.75), 3.673 (3.39), 3.694 (3.07), 3.708 (3.23), 3.716 (3.07), 3.726 (2.26), 3.760 (2.10), 3.896 (1.94), 3.934 (2.75), 3.980 (1.78), 4.224 (2.10), 4.998 (3.72), 5.017 (7.1 1 ), 5.035 (3.88), 5.063 (16.00), 5.1 14 (2.10), 5.277 (2.26), 5.326 (1.94), 5.373 (2.10), 5.397 (2.26), 5.41 1 (2.26), 5.454 (1.94), 7.606 (4.69), 7.619 (9.05), 7.631 (4.85), 8.572 (9.70), 8.583 (9.05).
Beispiel 177
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyri yl]methyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-3-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000520_0001
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat) wurden durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 53 mg gelöst in 3 ml Acetonitril und 1 ml Ethanol (warm); Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AS-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 9.2 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluiert, und 12.4 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chiral HPLC: Rt = 3.86 min, e.e. = 98% [column: Daicel Chiraltek® AS, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 40:60; Fluss: 1 ml/min; UV detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.89), -0.027 (0.41 ), -0.025 (0.54), -0.022 (0.63), -0.019 (0.99), -0.016 (1 .17), -0.015 (1 .44), -0.008 (16.00), 0.008 (15.19), 0.014 (1 .98), 0.016 (1.26), 0.019 (0.90), 0.021 (0.72), 0.024 (0.50), 0.030 (0.45), 0.146 (1 .89), 2.327 (0.90), 2.332 (0.68), 2.366 (0.95), 2.523 (2.52), 2.560 (0.72), 2.669 (1.04), 2.710 (0.99), 2.718 (0.41 ), 2.755 (0.72), 2.775 (0.90), 2.808 (0.63), 5.021 (0.77), 5.036 (0.41 ), 5.063 (1 .58), 5.072 (1.35), 7.607 (0.50), 7.620 (0.95), 7.632 (0.50), 8.572 (1 .08), 8.585 (1.04). Beispiel 178
(5RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}- 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000521_0001
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl^^
c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (66.0 mg, 182 μηηοΙ) wurde in THF (1.9 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (27.5 mg, 219 μηηοΙ), HATU (90.2 mg, 237 μηηοΙ) und Triethylamin (150 μΙ, 1.1 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (13.7 mg, 109 μηιοΙ), HATU (90.2 mg, 237 μηιοΙ) und Triethylamin (150 μΙ, 1.1 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 60.9 mg (78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), 0.008 (7.50), 0.146 (0.99), 2.121 (2.67), 2.267 (2.36), 2.327 (3.16), 2.367 (3.29), 2.670 (2.60), 2.698 (2.1 1 ), 2.716 (2.91 ), 2.738 (6.08), 2.745 (5.95), 2.758 (9.67), 2.779 (6.82), 2.815 (2.48), 2.837 (2.36), 2.859 (2.17), 2.868 (2.85), 2.882 (2.29), 3.352 (2.29), 3.376 (1.43), 3.437 (1 .18), 3.500 (1.80), 3.519 (2.17), 3.609 (3.04), 3.634 (4.16), 3.654 (2.60), 3.679 (3.47), 3.691 (3.53), 3.732 (3.04), 3.798 (1 .18), 3.843 (0.99), 3.938 (1.05), 3.970 (1 .49), 3.991 (1.61 ), 4.014 (0.93), 4.080 (0.81 ), 4.701 (1 .12), 4.715 (0.99), 4.902 (2.05), 4.909 (2.1 1 ), 4.924 (2.29), 4.931 (1 .80), 4.970 (2.42), 4.977 (2.60), 4.992 (2.79), 5.020 (2.1 1 ), 5.061 (15.01 ), 5.070 (16.00), 5.1 13 (1 .55), 5.281 (2.42), 5.378 (1.74), 5.414 (2.42), 5.500 (1.55), 5.730 (0.68), 7.610 (5.40), 7.622 (9.67), 7.635 (5.21 ), 8.573 (1 1.22), 8.585 (10.60). Beispiel 179
(5RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}- 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Isomer 1 )
Figure imgf000522_0001
(5RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin
2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurden durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 60 mg gelöst in 3 ml Acetonitril und 1 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AS-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV- Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 10.7 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 15.6 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.20 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiraltek® AS, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .73), -0.008 (15.96), 0.008 (16.00), 0.146 (1.78), 1.100 (0.61 ), 1.1 18 (0.61 ), 1.235 (0.65), 2.104 (0.74), 2.155 (0.56), 2.257 (0.69), 2.327 (1.26), 2.366 (1.47), 2.396 (0.91 ), 2.417 (1.13), 2.441 (0.65), 2.523 (3.77), 2.665 (1.04), 2.670 (1.39), 2.698 (0.65), 2.710 (1.26), 2.746 (2.12), 2.758 (3.25), 2.764 (2.25), 2.775 (2.60), 2.792 (1.30), 2.814 (0.95), 2.844 (0.78), 2.866 (0.56), 3.345 (0.65), 3.356 (0.82), 3.375 (0.78), 3.386 (0.52), 3.403 (0.43), 3.477 (0.56), 3.502 (0.78), 3.520 (1.21 ), 3.545 (0.43), 3.572 (0.87), 3.586 (0.74), 3.609 (1.86), 3.635 (1.73), 3.700 (0.39), 3.722 (0.48), 3.969 (0.56), 3.991 (1.04), 4.017 (0.69), 4.058 (0.48), 4.083 (0.52), 4.1 1 1 (0.43), 5.023 (0.52), 5.071 (5.46), 5.1 16 (0.43), 5.278 (0.74), 5.367 (0.61 ), 5.412 (0.74), 5.498 (0.69), 7.610 (1.21 ), 7.623 (2.38), 7.635 (1.30), 8.574 (2.95), 8.586 (2.99).
Beispiel 180
(5RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}- 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Isomer 2)
Figure imgf000522_0002
(5RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurden durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 60 mg gelöst in 3 ml Acetonitril und 1 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AS-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV- Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 10.7 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 15.6 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 3.51 min, d.e. = 97.4% [Säule: Daicel Chiraltek® AS, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm : - 0.149 (1 .64), -0.008 (16.00), 0.008 (14 04), 0 146
(1 71 ), 0 858 (0 44), 1 .100 (0.65), 1.1 18 (0 58), 1 236 (0 91 ), 1.984 (0.40), 2.010 (0 44), 2 1 18
(1 20), 2 146 (1 16), 2.215 (0.87), 2.237 (0 98), 2 266 (1 13), 2.327 (1 .78), 2.337 (1 13), 2 344
(0 80), 2 354 (0 87), 2.366 (1.53), 2.410 (0 87), 2 433 (1 16), 2.441 (1 .31 ), 2.451 (0 .87), 2 463
(1 05), 2 523 (4 33), 2.670 (1.38), 2.674 (1 35), 2 697 (0 95), 2.710 (1 .49), 2.716 (1 60), 2 738
(3 67), 2 748 (2 15), 2.759 (4.51 ), 2.771 (2 80), 2 779 (4 98), 2.818 (1 .53), 2.828 (0 84), 2 838
(1 45), 2 847 (1 60), 2.859 (1.82), 2.869 (2 07), 2 882 (1 53), 2.891 (1 .31 ), 2.904 (0 95), 3 333
(2 25), 3 352 (1 56), 3.361 (1.02), 3.379 (0 84), 3 393 (0 80), 3.401 (0.87), 3.428 (0 98), 3 436
(1 05), 3 499 (0 76), 3.525 (1.05), 3.534 (0 91 ), 3 630 (2 04), 3.655 (2.00), 3.679 (2 73), 3 690
(2 69), 3 706 (2 40), 3.716 (1.78), 3.732 (2 15), 3 739 (1 78), 3.769 (0.80), 3.800 (1 05), 3 844
(0 87), 3 866 (0 55), 3.875 (0.55), 3.931 (0 76), 3 939 (0 84), 3.962 (0.58), 4.902 (1 60), 4 909
(1 75), 4 924 (1 82), 4.931 (1.56), 4.970 (1 85), 4 977 (2 04), 4.992 (2.25), 4.998 (1 .82), 5 018
(0 95), 5 061 (7 31 ), 5.071 (7.53), 5.1 13 (0 98), 5 282 (1 38), 5.377 (1 .09), 5.415 (1 35), 5 510
(1 02), 7 609 (2. 69), 7.622 (5.16), 7.635 (2.95), 8.573 (5.60), 8.585 (5.67).
Beispiel 181
(5RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin
2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000523_0001
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl^^
c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (66.0 mg, 182 μηηοΙ) wurde in THF (1.9 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (31.4 mg, 219 μηηοΙ), HATU (90.2 mg, 237 μηηοΙ) und Triethylamin (150 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (15.7 mg, 109 μηηοΙ), HATU (90.2 mg, 237 μηηοΙ) und Triethylamin (150 μΙ, 1.1 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 38.9 mg (49 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), -0.008 (7.61 ), 0.008 (6.67), 0.146 (0.86), 1 .410 (1.15), 2.328 (1 .87), 2.366 (2.22), 2.392 (1 .51 ), 2.41 1 (2.51 ), 2.432 (4.52), 2.440 (3.30), 2.451 (3.66), 2.461 (3.95), 2.469 (3.09), 2.524 (5.96), 2.565 (3.01 ), 2.583 (1 .94), 2.600 (1.08), 2.670 (2.30), 2.694 (1 .00), 2.701 (1.08), 2.71 1 (3.52), 2.720 (2.22), 2.733 (2.44), 2.742 (4.52), 2.749 (3.01 ), 2.760 (4.66), 2.765 (5.24), 2.771 (5.67), 2.779 (3.52), 2.804 (3.37), 2.813 (3.23), 2.818 (2.94), 2.842 (2.51 ), 2.864 (1.58), 3.559 (4.09), 3.578 (6.82), 3.597 (3.66), 3.673 (0.65), 3.692 (1.08), 3.708 (3.66), 3.740 (3.73), 3.752 (1 .94), 3.782 (3.16), 3.816 (2.15), 3.849 (0.50), 3.904 (0.86), 3.934 (1 .72), 3.963 (2.22), 3.973 (1 .87), 3.982 (2.51 ), 4.001 (2.08), 4.007 (2.08), 4.027 (1.00), 4.233 (0.86), 4.262 (1.87), 4.293 (1 .79), 4.324 (0.65), 4.957 (2.15), 4.965 (2.22), 4.978 (2.58), 5.021 (1.65), 5.042 (2.73), 5.049 (2.37), 5.063 (16.00), 5.073 (14.28), 5.1 15 (1.72), 7.610 (2.58), 7.621 (5.09), 7.632 (2.80), 8.572 (8.18), 8.584 (8.18). Beispiel 182
(5RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-2,5,6,7- tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on (Racemat)
Figure imgf000524_0001
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1- c][1 ,2,4]triazol-5-carbonsäure (66.0 mg, 182 μηηοΙ) wurde in THF (1.9 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 3-Fluorazetidinhydrochlorid (24.4 mg, 219 μηηοΙ), HATU (90.2 mg, 237 μηηοΙ) und Triethylamin (150 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 3-Fluorazetidinhydrochlorid (12.2 mg, 109 μηιοΙ), HATU (90.2 mg, 237 μηιοΙ) und Triethylamin (150 μΙ, 1.1 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 39.0 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.43), 2.328 (1.09), 2.366 (0.75), 2.412 (1.14), 2.444 (4.98), 2.670 (1.1 1 ), 2.710 (1.84), 2.749 (16.00), 3.942 (1.73), 3.970 (2.16), 4.003 (1 .75), 4.033 (2.1 1 ), 4.204 (0.91 ), 4.221 (1.02), 4.235 (1 .70), 4.250 (1.86), 4.263 (2.36), 4.274 (2.30), 4.287 (2.57), 4.300 (2.39), 4.331 (1.86), 4.355 (1 .09), 4.434 (0.70), 4.460 (1 .45), 4.499 (1.61 ), 4.515 (2.30), 4.552 (1 .16), 4.567 (1.16), 4.668 (0.77), 4.701 (1.64), 4.715 (2.16), 4.750 (4.27), 4.761 (5.57), 5.01 1 (1.55), 5.053 (1 1 .95), 5.108 (1.18), 5.355 (1.34), 5.401 (1 .20), 5.498 (1.27), 5.544 (1.23), 5.733 (0.75), 7.612 (4.61 ), 7.625 (8.73), 7.638 (4.84), 7.870 (0.66), 8.567 (9.82), 8.579 (9.68).
Beispiel 183
(5S)-5-{[(3R,4R)-3-Fluor-4-hydroxypyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000525_0001
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 327 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (161 mg, 425 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (280 μΙ, 1 .6 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R,4R)-4-Fluorpyrrolidin-3-olhydrochlorid (55.6 mg, 393 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Methode 10). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 27.0 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .05), 0.008 (0.98), 1.721 (0.88), 1 .913 (0.46), 1 .950 (0.66), 2.040 (0.52), 2.047 (0.53), 2.056 (0.46), 2.273 (16.00), 2.518 (1 .63), 2.522 (1 .63), 2.562 (0.77), 2.585 (1 .21 ), 2.628 (0.44), 3.350 (0.47), 3.381 (0.72), 3.457 (0.51 ), 3.474 (0.47), 3.531 (0.80), 3.557 (0.57), 3.601 (0.59), 3.651 (0.61 ), 3.690 (1.43), 3.757 (0.46), 4.230 (0.42), 4.338 (0.47), 4.748 (5.25), 4.794 (0.41 ), 4.809 (0.78), 4.818 (0.72), 4.825 (0.49), 4.903 (0.56), 5.032 (0.53), 5.571 (0.87), 5.580 (0.87), 5.595 (0.49), 5.603 (0.47), 5.662 (0.68), 5.671 (0.71 ), 5.703 (0.94), 5.712 (0.92), 7.101 (0.88), 7.124 (13.88), 7.147 (0.89).
Beispiel 184
(5S)-2-(Cyclopropylmethyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000526_0001
Unter Argon: (5S)-2-(Cyclopropylmethyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (1 15 mg, 460 μηηοΙ) wurde in THF (8.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (228 mg, 599 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (240 μΙ, 1.4 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (79.3 mg, 553 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser und Acetonitril gelöst und über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 53.3 mg (35 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.261 (12.07), 0.267 (12.21 ), 0.273 (12.25), 0.437 (10.80), 0.455 (10.86), 1 .058 (3.69), 1.715 (5.00), 1.724 (4.78), 1.901 (1 .20), 1.936 (2.51 ), 1 .975 (2.53), 1 .996 (2.05), 2.005 (1.59), 2.023 (2.13), 2.031 (2.37), 2.040 (2.55), 2.047 (2.47), 2.057 (2.29), 2.067 (1 .95), 2.074 (1.97), 2.082 (1 .71 ), 2.328 (0.60), 2.351 (0.50), 2.366 (0.78), 2.567 (3.73), 2.578 (4.58), 2.602 (5.04), 2.612 (6.20), 2.625 (3.47), 2.655 (1 .93), 2.669 (1.41 ), 2.709 (0.42), 3.418 (0.94), 3.454 (14.61 ), 3.471 (16.00), 3.497 (2.67), 3.510 (2.61 ), 3.521 (2.53), 3.531 (2.55), 3.540 (1.59), 3.554 (1.24), 3.563 (1.65), 3.604 (1 .57), 3.617 (1.89), 3.637 (1.35), 3.651 (1.65), 3.660 (2.07), 3.674 (3.47), 3.690 (3.05), 3.708 (2.67), 3.723 (2.69), 3.740 (2.27), 3.752 (2.17), 3.772 (1.39), 3.786 (1.06), 3.854 (1.63), 3.895 (1 .18), 3.921 (1.51 ), 3.935 (1.67), 3.949 (1.12), 3.969 (1.67), 3.984 (1.63), 3.998 (1.04), 4.013 (0.94), 4.1 19 (1.06), 4.133 (1.22), 4.147 (1.18), 4.161 (2.13), 4.175 (1.37), 4.189 (1.16), 4.204 (1 .02), 4.729 (4.68), 4.741 (6.85), 4.752 (4.56), 5.248 (1.77), 5.259 (1.83), 5.269 (2.07), 5.279 (1.73), 5.290 (1.26), 5.323 (1.55), 5.331 (1.57), 5.344 (1.71 ), 5.358 (1.65), 5.368 (1.99), 5.381 (2.29), 5.392 (1.87), 5.401 (1.93), 5.434 (1.30), 5.466 (1.55), 5.474 (1 .55), 5.487 (1.22), 5.753 (1 1.24).
Beispiel 185
(5S)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[trans/cis-4-(trifluormethyl)cyclohexyl]m
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000527_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[cis/trans-4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch, 2 Isomere)
(445 mg, 1.26 mmol) wurde in THF (13 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden Pyrrolidin (120 μΙ, 1.5 mmol), HATU (621 mg, 1 .63 mmol) und Triethylamin (880 μΙ, 6.3 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 40mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 158 mg (31 % d. Th.) des Diastereomerengemisches (2 Isomere) erhalten.
(5S )-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[trans/cis-4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurden durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 158 mg gelöst in 15 ml Methanol; Injektionsvolumen: 1 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IB 5 μηη, 250 x 30 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Ethanol 70:30; Fluss: 80 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 56 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 54 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 0.85 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IB, 50 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 70:30; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm]. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.465 (2.98) 1.473 (3.40), 1.480 (3.84), 1.487 (4.67)
1.490 4.53) 1.502 (2.02) 1.507 (1.91) 1.513 (1.33), 1.517 (1.11), 1.524 (1.67), 1.532 (1.52) 1.539 1.17) 1.549 (1.06) 1.554 (0.73) 1.586 (1.97), 1.591 (2.58), 1.598 (2.08), 1.605 (1.53) 1.612 1.40) 1.619 (0.96) 1.666 (0.68) 1.679 (0.82), 1.684 (0.90), 1.688 (0.91), 1.693 (0.73) 1.702 0.78) 1.707 (1.03) 1.711 (1.20) 1.717 (1.36), 1.723 (1.20), 1.733 (0.80), 1.763 (0.70) 1.775 3.05) 1.786 (5.27) 1.798 (4.12) 1.809 (1.20), 1.899 (1.02), 1.910 (3.13), 1.921 (4.16) 1.932 2.69) 1.944 (0.83) 1.945 (0.83) 1.954 (0.68), 1.971 (0.80), 1.977 (1.36), 1.986 (1.26) 1.999 0.71) 2.005 (0.80) 2.009 (0.82) 2.015 (1.00), 2.017 (0.86), 2.023 (0.93), 2.028 (1.06) 2.033 0.95) 2.047 (0.72) 2.051 (1.08) 2.057 (1.44), 2.064 (1.42), 2.071 (1.20), 2.077 (0.81) 2.265 0.75) 2.273 (0.73) 2.281 (0.74) 2.512 (0.95), 2.520 (0.72), 2.558 (1.03), 2.603 (1.01) 2.610 1.93) 2.618 (1.12) 2.630 (0.67) 2.638 (1.12), 3.226 (0.77), 3.237 (1.55), 3.246 (1.41) 3.249 1.09) 3.257 (2.33), 3.269 (1.10), 3.312 (1.21), 3.324 (2.53), 3.331 (1.48), 3.337 (16.00) 3.343 1.86) 3.355 (0.76) 3.439 (0.82) 3.450 (1.78), 3.455 (1.23), 3.462 (1.08), 3.467 (2.08) 3.478 0.95) 3.567 (0.52) 3.580 (0.64) 3.590 (4.31), 3.596 (3.89), 3.604 (4.32), 3.610 (3.99) 3.618 1.89) 3.629 (0.84) 3.633 (0.57) 4.706 (1.96), 4.711 (2.09), 4.716 (2.32), 4.721 (1.86) 5.759 13.81).
Beispiel 186
(5S)-5-(Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-2-{[trans/cis-4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-5, 6,7,8- tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000528_0001
(5S )-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[trans/cis-4-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurden durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 158 mg gelöst in 15 ml Methanol; Injektionsvolumen: 1 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IB 5 μηη, 250 x 30 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Ethanol 70:30; Fluss: 80 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 56 mg von Isomer 1, welches zuerst eluiert, und 54 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.84 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IB, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 70:30; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm]. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.957 (1 .26), 0.991 (4.36), 1.023 (5.17), 1 .043 (2.00), 1 .053 (2.17), 1 .147 (2.40), 1.155 (2.66), 1 .179 (6.23), 1.186 (6.72), 1 .21 1 (5.99), 1.218 (6.21 ), 1 .243 (2.34), 1 .621 (0.98), 1.637 (2.09), 1.647 (2.92), 1.681 (10.46), 1.693 (1 1.63), 1.706 (1 1 .51 ), 1.747 (2.77), 1.765 (7.80), 1.782 (12.99), 1.799 (10.09), 1 .817 (4.65), 1.832 (7.41 ), 1 .863 (6.74), 1 .885 (3.67), 1.902 (9.17), 1.918 (1 1.87), 1 .935 (8.62), 1.952 (3.10), 1 .960 (2.94), 1 .971 (5.00), 1 .983 (5.77), 1.995 (4.03), 2.010 (3.59), 2.020 (2.67), 2.035 (2.39), 2.045 (1.37), 2.057 (0.91 ), 2.070 (0.68), 2.152 (1.28), 2.160 (1 .36), 2.182 (2.42), 2.192 (1 .94), 2.204 (2.33), 2.235 (1.10), 2.568 (2.93), 2.588 (3.12), 2.600 (6.14), 2.612 (3.25), 2.629 (1 .51 ), 2.642 (2.49), 2.653 (1.16), 3.212 (1 .80), 3.229 (3.63), 3.242 (4.02), 3.258 (6.37), 3.275 (3.12), 3.325 (7.13), 3.343 (3.58), 3.355 (3.72), 3.373 (1.75), 3.390 (0.75), 3.407 (1.01 ), 3.427 (13.83), 3.443 (16.00), 3.468 (5.79), 3.485 (2.63), 3.578 (2.60), 3.595 (5.41 ), 3.603 (2.82), 3.61 1 (3.18), 3.619 (4.08), 3.636 (1.81 ), 4.682 (4.94), 4.692 (5.90), 4.697 (6.35), 4.706 (4.55), 5.754 (5.05).
Beispiel 187
(5S)-5-(2-Azabicyclo[2.1 .1]hex-2-ylcarbonyl)-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000529_0001
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (126 mg, 319 μηηοΙ) wurde in THF (10 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (157 mg, 414 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (560 μΙ, 3.2 mmol) zugegeben. Nach 10 min Rühren wurde 2-3- Azabicyclo[2.1 .1 ]hexane-trifluoressigsäure (75.4 mg, 382 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/ mit 0.1 % Ameisensäure-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 23.6 mg (17 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.09), -0.008 (10.21 ), 0.008 (7.21 ), 0.146 (0.87), 0.942 (1.20), 0.958 (1.04), 1.216 (1.37), 1 .233 (1.75), 1 .241 (2.51 ), 1.259 (2.68), 1 .305 (3.39), 1.323 (2.84), 1.331 (2.57), 1.357 (5.57), 1 .368 (7.10), 1 .379 (5.19), 1.405 (1.15), 1 .658 (1.80), 1.757 (3.66), 1.768 (3.39), 1.825 (1.91 ), 1 .866 (1.97), 1 .932 (3.39), 2.041 (6.44), 2.270 (0.82), 2.327 (2.57), 2.366 (2.35), 2.523 (8.41 ), 2.558 (4.15), 2.573 (3.71 ), 2.587 (4.15), 2.608 (4.15), 2.620 (5.84), 2.634 (3.66), 2.665 (3.55), 2.669 (3.49), 2.710 (2.35), 2.861 (2.84), 2.870 (2.78), 2.951 (1.86), 3.234 (3.06), 3.258 (5.41 ), 3.518 (2.29), 3.538 (3.06), 3.630 (2.84), 3.649 (2.18), 4.557 (2.62), 4.575 (2.57), 4.650 (1.69), 4.665 (2.57), 4.681 (4.04), 4.697 (3.66), 4.912 (2.62), 4.920 (3.1 1 ), 4.928 (3.22), 4.935 (2.73), 5.050 (6.23), 5.070 (16.00), 7.128 (0.82), 7.547 (2.57), 7.560 (5.95), 7.574 (5.24), 7.589 (2.02), 8.383 (0.44), 8.564 (9.67), 8.576 (9.72).
Beispiel 188
(5S)-5-[(1 SR,5RS)-2-Azabicyclo[3.1 .0]hex-2-ylcarbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000530_0001
(5S)-5-[(cis)-2-Azabicyclo[3.1.0]hex-2-ylcarbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurden durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 85 mg gelöst in 5 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.4 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AY-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 20:80; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 32.5 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 38.2 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 4.02 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiraltrek® AY-3-3 μηι 50 x 6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 20:80; Fluss: 1 ml/min; UV-Detection: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.615 (0.46), 0.622 (0.54), 0.629 (0.93), 0.635 (0.92), 0.641 (0.61 ), 0.648 (0.51 ), 0.809 (0.76), 0.817 (0.50), 0.823 (0.47), 0.831 (0.78), 1.567 (0.43), 1 .572 (0.41 ), 1 .588 (0.43), 1.714 (0.42), 1 .738 (0.72), 1.752 (0.82), 1 .767 (0.82), 1.772 (0.81 ), 1 .788 (0.56), 1 .876 (0.40), 1.884 (0.65), 1 .892 (0.58), 1.907 (0.57), 1.914 (0.54), 2.006 (0.50), 2.019 (0.71 ), 2.027 (0.71 ), 2.039 (0.88), 2.047 (0.75), 2.055 (0.78), 2.062 (0.61 ), 2.072 (0.55), 2.085 (0.41 ), 2.147 (0.65), 2.273 (12.38), 2.521 (1.08), 2.563 (0.61 ), 2.575 (0.60), 2.585 (0.88), 2.597 (0.58), 2.956 (0.78), 2.965 (0.46), 2.978 (0.41 ), 2.987 (0.84), 3.697 (0.82), 3.703 (0.88), 3.712 (0.99), 3.718 (0.98), 3.729 (1.15), 3.755 (0.41 ), 4.754 (5.01 ), 5.069 (0.77), 5.077 (0.94), 5.085 (0.87), 5.092 (0.76), 7.105 (0.41 ), 7.127 (16.00), 7.149 (0.41 ).
Beispiel 189
(5S)-5-[(1 SR,5RS)-2-Azabicyclo[3.1 .0]hex-2-ylcarbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000531_0001
(5S)-5-[(cis)-2-Azabicyclo[3.1.0]hex-2-ylcarbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurden durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 85 mg gelöst in 5 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.4 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AY-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 20:80; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 32.5 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 38.2 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 5.66 min, d.e. = 100% [column: Daicel Chiraltrek® AY-3-3 μηι 50 x 6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 20:80; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.614 (0.50), 0.620 (0.50), 0.626 (0.41 ), 0.635 (0.65), 0.641 (0.60), 0.649 (1 .02), 0.655 (1.00), 0.662 (0.63), 0.668 (0.58), 0.882 (0.78), 0.890 (0.52), 0.896 (0.49), 0.904 (0.80), 1.650 (0.44), 1 .663 (0.49), 1.675 (0.55), 1 .686 (0.65), 1.699 (0.66), 1 .71 1 (0.49), 1 .717 (0.46), 1.738 (0.71 ), 1 .752 (1 .01 ), 1.766 (0.91 ), 1 .773 (0.80), 1.787 (0.63), 1 .849 (0.41 ), 1 .859 (0.77), 1.869 (0.51 ), 1 .881 (0.53), 1.891 (0.53), 1 .931 (0.50), 1.940 (0.52), 1 .957 (0.47), 1 .974 (0.44), 1.984 (0.56), 1 .990 (0.56), 2.008 (0.63), 2.029 (0.60), 2.043 (0.80), 2.057 (0.46), 2.070 (0.43), 2.083 (0.41 ), 2.1 17 (0.70), 2.125 (0.46), 2.133 (0.56), 2.145 (0.56), 2.153 (0.61 ), 2.161 (0.55), 2.272 (15.63), 2.523 (0.89), 2.569 (0.89), 2.584 (1.31 ), 2.596 (0.68), 2.625 (0.46), 3.130 (0.70), 3.151 (1.03), 3.161 (0.58), 3.171 (0.50), 3.181 (0.88), 3.202 (0.43), 3.480 (0.51 ), 3.486 (0.56), 3.495 (0.90), 3.501 (0.87), 3.510 (0.57), 3.516 (0.48), 3.578 (0.46), 3.588 (0.49), 3.603 (0.58), 3.612 (0.61 ), 3.619 (0.51 ), 3.634 (0.43), 3.677 (0.56), 3.683 (0.53), 3.944 (0.41 ), 4.710 (0.44), 4.719 (0.51 ), 4.725 (0.68), 4.742 (5.01 ), 4.750 (1 .90), 4.925 (0.82), 4.934 (0.96), 4.941 (1.03), 4.949 (0.79), 7.104 (0.56), 7.126 (16.00), 7.147 (0.61 ). Beispiel 190
(5S)-5-{[(2S)-2-Glycoloylpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5!6!7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000532_0001
2-[(2S)-1-{[(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- yl]carbonyl}pyrrolidin-2-yl]-2-oxoethyl-acetat (124 mg, 282 μmol) wurde in THF (1.5 ml) und Wasser (1.5 ml) vorgelegt und Lithiumhydroxid (16.9 mg, 706 μηηοΙ) gelöst in Wasser wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur mit Wasser, 1 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 1 1 ). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 21 .7 mg (19 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.58), 0.008 (2.09), 1.569 (0.46), 1 .595 (0.59), 1 .606 (0.60), 1 .632 (0.43), 1 .697 (0.48), 1.715 (1.13), 1.730 (1.83), 1.746 (1.66), 1.753 (1.01 ), 1 .762 (1.38), 1 .778 (0.83), 1.892 (0.57), 1 .910 (1 .44), 1.922 (1.77), 1 .927 (1 .91 ), 1.939 (1.34), 1 .945 (1.40), 2.036 (1 .22), 2.047 (2.10), 2.058 (2.01 ), 2.123 (0.47), 2.140 (0.76), 2.161 (0.86), 2.172 (0.80), 2.193 (0.71 ), 2.269 (16.00), 2.467 (0.53), 2.523 (1.88), 2.559 (1.48), 2.573 (1 .07), 2.601 (0.45), 3.540 (0.50), 3.558 (1.07), 3.565 (0.78), 3.575 (0.71 ), 3.582 (1 .28), 3.600 (0.60), 3.740 (0.62), 3.756 (1 .21 ), 3.765 (0.70), 3.773 (0.74), 3.781 (0.96), 3.797 (0.45), 4.153 (3.51 ), 4.170 (3.94), 4.559 (1 .33), 4.573 (1.48), 4.580 (1 .52), 4.595 (1.23), 4.731 (5.31 ), 4.735 (5.29), 4.808 (1.25), 4.820 (2.25), 4.831 (1.09), 5.177 (1 .33), 5.192 (2.83), 5.207 (1 .25), 7.090 (1.34), 7.1 12 (9.45), 7.1 18 (9.08), 7.125 (4.1 1 ), 7.139 (1 .22).
Beispiel 191
(5S)-5-[(1 ,1 -Difluor-5-azaspiro[2.3]hex-5-yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000533_0001
(5S )-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2, 3,5,6 ,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 174 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (4.0 ml) und DMF (7.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1-ium-3- oxidhexafluorophosphat (85.8 mg, 226 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (42 μΙ, 240 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 1 ,1-Difluor-5-azaspiro[2.3]hexanhydrochlorid (32.5 mg, 209 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 22.0 mg (30 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.702 (1.18), 1 .715 (1.79), 1 .728 (1.34), 1 .745 (0.60), 1 .766 (1.06), 1 .787 (1 .43), 1.812 (1.15), 1 .970 (0.63), 1.982 (0.82), 1 .995 (0.85), 2.012 (0.82), 2.029 (0.80), 2.045 (0.53), 2.271 (12.65), 2.567 (1.06), 2.580 (1.02), 3.983 (0.66), 4.007 (1 .20), 4.056 (1.17), 4.079 (0.63), 4.363 (0.81 ), 4.385 (0.86), 4.481 (0.52), 4.510 (0.93), 4.531 (1.39), 4.544 (0.53), 4.574 (0.46), 4.588 (0.69), 4.600 (0.40), 4.753 (5.83), 5.753 (0.46), 7.107 (0.42), 7.128 (16.00), 7.149 (0.45).
Beispiel 192
(5S)-5-[(3-Methylazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 174 μηηοΙ) wurde in DMF (4.0 ml) und Dichlormethan (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1-ium-3- oxidhexafluorophosphat (85.8 mg, 226 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (79 μΙ, 450 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3-Methylazetidinhydrochlorid (22.5 mg, 209 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 39.3 mg (63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.45), 0.008 (0.43), 1.183 (4.30), 1 .191 (4.27), 1 .201 (4.62), 1 .208 (4.13), 1.688 (1.31 ), 1 .700 (1 .87), 1.715 (1.47), 1 .728 (0.65), 1.890 (0.48), 1 .902 (0.53), 1 .913 (0.79), 1.925 (0.90), 1 .935 (0.57), 1.974 (0.74), 1 .988 (0.69), 1.994 (0.69), 2.009 (0.68), 2.270 (14.75), 2.568 (1 .78), 2.581 (0.90), 2.610 (0.61 ), 2.688 (0.48), 2.709 (0.62), 2.719 (0.54), 2.733 (0.45), 3.399 (0.56), 3.413 (0.56), 3.423 (0.61 ), 3.437 (0.57), 3.454 (0.58), 3.469 (0.59), 3.478 (0.65), 3.493 (0.60), 3.696 (0.54), 3.710 (0.60), 3.716 (0.64), 3.730 (0.55), 3.844 (0.53), 3.859 (0.61 ), 3.865 (0.65), 3.879 (0.56), 3.937 (0.60), 3.959 (0.95), 3.981 (0.54), 4.002 (0.61 ), 4.024 (0.99), 4.047 (0.54), 4.258 (0.58), 4.278 (1.15), 4.299 (0.52), 4.387 (0.55), 4.408 (1.09), 4.429 (0.52), 4.451 (0.63), 4.464 (1 .38), 4.478 (1.38), 4.489 (0.61 ), 4.741 (6.73), 7.103 (0.54), 7.124 (16.00), 7.145 (0.55).
Beispiel 193
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-{[(1 RS)-1-oxido-1 ,3-thiazolidin-3-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000534_0001
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-{[(1 RS)-1-oxido-1 ,3-thiazolidin-3-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 24.8 mg gelöst in 1.5 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 1.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IA 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Temperature 60°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 8.0 mg von Isomer 1 welches zuerst eluiert, und 10 mg von Isomer 2 welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 9.22 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralpak® IA 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: Ethanol; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm]. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.617 (0.54), 1 .629 (0.55), 1 .641 (0.49), 1 .703 (0.50), 1 .712 (0.48), 1 .727 (0.47), 1.736 (0.52), 2.022 (1 .00), 2.033 (1.04), 2.044 (0.82), 2.078 (0.73), 2.088 (0.68), 2.274 (16.00), 2.557 (0.73), 2.576 (0.73), 2.589 (1.02), 2.601 (0.86), 2.617 (0.53), 2.630 (0.43), 3.037 (0.51 ), 3.060 (1.07), 3.082 (1 .14), 3.093 (0.85), 3.100 (0.84), 3.1 17 (0.44), 3.125 (0.49), 3.755 (0.42), 3.770 (0.42), 3.778 (0.77), 3.785 (0.54), 3.800 (0.46), 3.807 (0.42), 4.063 (0.41 ), 4.082 (0.56), 4.086 (0.53), 4.093 (0.44), 4.105 (0.47), 4.1 12 (0.48), 4.1 17 (0.44), 4.162 (0.48), 4.174 (0.85), 4.191 (0.74), 4.198 (0.79), 4.284 (0.75), 4.317 (0.90), 4.418 (1.33), 4.449 (1.48), 4.608 (0.60), 4.613 (0.60), 4.641 (0.49), 4.646 (0.50), 4.753 (7.88), 4.850 (0.71 ), 4.864 (1.03), 4.874 (0.71 ), 4.898 (0.46), 4.912 (0.61 ), 4.921 (0.44), 5.018 (0.94), 5.046 (0.85), 7.103 (0.85), 7.128 (12.94), 7.150 (1.01 ).
Beispiel 194
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-{[(1 RS)-1-oxido-1 ,3-thiazolidin-3-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000535_0001
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-{[(1 RS)-1-oxido-1 ,3-thiazolidin-3-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 24.8 mg gelöst in 1.5 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 1.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IA 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Temperature 60°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 8.0 mg von Isomer 1 welches zuerst eluiert, und 10 mg von Isomer 2 welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 1 1 .44 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralpak® IA 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: Ethanol; Fluss: 15 ml/min; UVDetektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.739 (0.77), 1.994 (1.34), 2.1 14 (0.42), 2.274 (16.00), 2.560 (1.09), 2.574 (0.86), 2.598 (1.53), 2.610 (0.98), 2.640 (0.61 ), 2.938 (0.54), 2.972 (0.59), 3.132 (0.43), 3.160 (0.56), 3.181 (0.77), 3.209 (0.40), 3.273 (0.59), 3.972 (1.19), 3.989 (1.18), 3.997 (1.06), 4.108 (0.72), 4.122 (0.72), 4.135 (0.43), 4.286 (0.52), 4.308 (0.71 ), 4.338 (1.47), 4.371 (1.58), 4.486 (1 .01 ), 4.516 (1.12), 4.606 (1 .00), 4.61 1 (0.98), 4.644 (0.79), 4.756 (6.31 ), 4.985 (1 .16), 4.994 (1.28), 5.010 (0.98), 5.019 (1.39), 5.050 (0.71 ), 7.130 (14.05).
Beispiel 195
(5S)-5-[(3-Fluor-3-methylazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000536_0001
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 174 μηηοΙ) wurde in DMF (2.0 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (79 μΙ, 450 μηηοΙ) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (85.8 mg, 226 μηηοΙ) und Dichlormethan (1.0 ml) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3-Fluor-3-methylazetidinhydrochlorid (24.0 mg, 191 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2.5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 23.9 mg (38 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.569 (3.12), 1 .577 (3.06), 1 .624 (3.10), 1 .632 (3.04), 1 .712 (1.77), 1 .941 (0.71 ), 2.01 1 (0.74), 2.024 (0.68), 2.271 (13.50), 2.577 (1.67), 2.620 (0.50), 3.933 (0.54), 3.951 (0.47), 3.980 (1.33), 3.998 (0.90), 4.028 (0.93), 4.043 (0.99), 4.068 (0.41 ), 4.253 (0.47), 4.301 (0.51 ), 4.337 (0.49), 4.389 (0.52), 4.403 (0.55), 4.424 (0.65), 4.448 (0.83), 4.474 (0.70), 4.503 (0.81 ), 4.519 (1.19), 4.533 (1 .19), 4.748 (7.16), 7.126 (16.00).
Beispiel 196
(2S)-1-{[(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- yl]carbonyl}pyrrolidin-2-carbaldehyd
Figure imgf000537_0001
Oxalsäuredichlorid (20 μΙ, 230 μηιοΙ) wurde in Dichlormethan (2 ml) vorgelgt und auf -78°C gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung aus Dimethylsulfoxid (36 μΙ, 500 μηηοΙ) und Dichlormethan (1 ml) zugetropft und für 15 min bei -78°C nachgerührt. (5S)-5-{[(2S)-2- (Hydroxymethyl)pyrrolidin-I -yl]carbonyl}-2-(4-methylbenzyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (77.8 mg, 210 μηιοΙ) wurde gelöst in Dichlormethan (2 ml) zugetropft und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 60 min bei - 78°C nachgerührt. Triethylamin (150 μΙ, 1 .1 mmol) wurde zugetropft und es wurde für weitere 20 min bei -78°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie aufgereinigt (S1O2; Laufmittel:, Methanol/Dichlormethan 10/90). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 48.9 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.81 ), 0.008 (2.35), 1.013 (0.57), 1 .091 (0.63), 1 .235 (0.83), 1 .645 (0.74), 1.657 (0.74), 1 .670 (0.86), 1.691 (0.85), 1 .705 (0.93), 1.724 (0.92), 1 .735 (1.12), 1 .748 (1 .29), 1.760 (1.25), 1 .771 (1 .10), 1.782 (0.89), 1 .826 (0.52), 1.842 (0.89), 1 .858 (1.06), 1 .875 (1 .07), 1.883 (1.06), 1 .892 (1 .32), 1.906 (1.40), 1 .922 (1 .29), 1.937 (1.22), 1 .949 (1.42), 1 .966 (1 .33), 1.985 (1.17), 1 .996 (1 .25), 2.01 1 (1.16), 2.020 (1 .35), 2.037 (1.48), 2.049 (1.29), 2.064 (1 .15), 2.078 (1.20), 2.086 (1 .68), 2.099 (1.92), 2.1 10 (1 .86), 2.122 (0.92), 2.233 (0.40), 2.268 (16.00), 2.327 (0.42), 2.518 (2.56), 2.567 (1.27), 2.575 (1.43), 2.587 (1 .83), 2.602 (1.80), 2.616 (0.59), 2.628 (0.66), 2.669 (0.42), 3.184 (1.05), 3.21 1 (1.19), 3.239 (0.57), 3.248 (0.79), 3.266 (1 .32), 3.401 (0.42), 3.425 (0.46), 3.576 (0.44), 3.593 (0.86), 3.600 (0.69), 3.618 (1.06), 3.634 (0.49), 3.745 (0.60), 3.763 (0.86), 3.771 (0.74), 3.785 (0.64), 4.323 (0.62), 4.332 (0.73), 4.338 (1 .13), 4.344 (0.76), 4.354 (0.60), 4.359 (0.59), 4.709 (0.52), 4.740 (9.55), 4.780 (0.79), 4.792 (0.69), 4.801 (0.52), 4.838 (1 .16), 4.849 (1.96), 4.862 (0.99), 5.000 (0.52), 5.007 (0.50), 5.686 (0.85), 5.701 (0.80), 5.753 (1 .65), 5.816 (0.77), 5.832 (0.74), 7.090 (1.40), 7.097 (1 .38), 7.1 12 (9.05), 7.1 18 (13.08), 7.139 (1.38), 9.344 (3.27), 9.349 (3.19). Beispiel 197
(5S)-5-[(1 RS!5SR)-2-Azabicyclo[3.1 ]hex-2-ylcarbonyl]-2-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-5!6!7,8- tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000538_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (68.0 mg, 220 μηηοΙ) wurde in THF (3.7 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (109 mg, 286 mol), (1 RS,5SR)-2- Azabicyclo[3.1 .0]hexanhydrochlorid (31 .6 mg, 264 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 660 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 63.0 mg (77 % d. Th.) eines Diastereomerengemisches (2 Isomere) erhalten.
Das Diastereomerengemisch (2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 63 mg gelöst in 2 ml Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® I F 5 [Jim , 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 20:80; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 30°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 15.3 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 17.2 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer l :
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.91 min, d.e. > 99% [Säule: Daicel Chiralpak® I F, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .14 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .50), -0.008 (13.97), 0.008 (12.20), 0.146 (1 .59), 0.643 (2.92), 0.903 (2.39), 1 .755 (2.56), 1 .860 (1 .94), 1 .955 (2.03), 2.044 (2.30), 2.327 (3.18), 2.366 (2.65), 2.523 (9.72), 2.600 (3.54), 2.665 (2.30), 2.670 (3.09), 2.674 (2.56), 2.710 (2.39), 3.148 (2.56), 3.177 (2.56), 3.506 (2.39), 3.610 (1 .59), 3.679 (1 .50), 3.936 (1 .33), 4.743 (1 .50), 4.877 (16.00), 4.885 (8.66), 4.934 (2.39), 4.950 (2.74), 4.959 (2.21 ), 7.504 (6.63), 7.524 (8.49), 7.687 (3.71 ), 7.693 (5.04), 7.708 (2.74), 7.714 (3.89), 8.296 (5.04), 8.302 (6.72). Beispiel 198 (5S)-5-[(1 SR!5RS)-2-Azabicyclo[3.1 ]hex-2-ylcarbonyl]-2-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-5!6!7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000539_0001
(5S)-5-[(1 RS,5SR)-2-Azabicyclo[3.1 .0]hex-2-ylcarbonyl]-2-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-5!6!7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 63 mg gelöst in 2 ml Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IF 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 20:80; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 30°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 15.3 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 17.2 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 4.28 min, d.e. = 98% [column: Daicel Chiralpak® IF, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .33), -0.008 (16.00), 0.008 (9.33), 0.146 (1.24), 0.562 (0.89), 0.619 (2.22), 0.625 (2.49), 0.632 (4.00), 0.638 (3.91 ), 0.645 (2.58), 0.651 (2.13), 0.728 (0.80), 0.796 (1.69), 0.81 1 (3.38), 0.818 (2.22), 0.834 (3.38), 0.847 (1.60), 1 .578 (2.04), 1.756 (3.91 ), 1.791 (2.93), 1.854 (1.42), 1 .862 (1.51 ), 1 .876 (2.13), 1.885 (2.76), 1 .894 (2.31 ), 1.908 (2.22), 1.915 (2.13), 2.028 (3.1 1 ), 2.038 (3.02), 2.048 (3.38), 2.086 (1.69), 2.163 (2.58), 2.322 (1.69), 2.327 (2.22), 2.332 (1.69), 2.366 (2.04), 2.518 (12.36), 2.523 (1 1.82), 2.566 (4.18), 2.580 (3.29), 2.600 (4.09), 2.612 (2.76), 2.641 (1.60), 2.665 (1 .87), 2.669 (2.31 ), 2.674 (1.69), 2.709 (2.13), 2.934 (1.51 ), 2.955 (3.38), 2.964 (2.04), 2.977 (1 .78), 2.986 (3.56), 3.008 (1.42), 3.541 (1 .24), 3.702 (4.09), 3.71 1 (4.80), 3.717 (4.18), 3.726 (4.71 ), 3.732 (5.24), 3.757 (1.87), 3.764 (1.69), 3.802 (0.98), 4.653 (1.07), 4.850 (1.33), 4.882 (7.20), 4.890 (14.22), 4.896 (13.07), 4.936 (1.07), 5.087 (3.38), 5.094 (4.09), 5.102 (3.73), 5.1 10 (3.20), 7.505 (7.20), 7.525 (8.98), 7.690 (5.96), 7.697 (5.87), 7.71 1 (4.98), 7.717 (4.80), 8.300 (6.76), 8.306 (6.49).
Beispiel 199
(5S)-5-(2-Azabicyclo[2.1 .1]hex-2-ylcarbonyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000540_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m^
a]pyridin-5-carbonsäure (1 12 mg, 327 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (161 mg, 425 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (570 μΙ, 3.3 mmol) zugegeben. Nach 10 min Rühren wurde 2-3-Azabicyclo[2.1 .1]hexane- trifluoressigsäure (77.4 mg, 393 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 24.2 mg (18 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.67), 0.008 (3.09), 1.223 (0.73), 1 .241 (0.84), 1 .249 (1.36), 1 .267 (1 .47), 1.304 (1.61 ), 1 .321 (1 .54), 1.330 (1.47), 1.355 (3.02), 1.369 (4.75), 1 .383 (2.69), 1 .410 (1 .26), 1.647 (0.82), 1 .744 (1 .96), 1.758 (1.82), 1 .815 (0.96), 1.856 (1.05), 1 .931 (1.87), 2.036 (3.56), 2.072 (0.98), 2.327 (0.98), 2.366 (0.98), 2.558 (3.13), 2.571 (2.48), 2.593 (2.60), 2.605 (3.58), 2.618 (2.08), 2.635 (0.84), 2.647 (1.24), 2.669 (1.26), 2.710 (1.15), 2.861 (1.59), 2.869 (1 .57), 2.877 (1.64), 2.932 (1 .01 ), 2.949 (1.05), 3.228 (1 .66), 3.252 (2.90), 3.514 (1.43), 3.534 (1 .87), 3.634 (1.78), 3.654 (1 .26), 4.555 (1.47), 4.573 (1 .50), 4.636 (1.03), 4.651 (1.47), 4.663 (1 .10), 4.676 (2.08), 4.693 (2.01 ), 4.896 (1.50), 4.904 (1 .78), 4.91 1 (1.80), 4.919 (1 .47), 4.966 (0.73), 5.001 (7.72), 5.018 (5.08), 5.059 (0.70), 7.913 (16.00), 8.645 (5.01 ).
Beispiel 200
(5S)-5-[(1 RS,5SR)-2-Azabicyclo[3.1 .0]hex-2-ylcarbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin
yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000541_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m^
a]pyridin-5-carbonsäure (251 mg, 733 μηηοΙ) wurde in THF (12 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (362 mg, 953 mol), (1R,5S)-2- Azabicyclo[3.1.0]hexanhydrochlorid (105 mg, 880 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (380 μΙ, 2.2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut HATU (279 mg, 733 mol), (1RS,5SR)-2- Azabicyclo[3.1.0]hexanhydrochlorid (88 mg, 733 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (127 μΙ, 1.7 mmol) zugegeben und für weitere 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, ΙΟμηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure)- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 54.0 mg (18 % d. Th.) eines Diastereomerengemisches (2 Isomere) erhalten.
Das Diastereomerengemisch (2 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 54 mg gelöst in 20 ml Methanol; Injektionsvolumen: 1 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 [Jim, 250 x 20 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol 80:20; Fluss: 80 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 20.2 mg von Isomer 1, welches zuerst eluiert, und 21.3 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1:
Analytische chirale HPLC: Rt = 5.41 min, d.e. > 99.5% [Säule: Daicel Chiralpak® IE, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Methanol 80:20; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (5.58), 0.008 (5.50), 0.146 (0.59), 0.630 (1.98), 0.637 (1.98), 0.644 (2.57), 0.650 (2.13), 0.657 (1.32), 0.663 (1.17), 0.691 (0.81), 0.711 (0.81), 0.870 (0.81), 0.884 (1.61), 0.906 (1.69), 0.920 (0.73), 1.567 (0.66), 1.651 (0.95), 1.773 (2.13), 1.839 (0.73), 1.862 (1.54), 1.871 (0.95), 1.885 (0.88), 1.894 (0.81), 1.958 (1.47), 1.976 (1.32), 2.029 (1.17), 2.062 (1.83), 2.154 (1.10), 2.323 (1.03), 2.327 (1.39), 2.332 (1.10), 2.366 (1.03), 2.523 (5.43), 2.567 (2.06), 2.578 (1.83), 2.593 (1.98), 2.610 (2.79), 2.651 (1.03), 2.665 (1.47), 2.670 (1.76), 2.674 (1.25), 2.710 (1.17), 3.132 (1.32), 3.152 (1.76), 3.162 (1.69), 3.172 (0.95), 3.183 (1.98), 3.203 (0.81), 3.491 (1.10), 3.497 (1.25), 3.506 (1.91), 3.521 (1.25), 3.584 (1.03), 3.593 (1.10), 3.609 (1.25), 3.619 (1.32), 3.624 (1.10), 3.641 (0.95), 3.649 (0.81), 3.677 (0.73), 3.687 (1 .25), 3.693 (1.17), 3.703 (0.73), 3.920 (0.51 ), 3.943 (0.88), 3.970 (0.51 ), 4.761 (1.17), 4.769 (0.81 ), 4.951 (1.69), 4.959 (2.06), 4.965 (2.20), 4.974 (1.76), 5.004 (9.69), 7.908 (10.94), 7.912 (16.00), 8.642 (3.82).
Beispiel 201
(5S)-5-[(1 SR,5RS)-2-Azabicyclo[3.1 .0]hex-2-ylcarbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000542_0001
(5S)-5-[(1 RS,5SR)-2-Azabicyclo[3.1 .0]hex-2-ylcarbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 54 mg gelöst in 20 ml Methanol; Injektionsvolumen: 1 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: Kohlendioxid/Methanol 80:20; Fluss: 80 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 20.2 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 21.3 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 6.82 min, d.e. > 99.5% [column: Daicel Chiralpak® IE, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Methanol 80:20; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0 149 (0.51 ), -0.008 (4.45) 0.008 (4.1 1 ), 0 146 (0 51 ),
0 559 (0 56), 0 625 (1 .18), 0.630 (1.41 ), 0 638 (2.42), 0.644 (2.42), 0 651 (1 .63), 0 657 (1 30),
0 731 (0 45), 0 751 (0.51 ), 0.803 (0.96), 0 816 (2.03), 0.838 (2.03), 0 852 (0.96), 1 579 (1 18),
1 745 (1 35), 1 759 (2.37), 1.773 (2.42), 1 794 (2.03), 1.865 (0.90), 1 879 (1 .01 ), 1 889 (1 69),
1 896 (1 35), 1 91 1 (1 .30), 1.918 (1.18), 1 992 (0.90), 2.031 (1.80), 2 039 (1 .58), 2 047 (1 58),
2 059 (1 75), 2 185 (1 .52), 2.220 (0.90), 2 327 (1 .13), 2.332 (0.85), 2 366 (0.79), 2 523 (4 39),
2 563 (2 37), 2 576 (2.03), 2.590 (1.80), 2 609 (2.42), 2.622 (1.63), 2 650 (0.96), 2 665 (1 35),
2 670 (1 41 ), 2 674 (1 .01 ), 2.710 (0.90), 2 938 (0.90), 2.960 (2.08), 2 970 (1 .24), 2 982 (1 01 ),
2 992 (2 14), 3 014 (0.85), 3.241 (0.51 ), 3 548 (0.73), 3.554 (0.73), 3 709 (2.42), 3 718 (2 93),
3 725 (2 54), 3 733 (2.76), 3.740 (3.21 ), 3 764 (1 .13), 3.808 (0.51 ), 4 675 (0.68), 4 975 (0 90),
5 015 (7 21 ), 5 026 (6.42), 5.067 (0.90), 5 105 (2.03), 5.1 12 (2.48), 5 120 (2.31 ), 5 128 (1 97), 7.912 (15.94), 7.915 (16.00), 8.646 (5.41 ). Beispiel 202
(5S)-5-[(1RS!5SR)-2-Azabicyclo[3.1.0]hex-2-ylcarbonyl]-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-5,6!7,8- tetrahydro[1!2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1)
Figure imgf000543_0001
(SS^-iS-Chlo -fluorbenzy -S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl^^ltriazolo^.S^pyridin-S- carbonsäure (533 mg, 1.64 mmol) wurde in THF (1.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (809 mg, 2.13 mmol), (1RS,5SR)-2- Azabicyclo[3.1.0]hexanhydrochlorid (235 mg, 1.96 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (860 μΙ, 4.9 mmol) zugegeben. Es wurden erneut HATU (622 mg, 1.64 mmol), (1RS,5SR)-2- Azabicyclo[3.1.0]hexanhydrochlorid (196 mg, 1.63 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (287 μΙ, 1.6 mmol) zugegeben und für weitere 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, ΙΟμηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure)- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 112 mg (18 % d. Th.) eines Diastereomerengemisches (2 Isomere) erhalten.
Das Diastereomerengemisch (2 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 112 mg gelöst in 2 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.35 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AY-H 5 [Jim, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 40:60; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 42.1 mg von Isomer 1, welches zuerst eluiert, und 63.6 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1:
Analytische chirale HPLC: Rt = 7.43 min, d.e. = 99% [column: Daicel Chiralpak® AY-H 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.75), -0.008 (6.67), 0.008 (5.91), 0.146 (0.75), 0.626 (1.68), 0.633 (2.55), 0.639 (2.55), 0.646 (3.07), 0.652 (3.01), 0.659 (1.86), 0.665 (1.62), 0.676 (0.75), 0.693 (1.22), 0.713 (1.22), 0.727 (0.52), 0.870 (1.16), 0.885 (2.26), 0.892 (1.51), 0.906 (2.38), 0.920 (0.99), 1.548 (0.81), 1.569 (0.99), 1.583 (0.87), 1.657 (1.45), 1.692 (1.51), 1.711 (1.39), 1.756 (3.19), 1.770 (2.84), 1.791 (2.09), 1.830 (0.99), 1.840 (1.04), 1.851 (1.16), 1.861 (2.26), 1.871 (1.51), 1.882 (1.45), 1.893 (1.33), 1.946 (1.68), 1.955 (2.09), 1.988 (1.51), 2.008 (1.91), 2.025 (1.51), 2.051 (2.55), 2.059 (2.43), 2.085 (1.22), 2.131 (1.57), 2.139 (1.39), 2.148 (1.62), 2.159 (1 .57), 2.168 (1.45), 2.328 (1 .04), 2.366 (0.87), 2.523 (4.52), 2.564 (2.61 ), 2.575 (2.38), 2.591 (2.67), 2.606 (4.00), 2.619 (2.09), 2.635 (0.99), 2.648 (1 .51 ), 2.665 (1.16), 2.670 (1.28), 2.710 (0.93), 3.106 (0.46), 3.131 (2.09), 3.151 (2.96), 3.161 (1 .91 ), 3.172 (1.39), 3.182 (2.67), 3.202 (1 .28), 3.483 (1.57), 3.489 (1 .74), 3.499 (2.72), 3.504 (2.67), 3.514 (1.74), 3.519 (1.45), 3.582 (1 .33), 3.591 (1.45), 3.607 (1 .74), 3.616 (1.86), 3.622 (1 .57), 3.638 (1.28), 3.648 (1.16), 3.664 (0.81 ), 3.670 (0.93), 3.680 (1 .74), 3.686 (1.62), 3.696 (0.93), 3.918 (0.70), 3.944 (1.28), 3.967 (0.64), 4.736 (1.16), 4.751 (1.68), 4.760 (1 .16), 4.817 (16.00), 4.825 (9.39), 4.942 (2.43), 4.950 (2.84), 4.957 (3.01 ), 4.966 (2.32), 7.228 (2.03), 7.234 (2.20), 7.243 (2.67), 7.248 (3.01 ), 7.255 (2.84), 7.260 (2.61 ), 7.372 (5.62), 7.395 (7.59), 7.417 (4.35), 7.435 (3.71 ), 7.453 (3.71 ).
Beispiel 203
(5S)-5-[(1 SR,5RS)-2-Azabicyclo[3.1 .0]hex-2-ylcarbonyl]-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000544_0001
(5S)-5-[(1 SR,5RS)-2-Azabicyclo[3.1 .0]hex-2-ylcarbonyl]-2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 1 12 mg gelöst in 2 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.35 ml; Säule: Daiceandrel Chiralpak® AY-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 40:60; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 42.1 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 63.6 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 10.06 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® AY-H 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm]. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.82), 0.008 (3.02), 0.564 (0.72), 0.577 (0.47), 0.619 (1.70), 0.625 (1 .95), 0.632 (3.12), 0.638 (3.02), 0.645 (2.02), 0.651 (1 .67), 0.729 (0.60), 0.750 (0.60), 0.798 (1 .29), 0.813 (2.58), 0.820 (1.70), 0.826 (1.61 ), 0.834 (2.55), 0.848 (1.13), 1 .554 (1.32), 1 .567 (1 .48), 1.575 (1.42), 1 .590 (1 .51 ), 1.726 (1.32), 1 .741 (2.27), 1.755 (3.06), 1 .770 (2.93), 1 .776 (2.83), 1.791 (2.30), 1 .806 (0.94), 1.855 (1.07), 1 .862 (1 .20), 1.877 (1.45), 1 .886 (2.14), 1 .894 (1 .83), 1.909 (1.83), 1 .915 (1 .73), 1.973 (0.57), 1 .994 (1 .10), 2.007 (1.39), 2.018 (2.30), 2.026 (2.30), 2.032 (2.30), 2.041 (2.39), 2.053 (2.61 ), 2.061 (2.39), 2.084 (1.39), 2.099 (1.01 ), 2.161 (2.08), 2.195 (1.20), 2.328 (0.60), 2.366 (0.54), 2.524 (3.59), 2.559 (2.80), 2.572 (2.46), 2.586 (2.14), 2.597 (2.14), 2.606 (2.93), 2.619 (1.98), 2.638 (0.88), 2.647 (1.07), 2.661 (0.82), 2.670 (0.69), 2.710 (0.50), 2.935 (1 .23), 2.957 (2.65), 2.966 (1 .57), 2.979 (1.45), 2.989 (2.77), 3.010 (1 .13), 3.243 (0.76), 3.528 (0.47), 3.534 (0.50), 3.544 (0.88), 3.549 (0.85), 3.559 (0.47), 3.705 (2.93), 3.714 (3.46), 3.721 (3.31 ), 3.733 (3.69), 3.758 (1 .42), 3.765 (1.23), 3.778 (0.44), 3.805 (0.66), 4.649 (0.69), 4.658 (0.79), 4.664 (0.82), 4.674 (0.60), 4.821 (4.98), 4.833 (16.00), 5.093 (2.68), 5.100 (3.18), 5.108 (2.87), 5.1 15 (2.46), 7.226 (2.02), 7.232 (2.1 1 ), 7.238 (2.20), 7.244 (2.52), 7.248 (2.83), 7.253 (2.68), 7.260 (2.52), 7.265 (2.14), 7.372 (4.63), 7.396 (6.17), 7.417 (3.62), 7.437 (3.94), 7.442 (3.75), 7.455 (3.87), 7.460 (3.53).
Beispiel 204
(5S)-2-[(E)-2-(4-Fluorphenyl)vinyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000545_0001
(5S)-2-[(E)-2-(4-Fluorphenyl)vinyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (195 mg, 643 μηηοΙ) wurde in THF (6.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (317 mg, 836 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (560 μΙ, 3.2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (64 μΙ, 770 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 40mm; Laufmittel: Acetonitril/ mit 0.1 % Ameisensäure-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 68.5 mg (30 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.95), -0.008 (8.77), 0.008 (8.91 ), 0.146 (1 .02), 1 .288 (0.66), 1 .732 (1.97), 1.743 (1.83), 1.768 (4.16), 1.783 (8.84), 1.800 (12.20), 1.817 (9.42), 1 .832 (3.00), 1 .893 (1.17), 1.905 (2.63), 1.922 (7.96), 1.938 (10.08), 1.955 (6.06), 1.973 (1.75), 1 .988 (1.61 ), 2.014 (2.05), 2.024 (3.14), 2.047 (2.56), 2.056 (1.97), 2.062 (1 .97), 2.072 (2.41 ), 2.085 (3.43), 2.091 (2.19), 2.099 (1.97), 2.327 (1 .39), 2.366 (1.39), 2.523 (5.1 1 ), 2.613 (1.32), 2.627 (1.46), 2.638 (1 .17), 2.655 (3.58), 2.670 (4.75), 2.680 (3.58), 2.695 (3.00), 2.704 (3.00), 2.716 (5.1 1 ), 2.728 (2.92), 2.746 (1.24), 2.758 (1 .83), 2.771 (0.88), 3.238 (1 .39), 3.256 (3.21 ), 3.268 (3.51 ), 3.285 (6.94), 3.344 (7.67), 3.356 (3.21 ), 3.361 (3.87), 3.374 (3.73), 3.391 (1.90), 3.457 (1.83), 3.474 (3.80), 3.482 (2.85), 3.491 (2.34), 3.499 (4.89), 3.516 (2.19), 3.61 1 (2.26), 3.627 (4.53), 3.635 (2.34), 3.644 (2.70), 3.652 (3.65), 3.669 (1.61 ), 4.791 (4.09), 4.800 (4.68), 4.806 (5.33), 4.815 (3.95), 5.754 (1.61 ), 6.747 (8.77), 6.783 (9.94), 7.121 (7.67), 7.144 (16.00), 7.166 (8.62), 7.330 (1 1.69), 7.367 (10.37), 7.519 (8.18), 7.533 (9.28), 7.541 (8.99), 7.555 (7.67).
Beispiel 205
(5S)-5-[(1 RS,5SR)-2-Azabicyclo[3.1 .0]hex-2-ylcarbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyri yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000546_0001
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (52.0 mg, 144 μηηοΙ) wurde in THF (130 μΙ) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (71.3 mg, 188 μηηοΙ), Ν,Ν- Diisopropylethylamin (76 μΙ, 430 μηιοΙ) und (1 RS,5SR)-2-Azabicyclo[3.1.0]hexanhydrochlorid (20.7 mg, 173 μηηοΙ) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 35.0 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .74), -0.008 (16.00), 0.008 (14.61 ), 0.146 (1.74), 0.562 (0.63), 0.640 (2.99), 0.728 (0.49), 0.805 (0.90), 0.820 (1 .88), 0.842 (1.88), 0.856 (0.83), 0.907 (0.56), 1.595 (1.25), 1.773 (3.20), 1 .795 (2.43), 1 .861 (1 .1 1 ), 1.889 (1.67), 1 .912 (1.25), 1.991 (1.32), 2.071 (2.02), 2.192 (1.67), 2.327 (2.23), 2.366 (2.16), 2.523 (7.51 ), 2.563 (2.92), 2.578 (2.37), 2.592 (2.09), 2.625 (2.92), 2.670 (3.27), 2.710 (2.16), 2.942 (0.90), 2.965 (1.81 ), 2.974 (1.04), 2.996 (2.09), 3.016 (0.83), 3.151 (0.56), 3.512 (0.63), 3.556 (0.63), 3.715 (2.23), 3.740 (2.99), 3.765 (1.04), 3.814 (0.49), 4.682 (0.63), 4.777 (0.42), 4.977 (0.63), 5.076 (9.25), 5.122 (2.23), 5.129 (2.30), 5.138 (2.16), 7.549 (2.50), 7.562 (4.52), 7.575 (2.71 ), 8.562 (4.94), 8.574 (5.08).
Beispiel 206
(5S)-2-{[6-(Difluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carb^
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000547_0001
(5S)-2-{[6-(Difluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 25 % Reinheit, 77.1 μηηοΙ) wurde in THF (800 μΙ) bei
Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden (3S)-3-Fluorpyrrolidin (8.24 mg, 92.5 μηηοΙ), HATU (38.1 mg, 100 μηιοΙ) und Triethylamin (54 μΙ, 390 μηιοΙ) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 15.8 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), 0.146 (0.74), 0.950 (0.66), 1 .007 (0.42), 1 .732 (3.05), 1 .874 (0.54), 1.914 (0.71 ), 1 .998 (2.72), 2.026 (1.96), 2.090 (2.37), 2.106 (2.49), 2.137 (1.90), 2.268 (1 .44), 2.327 (1.00), 2.366 (0.80), 2.565 (3.31 ), 2.605 (4.05), 2.648 (1.58), 2.665 (1.37), 2.710 (0.88), 3.273 (1.54), 3.302 (2.23), 3.320 (2.42), 3.368 (3.38), 3.396 (3.86), 3.406 (3.83), 3.468 (4.74), 3.494 (5.02), 3.523 (5.54), 3.546 (4.81 ), 3.572 (4.14), 3.599 (4.61 ), 3.636 (4.12), 3.654 (3.67), 3.679 (3.24), 3.705 (2.27), 3.725 (2.15), 3.745 (3.12), 3.775 (2.34), 3.786 (2.18), 3.857 (2.61 ), 3.918 (0.97), 3.943 (1 .47), 4.008 (0.83), 4.039 (0.69), 4.688 (0.97), 4.698 (1.25), 4.704 (1 .28), 4.713 (1.00), 4.746 (1 .23), 4.761 (1.63), 4.769 (1 .26), 4.818 (0.85), 4.831 (1.23), 4.870 (1.1 1 ), 4.955 (16.00), 5.261 (1.33), 5.350 (0.68), 5.392 (1.59), 5.481 (0.69), 5.515 (0.81 ), 6.807 (4.02), 6.944 (7.57), 7.081 (3.72), 7.682 (5.61 ), 7.702 (7.55), 7.819 (4.74), 7.839 (3.67), 8.563 (6.89).
Beispiel 207 (5S)-2-{[6-(Difluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidi
5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000548_0001
(5S)-2^[6-(Difluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 25 % Reinheit, 77.1 μηηοΙ) wurde in THF (800 μΙ) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin (9.91 mg, 92.5 μηιοΙ), HATU (38.1 mg, 100 μηιοΙ) und Triethylamin (54 μΙ, 390 μmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 16.4 mg (49 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.154 (1 .88), -0.013 (16.00), 0.141 (1.83), 0.941 (0.39), 1.657 (0.55), 1.729 (0.61 ), 1.769 (0.33), 1 .952 (0.39), 1 .966 (0.55), 2.013 (0.66), 2.032 (0.50), 2.055 (0.55), 2.067 (0.50), 2.076 (0.50), 2.089 (0.44), 2.125 (0.33), 2.322 (2.33), 2.327 (1.77), 2.361 (2.05), 2.518 (5.92), 2.561 (1.38), 2.572 (0.94), 2.585 (0.89), 2.598 (1.33), 2.660 (1.83), 2.664 (2.44), 2.705 (1.94), 3.347 (0.39), 3.448 (0.33), 3.486 (0.39), 3.530 (0.50), 3.612 (0.33), 3.665 (0.39), 3.681 (0.55), 3.698 (0.66), 3.723 (0.55), 3.750 (0.44), 3.763 (0.39), 3.921 (0.39), 3.966 (0.33), 3.983 (0.39), 4.170 (0.39), 4.789 (0.89), 4.801 (1 .27), 4.952 (5.04), 5.242 (0.39), 5.250 (0.39), 5.282 (0.33), 5.327 (0.44), 5.344 (0.39), 5.359 (0.33), 5.386 (0.44), 5.395 (0.50), 5.412 (0.39), 5.425 (0.33), 5.453 (0.39), 5.491 (0.39), 6.802 (0.94), 6.939 (2.05), 7.076 (1.00), 7.676 (1.38), 7.697 (1.88), 7.812 (1 .27), 7.833 (1.00), 8.556 (2.10).
Beispiel 208
(5S)-2-{[6-(Difluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000549_0001
(5S)-2^[6-(Difluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 25 % Reinheit, 77.1 μηηοΙ) wurde in THF (800 μΙ) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 3,3-Difluorpyrrolidin (9.91 mg, 92.5 μηηοΙ), HATU (38.1 mg, 100 μηηοΙ) und Triethylamin (54 μΙ, 390 μmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 24.3 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .38), 0.146 (1 .30), 1.041 (1 .65), 1 .673 (1 .23), 1 .731 (1.69), 2.002 (1 .76), 2.012 (1.88), 2.047 (1 .38), 2.327 (1.50), 2.366 (1 .73), 2.381 (1.04), 2.410 (1.27), 2.431 (1 .1 1 ), 2.563 (3.80), 2.573 (3.95), 2.588 (3.80), 2.605 (3.84), 2.648 (1.30), 2.670 (2.00), 2.710 (1 .92), 2.884 (1.00), 3.533 (1 .38), 3.541 (1.61 ), 3.550 (2.19), 3.560 (2.42), 3.580 (1.19), 3.636 (0.50), 3.668 (1.46), 3.703 (1 .69), 3.747 (0.88), 3.782 (2.30), 3.81 1 (2.57), 3.829 (0.81 ), 3.891 (0.77), 3.909 (1.61 ), 3.935 (1 .15), 3.953 (0.50), 3.993 (0.96), 4.021 (0.77), 4.037 (0.92), 4.065 (0.61 ), 4.148 (0.58), 4.179 (0.92), 4.206 (0.92), 4.759 (1 .27), 4.774 (1.88), 4.784 (1.38), 4.831 (1.27), 4.846 (1.76), 4.856 (1.27), 4.957 (16.00), 6.806 (3.72), 6.943 (7.10), 7.081 (3.41 ), 7.682 (4.87), 7.702 (6.71 ), 7.820 (3.84), 7.840 (2.95), 8.157 (0.81 ), 8.563 (5.14).
Beispiel 209
(5S)-2-{[6-(Difluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000549_0002
(5S)-2^[6-(Difluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 25 % Reinheit, 77.1 μηηοΙ) wurde in THF (800 μΙ) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 3-Fluorazetidin (6.95 mg, 92.5 μηηοΙ), HATU (38.1 mg, 100 μηηοΙ) und Triethylamin (54 μΙ, 390 μmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 23.2 mg (77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .89), -0.031 (0.40), -0.026 (0.55), -0.024 (0.65), -0.020 (0.84), -0.018 (1.09), -0.015 (1.39), -0.008 (16.00), -0.007 (12.42), 0.008 (15.60), 0.015 (1.74), 0.018 (0.94), 0.021 (0.70), 0.026 (0.45), 0.028 (0.40), 0.033 (0.35), 0.146 (1.94),
0.990 (0.55), 1 .701 (1 .19) , 1.709 (1.24), 1 .939 (0.60), 1.949 (0.75), 1 .965 (0.80), 1.975 (0.80), 22..000088 ( (00..7700)),, 22..332233 ( (11 ..6644)), 2.327 (2.43), 2.332 (1 .84), 2.366 (1.79), 2.445 (0.45), 2.464 (0.70), 2.523 (5.42), 2.526 (4.02) , 2.558 (2.09), 2.562 (1 .94), 2.566 (1.44), 2.569 (1 .19), 2.572 (1.19), 2.579 (1.84), 2.594 (2.34) , 2.606 (1.29), 2.622 (0.75), 2.636 (0.80), 2.649 (0.45), 2.665 (1.79), 2.670 (2.34), 2.674 (1 .84) , 2.709 (1.74), 3.930 (0.55), 3.963 (0.60), 3.994 (0.50), 4.023 (0.40), 4.173 (0.40), 4.216 (0.35) , 4.225 (0.50), 4.238 (0.50), 4.255 (0.50), 4.273 (0.65), 4.296 (0.55), 44..332266 ( (00..4455)),, 44..336677 ( (00..4455)), 4.393 (0.35), 4.432 (0.40), 4.459 (0.45), 4.504 (0.40), 4.521 (0.35), 4.548 (1.44), 4.561 (2.14) , 4.573 (1.49), 4.688 (0.35), 4.715 (0.35), 4.958 (5.47), 5.351 (0.35), 5.407 (0.40), 5.496 (0.40) , 6.805 (1.64), 6.942 (3.03), 7.080 (1.59), 7.680 (1 .84), 7.700 (2.48),
7.823 (1 .74), 7.842 (1.34), 8.568 (2.68).
Beispiel 210
(5S)-2-(4-Brombenzyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000550_0001
(5S)-2-(4-Brombenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (134 mg, 47 % Reinheit, 179 μηηοΙ) wurde in THF (2.6 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (88.1 mg, 232 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (250 μΙ, 1.4 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (30.8 mg, 214 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 54.3 mg (69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .174 (0.60), 1 .664 (1.05), 1 .725 (1 31 ), 1 925 (0.44),
1 959 (1 00), 1 .988 (1 .71 ), 2.004 (1.29), 2.029 (0.82), 2.038 (0.89), 2.046 (0 97), 2 054 (0.92),
2 063 (0 77), 2.073 (0.69), 2.081 (0.76), 2.089 (0.65), 2.328 (0.44), 2.558 (2 09), 2 569 (1.44),
2 583 (1 90), 2.596 (2.49), 2.608 (1.43), 2.628 (0.55), 2.639 (0.85), 2.669 (0 53), 3 452 (0.51 ),
3 486 (0 85), 3.507 (0.62), 3.524 (0.76), 3.533 (1 .02), 3.542 (0.96), 3.566 (0 44), 3 575 (0.63),
3 586 (0 41 ), 3.612 (0.67), 3.626 (0.77), 3.645 (0.46), 3.659 (0.54), 3.668 (0 75), 3 682 (1.08),
3 701 (1 39), 3.715 (0.85), 3.724 (0.88), 3.733 (0.89), 3.753 (0.84), 3.764 (0 80), 3 786 (0.45),
3 799 (0 43), 3.863 (0.66), 3.905 (0.49), 3.925 (0.65), 3.939 (0.74), 3.953 (0 43), 3 974 (0.70),
3 988 (0 71 ), 4.003 (0.56), 4.020 (0.50), 4.127 (0.45), 4.142 (0.52), 4.156 (0 50), 4 169 (0.84),
4 183 (0 56), 4.196 (0.49), 4.21 1 (0.46), 4.789 (16.00), 5.254 (0.70), 5.264 (0 .73), 5 .275 (0.83),
5 285 (0 70), 5.296 (0.53), 5.310 (0.50), 5.327 (0.60), 5.336 (0.57), 5.349 (0 66), 5 364 (0.57),
5 377 (0 74), 5.387 (0.87), 5.398 (0.73), 5.406 (0.76), 5.416 (0.71 ), 5.428 (0 49), 5 439 (0.50),
5 448 (0 55), 5.472 (0.61 ), 5.479 (0.63), 5.492 (0.48), 7.173 (4.16), 7.180 (4 90), 7 194 (5.08),
7 201 (5 37), 7.527 (7.08), 7.545 (5.88), 7.548 (5.94).
Beispiel 211
(5S)-2-(3-Brombenzyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000551_0001
(5S)-2-(3-Brombenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (128 mg, 59 % Reinheit, 215 μηηοΙ) wurde in THF (3.1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (106 mg, 279 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (300 μΙ, 1.7 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (37.0 mg, 258 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 23.2 mg (24 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .670 (1 .28) 1 .695 (0.91 ), 1 .730 (1 .61 ), 1 .928 (0.54),
1 .962 (1.20), 2.01 1 (1 .55) 2.019 (1.18), 2.036 (0.94) 2.046 (1.09), 2.054 (1.18), 2.062 (1.15), 2.073 (1.00), 2.081 (0.85) 2.089 (0.96), 2.096 (0.81 ) 2.327 (0.54), 2.560 (1 .83), 2.571 (2.22), 2.582 (1.65), 2.596 (2.31 ) 2.608 (3.03), 2.620 (1 .72) 2.638 (0.65), 2.650 (1 .00), 2.665 (0.85), 3.455 (0.57), 3.489 (1 .00) 3.510 (0.74), 3.517 (0.80) 3.526 (0.87), 3.537 (1.22), 3.545 (1.15), 3.580 (0.80), 3.616 (0.78) 3.630 (0.91 ), 3.649 (0.54) 3.671 (0.89), 3.685 (1 .24), 3.704 (1.54), 3.718 (0.98), 3.726 (1 .29) 3.740 (0.89), 3.757 (1 .05) 3.769 (1.07), 3.791 (0.50), 3.803 (0.52), 3.870 (0.80), 3.925 (0.81 ) 3.939 (0.85), 3.954 (0.50) 3.975 (0.85), 3.989 (0.81 ), 4.004 (0.52), 4.017 (0.46), 4.133 (0.54) 4.148 (0.59), 4.161 (0.57) 4.175 (0.96), 4.189 (0.65), 4.201 (0.57), 4.217 (0.52), 4.795 (2.35), 4.807 (3.61 ), 4.823 (16.00), 4.868 (0.41 ), 5.255 (0.83), 5.266 (0.87), 5.276 (0.98), 5.286 (0.81 ) 5.299 (0.61 ), 5.329 (0.70) 5.339 (0.70), 5.351 (0.78), 5.366 (0.68), 5.377 (0.91 ), 5.389 (1 .05) 5.400 (0.83), 5.408 (0.89) 5.417 (0.83), 5.429 (0.59), 5.442 (0.59), 5.459 (0.74), 5.472 (0.72) 5.481 (0.74), 5.495 (0.57) 7.221 (1.92), 7.237 (3.02), 7.288 (2.18), 7.292 (2.61 ), 7.308 (3.75) 7.31 1 (4.42), 7.327 (1 .78) 7.331 (2.05), 7.435 (5.42), 7.476 (3.16), 7.495 (2.57). Beispiel 212
(5S)-2-(4-Brombenzyl)-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000552_0001
(5S)-2-(4-Brombenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (134 mg, 47 % Reinheit, 179 μηηοΙ) wurde in THF (2.6 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (88.1 mg, 232 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (250 μΙ, 1 .4 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (26.9 mg, 214 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 51 .7 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .20), -0.008 (9.55), 0.008 (10.75), 0.146 (1.20), 0.940 (0.85), 0.956 (0.80), 1.728 (4.00), 1 .913 (0.90), 2.027 (1 .60), 2.085 (2.35), 2.133 (1.70), 2.267 (1.45), 2.327 (1.60), 2.366 (0.85), 2.558 (3.25), 2.573 (2.10), 2.600 (3.30), 2.642 (1.30), 2.670 (1.75), 2.709 (0.90), 3.268 (0.95), 3.287 (2.35), 3.344 (1 .60), 3.367 (1.10), 3.392 (1.15), 3.464 (0.90), 3.491 (1.10), 3.606 (0.70), 3.633 (3.60), 3.651 (2.55), 3.657 (2.65), 3.675 (1.95), 3.700 (1.40), 3.722 (1.45), 3.742 (2.65), 3.765 (2.00), 3.786 (1 .55), 3.855 (3.20), 4.674 (1.50), 4.684 (1.85), 4.690 (1.95), 4.699 (1.55), 4.731 (1.90), 4.746 (3.25), 4.756 (1.90), 4.785 (16.00), 4.830 (0.70), 5.258 (1 .70), 5.389 (2.05), 5.510 (1.10), 7.175 (6.10), 7.181 (8.15), 7.196 (8.05), 7.202 (8.55), 7.520 (1.90), 7.526 (13.45), 7.547 (12.20). Beispiel 213
(5S)-2-(3-Brombenzyl)-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000553_0001
(5S)-2-(3-Brombenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (128 mg, 59 % Reinheit, 215 μηηοΙ) wurde in THF (3.1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (106 mg, 279 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (300 μΙ, 1 .7 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (32.4 mg, 258 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 55.5 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), 0.146 (0.65), 1.719 (3.49), 1 .732 (4.21 ), 1 .871 (0.78), 1 .881 (0.75), 1.906 (1.01 ), 1 .995 (1 .21 ), 2.008 (1.21 ), 2.021 (1 .76), 2.064 (1.67), 2.089 (2.48), 2.101 (2.74), 2.126 (1.76), 2.138 (2.02), 2.220 (1.08), 2.242 (1 .08), 2.269 (1.47), 2.327 (0.95), 2.366 (0.69), 2.561 (2.45), 2.570 (2.78), 2.587 (2.12), 2.613 (3.46), 2.654 (1.34), 2.669 (1.50), 2.710 (0.82), 3.273 (0.85), 3.347 (1 .21 ), 3.369 (1.14), 3.397 (1.18), 3.405 (1.14), 3.458 (0.85), 3.466 (0.88), 3.494 (1.14), 3.503 (1 .08), 3.613 (0.69), 3.638 (3.89), 3.655 (2.61 ), 3.663 (2.81 ), 3.680 (2.06), 3.704 (1.50), 3.722 (1 .60), 3.742 (3.23), 3.770 (2.06), 3.785 (2.06), 3.856 (3.33), 4.691 (1 .53), 4.700 (1.86), 4.706 (1.99), 4.715 (1.57), 4.747 (1.96), 4.756 (2.25), 4.762 (2.58), 4.772 (1.99), 4.819 (16.00), 4.866 (0.88), 5.260 (1.63), 5.390 (2.22), 5.512 (1 .21 ), 7.222 (2.94), 7.241 (4.70), 7.291 (4.70), 7.31 1 (7.93), 7.330 (3.69), 7.436 (7.09), 7.475 (4.34), 7.495 (3.56).
Beispiel 214
(5S)-2-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000554_0001
(5S)-2-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (85.0 mg, 223 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 10 mg, 290 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (190 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (33.6 mg, 267 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure- Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 49.1 mg (50 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.07), -0.008 (15.92), 0.008 (15.04), 0.146 (1.91 ), 1.722 (6.61 ), 1.861 (1.35), 1.895 (1.67), 2.021 (2.87), 2.087 (3.82), 2.135 (2.63), 2.265 (2.31 ), 2.327 (3.26), 2.366 (2.55), 2.524 (9.47), 2.569 (3.42), 2.597 (5.17), 2.639 (1.99), 2.670 (3.34), 2.710 (2.47), 3.364 (1.67), 3.391 (1.83), 3.462 (1.27), 3.488 (1.83), 3.604 (1.19), 3.630 (6.05), 3.655 (4.38), 3.673 (3.18), 3.693 (2.31 ), 3.718 (2.55), 3.740 (4.38), 3.764 (3.42), 3.782 (2.79), 3.851 (5.25), 4.669 (2.55), 4.678 (3.34), 4.684 (3.50), 4.693 (2.71 ), 4.726 (3.18), 4.735 (3.58), 4.741 (4.22), 4.750 (3.18), 4.772 (3.90), 4.81 1 (16.00), 4.837 (10.27), 4.877 (2.71 ), 5.257 (2.63), 5.388 (3.42), 5.509 (1.83), 7.188 (3.98), 7.204 (7.08), 7.208 (8.68), 7.224 (4.06), 7.229 (4.70), 7.403 (8.36), 7.408 (8.60), 7.428 (7.24), 7.543 (7.56), 7.547 (7.16), 7.567 (7.72), 7.572 (7.24), 8.559 (0.64).
Beispiel 215
(5S)-2-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000555_0001
(5S)-2-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (85.0 mg, 223 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 10 mg, 290 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (190 μΙ, 1.1 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (38.4 mg, 267 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 50.6 mg (49 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.70), -0.008 (5.71 ), 0.008 (5.79), 0.146 (0.63)
1 636 (2 03), 1 661 (2.64), 1.670 (2.35), 1 .685 (1 .84), 1.699 (2 42), 1 .71 1 (2.93), 1 720 (3.34)
1 734 (2 81 ), 1 91 1 (1 .09), 1 .953 (2.49), 1.962 (2.18), 1.978 (1 62), 1.998 (3.20), 2 022 (2.03)
2 032 (2 28), 2 040 (2.49), 2.048 (2.42), 2.056 (1 .91 ), 2.067 (1 82), 2.073 (2.20), 2 083 (1.69)
2 327 (0 99), 2 366 (0.68), 2.577 (4.65), 2.591 (6.34), 2.603 (3 56), 2.621 (1 .36), 2 633 (2.18)
2 646 (1 14), 2 665 (0.92), 2.670 (1.19), 2.674 (0.94), 2.710 (0 80), 3.448 (1 .23), 3 457 (0.77)
3 483 (2 13), 3 504 (1 .55), 3.51 1 (1.57), 3.521 (1 .84), 3.530 (2 59), 3.538 (2.37), 3 563 (1.09)
3 573 (1 60), 3 583 (1 .02), 3.61 1 (1.67), 3.624 (1 .96), 3.643 (1 19), 3.657 (1 .33), 3 666 (1.86)
3 680 (2 74), 3 698 (3.46), 3.713 (2.13), 3.722 (2.13), 3.731 (2 32), 3.751 (2.06), 3 761 (2.03)
3 783 (1 16), 3 796 (1 .14), 3.825 (0.75), 3.861 (1 .65), 3.902 (1 23), 3.921 (1 .62), 3 935 (1.89)
3 950 (1 14), 3 971 (1 .79), 3.985 (1.84), 4.000 (1 .14), 4.013 (1 04), 4.124 (1 .14), 4 138 (1.31 )
4 152 (1 26), 4 166 (2.15), 4.179 (1.38), 4.192 (1 .26), 4.208 (1 14), 4.778 (7.46), 4 785 (7-24)
4 795 (4 72), 4 816 (16.00), 4.830 (9.08), 4.838 (9.27), 4.869 (1 .48) 4.877 (2.25), 5 .243 (1 .14)
5 252 (1 79), 5 265 (1 .79), 5.274 (2.03), 5.283 (1 .69), 5.295 (1 31 ), 5.327 (1 .48), 5 336 (1.50)
5 348 (1 60), 5 363 (1 .43), 5.375 (1.89), 5.386 (2.25), 5.398 (1 86), 5.406 (1 .91 ), 5 414 (1.69)
5 425 (1 23), 5 439 (1 .23), 5.456 (1.52), 5.470 (1.57), 5.478 (1 62), 5.492 (1.21 ), 5 501 (0.80)
7 180 (3 00), 7 188 (3.53), 7.200 (6.70), 7.208 (7.53), 7.221 (3 87), 7.228 (4.16), 7 405 (8.08)
7 425 (6 80), 7 545 (7.07), 7.549 (4.96), 7.569 (7.21 ), 7.573 (4.99).
Beispiel 216
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{(1 RS)-1-[6-(trifluormethyl)pyridin
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000556_0001
(5S)-3-Oxo-2-{(1 RS)-1-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Isomer 1 ) (75.0 mg, 210 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (104 mg, 274 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (180 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3S)- 3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (31.7 mg, 253 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 32.5 mg (36 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (4.90), 0.008 (5.76), 0.146 (0.57), 1 .681 (15.40), 1 .699 (16.00), 1.723 (3.24), 1 .735 (4.02), 1 .747 (3.10), 1 .851 (0.68), 1.861 (0.66), 1.887 (0.87), 1.960 (0.90), 1.972 (0.80), 1.985 (1.13), 1 .995 (1.46), 2.009 (1.24), 2.061 (1.64), 2.075 (1.83), 2.092 (2.1 1 ), 2.126 (1.21 ), 2.153 (0.79), 2.210 (0.88), 2.231 (0.83), 2.259 (1.15), 2.322 (0.79), 2.327 (1.06), 2.366 (0.60), 2.523 (3.39), 2.569 (1 .87), 2.586 (1.53), 2.593 (2.30), 2.609 (1.29), 2.648 (2.28), 2.656 (2.47), 2.669 (2.14), 2.689 (1 .02), 2.697 (1.10), 2.710 (1.06), 3.273 (0.63), 3.348 (0.74), 3.361 (0.69), 3.370 (0.74), 3.397 (0.79), 3.405 (0.82), 3.459 (0.61 ), 3.467 (0.66), 3.494 (0.93), 3.503 (0.87), 3.590 (0.57), 3.616 (1 .31 ), 3.638 (2.46), 3.661 (1.94), 3.689 (0.83), 3.704 (2.09), 3.728 (2.05), 3.750 (1.64), 3.769 (1 .31 ), 3.838 (2.57), 4.644 (1.23), 4.654 (1.51 ), 4.659 (1.64), 4.669 (1.23), 4.703 (1.53), 4.713 (1 .84), 4.719 (2.05), 4.728 (1.56), 5.256 (1.31 ), 5.388 (1.32), 5.468 (1.95), 5.477 (2.49), 5.486 (2.09), 5.495 (2.76), 7.883 (4.74), 7.903 (6.80), 7.999 (3.75), 8.019 (2.72), 8.705 (5.28).
Beispiel 217
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{(1 RS)-1-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]ethyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000557_0001
(5S)-3-Oxo-2-{(1 RS)-1-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Isomer 2) (65.0 mg, 177 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (87.2 mg, 230 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 880 μηηοΙ) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3S)- 3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (26.7 mg, 212 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 30.2 mg (40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.56), -0.008 (4.61 ), 0.008 (4.37), 0.146 (0.49), 1 .677 (15.68), 1 .694 (16.00), 1.746 (1.65), 1 .884 (0.49), 1 .924 (0.75), 2.010 (0.61 ), 2.084 (1.67), 2.104 (1.72), 2.259 (1.02), 2.327 (1.12), 2.367 (0.53), 2.586 (1 .62), 2.602 (1.34), 2.612 (1.51 ), 2.626 (1.26), 2.655 (1.99), 2.665 (1.94), 2.669 (1.96), 2.697 (0.78), 2.710 (0.80), 2.882 (0.51 ), 3.247 (0.49), 3.275 (0.90), 3.371 (0.65), 3.379 (0.68), 3.441 (0.53), 3.468 (0.77), 3.618 (1.89), 3.634 (1.74), 3.646 (1.36), 3.676 (0.97), 3.715 (1.48), 3.738 (1.51 ), 3.759 (1.17), 3.777 (1.00), 3.842 (2.06), 4.689 (1.02), 4.698 (1.24), 4.704 (1.33), 4.713 (0.99), 4.746 (1.26), 4.754 (1.46), 4.761 (1.69), 4.770 (1.26), 5.245 (1.06), 5.377 (1.46), 5.489 (1 .69), 5.498 (2.54), 5.506 (2.30), 5.515 (2.09), 7.900 (3.88), 7.920 (6.69), 7.974 (2.72), 7.994 (1 .62), 8.663 (4.90).
Beispiel 218
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{(1 RS)-1 -[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]ethyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000558_0001
(5S)-3-Oxo-2-{(1 R)-1-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Isomer 1 ) (75.0 mg, 210 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (104 mg, 274 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (180 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (36.3 mg, 253 μηιοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 32.4 mg (35 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .1 1 ), -0.008 (9.41 ), 0.008 (9.45), 0.146 (1.07), 1 .406 (0.97), 1 .679 (15.86), 1 .697 (16.00), 1.719 (2.58), 1.943 (1.32), 1 .968 (0.93), 1.976 (1.29), 1.990 (1.29), 2.022 (1.15), 2.041 (1.25) , 2.048 (1.29), 2.058 (1 .22), 2.077 (1.00), 2.322 (1.65), 2.327 (2.29), 2.332 (1.75), 2.523 (6.59) , 2.569 (2.04), 2.584 (2.18), 2.595 (2.61 ), 2.606 (1.93), 2.619 (1.32), 2.652 (2.79), 2.665 (3.15) , 2.669 (3.04), 2.674 (2.51 ), 2.694 (1.36), 2.709 (1.32), 3.491 (1.18), 3.51 1 (0.89), 3.528 (1.04) , 3.537 (1.43), 3.545 (1.32), 3.579 (0.93), 3.617 (0.97), 3.630 (1.1 1 ), 3.673 (1.15), 3.687 (1.61 ) , 3.703 (1.79), 3.722 (1 .57), 3.736 (1.07), 3.753 (1.25), 3.766 (1.15), 3.801 (0.93), 3.842 (1.04) , 3.882 (0.79), 3.915 (0.93), 3.928 (1.15), 3.965 (1.04), 3.978 (1.00), 4.1 16 (0.79), 4.131 (0.75) , 4.146 (1.00), 4.158 (0.79), 4.744 (2.72), 4.758 (3.69), 4.768 (2.51 ), 5.251 (1.04), 5.262 (1.00) , 5.272 (1.07), 5.303 (0.79), 5.312 (0.79), 5.319 (0.89), 5.329 (0.86), 5.342 (0.89), 5.365 (0.89) , 5.376 (1.07), 5.385 (1 .07), 5.396 (1.07), 5.404 (1.04), 5.418 (1.04), 5.427 (0.79), 5.452 (1.36) , 5.470 (2.86), 5.485 (3.19), 5.500 (2.76), 5.516 (0.82) 7.884 (5.37), 7.904 (7.48), 8.002 (4.22), 8.023 (3.1 1 ), 8.705 (6.59).
Beispiel 219
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{(1 RS)-1 -[6-(trifluormethyl)pyridin yl]ethyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000559_0001
(5S)-3-Oxo-2-{(1 RS)-1-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Isomer 2) (65.0 mg, 177 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (87.2 mg, 230 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 880 μηηοΙ) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (30.5 mg, 212 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 1.6 mg (15 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.97), -0.050 (0.62), -0.008 (16.00), 0.008 (15.32), 0.018 (0.68), 0.146 (1 .66), 1.616 (0.94), 1.652 (1 .25), 1.677 (13.66), 1.695 (13.30), 1 .741 (1.19), 1 .779 (0.83), 1.976 (0.99), 2.017 (1 .51 ), 2.027 (1.51 ), 2.065 (1 .04), 2.093 (0.78),
2.101 (0.78), 2.322 (2.86) 2.327 (3.79), 2.332 (2.81 ), 2.366 (1.66), 2.392 (0.57), 2.404 (0.62), 2.523 (7.69), 2.567 (0.83) 2.583 (1.09), 2.594 (1 .14), 2.609 (1.56), 2.620 (1 .14), 2.633 (1.40), 2.651 (2.08), 2.661 (2.44) 2.665 (3.48), 2.669 (4.00), 2.674 (3.01 ), 2.692 (0.68), 2.710 (1.51 ), 3.462 (0.73), 3.483 (0.68) 3.501 (0.68), 3.508 (0.94), 3.517 (0.99), 3.605 (0.78), 3.645 (0.68), 3.660 (1.19), 3.673 (0.94) 3.695 (0.99), 3.720 (0.83), 3.737 (0.83), 3.758 (0.62), 3.859 (0.57), 3.897 (0.57), 3.916 (0.78) 3.929 (0.83), 3.958 (0.57), 3.966 (0.78), 3.980 (0.62), 4.145 (0.57), 4.157 (0.78), 4.186 (0.57) 4.796 (1.97), 4.810 (2.49), 4.820 (1.82), 5.247 (0.83), 5.255 (0.78), 5.264 (0.68), 5.31 1 (0.73) 5.342 (0.73), 5.357 (0.94), 5.368 (0.94), 5.391 (0.88), 5.441 (0.73), 5.476 (1.04), 5.493 (1 .66) 5.501 (1.82), 5.51 1 (1 .56), 5.520 (1.66), 7.897 (1 .77), 7.901 (2.08),
7.916 (3.32), 7.920 (3.58), 7.966 (1.71 ), 7.979 (2.18), 7.993 (1.19), 8.551 (0.78), 8.660 (4.26).
Beispiel 220
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000560_0001
(5RS,8RS)-8-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}octahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 279 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (2.0 ml) und DMF (4.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 1-[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (138 mg, 363 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 670 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (38.5 mg, 307 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 76.0 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.84), 1.175 (1 1.85), 1.181 (12.64), 1.192 (12.80), 1 .198 (12.36), 1.345 (0.79), 1.375 (1.07), 1.409 (1 .13), 1.442 (0.85), 1 .804 (1.52), 1 .814 (1 .61 ), 1.824 (1.65), 1 .833 (1 .39), 1.965 (0.69), 1 .999 (1 .14), 2.033 (0.60), 2.040 (0.61 ), 2.078 (3.30), 2.088 (3.09), 2.103 (3.06), 2.1 1 1 (3.23), 2.126 (2.92), 2.135 (2.51 ), 2.153 (1.32), 2.172 (0.58), 2.227 (0.92), 2.237 (0.95), 2.258 (1.26), 2.524 (0.86), 2.707 (1.1 1 ), 2.722 (1.74), 2.737 (2.13), 2.752 (1.75), 2.766 (1 .08), 3.276 (0.43), 3.357 (0.89), 3.367 (1.05), 3.387 (0.89), 3.397 (0.83), 3.414 (0.46), 3.463 (0.43), 3.490 (0.58), 3.498 (0.58), 3.520 (1.78), 3.543 (1.38), 3.550 (1 .09), 3.569 (1.18), 3.599 (2.26), 3.625 (1.34), 3.641 (1 .96), 3.648 (1.65), 3.671 (1.54), 3.700 (0.76), 3.714 (0.73), 3.736 (1 .85), 3.758 (1.07), 3.766 (1 .05), 3.776 (1.17), 3.844 (1.52), 3.910 (0.54), 3.932 (0.99), 3.952 (0.72), 3.980 (0.44), 4.006 (0.53), 4.038 (0.41 ), 4.725 (0.97), 4.738 (1 .03), 4.773 (0.95), 4.782 (1 .50), 4.793 (0.96), 4.854 (0.84), 4.860 (1.12), 4.872 (0.97), 4.890 (0.89), 4.902 (1.20), 4.909 (0.81 ), 5.002 (0.58), 5.052 (13.40), 5.092 (0.56), 5.262 (1.23), 5.269 (1 .12), 5.349 (0.69), 5.395 (1 .28), 5.481 (0.68), 5.51 1 (0.56), 7.884 (0.66), 7.908 (16.00), 7.928 (0.87), 8.633 (6.30).
Beispiel 221
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000561_0001
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 60 mg gelöst in 1 ml Ethanol und 1 ml Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IA 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 18.4 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 18.5 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.95 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® ID-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 70:30; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.1 1 ), 0.008 (1.73), 1.175 (15.58), 1.191 (16.00), 1 .316 (0.40), 1.345 (1 .10), 1.373 (1 .14), 1.401 (0.52), 1.797 (0.87), 1.821 (1 .22), 1.842 (0.80), 1.856 (0.67), 2.003 (0.50), 2.076 (3.92), 2.138 (1.06), 2.153 (0.81 ), 2.207 (0.68), 2.229 (0.70), 2.245 (0.70), 2.257 (0.97), 2.328 (0.43), 2.670 (0.47), 2.720 (1 .03), 2.735 (1.32), 2.744 (1.35), 2.774 (0.60), 3.338 (0.78), 3.356 (0.70), 3.367 (1.10), 3.385 (1 .09), 3.395 (0.76), 3.413 (0.61 ), 3.519 (2.55), 3.542 (1.99), 3.567 (1.70), 3.598 (2.78), 3.647 (0.57), 3.671 (0.60), 3.679 (0.60), 3.745 (0.48), 3.768 (0.62), 3.776 (0.61 ), 3.909 (0.78), 3.931 (1 .41 ), 3.951 (1.04), 3.978 (0.66), 4.005 (0.77), 4.036 (0.62), 4.858 (1 .59), 4.872 (1.35), 4.889 (1 .29), 4.901 (1.72), 4.909 (1.15), 5.051 (13.02), 5.269 (0.97), 5.348 (0.97), 5.399 (0.99), 5.480 (0.97), 7.885 (0.47), 7.908 (12.03), 7.928 (0.69), 8.632 (5.68).
Beispiel 222
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000562_0001
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 60 mg gelöst in 1 ml Ethanol und 1 ml Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IA 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 18.4 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 18.5 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert. Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.22 min, d.e. = 100% [column: Daicel Chiralcel® ID-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 70:30; Fluss: 1 ml/min; UV detection: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .59), 0.008 (1.32), 1.120 (0.68), 1.181 (15.77), 1.198 (16.00), 1 .377 (0.51 ), 1.391 (0.56), 1.408 (1 .21 ), 1.441 (1.17), 1.464 (0.45), 1 .803 (1.39), 1 .813 (1 .24), 1.824 (1.15), 1 .837 (1 .13), 1.964 (0.73), 1 .999 (1 .22), 2.102 (2.42), 2.1 15 (3.09), 2.126 (3.14), 2.135 (2.50), 2.146 (1 .27), 2.170 (0.54), 2.227 (0.65), 2.236 (0.75), 2.271 (0.93), 2.282 (0.84), 2.524 (0.99), 2.707 (1 .01 ), 2.722 (1.52), 2.737 (1 .78), 2.752 (1.45), 2.767 (0.89), 3.275 (0.76), 3.294 (1.15), 3.303 (1 .69), 3.391 (1.53), 3.400 (1 .29), 3.453 (0.67), 3.462 (0.68), 3.489 (0.84), 3.497 (0.79), 3.599 (0.51 ), 3.624 (1.85), 3.641 (2.31 ), 3.670 (1.69), 3.698 (1.02), 3.714 (1 .01 ), 3.735 (2.25), 3.757 (1 .43), 3.774 (1.16), 3.843 (2.15), 4.724 (1.36), 4.737 (1.44), 4.772 (1 .34), 4.781 (2.09), 4.792 (1 .37), 5.001 (0.77), 5.042 (8.22), 5.049 (6.72), 5.091 (0.65), 5.260 (1.10), 5.391 (1.28), 5.510 (0.78), 7.883 (0.53), 7.907 (12.15), 7.927 (0.85), 8.632 (4.85).
Beispiel 223
(5RS,8RS)-8-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000563_0001
(5RS,8RS)-8-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (27.3 mg, 90.6 μηηοΙ) wurde in DMF (1.5 ml) und Dichlormethan (750 μΙ) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden 1-[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (44.7 mg, 1 18 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (22 μΙ, 130 μηιοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (9.1 μΙ, 1 10 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 18.0 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten als Mischung von Diastereomeren. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.89), 0.008 (0.80), 1.166 (8.74), 1.183 (9.03), 1.380 (0.42), 1.396 (1.31), 1.411 (0.71), 1.432 (0.51), 1.442 (0.50), 1.528 (1.03), 1.755 (1.12), 1.770 (2.91), 1.787 (4.30), 1.804 (3.36), 1.821 (0.86), 1.892 (0.84), 1.908 (2.40), 1.925 (2.98), 1.942 (1.80), 1.958 (0.48), 2.040 (1.84), 2.049 (2.25), 2.058 (1.75), 2.271 (16.00), 2.523 (0.60), 2.663 (0.69), 2.677 (0.96), 2.693 (1.06), 2.708 (0.93), 2.723 (0.55), 3.220 (0.49), 3.237 (1.05), 3.250 (1.04), 3.267 (1.83), 3.284 (0.98), 3.335 (2.01), 3.347 (0.81), 3.353 (1.05), 3.364 (1.12), 3.382 (0.52), 3.428 (0.55), 3.445 (1.19), 3.453 (0.91), 3.463 (0.75), 3.470 (1.52), 3.487 (0.68), 3.578 (0.69), 3.595 (1.41), 3.603 (0.76), 3.611 (0.84), 3.619 (1.12), 3.636 (0.52), 4.707 (1.64), 4.738 (1.56), 4.746 (5.65), 4.757 (1.42), 4.799 (3.57), 4.839 (1.59), 7.097 (1.28), 7.118 (10.61), 7.124 (9.75), 7.145 (1.25).
