KR102438965B1 - 치환된 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 및 2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온, 및 그의 용도 - Google Patents

치환된 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 및 2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온, 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 출원은 신규 치환된 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 및 2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온, 그의 합성 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 염증성 폐 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 단독으로의 또는 조합으로의 그의 용도, 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 및 2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온, 및 그의 용도
본 출원은 신규 치환된 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 및 2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 폐 염증 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 단독으로의 또는 조합물로의 그의 용도, 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
효소 프롤릴 엔도펩티다제 (PREP, 프롤릴 올리고펩티다제, PE, POP)는 아미노산 프롤린을 넘어 최대 30개 아미노산 길이까지 펩티드를 절단하는 세린 프로테아제이다 [Moriyama et al., J. Biochem. 1988, 104:112-117]. PREP는 모든 기관 및 조직에서, 백혈구 및 상피 세포를 포함한 세포에 의해 구성적으로 발현되고 분비된다. 자극성, 염증성 물질과의 접촉 시 방출이 증가된다 [Szul et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2016, 54:359-369]. 중추 신경계 내의 PREP는 펩티드성 신경전달물질의 분해에 수반되는 한편, 폐를 포함한 전체 주위기관 내의 PREP는 퇴행성 및 염증 프로세스에서 특히 콜라겐의 분해 산물을 절단하는 효소이다. 콜라겐의 아미노산 서열 내에서의 프롤린 및 글리신의 높은 함량으로 인해, 콜라겐 단편의 분해에 의해 서열 프롤린-글리신-프롤린 (PGP)을 갖는 트리펩티드가 그 안에서 형성된다 [Weathington et al., Nat. Med. 2006, 12:317-323]. 만성 염증성 폐 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 낭성 섬유증 (점액점착증, CF)을 갖는 환자로부터의 객담에서 유의하게 상승된 PGP 농도가 기재된 바 있다 [O'Reilly et al., Respir. Res. 2009, 10:38 doi:10.1186/1465-9921-10-38; Gaggar et al., J. Immunol. 2008, 180:5662-5669]. PREP에 의해 생산되는 PGP는 호중구 과립구 (간단히 호중구)에 대한 케모카인으로, 이는 PGP가 상승된 PGP 농도를 갖는 조직 내로의 호중구의 이동을 야기한다는 것을 의미한다. 이러한 호중구 유인 메카니즘은 호중구 세포 막 상의 PGP-감수성 수용체 (예를 들어 CXCR1, CXCR2)를 통한 호중구의 직접 자극에 기초하거나 또는 다른 세포 유형 (예를 들어 대식세포, 상피 세포)에 의한 추가의 케모카인, 예를 들어 인터류킨 (예를 들어 인터류킨-8, CXCL8)의 방출을 통해 간접적으로 일어난다는 교시가 존재한다. 호중구에 대한 PGP의 케모카인 효과는 시험관내 및 생체내에서 반복적으로 입증되어 왔다 [Weathington et al., Nat. Med. 2006, 12:317-323; De Kruijf et al., Eur. J. Pharmacol. 2010, 643:29-33; Overbeek et al., Eur. J. Pharmacol. 2011, 668:428-434; Braber et al., Eur. J. Pharmacol. 2011, 668:443-449]. 동물 실험에서, PGP의 효과는 상보적 트리펩티드 (트레오닌-아르기닌-트레오닌, RTR)의 첨가에 의해 또는 CXCR2 수용체 차단제의 투여에 의해 제거되었다. 마우스의 폐에의 PGP의 반복 적용은 폐 기종을 촉발할 수 있는 것으로 제시된 바 있다. 또한, 담배 연기는 담배 연기에 노출된 마우스의 폐 내 PGP 농도를 증가시킨다. PGP-중화 RTR의 동시 투여는 상기 언급된 담배 연기-유도된 효과를 제거할 수 있다 [Braber et al., Eur J. Pharmacol. 2011, 668:443-449; Braber et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Pysiol. 2011, 300:L255-L265].
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)은 만성 기관지염, 호흡곤란, 기침 및 객담배출, 및 폐 조직의 약화 (기종)와 연관된 폐 질환이다. 폐 기능은 기관지에서의 폐쇄적 변화로 인해, 및 장애가 진행함에 따라 기능적 폐 조직의 손실의 결과로서 점차적으로 제한된다. 폐의 과팽창은 날숨 방해의 통상적인 결과이다.
COPD 발생의 가장 통상적인 원인은 담배 연기의 만성 흡입이다. 또한, 세계적 규모에서, 지역적 차이는 존재하겠지만, 10% 내지 40%의 환자에서 담배 연기로 인한 것이 아닌, 아마도 환경적 독소, 예를 들어 석탄 또는 목재 연소로부터의 연기 또는 디젤 배기 가스에의 노출로 인한 것일 수 있는 COPD가 발생한다 [Salvi, Clin. Chest Med. 2014, 35:17-27].
현재, 오직 COPD의 증상의 치료만이 가능하다. COPD 환자는 주로 호흡을 보다 용이하게 하는 기관지-확장 의약을 제공받는다. 염증-억제 의약의 사용은 지금까지 제한되어 왔다.
기재된 만성 증상 뿐만 아니라, COPD 환자는 그의 건강 상태에서 시간-제한된 악화의 급성 개시를 빈번하게 경험하고, 이는 임의의 경우에 악화되며, 추가의 치료를 필요로 한다 [Ewig, Klinikarzt 2013, 42:182-187]. 급성 악화로 지칭되는 이들 질환 에피소드의 치료는 현재 산소의 투여 및 전신 투여 코르티코스테로이드로 제한되어 있다.
임상 COPD 연구에서, 로플루밀라스트 (항염증 PDE4 억제제)는 치료된 COPD 환자의 객담 및 혈청에서 PGP의 농도의 감소를 발생시키는 것으로 제시되었다 [Wells et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015, 192:934-942].
상승된 염증유발 PGP 농도는 추가적으로, 특히, 쇼크 폐 (급성 호흡기 증후군, ARDS) 및 눈에 대한 각막 손상 [Hahn et al., Sci. Adv. 2015, 1: e1500175; Pfister et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998, 39:1744-1750]에서 기재되어 있다. 여기에서도 또한, PGP의 염증유발 효과가 제시되고, 이는 먼저 상승된 혈관 투과성으로 이어지고, 두번째로, 이미 상기 기재된 바와 같은, 호중구 동원의 증가 (호중구증가증) 및 이에 따라 증가된 염증으로 이어진다. 염증 프로세스에서 PGP의 형성은 조직의 파괴와 직접 연결되고, PGP는 차례로 염증을 촉진하기 때문에, 자기-지속 만성 염증 프로세스에서 PGP이 수반될 가능성이 있다. 만성 염증에 기초한 COPD 및 COPD의 급성 악화 (AE-COPD)에 대한 특정한 언급이 여기서 이루어져야 한다 [Russell et al., Curr Opin Pilm Med. 2016, 22:91-99; Anzueto, Eur. Respir. Rev. 2010, 19:113-118]. 그러나, PREP 억제의 결과로서 PGP 농도에서의 감소로 인해 또한 이익을 얻을 수 있는 폐 및 다른 조직 및 기관, 예를 들어 피부, 눈, 혈관, 결합 조직, 골격 및 근조직의 다른 만성 염증 장애 및 상처-치유 장애가 또한 존재한다.
PREP 억제제의 잠재적 사용 분야는 PREP 또는 PREP의 기질 및 생성물을 수반하는 급성 및 만성 병리학적 프로세스이다. 이러한 PREP 억제제의 항염증 효과는 아마도 면역계의 기능에 직접 개입하지 않을 것이고, 따라서 아마도 어떠한 면역억제 효과도 예상되지 않을 것이기 때문에, PREP 억제의 하나의 장점은 이와 관련하여 치료된 환자에서 통상적인 면역조정 작용 원리에 의해 치료된 것보다 더 적은 부작용이 발생할 수 있다는 것일 수 있다. PGP는 구성적으로 발현되는, 즉 계속해서 존재하는 PREP 효소에 의해 콜라겐 단편으로부터 형성되고, PGP 생산은 따라서 면역계에 의해 제어되거나 조절되지 않기 때문에, 예를 들어 내성으로 인해 코르티코스테로이드에 대한 효능이 감소된 환자에서도 또한 항염증 효과가 발생할 것으로 예상된다. 코르티코스테로이드 내성은, 특히 COPD 환자에서, 급성 악화를 벗어난 안정기에서 기재되어 있다. 또한, 코르티코스테로이드와의 조합물의 상가적 또는 상승작용적 효능은 코르티코스테로이드가 완전히 효과적인 사건, 및 그의 효과가 제한되거나 크게 감소된 사건에서도 또한 예상된다. 모든 다른 염증성 작용 메카니즘과의 조합이 마찬가지로 가능하다.
PREP 억제에 의해 그의 형성이 방지되는 PGP는 아마도 염증 성분을 갖고 콜라겐 또는 그의 단편을 수반하는 모든 장애의 염증 프로세스에서 주요 역할을 할 것이기 때문에, PREP 억제는 많은 장애 예컨대 자가면역 장애, 만성 염증 장애 예컨대 류마티스 장애, 감염 사건, 퇴행성 프로세스 (피부, 기관, 골, 근조직)에 대해 긍정적 효과를 가질 수 있다.
본 발명에 의해 해결하고자 하는 과제는 효소 프롤릴 엔도펩티다제 (PREP, 프롤릴 올리고펩티다제, PE, POP)의 강력한 억제제로서 작용하고, 급성 또는 만성, 병리학적 또는 염증성-퇴행성 프로세스의 사건에서, PREP-의존성 PGP 생산의 감소를 통해, 특히 기관, 특히 폐에서 호중구 과립구의 동원을 감소시키는 저분자량의 신규 화합물을 확인 및 제공하는 것이었다.
출원 WO2006052962A2는 인테그린 억제를 통해 발생하는 장애를 제어하기 위한 비시클릭 트리아졸을 기재한다. 질환 예컨대 COPD, 알츠하이머병, 염증성 또는 섬유화 장애를 제어하기 위한 NOX 억제제로서의 1,2-디히드로-3H-인다졸-3-온은 WO2011062864A2로부터 공지되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.
Figure 112018109850512-pct00001
여기서
A는 (C1-C4)-알킬렌 또는 CD2이고,
여기서 (C1-C4)-알킬렌은 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시에 의해 치환될 수 있고 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있거나,
또는
하기 화학식의 기이고
Figure 112018109850512-pct00002
여기서
n은 0 또는 1이고,
p는 0 또는 1이고,
q는 1 또는 2이고,
여기서
#1은 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
*는 R1에 대한 결합을 표시하고,
X는 -CR6R7-, #2-CR6R7-CR8R9-**, #2-CR6=CR8-** 또는 #2-CR6R7-CR8R9-CR10R11-**이고,
여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
R7은 수소, 플루오린 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있거나
또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하거나,
또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성하거나,
또는
R6 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성하고,
R8은 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 플루오린, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
R9는 수소, 플루오린 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있거나
또는
R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성하거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성하고,
R10은 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 플루오린, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
R11은 수소, 플루오린 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있거나
또는
R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성하고,
R1은 (C3-C7)-시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고
여기서 페닐은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, (C3-C5)-시클로알콕시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C3-C5)-시클로알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬술파닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬술폰이미도일, (C1-C4)-시클로알킬술포닐, 아미노술포닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, (C1-C4)-알킬술피닐, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되거나,
또는
여기서 페닐은 (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합될 수 있고,
여기서 페닐은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-헤테로시클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있거나,
또는
여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, (C3-C5)-시클로알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 페닐, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C3-C5)-시클로알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬술파닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬술폰이미도일, (C1-C4)-시클로알킬술포닐, 아미노술포닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, (C1-C4)-알킬술피닐, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있거나,
또는
여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 (C3-C7)-시클로알킬 또는 (C3-C7)-헤테로시클릴에 융합될 수 있고,
여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬 및 (C3-C7)-헤테로시클릴은 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
R2는 하기 화학식의 기이고
Figure 112018109850512-pct00003
여기서
#3은 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
r은 0 또는 1이고,
Z는 O, NR18, S, SO, SO2 또는 CR14AR14B이고,
여기서
R14A는 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C3-C5)-시클로알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 히드록실, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
R14B는 수소, 플루오린 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있거나
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고,
R18은 수소 또는 메틸이고,
R12는 수소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 아세틸 또는 포르밀이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 히드록실에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
여기서 아세틸은 히드록실에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R13은 수소, 플루오린 또는 (C1-C4)-알킬이거나,
또는
R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R13 및 R14A는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 R12가 수소가 아닌 경우에 R13, R14A 및 R14B는 수소이고,
여기서 R13, R14A 및 R14B 치환기 중 1개가 수소가 아닌 경우에 R12는 수소이거나,
또는
하기 화학식의 기이고
Figure 112018109850512-pct00004
여기서
#4는 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
Y는 NR15, CR16AR16B, 산소 또는 황이고,
여기서
R15는 수소 또는 메틸이고,
R16A는 수소 또는 메틸이고,
R16B는 수소 또는 메틸이고,
R3은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R4는 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 플루오린, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
R5는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있거나
또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하거나,
또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 (I)에 의해 포괄되며 하기 언급된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 (I)에 의해 포괄되며 하기 언급된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 경우에, 화학식 (I)에 의해 포괄되며 작업 실시예로서 하기 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 또한 그 자체로 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 포괄된다.
본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명의 화합물의 형태로서 기재된다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체이성질체 형태로, 즉 배위 이성질체의 형태로 또는 다르게는, 적절한 경우에, 형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것들을 포함한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균질한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 이러한 목적을 위해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상 HPLC 크로마토그래피를 사용하는 것이 바람직하다. 중간체 또는 최종 생성물로서 카르복실산의 경우에, 대안적으로 또한 키랄 아민 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 통해 분리가 가능하다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
화학식 (I)의 화합물은 동위원소 변형체의 형태를 취할 수 있다. 본 발명은 따라서 화학식 (I)의 화합물, 특히 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물의 1종 이상의 동위원소 변형체를 포괄한다.
용어 화합물 또는 시약의 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물이 형성되는 1종 이상의 동위원소의 비천연 비율을 갖는 화합물로서 정의된다.
용어 "화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체"는 이러한 화합물이 형성되는 1종 이상의 동위원소의 비천연 비율을 갖는 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다.
표현 "비천연 비율"은 이러한 동위원소의 천연 빈도보다 더 높은 그의 비율을 의미하는 것으로 이해된다. 이와 관련하여 사용된 동위원소의 천연 빈도는 문헌 ["Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998]에서 찾아볼 수 있다.
이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I이다.
본원에 명시된 장애의 치료 및/또는 예방과 관련하여, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체(들)는 바람직하게는 중수소 ("화학식 (I)의 중수소-함유 화합물")를 함유한다. 1종 이상의 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는, 예를 들어, 의약 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유익하다. 그의 용이한 혼입가능성 및 검출감도로 인해, 이들 동위원소가 특히 바람직하다. 양전자-방출 동위원소 예컨대 18F 또는 11C를 화학식 (I)의 화합물 내로 혼입시키는 것이 가능하다. 화학식 (I)의 화합물의 이들 동위원소 변형체는 생체내 영상화 용도에 사용하기에 적합하다. 화학식 (I)의 중수소-함유 및 13C-함유 화합물은 전임상 또는 임상 연구 내에서 질량 분광측정 분석에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는 여기서 기재된 반응식 및/또는 실시예에 기재된 바와 같은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 시약을 상기 시약의 동위원소 변형체, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 대체하는 것에 의해 제조될 수 있다. 목적하는 중수소화 부위에 따라, 일부 경우에, D2O로부터의 중수소는 화합물에 직접 혼입될 수 있거나 또는 이러한 화합물의 합성에 사용될 수 있는 시약에 혼입될 수 있다. 중수소를 분자에 혼입시키는데 유용한 또 다른 시약은 중수소 기체이다. 중수소의 혼입을 위한 신속한 경로는 올레핀계 결합 및 아세틸렌계 결합의 촉매 중수소화이다. 관능기를 함유하는 탄화수소에서 수소를 중수소로 직접 교환하는 경우, 중수소 기체의 존재 하에 금속 촉매 (즉 Pd, Pt 및 Rh)를 사용하는 것이 또한 가능하다. 다양한 중수소화 시약 및 합성 유닛은, 예를 들어 캐나다 퀘벡 소재의 C/D/N 이소토프스(C/D/N Isotopes); 미국 매사추세츠주 앤도버 소재의 캠브리지 이소토프 래보러토리즈 인크.(Cambridge Isotope Laboratories Inc.); 및 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 콤비포스 카탈리스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc.)와 같은 회사로부터 상업적으로 입수가능하다.
용어 "화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"은, 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 중수소 원자에 의해 대체되고 화학식 (I)의 화합물 내 모든 중수소화 위치에서의 중수소의 빈도가 중수소의 천연 빈도, 약 0.015%보다 더 높은 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다. 보다 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물에서, 화학식 (I)의 화합물 내 모든 중수소화 위치에서의 중수소의 빈도는, 이러한 위치 또는 이들 위치들에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과, 바람직하게는 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 또는 99% 초과이다. 모든 중수소화 위치에서의 중수소의 빈도는 다른 중수소화 위치에서의 중수소의 빈도와 독립적이라는 것이 명백할 것이다.
화학식 (I)의 화합물 내로의 1개 이상의 중수소 원자의 선택적 혼입을 통해 물리화학적 특성 (예를 들어 산도 [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], 염기도 [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], 친지성 [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) 및/또는 분자의 대사 프로파일을 변경하는 것, 및 모 화합물 대 대사물의 비 또는 형성되는 대사물의 양에서 변화를 유발하는 것이 가능하다. 이러한 변화는 특정한 치료 이익으로 이어지고 따라서 특정한 상황 하에 바람직할 수 있다. 대사물의 비가 변화된 경우에, 감소된 대사 및 대사 전환율이 보고되었다 (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 모 약물 및 대사물에의 노출에서의 이들 변화는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물의 약역학, 내약성 및 효능과 관련하여 중요한 결과를 가져올 수 있다. 일부 경우에 중수소 치환은 목적하지 않거나 또는 독성인 대사물의 형성을 감소시키거나 제거하고, 목적하는 대사물의 형성을 증진시킨다 (예를 들어 문헌 [Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102]). 다른 경우에 중수소화의 주요 효과는 전신 클리어런스율을 감소시키는 것이다. 그 결과, 화합물의 생물학적 반감기가 증가된다. 잠재적 임상 이익은 유사한 전신 노출을 감소된 피크 수준 및 증가된 최저 수준으로 유지하는 능력을 포함할 것이다. 이는 특정한 화합물의 약동학적/약역학적 관계에 따라 보다 낮은 부작용 및 증진된 효능을 발생시킬 수 있다. 이러한 중수소 효과의 예는 ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 오다나카팁 (K. Kassahun et al., WO2012/112363)이다. 감소된 대사율이 전신 클리어런스율은 변화시키지 않으면서 약물의 노출에서의 증가를 발생시키는 또 다른 경우가 보고되어 있다 (예를 들어 로페콕시브: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. Drug. Res., 2006, 56, 295; 텔라프레비르: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). 이러한 효과를 나타내는 중수소화 약물은 감소된 투여 요건 (예를 들어 목적하는 효과를 달성하기 위한 보다 낮은 횟수의 용량 또는 보다 낮은 투여량)을 가질 수 있고/거나 보다 낮은 대사물 로드를 생성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 대사를 위한 다수의 잠재적 공격 부위를 가질 수 있다. 물리화학적 특성 및 대사 프로파일에 대한 상기 기재된 효과를 최적화하기 위해, 1개 이상의 중수소-수소 교환(들)의 특정 패턴을 갖는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물이 선택될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물(들)의 중수소 원자(들)는 탄소 원자에 부착되어 있고/거나 예를 들어 시토크롬 P450과 같은 대사 효소의 경우의 공격 부위인 화학식 (I)의 화합물의 그러한 위치에 위치한다.
본 발명은 추가적으로 본 발명의 화합물의 전구약물을 포괄한다. 이와 관련하여 용어 "전구약물"은 그 자체로 생물학적 활성 또는 불활성일 수 있지만, 신체 내에서 그의 체류 시간 동안 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해적으로) 반응하여 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 하기와 같이 정의된다:
본 발명의 문맥에서 알킬은 명시된 특정한 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 바람직한 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,4-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸 및 1,4,4-트리메틸펜틸을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 알킬카르보닐은 명시된 특정한 개수의 탄소 원자 및 탄소 원자에 부착된 카르보닐 기를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 바람직한 예는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐 및 tert-부틸카르보닐을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 알콕시는 명시된 특정한 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 바람직한 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 시클로알콕시는 명시된 특정한 개수의 고리 탄소 원자를 갖고, 산소 원자를 통해 연결된 모노시클릭 포화 알킬 라디칼이다. 바람직한 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 시클로알킬 또는 카르보사이클은 명시된 특정한 개수의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 알킬 라디칼이다. 바람직한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 시클로알킬카르보닐은 명시된 특정한 개수의 고리 탄소 원자 및 탄소 원자에 부착된 카르보닐 기를 갖는 모노시클릭 포화 알킬 라디칼이다. 바람직한 예는 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 및 시클로헵틸카르보닐을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 알콕시카르보닐은 명시된 특정한 개수의 탄소 원자 및 산소 원자에 부착된 카르보닐 기를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 바람직한 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 헤테로사이클 또는 헤테로시클릴은 명시된 특정한 개수의 고리 원자를 갖고, N, O, S, SO 및 SO2의 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 연결된 모노시클릭 또는 비시클릭, 포화 헤테로사이클이다. 바람직한 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 헥사히드로아제피닐 및 헥사히드로-1,4-디아제피닐을 포함한다. 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 아자헤테로시클릴은 명시된 특정한 개수의 고리 원자를 갖고, 질소 원자를 함유하고, 추가적으로 N, O, S, SO 및/또는 SO2의 군으로부터의 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자(들)를 함유할 수 있고, 고리 질소 원자를 통해 연결된 모노시클릭 또는 비시클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이다. 바람직한 예는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 헥사히드로아제피닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 헤테로아릴은 명시된 특정한 개수의 고리 원자를 갖고, N, O 및 S의 군으로부터의 최대 4개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 연결된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)이다. 바람직한 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 모노알킬아미노카르보닐은 카르보닐 기를 통해 연결되고 명시된 특정한 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기이다. 바람직한 예는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐 및 n-헥실아미노카르보닐을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 디알킬아미노카르보닐은 카르보닐 기를 통해 연결되고 각각 명시된 특정한 개수의 탄소 원자를 갖는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기이다. 바람직한 예는 N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-n-부틸-N-메틸아미노카르보닐, N-tert-부틸-N-메틸아미노카르보닐, N-n-펜틸-N-메틸아미노카르보닐 및 N-n-헥실-N-메틸아미노카르보닐을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 모노알킬아미노술포닐은 술포닐 기를 통해 연결되고 명시된 특정한 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기이다. 바람직한 예는 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, n-프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, n-부틸아미노술포닐, tert-부틸아미노술포닐, n-펜틸아미노술포닐 및 n-헥실아미노술포닐을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 디알킬아미노카르보닐은 술포닐 기를 통해 연결되고 각각 명시된 특정한 개수의 탄소 원자를 갖는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기이다. 바람직한 예는 N,N-디메틸아미노술포닐, N,N-디에틸아미노술포닐, N-에틸-N-메틸아미노술포닐, N-메틸-N-n-프로필아미노술포닐, N-n-부틸-N-메틸아미노술포닐, N-tert-부틸-N-메틸아미노술포닐, N-n-펜틸-N-메틸아미노술포닐 및 N-n-헥실-N-메틸아미노술포닐을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 모노알킬아미노는 명시된 특정한 개수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기이다. 바람직한 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노 및 n-헥실아미노를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 디알킬아미노는 각각 명시된 특정한 개수의 탄소 원자를 갖는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기이다. 바람직한 예는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-n-부틸-N-메틸아미노, N-tert-부틸-N-메틸아미노, N-n-펜틸-N-메틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 염소 또는 플루오린이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 옥소 기는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 부착된 산소 원자이다.
A, X 및 R2가 나타내어질 수 있는 기의 화학식에서, 기호 #1 또는 #2 또는 #3 또는 #4 또는 #5 또는 * 또는 ** 또는 ***에 의해 표시된 선의 종점은 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내지 않고, A, X 및 R2가 결합된 각각의 원자에 대한 결합의 일부이다.
본 발명의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1개의 치환기에 의한 치환이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 감쇠, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 본원에서 용어 "치료"와 동의어인 것으로 이해된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "배제"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행이 초래되거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명의 문맥에서,
A가 (C1-C4)-알킬렌이고,
여기서 (C1-C4)-알킬렌은 히드록실 및 메톡시에 의해 치환될 수 있고 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있거나,
또는
하기 화학식의 기이고
Figure 112018109850512-pct00005
여기서
n은 1이고,
p는 0이고,
q는 1이고,
여기서
#1은 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
*는 R1에 대한 결합을 표시하고,
X가 -CR6R7- 또는 #2-CR6R7-CR8R9-**이고,
여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 수소, 플루오린, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
여기서 메틸 및 에틸은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R7은 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
여기서 메틸은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있거나,
또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하거나,
또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하거나,
또는
R6 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
R8은 수소, 플루오린, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
여기서 메틸 및 에틸은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R9는 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
여기서 메틸은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있거나,
또는
R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
R1이 (C5-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고,
여기서 (C5-C6)-시클로알킬은 플루오린, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 메틸 및 에틸은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 페닐은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, (C3-C5)-시클로알콕시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬술파닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬술폰이미도일, 아미노술포닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, (C1-C4)-알킬술피닐, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되거나,
또는
여기서 페닐은 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합될 수 있고,
여기서 페닐은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 메틸 및 에틸은 메톡시, 히드록실, 모노메틸아미노 또는 디에틸아미노에 의해 치환될 수 있고 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있거나,
또는
여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, (C3-C5)-시클로알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬술파닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬술폰이미도일, 아미노술포닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, (C1-C4)-알킬술피닐, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴에 융합될 수 있고,
여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
R2가 하기 화학식의 기이고
Figure 112018109850512-pct00006
여기서
#3은 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
r은 0 또는 1이고,
Z는 S, SO, SO2 또는 CR14AR14B이고,
여기서
R14A는 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 시클로프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노이고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 히드록실, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있고,
R14B는 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸이거나,
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고,
R12는 수소, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸 또는 포르밀이고,
여기서 메틸은 히드록실에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
여기서 아세틸은 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
R13은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
또는
R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R13 및 R14A는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 R12가 수소가 아닌 경우에 R13, R14A 및 R14B는 수소이고,
여기서 R13, R14A 및 R14B 치환기 중 1개가 수소가 아닌 경우에 R12는 수소이거나,
또는
하기 화학식의 기이고
Figure 112018109850512-pct00007
여기서
#4는 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
Y는 NR15, CR16AR16B, 산소 또는 황이고,
여기서
R15는 수소 또는 메틸이고,
R16A는 수소 또는 메틸이고,
R16B는 수소 또는 메틸이고,
R3이 수소 또는 메틸이고,
R4가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
여기서 메틸 및 에틸은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R5가 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
여기서 메틸은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있거나,
또는
R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** 또는 #5-CH2CF2-***이고,
여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
R7은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
R1이 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술파닐, 메틸술포닐, 메틸술폰이미도일, 아미노술포닐 또는 메틸술피닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나,
또는
여기서 페닐은 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, (C5-C6)-헤테로시클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합될 수 있고,
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 하기 화학식의 기이고
Figure 112018109850512-pct00008
여기서
#3은 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
r은 0 또는 1이고,
r이 0인 경우에 Z는 S 또는 CR14AR14B이고,
r이 1인 경우에 Z는 S, SO, SO2 또는 CR14AR14B이고,
그의 각각에서
R14A는 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R14B는 수소 또는 플루오린이거나,
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고,
R12는 수소, 시아노, 메틸, 아세틸 또는 포르밀이고,
여기서 아세틸은 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
R13은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
또는
R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나,
또는
R13 및 R14A는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 R12가 수소가 아닌 경우에 R13, R14A 및 R14B는 수소이고,
여기서 R13, R14A 및 R14B 치환기 중 1개가 수소가 아닌 경우에 R12는 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
R5가 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** 또는 #5-CH2CF2-***이고,
여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
R7은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
R8은 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R9는 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
R1이 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술파닐, 메틸술포닐, 메틸술폰이미도일, 아미노술포닐 또는 메틸술피닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나,
또는
여기서 페닐은 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합될 수 있고,
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 하기 화학식의 기이고
Figure 112018109850512-pct00009
여기서
#3은 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
r은 0 또는 1이고,
r이 0인 경우에 Z는 S 또는 CR14AR14B이고,
r이 1인 경우에 Z는 S, SO, SO2 또는 CR14AR14B이고,
그의 각각에서
R14A는 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R14B는 수소 또는 플루오린이거나,
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고,
R12는 수소, 시아노, 메틸, 아세틸 또는 포르밀이고,
여기서 아세틸은 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
R13은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
또는
R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나,
또는
R13 및 R14A는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 R12가 수소가 아닌 경우에 R13, R14A 및 R14B는 수소이고,
여기서 R13, R14A 및 R14B 치환기 중 1개가 수소가 아닌 경우에 R12는 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
R5가 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** 또는 #5-CH2CF2-***이고,
여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
R7은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
R8은 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R9는 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
R1이 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리딜이고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술파닐, 메틸술포닐, 메틸술폰이미도일, 아미노술포닐 또는 메틸술피닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나,
또는
여기서 페닐은 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜에 융합될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜은 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
여기서 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리딜은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리딜은 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜에 융합될 수 있고,
여기서 피리딜은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 피리딜은 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 하기 화학식의 기이고
Figure 112018109850512-pct00010
여기서
#3은 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
r은 0 또는 1이고,
r이 0인 경우에 Z는 S 또는 CR14AR14B이고,
r이 1인 경우에 Z는 S, SO, SO2 또는 CR14AR14B이고,
그의 각각에서
R14A는 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R14B는 수소 또는 플루오린이거나,
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고,
R12는 수소, 시아노, 메틸, 아세틸 또는 포르밀이고,
여기서 아세틸은 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
R13은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
또는
R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나,
또는
R13 및 R14A는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 R12가 수소가 아닌 경우에 R13, R14A 및 R14B는 수소이고,
여기서 R13, R14A 및 R14B 치환기 중 1개가 수소가 아닌 경우에 R12는 수소이고,
R3이 수소이고,
R4가 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
R5가 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
A가 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** 또는 #5-CH2CF2-***이고,
여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
A가 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH2CH2-인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
A가 -CH2-인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
R7은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
여기서 #2은 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
R7은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
R8은 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R9는 수소, 플루오린 또는 메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R7은 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 트리플루오로메틸이고,
R7은 수소이고,
R8은 수소이고,
R9는 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 수소이고,
R7은 수소이고,
R8은 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R9는 수소, 플루오린 또는 메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 수소이고,
R7은 수소이고,
R8은 플루오린이고,
R9는 플루오린인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서
R6은 수소이고,
R7은 수소이고,
R8은 수소이고,
R9는 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1이 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술파닐, 메틸술포닐, 메틸술폰이미도일, 아미노술포닐 또는 메틸술피닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나,
또는
여기서 페닐은 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, (C5-C6)-헤테로시클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합될 수 있고,
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1이 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합될 수 있고,
여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1이 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리딜이고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술파닐, 메틸술포닐, 메틸술폰이미도일, 아미노술포닐 또는 메틸술피닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나,
또는
여기서 페닐은 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜에 융합될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜은 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
여기서 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리딜은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리딜은 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜에 융합될 수 있고,
여기서 피리딜은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 피리딜은 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1이 페닐이고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술파닐, 메틸술포닐, 메틸술폰이미도일, 아미노술포닐 또는 메틸술피닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나,
또는
여기서 페닐은 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜에 융합될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜은 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1이 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴 또는 옥사디아졸릴이고,
여기서 페닐은 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜에 융합될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜은 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴 또는 옥사디아졸릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리딜은 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜에 융합될 수 있고,
여기서 피리딜은 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 피리딜은 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1이 피리딜이고,
여기서 피리딜은 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R2가 하기 화학식의 기이고
Figure 112018109850512-pct00011
여기서
#3은 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
r은 0 또는 1이고,
r이 0인 경우에 Z는 S 또는 CR14AR14B이고,
r이 1인 경우에 Z는 S, SO, SO2 또는 CR14AR14B이고,
그의 각각에서
R14A는 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
R14B는 수소 또는 플루오린이거나,
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고,
R12는 수소, 시아노, 메틸, 아세틸 또는 포르밀이고,
여기서 아세틸은 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
R13은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
또는
R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나,
또는
R13 및 R14A는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
여기서 시클로프로필 고리는 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 R12가 수소가 아닌 경우에 R13, R14A 및 R14B는 수소이고,
여기서 R13, R14A 및 R14B 치환기 중 1개가 수소가 아닌 경우에 R12는 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R3이 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R4가 수소, 플루오린 또는 메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R5가 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 염 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명은 추가로, 하기를 특징으로 하는, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[A] 화학식 (II)의 화합물
Figure 112018109850512-pct00012
(여기서 A1, R1, R3, R4, R5 및 X는 각각 상기에서 주어진 정의를 갖고,
T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질임)
을 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜
Figure 112018109850512-pct00013
(여기서
A1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** 또는 #5-CH2CF2-***이고,
여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
R1은 상기에서 주어진 정의를 갖고,
X1은 적합한 이탈기, 특히 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 {(메틸술포닐)옥시}, 트리플레이트 {[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}, 노나플레이트 {[(노나플루오로부틸)술포닐]옥시}, 노실레이트 {[(4-니트로페닐)술포닐]옥시} 또는 토실레이트 {[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}임)
화학식 (IV)의 화합물을 수득하고
Figure 112018109850512-pct00014
(여기서 A1, R1, R3, R4, R5, X 및 T1은 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
이어서 불활성 용매 중에서 적합한 염기 또는 산의 존재 하에 "T1" 기를 제거함으로써 후자를 화학식 (V)의 화합물로 전환시키고
Figure 112018109850512-pct00015
(여기서 A1, R1, R3, R4, R5 및 X는 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
이어서 후자를 불활성 용매 중에서 아미드 커플링 조건 하에 화학식 (VI-A) 또는 (VI-B)의 아민과 반응시키고,
Figure 112018109850512-pct00016
(여기서 Y, Z, R12 및 R13은 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
이어서, 존재하는 임의의 보호기를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 탈착시키고, 생성된 화학식 (I)의 화합물을 임의로 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것,
또는
[B] 화학식 (II)의 화합물
Figure 112018109850512-pct00017
(여기서 A1, R1, R3, R4, R5 및 X는 각각 상기에서 주어진 정의를 갖고,
T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질임)
을 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (VI-A) 또는 (VI-B)의 아민과 반응시켜
Figure 112018109850512-pct00018
(여기서 Y, Z, R12 및 R13은 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
화학식 (XXIII-A) 또는 (XXIII-B)의 화합물을 수득하고
Figure 112018109850512-pct00019
(여기서 R3, R4, R5, R12, R13, X, Y 및 Z는 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
후자를 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고
Figure 112018109850512-pct00020
(여기서
A1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** 또는 #5-CH2CF2-***이고,
여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
R1은 상기에서 주어진 정의를 갖고,
X1은 적합한 이탈기, 특히 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 {(메틸술포닐)옥시}, 트리플레이트 {[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}, 노나플레이트 {[(노나플루오로부틸)술포닐]옥시}, 노실레이트 {[(4-니트로페닐)술포닐]옥시} 또는 토실레이트 {[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}임)
이어서 존재하는 임의의 보호기를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 탈착시키고, 생성된 화학식 (I)의 화합물을 임의로 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것,
또는
[C] 화학식 (VII)의 화합물
Figure 112018109850512-pct00021
(여기서 R3, R4, R5 및 X는 각각 상기에서 주어진 정의를 갖고,
T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고,
T2는 4-메톡시벤질, 벤질, 알릴, β-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), 메톡시메틸 (MOM) 또는 벤질옥시메틸임)
을 불활성 용매 중에서 적합한 염기 또는 산의 존재 하에 에스테르 기의 가수분해에 의해 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키고
Figure 112018109850512-pct00022
(여기서 R3, R4, R5, T2 및 X는 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
이어서 후자를 불활성 용매 중에서 아미드 커플링 조건 하에 화학식 (VI-A)의 아민과 반응시켜
Figure 112018109850512-pct00023
(여기서 Z, R12 및 R13은 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
화학식 (IX-A) 또는 (IX-B)의 화합물을 수득하고
Figure 112018109850512-pct00024
(여기서 R3, R4, R5, R12, R13, T2, X, Y 및 Z는 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
보호기 "T2"를 불활성 용매 중에서 적합한 염기 또는 산의 존재 하에 또는 임의로 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 제거하고, 생성된 화학식 (X-A) 또는 (X-B)의 화합물
Figure 112018109850512-pct00025
(여기서 R3, R4, R5, R12, R13, X, Y 및 Z는 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
을 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고
Figure 112018109850512-pct00026
(여기서
A1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** 또는 #5-CH2CF2-***이고,
여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
R1은 상기에서 주어진 정의를 갖고,
X1은 적합한 이탈기, 특히 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트 {(메틸술포닐)옥시}, 트리플레이트 {[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}, 노나플레이트 {[(노나플루오로부틸)술포닐]옥시}, 노실레이트 {[(4-니트로페닐)술포닐]옥시} 또는 토실레이트 {[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}임)
이어서 존재하는 임의의 보호기를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 탈착시키고, 생성된 화학식 (I)의 화합물을 임의로 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것.
화학식 (III), (VI-A) 및 (VI-B)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
공정 단계 (II) + (III) → (IV) 또는 (X) + (III) → (I)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 피리딘이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 동등하게 가능하다. 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (II) + (III) → (IV) 또는 (X) + (III) → (I)에 적합한 염기는 통상의 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알콕시드 예컨대 칼륨 tert-부톡시드, 메톡시드, 에톡시드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘, 임의로 알칼리 금속 아이오다이드, 예를 들어 아이오딘화나트륨 또는 아이오딘화칼륨이 첨가된 것, 또는 유기 아민 예컨대 트리에틸아민, N-메틸피페리딘 N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO®)을 포함한다. 탄산세슘을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 일반적으로 0℃ 내지 +120℃ 온도 범위 내에서, 바람직하게는 +20℃ 내지 +80℃에서, 가장 바람직하게는 실온에서, 임의로 마이크로웨이브 내에서 수행된다. 반응은 표준 압력, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 수행될 수 있다.
화합물 (IV)의 에스테르 기의 화학식 (V)의 화합물로의 가수분해 또는 화합물 (VII)의 에스테르 기의 화학식 (VIII)의 화합물로의 가수분해는 통상의 방법에 의해, 에스테르를 불활성 용매 중에서 산 또는 염기로 처리하는 것에 의해 실시되고, 후자의 경우에 처음에 형성된 염은 산으로 처리하는 것에 의해 유리 카르복실산으로 전환된다. tert-부틸 에스테르의 경우에, 에스테르 가수분해는 바람직하게는 산에 의해 실시된다.
이들 반응에 적합한 불활성 용매는 물 또는 에스테르 절단을 위한 통상의 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 글리콜 디메틸 에테르, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 포함한다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 동등하게 가능하다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우에, 물과 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올 및/또는 에탄올 및/또는 n-프로판올의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 트리플루오로아세트산과의 반응의 경우에, 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하고, 염화수소와의 반응의 경우에, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 수산화나트륨 또는 수산화리튬이 특히 바람직하다.
에스테르 가수분해에 적합한 산은 일반적으로 황산, 염화수소/염산, 브로민화수소/브로민화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산 또는, 임의로 물이 첨가된, 그의 혼합물이다. tert-부틸 에스테르의 경우에 염화수소 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하고, 메틸 에스테르의 경우에 염산이 바람직하다.
에스테르 가수분해는 일반적으로 0℃ 내지 +100℃ 온도 범위 내에서, 바람직하게는 +0℃ 내지 +50℃에서, 보다 바람직하게는 실온에서 실시된다.
이들 전환은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 표준 압력이 각 경우에 사용된다.
아미드 커플링 (V) + (VI-A) → (I) 또는 (V) + (VI-B) → (I) 또는 (VIII) + (VI-A) → (IX-A) 또는 (VIII) + (VI-B) → (IX-B)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 마찬가지로 가능하다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다.
아미드 형성 v 또는 (VIII) + (VI-A) → (IX-A) 또는 (VIII) + (VI-B) → (IX-B)에 적합한 축합제는, 예를 들어, 카르보디이미드 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 프로판포스폰산 무수물 (T3P), 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU), 임의로 추가의 보조제 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 및 또한 염기로서 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 또는 유기 염기 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 조합된 것이다. HATU를 사용하는 것이 바람직하다.
축합 (V) + (VI-A) → (I) 또는 (V) + (VI-B) → (I) 또는 (VIII) + (VI-A) → (IX-A) 또는 (VIII) + (VI-B) → (IX-B)은 일반적으로 -20℃ 내지 +100℃ 온도 범위 내에서, 바람직하게는 0℃ 내지 +60℃에서 수행된다. 전환은 표준 압력, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 실시될 수 있다. 일반적으로, 표준 압력이 사용된다.
대안적으로, 화학식 (V) 또는 (VIII)의 카르복실산은 또한 먼저 상응하는 카르보닐 클로라이드로 전환될 수 있고, 후자는 이어서 화학식 (VI)의 아민과 직접적으로 또는 개별 반응에서 본 발명의 화합물로 반응될 수 있다. 카르복실산으로부터의 카르보닐 클로라이드의 형성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 임의로 적합한 불활성 용매 중에서, 임의로 디메틸포름아미드가 첨가된 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 피리딘의 존재 하에, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드에 의한 처리에 의해 실시된다.
반응 단계 (IX) → (X)에서 보호기의 탈착은 본원에서 보호기 화학으로부터 공지된 표준 방법에 의해, 바람직하게는 디클로로메탄 중 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해, 메탄올 중 염기, 예를 들어 암모니아에 의해, 불활성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 에틸 아세테이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 또는 암모늄 세륨 (IV) 니트레이트 (CAN) 중 팔라듐 촉매, 예를 들어 활성탄상 팔라듐의 존재 하에서의 가수소분해에 의해 실시된다 [또한, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 참조].
반응 (II) + (VI-A) → (XXIII-A) 또는 (II) + (VI-B) → (XXIII-B)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 피롤리딘, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄이다. 피롤리딘을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 (II) + (VI-A) → (XXIII-A) 또는 (II) + (VI-B) → (XXIII-B)은 일반적으로 20℃ 내지 +200℃ 온도 범위 내에서, 바람직하게는 80℃ 내지 +200℃에서 수행된다. 전환은 표준 압력 또는 승압 (예를 들어 1 내지 5 bar)에서 실시될 수 있다. 일반적으로, 표준 압력이 사용된다.
X가 #2-CR6R7-CR8R9-**이고 R3, R7 및 R9가 수소인 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물
Figure 112018109850512-pct00027
(여기서 T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고,
X2는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고,
R4, R6 및 R8은 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
을 불활성 용매 중에서 적합한 염기 및 임의로 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜
Figure 112018109850512-pct00028
(여기서
T3은 벤질 또는 tert-부틸임)
화학식 (XIII)의 화합물을 수득하는 것에 의해 제조될 수 있고,
Figure 112018109850512-pct00029
(여기서
R4, R6, R8, T1 및 T3은 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
보호기 T3은 적합한 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 가수소분해에 의해 탈착하고, 생성된 화학식 (XIV)의 화합물
Figure 112018109850512-pct00030
(여기서
R4, R6, R8 및 T1은 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
은 적합한 용매 중에서 화학식 (XV)의 포스겐 유도체에 의해 고리화하고,
Figure 112018109850512-pct00031
(여기서 R4, R6, R8 및 T1은 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
이어서 이를 적합한 용매 중에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소 분위기에서 수소화하고,
생성된 화학식 (II)의 화합물은 임의로 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환한다.
X가 #2-CR6R7-CR8R9-**인 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물
Figure 112018109850512-pct00032
(여기서 T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고,
R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
을 적합한 용매 중에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트의 존재 하에 화학식 (XVII-A) 또는 (XVII-B)의 화합물과 반응시켜
Figure 112018109850512-pct00033
(여기서
T2는 4-메톡시벤질이고,
T4는 메틸 또는 에틸이고,
A1 및 R1은 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
화학식 (XVIII-A) 또는 (XVIII-B)의 화합물을 수득하는 것에 의해 제조될 수 있고,
Figure 112018109850512-pct00034
(여기서
A1, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, T1, T2 및 T4는 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
후자는 적합한 용매 중에서 고리화하여 화학식 (XIX-A) 또는 (XIX-B)의 화합물을 수득하고,
Figure 112018109850512-pct00035
(여기서 A1, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, T1 및 T2는 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
화학식 (XIX-A)의 화합물에 대해, 이어서 T2 보호기를 불활성 용매 중에서 적합한 산의 존재 하에 제거하고,
생성된 화학식 (II)의 화합물은 임의로 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환한다.
화학식 (XIX-B)의 화합물은 화학식 (IV)에서 X가 #2-CR6R7-CR8R9-**인 경우의 화학식 (IV)의 화합물에 상응한다.
화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VII)에서 X가 #2-CR6R7-CR8R9-**인 경우의 화학식 (XIX)의 화합물에 상응한다.
X가 -CR6R7-인 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (XX)의 화합물
Figure 112018109850512-pct00036
(여기서 T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐)
을 적합한 용매 중에서, 먼저 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트의 존재 하에, 및 이어서, 화학식 (XXI)의 화합물과 반응시켜,
Figure 112018109850512-pct00037
(여기서
T4는 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 벤질임)
화학식 (XXII)의 화합물을 수득하는 것에 의해 제조될 수 있다
Figure 112018109850512-pct00038
(여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 T1은 각각 상기에서 주어진 정의를 가짐).
화학식 (XI), (XII), (XVII-A), (XVII-B), (XX) 및 (XXI)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
기재된 방법은 예로서 하기 반응식 (반응식 1-3)에 의해 예시된다:
반응식 1:
Figure 112018109850512-pct00039
a) tert-부탄올, 피리딘, p-톨루엔술포닐 클로라이드, RT; b) 벤질 카르바제이트, 탄산세슘, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 톨루엔 중, 80℃; c) Pd/C 5%, 1 bar H2, 톨루엔/메탄올 중, RT; d) 카르보닐디이미다졸, THF, RT; e) Pd/C 5%, 34.5 bar H2, 톨루엔/메탄올 중, RT; f) 탄산세슘, 1-(브로모메틸)-3,5-디클로로벤젠, 아세토니트릴 중, RT; g) HCl, 1,4-디옥산 중, RT; h) HATU, 트리에틸아민, 피롤리딘, THF 중, RT.
반응식 2:
Figure 112018109850512-pct00040
a) 1. 메틸 (5RS)-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 디클로로메탄, RT; 2. 메틸 1-(4-메톡시벤질)히드라진카르복실레이트, 디클로로메탄, RT; b) DMF, 150℃; c) 수산화리튬, THF/물, RT; d) HATU, 트리에틸아민, 피롤리딘, DMF 중, RT ; e) 트리플루오로아세트산, 150℃.
반응식 3:
Figure 112018109850512-pct00041
a) 1. 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 및 메틸 5-옥소-L-프롤리네이트, 디클로로메탄 중, RT; 2. 메틸 히드라지노포르메이트, RT; 3. DMF, 170℃; b) 탄산세슘, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠, 아세토니트릴 중, RT; c) 수산화리튬, 물/THF 중, RT; d) HATU, 디이소프로필에틸아민, 피롤리딘, DMF/디클로로메탄 중, RT.
공정 단계 (XI) + (XII) → (XIII)는 불활성인 용매 중에서 반응 조건 하에 실시된다. 적합한 용매는, 예를 들어, 에테르 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 알콜 예컨대 tert-부탄올 또는 아밀 알콜 또는 다른 용매 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸아세트아미드 (DMA), 톨루엔 또는 아세토니트릴이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 동등하게 가능하다. tert-부탄올, 1,4-디옥산 및 톨루엔이 바람직하다.
공정 단계 (XI) + (XII) → (XIII)는 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 실시된다. 적합한 팔라듐 촉매의 예는 활성탄상 팔라듐, 팔라듐(II) 아세테이트, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 상응하는 디클로로메탄 착체, 임의로 추가의 포스핀 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀, 디시클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)비페닐-2-일]포스핀 (XPhos), 비스(2-페닐포스피노페닐) 에테르 (DPEphos) 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos) [예를 들어, 문헌 [Hassan J. et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469] 참조], 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (RuPhos), 2-(디-t-부틸포스피노)-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (RockPhos) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (tert-부틸XPhos)과 합해진 것이다. 또한, 상응하는 전촉매 예컨대 클로로-[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)-페닐]팔라듐(II) (BrettPhos 전촉매) [예를 들어, 문헌 [S. L. Buchwald et al., Chem. Sci. 2013, 4, 916] 참조], 임의로 추가의 포스핀 리간드 예컨대 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos)과 합해진 것을 사용하는 것이 가능하다. 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos)과 조합된 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 및 클로로-[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (BrettPhos 전촉매)이 바람직하다.
전환 (XI) + (XII) → (XIII)은 적합한 염기의 존재 하에 실시된다. 이러한 전환에 적합한 염기는 통상의 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 포스페이트 예컨대 인산칼륨, 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 소듐 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드 및 소듐 메톡시드, 알칼리 금속 페녹시드 예컨대 소듐 페녹시드, 아미드 예컨대 소듐 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 유기 아민 예컨대 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)을 포함한다. 탄산세슘, 탄산칼륨, 소듐 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (XI) + (XII) → (XIII)는 일반적으로 0℃ 내지 +200℃ 온도 범위 내에서, 바람직하게는 +10℃ 내지 +150℃에서 수행된다. 전환은 또한 마이크로웨이브 내에서 밀폐된 용기 (마이크로웨이브 튜브)에서 실시될 수 있다. 전환은 표준 압력, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 실시될 수 있다. 작업은 일반적으로 표준 압력에서 또는 밀폐된 용기 (마이크로웨이브 튜브)에서, 사용된 용매의 비점 미만 또는 그 초과에서 이루어진다. 마이크로웨이브를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 용매의 비점을 초과하는 온도에서 승압 하에, 밀폐된 용기 (마이크로웨이브 튜브)에서의 반응이 바람직하다.
반응 단계 (XIII) → (XIV)에서 보호기의 탈착은 보호기 화학으로부터 공지된 통상의 방법에 의해, 바람직하게는 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해, 불활성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중 팔라듐 촉매, 예를 들어 활성탄상 팔라듐의 존재 하에서의 가수소분해에 의해 실시된다 [또한, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 참조].
공정 단계 (XIV) → (XV)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 마찬가지로 가능하다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다.
공정 단계 (XIV) → (XV)에 사용되는 적합한 포스겐 유도체의 예는, 예를 들어, N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 트리클로로메틸 클로로카르보네이트 (디포스겐), 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (트리포스겐) 또는 아릴 클로로포르메이트이다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI)을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (XIV) → (XV)는 일반적으로 -20℃ 내지 +100℃ 온도 범위 내에서, 바람직하게는 0℃ 내지 +60℃에서 수행된다. 전환은 표준 압력, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 실시될 수 있다. 일반적으로, 표준 압력이 사용된다.
공정 단계 (XV) → (II)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 마찬가지로 가능하다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다.
공정 단계 (XV) → (II)는 일반적으로 -20℃ 내지 +100℃ 온도 범위 내에서, 바람직하게는 0℃ 내지 +60℃에서 수행된다. 전환은 표준 압력 또는 상승된 수소 압력 (예를 들어 1.0 내지 100 bar)에서 실시될 수 있다. 일반적으로, 상승된 수소 압력이 사용된다.
공정 단계 (XVI) + (XVII-A) → (XVIII-A) 또는 (XVI) + (XVII-B) → (XVIII-B) 또는 (XXI) + (XXI) → (XXII)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 마찬가지로 가능하다. 디클로로메탄이 바람직하다.
공정 단계 (XVI) + (XVII-A) → (XVIII-A) 또는 (XVI) + (XVII-B) → (XVIII-B) 또는 (XXI) + (XXI) → (XXII)는 일반적으로 -20℃ 내지 +100℃ 온도 범위 내에서, 바람직하게는 0℃ 내지 +60℃에서 수행된다. 전환은 표준 압력, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 실시될 수 있다. 일반적으로, 표준 압력이 사용된다.
공정 단계 (XVI) + (XVII-A) → (XVIII-A) 또는 (XVI) + (XVII-B) → (XVIII-B) 또는 (XXI) + (XXI) → (XXII)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로탄화수소 예컨대 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 마찬가지로 가능하다. N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
공정 단계 (XVI) + (XVII-A) → (XVIII-A) 또는 (XVI) + (XVII-B) → (XVIII-B)는 일반적으로 20℃ 내지 +100℃ 온도 범위 내에서, 바람직하게는 0℃ 내지 +60℃, 20℃ 내지 +250℃에서, 바람직하게는 100℃ 내지 +200℃에서 수행된다. 전환은 표준 압력, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 실시될 수 있다. 일반적으로, 표준 압력이 사용된다.
공정 단계 (XVIII-A) → (XIX-A) 또는 (XVIII-B) → (XIX-B)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 마찬가지로 가능하다. 디클로로메탄 및 아세토니트릴이 바람직하다.
공정 단계 (XVIII-A) → (XIX-A) 또는 (XVIII-B) → (XIX-B)는 일반적으로 20℃ 내지 +250℃ 온도 범위 내에서, 바람직하게는 100℃ 내지 +200℃에서 수행된다. 전환은 표준 압력, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 실시될 수 있다. 일반적으로, 표준 압력이 사용된다.
화학식 (II) 및 (VII)의 출발 화합물에 존재하는 임의의 히드록실, 아미노 및/또는 아미도 기는, 적절하거나 필요한 경우에, 또한 일시적으로 보호된 형태로 사용될 수 있고, 이어서 특정한 반응 순서의 말미에 다시 방출된다 [이러한 보호기의 적합성, 도입 및 제거와 관련하여, 예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 참조].
본 발명의 추가의 화합물은 임의로 또한, 상기 방법에 의해 수득된 화학식 (I)의 화합물로부터 출발하여 개별 치환기의 관능기, 특히 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9에 대해 열거된 것을 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 전환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해 수행되고, 예를 들어 친핵성 및 친전자성 치환, 산화, 환원, 수소화, 전이 금속-촉매된 커플링 반응, 제거, 알킬화, 아미노화, 에스테르화, 에스테르 가수분해, 에테르화, 에테르 가수분해, 카르본아미드의 형성, 탈수, 및 일시적 보호기의 도입 및 제거와 같은 반응을 포함한다.
상세한 절차는 또한 실험에서, 출발 화합물 및 중간체의 제조에 대한 섹션에서 찾아볼 수 있다.
도 1: 돼지 PREP와의 복합체로의 실시예 237.
도 2: 돼지 PREP와의 복합체로의 실시예 358.
도 3: 돼지 PREP와의 복합체로의 실시예 454.
도 4: 돼지 PREP와의 복합체로의 실시예 108.
도 5: 돼지 PREP와의 복합체로의 실시예 113.
도 6: 돼지 PREP와의 복합체로의 실시예 157.
도 7: 돼지 PREP와의 복합체로의 실시예 026.
본 발명의 화합물은 유익한 약리학적 특성을 갖고, 인간 및 동물에서 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 프롤릴 엔도펩티다제 (PREP, PE, 프롤릴 올리고펩티다제, POP)의 강력한, 화학적으로 안정한 억제제이고, 따라서 장애 및 병리학적 프로세스, 특히 감염성 또는 비-감염성 염증 사건 및/또는 조직 또는 혈관 재구축 과정에 PREP 또는 PREP 생성물 PGP (프롤린-글리신-프롤린)가 수반되는 장애 및 병리학적 프로세스의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 문맥에서, 이들은 특히 호흡 경로 및 폐의 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭성 섬유증 (점액점착증, CF), 천식 및 간질성 폐 질환 (ILD) 군, 및 심혈관계의 장애 예컨대 동맥경화증 및 심근염을 포함한다.
COPD의 형태는 특히 담배 연기에 의해 유발된 폐기종, 만성 기관지염 (CB), COPD에서의 폐고혈압 (PH-COPD), 기관지확장증 (BE) 및, 특히 질환의 급성 악화 단계 (AE-COPD)에서의 그의 조합을 포함한다.
천식의 형태는 간헐성 또는 지속성 특징을 갖는 상이한 중증도의 천식 장애, 예컨대 불응성 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 의약- 또는 먼지-유발 천식을 포함한다.
간질성 폐 질환 (ILD) 군은 특발성 폐 섬유증 (IPF), 폐 사르코이드증 및 급성 간질성 폐렴, 비-특이적 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 간질성 폐 장애를 갖는 호흡 세기관지염, 잠재성 기질화 폐렴, 박리성 간질성 폐렴 및 분류불가능한 특발성 간질성 폐렴, 및 또한 육아종성 간질성 폐 장애, 공지된 원인의 간질성 폐 장애 및 미지의 원인의 다른 간질성 폐 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 호흡 경로 및 폐의 추가의 장애, 예를 들어 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1 항트립신 결핍 (AATD) 및 낭성 섬유증 (CF), 다양한 형태의 기관지염 (만성 기관지염, 감염성 기관지염, 호산구성 기관지염), 기관지확장증, 폐렴, 농부 폐 및 관련 질환, 감염성 및 비-감염성 원인을 갖는 기침- 및 감기-유형 질환 (만성 염증성 기침, 의인성 기침), 점막 염증 (약물성 비염, 혈관운동성 비염 및 계절 의존성 알레르기성 비염, 예를 들어 고초열 포함), 및 폴립의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가적으로 심혈관 장애, 예를 들어 높은 혈압 (고혈압), 심부전, 관상동맥 심장 장애, 안정형 및 불안정형 협심증, 신성 고혈압, 말초 및 심혈관 장애, 부정맥, 심방 및 심실의 리듬 장애, 및 전도 장애, 예를 들어 I-III도 방실 차단, 심실상성 빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 빈맥, 토르사드 드 포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능 부전 증후군, 실신, AV 결절성 회귀성 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 장애 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 권투선수 심근병증, 동맥류, 쇼크 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스성 쇼크의 치료 및/또는 예방, 및 또한 혈전색전성 장애 및 허혈 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대, 일과성 허혈 발작, 전자간증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종 형성 예컨대, 예를 들어, 폐 부종, 뇌 부종, 신부종 또는 심부전에 의해 유발된 부종, 말초 순환 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심근 기능부전, 내피 기능장애, 미세- 및 대혈관 손상 (혈관염)의 치료 및/또는 예방, 및 또한 예를 들어 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후 재협착의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "심부전"은 급성 및 만성 형태의 심부전 둘 다, 및 또한 그의 구체적 또는 관련 질환 유형, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 특발성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손과 연관된 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥 판막 협착, 대동맥 판막 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 축적 장애 및 확장기 및 수축기 심부전을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 또한 신장애, 특히 신기능부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "신기능부전" 및 "신부전"은 그의 급성 및 만성 징후 둘 다, 및 또한 기저 또는 관련 신장애 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세관간질성 질환, 신병증성 장애 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역학적 신장 장애 예컨대 신장 이식 거부 및 면역복합체-유발된 신장 장애, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영제에 의해 유발된 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군을 포괄하고, 이는 진단상 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈액 농도, 신장 효소, 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 소변 오스몰농도 또는 소변 부피, 상승된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥 상의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요를 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 또한 신기능부전의 후유증, 예를 들어 고혈압, 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어 고칼륨혈증, 저나트륨혈증), 및 골 및 탄수화물 대사에서의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포괄한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비뇨생식기계의 장애, 예를 들어, 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS), 신경원성 과민성 방광 (OAB), 실금, 예를 들어 혼합형 요실금, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통 및 또한 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 화합물은 또한 여성 생식기계의 장애, 예컨대 자궁근종, 자궁내막증, 월경곤란증 및 조기 수축의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이는 다모증 또는 털과다증의 예방 또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 항염증 작용을 갖고, 따라서 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, 궤양성 결장염), 췌장염, 복막염, 방광염, 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염, 난관염, 외음부질염, 류마티스 장애, 골관절염, 중추 신경계의 염증성 장애, 다발성 경화증, 염증성 피부 장애 및 염증성 안장애의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내부 기관, 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 장애, 및 또한 피부과적 섬유증 및 섬유화 안장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "섬유화 장애"는 특히 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신섬유증, 당뇨병으로 인한 섬유화 손상, 골수 섬유증, 복막 섬유증과 같은 장애 및 유사한 섬유화 장애, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비대성 반흔형성, 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직의 장애 (예를 들어 사르코이드증)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 상처 치유를 촉진하기 위해, 수술후, 예를 들어 녹내장 수술 후 반흔형성을 제어하기 위해, 및 미용학적으로 노화 또는 각화된 피부에 마찬가지로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 빈혈 예컨대 용혈성 빈혈, 특히 혈색소병증 예컨대 겸상 적혈구 빈혈 및 지중해빈혈, 거대적모구성 빈혈, 철 결핍 빈혈, 급성 혈액 손실로 인한 빈혈, 변위 빈혈 및 재생불량성 빈혈의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 암, 예를 들어 피부암, 뇌 종양, 유방암, 골수 종양, 백혈병, 지방육종, 위장관, 간, 췌장, 폐, 신장, 요관, 전립선 및 생식관의 암종 및 또한 림프증식계의 악성 종양, 예를 들어 호지킨 및 비-호지킨 림프종의 치료에 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 동맥경화증, 지질 대사 장애 및 이상지혈증 (저지단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 복합 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증), 황색종증, 탄지에르병, 지방증, 비만, 대사 장애 (대사 증후군, 고혈당증, 인슐린-의존성 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성 및 당뇨병 후유증, 예컨대 망막병증, 신병증 및 신경병증), 위장관 및 복부의 장애 (설염, 치은염, 치주염, 식도염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 결장염, 직장염, 항문 소양증, 설사, 복강 질환, 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 췌장염 및 담낭염), 중추 신경계의 장애 및 신경변성 장애 (졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 간질, 우울증, 다발성 경화증), 면역 장애, 갑상선 장애 (갑상선기능항진증), 피부 장애 (건선, 여드름, 습진, 신경피부염, 다양한 형태의 피부염, 예를 들어 아바크리부스 피부염, 광선 피부염, 알레르기성 피부염, 암모니아 피부염, 인공 피부염, 자발성 피부염, 아토피성 피부염, 열성 피부염, 화상성 피부염, 동상성 피부염, 화장품성 피부염, 부식성 피부염, 낙설성 피부염, 괴저성 피부염, 정체 피부염, 포진성 피부염, 태선양 피부염, 선상 피부염, 악성 피부염, 약진 피부염, 손발바닥 피부염, 기생충성 피부염, 광알레르기성 접촉성 피부염, 광독성 피부염, 농포성 피부염, 지루성 피부염, 일광화상, 독성 피부염, 멜레니 궤양, 독물성 피부염, 감염성 피부염, 발열성 피부염 및 입주위 피부염, 및 또한 각막염, 수포증, 혈관염, 연조직염, 지방층염, 홍반성 루푸스, 홍반, 림프종, 피부암, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 반흔 형성, 사마귀 형성, 동창), 염증성 안질환 (사르코이드증, 안검염, 결막염, 홍채염, 포도막염, 맥락막염, 안염), 바이러스성 질환 (인플루엔자, 아데노 및 코로나 바이러스, 예를 들어 HPV, HCMV, HIV, SARS에 의해 유발됨), 골격 골 및 관절 및 또한 골격근의 장애 (다양한 형태의 관절염, 예를 들어 알캅톤뇨성 관절염, 강직성 관절염, 이질성 관절염, 삼출성 관절염, 진균성 관절염, 임균성 관절염, 절단성 관절염, 건성성 관절염, 화농성 관절염, 류마티스성 관절염, 장액성 관절염, 매독성 관절염, 결핵성 관절염, 요산성 관절염, 색소성 융모결정성 관절염, 비정형 관절염, 혈우병성 관절염, 소아 만성 관절염, 류마티스 관절염 및 전이성 관절염, 및 또한 스틸 증후군, 펠티 증후군, 쇼그렌 증후군, 클루톤 증후군, 폰셋 증후군, 포트 증후군 및 라이터 증후군, 다양한 형태의 관절병증, 예를 들어 변형성 관절병증, 신경병증성 관절병증, 폐경기 관절병증, 건선성 관절병증 및 척수로성 관절병증, 전신 경화증, 다양한 형태의 염증성 근병증, 예를 들어 유행성 근병증, 섬유성 근병증, 미오글로빈뇨성 근병증, 골화성 근병증, 신경성 골화성 근병증, 다발성 진행성 골화성 근병증, 화농성 근병증, 류마티스성 근병증, 선모충증성 근병증, 열대성 근병증 및 장티푸스성 근병증, 및 또한 귄터 증후군 및 뮌히마이어 증후군), 동맥에 대한 염증성 변화 (다양한 형태의 동맥염, 예를 들어 동맥내막염, 동맥중막염, 동맥주위염, 범동맥염, 류마티스성 동맥염, 변형성 동맥염, 측두 동맥염, 두개골 동맥염, 거대세포성 동맥염 및 육아종성 동맥염, 및 또한 호르톤 증후군, 처그-스트라우스 증후군 및 다카야스 동맥염), 머클-웰 증후군, 기쿠치병, 다발연골염, 피부경화증 및 또한 염증성 또는 면역학적 성분을 갖는 다른 장애, 예를 들어 백내장, 악액질, 골다공증, 통풍, 실금, 나병, 세자리 증후군 및 부신생물성 증후군의 치료 및/또는 예방을 위해, 기관 이식 후 거부 반응 사건에서, 및 특히 만성 상처의 경우 상처 치유 및 혈관신생을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 생화학적 및 약리학적 특성 프로파일로 인해, 본 발명의 화합물은 특히 염증성 폐 장애, 특히 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐기종, 만성 기관지염, 기관지확장증, COPD에서의 폐고혈압 (PH-COPD), COPD에서의 급성 악화, 낭성 섬유증 (점액점착증, CF), 천식, 및 특발성 폐 섬유증 (IPF), 폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS), 동맥경화증, 심근염, 및 염증성 피부 및 눈 장애 또는 내부 기관의 염증성 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 화합물의 생화학적 및 약리학적 특성 프로파일로 인해, 본 발명의 화합물은 매우 특히 염증성 폐 장애, 특히 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐기종, 만성 기관지염, 기관지확장증, COPD에서의 폐고혈압 (PH-COPD), COPD에서의 급성 악화, 낭성 섬유증 (점액점착증, CF), 천식, 및 특발성 폐 섬유증 (IPF) 및 폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS)의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
인간에서의 상기 언급된 널리 특징화된 질환은 또한 다른 포유동물에서 대등한 병인에 의해 발생할 수 있고, 마찬가지로 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 감쇠, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 본원에서 용어 "치료"와 동의어인 것으로서 이해된다.
용어 "방지", "예방" 및 "배제"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행이 초래되거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명은 따라서 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 중 적어도 1종의 유효량을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는, 필요한 경우에, 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있고, 단 이러한 조합은 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용을 유도하지 않는다. 따라서, 본 발명은 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 적어도 1종의 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 약물을 포함하는 의약을 추가로 제공한다. 이러한 목적에 적합한 조합 활성 성분의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
● 유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입용 NO;
● 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제 예컨대 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필 또는 로데나필;
● 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
● 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-비의존성 그러나 헴-의존성 자극제, 예컨대 특히 리오시구아트, 및 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 및 WO 2012/059549에 기재된 화합물;
● 프로스타시클린 유사체 및 IP 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐, 에포프로스테놀 또는 셀렉시팍;
● 엔도텔린 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄;
● 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)를 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
● 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 키나제 억제제의 군으로부터의 것, 특히 티로진 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제의 군으로부터의 것, 예로서 및 바람직하게는 닌테다닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 세디라닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 바탈라닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, 레스타우르티닙, 펠리티닙, 세막사닙 또는 탄두티닙;
● 세포외 매트릭스의 분해 및 변경을 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 특히 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 및 아그레카나제 (이 문맥에서 특히 MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 MMP-13)의 억제제, 및 메탈로엘라스타제 (MMP-12)의 억제제;
● 세로토닌의 그의 수용체에 대한 결합을 차단하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체의 길항제 예컨대 PRX-08066;
● 성장 인자, 시토카인 및 케모카인의 길항제, 예로서 및 바람직하게는 TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 및 인테그린의 길항제;
● Rho 키나제-억제 화합물, 예로서 및 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049;
● 가용성 에폭시드 히드롤라제 (sEH)를 억제하는 화합물, 예를 들어 N,N'-디시클로헥실우레아, 12-(3-아다만탄-1-일우레이도)도데칸산 또는 1-아다만탄-1-일-3-{5-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]펜틸}우레아;
● 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
● 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 기관지 천식의 치료에 사용되는 바와 같은 항폐쇄제, 예로서 및 바람직하게는 β-아드레날린성 수용체 (β-모방체)의 흡입 또는 전신 투여된 효능제 및 흡입 투여된 항무스카린성 물질의 군으로부터의 것;
● 항염증제, 면역조절제, 면역억제제 및/또는 세포독성제, 예로서 및 바람직하게는 전신 또는 흡입 투여된 코르티코스테로이드의 군으로부터의 것 및 또한 아세틸시스테인, 몬테루카스트, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 히드록시카르바미드, 아지트로마이신, 피르페니돈 또는 에타네르셉트;
● 항섬유화제, 예로서 및 바람직하게는 아데노신 A2b 수용체 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 3 (S1P3) 길항제, 오토탁신 억제제, 리소포스파티드산 수용체 1 (LPA-1) 및 리소포스파티드산 수용체 2 (LPA-2) 길항제, 리실 옥시다제 (LOX) 억제제, 리실 옥시다제-유사 2 억제제, CTGF 억제제, IL-13 길항제, αvβ6-인테그린 길항제, TGF-β 길항제, Wnt 신호전달 경로의 억제제 또는 CCR2 길항제;
● 항혈전제, 예로서 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 것;
● 혈압강하 활성 화합물, 예로서 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, α-수용체 차단제, β-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 또한 이뇨제의 군으로부터의 것;
● 지질 대사 조절제, 예로서 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-α, PPAR-γ 및/또는 PPAR-δ 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 것; 및/또는
● 화학요법제 예컨대, 예를 들어, 폐 또는 다른 기관에서의 신생물의 요법에 사용되는 것.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 β-아드레날린성 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 알부테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤, 포르모테롤, 레프로테롤, 살부타몰 또는 살메테롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항무스카린성 물질, 예로서 및 바람직하게는 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드 또는 옥시트로피움 브로마이드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 예로서 및 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 플루티카손과 조합되어 투여된다.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 트롬빈 억제제, 예로서 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 다비가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예로서 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 Xa 억제제, 예로서 및 바람직하게는 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비타민 K 길항제, 예로서 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, α-수용체 차단제, β-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼슘 길항제, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 β-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예로서 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 엠부사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 에프로사르탄 또는 아질사르탄 또는 이중 안지오텐신 AII 길항제/NEP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 LCZ696 (발사르탄/사쿠비트릴)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACE 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 엔도텔린 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레닌 억제제, 예로서 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논 또는 피네레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제, 예로서 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
지질 대사 조절제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-α, PPAR-γ 및/또는 PPAR-δ 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CETP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 토르세트라피브 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트(Avant))과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스타틴의 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACAT 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MTP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-γ 효능제, 예로서 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-δ 효능제, 예로서 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 리파제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예로서 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예로서 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 화합물과, PDE 5 억제제, sGC 활성화제, sGC 자극제, 프로스타시클린 유사체, IP 수용체 효능제, 엔도텔린 길항제, 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물 및 피르페니돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분의 조합물이 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로, 적어도 1종의 본 발명의 화합물을, 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는 선행 기술에 따라 작용하고, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하고, 본 발명의 화합물을 결정질 및/또는 무정형화된 및/또는 용해된 형태로 함유하는 것, 예를 들어 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 위액-저항성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅을 가짐), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 우회하거나 (예를 들어 정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척수내로 또는 요추내로 이루어짐) 또는 흡수를 포함할 수 있다 (예를 들어 흡입으로, 근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로 이루어짐). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말의 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
다른 투여 경로의 경우에, 적합한 예는 흡입 의약 (분말 흡입기, 네뷸라이저, 투여 에어로졸 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 유제, 페이스트, 발포체, 산포제, 임플란트 또는 스텐트이다.
경구 및 비경구 투여, 특히 경구, 정맥내 및 폐내 (흡입) 투여가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 불활성, 비-독성의, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에 유효한 결과를 달성하기 위해서는 약 0.001 내지 1 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/체중 kg의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/체중 kg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중 kg이다. 폐내 투여의 경우에, 양은 일반적으로 흡입당 약 0.1 내지 50 mg이다.
그럼에도 불구하고 일부 경우에, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 속성 및 투여가 발생하는 시간 또는 간격의 함수로서, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서 일부 경우에 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 언급된 상한치를 초과해야만 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우에, 이들을 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 나누는 것이 권장될 수 있다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
본 발명은 추가로, 적어도 1종의 본 발명의 화합물을, 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약 제약 조성물 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는 선행 기술에 따라 기능하고, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하고, 본 발명의 화합물을 결정질 및/또는 무정형화된 및/또는 용해된 형태로 함유하는 것, 예를 들어 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 장용 코팅 또는 불용성이거나 지연 용해되고, 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅을 갖는 것), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의함) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피, 유리체내 또는 복강내 경로에 의함) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말의 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
다른 투여 경로에 적합한 투여 형태는, 예를 들어, 흡입을 위한 제약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저를 포함함), 점비제, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 점안제, 안연고, 세안제, 안구 삽입물, 점이제, 스프레이, 분말, 세척제 또는 탐폰, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 유제, 페이스트, 발포체, 산포제, 임플란트 또는 스텐트이다.
본 발명의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이들 부형제는 하기를 포함한다:
● 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀(Avicel)®, 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘, 예를 들어 디-카포스(Di-Cafos)®),
● 연고 베이스 (예를 들어 바셀린, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
● 좌제 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 코코아 버터, 경질 지방),
● 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중간-쇄 트리글리세리드, 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
● 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 레시틴, 인지질, 지방 알콜, 예를 들어 라네트(Lanette)®, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 스판(Span)®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 트윈(Tween)®, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 예를 들어 크레모포르(Cremophor)®, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머, 예를 들어 플루로닉(Pluronic)®),
● 완충제 물질 및 또한 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
● 등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
● 흡착제 (예를 들어 미분된 실리카),
● 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산, 예를 들어 카르보폴(Carbopol)®, 알기네이트, 젤라틴),
● 붕해제 (예를 들어 변형된 전분, 카르복시메틸 셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 예를 들어 엑스플로탑(Explotab)®, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐, 예를 들어 액디솔(AcDiSol)®),
● 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 미분된 실리카, 예를 들어 에어로실(Aerosil)®),
● 신속 또는 변형된 용해를 갖는 필름 또는 확산 막을 위한 코팅제 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 콜리돈(Kollidon)®, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예를 들어 유드라짓(Eudragit)®에 의함),
● 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스),
● 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예를 들어 유드라짓®, 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 콜리돈®, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록 공중합체),
● 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
● 침투 증진제,
● 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
● 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
● 염료 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철, 이산화티타늄),
● 방향제, 감미제, 향미 및/또는 냄새 교정제.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 불활성, 비-독성의, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
비경구 투여의 경우에, 효과적인 결과를 달성하기 위해서는 일반적으로 약 0.1 내지 6 mg/kg의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에, 용량은 약 0.1 내지 10 mg/체중 kg이다.
그럼에도 불구하고 일부 경우에, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 속성 및 투여가 발생하는 시간 또는 간격의 함수로서, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서 일부 경우에 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 언급된 상한치를 초과해야만 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우에, 이들을 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 나누는 것이 권장될 수 있다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서 백분율은 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
Figure 112018109850512-pct00042
Figure 112018109850512-pct00043
Figure 112018109850512-pct00044
HPLC, GC-MS 및 LC-MS 방법
방법 1:
기기: 애질런트 MS 쿼드(Agilent MS Quad) 6150; HPLC: 애질런트 1290; 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 0.3분 90% A → 1.7분 5% A → 3.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 1.20 ml/분; UV 검출: 205-305 nm.
방법 2:
기기: 써모 DFS(Thermo DFS), 트레이스 GC 울트라(Trace GC Ultra); 칼럼: 레스텍(Restek) RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 헬륨의 일정한 유량: 1.20 ml/분; 오븐: 60℃; 유입구: 220℃; 구배: 60℃, 30℃/분 → 300℃ (3.33분 동안 유지).
방법 3:
MS 기기 유형: 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) FT-MS; UHPLC+ 기기 유형: 써모 사이언티픽 얼티메이트(UltiMate) 3000; 칼럼: 워터스, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A: 1 l의 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 0.90 ml/분; UV 검출: 210 nm/최적 통합 경로 210-300 nm
방법 4:
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 208-400 nm.
방법 5:
기기: HP 1100 시리즈, LC/MSD SL을 갖춤; 칼럼: CS 물토크롬(MultoKrom) 100-3 C18 60x4.6 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 10 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l + 10 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 80% A → 8.0분 10% A → 10.0분 10% A; 유량: 1.00 ml/분; DAD 검출: 120-800 nm.
방법 6:
MS 기기: 워터스 (마이크로매스) 쿼트로 마이크로; 기기 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 워터스 BEH C18 1.7 μ 50 x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01 mol 포름산암모늄, 용리액 B: 1의 아세토니트릴; 구배: 0.0분 95% A → 0.1분 95% A → 2.0분 15% A → 2.5분 15% A→ 2.51분 10% A → 3.0분 10% A; 오븐: 40℃; 유량: 0.5 ml/분; UV 검출: 210 nm
방법 7:
기기: 워터스 액퀴티, 워터스 액퀴티 오토샘플러; 칼럼: 엑스브리지(XBridge) BEH C18 2.5 μm 2.1 x 50 mm (UPLC LG 500 nm); 용리액 A: 10 mM 탄산수소암모늄 pH 10, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.80분 내에 2-98% B, 98% B에서 1.30분 동안 유지.
방법 8:
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 95% A → 6.0분 5% A → 7.5분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 210-400 nm.
방법 9:
MS 기기 유형: 써모피셔 사이언티픽 LTQ-오비트랩-XL(ThermoFisher Scientific LTQ-Orbitrap-XL); HPLC 기기 유형: 애질런트 1200SL; 칼럼: 애질런트, 포로쉘(POROSHELL) 120, 3 x 150 mm, SB - C18 2.7 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.0분 2% B → 0.3분 2% B → 5.0분 95% B → 10.0분 95% B; 오븐: 40℃; 유량: 0.75 ml/분; UV 검출: 210 nm
방법 10:
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5μm 100x30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 유량: 65 ml/분 플러스 물 중 5 ml 2% 포름산, 실온, 파장 200-400 nm, 칼럼에의 주입 (완전한 주입); 구배 프로파일: 0 - 2분 10% 용리액 B, 2 - 2.2분 20% 용리액 B로, 2.2 - 7분 60% 용리액 B로, 7 - 7.5분 92% 용리액 B로, 7.5 - 9분 92% B.
방법 11:
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5μm 100x30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 유량: 65 ml/분 플러스 물 중 5 ml 2% 포름산, 실온, 파장 200-400 nm, 칼럼에의 주입 (완전한 주입); 구배 프로파일: 0 - 2분 7.5% 용리액 B, 2 - 7분 35% 용리액 B로, 7 - 7.5분 92% 용리액 B로, 7.5 - 9분 92% B.
방법 12:
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5μm 100x30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 유량: 65 ml/분 플러스 물 중 5 ml 2% 암모니아, 실온, 파장 200-400 nm, 칼럼에의 주입 (완전한 주입); 구배 프로파일: 0 - 2분 7.5% 용리액 B, 2 - 7분 35% 용리액 B로, 7 - 7.5분 92% 용리액 B로, 7.5 - 9분 92% B.
방법 13:
기기 MS: 워터스 SQD2; 기기 HPLC: 워터스 UPLC; 칼럼: 조르박스(Zorbax) SB-Aq (애질런트), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm; 용리액 A: 물 + 0.025% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 (ULC) + 0.025% 포름산; 구배: 0.0분 98% A → 0.9분 25% A → 1.0분 5% A → 1.4분 5% A → 1.41분 98% A → 1.5분 98% A; 오븐: 40℃; 유량: 0.600 ml/분; UV 검출: DAD; 210 nm.
방법 14:
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) C18 5μm 100x30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 유량: 65 ml/분 플러스 물 중 5 ml 2% 포름산, 실온, 파장 200-400 nm, 칼럼에의 주입 (완전한 주입); 구배 프로파일: 0 - 2분 10% 용리액 B, 2 - 2.2분 20% 용리액 B로, 2.2 - 7분 60% 용리액 B로, 7 - 7.5분 92% 용리액 B로, 7.5 - 9분 92% B.
방법 15:
기기: 워터스 단일 사중극자 MS 시스템; 기기: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 워터스 BEH C18 1.7 μm 50 x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 1.0 ml (25% 암모니아)/l, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 92% A → 0.1분 92% A → 1.8분 5% A → 3.5분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.45 ml/분; UV 검출: 210 nm (208-400 nm).
추가의 세부사항:
크로마토그래피에 의한, 특히 칼럼 크로마토그래피에 의한 본 발명의 화합물의 정제의 경우에, 사전패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오타지(Biotage) SNAP 카트리지, KP-Sil® 또는 KP-NH®가 바이오타지 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®)과 조합되어 사용된다. 사용되는 용리액은 헥산/에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올의 구배이다.
용리액이 첨가제, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 암모니아를 함유하는 상기 기재된 방법에 의한 정제용 HPLC에 의한 본 발명의 화합물의 정제의 경우에, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 충분히 염기성이거나 산성인 관능기를 함유하는 경우, 염 형태로, 예를 들어 트리플루오로아세테이트, 포르메이트 또는 암모늄 염으로서 수득될 수 있다. 이러한 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 상응하는 유리 염기 또는 산으로 전환될 수 있다.
게다가, 아미딘은 유리 화합물로서 또는 부분적으로 (제조에 따라 아세트산이 수반된 경우) 아세테이트 염 또는 아세테이트 용매화물로서 존재할 수 있다.
이하에 기재된 본 발명의 합성 중간체 및 작업 실시예의 경우에, 상응하는 염기 또는 산의 염 형태로 명시된 임의의 화합물은 일반적으로, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 바와 같은, 미지의 정확한 화학량론적 조성의 염이다. 보다 상세하게 명시되지 않는 한, 명칭 및 구조 화학식에 대한 부가, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염" 또는 "x 염산", "x CF3COOH", "x Na+"는 따라서 이러한 염의 경우에 화학량론적 의미로 이해되어야 하는 것이 아니라, 거기에 존재하는 염-형성 성분과 관련하여 단지 설명적 특징을 갖는다.
이는 합성 중간체 또는 작업 실시예 또는 그의 염이, 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해 미지의 화학량론적 조성의 용매화물, 예를 들어 수화물의 형태 (이들이 정의된 유형인 경우)로 수득된 경우에 상응하게 적용된다.
게다가, 본 발명에 따른 2급 아미드는 특히 NMR 연구에서, 회전 이성질체/ 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 순도 수치는 일반적으로 LC/MS 크로마토그램에서의 상응하는 피크 적분에 기초하지만, 추가적으로 또한 1H NMR 스펙트럼의 보조 하에 결정될 수 있다. 어떠한 순도도 제시되지 않는 경우에, 순도는 일반적으로 LC/MS 크로마토그램에서의 자동화된 피크 적분에 따라 100%이거나, 또는 순도는 명확하게 결정되지 않았다.
언급된 이론치의 수율 (%)은 일반적으로 < 100%의 순도가 제시되는 경우에 순도에 대해 보정된다. 용매-함유 또는 오염된 배치에서, 형식적 수율은 ">100%"일 수 있고; 이들 경우에 수율은 용매 또는 순도에 대해 보정되지 않는다.
모든 1H NMR 스펙트럼 데이터에서, 화학적 이동 δ[ppm]는 ppm 단위로 언급된다.
하기 단락에 보고된 1H NMR 스펙트럼의 양성자 신호의 다중도는 각 경우에 관찰된 신호 형태를 나타내고, 임의의 더 높은 차수 신호 현상을 고려하지 않는다. 일반적으로, 언급된 화학적 이동은 해당 신호의 중앙을 지칭한다. 넓은 다중선의 경우에, 간격으로 주어진다. 용매 또는 물에 의해 가려진 신호는 잠정적으로 할당되거나 또는 열거되지 않았다. 예를 들어, 분자 모이어티의 신속한 회전 또는 교환 양성자에 의해 유발되는, 유의하게 넓어진 신호가 마찬가지로 잠정적으로 할당되거나 (종종 넓은 다중선 또는 넓은 단일선으로 지칭됨) 또는 열거되지 않았다.
융점 및 융점 범위는, 언급되는 경우에, 보정되지 않는다.
선택된 합성 중간체 및 작업 실시예의 1H NMR 데이터는 1H NMR 피크 목록의 형태로 언급된다. 각각의 신호 피크에 대해, 먼저 δ[ppm] = 값 (ppm) 및 이어서 둥근 괄호 안의 신호 강도가 열거된다. 상이한 신호 피크에 대한 δ[ppm] = 값/신호 강도 숫자 쌍은 콤마에 의해 서로 분리되어 열거된다. 따라서, 한 실시예에 대한 피크 목록은 하기 형식을 취한다: δ[ppm] = 1 (강도1), δ[ppm] = 2 (강도2), ... , δ[ppm] = i (강도i), ... , δ[ppm] = n (강도n).
예리한 신호의 강도는 NMR 스펙트럼의 출력된 예에서의 신호의 높이 (cm)와 상관관계가 있으며, 다른 신호와 비교하여 신호 강도의 진성 비를 제시한다. 넓은 신호의 경우에, 여러 피크, 또는 신호 및 그의 상대 강도의 중간이 스펙트럼에서 가장 강한 신호와 비교하여 제시될 수 있다. 1H NMR 피크의 목록은 통상적인 1H NMR 출력물과 유사하며, 따라서 통상적으로 통상적인 NMR 해석으로 열거된 모든 피크를 함유한다. 또한, 통상적인 1H NMR 출력물과 같이, 이들은 용매 신호, 본 발명에 의해 마찬가지로 제공되는 표적 화합물의 입체이성질체의 신호, 및/또는 불순물의 피크를 제시할 수 있다. 표적 화합물의 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 통상적으로 표적 화합물 (예를 들어 > 90%의 순도를 가짐)의 피크보다 평균적으로 더 낮은 강도를 갖는다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정한 제조 방법에서 전형적일 수 있다. 따라서, 이들의 피크는 "부산물-핑거프린트"를 참조하여 본 발명자들의 제조 방법의 재현을 확인하는 데 도움이 될 수 있다. 공지된 방법 (MestreC, ACD-시뮬레이션, 또는 실험적으로 평가된 예상치 사용)으로 표적 화합물의 피크를 계산하는 전문가는, 필요한 경우에, 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여 표적 화합물의 피크를 단리할 수 있다. 이 단리는 통상적인 1H NMR 해석에서의 해당 피크 선별과 유사할 것이다. NMR 데이터를 피크 목록의 형태로 제시하는 것에 대한 상세한 설명은 공개 "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (문헌 [Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1 August 2014] 또는 http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures 참조)에서 찾아볼 수 있다. 문헌 [Research Disclosure Database Number 605005]에 기재된 피크 선별 상용법에서, 파라미터 "최소높이"는 1% 내지 4%로 설정될 수 있다. 화학 구조의 유형에 따라 및/또는 분석될 화합물의 농도에 따라, 파라미터 "최소높이"를 < 1%의 값으로 설정하는 것이 권장될 수 있다.
그의 제조가 이하에 명확하게 기재되지 않은 모든 반응물 또는 시약은 일반적으로 접근가능한 공급원으로부터 상업적으로 구입하였다. 마찬가지로 그의 제조가 이하에 기재되지 않고, 상업적으로 입수가능하지 않거나 또는 일반적으로 접근가능하지 않은 공급원으로부터 입수된 모든 다른 반응물 또는 시약의 경우, 그의 제조가 기재된 공개된 문헌을 참조한다.
이하에 기재된 중간체 및 작업 실시예에서, 해당 실시예의 IUPAC 명칭에서의 "5RS" 식별자는, 용어 "라세미체"와 함께, 이것이 5R 거울상이성질체 (→ "5RS"에서 위치 번호 후 첫 번째 문자)와 상응하는 5S 거울상이성질체 (→ 위치 번호 후 두 번째 문자)의 라세미 혼합물임을 의미한다. "5RS" 식별자는 기재어 "거울상이성질체 1" 및 "거울상이성질체 2"와 함께, 이들이 이들 거울상이성질체에 대한 절대 배위 (5R 또는 5S)의 할당을 거치지 않은 별개의 단리된 형태의 2종의 거울상이성질체임을 의미한다. IUPAC 명명법 규칙으로 명명된 구성성분의 변경된 우선순위 및/또는 순서로부터 생성된 유사한 식별자 예컨대 "5SR"은 이들 지침에 따라 유사한 방식으로 해석되어야 한다.
이하에 기재된 중간체 및 작업 실시예에서, 해달 실시예의 IUPAC 명칭에서의 "5RS,7RS" 식별자는, 용어 "라세미체"와 함께, 이것이 5R,7R 거울상이성질체 (→ 각 경우에 "5RS,7RS"에서 위치 번호 후 첫 번째 문자)와 상응하는 5S,7S 거울상이성질체 (→ 각 경우에 위치 번호 후 두 번째 문자)의 라세미 혼합물임을 의미한다. "5RS,7RS" 식별자는 기재어 "거울상이성질체 1" 및 "거울상이성질체 2"와 함께, 이들이 이들 거울상이성질체에 대한 절대 배위 (5R,7R 또는 5S,7S)의 할당을 거치지 않은 별개의 단리된 형태의 2종의 거울상이성질체임을 의미한다. IUPAC 명명법 규칙으로 명명된 구성성분의 변경된 우선순위 및/또는 순서로부터 생성된 유사한 식별자 예컨대 "5SR,7SR"은 이들 지침에 따라 유사한 방식으로 해석되어야 한다.
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다. 유사하게, (5S) 배위는 실시예 183-188, 190-219, 275-279, 342-402, 404-415, 418-563에 대해 할당되었다.
출발 화합물 및 중간체:
중간체 1
메틸 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트
Figure 112018109850512-pct00045
3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (1.00 g, 4.78 mmol)을 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 황산 (310 μl, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 30분 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 890 mg (70% 순도, 이론치의 58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+
중간체 2
[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메탄올
Figure 112018109850512-pct00046
메틸 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트 (890 mg, 70% 순도, 3.99 mmol)를 메탄올 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (166 mg, 4.39 mmol)을 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 포화 수성 염화암모늄 용액과 혼합하고, 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 420 mg (이론치의 54%)의 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 추가로 직접적으로 전환시켰다.
중간체 3
4-(클로로메틸)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드
Figure 112018109850512-pct00047
[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메탄올 (420 mg, 2.15 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 티오닐 디클로라이드 (310 μl, 4.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 다시 티오닐 디클로라이드 (310 μl, 4.3 mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 티오닐 디클로라이드 (620 μl, 8.6 mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드를 다시 첨가하였다. 실온에서 다시 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 379 mg (이론치의 70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 2): Rt = 2.74분; MS (ESIpos): m/z = 213 [M+H]+
중간체 4
5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올
Figure 112018109850512-pct00048
메틸 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (412 mg, 1.72 mmol)를 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (78.1 mg, 2.06 mmol)을 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 다시 수소화붕소나트륨 (35 mg, 0.9 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액과 혼합하고, 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 295 mg (이론치의 77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 212 [M+H]+
중간체 5
5-클로로-2-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드
Figure 112018109850512-pct00049
[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올 (295 mg, 1.39 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 티오닐 디클로라이드 (200 μl, 2.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 274 mg (85% 순도, 이론치의 63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.42), 3.937 (2.06), 4.644 (1.11), 4.903 (16.00), 7.839 (0.47), 8.078 (5.73), 8.296 (0.43), 8.857 (0.51), 8.957 (5.04), 9.102 (0.45).
중간체 6
4-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린 히드로클로라이드
Figure 112018109850512-pct00050
[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메탄올 (350 mg, 1.54 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 티오닐 디클로라이드 (220 μl, 3.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스(Chromatorex) C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 336 mg (74% 순도, 이론치의 57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+
중간체 7
4-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드
Figure 112018109850512-pct00051
[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메탄올 (313 mg, 1.76 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 티오닐 디클로라이드 (260 μl, 3.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 134 mg (61% 순도, 이론치의 20%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.678 (0.60), 4.946 (16.00), 5.366 (0.57), 7.993 (2.80), 8.006 (2.88), 9.129 (3.11), 9.142 (3.06).
중간체 8
메틸 6-[1-(tert-부톡시카르보닐)히드라지노]피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00052
톨루엔 (325 ml) 중 메틸 6-클로로피리딘-2-카르복실레이트 (32.5 g, 189 mmol), tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (25.0 g, 189 mmol) 및 탄산세슘 (61.6 g, 189 mmol)을 아르곤으로 탈기시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (6.9 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 메탄올/디클로로메탄 4/96)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 메틸 tert-부틸 에테르와 함께 교반하였다. 28.8 g (이론치의 57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.45분; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+
중간체 9
2-(디아잔-2-윰-1-일)-6-(메톡시카르보닐)피리디늄 디클로라이드
Figure 112018109850512-pct00053
메틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}피리딘-2-카르복실레이트 (29.8 g, 112 mmol)를 디옥산 (150 ml) 중에 용해시키고, 염산 (112 ml, 446 mmol, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (500 ml)로 희석하였다. 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 28.8 g (> 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 168 [M+H]+
중간체 10
메틸 3-옥소-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00054
2-(디아잔-2-윰-1-일)-6-(메톡시카르보닐)피리디늄 디클로라이드 (28.8 g, 112 mmol)를 THF (500 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (46 ml, 335 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 후속적으로, 1,1-카르보닐디이미다졸 (19.9 g, 123 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 묽은 수성 염산에 녹이고, 디클로로메탄/메탄올 9/1로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 밤새 교반하였다. 여과하고 건조시킨 후, 11.4 g (이론치의 53%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+
중간체 11
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00055
메틸 3-옥소-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (17.6 g, 91.1 mmol) 및 목탄 상 팔라듐 (1.0 g, 10%)을 메탄올 (500 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (10 bar)에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 17.8 g (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 198 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ [ppm]= 1.64 - 1.74 (br, 1H), 1.89 - 1.97 (br, 1H), 2.15 - 2.29 (br, 2H), 2.60 - 2.69 (m, 1H), 2.77 (dt, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.63 (dd, 1H).
중간체 12
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00056
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)를 키랄 정제용 SFC [샘플 제조: 메탄올 200 ml 중에 33.20 g을 용해시킴; 주입 부피: 4.0 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak)® IC 20 μm, 360 x 50 mm; 용리액: CO2/i-프로판올 80/20; 유량: 400 g/분; 온도 35℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 15.7 g, 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 15.8 g을 단리하였다.
거울상이성질체 1
분석용 키랄 SFC: Rt = 2.76분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 50 x 4.6 mm; 용리액: CO2/i-프로판올 80:20; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 198 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 1.45 - 1.60 (m, 1H), 1.75 - 1.84 (m, 1H), 1.98 - 2.17 (m, 2H), 2.48 - 2.58 (m, 1H), 2.59 - 2.68 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.51 (dd, 1H), 11.42 (s, 1H).
중간체 13
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00057
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)를 키랄 정제용 SFC [샘플 제조: 메탄올 200 ml 중에 33.20 g을 용해시킴; 주입 부피: 4.0 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 20 μm, 360 x 50 mm; 용리액: CO2/i-프로판올 80/20; 유량: 400 g/분; 온도 35℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 15.7 g, 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 15.8 g을 단리하였다.
거울상이성질체 2
분석용 키랄 SFC: Rt = 3.90분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 50 x 4.6 mm; 용리액: CO2/i-프로판올 80:20; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 198 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 1.42 - 1.59 (m, 1H), 1.72 - 1.86 (m, 1H), 1.96 - 2.17 (m, 2H), 2.44 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 2.69 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.51 (dd, 1H), 11.42 (s, 1H).
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454의 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
중간체 14
메틸 1-(4-메톡시벤질)히드라진카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00058
(4-메톡시벤질)히드라진 디히드로클로라이드 (1.50 g, 80% 순도, 5.33 mmol)를 디클로로메탄 (50 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.6 ml, 19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 후속적으로 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해된 메틸 카르보노클로리데이트 (450 μl, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 1.04 g (92% 순도, 이론치의 85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.988 (0.46), 3.314 (7.32), 3.541 (0.79), 3.622 (16.00), 4.397 (7.56), 4.553 (4.94), 6.861 (0.47), 6.868 (3.43), 6.873 (1.30), 6.885 (1.38), 6.890 (3.96), 6.897 (0.47), 7.161 (3.22), 7.182 (2.79).
중간체 15
메틸 (2S)-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00059
0℃에서 메탄올 (15 ml)의 초기 충전물에 티오닐 디클로라이드 (560 μl, 7.7 mmol)를 첨가한 다음, 여러 부분으로, (2S)-6-옥소피페리딘-2-카르복실산 (1.00 g, 6.99 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 및 트리에틸아민 (1.9 ml, 14 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 805 mg (이론치의 70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.26분; MS (ESIpos): m/z = 158 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.70), 0.008 (1.69), 1.541 (0.78), 1.550 (1.05), 1.560 (1.24), 1.566 (1.90), 1.575 (2.78), 1.584 (3.48), 1.591 (3.19), 1.594 (3.57), 1.600 (4.36), 1.610 (3.31), 1.619 (4.16), 1.628 (3.71), 1.636 (3.43), 1.644 (5.02), 1.652 (4.23), 1.660 (4.33), 1.668 (4.60), 1.676 (2.96), 1.684 (2.78), 1.693 (1.99), 1.702 (1.75), 1.708 (1.01), 1.717 (0.85), 1.745 (1.91), 1.754 (2.09), 1.759 (2.49), 1.768 (2.39), 1.778 (3.46), 1.787 (3.35), 1.793 (3.60), 1.802 (3.22), 1.810 (2.52), 1.819 (1.83), 1.901 (2.92), 1.910 (3.42), 1.916 (3.20), 1.925 (4.72), 1.935 (4.50), 1.941 (3.46), 1.949 (4.49), 1.959 (3.35), 1.968 (1.78), 1.974 (1.91), 1.983 (1.62), 2.097 (0.90), 2.113 (0.85), 2.128 (11.31), 2.141 (16.00), 2.148 (10.19), 2.156 (7.22), 2.164 (7.72), 2.188 (0.61), 2.192 (0.69), 2.208 (0.70), 2.289 (0.72), 2.306 (1.34), 2.324 (0.85), 2.523 (0.72), 3.168 (4.31), 3.311 (4.19), 3.409 (0.45), 3.480 (0.73), 3.581 (8.47), 3.635 (7.91), 3.849 (0.72), 4.049 (4.37), 4.055 (4.73), 4.063 (8.78), 4.069 (8.78), 4.077 (4.66), 4.083 (4.33), 7.542 (6.15).
중간체 16
메틸 (5S)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00060
메틸 (2S)-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (거울상이성질체) (300 mg, 1.91 mmol)를 처음에 디클로로메탄 (6.0 ml, 93 mmol) 중에 실온에서 및 아르곤 하에 충전하였다. 후속적으로, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (311 mg, 2.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (5 ml)와 혼합하였다. 후속적으로, 메틸 1-(4-메톡시벤질)히드라진카르복실레이트 (401 mg, 1.91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 170℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 156 mg (이론치의 26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.02), 1.784 (0.43), 1.795 (0.46), 2.045 (0.41), 2.055 (0.68), 2.068 (0.64), 2.076 (0.62), 2.084 (0.47), 2.092 (0.40), 2.100 (0.48), 2.112 (0.44), 2.120 (0.47), 2.128 (0.45), 2.564 (0.76), 2.578 (0.61), 2.603 (0.56), 2.615 (1.06), 2.627 (0.59), 2.657 (0.47), 2.669 (0.42), 2.829 (0.43), 3.700 (14.01), 3.730 (16.00), 3.743 (0.70), 4.581 (0.93), 4.591 (1.04), 4.597 (1.20), 4.607 (0.91), 4.749 (6.71), 6.882 (3.25), 6.903 (3.86), 7.161 (3.37), 7.183 (2.94).
중간체 17
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00061
메틸 (5S)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (155 mg, 488 μmol) (거울상이성질체)를 트리플루오로아세트산 (4.5 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 장치에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 여과하였다. 여과물을 1 밀리리터로 농축시키고, 생성물을 석유 에테르 10 ml로 결정화시켰다. 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 53.1 mg (이론치의 53%)의 표제 화합물을 88%의 ee로 수득하였다.
거울상이성질체 과잉률은 분석용 키랄 HPLC를 통해 결정된다:
라세미체에 대한 비교 값:
분석용 키랄 HPLC: 거울상이성질체 1 Rt = 3.40, 거울상이성질체 2 Rt = 4.09분, 비 1:1 [칼럼: 다이셀 키랄텍(Daicel Chiraltek)® AY-3 3μm 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 1:1, 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm]
거울상이성질체:
분석용 키랄 HPLC: 거울상이성질체 1 Rt = 3.35, 거울상이성질체 2 Rt = 4.01분, 비 6:94 [칼럼: 다이셀 키랄텍® AY-3 3μm 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 1:1, 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.506 (0.41), 1.540 (0.44), 1.774 (0.50), 1.787 (0.56), 1.800 (0.48), 1.808 (0.40), 2.026 (0.49), 2.037 (0.75), 2.050 (0.70), 2.061 (0.71), 2.069 (0.52), 2.077 (0.48), 2.085 (0.55), 2.096 (0.54), 2.105 (0.55), 2.113 (0.53), 2.560 (0.95), 2.574 (0.73), 2.601 (0.65), 2.613 (1.22), 2.626 (0.67), 2.655 (0.55), 2.669 (0.46), 3.586 (0.54), 3.687 (16.00), 4.496 (1.07), 4.506 (1.20), 4.511 (1.37), 4.521 (1.06), 11.424 (1.40).
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
중간체 18
메틸 (5RS)-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00062
메틸 (5RS)-2-메틸-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미체) (500 mg, 93% 순도, 2.72 mmol, CAS 89115-90-2)를 처음에 디클로로메탄 (10 ml) 중에 실온에서 및 아르곤 하에 충전하였다. 후속적으로, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (442 mg, 2.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (5 ml)와 혼합하였다. 후속적으로, 메틸 1-(4-메톡시벤질)히드라진카르복실레이트 (571 mg, 2.72 mmol, 92% 순도)를 첨가하고, 반응 혼합물을 170℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 186 mg (91% 순도, 이론치의 19%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.589 (0.43), 1.597 (0.42), 1.606 (0.51), 1.623 (0.42), 1.697 (11.51), 1.769 (0.47), 1.782 (0.56), 1.802 (0.43), 1.907 (0.40), 1.935 (0.74), 1.942 (0.63), 1.960 (0.63), 2.023 (0.59), 2.030 (0.65), 2.042 (0.59), 2.050 (0.53), 2.058 (0.40), 2.570 (2.79), 2.586 (1.50), 2.829 (3.14), 3.531 (0.70), 3.645 (0.69), 3.665 (13.44), 3.730 (16.00), 3.742 (4.13), 4.677 (0.71), 4.716 (2.98), 4.736 (2.97), 4.774 (0.71), 5.753 (5.67), 6.885 (3.42), 6.906 (4.16), 6.922 (0.90), 7.148 (3.49), 7.169 (3.14), 7.232 (0.92), 7.253 (0.84), 7.632 (0.93).
중간체 19
메틸 (5RS)-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00063
메틸 2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (186 mg, 560 μmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 150℃에서 (마이크로웨이브 장치) 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 40.5 mg (이론치의 34%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 212 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.64), 0.008 (0.61), 1.622 (0.54), 1.631 (0.51), 1.640 (0.78), 1.654 (15.63), 1.757 (0.51), 1.771 (0.63), 1.777 (0.57), 1.785 (0.46), 1.792 (0.52), 1.880 (0.46), 1.887 (0.52), 1.903 (0.40), 1.915 (0.92), 1.922 (0.83), 1.938 (0.81), 1.946 (0.65), 1.990 (0.78), 1.998 (0.84), 2.010 (0.73), 2.018 (0.68), 2.025 (0.49), 2.033 (0.43), 2.045 (0.43), 2.568 (3.91), 2.584 (1.91), 3.309 (16.00), 11.369 (1.45).
중간체 20
tert-부틸 6-클로로피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00064
6-클로로피콜린산 (80.0 g, 0.51 mol)을 피리딘 (300 ml) 및 tert-부탄올 (1.60 l) 중에 용해시킨 다음, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (194 g, 1.02 mol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.50 l의 부피로 농축시키고, 헵탄 (500 ml), 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 물 (500 ml)로 희석하였다. 유기 상을 제거하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 104 g (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]= 1.61 (s, 9H), 7.45 - 7.48 (dd, 1H), 7.74 - 7.77 (t, 1H), 7.93 - 7.95 (dd, 1H).
중간체 21
tert-부틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00065
tert-부틸 6-클로로피리딘-2-카르복실레이트 (91.1 g, 0.43 mol), 벤질 히드라진카르복실레이트 (70.9 g, 0.43 mol), 탄산세슘 (174 g, 0.53 mol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (17.1 g, 32.0 mmol)을 아르곤 하에 톨루엔 (1.00 l) 중에 현탁시켰다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (9.76 g, 10.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 제거하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 실리카 겔과 혼합하고, 10분 동안 교반한 다음, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 4/1, 2/1, 1/1)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 112 g (이론치의 77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]= 1.59 (s, 9H), 5.30 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 3H), 7.42 - 7.45 (m, 2H), 7.76 - 7.78 (m, 2H), 7.98 - 8.12 (dd, 1H).
중간체 22
tert-부틸 6-히드라지노피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00066
tert-부틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}피리딘-2-카르복실레이트 (112 g, 0.33 mol) 및 목탄 상 팔라듐 (11.2 g, 5%)을 톨루엔 (100 ml) 및 메탄올 (1.12 l) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1 bar)에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 79.9 g (> 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]= 1.61 (s, 9H), 6.92 - 6.95 (d, 1H), 7.38 - 7.41 (d, 1H), 7.53 - 7.58 (dd, 1H).
중간체 23
tert-부틸 3-옥소-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00067
tert-부틸 6-히드라지노피리딘-2-카르복실레이트 (79.9 g, 0.33 mol)를 THF (1.40 l) 중에 용해시키고, 1,1-카르보닐디이미다졸 (74.3 g, 0.46 mol)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (1.0 l)을 첨가한 후, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 휘발성 용매를 감압 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 유기 상을 제거하고, 황산마그네슘 및 실리카 겔 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 4/1, 2/1, 1/1, 1/2)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 62.4 g (2 단계에 걸쳐 이론치의 80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 180 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]= 1.62 (s, 9H), 6.62 - 6.64 (dd, 1H), 7.00 - 7.06 (dd, 1H), 7.15 - 7.19 (dd, 1H), 10.86 (br s, 1H).
중간체 24
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00068
tert-부틸 3-옥소-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (34.5 g, 0.15 mol) 및 목탄 상 팔라듐 (6.90 g, 5%)을 톨루엔 (60 ml) 및 메탄올 (500 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (34.5 bar)에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 디클로로메탄/메탄올 9/1로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 36.8 g (이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]= 0.53 (s, 9H), 0.74 - 0.91 (m, 1H), 1.01 - 1.13 (m, 1H), 1.21 - 1.32 (m, 1H), 1.47 - 1.56 (m, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 1H), 2.17 - 2.26 (dt, 1H), 4.29 - 4.34 (dd, 1H), 11.9 (br s, 1H).
중간체 25
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00069
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)를 키랄 정제용 SFC [샘플 제조: 메탄올 88 ml 중에 6.00 g을 용해시킴; 주입 부피: 4.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 20 μm, 370 x 50 mm; 용리액: CO2/i-프로판올: 0.0분 35% i-프로판올, 유량: 200 g/분; 14.0분 35% 이소프로판올, 유량: 200 g/분; 15.0분 60% i-프로판올, 유량: 115 g/분; 37.0분 60% i-프로판올, 유량: 115 g/분; 38.0분 35% i-프로판올, 유량: 200 g/분; 42.0분 35% i-프로판올, 유량: 200 g/분; 온도 38℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 2.78 g, 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 2.79 g을 단리하였다.
거울상이성질체 2
분석용 키랄 SFC: Rt = 4.20분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 50 x 4.6 mm; 용리액: CO2/i-프로판올 70:30; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 1.41 (s, 9H), 1.49 (dq, 1H), 1.72 - 1.84 (m, 1H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 2.46 - 2.56 (m, 1H), 2.59 - 2.68 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 11.36 (s, 1H).
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
중간체 26
tert-부틸 (5RS)3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00070
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)를 키랄 정제용 SFC [샘플 제조: 메탄올 88 ml 중에 6.00 g을 용해시킴; 주입 부피: 4.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 20 μm, 370 x 50 mm; 용리액: CO2/i-프로판올: 0.0분 35% i-프로판올, 유량: 200 g/분; 14.0분 35% 이소프로판올, 유량: 200 g/분; 15.0분 60% i-프로판올, 유량: 115 g/분; 37.0분 60% i-프로판올, 유량: 115 g/분; 38.0분 35% i-프로판올, 유량: 200 g/분; 42.0분 35% i-프로판올, 유량: 200 g/분; 온도 38℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 2.78 g, 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 2.79 g을 단리하였다.
거울상이성질체 1
분석용 키랄 SFC: Rt = 1.67분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 50 x 4.6 mm; 용리액: CO2/i-프로판올 70:30; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 1.41 (s, 9H), 1.49 (dq, 1H), 1.81 (dt, 1H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 2.45 - 2.56 (m, 1H), 2.58 - 2.67 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 11.36 (s, 1H).
중간체 27
tert-부틸 6-클로로-4-메틸피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00071
6-클로로-4-메틸피리딘-2-카르복실산 (2.50 g, 14.6 mmol)을 피리딘 (10 ml) 및 tert-부탄올 (50 ml, 520 mmol) 중에 용해시키고, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (5.56 g, 29.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 시클로헥산/에틸 아세테이트 90/10으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 시클로헥산/에틸 아세테이트 90/10으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 2.89 g (87% 순도, 이론치의 75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.325 (0.86), 1.340 (0.86), 1.553 (16.00), 7.614 (0.68), 7.830 (0.80).
중간체 28
tert-부틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}-4-메틸피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00072
아르곤 하에, tert-부틸 6-클로로-4-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (2.89 g, 12.7 mmol) 및 벤질 히드라진카르복실레이트 (2.32 g, 14.0 mmol)를 톨루엔 (32 ml) 중에 용해시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (657 mg, 635 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 착물 (704 mg, 1.27 mmol) 및 탄산세슘 (4.96 g, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액: 등용매, 메탄올/디클로로메탄 4/96)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 4.25 g (86% 순도, 이론치의 81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.96분; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.317 (0.87), 1.329 (0.87), 1.549 (16.00), 2.387 (5.39), 5.192 (4.02), 5.277 (3.65), 7.314 (0.79), 7.331 (1.05), 7.344 (1.30), 7.360 (1.75), 7.380 (0.82), 7.421 (2.12), 7.440 (1.40), 7.618 (1.55), 7.649 (1.81).
중간체 29
tert-부틸 7-메틸-3-옥소-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00073
아르곤 하에 목탄 상 팔라듐 (299 mg, 10%)의 초기 충전물에 메탄올 (20 ml) 중 tert-부틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}-4-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (1.80 g, 5.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (1 bar)에서 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 메탄올로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 추가로 직접적으로 전환시켰다.
잔류물을 THF (40 ml) 중에 용해시키고, 디-1H-이미다졸-1-일메타논 (980 mg, 6.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 1.05 g (90% 순도, 이론치의 75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIneg): m/z = 248 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.536 (16.00), 1.553 (0.97), 2.218 (3.39), 3.318 (0.65), 6.597 (1.20), 7.051 (0.96), 12.345 (0.65).
중간체 30
tert-부틸 (5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00074
아르곤 하에 목탄 상 팔라듐 (740 mg, 10%)의 초기 충전물에 메탄올 (124 ml) 중 tert-부틸 7-메틸-3-옥소-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (3.1 g, 12.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (1 bar)에서 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 메탄올로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (124 ml)에 녹이고, 목탄 상 팔라듐 (740 mg, 10%)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (2 bar)에서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 현탁액을 메탄올로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 2.71 g (이론치의 86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 507 [2M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.015 (2.13), 1.032 (2.20), 1.400 (0.73), 1.405 (1.16), 1.416 (16.00), 1.432 (0.48), 2.181 (0.46), 2.209 (0.56), 4.184 (0.45), 4.195 (0.43), 11.342 (0.73).
중간체 31
에틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}-3-메틸피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00075
아르곤 하에, 에틸 6-클로로-3-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (970 mg, 4.86 mmol) 및 벤질 히드라진카르복실레이트 (969 mg, 5.83 mmol)를 톨루엔 (9.7 ml) 중에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 착물 (251 mg, 243 μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (269 mg, 486 μmol) 및 탄산세슘 (1.90 g, 5.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 용리액: 등용매, 메탄올/디클로로메탄 8/92)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 1.89 g (47% 순도, 이론치의 55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
중간체 32
에틸 6-히드라지노-3-메틸피리딘-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드
Figure 112018109850512-pct00076
아르곤 하에 목탄 상 팔라듐 (232 mg, 10%)의 초기 충전물에 메탄올 (60 ml) 중 에틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}-3-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (1.89 g, 5.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (1 bar)에서 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 메탄올로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디옥산에 녹이고, 디옥산/염산 (4M)과 혼합하였다. 침전된 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 추가로 직접적으로 전환시켰다.
중간체 33
에틸 6-메틸-3-옥소-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00077
에틸 6-히드라지노-3-메틸피리딘-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (419 mg, 1.56 mmol)를 THF (12 ml)에 녹이고, 디-1H-이미다졸-1-일메타논 (261 mg, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄과 혼합하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 347 mg (89% 순도, 이론치의 104%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; MS (ESIneg): m/z = 220 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.282 (5.00), 1.299 (10.60), 1.317 (5.79), 1.335 (0.84), 1.356 (2.69), 2.078 (16.00), 2.118 (0.45), 2.280 (0.45), 2.395 (0.71), 2.428 (0.75), 4.331 (1.67), 4.349 (4.92), 4.367 (4.80), 4.385 (1.58), 7.060 (2.57), 7.084 (3.35), 7.239 (3.24), 7.263 (2.51), 7.632 (0.45), 12.533 (1.43).
중간체 34
에틸 (5RS,6RS)-6-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00078
아르곤 하에 목탄 상 팔라듐 (63 mg, 10%)의 초기 충전물에 메탄올 (10 ml) 중 에틸 6-메틸-3-옥소-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (297 mg, 1.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 (1 bar)에서 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 메탄올로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시켰다.
잔류물을 메탄올 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 목탄 상 팔라듐 (25 mg, 10%)의 첨가 후, 반응 혼합물을 수소 분위기 (1 bar)에서 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 메탄올로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 117 mg (이론치의 39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 226 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.015 (11.82), 1.033 (12.24), 1.175 (7.82), 1.193 (16.00), 1.211 (8.16), 1.236 (0.40), 1.428 (0.40), 1.441 (0.50), 1.459 (1.16), 1.473 (1.29), 1.492 (1.47), 1.505 (1.43), 1.522 (0.71), 1.536 (0.62), 1.691 (1.35), 1.698 (1.45), 1.706 (1.50), 1.717 (0.89), 1.724 (1.18), 1.732 (1.11), 1.739 (1.07), 2.246 (0.67), 2.252 (0.78), 2.263 (1.08), 2.269 (1.18), 2.278 (1.20), 2.284 (1.18), 2.292 (1.12), 2.299 (1.03), 2.309 (0.72), 2.316 (0.63), 2.557 (1.30), 2.569 (1.98), 2.584 (1.68), 2.600 (1.66), 2.615 (1.39), 2.656 (1.71), 2.661 (2.10), 2.669 (2.15), 2.675 (1.92), 2.698 (0.96), 2.703 (1.08), 2.711 (1.03), 2.717 (0.80), 4.098 (0.91), 4.107 (1.22), 4.116 (1.20), 4.125 (4.30), 4.134 (1.05), 4.142 (6.35), 4.151 (1.07), 4.160 (4.32), 4.169 (1.26), 4.178 (1.27), 4.187 (0.95), 4.419 (4.25), 4.435 (4.22), 11.412 (1.99).
중간체 35
에틸 6-히드라지노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00079
아르곤 하에, 에틸 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (1000 mg, 3.94 mmol) 및 벤질 히드라진카르복실레이트 (721 mg, 4.34 mmol)를 톨루엔 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 착물 (204 mg, 197 μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (219 mg, 394 μmol) 및 탄산세슘 (1.54 g, 4.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 용리액: 등용매, 메탄올/디클로로메탄 8/92)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 추가로 직접적으로 전환시켰다. 잔류물을 메탄올 (50 ml) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 목탄 상 팔라듐 (223 mg, 10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (1 bar)에서 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 목탄 상 팔라듐 (223 mg, 10%)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 bar)에서 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 메탄올로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 385 mg (93% 순도, 이론치의 38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+
중간체 36
에틸 3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00080
에틸 6-히드라지노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (384 mg, 1.54 mmol)를 처음에 THF (19 ml) 중에 충전하고, 디-1H-이미다졸-1-일메타논 (300 mg, 1.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 391 mg (94% 순도, 이론치의 87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.299 (7.46), 1.316 (16.00), 1.334 (7.58), 1.345 (0.42), 1.357 (1.20), 1.363 (0.66), 2.525 (0.47), 4.336 (2.37), 4.354 (7.32), 4.371 (7.27), 4.389 (2.27), 7.044 (4.79), 7.048 (4.79), 7.954 (2.71), 7.957 (3.98), 7.960 (2.90).
중간체 37
에틸 (5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00081
아르곤 하에 목탄 상 팔라듐 (30 mg, 10%)의 초기 충전물에 메탄올 (5.0 ml) 중 에틸 3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (100 mg, 363 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (1 bar)에서 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 현탁액을 메탄올로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 97.8 mg (87% 순도, 이론치의 84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.042 (1.06), 1.056 (2.04), 1.070 (1.10), 1.199 (8.42), 1.214 (16.00), 1.228 (8.00), 1.305 (0.45), 1.356 (1.36), 1.738 (1.02), 1.763 (2.47), 1.787 (2.58), 1.812 (1.20), 2.696 (1.56), 2.721 (2.08), 2.728 (2.47), 2.752 (2.57), 2.869 (2.23), 2.896 (1.50), 2.901 (1.51), 3.057 (1.19), 3.064 (1.13), 3.072 (1.13), 3.165 (1.54), 3.174 (1.56), 3.429 (0.48), 3.439 (0.55), 3.452 (0.48), 4.141 (0.78), 4.149 (1.47), 4.156 (2.22), 4.163 (4.00), 4.170 (4.33), 4.177 (4.39), 4.184 (3.95), 4.191 (2.27), 4.198 (1.47), 4.205 (0.83), 4.319 (0.42), 4.331 (0.60), 4.432 (2.24), 4.444 (2.52), 4.455 (2.47), 4.466 (2.20), 7.628 (0.41), 11.601 (3.48).
중간체 38
메틸 (2RS)-6-[(4-메톡시벤질)(메톡시카르보닐)히드라조노]피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00082
아르곤 하에 디클로로메탄 (15 ml) 중 메틸 (2RS)-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미체) (685 mg, 4.36 mmol)에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (678 mg, 95% 순도, 4.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메틸 1-(4-메톡시벤질)히드라진카르복실레이트 (1.29 g, 71% 순도, 4.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수일 동안 전환을 때때로 체크하면서 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 휘발성 성분을 감압 하에 제거하였다. 나머지 조 생성물 (1.52 g, 이론치의 100%)을 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+
중간체 39
메틸 (5RS)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00083
DMF (5 ml) 중 메틸 (2RS)-6-[(4-메톡시벤질)(메톡시카르보닐)히드라조노]피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미체) (1.52 g, 4.35 mmol)를 150℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 냉각된 혼합물을 물 약 50 ml에 첨가하고, 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 약 pH 9로 알칼리화시키고, 디클로로메탄 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 수득한 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (퓨리플래쉬(PuriFlash) 50g 실리카 겔 카트리지, 디클로로메탄 100% => 디클로로메탄: MeOH 80:1)에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물의 2종의 분획을 수득하였다: 60% 순도 (이론치의 14%)로 327 mg 및 72% 순도 (이론치의 45%)로 858 mg.
제2 분획에 대한 분석 결과:
LC-MS (방법 6): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.615 (0.90), 2.731 (9.35), 2.890 (12.58), 3.700 (13.65), 3.730 (16.00), 3.736 (6.83), 3.742 (2.33), 4.492 (1.54), 4.582 (0.85), 4.591 (0.94), 4.597 (1.08), 4.607 (0.82), 4.750 (5.88), 6.882 (3.29), 6.887 (2.11), 6.899 (1.66), 6.904 (4.11), 6.908 (1.73), 7.162 (3.09), 7.167 (1.04), 7.178 (1.35), 7.183 (3.40), 7.203 (1.01), 7.923 (0.79), 7.952 (1.25).
중간체 40
(5RS)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00084
메틸 (5RS)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (320 mg, 60% 순도, 605 μmol)를 물/THF (5 ml/5 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (72.4 mg, 3.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, pH를 1 N 수성 염산을 사용하여 3으로 조정하고, 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고, 매회 30 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 건조시켰다. 250 mg (71% 순도, 이론치의 97%)의 표제 화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득한 생성물을 추가 정제 없이 추가로 사용하였다.
유사하게 수행된 제2 배치에서, 850 mg의 메틸 (5RS)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (72% 순도, 1.93 mmol)를 사용하여 625 mg의 표제 화합물 (89% 순도, 이론치의 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+
중간체 41
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00085
변형 a)
(5RS)-2-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (670 mg, 1.88 mmol)을 트리플루오로아세트산 (15 ml) 중에 용해시키고, 150℃에서 마이크로웨이브 장치에서 1시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 냉각된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 크로마토렉스 C18, 250x40mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴): 0분 10% B, 6분 10% B, 27분 95% B, 38분 95% B, 40분 10% B. 분리당 실행 시간 40분. 검출: 210 nm)를 통해 2회 주입으로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이러한 방식으로, 0.36 g (이론치의 80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
변형 b)
피롤리딘 (5.0 ml, 60 mmol)과의 혼합물 중 메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (500 mg, 2.54 mmol)를 50℃에서 먼저 2시간 동안, 이어서 추가로 18시간 동안, 이어서 60℃에서 추가로 약 24시간 동안 교반하였다 (HPLC/LC-MS에 의한 전환의 모니터링). 후처리를 위해, 혼합물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 유기 상을 LC-MS 체크 후에 폐기하였다. 생성물-함유 수성 상을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올로 연화처리하고, 모액을 농축시키고, 다시 용매 혼합물로 연화처리함으로써, 표제 화합물의 2종의 분획을 수득하였다: 45.7 mg (8%) 및 112 mg (19%).
제2 분획에 대한 분석 데이터:
LC-MS (방법 6): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 237 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.147 (0.62), 1.662 (1.69), 1.673 (2.39), 1.682 (4.36), 1.690 (6.79), 1.700 (8.57), 1.710 (6.71), 1.720 (3.20), 1.757 (2.60), 1.771 (9.56), 1.784 (16.00), 1.798 (11.83), 1.812 (3.41), 1.894 (3.39), 1.907 (11.19), 1.921 (15.40), 1.935 (10.59), 1.948 (4.95), 1.956 (5.06), 1.965 (4.50), 1.972 (2.37), 1.978 (2.52), 1.990 (3.30), 1.999 (3.57), 2.007 (3.10), 2.019 (2.87), 2.036 (1.28), 2.049 (0.83), 2.472 (2.42), 2.518 (5.78), 2.524 (4.83), 2.571 (3.49), 2.580 (6.69), 2.590 (3.51), 2.604 (1.94), 2.613 (3.22), 2.623 (1.57), 2.636 (0.62), 3.013 (0.68), 3.027 (1.51), 3.041 (0.64), 3.225 (2.19), 3.238 (4.42), 3.248 (4.27), 3.262 (7.12), 3.276 (3.96), 3.288 (5.24), 3.324 (12.41), 3.333 (4.62), 3.338 (5.10), 3.347 (4.83), 3.362 (2.48), 3.375 (0.68), 3.437 (2.33), 3.451 (4.93), 3.457 (3.84), 3.465 (3.28), 3.471 (6.13), 3.485 (2.81), 3.579 (2.85), 3.593 (5.88), 3.599 (3.34), 3.606 (3.61), 3.612 (4.77), 3.626 (2.17), 4.637 (5.45), 4.644 (6.46), 4.650 (7.06), 4.657 (5.49), 11.270 (6.83).
중간체 42
에틸 2-이소프로필리덴-1-(4-메틸벤질)히드라진카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00086
톨루엔 55 ml 중 에틸 2-이소프로필리덴히드라진카르복실레이트 (CAS 6637-60-1; 3.23 g, 22.4 mmol)에 아르곤 하에, 수산화칼륨 분말 (4.11 g 29.7 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐술페이트 (734 mg, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 보다 우수한 교반가능성을 위해, 톨루엔 10 ml를 첨가하였다. 50℃로 가열한 후, 톨루엔 15 ml 중 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (5.00 g, 27.0 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물과 혼합하고, 유기 상을 추출 후에 제거하였다. 유기 상을 물로 2회 더 추출한 다음, 합한 유기 상을 톨루엔으로 1회 재추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔을 사용한 크로마토그래피 (기기: 이솔레라 칼럼: 340g SNAP 용리액: 시클로헥산 및 EtOAc 구배: 0분 시클로헥산, 10분 시클로헥산, 35분 30% EtOAc, 40분 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이러한 방식으로, 3.76 g (이론치의 56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 249 [M+H]+
중간체 43
에틸 1-(4-메틸벤질)히드라진카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00087
에틸 2-이소프로필리덴-1-(4-메틸벤질)히드라진카르복실레이트 (3.77 g, 15.2 mmol, LC-MS에 따르면 이미 부분적으로 표제 화합물로 가수분해됨)를 에탄올/물 (100 ml/66 ml) 중에 용해시키고, 환류 하에 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 이어서 매우 실질적으로 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/물에 녹이고, 추출하였다. 상의 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 3.25 g (87% 순도, 이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.159 (0.80), 1.168 (1.91), 1.185 (3.86), 1.203 (1.95), 1.667 (1.33), 1.927 (1.25), 2.267 (1.24), 2.275 (9.41), 4.035 (1.18), 4.053 (3.64), 4.071 (3.59), 4.088 (1.13), 4.425 (5.48), 4.548 (3.26), 7.126 (16.00).
중간체 44
메틸 (2RS)-6-[(에톡시카르보닐)(4-메틸벤질)히드라조노]피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00088
아르곤 하에 디클로로메탄 20 ml 중 메틸 (2RS)-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미체) (1.58 g, 10.1 mmol)에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.57 g, 95% 순도, 10.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시킨 에틸 1-(4-메틸벤질)히드라진카르복실레이트 (2.41 g, 87% 순도, 10.1 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 휘발성 성분을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 분리하였다. (기기: 이솔레라; 칼럼: 100g SNAP 카트리지, 용리액: 시클로헥산 및 EtOAc // EtOAc 및 MeOH 구배: 0분 30% EtOAc, 3분 30% EtOAc, 13분 100% EtOAc, 18분 100% EtOAc, 18.01분 10% MeOH, 33분 10% MeOH). 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이에 따라 1.46 g (88% 순도, 이론치의 37%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.055 (0.58), 1.149 (1.00), 1.157 (1.01), 1.167 (1.78), 1.175 (1.73), 1.184 (0.92), 1.192 (0.87), 1.644 (0.91), 1.908 (0.76), 1.988 (2.45), 2.128 (2.05), 2.141 (2.19), 2.144 (2.23), 2.148 (1.42), 2.156 (0.95), 2.164 (0.99), 2.274 (3.39), 2.279 (4.35), 3.162 (0.90), 3.175 (0.90), 3.538 (3.77), 3.578 (0.99), 3.585 (1.56), 3.638 (3.98), 3.667 (16.00), 3.675 (1.67), 3.684 (2.39), 3.701 (3.26), 4.021 (0.67), 4.038 (0.81), 4.049 (1.01), 4.056 (1.07), 4.063 (1.50), 4.069 (1.44), 4.775 (1.21), 7.127 (1.68), 7.134 (2.17), 7.174 (1.17).
중간체 45
메틸 (5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00089
DMF (15 ml) 중 메틸 (2RS)-6-[(에톡시카르보닐)(4-메틸벤질)히드라조노]피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미체) (730 mg, 88% 순도, 1.85 mmol)를 150℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물에 첨가하고, 3 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 상을 염화나트륨으로 포화시키고, 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 288 mg (이론치의 52%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.274 (12.04), 2.580 (0.80), 2.616 (1.19), 2.731 (10.86), 2.890 (12.92), 3.285 (1.12), 3.700 (16.00), 4.588 (1.05), 4.598 (1.19), 4.604 (1.34), 4.614 (1.04), 4.775 (6.63), 7.105 (0.94), 7.119 (1.09), 7.127 (7.35), 7.134 (6.83), 7.155 (1.02), 7.952 (1.56).
대안적 합성:
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 2.54 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (909 mg, 2.79 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (493 mg, 2.66 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 560 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.61), 0.008 (0.56), 1.787 (0.45), 1.798 (0.49), 1.812 (0.42), 2.050 (0.42), 2.060 (0.71), 2.072 (0.83), 2.080 (0.64), 2.088 (0.52), 2.096 (0.44), 2.104 (0.52), 2.108 (0.45), 2.116 (0.53), 2.124 (0.51), 2.132 (0.48), 2.274 (11.08), 2.523 (0.63), 2.566 (0.81), 2.580 (0.64), 2.605 (0.58), 2.616 (1.09), 2.629 (0.60), 2.659 (0.49), 3.701 (16.00), 4.588 (0.99), 4.598 (1.12), 4.604 (1.28), 4.614 (0.97), 4.775 (6.33), 7.106 (0.87), 7.127 (6.84), 7.134 (6.17), 7.154 (0.82).
중간체 46
메틸 (5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00090
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) (700 mg, 3.55 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (31 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.27 g, 3.90 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (690 mg, 3.73 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 1.05 g (91% 순도, 이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.497 (0.40), 1.519 (0.42), 1.524 (0.43), 1.532 (0.43), 1.788 (0.50), 1.797 (0.54), 1.811 (0.47), 1.821 (0.43), 1.988 (0.48), 2.049 (0.50), 2.060 (0.81), 2.073 (0.80), 2.080 (0.72), 2.087 (0.59), 2.095 (0.51), 2.104 (0.58), 2.115 (0.59), 2.124 (0.56), 2.131 (0.52), 2.273 (12.47), 2.292 (0.91), 2.523 (0.62), 2.566 (0.84), 2.580 (0.68), 2.604 (0.64), 2.616 (1.20), 2.628 (0.66), 2.658 (0.55), 3.310 (16.00), 3.683 (0.71), 4.588 (1.13), 4.598 (1.28), 4.604 (1.44), 4.614 (1.10), 4.674 (0.43), 4.775 (6.90), 7.106 (1.01), 7.127 (8.08), 7.133 (7.29), 7.154 (1.06).
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
메틸 (5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
중간체 47
메틸 (5S)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00091
메틸 5-옥소-L-프롤리네이트 (24.0 g, 168 mmol, CAS 4931-66-2)를 처음에 디클로로메탄 (210 ml) 중에 실온에서 충전하였다. 후속적으로, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (24.8 g, 168 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (240 ml)와 혼합하였다. 후속적으로, 메틸 히드라진카르복실레이트 (15.1 g, 168 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 170℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 7.57 g (이론치의 25%)의 표제 화합물을 수득하였다. 후자를 추가로 직접적으로 전환시켰다.
GC-MS (WUP-GC/MS): Rt = 6.48분; MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]+
중간체 48
메틸 (5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00092
메틸 (5S)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (250 mg, 1.36 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (3.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (489 mg, 1.50 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (265 mg, 1.43 mmol, CAS 104-81-4)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 412 mg (91% 순도, 이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.072 (1.11), 2.275 (9.70), 2.303 (0.99), 2.458 (0.51), 2.465 (0.54), 2.720 (1.21), 2.743 (1.93), 2.758 (1.66), 2.837 (0.42), 2.857 (0.41), 2.869 (0.51), 2.892 (0.49), 3.708 (1.25), 3.722 (12.20), 4.758 (2.95), 4.763 (3.01), 4.776 (1.05), 4.791 (1.07), 4.799 (0.95), 4.937 (0.40), 5.753 (0.46), 7.141 (16.00).
중간체 49
메틸 (5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00093
메틸 (5S)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (300 mg, 1.64 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 5분 동안 교반한 후, 탄산세슘 (587 mg, 1.80 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 (355 mg, 1.72 mmol, CAS 182924-36-3)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 430 mg (이론치의 85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
중간체 50
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00094
메틸 (5S)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (300 mg, 1.64 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (587 mg, 1.80 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (413 mg, 1.72 mmol, CAS 108274-33-5)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 441 mg (이론치의 79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
중간체 51
메틸 (5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00095
메틸 (5S)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (300 mg, 1.64 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (530 μl) 중에 충전하였다. 5분 동안 교반한 후, 탄산세슘 (587 mg, 1.80 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠 (384 mg, 1.72 mmol, CAS 192702-01-5)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 460 mg (이론치의 86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+
중간체 52
메틸 (5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00096
메틸 (5S)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (150 mg, 819 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (8.0 ml) 중에 충전하였다. 5분 동안 교반한 후, 탄산세슘 (294 mg, 901 μmol) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (206 mg, 860 μmol, CAS 402-23-3)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 150 mg (이론치의 53%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
중간체 53
메틸 (5S)-2-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00097
메틸 (5S)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (150 mg, 819 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (7.0 ml) 중에 충전하였다. 5분 동안 교반한 후, 탄산세슘 (294 mg, 901 μmol) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 (178 mg, 860 μmol, CAS 83004-15-3)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 250 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
중간체 54
메틸 (5RS)-2-(4-클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00098
DMF (15 ml) 중 메틸 (2RS)-6-[(tert-부톡시카르보닐)히드라조노]피페리딘-2-카르복실레이트 (라세미체) (2.20 g, 7.21 mmol)를 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 (이론적 수율: 1.42 g)을 분취물로 분할하고, 추가로 직접적으로 사용하였다. DMF 5 ml 중 조 생성물 메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (473 mg, 2.40 mmol로 계산됨)의 분취물의 용액에 탄산세슘 (1.17 g, 3.60 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (518 mg, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 더 많은 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 첨가하고 (493 mg, 2.40 mmol), 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 매회 15 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 크로마토렉스, 125x40mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴): 0분 10% B, 5분 10% B, 27분 98% B, 35분 98% B, 35.01분 10% B, 38분 10% B. 분리당 실행 시간 38분. 검출: 210 nm)를 통해 2 부분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시켜 80 mg (96% 순도, 이론치의 9.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+
중간체 55
tert-부틸 (5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00099
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) (1.77 g, 7.38 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (71 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (2.40 g, 7.38 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (1.37 g, 7.38 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 2.65 g (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
중간체 56
tert-부틸 (5RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00100
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (613 mg, 1.88 mmol) 및 2-(브로모메틸)-5-클로로피리딘 (272 mg, 1.32 mmol, CAS 605681-01-4)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 306 mg (이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.61분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.410 (16.00), 2.078 (0.62), 2.085 (0.56), 2.637 (0.42), 4.453 (0.46), 4.459 (0.48), 4.463 (0.58), 4.469 (0.43), 4.932 (1.44), 4.947 (1.43), 7.232 (0.89), 7.246 (0.91), 7.928 (0.56), 7.932 (0.56), 7.942 (0.53), 7.946 (0.52), 8.578 (0.90), 8.582 (0.88).
중간체 57
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00101
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (613 mg, 1.88 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (316 mg, 1.32 mmol, CAS 108274-33-5)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 345 mg (이론치의 66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.383 (16.00), 1.404 (0.51), 2.069 (0.60), 2.081 (0.48), 4.457 (0.62), 5.036 (2.03), 7.923 (1.20), 7.933 (0.73), 7.937 (0.70), 8.665 (0.72).
중간체 58
tert-부틸 (5RS)-2-(3,5-디클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00102
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (613 mg, 1.88 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3,5-디클로로벤젠 (316 mg, 1.32 mmol, CAS 7778-01-0)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 445 mg (82% 순도, 이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.12분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
중간체 59
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-(피리딘-3-일메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00103
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.02 g, 3.13 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (333 mg, 1.32 mmol, CAS 4916-55-6)를 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 366 mg (이론치의 88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.390 (16.00), 1.405 (12.47), 2.037 (0.58), 2.050 (0.73), 2.060 (0.77), 2.070 (0.65), 2.523 (0.58), 2.617 (0.41), 2.627 (0.42), 4.348 (0.50), 4.444 (0.59), 4.526 (0.81), 4.896 (1.69), 7.359 (0.43), 7.371 (0.43), 7.378 (0.45), 7.391 (0.45), 7.642 (0.49), 7.661 (0.42), 8.483 (0.82), 8.500 (0.55), 8.504 (0.55), 8.513 (0.52).
중간체 60
메틸 (5RS)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00104
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (50.0 mg, 254 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (3.6 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (124 mg, 380 μmol) 및 3-(브로모메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸 (46.9 mg, 266 μmol, CAS 130628-75-0)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 58.0 mg (93% 순도, 이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58), 0.008 (0.51), 1.527 (0.40), 1.532 (0.40), 1.540 (0.42), 1.798 (0.45), 1.806 (0.50), 1.820 (0.43), 2.055 (0.46), 2.072 (3.66), 2.084 (0.69), 2.092 (0.58), 2.100 (0.46), 2.108 (0.53), 2.113 (0.51), 2.120 (0.49), 2.129 (0.51), 2.136 (0.47), 2.206 (1.02), 2.376 (10.50), 2.518 (0.88), 2.560 (0.90), 2.575 (0.76), 2.587 (0.75), 2.601 (0.66), 2.624 (0.60), 2.636 (1.04), 2.648 (0.59), 2.678 (0.48), 3.687 (1.59), 3.703 (16.00), 4.591 (0.92), 4.600 (1.03), 4.607 (1.24), 4.616 (0.92), 4.854 (7.94), 4.981 (0.43), 6.065 (2.10).
중간체 61
tert-부틸 (5RS)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00105
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (429 mg, 1.32 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠 (273 mg, 1.32 mmol, CAS 85118-01-0)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 및 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 455 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.57), 0.008 (0.51), 1.393 (16.00), 1.404 (3.82), 1.908 (1.06), 1.988 (0.61), 2.064 (0.60), 2.074 (0.56), 2.523 (0.73), 4.433 (0.44), 4.443 (0.41), 4.448 (0.56), 4.699 (0.90), 4.847 (1.99), 7.400 (0.49), 7.428 (0.45).
중간체 62
tert-부틸 (5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00106
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (311 mg, 1.30 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (445 mg, 1.36 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠 (305 mg, 1.36 mmol, CAS 192702-01-5)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 및 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 491 mg (90% 순도, 이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 326 [M-tBu+H]+
중간체 63
메틸 (5RS)-2-(3-클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00107
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (50.0 mg, 254 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (3.6 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (124 mg, 380 μmol) 및 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠 (54.7 mg, 266 μmol, CAS 766-80-3)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 66.0 mg (이론치의 81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.42), 0.008 (1.25), 1.526 (0.41), 1.532 (0.41), 1.802 (0.49), 1.811 (0.51), 1.825 (0.45), 1.836 (0.42), 2.065 (0.46), 2.075 (0.77), 2.088 (0.74), 2.095 (0.70), 2.102 (0.56), 2.110 (0.46), 2.118 (0.54), 2.130 (0.51), 2.139 (0.53), 2.146 (0.50), 2.523 (1.49), 2.564 (1.03), 2.579 (0.83), 2.591 (0.83), 2.605 (0.68), 2.631 (0.63), 2.642 (1.16), 2.654 (0.67), 2.673 (0.53), 2.684 (0.51), 3.708 (16.00), 4.615 (1.04), 4.625 (1.16), 4.631 (1.33), 4.640 (1.01), 4.863 (5.05), 7.190 (1.12), 7.208 (1.43), 7.282 (1.86), 7.343 (0.46), 7.359 (1.33), 7.364 (2.10), 7.369 (2.85), 7.387 (1.85), 7.407 (0.62).
중간체 64
tert-부틸 (5RS)-2-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00108
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (357 mg, 1.49 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (510 mg, 1.57 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘 (381 mg, 83% 순도, 1.57 mmol, CAS 120277-15-8)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 144 mg (이론치의 27%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
중간체 65
tert-부틸 (5RS)-2-(3-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00109
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (429 mg, 1.32 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (249 mg, 1.32 mmol, CAS 456-41-7)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 297 mg (이론치의 68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.11), 0.008 (0.97), 1.397 (16.00), 2.067 (0.49), 2.077 (0.52), 2.518 (1.08), 2.523 (0.83), 4.451 (0.57), 4.865 (1.75), 4.872 (1.37), 7.078 (0.48), 7.097 (0.65), 7.380 (0.40), 7.396 (0.42).
중간체 66
tert-부틸 (5RS)-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00110
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (613 mg, 1.88 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-메톡시벤젠 (314 mg, 99% 순도, 1.32 mmol, CAS 320407-92-9)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 365 mg (이론치의 74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M]+
중간체 67
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00111
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (613 mg, 1.88 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (315 mg, 1.32 mmol, CAS 402-23-3)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 388 mg (이론치의 75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
중간체 68
tert-부틸 (5RS)-2-(3-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00112
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (613 mg, 1.88 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 (265 mg, 1.32 mmol, CAS 874-98-6)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 340 mg (94% 순도, 이론치의 71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
중간체 69
tert-부틸 (5RS)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00113
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (145 mg, 606 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (207 mg, 636 μmol) 및 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (106 mg, 606 μmol, CAS 102846-13-9)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 150 mg (이론치의 74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 278 [M-tBu+H]+
중간체 70
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00114
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (400 mg, 1.67 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (572 mg, 1.76 mmol) 및 6-(클로로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (317 mg, 1.76 mmol, CAS 17450-63-4)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 280 mg (이론치의 43%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M-tBu+H]+
중간체 71
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00115
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (400 mg, 1.67 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (572 mg, 1.76 mmol) 및 1-(클로로메틸)-2,4,5-트리플루오로벤젠 (317 mg, 1.76 mmol, CAS 243139-71-1)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 390 mg (이론치의 61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M-tBu+H]+
중간체 72
tert-부틸 (5RS)-2-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00116
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (370 mg, 1.54 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (528 mg, 1.62 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 (360 mg, 93% 순도, 1.62 mmol, CAS 83004-15-3)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 490 mg (이론치의 83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.54분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.57), 0.008 (1.54), 1.405 (16.00), 2.084 (0.54), 2.094 (0.44), 2.523 (0.99), 2.568 (0.41), 2.669 (0.51), 4.476 (0.54), 4.944 (1.40), 4.949 (1.35), 7.240 (0.51), 7.250 (0.53), 7.328 (0.82), 8.377 (0.75), 8.389 (0.75).
중간체 73
tert-부틸 (5RS)-2-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00117
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (429 mg, 1.32 mmol) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜 (220 mg, 1.32 mmol, CAS 23784-96-5)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 414 mg (83% 순도, 이론치의 74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.88분; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.45), 1.335 (0.71), 1.384 (16.00), 1.397 (0.99), 1.988 (0.79), 2.045 (0.50), 2.057 (0.51), 4.420 (0.56), 4.950 (2.59), 4.986 (2.46), 6.922 (0.61), 6.931 (0.84), 6.976 (1.11), 6.986 (0.79), 7.011 (0.48), 7.020 (0.65), 7.079 (0.51).
중간체 74
메틸 (5RS)-2-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00118
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.52 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (545 mg, 1.67 mmol) 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸 (283 mg, 1.60 mmol, CAS 90507-32-7)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 281 mg (이론치의 63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+
중간체 75
메틸 (5RS)-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00119
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.52 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.24 g, 3.80 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 히드로클로라이드 (298 mg, 1.67 mmol, CAS 106651-81-4)를 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 236 mg (이론치의 51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.26분; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.57), 0.008 (0.57), 1.511 (0.41), 1.517 (0.41), 1.525 (0.42), 1.787 (0.49), 1.798 (0.53), 1.812 (0.45), 1.822 (0.42), 2.051 (0.47), 2.061 (0.80), 2.073 (3.59), 2.086 (0.68), 2.095 (0.50), 2.103 (0.56), 2.107 (0.49), 2.115 (0.52), 2.123 (0.54), 2.131 (0.51), 2.439 (12.07), 2.523 (0.56), 2.557 (0.88), 2.569 (0.86), 2.583 (0.68), 2.609 (0.63), 2.621 (1.16), 2.633 (0.65), 2.663 (0.57), 3.700 (16.00), 4.594 (1.02), 4.603 (1.12), 4.610 (1.31), 4.619 (1.00), 4.835 (5.24), 7.216 (1.67), 7.236 (1.95), 7.506 (1.19), 7.512 (1.20), 7.526 (1.07), 7.532 (1.07), 8.337 (1.47), 8.342 (1.45).
중간체 76
메틸 (5RS)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00120
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.52 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.24 g, 3.80 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 히드로클로라이드 (325 mg, 1.67 mmol, CAS 120276-36-0)를 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 206 mg (이론치의 42%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.39), 0.008 (1.28), 1.795 (0.43), 2.073 (5.67), 2.091 (0.40), 2.099 (0.45), 2.111 (0.42), 2.120 (0.44), 2.127 (0.41), 2.523 (0.87), 2.568 (0.68), 2.582 (0.55), 2.608 (0.50), 2.620 (0.92), 2.631 (0.52), 2.662 (0.50), 3.698 (13.67), 3.828 (16.00), 3.851 (0.46), 4.585 (0.90), 4.594 (0.95), 4.600 (1.13), 4.610 (0.82), 4.794 (5.64), 6.793 (1.69), 6.815 (1.80), 7.560 (1.13), 7.566 (1.15), 7.582 (1.09), 7.588 (1.11), 8.066 (1.53), 8.071 (1.49).
중간체 77
메틸 (5RS)-2-[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00121
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.52 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.24 g, 3.80 mmol) 및 2-(브로모메틸)-1,4-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (514 mg, 1.67 mmol, CAS 302911-98-4)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 649 mg (이론치의 95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.90), 0.008 (0.79), 1.157 (0.56), 1.175 (1.14), 1.193 (0.59), 1.539 (0.40), 1.815 (0.51), 1.825 (0.49), 1.839 (0.42), 1.850 (0.43), 1.988 (2.13), 2.073 (0.47), 2.091 (0.47), 2.103 (0.89), 2.111 (1.07), 2.134 (0.56), 2.147 (0.48), 2.155 (0.51), 2.163 (0.47), 2.576 (0.89), 2.591 (0.71), 2.603 (0.74), 2.617 (0.61), 2.649 (0.57), 2.660 (1.10), 2.671 (0.76), 2.702 (0.47), 3.702 (16.00), 4.021 (0.51), 4.038 (0.50), 4.660 (1.05), 4.669 (1.11), 4.675 (1.37), 4.684 (1.00), 5.056 (0.60), 5.097 (1.96), 5.130 (2.04), 5.171 (0.61), 7.632 (2.12), 7.934 (0.89), 7.953 (1.38), 8.025 (1.90), 8.045 (1.28).
중간체 78
메틸 (5RS)-3-옥소-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00122
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.52 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.24 g, 3.80 mmol) 및 3-(클로로메틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸 (439 mg, 1.67 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 642 mg (90% 순도, 이론치의 90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.48), 0.008 (0.43), 1.158 (0.79), 1.175 (1.64), 1.193 (0.83), 1.530 (0.40), 1.563 (0.43), 1.802 (0.50), 1.814 (0.55), 1.828 (0.47), 1.989 (3.08), 2.067 (0.47), 2.077 (0.73), 2.090 (0.67), 2.105 (0.47), 2.113 (0.50), 2.121 (0.46), 2.129 (0.54), 2.141 (0.53), 2.149 (0.56), 2.157 (0.53), 2.577 (0.87), 2.592 (0.78), 2.603 (0.82), 2.617 (0.63), 2.640 (0.62), 2.652 (1.20), 2.665 (0.72), 2.695 (0.51), 3.311 (16.00), 3.701 (0.48), 4.021 (0.74), 4.039 (0.71), 4.632 (1.16), 4.641 (1.31), 4.647 (1.53), 4.657 (1.11), 5.001 (2.12), 5.074 (0.77), 5.115 (4.74), 5.128 (4.74), 5.168 (0.79), 7.878 (0.89), 7.897 (2.02), 7.917 (1.26), 8.101 (1.45), 8.120 (1.38), 8.334 (2.40), 8.391 (1.51), 8.410 (1.42).
중간체 79
메틸 (5RS)-2-(2-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00123
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (197 mg, 1.06 mmol, CAS 89-92-9)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 196 mg (93% 순도, 이론치의 60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
중간체 80
메틸 (5RS)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00124
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.52 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.24 g, 3.80 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (430 mg, 1.67 mmol, CAS 184970-26-1)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 569 mg (90% 순도, 이론치의 90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
중간체 81
메틸 (5RS)-2-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00125
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (347 mg, 1.06 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (300 mg, 1.11 mmol, CAS 261951-89-7)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 316 mg (이론치의 80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.60분; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.97), 0.008 (0.99), 1.492 (0.42), 1.513 (0.43), 1.519 (0.45), 1.526 (0.45), 1.789 (0.53), 1.798 (0.55), 1.813 (0.47), 1.823 (0.45), 2.052 (0.49), 2.062 (0.82), 2.073 (0.90), 2.096 (0.50), 2.104 (0.57), 2.116 (0.52), 2.125 (0.55), 2.132 (0.51), 2.560 (0.84), 2.572 (0.84), 2.587 (0.67), 2.613 (0.64), 2.625 (1.19), 2.637 (0.68), 2.668 (0.66), 3.696 (15.68), 3.873 (16.00), 4.600 (1.06), 4.609 (1.20), 4.615 (1.38), 4.625 (1.04), 4.844 (4.92), 7.239 (1.72), 7.260 (2.01), 7.489 (1.35), 7.510 (1.41), 7.520 (2.68).
중간체 82
메틸 (5RS)-2-[(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00126
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (347 mg, 1.06 mmol) 및 5-(브로모메틸)-1-메틸-1H-인다졸 (251 mg, 1.11 mmol, CAS 1092961-01-7)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 87.0 mg (이론치의 25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.77), 0.008 (1.59), 1.447 (0.66), 1.456 (0.44), 1.783 (0.44), 1.794 (0.48), 1.808 (0.41), 2.049 (0.42), 2.060 (0.69), 2.073 (0.71), 2.080 (0.63), 2.087 (0.51), 2.095 (0.41), 2.103 (0.49), 2.115 (0.45), 2.123 (0.48), 2.131 (0.44), 2.563 (0.85), 2.578 (0.63), 2.602 (0.59), 2.613 (1.08), 2.626 (0.61), 2.656 (0.49), 2.669 (0.50), 3.706 (14.99), 4.024 (16.00), 4.597 (0.97), 4.607 (1.09), 4.613 (1.27), 4.623 (0.94), 4.922 (6.84), 7.285 (1.33), 7.307 (1.37), 7.310 (1.55), 7.593 (1.89), 7.614 (3.97), 8.019 (3.08).
중간체 83
메틸 (5RS)-2-[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00127
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 2-(클로로메틸)-1-에틸-1H-이미다졸 (154 mg, 1.06 mmol, CAS 780722-30-7)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 54.0 mg (이론치의 17%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.29분; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+
중간체 84
메틸 (5RS)-2-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00128
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 2-(브로모메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (240 mg, 1.06 mmol, CAS 136099-52-0)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 137 mg (이론치의 40%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
중간체 85
메틸 (5RS)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00129
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (347 mg, 1.06 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로페닐 트리플루오로메틸 에테르 (323 mg, 1.11 mmol, CAS 261763-18-2)를 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 302 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.94), 0.008 (0.87), 1.805 (0.43), 1.815 (0.45), 2.070 (0.41), 2.079 (0.69), 2.094 (0.77), 2.104 (0.63), 2.112 (0.43), 2.120 (0.49), 2.124 (0.42), 2.132 (0.44), 2.140 (0.47), 2.148 (0.44), 2.524 (0.61), 2.569 (0.83), 2.583 (0.70), 2.595 (0.73), 2.609 (0.58), 2.636 (0.54), 2.647 (1.01), 2.660 (0.61), 2.690 (0.45), 3.708 (16.00), 4.619 (0.97), 4.629 (1.06), 4.635 (1.29), 4.644 (0.95), 4.911 (5.85), 7.317 (1.07), 7.322 (1.12), 7.338 (1.27), 7.344 (1.31), 7.533 (2.04), 7.539 (1.93), 7.564 (1.23), 7.567 (1.21), 7.585 (1.04), 7.588 (1.02).
중간체 86
메틸 (5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00130
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (245 mg, 1.06 mmol, CAS 175277-52-8)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 293 mg (이론치의 74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
중간체 87
메틸 (5RS)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00131
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-플루오로페닐 트리플루오로메틸 에테르 (291 mg, 1.06 mmol, CAS 886499-04-3)를 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 263 mg (이론치의 66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
중간체 88
메틸 (5RS)-2-{[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00132
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (347 mg, 1.06 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 (290 mg, 1.11 mmol, CAS 1000339-73-0)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 384 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.01), 0.008 (1.10), 1.157 (1.51), 1.175 (3.06), 1.193 (1.55), 1.793 (0.43), 1.804 (0.48), 1.818 (0.41), 1.988 (5.82), 2.051 (0.42), 2.062 (0.77), 2.073 (0.86), 2.086 (0.67), 2.094 (0.45), 2.102 (0.51), 2.114 (0.46), 2.122 (0.50), 2.130 (0.46), 2.524 (0.72), 2.568 (0.84), 2.583 (0.72), 2.594 (0.74), 2.608 (0.61), 2.639 (1.12), 2.651 (15.16), 2.668 (1.55), 2.679 (0.51), 2.687 (0.68), 3.697 (16.00), 4.003 (0.46), 4.021 (1.39), 4.038 (1.38), 4.056 (0.46), 4.594 (1.02), 4.603 (1.12), 4.609 (1.32), 4.619 (0.98), 5.171 (4.60).
중간체 89
메틸 (5RS)-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00133
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (347 mg, 1.06 mmol) 및 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸 (196 mg, 1.11 mmol, CAS 36958-61-9)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 259 mg (86% 순도, 이론치의 75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 1.174 (0.64), 1.510 (0.40), 1.531 (0.43), 1.536 (0.43), 1.544 (0.42), 1.798 (0.49), 1.809 (0.54), 1.824 (0.47), 1.988 (1.18), 2.042 (0.41), 2.055 (0.52), 2.065 (0.75), 2.071 (0.80), 2.078 (0.73), 2.087 (0.86), 2.096 (0.58), 2.104 (0.53), 2.112 (0.61), 2.117 (0.52), 2.124 (0.64), 2.133 (0.58), 2.141 (0.55), 2.205 (15.12), 2.218 (2.90), 2.518 (0.41), 2.524 (0.52), 2.567 (0.86), 2.581 (0.78), 2.593 (0.80), 2.607 (0.67), 2.629 (0.63), 2.641 (1.15), 2.653 (0.66), 2.683 (0.47), 3.687 (1.47), 3.691 (0.75), 3.703 (16.00), 4.596 (1.03), 4.606 (1.14), 4.612 (1.28), 4.622 (0.98), 4.773 (1.74), 4.981 (6.40), 6.237 (3.04), 6.458 (0.50).
중간체 90
메틸 (5RS)-2-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00134
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (11 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (793 mg, 2.43 mmol) 및 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드 (187 mg, 1.11 mmol, CAS 135206-76-7)를 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 178 mg (74% 순도, 이론치의 44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]+
중간체 91
메틸 (5RS)-2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00135
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (274 mg, 1.06 mmol, CAS 184970-25-0)을 5분 동안 교반한 후에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 184 mg (이론치의 49%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
중간체 92
메틸 (5RS)-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00136
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (274 mg, 1.06 mmol, CAS 239087-09-3)을 5분 동안 교반한 후에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 154 mg (이론치의 41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
중간체 93
메틸 (5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00137
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 4-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (247 mg, 1.06 mmol)를 5분 동안 교반한 후에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 279 mg (이론치의 77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
중간체 94
메틸 (5RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00138
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 4-(클로로메틸)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (266 mg, 1.06 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 다시 탄산세슘 (199 mg, 0.61 mmol)과 혼합하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 181 mg (이론치의 48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
메틸 (5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
중간체 95
메틸 (5RS)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00139
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) (164 mg, 829 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (4.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (594 mg, 1.82 mmol) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (274 mg, 85% 순도, 871 μmol)를 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새, 85℃에서 5시간 동안, 및 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 269 mg (93% 순도, 이론치의 77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.46), 1.157 (1.75), 1.175 (3.60), 1.193 (1.82), 1.352 (0.61), 1.534 (0.40), 1.540 (0.41), 1.807 (0.47), 1.816 (0.49), 1.830 (0.41), 1.989 (6.73), 2.074 (0.58), 2.086 (0.74), 2.098 (0.77), 2.119 (0.46), 2.126 (0.53), 2.131 (0.46), 2.139 (0.47), 2.148 (0.52), 2.155 (0.46), 2.520 (0.80), 2.563 (0.87), 2.578 (0.72), 2.590 (0.72), 2.604 (0.62), 2.630 (0.57), 2.642 (1.01), 2.654 (0.60), 2.671 (0.40), 2.684 (0.45), 3.688 (1.91), 3.704 (16.00), 3.936 (0.71), 4.003 (0.54), 4.021 (1.59), 4.039 (1.58), 4.057 (0.52), 4.628 (1.01), 4.637 (1.55), 4.643 (1.37), 4.652 (1.42), 5.074 (7.18), 7.727 (3.53), 7.832 (0.45), 8.858 (0.45), 8.910 (3.33).
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
메틸 (5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
중간체 96
메틸 (5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00140
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) (166 mg, 839 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (4.1 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (301 mg, 923 μmol) 및 4-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린 히드로클로라이드 (336 mg, 74% 순도, 881 μmol)를 5분 동안 교반한 후에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 111 mg (이론치의 33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
중간체 97
메틸 (5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00141
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (245 mg, 1.06 mmol, CAS 175277-52-8)을 5분 동안 교반한 후에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 216 mg (이론치의 55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
메틸 (5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
중간체 98
메틸 (5RS)-3-옥소-2-[(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00142
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) (250 mg, 1.27 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (454 mg, 1.39 mmol) 및 2-(브로모메틸)-3,5,6-트리메틸피라진 (286 mg, 1.33 mmol, CAS 79074-45-6)을 5분 동안 교반한 후에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 261 mg (이론치의 62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
중간체 99
메틸 (5RS)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00143
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) (300 mg, 1.52 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (744 mg, 2.28 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (371 mg, 1.60 mmol, CAS 215867-87-1)를 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 282 mg (이론치의 52%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.50), 1.811 (0.48), 1.821 (0.49), 1.835 (0.42), 2.073 (0.44), 2.079 (0.46), 2.090 (0.74), 2.103 (0.69), 2.110 (0.66), 2.118 (0.53), 2.126 (0.46), 2.133 (0.53), 2.138 (0.46), 2.146 (0.48), 2.154 (0.50), 2.162 (0.46), 2.519 (0.45), 2.570 (0.85), 2.585 (0.73), 2.597 (0.75), 2.611 (0.61), 2.636 (0.59), 2.647 (1.03), 2.660 (0.59), 2.690 (0.44), 3.706 (16.00), 4.636 (1.03), 4.646 (1.11), 4.652 (1.26), 4.661 (0.93), 5.075 (7.03), 7.551 (2.03), 7.713 (1.09), 7.724 (1.09), 8.822 (1.50), 8.834 (1.43).
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
중간체 100
메틸 (5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00144
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) (108 mg, 548 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (268 mg, 822 μmol) 및 4-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로라이드 (134 mg, 575 μmol)를 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 및 환류 하에 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 49.3 mg (이론치의 25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
중간체 101
메틸 (5RS)-3-옥소-2-(2,4,5-트리메틸벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00145
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 2) (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2,4,5-트리메틸벤젠 (227 mg, 1.06 mmol, CAS 35509-98-9)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 198 mg (이론치의 59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
메틸 (5S)-3-옥소-2-(2,4,5-트리메틸벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
중간체 102
메틸 (5RS)-2-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00146
아세토니트릴 15 ml 중 메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (300 mg, 1.52 mmol) 및 탄산세슘 (744 mg, 2.28 mmol)에 tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (433 mg, 1.60 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 존재하는 침전물을 여과하고, 여과물을 혼합하고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 676 mg (88% 순도, 이론치의 101%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.08), 0.008 (1.04), 1.175 (0.71), 1.537 (16.00), 1.988 (1.29), 3.286 (1.03), 3.709 (5.39), 4.915 (1.64), 7.323 (0.99), 7.344 (1.09), 7.857 (1.29), 7.878 (1.18).
중간체 103
tert-부틸 (5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00147
아세토니트릴 180 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (5.00 g, 20.9 mmol) 및 탄산세슘 (10.2 g, 31.3 mmol)에 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (4.06 g, 21.9 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 존재하는 침전물을 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 실질적으로 농축시키고, 잔류물을 녹이고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 보다 우수한 상 분리를 위해, 포화 수성 염화나트륨 용액 및 약간의 메탄올을 여기에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 7.14 g (94% 순도, 이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 사용하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.396 (16.00), 1.402 (2.28), 2.270 (4.79), 4.771 (2.95), 7.129 (7.75).
중간체 104
tert-부틸 (5RS)-2-[(1RS)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00148
아세토니트릴 30 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (500 mg, 2.09 mmol) 및 탄산세슘 (1.02 g, 3.13 mmol)에 1-[(1RS)-1-브로모에틸]-4-클로로벤젠 (라세미체) (550 mg, 2.51 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 존재하는 침전물을 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 실질적으로 농축시키고, 잔류물을 녹이고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 보다 우수한 상 분리를 위해, 포화 수성 염화나트륨 용액 및 약간의 메탄올을 여기에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 755 mg (87% 순도, 이론치의 83%)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 8): Rt = 3.28분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+; Rt = 3.33분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.98), 0.008 (1.51), 1.157 (0.78), 1.175 (1.54), 1.192 (0.85), 1.329 (15.89), 1.342 (1.34), 1.405 (16.00), 1.416 (1.42), 1.438 (1.47), 1.597 (2.79), 1.603 (2.55), 1.614 (2.71), 1.620 (2.46), 1.988 (2.92), 2.063 (1.04), 2.661 (0.78), 3.287 (1.01), 4.020 (0.72), 4.038 (0.70), 4.403 (0.81), 4.418 (0.94), 7.323 (1.58), 7.344 (3.21), 7.378 (2.24), 7.385 (2.41), 7.399 (1.19), 7.406 (1.69).
중간체 105
tert-부틸 (5R,S)-3-옥소-2-(4-술파모일벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00149
아세토니트릴 10 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (500 mg, 2.09 mmol)에 탄산세슘 (1.02 g, 3.13 mmol) 및 4-(브로모메틸)벤젠술폰아미드 (627 mg, 2.51 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 2회 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: RP, 크로마토렉스 C18, 250x40mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴): 0분 10% B, 5분 10% B, 27분 98% B, 35분 98% B, 35.01분 10% B, 38분 10% B. 분리당 실행 시간 38분. 검출: 210 nm)를 통해 정제하였다. 755 mg (87% 순도, 이론치의 83%)을 수득하였다. 생성물 분획을 농축시킴으로써, 37 mg (이론치의 4.3%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.35분; MS (ESIneg): m/z = 407 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.404 (16.00), 2.072 (1.17), 4.451 (0.63), 4.920 (2.40), 7.331 (2.07), 7.401 (1.29), 7.422 (1.42), 7.772 (1.69), 7.793 (1.46).
중간체 106
tert-부틸 (5RS)-2-[4-(메틸술파닐)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00150
아세토니트릴 18 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (500 mg, 2.09 mmol) 및 탄산세슘 (1.02 g, 3.13 mmol)에 1-(브로모메틸)-4-(메틸술파닐)벤젠 (476 g, 2.19 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 존재하는 침전물을 여과하고, 여과물을 혼합하고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 776 mg (92% 순도, 이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.88분; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.395 (16.00), 1.403 (1.34), 1.988 (0.68), 2.452 (7.33), 4.783 (2.62), 7.181 (0.76), 7.198 (1.88), 7.221 (2.16), 7.238 (0.85).
중간체 107
tert-부틸 (5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00151
아세토니트릴 25 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (1.00 g, 4.18 mmol) 및 탄산세슘 (2.04 g, 6.27 mmol)에 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (711 g, 4.39 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 1.48 g (89% 순도, 이론치의 87%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 사용하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (0.99), 1.387 (16.00), 1.405 (3.22), 1.988 (0.89), 2.060 (0.76), 2.496 (4.74), 2.501 (6.51), 2.505 (5.26), 4.443 (0.68), 4.910 (2.74), 7.510 (0.80), 7.530 (0.98), 8.313 (0.82), 8.319 (0.82).
중간체 108
tert-부틸 (5RS)-2-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00152
아세토니트릴 8.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 836 μmol) 및 탄산세슘 (409 mg, 1.25 mmol)에 5-(브로모메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (173 mg, 878 μmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 먼저 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 5-(브로모메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (32.9 mg, 167 μmol)을 다시 한 번 첨가하였다 (HPLC에 의한 전환의 모니터링). 후처리를 위해, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 존재하는 침전물을 여과하고, 여과물을 혼합하고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 303 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.79), 0.008 (1.80), 1.175 (0.81), 1.394 (16.00), 1.406 (1.87), 1.988 (1.44), 3.287 (1.33), 4.459 (0.60), 5.033 (2.16), 8.034 (0.73), 8.037 (0.79).
중간체 109
tert-부틸 (5RS)-2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00153
아세토니트릴 8.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 836 μmol) 및 탄산세슘 (409 mg, 1.25 mmol)에 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (274 mg, 1.00 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 먼저 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다 (HPLC에 의한 전환의 모니터링). 후처리를 위해, 존재하는 침전물을 여과하고, 여과물을 혼합하고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 323 mg (이론치의 87%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 사용하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.12분; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.377 (16.00), 4.946 (1.13), 4.962 (1.09).
중간체 110
tert-부틸 (5RS)-2-(3-클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00154
아세토니트릴 8.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 836 μmol) 및 탄산세슘 (409 mg, 1.25 mmol)에 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠 (130 μl, 1.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 먼저 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다 (HPLC에 의한 전환의 모니터링). 후처리를 위해, 존재하는 침전물을 여과하고, 여과물을 혼합하고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 284 mg (84% 순도, 이론치의 78%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.91분; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.395 (16.00), 1.406 (0.97), 1.988 (0.71), 4.856 (1.40), 4.862 (1.37), 7.360 (1.24), 7.379 (0.68).
중간체 111
tert-부틸 (5RS)-2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00155
아세토니트릴 8.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (200 mg, 836 μmol) 및 탄산세슘 (409 mg, 1.25 mmol)에 4-(브로모메틸)-1,2-디클로로벤젠 (241 mg, 1.00 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 존재하는 침전물을 여과하고, 여과물을 혼합하고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 330 mg (78% 순도, 이론치의 77%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.392 (16.00), 4.867 (1.86), 7.503 (0.82), 7.508 (0.81), 7.610 (1.04), 7.631 (0.95).
중간체 112
메틸 (5RS)-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00156
메틸 (5RS)-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (40.0 mg, 189 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (67.9 mg, 208 μmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (36.8 mg, 199 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 32.0 mg (이론치의 54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
중간체 113
tert-부틸 (5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00157
tert-부틸 (5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (238 mg, 940 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (612 mg, 1.88 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (237 mg, 987 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 383 mg (92% 순도, 이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M-tBu+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.52), 0.008 (1.72), 1.012 (2.06), 1.028 (2.14), 1.371 (0.43), 1.406 (16.00), 2.217 (0.48), 2.230 (0.62), 2.258 (0.49), 4.295 (0.45), 4.305 (0.44), 4.835 (0.45), 5.019 (2.25), 7.922 (1.31), 7.936 (0.83), 8.668 (0.83).
중간체 114
에틸 (5RS,6RS)-6-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00158
에틸 (5RS,6RS)-6-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (80.0 mg, 355 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (3.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (174 mg, 533 μmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (69.0 mg, 373 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 108 mg (71% 순도, 이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
중간체 115
에틸 (5RS,7RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00159
에틸 (5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (80.0 mg, 287 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (3.5 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (140 mg, 430 μmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (55.7 mg, 301 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 102 mg (81% 순도, 이론치의 75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
중간체 116
메틸 ((5RS)-2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00160
메틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (180 mg, 913 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (8.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (312 mg, 959 μmol) 및 1-(2-브로모에틸)-4-메틸벤젠 (200 mg, 1.00 mmol, CAS 6529-51-7)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 88.0 mg (이론치의 30%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.356 (0.66), 2.257 (8.94), 2.567 (0.54), 2.579 (0.46), 2.588 (0.48), 2.649 (0.66), 2.870 (0.95), 2.885 (1.81), 2.900 (1.02), 3.680 (12.74), 3.783 (0.71), 3.788 (0.75), 3.798 (1.46), 3.804 (1.47), 3.813 (0.68), 3.819 (0.66), 4.525 (0.70), 4.533 (0.78), 4.538 (0.88), 4.546 (0.69), 7.085 (16.00).
중간체 117
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00161
아세토니트릴 15 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (250 mg, 1.04 mmol) 및 탄산세슘 (511 mg, 1.57 mmol)에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체) (307 mg, 1.25 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 추가로 24시간 동안 교반하였다. 추가의 전환을 위해, 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산 (매회 128 mg, 522 μmol) 및 탄산세슘 (매회 272 mg, 836 μmol)을 2회 더 첨가하고, 매회 추가로 24시간 동안 교반하였다 (HPLC에 의한 전환의 모니터링). 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 녹이고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 466 mg (81% 순도, 이론치의 90%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.25), 1.395 (16.00), 1.406 (2.62), 1.420 (1.08), 1.499 (1.33), 1.508 (0.84), 1.522 (0.93), 1.546 (0.75), 1.595 (0.83), 1.606 (1.20), 1.625 (1.14), 1.643 (1.63), 3.287 (0.76), 3.563 (2.36), 3.581 (2.34).
중간체 118
tert-부틸 (5RS)-2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00162
아세토니트릴 4.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (67.4 mg, 282 μmol) 및 탄산세슘 (138 mg, 422 μmol)에 4-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로헥산 (72.0 mg, 338 μmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 존재하는 침전물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 녹이고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실(Kromasil) C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합함으로써, 감압 하에 용매의 제거 후에, 41.0 mg (이론치의 39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.396 (16.00), 2.072 (2.01), 3.528 (1.35), 3.545 (1.33), 4.399 (0.62).
중간체 119
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00163
메틸 (5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (430 mg, 1.39 mmol)를 처음에 THF (10 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (167 mg, 6.96 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 실온에서 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 185 mg (이론치의 45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+
중간체 120
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00164
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (441 mg, 1.29 mmol)를 처음에 THF (10 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (154 mg, 6.44 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 376 mg (이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
중간체 121
(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00165
메틸 (5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (280 mg, 975 μmol)를 처음에 THF (4.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (117 mg, 4.87 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 실온에서 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 251 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.73), 1.157 (0.99), 1.174 (2.01), 1.192 (1.01), 1.988 (3.62), 2.274 (10.45), 2.423 (0.43), 2.430 (0.52), 2.439 (0.46), 2.446 (0.46), 2.455 (0.52), 2.463 (0.55), 2.708 (1.26), 2.720 (0.84), 2.730 (2.22), 2.745 (1.81), 2.822 (0.50), 2.841 (0.44), 2.853 (0.62), 2.876 (0.50), 4.020 (0.87), 4.038 (0.87), 4.603 (1.09), 4.610 (1.19), 4.625 (1.25), 4.633 (1.04), 4.708 (0.51), 4.747 (2.97), 4.761 (2.99), 4.800 (0.51), 7.140 (16.00), 13.346 (0.50).
중간체 122
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00166
메틸 (5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (460 mg, 1.41 mmol)를 처음에 THF (10 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (169 mg, 7.06 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 281 mg (이론치의 64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+
중간체 123
(5S)-2-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00167
메틸 (5S)-2-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (250 mg, 810 μmol)를 처음에 THF (7.5 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (97.0 mg, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 230 mg (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.43분; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), 0.145 (0.82), 2.371 (1.71), 2.715 (1.98), 2.758 (4.35), 2.781 (8.27), 2.795 (7.03), 2.838 (1.67), 2.861 (2.25), 2.891 (2.91), 2.915 (1.98), 4.532 (0.78), 4.662 (3.88), 4.670 (4.35), 4.685 (4.43), 4.692 (3.88), 4.887 (0.78), 4.931 (16.00), 7.253 (5.63), 7.266 (5.79), 7.340 (10.10), 8.377 (7.65), 8.389 (7.61), 11.255 (1.01).
중간체 124
(5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00168
메틸 (5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (150 mg, 440 μmol)를 처음에 THF (4.5 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (52.6 mg, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 129 mg (이론치의 90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
중간체 125
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00169
변형 a)
메틸 (5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (854 mg, 95% 순도, 2.69 mmol)를 처음에 THF/물 (3:1) 20 ml 중에 충전하고, 수산화리튬 (322 mg, 13.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물로 희석하고, 1 N 염산을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄 및 약간의 포화 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이에 따라 436 mg (이론치의 56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (0.98), 2.084 (0.97), 2.092 (0.92), 2.272 (9.23), 4.458 (1.29), 4.770 (4.43), 7.128 (16.00).
변형 b)
디클로로메탄 100 ml 중 tert-부틸 (5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (7.14 g, 20.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 10 ml (130 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 5 ml (65 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 추가로 1일 동안 교반한 후, 혼합물을 빙조로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 3 N NaOH 14 ml와 혼합하고, 디클로로메탄/물로 희석하고, 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조하였다. 이에 따라 수득한 생성물 (6.63 g, 이론치의 > 100%)을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.24), 0.008 (1.06), 1.397 (0.62), 1.534 (0.77), 2.272 (8.87), 4.459 (1.36), 4.770 (4.02), 7.128 (16.00).
중간체 126
(5RS)-2-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00170
메틸 (5RS)-2-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (676 mg, 87% 순도, 1.52 mmol)를 처음에 THF/물 15 ml 중에 충전하고, 수산화리튬 (182 mg, 7.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 1 N 염산을 사용하여 pH 6으로 조정하고, 디클로로메탄과 혼합하고, 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이에 따라 99 mg의 생성물 분획 (71% 순도, 이론치의 12%)을 수득하였다.
마찬가지로 생성물-함유 수성 상을 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하고 에틸 아세테이트와 혼합하고, 총 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 이에 따라 147 mg (이론치의 26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.53분; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.536 (16.00), 4.911 (2.17), 7.328 (1.14), 7.349 (1.23), 7.846 (1.40), 7.867 (1.28).
중간체 127
(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00171
디클로로메탄 10 ml 중 tert-부틸 (5RS)-2-[(1RS)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (755 mg, 2.00 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 1.2 ml (16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 600 μl (7.8 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서 추가로 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙조로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 3 N NaOH를 사용하여 pH 3으로 조정하고, 디클로로메탄/물로 희석하고, 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 392 mg (79% 순도, 이론치의 48%)의 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H]+; Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.83), -0.008 (16.00), 0.008 (13.62), 0.146 (1.78), 1.110 (3.38), 1.288 (4.30), 1.304 (4.30), 1.329 (5.07), 1.406 (11.38), 1.595 (12.57), 1.607 (12.53), 1.613 (13.39), 1.625 (11.70), 2.076 (5.07), 2.580 (3.20), 2.664 (3.47), 2.710 (2.42), 3.286 (7.04), 4.426 (3.15), 4.450 (3.43), 5.326 (3.06), 5.344 (3.29), 7.309 (5.62), 7.319 (4.94), 7.325 (4.75), 7.331 (10.88), 7.340 (10.10), 7.346 (4.25), 7.353 (4.30), 7.355 (14.45), 7.375 (11.93), 7.379 (15.41), 7.385 (4.75), 7.396 (6.86), 7.401 (7.54), 7.484 (4.66).
중간체 128
(5RS)-3-옥소-2-(4-술파모일벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00172
디클로로메탄 5.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-(4-술파모일벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (35.0 mg, 85.7 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 500 μl (6.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 30 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 사용하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
중간체 129
(5RS)-2-[4-(메틸술파닐)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00173
디클로로메탄 5.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-2-[4-(메틸술파닐)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (160 mg, 89% 순도, 379 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 500 μl (6.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 추가의 전환을 위해, 또 다른 트리플루오로아세트산 100 μl (1.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 1일 동안 교반하였다 (HPLC에 의한 전환의 모니터링). 후처리를 위해, 혼합물을 빙조로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 3 N NaOH를 사용하여 pH 3으로 조정하고, 디클로로메탄/물로 희석하고, 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 137 mg (이론치의 109%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.62), 0.008 (2.24), 1.396 (0.96), 2.452 (16.00), 4.461 (1.33), 4.782 (4.61), 5.754 (0.68), 7.174 (1.26), 7.196 (3.98), 7.215 (4.58), 7.221 (1.06), 7.237 (1.41).
중간체 130
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00174
디클로로메탄 25 ml 중 tert-부틸 (5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (1.84 g, 5.04 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 5.0 ml (65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 빙조로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 3 N NaOH를 사용하여 pH 3으로 조정하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 1.59 g (92% 순도, 이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.94), 0.008 (1.83), 1.157 (3.09), 1.175 (6.27), 1.193 (3.15), 1.387 (3.56), 1.406 (0.95), 1.506 (0.97), 1.519 (1.00), 1.534 (0.85), 1.795 (0.84), 1.809 (1.23), 1.820 (1.25), 1.830 (1.04), 1.841 (1.01), 1.909 (1.25), 1.988 (11.31), 2.069 (1.57), 2.078 (2.11), 2.084 (2.94), 2.090 (3.28), 2.101 (3.07), 2.113 (1.63), 2.568 (1.70), 2.582 (1.28), 2.614 (1.39), 2.627 (2.10), 2.636 (1.49), 2.656 (0.78), 2.666 (1.09), 4.003 (1.24), 4.021 (3.03), 4.038 (3.02), 4.056 (1.29), 4.218 (0.77), 4.462 (2.60), 4.474 (4.68), 4.487 (2.49), 4.828 (1.17), 4.910 (16.00), 5.093 (0.74), 7.500 (4.57), 7.521 (5.54), 7.703 (3.17), 7.709 (3.32), 7.724 (2.78), 7.730 (2.79), 8.310 (4.06), 8.316 (3.98).
중간체 131
(5RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00175
디클로로메탄 3.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (268 mg, 82% 순도, 602 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 600 μl (7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 220 mg (80% 순도, 이론치의 95%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 사용하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
중간체 132
(5RS)-2-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00176
디클로로메탄 8.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-2-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (303 mg, 853 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 1.0 ml (13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 전환을 위해, 또 다른 200 μl (2.6 mmol) 및 100 μl (1.3 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 추가로 각각 3.5시간 및 2.5시간 동안 교반하였다. (HPLC 및 LC-MS에 의한 전환의 모니터링). 후처리를 위해, 혼합물을 디클로로메탄/물로 희석하고, 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 191 mg (67% 순도, 이론치의 50%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), -0.008 (6.61), 0.008 (6.11), 0.146 (0.76), 1.394 (4.32), 1.400 (16.00), 2.094 (1.18), 2.366 (0.89), 2.665 (0.82), 2.710 (0.84), 4.489 (1.34), 4.985 (1.87), 5.034 (4.55), 5.754 (1.79), 7.851 (0.71), 7.857 (0.76), 7.871 (1.00), 7.876 (0.95), 7.978 (0.74), 8.000 (1.24), 8.023 (1.58), 8.043 (1.26), 8.633 (1.26), 8.638 (1.26).
중간체 133
(5RS)-2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00177
디클로로메탄 7.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (332 mg, 97% 순도, 746 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 700 μl (9.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 전환을 위해, 또 다른 200 μl (2.6 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 추가로 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 디클로로메탄/물로 희석하고, 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 273 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 사용하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.97), -0.008 (8.63), 0.008 (7.66), 0.146 (0.97), 1.034 (1.14), 1.050 (1.12), 1.377 (3.67), 1.506 (1.07), 1.519 (1.07), 1.534 (0.97), 1.800 (0.90), 1.814 (1.34), 1.824 (1.34), 1.835 (1.09), 1.846 (1.14), 2.076 (1.56), 2.084 (2.31), 2.098 (3.87), 2.108 (3.57), 2.120 (1.92), 2.366 (0.73), 2.519 (2.21), 2.561 (2.04), 2.574 (2.04), 2.588 (1.53), 2.620 (1.53), 2.633 (2.36), 2.643 (1.68), 2.662 (0.97), 2.675 (1.34), 2.685 (0.71), 2.710 (0.75), 3.168 (1.00), 3.508 (2.38), 4.477 (2.63), 4.488 (4.98), 4.501 (2.58), 4.956 (16.00), 7.523 (2.31), 7.529 (2.38), 7.544 (2.99), 7.549 (3.06), 7.706 (5.16), 7.727 (4.21), 7.748 (5.47), 7.754 (5.23), 13.264 (0.73).
중간체 134
(5RS)-2-(3-클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00178
디클로로메탄 6.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-2-(3-클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (284 mg, 84% 순도, 656 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 600 μl (7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 전환을 위해, 또 다른 200 μl (2.6 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 추가로 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 디클로로메탄/물로 희석하고, 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 224 mg (83% 순도, 이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.79), -0.008 (16.00), 0.008 (14.92), 0.146 (1.88), 1.147 (1.13), 1.396 (0.56), 2.091 (0.71), 2.323 (0.56), 2.327 (0.89), 2.332 (0.66), 2.366 (1.46), 2.665 (0.80), 2.669 (1.04), 2.674 (0.94), 2.709 (1.55), 3.168 (1.55), 4.486 (0.89), 4.859 (3.48), 7.197 (0.56), 7.214 (0.71), 7.288 (0.99), 7.351 (0.85), 7.356 (2.02), 7.374 (0.89).
대안적 합성:
메틸 (5RS)-2-(3-클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (63.0 mg, 196 μmol)를 처음에 THF (2.5 ml) 중에 충전하고, 물 (2.5 ml) 중에 용해시킨 수산화리튬 (23.4 mg, 979 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반한 다음, 물 및 1 N 수성 염산을 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 반복해서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 55.0 mg (이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+
중간체 135
(5RS)-2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00179
디클로로메탄 8.0 ml 중 tert-부틸 (5RS)-2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (330 mg, 78% 순도, 646 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 900 μl (12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 전환을 위해, 또 다른 100 μl (1.3 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 디클로로메탄/물로 희석하고, 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 282 mg (80% 순도, > 100%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.99), 0.008 (0.93), 1.365 (0.65), 1.392 (6.32), 1.510 (0.93), 1.523 (0.96), 1.535 (1.07), 1.538 (0.85), 1.801 (0.81), 1.811 (1.13), 1.815 (1.18), 1.825 (1.21), 1.836 (1.01), 1.847 (1.01), 2.077 (1.57), 2.086 (2.08), 2.092 (2.91), 2.099 (3.24), 2.108 (3.04), 2.121 (1.63), 2.521 (1.06), 2.563 (1.64), 2.576 (1.70), 2.591 (1.29), 2.621 (1.34), 2.631 (1.97), 2.635 (2.09), 2.644 (1.52), 2.664 (0.79), 2.674 (1.03), 4.475 (2.28), 4.487 (4.46), 4.499 (2.26), 4.706 (0.69), 4.868 (16.00), 5.423 (1.28), 7.221 (2.81), 7.226 (2.94), 7.242 (3.18), 7.247 (3.31), 7.486 (4.76), 7.491 (4.55), 7.603 (7.05), 7.623 (6.45), 7.631 (0.66).
중간체 136
(5RS)-2-(3,5-디클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00180
tert-부틸 (5RS)-2-(3,5-디클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (445 mg, 1.12 mmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중에 용해시킨 염산 (2.8 ml, 4.0 M, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1,4-디옥산 중에 용해시킨 염산 (2.8 ml, 4.0 M, 11 mmol)을 다시 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 493 mg (79% 순도, 이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.80), 0.008 (0.72), 1.175 (0.65), 1.192 (0.78), 1.235 (2.38), 1.395 (4.05), 1.406 (0.88), 1.477 (0.72), 1.496 (1.12), 1.512 (1.51), 1.525 (1.58), 1.540 (1.34), 1.553 (0.93), 1.572 (0.46), 1.808 (1.37), 1.820 (1.91), 1.831 (1.83), 1.842 (1.54), 1.853 (1.50), 1.909 (0.89), 1.988 (0.76), 2.086 (2.68), 2.100 (4.49), 2.107 (4.86), 2.116 (4.43), 2.128 (2.41), 2.560 (3.08), 2.574 (2.23), 2.587 (2.34), 2.602 (1.96), 2.635 (1.94), 2.646 (3.14), 2.656 (2.27), 2.676 (1.29), 2.686 (1.41), 2.698 (0.88), 3.365 (2.96), 3.451 (0.75), 3.463 (0.96), 3.475 (1.00), 3.492 (0.94), 3.504 (0.77), 3.515 (0.42), 3.656 (0.43), 3.667 (0.74), 3.679 (0.85), 3.690 (0.41), 3.699 (0.83), 3.713 (0.61), 4.377 (0.62), 4.490 (3.41), 4.503 (9.30), 4.514 (3.22), 4.768 (0.61), 4.845 (0.78), 4.886 (13.41), 4.931 (0.74), 7.279 (15.72), 7.284 (16.00), 7.299 (0.60), 7.303 (0.53), 7.347 (2.08), 7.352 (2.18), 7.414 (0.50), 7.419 (0.52), 7.451 (1.08), 7.533 (3.64), 7.538 (6.48), 7.543 (3.88), 11.356 (0.56), 13.281 (0.55).
중간체 137
(5RS)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산:트리플루오로아세트산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00181
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (364 mg, 913 μmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.1 ml, 14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 465 mg (> 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
중간체 138
(5RS)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00182
tert-부틸 (5S,R)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (451 mg, 1.23 mmol)를 1,4-디옥산 (10 ml, 120 mmol) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중에 용해시킨 염산 (3.1 ml, 4.0 M, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 및 50℃에서 밤새 교반하였다. 1,4-디옥산 중에 용해시킨 염산 (3.1 ml, 4.0 M, 12 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 420 mg (이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.02), 0.008 (2.73), 1.393 (1.69), 1.810 (0.44), 2.098 (1.23), 2.107 (1.13), 2.327 (0.53), 2.562 (0.67), 2.575 (0.60), 2.589 (0.48), 2.621 (0.48), 2.631 (0.77), 2.642 (0.55), 2.670 (0.77), 3.568 (16.00), 4.472 (0.85), 4.484 (1.55), 4.496 (0.75), 4.849 (4.79), 7.101 (0.55), 7.236 (0.48), 7.265 (0.57), 7.285 (0.50), 7.370 (0.55), 7.392 (1.04), 7.398 (0.62), 7.413 (0.59), 7.419 (1.09), 7.440 (0.52).
중간체 139
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00183
tert-부틸 (5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (391 mg, 1.02 mmol)를 1,4-디옥산 (10 ml, 120 mmol) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중에 용해시킨 염산 (2.6 ml, 4.0 M, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 및 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 중에 용해시킨 염산 (1.3 ml, 4.0 M, 5 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 350 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.11), 0.008 (1.07), 1.391 (4.37), 1.476 (0.51), 1.492 (0.77), 1.510 (1.08), 1.523 (1.11), 1.538 (0.96), 1.551 (0.66), 1.799 (0.95), 1.812 (1.39), 1.822 (1.40), 1.833 (1.20), 1.844 (1.17), 1.909 (1.18), 2.090 (3.55), 2.097 (3.78), 2.106 (3.58), 2.118 (1.94), 2.519 (1.90), 2.561 (1.92), 2.574 (1.91), 2.589 (1.51), 2.620 (1.53), 2.633 (2.43), 2.643 (1.77), 2.662 (0.94), 2.672 (1.24), 2.685 (0.72), 3.390 (0.80), 3.484 (0.41), 3.492 (0.65), 3.502 (0.60), 3.593 (0.97), 3.671 (0.58), 3.681 (0.64), 3.700 (0.63), 3.709 (0.46), 3.733 (0.41), 3.831 (0.41), 3.840 (0.70), 3.860 (0.72), 4.020 (0.56), 4.189 (0.69), 4.210 (0.69), 4.323 (0.51), 4.329 (0.91), 4.472 (2.61), 4.484 (4.91), 4.496 (2.54), 4.767 (0.52), 4.852 (16.00), 6.348 (0.77), 7.239 (1.31), 7.245 (1.45), 7.251 (1.51), 7.256 (1.74), 7.260 (2.09), 7.266 (2.12), 7.272 (1.95), 7.278 (1.93), 7.368 (3.87), 7.377 (0.46), 7.391 (4.96), 7.413 (2.96), 7.431 (2.61), 7.436 (2.49), 7.448 (2.69), 7.454 (2.57), 8.133 (0.53).
중간체 140
(5RS)-2-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00184
tert-부틸 (5RS)-2-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (144 mg, 400 μmol)를 1,4-디옥산 (4.0 ml, 47 mmol) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중에 용해시킨 염산 (1000 μl, 4.0 M, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 및 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 165 mg (> 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1.46 - 1.60 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 3.83 (s, 3H) 4.49 (d, 1H), 4.85 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 8.10 (d, 1H).
1.53 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 2.11 (br s, 5H), 2.63-2.71 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.66 - 4.70 (m, 1H), 4.85 (d, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.10 (d, 1H).
중간체 141
(5RS)-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산:트리플루오로아세트산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00185
tert-부틸 (5RS)-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (365 mg, 925 μmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (710 μl, 9.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 454 mg (> 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.90), 0.008 (0.79), 1.111 (1.03), 1.157 (0.90), 1.175 (1.82), 1.193 (0.92), 1.228 (0.41), 1.391 (1.94), 1.474 (0.43), 1.488 (0.67), 1.508 (0.88), 1.522 (0.94), 1.535 (2.44), 1.550 (0.56), 1.790 (0.81), 1.802 (1.21), 1.813 (1.21), 1.824 (1.06), 1.835 (1.01), 1.848 (0.68), 1.988 (3.28), 2.067 (1.72), 2.080 (3.10), 2.087 (3.19), 2.096 (2.97), 2.108 (1.57), 2.520 (1.36), 2.563 (1.66), 2.577 (1.26), 2.609 (1.33), 2.620 (2.11), 2.631 (1.48), 2.650 (0.75), 2.661 (1.03), 2.673 (0.66), 2.690 (0.53), 2.731 (2.17), 2.890 (2.79), 4.021 (0.77), 4.039 (0.76), 4.458 (2.30), 4.470 (4.46), 4.482 (2.24), 4.771 (16.00), 5.753 (1.45), 7.094 (4.56), 7.115 (6.97), 7.185 (3.46), 7.190 (3.61), 7.206 (2.20), 7.211 (2.39), 7.298 (5.41), 7.303 (4.82).
중간체 142
(5RS)-2-(3-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00186
tert-부틸 (5RS)-2-(3-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (150 mg, 432 μmol)를 1,4-디옥산 (4.3 ml, 51 mmol) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중에 용해시킨 염산 (1.1 ml, 4.0 M, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 중에 용해시킨 염산 (1.1 ml, 4.0 M, 4.3 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 165 mg (89% 순도, > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+
중간체 143
(5RS)-2-(3-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산:트리플루오로아세트산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00187
tert-부틸 (5RS)-2-(3-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (340 mg, 947 μmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (730 μl, 9.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 435 mg (> 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.85), 0.008 (1.73), 1.111 (1.34), 1.399 (3.15), 1.482 (0.86), 1.515 (1.77), 1.534 (5.41), 1.544 (1.65), 1.557 (1.10), 1.576 (0.53), 1.797 (1.69), 1.810 (2.41), 1.820 (2.43), 1.831 (2.06), 1.843 (1.97), 1.855 (1.32), 1.988 (0.50), 2.047 (0.43), 2.075 (3.45), 2.088 (6.07), 2.095 (6.31), 2.105 (5.87), 2.117 (3.12), 2.328 (0.42), 2.524 (1.98), 2.569 (3.23), 2.583 (2.50), 2.613 (2.67), 2.626 (4.07), 2.636 (2.95), 2.655 (1.45), 2.666 (2.17), 2.678 (1.24), 3.696 (0.64), 3.705 (0.58), 3.750 (0.42), 3.765 (1.85), 4.466 (4.47), 4.477 (8.57), 4.490 (4.32), 4.759 (1.51), 4.799 (16.00), 4.805 (15.56), 4.845 (1.43), 5.398 (0.68), 5.753 (4.67), 6.789 (14.05), 6.809 (6.64), 6.824 (4.19), 6.830 (3.47), 6.845 (4.90), 6.851 (4.14), 7.220 (6.34), 7.240 (8.92), 7.259 (4.69).
중간체 144
(5RS)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산:트리플루오로아세트산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00188
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (388 mg, 975 μmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (750 μl, 9.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (750 μl, 9.8 mmol)을 다시 첨가하였다. 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 534 mg (> 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.110 (0.81), 1.385 (1.82), 1.535 (3.66), 1.815 (1.57), 2.100 (4.20), 2.328 (0.90), 2.562 (2.17), 2.575 (2.21), 2.590 (1.50), 2.634 (2.53), 2.674 (1.98), 4.482 (2.72), 4.493 (5.55), 4.506 (2.60), 4.958 (16.00), 7.525 (2.56), 7.544 (4.75), 7.569 (2.81), 7.588 (5.17), 7.615 (6.53), 7.649 (4.29), 7.668 (2.58).
중간체 145
(5RS)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산:트리플루오로아세트산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00189
tert-부틸 (5RS)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (150 mg, 450 μmol)를 디클로로메탄 (3.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (350 μl, 4.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 트리플루오로아세트산 (350 μl, 4.5 mmol)을 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 170 mg (이론치의 97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.36분; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+
중간체 146
(5RS)-3-옥소-2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산:트리플루오로아세트산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00190
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (280 mg, 730 μmol)를 디클로로메탄 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 320 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
중간체 147
(5RS)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00191
메틸 (5RS)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (412 mg, 1.41 mmol)를 처음에 THF (14 ml) 중에 충전하고, 물 (4.0 ml) 중에 용해시킨 수산화리튬 (169 mg, 7.05 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 136 mg (83% 순도, 이론치의 29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (1.10), 1.174 (2.26), 1.181 (0.48), 1.192 (1.13), 1.356 (2.56), 1.405 (0.76), 1.499 (0.43), 1.513 (0.60), 1.526 (0.61), 1.541 (0.53), 1.797 (0.52), 1.809 (0.79), 1.820 (0.78), 1.831 (0.66), 1.842 (0.64), 1.908 (2.86), 1.988 (4.00), 2.083 (1.98), 2.089 (2.11), 2.099 (2.04), 2.111 (1.09), 2.201 (1.26), 2.369 (16.00), 2.561 (1.03), 2.573 (1.03), 2.587 (0.81), 2.617 (0.84), 2.629 (1.39), 2.639 (0.93), 2.659 (0.50), 2.670 (0.78), 4.020 (0.97), 4.038 (0.95), 4.426 (0.98), 4.441 (1.01), 4.450 (1.39), 4.462 (2.65), 4.474 (1.38), 4.807 (0.40), 4.847 (6.28), 4.852 (6.39), 4.892 (0.41), 6.069 (3.43), 6.180 (0.58).
중간체 148
(5RS)-3-옥소-2-(피리딘-3-일메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산:트리플루오로아세트산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00192
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-(피리딘-3-일메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (366 mg, 1.11 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.7 ml, 22 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 442 mg (83% 순도, 이론치의 29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 9): Rt = 3.31분; MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H]+
중간체 149
(5RS)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산:트리플루오로아세트산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00193
tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (390 mg, 1.02 mmol)를 디클로로메탄 (8 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3.3 ml, 43 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 445 mg (이론치의 95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
중간체 150
(5RS)-2-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산:트리플루오로아세트산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00194
tert-부틸 (5RS)-2-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (490 mg, 1.34 mmol)를 디클로로메탄 (12 ml, 190 mmol) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.9 ml, 25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 581 mg (94% 순도, 이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
중간체 151
(5RS)-2-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산:트리플루오로아세트산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00195
tert-부틸 (5RS)-2-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (414 mg, 1.12 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml, 160 mmol) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.7 ml, 22 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 516 mg (> 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.110 (1.14), 1.384 (7.34), 1.535 (2.17), 1.568 (1.23), 1.802 (2.23), 1.814 (2.29), 1.824 (1.91), 2.058 (3.54), 2.071 (5.97), 2.081 (5.66), 2.328 (1.63), 2.366 (0.97), 2.565 (2.91), 2.578 (2.97), 2.592 (2.34), 2.623 (2.46), 2.635 (3.91), 2.646 (2.66), 2.675 (2.77), 2.710 (1.09), 4.438 (5.80), 4.451 (9.29), 4.463 (5.60), 4.555 (2.31), 4.906 (1.54), 4.945 (15.09), 4.951 (16.00), 4.986 (2.40), 5.560 (1.09), 6.916 (7.37), 6.926 (10.03), 6.973 (13.74), 6.983 (9.74), 7.020 (0.63), 7.079 (0.63).
중간체 152
(5RS)-2-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00196
메틸 (5RS)-2-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (281 mg, 958 μmol)를 처음에 THF (5.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (115 mg, 4.79 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 91.0 mg (88% 순도, 이론치의 30%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
중간체 153
(5RS)-2-(2-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00197
메틸 (5RS)-2-(2-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (196 mg, 650 μmol)를 처음에 THF (5.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (77.9 mg, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 150 mg (이론치의 80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
중간체 154
(5RS)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00198
메틸 (5RS)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (569 mg, 1.52 mmol)를 처음에 THF (8.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (183 mg, 7.62 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 251 mg (94% 순도, 이론치의 43%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.89), 0.008 (2.76), 1.157 (2.61), 1.170 (1.52), 1.175 (5.50), 1.193 (2.73), 1.559 (1.10), 1.748 (1.40), 1.905 (1.45), 1.948 (1.17), 1.988 (10.96), 2.129 (1.67), 2.159 (1.21), 2.328 (0.45), 2.458 (0.96), 2.473 (1.31), 2.595 (2.13), 2.634 (1.08), 2.670 (0.46), 3.314 (0.58), 4.003 (0.74), 4.021 (2.44), 4.039 (2.45), 4.056 (0.80), 4.319 (2.46), 4.328 (2.44), 4.549 (0.88), 4.918 (16.00), 7.458 (2.32), 7.480 (3.39), 7.506 (3.05), 7.587 (1.95), 7.600 (2.29), 7.678 (3.14), 7.696 (3.13).
중간체 155
(5RS)-2-[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00199
메틸 (5RS)-2-[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (634 mg, 1.50 mmol)를 처음에 THF (8.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (179 mg, 7.48 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 242 mg (91% 순도, 이론치의 36%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.54), -0.008 (4.55), 0.008 (3.70), 0.146 (0.50), 1.170 (2.38), 1.234 (0.54), 1.573 (1.56), 1.755 (1.93), 1.949 (1.55), 1.988 (2.59), 2.153 (2.28), 2.188 (1.65), 2.328 (1.13), 2.367 (0.71), 2.611 (2.68), 2.666 (1.51), 2.710 (0.66), 3.313 (2.26), 3.405 (1.49), 4.038 (0.40), 4.324 (2.78), 4.746 (1.49), 4.911 (2.40), 5.082 (16.00), 7.649 (8.11), 7.912 (3.70), 7.932 (6.12), 8.013 (7.38), 8.033 (4.99), 8.065 (1.22), 8.098 (0.71).
중간체 156
(5RS)-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00200
메틸 (5RS)-2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (231 mg, 764 μmol)를 처음에 THF (5.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (91.5 mg, 3.82 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수성 상을 농축시키고, 테트라히드로푸란/에탄올 (1/1)로 현탁시켰다. 고체를 제거하고, 여과물을 농축시켜 생성물을 수득하였다. 262 mg (> 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.19분; MS (ESIpos): m/z = 288 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (5.32), 0.008 (4.64), 0.146 (0.68), 1.038 (7.69), 1.055 (16.00), 1.072 (8.00), 1.356 (2.60), 1.743 (0.97), 1.760 (2.83), 1.776 (0.99), 2.090 (0.88), 2.328 (0.88), 2.366 (0.48), 2.561 (2.65), 2.620 (0.56), 2.670 (0.90), 2.710 (0.48), 3.413 (3.17), 3.431 (8.60), 3.448 (8.67), 3.466 (3.40), 3.585 (1.73), 3.601 (3.05), 3.618 (1.62), 4.465 (0.59), 4.475 (1.11), 4.936 (1.69), 8.492 (0.70).
중간체 157
(5RS)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00201
메틸 (5RS)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (202 mg, 636 μmol)를 처음에 THF (5.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (76.1 mg, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 45 mg (이론치의 23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 305 [M]+
중간체 158
(5RS)-2-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00202
메틸 (5RS)-2-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (305 mg, 791 μmol)를 처음에 THF (8.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (94.8 mg, 3.96 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 151 mg (이론치의 51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.34), 0.008 (1.63), 1.157 (2.20), 1.175 (4.44), 1.192 (2.26), 1.529 (0.44), 1.785 (0.53), 1.797 (0.50), 1.807 (0.43), 1.819 (0.43), 1.988 (8.02), 2.045 (0.43), 2.079 (1.23), 2.088 (1.19), 2.562 (0.66), 2.598 (0.58), 2.610 (0.95), 2.620 (0.64), 2.650 (0.43), 3.869 (16.00), 4.002 (0.65), 4.020 (1.93), 4.038 (1.92), 4.056 (0.63), 4.419 (0.71), 4.429 (0.98), 4.835 (7.06), 7.223 (1.56), 7.244 (1.81), 7.498 (1.32), 7.520 (4.16).
중간체 159
(5RS)-2-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00203
메틸 (5RS)-2-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (137 mg, 401 μmol)를 처음에 THF (3.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (48.1 mg, 2.01 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 120 mg (이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
중간체 160
(5RS)-2-[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00204
메틸 (5RS)-2-[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (54.0 mg, 177 μmol)를 처음에 THF (2.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (21.2 mg, 884 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 80.0 mg (60% 순도, 이론치의 93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 9): Rt = 3.44분; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+
중간체 161
(5RS)-2-[(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00205
메틸 (5RS)-2-[(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (87.0 mg, 98% 순도, 250 μmol)를 처음에 THF (2.5 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (29.9 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 실온에서 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 67.0 mg (이론치의 80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.92), 0.008 (0.91), 1.157 (1.12), 1.175 (2.28), 1.192 (1.13), 1.796 (0.45), 1.807 (0.50), 1.908 (0.74), 1.988 (4.27), 2.082 (1.22), 2.327 (0.41), 2.523 (2.15), 2.565 (0.61), 2.596 (0.54), 2.608 (0.89), 2.619 (0.60), 2.648 (0.42), 2.669 (0.50), 4.002 (0.41), 4.021 (16.00), 4.038 (1.11), 4.457 (0.87), 4.468 (1.72), 4.481 (0.89), 4.916 (3.28), 4.921 (3.27), 7.294 (1.26), 7.298 (1.26), 7.316 (1.45), 7.320 (1.49), 7.580 (1.84), 7.608 (2.57), 8.004 (3.39), 13.222 (0.63).
중간체 162
(5RS)-3-옥소-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00206
메틸 (5RS)-3-옥소-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (640 mg, 1.51 mmol)를 처음에 THF (15 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (181 mg, 7.56 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 실온에서 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 588 mg (88% 순도, 이론치의 84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.41), 0.008 (1.36), 1.094 (1.28), 1.157 (4.33), 1.175 (8.82), 1.193 (4.46), 1.519 (0.93), 1.533 (1.05), 1.546 (1.17), 1.556 (1.03), 1.570 (0.87), 1.582 (0.66), 1.803 (0.93), 1.814 (1.46), 1.825 (1.48), 1.836 (1.29), 1.847 (1.23), 1.861 (0.85), 1.909 (2.18), 1.989 (16.00), 2.084 (2.29), 2.096 (4.23), 2.107 (4.15), 2.120 (2.23), 2.520 (2.12), 2.562 (2.37), 2.577 (1.87), 2.589 (1.95), 2.604 (1.50), 2.631 (1.58), 2.642 (2.66), 2.654 (1.73), 2.673 (1.07), 2.684 (1.24), 2.697 (0.66), 3.396 (0.92), 4.003 (1.25), 4.021 (3.77), 4.039 (3.73), 4.056 (1.23), 4.485 (2.76), 4.498 (5.49), 4.509 (2.71), 4.654 (0.81), 4.936 (1.26), 5.001 (1.44), 5.059 (3.19), 5.099 (10.70), 5.126 (10.72), 5.166 (3.27), 7.875 (2.15), 7.894 (4.91), 7.914 (3.01), 8.100 (3.54), 8.120 (3.11), 8.327 (5.27), 8.391 (3.58), 8.411 (3.46), 13.270 (1.29).
중간체 163
(5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00207
메틸 (5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (293 mg, 750 μmol)를 처음에 THF (6.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (89.8 mg, 3.75 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 243 mg (이론치의 86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.73), 1.988 (1.31), 2.079 (0.50), 2.091 (0.90), 2.101 (0.88), 2.107 (0.79), 2.558 (0.47), 2.610 (0.60), 2.621 (0.40), 4.466 (0.65), 4.479 (1.30), 4.491 (0.64), 5.151 (2.36), 5.155 (2.31), 5.753 (16.00), 8.487 (1.31), 8.491 (1.32), 8.903 (1.28), 8.905 (1.29).
중간체 164
(5RS)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00208
메틸 (5RS)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (263 mg, 676 μmol)를 처음에 THF (5.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (80.9 mg, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 실온에서 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 180 mg (이론치의 71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
중간체 165
(5RS)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00209
메틸 (5RS)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (293 mg, 99% 순도, 715 μmol)를 처음에 THF (7.2 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (85.6 mg, 3.57 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 85.0 mg (이론치의 29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), -0.008 (7.90), 0.008 (6.70), 0.146 (0.88), 1.038 (0.50), 1.055 (1.00), 1.073 (0.50), 1.157 (1.52), 1.164 (0.90), 1.175 (3.06), 1.182 (1.88), 1.193 (1.64), 1.200 (0.90), 1.235 (0.48), 1.513 (0.96), 1.526 (0.98), 1.819 (1.28), 1.829 (1.24), 1.839 (1.04), 1.851 (1.04), 1.908 (12.72), 1.988 (5.68), 2.102 (3.40), 2.112 (3.14), 2.124 (1.72), 2.328 (0.90), 2.366 (0.68), 2.518 (3.92), 2.523 (3.12), 2.569 (1.76), 2.582 (1.78), 2.596 (1.36), 2.628 (1.36), 2.639 (2.16), 2.650 (1.68), 2.670 (1.68), 2.679 (1.30), 2.692 (0.64), 2.710 (0.66), 3.431 (3.30), 3.449 (3.50), 4.003 (0.46), 4.021 (1.34), 4.038 (1.36), 4.056 (0.50), 4.157 (0.42), 4.164 (0.42), 4.481 (2.44), 4.493 (4.72), 4.505 (2.42), 4.908 (16.00), 7.326 (3.02), 7.332 (2.84), 7.348 (3.62), 7.353 (3.38), 7.531 (5.82), 7.536 (5.94), 7.545 (3.42), 7.549 (3.28), 7.566 (2.76), 7.570 (2.58).
중간체 166
(5RS)-2-{[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00210
메틸 (5RS)-2-{[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (380 mg, 1.01 mmol)를 처음에 THF (10 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (121 mg, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 156 mg (이론치의 41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.08), 0.008 (0.89), 1.157 (2.79), 1.175 (5.61), 1.193 (2.81), 1.356 (0.90), 1.797 (0.50), 1.810 (0.50), 1.820 (0.40), 1.832 (0.41), 1.908 (0.41), 1.988 (10.16), 2.050 (0.44), 2.064 (0.79), 2.075 (1.54), 2.086 (1.45), 2.097 (0.74), 2.343 (0.59), 2.519 (1.18), 2.563 (0.72), 2.576 (0.73), 2.590 (0.59), 2.627 (0.71), 2.643 (16.00), 2.670 (0.82), 2.679 (0.57), 4.003 (0.80), 4.021 (2.41), 4.038 (2.39), 4.056 (0.77), 4.431 (0.85), 4.441 (1.46), 4.455 (0.85), 5.162 (3.10).
중간체 167
(5RS)-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00211
메틸 (5RS)-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (259 mg, 86% 순도, 762 μmol)를 처음에 THF (7.7 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (91.2 mg, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 101 mg (90% 순도, 이론치의 43%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.37), 0.008 (1.35), 1.157 (0.64), 1.175 (1.32), 1.192 (0.66), 1.812 (0.53), 1.823 (0.54), 1.834 (0.46), 1.845 (0.44), 1.908 (0.48), 1.988 (2.37), 2.071 (0.84), 2.084 (1.48), 2.093 (1.42), 2.100 (1.31), 2.113 (0.67), 2.201 (16.00), 2.226 (0.83), 2.524 (0.85), 2.567 (0.76), 2.580 (0.76), 2.594 (0.61), 2.621 (0.61), 2.633 (0.96), 2.644 (0.67), 2.664 (0.43), 2.674 (0.56), 4.020 (0.57), 4.038 (0.55), 4.455 (1.00), 4.467 (1.96), 4.479 (1.00), 4.495 (0.61), 4.509 (0.60), 4.636 (0.43), 4.973 (4.04), 4.978 (4.07), 6.210 (0.49), 6.234 (3.48).
중간체 168
(5RS)-2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00212
메틸 (5RS)-2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (184 mg, 493 μmol)를 처음에 THF (3.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (59.0 mg, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 166 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
중간체 169
(5RS)-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00213
메틸 (5RS)-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (154 mg, 413 μmol)를 처음에 THF (3.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (49.4 mg, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 124 mg (이론치의 84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
중간체 170
(5RS)-3-옥소-2-[(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00214
메틸 (5RS)-3-옥소-2-[(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (179 mg, 540 μmol)를 처음에 THF (5.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (64.7 mg, 2.70 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 80.0 mg (이론치의 47%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
중간체 171
(5RS)-2-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00215
메틸 (5RS)-2-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (176 mg, 74% 순도, 446 μmol)를 처음에 THF (4.5 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (53.4 mg, 2.23 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수성 상을 농축시키고, 이에 따라 268 mg (76% 순도, > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 9): Rt = 3.37분; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.54), -0.008 (3.90), 0.146 (0.46), 1.592 (0.57), 1.705 (0.76), 1.857 (0.54), 2.119 (0.81), 2.166 (3.04), 2.329 (0.89), 2.368 (0.50), 2.452 (1.14), 2.670 (0.80), 2.712 (0.42), 3.041 (1.56), 3.407 (1.18), 3.815 (16.00), 3.839 (0.43), 3.851 (0.70), 3.924 (2.27), 4.152 (0.95), 4.672 (1.53), 4.688 (0.46), 4.710 (2.53), 4.758 (1.03), 4.815 (2.91), 4.854 (1.76), 8.345 (0.57), 8.360 (3.83), 8.675 (0.64), 11.177 (0.50).
중간체 172
(5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00216
메틸 (5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (279 mg, 783 μmol)를 처음에 THF (5.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (93.8 mg, 3.92 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 180 mg (이론치의 67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
중간체 173
(5RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00217
메틸 (5RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (181 mg, 484 μmol)를 처음에 THF (3.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (57.9 mg, 2.42 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 150 mg (이론치의 86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
중간체 174
(5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00218
메틸 (5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (111 mg, 273 μmol)를 처음에 THF (3.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (32.7 mg, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 94.0 mg (이론치의 88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
중간체 175
(5RS)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00219
메틸 (5RS)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (269 mg, 688 μmol)를 처음에 THF (3.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (82.4 mg, 3.44 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 100 mg (이론치의 39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
중간체 176
(5RS)-3-옥소-2-[(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00220
메틸 (5RS)-3-옥소-2-[(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (261 mg, 788 μmol)를 처음에 THF (5.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (94.3 mg, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 124 mg (이론치의 50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
중간체 177
(5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00221
메틸 (5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (216 mg, 553 μmol)를 처음에 THF (4.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (66.2 mg, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 181 mg (이론치의 87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
중간체 178
(5RS)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00222
메틸 (5RS)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (275 mg, 770 μmol)를 처음에 THF (10 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (92.2 mg, 3.85 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 247 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
(5S)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
중간체 179
(5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00223
메틸 (5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (49.5 mg, 139 μmol)를 처음에 THF (2.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (16.6 mg, 693 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 45.0 mg (이론치의 95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
중간체 180
(5RS)-3-옥소-2-(2,4,5-트리메틸벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00224
메틸 (5RS)-3-옥소-2-(2,4,5-트리메틸벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (198 mg, 601 μmol)를 처음에 THF (2.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (72.0 mg, 3.01 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 189 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
(5S)-3-옥소-2-(2,4,5-트리메틸벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
중간체 181
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00225
메틸 (5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (1.05 g, 3.48 mmol)를 처음에 THF (29 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (417 mg, 17.4 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 733 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
대안적 합성:
tert-부틸 (5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (2.65 g, 7.72 mmol)를 디클로로메탄 (45 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (45 ml, 580 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 2.16 g (이론치의 97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.356 (0.56), 2.065 (0.43), 2.072 (0.54), 2.076 (0.79), 2.082 (0.79), 2.089 (0.76), 2.100 (0.41), 2.271 (8.20), 2.526 (0.56), 2.612 (0.50), 3.321 (0.68), 4.449 (0.65), 4.458 (1.21), 4.468 (0.62), 4.770 (2.95), 7.128 (16.00).
(5S) 배위는 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 할당되었다.
(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
중간체 182
(5RS)-5-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00226
메틸 (5RS)-5-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (32.0 mg, 101 μmol)를 처음에 THF (1.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (12.1 mg, 507 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 실온에서 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 30.0 mg (이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
중간체 183
(5RS,7RS)-7-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00227
tert-부틸 (5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (150 mg, 592 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (289 mg, 888 μmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (115 mg, 622 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.5 ml)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 120 mg (이론치의 67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.53), 0.008 (0.47), 1.004 (3.87), 1.021 (4.00), 1.438 (0.57), 1.471 (0.61), 1.785 (0.92), 1.861 (0.40), 2.133 (0.60), 2.162 (0.50), 2.174 (0.69), 2.202 (0.57), 2.244 (0.44), 2.270 (10.91), 2.602 (0.51), 2.609 (0.51), 2.642 (0.45), 2.649 (0.43), 4.233 (0.46), 4.249 (0.53), 4.258 (0.53), 4.275 (0.45), 4.746 (5.02), 4.780 (0.47), 4.795 (0.45), 7.132 (16.00).
중간체 184
(5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00228
tert-부틸 (5S,7S)-7-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (383 mg, 929 μmol)를 디클로로메탄 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5.0 ml, 65 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 디클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 325 mg (이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.92), 0.008 (2.52), 1.015 (15.45), 1.032 (15.37), 1.237 (0.63), 1.324 (0.45), 1.407 (3.53), 1.444 (1.27), 1.471 (2.46), 1.499 (1.90), 1.504 (2.44), 1.532 (1.40), 1.920 (1.12), 1.927 (1.22), 1.936 (1.30), 1.946 (1.16), 1.954 (1.10), 2.181 (2.72), 2.209 (2.30), 2.221 (3.18), 2.250 (3.93), 2.265 (1.63), 2.282 (1.40), 2.298 (1.26), 2.328 (0.46), 2.519 (2.23), 2.524 (2.06), 2.637 (2.03), 2.643 (2.06), 2.673 (1.93), 2.683 (1.64), 3.566 (1.59), 3.686 (0.42), 4.306 (2.98), 4.322 (3.48), 4.332 (3.20), 4.348 (2.66), 4.835 (1.62), 5.016 (16.00), 5.040 (0.46), 5.754 (1.60), 7.899 (2.66), 7.918 (9.08), 7.919 (8.98), 7.931 (5.18), 7.936 (4.87), 7.952 (1.45), 7.956 (1.45), 8.670 (5.04).
중간체 185
(5RS,6RS)-6-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00229
에틸 (5RS,6RS)-6-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (108 mg, 328 μmol)를 처음에 THF (1.5 ml) 중에 충전하고, 물 (750 μl) 중에 용해시킨 수산화리튬 (19.6 mg, 820 μmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 포화 수성 염화암모늄 용액 및 1 N 수성 염산과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 95.3 mg (67% 순도, 이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.88분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
중간체 186
(5RS,7RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00230
에틸 (5RS,7RS)2-(4-메틸벤질)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (102 mg, 265 μmol)를 처음에 THF (1.0 ml) 중에 충전하고, 물 (500 μl) 중에 용해시킨 수산화리튬 (15.9 mg, 663 μmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 포화 수성 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄/i-프로판올 1/5와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄/i-프로판올 1/5로 2회 추출하였다. 수성 상을 1 N 수성 염산과 혼합하고, 디클로로메탄/i-프로판올 1/5로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 98 mg (82% 순도, 이론치의 83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+
중간체 187
(5RS)-2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00231
메틸 (5RS)-2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (90.0 mg, 285 μmol)를 처음에 THF (3.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (34.2 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 실온에서 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 82.0 mg (이론치의 95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.41), -0.008 (3.22), 0.008 (2.98), 0.146 (0.44), 1.908 (1.11), 1.988 (0.63), 2.071 (0.92), 2.256 (9.10), 2.327 (0.53), 2.523 (1.85), 2.580 (0.53), 2.643 (0.69), 2.674 (0.63), 2.862 (1.04), 2.881 (2.28), 2.900 (1.16), 3.765 (0.63), 3.783 (1.52), 3.803 (1.33), 3.823 (0.53), 4.389 (0.63), 4.400 (1.22), 4.413 (0.61), 7.084 (16.00), 13.178 (0.58).
중간체 188
(5RS)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00232
디클로로메탄 20 ml 중 tert-부틸 (5RS)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (465 mg, 1.15 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 2.0 ml (26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 빙조로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 3 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 디클로로메탄/물로 희석하고, 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 327 mg (이론치의 82%)의 표제 화합물을 (라세미 시스/트랜스 혼합물로서) 수득하였으며, 이를 그 자체로 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.44), -0.008 (12.24), 0.008 (10.19), 0.146 (1.37), 1.007 (1.88), 1.038 (2.38), 1.061 (1.44), 1.149 (2.53), 1.189 (2.71), 1.220 (2.78), 1.253 (1.77), 1.284 (0.94), 1.395 (6.68), 1.405 (3.32), 1.412 (2.20), 1.479 (7.12), 1.498 (9.86), 1.508 (5.85), 1.521 (7.22), 1.531 (5.74), 1.546 (5.89), 1.561 (4.66), 1.571 (3.61), 1.586 (4.88), 1.595 (5.96), 1.605 (8.52), 1.617 (7.01), 1.624 (7.77), 1.643 (10.76), 1.676 (4.01), 1.804 (3.29), 1.816 (3.72), 1.828 (4.80), 1.859 (3.65), 1.900 (1.95), 2.079 (7.58), 2.088 (6.79), 2.100 (3.68), 2.332 (2.09), 2.366 (1.91), 2.569 (2.93), 2.583 (2.20), 2.619 (2.31), 2.630 (4.01), 2.642 (2.53), 2.670 (2.74), 2.710 (1.48), 3.289 (7.19), 3.427 (2.74), 3.443 (2.85), 3.457 (3.97), 3.462 (4.19), 3.474 (4.19), 3.501 (1.12), 3.519 (0.98), 3.563 (16.00), 3.581 (15.67), 3.609 (3.14), 3.622 (3.61), 3.628 (3.40), 3.642 (3.11), 3.678 (0.61), 4.412 (2.13), 4.424 (5.53), 4.435 (5.16), 4.447 (1.95), 13.170 (3.58).
중간체 189
(5RS)-2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00233
디클로로메탄 2.0 ml 중 tert-부틸 (5S)-2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (41.2 mg, 111 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 90 μl (1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 또 다른 120 μl (1.6 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 추가로 밤새 교반하였다 (HPLC에 의한 전환의 모니터링). 후처리를 위해, 혼합물을 빙조로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 3 N NaOH를 사용하여 pH 3으로 조정하고, 디클로로메탄/물로 희석하고, 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 및 건조시켰다. 이러한 방식으로, 30.5 mg (이론치의 87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.97), -0.008 (16.00), 0.008 (14.35), 0.146 (1.78), 1.227 (3.20), 1.396 (2.42), 1.515 (1.65), 1.694 (4.48), 1.806 (4.07), 1.975 (2.74), 2.085 (5.12), 2.327 (1.51), 2.366 (1.46), 2.558 (3.84), 2.571 (3.06), 2.634 (3.25), 2.675 (2.51), 2.709 (1.46), 3.286 (9.65), 3.523 (12.53), 3.541 (12.48), 4.417 (3.20), 4.428 (6.13), 4.441 (3.25), 5.754 (1.60), 13.179 (2.88).
중간체 190
[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메탄올
Figure 112018109850512-pct00234
에틸 2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 (1.00 g, 3.70 mmol)를 THF (25 ml) 중에 용해시키고, 수소화알루미늄리튬 (1.9 ml, 2.4 M, 4.4 mmol)을 -20℃에서 첨가하였다. -20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액과 혼합하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 230 mg (이론치의 26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.86), -0.008 (7.77), 0.008 (6.74), 0.146 (0.86), 2.328 (1.09), 2.367 (0.80), 2.524 (3.56), 2.671 (1.18), 2.711 (0.95), 4.852 (0.43), 4.876 (15.05), 4.890 (15.34), 4.923 (0.52), 5.824 (7.51), 5.838 (15.34), 5.852 (7.14), 7.791 (8.06), 7.801 (8.32), 7.811 (8.49), 7.822 (8.66), 8.679 (8.49), 8.684 (8.66), 8.700 (8.63), 8.704 (8.17), 8.868 (16.00), 9.204 (7.51), 9.209 (7.68), 9.214 (7.80), 9.219 (7.23).
중간체 191
3-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘
Figure 112018109850512-pct00235
[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메탄올 (46.0 mg, 202 μmol)을 디클로로메탄 (910 μl) 중에 용해시키고, 티오닐 디클로라이드 (29 μl, 400 μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 46.0 mg (이론치의 93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.81), 0.008 (1.26), 2.330 (0.40), 2.521 (1.58), 2.526 (1.33), 2.672 (0.57), 2.712 (0.43), 5.126 (16.00), 5.177 (0.78), 5.756 (1.49), 7.026 (0.49), 7.041 (0.66), 7.059 (0.57), 7.853 (3.44), 7.863 (3.55), 7.873 (3.64), 7.883 (3.67), 8.038 (0.42), 8.676 (3.22), 8.681 (3.30), 8.697 (3.06), 8.701 (3.04), 8.995 (9.01), 9.278 (3.59), 9.283 (3.64), 9.288 (3.68), 9.293 (3.40).
중간체 192
1-[1-(브로모메틸)시클로프로필]-4-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure 112018109850512-pct00236
{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로필}메탄올 (350 mg, 1.62 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol) 및 디브로모(트리페닐)포스포란 (854 mg, 96% 순도, 1.94 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디브로모(트리페닐)포스포란 (854 mg, 96% 순도, 1.94 mmol)을 다시 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 110 mg (이론치의 23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.129 (1.56), 1.136 (1.65), 1.144 (4.59), 1.148 (5.92), 1.157 (3.27), 1.169 (1.19), 1.191 (1.17), 1.202 (3.09), 1.212 (5.74), 1.223 (1.45), 1.231 (1.56), 1.360 (1.16), 1.397 (5.40), 3.915 (16.00), 4.783 (0.41), 7.540 (4.22), 7.561 (5.81), 7.664 (5.75), 7.685 (4.22).
중간체 193
메틸 1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00237
1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로판카르복실산 (1.00 g, 5.06 mmol)을 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 황산 (54 μl, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 947 mg (이론치의 87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 212 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.394 (4.13), 1.405 (10.89), 1.414 (14.44), 1.422 (6.17), 1.461 (0.81), 1.484 (0.89), 1.521 (6.34), 1.530 (14.64), 1.539 (10.67), 1.550 (4.00), 2.732 (1.03), 2.892 (1.17), 3.314 (16.00), 3.798 (0.65), 7.384 (6.75), 7.404 (7.47), 7.558 (7.35), 7.577 (8.61), 7.803 (5.32), 7.823 (9.19), 7.842 (4.27).
중간체 194
[1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메탄올
Figure 112018109850512-pct00238
메틸 1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (947 mg, 4.47 mmol)를 THF (15 ml) 중에 용해시키고, 수소화알루미늄리튬 (2.2 ml, 2.4 M, 5.4 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 603 mg (92% 순도, 이론치의 68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 184 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.918 (3.81), 0.928 (11.67), 0.933 (14.82), 0.980 (0.54), 1.021 (0.57), 1.058 (5.57), 1.066 (13.62), 1.072 (13.58), 1.082 (4.20), 1.358 (0.67), 1.663 (3.18), 3.718 (15.53), 3.732 (16.00), 4.787 (4.36), 4.800 (8.73), 4.814 (4.16), 7.229 (5.90), 7.248 (6.45), 7.495 (6.83), 7.515 (8.03), 7.695 (0.49), 7.725 (3.88), 7.744 (6.81), 7.764 (3.12), 7.853 (0.40), 9.297 (0.99).
중간체 195
2-[1-(브로모메틸)시클로프로필]-6-클로로피리딘
Figure 112018109850512-pct00239
[1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메탄올 (300 mg, 1.63 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (570 μl, 3.3 mmol) 및 디브로모(트리페닐)포스포란 (862 mg, 96% 순도, 1.96 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 141 mg (이론치의 34%)의 표제 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 2): Rt = 5.32분; MS (ESIpos): m/z = 213 [M+H]+
중간체 196
에틸 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00240
6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (2.50 g, 11.1 mmol)을 에탄올 (29 ml) 중에 용해시키고, 황산 (710 μl, 13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 2.24 g (이론치의 88%, 이론치의 70%)의 표제 화합물을 수득하고, 추가로 직접적으로 전환시켰다.
중간체 197
3-아자비시클로[2.1.1]헥산:트리플루오로아세트산
Figure 112018109850512-pct00241
tert-부틸 2-아자비시클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 (70.0 mg, 382 μmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (590 μl, 7.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 추가로 직접적으로 전환시켰다.
중간체 198
에틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00242
아르곤 하에, 에틸 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (2.24 g, 88% 순도, 7.77 mmol) 및 벤질 히드라진카르복실레이트 (1.42 g, 8.55 mmol)를 톨루엔 (20 ml) 중에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 착물 (402 mg, 389 μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (441 mg, 777 μmol) 및 탄산세슘 (3.04 g, 9.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액: 등용매, 에틸 아세테이트/디클로로메탄)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 1.80 g (이론치의 60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
중간체 199
에틸 6-히드라지노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00243
에틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}-3-(트리플루오로에틸)피리딘2-카르복실레이트 (1.80 g, 4.69 mmol)를 에탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 수소화 장치 (H-큐브(H-Cube)®, Pd/C 10% 팔라듐, 1 bar, 50℃, 유량: 1 ml/분)를 사용하여 전환시켰다. 1.03 g (이론치의 88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+
중간체 200
에틸 3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00244
에틸 6-히드라지노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (1.11 g, 4.45 mmol)를 THF (15 ml)에 녹이고, 디-1H-이미다졸-1-일메타논 (866 mg, 5.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄과 혼합하고, 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 1.22 g (이론치의 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
중간체 201
에틸 (5RS,6RS)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00245
에틸 3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (1.22 g, 4.45 mmol)를 에탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 수소화 장치 (H-큐브®, Pd/C 10% 팔라듐, 1 bar, 80℃, 유량: 1 ml/분)를 사용하여 전환시켰다. 1.24 g (이론치의 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
중간체 202
메틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00246
메틸 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (3.00 g, 12.5 mmol), 벤질 히드라진카르복실레이트 (2.29 g, 13.8 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (573 mg, 626 μmol)을 아르곤 하에 톨루엔 (60 ml) 중에 현탁시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (694 mg, 1.25 mmol) 및 탄산세슘 (4.90 g, 15.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1, 0:1)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 1.87 g (86% 순도, 이론치의 35%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.23분; MS (ESIneg): m/z = 368 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.19), 0.006 (0.87), 1.160 (2.79), 1.174 (5.66), 1.189 (2.80), 1.398 (1.98), 1.988 (10.25), 2.518 (0.42), 3.038 (0.55), 3.051 (0.56), 3.852 (16.00), 4.008 (0.77), 4.022 (2.29), 4.037 (2.24), 4.051 (0.73), 4.484 (1.47), 4.496 (1.51), 4.998 (0.87), 5.036 (1.06), 5.085 (0.93), 5.125 (7.85), 5.134 (1.18), 5.146 (1.34), 5.157 (0.63), 7.107 (0.52), 7.195 (0.84), 7.221 (0.64), 7.232 (0.48), 7.238 (0.48), 7.271 (0.56), 7.287 (0.79), 7.309 (5.08), 7.316 (2.18), 7.319 (2.37), 7.326 (1.95), 7.340 (1.80), 7.364 (2.08), 7.380 (3.95), 7.394 (6.93), 7.409 (1.97), 7.416 (1.42), 7.422 (1.02), 7.482 (1.90), 7.498 (2.13), 7.532 (0.42), 8.085 (2.06), 8.101 (1.89), 8.765 (2.66), 8.849 (0.45), 9.009 (0.47), 9.367 (2.77).
중간체 203
메틸 6-히드라지노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00247
메틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (1.87 g, 86% 순도, 4.35 mmol) 및 목탄 상 팔라듐 (100 mg, 10% 팔라듐)을 아르곤 하에 메탄올 (100 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1 bar)에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 1.09 g (75% 순도, 이론치의 80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.849 (0.45), 3.875 (16.00), 4.491 (0.97), 4.590 (0.43), 7.244 (0.61), 7.260 (0.47), 7.277 (0.47), 7.291 (1.32), 7.308 (3.01), 7.326 (2.14), 7.956 (2.10), 7.975 (2.01), 8.058 (1.29).
중간체 204
메틸 3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00248
메틸 6-히드라지노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (1.09 g, 75% 순도, 3.48 mmol)를 THF (30 ml) 중에 용해시키고, 1,1-카르보닐디이미다졸 (1.01 g, 6.26 mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 1.38 g (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+
중간체 205
tert-부틸 6-클로로-5-메틸피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00249
6-클로로-5-메틸피리딘-2-카르복실산 (2.10 g, 12.2 mmol)을 피리딘 (8.4 ml) 및 tert-부탄올 (42 ml, 440 mmol) 중에 용해시키고, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (4.67 g, 24.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 2.50 g (> 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.552 (16.00), 7.901 (0.52), 7.920 (1.04), 7.959 (0.77), 7.978 (0.43).
중간체 206
tert-부틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}-5-메틸피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00250
아르곤 하에, tert-부틸 6-클로로-5-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (2.50 g, 11.0 mmol) 및 벤질 히드라진카르복실레이트 (3.28 g, 19.8 mmol)를 톨루엔 (50 ml) 중에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 착물 (568 mg, 549 μmol), 탄산세슘 (4.29 g, 13.2 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (609 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 용리액: 등용매, 에틸 아세테이트/시클로헥산 30/70)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 1.81 g (이론치의 46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.91분; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.514 (16.00), 2.157 (1.85), 5.112 (1.13), 7.292 (0.85), 7.310 (1.16), 7.377 (0.57), 7.396 (0.48), 7.408 (0.70), 7.446 (0.50), 8.196 (0.45), 9.097 (0.44).
중간체 207
tert-부틸 6-히드라지노-5-메틸피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00251
아르곤 하에 목탄 상 팔라듐 (195 mg, 10% 팔라듐)의 초기 충전물에 메탄올 (60 ml) 중 tert-부틸 6-{1-[(벤질옥시)카르보닐]히드라지노}-5-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (1.30 g, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (1 bar)에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 메탄올로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 837 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.527 (16.00), 1.548 (1.20), 2.080 (4.20), 4.258 (1.00), 7.174 (0.76), 7.193 (0.93), 7.343 (0.70), 7.361 (0.59), 7.420 (0.64).
중간체 208
tert-부틸 8-메틸-3-옥소-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00252
tert-부틸 6-히드라지노-5-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (1.18 g, 5.27 mmol)를 THF (100 ml) 중에 용해시키고, 1,1-카르보닐디이미다졸 (1.03 g, 6.32 mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 70:30에서 50:50)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 800 mg (이론치의 61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.71분; MS (ESIneg): m/z = 248 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.529 (16.00), 2.245 (3.28), 6.683 (0.78), 6.700 (0.88), 6.940 (0.50), 6.943 (0.51), 6.957 (0.46), 6.960 (0.46), 12.505 (0.46).
중간체 209
tert-부틸 (5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00253
tert-부틸 8-메틸-3-옥소-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 802 μmol) 및 목탄 상 팔라듐 (40 mg, 10% 팔라듐)을 메탄올 (12 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (3 bar)에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 디클로로메탄/메탄올 9/1로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 150 mg (이론치의 74%)의 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 254 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.184 (2.53), 1.201 (2.50), 1.396 (16.00), 1.409 (0.40), 2.096 (0.48), 2.103 (0.44), 2.108 (0.52), 4.363 (0.46), 11.396 (0.58).
중간체 210
메틸 (5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00254
메틸 (5S)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (150 mg, 819 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (8.2 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (400 mg, 1.23 mmol) 및 4-(클로로메틸)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (231 mg, 860 μmol)를 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 318 mg (75% 순도, 이론치의 81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
중간체 211
tert-부틸 (5S)-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00255
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (150 mg, 627 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (9.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (633 mg, 1.94 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (130 μl, 1.4 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 주말 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 175 mg (이론치의 95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.261 (0.23), 0.273 (0.89), 0.286 (0.95), 0.298 (0.30), 0.323 (0.07), 0.427 (0.26), 0.437 (0.75), 0.441 (0.75), 0.457 (0.80), 0.461 (0.73), 0.472 (0.20), 0.527 (0.08), 0.545 (0.08), 1.055 (0.19), 1.072 (0.29), 1.091 (0.18), 1.241 (0.08), 1.402 (16.00), 1.416 (1.49), 1.491 (0.17), 1.526 (0.18), 1.558 (0.11), 1.807 (0.21), 1.830 (0.18), 1.841 (0.19), 1.988 (0.08), 2.048 (0.56), 2.060 (0.53), 2.070 (0.37), 2.082 (0.20), 2.089 (0.20), 2.097 (0.19), 2.500 (5.48), 2.565 (0.30), 2.578 (0.30), 2.592 (0.24), 2.628 (0.24), 2.639 (0.41), 2.651 (0.25), 2.670 (0.16), 2.681 (0.19), 3.485 (1.60), 3.502 (1.57), 4.379 (0.39), 4.389 (0.43), 4.394 (0.55), 4.404 (0.39).
중간체 212
에틸 (5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00256
에틸 (5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (1.07 g, 3.83 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (40 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.87 g, 5.75 mmol) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (652 mg, 4.02 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 여과물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 7/1, 0/1)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 604 mg (89% 순도, 이론치의 34%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.67분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.54), 0.008 (1.04), 1.164 (7.65), 1.182 (16.00), 1.194 (4.45), 1.199 (8.79), 1.212 (7.15), 1.229 (3.56), 1.305 (0.41), 1.398 (0.87), 1.797 (0.72), 1.828 (0.72), 1.988 (0.50), 2.256 (0.50), 2.275 (1.17), 2.291 (1.41), 2.304 (1.85), 2.318 (3.16), 2.346 (0.60), 2.523 (2.04), 2.678 (1.08), 2.708 (2.69), 2.743 (2.49), 2.760 (1.08), 2.768 (1.27), 2.778 (1.30), 2.808 (1.12), 2.881 (0.66), 2.887 (0.74), 2.921 (0.45), 2.927 (0.46), 2.952 (0.42), 2.978 (1.67), 3.008 (1.40), 3.059 (0.41), 4.114 (0.58), 4.132 (1.58), 4.141 (1.19), 4.150 (1.82), 4.159 (3.29), 4.168 (1.29), 4.177 (3.81), 4.191 (2.65), 4.196 (2.34), 4.208 (3.20), 4.215 (0.99), 4.226 (2.75), 4.235 (1.45), 4.243 (0.95), 4.252 (1.31), 4.270 (0.44), 4.509 (0.78), 4.524 (0.89), 4.537 (0.85), 4.551 (0.71), 4.816 (1.74), 4.822 (2.13), 4.829 (1.91), 4.836 (1.64), 4.910 (1.22), 4.922 (5.15), 4.950 (6.09), 4.959 (5.78), 4.999 (0.74), 5.754 (2.32), 7.521 (4.68), 7.541 (5.67), 7.713 (2.49), 7.719 (2.49), 7.734 (2.52), 7.740 (2.40), 7.751 (0.94), 7.758 (0.91), 8.315 (2.85), 8.321 (2.72), 8.333 (1.28), 8.339 (1.26).
중간체 213
에틸 (5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00257
에틸 (5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (570 mg, 2.04 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (20 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (998 mg, 3.06 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (419 mg, 2.14 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 4/5, 1/16)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 809 mg (이론치의 86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.17), 0.008 (1.20), 1.159 (7.54), 1.177 (16.00), 1.192 (8.78), 1.194 (10.17), 1.210 (11.69), 1.228 (5.67), 1.398 (1.08), 1.776 (0.63), 1.806 (1.30), 1.838 (1.33), 1.867 (0.70), 1.908 (3.87), 1.988 (2.50), 2.282 (0.98), 2.298 (1.11), 2.311 (1.39), 2.325 (3.55), 2.366 (0.86), 2.670 (0.70), 2.687 (0.82), 2.717 (2.44), 2.746 (2.57), 2.777 (1.52), 2.787 (1.81), 2.817 (1.77), 2.890 (1.01), 2.896 (1.24), 2.930 (0.63), 2.936 (0.70), 2.986 (1.71), 3.017 (1.46), 4.021 (0.60), 4.038 (0.60), 4.117 (0.41), 4.135 (1.36), 4.144 (0.92), 4.152 (1.52), 4.161 (3.26), 4.176 (3.33), 4.181 (4.21), 4.194 (3.83), 4.199 (3.26), 4.211 (3.58), 4.217 (1.14), 4.229 (2.63), 4.238 (1.36), 4.247 (0.82), 4.256 (1.27), 4.274 (0.41), 4.521 (1.33), 4.536 (1.55), 4.549 (1.52), 4.563 (1.33), 4.831 (1.68), 4.838 (2.12), 4.853 (1.68), 4.931 (2.38), 5.036 (1.05), 5.048 (8.17), 5.077 (5.51), 5.087 (5.39), 5.127 (0.67), 7.913 (1.93), 7.933 (12.67), 7.950 (2.57), 7.954 (2.63), 7.974 (0.82), 8.661 (3.58), 8.679 (2.53).
중간체 214
에틸 (5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00258
에틸 (5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (500 mg, 83% 순도, 1.49 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (15 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.21 g, 3.72 mmol) 및 4-(클로로메틸)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (420 mg, 1.56 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 7/1, 1/16)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 440 mg (이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.92분; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.05), 1.157 (4.28), 1.170 (8.73), 1.175 (8.65), 1.187 (16.00), 1.192 (6.64), 1.205 (7.99), 1.210 (4.00), 1.228 (1.75), 1.398 (2.75), 1.819 (0.47), 1.850 (0.50), 1.988 (13.53), 2.253 (0.43), 2.269 (0.50), 2.288 (1.23), 2.303 (1.42), 2.317 (1.87), 2.332 (3.90), 2.365 (0.95), 2.523 (2.37), 2.670 (0.46), 2.696 (0.97), 2.709 (0.48), 2.726 (2.59), 2.762 (2.99), 2.798 (1.01), 2.828 (0.73), 2.908 (0.46), 2.999 (2.03), 3.028 (1.70), 4.003 (1.18), 4.021 (3.36), 4.038 (3.28), 4.056 (1.09), 4.123 (0.48), 4.140 (1.43), 4.149 (1.10), 4.158 (1.74), 4.167 (2.84), 4.175 (1.44), 4.185 (2.86), 4.192 (1.17), 4.199 (1.96), 4.216 (2.83), 4.226 (0.79), 4.234 (2.59), 4.243 (1.39), 4.252 (0.88), 4.261 (1.25), 4.532 (0.48), 4.547 (0.51), 4.560 (0.50), 4.574 (0.43), 4.848 (2.48), 4.857 (2.20), 5.098 (2.28), 5.134 (12.28), 7.594 (1.95), 7.607 (3.49), 7.620 (1.88), 7.638 (0.47), 7.650 (0.81), 7.663 (0.44), 8.581 (4.60), 8.593 (4.39).
중간체 215
tert-부틸 (5S)-2-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00259
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (239 mg, 999 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 후속적으로, 탄산세슘 (488 mg, 1.50 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-(디플루오로메틸)피리딘 (186 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 탄산세슘 (326 mg, 999 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 395 mg (83% 순도, 이론치의 86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
중간체 216
에틸 (5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00260
에틸 (5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (100 mg, 358 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (4.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (175 mg, 537 μmol) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 (67.7 mg, 376 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 135 mg (이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
중간체 217
에틸 (5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00261
에틸 (5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (100 mg, 358 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (4.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (175 mg, 537 μmol) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (60.9 mg, 376 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 128 mg (72% 순도, 이론치의 64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
중간체 218
tert-부틸 (5S)-2-(4-브로모벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00262
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (150 mg, 627 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (8.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (306 mg, 940 μmol) 및 1-브로모-4-(클로로메틸)벤젠 (135 mg, 658 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 201 mg (이론치의 74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.94분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
중간체 219
tert-부틸 (5S)-2-(3-브로모벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00263
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (150 mg, 627 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (8.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (306 mg, 940 μmol) 및 1-브로모-3-(클로로메틸)벤젠 (84 μl, 660 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 256 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.94분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
중간체 220
tert-부틸 (5S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00264
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (150 mg, 627 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (8.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (306 mg, 940 μmol) 및 4-브로모-1-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠 (147 mg, 658 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 4-브로모-1-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠 (30 mg, 132 μmol) 및 탄산세슘 (41 mg, 125 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 추가로 6시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 19/1, 0/1)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 135 mg (이론치의 51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.01분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.174 (0.09), -0.033 (0.69), -0.017 (0.63), 0.121 (0.08), 1.132 (0.07), 1.150 (0.14), 1.167 (0.07), 1.208 (0.08), 1.368 (16.00), 1.445 (0.17), 1.480 (0.18), 1.773 (0.20), 1.795 (0.17), 1.807 (0.17), 1.963 (0.26), 2.029 (0.55), 2.037 (0.48), 2.063 (0.18), 2.071 (0.16), 2.303 (0.07), 2.578 (0.22), 2.589 (0.38), 2.601 (0.24), 2.620 (0.13), 2.631 (0.19), 2.644 (0.16), 3.995 (0.06), 4.013 (0.06), 4.391 (0.38), 4.406 (0.58), 4.416 (0.37), 4.785 (0.08), 4.826 (1.67), 4.867 (0.08), 7.187 (0.37), 7.208 (0.80), 7.228 (0.46), 7.380 (0.50), 7.384 (0.51), 7.401 (0.41), 7.405 (0.42), 7.522 (0.46), 7.527 (0.43), 7.546 (0.47), 7.550 (0.44).
중간체 221
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00265
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (201 mg, 840 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (410 mg, 1.26 mmol) 및 5-[(1RS)-1-브로모에틸]-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (320 mg, 70% 순도, 882 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 9/1, 0/1)를 통해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 86.9 mg (이론치의 24%), 및 나중에 용리된 이성질체 2 97.7 mg (이론치의 26%)을 단리하였다.
이성질체 1:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.21), -0.024 (0.08), -0.008 (1.59), 0.008 (1.85), 0.146 (0.21), 1.301 (16.00), 1.382 (0.59), 1.398 (0.12), 1.405 (0.14), 1.457 (0.14), 1.467 (0.17), 1.479 (0.16), 1.489 (0.16), 1.501 (0.17), 1.514 (0.13), 1.527 (0.10), 1.686 (2.25), 1.703 (2.28), 1.820 (0.20), 1.831 (0.19), 1.842 (0.18), 1.852 (0.17), 1.864 (0.15), 1.988 (0.09), 2.057 (0.33), 2.067 (0.63), 2.080 (0.53), 2.099 (0.21), 2.107 (0.17), 2.322 (0.23), 2.327 (0.35), 2.332 (0.25), 2.366 (0.30), 2.522 (0.88), 2.557 (0.36), 2.562 (0.22), 2.572 (0.19), 2.587 (0.39), 2.602 (0.29), 2.614 (0.29), 2.627 (0.22), 2.665 (0.48), 2.669 (0.52), 2.674 (0.60), 2.687 (0.25), 2.710 (0.40), 2.718 (0.20), 2.731 (0.10), 4.432 (0.37), 4.446 (0.62), 4.456 (0.38), 5.520 (0.13), 5.536 (0.46), 5.554 (0.46), 5.572 (0.14), 7.906 (0.63), 7.927 (0.90), 8.015 (0.45), 8.019 (0.46), 8.040 (0.33), 8.699 (0.63), 8.703 (0.63).
중간체 222
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00266
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (201 mg, 840 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (410 mg, 1.26 mmol) 및 5-[(1RS)-1-브로모에틸]-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (320 mg, 70% 순도, 882 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 9/1, 0/1)를 통해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 86.9 mg (이론치의 24%), 및 나중에 용리된 이성질체 2 97.7 mg (이론치의 26%)을 단리하였다.
이성질체 2:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.86분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.014 (0.28), 1.152 (0.06), 1.169 (0.13), 1.187 (0.06), 1.240 (0.07), 1.372 (0.22), 1.401 (16.00), 1.480 (0.16), 1.503 (0.17), 1.515 (0.18), 1.529 (0.13), 1.557 (0.09), 1.680 (2.33), 1.698 (2.34), 1.809 (0.19), 1.820 (0.18), 1.831 (0.17), 1.842 (0.17), 1.983 (0.16), 2.049 (0.56), 2.061 (0.46), 2.089 (0.16), 2.322 (0.06), 2.518 (0.24), 2.560 (0.34), 2.575 (0.24), 2.587 (0.25), 2.602 (0.20), 2.659 (0.23), 2.670 (0.39), 2.682 (0.22), 2.712 (0.19), 2.724 (0.10), 3.093 (0.08), 4.399 (0.37), 4.414 (0.62), 4.424 (0.36), 4.635 (0.06), 4.650 (0.07), 5.511 (0.14), 5.529 (0.53), 5.547 (0.48), 5.564 (0.14), 7.881 (0.67), 7.901 (0.90), 8.011 (0.48), 8.016 (0.48), 8.037 (0.36), 8.723 (0.69).
중간체 223
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[시스/트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00267
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (450 mg, 1.88 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (20 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.90 g, 5.83 mmol) 및 시스/트랜스-1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산 (660 μl, 4.1 mmol)을 후속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 시스/트랜스-1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산 (660 μl, 4.1 mmol) 및 탄산세슘 (613 mg, 1.88 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액: 디클로로메탄/메탄올 99/1, 9/1)를 통해 정제하였다. 정제를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 11:1, 1:2)를 통해 1회 더 실시하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 112 mg (이론치의 14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.08분; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
중간체 224
(5S)-5-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00268
(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 348 μmol)을 처음에 디클로로메탄 (2.0 ml) 및 DMF (4.0 ml) 중에 실온에서 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (172 mg, 452 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 μl, 490 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (2S)-피롤리딘-2-일메탄올 (41 μl, 420 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 83.1 mg (이론치의 64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.74), -0.008 (16.00), 0.008 (12.83), 0.146 (1.58), 2.271 (2.57), 2.327 (2.72), 2.366 (2.42), 2.523 (7.55), 2.669 (2.57), 2.709 (2.42), 4.741 (1.13), 5.753 (3.40), 7.122 (1.66).
중간체 225
2-[(2S)-1-{[(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일]카르보닐}피롤리딘-2-일]-2-옥소에틸 아세테이트
Figure 112018109850512-pct00269
tert-부틸 (2S)-2-(아세톡시아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (189 mg, 696 μmol)를 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 휘발성 유기 화합물을 감압 하에 제거하였다. (2S)-2-(아세톡시아세틸)피롤리딘의 조 생성물을 후속 단계에서 추가로 직접적으로 전환시켰다.
(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 348 μmol)을 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (64 μl, 490 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. (2S)-2-(아세톡시아세틸)피롤리딘 (조 생성물)을 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 적가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol)을 적가하였다. 5분 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 112 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.75), 0.008 (1.89), 1.580 (0.46), 1.594 (0.46), 1.726 (0.58), 1.759 (0.48), 1.799 (0.53), 1.814 (0.75), 1.832 (0.76), 1.847 (0.76), 1.862 (0.49), 1.912 (0.68), 1.928 (1.30), 1.947 (1.68), 1.960 (1.27), 2.040 (1.43), 2.080 (16.00), 2.096 (4.78), 2.100 (1.50), 2.162 (0.56), 2.183 (0.63), 2.193 (0.66), 2.214 (0.65), 2.269 (11.51), 2.323 (0.52), 2.327 (0.68), 2.366 (0.59), 2.518 (2.35), 2.523 (2.26), 2.567 (1.05), 2.580 (0.71), 2.669 (0.65), 2.710 (0.55), 3.575 (0.79), 3.582 (0.56), 3.599 (0.99), 3.617 (0.43), 3.690 (0.46), 3.750 (0.45), 3.766 (0.94), 3.783 (0.53), 3.791 (0.71), 4.545 (1.05), 4.559 (1.17), 4.566 (1.15), 4.581 (1.01), 4.733 (4.26), 4.766 (0.86), 4.774 (0.45), 4.809 (4.21), 4.822 (5.23), 4.830 (1.60), 4.840 (0.86), 4.865 (1.73), 4.951 (1.12), 4.995 (0.62), 7.093 (0.92), 7.114 (7.45), 7.120 (6.87), 7.141 (0.89).
중간체 226
메틸 3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00270
메틸 3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (50.0 mg, 191 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (93.6 mg, 287 μmol) 및 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (39.3 mg, 201 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 86.9 mg (77% 순도, 이론치의 83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
중간체 227
메틸 2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00271
메틸 3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (150 mg, 574 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (281 mg, 862 μmol) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 (109 mg, 603 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 7/1, 0/1)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 87.5 mg (이론치의 38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.77분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.63), -0.008 (5.70), 0.008 (5.37), 0.146 (0.68), 1.157 (0.41), 1.175 (0.84), 1.398 (1.64), 1.988 (1.53), 2.327 (0.95), 2.670 (1.01), 3.847 (0.65), 3.901 (16.00), 5.334 (4.58), 5.338 (4.66), 6.984 (1.72), 7.001 (1.74), 7.780 (1.39), 7.798 (1.39), 8.146 (1.28), 8.151 (1.34), 8.170 (1.25), 8.175 (1.34), 8.481 (1.50), 8.484 (1.50).
중간체 228
tert-부틸 (5RS,8RS)-8-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00272
tert-부틸 (5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (33.4 mg, 132 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (5 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (51.6 mg, 158 μmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (25.6 mg, 138 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (5 mg, 2.6 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 39.5 mg (이론치의 79%)의 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.02분; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.06), 0.008 (0.92), 1.153 (0.40), 1.164 (2.69), 1.181 (2.84), 1.194 (0.43), 1.201 (0.63), 1.236 (0.88), 1.259 (0.60), 1.298 (0.42), 1.344 (0.64), 1.350 (0.72), 1.355 (1.41), 1.386 (16.00), 1.396 (3.32), 1.417 (0.68), 1.424 (0.49), 1.428 (0.55), 1.510 (0.69), 1.548 (0.87), 1.562 (0.66), 2.120 (0.63), 2.130 (0.54), 2.272 (5.05), 2.294 (0.49), 2.523 (0.91), 4.447 (0.54), 4.790 (1.10), 4.820 (1.08), 7.129 (6.94).
중간체 229
tert-부틸 (5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00273
tert-부틸 (5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (503 mg, 1.98 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (20 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (970 mg, 2.98 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 2.08 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 854 mg (90% 순도, 이론치의 94%)의 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.41), 1.177 (3.04), 1.194 (3.00), 1.367 (16.00), 1.548 (0.40), 1.988 (0.72), 2.135 (0.73), 2.145 (0.70), 2.154 (0.41), 4.466 (0.44), 4.475 (0.69), 4.487 (0.44), 5.067 (1.61), 5.074 (1.56), 7.926 (1.76), 8.659 (0.86).
중간체 230
tert-부틸 (5S)-2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)비닐]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00274
분자체 (4Å, 20.0 mg) 및 [(E)-2-(4-플루오로페닐)비닐]붕산 (139 mg, 836 μmol)을 처음에 디클로로메탄 (2.0 ml) 중에 실온에서 충전하였다. 후속적으로, 트리에틸아민 (120 μl, 840 μmol), 아세트산구리 (II) (85.4 mg, 460 μmol), tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (100 mg, 418 μmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일옥시 (71.8 mg, 460 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 중 2 N 암모니아 (50 μl)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 7/1, 0/1)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 53.1 mg (이론치의 35%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.10분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.24), 0.008 (1.17), 1.014 (0.21), 1.098 (0.22), 1.423 (16.00), 1.864 (0.17), 1.872 (0.18), 2.086 (0.17), 2.097 (0.45), 2.107 (0.44), 2.120 (0.25), 2.134 (0.16), 2.141 (0.17), 2.323 (0.20), 2.327 (0.28), 2.332 (0.21), 2.366 (0.25), 2.523 (1.07), 2.636 (0.18), 2.665 (0.54), 2.669 (0.42), 2.674 (0.32), 2.679 (0.38), 2.691 (0.28), 2.710 (0.37), 2.738 (0.21), 2.750 (0.37), 2.762 (0.24), 2.792 (0.17), 4.502 (0.37), 4.511 (0.40), 4.517 (0.53), 4.526 (0.35), 6.753 (0.74), 6.789 (0.85), 7.121 (0.68), 7.143 (1.38), 7.165 (0.75), 7.393 (0.98), 7.429 (0.90), 7.543 (0.70), 7.557 (0.77), 7.565 (0.75), 7.574 (0.30), 7.579 (0.67).
중간체 231
에틸 (5RS,6RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00275
에틸 (5RS,6RS)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (400 mg, 62% 순도, 888 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.2 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (579 mg, 1.78 mmol) 및 4-(클로로메틸)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (199 mg, 933 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 231 mg (73% 순도, 이론치의 42%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.82분; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+ 및 Rt = 1.85분; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+
중간체 232
에틸 (5RS,6RS)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00276
에틸 (5RS,6RS)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (250 mg, 62% 순도, 555 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (3.9 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (362 mg, 1.11 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (114 mg, 583 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 131 mg (이론치의 54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+ 및 Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.37), -0.008 (13.25), 0.008 (11.69), 0.146 (1.37), 1.148 (3.00), 1.166 (6.37), 1.185 (9.50), 1.203 (16.00), 1.221 (7.63), 1.833 (0.50), 2.018 (2.69), 2.036 (2.06), 2.052 (0.94), 2.327 (2.19), 2.366 (2.31), 2.523 (6.81), 2.669 (2.50), 2.710 (3.06), 2.764 (1.19), 2.781 (1.88), 2.825 (0.94), 2.869 (0.63), 3.425 (1.00), 4.147 (1.44), 4.154 (1.56), 4.165 (1.62), 4.172 (1.62), 4.179 (2.50), 4.196 (7.44), 4.214 (7.37), 4.232 (2.31), 4.648 (4.00), 4.662 (3.87), 4.815 (1.50), 4.829 (1.62), 5.010 (0.63), 5.058 (9.50), 5.099 (0.69), 7.927 (14.25), 7.930 (11.12), 8.642 (1.69), 8.655 (3.81).
중간체 233
에틸 (5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00277
에틸 (5RS,6RS)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (566 mg, 2.03 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (15 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.32 g, 4.05 mmol) 및 3,5-디클로로-2-(클로로메틸)피리딘 (418 mg, 2.13 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 235 mg (86% 순도, 이론치의 23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 8): Rt = 2.82분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+ 및 Rt = 2.87분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.83), -0.008 (16.00), 0.008 (12.50), 0.146 (1.68), 1.168 (2.67), 1.185 (5.56), 1.201 (8.91), 1.219 (15.85), 1.237 (7.62), 1.831 (0.46), 1.850 (0.46), 2.013 (2.74), 2.028 (2.51), 2.045 (1.22), 2.073 (1.22), 2.327 (1.98), 2.366 (2.44), 2.523 (5.94), 2.621 (0.84), 2.648 (1.07), 2.669 (3.28), 2.710 (2.44), 2.754 (1.98), 2.771 (1.07), 2.797 (0.99), 3.416 (1.07), 4.144 (1.30), 4.155 (1.30), 4.161 (1.37), 4.178 (2.74), 4.195 (7.62), 4.213 (7.47), 4.231 (2.36), 4.616 (4.11), 4.629 (4.04), 4.805 (1.52), 4.819 (1.45), 5.007 (1.22), 5.047 (7.70), 5.055 (6.78), 5.060 (8.15), 5.100 (1.22), 8.259 (3.28), 8.264 (4.11), 8.557 (4.27), 8.562 (4.11).
중간체 234
에틸 (5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00278
에틸 (5RS,6RS)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (432 mg, 1.55 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.01 g, 3.09 mmol) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 (292 mg, 1.62 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 235 mg (이론치의 36%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.95), -0.008 (16.00), 0.008 (15.09), 0.146 (1.90), 1.164 (2.12), 1.182 (4.63), 1.198 (4.02), 1.216 (5.88), 1.234 (2.85), 2.005 (0.91), 2.020 (0.82), 2.037 (0.48), 2.073 (1.08), 2.327 (0.95), 2.366 (1.08), 2.523 (3.11), 2.617 (0.43), 2.665 (1.08), 2.669 (1.17), 2.674 (1.08), 2.710 (1.21), 2.733 (0.56), 2.747 (0.82), 2.763 (0.61), 2.822 (0.43), 4.133 (0.48), 4.143 (1.08), 4.150 (1.17), 4.161 (1.17), 4.168 (1.08), 4.175 (1.04), 4.192 (2.81), 4.210 (2.72), 4.228 (0.86), 4.607 (1.43), 4.620 (1.43), 4.793 (1.08), 4.807 (1.08), 5.008 (2.68), 5.017 (2.64), 8.104 (1.30), 8.129 (1.38), 8.476 (1.86).
중간체 235
에틸 (5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00279
에틸 (5RS,6RS)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (400 mg, 1.43 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (7.1 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (934 mg, 2.87 mmol) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)피리딘 (244 mg, 1.50 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 135 mg (이론치의 23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+ 및 Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
중간체 236
tert-부틸 (5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00280
tert-부틸 (5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (300 mg, 1.18 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (965 mg, 2.96 mmol) 및 4-(클로로메틸)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (266 mg, 1.24 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 60℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 374 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.018 (2.06), 1.035 (2.12), 1.354 (5.48), 1.393 (0.48), 1.410 (16.00), 1.911 (0.98), 2.228 (0.46), 2.241 (0.62), 2.269 (0.49), 2.650 (0.42), 4.303 (0.47), 4.313 (0.45), 5.067 (1.13), 5.079 (1.12), 5.133 (0.72), 7.619 (0.77), 7.632 (0.57), 8.569 (0.89), 8.581 (0.89).
중간체 237
tert-부틸 (5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00281
tert-부틸 (5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (247 mg, 975 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (794 mg, 2.44 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (200 mg, 1.02 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 60℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 274 mg (이론치의 68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.011 (2.18), 1.028 (2.23), 1.337 (5.62), 1.385 (0.63), 1.406 (16.00), 1.905 (1.13), 2.217 (0.52), 2.230 (0.66), 2.258 (0.53), 2.641 (0.48), 4.279 (0.40), 4.295 (0.47), 4.305 (0.45), 5.019 (2.49), 5.077 (0.86), 7.921 (1.40), 7.931 (0.85), 7.936 (0.83), 8.667 (0.73).
중간체 238
tert-부틸 (5RS,7RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00282
tert-부틸 (5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (300 mg, 1.18 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (965 mg, 2.96 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠 (278 mg, 1.24 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 327 mg (이론치의 70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.09분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 1.011 (2.15), 1.027 (2.14), 1.348 (0.46), 1.381 (0.71), 1.411 (16.00), 2.186 (0.41), 2.214 (0.51), 2.227 (0.60), 2.255 (0.51), 4.275 (0.41), 4.291 (0.48), 4.302 (0.45), 4.834 (1.64), 7.376 (0.59), 7.399 (0.79), 7.421 (0.44), 7.448 (0.45), 7.453 (0.42), 7.466 (0.45).
중간체 239
에틸 (5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00283
에틸 (5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (500 mg, 1.70 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (20 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.39 g, 4.25 mmol) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (355 mg, 1.79 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 절반으로 농축시키고, 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 248 mg (이론치의 36%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.41), 0.146 (0.41), 1.183 (4.99), 1.201 (15.06), 1.217 (16.00), 1.234 (6.56), 1.780 (0.75), 1.810 (1.63), 1.841 (1.78), 1.871 (0.84), 2.296 (0.77), 2.324 (2.75), 2.336 (2.13), 2.366 (0.42), 2.670 (0.49), 2.686 (0.67), 2.716 (1.72), 2.740 (1.79), 2.753 (1.97), 2.770 (1.78), 2.780 (2.11), 2.810 (2.19), 2.888 (1.32), 2.895 (1.52), 2.929 (0.83), 2.935 (0.84), 2.986 (1.41), 3.015 (1.12), 3.082 (0.72), 4.148 (0.92), 4.162 (2.00), 4.179 (5.57), 4.197 (5.43), 4.217 (2.69), 4.235 (1.82), 4.245 (0.93), 4.253 (0.62), 4.262 (0.85), 4.531 (1.67), 4.546 (1.90), 4.559 (1.81), 4.573 (1.61), 4.824 (1.22), 4.831 (1.64), 4.844 (1.28), 4.948 (11.83), 4.977 (9.93), 7.234 (2.72), 7.256 (2.91), 7.271 (3.45), 7.292 (3.70), 7.929 (3.74), 7.935 (3.92), 7.949 (3.59), 7.956 (3.73), 8.579 (4.25), 8.584 (4.25).
중간체 240
tert-부틸 (5RS,8RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00284
tert-부틸 (5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (300 mg, 1.18 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (424 mg, 1.30 mmol) 및 4-(클로로메틸)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (266 mg, 1.24 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 456 mg (이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.09분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M-H]+
중간체 241
tert-부틸 (5RS,8RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00285
tert-부틸 (5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (300 mg, 1.18 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (772 mg, 2.37 mmol) 및 2-클로로-4-(클로로메틸)-1-플루오로벤젠 (223 mg, 1.24 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 450 mg (이론치의 87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = .08분; MS (ESIpos): m/z = 340 [M-tBu+H]+
중간체 242
tert-부틸 (5RS,8RS)-2-(2,4-디플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00286
tert-부틸 (5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (300 mg, 1.18 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (772 mg, 2.37 mmol) 및 1-(클로로메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (202 mg, 1.24 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 400 mg (84% 순도, 이론치의 75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
중간체 243
메틸 (5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00287
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (110 mg, 559 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml, 38 mmol) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (273 mg, 838 μmol) 및 2-클로로-4-(클로로메틸)-1-플루오로벤젠 (105 mg, 587 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 환류 하에 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 58.5 mg (이론치의 30%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+
중간체 244
메틸 (5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00288
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.52 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (744 mg, 2.28 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (382 mg, 1.60 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 환류 하에 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 345 mg (이론치의 64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.196 (2.01), 1.212 (3.72), 1.226 (2.33), 1.502 (0.44), 1.530 (0.49), 1.802 (0.57), 1.826 (0.49), 1.835 (0.51), 2.078 (0.89), 2.093 (0.89), 2.120 (0.57), 2.131 (0.51), 2.139 (0.55), 2.147 (0.53), 2.328 (0.59), 2.562 (1.35), 2.577 (0.99), 2.589 (0.99), 2.603 (0.80), 2.629 (0.74), 2.641 (1.31), 2.653 (0.76), 2.671 (1.02), 2.711 (0.51), 2.891 (0.42), 3.702 (16.00), 4.622 (1.08), 4.631 (1.23), 4.637 (1.44), 4.647 (1.10), 4.960 (4.25), 4.965 (4.25), 7.101 (5.21), 7.519 (1.04), 7.538 (1.71), 7.584 (0.95), 7.603 (2.01), 7.615 (2.41), 7.658 (1.63), 7.676 (0.87).
중간체 245
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00289
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (187 mg, 947 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (4.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (463 mg, 1.42 mmol) 및 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (250 mg, 1.04 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 185 mg (이론치의 55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.560 (0.40), 1.827 (0.50), 1.841 (0.44), 1.851 (0.42), 2.083 (0.45), 2.092 (0.76), 2.106 (0.76), 2.126 (0.45), 2.135 (0.53), 2.147 (0.47), 2.155 (0.52), 2.163 (0.48), 2.559 (0.44), 2.575 (0.90), 2.589 (0.77), 2.601 (0.78), 2.615 (0.64), 2.637 (0.60), 2.649 (1.13), 2.661 (0.72), 2.691 (0.47), 3.715 (16.00), 4.631 (1.05), 4.641 (1.16), 4.647 (1.36), 4.657 (1.01), 5.063 (5.88), 7.396 (1.64), 7.416 (1.71), 8.223 (1.06), 8.228 (1.09), 8.243 (1.02), 8.249 (1.04), 8.935 (1.74).
중간체 246
메틸 (5S)-2-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00290
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (364 mg, 1.12 mmol) 및 3-(클로로메틸)-5-메틸-1H-피라졸 히드로클로라이드 (178 mg, 1.06 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 60.7 mg (이론치의 21%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+
중간체 247
메틸 (5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00291
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (150 mg, 761 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (273 mg, 837 μmol) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (532 mg, 40% 순도, 799 μmol)를 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 137 mg (이론치의 46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
중간체 248
메틸 (5S)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00292
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (826 mg, 2.54 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (287 mg, 1.12 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 370 mg (이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
중간체 249
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00293
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (400 mg, 2.03 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (991 mg, 3.04 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (511 mg, 2.13 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 622 mg (이론치의 79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
중간체 250
메틸 (5S)-2-{[6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00294
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 1.01 mmol)를 처음에 아세토니트릴 중에 충전하였다. 탄산세슘 (826 mg, 2.54 mmol) 및 4-(클로로메틸)-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (453 mg, 62% 순도, 1.06 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 59.0 mg (이론치의 14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
중간체 251
메틸 (5S)-2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일메틸)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00295
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (85.5 mg, 433 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (353 mg, 1.08 mmol) 및 3-(클로로메틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (115 mg, 563 μmol)를 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 및 환류 하에 추가로 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 106 mg (90% 순도, 이론치의 67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
중간체 252
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00296
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (90.0 mg, 456 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (372 mg, 1.14 mmol) 및 3-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (116 mg, 593 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안, 실온에서 밤새 및 이어서 환류 하에 또 다른 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 40.9 mg (이론치의 25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
중간체 253
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00297
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (28.3 mg, 143 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (3.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (187 mg, 574 μmol) 및 3-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘 (46.0 mg, 187 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 환류 하에 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 9.70 mg (이론치의 17%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.26), 0.008 (1.74), 1.572 (0.46), 1.832 (0.55), 1.843 (0.53), 1.857 (0.48), 1.867 (0.48), 2.111 (0.58), 2.135 (1.21), 2.144 (0.85), 2.152 (0.66), 2.164 (0.53), 2.172 (0.55), 2.179 (0.48), 2.327 (0.61), 2.366 (0.52), 2.523 (2.03), 2.561 (0.52), 2.589 (0.90), 2.604 (0.78), 2.616 (0.79), 2.630 (0.66), 2.656 (0.65), 2.667 (1.51), 2.679 (0.84), 2.709 (0.92), 3.732 (16.00), 4.672 (1.05), 4.682 (1.15), 4.688 (1.44), 4.697 (1.01), 5.239 (5.10), 7.818 (1.42), 7.828 (1.44), 7.838 (1.45), 7.849 (1.49), 8.434 (3.29), 8.583 (1.49), 8.588 (1.59), 8.604 (1.46), 8.609 (1.43), 9.248 (1.43), 9.253 (1.53), 9.258 (1.53), 9.263 (1.42).
중간체 254
tert-부틸 (5S)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00298
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (1.33 g, 5.55 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (30 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (4.52 g, 13.9 mmol), 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (963 mg, 6.11 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (5.00 mg, 0.03 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 4일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 751 mg (이론치의 37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.385 (16.00), 2.048 (0.54), 2.058 (0.48), 2.525 (0.41), 3.825 (6.81), 4.424 (0.60), 4.791 (2.68), 6.785 (0.78), 6.807 (0.84), 7.574 (0.51), 7.580 (0.52), 7.595 (0.49), 7.602 (0.50), 8.074 (0.67), 8.080 (0.65).
중간체 255
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00299
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (4.1 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.02 g, 3.13 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진 (259 mg, 1.32 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 111 mg (이론치의 22%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-tBu+H]+
중간체 256
tert-부틸 (5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00300
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (970 mg, 4.05 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (20 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (3.30 g, 10.1 mmol) 및 4-(클로로메틸)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (978 mg, 93% 순도, 4.26 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 환류 하에 2시간 동안 교반하고 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 1.37 g (이론치의 80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.92분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
중간체 257
tert-부틸 (5S)-2-[(1RS)-1-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00301
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 836 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.5 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (681 mg, 2.09 mmol) 및 1-[(1RS)-1-클로로에틸]-4-메틸벤젠 (142 mg, 919 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 69.8 mg (이론치의 23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.322 (0.75), 1.341 (16.00), 1.587 (2.31), 1.605 (2.28), 2.048 (0.49), 2.059 (0.49), 2.266 (4.00), 2.518 (0.52), 4.407 (0.57), 5.271 (0.49), 5.288 (0.48), 7.111 (0.75), 7.131 (1.46), 7.173 (1.69), 7.193 (0.87).
중간체 258
tert-부틸 (5S)-2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00302
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (250 mg, 1.04 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (8.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (851 mg, 2.61 mmol) 및 1-(2-브로모에틸)-4-메틸벤젠 (180 μl, 1.1 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 238 mg (이론치의 64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.394 (16.00), 2.041 (0.53), 2.051 (0.48), 2.255 (4.71), 2.864 (0.59), 2.883 (1.12), 2.902 (0.64), 3.778 (0.43), 3.783 (0.44), 3.796 (0.81), 3.803 (0.81), 4.373 (0.59), 7.089 (6.23).
중간체 259
tert-부틸 (5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00303
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (991 mg, 4.14 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (19 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.48 g, 4.55 mmol) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.00 g, 4.35 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 환류 하에 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 794 mg (이론치의 42%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M-tBu+H]+
중간체 260
tert-부틸 (5S)-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00304
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (120 mg, 500 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (3.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (408 mg, 1.25 mmol) 및 1-[1-(브로모메틸)시클로프로필]-4-메틸벤젠 (124 mg, 550 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 167 mg (90% 순도, 이론치의 78%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.13분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.752 (0.63), 0.772 (0.71), 0.977 (1.55), 1.157 (0.59), 1.175 (1.19), 1.192 (0.62), 1.344 (1.25), 1.378 (16.00), 1.405 (1.99), 1.417 (0.84), 1.988 (2.18), 2.016 (0.51), 2.027 (0.54), 2.037 (0.43), 2.232 (4.19), 2.249 (0.42), 2.519 (0.47), 3.755 (0.54), 3.792 (0.96), 3.866 (1.00), 3.902 (0.51), 4.020 (0.51), 4.038 (0.51), 4.322 (0.42), 4.333 (0.42), 4.337 (0.59), 4.347 (0.44), 7.025 (0.89), 7.045 (1.39), 7.119 (1.76), 7.139 (1.14).
중간체 261
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00305
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (208 mg, 868 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (20 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.13 g, 3.47 mmol) 및 3-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘 (278 mg, 1.13 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 146 mg (이론치의 38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.421 (16.00), 2.113 (0.64), 2.125 (0.64), 2.665 (0.41), 4.520 (0.73), 5.235 (1.07), 7.820 (0.54), 7.830 (0.56), 7.840 (0.56), 7.851 (0.57), 8.449 (1.25), 8.564 (0.56), 8.569 (0.57), 8.585 (0.55), 8.589 (0.52), 9.245 (0.61), 9.250 (0.64), 9.256 (0.63), 9.261 (0.57).
중간체 262
tert-부틸 (5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00306
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (552 mg, 2.31 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (11 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.13 g, 3.46 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 (500 mg, 2.42 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 509 mg (93% 순도, 이론치의 56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
중간체 263
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00307
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (1.00 g, 4.18 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (21 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (2.04 g, 6.27 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (858 mg, 4.39 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 1.71 g (이론치의 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
중간체 264
tert-부틸 (5S)-2-{[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00308
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (163 mg, 682 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (555 mg, 1.70 mmol) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (549 mg, 30% 순도, 716 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 156 mg (72% 순도, 이론치의 38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M-tBu+H]+
중간체 265
tert-부틸 (5S)-2-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00309
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (95.0 mg, 397 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (3.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (323 mg, 992 μmol) 및 3-클로로-2-(2-클로로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (113 mg, 94% 순도, 437 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 74.5 mg (이론치의 42%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.40), 0.008 (1.82), 1.389 (16.00), 2.034 (0.55), 2.619 (0.43), 2.669 (0.51), 4.058 (0.75), 4.077 (1.16), 4.094 (0.66), 4.361 (0.59), 8.407 (0.85), 8.871 (0.84).
중간체 266
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00310
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (400 mg, 1.67 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (817 mg, 2.51 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (420 mg, 1.76 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 581 mg (이론치의 87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.98분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.69), 0.008 (0.57), 1.384 (16.00), 1.400 (0.78), 2.068 (0.55), 2.077 (0.49), 2.523 (0.41), 4.460 (0.57), 4.949 (1.19), 4.965 (1.15), 7.558 (0.62), 7.575 (0.40), 7.594 (0.64), 7.629 (0.79), 7.652 (0.50).
중간체 267
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00311
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (400 mg, 1.67 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (572 mg, 1.76 mmol) 및 1-(클로로메틸)-2,4,5-트리플루오로벤젠 (317 mg, 1.76 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 523 mg (이론치의 80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.87분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.64), 1.394 (16.00), 1.988 (1.17), 2.060 (0.65), 2.069 (0.65), 2.072 (0.65), 2.627 (0.44), 4.428 (0.44), 4.442 (0.62), 4.864 (2.33).
중간체 268
tert-부틸 (5S) 2-(3,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00312
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 2.09 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.70 g, 5.22 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠 (454 mg, 2.19 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 900 mg (78% 순도, 이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 310 [M-tBu+H]+
중간체 269
tert-부틸 (5S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00313
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (400 mg, 1.67 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (8.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.36 g, 4.18 mmol) 및 2-클로로-4-(클로로메틸)-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (402 mg, 1.76 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 190 mg (이론치의 26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.12분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.90), 0.008 (0.82), 1.390 (16.00), 2.075 (0.55), 4.466 (0.60), 4.970 (1.54), 7.404 (0.46), 7.425 (0.49), 7.584 (0.94), 7.844 (0.81), 7.865 (0.75).
중간체 270
tert-부틸 (5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00314
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 2.09 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.70 g, 5.22 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠 (490 mg, 2.19 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 600 mg (이론치의 75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
중간체 271
tert-부틸 (5S)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00315
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 2.09 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.70 g, 5.22 mmol) 및 4-(클로로메틸)-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (466 mg, 2.19 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 707 mg (91% 순도, 이론치의 74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M-tBu+H]+
중간체 272
tert-부틸 (5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00316
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (371 mg, 1.55 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (7.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.11 g, 3.41 mmol) 및 4-(클로로메틸)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (348 mg, 1.63 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 420 mg (이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.83분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.228 (0.06), 1.359 (0.10), 1.388 (16.00), 1.471 (0.11), 1.484 (0.16), 1.497 (0.15), 1.506 (0.16), 1.518 (0.17), 1.531 (0.12), 1.545 (0.15), 1.815 (0.19), 1.825 (0.18), 1.837 (0.16), 1.849 (0.16), 2.068 (0.55), 2.081 (0.45), 2.106 (0.17), 2.114 (0.16), 2.322 (0.04), 2.361 (0.04), 2.568 (0.26), 2.581 (0.27), 2.595 (0.21), 2.630 (0.21), 2.641 (0.36), 2.653 (0.23), 2.672 (0.13), 2.683 (0.17), 2.695 (0.09), 4.447 (0.39), 4.461 (0.60), 4.471 (0.37), 4.942 (0.11), 5.083 (2.35), 7.596 (0.35), 7.609 (0.64), 7.622 (0.35), 8.566 (0.73), 8.578 (0.71).
중간체 273
tert-부틸 (5S)-2-{[1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00317
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (129 mg, 541 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (3.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (441 mg, 1.35 mmol) 및 2-[1-(브로모메틸)시클로프로필]-6-클로로피리딘 (140 mg, 568 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 224 mg (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.94분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (2.03), 1.161 (1.97), 1.175 (3.58), 1.192 (1.29), 1.253 (0.99), 1.331 (0.71), 1.376 (16.00), 1.406 (3.62), 1.988 (4.27), 2.023 (0.56), 2.036 (0.59), 2.046 (0.41), 2.520 (0.43), 4.020 (0.99), 4.038 (1.01), 4.056 (0.41), 4.096 (2.12), 4.388 (0.40), 4.393 (0.56), 7.245 (0.76), 7.265 (0.83), 7.606 (0.68), 7.625 (0.99), 7.696 (0.72), 7.715 (1.13), 7.735 (0.49).
중간체 274
tert-부틸 (5S)-2-{[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00318
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (344 mg, 1.44 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.17 g, 3.59 mmol) 및 1-[1-(브로모메틸)시클로프로필]-4-플루오로벤젠 (346 mg, 1.51 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 557 mg (이론치의 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.04분; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+
중간체 275
tert-부틸 (5S)-2-{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00319
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (172 mg, 717 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (4.8 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (584 mg, 1.79 mmol) 및 1-[1-(브로모메틸)시클로프로필]-4-메톡시벤젠 (190 mg, 789 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 222 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.95분; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.699 (0.14), 0.724 (0.72), 0.743 (0.79), 0.766 (0.18), 0.839 (0.08), 0.931 (0.17), 0.949 (1.72), 0.971 (0.15), 1.219 (0.07), 1.354 (1.10), 1.380 (16.00), 1.512 (0.20), 1.537 (0.16), 1.780 (0.22), 1.802 (0.20), 1.814 (0.20), 2.019 (0.54), 2.030 (0.56), 2.040 (0.39), 2.327 (0.07), 2.469 (0.14), 2.525 (0.43), 2.595 (0.25), 2.606 (0.42), 2.618 (0.25), 2.637 (0.15), 2.648 (0.21), 2.660 (0.13), 2.709 (0.06), 3.698 (6.61), 3.711 (0.51), 3.726 (0.56), 3.762 (1.00), 3.831 (1.00), 3.867 (0.53), 4.286 (0.06), 4.319 (0.40), 4.334 (0.59), 4.344 (0.39), 6.776 (1.42), 6.798 (1.61), 6.818 (0.10), 6.840 (0.10), 7.142 (1.66), 7.163 (1.47), 7.227 (0.10), 7.248 (0.09).
중간체 276
tert-부틸 (5S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00320
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (313 mg, 1.31 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (8.7 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.06 g, 3.27 mmol) 및 1-[1-(브로모메틸)시클로프로필]-2,4-디플루오로벤젠 (355 mg, 1.44 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 256 mg (이론치의 48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 350 [M-tBu]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.24), 0.747 (0.38), 0.759 (1.23), 0.774 (0.45), 0.996 (0.45), 1.007 (1.20), 1.023 (0.37), 1.375 (16.00), 1.466 (0.16), 1.501 (0.17), 1.527 (0.11), 1.764 (0.19), 1.786 (0.17), 1.798 (0.16), 2.005 (0.56), 2.016 (0.45), 2.433 (0.12), 2.448 (0.15), 2.460 (0.14), 2.475 (0.36), 2.563 (0.22), 2.575 (0.38), 2.586 (0.22), 2.605 (0.13), 2.616 (0.19), 3.707 (0.32), 3.743 (1.13), 3.765 (1.16), 3.801 (0.32), 4.278 (0.39), 4.293 (0.62), 4.303 (0.37), 6.882 (0.18), 6.898 (0.37), 6.903 (0.38), 6.918 (0.20), 6.924 (0.21), 7.082 (0.23), 7.089 (0.24), 7.111 (0.34), 7.133 (0.26), 7.138 (0.45), 7.160 (0.46), 7.177 (0.46), 7.198 (0.21).
중간체 277
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로필}메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00321
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (80.4 mg, 336 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (274 mg, 840 μmol) 및 1-[1-(브로모메틸)시클로프로필]-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (110 mg, 94% 순도, 370 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 113 mg (이론치의 74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 382 [M-tBu]+
중간체 278
tert-부틸 (5S) 2-(2,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00322
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (8.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.02 g, 3.13 mmol) 및 1-(클로로메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (214 mg, 1.32 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 423 mg (이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
중간체 279
tert-부틸 (5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00323
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (250 mg, 1.04 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (851 mg, 2.61 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로벤젠 (245 mg, 1.10 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 370 mg (이론치의 88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 326 [M-tBu+H]+
중간체 280
tert-부틸 (5S)-2-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00324
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (664 mg, 2.78 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.36 g, 4.17 mmol) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (560 mg, 2.92 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 718 mg (90% 순도, 이론치의 59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
중간체 281
tert-부틸 (5S) 2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00325
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (250 mg, 1.04 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (851 mg, 2.61 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (207 mg, 1.10 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 299 mg (이론치의 82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.334 (0.45), 1.392 (16.00), 2.057 (0.50), 2.067 (0.46), 2.073 (0.41), 4.435 (0.57), 4.823 (2.34), 7.143 (0.57), 7.165 (1.32), 7.188 (0.83), 7.276 (0.70), 7.290 (0.77), 7.298 (0.62), 7.312 (0.51).
중간체 282
tert-부틸 (5S)-2-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00326
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (266 mg, 1.11 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (904 mg, 2.77 mmol) 및 2-클로로-6-(클로로메틸)피리딘 (189 mg, 1.17 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 372 mg (이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.09), 0.007 (0.09), 0.786 (0.01), 0.805 (0.03), 0.828 (0.02), 0.846 (0.04), 0.865 (0.02), 1.139 (0.04), 1.156 (0.65), 1.174 (1.28), 1.191 (0.66), 1.248 (0.07), 1.372 (0.24), 1.409 (16.00), 1.456 (0.05), 1.469 (0.08), 1.482 (0.12), 1.495 (0.17), 1.507 (0.16), 1.517 (0.17), 1.529 (0.18), 1.542 (0.13), 1.556 (0.10), 1.566 (0.12), 1.823 (0.21), 1.832 (0.19), 1.844 (0.18), 1.856 (0.17), 1.867 (0.13), 1.987 (2.34), 2.044 (0.07), 2.055 (0.08), 2.072 (0.92), 2.081 (0.55), 2.090 (0.52), 2.098 (0.37), 2.109 (0.21), 2.116 (0.19), 2.124 (0.17), 2.136 (0.06), 2.145 (0.05), 2.152 (0.05), 2.160 (0.04), 2.327 (0.02), 2.365 (0.02), 2.573 (0.27), 2.585 (0.28), 2.599 (0.22), 2.630 (0.22), 2.641 (0.38), 2.653 (0.24), 2.672 (0.13), 2.683 (0.18), 2.695 (0.10), 2.808 (0.01), 4.002 (0.19), 4.020 (0.56), 4.037 (0.55), 4.055 (0.18), 4.451 (0.39), 4.461 (0.41), 4.465 (0.58), 4.475 (0.38), 4.737 (0.02), 4.771 (0.08), 4.872 (0.06), 4.915 (2.29), 4.957 (0.06), 5.154 (0.03), 5.169 (0.03), 5.392 (0.02), 5.405 (0.02), 7.163 (0.72), 7.182 (0.77), 7.332 (0.02), 7.350 (0.02), 7.437 (0.62), 7.456 (0.69), 7.482 (0.03), 7.502 (0.03), 7.515 (0.01), 7.558 (0.01), 7.577 (0.01), 7.842 (0.58), 7.861 (1.02), 7.881 (0.51), 7.904 (0.03), 7.918 (0.02).
중간체 283
메틸 (5S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00327
메틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (224 mg, 1.13 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (8.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (923 mg, 2.83 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-4-플루오로벤젠 (189 mg, 1.19 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 221 mg (이론치의 61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.81), -0.008 (16.00), 0.008 (13.92), 0.146 (1.74), 1.157 (0.60), 1.175 (1.34), 1.193 (0.74), 1.988 (2.48), 2.073 (0.80), 2.328 (1.81), 2.366 (1.21), 2.523 (5.29), 2.602 (0.54), 2.670 (1.94), 2.710 (1.27), 2.910 (0.54), 2.929 (0.87), 2.947 (0.54), 3.677 (5.42), 3.687 (1.41), 3.808 (0.67), 3.826 (1.00), 3.844 (0.60), 4.021 (0.60), 4.038 (0.60), 4.533 (0.47), 7.067 (0.47), 7.090 (1.14), 7.112 (0.74), 7.208 (0.67), 7.222 (0.74), 7.243 (0.54).
중간체 284
tert-부틸 (5S) 2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00328
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (100 mg, 418 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (4.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (272 mg, 836 μmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (88.2 mg, 439 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 129 mg (90% 순도, 이론치의 77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 304 [M-tBu+H]+
중간체 285
tert-부틸 (5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00329
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (12 ml, 230 mmol) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (817 mg, 2.51 mmol) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 (237 mg, 1.32 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 465 mg (이론치의 95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
중간체 286
tert-부틸 (5S)-2-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00330
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (275 mg, 1.15 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (936 mg, 2.87 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 히드로클로라이드 (220 mg, 1.21 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 345 mg (이론치의 83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.156 (0.20), 1.174 (0.36), 1.191 (0.20), 1.353 (0.26), 1.408 (16.00), 1.487 (0.22), 1.499 (0.22), 1.510 (0.24), 1.521 (0.25), 1.534 (0.19), 1.814 (0.28), 1.824 (0.28), 1.836 (0.24), 1.847 (0.24), 1.858 (0.18), 1.987 (0.66), 2.049 (0.18), 2.072 (0.93), 2.083 (0.69), 2.107 (0.24), 2.115 (0.20), 2.557 (0.30), 2.570 (0.30), 2.584 (0.24), 2.617 (0.29), 2.628 (0.49), 2.639 (0.29), 2.670 (0.26), 4.440 (0.45), 4.453 (0.67), 4.465 (0.42), 4.928 (1.68), 4.934 (1.63), 7.255 (0.43), 7.266 (0.44), 7.277 (0.49), 7.288 (0.46), 7.701 (0.26), 7.708 (0.25), 7.723 (0.49), 7.730 (0.47), 7.745 (0.24), 7.752 (0.24), 8.513 (0.78), 8.519 (0.73).
중간체 287
tert-부틸 (5S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00331
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (250 mg, 1.04 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (851 mg, 2.61 mmol) 및 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (223 mg, 1.10 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 340 mg (이론치의 83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.364 (0.43), 1.391 (16.00), 1.406 (2.02), 1.414 (0.60), 2.039 (0.72), 2.049 (0.64), 2.638 (0.44), 2.909 (0.64), 2.927 (1.21), 2.946 (0.68), 3.807 (0.87), 3.825 (1.29), 3.843 (0.76), 4.352 (0.47), 4.366 (0.64), 4.376 (0.41), 7.062 (0.61), 7.084 (1.28), 7.106 (0.77), 7.219 (0.78), 7.233 (0.93), 7.240 (0.73), 7.254 (0.57).
중간체 288
tert-부틸 (5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00332
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.02 g, 3.13 mmol) 및 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (213 mg, 1.32 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 다시 3-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (213 mg, 1.32 mmol)과 혼합하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 450 mg (이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
중간체 289
tert-부틸 (5S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00333
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (449 mg, 1.38 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오로벤젠 (294 mg, 1.32 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 363 mg (이론치의 76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 8): Rt = 3.17분; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
중간체 290
tert-부틸 (5S)-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00334
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 836 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (1.3 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (545 mg, 1.67 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 (138 mg, 878 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 196 mg (이론치의 64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
중간체 291
tert-부틸 (5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00335
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (449 mg, 1.38 mmol) 및 3,5-디클로로-2-(클로로메틸)피리딘 (271 mg, 1.38 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 260 mg (이론치의 52%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
중간체 292
tert-부틸 (5S)-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00336
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (250 mg, 1.04 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (851 mg, 2.61 mmol) 및 1-(2-브로모에틸)-4-메톡시벤젠 (170 μl, 1.1 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 369 mg (이론치의 87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.86분; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.395 (16.00), 1.405 (1.18), 1.417 (0.64), 2.043 (0.56), 2.052 (0.51), 2.844 (0.59), 2.863 (1.09), 2.882 (0.63), 3.713 (6.85), 3.727 (0.83), 3.764 (0.44), 3.768 (0.48), 3.781 (0.80), 3.788 (0.83), 3.801 (0.41), 4.359 (0.41), 4.373 (0.62), 6.827 (1.37), 6.848 (1.63), 7.113 (1.43), 7.135 (1.23).
중간체 293
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00337
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol)를 아세토니트릴 (10 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (1.02 g, 3.13 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 및 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 5-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (258 mg, 95% 순도, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 5-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (94 mg, 95% 순도, 0.48 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 5-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (94 mg, 95% 순도, 0.48 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 322 mg (이론치의 66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.82분; MS (ESIpos): m/z = 334 [M-tBu]+
중간체 294
tert-부틸 (5S)-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00338
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (199 mg, 833 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (7.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (815 mg, 2.50 mmol) 및 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸[3,4-b]피리딘 (167 mg, 917 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 203 mg (88% 순도, 이론치의 56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.19), 1.175 (0.42), 1.372 (16.00), 1.406 (0.56), 1.988 (0.75), 2.033 (0.53), 2.041 (0.56), 2.524 (0.57), 2.579 (0.42), 4.007 (0.86), 4.028 (5.82), 4.433 (0.40), 4.443 (0.43), 4.448 (0.59), 5.124 (1.50), 5.142 (1.48), 7.178 (0.58), 7.189 (0.61), 7.198 (0.64), 7.209 (0.62), 8.193 (0.63), 8.197 (0.64), 8.213 (0.61), 8.217 (0.60), 8.546 (0.68), 8.550 (0.68), 8.557 (0.64), 8.561 (0.60).
중간체 295
tert-부틸 (5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00339
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (258 mg, 1.08 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (879 mg, 2.70 mmol) 및 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘 (218 mg, 89% 순도, 1.19 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안, 50℃에서 8시간 동안 및 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 90.1 mg (이론치의 22%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.404 (16.00), 2.048 (0.56), 2.059 (0.56), 2.517 (0.51), 2.588 (0.42), 4.411 (0.42), 4.421 (0.44), 4.426 (0.58), 4.974 (0.83), 4.977 (0.82), 4.989 (0.82), 8.461 (0.78), 8.467 (0.74).
중간체 296
tert-부틸 (5S)-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00340
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (352 mg, 1.47 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.20 g, 3.68 mmol) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘 (262 mg, 1.62 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안, 50℃에서 4시간 동안 및 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 269 mg (88% 순도, 이론치의 44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+
중간체 297
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00341
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (176 mg, 737 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml, 95 mmol) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (601 mg, 1.84 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (159 mg, 811 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 256 mg (88% 순도, 이론치의 76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
중간체 298
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00342
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (817 mg, 2.51 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (257 mg, 1.38 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 735 mg (66% 순도, 이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 334 [M-tBu+H]+
중간체 299
tert-부틸 (5S)-2-{[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00343
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (174 mg, 725 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (3.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (473 mg, 1.45 mmol) 및 5-(클로로메틸)-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (170 mg, 798 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 283 mg (89% 순도, 이론치의 84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
중간체 300
tert-부틸 (5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00344
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (817 mg, 2.51 mmol) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)피리딘 (223 mg, 1.38 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 450 mg (이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.61분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
중간체 301
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00345
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (817 mg, 2.51 mmol) 및 4-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 (276 mg, 96% 순도, 1.32 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 500 mg (이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 302
tert-부틸 (5S)-2-{[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00346
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (234 mg, 978 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (5.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (638 mg, 1.96 mmol) 및 3-(클로로메틸)-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (204 mg, 1.03 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 91.0 mg (이론치의 23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
중간체 303
tert-부틸 (5S)-2-{[1-벤질-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00347
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (548 mg, 2.29 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (20 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.49 g, 4.58 mmol) 및 1-벤질-3-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (728 mg, 95% 순도, 2.52 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 781 mg (76% 순도, 이론치의 54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.12분; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+
중간체 304
tert-부틸 (5S)-2-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00348
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (396 mg, 1.66 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (6.6 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.08 g, 3.31 mmol) 및 3-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 (376 mg, 1.82 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 146 mg (이론치의 22%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.64분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.390 (16.00), 2.066 (0.53), 2.075 (0.53), 2.640 (0.40), 4.458 (0.61), 4.926 (1.27), 4.939 (1.25), 7.915 (0.87), 8.468 (0.83), 8.472 (0.90), 8.643 (0.71), 8.649 (0.75).
중간체 305
tert-부틸 (5S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00349
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (309 mg, 1.29 mmol)를 처음에 디클로로메탄 (7.3 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.05 g, 3.23 mmol) 및 5-브로모-2-(클로로메틸)피리딘 (347 mg, 1.68 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 580 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
중간체 306
tert-부틸 (5S)-2-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00350
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (645 mg, 2.70 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (17 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (2.20 g, 6.74 mmol) 및 2-클로로-1-(4-메틸페닐)에타논 (500 mg, 2.97 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 605 mg (이론치의 60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
중간체 307
(5RS,6RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00351
에틸 (5RS,6RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (231 mg, 506 μmol)를 처음에 THF (5.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (48.5 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 193 mg (이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
중간체 308
(5RS,6RS)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00352
에틸 (5RS,6RS)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (131 mg, 299 μmol)를 처음에 THF (2.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (28.6 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 109 mg (이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.95), -0.008 (7.81), 0.008 (7.27), 0.146 (0.98), 1.157 (1.55), 1.169 (1.23), 1.175 (3.42), 1.181 (1.45), 1.192 (1.68), 1.236 (0.82), 1.356 (3.51), 1.908 (0.79), 1.946 (1.11), 1.959 (1.33), 1.973 (1.23), 1.988 (6.67), 2.061 (2.06), 2.075 (2.18), 2.097 (1.36), 2.112 (1.26), 2.183 (0.51), 2.328 (1.08), 2.366 (1.33), 2.523 (3.35), 2.600 (0.82), 2.615 (0.82), 2.642 (1.55), 2.669 (2.28), 2.710 (1.36), 2.747 (1.20), 2.761 (2.34), 2.775 (1.30), 2.791 (0.82), 2.804 (1.26), 2.820 (0.66), 3.428 (1.08), 3.439 (1.33), 3.452 (1.58), 3.463 (1.55), 4.002 (0.47), 4.020 (1.39), 4.038 (1.39), 4.564 (5.69), 4.573 (5.50), 5.015 (1.30), 5.056 (8.73), 5.069 (7.91), 5.109 (1.30), 7.900 (0.66), 7.920 (16.00), 8.646 (5.88).
중간체 309
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00353
에틸 (5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (235 mg, 535 μmol)를 처음에 THF (2.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (51.3 mg, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 218 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.94), -0.008 (13.63), 0.008 (8.92), 0.146 (0.97), 1.157 (0.78), 1.169 (0.80), 1.175 (1.72), 1.181 (1.17), 1.192 (0.80), 1.356 (2.55), 1.908 (0.92), 1.950 (0.97), 1.965 (1.08), 1.974 (1.06), 1.988 (3.47), 2.031 (0.62), 2.044 (1.61), 2.058 (1.72), 2.080 (0.97), 2.094 (0.83), 2.327 (0.80), 2.366 (0.85), 2.523 (5.82), 2.574 (0.99), 2.603 (1.33), 2.619 (1.17), 2.643 (0.83), 2.670 (0.94), 2.710 (1.54), 2.728 (1.79), 2.742 (1.06), 2.758 (0.69), 2.773 (1.01), 3.434 (1.08), 3.445 (1.22), 3.456 (1.20), 4.020 (0.64), 4.038 (0.62), 4.529 (4.25), 4.538 (4.11), 5.056 (16.00), 8.253 (3.70), 8.258 (3.91), 8.553 (4.30), 8.558 (4.14), 13.919 (0.46).
중간체 310
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00354
에틸 (5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (235 mg, 556 μmol)를 처음에 THF (3.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (53.2 mg, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 202 mg (이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
중간체 311
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00355
에틸 (5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (150 mg, 371 μmol)를 처음에 THF (3.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (35.5 mg, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 139 mg (이론치의 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
중간체 312
(5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00356
tert-부틸 (5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (375 mg, 870 μmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.3 ml, 17 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 422 mg (90% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), -0.008 (6.45), 0.008 (2.97), 0.146 (0.43), 1.022 (14.53), 1.039 (14.32), 1.111 (1.07), 1.354 (5.64), 1.385 (0.49), 1.410 (10.08), 1.456 (1.36), 1.484 (2.44), 1.511 (1.83), 1.517 (2.24), 1.535 (0.60), 1.544 (1.24), 1.912 (7.07), 1.932 (1.18), 1.939 (1.27), 1.949 (1.28), 1.966 (1.07), 2.195 (2.45), 2.223 (2.20), 2.235 (3.03), 2.263 (3.53), 2.276 (1.56), 2.294 (1.26), 2.309 (1.13), 2.329 (0.54), 2.367 (0.46), 2.524 (3.54), 2.606 (0.40), 2.650 (3.07), 2.671 (1.00), 2.690 (3.64), 2.696 (2.78), 2.711 (0.81), 2.966 (0.44), 2.987 (0.46), 4.316 (2.81), 4.332 (3.28), 4.342 (3.04), 4.358 (2.54), 4.782 (1.33), 4.801 (1.31), 5.070 (16.00), 5.092 (1.30), 5.134 (3.28), 5.153 (2.60), 5.195 (0.93), 5.535 (0.63), 5.754 (1.36), 6.149 (1.64), 7.567 (0.74), 7.580 (1.34), 7.599 (2.58), 7.612 (4.55), 7.625 (2.75), 8.548 (1.57), 8.564 (5.45), 8.576 (5.15).
중간체 313
(5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00357
tert-부틸 (5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (274 mg, 664 μmol)를 디클로로메탄 (8.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.0 ml, 13 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 438 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.46), 0.008 (3.92), 0.146 (0.46), 1.016 (14.93), 1.032 (15.11), 1.111 (1.31), 1.337 (0.57), 1.407 (2.26), 1.444 (1.19), 1.471 (2.41), 1.504 (2.44), 1.532 (1.43), 1.833 (0.54), 1.904 (7.33), 1.927 (1.28), 1.937 (1.34), 1.988 (0.61), 2.073 (0.93), 2.181 (2.59), 2.209 (2.18), 2.222 (3.05), 2.250 (3.80), 2.266 (1.58), 2.283 (1.37), 2.298 (1.24), 2.329 (0.52), 2.367 (0.47), 2.524 (3.38), 2.638 (2.93), 2.642 (2.91), 2.677 (2.32), 2.684 (2.91), 2.711 (0.61), 2.953 (0.46), 2.974 (0.47), 4.306 (2.84), 4.322 (3.29), 4.333 (3.06), 4.348 (2.60), 4.764 (1.36), 4.783 (1.34), 5.016 (16.00), 5.083 (5.43), 5.754 (1.00), 6.132 (2.18), 7.889 (1.01), 7.899 (2.82), 7.909 (3.67), 7.919 (10.17), 7.932 (5.19), 7.936 (5.01), 7.952 (1.48), 8.670 (4.96).
중간체 314
(5RS,7RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00358
tert-부틸 (5RS,7RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (327 mg, 827 μmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.3 ml, 17 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 465 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+
중간체 315
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00359
에틸 (5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (248 mg, 612 μmol)를 THF (8.0 ml) 중에 용해시키고, 소듐 에톡시드 (367 mg, 21wt%, 1.13 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 및 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 206 mg (이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.11), 0.146 (1.07), 1.157 (1.49), 1.169 (3.71), 1.174 (3.55), 1.192 (1.45), 1.235 (0.59), 1.270 (0.59), 1.356 (1.21), 1.371 (0.50), 1.413 (0.52), 1.801 (0.42), 1.908 (2.00), 1.988 (5.04), 2.244 (0.83), 2.279 (2.20), 2.295 (2.52), 2.308 (3.01), 2.327 (7.89), 2.366 (2.38), 2.675 (2.62), 2.705 (6.74), 2.730 (6.62), 2.879 (0.40), 2.954 (0.93), 2.984 (4.62), 3.012 (3.79), 3.039 (0.65), 4.002 (0.44), 4.020 (1.25), 4.038 (1.19), 4.441 (0.42), 4.701 (5.49), 4.711 (4.94), 4.924 (2.18), 4.946 (2.82), 4.965 (16.00), 4.976 (15.98), 5.016 (2.18), 6.578 (0.50), 7.240 (9.06), 7.261 (9.87), 7.277 (0.95), 7.298 (0.83), 7.911 (5.79), 7.917 (6.17), 7.932 (5.93), 7.938 (6.01), 8.579 (7.32), 8.585 (7.57), 13.685 (0.99).
중간체 316
(5RS,8RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00360
tert-부틸 (5RS,8RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (546 mg, 1.27 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 474 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
중간체 317
(5RS,8RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00361
tert-부틸 (5RS,8RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (450 mg, 1.14 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.8 ml, 23 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 470 mg (79% 순도, 이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+
중간체 318
(5RS,8RS)-2-(2,4-디플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00362
tert-부틸 (5RS,8RS)-2-(2,4-디플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (400 mg, 1.05 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.6 ml, 21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 578 mg (87% 순도, 이론치의 148%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+
중간체 319
(5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00363
tert-부틸 (5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (854 mg, 2.07 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (10 ml, 130 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 727 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.12), 0.008 (1.76), 1.142 (0.42), 1.175 (15.73), 1.192 (16.00), 1.206 (1.64), 1.228 (2.06), 1.239 (1.49), 1.259 (0.64), 1.270 (0.63), 1.320 (0.68), 1.886 (1.20), 1.898 (1.32), 1.908 (1.05), 1.920 (1.15), 2.106 (0.43), 2.119 (1.06), 2.126 (1.10), 2.135 (1.16), 2.142 (1.21), 2.151 (2.06), 2.162 (3.13), 2.168 (3.21), 2.197 (0.61), 2.328 (0.44), 2.524 (1.33), 2.670 (0.41), 2.717 (1.01), 2.731 (1.49), 2.747 (1.88), 2.763 (1.41), 2.778 (0.89), 3.568 (3.56), 4.501 (2.48), 4.507 (3.45), 4.517 (2.38), 4.522 (2.56), 5.023 (1.32), 5.064 (6.79), 5.081 (6.73), 5.122 (1.30), 7.892 (0.60), 7.910 (13.13), 7.912 (13.01), 7.936 (0.51), 8.645 (4.58).
중간체 320
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00364
메틸 (5S)-2-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (58.5 mg, 172 μmol)를 처음에 THF (570 μl) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (20.6 mg, 861 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 55.0 mg (이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+
중간체 321
(5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00365
메틸 (5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (336 mg, 947 μmol)를 THF (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (113 mg, 4.73 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 218 mg (이론치의 67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
중간체 322
(5S)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00366
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (275 mg, 770 μmol)를 처음에 THF (10 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (92.2 mg, 3.85 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 247 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
중간체 323
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00367
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (49.5 mg, 139 μmol)를 처음에 THF (2.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (16.6 mg, 693 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 45.0 mg (이론치의 95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
중간체 324
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00368
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (175 mg, 491 μmol)를 처음에 THF (7.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (58.8 mg, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 156 mg (이론치의 93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
중간체 325
(5S)-2-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00369
메틸 (5RS)-2-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (60.0 mg, 206 μmol)를 처음에 THF (3.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (24.7 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 38.0 mg (이론치의 67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+
중간체 326
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00370
메틸 (5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (137 mg, 351 μmol)를 처음에 THF (2.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (42.0 mg, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 107 mg (이론치의 81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
중간체 327
(5S)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00371
메틸 (5S)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (370 mg, 991 μmol)를 처음에 THF (5.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (119 mg, 4.96 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 133 mg (이론치의 37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
중간체 328
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00372
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (442 mg, 75% 순도, 930 μmol)를 처음에 THF (2.7 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (111 mg, 4.65 mmol)을 첨가하였다. 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 316 mg (이론치의 90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
대안적 합성:
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (411 mg, 1.03 mmol)를 디클로로메탄 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.6 ml, 21 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 798 mg (90% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
중간체 329
(5S)-2-{[6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00373
메틸 (5S)-2-{[6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (59.0 mg, 139 μmol)를 처음에 THF (2.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (16.6 mg, 695 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 44.0 mg (이론치의 77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
중간체 330
(5S)-2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일메틸)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00374
메틸 (5S)-2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일메틸)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (109 mg, 90% 순도, 299 μmol)를 처음에 THF (4.0 ml) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (35.8 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 72.0 mg (43% 순도, 이론치의 33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.48분; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.645 (7.08), 2.036 (7.44), 2.158 (4.32), 2.859 (16.00), 3.974 (4.21), 4.762 (9.00), 7.462 (5.14), 8.192 (4.78).
중간체 331
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00375
메틸 (5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (40.9 mg, 115 μmol)를 처음에 THF (3.0 ml, 37 mmol) 중에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (13.7 mg, 574 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 35.4 mg (이론치의 90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
중간체 332
(5S)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00376
tert-부틸 (5S)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (761 mg, 2.11 mmol)를 디클로로메탄 (30 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3.3 ml, 42 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 1.97 g (이론치의 97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+
중간체 333
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00377
tert-부틸 (5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (1.37 g, 3.29 mmol)를 디클로로메탄 (25 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5.1 ml, 66 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 2.07 g (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
중간체 334
(5S)-2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00378
tert-부틸 (5S)-2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (238 mg, 665 μmol)를 디클로로메탄 (6.7 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (800 μl, 10 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 325 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.06), 1.111 (0.44), 1.228 (0.60), 1.534 (1.02), 1.805 (0.42), 1.816 (0.43), 2.066 (1.03), 2.072 (1.19), 2.082 (1.11), 2.094 (0.64), 2.257 (9.22), 2.524 (0.71), 2.568 (0.54), 2.580 (0.54), 2.594 (0.41), 2.633 (0.41), 2.645 (0.71), 2.656 (0.54), 2.863 (1.16), 2.882 (2.43), 2.900 (1.28), 3.766 (0.67), 3.784 (1.69), 3.804 (1.53), 3.824 (0.62), 4.390 (0.71), 4.402 (1.44), 4.415 (0.79), 7.084 (16.00), 7.093 (1.84).