Beispiel 224
(5RS,7RS)-7-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000564_0001
(5RS,7RS)-7-Methyl-2-(4-methylbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 199 μηηοΙ) wurde mit Pyrrolidin (25 μΙ, 300 μηηοΙ) in Pyridin/DMF (5/1) (3.0 ml_) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7- Azabenzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (121 mg, 319 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, ΙΟμηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 23.0 mg (29 % d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.013 (3.80), 1.030 (3.91), 1.106 (7.23), 1.329 (0.57), 1.359 (0.58), 1.771 (1.01), 1.788 (1.80), 1.805 (1.54), 1.814 (0.95), 1.860 (0.50), 1.882 (0.68), 1.899 (1.42), 1.916 (1.58), 1.931 (0.91), 2.111 (0.74), 2.141 (0.57), 2.151 (0.79), 2.181 (0.84), 2.270 (10.66), 2.611 (0.49), 2.616 (0.51), 2.646 (0.40), 2.651 (0.45), 2.657 (0.43), 3.076 (2.31), 3.226 (0.41 ), 3.243 (0.65), 3.256 (0.57), 3.273 (0.92), 3.290 (0.45), 3.339 (0.47), 3.356 (0.93), 3.374 (0.50), 3.386 (0.56), 3.468 (0.59), 3.476 (0.46), 3.493 (0.74), 3.634 (0.73), 3.651 (0.41 ), 3.659 (0.56), 4.601 (0.62), 4.617 (0.73), 4.628 (0.71 ), 4.643 (0.61 ), 4.718 (4.78), 7.128 (16.00).
Beispiel 225
(5RS,7RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 , Racemat)
Figure imgf000565_0001
.(5RS,7RS)-2-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (98.0 mg, 276 mol) wurde mit Pyrrolidin (25 μΙ, 300 mol) in Pyridin/DMF (5/1 ) (2.0 mL) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V',/V'- tetramethyluronium-hexafluorphosphat (1 15 mg, 303 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 37.4 mg (33 % d. Th.) Diastereomer 1 (Racemat) und 8.7 mg (8 % d. Th.) Diastereomer 2 (Racemat) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 0.008 (0.45), 1.777 (0.99), 1 .794 (1 .60), 1 .806 (1.64), 1 .822 (1 .20), 1.839 (0.52), 1 .907 (0.75), 1.924 (2.35), 1 .941 (3.00), 1.958 (1.73), 1 .975 (0.43), 2.167 (0.74), 2.182 (0.75), 2.197 (1.28), 2.210 (2.06), 2.272 (15.46), 2.523 (0.50), 2.643 (0.56), 2.676 (1 .24), 2.687 (1.24), 2.719 (0.94), 2.949 (1.79), 2.983 (1 .24), 2.993 (0.80), 3.248 (0.42), 3.265 (0.82), 3.277 (0.98), 3.295 (1 .74), 3.332 (1.01 ), 3.349 (1 .49), 3.366 (0.94), 3.379 (0.80), 3.396 (0.43), 3.534 (0.43), 3.551 (0.96), 3.559 (0.83), 3.568 (0.62), 3.576 (1.44), 3.593 (0.64), 3.631 (0.66), 3.648 (1.38), 3.655 (0.63), 3.665 (0.77), 3.673 (0.92), 4.723 (0.92), 4.762 (4.01 ), 4.782 (3.97), 4.820 (0.94), 4.937 (1 .52), 4.947 (1.32), 7.104 (0.72), 7.1 12 (0.47), 7.127 (16.00), 7.150 (0.70).
Beispiel 226
(5RS,7RS)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat)
Figure imgf000566_0001
(SRSJRS^-i^Methylbenzy -S-oxo-y-itrifluormethy ^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^.^triazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (98.0 mg, 276 μηηοΙ) wurde mit Pyrrolidin (25 μΙ, 300 μmol) in Pyridin/DMF (5/1 ) (2.0 ml_) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat (1 15 mg, 303 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 37.4 mg (33 % d. Th.) Diastereomer 1 (Racemat) und 8.7 mg (8 % d. Th.) Diastereomer 2 (Racemat) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.69), 0.008 (0.74), 1.665 (0.67), 1 .692 (0.67), 1 .779 (0.59), 1 .785 (0.66), 1.797 (0.98), 1 .802 (1 .02), 1.817 (0.88), 1 .910 (1 .28), 1.927 (1.65), 1 .944 (0.95), 2.274 (9.27), 2.634 (0.46), 2.665 (0.67), 2.674 (0.77), 2.706 (0.77), 2.863 (0.57), 3.263 (0.51 ), 3.276 (0.51 ), 3.293 (0.94), 3.354 (0.43), 3.371 (0.81 ), 3.389 (0.49), 3.401 (0.51 ), 3.555 (0.51 ), 3.562 (0.47), 3.579 (0.82), 3.637 (0.80), 3.654 (0.44), 3.661 (0.50), 4.710 (0.65), 4.724 (0.78), 4.745 (4.83), 7.141 (16.00).
Beispiel 227
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 , Racemat)
Figure imgf000566_0002
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (88.0 mg, 234 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 15 mg, 304 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1.2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (23 μΙ, 280 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 10.2 mg (10 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 43.7 mg (44 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 1 , Racemat:
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .19), -0.008 (9.63), 0.008 (8.89), 0.146 (1.1 1 ), 1 .635 (1.26), 1 .666 (2.81 ), 1.693 (2.74), 1 .726 (1 .48), 1.778 (2.37), 1 .785 (2.74), 1.795 (3.93), 1 .802 (4.00), 1 .818 (3.19), 1.893 (1.56), 1 .909 (5.48), 1.926 (6.89), 1 .944 (4.00), 2.327 (2.07), 2.366 (1.85), 2.523 (8.67), 2.657 (2.15), 2.669 (2.37), 2.688 (2.52), 2.697 (3.04), 2.710 (2.30), 2.729 (3.41 ), 2.876 (2.44), 2.91 1 (1.56), 3.012 (1 .19), 3.264 (2.44), 3.276 (2.59), 3.351 (2.52), 3.369 (3.70), 3.386 (2.30), 3.399 (2.37), 3.417 (1 .26), 3.569 (2.15), 3.586 (3.63), 3.61 1 (2.00), 3.627 (3.63), 3.652 (1.93), 4.71 1 (2.74), 4.725 (3.04), 4.738 (2.81 ), 4.753 (2.44), 4.884 (16.00), 7.516 (6.22), 7.536 (7.63), 7.720 (4.52), 7.727 (4.44), 7.741 (3.85), 7.747 (3.85), 8.328 (6.00), 8.334 (5.70).
Beispiel 228
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat)
Figure imgf000567_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
(88.0 mg, 234 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 15 mg, 304 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (23 μΙ, 280 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 10.2 mg (10 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 43.7 mg (44 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 2, Racemat:
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.54), -0.008 (4.44), 0.008 (3.96), 0.146 (0.54), 1 .778 (2.01 ), 1 .795 (3.23), 1.805 (3.35), 1.822 (2.59), 1.906 (1.50), 1.923 (4.73), 1.939 (5.81 ), 1 .957 (3.32), 2.173 (1 .47), 2.189 (1.53), 2.203 (1 .92), 2.218 (4.02), 2.327 (1 .02), 2.366 (0.70), 2.523 (3.03), 2.667 (1 .95), 2.694 (2.49), 2.705 (2.59), 2.734 (2.08), 2.962 (3.00), 3.000 (1.92), 3.010 (1.47), 3.250 (0.86), 3.268 (1.72), 3.280 (2.27), 3.297 (5.91 ), 3.331 (3.03), 3.349 (3.32), 3.366 (2.17), 3.377 (1 .72), 3.395 (0.99), 3.532 (0.93), 3.549 (1.98), 3.557 (1 .79), 3.574 (3.10), 3.591 (1.31 ), 3.625 (1.44), 3.641 (2.87), 3.658 (1.63), 3.666 (1 .85), 3.683 (0.93), 4.914 (16.00), 4.949 (3.26), 4.964 (2.78), 7.510 (5.78), 7.530 (7.41 ), 7.692 (4.12), 7.699 (4.12), 7.713 (3.32), 7.719 (3.29), 8.299 (5.72), 8.305 (5.52).
Beispiel 229
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000568_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 42 mg gelöst in 2 ml Ethanol und 2 ml n-Heptan; Injektionsvolumen: 0.40 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IB 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 14.7 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluiert, und 16.1 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Enantiomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 4.99 min, e.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IB, 250 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UVDetektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.30), -0.008 (1 1.16), 0.008 (10.55), 0.146 (1.30), 1.233 (0.61 ), 1.778 (1.99), 1.794 (3.20), 1 .806 (3.29), 1 .822 (2.51 ), 1.906 (1.47), 1 .923 (4.58), 1.940 (5.62), 1.957 (3.29), 2.172 (1.47), 2.188 (1.56), 2.202 (1 .73), 2.217 (4.06), 2.328 (1.82), 2.366 (1.64), 2.523 (6.49), 2.669 (2.85), 2.694 (2.42), 2.705 (2.51 ), 2.710 (2.25), 2.734 (2.16), 2.962 (3.1 1 ), 2.998 (1.90), 3.010 (1.47), 3.250 (1.12), 3.267 (2.34), 3.279 (2.77), 3.348 (4.67), 3.365 (2.59), 3.377 (2.08), 3.396 (1.21 ), 3.531 (0.95), 3.549 (2.08), 3.557 (1.73), 3.574 (3.03), 3.591 (1.30), 3.623 (1.38), 3.640 (2.77), 3.658 (1.64), 3.666 (1 .99), 3.682 (0.95), 4.914 (16.00), 4.950 (3.20), 4.961 (3.03), 7.510 (4.93), 7.530 (6.23), 7.692 (3.37), 7.698 (3.63), 7.713 (2.85), 7.719 (2.94), 8.298 (4.15), 8.304 (4.24).
Beispiel 230
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat)
Figure imgf000569_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (88.0 mg, 234 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 15 mg, 304 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (40.2 mg, 280 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Nach der Trennung wurden 10.2 mg von Diastereomer 1 (Racemat) (9 % d. Th.), welches zuerst eluiert, und 48 mg (44 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat)., welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 2 (Racemat):
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.62), 0.008 (2.46), 2.1 12 (0.44), 2.129 (0.51 ), 2.148 (1.03), 2.164 (1 .01 ), 2.179 (1.06), 2.189 (1 .30), 2.205 (0.97), 2.220 (0.94), 2.236 (0.90), 2.259 (1.65), 2.278 (1 .76), 2.31 1 (0.92), 2.327 (0.61 ), 2.366 (0.55), 2.374 (0.59), 2.394 (1.16), 2.412 (1.03), 2.424 (1 .45), 2.440 (1.32), 2.461 (0.88), 2.523 (1.85), 2.563 (1 .83), 2.581 (1.41 ), 2.601 (0.99), 2.619 (0.50), 2.678 (1.36), 2.686 (1 .10), 2.707 (1.76), 2.716 (2.61 ), 2.725 (1.52), 2.747 (1.89), 2.755 (1 .78), 2.901 (1.23), 2.970 (2.55), 3.010 (1.85), 3.534 (0.50), 3.545 (1.25), 3.565 (2.55), 3.578 (1 .94), 3.596 (1.23), 3.609 (0.42), 3.710 (1.16), 3.750 (1 .54), 3.779 (1.76), 3.814 (1.21 ), 3.889 (0.72), 3.897 (1.17), 3.914 (2.90), 3.932 (3.03), 3.951 (1 .12), 4.130 (1.03), 4.157 (0.84), 4.173 (1.56), 4.200 (1.63), 4.234 (0.97), 4.878 (0.59), 4.920 (16.00), 4.951 (2.06), 4.964 (2.22), 5.029 (1 .98), 5.042 (1.91 ), 7.512 (6.06), 7.532 (7.69), 7.695 (3.71 ), 7.701 (3.78), 7.715 (3.16), 7.722 (3.16), 8.299 (5.17), 8.305 (5.08). Beispiel 231
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000570_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 48 mg gelöst in 2 ml Ethanol und 1.5 ml n-Heptan; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 40:60; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 16.7 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluiert, und 17.5 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Enantiomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 5.80 min, e.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 40:60; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.25), -0.008 (10.99), 0.008 (10.43), 0.146 (1.25), 1.235 (0.77), 2.1 13 (0.49), 2.128 (0.49), 2.147 (0.97), 2.178 (1 .04), 2.190 (1.25), 2.220 (0.97), 2.236 (0.83), 2.257 (1.67), 2.281 (1.74), 2.323 (1.25), 2.328 (1 .53), 2.366 (1.32), 2.395 (1.1 1 ), 2.424 (1.46), 2.441 (1.25), 2.523 (4.87), 2.563 (2.37), 2.582 (1 .67), 2.600 (1.18), 2.665 (1.25), 2.670 (1.67), 2.679 (1.74), 2.687 (1.18), 2.710 (2.50), 2.716 (2.71 ), 2.726 (1.60), 2.747 (1.88), 2.755 (1.81 ), 2.91 1 (1.18), 2.971 (2.50), 3.010 (1.81 ), 3.545 (1 .32), 3.565 (2.64), 3.580 (2.02), 3.596 (1.32), 3.676 (0.42), 3.709 (1.18), 3.751 (1.60), 3.780 (1 .81 ), 3.814 (1.25), 3.896 (1.18), 3.914 (2.92), 3.932 (3.13), 3.951 (1.18), 4.130 (1.04), 4.157 (0.83), 4.173 (1.60), 4.199 (1.60), 4.233 (0.90), 4.879 (0.63), 4.921 (16.00), 4.952 (2.09), 4.964 (2.23), 5.029 (2.02), 5.042 (2.02), 7.512 (6.26), 7.533 (8.00), 7.695 (3.83), 7.701 (3.83), 7.716 (3.20), 7.722 (3.20), 8.299 (5.29), 8.305 (5.08).
Beispiel 232
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000571_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 48 mg gelöst in 2 ml Ethanol und 1.5 ml n-Heptan; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 40:60; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 16.7 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluiert, und 17.5 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert. Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 6.78 min, e.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 40:60; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.77), -0.008 (16.00), 0.008 (12.99), 0.146 (1.77), 1.234 (0.83), 2.189 (0.94), 2.278 (1.25), 2.323 (1.56), 2.328 (1 .97), 2.332 (1.35), 2.366 (2.08), 2.424 (1.14), 2.519 (7.90), 2.523 (6.75), 2.580 (1.25), 2.665 (1 .66), 2.670 (2.29), 2.675 (1.87), 2.710 (2.81 ), 2.716 (1.87), 2.747 (1.35), 2.755 (1.25), 2.970 (1 .77), 3.009 (1.25), 3.545 (0.94), 3.565 (1.77), 3.580 (1.35), 3.709 (0.83), 3.751 (0.94), 3.779 (1 .35), 3.814 (0.94), 3.896 (0.94), 3.913 (1.97), 3.932 (2.18), 3.950 (0.83), 4.129 (0.73), 4.174 (1.14), 4.199 (1.14), 4.920 (10.91 ), 4.952 (1 .35), 4.964 (1 .56), 5.030 (1 .25), 5.041 (1.35), 7.512 (4.47), 7.533 (5.82), 7.695 (2.70), 7.701 (2.70), 7.716 (2.29), 7.722 (2.29), 8.299 (3.95), 8.305 (3.84).
Beispiel 233
(5RS,7RS)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1-yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; 2 Isomere)
Figure imgf000572_0001
(5RS,7RS)-3-Oxo-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (53.0 mg, 129 mol) wurde in Dichlormethan (1 .0 ml) und DMF (2.0 m) bei 0°C vorgelegt. Anschließend wurden 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1-ium-3- oxidhexafluorophosphat (63.7 mg, 168 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (59 μΙ, 340 mol) zugegeben. Nach 60 min Rühren bei 0°C wurde Azetidin-3-olhydrochlorid (17.0 mg, 155 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 20.5 mg (34 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.82), 0.008 (2.65), 1.236 (0.44), 2.073 (0.95), 2.126 (0.46), 2.145 (1.1 1 ), 2.163 (1.78), 2.177 (3.07), 2.190 (4.53), 2.199 (4.1 1 ), 2.231 (0.66), 2.328 (0.52), 2.523 (1 .78), 2.657 (1.32), 2.666 (1 .33), 2.686 (1.72), 2.695 (2.51 ), 2.704 (1.73), 2.726 (1.98), 2.875 (0.84), 2.905 (1.25), 2.966 (3.44), 2.975 (2.41 ), 3.005 (2.56), 3.017 (2.01 ), 3.650 (2.51 ), 3.659 (1 .87), 3.669 (1.95), 3.677 (2.75), 4.027 (1.52), 4.040 (1 .57), 4.074 (2.71 ), 4.089 (2.90), 4.1 14 (1 .38), 4.129 (1.25), 4.144 (1 .26), 4.153 (1.29), 4.170 (1 .07), 4.461 (0.99), 4.479 (2.15), 4.498 (3.22), 4.520 (2.29), 4.542 (3.24), 4.562 (1.86), 4.579 (0.71 ), 4.728 (2.1 1 ), 4.741 (3.29), 4.749 (2.58), 4.760 (1 .45), 5.018 (1 .29), 5.043 (10.99), 5.049 (1 1.28), 5.787 (0.60), 5.801 (0.60), 5.830 (3.51 ), 5.835 (3.85), 5.844 (4.03), 5.850 (3.07), 7.917 (16.00), 7.948 (0.54), 8.645 (5.51 ), 8.681 (0.49).
Beispiel 234
(5RS,7RS)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1-yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifl
yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000573_0001
(5RS,7RS)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1-yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyri^ yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; 2 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 20.5 mg gelöst in 1 ml Ethanol und 1 ml iso-Propanol; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IB 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 25°C; UV- Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 6.1 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 7.4 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.34 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralpak® IB-3-3 μηι 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/i-Propanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.456 (0.65), 2.145 (1.08), 2.162 (1.77), 2.189 (4.32), 2.230 (0.66), 2.328 (0.77), 2.366 (0.54), 2.657 (1 .22), 2.665 (1.38), 2.694 (2.29), 2.704 (1.66), 2.726 (1.80), 2.916 (1 .19), 2.965 (3.27), 2.994 (1 .08), 3.005 (2.36), 3.017 (1 .85), 3.650 (2.33), 3.659 (1.80), 3.677 (2.57), 4.026 (1.47), 4.039 (1 .45), 4.073 (2.54), 4.089 (2.75), 4.1 13 (1.31 ), 4.129 (1.19), 4.144 (1 .21 ), 4.153 (1.22), 4.170 (1 .01 ), 4.460 (0.89), 4.478 (2.03), 4.498 (3.01 ), 4.521 (2.19), 4.542 (3.08), 4.561 (1.75), 4.578 (0.70), 4.728 (2.01 ), 4.740 (3.10), 5.019 (1.22), 5.042 (10.30), 5.049 (10.63), 5.784 (0.61 ), 5.798 (0.56), 5.831 (4.09), 5.841 (4.20), 7.917 (16.00), 8.645 (6.64), 8.682 (0.65).
Beispiel 235
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
(Diastereomerengemisch 1 ; 2 Isomere)
Figure imgf000574_0001
(5RS,7RS)-3-Oxo-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 244 μηηοΙ) und (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (33.7 mg, 268 μηηοΙ) wurden in Dichlormethan (2.0 ml) und DMF (4.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden N,N-Diisopropylethylamin (100 μΙ, 580 mol) und HBTU (120 mg, 317 mol) zugegeben. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurden gesättigte wässrige Ammoniumchlorid Lösung und Diethylether zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 9.5 mg (8 % d. Th.) Diastereomerengemisch 1 ; (2 Isomere), welches zuerst eluiert und 81.0 mg (69 % d. Th.) Diastereomerengemisch 2; (2 Isomere), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomerengemisch 1 (2 Isomere):
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.42), 1 .629 (0.89), 1.660 (1.92), 1 .689 (2.14), 1 .739 (1.24), 2.096 (1 .31 ), 2.156 (1.24), 2.230 (1 .52), 2.260 (1.60), 2.327 (1 .24), 2.366 (0.89), 2.679 (2.18), 2.71 1 (3.02), 2.719 (3.47), 2.751 (3.40), 2.891 (3.33), 2.930 (2.23), 3.027 (1.55), 3.137 (0.61 ), 3.400 (0.80), 3.440 (0.66), 3.509 (0.80), 3.564 (0.92), 3.61 1 (1 .71 ), 3.661 (1.60), 3.687 (2.09), 3.714 (1 .57), 3.747 (1.20), 3.828 (0.82), 3.855 (0.84), 3.877 (1 .66), 3.900 (1.67), 3.932 (1.62), 3.955 (1 .78), 3.980 (0.98), 4.01 1 (0.71 ), 4.044 (0.52), 4.675 (0.85), 4.689 (0.85), 4.702 (0.96), 4.716 (0.89), 4.726 (0.92), 4.741 (2.04), 4.754 (2.02), 4.768 (1 .95), 4.782 (1.10), 4.808 (0.89), 4.822 (0.98), 4.834 (1.01 ), 4.849 (0.80), 5.015 (16.00), 5.269 (1 .05), 5.349 (0.71 ), 5.402 (1.38), 5.481 (0.75), 5.527 (0.75), 7.908 (3.10), 7.928 (10.34), 7.944 (6.14), 7.963 (1.78), 8.1 12 (0.42), 8.677 (8.03).
Beispiel 236
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
(Diastereomerengemisch 2; 2 Isomere)
Figure imgf000575_0001
(5RS,7RS)-3-Oxo-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 244 μηηοΙ) und (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (33.7 mg, 268 μηηοΙ) wurden in Dichlormethan (2.0 ml) und DMF (4.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden N,N-Diisopropylethylamin (100 μΙ, 580 μηηοΙ) und 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (120 mg, 317 μηηοΙ) zugegeben. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurden gesättigte wässrige Ammoniumchlorid Lösung und Diethylether zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 9.5 mg (8 % d. Th.) Diastereomerengemisch 1 ; (2 Isomere), welches zuerst eluiert und 81.0 mg (69 % d. Th.) Diastereomerengemisch 2; (2 Isomere), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomerengemisch 2 (2 Isomere):
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .65), 0.008 (1 .33), 2.125 (0.90), 2.141 (1 .33), 2.160 (1.40), 2.171 (1 .70), 2.205 (1.37), 2.215 (1 .80), 2.227 (2.15), 2.236 (2.62), 2.248 (2.33), 2.277 (1.60), 2.293 (1 .58), 2.328 (0.94), 2.366 (0.44), 2.518 (1.76), 2.523 (1 .38), 2.670 (0.51 ), 2.675 (0.45), 2.686 (0.78), 2.695 (0.80), 2.710 (1 .42), 2.724 (2.01 ), 2.734 (1 .28), 2.755 (1.22), 2.763 (1.34), 2.890 (0.98), 2.925 (0.89), 2.981 (2.29), 3.019 (1.52), 3.354 (0.76), 3.380 (0.82), 3.408 (0.70), 3.434 (0.43), 3.443 (0.41 ), 3.519 (0.48), 3.530 (0.61 ), 3.541 (0.44), 3.570 (0.90), 3.592 (0.74), 3.620 (1 .36), 3.643 (1.74), 3.672 (1 .58), 3.689 (0.92), 3.700 (0.92), 3.738 (0.40), 3.765 (0.48), 3.796 (0.63), 3.831 (0.52), 3.852 (1 .09), 3.884 (0.51 ), 3.892 (0.68), 3.930 (0.43), 3.964 (0.61 ), 3.990 (1 .28), 4.017 (0.63), 4.054 (0.48), 4.922 (0.72), 4.937 (0.76), 4.971 (1.02), 4.986 (1.01 ), 5.017 (0.52), 5.048 (12.85), 5.073 (0.76), 5.084 (1.10), 5.269 (0.96), 5.358 (0.56), 5.403 (1 .14), 5.490 (0.53), 5.524 (0.47), 7.919 (16.00), 8.644 (4.92).
Beispiel 237
(5S,7R)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyr^ yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000576_0001
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-2-{[6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on Diastereomerengemisch 2 (2 Isomere) wurden durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 66 mg gelöst in 6 ml iso-Propanol; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IB 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/iso-Propanol 40:60; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 28.8 mg von (5S,7R)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 ), welches zuerst eluiert, und 28.8 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert. Isomer 1 :
spez. Drehwert: +42.51 (589nm, 0.5450g / 100cm3 MeOH)
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.38 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralpak® IB-3-3 μηι 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/i-Propanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.13), 1.261 (0.42), 2.108 (0.76), 2.120 (0.83), 2.143 (1.30), 2.172 (2.16), 2.204 (1.57), 2.215 (1 .43), 2.235 (1.93), 2.250 (1 .89), 2.295 (2.57), 2.328 (1.22), 2.523 (1 .13), 2.682 (1.10), 2.697 (0.67), 2.710 (1.91 ), 2.721 (2.02), 2.735 (1.15), 2.750 (1.64), 2.764 (1 .04), 2.925 (1.09), 2.934 (1 .13), 2.946 (1.01 ), 2.954 (0.95), 2.981 (3.14), 3.018 (1.94), 3.029 (1 .47), 3.346 (0.77), 3.356 (1 .00), 3.375 (0.96), 3.384 (0.72), 3.402 (0.97), 3.434 (0.80), 3.443 (0.80), 3.497 (0.57), 3.505 (0.62), 3.533 (0.87), 3.541 (0.80), 3.623 (0.85), 3.646 (2.19), 3.674 (2.40), 3.691 (1.42), 3.700 (1 .79), 3.716 (0.76), 3.738 (0.78), 3.766 (0.41 ), 3.774 (0.45), 3.799 (0.64), 3.806 (0.65), 3.831 (0.97), 3.853 (1.74), 3.877 (0.84), 3.893 (0.73), 3.901 (0.69), 3.930 (0.83), 3.960 (0.62), 3.987 (0.87), 4.019 (0.51 ), 4.924 (1.35), 4.937 (1.45), 4.972 (2.03), 4.986 (2.00), 5.004 (0.50), 5.016 (0.79), 5.045 (14.1 1 ), 5.269 (1 .26), 5.394 (1 .60), 5.401 (1 .65), 5.524 (0.88), 7.919 (16.00), 7.943 (0.44), 8.644 (5.1 1 ).
Beispiel 238
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 , Racemat)
Figure imgf000577_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (88.0 mg, 234 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 15 mg, 304 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (31 .3 mg, 280 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Nach der Trennung wurden 7.90 mg (8 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 31 mg (30 % d. Th.) mg von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 1 , Racemat:
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.51 ), -0.008 (16.00), 0.008 (12.99), 0.146 (1.62), 1.679 (1.16), 1.708 (1.86), 1.739 (1.28), 2.323 (1.86), 2.328 (2.20), 2.332 (1.62), 2.366 (2.43), 2.456 (1.39), 2.523 (7.77), 2.665 (1.97), 2.670 (2.55), 2.675 (2.09), 2.710 (3.94), 2.752 (2.32), 2.867 (2.32), 2.902 (1.28), 2.992 (0.93), 3.969 (0.70), 4.450 (2.67), 4.463 (2.55), 4.478 (2.90), 4.492 (2.09), 4.669 (0.70), 4.902 (6.96), 5.382 (0.70), 5.513 (0.70), 7.517 (3.13), 7.538 (4.06), 7.734 (2.32), 7.754 (1.97), 8.340 (3.36).
Beispiel 239
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat)
Figure imgf000578_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (88.0 mg, 234 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 15 mg, 304 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (31 .3 mg, 280 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Nach der Trennung wurden 7.90 mg (8 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 31 mg (30 % d. Th.) mg von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 2, Racemat:
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .12), -0.008 (9.92), 0.008 (7.26), 0.146 (0.94), 2.187 (2.13), 2.221 (2.54), 2.253 (3.31 ), 2.327 (1 .83), 2.366 (1.59), 2.524 (5.08), 2.670 (2.24), 2.684 (3.19), 2.696 (3.25), 2.710 (1.83), 2.725 (2.60), 2.968 (5.90), 3.003 (3.66), 3.017 (2.36), 3.978 (1.59), 4.039 (1 .83), 4.287 (1.71 ), 4.427 (2.13), 4.460 (1.83), 4.488 (2.07), 4.737 (5.90), 4.751 (5.49), 4.919 (16.00), 5.358 (1 .30), 5.502 (1.24), 7.510 (6.85), 7.531 (8.56), 7.701 (5.73), 7.708 (3.31 ), 7.721 (4.84), 8.307 (9.03).
Beispiel 240
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-7-(trifluormethy^ 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000579_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 30 mg gelöst in 2.5 ml Ethanol und 1.5 ml n-Heptan; Injektionsvolumen: 0.7 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IB 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 40:60; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 8 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluiert, und 8.8 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Enantiomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 4.56 min, e.e. = 99% [column: Daicel Chiralpak® IB 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.23), 0.008 (9.60), 0.146 (0.98), 1.234 (0.80), 2.104 (0.74), 2.121 (0.98), 2.138 (1.85), 2.155 (2.34), 2.169 (2.22), 2.186 (2.15), 2.223 (2.58), 2.252 (3.32), 2.283 (1 .23), 2.327 (2.28), 2.366 (2.15), 2.523 (9.23), 2.610 (0.49), 2.669 (2.71 ), 2.685 (3.38), 2.695 (3.38), 2.709 (2.65), 2.725 (2.58), 2.934 (1.91 ), 2.943 (2.09), 2.968 (5.97), 3.002 (3.57), 3.013 (2.40), 3.374 (0.68), 3.402 (0.55), 3.950 (1.29), 3.977 (1 .60), 4.006 (1.48), 4.039 (1.91 ), 4.207 (0.92), 4.219 (0.98), 4.235 (1 .60), 4.251 (1.78), 4.261 (1 .54), 4.279 (1.42), 4.287 (1.72), 4.304 (1 .54), 4.333 (0.68), 4.398 (1 .66), 4.423 (2.15), 4.459 (1 .72), 4.484 (2.03), 4.621 (0.80), 4.633 (0.98), 4.645 (0.86), 4.671 (1 .42), 4.687 (1.60), 4.713 (1 .60), 4.736 (6.09), 4.751 (5.29), 4.881 (0.68), 4.919 (16.00), 4.967 (0.68), 5.336 (0.49), 5.359 (1.23), 5.401 (0.92), 5.503 (1.23), 5.550 (1 .1 1 ), 7.51 1 (6.46), 7.532 (8.25), 7.701 (5.54), 7.721 (4.49), 7.727 (2.77), 8.307 (8.31 ). Beispiel 241
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 1 ; 2 Isomere)
Figure imgf000580_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (88.0 mg, 234 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 15 mg, 304 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (35.2 mg, 280 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 1 1.2 mg (30 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 1 (2 Isomere), welches zuerst eluiert, und 54 mg (30 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 2 (2 Isomere), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomerengemisch 1 (2 Isomere): LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .86), -0.033 (0.47), -0.025 (0.56), -0.022 (0.65), -0.008 (16.00), 0.008 (14.19), 0.018 (0.98), 0.146 (1.86), 1 .620 (0.42), 1.651 (1.07)
1 664 (0 37), 1 681 (1 07), 1 695 (0.70), 1 704 (0.74), 1 71 1 (0.60), 1 731 (0 65), 2.051 (0.33)
2 094 (0 65), 2 1 1 1 (0 65), 2 124 (0.65), 2 156 (0.56), 2 21 1 (0.60), 2 226 (0 70), 2.259 (0.79)
2 323 (1 21 ), 2 327 (1 58), 2 332 (1.16), 2 366 (1 .35), 2 523 (5.30), 2 578 (0 60), 2.589 (0.56)
2 594 (0 56), 2 670 (2 70), 2 702 (1.49), 2 710 (3.26), 2 742 (1.86), 2 882 (1 77), 2.922 (1.21 )
2 999 (0 74), 3 019 (0 93), 3 043 (0.60), 3 271 (0.51 ), 3 351 (0.88), 3 368 (0 74), 3.379 (0.47)
3 399 (0 51 ), 3 426 (0 42), 3 436 (0.37), 3 506 (0.42), 3 514 (0.42), 3 525 (0 42), 3.534 (0.37)
3 556 (0 56), 3 583 (0 47), 3 608 (0.98), 3 622 (0.74), 3 636 (0.65), 3 649 (0 74), 3.656 (0.88)
3 682 (1 07), 3 690 (0 70), 3 707 (0.70), 3 718 (0.60), 3 745 (0.60), 3 792 (0 37), 3.824 (0.60)
3 832 (0 37), 3 849 (0 47), 3 871 (0.74), 3 894 (0.84), 3 910 (0.47), 3 919 (0 70), 3.927 (0.88)
3 954 (0 88), 3 974 (0 51 ), 4 005 (0.37), 4 664 (0.42), 4 678 (0.51 ), 4 691 (0 47), 4.706 (0.51 )
4 714 (0 60), 4 729 (1 07), 4 743 (1.02), 4 756 (1 .07), 4 771 (0.56), 4 796 (0 51 ), 4.810 (0.56)
4 823 (0 56), 4 838 (0 60), 4 890 (9.02), 4 930 (0.37), 5 269 (0.51 ), 5 277 (0 56), 5.347 (0.42)
5 400 (0 70), 5 478 (0 37), 5 526 (0.37), 7 516 (3.53), 7 536 (4.42), 7 719 (1 49), 7.726 (2.47)
7 733 (1 .81 ), 7 739 (1.40), 7.746 (2.09), 7.754 (1 .44), 8.332 (3.49).
Beispiel 242
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 2; 2 Isomere)
Figure imgf000581_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (88.0 mg, 234 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 15 mg, 304 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (35.2 mg, 280 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 1 1.2 mg (30 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 1 (2 Isomere), welches zuerst eluiert, und 54 mg (30 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 2 (2 Isomere), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomerengemisch 2 (2 Isomere):
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (4.34), 0.008 (3.69), 0.146 (0.48), 2.132 (1.45), 2.150 (1 .72), 2.161 (2.14), 2.196 (1 .69), 2.205 (2.00), 2.226 (3.10), 2.239 (2.31 ), 2.278 (2.03), 2.322 (1 .03), 2.327 (1.07), 2.332 (0.72), 2.366 (0.52), 2.523 (2.31 ), 2.674 (1.48), 2.685 (0.86), 2.714 (2.38), 2.724 (1.38), 2.744 (1 .41 ), 2.753 (1.45), 2.908 (1 .03), 2.973 (2.66), 3.01 1 (1.69), 3.356 (1 .03), 3.373 (1.00), 3.402 (0.83), 3.437 (0.55), 3.512 (0.55), 3.520 (0.62), 3.564 (1.07), 3.586 (0.86), 3.613 (1.62), 3.631 (1 .83), 3.667 (1.90), 3.695 (1 .14), 3.728 (0.45), 3.761 (0.52), 3.793 (0.66), 3.824 (0.55), 3.847 (1 .21 ), 3.866 (0.62), 3.889 (0.72), 3.925 (0.45), 3.958 (0.59), 3.986 (1.45), 4.012 (0.76), 4.050 (0.55), 4.875 (0.45), 4.921 (16.00), 4.957 (1.34), 4.969 (1.21 ), 5.013 (1 .00), 5.025 (0.97), 5.067 (1 .07), 5.265 (1.03), 5.355 (0.62), 5.399 (1.31 ), 5.487 (0.59), 5.522 (0.52), 7.51 1 (6.45), 7.532 (8.07), 7.691 (2.24), 7.698 (4.55), 7.705 (2.69), 7.712 (2.00), 7.719 (3.76), 7.725 (2.14), 8.304 (5.21 ).
Beispiel 243
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000582_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 2; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 54 mg gelöst in 1 ml Ethanol und 1 ml Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.01 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 30°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 15.1 mg von Isomer 1, welches zuerst eluiert, und 15.9 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomerl:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.65 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IE, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.26), -0.008 (10.67), 0.008 (11.41), 0.147 (1.43), 0.857 (0.97), 0.877 (0.92), 2.118 (1.43), 2.135 (1.78), 2.165 (3.38), 2.196 (2.24), 2.207 (2.29), 2.225 (2.58), 2.242 (2.70), 2.263 (1.84), 2.282 (3.78), 2.322 (3.50), 2.327 (3.56), 2.332 (2.87), 2.366 (2.29), 2.523 (10.27), 2.670 (4.07), 2.688 (1.26), 2.701 (2.01), 2.710 (4.65), 2.726
(1.72) , 2.740 (2.24), 2.755 (1.55), 2.877 (0.92), 2.897 (1.26), 2.940 (1.72), 2.972 (4.36), 3.008 (2.70), 3.020 (2.18), 3.368 (2.12), 3.397 (1.66), 3.427 (1.26), 3.492 (0.97), 3.526 (1.26), 3.537 (1.09), 3.615 (1.26), 3.637 (2.81), 3.667 (3.67), 3.693 (2.92), 3.713 (1.09), 3.732 (1.03), 3.802 (1.03), 3.825 (1.66), 3.845 (2.41), 3.866 (1.55), 3.889 (1.26), 3.896 (1.09), 3.921 (1.09), 3.953 (1.15), 3.979 (1.43), 4.876 (0.97), 4.915 (16.00), 4.957 (3.21), 4.970 (2.92), 5.266 (1.72), 5.391 (2.47), 5.409 (1.38), 5.524 (1.38), 7.511 (9.00), 7.532 (10.67), 7.692 (2.87), 7.698 (6.02), 7.705
(3.73) , 7.712 (2.29), 7.719 (5.16), 7.725 (2.92), 8.300 (7.80). Beispiel 244
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000583_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 2; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 54 mg gelöst in 1 ml Ethanol und 1 ml Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.01 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 [Jim, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 30°C; UV Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 15.1 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 15.9 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chiral HPLC: Rt = 3.15 min, d.e. = 93% [column: Daicel Chiralpak® IE, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV detection: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.36), 0.008 (2.14), 2.1 16 (1 .14), 2.132 (1.25), 2.150 (1.89), 2.166 (1 .40), 2.181 (1.17), 2.196 (1 .36), 2.205 (1.97), 2.226 (3.32), 2.239 (2.34), 2.274 (1.40), 2.327 (0.75), 2.366 (0.56), 2.523 (2.1 1 ), 2.670 (0.81 ), 2.675 (1 .30), 2.684 (0.93), 2.705 (1.33), 2.715 (2.12), 2.724 (1.17), 2.745 (1 .53), 2.753 (1.41 ), 2.895 (0.95), 2.964 (2.30), 2.975 (1.56), 3.003 (1 .68), 3.014 (1.31 ), 3.355 (2.49), 3.373 (1.63), 3.384 (1.05), 3.401 (0.76), 3.512 (0.76), 3.521 (0.79), 3.564 (1.60), 3.587 (1 .26), 3.614 (1.91 ), 3.630 (1 .82), 3.656 (1.02), 3.666 (0.92), 3.682 (0.50), 3.761 (0.51 ), 3.782 (0.56), 3.791 (0.58), 3.848 (0.48), 3.880 (0.64), 3.888 (0.58), 3.965 (0.74), 3.988 (1.92), 4.012 (0.76), 4.049 (0.84), 4.078 (0.56), 4.922 (16.00), 5.014 (1.53), 5.027 (1 .50), 5.067 (1.64), 5.076 (0.99), 5.274 (0.94), 5.356 (0.94), 5.406 (0.90), 5.487 (0.90), 7.512 (4.52), 7.532 (5.71 ), 7.691 (1 .70), 7.698 (3.25), 7.705 (1 .96), 7.712 (1.54), 7.719 (2.69), 7.726 (1.59), 8.304 (3.85).
Beispiel 245
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 2; 2 Isomere)
Figure imgf000584_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (88.0 mg, 234 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 15 mg, 304 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (35.2 mg, 280 μηιοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 20.1 mg (10 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 1 (2 Isomere), welches zuerst eluiert, und 46 mg (44 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 2 (2 Isomere), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomerengemisch 2 (2 Isomere):
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .12), -0.008 (10.52), 0.008 (7.16), 0.146 (1.12), 2.1 15 (1.37), 2.162 (2.24), 2.181 (1.43), 2.205 (2.05), 2.227 (3.24), 2.272 (1.99), 2.323 (1.99), 2.328 (2.18), 2.337 (0.93), 2.366 (1.06), 2.523 (4.54), 2.670 (2.30), 2.71 1 (2.49), 2.724 (1.43), 2.741 (1.43), 2.754 (1.49), 2.895 (1.18), 2.972 (2.61 ), 3.01 1 (1 .74), 3.372 (1.31 ), 3.400 (0.93), 3.437 (0.62), 3.487 (0.81 ), 3.512 (0.75), 3.524 (0.81 ), 3.564 (1 .18), 3.586 (1.00), 3.613 (1.74), 3.633 (1.87), 3.667 (1.99), 3.696 (1.18), 3.713 (0.68), 3.734 (0.62), 3.763 (0.56), 3.793 (0.87), 3.825 (0.56), 3.848 (1.25), 3.867 (0.75), 3.889 (0.68), 3.917 (0.56), 3.966 (0.68), 3.986 (1.56), 4.018 (0.75), 4.047 (0.81 ), 4.082 (0.56), 4.921 (16.00), 4.958 (1.31 ), 4.969 (1.25), 5.01 1 (1.25), 5.026 (1.25), 5.064 (1.06), 5.273 (1.06), 5.345 (0.68), 5.353 (0.75), 5.401 (1.56), 5.493 (0.68), 5.521 (0.68), 7.51 1 (6.91 ), 7.532 (8.53), 7.692 (2.24), 7.698 (4.61 ), 7.705 (2.86), 7.712 (2.12), 7.719 (3.98), 7.725 (2.49), 8.305 (6.16).
Beispiel 246
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000585_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch 2, 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 45.8 mg gelöst in 2.5 ml Ethanol, 2.5 ml n-Heptan und 1 ml Dichlormethan; Injektionsvolumen: 0.4 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 19.8 mg von Isomer 1, welches zuerst eluiert, und 16 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1:
Analytische chirale HPLC: Rt = 7.02 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 [Jim, 250 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (6.74), 0.008 (5.83), 0.146 (0.71), 0.846 (0.63), 0.862 (0.58), 1.086 (0.66), 1.102 (0.79), 1.236 (0.76), 2.115 (1.06), 2.131 (1.22), 2.150 (1.80), 2.181 (1.09), 2.204 (1.85), 2.226 (3.25), 2.273 (1.27), 2.327 (1.01), 2.332 (0.71), 2.366 (0.91), 2.523 (3.17), 2.665 (0.89), 2.670 (1.19), 2.674 (1.47), 2.684 (1.01), 2.714 (2.21), 2.723 (1.27), 2.745 (1.62), 2.753 (1.47), 2.887 (0.96), 2.963 (2.33), 3.003 (1.70), 3.014 (1.34), 3.355 (1.09), 3.373 (1.09), 3.383 (0.74), 3.401 (0.61), 3.512 (0.76), 3.520 (0.79), 3.564 (1.62), 3.586 (1.27), 3.614 (1.90), 3.630 (1.83), 3.657 (1.01), 3.665 (0.94), 3.683 (0.51), 3.759 (0.51), 3.783 (0.66), 3.857 (0.48), 3.880 (0.63), 3.964 (0.76), 3.986 (1.93), 4.020 (0.74), 4.046 (0.86), 4.080 (0.61), 4.922 (16.00), 5.014 (1.55), 5.026 (1.52), 5.067 (1.67), 5.274 (0.94), 5.357 (0.91), 5.407 (0.89), 5.489 (0.89), 7.512 (4.74), 7.532 (6.03), 7.691 (1.85), 7.698 (3.37), 7.705 (2.03), 7.712 (1.70), 7.719 (2.87), 7.726 (1.67), 8.304 (4.13).
Beispiel 247
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000586_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 2, 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 45.8 mg gelöst in 2.5 ml Ethanol, 2.5 ml n-Heptan und 1 ml Dichlormethan; Injektionsvolumen: 0.4 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 19.8 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 16 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 9.14 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.57), 0.008 (1 1.20), 0.146 (1.25), 0.857 (0.52), 1.021 (0.73), 1.102 (0.59), 1.234 (1.22), 1 .976 (0.70), 2.003 (0.70), 2.082 (0.63), 2.108
(1.22) , 2.133 (1.91 ), 2.167 (3.17), 2.194 (2.37), 2.225 (2.23), 2.233 (2.40), 2.241 (2.71 ), 2.282 (3.83), 2.327 (2.57), 2.366 (1.46), 2.590 (1.08), 2.672 (3.41 ), 2.687 (1 .22), 2.701 (2.30), 2.71 1 (3.83), 2.725 (1.81 ), 2.741 (2.26), 2.755 (1.57), 2.933 (1.67), 2.970 (4.52), 3.010 (2.92), 3.021 (2.23), 3.339 (1.53), 3.350 (1.70), 3.369 (1.53), 3.395 (1.60), 3.427 (1.46), 3.437 (1.25), 3.499 (0.97), 3.526 (1.29), 3.536 (1.32), 3.618 (1.18), 3.641 (2.89), 3.668 (3.65), 3.694 (2.78), 3.712 (1.04), 3.730 (1.43), 3.768 (0.70), 3.795 (0.94), 3.822 (1.46), 3.847 (2.54), 3.869 (1.39), 3.888 (1.01 ), 3.921 (1.36), 3.956 (0.80), 3.980 (1 .36), 4.01 1 (0.97), 4.875 (1.01 ), 4.916 (16.00), 4.957
(3.23) , 4.971 (3.06), 5.268 (1.74), 5.398 (2.64), 5.521 (1 .22), 7.512 (8.10), 7.532 (10.33), 7.698 (5.46), 7.704 (3.72), 7.719 (4.49), 7.725 (2.96), 8.301 (7.48), 17.633 (0.52).
Beispiel 248
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 , Racemat)
Figure imgf000587_0001
(SRSJRS^-tie-Chlorpyridin-S-y methyö-S-oxo-y-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (88.0 mg, 234 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 15 mg, 304 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (40.2 mg, 280 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 15.5 mg (13 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 59 mg (54 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 1 , Racemat:
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .14), -0.008 (10.54), 0.007 (8.83), 0.145 (1.14), 1.635 (1.97), 1.663 (2.16), 1.697 (1.84), 1 .728 (1.65), 2.327 (1 .84), 2.366 (1.40), 2.522 (7.49), 2.559 (3.05), 2.669 (2.16), 2.679 (2.60), 2.71 1 (4.06), 2.719 (3.43), 2.752 (3.94), 2.884 (3.43), 2.924 (2.41 ), 2.992 (1.65), 3.002 (1.78), 3.01 1 (1.84), 3.507 (1 .27), 3.517 (1.52), 3.551 (1.71 ), 3.559 (1.84), 3.570 (1.27), 3.605 (1.33), 3.614 (1.02), 3.638 (1 .52), 3.651 (1.46), 3.671 (1.14), 3.684 (1.02), 3.696 (1.40), 3.709 (1.33), 3.729 (1.40), 3.743 (1.40), 3.766 (1.08), 3.779 (1.40), 3.792 (1.59), 3.805 (1.71 ), 3.818 (1.40), 3.826 (1.46), 3.839 (1 .40), 3.867 (1.21 ), 3.906 (1.08), 4.083 (1.14), 4.097 (1.27), 4.1 10 (1.65), 4.125 (2.10), 4.143 (1 .33), 4.153 (1.97), 4.169 (1.52), 4.709 (2.03), 4.723 (2.60), 4.735 (2.79), 4.751 (2.29), 4.760 (1.59), 4.890 (16.00), 4.920 (3.68), 5.245 (1.27), 5.273 (1.40), 5.283 (1.27), 5.306 (0.95), 5.319 (1 .02), 5.325 (1.02), 5.340 (1.08), 5.368 (1.27), 5.378 (1.52), 5.391 (1.40), 5.404 (1.46), 5.413 (1 .21 ), 5.426 (0.89), 5.435 (0.95), 5.449 (1.14), 5.458 (1.02), 5.469 (1.02), 5.483 (0.95), 7.514 (6.16), 7.535 (7.43), 7.698 (0.89), 7.716 (3.05), 7.723 (3.1 1 ), 7.727 (3.43), 7.734 (3.75), 7.743 (2.48), 7.748 (2.73), 7.754 (2.54), 8.302 (1.21 ), 8.325 (3.62), 8.331 (6.92), 8.338 (4.00).
Beispiel 249
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat)
Figure imgf000589_0001
(SRSJRS^-tie-Chlorpyridin-S-y methyö-S-oxo-y-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (88.0 mg, 234 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 15 mg, 304 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1 .2 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (40.2 mg, 280 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 15.5 mg (13 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 59 mg (54 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 2, Racemat:
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.00), 0.008 (2.78), 1 .030 (0.77), 1.045 (0.77), 2.122 (0.58), 2.138 (0.63), 2.156 (1.24), 2.172 (1 .13), 2.187 (1.27), 2.203 (2.42), 2.210 (2.40), 2.219 (2.23), 2.232 (1 .38), 2.274 (1.85), 2.305 (1 .07), 2.328 (0.55), 2.366 (0.44), 2.670 (0.72), 2.676 (1.60), 2.689 (1 .05), 2.706 (1.90), 2.717 (2.84), 2.728 (1.35), 2.746 (2.23), 2.757 (1.62), 2.881 (1.27), 2.963 (3.19), 2.975 (2.18), 3.003 (2.37), 3.015 (1.87), 3.492 (0.83), 3.501 (0.91 ), 3.534 (1.38), 3.542 (1 .27), 3.584 (1.35), 3.643 (0.94), 3.656 (0.85), 3.676 (0.72), 3.689 (0.74), 3.700 (1.57), 3.714 (1 .43), 3.733 (1.07), 3.748 (0.99), 3.764 (0.72), 3.777 (0.74), 3.797 (0.55), 3.810 (0.55), 3.840 (0.66), 3.853 (0.94), 3.868 (1 .24), 3.888 (1.18), 3.907 (0.99), 4.041 (0.72), 4.055 (0.99), 4.069 (0.63), 4.088 (0.99), 4.103 (0.96), 4.1 17 (0.66), 4.131 (0.69), 4.152 (0.58), 4.167 (0.63), 4.180 (0.58), 4.195 (1.16), 4.21 1 (0.69), 4.224 (0.58), 4.240 (0.55), 4.878 (0.61 ), 4.918 (16.00), 4.963 (0.66), 4.990 (3.00), 5.004 (4.43), 5.259 (0.83), 5.267 (0.94), 5.286 (0.94), 5.294 (0.94), 5.307 (0.55), 5.325 (0.74), 5.341 (0.74), 5.358 (0.74), 5.367 (0.77), 5.383 (1.18), 5.397 (1.10), 5.405 (0.94), 5.415 (1.05), 5.426 (0.96), 5.439 (0.66), 5.455 (0.74), 5.469 (0.74), 5.489 (0.80), 7.512 (5.43), 7.533 (6.88), 7.688 (1 .96), 7.695 (2.45), 7.698 (2.97), 7.705 (2.86), 7.709 (2.01 ), 7.719 (2.51 ), 7.725 (2.26), 8.295 (2.73), 8.301 (5.34), 8.307 (3.33).
Beispiel 250
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl^ (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000590_0001
(5RS,7RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 59 mg gelöst in 3 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.05 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IE 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 30°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 13.8 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluiert, und 15.8 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Enantiomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 1 .89 min, e.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IE, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), -0.008 (9.80), 0.008 (7.71 ), 0.146 (0.93), 0.859 (0.96), 1 .135 (1 .58), 1.153 (3.15), 1 .171 (1 .61 ), 2.156 (1.16), 2.171 (1 .23), 2.187 (1.37), 2.203 (2.50), 2.209 (2.47), 2.218 (2.36), 2.271 (2.06), 2.307 (1.16), 2.327 (1 .61 ), 2.366 (1 .37), 2.523 (5.31 ), 2.669 (1 .85), 2.674 (2.02), 2.688 (1 .13), 2.709 (2.47), 2.716 (2.81 ), 2.727 (1.54), 2.746 (2.33), 2.757 (1 .68), 2.891 (1.64), 2.910 (2.09), 2.928 (1.51 ), 2.964 (3.22), 2.976 (2.09), 3.003 (2.50), 3.014 (1 .92), 3.491 (0.96), 3.499 (0.99), 3.533 (1.44), 3.582 (1 .30), 3.641 (0.93), 3.656 (0.96), 3.700 (1 .54), 3.712 (1.44), 3.732 (1 .03), 3.745 (1.03), 3.840 (0.89), 3.868 (1.20), 3.888 (1.30), 4.056 (0.99), 4.085 (0.99), 4.102 (1.06), 4.195 (1.23), 4.918 (16.00), 4.990 (3.05), 5.003 (4.52), 5.272 (0.99), 5.283 (1.03), 5.295 (0.99), 5.340 (0.86), 5.384 (1 .16), 5.404 (1.03), 5.425 (1.13), 5.504 (0.89), 7.512 (6.17), 7.532 (7.57), 7.688 (2.09), 7.698 (3.19), 7.704 (3.25), 7.719 (2.81 ), 7.725 (2.57), 8.301 (7.02).
Beispiel 251
(5RS,7RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)py
yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 2, Racemat)
Figure imgf000591_0001
(5RS,7RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl)-^ hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (93.0 mg, 217 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (107 mg, 282 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (190 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (37.4 mg, 261 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 9.3 mg (6 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 75.8 mg (66 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.21 ), 0.008 (2.19), 1 .030 (0.81 ), 1.045 (0.81 ), 2.073 (0.62), 2.130 (0.89), 2.146 (1.06), 2.165 (2.14), 2.171 (1.67), 2.177 (1 .87), 2.182 (2.05), 2.196 (2.25), 2.206 (2.48), 2.212 (2.38), 2.222 (1 .95), 2.237 (1.87), 2.252 (1 .71 ), 2.279 (3.19), 2.300 (3.44), 2.328 (2.21 ), 2.332 (2.35), 2.366 (0.89), 2.377 (1.24), 2.397 (2.1 1 ), 2.427 (2.79), 2.443 (2.48), 2.462 (1 .67), 2.473 (1.67), 2.523 (2.87), 2.565 (3.40), 2.583 (2.73), 2.603 (1.84), 2.622 (0.92), 2.665 (0.62), 2.670 (0.78), 2.674 (0.62), 2.702 (2.40), 2.709 (2.86), 2.731 (3.35), 2.740 (4.75), 2.749 (3.10), 2.771 (3.90), 2.778 (3.67), 2.920 (2.35), 2.993 (4.94), 3.025 (2.56), 3.033 (3.68), 3.041 (2.21 ), 3.520 (0.62), 3.539 (1 .16), 3.550 (2.35), 3.569 (6.00), 3.589 (4.68), 3.604 (2.37), 3.618 (0.90), 3.636 (0.49), 3.685 (0.67), 3.718 (2.17), 3.755 (3.76), 3.788 (4.03), 3.817 (2.33), 3.851 (0.54), 3.876 (0.54), 3.894 (1 .25), 3.902 (2.44), 3.919 (4.70), 3.934 (5.06), 3.953 (2.29), 3.960 (1 .38), 3.979 (0.54), 4.105 (0.75), 4.135 (1.98), 4.147 (0.81 ), 4.163 (1.70), 4.178 (3.27), 4.204 (3.16), 4.236 (1.84), 4.267 (0.52), 4.984 (3.75), 4.997 (3.71 ), 5.048 (4.57), 5.062 (3.98), 5.074 (4.49), 5.089 (15.44), 5.1 17 (16.00), 5.158 (4.49), 7.561 (5.02), 7.573 (9.68), 7.586 (5.37), 8.568 (1 1.97), 8.580 (12.08).
Beispiel 252
(5RS,7RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyri
yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000592_0001
(5RS,7RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 2, Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 75.8 mg in 3 ml Isopropanol im Ultraschallbad gelöst, dann 3 ml n- Heptan zugegeben; Injektionsvolumen: 0.8 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IA 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/lsopropanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 30°C; UV- Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 1 1.4 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluiert, und 13.3 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 7.07 min, e.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IA 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/lsopropanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.82), -0.008 (16.00), 0.008 (15.76), 0.146 (1.87), 1.260 (0.77), 2.165 (0.72), 2.180 (0.62), 2.205 (0.86), 2.252 (0.57), 2.281 (1.01 ), 2.296 (1.15), 2.322 (1.87), 2.327 (2.44), 2.332 (1.96), 2.366 (1.72), 2.397 (0.72), 2.409 (0.67), 2.426 (0.96), 2.444 (1.01 ), 2.523 (5.99), 2.665 (1.58), 2.670 (2.1 1 ), 2.674 (1 .58), 2.701 (0.81 ), 2.710 (2.30), 2.731 (1.10), 2.739 (1.49), 2.770 (1.20), 2.778 (1.15), 2.928 (0.81 ), 2.993 (1.63), 3.033 (1.15), 3.550 (0.77), 3.569 (1.96), 3.588 (1.58), 3.604 (0.77), 3.717 (0.77), 3.756 (1.15), 3.787 (1.29), 3.818 (0.72), 3.903 (0.72), 3.919 (1.49), 3.935 (1.58), 3.951 (0.72), 4.135 (0.62), 4.178 (1.01 ), 4.204 (1.01 ), 4.983 (1.25), 4.996 (1.20), 5.047 (1.53), 5.061 (1 .20), 5.074 (1.39), 5.089 (4.84), 5.1 16 (5.08), 5.158 (1.49), 7.560 (1.68), 7.573 (3.16), 7.586 (1 .72), 8.568 (4.02), 8.580 (3.98).
Beispiel 253
(5RS,7RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyrid
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 , Racemat)
Figure imgf000593_0001
(5RS,7RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl^
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (93.0 mg, 217 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (107 mg, 282 pmol) und N,N-Diisopropylethylamin (190 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (29.1 mg, 261 pmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 6.7 mg (6 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 65.5 mg (62 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 1 , Racemat:
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.81 ), -0.009 (15.15), 0.007 (16.00), 0.146 (1.64), 1.667 (0.62), 1.698 (1.81 ), 1.728 (2.83), 1 .757 (2.04), 1 .790 (0.79), 2.327 (2.83), 2.365 (2.54), 2.457 (2.09), 2.522 (8.37), 2.664 (1.87), 2.669 (2.49), 2.709 (2.94), 2.737 (2.37), 2.745 (2.49), 2.776 (2.77), 2.888 (3.1 1 ), 2.917 (1.70), 2.928 (1.87), 2.968 (0.62), 3.004 (1.36), 3.017 (1.36), 3.246 (0.51 ), 3.905 (0.62), 3.943 (1.07), 3.971 (1.36), 4.006 (1 .02), 4.041 (0.79), 4.164 (0.73), 4.178 (0.62), 4.190 (0.62), 4.21 1 (0.79), 4.230 (0.96), 4.255 (0.96), 4.282 (0.73), 4.307 (0.73), 4.321 (0.51 ), 4.338 (0.62), 4.355 (0.85), 4.384 (1.30), 4.412 (1 .24), 4.443 (1.58), 4.471 (3.39), 4.485 (3.00), 4.498 (2.88), 4.512 (2.54), 4.587 (0.57), 4.602 (0.73), 4.639 (1.13), 4.658 (1.24), 4.696 (0.62), 4.727 (0.68), 4.742 (0.51 ), 5.070 (9.78), 5.079 (10.06), 5.380 (1.24), 5.517 (1.24), 7.635 (3.45), 7.649 (6.05), 7.661 (3.39), 8.579 (5.82), 8.590 (5.48).
Beispiel 254
(5RS,7RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2,
Racemat)
Figure imgf000594_0001
(5RS,7RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl^
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (93.0 mg, 217 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (107 mg, 282 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (190 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (29.1 mg, 261 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 6.7 mg (6 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 65.5 mg (62 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 2, Racemat:
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.51 ), -0.008 (3.67), 0.008 (3.01 ), 1.030 (0.61 ), 1 .045 (0.71 ), 2.073 (0.61 ), 2.137 (1.68), 2.156 (2.90), 2.173 (3.62), 2.187 (3.57), 2.203 (3.16), 2.219 (1.73), 2.240 (3.67), 2.273 (5.10), 2.308 (1 .89), 2.328 (1.43), 2.366 (1 .12), 2.524 (3.72), 2.679 (2.85), 2.709 (5.76), 2.718 (4.89), 2.748 (4.38), 2.989 (8.76), 3.027 (5.04), 3.036 (3.62), 3.970 (2.55), 4.001 (2.04), 4.031 (2.24), 4.213 (1 .27), 4.241 (2.04), 4.270 (2.29), 4.286 (2.70), 4.335 (1.12), 4.403 (2.34), 4.428 (2.75), 4.463 (2.50), 4.490 (3.01 ), 4.626 (1 .17), 4.644 (1.43), 4.671 (2.24), 4.683 (2.50), 4.698 (2.34), 4.710 (2.09), 4.722 (2.19), 4.770 (8.36), 4.785 (7.85), 5.052 (3.72), 5.093 (16.00), 5.1 10 (9.17), 5.121 (9.27), 5.151 (1.94), 5.163 (2.45), 5.362 (1 .78), 5.408 (1 .73), 5.505 (1 .78), 5.551 (1.68), 7.567 (5.61 ), 7.579 (10.90), 7.592 (5.91 ), 8.568 (1 1 .87), 8.580 (1 1.87).
Beispiel 255
(5RS,7RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridi
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000595_0001
(5RS,7RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]m
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 65.5 mg in 3 ml Isopropanol gelöst, dann 1 ml Dichlormethan und 2 ml n-Heptan zugegeben; Injektionsvolumen: 0.4 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IA 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Isopropanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 30°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 5.7 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluiert, und 5.4 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 7.09 min, e.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IA 5 μηι, 250 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/lsopropanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .04), -0.009 (16.00), 0.007 (7.79), 0.017 (0.39), 0.146 (1.01 ), 0.986 (0.27), 1.002 (0.30), 1 .234 (0.42), 2.136 (0.27), 2.155 (0.44), 2.172 (0.54), 2.185 (0.54), 2.201 (0.52), 2.218 (0.32), 2.241 (0.62), 2.272 (0.74), 2.308 (0.30), 2.317 (0.30), 2.322 (0.49), 2.327 (0.57), 2.331 (0.44), 2.366 (0.59), 2.523 (3.72), 2.561 (0.27), 2.563 (0.27), 2.664 (0.57), 2.669 (0.76), 2.674 (0.71 ), 2.709 (1.26), 2.717 (0.71 ), 2.747 (0.64), 2.951 (0.44), 2.958 (0.47), 2.988 (1.28), 3.025 (0.74), 3.035 (0.52), 3.967 (0.37), 3.999 (0.32), 4.030 (0.32), 4.053 (0.25), 4.212 (0.25), 4.241 (0.30), 4.256 (0.37), 4.268 (0.37), 4.281 (0.42), 4.308 (0.27), 4.401 (0.35), 4.431 (0.47), 4.461 (0.42), 4.490 (0.42), 4.670 (0.37), 4.683 (0.39), 4.694 (0.42), 4.707 (0.37), 4.721 (0.35), 4.738 (0.27), 4.768 (1.21 ), 4.783 (1 .08), 5.052 (0.54), 5.092 (2.29), 5.109 (1.38), 5.120 (1.33), 5.151 (0.32), 5.161 (0.37), 5.361 (0.27), 5.408 (0.25), 5.505 (0.30), 5.753 (1.97), 7.565 (0.89), 7.578 (1 .53), 7.591 (0.84), 8.567 (1 .73), 8.579 (1.65).
Beispiel 256
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pv
yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 2; 2 Isomere)
Figure imgf000596_0001
(5RS,7RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (93.0 mg, 217 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (107 mg, 282 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (190 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (32.7 mg, 261 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Nach der Trennung wurden 8.8 mg (7 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 1 (2 Isomere), welches zuerst eluiert, und 68.3 mg (63 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 2 (2 Isomere), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomerengemisch 2, 2 Isomere:
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (5.73), 0.008 (6.83), 0.146 (0.68), 2.000 (0.94), 2.1 17 (2.71 ), 2.149 (4.64), 2.167 (4.38), 2.183 (4.43), 2.213 (4.27), 2.224 (6.57), 2.234 (6.88), 2.245 (8.96), 2.282 (4.59), 2.323 (2.24), 2.328 (2.87), 2.333 (2.76), 2.366 (2.29), 2.523 (7.35), 2.670 (2.35), 2.675 (1.77), 2.700 (2.55), 2.710 (4.59), 2.730 (3.65), 2.738 (6.41 ), 2.749 (4.07), 2.768 (3.96), 2.778 (4.48), 2.927 (2.97), 2.995 (7.71 ), 3.033 (5.00), 3.163 (14.80), 3.173 (14.85), 3.360 (8.08), 3.378 (5.73), 3.388 (4.07), 3.406 (3.75), 3.436 (2.14), 3.446 (2.03), 3.508 (1 .41 ), 3.527 (1 .93), 3.572 (3.07), 3.596 (2.55), 3.621 (4.74), 3.643 (6.41 ), 3.662 (3.44), 3.671 (5.32), 3.687 (3.18), 3.696 (3.07), 3.713 (1 .30), 3.736 (1 .30), 3.763 (1 .72), 3.794 (2.14), 3.832 (1 .62), 3.853 (3.70), 3.891 (2.24), 3.928 (1 .30), 3.963 (2.14), 3.990 (4.38), 4.023 (1 .88), 4.087 (4.38), 4.938 (2.29), 4.950 (2.35), 4.986 (3.23), 4.999 (3.13), 5.045 (5.16), 5.087 (1 1 .41 ), 5.095 (14.85), 5.1 17 (15.84), 5.159 (4.12), 5.269 (3.13), 5.358 (1 .77), 5.402 (3.75), 5.489 (1 .72), 5.524 (1 .41 ), 7.562 (5.73), 7.574 (10.32), 7.587 (5.37), 8.136 (13.29), 8.568 (16.00), 8.580 (16.00).
Beispiel 257
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)py
yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000597_0001
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 2; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 68.3 mg gelöst in 3 ml Acetonitril und 2 ml Ethanol (warm); Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® I B 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Isopropanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 30.7 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 27.2 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.17 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiraltek® I B 3 [Ji m , 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .69), -0.008 (15.64), 0.008 (16.00), 0.145 (1 .87), 1 .235 (1 .60), 2.189 (4.18), 2.207 (3.56), 2.243 (4.62), 2.302 (5.60), 2.327 (3.82), 2.332 (3.91 ), 2.366 (3.56), 2.523 (1 1 .82), 2.669 (4.00), 2.696 (2.93), 2.710 (5.69), 2.724 (4.00), 2.736 (5.24), 2.749 (3.1 1 ), 2.765 (4.18), 2.779 (2.84), 2.994 (8.18), 3.032 (4.80), 3.045 (3.64), 3.330 (4.98), 3.350 (2.67), 3.359 (3.38), 3.378 (2.76), 3.406 (2.76), 3.445 (2.22), 3.507 (1 .69), 3.534 (2.31 ), 3.543 (2.13), 3.621 (2.22), 3.640 (4.98), 3.670 (5.96), 3.686 (3.47), 3.696 (4.62), 3.735 (2.13), 3.802 (1 .69), 3.832 (2.40), 3.855 (4.80), 3.929 (1 .96), 3.962 (1 .60), 3.988 (2.31 ), 4.938 (3.47), 4.950 (3.56), 4.985 (5.16), 4.999 (4.98), 5.042 (4.00), 5.086 (13.60), 5.1 18 (1 1 .82), 5.159 (3.73), 5.270 (3.29), 5.400 (4.18), 5.523 (2.31 ), 7.561 (4.89), 7.573 (9.87), 7.587 (5.42), 8.568 (13.42), 8.580 (13.60).
Beispiel 258
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)py
yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000598_0001
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 2; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 68.3 mg gelöst in 3 ml Acetonitril und 2 ml Ethanol (warm); Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® I B 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Isopropanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 30.7 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 27.2 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 3.68 min, d.e. = 97.8% [Säule: Daicel Chiraltek® I B 3 [Ji m , 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.67), -0.008 (14.33), 0.008 (12.71 ), 0.146 (1.67), 1.234 (1.12), 2.148 (3.10), 2.168 (3.16), 2.179 (2.17), 2.197 (2.17), 2.223 (4.71 ), 2.233 (5.33), 2.244 (6.88), 2.281 (2.91 ), 2.323 (2.23), 2.327 (2.98), 2.332 (2.29), 2.366 (2.36), 2.523 (8.06), 2.665 (2.05), 2.670 (2.91 ), 2.674 (2.17), 2.700 (2.1 1 ), 2.710 (4.03), 2.730 (2.73), 2.738 (4.22), 2.749 (2.42), 2.770 (3.22), 2.778 (3.10), 2.910 (1.98), 2.987 (4.65), 3.025 (3.41 ), 3.037 (2.85), 3.361 (2.36), 3.379 (2.29), 3.408 (1.18), 3.518 (1.67), 3.571 (3.16), 3.595 (2.79), 3.620 (3.72), 3.642 (3.72), 3.661 (2.05), 3.764 (1.12), 3.795 (1.24), 3.884 (1 .43), 3.965 (1.61 ), 3.992 (3.60), 4.013 (1.43), 4.053 (1.80), 4.087 (1.24), 5.053 (4.40), 5.095 (16.00), 5.1 14 (10.67), 5.159 (1.98), 5.275 (2.05), 5.359 (1.98), 5.407 (1.86), 5.490 (1.86), 7.556 (2.67), 7.569 (5.33), 7.576 (5.52), 7.588 (2.79), 8.569 (9.92), 8.581 (9.67).
Beispiel 259
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)py yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 1 , Racemat)
Figure imgf000599_0001
(5RS,7RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl^
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (93.0 mg, 217 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (107 mg, 282 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (190 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (37.4 mg, 261 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 8.5 mg (8 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 72 mg (64 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert. Diastereomer 1 , Racemat:
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (2.18), -0.009 (16.00), 0.007 (13.45), 0.145 (2.18), 1.652 (1.09), 1.682 (1.09), 1.713 (1.09), 1 .747 (1.09), 2.322 (4.36), 2.327 (6.18), 2.331 (4.36), 2.365 (4.00), 2.412 (1.09), 2.444 (1 .82), 2.450 (1 .82), 2.523 (14.18), 2.558 (3.27), 2.560 (1.82), 2.564 (2.18), 2.566 (1.82), 2.571 (1.45), 2.576 (1.82), 2.581 (1 .45), 2.585 (1.45), 2.592 (1.45), 2.596 (1.45), 2.664 (4.73), 2.669 (5.82), 2.673 (4.00), 2.689 (3.27), 2.709 (4.36), 2.737 (1.82), 2.776 (2.18), 2.906 (2.18), 2.947 (1.45), 2.989 (1.45), 3.024 (1.45), 3.180 (0.73), 3.189 (0.73), 3.201 (1.09), 3.218 (1.82), 3.223 (1.45), 3.234 (1.82), 3.246 (2.55), 3.251 (2.18), 3.358 (0.73), 3.520 (0.73), 3.565 (1.09), 3.639 (0.73), 3.699 (0.73), 3.730 (0.73), 3.788 (1.09), 3.802 (0.73), 3.823 (0.73), 4.139 (1 .09), 4.744 (1.45), 4.757 (1.45), 4.764 (1.09), 4.772 (1.45), 5.070 (8.00), 5.249 (0.73), 5.256 (0.73), 5.361 (0.73), 5.394 (1.09), 5.450 (0.73), 5.470 (0.73), 5.753 (13.09), 7.623 (1.82), 7.637 (4.00), 7.650 (2.18), 8.578 (3.64), 8.589 (3.27).
Beispiel 260
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 2, Racemat)
Figure imgf000600_0001
(5RS,7RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (93.0 mg, 217 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (107 mg, 282 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (190 μΙ, 1 .1 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (37.4 mg, 261 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 8.5 mg (8 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 72 mg (64 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 2, Racemat:
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (6.19), 0.008 (4.22), 0.146 (0.52), 2.137 (1.22), 2.154 (1 .44), 2.173 (2.56), 2.189 (2.30), 2.204 (2.67), 2.220 (5.1 1 ), 2.230 (4.56), 2.238 (4.56), 2.294 (3.59), 2.328 (3.52), 2.366 (1 .59), 2.519 (9.30), 2.524 (8.48), 2.665 (1 .37), 2.670 (1.78), 2.675 (1 .41 ), 2.700 (2.89), 2.71 1 (3.30), 2.729 (3.85), 2.740 (5.56), 2.751 (2.78), 2.769 (4.56), 2.780 (3.37), 2.898 (2.70), 2.986 (6.33), 2.997 (4.70), 3.025 (4.78), 3.036 (3.78), 3.168 (16.00), 3.493 (2.07), 3.502 (3.1 1 ), 3.526 (2.63), 3.536 (4.07), 3.545 (3.41 ), 3.556 (2.52), 3.566 (1.93), 3.588 (2.93), 3.599 (2.07), 3.650 (2.04), 3.665 (1.93), 3.684 (1 .70), 3.697 (1.93), 3.707 (3.44), 3.720 (3.26), 3.740 (2.70), 3.754 (2.30), 3.767 (1.56), 3.780 (1 .59), 3.801 (1.22), 3.814 (1.22), 3.843 (1 .81 ), 3.871 (2.85), 3.884 (2.52), 3.891 (2.78), 4.046 (1 .89), 4.060 (2.70), 4.074 (2.41 ), 4.091 (3.07), 4.108 (2.52), 4.122 (1 .67), 4.136 (1.63), 4.150 (1 .26), 4.166 (1.44), 4.180 (1.37), 4.195 (2.37), 4.210 (1.52), 4.224 (1 .22), 4.238 (1.19), 5.023 (6.78), 5.034 (8.93), 5.045 (5.93), 5.087 (1 1.19), 5.1 10 (8.48), 5.120 (9.63), 5.151 (1.78), 5.161 (3.00), 5.260 (1 .96), 5.270 (2.15), 5.285 (2.07), 5.296 (2.07), 5.329 (1 .67), 5.337 (1.74), 5.350 (1 .81 ), 5.384 (2.52), 5.407 (2.04), 5.417 (2.19), 5.430 (2.1 1 ), 5.440 (1 .37), 5.457 (1.74), 5.471 (1 .67), 5.479 (1.70), 5.491 (1.85), 7.554 (3.15), 7.566 (6.74), 7.576 (7.70), 7.588 (3.63), 8.167 (0.89), 8.569 (1 1.81 ), 8.581 (1 1.26).
Beispiel 261
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000601_0001
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 2, Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 72.2 mg gelöst in 3 ml Acetonitril und 2 ml Ethanol (warm); Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IB 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 31.3 mg von Enantiomer 1, welches zuerst eluiert, und 31.2 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Enantiomer 1:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.08 min, e.e. = 99% [Säule: Daicel Chiraltek® IB, 3 [Jim, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.73), -0.008 (16.00), 0.008 (12.80), 0.146 (1.73), 0.852 (0.61), 1.234 (1.30), 2.138 (0.78), 2.153 (0.78), 2.173 (1.56), 2.185 (1.38), 2.204 (1.47), 2.219 (3.03), 2.229 (2.94), 2.238 (2.94), 2.291 (2.42), 2.327 (3.29), 2.366 (2.68), 2.523 (6.66), 2.665 (1.73), 2.670 (2.25), 2.674 (1.64), 2.699 (1.82), 2.710 (3.89), 2.729 (2.42), 2.740 (3.63), 2.752 (1.64), 2.769 (3.03), 2.781 (2.25), 2.898 (1.64), 2.986 (3.98), 2.997 (2.85), 3.025 (3.03), 3.037 (2.51), 3.502 (1.56), 3.535 (2.25), 3.545 (1.99), 3.587 (1.73), 3.650 (1.30), 3.663 (1.12), 3.682 (0.86), 3.707 (2.08), 3.719 (1.99), 3.740 (1.64), 3.753 (1.38), 3.780 (0.86), 3.814 (0.69), 3.872 (1.73), 3.891 (1.64), 4.046 (0.95), 4.059 (1.30), 4.090 (1.30), 4.108 (1.21), 4.137 (0.86), 4.195 (1.47), 4.210 (0.86), 4.224 (0.78), 4.239 (0.69), 5.022 (4.15), 5.034 (5.62), 5.045 (3.72), 5.087 (7.18), 5.110 (5.36), 5.120 (6.49), 5.152 (1.04), 5.161 (1.99), 5.270 (1.47), 5.297 (1.30), 5.329 (0.95), 5.351 (1.04), 5.383 (1.47), 5.417 (1.30), 5.429 (1.30), 5.440 (0.78), 5.470 (1.04), 7.554 (1.73), 7.566 (4.06), 7.576 (4.93), 7.589 (2.25), 8.569 (7.26), 8.581 (7.26).
Beispiel 262
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000602_0001
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 72.2 mg gelöst in 3 ml Acetonitril und 2 ml Ethanol (warm); Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IB 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung, wurden 31.3 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluiert, und 31.2 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 4.1 1 min, e.e. = 99% [Säule: Daicel Chiraltek® IB 3 μηι, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.71 ), 0.008 (15.86), 0.147 (1.71 ), 0.853 (0.96), 1.234 (2.39), 2.138 (1.78), 2.153 (1.78), 2.173 (3.49), 2.189 (3.21 ), 2.204 (3.42), 2.221 (6.97), 2.229 (6.63), 2.239 (6.50), 2.293 (5.40), 2.327 (5.40), 2.366 (2.80), 2.519 (10.60), 2.523
(8.27) , 2.670 (2.53), 2.700 (3.56), 2.71 1 (4.79), 2.730 (5.06), 2.741 (7.52), 2.751 (3.76), 2.769 (6.02), 2.781 (4.51 ), 2.915 (3.42), 2.986 (8.62), 2.997 (6.22), 3.026 (6.56), 3.038 (5.20), 3.502
(3.28) , 3.526 (2.67), 3.536 (4.85), 3.546 (4.03), 3.556 (3.01 ), 3.590 (3.69), 3.650 (2.53), 3.664 (2.46), 3.684 (1.98), 3.707 (4.51 ), 3.720 (4.44), 3.740 (3.35), 3.753 (3.01 ), 3.767 (1.98), 3.780 (1.85), 3.802 (1.37), 3.814 (1.44), 3.870 (3.69), 3.892 (3.56), 4.048 (1 .85), 4.061 (2.67), 4.075 (1.71 ), 4.091 (3.01 ), 4.109 (2.53), 4.122 (1.71 ), 4.137 (1.78), 4.151 (1.50), 4.166 (1.71 ), 4.180 (1.64), 4.195 (3.08), 4.210 (1.98), 4.223 (1 .50), 4.239 (1 .57), 5.023 (9.23), 5.035 (12.51 ), 5.045 (8.41 ), 5.087 (15.52), 5.1 10 (1 1.56), 5.120 (13.81 ), 5.152 (2.39), 5.161 (4.31 ), 5.261 (2.60), 5.271 (2.94), 5.298 (2.87), 5.329 (2.12), 5.350 (2.39), 5.384 (3.35), 5.408 (2.67), 5.418 (2.94), 5.430 (2.80), 5.441 (1 .71 ), 5.457 (2.19), 5.480 (2.26), 5.492 (2.32), 7.555 (3.83), 7.566 (9.37), 7.577 (10.87), 7.589 (5.20), 8.569 (16.00), 8.581 (15.93). Beispiel 263
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 1 ; 2 Isomere)
Figure imgf000604_0001
(SRSJRS^-tiS-Chlor-S-fluorpyridin^-y methyö-S-oxo-y-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (55.0 mg, 139 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (68.7 mg, 181 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 700 mol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (21.0 mg, 167 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 10.5 mg (16 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 1 (2 Isomere), welches zuerst eluiert, und 37 mg (51 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 2 (2 Isomere), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomerengemisch 1 , 2 Isomere:
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .70), -0.033 (0.53), -0.022 (0.95), -0.008 (14.62), 0.008 (16.00), 0.019 (0.95), 0.024 (0.53), 0.026 (0.42), 0.146 (1.70), 1.653 (0.42), 1 .682 (0.53), 1 .713 (0.53), 1.739 (0.53), 2.097 (0.32), 2.109 (0.32), 2.131 (0.32), 2.212 (0.32), 2.231 (0.32), 2.257 (0.32), 2.323 (1.70), 2.327 (2.33), 2.332 (1.80), 2.366 (1 .91 ), 2.460 (0.32), 2.523 (7.31 ), 2.559 (2.44), 2.574 (1.27), 2.581 (0.85), 2.586 (0.74), 2.598 (0.74), 2.604 (0.53), 2.637 (0.95), 2.665 (2.44), 2.670 (3.60), 2.674 (2.75), 2.710 (3.18), 2.760 (0.21 ), 2.862 (1.06), 2.898 (0.74), 2.987 (0.42), 3.01 1 (0.42), 3.359 (1 .59), 3.435 (0.74), 3.468 (0.53), 3.499 (0.64), 3.534 (0.42), 3.554 (0.53), 3.588 (0.53), 3.619 (0.64), 3.636 (0.64), 3.657 (0.64), 3.674 (0.74), 3.703 (0.53), 3.721 (0.42), 3.743 (0.32), 3.787 (0.32), 3.795 (0.32), 3.826 (0.42), 3.859 (0.53), 3.887 (0.42), 3.931 (0.64), 3.957 (0.74), 3.986 (0.42), 4.677 (0.32), 4.690 (0.42), 4.704 (0.32), 4.716 (0.42), 4.731 (0.42), 4.742 (0.42), 4.755 (0.42), 4.767 (0.42), 4.781 (0.32), 4.798 (0.42), 4.812 (0.32), 4.825 (0.32), 4.971 (4.77), 5.284 (0.32), 5.354 (0.32), 5.396 (0.53), 5.417 (0.32), 5.481 (0.32), 5.524 (0.32), 8.104 (1.17), 8.109 (1 .27), 8.129 (1.17), 8.133 (1 .27), 8.489 (1 .70).
Beispiel 264
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 2; 2 Isomere)
Figure imgf000605_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (55.0 mg, 139 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (68.7 mg, 181 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 700 mol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (21.0 mg, 167 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 10.5 mg (16 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 1 (2 Isomere), welches zuerst eluiert, und 37 mg (51 % d. Th.) von Diastereomerengemisch 2 (2 Isomere), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomerengemisch 2, 2 Isomere:
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -1.950 (1 .23), -1 .643 (1.23), -1 .565 (0.92), -1.154 (1.23), -0.149 (5.54), -0.039 (1.85), 0.146 (5.23), 1.883 (1 .23), 1.954 (1.23), 1.989 (1.54), 1 .999 (1.54), 2.039 (1 .23), 2.120 (4.31 ), 2.149 (7.38), 2.186 (6.77), 2.199 (6.46), 2.216 (6.15), 2.268 (5.54), 2.297 (3.69), 2.327 (10.46), 2.367 (6.15), 2.413 (1.54), 2.610 (2.15), 2.635 (3.38), 2.670 (15.38), 2.710 (10.15), 2.801 (1.23), 2.815 (1.23), 2.883 (1 .54), 2.948 (9.85), 2.982 (7.08), 3.025 (1 .23), 3.084 (1 .23), 3.1 19 (1 .23), 3.204 (1 .54), 3.361 (5.85), 3.388 (3.38), 3.426 (2.46), 3.474 (1 .54), 3.499 (1 .85), 3.510 (2.15), 3.524 (1 .85), 3.534 (2.15), 3.567 (4.00), 3.597 (4.00), 3.605 (3.08), 3.628 (4.92), 3.668 (4.62), 3.691 (4.00), 3.726 (1 .85), 3.762 (1 .23), 3.790 (2.46), 3.798 (1 .85), 3.820 (2.46), 3.843 (3.08), 3.865 (2.15), 3.887 (2.15), 3.919 (1 .85), 3.976 (2.77), 3.996 (3.08), 4.019 (2.77), 4.049 (1 .85), 4.076 (1 .54), 4.904 (2.46), 4.931 (5.85), 4.970 (16.00), 4.995 (3.69), 5.017 (9.54), 5.056 (6.15), 5.265 (3.08), 5.303 (1 .23), 5.355 (2.15), 5.398 (3.69), 5.490 (2.46), 5.522 (1 .54), 7.947 (0.92), 8.103 (10.15), 8.107 (10.77), 8.127 (9.85), 8.131 (10.77), 8.201 (1 .23), 8.214 (1 .54), 8.483 (15.08), 8.698 (0.92), 8.965 (1 .23), 10.344 (1 .23), 1 1 .406 (0.92), 12.388 (1 .23), 12.839 (0.92), 12.989 (1 .23), 13.493 (1 .23), 15.243 (0.92), 16.225 (0.92).
Beispiel 265
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yö
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000606_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 2, 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 37 mg gelöst in 2 ml n-Heptan und 2 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.9 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IC 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 50°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 14.3 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 15.1 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 6.52 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IC 5 [Jim , 250 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .49 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .56), -0.008 (16.00), 0.008 (15.94), 0.146 (1 .50), 1 .235 (0.88), 1 .971 (0.50), 2.1 15 (1 .50), 2.151 (2.88), 2.185 (2.25), 2.200 (2.12), 2.216 (1 .94), 2.231 (1 .94), 2.267 (3.25), 2.296 (2.00), 2.327 (2.37), 2.366 (0.69), 2.669 (3.75), 2.678 (3.44), 2.692 (1.62), 2.710 (2.25), 2.948 (4.63), 2.982 (3.75), 3.362 (1 .75), 3.390 (1.62), 3.426 (1.25), 3.497 (0.81 ), 3.523 (1.19), 3.648 (1.81 ), 3.667 (2.63), 3.692 (2.94), 3.721 (1.25), 3.784 (0.69), 3.818 (1.75), 3.845 (2.25), 3.868 (1.25), 3.916 (1.37), 3.952 (0.75), 3.976 (1.19), 4.009 (0.69), 4.906 (1.75), 4.922 (3.25), 4.966 (8.44), 5.021 (4.12), 5.060 (1 .88), 5.266 (1.56), 5.394 (2.37), 5.525 (1.12), 8.102 (4.75), 8.107 (4.81 ), 8.126 (4.81 ), 8.131 (4.94), 8.483 (6.12).
Beispiel 266
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1- yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 2, Racemat)
Figure imgf000607_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (55.0 mg, 139 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (68.7 mg, 181 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 700 mol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (24.0 mg, 167 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηι, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Nach der Trennung wurden 23.9 mg (35 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.73), -0.031 (0.56), -0.008 (16.00), 0.008 (13.67), 0.146 (1 .63), 2.073 (0.42), 2.145 (0.47), 2.161 (0.47), 2.193 (1.17), 2.256 (0.84), 2.295 (0.56), 2.322 (1.45), 2.327 (1.96), 2.332 (1.45), 2.366 (0.56), 2.439 (0.42), 2.648 (0.42), 2.665 (1.77), 2.669 (2.33), 2.684 (1.21 ), 2.695 (0.65), 2.710 (0.84), 2.728 (0.56), 2.942 (1.77), 2.976 (1 .17), 2.988 (0.75), 3.491 (0.37), 3.527 (0.61 ), 3.535 (0.56), 3.578 (0.61 ), 3.640 (0.37), 3.653 (0.33), 3.698 (0.56), 3.709 (0.51 ), 3.729 (0.42), 3.746 (0.37), 3.851 (0.42), 3.870 (0.51 ), 3.888 (0.51 ), 3.897 (0.47), 4.058 (0.37), 4.088 (0.47), 4.102 (0.33), 4.201 (0.47), 4.933 (0.89), 4.971 (2.47), 4.993 (1 .77), 5.008 (1 .21 ), 5.024 (1 .40), 5.028 (1 .35), 5.047 (0.47), 5.064 (0.56), 5.267 (0.42), 5.288 (0.47), 5.342 (0.37), 5.382 (0.56), 5.394 (0.47), 5.403 (0.42), 5.426 (0.37), 5.454 (0.33), 5.486 (0.37), 8.103 (1 .40), 8.107 (1 .49), 8.126 (1 .49), 8.131 (1 .45), 8.477 (2.19).
Beispiel 267
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1 - yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Enantiomer 1 )
Figure imgf000608_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1 - yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 2, Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 23.9 mg gelöst in 1 .5 ml n-Heptan und 2 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 1 .2 ml; Säule: Daicel Chiralpak® I E 5 [Jim , 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung, wurden 8.6 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluiert, und 9.4 mg von Enantiomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Enantiomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 1 .86 min, e.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® I E, 3 μηι, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .55 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .69), -0.008 (16.00), 0.008 (14.89), 0.146 (1 .85), 2.128 (0.41 ), 2.144 (0.82), 2.162 (0.82), 2.193 (2.14), 2.259 (1 .40), 2.294 (0.99), 2.323
(1 .48), 2.327 (2.18), 2.332 (1 .60), 2.366 (1 .07), 2.651 (0.70), 2.674 (2.71 ), 2.683 (2.14), 2.696 (1 .07), 2.71 1 (1 .69), 2.941 (3.08), 2.976 (2.06), 2.988 (1 .32), 3.488 (0.58), 3.530 (0.95), 3.577 (0.95), 3.641 (0.70), 3.653 (0.58), 3.673 (0.58), 3.697 (0.99), 3.712 (0.99), 3.732 (0.78), 3.746 (0.66), 3.759 (0.45), 3.773 (0.45), 3.837 (0.58), 3.852 (0.78), 3.867 (0.95), 3.91 1 (0.70), 3.916 (0.70), 4.044 (0.49), 4.056 (0.70), 4.072 (0.53), 4.087 (0.82), 4.104 (0.58), 4.1 17 (0.45), 4.133 (0.45), 4.170 (0.45), 4.201 (0.78), 4.216 (0.49), 4.231 (0.41 ), 4.933 (1 .69), 4.972 (4.36), 4.977 (3.78), 4.993 (3.13), 5.008 (2.06), 5.024 (2.34), 5.028 (2.39), 5.052 (0.82), 5.064 (1.1 1 ), 5.067 (1.03), 5.263 (0.74), 5.292 (0.70), 5.384 (0.95), 5.394 (0.86), 5.414 (0.78), 5.422 (0.66), 5.454 (0.49), 5.474 (0.70), 5.484 (0.66), 8.103 (2.67), 8.108 (2.80), 8.127 (2.76), 8.132 (2.76), 8.477 (4.40), 8.481 (4.40).
Beispiel 268
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl^ (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ,
Racemat)
Figure imgf000609_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (70.0 mg, 75 % Reinheit, 139 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (68.7 mg, 181 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 700 μηηοΙ) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (24.0 mg, 167 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure- Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Nach der Trennung wurden 12.6 mg (19 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 9 mg (14 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 1 , Racemat:
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .45), -0.020 (0.85), -0.017 (1.09), -0.008
(12.36), 0.008 (16.00), 0.146 (1 .58), 1.642 (1.27), 1.670 (1 .39), 1.703 (1.27), 1.735 (1 .03),
2 323 (1 27), 2 327 (1 76), 2.332 (1.39), 2.366 (1.21 ), 2.523 (5.52), 2.558 (2.48), 2.564 (2.12),
2 572 (1 76), 2 665 (1 58), 2.669 (2.12), 2.674 (1 .64), 2.697 (1.45), 2.710 (1 .52), 2.730 (2.00),
2 737 (2 24), 2 769 (2 61 ), 2.901 (2.18), 2.940 (1 .58), 2.996 (1.03), 3.016 (1 .09), 3.509 (0.85),
3 521 (0 97), 3 555 (1 15), 3.564 (1.21 ), 3.572 (0.85), 3.608 (0.85), 3.642 (0.85), 3.655 (1.03),
3 700 (1 03), 3 713 (1 03), 3.735 (0.97), 3.748 (1 .21 ), 3.783 (0.91 ), 3.797 (0.97), 3.809 (0.97),
3 830 (1 09), 3 844 (0 97), 3.864 (1.03), 3.895 (0.91 ), 3.910 (0.85), 3.951 (0.79), 4.1 14 (0.91 ),
4 130 (1 45), 4 144 (0 97), 4.160 (1.45), 4.174 (1 .03), 4.723 (1.21 ), 4.732 (1 .39), 4.737 (1.76),
4 750 (1 70), 4 765 (1 45), 4.773 (1.03), 4.923 (7.94), 4.952 (1.45), 5.248 (0.91 ), 5.261 (0.85),
5 276 (0 85), 5 287 (0 73), 5.322 (0.73), 5.342 (0.91 ), 5.354 (0.85), 5.364 (0.91 ), 5.371 (0.97),
5 383 (0 97), 5 392 (0 97), 5.406 (0.91 ), 5.415 (0.79), 5.465 (0.79), 5.472 (0.85), 7.796 (3.33),
7 801 (3 64), 8 425 (0 73), 8.446 (2.61 ), 8.453 (4.12), 8.458 (3.15), 8.576 (3.88), 8.581 (3.45),
9 265 (3 45).
Beispiel 269
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 2, Racemat)
Figure imgf000610_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (70.0 mg, 75 % Reinheit, 139 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (68.7 mg, 181 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 700 μηηοΙ) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (24.0 mg, 167 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10% wässriger Citronensäure- Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Nach der Trennung, wurden 12.6 mg (19 % d. Th.) von Diastereomer 1 (Racemat), welches zuerst eluiert, und 9 mg (14 % d. Th.) von Diastereomer 2 (Racemat), welches später eluiert, isoliert.
Diastereomer 2, Racemat:
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.95), -0.008 (16.00), 0.008 (14.42), 0.146 (1.86), 2.166 (1.21 ), 2.182 (1.16), 2.197 (1.44), 2.208 (2.27), 2.218 (2.69), 2.228 (2.13), 2.241 (1.1 1 ), 2.277 (1.95), 2.312 (1.16), 2.323 (1.90), 2.327 (2.64), 2.332 (1 .90), 2.366 (1.81 ), 2.523 (5.43), 2.665 (2.04), 2.670 (2.64), 2.674 (1.95), 2.693 (1.44), 2.703 (1 .21 ), 2.710 (2.09), 2.723 (1.95), 2.733 (2.97), 2.743 (1.44), 2.762 (2.37), 2.772 (1.81 ), 2.889 (1 .30), 2.904 (1.25), 2.977 (3.1 1 ), 2.988 (2.27), 3.016 (2.27), 3.027 (1.81 ), 3.500 (1.02), 3.533 (1.58), 3.542 (1.44), 3.552 (1.25), 3.563 (0.74), 3.578 (1.07), 3.586 (1.58), 3.596 (0.97), 3.646 (0.97), 3.660 (0.79), 3.678 (0.79), 3.695 (0.79), 3.703 (1.44), 3.718 (1.53), 3.738 (1.07), 3.752 (1 .07), 3.766 (0.79), 3.780 (0.74), 3.800 (0.65), 3.847 (0.83), 3.866 (1.34), 3.895 (1.34), 3.930 (0.70), 4.043 (0.74), 4.057 (0.93), 4.071 (0.65), 4.087 (1.1 1 ), 4.104 (0.97), 4.1 19 (0.70), 4.134 (0.70), 4.157 (0.70), 4.173 (0.74), 4.201 (1.21 ), 4.230 (0.70), 4.91 1 (0.74), 4.952 (13.22), 5.007 (3.06), 5.020 (4.31 ), 5.273 (1.02), 5.296 (1.07), 5.328 (0.65), 5.351 (0.74), 5.386 (1.30), 5.397 (1 .16), 5.407 (1.02), 5.418 (1.07), 5.427 (1.07), 5.439 (0.65), 5.458 (0.83), 5.480 (0.83), 5.490 (0.93), 7.750 (1.81 ), 7.763 (4.50), 8.425 (7.14), 8.429 (4.73), 8.570 (4.87). Beispiel 270
(5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000611_0001
Unter Argon: 5-{[(3RS,4RS)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-8-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (23.0 mg, 46.4 μηιοΙ) und Palladium auf Kohle (50.0 mg, 10% Palladium) wurden in Ethanol (5.0 ml) suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10pm, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 10.6 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.36), -0.008 (12.38), 0.008 (12.98), 0.146 (1.36), 1.724 (0.83), 1.755 (1.81 ), 1.781 (1.89), 1 .807 (0.83), 2.067 (1 .81 ), 2.084 (2.34), 2.120 (1.66), 2.167 (3.40), 2.229 (0.83), 2.323 (2.1 1 ), 2.327 (2.87), 2.332 (2.19), 2.366 (1.36), 2.665 (2.04), 2.669 (2.72), 2.674 (2.26), 2.710 (1.36), 3.477 (0.98), 3.486 (0.91 ), 3.498 (0.83), 3.51 1 (1.58), 3.520 (1.74), 3.532 (1.96), 3.541 (1.21 ), 3.567 (1.43), 3.574 (1 .43), 3.632 (1.06), 3.645 (1.21 ), 3.666 (0.75), 3.690 (1.43), 3.704 (1.89), 3.726 (1.51 ), 3.736 (1 .58), 3.757 (1.66), 3.771 (1.36), 3.794 (1.06), 3.804 (0.98), 3.840 (0.53), 3.873 (1.06), 3.892 (0.60), 3.909 (0.91 ), 3.935 (1.06), 3.949 (1.21 ), 3.964 (0.91 ), 3.986 (1.21 ), 4.000 (1.06), 4.015 (0.68), 4.028 (0.60), 4.104 (1.81 ), 4.136 (1.51 ), 4.152 (1.13), 4.166 (0.91 ), 4.179 (1.21 ), 4.191 (0.98), 4.205 (0.83), 4.220 (0.68), 4.892 (3.92), 4.901 (4.91 ), 5.065 (2.1 1 ), 5.106 (10.57), 5.120 (5.81 ), 5.126 (6.34), 5.167 (1.43), 5.257 (1.28), 5.270 (1.28), 5.280 (1.43), 5.289 (1.28), 5.300 (0.75), 5.318 (0.91 ), 5.335 (1.06), 5.346 (0.98), 5.357 (1.06), 5.370 (1.06), 5.381 (1.43), 5.393 (1 .43), 5.402 (1.21 ), 5.412 (1.28), 5.421 (1.13), 5.433 (0.83), 5.447 (0.91 ), 5.455 (0.91 ), 5.464 (0.91 ), 5.479 (0.98), 5.486 (1.06), 5.500 (0.83), 7.922 (16.00), 7.941 (1.28), 8.634 (7.09).
Beispiel 271
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000612_0001
Unter Argon: 5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-(trifluormethyl)-2-{[6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl]me (165 mg, 346 μηιοΙ) und
Palladium auf Kohle (50.0 mg, 10% Palladium) wurden in Ethanol (29 ml) suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 21.3 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Diastereomerengemisch (4 Isomere):
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.89), -0.034 (0.38), -0.009 (16.00), 0.007 (15.87), 0.146 (2.02), 1.742 (0.63), 1.772 (0.76), 1.799 (0.63), 1.827 (0.50), 2.078 (1 .51 ), 2.104 (1.76), 2.152 (1.39), 2.178 (1.76), 2.222 (1.26), 2.251 (0.76), 2.322 (3.15), 2.327 (4.16), 2.331 (3.02), 2.365 (2.39), 2.522 (10.20), 2.587 (0.88), 2.639 (0.50), 2.664 (3.28), 2.669 (4.54), 2.674 (3.28), 2.700 (0.38), 2.709 (2.27), 2.731 (0.50), 2.890 (0.50), 3.366 (1 .51 ), 3.384 (1.39), 3.396 (0.88), 3.412 (1.01 ), 3.424 (0.50), 3.439 (0.38), 3.467 (0.50), 3.520 (0.76), 3.535 (1.26), 3.559
(1.01 ) , 3.588 (0.88), 3.609 (1.64), 3.629 (1.13), 3.656 (1.01 ), 3.676 (0.76), 3.737 (0.76), 3.757 (0.76), 3.779 (0.88), 3.804 (0.50), 3.869 (0.88), 3.926 (0.50), 3.948 (0.63), 3.964 (0.63), 4.022 (0.50), 4.053 (0.63), 4.091 (1.01 ), 4.097 (1.01 ), 4.778 (0.50), 4.791 (0.63), 4.837 (0.63), 4.846 (0.63), 4.921 (0.76), 4.933 (0.76), 4.956 (0.88), 5.059 (0.63), 5.069 (0.50), 5.099 (2.52), 5.1 10
(3.02) , 5.122 (4.28), 5.162 (0.88), 5.268 (0.88), 5.355 (0.50), 5.402 (0.88), 5.490 (0.63), 7.897 (0.50), 7.921 (9.57), 7.941 (0.63), 8.635 (3.78).
Beispiel 272
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-(trifluormethyl)-2-{[6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000614_0001
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]me
(Diastereomerengemisch; 4 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 93 mg wurden in 3 ml Ethanol und 3 ml n-Heptan gelöst; Injektionsvolumen: 0.58 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IA 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 60:40; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 46 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 32.7 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.95 min, d.e. = 98.4% [Säule: Daicel Chiralpak® IA, 3 μηι, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.71 ), -0.008 (6.13), 0.008 (5.87), 0.146 (0.71 ), 1 .806 (1.01 ), 1 .827 (1 .52), 1.850 (1.06), 2.078 (2.58), 2.095 (2.28), 2.105 (3.14), 2.142 (2.03), 2.152 (1.92), 2.177 (1 .77), 2.192 (1.52), 2.223 (2.38), 2.248 (1.47), 2.274 (1 .32), 2.327 (1.77), 2.332 (1.32), 2.367 (1 .37), 2.665 (1.16), 2.670 (1 .57), 2.674 (1.16), 2.710 (1 .27), 3.342 (1.42), 3.360 (0.71 ), 3.370 (0.81 ), 3.379 (0.91 ), 3.406 (0.86), 3.415 (0.81 ), 3.468 (0.66), 3.475 (0.71 ), 3.504 (0.81 ), 3.514 (0.81 ), 3.633 (2.94), 3.651 (2.18), 3.676 (1.57), 3.699 (1 .22), 3.736 (2.03), 3.761 (1.92), 3.781 (1.57), 3.806 (1.16), 3.869 (2.38), 4.089 (1.37), 4.099 (1.37), 4.780 (1.42), 4.791 (1.57), 4.838 (2.18), 4.848 (1.82), 5.059 (1 .87), 5.100 (7.90), 5.123 (5.77), 5.164 (1.42), 5.268 (1 .42), 5.399 (1.62), 5.520 (0.91 ), 7.921 (16.00), 7.941 (0.96), 8.637 (7.04).
Beispiel 273
(5RS,8RS)-2-[(3-Fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000615_0001
Unter Argon, 2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-8- (trifluormethyl)[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (50.0 mg, 62 % Reinheit, 67.1 μηιοΙ) und Palladium auf Kohle (10.0 mg, 10% Palladium) wurden in Ethanol (5.0 ml) suspendiert und über das Wochenende bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 0.5 mg (1 .7 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (1.33), -0.009 (5.54), -0.007 (16.00), 0.007 (1 1 .08), 0.1 17 (1 .28), 1.330 (0.87), 1.343 (0.82), 1.768 (1.90), 1.796 (2.56), 1.815 (1 .79), 1.823 (2.10), 1.856 (2.36), 1.880 (2.10), 1.901 (0.77), 2.010 (2.82), 2.019 (3.54), 2.027 (3.85), 2.037 (5.03), 2.050 (6.10), 2.072 (4.97), 2.081 (4.26), 2.101 (3.49), 2.121 (4.51 ), 2.152 (9.44), 2.164 (5.90), 2.182 (4.36), 2.230 (3.18), 2.258 (2.36), 2.271 (2.31 ), 2.354 (1 .18), 2.358 (2.31 ), 2.361 (3.08), 2.365 (2.21 ), 2.369 (1.08), 2.518 (5.38), 2.522 (3.79), 2.628 (1 .03), 2.631 (2.15), 2.635 (2.97), 2.639 (2.10), 2.643 (0.87), 3.348 (6.56), 3.358 (4.92), 3.371 (3.74), 3.380 (3.13), 3.390 (2.36), 3.41 1 (1.74), 3.418 (1.69), 3.461 (1.18), 3.468 (1.23), 3.488 (1.95), 3.495 (1.74), 3.516 (1.90), 3.522 (1.95), 3.543 (4.67), 3.563 (4.87), 3.577 (3.03), 3.585 (3.28), 3.590 (3.18), 3.598 (5.03), 3.615 (1.23), 3.633 (3.79), 3.650 (3.95), 3.656 (2.97), 3.670 (2.92), 3.686 (2.72), 3.71 1 (1.33), 3.738 (2.62), 3.746 (1 .54), 3.756 (3.38), 3.764 (2.05), 3.772 (2.05), 3.783 (1.38), 3.789 (1.33), 3.812 (1.59), 3.837 (0.77), 3.861 (3.33), 3.936 (1.59), 3.954 (2.87), 3.972 (2.51 ), 3.994 (1.28), 4.015 (1.44), 4.041 (1.74), 4.079 (3.95), 4.772 (2.00), 4.776 (2.26), 4.785 (2.36), 4.825 (2.62), 4.830 (3.33), 4.838 (2.72), 4.842 (2.51 ), 4.896 (2.51 ), 4.900 (2.97), 4.908 (2.82), 4.912 (2.62), 4.936 (2.51 ), 4.943 (3.85), 4.953 (2.62), 4.965 (3.90), 4.970 (8.05), 4.973 (7.33), 4.997 (5.59), 5.001 (1 1 .64), 5.005 (10.67), 5.1 14 (4.26), 5.1 18 (7.54), 5.122 (6.82), 5.127 (7.74), 5.131 (4.36), 5.146 (2.87), 5.149 (4.97), 5.154 (4.46), 5.159 (5.13), 5.163 (2.77), 5.279 (3.13), 5.285 (2.97), 5.368 (2.05), 5.385 (3.23), 5.393 (3.44), 5.474 (1.85), 5.507 (1 .33), 7.422 (6.10), 7.431 (1 1.08), 7.439 (12.26), 7.448 (12.77), 7.457 (7.08), 7.71 1 (8.15), 7.713 (6.41 ), 7.729 (12.10), 7.733 (6.97), 7.748 (7.23), 8.360 (8.05), 8.363 (13.28), 8.369 (8.67), 8.372 (12.87), 8.524 (5.03).