중간체 335
(5S)-2-[(1R)-1-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00379
tert-부틸 (5S)-2-[(1RS)-1-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (69.8 mg, 195 μmol)를 디클로로메탄 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (300 μl, 3.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 73.1 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIneg): m/z = 300 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (6.44), 0.008 (6.37), 0.146 (0.65), 1.055 (0.44), 1.291 (0.56), 1.309 (1.08), 1.326 (0.54), 1.532 (0.71), 1.584 (8.87), 1.602 (8.75), 1.799 (0.87), 1.810 (0.79), 1.822 (0.73), 1.832 (0.73), 2.058 (1.44), 2.070 (2.60), 2.081 (2.58), 2.267 (16.00), 2.280 (1.58), 2.327 (1.15), 2.366 (0.85), 2.561 (1.98), 2.576 (1.25), 2.589 (1.21), 2.603 (0.87), 2.632 (0.94), 2.643 (1.50), 2.654 (1.08), 2.669 (1.40), 2.674 (1.37), 2.709 (0.87), 4.414 (0.56), 4.426 (1.52), 4.439 (2.79), 4.450 (1.65), 5.251 (0.56), 5.268 (1.98), 5.286 (1.92), 5.303 (0.54), 7.109 (2.96), 7.129 (5.87), 7.171 (6.58), 7.191 (3.38).
중간체 336
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00380
tert-부틸 (5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (794 mg, 94% 순도, 1.72 mmol)를 디클로로메탄 (28 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.7 ml, 34 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 800 mg (78% 순도, 이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
중간체 337
(5S)-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00381
tert-부틸 (5S)-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (167 mg, 436 μmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (670 μl, 8.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 228 mg (83% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.90), 0.008 (2.46), 0.708 (0.68), 0.729 (1.89), 0.756 (0.50), 0.783 (2.19), 0.806 (0.89), 0.978 (5.27), 1.110 (1.47), 1.175 (0.42), 1.378 (1.96), 1.406 (0.45), 1.535 (3.25), 1.782 (0.88), 1.988 (0.80), 2.051 (2.35), 2.063 (2.37), 2.074 (1.57), 2.206 (0.47), 2.235 (16.00), 2.328 (0.54), 2.524 (2.40), 2.606 (1.64), 2.615 (0.98), 2.646 (0.76), 2.671 (0.54), 3.729 (2.03), 3.765 (3.10), 3.877 (3.00), 3.913 (1.98), 4.363 (1.59), 4.374 (3.00), 4.387 (1.53), 5.754 (0.48), 7.024 (3.37), 7.044 (5.39), 7.106 (6.44), 7.126 (3.93), 11.356 (0.45).
중간체 338
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00382
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (146 mg, 326 μmol)를 디클로로메탄 (7.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (500 μl, 6.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (500 μl, 6.5 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 252 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (3.97), 0.008 (3.74), 0.146 (0.43), 1.111 (2.70), 1.228 (1.92), 1.421 (1.89), 1.535 (16.00), 1.738 (0.70), 1.856 (1.29), 1.890 (1.12), 2.073 (0.69), 2.147 (3.40), 2.160 (3.42), 2.329 (0.91), 2.367 (0.76), 2.585 (2.04), 2.599 (1.53), 2.612 (1.60), 2.627 (1.27), 2.671 (3.07), 2.711 (1.61), 4.550 (2.27), 4.560 (3.95), 4.573 (2.30), 5.243 (10.56), 7.075 (0.58), 7.815 (3.47), 7.825 (3.54), 7.835 (3.67), 7.846 (3.64), 8.380 (7.71), 8.549 (3.54), 8.554 (3.61), 8.570 (3.57), 8.575 (3.38), 9.247 (3.83), 9.252 (4.07), 9.257 (3.95), 9.262 (3.69).
중간체 339
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00383
tert-부틸 (5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (509 mg, 93% 순도, 1.30 mmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 850 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.68), 0.008 (2.69), 1.030 (0.43), 1.045 (0.45), 1.110 (0.93), 1.387 (0.65), 1.505 (1.01), 1.519 (1.03), 1.534 (2.22), 1.809 (1.24), 1.819 (1.24), 1.830 (1.04), 1.841 (0.96), 2.090 (3.32), 2.100 (3.06), 2.112 (1.60), 2.328 (0.73), 2.367 (0.65), 2.519 (3.99), 2.524 (3.96), 2.568 (1.63), 2.582 (1.27), 2.614 (1.34), 2.626 (2.05), 2.636 (1.46), 2.656 (0.81), 2.666 (1.46), 2.669 (1.44), 2.710 (0.57), 4.461 (2.42), 4.473 (4.35), 4.486 (2.19), 4.827 (0.51), 4.909 (16.00), 5.067 (0.79), 5.075 (0.79), 5.088 (0.82), 5.097 (0.79), 5.445 (0.78), 7.500 (4.15), 7.510 (0.76), 7.520 (5.05), 7.703 (3.14), 7.709 (3.08), 7.723 (2.67), 7.730 (2.53), 8.309 (3.43), 8.314 (3.14).
중간체 340
(5S)-2-{[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00384
tert-부틸 (5S)-2-{[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (156 mg, 360 μmol)를 디클로로메탄 (3.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (560 μl, 7.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 156 mg (66% 순도, 이론치의 76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
중간체 341
(5S)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00385
tert-부틸 (5S)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (900 mg, 78% 순도, 1.92 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3.0 ml, 38 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 590 mg (이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+
중간체 342
(5S)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00386
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (523 mg, 1.36 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.1 ml, 27 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 774 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.82), 0.008 (0.68), 1.118 (6.81), 1.129 (0.42), 1.161 (2.13), 1.170 (0.42), 1.179 (4.32), 1.186 (0.44), 1.197 (2.17), 1.236 (1.91), 1.399 (0.56), 1.469 (0.47), 1.484 (1.04), 1.497 (1.48), 1.511 (1.77), 1.521 (2.46), 1.537 (2.89), 1.548 (2.11), 1.561 (1.23), 1.568 (1.17), 1.582 (0.67), 1.756 (0.53), 1.807 (2.09), 1.820 (2.94), 1.830 (2.93), 1.841 (2.39), 1.852 (2.37), 1.914 (1.15), 1.990 (7.81), 2.055 (0.59), 2.060 (0.54), 2.073 (1.51), 2.082 (3.23), 2.090 (5.04), 2.104 (8.58), 2.115 (7.88), 2.126 (4.11), 2.563 (3.78), 2.576 (3.69), 2.591 (2.87), 2.626 (3.11), 2.638 (4.92), 2.648 (3.42), 2.668 (1.70), 2.679 (2.33), 2.690 (1.39), 4.008 (0.60), 4.025 (1.83), 4.043 (1.80), 4.061 (0.58), 4.477 (5.29), 4.488 (10.00), 4.501 (5.14), 4.757 (1.78), 4.831 (1.52), 4.872 (16.00), 4.878 (15.58), 4.918 (1.43), 7.264 (6.52), 7.282 (7.05), 7.287 (7.36), 7.291 (7.18), 7.304 (7.27), 7.308 (7.32), 7.313 (6.92), 7.331 (6.44), 7.523 (4.17), 7.540 (4.34), 7.548 (5.42), 7.565 (5.28), 7.574 (4.10), 7.591 (3.71), 7.621 (1.61), 7.648 (1.44), 7.673 (1.15), 7.694 (1.09), 7.711 (1.06), 7.733 (1.00), 7.761 (0.87), 7.832 (0.71), 8.138 (0.92).
중간체 343
(5S)-2-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00387
tert-부틸 (5S)-2-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (120 mg, 269 μmol)를 디클로로메탄 (4.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (410 μl, 5.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (300 μl, 3.9 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 153 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.75), 0.146 (0.75), 0.833 (0.43), 1.038 (0.57), 1.056 (1.21), 1.073 (0.60), 1.110 (2.01), 1.157 (0.57), 1.176 (0.83), 1.236 (1.38), 1.291 (3.19), 1.309 (6.41), 1.327 (3.25), 1.390 (1.90), 1.538 (2.30), 1.566 (1.41), 1.783 (2.07), 1.793 (3.13), 1.805 (3.02), 1.815 (2.61), 1.827 (2.53), 2.047 (4.51), 2.060 (8.10), 2.076 (7.58), 2.089 (3.88), 2.328 (1.64), 2.366 (1.32), 2.522 (9.65), 2.563 (3.56), 2.606 (3.36), 2.618 (5.69), 2.629 (3.53), 2.648 (1.92), 2.660 (3.30), 2.671 (3.02), 2.710 (1.35), 3.291 (7.47), 3.309 (16.00), 3.328 (8.53), 3.432 (0.63), 3.449 (0.69), 4.004 (1.58), 4.022 (2.90), 4.039 (5.49), 4.057 (9.91), 4.081 (9.13), 4.099 (5.34), 4.116 (2.82), 4.135 (1.58), 4.384 (6.49), 4.396 (12.67), 4.408 (6.69), 4.415 (4.71), 4.433 (4.22), 4.450 (2.56), 4.729 (2.82), 8.414 (9.91), 8.881 (10.08).
중간체 344
(5S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00388
tert-부틸 (5S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (523 mg, 1.21 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.9 ml, 24 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 175 mg (이론치의 37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.69), 0.008 (2.18), 0.018 (0.56), 0.837 (0.57), 1.227 (0.51), 1.235 (0.42), 1.460 (0.42), 1.515 (1.26), 1.527 (1.23), 1.543 (1.10), 1.822 (1.58), 1.834 (1.53), 1.844 (1.29), 1.855 (1.31), 2.108 (4.38), 2.118 (4.15), 2.130 (2.21), 2.328 (0.63), 2.366 (0.62), 2.524 (2.14), 2.558 (2.84), 2.573 (1.97), 2.586 (2.06), 2.600 (1.62), 2.631 (1.67), 2.643 (2.69), 2.653 (1.89), 2.674 (1.29), 2.683 (1.20), 2.695 (0.72), 2.710 (0.63), 4.107 (0.72), 4.322 (1.38), 4.490 (3.29), 4.501 (5.97), 4.514 (3.19), 4.588 (0.53), 4.973 (16.00), 7.391 (3.50), 7.412 (3.86), 7.561 (7.11), 7.835 (6.26), 7.855 (5.71).
중간체 345
(5S)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00389
tert-부틸 (5S)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (707 mg, 1.70 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.6 ml, 34 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 611 mg (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
중간체 346
(5S)-2-{[1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00390
tert-부틸 (5S)-2-{[1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (224 mg, 554 μmol)를 디클로로메탄 (3.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (850 μl, 11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 330 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.48), 1.113 (1.42), 1.143 (0.85), 1.164 (10.97), 1.176 (15.26), 1.194 (2.29), 1.231 (0.88), 1.278 (0.44), 1.299 (0.48), 1.379 (0.87), 1.450 (0.49), 1.468 (0.79), 1.485 (1.13), 1.499 (1.16), 1.513 (1.06), 1.536 (4.67), 1.545 (0.54), 1.600 (0.68), 1.762 (0.79), 1.770 (1.14), 1.779 (1.55), 1.793 (1.54), 1.803 (1.35), 1.815 (1.28), 1.825 (1.00), 1.989 (5.49), 2.063 (4.19), 2.073 (4.25), 2.470 (0.72), 2.484 (1.00), 2.590 (1.40), 2.600 (2.51), 2.612 (1.97), 2.622 (0.54), 2.631 (0.82), 2.642 (1.22), 2.654 (0.82), 3.784 (0.51), 4.005 (0.47), 4.023 (1.38), 4.040 (1.38), 4.058 (0.74), 4.091 (16.00), 4.369 (0.48), 4.381 (0.93), 4.394 (0.53), 4.419 (2.40), 4.431 (4.64), 4.444 (2.31), 7.239 (4.53), 7.259 (4.97), 7.312 (0.46), 7.582 (4.49), 7.601 (6.06), 7.696 (3.81), 7.716 (6.11), 7.735 (2.62), 11.361 (0.58), 12.173 (0.58).
중간체 347
(5S)-2-{[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00391
tert-부틸 (5S)-2-{[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (557 mg, 1.44 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.2 ml, 29 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 743 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
중간체 348
(5S)-2-{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00392
tert-부틸 (5S)-2-{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (222 mg, 555 μmol)를 디클로로메탄 (3.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (850 μl, 11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 373 mg (70% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.45), -0.008 (3.69), 0.008 (3.61), 0.146 (0.45), 0.678 (1.71), 0.689 (1.42), 0.704 (5.29), 0.726 (1.23), 0.752 (5.96), 0.776 (2.07), 0.916 (1.06), 0.926 (0.88), 0.940 (3.89), 0.950 (14.15), 0.962 (3.42), 0.985 (0.74), 1.045 (0.41), 1.056 (0.73), 1.111 (5.66), 1.116 (0.71), 1.149 (0.79), 1.166 (1.71), 1.184 (0.73), 1.228 (1.91), 1.278 (1.68), 1.291 (4.42), 1.309 (8.19), 1.327 (4.14), 1.381 (0.70), 1.507 (1.73), 1.520 (1.61), 1.535 (1.64), 1.568 (0.69), 1.737 (0.63), 1.775 (1.48), 1.788 (2.14), 1.798 (2.10), 1.809 (1.73), 1.820 (1.70), 2.005 (0.41), 2.032 (2.15), 2.040 (3.48), 2.054 (5.96), 2.065 (5.63), 2.076 (3.11), 2.328 (0.71), 2.367 (0.51), 2.474 (1.41), 2.524 (2.92), 2.558 (2.48), 2.599 (2.19), 2.611 (3.64), 2.622 (2.47), 2.641 (1.28), 2.652 (1.75), 2.665 (1.41), 2.711 (0.54), 3.432 (0.50), 3.653 (0.98), 3.737 (8.71), 3.754 (1.02), 3.764 (0.54), 3.771 (0.63), 3.814 (0.58), 3.836 (8.44), 3.872 (5.20), 4.119 (0.45), 4.132 (0.45), 4.137 (0.42), 4.357 (3.69), 4.369 (6.99), 4.381 (3.73), 4.397 (1.29), 4.415 (3.38), 4.433 (3.32), 4.451 (1.21), 4.463 (0.41), 4.472 (0.41), 5.344 (2.22), 6.767 (1.50), 6.774 (13.78), 6.779 (5.45), 6.791 (5.03), 6.796 (16.00), 7.120 (1.81), 7.127 (15.91), 7.132 (5.25), 7.144 (4.97), 7.149 (14.17), 7.156 (2.15), 11.357 (0.40).
중간체 349
(5S)-3-옥소-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로필}메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00393
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로필}메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (113 mg, 258 μmol)를 디클로로메탄 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (400 μl, 5.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 115 mg (88% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.78), 0.008 (6.17), 0.146 (0.86), 0.866 (2.35), 0.893 (4.18), 0.926 (4.29), 0.951 (2.69), 1.038 (1.78), 1.055 (3.61), 1.073 (1.88), 1.110 (8.13), 1.127 (14.72), 1.227 (4.55), 1.291 (7.84), 1.309 (16.00), 1.327 (8.00), 1.358 (1.25), 1.492 (1.75), 1.736 (1.44), 1.785 (2.20), 1.795 (2.14), 1.817 (1.83), 2.052 (6.41), 2.064 (5.80), 2.327 (1.59), 2.366 (0.94), 2.465 (1.52), 2.601 (3.82), 2.612 (2.54), 2.643 (1.86), 2.670 (1.75), 2.710 (0.97), 3.414 (0.65), 3.431 (1.86), 3.449 (1.83), 3.467 (0.71), 3.859 (1.78), 3.895 (13.78), 3.903 (13.73), 3.940 (1.96), 4.371 (7.48), 4.382 (11.03), 4.396 (8.89), 4.415 (10.17), 4.433 (9.93), 4.451 (5.59), 7.438 (9.57), 7.459 (12.99), 7.569 (13.54), 7.589 (10.01).
중간체 350
(5S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00394
tert-부틸 (5S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (256 mg, 630 μmol)를 디클로로메탄 (3.7 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (970 μl, 13 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 391 mg (81% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+
중간체 351
(5S)-2-(2,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00395
tert-부틸 (5S)-2-(2,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (443 mg, 1.21 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.9 ml, 24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 530 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (6.71), 0.008 (4.59), 0.146 (0.59), 1.038 (0.42), 1.056 (0.82), 1.110 (1.70), 1.122 (0.42), 1.175 (0.48), 1.181 (0.40), 1.227 (0.42), 1.291 (6.89), 1.309 (13.99), 1.327 (6.97), 1.392 (1.44), 1.475 (1.13), 1.488 (1.88), 1.522 (2.43), 1.534 (3.07), 1.550 (1.54), 1.569 (0.80), 1.787 (2.21), 1.799 (3.27), 1.810 (3.22), 1.821 (2.85), 1.832 (2.72), 1.988 (0.80), 2.063 (4.96), 2.075 (8.83), 2.084 (8.61), 2.092 (8.01), 2.104 (4.30), 2.328 (0.73), 2.367 (0.62), 2.570 (3.82), 2.603 (3.86), 2.614 (5.91), 2.625 (4.13), 2.645 (2.19), 2.656 (2.80), 2.668 (2.25), 2.710 (0.82), 3.432 (0.44), 3.449 (0.44), 4.397 (1.83), 4.415 (5.54), 4.433 (5.58), 4.448 (6.82), 4.460 (11.96), 4.473 (6.07), 4.517 (0.42), 4.783 (0.99), 4.805 (3.20), 4.844 (15.73), 4.860 (16.00), 4.899 (3.40), 5.097 (1.19), 5.127 (1.32), 5.475 (1.65), 5.753 (0.97), 7.047 (2.49), 7.052 (2.65), 7.069 (5.60), 7.074 (5.92), 7.090 (3.24), 7.095 (3.35), 7.221 (3.60), 7.227 (3.42), 7.246 (5.56), 7.251 (5.25), 7.271 (3.80), 7.277 (3.66), 7.290 (3.64), 7.307 (4.64), 7.311 (7.06), 7.328 (6.95), 7.349 (3.11).
중간체 352
(5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00396
tert-부틸 (5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (371 mg, 970 μmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 ml, 19 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 580 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.110 (1.55), 1.157 (0.51), 1.175 (1.15), 1.192 (0.58), 1.227 (0.70), 1.404 (1.18), 1.520 (1.43), 1.534 (1.96), 1.548 (1.29), 1.561 (0.93), 1.580 (0.48), 1.802 (1.27), 1.813 (1.85), 1.824 (1.81), 1.836 (1.52), 1.847 (1.48), 1.988 (1.90), 2.073 (4.52), 2.092 (4.73), 2.099 (5.07), 2.108 (4.79), 2.119 (2.69), 2.328 (0.57), 2.366 (0.50), 2.585 (1.84), 2.617 (2.00), 2.628 (3.21), 2.639 (2.14), 2.659 (1.19), 2.670 (2.01), 2.681 (0.96), 2.710 (0.53), 4.021 (0.47), 4.038 (0.48), 4.470 (3.11), 4.482 (5.98), 4.495 (3.09), 4.857 (0.87), 4.898 (16.00), 4.940 (0.98), 5.144 (1.15), 5.158 (1.19), 5.398 (0.94), 5.504 (1.36), 5.753 (0.75), 7.190 (1.16), 7.196 (1.23), 7.211 (3.51), 7.217 (3.73), 7.232 (2.72), 7.238 (2.93), 7.250 (4.64), 7.266 (4.90), 7.287 (2.11), 7.459 (2.87), 7.465 (2.85), 7.481 (2.93), 7.487 (2.91).
중간체 353
(5S)-2-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00397
tert-부틸 (5S)-2-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (718 mg, 1.82 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.8 ml, 36 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 781 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+
중간체 354
(5S)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00398
tert-부틸 (5S)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (299 mg, 862 μmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.3 ml, 17 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 397 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+
중간체 355
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00399
tert-부틸 (5S)-2-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (372 mg, 1.02 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.6 ml, 20 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 554 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
중간체 356
(5S)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00400
tert-부틸 (5S)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (129 mg, 359 μmol)를 디클로로메탄 (3.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (550 μl, 7.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 258 mg (50% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+
중간체 357
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00401
tert-부틸 (5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (465 mg, 1.21 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.9 ml, 24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (0.19 ml, 2.4 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 813 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
중간체 358
(5S)-2-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00402
tert-부틸 (5S)-2-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (345 mg, 989 μmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 ml, 20 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 549 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.42분; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]+
중간체 359
(5S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00403
tert-부틸 (5S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (363 mg, 951 μmol)를 디클로로메탄 (8.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 ml, 19 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 454 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+
중간체 360
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00404
tert-부틸 (5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (450 mg, 1.23 mmol)를 디클로로메탄 (12 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.9 ml, 25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 380 mg (이론치의 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.5분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
중간체 361
(5S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00405
tert-부틸 (5S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (340 mg, 941 μmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.4 ml, 19 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 484 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+
중간체 362
(5S)-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00406
tert-부틸 (5S)-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (196 mg, 544 μmol)를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (420 μl, 5.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (840 μl, 11 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 302 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.53분; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+
중간체 363
(5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00407
tert-부틸 (5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (563 mg, 1.41 mmol)를 디클로로메탄 (29 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.2 ml, 28 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 823 mg (72% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.94), 0.008 (2.31), 1.110 (0.45), 1.228 (0.43), 1.341 (0.41), 1.412 (16.00), 1.522 (0.93), 1.535 (1.80), 1.796 (1.19), 1.807 (1.15), 1.818 (1.05), 1.829 (1.01), 1.988 (0.57), 2.071 (2.07), 2.082 (3.10), 2.092 (2.96), 2.561 (1.34), 2.588 (1.36), 2.599 (2.22), 2.611 (1.52), 2.630 (0.75), 2.641 (1.00), 2.653 (0.60), 2.671 (0.48), 3.914 (1.27), 4.438 (0.62), 4.453 (1.95), 4.466 (3.78), 4.478 (1.88), 4.618 (0.42), 4.855 (1.24), 4.991 (1.12), 5.030 (8.30), 5.041 (9.08), 5.081 (1.19), 6.473 (0.41), 8.250 (4.12), 8.256 (5.12), 8.560 (1.18), 8.567 (5.22), 8.572 (4.55).
중간체 364
(5S)-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00408
tert-부틸 (5S)-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (369 mg, 987 μmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 ml, 20 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 489 mg (85% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
중간체 365
(5S)-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00409
tert-부틸 (5S)-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (203 mg, 88% 순도, 465 μmol)를 디클로로메탄 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (720 μl, 9.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 284 mg (89% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
중간체 366
(5S)-3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00410
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (322 mg, 826 μmol)를 디클로로메탄 (7.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.3 ml, 17 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 344 mg (82% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+
중간체 367
(5S)-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00411
tert-부틸 (5S)-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (268 mg, 735 μmol)를 디클로로메탄 (6.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.1 ml, 15 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 409 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.47), 0.008 (2.02), 1.111 (1.99), 1.228 (0.41), 1.415 (2.49), 1.513 (1.50), 1.535 (7.93), 1.551 (1.72), 1.564 (1.47), 1.577 (1.09), 1.592 (0.52), 1.787 (1.50), 1.798 (2.36), 1.809 (2.25), 1.820 (2.06), 1.831 (1.96), 1.844 (1.39), 2.074 (3.75), 2.086 (6.76), 2.097 (6.56), 2.110 (3.53), 2.368 (0.55), 2.482 (1.65), 2.524 (4.66), 2.565 (2.75), 2.588 (2.68), 2.600 (4.31), 2.612 (2.90), 2.631 (1.42), 2.641 (1.91), 2.654 (1.08), 2.672 (0.46), 2.712 (0.64), 4.458 (4.22), 4.470 (8.12), 4.482 (4.10), 4.993 (3.18), 5.033 (15.85), 5.050 (16.00), 5.090 (3.22), 5.642 (0.42), 6.764 (0.71), 7.378 (5.76), 7.389 (5.97), 7.398 (6.17), 7.410 (6.32), 7.926 (6.28), 7.929 (6.34), 7.946 (6.01), 7.949 (5.82), 8.468 (6.23), 8.472 (6.05), 8.480 (6.31), 8.483 (5.78).
중간체 368
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00412
tert-부틸 (5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (90.1 mg, 246 μmol)를 디클로로메탄 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (380 μl, 4.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 103 mg (90% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+
중간체 369
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00413
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (256 mg, 89% 순도, 571 μmol)를 디클로로메탄 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (880 μl, 11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 256 mg (85% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
중간체 370
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00414
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (735 mg, 66% 순도, 1.25 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.9 ml, 25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 415 mg (80% 순도, 이론치의 80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+
중간체 371
(5S)-2-{[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00415
tert-부틸 (5S)-2-{[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (283 mg, 89% 순도, 606 μmol)를 디클로로메탄 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (930 μl, 12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 400 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
중간체 372
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00416
tert-부틸 (5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (450 mg, 1.23 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.9 ml, 25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 380 mg (66% 순도, 이론치의 66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
중간체 373
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00417
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.24 mmol)를 디클로로메탄 (8.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.9 ml, 25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 430 mg (73% 순도, 이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.62분; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+
중간체 374
(5S)-2-{[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00418
tert-부틸 (5S)-2-{[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (92.0 mg, 229 μmol)를 디클로로메탄 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (350 μl, 4.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 79.0 mg (70% 순도, 이론치의 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+
중간체 375
(5S)-2-{[1-벤질-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00419
tert-부틸 (5S)-2-{[1-벤질-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (781 mg, 75% 순도, 1.23 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.9 ml, 25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (1.0 ml, 12.4 mmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 976 mg (70% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+
중간체 376
(5S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00420
tert-부틸 (5S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (580 mg, 1.42 mmol)를 디클로로메탄 (91 μl) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.2 ml, 28 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 1.01 g (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.03), 0.146 (1.10), 1.110 (0.61), 1.176 (0.61), 1.192 (0.61), 1.227 (0.49), 1.409 (2.10), 1.535 (2.52), 1.819 (2.50), 1.830 (2.38), 1.841 (2.08), 1.852 (2.01), 1.988 (0.79), 2.098 (6.34), 2.107 (6.48), 2.328 (1.12), 2.367 (0.79), 2.564 (3.17), 2.577 (3.13), 2.591 (2.47), 2.619 (2.64), 2.630 (4.34), 2.641 (2.94), 2.661 (1.68), 2.671 (2.99), 2.711 (0.82), 4.473 (4.15), 4.485 (8.00), 4.498 (4.10), 4.528 (0.72), 4.769 (4.73), 4.867 (2.29), 4.908 (15.70), 4.919 (16.00), 4.960 (2.43), 5.224 (0.98), 5.831 (1.91), 7.162 (8.61), 7.183 (9.17), 7.532 (0.89), 7.552 (0.98), 8.024 (5.67), 8.030 (5.78), 8.045 (5.62), 8.051 (5.67), 8.102 (0.70), 8.117 (0.65), 8.654 (7.14), 8.659 (7.02), 8.697 (0.63).
중간체 377
(5S)-2-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00421
tert-부틸 (5S)-2-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (146 mg, 357 μmol)를 디클로로메탄 (2.9 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (550 μl, 7.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 199 mg (89% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.87), 0.008 (2.73), 1.111 (0.85), 1.226 (0.54), 1.244 (2.70), 1.260 (2.67), 1.274 (1.67), 1.391 (9.28), 1.509 (1.14), 1.522 (1.13), 1.535 (3.08), 1.815 (1.43), 1.825 (1.40), 1.836 (1.22), 1.847 (1.20), 2.093 (3.51), 2.100 (3.75), 2.109 (3.48), 2.121 (1.86), 2.328 (0.61), 2.524 (2.13), 2.568 (1.92), 2.581 (1.92), 2.595 (1.53), 2.627 (1.61), 2.639 (2.57), 2.650 (1.73), 2.670 (1.47), 2.679 (1.38), 2.692 (0.70), 4.479 (2.53), 4.491 (4.87), 4.503 (2.51), 4.893 (0.40), 4.934 (16.00), 4.974 (0.48), 5.839 (1.06), 7.703 (0.95), 7.893 (3.04), 7.897 (5.36), 7.903 (3.24), 7.919 (0.56), 8.465 (5.32), 8.469 (5.56), 8.643 (4.66), 8.649 (4.90), 9.090 (0.42).
중간체 378
(5S)-2-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00422
tert-부틸 (5S)-2-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (226 mg, 99% 순도, 603 μmol)를 디클로로메탄 (9.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (930 μl, 12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 190 mg (이론치의 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.13), 1.110 (1.66), 1.419 (0.45), 1.535 (2.08), 1.566 (0.73), 1.577 (0.67), 1.828 (0.81), 1.861 (0.67), 1.988 (0.60), 2.098 (1.30), 2.109 (2.54), 2.121 (2.51), 2.328 (0.50), 2.366 (0.49), 2.398 (16.00), 2.580 (1.52), 2.594 (1.27), 2.607 (1.36), 2.621 (1.07), 2.635 (1.10), 2.647 (1.65), 2.658 (1.19), 2.687 (0.71), 2.710 (0.63), 4.466 (1.43), 4.480 (2.76), 4.491 (1.53), 5.221 (11.53), 7.359 (4.46), 7.380 (5.04), 7.912 (5.54), 7.933 (5.39).
중간체 379
(5RS,8RS)-8-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00423
tert-부틸 (5RS,8RS)-8-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (39.5 mg, 111 μmol)를 디클로로메탄 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 27.2 mg (이론치의 82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.03), 0.008 (2.37), 0.854 (0.43), 1.162 (6.13), 1.179 (6.09), 1.194 (1.00), 1.200 (0.78), 1.210 (0.80), 1.235 (3.03), 1.259 (1.66), 1.298 (1.05), 1.878 (0.53), 1.888 (0.41), 1.900 (0.43), 2.074 (0.43), 2.110 (0.53), 2.141 (1.26), 2.148 (1.20), 2.245 (0.73), 2.271 (11.10), 2.327 (0.46), 2.518 (2.94), 2.523 (2.66), 2.669 (0.61), 2.674 (0.46), 2.685 (0.45), 2.700 (0.64), 2.709 (0.70), 2.716 (0.77), 2.731 (0.58), 4.471 (0.92), 4.478 (1.27), 4.487 (0.82), 4.492 (0.88), 4.739 (0.98), 4.778 (2.39), 4.825 (2.35), 4.864 (1.01), 5.754 (2.62), 7.105 (0.61), 7.127 (16.00), 7.145 (0.72).
중간체 380
(5S)-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00424
tert-부틸 (5S)-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (174 mg, 593 μmol)를 디클로로메탄 (6.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3.0 ml, 39 mmol)을 얼음으로 냉각시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 231 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.18), 0.262 (1.91), 0.274 (8.08), 0.285 (8.53), 0.297 (2.52), 0.313 (0.57), 0.427 (1.63), 0.438 (8.30), 0.442 (7.40), 0.458 (8.82), 0.475 (1.47), 0.488 (0.45), 1.034 (0.65), 1.039 (0.94), 1.051 (1.82), 1.059 (1.78), 1.071 (2.90), 1.083 (1.70), 1.088 (1.77), 1.101 (0.92), 1.111 (3.14), 1.403 (1.07), 1.493 (0.71), 1.513 (1.50), 1.527 (1.76), 1.540 (1.95), 1.550 (1.73), 1.564 (1.44), 1.578 (1.34), 1.590 (0.60), 1.806 (2.26), 1.817 (2.13), 1.828 (2.01), 1.839 (1.90), 1.852 (1.35), 2.060 (3.96), 2.072 (7.12), 2.083 (6.87), 2.097 (3.54), 2.105 (1.98), 2.558 (4.03), 2.572 (2.98), 2.585 (3.06), 2.599 (2.54), 2.628 (2.55), 2.639 (4.08), 2.651 (2.76), 2.670 (1.62), 2.681 (1.95), 2.693 (1.10), 3.482 (16.00), 3.499 (15.83), 4.377 (0.51), 4.409 (3.82), 4.422 (7.29), 4.434 (3.82), 11.357 (0.41).
중간체 381
(5S)-2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)비닐]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00425
tert-부틸 (5S)-2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)비닐]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (150 mg, 417 μmol)를 디클로로메탄 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (500 μl, 6.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 198 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.58), -0.008 (5.47), 0.008 (4.55), 0.146 (0.64), 1.030 (0.46), 1.045 (0.49), 1.106 (2.56), 1.110 (3.05), 1.176 (0.43), 1.235 (0.52), 1.311 (2.50), 1.326 (2.02), 1.338 (2.38), 1.423 (1.31), 1.505 (0.82), 1.535 (12.52), 1.554 (1.92), 1.566 (1.80), 1.744 (0.46), 1.865 (2.23), 1.875 (2.20), 1.887 (1.98), 1.897 (1.86), 1.909 (1.40), 2.111 (3.66), 2.123 (6.38), 2.133 (6.11), 2.328 (1.16), 2.367 (1.25), 2.524 (3.18), 2.625 (1.16), 2.640 (1.50), 2.652 (1.25), 2.668 (4.21), 2.683 (2.81), 2.695 (2.90), 2.710 (3.30), 2.739 (2.38), 2.751 (3.97), 2.762 (2.63), 2.782 (1.28), 2.793 (1.83), 2.806 (0.95), 4.114 (3.30), 4.525 (5.50), 4.538 (9.65), 4.550 (5.16), 5.754 (1.40), 6.751 (8.85), 6.788 (9.83), 7.121 (7.97), 7.143 (16.00), 7.166 (8.61), 7.384 (11.48), 7.420 (10.23), 7.542 (8.09), 7.556 (9.16), 7.564 (8.52), 7.578 (7.27).
중간체 382
(5S)-2-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00426
tert-부틸 (5S)-2-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 86% 순도, 452 μmol)를 디클로로메탄 (4.5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 615 mg (25% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+
중간체 383
(5S)-2-(4-브로모벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00427
tert-부틸 (5S)-2-(4-브로모벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (201 mg, 74% 순도, 365 μmol)를 디클로로메탄 (3.7 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (500 μl, 6.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 268 mg (47% 순도, 이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
중간체 384
(5S)-2-(3-브로모벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00428
tert-부틸 (5S)-2-(3-브로모벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (256 mg, 590 μmol)를 디클로로메탄 (4.5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (500 μl, 6.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 346 mg (59% 순도, 이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
중간체 385
(5S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00429
tert-부틸 (5S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (135 mg, 317 μmol)를 디클로로메탄 (3.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (300 μl, 3.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 174 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+
중간체 386
(5S)-3-옥소-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00430
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (이성질체 1) (97.0 mg, 235 μmol)를 디클로로메탄 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (200 μl, 2.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 154 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
중간체 387
(5S)-3-옥소-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00431
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (이성질체 2) (86.0 mg, 209 μmol)를 디클로로메탄 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (200 μl, 2.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 133 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
중간체 388
(5S)-3-옥소-2-{[시스/트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00432
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[시스/트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 2종의 이성질체) (112 mg, 264 μmol)를 디클로로메탄 (5.0 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (500 μl, 6.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 153 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.53), -0.008 (16.00), 0.008 (13.04), 0.147 (1.83), 1.030 (2.72), 1.110 (9.48), 1.191 (2.96), 1.249 (3.95), 1.395 (3.01), 1.491 (10.32), 1.535 (8.54), 1.685 (3.56), 1.828 (5.53), 2.079 (9.98), 2.328 (2.17), 2.366 (1.78), 2.524 (6.22), 2.569 (4.20), 2.583 (3.11), 2.631 (5.33), 2.670 (3.90), 3.457 (4.64), 3.474 (4.79), 3.609 (5.04), 3.622 (5.68), 3.642 (4.54), 4.424 (8.54), 4.436 (8.69), 4.448 (4.00), 4.970 (3.75).
중간체 389
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00433
메틸 (5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (243 mg, 75% 순도, 506 μmol)를 처음에 THF (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml) 중에 충전하고, 수산화리튬 (60.6 mg, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 N 수성 염산과 혼합하였다. 용매를 농축시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 264 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+
중간체 390
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00434
에틸 (5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (500 mg, 1.24 mmol)를 처음에 THF (10 ml) 중에 충전하고, 소듐 에톡시드 (850 μl, 에탄올 중 21%, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 1 N 수성 염산을 사용하여 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 479 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.094 (0.28), 1.157 (2.06), 1.170 (1.54), 1.175 (4.26), 1.193 (2.09), 1.240 (0.19), 1.271 (0.24), 1.786 (0.19), 1.817 (0.21), 1.908 (2.01), 1.988 (7.50), 2.224 (0.42), 2.240 (0.55), 2.259 (1.12), 2.275 (1.16), 2.288 (1.30), 2.304 (1.30), 2.319 (2.92), 2.352 (1.02), 2.667 (0.88), 2.696 (3.39), 2.720 (3.41), 2.749 (0.95), 2.874 (0.20), 2.951 (0.48), 2.977 (2.16), 3.005 (1.87), 3.034 (0.37), 4.002 (0.61), 4.021 (1.81), 4.038 (1.78), 4.056 (0.60), 4.394 (0.20), 4.409 (0.23), 4.421 (0.22), 4.437 (0.19), 4.689 (2.91), 4.700 (2.65), 4.921 (1.26), 4.948 (16.00), 7.507 (4.76), 7.515 (0.69), 7.527 (5.86), 7.715 (3.26), 7.721 (3.37), 7.735 (3.05), 7.742 (3.13), 7.756 (0.28), 8.317 (4.42), 8.322 (4.42), 8.336 (0.48), 13.683 (0.28).
중간체 391
(5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00435
에틸 (5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (480 mg, 1.10 mmol)를 처음에 THF (20 ml) 중에 충전하고, 소듐 에톡시드 (760 μl, 에탄올 중 21%, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 혼합물을 1 N 수성 염산을 사용하여 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 577 mg (88% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.57), 0.008 (0.56), 1.157 (4.39), 1.169 (1.76), 1.175 (9.00), 1.192 (4.46), 1.908 (1.38), 1.988 (16.00), 2.266 (0.42), 2.283 (0.44), 2.296 (0.49), 2.311 (0.46), 2.328 (1.28), 2.366 (0.50), 2.524 (0.59), 2.675 (0.40), 2.706 (1.29), 2.729 (1.28), 2.986 (0.84), 3.014 (0.71), 4.003 (1.29), 4.021 (3.80), 4.038 (3.75), 4.056 (1.23), 4.701 (0.89), 4.706 (1.09), 4.717 (0.99), 5.047 (0.49), 5.076 (5.23), 7.900 (0.82), 7.920 (2.75), 7.933 (1.79), 7.937 (1.59), 7.954 (0.60), 7.958 (0.60), 8.659 (1.66).
중간체 392
(5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00436
에틸 (5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (440 mg, 964 μmol)를 처음에 THF (5.0 ml) 및 물 (5.0 ml) 중에 충전하고, 수산화리튬 (69.3 mg, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 N 수성 염산과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 372 mg (이론치의 90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.91), -0.008 (8.08), 0.008 (7.23), 0.146 (0.98), 1.106 (2.33), 1.110 (1.68), 1.157 (4.28), 1.175 (8.94), 1.193 (4.49), 1.236 (0.42), 1.839 (0.46), 1.908 (14.96), 1.988 (16.00), 2.239 (0.66), 2.254 (0.89), 2.273 (1.85), 2.289 (1.87), 2.303 (2.06), 2.319 (2.18), 2.337 (4.86), 2.367 (1.97), 2.523 (2.97), 2.670 (1.10), 2.689 (1.29), 2.718 (5.76), 2.742 (5.61), 2.770 (1.75), 2.800 (0.73), 2.896 (0.48), 2.974 (0.81), 2.999 (3.66), 3.027 (3.18), 3.055 (0.71), 3.077 (0.89), 4.003 (1.29), 4.021 (3.82), 4.038 (3.78), 4.056 (1.25), 4.417 (0.48), 4.432 (0.54), 4.444 (0.52), 4.459 (0.44), 4.717 (4.76), 4.728 (4.45), 5.085 (1.45), 5.098 (2.93), 5.126 (12.20), 5.136 (12.34), 5.177 (1.39), 5.754 (0.75), 7.583 (3.57), 7.595 (6.94), 7.608 (3.91), 7.631 (0.54), 7.644 (0.87), 7.658 (0.46), 8.562 (7.88), 8.574 (8.27), 8.589 (1.12), 13.733 (0.56).
중간체 393
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00437
에틸 (5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (133 mg, 315 μmol)를 처음에 THF (1.5 ml) 및 물 (1.5 ml) 중에 충전하고, 수산화리튬 (22.6 mg, 944 μmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 N 수성 염산과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 113 mg (이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
중간체 394
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00438
에틸 (5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (55.0 mg, 136 μmol)를 처음에 THF (1.0 ml) 및 물 (1.0 ml) 중에 충전하고, 수산화리튬 (9.76 mg, 408 μmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 N 수성 염산과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 71.7 mg (75% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
중간체 395
3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00439
메틸 3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (85.0 mg, 77% 순도, 156 μmol)를 처음에 THF (1.0 ml) 및 물 (1.0 ml) 중에 충전하고, 수산화리튬 (7.46 mg, 311 μmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 N 수성 염산과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 113 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
중간체 396
2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00440
메틸 2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (86.0 mg, 212 μmol)를 처음에 THF (1.0 ml) 및 물 (1.0 ml) 중에 충전하고, 수산화리튬 (10.2 mg, 425 μmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 N 수성 염산과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 85.4 mg (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
중간체 397
5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00441
3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (110 mg, 249 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml) 중에 실온에서 충전하였다. 후속적으로, HBTU (123 mg, 324 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (42.9 mg, 299 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 구배 1/0, 98/2)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 23.0 mg (87% 순도, 이론치의 16%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.71분; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), -0.009 (8.81), 0.007 (7.55), 0.146 (0.99), 1.237 (0.90), 1.949 (0.36), 2.322 (1.80), 2.327 (2.52), 2.331 (1.80), 2.366 (0.63), 2.522 (5.30), 2.623 (0.36), 2.664 (2.16), 2.669 (2.88), 2.674 (2.25), 2.689 (16.00), 2.709 (0.90), 2.741 (0.27), 3.356 (1.08), 3.390 (0.63), 3.408 (0.54), 3.428 (0.45), 3.473 (0.45), 3.496 (0.45), 3.614 (0.45), 3.636 (0.45), 3.648 (0.45), 3.676 (0.54), 3.723 (0.45), 3.768 (0.27), 3.867 (0.36), 3.906 (0.63), 3.920 (0.54), 3.938 (0.36), 3.953 (0.36), 4.482 (0.27), 4.497 (0.27), 5.320 (1.62), 5.369 (0.27), 5.449 (0.27), 5.472 (0.27), 5.803 (0.27), 6.694 (0.27), 6.723 (0.36), 6.791 (0.36), 6.807 (0.36), 7.268 (0.45), 7.307 (0.81), 7.320 (0.36), 7.777 (0.63), 7.910 (1.08), 7.929 (1.53), 8.026 (0.81), 8.046 (0.63), 8.772 (0.99), 14.278 (0.27).
중간체 398
5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00442
3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (127 mg, 300 μmol)을 처음에 THF (5.0 ml) 중에 실온에서 충전하였다. 후속적으로, HBTU (148 mg, 390 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (260 μl, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (45.2 mg, 360 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 167 mg (60% 순도, 이론치의 70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.64분; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+
중간체 399
2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00443
2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (42.0 mg, 100 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml) 중에 실온에서 충전하였다. 후속적으로, HBTU (49.3 mg, 130 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μl, 500 μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (15.1 mg, 120 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 51.2 mg (62% 순도, 이론치의 69%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
중간체 400
2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00444
2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (42.0 mg, 100 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml) 중에 실온에서 충전하였다. 후속적으로, HBTU (49.3 mg, 130 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μl, 500 μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (17.2 mg, 120 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 95.2 mg (47% 순도, 이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.70분; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+
중간체 401
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온
Figure 112018109850512-pct00445
(5S,8RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체) (39.0 mg, 92.6 μmol)을 처음에 디클로로메탄 (940 μl) 중에 실온에서 충전하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (98.2 mg, 232 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 중 티오황산나트륨 (350 mg)의 용액과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 12.7 mg (90% 순도, 이론치의 31%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
중간체 402
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온
Figure 112018109850512-pct00446
(5S,8RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체) (51.7 mg, 86% 순도, 107 μmol)을 처음에 디클로로메탄 (1.1 ml) 중에 실온에서 충전하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (114 mg, 269 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 중 티오황산나트륨 (350 mg)의 용액과 혼합하고, 교반하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 및 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 25.8 mg (75% 순도, 이론치의 46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
중간체 403
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온
Figure 112018109850512-pct00447
(5S,8RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체) (66.9 mg, 90% 순도, 146 μmol)을 디클로로메탄 (6.0 ml, 94 mmol) 중에 용해시키고, 산화망가니즈 (IV) (254 mg, 2.92 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 47.3 mg (이론치의 79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
중간체 404
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00448
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (16.2 mg, 67.8 μmol)를 처음에 아세토니트릴 (1.0 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (33.2 mg, 102 μmol) 및 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (14.0 mg, 71.2 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 22 mg (11% 순도, 이론치의 8%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.88분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
중간체 405
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00449
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (22.0 mg, 11% 순도, 6 μmol)를 1,4-디옥산 (200 μl) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중에 용해시킨 염산 (140 μl, 4.0 M, 550 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 22 mg (11% 순도, 이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
중간체 406
에틸 (5RS,7RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00450
에틸 (5S,7R)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (500 mg, 1.79 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (16 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.46 g, 4.48 mmol) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (432 mg, 1.88 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 859 mg (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+
중간체 407
tert-부틸 (5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00451
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 2.09 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (15 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.36 g, 4.18 mmol) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 (395 mg, 2.19 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 793 mg (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
중간체 408
tert-부틸 (5S)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00452
tert-부틸 (5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (452 mg, 1.89 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (41 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.54 g, 4.72 mmol) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (476 mg, 2.65 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 842 mg (78% 순도, 이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.66분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
중간체 409
(5RS,7RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00453
에틸 (5RS,7RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (859 mg, 1.82 mmol)를 처음에 THF (21 ml) 중에 충전하고, 소듐 에톡시드 용액 (1.09 g, 3.36 mmol, 21wt%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 846 mg (이론치의 > 100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+
중간체 410
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00454
tert-부틸 (5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (793 mg, 2.07 mmol)를 디클로로메탄 (15 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3.2 ml, 41 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (0.64 ml, 8.2 mmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 676 mg (89% 순도, 이론치의 89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
중간체 411
(5S)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00455
tert-부틸 (5S)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (842 mg, 2.20 mmol)를 디클로로메탄 (14.1 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3.4 ml, 44 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 1.45 g (58% 순도, 이론치의 117%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.53분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
중간체 412
에틸-(5RS,7RS)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00456
에틸-(5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (300 mg, 1.07 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (700 mg, 2.15 mmol) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘히드로클로라이드 (254 mg, 96% 순도, 1.13 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘히드로클로라이드 (254 mg, 96% 순도, 1.13 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 348 mg (이론치의 75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.67분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.187 (1.01), 1.199 (7.45), 1.204 (2.57), 1.216 (16.00), 1.234 (7.55), 1.769 (0.74), 1.799 (1.54), 1.830 (1.61), 1.860 (0.83), 2.073 (0.42), 2.482 (0.94), 2.521 (0.84), 2.716 (1.04), 2.746 (1.26), 2.756 (1.70), 2.786 (1.98), 2.867 (1.23), 2.873 (1.39), 2.877 (1.27), 2.902 (0.68), 2.907 (0.77), 2.913 (0.75), 3.056 (0.40), 3.069 (0.55), 3.077 (0.63), 3.087 (0.58), 3.098 (0.57), 4.145 (0.51), 4.154 (1.19), 4.159 (1.36), 4.171 (3.77), 4.177 (3.81), 4.189 (3.90), 4.195 (3.66), 4.207 (1.35), 4.213 (1.28), 4.222 (0.43), 4.525 (1.71), 4.539 (1.98), 4.553 (1.89), 4.567 (1.64), 4.982 (1.78), 5.021 (4.32), 5.069 (5.20), 5.109 (1.75), 8.118 (2.64), 8.124 (2.83), 8.139 (2.69), 8.145 (2.80), 8.543 (0.91), 8.548 (5.70), 8.555 (5.07).
중간체 413
에틸-(5RS,7RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00457
에틸-(5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (600 mg, 2.15 mmol)를 처음에 아세토니트릴 (10 ml) 중에 충전하였다. 탄산세슘 (1.75 g, 5.37 mmol) 및 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘 (387 mg, 2.36 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 2-(클로로메틸)-3,5-디플루오로피리딘 (100 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 734 mg (이론치의 79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
중간체 414
tert-부틸-(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트
Figure 112018109850512-pct00458
tert-부틸-(5S)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (154 mg, 645 μmol)를 아세토니트릴 (14 ml) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (525 mg, 1.61 mmol) 및 3-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (164 mg, 838 μmol)을 첨가하고, 50℃에서 5시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 26.4 mg (83% 순도, 이론치의 9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
중간체 415
(5RS,7RS)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00459
에틸-(5RS,7RS)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (348 mg, 824 μmol)를 처음에 THF (10 ml) 중에 충전하고, 소듐 에톡시드 용액 (494 mg, 1.52 mmol, 에탄올 중 21wt%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 289 mg (이론치의 87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
중간체 416
(5RS,7RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00460
에틸-(5RS,7RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 4종의 이성질체) (734 mg, 93% 순도, 1.69 mmol)를 처음에 THF (20 ml) 중에 충전하고, 소듐 에톡시드 용액 (1.01 g, 3.12 mmol, 에탄올 중 21wt%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 213 mg (이론치의 32%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.309 (1.32), 1.324 (2.78), 1.341 (1.44), 1.774 (0.56), 1.804 (0.56), 2.064 (0.56), 2.072 (0.41), 2.096 (0.40), 2.169 (0.58), 2.224 (1.06), 2.240 (1.22), 2.259 (2.88), 2.275 (3.39), 2.301 (9.72), 2.332 (2.28), 2.455 (0.76), 2.636 (2.41), 2.666 (8.01), 2.701 (8.02), 2.743 (1.91), 2.785 (0.63), 2.849 (0.55), 2.949 (5.55), 2.979 (4.61), 3.848 (0.90), 4.073 (0.62), 4.090 (1.31), 4.108 (1.11), 4.113 (1.20), 4.391 (0.55), 4.405 (0.62), 4.418 (0.62), 4.433 (0.53), 4.665 (5.53), 4.671 (7.00), 4.680 (5.72), 4.685 (5.62), 4.836 (0.65), 4.857 (0.88), 4.874 (0.78), 4.898 (1.52), 4.964 (3.41), 4.998 (11.30), 5.030 (10.17), 5.066 (2.90), 7.468 (0.68), 7.495 (0.65), 7.937 (3.94), 7.943 (4.33), 7.962 (6.26), 7.966 (6.71), 7.984 (4.12), 7.990 (4.32), 8.051 (1.42), 8.420 (0.48), 8.468 (14.61), 8.473 (16.00), 13.619 (0.72).
중간체 417
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산
Figure 112018109850512-pct00461
tert-부틸-(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (1.13 g, 2.83 mmol)를 디클로로메탄 (180 μl) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4.4 ml, 57 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 980 mg (이론치의 101%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
중간체 418
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온
Figure 112018109850512-pct00462
(5S,8RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체) (58.0 mg, 120 μmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 산화망가니즈 (IV) (209 mg, 2.41 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 49.4 mg (이론치의 86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+
중간체 419
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온
Figure 112018109850512-pct00463
(5S,8RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체) (103 mg, 85% 순도, 211 μmol)을 디클로로메탄 (8.7 ml) 중에 용해시키고, 산화망가니즈 (IV) (366 mg, 4.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 79.4 mg (88% 순도, 이론치의 81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
중간체 420
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온
Figure 112018109850512-pct00464
(5S,8RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체) (48.1 mg, 86% 순도, 108 μmol)을 디클로로메탄 (800 μl) 중에 용해시키고, 산화망가니즈 (IV) (188 mg, 2.17 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 37.1 mg (63% 순도, 이론치의 57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
중간체 421
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온
Figure 112018109850512-pct00465
(5S,8RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체) (112 mg, 270 μmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 산화망가니즈 (IV) (469 mg, 5.39 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 61.3 mg (이론치의 55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
중간체 422
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00466
(5S,8RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-히드록시-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체) (30.0 mg, 69.9 μmol)을 처음에 디클로로메탄 (180 μl) 중에 실온에서 충전하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (35.6 mg, 83.8 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 데스-마르틴 퍼아이오디난 (35.6 mg, 83.8 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2개의 상이 균질해질 때까지 디에틸 에테르 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 중 티오황산나트륨의 용액과 혼합하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유) 구배)를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 1.60 mg (이론치의 5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.86), -0.044 (0.28), -0.035 (0.39), -0.033 (0.39), -0.029 (0.51), -0.027 (0.51), -0.024 (0.56), -0.022 (0.85), -0.020 (1.01), -0.016 (1.69), -0.009 (16.00), 0.007 (14.08), 0.013 (2.08), 0.015 (1.18), 0.018 (0.85), 0.020 (0.56), 0.023 (0.56), 0.025 (0.45), 0.029 (0.34), 0.146 (1.75), 2.113 (0.34), 2.135 (0.34), 2.151 (0.39), 2.193 (0.28), 2.238 (0.45), 2.266 (0.56), 2.292 (0.39), 2.323 (1.35), 2.327 (1.86), 2.331 (1.46), 2.366 (2.37), 2.396 (0.45), 2.424 (0.23), 2.431 (0.28), 2.453 (0.34), 2.523 (4.73), 2.525 (3.66), 2.558 (1.58), 2.612 (0.68), 2.622 (0.62), 2.646 (0.28), 2.664 (1.46), 2.669 (1.80), 2.674 (1.35), 2.709 (2.08), 3.364 (0.56), 3.391 (0.34), 3.400 (0.34), 3.418 (0.28), 3.435 (0.34), 3.507 (0.28), 3.534 (0.34), 3.544 (0.34), 3.651 (0.62), 3.673 (0.56), 3.681 (0.68), 3.702 (0.51), 3.711 (0.56), 3.749 (0.34), 3.792 (0.23), 3.815 (0.34), 3.841 (0.68), 3.889 (0.39), 3.919 (0.39), 3.948 (0.34), 5.029 (0.68), 5.068 (0.45), 5.081 (0.85), 5.185 (0.51), 5.224 (2.14), 5.239 (1.52), 5.245 (1.86), 5.285 (0.73), 5.417 (0.51), 5.541 (0.28), 7.928 (0.96), 7.948 (2.93), 7.965 (1.52), 7.987 (0.51), 8.535 (0.45), 8.699 (1.75).
중간체 423
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온
Figure 112018109850512-pct00467
(5S,8SR)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체) (93.0 mg, 201 μmol)을 디클로로메탄 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 산화망가니즈 (IV) (349 mg, 4.01 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 75.5 mg (이론치의 82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
작업 실시예:
실시예 1
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00468
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (70.0 mg, 296 μmol)을 아세토니트릴 5.0 ml 중에 용해시킨 다음, 탄산세슘 (145 mg, 444 μmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (85.0 mg, 356 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물 1 ml와 함께 교반하고, 정제용 HPLC (그롬실(GromSil) 120 ODS-4HE, 250x30mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴): 0분 0% B, 6분 10% B, 27분 95% B, 38분 95% B, 40분 0% B. 분리당 실행 시간 40분. 검출: 210 nm)에 의해 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 92 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.84 (m, 4H), 1.86 - 2.11 (m, 4H), 2.45- 2.68 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.21 - 3.41 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.92 (s, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.68 - 7.74 (m, 2H).
실시예 2
(5RS)-2-(4-tert-부틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00469
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (50.0 mg, 212 μmol)을 아세토니트릴 3.0 ml 중에 용해시킨 다음, 탄산세슘 (103 mg, 317 μmol) 및 1-(브로모메틸)-4-tert-부틸벤젠 (47 μl, 250 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물 1 ml와 함께 교반하고, 정제용 HPLC (그롬실 120 ODS-4HE, 250x30mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴): 0분 0% B, 6분 10% B, 27분 95% B, 38분 95% B, 40분 0% B. 분리당 실행 시간 40분. 검출: 210 nm)에 의해 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 63 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.26 (s, 9H), 1.61 - 1.84 (m, 4H), 1.87 - 2.10 (m, 4H), 2.46 - 2.65 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.21 - 3.41 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.70 - 4.73 (m, 3H), 7.13 - 7.18 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H).
실시예 3
(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00470
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (50.0 mg, 212 μmol)을 아세토니트릴 3.0 ml 중에 용해시킨 다음, 탄산세슘 (103 mg, 317 μmol) 및 1-[(1RS)-1-브로모에틸]-4-클로로벤젠 (라세미체) (55.7 mg, 254 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물 1 ml와 함께 교반하고, 정제용 HPLC (그롬실 120 ODS-4HE, 250x30mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴): 0분 0% B, 6분 10% B, 27분 95% B, 38분 95% B, 40분 0% B. 분리당 실행 시간 40분. 검출: 210 nm)에 의해 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 56 mg (이론치의 71%)을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.57 - 1.64 (m, 3H), 1.64 -1.82 (m, 4H), 1.86 - 2.10 (m, 4H), 2.50 - 2.69 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.18 - 3.39 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.56 - 3.65 (m, 1H), 4.67 - 4.75 (td, 1H), 5.25 - 5.33 (m, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 4H).
동일한 표제 화합물의 추가의 배치에서, (5RS)-2-[(1RS)-1-(4-클로로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (392 mg, 90% 순도, 1.10 mmol)을 THF 12 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (310 μl, 2.2 mmol), HATU (542 mg, 1.43 mmol) 및 피롤리딘 (110 μl, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물로 희석한 다음 실질적으로 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 녹였다. 유기 상을 추출하고, 제거한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축 및 건조시킨 후에 남아있는 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 2개의 배치로 분리하였다. 합한 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 293 mg 56 mg (98% 순도, 이론치의 70%)을 라세미 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
실시예 4
(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 3)
Figure 112018109850512-pct00471
(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)을 키랄 상 상에서 2회의 정제용 액체 크로마토그래피 작업에 의해 분리하였다. 먼저, 입체이성질체 4를 키랄 상 상에서 정제용 액체 크로마토그래피 [샘플 제조: 에탄올 10 ml 중에 392 mg을 용해시킴; 주입 부피: 2.0 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀(Daicel Chiralcel)® OX-H 5μm, 250 x 50 mm; 용리액: 에탄올, 유량: 15.0 ml/분; 온도 50℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 마지막에 용리된 입체이성질체 4 61 mg을 수득하였다.
제2 단계에서, 나머지 3종의 입체이성질체를 합한 분획을 용해시키고, 다시 분리하였다 [에탄올 10 ml 중의 샘플; 주입 부피: 0.4 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5μm, 250 x 50 mm; 용리액: 물/에탄올: 등용매 50% 에탄올; 유량: 15.0 ml/분; 온도 50℃; UV 검출: 220 nm]. 이와 같이 하여 용리 순서대로, 이성질체 1 51 mg, 이성질체 2 62 mg 및 이성질체 3 53 mg을 수득하였다.
이성질체 3:
비광회전: -145.16 (589 nm, 0.2450 g/100 cm3 MeOH)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.74분, d.e./e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 250 x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 50℃; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 (d, 3H), 1.68 - 1.74 (m, 2H); 1.74 - 1.83 (m, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 2.07 (m, 1H), 2.50 - 2.59 (m, 1H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 2.65 (dt, 1H), 3.21 - 3.39 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.45 (dt, 1H), 3.60 (dt, 1H), 4.70 (dd, 1H), 5.28 (q, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.36 - 7.40 (m, 2H).
실시예 5
(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 4)
Figure 112018109850512-pct00472
(5RS)-2-[(1RS)-1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)을 키랄 상 상에서 2회의 정제용 액체 크로마토그래피 작업에 의해 분리하였다. 먼저, 입체이성질체 4를 키랄 상 상에서 정제용 액체 크로마토그래피 [샘플 제조: 에탄올 10 ml 중에 392 mg을 용해시킴; 주입 부피: 2.0 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5μm, 250 x 50 mm; 용리액: 에탄올, 유량: 15.0 ml/분; 온도 50℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 마지막에 용리된 입체이성질체 4 61 mg을 수득하였다.
제2 단계에서, 나머지 3종의 입체이성질체를 합한 분획을 용해시키고, 다시 분리하였다 [에탄올 10 ml 중의 샘플; 주입 부피: 0.4 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5μm, 250 x 50 mm; 용리액: 물/에탄올: 등용매 50% 에탄올; 유량: 15.0 ml/분; 온도 50℃; UV 검출: 220 nm]. 이와 같이 하여 용리 순서대로, 이성질체 1 51 mg, 이성질체 2 62 mg 및 이성질체 3 53 mg을 수득하였다.
이성질체 4:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 12.6분, d.e./e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 250 x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 50℃; UV 검출: 220 nm].
비광회전: +134.80 (589 nm, 0.2500 g/100 cm3 MeOH)
LC-MS (방법 4): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.60 (d, 3H), 1.63 - 1.82 (m, 4H), 1.85 - 2.09 (m, 4H), 2.50 - 2.61 (m, 1H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 2.65 (dt, 1H), 3.23 (dt, 1H), 3.28 - 3.36 (m, 1H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.45 (dt, 1H), 3.60 (dt, 1H), 4.72 (dd, 1H), 5.29 (q, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.37 - 7.41 (m, 2H).
실시예 6
(5RS)-2-[4-(메틸술포닐)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00473
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (50.0 mg, 212 μmol)을 아세토니트릴 3.0 ml 중에 용해시킨 다음, 탄산세슘 (103 mg, 317 μmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(메틸술포닐)벤젠 (68.5 mg, 275 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물 1 ml와 함께 교반하고, 정제용 HPLC (그롬실 120 ODS-4HE, 250x30mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴): 0분 0% B, 6분 10% B, 27분 95% B, 38분 95% B, 40분 0% B. 분리당 실행 시간 40분. 검출: 210 nm)에 의해 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 71 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.84 (m, 4H), 1.87 - 2.12 (m, 4H), 2.47 - 2.69 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.20 (s, 3H), 3.22 - 3.40 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.87 - 7.92 (m, 2H).
실시예 7
(5RS)-2-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00474
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (50.0 mg, 212 μmol)을 아세토니트릴 3.0 ml 중에 용해시킨 다음, 탄산세슘 (103 mg, 317 μmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(디플루오로메톡시)벤젠 (60.2 mg, 254 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물 1 ml와 함께 교반하고, 정제용 HPLC (그롬실 120 ODS-4HE, 250x30mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴): 0분 0% B, 6분 10% B, 27분 95% B, 38분 95% B, 40분 0% B. 분리당 실행 시간 40분. 검출: 210 nm)에 의해 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 수득된 생성물을 상기와 같이 정제용 HPLC에 의해 2차로 정제하였다. 이러한 방식으로, 재농축시키고, 동결건조시킨 후에, 표제 화합물 29 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.84 (m, 4H), 1.87 - 2.11 (m, 4H), 2.46 - 2.66 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.21 - 3.40 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H),, 7.11 - 7.17 (m, 2H), 7.20 (s, 1H) 7.25 - 7.31 (m, 2H).
실시예 8
(5RS)-2-(3-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00475
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (45.0 mg, 190 μmol) 및 탄산세슘 (93.1 mg, 286 μmol)을 아세토니트릴 3.0 ml 중에 현탁시킨 다음, 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠 (31 μl, 230 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 먼저 2시간 동안, 이어서 추가로 밤새 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기 상을 제거하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 감압 하에 농축시킨 후에 수득된 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조시키고, 감압 하에 추가의 건조에 적용하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 35.1 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 - 1.84 (m, 4H), 1.88 - 2.09 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.45 - 2.65 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.26 (dt, 1H) 3.36 (dt, 1H) 3.40 - 3.66 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 4.70 - 4.79 (m, 3H), 6.99 - 7.10 (m, 3H), 7.21 (t, 1H).
실시예 9
(5RS)-2-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00476
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (55.0 mg, 233 μmol) 및 탄산세슘 (114 mg, 349 μmol)을 아세토니트릴 3.0 ml 중에 현탁시킨 다음, 5-[4-(브로모메틸)페닐]-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (70.7 mg, 279 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 먼저 2시간 동안, 이어서 추가로 밤새 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 존재하는 침전물을 흡인 하에 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 아세토니트릴/물에 녹이고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 42.0 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.64 - 1.85 (m, 4H), 1.88 - 2.12 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.45 - 2.70 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.20 - 3.57 (m, 3H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.63 (dt, 1H), 4.73 - 4.78 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 8.04 - 8.08 (m, 2H).
실시예 10
(5RS)-2-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00477
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (60.0 mg, 254 μmol) 및 탄산세슘 (124 mg, 381 μmol)을 아세토니트릴 3.0 ml 중에 현탁시킨 다음, 5-[4-(브로모메틸)페닐]-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (70.7 mg, 279 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 존재하는 침전물을 흡인 하에 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 감압 하에 건조시킨 후, 크로마토그래피 (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18 5μm 100x30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 유량: 65 ml/분 플러스 물 중 2% 포름산 5 ml, 실온, 파장 200-400 nm, 칼럼-내 주입 (완전한 주입); 구배 프로파일: 0 - 2분 10% 용리액 B, 2 - 2.2분 20% 용리액 B, 2.2 - 7분 60% 용리액 B, 7 - 7.5분 92% 용리액 B, 92% B로 7.5 - 9분)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 57.6 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.62 - 1.85 (m, 4H), 1.88 - 2.12 (m, 4H), 2.48 - 2.72 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 2.86 (s, 3H), 3.22 - 3.41 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.47 (dt, 1H), 3.63 (dt, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.84 - 4.95 (m, 2H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.93 - 7.98 (m, 2H).
실시예 11
(5RS)-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일메틸)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00478
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (75.4 mg, 316 μmol) 및 탄산세슘 (154 mg, 474 μmol)을 아세토니트릴 3.0 ml 중에 현탁시킨 다음, 5-(브로모메틸)인단 (100 mg, 약 80% 순도, 약 379 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 실온에서 주말 동안 정치시켰다. 추가의 전환을 위해, 탄산세슘 (206 mg, 632 μmol) 및 5-(브로모메틸)인단 (100 mg, 약 80% 순도, 약 379 μmol)을 다시 한 번 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 존재하는 침전물을 흡인 하에 여과하고, 폐기하였다. 여과물을 농축시키고, 아세토니트릴/DMSO/물에 녹이고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 250x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 27분 5% A, 38분 5% A, 38분 5% A, 39분 90% A; 유량: 50ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 77.2 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.79 (quint; 2H) 1.88 - 2.09 (m, 6H), 2.46 - 2.64 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 2.81 (t, 4H), 3.25 (dt, 1H), 3.36 (dt, 1 H), 3.42 - 3.68 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 4.67 - 4.79 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.16 (d, 1H).
실시예 12
(5RS)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00479
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (30.0 mg, 127 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (62.1 mg, 190 μmol) 및 3-(브로모메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (23.6 mg, 133 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 실온에서 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 19.0 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.48분; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.701 (0.70), 1.713 (0.92), 1.717 (0.99), 1.727 (0.86), 1.776 (1.37), 1.789 (2.33), 1.803 (1.73), 1.817 (0.51), 1.899 (0.57), 1.913 (1.61), 1.926 (2.10), 1.940 (1.46), 1.952 (0.51), 1.969 (0.52), 1.979 (0.49), 2.023 (0.40), 2.040 (0.41), 2.052 (0.41), 2.518 (0.65), 2.522 (0.41), 2.568 (3.66), 2.573 (16.00), 2.590 (1.04), 2.598 (1.52), 2.866 (2.48), 3.247 (0.78), 3.256 (0.75), 3.260 (0.64), 3.270 (1.32), 3.284 (1.11), 3.310 (3.45), 3.324 (2.02), 3.338 (1.66), 3.348 (0.84), 3.352 (0.93), 3.362 (0.92), 3.376 (0.44), 3.460 (0.74), 3.466 (0.54), 3.474 (0.47), 3.480 (0.91), 3.494 (0.41), 3.599 (0.41), 3.613 (0.84), 3.619 (0.43), 3.626 (0.48), 3.633 (0.70), 4.494 (1.93), 4.720 (0.77), 4.727 (0.88), 4.732 (0.99), 4.740 (0.78), 4.857 (1.33), 4.889 (3.17), 4.928 (3.18), 4.960 (1.36).
실시예 13
(5RS)-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00480
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (40.0 mg, 169 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (82.7 mg, 254 μmol) 및 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸 (32.8 mg, 186 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물 18.6 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.87), 0.008 (0.76), 1.686 (0.49), 1.709 (0.99), 1.720 (1.17), 1.732 (0.87), 1.753 (0.57), 1.772 (1.53), 1.789 (2.62), 1.806 (2.01), 1.822 (0.60), 1.892 (0.62), 1.909 (1.85), 1.925 (2.33), 1.942 (1.50), 1.959 (0.66), 1.972 (0.52), 1.983 (0.78), 1.995 (0.71), 2.004 (0.63), 2.014 (0.50), 2.019 (0.48), 2.030 (0.68), 2.039 (0.56), 2.046 (0.46), 2.055 (0.49), 2.201 (16.00), 2.215 (0.69), 2.417 (0.49), 2.523 (1.09), 2.565 (0.86), 2.580 (0.74), 2.590 (0.68), 2.602 (1.21), 2.615 (0.66), 2.643 (0.48), 3.242 (0.75), 3.254 (0.74), 3.271 (1.33), 3.288 (0.70), 3.322 (0.97), 3.339 (1.33), 3.351 (0.50), 3.357 (0.70), 3.369 (0.78), 3.454 (0.86), 3.462 (0.63), 3.471 (0.53), 3.479 (1.08), 3.496 (0.47), 3.589 (0.50), 3.606 (1.03), 3.614 (0.52), 3.623 (0.59), 3.631 (0.79), 3.703 (0.42), 4.495 (0.41), 4.510 (0.41), 4.723 (0.92), 4.732 (1.05), 4.738 (1.20), 4.747 (0.90), 4.940 (4.70), 4.982 (0.54), 6.223 (3.16).
실시예 14
(5RS)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00481
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (40.0 mg, 169 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (82.7 mg, 254 μmol) 및 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (47.9 mg, 186 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 실온에서 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물 48.9 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.00), 0.008 (1.79), 1.235 (0.49), 1.681 (1.63), 1.695 (1.81), 1.706 (1.87), 1.719 (2.35), 1.731 (2.76), 1.743 (2.21), 1.756 (2.58), 1.774 (5.53), 1.792 (8.57), 1.809 (6.54), 1.819 (2.30), 1.826 (3.06), 1.837 (3.80), 1.845 (1.54), 1.854 (1.49), 1.893 (2.04), 1.910 (5.29), 1.926 (6.37), 1.943 (3.93), 1.960 (1.38), 1.975 (1.13), 1.987 (1.15), 2.000 (1.81), 2.020 (3.43), 2.045 (1.84), 2.056 (1.54), 2.063 (1.50), 2.071 (1.41), 2.080 (0.76), 2.091 (0.52), 2.327 (0.60), 2.519 (4.26), 2.563 (2.70), 2.573 (2.53), 2.588 (2.17), 2.602 (2.17), 2.614 (3.60), 2.626 (2.07), 2.644 (1.03), 2.656 (1.47), 2.669 (1.30), 2.710 (0.51), 3.097 (1.58), 3.233 (1.25), 3.250 (2.51), 3.262 (2.74), 3.279 (4.78), 3.297 (3.97), 3.328 (2.43), 3.346 (4.21), 3.358 (1.68), 3.364 (2.26), 3.376 (2.38), 3.393 (1.08), 3.443 (1.37), 3.460 (2.81), 3.468 (2.17), 3.478 (1.79), 3.485 (3.40), 3.502 (1.52), 3.593 (1.77), 3.610 (3.23), 3.618 (1.80), 3.627 (1.95), 3.635 (2.43), 3.652 (1.15), 3.711 (0.75), 4.755 (3.09), 4.764 (3.43), 4.769 (4.01), 4.779 (2.85), 4.948 (16.00), 4.985 (0.48), 7.248 (3.78), 7.268 (4.07), 7.296 (3.67), 7.326 (3.62), 7.755 (2.93), 7.775 (5.28), 7.794 (2.72).
실시예 15
(5RS)-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00482
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (40.0 mg, 169 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (82.7 mg, 254 μmol) 및 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 히드로클로라이드 (33.2 mg, 186 μmol)를 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 추가로 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수성 상을 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에탄올 중에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물 51.6 mg (94% 순도, 이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.03), -0.008 (8.61), 0.008 (8.84), 0.146 (0.99), 1.038 (4.77), 1.055 (9.73), 1.072 (4.87), 1.355 (0.51), 1.679 (0.92), 1.692 (1.03), 1.704 (0.90), 1.763 (1.74), 1.780 (3.17), 1.797 (5.03), 1.814 (3.79), 1.833 (1.56), 1.912 (1.91), 1.920 (2.09), 1.927 (2.48), 1.935 (2.30), 1.945 (1.86), 1.952 (1.54), 2.055 (2.57), 2.328 (1.26), 2.366 (0.94), 2.523 (4.09), 2.568 (1.54), 2.583 (1.35), 2.594 (1.42), 2.609 (1.19), 2.618 (1.26), 2.629 (1.81), 2.642 (1.29), 2.673 (16.00), 2.698 (2.66), 2.710 (1.22), 3.087 (0.44), 3.247 (0.78), 3.264 (1.52), 3.277 (1.38), 3.293 (2.27), 3.310 (1.08), 3.335 (1.19), 3.352 (2.36), 3.370 (1.38), 3.382 (1.33), 3.399 (0.76), 3.413 (1.97), 3.431 (5.39), 3.449 (5.39), 3.459 (1.01), 3.466 (2.18), 3.476 (1.77), 3.484 (1.45), 3.501 (2.20), 3.518 (1.19), 3.593 (1.65), 3.610 (2.43), 3.626 (1.86), 3.634 (2.11), 3.652 (1.56), 3.725 (1.54), 4.020 (1.93), 4.753 (0.46), 4.791 (1.58), 4.805 (2.59), 4.815 (1.52), 4.930 (0.85), 5.057 (0.48), 5.101 (4.04), 5.112 (3.93), 5.157 (0.48), 7.543 (1.58), 7.555 (1.61), 7.575 (2.75), 7.833 (0.57), 8.664 (0.57), 8.679 (0.73), 8.703 (2.85), 8.717 (2.53).
실시예 16
(5RS)-2-(3-플루오로벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00483
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (50.0 mg, 212 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (3.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (103 mg, 317 μmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (42.0 mg, 222 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 실온에서 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 48.0 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.74), -0.008 (6.59), 0.008 (5.85), 0.146 (0.74), 1.673 (0.74), 1.685 (1.06), 1.699 (1.41), 1.709 (1.99), 1.722 (2.31), 1.733 (1.90), 1.746 (0.96), 1.755 (1.35), 1.773 (3.66), 1.791 (6.30), 1.808 (4.79), 1.824 (1.38), 1.893 (1.48), 1.910 (4.24), 1.926 (5.17), 1.943 (3.15), 1.960 (1.38), 1.983 (1.03), 1.994 (1.80), 2.005 (1.73), 2.021 (1.22), 2.036 (1.48), 2.047 (1.06), 2.053 (1.03), 2.062 (1.06), 2.072 (3.92), 2.088 (0.42), 2.322 (0.58), 2.327 (0.84), 2.332 (0.61), 2.366 (0.64), 2.518 (3.63), 2.522 (3.05), 2.564 (2.02), 2.579 (1.61), 2.593 (1.51), 2.605 (2.80), 2.617 (1.54), 2.636 (0.71), 2.647 (1.09), 2.660 (0.84), 2.665 (0.80), 2.669 (0.93), 2.674 (0.71), 2.709 (0.74), 3.230 (0.90), 3.247 (1.83), 3.259 (1.90), 3.276 (3.31), 3.294 (2.38), 3.328 (2.60), 3.346 (3.44), 3.357 (1.29), 3.364 (1.73), 3.375 (1.96), 3.393 (0.93), 3.439 (1.00), 3.457 (2.12), 3.464 (1.54), 3.474 (1.22), 3.482 (2.70), 3.499 (1.19), 3.595 (1.22), 3.611 (2.41), 3.619 (1.19), 3.628 (1.41), 3.636 (1.86), 3.653 (0.84), 4.740 (2.22), 4.750 (2.47), 4.756 (2.89), 4.765 (2.18), 4.836 (16.00), 7.005 (1.77), 7.031 (1.90), 7.036 (1.70), 7.057 (2.86), 7.076 (3.37), 7.087 (0.96), 7.103 (1.86), 7.110 (1.67), 7.124 (1.09), 7.131 (1.03), 7.356 (1.83), 7.372 (2.09), 7.376 (2.70), 7.391 (2.67), 7.396 (1.67), 7.411 (1.41).
실시예 17
(5RS)-2-(3,4-디플루오로벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00484
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (50.0 mg, 212 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (3.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (103 mg, 317 μmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠 (46.0 mg, 222 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물, 수성 1 N 염산 및 에틸 아세테이트와 실온에서 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 51.4 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.10), 0.008 (0.79), 1.659 (0.87), 1.666 (0.94), 1.678 (1.26), 1.692 (1.49), 1.720 (2.53), 1.730 (1.97), 1.744 (1.22), 1.755 (1.63), 1.773 (4.14), 1.791 (6.91), 1.808 (5.24), 1.824 (1.51), 1.893 (1.74), 1.909 (4.73), 1.926 (5.77), 1.942 (3.55), 1.960 (1.63), 1.983 (1.35), 1.994 (2.27), 2.007 (2.54), 2.016 (1.71), 2.034 (1.69), 2.044 (1.27), 2.051 (1.22), 2.060 (1.18), 2.069 (0.65), 2.079 (0.40), 2.519 (2.58), 2.561 (2.09), 2.576 (1.78), 2.591 (1.72), 2.603 (3.08), 2.615 (1.71), 2.633 (0.78), 2.645 (1.17), 2.657 (0.59), 3.229 (1.01), 3.246 (2.10), 3.258 (2.34), 3.275 (4.13), 3.293 (3.31), 3.325 (2.59), 3.343 (3.64), 3.355 (1.42), 3.361 (1.92), 3.373 (2.02), 3.391 (0.93), 3.438 (1.10), 3.456 (2.33), 3.463 (1.76), 3.473 (1.45), 3.480 (2.91), 3.497 (1.27), 3.592 (1.40), 3.609 (2.74), 3.617 (1.46), 3.625 (1.61), 3.633 (2.09), 3.650 (0.96), 4.737 (2.62), 4.746 (2.87), 4.752 (3.26), 4.761 (2.48), 4.816 (16.00), 7.061 (1.51), 7.067 (1.55), 7.072 (1.61), 7.077 (1.78), 7.083 (1.77), 7.087 (1.69), 7.093 (1.61), 7.230 (1.48), 7.235 (1.43), 7.249 (1.57), 7.255 (1.72), 7.258 (1.78), 7.264 (1.49), 7.278 (1.47), 7.283 (1.38), 7.373 (1.70), 7.394 (3.23), 7.400 (1.93), 7.415 (1.77), 7.421 (3.17), 7.442 (1.48).
실시예 18
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00485
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (50.0 mg, 212 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (3.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (103 mg, 317 μmol) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠 (49.7 mg, 222 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 실온에서 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 57.0 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.11), 1.666 (0.83), 1.679 (1.17), 1.692 (1.58), 1.703 (2.12), 1.717 (2.65), 1.727 (2.06), 1.755 (1.33), 1.773 (4.00), 1.790 (6.78), 1.807 (5.21), 1.824 (1.52), 1.892 (1.58), 1.909 (4.70), 1.926 (5.86), 1.942 (3.78), 1.960 (1.52), 1.978 (1.20), 1.989 (2.08), 2.001 (2.02), 2.016 (1.38), 2.031 (1.61), 2.042 (1.22), 2.049 (1.16), 2.057 (1.13), 2.067 (0.64), 2.084 (0.41), 2.328 (0.44), 2.561 (2.11), 2.576 (1.68), 2.590 (1.62), 2.602 (3.04), 2.614 (1.70), 2.632 (0.75), 2.644 (1.17), 2.656 (0.60), 2.670 (0.54), 2.710 (0.50), 3.226 (0.91), 3.243 (1.93), 3.256 (1.96), 3.273 (3.44), 3.290 (2.06), 3.326 (2.63), 3.344 (3.57), 3.356 (1.39), 3.362 (1.83), 3.374 (2.03), 3.391 (0.92), 3.436 (1.07), 3.453 (2.27), 3.461 (1.71), 3.471 (1.36), 3.478 (2.85), 3.495 (1.24), 3.591 (1.30), 3.608 (2.66), 3.616 (1.36), 3.625 (1.55), 3.633 (2.06), 3.649 (0.94), 4.737 (2.43), 4.746 (2.77), 4.752 (3.15), 4.761 (2.37), 4.818 (16.00), 7.219 (1.38), 7.225 (1.49), 7.231 (1.52), 7.241 (2.09), 7.246 (2.05), 7.252 (1.89), 7.258 (1.86), 7.371 (3.67), 7.394 (4.98), 7.415 (2.94), 7.430 (2.84), 7.435 (2.61), 7.448 (2.75), 7.453 (2.63).
실시예 19
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00486
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (50.0 mg, 212 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (3.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (103 mg, 317 μmol) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (53.1 mg, 222 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물, 수성 1 N 염산 및 에틸 아세테이트와 실온에서 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 60.6 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.664 (0.98), 1.668 (0.95), 1.678 (1.17), 1.682 (1.23), 1.691 (0.96), 1.722 (1.76), 1.728 (1.61), 1.737 (1.14), 1.744 (0.88), 1.768 (1.18), 1.779 (4.61), 1.791 (7.62), 1.802 (5.64), 1.813 (1.54), 1.903 (1.45), 1.914 (4.15), 1.925 (5.43), 1.936 (3.45), 1.947 (0.98), 1.970 (0.90), 1.987 (1.15), 1.993 (1.84), 2.002 (1.65), 2.019 (0.96), 2.024 (1.13), 2.029 (1.12), 2.035 (1.30), 2.043 (1.30), 2.048 (1.39), 2.053 (1.22), 2.058 (0.65), 2.067 (0.45), 2.071 (0.45), 2.520 (1.58), 2.566 (1.45), 2.601 (1.51), 2.608 (2.81), 2.616 (1.71), 2.629 (0.89), 2.636 (1.43), 2.645 (0.69), 3.239 (1.12), 3.251 (2.30), 3.259 (1.97), 3.270 (3.23), 3.282 (1.50), 3.346 (3.70), 3.354 (1.55), 3.358 (1.83), 3.365 (2.29), 3.377 (1.04), 3.447 (1.17), 3.459 (2.47), 3.464 (1.70), 3.471 (1.50), 3.476 (2.81), 3.487 (1.25), 3.604 (1.37), 3.615 (2.62), 3.620 (1.48), 3.626 (1.60), 3.631 (2.16), 3.642 (1.05), 4.755 (2.69), 4.761 (2.92), 4.765 (3.15), 4.771 (2.50), 4.926 (16.00), 7.508 (2.83), 7.521 (3.83), 7.579 (2.39), 7.591 (4.65), 7.604 (2.52), 7.624 (5.77), 7.653 (3.72), 7.665 (2.53).
실시예 20
(5RS)-2-(3-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00487
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (50.0 mg, 212 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (72.4 mg, 222 μmol) 및 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 (44.7 mg, 222 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 실온에서 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 24.0 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.70), 1.685 (0.46), 1.717 (0.93), 1.754 (0.42), 1.772 (1.40), 1.789 (2.40), 1.806 (1.85), 1.823 (0.54), 1.893 (0.57), 1.909 (1.70), 1.926 (2.17), 1.942 (1.40), 1.960 (0.57), 1.975 (0.43), 1.987 (0.75), 1.998 (0.72), 2.015 (0.49), 2.030 (0.61), 2.040 (0.43), 2.055 (0.41), 2.568 (0.61), 2.583 (0.58), 2.594 (1.13), 2.606 (0.61), 2.635 (0.43), 3.243 (0.68), 3.256 (0.69), 3.273 (1.24), 3.290 (0.66), 3.339 (1.29), 3.351 (0.48), 3.356 (0.66), 3.368 (0.71), 3.455 (0.80), 3.463 (0.58), 3.473 (0.48), 3.480 (1.01), 3.497 (0.45), 3.595 (0.46), 3.611 (0.97), 3.620 (0.49), 3.628 (0.56), 3.637 (0.76), 3.730 (16.00), 4.732 (0.91), 4.742 (1.03), 4.747 (1.21), 4.757 (1.02), 4.770 (6.44), 6.774 (3.04), 6.777 (2.99), 6.793 (1.49), 6.820 (0.90), 6.824 (0.92), 6.842 (1.08), 6.847 (0.91), 7.218 (1.07), 7.238 (2.10), 7.258 (1.08).
실시예 21
(5RS)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00488
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (50.0 mg, 212 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (72.4 mg, 222 μmol) 및 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (38.9 mg, 222 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, HPLC에 의해 다시 분리하였다 (방법 11). 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 8.00 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.48분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.77), 0.008 (2.98), 1.705 (1.52), 1.717 (1.23), 1.751 (0.50), 1.770 (1.66), 1.787 (2.86), 1.804 (2.19), 1.821 (0.61), 1.891 (0.73), 1.908 (2.10), 1.924 (2.77), 1.941 (1.93), 1.965 (0.96), 2.000 (0.64), 2.011 (0.70), 2.021 (0.58), 2.036 (0.55), 2.327 (1.20), 2.366 (0.96), 2.523 (4.88), 2.574 (1.52), 2.586 (0.82), 2.616 (0.53), 2.669 (1.26), 2.709 (0.85), 3.220 (0.47), 3.236 (0.91), 3.249 (0.93), 3.266 (1.66), 3.334 (2.22), 3.351 (0.99), 3.363 (0.93), 3.380 (0.44), 3.434 (0.47), 3.451 (0.96), 3.458 (0.73), 3.476 (1.23), 3.493 (0.55), 3.590 (0.58), 3.607 (1.17), 3.624 (0.64), 3.633 (0.88), 3.649 (0.41), 3.774 (16.00), 3.796 (0.53), 4.646 (0.58), 4.685 (4.26), 4.696 (4.67), 4.706 (1.49), 4.715 (1.08), 4.735 (0.64), 6.034 (2.42), 6.039 (2.48), 7.569 (2.34), 7.574 (2.34).
실시예 22
(5RS)-2-(피리딘-2-일메틸)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00489
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (50.0 mg, 212 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (72.4 mg, 222 μmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 (38.2 mg, 222 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 실온에서 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 다시 정제하고, 표제 화합물 3.00 mg (이론치의 4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.43분; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), -0.008 (6.95), 0.008 (6.72), 0.146 (0.82), 1.733 (2.39), 1.758 (1.81), 1.775 (4.32), 1.792 (7.12), 1.809 (5.49), 1.825 (1.64), 1.895 (1.58), 1.912 (4.55), 1.928 (5.61), 1.945 (3.45), 1.961 (1.17), 2.019 (2.22), 2.049 (1.69), 2.073 (1.23), 2.327 (2.57), 2.332 (1.87), 2.366 (1.69), 2.523 (8.76), 2.558 (3.09), 2.568 (2.28), 2.583 (1.87), 2.595 (1.69), 2.606 (3.04), 2.620 (1.75), 2.637 (0.88), 2.648 (1.17), 2.665 (2.16), 2.669 (2.80), 2.674 (2.04), 2.709 (1.75), 3.235 (1.11), 3.252 (2.10), 3.265 (2.22), 3.281 (4.09), 3.347 (3.97), 3.365 (1.87), 3.377 (1.99), 3.395 (0.93), 3.449 (1.17), 3.467 (2.28), 3.473 (1.75), 3.491 (2.92), 3.508 (1.46), 3.600 (1.34), 3.617 (2.69), 3.634 (1.64), 3.641 (2.04), 3.659 (0.99), 4.750 (2.34), 4.760 (2.69), 4.765 (3.15), 4.774 (2.63), 4.895 (16.00), 5.114 (0.53), 5.171 (0.53), 7.121 (3.74), 7.140 (4.09), 7.278 (1.81), 7.297 (2.16), 7.311 (2.34), 7.332 (0.58), 7.748 (2.16), 7.753 (2.22), 7.767 (3.85), 7.772 (3.74), 7.787 (1.99), 7.791 (1.93), 8.506 (2.51), 8.520 (2.57).
실시예 23
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00490
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (40.0 mg, 169 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (82.7 mg, 254 μmol) 및 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (44.7 mg, 186 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물, 1 N 수성 염산 및 에틸 아세테이트와 실온에서 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 44.6 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.72), 0.147 (0.71), 1.726 (2.72), 1.738 (3.10), 1.775 (4.76), 1.792 (7.48), 1.809 (5.64), 1.826 (1.77), 1.894 (1.55), 1.911 (4.76), 1.928 (5.91), 1.945 (3.79), 1.962 (1.18), 2.025 (2.84), 2.053 (1.90), 2.328 (0.88), 2.366 (0.64), 2.564 (2.98), 2.574 (2.44), 2.589 (2.03), 2.601 (2.01), 2.613 (3.47), 2.625 (1.98), 2.655 (1.38), 2.669 (1.43), 2.710 (0.77), 3.236 (0.95), 3.253 (1.97), 3.265 (2.17), 3.282 (3.78), 3.329 (2.27), 3.347 (3.67), 3.364 (2.07), 3.377 (2.12), 3.395 (1.00), 3.450 (1.06), 3.467 (2.41), 3.492 (3.06), 3.509 (1.38), 3.599 (1.44), 3.615 (2.87), 3.632 (1.84), 3.640 (2.24), 3.657 (1.00), 4.760 (2.66), 4.775 (3.67), 4.784 (2.76), 5.026 (16.00), 7.383 (4.73), 7.403 (4.96), 8.212 (3.24), 8.233 (3.24), 8.929 (5.73).
실시예 24
(5RS)-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00491
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (30.0 mg, 127 μmol)을 처음에 아세토니트릴 (2.0 ml)에 충전하였다. 탄산세슘 (165 mg, 508 μmol) 및 4-(클로로메틸)-5-메틸-1H-이미다졸 히드로클로라이드 (25.5 mg, 152 μmol)를 후속적으로 첨가하였다. 환류 하에 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 12)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 1.80 mg (이론치의 4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.46분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ [ppm]: 1.814 (0.43), 1.823 (0.63), 1.828 (0.65), 1.833 (0.66), 1.839 (0.65), 1.849 (0.45), 1.856 (0.44), 1.864 (0.53), 1.867 (0.51), 1.872 (0.54), 1.880 (0.52), 1.889 (0.64), 1.895 (0.58), 1.902 (1.23), 1.906 (1.24), 1.913 (1.77), 1.917 (1.61), 1.925 (1.40), 1.928 (1.26), 1.939 (0.67), 2.019 (0.61), 2.029 (1.55), 2.040 (2.38), 2.052 (2.28), 2.063 (1.50), 2.072 (0.63), 2.137 (0.43), 2.143 (0.44), 2.148 (0.46), 2.154 (0.67), 2.161 (0.70), 2.166 (0.75), 2.171 (0.63), 2.178 (0.46), 2.189 (0.40), 2.195 (0.45), 2.217 (0.59), 2.228 (16.00), 2.575 (0.42), 2.584 (0.47), 2.590 (0.45), 2.603 (0.80), 2.613 (0.74), 2.619 (0.77), 2.628 (0.61), 2.681 (0.63), 2.690 (1.26), 2.699 (0.63), 2.709 (0.40), 2.718 (0.74), 3.363 (0.46), 3.374 (0.82), 3.383 (0.74), 3.394 (1.07), 3.406 (0.57), 3.504 (0.62), 3.516 (1.20), 3.524 (0.65), 3.528 (0.81), 3.531 (0.72), 3.536 (1.03), 3.543 (1.03), 3.548 (1.12), 3.554 (0.65), 3.560 (1.06), 3.571 (0.53), 3.756 (0.54), 3.767 (0.99), 3.772 (0.62), 3.778 (0.65), 3.784 (0.84), 3.795 (0.44), 4.630 (0.69), 4.770 (1.70), 4.785 (1.45), 4.796 (4.48), 4.802 (1.53), 4.862 (2.68), 5.491 (5.22), 7.477 (4.91).
실시예 25
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00492
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (436 mg, 1.52 mmol)을 THF 10 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (420 μl, 3.0 mmol), HATU (865 mg, 2.28 mmol) 및 피롤리딘 (150 μl, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 250x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 27분 5% A, 38분 5% A, 38분 5% A, 39분 90% A; 유량: 50ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 2개의 배치로 분리하였다. 합한 생성물-함유 분획을 다시 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 430 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.83 (m, 4H), 1.86 - 2.10 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.42 - 2.65 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.20 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.41 (m, 1H), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.68 - 4.79 (m, 3H), 7.07 - 7.16 (m, 4H).
실시예 26
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00493
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)을 키랄 정제용 SFC [샘플 제조: 메탄올/아세토니트릴 50 ml 중에 1220 mg을 용해시킴; 주입 부피: 2.0 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OD-H 5μm, 250 x 50 mm; 용리액: CO2/에탄올: 등용매 20% 에탄올, 유량: 80 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 494 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 487 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
비광회전: -25.70 (589 nm, 0.4150 g/100 cm3 MeOH)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.27분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® ID-3 3μm 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 1:1; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm]
LC-MS (방법 3): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.83 (m, 4H), 1.87 - 2.10 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.47 - 2.70 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.67 (m, 3H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 4.69 - 4.81 (m, 3H), 7.08 - 7.16 (m, 4H).
실시예 26에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00494
실시예 27
(5RS)-2-(4-클로로벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00495
메틸 (5RS)-2-(4-클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (라세미체) (77.0 mg, 239 μmol)를 처음에 THF/물 1 ml에 충전하고, 수산화리튬 (28.7 mg, 1.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 후처리를 위해, THF을 감압 하에 제거하고, 수성 잔류물을 동결건조시켰다. 이러한 방식으로, 카르복실산의 리튬 염 74 mg을 수득하였으며, 이를 추가로 직접 전환시켰다. 이 목적을 위해, 카르복실산을 수성 염산으로 방출시키고, THF 3 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (66 μl, 470 μmol), HATU (135 mg, 356 μmol) 및 피롤리딘 (24 μl, 280 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 크로마토렉스, 125x40mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴): 0분 10% B, 5분 10% B, 27분 98% B, 35분 98% B, 35.01분 10% B, 38분 10% B. 분리당 실행 시간 38분. 검출: 210 nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 동결건조시키고, 용매 잔류물을 감압 하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 64.3 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.84 (m, 4H), 1.87 - 2.10 (m, 4H), 2.46 - 2.66 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.21 - 3.40 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.46 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.75 - 4.85 (m, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 2H).
실시예 28
tert-부틸 4-{[(5RS)-3-옥소-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일]메틸}벤조에이트 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00496
(5RS)-2-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (246 mg, 88% 순도, 580 μmol)을 THF 6.0 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (240 μl, 1.7 mmol), HATU (287 mg, 754 μmol) 및 피롤리딘 (58 μl, 700 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 추가의 전환을 위해, 트리에틸아민 (81 μl, 580 μmol), HATU (66.1 mg, 174 μmol) 및 피롤리딘 (15 μl, 170 μmol)을 다시 한 번 첨가하고, 혼합물을 상기 조건 하에 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 희석하였다. 유기 상의 추출 및 제거 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 후에 남아있는 잔류물을 DMSO/아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 2개의 배치로 분리하였다. 합한 생성물-함유 분획을 농축시키고, 조 생성물을 다시 한 번 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상으로부터, 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 건조시킨 후에, 표제 화합물 235 mg (이론치의 103%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.54 (s, 9H), 1.62 - 1.85 (m, 4H), 1.87 - 2.10 (m, 4H), 2.47 - 2.67 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.22 - 3.40 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.88 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.83 - 7.89 (m, 2H).
실시예 29
4-{[(5RS)-3-옥소-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일]메틸}벤젠술폰아미드 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00497
(5RS)-3-옥소-2-(4-술파모일벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (30.0 mg, 85.1 μmol)을 DMF 2.0 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (24 μl, 170 μmol), HATU (48.6 mg, 128 μmol) 및 피롤리딘 (8.5 μl, 100 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 후처리 및 정제를 위해, 혼합물을 정제용 HPLC (칼럼: 크로마토렉스, 125x30mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴). 분리당 실행 시간 38분. 0분 0% B, 6분 10% B, 27분 95% B, 38분 95% B, 40분 0% B. 검출: 210 nm)에 의해 직접 분리하였다. 합한 생성물-함유 분획을 동결건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 7.60 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.60 - 1.85 (m, 4H), 1.85 - 2.12 (m, 4H), 2.40 - 2.69 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.20 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.58 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.62 (dt, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
실시예 30
(5RS)-2-[4-(메틸술파닐)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00498
(5RS)-2-[4-(메틸술파닐)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (136 mg, 95% 순도, 405 μmol)을 THF 4.0 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (170 μl, 1.2 mmol), HATU (200 mg, 526 μmol) 및 피롤리딘 (41 μl, 490 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물에 녹이고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 85.0 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.84 (m, 4H), 1.88 - 2.10 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.47 - 2.67 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.26 (dt, 1H), 3.36 (dt, 1H), 3.47 (dt, 1H), 3.65 (dt, 1H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 4.70 - 4.80 (m, 3H), 7.15 - 7.25 (m, 4H).
실시예 31
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00499
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (1.59 g, 92% 순도, 4.74 mmol)을 THF 25 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (2.0 ml, 14 mmol), HATU (2.34 g, 6.16 mmol) 및 피롤리딘 (470 μl, 5.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물에 첨가하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (퓨리플래쉬 100g 실리카 겔 카트리지 디클로로메탄/메탄올 20:1, 검출기: 214 nm)에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 1.11 g (이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 - 1.86 (m, 4H), 1.86 - 2.10 (m, 4H), 2.53 - 2.71 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.21 - 3.41 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.88 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H). 스펙트럼은 트리메틸암모늄 이온에 대해 1.15 ppm 및 3.05 ppm에서 넓은 신호를 나타내었다.
실시예 32
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00500
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)을 키랄 정제용 SFC [샘플 제조: 에탄올 15 ml 중에 400 mg을 용해시킴; 주입 부피: 4.0 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AD SFC 5μm, 250 x 50 mm; 용리액: CO2/에탄올: 등용매 35% 에탄올, 유량: 80 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 생성물의 분리 및 동결건조 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 144 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 138 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 SFC: Rt = 3.41분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® AD; 용리액: CO2/에탄올 60:40; 유량: 3 ml 에탄올/분; UV 검출: 210 nm]
LC-MS (방법 4): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 - 1.85 (m, 4H), 1.87 - 2.10 (m, 4H), 2.47 - 2.68 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.40 (m, 1H), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.88 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H).
실시예 33
(5RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00501
(5RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (220 mg, 81% 순도, 574 μmol)을 THF 3.0 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (400 μl, 2.9 mmol), HATU (284 mg, 746 μmol) 및 피롤리딘 (57 μl, 690 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물에 첨가하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 크로마토렉스, 125x30mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴). 분리당 실행 시간 38분. 검출: 210 nm => 0분 0% B, 6분 10% B, 27분 95% B, 38분 95% B, 40분 0% B)에 의해 분리하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 177 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.64 - 1.83 (m, 4H), 1.87 - 2.11 (m, 4H), 2.46 - 2.66 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.22 - 3.43 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.48 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.87 - 4.95 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H).
실시예 34
(5RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00502
(5RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)을 키랄 정제용 액체 크로마토그래피 [샘플 제조: 따뜻한 이소프로판올 12 ml 중에 220 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AS-H 5μm, 250 x 50 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올: 등용매 50% 이소프로판올, 유량: 15.0 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 69 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 66 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.40분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® AS-3 3μm 50 x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/이소프로판올 1:1; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm]
LC-MS (방법 3): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.62 - 1.86 (m, 4H), 1.86 - 2.14 (m, 4H), 2.47 - 2.69 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.21 - 3.42 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.86 - 4.96 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H).
실시예 35
5-{[(5RS)-3-옥소-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일]메틸}피리딘-2-카르보니트릴 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00503
(5RS)-2-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (190 mg, 70% 순도, 444 μmol)을 THF 4.0 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (190 μl, 1.3 mmol), HATU (220 mg, 578 μmol) 및 피롤리딘 (45 μl, 530 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물에 녹이고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 (A, 중성), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 80.0 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 - 1.84 (m, 4H), 1.86 - 2.11 (m, 4H), 2.46 - 2.69 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.22 - 3.40 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.95 - 5.05 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
실시예 36
(5RS)-2-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00504
(5RS)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (1.67 g, 80% 순도, 4.40 mmol)을 DMF (10 ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1.2 ml, 8.8 mmol), HATU (2.51 g, 6.61 mmol) 및 피롤리딘 (440 μl, 5.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물과 혼합하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 매회 에틸 아세테이트 30 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 크로마토렉스, 125x40mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴). 분리당 실행 시간 38분. 검출: 210 nm => 0분 0% B, 6분 10% B, 27분 95% B, 38분 95% B, 40분 0% B =>)에 의해 3회 주입으로 분리하였다. 생성물-함유 분획을 농축시킴으로써, 표제 화합물 830 mg (97% 순도, 이론치의 51%)을 수득하였다.
대부분을 추가 정제 없이 중간체로서 추가로 사용하였다.
약 15 mg을 정제용 HPLC에 의해 상기 조건 하에 다시 한 번 정제하여 표제 화합물 33 mg, LC-MS에 따른 이론치의 100%를 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.62 - 1.83 (m, 4H), 1.88 - 2.08 (m, 4H), 2.45 - 2.64 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.21 - 3.40 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨) 3.46 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.66 - 4.77 (m, 3H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 2H).
실시예 37
(5RS)-2-[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00505
(5RS)-2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (138 mg, 367 μmol)을 THF 4.0 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (110 μl, 810 μmol), HATU (182 mg, 477 μmol) 및 피롤리딘 (37 μl, 440 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물에 녹이고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 121 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.66분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.60 - 1.85 (m, 4H), 1.87 - 2.11 (m, 4H), 2.47 - 2.69 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.21 - 3.57 (m, 3H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.62 (dt, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.92 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.76 (d, 1H).
실시예 38
(5RS)-2-(3-클로로벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00506
(5RS)-2-(3-클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (110 mg, 83% 순도, 297 μmol)을 THF 3.5 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (91 μl, 650 μmol), HATU (147 mg, 386 μmol) 및 피롤리딘 (30 μl, 360 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물에 녹이고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 80.3 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.61 - 1.84 (m, 4H), 1.88 - 2.11 (m, 4H), 2.47 - 2.68 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.26 (dt, 1H), 3.36 (dt, 1H), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨),, 4.75 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 7.19 (br d, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H).
실시예 39
(5RS)-2-(3,4-디클로로벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00507
(5RS)-2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (120 mg, 80% 순도, 281 μmol)을 THF 3.0 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (86 μl, 620 μmol), HATU (139 mg, 365 μmol) 및 피롤리딘 (28 μl, 340 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물에 녹이고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 113 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.60 - 1.84 (m, 4H), 1.85 - 2.10 (m, 4H), 2.45 - 2.67 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.21 - 3.51 (m, 3H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.62 (dt, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.62 (d, 1H).
실시예 40
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00508
(5RS)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (326 mg, 939 μmol)을 THF 10 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (260 μl, 1.9 mmol), HATU (464 mg, 1.22 mmol) 및 피롤리딘 (94 μl, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물과 혼합한 다음, 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물에 녹이고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 90.2 mg (이론치의 24%)을 라세미 시스/트랜스 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.89 - 1.08 (m, 1H), 1.10 - 1.26 (m, 1H), 1.43 - 2.10 (m, 15H), 2.11 - 2.34 (m, 1H), 2.45 - 2.69 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.20 - 3.29 (m, 1H), 3.29 - 3.72 (m, 5H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 4.67 - 4.74 (m, 1H).
실시예 41
(5RS)-2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00509
(5RS)-2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (30.5 mg, 96.7 μmol)을 THF 1.0 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (27 μl, 1.90 μmol), HATU (47.8 mg, 126 μmol) 및 피롤리딘 (9.7 μl, 120 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물과 혼합한 다음, 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물에 녹이고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 17.6 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.12 - 1.27 (m, 2H), 1.61 - 2.09 (m, 15H), 2.47 - 2.68 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.25 (dt, 1H), 3.34 (dt, 1H), 3.41 - 약 3.70 (m, 4H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 4.70 (dd, 1H).
실시예 42
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00510
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (36.0 mg, 124 μmol)을 THF 1.3 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (57 μl, 410 μmol), HATU (70.7 mg, 186 μmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (21.4 mg, 149 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMSO/아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 250x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 27분 5% A, 38분 5% A, 38분 5% A, 39분 90% A; 유량: 50ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 26.4 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS ((방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 - 1.78 (m, 2H), 1.90 - 2.12 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.35 - 2.66 (m, 4H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.32 - 4.24 (m, 4H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 4.69 - 4.85 (m, 3H), 7.09 - 715 (m, 4H). 회전이성질체 혼합물이 존재한다.
실시예 43
(5RS)-2-[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00511
(5RS)-2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (138 mg, 367 μmol)을 THF 4.0 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (160 μl, 1.2 mmol), HATU (182 mg, 477 μmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (63.3 mg, 441 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 135 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.58 - 1.80 (m, 2H), 1.93 - 2.14 (m, 2H), 2.34 - 2.69 (m, 4H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.41 - 4.26 (m, 4H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 4.78 (dd, 0.5H), 4.85 (dd, 0.5H), 4.93 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.76 (d, 1H). 회전이성질체 혼합물이 존재한다.
실시예 44
(5RS)-2-(3-클로로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00512
(5RS)-2-(3-클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (110 mg, 83% 순도, 297 μmol)을 THF 3.5 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (130 μl, 950 μmol), HATU (147 mg, 386 μmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (51.1 mg, 356 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 89.2 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 - 1.81 (m, 2H), 1.92 - 2.14 (m, 2H), 2.35 - 2.69 (m, 4H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 약 3.43 - 4.25 (m, 4H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 4.77 (dd, 0.5H), 4.80 - 4.89 (m, 2.5H), 7.19 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H). 회전이성질체 혼합물이 존재한다.
실시예 45
(5RS)-2-(3,4-디클로로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00513
(5RS)-2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (120 mg, 80% 순도, 281 μmol)을 THF 3.5 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (125 μl, 900 μmol), HATU (147 mg, 386 μmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (48.3 mg, 337 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 112 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 - 1.80 (m, 2H), 1.92 - 2.14 (m, 2H), 2.34 - 2.69 (m, 4H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.48 - 4.25 (m, 4H), 4.77 (dd, 0.5H) 4.81 - 4.89 (m, 2.5H), 7.22 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.62 (d, 1H). 회전이성질체 혼합물이 존재한다.
실시예 46
(5RS)-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00514
(5RS)-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (70.0 mg, 155 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (76.6 mg, 201 μmol) 및 트리에틸아민 (110 μl, 770 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (16 μl, 190 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.3 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.399 (1.48), 1.709 (3.03), 1.756 (1.37), 1.773 (4.59), 1.790 (8.04), 1.807 (6.19), 1.824 (1.87), 1.892 (1.96), 1.909 (5.76), 1.925 (7.26), 1.942 (5.02), 1.960 (1.89), 1.977 (2.42), 1.996 (1.92), 2.007 (1.53), 2.022 (1.92), 2.032 (1.45), 2.073 (0.76), 2.328 (0.59), 2.523 (4.16), 2.564 (2.07), 2.577 (1.91), 2.590 (3.62), 2.602 (2.05), 2.621 (0.90), 2.631 (1.41), 2.669 (0.57), 2.865 (0.84), 3.224 (1.07), 3.241 (2.33), 3.254 (2.24), 3.270 (4.01), 3.287 (1.82), 3.326 (1.86), 3.344 (4.00), 3.361 (2.11), 3.373 (2.39), 3.391 (1.09), 3.433 (1.24), 3.451 (2.64), 3.458 (2.04), 3.476 (3.38), 3.493 (1.52), 3.592 (1.52), 3.609 (3.26), 3.625 (1.85), 3.633 (2.56), 3.649 (1.34), 3.729 (0.70), 3.966 (1.62), 4.696 (0.90), 4.724 (3.54), 4.735 (15.25), 4.739 (16.00), 4.779 (0.92), 7.095 (6.08), 7.116 (10.56), 7.167 (5.32), 7.172 (5.46), 7.188 (2.99), 7.193 (3.23), 7.293 (9.06), 7.298 (8.15).
실시예 47
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00515
(5RS)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (70.0 mg, 154 μmol)을 처음에 THF (2.6 ml)에 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (76.0 mg, 200 μmol) 및 트리에틸아민 (110 μl, 770 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (26.5 mg, 184 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.5 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.90), -0.008 (6.54), 0.008 (6.57), 0.146 (0.79), 1.730 (1.39), 2.012 (1.46), 2.327 (2.25), 2.366 (1.69), 2.523 (8.26), 2.567 (3.00), 2.590 (2.67), 2.609 (3.00), 2.670 (2.59), 2.710 (1.50), 3.537 (1.39), 3.556 (2.07), 3.567 (1.24), 3.671 (1.16), 3.703 (1.43), 3.738 (1.13), 3.770 (1.54), 3.807 (1.80), 3.894 (0.64), 3.913 (1.35), 3.938 (0.94), 3.991 (0.94), 4.180 (0.75), 4.206 (0.75), 4.766 (1.13), 4.783 (1.46), 4.791 (1.13), 4.849 (1.39), 4.931 (16.00), 7.506 (2.37), 7.525 (3.94), 7.572 (2.37), 7.591 (4.39), 7.615 (5.78), 7.648 (3.79), 7.667 (2.22).
실시예 48
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-(3-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00516
(5RS)-2-(3-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (70.0 mg, 168 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (82.9 mg, 218 μmol) 및 트리에틸아민 (120 μl, 840 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (28.9 mg, 201 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 47.1 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.176 (0.43), 1.664 (0.83), 1.676 (0.96), 1.688 (1.03), 1.702 (1.17), 1.715 (1.34), 1.724 (1.33), 1.969 (0.80), 1.978 (1.09), 1.992 (1.10), 2.002 (1.22), 2.009 (1.19), 2.026 (0.96), 2.037 (0.90), 2.045 (0.92), 2.052 (0.93), 2.062 (0.88), 2.072 (0.99), 2.080 (0.69), 2.088 (0.63), 2.365 (0.44), 2.380 (0.75), 2.392 (0.57), 2.401 (0.79), 2.409 (0.90), 2.430 (0.86), 2.451 (0.65), 2.472 (0.43), 2.517 (3.02), 2.559 (2.35), 2.569 (2.87), 2.585 (2.57), 2.601 (2.46), 2.612 (1.31), 2.631 (0.48), 2.644 (0.74), 2.669 (0.40), 3.534 (3.05), 3.548 (3.83), 3.554 (3.85), 3.566 (2.82), 3.573 (2.57), 3.635 (0.72), 3.669 (1.32), 3.702 (1.44), 3.769 (1.59), 3.783 (1.02), 3.792 (0.87), 3.802 (1.67), 3.809 (1.48), 3.828 (0.66), 3.894 (0.62), 3.913 (1.29), 3.932 (0.71), 3.939 (0.91), 3.958 (0.48), 3.993 (0.80), 4.021 (0.54), 4.035 (0.71), 4.063 (0.43), 4.147 (0.47), 4.178 (0.68), 4.205 (0.69), 4.750 (1.09), 4.776 (16.00), 4.824 (1.07), 4.834 (1.23), 4.840 (1.38), 4.849 (1.03), 6.773 (6.87), 6.777 (7.30), 6.793 (3.43), 6.823 (2.14), 6.827 (2.29), 6.832 (1.64), 6.845 (2.46), 6.851 (2.14), 7.220 (2.49), 7.241 (5.00), 7.261 (2.64).
실시예 49
(5RS)-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00517
(5RS)-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (70.0 mg, 155 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (76.6 mg, 201 μmol) 및 트리에틸아민 (110 μl, 770 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (26.7 mg, 186 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 36.0 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.176 (0.66), 1.669 (0.43), 1.682 (0.48), 1.695 (0.55), 1.707 (0.61), 1.717 (0.61), 1.969 (0.48), 1.981 (0.50), 1.993 (0.57), 2.038 (0.43), 2.045 (0.41), 2.411 (0.41), 2.423 (0.41), 2.565 (1.07), 2.580 (1.02), 2.595 (1.07), 2.607 (0.68), 3.529 (0.46), 3.537 (0.50), 3.546 (0.75), 3.558 (0.84), 3.577 (0.41), 3.666 (0.48), 3.700 (0.55), 3.775 (0.68), 3.806 (1.00), 3.833 (16.00), 3.910 (0.55), 4.745 (4.55), 4.765 (0.50), 4.815 (0.46), 4.825 (0.55), 4.831 (0.59), 4.840 (0.43), 7.097 (1.68), 7.118 (2.94), 7.167 (1.52), 7.172 (1.59), 7.188 (0.84), 7.193 (0.93), 7.292 (2.30), 7.297 (2.12).
실시예 50
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00518
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (거울상이성질체) (100 mg, 305 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (151 mg, 396 μmol) 및 트리에틸아민 (170 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (31 μl, 370 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 50.0 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.769 (0.78), 1.784 (3.02), 1.802 (5.93), 1.819 (5.24), 1.835 (1.78), 1.889 (1.56), 1.905 (4.92), 1.922 (6.24), 1.939 (3.71), 1.957 (0.94), 2.367 (1.77), 2.389 (1.77), 2.406 (1.84), 2.416 (1.09), 2.426 (0.84), 2.651 (0.49), 2.674 (1.03), 2.692 (2.10), 2.714 (4.83), 2.724 (2.25), 2.736 (4.61), 2.744 (3.26), 2.754 (1.23), 2.780 (1.92), 2.810 (2.02), 2.832 (1.50), 3.268 (0.55), 3.285 (1.24), 3.298 (2.66), 3.334 (5.63), 3.351 (2.20), 3.364 (1.29), 3.380 (1.63), 3.397 (2.45), 3.404 (1.65), 3.415 (1.42), 3.422 (2.86), 3.439 (1.27), 3.641 (1.30), 3.657 (2.74), 3.666 (1.47), 3.674 (1.51), 3.682 (2.39), 3.699 (1.08), 4.923 (3.04), 4.930 (2.28), 4.944 (3.23), 4.950 (2.23), 5.007 (16.00), 7.902 (2.10), 7.923 (8.79), 7.933 (5.24), 7.957 (1.23), 8.673 (5.78).
실시예 175의 후속 분석은 3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 시스템이 HATU를 사용한 부분 라세미화를 겪고 순수한 거울상이성질체의 형태로 존재하지 않는다는 것을 나타내었다.
실시예 51
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00519
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (거울상이성질체) (100 mg, 321 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (159 mg, 417 μmol) 및 트리에틸아민 (180 μl, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (32 μl, 380 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 65.0 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.768 (1.33), 1.784 (5.17), 1.800 (10.32), 1.817 (9.23), 1.833 (3.24), 1.888 (2.78), 1.904 (8.68), 1.921 (10.97), 1.938 (6.38), 1.956 (1.55), 2.327 (1.35), 2.358 (2.20), 2.365 (2.34), 2.379 (3.19), 2.385 (2.61), 2.396 (3.26), 2.407 (1.96), 2.671 (2.13), 2.690 (3.70), 2.712 (7.35), 2.721 (3.63), 2.731 (8.75), 2.739 (5.90), 2.766 (2.80), 2.773 (3.72), 2.803 (3.55), 2.825 (2.63), 2.847 (0.68), 3.265 (1.09), 3.282 (2.37), 3.331 (9.81), 3.349 (3.94), 3.361 (2.22), 3.378 (2.90), 3.395 (4.21), 3.402 (2.85), 3.419 (5.00), 3.437 (2.32), 3.640 (2.37), 3.657 (4.95), 3.665 (2.54), 3.674 (2.66), 3.681 (4.23), 3.698 (1.79), 4.778 (1.21), 4.818 (16.00), 4.823 (15.78), 4.864 (1.11), 4.916 (5.34), 4.923 (3.79), 4.937 (5.68), 4.944 (3.79), 7.250 (2.44), 7.255 (2.66), 7.262 (2.71), 7.271 (4.01), 7.276 (3.79), 7.283 (3.70), 7.289 (3.48), 7.377 (7.40), 7.401 (9.52), 7.422 (5.37), 7.453 (5.78), 7.458 (5.41), 7.471 (5.78), 7.477 (5.32).
실시예 175의 후속 분석은 3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 시스템이 HATU를 사용한 부분 라세미화를 겪고 순수한 거울상이성질체의 형태로 존재하지 않는다는 것을 나타내었다.
실시예 52
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00520
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (거울상이성질체) (80.0 mg, 271 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (134 mg, 353 μmol) 및 트리에틸아민 (150 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (27 μl, 330 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 30.0 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.44), 1.782 (2.91), 1.798 (5.45), 1.816 (4.87), 1.832 (1.60), 1.886 (1.48), 1.902 (4.67), 1.919 (5.91), 1.936 (3.46), 1.954 (0.86), 2.328 (0.66), 2.378 (1.73), 2.396 (1.70), 2.681 (1.98), 2.703 (4.30), 2.713 (2.17), 2.724 (4.48), 2.732 (3.11), 2.769 (1.81), 2.799 (1.89), 2.821 (1.40), 3.328 (6.29), 3.346 (2.24), 3.358 (1.33), 3.375 (1.71), 3.392 (2.30), 3.416 (2.65), 3.433 (1.15), 3.636 (1.17), 3.653 (2.62), 3.678 (2.16), 3.694 (0.97), 4.879 (16.00), 4.908 (2.88), 4.929 (3.09), 7.508 (5.17), 7.529 (6.17), 7.716 (3.34), 7.722 (3.44), 7.737 (2.73), 7.743 (2.78), 8.322 (5.32), 8.328 (5.20).
실시예 175의 후속 분석은 3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 시스템이 HATU를 사용한 부분 라세미화를 겪고 순수한 거울상이성질체의 형태로 존재하지 않는다는 것을 나타내었다.
실시예 53
(5RS)-2-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00521
(5RS)-2-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (80.0 mg, 187 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (92.4 mg, 243 μmol) 및 트리에틸아민 (130 μl, 940 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (16.0 mg, 224 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 37.9 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.30), 1.667 (1.13), 1.679 (1.75), 1.702 (3.21), 1.711 (3.57), 1.723 (2.84), 1.753 (1.54), 1.769 (5.20), 1.787 (9.04), 1.804 (6.99), 1.821 (2.02), 1.889 (2.22), 1.906 (6.53), 1.923 (8.49), 1.939 (5.64), 1.958 (2.63), 1.970 (2.76), 1.982 (2.51), 1.991 (2.15), 2.001 (1.70), 2.017 (2.27), 2.027 (1.63), 2.033 (1.49), 2.042 (1.55), 2.052 (0.98), 2.068 (0.58), 2.078 (0.42), 2.327 (0.41), 2.564 (2.63), 2.579 (2.25), 2.592 (2.18), 2.604 (4.23), 2.617 (2.24), 2.634 (0.99), 2.646 (1.58), 2.659 (0.84), 2.669 (0.51), 2.865 (3.48), 3.219 (1.23), 3.236 (2.56), 3.248 (2.58), 3.265 (4.57), 3.282 (2.29), 3.333 (4.95), 3.345 (1.94), 3.350 (2.73), 3.362 (2.79), 3.380 (1.23), 3.428 (1.37), 3.445 (2.98), 3.453 (2.21), 3.462 (1.78), 3.470 (3.82), 3.487 (1.67), 3.586 (1.75), 3.602 (3.65), 3.611 (1.84), 3.619 (2.06), 3.627 (2.82), 3.644 (1.26), 4.707 (3.29), 4.717 (3.82), 4.722 (4.37), 4.732 (3.35), 4.872 (0.79), 4.914 (16.00), 4.957 (0.85), 6.898 (6.58), 6.908 (8.26), 6.973 (11.05), 6.982 (8.62).
실시예 54
(5RS)-2-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00522
(5RS)-2-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (80.0 mg, 187 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (92.4 mg, 243 μmol) 및 트리에틸아민 (130 μl, 940 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (32.2 mg, 224 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 42.9 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.94), 1.718 (1.95), 1.977 (1.59), 1.987 (1.79), 2.032 (1.31), 2.049 (1.24), 2.068 (1.06), 2.327 (0.63), 2.359 (0.64), 2.377 (1.04), 2.406 (1.36), 2.427 (1.37), 2.447 (1.16), 2.569 (3.54), 2.580 (3.06), 2.594 (3.16), 2.610 (3.13), 2.622 (1.69), 2.653 (1.01), 2.669 (0.88), 3.528 (1.74), 3.540 (2.31), 3.548 (2.49), 3.559 (1.40), 3.567 (1.29), 3.626 (0.45), 3.660 (1.48), 3.694 (1.68), 3.731 (0.97), 3.767 (1.92), 3.800 (3.09), 3.818 (0.78), 3.884 (0.83), 3.902 (1.68), 3.928 (1.18), 3.947 (0.61), 3.984 (1.06), 4.012 (0.76), 4.025 (0.96), 4.054 (0.54), 4.138 (0.59), 4.170 (0.95), 4.195 (0.98), 4.226 (0.40), 4.725 (1.42), 4.740 (1.87), 4.749 (1.31), 4.799 (1.40), 4.815 (1.84), 4.824 (1.28), 4.880 (0.62), 4.922 (16.00), 4.964 (0.58), 6.901 (6.08), 6.911 (7.61), 6.975 (10.97), 6.984 (8.41).
실시예 55
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00523
메틸 (5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실레이트 (거울상이성질체) (129 mg, 378 μmol)를 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (187 mg, 491 μmol) 및 트리에틸아민 (160 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (38 μl, 450 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 92.4 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.766 (1.04), 1.782 (4.19), 1.799 (7.77), 1.816 (6.67), 1.832 (2.28), 1.887 (2.03), 1.903 (6.44), 1.920 (8.25), 1.937 (4.97), 1.954 (1.24), 2.349 (0.56), 2.360 (1.57), 2.365 (1.56), 2.380 (2.45), 2.387 (1.96), 2.397 (2.42), 2.408 (1.49), 2.417 (1.09), 2.650 (0.53), 2.672 (1.15), 2.691 (2.65), 2.712 (5.74), 2.722 (2.89), 2.733 (6.33), 2.740 (4.71), 2.749 (1.93), 2.767 (2.15), 2.774 (2.86), 2.781 (2.42), 2.797 (1.52), 2.804 (2.59), 2.818 (0.67), 2.826 (1.87), 2.848 (0.50), 3.265 (0.75), 3.282 (1.61), 3.295 (3.42), 3.330 (7.74), 3.348 (2.95), 3.360 (1.63), 3.377 (2.15), 3.394 (3.17), 3.401 (2.24), 3.412 (1.91), 3.419 (3.67), 3.436 (1.66), 3.642 (1.70), 3.659 (3.64), 3.667 (1.93), 3.676 (2.05), 3.684 (3.12), 3.701 (1.38), 4.883 (1.04), 4.923 (16.00), 4.929 (15.45), 4.946 (4.38), 4.953 (3.12), 4.969 (1.11), 7.540 (2.51), 7.559 (5.89), 7.578 (3.43), 7.597 (5.63), 7.616 (2.78), 7.637 (7.35), 7.650 (5.01), 7.669 (2.64).
실시예 175의 후속 분석은 3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 시스템이 HATU를 사용한 부분 라세미화를 겪고 순수한 거울상이성질체의 형태로 존재하지 않는다는 것을 나타내었다.
실시예 56
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00524
(5RS)-2-(3-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미체) (140 mg, 427 μmol)를 처음에 실온에서 THF (4.4 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (211 mg, 555 μmol) 및 트리에틸아민 (300 μl, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (73.6 mg, 513 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 103 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.16), 0.008 (2.37), 1.676 (0.97), 1.687 (0.91), 1.725 (1.22), 1.989 (1.10), 2.000 (1.15), 2.010 (1.23), 2.044 (0.92), 2.052 (0.94), 2.059 (0.96), 2.069 (0.86), 2.079 (0.71), 2.088 (0.73), 2.095 (0.65), 2.327 (0.76), 2.366 (0.86), 2.382 (0.86), 2.392 (0.62), 2.411 (0.99), 2.430 (0.96), 2.454 (0.79), 2.522 (2.93), 2.580 (2.11), 2.594 (2.22), 2.610 (2.37), 2.624 (1.23), 2.642 (0.57), 2.653 (0.79), 2.669 (1.02), 2.709 (0.62), 3.534 (1.02), 3.541 (1.18), 3.551 (1.70), 3.561 (1.83), 3.570 (1.12), 3.580 (1.01), 3.671 (1.12), 3.705 (1.23), 3.745 (0.68), 3.778 (1.44), 3.792 (0.76), 3.811 (2.30), 3.829 (0.58), 3.893 (0.57), 3.912 (1.20), 3.931 (0.68), 3.939 (0.83), 3.957 (0.42), 3.993 (0.75), 4.022 (0.50), 4.036 (0.68), 4.149 (0.44), 4.180 (0.66), 4.205 (0.68), 4.759 (1.01), 4.769 (1.15), 4.774 (1.33), 4.783 (0.99), 4.843 (16.00), 4.857 (1.28), 7.006 (1.90), 7.030 (1.98), 7.057 (2.87), 7.076 (3.29), 7.090 (1.01), 7.106 (1.95), 7.112 (1.82), 7.128 (1.09), 7.134 (1.04), 7.358 (1.62), 7.374 (1.96), 7.378 (2.58), 7.393 (2.53), 7.413 (1.28).
실시예 57
(5RS)-2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00525
(5RS)-2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (82.0 mg, 100% 순도, 272 μmol)을 처음에 THF (2.8 ml)에 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (135 mg, 354 μmol) 및 트리에틸아민 (190 μl, 1.4 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (27 μl, 330 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 77.0 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.41), -0.008 (3.12), 0.008 (3.21), 1.714 (0.99), 1.765 (1.02), 1.781 (1.70), 1.798 (1.31), 1.884 (0.49), 1.899 (1.27), 1.916 (1.68), 1.934 (1.12), 1.961 (0.65), 1.998 (0.53), 2.257 (9.18), 2.327 (0.70), 2.366 (0.43), 2.613 (0.80), 2.669 (0.79), 2.709 (0.41), 2.849 (0.94), 2.868 (1.96), 2.887 (1.03), 3.233 (0.51), 3.263 (0.94), 3.328 (1.09), 3.358 (0.59), 3.440 (0.56), 3.465 (0.70), 3.588 (0.61), 3.613 (0.58), 3.729 (0.63), 3.748 (0.96), 3.766 (0.58), 3.778 (0.91), 3.798 (0.57), 4.660 (0.71), 4.675 (0.82), 4.685 (0.62), 7.085 (16.00).
실시예 58
(5RS)-2-(2-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00526
(5RS)-2-(2-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (80.0 mg, 278 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (138 mg, 362 μmol) 및 트리에틸아민 (78 μl, 560 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (28 μl, 330 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 42.0 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91), 0.008 (0.90), 1.110 (0.57), 1.680 (0.58), 1.703 (1.15), 1.712 (1.23), 1.723 (0.96), 1.756 (0.51), 1.772 (1.74), 1.790 (3.06), 1.807 (2.39), 1.823 (0.69), 1.892 (0.70), 1.909 (2.16), 1.925 (2.75), 1.942 (1.76), 1.959 (0.74), 1.973 (0.55), 1.984 (0.98), 1.996 (1.12), 2.008 (0.75), 2.023 (0.80), 2.034 (0.55), 2.040 (0.50), 2.049 (0.52), 2.293 (16.00), 2.475 (0.40), 2.574 (0.74), 2.585 (1.41), 2.598 (0.79), 2.627 (0.56), 3.226 (0.42), 3.243 (0.89), 3.255 (0.90), 3.272 (1.59), 3.290 (0.88), 3.321 (1.26), 3.340 (1.67), 3.352 (0.61), 3.357 (0.85), 3.369 (0.93), 3.387 (0.43), 3.436 (0.46), 3.454 (1.02), 3.461 (0.74), 3.471 (0.62), 3.479 (1.32), 3.496 (0.58), 3.594 (0.60), 3.610 (1.23), 3.619 (0.61), 3.627 (0.71), 3.635 (0.96), 3.652 (0.42), 4.727 (1.13), 4.736 (1.29), 4.742 (1.50), 4.751 (1.15), 4.778 (8.67), 7.070 (1.24), 7.088 (2.10), 7.117 (0.63), 7.125 (0.62), 7.131 (1.10), 7.139 (1.42), 7.157 (1.70), 7.166 (5.62), 7.180 (1.21), 7.184 (0.89).
실시예 59
(5RS)-2-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00527
(5RS)-2-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (110 mg, 94% 순도, 245 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (121 mg, 318 μmol) 및 트리에틸아민 (170 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (25 μl, 290 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 10.0 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.49), -0.007 (3.51), 0.006 (3.30), 0.117 (0.49), 1.499 (0.65), 1.693 (1.62), 1.740 (2.32), 1.748 (2.11), 1.766 (2.32), 1.778 (6.81), 1.792 (10.92), 1.806 (8.00), 1.820 (2.22), 1.901 (1.95), 1.912 (4.76), 1.925 (6.22), 1.939 (4.00), 1.952 (1.30), 1.997 (1.08), 2.015 (2.59), 2.033 (2.27), 2.040 (1.78), 2.046 (1.73), 2.053 (1.89), 2.062 (1.95), 2.068 (2.05), 2.361 (2.92), 2.365 (2.11), 2.439 (3.14), 2.518 (8.27), 2.522 (6.54), 2.559 (3.51), 2.571 (2.81), 2.580 (2.81), 2.592 (2.27), 2.617 (2.11), 2.627 (4.76), 2.635 (5.08), 2.650 (1.14), 2.660 (1.84), 2.865 (8.59), 3.242 (1.73), 3.256 (3.57), 3.266 (3.41), 3.280 (6.65), 3.338 (3.95), 3.353 (5.62), 3.367 (3.19), 3.376 (3.41), 3.390 (1.62), 3.449 (1.51), 3.463 (3.41), 3.469 (2.54), 3.483 (4.16), 3.497 (1.95), 3.598 (1.89), 3.611 (3.57), 3.625 (2.22), 3.631 (2.92), 3.645 (1.51), 3.700 (4.27), 4.766 (3.68), 4.772 (4.00), 4.778 (4.59), 4.785 (3.57), 4.833 (0.92), 4.878 (0.86), 4.912 (16.00), 4.948 (0.86), 7.209 (5.73), 7.219 (6.11), 7.319 (10.32), 8.342 (0.54), 8.368 (9.30), 8.378 (9.30).
실시예 60
(5RS)-2-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00528
(5RS)-2-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (91.0 mg, 326 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (161 mg, 424 μmol) 및 트리에틸아민 (91 μl, 650 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (33 μl, 390 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 14.0 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.20), 0.008 (1.14), 1.711 (0.58), 1.721 (0.49), 1.772 (1.12), 1.790 (2.07), 1.807 (1.67), 1.823 (0.52), 1.891 (0.52), 1.908 (1.52), 1.924 (1.83), 1.941 (1.16), 1.957 (0.46), 1.998 (0.83), 2.023 (0.48), 2.289 (16.00), 2.523 (1.52), 2.565 (0.60), 2.582 (0.53), 2.593 (0.89), 2.606 (0.52), 3.238 (0.56), 3.251 (0.62), 3.268 (1.07), 3.285 (0.55), 3.328 (1.23), 3.345 (0.59), 3.357 (0.61), 3.449 (0.70), 3.456 (0.52), 3.474 (0.90), 3.490 (0.41), 3.588 (0.43), 3.604 (0.83), 3.613 (0.44), 3.621 (0.47), 3.630 (0.66), 4.739 (0.79), 4.748 (0.87), 4.754 (1.02), 4.763 (0.76), 5.087 (4.25), 5.092 (4.25).
실시예 61
(5RS)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00529
(5RS)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (133 mg, 94% 순도, 449 μmol)을 처음에 THF (4.7 ml)에 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (222 mg, 584 μmol) 및 트리에틸아민 (310 μl, 2.2 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (45 μl, 540 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 18.0 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.94), 0.006 (0.97), 1.179 (0.41), 1.237 (0.58), 1.717 (1.18), 1.763 (0.56), 1.776 (2.23), 1.790 (3.84), 1.804 (2.83), 1.818 (0.75), 1.899 (0.86), 1.912 (2.55), 1.925 (3.24), 1.939 (2.02), 1.952 (0.90), 1.981 (0.90), 2.007 (0.47), 2.015 (0.60), 2.027 (0.77), 2.036 (0.64), 2.042 (0.66), 2.048 (0.64), 2.201 (1.16), 2.361 (1.31), 2.370 (15.57), 2.371 (16.00), 2.518 (3.75), 2.522 (3.17), 2.567 (0.92), 2.591 (0.79), 2.600 (1.50), 2.610 (0.86), 2.635 (1.63), 2.865 (1.80), 3.232 (0.54), 3.245 (1.12), 3.255 (1.05), 3.269 (1.84), 3.283 (1.07), 3.342 (2.62), 3.352 (1.14), 3.356 (1.29), 3.366 (1.44), 3.380 (0.69), 3.444 (0.60), 3.457 (1.24), 3.463 (0.90), 3.471 (0.75), 3.477 (1.59), 3.491 (0.71), 3.594 (0.69), 3.607 (1.46), 3.614 (0.77), 3.621 (0.86), 3.628 (1.16), 3.641 (0.51), 4.717 (1.24), 4.724 (1.48), 4.729 (1.63), 4.736 (1.35), 4.781 (0.66), 4.813 (5.96), 4.819 (6.01), 4.851 (0.64), 6.062 (4.18).
실시예 62
(5RS)-2-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00530
(5RS)-2-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (120 mg, 367 μmol)을 실온에서 DMF (2.8 ml) 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (181 mg, 477 μmol) 및 트리에틸아민 (200 μl, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (37 μl, 440 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (139 mg, 367 μmol) 및 피롤리딘 (31 μl, 367 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.0 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.51), 0.008 (0.44), 1.653 (0.44), 1.667 (0.48), 1.677 (0.52), 1.690 (0.67), 1.702 (0.81), 1.712 (0.59), 1.725 (0.41), 1.777 (1.23), 1.795 (2.26), 1.812 (1.88), 1.829 (0.60), 1.897 (0.57), 1.914 (1.73), 1.931 (2.23), 1.947 (1.48), 1.964 (0.58), 1.977 (0.48), 1.987 (0.82), 1.997 (1.01), 2.006 (0.73), 2.022 (0.56), 2.033 (0.46), 2.040 (0.44), 2.048 (0.42), 2.518 (1.12), 2.566 (1.13), 2.578 (0.64), 2.608 (0.40), 3.245 (0.71), 3.258 (0.74), 3.275 (1.21), 3.292 (0.62), 3.324 (0.72), 3.342 (1.30), 3.354 (0.50), 3.360 (0.67), 3.372 (0.73), 3.459 (0.82), 3.466 (0.60), 3.476 (0.51), 3.483 (1.02), 3.501 (0.45), 3.604 (0.47), 3.620 (1.00), 3.628 (0.51), 3.637 (0.58), 3.645 (0.78), 3.755 (16.00), 4.749 (0.91), 4.758 (1.02), 4.764 (1.18), 4.772 (0.87), 5.072 (1.17), 5.111 (3.74), 5.139 (3.71), 5.178 (1.17), 7.172 (0.65), 7.175 (0.66), 7.192 (1.54), 7.209 (1.33), 7.212 (1.19), 7.233 (1.09), 7.236 (1.14), 7.253 (1.60), 7.271 (0.78), 7.273 (0.68), 7.524 (1.79), 7.544 (1.56), 7.582 (1.63), 7.602 (1.52).
실시예 63
(5RS)-2-[4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00531
(5RS)-2-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (75.0 mg, 202 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.3 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (99.8 mg, 263 μmol) 및 트리에틸아민 (140 μl, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (20 μl, 240 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 40.0 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.02), 0.008 (0.93), 1.674 (0.45), 1.697 (0.88), 1.708 (0.99), 1.719 (0.77), 1.755 (0.43), 1.773 (1.40), 1.790 (2.47), 1.807 (1.91), 1.824 (0.55), 1.892 (0.61), 1.909 (1.78), 1.925 (2.25), 1.942 (1.58), 1.960 (0.51), 1.967 (0.47), 1.978 (0.78), 1.990 (0.76), 2.005 (0.53), 2.020 (0.62), 2.030 (0.44), 2.036 (0.41), 2.046 (0.43), 2.073 (0.94), 2.519 (1.40), 2.561 (0.63), 2.576 (0.59), 2.588 (1.12), 2.600 (0.62), 2.630 (0.44), 2.865 (0.45), 3.240 (0.73), 3.253 (0.72), 3.269 (1.28), 3.287 (0.68), 3.322 (1.06), 3.341 (1.35), 3.352 (0.53), 3.358 (0.70), 3.370 (0.77), 3.449 (0.83), 3.457 (0.61), 3.467 (0.49), 3.474 (1.05), 3.491 (0.46), 3.592 (0.48), 3.608 (1.00), 3.616 (0.50), 3.625 (0.57), 3.633 (0.77), 3.871 (16.00), 4.726 (0.91), 4.735 (1.03), 4.741 (1.21), 4.750 (0.90), 4.807 (4.91), 7.227 (1.60), 7.248 (1.89), 7.477 (1.19), 7.498 (1.06), 7.519 (2.24).
실시예 64
(5RS)-2-[(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00532
(5RS)-2-[(1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (65.0 mg, 199 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.3 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (98.2 mg, 258 μmol) 및 트리에틸아민 (140 μl, 990 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (20 μl, 240 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 26.0 mg (이론치의 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.76), 0.008 (1.67), 1.681 (0.57), 1.691 (0.92), 1.704 (1.22), 1.717 (0.94), 1.775 (1.31), 1.792 (2.33), 1.809 (1.80), 1.826 (0.53), 1.894 (0.59), 1.911 (1.69), 1.928 (2.24), 1.945 (1.49), 1.962 (0.71), 1.972 (0.74), 1.984 (0.67), 1.993 (0.54), 2.007 (0.47), 2.018 (0.55), 2.028 (0.45), 2.043 (0.42), 2.072 (0.79), 2.523 (1.39), 2.567 (0.67), 2.579 (1.17), 2.591 (0.61), 2.621 (0.45), 2.865 (0.91), 3.244 (0.73), 3.257 (0.73), 3.273 (1.25), 3.291 (0.83), 3.331 (0.80), 3.349 (1.31), 3.361 (0.51), 3.367 (0.68), 3.379 (0.74), 3.456 (0.79), 3.463 (0.57), 3.473 (0.48), 3.480 (1.00), 3.497 (0.44), 3.597 (0.45), 3.614 (0.97), 3.622 (0.48), 3.631 (0.54), 3.639 (0.75), 4.021 (16.00), 4.723 (0.86), 4.732 (0.98), 4.739 (1.17), 4.747 (0.84), 4.841 (0.57), 4.879 (2.97), 4.894 (2.98), 4.932 (0.56), 7.280 (1.34), 7.284 (1.16), 7.302 (1.36), 7.305 (1.54), 7.581 (1.86), 7.604 (4.27), 8.009 (2.76).
실시예 65
(5RS)-2-[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00533
(5RS)-2-[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (50.0 mg, 122 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (60.4 mg, 159 μmol) 및 트리에틸아민 (51 μl, 370 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (10.4 mg, 147 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 18.2 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.98), -0.008 (11.17), 0.008 (8.68), 0.146 (1.03), 1.697 (1.57), 1.707 (1.63), 1.735 (2.71), 1.756 (2.33), 1.773 (5.59), 1.790 (9.06), 1.807 (6.83), 1.824 (1.95), 1.893 (2.33), 1.909 (6.13), 1.926 (7.38), 1.943 (4.39), 1.960 (1.19), 2.025 (3.74), 2.036 (3.91), 2.078 (1.46), 2.328 (1.79), 2.366 (1.14), 2.524 (6.94), 2.566 (3.04), 2.577 (2.82), 2.592 (2.12), 2.614 (2.06), 2.625 (3.74), 2.638 (2.17), 2.670 (3.15), 2.710 (1.30), 2.865 (3.74), 3.230 (1.25), 3.247 (2.60), 3.260 (2.71), 3.276 (4.99), 3.338 (5.32), 3.356 (2.71), 3.368 (2.82), 3.385 (1.25), 3.441 (1.46), 3.458 (2.98), 3.466 (2.17), 3.483 (3.74), 3.501 (1.68), 3.594 (1.74), 3.611 (3.42), 3.627 (2.01), 3.635 (2.77), 3.652 (1.08), 3.700 (1.19), 3.730 (1.41), 4.749 (0.49), 4.785 (3.15), 4.794 (3.53), 4.800 (4.34), 4.808 (3.04), 5.077 (16.00), 7.654 (7.27), 7.917 (2.98), 7.938 (4.56), 8.013 (6.40), 8.034 (4.23).
실시예 66
(5RS)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00534
(5RS)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (50.0 mg, 139 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (68.8 mg, 181 μmol) 및 트리에틸아민 (58 μl, 420 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (11.9 mg, 167 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (68.8 mg, 181 μmol), 피롤리딘 (11.9 mg, 167 μmol) 및 트리에틸아민 (58 μl, 420 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 25.6 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.40), -0.008 (3.74), 0.008 (3.05), 0.146 (0.40), 1.662 (0.79), 1.673 (1.11), 1.686 (1.26), 1.707 (1.77), 1.716 (2.14), 1.726 (1.68), 1.740 (1.04), 1.754 (1.26), 1.773 (3.89), 1.790 (6.75), 1.807 (5.19), 1.824 (1.46), 1.892 (1.79), 1.909 (4.77), 1.925 (5.75), 1.942 (3.51), 1.958 (1.44), 1.982 (1.14), 1.992 (2.02), 2.004 (2.51), 2.014 (1.72), 2.030 (1.46), 2.041 (1.16), 2.048 (1.16), 2.056 (1.11), 2.065 (0.58), 2.323 (0.49), 2.327 (0.67), 2.332 (0.47), 2.366 (0.58), 2.523 (2.42), 2.558 (2.05), 2.572 (1.65), 2.588 (1.58), 2.600 (2.88), 2.613 (1.65), 2.630 (0.75), 2.642 (1.14), 2.654 (0.60), 2.665 (0.58), 2.669 (0.72), 2.674 (0.53), 2.710 (0.63), 2.865 (3.96), 3.225 (0.96), 3.242 (2.02), 3.255 (1.96), 3.272 (3.58), 3.289 (2.11), 3.340 (3.82), 3.351 (1.54), 3.357 (1.98), 3.369 (2.14), 3.387 (0.93), 3.435 (1.04), 3.452 (2.28), 3.460 (1.63), 3.470 (1.35), 3.477 (2.86), 3.494 (1.25), 3.591 (1.32), 3.607 (2.65), 3.615 (1.33), 3.624 (1.53), 3.632 (2.07), 3.649 (0.95), 4.741 (2.49), 4.750 (2.68), 4.756 (3.18), 4.765 (2.39), 4.904 (16.00), 7.478 (1.72), 7.500 (3.12), 7.526 (3.04), 7.561 (1.60), 7.566 (1.77), 7.573 (1.82), 7.579 (2.07), 7.587 (1.23), 7.595 (0.98), 7.600 (1.00), 7.669 (2.53), 7.674 (2.37), 7.687 (2.60).
실시예 67
(5RS)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00535
(5RS)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (80.0 mg, 213 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (105 mg, 277 μmol) 및 트리에틸아민 (89 μl, 640 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (21 μl, 260 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.0 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.37), 0.008 (1.36), 1.662 (0.74), 1.669 (0.77), 1.681 (1.08), 1.695 (1.22), 1.704 (1.35), 1.717 (1.75), 1.728 (2.05), 1.737 (1.56), 1.757 (1.39), 1.774 (4.00), 1.791 (6.45), 1.809 (4.96), 1.818 (1.10), 1.826 (1.95), 1.836 (1.76), 1.844 (0.70), 1.854 (0.69), 1.893 (1.41), 1.910 (4.09), 1.926 (5.10), 1.943 (3.12), 1.960 (1.11), 1.979 (0.73), 1.993 (1.14), 2.003 (2.00), 2.015 (2.49), 2.024 (1.73), 2.040 (1.41), 2.051 (1.14), 2.059 (1.12), 2.066 (1.07), 2.074 (0.68), 2.559 (1.84), 2.570 (1.70), 2.584 (1.52), 2.599 (1.51), 2.611 (2.77), 2.623 (1.59), 2.641 (0.71), 2.653 (1.09), 2.665 (0.70), 3.095 (0.74), 3.232 (0.86), 3.248 (1.81), 3.261 (1.80), 3.278 (3.18), 3.295 (1.57), 3.329 (1.65), 3.346 (3.24), 3.358 (1.22), 3.364 (1.70), 3.376 (1.90), 3.394 (0.86), 3.441 (0.95), 3.459 (2.08), 3.466 (1.55), 3.476 (1.27), 3.484 (2.68), 3.501 (1.19), 3.593 (1.23), 3.610 (2.48), 3.618 (1.30), 3.626 (1.47), 3.634 (1.92), 3.651 (0.90), 4.747 (2.31), 4.756 (2.57), 4.761 (3.04), 4.771 (2.27), 4.879 (16.00), 7.160 (2.64), 7.182 (2.97), 7.303 (2.85), 7.308 (2.71), 7.331 (2.93), 7.336 (2.75), 7.537 (1.68), 7.557 (3.12), 7.577 (1.50).
실시예 68
(5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00536
(5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (80.0 mg, 212 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (105 mg, 276 μmol) 및 트리에틸아민 (89 μl, 640 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (21 μl, 250 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 62.0 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (5.51), 0.008 (4.76), 0.146 (0.58), 1.530 (0.64), 1.678 (1.30), 1.691 (2.52), 1.701 (6.30), 1.714 (8.12), 1.732 (5.69), 1.745 (2.84), 1.753 (2.43), 1.771 (8.48), 1.789 (14.82), 1.806 (11.36), 1.822 (3.36), 1.891 (3.49), 1.908 (10.40), 1.924 (12.93), 1.941 (8.24), 1.959 (3.75), 1.973 (2.58), 1.984 (4.67), 1.995 (4.19), 2.006 (3.22), 2.022 (3.48), 2.036 (2.54), 2.043 (3.25), 2.058 (2.91), 2.078 (1.33), 2.094 (0.70), 2.328 (0.87), 2.366 (0.78), 2.474 (1.94), 2.523 (3.34), 2.567 (3.64), 2.579 (7.40), 2.592 (3.66), 2.609 (1.60), 2.621 (2.75), 2.634 (1.12), 2.670 (0.91), 2.690 (0.54), 2.710 (0.57), 3.229 (1.99), 3.247 (4.27), 3.259 (4.25), 3.276 (7.72), 3.293 (4.00), 3.320 (5.40), 3.338 (7.91), 3.350 (2.84), 3.355 (4.06), 3.367 (4.42), 3.385 (1.97), 3.443 (2.22), 3.460 (4.90), 3.468 (3.60), 3.477 (2.93), 3.485 (6.22), 3.502 (2.73), 3.596 (2.81), 3.612 (5.82), 3.620 (2.96), 3.629 (3.40), 3.637 (4.55), 3.654 (2.03), 4.736 (5.46), 4.745 (6.31), 4.751 (7.34), 4.761 (5.43), 5.063 (4.87), 5.104 (16.00), 5.135 (15.54), 5.175 (4.67), 8.486 (11.75), 8.490 (11.76), 8.903 (11.49), 8.906 (11.69).
실시예 69
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00537
(5RS)-3-옥소-2-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (70.0 mg, 88% 순도, 151 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (74.7 mg, 197 μmol) 및 트리에틸아민 (63 μl, 450 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (12.9 mg, 181 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 27.6 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.57분; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.57), -0.008 (14.76), 0.008 (12.96), 0.146 (1.57), 1.726 (4.98), 1.738 (4.23), 1.760 (1.87), 1.777 (6.00), 1.795 (10.23), 1.812 (7.87), 1.829 (2.32), 1.899 (2.40), 1.915 (7.31), 1.932 (9.52), 1.949 (6.41), 1.964 (2.55), 1.976 (1.84), 1.988 (3.04), 1.999 (2.66), 2.031 (1.99), 2.043 (2.06), 2.053 (2.02), 2.068 (1.95), 2.323 (1.39), 2.327 (1.91), 2.366 (1.12), 2.523 (7.08), 2.566 (3.60), 2.588 (2.66), 2.598 (2.59), 2.610 (5.17), 2.623 (2.62), 2.640 (1.16), 2.652 (1.84), 2.665 (2.21), 2.670 (2.21), 2.674 (1.54), 2.710 (1.16), 3.235 (1.39), 3.252 (3.04), 3.264 (2.96), 3.281 (5.43), 3.329 (2.85), 3.347 (5.47), 3.365 (2.96), 3.377 (3.19), 3.394 (1.46), 3.448 (1.57), 3.466 (3.56), 3.473 (2.51), 3.483 (2.25), 3.490 (4.42), 3.508 (1.95), 3.605 (2.02), 3.622 (4.23), 3.630 (2.10), 3.638 (2.40), 3.647 (3.26), 3.663 (1.42), 4.647 (0.86), 4.662 (0.90), 4.750 (3.78), 4.759 (4.50), 4.765 (5.13), 4.774 (3.78), 5.019 (4.95), 5.060 (16.00), 5.088 (16.00), 5.128 (5.06), 7.876 (3.37), 7.896 (7.46), 7.915 (4.31), 8.100 (5.43), 8.120 (4.53), 8.333 (8.39), 8.394 (5.43), 8.413 (5.17).
실시예 70
(5RS)-2-[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00538
(5RS)-2-[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (80.0 mg, 60% 순도, 165 μmol)을 처음에 DMF (2.0 ml)에 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (81.4 mg, 214 μmol) 및 트리에틸아민 (92 μl, 660 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (17 μl, 200 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (63.8 mg, 165 μmol) 및 피롤리딘 (14 μl, 165 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 6.00 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 9): Rt = 3.74분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.41), 0.008 (2.88), 1.300 (7.13), 1.319 (16.00), 1.337 (7.18), 1.655 (0.66), 1.666 (0.90), 1.679 (0.96), 1.691 (0.97), 1.705 (1.24), 1.717 (1.47), 1.729 (1.20), 1.757 (1.00), 1.774 (2.92), 1.791 (4.94), 1.808 (3.77), 1.825 (1.17), 1.894 (1.99), 1.910 (3.30), 1.927 (3.65), 1.943 (2.23), 1.961 (1.03), 1.975 (0.56), 1.988 (1.00), 1.999 (2.36), 2.009 (2.34), 2.023 (1.62), 2.034 (0.90), 2.040 (0.83), 2.049 (0.76), 2.072 (0.41), 2.322 (0.52), 2.327 (0.66), 2.332 (0.51), 2.366 (0.54), 2.518 (3.41), 2.523 (2.61), 2.561 (1.55), 2.576 (1.19), 2.592 (1.19), 2.605 (2.17), 2.617 (1.20), 2.634 (0.58), 2.646 (0.89), 2.660 (0.62), 2.665 (0.63), 2.669 (0.75), 2.674 (0.55), 2.689 (0.58), 2.710 (0.54), 2.865 (13.73), 3.219 (0.78), 3.236 (1.55), 3.249 (1.78), 3.266 (3.05), 3.283 (1.95), 3.298 (2.44), 3.315 (4.95), 3.334 (6.17), 3.345 (6.63), 3.445 (0.99), 3.462 (1.79), 3.469 (1.41), 3.479 (1.11), 3.487 (2.22), 3.504 (1.00), 3.581 (1.00), 3.597 (1.93), 3.606 (1.03), 3.614 (1.16), 3.622 (1.45), 3.639 (0.68), 4.145 (1.55), 4.162 (4.11), 4.180 (3.94), 4.183 (3.94), 4.200 (1.38), 4.728 (1.76), 4.738 (2.03), 4.743 (2.55), 4.753 (1.68), 5.163 (1.06), 5.204 (6.89), 5.216 (6.69), 5.257 (1.06), 6.939 (0.66), 7.066 (0.68), 7.194 (0.65), 7.642 (3.94), 7.646 (3.98), 7.776 (4.66), 7.780 (4.28).
실시예 71
(5RS)-2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00539
(5RS)-2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (80.0 mg, 223 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (110 mg, 289 μmol) 및 트리에틸아민 (93 μl, 670 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (22 μl, 270 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 55.0 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.92), 0.008 (8.29), 0.146 (1.03), 1.693 (3.76), 1.704 (5.42), 1.717 (6.38), 1.755 (3.06), 1.773 (9.29), 1.790 (16.00), 1.807 (12.53), 1.824 (3.65), 1.892 (3.91), 1.909 (11.28), 1.926 (14.08), 1.942 (9.14), 1.960 (3.91), 1.988 (5.09), 2.030 (3.91), 2.073 (3.21), 2.328 (2.40), 2.367 (1.18), 2.559 (5.86), 2.573 (4.20), 2.588 (4.06), 2.600 (7.48), 2.613 (4.20), 2.642 (2.91), 2.669 (2.54), 2.690 (1.25), 2.710 (1.40), 3.227 (2.43), 3.243 (4.53), 3.256 (4.57), 3.273 (8.00), 3.290 (4.39), 3.325 (5.31), 3.343 (8.41), 3.361 (4.50), 3.372 (4.94), 3.391 (2.03), 3.436 (2.43), 3.454 (5.05), 3.461 (4.02), 3.479 (6.86), 3.496 (3.02), 3.590 (3.13), 3.607 (6.30), 3.623 (3.76), 3.632 (4.90), 3.649 (2.18), 4.737 (5.82), 4.747 (6.67), 4.752 (8.04), 4.761 (5.68), 4.895 (3.50), 4.935 (15.48), 4.956 (15.48), 4.995 (3.65), 6.509 (1.29), 7.386 (4.68), 7.406 (10.43), 7.425 (6.23), 7.555 (4.72), 7.573 (7.63), 7.590 (3.65), 7.720 (4.13), 7.736 (7.82), 7.756 (3.91).