Beispiel 274
(5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-8- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000616_0001
Unter Argon: 2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1 - yl]carbonyl}-8-(trifluormethyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (95.0 mg, 47 % Reinheit, 93.1 mol) und Palladium auf Kohle (10.0 mg, 10% Palladium) wurden in Ethanol (5.0 ml) suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 17 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.00), 1.747 (1.83), 1 .780 (4.50), 1.808 (5.17), 1 .839 (2.50), 2.024 (4.67), 2.034 (5.67), 2.049 (5.67), 2.067 (4.67), 2.094 (2.83), 2.133 (9.50), 2.141 (9.33), 2.327 (6.00), 2.366 (3.83), 2.669 (6.17), 2.710 (3.67), 3.471 (3.00), 3.480 (2.83), 3.493 (2.67), 3.504 (4.67), 3.515 (5.50), 3.525 (5.33), 3.534 (3.67), 3.559 (4.17), 3.567 (4.50), 3.626 (2.83), 3.641 (3.33), 3.660 (2.17), 3.674 (2.67), 3.686 (4.17), 3.698 (4.83), 3.720 (4.83), 3.731 (4.50), 3.751 (5.17), 3.765 (3.83), 3.785 (3.33), 3.798 (3.17), 3.855 (2.67), 3.867 (3.00), 3.904 (2.33), 3.933 (2.83), 3.947 (3.00), 3.962 (2.00), 3.983 (3.50), 3.997 (3.17), 4.01 1 (2.00), 4.026 (1.83), 4.087 (4.83), 4.094 (4.83), 4.102 (5.00), 4.134 (3.67), 4.148 (3.17), 4.164 (2.67), 4.176 (3.67), 4.191 (2.50), 4.204 (2.17), 4.880 (1 1.50), 4.890 (14.33), 4.971 (9.67), 5.010 (16.00), 5.065 (3.00), 5.1 14 (9.33), 5.127 (10.00), 5.154 (4.83), 5.168 (6.00), 5.247 (2.50), 5.257 (3.50), 5.268 (3.67), 5.285 (3.50), 5.324 (2.33), 5.337 (3.17), 5.345 (3.00), 5.354 (3.00), 5.366 (3.17), 5.380 (4.17), 5.392 (4.17), 5.403 (3.67), 5.415 (3.67), 5.425 (2.83), 5.443 (2.33), 5.451 (2.33), 5.463 (2.83), 5.475 (3.17), 5.486 (2.83), 5.502 (2.00), 7.419 (5.67), 7.429 (10.67), 7.440 (12.17), 7.450 (12.83), 7.461 (7.00), 7.706 (8.50), 7.731 (13.17), 7.753 (7.83), 8.360 (13.00), 8.371 (12.83).
Beispiel 275
(5S,8RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-hydroxy-2-{[6-(trifluormethyl)pyridi yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000617_0001
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methy^ tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (150 mg, 363 μηηοΙ) wurde unter Argon in Dichlormethan (1.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde bei 0°C Hydrogentetrafluoroborat (Ethylether-Addukt) (55 μΙ, 400 μηηοΙ) zugetropft und das Reaktionsgemisch für 30 min bei 0°C und 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Acetonitril (600 μΙ) gelöst und bei Raumtemperatur eine Lösung aus Eisen(ll)-(S,S-(2-({(S)-2-[(S)-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]pyrrolidin-1 - yl}methyl)pyridin)(bis-acetonitril) hexafluorantimonat (16.9 mg, 18.1 μηηοΙ) und Essigsäure (10 μΙ, 180 μηηοΙ) in Acetonitril (0.36 ml) langsam zugetropft. Anschließend wurde bei Raumtemperatur Wasserstoffperoxid (27 μΙ, 50 % Lösung in Wasser, 440 μηηοΙ) in Acetonitril (3.3 ml) langsam zugetropft und für 10 min gerührt. Es wurde erneut Wasserstoffperoxid (27 μΙ, 50 Gew.% Lösung in Wasser, 440 μηηοΙ) in Acetontiril (3.3 ml) zugetropft und für weitere 10 Minuten gerührt. Nochmal wurde Wasserstoffperoxid (27 μΙ, 50 % Lösung in Wasser, 440 μηηοΙ) in Acetonitril (3.3 ml) zugetropft und für weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und für 20 min bei Raumtemperatur stark gerührt. Es wurde erneut mit 1 N wässriger Natriumhydroxid- Lösung verdünnt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC (Methode 1 1 ) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 15.0 mg (9 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .25), -0.008 (16.00), 0.008 (8.87), 0.015
(0 77) 0 018 (0 60), 0 025 (0 32), 0.146 (1 17), 1 728 (0 85), 1 740 (1 01 ), 1 751 (1 41 ), 1 .765
(1 49) 1 778 (1 61 ), 1 800 (0 97), 1.818 (1 17), 1 852 (0 77), 1 884 (0 36), 1 912 (0 52), 1 .948
(0 60) 1 999 (0 40), 2 021 (0 36), 2.037 (0 24), 2 105 (1 49), 2 224 (0 60), 2 265 (0 85), 2.323
(1 25) 2 327 (1 53), 2 331 (1 21 ), 2.366 (2 10), 2 389 (0 97), 2 405 (1 01 ), 2 425 (0 77), 2.523
(7 70) 2 525 (6 85), 2 558 (1 21 ), 2.561 (0 77), 2 564 (0 69), 2 566 (0 64), 2 569 (0 56), 2.572
(0 56) 2 576 (0 52), 2 582 (0 40), 2.587 (0 28), 2 594 (0 28), 2 598 (0 28), 2 612 (0 24), 2.651
(0 28) 2 665 (1 29), 2 669 (1 69), 2.673 (1 17), 2 709 (1 69), 3 238 (0 28), 3 361 (0 69), 3.373
(0 40) 3 386 (0 64), 3 397 (0 48), 3.419 (0 32), 3 457 (0 36), 3 484 (0 48), 3 494 (0 52), 3.508
(0 28) 3 516 (0 32), 3 620 (0 85), 3.629 (1 29), 3 636 (1 37), 3 643 (1 45), 3 649 (1 37), 3.667
(1 25) 3 690 (0 85), 3 71 1 (0 64), 3.730 (1 33), 3 755 (1 21 ), 3 769 (0 97), 3 776 (1 01 ), 3.796
(0 60) 3 834 (0 32), 3 861 (1 21 ), 4.475 (0 36), 4 487 (0 69), 4 501 (0 64), 4 510 (0 77), 4.527
(2 02) 4 538 (1 93), 4 547 (0 77), 4.599 (0 36), 4 610 (0 44), 4 624 (0 24), 4 655 (0 36), 4.670
(0 64) 4 682 (0 40), 4 751 (0 77), 4.762 (0 69), 4 801 (0 89), 4 806 (0 93), 4 817 (0 93), 5.044
(3 83) 5 060 (5 96), 5 101 (0 24), 5.258 (0 93), 5 389 (1 21 ), 5 513 (0 64), 5 772 (2 66), 5.783
(3 51 ) 5 796 (1.41 ), 7 '..889966 ((00..6600)),, 77..992200 ((77..5588)),, 88..665500 ((22..6666)),, 88..666633 ((11 ..3377))..
Alternative Methode:
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (400 mg, 968 mol) und Cer(IV)sulfat (1.29 g, 3.87 mmol) wurden in tert-Butanol (1.3 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässrige Schwefelsäure (1.3 ml, 24 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 270 mg (59 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
Beispiel 276
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000619_0001
(5S,8RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-hydroxy-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3^ yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) (200 mg, 70 % Reinheit, 326 μηηοΙ) wurde in THF (4.8 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde 3,3,3-Triethyl-1 -(methoxycarbonyl)diazathian-3-ium-1-id-2,2- dioxid (233 mg, 978 μηηοΙ) zugegeben und für 45 min bei 90°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurden erneut 3,3,3-Triethyl-1-(methoxycarbonyl)diazathian-3-ium-1 -id-2,2-dioxid (78 mg, 326 μηηοΙ) zugegeben und für weitere 2 Stunden bei 90°C in der Mikrowelle gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 40mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 9.60 mg (7 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .80), -0.032 (0.48), -0.027 (0.60), -0.024
(0.72) , -0.019 (0.96), -0.016 (1.20), -0.009 (16.00), 0 .007 (15.52), 0.018 (0.96), 0.022 (0 60),
0 027 (0 60), 0 146 (1 80), 2.091 (0.60), 2 1 16 (0 72), 2 125 (0 72), 2 165 (0 48), 2.239 (0 48),
2 270 (0 60), 2 322 (2 77), 2.327 (3.85), 2 332 (2 77), 2 366 (3 85), 2 394 (0 36), 2.414 (0 36),
2 420 (0 36), 2 434 (0 48), 2.440 (0.48), 2 447 (0 60), 2 451 (0 60), 2 521 (8 66), 2.523 (8 54),
2 526 (6 50), 2 557 (3 61 ), 2.560 (2.65), 2 562 (2 17), 2 564 (1 80), 2 567 (1 80), 2.569 (1 56),
2 572 (1 32), 2 574 (1 32), 2.577 (1.20), 2 579 (1 20), 2 582 (0 84), 2 584 (0 84), 2.586 (1 08),
2 589 (0 84), 2 601 (0 84), 2.606 (0.96), 2 621 (0 84), 2 628 (0 60), 2 648 (0 48), 2.653 (0 48),
2 665 (3 25), 2 669 (4 33), 2.674 (3.13), 2 709 (4 33), 2 725 (0 60), 2 747 (0 48), 2.753 (0 84),
2 770 (0 60), 2 913 (0 36), 2.943 (0.36), 2 978 (0 60), 2 994 (0 60), 3 008 (0 72), 3.032 (0 48),
3 047 (0 36), 3 055 (0 48), 3.208 (0.36), 3 220 (0 36), 3 246 (0 72), 3 255 (0 72), 3.357 (0 72),
3 372 (0 60), 3 423 (0 48), 3.470 (0.72), 3 496 (0 84), 3 637 (1 08), 3 661 (0 96), 3.688 (0 60),
3 728 (0 96), 3 774 (0 96), 3.847 (0.96), 4 949 (0 60), 4 970 (0 72), 5 004 (1 20), 5.024 (0 96),
5 080 (6 02), 5 259 (0 60), 5.390 (0.84), 5 51 1 (0 48), 6 248 (0 84), 6 262 (0 96), 6.278 (0 60),
6 307 (1 68), 6 315 (1 80), 6.334 (0.84), 6 340 (0 84), 7 922 (7 58), 8 559 (0 36), 8.664 (2 41 ),
17.706 (0.36). Beispiel 278
(5S)-8,8-Difluor-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyri
yl]methyl}-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000620_0001
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m
dihydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-3!8(2H,5H)-dion (Isomer 1 ) (33.5 mg, 62 % Reinheit, 48.6 μηηοΙ) wurde unter Argon in Dichlormethan (5.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (19 μΙ, 150 μηηοΙ) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 7.10 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), -0.008 (15.78), 0.008 (16.00), 0.027 (0.58), 0.146 (1.66), 1.096 (1.30), 1.1 13 (3.17), 1 .131 (1.51 ), 2.1 19 (0.94), 2.148 (1.37), 2.169 (1.01 ), 2.177 (0.94), 2.237 (1.15), 2.284 (2.02), 2.323 (3.24), 2.327 (3.68), 2.332 (3.10), 2.352 (1.73), 2.366 (3.17), 2.381 (1.37), 2.407 (0.94), 2.435 (1.30), 2.446 (1 .08), 2.523 (6.92), 2.568 (0.58), 2.591 (0.58), 2.665 (1.95), 2.670 (2.67), 2.674 (1.95), 2.710 (2.31 ), 3.184 (0.58), 3.201 (0.65), 3.243 (0.72), 3.346 (1.51 ), 3.357 (1.08), 3.375 (0.65), 3.395 (0.65), 3.420 (0.58), 3.428 (0.58), 3.518 (0.58), 3.527 (0.65), 3.614 (0.58), 3.655 (1.59), 3.679 (1 .66), 3.707 (1.15), 3.758 (0.94), 3.780 (1.37), 3.801 (1.15), 3.825 (0.79), 3.890 (1.51 ), 4.864 (0.72), 4.878 (1.15), 4.940 (1.51 ), 5.172 (9.87), 5.277 (1 .08), 5.407 (1 .15), 5.531 (0.58), 7.946 (14.49), 7.949 (9.37), 8.677 (4.25). Beispiel 279
(5S,8RS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-f^
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000621_0001
(58)-2-[(5-ΟΐΊΐοφγή(1ϊη-3-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-5-{[(38)-3-ίΙυοφγΓΓθΝ(1ϊη-1 -γΙ]θ3Γ οηγΙ}-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (15.2 mg, 38.8 mol) und Cer(IV)sulfat (51.6 mg, 155 mol) wurden in tert-Butanol (52 μΙ) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässrige Schwefelsäure (52 μΙ, 970 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Es wurde erneut Cer(IV)sulfat (25.8 mg, 77.6 mol) zugegeben und ein weiteres Mal über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Der Feststoff wurde abgesaugt und das Filtrat dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 7.10 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .443 (2.53), 1 .446 (2.51 ), 1 .727 (1 .43), 1 .743 (2.23), 1 .749 (2.12), 1 .757 (2.29), 1.791 (1.45), 1 .796 (1 .26), 1.81 1 (2.25), 1 .829 (1 .28), 1.854 (1.39), 1 .907 (2.21 ), 1 .937 (0.93), 1.996 (0.93), 2.012 (1 .02), 2.071 (0.87), 2.085 (1 .04), 2.103 (2.12), 2.108 (2.12), 2.132 (1 .99), 2.156 (1.21 ), 2.235 (1.28), 2.266 (1.28), 2.383 (2.38), 2.612 (1.34), 3.300 (15.81 ), 3.310 (16.00), 3.377 (2.90), 3.400 (2.40), 3.423 (1 .52), 3.442 (1.30), 3.448 (1.39), 3.465 (1.54), 3.471 (1.45), 3.488 (1.04), 3.626 (1.56), 3.644 (3.44), 3.655 (2.51 ), 3.662 (2.68), 3.686 (1.65), 3.707 (1.97), 3.725 (1.60), 3.733 (1.52), 3.751 (1 .80), 3.766 (1.08), 3.784 (1.95), 3.803 (1.19), 3.830 (1.15), 3.847 (2.25), 4.502 (1.39), 4.537 (3.66), 4.61 1 (1.00), 4.659 (0.82), 4.669 (1.34), 4.677 (0.89), 4.749 (1.21 ), 4.757 (1.19), 4.803 (1 .34), 4.806 (1.39), 4.813 (1.52), 4.947 (6.52), 4.964 (10.72), 5.280 (1.80), 5.367 (1.75), 5.403 (1.19), 5.490 (1 .21 ), 5.783 (1.47), 7.763 (3.66), 7.782 (2.77), 8.355 (1.36), 8.431 (4.78), 8.446 (3.55), 8.569 (7.77), 8.572 (7.90). Beispiel 280
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyri
yl]methyl}-6-(trifluormethyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diasteromeregemisch, 2 Isomere)
Figure imgf000622_0001
(SRS.eRS^-i^-Fluor^-itrifluormethy pyridin^-yömethylJ-S-oxo-e-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (96.0 mg, 224 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 1 1 mg, 291 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 670 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (33.8 mg, 269 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 72.0 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .82), -0.008 (16.00), 0.008 (13.07), 0.146 (1.70), 2.043 (1.47), 2.248 (0.64), 2.328 (2.23), 2.366 (2.34), 2.523 (6.33), 2.670 (2.81 ), 2.710 (2.81 ), 2.782 (1.17), 2.823 (0.70), 3.513 (0.70), 3.538 (1.41 ), 3.619 (0.70), 3.668 (0.94), 3.768 (0.76), 4.135 (0.70), 4.840 (0.82), 4.855 (0.76), 4.898 (1.1 1 ), 4.909 (1 .05), 4.942 (0.88), 4.951 (0.82), 4.972 (1.00), 4.986 (0.88), 5.082 (4.10), 5.097 (3.81 ), 5.278 (0.76), 5.412 (0.88), 7.546 (0.88), 7.558 (1.88), 7.573 (1.70), 7.587 (1 .1 1 ), 8.572 (3.52), 8.584 (3.40).
Beispiel 281
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1
Figure imgf000623_0001
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridi yl]methyl}-6-(trifluormethyl)-5!6J!8-tetrahydro[1!2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diasteromerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 68 mg gelöst in 6 ml Acetonitril/Ethanol (2:1); Injektionsvolumen: 0.4 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OD-H 5 [Jim, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 70:30; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 26.8 mg von Isomer 1, welches zuerst eluierte, und 27.2 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 1:
Analytische chirale HPLC: Rt = 10.33 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® OD-350 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 90:10; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.91), -0.007 (10.14), 0.006 (7.74), 0.117 (0.91), 0.845 (0.57), 1.234 (1.37), 1.961 (2.73), 1.978 (2.79), 1.989 (2.33), 2.036 (3.36), 2.047 (6.89), 2.062 (6.89), 2.073 (3.93), 2.095 (2.11), 2.133 (2.96), 2.159 (2.28), 2.265 (1.82), 2.290 (1.88), 2.361 (2.39), 2.365 (1.71), 2.518 (5.98), 2.522 (4.56), 2.631 (3.87), 2.635 (3.13), 2.649 (2.16), 2.665 (3.42), 2.681 (2.51), 2.703 (1.54), 2.716 (2.22), 2.769 (1.71), 2.785 (3.30), 2.797 (4.61), 2.820 (2.22), 2.831 (2.79), 3.331 (3.70), 3.345 (2.68), 3.394 (1.77), 3.415 (1.77), 3.423 (2.05), 3.465 (1.77), 3.471 (2.16), 3.492 (3.59), 3.500 (3.76), 3.509 (2.51), 3.649 (3.07), 3.667 (4.84), 3.679 (4.38), 3.704 (2.51), 3.724 (5.24), 3.742 (3.07), 3.755 (2.05), 3.785 (1.71), 3.806 (2.73), 3.820 (2.79), 3.840 (1.31), 4.018 (1.37), 4.042 (1.31), 4.092 (1.20), 4.110 (1.14), 4.840 (6.32), 4.853 (6.32), 4.899 (9.00), 4.907 (8.71), 5.034 (1.77), 5.054 (2.28), 5.067 (8.54), 5.082 (10.65), 5.087 (13.04), 5.098 (12.19), 5.115 (1.82), 5.132 (1.94), 5.293 (2.96), 5.399 (3.02), 5.521 (1.99), 5.946 (0.51), 7.549 (3.87), 7.559 (7.12), 7.569 (4.21), 7.575 (3.25), 7.585 (5.41), 7.596 (2.73), 8.572 (16.00), 8.582 (15.43).
Beispiel 282 (5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diasteromerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000624_0001
(SRS.eRS^-tiS.S-Dichlorpyridin^-y methyö-S-oxo-e-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (50.0 mg, 122 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (60.0 mg, 158 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (64 μΙ, 360 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (18.3 mg, 146 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.4 mg (79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (5.30), 0.008 (4.77), 0.146 (0.64), 1 .038 (0.42), 1 .055 (0.95), 1.073 (0.53), 1 .944 (1 .80), 1.964 (1.80), 1 .978 (1 .48), 2.003 (1.80), 2.026 (2.23), 2.041 (2.75), 2.055 (2.23), 2.073 (5.93), 2.1 10 (2.23), 2.144 (1 .38), 2.244 (1.27), 2.286 (1.27), 2.323 (1 .80), 2.327 (2.44), 2.366 (1 .70), 2.523 (5.93), 2.575 (1 .06), 2.620 (1.91 ), 2.665 (2.86), 2.670 (3.18), 2.674 (2.65), 2.690 (0.95), 2.710 (2.01 ), 2.736 (2.75), 2.779 (1.48), 3.347 (2.65), 3.358 (2.01 ), 3.376 (2.01 ), 3.405 (1 .70), 3.467 (1.17), 3.502 (1 .38), 3.530 (3.07), 3.567 (1.17), 3.607 (2.12), 3.652 (1.48), 3.669 (1 .91 ), 3.689 (1.80), 3.714 (1 .59), 3.733 (1.38), 3.775 (0.95), 3.803 (0.85), 3.819 (0.95), 3.845 (0.42), 4.004 (0.53), 4.038 (0.42), 4.089 (1.06), 4.122 (1.59), 4.146 (1 .80), 4.170 (0.74), 4.816 (2.01 ), 4.831 (1.91 ), 4.862 (2.54), 4.871 (2.54), 4.882 (2.23), 4.891 (2.01 ), 4.930 (2.44), 4.944 (2.33), 4.981 (1.80), 4.987 (1.06), 5.021 (10.91 ), 5.026 (16.00), 5.045 (6.46), 5.067 (0.74), 5.085 (1.59), 5.279 (1.70), 5.409 (2.01 ), 5.509 (0.85), 5.945 (0.42), 8.254 (8.26), 8.259 (8.90), 8.558 (6.15), 8.560 (6.78), 8.563 (6.68).
Beispiel 283
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000625_0001
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6^ (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diasteromerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 43 mg gelöst in 5 ml Acetonitril/Isopropanol (3:2); Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OD-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/lsopropanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 19.2 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 18.3 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 3.97 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® ID-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/lsopropanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.20), -0.008 (14.40), 0.008 (9.18), 0.146 (1.16), 1.234 (0.96), 1.909 (0.80), 1.922 (1.36), 1 .944 (1.80), 1.957 (1.28), 2.026 (2.85), 2.041 (3.45), 2.055 (2.45), 2.078 (1.88), 2.1 12 (2.41 ), 2.147 (1.80), 2.254 (1 .28), 2.288 (1.20), 2.327
(1.72) , 2.366 (1.44), 2.524 (7.14), 2.576 (1.48), 2.602 (1.72), 2.620 (1 .88), 2.670 (2.57), 2.674
(2.73) , 2.710 (1.92), 2.745 (2.85), 2.758 (1.84), 2.788 (1.60), 3.404 (1.76), 3.473 (2.25), 3.501 (1.96), 3.509 (2.01 ), 3.656 (2.81 ), 3.668 (3.05), 3.690 (3.53), 3.714 (2.93), 3.733 (2.09), 3.749 (2.09), 3.776 (1.16), 3.802 (1.76), 3.820 (1.76), 3.844 (0.88), 4.005 (0.92), 4.036 (0.76), 4.099 (0.88), 4.122 (0.80), 4.816 (3.61 ), 4.831 (3.61 ), 4.861 (4.77), 4.871 (4.61 ), 4.981 (3.09), 5.020 (16.00), 5.027 (8.82), 5.046 (8.82), 5.067 (1 .08), 5.085 (2.49), 5.277 (1.80), 5.408 (2.29), 5.529 (1.36), 8.254 (6.50), 8.259 (6.74), 8.557 (6.14), 8.562 (7.06), 8.566 (4.81 ).
Beispiel 284
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-6-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000626_0001
(5RS,6RS)-3-Oxo-6-(trifluorTnethyl)-2^[6-(trifluorTnethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6J,8^ hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (54.0 mg, 132 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (64.9 mg, 171 μηιοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (69 μΙ, 390 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (19.8 mg, 158 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 51.4 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+ Beispiel 285
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-6-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000626_0002
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-6-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 200 mg gelöst in 5 ml Acetonitril/Isopropanol (1 :1 ); Injektionsvolumen: 0.15 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IB 5 μηη, 250 x 30 mm; Laufmittel: n-Heptan/lsopropanol 50:50; Fluss: 60 ml/min; Temperatur 28°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 69.8 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 71.7 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert. Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.79 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IB-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/lsopropanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.40), -0.008 (16.00), 0.008 (9.77), 0.146 (1.40), 2.052 (1.18), 2.327 (2.15), 2.366 (1.93), 2.669 (2.36), 2.710 (2.15), 2.781 (0.75), 3.509 (0.64), 3.666 (1.07), 4.831 (0.97), 4.847 (0.97), 4.889 (1.29), 4.899 (1 .29), 5.018 (2.36), 5.035 (4.08), 5.278 (0.64), 5.405 (0.75), 7.919 (7.30), 8.643 (1.83).
Beispiel 286
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-6-(trifluormethyl)-2-{[6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000627_0001
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-6-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 200 mg gelöst in 5 ml Acetonitril/Isopropanol (1 :1 ); Injektionsvolumen: 0.15 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IB 5 μηη, 250 x 30 mm; Laufmittel: n-Heptan/lsopropanol 50:50; Fluss: 60 ml/min; Temperatur 28°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 69.8 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 71.7 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.10 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IB-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/lsopropanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .85), -0.008 (16.00), 0.008 (14.32), 0.146 (1.85), 1.967 (1.18), 2.028 (2.36), 2.044 (2.02), 2.327 (3.03), 2.366 (2.36), 2.524 (6.74), 2.587 (0.84), 2.669 (3.87), 2.710 (3.03), 2.767 (1.85), 3.376 (2.19), 3.394 (2.02), 3.422 (1.35), 3.535 (3.54), 3.561 (1.68), 3.589 (1.52), 3.607 (1.68), 3.766 (0.67), 4.099 (0.84), 4.121 (1.18), 4.145 (1.68), 4.187 (0.67), 4.930 (2.36), 4.939 (2.36), 4.963 (2.86), 4.977 (2.69), 5.024 (8.76), 5.036 (4.72), 5.280 (1.01 ), 5.383 (1.01 ), 5.413 (1.01 ), 5.514 (1 .01 ), 7.918 (15.16), 7.921 (16.00), 8.644 (4.04).
Beispiel 287
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)m^
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; Racemat)
Figure imgf000628_0001
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (50.0 mg, 122 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (60.0 mg, 158 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (64 μΙ, 360 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (20.9 mg, 146 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 41.0 mg (67 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .74), -0.008 (16.00), 0.008 (14.26), 0.146 (1.74), 1.937 (1.09), 2.021 (2.29), 2.073 (2.61 ), 2.328 (3.16), 2.366 (3.16), 2.603 (1.31 ), 2.625 (1.52), 2.669 (4.03), 2.710 (3.48), 2.740 (2.29), 2.756 (1.52), 3.503 (1 .20), 3.650 (1.20), 3.699 (1.09), 3.716 (1.31 ), 3.818 (1.09), 3.847 (0.87), 4.057 (0.76), 4.398 (0.87), 4.918 (4.14), 4.932 (2.72), 4.989 (1.41 ), 5.027 (14.59), 5.047 (5.33), 5.087 (1 .31 ), 5.255 (0.98), 5.356 (1 .20), 5.462 (0.87), 8.255 (6.10), 8.260 (6.64), 8.557 (5.22).
Beispiel 288
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000629_0001
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R^
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; Racemat) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 40 mg gelöst in 3.5 ml Ethanol (im Ultraschallbad); Injektionsvolumen: 0.80 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OX- H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: Ethanol + 0.2 % Diethylamin; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 55°C; UV Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 19.5 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 18.4 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 8.73 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® OX-H-3 250 x 4.6 mm; Laufmittel: Ethanol + 0.2 % Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.79), 0.146 (0.79), 1.234 (0.93), 1 .936 (1 .08), 2.006 (2.14), 2.022 (2.59), 2.077 (1.22), 2.327 (1 .45), 2.366 (1.24), 2.605 (1 .53), 2.626 (1.90), 2.670 (2.67), 2.710 (1 .61 ), 2.741 (2.78), 2.756 (1 .72), 2.784 (1.48), 3.504 (1 .59), 3.524 (1.43), 3.586 (1.24), 3.632 (1 .19), 3.651 (1.45), 3.699 (1 .27), 3.717 (1.48), 3.732 (1 .40), 3.783 (0.90), 3.830 (1.24), 3.848 (0.95), 3.901 (0.85), 4.102 (0.85), 4.396 (1.00), 4.918 (5.32), 4.933 (3.09), 4.989 (1.22), 5.027 (16.00), 5.047 (5.71 ), 5.086 (1.22), 5.264 (1.19), 5.355 (1 .48), 5.447 (1.06), 8.255 (6.88), 8.260 (7.17), 8.559 (6.72). Beispiel 289
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 , Racemat)
Figure imgf000629_0002
(SRS.eRS^-tiS.S-Dichlorpyridin^-y methyö-S-oxo-e-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (50.0 mg, 122 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (60.0 mg, 158 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (64 μΙ, 360 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (20.9 mg, 146 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 43.0 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.23), -0.008 (10.09), 0.008 (9.95), 0.146
(1.15) , 1.939 (1.51 ), 1.957 (2.16), 1.973 (2.52), 1 .991 (2.31 ), 2.008 (1 .59), 2.073 (4.40), 2.328
(2.16) , 2.366 (2.52), 2.387 (1.51 ), 2.416 (1.80), 2.436 (1.73), 2.457 (1 .66), 2.573 (2.81 ), 2.591 (2.45), 2.609 (2.38), 2.638 (2.31 ), 2.655 (3.10), 2.670 (3.75), 2.710 (2.16), 2.745 (2.81 ), 2.791
(1.51 ), 3.406 (2.16), 3.554 (1.66), 3.571 (3.24), 3.588 (3.82), 3.607 (1 .59), 3.640 (0.86), 3.675 (3.03), 3.694 (2.16), 3.707 (2.88), 3.720 (2.23), 3.740 (1.73), 3.768 (1 .01 ), 3.801 (2.59), 3.834 (2.31 ), 3.869 (1.95), 3.909 (1.37), 3.938 (0.72), 4.100 (0.94), 4.1 19 (2.02), 4.144 (1.87), 4.161 (0.86), 4.365 (0.79), 4.392 (1.30), 4.423 (1.15), 4.453 (0.58), 4.897 (3.82), 4.910 (3.68), 4.948 (4.25), 4.961 (4.18), 4.991 (1.95), 5.031 (16.00), 5.039 (13.91 ), 5.080 (1.73), 5.489 (0.50), 8.256 (7.86), 8.261 (8.65), 8.557 (9.01 ), 8.562 (8.86).
Beispiel 290
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000630_0001
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 , Racemat) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 42 mg gelöst in 3.5 ml Ethanol (im Ultraschallbad); Injektionsvolumen: 0.80 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OX- H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: Ethanol + 0.2 % Diethylamin; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 55°C; UV Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 17.9 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 17.0 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 9.89 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® OZ-H-3 250 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 70:30 + 0.2 % Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; UV- Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .99), 0.008 (16.00), 0.146 (2.21 ), 1.235 (1.40), 1.955 (2.06), 1.974 (2.36), 1.991 (2.36), 2.007 (1.84), 2.057 (2.21 ), 2.327 (3.24), 2.366 (3.61 ), 2.573 (2.80), 2.594 (2.29), 2.610 (2.29), 2.637 (2.29), 2.669 (4.87), 2.710 (3.17), 2.742 (2.58), 3.407 (2.14), 3.571 (3.32), 3.588 (3.69), 3.606 (1.55), 3.674 (3.10), 3.707 (2.95), 3.739 (1.84), 3.767 (1.18), 3.800 (2.51 ), 3.835 (2.43), 3.867 (1.92), 3.909 (1 .33), 4.1 17 (1.92), 4.143 (1.92), 4.395 (1.25), 4.897 (3.47), 4.910 (3.61 ), 4.947 (4.13), 4.961 (4.13), 4.991 (2.06), 5.030 (15.48), 5.039 (13.20), 5.079 (1.47), 8.256 (8.85), 8.261 (9.00), 8.557 (9.88), 8.562 (9.51 ). Beispiel 291
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1- yl]carbonyl}-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 1 , Racemat)
Figure imgf000631_0001
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (50.0 mg, 127 μπιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (62.5 mg, 165 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (66 μΙ, 380 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (21.8 mg, 152 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.0 mg (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.28), -0.008 (16.00), 0.008 (8.30), 0.146
(1.22) , 1.903 (1.42), 1.925 (1.69), 1.938 (1.22), 1 .961 (1.01 ), 1 .996 (2.90), 2.012 (3.31 ), 2.038 (1.35), 2.073 (5.00), 2.327 (2.03), 2.366 (2.36), 2.524 (9.18), 2.573 (1 .49), 2.597 (1.42), 2.619 (2.16), 2.635 (1.69), 2.665 (2.70), 2.669 (2.84), 2.674 (2.84), 2.710 (3.38), 2.733 (3.31 ), 2.748
(2.23) , 2.776 (1.76), 3.398 (1.55), 3.466 (1.08), 3.501 (1.69), 3.547 (1.96), 3.599 (1.49), 3.626 (1.22), 3.648 (1.69), 3.662 (1.69), 3.696 (1.62), 3.713 (1.42), 3.736 (1 .55), 3.758 (1.01 ), 3.771 (1.01 ), 3.789 (1.15), 3.802 (1.22), 3.824 (1.62), 3.839 (1.42), 3.854 (1 .08), 3.865 (0.88), 3.880 (0.95), 3.893 (1.15), 3.908 (0.95), 4.054 (0.95), 4.091 (0.95), 4.356 (0.88), 4.372 (1.08), 4.384 (1.15), 4.396 (1.35), 4.410 (1.01 ), 4.421 (0.88), 4.437 (0.88), 4.902 (5.20), 4.909 (6.01 ), 4.925 (4.39), 4.940 (1.62), 4.979 (13.37), 4.998 (4.93), 5.002 (4.59), 5.037 (1.28), 5.086 (0.47), 5.260 (1.49), 5.269 (1.49), 5.362 (1.89), 5.392 (1.62), 5.401 (1.62), 5.451 (1 .22), 5.480 (1.22), 8.098 (5.60), 8.103 (5.74), 8.122 (5.67), 8.127 (5.60), 8.476 (6.35).
Beispiel 292
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1- yl]carbonyl}-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Enantiomer 1 )
Figure imgf000632_0001
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1- yl]carbonyl}-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 1 , Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 44 mg gelöst in 2 ml Acetonitril/Ethanol (1 :1 ) + 0.2% Diethylamin; Injektionsvolumen: 0.15 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IB 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 30°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 9.9 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 1 1.9 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.66 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IE-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50 + 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; UV- Detektion: 220 nm]. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .91 ), 0.008 (16.00), 0.146 (1.91 ), 1.109 (0.41 ), 1.236 (0.81 ), 1.904 (0.93), 1.926 (1.04), 1 .961 (0.64), 1 .997 (1 .86), 2.013 (2.20), 2.057 (0.99), 2.327 (1.86), 2.366 (1.86), 2.596 (0.87), 2.620 (1.33), 2.635 (1 .10), 2.670 (2.38), 2.710 (2.55), 2.734 (2.14), 2.749 (1.39), 2.777 (1.22), 3.269 (0.70), 3.399 (0.87), 3.468 (0.58), 3.501 (1.04), 3.556 (1.10), 3.600 (0.93), 3.628 (0.75), 3.650 (1.04), 3.663 (1 .10), 3.698 (1.04), 3.713 (0.87), 3.736 (0.93), 3.770 (0.64), 3.790 (0.75), 3.826 (0.99), 3.840 (0.87), 3.854 (0.64), 3.881 (0.58), 3.895 (0.64), 3.908 (0.58), 4.054 (0.64), 4.100 (0.58), 4.356 (0.46), 4.372 (0.70), 4.398 (0.87), 4.410 (0.70), 4.438 (0.52), 4.903 (3.19), 4.909 (4.06), 4.925 (2.84), 4.941 (0.87), 4.979 (9.10), 5.002 (3.19), 5.037 (0.64), 5.260 (0.99), 5.362 (1.16), 5.401 (1 .04), 5.481 (0.81 ), 8.098 (3.36), 8.103 (3.59), 8.122 (3.65), 8.127 (3.54), 8.477 (4.29).
Beispiel 293
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1- yl]carbonyl}-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Enantiomer 2)
Figure imgf000633_0001
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1- yl]carbonyl}-6-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 1 , Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 44 mg gelöst in 2 ml Acetonitril/Ethanol (1 :1 ) + 0.2% Diethylamin; Injektionsvolumen: 0.15 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IB 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 30°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 9.9 mg von Eantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 1 1.9 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.92 min, e.e. = 97% [Säule: Daicel Chiralcel® IE-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50 + 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; UV- Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .80), -0.008 (16.00), 0.008 (14.88), 0.146 (1.80), 1.074 (1.91 ), 1.091 (3.99), 1.1 10 (2.08), 1 .233 (0.90), 1 .904 (1 .12), 1.925 (1.46), 1 .961 (0.90), 1.997 (2.30), 2.013 (2.75), 2.057 (1.12), 2.327 (1.91 ), 2.366 (2.36), 2.599 (1.35), 2.619 (1.80), 2.637 (1.40), 2.669 (2.81 ), 2.710 (3.31 ), 2.734 (3.14), 2.750 (2.41 ), 2.776 (2.25), 3.466 (0.95), 3.510 (1.35), 3.556 (1.52), 3.599 (1.35), 3.624 (1.12), 3.649 (1 .35), 3.662 (1.40), 3.697 (1.35), 3.713 (1.18), 3.736 (1.35), 3.759 (0.90), 3.770 (0.90), 3.790 (0.90), 3.802 (0.95), 3.825 (1.40), 3.840 (1.18), 3.894 (0.95), 3.908 (0.84), 4.054 (0.79), 4.092 (0.79), 4.356 (0.84), 4.396 (1.07), 4.903 (4.15), 4.912 (5.16), 4.925 (3.59), 4.945 (1 .07), 4.979 (1 1.51 ), 4.998 (4.10), 5.038 (0.95), 5.270 (1.35), 5.363 (1 .52), 5.402 (1.40), 5.481 (1.07), 8.098 (4.94), 8.103 (5.16), 8.122 (5.00), 8.127 (5.33), 8.478 (7.02).
Beispiel 294
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbony^ (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000634_0001
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (50.0 mg, 127 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (62.5 mg, 165 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (66 μΙ, 380 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (19.1 mg, 152 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 39.0 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.51 ), -0.008 (4.55), 0.008 (4.09), 0.146 (0.51 ), 1 .250 (1.15), 1 .257 (0.72), 1.266 (1.29), 1 .271 (1 .23), 1.288 (1.07), 1 .899 (0.63), 1.913 (1.04), 1 .933 (1.73), 1 .954 (1 .76), 1.968 (1.44), 1 .994 (1 .69), 2.010 (2.01 ), 2.018 (2.34), 2.033 (2.50), 2.047 (2.01 ), 2.068 (1 .69), 2.082 (1.73), 2.107 (1 .96), 2.148 (1.23), 2.228 (0.88), 2.242 (1.23), 2.288 (1.15), 2.327 (1.18), 2.366 (0.76), 2.524 (2.43), 2.570 (0.90), 2.592 (1.07), 2.614 (1.67), 2.670 (1.94), 2.690 (5.80), 2.710 (1.96), 2.728 (2.56), 2.741 (1.94), 2.770 (1.29), 2.783 (1.02), 3.269 (0.62), 3.298 (1.46), 3.315 (1.66), 3.333 (1.37), 3.343 (1.18), 3.362 (1.53), 3.378 (1.67), 3.391 (1.22), 3.409 (1.37), 3.471 (1.22), 3.498 (1.43), 3.528 (2.82), 3.550 (1.25), 3.565 (1.97), 3.619 (16.00), 3.663 (12.83), 3.793 (1.11), 3.802 (1.18), 3.819 (1.13), 3.845 (0.62), 4.006 (0.48), 4.038 (0.42), 4.090 (0.88), 4.123 (1.48), 4.146 (1.83), 4.170 (0.81), 4.809 (1.87), 4.825 (1.80), 4.854 (2.38), 4.864 (2.40), 4.874 (1.99), 4.884 (1.90), 4.922 (2.36), 4.937 (3.28), 4.976 (11.24), 4.997 (4.44), 5.018 (0.83), 5.034 (1.25), 5.278 (1.60), 5.379 (0.90), 5.411 (1.94), 5.511 (0.78), 5.533 (0.74), 8.097 (5.67), 8.102 (6.01), 8.121 (5.76), 8.126 (6.04), 8.478 (7.30). Beispiel 295
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl^ (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000635_0001
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 38 mg gelöst in 2 ml Acetonitril/Ethanol (1:1); Injektionsvolumen: 0.15 ml; Säule: Daicel Chiralcel® ID 5 [Jim, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 35:65 + 0.2% Diethylamin; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 25°C; UV Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 11.3 mg von Isomer 1, welches zuerst eluierte, und 13.0 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 1:
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.57 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® ID-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50 + 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.91), -0.008 (16.00), 0.008 (14.39), 0.146 (1.76), 0.866 (0.88), 0.886 (1.17), 0.904 (0.73), 1.233 (1.61), 1.912 (1.76), 1.933 (2.20), 1.947 (1.91), 2.003 (1.76), 2.018 (4.40), 2.033 (5.14), 2.108 (3.08), 2.242 (1.91), 2.290 (1.61), 2.327 (4.11), 2.366 (3.96), 2.523 (9.39), 2.569 (3.23), 2.595 (2.94), 2.614 (3.23), 2.670 (6.75), 2.710 (5.72), 2.738 (3.96), 2.782 (2.35), 3.366 (2.50), 3.41 1 (2.35), 3.471 (3.08), 3.497 (2.50), 3.662 (5.87), 3.684 (3.52), 3.717 (3.96), 3.740 (4.55), 3.802 (2.50), 3.819 (2.79), 3.846 (1.32), 3.998 (1.76), 4.039 (1.32), 4.056 (0.73), 4.091 (1.47), 4.124 (1.17), 4.155 (0.88), 4.809 (5.58), 4.824 (5.58), 4.854 (7.05), 4.864 (7.05), 4.932 (2.79), 4.971 (14.39), 4.975 (14.39), 4.996 (7.49), 5.000 (7.49), 5.015 (1 .32), 5.039 (2.50), 5.277 (2.79), 5.410 (3.67), 5.532 (1 .91 ), 8.097 (7.93), 8.102 (8.37), 8.121 (8.22), 8.126 (8.51 ), 8.478 (8.51 ).
Beispiel 296
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5^
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 , Racemat)
Figure imgf000636_0001
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (50.0 mg, 127 μηιοΙ) wurde in THF (1 .6 ml) vorgelegt und HBTU (62.5 mg, 165 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (66 μΙ, 380 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (21.8 mg, 152 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 48.0 mg (78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.59), -0.008 (4.82), 0.008 (4.82), 0.146 (0.57), 1 .253 (13.91 ), 1 .269 (16.00), 1 .279 (10.17), 1.294 (8.34), 1.928 (0.59), 1 .947 (0.89), 1 .963 (0.97), 1.981 (0.93), 1.997 (0.65), 2.049 (0.91 ), 2.073 (2.59), 2.328 (0.75), 2.367 (0.93), 2.389 (0.67), 2.409 (0.63), 2.419 (0.79), 2.439 (0.73), 2.460 (0.69), 2.523 (2.71 ), 2.576 (1.07), 2.591 (1.01 ), 2.608 (0.89), 2.632 (0.93), 2.649 (1.24), 2.665 (1.24), 2.670 (1 .22), 2.71 1 (1.01 ), 2.736 (1.15), 2.781 (0.61 ), 3.1 14 (1.28), 3.131 (1.44), 3.143 (1.30), 3.160 (0.43), 3.539 (0.41 ), 3.552 (0.67), 3.570 (1.66), 3.591 (1.92), 3.603 (1.62), 3.613 (1.76), 3.630 (1 .07), 3.672 (1.24), 3.688 (0.97), 3.707 (1.52), 3.733 (0.55), 3.771 (0.47), 3.805 (1.15), 3.838 (1 .03), 3.863 (0.67), 3.880 (0.55), 3.904 (0.59), 4.100 (0.43), 4.1 18 (0.83), 4.144 (0.81 ), 4.390 (0.49), 4.422 (0.45), 4.888 (1.58), 4.902 (1.56), 4.940 (2.21 ), 4.953 (1.96), 4.984 (4.23), 4.992 (4.19), 5.031 (0.67), 7.050 (1.40), 7.177 (1.40), 7.304 (1.38), 8.099 (2.31 ), 8.104 (2.47), 8.123 (2.35), 8.128 (2.53), 8.477 (2.98), 8.481 (2.84). Beispiel 297
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbony^
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000637_0001
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 , Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 48 mg gelöst in 2 ml Acetonitril/Methanol (1 :1 ); Injektionsvolumen: 0.20 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IC 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 30°C; UV- Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 13.9 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 16.2 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.67 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IC-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (3.80), 0.146 (2.40), 0.866 (1 .00), 0.885 (1.40), 0.904 (0.80), 1 .235 (1.00), 1.313 (0.80), 1.946 (1.80), 1.961 (1.80), 1.980 (1.80), 1.998 (1.60), 2.064 (2.20), 2.327 (12.60), 2.365 (16.00), 2.590 (3.00), 2.605 (2.80), 2.626 (2.60), 2.669 (6.80), 2.709 (7.60), 2.736 (2.00), 2.781 (1.20), 3.397 (2.60), 3.569 (2.20), 3.591 (2.00), 3.61 1 (1.40), 3.640 (1.00), 3.672 (2.00), 3.706 (2.60), 3.773 (1.00), 3.804 (1 .80), 3.836 (1.80), 3.861 (1.40), 3.903 (1.20), 3.998 (1.20), 4.1 17 (1.40), 4.143 (1.40), 4.391 (1 .20), 4.415 (1.00), 4.888 (2.60), 4.902 (2.60), 4.941 (3.80), 4.953 (2.60), 4.985 (6.80), 5.031 (1 .00), 8.103 (3.00), 8.127 (3.20), 8.482 (3.40).
Beispiel 298 (5RS,6RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)me
(trifluormethyl)-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000638_0001
(SRS.eRS^-tiS-Chlorpyridin^-y methyö-S-oxo-e-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (47.0 mg, 125 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (61.5 mg, 162 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (65 μΙ, 370 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (18.8 mg, 150 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 31.0 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.01 ), -0.008 (8.66), 0.008 (8.56), 0.146 (1 .01 ), 1 .385 (1.47), 1 .946 (1 .67), 1.968 (2.28), 2.007 (1 .67), 2.045 (3.59), 2.060 (3.29), 2.073 (3.14), 2.1 10 (2.53), 2.144 (1 .72), 2.245 (1.52), 2.290 (1 .42), 2.328 (2.58), 2.366 (1 .87), 2.61 1 (1.06), 2.669 (3.29), 2.710 (2.73), 2.762 (2.84), 2.805 (1 .42), 3.369 (2.28), 3.468 (1 .16), 3.509 (1.57), 3.535 (3.34), 3.562 (1 .22), 3.615 (1.82), 3.648 (1.57), 3.670 (2.58), 3.740 (1.87), 3.769 (1.42), 3.805 (0.96), 3.824 (1 .06), 4.099 (0.96), 4.126 (1 .52), 4.150 (1.97), 4.175 (0.86), 4.831 (2.08), 4.847 (2.13), 4.883 (2.94), 4.893 (3.85), 4.915 (6.73), 4.923 (16.00), 4.934 (14.53), 4.954 (3.80), 4.969 (3.24), 4.994 (0.61 ), 5.142 (0.61 ), 5.279 (1.82), 5.41 1 (2.18), 5.513 (0.96), 5.947 (0.51 ), 7.206 (4.66), 7.218 (3.29), 7.227 (7.80), 7.239 (3.34), 7.249 (3.09), 7.920 (5.57), 7.926 (6.38), 7.941 (5.42), 7.947 (6.08), 8.574 (9.52), 8.580 (8.46).
Beispiel 299
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000639_0001
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6- (trifluormethyl)-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 30 mg gelöst in 3 ml Methanol/tertButylmethylether (2:1 ); Injektionsvolumen: 1.00 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IB 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: Methanol/tert-Butylmethylether 10:90; Fluss: 20 ml/min; Temperatur 30°C; UV Detektion: 270 nm]. Nach der Trennung wurden 1 1 .1 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 1 1.3 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 6.44 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IB 50 x 4.6 mm; Laufmittel: Methanol/tert-Butylmethylether 10:90; Fluss: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .82), -0.008 (16.00), 0.008 (15.36), 0.146 (1.87), 1.186 (8.95), 1.427 (2.97), 1.946 (1.36), 1 .968 (1.36), 1 .981 (1 .15), 2.030 (1.40), 2.046 (3.27), 2.060 (3.18), 2.077 (1.91 ), 2.1 10 (1.82), 2.126 (1.53), 2.146 (1 .49), 2.257 (1.10), 2.292 (1.02), 2.327 (1.49), 2.366 (1.19), 2.524 (2.97), 2.592 (0.64), 2.610 (0.98), 2.633 (1.06), 2.655 (1.87), 2.670 (1.91 ), 2.689 (0.89), 2.710 (1.78), 2.760 (1.82), 2.775 (2.08), 2.803 (1.02), 2.819 (1.23), 3.370 (1.02), 3.406 (0.98), 3.416 (1.02), 3.469 (1.40), 3.504 (1 .70), 3.648 (1.78), 3.670 (3.44), 3.705 (1.70), 3.726 (1.53), 3.744 (2.04), 3.767 (1.32), 3.805 (1.36), 3.824 (1.36), 3.849 (0.59), 4.013 (0.72), 4.036 (0.59), 4.107 (0.68), 4.131 (0.64), 4.831 (3.10), 4.846 (3.06), 4.883 (4.20), 4.892 (4.37), 4.915 (6.49), 4.921 (6.88), 4.932 (1 1.50), 4.946 (2.38), 4.962 (0.51 ), 4.974 (0.42), 5.278 (1.53), 5.409 (1.99), 5.532 (1.06), 7.207 (4.20), 7.228 (7.60), 7.249 (3.44), 7.922 (4.12), 7.928 (4.07), 7.943 (3.95), 7.949 (3.90), 8.573 (5.26), 8.579 (5.22). Beispiel 300
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ;
Racemat)
Figure imgf000640_0001
(SRS.eRS^-tiS-Chlorpyridin^-y methyö-S-oxo-e-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (47.0 mg, 125 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (61.5 mg, 162 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (65 μΙ, 370 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (21.5 mg, 150 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 34.0 mg (59 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.67), -0.008 (6.04), 0.008 (5.59), 0.146 (0.67), 1 .924 (0.61 ), 1 .938 (1 .03), 1.960 (1.34), 1 .973 (0.97), 2.006 (1.18), 2.021 (2.58), 2.038 (2.61 ), 2.053 (1.58), 2.067 (0.94), 2.327 (1.21 ), 2.366 (1.34), 2.523 (3.25), 2.593 (0.61 ), 2.613 (0.91 ), 2.635 (0.91 ), 2.655 (1 .67), 2.669 (2.16), 2.696 (0.94), 2.709 (2.58), 2.725 (0.79), 2.767 (2.37), 2.782 (1.58), 2.81 1 (1 .28), 2.825 (0.70), 3.399 (0.97), 3.41 1 (1.00), 3.423 (1 .00), 3.436 (0.97), 3.473 (0.88), 3.508 (1 .28), 3.553 (1.43), 3.563 (1 .40), 3.592 (1.15), 3.604 (1 .15), 3.633 (0.88), 3.653 (1.24), 3.667 (1 .18), 3.686 (0.76), 3.702 (1 .21 ), 3.718 (1.03), 3.727 (1 .03), 3.738 (1.31 ), 3.761 (0.85), 3.774 (0.91 ), 3.792 (0.85), 3.805 (0.82), 3.828 (1.06), 3.844 (0.85), 3.859 (0.76), 3.871 (0.61 ), 3.885 (0.64), 3.900 (0.76), 3.914 (0.76), 4.060 (0.67), 4.098 (0.67), 4.365 (0.70), 4.380 (0.76), 4.392 (0.76), 4.403 (0.85), 4.418 (0.76), 4.430 (0.70), 4.446 (0.64), 4.903 (1.03), 4.923 (1 1 .69), 4.935 (16.00), 4.944 (4.98), 4.950 (4.43), 4.978 (0.67), 5.120 (0.49), 5.134 (0.43), 5.244 (0.97), 5.256 (1.09), 5.265 (1.28), 5.273 (1.00), 5.31 1 (0.76), 5.322 (0.91 ), 5.358 (1.34), 5.389 (1.09), 5.397 (1.09), 5.462 (0.91 ), 5.478 (0.91 ), 7.210 (3.28), 7.225 (3.89), 7.231 (3.83), 7.245 (4.01 ), 7.923 (3.73), 7.930 (3.58), 7.945 (3.64), 7.948 (3.46), 8.573 (4.61 ), 8.579 (4.37).
Beispiel 301
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000641_0001
(SRS.eRS^-tiS-Chlorpyridin^-y methyö-S-oxo-e-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomer 1 ; Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 34 mg gelöst in 3 ml Methanol/tert- Butylmethylether (3:1 ); Injektionsvolumen: 1.00 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IB 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: Methanol/tertButylmethylether 10:90; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 30°C; UV- Detektion: 270 nm]. Nach der Trennung wurden 15.3 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 14.3mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 5.58 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IB 50 x 4.6 mm; Laufmittel: Methanol/tert-Butylmethylether 10:90; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .57), -0.008 (13.32), 0.008 (12.83), 0.146 (1.53), 1 .186 (13.39), 1.427 (0.94), 1.925 (0.52), 1.938 (0.87), 1.960 (1.15), 1.973 (0.80), 2.007 (1.08), 2.022 (2.54), 2.038 (2.57), 2.053 (1.57), 2.078 (0.97), 2.327 (1 .1 1 ), 2.366 (0.90), 2.593 (0.56), 2.612 (0.90), 2.636 (0.90), 2.655 (1.60), 2.670 (2.02), 2.695 (0.90), 2.710 (2.26), 2.769 (2.19), 2.783 (1.43), 2.812 (1.18), 3.423 (0.97), 3.437 (0.90), 3.472 (0.80), 3.508 (1.18), 3.555 (1.25), 3.593 (1.04), 3.632 (0.87), 3.653 (1.18), 3.668 (1.18), 3.687 (0.70), 3.702 (1.1 1 ), 3.718 (0.94), 3.727 (0.80), 3.739 (1.22), 3.761 (0.63), 3.774 (0.70), 3.793 (0.80), 3.805 (0.80), 3.828 (1.01 ), 3.846 (0.80), 3.860 (0.73), 3.885 (0.63), 3.900 (0.80), 3.914 (0.63), 4.061 (0.63), 4.098 (0.66), 4.367 (0.56), 4.380 (0.70), 4.392 (0.70), 4.408 (0.87), 4.418 (0.73), 4.430 (0.70), 4.446 (0.56), 4.923 (1 1 .65), 4.935 (16.00), 4.946 (6.99), 5.244 (0.90), 5.256 (0.97), 5.266 (1 .08), 5.322 (0.77), 5.358 (1 .25), 5.389 (0.97), 5.440 (0.66), 5.463 (0.87), 5.479 (0.83), 7.21 1 (3.41 ), 7.225 (3.58), 7.231 (3.90), 7.246 (3.62), 7.924 (3.44), 7.927 (3.41 ), 7.930 (3.34), 7.945 (3.27), 7.949 (3.23), 7.951 (3.20), 8.573 (5.39), 8.579 (5.25).
Beispiel 302
(5RS,6RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 , Racemat)
Figure imgf000642_0001
(5RS,6RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-6-(trifluormeth
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (96.0 mg, 224 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 1 1 mg, 291 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 670 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (30.0 mg, 269 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 25.0 mg (23 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .95), -0.008 (16.00), 0.008 (14.87), 0.146 (2.03), 1.995 (1.95), 2.073 (2.18), 2.327 (3.15), 2.366 (3.00), 2.523 (7.21 ), 2.670 (3.68), 2.710 (3.31 ), 2.767 (2.18), 2.783 (1.20), 2.812 (1.05), 3.379 (1.13), 3.973 (1.13), 4.000 (1.20), 4.032 (1.05), 4.229 (1.13), 4.252 (1.43), 4.560 (0.90), 4.654 (2.85), 4.666 (4.36), 4.677 (2.63), 4.867 (0.68), 5.086 (6.91 ), 5.100 (5.93), 5.371 (0.83), 5.560 (0.90), 7.566 (2.70), 7.579 (5.18), 7.592 (2.70), 8.571 (5.18), 8.583 (5.1 1 ).
Beispiel 303
(5RS,6RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000642_0002
(5RS,6RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerl , Racemat) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 23 mg gelöst in Isopropanol/Dichlormethan/n-Heptan (3:1 :2); Injektionsvolumen: 0.50 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IB 5 μηι, 250 x 30 mm; Laufmittel: n-Heptan/lsopropanol 60:40; Fluss: 60 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 10.5 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 1 1.8 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 4.70 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IB-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/lsopropanol 60:40; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.52), -0.008 (16.00), 0.146 (1 .68), 1.994 (2.48), 2.047 (2.08), 2.327 (2.96), 2.366 (3.04), 2.670 (4.24), 2.710 (3.76), 2.767 (2.96), 2.81 1 (1.68), 3.968 (1.44), 3.999 (1.52), 4.030 (1.44), 4.229 (1.60), 4.252 (2.08), 4.567 (1.12), 4.625 (1.04), 4.654 (4.16), 4.666 (5.92), 4.679 (3.44), 4.815 (0.80), 5.087 (9.44), 5.100 (8.16), 5.369 (1.12), 5.560 (0.96), 7.566 (3.52), 7.579 (6.40), 7.592 (3.84), 8.571 (6.48), 8.583 (6.40).
Beispiel 304
(5RS,6RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-6-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridi yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 , Racemat)
Figure imgf000643_0001
(5RS,6RS)-3-Oxo-6-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (54.0 mg, 132 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (64.9 mg, 171 μηιοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (69 μΙ, 390 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (17.6 mg, 158 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 47.9 mg (78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .77), -0.008 (16.00), 0.008 (12.72), 0.146 (1.77), 0.886 (0.42), 1.969 (1.43), 1.983 (1.77), 2.040 (1.52), 2.073 (1 .43), 2.327 (2.78), 2.366 (3.54), 2.523 (7.75), 2.669 (4.04), 2.710 (3.12), 2.756 (1.85), 2.771 (1 .18), 2.797 (0.93), 3.965 (0.93), 3.999 (0.93), 4.028 (0.84), 4.065 (0.67), 4.224 (1.01 ), 4.246 (1.09), 4.272 (1.18), 4.304 (1.09), 4.569 (0.67), 4.642 (2.53), 4.656 (3.87), 4.666 (2.61 ), 4.821 (0.51 ), 5.030 (7.33), 5.044 (7.49), 5.418 (0.67), 5.560 (0.67), 7.921 (12.46), 8.652 (4.63).
Beispiel 305
(5RS,6RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-6-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluorm
yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000644_0001
(5RS,6RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-6-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormeth
yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 46 mg gelöst in Acetonitril/Ethanol (3:1 ); Injektionsvolumen: 0.30 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IE 5 μηι, 250 x 30 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 30°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 16.9 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 21.7 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.09 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IE-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/l Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), 0.008 (5.48), 0.146 (0.75), 1 .100 (0.66), 1 .235 (1.33), 1 .950 (1 .51 ), 1.968 (1.99), 1 .984 (2.44), 2.001 (1.63), 2.040 (1 .99), 2.327 (1.45), 2.366 (1.36), 2.524 (6.48), 2.670 (3.22), 2.710 (1.51 ), 2.738 (1.60), 2.754 (2.71 ), 2.771 (1.66), 2.797 (1.33), 2.813 (0.69), 3.936 (0.75), 3.967 (1 .27), 3.998 (1.36), 4.030 (1 .18), 4.061 (0.84), 4.224 (1.39), 4.244 (1 .54), 4.274 (1.66), 4.304 (1 .51 ), 4.471 (0.75), 4.485 (0.78), 4.526 (0.72), 4.540 (0.69), 4.567 (0.96), 4.595 (0.72), 4.643 (3.59), 4.655 (5.06), 4.666 (3.28), 4.821 (0.72), 4.849 (0.72), 4.873 (0.66), 5.030 (9.94), 5.045 (9.76), 5.372 (0.90), 5.418 (0.87), 5.515 (0.90), 5.561 (0.87), 7.922 (16.00), 8.653 (6.24). Beispiel 306
(öRS^RS^-tiS^-Dichlorpyridin^-y methyO-S- S-fluorazetidin-l-y carbonyO-e- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ;
Racemat)
Figure imgf000645_0001
(SRS.eRS^-tiS.S-Dichlorpyridin^-y methyö-S-oxo-e-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (50.0 mg, 122 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (60.0 mg, 158 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (64 μΙ, 360 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (16.3 mg, 146 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.3 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+ Beispiel 307
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000645_0002
(5RS,6RS)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; Racemat) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 40 mg gelöst in Acetonitril/Ethanol (3:1 ); Injektionsvolumen: 0.40 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IE 5 μηη, 250 x 30 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 17.6 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 18.1 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert. Enantiomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.65 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IE-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/l Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .90), -0.008 (16.00), 0.008 (14.18), 0.146 (1.90), 1.235 (0.78), 1.964 (1 .56), 2.064 (1.56), 2.327 (3.46), 2.366 (3.29), 2.523 (7.87), 2.669 (3.37), 2.710 (4.06), 2.728 (2.25), 2.745 (1.21 ), 2.772 (1.21 ), 3.958 (1 .12), 3.984 (1.04), 4.018 (1.04), 4.243 (1.73), 4.543 (0.86), 4.609 (3.03), 4.623 (3.55), 4.631 (2.77), 4.800 (0.69), 5.037 (9.51 ), 5.046 (7.26), 5.41 1 (0.78), 5.548 (0.69), 8.258 (5.97), 8.263 (6.31 ), 8.556 (4.06). Beispiel 308
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ;
Racemat)
Figure imgf000646_0001
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-6-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (50.0 mg, 127 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (62.5 mg, 165 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (66 μΙ, 380 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (17.0 mg, 152 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 37.0 mg (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .64), -0.008 (15.18), 0.008 (15.69), 0.146 (1.85), 1.921 (2.87), 1.942 (3.28), 1.956 (4.00), 2.053 (3.28), 2.327 (3.08), 2.366 (2.56), 2.589 (2.36), 2.635 (3.79), 2.650 (4.00), 2.669 (4.31 ), 2.710 (4.51 ), 2.720 (5.54), 2.735 (3.49), 2.764 (2.56), 3.925 (1.54), 3.957 (2.46), 3.987 (2.46), 4.017 (2.26), 4.048 (1 .44), 4.215 (2.36), 4.240 (2.87), 4.268 (2.77), 4.297 (2.87), 4.465 (1.44), 4.555 (1.74), 4.601 (6.67), 4.610 (8.62), 4.616 (8.82), 4.766 (1.13), 4.779 (1.33), 4.804 (1 .44), 4.841 (1 .33), 4.856 (1 .44), 4.990 (16.00), 5.000 (14.46), 5.415 (1.85), 5.549 (1.74), 8.104 (8.31 ), 8.129 (8.41 ), 8.476 (1 1.59).
Beispiel 309
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyö
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000647_0001
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; Racemat) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 36 mg gelöst in 3 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.80 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OX-H 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 55°C; UV-Detektion: 235 nm]. Nach der Trennung wurden 13.7 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 1 1.7 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 7.56 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® OZ-H 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 70:30 + 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; UV Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.44), -0.008 (13.25), 0.146 (1 .40), 1.236 (0.90), 1.922 (2.61 ), 1.941 (3.15), 1.956 (3.65), 1 .972 (2.25), 2.052 (3.34), 2.327 (2.03), 2.366 (1.94), 2.590 (2.03), 2.634 (3.61 ), 2.650 (3.70), 2.669 (3.02), 2.703 (2.93), 2.710 (3.65), 2.719 (5.18), 2.735 (3.1 1 ), 2.763 (2.52), 2.778 (1.31 ), 3.870 (0.41 ), 3.927 (1 .22), 3.959 (2.34), 3.986 (2.52), 4.018 (2.16), 4.055 (1.44), 4.172 (1.08), 4.184 (1.26), 4.214 (2.12), 4.238 (2.66), 4.266 (2.75), 4.295 (2.66), 4.314 (1.26), 4.343 (0.90), 4.467 (1.31 ), 4.481 (1 .35), 4.518 (1.26), 4.533 (1.31 ), 4.552 (1.62), 4.583 (1.08), 4.601 (6.40), 4.610 (8.34), 4.616 (8.88), 4.622 (7.44), 4.790 (0.99), 4.805 (1.17), 4.832 (1.17), 4.856 (1.17), 4.884 (0.95), 4.990 (16.00), 5.000 (14.38), 5.371 (1 .53), 5.414 (1.58), 5.513 (1.53), 5.556 (1 .49), 8.104 (6.81 ), 8.128 (6.99), 8.476 (8.16).
Beispiel 310
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-6-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; Racemat)
Figure imgf000648_0001
(SRS.eRS^-tiS-Chlorpyridin^-y methyö-S-oxo-e-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (47.0 mg, 125 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (61.5 mg, 162 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (65 μΙ, 370 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (16.7 mg, 150 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 30.0 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.09), -0.008 (15.63), 0.008 (16.00), 0.146 (2.02), 1.953 (1.79), 1.973 (2.09), 1.986 (2.54), 2.073 (3.44), 2.327 (2.32), 2.366 (2.09), 2.670 (4.34), 2.710 (2.32), 2.734 (1.87), 2.751 (3.29), 2.768 (2.17), 2.794 (1 .72), 2.81 1 (0.97), 3.935 (0.90), 3.965 (1.57), 3.994 (1.64), 4.023 (1.50), 4.060 (0.82), 4.192 (0.97), 4.224 (1.64), 4.247 (2.09), 4.282 (1.64), 4.304 (1.57), 4.487 (0.90), 4.526 (0.90), 4.542 (0.90), 4.567 (1.20), 4.633 (4.26), 4.642 (4.93), 4.647 (5.23), 4.655 (4.56), 4.780 (1.35), 4.794 (1 .72), 4.879 (1.20), 4.931 (13.23), 4.943 (13.08), 4.989 (0.97), 5.412 (1.20), 5.553 (1 .12), 7.226 (9.05), 7.248 (9.87), 7.928 (4.64), 7.944 (4.26), 8.575 (7.03), 8.581 (3.96).
Beispiel 311
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-6-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000648_0002
(5RS,6RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-6-(trifluormethyl)- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 30 mg gelöst in 3 ml Ethanol/Acetonirtril (1 :2); Injektionsvolumen: 0.25 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IC 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol (50:50); Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV- Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 12.30 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 12.1 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.51 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IC-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 140.00 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.76), -0.008 (7.47), 0.008 (6.94), 0.146 (0.88), 1 .234 (0.53), 1 .953 (1 .94), 1.971 (2.29), 1 .986 (2.82), 2.073 (2.94), 2.327 (2.00), 2.366 (1.53), 2.670 (4.88), 2.710 (1 .94), 2.735 (2.18), 2.751 (3.94), 2.767 (2.41 ), 2.794 (1 .94), 3.932 (0.94), 3.964 (1.88), 3.995 (2.06), 4.023 (1.82), 4.058 (1 .18), 4.192 (1.00), 4.223 (2.00), 4.247 (2.47), 4.278 (1.82), 4.303 (1 .88), 4.475 (1.00), 4.489 (1 .06), 4.528 (1.00), 4.563 (1 .24), 4.633 (5.24), 4.647 (6.41 ), 4.655 (5.59), 4.880 (0.94), 4.931 (15.94), 4.943 (16.00), 5.414 (1.18), 5.555 (1.24), 7.227 (10.59), 7.248 (1 1.29), 7.927 (5.18), 7.947 (4.94), 8.575 (9.65).
Beispiel 312
(5RS,7RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl^ 3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; Racemat)
Figure imgf000649_0001
(5RS,7RS)-3-Oxo-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 90 % Reinheit, 219 mol) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (108 mg, 285 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 660 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (37.7 mg, 263 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient) und das Diastereomer 1 isoliert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 78.2 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.71 ), -0.008 (5.74), 0.146 (0.71 ), 2.138 (0.40), 2.156 (0.79), 2.173 (0.82), 2.198 (0.97), 2.229 (0.73), 2.245 (0.68), 2.270 (1 .30), 2.290 (1.46), 2.327 (1.37), 2.366 (0.71 ), 2.376 (0.51 ), 2.397 (0.97), 2.427 (1.24), 2.444 (1 .13), 2.462 (0.79), 2.565 (1.92), 2.583 (1 .48), 2.602 (1.02), 2.670 (0.88), 2.688 (1.06), 2.696 (1.02), 2.717 (1.41 ), 2.726 (2.30), 2.735 (1 .48), 2.757 (1.63), 2.764 (1 .68), 2.895 (1.15), 2.927 (1 .08), 2.979 (2.12), 3.019 (1.61 ), 3.541 (0.44), 3.552 (1.04), 3.571 (2.21 ), 3.586 (2.16), 3.603 (1 .28), 3.714 (0.99), 3.756 (1.28), 3.786 (1 .52), 3.821 (1.17), 3.901 (1 .04), 3.919 (2.36), 3.936 (2.58), 3.955 (1.06), 4.135 (0.88), 4.163 (0.73), 4.178 (1.28), 4.205 (1 .35), 4.238 (0.90), 4.968 (1 .70), 4.982 (1.63), 5.019 (1 .74), 5.048 (16.00), 7.920 (15.23), 7.943 (0.93), 8.642 (5.16), 8.678 (0.77).
Beispiel 313
(5RS,7RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl^ 3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000650_0001
(5RS,7RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin- 3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 77 mg gelöst in 2 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.50 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OX-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol (50:50); Fluss: 20 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 24.0 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 28.8 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer l :
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.33 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IE-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm]. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.83), -0.008 (6.23), 0.008 (6.13), 0.146 (0.65), 2.156 (0.86), 2.197 (0.99), 2.228 (0.77), 2.244 (0.74), 2.268 (1.33), 2.287 (1.39), 2.327 (2.87), 2.366 (1.20), 2.396 (0.92), 2.425 (1.26), 2.444 (1 .26), 2.522 (6.17), 2.565 (1 .97), 2.582 (1.29), 2.669 (2.50), 2.674 (1 .94), 2.687 (1.05), 2.710 (1 .45), 2.716 (1.42), 2.725 (2.16), 2.734 (1.33), 2.756 (1.66), 2.764 (1 .45), 2.902 (1.02), 2.979 (2.00), 3.018 (1.48), 3.551 (1.02), 3.570 (2.03), 3.584 (1.54), 3.602 (1 .02), 3.714 (0.92), 3.754 (1 .1 1 ), 3.785 (1.33), 3.820 (1 .02), 3.901 (0.96), 3.918 (2.19), 3.936 (2.40), 3.954 (0.92), 4.135 (0.77), 4.163 (0.71 ), 4.179 (1 .17), 4.205 (1.29), 4.237 (0.77), 4.968 (1.54), 4.982 (1.57), 5.047 (16.00), 7.917 (14.49), 7.920 (15.35), 8.642 (5.15).
Beispiel 314
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000651_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (206 mg, 546 mol) wurde in THF (8.0 ml) vorgelegt und HBTU (269 mg, 710 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (290 μΙ, 1.6 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (82.3 mg, 656 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 221 mg (90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.37), -0.009 (12.42), 0.007 (13.00), 0.146 (1.37), 1 .055 (0.81 ), 2.072 (16.00), 2.175 (2.57), 2.240 (4.40), 2.291 (2.67), 2.327 (1 .82), 2.689 (2.15), 2.709 (2.80), 2.719 (3.42), 2.730 (1.99), 2.748 (2.05), 2.976 (4.40), 3.009 (2.90), 3.353 (1.86), 3.371 (1.79), 3.400 (1.30), 3.442 (0.91), 3.512 (0.81), 3.572 (1.73), 3.618 (1.96), 3.638 (2.84), 3.673 (2.93), 3.691 (1.89), 3.802 (0.98), 3.854 (1.66), 3.897 (1.21), 3.995 (1.99), 4.021 (1.34), 4.890 (1.37), 4.932 (7.20), 4.940 (10.49), 4.947 (10.33), 4.951 (10.20), 4.974 (1.76), 4.991 (2.90), 5.025 (1.43), 5.038 (1.40), 5.081 (1.50), 5.267 (1.60), 5.358 (0.91), 5.401 (1.96), 5.488 (0.88), 7.221 (5.70), 7.242 (6.19), 7.286 (0.85), 7.919 (6.19), 7.925 (6.62), 7.940 (6.00), 7.946 (6.45), 8.574 (6.65), 8.580 (6.71).
Beispiel 315
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000652_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 4 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 218 mg gelöst in 5 ml Ethanol/nHeptan (3:2); Injektionsvolumen: 0.23 ml; Säule: Daicel Chiraicel® IC 5 [Jim, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol (50:50); Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 100 mg von Isomer 1, welches zuerst eluierte, und 90 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 4.14 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiraicel® IC-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.94), -0.008 (16.00), 0.008 (15.60), 0.146 (1.94), 1.234 (0.71), 2.002 (0.62), 2.140 (1.85), 2.175 (3.31), 2.211 (2.03), 2.245 (2.95), 2.295 (3.92), 2.327 (3.31), 2.366 (1.41), 2.670 (2.64), 2.709 (2.95), 2.718 (2.95), 2.732 (1.98), 2.748 (1.85), 2.764 (1.45), 2.977 (5.55), 3.011 (3.57), 3.022 (2.25), 3.343 (1.50), 3.355 (1.72), 3.372 (1.59), 3.382 (1.32), 3.399 (1.50), 3.434 (1.32), 3.442 (1.28), 3.495 (0.97), 3.532 (1.28), 3.622 (1.28), 3.647 (2.82), 3.673 (3.83), 3.699 (2.95), 3.718 (1.10), 3.732 (1.19), 3.772 (0.71), 3.812 (1.01 ), 3.833 (1.45), 3.854 (2.56), 3.876 (1.63), 3.899 (1.15), 3.930 (1 .23), 3.964 (0.84), 3.986 (1.32), 4.020 (0.84), 4.891 (2.42), 4.932 (12.52), 4.948 (8.42), 4.952 (9.92), 4.975 (3.31 ), 4.988 (4.32), 5.268 (1.94), 5.399 (2.56), 5.524 (1.37), 7.222 (6.39), 7.242 (6.96), 7.919 (7.10), 7.926 (7.23), 7.940 (6.74), 7.947 (6.92), 8.574 (7.54), 8.580 (7.58). Beispiel 316
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000653_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (625 mg, 1.66 mmol) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (818 mg, 2.16 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (870 μΙ, 5.0 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (250 mg, 1 .99 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 296 mg (38 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.08), -0.008 (8.89), 0.008 (9.13), 0.146 (1 .10), 2.004 (0.47), 2.073 (1 .57), 2.171 (2.52), 2.190 (1 .50), 2.212 (2.41 ), 2.235 (3.70), 2.284 (2.39), 2.323 (1.44), 2.327 (1 .52), 2.366 (0.68), 2.670 (1 .15), 2.691 (1.15), 2.700 (1 .08), 2.710 (0.97), 2.729 (2.70), 2.740 (1 .60), 2.761 (1.73), 2.769 (1 .78), 2.914 (1.23), 2.984 (2.99), 3.023 (2.02), 3.357 (1.10), 3.378 (1 .15), 3.406 (0.97), 3.443 (0.63), 3.495 (0.55), 3.505 (0.55), 3.530 (0.89), 3.568 (1.31 ), 3.590 (1 .13), 3.614 (1.78), 3.640 (2.23), 3.674 (1.99), 3.700 (1 .36), 3.718 (0.63), 3.733 (0.66), 3.761 (0.58), 3.793 (0.63), 3.829 (0.73), 3.849 (1.50), 3.872 (0.89), 3.896 (0.63),
3.923 (0.58), 3.969 (0.63), 3.994 (1.47), 4.015 (0.81 ), 4.055 (0.63), 4.087 (0.47), 4.909 (0.68),
4.924 (1.44), 4.956 (16.00), 4.986 (1 .39), 5.031 (1.15), 5.043 (1.10), 5.084 (1.18), 5.269 (1 .29), 5.358 (0.81 ), 5.402 (1 .55), 5.488 (0.71 ), 5.524 (0.58), 7.761 (5.30), 7.766 (3.83), 8.428 (6.82), 8.454 (0.50), 8.568 (5.72), 8.574 (5.77).
Beispiel 317
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000654_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 296 mg gelöst in 9 ml Ethanol/nHeptan (7:2); Injektionsvolumen: 0.20 ml; Säule: Daicel Chiralcel® I E 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol (30:70); Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 1 10 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 101 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 3.16 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IE 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .59), -0.008 (12.81 ), 0.008 (13.77), 0.146 (1.59), 1.236 (0.64), 2.005 (0.64), 2.137 (2.17), 2.170 (4.08), 2.205 (2.49), 2.235 (3.19), 2.250 (3.19), 2.284 (4.40), 2.327 (3.44), 2.366 (2.49), 2.669 (2.68), 2.689 (1 .98), 2.710 (3.12), 2.717 (2.74), 2.729 (3.57), 2.740 (2.10), 2.757 (2.87), 2.770 (1.98), 2.934 (1 .85), 2.985 (5.23), 3.023 (3.12), 3.033 (2.42), 3.355 (2.04), 3.373 (1.85), 3.399 (1.85), 3.442 (1 .47), 3.504 (1.15), 3.540 (1.40), 3.622 (1.40), 3.647 (2.93), 3.675 (4.21 ), 3.700 (3.19), 3.718 (1 .27), 3.736 (1.34), 3.777 (0.83), 3.809 (1.08), 3.829 (1.66), 3.849 (2.80), 3.871 (1.85), 3.895 (1 .15), 3.924 (1.34), 3.954 (0.96), 3.981 (1.59), 4.014 (0.83), 4.908 (1 .34), 4.923 (2.55), 4.949 (16.00), 4.972 (3.76), 4.986 (3.44), 5.268 (2.17), 5.400 (2.87), 5.524 (1.47), 7.756 (6.25), 7.761 (7.33), 8.426 (8.67), 8.568 (6.82), 8.574 (6.95).
Beispiel 318 (5RSJRS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000655_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 296 mg gelöst in 9 ml Ethanol/nHeptan (7:2); Injektionsvolumen: 0.20 ml; Säule: Daicel Chiralcel® I E 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol (30:70); Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 1 10 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 101 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 4.32 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IE 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.14), -0.008 (8.84), 0.008 (8.27), 0.146 (1 .03), 2.019 (0.50), 2.159 (1 .87), 2.191 (1.18), 2.21 1 (2.29), 2.233 (3.47), 2.274 (1.45), 2.327 (1.79), 2.366 (1.33), 2.669 (1 .71 ), 2.692 (0.99), 2.699 (0.99), 2.710 (1.60), 2.722 (1 .37), 2.731 (2.02), 2.739 (1.30), 2.761 (1 .68), 2.768 (1.64), 2.891 (1 .03), 2.977 (2.29), 3.016 (1 .71 ), 3.360 (1.14), 3.378 (1.14), 3.406 (0.69), 3.490 (0.46), 3.526 (0.84), 3.567 (1.75), 3.589 (1 .37), 3.614 (2.06), 3.633 (1.87), 3.658 (1 .03), 3.791 (0.65), 3.858 (0.50), 3.889 (0.69), 3.968 (0.76), 3.994 (1.98), 4.017 (0.76), 4.057 (0.95), 4.087 (0.69), 4.956 (16.00), 5.029 (1.64), 5.044 (1.64), 5.084 (1 .75), 5.274 (0.99), 5.358 (0.99), 5.408 (1.03), 5.488 (1 .03), 7.761 (4.38), 7.766 (4.50), 8.428 (5.94), 8.568 (4.42), 8.574 (4.42).
Beispiel 319
(5RS,8RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-8-methyl- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000656_0001
(5RS,8RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 79 % Reinheit, 233 Mmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 15 mg, 302 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 700 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (40.1 mg, 279 Mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10ΜΠΊ, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 44.0 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.92), -0.008 (7.38), 0.008 (7.15), 0.146 (0.83), 1 .173 (15.59), 1 .190 (16.00), 1.310 (0.55), 1 .341 (1.43), 1 .370 (1 .57), 1 .809 (1.52), 2.014 (0.65), 2.053 (2.35), 2.077 (2.90), 2.327 (1.29), 2.366 (0.88), 2.670 (1 .48), 2.710 (1.94), 2.729 (1.80), 2.742 (1.66), 3.453 (0.74), 3.487 (1.20), 3.510 (1.38), 3.534 (1 .01 ), 3.542 (1.15), 3.554 (0.83), 3.565 (0.92), 3.61 1 (0.92), 3.625 (1.1 1 ), 3.644 (0.69), 3.666 (1.24), 3.681 (1.98), 3.695 (1.34), 3.713 (1.94), 3.728 (1.06), 3.745 (1.15), 3.758 (1.15), 3.778 (0.55), 3.792 (0.55), 3.862 (0.92), 3.909 (1.34), 3.922 (1.01 ), 3.937 (0.60), 3.958 (0.97), 3.973 (1 .01 ), 3.988 (0.60), 4.002 (0.55), 4.125 (0.55), 4.141 (0.69), 4.153 (0.69), 4.168 (0.97), 4.179 (0.74), 4.194 (0.65), 4.208 (0.60), 4.802 (1.61 ), 4.826 (3.92), 4.842 (7.93), 4.865 (4.29), 4.875 (4.52), 4.906 (0.92), 4.915 (1.52), 5.265 (0.97), 5.276 (1.1 1 ), 5.288 (0.92), 5.298 (0.69), 5.314 (0.69), 5.329 (0.78), 5.352 (0.88), 5.366 (0.78), 5.389 (1.15), 5.409 (1.06), 5.429 (0.78), 5.482 (0.78), 7.228 (2.26), 7.234 (2.44), 7.242 (2.31 ), 7.374 (3.00), 7.395 (4.80), 7.419 (2.72), 7.429 (3.46), 7.447 (3.37). Beispiel 320
(5RS,8RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-methyl-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000657_0001
(SRS.SRS^-iS-Chlo -fluorbenzy -S-methyl-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^.^triazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 79 % Reinheit, 233 Mmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 15 mg, 302 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 700 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (35.0 mg, 279 Mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10ΜΠΊ, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 55.0 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 41 1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .83), -0.008 (16.00), 0.008 (13.96), 0.146 (1.88), 1.175 (7.42), 1.180 (7.54), 1.192 (7.79), 1 .197 (7.46), 1 .380 (0.75), 1.813 (1.04), 2.105 (2.08), 2.270 (0.79), 2.327 (2.29), 2.366 (1.33), 2.670 (2.37), 2.710 (2.00), 3.516 (1.17), 3.597 (1.33), 3.643 (1.17), 3.667 (1.04), 3.731 (0.96), 3.840 (0.96), 3.930 (0.63), 4.776 (0.92), 4.799 (0.92), 4.839 (3.08), 4.848 (3.54), 4.871 (3.58), 5.266 (0.71 ), 5.391 (0.79), 7.245 (1.67), 7.373 (2.58), 7.395 (4.00), 7.418 (2.04), 7.431 (2.04), 7.448 (2.21 ).
Beispiel 321
(5RS,8RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-8-methyl-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000657_0002
(SRS.SRS^-iS-Chlo -fluorbenzy -S-methyl-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^.^triazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 79 % Reinheit, 233 Mmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 15 mg, 302 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 700 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (31.1 mg, 279 Mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10ΜΠΊ, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 48.0 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.45), -0.008 (4.06), 0.008 (3.98), 0.146 (0.44), 1 .168 (15.72), 1 .185 (16.00), 1.244 (0.42), 1 .258 (0.43), 1 .329 (0.42), 1 .358 (0.84), 1.384 (1.02), 1.401 (0.96), 1.431 (0.51 ), 1.802 (1.14), 1 .812 (1.16), 2.037 (2.52), 2.047 (2.73), 2.328 (0.47), 2.523 (1.47), 2.670 (0.54), 2.675 (0.53), 2.695 (0.80), 2.710 (1 .63), 2.725 (1.48), 2.738 (1.25), 2.755 (0.72), 3.925 (0.72), 3.987 (0.81 ), 4.013 (0.55), 4.175 (0.44), 4.216 (0.79), 4.230 (0.84), 4.245 (0.71 ), 4.266 (0.96), 4.299 (0.86), 4.332 (0.49), 4.357 (0.87), 4.381 (0.59), 4.417 (0.45), 4.444 (0.60), 4.508 (0.40), 4.523 (0.46), 4.562 (0.46), 4.579 (0.51 ), 4.596 (2.31 ), 4.605 (3.55), 4.616 (2.39), 4.636 (0.47), 4.667 (0.44), 4.687 (0.44), 4.803 (1 .87), 4.843 (6.36), 4.868 (2.98), 4.876 (2.92), 4.916 (0.87), 5.348 (0.55), 5.41 1 (0.55), 5.490 (0.54), 5.553 (0.53), 7.237 (1.82), 7.371 (2.19), 7.394 (3.62), 7.416 (1 .76), 7.433 (2.20), 7.451 (2.21 ).
Beispiel 322
(5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000658_0001
(5RS,8RS)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (80.0 mg, 214 Mmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (105 mg, 278 Mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 640 Mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (36.8 mg, 256 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 38.0 mg (38 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .67), -0.008 (16.00), 0.008 (12.74), 0.146 (1.71 ), 1.178 (7.16), 1.194 (7.28), 1.345 (0.56), 1 .377 (0.60), 1 .839 (0.56), 2.107 (1.07), 2.327 (1.19), 2.332 (0.84), 2.366 (1.15), 2.518 (4.34), 2.523 (3.34), 2.665 (0.92), 2.670 (1.23), 2.674 (0.84), 2.710 (1.19), 2.755 (0.68), 2.766 (0.68), 3.496 (0.44), 3.507 (0.44), 3.518 (0.56), 3.526 (0.48), 3.674 (0.48), 3.687 (0.64), 3.720 (0.72), 3.750 (0.44), 3.763 (0.44), 3.913 (0.52), 4.853 (1.43), 4.867 (1.31 ), 5.048 (0.80), 5.091 (2.75), 5.1 16 (1.75), 5.124 (1 .79), 5.166 (0.56), 7.509 (1.19), 7.518 (1.31 ), 7.530 (0.64), 8.561 (1 .83), 8.573 (1.79). Beispiel 323
(5RS,8RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-8-methyl-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000659_0001
(5RS,8RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 79 % Reinheit, 233 μηηοΙ) wurde in THF vorgelegt und HBTU (1 15 mg, 302 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 700 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (40.1 mg, 279 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 14.0 mg (14 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .90), -0.008 (16.00), 0.008 (14.19), 0.146 (1.90), 1 .175 (13.05), 1.192 (13.33), 1 .370 (1.14), 1.794 (1 .62), 2.072 (2.38), 2.327 (2.48), 2.366 (2.29), 2.669 (2.67), 2.710 (2.29), 2.720 (1 .52), 2.735 (2.00), 2.751 (1 .62), 3.527 (1.52), 3.549 (2.19), 3.665 (1 .14), 3.699 (1.43), 3.734 (1 .24), 3.769 (2.38), 3.797 (2.00), 3.900 (1.52), 3.969 (0.86), 4.178 (0.86), 4.201 (0.95), 4.802 (3.05), 4.844 (5.71 ), 4.871 (7.33), 4.912 (1.62), 7.234 (2.19), 7.246 (1.90), 7.373 (3.90), 7.396 (5.33), 7.418 (3.24), 7.427 (3.24), 7.450 (2.95).
Beispiel 324
(5RS,8RS)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-methy^ 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000660_0001
(5RS,8RS)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (80.0 mg, 247 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (122 mg, 322 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 740 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (42.6 mg, 297 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.0 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (6.34), 0.008 (6.42), 0.146 (0.75), 1 .165 (15.62), 1 .182 (16.00), 1.337 (1.36), 1 .370 (1.51 ), 1 .398 (0.68), 1 .810 (1.36), 2.041 (2.19), 2.072 (2.72), 2.328 (1.28), 2.366 (0.98), 2.523 (4.60), 2.670 (1 .74), 2.700 (1.36), 2.710 (2.42), 2.726 (1.58), 2.742 (1.13), 3.381 (0.83), 3.398 (0.53), 3.448 (0.68), 3.482 (1.13), 3.508 (1.13), 3.519 (1.13), 3.529 (1.06), 3.538 (1.13), 3.562 (0.83), 3.607 (0.83), 3.622 (0.98), 3.640 (0.68), 3.663 (1.13), 3.677 (1.74), 3.695 (1.36), 3.710 (1.66), 3.725 (0.98), 3.742 (1.06), 3.755 (1.13), 3.775 (0.53), 3.856 (0.83), 3.905 (1.28), 3.919 (0.98), 3.934 (0.53), 3.955 (0.91 ), 3.970 (0.91 ), 3.985 (0.60), 3.998 (0.53), 4.1 19 (0.60), 4.135 (0.68), 4.148 (0.60), 4.162 (0.98), 4.174 (0.68), 4.188 (0.68), 4.203 (0.60), 4.788 (2.34), 4.805 (3.25), 4.827 (5.96), 4.884 (3.02), 4.894 (3.40), 4.924 (1.36), 4.934 (1.66), 5.275 (1.06), 5.349 (0.83), 5.385 (1.06), 5.407 (0.91 ), 5.428 (0.68), 5.440 (0.68), 5.479 (0.75), 7.059 (1.28), 7.081 (2.79), 7.102 (1 .58), 7.222 (1.28), 7.251 (3.47), 7.262 (1.89), 7.272 (3.25), 7.289 (1 .96), 7.310 (0.91 ).
Beispiel 325
(5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-methyl-2-{[6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6J,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000661_0001
(5RS,8RS)-8-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (80.0 mg, 225 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 1 1 mg, 292 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 670 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (38.7 mg, 269 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 70.0 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.54), -0.008 (4.71 ), 0.008 (5.18), 0.146 (0.58), 1 .173 (15.46), 1 .190 (16.00), 1.225 (1.08), 1 .244 (5.33), 1 .259 (6.38), 1 .274 (3.52), 1.305 (0.54), 1.337 (1.35), 1.347 (1.04), 1.369 (1.47), 1 .399 (0.66), 1 .799 (1 .00), 1.819 (1.35), 2.072 (2.36), 2.096 (2.67), 2.328 (0.77), 2.366 (0.58), 2.523 (2.67), 2.670 (0.85), 2.690 (0.77), 2.709 (1.12), 2.721 (1.20), 2.737 (1 .62), 2.748 (1.55), 2.776 (0.62), 3.129 (0.46), 3.139 (0.50), 3.158 (0.46), 3.457 (0.66), 3.491 (1.04), 3.515 (1.08), 3.527 (1.00), 3.538 (0.93), 3.547 (1.08), 3.560 (0.73), 3.570 (0.77), 3.579 (0.62), 3.616 (1.28), 3.630 (1.31 ), 3.648 (0.77), 3.663 (0.81 ), 3.671 (1.16), 3.684 (1.74), 3.696 (1.12), 3.718 (1.74), 3.731 (0.97), 3.750 (1 .04), 3.761 (1.04), 3.783 (0.54), 3.795 (0.50), 3.867 (0.85), 3.913 (1.24), 3.926 (0.97), 3.941 (0.50), 3.964 (0.89), 3.977 (0.89), 3.992 (0.54), 4.006 (0.46), 4.128 (0.50), 4.142 (0.58), 4.156 (0.62), 4.167 (0.85), 4.183 (0.66), 4.195 (0.62), 4.210 (0.58), 4.835 (3.32), 4.842 (2.74), 4.849 (3.09), 5.006 (0.54), 5.047 (12.83), 5.093 (0.46), 5.266 (0.93), 5.276 (0.97), 5.288 (0.93), 5.314 (0.70), 5.329 (0.73), 5.353 (0.77), 5.390 (0.97), 5.409 (0.93), 5.420 (0.93), 5.432 (0.62), 5.456 (0.73), 5.464 (0.77), 5.476 (0.73), 7.904 (9.12), 7.908 (1 1.32), 7.926 (1.00), 8.628 (5.80).
Beispiel 326
(5RS,8RS)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8-methyl-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000662_0001
(5RS,8RS)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (80.0 mg, 247 μηηοΙ) wurde in THF vorgelegt und HBTU (122 mg, 322 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 740 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (37.3 mg, 297 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 50.0 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (6.12), 0.008 (5.45), 0.146 (0.66), 1 .168 (15.16), 1.173 (15.96), 1.184 (16.00), 1.190 (15.82), 1.228 (0.49), 1 .245 (1.99), 1.261 (2.84), 1.277 (1.42), 1.349 (1.02), 1.380 (1.46), 1 .412 (1.51 ), 1 .443 (1 .02), 1.787 (1.86), 1 .796 (1.95), 1.805 (1.91 ), 1.934 (0.58), 1.975 (1.06), 2.052 (3.28), 2.092 (3.63), 2.102 (3.59), 2.130 (1.82), 2.221 (1.1 1 ), 2.256 (1.42), 2.328 (0.84), 2.366 (0.49), 2.669 (1 .24), 2.690 (1.46), 2.700 (2.04), 2.714 (2.53), 2.730 (2.53), 2.743 (1.29), 2.890 (0.80), 3.267 (0.49), 3.356 (1.73), 3.374 (1.20), 3.384 (1.33), 3.402 (0.71 ), 3.447 (0.58), 3.455 (0.62), 3.481 (0.71 ), 3.490 (0.80), 3.515 (1.99), 3.542 (1.60), 3.560 (1.37), 3.592 (2.61 ), 3.619 (1.73), 3.640 (2.13), 3.664 (1.95), 3.687 (0.93), 3.704 (0.93), 3.726 (1.99), 3.752 (1.29), 3.762 (1.55), 3.836 (1 .82), 3.904 (0.66), 3.926 (1.24), 3.949 (0.66), 3.969 (0.62), 3.995 (0.66), 4.026 (0.53), 4.697 (1 .1 1 ), 4.71 1 (1.20), 4.745 (1.15), 4.754 (1.86), 4.766 (1.20), 4.784 (2.17), 4.792 (2.30), 4.824 (5.67), 4.832 (6.12), 4.872 (1.51 ), 4.890 (5.81 ), 4.930 (2.66), 5.258 (1.42), 5.346 (0.84), 5.391 (1.60), 5.477 (0.80), 5.509 (0.66), 5.943 (0.44), 7.054 (1.91 ), 7.060 (2.04), 7.075 (4.25), 7.081 (4.61 ), 7.097 (2.39), 7.103 (2.48), 7.220 (2.39), 7.227 (2.39), 7.245 (5.32), 7.252 (5.27), 7.269 (5.36), 7.274 (4.70), 7.284 (2.70), 7.290 (3.50), 7.305 (1.1 1 ), 7.312 (1 .20). Beispiel 327
(5RS,8RS)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-8-methyl-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000663_0001
(5RS,8RS)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (80.0 mg, 247 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (122 mg, 322 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 740 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (42.6 mg, 297 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 30.0 mg (29 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .37), -0.008 (1 1.75), 0.008 (10.16), 0.146 (1.30), 1 .166 (15.78), 1.183 (16.00), 1 .370 (1.30), 1.787 (1 .73), 1.820 (1.51 ), 2.055 (2.67), 2.082 (2.45), 2.092 (2.31 ), 2.327 (1.66), 2.366 (1 .59), 2.377 (1.08), 2.405 (1 .37), 2.425 (1.37), 2.447 (1.23), 2.569 (1 .87), 2.586 (1.23), 2.670 (1 .87), 2.690 (1.44), 2.708 (2.59), 2.720 (2.38), 2.735 (1.80), 2.750 (1 .15), 3.525 (1.87), 3.543 (2.59), 3.558 (1.30), 3.626 (0.43), 3.660 (1.51 ), 3.693 (1.66), 3.731 (1 .23), 3.766 (2.67), 3.793 (2.38), 3.812 (0.86), 3.876 (0.79), 3.894 (1.51 ), 3.921 (1.15), 3.940 (0.94), 3.970 (1.01 ), 4.013 (1 .01 ), 4.043 (0.65), 4.138 (0.58), 4.168 (0.94), 4.193 (0.94), 4.788 (4.18), 4.828 (6.13), 4.847 (2.45), 4.890 (6.05), 4.930 (2.81 ), 7.059 (1.59), 7.081 (3.32), 7.102 (1 .87), 7.221 (2.09), 7.227 (1 .87), 7.247 (4.68), 7.269 (4.97), 7.276 (2.52), 7.285 (3.39), 7.306 (1.37).
Beispiel 328 (5RS,8RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-8-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-^
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000664_0001
(5RS,8RS)-8-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluorTTiethyl)pyriclin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (50.0 mg, 140 mol) wurde in THF (500 μΙ) vorgelegt und HBTU (69.2 mg, 182 μηιοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (73 μΙ, 420 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (18.8 mg, 168 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 35.0 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.37), 0.008 (3.14), 0.146 (0.42), 1.168 (15.69), 1.185 (16.00), 1 .325 (0.46), 1.365 (0.98), 1.385 (1 .02), 1.396 (1.08), 1.425 (0.50), 1 .813 (1.06), 1 .822 (1 .08), 2.057 (2.54), 2.328 (0.66), 2.332 (0.52), 2.366 (0.56), 2.523 (2.02), 2.670 (0.75), 2.700 (0.79), 2.71 1 (1.35), 2.730 (1 .41 ), 2.744 (1.21 ), 2.759 (0.69), 3.908 (0.44), 3.930 (0.77), 3.958 (0.75), 3.991 (0.83), 4.017 (0.52), 4.177 (0.44), 4.220 (0.71 ), 4.234 (0.71 ), 4.275 (0.79), 4.303 (0.77), 4.341 (0.48), 4.363 (0.79), 4.386 (0.56), 4.423 (0.44), 4.448 (0.58), 4.530 (0.44), 4.569 (0.44), 4.584 (0.48), 4.619 (3.03), 4.673 (0.44), 5.004 (0.56), 5.046 (7.13), 5.096 (0.39), 5.349 (0.52), 5.41 1 (0.52), 5.493 (0.52), 5.554 (0.52), 7.906 (1 1.32), 8.635 (4.70).
Beispiel 329
(5RS,8RS)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-8-methyl-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000665_0001
(5RS!8RS)-2-(2!4-Difluorbenzyl)-8-methyl-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (80.0 mg, 247 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (122 mg, 322 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 740 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (33.1 mg, 297 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 55.0 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.04), -0.008 (13.04), 0.008 (7.58), 0.146 (1.08), 1 .160 (16.00), 1.177 (16.00), 1 .334 (0.54), 1.393 (1 .18), 1.434 (0.61 ), 1.805 (1 .28), 2.037 (2.96), 2.327 (1 .01 ), 2.366 (0.74), 2.670 (1 .55), 2.696 (1.48), 2.710 (2.36), 3.920 (0.91 ), 3.951 (0.84), 3.984 (0.94), 4.008 (0.61 ), 4.227 (0.88), 4.263 (1.01 ), 4.295 (0.94), 4.351 (0.94), 4.410 (0.51 ), 4.439 (0.64), 4.518 (0.54), 4.583 (3.60), 4.790 (2.49), 4.830 (5.36), 4.886 (2.59), 4.934 (1.21 ), 5.346 (0.64), 5.408 (0.57), 5.489 (0.57), 5.552 (0.57), 7.057 (1 .21 ), 7.077 (2.39), 7.095 (1 .35), 7.226 (1.25), 7.251 (3.20), 7.272 (3.40), 7.290 (2.36), 7.31 1 (0.94).
Beispiel 330
(5RS,8RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-8-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000666_0001
(5RS,8RS)-8-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluorTTiethyl)pyriclin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 281 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (138 mg, 365 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (150 μΙ, 840 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (48.4 mg, 337 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 60.0 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.55), 0.008 (3.57), 0.146 (0.46), 1.175 (15.46), 1.191 (16.00), 1 .317 (0.44), 1.335 (0.95), 1.349 (1 .15), 1.364 (1.25), 1.379 (1 .25), 1 .395 (0.88), 1 .407 (0.64), 1.805 (1.66), 1 .817 (1.52), 1.827 (1.39), 1 .839 (1.39), 2.073 (3.67), 2.105 (2.42), 2.1 15 (2.28), 2.328 (0.61 ), 2.366 (0.76), 2.381 (0.95), 2.390 (0.76), 2.408 (1.25), 2.427 (1.22), 2.451 (0.78), 2.518 (4.01 ), 2.572 (1 .81 ), 2.589 (1.27), 2.607 (0.66), 2.670 (0.71 ), 2.696 (0.42), 2.71 1 (1 .52), 2.728 (1.91 ), 2.743 (2.30), 2.758 (1.81 ), 2.773 (1 .17), 3.533 (1.79), 3.552 (2.69), 3.566 (1 .42), 3.573 (1.37), 3.633 (0.46), 3.667 (1.49), 3.701 (1 .74), 3.736 (1.03), 3.742 (0.95), 3.756 (0.66), 3.775 (2.98), 3.801 (1 .96), 3.807 (1.76), 3.818 (0.91 ), 3.841 (0.44), 3.882 (0.78), 3.901 (1 .64), 3.920 (0.95), 3.927 (1 .22), 3.947 (0.93), 3.977 (0.98), 3.992 (0.56), 4.005 (0.71 ), 4.021 (0.91 ), 4.048 (0.59), 4.151 (0.61 ), 4.183 (0.93), 4.206 (0.93), 4.238 (0.46), 4.805 (1.37), 4.812 (1 .96), 4.824 (1.49), 4.868 (1 .39), 4.875 (2.15), 4.887 (1 .47), 5.006 (0.59), 5.050 (12.84), 5.093 (0.66), 7.881 (0.71 ), 7.906 (15.24), 7.927 (1.35), 8.629 (5.70). Beispiel 331
(5RS,7RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-7-methyl-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000667_0001
(5RSJRS)-2-(3-Chlo -fluorbenzyl)-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (70.0 mg, 206 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (102 mg, 268 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 620 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (35.5 mg, 247 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 47.8 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.30), -0.008 (1 1.60), 0.008 (9.50), 0.146 (1.20), 1 .025 (12.50), 1.041 (12.80), 1 .343 (1.20), 1.371 (1 .30), 1.873 (1.00), 2.073 (0.90), 2.158 (2.40), 2.188 (2.00), 2.198 (2.80), 2.228 (3.60), 2.327 (2.40), 2.366 (1 .70), 2.413 (1.60), 2.651 (2.00), 2.669 (2.40), 2.710 (1.40), 3.555 (2.00), 3.570 (2.20), 3.679 (1 .40), 3.712 (1.40), 3.739 (0.90), 3.771 (1 .60), 3.803 (1.30), 3.836 (1 .70), 3.915 (1.50), 3.941 (1 .00), 4.043 (1.00), 4.081 (0.90), 4.1 10 (1 .20), 4.141 (1.20), 4.170 (0.90), 4.591 (1.20), 4.607 (1 .40), 4.619 (1.40), 4.633 (1.20), 4.705 (1.20), 4.719 (1.30), 4.730 (1.20), 4.746 (1.10), 4.802 (16.00), 7.240 (1.70), 7.256 (2.50), 7.262 (2.40), 7.268 (2.20), 7.376 (4.10), 7.399 (5.60), 7.421 (3.10), 7.443 (3.20), 7.448 (3.30), 7.461 (3.20), 7.466 (3.10).
Beispiel 332
(5RS,7RS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000668_0001
(5RSJRS)-7-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyriclin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 281 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (138 mg, 365 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (150 μΙ, 840 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (48.4 mg, 337 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 106 mg (85 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.75), -0.008 (7.1 1 ), 0.008 (6.34), 0.146 (0.75), 1 .027 (12.01 ), 1 .043 (12.42), 1.318 (0.55), 1 .332 (0.57), 1 .349 (1 .14), 1 .361 (1.21 ), 1.379 (1.21 ), 1.391 (1.23), 1.410 (0.93), 1.422 (0.62), 1 .900 (0.89), 2.073 (0.50), 2.160 (2.26), 2.190 (1.94), 2.201 (2.60), 2.231 (2.85), 2.270 (1.30), 2.328 (1.00), 2.366 (1.09), 2.382 (0.96), 2.400 (0.98), 2.414 (1.39), 2.433 (1.09), 2.453 (0.78), 2.523 (4.67), 2.577 (1 .18), 2.595 (0.61 ), 2.651 (1.98), 2.670 (1.32), 2.686 (1.76), 2.710 (0.93), 3.539 (1.19), 3.557 (2.05), 3.571 (2.33), 3.590 (1.05), 3.648 (0.43), 3.681 (1.25), 3.714 (1.50), 3.740 (0.84), 3.773 (1 .53), 3.805 (1.34), 3.818 (1.03), 3.825 (0.96), 3.843 (1.59), 3.861 (0.71 ), 3.893 (0.73), 3.912 (1 .50), 3.938 (1.02), 3.957 (0.43), 4.051 (1.00), 4.089 (0.98), 4.108 (0.73), 4.138 (1.10), 4.170 (0.93), 4.594 (1.10), 4.609 (1.35), 4.621 (1.25), 4.636 (1.10), 4.705 (1.14), 4.720 (1.35), 4.732 (1 .23), 4.747 (1.16), 4.988 (16.00), 7.900 (1.03), 7.920 (14.02), 7.946 (0.73), 8.665 (5.02).