실시예 72
(5RS)-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00540
(5RS)-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (80.0 mg, 223 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (110 mg, 289 μmol) 및 트리에틸아민 (93 μl, 670 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (22 μl, 270 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 48.0 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.15), 0.008 (2.63), 1.690 (1.16), 1.701 (1.12), 1.728 (1.86), 1.740 (1.51), 1.755 (1.38), 1.774 (4.07), 1.791 (6.54), 1.809 (5.03), 1.825 (1.42), 1.893 (1.52), 1.910 (4.33), 1.927 (5.32), 1.943 (3.23), 1.961 (1.03), 1.972 (0.74), 2.019 (2.53), 2.028 (1.84), 2.043 (1.33), 2.054 (1.16), 2.062 (1.14), 2.073 (1.44), 2.327 (0.72), 2.563 (2.11), 2.574 (1.91), 2.589 (1.64), 2.604 (1.57), 2.616 (2.72), 2.628 (1.55), 2.646 (0.75), 2.657 (1.15), 2.670 (1.25), 2.710 (0.45), 2.865 (0.60), 3.231 (0.84), 3.247 (1.83), 3.260 (1.90), 3.277 (3.31), 3.294 (1.92), 3.326 (1.93), 3.344 (3.35), 3.361 (1.78), 3.373 (1.90), 3.391 (0.87), 3.439 (0.94), 3.457 (2.17), 3.464 (1.54), 3.482 (2.73), 3.499 (1.19), 3.595 (1.24), 3.611 (2.50), 3.620 (1.31), 3.628 (1.51), 3.636 (1.92), 3.653 (0.88), 4.761 (2.42), 4.770 (2.59), 4.776 (3.10), 4.785 (2.31), 4.959 (16.00), 7.329 (2.37), 7.352 (2.34), 7.502 (5.85), 7.601 (2.38), 7.623 (2.42).
실시예 73
(5RS)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00541
(5RS)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (75.0 mg, 95% 순도, 182 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.1 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (89.9 mg, 236 μmol) 및 트리에틸아민 (130 μl, 910 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (18 μl, 220 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 41.0 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.69분; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.80), -0.008 (6.96), 0.008 (5.94), 0.146 (0.78), 1.724 (1.73), 1.756 (1.17), 1.774 (3.10), 1.791 (5.36), 1.808 (4.08), 1.824 (1.15), 1.893 (1.26), 1.909 (3.66), 1.926 (4.36), 1.943 (2.67), 1.960 (1.19), 1.988 (1.32), 1.997 (1.60), 2.010 (1.65), 2.038 (1.17), 2.048 (0.93), 2.063 (1.06), 2.073 (16.00), 2.281 (1.30), 2.327 (1.21), 2.366 (0.71), 2.523 (3.73), 2.558 (1.89), 2.569 (1.54), 2.583 (1.30), 2.597 (1.24), 2.609 (2.28), 2.622 (1.28), 2.639 (0.58), 2.651 (0.93), 2.665 (1.28), 2.669 (1.34), 2.710 (0.59), 2.865 (0.45), 3.229 (0.69), 3.246 (1.58), 3.258 (1.52), 3.275 (2.71), 3.293 (1.56), 3.329 (1.50), 3.347 (2.73), 3.365 (1.47), 3.377 (1.61), 3.394 (0.74), 3.438 (0.78), 3.456 (1.76), 3.464 (1.28), 3.473 (1.06), 3.481 (2.25), 3.498 (0.95), 3.592 (1.02), 3.608 (2.08), 3.617 (1.06), 3.625 (1.23), 3.633 (1.58), 3.650 (0.72), 3.726 (1.63), 4.541 (0.69), 4.745 (1.93), 4.754 (2.10), 4.760 (2.52), 4.769 (1.84), 4.873 (14.14), 7.156 (0.65), 7.306 (2.49), 7.311 (2.54), 7.327 (2.99), 7.332 (3.06), 7.533 (5.10), 7.539 (4.92), 7.547 (2.99), 7.551 (2.88), 7.569 (2.47), 7.572 (2.41).
실시예 74
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00542
(5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (70.0 mg, 205 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (97.1 mg, 255 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (20 μl, 240 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 66.0 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.82), 0.008 (1.91), 1.663 (0.97), 1.683 (1.29), 1.696 (1.47), 1.706 (1.28), 1.732 (1.80), 1.741 (2.17), 1.756 (2.12), 1.775 (5.55), 1.792 (8.58), 1.809 (6.36), 1.826 (1.82), 1.894 (1.68), 1.910 (4.88), 1.927 (6.01), 1.943 (3.66), 1.960 (1.07), 1.989 (0.74), 2.000 (0.78), 2.015 (1.44), 2.029 (3.22), 2.038 (3.51), 2.045 (2.41), 2.054 (1.95), 2.066 (1.46), 2.072 (1.43), 2.081 (1.30), 2.108 (0.49), 2.327 (0.55), 2.523 (1.95), 2.558 (2.98), 2.572 (2.50), 2.584 (2.37), 2.598 (1.98), 2.614 (1.90), 2.625 (3.38), 2.637 (2.01), 2.656 (0.92), 2.666 (1.65), 2.679 (0.87), 3.237 (1.07), 3.254 (2.30), 3.266 (2.34), 3.283 (4.24), 3.330 (2.25), 3.347 (4.22), 3.359 (1.53), 3.365 (2.21), 3.377 (2.39), 3.394 (1.07), 3.445 (1.23), 3.462 (2.68), 3.469 (2.01), 3.479 (1.58), 3.487 (3.47), 3.504 (1.50), 3.594 (1.62), 3.611 (3.15), 3.619 (1.64), 3.627 (1.83), 3.636 (2.39), 3.652 (1.14), 4.774 (2.95), 4.783 (3.30), 4.789 (4.07), 4.798 (2.91), 4.980 (0.51), 5.024 (16.00), 5.068 (0.51), 7.473 (4.22), 7.485 (4.38), 7.760 (8.48), 8.726 (6.15), 8.739 (6.08).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 75
(5RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00543
(5RS)-2-[[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]메틸]-3-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (80.0 mg, 214 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (106 mg, 278 μmol) 및 트리에틸아민 (89 μl, 640 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (21 μl, 260 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 67.0 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.52), 0.008 (3.36), 0.146 (0.57), 1.697 (2.60), 1.708 (2.42), 1.737 (3.98), 1.758 (3.80), 1.774 (8.57), 1.792 (13.17), 1.809 (9.76), 1.825 (2.72), 1.894 (3.04), 1.909 (7.95), 1.926 (9.58), 1.942 (5.78), 1.959 (1.76), 2.025 (5.07), 2.047 (3.06), 2.060 (2.40), 2.067 (2.35), 2.075 (2.15), 2.328 (1.01), 2.366 (0.69), 2.569 (4.00), 2.580 (3.80), 2.594 (3.25), 2.609 (3.31), 2.621 (5.56), 2.633 (3.16), 2.651 (1.53), 2.664 (2.51), 2.710 (0.69), 3.235 (1.85), 3.252 (3.80), 3.264 (4.16), 3.281 (7.27), 3.329 (3.57), 3.347 (6.42), 3.364 (3.45), 3.376 (3.57), 3.394 (1.65), 3.443 (2.03), 3.460 (4.21), 3.468 (3.22), 3.486 (5.21), 3.503 (2.33), 3.592 (2.63), 3.609 (4.96), 3.626 (3.00), 3.634 (3.73), 3.650 (1.62), 4.763 (4.87), 4.772 (5.33), 4.777 (6.22), 4.787 (4.32), 5.015 (1.69), 5.057 (16.00), 5.065 (15.41), 5.107 (1.48), 7.546 (4.85), 7.559 (8.68), 7.571 (4.71), 8.561 (10.29), 8.573 (9.81).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 76
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00544
(5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (94.0 mg, 240 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.1 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (118 mg, 311 μmol) 및 트리에틸아민 (100 μl, 720 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (24 μl, 290 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 57.0 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.70), 0.008 (2.54), 1.147 (0.45), 1.165 (0.90), 1.183 (0.45), 1.653 (1.17), 1.666 (1.66), 1.678 (1.86), 1.691 (1.77), 1.704 (2.52), 1.717 (3.00), 1.728 (2.29), 1.740 (1.51), 1.751 (1.17), 1.763 (1.72), 1.781 (5.12), 1.799 (9.24), 1.816 (7.40), 1.832 (2.22), 1.899 (2.19), 1.915 (6.75), 1.932 (8.65), 1.949 (5.19), 1.966 (1.61), 1.983 (1.00), 1.998 (1.85), 2.010 (4.50), 2.019 (4.62), 2.034 (2.65), 2.046 (1.72), 2.052 (1.66), 2.061 (1.55), 2.071 (0.74), 2.087 (0.51), 2.096 (0.42), 2.328 (0.56), 2.333 (0.49), 2.342 (1.75), 2.519 (3.00), 2.525 (4.32), 2.567 (2.15), 2.594 (2.16), 2.605 (3.87), 2.617 (2.31), 2.636 (1.19), 2.647 (1.75), 2.660 (1.01), 2.670 (0.71), 3.238 (1.31), 3.255 (2.81), 3.268 (2.72), 3.285 (4.87), 3.340 (2.36), 3.357 (4.92), 3.369 (1.89), 3.375 (2.60), 3.387 (2.96), 3.405 (1.31), 3.440 (1.47), 3.457 (3.21), 3.464 (2.37), 3.474 (1.97), 3.482 (4.04), 3.499 (1.75), 3.606 (1.82), 3.622 (3.91), 3.630 (2.00), 3.639 (2.22), 3.647 (3.07), 3.664 (1.36), 3.803 (0.57), 3.818 (0.56), 4.792 (3.51), 4.801 (3.91), 4.806 (4.95), 4.815 (3.45), 5.408 (3.17), 5.449 (10.04), 5.480 (10.14), 5.521 (3.20), 5.558 (0.51), 6.510 (2.74), 7.293 (0.56), 7.386 (0.63), 7.406 (0.59), 7.750 (16.00), 7.823 (2.56), 7.826 (2.72), 7.844 (5.54), 7.862 (3.75), 7.864 (3.71), 7.943 (3.44), 7.946 (3.64), 7.964 (5.87), 7.967 (4.51), 7.982 (3.21), 7.985 (3.11), 8.214 (6.39), 8.234 (5.46), 8.370 (6.19), 8.390 (5.70).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 77
(5RS)-2-{[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00545
(5RS)-2-{[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (68.0 mg, 188 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.1 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (92.8 mg, 244 μmol) 및 트리에틸아민 (78 μl, 560 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (19 μl, 230 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 49.0 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.56), 0.008 (2.06), 1.163 (2.87), 1.181 (6.08), 1.199 (2.98), 1.703 (0.97), 1.714 (1.06), 1.754 (0.51), 1.770 (1.54), 1.787 (2.65), 1.804 (2.06), 1.821 (0.60), 1.889 (0.63), 1.906 (1.90), 1.923 (2.45), 1.939 (1.73), 1.974 (0.84), 1.986 (0.78), 2.003 (0.52), 2.019 (0.67), 2.028 (0.50), 2.327 (0.46), 2.523 (1.51), 2.558 (0.99), 2.568 (0.83), 2.582 (0.68), 2.602 (0.66), 2.613 (1.27), 2.626 (0.75), 2.646 (16.00), 2.669 (0.74), 2.890 (0.45), 3.076 (1.10), 3.089 (1.24), 3.094 (1.13), 3.106 (1.07), 3.236 (0.78), 3.248 (0.79), 3.265 (1.40), 3.282 (0.69), 3.313 (0.78), 3.330 (1.69), 3.428 (0.64), 3.445 (0.98), 3.453 (0.73), 3.470 (1.21), 3.487 (0.56), 3.578 (0.51), 3.595 (1.09), 3.612 (0.63), 3.620 (0.80), 4.713 (0.95), 4.723 (1.09), 4.728 (1.30), 4.738 (0.95), 5.127 (2.30), 5.142 (2.33).
실시예 78
(5RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00546
(5RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (50.0 mg, 162 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (80.1 mg, 211 μmol) 및 트리에틸아민 (68 μl, 490 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (27.9 mg, 194 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 25.2 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.72), 0.008 (2.55), 1.687 (1.41), 1.699 (1.48), 1.726 (1.92), 2.023 (1.76), 2.050 (1.24), 2.064 (1.31), 2.073 (2.50), 2.085 (1.00), 2.101 (0.87), 2.328 (0.75), 2.365 (0.71), 2.381 (1.04), 2.410 (1.31), 2.431 (1.22), 2.569 (4.02), 2.578 (3.03), 2.592 (3.63), 2.607 (3.88), 2.620 (1.88), 2.650 (1.12), 2.665 (1.04), 2.709 (0.48), 3.538 (1.74), 3.557 (2.71), 3.570 (1.44), 3.577 (1.41), 3.638 (0.51), 3.672 (1.50), 3.706 (1.75), 3.740 (1.36), 3.774 (2.31), 3.790 (1.31), 3.798 (1.21), 3.808 (2.23), 3.816 (1.89), 3.835 (0.93), 3.894 (0.74), 3.912 (1.70), 3.931 (0.99), 3.938 (1.22), 3.957 (0.58), 3.972 (0.49), 4.001 (1.06), 4.014 (0.56), 4.030 (0.71), 4.043 (0.99), 4.071 (0.60), 4.147 (0.64), 4.179 (1.00), 4.203 (1.01), 4.235 (0.43), 4.761 (1.40), 4.776 (1.83), 4.785 (1.34), 4.836 (1.45), 4.846 (1.72), 4.851 (1.89), 4.861 (1.45), 4.870 (0.73), 4.914 (16.00), 4.955 (0.69), 7.199 (6.18), 7.220 (6.60), 7.913 (4.28), 7.920 (4.38), 7.934 (4.15), 7.941 (4.23), 8.571 (5.89), 8.577 (5.93).
실시예 79
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00547
(5RS)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (70.0 mg, 153 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (75.8 mg, 199 μmol) 및 트리에틸아민 (110 μl, 770 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (26.4 mg, 184 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 37.7 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.24), 0.008 (3.00), 1.664 (1.10), 1.735 (1.37), 1.908 (1.15), 1.994 (1.34), 2.008 (1.72), 2.018 (1.67), 2.033 (1.58), 2.044 (1.35), 2.052 (1.21), 2.060 (1.13), 2.073 (1.48), 2.080 (0.80), 2.088 (0.84), 2.096 (0.75), 2.328 (0.80), 2.366 (0.81), 2.382 (0.98), 2.411 (1.16), 2.431 (1.11), 2.456 (0.84), 2.569 (3.33), 2.580 (2.48), 2.594 (2.56), 2.610 (2.91), 2.623 (1.48), 2.640 (0.60), 2.653 (0.91), 2.669 (1.06), 2.710 (0.48), 3.534 (1.23), 3.541 (1.45), 3.552 (2.00), 3.561 (2.15), 3.571 (1.27), 3.580 (1.08), 3.670 (1.29), 3.704 (1.47), 3.738 (0.63), 3.749 (0.72), 3.769 (0.56), 3.782 (1.84), 3.794 (0.96), 3.813 (2.64), 3.831 (0.71), 3.891 (0.68), 3.910 (1.45), 3.929 (0.81), 3.936 (1.06), 3.955 (0.49), 3.966 (0.43), 3.995 (0.88), 4.010 (0.45), 4.023 (0.60), 4.038 (0.82), 4.066 (0.49), 4.149 (0.51), 4.182 (0.79), 4.206 (0.79), 4.767 (1.21), 4.776 (1.43), 4.782 (1.63), 4.791 (1.15), 4.838 (1.28), 4.847 (1.44), 4.853 (1.63), 4.862 (1.17), 5.011 (14.35), 7.909 (15.74), 7.913 (16.00), 8.641 (5.64).
실시예 80
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00548
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (350 mg, 15% 순도, 170 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (84.1 mg, 221 μmol) 및 트리에틸아민 (71 μl, 510 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (29.3 mg, 204 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.4 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.661 (1.07), 1.726 (1.27), 1.996 (1.45), 2.007 (1.54), 2.043 (1.10), 2.060 (0.88), 2.071 (0.82), 2.327 (0.70), 2.366 (0.54), 2.379 (0.89), 2.408 (1.09), 2.427 (1.04), 2.452 (0.91), 2.560 (2.42), 2.569 (2.97), 2.585 (2.82), 2.602 (2.79), 2.644 (0.79), 2.669 (0.70), 3.537 (1.17), 3.546 (1.77), 3.556 (1.91), 3.565 (1.12), 3.575 (0.94), 3.665 (1.17), 3.700 (1.30), 3.743 (0.64), 3.776 (1.61), 3.807 (2.37), 3.825 (0.62), 3.887 (0.58), 3.906 (1.29), 3.931 (0.92), 3.962 (0.43), 3.991 (0.80), 4.018 (0.57), 4.032 (0.75), 4.063 (0.47), 4.143 (0.51), 4.175 (0.74), 4.200 (0.74), 4.749 (1.05), 4.764 (1.43), 4.773 (1.05), 4.821 (1.16), 4.836 (1.48), 4.846 (1.20), 4.884 (16.00), 7.505 (4.89), 7.525 (6.06), 7.686 (3.27), 7.692 (3.34), 7.707 (2.69), 7.713 (2.73), 8.296 (5.00), 8.301 (4.81).
실시예 81
(5RS)-2-(3,5-디클로로벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00549
(5RS)-2-(3,5-디클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미체) (70.0 mg, 79% 순도, 145 μmol)를 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (71.7 mg, 189 μmol) 및 트리에틸아민 (100 μl, 730 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (12.4 mg, 174 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 21.4 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.61분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.96), -0.008 (8.42), 0.008 (7.50), 0.146 (1.00), 1.406 (0.70), 1.725 (1.96), 1.756 (1.37), 1.773 (3.77), 1.791 (6.24), 1.808 (4.80), 1.824 (1.40), 1.893 (1.44), 1.909 (4.25), 1.926 (5.36), 1.943 (3.21), 1.960 (1.44), 1.997 (1.81), 2.015 (1.55), 2.040 (1.29), 2.051 (1.07), 2.058 (1.18), 2.066 (1.07), 2.327 (1.88), 2.366 (1.40), 2.518 (8.61), 2.523 (7.02), 2.565 (2.44), 2.574 (2.00), 2.590 (1.66), 2.603 (1.55), 2.615 (2.77), 2.627 (1.66), 2.644 (0.78), 2.669 (2.48), 2.709 (1.44), 3.228 (0.89), 3.245 (1.88), 3.257 (1.85), 3.274 (3.33), 3.292 (2.25), 3.330 (2.11), 3.348 (3.29), 3.365 (1.74), 3.378 (1.88), 3.395 (0.89), 3.437 (1.00), 3.454 (2.11), 3.461 (1.55), 3.479 (2.66), 3.496 (1.15), 3.593 (1.26), 3.609 (2.40), 3.626 (1.44), 3.634 (1.92), 3.651 (0.81), 4.753 (2.25), 4.762 (2.48), 4.768 (2.77), 4.777 (2.29), 4.851 (16.00), 7.273 (11.16), 7.278 (11.31), 7.533 (2.40), 7.538 (4.25), 7.543 (2.14).
실시예 82
(5RS)-2-(3,5-디클로로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00550
(5RS)-2-(3,5-디클로로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미체) (70.0 mg, 79% 순도, 145 μmol)를 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (71.7 mg, 189 μmol) 및 트리에틸아민 (100 μl, 730 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (25.0 mg, 174 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 26.4 mg (94% 순도, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.09), 0.008 (2.90), 1.670 (0.97), 1.734 (1.17), 1.992 (1.13), 2.004 (1.20), 2.013 (1.32), 2.048 (0.92), 2.056 (1.04), 2.063 (1.01), 2.073 (6.09), 2.084 (0.76), 2.091 (0.75), 2.100 (0.66), 2.327 (0.74), 2.366 (0.72), 2.382 (0.91), 2.412 (1.03), 2.424 (0.98), 2.453 (0.85), 2.523 (3.33), 2.565 (2.41), 2.580 (2.09), 2.590 (2.49), 2.605 (2.35), 2.622 (2.34), 2.633 (1.24), 2.665 (1.27), 2.674 (0.86), 2.709 (0.46), 3.533 (1.03), 3.541 (1.15), 3.551 (1.74), 3.562 (1.93), 3.569 (1.05), 3.581 (0.92), 3.672 (1.10), 3.705 (1.28), 3.742 (0.91), 3.764 (0.52), 3.776 (1.52), 3.790 (0.80), 3.808 (2.32), 3.827 (0.59), 3.894 (0.59), 3.912 (1.26), 3.931 (0.71), 3.939 (0.91), 3.958 (0.60), 3.989 (0.78), 4.017 (0.52), 4.032 (0.71), 4.060 (0.42), 4.149 (0.46), 4.183 (0.68), 4.206 (0.70), 4.775 (1.07), 4.784 (1.23), 4.790 (1.41), 4.799 (1.05), 4.858 (16.00), 7.271 (10.23), 7.276 (10.34), 7.536 (2.16), 7.541 (3.82), 7.546 (2.01).
실시예 83
(5RS)-2-(3,4-디플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00551
(5RS)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미체) (100 mg, 289 μmol)를 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (143 mg, 376 μmol) 및 트리에틸아민 (200 μl, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (49.8 mg, 347 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 17.0 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (5.78), 0.008 (4.12), 0.147 (0.54), 1.734 (1.51), 2.012 (1.51), 2.327 (1.54), 2.566 (2.86), 2.591 (2.58), 2.608 (2.98), 2.669 (1.40), 2.709 (0.76), 3.559 (2.11), 3.670 (1.33), 3.704 (1.54), 3.741 (0.97), 3.775 (1.59), 3.809 (2.49), 3.909 (1.33), 3.991 (0.97), 4.178 (0.97), 4.770 (1.68), 4.822 (16.00), 7.083 (1.87), 7.230 (1.68), 7.259 (2.04), 7.278 (1.80), 7.375 (1.75), 7.396 (3.57), 7.402 (2.25), 7.423 (3.55), 7.445 (1.68).
실시예 84
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00552
(5RS)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (70.0 mg, 153 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (75.8 mg, 199 μmol) 및 트리에틸아민 (110 μl, 770 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (15 μl, 180 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 32.2 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.63), 0.008 (3.14), 0.146 (0.40), 1.673 (1.10), 1.686 (1.21), 1.696 (1.21), 1.710 (1.60), 1.724 (1.93), 1.736 (1.54), 1.748 (1.13), 1.758 (1.55), 1.774 (4.10), 1.791 (6.82), 1.808 (5.25), 1.825 (1.49), 1.893 (1.46), 1.909 (4.19), 1.926 (5.20), 1.942 (3.16), 1.959 (1.12), 2.013 (2.62), 2.036 (1.46), 2.048 (1.20), 2.055 (1.18), 2.063 (1.13), 2.072 (0.66), 2.327 (0.97), 2.366 (0.58), 2.523 (3.85), 2.564 (2.19), 2.579 (1.70), 2.593 (1.65), 2.605 (2.93), 2.617 (1.70), 2.635 (0.78), 2.646 (1.13), 2.660 (0.89), 2.665 (0.89), 2.669 (1.07), 2.709 (0.62), 3.231 (0.96), 3.247 (1.93), 3.260 (1.93), 3.277 (3.53), 3.295 (2.62), 3.328 (2.30), 3.346 (3.58), 3.363 (1.83), 3.375 (2.02), 3.393 (0.92), 3.440 (0.99), 3.457 (2.20), 3.464 (1.62), 3.474 (1.34), 3.482 (2.82), 3.499 (1.26), 3.592 (1.28), 3.609 (2.61), 3.617 (1.34), 3.626 (1.57), 3.633 (2.02), 3.650 (0.94), 4.747 (2.45), 4.756 (2.74), 4.762 (3.26), 4.771 (2.36), 5.005 (13.36), 7.907 (15.77), 7.910 (16.00), 8.641 (5.00).
실시예 85
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00553
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/아세토니트릴 1 ml 중에 75 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.2 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AD-H 5μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 40:60, 유량: 20 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 27 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 27 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.61분, e.e. = 99.9% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OJ-3 3μm 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 1:1, 0.2% 트리플루오로아세트산, 1% 물; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm]
LC-MS (방법 3): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.61-1.82 (m, 4H). 1.87 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 2.56 - 2.72 (m, 2H), 3.22 - 3.28 (m, 1H), 3.33 - 3.39 (m, 1H), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.76 (dd, 1H), 5.00 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.64 (s, 1H).
실시예 86
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00554
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미체) (100 mg, 276 μmol)를 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (136 mg, 359 μmol) 및 트리에틸아민 (190 μl, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (47.6 mg, 331 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 14.0 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.46), -0.008 (3.79), 0.008 (3.46), 0.146 (0.44), 1.670 (1.08), 1.680 (1.01), 1.694 (0.93), 1.728 (1.34), 1.980 (1.24), 1.995 (1.30), 2.004 (1.45), 2.028 (1.05), 2.038 (1.04), 2.046 (1.10), 2.054 (1.05), 2.063 (0.94), 2.073 (0.88), 2.082 (0.80), 2.089 (0.70), 2.323 (0.61), 2.327 (0.83), 2.332 (0.58), 2.366 (0.83), 2.381 (0.94), 2.391 (0.67), 2.411 (1.10), 2.425 (1.04), 2.452 (0.87), 2.523 (3.60), 2.566 (2.83), 2.576 (2.48), 2.591 (2.76), 2.608 (2.96), 2.619 (1.40), 2.639 (0.57), 2.650 (0.87), 2.665 (0.91), 2.669 (0.93), 2.710 (0.53), 3.531 (1.18), 3.538 (1.34), 3.549 (1.92), 3.559 (2.12), 3.567 (1.21), 3.578 (1.04), 3.668 (1.24), 3.703 (1.42), 3.742 (0.78), 3.764 (0.56), 3.775 (1.64), 3.790 (0.88), 3.808 (2.65), 3.826 (0.68), 3.891 (0.67), 3.909 (1.41), 3.928 (0.77), 3.935 (1.02), 3.954 (0.48), 3.962 (0.46), 3.991 (0.83), 4.005 (0.44), 4.019 (0.60), 4.033 (0.77), 4.061 (0.47), 4.145 (0.53), 4.176 (0.75), 4.201 (0.77), 4.755 (1.15), 4.765 (1.38), 4.771 (1.58), 4.780 (1.20), 4.824 (16.00), 4.838 (1.79), 4.844 (1.77), 4.853 (1.32), 7.220 (1.30), 7.225 (1.47), 7.232 (1.49), 7.241 (2.05), 7.246 (2.01), 7.253 (1.84), 7.258 (1.82), 7.373 (3.89), 7.396 (5.08), 7.418 (3.09), 7.429 (2.86), 7.434 (2.69), 7.447 (2.88), 7.452 (2.65).
실시예 87
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00555
(5RS)-3-옥소-2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (100 mg, 227 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (112 mg, 295 μmol) 및 트리에틸아민 (160 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (39.0 mg, 272 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 44.0 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.52), -0.008 (13.87), 0.008 (12.34), 0.146 (1.37), 1.708 (13.94), 1.996 (2.59), 2.327 (4.65), 2.366 (3.20), 2.523 (15.54), 2.565 (4.80), 2.584 (4.19), 2.598 (3.73), 2.669 (16.00), 2.702 (5.18), 2.718 (5.79), 2.734 (3.05), 3.530 (2.29), 3.554 (3.20), 3.668 (1.75), 3.702 (2.06), 3.736 (1.75), 3.769 (2.13), 3.805 (3.20), 3.910 (1.68), 3.988 (1.37), 4.171 (1.22), 4.685 (5.26), 4.700 (5.64), 4.729 (7.54), 4.740 (8.46), 4.821 (1.83), 6.843 (2.67), 6.860 (3.43), 6.916 (8.15), 6.933 (3.58), 6.979 (4.72), 6.988 (4.88), 7.009 (4.19), 7.028 (4.11), 7.047 (1.60), 7.069 (1.07).
실시예 88
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00556
(5RS)-3-옥소-2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (100 mg, 227 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (112 mg, 295 μmol) 및 트리에틸아민 (160 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (19.3 mg, 272 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 39.0 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.60분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.77), -0.008 (6.64), 0.008 (5.97), 0.146 (0.77), 1.700 (12.96), 1.708 (16.00), 1.715 (12.30), 1.754 (4.68), 1.772 (7.72), 1.789 (11.63), 1.806 (8.90), 1.822 (2.52), 1.892 (2.73), 1.908 (8.28), 1.925 (10.60), 1.942 (6.89), 1.959 (3.04), 1.983 (3.04), 1.998 (3.14), 2.014 (2.52), 2.025 (2.57), 2.041 (1.90), 2.050 (1.54), 2.061 (0.93), 2.322 (1.49), 2.327 (2.01), 2.332 (1.49), 2.366 (1.23), 2.518 (10.19), 2.523 (9.67), 2.563 (3.24), 2.578 (3.81), 2.590 (4.01), 2.604 (2.11), 2.620 (1.65), 2.632 (1.75), 2.669 (14.05), 2.686 (8.90), 2.703 (6.02), 2.718 (6.07), 2.734 (3.24), 2.865 (1.49), 3.225 (1.13), 3.243 (2.32), 3.255 (2.88), 3.272 (4.12), 3.290 (3.19), 3.339 (5.20), 3.356 (2.78), 3.368 (2.83), 3.386 (1.39), 3.435 (1.65), 3.453 (3.55), 3.460 (2.62), 3.477 (4.48), 3.494 (1.95), 3.593 (1.90), 3.609 (4.12), 3.626 (2.37), 3.634 (3.14), 3.651 (1.49), 4.639 (1.29), 4.677 (6.33), 4.695 (6.28), 4.712 (2.62), 4.722 (10.08), 4.733 (11.37), 4.744 (3.60), 4.753 (2.47), 4.772 (1.18), 6.846 (2.78), 6.862 (3.40), 6.917 (7.97), 6.932 (3.91), 6.969 (2.11), 6.978 (5.09), 6.984 (5.30), 6.998 (2.73), 7.008 (4.32), 7.027 (4.78), 7.045 (1.59).
실시예 89
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00557
(5RS)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (100 mg, 227 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (112 mg, 295 μmol) 및 트리에틸아민 (160 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (19.3 mg, 272 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 51.0 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.92), -0.008 (8.02), 0.008 (7.59), 1.716 (5.33), 1.754 (3.14), 1.773 (9.33), 1.790 (15.97), 1.807 (12.47), 1.824 (3.73), 1.892 (3.99), 1.909 (11.06), 1.925 (13.71), 1.942 (8.61), 2.001 (6.15), 2.028 (3.60), 2.327 (1.80), 2.365 (1.24), 2.571 (4.25), 2.588 (4.06), 2.599 (7.26), 2.611 (4.32), 2.641 (3.21), 2.669 (1.96), 3.226 (2.19), 3.243 (4.71), 3.256 (4.38), 3.272 (8.18), 3.290 (4.32), 3.341 (8.44), 3.358 (4.84), 3.370 (4.74), 3.388 (2.32), 3.435 (2.39), 3.453 (5.37), 3.478 (6.94), 3.495 (2.98), 3.589 (3.11), 3.606 (5.92), 3.631 (4.84), 3.647 (2.32), 4.732 (5.89), 4.747 (7.69), 4.756 (5.73), 4.785 (2.65), 4.825 (16.00), 4.840 (15.90), 4.880 (2.81), 7.259 (3.34), 7.282 (4.22), 7.302 (3.96), 7.325 (3.08), 7.538 (3.66), 7.555 (3.89), 7.565 (5.04), 7.580 (5.24), 7.589 (3.96), 7.606 (3.37).
실시예 90
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00558
(5RS)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (170 mg, 96% 순도, 417 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.3 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (206 mg, 542 μmol) 및 트리에틸아민 (290 μl, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (71.9 mg, 500 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 7.00 mg (이론치의 4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.35), 0.008 (1.13), 1.700 (0.76), 1.982 (0.52), 2.044 (0.44), 2.429 (0.43), 2.566 (1.33), 2.580 (1.08), 3.529 (0.54), 3.549 (0.71), 3.663 (0.43), 3.696 (0.54), 3.730 (0.41), 3.774 (16.00), 3.797 (0.64), 3.908 (0.48), 4.693 (3.32), 4.702 (3.80), 4.741 (0.50), 4.783 (0.41), 4.798 (0.51), 4.807 (0.42), 6.032 (2.54), 6.038 (2.55), 7.571 (2.52), 7.577 (2.49).
실시예 91
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00559
(5RS)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산/트리플루오로아세트산 (라세미체) (100 mg, 227 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (112 mg, 295 μmol) 및 트리에틸아민 (160 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (39.0 mg, 272 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 25.0 mg (94% 순도, 이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.95), 0.008 (5.95), 1.727 (3.05), 2.007 (3.36), 2.327 (3.00), 2.366 (1.95), 2.560 (5.45), 2.570 (6.68), 2.586 (6.00), 2.604 (6.32), 2.669 (2.68), 3.536 (3.14), 3.556 (4.45), 3.669 (2.59), 3.702 (3.18), 3.738 (2.64), 3.771 (3.36), 3.805 (4.82), 3.888 (1.50), 3.907 (3.09), 3.933 (2.23), 3.989 (1.86), 4.033 (1.91), 4.175 (1.64), 4.201 (1.68), 4.765 (3.45), 4.791 (2.09), 4.831 (15.50), 4.845 (16.00), 4.885 (2.36), 7.263 (2.77), 7.286 (3.82), 7.303 (3.73), 7.330 (3.05), 7.540 (2.95), 7.557 (3.59), 7.564 (4.77), 7.582 (4.55), 7.591 (3.41), 7.608 (3.18).
실시예 92
(5RS)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00560
(5RS)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (44.6 mg, 147 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (72.4 mg, 191 μmol) 및 트리에틸아민 (61 μl, 440 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (12.5 mg, 176 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (72.4 mg, 191 μmol), 트리에틸아민 (61 μl, 440 μmol) 및 피롤리딘 (12.5 mg, 176 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 12.7 mg (이론치의 24%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.07), 0.008 (1.18), 1.693 (0.72), 1.705 (0.80), 1.715 (0.62), 1.771 (1.14), 1.789 (2.00), 1.806 (1.55), 1.822 (0.43), 1.891 (0.57), 1.908 (1.48), 1.924 (1.84), 1.941 (1.24), 1.960 (0.57), 1.973 (0.63), 1.985 (0.59), 2.001 (0.43), 2.016 (0.51), 2.523 (1.70), 2.571 (0.63), 2.583 (1.01), 2.595 (0.58), 2.624 (0.41), 2.669 (0.40), 2.865 (1.35), 3.239 (0.63), 3.252 (0.63), 3.269 (1.20), 3.286 (1.14), 3.340 (1.20), 3.352 (0.55), 3.357 (0.67), 3.369 (0.68), 3.449 (0.71), 3.457 (0.53), 3.466 (0.43), 3.474 (0.86), 3.589 (0.42), 3.605 (0.82), 3.614 (0.43), 3.622 (0.47), 3.630 (0.64), 3.826 (16.00), 4.712 (0.78), 4.721 (0.89), 4.727 (1.04), 4.736 (0.82), 4.760 (5.47), 6.783 (1.59), 6.804 (1.70), 7.552 (1.12), 7.558 (1.13), 7.573 (1.08), 7.580 (1.07), 8.050 (1.33), 8.055 (1.26).
실시예 93
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00561
(5RS)-3-옥소-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (55.0 mg, 161 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (79.4 mg, 209 μmol) 및 트리에틸아민 (67 μl, 480 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (13.7 mg, 193 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 51.0 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.19), 0.008 (1.87), 1.681 (1.14), 1.693 (1.55), 1.707 (2.19), 1.718 (3.14), 1.731 (3.80), 1.741 (3.09), 1.755 (2.58), 1.773 (5.88), 1.790 (9.64), 1.807 (7.28), 1.824 (2.17), 1.894 (2.32), 1.910 (6.68), 1.927 (8.29), 1.944 (4.94), 1.962 (1.50), 1.974 (1.07), 1.986 (1.05), 2.000 (1.63), 2.010 (3.01), 2.022 (3.35), 2.034 (2.19), 2.050 (2.32), 2.060 (1.68), 2.067 (1.61), 2.075 (1.61), 2.085 (0.90), 2.096 (0.54), 2.102 (0.54), 2.111 (0.45), 2.328 (0.54), 2.366 (0.41), 2.524 (2.38), 2.559 (3.20), 2.569 (2.81), 2.583 (2.36), 2.597 (2.30), 2.609 (4.19), 2.621 (2.38), 2.639 (1.03), 2.650 (1.59), 2.664 (1.03), 2.670 (0.75), 2.710 (0.49), 2.731 (0.75), 2.865 (1.20), 2.890 (0.97), 3.232 (1.33), 3.249 (2.77), 3.261 (2.75), 3.278 (5.03), 3.296 (3.41), 3.341 (5.30), 3.353 (1.98), 3.358 (2.73), 3.370 (2.83), 3.388 (1.29), 3.445 (1.44), 3.462 (3.18), 3.470 (2.32), 3.479 (1.89), 3.487 (4.06), 3.504 (1.80), 3.597 (1.87), 3.614 (3.82), 3.622 (1.93), 3.630 (2.17), 3.638 (2.94), 3.655 (1.33), 4.764 (3.44), 4.773 (3.82), 4.779 (4.51), 4.788 (3.39), 4.992 (0.86), 5.034 (15.89), 5.037 (16.00), 5.079 (0.88), 7.555 (8.10), 7.701 (4.21), 7.713 (4.40), 8.813 (5.84), 8.826 (5.80).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 94
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00562
(5RS)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (45.0 mg, 131 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (64.8 mg, 170 μmol) 및 트리에틸아민 (55 μl, 390 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (11.2 mg, 157 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 31.4 mg (100% 순도, 이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.65분; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.47), 0.008 (2.16), 1.699 (1.16), 1.712 (1.27), 1.722 (1.22), 1.757 (2.55), 1.776 (4.88), 1.793 (7.57), 1.810 (5.49), 1.827 (1.56), 1.894 (1.25), 1.911 (3.41), 1.927 (4.31), 1.943 (2.78), 1.960 (0.86), 2.005 (0.61), 2.017 (0.64), 2.030 (1.24), 2.043 (2.93), 2.053 (3.15), 2.068 (1.74), 2.079 (1.22), 2.086 (1.16), 2.094 (1.11), 2.327 (0.73), 2.367 (0.49), 2.523 (2.15), 2.571 (2.36), 2.586 (2.09), 2.597 (2.01), 2.611 (1.69), 2.625 (1.66), 2.636 (2.90), 2.649 (1.72), 2.666 (1.24), 2.679 (1.36), 2.690 (0.68), 2.710 (0.54), 3.242 (1.01), 3.259 (1.98), 3.272 (2.00), 3.288 (3.53), 3.335 (1.77), 3.353 (3.53), 3.364 (1.28), 3.370 (1.84), 3.382 (1.99), 3.400 (0.93), 3.453 (1.01), 3.471 (2.24), 3.478 (1.66), 3.488 (1.33), 3.496 (2.90), 3.513 (1.27), 3.599 (1.36), 3.615 (2.51), 3.624 (1.36), 3.633 (1.62), 3.641 (1.96), 3.657 (0.95), 4.785 (2.52), 4.794 (2.77), 4.799 (3.42), 4.808 (2.43), 5.035 (0.44), 5.080 (16.00), 5.125 (0.42), 7.480 (5.36), 7.493 (5.54), 9.047 (6.50), 9.060 (6.45).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 95
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00563
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 히드로클로라이드 (라세미체) (193 mg, 532 μmol)를 처음에 실온에서 THF (5.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (263 mg, 692 μmol) 및 트리에틸아민 (300 μl, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (70.0 mg, 639 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 63.4 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.65), 0.008 (1.43), 1.677 (2.01), 1.695 (2.51), 1.709 (2.94), 1.718 (3.05), 1.902 (1.44), 1.927 (2.11), 1.938 (3.11), 1.994 (2.08), 2.004 (2.25), 2.016 (2.08), 2.073 (3.94), 2.327 (0.59), 2.366 (0.45), 2.572 (2.33), 2.580 (3.06), 2.592 (5.37), 2.605 (2.83), 2.622 (1.29), 2.634 (1.98), 2.646 (0.91), 2.669 (0.64), 2.690 (0.67), 2.710 (0.49), 3.596 (1.70), 3.603 (1.93), 3.621 (2.05), 3.629 (2.25), 3.638 (1.86), 3.649 (1.84), 3.664 (1.78), 3.674 (1.75), 3.921 (2.08), 3.932 (2.28), 3.952 (0.58), 4.021 (3.54), 4.045 (3.84), 4.055 (2.17), 4.062 (1.96), 4.105 (1.41), 4.120 (1.77), 4.131 (1.50), 4.146 (1.38), 4.339 (1.43), 4.357 (2.42), 4.378 (1.68), 4.473 (1.22), 4.485 (2.84), 4.502 (5.81), 4.520 (8.36), 4.531 (6.20), 4.546 (2.47), 4.818 (15.96), 4.823 (16.00), 5.789 (3.64), 5.802 (7.82), 5.817 (4.83), 7.223 (2.47), 7.229 (2.57), 7.244 (3.60), 7.250 (3.33), 7.256 (3.17), 7.367 (3.18), 7.371 (3.21), 7.390 (5.20), 7.411 (2.59), 7.416 (2.59), 7.434 (4.30), 7.452 (4.27).
실시예 96
(5RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00564
(5RS)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (60.0 mg, 175 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (86.6 mg, 228 μmol) 및 트리에틸아민 (73 μl, 530 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (23.5 mg, 210 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 30.0 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.47), -0.008 (4.45), 0.008 (3.73), 0.146 (0.42), 1.666 (1.19), 1.675 (1.54), 1.690 (1.68), 1.700 (2.17), 1.715 (2.43), 1.968 (1.63), 2.030 (1.47), 2.073 (1.68), 2.366 (0.79), 2.518 (5.13), 2.523 (4.20), 2.560 (2.38), 2.586 (3.13), 2.599 (4.31), 2.613 (2.17), 2.628 (0.84), 2.641 (1.42), 2.655 (0.68), 2.710 (0.84), 3.901 (0.56), 3.930 (1.12), 3.963 (1.21), 3.991 (1.12), 4.026 (0.68), 4.160 (0.49), 4.175 (0.54), 4.228 (1.05), 4.244 (0.98), 4.256 (0.93), 4.277 (1.24), 4.297 (1.10), 4.327 (0.82), 4.366 (0.91), 4.399 (0.72), 4.438 (0.51), 4.460 (0.70), 4.509 (0.54), 4.524 (0.68), 4.557 (2.92), 4.568 (4.36), 4.581 (2.92), 4.638 (0.47), 4.650 (0.56), 4.687 (0.54), 4.704 (0.56), 5.011 (11.69), 5.353 (0.77), 5.408 (0.72), 5.496 (0.75), 5.551 (0.72), 7.912 (16.00), 8.649 (6.27).
실시예 97
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00565
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (55.0 mg, 169 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (83.5 mg, 220 μmol) 및 트리에틸아민 (71 μl, 510 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (25.0 mg, 203 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 66.0 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.74), 0.008 (2.46), 1.668 (1.27), 1.681 (1.28), 1.731 (2.93), 1.741 (2.61), 1.754 (2.32), 1.763 (2.04), 1.827 (0.60), 1.839 (0.73), 1.849 (1.61), 1.860 (1.98), 1.872 (1.68), 1.882 (2.15), 1.892 (1.71), 1.904 (1.25), 1.972 (2.44), 1.983 (2.94), 1.994 (2.98), 2.005 (2.63), 2.015 (2.47), 2.023 (2.13), 2.029 (2.09), 2.038 (1.82), 2.050 (1.44), 2.058 (1.57), 2.066 (1.43), 2.073 (5.11), 2.086 (0.54), 2.327 (0.61), 2.366 (0.49), 2.523 (3.02), 2.571 (1.77), 2.580 (1.19), 2.593 (2.23), 2.604 (3.72), 2.616 (2.00), 2.634 (1.06), 2.646 (1.52), 2.660 (0.87), 2.669 (0.81), 2.710 (0.61), 2.731 (3.89), 2.877 (0.63), 2.890 (5.16), 3.199 (1.00), 3.231 (1.38), 3.298 (3.79), 3.339 (2.01), 3.375 (2.71), 3.397 (1.82), 3.415 (0.81), 3.432 (0.70), 3.442 (0.77), 3.454 (1.37), 3.461 (1.36), 3.470 (0.68), 3.483 (1.53), 3.520 (0.41), 3.545 (1.20), 3.562 (1.93), 3.569 (2.22), 3.585 (1.42), 3.640 (1.08), 3.651 (1.61), 3.667 (1.13), 3.678 (1.28), 3.734 (0.54), 3.754 (0.82), 3.774 (0.43), 4.268 (1.82), 4.362 (1.80), 4.687 (0.98), 4.695 (1.13), 4.702 (1.23), 4.710 (0.99), 4.738 (2.01), 4.745 (1.57), 4.794 (1.01), 4.817 (16.00), 4.955 (4.61), 4.964 (4.28), 5.073 (3.17), 5.075 (3.09), 5.082 (3.27), 7.222 (2.22), 7.227 (2.23), 7.238 (2.55), 7.243 (3.00), 7.249 (2.85), 7.255 (2.74), 7.362 (0.47), 7.371 (4.52), 7.394 (6.84), 7.406 (0.56), 7.416 (3.64), 7.430 (3.15), 7.448 (3.23), 7.953 (0.53).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 98
(5RS)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00566
(5RS)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (55.0 mg, 161 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (79.7 mg, 209 μmol) 및 트리에틸아민 (67 μl, 480 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (21.2 mg, 193 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 7.90 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.666 (2.27), 1.676 (2.26), 1.719 (3.03), 1.920 (1.91), 1.946 (3.45), 2.013 (2.68), 2.020 (2.73), 2.072 (11.94), 2.588 (2.90), 2.597 (5.00), 2.606 (2.91), 2.621 (1.59), 2.631 (2.38), 2.690 (0.66), 3.608 (2.01), 3.623 (2.15), 3.629 (2.19), 3.644 (1.80), 3.652 (1.89), 3.663 (1.89), 3.672 (1.75), 3.928 (2.17), 3.938 (2.46), 3.953 (0.71), 4.029 (3.39), 4.040 (3.81), 4.047 (4.10), 4.059 (2.67), 4.109 (1.41), 4.122 (1.81), 4.130 (1.69), 4.141 (1.49), 4.343 (1.52), 4.358 (2.55), 4.374 (1.66), 4.404 (0.44), 4.495 (3.28), 4.510 (4.92), 4.521 (7.10), 4.533 (5.97), 4.541 (4.89), 4.925 (15.15), 4.931 (16.00), 5.817 (8.02), 7.510 (3.60), 7.524 (5.29), 7.574 (2.93), 7.589 (5.35), 7.604 (3.34), 7.623 (9.33), 7.649 (6.87), 7.664 (4.72).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 99
(5RS)-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00567
(5RS)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (55.0 mg, 161 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (79.7 mg, 209 μmol) 및 트리에틸아민 (67 μl, 480 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (23.9 mg, 193 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 10.9 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (2.44), 0.006 (1.71), 1.677 (1.35), 1.733 (2.92), 1.753 (2.40), 1.835 (0.67), 1.845 (0.79), 1.853 (1.67), 1.862 (2.30), 1.871 (1.79), 1.879 (2.36), 1.888 (1.98), 1.958 (1.81), 1.967 (2.10), 1.976 (2.36), 1.985 (2.86), 1.994 (2.94), 2.003 (2.57), 2.010 (2.04), 2.024 (2.04), 2.031 (2.30), 2.044 (1.74), 2.053 (1.72), 2.060 (1.78), 2.066 (1.45), 2.072 (2.04), 2.087 (0.58), 2.362 (0.62), 2.519 (2.96), 2.563 (1.74), 2.574 (0.72), 2.608 (3.40), 2.640 (1.92), 2.689 (0.42), 2.877 (0.45), 3.205 (1.08), 3.230 (1.45), 3.353 (1.74), 3.369 (2.56), 3.375 (2.51), 3.393 (2.14), 3.400 (1.78), 3.412 (0.69), 3.436 (0.87), 3.444 (0.78), 3.454 (1.01), 3.461 (1.82), 3.484 (1.52), 3.530 (0.41), 3.550 (1.21), 3.563 (2.45), 3.571 (2.19), 3.583 (1.63), 3.647 (1.29), 3.655 (1.90), 3.668 (1.25), 3.677 (1.47), 3.741 (0.57), 3.755 (0.87), 3.772 (0.49), 4.266 (2.09), 4.366 (2.09), 4.392 (0.46), 4.403 (0.66), 4.699 (1.20), 4.705 (1.32), 4.711 (1.42), 4.717 (1.14), 4.742 (1.79), 4.748 (2.20), 4.754 (1.94), 4.806 (0.98), 4.813 (1.09), 4.818 (1.14), 4.825 (0.90), 4.896 (0.42), 4.923 (16.00), 4.968 (1.22), 5.089 (1.29), 7.218 (0.52), 7.507 (2.86), 7.523 (4.44), 7.540 (0.69), 7.574 (3.29), 7.590 (6.42), 7.605 (3.61), 7.621 (6.90), 7.647 (6.52), 7.663 (4.44).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 100
(5RS)-5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00568
(5RS)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (60.0 mg, 175 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (86.6 mg, 228 μmol) 및 트리에틸아민 (73 μl, 530 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (26.4 mg, 210 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 29.0 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.59), -0.008 (5.76), 0.008 (4.91), 0.146 (0.59), 1.658 (0.69), 1.736 (1.64), 2.005 (1.91), 2.016 (1.59), 2.067 (1.00), 2.103 (1.54), 2.140 (1.08), 2.270 (0.80), 2.327 (0.74), 2.366 (0.49), 2.518 (3.66), 2.523 (2.83), 2.571 (1.61), 2.599 (1.44), 2.611 (2.42), 2.623 (1.49), 2.653 (0.91), 2.669 (1.07), 2.710 (0.54), 3.369 (0.81), 3.387 (0.58), 3.398 (0.81), 3.524 (1.13), 3.548 (0.97), 3.573 (0.86), 3.600 (1.61), 3.636 (1.07), 3.659 (1.08), 3.681 (1.00), 3.702 (0.56), 3.726 (0.56), 3.747 (1.08), 3.775 (0.80), 3.788 (0.80), 3.856 (1.07), 3.941 (0.74), 4.009 (0.41), 4.694 (0.52), 4.703 (0.64), 4.710 (0.68), 4.719 (0.54), 4.752 (0.69), 4.760 (0.78), 4.767 (0.88), 4.776 (0.66), 4.827 (0.61), 4.839 (1.02), 4.850 (0.58), 4.861 (0.59), 4.876 (0.80), 4.885 (0.61), 5.008 (10.07), 5.261 (0.76), 5.349 (0.49), 5.392 (0.78), 5.482 (0.47), 5.512 (0.41), 7.907 (9.08), 7.911 (16.00), 8.642 (5.57).
실시예 101
(5RS)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00569
(5RS)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (90.0 mg, 250 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (124 mg, 326 μmol) 및 트리에틸아민 (100 μl, 750 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (37.1 mg, 301 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 34.0 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.32), -0.008 (12.62), 0.008 (10.09), 0.146 (1.26), 1.676 (1.38), 1.730 (2.98), 1.741 (2.71), 1.826 (0.65), 1.849 (1.75), 1.859 (2.09), 1.871 (1.82), 1.881 (2.34), 1.961 (2.00), 1.971 (2.58), 1.984 (3.11), 1.995 (3.23), 2.005 (3.02), 2.017 (2.65), 2.037 (1.94), 2.056 (1.60), 2.065 (1.42), 2.328 (1.54), 2.366 (0.98), 2.524 (6.71), 2.569 (2.18), 2.603 (3.88), 2.644 (1.60), 2.670 (1.85), 2.710 (0.98), 3.197 (1.05), 3.228 (1.51), 3.338 (2.77), 3.371 (3.54), 3.390 (2.34), 3.426 (0.80), 3.457 (1.72), 3.478 (1.45), 3.545 (1.29), 3.568 (2.28), 3.583 (1.54), 3.639 (1.14), 3.650 (1.72), 3.677 (1.32), 3.706 (1.51), 3.734 (0.62), 3.753 (0.89), 4.266 (2.03), 4.361 (1.97), 4.690 (1.05), 4.698 (1.20), 4.705 (1.29), 4.713 (1.08), 4.742 (2.06), 4.798 (0.92), 4.813 (1.29), 4.821 (0.98), 4.903 (16.00), 4.965 (1.29), 5.074 (1.72), 7.478 (2.49), 7.500 (4.77), 7.526 (4.46), 7.562 (2.74), 7.575 (3.29), 7.671 (3.72), 7.690 (3.82).
실시예 102
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,4,5-트리메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00570
(5RS)-3-옥소-2-(2,4,5-트리메틸벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (93.0 mg, 295 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (146 mg, 383 μmol) 및 트리에틸아민 (120 μl, 880 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (30 μl, 350 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 55.0 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.80), 1.661 (0.42), 1.673 (0.74), 1.687 (1.21), 1.697 (1.43), 1.710 (1.15), 1.754 (0.47), 1.772 (1.91), 1.790 (3.37), 1.807 (2.63), 1.823 (0.77), 1.892 (0.79), 1.909 (2.45), 1.926 (3.23), 1.942 (2.13), 1.961 (0.95), 1.974 (1.22), 1.985 (1.53), 1.996 (1.03), 2.010 (0.92), 2.020 (0.64), 2.026 (0.58), 2.036 (0.58), 2.046 (0.40), 2.140 (15.41), 2.144 (16.00), 2.205 (14.00), 2.457 (0.40), 2.473 (0.58), 2.523 (1.61), 2.560 (0.86), 2.571 (1.56), 2.583 (0.85), 2.613 (0.63), 3.224 (0.46), 3.240 (0.99), 3.253 (0.98), 3.270 (1.74), 3.287 (0.91), 3.321 (1.38), 3.340 (1.90), 3.352 (0.69), 3.357 (0.94), 3.369 (1.05), 3.387 (0.48), 3.433 (0.53), 3.450 (1.15), 3.458 (0.84), 3.468 (0.69), 3.475 (1.45), 3.492 (0.64), 3.591 (0.67), 3.608 (1.40), 3.616 (0.70), 3.625 (0.78), 3.633 (1.09), 3.649 (0.49), 4.684 (8.43), 4.716 (1.31), 4.725 (1.52), 4.731 (1.73), 4.740 (1.26), 6.890 (4.26), 6.914 (3.98).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,4,5-트리메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 103
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-[(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00571
(5RS)-3-옥소-2-[(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (90.0 mg, 90% 순도, 255 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (1.9 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (126 mg, 332 μmol) 및 트리에틸아민 (110 μl, 770 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (26 μl, 310 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (97 mg, 255 μmol) 및 트리에틸아민 (36 μl, 255 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 57.0 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.649 (0.46), 1.662 (0.81), 1.675 (1.31), 1.685 (1.56), 1.699 (1.24), 1.756 (0.44), 1.773 (1.80), 1.790 (3.21), 1.807 (2.55), 1.824 (0.78), 1.893 (0.77), 1.909 (2.39), 1.926 (3.22), 1.943 (2.22), 1.959 (1.07), 1.969 (1.22), 1.981 (1.37), 1.993 (0.94), 2.007 (0.89), 2.018 (0.64), 2.032 (0.58), 2.384 (14.92), 2.409 (15.08), 2.417 (16.00), 2.450 (0.52), 2.458 (0.45), 2.476 (1.25), 2.574 (0.48), 2.586 (0.61), 3.222 (0.45), 3.239 (0.92), 3.252 (0.96), 3.269 (1.63), 3.286 (0.80), 3.336 (1.71), 3.354 (0.89), 3.366 (0.96), 3.383 (0.44), 3.434 (0.50), 3.451 (1.10), 3.458 (0.82), 3.476 (1.38), 3.493 (0.63), 3.594 (0.64), 3.611 (1.35), 3.619 (0.70), 3.628 (0.78), 3.636 (1.06), 3.652 (0.47), 4.717 (1.21), 4.726 (1.43), 4.732 (1.62), 4.740 (1.19), 4.868 (9.21).
실시예 104
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-[(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00572
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-[(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 4 ml 중에 46 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.35 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AD-H 5μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올: 등용매 60% 에탄올, 유량: 25 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 19 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 19 mg (92% 순도)을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.11분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄셀® AD-3 3μm 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.63-1.68 (m, 2H), 1.79 (quin, 2H), 1.86 - 2.07 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.41 (d, 6H), 2.44 - 2.61 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.14 - 3.29 (m, 1H), 3.33 - 3.39 (m, 1H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 3.57 - 3.67 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.87 (s, 2H).
실시예 105
5(RS)-5-메틸-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00573
(5RS)-5-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (30.0 mg, 99.6 μmol)을 처음에 실온에서 THF (1.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (49.2 mg, 129 μmol) 및 트리에틸아민 (42 μl, 300 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (10 μl, 120 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 19.4 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 0.008 (0.45), 1.155 (0.41), 1.173 (0.84), 1.192 (0.44), 1.202 (0.85), 1.218 (0.84), 1.563 (11.36), 1.715 (1.01), 1.754 (0.66), 1.767 (0.63), 1.781 (0.47), 1.817 (1.45), 1.845 (1.15), 1.958 (0.59), 1.986 (0.75), 2.269 (11.71), 2.599 (0.63), 2.611 (0.73), 2.624 (1.11), 2.635 (1.32), 3.237 (0.41), 4.664 (1.34), 4.702 (2.54), 4.780 (2.48), 4.818 (1.34), 7.127 (16.00).
실시예 106
(5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00574
메틸 (5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실레이트 (거울상이성질체 1) (80.0 mg, 205 μmol)를 처음에 실온에서 THF (1.8 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (101 mg, 266 μmol) 및 트리에틸아민 (86 μl, 610 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (21 μl, 250 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 4.20 mg (이론치의 5%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.19), -0.008 (10.74), 0.008 (9.06), 0.146 (1.10), 1.480 (0.71), 1.701 (6.28), 1.714 (8.22), 1.732 (5.79), 1.744 (2.92), 1.753 (2.52), 1.771 (8.44), 1.788 (14.81), 1.805 (11.31), 1.822 (3.31), 1.891 (3.54), 1.908 (10.25), 1.924 (12.95), 1.941 (8.27), 1.958 (3.80), 1.973 (2.70), 1.984 (4.77), 1.995 (4.33), 2.006 (3.23), 2.021 (3.54), 2.042 (3.23), 2.057 (2.92), 2.078 (1.41), 2.327 (2.43), 2.366 (1.81), 2.523 (8.75), 2.566 (4.15), 2.579 (7.65), 2.591 (3.93), 2.609 (1.81), 2.620 (2.70), 2.634 (1.24), 2.670 (2.70), 2.710 (1.77), 3.229 (2.12), 3.246 (4.33), 3.259 (4.51), 3.276 (8.18), 3.337 (8.75), 3.355 (4.33), 3.367 (4.60), 3.384 (2.08), 3.442 (2.34), 3.460 (4.99), 3.467 (3.62), 3.484 (6.32), 3.501 (2.74), 3.595 (2.87), 3.612 (5.88), 3.620 (3.05), 3.629 (3.49), 3.637 (4.69), 3.654 (2.12), 4.735 (5.44), 4.745 (6.32), 4.750 (7.25), 4.760 (5.35), 5.063 (4.82), 5.104 (16.00), 5.134 (15.43), 5.175 (4.64), 8.486 (10.96), 8.489 (11.27), 8.905 (11.09).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 107
(5RS)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00575
(5RS)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (100 mg, 265 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.8 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (131 mg, 345 μmol) 및 트리에틸아민 (110 μl, 800 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (27 μl, 320 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 65.0 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.42), 0.008 (2.12), 1.711 (2.02), 1.724 (2.54), 1.735 (2.04), 1.755 (1.54), 1.772 (4.25), 1.789 (6.89), 1.806 (5.25), 1.823 (1.54), 1.891 (1.57), 1.908 (4.70), 1.925 (5.85), 1.942 (3.54), 1.959 (1.16), 2.005 (2.17), 2.016 (2.70), 2.026 (1.79), 2.043 (1.62), 2.052 (1.21), 2.067 (1.15), 2.328 (0.72), 2.366 (0.47), 2.560 (2.01), 2.575 (1.77), 2.590 (1.68), 2.602 (2.96), 2.614 (1.68), 2.632 (0.81), 2.643 (1.18), 2.670 (0.81), 2.690 (1.16), 2.710 (0.47), 2.731 (0.66), 2.890 (0.73), 3.229 (0.83), 3.246 (1.96), 3.258 (1.95), 3.275 (3.58), 3.293 (1.92), 3.335 (3.62), 3.353 (1.88), 3.365 (1.97), 3.383 (0.88), 3.441 (1.04), 3.458 (2.32), 3.465 (1.61), 3.482 (2.93), 3.500 (1.30), 3.593 (1.31), 3.609 (2.74), 3.626 (1.57), 3.634 (2.05), 3.650 (0.96), 4.755 (2.49), 4.764 (2.73), 4.770 (3.18), 4.779 (2.43), 4.992 (0.41), 5.034 (16.00), 5.076 (0.45), 7.719 (10.56), 8.902 (9.80).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 108
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-(1,3-티아졸리딘-3-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00576
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (75.0 mg, 261 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (3.1 ml) 및 디클로로메탄 (1.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 339 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 680 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드 (39.3 mg, 313 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 44.7 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 1.647 (0.49), 1.721 (0.75), 1.731 (0.71), 1.952 (0.40), 1.978 (0.57), 1.987 (0.92), 2.039 (0.54), 2.049 (0.59), 2.059 (0.57), 2.272 (16.00), 2.567 (0.97), 2.576 (0.85), 2.588 (1.42), 2.600 (0.79), 2.630 (0.50), 2.999 (0.74), 3.015 (1.56), 3.031 (0.89), 3.128 (1.06), 3.144 (2.19), 3.159 (1.12), 3.624 (0.43), 3.639 (0.56), 3.688 (0.57), 3.768 (0.50), 3.779 (0.46), 3.794 (0.63), 3.941 (0.62), 3.955 (0.43), 3.968 (0.47), 4.367 (0.97), 4.392 (1.26), 4.551 (1.28), 4.577 (1.04), 4.609 (0.73), 4.632 (0.88), 4.749 (6.74), 4.801 (0.89), 4.824 (0.72), 4.845 (0.56), 4.854 (0.68), 4.860 (0.73), 4.868 (0.55), 4.928 (0.45), 4.942 (0.57), 7.101 (0.90), 7.108 (0.56), 7.123 (12.99), 7.125 (12.62), 7.147 (0.89).
실시예 108에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-2-(4-메틸벤질)-5-(1,3-티아졸리딘-3-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00577
실시예 109
(2S)-1-{[(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일]카르보닐}피롤리딘-2-카르보니트릴 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00578
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (75.0 mg, 261 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (3.1 ml) 및 디클로로메탄 (1.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 339 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 680 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (41.5 mg, 313 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 35.4 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.03), 0.008 (0.89), 1.654 (0.52), 1.769 (0.69), 2.027 (1.21), 2.042 (1.71), 2.062 (2.62), 2.078 (2.62), 2.094 (1.23), 2.104 (1.05), 2.115 (0.95), 2.136 (0.93), 2.149 (1.11), 2.159 (0.93), 2.175 (0.45), 2.185 (0.59), 2.204 (1.26), 2.224 (1.18), 2.236 (0.75), 2.244 (0.47), 2.256 (0.74), 2.273 (16.00), 2.327 (0.30), 2.366 (0.18), 2.558 (0.99), 2.569 (0.98), 2.583 (0.79), 2.603 (0.74), 2.616 (1.37), 2.627 (0.79), 2.646 (0.35), 2.658 (0.59), 2.669 (0.49), 2.709 (0.17), 3.672 (2.09), 3.688 (4.23), 3.705 (2.02), 4.749 (8.60), 4.793 (2.28), 4.803 (3.16), 4.813 (2.75), 4.824 (1.44), 7.099 (1.37), 7.120 (9.43), 7.127 (9.47), 7.148 (1.26).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(2S)-1-{[(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일]카르보닐}피롤리딘-2-카르보니트릴
실시예 110
(5RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00579
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (75.0 mg, 261 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (3.1 ml) 및 디클로로메탄 (1.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 339 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 680 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (39.3 mg, 313 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 56.2 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.69), 0.008 (0.65), 1.692 (0.66), 1.706 (1.32), 1.719 (1.54), 1.737 (0.99), 1.750 (0.44), 1.993 (0.51), 2.004 (0.68), 2.017 (0.58), 2.059 (0.73), 2.073 (0.83), 2.085 (0.81), 2.108 (0.79), 2.122 (0.48), 2.133 (0.55), 2.237 (0.43), 2.272 (16.00), 2.522 (1.18), 2.562 (0.69), 2.585 (1.09), 2.590 (1.13), 2.632 (0.42), 3.287 (0.45), 3.633 (1.34), 3.652 (0.99), 3.662 (0.87), 3.679 (0.60), 3.695 (0.51), 3.720 (0.55), 3.740 (0.92), 3.768 (0.67), 3.776 (0.60), 3.784 (0.65), 3.854 (1.17), 4.665 (0.61), 4.674 (0.73), 4.681 (0.78), 4.690 (0.65), 4.698 (0.71), 4.722 (0.84), 4.737 (5.72), 4.746 (3.53), 4.788 (0.47), 5.258 (0.57), 5.381 (0.72), 5.388 (0.75), 5.510 (0.42), 7.102 (0.76), 7.119 (6.24), 7.124 (13.58), 7.146 (0.84).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 111
(5RS)-5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00580
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (75.0 mg, 261 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (3.1 ml) 및 디클로로메탄 (1.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 339 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 680 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (39.3 mg, 313 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 59.0 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.25), 1.715 (0.81), 1.979 (1.46), 2.021 (0.58), 2.103 (0.66), 2.135 (0.56), 2.272 (16.00), 2.573 (1.00), 2.585 (1.71), 2.598 (0.96), 2.627 (0.61), 3.359 (0.62), 3.378 (0.56), 3.388 (0.41), 3.503 (0.60), 3.522 (1.39), 3.548 (1.10), 3.569 (0.77), 3.593 (1.76), 3.920 (0.42), 3.942 (1.16), 3.965 (0.46), 4.004 (0.46), 4.746 (7.68), 4.787 (0.75), 4.801 (1.00), 4.811 (0.63), 4.825 (0.70), 4.841 (0.86), 4.850 (0.67), 5.270 (0.57), 5.347 (0.55), 5.398 (0.56), 5.478 (0.52), 7.103 (0.74), 7.125 (14.98), 7.145 (0.79).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 112
(5RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00581
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (100 mg, 94% 순도, 326 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (2.0 ml)에 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (43.6 mg, 391 μmol)와 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (161 mg, 423 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 90.8 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.706 (1.68), 1.917 (0.50), 1.930 (0.68), 1.940 (0.74), 2.004 (0.68), 2.017 (0.66), 2.039 (0.48), 2.270 (16.00), 2.522 (1.08), 2.561 (1.51), 2.575 (1.97), 2.588 (0.99), 2.616 (0.62), 3.924 (0.50), 3.953 (0.54), 3.984 (0.49), 4.220 (0.45), 4.235 (0.44), 4.251 (0.59), 4.263 (0.46), 4.277 (0.45), 4.286 (0.50), 4.319 (0.49), 4.515 (1.27), 4.528 (1.95), 4.541 (1.28), 4.745 (6.20), 5.753 (0.52), 7.104 (0.55), 7.125 (15.04), 7.145 (0.54).
실시예 113
(5RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00582
(5RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 4 ml 및 아세토니트릴 4 ml 중에 69 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IA-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 32.3 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 32.7 mg을 단리하였다.
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.53분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IA-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.702 (1.92), 1.940 (0.86), 2.005 (0.77), 2.017 (0.75), 2.270 (15.01), 2.561 (1.75), 2.575 (2.00), 2.588 (1.08), 2.616 (0.66), 3.921 (0.57), 3.952 (0.62), 3.985 (0.55), 4.219 (0.51), 4.233 (0.50), 4.250 (0.64), 4.286 (0.57), 4.319 (0.52), 4.516 (1.38), 4.528 (2.10), 4.541 (1.39), 4.709 (0.41), 4.745 (6.36), 7.125 (16.00).
실시예 113에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00583
실시예 114
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00584
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (150 mg, 522 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (2.0 ml)에 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (71.0 mg, 548 μmol)와 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (218 mg, 574 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 118 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.26), 0.008 (1.16), 1.697 (0.97), 1.712 (1.59), 1.726 (1.11), 1.959 (0.43), 1.970 (0.74), 1.983 (0.68), 2.029 (0.64), 2.045 (0.67), 2.063 (0.52), 2.271 (12.02), 2.574 (0.83), 2.583 (1.39), 2.598 (0.66), 2.625 (0.40), 4.355 (0.69), 4.384 (0.70), 4.416 (0.41), 4.568 (1.00), 4.583 (1.49), 4.595 (0.96), 4.712 (0.53), 4.752 (5.61), 4.843 (0.47), 7.105 (0.42), 7.127 (16.00), 7.149 (0.40).
실시예 115
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00585
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 5 ml 및 아세토니트릴 5 ml 중에 105 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 53.3 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 53.2 mg을 단리하였다.
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.04분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄텍® IB-3 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.65), 0.008 (0.71), 1.697 (1.02), 1.711 (1.66), 1.725 (1.18), 1.742 (0.44), 1.958 (0.42), 1.970 (0.78), 1.982 (0.72), 2.028 (0.68), 2.045 (0.73), 2.062 (0.54), 2.271 (11.98), 2.597 (0.69), 4.355 (0.74), 4.384 (0.75), 4.414 (0.42), 4.567 (0.98), 4.582 (1.51), 4.595 (0.97), 4.712 (0.53), 4.752 (5.92), 4.841 (0.48), 4.872 (0.41), 7.127 (16.00), 7.149 (0.43).
실시예 116
(5RS)-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00586
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (75.0 mg, 261 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (3.1 ml) 및 디클로로메탄 (1.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 339 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 680 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (38.7 mg, 313 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 54.0 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.41), 1.705 (1.37), 1.716 (1.38), 1.730 (1.13), 1.752 (0.63), 1.763 (0.58), 1.773 (0.48), 1.782 (0.43), 1.847 (0.72), 1.858 (0.82), 1.869 (0.69), 1.879 (0.90), 1.890 (0.66), 1.903 (0.57), 1.948 (0.77), 1.982 (0.83), 2.000 (1.05), 2.011 (0.90), 2.025 (0.93), 2.035 (0.75), 2.043 (0.63), 2.051 (0.61), 2.061 (0.41), 2.271 (16.00), 2.467 (0.41), 2.524 (1.22), 2.571 (0.77), 2.583 (1.42), 2.594 (0.75), 2.625 (0.59), 3.294 (2.42), 3.304 (3.08), 3.315 (14.88), 3.337 (1.33), 3.356 (0.54), 3.368 (0.86), 3.431 (0.43), 3.439 (0.46), 3.452 (0.54), 3.460 (0.69), 3.560 (0.52), 3.641 (0.79), 3.653 (1.21), 3.669 (0.82), 3.680 (0.94), 4.259 (0.66), 4.267 (0.63), 4.363 (0.76), 4.664 (0.74), 4.672 (0.85), 4.679 (0.94), 4.688 (0.77), 4.695 (0.44), 4.707 (0.69), 4.716 (0.77), 4.722 (0.98), 4.734 (3.46), 4.743 (4.98), 4.782 (0.43), 4.956 (1.20), 4.964 (1.17), 5.074 (1.13), 5.082 (1.11), 7.096 (0.75), 7.102 (0.81), 7.118 (7.66), 7.123 (13.54), 7.144 (0.90).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 117
(5RS)-5-{[(시스)-6,6-디플루오로-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00587
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (150 mg, 522 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (2.0 ml)에 (시스)-6,6-디플루오로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (65.3 mg, 548 μmol)과 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (218 mg, 574 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 86.7 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.48분; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (2.10), 1.697 (0.91), 1.707 (0.84), 1.743 (0.61), 1.980 (0.75), 2.048 (0.40), 2.270 (16.00), 2.327 (0.68), 2.518 (3.43), 2.523 (2.64), 2.563 (1.71), 2.573 (1.66), 2.585 (1.19), 2.602 (0.89), 2.617 (0.68), 2.670 (1.12), 2.709 (0.96), 3.609 (0.51), 3.641 (0.49), 3.651 (0.61), 3.705 (1.31), 3.736 (0.63), 3.773 (0.93), 3.804 (0.68), 3.893 (0.70), 3.921 (1.33), 3.934 (0.58), 3.944 (0.65), 3.957 (0.54), 4.016 (0.82), 4.044 (0.58), 4.668 (0.70), 4.678 (0.89), 4.684 (1.14), 4.694 (0.72), 4.722 (2.45), 4.737 (4.13), 4.741 (4.41), 4.779 (0.58), 7.095 (1.24), 7.117 (10.56), 7.122 (9.65), 7.144 (1.17).
실시예 118
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-[(3-옥소피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00588
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (150 mg, 94% 순도, 489 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 피롤리딘-3-온 히드로클로라이드 (71.3 mg, 586 μmol)와 함께 충전하였다. 후속적으로, 트리에틸아민 (200 μl, 1.5 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (242 mg, 635 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 피리딘 (2.5 ml) 및 DMF (500 μl)로 녹였다. (242 mg, 635 μmol) 및 피롤리딘-3-온 히드로클로라이드 (71.3 mg, 586 μmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 10% 시트르산을 사용하여 약하게 산성화시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 80.7 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.689 (0.93), 1.705 (1.02), 2.006 (1.17), 2.020 (1.11), 2.050 (0.88), 2.062 (0.79), 2.072 (0.66), 2.272 (16.00), 2.559 (1.50), 2.579 (2.25), 2.599 (1.83), 2.634 (0.49), 2.675 (0.58), 2.694 (0.65), 2.709 (0.82), 2.726 (0.46), 3.659 (0.71), 3.677 (0.70), 3.710 (1.38), 3.744 (1.37), 3.774 (0.70), 3.794 (0.74), 3.942 (0.40), 3.961 (0.45), 4.009 (0.77), 4.054 (1.67), 4.072 (0.42), 4.127 (1.60), 4.171 (0.71), 4.687 (0.61), 4.699 (1.26), 4.711 (0.76), 4.750 (5.78), 4.927 (0.75), 4.938 (0.44), 7.101 (0.97), 7.123 (13.94), 7.148 (0.87).
실시예 119
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-[(3-옥소피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00589
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-[(3-옥소피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 6 ml 중에 71 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 에탄올 100%; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 21.8 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 20.5 mg을 단리하였다.
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.23분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 50 x 4.6 mm; 용리액: 에탄올 100%; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.45), 1.652 (0.44), 1.666 (0.63), 1.690 (1.15), 1.704 (1.26), 1.719 (1.03), 1.994 (0.81), 2.007 (1.49), 2.022 (1.37), 2.038 (0.99), 2.051 (1.09), 2.063 (0.98), 2.272 (16.00), 2.579 (2.68), 2.599 (2.22), 2.634 (0.56), 2.677 (0.55), 2.696 (0.79), 2.709 (0.88), 2.726 (0.50), 3.649 (0.48), 3.660 (0.84), 3.678 (0.82), 3.699 (0.51), 3.710 (1.60), 3.744 (1.61), 3.755 (0.54), 3.775 (0.85), 3.785 (0.45), 3.794 (0.86), 3.805 (0.51), 3.942 (0.45), 3.960 (0.52), 4.010 (0.86), 4.055 (1.96), 4.072 (0.56), 4.090 (0.43), 4.127 (1.81), 4.172 (0.85), 4.687 (0.72), 4.699 (1.44), 4.711 (0.88), 4.750 (6.83), 4.914 (0.54), 4.927 (0.90), 4.938 (0.57), 7.102 (0.98), 7.109 (0.75), 7.124 (14.74), 7.147 (0.92).
실시예 120
(5RS)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00590
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (150 mg, 522 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (1.7 ml) 및 피리딘 (330 μl)에 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (60.1 mg, 548 μmol)와 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (218 mg, 574 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 143 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.62분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91), 0.008 (0.71), 1.696 (1.30), 1.706 (1.24), 1.889 (0.47), 1.902 (0.46), 1.913 (0.67), 1.925 (1.00), 1.967 (0.52), 1.980 (0.70), 1.992 (0.73), 2.001 (0.62), 2.270 (16.00), 2.522 (1.16), 2.570 (1.78), 2.582 (0.90), 2.612 (0.63), 3.598 (0.60), 3.617 (0.66), 3.624 (0.70), 3.636 (0.52), 3.648 (0.55), 3.661 (0.60), 3.673 (0.54), 3.917 (0.67), 3.928 (0.77), 4.018 (0.89), 4.032 (1.30), 4.042 (1.18), 4.056 (1.06), 4.103 (0.45), 4.118 (0.53), 4.129 (0.47), 4.144 (0.44), 4.328 (0.49), 4.348 (0.81), 4.368 (0.51), 4.481 (1.32), 4.495 (2.40), 4.504 (2.75), 4.518 (1.96), 4.740 (5.20), 4.745 (4.96), 5.800 (0.90), 7.103 (0.67), 7.123 (13.53), 7.143 (0.69).
실시예 121
(5RS)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00591
(5RS)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)을 키랄 정제용 SFC [샘플 제조: 메탄올 15 ml 중에 115 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AD 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: CO2/메탄올 80:20; 유량: 80 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 57.4 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 46.4 mg을 단리하였다.
분석용 키랄 HPLC (SFC): Rt = 2.0분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄셀® AD 50 x 4.6 mm; 용리액: CO2/메탄올 80:20; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.696 (1.41), 1.706 (1.35), 1.889 (0.50), 1.901 (0.50), 1.913 (0.71), 1.925 (1.07), 1.980 (0.74), 1.992 (0.78), 2.002 (0.68), 2.270 (16.00), 2.522 (1.52), 2.570 (1.94), 2.583 (1.02), 2.599 (0.46), 2.612 (0.69), 3.598 (0.65), 3.616 (0.70), 3.624 (0.74), 3.634 (0.56), 3.647 (0.59), 3.660 (0.63), 3.673 (0.57), 3.917 (0.71), 3.928 (0.83), 4.018 (0.95), 4.032 (1.37), 4.042 (1.26), 4.056 (1.11), 4.103 (0.46), 4.118 (0.56), 4.129 (0.51), 4.144 (0.49), 4.328 (0.51), 4.348 (0.85), 4.368 (0.55), 4.496 (2.50), 4.504 (3.04), 4.518 (2.20), 4.740 (5.50), 4.745 (5.33), 5.801 (3.34), 7.103 (0.68), 7.123 (13.86).
실시예 122
(5RS)-5-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00592
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (75.0 mg, 261 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (3.1 ml) 및 디클로로메탄 (1.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 339 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (91 μl, 520 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (38.7 mg, 313 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 58.1 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58), 0.008 (0.62), 1.649 (0.52), 1.662 (0.50), 1.675 (0.55), 1.689 (0.69), 1.701 (0.85), 1.714 (1.02), 1.721 (1.03), 1.730 (0.92), 1.743 (0.71), 1.754 (0.61), 1.762 (0.56), 1.848 (0.52), 1.859 (0.74), 1.870 (0.56), 1.880 (0.78), 1.891 (0.73), 1.902 (0.55), 1.940 (0.57), 1.971 (1.66), 1.977 (1.57), 1.996 (0.91), 2.003 (0.74), 2.010 (0.72), 2.017 (0.69), 2.027 (0.62), 2.037 (0.43), 2.045 (0.47), 2.052 (0.40), 2.272 (16.00), 2.478 (0.56), 2.518 (1.68), 2.557 (0.61), 2.569 (0.78), 2.582 (1.40), 2.593 (0.73), 2.624 (0.54), 3.199 (0.79), 3.230 (1.12), 3.361 (1.13), 3.372 (1.78), 3.390 (1.59), 3.413 (0.60), 3.454 (0.53), 3.481 (0.81), 3.544 (0.72), 3.560 (1.02), 3.568 (1.26), 3.584 (0.76), 3.595 (0.51), 3.735 (0.41), 3.755 (0.62), 4.264 (0.76), 4.358 (0.65), 4.699 (0.78), 4.708 (0.78), 4.714 (0.96), 4.723 (0.76), 4.741 (4.48), 4.746 (5.17), 4.770 (0.77), 4.779 (0.99), 4.786 (1.01), 4.794 (0.71), 4.956 (0.76), 5.077 (0.89), 5.085 (0.87), 7.102 (0.70), 7.124 (15.25), 7.145 (0.84).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 123
(5RS)-5-{[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00593
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (150 mg, 522 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (3.0 ml)에 3-(디플루오로메톡시)아제티딘 (67.5 mg, 548 μmol)과 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (218 mg, 574 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 27.3 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.44), 1.701 (1.79), 1.714 (1.40), 1.941 (0.73), 2.003 (0.73), 2.017 (0.62), 2.271 (16.00), 2.327 (0.48), 2.366 (0.48), 2.518 (2.87), 2.559 (1.81), 2.573 (1.95), 2.587 (0.96), 2.602 (0.45), 2.615 (0.71), 2.670 (0.52), 2.710 (0.51), 3.701 (1.17), 3.840 (0.45), 3.858 (0.92), 3.867 (0.93), 3.885 (0.56), 3.895 (0.52), 4.175 (0.85), 4.189 (0.83), 4.201 (0.93), 4.253 (0.42), 4.271 (0.51), 4.281 (0.47), 4.300 (0.73), 4.327 (0.54), 4.336 (0.52), 4.530 (1.75), 4.553 (0.42), 4.651 (0.41), 4.669 (0.55), 4.691 (0.42), 4.746 (6.96), 4.774 (0.68), 5.004 (0.62), 5.050 (0.56), 6.587 (0.54), 6.600 (0.58), 6.773 (1.10), 6.786 (1.21), 6.960 (0.54), 6.972 (0.58), 7.105 (0.65), 7.126 (14.23).
실시예 124
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-{[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00594
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (150 mg, 522 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (3.0 ml)에 3-(트리플루오로메틸)아제티딘 히드로클로라이드 (92.8 mg, 574 μmol)와 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (208 mg, 548 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 139 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.694 (1.05), 1.707 (1.44), 1.720 (1.08), 2.003 (0.41), 2.014 (0.44), 2.027 (0.47), 2.271 (12.27), 2.501 (8.74), 2.567 (0.81), 2.575 (0.93), 3.845 (0.41), 3.871 (0.47), 3.934 (0.49), 3.948 (0.43), 4.081 (0.45), 4.105 (0.66), 4.160 (0.44), 4.184 (0.67), 4.207 (0.70), 4.219 (0.41), 4.230 (0.45), 4.386 (0.53), 4.401 (0.48), 4.430 (0.50), 4.453 (0.73), 4.522 (0.44), 4.536 (0.73), 4.548 (0.83), 4.560 (0.69), 4.572 (0.48), 4.584 (0.42), 4.607 (0.74), 4.750 (5.64), 7.104 (0.48), 7.125 (16.00), 7.147 (0.48).
실시예 125
(5RS)-5-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00595
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (150 mg, 522 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (3.0 ml)에 3-메톡시아제티딘 (47.8 mg, 548 μmol)과 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (218 mg, 574 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 123 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.40), 0.008 (1.18), 1.674 (0.74), 1.686 (1.12), 1.697 (1.34), 1.928 (0.77), 1.989 (0.59), 1.999 (0.64), 2.024 (0.45), 2.270 (14.99), 2.522 (1.34), 2.571 (1.48), 2.584 (0.75), 2.613 (0.47), 3.223 (14.06), 3.663 (0.43), 3.671 (0.43), 3.688 (0.50), 3.700 (0.80), 3.712 (0.47), 3.729 (0.51), 3.737 (0.51), 4.007 (0.82), 4.027 (0.89), 4.051 (0.44), 4.087 (0.43), 4.104 (0.57), 4.115 (0.77), 4.128 (0.73), 4.148 (0.57), 4.216 (0.43), 4.226 (0.61), 4.242 (0.49), 4.252 (0.47), 4.259 (0.44), 4.269 (0.62), 4.341 (0.53), 4.364 (0.53), 4.509 (1.78), 4.525 (0.92), 4.742 (6.60), 7.102 (0.59), 7.124 (16.00), 7.145 (0.52).
실시예 126
(5RS)-5-[(시스)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00596
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (150 mg, 522 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (3.0 ml)에 (시스)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 (65.6 mg, 548 μmol)와 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (218 mg, 574 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 133 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.049 (0.40), 0.060 (1.02), 0.071 (1.06), 0.081 (0.51), 0.096 (0.86), 0.107 (0.86), 0.689 (0.74), 0.701 (0.76), 0.707 (0.73), 0.713 (0.71), 0.725 (0.66), 1.515 (0.51), 1.524 (0.73), 1.534 (0.65), 1.543 (0.64), 1.550 (0.53), 1.559 (0.62), 1.568 (0.49), 1.612 (0.56), 1.621 (0.73), 1.630 (0.94), 1.639 (0.89), 1.649 (0.99), 1.659 (1.14), 1.674 (1.73), 1.684 (1.79), 1.695 (1.24), 1.922 (0.50), 1.935 (0.45), 1.976 (0.46), 1.994 (0.46), 2.002 (0.51), 2.019 (0.42), 2.270 (16.00), 2.518 (1.36), 2.559 (1.36), 2.571 (0.70), 2.601 (0.44), 3.203 (0.62), 3.214 (0.65), 3.232 (0.74), 3.243 (0.72), 3.335 (1.10), 3.346 (0.84), 3.497 (1.56), 3.526 (1.22), 3.533 (0.66), 3.544 (0.63), 3.560 (0.73), 3.570 (0.68), 3.659 (2.48), 3.667 (1.15), 3.692 (1.81), 3.722 (1.49), 3.840 (1.36), 3.867 (1.16), 4.618 (0.59), 4.627 (0.72), 4.633 (0.74), 4.643 (0.58), 4.679 (0.57), 4.718 (2.71), 4.729 (2.94), 4.738 (4.39), 4.778 (0.70), 7.094 (1.14), 7.116 (9.92), 7.121 (9.92), 7.142 (1.16).
실시예 127
2-(4-메틸벤질)-(5RS)-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00597
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (75.0 mg, 261 μmol)을 처음에 실온에서 디클로로메탄 (1.5 ml) 및 DMF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 339 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (64 μl, 370 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (2S)-2-메틸피롤리딘 (26.7 mg, 313 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 56.3 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.083 (4.23), 1.098 (4.29), 1.166 (1.19), 1.182 (1.20), 1.515 (0.43), 1.522 (0.45), 1.544 (0.43), 1.676 (0.49), 1.688 (0.88), 1.702 (1.05), 1.718 (0.90), 1.730 (0.42), 1.862 (0.51), 1.870 (0.56), 1.887 (0.78), 1.905 (1.14), 1.924 (0.88), 1.939 (1.13), 1.950 (1.08), 1.969 (0.74), 1.995 (0.83), 2.015 (0.71), 2.031 (0.56), 2.270 (12.19), 2.524 (0.87), 2.569 (1.14), 2.581 (0.54), 3.432 (0.49), 3.456 (0.49), 3.669 (0.44), 3.676 (0.51), 3.992 (0.54), 4.669 (0.86), 4.679 (1.59), 4.684 (0.95), 4.694 (0.68), 4.706 (0.71), 4.717 (1.84), 4.746 (0.81), 4.777 (1.77), 4.816 (0.82), 7.122 (16.00).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
2-(4-메틸벤질)-(5S)-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 128
(5RS)-{[(3RS)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00598
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (200 mg, 696 μmol)을 처음에 실온에서 디클로로메탄 (4.0 ml) 및 DMF (8.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (343 mg, 905 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (320 μl, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3RS)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄 히드로클로라이드 (142 mg, 835 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 218 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.41), 0.008 (1.27), 1.069 (0.81), 1.159 (0.77), 1.601 (0.42), 1.614 (0.52), 1.648 (1.24), 1.668 (1.35), 1.694 (1.64), 1.710 (1.47), 2.008 (1.15), 2.099 (0.56), 2.115 (0.57), 2.161 (0.53), 2.271 (15.89), 2.572 (0.75), 2.584 (1.31), 2.625 (0.49), 3.455 (1.29), 3.497 (0.60), 3.552 (0.59), 3.582 (0.47), 3.640 (0.47), 3.666 (0.52), 3.718 (0.52), 3.751 (0.73), 3.764 (0.69), 3.805 (0.46), 4.710 (0.65), 4.719 (0.61), 4.742 (3.92), 4.794 (0.69), 7.101 (0.69), 7.125 (16.00), 7.146 (0.68). (부분입체이성질체의 혼합물)
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-{[(3RS)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
실시예 129
(5RS)-{[(3RS)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00599
(5RS)-{[(3RS)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 4 ml 중에 210 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.2 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® ID 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 메틸 tert-부틸 에테르/아세토니트릴 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 99.0 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 101.0 mg을 단리하였다.
분석용 키랄 HPLC: Rt = 10.49분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄셀® ID 250 x 4.6 mm; 용리액: 메틸 tert-부틸 에테르/아세토니트릴 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.53), 0.008 (1.55), 1.604 (0.44), 1.617 (0.64), 1.637 (0.89), 1.654 (1.26), 1.669 (1.51), 1.689 (1.60), 1.702 (1.64), 1.710 (1.61), 1.721 (1.32), 2.008 (1.66), 2.025 (1.55), 2.051 (0.73), 2.070 (0.51), 2.084 (0.52), 2.102 (0.51), 2.115 (0.48), 2.165 (0.55), 2.181 (0.52), 2.272 (15.03), 2.561 (0.81), 2.572 (0.83), 2.584 (1.54), 2.596 (0.83), 2.626 (0.57), 3.455 (2.27), 3.478 (0.59), 3.486 (0.60), 3.497 (1.15), 3.515 (0.61), 3.640 (0.76), 3.647 (0.80), 3.665 (0.96), 3.804 (0.82), 3.831 (0.61), 3.881 (0.48), 3.895 (0.42), 4.710 (0.54), 4.725 (0.81), 4.743 (5.21), 4.750 (2.79), 4.783 (0.76), 4.798 (0.93), 4.808 (0.62), 7.101 (0.75), 7.123 (16.00), 7.147 (0.72).
실시예 130
(5RS)-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00600
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (75.0 mg, 261 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (3.1 ml) 및 디클로로메탄 (1.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 339 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 680 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드 (43.1 mg, 313 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 40.8 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.98), 0.008 (2.66), 1.644 (0.58), 1.656 (0.64), 1.668 (0.67), 1.702 (0.97), 1.712 (0.97), 1.723 (0.75), 1.860 (0.43), 1.884 (0.68), 1.894 (0.70), 1.906 (0.55), 1.918 (0.89), 1.931 (0.91), 1.940 (0.92), 1.981 (1.60), 1.993 (1.41), 2.003 (1.20), 2.017 (0.89), 2.038 (0.66), 2.065 (0.57), 2.272 (16.00), 2.567 (0.89), 2.578 (1.51), 2.590 (0.88), 2.621 (0.54), 3.235 (12.99), 3.269 (13.24), 3.362 (1.64), 3.384 (0.55), 3.392 (0.75), 3.405 (1.07), 3.416 (1.20), 3.438 (0.53), 3.449 (0.86), 3.455 (0.70), 3.473 (0.65), 3.556 (0.51), 3.567 (0.57), 3.585 (0.78), 3.596 (0.75), 3.709 (0.94), 3.737 (0.69), 3.768 (0.42), 3.787 (0.61), 3.956 (0.89), 4.044 (0.83), 4.742 (6.80), 4.765 (0.83), 4.779 (1.64), 4.788 (1.54), 4.797 (0.73), 7.100 (0.86), 7.123 (14.91), 7.145 (0.90).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 131
(5RS)-{[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00601
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (150 mg, 522 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (3.0 ml)에 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (97.3 mg, 548 μmol)와 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (218 mg, 574 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 147 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.49), 0.008 (0.45), 1.704 (1.35), 1.715 (1.20), 2.019 (0.55), 2.027 (0.58), 2.036 (0.57), 2.271 (16.00), 2.518 (0.75), 2.567 (1.09), 2.575 (1.21), 2.587 (1.01), 2.598 (0.45), 3.857 (0.57), 3.885 (0.67), 3.933 (0.61), 3.961 (0.86), 4.081 (1.14), 4.108 (0.81), 4.164 (0.94), 4.192 (1.19), 4.222 (0.65), 4.351 (0.56), 4.376 (0.89), 4.454 (1.17), 4.479 (0.74), 4.558 (0.60), 4.573 (0.90), 4.585 (0.67), 4.593 (0.61), 4.609 (0.77), 4.621 (1.19), 4.647 (0.77), 4.741 (2.29), 4.747 (2.82), 4.754 (4.40), 7.103 (0.62), 7.125 (13.60), 7.145 (0.56), 7.545 (1.60).
실시예 132
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00602
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (75.0 mg, 261 μmol)을 처음에 실온에서 디클로로메탄 (1.3 ml) 및 DMF (2.9 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 339 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (64 μl, 370 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (2R)-2-메틸피롤리딘 (26.7 mg, 313 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.4 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.50), 0.008 (1.44), 1.057 (6.00), 1.073 (6.07), 1.265 (2.61), 1.281 (2.63), 1.497 (0.42), 1.508 (0.57), 1.517 (0.66), 1.526 (0.56), 1.650 (0.63), 1.659 (0.58), 1.679 (0.60), 1.694 (0.82), 1.714 (1.10), 1.724 (0.98), 1.859 (0.74), 1.870 (0.72), 1.876 (0.73), 1.886 (0.73), 1.897 (1.06), 1.915 (1.11), 1.924 (0.87), 1.933 (1.01), 1.945 (1.27), 1.963 (1.63), 1.977 (1.11), 1.997 (0.92), 2.005 (0.85), 2.015 (0.70), 2.025 (0.74), 2.033 (0.69), 2.042 (0.64), 2.062 (0.48), 2.272 (16.00), 2.583 (1.13), 2.595 (0.65), 2.625 (0.44), 3.247 (0.43), 3.379 (0.41), 3.516 (0.46), 3.523 (0.68), 3.541 (0.68), 3.552 (0.42), 3.566 (0.43), 3.584 (0.85), 3.602 (0.48), 3.609 (0.46), 4.022 (0.62), 4.030 (0.60), 4.038 (0.47), 4.107 (0.46), 4.691 (0.89), 4.700 (1.13), 4.707 (1.26), 4.715 (1.20), 4.739 (6.57), 7.099 (1.02), 7.120 (11.38), 7.124 (11.23), 7.145 (0.99).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-2-(4-메틸벤질)-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 133
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-[(3-옥소아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00603
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (150 mg, 522 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (3.0 ml)에 아제티딘-3-온 (39.0 mg, 548 μmol)과 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (218 mg, 574 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 72.2 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.710 (0.41), 1.721 (0.65), 1.731 (0.63), 1.743 (0.59), 2.059 (0.86), 2.072 (1.04), 2.085 (0.67), 2.271 (10.99), 2.517 (0.67), 2.559 (0.57), 2.590 (0.46), 2.603 (0.95), 2.616 (0.48), 4.662 (0.54), 4.675 (1.04), 4.688 (0.55), 4.743 (0.87), 4.758 (4.04), 4.766 (1.64), 7.128 (16.00).
실시예 134
(5RS,7RS)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00604
(5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 281 μmol)을 처음에 실온에서 디클로로메탄 (1.0 ml) 및 DMF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (138 mg, 365 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 730 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (36.9 mg, 337 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 85.4 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.42), 0.008 (2.61), 1.010 (8.92), 1.020 (11.30), 1.026 (11.21), 1.036 (9.74), 1.308 (0.59), 1.339 (1.81), 1.370 (2.83), 1.400 (2.12), 1.433 (0.76), 1.876 (1.61), 2.142 (3.55), 2.174 (4.35), 2.206 (1.62), 2.213 (1.69), 2.327 (0.64), 2.366 (0.41), 2.622 (2.64), 2.669 (2.68), 2.690 (0.68), 2.710 (0.45), 2.731 (6.01), 2.890 (7.03), 3.578 (1.58), 3.585 (1.51), 3.604 (1.66), 3.643 (1.32), 3.655 (1.35), 3.668 (1.47), 3.680 (1.39), 3.903 (1.92), 3.914 (1.76), 4.002 (1.25), 4.021 (1.65), 4.045 (2.41), 4.058 (1.45), 4.067 (1.50), 4.079 (1.42), 4.112 (1.16), 4.126 (1.43), 4.137 (1.26), 4.153 (1.15), 4.325 (1.22), 4.344 (2.16), 4.355 (1.88), 4.370 (3.12), 4.387 (2.44), 4.398 (2.75), 4.414 (1.49), 4.507 (4.97), 4.521 (3.48), 4.986 (16.00), 5.754 (1.00), 5.779 (4.75), 5.793 (4.89), 7.899 (1.61), 7.919 (11.72), 7.951 (1.52), 8.669 (7.52).
실시예 135
(5RS,7RS)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00605
(5RS,7RS)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 4 ml 중에 80 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.3 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 32.0 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 35.0 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 5.13분, d.e. = 95% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IAC 250 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.63분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.61), 1.011 (8.14), 1.022 (16.00), 1.033 (8.42), 1.320 (0.60), 1.340 (1.30), 1.354 (0.89), 1.361 (1.38), 1.374 (1.45), 1.381 (0.86), 1.394 (1.38), 1.414 (0.70), 1.872 (1.32), 1.876 (1.34), 2.136 (1.59), 2.142 (1.78), 2.148 (2.62), 2.156 (2.85), 2.168 (2.59), 2.176 (2.80), 2.183 (1.75), 2.195 (1.42), 2.203 (1.39), 2.517 (0.80), 2.521 (0.80), 2.524 (0.64), 2.615 (0.44), 2.630 (2.25), 2.633 (2.12), 2.654 (2.01), 2.657 (2.01), 2.660 (1.79), 3.584 (1.49), 3.589 (1.37), 3.601 (1.52), 3.607 (1.32), 3.649 (1.18), 3.657 (1.22), 3.666 (1.31), 3.674 (1.27), 3.907 (1.65), 3.915 (1.54), 4.011 (1.14), 4.023 (1.42), 4.027 (1.24), 4.040 (1.18), 4.051 (1.14), 4.059 (1.27), 4.066 (1.30), 4.074 (1.23), 4.119 (1.10), 4.129 (1.22), 4.135 (1.21), 4.147 (1.04), 4.335 (1.09), 4.347 (1.87), 4.363 (2.11), 4.373 (1.76), 4.381 (3.04), 4.391 (3.07), 4.399 (1.69), 4.410 (1.48), 4.496 (2.30), 4.507 (4.00), 4.518 (2.41), 4.531 (0.73), 4.986 (10.70), 4.991 (10.02), 5.802 (6.92), 5.812 (6.99), 7.905 (1.16), 7.911 (1.30), 7.919 (6.21), 7.924 (8.62), 8.671 (4.90).
실시예 136
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00606
(5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 281 μmol)을 처음에 실온에서 디클로로메탄 (1.0 ml) 및 DMF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (138 mg, 365 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 730 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (42.3 mg, 337 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 93.0 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.54), -0.008 (4.36), 0.008 (4.13), 0.146 (0.54), 1.019 (5.78), 1.027 (14.45), 1.035 (7.38), 1.043 (14.30), 1.303 (0.65), 1.333 (1.76), 1.363 (2.31), 1.392 (1.65), 1.411 (0.81), 1.894 (1.42), 2.092 (1.16), 2.115 (1.14), 2.150 (3.60), 2.181 (2.75), 2.191 (3.83), 2.222 (4.36), 2.250 (2.41), 2.328 (0.92), 2.366 (0.52), 2.645 (2.55), 2.680 (2.36), 2.710 (0.54), 3.340 (0.76), 3.353 (0.71), 3.370 (0.92), 3.381 (0.80), 3.408 (0.50), 3.496 (0.64), 3.505 (0.60), 3.550 (1.42), 3.584 (1.94), 3.611 (1.31), 3.648 (1.20), 3.685 (1.45), 3.743 (0.52), 3.759 (0.86), 3.784 (1.49), 3.823 (1.07), 3.888 (1.62), 3.927 (1.07), 3.951 (1.11), 3.988 (0.54), 4.021 (0.40), 4.576 (0.71), 4.592 (0.89), 4.603 (0.84), 4.618 (0.72), 4.641 (0.87), 4.657 (1.35), 4.668 (1.09), 4.674 (0.99), 4.685 (1.27), 4.702 (0.70), 4.722 (0.84), 4.737 (1.00), 4.749 (1.01), 4.764 (0.85), 4.984 (16.00), 5.268 (0.89), 5.340 (0.62), 5.391 (1.04), 5.474 (0.61), 5.513 (0.60), 7.899 (1.19), 7.918 (15.34), 7.942 (0.74), 8.134 (0.60), 8.664 (7.69). (부분입체이성질체의 혼합물)
실시예 137
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00607
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 3 ml 중에 87 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 215 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 30.1 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 37.4 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.07분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.862 (0.42), 1.021 (8.42), 1.030 (11.85), 1.033 (10.67), 1.043 (9.64), 1.236 (0.53), 1.312 (0.68), 1.336 (1.44), 1.363 (2.05), 1.390 (1.65), 1.414 (0.83), 1.896 (1.37), 1.968 (0.43), 1.990 (0.47), 2.055 (0.44), 2.080 (0.57), 2.103 (1.00), 2.116 (0.94), 2.138 (1.19), 2.159 (2.57), 2.184 (2.56), 2.192 (2.90), 2.214 (3.67), 2.240 (2.57), 2.252 (2.56), 2.278 (1.16), 2.648 (2.43), 2.681 (2.11), 3.333 (1.13), 3.347 (1.49), 3.356 (2.24), 3.370 (2.60), 3.379 (2.36), 3.392 (2.36), 3.467 (0.90), 3.474 (0.87), 3.496 (1.25), 3.503 (1.23), 3.558 (2.68), 3.574 (3.46), 3.580 (3.36), 3.607 (2.29), 3.635 (0.61), 3.701 (0.58), 3.708 (0.66), 3.726 (0.80), 3.733 (0.69), 3.778 (0.56), 3.785 (0.59), 3.803 (0.74), 3.810 (0.68), 3.932 (1.39), 3.949 (2.22), 3.967 (1.42), 3.987 (0.98), 4.012 (0.73), 4.665 (1.30), 4.677 (1.47), 4.686 (1.41), 4.698 (1.25), 4.727 (1.56), 4.739 (1.77), 4.748 (1.71), 4.761 (1.51), 4.986 (16.00), 5.289 (1.44), 5.354 (1.14), 5.394 (1.40), 5.460 (1.13), 7.902 (1.50), 7.918 (12.17), 7.940 (0.91), 8.665 (6.94).
실시예 138
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00608
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 3 ml 중에 87 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 215 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 30.1 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 37.4 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.43분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.847 (0.50), 0.861 (0.56), 1.028 (15.91), 1.041 (16.00), 1.056 (0.79), 1.088 (0.43), 1.101 (0.58), 1.235 (0.87), 1.314 (0.86), 1.336 (1.78), 1.360 (2.56), 1.384 (1.62), 1.406 (0.75), 1.896 (1.43), 1.908 (1.51), 1.963 (0.52), 1.984 (0.55), 2.048 (0.49), 2.070 (0.63), 2.109 (0.83), 2.122 (1.06), 2.158 (3.53), 2.182 (3.07), 2.190 (3.79), 2.214 (3.63), 2.233 (1.72), 2.259 (1.72), 2.273 (1.57), 2.286 (1.33), 2.300 (1.19), 2.313 (0.87), 2.645 (2.47), 2.649 (2.45), 2.677 (2.20), 2.681 (2.08), 3.273 (1.17), 3.288 (1.58), 3.296 (2.22), 3.311 (2.69), 3.319 (2.69), 3.333 (3.51), 3.347 (3.48), 3.387 (2.00), 3.394 (1.81), 3.415 (1.45), 3.423 (1.35), 3.434 (0.69), 3.448 (0.59), 3.465 (0.88), 3.472 (0.89), 3.493 (1.06), 3.501 (0.98), 3.639 (0.74), 3.653 (1.90), 3.658 (1.96), 3.673 (2.34), 3.682 (1.99), 3.694 (2.41), 3.703 (1.33), 3.714 (1.05), 3.733 (0.91), 3.765 (1.34), 3.782 (2.43), 3.801 (1.78), 3.831 (1.27), 3.855 (0.63), 3.880 (2.40), 4.581 (1.40), 4.594 (1.59), 4.603 (1.53), 4.615 (1.36), 4.646 (1.58), 4.658 (1.80), 4.668 (1.73), 4.680 (1.53), 4.982 (14.44), 5.273 (1.35), 5.379 (1.41), 5.387 (1.38), 5.394 (1.28), 5.500 (1.11), 7.901 (1.80), 7.916 (12.89), 7.940 (0.85), 8.664 (6.94).
실시예 139
(5RS,6RS)-6-메틸-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00609
(5RS,6RS)-6-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물) (95.0 mg, 315 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (3.0 ml)에 피롤리딘 (28 μl, 330 μmol)과 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (132 mg, 347 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 키랄 정제용 HPLC 분리 [샘플 제조: 에탄올 3 ml 중에 35 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 40:60; 유량: 15 ml/분; 온도 50℃; UV 검출: 220 nm]에 직접 적용하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 10 mg 및 두 번째로 용리된 이성질체 2 11 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 12.49분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IC 250 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 40:60; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.48분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 0.99 (d, 3H), 1.49 - 1.62 (m, 1H), 1.70 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 2.10 (m, 3H), 2.20 (dtd, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.55 - 2.60 (m, 1H), 2.62 - 2.71 (m, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 1H), 3.41 - 3.41 (m, 1H), 3.57 (dt, 1H), 3.77 (dt, 1H), 4.62 - 4.83 (m, 3H), 7.07 - 7.19 (m, 4H).
실시예 140
(5RS)-5-{[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00610
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (75.0 mg, 261 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (2.0 ml) 및 디클로로메탄 (1.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 339 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 680 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (45.0 mg, 313 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 53.7 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.624 (0.44), 1.629 (0.48), 1.632 (0.47), 1.637 (0.44), 1.642 (0.54), 1.646 (0.55), 1.651 (0.53), 1.722 (0.68), 1.729 (0.74), 1.738 (0.57), 1.744 (0.43), 1.952 (0.45), 1.957 (0.48), 1.962 (0.44), 1.969 (0.54), 1.976 (0.78), 1.980 (0.81), 1.985 (0.70), 2.022 (0.42), 2.027 (0.51), 2.032 (0.49), 2.037 (0.60), 2.040 (0.52), 2.045 (0.67), 2.051 (0.69), 2.056 (0.65), 2.273 (16.00), 2.518 (0.67), 2.563 (0.77), 2.584 (0.76), 2.592 (1.47), 2.600 (0.80), 2.612 (0.47), 2.620 (0.70), 3.647 (2.34), 3.697 (1.29), 3.706 (0.58), 3.711 (0.90), 3.716 (0.50), 3.830 (0.50), 3.853 (0.57), 3.899 (0.49), 3.922 (0.57), 4.152 (0.84), 4.175 (0.78), 4.195 (0.88), 4.217 (0.74), 4.749 (5.23), 4.752 (5.07), 4.873 (1.32), 4.879 (1.49), 4.883 (1.59), 4.890 (1.27), 5.336 (0.63), 5.346 (0.57), 5.429 (0.99), 5.516 (0.64), 7.109 (1.69), 7.123 (9.34), 7.129 (8.38), 7.143 (1.51).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 141
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-{[(1RS)-1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00611
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-(1,3-티아졸리딘-3-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1) (80.0 mg, 223 μmol)을 처음에 디클로로메탄 (3.0 ml)에 충전하고, 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (55.0 mg, 70% 순도, 223 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 40.0 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.627 (0.41), 1.740 (0.62), 1.762 (0.45), 1.987 (0.63), 1.995 (0.76), 2.004 (0.69), 2.022 (0.56), 2.084 (0.42), 2.274 (16.00), 2.514 (0.79), 2.518 (0.79), 2.521 (0.60), 2.568 (0.47), 2.591 (0.73), 2.599 (1.07), 2.634 (0.57), 3.058 (0.50), 3.077 (0.45), 3.097 (0.45), 3.125 (0.46), 3.175 (0.50), 3.262 (0.59), 3.274 (0.75), 3.966 (0.48), 3.974 (0.70), 3.987 (0.64), 3.994 (0.60), 4.088 (0.42), 4.109 (0.64), 4.121 (0.44), 4.287 (0.64), 4.308 (0.49), 4.313 (0.64), 4.342 (0.74), 4.368 (0.88), 4.421 (0.66), 4.446 (0.72), 4.489 (0.59), 4.513 (0.64), 4.610 (0.76), 4.614 (0.82), 4.636 (0.60), 4.640 (0.66), 4.755 (5.93), 4.859 (0.41), 4.864 (0.49), 4.983 (0.64), 4.995 (0.55), 5.002 (0.52), 5.008 (0.55), 5.016 (0.87), 5.020 (0.92), 5.045 (0.78), 5.753 (0.47), 7.105 (0.99), 7.122 (5.96), 7.130 (11.47), 7.145 (0.98). (부분입체이성질체의 혼합물)
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-2-(4-메틸벤질)-5-{[(1RS)-1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
실시예 142
(5RS)-5-[(1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00612
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-(1,3-티아졸리딘-3-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1) (32.0 mg, 89.3 μmol)을 처음에 디클로로메탄 (2.4 ml)에 충전하고, 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (77.0 mg, 70% 순도, 312 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 25.5 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.583 (0.40), 1.730 (0.58), 1.741 (0.60), 1.962 (0.42), 1.990 (0.89), 1.996 (0.83), 2.015 (0.42), 2.272 (16.00), 2.514 (0.74), 2.518 (0.59), 2.521 (0.48), 2.558 (0.75), 2.569 (0.62), 2.595 (1.12), 2.628 (0.49), 3.423 (0.53), 3.439 (0.95), 3.449 (0.62), 3.455 (0.75), 3.461 (0.76), 3.476 (0.70), 3.580 (0.60), 3.593 (1.14), 3.607 (0.63), 3.850 (0.41), 3.859 (0.62), 3.874 (1.06), 3.884 (0.72), 3.889 (0.69), 3.896 (0.71), 3.901 (0.67), 3.912 (0.60), 4.158 (0.41), 4.247 (0.41), 4.470 (0.46), 4.495 (0.88), 4.544 (0.89), 4.569 (0.47), 4.755 (8.51), 4.844 (1.10), 4.868 (2.16), 4.874 (0.98), 4.880 (0.97), 4.886 (0.71), 4.982 (1.43), 5.006 (1.07), 5.020 (0.41), 5.027 (0.47), 5.032 (0.47), 5.752 (4.50), 7.105 (1.46), 7.122 (9.73), 7.127 (9.02), 7.144 (1.29).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-[(1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 143
(5RS)-5-{[(3S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00613
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (100 mg, 348 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (4.0 ml) 및 디클로로메탄 (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (172 mg, 452 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 900 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (65.8 mg, 418 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 78.6 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.665 (0.43), 1.676 (0.55), 1.709 (1.13), 1.829 (0.41), 1.934 (0.46), 1.943 (0.53), 1.950 (0.75), 1.959 (0.76), 1.984 (0.90), 1.994 (0.95), 2.005 (0.70), 2.013 (0.90), 2.026 (0.70), 2.034 (0.69), 2.041 (0.55), 2.046 (0.49), 2.053 (0.41), 2.115 (0.44), 2.271 (16.00), 2.517 (1.18), 2.574 (0.72), 2.583 (1.40), 2.593 (0.75), 2.617 (0.64), 3.270 (0.49), 3.286 (0.47), 3.295 (0.60), 3.341 (0.43), 3.437 (0.44), 3.454 (0.41), 3.479 (0.49), 3.516 (0.79), 3.533 (0.62), 3.542 (0.59), 3.610 (0.48), 3.647 (0.44), 4.707 (0.48), 4.715 (0.44), 4.722 (0.57), 4.728 (0.96), 4.738 (3.89), 4.745 (3.45), 4.760 (0.44), 4.775 (0.87), 4.780 (0.80), 4.787 (0.40), 6.130 (0.51), 6.139 (0.54), 6.162 (0.52), 7.104 (1.25), 7.120 (10.70), 7.125 (10.23), 7.141 (1.15).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[(3S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 144
(5RS)-5-[(시스)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00614
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (100 mg, 348 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (4.0 ml) 및 디클로로메탄 (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (172 mg, 452 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 900 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 (라세미체) (49.9 mg, 418 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 92.9 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.618 (0.56), 0.623 (0.56), 0.628 (0.79), 0.633 (0.69), 0.639 (0.64), 0.644 (0.61), 0.650 (0.49), 0.654 (0.45), 0.811 (0.53), 0.828 (0.52), 1.567 (0.43), 1.744 (0.75), 1.755 (0.95), 1.767 (1.00), 1.772 (0.92), 1.784 (0.62), 1.860 (0.57), 1.866 (0.43), 1.877 (0.51), 1.884 (0.64), 1.890 (0.41), 1.902 (0.42), 1.908 (0.42), 2.001 (0.55), 2.012 (0.48), 2.019 (0.70), 2.032 (0.79), 2.039 (0.78), 2.047 (0.76), 2.065 (0.53), 2.078 (0.41), 2.145 (0.74), 2.150 (0.68), 2.272 (15.30), 2.518 (0.58), 2.522 (0.77), 2.586 (1.07), 2.596 (0.62), 2.620 (0.47), 2.959 (0.55), 2.984 (0.56), 3.154 (0.42), 3.495 (0.42), 3.499 (0.40), 3.699 (0.42), 3.704 (0.67), 3.711 (0.88), 3.716 (0.65), 3.724 (0.71), 3.729 (0.78), 4.738 (1.92), 4.743 (2.32), 4.753 (3.33), 4.934 (0.45), 4.940 (0.46), 5.070 (0.56), 5.076 (0.65), 5.083 (0.61), 5.089 (0.52), 7.109 (0.79), 7.127 (16.00), 7.144 (0.66).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-[(시스)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
실시예 145
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-5-[(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00615
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (50.0 mg, 174 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (4.0 ml) 및 디클로로메탄 (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (85.8 mg, 226 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (79 μl, 450 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (37.5 mg, 209 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 11.0 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.56), 1.141 (2.17), 1.236 (0.42), 1.658 (0.47), 1.665 (0.57), 1.678 (0.56), 1.686 (0.71), 1.697 (0.83), 1.704 (0.92), 1.716 (0.72), 1.726 (0.43), 1.952 (0.43), 1.958 (0.45), 1.964 (0.44), 1.972 (0.62), 1.980 (0.69), 1.986 (0.74), 1.993 (0.62), 2.048 (0.50), 2.054 (0.48), 2.061 (0.69), 2.069 (0.65), 2.076 (0.65), 2.082 (0.64), 2.090 (0.45), 2.116 (0.98), 2.271 (16.00), 2.481 (0.93), 2.514 (0.53), 2.518 (0.54), 2.562 (1.05), 2.568 (1.04), 2.580 (1.52), 2.591 (1.69), 2.601 (0.83), 2.624 (0.53), 4.007 (0.64), 4.037 (0.76), 4.105 (0.74), 4.132 (0.59), 4.411 (0.54), 4.440 (0.52), 4.620 (0.73), 4.646 (0.65), 4.716 (0.43), 4.747 (4.79), 4.752 (4.59), 4.783 (0.41), 4.830 (1.29), 4.838 (1.55), 4.842 (1.66), 4.851 (1.23), 7.104 (1.48), 7.109 (0.84), 7.116 (1.66), 7.121 (10.49), 7.126 (9.73), 7.143 (1.20).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-2-(4-메틸벤질)-5-[(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 146
(5RS)-5-{[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00616
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (50.0 mg, 174 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (2.0 ml) 및 디클로로메탄 (1.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (85.8 mg, 226 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (79 μl, 450 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-(플루오로메틸)아제티딘 트리플루오로아세테이트 (42.4 mg, 209 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 23.2 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.41), 1.683 (0.67), 1.694 (1.11), 1.705 (1.36), 1.715 (1.05), 1.725 (0.44), 1.911 (0.49), 1.917 (0.52), 1.923 (0.43), 1.986 (0.51), 1.993 (0.63), 2.001 (0.62), 2.005 (0.47), 2.014 (0.63), 2.270 (16.00), 2.514 (0.90), 2.518 (0.75), 2.521 (0.42), 2.526 (0.57), 2.563 (0.66), 2.573 (1.35), 2.584 (0.65), 2.607 (0.56), 3.639 (0.50), 3.650 (0.50), 3.659 (0.56), 3.670 (0.52), 3.704 (0.47), 3.716 (0.48), 3.724 (0.56), 3.735 (0.52), 3.921 (0.43), 3.939 (0.70), 3.963 (0.59), 3.974 (0.57), 3.980 (0.62), 3.991 (0.87), 4.007 (0.80), 4.110 (0.43), 4.122 (0.48), 4.128 (0.56), 4.139 (0.50), 4.252 (0.44), 4.269 (0.79), 4.399 (0.45), 4.416 (0.86), 4.488 (0.61), 4.497 (1.30), 4.500 (1.08), 4.505 (1.00), 4.509 (1.33), 4.518 (1.67), 4.530 (1.10), 4.545 (1.22), 4.556 (1.11), 4.613 (1.09), 4.624 (1.10), 4.639 (1.18), 4.651 (1.12), 4.744 (6.33), 7.107 (0.78), 7.125 (13.27), 7.137 (0.43), 7.142 (0.70).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 147
(5RS)-5-{[(3RS)-3-플루오로-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00617
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (100 mg, 348 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (4.0 ml) 및 디클로로메탄 (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (172 mg, 452 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 900 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, [(3RS)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메탄올 히드로클로라이드 (라세미체) (65.0 mg, 418 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 62.8 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.53), 1.670 (0.41), 1.676 (0.41), 1.685 (0.45), 1.696 (0.56), 1.705 (0.77), 1.716 (1.02), 1.723 (1.05), 1.733 (0.76), 1.973 (0.72), 1.994 (0.76), 2.010 (0.86), 2.023 (0.60), 2.040 (0.73), 2.052 (0.91), 2.064 (0.73), 2.073 (0.74), 2.121 (0.50), 2.132 (0.55), 2.136 (0.56), 2.272 (16.00), 2.514 (0.86), 2.518 (0.81), 2.521 (0.89), 2.577 (0.67), 2.586 (1.31), 2.595 (0.76), 2.619 (0.58), 3.367 (0.42), 3.395 (0.47), 3.437 (0.52), 3.464 (0.64), 3.488 (0.64), 3.516 (0.43), 3.556 (0.83), 3.569 (0.40), 3.584 (0.63), 3.600 (0.63), 3.620 (1.19), 3.656 (1.64), 3.675 (0.69), 3.681 (0.94), 3.697 (0.57), 3.703 (0.49), 3.724 (0.53), 3.737 (0.53), 3.750 (0.57), 3.759 (0.61), 3.773 (0.41), 4.656 (0.40), 4.705 (0.49), 4.725 (0.57), 4.736 (3.09), 4.744 (4.56), 4.753 (1.96), 4.760 (0.52), 4.766 (0.52), 4.773 (0.46), 4.832 (0.44), 4.837 (0.47), 5.241 (0.50), 7.103 (0.89), 7.108 (1.04), 7.120 (7.69), 7.125 (11.68), 7.142 (0.91).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[(3RS)-3-플루오로-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
실시예 148
(5RS)-5-{[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00618
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (100 mg, 348 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (4.0 ml) 및 디클로로메탄 (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (172 mg, 452 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 900 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (2S)-2-메틸아제티딘 히드로클로라이드 (44.9 mg, 418 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 70.3 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.314 (3.24), 1.326 (3.25), 1.349 (1.64), 1.361 (1.62), 1.450 (1.44), 1.462 (1.41), 1.520 (1.03), 1.533 (1.02), 1.706 (1.29), 1.797 (0.63), 1.803 (0.73), 1.815 (0.86), 1.819 (0.85), 1.826 (0.82), 1.838 (0.72), 1.849 (0.51), 1.917 (0.49), 1.924 (0.51), 1.933 (0.42), 1.987 (0.52), 2.001 (0.52), 2.008 (0.53), 2.017 (0.46), 2.270 (16.00), 2.395 (0.54), 2.401 (0.60), 2.413 (0.61), 2.418 (0.61), 2.434 (0.49), 2.517 (0.78), 2.522 (0.97), 2.557 (0.73), 2.567 (1.38), 2.576 (0.76), 2.601 (0.57), 4.120 (0.46), 4.132 (0.46), 4.207 (0.60), 4.220 (0.64), 4.238 (0.42), 4.329 (0.43), 4.340 (0.59), 4.357 (0.58), 4.370 (0.61), 4.423 (0.90), 4.431 (1.03), 4.435 (1.11), 4.443 (0.76), 4.681 (0.41), 4.697 (0.42), 4.712 (0.94), 4.728 (1.99), 4.743 (3.47), 4.756 (0.78), 4.776 (0.69), 7.107 (0.87), 7.126 (13.90), 7.142 (0.72).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 149
(5RS)-5-{[3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00619
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (50.0 mg, 174 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (4.0 ml) 및 디클로로메탄 (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (85.8 mg, 226 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (79 μl, 450 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-(디플루오로메틸)아제티딘 히드로클로라이드 (30.0 mg, 209 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 32.3 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.676 (0.59), 1.696 (1.28), 1.705 (1.35), 1.714 (1.08), 1.912 (0.46), 1.949 (0.44), 1.984 (0.48), 1.996 (0.65), 2.004 (0.71), 2.012 (0.62), 2.016 (0.60), 2.024 (0.53), 2.270 (16.00), 2.519 (1.23), 2.568 (0.69), 2.577 (1.28), 2.586 (0.71), 2.610 (0.51), 2.689 (1.41), 2.889 (0.42), 3.178 (0.43), 3.186 (0.44), 3.196 (0.46), 3.204 (0.40), 3.775 (0.53), 3.786 (0.55), 3.796 (0.64), 3.806 (0.59), 3.846 (0.43), 3.858 (0.47), 3.866 (0.64), 3.878 (0.59), 3.941 (0.56), 3.959 (0.84), 4.017 (0.59), 4.036 (0.95), 4.055 (0.48), 4.111 (0.55), 4.122 (0.60), 4.129 (0.64), 4.139 (0.56), 4.272 (1.16), 4.275 (1.15), 4.284 (0.93), 4.293 (0.92), 4.434 (0.55), 4.452 (1.03), 4.470 (0.47), 4.518 (1.08), 4.528 (1.66), 4.538 (1.06), 4.746 (7.75), 6.314 (0.51), 6.322 (0.52), 6.352 (0.57), 6.361 (0.56), 7.106 (1.00), 7.124 (14.14), 7.141 (0.85).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 150
(5RS)-5-{[시스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00620
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (100 mg, 348 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (8.0 ml) 및 디클로로메탄 (4.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (172 mg, 452 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 900 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 시스-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (60.0 mg, 418 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 97.6 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.52), 1.636 (0.49), 1.643 (0.54), 1.668 (0.75), 1.678 (0.74), 1.695 (0.84), 1.707 (1.04), 1.717 (0.98), 1.730 (0.79), 1.949 (0.69), 1.957 (0.59), 1.974 (0.44), 1.996 (0.88), 2.005 (0.65), 2.022 (0.54), 2.031 (0.62), 2.039 (0.67), 2.047 (0.64), 2.056 (0.56), 2.066 (0.49), 2.074 (0.53), 2.082 (0.46), 2.272 (16.00), 2.522 (1.21), 2.558 (0.95), 2.571 (1.24), 2.585 (1.60), 2.597 (0.90), 2.628 (0.53), 3.485 (0.56), 3.493 (0.47), 3.506 (0.41), 3.514 (0.43), 3.523 (0.49), 3.533 (0.69), 3.541 (0.64), 3.575 (0.43), 3.612 (0.45), 3.626 (0.52), 3.668 (0.51), 3.681 (0.72), 3.688 (0.61), 3.701 (0.94), 3.714 (0.56), 3.724 (0.66), 3.733 (0.53), 3.753 (0.60), 3.766 (0.54), 3.865 (0.45), 3.924 (0.44), 3.938 (0.50), 3.973 (0.48), 3.987 (0.48), 4.172 (0.59), 4.703 (0.41), 4.743 (7.59), 4.750 (3.74), 4.768 (1.29), 4.779 (1.99), 4.789 (1.52), 5.254 (0.49), 5.265 (0.49), 5.275 (0.55), 5.284 (0.44), 5.338 (0.40), 5.349 (0.42), 5.375 (0.53), 5.387 (0.60), 5.398 (0.49), 5.407 (0.49), 5.415 (0.44), 5.457 (0.42), 5.470 (0.40), 5.479 (0.42), 7.096 (0.75), 7.102 (0.98), 7.117 (6.91), 7.123 (13.48), 7.144 (1.02).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[시스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
실시예 151
(5RS)-5-{[(3RS)-3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00621
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (100 mg, 348 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (8.0 ml) 및 디클로로메탄 (4.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (172 mg, 452 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 900 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3RS)-3-플루오로-3-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (라세미체) (58.3 mg, 418 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 97.9 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.81), 0.008 (0.67), 1.487 (2.19), 1.496 (2.37), 1.505 (2.23), 1.521 (2.02), 1.539 (2.25), 1.548 (2.39), 1.557 (2.22), 1.573 (1.99), 1.717 (1.18), 1.971 (0.64), 1.983 (0.87), 1.994 (0.92), 2.041 (0.65), 2.065 (0.84), 2.102 (0.67), 2.199 (0.44), 2.222 (0.52), 2.272 (16.00), 2.558 (0.72), 2.583 (1.28), 2.625 (0.46), 3.335 (0.59), 3.354 (0.54), 3.370 (0.45), 3.525 (0.49), 3.552 (0.51), 3.572 (0.69), 3.613 (0.67), 3.631 (0.55), 3.643 (0.63), 3.660 (0.57), 3.679 (0.57), 3.729 (0.64), 3.750 (0.40), 3.951 (0.55), 3.973 (0.40), 4.718 (0.47), 4.724 (0.59), 4.745 (6.15), 4.765 (0.40), 4.824 (0.41), 4.831 (0.44), 7.101 (0.69), 7.124 (13.52), 7.145 (0.82).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[(3RS)-3-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
실시예 152
(5RS)-5-{[(3RS)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00622
(5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (거울상이성질체 1) (100 mg, 348 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (8.0 ml) 및 디클로로메탄 (4.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (172 mg, 452 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 900 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3RS)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올 (라세미체) (64.8 mg, 418 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 110 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.70), 0.008 (0.56), 1.664 (0.42), 1.674 (0.50), 1.687 (0.58), 1.719 (1.06), 1.979 (0.80), 1.997 (0.55), 2.015 (0.85), 2.031 (1.20), 2.060 (0.60), 2.077 (0.73), 2.101 (0.91), 2.111 (0.73), 2.124 (0.84), 2.243 (0.48), 2.272 (16.00), 2.299 (0.41), 2.523 (0.93), 2.577 (0.98), 2.588 (1.35), 2.600 (0.67), 2.630 (0.49), 3.444 (0.70), 3.476 (1.14), 3.492 (0.90), 3.539 (1.03), 3.572 (0.71), 3.585 (0.70), 3.617 (0.50), 3.678 (0.77), 3.707 (0.78), 3.733 (0.51), 3.753 (0.43), 3.761 (0.78), 3.778 (0.56), 3.802 (0.94), 3.840 (0.65), 3.868 (0.45), 4.743 (5.23), 4.748 (5.82), 4.769 (0.84), 4.779 (0.40), 4.836 (0.45), 4.842 (0.49), 6.549 (1.70), 6.564 (1.56), 6.615 (1.15), 6.631 (1.25), 7.099 (0.87), 7.124 (12.86), 7.146 (0.94).
실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
(5S)-5-{[(3RS)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
실시예 153
(5RS)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00623
아르곤 하에, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (180 μl, 2.5 mmol)을 DMF (분자체 상에서 건조됨) 3 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서, 수소화나트륨 (101 mg, 60% 순도, 2.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. DMF 1 ml 중에 용해시킨 (5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체) (210 mg, 87% 순도, 505 μmol)를 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 3일 동안 교반하였다.
추가의 전환을 위해, 먼저 추가의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (180 μl, 2.5 mmol)을 DMF 1 ml 중에 용해시킨 다음, 수소화나트륨 (101 mg, 60% 순도, 2.52 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이에 따라 형성된 시약 용액을 주요 배치 용액에 첨가하고, 주요 배치 용액을 60℃에서 추가로 48시간 동안 교반하였다.
후처리를 위해, 냉각된 혼합물을 물과 혼합하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 반복해서 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 크로마토렉스, 125x30mm 10μm. 유량: 50 ml/분. 구배 (A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴). 분리당 실행 시간 38분. 검출: 210 nm => 0분 0% B, 6분 10% B, 27분 95% B, 38분 95% B, 40분 0% B =>)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획의 동결건조에 의해, 표제 화합물 24.4 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.59 - 1.84 (m, 4H), 1.86 - 2.10 (m, 4H), 2.45 - 2.65 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.20 - 3.41 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.46 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.98 (q, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H).
실시예 154
4-{[(5RS)-3-옥소-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일]메틸}벤조산 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00624
tert-부틸 4-{[(5RS)-3-옥소-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일]메틸}벤조에이트 (라세미체) (245 mg, 574 μmol)를 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 750 μl (9.7 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 빙조로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 3 N 수성 수산화나트륨 용액과 혼합하였고, 이에 따라 pH 3으로 조정하였다. 디클로로메탄/물로 희석하고 추출한 후, 유기 상을 제거한 다음, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 감압 하에 잔류 용매를 제거하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 195 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.62 - 1.84 (m, 4H), 1.89 - 2.10 (m, 4H), 2.52 - 2.67 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 3.22 - 3.41 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.84 - 4.94 (m, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.88 - 7.93 (m, 2H), 12.92 (br s, 1H).
실시예 155
N-메틸-4-{[(5RS)-3-옥소-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일]메틸}벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00625
4-{[(5RS)-3-옥소-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일]메틸}벤조산 (라세미체) (78.0 mg, 211 μmol)을 처음에 디클로로메탄 2.5 ml에 충전한 다음, HATU (160 mg, 421 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (73 μl, 420 μmol), 및 에탄올 중 33%의 메틸아민 (31 μl, 250 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 에탄올 중 33%의 메틸아민 (13 μl, 110 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 5시간 동안 교반되도록 하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 디클로로메탄/물로 희석하고, 1 N 수성 염산을 사용하여 산성화시키고, 추출하고, 유기 상을 제거하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출한 다음, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18 5μm 100x30 mm; 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴, 유량: 65 ml/분 플러스 물 중 2% 포름산 5 ml, 실온, 파장 200-400 nm, 칼럼-내 주입 (완전한 주입); 구배 프로파일: 0 - 2분 10% 용리액 B, 2 - 2.2분 20% 용리액 B, 2.2 - 7분 60% 용리액 B, 7 - 7.5분 92% 용리액 B, 7.5 - 9분 92% B)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 동결건조된 분획의 조합에 의해, 표제 화합물 2.00 mg (이론치의 2.5%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 12): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.62 - 1.83 (m, 4H), 1.87 - 2.11 (m, 4H), 2.47 - 2.67 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 2.62 (dt, 1H), 2.77 (d, 3H), 3.23 - 3.40 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.39 (br q, 1H).
실시예 156
N,N-디메틸-4-{[(5RS)-3-옥소-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일]메틸}벤즈아미드 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00626
4-{[(5RS)-3-옥소-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일]메틸}벤조산 (라세미체) (78.0 mg, 211 μmol)을 처음에 디클로로메탄 2.5 ml에 충전한 다음, HATU (160 mg, 421 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (73 μl, 420 μmol) 및 THF 중 2 M의 디메틸아민 (126 μl, 252 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 먼저 4시간 동안, 이어서 주말 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 THF 중 2 M의 디메틸아민 (105 μl, 210 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 54시간 동안 교반되도록 하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 디클로로메탄/물로 희석하고, 1 N 수성 염산을 사용하여 산성화시키고, 추출하고, 유기 상을 제거하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출한 다음, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마실 C18, 125x30mm, 10μm, 용리액: 아세토니트릴 (B)/물 + 0.1% TFA (A), 구배: 0분 90% A, 6분 90% A, 18분 5% A, 20분 5% A, 21분 90% A, 유량: 75ml/분, 검출기: 210nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고 감압 하에 용매를 제거함으로써, 표제 화합물 36.7 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.62 - 1.84 (m, 4H), 1.87 - 2.11 (m, 4H), 2.46 - 2.69 (m, 2H, 용매 신호에 의해 부분적으로 겹쳐짐), 2.90 (br s, 3H), 2.97 (br s, 3H), 3.26 (dt, 1H), 3.36 (dt, 1H), 3.47 (dt, 1H), 3.62 (dt, 1H, 물 신호에 의해 부분적으로 중첩됨), 4.75 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 2H).
실시예 157
(5S)-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (거울상이성질체)
Figure 112018109850512-pct00627
(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (거울상이성질체) (50.0 mg, 183 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (2.2 ml) 및 디클로로메탄 (1.1 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (90.2 mg, 238 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (64 μl, 370 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (15.6 mg, 220 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 1 ml 중에 37 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.20 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AD-H 5μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올: 30:70; 유량: 20 ml/분; 온도 23℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 추가로 정제하였다. 표제 화합물 19 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.49분, e.e. = 99.9% [칼럼: 다이셀 키랄셀® AD-3 3μm 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/i-프로판올 1:1, 0.2% 트리플루오로아세트산, 1% 물; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm
LC-MS (방법 4): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.92), 0.008 (2.77), 1.781 (0.76), 1.798 (1.57), 1.816 (1.43), 1.832 (0.52), 1.887 (0.43), 1.903 (1.35), 1.919 (1.69), 1.936 (1.00), 2.274 (9.31), 2.327 (0.50), 2.366 (0.66), 2.377 (0.48), 2.388 (0.45), 2.524 (1.50), 2.670 (1.06), 2.685 (0.85), 2.693 (1.02), 2.706 (1.21), 2.715 (1.32), 2.748 (0.45), 2.755 (0.48), 2.786 (0.55), 2.808 (0.43), 3.291 (0.62), 3.309 (1.49), 3.328 (1.53), 3.345 (0.62), 3.396 (0.72), 3.403 (0.49), 3.414 (0.42), 3.421 (0.84), 3.438 (0.42), 3.527 (1.79), 3.646 (2.87), 3.663 (3.01), 3.688 (2.02), 3.705 (1.07), 4.698 (0.41), 4.736 (2.51), 4.748 (2.52), 4.897 (0.83), 4.905 (0.63), 4.919 (0.97), 4.925 (0.62), 7.137 (16.00).
실시예 157에 대한 결정 구조 규명에 기초하여 (5S) 배위를 지정하였다.
실시예 158
(5RS)-5-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일카르보닐)-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00628
1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (8.3 mg, 0.10 mmol)을 처음에 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 공동에 충전하고, (5RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (28.7 mg, 0.10 mmol) 및 DMF 0.8 ml 중에 용해시킨 HATU (49.4 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 4-메틸모르폴린 50 μl을 첨가하고, 마이크로타이터 플레이트를 밀폐시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC-MS에 의해 분리하였다.
(MS 기기: 워터스, HPLC 기기: 워터스 (칼럼 워터스 엑스-브리지 C18, 19 mm x 50 mm, 5 μm, 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴 (ULC), 구배 사용; 유량: 38.5 ml/분; 개질제: 수성 암모니아 5%, 유량: 1.5 ml/분; UV 검출: DAD; 210-400 nm)
또는:
MS 기기: 워터스, HPLC 기기: 워터스 (칼럼 페노메넥스 루나 5μ C18(2) 100A, 악시아 테크.(AXIA Tech.) 50 x 21.2 mm, 용리액 A: 물, 용리액 B: 아세토니트릴 (ULC), 구배 사용; 유량: 38.5 ml/분; 개질제: 수성 포름산 10%, 유량: 1.5 ml/분; UV 검출: DAD; 210-400 nm)
생성물-함유 분획을 원심 건조기에 의해 농축시켰다. 모든 생성물 분획의 잔류물을 DMSO 총 1.8 ml 중에 용해시키고, 합하고, 다시 농축시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 19.8 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 13): Rt = 0.95분, MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
실시예 158과 유사하게, 표 1에 나타낸 실시예 화합물을 제조하였다.
표 1
Figure 112018109850512-pct00629
Figure 112018109850512-pct00630
Figure 112018109850512-pct00631
실시예 163
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00632
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 78% 순도, 199 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.1 ml)에 충전하였다. 후속적으로, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (29.9 mg, 238 μmol), HATU (98.1 mg, 258 μmol) 및 트리에틸아민 (170 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리에틸아민 (55 μl, 400 μmol), (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (12.5 mg, 99.3 μmol) 및 HATU (37.7 mg, 99.3 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 추가로 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 5.91 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.89), 0.008 (1.61), 2.100 (1.11), 2.115 (1.07), 2.137 (1.07), 2.147 (1.03), 2.161 (0.86), 2.217 (0.84), 2.234 (0.96), 2.264 (1.15), 2.288 (0.52), 2.301 (0.58), 2.307 (0.66), 2.319 (0.78), 2.326 (0.84), 2.334 (0.82), 2.342 (0.82), 2.349 (0.56), 2.357 (0.66), 2.367 (0.62), 2.375 (0.60), 2.383 (0.74), 2.390 (1.01), 2.396 (1.11), 2.403 (0.98), 2.411 (1.03), 2.420 (1.15), 2.430 (0.78), 2.441 (0.66), 2.450 (0.48), 2.671 (1.15), 2.690 (1.41), 2.711 (3.40), 2.719 (3.04), 2.731 (4.98), 2.743 (2.57), 2.752 (4.06), 2.771 (0.86), 2.785 (0.78), 2.792 (1.25), 2.806 (0.64), 2.817 (1.35), 2.825 (1.37), 2.838 (1.27), 2.848 (1.59), 2.859 (1.03), 2.870 (1.01), 2.881 (0.68), 3.342 (1.25), 3.369 (0.74), 3.384 (0.56), 3.393 (0.78), 3.419 (0.66), 3.428 (0.70), 3.468 (0.40), 3.482 (0.72), 3.491 (0.86), 3.516 (1.11), 3.525 (0.74), 3.563 (0.56), 3.573 (0.52), 3.600 (1.29), 3.624 (2.33), 3.646 (1.45), 3.664 (1.89), 3.669 (1.89), 3.685 (2.33), 3.700 (1.55), 3.710 (1.21), 3.726 (1.75), 3.758 (0.58), 3.790 (0.72), 3.832 (0.54), 3.840 (0.62), 3.927 (0.54), 3.935 (0.56), 3.966 (0.74), 3.988 (0.68), 4.013 (0.58), 4.885 (16.00), 4.901 (1.47), 4.939 (1.43), 4.946 (1.55), 4.961 (1.61), 4.967 (1.35), 5.001 (0.46), 5.008 (0.60), 5.018 (0.88), 5.024 (1.17), 5.039 (0.76), 5.045 (0.56), 5.277 (1.37), 5.363 (0.78), 5.372 (0.92), 5.410 (1.37), 5.504 (0.90), 7.511 (6.01), 7.531 (7.46), 7.722 (3.92), 7.743 (3.34), 8.325 (4.96), 8.330 (5.23).
실시예 164
(5RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00633
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 228 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.4 ml)에 충전하였다. 후속적으로, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (34.4 mg, 274 μmol), HATU (113 mg, 297 μmol) 및 트리에틸아민 (190 μl, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. HATU (113 mg, 297 μmol), (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (17.2 mg, 137 μmol) 및 트리에틸아민 (190 μl, 1.4 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. HATU (113 mg, 297 μmol), (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (17.2 mg, 137 μmol) 및 트리에틸아민 (190 μl, 1.4 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 39.4 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.63분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.09), 0.008 (1.78), 1.994 (0.41), 2.073 (0.50), 2.101 (1.23), 2.119 (1.08), 2.140 (1.10), 2.150 (1.06), 2.165 (0.94), 2.220 (0.88), 2.238 (1.01), 2.266 (1.21), 2.327 (0.97), 2.333 (0.76), 2.343 (0.61), 2.351 (0.76), 2.358 (0.67), 2.366 (1.12), 2.385 (0.86), 2.393 (0.90), 2.407 (1.42), 2.413 (1.23), 2.422 (0.97), 2.431 (1.21), 2.440 (0.76), 2.451 (0.58), 2.665 (0.68), 2.680 (1.14), 2.700 (1.42), 2.721 (3.08), 2.729 (3.64), 2.741 (5.50), 2.762 (3.84), 2.772 (1.50), 2.782 (1.32), 2.795 (0.92), 2.803 (1.51), 2.827 (1.32), 2.835 (1.30), 2.848 (1.23), 2.858 (1.50), 2.870 (0.94), 2.881 (0.88), 2.893 (0.59), 3.372 (1.39), 3.398 (1.01), 3.424 (0.68), 3.432 (0.72), 3.472 (0.70), 3.488 (0.86), 3.496 (1.10), 3.518 (1.44), 3.541 (0.49), 3.567 (0.92), 3.578 (0.83), 3.605 (2.02), 3.630 (2.74), 3.651 (1.28), 3.669 (1.78), 3.674 (1.66), 3.688 (2.11), 3.704 (1.37), 3.714 (1.06), 3.729 (1.77), 3.761 (0.50), 3.794 (0.61), 3.834 (0.47), 3.843 (0.50), 3.930 (0.45), 3.938 (0.49), 3.969 (0.88), 3.991 (1.12), 4.017 (0.81), 4.053 (0.47), 4.079 (0.56), 4.110 (0.45), 4.886 (0.94), 4.893 (1.03), 4.908 (1.06), 4.915 (0.92), 4.953 (1.19), 4.960 (1.32), 4.975 (1.41), 4.982 (1.23), 5.012 (16.00), 5.032 (1.64), 5.039 (2.07), 5.054 (1.35), 5.060 (0.95), 5.279 (1.44), 5.365 (0.95), 5.374 (0.94), 5.412 (1.44), 5.497 (0.92), 5.506 (0.90), 7.904 (2.50), 7.925 (10.38), 7.937 (6.31), 7.958 (1.66), 8.675 (6.00).
실시예 165
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00634
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 87% 순도, 209 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.2 ml)에 충전하였다. 후속적으로, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (31.5 mg, 251 μmol), HATU (103 mg, 272 μmol) 및 트리에틸아민 (180 μl, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (15.8 mg, 126 μmol), HATU (103 mg, 272 μmol) 및 트리에틸아민 (180 μl, 1.3 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 16.4 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.85), -0.008 (16.00), 0.008 (13.87), 0.146 (1.80), 2.098 (0.73), 2.266 (0.79), 2.327 (1.91), 2.366 (1.63), 2.396 (0.90), 2.421 (0.84), 2.523 (4.55), 2.670 (1.57), 2.698 (0.90), 2.711 (1.91), 2.727 (2.19), 2.738 (3.59), 2.758 (2.64), 2.799 (0.90), 2.827 (0.95), 2.851 (1.07), 2.874 (0.67), 3.372 (0.79), 3.423 (0.51), 3.495 (0.62), 3.515 (0.90), 3.602 (1.29), 3.628 (1.68), 3.666 (1.07), 3.685 (1.35), 3.727 (4.55), 3.970 (0.56), 3.991 (0.67), 4.015 (0.56), 4.826 (7.92), 4.881 (0.79), 4.903 (0.73), 4.947 (0.79), 4.954 (0.79), 4.970 (0.84), 5.029 (1.01), 5.047 (0.79), 5.277 (0.90), 5.364 (0.56), 5.411 (0.90), 5.503 (0.56), 6.922 (0.45), 7.276 (1.96), 7.288 (1.74), 7.379 (2.86), 7.402 (4.38), 7.424 (2.13), 7.458 (2.19), 7.473 (2.19).
실시예 166
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00635
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 78% 순도, 199 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.1 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (34.2 mg, 238 μmol), HATU (98.1 mg, 258 μmol) 및 트리에틸아민 (170 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (17.1 mg, 119 μmol), HATU (98.1 mg, 258 μmol) 및 트리에틸아민 (55 μl, 400 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 21.2 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.41), -0.008 (11.99), 0.008 (10.88), 0.146 (1.35), 2.327 (0.96), 2.366 (0.96), 2.391 (1.02), 2.412 (2.04), 2.424 (2.13), 2.440 (2.52), 2.450 (1.77), 2.459 (1.59), 2.523 (3.45), 2.561 (1.41), 2.578 (0.78), 2.596 (0.42), 2.669 (1.20), 2.675 (1.14), 2.686 (1.05), 2.694 (1.20), 2.716 (2.52), 2.736 (2.79), 2.743 (3.48), 2.751 (1.65), 2.777 (1.92), 2.791 (1.44), 2.820 (1.29), 2.842 (0.75), 3.550 (2.13), 3.569 (3.63), 3.588 (1.86), 3.682 (0.54), 3.699 (1.80), 3.729 (2.31), 3.744 (1.20), 3.763 (0.75), 3.774 (1.65), 3.808 (1.20), 3.895 (0.48), 3.925 (0.96), 3.962 (1.08), 3.976 (1.29), 3.995 (1.08), 4.002 (1.05), 4.021 (0.51), 4.230 (0.48), 4.259 (1.05), 4.291 (1.05), 4.886 (16.00), 4.927 (1.44), 4.934 (1.17), 4.948 (1.53), 5.011 (1.47), 5.018 (1.14), 5.032 (1.59), 5.039 (1.02), 7.510 (4.82), 7.531 (5.96), 7.718 (2.61), 7.723 (2.67), 7.739 (2.25), 7.744 (2.22), 8.324 (4.01), 8.329 (3.93).
실시예 167
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00636
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 228 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.4 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (39.4 mg, 274 μmol), HATU (113 mg, 297 μmol) 및 트리에틸아민 (190 μl, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (19.7 mg, 137 μmol), HATU (113 mg, 297 μmol) 및 트리에틸아민 (64 μl, 460 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 15.4 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.95), -0.034 (0.54), -0.009 (16.00), 0.007 (14.34), 0.146 (1.95), 2.327 (1.41), 2.331 (1.16), 2.365 (1.04), 2.408 (0.83), 2.421 (1.16), 2.442 (1.16), 2.460 (1.33), 2.523 (3.69), 2.581 (0.46), 2.669 (1.53), 2.710 (1.08), 2.725 (1.08), 2.747 (1.20), 2.753 (1.37), 2.762 (0.79), 2.787 (0.83), 2.801 (0.58), 2.830 (0.50), 3.556 (0.75), 3.573 (1.41), 3.592 (0.66), 3.702 (0.75), 3.732 (0.87), 3.748 (0.46), 3.770 (0.33), 3.779 (0.62), 3.812 (0.50), 3.929 (0.37), 3.964 (0.46), 3.979 (0.46), 3.998 (0.41), 4.006 (0.41), 4.263 (0.46), 4.293 (0.46), 4.948 (0.46), 4.963 (0.66), 5.012 (5.68), 5.025 (0.79), 5.046 (0.62), 5.053 (0.50), 7.904 (0.75), 7.924 (3.07), 7.935 (1.82), 7.958 (0.54), 8.673 (2.03).
실시예 168
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00637
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 87% 순도, 209 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.2 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (36.1 mg, 251 μmol), HATU (103 mg, 272 μmol) 및 트리에틸아민 (180 μl, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 64.0 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.35), 0.008 (10.27), 0.146 (1.18), 2.327 (2.69), 2.366 (2.86), 2.387 (1.85), 2.410 (3.37), 2.430 (3.54), 2.440 (3.87), 2.460 (2.86), 2.523 (9.60), 2.578 (1.85), 2.669 (3.03), 2.710 (3.54), 2.724 (3.87), 2.744 (5.56), 2.750 (5.73), 2.781 (3.71), 2.797 (2.53), 2.825 (2.02), 2.847 (1.35), 3.552 (3.37), 3.571 (5.73), 3.590 (3.03), 3.701 (3.20), 3.727 (7.58), 3.745 (1.85), 3.776 (2.69), 3.809 (2.02), 3.896 (0.67), 3.926 (1.52), 3.962 (2.02), 3.979 (2.02), 3.996 (1.68), 4.024 (0.84), 4.231 (0.84), 4.260 (1.68), 4.290 (1.68), 4.322 (0.51), 4.785 (1.01), 4.825 (16.00), 4.868 (0.84), 4.934 (1.85), 4.941 (1.85), 4.954 (2.36), 5.018 (2.36), 5.026 (1.68), 5.040 (2.36), 7.270 (3.20), 7.379 (5.22), 7.402 (7.24), 7.424 (3.87), 7.455 (3.87), 7.472 (3.87).
실시예 169
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00638
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 78% 순도, 199 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.1 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (26.6 mg, 238 μmol), HATU (98.1 mg, 258 μmol) 및 트리에틸아민 (170 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (13.3 mg, 119 μmol), HATU (98.1 mg, 258 μmol) 및 트리에틸아민 (55 μl, 400 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 추가로 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 15.4 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.73), -0.008 (6.62), 0.008 (5.33), 0.146 (0.69), 2.328 (0.95), 2.367 (0.90), 2.390 (0.90), 2.422 (4.13), 2.453 (1.25), 2.524 (2.58), 2.670 (1.38), 2.675 (1.55), 2.690 (1.68), 2.723 (12.26), 3.724 (0.60), 3.929 (1.25), 3.962 (1.55), 3.995 (1.25), 4.024 (1.42), 4.193 (0.69), 4.207 (0.77), 4.225 (1.20), 4.253 (1.72), 4.277 (2.02), 4.293 (1.33), 4.310 (1.46), 4.321 (1.25), 4.343 (0.86), 4.429 (0.60), 4.455 (1.12), 4.489 (1.29), 4.514 (1.55), 4.544 (1.03), 4.557 (1.12), 4.582 (0.39), 4.664 (0.65), 4.679 (0.77), 4.695 (0.77), 4.719 (3.23), 4.731 (4.39), 4.757 (0.69), 4.834 (0.65), 4.877 (16.00), 4.917 (0.77), 5.093 (0.60), 5.343 (0.82), 5.350 (0.99), 5.358 (0.77), 5.374 (0.56), 5.390 (0.77), 5.398 (0.95), 5.486 (0.82), 5.493 (0.99), 5.500 (0.82), 5.532 (0.77), 5.540 (0.90), 7.495 (1.08), 7.506 (6.37), 7.516 (1.55), 7.526 (7.87), 7.720 (4.22), 7.741 (3.61), 8.326 (6.06).
실시예 170
(5RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00639
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 228 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.4 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (30.6 mg, 274 μmol), HATU (113 mg, 297 μmol) 및 트리에틸아민 (190 μl, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 5.30 mg (이론치의 6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.13), 0.008 (3.01), 2.328 (0.70), 2.366 (0.52), 2.405 (0.67), 2.432 (3.56), 2.464 (1.22), 2.523 (2.04), 2.670 (0.85), 2.734 (10.77), 3.729 (1.73), 3.938 (1.10), 3.966 (1.37), 3.999 (1.13), 4.028 (1.28), 4.200 (0.64), 4.215 (0.67), 4.230 (1.03), 4.257 (1.52), 4.284 (1.83), 4.296 (1.28), 4.314 (1.16), 4.326 (1.19), 4.348 (0.73), 4.434 (0.46), 4.459 (0.94), 4.494 (1.13), 4.518 (1.37), 4.547 (0.82), 4.561 (0.79), 4.669 (0.55), 4.684 (0.64), 4.746 (3.95), 4.960 (0.43), 5.003 (13.17), 5.043 (0.46), 5.352 (0.88), 5.392 (0.70), 5.400 (0.85), 5.495 (0.88), 5.503 (0.70), 5.543 (0.82), 5.754 (16.00), 7.899 (2.74), 7.919 (9.79), 7.934 (6.11), 7.955 (1.83), 8.674 (6.48).
실시예 171
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00640
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 87% 순도, 209 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.2 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (28.0 mg, 251 μmol), HATU (103 mg, 272 μmol) 및 트리에틸아민 (180 μl, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (14.0 mg, 126 μmol), HATU (103 mg, 272 μmol) 및 트리에틸아민 (180 μl, 1.3 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 31.2 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.75), -0.008 (16.00), 0.146 (1.81), 2.328 (1.81), 2.366 (1.17), 2.423 (4.50), 2.454 (1.58), 2.670 (1.99), 2.731 (14.31), 3.935 (1.46), 3.965 (1.87), 3.996 (1.46), 4.023 (1.87), 4.227 (1.46), 4.254 (2.10), 4.281 (2.57), 4.297 (1.69), 4.309 (1.75), 4.430 (0.70), 4.455 (1.34), 4.487 (1.58), 4.516 (1.81), 4.543 (1.11), 4.557 (1.05), 4.737 (4.96), 4.775 (1.40), 4.816 (12.67), 4.862 (0.93), 5.351 (1.23), 5.398 (1.11), 5.494 (1.11), 5.540 (1.05), 5.753 (1.69), 7.273 (3.62), 7.374 (5.26), 7.397 (7.82), 7.419 (3.68), 7.453 (4.67), 7.470 (4.67).
실시예 172
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00641
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 78% 순도, 199 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (34.2 mg, 238 μmol), HATU (98.1 mg, 258 μmol) 및 트리에틸아민 (170 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. HATU (98.1 mg, 258 μmol), 트리에틸아민 (55 μl, 400 μmol) 및 (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (17.1 mg, 119 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.7 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.327 (0.78), 2.350 (0.62), 2.358 (0.83), 2.366 (1.14), 2.384 (1.04), 2.401 (1.27), 2.409 (1.25), 2.418 (1.33), 2.447 (1.17), 2.633 (0.44), 2.674 (1.90), 2.694 (2.26), 2.706 (1.74), 2.722 (2.89), 2.728 (4.29), 2.748 (5.23), 2.783 (2.50), 2.806 (2.06), 2.818 (1.01), 2.828 (1.61), 2.839 (1.27), 2.852 (0.60), 2.862 (0.96), 3.478 (1.04), 3.487 (0.99), 3.512 (1.46), 3.521 (1.59), 3.532 (1.30), 3.567 (1.27), 3.652 (1.35), 3.666 (1.72), 3.687 (1.67), 3.700 (1.87), 3.722 (1.51), 3.734 (0.83), 3.752 (1.27), 3.763 (0.88), 3.784 (0.62), 3.797 (0.62), 3.849 (0.47), 3.862 (0.52), 3.877 (0.94), 3.892 (1.17), 3.926 (1.67), 3.940 (1.40), 3.966 (0.88), 4.181 (0.68), 4.196 (0.78), 4.209 (0.70), 4.223 (1.27), 4.237 (0.81), 4.249 (0.73), 4.265 (0.68), 4.885 (16.00), 4.961 (1.80), 4.968 (1.93), 4.983 (3.69), 4.990 (3.17), 5.004 (2.24), 5.094 (0.60), 5.262 (1.04), 5.274 (1.07), 5.284 (1.04), 5.322 (0.96), 5.344 (0.81), 5.356 (0.86), 5.367 (0.86), 5.383 (0.91), 5.394 (0.96), 5.407 (1.09), 5.420 (1.01), 5.430 (0.99), 5.450 (0.94), 5.458 (0.78), 5.473 (0.86), 5.486 (0.88), 7.511 (5.36), 7.531 (6.56), 7.715 (2.39), 7.720 (4.14), 7.726 (2.60), 7.741 (3.54), 7.746 (2.13), 8.324 (5.18).
실시예 173
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00642
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 228 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.4 ml)에 충전하였다. 후속적으로, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (39.4 mg, 274 μmol), HATU (113 mg, 297 μmol) 및 트리에틸아민 (190 μl, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 80.3 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.65), -0.008 (6.58), 0.008 (5.20), 0.146 (0.66), 2.327 (0.78), 2.366 (0.98), 2.428 (0.72), 2.457 (0.73), 2.670 (0.88), 2.682 (0.76), 2.703 (1.20), 2.710 (0.90), 2.715 (0.88), 2.731 (1.59), 2.738 (2.23), 2.758 (2.66), 2.794 (1.35), 2.816 (1.01), 2.838 (0.82), 2.850 (0.69), 2.872 (0.50), 3.364 (16.00), 3.482 (0.98), 3.517 (0.94), 3.525 (0.95), 3.572 (0.75), 3.656 (0.69), 3.670 (0.91), 3.692 (0.87), 3.705 (1.00), 3.726 (0.82), 3.745 (0.44), 3.756 (0.65), 3.768 (0.51), 3.882 (0.50), 3.896 (0.60), 3.930 (0.79), 3.944 (0.72), 3.971 (0.44), 4.199 (0.44), 4.227 (0.66), 4.240 (0.41), 4.975 (0.98), 4.982 (1.03), 4.997 (2.25), 5.012 (8.25), 5.264 (0.53), 5.286 (0.56), 5.324 (0.51), 5.369 (0.44), 5.387 (0.44), 5.409 (0.54), 5.489 (0.48), 7.904 (1.09), 7.924 (4.96), 7.935 (3.27), 7.956 (0.75), 8.672 (3.24).
실시예 174
(5RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00643
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (75.0 mg, 87% 순도, 209 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.2 ml)에 충전하였다. 후속적으로, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (36.1 mg, 251 μmol), HATU (103 mg, 272 μmol) 및 트리에틸아민 (180 μl, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 62.9 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.49), -0.008 (4.42), 0.008 (3.97), 0.146 (0.49), 2.073 (1.28), 2.328 (0.88), 2.351 (0.74), 2.359 (1.01), 2.366 (1.55), 2.378 (1.10), 2.384 (1.24), 2.396 (1.31), 2.402 (1.46), 2.410 (1.42), 2.418 (1.49), 2.435 (0.81), 2.446 (1.28), 2.455 (0.79), 2.524 (2.73), 2.642 (0.58), 2.664 (1.38), 2.670 (1.24), 2.683 (1.76), 2.703 (2.73), 2.713 (2.19), 2.730 (3.31), 2.736 (5.21), 2.745 (3.81), 2.755 (6.60), 2.766 (1.38), 2.773 (1.40), 2.789 (3.58), 2.803 (1.13), 2.810 (2.52), 2.822 (1.20), 2.832 (1.94), 2.844 (1.62), 2.856 (0.74), 2.866 (1.24), 3.480 (1.28), 3.490 (1.29), 3.514 (1.73), 3.523 (1.89), 3.532 (1.56), 3.570 (1.60), 3.655 (1.51), 3.668 (2.03), 3.689 (2.10), 3.703 (2.28), 3.711 (1.82), 3.727 (4.12), 3.738 (1.04), 3.744 (1.01), 3.755 (1.49), 3.766 (1.10), 3.787 (0.79), 3.801 (0.76), 3.851 (0.59), 3.866 (0.68), 3.880 (1.19), 3.894 (1.42), 3.929 (2.01), 3.943 (1.51), 3.968 (1.08), 4.184 (0.83), 4.198 (1.01), 4.212 (0.84), 4.225 (1.55), 4.239 (0.95), 4.252 (0.84), 4.267 (0.77), 4.785 (0.79), 4.826 (16.00), 4.868 (0.67), 4.969 (2.05), 4.977 (2.23), 4.991 (4.24), 4.998 (3.85), 5.011 (2.70), 5.018 (1.64), 5.252 (0.76), 5.261 (1.19), 5.274 (1.24), 5.284 (1.20), 5.323 (1.24), 5.332 (0.97), 5.346 (0.99), 5.355 (1.01), 5.368 (1.06), 5.384 (1.11), 5.395 (1.13), 5.408 (1.28), 5.422 (1.17), 5.445 (0.99), 5.451 (1.11), 5.461 (0.92), 5.475 (1.06), 5.489 (0.99), 5.498 (0.68), 7.247 (1.13), 7.252 (2.10), 7.258 (2.23), 7.264 (2.55), 7.269 (2.79), 7.274 (3.33), 7.280 (3.02), 7.286 (2.98), 7.291 (1.74), 7.380 (4.01), 7.402 (6.63), 7.425 (2.97), 7.455 (3.85), 7.473 (3.87), 8.385 (0.41).
실시예 175
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00644
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (66.0 mg, 183 μmol)을 처음에 실온에서 THF (1.9 ml)에 충전하였다. 후속적으로, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (31.5 mg, 220 μmol), HATU (90.5 mg, 238 μmol) 및 트리에틸아민 (150 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HATU (90.5 mg, 238 μmol), 트리에틸아민 (150 μl, 1.1 mmol) 및 (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (52.5 mg, 366 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 53.0 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.77), -0.008 (15.84), 0.008 (16.00), 0.146 (1.77), 0.854 (1.39), 1.236 (6.21), 1.410 (2.19), 2.327 (2.41), 2.366 (2.62), 2.438 (1.87), 2.670 (2.94), 2.700 (2.09), 2.710 (2.78), 2.719 (3.10), 2.732 (2.62), 2.755 (5.83), 2.775 (6.85), 2.808 (4.76), 2.827 (2.57), 2.850 (2.03), 2.862 (1.93), 2.884 (1.50), 3.487 (1.50), 3.530 (1.98), 3.578 (2.30), 3.675 (2.35), 3.695 (2.52), 3.707 (2.68), 3.730 (2.09), 3.772 (1.55), 3.793 (0.96), 3.805 (0.96), 3.886 (1.44), 3.900 (1.61), 3.936 (2.30), 3.973 (1.34), 4.198 (1.28), 4.225 (1.93), 4.239 (1.28), 4.991 (2.41), 4.999 (2.78), 5.014 (5.24), 5.020 (5.83), 5.035 (3.05), 5.062 (11.99), 5.073 (10.70), 5.113 (1.28), 5.288 (1.50), 5.388 (1.55), 7.607 (3.80), 7.620 (7.44), 7.632 (4.12), 8.573 (8.51), 8.585 (8.56), 10.193 (1.07).
실시예 176
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00645
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 3 ml 및 (따뜻한) 에탄올 1 ml 중에 53 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AS-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 9.2 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 12.4 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.22분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄텍® AS, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (7.43), -0.059 (1.78), -0.045 (2.59), -0.029 (4.69), 0.019 (5.82), 0.146 (7.43), 1.238 (2.26), 2.328 (8.08), 2.365 (8.40), 2.425 (4.04), 2.433 (4.36), 2.559 (4.53), 2.670 (7.92), 2.709 (7.11), 2.731 (2.75), 2.753 (7.11), 2.775 (8.08), 2.805 (5.01), 2.825 (2.91), 2.848 (2.26), 3.524 (2.59), 3.580 (2.75), 3.673 (3.39), 3.694 (3.07), 3.708 (3.23), 3.716 (3.07), 3.726 (2.26), 3.760 (2.10), 3.896 (1.94), 3.934 (2.75), 3.980 (1.78), 4.224 (2.10), 4.998 (3.72), 5.017 (7.11), 5.035 (3.88), 5.063 (16.00), 5.114 (2.10), 5.277 (2.26), 5.326 (1.94), 5.373 (2.10), 5.397 (2.26), 5.411 (2.26), 5.454 (1.94), 7.606 (4.69), 7.619 (9.05), 7.631 (4.85), 8.572 (9.70), 8.583 (9.05).
실시예 177
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00646
(5RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 3 ml 및 (따뜻한) 에탄올 1 ml 중에 53 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AS-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 9.2 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 12.4 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.86분, e.e. = 98% [칼럼: 다이셀 키랄텍® AS, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 40:60; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.89), -0.027 (0.41), -0.025 (0.54), -0.022 (0.63), -0.019 (0.99), -0.016 (1.17), -0.015 (1.44), -0.008 (16.00), 0.008 (15.19), 0.014 (1.98), 0.016 (1.26), 0.019 (0.90), 0.021 (0.72), 0.024 (0.50), 0.030 (0.45), 0.146 (1.89), 2.327 (0.90), 2.332 (0.68), 2.366 (0.95), 2.523 (2.52), 2.560 (0.72), 2.669 (1.04), 2.710 (0.99), 2.718 (0.41), 2.755 (0.72), 2.775 (0.90), 2.808 (0.63), 5.021 (0.77), 5.036 (0.41), 5.063 (1.58), 5.072 (1.35), 7.607 (0.50), 7.620 (0.95), 7.632 (0.50), 8.572 (1.08), 8.585 (1.04).
실시예 178
(5RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00647
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (66.0 mg, 182 μmol)을 처음에 실온에서 THF (1.9 ml)에 충전하였다. 후속적으로, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (27.5 mg, 219 μmol), HATU (90.2 mg, 237 μmol) 및 트리에틸아민 (150 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (13.7 mg, 109 μmol), HATU (90.2 mg, 237 μmol) 및 트리에틸아민 (150 μl, 1.1 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 60.9 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), 0.008 (7.50), 0.146 (0.99), 2.121 (2.67), 2.267 (2.36), 2.327 (3.16), 2.367 (3.29), 2.670 (2.60), 2.698 (2.11), 2.716 (2.91), 2.738 (6.08), 2.745 (5.95), 2.758 (9.67), 2.779 (6.82), 2.815 (2.48), 2.837 (2.36), 2.859 (2.17), 2.868 (2.85), 2.882 (2.29), 3.352 (2.29), 3.376 (1.43), 3.437 (1.18), 3.500 (1.80), 3.519 (2.17), 3.609 (3.04), 3.634 (4.16), 3.654 (2.60), 3.679 (3.47), 3.691 (3.53), 3.732 (3.04), 3.798 (1.18), 3.843 (0.99), 3.938 (1.05), 3.970 (1.49), 3.991 (1.61), 4.014 (0.93), 4.080 (0.81), 4.701 (1.12), 4.715 (0.99), 4.902 (2.05), 4.909 (2.11), 4.924 (2.29), 4.931 (1.80), 4.970 (2.42), 4.977 (2.60), 4.992 (2.79), 5.020 (2.11), 5.061 (15.01), 5.070 (16.00), 5.113 (1.55), 5.281 (2.42), 5.378 (1.74), 5.414 (2.42), 5.500 (1.55), 5.730 (0.68), 7.610 (5.40), 7.622 (9.67), 7.635 (5.21), 8.573 (11.22), 8.585 (10.60).
실시예 179
(5RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00648
(5RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 3 ml 및 에탄올 1 ml 중에 60 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AS-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 10.7 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 15.6 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.20분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄텍® AS, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.73), -0.008 (15.96), 0.008 (16.00), 0.146 (1.78), 1.100 (0.61), 1.118 (0.61), 1.235 (0.65), 2.104 (0.74), 2.155 (0.56), 2.257 (0.69), 2.327 (1.26), 2.366 (1.47), 2.396 (0.91), 2.417 (1.13), 2.441 (0.65), 2.523 (3.77), 2.665 (1.04), 2.670 (1.39), 2.698 (0.65), 2.710 (1.26), 2.746 (2.12), 2.758 (3.25), 2.764 (2.25), 2.775 (2.60), 2.792 (1.30), 2.814 (0.95), 2.844 (0.78), 2.866 (0.56), 3.345 (0.65), 3.356 (0.82), 3.375 (0.78), 3.386 (0.52), 3.403 (0.43), 3.477 (0.56), 3.502 (0.78), 3.520 (1.21), 3.545 (0.43), 3.572 (0.87), 3.586 (0.74), 3.609 (1.86), 3.635 (1.73), 3.700 (0.39), 3.722 (0.48), 3.969 (0.56), 3.991 (1.04), 4.017 (0.69), 4.058 (0.48), 4.083 (0.52), 4.111 (0.43), 5.023 (0.52), 5.071 (5.46), 5.116 (0.43), 5.278 (0.74), 5.367 (0.61), 5.412 (0.74), 5.498 (0.69), 7.610 (1.21), 7.623 (2.38), 7.635 (1.30), 8.574 (2.95), 8.586 (2.99).
실시예 180
(5RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00649
(5RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 3 ml 및 에탄올 1 ml 중에 60 mg을 용해시킴; 주입 부피: 다이셀 키랄팩® AS-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 10.7 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 15.6 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.51분, d.e. = 97.4% [칼럼: 다이셀 키랄텍® AS, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.64), -0.008 (16.00), 0.008 (14.04), 0.146 (1.71), 0.858 (0.44), 1.100 (0.65), 1.118 (0.58), 1.236 (0.91), 1.984 (0.40), 2.010 (0.44), 2.118 (1.20), 2.146 (1.16), 2.215 (0.87), 2.237 (0.98), 2.266 (1.13), 2.327 (1.78), 2.337 (1.13), 2.344 (0.80), 2.354 (0.87), 2.366 (1.53), 2.410 (0.87), 2.433 (1.16), 2.441 (1.31), 2.451 (0.87), 2.463 (1.05), 2.523 (4.33), 2.670 (1.38), 2.674 (1.35), 2.697 (0.95), 2.710 (1.49), 2.716 (1.60), 2.738 (3.67), 2.748 (2.15), 2.759 (4.51), 2.771 (2.80), 2.779 (4.98), 2.818 (1.53), 2.828 (0.84), 2.838 (1.45), 2.847 (1.60), 2.859 (1.82), 2.869 (2.07), 2.882 (1.53), 2.891 (1.31), 2.904 (0.95), 3.333 (2.25), 3.352 (1.56), 3.361 (1.02), 3.379 (0.84), 3.393 (0.80), 3.401 (0.87), 3.428 (0.98), 3.436 (1.05), 3.499 (0.76), 3.525 (1.05), 3.534 (0.91), 3.630 (2.04), 3.655 (2.00), 3.679 (2.73), 3.690 (2.69), 3.706 (2.40), 3.716 (1.78), 3.732 (2.15), 3.739 (1.78), 3.769 (0.80), 3.800 (1.05), 3.844 (0.87), 3.866 (0.55), 3.875 (0.55), 3.931 (0.76), 3.939 (0.84), 3.962 (0.58), 4.902 (1.60), 4.909 (1.75), 4.924 (1.82), 4.931 (1.56), 4.970 (1.85), 4.977 (2.04), 4.992 (2.25), 4.998 (1.82), 5.018 (0.95), 5.061 (7.31), 5.071 (7.53), 5.113 (0.98), 5.282 (1.38), 5.377 (1.09), 5.415 (1.35), 5.510 (1.02), 7.609 (2.69), 7.622 (5.16), 7.635 (2.95), 8.573 (5.60), 8.585 (5.67).
실시예 181
(5RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00650
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (66.0 mg, 182 μmol)을 처음에 실온에서 THF (1.9 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (31.4 mg, 219 μmol), HATU (90.2 mg, 237 μmol) 및 트리에틸아민 (150 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (15.7 mg, 109 μmol), HATU (90.2 mg, 237 μmol) 및 트리에틸아민 (150 μl, 1.1 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 38.9 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), -0.008 (7.61), 0.008 (6.67), 0.146 (0.86), 1.410 (1.15), 2.328 (1.87), 2.366 (2.22), 2.392 (1.51), 2.411 (2.51), 2.432 (4.52), 2.440 (3.30), 2.451 (3.66), 2.461 (3.95), 2.469 (3.09), 2.524 (5.96), 2.565 (3.01), 2.583 (1.94), 2.600 (1.08), 2.670 (2.30), 2.694 (1.00), 2.701 (1.08), 2.711 (3.52), 2.720 (2.22), 2.733 (2.44), 2.742 (4.52), 2.749 (3.01), 2.760 (4.66), 2.765 (5.24), 2.771 (5.67), 2.779 (3.52), 2.804 (3.37), 2.813 (3.23), 2.818 (2.94), 2.842 (2.51), 2.864 (1.58), 3.559 (4.09), 3.578 (6.82), 3.597 (3.66), 3.673 (0.65), 3.692 (1.08), 3.708 (3.66), 3.740 (3.73), 3.752 (1.94), 3.782 (3.16), 3.816 (2.15), 3.849 (0.50), 3.904 (0.86), 3.934 (1.72), 3.963 (2.22), 3.973 (1.87), 3.982 (2.51), 4.001 (2.08), 4.007 (2.08), 4.027 (1.00), 4.233 (0.86), 4.262 (1.87), 4.293 (1.79), 4.324 (0.65), 4.957 (2.15), 4.965 (2.22), 4.978 (2.58), 5.021 (1.65), 5.042 (2.73), 5.049 (2.37), 5.063 (16.00), 5.073 (14.28), 5.115 (1.72), 7.610 (2.58), 7.621 (5.09), 7.632 (2.80), 8.572 (8.18), 8.584 (8.18).
실시예 182
(5RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00651
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-5-카르복실산 (66.0 mg, 182 μmol)을 처음에 실온에서 THF (1.9 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (24.4 mg, 219 μmol), HATU (90.2 mg, 237 μmol) 및 트리에틸아민 (150 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (12.2 mg, 109 μmol), HATU (90.2 mg, 237 μmol) 및 트리에틸아민 (150 μl, 1.1 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 39.0 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.43), 2.328 (1.09), 2.366 (0.75), 2.412 (1.14), 2.444 (4.98), 2.670 (1.11), 2.710 (1.84), 2.749 (16.00), 3.942 (1.73), 3.970 (2.16), 4.003 (1.75), 4.033 (2.11), 4.204 (0.91), 4.221 (1.02), 4.235 (1.70), 4.250 (1.86), 4.263 (2.36), 4.274 (2.30), 4.287 (2.57), 4.300 (2.39), 4.331 (1.86), 4.355 (1.09), 4.434 (0.70), 4.460 (1.45), 4.499 (1.61), 4.515 (2.30), 4.552 (1.16), 4.567 (1.16), 4.668 (0.77), 4.701 (1.64), 4.715 (2.16), 4.750 (4.27), 4.761 (5.57), 5.011 (1.55), 5.053 (11.95), 5.108 (1.18), 5.355 (1.34), 5.401 (1.20), 5.498 (1.27), 5.544 (1.23), 5.733 (0.75), 7.612 (4.61), 7.625 (8.73), 7.638 (4.84), 7.870 (0.66), 8.567 (9.82), 8.579 (9.68).
실시예 183
(5S)-5-{[(3R,4R)-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00652
(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 327 μmol)을 처음에 실온에서 THF (5.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (161 mg, 425 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (55.6 mg, 393 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 27.0 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (0.98), 1.721 (0.88), 1.913 (0.46), 1.950 (0.66), 2.040 (0.52), 2.047 (0.53), 2.056 (0.46), 2.273 (16.00), 2.518 (1.63), 2.522 (1.63), 2.562 (0.77), 2.585 (1.21), 2.628 (0.44), 3.350 (0.47), 3.381 (0.72), 3.457 (0.51), 3.474 (0.47), 3.531 (0.80), 3.557 (0.57), 3.601 (0.59), 3.651 (0.61), 3.690 (1.43), 3.757 (0.46), 4.230 (0.42), 4.338 (0.47), 4.748 (5.25), 4.794 (0.41), 4.809 (0.78), 4.818 (0.72), 4.825 (0.49), 4.903 (0.56), 5.032 (0.53), 5.571 (0.87), 5.580 (0.87), 5.595 (0.49), 5.603 (0.47), 5.662 (0.68), 5.671 (0.71), 5.703 (0.94), 5.712 (0.92), 7.101 (0.88), 7.124 (13.88), 7.147 (0.89).
실시예 184
(5S)-2-(시클로프로필메틸)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00653
아르곤 하에: (5S)-2-(시클로프로필메틸)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (115 mg, 460 μmol)을 처음에 실온에서 THF (8.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (228 mg, 599 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (240 μl, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (79.3 mg, 553 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 아세토니트릴로 용해시키고, 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산) 구배 포함)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 53.3 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.261 (12.07), 0.267 (12.21), 0.273 (12.25), 0.437 (10.80), 0.455 (10.86), 1.058 (3.69), 1.715 (5.00), 1.724 (4.78), 1.901 (1.20), 1.936 (2.51), 1.975 (2.53), 1.996 (2.05), 2.005 (1.59), 2.023 (2.13), 2.031 (2.37), 2.040 (2.55), 2.047 (2.47), 2.057 (2.29), 2.067 (1.95), 2.074 (1.97), 2.082 (1.71), 2.328 (0.60), 2.351 (0.50), 2.366 (0.78), 2.567 (3.73), 2.578 (4.58), 2.602 (5.04), 2.612 (6.20), 2.625 (3.47), 2.655 (1.93), 2.669 (1.41), 2.709 (0.42), 3.418 (0.94), 3.454 (14.61), 3.471 (16.00), 3.497 (2.67), 3.510 (2.61), 3.521 (2.53), 3.531 (2.55), 3.540 (1.59), 3.554 (1.24), 3.563 (1.65), 3.604 (1.57), 3.617 (1.89), 3.637 (1.35), 3.651 (1.65), 3.660 (2.07), 3.674 (3.47), 3.690 (3.05), 3.708 (2.67), 3.723 (2.69), 3.740 (2.27), 3.752 (2.17), 3.772 (1.39), 3.786 (1.06), 3.854 (1.63), 3.895 (1.18), 3.921 (1.51), 3.935 (1.67), 3.949 (1.12), 3.969 (1.67), 3.984 (1.63), 3.998 (1.04), 4.013 (0.94), 4.119 (1.06), 4.133 (1.22), 4.147 (1.18), 4.161 (2.13), 4.175 (1.37), 4.189 (1.16), 4.204 (1.02), 4.729 (4.68), 4.741 (6.85), 4.752 (4.56), 5.248 (1.77), 5.259 (1.83), 5.269 (2.07), 5.279 (1.73), 5.290 (1.26), 5.323 (1.55), 5.331 (1.57), 5.344 (1.71), 5.358 (1.65), 5.368 (1.99), 5.381 (2.29), 5.392 (1.87), 5.401 (1.93), 5.434 (1.30), 5.466 (1.55), 5.474 (1.55), 5.487 (1.22), 5.753 (11.24).
실시예 185
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[트랜스/시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00654
(5S)-3-옥소-2-{[시스/트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물, 2종의 이성질체) (445 mg, 1.26 mmol)을 처음에 실온에서 THF (13 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 피롤리딘 (120 μl, 1.5 mmol), HATU (621 mg, 1.63 mmol) 및 트리에틸아민 (880 μl, 6.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 40mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 부분입체이성질체 혼합물 (2종의 이성질체) 158 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[트랜스/시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 메탄올 15 ml 중에 158 mg을 용해시킴; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 30 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 70:30; 유량: 80 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 56 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 54 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 0.85분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IB, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 70:30; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.465 (2.98), 1.473 (3.40), 1.480 (3.84), 1.487 (4.67), 1.490 (4.53), 1.502 (2.02), 1.507 (1.91), 1.513 (1.33), 1.517 (1.11), 1.524 (1.67), 1.532 (1.52), 1.539 (1.17), 1.549 (1.06), 1.554 (0.73), 1.586 (1.97), 1.591 (2.58), 1.598 (2.08), 1.605 (1.53), 1.612 (1.40), 1.619 (0.96), 1.666 (0.68), 1.679 (0.82), 1.684 (0.90), 1.688 (0.91), 1.693 (0.73), 1.702 (0.78), 1.707 (1.03), 1.711 (1.20), 1.717 (1.36), 1.723 (1.20), 1.733 (0.80), 1.763 (0.70), 1.775 (3.05), 1.786 (5.27), 1.798 (4.12), 1.809 (1.20), 1.899 (1.02), 1.910 (3.13), 1.921 (4.16), 1.932 (2.69), 1.944 (0.83), 1.945 (0.83), 1.954 (0.68), 1.971 (0.80), 1.977 (1.36), 1.986 (1.26), 1.999 (0.71), 2.005 (0.80), 2.009 (0.82), 2.015 (1.00), 2.017 (0.86), 2.023 (0.93), 2.028 (1.06), 2.033 (0.95), 2.047 (0.72), 2.051 (1.08), 2.057 (1.44), 2.064 (1.42), 2.071 (1.20), 2.077 (0.81), 2.265 (0.75), 2.273 (0.73), 2.281 (0.74), 2.512 (0.95), 2.520 (0.72), 2.558 (1.03), 2.603 (1.01), 2.610 (1.93), 2.618 (1.12), 2.630 (0.67), 2.638 (1.12), 3.226 (0.77), 3.237 (1.55), 3.246 (1.41), 3.249 (1.09), 3.257 (2.33), 3.269 (1.10), 3.312 (1.21), 3.324 (2.53), 3.331 (1.48), 3.337 (16.00), 3.343 (1.86), 3.355 (0.76), 3.439 (0.82), 3.450 (1.78), 3.455 (1.23), 3.462 (1.08), 3.467 (2.08), 3.478 (0.95), 3.567 (0.52), 3.580 (0.64), 3.590 (4.31), 3.596 (3.89), 3.604 (4.32), 3.610 (3.99), 3.618 (1.89), 3.629 (0.84), 3.633 (0.57), 4.706 (1.96), 4.711 (2.09), 4.716 (2.32), 4.721 (1.86), 5.759 (13.81).
실시예 186
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[트랜스/시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00655
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[트랜스/시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 메탄올 15 ml 중에 158 mg을 용해시킴; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 30 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 70:30; 유량: 80 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 56 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 54 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.84분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IB, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 70:30; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.957 (1.26), 0.991 (4.36), 1.023 (5.17), 1.043 (2.00), 1.053 (2.17), 1.147 (2.40), 1.155 (2.66), 1.179 (6.23), 1.186 (6.72), 1.211 (5.99), 1.218 (6.21), 1.243 (2.34), 1.621 (0.98), 1.637 (2.09), 1.647 (2.92), 1.681 (10.46), 1.693 (11.63), 1.706 (11.51), 1.747 (2.77), 1.765 (7.80), 1.782 (12.99), 1.799 (10.09), 1.817 (4.65), 1.832 (7.41), 1.863 (6.74), 1.885 (3.67), 1.902 (9.17), 1.918 (11.87), 1.935 (8.62), 1.952 (3.10), 1.960 (2.94), 1.971 (5.00), 1.983 (5.77), 1.995 (4.03), 2.010 (3.59), 2.020 (2.67), 2.035 (2.39), 2.045 (1.37), 2.057 (0.91), 2.070 (0.68), 2.152 (1.28), 2.160 (1.36), 2.182 (2.42), 2.192 (1.94), 2.204 (2.33), 2.235 (1.10), 2.568 (2.93), 2.588 (3.12), 2.600 (6.14), 2.612 (3.25), 2.629 (1.51), 2.642 (2.49), 2.653 (1.16), 3.212 (1.80), 3.229 (3.63), 3.242 (4.02), 3.258 (6.37), 3.275 (3.12), 3.325 (7.13), 3.343 (3.58), 3.355 (3.72), 3.373 (1.75), 3.390 (0.75), 3.407 (1.01), 3.427 (13.83), 3.443 (16.00), 3.468 (5.79), 3.485 (2.63), 3.578 (2.60), 3.595 (5.41), 3.603 (2.82), 3.611 (3.18), 3.619 (4.08), 3.636 (1.81), 4.682 (4.94), 4.692 (5.90), 4.697 (6.35), 4.706 (4.55), 5.754 (5.05).
실시예 187
(5S)-5-(2-아자비시클로[2.1.1]헥스-2-일카르보닐)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00656
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (126 mg, 319 μmol)을 처음에 실온에서 THF (10 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (157 mg, 414 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 2-(3-아자비시클로[2.1.1]헥산)트리플루오로아세트산 (75.4 mg, 382 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴에 의해 0.1% 포름산 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 23.6 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.09), -0.008 (10.21), 0.008 (7.21), 0.146 (0.87), 0.942 (1.20), 0.958 (1.04), 1.216 (1.37), 1.233 (1.75), 1.241 (2.51), 1.259 (2.68), 1.305 (3.39), 1.323 (2.84), 1.331 (2.57), 1.357 (5.57), 1.368 (7.10), 1.379 (5.19), 1.405 (1.15), 1.658 (1.80), 1.757 (3.66), 1.768 (3.39), 1.825 (1.91), 1.866 (1.97), 1.932 (3.39), 2.041 (6.44), 2.270 (0.82), 2.327 (2.57), 2.366 (2.35), 2.523 (8.41), 2.558 (4.15), 2.573 (3.71), 2.587 (4.15), 2.608 (4.15), 2.620 (5.84), 2.634 (3.66), 2.665 (3.55), 2.669 (3.49), 2.710 (2.35), 2.861 (2.84), 2.870 (2.78), 2.951 (1.86), 3.234 (3.06), 3.258 (5.41), 3.518 (2.29), 3.538 (3.06), 3.630 (2.84), 3.649 (2.18), 4.557 (2.62), 4.575 (2.57), 4.650 (1.69), 4.665 (2.57), 4.681 (4.04), 4.697 (3.66), 4.912 (2.62), 4.920 (3.11), 4.928 (3.22), 4.935 (2.73), 5.050 (6.23), 5.070 (16.00), 7.128 (0.82), 7.547 (2.57), 7.560 (5.95), 7.574 (5.24), 7.589 (2.02), 8.383 (0.44), 8.564 (9.67), 8.576 (9.72).
실시예 188
(5S)-5-[(1SR,5RS)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00657
(5S)-5-[(시스)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 5 ml 중에 85 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.4 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AY-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 20:80; 유량: 20 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 32.5 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 38.2 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.02분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩® AY-3-3 μm 50 x 6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 20:80; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.615 (0.46), 0.622 (0.54), 0.629 (0.93), 0.635 (0.92), 0.641 (0.61), 0.648 (0.51), 0.809 (0.76), 0.817 (0.50), 0.823 (0.47), 0.831 (0.78), 1.567 (0.43), 1.572 (0.41), 1.588 (0.43), 1.714 (0.42), 1.738 (0.72), 1.752 (0.82), 1.767 (0.82), 1.772 (0.81), 1.788 (0.56), 1.876 (0.40), 1.884 (0.65), 1.892 (0.58), 1.907 (0.57), 1.914 (0.54), 2.006 (0.50), 2.019 (0.71), 2.027 (0.71), 2.039 (0.88), 2.047 (0.75), 2.055 (0.78), 2.062 (0.61), 2.072 (0.55), 2.085 (0.41), 2.147 (0.65), 2.273 (12.38), 2.521 (1.08), 2.563 (0.61), 2.575 (0.60), 2.585 (0.88), 2.597 (0.58), 2.956 (0.78), 2.965 (0.46), 2.978 (0.41), 2.987 (0.84), 3.697 (0.82), 3.703 (0.88), 3.712 (0.99), 3.718 (0.98), 3.729 (1.15), 3.755 (0.41), 4.754 (5.01), 5.069 (0.77), 5.077 (0.94), 5.085 (0.87), 5.092 (0.76), 7.105 (0.41), 7.127 (16.00), 7.149 (0.41).
실시예 189
(5S)-5-[(1SR,5RS)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00658
(5S)-5-[(시스)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 5 ml 중에 85 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.4 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AY-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 20:80; 유량: 20 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 32.5 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 38.2 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 5.66분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩® AY-3-3 μm 50 x 6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 20:80; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.614 (0.50), 0.620 (0.50), 0.626 (0.41), 0.635 (0.65), 0.641 (0.60), 0.649 (1.02), 0.655 (1.00), 0.662 (0.63), 0.668 (0.58), 0.882 (0.78), 0.890 (0.52), 0.896 (0.49), 0.904 (0.80), 1.650 (0.44), 1.663 (0.49), 1.675 (0.55), 1.686 (0.65), 1.699 (0.66), 1.711 (0.49), 1.717 (0.46), 1.738 (0.71), 1.752 (1.01), 1.766 (0.91), 1.773 (0.80), 1.787 (0.63), 1.849 (0.41), 1.859 (0.77), 1.869 (0.51), 1.881 (0.53), 1.891 (0.53), 1.931 (0.50), 1.940 (0.52), 1.957 (0.47), 1.974 (0.44), 1.984 (0.56), 1.990 (0.56), 2.008 (0.63), 2.029 (0.60), 2.043 (0.80), 2.057 (0.46), 2.070 (0.43), 2.083 (0.41), 2.117 (0.70), 2.125 (0.46), 2.133 (0.56), 2.145 (0.56), 2.153 (0.61), 2.161 (0.55), 2.272 (15.63), 2.523 (0.89), 2.569 (0.89), 2.584 (1.31), 2.596 (0.68), 2.625 (0.46), 3.130 (0.70), 3.151 (1.03), 3.161 (0.58), 3.171 (0.50), 3.181 (0.88), 3.202 (0.43), 3.480 (0.51), 3.486 (0.56), 3.495 (0.90), 3.501 (0.87), 3.510 (0.57), 3.516 (0.48), 3.578 (0.46), 3.588 (0.49), 3.603 (0.58), 3.612 (0.61), 3.619 (0.51), 3.634 (0.43), 3.677 (0.56), 3.683 (0.53), 3.944 (0.41), 4.710 (0.44), 4.719 (0.51), 4.725 (0.68), 4.742 (5.01), 4.750 (1.90), 4.925 (0.82), 4.934 (0.96), 4.941 (1.03), 4.949 (0.79), 7.104 (0.56), 7.126 (16.00), 7.147 (0.61).
실시예 190
(5S)-5-{[(2S)-2-글리콜로일피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00659
2-[(2S)-1-{[(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일]카르보닐}피롤리딘-2-일]-2-옥소에틸 아세테이트 (124 mg, 282 μmol)를 처음에 THF (1.5 ml) 및 물 (1.5 ml)에 충전하고, 물 중에 용해시킨 수산화리튬 (16.9 mg, 706 μmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물, 1 N 수성 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액과 실온에서 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 21.7 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.58), 0.008 (2.09), 1.569 (0.46), 1.595 (0.59), 1.606 (0.60), 1.632 (0.43), 1.697 (0.48), 1.715 (1.13), 1.730 (1.83), 1.746 (1.66), 1.753 (1.01), 1.762 (1.38), 1.778 (0.83), 1.892 (0.57), 1.910 (1.44), 1.922 (1.77), 1.927 (1.91), 1.939 (1.34), 1.945 (1.40), 2.036 (1.22), 2.047 (2.10), 2.058 (2.01), 2.123 (0.47), 2.140 (0.76), 2.161 (0.86), 2.172 (0.80), 2.193 (0.71), 2.269 (16.00), 2.467 (0.53), 2.523 (1.88), 2.559 (1.48), 2.573 (1.07), 2.601 (0.45), 3.540 (0.50), 3.558 (1.07), 3.565 (0.78), 3.575 (0.71), 3.582 (1.28), 3.600 (0.60), 3.740 (0.62), 3.756 (1.21), 3.765 (0.70), 3.773 (0.74), 3.781 (0.96), 3.797 (0.45), 4.153 (3.51), 4.170 (3.94), 4.559 (1.33), 4.573 (1.48), 4.580 (1.52), 4.595 (1.23), 4.731 (5.31), 4.735 (5.29), 4.808 (1.25), 4.820 (2.25), 4.831 (1.09), 5.177 (1.33), 5.192 (2.83), 5.207 (1.25), 7.090 (1.34), 7.112 (9.45), 7.118 (9.08), 7.125 (4.11), 7.139 (1.22).
실시예 191
(5S)-5-[(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.3]헥스-5-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00660
(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 174 μmol)을 처음에 실온에서 디클로로메탄 (4.0 ml) 및 DMF (7.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (85.8 mg, 226 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (42 μl, 240 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.3]헥산 히드로클로라이드 (32.5 mg, 209 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 22.0 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.702 (1.18), 1.715 (1.79), 1.728 (1.34), 1.745 (0.60), 1.766 (1.06), 1.787 (1.43), 1.812 (1.15), 1.970 (0.63), 1.982 (0.82), 1.995 (0.85), 2.012 (0.82), 2.029 (0.80), 2.045 (0.53), 2.271 (12.65), 2.567 (1.06), 2.580 (1.02), 3.983 (0.66), 4.007 (1.20), 4.056 (1.17), 4.079 (0.63), 4.363 (0.81), 4.385 (0.86), 4.481 (0.52), 4.510 (0.93), 4.531 (1.39), 4.544 (0.53), 4.574 (0.46), 4.588 (0.69), 4.600 (0.40), 4.753 (5.83), 5.753 (0.46), 7.107 (0.42), 7.128 (16.00), 7.149 (0.45).
실시예 192
(5S)-5-[(3-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00661
(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 174 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (4.0 ml) 및 디클로로메탄 (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (85.8 mg, 226 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (79 μl, 450 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-메틸아제티딘 히드로클로라이드 (22.5 mg, 209 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 39.3 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.45), 0.008 (0.43), 1.183 (4.30), 1.191 (4.27), 1.201 (4.62), 1.208 (4.13), 1.688 (1.31), 1.700 (1.87), 1.715 (1.47), 1.728 (0.65), 1.890 (0.48), 1.902 (0.53), 1.913 (0.79), 1.925 (0.90), 1.935 (0.57), 1.974 (0.74), 1.988 (0.69), 1.994 (0.69), 2.009 (0.68), 2.270 (14.75), 2.568 (1.78), 2.581 (0.90), 2.610 (0.61), 2.688 (0.48), 2.709 (0.62), 2.719 (0.54), 2.733 (0.45), 3.399 (0.56), 3.413 (0.56), 3.423 (0.61), 3.437 (0.57), 3.454 (0.58), 3.469 (0.59), 3.478 (0.65), 3.493 (0.60), 3.696 (0.54), 3.710 (0.60), 3.716 (0.64), 3.730 (0.55), 3.844 (0.53), 3.859 (0.61), 3.865 (0.65), 3.879 (0.56), 3.937 (0.60), 3.959 (0.95), 3.981 (0.54), 4.002 (0.61), 4.024 (0.99), 4.047 (0.54), 4.258 (0.58), 4.278 (1.15), 4.299 (0.52), 4.387 (0.55), 4.408 (1.09), 4.429 (0.52), 4.451 (0.63), 4.464 (1.38), 4.478 (1.38), 4.489 (0.61), 4.741 (6.73), 7.103 (0.54), 7.124 (16.00), 7.145 (0.55).
실시예 193
(5S)-2-(4-메틸벤질)-5-{[(1RS)-1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00662
(5S)-2-(4-메틸벤질)-5-{[(1RS)-1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 1.5 ml 중에 24.8 mg을 용해시킴; 주입 부피: 1.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IA 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 15 ml/분; 온도 60℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 8.0 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 10 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 9.22분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IA 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.617 (0.54), 1.629 (0.55), 1.641 (0.49), 1.703 (0.50), 1.712 (0.48), 1.727 (0.47), 1.736 (0.52), 2.022 (1.00), 2.033 (1.04), 2.044 (0.82), 2.078 (0.73), 2.088 (0.68), 2.274 (16.00), 2.557 (0.73), 2.576 (0.73), 2.589 (1.02), 2.601 (0.86), 2.617 (0.53), 2.630 (0.43), 3.037 (0.51), 3.060 (1.07), 3.082 (1.14), 3.093 (0.85), 3.100 (0.84), 3.117 (0.44), 3.125 (0.49), 3.755 (0.42), 3.770 (0.42), 3.778 (0.77), 3.785 (0.54), 3.800 (0.46), 3.807 (0.42), 4.063 (0.41), 4.082 (0.56), 4.086 (0.53), 4.093 (0.44), 4.105 (0.47), 4.112 (0.48), 4.117 (0.44), 4.162 (0.48), 4.174 (0.85), 4.191 (0.74), 4.198 (0.79), 4.284 (0.75), 4.317 (0.90), 4.418 (1.33), 4.449 (1.48), 4.608 (0.60), 4.613 (0.60), 4.641 (0.49), 4.646 (0.50), 4.753 (7.88), 4.850 (0.71), 4.864 (1.03), 4.874 (0.71), 4.898 (0.46), 4.912 (0.61), 4.921 (0.44), 5.018 (0.94), 5.046 (0.85), 7.103 (0.85), 7.128 (12.94), 7.150 (1.01).
실시예 194
(5S)-2-(4-메틸벤질)-5-{[(1RS)-1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00663
(5S)-2-(4-메틸벤질)-5-{[(1RS)-1-옥시도-1,3-티아졸리딘-3-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 1.5 ml 중에 24.8 mg을 용해시킴; 주입 부피: 1.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IA 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 15 ml/분; 온도 60℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 8.0 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 10 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 11.44분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IA 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.739 (0.77), 1.994 (1.34), 2.114 (0.42), 2.274 (16.00), 2.560 (1.09), 2.574 (0.86), 2.598 (1.53), 2.610 (0.98), 2.640 (0.61), 2.938 (0.54), 2.972 (0.59), 3.132 (0.43), 3.160 (0.56), 3.181 (0.77), 3.209 (0.40), 3.273 (0.59), 3.972 (1.19), 3.989 (1.18), 3.997 (1.06), 4.108 (0.72), 4.122 (0.72), 4.135 (0.43), 4.286 (0.52), 4.308 (0.71), 4.338 (1.47), 4.371 (1.58), 4.486 (1.01), 4.516 (1.12), 4.606 (1.00), 4.611 (0.98), 4.644 (0.79), 4.756 (6.31), 4.985 (1.16), 4.994 (1.28), 5.010 (0.98), 5.019 (1.39), 5.050 (0.71), 7.130 (14.05).
실시예 195
(5S)-5-[(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00664
(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 174 μmol)을 DMF (2.0 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (79 μl, 450 μmol)을 처음에 실온에서 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (85.8 mg, 226 μmol) 및 디클로로메탄 (1.0 ml)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로-3-메틸아제티딘 히드로클로라이드 (24.0 mg, 191 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 23.9 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.569 (3.12), 1.577 (3.06), 1.624 (3.10), 1.632 (3.04), 1.712 (1.77), 1.941 (0.71), 2.011 (0.74), 2.024 (0.68), 2.271 (13.50), 2.577 (1.67), 2.620 (0.50), 3.933 (0.54), 3.951 (0.47), 3.980 (1.33), 3.998 (0.90), 4.028 (0.93), 4.043 (0.99), 4.068 (0.41), 4.253 (0.47), 4.301 (0.51), 4.337 (0.49), 4.389 (0.52), 4.403 (0.55), 4.424 (0.65), 4.448 (0.83), 4.474 (0.70), 4.503 (0.81), 4.519 (1.19), 4.533 (1.19), 4.748 (7.16), 7.126 (16.00).
실시예 196
(2S)-1-{[(5S)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일]카르보닐}피롤리딘-2-카르브알데히드
Figure 112018109850512-pct00665
옥살릴 클로라이드 (20 μl, 230 μmol)를 처음에 디클로로메탄 (2 ml)에 충전하고, -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, 디메틸 술폭시드 (36 μl, 500 μmol) 및 디클로로메탄 (1 ml)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시킨 (5S)-5-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (77.8 mg, 210 μmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 60분 동안 교반하였다. 피리딘 중 트리에틸아민 (150 μl, 1.1 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 용리액: 메탄올/디클로로메탄 10/90)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 48.9 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.81), 0.008 (2.35), 1.013 (0.57), 1.091 (0.63), 1.235 (0.83), 1.645 (0.74), 1.657 (0.74), 1.670 (0.86), 1.691 (0.85), 1.705 (0.93), 1.724 (0.92), 1.735 (1.12), 1.748 (1.29), 1.760 (1.25), 1.771 (1.10), 1.782 (0.89), 1.826 (0.52), 1.842 (0.89), 1.858 (1.06), 1.875 (1.07), 1.883 (1.06), 1.892 (1.32), 1.906 (1.40), 1.922 (1.29), 1.937 (1.22), 1.949 (1.42), 1.966 (1.33), 1.985 (1.17), 1.996 (1.25), 2.011 (1.16), 2.020 (1.35), 2.037 (1.48), 2.049 (1.29), 2.064 (1.15), 2.078 (1.20), 2.086 (1.68), 2.099 (1.92), 2.110 (1.86), 2.122 (0.92), 2.233 (0.40), 2.268 (16.00), 2.327 (0.42), 2.518 (2.56), 2.567 (1.27), 2.575 (1.43), 2.587 (1.83), 2.602 (1.80), 2.616 (0.59), 2.628 (0.66), 2.669 (0.42), 3.184 (1.05), 3.211 (1.19), 3.239 (0.57), 3.248 (0.79), 3.266 (1.32), 3.401 (0.42), 3.425 (0.46), 3.576 (0.44), 3.593 (0.86), 3.600 (0.69), 3.618 (1.06), 3.634 (0.49), 3.745 (0.60), 3.763 (0.86), 3.771 (0.74), 3.785 (0.64), 4.323 (0.62), 4.332 (0.73), 4.338 (1.13), 4.344 (0.76), 4.354 (0.60), 4.359 (0.59), 4.709 (0.52), 4.740 (9.55), 4.780 (0.79), 4.792 (0.69), 4.801 (0.52), 4.838 (1.16), 4.849 (1.96), 4.862 (0.99), 5.000 (0.52), 5.007 (0.50), 5.686 (0.85), 5.701 (0.80), 5.753 (1.65), 5.816 (0.77), 5.832 (0.74), 7.090 (1.40), 7.097 (1.38), 7.112 (9.05), 7.118 (13.08), 7.139 (1.38), 9.344 (3.27), 9.349 (3.19).
실시예 197
(5S)-5-[(1RS,5SR)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00666
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (68.0 mg, 220 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.7 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (109 mg, 286 μmol), (1RS,5SR)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 (31.6 mg, 264 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 660 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 부분입체이성질체 혼합물 (2종의 이성질체) 63.0 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
부분입체이성질체 혼합물 (2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 2 ml 중에 63 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IF 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 20:80; 유량: 20 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 15.3 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 17.2 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.91분, d.e. > 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IB, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.50), -0.008 (13.97), 0.008 (12.20), 0.146 (1.59), 0.643 (2.92), 0.903 (2.39), 1.755 (2.56), 1.860 (1.94), 1.955 (2.03), 2.044 (2.30), 2.327 (3.18), 2.366 (2.65), 2.523 (9.72), 2.600 (3.54), 2.665 (2.30), 2.670 (3.09), 2.674 (2.56), 2.710 (2.39), 3.148 (2.56), 3.177 (2.56), 3.506 (2.39), 3.610 (1.59), 3.679 (1.50), 3.936 (1.33), 4.743 (1.50), 4.877 (16.00), 4.885 (8.66), 4.934 (2.39), 4.950 (2.74), 4.959 (2.21), 7.504 (6.63), 7.524 (8.49), 7.687 (3.71), 7.693 (5.04), 7.708 (2.74), 7.714 (3.89), 8.296 (5.04), 8.302 (6.72).
실시예 198
(5S)-5-[(1SR,5RS)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00667
(5S)-5-[(1RS,5SR)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 2 ml 중에 63 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IF 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 20:80; 유량: 20 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 15.3 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 17.2 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.28분, d.e. = 98% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IB, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.33), -0.008 (16.00), 0.008 (9.33), 0.146 (1.24), 0.562 (0.89), 0.619 (2.22), 0.625 (2.49), 0.632 (4.00), 0.638 (3.91), 0.645 (2.58), 0.651 (2.13), 0.728 (0.80), 0.796 (1.69), 0.811 (3.38), 0.818 (2.22), 0.834 (3.38), 0.847 (1.60), 1.578 (2.04), 1.756 (3.91), 1.791 (2.93), 1.854 (1.42), 1.862 (1.51), 1.876 (2.13), 1.885 (2.76), 1.894 (2.31), 1.908 (2.22), 1.915 (2.13), 2.028 (3.11), 2.038 (3.02), 2.048 (3.38), 2.086 (1.69), 2.163 (2.58), 2.322 (1.69), 2.327 (2.22), 2.332 (1.69), 2.366 (2.04), 2.518 (12.36), 2.523 (11.82), 2.566 (4.18), 2.580 (3.29), 2.600 (4.09), 2.612 (2.76), 2.641 (1.60), 2.665 (1.87), 2.669 (2.31), 2.674 (1.69), 2.709 (2.13), 2.934 (1.51), 2.955 (3.38), 2.964 (2.04), 2.977 (1.78), 2.986 (3.56), 3.008 (1.42), 3.541 (1.24), 3.702 (4.09), 3.711 (4.80), 3.717 (4.18), 3.726 (4.71), 3.732 (5.24), 3.757 (1.87), 3.764 (1.69), 3.802 (0.98), 4.653 (1.07), 4.850 (1.33), 4.882 (7.20), 4.890 (14.22), 4.896 (13.07), 4.936 (1.07), 5.087 (3.38), 5.094 (4.09), 5.102 (3.73), 5.110 (3.20), 7.505 (7.20), 7.525 (8.98), 7.690 (5.96), 7.697 (5.87), 7.711 (4.98), 7.717 (4.80), 8.300 (6.76), 8.306 (6.49).
실시예 199
(5S)-5-(2-아자비시클로[2.1.1]헥스-2-일카르보닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00668
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (112 mg, 327 μmol)을 처음에 실온에서 THF (5.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (161 mg, 425 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (570 μl, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 2-(3-아자비시클로[2.1.1]헥산)트리플루오로아세트산 (77.4 mg, 393 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 24.2 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.67), 0.008 (3.09), 1.223 (0.73), 1.241 (0.84), 1.249 (1.36), 1.267 (1.47), 1.304 (1.61), 1.321 (1.54), 1.330 (1.47), 1.355 (3.02), 1.369 (4.75), 1.383 (2.69), 1.410 (1.26), 1.647 (0.82), 1.744 (1.96), 1.758 (1.82), 1.815 (0.96), 1.856 (1.05), 1.931 (1.87), 2.036 (3.56), 2.072 (0.98), 2.327 (0.98), 2.366 (0.98), 2.558 (3.13), 2.571 (2.48), 2.593 (2.60), 2.605 (3.58), 2.618 (2.08), 2.635 (0.84), 2.647 (1.24), 2.669 (1.26), 2.710 (1.15), 2.861 (1.59), 2.869 (1.57), 2.877 (1.64), 2.932 (1.01), 2.949 (1.05), 3.228 (1.66), 3.252 (2.90), 3.514 (1.43), 3.534 (1.87), 3.634 (1.78), 3.654 (1.26), 4.555 (1.47), 4.573 (1.50), 4.636 (1.03), 4.651 (1.47), 4.663 (1.10), 4.676 (2.08), 4.693 (2.01), 4.896 (1.50), 4.904 (1.78), 4.911 (1.80), 4.919 (1.47), 4.966 (0.73), 5.001 (7.72), 5.018 (5.08), 5.059 (0.70), 7.913 (16.00), 8.645 (5.01).
실시예 200
(5S)-5-[(1RS,5SR)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00669
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (251 mg, 733 μmol)을 처음에 실온에서 THF (12 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (362 mg, 953 μmol), (1R,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 (105 mg, 880 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (380 μl, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HATU (279 mg, 733 μmol), (1RS,5SR)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 (88 mg, 733 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (127 μl, 1.7 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 부분입체이성질체 혼합물 (2종의 이성질체) 54.0 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
부분입체이성질체 혼합물 (2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 메탄올 20 ml 중에 54 mg을 용해시킴; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 80:20; 유량: 80 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 20.2 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 21.3 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 5.41분, d.e. > 99.5% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IE, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/메탄올 80:20; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (5.58), 0.008 (5.50), 0.146 (0.59), 0.630 (1.98), 0.637 (1.98), 0.644 (2.57), 0.650 (2.13), 0.657 (1.32), 0.663 (1.17), 0.691 (0.81), 0.711 (0.81), 0.870 (0.81), 0.884 (1.61), 0.906 (1.69), 0.920 (0.73), 1.567 (0.66), 1.651 (0.95), 1.773 (2.13), 1.839 (0.73), 1.862 (1.54), 1.871 (0.95), 1.885 (0.88), 1.894 (0.81), 1.958 (1.47), 1.976 (1.32), 2.029 (1.17), 2.062 (1.83), 2.154 (1.10), 2.323 (1.03), 2.327 (1.39), 2.332 (1.10), 2.366 (1.03), 2.523 (5.43), 2.567 (2.06), 2.578 (1.83), 2.593 (1.98), 2.610 (2.79), 2.651 (1.03), 2.665 (1.47), 2.670 (1.76), 2.674 (1.25), 2.710 (1.17), 3.132 (1.32), 3.152 (1.76), 3.162 (1.69), 3.172 (0.95), 3.183 (1.98), 3.203 (0.81), 3.491 (1.10), 3.497 (1.25), 3.506 (1.91), 3.521 (1.25), 3.584 (1.03), 3.593 (1.10), 3.609 (1.25), 3.619 (1.32), 3.624 (1.10), 3.641 (0.95), 3.649 (0.81), 3.677 (0.73), 3.687 (1.25), 3.693 (1.17), 3.703 (0.73), 3.920 (0.51), 3.943 (0.88), 3.970 (0.51), 4.761 (1.17), 4.769 (0.81), 4.951 (1.69), 4.959 (2.06), 4.965 (2.20), 4.974 (1.76), 5.004 (9.69), 7.908 (10.94), 7.912 (16.00), 8.642 (3.82).
실시예 201
(5S)-5-[(1SR,5RS)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00670
(5S)-5-[(1RS,5SR)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 메탄올 20 ml 중에 54 mg을 용해시킴; 주입 부피: 1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 80:20; 유량: 80 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 20.2 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 21.3 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.82분, d.e. > 99.5% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IE, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/메탄올 80:20; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.51), -0.008 (4.45), 0.008 (4.11), 0.146 (0.51), 0.559 (0.56), 0.625 (1.18), 0.630 (1.41), 0.638 (2.42), 0.644 (2.42), 0.651 (1.63), 0.657 (1.30), 0.731 (0.45), 0.751 (0.51), 0.803 (0.96), 0.816 (2.03), 0.838 (2.03), 0.852 (0.96), 1.579 (1.18), 1.745 (1.35), 1.759 (2.37), 1.773 (2.42), 1.794 (2.03), 1.865 (0.90), 1.879 (1.01), 1.889 (1.69), 1.896 (1.35), 1.911 (1.30), 1.918 (1.18), 1.992 (0.90), 2.031 (1.80), 2.039 (1.58), 2.047 (1.58), 2.059 (1.75), 2.185 (1.52), 2.220 (0.90), 2.327 (1.13), 2.332 (0.85), 2.366 (0.79), 2.523 (4.39), 2.563 (2.37), 2.576 (2.03), 2.590 (1.80), 2.609 (2.42), 2.622 (1.63), 2.650 (0.96), 2.665 (1.35), 2.670 (1.41), 2.674 (1.01), 2.710 (0.90), 2.938 (0.90), 2.960 (2.08), 2.970 (1.24), 2.982 (1.01), 2.992 (2.14), 3.014 (0.85), 3.241 (0.51), 3.548 (0.73), 3.554 (0.73), 3.709 (2.42), 3.718 (2.93), 3.725 (2.54), 3.733 (2.76), 3.740 (3.21), 3.764 (1.13), 3.808 (0.51), 4.675 (0.68), 4.975 (0.90), 5.015 (7.21), 5.026 (6.42), 5.067 (0.90), 5.105 (2.03), 5.112 (2.48), 5.120 (2.31), 5.128 (1.97), 7.912 (15.94), 7.915 (16.00), 8.646 (5.41).
실시예 202
(5S)-5-[(1RS,5SR)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00671
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (533 mg, 1.64 mmol)을 처음에 실온에서 THF (1.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (809 mg, 2.13 mmol), (1RS,5SR)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 (235 mg, 1.96 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (860 μl, 4.9 mmol)을 첨가하였다. HATU (622 mg, 1.64 mmol), (1RS,5SR)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 (196 mg, 1.63 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (287 μl, 1.6 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 부분입체이성질체 혼합물 (2종의 이성질체) 112 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
부분입체이성질체 혼합물 (2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2 ml 중에 112 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.35 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AY-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 40:60; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 42.1 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 63.6 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 7.43분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® AY-H 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.75), -0.008 (6.67), 0.008 (5.91), 0.146 (0.75), 0.626 (1.68), 0.633 (2.55), 0.639 (2.55), 0.646 (3.07), 0.652 (3.01), 0.659 (1.86), 0.665 (1.62), 0.676 (0.75), 0.693 (1.22), 0.713 (1.22), 0.727 (0.52), 0.870 (1.16), 0.885 (2.26), 0.892 (1.51), 0.906 (2.38), 0.920 (0.99), 1.548 (0.81), 1.569 (0.99), 1.583 (0.87), 1.657 (1.45), 1.692 (1.51), 1.711 (1.39), 1.756 (3.19), 1.770 (2.84), 1.791 (2.09), 1.830 (0.99), 1.840 (1.04), 1.851 (1.16), 1.861 (2.26), 1.871 (1.51), 1.882 (1.45), 1.893 (1.33), 1.946 (1.68), 1.955 (2.09), 1.988 (1.51), 2.008 (1.91), 2.025 (1.51), 2.051 (2.55), 2.059 (2.43), 2.085 (1.22), 2.131 (1.57), 2.139 (1.39), 2.148 (1.62), 2.159 (1.57), 2.168 (1.45), 2.328 (1.04), 2.366 (0.87), 2.523 (4.52), 2.564 (2.61), 2.575 (2.38), 2.591 (2.67), 2.606 (4.00), 2.619 (2.09), 2.635 (0.99), 2.648 (1.51), 2.665 (1.16), 2.670 (1.28), 2.710 (0.93), 3.106 (0.46), 3.131 (2.09), 3.151 (2.96), 3.161 (1.91), 3.172 (1.39), 3.182 (2.67), 3.202 (1.28), 3.483 (1.57), 3.489 (1.74), 3.499 (2.72), 3.504 (2.67), 3.514 (1.74), 3.519 (1.45), 3.582 (1.33), 3.591 (1.45), 3.607 (1.74), 3.616 (1.86), 3.622 (1.57), 3.638 (1.28), 3.648 (1.16), 3.664 (0.81), 3.670 (0.93), 3.680 (1.74), 3.686 (1.62), 3.696 (0.93), 3.918 (0.70), 3.944 (1.28), 3.967 (0.64), 4.736 (1.16), 4.751 (1.68), 4.760 (1.16), 4.817 (16.00), 4.825 (9.39), 4.942 (2.43), 4.950 (2.84), 4.957 (3.01), 4.966 (2.32), 7.228 (2.03), 7.234 (2.20), 7.243 (2.67), 7.248 (3.01), 7.255 (2.84), 7.260 (2.61), 7.372 (5.62), 7.395 (7.59), 7.417 (4.35), 7.435 (3.71), 7.453 (3.71).
실시예 203
(5S)-5-[(1SR,5RS)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00672
(5S)-5-[(1SR,5RS)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2 ml 중에 112 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.35 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AY-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 40:60; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 42.1 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 63.6 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 10.06분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® AY-H 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.82), 0.008 (3.02), 0.564 (0.72), 0.577 (0.47), 0.619 (1.70), 0.625 (1.95), 0.632 (3.12), 0.638 (3.02), 0.645 (2.02), 0.651 (1.67), 0.729 (0.60), 0.750 (0.60), 0.798 (1.29), 0.813 (2.58), 0.820 (1.70), 0.826 (1.61), 0.834 (2.55), 0.848 (1.13), 1.554 (1.32), 1.567 (1.48), 1.575 (1.42), 1.590 (1.51), 1.726 (1.32), 1.741 (2.27), 1.755 (3.06), 1.770 (2.93), 1.776 (2.83), 1.791 (2.30), 1.806 (0.94), 1.855 (1.07), 1.862 (1.20), 1.877 (1.45), 1.886 (2.14), 1.894 (1.83), 1.909 (1.83), 1.915 (1.73), 1.973 (0.57), 1.994 (1.10), 2.007 (1.39), 2.018 (2.30), 2.026 (2.30), 2.032 (2.30), 2.041 (2.39), 2.053 (2.61), 2.061 (2.39), 2.084 (1.39), 2.099 (1.01), 2.161 (2.08), 2.195 (1.20), 2.328 (0.60), 2.366 (0.54), 2.524 (3.59), 2.559 (2.80), 2.572 (2.46), 2.586 (2.14), 2.597 (2.14), 2.606 (2.93), 2.619 (1.98), 2.638 (0.88), 2.647 (1.07), 2.661 (0.82), 2.670 (0.69), 2.710 (0.50), 2.935 (1.23), 2.957 (2.65), 2.966 (1.57), 2.979 (1.45), 2.989 (2.77), 3.010 (1.13), 3.243 (0.76), 3.528 (0.47), 3.534 (0.50), 3.544 (0.88), 3.549 (0.85), 3.559 (0.47), 3.705 (2.93), 3.714 (3.46), 3.721 (3.31), 3.733 (3.69), 3.758 (1.42), 3.765 (1.23), 3.778 (0.44), 3.805 (0.66), 4.649 (0.69), 4.658 (0.79), 4.664 (0.82), 4.674 (0.60), 4.821 (4.98), 4.833 (16.00), 5.093 (2.68), 5.100 (3.18), 5.108 (2.87), 5.115 (2.46), 7.226 (2.02), 7.232 (2.11), 7.238 (2.20), 7.244 (2.52), 7.248 (2.83), 7.253 (2.68), 7.260 (2.52), 7.265 (2.14), 7.372 (4.63), 7.396 (6.17), 7.417 (3.62), 7.437 (3.94), 7.442 (3.75), 7.455 (3.87), 7.460 (3.53).
실시예 204
(5S)-2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)비닐]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00673
(5S)-2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)비닐]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (195 mg, 643 μmol)을 처음에 실온에서 THF (6.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (317 mg, 836 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (64 μl, 770 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 40mm; 용리액: 아세토니트릴, 0.1% 포름산 포함 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 68.5 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.95), -0.008 (8.77), 0.008 (8.91), 0.146 (1.02), 1.288 (0.66), 1.732 (1.97), 1.743 (1.83), 1.768 (4.16), 1.783 (8.84), 1.800 (12.20), 1.817 (9.42), 1.832 (3.00), 1.893 (1.17), 1.905 (2.63), 1.922 (7.96), 1.938 (10.08), 1.955 (6.06), 1.973 (1.75), 1.988 (1.61), 2.014 (2.05), 2.024 (3.14), 2.047 (2.56), 2.056 (1.97), 2.062 (1.97), 2.072 (2.41), 2.085 (3.43), 2.091 (2.19), 2.099 (1.97), 2.327 (1.39), 2.366 (1.39), 2.523 (5.11), 2.613 (1.32), 2.627 (1.46), 2.638 (1.17), 2.655 (3.58), 2.670 (4.75), 2.680 (3.58), 2.695 (3.00), 2.704 (3.00), 2.716 (5.11), 2.728 (2.92), 2.746 (1.24), 2.758 (1.83), 2.771 (0.88), 3.238 (1.39), 3.256 (3.21), 3.268 (3.51), 3.285 (6.94), 3.344 (7.67), 3.356 (3.21), 3.361 (3.87), 3.374 (3.73), 3.391 (1.90), 3.457 (1.83), 3.474 (3.80), 3.482 (2.85), 3.491 (2.34), 3.499 (4.89), 3.516 (2.19), 3.611 (2.26), 3.627 (4.53), 3.635 (2.34), 3.644 (2.70), 3.652 (3.65), 3.669 (1.61), 4.791 (4.09), 4.800 (4.68), 4.806 (5.33), 4.815 (3.95), 5.754 (1.61), 6.747 (8.77), 6.783 (9.94), 7.121 (7.67), 7.144 (16.00), 7.166 (8.62), 7.330 (11.69), 7.367 (10.37), 7.519 (8.18), 7.533 (9.28), 7.541 (8.99), 7.555 (7.67).
실시예 205
(5S)-5-[(1RS,5SR)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00674
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (52.0 mg, 144 μmol)을 처음에 실온에서 THF (130 μl)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (71.3 mg, 188 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (76 μl, 430 μmol) 및 (1RS,5SR)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 (20.7 mg, 173 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 35.0 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.74), -0.008 (16.00), 0.008 (14.61), 0.146 (1.74), 0.562 (0.63), 0.640 (2.99), 0.728 (0.49), 0.805 (0.90), 0.820 (1.88), 0.842 (1.88), 0.856 (0.83), 0.907 (0.56), 1.595 (1.25), 1.773 (3.20), 1.795 (2.43), 1.861 (1.11), 1.889 (1.67), 1.912 (1.25), 1.991 (1.32), 2.071 (2.02), 2.192 (1.67), 2.327 (2.23), 2.366 (2.16), 2.523 (7.51), 2.563 (2.92), 2.578 (2.37), 2.592 (2.09), 2.625 (2.92), 2.670 (3.27), 2.710 (2.16), 2.942 (0.90), 2.965 (1.81), 2.974 (1.04), 2.996 (2.09), 3.016 (0.83), 3.151 (0.56), 3.512 (0.63), 3.556 (0.63), 3.715 (2.23), 3.740 (2.99), 3.765 (1.04), 3.814 (0.49), 4.682 (0.63), 4.777 (0.42), 4.977 (0.63), 5.076 (9.25), 5.122 (2.23), 5.129 (2.30), 5.138 (2.16), 7.549 (2.50), 7.562 (4.52), 7.575 (2.71), 8.562 (4.94), 8.574 (5.08).
실시예 206
(5S)-2-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00675
(5S)-2-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 25% 순도, 77.1 μmol)을 처음에 실온에서 THF (800 μl)에 충전하였다. 후속적으로, (3S)-3-플루오로피롤리딘 (8.24 mg, 92.5 μmol), HATU (38.1 mg, 100 μmol) 및 트리에틸아민 (54 μl, 390 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 15.8 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), 0.146 (0.74), 0.950 (0.66), 1.007 (0.42), 1.732 (3.05), 1.874 (0.54), 1.914 (0.71), 1.998 (2.72), 2.026 (1.96), 2.090 (2.37), 2.106 (2.49), 2.137 (1.90), 2.268 (1.44), 2.327 (1.00), 2.366 (0.80), 2.565 (3.31), 2.605 (4.05), 2.648 (1.58), 2.665 (1.37), 2.710 (0.88), 3.273 (1.54), 3.302 (2.23), 3.320 (2.42), 3.368 (3.38), 3.396 (3.86), 3.406 (3.83), 3.468 (4.74), 3.494 (5.02), 3.523 (5.54), 3.546 (4.81), 3.572 (4.14), 3.599 (4.61), 3.636 (4.12), 3.654 (3.67), 3.679 (3.24), 3.705 (2.27), 3.725 (2.15), 3.745 (3.12), 3.775 (2.34), 3.786 (2.18), 3.857 (2.61), 3.918 (0.97), 3.943 (1.47), 4.008 (0.83), 4.039 (0.69), 4.688 (0.97), 4.698 (1.25), 4.704 (1.28), 4.713 (1.00), 4.746 (1.23), 4.761 (1.63), 4.769 (1.26), 4.818 (0.85), 4.831 (1.23), 4.870 (1.11), 4.955 (16.00), 5.261 (1.33), 5.350 (0.68), 5.392 (1.59), 5.481 (0.69), 5.515 (0.81), 6.807 (4.02), 6.944 (7.57), 7.081 (3.72), 7.682 (5.61), 7.702 (7.55), 7.819 (4.74), 7.839 (3.67), 8.563 (6.89).
실시예 207
(5S)-2-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00676
(5S)-2-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 25% 순도, 77.1 μmol)을 처음에 실온에서 THF (800 μl)에 충전하였다. 후속적으로, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 (9.91 mg, 92.5 μmol), HATU (38.1 mg, 100 μmol) 및 트리에틸아민 (54 μl, 390 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 16.4 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.154 (1.88), -0.013 (16.00), 0.141 (1.83), 0.941 (0.39), 1.657 (0.55), 1.729 (0.61), 1.769 (0.33), 1.952 (0.39), 1.966 (0.55), 2.013 (0.66), 2.032 (0.50), 2.055 (0.55), 2.067 (0.50), 2.076 (0.50), 2.089 (0.44), 2.125 (0.33), 2.322 (2.33), 2.327 (1.77), 2.361 (2.05), 2.518 (5.92), 2.561 (1.38), 2.572 (0.94), 2.585 (0.89), 2.598 (1.33), 2.660 (1.83), 2.664 (2.44), 2.705 (1.94), 3.347 (0.39), 3.448 (0.33), 3.486 (0.39), 3.530 (0.50), 3.612 (0.33), 3.665 (0.39), 3.681 (0.55), 3.698 (0.66), 3.723 (0.55), 3.750 (0.44), 3.763 (0.39), 3.921 (0.39), 3.966 (0.33), 3.983 (0.39), 4.170 (0.39), 4.789 (0.89), 4.801 (1.27), 4.952 (5.04), 5.242 (0.39), 5.250 (0.39), 5.282 (0.33), 5.327 (0.44), 5.344 (0.39), 5.359 (0.33), 5.386 (0.44), 5.395 (0.50), 5.412 (0.39), 5.425 (0.33), 5.453 (0.39), 5.491 (0.39), 6.802 (0.94), 6.939 (2.05), 7.076 (1.00), 7.676 (1.38), 7.697 (1.88), 7.812 (1.27), 7.833 (1.00), 8.556 (2.10).
실시예 208
(5S)-2-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00677
(5S)-2-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 25% 순도, 77.1 μmol)을 처음에 실온에서 THF (800 μl)에 충전하였다. 후속적으로, 3,3-디플루오로피롤리딘 (9.91 mg, 92.5 μmol), HATU (38.1 mg, 100 μmol) 및 트리에틸아민 (54 μl, 390 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 24.3 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.38), 0.146 (1.30), 1.041 (1.65), 1.673 (1.23), 1.731 (1.69), 2.002 (1.76), 2.012 (1.88), 2.047 (1.38), 2.327 (1.50), 2.366 (1.73), 2.381 (1.04), 2.410 (1.27), 2.431 (1.11), 2.563 (3.80), 2.573 (3.95), 2.588 (3.80), 2.605 (3.84), 2.648 (1.30), 2.670 (2.00), 2.710 (1.92), 2.884 (1.00), 3.533 (1.38), 3.541 (1.61), 3.550 (2.19), 3.560 (2.42), 3.580 (1.19), 3.636 (0.50), 3.668 (1.46), 3.703 (1.69), 3.747 (0.88), 3.782 (2.30), 3.811 (2.57), 3.829 (0.81), 3.891 (0.77), 3.909 (1.61), 3.935 (1.15), 3.953 (0.50), 3.993 (0.96), 4.021 (0.77), 4.037 (0.92), 4.065 (0.61), 4.148 (0.58), 4.179 (0.92), 4.206 (0.92), 4.759 (1.27), 4.774 (1.88), 4.784 (1.38), 4.831 (1.27), 4.846 (1.76), 4.856 (1.27), 4.957 (16.00), 6.806 (3.72), 6.943 (7.10), 7.081 (3.41), 7.682 (4.87), 7.702 (6.71), 7.820 (3.84), 7.840 (2.95), 8.157 (0.81), 8.563 (5.14).
실시예 209
(5S)-2-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00678
(5S)-2-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 25% 순도, 77.1 μmol)을 처음에 실온에서 THF (800 μl)에 충전하였다. 후속적으로, 3-플루오로아제티딘 (6.95 mg, 92.5 μmol), HATU (38.1 mg, 100 μmol) 및 트리에틸아민 (54 μl, 390 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 23.2 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.89), -0.031 (0.40), -0.026 (0.55), -0.024 (0.65), -0.020 (0.84), -0.018 (1.09), -0.015 (1.39), -0.008 (16.00), -0.007 (12.42), 0.008 (15.60), 0.015 (1.74), 0.018 (0.94), 0.021 (0.70), 0.026 (0.45), 0.028 (0.40), 0.033 (0.35), 0.146 (1.94), 0.990 (0.55), 1.701 (1.19), 1.709 (1.24), 1.939 (0.60), 1.949 (0.75), 1.965 (0.80), 1.975 (0.80), 2.008 (0.70), 2.323 (1.64), 2.327 (2.43), 2.332 (1.84), 2.366 (1.79), 2.445 (0.45), 2.464 (0.70), 2.523 (5.42), 2.526 (4.02), 2.558 (2.09), 2.562 (1.94), 2.566 (1.44), 2.569 (1.19), 2.572 (1.19), 2.579 (1.84), 2.594 (2.34), 2.606 (1.29), 2.622 (0.75), 2.636 (0.80), 2.649 (0.45), 2.665 (1.79), 2.670 (2.34), 2.674 (1.84), 2.709 (1.74), 3.930 (0.55), 3.963 (0.60), 3.994 (0.50), 4.023 (0.40), 4.173 (0.40), 4.216 (0.35), 4.225 (0.50), 4.238 (0.50), 4.255 (0.50), 4.273 (0.65), 4.296 (0.55), 4.326 (0.45), 4.367 (0.45), 4.393 (0.35), 4.432 (0.40), 4.459 (0.45), 4.504 (0.40), 4.521 (0.35), 4.548 (1.44), 4.561 (2.14), 4.573 (1.49), 4.688 (0.35), 4.715 (0.35), 4.958 (5.47), 5.351 (0.35), 5.407 (0.40), 5.496 (0.40), 6.805 (1.64), 6.942 (3.03), 7.080 (1.59), 7.680 (1.84), 7.700 (2.48), 7.823 (1.74), 7.842 (1.34), 8.568 (2.68).
실시예 210
(5S)-2-(4-브로모벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00679
(5S)-2-(4-브로모벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (134 mg, 47% 순도, 179 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.6 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (88.1 mg, 232 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (250 μl, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (30.8 mg, 214 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 54.3 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.174 (0.60), 1.664 (1.05), 1.725 (1.31), 1.925 (0.44), 1.959 (1.00), 1.988 (1.71), 2.004 (1.29), 2.029 (0.82), 2.038 (0.89), 2.046 (0.97), 2.054 (0.92), 2.063 (0.77), 2.073 (0.69), 2.081 (0.76), 2.089 (0.65), 2.328 (0.44), 2.558 (2.09), 2.569 (1.44), 2.583 (1.90), 2.596 (2.49), 2.608 (1.43), 2.628 (0.55), 2.639 (0.85), 2.669 (0.53), 3.452 (0.51), 3.486 (0.85), 3.507 (0.62), 3.524 (0.76), 3.533 (1.02), 3.542 (0.96), 3.566 (0.44), 3.575 (0.63), 3.586 (0.41), 3.612 (0.67), 3.626 (0.77), 3.645 (0.46), 3.659 (0.54), 3.668 (0.75), 3.682 (1.08), 3.701 (1.39), 3.715 (0.85), 3.724 (0.88), 3.733 (0.89), 3.753 (0.84), 3.764 (0.80), 3.786 (0.45), 3.799 (0.43), 3.863 (0.66), 3.905 (0.49), 3.925 (0.65), 3.939 (0.74), 3.953 (0.43), 3.974 (0.70), 3.988 (0.71), 4.003 (0.56), 4.020 (0.50), 4.127 (0.45), 4.142 (0.52), 4.156 (0.50), 4.169 (0.84), 4.183 (0.56), 4.196 (0.49), 4.211 (0.46), 4.789 (16.00), 5.254 (0.70), 5.264 (0.73), 5.275 (0.83), 5.285 (0.70), 5.296 (0.53), 5.310 (0.50), 5.327 (0.60), 5.336 (0.57), 5.349 (0.66), 5.364 (0.57), 5.377 (0.74), 5.387 (0.87), 5.398 (0.73), 5.406 (0.76), 5.416 (0.71), 5.428 (0.49), 5.439 (0.50), 5.448 (0.55), 5.472 (0.61), 5.479 (0.63), 5.492 (0.48), 7.173 (4.16), 7.180 (4.90), 7.194 (5.08), 7.201 (5.37), 7.527 (7.08), 7.545 (5.88), 7.548 (5.94).
실시예 211
(5S)-2-(3-브로모벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00680
(5S)-2-(3-브로모벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (128 mg, 59% 순도, 215 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.1 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (106 mg, 279 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (300 μl, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (37.0 mg, 258 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 23.2 mg (이론치의 24%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.670 (1.28), 1.695 (0.91), 1.730 (1.61), 1.928 (0.54), 1.962 (1.20), 2.011 (1.55), 2.019 (1.18), 2.036 (0.94), 2.046 (1.09), 2.054 (1.18), 2.062 (1.15), 2.073 (1.00), 2.081 (0.85), 2.089 (0.96), 2.096 (0.81), 2.327 (0.54), 2.560 (1.83), 2.571 (2.22), 2.582 (1.65), 2.596 (2.31), 2.608 (3.03), 2.620 (1.72), 2.638 (0.65), 2.650 (1.00), 2.665 (0.85), 3.455 (0.57), 3.489 (1.00), 3.510 (0.74), 3.517 (0.80), 3.526 (0.87), 3.537 (1.22), 3.545 (1.15), 3.580 (0.80), 3.616 (0.78), 3.630 (0.91), 3.649 (0.54), 3.671 (0.89), 3.685 (1.24), 3.704 (1.54), 3.718 (0.98), 3.726 (1.29), 3.740 (0.89), 3.757 (1.05), 3.769 (1.07), 3.791 (0.50), 3.803 (0.52), 3.870 (0.80), 3.925 (0.81), 3.939 (0.85), 3.954 (0.50), 3.975 (0.85), 3.989 (0.81), 4.004 (0.52), 4.017 (0.46), 4.133 (0.54), 4.148 (0.59), 4.161 (0.57), 4.175 (0.96), 4.189 (0.65), 4.201 (0.57), 4.217 (0.52), 4.795 (2.35), 4.807 (3.61), 4.823 (16.00), 4.868 (0.41), 5.255 (0.83), 5.266 (0.87), 5.276 (0.98), 5.286 (0.81), 5.299 (0.61), 5.329 (0.70), 5.339 (0.70), 5.351 (0.78), 5.366 (0.68), 5.377 (0.91), 5.389 (1.05), 5.400 (0.83), 5.408 (0.89), 5.417 (0.83), 5.429 (0.59), 5.442 (0.59), 5.459 (0.74), 5.472 (0.72), 5.481 (0.74), 5.495 (0.57), 7.221 (1.92), 7.237 (3.02), 7.288 (2.18), 7.292 (2.61), 7.308 (3.75), 7.311 (4.42), 7.327 (1.78), 7.331 (2.05), 7.435 (5.42), 7.476 (3.16), 7.495 (2.57).
실시예 212
(5S)-2-(4-브로모벤질)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00681
(5S)-2-(4-브로모벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (134 mg, 47% 순도, 179 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.6 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (88.1 mg, 232 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (250 μl, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (26.9 mg, 214 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 51.7 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.20), -0.008 (9.55), 0.008 (10.75), 0.146 (1.20), 0.940 (0.85), 0.956 (0.80), 1.728 (4.00), 1.913 (0.90), 2.027 (1.60), 2.085 (2.35), 2.133 (1.70), 2.267 (1.45), 2.327 (1.60), 2.366 (0.85), 2.558 (3.25), 2.573 (2.10), 2.600 (3.30), 2.642 (1.30), 2.670 (1.75), 2.709 (0.90), 3.268 (0.95), 3.287 (2.35), 3.344 (1.60), 3.367 (1.10), 3.392 (1.15), 3.464 (0.90), 3.491 (1.10), 3.606 (0.70), 3.633 (3.60), 3.651 (2.55), 3.657 (2.65), 3.675 (1.95), 3.700 (1.40), 3.722 (1.45), 3.742 (2.65), 3.765 (2.00), 3.786 (1.55), 3.855 (3.20), 4.674 (1.50), 4.684 (1.85), 4.690 (1.95), 4.699 (1.55), 4.731 (1.90), 4.746 (3.25), 4.756 (1.90), 4.785 (16.00), 4.830 (0.70), 5.258 (1.70), 5.389 (2.05), 5.510 (1.10), 7.175 (6.10), 7.181 (8.15), 7.196 (8.05), 7.202 (8.55), 7.520 (1.90), 7.526 (13.45), 7.547 (12.20).
실시예 213
(5S)-2-(3-브로모벤질)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00682
(5S)-2-(3-브로모벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (128 mg, 59% 순도, 215 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.1 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (106 mg, 279 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (300 μl, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (32.4 mg, 258 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 55.5 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), 0.146 (0.65), 1.719 (3.49), 1.732 (4.21), 1.871 (0.78), 1.881 (0.75), 1.906 (1.01), 1.995 (1.21), 2.008 (1.21), 2.021 (1.76), 2.064 (1.67), 2.089 (2.48), 2.101 (2.74), 2.126 (1.76), 2.138 (2.02), 2.220 (1.08), 2.242 (1.08), 2.269 (1.47), 2.327 (0.95), 2.366 (0.69), 2.561 (2.45), 2.570 (2.78), 2.587 (2.12), 2.613 (3.46), 2.654 (1.34), 2.669 (1.50), 2.710 (0.82), 3.273 (0.85), 3.347 (1.21), 3.369 (1.14), 3.397 (1.18), 3.405 (1.14), 3.458 (0.85), 3.466 (0.88), 3.494 (1.14), 3.503 (1.08), 3.613 (0.69), 3.638 (3.89), 3.655 (2.61), 3.663 (2.81), 3.680 (2.06), 3.704 (1.50), 3.722 (1.60), 3.742 (3.23), 3.770 (2.06), 3.785 (2.06), 3.856 (3.33), 4.691 (1.53), 4.700 (1.86), 4.706 (1.99), 4.715 (1.57), 4.747 (1.96), 4.756 (2.25), 4.762 (2.58), 4.772 (1.99), 4.819 (16.00), 4.866 (0.88), 5.260 (1.63), 5.390 (2.22), 5.512 (1.21), 7.222 (2.94), 7.241 (4.70), 7.291 (4.70), 7.311 (7.93), 7.330 (3.69), 7.436 (7.09), 7.475 (4.34), 7.495 (3.56).
실시예 214
(5S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00683
(5S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (85.0 mg, 223 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (110 mg, 290 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (33.6 mg, 267 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 49.1 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.07), -0.008 (15.92), 0.008 (15.04), 0.146 (1.91), 1.722 (6.61), 1.861 (1.35), 1.895 (1.67), 2.021 (2.87), 2.087 (3.82), 2.135 (2.63), 2.265 (2.31), 2.327 (3.26), 2.366 (2.55), 2.524 (9.47), 2.569 (3.42), 2.597 (5.17), 2.639 (1.99), 2.670 (3.34), 2.710 (2.47), 3.364 (1.67), 3.391 (1.83), 3.462 (1.27), 3.488 (1.83), 3.604 (1.19), 3.630 (6.05), 3.655 (4.38), 3.673 (3.18), 3.693 (2.31), 3.718 (2.55), 3.740 (4.38), 3.764 (3.42), 3.782 (2.79), 3.851 (5.25), 4.669 (2.55), 4.678 (3.34), 4.684 (3.50), 4.693 (2.71), 4.726 (3.18), 4.735 (3.58), 4.741 (4.22), 4.750 (3.18), 4.772 (3.90), 4.811 (16.00), 4.837 (10.27), 4.877 (2.71), 5.257 (2.63), 5.388 (3.42), 5.509 (1.83), 7.188 (3.98), 7.204 (7.08), 7.208 (8.68), 7.224 (4.06), 7.229 (4.70), 7.403 (8.36), 7.408 (8.60), 7.428 (7.24), 7.543 (7.56), 7.547 (7.16), 7.567 (7.72), 7.572 (7.24), 8.559 (0.64).
실시예 215
(5S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00684
(5S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (85.0 mg, 223 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (110 mg, 290 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (38.4 mg, 267 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 50.6 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.54분; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.70), -0.008 (5.71), 0.008 (5.79), 0.146 (0.63), 1.636 (2.03), 1.661 (2.64), 1.670 (2.35), 1.685 (1.84), 1.699 (2.42), 1.711 (2.93), 1.720 (3.34), 1.734 (2.81), 1.911 (1.09), 1.953 (2.49), 1.962 (2.18), 1.978 (1.62), 1.998 (3.20), 2.022 (2.03), 2.032 (2.28), 2.040 (2.49), 2.048 (2.42), 2.056 (1.91), 2.067 (1.82), 2.073 (2.20), 2.083 (1.69), 2.327 (0.99), 2.366 (0.68), 2.577 (4.65), 2.591 (6.34), 2.603 (3.56), 2.621 (1.36), 2.633 (2.18), 2.646 (1.14), 2.665 (0.92), 2.670 (1.19), 2.674 (0.94), 2.710 (0.80), 3.448 (1.23), 3.457 (0.77), 3.483 (2.13), 3.504 (1.55), 3.511 (1.57), 3.521 (1.84), 3.530 (2.59), 3.538 (2.37), 3.563 (1.09), 3.573 (1.60), 3.583 (1.02), 3.611 (1.67), 3.624 (1.96), 3.643 (1.19), 3.657 (1.33), 3.666 (1.86), 3.680 (2.74), 3.698 (3.46), 3.713 (2.13), 3.722 (2.13), 3.731 (2.32), 3.751 (2.06), 3.761 (2.03), 3.783 (1.16), 3.796 (1.14), 3.825 (0.75), 3.861 (1.65), 3.902 (1.23), 3.921 (1.62), 3.935 (1.89), 3.950 (1.14), 3.971 (1.79), 3.985 (1.84), 4.000 (1.14), 4.013 (1.04), 4.124 (1.14), 4.138 (1.31), 4.152 (1.26), 4.166 (2.15), 4.179 (1.38), 4.192 (1.26), 4.208 (1.14), 4.778 (7.46), 4.785 (7.24), 4.795 (4.72), 4.816 (16.00), 4.830 (9.08), 4.838 (9.27), 4.869 (1.48), 4.877 (2.25), 5.243 (1.14), 5.252 (1.79), 5.265 (1.79), 5.274 (2.03), 5.283 (1.69), 5.295 (1.31), 5.327 (1.48), 5.336 (1.50), 5.348 (1.60), 5.363 (1.43), 5.375 (1.89), 5.386 (2.25), 5.398 (1.86), 5.406 (1.91), 5.414 (1.69), 5.425 (1.23), 5.439 (1.23), 5.456 (1.52), 5.470 (1.57), 5.478 (1.62), 5.492 (1.21), 5.501 (0.80), 7.180 (3.00), 7.188 (3.53), 7.200 (6.70), 7.208 (7.53), 7.221 (3.87), 7.228 (4.16), 7.405 (8.08), 7.425 (6.80), 7.545 (7.07), 7.549 (4.96), 7.569 (7.21), 7.573 (4.99).
실시예 216
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00685
(5S)-3-옥소-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (이성질체 1) (75.0 mg, 210 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (104 mg, 274 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (31.7 mg, 253 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 32.5 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (4.90), 0.008 (5.76), 0.146 (0.57), 1.681 (15.40), 1.699 (16.00), 1.723 (3.24), 1.735 (4.02), 1.747 (3.10), 1.851 (0.68), 1.861 (0.66), 1.887 (0.87), 1.960 (0.90), 1.972 (0.80), 1.985 (1.13), 1.995 (1.46), 2.009 (1.24), 2.061 (1.64), 2.075 (1.83), 2.092 (2.11), 2.126 (1.21), 2.153 (0.79), 2.210 (0.88), 2.231 (0.83), 2.259 (1.15), 2.322 (0.79), 2.327 (1.06), 2.366 (0.60), 2.523 (3.39), 2.569 (1.87), 2.586 (1.53), 2.593 (2.30), 2.609 (1.29), 2.648 (2.28), 2.656 (2.47), 2.669 (2.14), 2.689 (1.02), 2.697 (1.10), 2.710 (1.06), 3.273 (0.63), 3.348 (0.74), 3.361 (0.69), 3.370 (0.74), 3.397 (0.79), 3.405 (0.82), 3.459 (0.61), 3.467 (0.66), 3.494 (0.93), 3.503 (0.87), 3.590 (0.57), 3.616 (1.31), 3.638 (2.46), 3.661 (1.94), 3.689 (0.83), 3.704 (2.09), 3.728 (2.05), 3.750 (1.64), 3.769 (1.31), 3.838 (2.57), 4.644 (1.23), 4.654 (1.51), 4.659 (1.64), 4.669 (1.23), 4.703 (1.53), 4.713 (1.84), 4.719 (2.05), 4.728 (1.56), 5.256 (1.31), 5.388 (1.32), 5.468 (1.95), 5.477 (2.49), 5.486 (2.09), 5.495 (2.76), 7.883 (4.74), 7.903 (6.80), 7.999 (3.75), 8.019 (2.72), 8.705 (5.28).
실시예 217
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00686
(5S)-3-옥소-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (이성질체 2) (65.0 mg, 177 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (87.2 mg, 230 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 880 μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (26.7 mg, 212 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 30.2 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.56), -0.008 (4.61), 0.008 (4.37), 0.146 (0.49), 1.677 (15.68), 1.694 (16.00), 1.746 (1.65), 1.884 (0.49), 1.924 (0.75), 2.010 (0.61), 2.084 (1.67), 2.104 (1.72), 2.259 (1.02), 2.327 (1.12), 2.367 (0.53), 2.586 (1.62), 2.602 (1.34), 2.612 (1.51), 2.626 (1.26), 2.655 (1.99), 2.665 (1.94), 2.669 (1.96), 2.697 (0.78), 2.710 (0.80), 2.882 (0.51), 3.247 (0.49), 3.275 (0.90), 3.371 (0.65), 3.379 (0.68), 3.441 (0.53), 3.468 (0.77), 3.618 (1.89), 3.634 (1.74), 3.646 (1.36), 3.676 (0.97), 3.715 (1.48), 3.738 (1.51), 3.759 (1.17), 3.777 (1.00), 3.842 (2.06), 4.689 (1.02), 4.698 (1.24), 4.704 (1.33), 4.713 (0.99), 4.746 (1.26), 4.754 (1.46), 4.761 (1.69), 4.770 (1.26), 5.245 (1.06), 5.377 (1.46), 5.489 (1.69), 5.498 (2.54), 5.506 (2.30), 5.515 (2.09), 7.900 (3.88), 7.920 (6.69), 7.974 (2.72), 7.994 (1.62), 8.663 (4.90).
실시예 218
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00687
(5S)-3-옥소-2-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (이성질체 1) (75.0 mg, 210 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (104 mg, 274 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (36.3 mg, 253 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 32.4 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.11), -0.008 (9.41), 0.008 (9.45), 0.146 (1.07), 1.406 (0.97), 1.679 (15.86), 1.697 (16.00), 1.719 (2.58), 1.943 (1.32), 1.968 (0.93), 1.976 (1.29), 1.990 (1.29), 2.022 (1.15), 2.041 (1.25), 2.048 (1.29), 2.058 (1.22), 2.077 (1.00), 2.322 (1.65), 2.327 (2.29), 2.332 (1.75), 2.523 (6.59), 2.569 (2.04), 2.584 (2.18), 2.595 (2.61), 2.606 (1.93), 2.619 (1.32), 2.652 (2.79), 2.665 (3.15), 2.669 (3.04), 2.674 (2.51), 2.694 (1.36), 2.709 (1.32), 3.491 (1.18), 3.511 (0.89), 3.528 (1.04), 3.537 (1.43), 3.545 (1.32), 3.579 (0.93), 3.617 (0.97), 3.630 (1.11), 3.673 (1.15), 3.687 (1.61), 3.703 (1.79), 3.722 (1.57), 3.736 (1.07), 3.753 (1.25), 3.766 (1.15), 3.801 (0.93), 3.842 (1.04), 3.882 (0.79), 3.915 (0.93), 3.928 (1.15), 3.965 (1.04), 3.978 (1.00), 4.116 (0.79), 4.131 (0.75), 4.146 (1.00), 4.158 (0.79), 4.744 (2.72), 4.758 (3.69), 4.768 (2.51), 5.251 (1.04), 5.262 (1.00), 5.272 (1.07), 5.303 (0.79), 5.312 (0.79), 5.319 (0.89), 5.329 (0.86), 5.342 (0.89), 5.365 (0.89), 5.376 (1.07), 5.385 (1.07), 5.396 (1.07), 5.404 (1.04), 5.418 (1.04), 5.427 (0.79), 5.452 (1.36), 5.470 (2.86), 5.485 (3.19), 5.500 (2.76), 5.516 (0.82), 7.884 (5.37), 7.904 (7.48), 8.002 (4.22), 8.023 (3.11), 8.705 (6.59).
실시예 219
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00688
(5S)-3-옥소-2-{(1RS)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (이성질체 2) (65.0 mg, 177 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (87.2 mg, 230 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 880 μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (30.5 mg, 212 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 11.6 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.97), -0.050 (0.62), -0.008 (16.00), 0.008 (15.32), 0.018 (0.68), 0.146 (1.66), 1.616 (0.94), 1.652 (1.25), 1.677 (13.66), 1.695 (13.30), 1.741 (1.19), 1.779 (0.83), 1.976 (0.99), 2.017 (1.51), 2.027 (1.51), 2.065 (1.04), 2.093 (0.78), 2.101 (0.78), 2.322 (2.86), 2.327 (3.79), 2.332 (2.81), 2.366 (1.66), 2.392 (0.57), 2.404 (0.62), 2.523 (7.69), 2.567 (0.83), 2.583 (1.09), 2.594 (1.14), 2.609 (1.56), 2.620 (1.14), 2.633 (1.40), 2.651 (2.08), 2.661 (2.44), 2.665 (3.48), 2.669 (4.00), 2.674 (3.01), 2.692 (0.68), 2.710 (1.51), 3.462 (0.73), 3.483 (0.68), 3.501 (0.68), 3.508 (0.94), 3.517 (0.99), 3.605 (0.78), 3.645 (0.68), 3.660 (1.19), 3.673 (0.94), 3.695 (0.99), 3.720 (0.83), 3.737 (0.83), 3.758 (0.62), 3.859 (0.57), 3.897 (0.57), 3.916 (0.78), 3.929 (0.83), 3.958 (0.57), 3.966 (0.78), 3.980 (0.62), 4.145 (0.57), 4.157 (0.78), 4.186 (0.57), 4.796 (1.97), 4.810 (2.49), 4.820 (1.82), 5.247 (0.83), 5.255 (0.78), 5.264 (0.68), 5.311 (0.73), 5.342 (0.73), 5.357 (0.94), 5.368 (0.94), 5.391 (0.88), 5.441 (0.73), 5.476 (1.04), 5.493 (1.66), 5.501 (1.82), 5.511 (1.56), 5.520 (1.66), 7.897 (1.77), 7.901 (2.08), 7.916 (3.32), 7.920 (3.58), 7.966 (1.71), 7.979 (2.18), 7.993 (1.19), 8.551 (0.78), 8.660 (4.26).
실시예 220
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00689
(5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}옥타히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 279 μmol)을 처음에 실온에서 디클로로메탄 (2.0 ml) 및 DMF (4.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (138 mg, 363 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 670 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (38.5 mg, 307 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 76.0 mg (이론치의 64%)을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.84), 1.175 (11.85), 1.181 (12.64), 1.192 (12.80), 1.198 (12.36), 1.345 (0.79), 1.375 (1.07), 1.409 (1.13), 1.442 (0.85), 1.804 (1.52), 1.814 (1.61), 1.824 (1.65), 1.833 (1.39), 1.965 (0.69), 1.999 (1.14), 2.033 (0.60), 2.040 (0.61), 2.078 (3.30), 2.088 (3.09), 2.103 (3.06), 2.111 (3.23), 2.126 (2.92), 2.135 (2.51), 2.153 (1.32), 2.172 (0.58), 2.227 (0.92), 2.237 (0.95), 2.258 (1.26), 2.524 (0.86), 2.707 (1.11), 2.722 (1.74), 2.737 (2.13), 2.752 (1.75), 2.766 (1.08), 3.276 (0.43), 3.357 (0.89), 3.367 (1.05), 3.387 (0.89), 3.397 (0.83), 3.414 (0.46), 3.463 (0.43), 3.490 (0.58), 3.498 (0.58), 3.520 (1.78), 3.543 (1.38), 3.550 (1.09), 3.569 (1.18), 3.599 (2.26), 3.625 (1.34), 3.641 (1.96), 3.648 (1.65), 3.671 (1.54), 3.700 (0.76), 3.714 (0.73), 3.736 (1.85), 3.758 (1.07), 3.766 (1.05), 3.776 (1.17), 3.844 (1.52), 3.910 (0.54), 3.932 (0.99), 3.952 (0.72), 3.980 (0.44), 4.006 (0.53), 4.038 (0.41), 4.725 (0.97), 4.738 (1.03), 4.773 (0.95), 4.782 (1.50), 4.793 (0.96), 4.854 (0.84), 4.860 (1.12), 4.872 (0.97), 4.890 (0.89), 4.902 (1.20), 4.909 (0.81), 5.002 (0.58), 5.052 (13.40), 5.092 (0.56), 5.262 (1.23), 5.269 (1.12), 5.349 (0.69), 5.395 (1.28), 5.481 (0.68), 5.511 (0.56), 7.884 (0.66), 7.908 (16.00), 7.928 (0.87), 8.633 (6.30).
실시예 221
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00690
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 1 ml 및 아세토니트릴 1 ml 중에 60 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IA 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 18.4 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 18.5 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.95분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® ID-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.11), 0.008 (1.73), 1.175 (15.58), 1.191 (16.00), 1.316 (0.40), 1.345 (1.10), 1.373 (1.14), 1.401 (0.52), 1.797 (0.87), 1.821 (1.22), 1.842 (0.80), 1.856 (0.67), 2.003 (0.50), 2.076 (3.92), 2.138 (1.06), 2.153 (0.81), 2.207 (0.68), 2.229 (0.70), 2.245 (0.70), 2.257 (0.97), 2.328 (0.43), 2.670 (0.47), 2.720 (1.03), 2.735 (1.32), 2.744 (1.35), 2.774 (0.60), 3.338 (0.78), 3.356 (0.70), 3.367 (1.10), 3.385 (1.09), 3.395 (0.76), 3.413 (0.61), 3.519 (2.55), 3.542 (1.99), 3.567 (1.70), 3.598 (2.78), 3.647 (0.57), 3.671 (0.60), 3.679 (0.60), 3.745 (0.48), 3.768 (0.62), 3.776 (0.61), 3.909 (0.78), 3.931 (1.41), 3.951 (1.04), 3.978 (0.66), 4.005 (0.77), 4.036 (0.62), 4.858 (1.59), 4.872 (1.35), 4.889 (1.29), 4.901 (1.72), 4.909 (1.15), 5.051 (13.02), 5.269 (0.97), 5.348 (0.97), 5.399 (0.99), 5.480 (0.97), 7.885 (0.47), 7.908 (12.03), 7.928 (0.69), 8.632 (5.68).
실시예 222
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00691
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 1 ml 및 아세토니트릴 1 ml 중에 60 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IA 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 18.4 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 18.5 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.22분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® ID-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.59), 0.008 (1.32), 1.120 (0.68), 1.181 (15.77), 1.198 (16.00), 1.377 (0.51), 1.391 (0.56), 1.408 (1.21), 1.441 (1.17), 1.464 (0.45), 1.803 (1.39), 1.813 (1.24), 1.824 (1.15), 1.837 (1.13), 1.964 (0.73), 1.999 (1.22), 2.102 (2.42), 2.115 (3.09), 2.126 (3.14), 2.135 (2.50), 2.146 (1.27), 2.170 (0.54), 2.227 (0.65), 2.236 (0.75), 2.271 (0.93), 2.282 (0.84), 2.524 (0.99), 2.707 (1.01), 2.722 (1.52), 2.737 (1.78), 2.752 (1.45), 2.767 (0.89), 3.275 (0.76), 3.294 (1.15), 3.303 (1.69), 3.391 (1.53), 3.400 (1.29), 3.453 (0.67), 3.462 (0.68), 3.489 (0.84), 3.497 (0.79), 3.599 (0.51), 3.624 (1.85), 3.641 (2.31), 3.670 (1.69), 3.698 (1.02), 3.714 (1.01), 3.735 (2.25), 3.757 (1.43), 3.774 (1.16), 3.843 (2.15), 4.724 (1.36), 4.737 (1.44), 4.772 (1.34), 4.781 (2.09), 4.792 (1.37), 5.001 (0.77), 5.042 (8.22), 5.049 (6.72), 5.091 (0.65), 5.260 (1.10), 5.391 (1.28), 5.510 (0.78), 7.883 (0.53), 7.907 (12.15), 7.927 (0.85), 8.632 (4.85).
실시예 223
(5RS,8RS)-8-메틸-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00692
(5RS,8RS)-8-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (27.3 mg, 90.6 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (1.5 ml) 및 디클로로메탄 (750 μl)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (44.7 mg, 118 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (22 μl, 130 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (9.1 μl, 110 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 18.0 mg (이론치의 55%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.89), 0.008 (0.80), 1.166 (8.74), 1.183 (9.03), 1.380 (0.42), 1.396 (1.31), 1.411 (0.71), 1.432 (0.51), 1.442 (0.50), 1.528 (1.03), 1.755 (1.12), 1.770 (2.91), 1.787 (4.30), 1.804 (3.36), 1.821 (0.86), 1.892 (0.84), 1.908 (2.40), 1.925 (2.98), 1.942 (1.80), 1.958 (0.48), 2.040 (1.84), 2.049 (2.25), 2.058 (1.75), 2.271 (16.00), 2.523 (0.60), 2.663 (0.69), 2.677 (0.96), 2.693 (1.06), 2.708 (0.93), 2.723 (0.55), 3.220 (0.49), 3.237 (1.05), 3.250 (1.04), 3.267 (1.83), 3.284 (0.98), 3.335 (2.01), 3.347 (0.81), 3.353 (1.05), 3.364 (1.12), 3.382 (0.52), 3.428 (0.55), 3.445 (1.19), 3.453 (0.91), 3.463 (0.75), 3.470 (1.52), 3.487 (0.68), 3.578 (0.69), 3.595 (1.41), 3.603 (0.76), 3.611 (0.84), 3.619 (1.12), 3.636 (0.52), 4.707 (1.64), 4.738 (1.56), 4.746 (5.65), 4.757 (1.42), 4.799 (3.57), 4.839 (1.59), 7.097 (1.28), 7.118 (10.61), 7.124 (9.75), 7.145 (1.25).
실시예 224
(5RS,7RS)-7-메틸-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00693
(5RS,7RS)-7-메틸-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 199 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (3.0 ml)에 피롤리딘 (25 μl, 300 μmol)과 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (121 mg, 319 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 23.0 mg (이론치의 29%)을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.013 (3.80), 1.030 (3.91), 1.106 (7.23), 1.329 (0.57), 1.359 (0.58), 1.771 (1.01), 1.788 (1.80), 1.805 (1.54), 1.814 (0.95), 1.860 (0.50), 1.882 (0.68), 1.899 (1.42), 1.916 (1.58), 1.931 (0.91), 2.111 (0.74), 2.141 (0.57), 2.151 (0.79), 2.181 (0.84), 2.270 (10.66), 2.611 (0.49), 2.616 (0.51), 2.646 (0.40), 2.651 (0.45), 2.657 (0.43), 3.076 (2.31), 3.226 (0.41), 3.243 (0.65), 3.256 (0.57), 3.273 (0.92), 3.290 (0.45), 3.339 (0.47), 3.356 (0.93), 3.374 (0.50), 3.386 (0.56), 3.468 (0.59), 3.476 (0.46), 3.493 (0.74), 3.634 (0.73), 3.651 (0.41), 3.659 (0.56), 4.601 (0.62), 4.617 (0.73), 4.628 (0.71), 4.643 (0.61), 4.718 (4.78), 7.128 (16.00).
실시예 225
(5RS,7RS)-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00694
(5RS,7RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (98.0 mg, 276 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (2.0 ml)에 피롤리딘 (25 μl, 300 μmol)과 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (115 mg, 303 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 (라세미체) 37.4 mg (이론치의 33%) 및 부분입체이성질체 2 (라세미체) 8.7 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.69분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 0.008 (0.45), 1.777 (0.99), 1.794 (1.60), 1.806 (1.64), 1.822 (1.20), 1.839 (0.52), 1.907 (0.75), 1.924 (2.35), 1.941 (3.00), 1.958 (1.73), 1.975 (0.43), 2.167 (0.74), 2.182 (0.75), 2.197 (1.28), 2.210 (2.06), 2.272 (15.46), 2.523 (0.50), 2.643 (0.56), 2.676 (1.24), 2.687 (1.24), 2.719 (0.94), 2.949 (1.79), 2.983 (1.24), 2.993 (0.80), 3.248 (0.42), 3.265 (0.82), 3.277 (0.98), 3.295 (1.74), 3.332 (1.01), 3.349 (1.49), 3.366 (0.94), 3.379 (0.80), 3.396 (0.43), 3.534 (0.43), 3.551 (0.96), 3.559 (0.83), 3.568 (0.62), 3.576 (1.44), 3.593 (0.64), 3.631 (0.66), 3.648 (1.38), 3.655 (0.63), 3.665 (0.77), 3.673 (0.92), 4.723 (0.92), 4.762 (4.01), 4.782 (3.97), 4.820 (0.94), 4.937 (1.52), 4.947 (1.32), 7.104 (0.72), 7.112 (0.47), 7.127 (16.00), 7.150 (0.70).
실시예 226
(5RS,7RS)-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00695
(5RS,7RS)-2-(4-메틸벤질)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (98.0 mg, 276 μmol)을 처음에 실온에서 피리딘/DMF (5/1) (2.0 ml)에 피롤리딘 (25 μl, 300 μmol)과 함께 충전하였다. 후속적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (115 mg, 303 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물의 부분입체이성질체 1 (라세미체) 37.4 mg (이론치의 33%) 및 부분입체이성질체 2 (라세미체) 8.7 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.69), 0.008 (0.74), 1.665 (0.67), 1.692 (0.67), 1.779 (0.59), 1.785 (0.66), 1.797 (0.98), 1.802 (1.02), 1.817 (0.88), 1.910 (1.28), 1.927 (1.65), 1.944 (0.95), 2.274 (9.27), 2.634 (0.46), 2.665 (0.67), 2.674 (0.77), 2.706 (0.77), 2.863 (0.57), 3.263 (0.51), 3.276 (0.51), 3.293 (0.94), 3.354 (0.43), 3.371 (0.81), 3.389 (0.49), 3.401 (0.51), 3.555 (0.51), 3.562 (0.47), 3.579 (0.82), 3.637 (0.80), 3.654 (0.44), 3.661 (0.50), 4.710 (0.65), 4.724 (0.78), 4.745 (4.83), 7.141 (16.00).
실시예 227
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00696
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (88.0 mg, 234 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (115 mg, 304 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (23 μl, 280 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 10.2 mg (이론치의 10%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 43.7 mg (이론치의 44%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 1, 라세미체:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.19), -0.008 (9.63), 0.008 (8.89), 0.146 (1.11), 1.635 (1.26), 1.666 (2.81), 1.693 (2.74), 1.726 (1.48), 1.778 (2.37), 1.785 (2.74), 1.795 (3.93), 1.802 (4.00), 1.818 (3.19), 1.893 (1.56), 1.909 (5.48), 1.926 (6.89), 1.944 (4.00), 2.327 (2.07), 2.366 (1.85), 2.523 (8.67), 2.657 (2.15), 2.669 (2.37), 2.688 (2.52), 2.697 (3.04), 2.710 (2.30), 2.729 (3.41), 2.876 (2.44), 2.911 (1.56), 3.012 (1.19), 3.264 (2.44), 3.276 (2.59), 3.351 (2.52), 3.369 (3.70), 3.386 (2.30), 3.399 (2.37), 3.417 (1.26), 3.569 (2.15), 3.586 (3.63), 3.611 (2.00), 3.627 (3.63), 3.652 (1.93), 4.711 (2.74), 4.725 (3.04), 4.738 (2.81), 4.753 (2.44), 4.884 (16.00), 7.516 (6.22), 7.536 (7.63), 7.720 (4.52), 7.727 (4.44), 7.741 (3.85), 7.747 (3.85), 8.328 (6.00), 8.334 (5.70).
실시예 228
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00697
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (88.0 mg, 234 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (115 mg, 304 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (23 μl, 280 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 10.2 mg (이론치의 10%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 43.7 mg (이론치의 44%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 2, 라세미체:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.54), -0.008 (4.44), 0.008 (3.96), 0.146 (0.54), 1.778 (2.01), 1.795 (3.23), 1.805 (3.35), 1.822 (2.59), 1.906 (1.50), 1.923 (4.73), 1.939 (5.81), 1.957 (3.32), 2.173 (1.47), 2.189 (1.53), 2.203 (1.92), 2.218 (4.02), 2.327 (1.02), 2.366 (0.70), 2.523 (3.03), 2.667 (1.95), 2.694 (2.49), 2.705 (2.59), 2.734 (2.08), 2.962 (3.00), 3.000 (1.92), 3.010 (1.47), 3.250 (0.86), 3.268 (1.72), 3.280 (2.27), 3.297 (5.91), 3.331 (3.03), 3.349 (3.32), 3.366 (2.17), 3.377 (1.72), 3.395 (0.99), 3.532 (0.93), 3.549 (1.98), 3.557 (1.79), 3.574 (3.10), 3.591 (1.31), 3.625 (1.44), 3.641 (2.87), 3.658 (1.63), 3.666 (1.85), 3.683 (0.93), 4.914 (16.00), 4.949 (3.26), 4.964 (2.78), 7.510 (5.78), 7.530 (7.41), 7.692 (4.12), 7.699 (4.12), 7.713 (3.32), 7.719 (3.29), 8.299 (5.72), 8.305 (5.52).
실시예 229
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00698
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2 ml 및 n-헵탄 2 ml 중에 42 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.40 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 14.7 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 16.1 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.99분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IB, 250 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.30), -0.008 (11.16), 0.008 (10.55), 0.146 (1.30), 1.233 (0.61), 1.778 (1.99), 1.794 (3.20), 1.806 (3.29), 1.822 (2.51), 1.906 (1.47), 1.923 (4.58), 1.940 (5.62), 1.957 (3.29), 2.172 (1.47), 2.188 (1.56), 2.202 (1.73), 2.217 (4.06), 2.328 (1.82), 2.366 (1.64), 2.523 (6.49), 2.669 (2.85), 2.694 (2.42), 2.705 (2.51), 2.710 (2.25), 2.734 (2.16), 2.962 (3.11), 2.998 (1.90), 3.010 (1.47), 3.250 (1.12), 3.267 (2.34), 3.279 (2.77), 3.348 (4.67), 3.365 (2.59), 3.377 (2.08), 3.396 (1.21), 3.531 (0.95), 3.549 (2.08), 3.557 (1.73), 3.574 (3.03), 3.591 (1.30), 3.623 (1.38), 3.640 (2.77), 3.658 (1.64), 3.666 (1.99), 3.682 (0.95), 4.914 (16.00), 4.950 (3.20), 4.961 (3.03), 7.510 (4.93), 7.530 (6.23), 7.692 (3.37), 7.698 (3.63), 7.713 (2.85), 7.719 (2.94), 8.298 (4.15), 8.304 (4.24).
실시예 230
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00699
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (88.0 mg, 234 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (115 mg, 304 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (40.2 mg, 280 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 10.2 mg (이론치의 9%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 48 mg (이론치의 44%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 2, 라세미체:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.62), 0.008 (2.46), 2.112 (0.44), 2.129 (0.51), 2.148 (1.03), 2.164 (1.01), 2.179 (1.06), 2.189 (1.30), 2.205 (0.97), 2.220 (0.94), 2.236 (0.90), 2.259 (1.65), 2.278 (1.76), 2.311 (0.92), 2.327 (0.61), 2.366 (0.55), 2.374 (0.59), 2.394 (1.16), 2.412 (1.03), 2.424 (1.45), 2.440 (1.32), 2.461 (0.88), 2.523 (1.85), 2.563 (1.83), 2.581 (1.41), 2.601 (0.99), 2.619 (0.50), 2.678 (1.36), 2.686 (1.10), 2.707 (1.76), 2.716 (2.61), 2.725 (1.52), 2.747 (1.89), 2.755 (1.78), 2.901 (1.23), 2.970 (2.55), 3.010 (1.85), 3.534 (0.50), 3.545 (1.25), 3.565 (2.55), 3.578 (1.94), 3.596 (1.23), 3.609 (0.42), 3.710 (1.16), 3.750 (1.54), 3.779 (1.76), 3.814 (1.21), 3.889 (0.72), 3.897 (1.17), 3.914 (2.90), 3.932 (3.03), 3.951 (1.12), 4.130 (1.03), 4.157 (0.84), 4.173 (1.56), 4.200 (1.63), 4.234 (0.97), 4.878 (0.59), 4.920 (16.00), 4.951 (2.06), 4.964 (2.22), 5.029 (1.98), 5.042 (1.91), 7.512 (6.06), 7.532 (7.69), 7.695 (3.71), 7.701 (3.78), 7.715 (3.16), 7.722 (3.16), 8.299 (5.17), 8.305 (5.08).
실시예 231
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00700
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2 ml 및 n-헵탄 1.5 ml 중에 48 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 40:60; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 16.7 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 17.5 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 5.80분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 40:60; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.25), -0.008 (10.99), 0.008 (10.43), 0.146 (1.25), 1.235 (0.77), 2.113 (0.49), 2.128 (0.49), 2.147 (0.97), 2.178 (1.04), 2.190 (1.25), 2.220 (0.97), 2.236 (0.83), 2.257 (1.67), 2.281 (1.74), 2.323 (1.25), 2.328 (1.53), 2.366 (1.32), 2.395 (1.11), 2.424 (1.46), 2.441 (1.25), 2.523 (4.87), 2.563 (2.37), 2.582 (1.67), 2.600 (1.18), 2.665 (1.25), 2.670 (1.67), 2.679 (1.74), 2.687 (1.18), 2.710 (2.50), 2.716 (2.71), 2.726 (1.60), 2.747 (1.88), 2.755 (1.81), 2.911 (1.18), 2.971 (2.50), 3.010 (1.81), 3.545 (1.32), 3.565 (2.64), 3.580 (2.02), 3.596 (1.32), 3.676 (0.42), 3.709 (1.18), 3.751 (1.60), 3.780 (1.81), 3.814 (1.25), 3.896 (1.18), 3.914 (2.92), 3.932 (3.13), 3.951 (1.18), 4.130 (1.04), 4.157 (0.83), 4.173 (1.60), 4.199 (1.60), 4.233 (0.90), 4.879 (0.63), 4.921 (16.00), 4.952 (2.09), 4.964 (2.23), 5.029 (2.02), 5.042 (2.02), 7.512 (6.26), 7.533 (8.00), 7.695 (3.83), 7.701 (3.83), 7.716 (3.20), 7.722 (3.20), 8.299 (5.29), 8.305 (5.08).
실시예 232
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00701
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2 ml 및 n-헵탄 1.5 ml 중에 48 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 40:60; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 16.7 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 17.5 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.78분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 40:60; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.77), -0.008 (16.00), 0.008 (12.99), 0.146 (1.77), 1.234 (0.83), 2.189 (0.94), 2.278 (1.25), 2.323 (1.56), 2.328 (1.97), 2.332 (1.35), 2.366 (2.08), 2.424 (1.14), 2.519 (7.90), 2.523 (6.75), 2.580 (1.25), 2.665 (1.66), 2.670 (2.29), 2.675 (1.87), 2.710 (2.81), 2.716 (1.87), 2.747 (1.35), 2.755 (1.25), 2.970 (1.77), 3.009 (1.25), 3.545 (0.94), 3.565 (1.77), 3.580 (1.35), 3.709 (0.83), 3.751 (0.94), 3.779 (1.35), 3.814 (0.94), 3.896 (0.94), 3.913 (1.97), 3.932 (2.18), 3.950 (0.83), 4.129 (0.73), 4.174 (1.14), 4.199 (1.14), 4.920 (10.91), 4.952 (1.35), 4.964 (1.56), 5.030 (1.25), 5.041 (1.35), 7.512 (4.47), 7.533 (5.82), 7.695 (2.70), 7.701 (2.70), 7.716 (2.29), 7.722 (2.29), 8.299 (3.95), 8.305 (3.84).
실시예 233
(5RS,7RS)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00702
(5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (53.0 mg, 129 μmol)을 처음에 0℃에서 디클로로메탄 (1.0 ml) 및 DMF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (63.7 mg, 168 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (59 μl, 340 μmol)을 첨가하였다. 0℃에서 60분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (17.0 mg, 155 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 20.5 mg (이론치의 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.82), 0.008 (2.65), 1.236 (0.44), 2.073 (0.95), 2.126 (0.46), 2.145 (1.11), 2.163 (1.78), 2.177 (3.07), 2.190 (4.53), 2.199 (4.11), 2.231 (0.66), 2.328 (0.52), 2.523 (1.78), 2.657 (1.32), 2.666 (1.33), 2.686 (1.72), 2.695 (2.51), 2.704 (1.73), 2.726 (1.98), 2.875 (0.84), 2.905 (1.25), 2.966 (3.44), 2.975 (2.41), 3.005 (2.56), 3.017 (2.01), 3.650 (2.51), 3.659 (1.87), 3.669 (1.95), 3.677 (2.75), 4.027 (1.52), 4.040 (1.57), 4.074 (2.71), 4.089 (2.90), 4.114 (1.38), 4.129 (1.25), 4.144 (1.26), 4.153 (1.29), 4.170 (1.07), 4.461 (0.99), 4.479 (2.15), 4.498 (3.22), 4.520 (2.29), 4.542 (3.24), 4.562 (1.86), 4.579 (0.71), 4.728 (2.11), 4.741 (3.29), 4.749 (2.58), 4.760 (1.45), 5.018 (1.29), 5.043 (10.99), 5.049 (11.28), 5.787 (0.60), 5.801 (0.60), 5.830 (3.51), 5.835 (3.85), 5.844 (4.03), 5.850 (3.07), 7.917 (16.00), 7.948 (0.54), 8.645 (5.51), 8.681 (0.49).
실시예 234
(5RS,7RS)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00703
(5RS,7RS)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 1 ml 및 이소프로판올 1 ml 중에 20.5 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 6.1 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 7.4 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.34분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IB-3-3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/i-프로판올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.456 (0.65), 2.145 (1.08), 2.162 (1.77), 2.189 (4.32), 2.230 (0.66), 2.328 (0.77), 2.366 (0.54), 2.657 (1.22), 2.665 (1.38), 2.694 (2.29), 2.704 (1.66), 2.726 (1.80), 2.916 (1.19), 2.965 (3.27), 2.994 (1.08), 3.005 (2.36), 3.017 (1.85), 3.650 (2.33), 3.659 (1.80), 3.677 (2.57), 4.026 (1.47), 4.039 (1.45), 4.073 (2.54), 4.089 (2.75), 4.113 (1.31), 4.129 (1.19), 4.144 (1.21), 4.153 (1.22), 4.170 (1.01), 4.460 (0.89), 4.478 (2.03), 4.498 (3.01), 4.521 (2.19), 4.542 (3.08), 4.561 (1.75), 4.578 (0.70), 4.728 (2.01), 4.740 (3.10), 5.019 (1.22), 5.042 (10.30), 5.049 (10.63), 5.784 (0.61), 5.798 (0.56), 5.831 (4.09), 5.841 (4.20), 7.917 (16.00), 8.645 (6.64), 8.682 (0.65).
실시예 235
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 1; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00704
(5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 244 μmol) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (33.7 mg, 268 μmol)를 처음에 실온에서 디클로로메탄 (2.0 ml) 및 DMF (4.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μl, 580 μmol) 및 HBTU (120 mg, 317 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 먼저 용리된 부분입체이성질체 혼합물 1 (2종의 이성질체) 9.5 mg (이론치의 8%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 혼합물 2 (2종의 이성질체) 81.0 mg (이론치의 69%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 혼합물 1 (2종의 이성질체):
LC-MS (방법 3): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.42), 1.629 (0.89), 1.660 (1.92), 1.689 (2.14), 1.739 (1.24), 2.096 (1.31), 2.156 (1.24), 2.230 (1.52), 2.260 (1.60), 2.327 (1.24), 2.366 (0.89), 2.679 (2.18), 2.711 (3.02), 2.719 (3.47), 2.751 (3.40), 2.891 (3.33), 2.930 (2.23), 3.027 (1.55), 3.137 (0.61), 3.400 (0.80), 3.440 (0.66), 3.509 (0.80), 3.564 (0.92), 3.611 (1.71), 3.661 (1.60), 3.687 (2.09), 3.714 (1.57), 3.747 (1.20), 3.828 (0.82), 3.855 (0.84), 3.877 (1.66), 3.900 (1.67), 3.932 (1.62), 3.955 (1.78), 3.980 (0.98), 4.011 (0.71), 4.044 (0.52), 4.675 (0.85), 4.689 (0.85), 4.702 (0.96), 4.716 (0.89), 4.726 (0.92), 4.741 (2.04), 4.754 (2.02), 4.768 (1.95), 4.782 (1.10), 4.808 (0.89), 4.822 (0.98), 4.834 (1.01), 4.849 (0.80), 5.015 (16.00), 5.269 (1.05), 5.349 (0.71), 5.402 (1.38), 5.481 (0.75), 5.527 (0.75), 7.908 (3.10), 7.928 (10.34), 7.944 (6.14), 7.963 (1.78), 8.112 (0.42), 8.677 (8.03).
실시예 236
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00705
(5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 244 μmol) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (33.7 mg, 268 μmol)를 처음에 실온에서 디클로로메탄 (2.0 ml) 및 DMF (4.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μl, 580 μmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (120 mg, 317 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 먼저 용리된 부분입체이성질체 혼합물 1 (2종의 이성질체) 9.5 mg (이론치의 8%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 혼합물 2 (2종의 이성질체) 81.0 mg (이론치의 69%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 혼합물 2 (2종의 이성질체):
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.65), 0.008 (1.33), 2.125 (0.90), 2.141 (1.33), 2.160 (1.40), 2.171 (1.70), 2.205 (1.37), 2.215 (1.80), 2.227 (2.15), 2.236 (2.62), 2.248 (2.33), 2.277 (1.60), 2.293 (1.58), 2.328 (0.94), 2.366 (0.44), 2.518 (1.76), 2.523 (1.38), 2.670 (0.51), 2.675 (0.45), 2.686 (0.78), 2.695 (0.80), 2.710 (1.42), 2.724 (2.01), 2.734 (1.28), 2.755 (1.22), 2.763 (1.34), 2.890 (0.98), 2.925 (0.89), 2.981 (2.29), 3.019 (1.52), 3.354 (0.76), 3.380 (0.82), 3.408 (0.70), 3.434 (0.43), 3.443 (0.41), 3.519 (0.48), 3.530 (0.61), 3.541 (0.44), 3.570 (0.90), 3.592 (0.74), 3.620 (1.36), 3.643 (1.74), 3.672 (1.58), 3.689 (0.92), 3.700 (0.92), 3.738 (0.40), 3.765 (0.48), 3.796 (0.63), 3.831 (0.52), 3.852 (1.09), 3.884 (0.51), 3.892 (0.68), 3.930 (0.43), 3.964 (0.61), 3.990 (1.28), 4.017 (0.63), 4.054 (0.48), 4.922 (0.72), 4.937 (0.76), 4.971 (1.02), 4.986 (1.01), 5.017 (0.52), 5.048 (12.85), 5.073 (0.76), 5.084 (1.10), 5.269 (0.96), 5.358 (0.56), 5.403 (1.14), 5.490 (0.53), 5.524 (0.47), 7.919 (16.00), 8.644 (4.92).
실시예 237
(5S,7R)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00706
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 이소프로판올 6 ml 중에 66 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 40:60; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 (5S,7R)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1) 28.8 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 28.8 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
비광회전: +42.51 (589 nm, 0.5450 g/100 cm3 MeOH)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.38분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IB-3-3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/i-프로판올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.13), 1.261 (0.42), 2.108 (0.76), 2.120 (0.83), 2.143 (1.30), 2.172 (2.16), 2.204 (1.57), 2.215 (1.43), 2.235 (1.93), 2.250 (1.89), 2.295 (2.57), 2.328 (1.22), 2.523 (1.13), 2.682 (1.10), 2.697 (0.67), 2.710 (1.91), 2.721 (2.02), 2.735 (1.15), 2.750 (1.64), 2.764 (1.04), 2.925 (1.09), 2.934 (1.13), 2.946 (1.01), 2.954 (0.95), 2.981 (3.14), 3.018 (1.94), 3.029 (1.47), 3.346 (0.77), 3.356 (1.00), 3.375 (0.96), 3.384 (0.72), 3.402 (0.97), 3.434 (0.80), 3.443 (0.80), 3.497 (0.57), 3.505 (0.62), 3.533 (0.87), 3.541 (0.80), 3.623 (0.85), 3.646 (2.19), 3.674 (2.40), 3.691 (1.42), 3.700 (1.79), 3.716 (0.76), 3.738 (0.78), 3.766 (0.41), 3.774 (0.45), 3.799 (0.64), 3.806 (0.65), 3.831 (0.97), 3.853 (1.74), 3.877 (0.84), 3.893 (0.73), 3.901 (0.69), 3.930 (0.83), 3.960 (0.62), 3.987 (0.87), 4.019 (0.51), 4.924 (1.35), 4.937 (1.45), 4.972 (2.03), 4.986 (2.00), 5.004 (0.50), 5.016 (0.79), 5.045 (14.11), 5.269 (1.26), 5.394 (1.60), 5.401 (1.65), 5.524 (0.88), 7.919 (16.00), 7.943 (0.44), 8.644 (5.11).
실시예 238
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00707
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (88.0 mg, 234 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (115 mg, 304 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (31.3 mg, 280 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 7.90 mg (이론치의 8%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 31 mg (이론치의 30%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 1, 라세미체:
LC-MS (방법 4): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.51), -0.008 (16.00), 0.008 (12.99), 0.146 (1.62), 1.679 (1.16), 1.708 (1.86), 1.739 (1.28), 2.323 (1.86), 2.328 (2.20), 2.332 (1.62), 2.366 (2.43), 2.456 (1.39), 2.523 (7.77), 2.665 (1.97), 2.670 (2.55), 2.675 (2.09), 2.710 (3.94), 2.752 (2.32), 2.867 (2.32), 2.902 (1.28), 2.992 (0.93), 3.969 (0.70), 4.450 (2.67), 4.463 (2.55), 4.478 (2.90), 4.492 (2.09), 4.669 (0.70), 4.902 (6.96), 5.382 (0.70), 5.513 (0.70), 7.517 (3.13), 7.538 (4.06), 7.734 (2.32), 7.754 (1.97), 8.340 (3.36).
실시예 239
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00708
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (88.0 mg, 234 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (115 mg, 304 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (31.3 mg, 280 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 7.90 mg (이론치의 8%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 31 mg (이론치의 30%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 2, 라세미체:
LC-MS (방법 4): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.12), -0.008 (9.92), 0.008 (7.26), 0.146 (0.94), 2.187 (2.13), 2.221 (2.54), 2.253 (3.31), 2.327 (1.83), 2.366 (1.59), 2.524 (5.08), 2.670 (2.24), 2.684 (3.19), 2.696 (3.25), 2.710 (1.83), 2.725 (2.60), 2.968 (5.90), 3.003 (3.66), 3.017 (2.36), 3.978 (1.59), 4.039 (1.83), 4.287 (1.71), 4.427 (2.13), 4.460 (1.83), 4.488 (2.07), 4.737 (5.90), 4.751 (5.49), 4.919 (16.00), 5.358 (1.30), 5.502 (1.24), 7.510 (6.85), 7.531 (8.56), 7.701 (5.73), 7.708 (3.31), 7.721 (4.84), 8.307 (9.03).
실시예 240
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00709
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2.5 ml 및 n-헵탄 1.5 ml 중에 30 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.7 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 40:60; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 8 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 8.8 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.56분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.23), 0.008 (9.60), 0.146 (0.98), 1.234 (0.80), 2.104 (0.74), 2.121 (0.98), 2.138 (1.85), 2.155 (2.34), 2.169 (2.22), 2.186 (2.15), 2.223 (2.58), 2.252 (3.32), 2.283 (1.23), 2.327 (2.28), 2.366 (2.15), 2.523 (9.23), 2.610 (0.49), 2.669 (2.71), 2.685 (3.38), 2.695 (3.38), 2.709 (2.65), 2.725 (2.58), 2.934 (1.91), 2.943 (2.09), 2.968 (5.97), 3.002 (3.57), 3.013 (2.40), 3.374 (0.68), 3.402 (0.55), 3.950 (1.29), 3.977 (1.60), 4.006 (1.48), 4.039 (1.91), 4.207 (0.92), 4.219 (0.98), 4.235 (1.60), 4.251 (1.78), 4.261 (1.54), 4.279 (1.42), 4.287 (1.72), 4.304 (1.54), 4.333 (0.68), 4.398 (1.66), 4.423 (2.15), 4.459 (1.72), 4.484 (2.03), 4.621 (0.80), 4.633 (0.98), 4.645 (0.86), 4.671 (1.42), 4.687 (1.60), 4.713 (1.60), 4.736 (6.09), 4.751 (5.29), 4.881 (0.68), 4.919 (16.00), 4.967 (0.68), 5.336 (0.49), 5.359 (1.23), 5.401 (0.92), 5.503 (1.23), 5.550 (1.11), 7.511 (6.46), 7.532 (8.25), 7.701 (5.54), 7.721 (4.49), 7.727 (2.77), 8.307 (8.31).
실시예 241
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 1; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00710
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (88.0 mg, 234 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (115 mg, 304 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (35.2 mg, 280 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 혼합물 1 (2종의 이성질체) 11.2 mg (이론치의 30%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 혼합물 2 (2종의 이성질체) 54 mg (이론치의 30%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 혼합물 1 (2종의 이성질체):
LC-MS (방법 4): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.86), -0.033 (0.47), -0.025 (0.56), -0.022 (0.65), -0.008 (16.00), 0.008 (14.19), 0.018 (0.98), 0.146 (1.86), 1.620 (0.42), 1.651 (1.07), 1.664 (0.37), 1.681 (1.07), 1.695 (0.70), 1.704 (0.74), 1.711 (0.60), 1.731 (0.65), 2.051 (0.33), 2.094 (0.65), 2.111 (0.65), 2.124 (0.65), 2.156 (0.56), 2.211 (0.60), 2.226 (0.70), 2.259 (0.79), 2.323 (1.21), 2.327 (1.58), 2.332 (1.16), 2.366 (1.35), 2.523 (5.30), 2.578 (0.60), 2.589 (0.56), 2.594 (0.56), 2.670 (2.70), 2.702 (1.49), 2.710 (3.26), 2.742 (1.86), 2.882 (1.77), 2.922 (1.21), 2.999 (0.74), 3.019 (0.93), 3.043 (0.60), 3.271 (0.51), 3.351 (0.88), 3.368 (0.74), 3.379 (0.47), 3.399 (0.51), 3.426 (0.42), 3.436 (0.37), 3.506 (0.42), 3.514 (0.42), 3.525 (0.42), 3.534 (0.37), 3.556 (0.56), 3.583 (0.47), 3.608 (0.98), 3.622 (0.74), 3.636 (0.65), 3.649 (0.74), 3.656 (0.88), 3.682 (1.07), 3.690 (0.70), 3.707 (0.70), 3.718 (0.60), 3.745 (0.60), 3.792 (0.37), 3.824 (0.60), 3.832 (0.37), 3.849 (0.47), 3.871 (0.74), 3.894 (0.84), 3.910 (0.47), 3.919 (0.70), 3.927 (0.88), 3.954 (0.88), 3.974 (0.51), 4.005 (0.37), 4.664 (0.42), 4.678 (0.51), 4.691 (0.47), 4.706 (0.51), 4.714 (0.60), 4.729 (1.07), 4.743 (1.02), 4.756 (1.07), 4.771 (0.56), 4.796 (0.51), 4.810 (0.56), 4.823 (0.56), 4.838 (0.60), 4.890 (9.02), 4.930 (0.37), 5.269 (0.51), 5.277 (0.56), 5.347 (0.42), 5.400 (0.70), 5.478 (0.37), 5.526 (0.37), 7.516 (3.53), 7.536 (4.42), 7.719 (1.49), 7.726 (2.47), 7.733 (1.81), 7.739 (1.40), 7.746 (2.09), 7.754 (1.44), 8.332 (3.49).
실시예 242
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00711
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (88.0 mg, 234 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (115 mg, 304 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (35.2 mg, 280 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 혼합물 1 (2종의 이성질체) 11.2 mg (이론치의 30%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 혼합물 2 (2종의 이성질체) 54 mg (이론치의 30%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 혼합물 2 (2종의 이성질체):
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (4.34), 0.008 (3.69), 0.146 (0.48), 2.132 (1.45), 2.150 (1.72), 2.161 (2.14), 2.196 (1.69), 2.205 (2.00), 2.226 (3.10), 2.239 (2.31), 2.278 (2.03), 2.322 (1.03), 2.327 (1.07), 2.332 (0.72), 2.366 (0.52), 2.523 (2.31), 2.674 (1.48), 2.685 (0.86), 2.714 (2.38), 2.724 (1.38), 2.744 (1.41), 2.753 (1.45), 2.908 (1.03), 2.973 (2.66), 3.011 (1.69), 3.356 (1.03), 3.373 (1.00), 3.402 (0.83), 3.437 (0.55), 3.512 (0.55), 3.520 (0.62), 3.564 (1.07), 3.586 (0.86), 3.613 (1.62), 3.631 (1.83), 3.667 (1.90), 3.695 (1.14), 3.728 (0.45), 3.761 (0.52), 3.793 (0.66), 3.824 (0.55), 3.847 (1.21), 3.866 (0.62), 3.889 (0.72), 3.925 (0.45), 3.958 (0.59), 3.986 (1.45), 4.012 (0.76), 4.050 (0.55), 4.875 (0.45), 4.921 (16.00), 4.957 (1.34), 4.969 (1.21), 5.013 (1.00), 5.025 (0.97), 5.067 (1.07), 5.265 (1.03), 5.355 (0.62), 5.399 (1.31), 5.487 (0.59), 5.522 (0.52), 7.511 (6.45), 7.532 (8.07), 7.691 (2.24), 7.698 (4.55), 7.705 (2.69), 7.712 (2.00), 7.719 (3.76), 7.725 (2.14), 8.304 (5.21).
실시예 243
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00712
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 1 ml 및 아세토니트릴 1 ml 중에 54 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.01 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 15.1 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 15.9 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.65분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IE, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.26), -0.008 (10.67), 0.008 (11.41), 0.147 (1.43), 0.857 (0.97), 0.877 (0.92), 2.118 (1.43), 2.135 (1.78), 2.165 (3.38), 2.196 (2.24), 2.207 (2.29), 2.225 (2.58), 2.242 (2.70), 2.263 (1.84), 2.282 (3.78), 2.322 (3.50), 2.327 (3.56), 2.332 (2.87), 2.366 (2.29), 2.523 (10.27), 2.670 (4.07), 2.688 (1.26), 2.701 (2.01), 2.710 (4.65), 2.726 (1.72), 2.740 (2.24), 2.755 (1.55), 2.877 (0.92), 2.897 (1.26), 2.940 (1.72), 2.972 (4.36), 3.008 (2.70), 3.020 (2.18), 3.368 (2.12), 3.397 (1.66), 3.427 (1.26), 3.492 (0.97), 3.526 (1.26), 3.537 (1.09), 3.615 (1.26), 3.637 (2.81), 3.667 (3.67), 3.693 (2.92), 3.713 (1.09), 3.732 (1.03), 3.802 (1.03), 3.825 (1.66), 3.845 (2.41), 3.866 (1.55), 3.889 (1.26), 3.896 (1.09), 3.921 (1.09), 3.953 (1.15), 3.979 (1.43), 4.876 (0.97), 4.915 (16.00), 4.957 (3.21), 4.970 (2.92), 5.266 (1.72), 5.391 (2.47), 5.409 (1.38), 5.524 (1.38), 7.511 (9.00), 7.532 (10.67), 7.692 (2.87), 7.698 (6.02), 7.705 (3.73), 7.712 (2.29), 7.719 (5.16), 7.725 (2.92), 8.300 (7.80).
실시예 244
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00713
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 1 ml 및 아세토니트릴 1 ml 중에 54 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.01 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 15.1 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 15.9 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.15분, d.e. = 93% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IE, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.36), 0.008 (2.14), 2.116 (1.14), 2.132 (1.25), 2.150 (1.89), 2.166 (1.40), 2.181 (1.17), 2.196 (1.36), 2.205 (1.97), 2.226 (3.32), 2.239 (2.34), 2.274 (1.40), 2.327 (0.75), 2.366 (0.56), 2.523 (2.11), 2.670 (0.81), 2.675 (1.30), 2.684 (0.93), 2.705 (1.33), 2.715 (2.12), 2.724 (1.17), 2.745 (1.53), 2.753 (1.41), 2.895 (0.95), 2.964 (2.30), 2.975 (1.56), 3.003 (1.68), 3.014 (1.31), 3.355 (2.49), 3.373 (1.63), 3.384 (1.05), 3.401 (0.76), 3.512 (0.76), 3.521 (0.79), 3.564 (1.60), 3.587 (1.26), 3.614 (1.91), 3.630 (1.82), 3.656 (1.02), 3.666 (0.92), 3.682 (0.50), 3.761 (0.51), 3.782 (0.56), 3.791 (0.58), 3.848 (0.48), 3.880 (0.64), 3.888 (0.58), 3.965 (0.74), 3.988 (1.92), 4.012 (0.76), 4.049 (0.84), 4.078 (0.56), 4.922 (16.00), 5.014 (1.53), 5.027 (1.50), 5.067 (1.64), 5.076 (0.99), 5.274 (0.94), 5.356 (0.94), 5.406 (0.90), 5.487 (0.90), 7.512 (4.52), 7.532 (5.71), 7.691 (1.70), 7.698 (3.25), 7.705 (1.96), 7.712 (1.54), 7.719 (2.69), 7.726 (1.59), 8.304 (3.85).
실시예 245
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00714
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (88.0 mg, 234 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (115 mg, 304 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (35.2 mg, 280 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 혼합물 1 (2종의 이성질체) 20.1 mg (이론치의 10%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 혼합물 2 (2종의 이성질체) 46 mg (이론치의 44%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 혼합물 2 (2종의 이성질체):
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.12), -0.008 (10.52), 0.008 (7.16), 0.146 (1.12), 2.115 (1.37), 2.162 (2.24), 2.181 (1.43), 2.205 (2.05), 2.227 (3.24), 2.272 (1.99), 2.323 (1.99), 2.328 (2.18), 2.337 (0.93), 2.366 (1.06), 2.523 (4.54), 2.670 (2.30), 2.711 (2.49), 2.724 (1.43), 2.741 (1.43), 2.754 (1.49), 2.895 (1.18), 2.972 (2.61), 3.011 (1.74), 3.372 (1.31), 3.400 (0.93), 3.437 (0.62), 3.487 (0.81), 3.512 (0.75), 3.524 (0.81), 3.564 (1.18), 3.586 (1.00), 3.613 (1.74), 3.633 (1.87), 3.667 (1.99), 3.696 (1.18), 3.713 (0.68), 3.734 (0.62), 3.763 (0.56), 3.793 (0.87), 3.825 (0.56), 3.848 (1.25), 3.867 (0.75), 3.889 (0.68), 3.917 (0.56), 3.966 (0.68), 3.986 (1.56), 4.018 (0.75), 4.047 (0.81), 4.082 (0.56), 4.921 (16.00), 4.958 (1.31), 4.969 (1.25), 5.011 (1.25), 5.026 (1.25), 5.064 (1.06), 5.273 (1.06), 5.345 (0.68), 5.353 (0.75), 5.401 (1.56), 5.493 (0.68), 5.521 (0.68), 7.511 (6.91), 7.532 (8.53), 7.692 (2.24), 7.698 (4.61), 7.705 (2.86), 7.712 (2.12), 7.719 (3.98), 7.725 (2.49), 8.305 (6.16).
실시예 246
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00715
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2.5 ml, n-헵탄 2.5 ml 및 디클로로메탄 1 ml 중에 45.8 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.4 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 19.8 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 16 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 7.02분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (6.74), 0.008 (5.83), 0.146 (0.71), 0.846 (0.63), 0.862 (0.58), 1.086 (0.66), 1.102 (0.79), 1.236 (0.76), 2.115 (1.06), 2.131 (1.22), 2.150 (1.80), 2.181 (1.09), 2.204 (1.85), 2.226 (3.25), 2.273 (1.27), 2.327 (1.01), 2.332 (0.71), 2.366 (0.91), 2.523 (3.17), 2.665 (0.89), 2.670 (1.19), 2.674 (1.47), 2.684 (1.01), 2.714 (2.21), 2.723 (1.27), 2.745 (1.62), 2.753 (1.47), 2.887 (0.96), 2.963 (2.33), 3.003 (1.70), 3.014 (1.34), 3.355 (1.09), 3.373 (1.09), 3.383 (0.74), 3.401 (0.61), 3.512 (0.76), 3.520 (0.79), 3.564 (1.62), 3.586 (1.27), 3.614 (1.90), 3.630 (1.83), 3.657 (1.01), 3.665 (0.94), 3.683 (0.51), 3.759 (0.51), 3.783 (0.66), 3.857 (0.48), 3.880 (0.63), 3.964 (0.76), 3.986 (1.93), 4.020 (0.74), 4.046 (0.86), 4.080 (0.61), 4.922 (16.00), 5.014 (1.55), 5.026 (1.52), 5.067 (1.67), 5.274 (0.94), 5.357 (0.91), 5.407 (0.89), 5.489 (0.89), 7.512 (4.74), 7.532 (6.03), 7.691 (1.85), 7.698 (3.37), 7.705 (2.03), 7.712 (1.70), 7.719 (2.87), 7.726 (1.67), 8.304 (4.13).
실시예 247
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00716
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2.5 ml, n-헵탄 2.5 ml 및 디클로로메탄 1 ml 중에 45.8 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.4 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 19.8 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 16 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 9.14분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.57), 0.008 (11.20), 0.146 (1.25), 0.857 (0.52), 1.021 (0.73), 1.102 (0.59), 1.234 (1.22), 1.976 (0.70), 2.003 (0.70), 2.082 (0.63), 2.108 (1.22), 2.133 (1.91), 2.167 (3.17), 2.194 (2.37), 2.225 (2.23), 2.233 (2.40), 2.241 (2.71), 2.282 (3.83), 2.327 (2.57), 2.366 (1.46), 2.590 (1.08), 2.672 (3.41), 2.687 (1.22), 2.701 (2.30), 2.711 (3.83), 2.725 (1.81), 2.741 (2.26), 2.755 (1.57), 2.933 (1.67), 2.970 (4.52), 3.010 (2.92), 3.021 (2.23), 3.339 (1.53), 3.350 (1.70), 3.369 (1.53), 3.395 (1.60), 3.427 (1.46), 3.437 (1.25), 3.499 (0.97), 3.526 (1.29), 3.536 (1.32), 3.618 (1.18), 3.641 (2.89), 3.668 (3.65), 3.694 (2.78), 3.712 (1.04), 3.730 (1.43), 3.768 (0.70), 3.795 (0.94), 3.822 (1.46), 3.847 (2.54), 3.869 (1.39), 3.888 (1.01), 3.921 (1.36), 3.956 (0.80), 3.980 (1.36), 4.011 (0.97), 4.875 (1.01), 4.916 (16.00), 4.957 (3.23), 4.971 (3.06), 5.268 (1.74), 5.398 (2.64), 5.521 (1.22), 7.512 (8.10), 7.532 (10.33), 7.698 (5.46), 7.704 (3.72), 7.719 (4.49), 7.725 (2.96), 8.301 (7.48), 17.633 (0.52).
실시예 248
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00717
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (88.0 mg, 234 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (115 mg, 304 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (40.2 mg, 280 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 15.5 mg (이론치의 13%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 59 mg (이론치의 54%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 1, 라세미체:
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.14), -0.008 (10.54), 0.007 (8.83), 0.145 (1.14), 1.635 (1.97), 1.663 (2.16), 1.697 (1.84), 1.728 (1.65), 2.327 (1.84), 2.366 (1.40), 2.522 (7.49), 2.559 (3.05), 2.669 (2.16), 2.679 (2.60), 2.711 (4.06), 2.719 (3.43), 2.752 (3.94), 2.884 (3.43), 2.924 (2.41), 2.992 (1.65), 3.002 (1.78), 3.011 (1.84), 3.507 (1.27), 3.517 (1.52), 3.551 (1.71), 3.559 (1.84), 3.570 (1.27), 3.605 (1.33), 3.614 (1.02), 3.638 (1.52), 3.651 (1.46), 3.671 (1.14), 3.684 (1.02), 3.696 (1.40), 3.709 (1.33), 3.729 (1.40), 3.743 (1.40), 3.766 (1.08), 3.779 (1.40), 3.792 (1.59), 3.805 (1.71), 3.818 (1.40), 3.826 (1.46), 3.839 (1.40), 3.867 (1.21), 3.906 (1.08), 4.083 (1.14), 4.097 (1.27), 4.110 (1.65), 4.125 (2.10), 4.143 (1.33), 4.153 (1.97), 4.169 (1.52), 4.709 (2.03), 4.723 (2.60), 4.735 (2.79), 4.751 (2.29), 4.760 (1.59), 4.890 (16.00), 4.920 (3.68), 5.245 (1.27), 5.273 (1.40), 5.283 (1.27), 5.306 (0.95), 5.319 (1.02), 5.325 (1.02), 5.340 (1.08), 5.368 (1.27), 5.378 (1.52), 5.391 (1.40), 5.404 (1.46), 5.413 (1.21), 5.426 (0.89), 5.435 (0.95), 5.449 (1.14), 5.458 (1.02), 5.469 (1.02), 5.483 (0.95), 7.514 (6.16), 7.535 (7.43), 7.698 (0.89), 7.716 (3.05), 7.723 (3.11), 7.727 (3.43), 7.734 (3.75), 7.743 (2.48), 7.748 (2.73), 7.754 (2.54), 8.302 (1.21), 8.325 (3.62), 8.331 (6.92), 8.338 (4.00).
실시예 249
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00718
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (88.0 mg, 234 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (115 mg, 304 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (40.2 mg, 280 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 15.5 mg (이론치의 13%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 59 mg (이론치의 54%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 2, 라세미체:
LC-MS (방법 4): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.00), 0.008 (2.78), 1.030 (0.77), 1.045 (0.77), 2.122 (0.58), 2.138 (0.63), 2.156 (1.24), 2.172 (1.13), 2.187 (1.27), 2.203 (2.42), 2.210 (2.40), 2.219 (2.23), 2.232 (1.38), 2.274 (1.85), 2.305 (1.07), 2.328 (0.55), 2.366 (0.44), 2.670 (0.72), 2.676 (1.60), 2.689 (1.05), 2.706 (1.90), 2.717 (2.84), 2.728 (1.35), 2.746 (2.23), 2.757 (1.62), 2.881 (1.27), 2.963 (3.19), 2.975 (2.18), 3.003 (2.37), 3.015 (1.87), 3.492 (0.83), 3.501 (0.91), 3.534 (1.38), 3.542 (1.27), 3.584 (1.35), 3.643 (0.94), 3.656 (0.85), 3.676 (0.72), 3.689 (0.74), 3.700 (1.57), 3.714 (1.43), 3.733 (1.07), 3.748 (0.99), 3.764 (0.72), 3.777 (0.74), 3.797 (0.55), 3.810 (0.55), 3.840 (0.66), 3.853 (0.94), 3.868 (1.24), 3.888 (1.18), 3.907 (0.99), 4.041 (0.72), 4.055 (0.99), 4.069 (0.63), 4.088 (0.99), 4.103 (0.96), 4.117 (0.66), 4.131 (0.69), 4.152 (0.58), 4.167 (0.63), 4.180 (0.58), 4.195 (1.16), 4.211 (0.69), 4.224 (0.58), 4.240 (0.55), 4.878 (0.61), 4.918 (16.00), 4.963 (0.66), 4.990 (3.00), 5.004 (4.43), 5.259 (0.83), 5.267 (0.94), 5.286 (0.94), 5.294 (0.94), 5.307 (0.55), 5.325 (0.74), 5.341 (0.74), 5.358 (0.74), 5.367 (0.77), 5.383 (1.18), 5.397 (1.10), 5.405 (0.94), 5.415 (1.05), 5.426 (0.96), 5.439 (0.66), 5.455 (0.74), 5.469 (0.74), 5.489 (0.80), 7.512 (5.43), 7.533 (6.88), 7.688 (1.96), 7.695 (2.45), 7.698 (2.97), 7.705 (2.86), 7.709 (2.01), 7.719 (2.51), 7.725 (2.26), 8.295 (2.73), 8.301 (5.34), 8.307 (3.33).
실시예 250
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00719
(5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 3 ml 중에 59 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.05 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 13.8 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 15.8 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.89분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IE, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.48분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), -0.008 (9.80), 0.008 (7.71), 0.146 (0.93), 0.859 (0.96), 1.135 (1.58), 1.153 (3.15), 1.171 (1.61), 2.156 (1.16), 2.171 (1.23), 2.187 (1.37), 2.203 (2.50), 2.209 (2.47), 2.218 (2.36), 2.271 (2.06), 2.307 (1.16), 2.327 (1.61), 2.366 (1.37), 2.523 (5.31), 2.669 (1.85), 2.674 (2.02), 2.688 (1.13), 2.709 (2.47), 2.716 (2.81), 2.727 (1.54), 2.746 (2.33), 2.757 (1.68), 2.891 (1.64), 2.910 (2.09), 2.928 (1.51), 2.964 (3.22), 2.976 (2.09), 3.003 (2.50), 3.014 (1.92), 3.491 (0.96), 3.499 (0.99), 3.533 (1.44), 3.582 (1.30), 3.641 (0.93), 3.656 (0.96), 3.700 (1.54), 3.712 (1.44), 3.732 (1.03), 3.745 (1.03), 3.840 (0.89), 3.868 (1.20), 3.888 (1.30), 4.056 (0.99), 4.085 (0.99), 4.102 (1.06), 4.195 (1.23), 4.918 (16.00), 4.990 (3.05), 5.003 (4.52), 5.272 (0.99), 5.283 (1.03), 5.295 (0.99), 5.340 (0.86), 5.384 (1.16), 5.404 (1.03), 5.425 (1.13), 5.504 (0.89), 7.512 (6.17), 7.532 (7.57), 7.688 (2.09), 7.698 (3.19), 7.704 (3.25), 7.719 (2.81), 7.725 (2.57), 8.301 (7.02).
실시예 251
(5RS,7RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00720
(5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (93.0 mg, 217 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (107 mg, 282 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (37.4 mg, 261 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 9.3 mg (이론치의 6%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 75.8 mg (이론치의 66%)을 단리하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.91분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.21), 0.008 (2.19), 1.030 (0.81), 1.045 (0.81), 2.073 (0.62), 2.130 (0.89), 2.146 (1.06), 2.165 (2.14), 2.171 (1.67), 2.177 (1.87), 2.182 (2.05), 2.196 (2.25), 2.206 (2.48), 2.212 (2.38), 2.222 (1.95), 2.237 (1.87), 2.252 (1.71), 2.279 (3.19), 2.300 (3.44), 2.328 (2.21), 2.332 (2.35), 2.366 (0.89), 2.377 (1.24), 2.397 (2.11), 2.427 (2.79), 2.443 (2.48), 2.462 (1.67), 2.473 (1.67), 2.523 (2.87), 2.565 (3.40), 2.583 (2.73), 2.603 (1.84), 2.622 (0.92), 2.665 (0.62), 2.670 (0.78), 2.674 (0.62), 2.702 (2.40), 2.709 (2.86), 2.731 (3.35), 2.740 (4.75), 2.749 (3.10), 2.771 (3.90), 2.778 (3.67), 2.920 (2.35), 2.993 (4.94), 3.025 (2.56), 3.033 (3.68), 3.041 (2.21), 3.520 (0.62), 3.539 (1.16), 3.550 (2.35), 3.569 (6.00), 3.589 (4.68), 3.604 (2.37), 3.618 (0.90), 3.636 (0.49), 3.685 (0.67), 3.718 (2.17), 3.755 (3.76), 3.788 (4.03), 3.817 (2.33), 3.851 (0.54), 3.876 (0.54), 3.894 (1.25), 3.902 (2.44), 3.919 (4.70), 3.934 (5.06), 3.953 (2.29), 3.960 (1.38), 3.979 (0.54), 4.105 (0.75), 4.135 (1.98), 4.147 (0.81), 4.163 (1.70), 4.178 (3.27), 4.204 (3.16), 4.236 (1.84), 4.267 (0.52), 4.984 (3.75), 4.997 (3.71), 5.048 (4.57), 5.062 (3.98), 5.074 (4.49), 5.089 (15.44), 5.117 (16.00), 5.158 (4.49), 7.561 (5.02), 7.573 (9.68), 7.586 (5.37), 8.568 (11.97), 8.580 (12.08).