Beispiel 333
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000669_0001
(5RSJRS)-2^[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyriclin-4-yl]methyl}-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (81 .4 mg, 90 % Reinheit, 196 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (96.5 mg, 254 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (100 μΙ, 590 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (33.7 mg, 235 Mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10ΜΠΊ, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 41 .5 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.08), -0.008 (9.90), 0.008 (8.58), 0.146 (1 .08), 1 .029 (12.29), 1.033 (12.77), 1.045 (13.13), 1.050 (12.49), 1 .301 (0.76), 1.332 (1.72), 1.364 (2.63), 1.393 (1.84), 1.427 (0.84), 1.892 (1.76), 2.073 (2.95), 2.171 (3.51 ), 2.201 (2.95), 2.212 (4.07), 2.242 (4.15), 2.259 (1.96), 2.276 (1.72), 2.291 (1.76), 2.327 (1 .20), 2.366 (0.88), 2.523 (3.99), 2.661 (3.15), 2.665 (3.27), 2.690 (3.87), 2.697 (2.51 ), 3.463 (0.84), 3.472 (0.60), 3.497 (1.32), 3.508 (1.28), 3.517 (1.16), 3.533 (0.84), 3.545 (1.48), 3.552 (1 .60), 3.597 (1.08), 3.617 (0.96), 3.631 (1.24), 3.652 (0.64), 3.665 (0.88), 3.675 (0.96), 3.690 (1.36), 3.707 (1.52), 3.728 (1.28), 3.741 (1.40), 3.756 (1.52), 3.770 (1.72), 3.792 (1.28), 3.803 (1 .60), 3.823 (1.08), 3.872 (0.68), 3.987 (0.84), 4.002 (0.84), 4.015 (0.88), 4.032 (1.20), 4.048 (0.84), 4.061 (0.84), 4.076 (0.60), 4.108 (0.76), 4.123 (0.84), 4.136 (0.80), 4.151 (1.56), 4.167 (0.96), 4.180 (0.84), 4.195 (0.72), 4.662 (2.1 1 ), 4.672 (2.39), 4.677 (2.47), 4.684 (2.43), 4.689 (2.31 ), 4.699 (2.1 1 ), 5.040 (16.00), 5.106 (0.44), 5.250 (1 .16), 5.260 (1 .24), 5.269 (1.20), 5.284 (1.12), 5.306 (0.84), 5.321 (1.04), 5.341 (1.08), 5.356 (0.84), 5.373 (1.20), 5.406 (1.16), 5.436 (0.88), 5.449 (1.04), 5.459 (1.04), 5.471 (0.96), 5.485 (0.76), 5.494 (0.56), 7.589 (3.31 ), 7.602 (6.26), 7.615 (3.55), 8.568 (5.87), 8.579 (5.67).
Beispiel 334 (5RSJRS)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyrid^
yl]methyl}-7-methyl-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000670_0001
(5RSJRS)-2^[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyriclin-4-yl]methyl}-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (81 .4 mg, 90 % Reinheit, 196 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (96.5 mg, 254 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (100 μΙ, 590 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (33.7 mg, 235 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 36.3 mg (40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), -0.008 (7.15), 0.008 (6.47), 0.146 (0.84), 1 .033 (1 1 .98), 1 .049 (12.26), 1.327 (0.53), 1 .342 (0.59), 1 .357 (1 .1 1 ), 1 .372 (1 .21 ), 1.387 (1.21 ), 1.403 (1.21 ), 1.418 (0.65), 1.432 (0.65), 1 .891 (1.21 ), 2.174 (2.35), 2.204 (2.01 ), 2.215 (2.75), 2.245 (3.03), 2.283 (1.27), 2.327 (0.99), 2.366 (0.90), 2.381 (0.99), 2.401 (0.99), 2.414 (1.36), 2.432 (1.21 ), 2.454 (0.87), 2.524 (3.78), 2.559 (1.70), 2.576 (1.05), 2.596 (0.59), 2.665 (2.48), 2.709 (1.83), 3.541 (1.15), 3.550 (1.33), 3.558 (1.98), 3.570 (2.10), 3.589 (1.02), 3.683 (1.21 ), 3.717 (1.42), 3.738 (0.77), 3.751 (0.68), 3.770 (1.58), 3.803 (1 .58), 3.823 (0.93), 3.831 (0.96), 3.848 (1.55), 3.866 (0.68), 3.888 (0.74), 3.908 (1.58), 3.933 (0.96), 3.952 (0.43), 4.056 (0.99), 4.094 (1.02), 4.131 (1.21 ), 4.165 (0.93), 4.603 (1.15), 4.618 (1 .36), 4.630 (1.27), 4.645 (1.1 1 ), 4.713 (1.21 ), 4.728 (1.36), 4.740 (1 .30), 4.755 (1.15), 5.042 (16.00), 7.591 (2.54), 7.603 (4.80), 7.616 (2.72), 8.568 (5.29), 8.580 (5.20).
Beispiel 335 (5RSJRS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbon
methyl-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch 1 ; Racemat)
Figure imgf000671_0001
(5RSJRS)-2^[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyriclin-4-yl]methyl}-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (81 .4 mg, 90 % Reinheit, 196 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (96.5 mg, 254 Mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (100 μΙ, 590 μιηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (26.2 mg, 235 μιηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10ΜΠΊ, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 38.9 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .79), -0.008 (16.00), 0.008 (13.81 ), 0.146 (1.79), 1 .025 (13.71 ), 1.041 (14.1 1 ), 1 .388 (1.39), 1 .417 (1 .59), 1.435 (1.49), 1.467 (0.70), 1 .894 (2.09), 2.170 (3.88), 2.200 (2.88), 2.210 (3.78), 2.240 (2.39), 2.327 (2.09), 2.366 (2.19), 2.523 (6.86), 2.648 (2.78), 2.670 (2.39), 2.679 (2.88), 2.710 (2.19), 2.857 (1 .29), 3.103 (1.09), 3.880 (0.70), 3.966 (1.09), 4.025 (0.80), 4.153 (0.70), 4.221 (1.09), 4.248 (1.39), 4.273 (1.29), 4.305 (1.29), 4.337 (0.89), 4.396 (3.98), 4.41 1 (4.37), 4.424 (3.88), 4.439 (3.78), 4.465 (0.80), 4.510 (0.70), 4.561 (0.70), 4.651 (0.70), 5.042 (10.93), 5.107 (0.50), 5.380 (1 .19), 5.523 (1 .09), 7.603 (3.48), 7.616 (6.56), 7.628 (3.78), 8.567 (6.06), 8.579 (5.96).
Beispiel 336
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-7-methyl-2-{[6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch 1 ; Racemat)
Figure imgf000672_0001
(5RSJRS)-7-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyriclin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (78.8 mg, 221 μπιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (109 mg, 288 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (150 μΙ, 880 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (38.1 mg, 265 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 78.9 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.58), 0.146 (0.52), 1 .023 (10.88), 1.027 (1 1 .14), 1.039 (1 1.23), 1 .290 (0.61 ), 1.322 (1.50), 1.354 (2.20), 1.385 (1.56), 1.417 (0.75), 1 .874 (3.65), 2.157 (2.89), 2.187 (2.52), 2.197 (3.39), 2.228 (3.41 ), 2.246 (1 .76), 2.260 (1.56), 2.278 (1.62), 2.327 (0.78), 2.366 (0.46), 2.642 (2.43), 2.683 (2.20), 2.710 (0.61 ), 3.461 (0.93), 3.495 (1.24), 3.504 (1 .33), 3.513 (1.33), 3.548 (1 .68), 3.598 (1.04), 3.617 (0.90), 3.631 (1.13), 3.651 (0.72), 3.664 (0.90), 3.674 (0.98), 3.687 (1 .13), 3.697 (1.16), 3.709 (1 .42), 3.721 (1.10), 3.731 (1.24), 3.744 (1 .22), 3.772 (1.71 ), 3.807 (1 .36), 3.842 (0.81 ), 3.884 (0.69), 3.982 (0.75), 3.997 (0.84), 4.010 (0.72), 4.027 (1.07), 4.043 (0.72), 4.056 (0.64), 4.070 (0.55), 4.1 15 (0.67), 4.130 (0.81 ), 4.143 (0.69), 4.158 (1.36), 4.174 (0.81 ), 4.187 (0.78), 4.202 (0.78), 4.648 (1.68), 4.654 (1.82), 4.663 (2.05), 4.671 (2.34), 4.682 (1.91 ), 4.690 (1.74), 4.696 (1.56), 4.986 (16.00), 5.054 (3.27), 5.249 (1 .27), 5.260 (1.27), 5.270 (1 .30), 5.282 (1.13), 5.322 (1 .10), 5.340 (1.04), 5.384 (1 .36), 5.407 (1.30), 5.460 (1.16), 5.486 (0.81 ), 6.088 (0.95), 7.917 (12.88), 8.663 (6.37). Beispiel 337
(5S,7S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000673_0001
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonylH^
(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m^
(Diastereomer 1; Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 66.7 mg gelöst in 7 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.15 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OD-H 5 [Jim, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol (60:40); Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 21.7 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 26.4 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 1:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.78 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IB-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 15): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.09), -0.008 (10.72), 0.008 (11.52), 0.146 (1.20), 1.023 (10.64), 1.028 (11.23), 1.039 (11.52), 1.044 (11.08), 1.236 (1.17), 1.290 (0.77), 1.322 (1.49), 1.354 (2.22), 1.386 (1.57), 1.418 (0.73), 1.875 (3.75), 2.157 (2.95), 2.187 (2.51), 2.198 (3.43), 2.228 (3.43), 2.245 (1.71), 2.263 (1.57), 2.279 (1.57), 2.328 (1.35), 2.643 (2.48), 2.670 (1.86), 2.679 (2.41), 2.710 (0.62), 3.461 (0.95), 3.495 (1.28), 3.504 (1.28), 3.514 (1.31), 3.548 (1.71), 3.598 (1.17), 3.616 (0.95), 3.630 (1.13), 3.650 (0.80), 3.664 (0.95), 3.674 (0.95), 3.688 (1.13), 3.697 (1.13), 3.709 (1.38), 3.721 (1.13), 3.731 (1.24), 3.744 (1.28), 3.772 (1.64), 3.807 (1.38), 3.841 (0.77), 3.934 (0.40), 3.982 (0.80), 3.997 (0.84), 4.010 (0.73), 4.027 (1.13), 4.043 (0.77), 4.056 (0.69), 4.070 (0.51), 4.115 (0.69), 4.130 (0.80), 4.143 (0.69), 4.159 (1.35), 4.173 (0.84), 4.186 (0.80), 4.202 (0.84), 4.648 (1.64), 4.655 (1.75), 4.663 (2.00), 4.670 (2.26), 4.682 (1.97), 4.690 (1.79), 4.697 (1.57), 4.986 (16.00), 5.055 (3.46), 5.249 (1.24), 5.260 (1.28), 5.271 (1.24), 5.322 (1.02), 5.340 (0.98), 5.406 (1.28), 5.461 (1.02), 6.086 (0.98), 7.916 (12.46), 7.919 (12.28), 8.664 (5.94). Beispiel 338
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonylH^^
(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m^
(Enantiomer 2)
Figure imgf000674_0001
(SRSJRS^ö-itCSR^S^S^-Difluorpyrrolidin-l -yOcarbonylH-methyl^-i^- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 66.7 mg gelöst in 7 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.15 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OD-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol (60:40); Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV- Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 21 .7 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 26.4 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.98 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IB-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .26), -0.008 (10.77), 0.008 (10.65), 0.146 (1.26), 1.023 (10.81 ), 1 .028 (1 1 .26), 1 .039 (1 1.65), 1.044 (1 1 .19), 1 .235 (1 .03), 1.290 (0.76), 1 .320 (1.49), 1 .355 (2.14), 1.388 (1.53), 1 .418 (0.73), 1.883 (1.49), 2.157 (3.17), 2.187 (2.60), 2.198 (3.63), 2.228 (3.55), 2.246 (1.76), 2.279 (1 .57), 2.327 (1.45), 2.366 (0.42), 2.648 (2.41 ), 2.670 (1.79), 2.679 (2.33), 2.709 (0.50), 3.460 (0.80), 3.495 (0.99), 3.505 (1 .1 1 ), 3.514 (1.15), 3.548 (1.53), 3.597 (0.92), 3.617 (0.84), 3.630 (0.99), 3.652 (0.57), 3.674 (0.84), 3.687 (1.03), 3.697 (0.92), 3.709 (1 .22), 3.721 (1.03), 3.732 (0.99), 3.744 (0.99), 3.772 (1 .41 ), 3.808 (1.26), 3.983 (0.76), 3.997 (0.80), 4.010 (0.76), 4.028 (1 .07), 4.043 (0.76), 4.056 (0.69), 4.072 (0.53), 4.1 15 (0.65), 4.130 (0.76), 4.144 (0.69), 4.158 (1 .26), 4.174 (0.73), 4.187 (0.69), 4.201 (0.65), 4.648 (1.57), 4.655 (1 .76), 4.663 (2.06), 4.674 (2.33), 4.681 (2.02), 4.690 (1 .76), 4.697 (1.60), 4.986 (16.00), 5.249 (1.07), 5.259 (1 .07), 5.270 (1.1 1 ), 5.307 (0.76), 5.322 (0.84), 5.372 (1.03), 5.384 (1 .1 1 ), 5.407 (1.07), 5.459 (0.99), 7.901 (0.95), 7.919 (12.18), 8.663 (6.07). Beispiel 339
(5RSJRS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7-m
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000675_0001
(5RSJRS)-2-(3-Chlo -fluorbenzyl)-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (70.0 mg, 206 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (85.9 mg, 227 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 620 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (35.5 mg, 247 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 54.2 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .33), 0.008 (1 1.1 1 ), 0.146 (1 .21 ), 1.026 (10.32), 1.038 (10.57), 1 .317 (1 .39), 1.348 (1.69), 1.385 (1 .39), 1.414 (0.78), 1.885 (1 .39), 2.073 (3.68), 2.154 (2.84), 2.185 (2.23), 2.195 (3.26), 2.226 (3.62), 2.328 (2.29), 2.367 (1.39), 2.648 (2.23), 2.670 (2.66), 2.710 (1.51 ), 3.512 (1 .21 ), 3.548 (1.39), 3.629 (1 .03), 3.710 (1.33), 3.759 (1.57), 3.806 (1 .27), 3.851 (0.91 ), 4.020 (1 .03), 4.162 (1.33), 4.653 (1 .69), 4.673 (2.17), 4.801 (16.00), 5.270 (1.03), 5.406 (1 .09), 5.458 (0.97), 7.256 (2.35), 7.377 (2.96), 7.398 (4.35), 7.418 (2.1 1 ), 7.444 (3.50), 7.462 (3.50).
Beispiel 340
(5RS,7RS)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-7-methyl-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000676_0001
(5RSJRS)-2-(3-Chlo -fluorbenzyl)-7-methyl-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (70.0 mg, 206 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (85.9 mg, 227 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 620 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (27.6 mg, 247 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 57.2 mg (69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.93), 1.017 (15.46), 1.033 (16.00), 1.340 (0.54), 1.370 (1.55), 1.400 (1.84), 1.420 (1.72), 1 .451 (0.70), 1 .876 (1 .86), 2.072 (4.68), 2.1 19 (1.08), 2.152 (4.88), 2.182 (3.65), 2.192 (4.50), 2.223 (2.93), 2.327 (0.62), 2.366 (0.44), 2.630 (3.05), 2.636 (3.1 1 ), 2.670 (3.23), 2.709 (0.56), 3.878 (0.75), 3.906 (0.97), 3.936 (1.30), 3.965 (1.55), 3.997 (0.71 ), 4.026 (0.85), 4.136 (0.63), 4.149 (0.72), 4.165 (0.58), 4.185 (0.85), 4.201 (0.82), 4.233 (1.94), 4.251 (1.38), 4.262 (1.43), 4.291 (1.59), 4.319 (1 .46), 4.385 (4.37), 4.400 (4.82), 4.413 (5.10), 4.428 (3.90), 4.448 (0.69), 4.480 (1.31 ), 4.496 (0.86), 4.533 (0.78), 4.549 (0.82), 4.573 (0.46), 4.644 (0.59), 4.661 (0.68), 4.686 (0.63), 4.698 (0.69), 4.713 (0.73), 4.738 (0.54), 4.806 (14.39), 5.377 (1 .22), 5.519 (1.21 ), 7.264 (3.03), 7.375 (3.36), 7.398 (5.54), 7.420 (2.62), 7.452 (3.55), 7.470 (3.56).
Beispiel 341
(5RS,7RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-7-methyl-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000677_0001
(5RSJRS)-7-Methyl-3-oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyriclin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (39.8 mg, 1 12 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (55.1 mg, 145 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (78 μΙ, 450 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (15.0 mg, 134 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 7.20 mg (16 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.80), -0.008 (6.70), 0.008 (6.25), 0.146 (0.88), 1 .019 (15.47), 1 .035 (16.00), 1.377 (1.52), 1 .397 (1.79), 1 .407 (1 .83), 1 .426 (1.71 ), 1.456 (0.72), 1.883 (1.79), 2.156 (4.65), 2.185 (3.31 ), 2.195 (4.50), 2.226 (2.93), 2.327 (1.30), 2.366 (0.99), 2.524 (3.89), 2.636 (3.24), 2.671 (3.92), 2.710 (1.14), 3.881 (0.80), 3.913 (0.95), 3.938
(1.26) , 3.966 (1.49), 3.994 (0.72), 4.027 (0.84), 4.152 (0.80), 4.185 (0.91 ), 4.220 (1.22), 4.237 (1.75), 4.271 (1.60), 4.303 (1.41 ), 4.322 (1.22), 4.388 (4.84), 4.403 (5.60), 4.416 (5.52), 4.430
(4.27) , 4.477 (0.99), 4.506 (0.88), 4.541 (0.80), 4.556 (0.80), 4.656 (0.72), 4.712 (0.76), 4.990 (13.22), 5.381 (1.26), 5.515 (1.26), 7.900 (1 .98), 7.920 (1 1.85), 7.949 (1.49), 8.673 (7.35).
Beispiel 342
(5S)-2-{2-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000678_0001
(5S)-2-{2-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (75.0 mg, 72 % Reinheit, 138 μηηοΙ) wurde in THF (1.5 ml) vorgelegt und HBTU (99.6 mg, 263 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 620 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (29.5 mg, 235 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 50.9 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.83), -0.008 (7.76), 0.008 (7.06), 0.146 (0.83), 1 .723 (3.81 ), 1 .876 (0.90), 1.989 (1.39), 2.060 (2.08), 2.073 (16.00), 2.129 (1 .1 1 ), 2.256 (1.04), 2.327 (2.15), 2.366 (1 .59), 2.523 (7.83), 2.594 (2.35), 2.602 (2.63), 2.645 (1 .25), 2.669 (2.29), 2.710 (1.59), 3.282 (5.13), 3.383 (0.97), 3.453 (0.69), 3.480 (0.90), 3.580 (0.69), 3.606 (2.98), 3.631 (2.15), 3.705 (1 .87), 3.727 (1.87), 3.751 (1 .59), 3.769 (1.25), 3.836 (2.56), 3.975 (0.83), 3.995 (1.45), 4.01 1 (2.63), 4.028 (4.29), 4.056 (3.39), 4.075 (2.08), 4.091 (1 .04), 4.1 10 (0.62), 4.599 (1.32), 4.609 (1 .66), 4.615 (1.66), 4.625 (1 .32), 4.657 (1.66), 4.666 (1 .87), 4.673 (2.01 ), 4.681 (1 .45), 5.250 (1.25), 5.380 (1.52), 5.502 (0.97), 5.934 (0.48), 8.410 (5.96), 8.877 (5.96).
Beispiel 343
(5S)-2-{2-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000678_0002
(5S)-2^2-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyriclin-2-yl]ethyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (65.0 mg, 166 μmol) wurde in THF (2.5 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (82.0 mg, 216 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (87 μΙ, 500 μmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (28.7 mg, 200 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut HBTU (82.0 mg, 216 μηηοΙ) und 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (28.7 mg, 200 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 33.3 mg (42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .01 ), 0.008 (7.50), 0.146 (0.97), 1 .225 (1 .31 ), 1 .243 (7.46), 1 .258 (8.43), 1.273 (4.85), 1 .689 (5.30), 1.702 (7.20), 1 .714 (6.68), 1.915 (2.16), 1 .947 (3.24), 1 .960 (3.10), 1.973 (4.07), 1 .988 (3.13), 2.004 (2.39), 2.013 (2.65), 2.028 (2.87), 2.038 (2.91 ), 2.047 (2.28), 2.063 (2.20), 2.073 (16.00), 2.328 (1.75), 2.350 (1.19), 2.367 (3.32), 2.398 (2.76), 2.418 (2.65), 2.438 (1.79), 2.523 (1 1.00), 2.565 (5.41 ), 2.573 (4.03), 2.593 (6.97), 2.639 (2.39), 2.670 (1 .94), 2.710 (1.57), 3.130 (0.71 ), 3.140 (0.75), 3.159 (0.67), 3.280 (8.47), 3.51 1 (5.45), 3.530 (9.44), 3.549 (5.00), 3.618 (1 .42), 3.652 (3.24), 3.686 (3.54), 3.705 (2.01 ), 3.721 (1.79), 3.738 (3.88), 3.769 (4.92), 3.793 (3.69), 3.81 1 (1.83), 3.856 (1 .83), 3.875 (3.58), 3.895 (2.05), 3.901 (2.46), 3.920 (1.12), 3.953 (1.04), 3.981 (3.66), 4.000 (3.28), 4.017 (6.94), 4.035 (1 1 .93), 4.056 (1 1 .75), 4.075 (5.93), 4.092 (2.80), 4.103 (1 .75), 4.131 (2.24), 4.161 (2.09), 4.193 (0.90), 4.656 (2.87), 4.672 (4.03), 4.681 (2.87), 4.735 (3.06), 4.750 (3.99), 4.760 (2.91 ), 4.823 (0.71 ), 6.509 (1.19), 8.410 (1 1.82), 8.875 (12.16).
Beispiel 344
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000680_0001
(58)-2-[2-(4-ΡΙυοφΐΊΘηγΙ)ΘίΐΊγΙ]-3-οχο-2,3,5,6,7,8-ΐΊΘΧ3ΐΊγάΓθ[1 ,2,4]ίή3ζοΙο[4,3-3]ργπ(1ϊη-5- carbonsäure (73.1 mg, 240 μmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 18 mg, 31 1 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 720 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (41 .3 mg, 287 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut HBTU (90 mg, 240 μηηοΙ), (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (34.4 mg, 239 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (43 μΙ, 240 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 62.3 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.1 1 ), -0.008 (9.50), 0.008 (9.19), 0.146 (1 .15), 1 .664 (1.94), 1 .674 (2.46), 1.687 (3.33), 1 .700 (4.32), 1.712 (4.95), 1 .723 (4.83), 1.737 (3.13), 1 .900 (1.1 1 ), 1 .940 (2.42), 1.965 (1.74), 1 .983 (3.29), 2.008 (2.26), 2.016 (2.22), 2.023 (2.46), 2.031 (2.26), 2.040 (2.02), 2.050 (1.74), 2.057 (1.90), 2.073 (13.15), 2.327 (1 .1 1 ), 2.366 (1 .47), 2.523 (4.55), 2.526 (3.92), 2.557 (4.87), 2.571 (4.36), 2.580 (3.52), 2.605 (3.21 ), 2.616 (5.98), 2.627 (3.33), 2.647 (1.39), 2.659 (2.46), 2.670 (2.30), 2.710 (1 .58), 2.895 (7.80), 2.913 (16.00), 2.931 (8.28), 3.367 (0.59), 3.443 (1.27), 3.453 (0.75), 3.477 (2.14), 3.487 (1 .58), 3.498 (2.06), 3.506 (2.26), 3.515 (1 .90), 3.524 (1.98), 3.533 (1 .98), 3.549 (1.19), 3.558 (1 .62), 3.568 (0.99), 3.603 (1.74), 3.617 (1 .94), 3.636 (1.27), 3.650 (1 .39), 3.659 (2.02), 3.671 (3.13), 3.681 (2.34), 3.691 (2.02), 3.704 (2.77), 3.715 (2.77), 3.732 (3.45), 3.749 (4.00), 3.766 (7.92), 3.784 (12.55), 3.801 (8.75), 3.807 (7.49), 3.817 (4.04), 3.826 (4.24), 3.833 (2.77), 3.841 (3.09), 3.851 (1.47), 3.859 (1.47), 3.880 (1 .43), 3.913 (1.62), 3.927 (1 .94), 3.942 (1.27), 3.962 (1 .90), 3.976 (1.90), 3.990 (1.23), 4.005 (1 .15), 4.103 (1.19), 4.1 18 (1 .39), 4.131 (1.27), 4.145 (2.30), 4.160 (1.43), 4.173 (1.27), 4.188 (1 .15), 4.706 (5.54), 4.717 (6.65), 4.721 (7.29), 4.731 (5.27), 5.254 (1.86), 5.266 (2.06), 5.276 (1 .70), 5.287 (1.31 ), 5.300 (1 .47), 5.314 (1.47), 5.323 (1 .35), 5.340 (1.50), 5.358 (1.66), 5.370 (1 .86), 5.388 (1.70), 5.397 (1 .98), 5.407 (1.82), 5.419 (1.23), 5.429 (1.35), 5.443 (1 .54), 5.451 (1.58), 5.462 (1.50), 7.060 (5.35), 7.064 (7.29), 7.082 (13.35), 7.086 (14.61 ), 7.104 (9.23), 7.109 (8.63), 7.198 (6.34), 7.212 (9.74), 7.221 (10.69), 7.229 (8.44), 7.243 (5.54).
Beispiel 345
(5S)-5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000681_0001
(5S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (73.1 mg, 240 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 18 mg, 31 1 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 720 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (37.2 mg, 287 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 56.0 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .79), 0.146 (1.90), 1.709 (4.36), 1.721 (6.60), 1 .735 (5.71 ), 1 .950 (2.35), 1.961 (3.58), 1 .974 (3.36), 1.997 (1.79), 2.012 (2.69), 2.032 (3.02), 2.046 (2.24), 2.073 (6.60), 2.327 (2.80), 2.366 (2.35), 2.523 (10.85), 2.564 (4.36), 2.584 (4.92), 2.600 (5.82), 2.613 (6.83), 2.627 (3.36), 2.642 (1.23), 2.656 (2.24), 2.670 (3.58), 2.710 (2.46), 2.900 (6.94), 2.918 (13.87), 2.937 (7.61 ), 3.788 (6.60), 3.803 (10.74), 3.808 (1 1.19), 3.822 (5.26), 4.352 (4.03), 4.499 (4.81 ), 4.513 (7.94), 4.526 (4.70), 4.662 (2.35), 4.694 (2.69), 4.770 (1.12), 4.799 (2.46), 4.830 (2.24), 7.062 (7.16), 7.084 (16.00), 7.106 (10.29), 7.207 (9.40), 7.221 (10.85), 7.228 (9.17), 7.242 (7.05). Beispiel 346
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000682_0001
(5S)-2-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyriclin-5- carbonsäure (92.0 mg, 290 pmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (143 mg, 377 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 870 pmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (49.9 mg, 348 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 51 .6 mg (92 % Reinheit, 40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.58), 1 .701 (2.94), 1 .713 (4.02), 1 .724 (3.77), 1 .909 (0.73), 1 .957 (1 .87), 1 .970 (1.77), 1 .981 (2.06), 1.995 (2.06), 2.005 (1.63), 2.015 (1.54), 2.031 (1.60), 2.041 (1 .55), 2.051 (1.14), 2.066 (1 .03), 2.073 (1.41 ), 2.085 (0.51 ), 2.328 (0.87), 2.354 (0.71 ), 2.371 (1 .17), 2.403 (1.47), 2.421 (1 .42), 2.442 (1.09), 2.523 (4.27), 2.573 (3.78), 2.580 (3.40), 2.596 (2.90), 2.609 (2.10), 2.620 (3.47), 2.631 (1.84), 2.664 (1 .65), 2.690 (0.57), 2.710 (0.63), 2.731 (0.98), 2.830 (5.18), 2.849 (10.41 ), 2.867 (5.46), 2.890 (1 .30), 3.519 (15.1 1 ), 3.539 (1 1.03), 3.557 (6.77), 3.659 (1.93), 3.691 (2.71 ), 3.724 (5.71 ), 3.743 (6.41 ), 3.761 (4.83), 3.766 (6.69), 3.787 (4.86), 3.821 (1 .36), 3.869 (0.93), 3.887 (1 .96), 3.913 (1.36), 3.932 (0.62), 3.956 (0.62), 3.984 (1.22), 3.997 (0.65), 4.013 (0.85), 4.025 (1 .1 1 ), 4.055 (0.62), 4.1 19 (0.74), 4.150 (1 .12), 4.178 (1.12), 4.208 (0.51 ), 4.464 (0.46), 4.671 (1.50), 4.687 (2.17), 4.696 (1 .57), 4.749 (1.55), 4.758 (1.90), 4.764 (2.10), 4.773 (1.54), 6.826 (13.56), 6.848 (16.00), 7.100 (14.23), 7.121 (12.19).
Beispiel 347
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000683_0001
(5S)-2-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyriclin-5- carbonsäure (92.0 mg, 290 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (143 mg, 377 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 870 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (38.8 mg, 348 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 58.3 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), 0.146 (0.54), 1.717 (7.02), 1 .909 (1 .85), 1 .922 (2.69), 1 .934 (2.88), 1.943 (2.71 ), 1 .955 (2.23), 1.977 (2.25), 1 .995 (3.16), 2.012 (2.77), 2.029 (1.85), 2.047 (0.94), 2.072 (7.93), 2.327 (0.82), 2.366 (0.75), 2.572 (5.35), 2.594 (3.84), 2.610 (5.84), 2.624 (3.07), 2.639 (1.24), 2.652 (2.00), 2.665 (1.61 ), 2.710 (0.97), 2.834 (5.71 ), 2.852 (1 1 .15), 2.871 (6.06), 3.368 (1 .09), 3.531 (6.66), 3.751 (6.68), 3.761 (8.12), 3.769 (6.74), 3.780 (4.30), 3.891 (1 .38), 3.906 (1.68), 3.935 (1 .59), 3.970 (1.85), 3.994 (1 .27), 4.138 (0.90), 4.154 (1.01 ), 4.168 (0.80), 4.225 (2.17), 4.252 (2.10), 4.282 (1.85), 4.293 (1.55), 4.316 (1.82), 4.345 (1.31 ), 4.384 (0.88), 4.407 (1.31 ), 4.430 (1 .05), 4.450 (6.06), 4.465 (8.68), 4.476 (6.14), 4.498 (1.18), 4.523 (0.71 ), 4.601 (0.80), 4.616 (0.94), 4.654 (0.90), 4.670 (0.94), 4.680 (0.88), 4.694 (0.69), 5.327 (1.14), 5.387 (1.14), 5.469 (1 .18), 5.530 (1.16), 6.827 (13.64), 6.848 (16.00), 7.105 (10.12), 7.121 (8.80).
Beispiel 348
(5S)-2-{[1 -(6-Chlorpyridin-2-yl)cyclopropyl]methyl}-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000683_0002
(58)-2-{[1 -(6-ΟΐΊΐοφγή(1ϊη-2-γΙ)ογοΙορΓοργΙ]ΓτΐΘίΐΊγΙ}-3-οχο-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 172 μmol) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (84.8 mg, 224 μιτιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (90 μΙ, 520 μιτιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3- Fluorazetidinhydrochlorid (23.0 mg, 206 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 12.1 mg (17 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.72), -0.008 (6.41 ), 0.008 (5.61 ), 0.146 (0.68), 1 .107 (0.87), 1 .124 (1.74), 1.140 (4.78), 1.166 (16.00), 1 .679 (2.92), 1.929 (1.71 ), 1 .991 (1 .40), 2.327 (1.21 ), 2.366 (0.99), 2.523 (5.99), 2.565 (3.94), 2.578 (2.01 ), 2.594 (0.83), 2.607 (1.33), 2.670 (1.36), 2.690 (0.49), 2.710 (0.99), 3.883 (0.57), 3.914 (1.06), 3.947 (1 .18), 3.988 (2.24), 4.033 (3.45), 4.091 (2.73), 4.1 16 (2.58), 4.129 (1 .52), 4.154 (1.90), 4.21 1 (1.06), 4.227 (1.48), 4.257 (1.21 ), 4.290 (0.95), 4.310 (0.91 ), 4.345 (0.49), 4.373 (0.68), 4.410 (0.49), 4.433 (0.68), 4.504 (3.68), 4.623 (0.57), 4.663 (0.53), 5.340 (0.68), 5.401 (0.64), 5.483 (0.61 ), 5.543 (0.61 ), 7.243 (5.95), 7.262 (6.60), 7.571 (2.43), 7.578 (2.50), 7.590 (3.30), 7.598 (3.15), 7.699 (1.63), 7.710 (1 .78), 7.718 (2.84), 7.729 (2.65), 7.738 (1 .33), 7.749 (1.10). Beispiel 349
(5S)-2-{[1 -(6-Chlorpyridin-2-yl)cyclopropyl]methyl}-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000684_0001
(5S)-2-{[1 -(6-Chlorpyridin-2-yl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 172 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (84.8 mg, 224 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (90 μΙ, 520 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (29.6 mg, 206 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 19.6 mg (26 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .50), -0.008 (14.75), 0.008 (12.25), 0.146 (1.75), 1 .1 10 (3.75), 1.128 (5.00), 1.148 (3.50), 1.168 (16.00), 1 .699 (2.25), 1 .961 (2.25), 2.327 (4.25), 2.366 (3.25), 2.407 (1.75), 2.523 (15.00), 2.563 (5.25), 2.575 (5.25), 2.617 (1 .75), 2.670 (4.50), 2.710 (3.25), 3.533 (3.25), 3.544 (3.25), 3.653 (2.00), 3.687 (2.25), 3.729 (1.50), 3.760 (4.00), 3.787 (2.50), 3.899 (2.00), 3.923 (1.50), 3.941 (1.50), 3.965 (5.50), 4.002 (7.75), 4.130 (6.00), 4.163 (4.75), 4.724 (2.50), 4.796 (2.50), 7.242 (8.75), 7.262 (9.75), 7.569 (7.75), 7.589 (10.25), 7.701 (7.00), 7.721 (1 1.50), 7.740 (5.00).
Beispiel 350
(5S)-2-{[1 -(6-Chlorpyridin-2-yl)cyclopropyl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000685_0001
(5S)-2-{[1 -(6-Chlorpyridin-2-yl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 172 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (84.8 mg, 224 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (90 μΙ, 520 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (25.9 mg, 206 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 22.5 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .70), -0.008 (14.64), 0.008 (12.26), 0.146 (1.70), 1 .061 (2.04), 1.094 (1.70), 1 .108 (4.43), 1.128 (5.45), 1 .147 (3.74), 1 .167 (12.94), 1 .699 (4.43), 1.869 (1.36), 1 .997 (2.72), 2.102 (2.04), 2.133 (2.04), 2.261 (1.70), 2.327 (4.43), 2.366 (3.74), 2.395 (0.68), 2.523 (16.00), 2.575 (4.09), 2.620 (1.70), 2.670 (4.77), 2.710 (3.74), 3.233 (1.02), 3.260 (1.70), 3.383 (2.72), 3.453 (1.36), 3.480 (1.70), 3.617 (3.74), 3.642 (3.74), 3.669 (2.38), 3.683 (2.04), 3.703 (2.04), 3.722 (3.40), 3.736 (3.06), 3.764 (3.06), 3.840 (3.74), 3.942 (4.09), 3.958 (3.06), 3.979 (5.45), 3.996 (4.77), 4.122 (4.43), 4.144 (5.79), 4.159 (3.06), 4.182 (4.09), 4.639 (2.04), 4.655 (2.38), 4.665 (1.70), 4.697 (2.38), 4.712 (3.06), 4.722 (2.38), 5.255 (2.04), 5.384 (2.38), 5.506 (1.36), 7.242 (9.53), 7.261 (10.21 ), 7.344 (0.68), 7.568 (4.09), 7.587 (5.79), 7.602 (6.47), 7.699 (3.74), 7.705 (4.43), 7.719 (5.79), 7.724 (7.49), 7.738 (2.72), 7.744 (3.06).
Beispiel 351
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[1-(4-fluorphe
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000686_0001
(5S)-2-{[1 -(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (80.0 mg, 241 μηηοΙ) wurde in THF (4.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 19 mg, 314 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 720 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (32.3 mg, 290 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 40.8 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.23), -0.008 (16.00), 0.008 (9.89), 0.146 (1.12), 0.767 (3.30), 0.800 (3.41 ), 0.825 (1.29), 0.995 (7.97), 1 .692 (3.30), 1.931 (1.86), 2.327 (1.66), 2.366 (1.35), 2.524 (8.89), 2.571 (2.64), 2.615 (0.92), 2.670 (1 .38), 2.710 (1 .09), 3.698 (3.56), 3.735 (5.53), 3.830 (2.12), 3.850 (2.01 ), 3.865 (1.69), 3.886 (1 .81 ), 3.955 (0.95), 4.182 (1.49), 4.212 (1.35), 4.441 (3.27), 4.618 (0.57), 5.310 (0.66), 5.455 (0.66), 7.015 (2.78), 7.035 (5.30), 7.057 (3.07), 7.229 (3.73), 7.243 (4.79), 7.260 (2.72).
Beispiel 352
(5S)-2-{[1 -(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000687_0001
(5S)-2-{[1 -(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (80.0 mg, 241 μmol) wurde in THF (4.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 19 mg, 314 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 720 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (36.4 mg, 290 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 44.6 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.34), -0.008 (16.00), 0.008 (9.57), 0.146 (1.23), 0.723 (1.95), 0.750 (3.55), 0.778 (0.77), 0.81 1 (3.65), 0.835 (1 .80), 0.983 (3.09), 0.998 (8.13), 1.710 (4.06), 1.838 (0.82), 1.873 (1.18), 1.997 (2.83), 2.008 (2.42), 2.019 (2.1 1 ), 2.033 (2.01 ), 2.048 (1.80), 2.073 (1.85), 2.125 (1.34), 2.249 (1.39), 2.327 (1 .65), 2.366 (1.18), 2.519 (8.64), 2.524 (7.36), 2.586 (3.09), 2.628 (1.34), 2.669 (1.39), 2.710 (1 .03), 3.379 (0.98), 3.389 (1.03), 3.450 (0.77), 3.476 (1.03), 3.486 (0.98), 3.563 (0.77), 3.598 (2.62), 3.616 (2.32), 3.633 (2.26), 3.649 (4.63), 3.659 (4.12), 3.685 (6.07), 3.695 (5.30), 3.732 (1 .95), 3.753 (1.44), 3.782 (0.57), 3.818 (3.04), 3.859 (3.76), 3.880 (4.32), 3.895 (2.78), 3.916 (3.09), 4.586 (1.59), 4.595 (1.90), 4.602 (1.95), 4.610 (1.59), 4.644 (2.01 ), 4.654 (2.1 1 ), 4.659 (2.57), 4.668 (1.70), 5.247 (1.44), 5.368 (1.44), 5.491 (1.13), 7.015 (5.66), 7.037 (1 1.63), 7.058 (6.38), 7.221 (4.73), 7.228 (6.23), 7.234 (6.48), 7.242 (8.95), 7.250 (5.86), 7.257 (4.17), 7.264 (4.22).
Beispiel 353
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[1 -(4-fluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000688_0001
(5RS)-2^[1-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (80.0 mg, 241 μηηοΙ) wurde in THF (4.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 19 mg, 314 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 720 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (41 .6 mg, 290 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.1 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.60), -0.008 (5.39), 0.008 (4.70), 0.146 (0.62), 0.717 (1.43), 0.726 (2.10), 0.753 (4.13), 0.780 (1 .04), 0.808 (4.45), 0.833 (2.33), 0.842 (1.75), 0.957 (1.50), 0.966 (1.34), 0.980 (3.94), 0.996 (1 1.00), 1 .013 (3.41 ), 1.024 (1.20), 1 .037 (1 .04), 1 .649 (1.59), 1 .662 (2.05), 1.695 (3.09), 1 .705 (3.02), 1.949 (2.90), 1 .959 (2.95), 1.974 (3.18), 1 .986 (3.07), 2.012 (1 .64), 2.021 (1.24), 2.037 (1 .08), 2.072 (3.37), 2.327 (0.65), 2.345 (0.81 ), 2.366 (1.89), 2.385 (1 .52), 2.394 (1.68), 2.414 (1 .64), 2.434 (1.20), 2.455 (0.71 ), 2.469 (1.57), 2.568 (3.07), 2.582 (5.12), 2.594 (2.49), 2.612 (1 .1 1 ), 2.624 (1.78), 2.636 (0.88), 2.670 (0.69), 2.710 (0.71 ), 3.507 (3.46), 3.526 (5.76), 3.545 (2.88), 3.615 (0.55), 3.648 (2.14), 3.662 (5.37), 3.682 (2.65), 3.699 (7.52), 3.716 (1.41 ), 3.724 (1 .1 1 ), 3.738 (3.00), 3.750 (1 .54), 3.769 (4.10), 3.787 (1.13), 3.803 (0.55), 3.845 (1.13), 3.870 (8.00), 3.883 (1.54), 3.890 (1 .84), 3.906 (5.42), 3.926 (0.76), 3.954 (1 .52), 3.968 (0.71 ), 3.983 (1 .06), 3.996 (1.34), 4.024 (0.83), 4.096 (0.85), 4.127 (1.38), 4.154 (1 .34), 4.185 (0.55), 4.653 (1 .87), 4.667 (2.67), 4.677 (1 .84), 4.726 (1.91 ), 4.735 (2.24), 4.741 (2.58), 4.750 (1.91 ), 7.014 (7.26), 7.019 (2.61 ), 7.036 (16.00), 7.058 (9.18), 7.066 (1.08), 7.218 (1.1 1 ), 7.226 (9.22), 7.231 (4.54), 7.239 (10.44), 7.247 (8.88), 7.256 (3.53), 7.261 (7.56).
Beispiel 354
(5S)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[1-(4-methylphenyl)cyclopropyl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000689_0001
(5S)-2-{[1 -(4-Methylphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3!5!6J!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (45.0 mg, 137 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (67.8 mg, 179 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (72 μΙ, 410 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde Azetidin-3-olhydrochlorid (18.1 mg, 165 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 19.1 mg (36 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1 .07), 0.71 1 (0.96), 0.777 (1 .56), 0.802 (0.80), 0.930 (0.49), 0.944 (0.73), 0.969 (2.84), 0.984 (1 .24), 0.994 (0.48), 1 .681 (1 .53), 1.691 (1.56), 1 .878 (0.47), 1 .903 (1.19), 1.914 (1.15), 1.944 (0.79), 1.954 (0.79), 2.236 (16.00), 2.451 (0.40), 2.565 (1.96), 2.577 (1 .01 ), 2.594 (0.50), 2.607 (0.81 ), 3.572 (0.54), 3.582 (0.58), 3.606 (1.21 ), 3.618 (0.65), 3.631 (0.67), 3.643 (0.72), 3.654 (1 .10), 3.692 (1.94), 3.730 (1 .42), 3.879 (1.86), 3.900 (1.83), 3.915 (1 .14), 3.936 (1.03), 3.956 (0.55), 3.968 (0.60), 3.979 (0.65), 3.992 (1.1 1 ), 4.009 (0.68), 4.036 (0.52), 4.076 (0.51 ), 4.092 (0.65), 4.1 16 (0.47), 4.242 (0.53), 4.261 (0.84), 4.281 (0.54), 4.395 (0.64), 4.410 (1.18), 4.418 (1 .24), 4.430 (1.31 ), 4.440 (1 .31 ), 4.456 (1.31 ), 4.476 (1.35), 5.779 (1 .94), 5.793 (1.32), 7.026 (3.34), 7.045 (5.44), 7.103 (3.59), 7.1 10 (3.97), 7.123 (2.43), 7.130 (2.29).
Beispiel 355
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[1-(4-methylphenyl)cyclopropyl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000689_0002
(5S)-2-{[1 -(4-Methylphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3!5!6J!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (45.0 mg, 137 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (67.8 mg, 179 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (72 μΙ, 410 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (1 :1 ) (18.4 mg, 165 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 17.3 mg (33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (1 .85), 0.734 (1 .36), 0.773 (1 .76), 0.798 (0.79), 0.926 (0.52), 0.935 (0.45), 0.966 (3.73), 0.982 (1.21 ), 0.993 (0.45), 1.690 (1.97), 1 .931 (1.03), 1 .967 (0.82), 1.982 (0.70), 2.002 (0.48), 2.234 (16.00), 2.327 (0.70), 2.366 (0.52), 2.523 (3.12), 2.570 (1 .58), 2.614 (0.58), 2.669 (0.76), 2.709 (0.55), 3.693 (1 .12), 3.735 (1.61 ), 3.874 (2.30), 3.91 1 (1 .61 ), 3.957 (0.58), 4.187 (0.67), 4.213 (0.70), 4.243 (0.52), 4.255 (0.55), 4.282 (0.67), 4.429 (1 .52), 4.443 (2.30), 4.455 (1 .55), 7.025 (2.88), 7.044 (4.61 ), 7.109 (3.64), 7.124 (2.42).
Beispiel 356
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-({1-[4- (trifluormethyl)phenyl]cyclopropyl}methyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)- on
Figure imgf000690_0001
(5S)-3-Oxo-2-({1-[4-(trifluormethyl)phenyl]cyclopropyl}methyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (57.4 mg, 151 μηηοΙ) wurde in THF (1 .4 ml) vorgelegt und HBTU (74.2 mg, 196 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (79 μΙ, 450 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (1 :1 ) (22.7 mg, 181 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 38.5 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.70), -0.008 (16.00), 0.146 (1 .70), 0.858 (2.30), 0.939 (1.53), 1.1 12 (4.68), 1.709 (1.79), 1 .871 (0.51 ), 1 .999 (1 .28), 2.073 (1.45), 2.251 (0.60), 2.327 (2.64), 2.366 (2.21 ), 2.589 (1.45), 2.669 (2.81 ), 2.710 (2.30), 3.491 (0.51 ), 3.592 (1.45), 3.615 (1.19), 3.688 (0.94), 3.707 (1.02), 3.732 (0.85), 3.763 (1 .45), 3.799 (2.21 ), 3.807 (2.04), 3.920 (1.62), 3.935 (1.87), 3.957 (1.1 1 ), 3.971 (1.19), 4.607 (0.77), 4.665 (1.1 1 ), 5.247 (0.68), 5.380 (0.68), 5.492 (0.51 ), 7.430 (2.81 ), 7.449 (3.66), 7.571 (4.77), 7.592 (3.66).
Beispiel 357
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[1 -(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]methyl}-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000691_0001
(5S)-2-{[1 -(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (93.2 mg, 50 % Reinheit, 136 μηιοΙ) wurde in THF (1 .2 ml) vorgelegt und HBTU (134 mg, 353 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (140 μΙ, 810 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (18.2 mg, 163 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 38.1 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (6.04), 0.008 (5.43), 0.147 (0.65), 0.705 (0.82), 0.742 (1 .16), 0.938 (2.29), 1 .696 (1 .21 ), 1.934 (0.65), 2.072 (0.73), 2.328 (1.55), 2.366 (0.99), 2.523 (4.36), 2.670 (1.38), 2.710 (0.99), 3.674 (0.60), 3.700 (16.00), 3.834 (1.29), 3.869 (1.08), 4.281 (0.47), 4.426 (0.95), 4.440 (1 .51 ), 4.451 (0.99), 6.775 (2.20), 6.796 (2.46), 7.131 (1 .73), 7.146 (1.60).
Beispiel 358
(5S)-2-{[1 -(2,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000692_0001
(5S)-2-{[1 -(2,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2!3!5!6!7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (78.0 mg, 223 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 10 mg, 290 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 670 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (28.0 mg, 223 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 42.3 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .76), -0.008 (16.00), 0.008 (12.28), 0.146 (1.76), 0.732 (2.71 ), 0.765 (2.65), 1.001 (5.42), 1 .690 (2.08), 1 .995 (1 .26), 2.073 (1.39), 2.327 (2.65), 2.366 (1.45), 2.669 (2.83), 2.710 (1.76), 3.606 (2.20), 3.632 (2.65), 3.700 (1.76), 3.805 (3.15), 3.823 (1.95), 3.859 (1.45), 4.626 (1 .26), 6.910 (2.08), 7.1 12 (1 .76), 7.134 (1.83).
Beispiel 359
(5S)-2-{[1 -(2,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000692_0002
(5S)-2-{[1 -(2,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (78.0 mg, 100 % Reinheit, 223 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 10 mg, 290 Mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 670 μιηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (32.1 mg, 223 Mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 42.2 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .72), -0.008 (16.00), 0.008 (12.30), 0.146 (1.63), 0.712 (1.03), 0.735 (3.44), 0.764 (3.78), 0.788 (1.12), 1.001 (7.83), 1 .679 (1.81 ), 1.969 (1.63), 2.073 (8.09), 2.327 (2.41 ), 2.366 (2.67), 2.431 (1.20), 2.523 (9.29), 2.591 (1.20), 2.670 (2.49), 2.710 (2.24), 3.493 (1.63), 3.512 (3.10), 3.530 (1.55), 3.604 (1 .89), 3.613 (1.72), 3.640 (2.92), 3.649 (2.58), 3.670 (1 .20), 3.719 (1.38), 3.731 (1.03), 3.752 (1.46), 3.808 (2.41 ), 3.819 (2.32), 3.844 (2.15), 3.855 (2.15), 3.946 (0.77), 3.986 (0.69), 4.106 (0.69), 4.138 (0.60), 4.634 (1.29), 4.707 (1.29), 6.889 (1.03), 6.910 (2.24), 6.924 (1.12), 7.085 (1 .20), 7.091 (1 .20), 7.1 12 (1.89), 7.134 (1.81 ), 7.150 (2.06), 7.171 (1 .98), 7.189 (0.77).
Beispiel 360
(5S)-2-{[1 -Ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 - yl]carbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000693_0001
(5S)-2-{[1 -Ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (99.9 mg, 91 % Reinheit, 254 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (125 mg, 330 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 760 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (1 :1 ) (38.2 mg, 304 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 49.2 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.1 1 ), 0.008 (1.84), 1.352 (7.67), 1.370 (16.00), 1 .387 (7.75), 1.716 (2.42), 1.729 (2.81 ), 1.739 (2.10), 1.863 (0.55), 1.874 (0.50), 1.897 (0.67), 1.968 (0.55), 2.002 (0.92), 2.01 1 (1.1 1 ), 2.038 (0.79), 2.054 (1 .06), 2.064 (1.33), 2.073 (5.60), 2.084 (1.60), 2.099 (1.51 ), 2.134 (1.15), 2.170 (0.42), 2.218 (0.70), 2.239 (0.78), 2.267 (0.94), 2.327 (0.51 ), 2.366 (0.50), 2.565 (1.79), 2.581 (1.33), 2.608 (2.16), 2.650 (0.82), 2.664 (0.58), 2.669 (0.55), 2.710 (0.51 ), 3.269 (0.51 ), 3.287 (0.87), 3.343 (0.65), 3.356 (0.58), 3.365 (0.60), 3.392 (0.70), 3.401 (0.73), 3.454 (0.51 ), 3.463 (0.55), 3.490 (0.74), 3.498 (0.72), 3.623 (1.74), 3.635 (1.32), 3.652 (1.93), 3.662 (1.55), 3.677 (1.1 1 ), 3.685 (1 .06), 3.721 (1.60), 3.744 (1.68), 3.768 (1.41 ), 3.776 (1.09), 3.785 (1.18), 3.854 (2.16), 4.186 (2.45), 4.204 (7.35), 4.222 (7.28), 4.240 (2.37), 4.665 (1.06), 4.674 (1.28), 4.681 (1.40), 4.690 (1 .09), 4.723 (1.42), 4.732 (1.58), 4.739 (1.87), 4.747 (2.37), 4.787 (10.29), 4.792 (7.03), 4.796 (7.44), 4.835 (0.85), 5.257 (1.08), 5.389 (1.47), 5.51 1 (0.79), 6.626 (7.19).
Beispiel 361
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[1-ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H
yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000694_0001
(5S)-2-{[1 -Ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (99.9 mg, 91 % Reinheit, 254 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (125 mg, 330 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 760 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (43.7 mg, 304 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.8 mg (40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (3.10), 1 .244 (0.66), 1 .259 (0.70), 1 .274 (0.45), 1 .351 (7.19), 1 .369 (14.93), 1 .387 (7.30), 1.669 (1.28), 1 .705 (1.30), 1.717 (1.51 ), 1 .726 (1 .67), 1 .921 (0.54), 1 .956 (1 .24), 2.002 (1.57), 2.026 (0.97), 2.036 (1.10), 2.044 (1.18), 2.051 (1.10), 2.060 (0.95), 2.071 (0.85), 2.079 (0.97), 2.086 (0.81 ), 2.327 (0.64), 2.366 (0.85), 2.524 (2.40), 2.566 (2.56), 2.576 (1 .78), 2.591 (2.40), 2.603 (3.14), 2.615 (1.76), 2.634 (0.68), 2.645 (1 .07), 2.670 (0.79), 2.710 (0.91 ), 3.484 (2.25), 3.505 (1 .69), 3.515 (1.65), 3.524 (1 .36), 3.533 (1.30), 3.557 (0.83), 3.566 (1 .01 ), 3.610 (0.97), 3.623 (1 .05), 3.643 (0.70), 3.656 (0.76), 3.666 (0.99), 3.679 (1.80), 3.690 (1 .16), 3.699 (1.10), 3.712 (1 .51 ), 3.724 (1.36), 3.743 (1 .07), 3.755 (1.10), 3.775 (0.89), 3.789 (0.60), 3.865 (0.79), 3.902 (0.60), 3.928 (0.79), 3.941 (0.89), 3.956 (0.58), 3.977 (0.91 ), 3.991 (0.91 ), 4.005 (0.62), 4.020 (0.52), 4.128 (0.54), 4.143 (0.62), 4.156 (0.68), 4.169 (1.07), 4.185 (2.79), 4.204 (7.26), 4.222 (7.15), 4.240 (2.40), 4.751 (1 .01 ), 4.767 (2.34), 4.791 (16.00), 4.798 (7.81 ), 4.838 (0.79), 5.254 (0.87), 5.265 (0.87), 5.274 (1.01 ), 5.284 (0.97), 5.296 (0.64), 5.31 1 (0.60), 5.329 (0.74), 5.337 (0.74), 5.351 (0.77), 5.364 (0.74), 5.374 (1.01 ), 5.387 (1.12), 5.398 (0.87), 5.406 (0.89), 5.427 (0.60), 5.440 (0.62), 5.458 (0.74), 5.472 (0.74), 5.480 (0.77), 5.494 (0.60), 6.619 (5.44), 6.624 (6.20). Beispiel 362
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[1 -ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazo
yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000695_0001
(5S)-2-{[1 -Ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (99.9 mg, 91 % Reinheit, 254 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (125 mg, 330 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 760 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (43.7 mg, 304 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 49.8 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.74), 0.008 (1.80), 1 .350 (7.76), 1.368 (16.00), 1 .386 (7.57), 1.685 (0.98), 1.701 (1 .16), 1.714 (1.30), 1.722 (1.30), 1.971 (1 .06), 1.984 (1.07), 1.995 (1.23), 2.020 (0.91 ), 2.030 (0.86), 2.039 (0.91 ), 2.046 (0.91 ), 2.056 (0.86), 2.066 (0.68), 2.074 (0.66), 2.082 (0.58), 2.327 (0.54), 2.366 (0.66), 2.379 (0.73), 2.408 (0.88), 2.429 (0.89), 2.563 (2.10), 2.572 (2.36), 2.587 (2.57), 2.604 (2.36), 2.615 (1 .1 1 ), 2.646 (0.69), 2.670 (0.52), 2.710 (0.45), 3.368 (1.56), 3.527 (1.26), 3.546 (1.89), 3.562 (0.89), 3.568 (0.88), 3.666 (0.91 ), 3.700 (1.05), 3.731 (0.76), 3.762 (1.37), 3.782 (0.84), 3.793 (1 .22), 3.808 (1.07), 3.826 (0.73), 3.889 (0.49), 3.907 (1.08), 3.926 (0.62), 3.934 (0.74), 3.992 (0.69), 4.021 (0.49), 4.034
(0.60), 4.141 (0.43), 4.186 (2.33), 4.204 (6.79), 4.222 (6.20), 4.240 (1 .95), 4.731 (0.93), 4.746
(1.32), 4.791 (6.98), 4.797 (8.50), 4.815 (1.25), 4.820 (1.29), 4.830 (0.96), 4.836 (0.88), 6.622 (6.40). Beispiel 363
(5S)-2-{[1 -Ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]methyl}-5-[(3-fluorazetidi
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000696_0001
(5S)-2-{[1 -Ethyl-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-5-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (99.9 mg, 91 % Reinheit, 254 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (125 mg, 330 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 760 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (33.9 mg, 304 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 50.6 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.83), -0.008 (6.74), 0.008 (7.66), 0.146 (0.87), 1 .349 (7.70), 1 .366 (16.00), 1 .384 (8.39), 1.708 (3.48), 1 .948 (1.60), 2.022 (1.47), 2.072 (0.69), 2.327 (1.24), 2.366 (1 .70), 2.522 (4.08), 2.526 (3.26), 2.580 (3.62), 2.594 (4.58), 2.607 (2.34), 2.622 (1.01 ), 2.637 (1 .51 ), 2.650 (0.73), 2.665 (1 .28), 2.670 (1.60), 2.710 (1 .93), 3.922 (1.05), 3.951 (0.96), 3.985 (1 .15), 4.008 (0.69), 4.155 (0.64), 4.185 (2.89), 4.203 (7.70), 4.220 (7.89), 4.239 (3.21 ), 4.257 (1.47), 4.281 (1.19), 4.31 1 (0.92), 4.346 (0.73), 4.391 (0.73), 4.429 (0.50), 4.455 (0.69), 4.517 (2.70), 4.529 (4.17), 4.541 (2.57), 4.568 (0.60), 4.624 (0.50), 4.636 (0.60), 4.673 (0.55), 4.691 (0.60), 4.715 (0.50), 4.795 (15.08), 5.351 (0.73), 5.403 (0.69), 5.493 (0.69), 5.546 (0.64), 6.632 (7.61 ).
Beispiel 364 (58)-5-[(3,3-ΟϊίΙυοφγΓΓθΝάϊη-1-γΙ)θ3Γ οηγΙ]-2^[2-(ίήίΙυοΓ ΘίήγΙ)-1,3-ίήϊ3ζοΙ-4-γΙ] ΘίήγΙ^
5!6!7!8-tetrahydro[1!2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000697_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 144 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (70.8 mg, 187 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (75 μΙ, 430 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (24.7 mg, 172 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, ΙΟμηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 12.0 mg (19 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.35), -0.008 (11.66), 0.008 (10.84), 0.146 (1.41), 1.236 (0.59), 1.684 (2.05), 1.733 (2.64), 1.986 (2.23), 2.001 (2.23), 2.012 (2.58), 2.035 (1.99), 2.045 (1.82), 2.054 (1.93), 2.061 (1.93), 2.073 (3.69), 2.081 (1.41), 2.089 (1.41), 2.097 (1.29), 2.327 (1.23), 2.366 (1.99), 2.381 (1.47), 2.410 (1.76), 2.430 (1.64), 2.451 (1.11), 2.573 (6.33), 2.583 (5.16), 2.598 (5.74), 2.612 (5.63), 2.625 (2.99), 2.642 (1.35), 2.654 (1.88), 2.669 (2.17), 2.710 (1.88), 3.538 (2.70), 3.550 (3.69), 3.558 (3.93), 3.568 (2.29), 3.577 (2.17), 3.637 (0.76), 3.670 (2.34), 3.704 (2.75), 3.741 (1.93), 3.774 (3.22), 3.789 (1.99), 3.797 (1.82), 3.807 (3.46), 3.814 (3.05), 3.833 (1.35), 3.895 (1.29), 3.914 (2.64), 3.932 (1.52), 3.940 (1.93), 3.958 (0.94), 3.971 (0.82), 4.000 (1.64), 4.013 (0.94), 4.028 (1.17), 4.042 (1.58), 4.070 (0.88), 4.151 (1.00), 4.182 (1.52), 4.208 (1.47), 4.238 (0.70), 4.758 (2.11), 4.772 (2.93), 4.782 (2.17), 4.831 (2.23), 4.846 (2.87), 4.856 (2.17), 4.957 (2.23), 4.997 (14.01), 5.011 (16.00), 5.051 (2.70), 7.889 (14.07).
Beispiel 365
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[2-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000698_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 287 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (142 mg, 373 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 860 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (43.3 mg, 345 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 28.0 mg (23 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.75), -0.008 (6.39), 0.008 (6.48), 0.146 (0.77), 1 .717 (2.91 ), 1 .727 (4.25), 1.740 (5.22), 1 .880 (0.95), 1.890 (0.97), 1 .913 (1 .23), 1.968 (0.71 ), 1 .994 (1.54), 2.003 (1 .43), 2.029 (2.36), 2.086 (3.06), 2.105 (3.66), 2.122 (2.23), 2.137 (2.42), 2.172 (0.75), 2.220 (1 .37), 2.240 (1.39), 2.270 (1 .85), 2.327 (0.93), 2.366 (0.84), 2.525 (2.78), 2.567 (2.80), 2.577 (3.33), 2.593 (2.73), 2.616 (4.25), 2.659 (1.70), 2.669 (1 .48), 2.710 (0.86), 3.274 (1.26), 3.348 (1 .26), 3.362 (1.15), 3.370 (1 .19), 3.397 (1.34), 3.406 (1 .34), 3.459 (0.97), 3.468 (1.04), 3.495 (1 .39), 3.504 (1.34), 3.614 (0.90), 3.638 (3.94), 3.657 (4.08), 3.665 (2.84), 3.683 (2.51 ), 3.698 (1 .81 ), 3.729 (2.27), 3.749 (3.24), 3.774 (2.60), 3.793 (2.12), 3.825 (0.51 ), 3.862 (4.19), 4.691 (1 .98), 4.700 (2.45), 4.707 (2.60), 4.716 (2.03), 4.748 (2.58), 4.757 (3.02), 4.763 (3.37), 4.772 (2.45), 4.953 (2.95), 4.993 (16.00), 5.01 1 (10.53), 5.050 (1 .98), 5.258 (2.01 ), 5.384 (2.73), 5.390 (2.80), 5.517 (1 .48), 5.944 (0.64), 7.887 (12.65).
Beispiel 366
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-4- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000698_0002
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 287 μmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (142 mg, 373 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 860 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)- 3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (49.5 mg, 345 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 25.0 mg (20 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.19), -0.008 (10.41 ), 0.008 (9.40), 0.146 (1.23), 1.673 (1.94), 1 .739 (2.42), 1.972 (1.83), 2.017 (2.39), 2.041 (1.53), 2.051 (1.72), 2.058 (1.90), 2.066 (1.79), 2.086 (1.34), 2.094 (1.49), 2.102 (1.27), 2.327 (1 .31 ), 2.366 (1.34), 2.523 (4.21 ), 2.566 (3.10), 2.577 (3.84), 2.600 (3.92), 2.612 (5.22), 2.624 (3.02), 2.642 (1.08), 2.654 (1.75), 2.669 (1.94), 2.710 (1.49), 3.457 (1.01 ), 3.482 (1.16), 3.490 (1 .94), 3.501 (1.42), 3.512 (1.49), 3.522 (1.53), 3.535 (1.75), 3.545 (1.94), 3.554 (1.12), 3.577 (1 .23), 3.616 (1.31 ), 3.630 (1.49), 3.650 (0.86), 3.663 (1.08), 3.672 (1.38), 3.687 (2.35), 3.702 (2.01 ), 3.720 (2.09), 3.735 (2.05), 3.752 (1.60), 3.765 (1.75), 3.785 (1.34), 3.799 (0.82), 3.873 (1 .27), 3.909 (0.97), 3.932 (1.31 ), 3.946 (1.45), 3.961 (0.86), 3.981 (1.31 ), 3.995 (1.34), 4.010 (0.86), 4.024 (0.75), 4.135 (0.90), 4.150 (0.97), 4.164 (0.97), 4.178 (1.57), 4.191 (1.12), 4.204 (1 .01 ), 4.220 (0.90), 4.807 (5.48), 4.957 (2.50), 4.997 (16.00), 5.008 (8.80), 5.013 (9.10), 5.054 (1.60), 5.255 (1 .31 ), 5.266 (1.34), 5.277 (1.57), 5.286 (1.27), 5.297 (1.01 ), 5.331 (1.16), 5.338 (1.08), 5.352 (1.27), 5.366 (1.08), 5.377 (1.60), 5.389 (1.72), 5.408 (1.49), 5.429 (0.97), 5.474 (1 .16), 5.482 (1.23), 5.496 (0.97), 7.880 (8.13), 7.889 (9.14). Beispiel 367
(2S)-1-{[(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-yl]carbonyl}pyrrolidin-2-carbonitril
Figure imgf000699_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 144 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (70.8 mg, 187 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (75 μΙ, 430 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (2S)- Pyrrolidin-2-carbonitrilhydrochlorid (22.8 mg, 172 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 20.0 mg (33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), -0.008 (6.45), 0.008 (6.32), 0.146 (0.70), 1 .245 (0.52), 1 .260 (0.70), 1.396 (0.83), 1 .665 (1 .66), 1.791 (2.18), 1 .805 (1 .66), 2.048 (6.84), 2.061 (8.33), 2.080 (8.28), 2.096 (4.45), 2.107 (3.27), 2.1 17 (3.57), 2.138 (3.05), 2.152 (4.23), 2.163 (3.40), 2.178 (1 .44), 2.187 (1.92), 2.207 (4.10), 2.219 (1.40), 2.226 (3.88), 2.238 (2.44), 2.246 (1.35), 2.258 (1 .96), 2.278 (0.78), 2.328 (1 .57), 2.366 (1.61 ), 2.523 (3.97), 2.574 (3.62), 2.589 (3.10), 2.600 (3.36), 2.614 (2.57), 2.632 (2.40), 2.644 (4.40), 2.657 (2.66), 2.674 (2.27), 2.686 (1.79), 2.710 (1.79), 3.512 (0.39), 3.679 (6.67), 3.696 (13.47), 3.712 (6.63), 4.788 (4.80), 4.799 (5.06), 4.809 (5.84), 4.819 (6.37), 4.824 (5.01 ), 4.830 (5.32), 4.839 (3.71 ), 4.964 (1.40), 5.004 (16.00), 5.010 (15.83), 5.051 (1.35), 7.880 (13.34).
Beispiel 368
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000700_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (63.9 mg, 187 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (92.0 mg, 243 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (98 μΙ, 560 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (32.2 mg, 224 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 35.5 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (8.08), 0.008 (7.97), 0.146 (0.87), 1 .695 (1.03), 1 .753 (1 .26), 1.916 (0.49), 1 .981 (0.72), 2.037 (1.38), 2.328 (1 .10), 2.366 (1.33), 2.384 (0.82), 2.41 1 (1 .00), 2.431 (0.97), 2.570 (2.74), 2.584 (2.10), 2.594 (2.21 ), 2.609 (2.18), 2.628 (2.23), 2.669 (1 .92), 2.710 (1.00), 3.546 (1 .15), 3.557 (1.62), 3.566 (1 .72), 3.576 (1.05), 3.585 (0.95), 3.678 (1 .08), 3.712 (1.28), 3.749 (0.85), 3.783 (1.44), 3.795 (0.95), 3.821 (1.56), 3.840 (0.56), 3.899 (0.54), 3.918 (1.23), 3.944 (0.87), 3.977 (0.41 ), 4.006 (0.79), 4.049 (0.69), 4.076 (0.41 ), 4.156 (0.49), 4.188 (0.74), 4.213 (0.67), 4.788 (1.00), 4.803 (1 .41 ), 4.812 (0.97), 4.859 (0.97), 4.874 (1.41 ), 4.884 (0.95), 5.012 (16.00), 7.404 (3.54), 7.424 (3.67), 7.829 (4.00), 7.848 (4.72), 8.081 (2.38), 8.101 (4.18), 8.121 (2.05).
Beispiel 369
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000701_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (63.9 mg, 187 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (92.0 mg, 243 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (98 μΙ, 560 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (25.0 mg, 224 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut N,N-Diisopropylethylamin (30 μΙ, 171 μηηοΙ) und 3- Fluorazetidinhydrochlorid (10.0 mg, 90 μηηοΙ) zugegeben und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 48.0 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0.149 (0.59), -0.008 (5.08), 0.146 (0.62), 1.689 (1.49), 1.699 (2.17), 1.723 (3.40), 1.733 (3.51 ), 1 .989 (2.24), 2.001 (2.24), 2.050 (1.98), 2.073 (2.86), 2.327 (0.73), 2.366 (0.61 ), 2.559 (2.89), 2.577 (2.84), 2.603 (3.43), 2.617 (5.09), 2.630 (2.65), 2.647 (0.99), 2.660 (1 .92), 2.670 (1.45), 2.710 (0.69), 3.910 (0.73), 3.936 (1.52), 3.965 (1.55), 3.997 (1.55), 4.026 (0.88), 4.166 (0.65), 4.180 (0.75), 4.194 (0.62), 4.231 (1.23), 4.245 (1.23), 4.281 (1.49), 4.312 (1.53), 4.344 (0.86), 4.371 (1.52), 4.396 (1 .02), 4.431 (0.73), 4.460 (0.93), 4.516 (0.70), 4.530 (0.83), 4.572 (4.49), 4.586 (6.34), 4.598 (4.31 ), 4.637 (0.69), 4.654 (0.77), 4.688 (0.73), 4.705 (0.73), 4.730 (0.59), 5.015 (16.00), 5.354 (0.97), 5.405 (0.94), 5.497 (0.96), 5.548 (0.96), 6.957 (0.24), 7.086 (0.29), 7.213 (0.26), 7.419 (6.28), 7.439 (6.67), 7.827 (6.31 ), 7.847 (7.44), 8.079 (3.43), 8.099 (6.16), 8.1 18 (2.92), 9.029 (0.16), 9.156 (0.19).
Beispiel 370
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]m
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000702_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]m^
a]pyridin-5-carbonsäure (63.9 mg, 187 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (92.0 mg, 243 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (98 μΙ, 560 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (28.1 mg, 224 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut N,N-Diisopropylethylamin (30 μΙ, 171 μηηοΙ) und 3-Fluorazetidinhydrochlorid (10.0 mg, 90 μηηοΙ) zugegeben und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.8 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.00), -0.008 (8.75), 0.008 (7.10), 0.146 (0.96), 1 .751 (2.34), 1 .901 (0.50), 1.941 (0.73), 2.006 (0.58), 2.063 (1.27), 2.073 (2.26), 2.086 (1.61 ), 2.106 (1.76), 2.121 (1 .61 ), 2.271 (0.96), 2.327 (1 .27), 2.366 (1.50), 2.524 (2.92), 2.562 (1.84), 2.578 (1.46), 2.588 (1 .61 ), 2.603 (1.34), 2.630 (2.30), 2.670 (1.88), 2.710 (1 .42), 3.356 (0.54), 3.377 (0.58), 3.404 (0.61 ), 3.413 (0.65), 3.476 (0.50), 3.502 (0.73), 3.51 1 (0.65), 3.616 (0.50), 3.641 (2.34), 3.659 (1 .76), 3.684 (1.34), 3.705 (0.88), 3.739 (1.34), 3.758 (1.53), 3.782 (1.34), 3.801 (1.04), 3.867 (2.07), 4.715 (1.04), 4.725 (1 .30), 4.732 (1.34), 4.740 (1 .00), 4.773 (1.34), 4.782 (1.46), 4.788 (1.73), 4.796 (1.27), 5.008 (16.00), 5.261 (1.00), 5.384 (1.34), 5.392 (1 .34), 5.514 (0.77), 7.405 (3.84), 7.425 (4.14), 7.828 (4.37), 7.848 (5.06), 8.081 (2.76), 8.101 (4.95), 8.121 (2.34).
Beispiel 371
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-^
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000703_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]m^
a]pyridin-5-carbonsäure (63.9 mg, 187 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (92.0 mg, 243 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (98 μΙ, 560 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (32.2 mg, 224 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 35.4 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.151 (0.30), -0.010 (2.83), 0.006 (2.53), 0.144 (0.31 ), 1 .680 (0.68), 1 .757 (16.00), 1 .994 (0.65), 2.041 (1.03), 2.072 (3.14), 2.084 (0.76), 2.327 (0.35), 2.365 (0.46), 2.560 (0.94), 2.575 (0.99), 2.586 (1 .23), 2.597 (0.93), 2.612 (1 .29), 2.624 (1.74), 2.637 (1.02), 2.668 (0.83), 2.709 (0.47), 3.461 (0.31 ), 3.496 (0.66), 3.518 (0.57), 3.527 (0.57), 3.551 (0.57), 3.581 (0.40), 3.624 (0.44), 3.638 (0.51 ), 3.679 (0.48), 3.694 (0.89), 3.709 (0.66), 3.727 (0.71 ), 3.741 (0.69), 3.760 (0.58), 3.772 (0.56), 3.876 (0.42), 3.938 (0.41 ), 3.952 (0.47), 3.988 (0.46), 4.002 (0.46), 4.180 (0.57), 4.207 (0.37), 4.61 1 (2.51 ), 4.833 (2.42), 5.010 (9.06), 5.276 (0.52), 5.409 (0.53), 5.457 (0.44), 7.401 (2.26), 7.421 (2.43), 7.827 (2.30), 7.846 (2.69), 8.081 (1 .33), 8.100 (2.38), 8.120 (1.12).
Beispiel 372
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3R,4S)-3,4-difluo
yl]carbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000704_0001
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (70.0 mg, 186 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (91.6 mg, 242 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (97 μΙ, 560 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)- 3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (32.0 mg, 223 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 53.4 mg (62 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.41 ), -0.008 (3.04), 0.008 (3.60), 1.175 (0.45), 1 .669 (1.31 ), 1 .737 (1.59), 1.988 (1.92), 2.028 (1.81 ), 2.073 (10.98), 2.327 (1 .40), 2.366 (0.71 ), 2.569 (2.50), 2.579 (1 .72), 2.593 (2.39), 2.607 (3.34), 2.619 (1.90), 2.649 (1 .21 ), 2.670 (1.51 ), 2.690 (1.53), 2.710 (0.73), 3.490 (1.03), 3.512 (1 .31 ), 3.554 (0.93), 3.616 (0.86), 3.629 (0.95), 3.672 (1.55), 3.685 (1 .90), 3.705 (1.36), 3.719 (1 .42), 3.750 (1.21 ), 3.771 (0.95), 3.869 (0.88), 3.930 (0.90), 3.943 (0.99), 3.979 (0.97), 3.993 (0.84), 4.008 (0.60), 4.021 (0.67), 4.147 (0.67), 4.173 (1.01 ), 4.187 (0.75), 4.200 (0.62), 4.215 (0.65), 4.810 (2.63), 4.825 (3.36), 4.835 (2.28), 5.040 (16.00), 5.274 (1.01 ), 5.351 (0.82), 5.388 (1.03), 5.455 (0.82), 7.718 (9.09), 8.901 (8.66). Beispiel 373
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3-hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000705_0001
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (70.0 mg, 186 μmol) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (91.6 mg, 242 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (97 μΙ, 560 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde Azetidin-3- olhydrochlorid (24.4 mg, 223 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.0 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .32), -0.008 (1 1.98), 0.008 (10.40), 0.146 (1.38), 1.725 (2.70), 1.919 (1.25), 1.953 (2.77), 2.005 (1.78), 2.015 (1 .98), 2.327 (2.50), 2.366 (2.44), 2.523 (9.02), 2.569 (2.30), 2.581 (2.57), 2.594 (4.48), 2.606 (2.44), 2.624 (1.12), 2.636 (1.65), 2.669 (2.63), 2.710 (2.57), 3.606 (1.65), 3.627 (2.90), 3.652 (1 .65), 3.663 (1.51 ), 3.934 (1.65), 3.947 (1.98), 4.021 (2.44), 4.042 (3.29), 4.066 (1.45), 4.091 (1 .25), 4.107 (1.58), 4.131 (1.25), 4.349 (1.19), 4.366 (2.04), 4.386 (1.51 ), 4.495 (4.08), 4.509 (4.48), 4.531 (4.67), 4.546 (4.41 ), 5.037 (16.00), 5.802 (4.94), 7.731 (14.22), 8.898 (5.99).
Beispiel 374
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 - yl]carbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
H
Figure imgf000705_0002
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (70.0 mg, 186 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (91.6 mg, 242 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (97 μΙ, 560 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)- Pyrrolidin-3-olhydrochlorid (27.6 mg, 223 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 47.2 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.73), -0.008 (6.82), 0.008 (5.51 ), 0.146 (0.70), 1 .406 (0.61 ), 1 .739 (3.21 ), 1.848 (1.56), 1 .858 (2.05), 1.879 (2.1 1 ), 1 .973 (2.36), 1.983 (2.48), 1 .995 (3.00), 2.006 (3.18), 2.017 (2.69), 2.068 (1 .68), 2.327 (1.38), 2.366 (1 .01 ), 2.523 (5.84), 2.605 (4.10), 2.647 (1 .71 ), 2.669 (1.65), 2.709 (1 .13), 2.874 (0.92), 3.201 (1 .01 ), 3.232 (1.44), 3.342 (2.63), 3.368 (3.24), 3.386 (2.36), 3.421 (0.92), 3.431 (0.89), 3.453 (1 .62), 3.482 (1.53), 3.549 (1.25), 3.564 (2.17), 3.573 (2.39), 3.588 (1 .71 ), 3.654 (1.96), 3.680 (1 .47), 3.697 (0.49), 3.755 (0.92), 4.268 (1 .99), 4.360 (2.02), 4.704 (1 .16), 4.713 (1.25), 4.720 (1 .44), 4.727 (1.10), 4.756 (2.23), 4.762 (1.87), 4.826 (1.22), 4.953 (4.10), 4.961 (3.46), 5.034 (16.00), 5.073 (5.54), 5.082 (5.38), 7.714 (6.70), 7.720 (8.08), 8.902 (1 1.96).
Beispiel 375
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000706_0001
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (70.0 mg, 186 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (91.6 mg, 242 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (97 μΙ, 560 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3- Fluorazetidinhydrochlorid (24.9 mg, 223 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 42.0 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (6.01 ), 0.008 (5.20), 0.146 (0.71 ), 1 .691 (1.93), 1 .715 (3.51 ), 1.970 (1.70), 2.038 (1 .49), 2.327 (1.08), 2.366 (0.53), 2.560 (2.77), 2.585 (3.14), 2.598 (4.47), 2.612 (2.34), 2.628 (0.96), 2.641 (1.56), 2.669 (1 .24), 2.710 (0.66), 3.908 (0.99), 3.937 (1 .21 ), 3.999 (1.08), 4.174 (0.64), 4.21 1 (1.05), 4.226 (1 .12), 4.259 (1.10), 4.278 (1.21 ), 4.305 (1 .15), 4.335 (0.64), 4.365 (1 .17), 4.392 (0.76), 4.431 (0.57), 4.455 (0.71 ), 4.522 (0.64), 4.557 (2.73), 4.569 (4.40), 4.581 (2.84), 4.639 (0.60), 4.677 (0.60), 5.044 (16.00), 5.355 (0.71 ), 5.402 (0.73), 5.498 (0.76), 5.546 (0.76), 7.737 (10.15), 8.891 (4.17), 8.902 (4.15).
Beispiel 376
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpy
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000707_0001
(5S)-2-{[5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (70.0 mg, 186 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (91.6 mg, 242 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (97 μΙ, 560 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (28.0 mg, 223 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 50.3 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.07), -0.008 (10.68), 0.008 (7.72), 0.146 (1.1 1 ), 1.736 (2.73), 1.929 (0.59), 2.006 (2.25), 2.017 (2.00), 2.073 (4.25), 2.087 (2.03), 2.106 (2.07), 2.137 (1.59), 2.255 (1.15), 2.327 (1.59), 2.366 (1.22), 2.523 (5.73), 2.567 (2.44), 2.583 (1.81 ), 2.597 (2.1 1 ), 2.608 (3.55), 2.620 (2.18), 2.650 (1.33), 2.665 (1 .81 ), 2.670 (1.92), 2.709 (1.33), 3.352 (1.37), 3.371 (1.33), 3.398 (1.00), 3.468 (0.67), 3.495 (1 .18), 3.504 (1.22), 3.525 (1.52), 3.554 (1.37), 3.593 (1.92), 3.628 (1.26), 3.652 (1.63), 3.686 (1 .15), 3.725 (1.22), 3.747 (1.52), 3.776 (1.29), 3.856 (1.66), 3.920 (0.55), 3.943 (1.03), 3.985 (0.52), 4.009 (0.55), 4.705 (0.85), 4.714 (0.96), 4.721 (1.03), 4.730 (0.78), 4.764 (1.07), 4.779 (1 .22), 4.788 (0.92), 4.833 (0.78), 4.846 (1.26), 4.856 (0.74), 4.869 (0.85), 4.884 (1 .03), 4.893 (0.81 ), 5.039 (16.00), 5.258 (1.07), 5.349 (0.70), 5.389 (1.18), 5.481 (0.63), 5.515 (0.63), 7.717 (8.46), 8.903 (7.94). Beispiel 377
(58)-2-[(5-ΟήΙοφγή(1ϊη-2-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-5-[(3,3-(1ϊίΙυοφγΓτοΝ(1ϊη-1-γΙ)θ3Γ οηγΙ]-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000708_0001
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!67,8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-5- carbonsäure (100 mg, 324 μιτιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (160 mg, 421 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (170 μΙ, 970 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (55.8 mg, 389 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut N,N-Diisopropylethylamin (170 μΙ, 970 μηηοΙ) zugegeben und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 47.0 mg (36 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (5.97), 0.008 (5.29), 0.146 (0.69), 1 .248 (1.05), 1 .265 (1 .41 ), 1.284 (0.90), 1 .41 1 (1 .30), 1.699 (1.41 ), 1 .714 (1 .52), 1.727 (1.81 ), 1 .917 (0.69), 1 .981 (1 .63), 1.992 (1.52), 2.021 (1 .70), 2.049 (1.23), 2.065 (1 .34), 2.074 (1.38), 2.086 (1.12), 2.093 (1 .05), 2.328 (1.19), 2.366 (1 .67), 2.381 (1.01 ), 2.41 1 (1 .27), 2.430 (1.27), 2.452 (0.98), 2.569 (4.05), 2.578 (3.08), 2.593 (3.62), 2.608 (3.80), 2.620 (1 .85), 2.651 (1.09), 2.665 (1.34), 2.670 (1 .38), 2.710 (1.34), 3.538 (1 .88), 3.556 (2.82), 3.570 (1 .52), 3.577 (1.48), 3.640 (0.51 ), 3.672 (1 .52), 3.705 (1.74), 3.740 (1 .38), 3.774 (2.28), 3.791 (1 .30), 3.808 (2.14), 3.817 (1.85), 3.835 (0.94), 3.894 (0.83), 3.912 (1 .77), 3.931 (0.98), 3.938 (1 .27), 3.957 (0.58), 3.973 (0.51 ), 4.001 (1 .09), 4.030 (0.76), 4.044 (1 .01 ), 4.072 (0.62), 4.148 (0.65), 4.180 (0.94), 4.204 (0.94), 4.234 (0.43), 4.761 (1.41 ), 4.776 (1 .92), 4.786 (1.41 ), 4.836 (1.45), 4.852 (1.92), 4.861 (1.48), 4.914 (16.00), 4.947 (0.47), 4.955 (0.76), 7.199 (6.12), 7.220 (6.66), 7.914 (4.38), 7.920 (4.52), 7.935 (4.24), 7.941 (4.34), 8.572 (5.39), 8.578 (5.29).
Beispiel 378
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000709_0001
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!67!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (100 mg, 324 μιτιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (160 mg, 421 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (170 μΙ, 970 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (55.8 mg, 389 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 10.0 mg (8 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .28) 0.008 (1 .25), 1.656 (0 ■94), 1 669 (1 15),
1 682 (1 23) 1 692 (1 .08), 1.707 (0.89), 1 .718 (1 .18), 1.729 (1.39), 1 .740 (1 56), 1 753 (1 30),
1 936 (0 50) 1 943 (0.52), 1.978 (1.16), 1 .986 (1 .06), 2.000 (0.81 ), 2.021 (1 50), 2 045 (0 97),
2 055 (1 06) 2 063 (1 .17), 2.073 (2.34), 2.090 (0.84), 2.098 (0.92), 2.106 (0 78), 2 582 (1 56),
2 596 (2 30) 2 608 (3.05), 2.620 (1.71 ), 2.639 (0.60), 2.650 (0.98), 2.663 (0 53), 3 322 (2 23),
3 449 (0 59) 3 459 (0.81 ), 3.468 (0.57), 3.483 (0.84), 3.493 (1.38), 3.502 (1 01 ), 3 514 (1 18),
3 524 (1 17) 3 535 (1 .04), 3.547 (1.13), 3.555 (0.73), 3.568 (0.60), 3.578 (0 81 ), 3 588 (0 54),
3 619 (0 83) 3 633 (0.93), 3.652 (0.59), 3.666 (0.67), 3.674 (0.91 ), 3.688 (1 62), 3 701 (1 1 1 ),
3 707 (1 12) 3 722 (1.44), 3.736 (1.26), 3.753 (1.04), 3.765 (1.10), 3.786 (0 86), 3 799 (0 54),
3 852 (0 50) 3 864 (0.63), 3.871 (0.79), 3.900 (0.51 ), 3.907 (0.56), 3.912 (0 56), 3 919 (0 49),
3 934 (0 75) 3 947 (0.88), 3.962 (0.53), 3.977 (0.62), 3.984 (0.83), 3.997 (0 85), 4 012 (0 55),
4 026 (0 49) 4 133 (0.53), 4.148 (0.61 ), 4.162 (0.58), 4.175 (0.98), 4.189 (0 67), 4 202 (0 59),
4 217 (0 54) 4 798 (2.25), 4.81 1 (3.22), 4.821 (2.12), 4.870 (0.57), 4.91 1 (16 ■00), 4 958 (0 47),
5 256 (0 79) 5 265 (0.86), 5.276 (0.95), 5.287 (0.84), 5.299 (0.55), 5.314 (0 65), 5 322 (0 61 ),
5 329 (0 68) 5 338 (0.66), 5.344 (0.62), 5.353 (0.76), 5.366 (0.68), 5.381 (0 83), 5 388 (1 01 ),
5 398 (0 80) 5 408 (0.91 ), 5.418 (0.84), 5.429 (0.64), 5.443 (0.61 ), 5.451 (0 67), 5 457 (0 67),
5 465 (0 71 ) 5 475 (0.66), 5.482 (0.62), 5.495 (0.55), 7.197 (3.48), 7.200 (3 78), 7 218 (3 76),
7 220 (4 05) 7 912 (2.52), 7.915 (3.07), 7.918 (2.95), 7.921 (2.92), 7.933 (2 46), 7 935 (2 96),
7 939 (2 85) 7 941 (2.78), 8.215 (0.62), 8.571 (3.84), 8.573 (3.84), 8.577 (3.84).
Beispiel 379 (58)-2-[(5-ΟΐΊΐοφγή(1ϊη-2-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-5-[(3-ίΙυοΓ3ΖΘίϊ(1ϊη-1 -γΙ)θ3Γΐ3οηγΙ]-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000710_0001
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!67,8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-5- carbonsäure (100 mg, 324 μιτιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (160 mg, 421 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (170 μΙ, 970 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (43.4 mg, 389 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand über praparative HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 .00 mg (1 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.02), -0.008 (8.51 ), 0.008 (5.75), 0.146 (0.64), 1 .722 (4.09), 1 .969 (2.04), 2.029 (1.71 ), 2.040 (1 .76), 2.328 (1.76), 2.366 (1 .97), 2.564 (3.17), 2.584 (3.86), 2.598 (4.65), 2.61 1 (2.35), 2.626 (0.92), 2.640 (1.46), 2.653 (0.72), 2.670 (0.82), 2.710 (0.66), 3.904 (0.77), 3.929 (1.38), 3.957 (1 .30), 3.990 (1.33), 4.017 (0.77), 4.159 (0.69), 4.173 (0.77), 4.237 (1 .15), 4.287 (1.38), 4.316 (1 .20), 4.343 (0.84), 4.368 (1 .35), 4.397 (0.95), 4.432 (0.74), 4.459 (0.89), 4.513 (0.87), 4.559 (4.75), 4.647 (0.74), 4.683 (0.69), 4.700 (0.69), 4.724 (0.54), 4.915 (16.00), 5.356 (0.84), 5.404 (0.87), 5.499 (0.84), 5.546 (0.84), 7.212 (7.00), 7.234 (7.44), 7.912 (3.55), 7.918 (3.65), 7.933 (3.35), 7.938 (3.35), 8.571 (3.40).
Beispiel 380
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000711_0001
(5S)-2-[(5-Methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (45.0 mg, 148 μmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (72.9 mg, 192 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (77 μΙ, 440 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (25.5 mg, 177 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 1 .0 mg (19 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.72), 1 .679 (0.66), 1 .720 (0.83), 1 .732 (0.84), 1 .742 (0.80), 1 .968 (0.60), 2.01 1 (0.73), 2.037 (0.49), 2.047 (0.54), 2.055 (0.57), 2.062 (0.53), 2.071 (0.45), 2.089 (0.43), 2.559 (1.35), 2.569 (0.98), 2.583 (1.23), 2.595 (1 .50), 2.607 (0.84), 2.637 (0.50), 3.491 (0.61 ), 3.501 (0.46), 3.514 (0.51 ), 3.523 (0.51 ), 3.535 (0.51 ), 3.546 (0.56), 3.619 (0.41 ), 3.632 (0.45), 3.674 (0.46), 3.688 (0.77), 3.704 (0.64), 3.721 (0.66), 3.736 (0.72), 3.754 (0.65), 3.766 (0.66), 3.787 (0.68), 3.810 (16.00), 3.871 (0.41 ), 3.947 (0.42), 3.983 (0.41 ), 4.178 (0.46), 4.787 (1 .48), 4.797 (1.73), 4.827 (6.88), 5.256 (0.42), 5.267 (0.43), 5.277 (0.49), 5.287 (0.41 ), 5.378 (0.46), 5.388 (0.53), 5.409 (0.46), 5.418 (0.41 ), 7.102 (1 .50), 7.106 (1.54), 7.124 (1.77), 7.128 (1 .82), 7.353 (1.37), 7.357 (1 .33), 7.375 (1.17), 7.379 (1 .1 1 ), 8.209 (1.99), 8.216 (1 .83).
Beispiel 381
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000712_0001
(5S)-2-[(5-Methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (45.0 mg, 148 μmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (72.9 mg, 192 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (77 μΙ, 440 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (25.5 mg, 177 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 14.0 mg (23 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0.008 (0.99), 0.008 (0.92), 1 .675 (0.28), 1.722 (0.51 ), 1.914 (0.21 ), 1.981 (0.48), 1.998 (0.36), 2.015 (0.40), 2.031 (0.33), 2.042 (0.30), 2.051 (0.30), 2.057 (0.31 ), 2.067 (0.31 ), 2.073 (0.49), 2.085 (0.24), 2.093 (0.21 ), 2.366 (0.24), 2.382 (0.26), 2.412 (0.29), 2.432 (0.29), 2.452 (0.21 ), 2.566 (0.80), 2.580 (0.84), 2.597 (0.86), 2.608 (0.55), 2.626 (0.19), 2.639 (0.26), 2.670 (0.19), 2.710 (0.18), 2.893 (0.51 ), 3.540 (0.40), 3.552 (0.54), 3.560 (0.59), 3.571 (0.34), 3.579 (0.31 ), 3.673 (0.37), 3.706 (0.40), 3.742 (0.32), 3.774 (0.51 ), 3.790 (0.33), 3.810 (16.00), 3.835 (0.26), 3.897 (0.20), 3.916 (0.41 ), 3.935 (0.23), 3.942 (0.29), 4.002 (0.25), 4.031 (0.18), 4.043 (0.23), 4.180 (0.24), 4.207 (0.23), 4.748 (0.34), 4.757 (0.39), 4.763 (0.47), 4.772 (0.33), 4.787 (0.21 ), 4.827 (3.23), 4.831 (3.75), 4.849 (0.40), 4.871 (0.23), 7.106 (1.41 ), 7.127 (1.69), 7.352 (1.06), 7.359 (1.08), 7.373 (0.91 ), 7.381 (0.93), 8.209 (1.75), 8.217 (1.73).
Beispiel 382
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000713_0001
(5S)-2-[(5-Methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (45.0 mg, 148 μmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (72.9 mg, 192 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (77 μΙ, 440 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (19.8 mg, 177 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 14.0 mg (26 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0.149 (0.34), -0.008 (3.04), 0.008 (2.32), 0.146 (0.30), 1.720 (1.27), 1.960 (0.60), 2.021 (0.51 ), 2.032 (0.53), 2.327 (0.48), 2.366 (0.51 ), 2.523 (1.43), 2.572 (1.15), 2.585 (1.45), 2.598 (0.71 ), 2.614 (0.27), 2.627 (0.42), 2.641 (0.18), 2.670 (0.46), 2.710 (0.44), 3.809 (16.00), 3.901 (0.21 ), 3.928 (0.41 ), 3.956 (0.41 ), 3.988 (0.46), 4.017 (0.23), 4.157 (0.18), 4.172 (0.21 ), 4.223 (0.32), 4.239 (0.34), 4.252 (0.30), 4.274 (0.35), 4.305 (0.37), 4.340 (0.21 ), 4.368 (0.39), 4.395 (0.25), 4.430 (0.18), 4.457 (0.25), 4.534 (0.90), 4.545 (1.45), 4.559 (0.88), 4.577 (0.23), 4.648 (0.21 ), 4.676 (0.19), 4.701 (0.19), 4.831 (5.32), 5.357 (0.25), 5.405 (0.27), 5.500 (0.25), 5.547 (0.25), 7.1 18 (2.30), 7.140 (2.76), 7.350 (1.17), 7.358 (1.15), 7.372 (0.97), 7.379 (0.99), 8.210 (1 .66).
Beispiel 383
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000714_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!67!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (62.9 mg, 204 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (100 mg, 265 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 610 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (35.1 mg, 244 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 52.6 mg (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.19), -0.008 (10.77), 0.008 (8.41 ), 0.146
(1.17) , 1.483 (6.37), 1.687 (1.00), 1.746 (1.22), 1 .980 (0.72), 2.028 (1 .32), 2.056 (0.97), 2.072 (1.69), 2.082 (0.85), 2.327 (1.17), 2.366 (1.07), 2.382 (0.85), 2.41 1 (1 .02), 2.430 (0.97), 2.452 (0.80), 2.523 (4.21 ), 2.566 (2.51 ), 2.580 (2.14), 2.591 (2.49), 2.605 (2.71 ), 2.620 (2.34), 2.632 (1.29), 2.665 (1.44), 2.670 (1.47), 2.710 (0.85), 3.541 (1.24), 3.553 (1 .74), 3.562 (1.84), 3.572 (1.07), 3.581 (0.97), 3.674 (1.12), 3.707 (1.32), 3.744 (0.87), 3.778 (1 .47), 3.791 (0.95), 3.799 (0.82), 3.81 1 (1.59), 3.836 (0.62), 3.896 (0.60), 3.915 (1.27), 3.941 (0.90), 3.960 (0.42), 4.000 (0.77), 4.030 (0.50), 4.043 (0.72), 4.072 (0.45), 4.153 (0.42), 4.182 (0.72), 4.208 (0.67), 4.776 (1.00), 4.791 (1.37), 4.801 (1.02), 4.848 (1 .09), 4.864 (1 .52), 4.873 (1 .19), 4.892 (16.00), 7.134
(4.18) , 7.153 (4.45), 7.433 (3.76), 7.453 (4.18), 7.840 (3.04), 7.860 (5.42), 7.879 (2.69).
Beispiel 384
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000715_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!67!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (62.9 mg, 204 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (100 mg, 265 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 610 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (27.3 mg, 244 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.5 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .89), -0.008 (16.00), 0.008 (15.16), 0.146 (1.89), 1.722 (3.70), 1.980 (2.17), 2.044 (1.96), 2.327 (1.75), 2.366 (1 .26), 2.574 (3.42), 2.597 (4.33), 2.61 1 (5.03), 2.625 (2.59), 2.653 (1.68), 2.670 (2.52), 2.710 (1 .33), 3.904 (0.84), 3.932 (1.61 ), 3.962 (1.54), 3.993 (1.54), 4.019 (0.98), 4.175 (0.84), 4.280 (1 .33), 4.308 (1.40), 4.368 (1.47), 4.427 (0.77), 4.456 (0.98), 4.559 (4.75), 4.574 (6.57), 4.585 (4.96), 4.652 (0.84), 4.686 (0.77), 4.705 (0.77), 4.893 (15.02), 4.898 (15.09), 5.355 (0.98), 5.405 (0.91 ), 5.497 (0.98), 5.549 (0.91 ), 7.150 (4.61 ), 7.169 (4.89), 7.433 (5.66), 7.452 (6.29), 7.839 (3.42), 7.858 (6.50), 7.877 (3.14). Beispiel 385
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000716_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!67,8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-5- carbonsäure (62.9 mg, 204 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (100 mg, 265 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 610 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (35.1 mg, 244 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 60.4 mg (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (7.33), 0.008 (6.93), 0.146 (0.97), 1 .677 (1.17), 1 .747 (1 .40), 1.988 (1.07), 2.029 (1 .43), 2.073 (5.97), 2.105 (0.87), 2.327 (0.83), 2.366 (0.83), 2.523 (2.77), 2.558 (1.87), 2.573 (1.70), 2.584 (2.30), 2.608 (2.33), 2.619 (3.17), 2.631 (1.77), 2.665 (1 .30), 2.670 (1.30), 2.710 (0.97), 3.458 (0.60), 3.493 (1 .23), 3.503 (0.90), 3.516 (1.00), 3.524 (1 .00), 3.538 (0.97), 3.548 (1 .03), 3.579 (0.77), 3.622 (0.80), 3.635 (0.97), 3.654 (0.63), 3.676 (0.90), 3.691 (1.57), 3.707 (1 .33), 3.725 (1.20), 3.738 (1 .17), 3.757 (1.00), 3.770 (1.03), 3.789 (0.67), 3.804 (0.57), 3.875 (0.77), 3.915 (0.57), 3.934 (0.77), 3.946 (0.87), 3.961 (0.53), 3.983 (0.80), 3.998 (0.83), 4.01 1 (0.53), 4.026 (0.50), 4.136 (0.53), 4.151 (0.60), 4.165 (0.67), 4.179 (0.97), 4.193 (0.70), 4.206 (0.60), 4.220 (0.53), 4.824 (3.23), 4.891 (16.00), 5.266 (0.83), 5.276 (0.90), 5.288 (0.83), 5.299 (0.53), 5.314 (0.67), 5.353 (0.80), 5.390 (0.97), 5.409 (0.93), 5.419 (0.87), 5.430 (0.63), 5.452 (0.70), 7.134 (3.47), 7.153 (3.70), 7.433 (4.50), 7.453 (5.13), 7.838 (2.67), 7.842 (2.93), 7.858 (4.63), 7.861 (5.10), 7.878 (2.37), 7.881 (2.57).
Beispiel 386
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000717_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!67,8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-5- carbonsäure (62.9 mg, 204 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (100 mg, 265 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 610 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (30.7 mg, 244 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut HBTU (38 mg, 102 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (18 μΙ, 102 μηιοΙ) zugegeben und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 53.3 mg (69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (4.53), 0.008 (3.45), 0.146 (0.46), 1 .747 (2.81 ), 1 .890 (0.58), 1.932 (0.79), 1 .968 (0.40), 2.005 (0.79), 2.041 (1 .27), 2.073 (2.00), 2.090 (1.79), 2.108 (2.12), 2.139 (1.47), 2.222 (0.79), 2.270 (1.06), 2.327 (0.58), 2.366 (0.46), 2.560 (1.85), 2.575 (1 .52), 2.584 (1.79), 2.602 (1 .62), 2.622 (2.47), 2.665 (1 .25), 2.710 (0.42), 3.278 (0.71 ), 3.333 (1 .04), 3.352 (0.58), 3.365 (0.62), 3.374 (0.66), 3.401 (0.71 ), 3.409 (0.73), 3.462 (0.56), 3.471 (0.58), 3.498 (0.79), 3.507 (0.73), 3.613 (0.54), 3.638 (2.72), 3.656 (2.06), 3.682 (1.33), 3.701 (1 .02), 3.733 (1.35), 3.753 (1 .75), 3.774 (1.45), 3.795 (1 .18), 3.863 (2.43), 4.706 (1.23), 4.716 (1 .66), 4.722 (1.47), 4.732 (1 .14), 4.763 (1.47), 4.772 (1 .70), 4.778 (1.85), 4.787 (1.37), 4.888 (16.00), 5.260 (1 .14), 5.383 (1.50), 5.390 (1.54), 5.514 (0.83), 6.519 (0.96), 7.135 (4.61 ), 7.154 (4.90), 7.433 (4.78), 7.453 (5.32), 7.841 (3.97), 7.860 (7.07), 7.879 (3.45).
Beispiel 387
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000718_0001
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (47.0 mg, 125 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde HBTU (61 .5 mg, 162 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (65 μΙ, 370 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (21 .5 mg, 150 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 18.5 mg (32 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .17), 0.008 (8.40), 0.146 (1 .07), 1 .71 1 (4.48), 1 .978 (2.57), 2.328 (2.38), 2.366 (2.47), 2.576 (5.46), 2.589 (6.16), 2.603 (3.31 ), 2.631 (1.54), 2.670 (2.05), 2.710 (1 .91 ), 3.533 (3.17), 3.552 (5.22), 3.573 (2.47), 3.671 (2.33), 3.705 (2.61 ), 3.736 (2.01 ), 3.769 (3.27), 3.802 (2.61 ), 3.813 (2.57), 3.832 (1.73), 3.91 1 (2.47), 3.939 (1.77), 3.997 (1.73), 4.039 (1 .45), 4.143 (1.03), 4.176 (1 .45), 4.201 (1.59), 4.769 (2.89), 4.847 (2.71 ), 4.858 (2.15), 5.104 (3.50), 5.144 (13.62), 5.166 (16.00), 5.207 (3.64), 7.844 (10.78), 7.856 (10.87), 8.735 (9.19), 8.748 (9.00).
Beispiel 388
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1- yl]carbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000719_0001
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 133 μmol) wurde in THF (3.1 ml) vorgelegt und HBTU (65.4 mg, 173 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (69 μΙ, 400 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)- 3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (22.9 mg, 159 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 37.0 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.23), -0.008 (15.35), 0.008 (9.72), 0.146 (1.36), 1.703 (5.38), 1.715 (5.89), 1.725 (5.77), 1 .917 (1.30), 1 .958 (2.85), 1.996 (2.91 ), 2.008 (2.91 ), 2.040 (2.59), 2.049 (2.79), 2.057 (2.91 ), 2.065 (2.85), 2.073 (3.50), 2.084 (2.07), 2.092 (2.20), 2.100 (1.94), 2.327 (2.01 ), 2.332 (1.49), 2.366 (2.20), 2.519 (13.80), 2.524 (12.89), 2.565 (5.51 ), 2.578 (6.41 ), 2.589 (8.16), 2.602 (4.66), 2.619 (1.88), 2.632 (2.66), 2.665 (1.94), 2.670 (2.46), 2.674 (1 .81 ), 2.710 (2.46), 3.456 (1 .49), 3.490 (2.91 ), 3.499 (2.07), 3.51 1 (2.66), 3.520 (2.79), 3.530 (2.40), 3.545 (2.33), 3.562 (1 .43), 3.573 (1.88), 3.583 (1 .30), 3.616 (2.01 ), 3.630 (2.20), 3.649 (1 .49), 3.663 (1.75), 3.672 (2.40), 3.685 (3.50), 3.695 (2.91 ), 3.705 (2.66), 3.717 (3.50), 3.731 (2.59), 3.747 (2.59), 3.759 (2.46), 3.780 (2.07), 3.793 (1 .30), 3.869 (2.01 ), 3.905 (1.43), 3.931 (1 .88), 3.945 (2.14), 3.959 (1 .43), 3.980 (2.20), 3.994 (2.14), 4.009 (1.36), 4.023 (1.23), 4.128 (1 .36), 4.143 (1.62), 4.156 (1 .49), 4.170 (2.53), 4.184 (1 .68), 4.197 (1.49), 4.212 (1.36), 4.791 (6.87), 4.801 (8.10), 4.807 (8.74), 4.816 (6.35), 5.101 (4.28), 5.142 (15.35), 5.146 (14.77), 5.157 (12.96), 5.172 (12.50), 5.198 (2.01 ), 5.213 (3.95), 5.254 (2.07), 5.262 (2.14), 5.273 (2.46), 5.284 (2.01 ), 5.297 (1.49), 5.31 1 (1.68), 5.326 (1 .75), 5.335 (1.75), 5.350 (2.07), 5.364 (1.94), 5.387 (2.59), 5.406 (2.33), 5.415 (2.07), 5.426 (1 .62), 5.440 (1.55), 5.449 (1.75), 5.463 (1.75), 5.472 (1 .68), 5.493 (1.43), 7.844 (15.74), 7.856 (16.00), 8.735 (10.62), 8.748 (10.1 1 ).
Beispiel 389
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000720_0001
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 133 μηηοΙ) wurde in THF (3.1 ml) vorgelegt und HBTU (65.4 mg, 173 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (69 μΙ, 400 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3- Fluorazetidinhydrochlorid (17.8 mg, 159 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 30.0 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .41 ), 0.008 (1 .30), 1.721 (4.73), 1 .934 (1 .28), 1 .946 (1.80), 1 .957 (1 .88), 1.967 (1.75), 1 .979 (1 .27), 1.991 (0.90), 2.008 (1 .32), 2.026 (1.85), 2.044 (1.66), 2.063 (1 .20), 2.073 (0.76), 2.080 (0.64), 2.524 (1.40), 2.572 (3.52), 2.586 (5.17), 2.599 (2.48), 2.614 (0.89), 2.628 (1.52), 2.642 (0.62), 3.895 (0.63), 3.923 (1 .28), 3.953 (1.26), 3.985 (1.30), 4.012 (0.73), 4.155 (0.55), 4.169 (0.62), 4.184 (0.51 ), 4.234 (0.97), 4.286 (1.22), 4.314 (1.22), 4.348 (0.73), 4.368 (1.16), 4.389 (0.84), 4.426 (0.57), 4.453 (0.76), 4.509 (0.60), 4.526 (2.15), 4.537 (3.77), 4.551 (3.73), 4.561 (2.07), 4.576 (0.70), 4.604 (0.47), 4.620 (0.56), 4.635 (0.63), 4.646 (0.55), 4.662 (0.58), 4.671 (0.59), 4.686 (0.62), 4.699 (0.55), 4.713 (0.49), 5.1 18 (1.66), 5.159 (16.00), 5.171 (5.56), 5.213 (0.81 ), 5.355 (0.81 ), 5.370 (0.60), 5.381 (0.64), 5.389 (0.73), 5.396 (0.82), 5.497 (0.78), 5.505 (0.70), 5.512 (0.62), 5.532 (0.71 ), 5.539 (0.81 ), 7.845 (8.15), 7.857 (8.51 ), 8.722 (2.50), 8.734 (4.62), 8.747 (2.37).
Beispiel 390
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3-hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000720_0002
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 133 μmol) wurde in THF (3.1 ml) vorgelegt und HBTU (65.4 mg, 173 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (69 μΙ, 400 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde Azetidin-3- olhydrochlorid (17.4 mg, 159 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 26.0 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .15), 0.008 (8.71 ), 0.146 (1 .10), 1 .706 (7.23), 1 .719 (7.18), 1 .903 (2.41 ), 1.915 (2.47), 1 .938 (4.55), 1.989 (2.30), 2.001 (3.23), 2.014 (3.01 ), 2.023 (3.01 ), 2.038 (2.30), 2.328 (2.30), 2.366 (1.81 ), 2.523 (9.81 ), 2.564 (5.48), 2.579 (7.07), 2.592 (3.45), 2.607 (1 .48), 2.621 (2.25), 2.670 (2.19), 2.710 (1.75), 3.593 (2.47), 3.601 (2.79), 3.627 (3.78), 3.643 (2.58), 3.658 (2.52), 3.668 (2.47), 3.943 (2.74), 3.954 (3.18), 4.020 (4.82), 4.043 (4.93), 4.061 (2.52), 4.097 (1.97), 4.1 13 (2.68), 4.137 (1.86), 4.347 (1 .92), 4.366 (3.23), 4.387 (2.41 ), 4.508 (13.21 ), 5.1 1 1 (1 .97), 5.152 (16.00), 5.157 (13.97), 5.164 (12.00), 5.204 (1.64), 5.803 (5.42), 7.844 (13.70), 7.857 (14.19), 8.733 (1 1.29), 8.745 (1 1.01 ).
Beispiel 391
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-hydroxypyrrolidin
yl]carbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
H
Figure imgf000721_0001
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 133 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (65.4 mg, 173 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (69 μΙ, 400 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)- Pyrrolidin-3-olhydrochlorid (19.7 mg, 159 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 1 .0 mg (19 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .86), -0.008 (16.00), 0.008 (12.93), 0.146 (1.86), 1.243 (2.08), 1.257 (2.30), 1.728 (6.03), 1 .846 (2.63), 1 .855 (2.74), 1.877 (3.07), 1 .959 (2.85), 2.004 (3.07), 2.044 (3.07), 2.327 (4.60), 2.366 (3.29), 2.585 (5.92), 2.626 (2.63), 2.669 (5.04), 2.689 (1.86), 2.709 (3.51 ), 3.375 (3.95), 3.435 (2.08), 3.456 (2.85), 3.566 (1.75), 3.644 (3.07), 3.654 (4.49), 3.682 (3.40), 4.262 (2.63), 4.363 (2.85), 4.706 (3.62), 4.714 (2.74), 4.746 (2.52), 5.007 (1.86), 5.036 (1.75), 5.091 (3.95), 5.132 (12.05), 5.159 (10.52), 5.199 (3.07), 7.842 (10.85), 7.855 (1 1.18), 7.910 (2.30), 8.738 (8.44), 8.750 (8.00).
Beispiel 392
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]car^
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000722_0001
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (53.0 mg, 141 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (69.4 mg, 183 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (74 μΙ, 420 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidin (15.0 mg, 169 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 10). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 1 .0 mg (17 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .89), -0.008 (16.00), 0.008 (13.03), 0.146 (1.80), 1.734 (6.56), 1.901 (1.62), 1.990 (1.98), 2.016 (2.43), 2.089 (4.22), 2.105 (4.22), 2.122 (2.79), 2.137 (2.61 ), 2.265 (2.07), 2.327 (3.96), 2.366 (2.61 ), 2.523 (13.30), 2.570 (3.87), 2.592 (4.85), 2.634 (1.80), 2.669 (4.04), 2.709 (2.52), 3.371 (1.71 ), 3.406 (1.44), 3.469 (1.08), 3.496 (1.71 ), 3.629 (4.22), 3.655 (4.31 ), 3.682 (2.79), 3.692 (2.07), 3.728 (3.33), 3.747 (3.60), 3.771 (2.70), 3.793 (2.25), 3.862 (4.67), 4.693 (2.16), 4.702 (2.70), 4.708 (2.79), 4.717 (2.16), 4.750 (2.70), 4.758 (3.15), 4.765 (3.51 ), 4.774 (2.61 ), 5.096 (3.87), 5.137 (12.85), 5.160 (8.54), 5.170 (9.62), 5.200 (2.07), 5.21 1 (3.24), 5.257 (2.25), 5.388 (2.97), 5.508 (1 .62), 7.844 (1 1 .51 ), 7.856 (12.04), 8.738 (9.17), 8.751 (8.90).
Beispiel 393
(5S)-2-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000723_0001
(5S)-2-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (102 mg, 330 mol) wurde in THF (4.0 ml) vorgelegt und HBTU (163 mg, 430 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (170 μΙ, 990 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (49.8 mg, 396 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 58.1 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.01 ), -0.008 (8.13), 0.008 (8.46), 0.146 (1 .01 ), 1 .722 (9.21 ), 1 .732 (9.63), 1.861 (1.59), 1 .898 (2.43), 1.907 (2.26), 1 .974 (2.09), 2.009 (3.60), 2.018 (3.52), 2.045 (2.18), 2.064 (4.10), 2.082 (6.20), 2.098 (5.78), 2.135 (3.69), 2.217 (2.18), 2.237 (2.26), 2.268 (2.85), 2.327 (1.84), 2.366 (1 .76), 2.561 (6.45), 2.581 (7.20), 2.624 (2.43), 2.670 (1.93), 2.690 (9.47), 2.710 (1.76), 3.274 (2.01 ), 3.348 (2.01 ), 3.363 (1 .68), 3.372 (1.93), 3.398 (2.01 ), 3.407 (2.18), 3.460 (1.51 ), 3.469 (1.68), 3.496 (2.26), 3.504 (2.09), 3.633 (5.86), 3.642 (3.85), 3.658 (6.03), 3.669 (4.69), 3.685 (3.85), 3.729 (4.69), 3.751 (5.1 1 ), 3.776 (4.10), 3.797 (3.35), 3.828 (0.92), 3.865 (6.70), 4.685 (3.35), 4.695 (4.02), 4.701 (4.19), 4.710 (3.27), 4.741 (4.19), 4.750 (4.69), 4.756 (5.36), 4.765 (4.10), 4.947 (6.95), 4.987 (16.00), 4.990 (15.50), 5.034 (1 1.81 ), 5.043 (13.82), 5.073 (4.52), 5.083 (6.20), 5.258 (3.18), 5.382 (4.27), 5.389 (4.44), 5.515 (2.43), 5.944 (0.67), 7.374 (10.05), 7.386 (10.39), 7.395 (10.81 ), 7.406 (1 1 .14), 7.923 (1 1 .23), 7.926 (1 1.39), 7.943 (10.72), 7.946 (10.47), 8.468 (1 1 .39), 8.479 (1 1 .39). Beispiel 394
(5S)-2-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000724_0001
(5S)-2-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (102 mg, 330 mol) wurde in THF (4.0 ml) vorgelegt und HBTU (163 mg, 430 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (170 μΙ, 990 mol) wurden anschließend zugegeben.
Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (51.4 mg, 396 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser-
Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 75.6 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (4.34), 0.008 (4.02), 0.146 (0.48), 1 .710 (3.05), 1 .726 (4.50), 1.736 (4.27), 1 .750 (3.05), 1.770 (1.19), 1 .953 (1 .29), 1.968 (1.83), 1 .979 (2.44), 1 .990 (2.25), 2.005 (1.09), 2.030 (1.25), 2.046 (1.83), 2.057 (1.93), 2.066 (2.25), 2.079 (1.83), 2.089 (1 .25), 2.104 (0.87), 2.1 14 (0.58), 2.327 (0.80), 2.366 (0.71 ), 2.562 (4.56), 2.578 (4.02), 2.588 (6.20), 2.602 (2.96), 2.616 (1 .09), 2.630 (1.67), 2.644 (0.74), 2.670 (0.93), 2.710 (0.80), 4.326 (1 .73), 4.356 (2.92), 4.378 (2.92), 4.408 (1.80), 4.568 (4.21 ), 4.583 (6.97), 4.596 (4.18), 4.700 (0.64), 4.728 (1.83), 4.758 (2.22), 4.802 (1.12), 4.834 (2.12), 4.863 (1.80), 4.986 (2.92), 5.026 (16.00), 5.041 (16.00), 5.081 (2.92), 7.378 (5.59), 7.390 (5.78), 7.399 (6.07), 7.410 (6.23), 7.929 (6.71 ), 7.933 (7.07), 7.949 (6.43), 7.953 (6.43), 8.451 (6.52), 8.455 (6.81 ), 8.463 (6.68), 8.466 (6.52).
Beispiel 395 (5S)-2-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-^
tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000725_0001
(5S)-2-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!67,8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-5- carbonsäure (102 mg, 330 mol) wurde in THF (4.0 ml) vorgelegt und HBTU (163 mg, 430 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (170 μΙ, 990 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (56.9 mg, 396 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 61.2 mg (47 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .35), -0.008 (1 1.87), 0.008 (10.29), 0.146 (1.35), 1.710 (8.41 ), 1.721 (7.59), 1.733 (5.1 1 ), 1 .908 (1.73), 1 .952 (3.46), 1.989 (3.61 ), 2.002 (3.53), 2.017 (2.48), 2.032 (3.08), 2.042 (3.15), 2.049 (3.23), 2.057 (3.38), 2.067 (3.53), 2.072 (7.14), 2.084 (2.63), 2.092 (2.48), 2.102 (1.73), 2.327 (1.65), 2.366 (1 .73), 2.518 (9.84), 2.567 (7.66), 2.577 (10.22), 2.589 (5.78), 2.606 (2.10), 2.620 (3.23), 2.632 (1.73), 2.670 (2.10), 2.709 (1.95), 2.890 (0.75), 3.455 (1.95), 3.479 (2.03), 3.488 (3.83), 3.498 (2.70), 3.510 (3.38), 3.520 (3.46), 3.529 (2.93), 3.542 (3.00), 3.563 (1.73), 3.572 (2.40), 3.582 (1 .50), 3.616 (2.55), 3.630 (2.85), 3.649 (1.80), 3.663 (2.10), 3.671 (2.78), 3.685 (4.58), 3.696 (3.46), 3.705 (3.08), 3.718 (4.43), 3.730 (2.78), 3.748 (2.85), 3.760 (3.00), 3.781 (2.63), 3.794 (1.65), 3.835 (1.13), 3.870 (2.40), 3.91 1 (1.73), 3.932 (2.33), 3.946 (2.70), 3.961 (1.65), 3.981 (2.63), 3.995 (2.63), 4.010 (1.65), 4.024 (1.65), 4.131 (1.58), 4.146 (1.80), 4.160 (1.80), 4.174 (3.15), 4.188 (2.18), 4.201 (1.80), 4.216 (1.65), 4.781 (7.96), 4.791 (9.31 ), 4.797 (10.37), 4.806 (7.51 ), 4.952 (6.84), 4.959 (4.88), 4.992 (16.00), 4.998 (15.47), 5.029 (14.50), 5.044 (15.02), 5.068 (4.51 ), 5.083 (6.38), 5.242 (1.80), 5.253 (2.48), 5.263 (2.63), 5.274 (2.93), 5.283 (2.40), 5.296 (1 .88), 5.31 1 (1.73), 5.327 (2.18), 5.336 (2.18), 5.350 (2.48), 5.363 (2.33), 5.375 (2.78), 5.385 (3.23), 5.397 (2.55), 5.406 (2.78), 5.415 (2.85), 5.426 (2.10), 5.440 (1 .80), 5.448 (2.10), 5.464 (2.10), 5.472 (2.10), 5.480 (2.18), 5.493 (1.88), 5.502 (1.20), 7.374 (10.44), 7.385 (10.97), 7.394 (1 1.42), 7.406 (1 1 .72), 7.924 (13.00), 7.944 (12.24), 8.465 (12.85), 8.476 (12.85).
Beispiel 396
(5S)-2-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000726_0001
(5S)-2-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (102 mg, 330 mol) wurde in THF (4.0 ml) vorgelegt und HBTU (163 mg, 430 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (170 μΙ, 990 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (44.2 mg, 396 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 44.7 mg (37 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .57), 0.008 (1 .1 1 ), 1.718 (5.92), 1 .928 (1 .66), 1 .939 (2.29), 1 .951 (2.40), 1.961 (2.25), 1 .972 (1 .69), 1.985 (1.20), 2.002 (1 .67), 2.021 (2.41 ), 2.039 (2.28), 2.056 (1.75), 2.073 (16.00), 2.524 (3.36), 2.561 (4.73), 2.575 (6.55), 2.588 (3.16), 2.603 (1.16), 2.617 (1 .86), 2.631 (0.77), 3.894 (0.84), 3.923 (1.64), 3.953 (1 .64), 3.984 (1.63), 4.013 (0.91 ), 4.154 (0.71 ), 4.168 (0.80), 4.183 (0.68), 4.219 (1.26), 4.233 (1 .28), 4.248 (1.1 0), 4.262 (1.00), 4.286 (1 .40), 4.296 (1.38), 4.315 (1 .43), 4.359 (1.19), 4.385 (1 .41 ), 4.429 (0.76), 4.454 (0.96), 4.513 (2.81 ), 4.525 (5.12), 4.538 (4.60), 4.549 (2.31 ), 4.563 (0.89), 4.579 (0.85), 4.590 (0.66), 4.607 (0.64), 4.618 (0.74), 4.635 (0.82), 4.644 (0.71 ), 4.662 (0.76), 4.671 (0.81 ), 4.686 (0.85), 4.697 (0.74), 4.713 (0.61 ), 4.975 (3.42), 5.015 (15.16), 5.031 (6.48), 5.041 (5.56), 5.071 (1.15), 5.081 (1 .50), 5.355 (1.02), 5.362 (0.91 ), 5.370 (0.85), 5.380 (0.89), 5.388 (0.96), 5.395 (1.04), 5.498 (1 .07), 5.513 (0.91 ), 5.522 (0.87), 5.531 (0.96), 5.539 (1 .02), 7.375 (5.78), 7.386 (5.99), 7.395 (6.1 1 ), 7.407 (6.15), 7.925 (6.95), 7.929 (6.74), 7.945 (6.47), 7.949 (6.04), 8.453 (3.20), 8.463 (5.44), 8.474 (2.85). Beispiel 397
(58)-2-[(3,5-ΟϊοήΙοφγήάϊη-2-γΙ) ΘίήγΙ]-5-[(3,3-(1[ΓΙυοΓ3ΖΘίϊ(1ϊη-1-γΙ)θ3Γ οηγΙ]-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000727_0001
(58)-2-[(3,5-ΟϊοήΙοφγήάϊη-2-γΙ) ΘίήγΙ]-3-οχο-2,3,5,67,8-ήΘΧ3ήγάΓθ[1 ,2,4]ίπ3ζοΙο[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (42.1 mg, 123 μmol) wurde in THF (1.0 ml) vorgelegt und HBTU (93.1 mg, 245 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (85 μΙ, 490 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (23.8 mg, 184 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 43.8 mg (85 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .71 ), -0.008 (16.00), 0.008 (14.02), 0.146 (1.78), 1.720 (2.63), 1.732 (2.50), 1.976 (1.45), 1 .990 (1.32), 2.059 (1 .25), 2.073 (0.99), 2.327 (2.17), 2.366 (1.98), 2.523 (6.85), 2.569 (2.57), 2.582 (3.42), 2.597 (1 .78), 2.625 (0.99), 2.669 (2.17), 2.710 (2.04), 4.356 (1.58), 4.375 (1.65), 4.569 (2.24), 4.584 (3.56), 4.596 (2.04), 4.718 (1.05), 4.747 (1.12), 4.833 (1.19), 4.863 (0.86), 4.980 (1.25), 5.020 (8.63), 5.031 (8.76), 5.071 (1.38), 8.256 (4.81 ), 8.261 (4.81 ), 8.552 (5.33), 8.557 (5.20).
Beispiel 398
(5S)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000728_0001
(58)-2-[(3,5-ΟϊοΐΊΐοφγή(1ϊη-2-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-3-οχο-2,3,5,6,7,8-ΐΊΘΧ3ΐΊγάΓθ[1 ,2,4]ίπ3ζοΙο[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (42.1 mg, 123 μmol) wurde in THF (1.0 ml) vorgelegt und HBTU (93.1 mg, 245 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (85 μΙ, 490 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (20.5 mg, 184 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 37.5 mg (76 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.713 (6.00), 1.937 (2.24), 1 .948 (2.38), 1.957 (2.23), 1 .997 (1.64), 2.016 (2.36), 2.034 (2.18), 2.052 (1 .51 ), 2.069 (0.81 ), 2.328 (0.45), 2.366 (0.45), 2.558 (4.75), 2.572 (5.93), 2.586 (2.94), 2.601 (1 .13), 2.614 (1.73), 2.628 (0.76), 2.670 (0.50), 2.710 (0.47), 3.892 (0.81 ), 3.920 (1.61 ), 3.950 (1 .58), 3.982 (1.66), 4.009 (0.93), 4.152 (0.66), 4.167 (0.78), 4.181 (0.66), 4.224 (1.23), 4.279 (1 .56), 4.308 (1.43), 4.338 (0.95), 4.362 (1.56), 4.385 (1.03), 4.423 (0.73), 4.449 (0.98), 4.527 (4.92), 4.571 (0.86), 4.597 (0.58), 4.617 (0.68), 4.633 (0.80), 4.669 (0.76), 4.686 (0.76), 4.710 (0.60), 4.971 (2.86), 5.01 1 (16.00), 5.021 (6.85), 5.031 (5.96), 5.061 (0.91 ), 5.071 (1.28), 5.355 (0.98), 5.396 (1.03), 5.498 (0.98), 5.539 (1.00), 8.253 (7.23), 8.258 (7.31 ), 8.553 (3.19), 8.564 (3.14).
Beispiel 399
(5S)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000729_0001
(58)-2-[(3,5-ΟϊοήΙοφγήάϊη-2-γΙ) ΘίήγΙ]-3-οχο-2,3,5,67,8-ήΘΧ3ήγάΓθ[1 ,2,4]ίπ3ζοΙο[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (42.1 mg, 123 μmol) wurde in THF (1.0 ml) vorgelegt und HBTU (93.1 mg, 245 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (85 μΙ, 490 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (26.4 mg, 184 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 34.3 mg (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .92), -0.008 (16.00), 0.008 (15.60), 0.146 (1.84), 1.704 (4.24), 1.982 (2.24), 2.008 (2.40), 2.046 (1.84), 2.058 (1 .92), 2.327 (3.12), 2.366 (2.88), 2.427 (2.16), 2.523 (10.96), 2.562 (5.68), 2.578 (5.36), 2.605 (1.52), 2.620 (1 .60), 2.669 (2.96), 2.709 (2.40), 3.530 (2.88), 3.549 (4.64), 3.568 (2.08), 3.667 (2.00), 3.700 (2.32), 3.733 (1.84), 3.764 (3.12), 3.797 (2.40), 3.809 (2.16), 3.829 (1.36), 3.890 (1 .04), 3.909 (2.16), 3.934 (1.52), 3.993 (1.36), 4.035 (1.28), 4.064 (0.80), 4.140 (0.88), 4.171 (1 .36), 4.196 (1.28), 4.740 (1.84), 4.755 (2.56), 4.764 (1.76), 4.818 (1.84), 4.834 (2.56), 4.844 (1 .92), 4.955 (4.56), 4.995 (13.92), 5.027 (15.92), 5.067 (5.28), 8.250 (10.96), 8.255 (1 1 .12), 8.563 (1 1.76), 8.568 (1 1 .36). Beispiel 400
(5S)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000730_0001
(58)-2-[(3,5-ΟϊοήΙοφγήάϊη-2-γΙ) ΘίήγΙ]-3-οχο-2,3,5,67,8-ήΘΧ3ήγάΓθ[1 ,2,4]ίπ3ζοΙο[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (42.1 mg, 123 μηιοΙ) wurde in THF (1.0 ml) vorgelegt und HBTU (93.1 mg, 245 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (85 μΙ, 490 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (26.4 mg, 184 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.2 mg (87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .86), -0.008 (16.00), 0.008 (12.91 ), 0.146 (1.78), 1.695 (4.33), 1.706 (4.95), 1.718 (4.71 ), 1 .950 (2.24), 1 .989 (2.47), 2.000 (2.63), 2.027
(2.09) , 2.045 (2.24), 2.052 (2.24), 2.062 (2.16), 2.073 (10.59), 2.328 (2.32), 2.366 (2.24), 2.523 (8.66), 2.564 (5.49), 2.576 (6.72), 2.589 (3.79), 2.607 (1.55), 2.620 (2.24), 2.670 (2.78), 2.710
(2.63), 3.452 (1.31 ), 3.486 (2.24), 3.507 (2.16), 3.516 (2.16), 3.526 (1 .78), 3.541 (1.93), 3.560 (1.24), 3.568 (1.55), 3.613 (1.70), 3.627 (1.86), 3.645 (1.16), 3.660 (1 .31 ), 3.668 (1.86), 3.681 (2.78), 3.691 (2.32), 3.701 (2.01 ), 3.714 (2.86), 3.726 (2.09), 3.744 (2.01 ), 3.756 (2.01 ), 3.776 (1.78), 3.789 (1.08), 3.865 (1.55), 3.902 (1.16), 3.927 (1.47), 3.940 (1 .78), 3.956 (1.08), 3.976 (1.70), 3.990 (1.70), 4.005 (1.08), 4.019 (1.08), 4.125 (1.08), 4.139 (1 .16), 4.153 (1.08), 4.168 (2.24), 4.182 (1.39), 4.195 (1.16), 4.210 (1.08), 4.778 (5.18), 4.787 (6.34), 4.793 (6.96), 4.802
(5.10) , 4.952 (4.17), 4.958 (2.94), 4.992 (1 1.52), 4.997 (1 1 .21 ), 5.018 (10.36), 5.033 (10.67), 5.058 (2.55), 5.073 (4.17), 5.152 (0.46), 5.252 (1 .78), 5.273 (1.93), 5.295 (1 .16), 5.326 (1.55), 5.335 (1.47), 5.349 (1 .47), 5.362 (1.55), 5.372 (1 .86), 5.385 (2.09), 5.405 (1.78), 5.425 (1.24), 5.479 (1.39), 5.492 (1 .24), 7.368 (0.54), 8.251 (8.58), 8.255 (8.50), 8.561 (6.65), 8.564 (8.97), 8.570 (7.42).
Beispiel 401
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3R)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000731_0001
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (45.0 mg, 1 19 μmol) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (59.0 mg, 155 μηηοΙ) und Triethylamin (50 μΙ, 360 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (18.0 mg, 143 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 27.0 mg (50 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .64), -0.008 (16.00), 0.008 (12.00), 0.146 (1.33), 1.726 (4.85), 1.990 (5.82), 2.098 (3.27), 2.256 (2.42), 2.327 (3.76), 2.366 (2.30), 2.572 (5.21 ), 2.585 (7.27), 2.599 (4.36), 2.627 (2.73), 2.669 (4.18), 2.709 (1 .88), 3.352 (2.73), 3.370 (2.73), 3.504 (2.36), 3.529 (5.39), 3.554 (4.91 ), 3.596 (6.36), 3.657 (1 .64), 3.682 (1.76), 3.776 (1.58), 3.947 (4.12), 4.009 (1.88), 4.040 (1.33), 4.823 (3.52), 4.861 (3.58), 5.073 (4.06), 5.1 13 (16.00), 5.133 (9.58), 5.143 (8.67), 5.183 (2.67), 5.268 (2.24), 5.349 (2.18), 5.401 (2.36), 5.482 (2.18), 8.487 (14.30), 8.905 (13.88).
Beispiel 402
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000732_0001
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (45.0 mg, 1 19 μmol) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (59.0 mg, 155 μηηοΙ) und Triethylamin (50 μΙ, 360 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3- Fluorazetidinhydrochlorid (16.0 mg, 143 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 14.0 mg (27 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.02), -0.008 (10.73), 0.008 (8.00), 0.146 (1.02), 0.976 (1.48), 0.994 (2.62), 1.719 (3.94), 1 .804 (1.71 ), 1 .814 (1 .93), 1.822 (4.47), 1 .830 (1.90), 1 .839 (1 .67), 1.906 (16.00), 1.945 (1.55), 1.956 (1 .67), 2.023 (1.59), 2.040 (1 .40), 2.060 (0.99), 2.327 (1.63), 2.366 (1.55), 2.518 (6.60), 2.523 (6.07), 2.568 (3.72), 2.582 (5.23), 2.595 (3.00), 2.624 (1.59), 2.665 (1.29), 2.670 (1.71 ), 2.674 (1.21 ), 2.689 (0.87), 2.710 (1.36), 2.731 (1.18), 2.866 (0.87), 2.890 (1.67), 3.056 (1.78), 3.073 (3.98), 3.091 (1 .59), 3.893 (0.53), 3.920 (1.06), 3.950 (1.02), 3.984 (1.06), 4.01 1 (0.57), 4.167 (0.49), 4.226 (0.87), 4.281 (0.99), 4.312 (0.95), 4.369 (0.99), 4.424 (0.45), 4.451 (0.61 ), 4.534 (3.22), 4.548 (3.03), 4.575 (0.57), 4.633 (0.53), 4.671 (0.53), 4.687 (0.53), 5.089 (1 .10), 5.130 (1 1.1 1 ), 5.183 (0.61 ), 5.356 (0.68), 5.539 (0.68), 6.273 (1.25), 6.510 (1.44), 7.276 (0.53), 8.491 (5.80), 8.494 (5.76), 8.884 (2.62), 8.901 (2.46).
Beispiel 403
(5RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)carbonyl]- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000733_0001
(5RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (45.0 mg, 1 19 μmol) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (59.0 mg, 155 μηηοΙ) und Triethylamin (50 μΙ, 360 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Azetidin-3- olhydrochlorid (15.7 mg, 143 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut HATU (59.0 mg, 155 μηηοΙ) und Triethylamin (50 μΙ, 360 μηηοΙ) zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 10). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 800 μg (2 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.80), -0.009 (16.00), 0.007 (12.68), 0.146 (1.63), 1 .723 (1.16), 1.937 (0.93), 2.327 (3.61 ), 2.365 (2.04), 2.522 (10.53), 2.669 (3.32), 2.709 (2.04), 3.597 (0.76), 3.962 (0.70), 4.022 (0.87), 4.365 (0.64), 4.505 (1 .75), 5.081 (0.70), 5.121 (2.44), 5.802 (1.57), 8.487 (2.21 ), 8.896 (2.44).
Beispiel 404
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000733_0002
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (35.0 mg, 92.9 μmol) wurde in THF (1.0 ml) vorgelegt und HBTU (45.8 mg, 121 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (49 μΙ, 280 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (16.0 mg, 1 1 1 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 33.8 mg (78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.42), 0.008 (2.91 ), 1.252 (14.54), 1.268 (16.00), 1.276 (1 1.71 ), 1.293 (10.07), 1.686 (2.47), 1 .699 (3.85), 1.71 1 (5.07), 1 .724 (4.66), 1 .932 (0.91 ), 1.967 (1.93), 1.982 (2.71 ), 1.991 (2.60), 2.003 (2.78) , 2.016 (2.65), 2.029 (1.98), 2.040 (1 .95), 2.055 (2.1 1 ), 2.066 (2.1 1 ), 2.076 (1.61 ), 2.091 (1 .40) , 2.101 (0.83), 2.328 (1.12), 2.366 (1 .53), 2.379 (1.77), 2.408 (2.13), 2.429 (2.08), 2.453 (1.85) , 2.471 (1.93), 2.524 (6.48), 2.571 (6.61 ), 2.587 (7.49), 2.600 (3.56), 2.617 (1.20), 2.629 (1 .87) , 2.642 (0.83), 2.670 (1.14), 2.710 (1 .14), 2.895 (9.55), 3.1 15 (1 .48), 3.126 (1.56), 3.133 (1 .61 ) , 3.144 (1.53), 3.425 (1.72), 3.444 (1 .93), 3.463 (1.20), 3.532 (4.14), 3.551 (6.56), 3.571 (3.43) , 3.587 (1.17), 3.604 (1.53), 3.621 (1 .82), 3.636 (1.53), 3.649 (1 .51 ), 3.670 (2.63), 3.704 (2.86) , 3.736 (2.13), 3.767 (3.30), 3.789 (2.21 ), 3.798 (3.59), 3.815 (2.89), 3.833 (1.90), 3.870 (0.49) , 3.892 (1.33), 3.910 (2.73), 3.930 (1 .51 ), 3.936 (1.95), 3.955 (0.86), 3.970 (0.83), 3.998 (1 .74) , 4.012 (0.91 ), 4.028 (1.20), 4.040 (1 .64), 4.069 (0.96), 4.142 (1 .04), 4.174 (1.61 ), 4.201 (1 .56) , 4.231 (0.65), 4.750 (2.19), 4.761 (2.71 ), 4.766 (3.12), 4.776 (2.26), 4.830 (2.24), 4.840 (2.71 ) , 4.845 (3.10), 4.855 (2.21 ), 5.076 (3.28), 5.1 16 (13.61 ), 5.139 (14.33), 5.166 (0.68), 5.180 (3.51 ), 8.492 (9.52), 8.902 (9.42), 8.987 (0.62).
Beispiel 405
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000734_0001
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (35.0 mg, 92.9 μmol) wurde in THF (1.0 ml) vorgelegt und HBTU (45.8 mg, 121 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (49 μΙ, 280 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlond (14.0 mg, 1 1 1 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 25.0 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.09), -0.008 (13.31 ), 0.008 (8.1 1 ), 0.146 (1.09), 1.725 (8.34), 1.734 (8.63), 1.868 (1.37), 1 .904 (2.1 1 ), 1 .913 (1 .89), 1.990 (2.91 ), 2.016 (3.49), 2.069 (4.23), 2.084 (5.66), 2.102 (5.26), 2.120 (3.66), 2.136 (3.37), 2.217 (2.06), 2.265 (2.51 ), 2.327 (2.46), 2.523 (15.49), 2.566 (4.86), 2.586 (6.51 ), 2.632 (2.34), 2.669 (2.63), 2.710 (2.1 1 ), 3.348 (1.77), 3.371 (1.83), 3.398 (1.94), 3.406 (1.83), 3.460 (1 .37), 3.468 (1.43), 3.495 (2.06), 3.504 (2.00), 3.628 (5.26), 3.653 (5.14), 3.680 (3.37), 3.689 (2.69), 3.729 (4.00), 3.749 (4.23), 3.776 (3.37), 3.795 (2.69), 3.828 (0.91 ), 3.861 (5.43), 4.690 (2.80), 4.699 (3.31 ), 4.705 (3.43), 4.715 (2.69), 4.747 (3.66), 4.755 (4.06), 4.762 (4.51 ), 4.771 (3.26), 5.068 (4.69), 5.109 (16.00), 5.133 (9.49), 5.143 (10.46), 5.174 (2.46), 5.184 (3.43), 5.258 (2.74), 5.388 (3.66), 5.51 1 (2.06), 5.944 (0.86), 8.491 (12.97), 8.904 (13.03).
Beispiel 406
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000735_0001
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (79.3 mg, 243 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (120 mg, 316 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 730 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (41 .8 mg, 291 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut HBTU (120 mg, 316 μηηοΙ), 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (41.8 mg, 291 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 730 μmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 71 .0 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .61 ), -0.008 (16.00), 0.008 (12.15), 0.146 (1.57), 1.668 (2.08), 1.693 (4.13), 1.910 (1.34), 1 .958 (2.12), 1 .970 (2.24), 1.980 (2.75), 1 .996 (2.00), 2.012 (1.57), 2.023 (1.77), 2.038 (1.81 ), 2.048 (1.89), 2.073 (7.90), 2.327 (1.69), 2.366 (2.04), 2.378 (1.61 ), 2.407 (1.97), 2.429 (1.89), 2.449 (1.77), 2.523 (7.23), 2.568 (6.96), 2.583 (3.50), 2.610 (1.61 ), 2.669 (1.69), 2.709 (1.61 ), 3.528 (2.59), 3.548 (3.97), 3.563 (1.97), 3.630 (0.51 ), 3.665 (1.93), 3.698 (2.20), 3.733 (1.93), 3.765 (2.79), 3.779 (1 .69), 3.788 (1.57), 3.798 (2.95), 3.805 (2.44), 3.824 (1.14), 3.888 (0.98), 3.906 (2.32), 3.931 (1 .53), 3.952 (0.67), 3.962 (0.67), 3.990 (1.42), 4.020 (0.94), 4.033 (1.30), 4.061 (0.86), 4.137 (0.86), 4.168 (1.26), 4.194 (1.30), 4.227 (0.59), 4.724 (1.89), 4.740 (2.52), 4.750 (1.89), 4.804 (1 .97), 4.814 (2.36), 4.820 (2.56), 4.829 (1.85), 4.901 (2.91 ), 4.939 (7.55), 4.984 (7.90), 4.988 (7.98), 5.023 (3.07), 5.027 (3.07), 8.089 (5.07), 8.094 (5.27), 8.1 13 (5.31 ), 8.1 18 (5.35), 8.476 (6.64), 8.480 (6.41 ).
Beispiel 407
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000736_0001
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (79.3 mg, 243 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (120 mg, 316 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 730 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (32.5 mg, 291 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut HBTU (120 mg, 316 μηηοΙ), 3-Fluorazetidinhydrochlorid (32.5 mg, 291 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 730 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 64.1 mg (69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (8.03), 0.008 (7.55), 0.146 (0.90), 1 .406 (0.80), 1 .702 (10.07), 1 .91 1 (2.84), 1.924 (3.75), 1 .935 (3.96), 1.945 (3.69), 1 .968 (1 .91 ), 1 .986 (2.79), 2.005 (3.99), 2.021 (3.59), 2.040 (2.58), 2.059 (1.44), 2.073 (6.46), 2.327 (0.98), 2.366 (0.90), 2.561 (10.79), 2.575 (5.21 ), 2.590 (1.91 ), 2.603 (3.19), 2.617 (1.38), 2.670 (1 .12), 2.690 (0.98), 2.710 (1 .01 ), 3.892 (1.36), 3.919 (2.74), 3.951 (2.71 ), 3.982 (2.71 ), 4.009 (1.59), 4.150 (1.17), 4.165 (1 .28), 4.180 (1.06), 4.216 (2.10), 4.229 (2.15), 4.244 (1 .91 ), 4.265 (2.71 ), 4.295 (2.63), 4.31 1 (1 .38), 4.327 (1.59), 4.355 (2.50), 4.387 (1.67), 4.421 (1 .25), 4.446 (1.65), 4.517 (8.93), 4.550 (1 .49), 4.566 (1.46), 4.594 (0.93), 4.617 (1.14), 4.634 (1 .33), 4.670 (1.25), 4.687 (1 .36), 4.697 (1.22), 4.71 1 (1.01 ), 4.915 (4.60), 4.919 (4.62), 4.954 (16.00), 4.958 (15.95), 4.981 (8.43), 4.987 (8.05), 5.026 (2.39), 5.353 (1.67), 5.398 (1.70), 5.496 (1 .65), 5.541 (1.67), 8.091 (8.53), 8.095 (8.96), 8.1 15 (8.77), 8.1 19 (9.09), 8.469 (5.93), 8.478 (5.95).
Beispiel 408
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000737_0001
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (79.3 mg, 243 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (120 mg, 316 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 730 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (41 .8 mg, 291 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut HBTU (120 mg, 316 μηιοΙ), (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (41.8 mg, 291 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 730 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 61.7 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.54), -0.008 (5.15), 0.008 (5.00), 0.146 (0.58)
1 .405 0.52) 1 .650 (1 .84) 1.660 (2.36), 1 .675 (3.1 1 ) , 1.685 (4.35) 1 .697 (5.00) 1.708 (4.91 ) 1 .91 1 1.80) 1 .922 (1 .29) 1 .939 (2.40) 1.966 (1.56) , 1.979 (2.94) 1.990 (2.55) 2.003 (1.82) 2.019 2.17) 2.028 (2.27), 2.036 (2.38), 2.044 (2.38), 2.053 (2.21 ), 2.063 (1.95), 2.073 (16.00) 2.088 1.14) 2.327 (0.60) 2.366 (0.67), 2.465 (0.99) , 2.567 (6.16) 2.580 (3.43) 2.598 (1.22) 2.610 1.93) 2.623 (0.97) 2.670 (0.73), 2.690 (0.88) , 2.710 (0.71 ) 2.885 (0.86) 3.440 (0.66) 3.450 1.18) 3.459 (0.79) 3.475 (1.42), 3.484 (2.55) , 3.494 (1.95) 3.506 (1 .99) 3.516 (2.06) 3.528 2.14) 3.538 (2.38) 3.547 (1.44), 3.560 (1 .07) , 3.570 (1.56) 3.580 (0.97) 3.61 1 (1.61 ) 3.625 1.84) 3.644 (1 .18) 3.658 (1.37), 3.666 (1 .87) , 3.681 (3.58) 3.695 (2.36) 3.714 (2.90) 3.727 2.66) 3.744 (2.14) 3.757 (2.21 ), 3.778 (1 .70) , 3.791 (1.1 1 ) 3.827 (0.77) 3.843 (1.05) 3.862 1 .63) 3.903 (1 .14) 3.925 (1.54) 3.938 (1 .78) , 3.953 (1.1 1 ) 3.973 (1 .74) 3.987 (1.72) 4.002 1.12) 4.016 (1 .01 ), 4.124 (1.09), 4.139 (1 .24) , 4.152 (1.22) 4.166 (2.15) 4.180 (1.39) 4.194 1.24) 4.209 (1.09), 4.764 (5.23), 4.778 (6.95), 4.788 (4.87), 4.902 (4.40) 4.941 (1 1.19) 4.977 5.60) 4.981 (5.96) 4.989 (6.24), 4.993 (6.07) , 5.015 (1.99) 5.020 (2.08) 5.028 (2.66) 5.032 2.59) 5.242 (1 .22) 5.251 (1.87), 5.263 (1 .82) , 5.273 (1.93) 5.294 (1 .20) 5.308 (1.1 1 ) 5.316 1.20) 5.328 (1 .50) 5.336 (1.50) 5.348 (1.61 ) , 5.362 (1.52) 5.374 (2.12) 5.385 (2.19) 5.396 1.82) 5.405 (1 .67) 5.410 (1.65), 5.439 (1 .09) , 5.446 (1.20) 5.457 (1 .56) 5.470 (1.50) 5.479 1 .56) 5.492 (1.18), 5.502 (0.75), 8.090 (6.39), 8.1 14 (6.56), 8.478 (9.27).
Beispiel 409
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000738_0001
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (79.3 mg, 243 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (120 mg, 316 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 730 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (37.7 mg, 291 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut HBTU (120 mg, 316 μηηοΙ), 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (37.7 mg, 291 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 730 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 78.3 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .72), -0.008 (16.00), 0.008 (14.28), 0.146 (1.61 ), 1.405 (0.77), 1.695 (5.71 ), 1.708 (8.45), 1 .722 (7.26), 1 .952 (2.97), 1.964 (4.40), 1 .976 (4.04), 2.014 (1.96), 2.029 (3.27), 2.049 (4.10), 2.063 (3.03), 2.073 (6.48), 2.327 (2.14), 2.366 (1.96), 2.557 (7.26), 2.571 (9.99), 2.586 (4.88), 2.599 (1.78), 2.613 (2.68), 2.669 (2.44), 2.709 (2.02), 2.891 (0.48), 4.324 (2.97), 4.355 (4.82), 4.376 (4.76), 4.407 (2.86), 4.557 (6.72), 4.572 (10.83), 4.585 (6.42), 4.713 (3.03), 4.741 (3.45), 4.772 (1.61 ), 4.805 (1.61 ), 4.833 (3.39), 4.861 (2.91 ), 4.926 (3.51 ), 4.931 (3.39), 4.965 (14.16), 4.969 (13.86), 4.987 (14.22), 4.991 (14.28), 5.026 (3.33), 5.030 (3.39), 8.094 (9.16), 8.099 (9.52), 8.1 18 (9.40), 8.123 (9.64), 8.469 (12.61 ), 8.473 (12.97).
Beispiel 410
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000739_0001
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (34.2 mg, 90 % Reinheit, 99.2 μηηοΙ) wurde in THF (1.0 ml) vorgelegt und HBTU (48.9 mg, 129 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (52 μΙ, 300 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3- Fluorazetidinhydrochlorid (13.3 mg, 1 19 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 25.9 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.23), 0.146 (2.23), 1.699 (1 1.85), 1.933 (4.77), 2.003 (4.62), 2.021 (4.46), 2.327 (4.54), 2.365 (3.85), 2.559 (12.31 ), 2.572 (5.54), 2.586 (2.08), 2.602 (3.00), 2.669 (4.31 ), 2.709 (3.31 ), 3.826 (1.15), 3.844 (1 .69), 3.892 (1.85), 3.921 (3.15), 3.949 (3.23), 3.981 (3.15), 4.009 (2.08), 4.262 (3.46), 4.292 (2.92), 4.353 (2.69), 4.390 (2.00), 4.425 (2.08), 4.449 (2.15), 4.515 (10.92), 4.636 (1.69), 4.906 (4.54), 4.945 (16.00), 4.971 (9.31 ), 5.016 (2.62), 5.354 (2.08), 5.495 (2.08), 6.950 (6.23), 7.078 (6.69), 7.206 (6.31 ), 7.926 (4.38), 7.932 (4.69), 7.952 (8.23), 7.974 (4.69), 8.458 (9.00).
Beispiel 411
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000740_0001
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (34.2 mg, 90 % Reinheit, 99.2 μηηοΙ) wurde in THF (1 .0 ml) vorgelegt und HBTU (48.9 mg, 129 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (52 μΙ, 300 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (17.1 mg, 1 19 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 19.7 mg (50 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .87), -0.008 (16.00), 0.008 (14.04), 0.146 (1.77), 1.695 (3.14), 1.707 (2.94), 1.936 (1.37), 1 .977 (1.57), 2.018 (1 .37), 2.035 (1.37), 2.327 (2.85), 2.366 (2.65), 2.563 (4.91 ), 2.609 (1.57), 2.669 (3.24), 2.710 (2.94), 3.449 (1.18), 3.483 (1.77), 3.495 (1.37), 3.505 (1.47), 3.528 (1.57), 3.538 (1.57), 3.570 (1 .08), 3.610 (1.18), 3.625 (1.28), 3.644 (0.88), 3.666 (1.18), 3.681 (2.26), 3.695 (1.77), 3.714 (1.77), 3.727 (1.67), 3.745 (1.47), 3.756 (1.37), 3.778 (1.18), 3.845 (1.87), 3.926 (0.98), 3.938 (1 .08), 3.973 (1.08), 3.988 (1.08), 4.168 (1.47), 4.182 (0.88), 4.195 (0.79), 4.762 (3.04), 4.777 (3.93), 4.787 (2.75), 4.893 (2.45), 4.932 (5.99), 4.968 (3.14), 4.980 (3.34), 5.020 (1.47), 5.274 (1.18), 5.348 (0.98), 5.374 (1.37), 5.457 (0.98), 7.928 (1.67), 7.950 (3.14), 7.973 (1.57), 8.465 (5.60).
Beispiel 412
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-5
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000741_0001
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin 5-carbonsäure (34.2 mg, 90 % Reinheit, 99.2 μηηοΙ) wurde in THF (1 .0 ml) vorgelegt und HBTU (48.9 mg, 129 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (52 μΙ, 300 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (17.1 mg, 1 19 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 19.9 mg (50 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
spez. Drehwert: -19.10 (589nm, 0.5200g / 100cm3 Chloroform)
Analytische chirale HPLC: Rt = 3.77 min, e.e. = 98.5% [Säule: Daicel Chiralpak® AZ-3 3 ym 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/i-Propanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .80), 0.008 (16.00), 0.146 (1.69), 1.693 (3.83), 1.957 (2.03), 2.086 (3.61 ), 2.328 (3.27), 2.366 (4.06), 2.566 (6.20), 2.670 (3.27), 2.710 (3.49), 3.530 (2.25), 3.550 (3.27), 3.666 (1.69), 3.700 (1.92), 3.734 (1 .69), 3.765 (2.37), 3.800 (2.48), 3.845 (1.46), 3.890 (0.90), 3.907 (1.92), 3.933 (1.46), 3.991 (1 .24), 4.033 (1.13), 4.168 (1.24), 4.198 (1.13), 4.739 (2.37), 4.749 (1.58), 4.819 (2.14), 4.895 (2.59), 4.933 (6.42), 4.978 (6.31 ), 5.015 (2.48), 7.925 (2.37), 7.930 (2.37), 7.949 (3.72), 7.972 (2.25), 7.978 (2.25), 8.463 (7.89), 8.469 (7.66).
Beispiel 413
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-[(1 -methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-^
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000742_0001
(5S)-2-[(1 -Methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (38.0 mg, 1 16 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (57.1 mg, 150 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (60 μΙ, 350 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (19.9 mg, 139 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut HBTU (57.1 mg, 150 μηηοΙ) und 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (19.9 mg, 139 μηηοΙ) zugegeben. Nach 6 Stunden Rühren wurde N,N-Diisopropylethylamin (60 μΙ, 350 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 38.9 mg (93 % Reinheit, 75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.81 ), -0.008 (6.99), 0.008 (5.93), 0.146 (0.77), 1 .160 (3.00), 1 .178 (6.33), 1.196 (3.08), 1 .405 (1 .06), 1.686 (0.59), 1 .983 (0.62), 2.327 (1.35), 2.366 (1.50), 2.523 (4.58), 2.670 (1.32), 2.710 (1 .43), 3.064 (0.51 ), 3.083 (1 .72), 3.095 (1.76), 3.101 (1.68), 3.1 13 (1 .65), 3.131 (0.51 ), 3.549 (0.84), 3.567 (0.99), 3.670 (0.48), 3.703 (0.55), 3.783 (0.81 ), 3.807 (0.55), 3.928 (0.51 ), 4.027 (16.00), 4.767 (0.66), 4.828 (0.48), 4.836 (0.55), 5.1 1 1 (7.91 ), 7.186 (1 .61 ), 7.197 (1.68), 7.206 (1 .79), 7.217 (1.76), 8.151 (1 .50), 8.170 (1.46), 8.544 (1 .72), 8.548 (1.76), 8.555 (1.83), 8.559 (1 .68).
Beispiel 414 (SS^S-itiSR^S^S^-Difluorpyrrolidin-l-yöcarbonyl^-til-methyl-I H-pyrazolo^^-^pyridin-S- yl)methyl]-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000743_0001
(5S)-2-[(1 -Methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)methyl]-3-ox()-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (38.0 mg, 1 16 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (57.1 mg, 150 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (60 μΙ, 350 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)- 3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (19.9 mg, 139 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut HBTU (57.1 mg, 150 μηηοΙ) und 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (19.9 mg, 139 μηηοΙ) zugegeben. Nach 6 Stunden Rühren wurde N,N-Diisopropylethylamin (60 μΙ, 350 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 33.6 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.77), -0.008 (16.00), 0.008 (9.91 ), 0.146 (1.20), 1 .699 (0.68), 1.989 (0.80), 2.327 (3.59), 2.366 (4.10), 2.523 (14.98), 2.670 (2.39), 2.710 (1.88), 3.545 (0.74), 3.700 (0.80), 3.928 (0.74), 4.028 (13.27), 4.185 (0.57), 4.798 (1.37), 5.1 1 1 (6.78), 5.289 (0.51 ), 7.182 (1.02), 7.188 (1.20), 7.193 (1.08), 7.199 (1 .37), 7.208 (1.37), 7.213 (1.08), 7.219 (1.14), 8.147 (1.08), 8.153 (1.20), 8.167 (1.08), 8.173 (1 .14), 8.548 (1.94), 8.555 (1.99), 8.559 (1.94).
Beispiel 415
(5S)-5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-[(1 -methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)methyl]- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000744_0001
(5S)-2-[(1 -Methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)methyl]-3-ox()-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (38.0 mg, 1 16 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (57.1 mg, 150 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (60 μΙ, 350 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorazetidinhydrochlorid (18.0 mg, 139 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 1 .8 mg (25 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), 0.008 (6.58), 0.146 (0.85), 1 .689 (1 .45), 1 .968 (0.80), 2.033 (0.65), 2.366 (1.55), 2.523 (4.93), 2.559 (2.04), 2.602 (0.45), 2.710 (1.50), 4.026 (16.00), 4.368 (0.80), 4.395 (0.75), 4.595 (1.00), 4.609 (1.50), 4.621 (1.05), 4.717 (0.50), 4.744 (0.55), 4.861 (0.60), 5.122 (7.13), 7.191 (1 .60), 7.202 (1.74), 7.21 1 (1 .69), 7.222 (1.64), 8.153 (1.74), 8.157 (1 .79), 8.173 (1.74), 8.177 (1 .60), 8.545 (1.79), 8.549 (1 .79), 8.556 (1.74), 8.560 (1 .64).
Beispiel 416
(5RS)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-[(3-methyl-1 ,2-oxazol-5-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000744_0002
(5RS)-2-[(3-Methyl-1 ,2-oxazol-5-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (60.0 mg, 216 μmol) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (123 mg, 323 μηηοΙ) und Triethylamin (90 μΙ, 650 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidin (28.8 mg, 323 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 24.3 mg (32 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .93), 0.008 (1 .1 1 ), 1.721 (0.98), 1 .733 (1 .10), 1 .988 (1.00), 2.040 (0.46), 2.073 (1.80), 2.104 (0.82), 2.136 (0.64), 2.203 (16.00), 2.238 (0.46), 2.268 (0.50), 2.300 (0.64), 2.303 (0.68), 2.327 (0.41 ), 2.523 (1.89), 2.571 (1 .07), 2.595 (1.09), 2.608 (1.43), 2.620 (0.83), 2.650 (0.49), 2.665 (0.50), 2.669 (0.49), 3.345 (0.40), 3.357 (0.54), 3.501 (0.52), 3.508 (0.55), 3.522 (0.69), 3.550 (0.56), 3.569 (0.49), 3.595 (0.91 ), 3.632 (0.66), 3.653 (0.72), 3.677 (0.52), 3.743 (0.66), 3.775 (0.51 ), 3.783 (0.46), 3.854 (0.61 ), 3.940 (0.52), 4.739 (0.43), 4.745 (0.46), 4.812 (0.49), 4.845 (0.42), 4.851 (0.45), 4.946 (5.75), 5.259 (0.41 ), 5.389 (0.47), 6.226 (2.65).
Beispiel 417
(5RS)-5-[(3-Fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-[(3-methyl-1 ,2-oxazol-5-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000745_0001
(5RS)-2-[(3-Methyl-1 ,2-oxazol-5-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Racemat) (60.0 mg, 216 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (123 mg, 323 μηηοΙ) und Triethylamin (90 μΙ, 650 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (36.1 mg, 323 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 19.2 mg (27 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.714 (1.68), 1 .949 (0.76), 2.029 (0.69), 2.072 (0.96), 2.201 (16.00), 2.293 (1.37), 2.585 (1 .67), 2.598 (2.00), 2.612 (1.02), 2.639 (0.61 ), 2.670 (0.45), 3.928 (0.55), 3.954 (0.54), 3.988 (0.53), 4.269 (0.58), 4.300 (0.50), 4.364 (0.45), 4.528 (1.44), 4.541 (2.10), 4.554 (1.49), 4.950 (5.39), 6.234 (3.50), 6.924 (0.44).
Beispiel 418
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin-3-yl]methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000746_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 127 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (62.7 mg, 165 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (66 μΙ, 380 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (21 .9 mg, 153 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 23.1 mg (38 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .63), -0.008 (16.00), 0.008 (12.96), 0.146 (1.63), 1.690 (1.01 ), 1.783 (1.30), 2.060 (1 .95), 2.073 (2.17), 2.092 (2.06), 2.327 (1.23), 2.366 (1.27), 2.445 (1.16), 2.523 (4.45), 2.564 (2.39), 2.584 (2.79), 2.599 (2.57), 2.612 (1.92), 2.625 (1.41 ), 2.639 (1.48), 2.650 (2.46), 2.664 (1.88), 2.690 (1.09), 2.709 (1 .23), 3.578 (1.85), 3.597 (3.00), 3.616 (1.48), 3.722 (1.16), 3.756 (1.34), 3.790 (0.76), 3.813 (2.28), 3.839 (1.52), 3.913 (0.58), 3.931 (1.30), 3.957 (0.87), 3.993 (0.43), 4.020 (0.76), 4.064 (0.69), 4.092 (0.47), 4.174 (0.47), 4.202 (0.76), 4.230 (0.80), 4.855 (1.05), 4.868 (1.70), 4.877 (1.01 ), 4.922 (1.12), 4.937 (1.67), 4.946 (1.01 ), 5.218 (10.28), 7.815 (2.68), 7.825 (2.79), 7.835 (2.75), 7.846 (2.79), 8.377 (4.16), 8.385 (4.02), 8.560 (3.40), 8.564 (3.44), 8.580 (3.29), 8.585 (3.1 1 ), 9.242 (3.73), 9.247 (3.95), 9.252 (3.87), 9.257 (3.55).
Beispiel 419
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphth
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000747_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 127 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (62.7 mg, 165 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (66 μΙ, 380 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (1 :1 ) (19.2 mg, 153 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 36.2 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .73), -0.008 (16.00), 0.008 (12.57), 0.146 (1.73), 1.782 (0.41 ), 2.109 (0.72), 2.323 (0.90), 2.327 (1.17), 2.366 (1 .13), 2.518 (4.56), 2.523 (3.76), 2.581 (0.45), 2.669 (1.51 ), 2.710 (1 .24), 3.453 (1 1.33), 3.669 (0.72), 3.780 (0.53), 3.880 (0.53), 4.849 (0.49), 5.217 (2.30), 7.817 (0.90), 7.827 (0.90), 7.838 (0.87), 7.848 (0.90), 8.368 (1.69), 8.570 (0.79), 8.590 (0.72), 9.242 (0.87), 9.246 (0.90), 9.252 (0.87), 9.257 (0.79). Beispiel 420
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyrid
5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000748_0001
(5S)-3-Oxo-2^[2-(trifluormethyl)-1 ,8-naphthyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6J,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (50.0 mg, 127 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (62.7 mg, 165 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (66 μΙ, 380 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3- Fluorazetidinhydrochlorid (17.0 mg, 153 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 20.0 mg (35 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .80), -0.008 (16.00), 0.008 (14.79), 0.146 (1.84), 1.759 (1.34), 2.045 (1.72), 2.328 (1.59), 2.366 (1.55), 2.639 (2.64), 2.651 (1.51 ), 2.669 (2.14), 2.710 (1.51 ), 3.976 (0.96), 4.280 (0.88), 4.640 (2.26), 4.654 (3.35), 4.665 (2.18), 5.217 (8.00), 5.406 (0.63), 5.549 (0.63), 7.814 (3.18), 7.824 (3.18), 7.835 (3.35), 7.845 (3.31 ), 8.384 (3.77), 8.558 (2.35), 8.579 (2.30), 9.241 (3.39), 9.246 (3.64), 9.252 (3.73), 9.257 (3.35). Beispiel 421
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000748_0002
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!67!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (50.0 mg, 162 μηιοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (79.8 mg, 21 1 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (85 μΙ, 490 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (21 .7 mg, 194 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 21.0 mg (35 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (6.53), 0.008 (4.72), 0.146 (0.64), 1 .648 (1.1 1 ), 1 .662 (1 .43), 1.672 (2.04), 1 .696 (3.22), 1.707 (3.33), 1 .719 (3.12), 1.956 (2.12), 1 .966 (1.95), 2.002 (1 .74), 2.012 (1.71 ), 2.023 (1.87), 2.327 (0.49), 2.523 (1.99), 2.576 (3.91 ), 2.590 (5.43), 2.604 (2.71 ), 2.619 (1.02), 2.632 (1 .76), 2.646 (0.72), 2.670 (0.52), 3.897 (0.69), 3.926 (1.46), 3.957 (1 .54), 3.989 (1.43), 4.020 (0.85), 4.154 (0.63), 4.169 (0.72), 4.185 (0.58), 4.208 (0.80), 4.223 (1 .29), 4.238 (1.27), 4.253 (1 .21 ), 4.270 (1.58), 4.291 (1 .46), 4.322 (1.18), 4.360 (1.07), 4.394 (0.93), 4.429 (0.66), 4.456 (0.89), 4.503 (0.67), 4.518 (0.83), 4.538 (3.62), 4.551 (5.54), 4.564 (3.58), 4.598 (0.52), 4.632 (0.61 ), 4.646 (0.69), 4.659 (0.63), 4.684 (0.69), 4.700 (0.72), 4.724 (0.53), 4.883 (16.00), 5.351 (0.91 ), 5.406 (0.93), 5.494 (0.89), 5.541 (0.77), 5.548 (0.89), 6.515 (0.69), 7.503 (5.54), 7.523 (6.98), 7.694 (4.39), 7.714 (3.70), 8.305 (5.65).
Beispiel 422
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000749_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (50.0 mg, 162 μηιοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (79.8 mg, 21 1 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (85 μΙ, 490 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (24.4 mg, 194 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 32.1 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.05), 1 .720 (2.57), 1 .727 (2.64), 1 .870 (0.64), 1 .894 (0.61 ), 1 .904 (0.81 ), 1.968 (0.58), 1 .993 (1 .05), 2.020 (1.59), 2.042 (1 .32), 2.058 (1.52), 2.074 (1.86), 2.085 (2.16), 2.094 (2.00), 2.101 (2.00), 2.121 (1.39), 2.135 (1.42), 2.217 (0.95), 2.237 (0.88), 2.266 (1 .15), 2.519 (3.96), 2.524 (4.19), 2.563 (1.96), 2.578 (1 .66), 2.602 (2.47), 2.646 (0.91 ), 2.670 (0.41 ), 3.344 (1.01 ), 3.357 (0.85), 3.365 (0.81 ), 3.393 (0.81 ), 3.401 (0.78), 3.454 (0.64), 3.464 (0.64), 3.490 (0.85), 3.499 (0.74), 3.606 (0.74), 3.632 (2.77), 3.649 (2.27), 3.655 (2.06), 3.675 (1 .76), 3.697 (1.22), 3.721 (1 .32), 3.740 (2.10), 3.764 (1 .69), 3.783 (1.22), 3.850 (2.40), 4.678 (1 .32), 4.687 (1.52), 4.694 (1 .56), 4.703 (1.25), 4.736 (1 .69), 4.745 (1.83), 4.751 (1.89), 4.760 (1.35), 4.880 (16.00), 5.257 (1.18), 5.380 (1.52), 5.388 (1.49), 5.509 (0.88), 7.504 (4.87), 7.524 (5.92), 7.683 (2.23), 7.690 (3.92), 7.696 (2.44), 7.704 (1 .83), 7.710 (3.1 1 ), 7.717 (1 .76), 8.296 (4.06), 8.302 (3.55).
Beispiel 423
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000750_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (50.0 mg, 162 μηιοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (79.8 mg, 21 1 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (85 μΙ, 490 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (27.9 mg, 194 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 32.2 mg (50 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (4.74), 0.008 (4.04), 0.146 (0.47), 1 .660 (1.02), 1 .727 (1 .22), 1.996 (1.41 ), 2.007 (1 .46), 2.043 (1.07), 2.050 (1 .07), 2.059 (0.97), 2.073 (7.86), 2.328 (0.72), 2.366 (0.64), 2.380 (0.87), 2.409 (1.04), 2.424 (0.99), 2.451 (0.82), 2.560 (2.51 ), 2.569 (3.00), 2.585 (2.75), 2.602 (2.68), 2.645 (0.77), 2.670 (0.69), 2.710 (0.47), 3.529 (1.07), 3.535 (1 .14), 3.546 (1.74), 3.556 (1 .89), 3.565 (1.12), 3.575 (0.99), 3.665 (1.14), 3.699 (1.29), 3.742 (0.62), 3.776 (1.54), 3.807 (2.41 ), 3.825 (0.60), 3.886 (0.57), 3.906 (1.24), 3.931 (0.87), 3.951 (0.45), 3.990 (0.79), 4.018 (0.52), 4.034 (0.72), 4.061 (0.42), 4.144 (0.47), 4.175 (0.72), 4.200 (0.72), 4.749 (1.07), 4.764 (1 .44), 4.773 (1.04), 4.821 (1 .12), 4.836 (1.46), 4.845 (1.19), 4.884 (16.00), 7.505 (4.99), 7.525 (6.28), 7.686 (3.32), 7.692 (3.40), 7.707 (2.70), 7.713 (2.73), 8.296 (4.94), 8.302 (4.79).
Beispiel 424
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,^ tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000751_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (70.0 mg, 227 μηιοΙ) wurde in THF (4.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 12 mg, 295 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 680 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (39.1 mg, 272 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 66.6 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .29), -0.008 (12.08), 0.008 (10.65), 0.146 (1.38), 1.656 (1.21 ), 1.729 (1.51 ), 1.968 (1.25), 2.013 (1.73), 2.073 (3.54), 2.327 (1.60), 2.366 (1.12), 2.563 (2.59), 2.588 (2.33), 2.601 (2.93), 2.644 (1.08), 2.669 (1 .73), 2.710 (1.25), 3.532 (1.25), 3.577 (0.82), 3.626 (0.99), 3.683 (1.51 ), 3.700 (1.51 ), 3.731 (1 .29), 3.752 (1.21 ), 3.866 (0.78), 3.937 (0.95), 3.973 (0.86), 3.988 (0.91 ), 4.170 (0.91 ), 4.797 (3.19), 4.884 (16.00), 5.274 (0.95), 5.349 (0.91 ), 5.389 (1.16), 7.506 (4.27), 7.526 (5.13), 7.680 (1 .94), 7.688 (3.15), 7.695 (2.42), 7.709 (2.59), 7.716 (1.90), 8.297 (5.65).
Beispiel 425
(5S)-5-{[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridi
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000752_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 175 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HATU (86.6 mg, 228 μηηοΙ) und Triethylamin (73 μΙ, 530 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-Pyrrolidin-3-olhydrochlorid (26.0 mg, 210 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 10). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1.00 mg (92 % Reinheit, 1 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.69), 0.008 (0.58), 1.637 (0.77), 1 .644 (0.75), 1 .650 (0.83), 1 .663 (1 .03), 1.677 (0.98), 1 .689 (0.86), 1.736 (2.05), 1 .751 (1 .94), 1.774 (1.47), 1 .783 (1.06), 1 .828 (0.46), 1.840 (0.61 ), 1 .851 (1 .28), 1.862 (1.57), 1 .873 (1 .33), 1.883 (1.65), 1 .894 (1.33), 1 .905 (0.93), 1.939 (0.53), 1 .973 (1 .71 ), 1.985 (1.87), 1 .997 (2.24), 2.007 (2.18), 2.019 (2.06), 2.029 (1 .92), 2.036 (1.50), 2.045 (1 .31 ), 2.057 (1.10), 2.065 (1 .19), 2.073 (1.20), 2.523 (1.16), 2.561 (1 .75), 2.575 (1.29), 2.597 (1 .55), 2.608 (2.72), 2.619 (1 .46), 2.638 (0.72), 2.650 (1.08), 2.661 (0.60), 3.204 (0.72), 3.236 (1 .03), 3.343 (1.75), 3.369 (1 .82), 3.379 (2.23), 3.397 (1.40), 3.419 (0.57), 3.434 (0.59), 3.443 (0.61 ), 3.457 (1.07), 3.464 (1 .17), 3.473 (0.55), 3.485 (1.17), 3.550 (0.84), 3.567 (1.42), 3.573 (1 .63), 3.589 (1.08), 3.599 (0.79), 3.640 (0.94), 3.651 (1.41 ), 3.667 (0.92), 3.678 (1.09), 3.756 (0.58), 4.270 (1.41 ), 4.363 (1 .43), 4.696 (0.83), 4.705 (0.97), 4.712 (1 .06), 4.720 (0.84), 4.739 (1 .24), 4.752 (1.60), 4.761 (1 .16), 4.806 (0.64), 4.815 (0.73), 4.821 (0.85), 4.830 (0.66), 4.964 (2.61 ), 5.005 (10.49), 5.078 (2.55), 5.087 (2.46), 7.909 (16.00), 8.640 (4.92). Beispiel 426
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]met
tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000753_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 85 % Reinheit, 248 Mmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (122 mg, 323 mol) und Ν,Ν-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 750 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (42.8 mg, 298 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut HBTU (122 mg, 323 Mmol) und 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (42.8 mg, 298 Mmol) zugegeben. Nach Rühren für 48 Stunden bei Raumtemperatur wurde N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 750 μιηοΙ) zugegeben und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10ΜΠΊ, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 79.6 mg (72 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.48), -0.008 (6.41 ), 0.008 (3.51 ), 0.146 (0.45), 1 .375 (0.48), 1 .405 (1 .49), 1.663 (1.24), 1 .673 (1 .15), 1.736 (1.52), 1.753 (1.60), 1.879 (0.96), 1 .973 (1.38), 2.008 (1 .88), 2.018 (1.83), 2.033 (1 .72), 2.043 (1.49), 2.051 (1 .35), 2.059 (1.24), 2.073 (1.86), 2.087 (0.90), 2.327 (0.59), 2.366 (0.93), 2.382 (1.12), 2.410 (1 .77), 2.430 (2.33), 2.524 (3.77), 2.569 (3.63), 2.579 (2.76), 2.593 (2.87), 2.610 (3.09), 2.623 (1.63), 2.641 (0.70), 2.653 (1.01 ), 2.665 (0.96), 2.710 (0.53), 3.534 (1 .38), 3.541 (1.55), 3.551 (2.1 1 ), 3.561 (2.17), 3.570 (1.29), 3.580 (1 .07), 3.637 (0.45), 3.670 (1 .32), 3.704 (1.52), 3.738 (0.79), 3.747 (0.93), 3.782 (1.97), 3.813 (2.59), 3.830 (0.70), 3.847 (0.42), 3.891 (0.76), 3.910 (1 .49), 3.928 (0.84), 3.936 (1.04), 3.954 (0.53), 3.965 (0.51 ), 3.994 (0.93), 4.009 (0.51 ), 4.023 (0.70), 4.038 (0.84), 4.065 (0.51 ), 4.149 (0.59), 4.180 (0.84), 4.205 (0.87), 4.767 (1.35), 4.781 (1 .69), 4.791 (1.21 ), 4.837 (1 .32), 4.847 (1.52), 4.853 (1.63), 4.862 (1 .15), 4.970 (0.56), 5.01 1 (14.23), 7.909 (16.00), 7.912 (15.38), 8.641 (5.34). Beispiel 427 (5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000754_0001
(SS^S-Oxo^-i^-itrifluormethy pyridin-S-yömethyl^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure (1000 mg, 2.92 mmol) wurde in THF (18 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (1 .44 g, 3.80 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1.5 ml, 8.8 mmol) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (404 mg, 3.21 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut N,N-Diisopropylethylamin (1 .5 ml, 8.8 mmol) zugegeben und erneut über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 797 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .38), 0.008 (1 .26), 1.701 (1 .17), 1 .712 (1 .38), 1 .726 (2.00), 1 .736 (2.23), 1.883 (0.48), 1 .906 (0.51 ), 1.923 (0.69), 1 .997 (0.78), 2.005 (0.71 ), 2.022 (0.83), 2.032 (1 .29), 2.053 (1.08), 2.073 (2.09), 2.088 (1.68), 2.104 (2.05), 2.124 (1.15), 2.139 (1.40), 2.173 (0.41 ), 2.221 (0.76), 2.243 (0.69), 2.256 (0.74), 2.270 (1 .03), 2.327 (0.53), 2.366 (0.55), 2.519 (2.48), 2.523 (2.09), 2.562 (1 .54), 2.566 (1 .52), 2.572 (1.59), 2.588 (1.33), 2.614 (2.30), 2.657 (0.90), 2.670 (0.87), 2.710 (0.53), 3.275 (0.69), 3.350 (0.62), 3.362 (0.60), 3.371 (0.64), 3.398 (0.74), 3.407 (0.74), 3.459 (0.55), 3.468 (0.57), 3.495 (0.78), 3.504 (0.74), 3.610 (0.51 ), 3.637 (2.16), 3.654 (1.86), 3.661 (1.86), 3.681 (1.54), 3.703 (0.97), 3.727 (1.06), 3.746 (1.89), 3.769 (1 .36), 3.775 (1.40), 3.789 (1 .15), 3.857 (2.28), 4.694 (1 .10), 4.703 (1.33), 4.710 (1.38), 4.719 (1.10), 4.752 (1.43), 4.761 (1.56), 4.767 (1.82), 4.776 (1.36), 5.008 (14.51 ), 5.260 (1 .13), 5.383 (1.33), 5.391 (1 .40), 5.51 1 (0.78), 7.91 1 (16.00), 7.914 (10.30), 8.642 (4.76). Beispiel 428
(5S)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]meth
tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000755_0001
(SS^S-Oxo^-i^-itrifluormethy pyridin-S-yömethyl^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure (65.0 mg, 190 μηηοΙ) wurde in THF bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (93.9 mg, 247 μηηοΙ) und Triethylamin (79 μΙ, 570 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Azetidin-3-olhydrochlorid (25.0 mg, 228 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 10). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1.00 mg (1 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.09), -0.008 (15.61 ), 0.008 (16.00), 0.146 (2.16), 2.327 (4.71 ), 2.366 (2.16), 2.669 (4.41 ), 2.709 (2.40), 4.534 (2.09), 5.010 (4.48), 5.803 (1.93), 7.908 (5.87), 8.644 (3.25).
Beispiel 429
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000756_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m^
a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 292 μmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (144 mg, 380 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 880 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (39.1 mg, 351 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 74.0 mg (63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .658 (1 .45), 1 .670 (1.85), 1 .683 (2.02), 1 .694 (2.48), 1 .708 (2.77), 1 .961 (1 .98), 1.975 (1.90), 2.004 (1 .65), 2.025 (1.68), 2.359 (0.41 ), 2.579 (3.40), 2.593 (4.36), 2.606 (2.24), 2.622 (0.89), 2.635 (1 .39), 2.648 (0.64), 2.662 (0.41 ), 3.898 (0.65), 3.925 (1.33), 3.956 (1 .38), 3.986 (1.29), 4.017 (0.76), 4.153 (0.58), 4.168 (0.66), 4.181 (0.58), 4.206 (0.78), 4.222 (1 .20), 4.236 (1.17), 4.250 (1 .09), 4.269 (1.43), 4.290 (1 .27), 4.321 (0.95), 4.359 (1.03), 4.393 (0.82), 4.429 (0.61 ), 4.455 (0.79), 4.505 (0.69), 4.518 (0.83), 4.550 (3.29), 4.562 (4.78), 4.575 (3.1 1 ), 4.597 (0.48), 4.630 (0.56), 4.646 (0.65), 4.681 (0.63), 4.699 (0.62), 4.724 (0.46), 5.004 (12.79), 5.347 (0.79), 5.401 (0.77), 5.489 (0.79), 5.543 (0.75), 7.905 (16.00), 8.642 (6.38).
Beispiel 430
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000757_0001
(5S)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (390 mg, 1.28 mmol) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und HBTU (632 mg, 1 .67 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (670 μΙ, 3.8 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (193 mg, 1 .54 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 98.9 mg (20 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .34), 0.008 (1 .26), 1.706 (0.98), 1 .718 (1 .14), 2.003 (0.53), 2.048 (0.45), 2.073 (0.60), 2.083 (0.66), 2.108 (0.58), 2.134 (0.43), 2.524 (1.18), 2.565 (0.60), 2.593 (0.91 ), 3.632 (1.01 ), 3.650 (0.75), 3.677 (0.48), 3.718 (0.42), 3.736 (0.77), 3.765 (0.54), 3.781 (0.53), 3.827 (16.00), 3.851 (0.91 ), 4.661 (0.43), 4.671 (0.50), 4.677 (0.55), 4.686 (0.45), 4.719 (0.57), 4.727 (0.67), 4.734 (0.76), 4.743 (0.60), 4.762 (5.88), 5.258 (0.42), 5.389 (0.56), 6.784 (2.23), 6.806 (2.39), 7.551 (0.72), 7.557 (1.53), 7.563 (0.93), 7.572 (0.71 ), 7.578 (1 .46), 7.584 (0.86), 8.054 (1.92).
Beispiel 431
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000757_0002
(5S)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (390 mg, 1.28 mmol) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und HBTU (632 mg, 1 .67 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (670 μΙ, 3.8 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (221 mg, 1.54 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 1 1 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.88), 0.008 (0.85), 1.657 (0.55), 1 .695 (0.52), 1 .707 (0.63), 1 .716 (0.71 ), 1.730 (0.60), 1 .948 (0.53), 1.956 (0.47), 1 .994 (0.68), 2.003 (0.53), 2.018 (0.42), 2.029 (0.48), 2.037 (0.53), 2.045 (0.50), 2.052 (0.41 ), 2.073 (0.81 ), 2.525 (0.94), 2.575 (0.99), 2.588 (1 .28), 2.599 (0.72), 2.630 (0.43), 3.482 (0.43), 3.491 (0.41 ), 3.532 (0.52), 3.539 (0.47), 3.625 (0.42), 3.666 (0.41 ), 3.679 (0.56), 3.686 (0.47), 3.699 (0.72), 3.713 (0.46), 3.722 (0.55), 3.752 (0.47), 3.764 (0.45), 3.825 (14.71 ), 3.828 (16.00), 3.935 (0.40), 4.169 (0.44), 4.766 (8.26), 5.275 (0.42), 5.376 (0.42), 5.386 (0.47), 5.398 (0.40), 6.785 (1.86), 6.806 (2.01 ), 7.547 (0.88), 7.555 (1.43), 7.562 (1.08), 7.569 (0.92), 7.576 (1.40), 7.583 (1.01 ), 8.054 (2.30).
Beispiel 432
(2S)-1-({(5S)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-yl}carbonyl)pyrrolidin-2-carbonitril
Figure imgf000758_0001
(5S)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (390 mg, 1.28 mmol) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und HBTU (632 mg, 1 .67 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (670 μΙ, 3.8 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (2S)-Pyrrolidin-2-carbonitrilhydrochlorid (204 mg, 1.54 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 109 mg (18 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.93), 0.008 (0.87), 1.988 (0.50), 2.027 (0.70), 2.045 (0.98), 2.059 (1 .43), 2.076 (1.42), 2.093 (0.73), 2.104 (0.58), 2.1 15 (0.48), 2.135 (0.50), 2.148 (0.61 ), 2.159 (0.53), 2.206 (0.71 ), 2.225 (0.67), 2.237 (0.42), 2.562 (0.56), 2.573 (0.59), 2.587 (0.46), 2.608 (0.41 ), 2.620 (0.75), 2.632 (0.43), 2.899 (0.83), 3.670 (1 .14), 3.686 (2.31 ), 3.703 (1.10), 3.828 (16.00), 4.767 (3.05), 4.772 (2.80), 4.786 (0.78), 4.793 (1 .36), 4.803 (1.54), 4.813 (1.53), 4.823 (0.80), 6.788 (1.71 ), 6.810 (1 .83), 7.550 (1.02), 7.556 (1 .09), 7.571 (1.03), 7.577 (1 .07), 8.051 (1.46), 8.056 (1.52).
Beispiel 433
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000759_0001
(5S)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (390 mg, 1.28 mmol) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und HBTU (632 mg, 1 .67 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (670 μΙ, 3.8 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (172 mg, 1 .54 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 82.9 mg (18 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.77), 0.008 (0.79), 1.697 (1 .16), 1 .940 (0.55), 2.002 (0.46), 2.013 (0.50), 2.524 (1.06), 2.564 (1 .20), 2.578 (1.49), 2.591 (0.77), 2.620 (0.48), 3.825 (16.00), 3.955 (0.41 ), 4.252 (0.44), 4.517 (0.94), 4.529 (1.44), 4.542 (0.94), 4.769 (4.35), 6.783 (1 .53), 6.804 (1.66), 7.561 (1.13), 7.582 (1 .1 1 ), 8.061 (1.73).
Beispiel 434
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000760_0001
(5S)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (390 mg, 1.28 mmol) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und HBTU (632 mg, 1 .67 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (670 μΙ, 3.8 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (221 mg, 1 .54 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 13 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.54), 0.008 (0.53), 1.688 (0.41 ), 1 .71 1 (0.48), 1 .970 (0.42), 1 .978 (0.42), 1.988 (0.48), 1 .996 (0.44), 2.003 (0.43), 2.571 (1 .03), 2.587 (1.08), 2.602 (0.57), 3.535 (0.42), 3.544 (0.64), 3.555 (0.70), 3.663 (0.41 ), 3.697 (0.46), 3.776 (0.65), 3.805 (0.80), 3.826 (16.00), 3.906 (0.47), 4.728 (0.41 ), 4.737 (0.47), 4.743 (0.54), 4.752 (0.49), 4.766 (6.00), 4.802 (0.43), 4.812 (0.47), 4.817 (0.53), 6.784 (1.80), 6.806 (1 .94), 7.553 (1.14), 7.559 (1 .17), 7.574 (1.1 1 ), 7.580 (1.14), 8.052 (1 .50), 8.058 (1.50).
Beispiel 435
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000760_0002
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (80.3 mg, 260 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (128 mg, 338 μηιοΙ) und Ν,Ν-Diisopropylethylamin (140 μΙ, 780 μηιοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (44.8 mg, 312 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 32.0 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .81 ), -0.008 (16.00), 0.008 (13.78), 0.146 (1.81 ), 1.672 (0.93), 1.733 (1.14), 1.882 (1.08), 1 .975 (1.60), 2.072 (1 .08), 2.327 (2.12), 2.366 (2.01 ), 2.572 (2.84), 2.583 (2.22), 2.598 (2.01 ), 2.616 (2.22), 2.669 (2.43), 2.709 (1.91 ), 3.550 (1.55), 3.561 (1.65), 3.670 (0.98), 3.704 (1.19), 3.744 (0.72), 3.777 (1 .34), 3.809 (2.01 ), 3.893 (0.62), 3.91 1 (1.19), 3.937 (0.83), 3.990 (0.72), 4.033 (0.72), 4.182 (0.72), 4.204 (0.72), 4.765 (0.98), 4.780 (1.34), 4.852 (1.29), 4.917 (13.42), 7.757 (4.34), 8.421 (4.44), 8.562 (4.03), 8.568 (3.77).
Beispiel 436
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000761_0001
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (80.3 mg, 260 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (128 mg, 338 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (140 μΙ, 780 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (34.8 mg, 312 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut HBTU (49 mg, 130 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (23 μΙ, 125 μηιοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 49.1 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.83), 0.008 (0.80), 1.651 (0.61 ), 1 .665 (0.79), 1 .675 (1.03), 1 .690 (1 .16), 1.700 (1.51 ), 1 .714 (1 .68), 1.723 (1.58), 1 .909 (0.49), 1.953 (0.99), 1 .963 (1.10), 1 .972 (1 .01 ), 1.986 (0.90), 1 .995 (0.74), 2.012 (0.88), 2.022 (0.90), 2.032 (0.99), 2.057 (0.66), 2.074 (16.00), 2.520 (1 .07), 2.524 (0.97), 2.566 (1.41 ), 2.573 (1.38), 2.591 (2.03), 2.605 (2.84), 2.618 (1 .45), 2.634 (0.55), 2.646 (0.92), 2.660 (0.43), 2.690 (0.60), 3.932 (0.79), 3.962 (0.80), 3.994 (0.79), 4.023 (0.46), 4.215 (0.43), 4.228 (0.70), 4.243 (0.67), 4.257 (0.64), 4.274 (0.83), 4.297 (0.77), 4.327 (0.60), 4.366 (0.55), 4.400 (0.50), 4.461 (0.51 ), 4.524 (0.43), 4.556 (2.02), 4.568 (2.95), 4.581 (2.13), 4.921 (8.65), 5.192 (0.68), 5.347 (0.77), 5.354 (0.83), 5.402 (0.67), 5.410 (0.72), 5.490 (0.53), 5.497 (0.60), 5.545 (0.50), 5.552 (0.56), 7.775 (2.69), 8.432 (4.55), 8.572 (3.67), 8.577 (3.79).
Beispiel 437
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000762_0001
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (80.3 mg, 260 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (128 mg, 338 Mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (140 μΙ, 780 μιηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (40.4 mg, 312 μιηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut HBTU (49 mg, 130 μιηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (23 μΙ, 125 μιηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10ΜΠΊ, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.8 mg (47 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.59), -0.008 (5.47), 0.008 (4.69), 0.146 (0.60), 1 .695 (1.59), 1 .710 (2.35), 1.720 (2.72), 1 .734 (1 .99), 1.958 (0.72), 1 .970 (0.76), 1.981 (1.13), 1 .995 (1.53), 2.027 (0.83), 2.036 (1.05), 2.051 (1 .54), 2.061 (1.18), 2.073 (1 .96), 2.087 (0.63), 2.327 (0.67), 2.366 (0.54), 2.523 (2.30), 2.565 (1 .83), 2.580 (2.04), 2.587 (2.00), 2.600 (2.59), 2.613 (3.34), 2.626 (1 .60), 2.641 (0.58), 2.654 (0.92), 2.669 (1.03), 2.710 (0.51 ), 4.339 (1.04), 4.367 (1.75), 4.390 (1 .76), 4.421 (1.05), 4.607 (2.34), 4.622 (3.64), 4.634 (2.33), 4.728 (1.10), 4.758 (1.26), 4.790 (0.59), 4.822 (0.57), 4.851 (1.25), 4.882 (1.12), 4.924 (16.00), 7.768 (5.18), 7.773 (3.13), 8.428 (5.44), 8.432 (5.42), 8.565 (4.90), 8.571 (4.84).
Beispiel 438
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000763_0001
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (80.3 mg, 260 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (128 mg, 338 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (140 μΙ, 780 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (39.2 mg, 312 Mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut HBTU (49 mg, 130 μιηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (23 μΙ, 125 μιηοΙ) zugegeben und für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10ΜΠΊ, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.6 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .20), 0.008 (0.99), 1.177 (0.44), 1 .410 (0.46), 1 .700 (1.25), 1 .71 1 (1 .50), 1.725 (2.19), 1 .734 (2.40), 1.877 (0.52), 1 .91 1 (0.70), 1.997 (0.86), 2.029 (1.30), 2.051 (0.98), 2.067 (1.28), 2.078 (1 .62), 2.088 (1.79), 2.103 (2.22), 2.138 (1.51 ), 2.221 (0.81 ), 2.242 (0.75), 2.270 (1.07), 2.524 (1 .52), 2.566 (1.62), 2.570 (1 .54), 2.576 (1.72), 2.592 (1.47), 2.619 (2.43), 2.661 (1.02), 2.670 (0.75), 2.891 (0.42), 3.274 (0.51 ), 3.293 (0.65), 3.303 (0.97), 3.321 (1 .00), 3.331 (0.68), 3.349 (0.59), 3.362 (0.61 ), 3.371 (0.69), 3.398 (0.80), 3.406 (0.81 ), 3.460 (0.67), 3.468 (0.69), 3.495 (0.93), 3.504 (0.91 ), 3.613 (0.95), 3.637 (3.39), 3.655 (3.06), 3.660 (3.02), 3.681 (3.39), 3.705 (3.85), 3.723 (4.42), 3.743 (5.52), 3.770 (4.46), 3.778 (4.07), 3.816 (2.19), 3.855 (3.39), 4.695 (1 .16), 4.704 (1.42), 4.710 (1.48), 4.719 (1.18), 4.752 (1.50), 4.761 (1.71 ), 4.768 (1.94), 4.776 (1.44), 4.915 (16.00), 5.260 (1 .18), 5.384 (1 .48), 5.391 (1 .55), 5.512 (0.86), 7.756 (4.66), 7.761 (5.1 1 ), 8.422 (6.31 ), 8.564 (5.64), 8.569 (5.61 ). Beispiel 439
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8^ tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000764_0001
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (80.3 mg, 260 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (128 mg, 338 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (140 μΙ, 780 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (44.8 mg, 312 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut HBTU (49 mg, 130 Mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23 μΙ, 125 μιηοΙ) zugegeben und für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1-ium-3-oxidhexa-fluoro-phosphat (49 mg, 130 Mmol), N,N-Diisopropylethylamin (23 μΙ, 125 Mmol) und (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (19 mg, 130 μιηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10ΜΠΊ, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 15.1 mg (15 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.008 (4.20), 0.008 (3.95), 0.146 (0.45), 1 .659 (1.27), 1 .685 (0.73), 1.732 (1.72), 1 .938 (0.60), 1.972 (1.30), 1 .994 (1 .06), 2.014 (1.71 ), 2.038 (1.1 1 ), 2.049 (1 .17), 2.056 (1.27), 2.064 (1 .29), 2.073 (3.97), 2.084 (0.91 ), 2.091 (0.96), 2.099 (0.83), 2.327 (0.49), 2.366 (0.60), 2.523 (2.56), 2.561 (1.97), 2.565 (1 .88), 2.576 (2.48), 2.586 (1.71 ), 2.591 (1 .64), 2.600 (2.40), 2.614 (3.24), 2.626 (1.90), 2.645 (0.71 ), 2.656 (1.13), 2.669 (1.04), 2.709 (0.60), 2.829 (0.45), 2.849 (0.88), 2.867 (0.47), 3.456 (0.56), 3.481 (0.65), 3.490 (1.14), 3.501 (0.87), 3.524 (1.00), 3.536 (1 .37), 3.545 (1.36), 3.555 (0.84), 3.568 (0.57), 3.578 (0.75), 3.588 (0.49), 3.618 (0.81 ), 3.631 (0.91 ), 3.650 (0.57), 3.664 (0.71 ), 3.673 (0.92), 3.687 (1.51 ), 3.704 (1 .64), 3.714 (6.37), 3.725 (1 .80), 3.741 (1.1 1 ), 3.756 (1 .34), 3.768 (1.56), 3.789 (0.84), 3.802 (0.68), 3.871 (0.84), 3.890 (0.49), 3.913 (0.73), 3.925 (0.89), 3.939 (0.91 ), 3.954 (0.54), 3.975 (0.88), 3.989 (0.94), 4.004 (0.58), 4.018 (0.54), 4.133 (0.54), 4.148 (0.71 ), 4.161 (0.62), 4.175 (1 .03), 4.188 (0.69), 4.201 (0.58), 4.216 (0.57), 4.801 (2.22), 4.813 (3.34), 4.823 (2.17), 4.917 (16.00), 5.255 (0.84), 5.266 (0.88), 5.276 (1.00), 5.287 (0.83), 5.298 (0.62), 5.312 (0.61 ), 5.330 (0.73), 5.338 (0.71 ), 5.351 (0.76), 5.366 (0.69), 5.379 (0.91 ), 5.389 (1.06), 5.399 (0.85), 5.408 (0.95), 5.417 (0.85), 5.429 (0.65), 5.442 (0.64), 5.451 (0.68), 5.458 (0.71 ), 5.473 (0.76), 5.481 (0.75), 5.495 (0.62), 6.826 (1 .08), 6.847 (1.30), 7.099 (1.17), 7.121 (1.00), 7.753 (3.97), 7.758 (4.19), 8.419 (5.98), 8.564 (4.00).
Beispiel 440
(5S)-2-{[5-Chlor-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5-{[(3R,4S)-3,4-dm
yl]carbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000765_0001
(5S)-2-{[5-Chlor-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (35.0 mg, 92.9 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (45.8 mg, 121 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (49 μΙ, 280 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)- 3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (16.0 mg, 1 1 1 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 25.0 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .49), -0.008 (13.42), 0.008 (10.58), 0.146 (1.49), 1.640 (1.49), 1.752 (1.90), 2.032 (2.58), 2.073 (2.31 ), 2.328 (4.34), 2.366 (2.98), 2.523 (12.20), 2.583 (2.85), 2.622 (3.39), 2.670 (4.88), 2.710 (3.12), 3.494 (1.63), 3.621 (1 .22), 3.691 (2.17), 3.930 (1.08), 3.979 (1.08), 4.176 (1 .22), 4.826 (3.80), 5.041 (16.00), 5.390 (1.36), 7.035 (9.63), 8.066 (6.10), 8.538 (8.14). Beispiel 441
(5S)-2-{[5-Chlor-6-(trifluormethyl)pyridin-3^
5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000766_0001
(5S)-2-{[5-Chlor-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (35.0 mg, 92.9 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (45.8 mg, 121 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (49 μΙ, 280 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (16.0 mg, 1 1 1 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 27.0 mg (62 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.15), -0.008 (10.01 ), 0.008 (8.29), 0.146 (1.04), 1.656 (1.27), 1.746 (1.61 ), 2.020 (2.07), 2.327 (2.65), 2.366 (3.57), 2.383 (1.15), 2.41 1 (1.50), 2.432 (1.50), 2.452 (1.38), 2.523 (1 1 .28), 2.564 (4.14), 2.579 (3.22), 2.590 (3.68), 2.604 (2.99), 2.623 (3.34), 2.665 (3.1 1 ), 2.669 (3.34), 2.709 (2.99), 3.542 (1 .84), 3.563 (2.65), 3.573 (1.50), 3.582 (1.38), 3.676 (1.61 ), 3.709 (1.73), 3.745 (1.38), 3.778 (1 .96), 3.813 (2.99), 3.831 (0.81 ), 3.894 (0.92), 3.912 (1.73), 3.939 (1.15), 3.996 (1.15), 4.038 (1 .04), 4.067 (0.69), 4.154 (0.58), 4.186 (0.92), 4.210 (0.92), 4.242 (0.46), 4.781 (1.38), 4.795 (1 .96), 4.805 (1.38), 4.849 (1.50), 4.864 (1.96), 4.873 (1.38), 5.040 (16.00), 8.068 (5.99), 8.538 (5.87).
Beispiel 442
(5S)-2-[(5-Chlor-6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000767_0001
(5S)-2-[(5-Chlor-6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (80.0 mg, 236 μmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 16 mg, 307 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 710 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (40.7 mg, 283 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 37.0 mg (37 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.46), 0.008 (2.19), 1.654 (0.57), 1 .723 (0.70), 1 .956 (0.53), 2.001 (0.70), 2.024 (0.45), 2.035 (0.49), 2.043 (0.55), 2.051 (0.51 ), 2.060 (0.43), 2.073 (2.65), 2.562 (1 .13), 2.572 (0.79), 2.586 (1.04), 2.599 (1.36), 2.61 1 (0.79), 2.642 (0.49), 2.670 (0.45), 3.486 (0.49), 3.523 (0.43), 3.532 (0.57), 3.541 (0.57), 3.626 (0.43), 3.668 (0.43), 3.682 (0.62), 3.700 (0.74), 3.721 (0.62), 3.734 (0.42), 3.751 (0.49), 3.765 (0.51 ), 3.924 (14.47), 3.926 (16.00), 3.972 (0.42), 3.985 (0.43), 4.171 (0.45), 4.792 (1.87), 4.804 (8.38), 5.254 (0.42), 5.266 (0.43), 5.276 (0.47), 5.375 (0.45), 5.388 (0.51 ), 5.399 (0.42), 5.407 (0.40), 7.739 (1.63), 7.745 (2.99), 7.750 (1.89), 8.015 (1.65), 8.021 (3.08), 8.026 (1.76).
Beispiel 443
(5S)-2-[(5-Chlor-6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000767_0002
(5S)-2-[(5-Chlor-6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (80.0 mg, 236 μmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 16 mg, 307 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 710 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (40.7 mg, 283 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 35.0 mg (35 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (1 .91 ), 1.722 (0.45), 1 .972 (0.71 ), 1 .996 (0.50), 2.073 (0.45), 2.328 (0.43), 2.524 (1 .63), 2.569 (1.20), 2.586 (1 .03), 2.601 (1.03), 2.670 (0.49), 3.528 (0.41 ), 3.537 (0.45), 3.546 (0.65), 3.557 (0.73), 3.667 (0.43), 3.700 (0.49), 3.775 (0.64), 3.805 (0.84), 3.909 (0.58), 3.925 (16.00), 4.759 (0.54), 4.769 (0.41 ), 4.805 (6.06), 4.832 (0.60), 4.842 (0.49), 7.744 (2.13), 7.749 (2.24), 8.020 (1.96), 8.025 (1 .94).
Beispiel 444
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000768_0001
(5S)-3-Oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (70.0 mg, 205 μηιοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HATU (101 mg, 267 μηηοΙ) und Triethylamin (86 μΙ, 620 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (30.9 mg, 246 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 36.9 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .84), 0.008 (1 .64), 1.163 (0.63), 1 .633 (0.62); 1 .642 (0.77), 1 .655 (0.92), 1.667 (1.04), 1 .681 (0.99), 1.707 (1.53), 1 .719 (2.14), 1.731 (2.70); 1 .741 (2.21 ), 1 .909 (0.49), 1.968 (0.74), 1 .997 (2.63), 2.027 (1.41 ), 2.037 (1 .44), 2.049 (1.05), 2.065 (1.42), 2.072 (3.24), 2.080 (1.67), 2.089 (1 .84), 2.101 (2.01 ), 2.137 (1 .51 ), 2.174 (0.50); 2.220 (0.91 ), 2.257 (1 .10), 2.269 (1.15), 2.327 (0.55), 2.366 (0.43), 2.523 (2.43), 2.567 (2.31 ), 2.584 (1.52), 2.597 (1 .92), 2.609 (3.44), 2.621 (2.07), 2.639 (0.82), 2.650 (1.26), 2.665 (0.98) 2.710 (0.48), 3.274 (0.47), 3.352 (0.69), 3.363 (1 .15), 3.381 (0.87), 3.393 (0.71 ), 3.407 (0.80); 3.468 (0.52), 3.494 (0.59), 3.505 (1.14), 3.524 (1 .79), 3.552 (1.39), 3.570 (1 .09), 3.596 (2.27); 3.613 (0.45), 3.638 (1 .50), 3.655 (1.92), 3.681 (1.22), 3.696 (0.75), 3.724 (0.78), 3.744 (1.50), 3.772 (1.20), 3.784 (1 .18), 3.855 (1.53), 3.922 (0.58), 3.946 (1.15), 3.969 (0.53), 3.983 (0.47); 4.01 1 (0.55), 4.043 (0.44), 4.698 (0.75), 4.706 (0.90), 4.713 (0.96), 4.722 (0.74), 4.754 (0.99) 4.763 (1.08), 4.770 (1 .21 ), 4.779 (0.91 ), 4.824 (0.79), 4.838 (1.28), 4.848 (0.82), 4.861 (0.92); 4.869 (1.02), 4.876 (1.13), 4.885 (1.03), 4.930 (16.00), 5.261 (1.04), 5.270 (1.03), 5.348 (0.69); 5.393 (1.16), 5.481 (0.68), 5.512 (0.56), 7.508 (2.41 ), 7.527 (4.04), 7.572 (2.77), 7.591 (5.41 ); 7.620 (5.71 ), 7.648 (4.73), 7.667 (2.61 ).
Beispiel 445
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000769_0001
(5S)-3-Oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 176 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (86.7 mg, 229 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (92 μΙ, 530 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (30.3 mg, 21 1 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 41.9 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (5.75), 0.008 (4.69), 0.146 (0.53), 1 .244 (0.79), 1 .259 (0.86), 1.274 (0.53), 1 .667 (1 .25), 1.731 (1.52), 1 .937 (0.51 ), 1.971 (1.17), 2.012 (1.57), 2.036 (1 .01 ), 2.054 (1.16), 2.063 (1 .1 1 ), 2.073 (2.67), 2.090 (0.92), 2.327 (0.74), 2.366 (0.63), 2.523 (3.53), 2.570 (2.56), 2.580 (1 .83), 2.594 (2.36), 2.608 (3.14), 2.620 (1.85), 2.651 (1.14), 2.665 (1 .16), 2.669 (1.07), 2.710 (0.78), 3.033 (0.43), 3.403 (0.58), 3.455 (0.63), 3.490 (1.27), 3.499 (0.92), 3.512 (1.1 1 ), 3.521 (1 .12), 3.532 (0.99), 3.544 (1 .06), 3.565 (0.56), 3.574 (0.79), 3.616 (0.86), 3.630 (0.96), 3.649 (0.56), 3.671 (0.94), 3.685 (1 .75), 3.699 (1.24), 3.719 (1.37), 3.732 (1 .22), 3.751 (0.99), 3.762 (1 .02), 3.785 (0.59), 3.797 (0.51 ), 3.871 (0.81 ), 3.926 (0.79), 3.941 (0.89), 3.955 (0.56), 3.976 (0.89), 3.990 (0.88), 4.005 (0.53), 4.018 (0.48), 4.134 (0.54), 4.149 (0.61 ), 4.162 (0.59), 4.176 (0.99), 4.190 (0.68), 4.202 (0.63), 4.218 (0.58), 4.803 (2.28), 4.816 (3.22), 4.825 (2.15), 4.930 (16.00), 5.266 (0.86), 5.277 (0.99), 5.298 (0.64), 5.330 (0.73), 5.339 (0.71 ), 5.352 (0.79), 5.366 (0.71 ), 5.376 (0.92), 5.390 (1 .06), 5.400 (0.86), 5.409 (0.94), 5.443 (0.63), 5.473 (0.73), 5.482 (0.76), 5.495 (0.59), 7.505 (1 .73), 7.524 (2.86), 7.572 (1 .90), 7.591 (3.72), 7.614 (6.46), 7.648 (3.85), 7.668 (2.18). Beispiel 446
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000770_0001
(5S)-3-Oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 176 mol) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (86.7 mg, 229 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (92 μΙ, 530 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (30.3 mg, 21 1 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 38.0 mg (50 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.35), 0.008 (3.36), 0.146 (0.40), 1 .672 (1 .05), 1 .681 (0.96), 1 .695 (0.89), 1.720 (1.32), 1 .731 (1 .28), 1.872 (0.59), 1 .972 (1 .05), 1.986 (1.17), 2.001 (1.31 ), 2.013 (1 .47), 2.041 (1.03), 2.049 (1 .03), 2.057 (1.00), 2.066 (0.92), 2.072 (0.98), 2.085 (0.76), 2.092 (0.66), 2.327 (0.56), 2.366 (0.78), 2.381 (0.85), 2.410 (1 .01 ), 2.430 (0.96), 2.452 (0.79), 2.523 (2.83), 2.576 (2.41 ), 2.591 (2.53), 2.608 (2.78), 2.620 (1 .36), 2.640 (0.54), 2.652 (0.84), 2.665 (0.79), 2.710 (0.57), 3.537 (1.29), 3.549 (1.82), 3.557 (1.97), 3.568 (1.1 1 ), 3.576 (1.01 ), 3.648 (1 .56), 3.670 (1.23), 3.703 (1 .36), 3.738 (1.12), 3.772 (1 .54), 3.783 (1.03), 3.791 (0.84), 3.808 (1 .83), 3.828 (0.65), 3.839 (0.48), 3.894 (0.62), 3.913 (1 .56), 3.932 (0.75), 3.939 (0.96), 3.958 (0.61 ), 3.991 (0.82), 4.005 (0.42), 4.019 (0.56), 4.033 (0.75), 4.061 (0.45), 4.149 (0.46), 4.181 (0.73), 4.208 (0.71 ), 4.767 (1 .12), 4.776 (1.31 ), 4.782 (1 .45), 4.792 (1.06), 4.840 (1.14), 4.850 (1.29), 4.855 (1.47), 4.865 (1 .09), 4.931 (16.00), 7.506 (2.20), 7.525 (3.60), 7.572 (2.1 1 ), 7.591 (4.15), 7.616 (5.26), 7.648 (3.33), 7.668 (1.87).
Beispiel 447
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000771_0001
(5S)-3-Oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 176 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (86.7 mg, 229 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (92 μΙ, 530 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (23.5 mg, 21 1 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 30.5 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .79), -0.008 (16.00), 0.008 (13.70), 0.146 (1.87), 1.708 (2.94), 1.961 (1.58), 2.327 (2.73), 2.366 (2.51 ), 2.523 (9.47), 2.584 (3.52), 2.599 (4.52), 2.613 (2.44), 2.641 (1.65), 2.669 (3.16), 2.709 (2.80), 3.928 (1 .15), 3.959 (1.22), 3.990 (1.22), 4.266 (1.29), 4.290 (1.22), 4.463 (0.72), 4.554 (2.87), 4.566 (4.23), 4.931 (12.77), 5.353 (0.79), 5.495 (0.79), 7.51 1 (2.44), 7.529 (4.23), 7.572 (2.22), 7.590 (4.30), 7.621 (5.88), 7.649 (4.66), 7.669 (2.65). Beispiel 448
(SS^S-itiSS^S-Fluorpyrrolidin-l-yöcarbonyl^-^-fluor-S-itrifluormethy benzyö-S.ej.S- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000772_0001
(SS^-^-Fluor-S-itrifluormethy benzyö-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure (61 .0 mg, 170 μmol) wurde in THF (2.1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (83.9 mg, 221 μηιοΙ) und Triethylamin (71 μΙ, 510 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (25.6 mg, 204 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 38.0 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .93), -0.008 (16.00), 0.008 (15.16), 0.146 (2.01 ), 1 .727 (1.51 ), 2.077 (1.26), 2.327 (5.70), 2.366 (3.43), 2.523 (15.58), 2.606 (1.76), 2.669 (5.78), 2.710 (2.85), 3.652 (1.09), 3.852 (0.84), 4.908 (7.71 ), 5.400 (0.84), 7.481 (1.26), 7.502 (2.18), 7.528 (1.93), 7.577 (1.42), 7.685 (1 .68).
Beispiel 449
(5S)-2-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-5-[(3-hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000773_0001
(SS^-^-Fluor-S-itrifluormethy benzyö-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^.^triazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 167 μηηοΙ) wurde in THF bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (82.3 mg, 217 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (87 μΙ, 500 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Azetidin-3-olhydrochlorid (22.0 mg, 200 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 32.0 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.18), 0.008 (1 .77), 1.662 (1 .86), 1 .710 (2.59), 1 .719 (2.65), 1 .732 (2.18), 1.906 (1.39), 1 .919 (1.36), 1.931 (2.08), 1 .942 (3.09), 1.954 (2.81 ), 1 .964 (1.67), 1 .993 (1 .96), 2.003 (2.15), 2.012 (1 .89), 2.029 (1.51 ), 2.328 (0.66), 2.367 (0.50), 2.519 (3.50), 2.524 (3.94), 2.566 (2.08), 2.580 (2.81 ), 2.592 (5.24), 2.605 (2.75), 2.621 (1.23), 2.634 (1.93), 2.646 (0.85), 2.670 (0.73), 2.675 (0.57), 2.710 (0.54), 3.596 (1 .61 ), 3.603 (1.89), 3.621 (2.05), 3.630 (2.65), 3.646 (1.86), 3.660 (1 .74), 3.671 (1.74), 3.920 (2.05), 3.932 (2.34), 3.952 (0.57), 4.021 (3.63), 4.045 (3.85), 4.054 (2.08), 4.062 (1.93), 4.101 (1 .39), 4.1 16 (1.74), 4.127 (1.45), 4.142 (1 .33), 4.339 (1.45), 4.357 (2.43), 4.378 (1.67), 4.485 (2.62), 4.502 (5.08), 4.515 (6.28), 4.526 (6.94), 4.537 (5.24), 4.551 (2.21 ), 4.905 (16.00), 4.910 (15.78), 5.791 (2.78), 5.803 (6.75), 5.817 (3.47), 7.476 (1.86), 7.501 (4.51 ), 7.525 (3.22), 7.565 (2.97), 7.570 (3.16), 7.577 (3.50), 7.598 (1.80), 7.674 (4.45), 7.691 (4.45).