실시예 252
(5RS,7RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00721
(5RS,7RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 초음파 조에서 이소프로판올 3 ml 중에 75.8 mg을 용해시킴, 이어서 n-헵탄 3 ml를 첨가함; 주입 부피: 0.8 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IA 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 11.4 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 13.3 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 7.07분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IA 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/이소프로판올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.77분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.82), -0.008 (16.00), 0.008 (15.76), 0.146 (1.87), 1.260 (0.77), 2.165 (0.72), 2.180 (0.62), 2.205 (0.86), 2.252 (0.57), 2.281 (1.01), 2.296 (1.15), 2.322 (1.87), 2.327 (2.44), 2.332 (1.96), 2.366 (1.72), 2.397 (0.72), 2.409 (0.67), 2.426 (0.96), 2.444 (1.01), 2.523 (5.99), 2.665 (1.58), 2.670 (2.11), 2.674 (1.58), 2.701 (0.81), 2.710 (2.30), 2.731 (1.10), 2.739 (1.49), 2.770 (1.20), 2.778 (1.15), 2.928 (0.81), 2.993 (1.63), 3.033 (1.15), 3.550 (0.77), 3.569 (1.96), 3.588 (1.58), 3.604 (0.77), 3.717 (0.77), 3.756 (1.15), 3.787 (1.29), 3.818 (0.72), 3.903 (0.72), 3.919 (1.49), 3.935 (1.58), 3.951 (0.72), 4.135 (0.62), 4.178 (1.01), 4.204 (1.01), 4.983 (1.25), 4.996 (1.20), 5.047 (1.53), 5.061 (1.20), 5.074 (1.39), 5.089 (4.84), 5.116 (5.08), 5.158 (1.49), 7.560 (1.68), 7.573 (3.16), 7.586 (1.72), 8.568 (4.02), 8.580 (3.98).
실시예 253
(5RS,7RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00722
(5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (93.0 mg, 217 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (107 mg, 282 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (29.1 mg, 261 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 6.7 mg (이론치의 6%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 65.5 mg (이론치의 62%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 1, 라세미체:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.70분; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.81), -0.009 (15.15), 0.007 (16.00), 0.146 (1.64), 1.667 (0.62), 1.698 (1.81), 1.728 (2.83), 1.757 (2.04), 1.790 (0.79), 2.327 (2.83), 2.365 (2.54), 2.457 (2.09), 2.522 (8.37), 2.664 (1.87), 2.669 (2.49), 2.709 (2.94), 2.737 (2.37), 2.745 (2.49), 2.776 (2.77), 2.888 (3.11), 2.917 (1.70), 2.928 (1.87), 2.968 (0.62), 3.004 (1.36), 3.017 (1.36), 3.246 (0.51), 3.905 (0.62), 3.943 (1.07), 3.971 (1.36), 4.006 (1.02), 4.041 (0.79), 4.164 (0.73), 4.178 (0.62), 4.190 (0.62), 4.211 (0.79), 4.230 (0.96), 4.255 (0.96), 4.282 (0.73), 4.307 (0.73), 4.321 (0.51), 4.338 (0.62), 4.355 (0.85), 4.384 (1.30), 4.412 (1.24), 4.443 (1.58), 4.471 (3.39), 4.485 (3.00), 4.498 (2.88), 4.512 (2.54), 4.587 (0.57), 4.602 (0.73), 4.639 (1.13), 4.658 (1.24), 4.696 (0.62), 4.727 (0.68), 4.742 (0.51), 5.070 (9.78), 5.079 (10.06), 5.380 (1.24), 5.517 (1.24), 7.635 (3.45), 7.649 (6.05), 7.661 (3.39), 8.579 (5.82), 8.590 (5.48).
실시예 254
(5RS,7RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00723
(5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (93.0 mg, 217 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (107 mg, 282 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (29.1 mg, 261 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 6.7 mg (이론치의 6%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 65.5 mg (이론치의 62%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 2, 라세미체:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.51), -0.008 (3.67), 0.008 (3.01), 1.030 (0.61), 1.045 (0.71), 2.073 (0.61), 2.137 (1.68), 2.156 (2.90), 2.173 (3.62), 2.187 (3.57), 2.203 (3.16), 2.219 (1.73), 2.240 (3.67), 2.273 (5.10), 2.308 (1.89), 2.328 (1.43), 2.366 (1.12), 2.524 (3.72), 2.679 (2.85), 2.709 (5.76), 2.718 (4.89), 2.748 (4.38), 2.989 (8.76), 3.027 (5.04), 3.036 (3.62), 3.970 (2.55), 4.001 (2.04), 4.031 (2.24), 4.213 (1.27), 4.241 (2.04), 4.270 (2.29), 4.286 (2.70), 4.335 (1.12), 4.403 (2.34), 4.428 (2.75), 4.463 (2.50), 4.490 (3.01), 4.626 (1.17), 4.644 (1.43), 4.671 (2.24), 4.683 (2.50), 4.698 (2.34), 4.710 (2.09), 4.722 (2.19), 4.770 (8.36), 4.785 (7.85), 5.052 (3.72), 5.093 (16.00), 5.110 (9.17), 5.121 (9.27), 5.151 (1.94), 5.163 (2.45), 5.362 (1.78), 5.408 (1.73), 5.505 (1.78), 5.551 (1.68), 7.567 (5.61), 7.579 (10.90), 7.592 (5.91), 8.568 (11.87), 8.580 (11.87).
실시예 255
(5RS,7RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00724
(5RS,7RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 이소프로판올 3 ml 중에 65.5 mg을 용해시킴, 이어서 디클로로메탄 1 ml 및 n-헵탄 2 ml를 첨가함; 주입 부피: 0.4 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IA 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 5.7 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 5.4 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 7.09분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IA 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.64분; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.04), -0.009 (16.00), 0.007 (7.79), 0.017 (0.39), 0.146 (1.01), 0.986 (0.27), 1.002 (0.30), 1.234 (0.42), 2.136 (0.27), 2.155 (0.44), 2.172 (0.54), 2.185 (0.54), 2.201 (0.52), 2.218 (0.32), 2.241 (0.62), 2.272 (0.74), 2.308 (0.30), 2.317 (0.30), 2.322 (0.49), 2.327 (0.57), 2.331 (0.44), 2.366 (0.59), 2.523 (3.72), 2.561 (0.27), 2.563 (0.27), 2.664 (0.57), 2.669 (0.76), 2.674 (0.71), 2.709 (1.26), 2.717 (0.71), 2.747 (0.64), 2.951 (0.44), 2.958 (0.47), 2.988 (1.28), 3.025 (0.74), 3.035 (0.52), 3.967 (0.37), 3.999 (0.32), 4.030 (0.32), 4.053 (0.25), 4.212 (0.25), 4.241 (0.30), 4.256 (0.37), 4.268 (0.37), 4.281 (0.42), 4.308 (0.27), 4.401 (0.35), 4.431 (0.47), 4.461 (0.42), 4.490 (0.42), 4.670 (0.37), 4.683 (0.39), 4.694 (0.42), 4.707 (0.37), 4.721 (0.35), 4.738 (0.27), 4.768 (1.21), 4.783 (1.08), 5.052 (0.54), 5.092 (2.29), 5.109 (1.38), 5.120 (1.33), 5.151 (0.32), 5.161 (0.37), 5.361 (0.27), 5.408 (0.25), 5.505 (0.30), 5.753 (1.97), 7.565 (0.89), 7.578 (1.53), 7.591 (0.84), 8.567 (1.73), 8.579 (1.65).
실시예 256
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00725
(5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (93.0 mg, 217 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (107 mg, 282 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (32.7 mg, 261 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 혼합물 1 (2종의 이성질체) 8.8 mg (이론치의 7%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 혼합물 2 (2종의 이성질체) 68.3 mg (이론치의 63%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 혼합물 2, 2종의 이성질체:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (5.73), 0.008 (6.83), 0.146 (0.68), 2.000 (0.94), 2.117 (2.71), 2.149 (4.64), 2.167 (4.38), 2.183 (4.43), 2.213 (4.27), 2.224 (6.57), 2.234 (6.88), 2.245 (8.96), 2.282 (4.59), 2.323 (2.24), 2.328 (2.87), 2.333 (2.76), 2.366 (2.29), 2.523 (7.35), 2.670 (2.35), 2.675 (1.77), 2.700 (2.55), 2.710 (4.59), 2.730 (3.65), 2.738 (6.41), 2.749 (4.07), 2.768 (3.96), 2.778 (4.48), 2.927 (2.97), 2.995 (7.71), 3.033 (5.00), 3.163 (14.80), 3.173 (14.85), 3.360 (8.08), 3.378 (5.73), 3.388 (4.07), 3.406 (3.75), 3.436 (2.14), 3.446 (2.03), 3.508 (1.41), 3.527 (1.93), 3.572 (3.07), 3.596 (2.55), 3.621 (4.74), 3.643 (6.41), 3.662 (3.44), 3.671 (5.32), 3.687 (3.18), 3.696 (3.07), 3.713 (1.30), 3.736 (1.30), 3.763 (1.72), 3.794 (2.14), 3.832 (1.62), 3.853 (3.70), 3.891 (2.24), 3.928 (1.30), 3.963 (2.14), 3.990 (4.38), 4.023 (1.88), 4.087 (4.38), 4.938 (2.29), 4.950 (2.35), 4.986 (3.23), 4.999 (3.13), 5.045 (5.16), 5.087 (11.41), 5.095 (14.85), 5.117 (15.84), 5.159 (4.12), 5.269 (3.13), 5.358 (1.77), 5.402 (3.75), 5.489 (1.72), 5.524 (1.41), 7.562 (5.73), 7.574 (10.32), 7.587 (5.37), 8.136 (13.29), 8.568 (16.00), 8.580 (16.00).
실시예 257
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00726
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 3 ml 및 (따뜻한) 에탄올 2 ml 중에 68.3 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 30.7 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 27.2 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.17분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄텍® IB 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.69), -0.008 (15.64), 0.008 (16.00), 0.145 (1.87), 1.235 (1.60), 2.189 (4.18), 2.207 (3.56), 2.243 (4.62), 2.302 (5.60), 2.327 (3.82), 2.332 (3.91), 2.366 (3.56), 2.523 (11.82), 2.669 (4.00), 2.696 (2.93), 2.710 (5.69), 2.724 (4.00), 2.736 (5.24), 2.749 (3.11), 2.765 (4.18), 2.779 (2.84), 2.994 (8.18), 3.032 (4.80), 3.045 (3.64), 3.330 (4.98), 3.350 (2.67), 3.359 (3.38), 3.378 (2.76), 3.406 (2.76), 3.445 (2.22), 3.507 (1.69), 3.534 (2.31), 3.543 (2.13), 3.621 (2.22), 3.640 (4.98), 3.670 (5.96), 3.686 (3.47), 3.696 (4.62), 3.735 (2.13), 3.802 (1.69), 3.832 (2.40), 3.855 (4.80), 3.929 (1.96), 3.962 (1.60), 3.988 (2.31), 4.938 (3.47), 4.950 (3.56), 4.985 (5.16), 4.999 (4.98), 5.042 (4.00), 5.086 (13.60), 5.118 (11.82), 5.159 (3.73), 5.270 (3.29), 5.400 (4.18), 5.523 (2.31), 7.561 (4.89), 7.573 (9.87), 7.587 (5.42), 8.568 (13.42), 8.580 (13.60).
실시예 258
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00727
(5RS,7RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 3 ml 및 (따뜻한) 에탄올 2 ml 중에 68.3 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 30.7 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 27.2 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.68분, d.e. = 97.8% [칼럼: 다이셀 키랄텍® IB 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.67), -0.008 (14.33), 0.008 (12.71), 0.146 (1.67), 1.234 (1.12), 2.148 (3.10), 2.168 (3.16), 2.179 (2.17), 2.197 (2.17), 2.223 (4.71), 2.233 (5.33), 2.244 (6.88), 2.281 (2.91), 2.323 (2.23), 2.327 (2.98), 2.332 (2.29), 2.366 (2.36), 2.523 (8.06), 2.665 (2.05), 2.670 (2.91), 2.674 (2.17), 2.700 (2.11), 2.710 (4.03), 2.730 (2.73), 2.738 (4.22), 2.749 (2.42), 2.770 (3.22), 2.778 (3.10), 2.910 (1.98), 2.987 (4.65), 3.025 (3.41), 3.037 (2.85), 3.361 (2.36), 3.379 (2.29), 3.408 (1.18), 3.518 (1.67), 3.571 (3.16), 3.595 (2.79), 3.620 (3.72), 3.642 (3.72), 3.661 (2.05), 3.764 (1.12), 3.795 (1.24), 3.884 (1.43), 3.965 (1.61), 3.992 (3.60), 4.013 (1.43), 4.053 (1.80), 4.087 (1.24), 5.053 (4.40), 5.095 (16.00), 5.114 (10.67), 5.159 (1.98), 5.275 (2.05), 5.359 (1.98), 5.407 (1.86), 5.490 (1.86), 7.556 (2.67), 7.569 (5.33), 7.576 (5.52), 7.588 (2.79), 8.569 (9.92), 8.581 (9.67).
실시예 259
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00728
(5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (93.0 mg, 217 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (107 mg, 282 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (37.4 mg, 261 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 8.5 mg (이론치의 8%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 72 mg (이론치의 64%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 1, 라세미체:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (2.18), -0.009 (16.00), 0.007 (13.45), 0.145 (2.18), 1.652 (1.09), 1.682 (1.09), 1.713 (1.09), 1.747 (1.09), 2.322 (4.36), 2.327 (6.18), 2.331 (4.36), 2.365 (4.00), 2.412 (1.09), 2.444 (1.82), 2.450 (1.82), 2.523 (14.18), 2.558 (3.27), 2.560 (1.82), 2.564 (2.18), 2.566 (1.82), 2.571 (1.45), 2.576 (1.82), 2.581 (1.45), 2.585 (1.45), 2.592 (1.45), 2.596 (1.45), 2.664 (4.73), 2.669 (5.82), 2.673 (4.00), 2.689 (3.27), 2.709 (4.36), 2.737 (1.82), 2.776 (2.18), 2.906 (2.18), 2.947 (1.45), 2.989 (1.45), 3.024 (1.45), 3.180 (0.73), 3.189 (0.73), 3.201 (1.09), 3.218 (1.82), 3.223 (1.45), 3.234 (1.82), 3.246 (2.55), 3.251 (2.18), 3.358 (0.73), 3.520 (0.73), 3.565 (1.09), 3.639 (0.73), 3.699 (0.73), 3.730 (0.73), 3.788 (1.09), 3.802 (0.73), 3.823 (0.73), 4.139 (1.09), 4.744 (1.45), 4.757 (1.45), 4.764 (1.09), 4.772 (1.45), 5.070 (8.00), 5.249 (0.73), 5.256 (0.73), 5.361 (0.73), 5.394 (1.09), 5.450 (0.73), 5.470 (0.73), 5.753 (13.09), 7.623 (1.82), 7.637 (4.00), 7.650 (2.18), 8.578 (3.64), 8.589 (3.27).
실시예 260
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00729
(5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (93.0 mg, 217 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (107 mg, 282 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (37.4 mg, 261 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 8.5 mg (이론치의 8%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 72 mg (이론치의 64%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 2, 라세미체:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (6.19), 0.008 (4.22), 0.146 (0.52), 2.137 (1.22), 2.154 (1.44), 2.173 (2.56), 2.189 (2.30), 2.204 (2.67), 2.220 (5.11), 2.230 (4.56), 2.238 (4.56), 2.294 (3.59), 2.328 (3.52), 2.366 (1.59), 2.519 (9.30), 2.524 (8.48), 2.665 (1.37), 2.670 (1.78), 2.675 (1.41), 2.700 (2.89), 2.711 (3.30), 2.729 (3.85), 2.740 (5.56), 2.751 (2.78), 2.769 (4.56), 2.780 (3.37), 2.898 (2.70), 2.986 (6.33), 2.997 (4.70), 3.025 (4.78), 3.036 (3.78), 3.168 (16.00), 3.493 (2.07), 3.502 (3.11), 3.526 (2.63), 3.536 (4.07), 3.545 (3.41), 3.556 (2.52), 3.566 (1.93), 3.588 (2.93), 3.599 (2.07), 3.650 (2.04), 3.665 (1.93), 3.684 (1.70), 3.697 (1.93), 3.707 (3.44), 3.720 (3.26), 3.740 (2.70), 3.754 (2.30), 3.767 (1.56), 3.780 (1.59), 3.801 (1.22), 3.814 (1.22), 3.843 (1.81), 3.871 (2.85), 3.884 (2.52), 3.891 (2.78), 4.046 (1.89), 4.060 (2.70), 4.074 (2.41), 4.091 (3.07), 4.108 (2.52), 4.122 (1.67), 4.136 (1.63), 4.150 (1.26), 4.166 (1.44), 4.180 (1.37), 4.195 (2.37), 4.210 (1.52), 4.224 (1.22), 4.238 (1.19), 5.023 (6.78), 5.034 (8.93), 5.045 (5.93), 5.087 (11.19), 5.110 (8.48), 5.120 (9.63), 5.151 (1.78), 5.161 (3.00), 5.260 (1.96), 5.270 (2.15), 5.285 (2.07), 5.296 (2.07), 5.329 (1.67), 5.337 (1.74), 5.350 (1.81), 5.384 (2.52), 5.407 (2.04), 5.417 (2.19), 5.430 (2.11), 5.440 (1.37), 5.457 (1.74), 5.471 (1.67), 5.479 (1.70), 5.491 (1.85), 7.554 (3.15), 7.566 (6.74), 7.576 (7.70), 7.588 (3.63), 8.167 (0.89), 8.569 (11.81), 8.581 (11.26).
실시예 261
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00730
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 3 ml 및 (따뜻한) 에탄올 2 ml 중에 72.2 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 31.3 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 31.2 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.08분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄텍® IB, 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.73), -0.008 (16.00), 0.008 (12.80), 0.146 (1.73), 0.852 (0.61), 1.234 (1.30), 2.138 (0.78), 2.153 (0.78), 2.173 (1.56), 2.185 (1.38), 2.204 (1.47), 2.219 (3.03), 2.229 (2.94), 2.238 (2.94), 2.291 (2.42), 2.327 (3.29), 2.366 (2.68), 2.523 (6.66), 2.665 (1.73), 2.670 (2.25), 2.674 (1.64), 2.699 (1.82), 2.710 (3.89), 2.729 (2.42), 2.740 (3.63), 2.752 (1.64), 2.769 (3.03), 2.781 (2.25), 2.898 (1.64), 2.986 (3.98), 2.997 (2.85), 3.025 (3.03), 3.037 (2.51), 3.502 (1.56), 3.535 (2.25), 3.545 (1.99), 3.587 (1.73), 3.650 (1.30), 3.663 (1.12), 3.682 (0.86), 3.707 (2.08), 3.719 (1.99), 3.740 (1.64), 3.753 (1.38), 3.780 (0.86), 3.814 (0.69), 3.872 (1.73), 3.891 (1.64), 4.046 (0.95), 4.059 (1.30), 4.090 (1.30), 4.108 (1.21), 4.137 (0.86), 4.195 (1.47), 4.210 (0.86), 4.224 (0.78), 4.239 (0.69), 5.022 (4.15), 5.034 (5.62), 5.045 (3.72), 5.087 (7.18), 5.110 (5.36), 5.120 (6.49), 5.152 (1.04), 5.161 (1.99), 5.270 (1.47), 5.297 (1.30), 5.329 (0.95), 5.351 (1.04), 5.383 (1.47), 5.417 (1.30), 5.429 (1.30), 5.440 (0.78), 5.470 (1.04), 7.554 (1.73), 7.566 (4.06), 7.576 (4.93), 7.589 (2.25), 8.569 (7.26), 8.581 (7.26).
실시예 262
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00731
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 3 ml 및 (따뜻한) 에탄올 2 ml 중에 72.2 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 31.3 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 31.2 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.11분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄텍® IB 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.71), 0.008 (15.86), 0.147 (1.71), 0.853 (0.96), 1.234 (2.39), 2.138 (1.78), 2.153 (1.78), 2.173 (3.49), 2.189 (3.21), 2.204 (3.42), 2.221 (6.97), 2.229 (6.63), 2.239 (6.50), 2.293 (5.40), 2.327 (5.40), 2.366 (2.80), 2.519 (10.60), 2.523 (8.27), 2.670 (2.53), 2.700 (3.56), 2.711 (4.79), 2.730 (5.06), 2.741 (7.52), 2.751 (3.76), 2.769 (6.02), 2.781 (4.51), 2.915 (3.42), 2.986 (8.62), 2.997 (6.22), 3.026 (6.56), 3.038 (5.20), 3.502 (3.28), 3.526 (2.67), 3.536 (4.85), 3.546 (4.03), 3.556 (3.01), 3.590 (3.69), 3.650 (2.53), 3.664 (2.46), 3.684 (1.98), 3.707 (4.51), 3.720 (4.44), 3.740 (3.35), 3.753 (3.01), 3.767 (1.98), 3.780 (1.85), 3.802 (1.37), 3.814 (1.44), 3.870 (3.69), 3.892 (3.56), 4.048 (1.85), 4.061 (2.67), 4.075 (1.71), 4.091 (3.01), 4.109 (2.53), 4.122 (1.71), 4.137 (1.78), 4.151 (1.50), 4.166 (1.71), 4.180 (1.64), 4.195 (3.08), 4.210 (1.98), 4.223 (1.50), 4.239 (1.57), 5.023 (9.23), 5.035 (12.51), 5.045 (8.41), 5.087 (15.52), 5.110 (11.56), 5.120 (13.81), 5.152 (2.39), 5.161 (4.31), 5.261 (2.60), 5.271 (2.94), 5.298 (2.87), 5.329 (2.12), 5.350 (2.39), 5.384 (3.35), 5.408 (2.67), 5.418 (2.94), 5.430 (2.80), 5.441 (1.71), 5.457 (2.19), 5.480 (2.26), 5.492 (2.32), 7.555 (3.83), 7.566 (9.37), 7.577 (10.87), 7.589 (5.20), 8.569 (16.00), 8.581 (15.93).
실시예 263
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 1; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00732
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (55.0 mg, 139 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (68.7 mg, 181 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (21.0 mg, 167 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 혼합물 1 (2종의 이성질체) 10.5 mg (이론치의 16%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 혼합물 2 (2종의 이성질체) 37 mg (이론치의 51%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 혼합물 1, 2종의 이성질체:
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.70), -0.033 (0.53), -0.022 (0.95), -0.008 (14.62), 0.008 (16.00), 0.019 (0.95), 0.024 (0.53), 0.026 (0.42), 0.146 (1.70), 1.653 (0.42), 1.682 (0.53), 1.713 (0.53), 1.739 (0.53), 2.097 (0.32), 2.109 (0.32), 2.131 (0.32), 2.212 (0.32), 2.231 (0.32), 2.257 (0.32), 2.323 (1.70), 2.327 (2.33), 2.332 (1.80), 2.366 (1.91), 2.460 (0.32), 2.523 (7.31), 2.559 (2.44), 2.574 (1.27), 2.581 (0.85), 2.586 (0.74), 2.598 (0.74), 2.604 (0.53), 2.637 (0.95), 2.665 (2.44), 2.670 (3.60), 2.674 (2.75), 2.710 (3.18), 2.760 (0.21), 2.862 (1.06), 2.898 (0.74), 2.987 (0.42), 3.011 (0.42), 3.359 (1.59), 3.435 (0.74), 3.468 (0.53), 3.499 (0.64), 3.534 (0.42), 3.554 (0.53), 3.588 (0.53), 3.619 (0.64), 3.636 (0.64), 3.657 (0.64), 3.674 (0.74), 3.703 (0.53), 3.721 (0.42), 3.743 (0.32), 3.787 (0.32), 3.795 (0.32), 3.826 (0.42), 3.859 (0.53), 3.887 (0.42), 3.931 (0.64), 3.957 (0.74), 3.986 (0.42), 4.677 (0.32), 4.690 (0.42), 4.704 (0.32), 4.716 (0.42), 4.731 (0.42), 4.742 (0.42), 4.755 (0.42), 4.767 (0.42), 4.781 (0.32), 4.798 (0.42), 4.812 (0.32), 4.825 (0.32), 4.971 (4.77), 5.284 (0.32), 5.354 (0.32), 5.396 (0.53), 5.417 (0.32), 5.481 (0.32), 5.524 (0.32), 8.104 (1.17), 8.109 (1.27), 8.129 (1.17), 8.133 (1.27), 8.489 (1.70).
실시예 264
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00733
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (55.0 mg, 139 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (68.7 mg, 181 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (21.0 mg, 167 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 혼합물 1 (2종의 이성질체) 10.5 mg (이론치의 16%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 혼합물 2 (2종의 이성질체) 37 mg (이론치의 51%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 혼합물 2, 2종의 이성질체:
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -1.950 (1.23), -1.643 (1.23), -1.565 (0.92), -1.154 (1.23), -0.149 (5.54), -0.039 (1.85), 0.146 (5.23), 1.883 (1.23), 1.954 (1.23), 1.989 (1.54), 1.999 (1.54), 2.039 (1.23), 2.120 (4.31), 2.149 (7.38), 2.186 (6.77), 2.199 (6.46), 2.216 (6.15), 2.268 (5.54), 2.297 (3.69), 2.327 (10.46), 2.367 (6.15), 2.413 (1.54), 2.610 (2.15), 2.635 (3.38), 2.670 (15.38), 2.710 (10.15), 2.801 (1.23), 2.815 (1.23), 2.883 (1.54), 2.948 (9.85), 2.982 (7.08), 3.025 (1.23), 3.084 (1.23), 3.119 (1.23), 3.204 (1.54), 3.361 (5.85), 3.388 (3.38), 3.426 (2.46), 3.474 (1.54), 3.499 (1.85), 3.510 (2.15), 3.524 (1.85), 3.534 (2.15), 3.567 (4.00), 3.597 (4.00), 3.605 (3.08), 3.628 (4.92), 3.668 (4.62), 3.691 (4.00), 3.726 (1.85), 3.762 (1.23), 3.790 (2.46), 3.798 (1.85), 3.820 (2.46), 3.843 (3.08), 3.865 (2.15), 3.887 (2.15), 3.919 (1.85), 3.976 (2.77), 3.996 (3.08), 4.019 (2.77), 4.049 (1.85), 4.076 (1.54), 4.904 (2.46), 4.931 (5.85), 4.970 (16.00), 4.995 (3.69), 5.017 (9.54), 5.056 (6.15), 5.265 (3.08), 5.303 (1.23), 5.355 (2.15), 5.398 (3.69), 5.490 (2.46), 5.522 (1.54), 7.947 (0.92), 8.103 (10.15), 8.107 (10.77), 8.127 (9.85), 8.131 (10.77), 8.201 (1.23), 8.214 (1.54), 8.483 (15.08), 8.698 (0.92), 8.965 (1.23), 10.344 (1.23), 11.406 (0.92), 12.388 (1.23), 12.839 (0.92), 12.989 (1.23), 13.493 (1.23), 15.243 (0.92), 16.225 (0.92).
실시예 265
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00734
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 2, 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: n-헵탄 2 ml 및 에탄올 2 ml 중에 37 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.9 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 50℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 14.3 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 15.1 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.52분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 5 μm, 250 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.56), -0.008 (16.00), 0.008 (15.94), 0.146 (1.50), 1.235 (0.88), 1.971 (0.50), 2.115 (1.50), 2.151 (2.88), 2.185 (2.25), 2.200 (2.12), 2.216 (1.94), 2.231 (1.94), 2.267 (3.25), 2.296 (2.00), 2.327 (2.37), 2.366 (0.69), 2.669 (3.75), 2.678 (3.44), 2.692 (1.62), 2.710 (2.25), 2.948 (4.63), 2.982 (3.75), 3.362 (1.75), 3.390 (1.62), 3.426 (1.25), 3.497 (0.81), 3.523 (1.19), 3.648 (1.81), 3.667 (2.63), 3.692 (2.94), 3.721 (1.25), 3.784 (0.69), 3.818 (1.75), 3.845 (2.25), 3.868 (1.25), 3.916 (1.37), 3.952 (0.75), 3.976 (1.19), 4.009 (0.69), 4.906 (1.75), 4.922 (3.25), 4.966 (8.44), 5.021 (4.12), 5.060 (1.88), 5.266 (1.56), 5.394 (2.37), 5.525 (1.12), 8.102 (4.75), 8.107 (4.81), 8.126 (4.81), 8.131 (4.94), 8.483 (6.12).
실시예 266
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00735
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (55.0 mg, 139 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (68.7 mg, 181 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (24.0 mg, 167 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 23.9 mg (이론치의 35%)을 단리하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.73), -0.031 (0.56), -0.008 (16.00), 0.008 (13.67), 0.146 (1.63), 2.073 (0.42), 2.145 (0.47), 2.161 (0.47), 2.193 (1.17), 2.256 (0.84), 2.295 (0.56), 2.322 (1.45), 2.327 (1.96), 2.332 (1.45), 2.366 (0.56), 2.439 (0.42), 2.648 (0.42), 2.665 (1.77), 2.669 (2.33), 2.684 (1.21), 2.695 (0.65), 2.710 (0.84), 2.728 (0.56), 2.942 (1.77), 2.976 (1.17), 2.988 (0.75), 3.491 (0.37), 3.527 (0.61), 3.535 (0.56), 3.578 (0.61), 3.640 (0.37), 3.653 (0.33), 3.698 (0.56), 3.709 (0.51), 3.729 (0.42), 3.746 (0.37), 3.851 (0.42), 3.870 (0.51), 3.888 (0.51), 3.897 (0.47), 4.058 (0.37), 4.088 (0.47), 4.102 (0.33), 4.201 (0.47), 4.933 (0.89), 4.971 (2.47), 4.993 (1.77), 5.008 (1.21), 5.024 (1.40), 5.028 (1.35), 5.047 (0.47), 5.064 (0.56), 5.267 (0.42), 5.288 (0.47), 5.342 (0.37), 5.382 (0.56), 5.394 (0.47), 5.403 (0.42), 5.426 (0.37), 5.454 (0.33), 5.486 (0.37), 8.103 (1.40), 8.107 (1.49), 8.126 (1.49), 8.131 (1.45), 8.477 (2.19).
실시예 267
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00736
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: n-헵탄 1.5 ml 및 에탄올 2 ml 중에 23.9 mg을 용해시킴; 주입 부피: 1.2 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 8.6 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 9.4 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.86분, e.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IE, 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.69), -0.008 (16.00), 0.008 (14.89), 0.146 (1.85), 2.128 (0.41), 2.144 (0.82), 2.162 (0.82), 2.193 (2.14), 2.259 (1.40), 2.294 (0.99), 2.323 (1.48), 2.327 (2.18), 2.332 (1.60), 2.366 (1.07), 2.651 (0.70), 2.674 (2.71), 2.683 (2.14), 2.696 (1.07), 2.711 (1.69), 2.941 (3.08), 2.976 (2.06), 2.988 (1.32), 3.488 (0.58), 3.530 (0.95), 3.577 (0.95), 3.641 (0.70), 3.653 (0.58), 3.673 (0.58), 3.697 (0.99), 3.712 (0.99), 3.732 (0.78), 3.746 (0.66), 3.759 (0.45), 3.773 (0.45), 3.837 (0.58), 3.852 (0.78), 3.867 (0.95), 3.911 (0.70), 3.916 (0.70), 4.044 (0.49), 4.056 (0.70), 4.072 (0.53), 4.087 (0.82), 4.104 (0.58), 4.117 (0.45), 4.133 (0.45), 4.170 (0.45), 4.201 (0.78), 4.216 (0.49), 4.231 (0.41), 4.933 (1.69), 4.972 (4.36), 4.977 (3.78), 4.993 (3.13), 5.008 (2.06), 5.024 (2.34), 5.028 (2.39), 5.052 (0.82), 5.064 (1.11), 5.067 (1.03), 5.263 (0.74), 5.292 (0.70), 5.384 (0.95), 5.394 (0.86), 5.414 (0.78), 5.422 (0.66), 5.454 (0.49), 5.474 (0.70), 5.484 (0.66), 8.103 (2.67), 8.108 (2.80), 8.127 (2.76), 8.132 (2.76), 8.477 (4.40), 8.481 (4.40).
실시예 268
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00737
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (70.0 mg, 75% 순도, 139 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (68.7 mg, 181 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (24.0 mg, 167 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 12.6 mg (이론치의 19%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 9 mg (이론치의 14%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 1, 라세미체:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.45), -0.020 (0.85), -0.017 (1.09), -0.008 (12.36), 0.008 (16.00), 0.146 (1.58), 1.642 (1.27), 1.670 (1.39), 1.703 (1.27), 1.735 (1.03), 2.323 (1.27), 2.327 (1.76), 2.332 (1.39), 2.366 (1.21), 2.523 (5.52), 2.558 (2.48), 2.564 (2.12), 2.572 (1.76), 2.665 (1.58), 2.669 (2.12), 2.674 (1.64), 2.697 (1.45), 2.710 (1.52), 2.730 (2.00), 2.737 (2.24), 2.769 (2.61), 2.901 (2.18), 2.940 (1.58), 2.996 (1.03), 3.016 (1.09), 3.509 (0.85), 3.521 (0.97), 3.555 (1.15), 3.564 (1.21), 3.572 (0.85), 3.608 (0.85), 3.642 (0.85), 3.655 (1.03), 3.700 (1.03), 3.713 (1.03), 3.735 (0.97), 3.748 (1.21), 3.783 (0.91), 3.797 (0.97), 3.809 (0.97), 3.830 (1.09), 3.844 (0.97), 3.864 (1.03), 3.895 (0.91), 3.910 (0.85), 3.951 (0.79), 4.114 (0.91), 4.130 (1.45), 4.144 (0.97), 4.160 (1.45), 4.174 (1.03), 4.723 (1.21), 4.732 (1.39), 4.737 (1.76), 4.750 (1.70), 4.765 (1.45), 4.773 (1.03), 4.923 (7.94), 4.952 (1.45), 5.248 (0.91), 5.261 (0.85), 5.276 (0.85), 5.287 (0.73), 5.322 (0.73), 5.342 (0.91), 5.354 (0.85), 5.364 (0.91), 5.371 (0.97), 5.383 (0.97), 5.392 (0.97), 5.406 (0.91), 5.415 (0.79), 5.465 (0.79), 5.472 (0.85), 7.796 (3.33), 7.801 (3.64), 8.425 (0.73), 8.446 (2.61), 8.453 (4.12), 8.458 (3.15), 8.576 (3.88), 8.581 (3.45), 9.265 (3.45).
실시예 269
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 2, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00738
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (70.0 mg, 75% 순도, 139 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (68.7 mg, 181 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (24.0 mg, 167 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 분리 후, 먼저 용리된 부분입체이성질체 1 (라세미체) 12.6 mg (이론치의 19%) 및 나중에 용리된 부분입체이성질체 2 (라세미체) 9 mg (이론치의 14%)을 단리하였다.
부분입체이성질체 2, 라세미체:
LC-MS (방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.95), -0.008 (16.00), 0.008 (14.42), 0.146 (1.86), 2.166 (1.21), 2.182 (1.16), 2.197 (1.44), 2.208 (2.27), 2.218 (2.69), 2.228 (2.13), 2.241 (1.11), 2.277 (1.95), 2.312 (1.16), 2.323 (1.90), 2.327 (2.64), 2.332 (1.90), 2.366 (1.81), 2.523 (5.43), 2.665 (2.04), 2.670 (2.64), 2.674 (1.95), 2.693 (1.44), 2.703 (1.21), 2.710 (2.09), 2.723 (1.95), 2.733 (2.97), 2.743 (1.44), 2.762 (2.37), 2.772 (1.81), 2.889 (1.30), 2.904 (1.25), 2.977 (3.11), 2.988 (2.27), 3.016 (2.27), 3.027 (1.81), 3.500 (1.02), 3.533 (1.58), 3.542 (1.44), 3.552 (1.25), 3.563 (0.74), 3.578 (1.07), 3.586 (1.58), 3.596 (0.97), 3.646 (0.97), 3.660 (0.79), 3.678 (0.79), 3.695 (0.79), 3.703 (1.44), 3.718 (1.53), 3.738 (1.07), 3.752 (1.07), 3.766 (0.79), 3.780 (0.74), 3.800 (0.65), 3.847 (0.83), 3.866 (1.34), 3.895 (1.34), 3.930 (0.70), 4.043 (0.74), 4.057 (0.93), 4.071 (0.65), 4.087 (1.11), 4.104 (0.97), 4.119 (0.70), 4.134 (0.70), 4.157 (0.70), 4.173 (0.74), 4.201 (1.21), 4.230 (0.70), 4.911 (0.74), 4.952 (13.22), 5.007 (3.06), 5.020 (4.31), 5.273 (1.02), 5.296 (1.07), 5.328 (0.65), 5.351 (0.74), 5.386 (1.30), 5.397 (1.16), 5.407 (1.02), 5.418 (1.07), 5.427 (1.07), 5.439 (0.65), 5.458 (0.83), 5.480 (0.83), 5.490 (0.93), 7.750 (1.81), 7.763 (4.50), 8.425 (7.14), 8.429 (4.73), 8.570 (4.87).
실시예 270
(5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00739
아르곤 하에: 5-{[(3RS,4RS)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (23.0 mg, 46.4 μmol) 및 목탄 상 팔라듐 (50.0 mg, 10% 팔라듐)을 에탄올 (5.0 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 10.6 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.36), -0.008 (12.38), 0.008 (12.98), 0.146 (1.36), 1.724 (0.83), 1.755 (1.81), 1.781 (1.89), 1.807 (0.83), 2.067 (1.81), 2.084 (2.34), 2.120 (1.66), 2.167 (3.40), 2.229 (0.83), 2.323 (2.11), 2.327 (2.87), 2.332 (2.19), 2.366 (1.36), 2.665 (2.04), 2.669 (2.72), 2.674 (2.26), 2.710 (1.36), 3.477 (0.98), 3.486 (0.91), 3.498 (0.83), 3.511 (1.58), 3.520 (1.74), 3.532 (1.96), 3.541 (1.21), 3.567 (1.43), 3.574 (1.43), 3.632 (1.06), 3.645 (1.21), 3.666 (0.75), 3.690 (1.43), 3.704 (1.89), 3.726 (1.51), 3.736 (1.58), 3.757 (1.66), 3.771 (1.36), 3.794 (1.06), 3.804 (0.98), 3.840 (0.53), 3.873 (1.06), 3.892 (0.60), 3.909 (0.91), 3.935 (1.06), 3.949 (1.21), 3.964 (0.91), 3.986 (1.21), 4.000 (1.06), 4.015 (0.68), 4.028 (0.60), 4.104 (1.81), 4.136 (1.51), 4.152 (1.13), 4.166 (0.91), 4.179 (1.21), 4.191 (0.98), 4.205 (0.83), 4.220 (0.68), 4.892 (3.92), 4.901 (4.91), 5.065 (2.11), 5.106 (10.57), 5.120 (5.81), 5.126 (6.34), 5.167 (1.43), 5.257 (1.28), 5.270 (1.28), 5.280 (1.43), 5.289 (1.28), 5.300 (0.75), 5.318 (0.91), 5.335 (1.06), 5.346 (0.98), 5.357 (1.06), 5.370 (1.06), 5.381 (1.43), 5.393 (1.43), 5.402 (1.21), 5.412 (1.28), 5.421 (1.13), 5.433 (0.83), 5.447 (0.91), 5.455 (0.91), 5.464 (0.91), 5.479 (0.98), 5.486 (1.06), 5.500 (0.83), 7.922 (16.00), 7.941 (1.28), 8.634 (7.09).
실시예 271
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00740
아르곤 하에: 5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (165 mg, 346 μmol) 및 목탄 상 팔라듐 (50.0 mg, 10% 팔라듐)을 에탄올 (29 ml) 중에 현탁시키고, 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 21.3 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
부분입체이성질체 혼합물 (4종의 이성질체):
LC-MS (방법 3): Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.89), -0.034 (0.38), -0.009 (16.00), 0.007 (15.87), 0.146 (2.02), 1.742 (0.63), 1.772 (0.76), 1.799 (0.63), 1.827 (0.50), 2.078 (1.51), 2.104 (1.76), 2.152 (1.39), 2.178 (1.76), 2.222 (1.26), 2.251 (0.76), 2.322 (3.15), 2.327 (4.16), 2.331 (3.02), 2.365 (2.39), 2.522 (10.20), 2.587 (0.88), 2.639 (0.50), 2.664 (3.28), 2.669 (4.54), 2.674 (3.28), 2.700 (0.38), 2.709 (2.27), 2.731 (0.50), 2.890 (0.50), 3.366 (1.51), 3.384 (1.39), 3.396 (0.88), 3.412 (1.01), 3.424 (0.50), 3.439 (0.38), 3.467 (0.50), 3.520 (0.76), 3.535 (1.26), 3.559 (1.01), 3.588 (0.88), 3.609 (1.64), 3.629 (1.13), 3.656 (1.01), 3.676 (0.76), 3.737 (0.76), 3.757 (0.76), 3.779 (0.88), 3.804 (0.50), 3.869 (0.88), 3.926 (0.50), 3.948 (0.63), 3.964 (0.63), 4.022 (0.50), 4.053 (0.63), 4.091 (1.01), 4.097 (1.01), 4.778 (0.50), 4.791 (0.63), 4.837 (0.63), 4.846 (0.63), 4.921 (0.76), 4.933 (0.76), 4.956 (0.88), 5.059 (0.63), 5.069 (0.50), 5.099 (2.52), 5.110 (3.02), 5.122 (4.28), 5.162 (0.88), 5.268 (0.88), 5.355 (0.50), 5.402 (0.88), 5.490 (0.63), 7.897 (0.50), 7.921 (9.57), 7.941 (0.63), 8.635 (3.78).
실시예 272
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00741
(5RS,8RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 3 ml 및 n-헵탄 3 ml 중에 93 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.58 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IA 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 60:40; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 46 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 32.7 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.95분, d.e. = 98.4% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IA, 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.54분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.71), -0.008 (6.13), 0.008 (5.87), 0.146 (0.71), 1.806 (1.01), 1.827 (1.52), 1.850 (1.06), 2.078 (2.58), 2.095 (2.28), 2.105 (3.14), 2.142 (2.03), 2.152 (1.92), 2.177 (1.77), 2.192 (1.52), 2.223 (2.38), 2.248 (1.47), 2.274 (1.32), 2.327 (1.77), 2.332 (1.32), 2.367 (1.37), 2.665 (1.16), 2.670 (1.57), 2.674 (1.16), 2.710 (1.27), 3.342 (1.42), 3.360 (0.71), 3.370 (0.81), 3.379 (0.91), 3.406 (0.86), 3.415 (0.81), 3.468 (0.66), 3.475 (0.71), 3.504 (0.81), 3.514 (0.81), 3.633 (2.94), 3.651 (2.18), 3.676 (1.57), 3.699 (1.22), 3.736 (2.03), 3.761 (1.92), 3.781 (1.57), 3.806 (1.16), 3.869 (2.38), 4.089 (1.37), 4.099 (1.37), 4.780 (1.42), 4.791 (1.57), 4.838 (2.18), 4.848 (1.82), 5.059 (1.87), 5.100 (7.90), 5.123 (5.77), 5.164 (1.42), 5.268 (1.42), 5.399 (1.62), 5.520 (0.91), 7.921 (16.00), 7.941 (0.96), 8.637 (7.04).
실시예 273
(5RS,8RS)-2-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00742
아르곤 하에, 2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (50.0 mg, 62% 순도, 67.1 μmol) 및 목탄 상 팔라듐 (10.0 mg, 10% 팔라듐)을 에탄올 (5.0 ml) 중에 현탁시키고, 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 0.5 mg (이론치의 1.7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (1.33), -0.009 (5.54), -0.007 (16.00), 0.007 (11.08), 0.117 (1.28), 1.330 (0.87), 1.343 (0.82), 1.768 (1.90), 1.796 (2.56), 1.815 (1.79), 1.823 (2.10), 1.856 (2.36), 1.880 (2.10), 1.901 (0.77), 2.010 (2.82), 2.019 (3.54), 2.027 (3.85), 2.037 (5.03), 2.050 (6.10), 2.072 (4.97), 2.081 (4.26), 2.101 (3.49), 2.121 (4.51), 2.152 (9.44), 2.164 (5.90), 2.182 (4.36), 2.230 (3.18), 2.258 (2.36), 2.271 (2.31), 2.354 (1.18), 2.358 (2.31), 2.361 (3.08), 2.365 (2.21), 2.369 (1.08), 2.518 (5.38), 2.522 (3.79), 2.628 (1.03), 2.631 (2.15), 2.635 (2.97), 2.639 (2.10), 2.643 (0.87), 3.348 (6.56), 3.358 (4.92), 3.371 (3.74), 3.380 (3.13), 3.390 (2.36), 3.411 (1.74), 3.418 (1.69), 3.461 (1.18), 3.468 (1.23), 3.488 (1.95), 3.495 (1.74), 3.516 (1.90), 3.522 (1.95), 3.543 (4.67), 3.563 (4.87), 3.577 (3.03), 3.585 (3.28), 3.590 (3.18), 3.598 (5.03), 3.615 (1.23), 3.633 (3.79), 3.650 (3.95), 3.656 (2.97), 3.670 (2.92), 3.686 (2.72), 3.711 (1.33), 3.738 (2.62), 3.746 (1.54), 3.756 (3.38), 3.764 (2.05), 3.772 (2.05), 3.783 (1.38), 3.789 (1.33), 3.812 (1.59), 3.837 (0.77), 3.861 (3.33), 3.936 (1.59), 3.954 (2.87), 3.972 (2.51), 3.994 (1.28), 4.015 (1.44), 4.041 (1.74), 4.079 (3.95), 4.772 (2.00), 4.776 (2.26), 4.785 (2.36), 4.825 (2.62), 4.830 (3.33), 4.838 (2.72), 4.842 (2.51), 4.896 (2.51), 4.900 (2.97), 4.908 (2.82), 4.912 (2.62), 4.936 (2.51), 4.943 (3.85), 4.953 (2.62), 4.965 (3.90), 4.970 (8.05), 4.973 (7.33), 4.997 (5.59), 5.001 (11.64), 5.005 (10.67), 5.114 (4.26), 5.118 (7.54), 5.122 (6.82), 5.127 (7.74), 5.131 (4.36), 5.146 (2.87), 5.149 (4.97), 5.154 (4.46), 5.159 (5.13), 5.163 (2.77), 5.279 (3.13), 5.285 (2.97), 5.368 (2.05), 5.385 (3.23), 5.393 (3.44), 5.474 (1.85), 5.507 (1.33), 7.422 (6.10), 7.431 (11.08), 7.439 (12.26), 7.448 (12.77), 7.457 (7.08), 7.711 (8.15), 7.713 (6.41), 7.729 (12.10), 7.733 (6.97), 7.748 (7.23), 8.360 (8.05), 8.363 (13.28), 8.369 (8.67), 8.372 (12.87), 8.524 (5.03).
실시예 274
(5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00743
아르곤 하에: 2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (95.0 mg, 47% 순도, 93.1 μmol) 및 목탄 상 팔라듐 (10.0 mg, 10% 팔라듐)을 에탄올 (5.0 ml) 중에 현탁시키고, 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 17 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.00), 1.747 (1.83), 1.780 (4.50), 1.808 (5.17), 1.839 (2.50), 2.024 (4.67), 2.034 (5.67), 2.049 (5.67), 2.067 (4.67), 2.094 (2.83), 2.133 (9.50), 2.141 (9.33), 2.327 (6.00), 2.366 (3.83), 2.669 (6.17), 2.710 (3.67), 3.471 (3.00), 3.480 (2.83), 3.493 (2.67), 3.504 (4.67), 3.515 (5.50), 3.525 (5.33), 3.534 (3.67), 3.559 (4.17), 3.567 (4.50), 3.626 (2.83), 3.641 (3.33), 3.660 (2.17), 3.674 (2.67), 3.686 (4.17), 3.698 (4.83), 3.720 (4.83), 3.731 (4.50), 3.751 (5.17), 3.765 (3.83), 3.785 (3.33), 3.798 (3.17), 3.855 (2.67), 3.867 (3.00), 3.904 (2.33), 3.933 (2.83), 3.947 (3.00), 3.962 (2.00), 3.983 (3.50), 3.997 (3.17), 4.011 (2.00), 4.026 (1.83), 4.087 (4.83), 4.094 (4.83), 4.102 (5.00), 4.134 (3.67), 4.148 (3.17), 4.164 (2.67), 4.176 (3.67), 4.191 (2.50), 4.204 (2.17), 4.880 (11.50), 4.890 (14.33), 4.971 (9.67), 5.010 (16.00), 5.065 (3.00), 5.114 (9.33), 5.127 (10.00), 5.154 (4.83), 5.168 (6.00), 5.247 (2.50), 5.257 (3.50), 5.268 (3.67), 5.285 (3.50), 5.324 (2.33), 5.337 (3.17), 5.345 (3.00), 5.354 (3.00), 5.366 (3.17), 5.380 (4.17), 5.392 (4.17), 5.403 (3.67), 5.415 (3.67), 5.425 (2.83), 5.443 (2.33), 5.451 (2.33), 5.463 (2.83), 5.475 (3.17), 5.486 (2.83), 5.502 (2.00), 7.419 (5.67), 7.429 (10.67), 7.440 (12.17), 7.450 (12.83), 7.461 (7.00), 7.706 (8.50), 7.731 (13.17), 7.753 (7.83), 8.360 (13.00), 8.371 (12.83).
실시예 275
(5S,8RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-히드록시-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00744
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (150 mg, 363 μmol)을 처음에 실온에서 아르곤 하에 디클로로메탄 (1.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 0℃에서 수소 테트라플루오로보레이트 (에틸 에테르 부가물) (55 μl, 400 μmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (600 μl) 중에 용해시키고, 실온에서 아세토니트릴 (0.36 ml) 중 철(II) (S,S-(2-({(S)-2-[(S)-1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-2-일]피롤리딘-1-일}메틸)피리딘)(비스-아세토니트릴) 헥사플루오로안티모네이트 (16.9 mg, 18.1 μmol) 및 아세트산 (10 μl, 180 μmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 후속적으로, 실온에서 아세토니트릴 (3.3 ml) 중 과산화수소 (27 μl, 물 중 50% 용액, 440 μmol)를 천천히 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (3.3 ml) 중 과산화수소 (27 μl, 물 중 50wt% 용액, 440 μmol)를 다시 적가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (3.3 ml) 중 과산화수소 (27 μl, 물 중 50% 용액, 440 μmol)를 다시 한 번 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 수산화나트륨 용액과 혼합하고, 실온에서 20분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 다시 희석하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 15.0 mg (이론치의 9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.25), -0.008 (16.00), 0.008 (8.87), 0.015 (0.77), 0.018 (0.60), 0.025 (0.32), 0.146 (1.17), 1.728 (0.85), 1.740 (1.01), 1.751 (1.41), 1.765 (1.49), 1.778 (1.61), 1.800 (0.97), 1.818 (1.17), 1.852 (0.77), 1.884 (0.36), 1.912 (0.52), 1.948 (0.60), 1.999 (0.40), 2.021 (0.36), 2.037 (0.24), 2.105 (1.49), 2.224 (0.60), 2.265 (0.85), 2.323 (1.25), 2.327 (1.53), 2.331 (1.21), 2.366 (2.10), 2.389 (0.97), 2.405 (1.01), 2.425 (0.77), 2.523 (7.70), 2.525 (6.85), 2.558 (1.21), 2.561 (0.77), 2.564 (0.69), 2.566 (0.64), 2.569 (0.56), 2.572 (0.56), 2.576 (0.52), 2.582 (0.40), 2.587 (0.28), 2.594 (0.28), 2.598 (0.28), 2.612 (0.24), 2.651 (0.28), 2.665 (1.29), 2.669 (1.69), 2.673 (1.17), 2.709 (1.69), 3.238 (0.28), 3.361 (0.69), 3.373 (0.40), 3.386 (0.64), 3.397 (0.48), 3.419 (0.32), 3.457 (0.36), 3.484 (0.48), 3.494 (0.52), 3.508 (0.28), 3.516 (0.32), 3.620 (0.85), 3.629 (1.29), 3.636 (1.37), 3.643 (1.45), 3.649 (1.37), 3.667 (1.25), 3.690 (0.85), 3.711 (0.64), 3.730 (1.33), 3.755 (1.21), 3.769 (0.97), 3.776 (1.01), 3.796 (0.60), 3.834 (0.32), 3.861 (1.21), 4.475 (0.36), 4.487 (0.69), 4.501 (0.64), 4.510 (0.77), 4.527 (2.02), 4.538 (1.93), 4.547 (0.77), 4.599 (0.36), 4.610 (0.44), 4.624 (0.24), 4.655 (0.36), 4.670 (0.64), 4.682 (0.40), 4.751 (0.77), 4.762 (0.69), 4.801 (0.89), 4.806 (0.93), 4.817 (0.93), 5.044 (3.83), 5.060 (5.96), 5.101 (0.24), 5.258 (0.93), 5.389 (1.21), 5.513 (0.64), 5.772 (2.66), 5.783 (3.51), 5.796 (1.41), 7.896 (0.60), 7.920 (7.58), 8.650 (2.66), 8.663 (1.37).
대안적 방법:
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (400 mg, 968 μmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (1.29 g, 3.87 mmol)를 tert-부탄올 (1.3 ml) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (1.3 ml, 24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물 270 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
실시예 276
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00745
(5S,8RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-히드록시-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체) (200 mg, 70% 순도, 326 μmol)을 처음에 실온에서 THF (4.8 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 3,3,3-트리에틸-1-(메톡시카르보닐)디아자티안-3-윰-1-이드 2,2-디옥시드 (233 mg, 978 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 90℃에서 45분 동안 교반하였다. 3,3,3-트리에틸-1-(메톡시카르보닐)디아자티안-3-윰-1-이드 2,2-디옥시드 (78 mg, 326 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 90℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 40mm; 용리액: 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 9.60 mg (이론치의 7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), -0.032 (0.48), -0.027 (0.60), -0.024 (0.72), -0.019 (0.96), -0.016 (1.20), -0.009 (16.00), 0.007 (15.52), 0.018 (0.96), 0.022 (0.60), 0.027 (0.60), 0.146 (1.80), 2.091 (0.60), 2.116 (0.72), 2.125 (0.72), 2.165 (0.48), 2.239 (0.48), 2.270 (0.60), 2.322 (2.77), 2.327 (3.85), 2.332 (2.77), 2.366 (3.85), 2.394 (0.36), 2.414 (0.36), 2.420 (0.36), 2.434 (0.48), 2.440 (0.48), 2.447 (0.60), 2.451 (0.60), 2.521 (8.66), 2.523 (8.54), 2.526 (6.50), 2.557 (3.61), 2.560 (2.65), 2.562 (2.17), 2.564 (1.80), 2.567 (1.80), 2.569 (1.56), 2.572 (1.32), 2.574 (1.32), 2.577 (1.20), 2.579 (1.20), 2.582 (0.84), 2.584 (0.84), 2.586 (1.08), 2.589 (0.84), 2.601 (0.84), 2.606 (0.96), 2.621 (0.84), 2.628 (0.60), 2.648 (0.48), 2.653 (0.48), 2.665 (3.25), 2.669 (4.33), 2.674 (3.13), 2.709 (4.33), 2.725 (0.60), 2.747 (0.48), 2.753 (0.84), 2.770 (0.60), 2.913 (0.36), 2.943 (0.36), 2.978 (0.60), 2.994 (0.60), 3.008 (0.72), 3.032 (0.48), 3.047 (0.36), 3.055 (0.48), 3.208 (0.36), 3.220 (0.36), 3.246 (0.72), 3.255 (0.72), 3.357 (0.72), 3.372 (0.60), 3.423 (0.48), 3.470 (0.72), 3.496 (0.84), 3.637 (1.08), 3.661 (0.96), 3.688 (0.60), 3.728 (0.96), 3.774 (0.96), 3.847 (0.96), 4.949 (0.60), 4.970 (0.72), 5.004 (1.20), 5.024 (0.96), 5.080 (6.02), 5.259 (0.60), 5.390 (0.84), 5.511 (0.48), 6.248 (0.84), 6.262 (0.96), 6.278 (0.60), 6.307 (1.68), 6.315 (1.80), 6.334 (0.84), 6.340 (0.84), 7.922 (7.58), 8.559 (0.36), 8.664 (2.41), 17.706 (0.36).
실시예 278
(5S)-8,8-디플루오로-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00746
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온 (이성질체 1) (33.5 mg, 62% 순도, 48.6 μmol)을 처음에 실온에서 아르곤 하에 디클로로메탄 (5.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (19 μl, 150 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 7.10 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), -0.008 (15.78), 0.008 (16.00), 0.027 (0.58), 0.146 (1.66), 1.096 (1.30), 1.113 (3.17), 1.131 (1.51), 2.119 (0.94), 2.148 (1.37), 2.169 (1.01), 2.177 (0.94), 2.237 (1.15), 2.284 (2.02), 2.323 (3.24), 2.327 (3.68), 2.332 (3.10), 2.352 (1.73), 2.366 (3.17), 2.381 (1.37), 2.407 (0.94), 2.435 (1.30), 2.446 (1.08), 2.523 (6.92), 2.568 (0.58), 2.591 (0.58), 2.665 (1.95), 2.670 (2.67), 2.674 (1.95), 2.710 (2.31), 3.184 (0.58), 3.201 (0.65), 3.243 (0.72), 3.346 (1.51), 3.357 (1.08), 3.375 (0.65), 3.395 (0.65), 3.420 (0.58), 3.428 (0.58), 3.518 (0.58), 3.527 (0.65), 3.614 (0.58), 3.655 (1.59), 3.679 (1.66), 3.707 (1.15), 3.758 (0.94), 3.780 (1.37), 3.801 (1.15), 3.825 (0.79), 3.890 (1.51), 4.864 (0.72), 4.878 (1.15), 4.940 (1.51), 5.172 (9.87), 5.277 (1.08), 5.407 (1.15), 5.531 (0.58), 7.946 (14.49), 7.949 (9.37), 8.677 (4.25).
실시예 279
(5S,8RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00747
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (15.2 mg, 38.8 μmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (51.6 mg, 155 μmol)를 tert-부탄올 (52 μl) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (52 μl, 970 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 세륨(IV) 술페이트 (25.8 mg, 77.6 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 1회 더 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 7.10 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.48분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.443 (2.53), 1.446 (2.51), 1.727 (1.43), 1.743 (2.23), 1.749 (2.12), 1.757 (2.29), 1.791 (1.45), 1.796 (1.26), 1.811 (2.25), 1.829 (1.28), 1.854 (1.39), 1.907 (2.21), 1.937 (0.93), 1.996 (0.93), 2.012 (1.02), 2.071 (0.87), 2.085 (1.04), 2.103 (2.12), 2.108 (2.12), 2.132 (1.99), 2.156 (1.21), 2.235 (1.28), 2.266 (1.28), 2.383 (2.38), 2.612 (1.34), 3.300 (15.81), 3.310 (16.00), 3.377 (2.90), 3.400 (2.40), 3.423 (1.52), 3.442 (1.30), 3.448 (1.39), 3.465 (1.54), 3.471 (1.45), 3.488 (1.04), 3.626 (1.56), 3.644 (3.44), 3.655 (2.51), 3.662 (2.68), 3.686 (1.65), 3.707 (1.97), 3.725 (1.60), 3.733 (1.52), 3.751 (1.80), 3.766 (1.08), 3.784 (1.95), 3.803 (1.19), 3.830 (1.15), 3.847 (2.25), 4.502 (1.39), 4.537 (3.66), 4.611 (1.00), 4.659 (0.82), 4.669 (1.34), 4.677 (0.89), 4.749 (1.21), 4.757 (1.19), 4.803 (1.34), 4.806 (1.39), 4.813 (1.52), 4.947 (6.52), 4.964 (10.72), 5.280 (1.80), 5.367 (1.75), 5.403 (1.19), 5.490 (1.21), 5.783 (1.47), 7.763 (3.66), 7.782 (2.77), 8.355 (1.36), 8.431 (4.78), 8.446 (3.55), 8.569 (7.77), 8.572 (7.90).
실시예 280
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물, 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00748
(5RS,6RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (96.0 mg, 224 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (111 mg, 291 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 670 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (33.8 mg, 269 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 72.0 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.64분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.82), -0.008 (16.00), 0.008 (13.07), 0.146 (1.70), 2.043 (1.47), 2.248 (0.64), 2.328 (2.23), 2.366 (2.34), 2.523 (6.33), 2.670 (2.81), 2.710 (2.81), 2.782 (1.17), 2.823 (0.70), 3.513 (0.70), 3.538 (1.41), 3.619 (0.70), 3.668 (0.94), 3.768 (0.76), 4.135 (0.70), 4.840 (0.82), 4.855 (0.76), 4.898 (1.11), 4.909 (1.05), 4.942 (0.88), 4.951 (0.82), 4.972 (1.00), 4.986 (0.88), 5.082 (4.10), 5.097 (3.81), 5.278 (0.76), 5.412 (0.88), 7.546 (0.88), 7.558 (1.88), 7.573 (1.70), 7.587 (1.11), 8.572 (3.52), 8.584 (3.40).
실시예 281
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00749
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴/에탄올 (2:1) 6 ml 중에 68 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.4 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OD-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 70:30; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 26.8 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 27.2 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 10.33분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OD-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 90:10; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.91), -0.007 (10.14), 0.006 (7.74), 0.117 (0.91), 0.845 (0.57), 1.234 (1.37), 1.961 (2.73), 1.978 (2.79), 1.989 (2.33), 2.036 (3.36), 2.047 (6.89), 2.062 (6.89), 2.073 (3.93), 2.095 (2.11), 2.133 (2.96), 2.159 (2.28), 2.265 (1.82), 2.290 (1.88), 2.361 (2.39), 2.365 (1.71), 2.518 (5.98), 2.522 (4.56), 2.631 (3.87), 2.635 (3.13), 2.649 (2.16), 2.665 (3.42), 2.681 (2.51), 2.703 (1.54), 2.716 (2.22), 2.769 (1.71), 2.785 (3.30), 2.797 (4.61), 2.820 (2.22), 2.831 (2.79), 3.331 (3.70), 3.345 (2.68), 3.394 (1.77), 3.415 (1.77), 3.423 (2.05), 3.465 (1.77), 3.471 (2.16), 3.492 (3.59), 3.500 (3.76), 3.509 (2.51), 3.649 (3.07), 3.667 (4.84), 3.679 (4.38), 3.704 (2.51), 3.724 (5.24), 3.742 (3.07), 3.755 (2.05), 3.785 (1.71), 3.806 (2.73), 3.820 (2.79), 3.840 (1.31), 4.018 (1.37), 4.042 (1.31), 4.092 (1.20), 4.110 (1.14), 4.840 (6.32), 4.853 (6.32), 4.899 (9.00), 4.907 (8.71), 5.034 (1.77), 5.054 (2.28), 5.067 (8.54), 5.082 (10.65), 5.087 (13.04), 5.098 (12.19), 5.115 (1.82), 5.132 (1.94), 5.293 (2.96), 5.399 (3.02), 5.521 (1.99), 5.946 (0.51), 7.549 (3.87), 7.559 (7.12), 7.569 (4.21), 7.575 (3.25), 7.585 (5.41), 7.596 (2.73), 8.572 (16.00), 8.582 (15.43).
실시예 282
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00750
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (50.0 mg, 122 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (60.0 mg, 158 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (64 μl, 360 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (18.3 mg, 146 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.4 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (5.30), 0.008 (4.77), 0.146 (0.64), 1.038 (0.42), 1.055 (0.95), 1.073 (0.53), 1.944 (1.80), 1.964 (1.80), 1.978 (1.48), 2.003 (1.80), 2.026 (2.23), 2.041 (2.75), 2.055 (2.23), 2.073 (5.93), 2.110 (2.23), 2.144 (1.38), 2.244 (1.27), 2.286 (1.27), 2.323 (1.80), 2.327 (2.44), 2.366 (1.70), 2.523 (5.93), 2.575 (1.06), 2.620 (1.91), 2.665 (2.86), 2.670 (3.18), 2.674 (2.65), 2.690 (0.95), 2.710 (2.01), 2.736 (2.75), 2.779 (1.48), 3.347 (2.65), 3.358 (2.01), 3.376 (2.01), 3.405 (1.70), 3.467 (1.17), 3.502 (1.38), 3.530 (3.07), 3.567 (1.17), 3.607 (2.12), 3.652 (1.48), 3.669 (1.91), 3.689 (1.80), 3.714 (1.59), 3.733 (1.38), 3.775 (0.95), 3.803 (0.85), 3.819 (0.95), 3.845 (0.42), 4.004 (0.53), 4.038 (0.42), 4.089 (1.06), 4.122 (1.59), 4.146 (1.80), 4.170 (0.74), 4.816 (2.01), 4.831 (1.91), 4.862 (2.54), 4.871 (2.54), 4.882 (2.23), 4.891 (2.01), 4.930 (2.44), 4.944 (2.33), 4.981 (1.80), 4.987 (1.06), 5.021 (10.91), 5.026 (16.00), 5.045 (6.46), 5.067 (0.74), 5.085 (1.59), 5.279 (1.70), 5.409 (2.01), 5.509 (0.85), 5.945 (0.42), 8.254 (8.26), 8.259 (8.90), 8.558 (6.15), 8.560 (6.78), 8.563 (6.68).
실시예 283
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00751
(5RS,7RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴/이소프로판올 (3:2) 5 ml 중에 43 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OD-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 19.2 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 18.3 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.97분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® ID-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.61분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.20), -0.008 (14.40), 0.008 (9.18), 0.146 (1.16), 1.234 (0.96), 1.909 (0.80), 1.922 (1.36), 1.944 (1.80), 1.957 (1.28), 2.026 (2.85), 2.041 (3.45), 2.055 (2.45), 2.078 (1.88), 2.112 (2.41), 2.147 (1.80), 2.254 (1.28), 2.288 (1.20), 2.327 (1.72), 2.366 (1.44), 2.524 (7.14), 2.576 (1.48), 2.602 (1.72), 2.620 (1.88), 2.670 (2.57), 2.674 (2.73), 2.710 (1.92), 2.745 (2.85), 2.758 (1.84), 2.788 (1.60), 3.404 (1.76), 3.473 (2.25), 3.501 (1.96), 3.509 (2.01), 3.656 (2.81), 3.668 (3.05), 3.690 (3.53), 3.714 (2.93), 3.733 (2.09), 3.749 (2.09), 3.776 (1.16), 3.802 (1.76), 3.820 (1.76), 3.844 (0.88), 4.005 (0.92), 4.036 (0.76), 4.099 (0.88), 4.122 (0.80), 4.816 (3.61), 4.831 (3.61), 4.861 (4.77), 4.871 (4.61), 4.981 (3.09), 5.020 (16.00), 5.027 (8.82), 5.046 (8.82), 5.067 (1.08), 5.085 (2.49), 5.277 (1.80), 5.408 (2.29), 5.529 (1.36), 8.254 (6.50), 8.259 (6.74), 8.557 (6.14), 8.562 (7.06), 8.566 (4.81).
실시예 284
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00752
(5RS,6RS)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (54.0 mg, 132 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (64.9 mg, 171 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (69 μl, 390 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (19.8 mg, 158 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 51.4 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
실시예 285
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00753
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴/이소프로판올 (1:1) 5 ml 중에 200 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.15 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IB 5 μm, 250 x 30 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 50:50; 유량: 60 ml/분; 온도 28℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 69.8 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 71.7 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.79분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IB-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.54분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.40), -0.008 (16.00), 0.008 (9.77), 0.146 (1.40), 2.052 (1.18), 2.327 (2.15), 2.366 (1.93), 2.669 (2.36), 2.710 (2.15), 2.781 (0.75), 3.509 (0.64), 3.666 (1.07), 4.831 (0.97), 4.847 (0.97), 4.889 (1.29), 4.899 (1.29), 5.018 (2.36), 5.035 (4.08), 5.278 (0.64), 5.405 (0.75), 7.919 (7.30), 8.643 (1.83).
실시예 286
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00754
(5RS,6RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴/이소프로판올 (1:1) 5 ml 중에 200 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.15 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IB 5 μm, 250 x 30 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 50:50; 유량: 60 ml/분; 온도 28℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 69.8 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 71.7 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.10분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IB-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.54분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.85), -0.008 (16.00), 0.008 (14.32), 0.146 (1.85), 1.967 (1.18), 2.028 (2.36), 2.044 (2.02), 2.327 (3.03), 2.366 (2.36), 2.524 (6.74), 2.587 (0.84), 2.669 (3.87), 2.710 (3.03), 2.767 (1.85), 3.376 (2.19), 3.394 (2.02), 3.422 (1.35), 3.535 (3.54), 3.561 (1.68), 3.589 (1.52), 3.607 (1.68), 3.766 (0.67), 4.099 (0.84), 4.121 (1.18), 4.145 (1.68), 4.187 (0.67), 4.930 (2.36), 4.939 (2.36), 4.963 (2.86), 4.977 (2.69), 5.024 (8.76), 5.036 (4.72), 5.280 (1.01), 5.383 (1.01), 5.413 (1.01), 5.514 (1.01), 7.918 (15.16), 7.921 (16.00), 8.644 (4.04).
실시예 287
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00755
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (50.0 mg, 122 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (60.0 mg, 158 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (64 μl, 360 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (20.9 mg, 146 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 41.0 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.66분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.74), -0.008 (16.00), 0.008 (14.26), 0.146 (1.74), 1.937 (1.09), 2.021 (2.29), 2.073 (2.61), 2.328 (3.16), 2.366 (3.16), 2.603 (1.31), 2.625 (1.52), 2.669 (4.03), 2.710 (3.48), 2.740 (2.29), 2.756 (1.52), 3.503 (1.20), 3.650 (1.20), 3.699 (1.09), 3.716 (1.31), 3.818 (1.09), 3.847 (0.87), 4.057 (0.76), 4.398 (0.87), 4.918 (4.14), 4.932 (2.72), 4.989 (1.41), 5.027 (14.59), 5.047 (5.33), 5.087 (1.31), 5.255 (0.98), 5.356 (1.20), 5.462 (0.87), 8.255 (6.10), 8.260 (6.64), 8.557 (5.22).
실시예 288
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00756
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: (초음파 조에서) 에탄올 3.5 ml 중에 40 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.80 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 15 ml/분; 온도 55℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 19.5 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 18.4 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 8.73분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H-3 250 x 4.6 mm; 용리액: 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.70분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.79), 0.146 (0.79), 1.234 (0.93), 1.936 (1.08), 2.006 (2.14), 2.022 (2.59), 2.077 (1.22), 2.327 (1.45), 2.366 (1.24), 2.605 (1.53), 2.626 (1.90), 2.670 (2.67), 2.710 (1.61), 2.741 (2.78), 2.756 (1.72), 2.784 (1.48), 3.504 (1.59), 3.524 (1.43), 3.586 (1.24), 3.632 (1.19), 3.651 (1.45), 3.699 (1.27), 3.717 (1.48), 3.732 (1.40), 3.783 (0.90), 3.830 (1.24), 3.848 (0.95), 3.901 (0.85), 4.102 (0.85), 4.396 (1.00), 4.918 (5.32), 4.933 (3.09), 4.989 (1.22), 5.027 (16.00), 5.047 (5.71), 5.086 (1.22), 5.264 (1.19), 5.355 (1.48), 5.447 (1.06), 8.255 (6.88), 8.260 (7.17), 8.559 (6.72).
실시예 289
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00757
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (50.0 mg, 122 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (60.0 mg, 158 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (64 μl, 360 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (20.9 mg, 146 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 43.0 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.23), -0.008 (10.09), 0.008 (9.95), 0.146 (1.15), 1.939 (1.51), 1.957 (2.16), 1.973 (2.52), 1.991 (2.31), 2.008 (1.59), 2.073 (4.40), 2.328 (2.16), 2.366 (2.52), 2.387 (1.51), 2.416 (1.80), 2.436 (1.73), 2.457 (1.66), 2.573 (2.81), 2.591 (2.45), 2.609 (2.38), 2.638 (2.31), 2.655 (3.10), 2.670 (3.75), 2.710 (2.16), 2.745 (2.81), 2.791 (1.51), 3.406 (2.16), 3.554 (1.66), 3.571 (3.24), 3.588 (3.82), 3.607 (1.59), 3.640 (0.86), 3.675 (3.03), 3.694 (2.16), 3.707 (2.88), 3.720 (2.23), 3.740 (1.73), 3.768 (1.01), 3.801 (2.59), 3.834 (2.31), 3.869 (1.95), 3.909 (1.37), 3.938 (0.72), 4.100 (0.94), 4.119 (2.02), 4.144 (1.87), 4.161 (0.86), 4.365 (0.79), 4.392 (1.30), 4.423 (1.15), 4.453 (0.58), 4.897 (3.82), 4.910 (3.68), 4.948 (4.25), 4.961 (4.18), 4.991 (1.95), 5.031 (16.00), 5.039 (13.91), 5.080 (1.73), 5.489 (0.50), 8.256 (7.86), 8.261 (8.65), 8.557 (9.01), 8.562 (8.86).
실시예 290
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00758
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: (초음파 조에서) 에탄올 3.5 ml 중에 42 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.80 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 15 ml/분; 온도 55℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 17.9 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 17.0 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 9.89분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OZ-H-3 250 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 70:30 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.99), 0.008 (16.00), 0.146 (2.21), 1.235 (1.40), 1.955 (2.06), 1.974 (2.36), 1.991 (2.36), 2.007 (1.84), 2.057 (2.21), 2.327 (3.24), 2.366 (3.61), 2.573 (2.80), 2.594 (2.29), 2.610 (2.29), 2.637 (2.29), 2.669 (4.87), 2.710 (3.17), 2.742 (2.58), 3.407 (2.14), 3.571 (3.32), 3.588 (3.69), 3.606 (1.55), 3.674 (3.10), 3.707 (2.95), 3.739 (1.84), 3.767 (1.18), 3.800 (2.51), 3.835 (2.43), 3.867 (1.92), 3.909 (1.33), 4.117 (1.92), 4.143 (1.92), 4.395 (1.25), 4.897 (3.47), 4.910 (3.61), 4.947 (4.13), 4.961 (4.13), 4.991 (2.06), 5.030 (15.48), 5.039 (13.20), 5.079 (1.47), 8.256 (8.85), 8.261 (9.00), 8.557 (9.88), 8.562 (9.51).
실시예 291
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00759
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (50.0 mg, 127 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (62.5 mg, 165 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (66 μl, 380 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (21.8 mg, 152 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.0 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.28), -0.008 (16.00), 0.008 (8.30), 0.146 (1.22), 1.903 (1.42), 1.925 (1.69), 1.938 (1.22), 1.961 (1.01), 1.996 (2.90), 2.012 (3.31), 2.038 (1.35), 2.073 (5.00), 2.327 (2.03), 2.366 (2.36), 2.524 (9.18), 2.573 (1.49), 2.597 (1.42), 2.619 (2.16), 2.635 (1.69), 2.665 (2.70), 2.669 (2.84), 2.674 (2.84), 2.710 (3.38), 2.733 (3.31), 2.748 (2.23), 2.776 (1.76), 3.398 (1.55), 3.466 (1.08), 3.501 (1.69), 3.547 (1.96), 3.599 (1.49), 3.626 (1.22), 3.648 (1.69), 3.662 (1.69), 3.696 (1.62), 3.713 (1.42), 3.736 (1.55), 3.758 (1.01), 3.771 (1.01), 3.789 (1.15), 3.802 (1.22), 3.824 (1.62), 3.839 (1.42), 3.854 (1.08), 3.865 (0.88), 3.880 (0.95), 3.893 (1.15), 3.908 (0.95), 4.054 (0.95), 4.091 (0.95), 4.356 (0.88), 4.372 (1.08), 4.384 (1.15), 4.396 (1.35), 4.410 (1.01), 4.421 (0.88), 4.437 (0.88), 4.902 (5.20), 4.909 (6.01), 4.925 (4.39), 4.940 (1.62), 4.979 (13.37), 4.998 (4.93), 5.002 (4.59), 5.037 (1.28), 5.086 (0.47), 5.260 (1.49), 5.269 (1.49), 5.362 (1.89), 5.392 (1.62), 5.401 (1.62), 5.451 (1.22), 5.480 (1.22), 8.098 (5.60), 8.103 (5.74), 8.122 (5.67), 8.127 (5.60), 8.476 (6.35).
실시예 292
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00760
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴/에탄올 (1:1) + 0.2% 디에틸아민 2 ml 중에 44 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.15 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 9.9 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 11.9 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.66분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IE-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.91), 0.008 (16.00), 0.146 (1.91), 1.109 (0.41), 1.236 (0.81), 1.904 (0.93), 1.926 (1.04), 1.961 (0.64), 1.997 (1.86), 2.013 (2.20), 2.057 (0.99), 2.327 (1.86), 2.366 (1.86), 2.596 (0.87), 2.620 (1.33), 2.635 (1.10), 2.670 (2.38), 2.710 (2.55), 2.734 (2.14), 2.749 (1.39), 2.777 (1.22), 3.269 (0.70), 3.399 (0.87), 3.468 (0.58), 3.501 (1.04), 3.556 (1.10), 3.600 (0.93), 3.628 (0.75), 3.650 (1.04), 3.663 (1.10), 3.698 (1.04), 3.713 (0.87), 3.736 (0.93), 3.770 (0.64), 3.790 (0.75), 3.826 (0.99), 3.840 (0.87), 3.854 (0.64), 3.881 (0.58), 3.895 (0.64), 3.908 (0.58), 4.054 (0.64), 4.100 (0.58), 4.356 (0.46), 4.372 (0.70), 4.398 (0.87), 4.410 (0.70), 4.438 (0.52), 4.903 (3.19), 4.909 (4.06), 4.925 (2.84), 4.941 (0.87), 4.979 (9.10), 5.002 (3.19), 5.037 (0.64), 5.260 (0.99), 5.362 (1.16), 5.401 (1.04), 5.481 (0.81), 8.098 (3.36), 8.103 (3.59), 8.122 (3.65), 8.127 (3.54), 8.477 (4.29).
실시예 293
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00761
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴/에탄올 (1:1) + 0.2% 디에틸아민 2 ml 중에 44 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.15 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 9.9 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 11.9 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.92분, e.e. = 97% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IE-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), -0.008 (16.00), 0.008 (14.88), 0.146 (1.80), 1.074 (1.91), 1.091 (3.99), 1.110 (2.08), 1.233 (0.90), 1.904 (1.12), 1.925 (1.46), 1.961 (0.90), 1.997 (2.30), 2.013 (2.75), 2.057 (1.12), 2.327 (1.91), 2.366 (2.36), 2.599 (1.35), 2.619 (1.80), 2.637 (1.40), 2.669 (2.81), 2.710 (3.31), 2.734 (3.14), 2.750 (2.41), 2.776 (2.25), 3.466 (0.95), 3.510 (1.35), 3.556 (1.52), 3.599 (1.35), 3.624 (1.12), 3.649 (1.35), 3.662 (1.40), 3.697 (1.35), 3.713 (1.18), 3.736 (1.35), 3.759 (0.90), 3.770 (0.90), 3.790 (0.90), 3.802 (0.95), 3.825 (1.40), 3.840 (1.18), 3.894 (0.95), 3.908 (0.84), 4.054 (0.79), 4.092 (0.79), 4.356 (0.84), 4.396 (1.07), 4.903 (4.15), 4.912 (5.16), 4.925 (3.59), 4.945 (1.07), 4.979 (11.51), 4.998 (4.10), 5.038 (0.95), 5.270 (1.35), 5.363 (1.52), 5.402 (1.40), 5.481 (1.07), 8.098 (4.94), 8.103 (5.16), 8.122 (5.00), 8.127 (5.33), 8.478 (7.02).
실시예 294
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00762
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (50.0 mg, 127 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (62.5 mg, 165 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (66 μl, 380 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (19.1 mg, 152 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 39.0 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.51), -0.008 (4.55), 0.008 (4.09), 0.146 (0.51), 1.250 (1.15), 1.257 (0.72), 1.266 (1.29), 1.271 (1.23), 1.288 (1.07), 1.899 (0.63), 1.913 (1.04), 1.933 (1.73), 1.954 (1.76), 1.968 (1.44), 1.994 (1.69), 2.010 (2.01), 2.018 (2.34), 2.033 (2.50), 2.047 (2.01), 2.068 (1.69), 2.082 (1.73), 2.107 (1.96), 2.148 (1.23), 2.228 (0.88), 2.242 (1.23), 2.288 (1.15), 2.327 (1.18), 2.366 (0.76), 2.524 (2.43), 2.570 (0.90), 2.592 (1.07), 2.614 (1.67), 2.670 (1.94), 2.690 (5.80), 2.710 (1.96), 2.728 (2.56), 2.741 (1.94), 2.770 (1.29), 2.783 (1.02), 3.269 (0.62), 3.298 (1.46), 3.315 (1.66), 3.333 (1.37), 3.343 (1.18), 3.362 (1.53), 3.378 (1.67), 3.391 (1.22), 3.409 (1.37), 3.471 (1.22), 3.498 (1.43), 3.528 (2.82), 3.550 (1.25), 3.565 (1.97), 3.619 (16.00), 3.663 (12.83), 3.793 (1.11), 3.802 (1.18), 3.819 (1.13), 3.845 (0.62), 4.006 (0.48), 4.038 (0.42), 4.090 (0.88), 4.123 (1.48), 4.146 (1.83), 4.170 (0.81), 4.809 (1.87), 4.825 (1.80), 4.854 (2.38), 4.864 (2.40), 4.874 (1.99), 4.884 (1.90), 4.922 (2.36), 4.937 (3.28), 4.976 (11.24), 4.997 (4.44), 5.018 (0.83), 5.034 (1.25), 5.278 (1.60), 5.379 (0.90), 5.411 (1.94), 5.511 (0.78), 5.533 (0.74), 8.097 (5.67), 8.102 (6.01), 8.121 (5.76), 8.126 (6.04), 8.478 (7.30).
실시예 295
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00763
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴/에탄올 (1:1) 2 ml 중에 38 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.15 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® ID 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 35:65 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 20 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 11.3 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 13.0 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.57분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® ID-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.91), -0.008 (16.00), 0.008 (14.39), 0.146 (1.76), 0.866 (0.88), 0.886 (1.17), 0.904 (0.73), 1.233 (1.61), 1.912 (1.76), 1.933 (2.20), 1.947 (1.91), 2.003 (1.76), 2.018 (4.40), 2.033 (5.14), 2.108 (3.08), 2.242 (1.91), 2.290 (1.61), 2.327 (4.11), 2.366 (3.96), 2.523 (9.39), 2.569 (3.23), 2.595 (2.94), 2.614 (3.23), 2.670 (6.75), 2.710 (5.72), 2.738 (3.96), 2.782 (2.35), 3.366 (2.50), 3.411 (2.35), 3.471 (3.08), 3.497 (2.50), 3.662 (5.87), 3.684 (3.52), 3.717 (3.96), 3.740 (4.55), 3.802 (2.50), 3.819 (2.79), 3.846 (1.32), 3.998 (1.76), 4.039 (1.32), 4.056 (0.73), 4.091 (1.47), 4.124 (1.17), 4.155 (0.88), 4.809 (5.58), 4.824 (5.58), 4.854 (7.05), 4.864 (7.05), 4.932 (2.79), 4.971 (14.39), 4.975 (14.39), 4.996 (7.49), 5.000 (7.49), 5.015 (1.32), 5.039 (2.50), 5.277 (2.79), 5.410 (3.67), 5.532 (1.91), 8.097 (7.93), 8.102 (8.37), 8.121 (8.22), 8.126 (8.51), 8.478 (8.51).
실시예 296
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00764
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (50.0 mg, 127 μmol)을 처음에 THF (1.6 ml)에 충전하고, HBTU (62.5 mg, 165 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (66 μl, 380 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (21.8 mg, 152 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 48.0 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.59), -0.008 (4.82), 0.008 (4.82), 0.146 (0.57), 1.253 (13.91), 1.269 (16.00), 1.279 (10.17), 1.294 (8.34), 1.928 (0.59), 1.947 (0.89), 1.963 (0.97), 1.981 (0.93), 1.997 (0.65), 2.049 (0.91), 2.073 (2.59), 2.328 (0.75), 2.367 (0.93), 2.389 (0.67), 2.409 (0.63), 2.419 (0.79), 2.439 (0.73), 2.460 (0.69), 2.523 (2.71), 2.576 (1.07), 2.591 (1.01), 2.608 (0.89), 2.632 (0.93), 2.649 (1.24), 2.665 (1.24), 2.670 (1.22), 2.711 (1.01), 2.736 (1.15), 2.781 (0.61), 3.114 (1.28), 3.131 (1.44), 3.143 (1.30), 3.160 (0.43), 3.539 (0.41), 3.552 (0.67), 3.570 (1.66), 3.591 (1.92), 3.603 (1.62), 3.613 (1.76), 3.630 (1.07), 3.672 (1.24), 3.688 (0.97), 3.707 (1.52), 3.733 (0.55), 3.771 (0.47), 3.805 (1.15), 3.838 (1.03), 3.863 (0.67), 3.880 (0.55), 3.904 (0.59), 4.100 (0.43), 4.118 (0.83), 4.144 (0.81), 4.390 (0.49), 4.422 (0.45), 4.888 (1.58), 4.902 (1.56), 4.940 (2.21), 4.953 (1.96), 4.984 (4.23), 4.992 (4.19), 5.031 (0.67), 7.050 (1.40), 7.177 (1.40), 7.304 (1.38), 8.099 (2.31), 8.104 (2.47), 8.123 (2.35), 8.128 (2.53), 8.477 (2.98), 8.481 (2.84).
실시예 297
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00765
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴/메탄올 (1:1) 2 ml 중에 48 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.20 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 13.9 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 16.2 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.67분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IC-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.64분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (3.80), 0.146 (2.40), 0.866 (1.00), 0.885 (1.40), 0.904 (0.80), 1.235 (1.00), 1.313 (0.80), 1.946 (1.80), 1.961 (1.80), 1.980 (1.80), 1.998 (1.60), 2.064 (2.20), 2.327 (12.60), 2.365 (16.00), 2.590 (3.00), 2.605 (2.80), 2.626 (2.60), 2.669 (6.80), 2.709 (7.60), 2.736 (2.00), 2.781 (1.20), 3.397 (2.60), 3.569 (2.20), 3.591 (2.00), 3.611 (1.40), 3.640 (1.00), 3.672 (2.00), 3.706 (2.60), 3.773 (1.00), 3.804 (1.80), 3.836 (1.80), 3.861 (1.40), 3.903 (1.20), 3.998 (1.20), 4.117 (1.40), 4.143 (1.40), 4.391 (1.20), 4.415 (1.00), 4.888 (2.60), 4.902 (2.60), 4.941 (3.80), 4.953 (2.60), 4.985 (6.80), 5.031 (1.00), 8.103 (3.00), 8.127 (3.20), 8.482 (3.40).
실시예 298
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00766
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (47.0 mg, 125 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (61.5 mg, 162 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 μl, 370 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (18.8 mg, 150 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 31.0 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.01), -0.008 (8.66), 0.008 (8.56), 0.146 (1.01), 1.385 (1.47), 1.946 (1.67), 1.968 (2.28), 2.007 (1.67), 2.045 (3.59), 2.060 (3.29), 2.073 (3.14), 2.110 (2.53), 2.144 (1.72), 2.245 (1.52), 2.290 (1.42), 2.328 (2.58), 2.366 (1.87), 2.611 (1.06), 2.669 (3.29), 2.710 (2.73), 2.762 (2.84), 2.805 (1.42), 3.369 (2.28), 3.468 (1.16), 3.509 (1.57), 3.535 (3.34), 3.562 (1.22), 3.615 (1.82), 3.648 (1.57), 3.670 (2.58), 3.740 (1.87), 3.769 (1.42), 3.805 (0.96), 3.824 (1.06), 4.099 (0.96), 4.126 (1.52), 4.150 (1.97), 4.175 (0.86), 4.831 (2.08), 4.847 (2.13), 4.883 (2.94), 4.893 (3.85), 4.915 (6.73), 4.923 (16.00), 4.934 (14.53), 4.954 (3.80), 4.969 (3.24), 4.994 (0.61), 5.142 (0.61), 5.279 (1.82), 5.411 (2.18), 5.513 (0.96), 5.947 (0.51), 7.206 (4.66), 7.218 (3.29), 7.227 (7.80), 7.239 (3.34), 7.249 (3.09), 7.920 (5.57), 7.926 (6.38), 7.941 (5.42), 7.947 (6.08), 8.574 (9.52), 8.580 (8.46).
실시예 299
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00767
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 메탄올/tert-부틸 메틸 에테르 (2:1) 3 ml 중에 30 mg을 용해시킴; 주입 부피: 1.00 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 메탄올/tert-부틸 메틸 에테르 10:90; 유량: 20 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 270 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 11.1 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 11.3 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.44분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IB 50 x 4.6 mm; 용리액: 메탄올/tert-부틸 메틸 에테르 10:90; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.82), -0.008 (16.00), 0.008 (15.36), 0.146 (1.87), 1.186 (8.95), 1.427 (2.97), 1.946 (1.36), 1.968 (1.36), 1.981 (1.15), 2.030 (1.40), 2.046 (3.27), 2.060 (3.18), 2.077 (1.91), 2.110 (1.82), 2.126 (1.53), 2.146 (1.49), 2.257 (1.10), 2.292 (1.02), 2.327 (1.49), 2.366 (1.19), 2.524 (2.97), 2.592 (0.64), 2.610 (0.98), 2.633 (1.06), 2.655 (1.87), 2.670 (1.91), 2.689 (0.89), 2.710 (1.78), 2.760 (1.82), 2.775 (2.08), 2.803 (1.02), 2.819 (1.23), 3.370 (1.02), 3.406 (0.98), 3.416 (1.02), 3.469 (1.40), 3.504 (1.70), 3.648 (1.78), 3.670 (3.44), 3.705 (1.70), 3.726 (1.53), 3.744 (2.04), 3.767 (1.32), 3.805 (1.36), 3.824 (1.36), 3.849 (0.59), 4.013 (0.72), 4.036 (0.59), 4.107 (0.68), 4.131 (0.64), 4.831 (3.10), 4.846 (3.06), 4.883 (4.20), 4.892 (4.37), 4.915 (6.49), 4.921 (6.88), 4.932 (11.50), 4.946 (2.38), 4.962 (0.51), 4.974 (0.42), 5.278 (1.53), 5.409 (1.99), 5.532 (1.06), 7.207 (4.20), 7.228 (7.60), 7.249 (3.44), 7.922 (4.12), 7.928 (4.07), 7.943 (3.95), 7.949 (3.90), 8.573 (5.26), 8.579 (5.22).
실시예 300
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00768
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (47.0 mg, 125 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (61.5 mg, 162 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 μl, 370 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (21.5 mg, 150 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 34.0 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.67), -0.008 (6.04), 0.008 (5.59), 0.146 (0.67), 1.924 (0.61), 1.938 (1.03), 1.960 (1.34), 1.973 (0.97), 2.006 (1.18), 2.021 (2.58), 2.038 (2.61), 2.053 (1.58), 2.067 (0.94), 2.327 (1.21), 2.366 (1.34), 2.523 (3.25), 2.593 (0.61), 2.613 (0.91), 2.635 (0.91), 2.655 (1.67), 2.669 (2.16), 2.696 (0.94), 2.709 (2.58), 2.725 (0.79), 2.767 (2.37), 2.782 (1.58), 2.811 (1.28), 2.825 (0.70), 3.399 (0.97), 3.411 (1.00), 3.423 (1.00), 3.436 (0.97), 3.473 (0.88), 3.508 (1.28), 3.553 (1.43), 3.563 (1.40), 3.592 (1.15), 3.604 (1.15), 3.633 (0.88), 3.653 (1.24), 3.667 (1.18), 3.686 (0.76), 3.702 (1.21), 3.718 (1.03), 3.727 (1.03), 3.738 (1.31), 3.761 (0.85), 3.774 (0.91), 3.792 (0.85), 3.805 (0.82), 3.828 (1.06), 3.844 (0.85), 3.859 (0.76), 3.871 (0.61), 3.885 (0.64), 3.900 (0.76), 3.914 (0.76), 4.060 (0.67), 4.098 (0.67), 4.365 (0.70), 4.380 (0.76), 4.392 (0.76), 4.403 (0.85), 4.418 (0.76), 4.430 (0.70), 4.446 (0.64), 4.903 (1.03), 4.923 (11.69), 4.935 (16.00), 4.944 (4.98), 4.950 (4.43), 4.978 (0.67), 5.120 (0.49), 5.134 (0.43), 5.244 (0.97), 5.256 (1.09), 5.265 (1.28), 5.273 (1.00), 5.311 (0.76), 5.322 (0.91), 5.358 (1.34), 5.389 (1.09), 5.397 (1.09), 5.462 (0.91), 5.478 (0.91), 7.210 (3.28), 7.225 (3.89), 7.231 (3.83), 7.245 (4.01), 7.923 (3.73), 7.930 (3.58), 7.945 (3.64), 7.948 (3.46), 8.573 (4.61), 8.579 (4.37).
실시예 301
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00769
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 1, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 메탄올/tert-부틸 메틸 에테르 (3:1) 3 ml 중에 34 mg을 용해시킴; 주입 부피: 1.00 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 메탄올/tert-부틸 메틸 에테르 10:90; 유량: 15 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 270 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 15.3 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 14.3 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 5.58분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IB 50 x 4.6 mm; 용리액: 메탄올/tert-부틸 메틸 에테르 10:90; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.57), -0.008 (13.32), 0.008 (12.83), 0.146 (1.53), 1.186 (13.39), 1.427 (0.94), 1.925 (0.52), 1.938 (0.87), 1.960 (1.15), 1.973 (0.80), 2.007 (1.08), 2.022 (2.54), 2.038 (2.57), 2.053 (1.57), 2.078 (0.97), 2.327 (1.11), 2.366 (0.90), 2.593 (0.56), 2.612 (0.90), 2.636 (0.90), 2.655 (1.60), 2.670 (2.02), 2.695 (0.90), 2.710 (2.26), 2.769 (2.19), 2.783 (1.43), 2.812 (1.18), 3.423 (0.97), 3.437 (0.90), 3.472 (0.80), 3.508 (1.18), 3.555 (1.25), 3.593 (1.04), 3.632 (0.87), 3.653 (1.18), 3.668 (1.18), 3.687 (0.70), 3.702 (1.11), 3.718 (0.94), 3.727 (0.80), 3.739 (1.22), 3.761 (0.63), 3.774 (0.70), 3.793 (0.80), 3.805 (0.80), 3.828 (1.01), 3.846 (0.80), 3.860 (0.73), 3.885 (0.63), 3.900 (0.80), 3.914 (0.63), 4.061 (0.63), 4.098 (0.66), 4.367 (0.56), 4.380 (0.70), 4.392 (0.70), 4.408 (0.87), 4.418 (0.73), 4.430 (0.70), 4.446 (0.56), 4.923 (11.65), 4.935 (16.00), 4.946 (6.99), 5.244 (0.90), 5.256 (0.97), 5.266 (1.08), 5.322 (0.77), 5.358 (1.25), 5.389 (0.97), 5.440 (0.66), 5.463 (0.87), 5.479 (0.83), 7.211 (3.41), 7.225 (3.58), 7.231 (3.90), 7.246 (3.62), 7.924 (3.44), 7.927 (3.41), 7.930 (3.34), 7.945 (3.27), 7.949 (3.23), 7.951 (3.20), 8.573 (5.39), 8.579 (5.25).
실시예 302
(5RS,6RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00770
(5RS,6RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (96.0 mg, 224 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (111 mg, 291 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 670 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (30.0 mg, 269 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 25.0 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.61분; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.95), -0.008 (16.00), 0.008 (14.87), 0.146 (2.03), 1.995 (1.95), 2.073 (2.18), 2.327 (3.15), 2.366 (3.00), 2.523 (7.21), 2.670 (3.68), 2.710 (3.31), 2.767 (2.18), 2.783 (1.20), 2.812 (1.05), 3.379 (1.13), 3.973 (1.13), 4.000 (1.20), 4.032 (1.05), 4.229 (1.13), 4.252 (1.43), 4.560 (0.90), 4.654 (2.85), 4.666 (4.36), 4.677 (2.63), 4.867 (0.68), 5.086 (6.91), 5.100 (5.93), 5.371 (0.83), 5.560 (0.90), 7.566 (2.70), 7.579 (5.18), 7.592 (2.70), 8.571 (5.18), 8.583 (5.11).
실시예 303
(5RS,6RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00771
(5RS,6RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 이소프로판올/디클로로메탄/n-헵탄 (3:1:2) 중에 23 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.50 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IB 5 μm, 250 x 30 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 60:40; 유량: 60 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 10.5 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 11.8 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.70분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IB-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 60:40; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.52), -0.008 (16.00), 0.146 (1.68), 1.994 (2.48), 2.047 (2.08), 2.327 (2.96), 2.366 (3.04), 2.670 (4.24), 2.710 (3.76), 2.767 (2.96), 2.811 (1.68), 3.968 (1.44), 3.999 (1.52), 4.030 (1.44), 4.229 (1.60), 4.252 (2.08), 4.567 (1.12), 4.625 (1.04), 4.654 (4.16), 4.666 (5.92), 4.679 (3.44), 4.815 (0.80), 5.087 (9.44), 5.100 (8.16), 5.369 (1.12), 5.560 (0.96), 7.566 (3.52), 7.579 (6.40), 7.592 (3.84), 8.571 (6.48), 8.583 (6.40).
실시예 304
(5RS,6RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00772
(5RS,6RS)-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (54.0 mg, 132 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (64.9 mg, 171 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (69 μl, 390 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (17.6 mg, 158 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 47.9 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.77), -0.008 (16.00), 0.008 (12.72), 0.146 (1.77), 0.886 (0.42), 1.969 (1.43), 1.983 (1.77), 2.040 (1.52), 2.073 (1.43), 2.327 (2.78), 2.366 (3.54), 2.523 (7.75), 2.669 (4.04), 2.710 (3.12), 2.756 (1.85), 2.771 (1.18), 2.797 (0.93), 3.965 (0.93), 3.999 (0.93), 4.028 (0.84), 4.065 (0.67), 4.224 (1.01), 4.246 (1.09), 4.272 (1.18), 4.304 (1.09), 4.569 (0.67), 4.642 (2.53), 4.656 (3.87), 4.666 (2.61), 4.821 (0.51), 5.030 (7.33), 5.044 (7.49), 5.418 (0.67), 5.560 (0.67), 7.921 (12.46), 8.652 (4.63).
실시예 305
(5RS,6RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00773
(5RS,6RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴/에탄올 (3:1) 중에 46 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.30 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IE 5 μm, 250 x 30 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 16.9 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 21.7 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.09분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IE-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), 0.008 (5.48), 0.146 (0.75), 1.100 (0.66), 1.235 (1.33), 1.950 (1.51), 1.968 (1.99), 1.984 (2.44), 2.001 (1.63), 2.040 (1.99), 2.327 (1.45), 2.366 (1.36), 2.524 (6.48), 2.670 (3.22), 2.710 (1.51), 2.738 (1.60), 2.754 (2.71), 2.771 (1.66), 2.797 (1.33), 2.813 (0.69), 3.936 (0.75), 3.967 (1.27), 3.998 (1.36), 4.030 (1.18), 4.061 (0.84), 4.224 (1.39), 4.244 (1.54), 4.274 (1.66), 4.304 (1.51), 4.471 (0.75), 4.485 (0.78), 4.526 (0.72), 4.540 (0.69), 4.567 (0.96), 4.595 (0.72), 4.643 (3.59), 4.655 (5.06), 4.666 (3.28), 4.821 (0.72), 4.849 (0.72), 4.873 (0.66), 5.030 (9.94), 5.045 (9.76), 5.372 (0.90), 5.418 (0.87), 5.515 (0.90), 5.561 (0.87), 7.922 (16.00), 8.653 (6.24).
실시예 306
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00774
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (50.0 mg, 122 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (60.0 mg, 158 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (64 μl, 360 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (16.3 mg, 146 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.3 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
실시예 307
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00775
(5RS,6RS)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴/에탄올 (3:1) 중에 40 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.40 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IE 5 μm, 250 x 30 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 17.6 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 18.1 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.65분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IE-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.90), -0.008 (16.00), 0.008 (14.18), 0.146 (1.90), 1.235 (0.78), 1.964 (1.56), 2.064 (1.56), 2.327 (3.46), 2.366 (3.29), 2.523 (7.87), 2.669 (3.37), 2.710 (4.06), 2.728 (2.25), 2.745 (1.21), 2.772 (1.21), 3.958 (1.12), 3.984 (1.04), 4.018 (1.04), 4.243 (1.73), 4.543 (0.86), 4.609 (3.03), 4.623 (3.55), 4.631 (2.77), 4.800 (0.69), 5.037 (9.51), 5.046 (7.26), 5.411 (0.78), 5.548 (0.69), 8.258 (5.97), 8.263 (6.31), 8.556 (4.06).
실시예 308
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00776
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (50.0 mg, 127 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (62.5 mg, 165 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (66 μl, 380 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (17.0 mg, 152 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 37.0 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.64), -0.008 (15.18), 0.008 (15.69), 0.146 (1.85), 1.921 (2.87), 1.942 (3.28), 1.956 (4.00), 2.053 (3.28), 2.327 (3.08), 2.366 (2.56), 2.589 (2.36), 2.635 (3.79), 2.650 (4.00), 2.669 (4.31), 2.710 (4.51), 2.720 (5.54), 2.735 (3.49), 2.764 (2.56), 3.925 (1.54), 3.957 (2.46), 3.987 (2.46), 4.017 (2.26), 4.048 (1.44), 4.215 (2.36), 4.240 (2.87), 4.268 (2.77), 4.297 (2.87), 4.465 (1.44), 4.555 (1.74), 4.601 (6.67), 4.610 (8.62), 4.616 (8.82), 4.766 (1.13), 4.779 (1.33), 4.804 (1.44), 4.841 (1.33), 4.856 (1.44), 4.990 (16.00), 5.000 (14.46), 5.415 (1.85), 5.549 (1.74), 8.104 (8.31), 8.129 (8.41), 8.476 (11.59).
실시예 309
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00777
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 3 ml 중에 36 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.80 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 15 ml/분; 온도 55℃; UV 검출: 235 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 13.7 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 11.7 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 7.56분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OZ-H 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 70:30 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.44), -0.008 (13.25), 0.146 (1.40), 1.236 (0.90), 1.922 (2.61), 1.941 (3.15), 1.956 (3.65), 1.972 (2.25), 2.052 (3.34), 2.327 (2.03), 2.366 (1.94), 2.590 (2.03), 2.634 (3.61), 2.650 (3.70), 2.669 (3.02), 2.703 (2.93), 2.710 (3.65), 2.719 (5.18), 2.735 (3.11), 2.763 (2.52), 2.778 (1.31), 3.870 (0.41), 3.927 (1.22), 3.959 (2.34), 3.986 (2.52), 4.018 (2.16), 4.055 (1.44), 4.172 (1.08), 4.184 (1.26), 4.214 (2.12), 4.238 (2.66), 4.266 (2.75), 4.295 (2.66), 4.314 (1.26), 4.343 (0.90), 4.467 (1.31), 4.481 (1.35), 4.518 (1.26), 4.533 (1.31), 4.552 (1.62), 4.583 (1.08), 4.601 (6.40), 4.610 (8.34), 4.616 (8.88), 4.622 (7.44), 4.790 (0.99), 4.805 (1.17), 4.832 (1.17), 4.856 (1.17), 4.884 (0.95), 4.990 (16.00), 5.000 (14.38), 5.371 (1.53), 5.414 (1.58), 5.513 (1.53), 5.556 (1.49), 8.104 (6.81), 8.128 (6.99), 8.476 (8.16).
실시예 310
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00778
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (47.0 mg, 125 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (61.5 mg, 162 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 μl, 370 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (16.7 mg, 150 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 30.0 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.09), -0.008 (15.63), 0.008 (16.00), 0.146 (2.02), 1.953 (1.79), 1.973 (2.09), 1.986 (2.54), 2.073 (3.44), 2.327 (2.32), 2.366 (2.09), 2.670 (4.34), 2.710 (2.32), 2.734 (1.87), 2.751 (3.29), 2.768 (2.17), 2.794 (1.72), 2.811 (0.97), 3.935 (0.90), 3.965 (1.57), 3.994 (1.64), 4.023 (1.50), 4.060 (0.82), 4.192 (0.97), 4.224 (1.64), 4.247 (2.09), 4.282 (1.64), 4.304 (1.57), 4.487 (0.90), 4.526 (0.90), 4.542 (0.90), 4.567 (1.20), 4.633 (4.26), 4.642 (4.93), 4.647 (5.23), 4.655 (4.56), 4.780 (1.35), 4.794 (1.72), 4.879 (1.20), 4.931 (13.23), 4.943 (13.08), 4.989 (0.97), 5.412 (1.20), 5.553 (1.12), 7.226 (9.05), 7.248 (9.87), 7.928 (4.64), 7.944 (4.26), 8.575 (7.03), 8.581 (3.96).
실시예 311
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00779
(5RS,6RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/아세토니트릴 (1:2) 3 ml 중에 30 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.25 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (50:50); 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 12.30 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 12.1 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.51분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IC-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 140.00분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.76), -0.008 (7.47), 0.008 (6.94), 0.146 (0.88), 1.234 (0.53), 1.953 (1.94), 1.971 (2.29), 1.986 (2.82), 2.073 (2.94), 2.327 (2.00), 2.366 (1.53), 2.670 (4.88), 2.710 (1.94), 2.735 (2.18), 2.751 (3.94), 2.767 (2.41), 2.794 (1.94), 3.932 (0.94), 3.964 (1.88), 3.995 (2.06), 4.023 (1.82), 4.058 (1.18), 4.192 (1.00), 4.223 (2.00), 4.247 (2.47), 4.278 (1.82), 4.303 (1.88), 4.475 (1.00), 4.489 (1.06), 4.528 (1.00), 4.563 (1.24), 4.633 (5.24), 4.647 (6.41), 4.655 (5.59), 4.880 (0.94), 4.931 (15.94), 4.943 (16.00), 5.414 (1.18), 5.555 (1.24), 7.227 (10.59), 7.248 (11.29), 7.927 (5.18), 7.947 (4.94), 8.575 (9.65).
실시예 312
(5RS,7RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00780
(5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 90% 순도, 219 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (108 mg, 285 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 660 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (37.7 mg, 263 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하고, 부분입체이성질체 1을 단리하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 78.2 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.69분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.71), -0.008 (5.74), 0.146 (0.71), 2.138 (0.40), 2.156 (0.79), 2.173 (0.82), 2.198 (0.97), 2.229 (0.73), 2.245 (0.68), 2.270 (1.30), 2.290 (1.46), 2.327 (1.37), 2.366 (0.71), 2.376 (0.51), 2.397 (0.97), 2.427 (1.24), 2.444 (1.13), 2.462 (0.79), 2.565 (1.92), 2.583 (1.48), 2.602 (1.02), 2.670 (0.88), 2.688 (1.06), 2.696 (1.02), 2.717 (1.41), 2.726 (2.30), 2.735 (1.48), 2.757 (1.63), 2.764 (1.68), 2.895 (1.15), 2.927 (1.08), 2.979 (2.12), 3.019 (1.61), 3.541 (0.44), 3.552 (1.04), 3.571 (2.21), 3.586 (2.16), 3.603 (1.28), 3.714 (0.99), 3.756 (1.28), 3.786 (1.52), 3.821 (1.17), 3.901 (1.04), 3.919 (2.36), 3.936 (2.58), 3.955 (1.06), 4.135 (0.88), 4.163 (0.73), 4.178 (1.28), 4.205 (1.35), 4.238 (0.90), 4.968 (1.70), 4.982 (1.63), 5.019 (1.74), 5.048 (16.00), 7.920 (15.23), 7.943 (0.93), 8.642 (5.16), 8.678 (0.77).
실시예 313
(5RS,7RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00781
(5RS,7RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2 ml 중에 77 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.50 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (50:50); 유량: 20 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 24.0 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 28.8 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.33분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IE-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.69분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.83), -0.008 (6.23), 0.008 (6.13), 0.146 (0.65), 2.156 (0.86), 2.197 (0.99), 2.228 (0.77), 2.244 (0.74), 2.268 (1.33), 2.287 (1.39), 2.327 (2.87), 2.366 (1.20), 2.396 (0.92), 2.425 (1.26), 2.444 (1.26), 2.522 (6.17), 2.565 (1.97), 2.582 (1.29), 2.669 (2.50), 2.674 (1.94), 2.687 (1.05), 2.710 (1.45), 2.716 (1.42), 2.725 (2.16), 2.734 (1.33), 2.756 (1.66), 2.764 (1.45), 2.902 (1.02), 2.979 (2.00), 3.018 (1.48), 3.551 (1.02), 3.570 (2.03), 3.584 (1.54), 3.602 (1.02), 3.714 (0.92), 3.754 (1.11), 3.785 (1.33), 3.820 (1.02), 3.901 (0.96), 3.918 (2.19), 3.936 (2.40), 3.954 (0.92), 4.135 (0.77), 4.163 (0.71), 4.179 (1.17), 4.205 (1.29), 4.237 (0.77), 4.968 (1.54), 4.982 (1.57), 5.047 (16.00), 7.917 (14.49), 7.920 (15.35), 8.642 (5.15).
실시예 314
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00782
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (206 mg, 546 μmol)을 처음에 THF (8.0 ml)에 충전하고, HBTU (269 mg, 710 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (290 μl, 1.6 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (82.3 mg, 656 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 221 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.37), -0.009 (12.42), 0.007 (13.00), 0.146 (1.37), 1.055 (0.81), 2.072 (16.00), 2.175 (2.57), 2.240 (4.40), 2.291 (2.67), 2.327 (1.82), 2.689 (2.15), 2.709 (2.80), 2.719 (3.42), 2.730 (1.99), 2.748 (2.05), 2.976 (4.40), 3.009 (2.90), 3.353 (1.86), 3.371 (1.79), 3.400 (1.30), 3.442 (0.91), 3.512 (0.81), 3.572 (1.73), 3.618 (1.96), 3.638 (2.84), 3.673 (2.93), 3.691 (1.89), 3.802 (0.98), 3.854 (1.66), 3.897 (1.21), 3.995 (1.99), 4.021 (1.34), 4.890 (1.37), 4.932 (7.20), 4.940 (10.49), 4.947 (10.33), 4.951 (10.20), 4.974 (1.76), 4.991 (2.90), 5.025 (1.43), 5.038 (1.40), 5.081 (1.50), 5.267 (1.60), 5.358 (0.91), 5.401 (1.96), 5.488 (0.88), 7.221 (5.70), 7.242 (6.19), 7.286 (0.85), 7.919 (6.19), 7.925 (6.62), 7.940 (6.00), 7.946 (6.45), 8.574 (6.65), 8.580 (6.71).
실시예 315
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00783
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/n-헵탄 (3:2) 5 ml 중에 218 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.23 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (50:50); 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 100 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 90 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.14분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IC-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.94), -0.008 (16.00), 0.008 (15.60), 0.146 (1.94), 1.234 (0.71), 2.002 (0.62), 2.140 (1.85), 2.175 (3.31), 2.211 (2.03), 2.245 (2.95), 2.295 (3.92), 2.327 (3.31), 2.366 (1.41), 2.670 (2.64), 2.709 (2.95), 2.718 (2.95), 2.732 (1.98), 2.748 (1.85), 2.764 (1.45), 2.977 (5.55), 3.011 (3.57), 3.022 (2.25), 3.343 (1.50), 3.355 (1.72), 3.372 (1.59), 3.382 (1.32), 3.399 (1.50), 3.434 (1.32), 3.442 (1.28), 3.495 (0.97), 3.532 (1.28), 3.622 (1.28), 3.647 (2.82), 3.673 (3.83), 3.699 (2.95), 3.718 (1.10), 3.732 (1.19), 3.772 (0.71), 3.812 (1.01), 3.833 (1.45), 3.854 (2.56), 3.876 (1.63), 3.899 (1.15), 3.930 (1.23), 3.964 (0.84), 3.986 (1.32), 4.020 (0.84), 4.891 (2.42), 4.932 (12.52), 4.948 (8.42), 4.952 (9.92), 4.975 (3.31), 4.988 (4.32), 5.268 (1.94), 5.399 (2.56), 5.524 (1.37), 7.222 (6.39), 7.242 (6.96), 7.919 (7.10), 7.926 (7.23), 7.940 (6.74), 7.947 (6.92), 8.574 (7.54), 8.580 (7.58).
실시예 316
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00784
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (625 mg, 1.66 mmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (818 mg, 2.16 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (870 μl, 5.0 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (250 mg, 1.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 296 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.08), -0.008 (8.89), 0.008 (9.13), 0.146 (1.10), 2.004 (0.47), 2.073 (1.57), 2.171 (2.52), 2.190 (1.50), 2.212 (2.41), 2.235 (3.70), 2.284 (2.39), 2.323 (1.44), 2.327 (1.52), 2.366 (0.68), 2.670 (1.15), 2.691 (1.15), 2.700 (1.08), 2.710 (0.97), 2.729 (2.70), 2.740 (1.60), 2.761 (1.73), 2.769 (1.78), 2.914 (1.23), 2.984 (2.99), 3.023 (2.02), 3.357 (1.10), 3.378 (1.15), 3.406 (0.97), 3.443 (0.63), 3.495 (0.55), 3.505 (0.55), 3.530 (0.89), 3.568 (1.31), 3.590 (1.13), 3.614 (1.78), 3.640 (2.23), 3.674 (1.99), 3.700 (1.36), 3.718 (0.63), 3.733 (0.66), 3.761 (0.58), 3.793 (0.63), 3.829 (0.73), 3.849 (1.50), 3.872 (0.89), 3.896 (0.63), 3.923 (0.58), 3.969 (0.63), 3.994 (1.47), 4.015 (0.81), 4.055 (0.63), 4.087 (0.47), 4.909 (0.68), 4.924 (1.44), 4.956 (16.00), 4.986 (1.39), 5.031 (1.15), 5.043 (1.10), 5.084 (1.18), 5.269 (1.29), 5.358 (0.81), 5.402 (1.55), 5.488 (0.71), 5.524 (0.58), 7.761 (5.30), 7.766 (3.83), 8.428 (6.82), 8.454 (0.50), 8.568 (5.72), 8.574 (5.77).
실시예 317
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00785
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/n-헵탄 (7:2) 9 ml 중에 296 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.20 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (30:70); 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 110 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 101 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.16분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IE 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.59), -0.008 (12.81), 0.008 (13.77), 0.146 (1.59), 1.236 (0.64), 2.005 (0.64), 2.137 (2.17), 2.170 (4.08), 2.205 (2.49), 2.235 (3.19), 2.250 (3.19), 2.284 (4.40), 2.327 (3.44), 2.366 (2.49), 2.669 (2.68), 2.689 (1.98), 2.710 (3.12), 2.717 (2.74), 2.729 (3.57), 2.740 (2.10), 2.757 (2.87), 2.770 (1.98), 2.934 (1.85), 2.985 (5.23), 3.023 (3.12), 3.033 (2.42), 3.355 (2.04), 3.373 (1.85), 3.399 (1.85), 3.442 (1.47), 3.504 (1.15), 3.540 (1.40), 3.622 (1.40), 3.647 (2.93), 3.675 (4.21), 3.700 (3.19), 3.718 (1.27), 3.736 (1.34), 3.777 (0.83), 3.809 (1.08), 3.829 (1.66), 3.849 (2.80), 3.871 (1.85), 3.895 (1.15), 3.924 (1.34), 3.954 (0.96), 3.981 (1.59), 4.014 (0.83), 4.908 (1.34), 4.923 (2.55), 4.949 (16.00), 4.972 (3.76), 4.986 (3.44), 5.268 (2.17), 5.400 (2.87), 5.524 (1.47), 7.756 (6.25), 7.761 (7.33), 8.426 (8.67), 8.568 (6.82), 8.574 (6.95).
실시예 318
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00786
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/n-헵탄 (7:2) 9 ml 중에 296 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.20 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IE 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (30:70); 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 110 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 101 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.32분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IE 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.14), -0.008 (8.84), 0.008 (8.27), 0.146 (1.03), 2.019 (0.50), 2.159 (1.87), 2.191 (1.18), 2.211 (2.29), 2.233 (3.47), 2.274 (1.45), 2.327 (1.79), 2.366 (1.33), 2.669 (1.71), 2.692 (0.99), 2.699 (0.99), 2.710 (1.60), 2.722 (1.37), 2.731 (2.02), 2.739 (1.30), 2.761 (1.68), 2.768 (1.64), 2.891 (1.03), 2.977 (2.29), 3.016 (1.71), 3.360 (1.14), 3.378 (1.14), 3.406 (0.69), 3.490 (0.46), 3.526 (0.84), 3.567 (1.75), 3.589 (1.37), 3.614 (2.06), 3.633 (1.87), 3.658 (1.03), 3.791 (0.65), 3.858 (0.50), 3.889 (0.69), 3.968 (0.76), 3.994 (1.98), 4.017 (0.76), 4.057 (0.95), 4.087 (0.69), 4.956 (16.00), 5.029 (1.64), 5.044 (1.64), 5.084 (1.75), 5.274 (0.99), 5.358 (0.99), 5.408 (1.03), 5.488 (1.03), 7.761 (4.38), 7.766 (4.50), 8.428 (5.94), 8.568 (4.42), 8.574 (4.42).
실시예 319
(5RS,8RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00787
(5RS,8RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 79% 순도, 233 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (115 mg, 302 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (40.1 mg, 279 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 44.0 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.92), -0.008 (7.38), 0.008 (7.15), 0.146 (0.83), 1.173 (15.59), 1.190 (16.00), 1.310 (0.55), 1.341 (1.43), 1.370 (1.57), 1.809 (1.52), 2.014 (0.65), 2.053 (2.35), 2.077 (2.90), 2.327 (1.29), 2.366 (0.88), 2.670 (1.48), 2.710 (1.94), 2.729 (1.80), 2.742 (1.66), 3.453 (0.74), 3.487 (1.20), 3.510 (1.38), 3.534 (1.01), 3.542 (1.15), 3.554 (0.83), 3.565 (0.92), 3.611 (0.92), 3.625 (1.11), 3.644 (0.69), 3.666 (1.24), 3.681 (1.98), 3.695 (1.34), 3.713 (1.94), 3.728 (1.06), 3.745 (1.15), 3.758 (1.15), 3.778 (0.55), 3.792 (0.55), 3.862 (0.92), 3.909 (1.34), 3.922 (1.01), 3.937 (0.60), 3.958 (0.97), 3.973 (1.01), 3.988 (0.60), 4.002 (0.55), 4.125 (0.55), 4.141 (0.69), 4.153 (0.69), 4.168 (0.97), 4.179 (0.74), 4.194 (0.65), 4.208 (0.60), 4.802 (1.61), 4.826 (3.92), 4.842 (7.93), 4.865 (4.29), 4.875 (4.52), 4.906 (0.92), 4.915 (1.52), 5.265 (0.97), 5.276 (1.11), 5.288 (0.92), 5.298 (0.69), 5.314 (0.69), 5.329 (0.78), 5.352 (0.88), 5.366 (0.78), 5.389 (1.15), 5.409 (1.06), 5.429 (0.78), 5.482 (0.78), 7.228 (2.26), 7.234 (2.44), 7.242 (2.31), 7.374 (3.00), 7.395 (4.80), 7.419 (2.72), 7.429 (3.46), 7.447 (3.37).
실시예 320
(5RS,8RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00788
(5RS,8RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 79% 순도, 233 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (115 mg, 302 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (35.0 mg, 279 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 55.0 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.57분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.83), -0.008 (16.00), 0.008 (13.96), 0.146 (1.88), 1.175 (7.42), 1.180 (7.54), 1.192 (7.79), 1.197 (7.46), 1.380 (0.75), 1.813 (1.04), 2.105 (2.08), 2.270 (0.79), 2.327 (2.29), 2.366 (1.33), 2.670 (2.37), 2.710 (2.00), 3.516 (1.17), 3.597 (1.33), 3.643 (1.17), 3.667 (1.04), 3.731 (0.96), 3.840 (0.96), 3.930 (0.63), 4.776 (0.92), 4.799 (0.92), 4.839 (3.08), 4.848 (3.54), 4.871 (3.58), 5.266 (0.71), 5.391 (0.79), 7.245 (1.67), 7.373 (2.58), 7.395 (4.00), 7.418 (2.04), 7.431 (2.04), 7.448 (2.21).
실시예 321
(5RS,8RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00789
(5RS,8RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 79% 순도, 233 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (115 mg, 302 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (31.1 mg, 279 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 48.0 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.45), -0.008 (4.06), 0.008 (3.98), 0.146 (0.44), 1.168 (15.72), 1.185 (16.00), 1.244 (0.42), 1.258 (0.43), 1.329 (0.42), 1.358 (0.84), 1.384 (1.02), 1.401 (0.96), 1.431 (0.51), 1.802 (1.14), 1.812 (1.16), 2.037 (2.52), 2.047 (2.73), 2.328 (0.47), 2.523 (1.47), 2.670 (0.54), 2.675 (0.53), 2.695 (0.80), 2.710 (1.63), 2.725 (1.48), 2.738 (1.25), 2.755 (0.72), 3.925 (0.72), 3.987 (0.81), 4.013 (0.55), 4.175 (0.44), 4.216 (0.79), 4.230 (0.84), 4.245 (0.71), 4.266 (0.96), 4.299 (0.86), 4.332 (0.49), 4.357 (0.87), 4.381 (0.59), 4.417 (0.45), 4.444 (0.60), 4.508 (0.40), 4.523 (0.46), 4.562 (0.46), 4.579 (0.51), 4.596 (2.31), 4.605 (3.55), 4.616 (2.39), 4.636 (0.47), 4.667 (0.44), 4.687 (0.44), 4.803 (1.87), 4.843 (6.36), 4.868 (2.98), 4.876 (2.92), 4.916 (0.87), 5.348 (0.55), 5.411 (0.55), 5.490 (0.54), 5.553 (0.53), 7.237 (1.82), 7.371 (2.19), 7.394 (3.62), 7.416 (1.76), 7.433 (2.20), 7.451 (2.21).
실시예 322
(5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00790
(5RS,8RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (80.0 mg, 214 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (105 mg, 278 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 640 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (36.8 mg, 256 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 38.0 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.67), -0.008 (16.00), 0.008 (12.74), 0.146 (1.71), 1.178 (7.16), 1.194 (7.28), 1.345 (0.56), 1.377 (0.60), 1.839 (0.56), 2.107 (1.07), 2.327 (1.19), 2.332 (0.84), 2.366 (1.15), 2.518 (4.34), 2.523 (3.34), 2.665 (0.92), 2.670 (1.23), 2.674 (0.84), 2.710 (1.19), 2.755 (0.68), 2.766 (0.68), 3.496 (0.44), 3.507 (0.44), 3.518 (0.56), 3.526 (0.48), 3.674 (0.48), 3.687 (0.64), 3.720 (0.72), 3.750 (0.44), 3.763 (0.44), 3.913 (0.52), 4.853 (1.43), 4.867 (1.31), 5.048 (0.80), 5.091 (2.75), 5.116 (1.75), 5.124 (1.79), 5.166 (0.56), 7.509 (1.19), 7.518 (1.31), 7.530 (0.64), 8.561 (1.83), 8.573 (1.79).
실시예 323
(5RS,8RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00791
(5RS,8RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 79% 순도, 233 μmol)을 처음에 THF에 충전하고, HBTU (115 mg, 302 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (40.1 mg, 279 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 14.0 mg (이론치의 14%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.90), -0.008 (16.00), 0.008 (14.19), 0.146 (1.90), 1.175 (13.05), 1.192 (13.33), 1.370 (1.14), 1.794 (1.62), 2.072 (2.38), 2.327 (2.48), 2.366 (2.29), 2.669 (2.67), 2.710 (2.29), 2.720 (1.52), 2.735 (2.00), 2.751 (1.62), 3.527 (1.52), 3.549 (2.19), 3.665 (1.14), 3.699 (1.43), 3.734 (1.24), 3.769 (2.38), 3.797 (2.00), 3.900 (1.52), 3.969 (0.86), 4.178 (0.86), 4.201 (0.95), 4.802 (3.05), 4.844 (5.71), 4.871 (7.33), 4.912 (1.62), 7.234 (2.19), 7.246 (1.90), 7.373 (3.90), 7.396 (5.33), 7.418 (3.24), 7.427 (3.24), 7.450 (2.95).
실시예 324
(5RS,8RS)-2-(2,4-디플루오로벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00792
(5RS,8RS)-2-(2,4-디플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (80.0 mg, 247 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (122 mg, 322 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 740 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (42.6 mg, 297 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.0 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (6.34), 0.008 (6.42), 0.146 (0.75), 1.165 (15.62), 1.182 (16.00), 1.337 (1.36), 1.370 (1.51), 1.398 (0.68), 1.810 (1.36), 2.041 (2.19), 2.072 (2.72), 2.328 (1.28), 2.366 (0.98), 2.523 (4.60), 2.670 (1.74), 2.700 (1.36), 2.710 (2.42), 2.726 (1.58), 2.742 (1.13), 3.381 (0.83), 3.398 (0.53), 3.448 (0.68), 3.482 (1.13), 3.508 (1.13), 3.519 (1.13), 3.529 (1.06), 3.538 (1.13), 3.562 (0.83), 3.607 (0.83), 3.622 (0.98), 3.640 (0.68), 3.663 (1.13), 3.677 (1.74), 3.695 (1.36), 3.710 (1.66), 3.725 (0.98), 3.742 (1.06), 3.755 (1.13), 3.775 (0.53), 3.856 (0.83), 3.905 (1.28), 3.919 (0.98), 3.934 (0.53), 3.955 (0.91), 3.970 (0.91), 3.985 (0.60), 3.998 (0.53), 4.119 (0.60), 4.135 (0.68), 4.148 (0.60), 4.162 (0.98), 4.174 (0.68), 4.188 (0.68), 4.203 (0.60), 4.788 (2.34), 4.805 (3.25), 4.827 (5.96), 4.884 (3.02), 4.894 (3.40), 4.924 (1.36), 4.934 (1.66), 5.275 (1.06), 5.349 (0.83), 5.385 (1.06), 5.407 (0.91), 5.428 (0.68), 5.440 (0.68), 5.479 (0.75), 7.059 (1.28), 7.081 (2.79), 7.102 (1.58), 7.222 (1.28), 7.251 (3.47), 7.262 (1.89), 7.272 (3.25), 7.289 (1.96), 7.310 (0.91).
실시예 325
(5RS,8RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00793
(5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (80.0 mg, 225 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (111 mg, 292 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 670 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (38.7 mg, 269 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 70.0 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.54), -0.008 (4.71), 0.008 (5.18), 0.146 (0.58), 1.173 (15.46), 1.190 (16.00), 1.225 (1.08), 1.244 (5.33), 1.259 (6.38), 1.274 (3.52), 1.305 (0.54), 1.337 (1.35), 1.347 (1.04), 1.369 (1.47), 1.399 (0.66), 1.799 (1.00), 1.819 (1.35), 2.072 (2.36), 2.096 (2.67), 2.328 (0.77), 2.366 (0.58), 2.523 (2.67), 2.670 (0.85), 2.690 (0.77), 2.709 (1.12), 2.721 (1.20), 2.737 (1.62), 2.748 (1.55), 2.776 (0.62), 3.129 (0.46), 3.139 (0.50), 3.158 (0.46), 3.457 (0.66), 3.491 (1.04), 3.515 (1.08), 3.527 (1.00), 3.538 (0.93), 3.547 (1.08), 3.560 (0.73), 3.570 (0.77), 3.579 (0.62), 3.616 (1.28), 3.630 (1.31), 3.648 (0.77), 3.663 (0.81), 3.671 (1.16), 3.684 (1.74), 3.696 (1.12), 3.718 (1.74), 3.731 (0.97), 3.750 (1.04), 3.761 (1.04), 3.783 (0.54), 3.795 (0.50), 3.867 (0.85), 3.913 (1.24), 3.926 (0.97), 3.941 (0.50), 3.964 (0.89), 3.977 (0.89), 3.992 (0.54), 4.006 (0.46), 4.128 (0.50), 4.142 (0.58), 4.156 (0.62), 4.167 (0.85), 4.183 (0.66), 4.195 (0.62), 4.210 (0.58), 4.835 (3.32), 4.842 (2.74), 4.849 (3.09), 5.006 (0.54), 5.047 (12.83), 5.093 (0.46), 5.266 (0.93), 5.276 (0.97), 5.288 (0.93), 5.314 (0.70), 5.329 (0.73), 5.353 (0.77), 5.390 (0.97), 5.409 (0.93), 5.420 (0.93), 5.432 (0.62), 5.456 (0.73), 5.464 (0.77), 5.476 (0.73), 7.904 (9.12), 7.908 (11.32), 7.926 (1.00), 8.628 (5.80).
실시예 326
(5RS,8RS)-2-(2,4-디플루오로벤질)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00794
(5RS,8RS)-2-(2,4-디플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (80.0 mg, 247 μmol)을 처음에 THF에 충전하고, HBTU (122 mg, 322 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 740 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (37.3 mg, 297 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 50.0 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (6.12), 0.008 (5.45), 0.146 (0.66), 1.168 (15.16), 1.173 (15.96), 1.184 (16.00), 1.190 (15.82), 1.228 (0.49), 1.245 (1.99), 1.261 (2.84), 1.277 (1.42), 1.349 (1.02), 1.380 (1.46), 1.412 (1.51), 1.443 (1.02), 1.787 (1.86), 1.796 (1.95), 1.805 (1.91), 1.934 (0.58), 1.975 (1.06), 2.052 (3.28), 2.092 (3.63), 2.102 (3.59), 2.130 (1.82), 2.221 (1.11), 2.256 (1.42), 2.328 (0.84), 2.366 (0.49), 2.669 (1.24), 2.690 (1.46), 2.700 (2.04), 2.714 (2.53), 2.730 (2.53), 2.743 (1.29), 2.890 (0.80), 3.267 (0.49), 3.356 (1.73), 3.374 (1.20), 3.384 (1.33), 3.402 (0.71), 3.447 (0.58), 3.455 (0.62), 3.481 (0.71), 3.490 (0.80), 3.515 (1.99), 3.542 (1.60), 3.560 (1.37), 3.592 (2.61), 3.619 (1.73), 3.640 (2.13), 3.664 (1.95), 3.687 (0.93), 3.704 (0.93), 3.726 (1.99), 3.752 (1.29), 3.762 (1.55), 3.836 (1.82), 3.904 (0.66), 3.926 (1.24), 3.949 (0.66), 3.969 (0.62), 3.995 (0.66), 4.026 (0.53), 4.697 (1.11), 4.711 (1.20), 4.745 (1.15), 4.754 (1.86), 4.766 (1.20), 4.784 (2.17), 4.792 (2.30), 4.824 (5.67), 4.832 (6.12), 4.872 (1.51), 4.890 (5.81), 4.930 (2.66), 5.258 (1.42), 5.346 (0.84), 5.391 (1.60), 5.477 (0.80), 5.509 (0.66), 5.943 (0.44), 7.054 (1.91), 7.060 (2.04), 7.075 (4.25), 7.081 (4.61), 7.097 (2.39), 7.103 (2.48), 7.220 (2.39), 7.227 (2.39), 7.245 (5.32), 7.252 (5.27), 7.269 (5.36), 7.274 (4.70), 7.284 (2.70), 7.290 (3.50), 7.305 (1.11), 7.312 (1.20).
실시예 327
(5RS,8RS)-2-(2,4-디플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00795
(5RS,8RS)-2-(2,4-디플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (80.0 mg, 247 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (122 mg, 322 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 740 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (42.6 mg, 297 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 30.0 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.57분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.37), -0.008 (11.75), 0.008 (10.16), 0.146 (1.30), 1.166 (15.78), 1.183 (16.00), 1.370 (1.30), 1.787 (1.73), 1.820 (1.51), 2.055 (2.67), 2.082 (2.45), 2.092 (2.31), 2.327 (1.66), 2.366 (1.59), 2.377 (1.08), 2.405 (1.37), 2.425 (1.37), 2.447 (1.23), 2.569 (1.87), 2.586 (1.23), 2.670 (1.87), 2.690 (1.44), 2.708 (2.59), 2.720 (2.38), 2.735 (1.80), 2.750 (1.15), 3.525 (1.87), 3.543 (2.59), 3.558 (1.30), 3.626 (0.43), 3.660 (1.51), 3.693 (1.66), 3.731 (1.23), 3.766 (2.67), 3.793 (2.38), 3.812 (0.86), 3.876 (0.79), 3.894 (1.51), 3.921 (1.15), 3.940 (0.94), 3.970 (1.01), 4.013 (1.01), 4.043 (0.65), 4.138 (0.58), 4.168 (0.94), 4.193 (0.94), 4.788 (4.18), 4.828 (6.13), 4.847 (2.45), 4.890 (6.05), 4.930 (2.81), 7.059 (1.59), 7.081 (3.32), 7.102 (1.87), 7.221 (2.09), 7.227 (1.87), 7.247 (4.68), 7.269 (4.97), 7.276 (2.52), 7.285 (3.39), 7.306 (1.37).
실시예 328
(5RS,8RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00796
(5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (50.0 mg, 140 μmol)을 처음에 THF (500 μl)에 충전하고, HBTU (69.2 mg, 182 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (73 μl, 420 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (18.8 mg, 168 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 35.0 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.37), 0.008 (3.14), 0.146 (0.42), 1.168 (15.69), 1.185 (16.00), 1.325 (0.46), 1.365 (0.98), 1.385 (1.02), 1.396 (1.08), 1.425 (0.50), 1.813 (1.06), 1.822 (1.08), 2.057 (2.54), 2.328 (0.66), 2.332 (0.52), 2.366 (0.56), 2.523 (2.02), 2.670 (0.75), 2.700 (0.79), 2.711 (1.35), 2.730 (1.41), 2.744 (1.21), 2.759 (0.69), 3.908 (0.44), 3.930 (0.77), 3.958 (0.75), 3.991 (0.83), 4.017 (0.52), 4.177 (0.44), 4.220 (0.71), 4.234 (0.71), 4.275 (0.79), 4.303 (0.77), 4.341 (0.48), 4.363 (0.79), 4.386 (0.56), 4.423 (0.44), 4.448 (0.58), 4.530 (0.44), 4.569 (0.44), 4.584 (0.48), 4.619 (3.03), 4.673 (0.44), 5.004 (0.56), 5.046 (7.13), 5.096 (0.39), 5.349 (0.52), 5.411 (0.52), 5.493 (0.52), 5.554 (0.52), 7.906 (11.32), 8.635 (4.70).
실시예 329
(5RS,8RS)-2-(2,4-디플루오로벤질)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00797
(5RS,8RS)-2-(2,4-디플루오로벤질)-8-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (80.0 mg, 247 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (122 mg, 322 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 740 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (33.1 mg, 297 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 55.0 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.04), -0.008 (13.04), 0.008 (7.58), 0.146 (1.08), 1.160 (16.00), 1.177 (16.00), 1.334 (0.54), 1.393 (1.18), 1.434 (0.61), 1.805 (1.28), 2.037 (2.96), 2.327 (1.01), 2.366 (0.74), 2.670 (1.55), 2.696 (1.48), 2.710 (2.36), 3.920 (0.91), 3.951 (0.84), 3.984 (0.94), 4.008 (0.61), 4.227 (0.88), 4.263 (1.01), 4.295 (0.94), 4.351 (0.94), 4.410 (0.51), 4.439 (0.64), 4.518 (0.54), 4.583 (3.60), 4.790 (2.49), 4.830 (5.36), 4.886 (2.59), 4.934 (1.21), 5.346 (0.64), 5.408 (0.57), 5.489 (0.57), 5.552 (0.57), 7.057 (1.21), 7.077 (2.39), 7.095 (1.35), 7.226 (1.25), 7.251 (3.20), 7.272 (3.40), 7.290 (2.36), 7.311 (0.94).
실시예 330
(5RS,8RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00798
(5RS,8RS)-8-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 281 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (138 mg, 365 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 840 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (48.4 mg, 337 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 60.0 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.55), 0.008 (3.57), 0.146 (0.46), 1.175 (15.46), 1.191 (16.00), 1.317 (0.44), 1.335 (0.95), 1.349 (1.15), 1.364 (1.25), 1.379 (1.25), 1.395 (0.88), 1.407 (0.64), 1.805 (1.66), 1.817 (1.52), 1.827 (1.39), 1.839 (1.39), 2.073 (3.67), 2.105 (2.42), 2.115 (2.28), 2.328 (0.61), 2.366 (0.76), 2.381 (0.95), 2.390 (0.76), 2.408 (1.25), 2.427 (1.22), 2.451 (0.78), 2.518 (4.01), 2.572 (1.81), 2.589 (1.27), 2.607 (0.66), 2.670 (0.71), 2.696 (0.42), 2.711 (1.52), 2.728 (1.91), 2.743 (2.30), 2.758 (1.81), 2.773 (1.17), 3.533 (1.79), 3.552 (2.69), 3.566 (1.42), 3.573 (1.37), 3.633 (0.46), 3.667 (1.49), 3.701 (1.74), 3.736 (1.03), 3.742 (0.95), 3.756 (0.66), 3.775 (2.98), 3.801 (1.96), 3.807 (1.76), 3.818 (0.91), 3.841 (0.44), 3.882 (0.78), 3.901 (1.64), 3.920 (0.95), 3.927 (1.22), 3.947 (0.93), 3.977 (0.98), 3.992 (0.56), 4.005 (0.71), 4.021 (0.91), 4.048 (0.59), 4.151 (0.61), 4.183 (0.93), 4.206 (0.93), 4.238 (0.46), 4.805 (1.37), 4.812 (1.96), 4.824 (1.49), 4.868 (1.39), 4.875 (2.15), 4.887 (1.47), 5.006 (0.59), 5.050 (12.84), 5.093 (0.66), 7.881 (0.71), 7.906 (15.24), 7.927 (1.35), 8.629 (5.70).
실시예 331
(5RS,7RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00799
(5RS,7RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (70.0 mg, 206 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (102 mg, 268 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 620 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (35.5 mg, 247 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 47.8 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.69분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.30), -0.008 (11.60), 0.008 (9.50), 0.146 (1.20), 1.025 (12.50), 1.041 (12.80), 1.343 (1.20), 1.371 (1.30), 1.873 (1.00), 2.073 (0.90), 2.158 (2.40), 2.188 (2.00), 2.198 (2.80), 2.228 (3.60), 2.327 (2.40), 2.366 (1.70), 2.413 (1.60), 2.651 (2.00), 2.669 (2.40), 2.710 (1.40), 3.555 (2.00), 3.570 (2.20), 3.679 (1.40), 3.712 (1.40), 3.739 (0.90), 3.771 (1.60), 3.803 (1.30), 3.836 (1.70), 3.915 (1.50), 3.941 (1.00), 4.043 (1.00), 4.081 (0.90), 4.110 (1.20), 4.141 (1.20), 4.170 (0.90), 4.591 (1.20), 4.607 (1.40), 4.619 (1.40), 4.633 (1.20), 4.705 (1.20), 4.719 (1.30), 4.730 (1.20), 4.746 (1.10), 4.802 (16.00), 7.240 (1.70), 7.256 (2.50), 7.262 (2.40), 7.268 (2.20), 7.376 (4.10), 7.399 (5.60), 7.421 (3.10), 7.443 (3.20), 7.448 (3.30), 7.461 (3.20), 7.466 (3.10).
실시예 332
(5RS,7RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00800
(5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 281 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (138 mg, 365 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 840 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (48.4 mg, 337 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 106 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.75), -0.008 (7.11), 0.008 (6.34), 0.146 (0.75), 1.027 (12.01), 1.043 (12.42), 1.318 (0.55), 1.332 (0.57), 1.349 (1.14), 1.361 (1.21), 1.379 (1.21), 1.391 (1.23), 1.410 (0.93), 1.422 (0.62), 1.900 (0.89), 2.073 (0.50), 2.160 (2.26), 2.190 (1.94), 2.201 (2.60), 2.231 (2.85), 2.270 (1.30), 2.328 (1.00), 2.366 (1.09), 2.382 (0.96), 2.400 (0.98), 2.414 (1.39), 2.433 (1.09), 2.453 (0.78), 2.523 (4.67), 2.577 (1.18), 2.595 (0.61), 2.651 (1.98), 2.670 (1.32), 2.686 (1.76), 2.710 (0.93), 3.539 (1.19), 3.557 (2.05), 3.571 (2.33), 3.590 (1.05), 3.648 (0.43), 3.681 (1.25), 3.714 (1.50), 3.740 (0.84), 3.773 (1.53), 3.805 (1.34), 3.818 (1.03), 3.825 (0.96), 3.843 (1.59), 3.861 (0.71), 3.893 (0.73), 3.912 (1.50), 3.938 (1.02), 3.957 (0.43), 4.051 (1.00), 4.089 (0.98), 4.108 (0.73), 4.138 (1.10), 4.170 (0.93), 4.594 (1.10), 4.609 (1.35), 4.621 (1.25), 4.636 (1.10), 4.705 (1.14), 4.720 (1.35), 4.732 (1.23), 4.747 (1.16), 4.988 (16.00), 7.900 (1.03), 7.920 (14.02), 7.946 (0.73), 8.665 (5.02).
실시예 333
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00801
(5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (81.4 mg, 90% 순도, 196 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (96.5 mg, 254 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μl, 590 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (33.7 mg, 235 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 41.5 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.08), -0.008 (9.90), 0.008 (8.58), 0.146 (1.08), 1.029 (12.29), 1.033 (12.77), 1.045 (13.13), 1.050 (12.49), 1.301 (0.76), 1.332 (1.72), 1.364 (2.63), 1.393 (1.84), 1.427 (0.84), 1.892 (1.76), 2.073 (2.95), 2.171 (3.51), 2.201 (2.95), 2.212 (4.07), 2.242 (4.15), 2.259 (1.96), 2.276 (1.72), 2.291 (1.76), 2.327 (1.20), 2.366 (0.88), 2.523 (3.99), 2.661 (3.15), 2.665 (3.27), 2.690 (3.87), 2.697 (2.51), 3.463 (0.84), 3.472 (0.60), 3.497 (1.32), 3.508 (1.28), 3.517 (1.16), 3.533 (0.84), 3.545 (1.48), 3.552 (1.60), 3.597 (1.08), 3.617 (0.96), 3.631 (1.24), 3.652 (0.64), 3.665 (0.88), 3.675 (0.96), 3.690 (1.36), 3.707 (1.52), 3.728 (1.28), 3.741 (1.40), 3.756 (1.52), 3.770 (1.72), 3.792 (1.28), 3.803 (1.60), 3.823 (1.08), 3.872 (0.68), 3.987 (0.84), 4.002 (0.84), 4.015 (0.88), 4.032 (1.20), 4.048 (0.84), 4.061 (0.84), 4.076 (0.60), 4.108 (0.76), 4.123 (0.84), 4.136 (0.80), 4.151 (1.56), 4.167 (0.96), 4.180 (0.84), 4.195 (0.72), 4.662 (2.11), 4.672 (2.39), 4.677 (2.47), 4.684 (2.43), 4.689 (2.31), 4.699 (2.11), 5.040 (16.00), 5.106 (0.44), 5.250 (1.16), 5.260 (1.24), 5.269 (1.20), 5.284 (1.12), 5.306 (0.84), 5.321 (1.04), 5.341 (1.08), 5.356 (0.84), 5.373 (1.20), 5.406 (1.16), 5.436 (0.88), 5.449 (1.04), 5.459 (1.04), 5.471 (0.96), 5.485 (0.76), 5.494 (0.56), 7.589 (3.31), 7.602 (6.26), 7.615 (3.55), 8.568 (5.87), 8.579 (5.67).
실시예 334
(5RS,7RS)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00802
(5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (81.4 mg, 90% 순도, 196 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (96.5 mg, 254 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μl, 590 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (33.7 mg, 235 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 36.3 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), -0.008 (7.15), 0.008 (6.47), 0.146 (0.84), 1.033 (11.98), 1.049 (12.26), 1.327 (0.53), 1.342 (0.59), 1.357 (1.11), 1.372 (1.21), 1.387 (1.21), 1.403 (1.21), 1.418 (0.65), 1.432 (0.65), 1.891 (1.21), 2.174 (2.35), 2.204 (2.01), 2.215 (2.75), 2.245 (3.03), 2.283 (1.27), 2.327 (0.99), 2.366 (0.90), 2.381 (0.99), 2.401 (0.99), 2.414 (1.36), 2.432 (1.21), 2.454 (0.87), 2.524 (3.78), 2.559 (1.70), 2.576 (1.05), 2.596 (0.59), 2.665 (2.48), 2.709 (1.83), 3.541 (1.15), 3.550 (1.33), 3.558 (1.98), 3.570 (2.10), 3.589 (1.02), 3.683 (1.21), 3.717 (1.42), 3.738 (0.77), 3.751 (0.68), 3.770 (1.58), 3.803 (1.58), 3.823 (0.93), 3.831 (0.96), 3.848 (1.55), 3.866 (0.68), 3.888 (0.74), 3.908 (1.58), 3.933 (0.96), 3.952 (0.43), 4.056 (0.99), 4.094 (1.02), 4.131 (1.21), 4.165 (0.93), 4.603 (1.15), 4.618 (1.36), 4.630 (1.27), 4.645 (1.11), 4.713 (1.21), 4.728 (1.36), 4.740 (1.30), 4.755 (1.15), 5.042 (16.00), 7.591 (2.54), 7.603 (4.80), 7.616 (2.72), 8.568 (5.29), 8.580 (5.20).
실시예 335
(5RS,7RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 1, 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00803
(5RS,7RS)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (81.4 mg, 90% 순도, 196 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (96.5 mg, 254 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μl, 590 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (26.2 mg, 235 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 38.9 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.79), -0.008 (16.00), 0.008 (13.81), 0.146 (1.79), 1.025 (13.71), 1.041 (14.11), 1.388 (1.39), 1.417 (1.59), 1.435 (1.49), 1.467 (0.70), 1.894 (2.09), 2.170 (3.88), 2.200 (2.88), 2.210 (3.78), 2.240 (2.39), 2.327 (2.09), 2.366 (2.19), 2.523 (6.86), 2.648 (2.78), 2.670 (2.39), 2.679 (2.88), 2.710 (2.19), 2.857 (1.29), 3.103 (1.09), 3.880 (0.70), 3.966 (1.09), 4.025 (0.80), 4.153 (0.70), 4.221 (1.09), 4.248 (1.39), 4.273 (1.29), 4.305 (1.29), 4.337 (0.89), 4.396 (3.98), 4.411 (4.37), 4.424 (3.88), 4.439 (3.78), 4.465 (0.80), 4.510 (0.70), 4.561 (0.70), 4.651 (0.70), 5.042 (10.93), 5.107 (0.50), 5.380 (1.19), 5.523 (1.09), 7.603 (3.48), 7.616 (6.56), 7.628 (3.78), 8.567 (6.06), 8.579 (5.96).
실시예 336
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 1; 라세미체)
Figure 112018109850512-pct00804
(5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (78.8 mg, 221 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (109 mg, 288 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 880 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (38.1 mg, 265 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 78.9 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.58), 0.146 (0.52), 1.023 (10.88), 1.027 (11.14), 1.039 (11.23), 1.290 (0.61), 1.322 (1.50), 1.354 (2.20), 1.385 (1.56), 1.417 (0.75), 1.874 (3.65), 2.157 (2.89), 2.187 (2.52), 2.197 (3.39), 2.228 (3.41), 2.246 (1.76), 2.260 (1.56), 2.278 (1.62), 2.327 (0.78), 2.366 (0.46), 2.642 (2.43), 2.683 (2.20), 2.710 (0.61), 3.461 (0.93), 3.495 (1.24), 3.504 (1.33), 3.513 (1.33), 3.548 (1.68), 3.598 (1.04), 3.617 (0.90), 3.631 (1.13), 3.651 (0.72), 3.664 (0.90), 3.674 (0.98), 3.687 (1.13), 3.697 (1.16), 3.709 (1.42), 3.721 (1.10), 3.731 (1.24), 3.744 (1.22), 3.772 (1.71), 3.807 (1.36), 3.842 (0.81), 3.884 (0.69), 3.982 (0.75), 3.997 (0.84), 4.010 (0.72), 4.027 (1.07), 4.043 (0.72), 4.056 (0.64), 4.070 (0.55), 4.115 (0.67), 4.130 (0.81), 4.143 (0.69), 4.158 (1.36), 4.174 (0.81), 4.187 (0.78), 4.202 (0.78), 4.648 (1.68), 4.654 (1.82), 4.663 (2.05), 4.671 (2.34), 4.682 (1.91), 4.690 (1.74), 4.696 (1.56), 4.986 (16.00), 5.054 (3.27), 5.249 (1.27), 5.260 (1.27), 5.270 (1.30), 5.282 (1.13), 5.322 (1.10), 5.340 (1.04), 5.384 (1.36), 5.407 (1.30), 5.460 (1.16), 5.486 (0.81), 6.088 (0.95), 7.917 (12.88), 8.663 (6.37).
실시예 337
(5S,7S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct00805
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 7 ml 중에 66.7 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.15 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OD-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (60:40); 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 21.7 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 26.4 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.78분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IB-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 15): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.09), -0.008 (10.72), 0.008 (11.52), 0.146 (1.20), 1.023 (10.64), 1.028 (11.23), 1.039 (11.52), 1.044 (11.08), 1.236 (1.17), 1.290 (0.77), 1.322 (1.49), 1.354 (2.22), 1.386 (1.57), 1.418 (0.73), 1.875 (3.75), 2.157 (2.95), 2.187 (2.51), 2.198 (3.43), 2.228 (3.43), 2.245 (1.71), 2.263 (1.57), 2.279 (1.57), 2.328 (1.35), 2.643 (2.48), 2.670 (1.86), 2.679 (2.41), 2.710 (0.62), 3.461 (0.95), 3.495 (1.28), 3.504 (1.28), 3.514 (1.31), 3.548 (1.71), 3.598 (1.17), 3.616 (0.95), 3.630 (1.13), 3.650 (0.80), 3.664 (0.95), 3.674 (0.95), 3.688 (1.13), 3.697 (1.13), 3.709 (1.38), 3.721 (1.13), 3.731 (1.24), 3.744 (1.28), 3.772 (1.64), 3.807 (1.38), 3.841 (0.77), 3.934 (0.40), 3.982 (0.80), 3.997 (0.84), 4.010 (0.73), 4.027 (1.13), 4.043 (0.77), 4.056 (0.69), 4.070 (0.51), 4.115 (0.69), 4.130 (0.80), 4.143 (0.69), 4.159 (1.35), 4.173 (0.84), 4.186 (0.80), 4.202 (0.84), 4.648 (1.64), 4.655 (1.75), 4.663 (2.00), 4.670 (2.26), 4.682 (1.97), 4.690 (1.79), 4.697 (1.57), 4.986 (16.00), 5.055 (3.46), 5.249 (1.24), 5.260 (1.28), 5.271 (1.24), 5.322 (1.02), 5.340 (0.98), 5.406 (1.28), 5.461 (1.02), 6.086 (0.98), 7.916 (12.46), 7.919 (12.28), 8.664 (5.94).
실시예 338
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct00806
(5RS,7RS)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 7 ml 중에 66.7 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.15 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OD-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (60:40); 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 21.7 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 26.4 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.98분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IB-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.26), -0.008 (10.77), 0.008 (10.65), 0.146 (1.26), 1.023 (10.81), 1.028 (11.26), 1.039 (11.65), 1.044 (11.19), 1.235 (1.03), 1.290 (0.76), 1.320 (1.49), 1.355 (2.14), 1.388 (1.53), 1.418 (0.73), 1.883 (1.49), 2.157 (3.17), 2.187 (2.60), 2.198 (3.63), 2.228 (3.55), 2.246 (1.76), 2.279 (1.57), 2.327 (1.45), 2.366 (0.42), 2.648 (2.41), 2.670 (1.79), 2.679 (2.33), 2.709 (0.50), 3.460 (0.80), 3.495 (0.99), 3.505 (1.11), 3.514 (1.15), 3.548 (1.53), 3.597 (0.92), 3.617 (0.84), 3.630 (0.99), 3.652 (0.57), 3.674 (0.84), 3.687 (1.03), 3.697 (0.92), 3.709 (1.22), 3.721 (1.03), 3.732 (0.99), 3.744 (0.99), 3.772 (1.41), 3.808 (1.26), 3.983 (0.76), 3.997 (0.80), 4.010 (0.76), 4.028 (1.07), 4.043 (0.76), 4.056 (0.69), 4.072 (0.53), 4.115 (0.65), 4.130 (0.76), 4.144 (0.69), 4.158 (1.26), 4.174 (0.73), 4.187 (0.69), 4.201 (0.65), 4.648 (1.57), 4.655 (1.76), 4.663 (2.06), 4.674 (2.33), 4.681 (2.02), 4.690 (1.76), 4.697 (1.60), 4.986 (16.00), 5.249 (1.07), 5.259 (1.07), 5.270 (1.11), 5.307 (0.76), 5.322 (0.84), 5.372 (1.03), 5.384 (1.11), 5.407 (1.07), 5.459 (0.99), 7.901 (0.95), 7.919 (12.18), 8.663 (6.07).
실시예 339
(5RS,7RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00807
(5RS,7RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (70.0 mg, 206 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (85.9 mg, 227 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 620 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (35.5 mg, 247 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 54.2 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.33), 0.008 (11.11), 0.146 (1.21), 1.026 (10.32), 1.038 (10.57), 1.317 (1.39), 1.348 (1.69), 1.385 (1.39), 1.414 (0.78), 1.885 (1.39), 2.073 (3.68), 2.154 (2.84), 2.185 (2.23), 2.195 (3.26), 2.226 (3.62), 2.328 (2.29), 2.367 (1.39), 2.648 (2.23), 2.670 (2.66), 2.710 (1.51), 3.512 (1.21), 3.548 (1.39), 3.629 (1.03), 3.710 (1.33), 3.759 (1.57), 3.806 (1.27), 3.851 (0.91), 4.020 (1.03), 4.162 (1.33), 4.653 (1.69), 4.673 (2.17), 4.801 (16.00), 5.270 (1.03), 5.406 (1.09), 5.458 (0.97), 7.256 (2.35), 7.377 (2.96), 7.398 (4.35), 7.418 (2.11), 7.444 (3.50), 7.462 (3.50).
실시예 340
(5RS,7RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00808
(5RS,7RS)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (70.0 mg, 206 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (85.9 mg, 227 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 620 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (27.6 mg, 247 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 57.2 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.93), 1.017 (15.46), 1.033 (16.00), 1.340 (0.54), 1.370 (1.55), 1.400 (1.84), 1.420 (1.72), 1.451 (0.70), 1.876 (1.86), 2.072 (4.68), 2.119 (1.08), 2.152 (4.88), 2.182 (3.65), 2.192 (4.50), 2.223 (2.93), 2.327 (0.62), 2.366 (0.44), 2.630 (3.05), 2.636 (3.11), 2.670 (3.23), 2.709 (0.56), 3.878 (0.75), 3.906 (0.97), 3.936 (1.30), 3.965 (1.55), 3.997 (0.71), 4.026 (0.85), 4.136 (0.63), 4.149 (0.72), 4.165 (0.58), 4.185 (0.85), 4.201 (0.82), 4.233 (1.94), 4.251 (1.38), 4.262 (1.43), 4.291 (1.59), 4.319 (1.46), 4.385 (4.37), 4.400 (4.82), 4.413 (5.10), 4.428 (3.90), 4.448 (0.69), 4.480 (1.31), 4.496 (0.86), 4.533 (0.78), 4.549 (0.82), 4.573 (0.46), 4.644 (0.59), 4.661 (0.68), 4.686 (0.63), 4.698 (0.69), 4.713 (0.73), 4.738 (0.54), 4.806 (14.39), 5.377 (1.22), 5.519 (1.21), 7.264 (3.03), 7.375 (3.36), 7.398 (5.54), 7.420 (2.62), 7.452 (3.55), 7.470 (3.56).
실시예 341
(5RS,7RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-7-메틸-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00809
(5RS,7RS)-7-메틸-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (39.8 mg, 112 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (55.1 mg, 145 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (78 μl, 450 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (15.0 mg, 134 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 7.20 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.80), -0.008 (6.70), 0.008 (6.25), 0.146 (0.88), 1.019 (15.47), 1.035 (16.00), 1.377 (1.52), 1.397 (1.79), 1.407 (1.83), 1.426 (1.71), 1.456 (0.72), 1.883 (1.79), 2.156 (4.65), 2.185 (3.31), 2.195 (4.50), 2.226 (2.93), 2.327 (1.30), 2.366 (0.99), 2.524 (3.89), 2.636 (3.24), 2.671 (3.92), 2.710 (1.14), 3.881 (0.80), 3.913 (0.95), 3.938 (1.26), 3.966 (1.49), 3.994 (0.72), 4.027 (0.84), 4.152 (0.80), 4.185 (0.91), 4.220 (1.22), 4.237 (1.75), 4.271 (1.60), 4.303 (1.41), 4.322 (1.22), 4.388 (4.84), 4.403 (5.60), 4.416 (5.52), 4.430 (4.27), 4.477 (0.99), 4.506 (0.88), 4.541 (0.80), 4.556 (0.80), 4.656 (0.72), 4.712 (0.76), 4.990 (13.22), 5.381 (1.26), 5.515 (1.26), 7.900 (1.98), 7.920 (11.85), 7.949 (1.49), 8.673 (7.35).
실시예 342
(5S)-2-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00810
(5S)-2-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (75.0 mg, 72% 순도, 138 μmol)을 처음에 THF (1.5 ml)에 충전하고, HBTU (99.6 mg, 263 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 620 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (29.5 mg, 235 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 50.9 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.83), -0.008 (7.76), 0.008 (7.06), 0.146 (0.83), 1.723 (3.81), 1.876 (0.90), 1.989 (1.39), 2.060 (2.08), 2.073 (16.00), 2.129 (1.11), 2.256 (1.04), 2.327 (2.15), 2.366 (1.59), 2.523 (7.83), 2.594 (2.35), 2.602 (2.63), 2.645 (1.25), 2.669 (2.29), 2.710 (1.59), 3.282 (5.13), 3.383 (0.97), 3.453 (0.69), 3.480 (0.90), 3.580 (0.69), 3.606 (2.98), 3.631 (2.15), 3.705 (1.87), 3.727 (1.87), 3.751 (1.59), 3.769 (1.25), 3.836 (2.56), 3.975 (0.83), 3.995 (1.45), 4.011 (2.63), 4.028 (4.29), 4.056 (3.39), 4.075 (2.08), 4.091 (1.04), 4.110 (0.62), 4.599 (1.32), 4.609 (1.66), 4.615 (1.66), 4.625 (1.32), 4.657 (1.66), 4.666 (1.87), 4.673 (2.01), 4.681 (1.45), 5.250 (1.25), 5.380 (1.52), 5.502 (0.97), 5.934 (0.48), 8.410 (5.96), 8.877 (5.96).
실시예 343
(5S)-2-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00811
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (65.0 mg, 166 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.5 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (82.0 mg, 216 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μl, 500 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (28.7 mg, 200 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (82.0 mg, 216 μmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (28.7 mg, 200 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 33.3 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.01), 0.008 (7.50), 0.146 (0.97), 1.225 (1.31), 1.243 (7.46), 1.258 (8.43), 1.273 (4.85), 1.689 (5.30), 1.702 (7.20), 1.714 (6.68), 1.915 (2.16), 1.947 (3.24), 1.960 (3.10), 1.973 (4.07), 1.988 (3.13), 2.004 (2.39), 2.013 (2.65), 2.028 (2.87), 2.038 (2.91), 2.047 (2.28), 2.063 (2.20), 2.073 (16.00), 2.328 (1.75), 2.350 (1.19), 2.367 (3.32), 2.398 (2.76), 2.418 (2.65), 2.438 (1.79), 2.523 (11.00), 2.565 (5.41), 2.573 (4.03), 2.593 (6.97), 2.639 (2.39), 2.670 (1.94), 2.710 (1.57), 3.130 (0.71), 3.140 (0.75), 3.159 (0.67), 3.280 (8.47), 3.511 (5.45), 3.530 (9.44), 3.549 (5.00), 3.618 (1.42), 3.652 (3.24), 3.686 (3.54), 3.705 (2.01), 3.721 (1.79), 3.738 (3.88), 3.769 (4.92), 3.793 (3.69), 3.811 (1.83), 3.856 (1.83), 3.875 (3.58), 3.895 (2.05), 3.901 (2.46), 3.920 (1.12), 3.953 (1.04), 3.981 (3.66), 4.000 (3.28), 4.017 (6.94), 4.035 (11.93), 4.056 (11.75), 4.075 (5.93), 4.092 (2.80), 4.103 (1.75), 4.131 (2.24), 4.161 (2.09), 4.193 (0.90), 4.656 (2.87), 4.672 (4.03), 4.681 (2.87), 4.735 (3.06), 4.750 (3.99), 4.760 (2.91), 4.823 (0.71), 6.509 (1.19), 8.410 (11.82), 8.875 (12.16).
실시예 344
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00812
(5S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (73.1 mg, 240 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (118 mg, 311 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (41.3 mg, 287 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (90 mg, 240 μmol), (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (34.4 mg, 239 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (43 μl, 240 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 62.3 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.11), -0.008 (9.50), 0.008 (9.19), 0.146 (1.15), 1.664 (1.94), 1.674 (2.46), 1.687 (3.33), 1.700 (4.32), 1.712 (4.95), 1.723 (4.83), 1.737 (3.13), 1.900 (1.11), 1.940 (2.42), 1.965 (1.74), 1.983 (3.29), 2.008 (2.26), 2.016 (2.22), 2.023 (2.46), 2.031 (2.26), 2.040 (2.02), 2.050 (1.74), 2.057 (1.90), 2.073 (13.15), 2.327 (1.11), 2.366 (1.47), 2.523 (4.55), 2.526 (3.92), 2.557 (4.87), 2.571 (4.36), 2.580 (3.52), 2.605 (3.21), 2.616 (5.98), 2.627 (3.33), 2.647 (1.39), 2.659 (2.46), 2.670 (2.30), 2.710 (1.58), 2.895 (7.80), 2.913 (16.00), 2.931 (8.28), 3.367 (0.59), 3.443 (1.27), 3.453 (0.75), 3.477 (2.14), 3.487 (1.58), 3.498 (2.06), 3.506 (2.26), 3.515 (1.90), 3.524 (1.98), 3.533 (1.98), 3.549 (1.19), 3.558 (1.62), 3.568 (0.99), 3.603 (1.74), 3.617 (1.94), 3.636 (1.27), 3.650 (1.39), 3.659 (2.02), 3.671 (3.13), 3.681 (2.34), 3.691 (2.02), 3.704 (2.77), 3.715 (2.77), 3.732 (3.45), 3.749 (4.00), 3.766 (7.92), 3.784 (12.55), 3.801 (8.75), 3.807 (7.49), 3.817 (4.04), 3.826 (4.24), 3.833 (2.77), 3.841 (3.09), 3.851 (1.47), 3.859 (1.47), 3.880 (1.43), 3.913 (1.62), 3.927 (1.94), 3.942 (1.27), 3.962 (1.90), 3.976 (1.90), 3.990 (1.23), 4.005 (1.15), 4.103 (1.19), 4.118 (1.39), 4.131 (1.27), 4.145 (2.30), 4.160 (1.43), 4.173 (1.27), 4.188 (1.15), 4.706 (5.54), 4.717 (6.65), 4.721 (7.29), 4.731 (5.27), 5.254 (1.86), 5.266 (2.06), 5.276 (1.70), 5.287 (1.31), 5.300 (1.47), 5.314 (1.47), 5.323 (1.35), 5.340 (1.50), 5.358 (1.66), 5.370 (1.86), 5.388 (1.70), 5.397 (1.98), 5.407 (1.82), 5.419 (1.23), 5.429 (1.35), 5.443 (1.54), 5.451 (1.58), 5.462 (1.50), 7.060 (5.35), 7.064 (7.29), 7.082 (13.35), 7.086 (14.61), 7.104 (9.23), 7.109 (8.63), 7.198 (6.34), 7.212 (9.74), 7.221 (10.69), 7.229 (8.44), 7.243 (5.54).
실시예 345
(5S)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00813
(5S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (73.1 mg, 240 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (118 mg, 311 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (37.2 mg, 287 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 56.0 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.79), 0.146 (1.90), 1.709 (4.36), 1.721 (6.60), 1.735 (5.71), 1.950 (2.35), 1.961 (3.58), 1.974 (3.36), 1.997 (1.79), 2.012 (2.69), 2.032 (3.02), 2.046 (2.24), 2.073 (6.60), 2.327 (2.80), 2.366 (2.35), 2.523 (10.85), 2.564 (4.36), 2.584 (4.92), 2.600 (5.82), 2.613 (6.83), 2.627 (3.36), 2.642 (1.23), 2.656 (2.24), 2.670 (3.58), 2.710 (2.46), 2.900 (6.94), 2.918 (13.87), 2.937 (7.61), 3.788 (6.60), 3.803 (10.74), 3.808 (11.19), 3.822 (5.26), 4.352 (4.03), 4.499 (4.81), 4.513 (7.94), 4.526 (4.70), 4.662 (2.35), 4.694 (2.69), 4.770 (1.12), 4.799 (2.46), 4.830 (2.24), 7.062 (7.16), 7.084 (16.00), 7.106 (10.29), 7.207 (9.40), 7.221 (10.85), 7.228 (9.17), 7.242 (7.05).
실시예 346
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00814
(5S)-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (92.0 mg, 290 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (143 mg, 377 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 870 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (49.9 mg, 348 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 51.6 mg (92% 순도, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.58), 1.701 (2.94), 1.713 (4.02), 1.724 (3.77), 1.909 (0.73), 1.957 (1.87), 1.970 (1.77), 1.981 (2.06), 1.995 (2.06), 2.005 (1.63), 2.015 (1.54), 2.031 (1.60), 2.041 (1.55), 2.051 (1.14), 2.066 (1.03), 2.073 (1.41), 2.085 (0.51), 2.328 (0.87), 2.354 (0.71), 2.371 (1.17), 2.403 (1.47), 2.421 (1.42), 2.442 (1.09), 2.523 (4.27), 2.573 (3.78), 2.580 (3.40), 2.596 (2.90), 2.609 (2.10), 2.620 (3.47), 2.631 (1.84), 2.664 (1.65), 2.690 (0.57), 2.710 (0.63), 2.731 (0.98), 2.830 (5.18), 2.849 (10.41), 2.867 (5.46), 2.890 (1.30), 3.519 (15.11), 3.539 (11.03), 3.557 (6.77), 3.659 (1.93), 3.691 (2.71), 3.724 (5.71), 3.743 (6.41), 3.761 (4.83), 3.766 (6.69), 3.787 (4.86), 3.821 (1.36), 3.869 (0.93), 3.887 (1.96), 3.913 (1.36), 3.932 (0.62), 3.956 (0.62), 3.984 (1.22), 3.997 (0.65), 4.013 (0.85), 4.025 (1.11), 4.055 (0.62), 4.119 (0.74), 4.150 (1.12), 4.178 (1.12), 4.208 (0.51), 4.464 (0.46), 4.671 (1.50), 4.687 (2.17), 4.696 (1.57), 4.749 (1.55), 4.758 (1.90), 4.764 (2.10), 4.773 (1.54), 6.826 (13.56), 6.848 (16.00), 7.100 (14.23), 7.121 (12.19).
실시예 347
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00815
(5S)-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (92.0 mg, 290 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (143 mg, 377 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 870 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (38.8 mg, 348 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 58.3 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), 0.146 (0.54), 1.717 (7.02), 1.909 (1.85), 1.922 (2.69), 1.934 (2.88), 1.943 (2.71), 1.955 (2.23), 1.977 (2.25), 1.995 (3.16), 2.012 (2.77), 2.029 (1.85), 2.047 (0.94), 2.072 (7.93), 2.327 (0.82), 2.366 (0.75), 2.572 (5.35), 2.594 (3.84), 2.610 (5.84), 2.624 (3.07), 2.639 (1.24), 2.652 (2.00), 2.665 (1.61), 2.710 (0.97), 2.834 (5.71), 2.852 (11.15), 2.871 (6.06), 3.368 (1.09), 3.531 (6.66), 3.751 (6.68), 3.761 (8.12), 3.769 (6.74), 3.780 (4.30), 3.891 (1.38), 3.906 (1.68), 3.935 (1.59), 3.970 (1.85), 3.994 (1.27), 4.138 (0.90), 4.154 (1.01), 4.168 (0.80), 4.225 (2.17), 4.252 (2.10), 4.282 (1.85), 4.293 (1.55), 4.316 (1.82), 4.345 (1.31), 4.384 (0.88), 4.407 (1.31), 4.430 (1.05), 4.450 (6.06), 4.465 (8.68), 4.476 (6.14), 4.498 (1.18), 4.523 (0.71), 4.601 (0.80), 4.616 (0.94), 4.654 (0.90), 4.670 (0.94), 4.680 (0.88), 4.694 (0.69), 5.327 (1.14), 5.387 (1.14), 5.469 (1.18), 5.530 (1.16), 6.827 (13.64), 6.848 (16.00), 7.105 (10.12), 7.121 (8.80).
실시예 348
(5S)-2-{[1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메틸}-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00816
(5S)-2-{[1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 172 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (84.8 mg, 224 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (90 μl, 520 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (23.0 mg, 206 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 12.1 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.72), -0.008 (6.41), 0.008 (5.61), 0.146 (0.68), 1.107 (0.87), 1.124 (1.74), 1.140 (4.78), 1.166 (16.00), 1.679 (2.92), 1.929 (1.71), 1.991 (1.40), 2.327 (1.21), 2.366 (0.99), 2.523 (5.99), 2.565 (3.94), 2.578 (2.01), 2.594 (0.83), 2.607 (1.33), 2.670 (1.36), 2.690 (0.49), 2.710 (0.99), 3.883 (0.57), 3.914 (1.06), 3.947 (1.18), 3.988 (2.24), 4.033 (3.45), 4.091 (2.73), 4.116 (2.58), 4.129 (1.52), 4.154 (1.90), 4.211 (1.06), 4.227 (1.48), 4.257 (1.21), 4.290 (0.95), 4.310 (0.91), 4.345 (0.49), 4.373 (0.68), 4.410 (0.49), 4.433 (0.68), 4.504 (3.68), 4.623 (0.57), 4.663 (0.53), 5.340 (0.68), 5.401 (0.64), 5.483 (0.61), 5.543 (0.61), 7.243 (5.95), 7.262 (6.60), 7.571 (2.43), 7.578 (2.50), 7.590 (3.30), 7.598 (3.15), 7.699 (1.63), 7.710 (1.78), 7.718 (2.84), 7.729 (2.65), 7.738 (1.33), 7.749 (1.10).
실시예 349
(5S)-2-{[1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00817
(5S)-2-{[1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 172 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (84.8 mg, 224 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (90 μl, 520 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (29.6 mg, 206 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 19.6 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.50), -0.008 (14.75), 0.008 (12.25), 0.146 (1.75), 1.110 (3.75), 1.128 (5.00), 1.148 (3.50), 1.168 (16.00), 1.699 (2.25), 1.961 (2.25), 2.327 (4.25), 2.366 (3.25), 2.407 (1.75), 2.523 (15.00), 2.563 (5.25), 2.575 (5.25), 2.617 (1.75), 2.670 (4.50), 2.710 (3.25), 3.533 (3.25), 3.544 (3.25), 3.653 (2.00), 3.687 (2.25), 3.729 (1.50), 3.760 (4.00), 3.787 (2.50), 3.899 (2.00), 3.923 (1.50), 3.941 (1.50), 3.965 (5.50), 4.002 (7.75), 4.130 (6.00), 4.163 (4.75), 4.724 (2.50), 4.796 (2.50), 7.242 (8.75), 7.262 (9.75), 7.569 (7.75), 7.589 (10.25), 7.701 (7.00), 7.721 (11.50), 7.740 (5.00).
실시예 350
(5S)-2-{[1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00818
(5S)-2-{[1-(6-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 172 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (84.8 mg, 224 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (90 μl, 520 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (25.9 mg, 206 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 22.5 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.70), -0.008 (14.64), 0.008 (12.26), 0.146 (1.70), 1.061 (2.04), 1.094 (1.70), 1.108 (4.43), 1.128 (5.45), 1.147 (3.74), 1.167 (12.94), 1.699 (4.43), 1.869 (1.36), 1.997 (2.72), 2.102 (2.04), 2.133 (2.04), 2.261 (1.70), 2.327 (4.43), 2.366 (3.74), 2.395 (0.68), 2.523 (16.00), 2.575 (4.09), 2.620 (1.70), 2.670 (4.77), 2.710 (3.74), 3.233 (1.02), 3.260 (1.70), 3.383 (2.72), 3.453 (1.36), 3.480 (1.70), 3.617 (3.74), 3.642 (3.74), 3.669 (2.38), 3.683 (2.04), 3.703 (2.04), 3.722 (3.40), 3.736 (3.06), 3.764 (3.06), 3.840 (3.74), 3.942 (4.09), 3.958 (3.06), 3.979 (5.45), 3.996 (4.77), 4.122 (4.43), 4.144 (5.79), 4.159 (3.06), 4.182 (4.09), 4.639 (2.04), 4.655 (2.38), 4.665 (1.70), 4.697 (2.38), 4.712 (3.06), 4.722 (2.38), 5.255 (2.04), 5.384 (2.38), 5.506 (1.36), 7.242 (9.53), 7.261 (10.21), 7.344 (0.68), 7.568 (4.09), 7.587 (5.79), 7.602 (6.47), 7.699 (3.74), 7.705 (4.43), 7.719 (5.79), 7.724 (7.49), 7.738 (2.72), 7.744 (3.06).
실시예 351
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00819
(5S)-2-{[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.0 mg, 241 μmol)을 처음에 THF (4.0 ml)에 충전하고, HBTU (119 mg, 314 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (32.3 mg, 290 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 40.8 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.23), -0.008 (16.00), 0.008 (9.89), 0.146 (1.12), 0.767 (3.30), 0.800 (3.41), 0.825 (1.29), 0.995 (7.97), 1.692 (3.30), 1.931 (1.86), 2.327 (1.66), 2.366 (1.35), 2.524 (8.89), 2.571 (2.64), 2.615 (0.92), 2.670 (1.38), 2.710 (1.09), 3.698 (3.56), 3.735 (5.53), 3.830 (2.12), 3.850 (2.01), 3.865 (1.69), 3.886 (1.81), 3.955 (0.95), 4.182 (1.49), 4.212 (1.35), 4.441 (3.27), 4.618 (0.57), 5.310 (0.66), 5.455 (0.66), 7.015 (2.78), 7.035 (5.30), 7.057 (3.07), 7.229 (3.73), 7.243 (4.79), 7.260 (2.72).
실시예 352
(5S)-2-{[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00820
(5S)-2-{[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.0 mg, 241 μmol)을 처음에 THF (4.0 ml)에 충전하고, HBTU (119 mg, 314 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (36.4 mg, 290 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 44.6 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.34), -0.008 (16.00), 0.008 (9.57), 0.146 (1.23), 0.723 (1.95), 0.750 (3.55), 0.778 (0.77), 0.811 (3.65), 0.835 (1.80), 0.983 (3.09), 0.998 (8.13), 1.710 (4.06), 1.838 (0.82), 1.873 (1.18), 1.997 (2.83), 2.008 (2.42), 2.019 (2.11), 2.033 (2.01), 2.048 (1.80), 2.073 (1.85), 2.125 (1.34), 2.249 (1.39), 2.327 (1.65), 2.366 (1.18), 2.519 (8.64), 2.524 (7.36), 2.586 (3.09), 2.628 (1.34), 2.669 (1.39), 2.710 (1.03), 3.379 (0.98), 3.389 (1.03), 3.450 (0.77), 3.476 (1.03), 3.486 (0.98), 3.563 (0.77), 3.598 (2.62), 3.616 (2.32), 3.633 (2.26), 3.649 (4.63), 3.659 (4.12), 3.685 (6.07), 3.695 (5.30), 3.732 (1.95), 3.753 (1.44), 3.782 (0.57), 3.818 (3.04), 3.859 (3.76), 3.880 (4.32), 3.895 (2.78), 3.916 (3.09), 4.586 (1.59), 4.595 (1.90), 4.602 (1.95), 4.610 (1.59), 4.644 (2.01), 4.654 (2.11), 4.659 (2.57), 4.668 (1.70), 5.247 (1.44), 5.368 (1.44), 5.491 (1.13), 7.015 (5.66), 7.037 (11.63), 7.058 (6.38), 7.221 (4.73), 7.228 (6.23), 7.234 (6.48), 7.242 (8.95), 7.250 (5.86), 7.257 (4.17), 7.264 (4.22).
실시예 353
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00821
(5RS)-2-{[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.0 mg, 241 μmol)을 처음에 THF (4.0 ml)에 충전하고, HBTU (119 mg, 314 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (41.6 mg, 290 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.1 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.61분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.60), -0.008 (5.39), 0.008 (4.70), 0.146 (0.62), 0.717 (1.43), 0.726 (2.10), 0.753 (4.13), 0.780 (1.04), 0.808 (4.45), 0.833 (2.33), 0.842 (1.75), 0.957 (1.50), 0.966 (1.34), 0.980 (3.94), 0.996 (11.00), 1.013 (3.41), 1.024 (1.20), 1.037 (1.04), 1.649 (1.59), 1.662 (2.05), 1.695 (3.09), 1.705 (3.02), 1.949 (2.90), 1.959 (2.95), 1.974 (3.18), 1.986 (3.07), 2.012 (1.64), 2.021 (1.24), 2.037 (1.08), 2.072 (3.37), 2.327 (0.65), 2.345 (0.81), 2.366 (1.89), 2.385 (1.52), 2.394 (1.68), 2.414 (1.64), 2.434 (1.20), 2.455 (0.71), 2.469 (1.57), 2.568 (3.07), 2.582 (5.12), 2.594 (2.49), 2.612 (1.11), 2.624 (1.78), 2.636 (0.88), 2.670 (0.69), 2.710 (0.71), 3.507 (3.46), 3.526 (5.76), 3.545 (2.88), 3.615 (0.55), 3.648 (2.14), 3.662 (5.37), 3.682 (2.65), 3.699 (7.52), 3.716 (1.41), 3.724 (1.11), 3.738 (3.00), 3.750 (1.54), 3.769 (4.10), 3.787 (1.13), 3.803 (0.55), 3.845 (1.13), 3.870 (8.00), 3.883 (1.54), 3.890 (1.84), 3.906 (5.42), 3.926 (0.76), 3.954 (1.52), 3.968 (0.71), 3.983 (1.06), 3.996 (1.34), 4.024 (0.83), 4.096 (0.85), 4.127 (1.38), 4.154 (1.34), 4.185 (0.55), 4.653 (1.87), 4.667 (2.67), 4.677 (1.84), 4.726 (1.91), 4.735 (2.24), 4.741 (2.58), 4.750 (1.91), 7.014 (7.26), 7.019 (2.61), 7.036 (16.00), 7.058 (9.18), 7.066 (1.08), 7.218 (1.11), 7.226 (9.22), 7.231 (4.54), 7.239 (10.44), 7.247 (8.88), 7.256 (3.53), 7.261 (7.56).
실시예 354
(5S)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00822
(5S)-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (45.0 mg, 137 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (67.8 mg, 179 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (72 μl, 410 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (18.1 mg, 165 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 19.1 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.07), 0.711 (0.96), 0.777 (1.56), 0.802 (0.80), 0.930 (0.49), 0.944 (0.73), 0.969 (2.84), 0.984 (1.24), 0.994 (0.48), 1.681 (1.53), 1.691 (1.56), 1.878 (0.47), 1.903 (1.19), 1.914 (1.15), 1.944 (0.79), 1.954 (0.79), 2.236 (16.00), 2.451 (0.40), 2.565 (1.96), 2.577 (1.01), 2.594 (0.50), 2.607 (0.81), 3.572 (0.54), 3.582 (0.58), 3.606 (1.21), 3.618 (0.65), 3.631 (0.67), 3.643 (0.72), 3.654 (1.10), 3.692 (1.94), 3.730 (1.42), 3.879 (1.86), 3.900 (1.83), 3.915 (1.14), 3.936 (1.03), 3.956 (0.55), 3.968 (0.60), 3.979 (0.65), 3.992 (1.11), 4.009 (0.68), 4.036 (0.52), 4.076 (0.51), 4.092 (0.65), 4.116 (0.47), 4.242 (0.53), 4.261 (0.84), 4.281 (0.54), 4.395 (0.64), 4.410 (1.18), 4.418 (1.24), 4.430 (1.31), 4.440 (1.31), 4.456 (1.31), 4.476 (1.35), 5.779 (1.94), 5.793 (1.32), 7.026 (3.34), 7.045 (5.44), 7.103 (3.59), 7.110 (3.97), 7.123 (2.43), 7.130 (2.29).
실시예 355
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00823
(5S)-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (45.0 mg, 137 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (67.8 mg, 179 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (72 μl, 410 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (1:1) (18.4 mg, 165 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 17.3 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.57분; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (1.85), 0.734 (1.36), 0.773 (1.76), 0.798 (0.79), 0.926 (0.52), 0.935 (0.45), 0.966 (3.73), 0.982 (1.21), 0.993 (0.45), 1.690 (1.97), 1.931 (1.03), 1.967 (0.82), 1.982 (0.70), 2.002 (0.48), 2.234 (16.00), 2.327 (0.70), 2.366 (0.52), 2.523 (3.12), 2.570 (1.58), 2.614 (0.58), 2.669 (0.76), 2.709 (0.55), 3.693 (1.12), 3.735 (1.61), 3.874 (2.30), 3.911 (1.61), 3.957 (0.58), 4.187 (0.67), 4.213 (0.70), 4.243 (0.52), 4.255 (0.55), 4.282 (0.67), 4.429 (1.52), 4.443 (2.30), 4.455 (1.55), 7.025 (2.88), 7.044 (4.61), 7.109 (3.64), 7.124 (2.42).
실시예 356
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로필}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00824
(5S)-3-옥소-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로필}메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (57.4 mg, 151 μmol)을 처음에 THF (1.4 ml)에 충전하고, HBTU (74.2 mg, 196 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (79 μl, 450 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1) (22.7 mg, 181 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 38.5 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.70), -0.008 (16.00), 0.146 (1.70), 0.858 (2.30), 0.939 (1.53), 1.112 (4.68), 1.709 (1.79), 1.871 (0.51), 1.999 (1.28), 2.073 (1.45), 2.251 (0.60), 2.327 (2.64), 2.366 (2.21), 2.589 (1.45), 2.669 (2.81), 2.710 (2.30), 3.491 (0.51), 3.592 (1.45), 3.615 (1.19), 3.688 (0.94), 3.707 (1.02), 3.732 (0.85), 3.763 (1.45), 3.799 (2.21), 3.807 (2.04), 3.920 (1.62), 3.935 (1.87), 3.957 (1.11), 3.971 (1.19), 4.607 (0.77), 4.665 (1.11), 5.247 (0.68), 5.380 (0.68), 5.492 (0.51), 7.430 (2.81), 7.449 (3.66), 7.571 (4.77), 7.592 (3.66).
실시예 357
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00825
(5S)-2-{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (93.2 mg, 50% 순도, 136 μmol)을 처음에 THF (1.2 ml)에 충전하고, HBTU (134 mg, 353 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 810 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (18.2 mg, 163 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 38.1 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (6.04), 0.008 (5.43), 0.147 (0.65), 0.705 (0.82), 0.742 (1.16), 0.938 (2.29), 1.696 (1.21), 1.934 (0.65), 2.072 (0.73), 2.328 (1.55), 2.366 (0.99), 2.523 (4.36), 2.670 (1.38), 2.710 (0.99), 3.674 (0.60), 3.700 (16.00), 3.834 (1.29), 3.869 (1.08), 4.281 (0.47), 4.426 (0.95), 4.440 (1.51), 4.451 (0.99), 6.775 (2.20), 6.796 (2.46), 7.131 (1.73), 7.146 (1.60).
실시예 358
(5S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00826
(5S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (78.0 mg, 223 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (110 mg, 290 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 670 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (28.0 mg, 223 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 42.3 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.76), -0.008 (16.00), 0.008 (12.28), 0.146 (1.76), 0.732 (2.71), 0.765 (2.65), 1.001 (5.42), 1.690 (2.08), 1.995 (1.26), 2.073 (1.39), 2.327 (2.65), 2.366 (1.45), 2.669 (2.83), 2.710 (1.76), 3.606 (2.20), 3.632 (2.65), 3.700 (1.76), 3.805 (3.15), 3.823 (1.95), 3.859 (1.45), 4.626 (1.26), 6.910 (2.08), 7.112 (1.76), 7.134 (1.83).
실시예 359
(5S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00827
(5S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (78.0 mg, 100% 순도, 223 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (110 mg, 290 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 670 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (32.1 mg, 223 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 42.2 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.66분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.72), -0.008 (16.00), 0.008 (12.30), 0.146 (1.63), 0.712 (1.03), 0.735 (3.44), 0.764 (3.78), 0.788 (1.12), 1.001 (7.83), 1.679 (1.81), 1.969 (1.63), 2.073 (8.09), 2.327 (2.41), 2.366 (2.67), 2.431 (1.20), 2.523 (9.29), 2.591 (1.20), 2.670 (2.49), 2.710 (2.24), 3.493 (1.63), 3.512 (3.10), 3.530 (1.55), 3.604 (1.89), 3.613 (1.72), 3.640 (2.92), 3.649 (2.58), 3.670 (1.20), 3.719 (1.38), 3.731 (1.03), 3.752 (1.46), 3.808 (2.41), 3.819 (2.32), 3.844 (2.15), 3.855 (2.15), 3.946 (0.77), 3.986 (0.69), 4.106 (0.69), 4.138 (0.60), 4.634 (1.29), 4.707 (1.29), 6.889 (1.03), 6.910 (2.24), 6.924 (1.12), 7.085 (1.20), 7.091 (1.20), 7.112 (1.89), 7.134 (1.81), 7.150 (2.06), 7.171 (1.98), 7.189 (0.77).
실시예 360
(5S)-2-{[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00828
(5S)-2-{[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (99.9 mg, 91% 순도, 254 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (125 mg, 330 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 760 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1) (38.2 mg, 304 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 49.2 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.11), 0.008 (1.84), 1.352 (7.67), 1.370 (16.00), 1.387 (7.75), 1.716 (2.42), 1.729 (2.81), 1.739 (2.10), 1.863 (0.55), 1.874 (0.50), 1.897 (0.67), 1.968 (0.55), 2.002 (0.92), 2.011 (1.11), 2.038 (0.79), 2.054 (1.06), 2.064 (1.33), 2.073 (5.60), 2.084 (1.60), 2.099 (1.51), 2.134 (1.15), 2.170 (0.42), 2.218 (0.70), 2.239 (0.78), 2.267 (0.94), 2.327 (0.51), 2.366 (0.50), 2.565 (1.79), 2.581 (1.33), 2.608 (2.16), 2.650 (0.82), 2.664 (0.58), 2.669 (0.55), 2.710 (0.51), 3.269 (0.51), 3.287 (0.87), 3.343 (0.65), 3.356 (0.58), 3.365 (0.60), 3.392 (0.70), 3.401 (0.73), 3.454 (0.51), 3.463 (0.55), 3.490 (0.74), 3.498 (0.72), 3.623 (1.74), 3.635 (1.32), 3.652 (1.93), 3.662 (1.55), 3.677 (1.11), 3.685 (1.06), 3.721 (1.60), 3.744 (1.68), 3.768 (1.41), 3.776 (1.09), 3.785 (1.18), 3.854 (2.16), 4.186 (2.45), 4.204 (7.35), 4.222 (7.28), 4.240 (2.37), 4.665 (1.06), 4.674 (1.28), 4.681 (1.40), 4.690 (1.09), 4.723 (1.42), 4.732 (1.58), 4.739 (1.87), 4.747 (2.37), 4.787 (10.29), 4.792 (7.03), 4.796 (7.44), 4.835 (0.85), 5.257 (1.08), 5.389 (1.47), 5.511 (0.79), 6.626 (7.19).
실시예 361
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00829
(5S)-2-{[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (99.9 mg, 91% 순도, 254 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (125 mg, 330 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 760 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (43.7 mg, 304 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.8 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (3.10), 1.244 (0.66), 1.259 (0.70), 1.274 (0.45), 1.351 (7.19), 1.369 (14.93), 1.387 (7.30), 1.669 (1.28), 1.705 (1.30), 1.717 (1.51), 1.726 (1.67), 1.921 (0.54), 1.956 (1.24), 2.002 (1.57), 2.026 (0.97), 2.036 (1.10), 2.044 (1.18), 2.051 (1.10), 2.060 (0.95), 2.071 (0.85), 2.079 (0.97), 2.086 (0.81), 2.327 (0.64), 2.366 (0.85), 2.524 (2.40), 2.566 (2.56), 2.576 (1.78), 2.591 (2.40), 2.603 (3.14), 2.615 (1.76), 2.634 (0.68), 2.645 (1.07), 2.670 (0.79), 2.710 (0.91), 3.484 (2.25), 3.505 (1.69), 3.515 (1.65), 3.524 (1.36), 3.533 (1.30), 3.557 (0.83), 3.566 (1.01), 3.610 (0.97), 3.623 (1.05), 3.643 (0.70), 3.656 (0.76), 3.666 (0.99), 3.679 (1.80), 3.690 (1.16), 3.699 (1.10), 3.712 (1.51), 3.724 (1.36), 3.743 (1.07), 3.755 (1.10), 3.775 (0.89), 3.789 (0.60), 3.865 (0.79), 3.902 (0.60), 3.928 (0.79), 3.941 (0.89), 3.956 (0.58), 3.977 (0.91), 3.991 (0.91), 4.005 (0.62), 4.020 (0.52), 4.128 (0.54), 4.143 (0.62), 4.156 (0.68), 4.169 (1.07), 4.185 (2.79), 4.204 (7.26), 4.222 (7.15), 4.240 (2.40), 4.751 (1.01), 4.767 (2.34), 4.791 (16.00), 4.798 (7.81), 4.838 (0.79), 5.254 (0.87), 5.265 (0.87), 5.274 (1.01), 5.284 (0.97), 5.296 (0.64), 5.311 (0.60), 5.329 (0.74), 5.337 (0.74), 5.351 (0.77), 5.364 (0.74), 5.374 (1.01), 5.387 (1.12), 5.398 (0.87), 5.406 (0.89), 5.427 (0.60), 5.440 (0.62), 5.458 (0.74), 5.472 (0.74), 5.480 (0.77), 5.494 (0.60), 6.619 (5.44), 6.624 (6.20).
실시예 362
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00830
(5S)-2-{[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (99.9 mg, 91% 순도, 254 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (125 mg, 330 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 760 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (43.7 mg, 304 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 49.8 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.74), 0.008 (1.80), 1.350 (7.76), 1.368 (16.00), 1.386 (7.57), 1.685 (0.98), 1.701 (1.16), 1.714 (1.30), 1.722 (1.30), 1.971 (1.06), 1.984 (1.07), 1.995 (1.23), 2.020 (0.91), 2.030 (0.86), 2.039 (0.91), 2.046 (0.91), 2.056 (0.86), 2.066 (0.68), 2.074 (0.66), 2.082 (0.58), 2.327 (0.54), 2.366 (0.66), 2.379 (0.73), 2.408 (0.88), 2.429 (0.89), 2.563 (2.10), 2.572 (2.36), 2.587 (2.57), 2.604 (2.36), 2.615 (1.11), 2.646 (0.69), 2.670 (0.52), 2.710 (0.45), 3.368 (1.56), 3.527 (1.26), 3.546 (1.89), 3.562 (0.89), 3.568 (0.88), 3.666 (0.91), 3.700 (1.05), 3.731 (0.76), 3.762 (1.37), 3.782 (0.84), 3.793 (1.22), 3.808 (1.07), 3.826 (0.73), 3.889 (0.49), 3.907 (1.08), 3.926 (0.62), 3.934 (0.74), 3.992 (0.69), 4.021 (0.49), 4.034 (0.60), 4.141 (0.43), 4.186 (2.33), 4.204 (6.79), 4.222 (6.20), 4.240 (1.95), 4.731 (0.93), 4.746 (1.32), 4.791 (6.98), 4.797 (8.50), 4.815 (1.25), 4.820 (1.29), 4.830 (0.96), 4.836 (0.88), 6.622 (6.40).
실시예 363
(5S)-2-{[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00831
(5S)-2-{[1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (99.9 mg, 91% 순도, 254 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (125 mg, 330 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 760 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (33.9 mg, 304 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 50.6 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.83), -0.008 (6.74), 0.008 (7.66), 0.146 (0.87), 1.349 (7.70), 1.366 (16.00), 1.384 (8.39), 1.708 (3.48), 1.948 (1.60), 2.022 (1.47), 2.072 (0.69), 2.327 (1.24), 2.366 (1.70), 2.522 (4.08), 2.526 (3.26), 2.580 (3.62), 2.594 (4.58), 2.607 (2.34), 2.622 (1.01), 2.637 (1.51), 2.650 (0.73), 2.665 (1.28), 2.670 (1.60), 2.710 (1.93), 3.922 (1.05), 3.951 (0.96), 3.985 (1.15), 4.008 (0.69), 4.155 (0.64), 4.185 (2.89), 4.203 (7.70), 4.220 (7.89), 4.239 (3.21), 4.257 (1.47), 4.281 (1.19), 4.311 (0.92), 4.346 (0.73), 4.391 (0.73), 4.429 (0.50), 4.455 (0.69), 4.517 (2.70), 4.529 (4.17), 4.541 (2.57), 4.568 (0.60), 4.624 (0.50), 4.636 (0.60), 4.673 (0.55), 4.691 (0.60), 4.715 (0.50), 4.795 (15.08), 5.351 (0.73), 5.403 (0.69), 5.493 (0.69), 5.546 (0.64), 6.632 (7.61).
실시예 364
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00832
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 144 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (70.8 mg, 187 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (75 μl, 430 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (24.7 mg, 172 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 12.0 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.35), -0.008 (11.66), 0.008 (10.84), 0.146 (1.41), 1.236 (0.59), 1.684 (2.05), 1.733 (2.64), 1.986 (2.23), 2.001 (2.23), 2.012 (2.58), 2.035 (1.99), 2.045 (1.82), 2.054 (1.93), 2.061 (1.93), 2.073 (3.69), 2.081 (1.41), 2.089 (1.41), 2.097 (1.29), 2.327 (1.23), 2.366 (1.99), 2.381 (1.47), 2.410 (1.76), 2.430 (1.64), 2.451 (1.11), 2.573 (6.33), 2.583 (5.16), 2.598 (5.74), 2.612 (5.63), 2.625 (2.99), 2.642 (1.35), 2.654 (1.88), 2.669 (2.17), 2.710 (1.88), 3.538 (2.70), 3.550 (3.69), 3.558 (3.93), 3.568 (2.29), 3.577 (2.17), 3.637 (0.76), 3.670 (2.34), 3.704 (2.75), 3.741 (1.93), 3.774 (3.22), 3.789 (1.99), 3.797 (1.82), 3.807 (3.46), 3.814 (3.05), 3.833 (1.35), 3.895 (1.29), 3.914 (2.64), 3.932 (1.52), 3.940 (1.93), 3.958 (0.94), 3.971 (0.82), 4.000 (1.64), 4.013 (0.94), 4.028 (1.17), 4.042 (1.58), 4.070 (0.88), 4.151 (1.00), 4.182 (1.52), 4.208 (1.47), 4.238 (0.70), 4.758 (2.11), 4.772 (2.93), 4.782 (2.17), 4.831 (2.23), 4.846 (2.87), 4.856 (2.17), 4.957 (2.23), 4.997 (14.01), 5.011 (16.00), 5.051 (2.70), 7.889 (14.07).
실시예 365
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00833
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 287 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (142 mg, 373 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 860 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (43.3 mg, 345 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 28.0 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.75), -0.008 (6.39), 0.008 (6.48), 0.146 (0.77), 1.717 (2.91), 1.727 (4.25), 1.740 (5.22), 1.880 (0.95), 1.890 (0.97), 1.913 (1.23), 1.968 (0.71), 1.994 (1.54), 2.003 (1.43), 2.029 (2.36), 2.086 (3.06), 2.105 (3.66), 2.122 (2.23), 2.137 (2.42), 2.172 (0.75), 2.220 (1.37), 2.240 (1.39), 2.270 (1.85), 2.327 (0.93), 2.366 (0.84), 2.525 (2.78), 2.567 (2.80), 2.577 (3.33), 2.593 (2.73), 2.616 (4.25), 2.659 (1.70), 2.669 (1.48), 2.710 (0.86), 3.274 (1.26), 3.348 (1.26), 3.362 (1.15), 3.370 (1.19), 3.397 (1.34), 3.406 (1.34), 3.459 (0.97), 3.468 (1.04), 3.495 (1.39), 3.504 (1.34), 3.614 (0.90), 3.638 (3.94), 3.657 (4.08), 3.665 (2.84), 3.683 (2.51), 3.698 (1.81), 3.729 (2.27), 3.749 (3.24), 3.774 (2.60), 3.793 (2.12), 3.825 (0.51), 3.862 (4.19), 4.691 (1.98), 4.700 (2.45), 4.707 (2.60), 4.716 (2.03), 4.748 (2.58), 4.757 (3.02), 4.763 (3.37), 4.772 (2.45), 4.953 (2.95), 4.993 (16.00), 5.011 (10.53), 5.050 (1.98), 5.258 (2.01), 5.384 (2.73), 5.390 (2.80), 5.517 (1.48), 5.944 (0.64), 7.887 (12.65).
실시예 366
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00834
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 287 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (142 mg, 373 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 860 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (49.5 mg, 345 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 25.0 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.19), -0.008 (10.41), 0.008 (9.40), 0.146 (1.23), 1.673 (1.94), 1.739 (2.42), 1.972 (1.83), 2.017 (2.39), 2.041 (1.53), 2.051 (1.72), 2.058 (1.90), 2.066 (1.79), 2.086 (1.34), 2.094 (1.49), 2.102 (1.27), 2.327 (1.31), 2.366 (1.34), 2.523 (4.21), 2.566 (3.10), 2.577 (3.84), 2.600 (3.92), 2.612 (5.22), 2.624 (3.02), 2.642 (1.08), 2.654 (1.75), 2.669 (1.94), 2.710 (1.49), 3.457 (1.01), 3.482 (1.16), 3.490 (1.94), 3.501 (1.42), 3.512 (1.49), 3.522 (1.53), 3.535 (1.75), 3.545 (1.94), 3.554 (1.12), 3.577 (1.23), 3.616 (1.31), 3.630 (1.49), 3.650 (0.86), 3.663 (1.08), 3.672 (1.38), 3.687 (2.35), 3.702 (2.01), 3.720 (2.09), 3.735 (2.05), 3.752 (1.60), 3.765 (1.75), 3.785 (1.34), 3.799 (0.82), 3.873 (1.27), 3.909 (0.97), 3.932 (1.31), 3.946 (1.45), 3.961 (0.86), 3.981 (1.31), 3.995 (1.34), 4.010 (0.86), 4.024 (0.75), 4.135 (0.90), 4.150 (0.97), 4.164 (0.97), 4.178 (1.57), 4.191 (1.12), 4.204 (1.01), 4.220 (0.90), 4.807 (5.48), 4.957 (2.50), 4.997 (16.00), 5.008 (8.80), 5.013 (9.10), 5.054 (1.60), 5.255 (1.31), 5.266 (1.34), 5.277 (1.57), 5.286 (1.27), 5.297 (1.01), 5.331 (1.16), 5.338 (1.08), 5.352 (1.27), 5.366 (1.08), 5.377 (1.60), 5.389 (1.72), 5.408 (1.49), 5.429 (0.97), 5.474 (1.16), 5.482 (1.23), 5.496 (0.97), 7.880 (8.13), 7.889 (9.14).
실시예 367
(2S)-1-{[(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일]카르보닐}피롤리딘-2-카르보니트릴
Figure 112018109850512-pct00835
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 144 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (70.8 mg, 187 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (75 μl, 430 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (22.8 mg, 172 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 20.0 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), -0.008 (6.45), 0.008 (6.32), 0.146 (0.70), 1.245 (0.52), 1.260 (0.70), 1.396 (0.83), 1.665 (1.66), 1.791 (2.18), 1.805 (1.66), 2.048 (6.84), 2.061 (8.33), 2.080 (8.28), 2.096 (4.45), 2.107 (3.27), 2.117 (3.57), 2.138 (3.05), 2.152 (4.23), 2.163 (3.40), 2.178 (1.44), 2.187 (1.92), 2.207 (4.10), 2.219 (1.40), 2.226 (3.88), 2.238 (2.44), 2.246 (1.35), 2.258 (1.96), 2.278 (0.78), 2.328 (1.57), 2.366 (1.61), 2.523 (3.97), 2.574 (3.62), 2.589 (3.10), 2.600 (3.36), 2.614 (2.57), 2.632 (2.40), 2.644 (4.40), 2.657 (2.66), 2.674 (2.27), 2.686 (1.79), 2.710 (1.79), 3.512 (0.39), 3.679 (6.67), 3.696 (13.47), 3.712 (6.63), 4.788 (4.80), 4.799 (5.06), 4.809 (5.84), 4.819 (6.37), 4.824 (5.01), 4.830 (5.32), 4.839 (3.71), 4.964 (1.40), 5.004 (16.00), 5.010 (15.83), 5.051 (1.35), 7.880 (13.34).
실시예 368
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00836
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (63.9 mg, 187 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (92.0 mg, 243 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (98 μl, 560 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (32.2 mg, 224 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 35.5 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (8.08), 0.008 (7.97), 0.146 (0.87), 1.695 (1.03), 1.753 (1.26), 1.916 (0.49), 1.981 (0.72), 2.037 (1.38), 2.328 (1.10), 2.366 (1.33), 2.384 (0.82), 2.411 (1.00), 2.431 (0.97), 2.570 (2.74), 2.584 (2.10), 2.594 (2.21), 2.609 (2.18), 2.628 (2.23), 2.669 (1.92), 2.710 (1.00), 3.546 (1.15), 3.557 (1.62), 3.566 (1.72), 3.576 (1.05), 3.585 (0.95), 3.678 (1.08), 3.712 (1.28), 3.749 (0.85), 3.783 (1.44), 3.795 (0.95), 3.821 (1.56), 3.840 (0.56), 3.899 (0.54), 3.918 (1.23), 3.944 (0.87), 3.977 (0.41), 4.006 (0.79), 4.049 (0.69), 4.076 (0.41), 4.156 (0.49), 4.188 (0.74), 4.213 (0.67), 4.788 (1.00), 4.803 (1.41), 4.812 (0.97), 4.859 (0.97), 4.874 (1.41), 4.884 (0.95), 5.012 (16.00), 7.404 (3.54), 7.424 (3.67), 7.829 (4.00), 7.848 (4.72), 8.081 (2.38), 8.101 (4.18), 8.121 (2.05).
실시예 369
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00837
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (63.9 mg, 187 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (92.0 mg, 243 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (98 μl, 560 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (25.0 mg, 224 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μl, 171 μmol) 및 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (10.0 mg, 90 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 48.0 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.59), -0.008 (5.08), 0.146 (0.62), 1.689 (1.49), 1.699 (2.17), 1.723 (3.40), 1.733 (3.51), 1.989 (2.24), 2.001 (2.24), 2.050 (1.98), 2.073 (2.86), 2.327 (0.73), 2.366 (0.61), 2.559 (2.89), 2.577 (2.84), 2.603 (3.43), 2.617 (5.09), 2.630 (2.65), 2.647 (0.99), 2.660 (1.92), 2.670 (1.45), 2.710 (0.69), 3.910 (0.73), 3.936 (1.52), 3.965 (1.55), 3.997 (1.55), 4.026 (0.88), 4.166 (0.65), 4.180 (0.75), 4.194 (0.62), 4.231 (1.23), 4.245 (1.23), 4.281 (1.49), 4.312 (1.53), 4.344 (0.86), 4.371 (1.52), 4.396 (1.02), 4.431 (0.73), 4.460 (0.93), 4.516 (0.70), 4.530 (0.83), 4.572 (4.49), 4.586 (6.34), 4.598 (4.31), 4.637 (0.69), 4.654 (0.77), 4.688 (0.73), 4.705 (0.73), 4.730 (0.59), 5.015 (16.00), 5.354 (0.97), 5.405 (0.94), 5.497 (0.96), 5.548 (0.96), 6.957 (0.24), 7.086 (0.29), 7.213 (0.26), 7.419 (6.28), 7.439 (6.67), 7.827 (6.31), 7.847 (7.44), 8.079 (3.43), 8.099 (6.16), 8.118 (2.92), 9.029 (0.16), 9.156 (0.19).
실시예 370
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00838
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (63.9 mg, 187 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (92.0 mg, 243 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (98 μl, 560 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (28.1 mg, 224 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μl, 171 μmol) 및 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (10.0 mg, 90 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.8 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.00), -0.008 (8.75), 0.008 (7.10), 0.146 (0.96), 1.751 (2.34), 1.901 (0.50), 1.941 (0.73), 2.006 (0.58), 2.063 (1.27), 2.073 (2.26), 2.086 (1.61), 2.106 (1.76), 2.121 (1.61), 2.271 (0.96), 2.327 (1.27), 2.366 (1.50), 2.524 (2.92), 2.562 (1.84), 2.578 (1.46), 2.588 (1.61), 2.603 (1.34), 2.630 (2.30), 2.670 (1.88), 2.710 (1.42), 3.356 (0.54), 3.377 (0.58), 3.404 (0.61), 3.413 (0.65), 3.476 (0.50), 3.502 (0.73), 3.511 (0.65), 3.616 (0.50), 3.641 (2.34), 3.659 (1.76), 3.684 (1.34), 3.705 (0.88), 3.739 (1.34), 3.758 (1.53), 3.782 (1.34), 3.801 (1.04), 3.867 (2.07), 4.715 (1.04), 4.725 (1.30), 4.732 (1.34), 4.740 (1.00), 4.773 (1.34), 4.782 (1.46), 4.788 (1.73), 4.796 (1.27), 5.008 (16.00), 5.261 (1.00), 5.384 (1.34), 5.392 (1.34), 5.514 (0.77), 7.405 (3.84), 7.425 (4.14), 7.828 (4.37), 7.848 (5.06), 8.081 (2.76), 8.101 (4.95), 8.121 (2.34).
실시예 371
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00839
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (63.9 mg, 187 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (92.0 mg, 243 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (98 μl, 560 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (32.2 mg, 224 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 35.4 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.151 (0.30), -0.010 (2.83), 0.006 (2.53), 0.144 (0.31), 1.680 (0.68), 1.757 (16.00), 1.994 (0.65), 2.041 (1.03), 2.072 (3.14), 2.084 (0.76), 2.327 (0.35), 2.365 (0.46), 2.560 (0.94), 2.575 (0.99), 2.586 (1.23), 2.597 (0.93), 2.612 (1.29), 2.624 (1.74), 2.637 (1.02), 2.668 (0.83), 2.709 (0.47), 3.461 (0.31), 3.496 (0.66), 3.518 (0.57), 3.527 (0.57), 3.551 (0.57), 3.581 (0.40), 3.624 (0.44), 3.638 (0.51), 3.679 (0.48), 3.694 (0.89), 3.709 (0.66), 3.727 (0.71), 3.741 (0.69), 3.760 (0.58), 3.772 (0.56), 3.876 (0.42), 3.938 (0.41), 3.952 (0.47), 3.988 (0.46), 4.002 (0.46), 4.180 (0.57), 4.207 (0.37), 4.611 (2.51), 4.833 (2.42), 5.010 (9.06), 5.276 (0.52), 5.409 (0.53), 5.457 (0.44), 7.401 (2.26), 7.421 (2.43), 7.827 (2.30), 7.846 (2.69), 8.081 (1.33), 8.100 (2.38), 8.120 (1.12).
실시예 372
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00840
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (70.0 mg, 186 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (91.6 mg, 242 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (97 μl, 560 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (32.0 mg, 223 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 53.4 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.41), -0.008 (3.04), 0.008 (3.60), 1.175 (0.45), 1.669 (1.31), 1.737 (1.59), 1.988 (1.92), 2.028 (1.81), 2.073 (10.98), 2.327 (1.40), 2.366 (0.71), 2.569 (2.50), 2.579 (1.72), 2.593 (2.39), 2.607 (3.34), 2.619 (1.90), 2.649 (1.21), 2.670 (1.51), 2.690 (1.53), 2.710 (0.73), 3.490 (1.03), 3.512 (1.31), 3.554 (0.93), 3.616 (0.86), 3.629 (0.95), 3.672 (1.55), 3.685 (1.90), 3.705 (1.36), 3.719 (1.42), 3.750 (1.21), 3.771 (0.95), 3.869 (0.88), 3.930 (0.90), 3.943 (0.99), 3.979 (0.97), 3.993 (0.84), 4.008 (0.60), 4.021 (0.67), 4.147 (0.67), 4.173 (1.01), 4.187 (0.75), 4.200 (0.62), 4.215 (0.65), 4.810 (2.63), 4.825 (3.36), 4.835 (2.28), 5.040 (16.00), 5.274 (1.01), 5.351 (0.82), 5.388 (1.03), 5.455 (0.82), 7.718 (9.09), 8.901 (8.66).
실시예 373
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00841
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (70.0 mg, 186 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (91.6 mg, 242 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (97 μl, 560 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (24.4 mg, 223 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.0 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.32), -0.008 (11.98), 0.008 (10.40), 0.146 (1.38), 1.725 (2.70), 1.919 (1.25), 1.953 (2.77), 2.005 (1.78), 2.015 (1.98), 2.327 (2.50), 2.366 (2.44), 2.523 (9.02), 2.569 (2.30), 2.581 (2.57), 2.594 (4.48), 2.606 (2.44), 2.624 (1.12), 2.636 (1.65), 2.669 (2.63), 2.710 (2.57), 3.606 (1.65), 3.627 (2.90), 3.652 (1.65), 3.663 (1.51), 3.934 (1.65), 3.947 (1.98), 4.021 (2.44), 4.042 (3.29), 4.066 (1.45), 4.091 (1.25), 4.107 (1.58), 4.131 (1.25), 4.349 (1.19), 4.366 (2.04), 4.386 (1.51), 4.495 (4.08), 4.509 (4.48), 4.531 (4.67), 4.546 (4.41), 5.037 (16.00), 5.802 (4.94), 7.731 (14.22), 8.898 (5.99).
실시예 374
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00842
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (70.0 mg, 186 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (91.6 mg, 242 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (97 μl, 560 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (27.6 mg, 223 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 47.2 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.73), -0.008 (6.82), 0.008 (5.51), 0.146 (0.70), 1.406 (0.61), 1.739 (3.21), 1.848 (1.56), 1.858 (2.05), 1.879 (2.11), 1.973 (2.36), 1.983 (2.48), 1.995 (3.00), 2.006 (3.18), 2.017 (2.69), 2.068 (1.68), 2.327 (1.38), 2.366 (1.01), 2.523 (5.84), 2.605 (4.10), 2.647 (1.71), 2.669 (1.65), 2.709 (1.13), 2.874 (0.92), 3.201 (1.01), 3.232 (1.44), 3.342 (2.63), 3.368 (3.24), 3.386 (2.36), 3.421 (0.92), 3.431 (0.89), 3.453 (1.62), 3.482 (1.53), 3.549 (1.25), 3.564 (2.17), 3.573 (2.39), 3.588 (1.71), 3.654 (1.96), 3.680 (1.47), 3.697 (0.49), 3.755 (0.92), 4.268 (1.99), 4.360 (2.02), 4.704 (1.16), 4.713 (1.25), 4.720 (1.44), 4.727 (1.10), 4.756 (2.23), 4.762 (1.87), 4.826 (1.22), 4.953 (4.10), 4.961 (3.46), 5.034 (16.00), 5.073 (5.54), 5.082 (5.38), 7.714 (6.70), 7.720 (8.08), 8.902 (11.96).
실시예 375
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00843
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (70.0 mg, 186 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (91.6 mg, 242 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (97 μl, 560 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (24.9 mg, 223 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 42.0 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (6.01), 0.008 (5.20), 0.146 (0.71), 1.691 (1.93), 1.715 (3.51), 1.970 (1.70), 2.038 (1.49), 2.327 (1.08), 2.366 (0.53), 2.560 (2.77), 2.585 (3.14), 2.598 (4.47), 2.612 (2.34), 2.628 (0.96), 2.641 (1.56), 2.669 (1.24), 2.710 (0.66), 3.908 (0.99), 3.937 (1.21), 3.999 (1.08), 4.174 (0.64), 4.211 (1.05), 4.226 (1.12), 4.259 (1.10), 4.278 (1.21), 4.305 (1.15), 4.335 (0.64), 4.365 (1.17), 4.392 (0.76), 4.431 (0.57), 4.455 (0.71), 4.522 (0.64), 4.557 (2.73), 4.569 (4.40), 4.581 (2.84), 4.639 (0.60), 4.677 (0.60), 5.044 (16.00), 5.355 (0.71), 5.402 (0.73), 5.498 (0.76), 5.546 (0.76), 7.737 (10.15), 8.891 (4.17), 8.902 (4.15).
실시예 376
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00844
(5S)-2-{[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (70.0 mg, 186 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (91.6 mg, 242 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (97 μl, 560 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (28.0 mg, 223 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 50.3 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.07), -0.008 (10.68), 0.008 (7.72), 0.146 (1.11), 1.736 (2.73), 1.929 (0.59), 2.006 (2.25), 2.017 (2.00), 2.073 (4.25), 2.087 (2.03), 2.106 (2.07), 2.137 (1.59), 2.255 (1.15), 2.327 (1.59), 2.366 (1.22), 2.523 (5.73), 2.567 (2.44), 2.583 (1.81), 2.597 (2.11), 2.608 (3.55), 2.620 (2.18), 2.650 (1.33), 2.665 (1.81), 2.670 (1.92), 2.709 (1.33), 3.352 (1.37), 3.371 (1.33), 3.398 (1.00), 3.468 (0.67), 3.495 (1.18), 3.504 (1.22), 3.525 (1.52), 3.554 (1.37), 3.593 (1.92), 3.628 (1.26), 3.652 (1.63), 3.686 (1.15), 3.725 (1.22), 3.747 (1.52), 3.776 (1.29), 3.856 (1.66), 3.920 (0.55), 3.943 (1.03), 3.985 (0.52), 4.009 (0.55), 4.705 (0.85), 4.714 (0.96), 4.721 (1.03), 4.730 (0.78), 4.764 (1.07), 4.779 (1.22), 4.788 (0.92), 4.833 (0.78), 4.846 (1.26), 4.856 (0.74), 4.869 (0.85), 4.884 (1.03), 4.893 (0.81), 5.039 (16.00), 5.258 (1.07), 5.349 (0.70), 5.389 (1.18), 5.481 (0.63), 5.515 (0.63), 7.717 (8.46), 8.903 (7.94).
실시예 377
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00845
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 324 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (160 mg, 421 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 970 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (55.8 mg, 389 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 970 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 47.0 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (5.97), 0.008 (5.29), 0.146 (0.69), 1.248 (1.05), 1.265 (1.41), 1.284 (0.90), 1.411 (1.30), 1.699 (1.41), 1.714 (1.52), 1.727 (1.81), 1.917 (0.69), 1.981 (1.63), 1.992 (1.52), 2.021 (1.70), 2.049 (1.23), 2.065 (1.34), 2.074 (1.38), 2.086 (1.12), 2.093 (1.05), 2.328 (1.19), 2.366 (1.67), 2.381 (1.01), 2.411 (1.27), 2.430 (1.27), 2.452 (0.98), 2.569 (4.05), 2.578 (3.08), 2.593 (3.62), 2.608 (3.80), 2.620 (1.85), 2.651 (1.09), 2.665 (1.34), 2.670 (1.38), 2.710 (1.34), 3.538 (1.88), 3.556 (2.82), 3.570 (1.52), 3.577 (1.48), 3.640 (0.51), 3.672 (1.52), 3.705 (1.74), 3.740 (1.38), 3.774 (2.28), 3.791 (1.30), 3.808 (2.14), 3.817 (1.85), 3.835 (0.94), 3.894 (0.83), 3.912 (1.77), 3.931 (0.98), 3.938 (1.27), 3.957 (0.58), 3.973 (0.51), 4.001 (1.09), 4.030 (0.76), 4.044 (1.01), 4.072 (0.62), 4.148 (0.65), 4.180 (0.94), 4.204 (0.94), 4.234 (0.43), 4.761 (1.41), 4.776 (1.92), 4.786 (1.41), 4.836 (1.45), 4.852 (1.92), 4.861 (1.48), 4.914 (16.00), 4.947 (0.47), 4.955 (0.76), 7.199 (6.12), 7.220 (6.66), 7.914 (4.38), 7.920 (4.52), 7.935 (4.24), 7.941 (4.34), 8.572 (5.39), 8.578 (5.29).
실시예 378
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00846
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 324 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (160 mg, 421 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 970 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (55.8 mg, 389 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 10.0 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.28), 0.008 (1.25), 1.656 (0.94), 1.669 (1.15), 1.682 (1.23), 1.692 (1.08), 1.707 (0.89), 1.718 (1.18), 1.729 (1.39), 1.740 (1.56), 1.753 (1.30), 1.936 (0.50), 1.943 (0.52), 1.978 (1.16), 1.986 (1.06), 2.000 (0.81), 2.021 (1.50), 2.045 (0.97), 2.055 (1.06), 2.063 (1.17), 2.073 (2.34), 2.090 (0.84), 2.098 (0.92), 2.106 (0.78), 2.582 (1.56), 2.596 (2.30), 2.608 (3.05), 2.620 (1.71), 2.639 (0.60), 2.650 (0.98), 2.663 (0.53), 3.322 (2.23), 3.449 (0.59), 3.459 (0.81), 3.468 (0.57), 3.483 (0.84), 3.493 (1.38), 3.502 (1.01), 3.514 (1.18), 3.524 (1.17), 3.535 (1.04), 3.547 (1.13), 3.555 (0.73), 3.568 (0.60), 3.578 (0.81), 3.588 (0.54), 3.619 (0.83), 3.633 (0.93), 3.652 (0.59), 3.666 (0.67), 3.674 (0.91), 3.688 (1.62), 3.701 (1.11), 3.707 (1.12), 3.722 (1.44), 3.736 (1.26), 3.753 (1.04), 3.765 (1.10), 3.786 (0.86), 3.799 (0.54), 3.852 (0.50), 3.864 (0.63), 3.871 (0.79), 3.900 (0.51), 3.907 (0.56), 3.912 (0.56), 3.919 (0.49), 3.934 (0.75), 3.947 (0.88), 3.962 (0.53), 3.977 (0.62), 3.984 (0.83), 3.997 (0.85), 4.012 (0.55), 4.026 (0.49), 4.133 (0.53), 4.148 (0.61), 4.162 (0.58), 4.175 (0.98), 4.189 (0.67), 4.202 (0.59), 4.217 (0.54), 4.798 (2.25), 4.811 (3.22), 4.821 (2.12), 4.870 (0.57), 4.911 (16.00), 4.958 (0.47), 5.256 (0.79), 5.265 (0.86), 5.276 (0.95), 5.287 (0.84), 5.299 (0.55), 5.314 (0.65), 5.322 (0.61), 5.329 (0.68), 5.338 (0.66), 5.344 (0.62), 5.353 (0.76), 5.366 (0.68), 5.381 (0.83), 5.388 (1.01), 5.398 (0.80), 5.408 (0.91), 5.418 (0.84), 5.429 (0.64), 5.443 (0.61), 5.451 (0.67), 5.457 (0.67), 5.465 (0.71), 5.475 (0.66), 5.482 (0.62), 5.495 (0.55), 7.197 (3.48), 7.200 (3.78), 7.218 (3.76), 7.220 (4.05), 7.912 (2.52), 7.915 (3.07), 7.918 (2.95), 7.921 (2.92), 7.933 (2.46), 7.935 (2.96), 7.939 (2.85), 7.941 (2.78), 8.215 (0.62), 8.571 (3.84), 8.573 (3.84), 8.577 (3.84).
실시예 379
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00847
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 324 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (160 mg, 421 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 970 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (43.4 mg, 389 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 1.00 mg (이론치의 1%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.02), -0.008 (8.51), 0.008 (5.75), 0.146 (0.64), 1.722 (4.09), 1.969 (2.04), 2.029 (1.71), 2.040 (1.76), 2.328 (1.76), 2.366 (1.97), 2.564 (3.17), 2.584 (3.86), 2.598 (4.65), 2.611 (2.35), 2.626 (0.92), 2.640 (1.46), 2.653 (0.72), 2.670 (0.82), 2.710 (0.66), 3.904 (0.77), 3.929 (1.38), 3.957 (1.30), 3.990 (1.33), 4.017 (0.77), 4.159 (0.69), 4.173 (0.77), 4.237 (1.15), 4.287 (1.38), 4.316 (1.20), 4.343 (0.84), 4.368 (1.35), 4.397 (0.95), 4.432 (0.74), 4.459 (0.89), 4.513 (0.87), 4.559 (4.75), 4.647 (0.74), 4.683 (0.69), 4.700 (0.69), 4.724 (0.54), 4.915 (16.00), 5.356 (0.84), 5.404 (0.87), 5.499 (0.84), 5.546 (0.84), 7.212 (7.00), 7.234 (7.44), 7.912 (3.55), 7.918 (3.65), 7.933 (3.35), 7.938 (3.35), 8.571 (3.40).
실시예 380
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00848
(5S)-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (45.0 mg, 148 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (72.9 mg, 192 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (77 μl, 440 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (25.5 mg, 177 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 11.0 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.72), 1.679 (0.66), 1.720 (0.83), 1.732 (0.84), 1.742 (0.80), 1.968 (0.60), 2.011 (0.73), 2.037 (0.49), 2.047 (0.54), 2.055 (0.57), 2.062 (0.53), 2.071 (0.45), 2.089 (0.43), 2.559 (1.35), 2.569 (0.98), 2.583 (1.23), 2.595 (1.50), 2.607 (0.84), 2.637 (0.50), 3.491 (0.61), 3.501 (0.46), 3.514 (0.51), 3.523 (0.51), 3.535 (0.51), 3.546 (0.56), 3.619 (0.41), 3.632 (0.45), 3.674 (0.46), 3.688 (0.77), 3.704 (0.64), 3.721 (0.66), 3.736 (0.72), 3.754 (0.65), 3.766 (0.66), 3.787 (0.68), 3.810 (16.00), 3.871 (0.41), 3.947 (0.42), 3.983 (0.41), 4.178 (0.46), 4.787 (1.48), 4.797 (1.73), 4.827 (6.88), 5.256 (0.42), 5.267 (0.43), 5.277 (0.49), 5.287 (0.41), 5.378 (0.46), 5.388 (0.53), 5.409 (0.46), 5.418 (0.41), 7.102 (1.50), 7.106 (1.54), 7.124 (1.77), 7.128 (1.82), 7.353 (1.37), 7.357 (1.33), 7.375 (1.17), 7.379 (1.11), 8.209 (1.99), 8.216 (1.83).
실시예 381
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00849
(5S)-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (45.0 mg, 148 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (72.9 mg, 192 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (77 μl, 440 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (25.5 mg, 177 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 14.0 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (0.99), 0.008 (0.92), 1.675 (0.28), 1.722 (0.51), 1.914 (0.21), 1.981 (0.48), 1.998 (0.36), 2.015 (0.40), 2.031 (0.33), 2.042 (0.30), 2.051 (0.30), 2.057 (0.31), 2.067 (0.31), 2.073 (0.49), 2.085 (0.24), 2.093 (0.21), 2.366 (0.24), 2.382 (0.26), 2.412 (0.29), 2.432 (0.29), 2.452 (0.21), 2.566 (0.80), 2.580 (0.84), 2.597 (0.86), 2.608 (0.55), 2.626 (0.19), 2.639 (0.26), 2.670 (0.19), 2.710 (0.18), 2.893 (0.51), 3.540 (0.40), 3.552 (0.54), 3.560 (0.59), 3.571 (0.34), 3.579 (0.31), 3.673 (0.37), 3.706 (0.40), 3.742 (0.32), 3.774 (0.51), 3.790 (0.33), 3.810 (16.00), 3.835 (0.26), 3.897 (0.20), 3.916 (0.41), 3.935 (0.23), 3.942 (0.29), 4.002 (0.25), 4.031 (0.18), 4.043 (0.23), 4.180 (0.24), 4.207 (0.23), 4.748 (0.34), 4.757 (0.39), 4.763 (0.47), 4.772 (0.33), 4.787 (0.21), 4.827 (3.23), 4.831 (3.75), 4.849 (0.40), 4.871 (0.23), 7.106 (1.41), 7.127 (1.69), 7.352 (1.06), 7.359 (1.08), 7.373 (0.91), 7.381 (0.93), 8.209 (1.75), 8.217 (1.73).
실시예 382
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00850
(5S)-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (45.0 mg, 148 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (72.9 mg, 192 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (77 μl, 440 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (19.8 mg, 177 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 14.0 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.48분; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (0.34), -0.008 (3.04), 0.008 (2.32), 0.146 (0.30), 1.720 (1.27), 1.960 (0.60), 2.021 (0.51), 2.032 (0.53), 2.327 (0.48), 2.366 (0.51), 2.523 (1.43), 2.572 (1.15), 2.585 (1.45), 2.598 (0.71), 2.614 (0.27), 2.627 (0.42), 2.641 (0.18), 2.670 (0.46), 2.710 (0.44), 3.809 (16.00), 3.901 (0.21), 3.928 (0.41), 3.956 (0.41), 3.988 (0.46), 4.017 (0.23), 4.157 (0.18), 4.172 (0.21), 4.223 (0.32), 4.239 (0.34), 4.252 (0.30), 4.274 (0.35), 4.305 (0.37), 4.340 (0.21), 4.368 (0.39), 4.395 (0.25), 4.430 (0.18), 4.457 (0.25), 4.534 (0.90), 4.545 (1.45), 4.559 (0.88), 4.577 (0.23), 4.648 (0.21), 4.676 (0.19), 4.701 (0.19), 4.831 (5.32), 5.357 (0.25), 5.405 (0.27), 5.500 (0.25), 5.547 (0.25), 7.118 (2.30), 7.140 (2.76), 7.350 (1.17), 7.358 (1.15), 7.372 (0.97), 7.379 (0.99), 8.210 (1.66).
실시예 383
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00851
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (62.9 mg, 204 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (100 mg, 265 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 610 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (35.1 mg, 244 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 52.6 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.19), -0.008 (10.77), 0.008 (8.41), 0.146 (1.17), 1.483 (6.37), 1.687 (1.00), 1.746 (1.22), 1.980 (0.72), 2.028 (1.32), 2.056 (0.97), 2.072 (1.69), 2.082 (0.85), 2.327 (1.17), 2.366 (1.07), 2.382 (0.85), 2.411 (1.02), 2.430 (0.97), 2.452 (0.80), 2.523 (4.21), 2.566 (2.51), 2.580 (2.14), 2.591 (2.49), 2.605 (2.71), 2.620 (2.34), 2.632 (1.29), 2.665 (1.44), 2.670 (1.47), 2.710 (0.85), 3.541 (1.24), 3.553 (1.74), 3.562 (1.84), 3.572 (1.07), 3.581 (0.97), 3.674 (1.12), 3.707 (1.32), 3.744 (0.87), 3.778 (1.47), 3.791 (0.95), 3.799 (0.82), 3.811 (1.59), 3.836 (0.62), 3.896 (0.60), 3.915 (1.27), 3.941 (0.90), 3.960 (0.42), 4.000 (0.77), 4.030 (0.50), 4.043 (0.72), 4.072 (0.45), 4.153 (0.42), 4.182 (0.72), 4.208 (0.67), 4.776 (1.00), 4.791 (1.37), 4.801 (1.02), 4.848 (1.09), 4.864 (1.52), 4.873 (1.19), 4.892 (16.00), 7.134 (4.18), 7.153 (4.45), 7.433 (3.76), 7.453 (4.18), 7.840 (3.04), 7.860 (5.42), 7.879 (2.69).
실시예 384
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00852
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (62.9 mg, 204 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (100 mg, 265 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 610 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (27.3 mg, 244 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.5 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.89), -0.008 (16.00), 0.008 (15.16), 0.146 (1.89), 1.722 (3.70), 1.980 (2.17), 2.044 (1.96), 2.327 (1.75), 2.366 (1.26), 2.574 (3.42), 2.597 (4.33), 2.611 (5.03), 2.625 (2.59), 2.653 (1.68), 2.670 (2.52), 2.710 (1.33), 3.904 (0.84), 3.932 (1.61), 3.962 (1.54), 3.993 (1.54), 4.019 (0.98), 4.175 (0.84), 4.280 (1.33), 4.308 (1.40), 4.368 (1.47), 4.427 (0.77), 4.456 (0.98), 4.559 (4.75), 4.574 (6.57), 4.585 (4.96), 4.652 (0.84), 4.686 (0.77), 4.705 (0.77), 4.893 (15.02), 4.898 (15.09), 5.355 (0.98), 5.405 (0.91), 5.497 (0.98), 5.549 (0.91), 7.150 (4.61), 7.169 (4.89), 7.433 (5.66), 7.452 (6.29), 7.839 (3.42), 7.858 (6.50), 7.877 (3.14).
실시예 385
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00853
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (62.9 mg, 204 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (100 mg, 265 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 610 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (35.1 mg, 244 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 60.4 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (7.33), 0.008 (6.93), 0.146 (0.97), 1.677 (1.17), 1.747 (1.40), 1.988 (1.07), 2.029 (1.43), 2.073 (5.97), 2.105 (0.87), 2.327 (0.83), 2.366 (0.83), 2.523 (2.77), 2.558 (1.87), 2.573 (1.70), 2.584 (2.30), 2.608 (2.33), 2.619 (3.17), 2.631 (1.77), 2.665 (1.30), 2.670 (1.30), 2.710 (0.97), 3.458 (0.60), 3.493 (1.23), 3.503 (0.90), 3.516 (1.00), 3.524 (1.00), 3.538 (0.97), 3.548 (1.03), 3.579 (0.77), 3.622 (0.80), 3.635 (0.97), 3.654 (0.63), 3.676 (0.90), 3.691 (1.57), 3.707 (1.33), 3.725 (1.20), 3.738 (1.17), 3.757 (1.00), 3.770 (1.03), 3.789 (0.67), 3.804 (0.57), 3.875 (0.77), 3.915 (0.57), 3.934 (0.77), 3.946 (0.87), 3.961 (0.53), 3.983 (0.80), 3.998 (0.83), 4.011 (0.53), 4.026 (0.50), 4.136 (0.53), 4.151 (0.60), 4.165 (0.67), 4.179 (0.97), 4.193 (0.70), 4.206 (0.60), 4.220 (0.53), 4.824 (3.23), 4.891 (16.00), 5.266 (0.83), 5.276 (0.90), 5.288 (0.83), 5.299 (0.53), 5.314 (0.67), 5.353 (0.80), 5.390 (0.97), 5.409 (0.93), 5.419 (0.87), 5.430 (0.63), 5.452 (0.70), 7.134 (3.47), 7.153 (3.70), 7.433 (4.50), 7.453 (5.13), 7.838 (2.67), 7.842 (2.93), 7.858 (4.63), 7.861 (5.10), 7.878 (2.37), 7.881 (2.57).
실시예 386
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00854
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (62.9 mg, 204 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (100 mg, 265 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 610 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (30.7 mg, 244 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (38 mg, 102 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (18 μl, 102 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 53.3 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (4.53), 0.008 (3.45), 0.146 (0.46), 1.747 (2.81), 1.890 (0.58), 1.932 (0.79), 1.968 (0.40), 2.005 (0.79), 2.041 (1.27), 2.073 (2.00), 2.090 (1.79), 2.108 (2.12), 2.139 (1.47), 2.222 (0.79), 2.270 (1.06), 2.327 (0.58), 2.366 (0.46), 2.560 (1.85), 2.575 (1.52), 2.584 (1.79), 2.602 (1.62), 2.622 (2.47), 2.665 (1.25), 2.710 (0.42), 3.278 (0.71), 3.333 (1.04), 3.352 (0.58), 3.365 (0.62), 3.374 (0.66), 3.401 (0.71), 3.409 (0.73), 3.462 (0.56), 3.471 (0.58), 3.498 (0.79), 3.507 (0.73), 3.613 (0.54), 3.638 (2.72), 3.656 (2.06), 3.682 (1.33), 3.701 (1.02), 3.733 (1.35), 3.753 (1.75), 3.774 (1.45), 3.795 (1.18), 3.863 (2.43), 4.706 (1.23), 4.716 (1.66), 4.722 (1.47), 4.732 (1.14), 4.763 (1.47), 4.772 (1.70), 4.778 (1.85), 4.787 (1.37), 4.888 (16.00), 5.260 (1.14), 5.383 (1.50), 5.390 (1.54), 5.514 (0.83), 6.519 (0.96), 7.135 (4.61), 7.154 (4.90), 7.433 (4.78), 7.453 (5.32), 7.841 (3.97), 7.860 (7.07), 7.879 (3.45).
실시예 387
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00855
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (47.0 mg, 125 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (61.5 mg, 162 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 μl, 370 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (21.5 mg, 150 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 18.5 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.17), 0.008 (8.40), 0.146 (1.07), 1.711 (4.48), 1.978 (2.57), 2.328 (2.38), 2.366 (2.47), 2.576 (5.46), 2.589 (6.16), 2.603 (3.31), 2.631 (1.54), 2.670 (2.05), 2.710 (1.91), 3.533 (3.17), 3.552 (5.22), 3.573 (2.47), 3.671 (2.33), 3.705 (2.61), 3.736 (2.01), 3.769 (3.27), 3.802 (2.61), 3.813 (2.57), 3.832 (1.73), 3.911 (2.47), 3.939 (1.77), 3.997 (1.73), 4.039 (1.45), 4.143 (1.03), 4.176 (1.45), 4.201 (1.59), 4.769 (2.89), 4.847 (2.71), 4.858 (2.15), 5.104 (3.50), 5.144 (13.62), 5.166 (16.00), 5.207 (3.64), 7.844 (10.78), 7.856 (10.87), 8.735 (9.19), 8.748 (9.00).
실시예 388
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00856
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 133 μmol)을 처음에 THF (3.1 ml)에 충전하고, HBTU (65.4 mg, 173 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (69 μl, 400 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (22.9 mg, 159 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 37.0 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.23), -0.008 (15.35), 0.008 (9.72), 0.146 (1.36), 1.703 (5.38), 1.715 (5.89), 1.725 (5.77), 1.917 (1.30), 1.958 (2.85), 1.996 (2.91), 2.008 (2.91), 2.040 (2.59), 2.049 (2.79), 2.057 (2.91), 2.065 (2.85), 2.073 (3.50), 2.084 (2.07), 2.092 (2.20), 2.100 (1.94), 2.327 (2.01), 2.332 (1.49), 2.366 (2.20), 2.519 (13.80), 2.524 (12.89), 2.565 (5.51), 2.578 (6.41), 2.589 (8.16), 2.602 (4.66), 2.619 (1.88), 2.632 (2.66), 2.665 (1.94), 2.670 (2.46), 2.674 (1.81), 2.710 (2.46), 3.456 (1.49), 3.490 (2.91), 3.499 (2.07), 3.511 (2.66), 3.520 (2.79), 3.530 (2.40), 3.545 (2.33), 3.562 (1.43), 3.573 (1.88), 3.583 (1.30), 3.616 (2.01), 3.630 (2.20), 3.649 (1.49), 3.663 (1.75), 3.672 (2.40), 3.685 (3.50), 3.695 (2.91), 3.705 (2.66), 3.717 (3.50), 3.731 (2.59), 3.747 (2.59), 3.759 (2.46), 3.780 (2.07), 3.793 (1.30), 3.869 (2.01), 3.905 (1.43), 3.931 (1.88), 3.945 (2.14), 3.959 (1.43), 3.980 (2.20), 3.994 (2.14), 4.009 (1.36), 4.023 (1.23), 4.128 (1.36), 4.143 (1.62), 4.156 (1.49), 4.170 (2.53), 4.184 (1.68), 4.197 (1.49), 4.212 (1.36), 4.791 (6.87), 4.801 (8.10), 4.807 (8.74), 4.816 (6.35), 5.101 (4.28), 5.142 (15.35), 5.146 (14.77), 5.157 (12.96), 5.172 (12.50), 5.198 (2.01), 5.213 (3.95), 5.254 (2.07), 5.262 (2.14), 5.273 (2.46), 5.284 (2.01), 5.297 (1.49), 5.311 (1.68), 5.326 (1.75), 5.335 (1.75), 5.350 (2.07), 5.364 (1.94), 5.387 (2.59), 5.406 (2.33), 5.415 (2.07), 5.426 (1.62), 5.440 (1.55), 5.449 (1.75), 5.463 (1.75), 5.472 (1.68), 5.493 (1.43), 7.844 (15.74), 7.856 (16.00), 8.735 (10.62), 8.748 (10.11).
실시예 389
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00857
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 133 μmol)을 처음에 THF (3.1 ml)에 충전하고, HBTU (65.4 mg, 173 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (69 μl, 400 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (17.8 mg, 159 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 30.0 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.41), 0.008 (1.30), 1.721 (4.73), 1.934 (1.28), 1.946 (1.80), 1.957 (1.88), 1.967 (1.75), 1.979 (1.27), 1.991 (0.90), 2.008 (1.32), 2.026 (1.85), 2.044 (1.66), 2.063 (1.20), 2.073 (0.76), 2.080 (0.64), 2.524 (1.40), 2.572 (3.52), 2.586 (5.17), 2.599 (2.48), 2.614 (0.89), 2.628 (1.52), 2.642 (0.62), 3.895 (0.63), 3.923 (1.28), 3.953 (1.26), 3.985 (1.30), 4.012 (0.73), 4.155 (0.55), 4.169 (0.62), 4.184 (0.51), 4.234 (0.97), 4.286 (1.22), 4.314 (1.22), 4.348 (0.73), 4.368 (1.16), 4.389 (0.84), 4.426 (0.57), 4.453 (0.76), 4.509 (0.60), 4.526 (2.15), 4.537 (3.77), 4.551 (3.73), 4.561 (2.07), 4.576 (0.70), 4.604 (0.47), 4.620 (0.56), 4.635 (0.63), 4.646 (0.55), 4.662 (0.58), 4.671 (0.59), 4.686 (0.62), 4.699 (0.55), 4.713 (0.49), 5.118 (1.66), 5.159 (16.00), 5.171 (5.56), 5.213 (0.81), 5.355 (0.81), 5.370 (0.60), 5.381 (0.64), 5.389 (0.73), 5.396 (0.82), 5.497 (0.78), 5.505 (0.70), 5.512 (0.62), 5.532 (0.71), 5.539 (0.81), 7.845 (8.15), 7.857 (8.51), 8.722 (2.50), 8.734 (4.62), 8.747 (2.37).
실시예 390
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00858
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 133 μmol)을 처음에 THF (3.1 ml)에 충전하고, HBTU (65.4 mg, 173 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (69 μl, 400 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (17.4 mg, 159 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 26.0 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.15), 0.008 (8.71), 0.146 (1.10), 1.706 (7.23), 1.719 (7.18), 1.903 (2.41), 1.915 (2.47), 1.938 (4.55), 1.989 (2.30), 2.001 (3.23), 2.014 (3.01), 2.023 (3.01), 2.038 (2.30), 2.328 (2.30), 2.366 (1.81), 2.523 (9.81), 2.564 (5.48), 2.579 (7.07), 2.592 (3.45), 2.607 (1.48), 2.621 (2.25), 2.670 (2.19), 2.710 (1.75), 3.593 (2.47), 3.601 (2.79), 3.627 (3.78), 3.643 (2.58), 3.658 (2.52), 3.668 (2.47), 3.943 (2.74), 3.954 (3.18), 4.020 (4.82), 4.043 (4.93), 4.061 (2.52), 4.097 (1.97), 4.113 (2.68), 4.137 (1.86), 4.347 (1.92), 4.366 (3.23), 4.387 (2.41), 4.508 (13.21), 5.111 (1.97), 5.152 (16.00), 5.157 (13.97), 5.164 (12.00), 5.204 (1.64), 5.803 (5.42), 7.844 (13.70), 7.857 (14.19), 8.733 (11.29), 8.745 (11.01).
실시예 391
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00859
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 133 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (65.4 mg, 173 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (69 μl, 400 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (19.7 mg, 159 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 11.0 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.86), -0.008 (16.00), 0.008 (12.93), 0.146 (1.86), 1.243 (2.08), 1.257 (2.30), 1.728 (6.03), 1.846 (2.63), 1.855 (2.74), 1.877 (3.07), 1.959 (2.85), 2.004 (3.07), 2.044 (3.07), 2.327 (4.60), 2.366 (3.29), 2.585 (5.92), 2.626 (2.63), 2.669 (5.04), 2.689 (1.86), 2.709 (3.51), 3.375 (3.95), 3.435 (2.08), 3.456 (2.85), 3.566 (1.75), 3.644 (3.07), 3.654 (4.49), 3.682 (3.40), 4.262 (2.63), 4.363 (2.85), 4.706 (3.62), 4.714 (2.74), 4.746 (2.52), 5.007 (1.86), 5.036 (1.75), 5.091 (3.95), 5.132 (12.05), 5.159 (10.52), 5.199 (3.07), 7.842 (10.85), 7.855 (11.18), 7.910 (2.30), 8.738 (8.44), 8.750 (8.00).
실시예 392
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00860
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (53.0 mg, 141 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (69.4 mg, 183 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (74 μl, 420 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 (15.0 mg, 169 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 11.0 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.89), -0.008 (16.00), 0.008 (13.03), 0.146 (1.80), 1.734 (6.56), 1.901 (1.62), 1.990 (1.98), 2.016 (2.43), 2.089 (4.22), 2.105 (4.22), 2.122 (2.79), 2.137 (2.61), 2.265 (2.07), 2.327 (3.96), 2.366 (2.61), 2.523 (13.30), 2.570 (3.87), 2.592 (4.85), 2.634 (1.80), 2.669 (4.04), 2.709 (2.52), 3.371 (1.71), 3.406 (1.44), 3.469 (1.08), 3.496 (1.71), 3.629 (4.22), 3.655 (4.31), 3.682 (2.79), 3.692 (2.07), 3.728 (3.33), 3.747 (3.60), 3.771 (2.70), 3.793 (2.25), 3.862 (4.67), 4.693 (2.16), 4.702 (2.70), 4.708 (2.79), 4.717 (2.16), 4.750 (2.70), 4.758 (3.15), 4.765 (3.51), 4.774 (2.61), 5.096 (3.87), 5.137 (12.85), 5.160 (8.54), 5.170 (9.62), 5.200 (2.07), 5.211 (3.24), 5.257 (2.25), 5.388 (2.97), 5.508 (1.62), 7.844 (11.51), 7.856 (12.04), 8.738 (9.17), 8.751 (8.90).
실시예 393
(5S)-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00861
(5S)-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (102 mg, 330 μmol)을 처음에 THF (4.0 ml)에 충전하고, HBTU (163 mg, 430 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 990 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (49.8 mg, 396 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 58.1 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.01), -0.008 (8.13), 0.008 (8.46), 0.146 (1.01), 1.722 (9.21), 1.732 (9.63), 1.861 (1.59), 1.898 (2.43), 1.907 (2.26), 1.974 (2.09), 2.009 (3.60), 2.018 (3.52), 2.045 (2.18), 2.064 (4.10), 2.082 (6.20), 2.098 (5.78), 2.135 (3.69), 2.217 (2.18), 2.237 (2.26), 2.268 (2.85), 2.327 (1.84), 2.366 (1.76), 2.561 (6.45), 2.581 (7.20), 2.624 (2.43), 2.670 (1.93), 2.690 (9.47), 2.710 (1.76), 3.274 (2.01), 3.348 (2.01), 3.363 (1.68), 3.372 (1.93), 3.398 (2.01), 3.407 (2.18), 3.460 (1.51), 3.469 (1.68), 3.496 (2.26), 3.504 (2.09), 3.633 (5.86), 3.642 (3.85), 3.658 (6.03), 3.669 (4.69), 3.685 (3.85), 3.729 (4.69), 3.751 (5.11), 3.776 (4.10), 3.797 (3.35), 3.828 (0.92), 3.865 (6.70), 4.685 (3.35), 4.695 (4.02), 4.701 (4.19), 4.710 (3.27), 4.741 (4.19), 4.750 (4.69), 4.756 (5.36), 4.765 (4.10), 4.947 (6.95), 4.987 (16.00), 4.990 (15.50), 5.034 (11.81), 5.043 (13.82), 5.073 (4.52), 5.083 (6.20), 5.258 (3.18), 5.382 (4.27), 5.389 (4.44), 5.515 (2.43), 5.944 (0.67), 7.374 (10.05), 7.386 (10.39), 7.395 (10.81), 7.406 (11.14), 7.923 (11.23), 7.926 (11.39), 7.943 (10.72), 7.946 (10.47), 8.468 (11.39), 8.479 (11.39).
실시예 394
(5S)-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00862
(5S)-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (102 mg, 330 μmol)을 처음에 THF (4.0 ml)에 충전하고, HBTU (163 mg, 430 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 990 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (51.4 mg, 396 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 75.6 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (4.34), 0.008 (4.02), 0.146 (0.48), 1.710 (3.05), 1.726 (4.50), 1.736 (4.27), 1.750 (3.05), 1.770 (1.19), 1.953 (1.29), 1.968 (1.83), 1.979 (2.44), 1.990 (2.25), 2.005 (1.09), 2.030 (1.25), 2.046 (1.83), 2.057 (1.93), 2.066 (2.25), 2.079 (1.83), 2.089 (1.25), 2.104 (0.87), 2.114 (0.58), 2.327 (0.80), 2.366 (0.71), 2.562 (4.56), 2.578 (4.02), 2.588 (6.20), 2.602 (2.96), 2.616 (1.09), 2.630 (1.67), 2.644 (0.74), 2.670 (0.93), 2.710 (0.80), 4.326 (1.73), 4.356 (2.92), 4.378 (2.92), 4.408 (1.80), 4.568 (4.21), 4.583 (6.97), 4.596 (4.18), 4.700 (0.64), 4.728 (1.83), 4.758 (2.22), 4.802 (1.12), 4.834 (2.12), 4.863 (1.80), 4.986 (2.92), 5.026 (16.00), 5.041 (16.00), 5.081 (2.92), 7.378 (5.59), 7.390 (5.78), 7.399 (6.07), 7.410 (6.23), 7.929 (6.71), 7.933 (7.07), 7.949 (6.43), 7.953 (6.43), 8.451 (6.52), 8.455 (6.81), 8.463 (6.68), 8.466 (6.52).
실시예 395
(5S)-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00863
(5S)-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (102 mg, 330 μmol)을 처음에 THF (4.0 ml)에 충전하고, HBTU (163 mg, 430 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 990 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (56.9 mg, 396 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 61.2 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.35), -0.008 (11.87), 0.008 (10.29), 0.146 (1.35), 1.710 (8.41), 1.721 (7.59), 1.733 (5.11), 1.908 (1.73), 1.952 (3.46), 1.989 (3.61), 2.002 (3.53), 2.017 (2.48), 2.032 (3.08), 2.042 (3.15), 2.049 (3.23), 2.057 (3.38), 2.067 (3.53), 2.072 (7.14), 2.084 (2.63), 2.092 (2.48), 2.102 (1.73), 2.327 (1.65), 2.366 (1.73), 2.518 (9.84), 2.567 (7.66), 2.577 (10.22), 2.589 (5.78), 2.606 (2.10), 2.620 (3.23), 2.632 (1.73), 2.670 (2.10), 2.709 (1.95), 2.890 (0.75), 3.455 (1.95), 3.479 (2.03), 3.488 (3.83), 3.498 (2.70), 3.510 (3.38), 3.520 (3.46), 3.529 (2.93), 3.542 (3.00), 3.563 (1.73), 3.572 (2.40), 3.582 (1.50), 3.616 (2.55), 3.630 (2.85), 3.649 (1.80), 3.663 (2.10), 3.671 (2.78), 3.685 (4.58), 3.696 (3.46), 3.705 (3.08), 3.718 (4.43), 3.730 (2.78), 3.748 (2.85), 3.760 (3.00), 3.781 (2.63), 3.794 (1.65), 3.835 (1.13), 3.870 (2.40), 3.911 (1.73), 3.932 (2.33), 3.946 (2.70), 3.961 (1.65), 3.981 (2.63), 3.995 (2.63), 4.010 (1.65), 4.024 (1.65), 4.131 (1.58), 4.146 (1.80), 4.160 (1.80), 4.174 (3.15), 4.188 (2.18), 4.201 (1.80), 4.216 (1.65), 4.781 (7.96), 4.791 (9.31), 4.797 (10.37), 4.806 (7.51), 4.952 (6.84), 4.959 (4.88), 4.992 (16.00), 4.998 (15.47), 5.029 (14.50), 5.044 (15.02), 5.068 (4.51), 5.083 (6.38), 5.242 (1.80), 5.253 (2.48), 5.263 (2.63), 5.274 (2.93), 5.283 (2.40), 5.296 (1.88), 5.311 (1.73), 5.327 (2.18), 5.336 (2.18), 5.350 (2.48), 5.363 (2.33), 5.375 (2.78), 5.385 (3.23), 5.397 (2.55), 5.406 (2.78), 5.415 (2.85), 5.426 (2.10), 5.440 (1.80), 5.448 (2.10), 5.464 (2.10), 5.472 (2.10), 5.480 (2.18), 5.493 (1.88), 5.502 (1.20), 7.374 (10.44), 7.385 (10.97), 7.394 (11.42), 7.406 (11.72), 7.924 (13.00), 7.944 (12.24), 8.465 (12.85), 8.476 (12.85).
실시예 396
(5S)-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00864
(5S)-2-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (102 mg, 330 μmol)을 처음에 THF (4.0 ml)에 충전하고, HBTU (163 mg, 430 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 990 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (44.2 mg, 396 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 44.7 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.57), 0.008 (1.11), 1.718 (5.92), 1.928 (1.66), 1.939 (2.29), 1.951 (2.40), 1.961 (2.25), 1.972 (1.69), 1.985 (1.20), 2.002 (1.67), 2.021 (2.41), 2.039 (2.28), 2.056 (1.75), 2.073 (16.00), 2.524 (3.36), 2.561 (4.73), 2.575 (6.55), 2.588 (3.16), 2.603 (1.16), 2.617 (1.86), 2.631 (0.77), 3.894 (0.84), 3.923 (1.64), 3.953 (1.64), 3.984 (1.63), 4.013 (0.91), 4.154 (0.71), 4.168 (0.80), 4.183 (0.68), 4.219 (1.26), 4.233 (1.28), 4.248 (1.10), 4.262 (1.00), 4.286 (1.40), 4.296 (1.38), 4.315 (1.43), 4.359 (1.19), 4.385 (1.41), 4.429 (0.76), 4.454 (0.96), 4.513 (2.81), 4.525 (5.12), 4.538 (4.60), 4.549 (2.31), 4.563 (0.89), 4.579 (0.85), 4.590 (0.66), 4.607 (0.64), 4.618 (0.74), 4.635 (0.82), 4.644 (0.71), 4.662 (0.76), 4.671 (0.81), 4.686 (0.85), 4.697 (0.74), 4.713 (0.61), 4.975 (3.42), 5.015 (15.16), 5.031 (6.48), 5.041 (5.56), 5.071 (1.15), 5.081 (1.50), 5.355 (1.02), 5.362 (0.91), 5.370 (0.85), 5.380 (0.89), 5.388 (0.96), 5.395 (1.04), 5.498 (1.07), 5.513 (0.91), 5.522 (0.87), 5.531 (0.96), 5.539 (1.02), 7.375 (5.78), 7.386 (5.99), 7.395 (6.11), 7.407 (6.15), 7.925 (6.95), 7.929 (6.74), 7.945 (6.47), 7.949 (6.04), 8.453 (3.20), 8.463 (5.44), 8.474 (2.85).
실시예 397
(5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00865
(5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (42.1 mg, 123 μmol)을 처음에 THF (1.0 ml)에 충전하고, HBTU (93.1 mg, 245 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 μl, 490 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (23.8 mg, 184 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 43.8 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.71), -0.008 (16.00), 0.008 (14.02), 0.146 (1.78), 1.720 (2.63), 1.732 (2.50), 1.976 (1.45), 1.990 (1.32), 2.059 (1.25), 2.073 (0.99), 2.327 (2.17), 2.366 (1.98), 2.523 (6.85), 2.569 (2.57), 2.582 (3.42), 2.597 (1.78), 2.625 (0.99), 2.669 (2.17), 2.710 (2.04), 4.356 (1.58), 4.375 (1.65), 4.569 (2.24), 4.584 (3.56), 4.596 (2.04), 4.718 (1.05), 4.747 (1.12), 4.833 (1.19), 4.863 (0.86), 4.980 (1.25), 5.020 (8.63), 5.031 (8.76), 5.071 (1.38), 8.256 (4.81), 8.261 (4.81), 8.552 (5.33), 8.557 (5.20).
실시예 398
(5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00866
(5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (42.1 mg, 123 μmol)을 처음에 THF (1.0 ml)에 충전하고, HBTU (93.1 mg, 245 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 μl, 490 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (20.5 mg, 184 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 37.5 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.713 (6.00), 1.937 (2.24), 1.948 (2.38), 1.957 (2.23), 1.997 (1.64), 2.016 (2.36), 2.034 (2.18), 2.052 (1.51), 2.069 (0.81), 2.328 (0.45), 2.366 (0.45), 2.558 (4.75), 2.572 (5.93), 2.586 (2.94), 2.601 (1.13), 2.614 (1.73), 2.628 (0.76), 2.670 (0.50), 2.710 (0.47), 3.892 (0.81), 3.920 (1.61), 3.950 (1.58), 3.982 (1.66), 4.009 (0.93), 4.152 (0.66), 4.167 (0.78), 4.181 (0.66), 4.224 (1.23), 4.279 (1.56), 4.308 (1.43), 4.338 (0.95), 4.362 (1.56), 4.385 (1.03), 4.423 (0.73), 4.449 (0.98), 4.527 (4.92), 4.571 (0.86), 4.597 (0.58), 4.617 (0.68), 4.633 (0.80), 4.669 (0.76), 4.686 (0.76), 4.710 (0.60), 4.971 (2.86), 5.011 (16.00), 5.021 (6.85), 5.031 (5.96), 5.061 (0.91), 5.071 (1.28), 5.355 (0.98), 5.396 (1.03), 5.498 (0.98), 5.539 (1.00), 8.253 (7.23), 8.258 (7.31), 8.553 (3.19), 8.564 (3.14).
실시예 399
(5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00867
(5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (42.1 mg, 123 μmol)을 처음에 THF (1.0 ml)에 충전하고, HBTU (93.1 mg, 245 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 μl, 490 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (26.4 mg, 184 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 34.3 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.92), -0.008 (16.00), 0.008 (15.60), 0.146 (1.84), 1.704 (4.24), 1.982 (2.24), 2.008 (2.40), 2.046 (1.84), 2.058 (1.92), 2.327 (3.12), 2.366 (2.88), 2.427 (2.16), 2.523 (10.96), 2.562 (5.68), 2.578 (5.36), 2.605 (1.52), 2.620 (1.60), 2.669 (2.96), 2.709 (2.40), 3.530 (2.88), 3.549 (4.64), 3.568 (2.08), 3.667 (2.00), 3.700 (2.32), 3.733 (1.84), 3.764 (3.12), 3.797 (2.40), 3.809 (2.16), 3.829 (1.36), 3.890 (1.04), 3.909 (2.16), 3.934 (1.52), 3.993 (1.36), 4.035 (1.28), 4.064 (0.80), 4.140 (0.88), 4.171 (1.36), 4.196 (1.28), 4.740 (1.84), 4.755 (2.56), 4.764 (1.76), 4.818 (1.84), 4.834 (2.56), 4.844 (1.92), 4.955 (4.56), 4.995 (13.92), 5.027 (15.92), 5.067 (5.28), 8.250 (10.96), 8.255 (11.12), 8.563 (11.76), 8.568 (11.36).
실시예 400
(5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00868
(5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (42.1 mg, 123 μmol)을 처음에 THF (1.0 ml)에 충전하고, HBTU (93.1 mg, 245 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 μl, 490 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (26.4 mg, 184 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.2 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.86), -0.008 (16.00), 0.008 (12.91), 0.146 (1.78), 1.695 (4.33), 1.706 (4.95), 1.718 (4.71), 1.950 (2.24), 1.989 (2.47), 2.000 (2.63), 2.027 (2.09), 2.045 (2.24), 2.052 (2.24), 2.062 (2.16), 2.073 (10.59), 2.328 (2.32), 2.366 (2.24), 2.523 (8.66), 2.564 (5.49), 2.576 (6.72), 2.589 (3.79), 2.607 (1.55), 2.620 (2.24), 2.670 (2.78), 2.710 (2.63), 3.452 (1.31), 3.486 (2.24), 3.507 (2.16), 3.516 (2.16), 3.526 (1.78), 3.541 (1.93), 3.560 (1.24), 3.568 (1.55), 3.613 (1.70), 3.627 (1.86), 3.645 (1.16), 3.660 (1.31), 3.668 (1.86), 3.681 (2.78), 3.691 (2.32), 3.701 (2.01), 3.714 (2.86), 3.726 (2.09), 3.744 (2.01), 3.756 (2.01), 3.776 (1.78), 3.789 (1.08), 3.865 (1.55), 3.902 (1.16), 3.927 (1.47), 3.940 (1.78), 3.956 (1.08), 3.976 (1.70), 3.990 (1.70), 4.005 (1.08), 4.019 (1.08), 4.125 (1.08), 4.139 (1.16), 4.153 (1.08), 4.168 (2.24), 4.182 (1.39), 4.195 (1.16), 4.210 (1.08), 4.778 (5.18), 4.787 (6.34), 4.793 (6.96), 4.802 (5.10), 4.952 (4.17), 4.958 (2.94), 4.992 (11.52), 4.997 (11.21), 5.018 (10.36), 5.033 (10.67), 5.058 (2.55), 5.073 (4.17), 5.152 (0.46), 5.252 (1.78), 5.273 (1.93), 5.295 (1.16), 5.326 (1.55), 5.335 (1.47), 5.349 (1.47), 5.362 (1.55), 5.372 (1.86), 5.385 (2.09), 5.405 (1.78), 5.425 (1.24), 5.479 (1.39), 5.492 (1.24), 7.368 (0.54), 8.251 (8.58), 8.255 (8.50), 8.561 (6.65), 8.564 (8.97), 8.570 (7.42).
실시예 401
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00869
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (45.0 mg, 119 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (59.0 mg, 155 μmol) 및 트리에틸아민 (50 μl, 360 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (18.0 mg, 143 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 27.0 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.64), -0.008 (16.00), 0.008 (12.00), 0.146 (1.33), 1.726 (4.85), 1.990 (5.82), 2.098 (3.27), 2.256 (2.42), 2.327 (3.76), 2.366 (2.30), 2.572 (5.21), 2.585 (7.27), 2.599 (4.36), 2.627 (2.73), 2.669 (4.18), 2.709 (1.88), 3.352 (2.73), 3.370 (2.73), 3.504 (2.36), 3.529 (5.39), 3.554 (4.91), 3.596 (6.36), 3.657 (1.64), 3.682 (1.76), 3.776 (1.58), 3.947 (4.12), 4.009 (1.88), 4.040 (1.33), 4.823 (3.52), 4.861 (3.58), 5.073 (4.06), 5.113 (16.00), 5.133 (9.58), 5.143 (8.67), 5.183 (2.67), 5.268 (2.24), 5.349 (2.18), 5.401 (2.36), 5.482 (2.18), 8.487 (14.30), 8.905 (13.88).
실시예 402
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00870
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (45.0 mg, 119 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (59.0 mg, 155 μmol) 및 트리에틸아민 (50 μl, 360 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (16.0 mg, 143 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 14.0 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.02), -0.008 (10.73), 0.008 (8.00), 0.146 (1.02), 0.976 (1.48), 0.994 (2.62), 1.719 (3.94), 1.804 (1.71), 1.814 (1.93), 1.822 (4.47), 1.830 (1.90), 1.839 (1.67), 1.906 (16.00), 1.945 (1.55), 1.956 (1.67), 2.023 (1.59), 2.040 (1.40), 2.060 (0.99), 2.327 (1.63), 2.366 (1.55), 2.518 (6.60), 2.523 (6.07), 2.568 (3.72), 2.582 (5.23), 2.595 (3.00), 2.624 (1.59), 2.665 (1.29), 2.670 (1.71), 2.674 (1.21), 2.689 (0.87), 2.710 (1.36), 2.731 (1.18), 2.866 (0.87), 2.890 (1.67), 3.056 (1.78), 3.073 (3.98), 3.091 (1.59), 3.893 (0.53), 3.920 (1.06), 3.950 (1.02), 3.984 (1.06), 4.011 (0.57), 4.167 (0.49), 4.226 (0.87), 4.281 (0.99), 4.312 (0.95), 4.369 (0.99), 4.424 (0.45), 4.451 (0.61), 4.534 (3.22), 4.548 (3.03), 4.575 (0.57), 4.633 (0.53), 4.671 (0.53), 4.687 (0.53), 5.089 (1.10), 5.130 (11.11), 5.183 (0.61), 5.356 (0.68), 5.539 (0.68), 6.273 (1.25), 6.510 (1.44), 7.276 (0.53), 8.491 (5.80), 8.494 (5.76), 8.884 (2.62), 8.901 (2.46).
실시예 403
(5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00871
(5RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (45.0 mg, 119 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (59.0 mg, 155 μmol) 및 트리에틸아민 (50 μl, 360 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (15.7 mg, 143 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. HATU (59.0 mg, 155 μmol) 및 트리에틸아민 (50 μl, 360 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 800 μg (이론치의 2%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.80), -0.009 (16.00), 0.007 (12.68), 0.146 (1.63), 1.723 (1.16), 1.937 (0.93), 2.327 (3.61), 2.365 (2.04), 2.522 (10.53), 2.669 (3.32), 2.709 (2.04), 3.597 (0.76), 3.962 (0.70), 4.022 (0.87), 4.365 (0.64), 4.505 (1.75), 5.081 (0.70), 5.121 (2.44), 5.802 (1.57), 8.487 (2.21), 8.896 (2.44).
실시예 404
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00872
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (35.0 mg, 92.9 μmol)을 처음에 THF (1.0 ml)에 충전하고, HBTU (45.8 mg, 121 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (16.0 mg, 111 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 33.8 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.42), 0.008 (2.91), 1.252 (14.54), 1.268 (16.00), 1.276 (11.71), 1.293 (10.07), 1.686 (2.47), 1.699 (3.85), 1.711 (5.07), 1.724 (4.66), 1.932 (0.91), 1.967 (1.93), 1.982 (2.71), 1.991 (2.60), 2.003 (2.78), 2.016 (2.65), 2.029 (1.98), 2.040 (1.95), 2.055 (2.11), 2.066 (2.11), 2.076 (1.61), 2.091 (1.40), 2.101 (0.83), 2.328 (1.12), 2.366 (1.53), 2.379 (1.77), 2.408 (2.13), 2.429 (2.08), 2.453 (1.85), 2.471 (1.93), 2.524 (6.48), 2.571 (6.61), 2.587 (7.49), 2.600 (3.56), 2.617 (1.20), 2.629 (1.87), 2.642 (0.83), 2.670 (1.14), 2.710 (1.14), 2.895 (9.55), 3.115 (1.48), 3.126 (1.56), 3.133 (1.61), 3.144 (1.53), 3.425 (1.72), 3.444 (1.93), 3.463 (1.20), 3.532 (4.14), 3.551 (6.56), 3.571 (3.43), 3.587 (1.17), 3.604 (1.53), 3.621 (1.82), 3.636 (1.53), 3.649 (1.51), 3.670 (2.63), 3.704 (2.86), 3.736 (2.13), 3.767 (3.30), 3.789 (2.21), 3.798 (3.59), 3.815 (2.89), 3.833 (1.90), 3.870 (0.49), 3.892 (1.33), 3.910 (2.73), 3.930 (1.51), 3.936 (1.95), 3.955 (0.86), 3.970 (0.83), 3.998 (1.74), 4.012 (0.91), 4.028 (1.20), 4.040 (1.64), 4.069 (0.96), 4.142 (1.04), 4.174 (1.61), 4.201 (1.56), 4.231 (0.65), 4.750 (2.19), 4.761 (2.71), 4.766 (3.12), 4.776 (2.26), 4.830 (2.24), 4.840 (2.71), 4.845 (3.10), 4.855 (2.21), 5.076 (3.28), 5.116 (13.61), 5.139 (14.33), 5.166 (0.68), 5.180 (3.51), 8.492 (9.52), 8.902 (9.42), 8.987 (0.62).
실시예 405
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00873
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (35.0 mg, 92.9 μmol)을 처음에 THF (1.0 ml)에 충전하고, HBTU (45.8 mg, 121 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (14.0 mg, 111 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 25.0 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.09), -0.008 (13.31), 0.008 (8.11), 0.146 (1.09), 1.725 (8.34), 1.734 (8.63), 1.868 (1.37), 1.904 (2.11), 1.913 (1.89), 1.990 (2.91), 2.016 (3.49), 2.069 (4.23), 2.084 (5.66), 2.102 (5.26), 2.120 (3.66), 2.136 (3.37), 2.217 (2.06), 2.265 (2.51), 2.327 (2.46), 2.523 (15.49), 2.566 (4.86), 2.586 (6.51), 2.632 (2.34), 2.669 (2.63), 2.710 (2.11), 3.348 (1.77), 3.371 (1.83), 3.398 (1.94), 3.406 (1.83), 3.460 (1.37), 3.468 (1.43), 3.495 (2.06), 3.504 (2.00), 3.628 (5.26), 3.653 (5.14), 3.680 (3.37), 3.689 (2.69), 3.729 (4.00), 3.749 (4.23), 3.776 (3.37), 3.795 (2.69), 3.828 (0.91), 3.861 (5.43), 4.690 (2.80), 4.699 (3.31), 4.705 (3.43), 4.715 (2.69), 4.747 (3.66), 4.755 (4.06), 4.762 (4.51), 4.771 (3.26), 5.068 (4.69), 5.109 (16.00), 5.133 (9.49), 5.143 (10.46), 5.174 (2.46), 5.184 (3.43), 5.258 (2.74), 5.388 (3.66), 5.511 (2.06), 5.944 (0.86), 8.491 (12.97), 8.904 (13.03).
실시예 406
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00874
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (79.3 mg, 243 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (120 mg, 316 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 730 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (41.8 mg, 291 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (120 mg, 316 μmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (41.8 mg, 291 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 730 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 71.0 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.61), -0.008 (16.00), 0.008 (12.15), 0.146 (1.57), 1.668 (2.08), 1.693 (4.13), 1.910 (1.34), 1.958 (2.12), 1.970 (2.24), 1.980 (2.75), 1.996 (2.00), 2.012 (1.57), 2.023 (1.77), 2.038 (1.81), 2.048 (1.89), 2.073 (7.90), 2.327 (1.69), 2.366 (2.04), 2.378 (1.61), 2.407 (1.97), 2.429 (1.89), 2.449 (1.77), 2.523 (7.23), 2.568 (6.96), 2.583 (3.50), 2.610 (1.61), 2.669 (1.69), 2.709 (1.61), 3.528 (2.59), 3.548 (3.97), 3.563 (1.97), 3.630 (0.51), 3.665 (1.93), 3.698 (2.20), 3.733 (1.93), 3.765 (2.79), 3.779 (1.69), 3.788 (1.57), 3.798 (2.95), 3.805 (2.44), 3.824 (1.14), 3.888 (0.98), 3.906 (2.32), 3.931 (1.53), 3.952 (0.67), 3.962 (0.67), 3.990 (1.42), 4.020 (0.94), 4.033 (1.30), 4.061 (0.86), 4.137 (0.86), 4.168 (1.26), 4.194 (1.30), 4.227 (0.59), 4.724 (1.89), 4.740 (2.52), 4.750 (1.89), 4.804 (1.97), 4.814 (2.36), 4.820 (2.56), 4.829 (1.85), 4.901 (2.91), 4.939 (7.55), 4.984 (7.90), 4.988 (7.98), 5.023 (3.07), 5.027 (3.07), 8.089 (5.07), 8.094 (5.27), 8.113 (5.31), 8.118 (5.35), 8.476 (6.64), 8.480 (6.41).
실시예 407
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00875
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (79.3 mg, 243 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (120 mg, 316 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 730 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (32.5 mg, 291 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (120 mg, 316 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (32.5 mg, 291 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 730 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 64.1 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (8.03), 0.008 (7.55), 0.146 (0.90), 1.406 (0.80), 1.702 (10.07), 1.911 (2.84), 1.924 (3.75), 1.935 (3.96), 1.945 (3.69), 1.968 (1.91), 1.986 (2.79), 2.005 (3.99), 2.021 (3.59), 2.040 (2.58), 2.059 (1.44), 2.073 (6.46), 2.327 (0.98), 2.366 (0.90), 2.561 (10.79), 2.575 (5.21), 2.590 (1.91), 2.603 (3.19), 2.617 (1.38), 2.670 (1.12), 2.690 (0.98), 2.710 (1.01), 3.892 (1.36), 3.919 (2.74), 3.951 (2.71), 3.982 (2.71), 4.009 (1.59), 4.150 (1.17), 4.165 (1.28), 4.180 (1.06), 4.216 (2.10), 4.229 (2.15), 4.244 (1.91), 4.265 (2.71), 4.295 (2.63), 4.311 (1.38), 4.327 (1.59), 4.355 (2.50), 4.387 (1.67), 4.421 (1.25), 4.446 (1.65), 4.517 (8.93), 4.550 (1.49), 4.566 (1.46), 4.594 (0.93), 4.617 (1.14), 4.634 (1.33), 4.670 (1.25), 4.687 (1.36), 4.697 (1.22), 4.711 (1.01), 4.915 (4.60), 4.919 (4.62), 4.954 (16.00), 4.958 (15.95), 4.981 (8.43), 4.987 (8.05), 5.026 (2.39), 5.353 (1.67), 5.398 (1.70), 5.496 (1.65), 5.541 (1.67), 8.091 (8.53), 8.095 (8.96), 8.115 (8.77), 8.119 (9.09), 8.469 (5.93), 8.478 (5.95).
실시예 408
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00876
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (79.3 mg, 243 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (120 mg, 316 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 730 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (41.8 mg, 291 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (120 mg, 316 μmol), (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (41.8 mg, 291 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 730 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 61.7 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.54), -0.008 (5.15), 0.008 (5.00), 0.146 (0.58), 1.405 (0.52), 1.650 (1.84), 1.660 (2.36), 1.675 (3.11), 1.685 (4.35), 1.697 (5.00), 1.708 (4.91), 1.911 (1.80), 1.922 (1.29), 1.939 (2.40), 1.966 (1.56), 1.979 (2.94), 1.990 (2.55), 2.003 (1.82), 2.019 (2.17), 2.028 (2.27), 2.036 (2.38), 2.044 (2.38), 2.053 (2.21), 2.063 (1.95), 2.073 (16.00), 2.088 (1.14), 2.327 (0.60), 2.366 (0.67), 2.465 (0.99), 2.567 (6.16), 2.580 (3.43), 2.598 (1.22), 2.610 (1.93), 2.623 (0.97), 2.670 (0.73), 2.690 (0.88), 2.710 (0.71), 2.885 (0.86), 3.440 (0.66), 3.450 (1.18), 3.459 (0.79), 3.475 (1.42), 3.484 (2.55), 3.494 (1.95), 3.506 (1.99), 3.516 (2.06), 3.528 (2.14), 3.538 (2.38), 3.547 (1.44), 3.560 (1.07), 3.570 (1.56), 3.580 (0.97), 3.611 (1.61), 3.625 (1.84), 3.644 (1.18), 3.658 (1.37), 3.666 (1.87), 3.681 (3.58), 3.695 (2.36), 3.714 (2.90), 3.727 (2.66), 3.744 (2.14), 3.757 (2.21), 3.778 (1.70), 3.791 (1.11), 3.827 (0.77), 3.843 (1.05), 3.862 (1.63), 3.903 (1.14), 3.925 (1.54), 3.938 (1.78), 3.953 (1.11), 3.973 (1.74), 3.987 (1.72), 4.002 (1.12), 4.016 (1.01), 4.124 (1.09), 4.139 (1.24), 4.152 (1.22), 4.166 (2.15), 4.180 (1.39), 4.194 (1.24), 4.209 (1.09), 4.764 (5.23), 4.778 (6.95), 4.788 (4.87), 4.902 (4.40), 4.941 (11.19), 4.977 (5.60), 4.981 (5.96), 4.989 (6.24), 4.993 (6.07), 5.015 (1.99), 5.020 (2.08), 5.028 (2.66), 5.032 (2.59), 5.242 (1.22), 5.251 (1.87), 5.263 (1.82), 5.273 (1.93), 5.294 (1.20), 5.308 (1.11), 5.316 (1.20), 5.328 (1.50), 5.336 (1.50), 5.348 (1.61), 5.362 (1.52), 5.374 (2.12), 5.385 (2.19), 5.396 (1.82), 5.405 (1.67), 5.410 (1.65), 5.439 (1.09), 5.446 (1.20), 5.457 (1.56), 5.470 (1.50), 5.479 (1.56), 5.492 (1.18), 5.502 (0.75), 8.090 (6.39), 8.114 (6.56), 8.478 (9.27).
실시예 409
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00877
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (79.3 mg, 243 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (120 mg, 316 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 730 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (37.7 mg, 291 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (120 mg, 316 μmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (37.7 mg, 291 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 730 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 78.3 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.72), -0.008 (16.00), 0.008 (14.28), 0.146 (1.61), 1.405 (0.77), 1.695 (5.71), 1.708 (8.45), 1.722 (7.26), 1.952 (2.97), 1.964 (4.40), 1.976 (4.04), 2.014 (1.96), 2.029 (3.27), 2.049 (4.10), 2.063 (3.03), 2.073 (6.48), 2.327 (2.14), 2.366 (1.96), 2.557 (7.26), 2.571 (9.99), 2.586 (4.88), 2.599 (1.78), 2.613 (2.68), 2.669 (2.44), 2.709 (2.02), 2.891 (0.48), 4.324 (2.97), 4.355 (4.82), 4.376 (4.76), 4.407 (2.86), 4.557 (6.72), 4.572 (10.83), 4.585 (6.42), 4.713 (3.03), 4.741 (3.45), 4.772 (1.61), 4.805 (1.61), 4.833 (3.39), 4.861 (2.91), 4.926 (3.51), 4.931 (3.39), 4.965 (14.16), 4.969 (13.86), 4.987 (14.22), 4.991 (14.28), 5.026 (3.33), 5.030 (3.39), 8.094 (9.16), 8.099 (9.52), 8.118 (9.40), 8.123 (9.64), 8.469 (12.61), 8.473 (12.97).
실시예 410
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00878
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (34.2 mg, 90% 순도, 99.2 μmol)을 처음에 THF (1.0 ml)에 충전하고, HBTU (48.9 mg, 129 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (52 μl, 300 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (13.3 mg, 119 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 25.9 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.23), 0.146 (2.23), 1.699 (11.85), 1.933 (4.77), 2.003 (4.62), 2.021 (4.46), 2.327 (4.54), 2.365 (3.85), 2.559 (12.31), 2.572 (5.54), 2.586 (2.08), 2.602 (3.00), 2.669 (4.31), 2.709 (3.31), 3.826 (1.15), 3.844 (1.69), 3.892 (1.85), 3.921 (3.15), 3.949 (3.23), 3.981 (3.15), 4.009 (2.08), 4.262 (3.46), 4.292 (2.92), 4.353 (2.69), 4.390 (2.00), 4.425 (2.08), 4.449 (2.15), 4.515 (10.92), 4.636 (1.69), 4.906 (4.54), 4.945 (16.00), 4.971 (9.31), 5.016 (2.62), 5.354 (2.08), 5.495 (2.08), 6.950 (6.23), 7.078 (6.69), 7.206 (6.31), 7.926 (4.38), 7.932 (4.69), 7.952 (8.23), 7.974 (4.69), 8.458 (9.00).
실시예 411
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00879
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (34.2 mg, 90% 순도, 99.2 μmol)을 처음에 THF (1.0 ml)에 충전하고, HBTU (48.9 mg, 129 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (52 μl, 300 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (17.1 mg, 119 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 19.7 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.87), -0.008 (16.00), 0.008 (14.04), 0.146 (1.77), 1.695 (3.14), 1.707 (2.94), 1.936 (1.37), 1.977 (1.57), 2.018 (1.37), 2.035 (1.37), 2.327 (2.85), 2.366 (2.65), 2.563 (4.91), 2.609 (1.57), 2.669 (3.24), 2.710 (2.94), 3.449 (1.18), 3.483 (1.77), 3.495 (1.37), 3.505 (1.47), 3.528 (1.57), 3.538 (1.57), 3.570 (1.08), 3.610 (1.18), 3.625 (1.28), 3.644 (0.88), 3.666 (1.18), 3.681 (2.26), 3.695 (1.77), 3.714 (1.77), 3.727 (1.67), 3.745 (1.47), 3.756 (1.37), 3.778 (1.18), 3.845 (1.87), 3.926 (0.98), 3.938 (1.08), 3.973 (1.08), 3.988 (1.08), 4.168 (1.47), 4.182 (0.88), 4.195 (0.79), 4.762 (3.04), 4.777 (3.93), 4.787 (2.75), 4.893 (2.45), 4.932 (5.99), 4.968 (3.14), 4.980 (3.34), 5.020 (1.47), 5.274 (1.18), 5.348 (0.98), 5.374 (1.37), 5.457 (0.98), 7.928 (1.67), 7.950 (3.14), 7.973 (1.57), 8.465 (5.60).
실시예 412
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00880
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (34.2 mg, 90% 순도, 99.2 μmol)을 처음에 THF (1.0 ml)에 충전하고, HBTU (48.9 mg, 129 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (52 μl, 300 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (17.1 mg, 119 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 19.9 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
비광회전: -19.10 (589 nm, 0.5200 g/100 cm3 클로로포름)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.77분, e.e. = 98.5% [칼럼: 다이셀 키랄팩® AZ-3 3 ym, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/i-프로판올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), 0.008 (16.00), 0.146 (1.69), 1.693 (3.83), 1.957 (2.03), 2.086 (3.61), 2.328 (3.27), 2.366 (4.06), 2.566 (6.20), 2.670 (3.27), 2.710 (3.49), 3.530 (2.25), 3.550 (3.27), 3.666 (1.69), 3.700 (1.92), 3.734 (1.69), 3.765 (2.37), 3.800 (2.48), 3.845 (1.46), 3.890 (0.90), 3.907 (1.92), 3.933 (1.46), 3.991 (1.24), 4.033 (1.13), 4.168 (1.24), 4.198 (1.13), 4.739 (2.37), 4.749 (1.58), 4.819 (2.14), 4.895 (2.59), 4.933 (6.42), 4.978 (6.31), 5.015 (2.48), 7.925 (2.37), 7.930 (2.37), 7.949 (3.72), 7.972 (2.25), 7.978 (2.25), 8.463 (7.89), 8.469 (7.66).
실시예 413
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00881
(5S)-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (38.0 mg, 116 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (57.1 mg, 150 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μl, 350 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (19.9 mg, 139 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (57.1 mg, 150 μmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (19.9 mg, 139 μmol)를 다시 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μl, 350 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 38.9 mg (93% 순도, 이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.81), -0.008 (6.99), 0.008 (5.93), 0.146 (0.77), 1.160 (3.00), 1.178 (6.33), 1.196 (3.08), 1.405 (1.06), 1.686 (0.59), 1.983 (0.62), 2.327 (1.35), 2.366 (1.50), 2.523 (4.58), 2.670 (1.32), 2.710 (1.43), 3.064 (0.51), 3.083 (1.72), 3.095 (1.76), 3.101 (1.68), 3.113 (1.65), 3.131 (0.51), 3.549 (0.84), 3.567 (0.99), 3.670 (0.48), 3.703 (0.55), 3.783 (0.81), 3.807 (0.55), 3.928 (0.51), 4.027 (16.00), 4.767 (0.66), 4.828 (0.48), 4.836 (0.55), 5.111 (7.91), 7.186 (1.61), 7.197 (1.68), 7.206 (1.79), 7.217 (1.76), 8.151 (1.50), 8.170 (1.46), 8.544 (1.72), 8.548 (1.76), 8.555 (1.83), 8.559 (1.68).
실시예 414
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00882
(5S)-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (38.0 mg, 116 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (57.1 mg, 150 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μl, 350 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (19.9 mg, 139 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (57.1 mg, 150 μmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (19.9 mg, 139 μmol)를 다시 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μl, 350 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 33.6 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.77), -0.008 (16.00), 0.008 (9.91), 0.146 (1.20), 1.699 (0.68), 1.989 (0.80), 2.327 (3.59), 2.366 (4.10), 2.523 (14.98), 2.670 (2.39), 2.710 (1.88), 3.545 (0.74), 3.700 (0.80), 3.928 (0.74), 4.028 (13.27), 4.185 (0.57), 4.798 (1.37), 5.111 (6.78), 5.289 (0.51), 7.182 (1.02), 7.188 (1.20), 7.193 (1.08), 7.199 (1.37), 7.208 (1.37), 7.213 (1.08), 7.219 (1.14), 8.147 (1.08), 8.153 (1.20), 8.167 (1.08), 8.173 (1.14), 8.548 (1.94), 8.555 (1.99), 8.559 (1.94).
실시예 415
(5S)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00883
(5S)-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (38.0 mg, 116 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (57.1 mg, 150 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μl, 350 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (18.0 mg, 139 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 11.8 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), 0.008 (6.58), 0.146 (0.85), 1.689 (1.45), 1.968 (0.80), 2.033 (0.65), 2.366 (1.55), 2.523 (4.93), 2.559 (2.04), 2.602 (0.45), 2.710 (1.50), 4.026 (16.00), 4.368 (0.80), 4.395 (0.75), 4.595 (1.00), 4.609 (1.50), 4.621 (1.05), 4.717 (0.50), 4.744 (0.55), 4.861 (0.60), 5.122 (7.13), 7.191 (1.60), 7.202 (1.74), 7.211 (1.69), 7.222 (1.64), 8.153 (1.74), 8.157 (1.79), 8.173 (1.74), 8.177 (1.60), 8.545 (1.79), 8.549 (1.79), 8.556 (1.74), 8.560 (1.64).
실시예 416
(5RS)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00884
(5RS)-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (60.0 mg, 216 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (123 mg, 323 μmol) 및 트리에틸아민 (90 μl, 650 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 (28.8 mg, 323 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 24.3 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.93), 0.008 (1.11), 1.721 (0.98), 1.733 (1.10), 1.988 (1.00), 2.040 (0.46), 2.073 (1.80), 2.104 (0.82), 2.136 (0.64), 2.203 (16.00), 2.238 (0.46), 2.268 (0.50), 2.300 (0.64), 2.303 (0.68), 2.327 (0.41), 2.523 (1.89), 2.571 (1.07), 2.595 (1.09), 2.608 (1.43), 2.620 (0.83), 2.650 (0.49), 2.665 (0.50), 2.669 (0.49), 3.345 (0.40), 3.357 (0.54), 3.501 (0.52), 3.508 (0.55), 3.522 (0.69), 3.550 (0.56), 3.569 (0.49), 3.595 (0.91), 3.632 (0.66), 3.653 (0.72), 3.677 (0.52), 3.743 (0.66), 3.775 (0.51), 3.783 (0.46), 3.854 (0.61), 3.940 (0.52), 4.739 (0.43), 4.745 (0.46), 4.812 (0.49), 4.845 (0.42), 4.851 (0.45), 4.946 (5.75), 5.259 (0.41), 5.389 (0.47), 6.226 (2.65).
실시예 417
(5RS)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct00885
(5RS)-2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (60.0 mg, 216 μmol)을 처음에 실온에서 THF (3.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (123 mg, 323 μmol) 및 트리에틸아민 (90 μl, 650 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (36.1 mg, 323 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 19.2 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.714 (1.68), 1.949 (0.76), 2.029 (0.69), 2.072 (0.96), 2.201 (16.00), 2.293 (1.37), 2.585 (1.67), 2.598 (2.00), 2.612 (1.02), 2.639 (0.61), 2.670 (0.45), 3.928 (0.55), 3.954 (0.54), 3.988 (0.53), 4.269 (0.58), 4.300 (0.50), 4.364 (0.45), 4.528 (1.44), 4.541 (2.10), 4.554 (1.49), 4.950 (5.39), 6.234 (3.50), 6.924 (0.44).
실시예 418
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00886
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 127 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (62.7 mg, 165 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (66 μl, 380 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (21.9 mg, 153 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 23.1 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.63), -0.008 (16.00), 0.008 (12.96), 0.146 (1.63), 1.690 (1.01), 1.783 (1.30), 2.060 (1.95), 2.073 (2.17), 2.092 (2.06), 2.327 (1.23), 2.366 (1.27), 2.445 (1.16), 2.523 (4.45), 2.564 (2.39), 2.584 (2.79), 2.599 (2.57), 2.612 (1.92), 2.625 (1.41), 2.639 (1.48), 2.650 (2.46), 2.664 (1.88), 2.690 (1.09), 2.709 (1.23), 3.578 (1.85), 3.597 (3.00), 3.616 (1.48), 3.722 (1.16), 3.756 (1.34), 3.790 (0.76), 3.813 (2.28), 3.839 (1.52), 3.913 (0.58), 3.931 (1.30), 3.957 (0.87), 3.993 (0.43), 4.020 (0.76), 4.064 (0.69), 4.092 (0.47), 4.174 (0.47), 4.202 (0.76), 4.230 (0.80), 4.855 (1.05), 4.868 (1.70), 4.877 (1.01), 4.922 (1.12), 4.937 (1.67), 4.946 (1.01), 5.218 (10.28), 7.815 (2.68), 7.825 (2.79), 7.835 (2.75), 7.846 (2.79), 8.377 (4.16), 8.385 (4.02), 8.560 (3.40), 8.564 (3.44), 8.580 (3.29), 8.585 (3.11), 9.242 (3.73), 9.247 (3.95), 9.252 (3.87), 9.257 (3.55).
실시예 419
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00887
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 127 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (62.7 mg, 165 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (66 μl, 380 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1) (19.2 mg, 153 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 36.2 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.73), -0.008 (16.00), 0.008 (12.57), 0.146 (1.73), 1.782 (0.41), 2.109 (0.72), 2.323 (0.90), 2.327 (1.17), 2.366 (1.13), 2.518 (4.56), 2.523 (3.76), 2.581 (0.45), 2.669 (1.51), 2.710 (1.24), 3.453 (11.33), 3.669 (0.72), 3.780 (0.53), 3.880 (0.53), 4.849 (0.49), 5.217 (2.30), 7.817 (0.90), 7.827 (0.90), 7.838 (0.87), 7.848 (0.90), 8.368 (1.69), 8.570 (0.79), 8.590 (0.72), 9.242 (0.87), 9.246 (0.90), 9.252 (0.87), 9.257 (0.79).
실시예 420
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00888
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 127 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (62.7 mg, 165 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (66 μl, 380 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (17.0 mg, 153 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 20.0 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), -0.008 (16.00), 0.008 (14.79), 0.146 (1.84), 1.759 (1.34), 2.045 (1.72), 2.328 (1.59), 2.366 (1.55), 2.639 (2.64), 2.651 (1.51), 2.669 (2.14), 2.710 (1.51), 3.976 (0.96), 4.280 (0.88), 4.640 (2.26), 4.654 (3.35), 4.665 (2.18), 5.217 (8.00), 5.406 (0.63), 5.549 (0.63), 7.814 (3.18), 7.824 (3.18), 7.835 (3.35), 7.845 (3.31), 8.384 (3.77), 8.558 (2.35), 8.579 (2.30), 9.241 (3.39), 9.246 (3.64), 9.252 (3.73), 9.257 (3.35).
실시예 421
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00889
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 162 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (79.8 mg, 211 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 μl, 490 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (21.7 mg, 194 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 21.0 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (6.53), 0.008 (4.72), 0.146 (0.64), 1.648 (1.11), 1.662 (1.43), 1.672 (2.04), 1.696 (3.22), 1.707 (3.33), 1.719 (3.12), 1.956 (2.12), 1.966 (1.95), 2.002 (1.74), 2.012 (1.71), 2.023 (1.87), 2.327 (0.49), 2.523 (1.99), 2.576 (3.91), 2.590 (5.43), 2.604 (2.71), 2.619 (1.02), 2.632 (1.76), 2.646 (0.72), 2.670 (0.52), 3.897 (0.69), 3.926 (1.46), 3.957 (1.54), 3.989 (1.43), 4.020 (0.85), 4.154 (0.63), 4.169 (0.72), 4.185 (0.58), 4.208 (0.80), 4.223 (1.29), 4.238 (1.27), 4.253 (1.21), 4.270 (1.58), 4.291 (1.46), 4.322 (1.18), 4.360 (1.07), 4.394 (0.93), 4.429 (0.66), 4.456 (0.89), 4.503 (0.67), 4.518 (0.83), 4.538 (3.62), 4.551 (5.54), 4.564 (3.58), 4.598 (0.52), 4.632 (0.61), 4.646 (0.69), 4.659 (0.63), 4.684 (0.69), 4.700 (0.72), 4.724 (0.53), 4.883 (16.00), 5.351 (0.91), 5.406 (0.93), 5.494 (0.89), 5.541 (0.77), 5.548 (0.89), 6.515 (0.69), 7.503 (5.54), 7.523 (6.98), 7.694 (4.39), 7.714 (3.70), 8.305 (5.65).
실시예 422
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00890
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 162 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (79.8 mg, 211 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 μl, 490 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (24.4 mg, 194 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 32.1 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.05), 1.720 (2.57), 1.727 (2.64), 1.870 (0.64), 1.894 (0.61), 1.904 (0.81), 1.968 (0.58), 1.993 (1.05), 2.020 (1.59), 2.042 (1.32), 2.058 (1.52), 2.074 (1.86), 2.085 (2.16), 2.094 (2.00), 2.101 (2.00), 2.121 (1.39), 2.135 (1.42), 2.217 (0.95), 2.237 (0.88), 2.266 (1.15), 2.519 (3.96), 2.524 (4.19), 2.563 (1.96), 2.578 (1.66), 2.602 (2.47), 2.646 (0.91), 2.670 (0.41), 3.344 (1.01), 3.357 (0.85), 3.365 (0.81), 3.393 (0.81), 3.401 (0.78), 3.454 (0.64), 3.464 (0.64), 3.490 (0.85), 3.499 (0.74), 3.606 (0.74), 3.632 (2.77), 3.649 (2.27), 3.655 (2.06), 3.675 (1.76), 3.697 (1.22), 3.721 (1.32), 3.740 (2.10), 3.764 (1.69), 3.783 (1.22), 3.850 (2.40), 4.678 (1.32), 4.687 (1.52), 4.694 (1.56), 4.703 (1.25), 4.736 (1.69), 4.745 (1.83), 4.751 (1.89), 4.760 (1.35), 4.880 (16.00), 5.257 (1.18), 5.380 (1.52), 5.388 (1.49), 5.509 (0.88), 7.504 (4.87), 7.524 (5.92), 7.683 (2.23), 7.690 (3.92), 7.696 (2.44), 7.704 (1.83), 7.710 (3.11), 7.717 (1.76), 8.296 (4.06), 8.302 (3.55).
실시예 423
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00891
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 162 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (79.8 mg, 211 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 μl, 490 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (27.9 mg, 194 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 32.2 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (4.74), 0.008 (4.04), 0.146 (0.47), 1.660 (1.02), 1.727 (1.22), 1.996 (1.41), 2.007 (1.46), 2.043 (1.07), 2.050 (1.07), 2.059 (0.97), 2.073 (7.86), 2.328 (0.72), 2.366 (0.64), 2.380 (0.87), 2.409 (1.04), 2.424 (0.99), 2.451 (0.82), 2.560 (2.51), 2.569 (3.00), 2.585 (2.75), 2.602 (2.68), 2.645 (0.77), 2.670 (0.69), 2.710 (0.47), 3.529 (1.07), 3.535 (1.14), 3.546 (1.74), 3.556 (1.89), 3.565 (1.12), 3.575 (0.99), 3.665 (1.14), 3.699 (1.29), 3.742 (0.62), 3.776 (1.54), 3.807 (2.41), 3.825 (0.60), 3.886 (0.57), 3.906 (1.24), 3.931 (0.87), 3.951 (0.45), 3.990 (0.79), 4.018 (0.52), 4.034 (0.72), 4.061 (0.42), 4.144 (0.47), 4.175 (0.72), 4.200 (0.72), 4.749 (1.07), 4.764 (1.44), 4.773 (1.04), 4.821 (1.12), 4.836 (1.46), 4.845 (1.19), 4.884 (16.00), 7.505 (4.99), 7.525 (6.28), 7.686 (3.32), 7.692 (3.40), 7.707 (2.70), 7.713 (2.73), 8.296 (4.94), 8.302 (4.79).
실시예 424
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00892
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (70.0 mg, 227 μmol)을 처음에 THF (4.0 ml)에 충전하고, HBTU (112 mg, 295 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 680 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (39.1 mg, 272 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 66.6 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.29), -0.008 (12.08), 0.008 (10.65), 0.146 (1.38), 1.656 (1.21), 1.729 (1.51), 1.968 (1.25), 2.013 (1.73), 2.073 (3.54), 2.327 (1.60), 2.366 (1.12), 2.563 (2.59), 2.588 (2.33), 2.601 (2.93), 2.644 (1.08), 2.669 (1.73), 2.710 (1.25), 3.532 (1.25), 3.577 (0.82), 3.626 (0.99), 3.683 (1.51), 3.700 (1.51), 3.731 (1.29), 3.752 (1.21), 3.866 (0.78), 3.937 (0.95), 3.973 (0.86), 3.988 (0.91), 4.170 (0.91), 4.797 (3.19), 4.884 (16.00), 5.274 (0.95), 5.349 (0.91), 5.389 (1.16), 7.506 (4.27), 7.526 (5.13), 7.680 (1.94), 7.688 (3.15), 7.695 (2.42), 7.709 (2.59), 7.716 (1.90), 8.297 (5.65).
실시예 425
(5S)-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00893
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 175 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HATU (86.6 mg, 228 μmol) 및 트리에틸아민 (73 μl, 530 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (26.0 mg, 210 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 1.00 mg (92% 순도, 이론치의 1%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.69), 0.008 (0.58), 1.637 (0.77), 1.644 (0.75), 1.650 (0.83), 1.663 (1.03), 1.677 (0.98), 1.689 (0.86), 1.736 (2.05), 1.751 (1.94), 1.774 (1.47), 1.783 (1.06), 1.828 (0.46), 1.840 (0.61), 1.851 (1.28), 1.862 (1.57), 1.873 (1.33), 1.883 (1.65), 1.894 (1.33), 1.905 (0.93), 1.939 (0.53), 1.973 (1.71), 1.985 (1.87), 1.997 (2.24), 2.007 (2.18), 2.019 (2.06), 2.029 (1.92), 2.036 (1.50), 2.045 (1.31), 2.057 (1.10), 2.065 (1.19), 2.073 (1.20), 2.523 (1.16), 2.561 (1.75), 2.575 (1.29), 2.597 (1.55), 2.608 (2.72), 2.619 (1.46), 2.638 (0.72), 2.650 (1.08), 2.661 (0.60), 3.204 (0.72), 3.236 (1.03), 3.343 (1.75), 3.369 (1.82), 3.379 (2.23), 3.397 (1.40), 3.419 (0.57), 3.434 (0.59), 3.443 (0.61), 3.457 (1.07), 3.464 (1.17), 3.473 (0.55), 3.485 (1.17), 3.550 (0.84), 3.567 (1.42), 3.573 (1.63), 3.589 (1.08), 3.599 (0.79), 3.640 (0.94), 3.651 (1.41), 3.667 (0.92), 3.678 (1.09), 3.756 (0.58), 4.270 (1.41), 4.363 (1.43), 4.696 (0.83), 4.705 (0.97), 4.712 (1.06), 4.720 (0.84), 4.739 (1.24), 4.752 (1.60), 4.761 (1.16), 4.806 (0.64), 4.815 (0.73), 4.821 (0.85), 4.830 (0.66), 4.964 (2.61), 5.005 (10.49), 5.078 (2.55), 5.087 (2.46), 7.909 (16.00), 8.640 (4.92).
실시예 426
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00894
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 85% 순도, 248 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (122 mg, 323 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 750 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (42.8 mg, 298 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (122 mg, 323 μmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (42.8 mg, 298 μmol)를 다시 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 750 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 79.6 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.48), -0.008 (6.41), 0.008 (3.51), 0.146 (0.45), 1.375 (0.48), 1.405 (1.49), 1.663 (1.24), 1.673 (1.15), 1.736 (1.52), 1.753 (1.60), 1.879 (0.96), 1.973 (1.38), 2.008 (1.88), 2.018 (1.83), 2.033 (1.72), 2.043 (1.49), 2.051 (1.35), 2.059 (1.24), 2.073 (1.86), 2.087 (0.90), 2.327 (0.59), 2.366 (0.93), 2.382 (1.12), 2.410 (1.77), 2.430 (2.33), 2.524 (3.77), 2.569 (3.63), 2.579 (2.76), 2.593 (2.87), 2.610 (3.09), 2.623 (1.63), 2.641 (0.70), 2.653 (1.01), 2.665 (0.96), 2.710 (0.53), 3.534 (1.38), 3.541 (1.55), 3.551 (2.11), 3.561 (2.17), 3.570 (1.29), 3.580 (1.07), 3.637 (0.45), 3.670 (1.32), 3.704 (1.52), 3.738 (0.79), 3.747 (0.93), 3.782 (1.97), 3.813 (2.59), 3.830 (0.70), 3.847 (0.42), 3.891 (0.76), 3.910 (1.49), 3.928 (0.84), 3.936 (1.04), 3.954 (0.53), 3.965 (0.51), 3.994 (0.93), 4.009 (0.51), 4.023 (0.70), 4.038 (0.84), 4.065 (0.51), 4.149 (0.59), 4.180 (0.84), 4.205 (0.87), 4.767 (1.35), 4.781 (1.69), 4.791 (1.21), 4.837 (1.32), 4.847 (1.52), 4.853 (1.63), 4.862 (1.15), 4.970 (0.56), 5.011 (14.23), 7.909 (16.00), 7.912 (15.38), 8.641 (5.34).
실시예 427
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00895
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (1000 mg, 2.92 mmol)을 처음에 실온에서 THF (18 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (1.44 g, 3.80 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 ml, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (404 mg, 3.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 ml, 8.8 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 797 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.38), 0.008 (1.26), 1.701 (1.17), 1.712 (1.38), 1.726 (2.00), 1.736 (2.23), 1.883 (0.48), 1.906 (0.51), 1.923 (0.69), 1.997 (0.78), 2.005 (0.71), 2.022 (0.83), 2.032 (1.29), 2.053 (1.08), 2.073 (2.09), 2.088 (1.68), 2.104 (2.05), 2.124 (1.15), 2.139 (1.40), 2.173 (0.41), 2.221 (0.76), 2.243 (0.69), 2.256 (0.74), 2.270 (1.03), 2.327 (0.53), 2.366 (0.55), 2.519 (2.48), 2.523 (2.09), 2.562 (1.54), 2.566 (1.52), 2.572 (1.59), 2.588 (1.33), 2.614 (2.30), 2.657 (0.90), 2.670 (0.87), 2.710 (0.53), 3.275 (0.69), 3.350 (0.62), 3.362 (0.60), 3.371 (0.64), 3.398 (0.74), 3.407 (0.74), 3.459 (0.55), 3.468 (0.57), 3.495 (0.78), 3.504 (0.74), 3.610 (0.51), 3.637 (2.16), 3.654 (1.86), 3.661 (1.86), 3.681 (1.54), 3.703 (0.97), 3.727 (1.06), 3.746 (1.89), 3.769 (1.36), 3.775 (1.40), 3.789 (1.15), 3.857 (2.28), 4.694 (1.10), 4.703 (1.33), 4.710 (1.38), 4.719 (1.10), 4.752 (1.43), 4.761 (1.56), 4.767 (1.82), 4.776 (1.36), 5.008 (14.51), 5.260 (1.13), 5.383 (1.33), 5.391 (1.40), 5.511 (0.78), 7.911 (16.00), 7.914 (10.30), 8.642 (4.76).
실시예 428
(5S)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00896
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (65.0 mg, 190 μmol)을 처음에 실온에서 THF에 충전하였다. 후속적으로, HATU (93.9 mg, 247 μmol) 및 트리에틸아민 (79 μl, 570 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (25.0 mg, 228 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 1.00 mg (이론치의 1%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.09), -0.008 (15.61), 0.008 (16.00), 0.146 (2.16), 2.327 (4.71), 2.366 (2.16), 2.669 (4.41), 2.709 (2.40), 4.534 (2.09), 5.010 (4.48), 5.803 (1.93), 7.908 (5.87), 8.644 (3.25).
실시예 429
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00897
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 292 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (144 mg, 380 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 880 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (39.1 mg, 351 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 74.0 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.658 (1.45), 1.670 (1.85), 1.683 (2.02), 1.694 (2.48), 1.708 (2.77), 1.961 (1.98), 1.975 (1.90), 2.004 (1.65), 2.025 (1.68), 2.359 (0.41), 2.579 (3.40), 2.593 (4.36), 2.606 (2.24), 2.622 (0.89), 2.635 (1.39), 2.648 (0.64), 2.662 (0.41), 3.898 (0.65), 3.925 (1.33), 3.956 (1.38), 3.986 (1.29), 4.017 (0.76), 4.153 (0.58), 4.168 (0.66), 4.181 (0.58), 4.206 (0.78), 4.222 (1.20), 4.236 (1.17), 4.250 (1.09), 4.269 (1.43), 4.290 (1.27), 4.321 (0.95), 4.359 (1.03), 4.393 (0.82), 4.429 (0.61), 4.455 (0.79), 4.505 (0.69), 4.518 (0.83), 4.550 (3.29), 4.562 (4.78), 4.575 (3.11), 4.597 (0.48), 4.630 (0.56), 4.646 (0.65), 4.681 (0.63), 4.699 (0.62), 4.724 (0.46), 5.004 (12.79), 5.347 (0.79), 5.401 (0.77), 5.489 (0.79), 5.543 (0.75), 7.905 (16.00), 8.642 (6.38).
실시예 430
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00898
(5S)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (390 mg, 1.28 mmol)을 처음에 THF (5.0 ml)에 충전하고, HBTU (632 mg, 1.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (670 μl, 3.8 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (193 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 98.9 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.34), 0.008 (1.26), 1.706 (0.98), 1.718 (1.14), 2.003 (0.53), 2.048 (0.45), 2.073 (0.60), 2.083 (0.66), 2.108 (0.58), 2.134 (0.43), 2.524 (1.18), 2.565 (0.60), 2.593 (0.91), 3.632 (1.01), 3.650 (0.75), 3.677 (0.48), 3.718 (0.42), 3.736 (0.77), 3.765 (0.54), 3.781 (0.53), 3.827 (16.00), 3.851 (0.91), 4.661 (0.43), 4.671 (0.50), 4.677 (0.55), 4.686 (0.45), 4.719 (0.57), 4.727 (0.67), 4.734 (0.76), 4.743 (0.60), 4.762 (5.88), 5.258 (0.42), 5.389 (0.56), 6.784 (2.23), 6.806 (2.39), 7.551 (0.72), 7.557 (1.53), 7.563 (0.93), 7.572 (0.71), 7.578 (1.46), 7.584 (0.86), 8.054 (1.92).
실시예 431
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00899
(5S)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (390 mg, 1.28 mmol)을 처음에 THF (5.0 ml)에 충전하고, HBTU (632 mg, 1.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (670 μl, 3.8 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (221 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 111 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.88), 0.008 (0.85), 1.657 (0.55), 1.695 (0.52), 1.707 (0.63), 1.716 (0.71), 1.730 (0.60), 1.948 (0.53), 1.956 (0.47), 1.994 (0.68), 2.003 (0.53), 2.018 (0.42), 2.029 (0.48), 2.037 (0.53), 2.045 (0.50), 2.052 (0.41), 2.073 (0.81), 2.525 (0.94), 2.575 (0.99), 2.588 (1.28), 2.599 (0.72), 2.630 (0.43), 3.482 (0.43), 3.491 (0.41), 3.532 (0.52), 3.539 (0.47), 3.625 (0.42), 3.666 (0.41), 3.679 (0.56), 3.686 (0.47), 3.699 (0.72), 3.713 (0.46), 3.722 (0.55), 3.752 (0.47), 3.764 (0.45), 3.825 (14.71), 3.828 (16.00), 3.935 (0.40), 4.169 (0.44), 4.766 (8.26), 5.275 (0.42), 5.376 (0.42), 5.386 (0.47), 5.398 (0.40), 6.785 (1.86), 6.806 (2.01), 7.547 (0.88), 7.555 (1.43), 7.562 (1.08), 7.569 (0.92), 7.576 (1.40), 7.583 (1.01), 8.054 (2.30).
실시예 432
(2S)-1-({(5S)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일}카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
Figure 112018109850512-pct00900
(5S)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (390 mg, 1.28 mmol)을 처음에 THF (5.0 ml)에 충전하고, HBTU (632 mg, 1.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (670 μl, 3.8 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (204 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 109 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.93), 0.008 (0.87), 1.988 (0.50), 2.027 (0.70), 2.045 (0.98), 2.059 (1.43), 2.076 (1.42), 2.093 (0.73), 2.104 (0.58), 2.115 (0.48), 2.135 (0.50), 2.148 (0.61), 2.159 (0.53), 2.206 (0.71), 2.225 (0.67), 2.237 (0.42), 2.562 (0.56), 2.573 (0.59), 2.587 (0.46), 2.608 (0.41), 2.620 (0.75), 2.632 (0.43), 2.899 (0.83), 3.670 (1.14), 3.686 (2.31), 3.703 (1.10), 3.828 (16.00), 4.767 (3.05), 4.772 (2.80), 4.786 (0.78), 4.793 (1.36), 4.803 (1.54), 4.813 (1.53), 4.823 (0.80), 6.788 (1.71), 6.810 (1.83), 7.550 (1.02), 7.556 (1.09), 7.571 (1.03), 7.577 (1.07), 8.051 (1.46), 8.056 (1.52).
실시예 433
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00901
(5S)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (390 mg, 1.28 mmol)을 처음에 THF (5.0 ml)에 충전하고, HBTU (632 mg, 1.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (670 μl, 3.8 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (172 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 82.9 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.77), 0.008 (0.79), 1.697 (1.16), 1.940 (0.55), 2.002 (0.46), 2.013 (0.50), 2.524 (1.06), 2.564 (1.20), 2.578 (1.49), 2.591 (0.77), 2.620 (0.48), 3.825 (16.00), 3.955 (0.41), 4.252 (0.44), 4.517 (0.94), 4.529 (1.44), 4.542 (0.94), 4.769 (4.35), 6.783 (1.53), 6.804 (1.66), 7.561 (1.13), 7.582 (1.11), 8.061 (1.73).
실시예 434
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00902
(5S)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (390 mg, 1.28 mmol)을 처음에 THF (5.0 ml)에 충전하고, HBTU (632 mg, 1.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (670 μl, 3.8 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (221 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 113 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.54), 0.008 (0.53), 1.688 (0.41), 1.711 (0.48), 1.970 (0.42), 1.978 (0.42), 1.988 (0.48), 1.996 (0.44), 2.003 (0.43), 2.571 (1.03), 2.587 (1.08), 2.602 (0.57), 3.535 (0.42), 3.544 (0.64), 3.555 (0.70), 3.663 (0.41), 3.697 (0.46), 3.776 (0.65), 3.805 (0.80), 3.826 (16.00), 3.906 (0.47), 4.728 (0.41), 4.737 (0.47), 4.743 (0.54), 4.752 (0.49), 4.766 (6.00), 4.802 (0.43), 4.812 (0.47), 4.817 (0.53), 6.784 (1.80), 6.806 (1.94), 7.553 (1.14), 7.559 (1.17), 7.574 (1.11), 7.580 (1.14), 8.052 (1.50), 8.058 (1.50).