Beispiel 450
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000774_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyri^
a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 292 μmol) wurde in DMF (3.3 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (144 mg, 380 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 880 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (44.0 mg, 351 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 65.8 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .51 ), -0.008 (16.00), 0.008 (10.48), 0.146 (1.36), 1.751 (1.65), 1.952 (0.65), 2.104 (1.79), 2.271 (1.00), 2.323 (3.01 ), 2.328 (3.80), 2.366 (3.16), 2.518 (15.50), 2.523 (12.84), 2.565 (1.79), 2.580 (1 .29), 2.607 (1.15), 2.634 (2.01 ), 2.670 (4.16), 2.710 (2.94), 3.413 (0.72), 3.474 (0.43), 3.502 (0.65), 3.637 (1.79), 3.654 (1.72), 3.679 (1.22), 3.703 (0.79), 3.753 (1.29), 3.777 (1 .22), 3.790 (0.93), 3.857 (1 .87), 4.722 (0.93), 4.731 (1.22), 4.780 (1.15), 4.795 (1.51 ), 5.027 (12.27), 5.261 (1.00), 5.383 (1.15), 5.512 (0.72), 7.486 (2.44), 7.752 (5.31 ), 8.729 (3.87), 8.741 (3.95).
Beispiel 451
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-(4-fluorbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000775_0001
(5S)-2-(4-Fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (62.8 mg, 215 mol) wurde in THF (2.0 ml, 25 mmol) vorgelegt und HBTU (106 mg, 280 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 650 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (37.1 mg, 259 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 34.6 mg (42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .79), -0.008 (16.00), 0.008 (12.60), 0.146 (1.70), 1.710 (1.61 ), 1.995 (1.52), 2.042 (1.07), 2.327 (1.97), 2.366 (1 .70), 2.380 (0.98), 2.410 (1.16), 2.565 (3.40), 2.580 (2.86), 2.597 (2.86), 2.638 (1.07), 2.670 (2.23), 2.709 (1.61 ), 3.536 (1.34), 3.547 (2.06), 3.557 (2.15), 3.575 (1.07), 3.665 (1.25), 3.700 (1 .43), 3.743 (0.72), 3.775 (1.70), 3.807 (2.59), 3.889 (0.72), 3.907 (1.52), 3.934 (1.07), 3.991 (0.89), 4.035 (0.80), 4.063 (0.54), 4.172 (0.80), 4.198 (0.80), 4.738 (1 .16), 4.747 (1 .43), 4.798 (15.28), 4.828 (1.61 ), 4.838 (1.43), 7.141 (4.1 1 ), 7.163 (9.56), 7.185 (6.08), 7.256 (5.27), 7.270 (5.90), 7.277 (4.38), 7.291 (3.66). Beispiel 452
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-fluorbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000776_0001
(5S)-2-(4-Fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (62.8 mg, 215 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (106 mg, 280 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 650 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (37.1 mg, 259 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 63.3 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0.149 (1.91 ), -0.008 (16.00), 0.008 (12.70), 0.146 (1.74), 1.722 (1.04), 2.002 (1.04), 2.072 (2.43), 2.327 (2.61 ), 2.366 (1 .91 ), 2.523 (7.65), 2.582 (1.91 ), 2.595 (2.43), 2.638 (0.87), 2.670 (2.78), 2.710 (1.91 ), 3.533 (1 .04), 3.576 (0.70), 3.626 (0.70), 3.669 (0.70), 3.681 (1.04), 3.701 (1.22), 3.724 (0.87), 3.865 (0.70), 3.940 (0.70), 3.973 (0.70), 3.987 (0.70), 4.171 (0.70), 4.796 (13.22), 5.273 (0.70), 5.388 (0.87), 7.142 (2.43), 7.164 (5.39), 7.183 (3.30), 7.251 (2.26), 7.258 (2.96), 7.264 (3.30), 7.272 (4.35), 7.279 (2.43), 7.287 (1.91 ), 7.293 (1.74).
Beispiel 453
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-(4-methoxybenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000777_0001
(5S)-2-(4-Methoxybenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (258 mg, 50 % Reinheit, 425 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) vorgelegt und HBTU (210 mg, 553 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (220 μΙ, 1 .3 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (73.3 mg, 510 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.0 mg (27 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .34) 0.008 (1 .31 ) , 1.251 (0.81 ), 1 261 (0 45),
1 268 (0 91 ), 1 274 (0.75), 1.291 (0.69), 1 .642 (1 .22), 1.666 (1.72) 1 .676 (1 .72), 1 692 (1 93),
1 704 (2 38), 1 714 (2.23), 1.728 (1.80), 1 .909 (1 .09), 1.927 (0.81 ) 1 .944 (1 .55), 1 970 (0 99),
1 980 (1 58), 1 993 (1 .98), 2.001 (1.45), 2.018 (1 .24), 2.028 (1.43) 2.036 (1 .54), 2 043 (1 48),
2 052 (1 30), 2 063 (1 .13), 2.071 (1.21 ), 2.079 (1 .07), 2.088 (0.60) 2.519 (2.90), 2 570 (2 85),
2 583 (3 73), 2 595 (2.10), 2.615 (0.77), 2.626 (1 .27), 2.637 (0.61 ) 2.689 (1 .56), 3 441 (0 48),
3 450 (0 85), 3 459 (0.56), 3.483 (1.47), 3.493 (1 .43), 3.505 (1.30) 3.514 (1 .58), 3 567 (7 32),
3 576 (7 76), 3 586 (7.42), 3.612 (8.16), 3.625 (7.94), 3.644 (6.37) 3.666 (4.04), 3 681 (3 25),
3 688 (2 58), 3 701 (2.92), 3.714 (2.10), 3.754 (1 .71 ), 3.766 (1.50) 3.787 (0.85), 3 800 (0 81 ),
3 816 (0 49), 3 829 (0.56), 3.835 (0.54), 3.845 (0.73), 3.858 (0.89) 3.864 (1 .10), 3 883 (0 53),
3 893 (0 71 ), 3 906 (1 .04), 3.925 (1.06), 3.938 (1 .20), 3.953 (0.74) 3.967 (0.87), 3 974 (1 15),
3 988 (1 16), 4 002 (0.75), 4.017 (0.68), 4.130 (0.73), 4.144 (0.83) 4.158 (0.79), 4 171 (1 38),
4 186 (0 90), 4 198 (0.79), 4.214 (0.73), 4.679 (1.1 1 ), 4.719 (16.00) , 4.727 (8.38), 4 766 (3 94),
4 772 (4 71 ), 4 777 (3.27), 5.244 (0.73), 5.254 (1.15), 5.266 (1.15) 5.276 (1.25), 5 285 (1 01 ),
5 296 (0 78), 5 309 (0.68), 5.318 (0.74), 5.329 (0.93), 5.338 (0.94) 5.350 (0.98), 5 365 (0 88),
5 377 (1 23), 5 387 (1 .39), 5.399 (1.14), 5.408 (1 .13), 5.414 (1.01 ) 5.427 (0.75), 5 439 (0 71 ),
5 448 (0 78), 5 458 (0.98), 5.467 (0.94), 5.471 (0.95), 5.480 (1.00) 5.494 (0.74), 5 503 (0 49),
6 871 (7.75), 6.875 (9.87), 6.893 (10.64), 6.896 (10.38), 7.023 (0.51 ), 7.150 (8.24), 7 .158 (9.24), 7.172 (7.28), 7.179 (7.47), 7.278 (0.53). Beispiel 454
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000778_0001
(5S)-2-(3-Chlo -fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 184 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (90.8 mg, 239 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (96 μΙ, 550 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (27.8 mg, 221 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 39.0 mg (53 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .96), -0.008 (16.00), 0.008 (13.73), 0.146 (1.86), 1.728 (2.22), 1.906 (0.57), 2.088 (1.34), 2.266 (0.77), 2.327 (2.74), 2.366 (2.01 ), 2.523 (8.52), 2.609 (2.12), 2.669 (3.05), 2.710 (1.96), 3.395 (0.72), 3.493 (0.67), 3.635 (1.91 ), 3.652 (1.55), 3.719 (0.98), 3.742 (1.50), 3.768 (1.14), 3.853 (1.81 ), 4.702 (1.08), 4.759 (1.50), 4.820 (10.48), 5.260 (0.88), 5.390 (1 .14), 5.515 (0.77), 7.245 (1.70), 7.251 (1.75), 7.373 (2.84), 7.396 (4.34), 7.417 (2.32), 7.431 (2.48), 7.449 (2.43).
Beispiel 455
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000778_0002
(SS^-iS-Chlo -fluorbenzy -S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S^pyridin-S- carbonsäure (60.0 mg, 184 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (90.8 mg, 239 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (96 μΙ, 550 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (31 .7 mg, 221 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 58.0 mg (76 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.55), 0.008 (1 .32), 1.670 (1 .23), 1 .680 (1 .17), 1 .692 (1.09), 1 .718 (1 .53), 1.728 (1.49), 1 .980 (1 .43), 1.995 (1.50), 2.005 (1 .65), 2.01 1 (1.56), 2.028 (1.19), 2.039 (1 .16), 2.047 (1.23), 2.054 (1.17), 2.064 (1.10), 2.073 (2.24), 2.082 (0.88), 2.090 (0.75), 2.366 (0.60), 2.381 (1.02), 2.392 (0.77), 2.410 (1.20), 2.430 (1 .27), 2.453 (1.50), 2.524 (3.13), 2.576 (2.70), 2.591 (2.97), 2.607 (3.10), 2.620 (1.50), 2.637 (0.64), 2.650 (0.89), 2.664 (0.57), 3.519 (0.50), 3.531 (1.37), 3.538 (1 .52), 3.549 (2.1 1 ), 3.559 (2.19), 3.567 (1.25), 3.578 (1.06), 3.669 (1 .29), 3.702 (1.46), 3.742 (0.87), 3.764 (0.74), 3.775 (1 .80), 3.790 (1.00), 3.808 (2.63), 3.826 (0.68), 3.891 (0.72), 3.910 (1 .44), 3.928 (0.83), 3.936 (1 .00), 3.954 (0.54), 3.961 (0.49), 3.990 (0.91 ), 4.005 (0.49), 4.019 (0.64), 4.033 (0.81 ), 4.061 (0.48), 4.145 (0.56), 4.177 (0.81 ), 4.202 (0.81 ), 4.756 (1.32), 4.765 (1.56), 4.771 (1.70), 4.780 (1.35), 4.824 (16.00), 4.838 (1.92), 4.844 (1 .80), 4.853 (1.29), 7.220 (1 .53), 7.226 (1.67), 7.232 (1 .69), 7.241 (2.18), 7.247 (2.07), 7.253 (1 .88), 7.258 (1.76), 7.373 (3.79), 7.396 (5.05), 7.418 (3.12), 7.429 (3.04), 7.434 (2.80), 7.447 (2.95), 7.452 (2.59).
Beispiel 456
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000779_0001
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 184 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (90.8 mg, 239 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (96 μΙ, 550 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (31.7 mg, 221 μηιοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 53.0 mg (69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.55), -0.008 (5.05), 0.008 (4.28), 0.146 (0.63), 1 .665 (1.23), 1 .729 (1 .60), 1.971 (1.16), 2.008 (1 .55), 2.051 (1.26), 2.073 (4.71 ), 2.327 (0.99), 2.366 (0.67), 2.569 (2.20), 2.594 (2.20), 2.607 (2.83), 2.649 (0.94), 2.669 (1 .09), 2.709 (0.70), 3.489 (1.14), 3.535 (1.14), 3.545 (1.1 1 ), 3.577 (0.70), 3.614 (0.85), 3.629 (0.89), 3.684 (1.33), 3.702 (1.48), 3.723 (1 .28), 3.755 (1.01 ), 3.868 (0.84), 3.926 (0.78), 3.939 (0.87), 3.974 (0.78), 3.989 (0.85), 4.172 (0.92), 4.198 (0.67), 4.804 (3.62), 4.823 (16.00), 5.276 (1 .02), 5.388 (1.06), 7.235 (2.20), 7.241 (2.32), 7.370 (2.59), 7.374 (2.87), 7.395 (4.42), 7.419 (2.37), 7.430 (3.75), 7.448 (3.63). Beispiel 457
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000780_0001
(5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 184 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (90.8 mg, 239 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (96 μΙ, 550 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (24.7 mg, 221 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 38.0 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), 0.008 (3.84), 0.146 (0.49), 1 .258 (0.93), 1 .681 (2.36), 1 .704 (3.76), 1.957 (2.08), 2.028 (1 .83), 2.327 (0.80), 2.366 (0.82), 2.523 (4.91 ), 2.558 (3.01 ), 2.583 (3.84), 2.597 (5.04), 2.610 (2.50), 2.626 (0.97), 2.639 (1 .59), 2.653 (0.69), 2.670 (0.82), 2.710 (0.77), 3.901 (0.73), 3.928 (1 .44), 3.958 (1.46), 3.990 (1 .41 ), 4.018 (0.80), 4.158 (0.62), 4.172 (0.71 ), 4.185 (0.60), 4.225 (1 .30), 4.239 (1.30), 4.257 (1 .41 ), 4.267 (1.53), 4.290 (1.46), 4.323 (1 .22), 4.352 (0.88), 4.395 (0.88), 4.433 (0.66), 4.457 (0.86), 4.504 (0.75), 4.519 (0.91 ), 4.544 (3.87), 4.557 (5.50), 4.570 (3.62), 4.597 (0.49), 4.634 (0.62), 4.647 (0.75), 4.684 (0.71 ), 4.701 (0.64), 4.727 (0.51 ), 4.824 (16.00), 5.353 (0.88), 5.406 (0.88), 5.496 (0.86), 5.550 (0.82), 7.248 (2.87), 7.372 (3.29), 7.394 (5.26), 7.417 (2.67), 7.437 (3.31 ), 7.455 (3.12).
Beispiel 458
(5S)-2-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-5-{[(3R^
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000781_0001
(5S)-2-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (43.8 mg, 1 17 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (57.5 mg, 152 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (61 μΙ, 350 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (20.1 mg, 140 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 34.5 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.008 (3.58), 0.008 (3.09), 1.226 (0.51 ), 1 .244 (2.93), 1 .259 (3.14), 1.274 (1.91 ), 1 .644 (1.1 1 ), 1.668 (1.31 ), 1 .689 (0.71 ), 1.741 (1.61 ), 1 .908 (0.42), 1 .947 (0.57), 1.982 (1.26), 2.003 (0.99), 2.020 (1.73), 2.027 (1 .86), 2.045 (1.14), 2.062 (1.35), 2.073 (10.23), 2.089 (0.92), 2.098 (1.01 ), 2.106 (0.86), 2.328 (0.72), 2.366 (0.69), 2.523 (2.61 ), 2.570 (1 .65), 2.581 (2.21 ), 2.591 (1 .59), 2.605 (2.33), 2.618 (3.14), 2.630 (1.74), 2.649 (0.63), 2.661 (1 .28), 2.670 (1.10), 2.690 (0.47), 2.710 (0.62), 3.459 (1 .13), 3.484 (1.37), 3.493 (1.94), 3.504 (1 .68), 3.516 (1.88), 3.527 (2.12), 3.538 (2.52), 3.549 (2.94), 3.558 (2.70), 3.581 (3.49), 3.590 (3.41 ), 3.619 (4.21 ), 3.633 (4.46), 3.652 (4.12), 3.666 (4.31 ), 3.674 (4.64), 3.689 (5.20), 3.705 (4.91 ), 3.721 (4.10), 3.756 (3.02), 3.769 (2.58), 3.790 (1 .77), 3.803 (1.52), 3.831 (1.04), 3.871 (1 .29), 3.909 (0.90), 3.929 (1 .08), 3.943 (1.17), 3.958 (0.75), 3.979 (1.08), 3.994 (1.05), 4.008 (0.68), 4.022 (0.63), 4.133 (0.65), 4.148 (0.69), 4.161 (0.68), 4.175 (1.07), 4.188 (0.77), 4.201 (0.69), 4.216 (0.62), 4.810 (2.43), 4.822 (3.53), 4.832 (2.28), 4.944 (16.00), 5.266 (0.95), 5.276 (1 .04), 5.288 (0.89), 5.299 (0.62), 5.314 (0.71 ), 5.330 (0.74), 5.338 (0.74), 5.353 (0.83), 5.367 (0.75), 5.389 (1.10), 5.400 (0.87), 5.409 (0.99), 5.419 (0.92), 5.430 (0.71 ), 5.443 (0.68), 5.452 (0.72), 5.466 (0.74), 5.475 (0.72), 5.482 (0.69), 5.496 (0.60), 7.372 (2.48), 7.391 (2.67), 7.563 (5.75), 7.841 (4.19), 7.861 (3.82).
Beispiel 459
(5S)-2-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000782_0001
(5S)-2-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (43.8 mg, 1 17 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (57.5 mg, 152 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (61 μΙ, 350 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (15.6 mg, 140 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 30.2 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), 0.146 (0.51 ), 1.708 (3.04), 1 .722 (3.28), 1 .971 (2.07), 2.038 (1 .83), 2.073 (2.00), 2.327 (0.95), 2.366 (0.68), 2.576 (2.89), 2.594 (3.71 ), 2.608 (5.08), 2.621 (2.63), 2.637 (1.10), 2.650 (1 .74), 2.665 (1.38), 2.710 (0.77), 3.907 (0.79), 3.933 (1.42), 3.963 (1 .48), 3.995 (1.47), 4.020 (0.91 ), 4.175 (0.70), 4.228 (1 .29), 4.275 (1.60), 4.295 (1.38), 4.324 (0.95), 4.366 (1.12), 4.400 (0.97), 4.437 (0.73), 4.462 (0.95), 4.524 (0.79), 4.563 (3.93), 4.577 (5.79), 4.589 (3.84), 4.651 (0.74), 4.704 (0.74), 4.945 (16.00), 5.354 (0.91 ), 5.409 (0.92), 5.497 (0.91 ), 5.550 (0.92), 7.376 (4.42), 7.396 (4.84), 7.569 (8.14), 7.838 (5.78), 7.859 (5.38). Beispiel 460
(5S)-2-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-5,6
tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000783_0001
(5S)-2-[3-Chlor-4-(trifluorTTiethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (43.8 mg, 1 17 μmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (57.5 mg, 152 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (61 μΙ, 350 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (20.1 mg, 140 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 35.4 mg (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.40), 0.008 (2.34), 1 .244 (0 .81 ), 1 259 (0 99),
1 273 (0.51 ), 1 673 (1 .17), 1.682 (1.09), 1 .696 (0.85), 1.740 (1.46), 1 997 (1 38), 2 012 (1 69),
2 022 (1.79), 2 037 (1 .61 ), 2.049 (1.29), 2.057 (1.23), 2.064 (1.17), 2 073 (1 49), 2 085 (0 85),
2 093 (0.87), 2 100 (0.77), 2.281 (0.61 ), 2.328 (0.48), 2.366 (0.80), 2 382 (0 99), 2 393 (0 73),
2 41 1 (1.18), 2 430 (1 .12), 2.454 (0.87), 2.519 (3.66), 2.562 (2.91 ), 2 576 (2 85), 2 587 (3 07),
2 602 (2.51 ), 2 619 (2.89), 2.631 (1.54), 2.650 (0.62), 2.661 (1.10), 2 670 (0 87), 2 690 (0 52),
2 710 (0.48), 2 885 (1 .28), 3.535 (1.31 ), 3.542 (1 .47), 3.553 (2.09), 3 562 (2 29), 3 571 (1 29),
3 582 (1.16), 3 639 (0.45), 3.673 (1.35), 3.707 (1 .54), 3.726 (0.90), 3 745 (0 94), 3 779 (1 78),
3 786 (1.32), 3 795 (0.96), 3.812 (2.75), 3.831 (0.74), 3.893 (0.70), 3 91 1 (1 53), 3 930 (0 84),
3 938 (1.09), 3 956 (0.52), 3.966 (0.48), 3.995 (0.94), 4.009 (0.48), 4 023 (0 66), 4 037 (0 85),
4 065 (0.52), 4 150 (0.56), 4.182 (0.85), 4.207 (0.83), 4.541 (0.47), 4 776 (1 25), 4 785 (1 47),
4 791 (1.72), 4 800 (1.24), 4.847 (1.27), 4.856 (1.53), 4.862 (1.75), 4.871 (1.39), 4.945 (16 00),
7 371 (3.29), 7 392 (3.62), 7.564 (5.98), 7.839 (6.03), 7.860 (5.60).
Beispiel 461 (5S)-2-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6J,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000784_0001
(5S)-2-[3-Chlor-4-(trifluorTTiethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (43.8 mg, 1 17 μmol) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (57.6 mg, 152 μηηοΙ) und Triethylamin (49 μΙ, 350 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (17.6 mg, 140 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 44.7 mg (86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.72), 1 .733 (2.50), 1 .741 (2.71 ), 1 .885 (0.64), 1 .920 (0.84), 1 .970 (0.43), 2.005 (0.84), 2.036 (1 .45), 2.047 (1.38), 2.073 (5.69), 2.085 (2.04), 2.108 (2.42), 2.125 (1 .59), 2.140 (1.69), 2.222 (0.93), 2.242 (0.83), 2.256 (0.88), 2.270 (1.25), 2.327 (0.64), 2.366 (0.49), 2.523 (2.19), 2.570 (1 .75), 2.580 (1.91 ), 2.595 (1 .62), 2.621 (2.69), 2.665 (1.42), 2.710 (0.48), 3.276 (0.75), 3.351 (0.78), 3.363 (0.72), 3.372 (0.77), 3.398 (0.88), 3.407 (0.88), 3.460 (0.65), 3.469 (0.68), 3.496 (0.90), 3.505 (0.85), 3.61 1 (0.59), 3.637 (2.74), 3.655 (2.24), 3.661 (2.19), 3.681 (1.85), 3.703 (1 .17), 3.726 (1.26), 3.747 (2.22), 3.770 (1.72), 3.788 (1.39), 3.857 (2.72), 4.703 (1.29), 4.712 (1 .56), 4.719 (1.59), 4.728 (1 .26), 4.761 (1.69), 4.769 (1.88), 4.776 (2.09), 4.785 (1.56), 4.941 (16.00), 5.260 (1.32), 5.391 (1.77), 5.512 (0.96), 7.372 (2.79), 7.393 (3.03), 7.564 (5.99), 7.839 (5.89), 7.859 (5.50).
Beispiel 462
(5S)-2-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000785_0001
(5S)-2-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyriclin-5- carbonsäure (80.0 mg, 233 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 15 mg, 303 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 700 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (40.2 mg, 280 Mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10ΜΠΊ, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 58.0 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.35), 0.008 (4.00), 0.146 (0.45) 1 .665 (1.17), 1.699 (0.65), 1.736 (1.42), 1.940 (0.53), 1.973 (1.13), 2.020 (1 .52), 2.038 (0.97) 2.048 (1.03), 2.056 (1 .13), 2.063 (1.09), 2.073 (1 .78), 2.083 (0.83), 2.091 (0.87), 2.099 (0.77) 2.328 (0.69), 2.366 (0.87), 2.523 (2.79), 2.558 (1 .86), 2.572 (2.14), 2.582 (1.44), 2.597 (2.04) 2.610 (2.73), 2.621 (1 .50), 2.640 (0.57), 2.652 (0.91 ), 2.665 (0.91 ), 2.710 (0.81 ), 3.490 (3.44) 3.500 (2.45), 3.512 (2.10), 3.522 (1.82), 3.533 (1 .58), 3.545 (1.54), 3.567 (0.83), 3.576 (0.99) 3.586 (0.75), 3.617 (0.91 ), 3.630 (1.01 ), 3.650 (0.63), 3.664 (0.73), 3.672 (0.99), 3.686 (1.56) 3.702 (1.40), 3.719 (1 .13), 3.734 (1.1 1 ), 3.755 (1 .01 ), 3.765 (0.91 ), 3.788 (0.55), 3.800 (0.51 ) 3.868 (0.75), 3.904 (0.57), 3.927 (0.73), 3.941 (0.87), 3.955 (0.49), 3.977 (0.81 ), 3.991 (0.83) 4.005 (0.51 ), 4.019 (0.47), 4.131 (0.53), 4.146 (0.59), 4.159 (0.57), 4.172 (0.89), 4.186 (0.63) 4.199 (0.57), 4.214 (0.51 ), 4.806 (3.42), 4.848 (16.00), 5.265 (0.83), 5.276 (0.93), 5.287 (0.81 ) 5.298 (0.55), 5.312 (0.63), 5.329 (0.67), 5.337 (0.65), 5.351 (0.75), 5.365 (0.65), 5.388 (0.99) 5.407 (0.91 ), 5.417 (0.81 ), 5.428 (0.63), 5.441 (0.59), 5.464 (0.65), 5.472 (0.63), 5.482 (0.65) 5.494 (0.53), 6.947 (0.61 ), 7.075 (2.08), 7.081 (2.65), 7.101 (2.89), 7.202 (0.65), 7.219 (2.81 ) 7.244 (2.93), 7.547 (1.88), 7.551 (2.10), 7.567 (3.46), 7.571 (3.84), 7.587 (1 .78), 7.591 (2.00).
Beispiel 463
(5S)-2-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000786_0001
(5S)-2-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyriclin-5- carbonsäure (80.0 mg, 233 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 15 mg, 303 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 700 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (31.2 mg, 280 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 36.0 mg (40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.92), -0.008 (8.1 1 ), 0.146 (0.92), 1.680 (1 .99), 1 .704 (3.16), 1 .715 (3.24), 1.964 (2.03), 2.029 (1 .81 ), 2.327 (1.35), 2.366 (1 .49), 2.523 (5.80), 2.560 (3.34), 2.585 (3.95), 2.599 (5.08), 2.612 (2.70), 2.627 (1.03), 2.641 (1.64), 2.669 (1.49), 2.710 (1.49), 3.899 (0.71 ), 3.932 (1.42), 3.961 (1 .46), 3.989 (1.42), 4.019 (0.85), 4.158 (0.64), 4.172 (0.71 ), 4.224 (1 .21 ), 4.241 (1.24), 4.271 (1 .60), 4.292 (1.42), 4.322 (1 .14), 4.360 (0.96), 4.395 (0.85), 4.433 (0.64), 4.459 (0.89), 4.548 (3.52), 4.561 (5.48), 4.573 (3.70), 4.676 (0.75), 4.701 (0.68), 4.849 (16.00), 5.352 (0.89), 5.406 (0.85), 5.495 (0.89), 5.548 (0.89), 7.069 (0.57), 7.086 (4.05), 7.106 (4.41 ), 7.197 (0.46), 7.226 (3.80), 7.252 (3.95), 7.548 (2.74), 7.568 (5.23), 7.588 (2.60).
Beispiel 464
(5S)-2-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000787_0001
(5S)-2-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyriclin-5- carbonsäure (80.0 mg, 246 μηηοΙ) wurde in THF vorgelegt und HBTU (121 mg, 319 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 740 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (42.3 mg, 295 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 32.0 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.96), 0.146 (0.93), 1.736 (1 .42), 2.013 (1 .56), 2.366 (1.99), 2.593 (2.02), 2.609 (2.29), 2.709 (1 .46), 3.557 (1.72), 3.670 (1 .16), 3.703 (1.19), 3.742 (0.80), 3.774 (1 .49), 3.809 (2.12), 3.909 (1.16), 3.935 (0.86), 3.992 (0.86), 4.035 (0.70), 4.178 (0.80), 4.202 (0.73), 4.768 (1.36), 4.848 (16.00), 7.081 (2.72), 7.102 (3.08), 7.217 (2.82), 7.243 (2.78), 7.549 (2.78), 7.569 (5.04), 7.589 (2.45).
Beispiel 465
(5S)-2-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000787_0002
(5S)-2-(4-Chlor-3-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyriclin-5- carbonsäure (80.0 mg, 246 μmol) wurde in THF vorgelegt und HBTU (121 mg, 319 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 740 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (38.2 mg, 295 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 69.0 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.701 (1.56), 1 .71 1 (2.31 ), 1 .723 (2.92), 1 .736 (2.21 ), 1 .960 (0.70), 1 .971 (0.73), 1.982 (1.08), 1 .995 (1 .51 ), 2.008 (1.34), 2.019 (0.71 ), 2.026 (0.80), 2.037 (1.03), 2.051 (1 .34), 2.061 (1.12), 2.075 (1 .16), 2.096 (0.45), 2.561 (1 .86), 2.577 (2.07), 2.582 (2.02), 2.596 (2.35), 2.608 (3.23), 2.621 (1 .55), 2.635 (0.56), 2.650 (0.89), 2.664 (0.59), 4.336 (0.99), 4.365 (1 .68), 4.388 (1.71 ), 4.419 (1 .03), 4.601 (2.22), 4.616 (3.49), 4.628 (2.18), 4.725 (1.04), 4.755 (1.19), 4.785 (0.54), 4.817 (0.56), 4.854 (16.00), 4.875 (1 .28), 7.091 (2.53), 7.1 12 (2.77), 7.228 (2.62), 7.233 (2.47), 7.254 (2.69), 7.258 (2.54), 7.550 (2.83), 7.570 (5.03), 7.590 (2.63).
Beispiel 466
(5S)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000788_0001
(5S)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 194 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (95.6 mg, 252 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (100 μΙ, 580 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (29.2 mg, 233 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 42.0 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .32), 0.008 (1 .00), 1.705 (1 .55), 1 .731 (2.78), 1 .874 (0.56), 1 .909 (0.73), 1.969 (0.40), 1 .995 (0.87), 2.023 (1.36), 2.048 (1 .03), 2.064 (1.30), 2.074 (1.68), 2.090 (1 .82), 2.100 (2.07), 2.126 (1 .27), 2.136 (1.45), 2.220 (0.82), 2.269 (1.10), 2.328 (0.48), 2.523 (1 .88), 2.560 (1.65), 2.570 (1 .83), 2.585 (1.51 ), 2.613 (2.42), 2.654 (0.91 ), 2.665 (0.74), 3.273 (0.64), 3.292 (0.87), 3.302 (1 .28), 3.320 (1.58), 3.330 (1 .65), 3.458 (0.74), 3.466 (0.76), 3.493 (0.93), 3.502 (0.85), 3.610 (0.57), 3.634 (2.77), 3.653 (2.15), 3.678 (1.49), 3.697 (1.09), 3.724 (1 .18), 3.745 (1.94), 3.768 (1.62), 3.785 (1.30), 3.855 (2.49), 4.686 (1.18), 4.695 (1.42), 4.701 (1 .48), 4.710 (1.16), 4.743 (1 .56), 4.752 (1.74), 4.758 (1 .95), 4.767 (1.44), 4.819 (16.00), 5.259 (1.23), 5.382 (1 .53), 5.390 (1.58), 5.51 1 (0.86), 7.075 (1.88), 7.080 (1 .96), 7.091 (1.90), 7.233 (1 .60), 7.257 (2.00), 7.281 (1 .62), 7.375 (1.67), 7.396 (3.27), 7.402 (1.91 ), 7.417 (1 .81 ), 7.423 (3.19), 7.444 (1.51 ).
Beispiel 467
(5S)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000789_0001
(5S)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 194 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (95.6 mg, 252 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (100 μΙ, 580 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (33.4 mg, 233 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 65.0 mg (84 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.90), -0.008 (10.40), 0.008 (5.42), 0.146 (0.81 ), 1.652 (1.36), 1.731 (1.54), 1.977 (1.36), 2.010 (2.08), 2.054 (1 .54), 2.327 (2.62), 2.366 (3.34), 2.523 (1 1 .66), 2.570 (2.98), 2.580 (2.17), 2.594 (2.53), 2.608 (3.16), 2.650 (1 .27), 2.670 (2.44), 2.710 (1.90), 3.456 (0.90), 3.490 (1.45), 3.513 (1.18), 3.545 (1 .27), 3.576 (0.90), 3.616 (0.99), 3.630 (0.99), 3.685 (1.63), 3.701 (1.63), 3.724 (1.36), 3.754 (1.18), 3.868 (0.90), 3.940 (0.99), 3.976 (0.90), 3.990 (0.99), 4.174 (0.99), 4.802 (4.07), 4.822 (16.00), 5.276 (0.99), 5.388 (1.18), 7.073 (1.90), 7.230 (1.45), 7.251 (1.81 ), 7.279 (1.54), 7.377 (1 .18), 7.398 (2.53), 7.421 (2.35), 7.447 (0.99).
Beispiel 468
(5S)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000790_0001
(5S)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 194 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (95.6 mg, 252 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (100 μΙ, 580 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben.
Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (33.4 mg,
233 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-
Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.0 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.73), 0.146 (0.65), 1.243 (1 .06), 1 .258 (1 .14), 1 .273 (0.65), 1 .670 (1 .14), 1.731 (1.39), 2.012 (1 .55), 2.328 (1.80), 2.366 (2.29), 2.380 (0.98), 2.408 (1.14), 2.426 (1 .14), 2.523 (7.59), 2.567 (3.76), 2.591 (3.02), 2.609 (3.18), 2.669 (2.20), 2.710 (2.12), 3.538 (1 .47), 3.559 (2.20), 3.578 (1 .14), 3.635 (0.57), 3.670 (1 .39), 3.703 (1.55), 3.743 (0.98), 3.774 (1 .80), 3.809 (2.61 ), 3.826 (0.73), 3.889 (0.73), 3.909 (1 .47), 3.935 (1.06), 3.954 (0.57), 3.992 (0.98), 4.035 (0.82), 4.061 (0.57), 4.145 (0.65), 4.177 (0.82), 4.203 (0.82), 4.700 (0.41 ), 4.770 (1.71 ), 4.779 (1.22), 4.822 (16.00), 4.852 (1.39), 7.082 (1.80), 7.230 (1 .39), 7.257 (1 .80), 7.283 (1.47), 7.376 (1.47), 7.396 (2.86), 7.423 (2.94), 7.445 (1 .39).
Beispiel 469
(5S)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000791_0001
(5S)-2-(3!4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 194 μιτιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (95.6 mg, 252 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (100 μΙ, 580 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (26.0 mg, 233 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.0 mg (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.658 (1.01 ), 1 .671 (1.34), 1 .682 (1.98), 1 .705 (3.24), 1 .715 (3.29), 1 .961 (1 .99), 1.972 (1.82), 2.008 (1 .60), 2.019 (1.65), 2.030 (1 .77), 2.073 (1.65), 2.559 (2.65), 2.584 (3.64), 2.598 (4.93), 2.61 1 (2.51 ), 2.627 (0.98), 2.640 (1 .60), 2.653 (0.71 ), 2.690 (0.79), 3.900 (0.66), 3.931 (1.37), 3.961 (1 .45), 3.991 (1.40), 4.023 (0.80), 4.159 (0.60), 4.175 (0.66), 4.188 (0.54), 4.213 (0.76), 4.227 (1 .24), 4.241 (1.20), 4.257 (1 .32), 4.270 (1.45), 4.293 (1.44), 4.324 (1 .20), 4.355 (0.84), 4.372 (0.70), 4.397 (0.86), 4.434 (0.62), 4.460 (0.86), 4.507 (0.64), 4.522 (0.75), 4.546 (3.49), 4.559 (5.42), 4.571 (3.51 ), 4.601 (0.49), 4.635 (0.58), 4.649 (0.71 ), 4.685 (0.64), 4.702 (0.66), 4.713 (0.59), 4.728 (0.52), 4.824 (16.00), 5.354 (0.85), 5.399 (0.75), 5.406 (0.83), 5.497 (0.84), 5.549 (0.83), 7.086 (2.60), 7.239 (1 .90), 7.263 (2.53), 7.288 (1 .94), 7.374 (1.50), 7.396 (3.14), 7.421 (3.10), 7.443 (1.35).
Beispiel 470
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000791_0002
(5S)-2-[3-Fluor-4-(trifluorTTiethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 167 μmol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (82.3 mg, 217 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (87 μΙ, 500 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (28.8 mg, 200 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 37.0 mg (49 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), 0.008 (7.37), 0.147 (0.91 ), 1 .672 (1 .29), 1 .743 (1.60), 2.015 (2.03), 2.027 (1.90), 2.051 (1 .51 ), 2.328 (1.55), 2.366 (2.33), 2.383 (1.12), 2.410 (1.38), 2.431 (1 .29), 2.563 (3.54), 2.578 (3.1 1 ), 2.588 (3.54), 2.604 (3.02), 2.620 (3.19), 2.665 (2.1 1 ), 2.670 (2.1 1 ), 2.710 (1.90), 3.541 (1 .68), 3.561 (2.46), 3.572 (1 .38), 3.581 (1.29), 3.641 (0.39), 3.674 (1 .42), 3.708 (1.68), 3.744 (1 .12), 3.779 (1.98), 3.789 (1 .29), 3.813 (2.59), 3.833 (0.82), 3.893 (0.73), 3.912 (1.64), 3.937 (1 .12), 3.956 (0.52), 3.997 (0.99), 4.025 (0.73), 4.041 (0.91 ), 4.069 (0.56), 4.151 (0.65), 4.182 (0.91 ), 4.206 (0.95), 4.237 (0.43), 4.775 (1.42), 4.789 (1.81 ), 4.799 (1.38), 4.845 (1.34), 4.861 (1.81 ), 4.870 (1.29), 4.954 (16.00), 7.248 (3.62), 7.268 (4.05), 7.296 (3.62), 7.326 (3.62), 7.759 (2.72), 7.778 (5.18), 7.798 (2.63). Beispiel 471
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000792_0001
(5S)-2-[3-Fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 167 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (82.3 mg, 217 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (87 μΙ, 500 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (25.2 mg, 200 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 44.0 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), -0.008 (4.64), 0.008 (3.55), 0.146 (0.49), 1 .709 (1.39), 1 .733 (2.38), 1.744 (2.67), 1 .890 (0.58), 1.929 (0.83), 1 .970 (0.41 ), 2.005 (0.85), 2.031 (1.00), 2.040 (1.46), 2.075 (1.75), 2.086 (2.02), 2.104 (2.33), 2.1 10 (2.33), 2.139 (1.65), 2.222 (0.92), 2.271 (1 .22), 2.327 (0.92), 2.366 (0.80), 2.523 (2.92), 2.575 (1 .68), 2.582 (1.90), 2.597 (1.63), 2.623 (2.65), 2.666 (1.60), 2.710 (0.75), 3.279 (0.83), 3.353 (0.66), 3.364 (0.68), 3.373 (0.75), 3.400 (0.85), 3.409 (0.85), 3.461 (0.63), 3.471 (0.66), 3.497 (0.88), 3.506 (0.85), 3.61 1 (0.56), 3.637 (2.72), 3.654 (2.26), 3.681 (1 .85), 3.702 (1.12), 3.729 (1 .31 ), 3.751 (1.92), 3.776 (1.68), 3.791 (1 .31 ), 3.858 (2.65), 4.702 (1 .24), 4.71 1 (1.53), 4.718 (1 .58), 4.727 (1.26), 4.760 (1.63), 4.769 (1.92), 4.775 (2.14), 4.784 (1.53), 4.950 (16.00), 5.261 (1 .29), 5.391 (1 .70), 5.512 (0.95), 7.248 (2.87), 7.269 (3.14), 7.297 (3.45), 7.326 (3.48), 7.758 (2.72), 7.778 (5.06), 7.797 (2.55). Beispiel 472
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000793_0001
(5S)-2-[3-Fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 167 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (82.3 mg, 217 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (87 μΙ, 500 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (28.8 mg, 200 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 43.0 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .82), -0.008 (15.01 ), 0.008 (13.66), 0.146 (1.71 ), 1.655 (1.45), 1.743 (1.71 ), 1.982 (1.30), 2.022 (2.03), 2.031 (2.13), 2.064 (1.35), 2.099 (1.14), 2.327 (1.92), 2.366 (2.29), 2.523 (6.13), 2.567 (2.03), 2.582 (2.44), 2.592 (1.71 ), 2.606 (2.55), 2.619 (3.38), 2.631 (1.92), 2.665 (2.18), 2.670 (2.34), 2.710 (2.18), 3.461 (0.62), 3.495 (1.40), 3.504 (0.94), 3.517 (1.19), 3.526 (1.30), 3.549 (1.09), 3.578 (0.83), 3.620 (0.88), 3.633 (1.04), 3.653 (0.62), 3.675 (1.04), 3.689 (1.97), 3.703 (1.45), 3.723 (1 .45), 3.736 (1.40), 3.755 (1.09), 3.766 (1.09), 3.790 (0.62), 3.873 (0.94), 3.908 (0.73), 3.931 (0.88), 3.945 (1.04), 3.960 (0.57), 3.981 (0.94), 3.995 (0.94), 4.010 (0.57), 4.023 (0.57), 4.134 (0.62), 4.149 (0.73), 4.162 (0.68), 4.175 (1.14), 4.189 (0.73), 4.201 (0.68), 4.216 (0.68), 4.821 (3.84), 4.954 (16.00), 5.266
(1.04) , 5.276 (1.19), 5.288 (0.99), 5.353 (0.88), 5.389 (1.14), 5.408 (1 .14), 5.420 (1.04), 5.431 (0.73), 5.465 (0.83), 7.246 (2.96), 7.267 (3.27), 7.295 (3.27), 7.325 (3.27), 7.760 (2.18), 7.779
(4.05) , 7.798 (1.92).
Beispiel 473
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000794_0001
(5S)-2-[3-Fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 167 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (82.3 mg, 217 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (87 μΙ, 500 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (22.4 mg, 200 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 29.0 mg (42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .06), 0.146 (1 .06), 1.674 (1 .48), 1 .698 (2.17), 1 .708 (2.70), 1 .723 (3.07), 1.977 (2.12), 2.019 (1 .87), 2.041 (1.87), 2.086 (4.07), 2.327 (1.23), 2.366 (1.28), 2.570 (3.04), 2.595 (3.93), 2.609 (5.35), 2.622 (2.79), 2.637 (1.09), 2.651 (1.78), 2.665 (1.64), 2.710 (1 .45), 3.908 (0.75), 3.935 (1 .45), 3.964 (1.48), 3.995 (1 .53), 4.023 (0.92), 4.176 (0.75), 4.230 (1 .23), 4.243 (1.20), 4.258 (1 .09), 4.276 (1.59), 4.306 (1 .37), 4.330 (0.89), 4.367 (1.25), 4.400 (0.98), 4.434 (0.67), 4.463 (0.95), 4.515 (0.67), 4.528 (0.81 ), 4.565 (3.93), 4.578 (5.71 ), 4.590 (3.71 ), 4.654 (0.70), 4.689 (0.72), 4.706 (0.72), 4.732 (0.61 ), 4.954 (16.00), 5.354 (0.89), 5.408 (0.92), 5.498 (0.92), 5.551 (0.86), 7.252 (4.52), 7.272 (4.88), 7.303 (4.29), 7.332 (4.40), 7.757 (2.70), 7.776 (5.16), 7.796 (2.62).
Beispiel 474
(5S)-2-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000795_0001
(5S)-2-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (63.2 mg, 185 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (91.4 mg, 241 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 740 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (31 .9 mg, 222 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 70.0 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .38), -0.008 (13.47), 0.008 (1 1.40), 0.146 (1.38), 1.666 (2.35), 1.736 (2.79), 1.973 (2.17), 2.009 (3.15), 2.019 (3.44), 2.053 (2.14), 2.060 (2.14), 2.073 (5.00), 2.089 (1 .70), 2.327 (1.67), 2.366 (1.12), 2.523 (6.84), 2.567 (4.71 ), 2.577 (3.40), 2.592 (3.95), 2.607 (5.43), 2.618 (3.1 1 ), 2.649 (1.88), 2.669 (2.03), 2.709 (1.34), 3.455 (1.19), 3.489 (2.24), 3.498 (1.77), 3.51 1 (1.88), 3.521 (1.92), 3.544 (1 .99), 3.573 (1.45), 3.616 (1.48), 3.630 (1.63), 3.648 (1.05), 3.671 (1.67), 3.685 (3.19), 3.700 (2.46), 3.719 (2.46), 3.733 (2.28), 3.750 (1.95), 3.763 (1.95), 3.798 (1.01 ), 3.868 (1.48), 3.907 (1 .09), 3.926 (1.45), 3.940 (1.63), 3.955 (1.05), 3.975 (1.52), 3.990 (1.63), 4.005 (1.09), 4.018 (0.94), 4.130 (0.98), 4.145 (1.23), 4.159 (1.12), 4.171 (1.85), 4.185 (1.23), 4.198 (0.98), 4.213 (1 .05), 4.796 (4.27), 4.808 (5.97), 4.819 (4.16), 4.868 (16.00), 4.875 (9.59), 4.886 (8.65), 4.926 (1.81 ), 5.264 (1 .63), 5.275 (1.85), 5.287 (1.59), 5.297 (1.16), 5.329 (1.41 ), 5.351 (1.41 ), 5.388 (1.99), 5.408 (1.63), 5.457 (1.34), 7.201 (1.30), 7.223 (6.33), 7.228 (6.73), 7.238 (9.38), 7.244 (8.36), 7.248 (9.81 ), 7.254 (6.91 ), 7.456 (5.36), 7.479 (5.57).
Beispiel 475
(5S)-2-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000796_0001
(5S)-2-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (63.2 mg, 185 μηιοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (91.4 mg, 241 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 740 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (27.9 mg, 222 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 63.6 mg (86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .33), -0.008 (1 1.31 ), 0.008 (10.12), 0.146 (1.33), 1.735 (5.83), 1.878 (1.15), 1.91 1 (1.86), 1 .994 (1.64), 2.030 (2.74), 2.064 (2.61 ), 2.073
(4.69) , 2.090 (3.49), 2.101 (3.93), 2.137 (2.78), 2.220 (1.59), 2.268 (2.08), 2.327 (2.03), 2.366 (1.33), 2.558 (4.24), 2.568 (4.15), 2.583 (3.23), 2.612 (4.82), 2.669 (2.78), 2.710 (1.59), 3.272
(1.24), 3.359 (1.46), 3.368 (1.46), 3.395 (1.64), 3.405 (1.68), 3.466 (1 .24), 3.493 (1.59), 3.502 (1.55), 3.608 (1.06), 3.633 (4.95), 3.653 (4.24), 3.678 (2.78), 3.695 (2.03), 3.726 (2.48), 3.745 (3.58), 3.768 (2.83), 3.788 (2.43), 3.821 (0.71 ), 3.855 (4.77), 4.691 (2.30), 4.700 (2.78), 4.706 (2.92), 4.715 (2.30), 4.748 (2.87), 4.757 (3.31 ), 4.763 (3.76), 4.772 (2.74), 4.823 (3.40), 4.863 (16.00), 4.878 (8.71 ), 4.885 (9.86), 4.925 (2.21 ), 5.258 (2.25), 5.390 (2.96), 5.515 (1 .72), 5.944 (0.57), 7.199 (1.37), 7.220 (6.81 ), 7.226 (7.47), 7.241 (8.09), 7.248 (9.15), 7.274 (1.46), 7.456
(5.70) , 7.462 (5.57), 7.478 (5.79), 7.483 (5.52).
Beispiel 476 (5S)-2-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000797_0001
(5S)-2-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (63.2 mg, 185 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (91.4 mg, 241 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 740 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (24.8 mg, 222 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 57.0 mg (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.58), 0.008 (2.92), 1.688 (2.51 ), 1 .712 (4.48), 1 .721 (4.07), 1 .964 (2.44), 1.975 (2.30), 2.008 (1 .96), 2.019 (2.00), 2.030 (2.15), 2.073 (5.14), 2.327 (0.53), 2.366 (0.51 ), 2.523 (2.70), 2.581 (3.90), 2.595 (5.88), 2.609 (3.00), 2.624 (1.16), 2.638 (1.95), 2.651 (0.89), 2.670 (0.66), 2.709 (0.55), 3.898 (0.79), 3.927 (1 .67), 3.958 (1.70), 3.991 (1.66), 4.018 (0.96), 4.157 (0.70), 4.171 (0.81 ), 4.187 (0.66), 4.223 (1 .42), 4.239 (1.38), 4.252 (1.29), 4.274 (1 .71 ), 4.302 (1.49), 4.334 (0.93), 4.362 (1.42), 4.394 (1 .05), 4.431 (0.75), 4.456 (1.03), 4.506 (0.77), 4.520 (0.88), 4.548 (4.00), 4.560 (6.36), 4.573 (4.15), 4.600 (0.64), 4.635 (0.68), 4.649 (0.81 ), 4.687 (0.81 ), 4.702 (0.82), 4.728 (0.62), 4.834 (1.19), 4.874 (16.00), 4.884 (6.86), 4.925 (0.82), 5.353 (1.00), 5.406 (1 .00), 5.496 (0.99), 5.549 (1 .00), 7.202 (1.12), 7.224 (4.47), 7.242 (10.36), 7.258 (7.49), 7.279 (2.00), 7.455 (3.92), 7.461 (3.86), 7.477 (4.01 ), 7.483 (3.93). Beispiel 477
(5S)-2-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000798_0001
(5S)-2-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (63.2 mg, 185 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (91 .4 mg, 241 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 740 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (31.9 mg, 222 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 64.5 mg (84 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .75), -0.008 (14.84), 0.008 (12.90), 0.146 (1.55), 1.675 (2.23), 1.723 (2.91 ), 1.91 1 (0.82), 2.004 (3.30), 2.012 (3.15), 2.039 (2.57), 2.073 (9.41 ), 2.327 (2.33), 2.366 (2.28), 2.381 (1.89), 2.410 (2.28), 2.430 (2.13), 2.563 (5.62), 2.572 (6.06), 2.587 (5.53), 2.607 (6.01 ), 2.650 (1.79), 2.670 (2.57), 2.710 (1.99), 3.536 (2.96), 3.556 (4.12), 3.567 (2.33), 3.575 (2.18), 3.636 (0.82), 3.670 (2.47), 3.703 (2.96), 3.740 (1.94), 3.773 (3.25), 3.784 (2.18), 3.809 (4.27), 3.828 (1.21 ), 3.890 (1.31 ), 3.909 (2.81 ), 3.936 (1.99), 3.954 (0.92), 3.993 (1.70), 4.021 (1 .31 ), 4.035 (1.60), 4.063 (0.97), 4.145 (1.12), 4.176 (1.50), 4.201 (1.55), 4.760 (2.47), 4.775 (3.20), 4.785 (2.33), 4.830 (3.35), 4.849 (3.25), 4.868 (15.03), 4.882 (16.00), 4.922 (2.67), 7.199 (1 .36), 7.205 (1 .36), 7.220 (6.55), 7.226 (7.18), 7.236 (9.31 ), 7.247 (7.90), 7.252 (9.70), 7.274 (1.65), 7.456 (6.64), 7.462 (6.69), 7.478 (6.50), 7.484 (6.40).
Beispiel 478
(5S)-5-{[(3R)-3-Fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000799_0001
(5S)-2^[3-Fluor-2-(trifluorTTiethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 167 μmol) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (82.3 mg, 217 μηηοΙ) und Triethylamin (70 μΙ, 500 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3R)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (25.1 mg, 200 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 37.0 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.80), -0.008 (12.00), 0.008 (8.00), 0.146 (0.80), 1.655 (0.80), 1.760 (0.80), 2.016 (2.00), 2.027 (1.60), 2.072 (2.00), 2.101 (0.80), 2.128 (0.80), 2.263 (0.40), 2.324 (1 .60), 2.329 (2.40), 2.333 (1.60), 2.367 (2.00), 2.410 (0.40), 2.520 (16.00), 2.524 (14.00), 2.558 (2.80), 2.584 (1.60), 2.595 (1 .20), 2.615 (1.20), 2.626 (2.00), 2.638 (1.20), 2.666 (2.40), 2.671 (3.20), 2.71 1 (2.00), 3.136 (0.40), 3.176 (0.80), 3.209 (0.80), 3.383 (3.20), 3.458 (0.80), 3.528 (2.00), 3.551 (1 .60), 3.578 (1.20), 3.603 (2.00), 3.659 (0.80), 3.684 (0.40), 3.748 (0.40), 3.787 (0.40), 3.919 (0.40), 3.942 (0.80), 3.983 (0.40), 4.013 (0.40), 4.043 (0.40), 4.841 (0.80), 4.855 (1.20), 4.866 (0.80), 4.890 (0.80), 5.068 (6.40), 5.272 (0.40), 5.348 (0.40), 5.400 (0.40), 5.481 (0.40), 7.561 (2.00), 8.564 (2.80), 8.575 (2.80). Beispiel 479
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1- yl]carbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on H
Figure imgf000800_0001
(5S)-2^[3-Fluor-2-(trifluorTTiethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (30.0 mg, 83.3 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (37.9 mg, 99.9 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (44 μΙ, 250 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde (3S)- Pyrrolidin-3-ol (9.43 mg, 108 μmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 17.0 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.30), -0.008 (10.80), 0.008 (9.76), 0.146 (1.30), 1.406 (2.34), 1 .672 (2.21 ), 1.750 (4.42), 1 .850 (2.47), 1.860 (2.86), 1 .872 (2.60), 1.882 (3.25), 1.985 (3.51 ), 2.008 (3.25), 2.029 (3.90), 2.039 (4.03), 2.075 (2.47), 2.327 (3.64), 2.366 (2.34), 2.518 (16.00), 2.523 (12.88), 2.565 (4.42), 2.576 (4.16), 2.591 (3.12), 2.624 (5.59), 2.665 (5.20), 2.669 (5.20), 2.674 (3.77), 2.710 (2.47), 3.204 (0.91 ), 3.236 (1 .30), 3.346 (4.94), 3.379 (4.42), 3.398 (2.08), 3.433 (1.56), 3.443 (1 .56), 3.455 (2.21 ), 3.463 (2.73), 3.485 (1.95), 3.575 (2.73), 3.593 (1 .95), 3.638 (2.47), 3.649 (3.64), 3.665 (2.34), 3.676 (2.86), 3.756 (0.78), 4.270 (2.60), 4.361 (2.86), 4.710 (2.08), 4.719 (2.47), 4.726 (2.60), 4.734 (2.08), 4.752 (2.21 ), 4.767 (3.38), 4.775 (2.34), 4.834 (0.91 ), 4.955 (5.07), 4.963 (6.89), 4.972 (2.08), 5.014 (1.17), 5.065 (15.87), 5.078 (7.93), 5.087 (7.02), 5.106 (1.43), 7.542 (4.03), 7.554 (7.93), 7.567 (4.42), 8.562 (9.76), 8.573 (9.76).
Beispiel 480
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000801_0001
(5S)-2^[3-Fluor-2-(trifluorTTiethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (1.19 g, 3.15 mmol) wurde in THF (25 ml) vorgelegt und HBTU (1 .55 g, 4.09 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1 .6 ml, 9.4 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)- 3,4-Difluorpyrrolidin (371 mg, 3.46 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1.04 g (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.54), -0.008 (6.70), 0.008 (4.70), 0.146 (0.62), 1 .412 (0.79), 1 .655 (1.63), 1.747 (1.90), 1.987 (1.56), 2.025 (2.55), 2.034 (2.62), 2.073 (16.00), 2.095 (1.1 1 ), 2.102 (1 .16), 2.328 (0.62), 2.561 (2.20), 2.576 (2.30), 2.587 (2.97), 2.597 (2.25), 2.612 (3.07), 2.625 (4.03), 2.637 (2.32), 2.669 (1 .88), 2.710 (0.47), 3.461 (0.79), 3.495 (1.66), 3.505 (1.19), 3.517 (1 .43), 3.527 (1.48), 3.537 (1 .26), 3.551 (1.36), 3.581 (0.96), 3.622 (1.04), 3.636 (1.19), 3.655 (0.82), 3.677 (1.24), 3.691 (2.32), 3.704 (1.68), 3.724 (1.88), 3.738 (1.68), 3.755 (1.34), 3.768 (1 .43), 3.802 (0.69), 3.873 (1 .01 ), 3.909 (0.84), 3.930 (1 .06), 3.944 (1.19), 3.960 (0.74), 3.980 (1 .14), 3.995 (1.1 1 ), 4.009 (0.72), 4.022 (0.62), 4.131 (0.69), 4.146 (0.79), 4.160 (0.79), 4.172 (1 .21 ), 4.186 (0.91 ), 4.199 (0.74), 4.214 (0.67), 4.816 (3.24), 4.830 (4.23), 4.840 (2.94), 5.021 (1.34), 5.063 (12.44), 5.074 (6.87), 5.1 16 (0.89), 5.266 (1.19), 5.276 (1 .29), 5.288 (1.16), 5.314 (0.94), 5.329 (0.96), 5.353 (1 .01 ), 5.389 (1.36), 5.408 (1 .21 ), 5.420 (1.21 ), 5.431 (0.89), 5.444 (0.87), 5.457 (0.99), 7.549 (2.67), 7.561 (4.33), 8.564 (5.98), 8.576 (5.76).
Beispiel 481
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-5-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)carbonyl]- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000802_0001
(5S)-2^[3-Fluor-2-(trifluorTTiethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (30.0 mg, 83.3 μmol) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (41.1 mg, 108 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (44 μΙ, 250 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Azetidin-3- olhydrochlorid (10.9 mg, 99.9 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 10). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 10.0 mg (29 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .83), -0.008 (16.00), 0.008 (13.26), 0.146 (1.74), 1.962 (0.46), 2.327 (2.74), 2.366 (2.56), 2.523 (9.05), 2.669 (2.65), 2.710 (2.47), 3.187 (0.55), 4.046 (0.46), 4.523 (0.55), 4.550 (0.64), 5.063 (1.74), 7.561 (0.64), 8.559 (0.64). Beispiel 482
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000802_0002
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (180 mg, 53 % Reinheit, 266 μηηοΙ) wurde in THF (2.4 ml) vorgelegt und HBTU (263 mg, 692 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (280 μΙ, 1 .6 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (91 .8 mg, 639 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 106 mg (89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.81 ), 0.145 (0.69), 1.173 (1 .04), 1 .191 (0.75), 1 .225 (2.76), 1 .243 (13.73), 1 .259 (16.00), 1.273 (7.74), 1.673 (2.04), 1 .748 (2.50), 1.902 (0.95), 1.978 (1.38), 2.019 (3.08), 2.327 (1.53), 2.366 (1.87), 2.382 (1 .96), 2.41 1 (2.36), 2.432 (2.45), 2.455 (2.22), 2.583 (4.23), 2.592 (4.12), 2.608 (4.37), 2.625 (4.72), 2.669 (2.62), 2.710 (0.92), 3.145 (1.27), 3.541 (2.53), 3.560 (3.91 ), 3.573 (2.13), 3.581 (2.16), 3.641 (1.29), 3.674 (2.27), 3.709 (2.50), 3.744 (1.64), 3.779 (2.91 ), 3.814 (4.20), 3.833 (1 .21 ), 3.891 (1.21 ), 3.909 (2.42), 3.936 (1.76), 3.955 (0.83), 3.967 (0.78), 3.997 (1.61 ), 4.025 (1 .12), 4.040 (1.41 ), 4.067 (0.86), 4.150 (0.83), 4.179 (1 .41 ), 4.205 (1.50), 4.238 (0.55), 4.782 (2.13), 4.797 (2.88), 4.806 (2.07), 4.853 (2.07), 4.868 (2.73), 4.877 (2.13), 5.021 (1 .44), 5.063 (13.32), 5.071 (14.39), 5.1 13 (1 .53), 6.513 (0.89), 7.547 (4.03), 7.560 (7.63), 7.573 (4.20), 8.564 (8.86), 8.575 (8.72).
Beispiel 483
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000803_0001
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (30.0 mg, 83.3 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (41.1 mg, 108 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (44 μΙ, 250 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3- Fluorazetidinhydrochlorid (1 1 .1 mg, 99.9 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 15.0 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.74), -0.008 (7.63), 0.008 (6.07), 0.146 (0.74), 1 .673 (1.71 ), 1 .683 (2.20), 1.698 (2.34), 1 .709 (2.72), 1.730 (3.20), 1 .982 (2.42), 1.995 (2.49), 2.020 (2.27), 2.327 (1 .45), 2.366 (1.38), 2.523 (5.77), 2.574 (3.20), 2.600 (4.24), 2.614 (6.10), 2.627 (3.20), 2.642 (1 .30), 2.656 (2.16), 2.669 (2.46), 2.710 (1.60), 3.909 (0.82), 3.935 (1.64), 3.965 (1.64), 3.997 (1 .71 ), 4.023 (1.00), 4.166 (0.71 ), 4.178 (0.86), 4.194 (0.67), 4.243 (1.34), 4.278 (1.64), 4.309 (1.60), 4.343 (0.93), 4.371 (1.64), 4.398 (1.12), 4.432 (0.82), 4.460 (1.04), 4.516 (0.74), 4.530 (0.89), 4.572 (4.43), 4.585 (6.55), 4.597 (4.24), 4.634 (0.74), 4.649 (0.82), 4.685 (0.78), 4.702 (0.78), 4.726 (0.63), 5.023 (0.78), 5.065 (16.00), 5.1 15 (0.63), 5.355 (1.00), 5.408 (1.00), 5.497 (1 .04), 5.551 (1.04), 7.556 (4.09), 7.569 (7.74), 7.581 (4.28), 8.561 (6.96), 8.573 (7.00).
Beispiel 484
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methy 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000804_0001
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (180 mg, 53 % Reinheit, 266 μηηοΙ) wurde in THF (2.4 ml) vorgelegt und HBTU (263 mg, 692 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (280 μΙ, 1 .6 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (80.3 mg, 639 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 98.9 mg (86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .74), -0.008 (16.00), 0.008 (13.44), 0.146 (1.64), 1.748 (1.64), 1.934 (0.62), 2.106 (1.64), 2.267 (0.82), 2.327 (2.67), 2.366 (2.15), 2.523 (7.49), 2.587 (1.33), 2.602 (1.13), 2.629 (1.74), 2.669 (3.28), 2.709 (1 .95), 3.408 (0.51 ), 3.462 (0.51 ), 3.498 (0.62), 3.634 (1.64), 3.652 (1.33), 3.679 (1.13), 3.703 (0.72), 3.751 (1.23), 3.774 (1.13), 3.792 (0.82), 3.857 (1.74), 4.717 (1.13), 4.780 (1.33), 4.790 (1.13), 5.016 (0.92), 5.057 (5.95), 5.071 (4.21 ), 5.1 12 (0.62), 5.260 (0.82), 5.393 (1.03), 5.515 (0.62), 7.548 (1.54), 7.561 (3.08), 7.573 (1.74), 8.564 (3.69), 8.575 (3.69).
Beispiel 485
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-5-(1 ,3-thiazolidi
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000805_0001
(5S)-2-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 278 μηηοΙ) wurde in THF (2.1 ml, 26 mmol) vorgelegt und HBTU (137 mg, 361 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 830 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ,3-Thiazolidin (29.7 mg, 333 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 61.0 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .81 ), -0.008 (16.00), 0.008 (14.45), 0.146 (1.94), 1.622 (0.52), 1.764 (0.65), 2.037 (0.90), 2.327 (2.84), 2.366 (2.45), 2.524 (6.32), 2.566 (2.06), 2.581 (1.42), 2.629 (1 .29), 2.669 (3.48), 2.710 (2.71 ), 3.020 (1.42), 3.036 (0.77), 3.130 (0.90), 3.145 (1.81 ), 3.160 (1.03), 3.643 (0.52), 3.696 (0.52), 3.801 (0.52), 3.945 (0.52), 4.374 (0.90), 4.400 (1.16), 4.556 (1.03), 4.581 (0.90), 4.614 (0.65), 4.637 (0.77), 4.81 1 (0.77), 4.833 (0.65), 4.904 (0.65), 4.991 (0.52), 5.067 (3.35), 5.075 (3.61 ), 7.547 (0.90), 7.560 (1.81 ), 7.574 (0.90), 8.564 (2.06), 8.576 (2.06). Beispiel 486
(5S)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000806_0001
(5S)-2-(2!4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 194 μιτιοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (95.6 mg, 252 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (140 μΙ, 780 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (26.0 mg, 233 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 53.1 mg (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.45), 1 .702 (7.00), 1 .942 (3.26), 2.005 (2.78), 2.016 (2.91 ), 2.073 (5.89), 2.327 (0.68), 2.366 (0.55), 2.524 (5.41 ), 2.566 (6.1 1 ), 2.580 (8.21 ), 2.593 (4.09), 2.609 (1 .51 ), 2.622 (2.63), 2.635 (1 .12), 2.669 (0.79), 2.710 (0.61 ), 3.760 (0.96), 3.778 (0.79), 3.894 (1 .12), 3.923 (2.21 ), 3.952 (2.34), 3.985 (2.23), 4.016 (1 .34), 4.152 (0.98), 4.167 (1.09), 4.180 (0.90), 4.205 (1.25), 4.220 (2.01 ), 4.235 (1.97), 4.250 (2.15), 4.264 (2.34), 4.287 (2.30), 4.319 (1 .99), 4.348 (1.44), 4.391 (1 .40), 4.426 (1.03), 4.450 (1 .36), 4.496 (1.09), 4.521 (5.41 ), 4.533 (8.38), 4.546 (5.32), 4.566 (1 .23), 4.591 (0.79), 4.629 (0.96), 4.642 (1.12), 4.681 (1.07), 4.697 (1.07), 4.721 (0.88), 4.784 (2.28), 4.822 (16.00), 4.877 (1 .42), 5.351 (1 .40), 5.405 (1.38), 5.494 (1 .36), 5.548 (1.38), 7.056 (2.78), 7.078 (6.02), 7.097 (3.37), 7.219 (2.93), 7.244 (5.67), 7.268 (3.02), 7.284 (2.85), 7.304 (5.87), 7.322 (5.60), 7.343 (2.34).
Beispiel 487
(5S)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000807_0001
(5S)-2-(2!4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 194 μιτιοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (95.6 mg, 252 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (140 μΙ, 780 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (33.4 mg, 233 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 68.6 mg (89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (7.97), 1.707 (3.42), 1 .991 (3.13), 2.072 (3.13), 2.327 (1.65), 2.365 (1 .99), 2.408 (2.33), 2.572 (6.04), 2.590 (6.43), 2.604 (3.99), 2.633 (1.94), 2.669 (1.77), 2.710 (1 .77), 3.533 (2.85), 3.544 (4.10), 3.554 (4.38), 3.664 (2.56), 3.697 (2.96), 3.739 (1.59), 3.772 (3.53), 3.804 (5.52), 3.904 (2.90), 3.930 (2.05), 3.989 (1 .77), 4.031 (1.59), 4.169 (1 .59), 4.196 (1.65), 4.748 (3.19), 4.779 (2.79), 4.817 (16.00), 4.836 (14.92), 4.875 (2.85), 7.059 (2.51 ), 7.081 (5.47), 7.102 (2.96), 7.218 (3.19), 7.225 (3.07), 7.244 (5.01 ), 7.268 (3.36), 7.275 (5.07), 7.298 (6.21 ), 7.315 (5.98), 7.336 (2.62).
Beispiel 488
(5S)-2-(2,4-Difluorbenzyl)-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000808_0001
(5S)-2-(2!4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 194 μηηοΙ) wurde in THF (3.1 ml) vorgelegt und HBTU (95.6 mg, 252 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (140 μΙ, 780 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (29.2 mg, 233 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 71.0 mg (96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.61 ), 0.008 (3.24), 0.146 (0.44), 1 .244 (0.93), 1 .259 (0.88), 1.274 (0.58), 1 .710 (5.63), 1.721 (6.37), 1 .858 (1 .32), 1.869 (1.26), 1 .882 (1.15), 1 .892 (1 .62), 1.970 (1.59), 1 .984 (1 .56), 1.996 (2.22), 2.006 (2.91 ), 2.019 (2.66), 2.050 (2.52), 2.060 (3.16), 2.073 (10.65), 2.086 (3.81 ), 2.105 (3.24), 2.123 (2.14), 2.134 (2.58), 2.170 (0.93), 2.189 (0.63), 2.217 (1.70), 2.237 (1 .81 ), 2.266 (2.25), 2.323 (0.93), 2.328 (1.07), 2.366 (1.13), 2.519 (4.01 ), 2.568 (2.96), 2.591 (4.80), 2.596 (4.97), 2.638 (1 .87), 2.670 (1.04), 2.690 (1.78), 2.710 (1 .04), 2.731 (0.96), 2.890 (1 .29), 3.267 (1.13), 3.286 (1 .40), 3.296 (2.09), 3.314 (2.1 1 ), 3.324 (1 .45), 3.342 (1.23), 3.357 (1 .26), 3.365 (1.45), 3.369 (1 .29), 3.391 (1.67), 3.400 (1.70), 3.453 (1 .29), 3.462 (1.34), 3.489 (1 .89), 3.498 (1.73), 3.606 (1 .23), 3.631 (6.26), 3.649 (4.50), 3.654 (4.12), 3.674 (2.83), 3.693 (2.42), 3.719 (2.61 ), 3.740 (4.28), 3.766 (3.51 ), 3.773 (2.74), 3.782 (2.96), 3.814 (0.80), 3.851 (5.46), 4.491 (2.42), 4.668 (4.34), 4.677 (4.78), 4.683 (4.91 ), 4.693 (4.14), 4.724 (4.69), 4.734 (5.08), 4.740 (5.57), 4.749 (4.36), 4.773 (4.94), 4.812 (16.00), 4.838 (10.21 ), 4.877 (3.18), 5.258 (2.69), 5.382 (3.35), 5.389 (3.46), 5.510 (1.95), 5.943 (0.63), 6.954 (0.41 ), 7.054 (2.58), 7.060 (2.74), 7.075 (5.79), 7.081 (6.37), 7.097 (3.27), 7.102 (3.32), 7.218 (3.10), 7.225 (2.94), 7.243 (5.43), 7.249 (5.05), 7.268 (3.29), 7.274 (4.47), 7.280 (2.52), 7.297 (5.52), 7.302 (4.36), 7.314 (3.68), 7.318 (5.46), 7.335 (1.65), 7.340 (1.84). Beispiel 489
(5S)-2-(2!4-Difluorbenzyl)-5-{[(3R!4S)-3!4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5!6!7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000809_0001
(5S)-2-(2!4-Difluorbenzyl)-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 194 μηηοΙ) wurde in THF (3.1 ml) vorgelegt und HBTU (95.6 mg, 252 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (140 μΙ, 780 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (33.4 mg, 233 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 70.3 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.55), -0.008 (5.38), 0.008 (5.26), 0 .146 (0.55),
1 021 (0 70), 1 038 (0.74), 1.409 (0.50), 1 .637 (2.21 ), 1.661 (2.91 ), 1 .670 (2.58), 1 697 (2.83),
1 709 (3 33), 1 718 (3.71 ), 1 .732 (3.08), 1 .909 (1.50), 1.951 (2.82), 1 .959 (2.44), 1 975 (1.85),
1 997 (3 57), 2 021 (2.24), 2.032 (2.52), 2.039 (2.71 ), 2.047 (2.58), 2.056 (2.19), 2 073 (9.63),
2 082 (1 94), 2 1 10 (0.67), 2.327 (0.77), 2.562 (4.05), 2.577 (5.02), 2.591 (6.66), 2 602 (3.78),
2 621 (1 42), 2 633 (2.28), 2.645 (1.22), 2.670 (0.89), 2.710 (0.67), 3.440 (0.78), 3 449 (1.35),
3 458 (0 84), 3 483 (2.30), 3.504 (1.67), 3.512 (1 .74), 3.521 (2.00), 3.530 (2.80), 3 538 (2.63),
3 563 (1 19), 3 573 (1 .72), 3.583 (1.09), 3.61 1 (1 .83), 3.625 (2.06), 3.644 (1 .28), 3 658 (1.45),
3 666 (2 06), 3 681 (2.99), 3.699 (3.74), 3.714 (2.35), 3.722 (2.38), 3.731 (2.44), 3 751 (2.28),
3 762 (2 16), 3 784 (1 .24), 3.797 (1.17), 3.826 (0.81 ), 3.856 (1.44), 3.862 (1 .78), 3 891 (1.17),
3 898 (1 31 ), 3 922 (1 .80), 3.936 (2.03), 3.951 (1 .24), 3.965 (1.42), 3.971 (1 .92), 3 985 (1.92),
4 000 (1 20), 4 014 (1 .1 1 ), 4.125 (1.20), 4.140 (1 .39), 4.153 (1.36), 4.167 (2.31 ), 4 181 (1.49),
4 194 (1 33), 4 209 (1.22), 4.780 (9.35), 4.793 (4.99), 4.817 (16.00) 4.831 (9.32), 4 .839 (9.45),
4 870 (1 49), 4 879 (2.33), 5.069 (0.81 ), 5.244 (1 .25), 5.253 (1.99), 5.265 (2.00), 5 275 (2.21 ),
5 283 (1 78), 5 296 (1 .38), 5.309 (1.24), 5.317 (1 .27), 5.329 (1.60), 5.337 (1 .63), 5 349 (1.70), 5.364 (1.55), 5.374 (2.16), 5.387 (2.41 ), 5.398 (2.00), 5.406 (1.99), 5.414 (1.78), 5.439 (1.24), 5.447 (1.36), 5.457 (1 .70), 5.470 (1.64), 5.479 (1 .72), 5.493 (1.25), 5.502 (0.83), 7.057 (2.83), 7.060 (2.85), 7.078 (6.16), 7.081 (6.15), 7.100 (3.50), 7.103 (3.46), 7.220 (2.96), 7.246 (5.77), 7.271 (4.75), 7.293 (4.41 ), 7.301 (4.41 ), 7.309 (3.89), 7.317 (4.60), 7.330 (1 .78), 7.339 (1 .81 ). Beispiel 490
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000810_0001
(5S)-3-Oxo-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (50.0 mg, 153 μηιοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (75.3 mg, 199 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (80 μΙ, 460 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (26.3 mg, 183 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 34.2 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.45), -0.008 (4.97), 0.007 (3.87), 0.146 (0.52), 0.966 (0.45), 0.981 (0.45), 1.663 (2.32), 1 .688 (1 .81 ), 1.727 (2.84), 1 .982 (2.65), 1.995 (3.16), 2.006 (3.42), 2.021 (2.84), 2.034 (2.32), 2.042 (2.39), 2.049 (2.26), 2.059 (2.00), 2.071 (2.00), 2.086 (1.61 ), 2.327 (1 .48), 2.366 (1.74), 2.380 (1 .87), 2.409 (2.19), 2.430 (2.19), 2.451 (1.74), 2.560 (5.94), 2.570 (6.97), 2.586 (5.87), 2.604 (6.58), 2.616 (3.16), 2.633 (1 .35), 2.646 (2.06), 2.669 (1.81 ), 2.709 (1 .48), 3.530 (2.71 ), 3.535 (2.90), 3.547 (4.06), 3.556 (4.39), 3.566 (2.52), 3.575 (2.26), 3.636 (0.77), 3.669 (3.29), 3.702 (3.10), 3.737 (2.52), 3.770 (3.42), 3.780 (2.39), 3.788 (1.87), 3.805 (4.65), 3.825 (1.42), 3.835 (0.77), 3.888 (1.35), 3.907 (2.90), 3.925 (1.61 ), 3.933 (2.06), 3.951 (0.97), 3.961 (0.97), 3.990 (1 .87), 4.003 (0.90), 4.018 (1 .23), 4.032 (1.68), 4.061 (1.03), 4.143 (1 .10), 4.175 (1.68), 4.200 (1 .68), 4.230 (0.65), 4.750 (2.39), 4.764 (3.29), 4.774 (2.45), 4.791 (2.19), 4.830 (15.23), 4.845 (16.00), 4.885 (2.52), 7.263 (2.39), 7.280 (2.77), 7.285 (3.16), 7.307 (3.16), 7.312 (2.90), 7.329 (2.45), 7.540 (2.52), 7.556 (2.77), 7.566 (3.87), 7.582 (3.87), 7.591 (2.90), 7.607 (2.65).
Beispiel 491
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000811_0001
(5S)-3-Oxo-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (50.0 mg, 153 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (75.3 mg, 199 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (80 μΙ, 460 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (20.5 mg, 183 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 27.2 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .49), -0.008 (13.66), 0.008 (1 1.22), 0.146 (1.44), 1.675 (2.84), 1.699 (4.55), 1.709 (4.73), 1 .956 (2.93), 1 .965 (2.75), 2.023 (2.61 ), 2.073 (1.58), 2.327 (1.49), 2.366 (1.62), 2.523 (5.72), 2.578 (5.18), 2.593 (7.66), 2.606 (3.97), 2.621 (1.58), 2.635 (2.61 ), 2.648 (1.22), 2.670 (1.67), 2.710 (1.80), 3.899 (0.99), 3.929 (2.03), 3.959 (2.03), 3.991 (2.07), 4.021 (1.22), 4.158 (0.90), 4.171 (1.04), 4.188 (0.86), 4.224 (1.71 ), 4.238 (1.71 ), 4.268 (2.30), 4.290 (2.12), 4.321 (1.71 ), 4.353 (1.35), 4.392 (1 .26), 4.429 (0.95), 4.455 (1.31 ), 4.505 (0.95), 4.538 (4.64), 4.550 (7.62), 4.562 (4.91 ), 4.600 (0.77), 4.629 (0.81 ), 4.648 (0.99), 4.682 (0.99), 4.699 (1.04), 4.794 (1 .76), 4.834 (16.00), 4.886 (1.17), 5.353 (1.26), 5.406 (1.22), 5.495 (1.22), 5.550 (1.22), 7.272 (1.89), 7.297 (3.15), 7.315 (3.20), 7.339 (1.89), 7.539 (1.89), 7.564 (3.61 ), 7.581 (3.65), 7.606 (1 .98).
Beispiel 492 (5S)-5-{[(3R!4S)-3!4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-(2!4!5-trifluorbenzyl)-5!6!7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000812_0001
(5S)-3-Oxo-2-(2!4!5-trifluorbenzyl)-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (50.0 mg, 153 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (75.3 mg, 199 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (80 μΙ, 460 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (26.3 mg, 183 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 29.0 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .81 ), -0.008 (16.00), 0.008 (13.82), 0.146 (1.81 ), 1.654 (0.75), 1 .728 (0.90), 2.012 (0.94), 2.327 (2.07), 2.366 (1.62), 2.523 (6.70), 2.562 (1.69), 2.603 (1.77), 2.645 (0.68), 2.669 (2.1 1 ), 2.709 (1.62), 3.487 (1 .28), 3.615 (0.60), 3.685 (1.02), 3.699 (0.83), 3.715 (0.75), 3.937 (0.60), 3.987 (0.53), 4.170 (0.56), 4.795 (2.07), 4.830 (4.10), 4.840 (2.52), 4.888 (0.53), 5.387 (0.64), 7.282 (0.98), 7.307 (1 .02), 7.537 (0.56), 7.565 (1.20), 7.581 (1.17), 7.605 (0.56). Beispiel 493
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-(2,4,5-trifluorbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000812_0002
(5S)-3-Oxo-2-(2!4!5-trifluorbenzyl)-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-5- carbonsäure (50.0 mg, 153 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (75.3 mg, 199 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (80 μΙ, 460 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (23.0 mg, 183 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 24.7 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .39), 0.008 (10.78), 0.146 (1.39), 0.934 (0.70), 1.728 (4.52), 1.910 (1.57), 2.073 (4.35), 2.266 (1.91 ), 2.327 (4.35), 2.366 (4.52), 2.524 (16.00), 2.580 (2.96), 2.609 (4.35), 2.670 (4.52), 2.710 (4.17), 3.395 (1.57), 3.465 (1 .04), 3.493 (1.39), 3.631 (4.70), 3.651 (3.83), 3.697 (1.91 ), 3.741 (3.30), 3.767 (2.78), 3.851 (4.17), 4.695 (2.43), 4.737 (2.61 ), 4.752 (3.13), 4.761 (2.43), 4.786 (2.26), 4.825 (1 1 .65), 4.846 (7.65), 4.885 (1.91 ), 5.259 (2.09), 5.390 (2.61 ), 5.510 (1.57), 7.263 (2.09), 7.284 (2.78), 7.306 (2.96), 7.329 (1.91 ), 7.540 (1.91 ), 7.565 (3.30), 7.582 (3.48), 7.607 (2.09).
Beispiel 494
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000813_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 153 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (69.6 mg, 184 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (80 μΙ, 460 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Fluorazetidinhydrochlorid (25.6 mg, 229 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 63.7 mg (93 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .76), -0.008 (16.00), 0.008 (14.24), 0.146 (1.92), 1.686 (2.08), 1.710 (2.88), 1.988 (2.72), 2.073 (2.56), 2.327 (3.68), 2.366 (3.84), 2.523 (13.60), 2.586 (3.20), 2.598 (5.60), 2.61 1 (3.20), 2.628 (1 .44), 2.641 (2.24), 2.670 (4.16), 2.710 (4.00), 3.943 (1.28), 4.002 (1.60), 4.272 (1.92), 4.298 (1.60), 4.330 (1 .44), 4.358 (0.96), 4.407 (1.12), 4.472 (0.96), 4.524 (0.80), 4.608 (3.52), 4.620 (5.12), 4.632 (3.36), 5.356 (0.96), 5.423 (3.04), 5.463 (13.44), 5.472 (6.24), 5.484 (5.44), 5.513 (1.44), 7.747 (9.12), 7.846 (3.52), 7.863 (2.40), 7.948 (3.84), 7.966 (5.92), 7.984 (3.36), 8.214 (7.04), 8.236 (6.08), 8.368 (4.32), 8.389 (4.00). Beispiel 495
(5S)-5-[(3-Hydroxyazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methy^
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000814_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 153 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (75.4 mg, 199 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (80 μΙ, 460 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde Azetidin-3-olhydrochlorid (20.1 mg, 184 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser-
Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 41.4 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (5.42), 0.008 (4.04), 0.146 (0.53), 1 .651 (3.35), 1 .717 (4.41 ), 1.919 (2.45), 1 .931 (2.34), 1.944 (3.72), 1 .954 (5.95), 1.966 (5.58), 1 .998 (3.61 ), 2.008 (3.72), 2.017 (3.46), 2.073 (1 .65), 2.328 (1.17), 2.333 (0.90), 2.367 (1.22), 2.557 (4.04), 2.582 (4.52), 2.594 (8.50), 2.605 (4.62), 2.623 (2.29), 2.635 (3.56), 2.647 (1.65), 2.670 (1.33), 2.71 1 (1 .22), 3.61 1 (2.82), 3.619 (3.30), 3.637 (3.67), 3.645 (4.47), 3.661 (3.30), 3.676 (3.19), 3.686 (3.14), 3.933 (3.72), 3.945 (4.15), 3.966 (1.01 ), 4.035 (5.05), 4.054 (6.80), 4.062 (5.48), 4.077 (3.03), 4.1 15 (2.45), 4.131 (3.03), 4.141 (2.60), 4.156 (2.39), 4.341 (2.50), 4.358 (4.20), 4.379 (2.98), 4.485 (3.03), 4.501 (4.36), 4.518 (7.28), 4.533 (7.44), 4.566 (3.99), 4.582 (8.40), 4.591 (7.71 ), 4.606 (3.35), 5.413 (2.23), 5.420 (2.18), 5.454 (12.54), 5.461 (13.50), 5.469 (14.41 ), 5.474 (13.61 ), 5.510 (2.45), 5.516 (2.34), 5.81 1 (1 1 .32), 5.826 (5.58), 7.745 (15.63), 7.753 (16.00), 7.829 (3.46), 7.847 (7.97), 7.864 (5.00), 7.945 (7.23), 7.966 (10.79), 7.984 (6.49), 8.214 (13.29), 8.235 (1 1.48), 8.363 (6.64), 8.373 (7.02), 8.384 (6.43), 8.394 (6.27).
Beispiel 496
(5S)-5-{[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[2-(trifluormethyl)chin
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
H
Figure imgf000815_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazo a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 153 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml, 37 mmol) vorgelegt und HBTU (75.4 mg, 199 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (80 μΙ, 460 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-Pyrrolidin-3- olhydrochlorid (22.7 mg, 184 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 62.3 mg (88 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.53), 0.008 (2.56), 1.658 (1 .13), 1 .670 (1 .16), 1 .682 (1.13), 1 .731 (2.20), 1.741 (2.13), 1 .862 (1 .43), 1.872 (1.73), 1 .884 (1 .43), 1.894 (1.83), 1 .905 (1.43), 1 .928 (0.50), 1.988 (2.20), 2.01 1 (2.23), 2.021 (2.63), 2.031 (2.56), 2.042 (2.03), 2.054 (1.36), 2.062 (1.56), 2.073 (16.00), 2.328 (0.77), 2.367 (0.57), 2.519 (4.39), 2.523 (4.56), 2.564 (1.66), 2.608 (2.89), 2.620 (1.66), 2.640 (0.96), 2.650 (1.33), 2.665 (1 .03), 2.670 (0.96), 2.710 (0.63), 3.209 (0.40), 3.241 (0.60), 3.350 (2.69), 3.379 (2.23), 3.390 (1 .20), 3.41 1 (0.93), 3.443 (0.83), 3.453 (0.86), 3.465 (1.06), 3.473 (1 .50), 3.495 (0.93), 3.503 (0.90), 3.569 (1.53), 3.591 (0.93), 3.654 (1 .40), 3.665 (2.06), 3.681 (1 .50), 3.692 (1.60), 4.276 (1 .50), 4.371 (1.60), 4.742 (1.23), 4.750 (1 .43), 4.757 (1.53), 4.765 (1 .23), 4.783 (1.30), 4.798 (1 .70), 4.806 (1.16), 4.864 (0.47), 4.970 (2.10), 5.085 (2.03), 5.406 (1 .46), 5.447 (4.79), 5.479 (6.35), 5.520 (1.80), 7.743 (10.31 ), 7.753 (2.59), 7.758 (1 .86), 7.825 (1.53), 7.845 (3.29), 7.863 (2.16), 7.945 (2.96), 7.965 (4.46), 7.984 (2.66), 8.213 (5.52), 8.234 (4.72), 8.366 (2.93), 8.387 (2.79).
Beispiel 497
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000816_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazo a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 153 μηηοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (75.4 mg, 199 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (80 μΙ, 460 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (26.3 mg, 184 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 62.0 mg (84 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .71 ), -0.008 (16.00), 0.008 (1 1.82), 0.147 (1.50), 1.648 (1.55), 1.733 (1 .67), 2.023 (2.46), 2.328 (2.21 ), 2.367 (1.67), 2.572 (2.42), 2.609 (3.47), 2.670 (2.59), 2.710 (1.75), 3.501 (1.30), 3.522 (1.46), 3.641 (1 .09), 3.696 (2.13), 3.729 (2.05), 3.773 (1.30), 3.930 (1.55), 3.978 (1.09), 4.189 (1.09), 4.854 (2.80), 4.867 (3.89), 4.878 (2.92), 5.265 (1.17), 5.357 (1.04), 5.415 (2.42), 5.456 (5.43), 5.464 (5.60), 5.478 (5.35), 5.492 (5.35), 5.534 (1.84), 7.548 (1.17), 7.597 (1.50), 7.627 (1.84), 7.644 (1 .09), 7.735 (7.06), 7.743 (8.15), 7.849 (2.92), 7.870 (1.92), 7.946 (3.09), 7.966 (4.89), 7.983 (2.92), 8.215 (6.35), 8.236 (5.31 ), 8.359 (2.80), 8.367 (3.17), 8.380 (2.76), 8.388 (2.97). Beispiel 498
(5S)-2-{[6-Fluor-2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000817_0001
(5S)-2-{[6-Fluor-2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (44.0 mg, 107 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HATU (53.0 mg, 139 μηηοΙ) und Triethylamin (45 μΙ, 320 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (1 1 μΙ, 130 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 28.6 mg (58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .01 ), 0.146 (1 .06), 1.668 (2.28), 1 .719 (3.21 ), 1 .764 (2.32), 1 .781 (6.04), 1.799 (10.55), 1.816 (8.53), 1 .833 (2.66), 1.899 (2.58), 1 .916 (7.89), 1 .933 (10.26), 1 .949 (6.25), 1 .966 (1 .98), 2.012 (5.91 ), 2.022 (5.99), 2.035 (3.80), 2.327 (2.62), 2.366 (1.94), 2.569 (3.29), 2.596 (3.08), 2.606 (4.98), 2.618 (3.17), 2.636 (1 .60), 2.647 (2.32), 2.669 (2.96), 2.709 (2.07), 3.234 (1.52), 3.251 (3.29), 3.263 (3.29), 3.280 (5.91 ), 3.333 (3.55), 3.351 (5.78), 3.368 (3.21 ), 3.380 (3.42), 3.398 (1 .60), 3.438 (1.77), 3.456 (3.67), 3.480 (4.64), 3.497 (2.20), 3.612 (2.07), 3.628 (4.56), 3.645 (2.70), 3.653 (3.63), 3.670 (1 .65), 4.797 (4.18), 4.81 1 (5.87), 4.820 (3.93), 5.374 (2.74), 5.415 (12.37), 5.434 (12.50), 5.475 (2.70), 7.797 (16.00), 7.872 (2.53), 7.879 (2.79), 7.894 (4.18), 7.901 (4.69), 7.916 (3.00), 7.923 (3.04), 8.151 (4.98), 8.158 (5.15), 8.177 (5.1 1 ), 8.184 (5.02), 8.295 (4.69), 8.309 (4.90), 8.319 (4.73), 8.333 (4.43).
Beispiel 499
(5S)-5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-{[3-(trifluormethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000818_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[3-(trifluormethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (85.0 mg, 82 % Reinheit, 209 μmol) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (103 mg, 272 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 630 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (32.5 mg, 251 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 46.8 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.49), 0.008 (2.81 ), 1.723 (2.72), 1 .737 (3.89), 1 .753 (2.88), 1 .766 (1 .17), 1.963 (1.10), 1 .975 (1 .10), 1.987 (1.10), 1 .999 (1 .76), 2.012 (1.52), 2.023 (0.68), 2.048 (0.75), 2.063 (1.38), 2.083 (1 .48), 2.098 (1.38), 2.1 17 (0.80), 2.327 (0.63), 2.366 (0.84), 2.523 (1 .99), 2.576 (0.82), 2.601 (1 .90), 2.619 (3.02), 2.629 (2.08), 2.637 (2.32), 2.643 (3.77), 2.657 (1 .80), 2.670 (1.12), 2.686 (0.98), 2.700 (0.45), 2.710 (0.89), 4.339 (1.24), 4.376 (2.1 1 ), 4.400 (1 .27), 4.620 (2.51 ), 4.635 (3.98), 4.648 (2.51 ), 4.727 (1 .12), 4.758 (1.31 ), 4.787 (0.68), 4.803 (0.70), 4.835 (1.41 ), 4.863 (1 .31 ), 5.392 (0.40), 5.437 (16.00), 5.481 (0.45). Beispiel 500
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[3-(trifluormethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000819_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[3-(trifluormethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (85.0 mg, 82 % Reinheit, 209 μηιοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (103 mg, 272 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 630 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (36.0 mg, 251 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 49.1 mg (56 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), -0.008 (9.46), 0.008 (7.63), 0.146 (0.99), 1 .690 (1.73), 1 .744 (2.14), 1.972 (1.73), 2.012 (1 .52), 2.076 (1.78), 2.1 1 1 (1 .41 ), 2.327 (1.83), 2.366 (1.73), 2.522 (5.39), 2.602 (2.09), 2.61 1 (3.03), 2.626 (3.71 ), 2.638 (4.65), 2.652 (2.41 ), 2.669 (2.67), 2.690 (1 .31 ), 2.710 (1.93), 3.456 (0.78), 3.519 (1.52), 3.528 (1 .31 ), 3.538 (1.41 ), 3.571 (1.05), 3.616 (1 .10), 3.630 (1.31 ), 3.648 (0.73), 3.685 (1.93), 3.705 (1 .52), 3.717 (1.52), 3.726 (1.57), 3.743 (1 .41 ), 3.757 (1.41 ), 3.777 (1 .15), 3.870 (1.10), 3.905 (0.89), 3.927 (1.20), 3.942 (1.20), 3.957 (0.84), 3.977 (1.20), 3.991 (1 .20), 4.007 (0.78), 4.020 (0.84), 4.126 (0.78), 4.141 (0.84), 4.168 (1 .36), 4.181 (0.94), 4.193 (0.89), 4.209 (0.73), 4.819 (3.50), 4.829 (4.34), 4.835 (4.55), 4.844 (3.61 ), 5.266 (1 .25), 5.377 (2.14), 5.416 (16.00), 5.419 (13.91 ), 5.427 (10.88), 5.470 (1.78).
Beispiel 501
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[3-(trifluormethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000820_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[3-(trifluormethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (85.0 mg, 82 % Reinheit, 209 μηιοΙ) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (103 mg, 272 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 630 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (36.0 mg, 251 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 69.8 mg (77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.41 ), -0.008 (3.87), 0.008 (3.12), 0.146 (0.41 ), 1 .704 (1.58), 1 .719 (1 .84), 1.732 (2.09), 1 .741 (2.09), 1.978 (1.42), 1 .991 (1 .56), 2.002 (1.64), 2.013 (1.44), 2.028 (1 .46), 2.052 (1.01 ), 2.063 (1 .30), 2.072 (1.66), 2.078 (1 .40), 2.088 (1.34), 2.098 (1.09), 2.107 (1 .15), 2.327 (0.79), 2.366 (1 .13), 2.380 (1.09), 2.408 (1 .40), 2.428 (1.38), 2.450 (1.01 ), 2.568 (2.17), 2.593 (2.88), 2.608 (3.12), 2.617 (2.94), 2.631 (3.44), 2.640 (3.71 ), 2.652 (1.94), 2.669 (1 .44), 2.683 (1.03), 2.710 (0.95), 3.532 (2.57), 3.551 (4.23), 3.570 (2.05), 3.637 (0.47), 3.670 (1 .52), 3.704 (1.66), 3.737 (1 .50), 3.768 (2.33), 3.786 (1 .36), 3.802 (2.1 1 ), 3.81 1 (1.88), 3.830 (0.97), 3.887 (0.87), 3.906 (1 .76), 3.925 (1.03), 3.931 (1 .22), 3.950 (0.55), 3.965 (0.57), 3.994 (1 .09), 4.007 (0.55), 4.022 (0.83), 4.037 (1.01 ), 4.065 (0.63), 4.146 (0.69), 4.179 (1.03), 4.202 (0.99), 4.235 (0.47), 4.783 (1 .44), 4.793 (1.70), 4.798 (1.88), 4.808 (1.38), 4.858 (1 .82), 4.873 (2.27), 4.883 (1 .46), 5.375 (0.85), 5.419 (15.23), 5.423 (16.00), 5.467 (1.03), 5.632 (0.45). Beispiel 502
(5S)-2-[(1 RS)-1-(4-Methylphenyl)ethyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch, 2 Isomere)
Figure imgf000821_0001
(5S)-2-[(1 RS)-1 -(4-Methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (Isomer 1 ) (58.0 mg, 192 μmol) wurde in THF (2.3 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurden HBTU (94.9 mg, 250 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (130 μΙ, 770 μηηοΙ) zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde Pyrrolidin (19 μΙ, 230 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 49.8 mg (73 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .79), -0.008 (16.00), 0.008 (13.92), 0.146 (1.84), 1.575 (7.98), 1.593 (8.07), 1.710 (1.84), 1 .755 (2.17), 1 .772 (3.54), 1.789 (2.64), 1 .896 (2.31 ), 1 .912 (3.02), 1.929 (2.12), 2.267 (15.10), 2.327 (2.64), 2.366 (1.89), 2.523 (8.12), 2.615 (1.79), 2.670 (2.78), 2.709 (1.98), 3.214 (1.18), 3.226 (1.13), 3.244 (1 .94), 3.261 (1.04), 3.343 (1.42), 3.442 (1.23), 3.467 (1.42), 3.592 (1.37), 4.706 (1.60), 4.716 (1 .23), 5.225 (1.94), 5.243 (1.75), 7.108 (2.64), 7.128 (5.71 ), 7.160 (6.75), 7.180 (2.88).
Beispiel 503
(5S)-5-(1 ,3-Thiazolidin-3-ylcarbonyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000821_0002
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 292 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (144 mg, 380 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 880 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ,3-Thiazolidin (31 .3 mg, 351 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 36.5 mg (30 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (3.99), 0.008 (4.42), 0.146 (0.48), 1 .619 (0.94), 1 .743 (1 .45), 1.988 (0.73), 2.020 (1 .88), 2.327 (0.94), 2.366 (0.67), 2.567 (2.15), 2.579 (2.06), 2.593 (1 .91 ), 2.613 (2.66), 2.624 (1 .54), 2.669 (1.30), 2.710 (0.73), 2.914 (0.42), 3.003 (1.45), 3.019 (3.12), 3.035 (1.72), 3.130 (1 .97), 3.146 (4.14), 3.161 (2.21 ), 3.595 (0.45), 3.61 1 (0.64), 3.626 (0.82), 3.640 (1.12), 3.655 (0.54), 3.677 (0.60), 3.695 (1.12), 3.712 (0.73), 3.724 (0.60), 3.758 (0.51 ), 3.773 (0.97), 3.785 (0.88), 3.799 (1.21 ), 3.814 (0.60), 3.929 (0.57), 3.943 (1.21 ), 3.958 (0.82), 3.970 (0.94), 3.986 (0.42), 4.371 (1.88), 4.396 (2.42), 4.557 (2.54), 4.583 (2.00), 4.61 1 (1 .42), 4.634 (1.72), 4.809 (1 .69), 4.832 (1.42), 4.893 (1 .36), 4.972 (1.51 ), 5.015 (10.37), 5.058 (0.48), 7.910 (15.09), 7.913 (16.00), 8.642 (5.60).
Beispiel 504
(5S)-2-[(5-Brompyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000822_0001
(5S)-2-[(5-Brompyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (100 mg, 283 μηιοΙ) wurde in THF (23 μΙ) vorgelegt und (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (48.8 mg, 340 μηηοΙ) und (200 μΙ, 1 .4 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde HBTU (140 mg, 368 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 36.5 mg (30 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0.149 (1.70), -0.008 (12.77), 0.008 (16.00), 0.146 (1.62), 1.740 (1.45), 2.015 (1.45), 2.073 (2.13), 2.327 (2.89), 2.366 (3.06), 2.571 (2.55), 2.595 (2.30), 2.605 (2.98), 2.648 (1.1 1 ), 2.669 (3.06), 2.710 (2.98), 3.491 (1 .1 1 ), 3.513 (0.94), 3.632 (0.85), 3.687 (1.45), 3.720 (1.19), 3.785 (0.77), 3.946 (0.77), 3.996 (0.68), 4.174 (0.68), 4.808 (2.81 ), 4.886 (13.53), 5.275 (0.77), 5.385 (0.85), 5.450 (0.60), 7.145 (3.23), 7.165 (3.57), 8.034 (2.64), 8.055 (2.55), 8.650 (3.15). Beispiel 505
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-(1 ,3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000823_0001
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (100 mg, 324 μηιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (160 mg, 421 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (170 μΙ, 970 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben.
Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ,3-Thiazolidin (34.7 mg, 389 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser-
Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 45.0 mg (37 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.72), 0.008 (2.67), 1.245 (0.93), 1 .261 (1 .57), 1 .278 (0.76), 1 .661 (0.95), 1.746 (1.42), 1 .796 (0.77), 1.980 (0.76), 2.016 (1 .80), 2.073 (1.1 1 ), 2.327 (0.55), 2.524 (1 .84), 2.578 (2.03), 2.592 (2.04), 2.610 (2.62), 2.622 (1.51 ), 2.640 (0.63), 2.652 (0.92), 2.665 (0.84), 2.913 (0.50), 3.002 (1 .47), 3.018 (3.08), 3.034 (1 .74), 3.130 (2.02), 3.146 (4.22), 3.161 (2.18), 3.596 (0.43), 3.614 (0.67), 3.629 (0.91 ), 3.644 (1 .14), 3.659 (0.60), 3.673 (0.63), 3.690 (1 .14), 3.707 (0.71 ), 3.720 (0.60), 3.761 (0.51 ), 3.777 (0.94), 3.788 (0.91 ), 3.803 (1.24), 3.818 (0.61 ), 3.932 (0.60), 3.947 (1 .19), 3.961 (0.83), 3.973 (0.92), 3.989 (0.43), 4.244 (0.93), 4.373 (1 .89), 4.399 (2.43), 4.486 (0.45), 4.553 (2.48), 4.578 (1 .94), 4.618 (1.41 ), 4.640 (1.72), 4.808 (1.68), 4.831 (1.34), 4.875 (1.22), 4.891 (1.45), 4.900 (1.35), 4.916 (16.00), 4.958 (1.10), 4.974 (1 .1 1 ), 7.200 (4.68), 7.221 (5.05), 7.914 (4.06), 7.920 (4.18), 7.935 (3.90), 7.941 (4.01 ), 8.572 (4.54), 8.578 (4.62).
Beispiel 506
(5S)-2-[(5-Brompyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3R,4S)-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000824_0001
(5S)-2-[(5-Brompyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (100 mg, 283 μηηοΙ) wurde in THF (1 .7 ml) vorgelegt und HBTU (140 mg, 368 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (250 μΙ, 1.4 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (48.8 mg, 340 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 51.1 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (5.43), 0.008 (5.61 ), 0.146 (0.67), 1 .664 (0.94), 1 .732 (1 .25), 2.014 (1.37), 2.051 (1 .07), 2.067 (0.90), 2.086 (0.77), 2.327 (0.97), 2.366 (0.94), 2.382 (0.97), 2.412 (1.01 ), 2.431 (0.99), 2.454 (0.88), 2.572 (3.14), 2.583 (2.36), 2.598 (2.26), 2.614 (2.51 ), 2.669 (1.31 ), 2.710 (0.71 ), 3.532 (1.05), 3.541 (1 .22), 3.550 (1.83), 3.562 (2.06), 3.580 (0.92), 3.670 (1.18), 3.704 (1 .31 ), 3.746 (0.75), 3.779 (1 .91 ), 3.809 (2.08), 3.826 (0.69), 3.893 (0.60), 3.91 1 (1.31 ), 3.937 (0.99), 3.956 (0.54), 3.990 (0.82), 4.018 (0.56), 4.033 (0.77), 4.061 (0.47), 4.149 (0.45), 4.181 (0.75), 4.206 (0.71 ), 4.765 (1 .03), 4.780 (1.44), 4.790 (1.12), 4.837 (1.12), 4.852 (1.50), 4.861 (1.12), 4.905 (16.00), 7.887 (3.24), 7.892 (5.73), 7.897 (3.52), 8.446 (5.61 ), 8.450 (5.65), 8.639 (5.35), 8.644 (5.37).
Beispiel 507
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-(1 ,3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000825_0001
(SS^-tiS-Chlor-S-fluorpyridin^-y methyö-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 306 μmol) wurde in THF (4.6 ml) vorgelegt und HBTU (139 mg, 367 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (160 μΙ, 920 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ,3-Thiazolidin (35.5 mg, 398 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 40.0 mg (33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.06), -0.008 (9.48), 0.008 (8.72), 0.147 (1 .06), 1 .653 (2.73), 1 .71 1 (4.09), 1.949 (2.12), 1 .983 (4.70), 2.046 (3.03), 2.073 (3.49), 2.327 (2.88), 2.366 (0.76), 2.470 (2.35), 2.525 (8.95), 2.569 (7.73), 2.581 (4.40), 2.599 (1 .97), 2.612 (2.65), 2.670 (3.1 1 ), 2.710 (1 .14), 2.744 (0.76), 2.800 (0.91 ), 2.998 (3.79), 3.014 (8.27), 3.030 (4.63), 3.128 (5.31 ), 3.144 (1 1.37), 3.159 (5.84), 3.610 (1.44), 3.625 (2.27), 3.640 (3.03), 3.663 (1 .82), 3.681 (3.1 1 ), 3.698 (1 .82), 3.71 1 (1.44), 3.752 (1 .36), 3.767 (2.58), 3.780 (2.27), 3.794 (3.18), 3.810 (1.59), 3.924 (1 .59), 3.940 (3.18), 3.952 (2.20), 3.966 (2.35), 3.981 (1 .14), 4.367 (5.00), 4.392 (6.82), 4.543 (6.67), 4.568 (5.23), 4.609 (3.72), 4.632 (4.40), 4.797 (4.32), 4.820 (3.64), 4.859 (3.79), 4.900 (5.61 ), 4.905 (5.84), 4.939 (16.00), 4.943 (15.17), 4.991 (1 1.98), 5.030 (4.85), 8.089 (8.42), 8.094 (8.95), 8.1 13 (8.87), 8.1 18 (8.95), 8.478 (9.33), 8.482 (9.25).
Beispiel 508
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000825_0002
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!67,8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-5^ carbonsäure (100 mg, 324 μιτιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (160 mg, 421 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (280 μΙ, 1.6 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (48.8 mg, 389 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 67.0 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.82), -0.008 (6.88), 0.008 (6.28), 0.146 (0.82), 1 .743 (4.02), 1 .883 (0.88), 1.930 (1.00), 1 .997 (1 .06), 2.031 (1.66), 2.109 (2.66), 2.138 (2.02), 2.269 (1.42), 2.327 (1 .63), 2.366 (0.69), 2.572 (2.81 ), 2.588 (2.17), 2.612 (3.32), 2.654 (1.30), 2.669 (1.87), 2.709 (0.69), 2.881 (0.42), 3.276 (1.24), 3.350 (1.18), 3.372 (1.03), 3.399 (1.12), 3.407 (1.09), 3.469 (0.91 ), 3.496 (1.12), 3.505 (1 .09), 3.612 (0.72), 3.636 (3.38), 3.655 (2.90), 3.681 (1.87), 3.697 (1 .36), 3.732 (2.17), 3.752 (2.35), 3.778 (1.99), 3.794 (1 .57), 3.860 (3.29), 4.695 (1.54), 4.704 (1 .93), 4.710 (2.14), 4.720 (1 .57), 4.752 (2.1 1 ), 4.761 (2.32), 4.767 (2.66), 4.776 (1 .96), 4.865 (1.21 ), 4.906 (16.00), 4.913 (1 1 .14), 4.955 (0.91 ), 5.259 (1.66), 5.389 (2.05), 5.516 (1.09), 5.944 (0.39), 7.200 (6.85), 7.221 (7.37), 7.913 (5.80), 7.920 (5.89), 7.934 (5.40), 7.941 (5.68), 8.572 (6.67), 8.578 (6.70).
Beispiel 509
(5S)-2-[(5-Brompyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000826_0001
(5S)-2-[(5-Brompyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (100 mg, 283 μηηοΙ) wurde in THF (1 .7 ml) vorgelegt und HBTU (140 mg, 368 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (250 μΙ, 1 .4 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (42.7 mg, 340 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 42.7 mg (36 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .52), -0.008 (13.23), 0.008 (14.75), 0.146 (1.57), 1.734 (2.39), 1.910 (0.81 ), 2.027 (1.25), 2.103 (2.17), 2.137 (1 .57), 2.270 (1.08), 2.327 (2.22), 2.366 (1.46), 2.565 (2.12), 2.592 (1.63), 2.616 (2.44), 2.669 (2.77), 2.710 (1.46), 3.397 (0.87), 3.468 (0.71 ), 3.495 (0.87), 3.638 (2.66), 3.662 (2.01 ), 3.679 (1 .63), 3.703 (1.08), 3.723 (1.14), 3.744 (2.44), 3.769 (1.63), 3.854 (2.28), 4.694 (1.14), 4.709 (1.52), 4.719 (1.19), 4.751 (1.46), 4.766 (1.90), 4.775 (1.46), 4.901 (16.00), 5.259 (1.25), 5.390 (1.63), 5.515 (0.87), 7.893 (4.99), 8.448 (5.91 ), 8.639 (4.72), 8.644 (4.99).
Beispiel 510
(5S)-2-[(5-Brompyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000827_0001
(5S)-2-[(5-Brompyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (100 mg, 283 μηηοΙ) wurde in THF (23 μΙ) vorgelegt und (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (42.7 mg, 340 μηηοΙ) und (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (200 μΙ, 1 .4 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde HBTU (140 mg, 368 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 56.0 mg (47 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.76), -0.008 (6.64), 0.008 (6.30), 0.146 (0.76), 1 .729 (3.63), 1 .742 (4.16), 1.882 (0.86), 1 .921 (1 .05), 1.993 (1.10), 2.034 (1 .81 ), 2.072 (2.05), 2.101 (2.77), 2.138 (2.15), 2.219 (1.19), 2.269 (1 .48), 2.327 (1.72), 2.366 (0.91 ), 2.571 (3.10), 2.586 (2.39), 2.610 (3.58), 2.651 (1.29), 2.669 (2.05), 2.710 (1.10), 3.274 (1 .19), 3.349 (1.53), 3.362 (1.29), 3.371 (1 .29), 3.398 (1.24), 3.407 (1 .29), 3.468 (0.96), 3.495 (1 .19), 3.504 (1.15), 3.610 (0.81 ), 3.635 (3.68), 3.656 (3.06), 3.681 (2.01 ), 3.701 (1.58), 3.730 (2.24), 3.750 (2.58), 3.778 (2.10), 3.794 (1 .67), 3.826 (0.57), 3.860 (3.49), 4.693 (1.72), 4.702 (2.05), 4.708 (2.20), 4.717 (1.72), 4.750 (2.10), 4.759 (2.48), 4.765 (2.77), 4.774 (2.01 ), 4.841 (1.39), 4.882 (16.00), 4.889 (1 1 .27), 4.930 (1.05), 5.258 (1 .62), 5.390 (2.24), 5.515 (1.29), 7.144 (7.02), 7.165 (7.55), 8.032 (5.68), 8.038 (5.83), 8.053 (5.59), 8.059 (5.64), 8.648 (6.83), 8.654 (6.93).
Beispiel 511
(2S)-1-{[(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-yl]carbonyl}pyrrolidin-2-carbonitril
Figure imgf000828_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (97.0 mg, 283 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (140 mg, 368 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 850 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (2S)-Pyrrolidin-2- carbonitrilhydrochlorid (45.1 mg, 340 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 36.0 mg (30 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .50), 0.146 (1.50), 1.244 (1 .05), 1.260 (1.05), 1 .641 (1.50), 1 .780 (1 .64), 2.045 (4.49), 2.061 (6.88), 2.077 (5.98), 2.094 (2.99), 2.1 17 (2.54), 2.136 (2.39), 2.150 (2.99), 2.161 (2.54), 2.189 (1 .35), 2.209 (2.99), 2.228 (2.84), 2.240 (1.79), 2.259 (1.50), 2.327 (3.89), 2.366 (2.84), 2.570 (3.29), 2.586 (2.39), 2.597 (2.39), 2.610 (2.09), 2.646 (3.14), 2.669 (4.34), 2.710 (3.14), 3.676 (4.64), 3.692 (9.27), 3.709 (4.64), 4.798 (2.99), 4.809 (3.44), 4.818 (4.49), 4.830 (4.93), 4.847 (2.54), 4.971 (1.05), 5.01 1 (9.12), 5.021 (8.52), 5.061 (1 .05), 7.915 (16.00), 8.642 (6.13).
Beispiel 512 (2S)-1-({(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-yl}carbonyl)pyrrolidin-2-carbonitril
Figure imgf000829_0001
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (100 mg, 324 μιτιοΙ) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (160 mg, 421 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (170 μΙ, 970 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (2S)-Pyrrolidin-2-carbonitril (37.4 mg, 389 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 31.0 mg (25 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.55), -0.008 (4.70), 0.008 (4.51 ), 0.146 (0.56), 1 .675 (0.88), 1 .791 (1 .13), 2.028 (1.26), 2.047 (3.33), 2.063 (4.78), 2.079 (4.08), 2.095 (1.90), 2.106 (1.56), 2.120 (1 .82), 2.130 (1.52), 2.137 (1.65), 2.151 (2.09), 2.163 (1.80), 2.177 (0.77), 2.185 (0.98), 2.205 (2.07), 2.225 (2.01 ), 2.237 (1 .20), 2.244 (0.73), 2.256 (0.96), 2.327 (0.85), 2.569 (1.65), 2.584 (1 .45), 2.595 (1.58), 2.609 (1 .26), 2.628 (1.15), 2.640 (2.16), 2.653 (1.26), 2.670 (1.33), 2.682 (1 .02), 3.679 (3.23), 3.695 (6.66), 3.712 (3.27), 4.791 (2.37), 4.802 (2.50), 4.81 1 (2.76), 4.821 (3.53), 4.828 (2.41 ), 4.834 (2.61 ), 4.843 (1.88), 4.915 (16.00), 7.195 (4.32), 7.216 (4.66), 7.921 (3.06), 7.927 (3.05), 7.942 (2.91 ), 7.949 (2.99), 8.573 (3.80), 8.579 (3.82).
Beispiel 513
(2S)-1-({(5S)-2-[(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-yl}carbonyl)pyrrolidin-2-carbonitril
Figure imgf000830_0001
(58)-2-[(3,5-ΟϊοήΙοφγήάϊη-2-γΙ) ΘίήγΙ]-3-οχο-2,3,5,67,8-ήΘΧ3ήγάΓθ[1 ,2,4]ίπ3ζοΙο[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (70.0 mg, 204 μmol) wurde in THF (1.7 ml) vorgelegt und HBTU (155 mg, 408 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (140 μΙ, 820 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (2S)-Pyrrolidin-2- carbonitrilhydrochlorid (40.6 mg, 306 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über praparative HPLC aufgereinigt (Methode 10). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 7.50 mg (94 % Reinheit, 8 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .95), -0.008 (16.00), 0.008 (15.18), 0.146 (1.88), 1.665 (0.69), 1.759 (0.88), 2.045 (2.07), 2.060 (2.89), 2.077 (2.95), 2.093 (1.63), 2.136 (1.19), 2.149 (1.57), 2.161 (1.19), 2.181 (0.75), 2.201 (1.57), 2.221 (1 .44), 2.233 (0.94), 2.252 (0.88), 2.327 (2.38), 2.366 (2.51 ), 2.577 (1.38), 2.606 (1.88), 2.617 (1 .13), 2.669 (2.51 ), 2.710 (2.45), 3.672 (2.51 ), 3.689 (5.02), 3.706 (2.32), 4.780 (1.63), 4.791 (1 .95), 4.801 (3.39), 4.81 1 (3.26), 4.826 (1.44), 4.964 (1.19), 5.004 (6.40), 5.018 (6.53), 5.058 (1 .25), 8.251 (2.51 ), 8.256 (2.70), 8.566 (2.89), 8.572 (2.82).
Beispiel 514
(2S)-1-({(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-yl}carbonyl)pyrrolidin-2-carbonitril
Figure imgf000831_0001
(SS^-tiS-Chlor-S-fluorpyridin^-y methyö-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 306 μηηοΙ) wurde in THF (4.6 ml) vorgelegt und HBTU (139 mg, 367 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (160 μΙ, 920 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (2S)-Pyrrolidin-2-carbonitril (38.3 mg, 398 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 35.0 mg (28 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.01 ), 0.008 (2.62), 1.247 (1 .39), 1 .264 (2.35), 1 .281 (1.26), 1 .655 (2.13), 1.746 (2.54), 1 .757 (2.62), 1.772 (1.94), 1 .982 (1 .68), 2.001 (2.40), 2.017 (3.51 ), 2.025 (4.06), 2.046 (5.71 ), 2.059 (9.52), 2.078 (9.69), 2.094 (5.49), 2.104 (3.31 ), 2.1 15 (3.01 ), 2.129 (2.61 ), 2.137 (3.62), 2.149 (4.47), 2.160 (3.59), 2.176 (1 .91 ), 2.182 (2.56), 2.202 (4.62), 2.214 (1 .69), 2.221 (4.22), 2.234 (2.64), 2.241 (1.72), 2.253 (2.06), 2.274 (0.86), 2.287 (0.55), 2.328 (1 .08), 2.567 (3.13), 2.584 (3.05), 2.597 (5.37), 2.610 (2.96), 2.627 (1.37), 2.639 (2.19), 2.651 (0.94), 2.665 (0.85), 2.670 (1 .04), 3.502 (0.56), 3.521 (0.44), 3.670 (7.94), 3.687 (16.00), 3.703 (7.75), 4.739 (0.60), 4.783 (6.98), 4.786 (5.83), 4.793 (8.96), 4.802 (12.61 ), 4.812 (9.58), 4.910 (3.03), 4.915 (3.01 ), 4.949 (10.52), 4.953 (10.25), 4.975 (10.53), 4.979 (10.66), 5.014 (3.03), 5.019 (2.99), 5.040 (0.48), 6.973 (0.87), 7.101 (0.90), 7.229 (0.82), 8.090 (7.00), 8.095 (7.61 ), 8.1 14 (7.09), 8.1 18 (7.72), 8.480 (9.30), 8.483 (9.78).
Beispiel 515
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000832_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m^
a]pyridin-5-carbonsäure (46.5 mg, 136 μηηοΙ) wurde in THF (1 1 μΙ) vorgelegt und (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (20.5 mg, 163 μηηοΙ) und (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (95 μΙ, 680 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde HBTU (67.0 mg, 177 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 1 1 ). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 29.5 mg (53 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.695 (1.26), 1 .734 (2.23), 1 .888 (0.52), 1 .924 (0.76), 1 .999 (0.84), 2.034 (1 .38), 2.047 (1.33), 2.068 (1 .37), 2.088 (1.85), 2.104 (2.27), 2.138 (1.59), 2.221 (0.85), 2.242 (0.78), 2.256 (0.80), 2.270 (1 .14), 2.327 (0.56), 2.569 (1 .57), 2.577 (1.70), 2.591 (1.48), 2.617 (2.57), 2.660 (1.13), 2.670 (0.97), 3.361 (1.30), 3.371 (1 .17), 3.398 (1.01 ), 3.406 (0.99), 3.460 (0.64), 3.468 (0.71 ), 3.495 (0.89), 3.504 (0.86), 3.613 (0.59), 3.630 (2.1 1 ), 3.637 (2.26), 3.654 (2.41 ), 3.666 (1.56), 3.681 (1 .50), 3.698 (1.1 1 ), 3.725 (1 .28), 3.746 (1.94), 3.770 (1.64), 3.784 (1 .49), 3.855 (2.48), 4.703 (1 .17), 4.712 (1.42), 4.719 (1 .49), 4.728 (1.18), 4.762 (1.50), 4.770 (1.68), 4.777 (1.93), 4.786 (1.45), 5.017 (16.00), 5.260 (1 .25), 5.384 (1 .52), 5.391 (1 .57), 5.512 (0.89), 8.059 (5.28), 8.742 (5.83), 8.917 (5.45).
Beispiel 516
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000833_0001
(5S)-2-[2-(4-Methylphenyl)-2-oxoethyl]-3-oxo-2,3,5,6J,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (121 mg, 383 mol) wurde in THF (7.0 ml) vorgelegt und HBTU (189 mg, 498 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1.1 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (1 :1 ) (57.7 mg, 459 mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 77.3 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.36), -0.008 (16.00), 0.008 (8.62), 0.146 (1.10), 1 .760 (1.10), 2.1 10 (0.79), 2.327 (2.33), 2.366 (3.25), 2.397 (1 1 .03), 2.523 (12.00), 2.577 (0.97), 2.597 (1 .23), 2.622 (1.14), 2.669 (1 .89), 2.709 (1.76), 3.658 (0.75), 3.757 (0.57), 3.870 (0.75), 4.704 (0.48), 4.758 (0.57), 5.186 (4.75), 5.254 (0.40), 5.384 (0.48), 7.358 (2.46), 7.378 (2.55), 7.908 (2.59), 7.927 (2.37).
Beispiel 517
(5S)-2-[2,2-Difluor-2-(4-methylphenyl)ethyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000833_0002
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (51 .5 mg, 133 mol) wurde in 1 ,2-Dichlorethan (2.0 ml) gelöst, Diethylaminoschwefeltrifluorid (1.0 ml, 90 % Reinheit, 6.8 mmol) und 1 Tropfen Ethanol wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung getropft. Es wurde Dichlormethan zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 16.8 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (6.14), 1 .148 (1.48), 1.729 (2.36), 2.084 (1.37), 2.347 (16.00), 2.365 (1.48), 2.568 (2.08), 2.608 (1.70), 2.669 (1.37), 2.710 (0.99), 3.615 (1 .92), 3.640 (1.48), 3.726 (1 .32), 3.750 (1.04), 3.839 (1 .70), 4.275 (1.26), 4.315 (1.64), 4.658 (0.99), 4.716 (1 .26), 5.383 (1.15), 7.288 (3.84), 7.308 (5.81 ), 7.393 (4.88), 7.413 (3.18).
Die folgenden Beispiele 518- 546 wurde wie in Beispiel 517 beschrieben dargestellt. Beispiel 518
(5S)-2-{2-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000834_0001
(5S)-2-{2-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]ethyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (75.0 mg, 72 % Reinheit, 138 μηιοΙ), Ν,Ν- Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 620 mol), HBTU (99.6 mg, 263 mol), 3- Fluorazetidinhydrochlorid (1 :1 ) (26.2 mg, 235 mol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 44.1 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ [ppm]: -0.149 (3.72), 0.146 (3.72), 1.707 (9.96), 1 .931 (3.82), 1.992 (4.03), 2.072 (3.02), 2.327 (5.53), 2.366 (4.03), 2.584 (7.95), 2.625 (2.72), 2.669 (5.53), 2.709 (3.52), 3.283 (1 1.07), 3.910 (2.92), 4.024 (5.94), 4.041 (13.08), 4.059 (9.96), 4.235 (3.62), 4.324 (2.72), 4.441 (6.14), 4.454 (9.86), 4.468 (6.44), 4.658 (1.81 ), 5.385 (1 .81 ), 5.517 (1.81 ), 8.413 (16.00), 8.876 (14.79). Beispiel 519
(58)-5-[(3,3-ΟϊίΙυοφγΓΓθΝ(1ϊη-1 -γΙ)θ3Γ οηγΙ]-2-[2-(4-ίΙυοφΐΊΘηγΙ)ΘίΐΊγΙ]-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000835_0001
(5S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (73.1 mg, 240 mol), N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 720 mol), HBTU (1 18 mg, 31 1 mol), 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (1 :1 ) (41.3 mg, 287 Mmol). Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 53.2 mg (56 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.61 ), 1 .683 (1.93), 1 .709 (3.74), 1 .891 (1.36), 1 .971 (3.06), 2.01 1 (1 .82), 2.026 (1.70), 2.037 (1 .82), 2.328 (1.93), 2.353 (0.68), 2.367 (2.16), 2.400 (1.59), 2.523 (7.72), 2.567 (4.43), 2.576 (4.99), 2.591 (3.40), 2.604 (2.50), 2.616 (4.31 ), 2.660 (2.16), 2.670 (2.84), 2.710 (1.70), 2.895 (5.90), 2.914 (12.26), 2.932 (6.47), 3.518 (3.29), 3.538 (5.22), 3.557 (2.50), 3.623 (0.68), 3.658 (1 .93), 3.691 (2.16), 3.721 (1 .48), 3.751 (4.20), 3.767 (5.56), 3.785 (13.39), 3.803 (10.55), 3.822 (3.86), 3.838 (2.04), 3.857 (1.13), 3.882 (2.27), 3.909 (1.70), 3.928 (0.79), 3.949 (0.68), 3.979 (1.48), 4.008 (1 .02), 4.020 (1.36), 4.050 (0.79), 4.1 15 (0.79), 4.147 (1.36), 4.174 (1.36), 4.204 (0.57), 4.668 (1 .82), 4.683 (2.61 ), 4.693 (1.82), 4.744 (1 .93), 4.759 (2.61 ), 4.769 (1 .82), 7.062 (7.15), 7.085 (16.00), 7.107 (10.33), 7.203 (8.74), 7.217 (9.87), 7.225 (8.17), 7.239 (6.70).
Beispiel 520
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000835_0002
(58)-2-[2-(4-ΡΙυοφΙΐΘηγΙ)ΘίΐΊγΙ]-3-οχο-2,3,5,6,7,8-ΐΊΘΧ3ΐΊγάΓθ[1 ,2,4]ίή3ζοΙο[4,3-3]ργπ(1ϊη-5- carbonsäure (73.1 mg, 240 mol), N,N-Diisopropylethylamin (130 μΙ, 720 mol), HBTU (1 18 mg, 31 1 mol), 3-Fluorazetidinhydrochlorid (1 :1 ) (32.1 mg, 287 Mmol). Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 37.7 mg (43 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.06), -0.008 (15.54), 0.008 (16.00), 0.146 (2.06), 1.715 (3.20), 1.943 (1.26), 1.972 (1.14), 1 .991 (1.37), 2.006 (1 .26), 2.328 (2.40), 2.366 (1.94), 2.523 (7.43), 2.567 (2.74), 2.588 (1.83), 2.606 (2.97), 2.619 (1 .71 ), 2.648 (1.03), 2.670 (2.74), 2.710 (1.94), 2.898 (2.74), 2.917 (5.60), 2.935 (3.09), 3.782 (2.17), 3.799 (4.00), 3.969 (0.80), 4.220 (1.14), 4.238 (1.14), 4.277 (0.80), 4.41 1 (0.57), 4.448 (2.40), 4.462 (3.43), 4.475 (2.17), 4.663 (0.46), 5.332 (0.57), 5.520 (0.57), 7.064 (2.29), 7.085 (5.03), 7.106 (3.09), 7.223 (4.00).
Beispiel 521
(5S)-2-[2-(4-Methylphenyl)ethyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000836_0001
(5S)-2-[2-(4-Methylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (200 mg, 664 Mmol), N,N-Diisopropylethylamin (460 μΙ, 2.7 mmol), HBTU (327 mg, 863 μιηοΙ), Pyrrolidin (66 μΙ, 800 μιηοΙ). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 163 mg (69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .86), 0.008 (1 .55), 1.703 (0.76), 1 .714 (1 .01 ), 1 .733 (0.71 ), 1 .746 (0.55), 1.764 (1.00), 1 .781 (1 .71 ), 1.798 (1.34), 1 .815 (0.41 ), 1.883 (0.41 ), 1 .900 (1.27), 1 .916 (1 .67), 1.933 (1.07), 1 .951 (0.54), 1.962 (0.61 ), 1 .973 (0.54), 1.982 (0.43), 1 .997 (0.44), 2.018 (0.40), 2.257 (9.36), 2.560 (0.68), 2.580 (0.44), 2.602 (0.42), 2.613 (0.87), 2.626 (0.44), 2.848 (1 .00), 2.868 (1.97), 2.887 (1 .03), 3.233 (0.51 ), 3.246 (0.52), 3.263 (0.91 ), 3.280 (0.45), 3.328 (1 .08), 3.346 (0.51 ), 3.357 (0.53), 3.440 (0.58), 3.447 (0.42), 3.465 (0.74), 3.589 (0.70), 3.606 (0.41 ), 3.613 (0.54), 3.729 (0.62), 3.748 (0.95), 3.758 (0.65), 3.766 (0.59), 3.777 (0.97), 3.797 (0.54), 4.659 (0.65), 4.669 (0.75), 4.675 (0.88), 4.684 (0.64), 7.085 (16.00). Beispiel 522
(5S)-5^[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000837_0001
(5S)-2-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (92.0 mg, 290 mol), N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 870 mol), HBTU (143 mg, 377 Mmol), (3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (49.9 mg, 348 Mmol). Rühren Für 72 Stunden bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 71 .1 mg (60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.680 (0.47), 1 .704 (0.90), 1 .715 (1.09), 1 .727 (1 .01 ), 1 .939 (0.47), 1 .976 (0.55), 1.986 (0.65), 1 .998 (0.48), 2.012 (0.44), 2.021 (0.42), 2.028 (0.46), 2.036 (0.44), 2.045 (0.41 ), 2.073 (1.37), 2.563 (0.77), 2.575 (0.79), 2.586 (0.63), 2.620 (1.09), 2.631 (0.63), 2.663 (0.51 ), 2.830 (1.48), 2.848 (2.93), 2.867 (1.56), 3.477 (0.48), 3.499 (0.42), 3.509 (0.44), 3.532 (0.49), 3.673 (0.68), 3.689 (0.68), 3.715 (16.00), 3.742 (2.34), 3.750 (1 .16), 3.761 (1.70), 3.769 (1 .37), 3.782 (0.78), 3.804 (0.47), 4.152 (0.43), 4.710 (0.96), 4.723 (1.33), 4.734 (0.92), 6.828 (2.79), 6.846 (2.98), 6.850 (2.86), 7.095 (2.14), 7.104 (2.47), 7.1 16 (1.95), 7.125 (2.09).
Beispiel 523
(5S)-5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000837_0002
(SS^-p-i^Methoxypheny ethyö-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S^pyridin-S- carbonsäure (92.0 mg, 290 mol), N,N-Diisopropylethylamin (150 μΙ, 870 mol), HBTU (143 mg, 377 Mmol), 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (45.1 mg, 348 Mmol). Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 64.5 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.90), 0.008 (0.75), 1.71 1 (0.65), 1 .726 (1 .00), 1 .738 (0.92), 1 .749 (0.63), 1.960 (0.54), 1 .971 (0.50), 2.016 (0.41 ), 2.028 (0.40), 2.037 (0.48), 2.569 (0.65), 2.589 (0.83), 2.605 (0.98), 2.618 (1 .19), 2.632 (0.57), 2.835 (1 .24), 2.854 (2.48), 2.872 (1.35), 3.713 (16.00), 3.743 (0.87), 3.750 (0.92), 3.760 (1.69), 3.770 (1 .68), 3.779 (0.83), 3.789 (0.76), 4.342 (0.64), 4.357 (0.64), 4.501 (0.86), 4.515 (1.44), 4.528 (0.85), 4.700 (0.45), 4.807 (0.43), 6.825 (3.10), 6.847 (3.66), 6.854 (0.44), 7.102 (3.30), 7.123 (2.85).
Beispiel 524
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[1 -(4-methylphenyl)cyclopropyl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000838_0001
(5S)-2-{[1 -(4-Methylphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (45.0 mg, 137 Mmol), N,N-Diisopropylethylamin (72 μ\, 410 Mmol), HBTU (67.8 mg, 179 Mmol), 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (23.7 mg, 165 Mmol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 27.3 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.67), 0.008 (2.32), 0.677 (0.52), 0.687 (0.71 ), 0.702 (1.17), 0.713 (1 .14), 0.720 (0.89), 0.786 (1 .23), 0.796 (1.02), 0.81 1 (0.74), 0.821 (0.61 ), 0.921 (0.53), 0.931 (0.55), 0.945 (1.24), 0.955 (1 .62), 0.966 (2.20), 0.974 (1 .56), 0.988 (1.08), 0.998 (0.49), 1 .662 (0.70), 1.688 (1.08), 1 .958 (0.93), 1.972 (0.93), 1 .985 (0.91 ), 2.012 (0.58), 2.022 (0.44), 2.073 (1.06), 2.235 (16.00), 2.327 (0.53), 2.366 (0.85), 2.393 (0.59), 2.416 (0.56), 2.435 (0.42), 2.467 (0.58), 2.523 (2.70), 2.566 (1 .36), 2.580 (1.61 ), 2.622 (0.61 ), 2.669 (0.58), 2.710 (0.45), 3.509 (0.99), 3.528 (1.58), 3.549 (0.71 ), 3.644 (1.67), 3.649 (1 .91 ), 3.680 (2.35), 3.685 (2.14), 3.712 (0.55), 3.744 (1.27), 3.772 (1 .06), 3.869 (0.74), 3.895 (0.58), 3.915 (1.88), 3.922 (1.67), 3.951 (1 .38), 3.958 (1.74), 4.000 (0.47), 4.133 (0.47), 4.159 (0.42), 4.657 (0.64), 4.671 (0.88), 4.681 (0.62), 4.731 (0.67), 4.747 (0.85), 4.756 (0.62), 7.025 (3.25), 7.045 (5.44), 7.105 (6.96), 7.125 (4.16).
Beispiel 525
(5S)-5-{[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[1-(4^
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
H
Figure imgf000839_0001
(5S)-2-{[1 -(4-Methylphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (45.0 mg, 137 mol), N,N-Diisopropylethylamin (72 μΙ, 410 mol), HBTU (67.8 mg, 179 Mmol), (3S)-Pyrrolidin-3-olhydrochlorid (1 :1 ) (20.4 mg, 165 Mmol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 24.4 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.87), 0.008 (2.23), 0.683 (0.77), 0.706 (1 .23), 0.786 (1.29), 0.809 (0.80), 0.820 (0.58), 0.921 (0.45), 0.933 (0.56), 0.944 (1 .00), 0.956 (1.70), 0.966 (2.06), 0.992 (0.79), 1.387 (0.55), 1.692 (1 .47), 1.703 (1.54), 1.752 (0.58), 1.762 (0.51 ), 1 .831 (0.77), 1 .842 (0.86), 1.853 (0.73), 1 .863 (0.91 ), 1.874 (0.74), 1 .930 (0.79), 1.964 (1.45), 1 .975 (1.42), 1 .987 (1.40), 1.997 (0.95), 2.013 (0.66), 2.072 (1.15), 2.236 (16.00), 2.327 (0.57), 2.366 (0.53), 2.447 (0.64), 2.464 (0.80), 2.523 (1 .85), 2.565 (0.86), 2.577 (1 .36), 2.619 (0.60), 2.669 (0.51 ), 2.709 (0.44), 3.243 (0.42), 3.276 (2.35), 3.287 (2.17), 3.297 (1 .50), 3.404 (1.13), 3.413 (0.96), 3.427 (0.92), 3.434 (1.00), 3.456 (0.55), 3.464 (0.45), 3.528 (0.58), 3.549 (0.45), 3.606 (0.87), 3.617 (1 .32), 3.634 (3.12), 3.644 (1 .09), 3.671 (2.81 ), 3.918 (1 .76), 3.928 (1.40), 3.954 (1.38), 3.964 (1 .1 1 ), 4.251 (0.78), 4.349 (0.85), 4.591 (0.77), 4.599 (0.88), 4.606 (0.95), 4.614 (0.77), 4.633 (0.63), 4.647 (0.81 ), 4.656 (0.57), 7.026 (3.04), 7.046 (4.91 ), 7.106 (4.38), 7.1 12 (4.57), 7.126 (2.87), 7.132 (2.62).
Beispiel 526 (5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[1-(4-methylphenyl)cyclopropyl]meth tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000840_0001
(5S)-2-{[1 -(4-Methylphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (45.0 mg, 137 mol), N,N-Diisopropylethylamin (72 μΙ, 410 mol), HBTU (67.8 mg, 179 Mmol), (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (20.7 mg, 165 Mmol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 21 .6 mg (39 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.60), -0.008 (5.27), 0.008 (4.23), 0.146 (0.55), 0.674 (0.50), 0.684 (0.73), 0.700 (1.15), 0.707 (1 .10), 0.789 (1.04), 0.947 (0.89), 0.966 (1.93), 0.989 (0.86), 1 .387 (3.45), 1.708 (1.54), 1 .870 (0.42), 1.984 (0.86), 1 .994 (0.94), 2.031 (0.73), 2.049 (0.65), 2.077 (0.65), 2.126 (0.50), 2.235 (16.00), 2.327 (0.97), 2.366 (1 .07), 2.523 (4.28), 2.580 (1.28), 2.625 (0.65), 2.669 (1.20), 2.709 (1 .10), 3.379 (0.47), 3.476 (0.44), 3.603 (0.99), 3.633 (2.01 ), 3.641 (1 .80), 3.670 (2.17), 3.678 (1 .54), 3.709 (0.99), 3.733 (0.70), 3.755 (0.57), 3.821 (1.15), 3.91 1 (1 .33), 3.929 (1.54), 3.947 (1 .04), 3.965 (1.23), 4.592 (0.57), 4.601 (0.68), 4.608 (0.65), 4.617 (0.57), 4.650 (0.76), 4.665 (0.94), 4.674 (0.70), 4.910 (0.55), 5.247 (0.57), 5.377 (0.63), 5.499 (0.44), 7.026 (2.90), 7.046 (4.72), 7.102 (3.47), 7.108 (4.33), 7.123 (2.35), 7.128 (2.45). Beispiel 527
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-({1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]cyclopropyl}methyl)- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000840_0002
(5S)-3-Oxo-2-({1-[4-(trifluormethyl)phenyl]cyclopropyl}methyl)-2,3,5,6,7,8
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (57.4 mg, Diisopropylethylamin (79 μΙ, 450 μη-ιοΙ), HBTU (74.2 mg, 196 mol), 3- Fluorazetidinhydrochlorid (20.1 mg, 181 mol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 37.9 mg (57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .76), -0.008 (16.00), 0.008 (14.16), 0.146 (1.84), 0.852 (2.09), 0.877 (6.79), 0.925 (5.03), 0.949 (2.09), 1 .078 (1 .17), 1 .1 1 1 (14.24), 1 .691 (4.86), 1 .932 (2.60), 1.967 (2.09), 2.072 (2.85), 2.327 (2.43), 2.366 (2.76), 2.523 (1 1.64), 2.569 (4.69), 2.61 1 (1.76), 2.669 (2.76), 2.710 (2.85), 3.799 (4.94), 3.835 (8.54), 3.877 (1.34), 3.908 (4.77), 3.923 (3.77), 3.946 (2.76), 3.961 (2.93), 4.189 (1.93), 4.219 (1 .93), 4.254 (1.34), 4.274 (1.17), 4.321 (1.01 ), 4.357 (0.75), 4.385 (0.92), 4.449 (5.1 1 ), 4.613 (0.84), 5.316 (0.84), 5.370 (0.92), 5.462 (0.84), 5.505 (0.84), 7.434 (8.80), 7.454 (1 1.81 ), 7.572 (10.05), 7.592 (7.71 ).
Beispiel 528
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[1-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000841_0001
(5S)-2-{[1 -(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (93.2 mg, 50 % Reinheit, 136 mol), N,N- Diisopropylethylamin (140 μΙ, 810 mol), HBTU (134 mg, 353 Mmol), (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (1 :1 ) (20.4 mg, 163 μιηοΙ). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 42.9 mg (76 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .55), 0.008 (1 .21 ), 0.659 (0.47), 0.676 (0.69), 0.686 (0.80), 0.756 (0.77), 0.780 (0.43), 0.922 (0.63), 0.940 (1.59), 1.712 (1.04), 1.987 (0.54), 1 .997 (0.67), 2.009 (0.56), 2.021 (0.47), 2.035 (0.49), 2.050 (0.46), 2.073 (7.98), 2.523 (1.28), 2.591 (0.77), 3.282 (0.42), 3.613 (1.24), 3.621 (1 .22), 3.636 (0.59), 3.649 (1 .32), 3.657 (1.14), 3.702 (16.00), 3.736 (0.53), 3.821 (0.80), 3.862 (0.89), 3.881 (1.07), 3.898 (0.68), 3.918 (0.80), 4.598 (0.45), 4.605 (0.46), 4.647 (0.48), 4.662 (0.62), 4.670 (0.45), 6.777 (2.71 ), 6.798 (2.98), 7.123 (1 .91 ), 7.130 (2.47), 7.145 (1.88), 7.152 (2.06). Beispiel 529
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[1 -(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]m
5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000842_0001
(5S)-2-{[1 -(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2!3!5!6!7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (93.2 mg, 50 % Reinheit, 136 μηηοΙ), Ν,Ν- Diisopropylethylamin (140 μΙ, 810 μmol), HBTU (134 mg, 353 μηιοΙ), 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (1 :1 ) (23.4 mg, 163 μηηοΙ). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 41 .1 mg (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.44), -0.008 (4.06), 0.008 (3.72), 0.147 (0.48), 0.664 (0.44), 0.685 (0.72), 0.754 (0.78), 0.777 (0.48), 0.919 (0.72), 0.939 (1.64), 0.958 (0.65), 1 .693 (0.68), 1 .975 (0.61 ), 2.327 (0.78), 2.366 (1 .19), 2.392 (0.41 ), 2.523 (3.21 ), 2.584 (1.13), 2.628 (0.44), 2.670 (0.92), 2.710 (0.92), 3.508 (0.65), 3.527 (1.06), 3.547 (0.58), 3.627 (0.89), 3.663 (1.16), 3.682 (0.55), 3.701 (16.00), 3.743 (0.72), 3.771 (0.78), 3.870 (1.36), 3.910 (0.96), 4.668 (0.55), 4.743 (0.55), 4.752 (0.41 ), 6.776 (3.14), 6.798 (3.58), 7.127 (3.79), 7.149 (3.38).
Beispiel 530
(5S)-2-{[1 -(2,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000842_0002
(5S)-2-{[1 -(2,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (78.0 mg, 223 μηιοΙ), Ν,Ν- Diisopropylethylamin (120 μΙ, 670 μηιοΙ), HBTU (1 10 mg, 290 μηιοΙ), Pyrrolidin (22 μΙ, 270 μηιοΙ). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 9.80 mg (1 1 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.71 ), 0.146 (0.71 ), 0.705 (1 .90), 0.730 (7.14), 0.761 (8.00), 0.786 (2.29), 0.968 (1.24), 1.001 (16.00), 1 .036 (0.90), 1.237 (0.71 ), 1 .676 (5.05), 1 .684 (5.29), 1 .695 (4.43), 1.707 (2.24), 1.732 (1.52), 1.749 (5.90), 1.766 (10.43), 1.783 (8.14), 1 .800 (2.48), 1 .865 (2.33), 1.881 (6.90), 1 .898 (8.90), 1.915 (6.19), 1 .939 (6.10), 1.953 (5.67), 1 .975 (2.43), 1 .990 (1 .90), 2.073 (5.00), 2.327 (1 .29), 2.367 (1.00), 2.418 (1 .19), 2.435 (1.48), 2.459 (3.52), 2.574 (1 .67), 2.586 (2.48), 2.670 (1 .43), 2.710 (1.10), 3.196 (1 .29), 3.213 (2.71 ), 3.225 (3.05), 3.242 (5.24), 3.259 (2.57), 3.281 (3.24), 3.345 (2.14), 3.388 (1 .76), 3.405 (3.52), 3.412 (2.76), 3.430 (4.52), 3.447 (2.05), 3.533 (2.05), 3.550 (4.19), 3.566 (2.48), 3.574 (3.24), 3.600 (7.00), 3.636 (9.14), 3.813 (8.90), 3.849 (6.48), 4.598 (3.76), 4.612 (5.62), 4.622 (3.81 ), 6.883 (1.90), 6.889 (2.10), 6.904 (4.05), 6.910 (4.43), 6.925 (2.33), 6.932 (2.43), 7.087 (2.14), 7.094 (2.33), 7.1 16 (3.86), 7.137 (3.90), 7.144 (2.67), 7.156 (5.05), 7.173 (4.71 ), 7.195 (2.19). Beispiel 531
(5S)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000843_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (60.0 mg, 175 μηιοΙ), Triethylamin (73 μΙ, 530 μηιοΙ), HATU (86.6 mg, 228 μηηοΙ), Pyrrolidin (15.0 mg, 210 μηηοΙ). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 51.6 mg (74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.08), 0.008 (1 .90), 1.154 (3.17), 1 .172 (6.53), 1 .190 (3.27), 1 .689 (0.90), 1.702 (1.25), 1 .713 (1 .69), 1.725 (2.58), 1 .738 (3.07), 1.748 (2.44), 1 .756 (2.05), 1 .774 (4.73), 1.792 (7.66), 1 .809 (5.78), 1.826 (1.71 ), 1 .894 (1 .71 ), 1.909 (6.12), 1 .927 (5.83), 1 .944 (3.53), 1.961 (1.02), 1 .977 (0.83), 1.989 (0.80), 2.002 (1.29), 2.013 (2.31 ), 2.026 (2.61 ), 2.038 (1 .76), 2.053 (1.85), 2.063 (1 .34), 2.070 (1.25), 2.078 (1 .22), 2.089 (0.73), 2.104 (0.42), 2.328 (0.69), 2.367 (0.47), 2.523 (3.17), 2.565 (2.44), 2.574 (2.24), 2.589 (1.92), 2.600 (1.83), 2.612 (3.36), 2.624 (1.90), 2.642 (0.85), 2.654 (1.29), 2.666 (1.14), 2.710 (0.56), 2.866 (1.29), 3.008 (1 .19), 3.026 (3.44), 3.044 (3.36), 3.062 (1.12), 3.235 (1 .08), 3.252 (2.19), 3.265 (2.12), 3.282 (3.95), 3.328 (3.27), 3.347 (4.14), 3.359 (1.61 ), 3.364 (2.17), 3.376 (2.29), 3.394 (1.03), 3.449 (1 .15), 3.467 (2.46), 3.475 (1 .83), 3.485 (1.49), 3.492 (3.15), 3.509 (1.42), 3.598 (1.47), 3.615 (2.86), 3.623 (1.51 ), 3.632 (1 .69), 3.640 (2.25), 3.656 (1 .05), 4.760 (2.66), 4.769 (2.95), 4.775 (3.56), 4.784 (2.64), 5.026 (16.00), 7.194 (0.95), 7.383 (4.80), 7.404 (5.03), 8.207 (3.02), 8.212 (3.10), 8.228 (2.95), 8.233 (2.97), 8.929 (4.64).
Beispiel 532
(5S)-5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-[(5-me
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000844_0001
(5S)-2-[(5-Methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (45.0 mg, 148 μηηοΙ), N,N-Diisopropylethylamin (77 μΙ, 440 μηηοΙ), HBTU (72.9 mg, 192 μηηοΙ), 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (23.0 mg, 177 μηηοΙ). Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 20.0 mg (36 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.710 (1.02), 1 .725 (1.59), 1 .739 (1.12), 1 .755 (0.41 ), 1 .977 (0.42), 1 .989 (0.76), 2.001 (0.67), 2.043 (0.64), 2.061 (0.68), 2.078 (0.51 ), 2.524 (0.77), 2.608 (0.64), 3.809 (16.00), 4.331 (0.41 ), 4.361 (0.69), 4.384 (0.69), 4.414 (0.42), 4.582 (0.92), 4.597 (1.47), 4.610 (0.91 ), 4.730 (0.43), 4.760 (0.50), 4.838 (6.91 ), 4.876 (0.46), 7.128 (1.79), 7.149 (2.18), 7.352 (1.38), 7.360 (1.40), 7.374 (1 .15), 7.381 (1.19), 8.205 (1 .83), 8.212 (1 .80).
Beispiel 533
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000845_0001
(5S)-2-{[3-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (53.0 mg, 141 μηιοΙ), Triethylamin (59 μΙ, 420 μηιοΙ), HATU (69.5 mg, 183 μηιοΙ), Pyrrolidin (14 μΙ, 170 μηιοΙ). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 40.0 mg (66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.42), -0.008 (3.83), 0.008 (3.1 1 ), 0.146 (0.41 ), 1 .171 (0.73), 1 .189 (0.45), 1.271 (0.69), 1 .289 (0.69), 1.353 (3.47), 1 .371 (3.53), 1.677 (1.03), 1 .691 (2.06), 1 .701 (5.00), 1.714 (6.44), 1.732 (4.67), 1.744 (2.31 ), 1 .753 (1 .98), 1.771 (6.88), 1 .788 (1 1 .86), 1 .806 (9.09), 1 .822 (2.66), 1.891 (2.78), 1 .908 (8.33), 1.924 (10.44), 1.941 (6.73), 1.958 (3.14), 1.972 (2.09), 1.983 (3.64), 1 .994 (3.30), 2.010 (1 .77), 2.025 (2.72), 2.039 (2.05), 2.047 (2.56), 2.061 (2.41 ), 2.082 (1.1 1 ), 2.097 (0.59), 2.327 (0.67), 2.366 (0.64), 2.519 (5.92), 2.560 (3.36), 2.569 (3.1 1 ), 2.581 (6.08), 2.594 (3.08), 2.61 1 (1 .28), 2.623 (2.17), 2.636 (0.92), 2.669 (0.75), 2.674 (0.58), 2.710 (0.66), 3.229 (1.62), 3.246 (3.50), 3.259 (3.55), 3.276 (6.45), 3.293 (4.66), 3.339 (6.78), 3.351 (2.56), 3.356 (3.48), 3.368 (3.94), 3.386 (1.69), 3.442 (1.84), 3.459 (3.97), 3.466 (2.95), 3.476 (2.39), 3.484 (5.08), 3.501 (2.19), 3.596 (2.28), 3.613 (5.03), 3.621 (2.52), 3.630 (2.78), 3.638 (3.70), 3.653 (2.63), 3.740 (7.44), 3.902 (4.1 1 ), 3.921 (0.52), 4.024 (0.61 ), 4.042 (0.59), 4.099 (0.61 ), 4.200 (0.53), 4.216 (0.50), 4.738 (4.37), 4.747 (5.06), 4.754 (5.78), 4.763 (4.33), 5.093 (4.67), 5.133 (16.00), 5.161 (15.97), 5.201 (4.61 ), 7.843 (9.97), 7.855 (10.39), 8.738 (8.03), 8.750 (7.84).
Beispiel 534
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-[(1-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)methyl]- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000845_0002
(5S)-2-[(1 -Methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)methyl]-3-ox()-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (38.0 mg, 1 16 μmol), N,N- Diisopropylethylamin (60 μΙ, 350 μηιοΙ), HBTU (57.1 mg, 150 μηιοΙ), 3- Fluorazetidinhydrochlorid (1 :1 ) (15.5 mg, 139 μηηοΙ). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 24.7 mg (100 % Reinheit, 55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.40), 0.008 (2.66), 1.677 (1 .65), 1 .935 (0.83), 2.004 (0.72), 2.327 (0.63), 2.366 (0.74), 2.523 (4.40), 2.562 (1.52), 2.578 (0.60), 2.592 (0.76), 2.665 (0.63), 2.669 (0.72), 2.709 (0.83), 3.931 (0.56), 3.963 (0.60), 4.007 (1.07), 4.025 (16.00), 4.231 (0.51 ), 4.260 (0.69), 4.287 (0.60), 4.316 (0.51 ), 4.541 (1.41 ), 4.553 (2.10), 4.566 (1.39), 5.1 16 (6.39), 7.190 (1 .01 ), 7.196 (1.14), 7.204 (1 .34), 7.216 (1.07), 8.156 (1 .72), 8.177 (1.59), 8.543 (2.21 ), 8.547 (2.23), 8.554 (2.21 ), 8.558 (2.01 ).
Beispiel 535
(5S)-5-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000846_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (35.4 mg, 103 μηιοΙ), Triethylamin (43 μΙ, 310 μηιοΙ), HATU (59.0 mg, 155 μηηοΙ), Pyrrolidin (13 μΙ, 160 μηηοΙ). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 16.7 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.71 ), -0.008 (6.63), 0.008 (5.76), 0.146 (0.68), 1 .681 (1.20), 1.722 (2.27), 1.739 (2.24), 1.756 (2.05), 1.773 (3.94), 1 .791 (6.63), 1.808 (5.19), 1 .824 (1.51 ), 1 .893 (1 .49), 1.909 (4.48), 1 .926 (5.64), 1.943 (3.35), 1 .961 (1 .04), 2.013 (2.69), 2.036 (1.46), 2.056 (1 .20), 2.327 (1.49), 2.366 (0.85), 2.567 (2.19), 2.581 (1.86), 2.597 (1.65), 2.608 (2.93), 2.620 (1 .75), 2.650 (1.23), 2.669 (1 .53), 2.710 (0.80), 3.228 (1 .18), 3.245 (2.27), 3.257 (2.27), 3.274 (3.54), 3.292 (1.94), 3.340 (5.12), 3.358 (2.17), 3.370 (2.17), 3.388 (1.04), 3.437 (1.01 ), 3.454 (2.15), 3.461 (1.65), 3.479 (2.81 ), 3.496 (1.16), 3.593 (1.20), 3.610 (2.57), 3.627 (1.49), 3.635 (2.01), 3.652 (1.01), 4.754 (2.38), 4.763 (2.67), 4.769 (3.12), 4.778 (2.34), 5.012 (16.00), 8.063 (5.22), 8.737 (5.29), 8.912 (4.96).
Beispiel 536
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-[(6-fluorpyridin-3-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000847_0001
(5S)-2-[(6-Fluorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 205 mol), N,N-Diisopropylethylamin (110 μΙ, 620 mol), HBTU (101 mg, 267 mol), 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (35.4 mg, 246 Mmol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 43.3 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (5.78), 0.008 (3.49), 0.146 (0.48) 1.700 (1.48), 1.713 (1.68), 1.725 (1.91), 1.915 (0.89), 1.981 (1.88), 1.992 (1.52), 2.005 (1.58) 2.021 (1.68), 2.049 (1.27), 2.058 (1.32), 2.064 (1.38), 2.073 (3.23), 2.085 (0.96), 2.093 (0.96) 2.100 (0.82), 2.327 (0.71), 2.366 (1.04), 2.381 (1.12), 2.411 (1.37), 2.433 (1.33), 2.519 (5.01) 2.524 (4.66), 2.567 (3.46), 2.576 (3.26), 2.591 (3.81), 2.607 (3.64), 2.619 (1.71), 2.635 (0.71) 2.650 (1.07), 2.665 (0.89), 2.669 (0.87), 2.690 (2.78), 2.710 (0.69), 3.539 (1.68), 3.558 (2.41) 3.571 (1.32), 3.578 (1.27), 3.639 (0.44), 3.673 (1.38), 3.706 (1.63), 3.742 (1.35), 3.774 (2.11) 3.791 (1.29), 3.799 (1.17), 3.809 (2.09), 3.817 (1.76), 3.835 (0.81), 3.844 (0.69), 3.895 (0.77) 3.914 (1.61), 3.933 (0.91), 3.940 (1.10), 3.958 (0.53), 3.973 (0.51), 4.002 (1.02), 4.014 (0.56) 4.029 (0.71), 4.043 (0.89), 4.071 (0.54), 4.149 (0.63), 4.181 (0.89), 4.205 (0.92), 4.760 (1.40) 4.775 (1.75), 4.785 (1.27), 4.835 (1.40), 4.845 (1.61), 4.850 (1.81), 4.860 (1.43), 4.908 (16.00) 4.942 (0.46), 4.949 (0.44), 6.519 (1.88), 7.226 (3.00), 7.237 (3.08), 7.248 (3.35), 7.260 (3.20) 7.698 (1.93), 7.706 (1.99), 7.720 (3.54), 7.728 (3.59), 7.742 (1.73), 7.750 (1.76), 8.512 (5.68) 8.520 (5.44).
Beispiel 537 (5S)-5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-[(6-fluorpyridin-3-yl)methyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000848_0001
(5S)-2-[(6-Fluorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!6!7!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (60.0 mg, 205 mol), N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 620 mol), HBTU (101 mg, 267 mol), 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (31.9 mg, 246 mol). Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 41 .5 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .07), 1 .716 (2.85), 1.730 (4.22), 1 .745 (2.96), 1 .759 (1.15), 1 .961 (0.99), 1.974 (1.04), 1 .985 (1 .17), 1.997 (1.96), 2.009 (1 .75), 2.021 (0.75), 2.034 (0.84), 2.050 (1 .58), 2.070 (1.74), 2.085 (1 .40), 2.103 (0.84), 2.560 (1 .95), 2.618 (1.73), 2.632 (0.58), 2.647 (0.96), 2.661 (0.43), 4.333 (1.13), 4.363 (1.88), 4.385 (1.88), 4.416 (1.14), 4.597 (2.54), 4.612 (3.97), 4.624 (2.50), 4.705 (0.40), 4.734 (1.19), 4.763 (1 .35), 4.794 (0.66), 4.816 (0.68), 4.847 (1.36), 4.877 (1.28), 4.918 (16.00), 7.251 (2.70), 7.262 (2.75), 7.272 (3.02), 7.283 (2.90), 7.699 (1 .82), 7.706 (1.90), 7.721 (3.45), 7.728 (3.55), 7.742 (1 .69), 7.750 (1.72), 8.507 (4.62), 8.514 (4.60).
Beispiel 538
(5S)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-5, 6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000848_0002
(5S)-2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (467 mg, 1.53 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (800 μΙ, 4.6 mmol), HBTU (757 mg, 2.00 mmol), Pyrrolidin (150 μΙ, 1.8 mmol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 40.0 mg (95 % Reinheit, 7 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.63), -0.008 (5.45), 0.008 (4.76), 0.146 (0.63), 1 .706 (0.80), 1 .772 (1 .20), 1.789 (2.01 ), 1 .806 (1 .61 ), 1.823 (0.52), 1 .891 (0.69), 1.908 (1.55), 1 .924 (1.89), 1 .941 (1 .20), 1.960 (0.57), 1 .971 (0.80), 2.017 (0.52), 2.327 (1 .38), 2.366 (1.20), 2.523 (5.10), 2.570 (0.92), 2.583 (1.15), 2.625 (0.46), 2.665 (1.20), 2.670 (1 .55), 2.710 (1.26), 2.847 (0.46), 2.865 (0.92), 3.239 (0.69), 3.251 (0.75), 3.269 (1.38), 3.340 (2.24), 3.358 (1.09), 3.369 (0.86), 3.387 (0.52), 3.449 (0.75), 3.474 (0.97), 3.491 (0.46), 3.589 (0.40), 3.606 (0.86), 3.630 (0.69), 3.826 (16.00), 4.71 1 (0.75), 4.726 (1.03), 4.736 (0.75), 4.760 (5.79), 6.782 (1 .72), 6.803 (1 .89), 7.552 (1.15), 7.558 (1.15), 7.573 (1 .09), 7.580 (1.15), 8.050 (1 .43), 8.056 (1 .38).
Beispiel 539
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000849_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (38.5 mg, 98.1 μηιοΙ), N,N-Diisopropylethylamin (51 μΙ, 290 μηιοΙ), HBTU (48.4 mg, 128 μηιοΙ), (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (14.8 mg, 1 18 μηιοΙ). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 30.9 mg (68 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .85), -0.008 (16.00), 0.008 (13.66), 0.146 (1.95), 1.732 (2.93), 2.006 (3.22), 2.327 (4.10), 2.366 (2.34), 2.609 (4.59), 2.670 (4.39), 2.709 (2.24), 3.527 (2.54), 3.554 (2.54), 3.608 (2.54), 3.651 (2.34), 3.748 (2.44), 3.777 (1 1 .02), 3.862 (1.76), 3.960 (1.46), 4.328 (6.54), 4.759 (1.46), 4.810 (1.66), 4.890 (1 .76), 5.267 (1.95), 5.408 (3.22), 5.459 (6.15), 5.481 (6.54), 5.522 (2.15), 5.800 (2.24), 6.282 (3.22), 7.741 (7.32), 7.748 (5.56), 7.756 (4.68), 7.847 (4.39), 7.865 (3.02), 7.946 (4.10), 7.966 (6.15), 7.983 (3.90), 8.214 (8.39), 8.235 (7.02), 8.371 (4.10), 8.387 (3.90).
Beispiel 540 (5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[3-(trifluormethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]m 5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000850_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[3-(trifluormethyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (85.0 mg, 82 % Reinheit, 209 μmol), N,N- Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 630 mol), HBTU (103 mg, 272 mol), 3- Fluorazetidinhydrochlorid (28.0 mg, 251 mol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 53.0 mg (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.75), -0.008 (6.77), 0.008 (6.05), 0.146 (0.77), 1 .706 (3.09), 1 .728 (5.31 ), 1.738 (4.23), 1 .954 (2.13), 1.967 (2.27), 1 .976 (1 .96), 2.041 (1.91 ), 2.053 (2.07), 2.073 (4.26), 2.328 (0.77), 2.366 (0.88), 2.524 (2.07), 2.558 (1.66), 2.586 (2.85), 2.602 (3.73), 2.620 (4.67), 2.632 (6.49), 2.646 (3.21 ), 2.661 (1.38), 2.675 (2.40), 2.689 (0.88), 2.710 (1.02), 3.926 (1 .22), 3.989 (1.44), 4.013 (1 .02), 4.160 (0.72), 4.175 (0.80), 4.191 (0.69), 4.215 (1.46), 4.230 (1 .52), 4.245 (1.35), 4.261 (1.55), 4.280 (1.52), 4.299 (1.46), 4.338 (0.88), 4.363 (1.60), 4.393 (1 .13), 4.428 (0.83), 4.452 (1 .02), 4.510 (0.69), 4.527 (0.88), 4.567 (3.76), 4.580 (6.36), 4.593 (3.65), 4.622 (0.80), 4.639 (0.83), 4.676 (0.80), 4.690 (0.80), 4.717 (0.61 ), 5.349 (1 .05), 5.421 (16.00), 5.476 (0.88), 5.492 (1.13), 5.546 (1 .05).
Beispiel 541
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[5-(trifluormethyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000850_0002
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 80 % Reinheit, 240 Mmol), Ν,Ν- Diisopropylethylamin (130 μΙ, 720 mol), HBTU (1 18 mg, 312 mol), 3,3- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (1 :1 ) (41 .4 mg, 288 mol). Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 18.0 mg (18 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.80), -0.008 (6.76), 0.008 (5.45), 0.146 (0.80), 1 .257 (1.67), 1 .726 (2.55), 1.919 (3.78), 1 .979 (4.73), 2.015 (2.04), 2.059 (1 .75), 2.076 (1.67), 2.327 (2.47), 2.366 (3.05), 2.380 (1.45), 2.409 (1 .75), 2.430 (1 .82), 2.577 (4.22), 2.591 (4.15), 2.601 (3.93), 2.616 (4.29), 2.631 (4.29), 2.670 (3.56), 2.710 (2.91 ), 3.529 (3.35), 3.548 (5.38), 3.567 (2.55), 3.669 (1 .96), 3.703 (2.1 1 ), 3.730 (1 .38), 3.765 (2.76), 3.794 (2.62), 3.81 1 (2.33), 3.827 (2.1 1 ), 3.888 (0.95), 3.908 (2.25), 3.934 (1.60), 3.954 (0.80), 3.993 (1.38), 4.035 (1.16), 4.064 (0.73), 4.148 (0.87), 4.173 (1.16), 4.205 (1 .24), 4.769 (1.82), 4.785 (2.40), 4.795 (1.82), 4.844 (1 .89), 4.860 (2.18), 4.869 (1 .67), 5.253 (1 .82), 5.295 (15.13), 5.305 (16.00), 5.347 (3.56), 6.510 (0.65).
Beispiel 542
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-{[5-(trifluormethyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000851_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 80 % Reinheit, 240 Mmol), N,N- Diisopropylethylamin (130 μΙ, 720 Mmol), HBTU (1 18 mg, 312 Mmol), 3- Fluorazetidinhydrochlorid (32.1 mg, 288 Mmol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 21.0 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (4.52), 0.008 (4.71 ), 0.146 (0.67), 1 .406 (0.72), 1 .722 (5.05), 1.962 (2.21 ), 2.040 (2.07), 2.328 (1.83), 2.366 (1 .68), 2.523 (4.85), 2.571 (2.88), 2.588 (3.70), 2.609 (4.56), 2.624 (5.67), 2.636 (3.08), 2.652 (1 .25), 2.665 (3.22), 2.710 (1.73), 3.826 (0.82), 3.938 (1.35), 3.987 (1 .25), 4.175 (0.77), 4.21 1 (1 .39), 4.228 (1.44), 4.258 (1.44), 4.295 (1.44), 4.334 (0.86), 4.360 (1.35), 4.392 (1.06), 4.430 (0.91), 4.459 (1.01), 4.520 (0.82), 4.555 (3.51), 4.567 (5.67), 4.579 (3.51), 4.642 (0.82), 5.260 (1.01), 5.302 (16.00), 5.311 (7.06), 5.353 (1.44), 5.404 (0.96), 5.493 (1.01), 5.546 (0.96), 6.510 (1.20).
Beispiel 543
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[5-(trifluormethyl)-1,3,4-oxadiazol-2- yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000852_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 80 % Reinheit, 240 μηιοΙ), Ν,Ν- Diisopropylethylamin (130 μΙ, 720 mol), HBTU (118 mg, 312 mol), (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (1:1) (41.4 mg, 288 mol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 30.0 mg (30 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.10), -0.008 (9.43), 0.008 (8.71), 0.146 (1.14), 1.413 (1.14), 1.684 (1.95), 1.738 (2.57), 1.750 (2.19), 1.919 (1.05), 1.979 (2.00), 2.001 (1.76), 2.045 (1.48), 2.062 (1.86), 2.071 (1.86), 2.080 (1.52), 2.097 (1.43), 2.327 (1.71), 2.366 (1.57), 2.522 (4.71), 2.571 (2.86), 2.584 (2.81), 2.595 (3.67), 2.604 (2.71), 2.618 (3.81), 2.630 (4.95), 2.643 (2.95), 2.670 (3.29), 2.710 (1.86), 3.455 (0.90), 3.489 (1.62), 3.513 (1.67), 3.535 (1.48), 3.545 (1.67), 3.557 (1.10), 3.567 (1.24), 3.614 (1.19), 3.627 (1.43), 3.647 (1.05), 3.670 (1.52), 3.684 (2.14), 3.703 (1.62), 3.717 (1.71), 3.741 (1.52), 3.752 (1.52), 3.772 (1.29), 3.826 (1.00), 3.870 (1.29), 3.927 (1.19), 3.941 (1.48), 3.957 (0.90), 3.977 (1.29), 3.991 (1.38), 4.007 (0.90), 4.021 (0.81), 4.127 (0.81), 4.142 (1.00), 4.155 (0.86), 4.169 (1.62), 4.183 (1.05), 4.196 (0.95), 4.211 (0.90), 4.806 (4.05), 4.816 (4.81), 4.821 (5.48), 4.831 (4.14), 5.253 (3.14), 5.276 (1.67), 5.294 (16.00), 5.309 (10.86), 5.340 (1.86), 5.351 (3.05), 5.365 (1.24), 5.376 (1.67), 5.388 (1.71), 5.407 (1.43), 5.473 (1.24), 5.481 (1.24).
Beispiel 544
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[5-(trifluormethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000853_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (100 mg, 80 % Reinheit, 240 μηιοΙ), Ν,Ν- Diisopropylethylamin (130 μΙ, 720 μηιοΙ), HBTU (1 18 mg, 312 μηιοΙ), (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (36.2 mg, 288 μmol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 18.9 mg (19 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (4.07), 0.145 (4.07), 1.740 (4.95), 1 .910 (1 .45), 2.029 (2.04), 2.1 10 (3.49), 2.268 (1.75), 2.327 (8.44), 2.366 (9.89), 2.584 (4.95), 2.631 (5.53), 2.669 (10.18), 2.709 (1 1 .35), 3.395 (2.62), 3.501 (1.75), 3.651 (3.20), 3.722 (2.91 ), 3.745 (3.49), 3.770 (2.91 ), 3.857 (4.07), 4.715 (2.33), 4.774 (3.20), 5.246 (2.91 ), 5.288 (16.00), 5.297 (9.02), 5.303 (10.47), 5.346 (1.75), 5.388 (2.91 ), 5.512 (1.75).
Beispiel 545
(5S)-2-{[5-Chlor-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000853_0002
(5S)-2-{[5-Chlor-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-3-oxo-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (35.0 mg, 92.9 μηιοΙ), Ν,Ν- Diisopropylethylamin (49 μΙ, 280 μηιοΙ), HBTU (45.8 mg, 121 μηιοΙ), Pyrrolidin (9.3 μΙ, 1 10 μηηοΙ). Rühren für 72 Stundne bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 25.0 mg (63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.06), 0.008 (2.74), 1.243 (2.70), 1.259 (3.33), 1 .647 (1.15), 1 .667 (1 .47), 1.681 (1.59), 1 .691 (1 .31 ), 1.708 (1.15), 1 .734 (2.34), 1.744 (2.18), 1 .757 (2.50), 1 .775 (5.76), 1.792 (9.37), 1 .809 (7.07), 1.826 (1.99), 1 .894 (1 .91 ), 1.910 (5.56), 1 .927 (6.87), 1 .943 (4.17), 1.960 (1.23), 1.979 (0.91 ), 1.992 (0.87), 2.006 (1 .67), 2.019 (3.69), 2.028 (4.01 ), 2.044 (2.18), 2.056 (1.63), 2.063 (1 .67), 2.071 (1.59), 2.328 (0.91 ), 2.366 (0.67), 2.523 (4.09), 2.564 (3.10), 2.575 (2.78), 2.590 (2.30), 2.605 (2.26), 2.616 (3.93), 2.628 (2.34), 2.646 (1.07), 2.660 (1 .67), 2.670 (1.79), 2.690 (0.71 ), 2.710 (0.79), 2.885 (3.65), 3.033 (1.91 ), 3.235 (1.23), 3.251 (2.54), 3.264 (2.66), 3.281 (4.96), 3.330 (3.73), 3.348 (4.96), 3.360 (1.99), 3.366 (2.62), 3.378 (2.90), 3.396 (1.67), 3.403 (2.02), 3.442 (1.43), 3.459 (3.06), 3.466 (2.26), 3.476 (1.87), 3.484 (3.89), 3.501 (1.75), 3.593 (1 .95), 3.610 (3.77), 3.618 (2.14), 3.627 (2.38), 3.635 (3.06), 3.652 (1 .43), 4.760 (3.30), 4.769 (3.73), 4.775 (4.53), 4.784 (3.18), 4.992 (0.60), 5.035 (16.00), 5.078 (0.56), 8.067 (6.83), 8.537 (6.95), 8.541 (6.83).
Beispiel 546
(5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-2-(4-fluorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000854_0001
(5S)-2-(4-Fluorbenzyl)-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (62.8 mg, 215 mol), N,N-Diisopropylethylamin (1 10 μΙ, 650 mol), HBTU (106 mg, 280 mol), 3-Fluorazetidinhydrochlorid (1 :1 ) (28.8 mg, 259 mol). Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Es wurden nach Aufreinigung 15.9 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.69), -0.008 (9.17), 0.008 (5.47), 0.146 (0.72), 1 .175 (0.67), 1 .706 (4.47), 1.908 (2.61 ), 1.947 (2.08), 1.988 (2.36), 2.010 (1 .81 ), 2.022 (1.89), 2.072 (0.81 ), 2.327 (0.69), 2.366 (0.61 ), 2.571 (4.19), 2.585 (5.22), 2.598 (2.61 ), 2.613 (1.08), 2.627 (1.61 ), 2.640 (0.72), 2.669 (0.81 ), 2.709 (0.67), 3.894 (0.78), 3.927 (1.42), 3.954 (1.50), 3.987 (1.39), 4.020 (1 .14), 4.152 (0.64), 4.166 (0.75), 4.182 (0.61 ), 4.222 (1 .28), 4.236 (1.28), 4.252 (1.53), 4.264 (1 .33), 4.288 (1.42), 4.321 (1 .28), 4.346 (0.86), 4.392 (0.89), 4.429 (0.67), 4.455 (0.89), 4.496 (0.86), 4.525 (3.69), 4.538 (5.50), 4.551 (3.61 ), 4.590 (0.50), 4.633 (0.61 ), 4.648 (0.72), 4.684 (0.64), 4.697 (0.67), 4.798 (16.00), 5.351 (0.89), 5.404 (0.89), 5.494 (0.89), 5.547 (0.86), 7.140 (4.42), 7.161 (9.78), 7.184 (5.97), 7.263 (5.64), 7.277 (6.94), 7.295 (3.83). Beispiel 547
(5S,8RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-^
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000855_0001
(58)-2-[(5-ΟΐΊΐοφγή(1ϊη-2-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-5-{[(38)-3-ίΙυοφγΓΓθΝ(1ϊη-1 -γΙ]θ3Γ οηγΙ}-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (66.6 mg, 175 mol) und Cer(IV)sulfat (350 mg, 1 .05 mmol) wurden in tert-Butanol (230 μΙ) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässrige Schwefelsäure (230 μΙ, 4.4 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 40.4 mg (55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.50), 1.167 (0.78), 1 .215 (0.80), 1.236 (1.14), 1 .273 (0.68), 1 .283 (0.48), 1.352 (0.59), 1 .425 (0.57), 1.526 (0.41 ), 1 .743 (1 .70), 1.754 (2.02), 1 .767 (2.20), 1 .780 (2.30), 1.799 (1.41 ), 1 .812 (1 .70), 1.822 (2.02), 1 .855 (1 .40), 1.873 (0.98), 1 .906 (1.16), 1 .942 (1 .08), 1.988 (0.74), 2.026 (0.56), 2.107 (1.89), 2.124 (1 .73), 2.132 (1.74), 2.222 (1.05), 2.234 (1 .05), 2.270 (1.43), 2.327 (0.99), 2.366 (1.04), 2.391 (1 .34), 2.403 (1.29), 2.432 (0.84), 2.669 (0.72), 3.269 (0.74), 3.343 (0.69), 3.361 (0.68), 3.388 (0.77), 3.398 (0.71 ), 3.451 (0.53), 3.459 (0.60), 3.486 (0.83), 3.495 (0.78), 3.629 (1.85), 3.641 (2.63), 3.657 (2.17), 3.665 (2.21 ), 3.685 (1 .68), 3.738 (1.68), 3.759 (1 .83), 3.779 (1.65), 3.801 (1 .05), 3.834 (0.50), 3.866 (2.24), 4.488 (0.63), 4.501 (0.59), 4.526 (3.47), 4.537 (3.85), 4.554 (0.99), 4.673 (0.62), 4.742 (1.35), 4.754 (1 .28), 4.798 (1.71 ), 4.809 (1 .65), 4.896 (0.56), 4.906 (0.72), 4.937 (2.42), 4.956 (16.00), 4.998 (0.56), 5.258 (1 .44), 5.388 (2.08), 5.517 (1.20), 5.754 (6.83), 5.778 (4.87), 5.789 (5.77), 5.802 (1 .23), 7.201 (3.74), 7.223 (3.98), 7.236 (1.17), 7.256 (1 .19), 7.926 (4.56), 7.932 (4.63), 7.947 (4.21 ), 7.953 (4.26), 8.582 (4.62), 8.588 (4.12).
Beispiel 548 (5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyö
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000856_0001
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3!5!67!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (162 mg, 525 μηηοΙ) wurde in THF (1 1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde HBTU (259 mg, 683 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (460 μΙ, 2.6 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde trans-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (90.5 mg, 630 mol) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut HBTU (259 mg, 683 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (460 μΙ, 2.6 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC (Methode 12) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 2.90 mg (1.4 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.68), -0.008 (14.62), 0.008 (1 1.46), 0.146 (1.68), 1.146 (0.59), 1.735 (2.72), 1.936 (1.14), 2.000 (1.28), 2.073 (1 .23), 2.327 (3.01 ), 2.366 (1.63), 2.564 (3.01 ), 2.579 (2.72), 2.590 (2.67), 2.604 (3.80), 2.617 (4.15), 2.629 (2.47), 2.670 (3.60), 2.710 (1.73), 3.570 (0.84), 3.637 (3.36), 3.674 (1.09), 3.712 (1 .63), 3.733 (1.19), 3.757 (1.43), 3.822 (1.63), 3.860 (1.09), 3.940 (3.60), 4.014 (1.58), 4.138 (1 .19), 4.171 (0.94), 4.203 (1.19), 4.236 (0.94), 4.771 (2.12), 4.780 (1 .58), 4.916 (16.00), 5.309 (1.78), 5.444 (2.22), 5.537 (0.84), 7.760 (7.85), 8.425 (7.90), 8.564 (7.26), 8.570 (7.26). Beispiel 549
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[trans-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000857_0001
(SS^-tiS-Chlor-S-fluorpyridin^-y methyö-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure (212 mg, 650 μmol) wurde in THF (14 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde HBTU (320 mg, 845 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (570 μΙ, 3.2 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde trans-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (1 12 mg, 780 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde erneut HBTU (320 mg, 845 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (570 μΙ, 3.2 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC (Methode 12) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 26.5 mg (10 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.07), -0.008 (16.00), 0.008 (12.99), 0.146 (1.88), 1.147 (0.75), 1.719 (6.31 ), 1.731 (4.52), 1 .879 (1.41 ), 1 .902 (1 .98), 1.914 (1.79), 1 .968 (1.79), 2.035 (1.51 ), 2.055 (1.88), 2.074 (2.35), 2.093 (2.45), 2.1 10 (1 .88), 2.128 (1.13), 2.327 (4.14), 2.366 (2.07), 2.558 (9.13), 2.571 (9.13), 2.584 (4.80), 2.600 (2.07), 2.613 (3.01 ), 2.669 (4.99), 2.709 (2.45), 3.527 (1.32), 3.563 (1.60), 3.627 (6.12), 3.665 (1 .88), 3.71 1 (4.24), 3.745 (2.45), 3.782 (1.69), 3.813 (3.01 ), 3.850 (2.35), 3.936 (5.84), 4.015 (3.67), 4.127 (1.88), 4.160 (1.60), 4.190 (1.98), 4.223 (1.69), 4.726 (2.73), 4.737 (3.48), 4.742 (3.67), 4.752 (2.92), 4.855 (2.73), 4.870 (3.58), 4.880 (2.64), 4.902 (4.42), 4.941 (10.82), 4.990 (10.82), 5.029 (4.24), 5.308 (2.73), 5.427 (3.86), 5.441 (3.58), 5.533 (1 .51 ), 5.565 (1.41 ), 8.089 (6.59), 8.094 (7.25), 8.1 14 (7.06), 8.1 18 (7.44), 8.478 (8.19), 8.482 (8.38).
Beispiel 550
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[trans-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000858_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2!3!5!67!8-hexahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-5- carbonsäure (200 mg, 649 μηηοΙ) wurde in THF (14 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde HBTU (320 mg, 843 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (570 μΙ, 3.2 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde trans-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (1 12 mg, 779 mol) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 40mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 71.5 mg (28 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (4.53), 0.008 (5.49), 0.146 (0.57), 1 .648 (0.77), 1 .672 (0.75), 1.720 (2.21 ), 1 .730 (2.59), 1.742 (2.35), 1 .887 (0.75), 1.912 (0.77), 1 .928 (0.99), 1 .959 (0.50), 1.995 (1.10), 2.020 (0.70), 2.030 (0.70), 2.037 (0.68), 2.045 (0.79), 2.057 (0.75), 2.065 (0.88), 2.073 (1.22), 2.082 (0.95), 2.099 (1.10), 2.108 (1 .02), 2.1 16 (0.83), 2.124 (0.84), 2.134 (0.72), 2.327 (0.79), 2.366 (0.75), 2.524 (3.00), 2.566 (2.71 ), 2.576 (2.64), 2.591 (3.79), 2.604 (4.17), 2.616 (2.26), 2.633 (0.83), 2.646 (1.29), 2.660 (0.77), 2.665 (0.74), 2.669 (0.88), 2.710 (0.74), 3.528 (0.65), 3.565 (0.90), 3.633 (3.32), 3.667 (1 .08), 3.709 (1.83), 3.730 (1.33), 3.753 (1 .42), 3.766 (0.63), 3.789 (1 .08), 3.820 (1.85), 3.845 (0.77), 3.857 (1.15), 3.914 (0.65), 3.936 (3.36), 4.013 (1.96), 4.023 (1 .35), 4.132 (1.02), 4.166 (0.88), 4.196 (1.06), 4.230 (0.83), 4.739 (1.67), 4.749 (2.03), 4.755 (2.15), 4.765 (1.63), 4.883 (16.00), 4.907 (1.53), 5.257 (0.41 ), 5.310 (1 .56), 5.399 (0.84), 5.425 (1 .87), 5.442 (1.99), 5.533 (0.75), 5.567 (0.74), 7.506 (6.29), 7.527 (7.96), 7.690 (4.02), 7.696 (4.04), 7.710 (3.34), 7.716 (3.29), 8.299 (5.30), 8.304 (5.14). Beispiel 551
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[trans-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbony
tetrahydro[1 !2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000859_0001
(SS^-tie-Chlorpyridin-S-y methyö-S-iPrans-S^-difluorpyrrolidin-l-yöcarbonylJ-S.ej.S- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 71.5 mg gelöst in 2 ml Ethanol und 2 ml Dichlormethan; Injektionsvolumen: 0.3 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IF 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 35:65; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 19.2 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 20.3 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.66 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IF-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.77), -0.008 (5.90), 0.008 (6.28), 0.146 (0.70), 1 .237 (0.41 ), 1 .647 (0.98), 1.732 (1.32), 1 .741 (1 .34), 1.755 (1.01 ), 1 .958 (0.70), 1.995 (1.68), 2.020 (1.08), 2.029 (1 .03), 2.045 (1.15), 2.057 (1 .10), 2.065 (1.20), 2.073 (1 .08), 2.327 (1.39), 2.366 (0.91 ), 2.523 (4.61 ), 2.565 (2.30), 2.576 (2.25), 2.591 (2.95), 2.604 (3.05), 2.616 (1.80), 2.634 (0.72), 2.646 (1 .01 ), 2.669 (1.61 ), 2.710 (1 .03), 3.092 (1.49), 3.633 (4.37), 3.672 (0.67),
3.708 (2.37), 3.729 (1 .63), 3.765 (0.41 ), 3.784 (1 .13), 3.81 1 (0.86), 3.844 (1 .10), 3.914 (0.84), 3.947 (1.10), 4.132 (1.54), 4.166 (1.34), 4.196 (1.63), 4.229 (1.25), 4.888 (16.00), 4.907 (2.42), 5.310 (1.15), 5.426 (1 .82), 5.532 (1.13), 7.507 (4.56), 7.527 (5.83), 7.688 (3.24), 7.695 (3.33),
7.709 (2.69), 7.715 (2.81 ), 8.299 (3.72), 8.304 (3.79). Beispiel 552
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[trans-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000860_0001
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[trans-3,4-difluorpyrrolidin-1-yl]carbony
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 71.5 mg gelöst in 2 ml Ethanol und 2 ml Dichlormethan; Injektionsvolumen: 0.3 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IF 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 35:65; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 25°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 19.2 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 20.3 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 3.85 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IF-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.56), -0.008 (4.82), 0.008 (5.43), 0.146 (0.58), 1 .236 (0.48), 1 .719 (2.19), 1.730 (2.33), 1 .742 (1 .97), 1.889 (0.92), 1 .928 (1 .31 ), 2.098 (1.19), 2.108 (1.05), 2.1 17 (1 .01 ), 2.124 (1.07), 2.134 (0.86), 2.327 (1.15), 2.366 (0.42), 2.567 (2.57), 2.575 (2.43), 2.590 (3.10), 2.604 (3.42), 2.617 (1 .87), 2.633 (0.88), 2.646 (1 .15), 2.669 (1.57), 2.710 (0.78), 3.092 (1 .25), 3.528 (0.86), 3.565 (1 .21 ), 3.630 (0.98), 3.666 (1 .19), 3.701 (0.56), 3.733 (0.54), 3.753 (1 .89), 3.789 (1.49), 3.821 (1 .93), 3.857 (1.29), 3.935 (4.26), 3.979 (0.44), 4.014 (2.75), 4.739 (2.19), 4.749 (2.77), 4.754 (2.93), 4.764 (2.23), 4.883 (16.00), 5.309 (1.19), 5.443 (1.95), 5.568 (1 .07), 7.506 (4.64), 7.527 (5.95), 7.690 (3.22), 7.696 (3.46), 7.71 1 (2.75), 7.717 (2.87), 8.298 (4.10), 8.304 (4.34).
Beispiel 553
(5S)-5-{[trans-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 1 )
Figure imgf000861_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m^
a]pyridin-5-carbonsäure (389 mg, 88 % Reinheit, 1 .00 mmol) wurde in THF (21 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde HBTU (493 mg, 1 .30 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (870 μΙ, 5.0 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde trans-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (172 mg, 1 .20 mmol) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit gesättigter wassriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N wassriger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 40mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 128.5 mg (84 % Reinheit, 25 % d. Th.) eines Diastereomerengemisches (2 Isomere) erhalten.
Das Diastereomerengemisch (2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 128.5 mg gelöst in 2 ml Ethanol und 2 ml n-Heptan; Injektionsvolumen: 0.4 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IC 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 43 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 45.5 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 1 .74 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IC-3 3 [Jim , 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .25 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .66), -0.008 (13.19), 0.008 (12.41 ), 0.146 (1 .56), 1 .196 (0.61 ), 1 .213 (1 .39), 1 .231 (0.78), 1 .651 (1 .02), 1 .751 (1 .36), 2.008 (1 .69), 2.031 (1 .39), 2.055 (1 .15), 2.075 (1 .15), 2.327 (1 .36), 2.366 (0.68), 2.560 (2.37), 2.575 (2.10), 2.586 (1 .97), 2.600 (2.88), 2.613 (2.98), 2.626 (1 .73), 2.669 (1 .97), 2.710 (0.68), 3.638 (4.24), 3.677 (0.75), 3.713 (2.37), 3.735 (1 .56), 3.773 (0.44), 3.815 (0.92), 3.849 (1.05), 3.919 (0.81 ), 3.952 (1.12), 4.139 (1.59), 4.172 (1.39), 4.202 (1.76), 4.235 (1.25), 4.901 (2.14), 4.916 (2.95), 4.926 (2.10), 4.972 (0.58), 5.013 (9.08), 5.058 (0.58), 5.312 (1.15), 5.427 (1 .93), 5.533 (1.19), 7.91 1 (14.88), 7.915 (16.00), 8.644 (5.59). Beispiel 554
(5S)-5-{[trans-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridi
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000862_0001
(5S)-5-{[trans-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]meth
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 128.5 mg gelöst in 2 ml Ethanol und 2 ml n-Heptan; Injektionsvolumen: 0.4 ml; Säule: Daicel Chiralpak® IC 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 40°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 43 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluiert, und 45.5 mg von Isomer 2, welches später eluiert, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.51 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IC-3 3 μηι, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .97), -0.008 (16.00), 0.146 (1.86), 1.726 (1.43), 1.740 (1.55), 1.939 (0.89), 2.108 (0.81 ), 2.328 (1.66), 2.366 (1 .28), 2.576 (1.70), 2.584 (1.55), 2.600 (2.09), 2.613 (2.28), 2.626 (1.20), 2.670 (2.01 ), 2.710 (1 .28), 3.534 (0.58), 3.570 (0.85), 3.635 (0.58), 3.671 (0.81 ), 3.759 (1.20), 3.796 (0.89), 3.827 (1 .24), 3.864 (0.85), 3.940 (2.90), 4.019 (1.97), 4.755 (1.43), 4.770 (1.97), 4.780 (1.51 ), 5.010 (9.89), 5.310 (0.85), 5.446 (1.35), 5.574 (0.73), 7.912 (8.81 ), 7.915 (10.01 ), 8.645 (3.29).
Beispiel 555 (5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-8,8-difluor-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-^ tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000863_0001
Unter Argon: (5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-6,7- dihydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-3!8(2H,5H)-dion (20.7 mg, 71 % Reinheit, 37.2 μηιοΙ) wurde in Dichlormethan (3.8 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (15 μΙ, 1 10 μηηοΙ) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 7.00 mg (44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .99), -0.008 (15.19), 0.008 (16.00), 0.146 (1.74), 1.072 (1.31 ), 1.126 (1.25), 1.146 (1.31 ), 1 .178 (1.56), 1 .190 (1 .43), 1.364 (0.93), 2.151 (1.06), 2.327 (5.23), 2.366 (3.24), 2.669 (4.86), 2.710 (2.24), 3.526 (0.75), 3.645 (1.43), 3.673 (1.31 ), 3.700 (1.12), 3.777 (1.18), 3.889 (1.25), 4.896 (0.81 ), 4.960 (1 .12), 5.064 (5.60), 5.078 (3.55), 5.276 (0.75), 5.406 (1.00), 7.282 (2.93), 7.303 (3.18), 7.951 (2.18), 7.957 (2.37), 7.972 (2.24), 7.979 (2.30), 8.440 (0.68), 8.590 (2.49).
Beispiel 556
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-8,8-difluor-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000864_0001
Unter Argon: (5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 - yl]carbonyl}-6,7-dihydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-3!8(2H,5H)-dion (25.8 mg, 79 % Reinheit, 49.4 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (5.1 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (20 μΙ, 150 μηηοΙ) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Es wurde erneut Diethylaminoschwefeltrifluorid (8 μΙ, 59 μηηοΙ) zugegeben and bei 40°C für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 9.10 mg (42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .72), -0.008 (14.25), 0.008 (16.00), 0.146 (1.68), 1.148 (0.62), 2.144 (1.21 ), 2.249 (1.13), 2.327 (4.24), 2.366 (2.01 ), 2.670 (3.1 1 ), 2.710 (1.46), 3.416 (0.95), 3.477 (0.69), 3.520 (0.77), 3.61 1 (0.62), 3.637 (1 .86), 3.668 (1.72), 3.698 (1.28), 3.745 (0.99), 3.767 (1.53), 3.790 (1.21 ), 3.813 (0.88), 3.881 (1 .79), 4.893 (1.13), 4.952 (1.46), 5.084 (1.02), 5.123 (4.05), 5.144 (2.63), 5.183 (0.73), 5.273 (0.99), 5.403 (1.21 ), 5.528 (0.66), 8.136 (2.30), 8.155 (2.23), 8.160 (2.37), 8.501 (3.14).
Beispiel 557
(5S)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-8,8-difluor-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000864_0002
(58)-2-[(6-ΟήΙοφγπ(1ϊη-3-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-5-[(3,3-(1ϊίΙυοφγΓτοΝ(1ϊη-1-γΙ)θ3Γ οηγΙ]-6,7- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion (47.3 mg, 1 15 mol) wurde unter Argon in Dichlormethan (12 ml, 180 mmol) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (46 μΙ, 340 mol) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 40 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.94), -0.008 (7.23), 0.008 (7.13), 0.146 (0.88), 2.281 (2.47), 2.323 (2.09), 2.327 (2.43), 2.366 (1 .18), 2.416 (1.59), 2.442 (1 .91 ), 2.463 (1.83), 2.523 (3.29), 2.564 (1 .51 ), 2.580 (1.04), 2.597 (0.78), 2.617 (0.48), 2.665 (1 .00), 2.670 (1.26), 2.710 (0.58), 3.556 (1 .97), 3.575 (3.31 ), 3.595 (1 .83), 3.696 (1.10), 3.729 (1 .30), 3.760 (0.88), 3.791 (1.35), 3.824 (1 .73), 3.843 (1.32), 3.862 (0.80), 3.881 (0.72), 3.900 (1 .41 ), 3.919 (0.78), 3.927 (0.84), 4.042 (0.78), 4.070 (0.52), 4.085 (0.72), 4.1 12 (0.42), 4.146 (0.50), 4.181 (0.66), 4.204 (0.70), 4.936 (1.59), 5.008 (1.59), 5.045 (16.00), 7.539 (4.94), 7.560 (6.24), 7.724 (3.37), 7.730 (3.41 ), 7.744 (2.75), 7.750 (2.87), 8.334 (4.38), 8.340 (4.38).
Beispiel 558
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}- 5,6-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000865_0001
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (176 mg, 408 mol) und Cer(IV)sulfat (542 mg, 1.63 mmol) wurden in tert-Butanol (1 .7 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässrige Schwefelsäure (1.7 ml, 32 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 72 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 40mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 34.8 mg in 3 ml Ethanol gelöst; Injektionsvolumen: 0.3 ml; Säule: Daicel Chiralcel OX-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 25:75; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 50°C; UV-Detektion: 220 nm]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 1 1 .0 mg (6 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .91 ), -0.008 (15.66), 0.008 (16.00), 0.146 (1.78), 0.996 (3.35), 1.006 (3.56), 1.131 (1.98), 1 .150 (3.83), 1 .168 (2.05), 1.223 (2.53), 1 .240 (2.74), 1.347 (2.87), 1.475 (2.74), 2.287 (7.04), 2.327 (2.46), 2.366 (1 .85), 2.670 (2.94), 2.709 (1.85), 2.906 (1.37), 3.777 (0.62), 3.896 (0.62), 3.950 (0.55), 5.087 (4.85), 5.108 (0.82), 6.250 (0.62), 6.316 (1.23), 7.923 (4.72), 8.661 (2.05).
Beispiel 559
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-5-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000866_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[2-(trifluormethyl)pyrimidin-5-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (22.0 mg, 79 % Reinheit, 26.9 μηηοΙ) wurde in THF (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde HBTU (31.6 mg, 83.3 μηηοΙ) und N,N- Diisopropylethylamin (56 μΙ, 320 μηηοΙ) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (9.66 mg, 76.9 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 14). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 0.4 mg (3.6 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.02), -0.008 (16.00), 0.008 (15.1 1 ), 0.146 (1.96), 1.148 (0.70), 1.405 (2.85), 2.327 (4.62), 2.366 (1.96), 2.393 (5.82), 2.670 (4.17), 2.710 (1.71 ), 3.876 (0.57), 9.068 (1.90).
Beispiel 560
(5S)-2-[(3-Chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000867_0001
(5S)-2-[(3-Chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (150 mg, 459 μηηοΙ) wurde in THF (37 μΙ) vorgelegt und HBTU (226 mg, 597 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (240 μΙ, 1 .4 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (63.4 mg, 505 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die Produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 42.7 mg (23 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (3.94), 0.008 (3.64), 0.146 (0.42), 1 .243 (0.46), 1 .258 (0.46), 1.726 (1.88), 1.894 (0.48), 2.016 (0.71 ), 2.073 (16.00), 2.094 (1.03), 2.264 (0.57), 2.327 (1 .25), 2.366 (0.69), 2.578 (1 .45), 2.621 (0.53), 2.669 (1 .25), 2.710 (0.67), 3.359 (0.42), 3.405 (0.48), 3.501 (0.46), 3.628 (1 .23), 3.651 (1.19), 3.680 (0.77), 3.724 (0.91 ), 3.746 (1.03), 3.769 (0.83), 3.790 (0.67), 3.857 (1 .37), 4.680 (0.65), 4.695 (0.79), 4.705 (0.65), 4.736 (0.79), 4.745 (0.89), 4.751 (1.01 ), 4.761 (0.77), 4.940 (1.21 ), 4.980 (3.19), 5.016 (1.88), 5.026 (2.16), 5.056 (0.63), 5.065 (0.87), 5.257 (0.65), 5.388 (0.85), 5.509 (0.51 ), 8.101 (1.66), 8.107 (1 .82), 8.122 (1.78), 8.129 (1.84), 8.546 (3.25), 8.553 (3.19).
Beispiel 561
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Racemat)
Figure imgf000868_0001
(5RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (Racemat)(130 mg, 421 μηηοΙ) wurde in THF (34 μΙ) vorgelegt und 1 - [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (208 mg, 547 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (220 μΙ, 1.3 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (58.2 mg, 463 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 73.6 mg (, 46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.02), -0.008 (13.52), 0.008 (9.53), 0.146 (1.12), 1.1 10 (0.63), 1.147 (0.44), 1.727 (2.58), 1 .908 (0.63), 1 .993 (3.02), 2.102 (2.14), 2.137 (1.70), 2.255 (1.26), 2.366 (1.70), 2.518 (12.01 ), 2.523 (9.78), 2.558 (3.50), 2.601 (3.84), 2.613 (2.33), 2.644 (1.41 ), 2.710 (1.80), 2.881 (14.25), 3.391 (1.07), 3.519 (1.70), 3.543 (1 .60), 3.568 (1.46), 3.595 (2.67), 3.632 (1.95), 3.654 (1.75), 3.675 (1.51 ), 3.696 (0.78), 3.717 (0.92), 3.741 (1.75), 3.772 (1.26), 3.781 (1.22), 3.851 (1.60), 3.939 (1.22), 4.002 (0.63), 4.035 (0.39), 4.678 (0.83), 4.687 (0.97), 4.751 (1.26), 4.822 (1 .41 ), 4.860 (1 .80), 4.881 (16.00), 5.259 (1.12), 5.349 (0.83), 5.390 (1.22), 5.479 (0.83), 5.510 (0.63), 7.505 (6.42), 7.525 (7.88), 7.683 (3.02), 7.690 (5.45), 7.696 (3.21 ), 7.704 (2.48), 7.710 (4.38), 7.717 (2.33), 8.297 (5.25).
Beispiel 562
(5RS,7RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluorm^
yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diasteromerengemisch, 2 Isomere)
Figure imgf000869_0001
(5RS,7RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5 hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diasteromeregemisch, 4 Isomere) (423 mg, 50 % Reinheit, 476 mol) wurde in THF (4.5 ml) vorgelegt und HBTU (234 mg, 618 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (250 μΙ, 1.4 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (71 .7 mg, 571 mol) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 54.6 mg (22 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.14), -0.008 (16.00), 0.008 (8.79), 0.146 (1.14), 1.148 (0.44), 2.166 (1.01 ), 2.230 (1.31 ), 2.278 (1.1 1 ), 2.327 (2.72), 2.366 (1.34), 2.523 (8.12), 2.669 (3.05), 2.696 (1.07), 2.710 (1.84), 2.729 (0.64), 2.963 (1 .61 ), 2.995 (1.27), 3.572 (0.57), 3.637 (0.84), 3.670 (0.77), 3.853 (0.50), 3.998 (0.57), 4.946 (0.44), 4.982 (0.54), 5.023 (0.50), 5.105 (0.70), 5.147 (2.62), 5.167 (1.88), 5.177 (1.88), 5.218 (0.64), 5.268 (0.54), 5.399 (0.64), 8.501 (2.48), 8.893 (2.55). Beispiel 563
(5RSJRS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpy
yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-5!6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000870_0001
(5RSJRS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1^ yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-5,6J!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diasteromeregemisch, 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 55 mg gelöst in 8 ml Acetonitril; Injektionsvolumen: 0.9 ml; Säule: Daicel Chiralpak® AD, 250 x 20 mm; Laufmittel: CC>2/lsopropanol 85:15; Fluss: 80 ml/min; Temperatur 40°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 17 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 18 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.4 min, d.e. = 98% [Säule: Daicel Chiralpak® AD 50 x 4.6 mm; Laufmittel: CC>2/lsopropanol 85:15; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.86), -0.008 (6.12), 0.008 (5.73), 0.068 (0.53), 0.146 (0.79), 1 .029 (0.66), 1.045 (0.66), 1 .146 (0.66), 1.999 (1.05), 2.104 (2.17), 2.137 (3.42), 2.164 (6.45), 2.200 (4.61 ), 2.215 (4.48), 2.231 (5.40), 2.245 (4.61 ), 2.280 (6.98), 2.322 (4.48), 2.327 (4.81 ), 2.366 (1.51 ), 2.523 (10.01 ), 2.652 (2.77), 2.669 (5.86), 2.685 (4.41 ), 2.697 (5.73), 2.710 (5.14), 2.728 (3.75), 2.743 (2.44), 2.967 (9.81 ), 2.999 (8.36), 3.342 (2.77), 3.353 (2.90), 3.371 (2.90), 3.380 (2.17), 3.399 (2.83), 3.433 (2.37), 3.441 (2.30), 3.503 (1.71 ), 3.530 (2.37), 3.539 (2.24), 3.576 (5.40), 3.631 (8.95), 3.643 (3.75), 3.670 (4.81 ), 3.694 (5.40), 3.724 (3.29), 3.786 (1.19), 3.831 (2.70), 3.852 (4.61 ), 3.874 (2.90), 3.905 (1.98), 3.927 (2.24), 3.960 (1.58), 3.985 (2.50), 4.016 (1 .32), 4.933 (3.62), 4.947 (3.88), 4.983 (5.53), 4.997 (5.40), 5.101 (4.48), 5.142 (14.42), 5.167 (9.81 ), 5.178 (1 1.98), 5.208 (2.44), 5.218 (4.21 ), 5.267 (3.49), 5.401 (4.67), 5.525 (2.37), 7.799 (0.99), 7.821 (1 .51 ), 7.946 (1.45), 7.967 (1 .25), 8.500 (15.01 ), 8.504 (16.00), 8.894 (15.54).
Beispiel 564
(5RS,7RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3,3-dm
yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 1 ; Racemat)
Figure imgf000871_0001
(5RS,7RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-3-oxo-7-(trifluormeth
hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diasteromeregemisch, 4 Isomere) (423 mg, 951 μηηοΙ) wurde in THF (9.0 ml) vorgelegt und 1 -[Bis(dimethylamino)methylen]-1 H- benzotriazol-1 -ium-3-oxidhexafluorophosphat (469 mg, 1.24 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (500 μΙ, 2.9 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (164 mg, 1 .14 mmol) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient) und das Diastereomer 1 isoliert. Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 48.0 mg (9 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.85 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.81 ), -0.008 (6.61 ), 0.008 (7.06), 0.146 (0.71 ), 2.073 (16.00), 2.158 (0.58), 2.194 (0.81 ), 2.240 (0.58), 2.272 (1.10), 2.323 (1.45), 2.327 (1 .74), 2.366 (0.84), 2.424 (0.87), 2.440 (0.87), 2.523 (4.03), 2.669 (2.06), 2.702 (1.32), 2.710 (1.58), 2.734 (0.81 ), 2.959 (2.10), 2.996 (1.35), 3.540 (0.68), 3.560 (1.32), 3.581 (1 .16), 3.601 (0.65), 3.71 1 (0.61 ), 3.746 (0.97), 3.781 (1.03), 3.808 (0.61 ), 3.905 (0.68), 3.921 (1 .39), 3.939 (1.48), 3.957 (0.61 ), 4.137 (0.55), 4.179 (0.90), 4.205 (0.87), 4.238 (0.52), 4.966 (1 .06), 4.980 (1.03), 5.050 (1 .06), 5.067 (1 .00), 5.107 (1.16), 5.148 (4.26), 5.174 (4.48), 5.214 (1 .23), 8.505 (3.45), 8.890 (3.42).
Beispiel 565
(5RS,7RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3,3-dm
yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Enantiomer 2)
Figure imgf000872_0001
(5RS,7RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3,3-difluorpyrroli
yl)carbonyl]-7-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomer 1 ; Racemat) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 48 mg gelöst in 2.5 ml Ethanol/Acetonitril (1 :1 ); Injektionsvolumen: 0.15 ml; Säule: Daicel Chiralcel® OX-H 5 [Jim , 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol (10/80) + 0.2 % Diethylamin; Fluss: 30 ml/min; Temperatur 28°C; UV Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 9.9 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 9.1 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 6.38 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® OX-H-3 250 x 4.6 mm; Laufmittel: Heptan/Ethanol (1 : 1 ) + 0.2 % Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1 .82 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.14), -0.008 (15.25), 0.008 (16.00), 0.146 (1 .94), 0.854 (0.45), 1 .075 (0.89), 1 .141 (1 .44), 1 .235 (1 .49), 2.160 (1 .34), 2.194 (2.09), 2.225 (1 .19), 2.240 (0.99), 2.274 (2.63), 2.323 (3.43), 2.327 (4.17), 2.366 (2.09), 2.395 (1 .44), 2.425 (1 .89), 2.669 (5.17), 2.692 (2.34), 2.702 (3.38), 2.710 (4.22), 2.735 (1 .94), 2.961 (5.22), 2.994 (3.33), 3.509 (0.84), 3.541 (1 .54), 3.561 (3.18), 3.582 (2.78), 3.602 (1 .44), 3.712 (1 .39), 3.746 (2.34), 3.781 (2.53), 3.808 (1 .49), 3.905 (1 .64), 3.922 (3.28), 3.939 (3.58), 3.957 (1 .49), 4.138 (1.39), 4.180 (2.14), 4.206 (2.04), 4.236 (1.14), 4.965 (2.43), 4.979 (2.43), 5.051 (2.53), 5.065 (2.48), 5.107 (2.78), 5.148 (10.68), 5.174 (1 1 .33), 5.214 (2.93), 8.502 (7.90), 8.890 (7.90).
Beispiel 566
(5RSJRS)-2-[(5-Chloφyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrτolidin-1-yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; Racemat)
Figure imgf000873_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-7-(trifluormethyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diasteromeregemisch, 4 Isomere) (393 mg, 76 % Reinheit, 793 mol) wurde in THF (3.8 ml) vorgelegt und HBTU (391 mg, 1.03 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (410 μΙ, 2.4 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (137 mg, 951 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 171 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.125 (0.60), 2.141 (0.72), 2.161 (1.46), 2.172 (1.67), 2.192 (1.64), 2.206 (2.29), 2.220 (1.51 ), 2.235 (1 .39), 2.251 (1.32), 2.273 (2.84), 2.290 (3.01 ), 2.327 (2.24), 2.377 (0.97), 2.396 (1.79), 2.426 (2.36), 2.443 (2.27), 2.461 (1.61 ), 2.565 (2.70), 2.583 (2.16), 2.603 (1 .46), 2.686 (1.65), 2.714 (2.61 ), 2.723 (3.94), 2.732 (2.44), 2.754 (2.45),
2.936 (2.06), 2.972 (5.32), 3.013 (2.95), 3.518 (0.44), 3.538 (0.84), 3.549 (1 .85), 3.567 (4.66), 3.586 (3.76), 3.602 (1 .90), 3.681 (0.54), 3.714 (1.84), 3.753 (3.10), 3.785 (3.25), 3.816 (1.94), 3.850 (0.49), 3.879 (0.44), 3.905 (1.92), 3.922 (3.99), 3.939 (4.34), 3.957 (1 .84), 3.982 (0.44), 4.1 12 (0.52), 4.141 (1 .65), 4.169 (1.47), 4.181 (2.52), 4.21 1 (2.65), 4.239 (1 .52), 4.896 (2.75),
4.937 (14.75), 4.953 (16.00), 4.979 (3.36), 4.993 (3.14), 5.046 (3.20), 5.060 (3.14), 7.221 (8.97), 7.242 (9.62), 7.919 (6.01 ), 7.926 (6.46), 7.941 (5.80), 7.947 (6.12), 8.574 (8.32), 8.579 (8.50).
Beispiel 567
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carb^
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000874_0001
(5RS,7RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ; Racemat) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 170 mg gelöst in 5 ml Ethanol/n-Heptan (3:2) ; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Säule: Daicel Chiralpak® ID, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 60:40; Fluss: 15 ml/min; Temperatur 45°C; UV Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 77 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 75 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 3.17 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralpak® IC-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 70:30; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.00), -0.008 (7.03), 0.008 (7.68), 0.146 (0.79), 1 .149 (0.72), 1 .233 (0.50), 2.161 (1.43), 2.176 (1 .43), 2.205 (2.01 ), 2.235 (1 .22), 2.250 (1.22), 2.291 (2.58), 2.327 (4.66), 2.366 (2.37), 2.395 (1 .65), 2.425 (2.15), 2.441 (2.01 ), 2.523 (9.54), 2.564 (3.73), 2.582 (2.51 ), 2.669 (4.23), 2.71 1 (3.66), 2.723 (3.80), 2.732 (2.51 ), 2.753 (2.37), 2.972 (4.66), 3.013 (2.73), 3.548 (1.79), 3.567 (4.30), 3.586 (3.37), 3.601 (1 .79), 3.680 (0.57), 3.714 (1.72), 3.753 (2.80), 3.784 (2.80), 3.816 (1.72), 3.848 (0.57), 3.904 (1.94), 3.922 (3.52), 3.937 (3.80), 3.956 (1 .72), 4.141 (1.51 ), 4.179 (2.22), 4.209 (2.37), 4.236 (1 .36), 4.895 (2.73), 4.936 (14.28), 4.952 (16.00), 4.978 (2.94), 4.993 (3.16), 5.045 (2.87), 5.059 (2.94), 7.220 (8.47), 7.241 (9.26), 7.920 (6.67), 7.926 (6.82), 7.941 (6.39), 7.947 (6.67), 8.574 (5.96), 8.579 (6.10). Beispiel 568
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)m^
tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000875_0001
(SS^-tiS-Chlor-S-fluorpyridin^-y methyö-S-oxo^.S.S.ej.S-hexahydrotl ^^ltriazolo^.S- a]pyridin-5-carbonsäure (500 mg, 1 .53 mmol) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und HBTU (755 mg, 1.99 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (800 μΙ, 4.6 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (21 1 mg, 1.68 mmol) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen werden im Vakuum eingeengt und es wurden 224 mg (37 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.50), 0.008 (3.40), 0.146 (0.48), 1 .177 (0.66), 1 .707 (8.23), 1.716 (9.32), 1 .848 (1 .55), 1.872 (1.42), 1.884 (2.38), 1.894 (2.16), 1 .962 (2.26), 1 .996 (3.78), 2.033 (2.1 1 ), 2.051 (3.61 ), 2.069 (5.37), 2.085 (4.80), 2.104 (4.92), 2.120 (2.73), 2.133 (2.92), 2.215 (1.98), 2.236 (2.33), 2.265 (2.73), 2.327 (1 .24), 2.366 (0.60), 2.465 (1.95), 2.524 (5.83), 2.567 (6.06), 2.572 (6.32), 2.614 (2.23), 2.670 (1.05), 2.710 (0.41 ), 2.750 (0.55), 3.268 (1 .76), 3.342 (2.24), 3.357 (1 .80), 3.366 (1.83), 3.393 (2.05), 3.401 (2.04), 3.455 (1.48), 3.463 (1 .61 ), 3.490 (2.14), 3.499 (2.00), 3.609 (1.40), 3.627 (6.06), 3.652 (6.49), 3.661 (5.02), 3.678 (3.80), 3.688 (2.92), 3.720 (3.38), 3.740 (4.82), 3.768 (3.62), 3.776 (3.09), 3.786 (3.42), 3.819 (0.66), 3.855 (6.40), 4.666 (3.14), 4.675 (3.97), 4.681 (4.07), 4.691 (3.1 1 ), 4.722 (4.04), 4.732 (4.63), 4.738 (5.18), 4.747 (3.80), 4.896 (5.44), 4.934 (13.27), 4.978 (6.77), 4.983 (8.22), 4.986 (9.25), 4.991 (8.06), 5.017 (2.71 ), 5.025 (4.04), 5.030 (3.54), 5.256 (3.12), 5.388 (4.35), 5.510 (2.31 ), 5.942 (0.72), 8.088 (9.86), 8.093 (9.96), 8.1 12 (9.86), 8.1 17 (10.03), 8.135 (5.61 ), 8.478 (16.00), 8.483 (15.45). Beispiel 569
(5RSJRS)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 4 Isomere)
Figure imgf000876_0001
(SRSJRS^-tiS.S-Difluorpyridin^-y methyö-S-oxo^-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemsich, 4 Isomere) (123 mg, 96 % Reinheit, 312 μηιοΙ) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und HBTU (154 mg, 406 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (160 μΙ, 940 μηηοΙ) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (47.0 mg, 375 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 92.9 mg (63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (5.04), 0.008 (4.55), 0.146 (0.66), 1 .312 (0.45), 2.000 (0.83), 2.073 (1.32), 2.1 18 (3.31 ), 2.149 (5.50), 2.168 (3.97), 2.185 (5.50), 2.199 (5.37), 2.216 (5.04), 2.262 (4.38), 2.294 (2.81 ), 2.328 (2.19), 2.366 (0.95), 2.634 (1.90), 2.643 (1.78), 2.666 (5.13), 2.677 (6.82), 2.688 (2.98), 2.709 (4.38), 2.945 (8.19), 2.977 (5.75), 3.332 (2.69), 3.344 (3.22), 3.362 (3.02), 3.373 (2.1 1 ), 3.390 (2.36), 3.426 (1 .24), 3.434 (1.28), 3.475 (0.79), 3.501 (1 .45), 3.51 1 (1.36), 3.523 (1 .32), 3.568 (2.94), 3.597 (2.89), 3.616 (2.85), 3.632 (4.05), 3.641 (3.10), 3.668 (3.93), 3.693 (3.14), 3.724 (1.45), 3.766 (0.95), 3.789 (1.49), 3.820 (2.1 1 ), 3.844 (2.94), 3.864 (1.49), 3.885 (1 .41 ), 3.917 (1.57), 3.951 (0.83), 3.976 (2.32), 3.997 (2.36), 4.020 (1.86), 4.050 (1.32), 4.080 (1.03), 4.905 (1.98), 4.919 (5.75), 4.962 (1 1.66), 4.994 (2.65), 5.010 (9.22), 5.052 (5.37), 5.266 (2.48), 5.274 (2.32), 5.356 (1 .57), 5.400 (3.18), 5.489 (1.45), 5.526 (1 .20), 7.937 (4.26), 7.943 (4.63), 7.962 (6.78), 7.966 (7.24), 7.985 (4.51 ), 7.990 (4.80), 8.467 (15.71 ), 8.472 (16.00). Beispiel 570
(5RSJRS)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000877_0001
(5RSJRS)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 4 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 82.6 mg gelöst in 4 ml Ethanol/Acetonitril (3:1 ); Injektionsvolumen: 0.30 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IC 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol (50:50); Fluss: 15 ml/min; Temperatur 30°C; UV-Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 34.4 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 36.6mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.237 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IC-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1 .82), -0.008 (12.17), 0.008 (12.50), 0.146
(1.68) , 2.148 (5.04), 2.186 (3.97), 2.215 (3.56), 2.262 (5.38), 2.296 (3.63), 2.327 (3.03), 2.366
(2.69) , 2.665 (5.65), 2.678 (5.51 ), 2.692 (2.89), 2.710 (5.38), 2.946 (8.07), 2.981 (6.45), 3.390 (2.62), 3.434 (1.95), 3.523 (1.82), 3.646 (3.03), 3.668 (4.64), 3.692 (4.91 ), 3.722 (2.29), 3.820
(3.23), 3.845 (3.83), 3.867 (2.08), 3.919 (2.62), 3.976 (1 .88), 4.917 (7.13), 4.956 (1 1.83), 5.012 (6.45), 5.052 (3.03), 5.265 (2.62), 5.396 (4.17), 5.530 (1.95), 7.937 (4.10), 7.943 (4.64), 7.967 (6.79), 7.985 (4.37), 7.991 (4.37), 8.467 (16.00), 8.472 (15.93).
Beispiel 571 (5RSJRS)-2-[(3-Chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbon
(trifluormethyl)-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 1 ; 2 Isomere)
Figure imgf000878_0001
(SRSJRS^-tiS-Chlor-S-fluorpyridin^-y methyö-S-oxo-y-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 253 mol) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (125 mg, 329 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (130 μΙ, 760 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (38.2 mg, 304 mol) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 85.0 mg (72 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.48), -0.008 (4.20), 0.146 (0.46), 1.197 (4.10), 1 .213 (4.14), 1 .229 (0.78), 1.245 (3.16), 1 .260 (4.36), 1.277 (2.13), 1.999 (0.66), 2.073 (6.51 ), 2.127 (2.51 ), 2.158 (4.28), 2.195 (4.66), 2.210 (4.58), 2.224 (5.13), 2.270 (4.30), 2.327 (1.21 ), 2.366 (0.82), 2.643 (1 .61 ), 2.676 (3.50), 2.688 (5.07), 2.699 (2.37), 2.710 (1 .65), 2.720 (2.79), 2.730 (1.89), 2.951 (6.59), 2.982 (5.39), 3.345 (2.13), 3.362 (1.95), 3.393 (1.51 ), 3.437 (0.94), 3.474 (0.54), 3.500 (1 .39), 3.527 (1.00), 3.570 (2.35), 3.596 (2.47), 3.633 (3.26), 3.669 (2.89), 3.688 (2.01 ), 3.723 (1 .47), 3.767 (0.68), 3.790 (1 .05), 3.822 (1.47), 3.848 (1 .99), 3.873 (1.27), 3.887 (1.01 ), 3.921 (1 .05), 3.955 (0.68), 3.980 (1 .85), 3.999 (2.01 ), 4.025 (1 .53), 4.053 (1.05), 4.085 (0.76), 4.922 (1.57), 4.935 (1.67), 4.970 (4.56), 4.975 (4.56), 5.015 (10.99), 5.050 (7.88), 5.060 (9.85), 5.089 (2.65), 5.100 (3.48), 5.266 (2.03), 5.356 (1.19), 5.399 (2.57), 5.489 (1.15), 5.524 (1 .05), 8.1 12 (7.30), 8.1 18 (7.84), 8.133 (7.48), 8.140 (7.86), 8.543 (16.00), 8.549 (15.62). Beispiel 572
(5RSJRS)-2-[(3-Chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbon
(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-3(2H)-on (Isomer 2)
Figure imgf000879_0001
(5RSJRS)-2-[(3-Chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7- (trifluormethyl)-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch 1 ; 2 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 83.0 mg gelöst in 5 ml Iso-Propanol/Acetonitril (1 :1 ); Injektionsvolumen: 0.30 ml; Säule: Daicel Chiraicel® IB 5 μηι, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/lso-Propanol (25:75); Fluss: 15 ml/min; Temperatur 35°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 32.5 mg von Isomer 1 , welches zuerst eluierte, und 32.6 mg von Isomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Isomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 4.109 min, d.e. = 100% [Säule: Daicel Chiraicel® IB-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/lso-Propanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.21 ), -0.008 (9.38), 0.008 (8.1 1 ), 0.146 (1 .05), 0.852 (0.55), 1 .173 (1 .38), 1.235 (2.76), 1 .973 (0.77), 1.999 (0.88), 2.122 (2.70), 2.159 (5.85), 2.195 (4.36), 2.210 (4.08), 2.225 (4.86), 2.240 (4.14), 2.273 (6.68), 2.297 (2.92), 2.322 (2.37), 2.327 (3.20), 2.366 (2.10), 2.523 (7.12), 2.643 (2.37), 2.660 (2.98), 2.665 (2.92), 2.669 (3.70), 2.675 (5.02), 2.688 (5.02), 2.702 (3.31 ), 2.709 (3.09), 2.720 (3.53), 2.734 (2.26), 2.943 (4.91 ), 2.954 (8.61 ), 2.987 (7.50), 3.338 (1.82), 3.348 (2.43), 3.366 (2.32), 3.376 (1 .71 ), 3.394 (2.59), 3.429 (1.99), 3.438 (1 .99), 3.491 (1.38), 3.500 (1 .43), 3.527 (2.04), 3.535 (1 .93), 3.630 (2.70), 3.642 (3.14), 3.671 (3.86), 3.678 (3.42), 3.695 (3.97), 3.723 (3.20), 3.786 (1 .10), 3.821 (2.92), 3.848 (4.14), 3.873 (2.54), 3.907 (1.71 ), 3.922 (2.15), 3.956 (1.27), 3.981 (2.15), 4.013 (1.16), 4.922 (3.42), 4.934 (3.70), 4.970 (9.71 ), 4.983 (4.91 ), 5.010 (1 1 .75), 5.015 (9.82), 5.051 (8.28), 5.060 (10.32), 5.090 (2.76), 5.100 (4.41 ), 5.266 (2.98), 5.394 (4.25), 5.525 (2.15), 8.1 13 (8.17), 8.1 19 (8.77), 8.134 (8.33), 8.140 (8.99), 8.543 (16.00), 8.549 (15.78). Beispiel 573
(5RSJRS)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ;
Racemat)
Figure imgf000880_0001
(SRSJRS^-tiS.S-Difluorpyridin^-y methyö-S-oxo^-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (90.0 mg, 96 % Reinheit, 228 mol) wurde in THF (2.0 ml) vorgelegt und HBTU (1 13 mg, 297 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (120 μΙ, 690 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (39.4 mg, 274 mol) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 68.7 mg (62 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1 .74), 1 .404 (2.01 ), 2.098 (1.04), 2.1 14 (1.19), 2.133 (2.22), 2.144 (2.67), 2.163 (2.48), 2.179 (3.71 ), 2.194 (2.19), 2.209 (2.15), 2.225 (2.01 ), 2.257 (4.64), 2.283 (2.63), 2.328 (0.83), 2.375 (1 .44), 2.394 (2.76), 2.412 (2.48), 2.424 (3.58), 2.441 (3.18), 2.460 (2.18), 2.469 (1.85), 2.524 (2.66), 2.562 (4.10), 2.582 (3.23), 2.602 (2.30), 2.620 (1.20), 2.639 (1 .82), 2.648 (2.48), 2.673 (4.46), 2.683 (6.28), 2.692 (4.09), 2.716 (3.58), 2.724 (3.18), 2.940 (9.27), 2.981 (5.71 ), 3.512 (0.75), 3.531 (1.47), 3.542 (3.00), 3.560 (7.48), 3.580 (5.90), 3.596 (2.96), 3.609 (1.20), 3.626 (0.72), 3.673 (0.89), 3.707 (2.73), 3.746 (4.58), 3.776 (4.66), 3.808 (2.96), 3.844 (1.14), 3.873 (0.81 ), 3.892 (1.79), 3.899 (2.90), 3.917 (7.20), 3.936 (7.09), 3.956 (2.73), 3.962 (1.95), 3.982 (0.81 ), 4.105 (0.92), 4.134 (2.60), 4.146 (0.99), 4.163 (2.09), 4.176 (4.09), 4.204 (3.97), 4.237 (2.24), 4.266 (0.65), 4.925 (5.80), 4.936 (5.21 ), 4.961 (13.01 ), 5.015 (15.41 ), 5.034 (4.96), 5.050 (5.57), 7.938 (4.48), 7.943 (4.78), 7.962 (6.94), 7.966 (7.24), 7.985 (4.63), 7.991 (4.78), 8.465 (16.00), 8.471 (15.52). Beispiel 574
(5RSJRS)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 1 )
Figure imgf000881_0001
(SRSJRS^-tiS.S-Difluorpyridin^-y methyö-S-tiS.S-difluorpyrrolidin-l -y carbonyl]^- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ;
Racemat) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 59.9 mg gelöst in 4 ml Ethanol/Acetonitril (1 :1 ); Injektionsvolumen: 0.20 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IC 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol (50:50); Fluss: 15 ml/min; Temperatur 30°C; UV- Detektion: 210 nm]. Nach der Trennung wurden 27.80 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 27.2 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 1 :
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.483 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IC-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (6.37), 2.179 (2.78), 2.257 (3.92), 2.327 (2.12), 2.366 (2.22), 2.673 (4.20), 2.682 (4.63), 2.710 (3.16), 2.941 (6.80), 2.978 (4.1 1 ), 3.541 (2.22), 3.560 (5.90), 3.580 (4.44), 3.707 (2.22), 3.747 (3.40), 3.776 (3.59), 3.809 (1 .98), 3.899 (2.31 ), 3.917 (5.47), 3.936 (5.24), 3.956 (2.03), 4.133 (1 .89), 4.177 (2.97), 4.204 (2.97), 4.235 (1.79), 4.924 (4.34), 4.961 (9.82), 5.014 (1 1 .66), 5.034 (3.87), 5.052 (4.20), 7.938 (3.82), 7.944 (4.29), 7.967 (6.18), 7.985 (3.73), 7.991 (4.20), 8.465 (16.00), 8.471 (15.24).
Beispiel 575
(5RS,7RS)-2-[(3-Chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ;
Racemat)
Figure imgf000882_0001
(SRSJRS^-tiS-Chlor-S-fluorpyridin^-y methyö-S-oxo-y-itrifluormethy ^.S.S.ej.S- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (100 mg, 253 mol) wurde in THF (3.0 ml) vorgelegt und HBTU (125 mg, 329 mol) und N,N- Diisopropylethylamin (130 μΙ, 760 mol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (43.6 mg, 304 mol) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über praparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 98.5 mg (80 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.073 (6.45), 2.189 (2.26), 2.257 (2.86), 2.328 (1.53), 2.425 (2.10), 2.693 (3.86), 2.736 (2.40), 2.950 (5.52), 2.983 (3.83), 3.541 (1.70), 3.560 (4.29), 3.581 (3.93), 3.598 (1 .83), 3.710 (1.43), 3.745 (2.73), 3.779 (3.03), 3.807 (1 .76), 3.920 (4.22), 3.939 (4.29), 3.958 (1 .66), 4.134 (1.40), 4.178 (2.49), 4.206 (2.23), 4.238 (1 .56), 4.953 (2.89), 4.977 (4.86), 5.017 (12.87), 5.038 (3.29), 5.056 (13.87), 5.097 (4.56), 8.1 13 (6.82), 8.1 19 (7.38), 8.134 (6.69), 8.140 (7.32), 8.540 (16.00), 8.546 (15.67).
Beispiel 576
(5RS,7RS)-2-[(3-Chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000883_0001
(5RSJRS)-2-[(3-Chlor-5-fluoφyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrτolidin-1-yl)carbonyl]-7- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomer 1 ;
Racemat) wurde durch chirale praparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 93.0 mg gelöst in 4 ml Ethanol/Acetonitril (1 :1 ); Injektionsvolumen: 0.20 ml; Säule: Daicel Chiralcel® IC 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol (1 :1 ); Fluss: 15 ml/min; Temperatur 30°C; UV- Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung wurden 40.9 mg von Enantiomer 1 , welches zuerst eluierte, und 38.3 mg von Enantiomer 2, welches später eluierte, isoliert.
Enantiomer 2:
Analytische chirale HPLC: Rt = 1.874 min, e.e. = 100% [Säule: Daicel Chiralcel® IC-3 50 x 4.6 mm; Laufmittel: n-Heptan/Ethanol, 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.1 1 ), -0.008 (16.00), 0.008 (13.37), 0.146 (1.89), 2.266 (3.05), 2.327 (7.16), 2.366 (4.95), 2.669 (6.1 1 ), 2.694 (2.63), 2.710 (3.79), 2.950 (4.84), 2.983 (3.37), 3.559 (3.58), 3.578 (3.05), 3.745 (2.42), 3.775 (2.53), 3.919 (3.47), 3.937 (3.58), 4.178 (2.42), 4.204 (2.32), 4.976 (4.32), 5.016 (10.53), 5.056 (12.21 ), 5.096 (3.79), 8.1 13 (5.89), 8.1 19 (6.1 1 ), 8.134 (5.47), 8.140 (5.89), 8.540 (13.47), 8.546 (12.42).
Beispiel 577
(5S)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000884_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m^
a]pyridin-5-carbonsäure (46.5 mg, 136 μηηοΙ) wurde in THF (1.1 ml) vorgelegt und HBTU (67.0 mg, 177 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (95 μΙ, 680 μmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3- Fluorpyrrolidinhydrochlorid (20.5 mg, 163 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 29.5 mg (53 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.695 (1.26), 1 .734 (2.23), 1 .888 (0.52), 1 .924 (0.76), 1 .999 (0.84), 2.034 (1 .38), 2.047 (1.33), 2.068 (1 .37), 2.088 (1.85), 2.104 (2.27), 2.138 (1.59), 2.221 (0.85), 2.242 (0.78), 2.256 (0.80), 2.270 (1 .14), 2.327 (0.56), 2.569 (1 .57), 2.577 (1.70), 2.591 (1.48), 2.617 (2.57), 2.660 (1.13), 2.670 (0.97), 3.361 (1.30), 3.371 (1 .17), 3.398 (1.01 ), 3.406 (0.99), 3.460 (0.64), 3.468 (0.71 ), 3.495 (0.89), 3.504 (0.86), 3.613 (0.59), 3.630 (2.1 1 ), 3.637 (2.26), 3.654 (2.41 ), 3.666 (1.56), 3.681 (1 .50), 3.698 (1.1 1 ), 3.725 (1 .28), 3.746 (1.94), 3.770 (1.64), 3.784 (1 .49), 3.855 (2.48), 4.703 (1 .17), 4.712 (1.42), 4.719 (1 .49), 4.728 (1.18), 4.762 (1.50), 4.770 (1.68), 4.777 (1.93), 4.786 (1.45), 5.017 (16.00), 5.260 (1 .25), 5.384 (1 .52), 5.391 (1 .57), 5.512 (0.89), 8.059 (5.28), 8.742 (5.83), 8.917 (5.45).
Beispiel 578
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin
5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000885_0001
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m^
a]pyridin-5-carbonsäure (130 mg, 380 μmol) wurde in THF (3.1 ml) vorgelegt und HBTU (187 mg, 494 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1 .1 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3R,4S)-3,4- Difluorpyrrolidinhydrochlorid (60.0 mg, 418 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 28.1 mg (17 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .89), -0.008 (14.86), 0.008 (16.00), 0.146 (1.81 ), 1.739 (0.46), 2.025 (0.59), 2.073 (1.52), 2.327 (1.60), 2.332 (1 .26), 2.366 (1.09), 2.523 (5.09), 2.575 (1.14), 2.614 (1.22), 2.670 (2.02), 2.674 (1.52), 2.710 (1 .26), 3.684 (0.55), 3.729 (0.46), 4.825 (1.09), 5.020 (5.09), 8.061 (1 .56), 8.740 (1.73), 8.915 (1.52).
Beispiel 579
(5S)-5-[(3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000885_0002
(5S)-3-Oxo-2-{[5-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]m^
a]pyridin-5-carbonsäure (130 mg, 380 μηηοΙ) wurde in THF (3.1 ml) vorgelegt und 1- [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (187 mg, 494 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (200 μΙ, 1.1 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3,3-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (60.0 mg, 418 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 32.6 mg (20 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1 .49), -0.008 (1 1.08), 0.008 (1 1.23), 0.146 (1.49), 1.656 (1.12), 1.735 (1.37), 2.009 (1.73), 2.072 (2.13), 2.088 (0.97), 2.327 (2.00), 2.366 (1.46), 2.425 (1.28), 2.571 (3.49), 2.582 (2.49), 2.596 (2.37), 2.615 (2.76), 2.670 (2.31 ), 2.710 (1.09), 3.534 (1.70), 3.553 (2.55), 3.568 (1.28), 3.670 (1.31 ), 3.703 (1 .49), 3.738 (1.24), 3.769 (1.85), 3.783 (1.12), 3.801 (1.85), 3.827 (0.79), 3.895 (0.64), 3.913 (1 .46), 3.939 (1.00), 3.958 (0.76), 3.990 (0.91 ), 4.032 (0.82), 4.058 (0.52), 4.150 (0.49), 4.184 (0.82), 4.208 (0.88), 4.776 (1.15), 4.792 (1.70), 4.801 (1.15), 4.848 (1 .24), 4.863 (1 .64), 4.872 (1 .18), 5.019 (16.00), 8.060 (5.25), 8.741 (5.22), 8.918 (4.80).
Beispiel 580
(5S)-2-[(3-Chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000886_0001
(5S)-2-[(3-Chlor-5-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pyridin-5-carbonsäure (150 mg, 459 μηηοΙ) wurde in THF (3.4 ml) vorgelegt und 1- [Bis(dimethylamino)methylen]-1 H-benzotriazol-1-ium-3-oxidhexafluorophosphat (226 mg, 597 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (240 μΙ, 1.4 mmol) wurden anschließend zugegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde (3S)-3-Fluorpyrrolidinhydrochlorid (63.4 mg, 505 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Aceton itril/Wasser- Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 42.7 mg (23 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (3.94), 0.008 (3.64), 0.146 (0.42), 1 .243 (0.46), 1 .258 (0.46), 1 .726 (1 .88), 1.894 (0.48), 2.016 (0.71 ), 2.073 (16.00), 2.094 (1.03), 2.264 (0.57), 2.327 (1 .25), 2.366 (0.69), 2.578 (1 .45), 2.621 (0.53), 2.669 (1 .25), 2.710 (0.67), 3.359 (0.42), 3.405 (0.48), 3.501 (0.46), 3.628 (1 .23), 3.651 (1.19), 3.680 (0.77), 3.724 (0.91 ), 3.746 (1.03), 3.769 (0.83), 3.790 (0.67), 3.857 (1 .37), 4.680 (0.65), 4.695 (0.79), 4.705 (0.65), 4.736 (0.79), 4.745 (0.89), 4.751 (1.01 ), 4.761 (0.77), 4.940 (1.21 ), 4.980 (3.19), 5.016 (1.88), 5.026 (2.16), 5.056 (0.63), 5.065 (0.87), 5.257 (0.65), 5.388 (0.85), 5.509 (0.51 ), 8.101 (1.66), 8.107 (1 .82), 8.122 (1.78), 8.129 (1.84), 8.546 (3.25), 8.553 (3.19).
Beispiel 581
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000887_0001
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin- 5-carbonsäure (185 mg, 596 μηηοΙ) wurde in THF (5.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde HBTU (294 mg, 775 μηηοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (520 μΙ, 3.0 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde (S)-(+)-3-Fluorpyrrolidin Hydrochlorid (89.9 mg, 716 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Hydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/ mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 38.2 mg (17 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.60), 1.706 (9.68), 1 .715 (10.82), 1.847 (1 .79), 1 .857 (1.68), 1 .871 (1 .71 ), 1.883 (2.85), 1 .893 (2.55), 1.968 (2.44), 1 .994 (4.47), 2.029 (2.47), 2.050 (4.18), 2.067 (6.02), 2.084 (5.61 ), 2.103 (5.56), 2.120 (2.96), 2.134 (3.42), 2.187 (0.87), 2.220 (2.22), 2.236 (2.79), 2.266 (3.12), 2.328 (1 .19), 2.366 (1.08), 2.463 (1 .87), 2.565 (7.46), 2.570 (7.65), 2.61 1 (2.82), 2.670 (1.19), 2.710 (0.98), 2.882 (1.1 1 ), 3.268 (1 .90), 3.286 (2.96), 3.342 (2.25), 3.357 (2.12), 3.366 (2.25), 3.393 (2.47), 3.401 (2.58), 3.455 (1 .84), 3.464 (1.87), 3.490 (2.55), 3.499 (2.52), 3.610 (1.68), 3.628 (7.08), 3.653 (7.89), 3.661 (6.07), 3.679 (4.53), 3.688 (3.47), 3.720 (4.04), 3.741 (5.88), 3.770 (3.93), 3.778 (3.88), 3.785 (4.18), 3.819 (0.81 ), 3.855 (7.62), 4.664 (3.72), 4.674 (4.66), 4.680 (4.75), 4.690 (3.69), 4.721 (4.61 ), 4.730 (5.37), 4.736 (6.07), 4.746 (4.61 ), 4.887 (6.07), 4.925 (14.56), 4.976 (9.90), 5.015 (4.15), 5.257 (3.66), 5.382 (4.91 ), 5.388 (5.13), 5.510 (2.74), 7.924 (4.47), 7.930 (4.66), 7.948 (7.65), 7.953 (7.86), 7.972 (4.58), 7.978 (4.69), 8.465 (16.00), 8.471 (15.38).
Beispiel 582
(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)- (Diastereomerengemisch; 8 Isomere)
Figure imgf000888_0001
(5RS,7RS)-3-Oxo-7-(trifluormethyl)-2-{[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-2,3,5,6,7,8- hexahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-5-carbonsäure (Diastereomerengemisch; 4 Isomere) (259 mg, 92 % Reinheit, 581 μηηοΙ) wurde in THF (5.3 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde HBTU (286 mg, 755 μηιοΙ) und N,N-Diisopropylethylamin (300 μΙ, 1.7 mmol) zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde rel-(3R,4R)-3,4-Difluorpyrrolidinhydrochlorid (100 mg, 697 μηηοΙ) zugeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und organischen Phasen wurden dreimal mit gesättigter wässriger Hydrogencarbonate und 1 N wässrige Salzsäure gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/ mit 0.1 % Ameisensäure)- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 31 1 mg (97 % d. Th., Diastereomerengemisch, 8 Isomere) Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.56 und 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.18), 0.008 (1 .10), 1 .171 (2.12), 1 .194 (15.97), 1.210 (16.00), 2.073 (1 .12), 2.200 (0.77), 2.216 (1 .54), 2.229 (1.70), 2.254 (1 .42), 2.289 (0.48), 2.451 (1 .81 ), 2.489 (6.72), 2.564 (1 .85), 2.690 (0.88), 2.701 (0.92), 2.729 (1.49), 2.739 (1.37), 2.769 (1 .51 ), 2.895 (0.95), 2.933 (0.63), 2.975 (1.58), 2.985 (2.01 ), 3.014 (1.57), 3.023 (1.95), 3.501 (0.87), 3.627 (0.56), 3.661 (0.78), 3.676 (1.06), 3.729 (0.55), 3.754 (2.19), 3.795 (0.53), 3.825 (0.69), 3.863 (0.48), 3.982 (0.54), 4.050 (0.44), 4.094 (1.10), 4.126 (0.41 ), 4.157 (0.66), 4.192 (0.96), 4.225 (0.54), 4.256 (0.68), 4.289 (0.48), 4.985 (1 .04), 5.021 (0.69), 5.052 (8.26), 5.107 (1 .17), 5.1 18 (1.1 1 ), 5.322 (0.83), 5.440 (1.32), 5.457 (1 .10), 5.549 (0.50), 7.920 (10.95), 7.923 (10.77), 7.945 (0.58), 8.147 (2.92), 8.646 (4.33), 8.678 (0.41 ).
Beispiel 583
(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-
(Isomer 3)
Figure imgf000889_0001
(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 8 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 31 1 mg gelöst in 2.5 ml Acetonitril und 2.5 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.1 ml; Säule: Daicel Chiralcel OX-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 70:30; Fluss: 40 ml/min; Temperatur 35°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung, wurden 4 Hauptdiastereomeren isoliert. (82 mg von Diastereomerengemisch (Isomer 1 und Isomer 2), welches zuerst eluiert, 46.7 mg von Isomer 3, welches als zweites eluiert, und 39.4 mg von Isomer 4, welches zuletzt eluiert)
Isomer 3:
Analytische chirale HPLC: Rt = 2.63 min, d.e. = 99% [Säule: Daicel Chiralpak® IA-3, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), -0.008 (6.67), 0.008 (6.52), 0.146 (0.70), 1 .100 (0.43), 1 .243 (3.42), 1.258 (3.30), 1 .273 (2.09), 2.163 (0.64), 2.198 (1 .62), 2.214 (1.45), 2.228 (1.77), 2.256 (2.75), 2.291 (1.16), 2.327 (1 .57), 2.366 (1.16), 2.669 (1 .88), 2.700 (1 .71 ), 2.709 (1.19), 2.729 (2.70), 2.739 (2.26), 2.768 (2.75), 2.91 1 (1.01 ), 2.974 (2.41 ), 3.012 (1.65), 3.023 (1.36), 3.675 (2.52), 3.71 1 (0.52), 3.752 (4.38), 3.947 (0.90), 3.980 (1 .10), 4.050 (0.81 ), 4.083 (1.10), 4.190 (1.71 ), 4.223 (1.39), 4.255 (1.80), 4.288 (1.19), 5.051 (15.10), 5.105 (3.13), 5.1 17 (2.84), 5.323 (1.16), 5.439 (2.29), 5.549 (1 .13), 7.919 (16.00), 7.923 (15.77), 8.645 (5.74).
Beispiel 584
(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-2-{[6-
(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-
(lsomer 4)
Figure imgf000890_0001
(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-Difluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-2-{[6- (trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 8 Isomere) wurde durch chirale präparative HPLC getrennt [Probenvorbereitung: 31 1 mg gelöst in 2.5 ml Acetonitril und 2.5 ml Ethanol; Injektionsvolumen: 0.1 ml; Säule: Daicel Chiralcel OX-H 5 μηη, 250 x 20 mm; Laufmittel: n- Heptan/Ethanol 70:30; Fluss: 40 ml/min; Temperatur 35°C; UV-Detektion: 220 nm]. Nach der Trennung, wurden 4 Hauptdiastereomeren isoliert. (82 mg von Diastereomerengemisch (Isomer 1 und Isomer 2), welches zuerst eluiert, 46.7 mg von Isomer 3, welches als zweites eluiert, und 39.4 mg von Isomer 4, welches zuletzt eluiert)
Isomer 4:
Analytische chirale HPLC: Rt = 3.25 min, d.e. = 96.7% [Säule: Daicel Chiralpak® IA-3, 50 x 4.6 mm; Laufmittel: i-Hexan/Ethanol 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.148 (0.80), -0.008 (5.80), 0.008 (5.01 ), 0.146 (0.89), 1 .243 (4.40), 1 .259 (4.16), 1.273 (2.95), 2.224 (3.88), 2.327 (1.96), 2.367 (1 .68), 2.670 (2.85), 2.710 (1.82), 2.726 (2.15), 2.736 (2.95), 2.767 (1 .73), 2.986 (2.95), 3.022 (2.1 1 ), 3.626 (1 .50), 3.728 (1.22), 3.755 (1 .96), 3.791 (1.08), 3.823 (1 .96), 3.860 (1.08), 3.993 (1 .22), 4.094 (2.71 ), 4.125 (1.22), 4.155 (1 .92), 4.190 (1.03), 4.983 (2.99), 5.045 (7.77), 5.051 (8.05), 5.322 (1.08), 5.456 (1 .73), 5.589 (1.12), 7.919 (16.00), 7.923 (15.20), 8.645 (5.80).
Beispiel 585
(5S,8SR)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-8-hydroxy- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000891_0001
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (46.0 mg, 121 μηιοΙ) und Cer(IV)sulfat (240 mg, 724 μηηοΙ) wurden in tert-Butanol (160 μΙ) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässrige Schwefelsäure (160 μΙ, 3.0 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Es wurde erneut Cer(IV)sulfat (240 mg, 724 μηηοΙ) und 1 N wässrige Schwefelsäure (160 μΙ, 3.0 mmol) zugegeben und für weitere über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Der Feststoff wurde abgesaugt und das Filtrat dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Phenomenex, 5μηι Kieselgel, 21 .2mm x 100mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die Produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 4.40 mg (9 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.735 (4.24), 2.100 (3.29), 2.327 (1 1 .14), 2.366 (8.63), 2.669 (9.73), 2.709 (6.27), 3.636 (5.65), 3.751 (4.08), 3.770 (4.08), 3.860 (5.33), 4.485 (7.84), 4.717 (3.29), 4.772 (3.92), 4.931 (4.08), 4.971 (10.04), 5.015 (7.53), 5.056 (3.76), 5.256 (2.82), 5.383 (4.86), 5.743 (10.82), 5.755 (1 1 .29), 7.945 (4.55), 7.964 (7.53), 7.993 (3.92), 8.479 (16.00).
Beispiel 586
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-8,8-difluor-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000892_0001
Unter Argon, im Teflonkolben: (5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 - yl)carbonyl]-6,7-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion (79.4 mg, 88 % Reinheit, 170 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (3.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (67 μΙ, 510 μηηοΙ) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 53.6 mg (72 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (1.43), -0.007 (16.00), 0.006 (9.20), 0.1 16 (1.20), 2.292 (2.63), 2.340 (1.37), 2.358 (2.34), 2.361 (2.74), 2.365 (2.23), 2.440 (2.40), 2.518 (1.89), 2.522 (1.49), 2.566 (1.14), 2.580 (0.86), 2.593 (0.63), 2.631 (1 .43), 2.635 (1.94), 2.639 (1.31 ), 3.563 (2.29), 3.578 (3.77), 3.593 (2.17), 3.705 (1.14), 3.732 (1 .26), 3.766 (0.69), 3.792 (1.37), 3.818 (1.20), 3.825 (1.03), 3.831 (0.97), 3.846 (1.66), 3.861 (0.69), 3.893 (0.69), 3.908 (1.54), 3.923 (0.86), 3.929 (0.97), 3.944 (0.40), 4.027 (0.40), 4.050 (0.86), 4.061 (0.46), 4.072 (0.57), 4.085 (0.69), 4.107 (0.46), 4.159 (0.51 ), 4.183 (0.69), 4.203 (0.74), 4.961 (1.71 ), 5.036 (2.40), 5.047 (1.37), 5.068 (6.91 ), 5.078 (10.06), 5.1 10 (1.49), 7.284 (5.09), 7.301 (5.37), 7.953 (5.37), 7.958 (5.26), 7.970 (4.97), 7.975 (5.03), 8.590 (6.57), 8.594 (6.34).
Beispiel 587
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-8,8-difluor-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000893_0001
Unter Argon: (5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-6,7- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion (37.1 mg, 63 % Reinheit, 61.5 mol) wurde in Dichlormethan (1 .7 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (39 μΙ, 290 μηηοΙ) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 12.4 mg (48 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (1.40), -0.007 (15.46), 0.006 (8.74), 0.1 17 (1.13), 1.058 (0.72), 1.067 (0.90), 1.072 (1.35), 1 .087 (0.77), 1 .097 (0.81 ), 1.104 (0.77), 1 .1 12 (1.26), 1.1 19 (1.35), 1.126 (1.13), 1.133 (0.95), 1 .165 (0.68), 1 .179 (0.86), 1.190 (0.86), 1 .273 (1.62), 1.345 (0.41 ), 2.224 (2.07), 2.237 (2.07), 2.303 (3.38), 2.312 (3.29), 2.358 (3.06), 2.361 (3.65), 2.365 (2.66), 2.405 (1.31 ), 2.428 (2.57), 2.518 (1.94), 2.522 (1 .22), 2.631 (1.76), 2.635 (2.52), 2.639 (1 .67), 3.313 (10.05), 3.955 (1.58), 3.978 (1 .80), 4.003 (1.53), 4.026 (1 .58), 4.201 (0.81 ), 4.216 (0.86), 4.227 (0.77), 4.248 (1.53), 4.260 (1.53), 4.272 (1 .40), 4.283 (1.31 ), 4.302 (0.90), 4.315 (0.77), 4.328 (0.68), 4.360 (0.95), 4.381 (1.76), 4.403 (1 .76), 4.430 (1.85), 4.451 (1.04), 4.574 (0.77), 4.589 (0.90), 4.618 (0.81 ), 4.642 (1.31 ), 4.654 (1 .26), 4.682 (0.90), 4.698 (0.86), 4.705 (0.86), 4.727 (3.43), 4.735 (6.58), 5.040 (1 .31 ), 5.071 (16.00), 5.080 (7.53), 5.1 12 (0.86), 5.373 (1.13), 5.429 (1.13), 5.487 (1.13), 5.537 (0.99), 5.543 (1 .08), 7.292 (7.12), 7.309 (7.44), 7.953 (4.91 ), 7.956 (4.96), 7.970 (4.64), 7.973 (4.60), 8.288 (15.95), 8.583 (5.09), 8.589 (7.35), 8.595 (4.60).
Beispiel 588
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-8^
tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000894_0001
Unter Argon: (5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-6,7- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion (67.3 mg, 163 mol) wurde in Dichlormethan (7.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (86 μΙ, 650 μηηοΙ) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Es wurden erneut Diethylaminoschwefeltrifluorid (86 μΙ, 650 μηηοΙ) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichloromethan verdünnen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es in Ethylacetat aufgelöst. Die organische Phase wurde mit 1 N wässrige Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 13.6 mg (19 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (2.27), 0.008 (12.80), 1 .348 (3.47), 1.504 (5.73), 1.908 (2.27), 2.271 (6.53), 2.327 (7.60), 2.366 (6.13), 2.670 (4.40), 2.710 (4.93), 3.553 (5.33), 3.573 (8.67), 3.591 (4.53), 3.694 (3.07), 3.729 (3.47), 3.783 (4.00), 3.814 (4.27), 3.900 (4.00), 4.035 (2.00), 4.197 (2.00), 4.950 (4.40), 5.028 (3.73), 5.076 (2.27), 5.1 17 (12.40), 5.133 (12.27), 5.169 (2.67), 7.969 (4.67), 7.975 (4.80), 7.999 (6.40), 8.015 (4.40), 8.484 (16.00), 8.490 (15.07).
Beispiel 589
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-8,8-difluor-5-{[(3S)-3-fl
yl]carbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000895_0001
Unter Argon, im Teflonkolben: (5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3- fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6,7-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion (75.0 mg, 162 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (10 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (1 10 μΙ, 810 μηηοΙ) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die Organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, 10pm, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Aceton itril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 55.5 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (4.35), 0.008 (3.90), 0.147 (0.51 ), 1 .168 (0.96), 1 .185 (1 .97), 1.203 (0.91 ), 1 .292 (0.86), 1.310 (1.87), 1 .328 (0.81 ), 2.012 (0.46), 2.1 17 (1.57), 2.150 (1 .92), 2.251 (1.57), 2.282 (2.38), 2.332 (4.56), 2.346 (3.09), 2.366 (3.80), 2.407 (1.37), 2.447 (1 .82), 2.524 (4.86), 2.670 (1 .77), 2.710 (1.77), 3.349 (1 .62), 3.394 (1.1 1 ), 3.421 (1.1 1 ), 3.483 (0.91 ), 3.519 (1.1 1 ), 3.614 (0.76), 3.639 (3.44), 3.667 (3.49), 3.696 (2.28), 3.732 (1.06), 3.755 (1 .52), 3.777 (2.43), 3.799 (2.13), 3.823 (1.47), 3.887 (3.04), 3.900 (1.06), 3.910 (0.96), 3.918 (1.06), 4.925 (2.13), 4.984 (2.63), 5.274 (1.82), 5.299 (16.00), 5.348 (0.76), 5.406 (2.03), 5.527 (1.16), 8.531 (7.49), 8.916 (7.59).
Beispiel 590
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3,3-difluorpy
difluor-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000896_0001
Unter Argon, im Teflonkolben: (5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-[(3,3- difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-6,7-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3,8(2H,5H)-dion (65.0 mg, 48 % Reinheit, 65.0 μηηοΙ) wurde in Dichlormethan (2.0 ml) bei Raumtemperatur vorgelegt. Anschließend wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (26 μΙ, 200 μηηοΙ) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Es wurde erneut Diethylaminoschwefeltrifluorid (26 μΙ, 200 μηηοΙ) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Es wurde erneut Diethylaminoschwefeltrifluorid (86 μΙ, 650 μηηοΙ) zugegeben und bei 40°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 14). Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 4.00 mg (12 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (16.00), 0.146 (3.40), 2.327 (13.00), 2.366 (8.00), 2.669 (12.60), 2.710 (6.60), 3.576 (4.00), 5.305 (13.80), 8.531 (6.80), 8.915 (5.60).
Beispiel 591
(5S,8RS)-2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-8-hydroxy- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000897_0001
(58)-2-[(6-ΟΐΊΐοφγή(1ϊη-3-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-5-[(3,3-(1ϊίΙυοφγΓτοΝ(1ϊη-1 -γΙ)θ3Γ οηγΙ]-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (100 mg, 244 μηιοΙ) und Cer(IV)sulfat (486 mg, 1 .46 mmol) wurden in tert-Butanol (330 μΙ) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässriger Schwefelsäure (330 μΙ, 6.1 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 66.9 mg (90 % Reinheit, 60 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+ Beispiel 592
(5S,8RS)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-8- hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000897_0002
(5S)-2-[(5-Chlor-3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 -yl]carbonyl}-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (95.7 mg, 229 mol) und Cer(IV)sulfat (456 mg, 1 .37 mmol) wurden in tert-Butanol (310 μΙ) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässriger Schwefelsäure (310 μΙ, 5.7 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 51.7 mg (86 % Reinheit, 47 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+ Beispiel 593
(5S,8RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 - yl]carbonyl}-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000898_0001
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (685 mg, 1 .53 mmol) und Cer(IV)sulfat (3.05 g, 9.18 mmol) wurden in tert-Butanol (2.0 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässrige Schwefelsäure (2.0 ml, 38 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Der Feststoff wurde abgesaugt und das Filtrat dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 30mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure )-Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 93.8 mg (13 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.95), -0.008 (1 1.35), 1 .747 (4.47), 1.844 (3.91 ), 2.136 (3.53), 2.268 (3.44), 2.328 (4.00), 2.365 (5.86), 2.669 (3.26), 2.710 (3.81 ), 3.485 (2.05), 3.613 (4.09), 3.639 (5.30), 3.655 (5.02), 3.755 (4.00), 3.865 (4.84), 4.502 (7.53), 4.512 (7.26), 4.727 (3.35), 4.783 (4.00), 4.794 (3.72), 5.1 17 (3.44), 5.156 (15.35), 5.171 (8.47), 5.180 (10.33), 5.221 (3.07), 5.256 (3.35), 5.381 (4.56), 5.513 (2.51 ), 5.748 (10.05), 5.760 (10.05), 6.606 (1 .49), 8.501 (16.00), 8.915 (14.88).
Beispiel 594 (5S,8RS)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyrid^
yl)carbonyl]-8-hydroxy-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on
(Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000899_0001
(5S)-2-{[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyr
5,6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (630 mg, 95 % Reinheit, 1.28 mmol) und Cer(IV)sulfat (2.56 g, 7.71 mmol) wurden in tert-Butanol (1.7 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässrige Schwefelsäure (1.7 ml, 32 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 20 Stunden bei 70°C gerührt. Es wurde erneut 1 N wässrige Schwefelsäure (1.7 ml, 32 mmol) zugegeben und für weitere über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Der Feststoff wurde abgesaugt und das Filtrat dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Chromatorex C18, Ι Ομηη, 125mm x 40mm; Laufmittel: (Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure)-Gradient). Die Produkthaitigen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und es wurden 58.7 mg (9 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.45), -0.008 (10.12), 0.008 (9.85), 1.424 (2.44), 1.445 (1.90), 1.742 (3.98), 1.815 (3.07), 1 .898 (2.80), 2.132 (2.26), 2.327 (4.43), 2.366 (5.06), 2.405 (3.25), 2.669 (2.89), 2.709 (3.34), 3.521 (4.16), 3.540 (7.32), 3.560 (4.34), 3.658 (2.44), 3.692 (2.53), 3.725 (2.71 ), 3.758 (2.89), 3.791 (4.07), 3.819 (3.07), 3.916 (3.07), 3.996 (1.81 ), 4.188 (2.17), 4.212 (1.90), 4.501 (6.51 ), 4.797 (3.07), 4.807 (2.98), 4.884 (2.98), 5.123 (2.26), 5.163 (15.82), 5.176 (16.00), 5.217 (2.62), 5.763 (1 1.30), 5.775 (1 1 .39), 8.505 (14.73), 8.914 (13.02).
Beispiel 595
(5S,8RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-8-hydroxy- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000900_0001
(58)-2-[(5-ΟήΙοφγή(1ϊη-2-γΙ)ΓτΐΘίΐΊγΙ]-5-[(3,3-(1ϊίΙυοφγΓτοΝ(1ϊη-1-γΙ)θ3Γ οηγΙ]-5,6,7,8- tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4!3-a]pyridin-3(2H)-on (174 mg, 74 % Reinheit, 324 μηιοΙ) und Cer(IV)sulfat (645 mg, 1 .94 mmol) wurden in tert-Butanol (430 μΙ) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässrige Schwefelsäure (430 μΙ, 8.1 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Der Feststoff wurde abgesaugt und das Filtrat dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 103 mg (85 % Reinheit, 65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
Beispiel 596
(5S,8RS)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-8-hydroxy-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000900_0002
(5S)-2-[(5-Chlorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3-fluorazetidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (166 mg, 98 % Reinheit, 445 μηιοΙ) und Cer(IV)sulfat (887 mg, 2.67 mmol) wurden in tert-Butanol (590 μΙ) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässrige Schwefelsäure (590 μΙ, 1 1 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Der Feststoff wurde abgesaugt und das Filtrat dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 48.1 mg (84 % Reinheit, 24 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
Beispiel 597
(5S,8RS)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-8-hydroxy- 5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (Diastereomerengemisch; 2 Isomere)
Figure imgf000901_0001
(5S)-2-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl]-5-[(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on (226 mg, 567 μηιοΙ) und Cer(IV)sulfat (1.13 g, 3.40 mmol) wurden in tert-Butanol (770 μΙ) bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurde 1 N wässrige Schwefelsäure (770 μΙ, 770 μηηοΙ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 gestellt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 1 16 mg (49 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1 .097 (3.87), 1 .1 10 (1.22), 1 .135 (4.05), 1 .157 (1.27), 1 .175 (2.34), 1 .193 (1.34), 1.227 (16.00), 1.736 (6.08), 1 .768 (0.64), 1.797 (0.65), 1 .845 (0.62), 1 .858 (0.55), 1 .880 (1 .03), 1.892 (0.81 ), 1 .939 (0.47), 1.959 (0.47), 1 .988 (4.06), 2.328 (0.69), 2.359 (0.53), 2.378 (0.68), 2.407 (0.68), 2.425 (0.68), 2.448 (0.57), 2.570 (0.72), 2.589 (0.50), 3.518 (0.78), 3.538 (1 .26), 3.559 (0.77), 3.653 (0.55), 3.687 (0.65), 3.722 (0.49), 3.758 (0.71 ), 3.790 (0.95), 3.812 (0.72), 3.914 (0.65), 3.940 (0.50), 3.991 (0.42), 4.002 (0.53), 4.021 (1.25), 4.038 (1.17), 4.056 (0.42), 4.186 (0.45), 4.388 (1 .59), 4.486 (1.30), 4.495 (1 .21 ), 4.776 (0.62), 4.786 (0.63), 4.853 (0.63), 4.863 (0.64), 4.940 (0.71 ), 4.978 (2.02), 5.018 (2.18), 5.056 (0.84), 5.280 (0.84), 5.294 (0.72), 5.757 (2.51 ), 5.769 (2.47), 5.780 (0.44), 5.794 (0.41 ), 7.940 (0.81 ), 7.945 (0.83), 7.964 (1 .33), 7.968 (1.37), 7.987 (0.86), 7.993 (0.84), 8.446 (0.74), 8.452 (0.75), 8.477 (3.04), 8.483 (2.64).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vivo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Abkürzungen und Akronyme:
ATP Adenosintriphosphat
COPD Chronisch-Obstruktive Lungenerkrankung
LPS Lipopolysaccharid
PGP Prolin-Glycin-Prolin
Poly(l:C) Polyinosin-Polycytidylsäure B-1 Biochemischer humaner Prolyl Endopeptidase (PREP) Assav zur Identifizierung von Inhibitoren der PREP-Aktivität unter Benutzung eines fluoreszent markierten Substrats
Prinzip des Assays:
Der enzymatische Umsatz des fluoreszenten Peptidsubstrats wurde anhand der Messung der Fluoreszenzintensität beobachtet. Die Enzymaktivität wurde durch die Ermittlung der Anfangssteigung in der Fluoreszenzzunahme bestimmt. Verbindungen, die PREP inhibieren, wurden anhand der Verringerung der Anfangssteigung im Vergleich zu einem Reaktionsansatz ohne Testverbindung identifiziert.
Aktivitätsbestimmunq:
I C5o-Werte wurden durch die Auftragung der prozentualen PREP-Aktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz durch Interpolation ermittelt.
Assavbeschreibunq: Zu rekombinanter volle-Länge humaner Prolyl Endopeptidase (PREP, R&D-Systems, 4308- SE; Endkonzentration z.B. 0.4 nM, Volumen: 25 μΙ) in Reaktionspuffer (50 mM Tris-HCI, pH 7.5; 150 mM NaCI; 0.13 % BSA, 5 mM EDTA, 3 mM GSH, 0.005% Brij-35) wurde eine Testverbindung (in DMSO, in einem passenden Endkonzentrationsbereich von 1 nM bis 30 μΜ, Volumen: 1 μΙ) in einer Vertiefung einer 384-well-Mikrotiterplatte zugegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe des Substrats Z-Gly-Pro-AMC (Endkonzentration 50 μΙ; Z = Carboxybenzyl; AMC = 7-Amino-4-methylcoumarin, Volumen: 25 μΙ) gestartet. Der Fortschritt der PREP Reaktion wurde durch Messung der Fluoreszenzintensität in einem Tecan SAFIRE II Plattenspektrophotometer über einen Zeitraum von 60 min bei 32°C beobachtet (Anregungswellenlänge: 360 nm, Emissionswellenlänge: 465 nm).
In der folgenden Tabelle B-1 sind die so erhaltenen I Cso-Werte aus dem humanem Prolylendopeptidase Assay für individuelle Ausführungsbeispiele der Erfindung zusammengestellt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestim- mungen):
Tabelle B-1
Figure imgf000903_0001
Figure imgf000903_0002
Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
21 6.90E-09 42 1.45E-09
22 4.20E-08 43 1.90E-09
23 4.95E-09 44 2.10E-09
24 4.90E-09 45 1.60E-09
25 7.60E-10 46 9.50E-10
26 7.30E-10 47 1.60E-09
27 1 .28E-09 48 5.00E-09
28 2.40E-08 49 1.75E-09
29 1 .20E-09 50 1.20E-08
30 1 .60E-09 51 8.90E-10
31 2.90E-09 52 4.60E-09
32 1 .48E-09 53 7.10E-10
33 7.70E-09 54 1.30E-09
34 7.50E-09 55 1.40E-09
35 1 .50E-08 56 5.60E-09
36 3.65E-09 57 4.10E-09
37 8.30E-10 58 4.00E-09
38 1 .00E-09 59 1.22E-08
39 5.50E-10 60 1.85E-08
40 5.20E-09 61 1.60E-08
41 1 .30E-08 62 2.00E-09 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
63 7.40E-10 84 5.70E-09
64 9.40E-10 85 2.10E-09
65 1 .85E-09 86 1.00E-09
66 3.80E-10 87 1.17E-09
67 8.70E-09 88 2.70E-10
68 3.90E-09 89 1.30E-09
69 2.10E-07 90 9.80E-09
70 1 .10E-08 91 2.30E-09
71 7.10E-10 92 3.00E-09
72 8.30E-10 93 6.00E-09
73 1 .50E-09 94 5.70E-08
74 4.75E-09 95 9.00E-09
75 1 .10E-09 96 7.40E-09
76 3.80E-10 97 6.50E-09
77 4.80E-09 98 2.57E-07
78 6.00E-09 99 1.27E-08
79 6.70E-09 100 7.90E-09
80 1 .60E-08 101 3.05E-09
81 8.40E-10 102 2.50E-10
82 1 .75E-09 103 1.60E-10
83 2.10E-09 104 4.60E-10 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
105 1.05E-08 126 2.84E-08
106 1.70E-09 127 4.35E-08
107 2.10E-09 128 4.60E-08
108 1.50E-10 129 1.00E-08
109 2.10E-10 130 5.05E-08
110 3.20E-10 131 1.07E-07
111 4.10E-10 132 1.41E-07
112 1.59E-09 133 1.45E-07
113 4.20E-10 134 7.90E-08
114 1.95E-09 135 3.45E-08
115 1.10E-09 136 1.17E-09
116 3.00E-09 137 1.30E-07
117 3.15E-09 138 1.00E-09
118 5.60E-09 139 8.70E-10
119 1.40E-09 140 1.60E-08
120 9.60E-09 141 8.30E-10
121 4.30E-09 142 2.55E-09
122 1.02E-08 143 1.31E-08
123 1.20E-08 144 1.70E-09
124 1.40E-08 145 1.27E-08
125 2.50E-08 146 9.30E-10 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
147 7.00E-08 168 4.10E-09
148 2.13E-08 169 3.15E-08
149 2.50E-09 170 9.00E-08
150 5.80E-10 171 6.30E-09
151 2.60E-10 172 6.30E-09
152 3.80E-08 173 5.85E-09
153 3.60E-08 174 1.15E-09
154 7.90E-07 175 7.00E-09
155 2.10E-07 176 4.45E-07
156 6.90E-08 177 6.90E-09
157 1 .30E-09 178 1.30E-09
158 8.90E-09 179 6.00E-07
159 1 .60E-08 180 3.20E-09
160 3.20E-08 181 2.48E-08
161 3.70E-08 182 3.75E-08
162 1 .30E-07 183 1.09E-07
163 2.80E-09 184 4.50E-09
164 3.70E-09 185 3.70E-10
165 8.90E-10 186 1.25E-09
166 2.20E-08 187 1.02E-07
167 5.65E-08 188 9.10E-1 1 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
189 3.40E-08 210 2.70E-10
190 1 .30E-10 21 1 1.50E-10
191 2.80E-09 212 4.10E-1 1
192 3.20E-10 213 7.70E-10
193 4.20E-10 214 2.00E-10
194 3.75E-10 215 5.30E-10
195 6.90E-10 216 5.60E-10
196 4.00E-10 217 1 .20E-9
197 2.35E-07 218 3.30E-9
198 1 .03E-09 219 7.30E-9
199 5.90E-08 220 1.50E-09
200 4.55E-07 221 9.80E-07
201 5.45E-09 222 1.10E-09
202 1 .90E-08 223 4.15E-10
203 8.20E-10 224 5.60E-10
204 3.20E-07 225 2.30E-10
205 1 .00E-08 226 3.60E-09
206 1 .20E-09 227 2.40E-08
207 4.20E-09 228 2.20E-09
208 1 .50E-08 229 3.40E-10
209 5.50E-09 230 2.30E-09 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
231 4.80E-08 252 3.10E-09
232 4.00E-07 253 1.20E-07
233 2.03E-07 254 3.05E-08
234 1 .20E-07 255 1.51 E-08
235 6.80E-09 256 1.70E-09
236 1 .40E-09 257 5.95E-10
237 9.40E-10 258 9.15E-08
238 7.30E-08 259 1.70E-08
239 1 .12E-08 260 2.60E-09
240 4.20E-09 261 1.00E-09
241 5.80E-09 262 7.90E-07
242 2.00E-09 263 2.80E-09
243 6.23E-10 264 2.55E-09
244 1 .10E-08 265 1.30E-09
245 6.90E-09 266 5.10E-09
246 1 .30E-09 267 2.30E-09
247 9.10E-07 268 2.30E-08
248 1 .20E-08 269 4.20E-09
249 8.30E-10 270 2.00E-09
250 9.20E-10 271 1.10E-09
251 3.40E-09 272 6.95E-10 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
273 7.60E-09 295 1.20E-08
274 5.90E-09 296 1 .80E-7
275 1 .15E-09 297 1.15E-07
276 3.60E-09 298 2.40E-08
278 3.30E-09 299 3.50E-09
279 4.85E-10 300 1 .90E-8
280 3.80E-09 301 1.95E-08
281 2.20E-09 302 4.95E-08
282 1 .50E-08 303 3.50E-08
283 6.20E-09 304 3.50E-08
284 3.00E-09 305 1.40E-08
285 1 .30E-09 306 2.15E-07
286 9.85E-08 307 9.85E-08
287 2.30E-08 308 1.25E-07
288 1 .60E-08 309 6.40E-08
289 1 .17E-07 310 1.50E-08
290 8.20E-08 31 1 3.00E-08
291 9.65E-08 312 8.90E-09
292 3.70E-08 313 4.00E-09
293 8.50E-08 314 1.40E-09
294 2.00E-08 315 1.40E-09 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
316 2.60E-09 337 7.50E-09
317 4.10E-10 338 1.50E-09
318 5.18E-07 339 4.90E-10
319 6.30E-10 340 4.80E-10
320 6.90E-10 341 3.70E-09
321 9.30E-10 342 1.75E-09
322 9.40E-10 343 7.90E-09
323 9.60E-10 344 5.30E-10
324 1 .20E-09 345 6.40E-09
325 1 .50E-09 346 4.20E-09
326 1 .50E-09 347 4.80E-09
327 1 .90E-09 348 3.80E-09
328 4.10E-09 349 1.45E-09
329 4.30E-09 350 3.50E-10
330 4.90E-09 351 1.60E-09
331 6.80E-10 352 3.20E-10
332 3.90E-09 353 2.30E-09
333 2.10E-09 354 1.90E-08
334 2.95E-09 355 1.30E-09
335 1 .05E-09 356 3.00E-10
336 6.60E-10 357 4.30E-10 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
358 6.80E-1 1 379 2.50E-09
359 1 .10E-09 380 2.10E-09
360 8.10E-10 381 5.50E-09
361 1 .20E-09 382 5.90E-09
362 1 .35E-09 383 8.55E-09
363 2.30E-09 384 1.10E-08
364 2.90E-08 385 1.80E-09
365 2.30E-09 386 9.40E-10
366 2.10E-09 387 3.40E-09
367 4.25E-10 388 5.75E-10
368 9.00E-09 389 1.45E-09
369 1 .30E-08 390 1.35E-08
370 1 .00E-09 391 8.65E-09
371 1 .20E-09 392 4.60E-10
372 1 .30E-09 393 1.40E-09
373 1 .35E-07 394 2.80E-08
374 5.15E-08 395 1.60E-09
375 2.60E-09 396 6.00E-09
376 4.10E-10 397 6.90E-09
377 6.86E-09 398 1.19E-09
378 2.60E-09 399 1.55E-09 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
400 4.55E-10 421 9.10E-10
401 3.40E-09 422 6.30E-10
402 2.70E-09 423 1.85E-09
403 1 .89E-07 424 3.80E-10
404 2.33E-09 425 3.50E-08
405 2.25E-10 426 6.93E-09
406 3.60E-09 427 1.10E-09
407 1 .35E-09 428 5.30E-08
408 4.60E-10 429 3.70E-09
409 1 .40E-08 430 1.10E-09
410 7.70E-09 431 9.95E-10
41 1 2.50E-09 432 1.30E-10
412 3.00E-09 433 3.10E-09
413 1 .90E-09 434 2.40E-09
414 7.90E-10 435 2.65E-09
415 5.40E-09 436 4.70E-09
416 3.40E-09 437 7.10E-09
417 1 .80E-08 438 1.68E-09
418 2.24E-09 439 2.20E-09
419 8.80E-10 440 7.15E-10
420 1 .70E-09 441 2.00E-09 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
442 1 .00E-09 463 2.25E-10
443 6.10E-10 464 5.10E-10
444 1 .90E-10 465 2.10E-09
445 7.60E-10 466 4.10E-10
446 7.30E-10 467 4.90E-10
447 1 .40E-09 468 1.40E-09
448 6.15E-10 469 7.95E-10
449 5.55E-09 470 8.20E-10
450 1 .10E-09 471 4.25E-10
451 1 .10E-09 472 2.45E-10
452 1 .30E-09 473 1.70E-10
453 3.75E-10 474 3.60E-10
454 6.30E-1 1 475 3.30E-10
455 7.70E-10 476 7.80E-10
456 2.70E-10 477 2.10E-10
457 1 .32E-09 478 2.65E-09
458 5.10E-10 479 2.50E-08
459 2.00E-10 480 5.20E-10
460 1 .70E-10 481 2.75E-08
461 6.25E-10 482 2.80E-09
462 2.85E-10 483 2.10E-09 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
484 2.95E-10 505 1.40E-09
485 4.30E-09 506 1.20E-09
486 4.65E-10 507 9.40E-10
487 7.25E-10 508 9.10E-10
488 1 .50E-10 509 7.00E-10
489 1 .10E-10 510 5.35E-10
490 3.80E-10 51 1 3.65E-10
491 4.40E-10 512 1.50E-10
492 5.20E-10 513 1.30E-10
493 3.20E-10 514 6.10E-1 1
494 9.10E-10 515 5.90E-10
495 1 .65E-08 516 4.20E-09
496 1 .80E-08 517 9.50E-10
497 1 .80E-10 518 1.50E-08
498 4.40E-10 519 1.40E-09
499 1 .10E-07 520 1.70E-09
500 5.15E-09 521 4.40E-10
501 2.55E-08 522 1.50E-09
502 4.10E-09 523 2.85E-08
503 2.00E-09 524 2.90E-09
504 1 .80E-09 525 1.52E-08 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human) Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
526 3.80E-10 547 4.30E-10
527 1 .20E-09 548 3.10E-8
528 7.20E-10 549 3.60E-8
529 9.60E-10 550 1 .80E-8
530 2.20E-10 551 4.80E-7
531 3.00E-09 552 6.40E-9
532 3.40E-08 553 5.75E-7
533 4.40E-10 554 1 .00E-8
534 1 .23E-09 555 5.40E-10
535 5.10E-09 556 6.30E-10
536 9.60E-09 557 3.20E-9
537 8.80E-09 558 1 .90E-9
538 8.20E-10 559 3.50E-8
539 8.50E-10 560 4.30E-10
540 2.70E-08 561 3.70E-10
541 6.30E-08 562 1 .33E-9
542 9.40E-08 563 3.30E-10
543 3.35E-08 564 4.40E-9
544 4.40E-09 565 1 .50E-9
545 6.70E-10 566 4.10E-9
546 5.70E-10 567 2.70E-9 Prolylendopeptidase Prolylendopeptidase
Beispiel Beispiel
(human) (human)
Nr. Nr.
IC50 [mol/l] IC50 [mol/l]
568 6.20E-10 580 4.30E-10
569 8.50E-10 581 3.00E-10
570 5.70E-10 582 1 .40E-7
571 1.10E-9 583 9.70E-7
572 1.40E-9 584 5.00E-8
573 5.90E-9 585 4.30E-10
574 5.20E-9 586 1 .40E-8
575 7.40E-9 587 6.40E-9
576 8.70E-9 588 1 .80E-8
577 5.90E-10 589 3.50E-10
578 2.30E-9 590 3.90E-9
579 1.10E-9
B-2 Biochemischer muriner Prolyl Endopeptidase (PREP) Assay
Aktivitätsbestimmunq:
I C5o-Werte wurden durch die Auftragung der prozentualen PREP-Aktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz durch Interpolation ermittelt.
Mausgehirnhomogenat Präparation:
Maushirn aus BalbC Mäusen in 0.8 ml eines Gemisches aus 100mM Natrium-Phosphat (pH 7.0) sowie 3 mM Dithiothreitol wurde im OmniBead Ruptor 4x25sec homogenisiert. Das erhaltene Homogenat wurde 20 min bei 13000 Upm und 4°C zentrifugiert. Der aliquotierte Überstand wurde bei -80°C eingefroren.
Assaybeschreibung: Mausgehirnhomogenat wurde 1 :100 verdünnt in einem Reaktionspuffer (50 mM Tris-HCI, pH 7,5; 150 mM NaCI; 0,13 % BSA, 5 mM EDTA, 3 mM GSH, 0,005% Brij-35) und 25 μΙ von der Lösung wurden in eine Vertiefung einer 384-well-Mikrotiterplatte gegeben. Eine Testverbindung (in DMSO, in einem passenden Endkonzentrationsbereich von z.B. 1 nM bis 30 μΜ, Volumen: 1 μΙ) wurde zugegeben. Die Reaktion wird durch Zugabe des Substrats Z- Gly-Pro-AMC (Endkonzentration 50 μΜ; Z = Carboxybenzyl; AMC = 7-Amino-4- methylcoumarin, Volumen: 25 μΙ) gestartet. Der Fortschritt der PREP Reaktion wurde durch Messung der Fluoreszenzintensität in einem geeigneten Plattenspektrometer über einen Zeitraum von z.B. 60 min bei 32°C beobachtet (Anregungswellenlänge: 360 nm, Emissionswellenlänge: 465 nm).
In der folgenden Tabelle 1 sind die so erhaltenen ICso-Werte aus dem KDR- und dem PDGFRß-Kinase-Assay für individuelle Ausführungsbeispiele der Erfindung zusammengestellt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):
B-3 Wirksamkeit von PREP-Inhibitoren in Zigarettenrauch-exponierten Mäusen
Die Eignung der erfindungsgemäßen Substanzen für die Behandlung/Prophylaxe der genannten Krankheiten kann in folgendem Tiermodell gezeigt werden.
Material und Methoden:
Mäuse: Stamm: BALB/C, Herkunft: Charles River Niederlande, Geschlecht: männlich, Alter: 8 bis 10 Wochen, Gewicht: 25 g, n = 21 .
Vehikel: Solutol, EtOH, Water (S: 40 %, EtOH 10 %, Water 50 % (v/v))
Für die Verabreichung von PREP-Inhibitoren per Schlundsonde wurden diese in dem oben beschriebenen Vehikel gelöst (c = 3750 μg ml).
Die Mäuse wurden in drei Gruppen zu je sieben Tieren eingeteilt und folgendermaßen behandelt:
Gruppe 1 : keine Rauchexposition (Raumluft), zweimal täglich 200 μΙ Vehikel ohne Wirkstoff
Gruppe 2: Rauchexposition, zweimal täglich 200 μΙ Vehikel ohne Wirkstoff
Gruppe 3: Rauchexposition, zweimal täglich 200 μΙ Vehikel mit Wirkstoff (jeweils 30 mg/kg)
Rauchexposition:
Zur Exposition mit Zigarettenrauch wurden die Tiere der Gruppen 2 und 3 (die Tiere der Gruppe 1 erfuhren keine Rauchexposition und verblieben in den Haltungskäfigen) zweimal täglich in eine Expositionskammer mit einem Gesamtvolumen von 52 Litern eingebracht, die durch Trenngitter in 16 Einzelkäfige eingeteilt war. Dabei wurden die Tiere, die gruppenweise gehalten wurden (7 Tiere pro Käfig), zur Berauchung in jeweils einen Einzelkäfig der Expositionskammer eingebracht (7 Tiere pro Käfig). Zwischen den zweimal täglichen Expositionen wurde eine rauchfreie Zeit von 5 Stunden gelegt. Insgesamt wurden die Tiere an fünf aufeinanderfolgenden Tagen beraucht. Zigaretten wurden jeweils paarweise verbrannt. Der Hauptstromrauch der Zigaretten wurde in die Expositionskammer eingeleitet.
Die Rauchexposition wurde nach folgenden Schema durchgeführt:
• Tag 1 : 1 . Berauchung: 2 mal 2 Zigaretten, 2. Berauchung: 3 mal 2 Zigaretten
• Tag 2: 1 . Berauchung: 4mal 2 Zigaretten, 2. Berauchung: 5 mal 2 Zigaretten · Tag 3: 1 . Berauchung: 6 mal 2 Zigaretten, 2. Berauchung: 7 mal 2 Zigaretten
• Tage 4 und 5: 1 . und 2. Berauchung: jeweils 7 mal 2 Zigaretten
Die Behandlung der Tiere mit PREP-Inhibitoren bzw. Vehikel wurde 15 Minuten vor der ersten Berauchung am Tag 1 begonnen. Im Folgenden erhielten die Tiere zweimal täglich im Abstand von 8 Stunden PREP-Inhibitoren bzw. Vehikel in der oben beschriebenen Dosierung.
Am Tag 6 wurden die Tiere durch die intraperitoneale Gabe von 150 mg/kg Pentobarbital (Euthesate®) getötet. Die Tracheen wurden freipräpariert und zur Einführung von Kanülen eingeschnitten. Über diese Kanülen wurden die Lungen viermal mit 37 °C warmer, physiologischer Kochsalzlösung gespült. Die Zellen dieser jeweils vier Fraktionen der Broncho- Alveolären Lavage-Flüssigkeit (BALF) wurden bei 4 °C bei 400 xg für 5 Minuten zentrifugiert. Im Anschluss wurden die Zellpellets vereinigt und in jeweils 150 μΙ physiologischer Kochlösung (4 °C) resuspendiert. Im Anschluss an die Färbung mit Türk'scher Lösung wurden die Gesamtzahl der Zellen lichtmikroskopisch gezählt. Zur Quantifizierung der neutrophilen Granulozyten (kurz: Neutrophile) wurden die Zellen auf Objektträger transferiert (Cytospin) und mit DiffQuick (Dade A.G., Düdingen, Switzerland) gefärbt. Abschließend wurden Neutrophile, Makrophagen und Lymphozyten gezählt und die relativen Anteile an der zuvor bestimmten Gesamtzahl berechnet. Zur Bestimmung der PGP-Konzentration in der BALF wurden jeweils 200 μΙ des Überstandes der ersten BALF-Fraktion mit Bestatin versetzt (Endkonzentration: 1 mM) und bis zur Messung bei -20 °C gelagert.
Quantifizierung von PGP in der Broncho-Alveolären Lavage-Flüssigkeit (BALF)
PGP wurde nach der Methode von Hardison et al. [Hardison et al., J. Immunol. 2009, 182:4423-4431] unter Verwendung folgender Ausrüstung bestimmt: ESI-LC-MS/MS (Shimadzu HPLC, Columbia, MA, USA) mit einem Finnigan TSQ quantum discovery Max Quarupole Massenspektrometer in Verbindung mit Elektrospray-Wärmeionisation (Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA, USA) und einer Atlantis dC18 Säule (100 mm 2.1 mm, dp = 3 μηι, Waters Chromatography, Milford, MA, USA) bzw. einer Atlantis pre-column Vorsäule (10 mm x 2.1 mm, dp = 3 μηη, Waters).
B-4 Reinigung, Kristallalisation, und Einkristallstrukturbestimmunq von PREP (Schwein) im Komplex mit Beispielen 26, 108, 113, 157, 237, 358 und 454
Abkürzungen:
GST = Glutathion-S-Transferasen
IPTG = Isopropyl-ß-D-thiogalactopyranosid
OD600 = Optical Density at 600 nM
TRIS-HCI = Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid
EDTA = Ethylendiamintetraessigsäure
DTT = Dithiothreitol
PAGE = Polyacrylamidgelelektrophorese
TEV = Tobacco Etch Virus
SEC = Size Exclusion Chromatography (Größenausschlussverfahren)
FPLC = Fast protein liquid chromatography
NaCI = Natriumchlorid
PEG = Polyethylenglycol
MES = 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure
DMSO = Dimethylsulfoxid
CCD = Charge Coupled Device
4.1 Expression und Reinigung von PREP
Expressionsystem:
Aufbau eines E. coli Expressionsvektor zur Herstellung von GST-PREP (Schwein) - Uniprot Nummer P23687
Der verwendete PREP (Schwein) Expressionsvektor (basiert auf pET-22b) kodiert für ein Fusionsprotein bestehend aus GST-Tag, attB1 -5# (Gateway, Invitrogen), TEV-Spaltstelle, PREP (Schwein) Region (1 -710) und attB2-3#, (Gateway, Invitrogen).
E. coli Expression im Bioreaktor:
Der E. coli-Stamm BL21 DE3 wurde mit obigem Expressionsvektor transformiert und durch Ampicillinselektion ein stabiler Stamm etabliert. Dieser transformierte Stamm wurde zur Expression in einen 10 L Bioreaktor (Satorius) eingesetzt. Die Bedingungen für den Bioreaktorlauf waren: Circle grwo Medium, Inkubation für 16 h bei 17°C eingesetzt, Induktion mit 500 μΜ IPTG bei OD600, 200 g/mL Ampicillin).
Reinigung von PREP (Schwein):
Das E. coli Pellet aus 9 L Bioreaktorkultur wurden in 200 ml_ Lysepuffer (50 mM TRIS-HCI pH 7,5; 150 mM NaCI; 5mM EDTA; 5mM DTT) suspendiert, mit 20 μΙ_ Benzonase (Roche) versetzt und im einem Microfluidizer (3 x 900 bar) aufgeschlossen. Die Lösliche Fraktion des Lysats (Zentrifugation 100.000 x g 40 min, 4 °C) wurde für die weitere chromatographische Reinigung eingesetzt.
In einer anschließenden Affinitätschromatographie wurde eine Glutathionmatrix (Protino GST/4B) mit der löslichen Lysatfraktion inkubiert, hierdurch wurde das GST-PREP (Schwein) an die Matrix gebunden, mit Lysepuffer (50 mM Tris HCl pH 7,5; 150 mM NaCI; 5mM EDTA; 5mM DTT und Puffer A (50 mM TRIS-HCI pH 7,5; 150 mM NaCI; 1 mM EDTA; 1 mM DTT) gewaschen. Anschließend wurde das Fusionsprotein GST-PREP (Schwein) mit Puffer B (50 mM Tris HCl pH 7,5; 150 mM NaCI; 1 mM EDTA; 15 mM Glutathion; 1 mM DTT) eluiert. Die Elutionsfraktionen wurden im Coomassie/PAGE analysiert und die Fraktionen des Elutionspeaks mit GST-PREP (Schwein) wurden vereinigt. (Ausbeute 172 mg Fusionsprotein aus 9 L E. coli Kultur).
Zur Abspaltung des GST-Tags wurde eine Inkubation mit TEV Protease in Lösung während der Dialyse durchgeführt. Hierzu wurde das gereinigte GST-PREP (Schwein) (172 mg) mit TEV Protease (In-Haus-Produktion) im Verhältnis TEV:Fusionprotein von 1 :50 w/w versetzt und in einem Dialysesystem (SlideA-Lyzer cut off 10.000 Da) gegen 2 x 2 Liter Puffer A dialysiert (17 h, 6 °C). Mittels Coomassie/PAGE wurde der Spaltansatz analysiert und eine 90 % Umsetzung ermittelt.
In einer weiteren Säulen-Affinitätschromatographie mit Glutathionmatrix (Protino GST/4B) wurde aus dem Spaltansatz im Durchlauf das Protein PREP (Schwein) (ohne GST-Tag) isoliert (1 10 mg) und mittels einer Ultrafiltrationeinheit (Amicon Ultra millipore 50 kDa cut off) zur weiteren Verarbeitung konzentriert.
Anschließend wurde eine Größenausschluss-Chromatographie durchgeführt um die Monomerfraktion von PREP (Schwein) zu isolieren. Hierzu wurde eine Superdex S200 26/60 Säule (GE) mit SEC-Puffer (50 mM Tris HCl pH 7,5; 150 mM NaCI; 1 mM EDTA; 1 mM DTT) verwendet. Die finalen Proben wurden aliquotiert (1 mL), in flüssigem Stickstoff schockgefroren und bei -80 °C gelagert. Lagerpuffer: 50 mM Tris-Cl pH 7,5; 150 mM NaCI; 1 mM EDTA)
Finale Konzentration PREP (Schwein): 3,24 mg/mL, 20 mL, 64,8 mg total, Ausbeute aus 9L E. coli Kultur 7,2 mg/L Um PREP (Schwein) aus dem Lagerpuffer (siehe oben) in den Kristallisations-Puffer (10mM TRIS-HCI pH7,5; 100mM NaCI) zu überführen, wurde eine Umpufferung mittels einer FPLC Anlage mit einer Entsalzungssäule DS26/10 (bei 6 °C) und anschließender Konzentrierung (Ultrafiltrationseinheit Millipore UFC 905096, 50.000 Da cut off) durchgeführt.
4.2 Komplexbildunq und Kristallisation von PREP (Schwein)
Das Protein pig PREP lag bei einer Konzentration von ~34mg/ml in 10mM Tris bei pH=7,5 und 100mM NaCI vor. Die Proteinlösung wurde jeweils mit DMSO Lösungen der Beispielverbindungen versetzt, so dass eine Endkonzentration der Beispielverbindugnen von 4mM im Proteinpuffer vorlag. Die Protein-komplexlösung wurde für mindestens 3 Stunden bei 4°C auf einem Schüttler inkubiert und die Lösung anschließend 5 Minuten zentrifugiert. Messbare Einkristalle konnten mit Hilfe der der hanging-drop Methode bei 20°C erhalten werden. Hierzu wurden gleiche Volumina der Proteinlösung und der Reservoirlösung (13-15% PEG8000, 0,2M Magnesiumacetat-tetrahydrat, 0,1 M MES bei pH=6,25) zusammen pipettiert und mit Kristallkeimen von pig PREP versetzt. Kristalle von pig PREP entstehen meist über Nacht.
4.3 Datensammlung und Prozessierung
Ein optisch gut aussehender Einkristall wurde für sehr kurze Zeit in einer Lösung mit 13-15% PEG8000, 0,2M Magnesiumacetat-tetrahydrat, 0,1 M MES bei pH=6,25 und 20% Glycerol gegeben und anschliessend in flüssigen Stickstoff schockck-gefroren. Die Kristalle der Beispiele [237, 108, 1 13] wurden auf einem Rigaku 007HF Generator der Firma Rigaku bei 100K und einer Wellenlänge von 1 .5418Ä vermessen. Als Detektionsgerät diente ein Pilatus 2K Zähler. Die Daten wurden mit dem Programm HKL3000 prozessiert. Die Kristalle der Beispiele [358, 454, 157, 026] sind auf einem Bruker Proteum System bei 100K und einer Wellenlänge von 1 .5418Ä vermessen wurden. Als Detektionsgerät diente ein CCD Zähler. Die Daten wurden mit dem Programm SAINT integriert und mit dem Programm SADABS skaliert (beide enthalten im Bruker Proterum Programm Paket).
Die Kristalle kristallierten in der orthorhombischen Raumgruppe P2(1 )2(1 )2(1 ) mit einem Molekül in der asymetrischen Einheit. 4.3 Struktur Bestimmung und Verfeinerung
Die Struktur von PREP (Schwein) konnte mit der Methode des molekeularen Ersatzes (Molecular Replacement) mit einer weiteren internen Struktur als Suchmodell und dem Programm MOLREP (CCP4 Programmpaket) gelöst werden. Alle Beispiele [xxx] wurden mit Hife des Programms Discovery Studio als 3D Modell erzeugt und mit dem Programm PRODRG wurde ein Parameterfile erzeugt. Alle Beispiele wurden manuell in die jeweiligen Elektronendichte plaziert und im Programm COOT in der Elektronendichte minimiert. Die weitere Verfeinerung erfolgte iterativ mit den Programmen REFMAC5.5 und COOT (beide CCP4 Programmpaket). Daten und Verfeinerungsstatistiken aller Beispiele sind in den Tabellen B 2-8 zusammengefasst.
Tabelle B-2-8: Datensammlungs und Verfeinerungsstatistken für pig PREP im Komplex mit Beispielen 237, 358, 454, 108, 1 13, 157 und 26.
Beispiel 237
Wellenlänge [Ä] 1 ,5418
Auflösung [Ä] 50,00-1 ,67
Reflexe (beobachtet/gern ittelt) 313006 / 91758
Vollständigkeit [%]a 98,4 (94,5)
l/sa 43,3 (4,2)
Rmerge3 0 0,042 (0,174)
Raumgruppe P2(1 )2(1 )2(1 )
Zellparameter [Ä]
a 70,844
b 99,754
c 1 1 1 ,326
RcrystC 0,156
Rfreed 0,194
Wilson Temperaturfaktor [Ä2] 23,1
RMSD Bindungslängen [Ä]e 0,03
RMSD Bindungswinkel [°] 2,495
Beispiel 358
Wellenlänge [Ä] 1 ,5418
Auflösung [A] 74,17-1 ,72
Reflexe (beobachtet/gemittelt) 585565 / 82393
Vollständigkeit [%]a 97,4 (93,2)
l/sa 23,1 (2,4)
a,b
^merge 0,045 (0,419)
Raumgruppe P2(1 )2(1 )2(1 )
Zellparameter [A]
a 70,799
b 99,485
c 1 1 1 ,289
^cryst 0,177
Rfree0' 0,215
Wilson Temperaturfaktor [Ä2] 29,4
RMSD Bindungslängen [A]e 0,029
RMSD Bindungswinkel [°] 2,41 Beispiel 454
Wellenlänge [Ä] 1,5418
Auflösung [Ä] 73,86- 1,95
Reflexe (beobachtet/gern ittelt) 521863/56951
Vollständigkeit [%]a 99,0 (94,4) l/sa 21,1 (2,6)
Figure imgf000924_0001
Raumgruppe P2(1)2(1)2(1)
Zellparameter [Ä]
a 70,662 b 98,967 c 110,958
Figure imgf000924_0002
Rfreed 0,207
Wilson Temperaturfaktor [Ä2] 28,6
RMSD Bindungslängen [A]e 0,024
RMSD Bindungswinkel [°] 2,223
Beispiel 108
Wellenlänge [Ä] 1,5418
Auflösung [Ä] 74,88 - 2,20
Reflexe (beobachtet/gern ittelt) 186219/40375
Vollständigkeit [%]a 96,9 (88,4) l/sa 19,4 (2,9)
Figure imgf000924_0003
Raumgruppe P2(1)2(1)2(1)
Zellparameter [A]
a 71,542 b 100,758 c 111,916
Figure imgf000924_0004
Wilson Temperaturfaktor [Ä2] 21,7
RMSD Bindungslängen [A]e 0,016
RMSD Bindungswinkel [°] 1,714
Beispiel 113
Wellenlänge [Ä] 1,5418 Auflösung [A] 74,73- 1,80
Reflexe (beobachtet/gern ittelt) 185943/ 68415 Vollständigkeit [%]a 91,7 (85,7) l/sa 9,7 (3,6)
R a,b
merge 0,090 (0,312)
Raumgruppe P2(1)2(1)2(1) Zellparameter [Ä]
a 71,383 b 100,533 r. 111,728
^cryst 0,248
Rfree* 0,289
Wilson Temperaturfaktor [Ä2] 24,0 RMSD Bindungslängen [Ä]e 0,028 RMSD Bindungswinkel [°] 2,536
Beispiel 157
Wellenlänge [Ä] 1,5418
Auflösung [Ä] 74,58- 1,70
Reflexe (beobachtet/gern ittelt) 440687 / 86834
Vollständigkeit [%]a 98,2 (92,0) l/sa 16,1 (3,9) a.b
r merge 0,063 (0,328)
Raumgruppe P2(1)2(1)2(1)
Zellparameter [A]
a 71,183 b 100,38 c 111 ,434 r^cryst 0,180
Rfree0' 0,220
Wilson Temperaturfaktor [A2] 18,25
RMSD Bindungslängen [Ä]e 0,028
RMSD Bindungswinkel [°] 2,403
Beispiel 26
Wellenlänge [Ä] 1,5418
Auflösung [A] 73,92 - 2,30
Reflexe (beobachtet/gern ittelt) 146137 / 33493
Vollständigkeit [%]a 94,7 (67,8) l/sa 17,8(5,5)
Rmerge3'" 0,059 (0,104)
Raumgruppe P2(1)2(1)2(1) Zellparameter [Ä]
a 70,675 b 99,198
c 1 10,862
cryst 0.158
free 0,233
Wilson Temperaturfaktor [Ä2] 29,37
RMSD Bindungslängen [A]e 0,019
RMSD Bindungswinkel [°] 1 ,920
Die Werte in Klammern sind für die äußerste Auflösungsschale
Rmerge = Ihkl |lhki - <lhki>| / Ihkl <lhw>; Ihki ist die Intensität der Reflexe hkl und <lhki> ist
der Mittelwert von mehrfach gemessenen Intensitäten
Rcryst — Σ | Fobs" Fcalcj / Σ Fobs; Fobs and Fcaic sind die beobachteten und berechneten
Structurfaktoren
5% Testset
RMSD, root mean Square deviation vom Paramterset der idealen Bindungsgeometrie
4.4 Absolutstrukturbestimmunq von Beispiel 237 in PREP (Schwein)
Der Komplex von pig-PREP mit Beispiel 237 kristallisiert mit einem Molekül in der asymetrischen Einheit. Die Stereochemie von Beispiel 237 wird eindeutig durch die Kenntnis der Stereochemie des Proteins pig PREP bestimmt. In Beispiel 237 liegt an den Stereozentren C31 und C2 eindeutig die S-Konfiguration vor, am C6 liegt R-Konfiguration vor (Abbildung 1 ).
Struktur aus Beispiel 237: (5S,7R)-5-{[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]carbonyl}-7-(trifluormethyl)-2- {[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on mit der folgenden Formel
Figure imgf000926_0001
4.5 Absolutstrukturbestimmung von Beispiel 358 in PREP (Schwein
Der Komplex von pig-PREP mit Beispiel 358 kristallisiert mit einem Molekül in der asymetrischen Einheit. Die Stereochemie von Beispiel 358 wird eindeutig durch die Kenntnis der Stereochemie des Proteins pig PREP bestimmt. In Beispiel 358 liegt an beiden Stereozentren C26 und C2 eindeutig die S-Konfiguration vor (Abbildung 2).
Struktur aus Beispiel 358: (5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-{[1 -(4- methoxyphenyl)cyclopropyl]methyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on mit der folgenden Formel
Figure imgf000927_0001
4.6 Absolutstrukturbestimmunq von Beispiel 454 in PREP (Schwein
Der Komplex von pig-PREP mit Beispiel 454 kristallisiert mit einem Molekül in der asymetrischen Einheit. Die Stereochemie von Beispiel 454 wird eindeutig durch die Kenntnis der Stereochemie des Proteins pig PREP bestimmt. In Beispiel 454 liegt an beiden
Stereozentren C25 und C6 eindeutig die S-Konfiguration vor (Abbildung 3).
Struktur aus Beispiel 454: (5S)-2-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1 - yl]carbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on mit der folgenden Formel
Figure imgf000927_0002
4.7 Absolutstrukturbestimmung von Beispiel 108 in PREP (Schwein
Der Komplex von pig-PREP mit Beispiel 108 kristallisiert mit einem Molekül in der asymetrischen Einheit. Die Stereochemie von Beispiel 108 wird eindeutig durch die Kenntnis der Stereochemie des Proteins pig PREP bestimmt. In Beispiel 108 liegt am Stereozentren C8 eindeutig die S-Konfiguration vor (Abbildung 4).
Struktur aus Beispiel 108: (2-{[(1 S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-fluorethyl]amino}-7-methoxy-1 ,3- benzoxazol-5-yl)[(2S,5S)-5-(2-hydroxyethyl)— methylmorpholin-4-yl]methanon mit der folgenden Formel
(5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(1 !3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)-5!6!7!8-tetrahydro[1 !2!4]triazolo[4,3- a]pyridin-3(2H)-on
Figure imgf000928_0001
4.8 Absolutstrukturbestimmunq von Beispiel 1 13 in PREP (Schwein
Der Komplex von pig-PREP mit Beispiel 1 13 kristallisiert mit einem Molekül in der asymetrischen Einheit. Die Stereochemie von Beispiel 1 13 wird eindeutig durch die Kenntnis der Stereochemie des Proteins pig PREP bestimmt. In Beispiel 1 13 liegt am Stereozentren C3 eindeutig die S-Konfiguration vor (Abbildung 5).
Struktur aus Beispiel 1 13: (5S)-5-[(3-Fluorazetidin-1-yl)carbonyl]-2-(4-methylbenzyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on mit der folgenden Formel
Figure imgf000929_0001
4.9 Absolutstrukturbestimmunq von Beispiel 157 in PREP (Schwein
Der Komplex von pig-PREP mit Beispiel 157 kristallisiert mit einem Molekül in der asymetrischen Einheit. Die Stereochemie von Beispiel 157 wird eindeutig durch die Kenntnis der Stereochemie des Proteins pig PREP bestimmt. In Beispiel 157 liegt am Stereozentren C1 eindeutig die S-Konfiguration vor (Abbildung 6).
Struktur aus Beispiel 157: (5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-2,5,6,7- tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1 -c][1 ,2,4]triazol-3-on mit der folgenden Formel
Figure imgf000929_0002
4.10 Absolutstrukturbestimmung von Beispiel 26 in PREP (Schwein
Der Komplex von pig-PREP mit Beispiel 26 kristallisiert mit einem Molekül in der asymetrischen Einheit. Die Stereochemie von Beispiel 26 wird eindeutig durch die Kenntnis der Stereochemie des Proteins pig PREP bestimmt. In Beispiel 26 liegt am Stereozentren C3 eindeutig die S-Konfiguration vor (Abbildung 7).
Struktur aus Beispiel 26: (5S)-2-(4-Methylbenzyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)-5,6,7,8- tetrahydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on mit der folgenden Formel
Figure imgf000930_0001
Literatur B-4:
Emsley P. et al. (2010) Acta Cryst. D66:486-501 Evans P.R, (2005) Acta Cryst. D62, 72-82 Long et al. F (2008) Acta Cryst. D64, 125-132
Murshudo G.N. et al. (1997) Acta Cryst. D53, 240-255
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiurmstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung: 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml_ orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungs-'gemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösunq:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchlorid-Lösung, Glucose-'lösung 5 % und/oder PEG 400-Lösung 30 %) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektions-'behältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000932_0001
für (Ci-C4)-Alkylen oder CD2 steht,
wobei (Ci-C4)-Alkylen mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000932_0002
steht, worin
n für 0 oder 1 steht,
p für 0 oder 1 steht,
q für 1 oder 2 steht,
wobei
#1 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1 -yl-Ringes markiert,
* die Verknüpfung zu R1 markiert,
für -CR6R7-, #2-CR6R7-CR8R9-**, #2-CR6=CR8-** oder #2-CR6R7-CR8R9- CR10 11.** steht, wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H- 1 ,2,4-triazol-1-yl-Ringes markiert, wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden,
oder
R6 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden,
R8 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor, Hydroxy, Mono-(Ci- C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden,
oder
R7 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden,
R10 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor, Hydroxy, Mono-(Ci- C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden,
R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkoxy, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl, (C3-C5)-Cycloalkyl-aminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfanyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonimidoyl, (Ci-C4)-Cycloalkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)- alkylamino substituiert ist,
oder
wobei Phenyl mit (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Heterocyclyl oder 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin Phenyl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Heterocycyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3- C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C3-C5)-Cycloalkyl-aminocarbonyl, (C1-C4)- Alkylsulfanyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonimidoyl, (C1-C4)- Cycloalkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)- alkylaminosulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
worin Phenyl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
oder
wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)- Heterocyclyl anneliert sein kann,
worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl und (C3-C7)-Heterocycyl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000935_0001
steht, wobei
#3 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
r für 0 oder 1 steht,
Z für O, NR18, S, SO, S02 oder CR14AR14B steht,
worin R14A für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkoxy, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy, Amino, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
?14B für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl, steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
R18 für Wasserstoff oder Methyl steht,
?12 für Wasserstoff, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Acetyl oder Formyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy oder bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
worin Acetyl mit Hydroxy oder bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein kann,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
oder
R12 und R13 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R13 und R14A zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl- oder Cyclobutyl -Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
wobei R13, R14A und R14B für Wasserstoff stehen, wenn R12 nicht für Wasserstoff steht,
wobei R12 für Wasserstoff steht, wenn einer der Substituenten R13, R14A oder R14B nicht für Wasserstoff steht,
oder
für eine Gruppe der Formel
' 4
Y N— # steht, wobei
#4 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
Y für NR15, CR16AR16B, Sauerstoff oder Schwefel steht,
worin
R15 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R16A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R16B für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder (Ci-C )-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-Ring oder Cyclopentyl-Ring bilden, sowie die Salze, Solvate und Solvate der Salze der Verbindungen der Formel (I).
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
A für (Ci-C4)-Alkylen steht, wobei (Ci-C4)-Alkylen mit Hydroxy, Methoxy sowie bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000938_0001
steht, worin
n für 1 steht,
p für 0 steht,
q für 1 steht,
wobei
#1 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4-triazol- 1 -yl-Ringes markiert,
* die Verknüpfung zu R1 markiert,
X für -CR6R7- oder #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H- 1 ,2,4-triazol-1 -yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht, worin Methyl und Ethyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein können,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
worin Methyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein kann, oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
oder
R6 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht, worin Methyl und Ethyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
worin Methyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
R1 für (C5-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei (C5-C6)-Cycloalkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
worin Methyl und Ethyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein können, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkoxy, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfanyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)- alkylaminosulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert ist,
oder wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin Phenyl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
worin Methyl und Ethyl mit Methoxy, Hydroxy, Mono-Methylamino oder Di-Ethylamino sowie bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein können,
oder
wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3- C6)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfanyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)- alkylaminosulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfinyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
oder
wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl oder 5- bis 6- gliedriges Heterocyclyl anneliert sein kann,
worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin Cyclopentyl, Cyclohexyl und 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino sowie bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000940_0001
steht, wobei
#3 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
r für 0 oder 1 steht,
Z für S, SO, S02 oder CR14AR14B steht,
worin
R14A für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Amino steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy, Amino, Mono-(Ci-C4)- alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
R14B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
R12 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Ethyl, Acetyl oder Formyl steht,
worin Methyl mit Hydroxy oder bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann,
worin Acetyl mit Hydroxy oder bis zu dreimal mit Fluor substituiert ist,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R12 und R13 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R13 und R14A zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
wobei R13, R14A und R14B für Wasserstoff stehen, wenn R12 nicht für Wasserstoff steht,
wobei R12 für Wasserstoff steht, wenn einer der Substituenten R13, R14A oder R14B nicht für Wasserstoff steht,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000942_0001
steht, wobei
#4 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
Y für NR15, CR16AR16B, Sauerstoff oder Schwefel steht,
worin
R15 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R16A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R16B für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino steht,
worin Methyl und Ethyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein können,
R5 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
worin Methyl bis zu dreimal mit Fluor substituiert sein kann, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden, sowie die Salze, Solvate und Solvate der Salze der Verbindungen der Formel (I).
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4- triazol-1-yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H- 1 ,2,4-triazol-1 -yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
R1 für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl,
Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfanyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl oder Methylsulfinyl substituiert ist,
oder
wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin (Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C5-C6)-Heterocycyl und 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
oder wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, Methylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl,
Dimethylaminocarbonyl, substituiert sein kann,
wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6- gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin Cyclopentyl, Cyclohexyl 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten (C1-C4)- Alkyl substituiert sein können,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000944_0001
steht, wobei
#3 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
r für 0 oder 1 steht,
Z für S oder CR14AR14B steht, wenn r für 0 steht,
Z für S, SO, S02 oder CR14AR14B steht, wenn r für 1 steht,
worin jeweils
R14A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R14B für Wasserstoff oder Fluor steht,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
R12 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Acetyl oder Formyl steht,
worin Acetyl mit Hydroxy oder bis zu dreimal mit Fluor substituiert ist, R13 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R12 und R13 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
oder
R13 und R14A zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl -Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
wobei R13, R14A und R14B für Wasserstoff stehen, wenn R12 nicht für Wasserstoff steht,
wobei R12 für Wasserstoff steht, wenn einer der Substituenten R13, R14A oder R14B nicht für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff steht,
sowie die Salze, Solvate und Solvate der Salze der Verbindungen der Formel (I).
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , 2 oder 3, in welcher
A für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4- triazol-1-yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H- 1 ,2,4-triazol-1 -yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R1 für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl,
Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfanyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl oder Methylsulfinyl substituiert ist,
oder
wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann,
worin (Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können,
oder
wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, Methylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl,
Dimethylaminocarbonyl, substituiert sein kann,
wobei 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, 5- bis 6- gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl anneliert sein kann, worin 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin Cyclopentyl, Cyclohexyl 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)- Alkyl substituiert sein können,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000947_0001
steht, wobei
#3 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert,
r für 0 oder 1 steht,
Z für S oder CR14AR14B steht, wenn r für 0 steht,
Z für S, SO, S02 oder CR14AR14B steht, wenn r für 1 steht,
worin jeweils
R14A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R14B für Wasserstoff oder Fluor steht,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
R12 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Acetyl oder Formyl steht,
worin Acetyl mit Hydroxy oder bis zu dreimal mit Fluor substituiert ist,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R12 und R13 zusammen mit deen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
oder
R13 und R14A zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl -Ring bilden, worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
wobei R13, R14A und R14B für Wasserstoff stehen, wenn R12 nicht für Wasserstoff steht,
wobei R12 für Wasserstoff steht, wenn einer der Substituenten R13, R14A oder
R14B nicht für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff steht,
sowie die Salze, Solvate und Solvate der Salze der Verbindungen der Formel (I).
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , 2 oder 3, in welcher
A für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H-1 ,2,4- triazol-1-yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
X für - #2-CR6R7-CR8R9-** steht,
wobei #2 die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom der CR4R5-Gruppe markiert, wobei ** die Verknüpfung zum Kohlenstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H- 1 ,2,4-triazol-1 -yl-Ringes markiert,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden, R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R1 für Phenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl,
Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfanyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonimidoyl, Aminosulfonyl oder Methylsulfinyl substituiert ist,
oder
wobei Phenyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrazolyl oder Pyridyl anneliert sein kann,
worin (Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrazolyl oder Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl oder Ethyl substituiert sein können, oder
wobei Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, substituiert sein können, wobei Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyridyl mit Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyrdiyl anneliert sein können, worin Pyridyl mit Methyl, Ethyl, Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert sein kann,
worin Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000949_0001
steht, wobei
#3 die Verknüpfung zum Carbonyl-Kohlenstoffatom markiert, r für 0 oder 1 steht,
Z für S oder CR14AR14B steht, wenn r für 0 steht,
Z für S, SO, S02 oder CR14AR14B steht, wenn r für 1 steht,
worin jeweils
R14A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl,
Fluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R14B für Wasserstoff oder Fluor steht,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden,
R12 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Acetyl oder Formyl steht,
worin Acetyl mit Hydroxy oder bis zu dreimal mit Fluor substituiert ist,
R13 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R12 und R13 zusammen mit deen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
oder
R13 und R14A zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl -Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R14A und R14B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-Ring bis zu zweimal mit Fluor substituiert sein kann,
wobei R13, R14A und R14B für Wasserstoff stehen, wenn R12 nicht für Wasserstoff steht,
wobei R12 für Wasserstoff steht, wenn einer der Substituenten R13, R14A oder R14B nicht für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff steht,
sowie die Salze, Solvate und Solvate der Salze der Verbindungen der Formel (I).
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000951_0001
in welcher A1, R1, R3, R4, R5 und X jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
und
T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000951_0002
in welcher
A1 für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H- 1 ,2,4-triazol-1 -yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
R1 die oben genannten Bedeutungen hat,
und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat {(methylsulfonyl)oxy}, Triflat {[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}, Nonafiat {[(nonafluor-butyl)sulfonyl]oxy}, Nosylat {[(4-nitro- phenyl)sulfonyl]oxy} oder Tosylat {[(4-methyl-phenyl)sulfonyl]oxy} steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000952_0001
in welcher A1, R1, R3, R4, R5, X und T1 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
umsetzt,
diese dann durch Entfernen der Gruppe„T1" in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure in eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000952_0002
(V),
überführt,
in welcher A1, R1, R3, R4, R5 und X jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
und diese dann in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (Vl-A) bzw. (Vl-B),
Figure imgf000952_0003
in welcher Y, Z, R12 und R13 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und anschließend gegebenfalls vorhandene Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Methoden abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt,
oder
[B] eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000953_0001
in welcher A1, R1, R3, R4, R5 und X jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
und
T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem einem Amin der Formel (Vl-A) bzw. (Vl-B),
Figure imgf000953_0002
in welcher Y, Z, R12 und R13 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (XXIII-A) bzw. (XXIII-B),
Figure imgf000953_0003
(XXIII-A), bzw. (XXIII- B),
in welcher R3, R4, R5, R12, R13, X, Y und Z und jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
umsetzt, diese in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000954_0001
in welcher
A1 für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H- 1 ,2,4-triazol-1 -yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
R1 die oben genannten Bedeutungen hat,
und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat {(methylsulfonyl)oxy}, Triflat {[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}, Nonafiat {[(nonafluor-butyl)sulfonyl]oxy}, Nosylat {[(4-nitro- phenyl)sulfonyl]oxy} oder Tosylat {[(4-methyl-phenyl)sulfonyl]oxy} steht, umsetzt und anschließend gegebenfalls vorhandene Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Methoden abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt,
eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000954_0002
(VII),
in welcher R3, R4, R5 und X jeweils die oben genannten Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
T2 für 4-Methoxy-Benzyl, Benzyl, Allyl, ß-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), Methoxymethyl (MOM) oder Benzyloxymethyl steht,
durch Hydrolyse der Estergruppe in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure in eine Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000955_0001
(VIII),
überführt,
in welcher R3, R4, R5, T2 und X jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, diese dann in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (Vl-A)
Figure imgf000955_0002
in welcher Z, R12 und R13 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (IX-A) bzw. (IX-B),
Figure imgf000955_0003
B),
in welcher R3, R4, R5, R12, R13, T2, X, Y und Z und jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
umsetzt,
die Schutzgruppe „T2" in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Palladium-Katalysators entfernt und die resultierende Verbindung der Formel (X-A) bzw. (X-B),
Figure imgf000956_0001
in welcher R3, R4, R5, R12, R13, X, Y und Z und jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000956_0002
in welcher
A1 für -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** oder #5-CH2CF2-*** steht,
wobei #5 die Verknüpfung zum Stickstoffatom des 5-Oxo-4,5-dihydro-1 H- 1 ,2,4-triazol-1 -yl-Ringes markiert,
wobei *** die Verknüpfung zu der R1-Gruppe markiert,
R1 die oben genannten Bedeutungen hat,
und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat {(methylsulfonyl)oxy}, Triflat {[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}, Nonafiat {[(nonafluor-butyl)sulfonyl]oxy}, Nosylat {[(4-nitro- phenyl)sulfonyl]oxy} oder Tosylat {[(4-methyl-phenyl)sulfonyl]oxy} steht, umsetzt und anschließend gegebenfalls vorhandene Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Methoden abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von inflammatorischen Lungenerkrankungen, vor allem der chronisch-obstruktiven
Lungenerkrankung (COPD), des Lungenemphysems, der chronischen Bronchitis, der Bronchiektasie, der pulmonalen Hypertonie in der COPD (PH- COPD), der akuten Exazerbation in der COPD, der zystischen Fibrose (Mukoviszidose, CF), des Asthmas, sowie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) des Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), der Arteriosklerose, der
Myokarditis, sowie entzündlichen Haut- und Augenerkrankungen bzw. entzündlichen Erkrankungen der inneren Organe.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von inflammatorischen Lungenerkrankungen, vor allem der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), des Lungenemphysems, der chronischen Bronchitis, der Bronchiektasie, der pulmonalen Hypertonie in der COPD (PH-COPD), der akuten Exazerbation in der COPD, der zystischen Fibrose (Mukoviszidose, CF), des Asthmas, sowie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) des Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), der
Arteriosklerose, der Myokarditis, sowie entzündlichen Haut- und Augenerkrankungen bzw. entzündlichen Erkrankungen der inneren Organe.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
1 1 . Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der PDE 5-lnhibitoren, sGC-Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antagonisten, der die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 1 1 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von von inflammatorischen Lungenerkrankungen, vor allem der chronischobstruktiven Lungenerkrankung (COPD), des Lungenemphysems, der chronischen Bronchitis, der Bronchiektasie, der pulmonalen Hypertonie in der COPD (PH-COPD), der akuten Exazerbation in der COPD, der zystischen
Fibrose (Mukoviszidose, CF), des Asthmas, sowie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) des Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), der Arteriosklerose, der Myokarditis, sowie entzündlichen Haut- und Augenerkrankungen bzw. entzündlichen Erkrankungen der inneren Organe.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von von inflammatorischen Lungenerkrankungen, vor allem der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), des Lungenemphysems, der chronischen Bronchitis, der Bronchiektasie, der pulmonalen Hypertonie in der COPD (PH-COPD), der akuten Exazerbation in der COPD, der zystischen Fibrose (Mukoviszidose, CF), des Asthmas, sowie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) des Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), der Arteriosklerose, der Myokarditis, sowie entzündlichen Haut- und Augenerkrankungen bzw. entzündlichen Erkrankungen der inneren Organebei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 12 definiert.
14. Verwendung von PREP-Inhibitoren zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von inflammatorischen Lungenerkrankungen.
PCT/EP2017/060900 2016-05-09 2017-05-08 Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2h)-one und 2,5,6,7-tetrahydro-3h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-one und ihre verwendung WO2017194459A1 (de)

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SG11201809724PA SG11201809724PA (en) 2016-05-09 2017-05-08 Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3(2h)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
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US16/300,480 US10722501B2 (en) 2016-05-09 2017-05-08 Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-C][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
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AU2017262960A AU2017262960B2 (en) 2016-05-09 2017-05-08 Substituted 5,6,7,8-tetrahydro(1,2,4)triazolo(4,3-a)pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo(2,1-c)(1,2,4)triazol-3-ones, and use thereof
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RS20240564A RS65596B1 (sr) 2016-05-09 2017-05-08 Supstituisani 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2h)-on i 2,5,6,7-tetrahidro-3h-pirolo[2,1c][1,2,4]triazol-3-on i njihova primena
EP17723053.9A EP3455224B1 (de) 2016-05-09 2017-05-08 Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2h)-one und 2,5,6,7-tetrahydro-3h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-one und ihre verwendung
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CU2018000139A CU24536B1 (es) 2016-05-09 2017-05-08 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2h)-onas y 2,5,6,7- tetrahidro-3h-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-onas sustituidas y procedimientos de preparación
IL262548A IL262548B (en) 2016-05-09 2018-10-24 8,7,6,5-tetrahydro[4,2,1]triazolo[3,4-a]pyridine-3-(2h)-ones and 7,6,5,2-tetrahydro-3h-pyrrolo[1, Converted 2-c][4,2,1]triazol-3-ones and their use
PH12018502359A PH12018502359A1 (en) 2016-05-09 2018-11-08 Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3(2h)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
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