실시예 435
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00903
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.3 mg, 260 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (128 mg, 338 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 780 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (44.8 mg, 312 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 32.0 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.81), -0.008 (16.00), 0.008 (13.78), 0.146 (1.81), 1.672 (0.93), 1.733 (1.14), 1.882 (1.08), 1.975 (1.60), 2.072 (1.08), 2.327 (2.12), 2.366 (2.01), 2.572 (2.84), 2.583 (2.22), 2.598 (2.01), 2.616 (2.22), 2.669 (2.43), 2.709 (1.91), 3.550 (1.55), 3.561 (1.65), 3.670 (0.98), 3.704 (1.19), 3.744 (0.72), 3.777 (1.34), 3.809 (2.01), 3.893 (0.62), 3.911 (1.19), 3.937 (0.83), 3.990 (0.72), 4.033 (0.72), 4.182 (0.72), 4.204 (0.72), 4.765 (0.98), 4.780 (1.34), 4.852 (1.29), 4.917 (13.42), 7.757 (4.34), 8.421 (4.44), 8.562 (4.03), 8.568 (3.77).
실시예 436
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00904
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.3 mg, 260 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (128 mg, 338 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 780 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (34.8 mg, 312 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (49 mg, 130 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (23 μl, 125 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 49.1 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.83), 0.008 (0.80), 1.651 (0.61), 1.665 (0.79), 1.675 (1.03), 1.690 (1.16), 1.700 (1.51), 1.714 (1.68), 1.723 (1.58), 1.909 (0.49), 1.953 (0.99), 1.963 (1.10), 1.972 (1.01), 1.986 (0.90), 1.995 (0.74), 2.012 (0.88), 2.022 (0.90), 2.032 (0.99), 2.057 (0.66), 2.074 (16.00), 2.520 (1.07), 2.524 (0.97), 2.566 (1.41), 2.573 (1.38), 2.591 (2.03), 2.605 (2.84), 2.618 (1.45), 2.634 (0.55), 2.646 (0.92), 2.660 (0.43), 2.690 (0.60), 3.932 (0.79), 3.962 (0.80), 3.994 (0.79), 4.023 (0.46), 4.215 (0.43), 4.228 (0.70), 4.243 (0.67), 4.257 (0.64), 4.274 (0.83), 4.297 (0.77), 4.327 (0.60), 4.366 (0.55), 4.400 (0.50), 4.461 (0.51), 4.524 (0.43), 4.556 (2.02), 4.568 (2.95), 4.581 (2.13), 4.921 (8.65), 5.192 (0.68), 5.347 (0.77), 5.354 (0.83), 5.402 (0.67), 5.410 (0.72), 5.490 (0.53), 5.497 (0.60), 5.545 (0.50), 5.552 (0.56), 7.775 (2.69), 8.432 (4.55), 8.572 (3.67), 8.577 (3.79).
실시예 437
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00905
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.3 mg, 260 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (128 mg, 338 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 780 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (40.4 mg, 312 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. HBTU (49 mg, 130 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (23 μl, 125 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.8 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.59), -0.008 (5.47), 0.008 (4.69), 0.146 (0.60), 1.695 (1.59), 1.710 (2.35), 1.720 (2.72), 1.734 (1.99), 1.958 (0.72), 1.970 (0.76), 1.981 (1.13), 1.995 (1.53), 2.027 (0.83), 2.036 (1.05), 2.051 (1.54), 2.061 (1.18), 2.073 (1.96), 2.087 (0.63), 2.327 (0.67), 2.366 (0.54), 2.523 (2.30), 2.565 (1.83), 2.580 (2.04), 2.587 (2.00), 2.600 (2.59), 2.613 (3.34), 2.626 (1.60), 2.641 (0.58), 2.654 (0.92), 2.669 (1.03), 2.710 (0.51), 4.339 (1.04), 4.367 (1.75), 4.390 (1.76), 4.421 (1.05), 4.607 (2.34), 4.622 (3.64), 4.634 (2.33), 4.728 (1.10), 4.758 (1.26), 4.790 (0.59), 4.822 (0.57), 4.851 (1.25), 4.882 (1.12), 4.924 (16.00), 7.768 (5.18), 7.773 (3.13), 8.428 (5.44), 8.432 (5.42), 8.565 (4.90), 8.571 (4.84).
실시예 438
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00906
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.3 mg, 260 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (128 mg, 338 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 780 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (39.2 mg, 312 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (49 mg, 130 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (23 μl, 125 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.6 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.20), 0.008 (0.99), 1.177 (0.44), 1.410 (0.46), 1.700 (1.25), 1.711 (1.50), 1.725 (2.19), 1.734 (2.40), 1.877 (0.52), 1.911 (0.70), 1.997 (0.86), 2.029 (1.30), 2.051 (0.98), 2.067 (1.28), 2.078 (1.62), 2.088 (1.79), 2.103 (2.22), 2.138 (1.51), 2.221 (0.81), 2.242 (0.75), 2.270 (1.07), 2.524 (1.52), 2.566 (1.62), 2.570 (1.54), 2.576 (1.72), 2.592 (1.47), 2.619 (2.43), 2.661 (1.02), 2.670 (0.75), 2.891 (0.42), 3.274 (0.51), 3.293 (0.65), 3.303 (0.97), 3.321 (1.00), 3.331 (0.68), 3.349 (0.59), 3.362 (0.61), 3.371 (0.69), 3.398 (0.80), 3.406 (0.81), 3.460 (0.67), 3.468 (0.69), 3.495 (0.93), 3.504 (0.91), 3.613 (0.95), 3.637 (3.39), 3.655 (3.06), 3.660 (3.02), 3.681 (3.39), 3.705 (3.85), 3.723 (4.42), 3.743 (5.52), 3.770 (4.46), 3.778 (4.07), 3.816 (2.19), 3.855 (3.39), 4.695 (1.16), 4.704 (1.42), 4.710 (1.48), 4.719 (1.18), 4.752 (1.50), 4.761 (1.71), 4.768 (1.94), 4.776 (1.44), 4.915 (16.00), 5.260 (1.18), 5.384 (1.48), 5.391 (1.55), 5.512 (0.86), 7.756 (4.66), 7.761 (5.11), 8.422 (6.31), 8.564 (5.64), 8.569 (5.61).
실시예 439
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00907
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.3 mg, 260 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (128 mg, 338 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 780 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (44.8 mg, 312 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (49 mg, 130 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (23 μl, 125 μmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (49 mg, 130 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (23 μl, 125 μmol) 및 (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (19 mg, 130 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 15.1 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.008 (4.20), 0.008 (3.95), 0.146 (0.45), 1.659 (1.27), 1.685 (0.73), 1.732 (1.72), 1.938 (0.60), 1.972 (1.30), 1.994 (1.06), 2.014 (1.71), 2.038 (1.11), 2.049 (1.17), 2.056 (1.27), 2.064 (1.29), 2.073 (3.97), 2.084 (0.91), 2.091 (0.96), 2.099 (0.83), 2.327 (0.49), 2.366 (0.60), 2.523 (2.56), 2.561 (1.97), 2.565 (1.88), 2.576 (2.48), 2.586 (1.71), 2.591 (1.64), 2.600 (2.40), 2.614 (3.24), 2.626 (1.90), 2.645 (0.71), 2.656 (1.13), 2.669 (1.04), 2.709 (0.60), 2.829 (0.45), 2.849 (0.88), 2.867 (0.47), 3.456 (0.56), 3.481 (0.65), 3.490 (1.14), 3.501 (0.87), 3.524 (1.00), 3.536 (1.37), 3.545 (1.36), 3.555 (0.84), 3.568 (0.57), 3.578 (0.75), 3.588 (0.49), 3.618 (0.81), 3.631 (0.91), 3.650 (0.57), 3.664 (0.71), 3.673 (0.92), 3.687 (1.51), 3.704 (1.64), 3.714 (6.37), 3.725 (1.80), 3.741 (1.11), 3.756 (1.34), 3.768 (1.56), 3.789 (0.84), 3.802 (0.68), 3.871 (0.84), 3.890 (0.49), 3.913 (0.73), 3.925 (0.89), 3.939 (0.91), 3.954 (0.54), 3.975 (0.88), 3.989 (0.94), 4.004 (0.58), 4.018 (0.54), 4.133 (0.54), 4.148 (0.71), 4.161 (0.62), 4.175 (1.03), 4.188 (0.69), 4.201 (0.58), 4.216 (0.57), 4.801 (2.22), 4.813 (3.34), 4.823 (2.17), 4.917 (16.00), 5.255 (0.84), 5.266 (0.88), 5.276 (1.00), 5.287 (0.83), 5.298 (0.62), 5.312 (0.61), 5.330 (0.73), 5.338 (0.71), 5.351 (0.76), 5.366 (0.69), 5.379 (0.91), 5.389 (1.06), 5.399 (0.85), 5.408 (0.95), 5.417 (0.85), 5.429 (0.65), 5.442 (0.64), 5.451 (0.68), 5.458 (0.71), 5.473 (0.76), 5.481 (0.75), 5.495 (0.62), 6.826 (1.08), 6.847 (1.30), 7.099 (1.17), 7.121 (1.00), 7.753 (3.97), 7.758 (4.19), 8.419 (5.98), 8.564 (4.00).
실시예 440
(5S)-2-{[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00908
(5S)-2-{[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (35.0 mg, 92.9 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (45.8 mg, 121 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (16.0 mg, 111 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 25.0 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.49), -0.008 (13.42), 0.008 (10.58), 0.146 (1.49), 1.640 (1.49), 1.752 (1.90), 2.032 (2.58), 2.073 (2.31), 2.328 (4.34), 2.366 (2.98), 2.523 (12.20), 2.583 (2.85), 2.622 (3.39), 2.670 (4.88), 2.710 (3.12), 3.494 (1.63), 3.621 (1.22), 3.691 (2.17), 3.930 (1.08), 3.979 (1.08), 4.176 (1.22), 4.826 (3.80), 5.041 (16.00), 5.390 (1.36), 7.035 (9.63), 8.066 (6.10), 8.538 (8.14).
실시예 441
(5S)-2-{[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00909
(5S)-2-{[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (35.0 mg, 92.9 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (45.8 mg, 121 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (16.0 mg, 111 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 27.0 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.60분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.15), -0.008 (10.01), 0.008 (8.29), 0.146 (1.04), 1.656 (1.27), 1.746 (1.61), 2.020 (2.07), 2.327 (2.65), 2.366 (3.57), 2.383 (1.15), 2.411 (1.50), 2.432 (1.50), 2.452 (1.38), 2.523 (11.28), 2.564 (4.14), 2.579 (3.22), 2.590 (3.68), 2.604 (2.99), 2.623 (3.34), 2.665 (3.11), 2.669 (3.34), 2.709 (2.99), 3.542 (1.84), 3.563 (2.65), 3.573 (1.50), 3.582 (1.38), 3.676 (1.61), 3.709 (1.73), 3.745 (1.38), 3.778 (1.96), 3.813 (2.99), 3.831 (0.81), 3.894 (0.92), 3.912 (1.73), 3.939 (1.15), 3.996 (1.15), 4.038 (1.04), 4.067 (0.69), 4.154 (0.58), 4.186 (0.92), 4.210 (0.92), 4.242 (0.46), 4.781 (1.38), 4.795 (1.96), 4.805 (1.38), 4.849 (1.50), 4.864 (1.96), 4.873 (1.38), 5.040 (16.00), 8.068 (5.99), 8.538 (5.87).
실시예 442
(5S)-2-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00910
(5S)-2-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.0 mg, 236 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (116 mg, 307 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 710 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (40.7 mg, 283 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 37.0 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.46), 0.008 (2.19), 1.654 (0.57), 1.723 (0.70), 1.956 (0.53), 2.001 (0.70), 2.024 (0.45), 2.035 (0.49), 2.043 (0.55), 2.051 (0.51), 2.060 (0.43), 2.073 (2.65), 2.562 (1.13), 2.572 (0.79), 2.586 (1.04), 2.599 (1.36), 2.611 (0.79), 2.642 (0.49), 2.670 (0.45), 3.486 (0.49), 3.523 (0.43), 3.532 (0.57), 3.541 (0.57), 3.626 (0.43), 3.668 (0.43), 3.682 (0.62), 3.700 (0.74), 3.721 (0.62), 3.734 (0.42), 3.751 (0.49), 3.765 (0.51), 3.924 (14.47), 3.926 (16.00), 3.972 (0.42), 3.985 (0.43), 4.171 (0.45), 4.792 (1.87), 4.804 (8.38), 5.254 (0.42), 5.266 (0.43), 5.276 (0.47), 5.375 (0.45), 5.388 (0.51), 5.399 (0.42), 5.407 (0.40), 7.739 (1.63), 7.745 (2.99), 7.750 (1.89), 8.015 (1.65), 8.021 (3.08), 8.026 (1.76).
실시예 443
(5S)-2-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00911
(5S)-2-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.0 mg, 236 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (116 mg, 307 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 710 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (40.7 mg, 283 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 35.0 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (1.91), 1.722 (0.45), 1.972 (0.71), 1.996 (0.50), 2.073 (0.45), 2.328 (0.43), 2.524 (1.63), 2.569 (1.20), 2.586 (1.03), 2.601 (1.03), 2.670 (0.49), 3.528 (0.41), 3.537 (0.45), 3.546 (0.65), 3.557 (0.73), 3.667 (0.43), 3.700 (0.49), 3.775 (0.64), 3.805 (0.84), 3.909 (0.58), 3.925 (16.00), 4.759 (0.54), 4.769 (0.41), 4.805 (6.06), 4.832 (0.60), 4.842 (0.49), 7.744 (2.13), 7.749 (2.24), 8.020 (1.96), 8.025 (1.94).
실시예 444
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00912
(5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (70.0 mg, 205 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HATU (101 mg, 267 μmol) 및 트리에틸아민 (86 μl, 620 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (30.9 mg, 246 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 36.9 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.84), 0.008 (1.64), 1.163 (0.63), 1.633 (0.62), 1.642 (0.77), 1.655 (0.92), 1.667 (1.04), 1.681 (0.99), 1.707 (1.53), 1.719 (2.14), 1.731 (2.70), 1.741 (2.21), 1.909 (0.49), 1.968 (0.74), 1.997 (2.63), 2.027 (1.41), 2.037 (1.44), 2.049 (1.05), 2.065 (1.42), 2.072 (3.24), 2.080 (1.67), 2.089 (1.84), 2.101 (2.01), 2.137 (1.51), 2.174 (0.50), 2.220 (0.91), 2.257 (1.10), 2.269 (1.15), 2.327 (0.55), 2.366 (0.43), 2.523 (2.43), 2.567 (2.31), 2.584 (1.52), 2.597 (1.92), 2.609 (3.44), 2.621 (2.07), 2.639 (0.82), 2.650 (1.26), 2.665 (0.98), 2.710 (0.48), 3.274 (0.47), 3.352 (0.69), 3.363 (1.15), 3.381 (0.87), 3.393 (0.71), 3.407 (0.80), 3.468 (0.52), 3.494 (0.59), 3.505 (1.14), 3.524 (1.79), 3.552 (1.39), 3.570 (1.09), 3.596 (2.27), 3.613 (0.45), 3.638 (1.50), 3.655 (1.92), 3.681 (1.22), 3.696 (0.75), 3.724 (0.78), 3.744 (1.50), 3.772 (1.20), 3.784 (1.18), 3.855 (1.53), 3.922 (0.58), 3.946 (1.15), 3.969 (0.53), 3.983 (0.47), 4.011 (0.55), 4.043 (0.44), 4.698 (0.75), 4.706 (0.90), 4.713 (0.96), 4.722 (0.74), 4.754 (0.99), 4.763 (1.08), 4.770 (1.21), 4.779 (0.91), 4.824 (0.79), 4.838 (1.28), 4.848 (0.82), 4.861 (0.92), 4.869 (1.02), 4.876 (1.13), 4.885 (1.03), 4.930 (16.00), 5.261 (1.04), 5.270 (1.03), 5.348 (0.69), 5.393 (1.16), 5.481 (0.68), 5.512 (0.56), 7.508 (2.41), 7.527 (4.04), 7.572 (2.77), 7.591 (5.41), 7.620 (5.71), 7.648 (4.73), 7.667 (2.61).
실시예 445
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00913
(5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 176 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (86.7 mg, 229 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (92 μl, 530 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (30.3 mg, 211 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 41.9 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (5.75), 0.008 (4.69), 0.146 (0.53), 1.244 (0.79), 1.259 (0.86), 1.274 (0.53), 1.667 (1.25), 1.731 (1.52), 1.937 (0.51), 1.971 (1.17), 2.012 (1.57), 2.036 (1.01), 2.054 (1.16), 2.063 (1.11), 2.073 (2.67), 2.090 (0.92), 2.327 (0.74), 2.366 (0.63), 2.523 (3.53), 2.570 (2.56), 2.580 (1.83), 2.594 (2.36), 2.608 (3.14), 2.620 (1.85), 2.651 (1.14), 2.665 (1.16), 2.669 (1.07), 2.710 (0.78), 3.033 (0.43), 3.403 (0.58), 3.455 (0.63), 3.490 (1.27), 3.499 (0.92), 3.512 (1.11), 3.521 (1.12), 3.532 (0.99), 3.544 (1.06), 3.565 (0.56), 3.574 (0.79), 3.616 (0.86), 3.630 (0.96), 3.649 (0.56), 3.671 (0.94), 3.685 (1.75), 3.699 (1.24), 3.719 (1.37), 3.732 (1.22), 3.751 (0.99), 3.762 (1.02), 3.785 (0.59), 3.797 (0.51), 3.871 (0.81), 3.926 (0.79), 3.941 (0.89), 3.955 (0.56), 3.976 (0.89), 3.990 (0.88), 4.005 (0.53), 4.018 (0.48), 4.134 (0.54), 4.149 (0.61), 4.162 (0.59), 4.176 (0.99), 4.190 (0.68), 4.202 (0.63), 4.218 (0.58), 4.803 (2.28), 4.816 (3.22), 4.825 (2.15), 4.930 (16.00), 5.266 (0.86), 5.277 (0.99), 5.298 (0.64), 5.330 (0.73), 5.339 (0.71), 5.352 (0.79), 5.366 (0.71), 5.376 (0.92), 5.390 (1.06), 5.400 (0.86), 5.409 (0.94), 5.443 (0.63), 5.473 (0.73), 5.482 (0.76), 5.495 (0.59), 7.505 (1.73), 7.524 (2.86), 7.572 (1.90), 7.591 (3.72), 7.614 (6.46), 7.648 (3.85), 7.668 (2.18).
실시예 446
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00914
(5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 176 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (86.7 mg, 229 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (92 μl, 530 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (30.3 mg, 211 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 38.0 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.35), 0.008 (3.36), 0.146 (0.40), 1.672 (1.05), 1.681 (0.96), 1.695 (0.89), 1.720 (1.32), 1.731 (1.28), 1.872 (0.59), 1.972 (1.05), 1.986 (1.17), 2.001 (1.31), 2.013 (1.47), 2.041 (1.03), 2.049 (1.03), 2.057 (1.00), 2.066 (0.92), 2.072 (0.98), 2.085 (0.76), 2.092 (0.66), 2.327 (0.56), 2.366 (0.78), 2.381 (0.85), 2.410 (1.01), 2.430 (0.96), 2.452 (0.79), 2.523 (2.83), 2.576 (2.41), 2.591 (2.53), 2.608 (2.78), 2.620 (1.36), 2.640 (0.54), 2.652 (0.84), 2.665 (0.79), 2.710 (0.57), 3.537 (1.29), 3.549 (1.82), 3.557 (1.97), 3.568 (1.11), 3.576 (1.01), 3.648 (1.56), 3.670 (1.23), 3.703 (1.36), 3.738 (1.12), 3.772 (1.54), 3.783 (1.03), 3.791 (0.84), 3.808 (1.83), 3.828 (0.65), 3.839 (0.48), 3.894 (0.62), 3.913 (1.56), 3.932 (0.75), 3.939 (0.96), 3.958 (0.61), 3.991 (0.82), 4.005 (0.42), 4.019 (0.56), 4.033 (0.75), 4.061 (0.45), 4.149 (0.46), 4.181 (0.73), 4.208 (0.71), 4.767 (1.12), 4.776 (1.31), 4.782 (1.45), 4.792 (1.06), 4.840 (1.14), 4.850 (1.29), 4.855 (1.47), 4.865 (1.09), 4.931 (16.00), 7.506 (2.20), 7.525 (3.60), 7.572 (2.11), 7.591 (4.15), 7.616 (5.26), 7.648 (3.33), 7.668 (1.87).
실시예 447
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00915
(5S)-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 176 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (86.7 mg, 229 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (92 μl, 530 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (23.5 mg, 211 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 30.5 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.79), -0.008 (16.00), 0.008 (13.70), 0.146 (1.87), 1.708 (2.94), 1.961 (1.58), 2.327 (2.73), 2.366 (2.51), 2.523 (9.47), 2.584 (3.52), 2.599 (4.52), 2.613 (2.44), 2.641 (1.65), 2.669 (3.16), 2.709 (2.80), 3.928 (1.15), 3.959 (1.22), 3.990 (1.22), 4.266 (1.29), 4.290 (1.22), 4.463 (0.72), 4.554 (2.87), 4.566 (4.23), 4.931 (12.77), 5.353 (0.79), 5.495 (0.79), 7.511 (2.44), 7.529 (4.23), 7.572 (2.22), 7.590 (4.30), 7.621 (5.88), 7.649 (4.66), 7.669 (2.65).
실시예 448
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00916
(5S)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (61.0 mg, 170 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.1 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (83.9 mg, 221 μmol) 및 트리에틸아민 (71 μl, 510 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (25.6 mg, 204 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 38.0 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.93), -0.008 (16.00), 0.008 (15.16), 0.146 (2.01), 1.727 (1.51), 2.077 (1.26), 2.327 (5.70), 2.366 (3.43), 2.523 (15.58), 2.606 (1.76), 2.669 (5.78), 2.710 (2.85), 3.652 (1.09), 3.852 (0.84), 4.908 (7.71), 5.400 (0.84), 7.481 (1.26), 7.502 (2.18), 7.528 (1.93), 7.577 (1.42), 7.685 (1.68).
실시예 449
(5S)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00917
(5S)-2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 167 μmol)을 처음에 실온에서 THF에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (82.3 mg, 217 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μl, 500 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (22.0 mg, 200 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 32.0 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.18), 0.008 (1.77), 1.662 (1.86), 1.710 (2.59), 1.719 (2.65), 1.732 (2.18), 1.906 (1.39), 1.919 (1.36), 1.931 (2.08), 1.942 (3.09), 1.954 (2.81), 1.964 (1.67), 1.993 (1.96), 2.003 (2.15), 2.012 (1.89), 2.029 (1.51), 2.328 (0.66), 2.367 (0.50), 2.519 (3.50), 2.524 (3.94), 2.566 (2.08), 2.580 (2.81), 2.592 (5.24), 2.605 (2.75), 2.621 (1.23), 2.634 (1.93), 2.646 (0.85), 2.670 (0.73), 2.675 (0.57), 2.710 (0.54), 3.596 (1.61), 3.603 (1.89), 3.621 (2.05), 3.630 (2.65), 3.646 (1.86), 3.660 (1.74), 3.671 (1.74), 3.920 (2.05), 3.932 (2.34), 3.952 (0.57), 4.021 (3.63), 4.045 (3.85), 4.054 (2.08), 4.062 (1.93), 4.101 (1.39), 4.116 (1.74), 4.127 (1.45), 4.142 (1.33), 4.339 (1.45), 4.357 (2.43), 4.378 (1.67), 4.485 (2.62), 4.502 (5.08), 4.515 (6.28), 4.526 (6.94), 4.537 (5.24), 4.551 (2.21), 4.905 (16.00), 4.910 (15.78), 5.791 (2.78), 5.803 (6.75), 5.817 (3.47), 7.476 (1.86), 7.501 (4.51), 7.525 (3.22), 7.565 (2.97), 7.570 (3.16), 7.577 (3.50), 7.598 (1.80), 7.674 (4.45), 7.691 (4.45).
실시예 450
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00918
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 292 μmol)을 처음에 실온에서 DMF (3.3 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (144 mg, 380 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 880 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (44.0 mg, 351 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 65.8 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.51), -0.008 (16.00), 0.008 (10.48), 0.146 (1.36), 1.751 (1.65), 1.952 (0.65), 2.104 (1.79), 2.271 (1.00), 2.323 (3.01), 2.328 (3.80), 2.366 (3.16), 2.518 (15.50), 2.523 (12.84), 2.565 (1.79), 2.580 (1.29), 2.607 (1.15), 2.634 (2.01), 2.670 (4.16), 2.710 (2.94), 3.413 (0.72), 3.474 (0.43), 3.502 (0.65), 3.637 (1.79), 3.654 (1.72), 3.679 (1.22), 3.703 (0.79), 3.753 (1.29), 3.777 (1.22), 3.790 (0.93), 3.857 (1.87), 4.722 (0.93), 4.731 (1.22), 4.780 (1.15), 4.795 (1.51), 5.027 (12.27), 5.261 (1.00), 5.383 (1.15), 5.512 (0.72), 7.486 (2.44), 7.752 (5.31), 8.729 (3.87), 8.741 (3.95).
실시예 451
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00919
(5S)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (62.8 mg, 215 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml, 25 mmol)에 충전하고, HBTU (106 mg, 280 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 650 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (37.1 mg, 259 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 34.6 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.79), -0.008 (16.00), 0.008 (12.60), 0.146 (1.70), 1.710 (1.61), 1.995 (1.52), 2.042 (1.07), 2.327 (1.97), 2.366 (1.70), 2.380 (0.98), 2.410 (1.16), 2.565 (3.40), 2.580 (2.86), 2.597 (2.86), 2.638 (1.07), 2.670 (2.23), 2.709 (1.61), 3.536 (1.34), 3.547 (2.06), 3.557 (2.15), 3.575 (1.07), 3.665 (1.25), 3.700 (1.43), 3.743 (0.72), 3.775 (1.70), 3.807 (2.59), 3.889 (0.72), 3.907 (1.52), 3.934 (1.07), 3.991 (0.89), 4.035 (0.80), 4.063 (0.54), 4.172 (0.80), 4.198 (0.80), 4.738 (1.16), 4.747 (1.43), 4.798 (15.28), 4.828 (1.61), 4.838 (1.43), 7.141 (4.11), 7.163 (9.56), 7.185 (6.08), 7.256 (5.27), 7.270 (5.90), 7.277 (4.38), 7.291 (3.66).
실시예 452
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00920
(5S)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (62.8 mg, 215 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (106 mg, 280 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 650 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (37.1 mg, 259 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 63.3 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (1.91), -0.008 (16.00), 0.008 (12.70), 0.146 (1.74), 1.722 (1.04), 2.002 (1.04), 2.072 (2.43), 2.327 (2.61), 2.366 (1.91), 2.523 (7.65), 2.582 (1.91), 2.595 (2.43), 2.638 (0.87), 2.670 (2.78), 2.710 (1.91), 3.533 (1.04), 3.576 (0.70), 3.626 (0.70), 3.669 (0.70), 3.681 (1.04), 3.701 (1.22), 3.724 (0.87), 3.865 (0.70), 3.940 (0.70), 3.973 (0.70), 3.987 (0.70), 4.171 (0.70), 4.796 (13.22), 5.273 (0.70), 5.388 (0.87), 7.142 (2.43), 7.164 (5.39), 7.183 (3.30), 7.251 (2.26), 7.258 (2.96), 7.264 (3.30), 7.272 (4.35), 7.279 (2.43), 7.287 (1.91), 7.293 (1.74).
실시예 453
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00921
(5S)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (258 mg, 50% 순도, 425 μmol)을 처음에 THF (5.0 ml)에 충전하고, HBTU (210 mg, 553 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.3 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (73.3 mg, 510 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.0 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.34), 0.008 (1.31), 1.251 (0.81), 1.261 (0.45), 1.268 (0.91), 1.274 (0.75), 1.291 (0.69), 1.642 (1.22), 1.666 (1.72), 1.676 (1.72), 1.692 (1.93), 1.704 (2.38), 1.714 (2.23), 1.728 (1.80), 1.909 (1.09), 1.927 (0.81), 1.944 (1.55), 1.970 (0.99), 1.980 (1.58), 1.993 (1.98), 2.001 (1.45), 2.018 (1.24), 2.028 (1.43), 2.036 (1.54), 2.043 (1.48), 2.052 (1.30), 2.063 (1.13), 2.071 (1.21), 2.079 (1.07), 2.088 (0.60), 2.519 (2.90), 2.570 (2.85), 2.583 (3.73), 2.595 (2.10), 2.615 (0.77), 2.626 (1.27), 2.637 (0.61), 2.689 (1.56), 3.441 (0.48), 3.450 (0.85), 3.459 (0.56), 3.483 (1.47), 3.493 (1.43), 3.505 (1.30), 3.514 (1.58), 3.567 (7.32), 3.576 (7.76), 3.586 (7.42), 3.612 (8.16), 3.625 (7.94), 3.644 (6.37), 3.666 (4.04), 3.681 (3.25), 3.688 (2.58), 3.701 (2.92), 3.714 (2.10), 3.754 (1.71), 3.766 (1.50), 3.787 (0.85), 3.800 (0.81), 3.816 (0.49), 3.829 (0.56), 3.835 (0.54), 3.845 (0.73), 3.858 (0.89), 3.864 (1.10), 3.883 (0.53), 3.893 (0.71), 3.906 (1.04), 3.925 (1.06), 3.938 (1.20), 3.953 (0.74), 3.967 (0.87), 3.974 (1.15), 3.988 (1.16), 4.002 (0.75), 4.017 (0.68), 4.130 (0.73), 4.144 (0.83), 4.158 (0.79), 4.171 (1.38), 4.186 (0.90), 4.198 (0.79), 4.214 (0.73), 4.679 (1.11), 4.719 (16.00), 4.727 (8.38), 4.766 (3.94), 4.772 (4.71), 4.777 (3.27), 5.244 (0.73), 5.254 (1.15), 5.266 (1.15), 5.276 (1.25), 5.285 (1.01), 5.296 (0.78), 5.309 (0.68), 5.318 (0.74), 5.329 (0.93), 5.338 (0.94), 5.350 (0.98), 5.365 (0.88), 5.377 (1.23), 5.387 (1.39), 5.399 (1.14), 5.408 (1.13), 5.414 (1.01), 5.427 (0.75), 5.439 (0.71), 5.448 (0.78), 5.458 (0.98), 5.467 (0.94), 5.471 (0.95), 5.480 (1.00), 5.494 (0.74), 5.503 (0.49), 6.871 (7.75), 6.875 (9.87), 6.893 (10.64), 6.896 (10.38), 7.023 (0.51), 7.150 (8.24), 7.158 (9.24), 7.172 (7.28), 7.179 (7.47), 7.278 (0.53).
실시예 454
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00922
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 184 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (90.8 mg, 239 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (96 μl, 550 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (27.8 mg, 221 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 39.0 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.96), -0.008 (16.00), 0.008 (13.73), 0.146 (1.86), 1.728 (2.22), 1.906 (0.57), 2.088 (1.34), 2.266 (0.77), 2.327 (2.74), 2.366 (2.01), 2.523 (8.52), 2.609 (2.12), 2.669 (3.05), 2.710 (1.96), 3.395 (0.72), 3.493 (0.67), 3.635 (1.91), 3.652 (1.55), 3.719 (0.98), 3.742 (1.50), 3.768 (1.14), 3.853 (1.81), 4.702 (1.08), 4.759 (1.50), 4.820 (10.48), 5.260 (0.88), 5.390 (1.14), 5.515 (0.77), 7.245 (1.70), 7.251 (1.75), 7.373 (2.84), 7.396 (4.34), 7.417 (2.32), 7.431 (2.48), 7.449 (2.43).
실시예 455
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00923
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 184 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (90.8 mg, 239 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (96 μl, 550 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (31.7 mg, 221 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 58.0 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.55), 0.008 (1.32), 1.670 (1.23), 1.680 (1.17), 1.692 (1.09), 1.718 (1.53), 1.728 (1.49), 1.980 (1.43), 1.995 (1.50), 2.005 (1.65), 2.011 (1.56), 2.028 (1.19), 2.039 (1.16), 2.047 (1.23), 2.054 (1.17), 2.064 (1.10), 2.073 (2.24), 2.082 (0.88), 2.090 (0.75), 2.366 (0.60), 2.381 (1.02), 2.392 (0.77), 2.410 (1.20), 2.430 (1.27), 2.453 (1.50), 2.524 (3.13), 2.576 (2.70), 2.591 (2.97), 2.607 (3.10), 2.620 (1.50), 2.637 (0.64), 2.650 (0.89), 2.664 (0.57), 3.519 (0.50), 3.531 (1.37), 3.538 (1.52), 3.549 (2.11), 3.559 (2.19), 3.567 (1.25), 3.578 (1.06), 3.669 (1.29), 3.702 (1.46), 3.742 (0.87), 3.764 (0.74), 3.775 (1.80), 3.790 (1.00), 3.808 (2.63), 3.826 (0.68), 3.891 (0.72), 3.910 (1.44), 3.928 (0.83), 3.936 (1.00), 3.954 (0.54), 3.961 (0.49), 3.990 (0.91), 4.005 (0.49), 4.019 (0.64), 4.033 (0.81), 4.061 (0.48), 4.145 (0.56), 4.177 (0.81), 4.202 (0.81), 4.756 (1.32), 4.765 (1.56), 4.771 (1.70), 4.780 (1.35), 4.824 (16.00), 4.838 (1.92), 4.844 (1.80), 4.853 (1.29), 7.220 (1.53), 7.226 (1.67), 7.232 (1.69), 7.241 (2.18), 7.247 (2.07), 7.253 (1.88), 7.258 (1.76), 7.373 (3.79), 7.396 (5.05), 7.418 (3.12), 7.429 (3.04), 7.434 (2.80), 7.447 (2.95), 7.452 (2.59).
실시예 456
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00924
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 184 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (90.8 mg, 239 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (96 μl, 550 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (31.7 mg, 221 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 53.0 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.55), -0.008 (5.05), 0.008 (4.28), 0.146 (0.63), 1.665 (1.23), 1.729 (1.60), 1.971 (1.16), 2.008 (1.55), 2.051 (1.26), 2.073 (4.71), 2.327 (0.99), 2.366 (0.67), 2.569 (2.20), 2.594 (2.20), 2.607 (2.83), 2.649 (0.94), 2.669 (1.09), 2.709 (0.70), 3.489 (1.14), 3.535 (1.14), 3.545 (1.11), 3.577 (0.70), 3.614 (0.85), 3.629 (0.89), 3.684 (1.33), 3.702 (1.48), 3.723 (1.28), 3.755 (1.01), 3.868 (0.84), 3.926 (0.78), 3.939 (0.87), 3.974 (0.78), 3.989 (0.85), 4.172 (0.92), 4.198 (0.67), 4.804 (3.62), 4.823 (16.00), 5.276 (1.02), 5.388 (1.06), 7.235 (2.20), 7.241 (2.32), 7.370 (2.59), 7.374 (2.87), 7.395 (4.42), 7.419 (2.37), 7.430 (3.75), 7.448 (3.63).
실시예 457
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00925
(5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 184 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (90.8 mg, 239 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (96 μl, 550 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (24.7 mg, 221 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 38.0 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), 0.008 (3.84), 0.146 (0.49), 1.258 (0.93), 1.681 (2.36), 1.704 (3.76), 1.957 (2.08), 2.028 (1.83), 2.327 (0.80), 2.366 (0.82), 2.523 (4.91), 2.558 (3.01), 2.583 (3.84), 2.597 (5.04), 2.610 (2.50), 2.626 (0.97), 2.639 (1.59), 2.653 (0.69), 2.670 (0.82), 2.710 (0.77), 3.901 (0.73), 3.928 (1.44), 3.958 (1.46), 3.990 (1.41), 4.018 (0.80), 4.158 (0.62), 4.172 (0.71), 4.185 (0.60), 4.225 (1.30), 4.239 (1.30), 4.257 (1.41), 4.267 (1.53), 4.290 (1.46), 4.323 (1.22), 4.352 (0.88), 4.395 (0.88), 4.433 (0.66), 4.457 (0.86), 4.504 (0.75), 4.519 (0.91), 4.544 (3.87), 4.557 (5.50), 4.570 (3.62), 4.597 (0.49), 4.634 (0.62), 4.647 (0.75), 4.684 (0.71), 4.701 (0.64), 4.727 (0.51), 4.824 (16.00), 5.353 (0.88), 5.406 (0.88), 5.496 (0.86), 5.550 (0.82), 7.248 (2.87), 7.372 (3.29), 7.394 (5.26), 7.417 (2.67), 7.437 (3.31), 7.455 (3.12).
실시예 458
(5S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00926
(5S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (43.8 mg, 117 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (57.5 mg, 152 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (61 μl, 350 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (20.1 mg, 140 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 34.5 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.008 (3.58), 0.008 (3.09), 1.226 (0.51), 1.244 (2.93), 1.259 (3.14), 1.274 (1.91), 1.644 (1.11), 1.668 (1.31), 1.689 (0.71), 1.741 (1.61), 1.908 (0.42), 1.947 (0.57), 1.982 (1.26), 2.003 (0.99), 2.020 (1.73), 2.027 (1.86), 2.045 (1.14), 2.062 (1.35), 2.073 (10.23), 2.089 (0.92), 2.098 (1.01), 2.106 (0.86), 2.328 (0.72), 2.366 (0.69), 2.523 (2.61), 2.570 (1.65), 2.581 (2.21), 2.591 (1.59), 2.605 (2.33), 2.618 (3.14), 2.630 (1.74), 2.649 (0.63), 2.661 (1.28), 2.670 (1.10), 2.690 (0.47), 2.710 (0.62), 3.459 (1.13), 3.484 (1.37), 3.493 (1.94), 3.504 (1.68), 3.516 (1.88), 3.527 (2.12), 3.538 (2.52), 3.549 (2.94), 3.558 (2.70), 3.581 (3.49), 3.590 (3.41), 3.619 (4.21), 3.633 (4.46), 3.652 (4.12), 3.666 (4.31), 3.674 (4.64), 3.689 (5.20), 3.705 (4.91), 3.721 (4.10), 3.756 (3.02), 3.769 (2.58), 3.790 (1.77), 3.803 (1.52), 3.831 (1.04), 3.871 (1.29), 3.909 (0.90), 3.929 (1.08), 3.943 (1.17), 3.958 (0.75), 3.979 (1.08), 3.994 (1.05), 4.008 (0.68), 4.022 (0.63), 4.133 (0.65), 4.148 (0.69), 4.161 (0.68), 4.175 (1.07), 4.188 (0.77), 4.201 (0.69), 4.216 (0.62), 4.810 (2.43), 4.822 (3.53), 4.832 (2.28), 4.944 (16.00), 5.266 (0.95), 5.276 (1.04), 5.288 (0.89), 5.299 (0.62), 5.314 (0.71), 5.330 (0.74), 5.338 (0.74), 5.353 (0.83), 5.367 (0.75), 5.389 (1.10), 5.400 (0.87), 5.409 (0.99), 5.419 (0.92), 5.430 (0.71), 5.443 (0.68), 5.452 (0.72), 5.466 (0.74), 5.475 (0.72), 5.482 (0.69), 5.496 (0.60), 7.372 (2.48), 7.391 (2.67), 7.563 (5.75), 7.841 (4.19), 7.861 (3.82).
실시예 459
(5S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00927
(5S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (43.8 mg, 117 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (57.5 mg, 152 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (61 μl, 350 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (15.6 mg, 140 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 30.2 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), 0.146 (0.51), 1.708 (3.04), 1.722 (3.28), 1.971 (2.07), 2.038 (1.83), 2.073 (2.00), 2.327 (0.95), 2.366 (0.68), 2.576 (2.89), 2.594 (3.71), 2.608 (5.08), 2.621 (2.63), 2.637 (1.10), 2.650 (1.74), 2.665 (1.38), 2.710 (0.77), 3.907 (0.79), 3.933 (1.42), 3.963 (1.48), 3.995 (1.47), 4.020 (0.91), 4.175 (0.70), 4.228 (1.29), 4.275 (1.60), 4.295 (1.38), 4.324 (0.95), 4.366 (1.12), 4.400 (0.97), 4.437 (0.73), 4.462 (0.95), 4.524 (0.79), 4.563 (3.93), 4.577 (5.79), 4.589 (3.84), 4.651 (0.74), 4.704 (0.74), 4.945 (16.00), 5.354 (0.91), 5.409 (0.92), 5.497 (0.91), 5.550 (0.92), 7.376 (4.42), 7.396 (4.84), 7.569 (8.14), 7.838 (5.78), 7.859 (5.38).
실시예 460
(5S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00928
(5S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (43.8 mg, 117 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (57.5 mg, 152 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (61 μl, 350 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (20.1 mg, 140 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 35.4 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.40), 0.008 (2.34), 1.244 (0.81), 1.259 (0.99), 1.273 (0.51), 1.673 (1.17), 1.682 (1.09), 1.696 (0.85), 1.740 (1.46), 1.997 (1.38), 2.012 (1.69), 2.022 (1.79), 2.037 (1.61), 2.049 (1.29), 2.057 (1.23), 2.064 (1.17), 2.073 (1.49), 2.085 (0.85), 2.093 (0.87), 2.100 (0.77), 2.281 (0.61), 2.328 (0.48), 2.366 (0.80), 2.382 (0.99), 2.393 (0.73), 2.411 (1.18), 2.430 (1.12), 2.454 (0.87), 2.519 (3.66), 2.562 (2.91), 2.576 (2.85), 2.587 (3.07), 2.602 (2.51), 2.619 (2.89), 2.631 (1.54), 2.650 (0.62), 2.661 (1.10), 2.670 (0.87), 2.690 (0.52), 2.710 (0.48), 2.885 (1.28), 3.535 (1.31), 3.542 (1.47), 3.553 (2.09), 3.562 (2.29), 3.571 (1.29), 3.582 (1.16), 3.639 (0.45), 3.673 (1.35), 3.707 (1.54), 3.726 (0.90), 3.745 (0.94), 3.779 (1.78), 3.786 (1.32), 3.795 (0.96), 3.812 (2.75), 3.831 (0.74), 3.893 (0.70), 3.911 (1.53), 3.930 (0.84), 3.938 (1.09), 3.956 (0.52), 3.966 (0.48), 3.995 (0.94), 4.009 (0.48), 4.023 (0.66), 4.037 (0.85), 4.065 (0.52), 4.150 (0.56), 4.182 (0.85), 4.207 (0.83), 4.541 (0.47), 4.776 (1.25), 4.785 (1.47), 4.791 (1.72), 4.800 (1.24), 4.847 (1.27), 4.856 (1.53), 4.862 (1.75), 4.871 (1.39), 4.945 (16.00), 7.371 (3.29), 7.392 (3.62), 7.564 (5.98), 7.839 (6.03), 7.860 (5.60).
실시예 461
(5S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00929
(5S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (43.8 mg, 117 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (57.6 mg, 152 μmol) 및 트리에틸아민 (49 μl, 350 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (17.6 mg, 140 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 44.7 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.72), 1.733 (2.50), 1.741 (2.71), 1.885 (0.64), 1.920 (0.84), 1.970 (0.43), 2.005 (0.84), 2.036 (1.45), 2.047 (1.38), 2.073 (5.69), 2.085 (2.04), 2.108 (2.42), 2.125 (1.59), 2.140 (1.69), 2.222 (0.93), 2.242 (0.83), 2.256 (0.88), 2.270 (1.25), 2.327 (0.64), 2.366 (0.49), 2.523 (2.19), 2.570 (1.75), 2.580 (1.91), 2.595 (1.62), 2.621 (2.69), 2.665 (1.42), 2.710 (0.48), 3.276 (0.75), 3.351 (0.78), 3.363 (0.72), 3.372 (0.77), 3.398 (0.88), 3.407 (0.88), 3.460 (0.65), 3.469 (0.68), 3.496 (0.90), 3.505 (0.85), 3.611 (0.59), 3.637 (2.74), 3.655 (2.24), 3.661 (2.19), 3.681 (1.85), 3.703 (1.17), 3.726 (1.26), 3.747 (2.22), 3.770 (1.72), 3.788 (1.39), 3.857 (2.72), 4.703 (1.29), 4.712 (1.56), 4.719 (1.59), 4.728 (1.26), 4.761 (1.69), 4.769 (1.88), 4.776 (2.09), 4.785 (1.56), 4.941 (16.00), 5.260 (1.32), 5.391 (1.77), 5.512 (0.96), 7.372 (2.79), 7.393 (3.03), 7.564 (5.99), 7.839 (5.89), 7.859 (5.50).
실시예 462
(5S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00930
(5S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.0 mg, 233 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (115 mg, 303 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (40.2 mg, 280 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 58.0 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.48분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.35), 0.008 (4.00), 0.146 (0.45), 1.665 (1.17), 1.699 (0.65), 1.736 (1.42), 1.940 (0.53), 1.973 (1.13), 2.020 (1.52), 2.038 (0.97), 2.048 (1.03), 2.056 (1.13), 2.063 (1.09), 2.073 (1.78), 2.083 (0.83), 2.091 (0.87), 2.099 (0.77), 2.328 (0.69), 2.366 (0.87), 2.523 (2.79), 2.558 (1.86), 2.572 (2.14), 2.582 (1.44), 2.597 (2.04), 2.610 (2.73), 2.621 (1.50), 2.640 (0.57), 2.652 (0.91), 2.665 (0.91), 2.710 (0.81), 3.490 (3.44), 3.500 (2.45), 3.512 (2.10), 3.522 (1.82), 3.533 (1.58), 3.545 (1.54), 3.567 (0.83), 3.576 (0.99), 3.586 (0.75), 3.617 (0.91), 3.630 (1.01), 3.650 (0.63), 3.664 (0.73), 3.672 (0.99), 3.686 (1.56), 3.702 (1.40), 3.719 (1.13), 3.734 (1.11), 3.755 (1.01), 3.765 (0.91), 3.788 (0.55), 3.800 (0.51), 3.868 (0.75), 3.904 (0.57), 3.927 (0.73), 3.941 (0.87), 3.955 (0.49), 3.977 (0.81), 3.991 (0.83), 4.005 (0.51), 4.019 (0.47), 4.131 (0.53), 4.146 (0.59), 4.159 (0.57), 4.172 (0.89), 4.186 (0.63), 4.199 (0.57), 4.214 (0.51), 4.806 (3.42), 4.848 (16.00), 5.265 (0.83), 5.276 (0.93), 5.287 (0.81), 5.298 (0.55), 5.312 (0.63), 5.329 (0.67), 5.337 (0.65), 5.351 (0.75), 5.365 (0.65), 5.388 (0.99), 5.407 (0.91), 5.417 (0.81), 5.428 (0.63), 5.441 (0.59), 5.464 (0.65), 5.472 (0.63), 5.482 (0.65), 5.494 (0.53), 6.947 (0.61), 7.075 (2.08), 7.081 (2.65), 7.101 (2.89), 7.202 (0.65), 7.219 (2.81), 7.244 (2.93), 7.547 (1.88), 7.551 (2.10), 7.567 (3.46), 7.571 (3.84), 7.587 (1.78), 7.591 (2.00).
실시예 463
(5S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00931
(5S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.0 mg, 233 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (115 mg, 303 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (31.2 mg, 280 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 36.0 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.92), -0.008 (8.11), 0.146 (0.92), 1.680 (1.99), 1.704 (3.16), 1.715 (3.24), 1.964 (2.03), 2.029 (1.81), 2.327 (1.35), 2.366 (1.49), 2.523 (5.80), 2.560 (3.34), 2.585 (3.95), 2.599 (5.08), 2.612 (2.70), 2.627 (1.03), 2.641 (1.64), 2.669 (1.49), 2.710 (1.49), 3.899 (0.71), 3.932 (1.42), 3.961 (1.46), 3.989 (1.42), 4.019 (0.85), 4.158 (0.64), 4.172 (0.71), 4.224 (1.21), 4.241 (1.24), 4.271 (1.60), 4.292 (1.42), 4.322 (1.14), 4.360 (0.96), 4.395 (0.85), 4.433 (0.64), 4.459 (0.89), 4.548 (3.52), 4.561 (5.48), 4.573 (3.70), 4.676 (0.75), 4.701 (0.68), 4.849 (16.00), 5.352 (0.89), 5.406 (0.85), 5.495 (0.89), 5.548 (0.89), 7.069 (0.57), 7.086 (4.05), 7.106 (4.41), 7.197 (0.46), 7.226 (3.80), 7.252 (3.95), 7.548 (2.74), 7.568 (5.23), 7.588 (2.60).
실시예 464
(5S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00932
(5S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.0 mg, 246 μmol)을 처음에 THF에 충전하고, HBTU (121 mg, 319 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 740 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (42.3 mg, 295 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 32.0 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.96), 0.146 (0.93), 1.736 (1.42), 2.013 (1.56), 2.366 (1.99), 2.593 (2.02), 2.609 (2.29), 2.709 (1.46), 3.557 (1.72), 3.670 (1.16), 3.703 (1.19), 3.742 (0.80), 3.774 (1.49), 3.809 (2.12), 3.909 (1.16), 3.935 (0.86), 3.992 (0.86), 4.035 (0.70), 4.178 (0.80), 4.202 (0.73), 4.768 (1.36), 4.848 (16.00), 7.081 (2.72), 7.102 (3.08), 7.217 (2.82), 7.243 (2.78), 7.549 (2.78), 7.569 (5.04), 7.589 (2.45).
실시예 465
(5S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00933
(5S)-2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (80.0 mg, 246 μmol)을 처음에 THF에 충전하고, HBTU (121 mg, 319 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 740 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (38.2 mg, 295 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 69.0 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.701 (1.56), 1.711 (2.31), 1.723 (2.92), 1.736 (2.21), 1.960 (0.70), 1.971 (0.73), 1.982 (1.08), 1.995 (1.51), 2.008 (1.34), 2.019 (0.71), 2.026 (0.80), 2.037 (1.03), 2.051 (1.34), 2.061 (1.12), 2.075 (1.16), 2.096 (0.45), 2.561 (1.86), 2.577 (2.07), 2.582 (2.02), 2.596 (2.35), 2.608 (3.23), 2.621 (1.55), 2.635 (0.56), 2.650 (0.89), 2.664 (0.59), 4.336 (0.99), 4.365 (1.68), 4.388 (1.71), 4.419 (1.03), 4.601 (2.22), 4.616 (3.49), 4.628 (2.18), 4.725 (1.04), 4.755 (1.19), 4.785 (0.54), 4.817 (0.56), 4.854 (16.00), 4.875 (1.28), 7.091 (2.53), 7.112 (2.77), 7.228 (2.62), 7.233 (2.47), 7.254 (2.69), 7.258 (2.54), 7.550 (2.83), 7.570 (5.03), 7.590 (2.63).
실시예 466
(5S)-2-(3,4-디플루오로벤질)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00934
(5S)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 194 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (95.6 mg, 252 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μl, 580 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (29.2 mg, 233 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 42.0 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.32), 0.008 (1.00), 1.705 (1.55), 1.731 (2.78), 1.874 (0.56), 1.909 (0.73), 1.969 (0.40), 1.995 (0.87), 2.023 (1.36), 2.048 (1.03), 2.064 (1.30), 2.074 (1.68), 2.090 (1.82), 2.100 (2.07), 2.126 (1.27), 2.136 (1.45), 2.220 (0.82), 2.269 (1.10), 2.328 (0.48), 2.523 (1.88), 2.560 (1.65), 2.570 (1.83), 2.585 (1.51), 2.613 (2.42), 2.654 (0.91), 2.665 (0.74), 3.273 (0.64), 3.292 (0.87), 3.302 (1.28), 3.320 (1.58), 3.330 (1.65), 3.458 (0.74), 3.466 (0.76), 3.493 (0.93), 3.502 (0.85), 3.610 (0.57), 3.634 (2.77), 3.653 (2.15), 3.678 (1.49), 3.697 (1.09), 3.724 (1.18), 3.745 (1.94), 3.768 (1.62), 3.785 (1.30), 3.855 (2.49), 4.686 (1.18), 4.695 (1.42), 4.701 (1.48), 4.710 (1.16), 4.743 (1.56), 4.752 (1.74), 4.758 (1.95), 4.767 (1.44), 4.819 (16.00), 5.259 (1.23), 5.382 (1.53), 5.390 (1.58), 5.511 (0.86), 7.075 (1.88), 7.080 (1.96), 7.091 (1.90), 7.233 (1.60), 7.257 (2.00), 7.281 (1.62), 7.375 (1.67), 7.396 (3.27), 7.402 (1.91), 7.417 (1.81), 7.423 (3.19), 7.444 (1.51).
실시예 467
(5S)-2-(3,4-디플루오로벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00935
(5S)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 194 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (95.6 mg, 252 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μl, 580 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (33.4 mg, 233 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 65.0 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.90), -0.008 (10.40), 0.008 (5.42), 0.146 (0.81), 1.652 (1.36), 1.731 (1.54), 1.977 (1.36), 2.010 (2.08), 2.054 (1.54), 2.327 (2.62), 2.366 (3.34), 2.523 (11.66), 2.570 (2.98), 2.580 (2.17), 2.594 (2.53), 2.608 (3.16), 2.650 (1.27), 2.670 (2.44), 2.710 (1.90), 3.456 (0.90), 3.490 (1.45), 3.513 (1.18), 3.545 (1.27), 3.576 (0.90), 3.616 (0.99), 3.630 (0.99), 3.685 (1.63), 3.701 (1.63), 3.724 (1.36), 3.754 (1.18), 3.868 (0.90), 3.940 (0.99), 3.976 (0.90), 3.990 (0.99), 4.174 (0.99), 4.802 (4.07), 4.822 (16.00), 5.276 (0.99), 5.388 (1.18), 7.073 (1.90), 7.230 (1.45), 7.251 (1.81), 7.279 (1.54), 7.377 (1.18), 7.398 (2.53), 7.421 (2.35), 7.447 (0.99).
실시예 468
(5S)-2-(3,4-디플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00936
(5S)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 194 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (95.6 mg, 252 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μl, 580 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (33.4 mg, 233 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.0 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.73), 0.146 (0.65), 1.243 (1.06), 1.258 (1.14), 1.273 (0.65), 1.670 (1.14), 1.731 (1.39), 2.012 (1.55), 2.328 (1.80), 2.366 (2.29), 2.380 (0.98), 2.408 (1.14), 2.426 (1.14), 2.523 (7.59), 2.567 (3.76), 2.591 (3.02), 2.609 (3.18), 2.669 (2.20), 2.710 (2.12), 3.538 (1.47), 3.559 (2.20), 3.578 (1.14), 3.635 (0.57), 3.670 (1.39), 3.703 (1.55), 3.743 (0.98), 3.774 (1.80), 3.809 (2.61), 3.826 (0.73), 3.889 (0.73), 3.909 (1.47), 3.935 (1.06), 3.954 (0.57), 3.992 (0.98), 4.035 (0.82), 4.061 (0.57), 4.145 (0.65), 4.177 (0.82), 4.203 (0.82), 4.700 (0.41), 4.770 (1.71), 4.779 (1.22), 4.822 (16.00), 4.852 (1.39), 7.082 (1.80), 7.230 (1.39), 7.257 (1.80), 7.283 (1.47), 7.376 (1.47), 7.396 (2.86), 7.423 (2.94), 7.445 (1.39).
실시예 469
(5S)-2-(3,4-디플루오로벤질)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00937
(5S)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 194 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (95.6 mg, 252 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μl, 580 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (26.0 mg, 233 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.0 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.658 (1.01), 1.671 (1.34), 1.682 (1.98), 1.705 (3.24), 1.715 (3.29), 1.961 (1.99), 1.972 (1.82), 2.008 (1.60), 2.019 (1.65), 2.030 (1.77), 2.073 (1.65), 2.559 (2.65), 2.584 (3.64), 2.598 (4.93), 2.611 (2.51), 2.627 (0.98), 2.640 (1.60), 2.653 (0.71), 2.690 (0.79), 3.900 (0.66), 3.931 (1.37), 3.961 (1.45), 3.991 (1.40), 4.023 (0.80), 4.159 (0.60), 4.175 (0.66), 4.188 (0.54), 4.213 (0.76), 4.227 (1.24), 4.241 (1.20), 4.257 (1.32), 4.270 (1.45), 4.293 (1.44), 4.324 (1.20), 4.355 (0.84), 4.372 (0.70), 4.397 (0.86), 4.434 (0.62), 4.460 (0.86), 4.507 (0.64), 4.522 (0.75), 4.546 (3.49), 4.559 (5.42), 4.571 (3.51), 4.601 (0.49), 4.635 (0.58), 4.649 (0.71), 4.685 (0.64), 4.702 (0.66), 4.713 (0.59), 4.728 (0.52), 4.824 (16.00), 5.354 (0.85), 5.399 (0.75), 5.406 (0.83), 5.497 (0.84), 5.549 (0.83), 7.086 (2.60), 7.239 (1.90), 7.263 (2.53), 7.288 (1.94), 7.374 (1.50), 7.396 (3.14), 7.421 (3.10), 7.443 (1.35).
실시예 470
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00938
(5S)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 167 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (82.3 mg, 217 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μl, 500 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (28.8 mg, 200 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 37.0 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), 0.008 (7.37), 0.147 (0.91), 1.672 (1.29), 1.743 (1.60), 2.015 (2.03), 2.027 (1.90), 2.051 (1.51), 2.328 (1.55), 2.366 (2.33), 2.383 (1.12), 2.410 (1.38), 2.431 (1.29), 2.563 (3.54), 2.578 (3.11), 2.588 (3.54), 2.604 (3.02), 2.620 (3.19), 2.665 (2.11), 2.670 (2.11), 2.710 (1.90), 3.541 (1.68), 3.561 (2.46), 3.572 (1.38), 3.581 (1.29), 3.641 (0.39), 3.674 (1.42), 3.708 (1.68), 3.744 (1.12), 3.779 (1.98), 3.789 (1.29), 3.813 (2.59), 3.833 (0.82), 3.893 (0.73), 3.912 (1.64), 3.937 (1.12), 3.956 (0.52), 3.997 (0.99), 4.025 (0.73), 4.041 (0.91), 4.069 (0.56), 4.151 (0.65), 4.182 (0.91), 4.206 (0.95), 4.237 (0.43), 4.775 (1.42), 4.789 (1.81), 4.799 (1.38), 4.845 (1.34), 4.861 (1.81), 4.870 (1.29), 4.954 (16.00), 7.248 (3.62), 7.268 (4.05), 7.296 (3.62), 7.326 (3.62), 7.759 (2.72), 7.778 (5.18), 7.798 (2.63).
실시예 471
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00939
(5S)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 167 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (82.3 mg, 217 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μl, 500 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (25.2 mg, 200 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 44.0 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), -0.008 (4.64), 0.008 (3.55), 0.146 (0.49), 1.709 (1.39), 1.733 (2.38), 1.744 (2.67), 1.890 (0.58), 1.929 (0.83), 1.970 (0.41), 2.005 (0.85), 2.031 (1.00), 2.040 (1.46), 2.075 (1.75), 2.086 (2.02), 2.104 (2.33), 2.110 (2.33), 2.139 (1.65), 2.222 (0.92), 2.271 (1.22), 2.327 (0.92), 2.366 (0.80), 2.523 (2.92), 2.575 (1.68), 2.582 (1.90), 2.597 (1.63), 2.623 (2.65), 2.666 (1.60), 2.710 (0.75), 3.279 (0.83), 3.353 (0.66), 3.364 (0.68), 3.373 (0.75), 3.400 (0.85), 3.409 (0.85), 3.461 (0.63), 3.471 (0.66), 3.497 (0.88), 3.506 (0.85), 3.611 (0.56), 3.637 (2.72), 3.654 (2.26), 3.681 (1.85), 3.702 (1.12), 3.729 (1.31), 3.751 (1.92), 3.776 (1.68), 3.791 (1.31), 3.858 (2.65), 4.702 (1.24), 4.711 (1.53), 4.718 (1.58), 4.727 (1.26), 4.760 (1.63), 4.769 (1.92), 4.775 (2.14), 4.784 (1.53), 4.950 (16.00), 5.261 (1.29), 5.391 (1.70), 5.512 (0.95), 7.248 (2.87), 7.269 (3.14), 7.297 (3.45), 7.326 (3.48), 7.758 (2.72), 7.778 (5.06), 7.797 (2.55).
실시예 472
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00940
(5S)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 167 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (82.3 mg, 217 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μl, 500 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (28.8 mg, 200 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 43.0 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.82), -0.008 (15.01), 0.008 (13.66), 0.146 (1.71), 1.655 (1.45), 1.743 (1.71), 1.982 (1.30), 2.022 (2.03), 2.031 (2.13), 2.064 (1.35), 2.099 (1.14), 2.327 (1.92), 2.366 (2.29), 2.523 (6.13), 2.567 (2.03), 2.582 (2.44), 2.592 (1.71), 2.606 (2.55), 2.619 (3.38), 2.631 (1.92), 2.665 (2.18), 2.670 (2.34), 2.710 (2.18), 3.461 (0.62), 3.495 (1.40), 3.504 (0.94), 3.517 (1.19), 3.526 (1.30), 3.549 (1.09), 3.578 (0.83), 3.620 (0.88), 3.633 (1.04), 3.653 (0.62), 3.675 (1.04), 3.689 (1.97), 3.703 (1.45), 3.723 (1.45), 3.736 (1.40), 3.755 (1.09), 3.766 (1.09), 3.790 (0.62), 3.873 (0.94), 3.908 (0.73), 3.931 (0.88), 3.945 (1.04), 3.960 (0.57), 3.981 (0.94), 3.995 (0.94), 4.010 (0.57), 4.023 (0.57), 4.134 (0.62), 4.149 (0.73), 4.162 (0.68), 4.175 (1.14), 4.189 (0.73), 4.201 (0.68), 4.216 (0.68), 4.821 (3.84), 4.954 (16.00), 5.266 (1.04), 5.276 (1.19), 5.288 (0.99), 5.353 (0.88), 5.389 (1.14), 5.408 (1.14), 5.420 (1.04), 5.431 (0.73), 5.465 (0.83), 7.246 (2.96), 7.267 (3.27), 7.295 (3.27), 7.325 (3.27), 7.760 (2.18), 7.779 (4.05), 7.798 (1.92).
실시예 473
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00941
(5S)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 167 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (82.3 mg, 217 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μl, 500 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (22.4 mg, 200 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 29.0 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.06), 0.146 (1.06), 1.674 (1.48), 1.698 (2.17), 1.708 (2.70), 1.723 (3.07), 1.977 (2.12), 2.019 (1.87), 2.041 (1.87), 2.086 (4.07), 2.327 (1.23), 2.366 (1.28), 2.570 (3.04), 2.595 (3.93), 2.609 (5.35), 2.622 (2.79), 2.637 (1.09), 2.651 (1.78), 2.665 (1.64), 2.710 (1.45), 3.908 (0.75), 3.935 (1.45), 3.964 (1.48), 3.995 (1.53), 4.023 (0.92), 4.176 (0.75), 4.230 (1.23), 4.243 (1.20), 4.258 (1.09), 4.276 (1.59), 4.306 (1.37), 4.330 (0.89), 4.367 (1.25), 4.400 (0.98), 4.434 (0.67), 4.463 (0.95), 4.515 (0.67), 4.528 (0.81), 4.565 (3.93), 4.578 (5.71), 4.590 (3.71), 4.654 (0.70), 4.689 (0.72), 4.706 (0.72), 4.732 (0.61), 4.954 (16.00), 5.354 (0.89), 5.408 (0.92), 5.498 (0.92), 5.551 (0.86), 7.252 (4.52), 7.272 (4.88), 7.303 (4.29), 7.332 (4.40), 7.757 (2.70), 7.776 (5.16), 7.796 (2.62).
실시예 474
(5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00942
(5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (63.2 mg, 185 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (91.4 mg, 241 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 740 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (31.9 mg, 222 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 70.0 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.38), -0.008 (13.47), 0.008 (11.40), 0.146 (1.38), 1.666 (2.35), 1.736 (2.79), 1.973 (2.17), 2.009 (3.15), 2.019 (3.44), 2.053 (2.14), 2.060 (2.14), 2.073 (5.00), 2.089 (1.70), 2.327 (1.67), 2.366 (1.12), 2.523 (6.84), 2.567 (4.71), 2.577 (3.40), 2.592 (3.95), 2.607 (5.43), 2.618 (3.11), 2.649 (1.88), 2.669 (2.03), 2.709 (1.34), 3.455 (1.19), 3.489 (2.24), 3.498 (1.77), 3.511 (1.88), 3.521 (1.92), 3.544 (1.99), 3.573 (1.45), 3.616 (1.48), 3.630 (1.63), 3.648 (1.05), 3.671 (1.67), 3.685 (3.19), 3.700 (2.46), 3.719 (2.46), 3.733 (2.28), 3.750 (1.95), 3.763 (1.95), 3.798 (1.01), 3.868 (1.48), 3.907 (1.09), 3.926 (1.45), 3.940 (1.63), 3.955 (1.05), 3.975 (1.52), 3.990 (1.63), 4.005 (1.09), 4.018 (0.94), 4.130 (0.98), 4.145 (1.23), 4.159 (1.12), 4.171 (1.85), 4.185 (1.23), 4.198 (0.98), 4.213 (1.05), 4.796 (4.27), 4.808 (5.97), 4.819 (4.16), 4.868 (16.00), 4.875 (9.59), 4.886 (8.65), 4.926 (1.81), 5.264 (1.63), 5.275 (1.85), 5.287 (1.59), 5.297 (1.16), 5.329 (1.41), 5.351 (1.41), 5.388 (1.99), 5.408 (1.63), 5.457 (1.34), 7.201 (1.30), 7.223 (6.33), 7.228 (6.73), 7.238 (9.38), 7.244 (8.36), 7.248 (9.81), 7.254 (6.91), 7.456 (5.36), 7.479 (5.57).
실시예 475
(5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00943
(5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (63.2 mg, 185 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (91.4 mg, 241 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 740 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (27.9 mg, 222 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 63.6 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.33), -0.008 (11.31), 0.008 (10.12), 0.146 (1.33), 1.735 (5.83), 1.878 (1.15), 1.911 (1.86), 1.994 (1.64), 2.030 (2.74), 2.064 (2.61), 2.073 (4.69), 2.090 (3.49), 2.101 (3.93), 2.137 (2.78), 2.220 (1.59), 2.268 (2.08), 2.327 (2.03), 2.366 (1.33), 2.558 (4.24), 2.568 (4.15), 2.583 (3.23), 2.612 (4.82), 2.669 (2.78), 2.710 (1.59), 3.272 (1.24), 3.359 (1.46), 3.368 (1.46), 3.395 (1.64), 3.405 (1.68), 3.466 (1.24), 3.493 (1.59), 3.502 (1.55), 3.608 (1.06), 3.633 (4.95), 3.653 (4.24), 3.678 (2.78), 3.695 (2.03), 3.726 (2.48), 3.745 (3.58), 3.768 (2.83), 3.788 (2.43), 3.821 (0.71), 3.855 (4.77), 4.691 (2.30), 4.700 (2.78), 4.706 (2.92), 4.715 (2.30), 4.748 (2.87), 4.757 (3.31), 4.763 (3.76), 4.772 (2.74), 4.823 (3.40), 4.863 (16.00), 4.878 (8.71), 4.885 (9.86), 4.925 (2.21), 5.258 (2.25), 5.390 (2.96), 5.515 (1.72), 5.944 (0.57), 7.199 (1.37), 7.220 (6.81), 7.226 (7.47), 7.241 (8.09), 7.248 (9.15), 7.274 (1.46), 7.456 (5.70), 7.462 (5.57), 7.478 (5.79), 7.483 (5.52).
실시예 476
(5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00944
(5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (63.2 mg, 185 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (91.4 mg, 241 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 740 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (24.8 mg, 222 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 57.0 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.58), 0.008 (2.92), 1.688 (2.51), 1.712 (4.48), 1.721 (4.07), 1.964 (2.44), 1.975 (2.30), 2.008 (1.96), 2.019 (2.00), 2.030 (2.15), 2.073 (5.14), 2.327 (0.53), 2.366 (0.51), 2.523 (2.70), 2.581 (3.90), 2.595 (5.88), 2.609 (3.00), 2.624 (1.16), 2.638 (1.95), 2.651 (0.89), 2.670 (0.66), 2.709 (0.55), 3.898 (0.79), 3.927 (1.67), 3.958 (1.70), 3.991 (1.66), 4.018 (0.96), 4.157 (0.70), 4.171 (0.81), 4.187 (0.66), 4.223 (1.42), 4.239 (1.38), 4.252 (1.29), 4.274 (1.71), 4.302 (1.49), 4.334 (0.93), 4.362 (1.42), 4.394 (1.05), 4.431 (0.75), 4.456 (1.03), 4.506 (0.77), 4.520 (0.88), 4.548 (4.00), 4.560 (6.36), 4.573 (4.15), 4.600 (0.64), 4.635 (0.68), 4.649 (0.81), 4.687 (0.81), 4.702 (0.82), 4.728 (0.62), 4.834 (1.19), 4.874 (16.00), 4.884 (6.86), 4.925 (0.82), 5.353 (1.00), 5.406 (1.00), 5.496 (0.99), 5.549 (1.00), 7.202 (1.12), 7.224 (4.47), 7.242 (10.36), 7.258 (7.49), 7.279 (2.00), 7.455 (3.92), 7.461 (3.86), 7.477 (4.01), 7.483 (3.93).
실시예 477
(5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00945
(5S)-2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (63.2 mg, 185 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (91.4 mg, 241 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 740 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (31.9 mg, 222 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 64.5 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.75), -0.008 (14.84), 0.008 (12.90), 0.146 (1.55), 1.675 (2.23), 1.723 (2.91), 1.911 (0.82), 2.004 (3.30), 2.012 (3.15), 2.039 (2.57), 2.073 (9.41), 2.327 (2.33), 2.366 (2.28), 2.381 (1.89), 2.410 (2.28), 2.430 (2.13), 2.563 (5.62), 2.572 (6.06), 2.587 (5.53), 2.607 (6.01), 2.650 (1.79), 2.670 (2.57), 2.710 (1.99), 3.536 (2.96), 3.556 (4.12), 3.567 (2.33), 3.575 (2.18), 3.636 (0.82), 3.670 (2.47), 3.703 (2.96), 3.740 (1.94), 3.773 (3.25), 3.784 (2.18), 3.809 (4.27), 3.828 (1.21), 3.890 (1.31), 3.909 (2.81), 3.936 (1.99), 3.954 (0.92), 3.993 (1.70), 4.021 (1.31), 4.035 (1.60), 4.063 (0.97), 4.145 (1.12), 4.176 (1.50), 4.201 (1.55), 4.760 (2.47), 4.775 (3.20), 4.785 (2.33), 4.830 (3.35), 4.849 (3.25), 4.868 (15.03), 4.882 (16.00), 4.922 (2.67), 7.199 (1.36), 7.205 (1.36), 7.220 (6.55), 7.226 (7.18), 7.236 (9.31), 7.247 (7.90), 7.252 (9.70), 7.274 (1.65), 7.456 (6.64), 7.462 (6.69), 7.478 (6.50), 7.484 (6.40).
실시예 478
(5S)-5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00946
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 167 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (82.3 mg, 217 μmol) 및 트리에틸아민 (70 μl, 500 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (25.1 mg, 200 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 37.0 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.80), -0.008 (12.00), 0.008 (8.00), 0.146 (0.80), 1.655 (0.80), 1.760 (0.80), 2.016 (2.00), 2.027 (1.60), 2.072 (2.00), 2.101 (0.80), 2.128 (0.80), 2.263 (0.40), 2.324 (1.60), 2.329 (2.40), 2.333 (1.60), 2.367 (2.00), 2.410 (0.40), 2.520 (16.00), 2.524 (14.00), 2.558 (2.80), 2.584 (1.60), 2.595 (1.20), 2.615 (1.20), 2.626 (2.00), 2.638 (1.20), 2.666 (2.40), 2.671 (3.20), 2.711 (2.00), 3.136 (0.40), 3.176 (0.80), 3.209 (0.80), 3.383 (3.20), 3.458 (0.80), 3.528 (2.00), 3.551 (1.60), 3.578 (1.20), 3.603 (2.00), 3.659 (0.80), 3.684 (0.40), 3.748 (0.40), 3.787 (0.40), 3.919 (0.40), 3.942 (0.80), 3.983 (0.40), 4.013 (0.40), 4.043 (0.40), 4.841 (0.80), 4.855 (1.20), 4.866 (0.80), 4.890 (0.80), 5.068 (6.40), 5.272 (0.40), 5.348 (0.40), 5.400 (0.40), 5.481 (0.40), 7.561 (2.00), 8.564 (2.80), 8.575 (2.80).
실시예 479
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00947
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (30.0 mg, 83.3 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (37.9 mg, 99.9 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (44 μl, 250 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (3S)-피롤리딘-3-올 (9.43 mg, 108 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 17.0 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.30), -0.008 (10.80), 0.008 (9.76), 0.146 (1.30), 1.406 (2.34), 1.672 (2.21), 1.750 (4.42), 1.850 (2.47), 1.860 (2.86), 1.872 (2.60), 1.882 (3.25), 1.985 (3.51), 2.008 (3.25), 2.029 (3.90), 2.039 (4.03), 2.075 (2.47), 2.327 (3.64), 2.366 (2.34), 2.518 (16.00), 2.523 (12.88), 2.565 (4.42), 2.576 (4.16), 2.591 (3.12), 2.624 (5.59), 2.665 (5.20), 2.669 (5.20), 2.674 (3.77), 2.710 (2.47), 3.204 (0.91), 3.236 (1.30), 3.346 (4.94), 3.379 (4.42), 3.398 (2.08), 3.433 (1.56), 3.443 (1.56), 3.455 (2.21), 3.463 (2.73), 3.485 (1.95), 3.575 (2.73), 3.593 (1.95), 3.638 (2.47), 3.649 (3.64), 3.665 (2.34), 3.676 (2.86), 3.756 (0.78), 4.270 (2.60), 4.361 (2.86), 4.710 (2.08), 4.719 (2.47), 4.726 (2.60), 4.734 (2.08), 4.752 (2.21), 4.767 (3.38), 4.775 (2.34), 4.834 (0.91), 4.955 (5.07), 4.963 (6.89), 4.972 (2.08), 5.014 (1.17), 5.065 (15.87), 5.078 (7.93), 5.087 (7.02), 5.106 (1.43), 7.542 (4.03), 7.554 (7.93), 7.567 (4.42), 8.562 (9.76), 8.573 (9.76).
실시예 480
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00948
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (1.19 g, 3.15 mmol)을 처음에 THF (25 ml)에 충전하고, HBTU (1.55 g, 4.09 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 ml, 9.4 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 (371 mg, 3.46 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 1.04 g (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.54), -0.008 (6.70), 0.008 (4.70), 0.146 (0.62), 1.412 (0.79), 1.655 (1.63), 1.747 (1.90), 1.987 (1.56), 2.025 (2.55), 2.034 (2.62), 2.073 (16.00), 2.095 (1.11), 2.102 (1.16), 2.328 (0.62), 2.561 (2.20), 2.576 (2.30), 2.587 (2.97), 2.597 (2.25), 2.612 (3.07), 2.625 (4.03), 2.637 (2.32), 2.669 (1.88), 2.710 (0.47), 3.461 (0.79), 3.495 (1.66), 3.505 (1.19), 3.517 (1.43), 3.527 (1.48), 3.537 (1.26), 3.551 (1.36), 3.581 (0.96), 3.622 (1.04), 3.636 (1.19), 3.655 (0.82), 3.677 (1.24), 3.691 (2.32), 3.704 (1.68), 3.724 (1.88), 3.738 (1.68), 3.755 (1.34), 3.768 (1.43), 3.802 (0.69), 3.873 (1.01), 3.909 (0.84), 3.930 (1.06), 3.944 (1.19), 3.960 (0.74), 3.980 (1.14), 3.995 (1.11), 4.009 (0.72), 4.022 (0.62), 4.131 (0.69), 4.146 (0.79), 4.160 (0.79), 4.172 (1.21), 4.186 (0.91), 4.199 (0.74), 4.214 (0.67), 4.816 (3.24), 4.830 (4.23), 4.840 (2.94), 5.021 (1.34), 5.063 (12.44), 5.074 (6.87), 5.116 (0.89), 5.266 (1.19), 5.276 (1.29), 5.288 (1.16), 5.314 (0.94), 5.329 (0.96), 5.353 (1.01), 5.389 (1.36), 5.408 (1.21), 5.420 (1.21), 5.431 (0.89), 5.444 (0.87), 5.457 (0.99), 7.549 (2.67), 7.561 (4.33), 8.564 (5.98), 8.576 (5.76).
실시예 481
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00949
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (30.0 mg, 83.3 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (41.1 mg, 108 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (44 μl, 250 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (10.9 mg, 99.9 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 10.0 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.83), -0.008 (16.00), 0.008 (13.26), 0.146 (1.74), 1.962 (0.46), 2.327 (2.74), 2.366 (2.56), 2.523 (9.05), 2.669 (2.65), 2.710 (2.47), 3.187 (0.55), 4.046 (0.46), 4.523 (0.55), 4.550 (0.64), 5.063 (1.74), 7.561 (0.64), 8.559 (0.64).
실시예 482
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00950
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (180 mg, 53% 순도, 266 μmol)을 처음에 THF (2.4 ml)에 충전하고, HBTU (263 mg, 692 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (91.8 mg, 639 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 106 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.81), 0.145 (0.69), 1.173 (1.04), 1.191 (0.75), 1.225 (2.76), 1.243 (13.73), 1.259 (16.00), 1.273 (7.74), 1.673 (2.04), 1.748 (2.50), 1.902 (0.95), 1.978 (1.38), 2.019 (3.08), 2.327 (1.53), 2.366 (1.87), 2.382 (1.96), 2.411 (2.36), 2.432 (2.45), 2.455 (2.22), 2.583 (4.23), 2.592 (4.12), 2.608 (4.37), 2.625 (4.72), 2.669 (2.62), 2.710 (0.92), 3.145 (1.27), 3.541 (2.53), 3.560 (3.91), 3.573 (2.13), 3.581 (2.16), 3.641 (1.29), 3.674 (2.27), 3.709 (2.50), 3.744 (1.64), 3.779 (2.91), 3.814 (4.20), 3.833 (1.21), 3.891 (1.21), 3.909 (2.42), 3.936 (1.76), 3.955 (0.83), 3.967 (0.78), 3.997 (1.61), 4.025 (1.12), 4.040 (1.41), 4.067 (0.86), 4.150 (0.83), 4.179 (1.41), 4.205 (1.50), 4.238 (0.55), 4.782 (2.13), 4.797 (2.88), 4.806 (2.07), 4.853 (2.07), 4.868 (2.73), 4.877 (2.13), 5.021 (1.44), 5.063 (13.32), 5.071 (14.39), 5.113 (1.53), 6.513 (0.89), 7.547 (4.03), 7.560 (7.63), 7.573 (4.20), 8.564 (8.86), 8.575 (8.72).
실시예 483
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00951
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (30.0 mg, 83.3 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (41.1 mg, 108 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (44 μl, 250 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (11.1 mg, 99.9 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 15.0 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.74), -0.008 (7.63), 0.008 (6.07), 0.146 (0.74), 1.673 (1.71), 1.683 (2.20), 1.698 (2.34), 1.709 (2.72), 1.730 (3.20), 1.982 (2.42), 1.995 (2.49), 2.020 (2.27), 2.327 (1.45), 2.366 (1.38), 2.523 (5.77), 2.574 (3.20), 2.600 (4.24), 2.614 (6.10), 2.627 (3.20), 2.642 (1.30), 2.656 (2.16), 2.669 (2.46), 2.710 (1.60), 3.909 (0.82), 3.935 (1.64), 3.965 (1.64), 3.997 (1.71), 4.023 (1.00), 4.166 (0.71), 4.178 (0.86), 4.194 (0.67), 4.243 (1.34), 4.278 (1.64), 4.309 (1.60), 4.343 (0.93), 4.371 (1.64), 4.398 (1.12), 4.432 (0.82), 4.460 (1.04), 4.516 (0.74), 4.530 (0.89), 4.572 (4.43), 4.585 (6.55), 4.597 (4.24), 4.634 (0.74), 4.649 (0.82), 4.685 (0.78), 4.702 (0.78), 4.726 (0.63), 5.023 (0.78), 5.065 (16.00), 5.115 (0.63), 5.355 (1.00), 5.408 (1.00), 5.497 (1.04), 5.551 (1.04), 7.556 (4.09), 7.569 (7.74), 7.581 (4.28), 8.561 (6.96), 8.573 (7.00).
실시예 484
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00952
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (180 mg, 53% 순도, 266 μmol)을 처음에 THF (2.4 ml)에 충전하고, HBTU (263 mg, 692 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (80.3 mg, 639 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 98.9 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.74), -0.008 (16.00), 0.008 (13.44), 0.146 (1.64), 1.748 (1.64), 1.934 (0.62), 2.106 (1.64), 2.267 (0.82), 2.327 (2.67), 2.366 (2.15), 2.523 (7.49), 2.587 (1.33), 2.602 (1.13), 2.629 (1.74), 2.669 (3.28), 2.709 (1.95), 3.408 (0.51), 3.462 (0.51), 3.498 (0.62), 3.634 (1.64), 3.652 (1.33), 3.679 (1.13), 3.703 (0.72), 3.751 (1.23), 3.774 (1.13), 3.792 (0.82), 3.857 (1.74), 4.717 (1.13), 4.780 (1.33), 4.790 (1.13), 5.016 (0.92), 5.057 (5.95), 5.071 (4.21), 5.112 (0.62), 5.260 (0.82), 5.393 (1.03), 5.515 (0.62), 7.548 (1.54), 7.561 (3.08), 7.573 (1.74), 8.564 (3.69), 8.575 (3.69).
실시예 485
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5-(1,3-티아졸리딘-3-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00953
(5S)-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 278 μmol)을 처음에 THF (2.1 ml, 26 mmol)에 충전하고, HBTU (137 mg, 361 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 830 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1,3-티아졸리딘 (29.7 mg, 333 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 61.0 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.81), -0.008 (16.00), 0.008 (14.45), 0.146 (1.94), 1.622 (0.52), 1.764 (0.65), 2.037 (0.90), 2.327 (2.84), 2.366 (2.45), 2.524 (6.32), 2.566 (2.06), 2.581 (1.42), 2.629 (1.29), 2.669 (3.48), 2.710 (2.71), 3.020 (1.42), 3.036 (0.77), 3.130 (0.90), 3.145 (1.81), 3.160 (1.03), 3.643 (0.52), 3.696 (0.52), 3.801 (0.52), 3.945 (0.52), 4.374 (0.90), 4.400 (1.16), 4.556 (1.03), 4.581 (0.90), 4.614 (0.65), 4.637 (0.77), 4.811 (0.77), 4.833 (0.65), 4.904 (0.65), 4.991 (0.52), 5.067 (3.35), 5.075 (3.61), 7.547 (0.90), 7.560 (1.81), 7.574 (0.90), 8.564 (2.06), 8.576 (2.06).
실시예 486
(5S)-2-(2,4-디플루오로벤질)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00954
(5S)-2-(2,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 194 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (95.6 mg, 252 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 780 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (26.0 mg, 233 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 53.1 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.45), 1.702 (7.00), 1.942 (3.26), 2.005 (2.78), 2.016 (2.91), 2.073 (5.89), 2.327 (0.68), 2.366 (0.55), 2.524 (5.41), 2.566 (6.11), 2.580 (8.21), 2.593 (4.09), 2.609 (1.51), 2.622 (2.63), 2.635 (1.12), 2.669 (0.79), 2.710 (0.61), 3.760 (0.96), 3.778 (0.79), 3.894 (1.12), 3.923 (2.21), 3.952 (2.34), 3.985 (2.23), 4.016 (1.34), 4.152 (0.98), 4.167 (1.09), 4.180 (0.90), 4.205 (1.25), 4.220 (2.01), 4.235 (1.97), 4.250 (2.15), 4.264 (2.34), 4.287 (2.30), 4.319 (1.99), 4.348 (1.44), 4.391 (1.40), 4.426 (1.03), 4.450 (1.36), 4.496 (1.09), 4.521 (5.41), 4.533 (8.38), 4.546 (5.32), 4.566 (1.23), 4.591 (0.79), 4.629 (0.96), 4.642 (1.12), 4.681 (1.07), 4.697 (1.07), 4.721 (0.88), 4.784 (2.28), 4.822 (16.00), 4.877 (1.42), 5.351 (1.40), 5.405 (1.38), 5.494 (1.36), 5.548 (1.38), 7.056 (2.78), 7.078 (6.02), 7.097 (3.37), 7.219 (2.93), 7.244 (5.67), 7.268 (3.02), 7.284 (2.85), 7.304 (5.87), 7.322 (5.60), 7.343 (2.34).
실시예 487
(5S)-2-(2,4-디플루오로벤질)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00955
(5S)-2-(2,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 194 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (95.6 mg, 252 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 780 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (33.4 mg, 233 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 68.6 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (7.97), 1.707 (3.42), 1.991 (3.13), 2.072 (3.13), 2.327 (1.65), 2.365 (1.99), 2.408 (2.33), 2.572 (6.04), 2.590 (6.43), 2.604 (3.99), 2.633 (1.94), 2.669 (1.77), 2.710 (1.77), 3.533 (2.85), 3.544 (4.10), 3.554 (4.38), 3.664 (2.56), 3.697 (2.96), 3.739 (1.59), 3.772 (3.53), 3.804 (5.52), 3.904 (2.90), 3.930 (2.05), 3.989 (1.77), 4.031 (1.59), 4.169 (1.59), 4.196 (1.65), 4.748 (3.19), 4.779 (2.79), 4.817 (16.00), 4.836 (14.92), 4.875 (2.85), 7.059 (2.51), 7.081 (5.47), 7.102 (2.96), 7.218 (3.19), 7.225 (3.07), 7.244 (5.01), 7.268 (3.36), 7.275 (5.07), 7.298 (6.21), 7.315 (5.98), 7.336 (2.62).
실시예 488
(5S)-2-(2,4-디플루오로벤질)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00956
(5S)-2-(2,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 194 μmol)을 처음에 THF (3.1 ml)에 충전하고, HBTU (95.6 mg, 252 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 780 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (29.2 mg, 233 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 71.0 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.61), 0.008 (3.24), 0.146 (0.44), 1.244 (0.93), 1.259 (0.88), 1.274 (0.58), 1.710 (5.63), 1.721 (6.37), 1.858 (1.32), 1.869 (1.26), 1.882 (1.15), 1.892 (1.62), 1.970 (1.59), 1.984 (1.56), 1.996 (2.22), 2.006 (2.91), 2.019 (2.66), 2.050 (2.52), 2.060 (3.16), 2.073 (10.65), 2.086 (3.81), 2.105 (3.24), 2.123 (2.14), 2.134 (2.58), 2.170 (0.93), 2.189 (0.63), 2.217 (1.70), 2.237 (1.81), 2.266 (2.25), 2.323 (0.93), 2.328 (1.07), 2.366 (1.13), 2.519 (4.01), 2.568 (2.96), 2.591 (4.80), 2.596 (4.97), 2.638 (1.87), 2.670 (1.04), 2.690 (1.78), 2.710 (1.04), 2.731 (0.96), 2.890 (1.29), 3.267 (1.13), 3.286 (1.40), 3.296 (2.09), 3.314 (2.11), 3.324 (1.45), 3.342 (1.23), 3.357 (1.26), 3.365 (1.45), 3.369 (1.29), 3.391 (1.67), 3.400 (1.70), 3.453 (1.29), 3.462 (1.34), 3.489 (1.89), 3.498 (1.73), 3.606 (1.23), 3.631 (6.26), 3.649 (4.50), 3.654 (4.12), 3.674 (2.83), 3.693 (2.42), 3.719 (2.61), 3.740 (4.28), 3.766 (3.51), 3.773 (2.74), 3.782 (2.96), 3.814 (0.80), 3.851 (5.46), 4.491 (2.42), 4.668 (4.34), 4.677 (4.78), 4.683 (4.91), 4.693 (4.14), 4.724 (4.69), 4.734 (5.08), 4.740 (5.57), 4.749 (4.36), 4.773 (4.94), 4.812 (16.00), 4.838 (10.21), 4.877 (3.18), 5.258 (2.69), 5.382 (3.35), 5.389 (3.46), 5.510 (1.95), 5.943 (0.63), 6.954 (0.41), 7.054 (2.58), 7.060 (2.74), 7.075 (5.79), 7.081 (6.37), 7.097 (3.27), 7.102 (3.32), 7.218 (3.10), 7.225 (2.94), 7.243 (5.43), 7.249 (5.05), 7.268 (3.29), 7.274 (4.47), 7.280 (2.52), 7.297 (5.52), 7.302 (4.36), 7.314 (3.68), 7.318 (5.46), 7.335 (1.65), 7.340 (1.84).
실시예 489
(5S)-2-(2,4-디플루오로벤질)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00957
(5S)-2-(2,4-디플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 194 μmol)을 처음에 THF (3.1 ml)에 충전하고, HBTU (95.6 mg, 252 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 780 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (33.4 mg, 233 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 70.3 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.55), -0.008 (5.38), 0.008 (5.26), 0.146 (0.55), 1.021 (0.70), 1.038 (0.74), 1.409 (0.50), 1.637 (2.21), 1.661 (2.91), 1.670 (2.58), 1.697 (2.83), 1.709 (3.33), 1.718 (3.71), 1.732 (3.08), 1.909 (1.50), 1.951 (2.82), 1.959 (2.44), 1.975 (1.85), 1.997 (3.57), 2.021 (2.24), 2.032 (2.52), 2.039 (2.71), 2.047 (2.58), 2.056 (2.19), 2.073 (9.63), 2.082 (1.94), 2.110 (0.67), 2.327 (0.77), 2.562 (4.05), 2.577 (5.02), 2.591 (6.66), 2.602 (3.78), 2.621 (1.42), 2.633 (2.28), 2.645 (1.22), 2.670 (0.89), 2.710 (0.67), 3.440 (0.78), 3.449 (1.35), 3.458 (0.84), 3.483 (2.30), 3.504 (1.67), 3.512 (1.74), 3.521 (2.00), 3.530 (2.80), 3.538 (2.63), 3.563 (1.19), 3.573 (1.72), 3.583 (1.09), 3.611 (1.83), 3.625 (2.06), 3.644 (1.28), 3.658 (1.45), 3.666 (2.06), 3.681 (2.99), 3.699 (3.74), 3.714 (2.35), 3.722 (2.38), 3.731 (2.44), 3.751 (2.28), 3.762 (2.16), 3.784 (1.24), 3.797 (1.17), 3.826 (0.81), 3.856 (1.44), 3.862 (1.78), 3.891 (1.17), 3.898 (1.31), 3.922 (1.80), 3.936 (2.03), 3.951 (1.24), 3.965 (1.42), 3.971 (1.92), 3.985 (1.92), 4.000 (1.20), 4.014 (1.11), 4.125 (1.20), 4.140 (1.39), 4.153 (1.36), 4.167 (2.31), 4.181 (1.49), 4.194 (1.33), 4.209 (1.22), 4.780 (9.35), 4.793 (4.99), 4.817 (16.00), 4.831 (9.32), 4.839 (9.45), 4.870 (1.49), 4.879 (2.33), 5.069 (0.81), 5.244 (1.25), 5.253 (1.99), 5.265 (2.00), 5.275 (2.21), 5.283 (1.78), 5.296 (1.38), 5.309 (1.24), 5.317 (1.27), 5.329 (1.60), 5.337 (1.63), 5.349 (1.70), 5.364 (1.55), 5.374 (2.16), 5.387 (2.41), 5.398 (2.00), 5.406 (1.99), 5.414 (1.78), 5.439 (1.24), 5.447 (1.36), 5.457 (1.70), 5.470 (1.64), 5.479 (1.72), 5.493 (1.25), 5.502 (0.83), 7.057 (2.83), 7.060 (2.85), 7.078 (6.16), 7.081 (6.15), 7.100 (3.50), 7.103 (3.46), 7.220 (2.96), 7.246 (5.77), 7.271 (4.75), 7.293 (4.41), 7.301 (4.41), 7.309 (3.89), 7.317 (4.60), 7.330 (1.78), 7.339 (1.81).
실시예 490
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00958
(5S)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 153 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (75.3 mg, 199 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μl, 460 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (26.3 mg, 183 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 34.2 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.45), -0.008 (4.97), 0.007 (3.87), 0.146 (0.52), 0.966 (0.45), 0.981 (0.45), 1.663 (2.32), 1.688 (1.81), 1.727 (2.84), 1.982 (2.65), 1.995 (3.16), 2.006 (3.42), 2.021 (2.84), 2.034 (2.32), 2.042 (2.39), 2.049 (2.26), 2.059 (2.00), 2.071 (2.00), 2.086 (1.61), 2.327 (1.48), 2.366 (1.74), 2.380 (1.87), 2.409 (2.19), 2.430 (2.19), 2.451 (1.74), 2.560 (5.94), 2.570 (6.97), 2.586 (5.87), 2.604 (6.58), 2.616 (3.16), 2.633 (1.35), 2.646 (2.06), 2.669 (1.81), 2.709 (1.48), 3.530 (2.71), 3.535 (2.90), 3.547 (4.06), 3.556 (4.39), 3.566 (2.52), 3.575 (2.26), 3.636 (0.77), 3.669 (3.29), 3.702 (3.10), 3.737 (2.52), 3.770 (3.42), 3.780 (2.39), 3.788 (1.87), 3.805 (4.65), 3.825 (1.42), 3.835 (0.77), 3.888 (1.35), 3.907 (2.90), 3.925 (1.61), 3.933 (2.06), 3.951 (0.97), 3.961 (0.97), 3.990 (1.87), 4.003 (0.90), 4.018 (1.23), 4.032 (1.68), 4.061 (1.03), 4.143 (1.10), 4.175 (1.68), 4.200 (1.68), 4.230 (0.65), 4.750 (2.39), 4.764 (3.29), 4.774 (2.45), 4.791 (2.19), 4.830 (15.23), 4.845 (16.00), 4.885 (2.52), 7.263 (2.39), 7.280 (2.77), 7.285 (3.16), 7.307 (3.16), 7.312 (2.90), 7.329 (2.45), 7.540 (2.52), 7.556 (2.77), 7.566 (3.87), 7.582 (3.87), 7.591 (2.90), 7.607 (2.65).
실시예 491
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00959
(5S)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 153 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (75.3 mg, 199 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μl, 460 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (20.5 mg, 183 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 27.2 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.49), -0.008 (13.66), 0.008 (11.22), 0.146 (1.44), 1.675 (2.84), 1.699 (4.55), 1.709 (4.73), 1.956 (2.93), 1.965 (2.75), 2.023 (2.61), 2.073 (1.58), 2.327 (1.49), 2.366 (1.62), 2.523 (5.72), 2.578 (5.18), 2.593 (7.66), 2.606 (3.97), 2.621 (1.58), 2.635 (2.61), 2.648 (1.22), 2.670 (1.67), 2.710 (1.80), 3.899 (0.99), 3.929 (2.03), 3.959 (2.03), 3.991 (2.07), 4.021 (1.22), 4.158 (0.90), 4.171 (1.04), 4.188 (0.86), 4.224 (1.71), 4.238 (1.71), 4.268 (2.30), 4.290 (2.12), 4.321 (1.71), 4.353 (1.35), 4.392 (1.26), 4.429 (0.95), 4.455 (1.31), 4.505 (0.95), 4.538 (4.64), 4.550 (7.62), 4.562 (4.91), 4.600 (0.77), 4.629 (0.81), 4.648 (0.99), 4.682 (0.99), 4.699 (1.04), 4.794 (1.76), 4.834 (16.00), 4.886 (1.17), 5.353 (1.26), 5.406 (1.22), 5.495 (1.22), 5.550 (1.22), 7.272 (1.89), 7.297 (3.15), 7.315 (3.20), 7.339 (1.89), 7.539 (1.89), 7.564 (3.61), 7.581 (3.65), 7.606 (1.98).
실시예 492
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00960
(5S)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 153 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (75.3 mg, 199 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μl, 460 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (26.3 mg, 183 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 29.0 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.81), -0.008 (16.00), 0.008 (13.82), 0.146 (1.81), 1.654 (0.75), 1.728 (0.90), 2.012 (0.94), 2.327 (2.07), 2.366 (1.62), 2.523 (6.70), 2.562 (1.69), 2.603 (1.77), 2.645 (0.68), 2.669 (2.11), 2.709 (1.62), 3.487 (1.28), 3.615 (0.60), 3.685 (1.02), 3.699 (0.83), 3.715 (0.75), 3.937 (0.60), 3.987 (0.53), 4.170 (0.56), 4.795 (2.07), 4.830 (4.10), 4.840 (2.52), 4.888 (0.53), 5.387 (0.64), 7.282 (0.98), 7.307 (1.02), 7.537 (0.56), 7.565 (1.20), 7.581 (1.17), 7.605 (0.56).
실시예 493
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00961
(5S)-3-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (50.0 mg, 153 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (75.3 mg, 199 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μl, 460 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (23.0 mg, 183 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 24.7 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.39), 0.008 (10.78), 0.146 (1.39), 0.934 (0.70), 1.728 (4.52), 1.910 (1.57), 2.073 (4.35), 2.266 (1.91), 2.327 (4.35), 2.366 (4.52), 2.524 (16.00), 2.580 (2.96), 2.609 (4.35), 2.670 (4.52), 2.710 (4.17), 3.395 (1.57), 3.465 (1.04), 3.493 (1.39), 3.631 (4.70), 3.651 (3.83), 3.697 (1.91), 3.741 (3.30), 3.767 (2.78), 3.851 (4.17), 4.695 (2.43), 4.737 (2.61), 4.752 (3.13), 4.761 (2.43), 4.786 (2.26), 4.825 (11.65), 4.846 (7.65), 4.885 (1.91), 5.259 (2.09), 5.390 (2.61), 5.510 (1.57), 7.263 (2.09), 7.284 (2.78), 7.306 (2.96), 7.329 (1.91), 7.540 (1.91), 7.565 (3.30), 7.582 (3.48), 7.607 (2.09).
실시예 494
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00962
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 153 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (69.6 mg, 184 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μl, 460 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (25.6 mg, 229 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 63.7 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.76), -0.008 (16.00), 0.008 (14.24), 0.146 (1.92), 1.686 (2.08), 1.710 (2.88), 1.988 (2.72), 2.073 (2.56), 2.327 (3.68), 2.366 (3.84), 2.523 (13.60), 2.586 (3.20), 2.598 (5.60), 2.611 (3.20), 2.628 (1.44), 2.641 (2.24), 2.670 (4.16), 2.710 (4.00), 3.943 (1.28), 4.002 (1.60), 4.272 (1.92), 4.298 (1.60), 4.330 (1.44), 4.358 (0.96), 4.407 (1.12), 4.472 (0.96), 4.524 (0.80), 4.608 (3.52), 4.620 (5.12), 4.632 (3.36), 5.356 (0.96), 5.423 (3.04), 5.463 (13.44), 5.472 (6.24), 5.484 (5.44), 5.513 (1.44), 7.747 (9.12), 7.846 (3.52), 7.863 (2.40), 7.948 (3.84), 7.966 (5.92), 7.984 (3.36), 8.214 (7.04), 8.236 (6.08), 8.368 (4.32), 8.389 (4.00).
실시예 495
(5S)-5-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00963
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 153 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (75.4 mg, 199 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μl, 460 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (20.1 mg, 184 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 41.4 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (5.42), 0.008 (4.04), 0.146 (0.53), 1.651 (3.35), 1.717 (4.41), 1.919 (2.45), 1.931 (2.34), 1.944 (3.72), 1.954 (5.95), 1.966 (5.58), 1.998 (3.61), 2.008 (3.72), 2.017 (3.46), 2.073 (1.65), 2.328 (1.17), 2.333 (0.90), 2.367 (1.22), 2.557 (4.04), 2.582 (4.52), 2.594 (8.50), 2.605 (4.62), 2.623 (2.29), 2.635 (3.56), 2.647 (1.65), 2.670 (1.33), 2.711 (1.22), 3.611 (2.82), 3.619 (3.30), 3.637 (3.67), 3.645 (4.47), 3.661 (3.30), 3.676 (3.19), 3.686 (3.14), 3.933 (3.72), 3.945 (4.15), 3.966 (1.01), 4.035 (5.05), 4.054 (6.80), 4.062 (5.48), 4.077 (3.03), 4.115 (2.45), 4.131 (3.03), 4.141 (2.60), 4.156 (2.39), 4.341 (2.50), 4.358 (4.20), 4.379 (2.98), 4.485 (3.03), 4.501 (4.36), 4.518 (7.28), 4.533 (7.44), 4.566 (3.99), 4.582 (8.40), 4.591 (7.71), 4.606 (3.35), 5.413 (2.23), 5.420 (2.18), 5.454 (12.54), 5.461 (13.50), 5.469 (14.41), 5.474 (13.61), 5.510 (2.45), 5.516 (2.34), 5.811 (11.32), 5.826 (5.58), 7.745 (15.63), 7.753 (16.00), 7.829 (3.46), 7.847 (7.97), 7.864 (5.00), 7.945 (7.23), 7.966 (10.79), 7.984 (6.49), 8.214 (13.29), 8.235 (11.48), 8.363 (6.64), 8.373 (7.02), 8.384 (6.43), 8.394 (6.27).
실시예 496
(5S)-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00964
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 153 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml, 37 mmol)에 충전하고, HBTU (75.4 mg, 199 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μl, 460 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (22.7 mg, 184 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 62.3 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.53), 0.008 (2.56), 1.658 (1.13), 1.670 (1.16), 1.682 (1.13), 1.731 (2.20), 1.741 (2.13), 1.862 (1.43), 1.872 (1.73), 1.884 (1.43), 1.894 (1.83), 1.905 (1.43), 1.928 (0.50), 1.988 (2.20), 2.011 (2.23), 2.021 (2.63), 2.031 (2.56), 2.042 (2.03), 2.054 (1.36), 2.062 (1.56), 2.073 (16.00), 2.328 (0.77), 2.367 (0.57), 2.519 (4.39), 2.523 (4.56), 2.564 (1.66), 2.608 (2.89), 2.620 (1.66), 2.640 (0.96), 2.650 (1.33), 2.665 (1.03), 2.670 (0.96), 2.710 (0.63), 3.209 (0.40), 3.241 (0.60), 3.350 (2.69), 3.379 (2.23), 3.390 (1.20), 3.411 (0.93), 3.443 (0.83), 3.453 (0.86), 3.465 (1.06), 3.473 (1.50), 3.495 (0.93), 3.503 (0.90), 3.569 (1.53), 3.591 (0.93), 3.654 (1.40), 3.665 (2.06), 3.681 (1.50), 3.692 (1.60), 4.276 (1.50), 4.371 (1.60), 4.742 (1.23), 4.750 (1.43), 4.757 (1.53), 4.765 (1.23), 4.783 (1.30), 4.798 (1.70), 4.806 (1.16), 4.864 (0.47), 4.970 (2.10), 5.085 (2.03), 5.406 (1.46), 5.447 (4.79), 5.479 (6.35), 5.520 (1.80), 7.743 (10.31), 7.753 (2.59), 7.758 (1.86), 7.825 (1.53), 7.845 (3.29), 7.863 (2.16), 7.945 (2.96), 7.965 (4.46), 7.984 (2.66), 8.213 (5.52), 8.234 (4.72), 8.366 (2.93), 8.387 (2.79).
실시예 497
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00965
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 153 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (75.4 mg, 199 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μl, 460 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (26.3 mg, 184 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 62.0 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.60분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.71), -0.008 (16.00), 0.008 (11.82), 0.147 (1.50), 1.648 (1.55), 1.733 (1.67), 2.023 (2.46), 2.328 (2.21), 2.367 (1.67), 2.572 (2.42), 2.609 (3.47), 2.670 (2.59), 2.710 (1.75), 3.501 (1.30), 3.522 (1.46), 3.641 (1.09), 3.696 (2.13), 3.729 (2.05), 3.773 (1.30), 3.930 (1.55), 3.978 (1.09), 4.189 (1.09), 4.854 (2.80), 4.867 (3.89), 4.878 (2.92), 5.265 (1.17), 5.357 (1.04), 5.415 (2.42), 5.456 (5.43), 5.464 (5.60), 5.478 (5.35), 5.492 (5.35), 5.534 (1.84), 7.548 (1.17), 7.597 (1.50), 7.627 (1.84), 7.644 (1.09), 7.735 (7.06), 7.743 (8.15), 7.849 (2.92), 7.870 (1.92), 7.946 (3.09), 7.966 (4.89), 7.983 (2.92), 8.215 (6.35), 8.236 (5.31), 8.359 (2.80), 8.367 (3.17), 8.380 (2.76), 8.388 (2.97).
실시예 498
(5S)-2-{[6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00966
(5S)-2-{[6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (44.0 mg, 107 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HATU (53.0 mg, 139 μmol) 및 트리에틸아민 (45 μl, 320 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (11 μl, 130 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 28.6 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.01), 0.146 (1.06), 1.668 (2.28), 1.719 (3.21), 1.764 (2.32), 1.781 (6.04), 1.799 (10.55), 1.816 (8.53), 1.833 (2.66), 1.899 (2.58), 1.916 (7.89), 1.933 (10.26), 1.949 (6.25), 1.966 (1.98), 2.012 (5.91), 2.022 (5.99), 2.035 (3.80), 2.327 (2.62), 2.366 (1.94), 2.569 (3.29), 2.596 (3.08), 2.606 (4.98), 2.618 (3.17), 2.636 (1.60), 2.647 (2.32), 2.669 (2.96), 2.709 (2.07), 3.234 (1.52), 3.251 (3.29), 3.263 (3.29), 3.280 (5.91), 3.333 (3.55), 3.351 (5.78), 3.368 (3.21), 3.380 (3.42), 3.398 (1.60), 3.438 (1.77), 3.456 (3.67), 3.480 (4.64), 3.497 (2.20), 3.612 (2.07), 3.628 (4.56), 3.645 (2.70), 3.653 (3.63), 3.670 (1.65), 4.797 (4.18), 4.811 (5.87), 4.820 (3.93), 5.374 (2.74), 5.415 (12.37), 5.434 (12.50), 5.475 (2.70), 7.797 (16.00), 7.872 (2.53), 7.879 (2.79), 7.894 (4.18), 7.901 (4.69), 7.916 (3.00), 7.923 (3.04), 8.151 (4.98), 8.158 (5.15), 8.177 (5.11), 8.184 (5.02), 8.295 (4.69), 8.309 (4.90), 8.319 (4.73), 8.333 (4.43).
실시예 499
(5S)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00967
(5S)-3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (85.0 mg, 82% 순도, 209 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (103 mg, 272 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 630 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (32.5 mg, 251 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 46.8 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.49), 0.008 (2.81), 1.723 (2.72), 1.737 (3.89), 1.753 (2.88), 1.766 (1.17), 1.963 (1.10), 1.975 (1.10), 1.987 (1.10), 1.999 (1.76), 2.012 (1.52), 2.023 (0.68), 2.048 (0.75), 2.063 (1.38), 2.083 (1.48), 2.098 (1.38), 2.117 (0.80), 2.327 (0.63), 2.366 (0.84), 2.523 (1.99), 2.576 (0.82), 2.601 (1.90), 2.619 (3.02), 2.629 (2.08), 2.637 (2.32), 2.643 (3.77), 2.657 (1.80), 2.670 (1.12), 2.686 (0.98), 2.700 (0.45), 2.710 (0.89), 4.339 (1.24), 4.376 (2.11), 4.400 (1.27), 4.620 (2.51), 4.635 (3.98), 4.648 (2.51), 4.727 (1.12), 4.758 (1.31), 4.787 (0.68), 4.803 (0.70), 4.835 (1.41), 4.863 (1.31), 5.392 (0.40), 5.437 (16.00), 5.481 (0.45).
실시예 500
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00968
(5S)-3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (85.0 mg, 82% 순도, 209 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (103 mg, 272 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 630 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (36.0 mg, 251 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 49.1 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), -0.008 (9.46), 0.008 (7.63), 0.146 (0.99), 1.690 (1.73), 1.744 (2.14), 1.972 (1.73), 2.012 (1.52), 2.076 (1.78), 2.111 (1.41), 2.327 (1.83), 2.366 (1.73), 2.522 (5.39), 2.602 (2.09), 2.611 (3.03), 2.626 (3.71), 2.638 (4.65), 2.652 (2.41), 2.669 (2.67), 2.690 (1.31), 2.710 (1.93), 3.456 (0.78), 3.519 (1.52), 3.528 (1.31), 3.538 (1.41), 3.571 (1.05), 3.616 (1.10), 3.630 (1.31), 3.648 (0.73), 3.685 (1.93), 3.705 (1.52), 3.717 (1.52), 3.726 (1.57), 3.743 (1.41), 3.757 (1.41), 3.777 (1.15), 3.870 (1.10), 3.905 (0.89), 3.927 (1.20), 3.942 (1.20), 3.957 (0.84), 3.977 (1.20), 3.991 (1.20), 4.007 (0.78), 4.020 (0.84), 4.126 (0.78), 4.141 (0.84), 4.168 (1.36), 4.181 (0.94), 4.193 (0.89), 4.209 (0.73), 4.819 (3.50), 4.829 (4.34), 4.835 (4.55), 4.844 (3.61), 5.266 (1.25), 5.377 (2.14), 5.416 (16.00), 5.419 (13.91), 5.427 (10.88), 5.470 (1.78).
실시예 501
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00969
(5S)-3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (85.0 mg, 82% 순도, 209 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (103 mg, 272 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 630 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (36.0 mg, 251 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 69.8 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.41), -0.008 (3.87), 0.008 (3.12), 0.146 (0.41), 1.704 (1.58), 1.719 (1.84), 1.732 (2.09), 1.741 (2.09), 1.978 (1.42), 1.991 (1.56), 2.002 (1.64), 2.013 (1.44), 2.028 (1.46), 2.052 (1.01), 2.063 (1.30), 2.072 (1.66), 2.078 (1.40), 2.088 (1.34), 2.098 (1.09), 2.107 (1.15), 2.327 (0.79), 2.366 (1.13), 2.380 (1.09), 2.408 (1.40), 2.428 (1.38), 2.450 (1.01), 2.568 (2.17), 2.593 (2.88), 2.608 (3.12), 2.617 (2.94), 2.631 (3.44), 2.640 (3.71), 2.652 (1.94), 2.669 (1.44), 2.683 (1.03), 2.710 (0.95), 3.532 (2.57), 3.551 (4.23), 3.570 (2.05), 3.637 (0.47), 3.670 (1.52), 3.704 (1.66), 3.737 (1.50), 3.768 (2.33), 3.786 (1.36), 3.802 (2.11), 3.811 (1.88), 3.830 (0.97), 3.887 (0.87), 3.906 (1.76), 3.925 (1.03), 3.931 (1.22), 3.950 (0.55), 3.965 (0.57), 3.994 (1.09), 4.007 (0.55), 4.022 (0.83), 4.037 (1.01), 4.065 (0.63), 4.146 (0.69), 4.179 (1.03), 4.202 (0.99), 4.235 (0.47), 4.783 (1.44), 4.793 (1.70), 4.798 (1.88), 4.808 (1.38), 4.858 (1.82), 4.873 (2.27), 4.883 (1.46), 5.375 (0.85), 5.419 (15.23), 5.423 (16.00), 5.467 (1.03), 5.632 (0.45).
실시예 502
(5S)-2-[(1RS)-1-(4-메틸페닐)에틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물, 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct00970
(5S)-2-[(1RS)-1-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (이성질체 1) (58.0 mg, 192 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.3 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (94.9 mg, 250 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 770 μmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (19 μl, 230 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 49.8 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.79), -0.008 (16.00), 0.008 (13.92), 0.146 (1.84), 1.575 (7.98), 1.593 (8.07), 1.710 (1.84), 1.755 (2.17), 1.772 (3.54), 1.789 (2.64), 1.896 (2.31), 1.912 (3.02), 1.929 (2.12), 2.267 (15.10), 2.327 (2.64), 2.366 (1.89), 2.523 (8.12), 2.615 (1.79), 2.670 (2.78), 2.709 (1.98), 3.214 (1.18), 3.226 (1.13), 3.244 (1.94), 3.261 (1.04), 3.343 (1.42), 3.442 (1.23), 3.467 (1.42), 3.592 (1.37), 4.706 (1.60), 4.716 (1.23), 5.225 (1.94), 5.243 (1.75), 7.108 (2.64), 7.128 (5.71), 7.160 (6.75), 7.180 (2.88).
실시예 503
(5S)-5-(1,3-티아졸리딘-3-일카르보닐)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00971
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 292 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (144 mg, 380 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 880 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1,3-티아졸리딘 (31.3 mg, 351 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 36.5 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (3.99), 0.008 (4.42), 0.146 (0.48), 1.619 (0.94), 1.743 (1.45), 1.988 (0.73), 2.020 (1.88), 2.327 (0.94), 2.366 (0.67), 2.567 (2.15), 2.579 (2.06), 2.593 (1.91), 2.613 (2.66), 2.624 (1.54), 2.669 (1.30), 2.710 (0.73), 2.914 (0.42), 3.003 (1.45), 3.019 (3.12), 3.035 (1.72), 3.130 (1.97), 3.146 (4.14), 3.161 (2.21), 3.595 (0.45), 3.611 (0.64), 3.626 (0.82), 3.640 (1.12), 3.655 (0.54), 3.677 (0.60), 3.695 (1.12), 3.712 (0.73), 3.724 (0.60), 3.758 (0.51), 3.773 (0.97), 3.785 (0.88), 3.799 (1.21), 3.814 (0.60), 3.929 (0.57), 3.943 (1.21), 3.958 (0.82), 3.970 (0.94), 3.986 (0.42), 4.371 (1.88), 4.396 (2.42), 4.557 (2.54), 4.583 (2.00), 4.611 (1.42), 4.634 (1.72), 4.809 (1.69), 4.832 (1.42), 4.893 (1.36), 4.972 (1.51), 5.015 (10.37), 5.058 (0.48), 7.910 (15.09), 7.913 (16.00), 8.642 (5.60).
실시예 504
(5S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00972
(5S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 283 μmol)을 처음에 THF (23 μl)에 충전하고, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (48.8 mg, 340 μmol) 및 (200 μl, 1.4 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, HBTU (140 mg, 368 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 36.5 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.149 (1.70), -0.008 (12.77), 0.008 (16.00), 0.146 (1.62), 1.740 (1.45), 2.015 (1.45), 2.073 (2.13), 2.327 (2.89), 2.366 (3.06), 2.571 (2.55), 2.595 (2.30), 2.605 (2.98), 2.648 (1.11), 2.669 (3.06), 2.710 (2.98), 3.491 (1.11), 3.513 (0.94), 3.632 (0.85), 3.687 (1.45), 3.720 (1.19), 3.785 (0.77), 3.946 (0.77), 3.996 (0.68), 4.174 (0.68), 4.808 (2.81), 4.886 (13.53), 5.275 (0.77), 5.385 (0.85), 5.450 (0.60), 7.145 (3.23), 7.165 (3.57), 8.034 (2.64), 8.055 (2.55), 8.650 (3.15).
실시예 505
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-티아졸리딘-3-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00973
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 324 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (160 mg, 421 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 970 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1,3-티아졸리딘 (34.7 mg, 389 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 45.0 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.72), 0.008 (2.67), 1.245 (0.93), 1.261 (1.57), 1.278 (0.76), 1.661 (0.95), 1.746 (1.42), 1.796 (0.77), 1.980 (0.76), 2.016 (1.80), 2.073 (1.11), 2.327 (0.55), 2.524 (1.84), 2.578 (2.03), 2.592 (2.04), 2.610 (2.62), 2.622 (1.51), 2.640 (0.63), 2.652 (0.92), 2.665 (0.84), 2.913 (0.50), 3.002 (1.47), 3.018 (3.08), 3.034 (1.74), 3.130 (2.02), 3.146 (4.22), 3.161 (2.18), 3.596 (0.43), 3.614 (0.67), 3.629 (0.91), 3.644 (1.14), 3.659 (0.60), 3.673 (0.63), 3.690 (1.14), 3.707 (0.71), 3.720 (0.60), 3.761 (0.51), 3.777 (0.94), 3.788 (0.91), 3.803 (1.24), 3.818 (0.61), 3.932 (0.60), 3.947 (1.19), 3.961 (0.83), 3.973 (0.92), 3.989 (0.43), 4.244 (0.93), 4.373 (1.89), 4.399 (2.43), 4.486 (0.45), 4.553 (2.48), 4.578 (1.94), 4.618 (1.41), 4.640 (1.72), 4.808 (1.68), 4.831 (1.34), 4.875 (1.22), 4.891 (1.45), 4.900 (1.35), 4.916 (16.00), 4.958 (1.10), 4.974 (1.11), 7.200 (4.68), 7.221 (5.05), 7.914 (4.06), 7.920 (4.18), 7.935 (3.90), 7.941 (4.01), 8.572 (4.54), 8.578 (4.62).
실시예 506
(5S)-2-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00974
(5S)-2-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 283 μmol)을 처음에 THF (1.7 ml)에 충전하고, HBTU (140 mg, 368 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (250 μl, 1.4 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (48.8 mg, 340 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 51.1 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (5.43), 0.008 (5.61), 0.146 (0.67), 1.664 (0.94), 1.732 (1.25), 2.014 (1.37), 2.051 (1.07), 2.067 (0.90), 2.086 (0.77), 2.327 (0.97), 2.366 (0.94), 2.382 (0.97), 2.412 (1.01), 2.431 (0.99), 2.454 (0.88), 2.572 (3.14), 2.583 (2.36), 2.598 (2.26), 2.614 (2.51), 2.669 (1.31), 2.710 (0.71), 3.532 (1.05), 3.541 (1.22), 3.550 (1.83), 3.562 (2.06), 3.580 (0.92), 3.670 (1.18), 3.704 (1.31), 3.746 (0.75), 3.779 (1.91), 3.809 (2.08), 3.826 (0.69), 3.893 (0.60), 3.911 (1.31), 3.937 (0.99), 3.956 (0.54), 3.990 (0.82), 4.018 (0.56), 4.033 (0.77), 4.061 (0.47), 4.149 (0.45), 4.181 (0.75), 4.206 (0.71), 4.765 (1.03), 4.780 (1.44), 4.790 (1.12), 4.837 (1.12), 4.852 (1.50), 4.861 (1.12), 4.905 (16.00), 7.887 (3.24), 7.892 (5.73), 7.897 (3.52), 8.446 (5.61), 8.450 (5.65), 8.639 (5.35), 8.644 (5.37).
실시예 507
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-티아졸리딘-3-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00975
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 306 μmol)을 처음에 THF (4.6 ml)에 충전하고, HBTU (139 mg, 367 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 920 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1,3-티아졸리딘 (35.5 mg, 398 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 40.0 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.06), -0.008 (9.48), 0.008 (8.72), 0.147 (1.06), 1.653 (2.73), 1.711 (4.09), 1.949 (2.12), 1.983 (4.70), 2.046 (3.03), 2.073 (3.49), 2.327 (2.88), 2.366 (0.76), 2.470 (2.35), 2.525 (8.95), 2.569 (7.73), 2.581 (4.40), 2.599 (1.97), 2.612 (2.65), 2.670 (3.11), 2.710 (1.14), 2.744 (0.76), 2.800 (0.91), 2.998 (3.79), 3.014 (8.27), 3.030 (4.63), 3.128 (5.31), 3.144 (11.37), 3.159 (5.84), 3.610 (1.44), 3.625 (2.27), 3.640 (3.03), 3.663 (1.82), 3.681 (3.11), 3.698 (1.82), 3.711 (1.44), 3.752 (1.36), 3.767 (2.58), 3.780 (2.27), 3.794 (3.18), 3.810 (1.59), 3.924 (1.59), 3.940 (3.18), 3.952 (2.20), 3.966 (2.35), 3.981 (1.14), 4.367 (5.00), 4.392 (6.82), 4.543 (6.67), 4.568 (5.23), 4.609 (3.72), 4.632 (4.40), 4.797 (4.32), 4.820 (3.64), 4.859 (3.79), 4.900 (5.61), 4.905 (5.84), 4.939 (16.00), 4.943 (15.17), 4.991 (11.98), 5.030 (4.85), 8.089 (8.42), 8.094 (8.95), 8.113 (8.87), 8.118 (8.95), 8.478 (9.33), 8.482 (9.25).
실시예 508
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00976
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 324 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (160 mg, 421 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (48.8 mg, 389 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 67.0 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.82), -0.008 (6.88), 0.008 (6.28), 0.146 (0.82), 1.743 (4.02), 1.883 (0.88), 1.930 (1.00), 1.997 (1.06), 2.031 (1.66), 2.109 (2.66), 2.138 (2.02), 2.269 (1.42), 2.327 (1.63), 2.366 (0.69), 2.572 (2.81), 2.588 (2.17), 2.612 (3.32), 2.654 (1.30), 2.669 (1.87), 2.709 (0.69), 2.881 (0.42), 3.276 (1.24), 3.350 (1.18), 3.372 (1.03), 3.399 (1.12), 3.407 (1.09), 3.469 (0.91), 3.496 (1.12), 3.505 (1.09), 3.612 (0.72), 3.636 (3.38), 3.655 (2.90), 3.681 (1.87), 3.697 (1.36), 3.732 (2.17), 3.752 (2.35), 3.778 (1.99), 3.794 (1.57), 3.860 (3.29), 4.695 (1.54), 4.704 (1.93), 4.710 (2.14), 4.720 (1.57), 4.752 (2.11), 4.761 (2.32), 4.767 (2.66), 4.776 (1.96), 4.865 (1.21), 4.906 (16.00), 4.913 (11.14), 4.955 (0.91), 5.259 (1.66), 5.389 (2.05), 5.516 (1.09), 5.944 (0.39), 7.200 (6.85), 7.221 (7.37), 7.913 (5.80), 7.920 (5.89), 7.934 (5.40), 7.941 (5.68), 8.572 (6.67), 8.578 (6.70).
실시예 509
(5S)-2-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00977
(5S)-2-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 283 μmol)을 처음에 THF (1.7 ml)에 충전하고, HBTU (140 mg, 368 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (250 μl, 1.4 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (42.7 mg, 340 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 42.7 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.52), -0.008 (13.23), 0.008 (14.75), 0.146 (1.57), 1.734 (2.39), 1.910 (0.81), 2.027 (1.25), 2.103 (2.17), 2.137 (1.57), 2.270 (1.08), 2.327 (2.22), 2.366 (1.46), 2.565 (2.12), 2.592 (1.63), 2.616 (2.44), 2.669 (2.77), 2.710 (1.46), 3.397 (0.87), 3.468 (0.71), 3.495 (0.87), 3.638 (2.66), 3.662 (2.01), 3.679 (1.63), 3.703 (1.08), 3.723 (1.14), 3.744 (2.44), 3.769 (1.63), 3.854 (2.28), 4.694 (1.14), 4.709 (1.52), 4.719 (1.19), 4.751 (1.46), 4.766 (1.90), 4.775 (1.46), 4.901 (16.00), 5.259 (1.25), 5.390 (1.63), 5.515 (0.87), 7.893 (4.99), 8.448 (5.91), 8.639 (4.72), 8.644 (4.99).
실시예 510
(5S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00978
(5S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 283 μmol)을 처음에 THF (23 μl)에 충전하고, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (42.7 mg, 340 μmol) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (200 μl, 1.4 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, HBTU (140 mg, 368 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 56.0 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.76), -0.008 (6.64), 0.008 (6.30), 0.146 (0.76), 1.729 (3.63), 1.742 (4.16), 1.882 (0.86), 1.921 (1.05), 1.993 (1.10), 2.034 (1.81), 2.072 (2.05), 2.101 (2.77), 2.138 (2.15), 2.219 (1.19), 2.269 (1.48), 2.327 (1.72), 2.366 (0.91), 2.571 (3.10), 2.586 (2.39), 2.610 (3.58), 2.651 (1.29), 2.669 (2.05), 2.710 (1.10), 3.274 (1.19), 3.349 (1.53), 3.362 (1.29), 3.371 (1.29), 3.398 (1.24), 3.407 (1.29), 3.468 (0.96), 3.495 (1.19), 3.504 (1.15), 3.610 (0.81), 3.635 (3.68), 3.656 (3.06), 3.681 (2.01), 3.701 (1.58), 3.730 (2.24), 3.750 (2.58), 3.778 (2.10), 3.794 (1.67), 3.826 (0.57), 3.860 (3.49), 4.693 (1.72), 4.702 (2.05), 4.708 (2.20), 4.717 (1.72), 4.750 (2.10), 4.759 (2.48), 4.765 (2.77), 4.774 (2.01), 4.841 (1.39), 4.882 (16.00), 4.889 (11.27), 4.930 (1.05), 5.258 (1.62), 5.390 (2.24), 5.515 (1.29), 7.144 (7.02), 7.165 (7.55), 8.032 (5.68), 8.038 (5.83), 8.053 (5.59), 8.059 (5.64), 8.648 (6.83), 8.654 (6.93).
실시예 511
(2S)-1-{[(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일]카르보닐}피롤리딘-2-카르보니트릴
Figure 112018109850512-pct00979
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (97.0 mg, 283 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (140 mg, 368 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 850 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (45.1 mg, 340 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 36.0 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.50), 0.146 (1.50), 1.244 (1.05), 1.260 (1.05), 1.641 (1.50), 1.780 (1.64), 2.045 (4.49), 2.061 (6.88), 2.077 (5.98), 2.094 (2.99), 2.117 (2.54), 2.136 (2.39), 2.150 (2.99), 2.161 (2.54), 2.189 (1.35), 2.209 (2.99), 2.228 (2.84), 2.240 (1.79), 2.259 (1.50), 2.327 (3.89), 2.366 (2.84), 2.570 (3.29), 2.586 (2.39), 2.597 (2.39), 2.610 (2.09), 2.646 (3.14), 2.669 (4.34), 2.710 (3.14), 3.676 (4.64), 3.692 (9.27), 3.709 (4.64), 4.798 (2.99), 4.809 (3.44), 4.818 (4.49), 4.830 (4.93), 4.847 (2.54), 4.971 (1.05), 5.011 (9.12), 5.021 (8.52), 5.061 (1.05), 7.915 (16.00), 8.642 (6.13).
실시예 512
(2S)-1-({(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일}카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
Figure 112018109850512-pct00980
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 324 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (160 mg, 421 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 970 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 (37.4 mg, 389 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 31.0 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.55), -0.008 (4.70), 0.008 (4.51), 0.146 (0.56), 1.675 (0.88), 1.791 (1.13), 2.028 (1.26), 2.047 (3.33), 2.063 (4.78), 2.079 (4.08), 2.095 (1.90), 2.106 (1.56), 2.120 (1.82), 2.130 (1.52), 2.137 (1.65), 2.151 (2.09), 2.163 (1.80), 2.177 (0.77), 2.185 (0.98), 2.205 (2.07), 2.225 (2.01), 2.237 (1.20), 2.244 (0.73), 2.256 (0.96), 2.327 (0.85), 2.569 (1.65), 2.584 (1.45), 2.595 (1.58), 2.609 (1.26), 2.628 (1.15), 2.640 (2.16), 2.653 (1.26), 2.670 (1.33), 2.682 (1.02), 3.679 (3.23), 3.695 (6.66), 3.712 (3.27), 4.791 (2.37), 4.802 (2.50), 4.811 (2.76), 4.821 (3.53), 4.828 (2.41), 4.834 (2.61), 4.843 (1.88), 4.915 (16.00), 7.195 (4.32), 7.216 (4.66), 7.921 (3.06), 7.927 (3.05), 7.942 (2.91), 7.949 (2.99), 8.573 (3.80), 8.579 (3.82).
실시예 513
(2S)-1-({(5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일}카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
Figure 112018109850512-pct00981
(5S)-2-[(3,5-디클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (70.0 mg, 204 μmol)을 처음에 THF (1.7 ml)에 충전하고, HBTU (155 mg, 408 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 820 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (40.6 mg, 306 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 10)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 7.50 mg (94% 순도, 이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.95), -0.008 (16.00), 0.008 (15.18), 0.146 (1.88), 1.665 (0.69), 1.759 (0.88), 2.045 (2.07), 2.060 (2.89), 2.077 (2.95), 2.093 (1.63), 2.136 (1.19), 2.149 (1.57), 2.161 (1.19), 2.181 (0.75), 2.201 (1.57), 2.221 (1.44), 2.233 (0.94), 2.252 (0.88), 2.327 (2.38), 2.366 (2.51), 2.577 (1.38), 2.606 (1.88), 2.617 (1.13), 2.669 (2.51), 2.710 (2.45), 3.672 (2.51), 3.689 (5.02), 3.706 (2.32), 4.780 (1.63), 4.791 (1.95), 4.801 (3.39), 4.811 (3.26), 4.826 (1.44), 4.964 (1.19), 5.004 (6.40), 5.018 (6.53), 5.058 (1.25), 8.251 (2.51), 8.256 (2.70), 8.566 (2.89), 8.572 (2.82).
실시예 514
(2S)-1-({(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일}카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
Figure 112018109850512-pct00982
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 306 μmol)을 처음에 THF (4.6 ml)에 충전하고, HBTU (139 mg, 367 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 920 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 (38.3 mg, 398 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 35.0 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.01), 0.008 (2.62), 1.247 (1.39), 1.264 (2.35), 1.281 (1.26), 1.655 (2.13), 1.746 (2.54), 1.757 (2.62), 1.772 (1.94), 1.982 (1.68), 2.001 (2.40), 2.017 (3.51), 2.025 (4.06), 2.046 (5.71), 2.059 (9.52), 2.078 (9.69), 2.094 (5.49), 2.104 (3.31), 2.115 (3.01), 2.129 (2.61), 2.137 (3.62), 2.149 (4.47), 2.160 (3.59), 2.176 (1.91), 2.182 (2.56), 2.202 (4.62), 2.214 (1.69), 2.221 (4.22), 2.234 (2.64), 2.241 (1.72), 2.253 (2.06), 2.274 (0.86), 2.287 (0.55), 2.328 (1.08), 2.567 (3.13), 2.584 (3.05), 2.597 (5.37), 2.610 (2.96), 2.627 (1.37), 2.639 (2.19), 2.651 (0.94), 2.665 (0.85), 2.670 (1.04), 3.502 (0.56), 3.521 (0.44), 3.670 (7.94), 3.687 (16.00), 3.703 (7.75), 4.739 (0.60), 4.783 (6.98), 4.786 (5.83), 4.793 (8.96), 4.802 (12.61), 4.812 (9.58), 4.910 (3.03), 4.915 (3.01), 4.949 (10.52), 4.953 (10.25), 4.975 (10.53), 4.979 (10.66), 5.014 (3.03), 5.019 (2.99), 5.040 (0.48), 6.973 (0.87), 7.101 (0.90), 7.229 (0.82), 8.090 (7.00), 8.095 (7.61), 8.114 (7.09), 8.118 (7.72), 8.480 (9.30), 8.483 (9.78).
실시예 515
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00983
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (46.5 mg, 136 μmol)을 처음에 THF (11 μl)에 충전하고, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (20.5 mg, 163 μmol) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (95 μl, 680 μmol)를 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, HBTU (67.0 mg, 177 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 29.5 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.695 (1.26), 1.734 (2.23), 1.888 (0.52), 1.924 (0.76), 1.999 (0.84), 2.034 (1.38), 2.047 (1.33), 2.068 (1.37), 2.088 (1.85), 2.104 (2.27), 2.138 (1.59), 2.221 (0.85), 2.242 (0.78), 2.256 (0.80), 2.270 (1.14), 2.327 (0.56), 2.569 (1.57), 2.577 (1.70), 2.591 (1.48), 2.617 (2.57), 2.660 (1.13), 2.670 (0.97), 3.361 (1.30), 3.371 (1.17), 3.398 (1.01), 3.406 (0.99), 3.460 (0.64), 3.468 (0.71), 3.495 (0.89), 3.504 (0.86), 3.613 (0.59), 3.630 (2.11), 3.637 (2.26), 3.654 (2.41), 3.666 (1.56), 3.681 (1.50), 3.698 (1.11), 3.725 (1.28), 3.746 (1.94), 3.770 (1.64), 3.784 (1.49), 3.855 (2.48), 4.703 (1.17), 4.712 (1.42), 4.719 (1.49), 4.728 (1.18), 4.762 (1.50), 4.770 (1.68), 4.777 (1.93), 4.786 (1.45), 5.017 (16.00), 5.260 (1.25), 5.384 (1.52), 5.391 (1.57), 5.512 (0.89), 8.059 (5.28), 8.742 (5.83), 8.917 (5.45).
실시예 516
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00984
(5S)-2-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (121 mg, 383 μmol)을 처음에 THF (7.0 ml)에 충전하고, HBTU (189 mg, 498 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.1 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1) (57.7 mg, 459 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 77.3 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.36), -0.008 (16.00), 0.008 (8.62), 0.146 (1.10), 1.760 (1.10), 2.110 (0.79), 2.327 (2.33), 2.366 (3.25), 2.397 (11.03), 2.523 (12.00), 2.577 (0.97), 2.597 (1.23), 2.622 (1.14), 2.669 (1.89), 2.709 (1.76), 3.658 (0.75), 3.757 (0.57), 3.870 (0.75), 4.704 (0.48), 4.758 (0.57), 5.186 (4.75), 5.254 (0.40), 5.384 (0.48), 7.358 (2.46), 7.378 (2.55), 7.908 (2.59), 7.927 (2.37).
실시예 517
(5S)-2-[2,2-디플루오로-2-(4-메틸페닐)에틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00985
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (51.5 mg, 133 μmol)을 1,2-디클로로에탄 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (1.0 ml, 90% 순도, 6.8 mmol) 및 한 방울의 에탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 적가하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 16.8 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (6.14), 1.148 (1.48), 1.729 (2.36), 2.084 (1.37), 2.347 (16.00), 2.365 (1.48), 2.568 (2.08), 2.608 (1.70), 2.669 (1.37), 2.710 (0.99), 3.615 (1.92), 3.640 (1.48), 3.726 (1.32), 3.750 (1.04), 3.839 (1.70), 4.275 (1.26), 4.315 (1.64), 4.658 (0.99), 4.716 (1.26), 5.383 (1.15), 7.288 (3.84), 7.308 (5.81), 7.393 (4.88), 7.413 (3.18).
하기 실시예 518-546을 실시예 517에 기재된 바와 같이 제조하였다:
실시예 518
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00986
(5S)-2-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (75.0 mg, 72% 순도, 138 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 620 μmol), HBTU (99.6 mg, 263 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (1:1) (26.2 mg, 235 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 44.1 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (3.72), 0.146 (3.72), 1.707 (9.96), 1.931 (3.82), 1.992 (4.03), 2.072 (3.02), 2.327 (5.53), 2.366 (4.03), 2.584 (7.95), 2.625 (2.72), 2.669 (5.53), 2.709 (3.52), 3.283 (11.07), 3.910 (2.92), 4.024 (5.94), 4.041 (13.08), 4.059 (9.96), 4.235 (3.62), 4.324 (2.72), 4.441 (6.14), 4.454 (9.86), 4.468 (6.44), 4.658 (1.81), 5.385 (1.81), 5.517 (1.81), 8.413 (16.00), 8.876 (14.79).
실시예 519
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00987
(5S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (73.1 mg, 240 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol), HBTU (118 mg, 311 μmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1) (41.3 mg, 287 μmol). 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 53.2 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.48분; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.61), 1.683 (1.93), 1.709 (3.74), 1.891 (1.36), 1.971 (3.06), 2.011 (1.82), 2.026 (1.70), 2.037 (1.82), 2.328 (1.93), 2.353 (0.68), 2.367 (2.16), 2.400 (1.59), 2.523 (7.72), 2.567 (4.43), 2.576 (4.99), 2.591 (3.40), 2.604 (2.50), 2.616 (4.31), 2.660 (2.16), 2.670 (2.84), 2.710 (1.70), 2.895 (5.90), 2.914 (12.26), 2.932 (6.47), 3.518 (3.29), 3.538 (5.22), 3.557 (2.50), 3.623 (0.68), 3.658 (1.93), 3.691 (2.16), 3.721 (1.48), 3.751 (4.20), 3.767 (5.56), 3.785 (13.39), 3.803 (10.55), 3.822 (3.86), 3.838 (2.04), 3.857 (1.13), 3.882 (2.27), 3.909 (1.70), 3.928 (0.79), 3.949 (0.68), 3.979 (1.48), 4.008 (1.02), 4.020 (1.36), 4.050 (0.79), 4.115 (0.79), 4.147 (1.36), 4.174 (1.36), 4.204 (0.57), 4.668 (1.82), 4.683 (2.61), 4.693 (1.82), 4.744 (1.93), 4.759 (2.61), 4.769 (1.82), 7.062 (7.15), 7.085 (16.00), 7.107 (10.33), 7.203 (8.74), 7.217 (9.87), 7.225 (8.17), 7.239 (6.70).
실시예 520
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00988
(5S)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (73.1 mg, 240 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol), HBTU (118 mg, 311 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (1:1) (32.1 mg, 287 μmol). 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 37.7 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.06), -0.008 (15.54), 0.008 (16.00), 0.146 (2.06), 1.715 (3.20), 1.943 (1.26), 1.972 (1.14), 1.991 (1.37), 2.006 (1.26), 2.328 (2.40), 2.366 (1.94), 2.523 (7.43), 2.567 (2.74), 2.588 (1.83), 2.606 (2.97), 2.619 (1.71), 2.648 (1.03), 2.670 (2.74), 2.710 (1.94), 2.898 (2.74), 2.917 (5.60), 2.935 (3.09), 3.782 (2.17), 3.799 (4.00), 3.969 (0.80), 4.220 (1.14), 4.238 (1.14), 4.277 (0.80), 4.411 (0.57), 4.448 (2.40), 4.462 (3.43), 4.475 (2.17), 4.663 (0.46), 5.332 (0.57), 5.520 (0.57), 7.064 (2.29), 7.085 (5.03), 7.106 (3.09), 7.223 (4.00).
실시예 521
(5S)-2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00989
(5S)-2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (200 mg, 664 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (460 μl, 2.7 mmol), HBTU (327 mg, 863 μmol), 피롤리딘 (66 μl, 800 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 163 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.86), 0.008 (1.55), 1.703 (0.76), 1.714 (1.01), 1.733 (0.71), 1.746 (0.55), 1.764 (1.00), 1.781 (1.71), 1.798 (1.34), 1.815 (0.41), 1.883 (0.41), 1.900 (1.27), 1.916 (1.67), 1.933 (1.07), 1.951 (0.54), 1.962 (0.61), 1.973 (0.54), 1.982 (0.43), 1.997 (0.44), 2.018 (0.40), 2.257 (9.36), 2.560 (0.68), 2.580 (0.44), 2.602 (0.42), 2.613 (0.87), 2.626 (0.44), 2.848 (1.00), 2.868 (1.97), 2.887 (1.03), 3.233 (0.51), 3.246 (0.52), 3.263 (0.91), 3.280 (0.45), 3.328 (1.08), 3.346 (0.51), 3.357 (0.53), 3.440 (0.58), 3.447 (0.42), 3.465 (0.74), 3.589 (0.70), 3.606 (0.41), 3.613 (0.54), 3.729 (0.62), 3.748 (0.95), 3.758 (0.65), 3.766 (0.59), 3.777 (0.97), 3.797 (0.54), 4.659 (0.65), 4.669 (0.75), 4.675 (0.88), 4.684 (0.64), 7.085 (16.00).
실시예 522
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00990
(5S)-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (92.0 mg, 290 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 870 μmol), HBTU (143 mg, 377 μmol), (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (49.9 mg, 348 μmol). 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 71.1 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.680 (0.47), 1.704 (0.90), 1.715 (1.09), 1.727 (1.01), 1.939 (0.47), 1.976 (0.55), 1.986 (0.65), 1.998 (0.48), 2.012 (0.44), 2.021 (0.42), 2.028 (0.46), 2.036 (0.44), 2.045 (0.41), 2.073 (1.37), 2.563 (0.77), 2.575 (0.79), 2.586 (0.63), 2.620 (1.09), 2.631 (0.63), 2.663 (0.51), 2.830 (1.48), 2.848 (2.93), 2.867 (1.56), 3.477 (0.48), 3.499 (0.42), 3.509 (0.44), 3.532 (0.49), 3.673 (0.68), 3.689 (0.68), 3.715 (16.00), 3.742 (2.34), 3.750 (1.16), 3.761 (1.70), 3.769 (1.37), 3.782 (0.78), 3.804 (0.47), 4.152 (0.43), 4.710 (0.96), 4.723 (1.33), 4.734 (0.92), 6.828 (2.79), 6.846 (2.98), 6.850 (2.86), 7.095 (2.14), 7.104 (2.47), 7.116 (1.95), 7.125 (2.09).
실시예 523
(5S)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00991
(5S)-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (92.0 mg, 290 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 870 μmol), HBTU (143 mg, 377 μmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (45.1 mg, 348 μmol). 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 64.5 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.90), 0.008 (0.75), 1.711 (0.65), 1.726 (1.00), 1.738 (0.92), 1.749 (0.63), 1.960 (0.54), 1.971 (0.50), 2.016 (0.41), 2.028 (0.40), 2.037 (0.48), 2.569 (0.65), 2.589 (0.83), 2.605 (0.98), 2.618 (1.19), 2.632 (0.57), 2.835 (1.24), 2.854 (2.48), 2.872 (1.35), 3.713 (16.00), 3.743 (0.87), 3.750 (0.92), 3.760 (1.69), 3.770 (1.68), 3.779 (0.83), 3.789 (0.76), 4.342 (0.64), 4.357 (0.64), 4.501 (0.86), 4.515 (1.44), 4.528 (0.85), 4.700 (0.45), 4.807 (0.43), 6.825 (3.10), 6.847 (3.66), 6.854 (0.44), 7.102 (3.30), 7.123 (2.85).
실시예 524
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00992
(5S)-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (45.0 mg, 137 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (72 μl, 410 μmol), HBTU (67.8 mg, 179 μmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (23.7 mg, 165 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 27.3 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.67), 0.008 (2.32), 0.677 (0.52), 0.687 (0.71), 0.702 (1.17), 0.713 (1.14), 0.720 (0.89), 0.786 (1.23), 0.796 (1.02), 0.811 (0.74), 0.821 (0.61), 0.921 (0.53), 0.931 (0.55), 0.945 (1.24), 0.955 (1.62), 0.966 (2.20), 0.974 (1.56), 0.988 (1.08), 0.998 (0.49), 1.662 (0.70), 1.688 (1.08), 1.958 (0.93), 1.972 (0.93), 1.985 (0.91), 2.012 (0.58), 2.022 (0.44), 2.073 (1.06), 2.235 (16.00), 2.327 (0.53), 2.366 (0.85), 2.393 (0.59), 2.416 (0.56), 2.435 (0.42), 2.467 (0.58), 2.523 (2.70), 2.566 (1.36), 2.580 (1.61), 2.622 (0.61), 2.669 (0.58), 2.710 (0.45), 3.509 (0.99), 3.528 (1.58), 3.549 (0.71), 3.644 (1.67), 3.649 (1.91), 3.680 (2.35), 3.685 (2.14), 3.712 (0.55), 3.744 (1.27), 3.772 (1.06), 3.869 (0.74), 3.895 (0.58), 3.915 (1.88), 3.922 (1.67), 3.951 (1.38), 3.958 (1.74), 4.000 (0.47), 4.133 (0.47), 4.159 (0.42), 4.657 (0.64), 4.671 (0.88), 4.681 (0.62), 4.731 (0.67), 4.747 (0.85), 4.756 (0.62), 7.025 (3.25), 7.045 (5.44), 7.105 (6.96), 7.125 (4.16).
실시예 525
(5S)-5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00993
(5S)-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (45.0 mg, 137 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (72 μl, 410 μmol), HBTU (67.8 mg, 179 μmol), (3S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (1:1) (20.4 mg, 165 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 24.4 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.87), 0.008 (2.23), 0.683 (0.77), 0.706 (1.23), 0.786 (1.29), 0.809 (0.80), 0.820 (0.58), 0.921 (0.45), 0.933 (0.56), 0.944 (1.00), 0.956 (1.70), 0.966 (2.06), 0.992 (0.79), 1.387 (0.55), 1.692 (1.47), 1.703 (1.54), 1.752 (0.58), 1.762 (0.51), 1.831 (0.77), 1.842 (0.86), 1.853 (0.73), 1.863 (0.91), 1.874 (0.74), 1.930 (0.79), 1.964 (1.45), 1.975 (1.42), 1.987 (1.40), 1.997 (0.95), 2.013 (0.66), 2.072 (1.15), 2.236 (16.00), 2.327 (0.57), 2.366 (0.53), 2.447 (0.64), 2.464 (0.80), 2.523 (1.85), 2.565 (0.86), 2.577 (1.36), 2.619 (0.60), 2.669 (0.51), 2.709 (0.44), 3.243 (0.42), 3.276 (2.35), 3.287 (2.17), 3.297 (1.50), 3.404 (1.13), 3.413 (0.96), 3.427 (0.92), 3.434 (1.00), 3.456 (0.55), 3.464 (0.45), 3.528 (0.58), 3.549 (0.45), 3.606 (0.87), 3.617 (1.32), 3.634 (3.12), 3.644 (1.09), 3.671 (2.81), 3.918 (1.76), 3.928 (1.40), 3.954 (1.38), 3.964 (1.11), 4.251 (0.78), 4.349 (0.85), 4.591 (0.77), 4.599 (0.88), 4.606 (0.95), 4.614 (0.77), 4.633 (0.63), 4.647 (0.81), 4.656 (0.57), 7.026 (3.04), 7.046 (4.91), 7.106 (4.38), 7.112 (4.57), 7.126 (2.87), 7.132 (2.62).
실시예 526
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00994
(5S)-2-{[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (45.0 mg, 137 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (72 μl, 410 μmol), HBTU (67.8 mg, 179 μmol), (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (20.7 mg, 165 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 21.6 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.60), -0.008 (5.27), 0.008 (4.23), 0.146 (0.55), 0.674 (0.50), 0.684 (0.73), 0.700 (1.15), 0.707 (1.10), 0.789 (1.04), 0.947 (0.89), 0.966 (1.93), 0.989 (0.86), 1.387 (3.45), 1.708 (1.54), 1.870 (0.42), 1.984 (0.86), 1.994 (0.94), 2.031 (0.73), 2.049 (0.65), 2.077 (0.65), 2.126 (0.50), 2.235 (16.00), 2.327 (0.97), 2.366 (1.07), 2.523 (4.28), 2.580 (1.28), 2.625 (0.65), 2.669 (1.20), 2.709 (1.10), 3.379 (0.47), 3.476 (0.44), 3.603 (0.99), 3.633 (2.01), 3.641 (1.80), 3.670 (2.17), 3.678 (1.54), 3.709 (0.99), 3.733 (0.70), 3.755 (0.57), 3.821 (1.15), 3.911 (1.33), 3.929 (1.54), 3.947 (1.04), 3.965 (1.23), 4.592 (0.57), 4.601 (0.68), 4.608 (0.65), 4.617 (0.57), 4.650 (0.76), 4.665 (0.94), 4.674 (0.70), 4.910 (0.55), 5.247 (0.57), 5.377 (0.63), 5.499 (0.44), 7.026 (2.90), 7.046 (4.72), 7.102 (3.47), 7.108 (4.33), 7.123 (2.35), 7.128 (2.45).
실시예 527
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로필}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00995
(5S)-3-옥소-2-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로필}메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (57.4 mg, 151 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (79 μl, 450 μmol), HBTU (74.2 mg, 196 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (20.1 mg, 181 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 37.9 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.76), -0.008 (16.00), 0.008 (14.16), 0.146 (1.84), 0.852 (2.09), 0.877 (6.79), 0.925 (5.03), 0.949 (2.09), 1.078 (1.17), 1.111 (14.24), 1.691 (4.86), 1.932 (2.60), 1.967 (2.09), 2.072 (2.85), 2.327 (2.43), 2.366 (2.76), 2.523 (11.64), 2.569 (4.69), 2.611 (1.76), 2.669 (2.76), 2.710 (2.85), 3.799 (4.94), 3.835 (8.54), 3.877 (1.34), 3.908 (4.77), 3.923 (3.77), 3.946 (2.76), 3.961 (2.93), 4.189 (1.93), 4.219 (1.93), 4.254 (1.34), 4.274 (1.17), 4.321 (1.01), 4.357 (0.75), 4.385 (0.92), 4.449 (5.11), 4.613 (0.84), 5.316 (0.84), 5.370 (0.92), 5.462 (0.84), 5.505 (0.84), 7.434 (8.80), 7.454 (11.81), 7.572 (10.05), 7.592 (7.71).
실시예 528
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00996
(5S)-2-{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (93.2 mg, 50% 순도, 136 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 810 μmol), HBTU (134 mg, 353 μmol), (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1) (20.4 mg, 163 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 42.9 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.55), 0.008 (1.21), 0.659 (0.47), 0.676 (0.69), 0.686 (0.80), 0.756 (0.77), 0.780 (0.43), 0.922 (0.63), 0.940 (1.59), 1.712 (1.04), 1.987 (0.54), 1.997 (0.67), 2.009 (0.56), 2.021 (0.47), 2.035 (0.49), 2.050 (0.46), 2.073 (7.98), 2.523 (1.28), 2.591 (0.77), 3.282 (0.42), 3.613 (1.24), 3.621 (1.22), 3.636 (0.59), 3.649 (1.32), 3.657 (1.14), 3.702 (16.00), 3.736 (0.53), 3.821 (0.80), 3.862 (0.89), 3.881 (1.07), 3.898 (0.68), 3.918 (0.80), 4.598 (0.45), 4.605 (0.46), 4.647 (0.48), 4.662 (0.62), 4.670 (0.45), 6.777 (2.71), 6.798 (2.98), 7.123 (1.91), 7.130 (2.47), 7.145 (1.88), 7.152 (2.06).
실시예 529
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00997
(5S)-2-{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (93.2 mg, 50% 순도, 136 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 810 μmol), HBTU (134 mg, 353 μmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1) (23.4 mg, 163 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 41.1 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.44), -0.008 (4.06), 0.008 (3.72), 0.147 (0.48), 0.664 (0.44), 0.685 (0.72), 0.754 (0.78), 0.777 (0.48), 0.919 (0.72), 0.939 (1.64), 0.958 (0.65), 1.693 (0.68), 1.975 (0.61), 2.327 (0.78), 2.366 (1.19), 2.392 (0.41), 2.523 (3.21), 2.584 (1.13), 2.628 (0.44), 2.670 (0.92), 2.710 (0.92), 3.508 (0.65), 3.527 (1.06), 3.547 (0.58), 3.627 (0.89), 3.663 (1.16), 3.682 (0.55), 3.701 (16.00), 3.743 (0.72), 3.771 (0.78), 3.870 (1.36), 3.910 (0.96), 4.668 (0.55), 4.743 (0.55), 4.752 (0.41), 6.776 (3.14), 6.798 (3.58), 7.127 (3.79), 7.149 (3.38).
실시예 530
(5S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00998
(5S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (78.0 mg, 223 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 670 μmol), HBTU (110 mg, 290 μmol), 피롤리딘 (22 μl, 270 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 9.80 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.71), 0.146 (0.71), 0.705 (1.90), 0.730 (7.14), 0.761 (8.00), 0.786 (2.29), 0.968 (1.24), 1.001 (16.00), 1.036 (0.90), 1.237 (0.71), 1.676 (5.05), 1.684 (5.29), 1.695 (4.43), 1.707 (2.24), 1.732 (1.52), 1.749 (5.90), 1.766 (10.43), 1.783 (8.14), 1.800 (2.48), 1.865 (2.33), 1.881 (6.90), 1.898 (8.90), 1.915 (6.19), 1.939 (6.10), 1.953 (5.67), 1.975 (2.43), 1.990 (1.90), 2.073 (5.00), 2.327 (1.29), 2.367 (1.00), 2.418 (1.19), 2.435 (1.48), 2.459 (3.52), 2.574 (1.67), 2.586 (2.48), 2.670 (1.43), 2.710 (1.10), 3.196 (1.29), 3.213 (2.71), 3.225 (3.05), 3.242 (5.24), 3.259 (2.57), 3.281 (3.24), 3.345 (2.14), 3.388 (1.76), 3.405 (3.52), 3.412 (2.76), 3.430 (4.52), 3.447 (2.05), 3.533 (2.05), 3.550 (4.19), 3.566 (2.48), 3.574 (3.24), 3.600 (7.00), 3.636 (9.14), 3.813 (8.90), 3.849 (6.48), 4.598 (3.76), 4.612 (5.62), 4.622 (3.81), 6.883 (1.90), 6.889 (2.10), 6.904 (4.05), 6.910 (4.43), 6.925 (2.33), 6.932 (2.43), 7.087 (2.14), 7.094 (2.33), 7.116 (3.86), 7.137 (3.90), 7.144 (2.67), 7.156 (5.05), 7.173 (4.71), 7.195 (2.19).
실시예 531
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct00999
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 175 μmol), 트리에틸아민 (73 μl, 530 μmol), HATU (86.6 mg, 228 μmol), 피롤리딘 (15.0 mg, 210 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 51.6 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.08), 0.008 (1.90), 1.154 (3.17), 1.172 (6.53), 1.190 (3.27), 1.689 (0.90), 1.702 (1.25), 1.713 (1.69), 1.725 (2.58), 1.738 (3.07), 1.748 (2.44), 1.756 (2.05), 1.774 (4.73), 1.792 (7.66), 1.809 (5.78), 1.826 (1.71), 1.894 (1.71), 1.909 (6.12), 1.927 (5.83), 1.944 (3.53), 1.961 (1.02), 1.977 (0.83), 1.989 (0.80), 2.002 (1.29), 2.013 (2.31), 2.026 (2.61), 2.038 (1.76), 2.053 (1.85), 2.063 (1.34), 2.070 (1.25), 2.078 (1.22), 2.089 (0.73), 2.104 (0.42), 2.328 (0.69), 2.367 (0.47), 2.523 (3.17), 2.565 (2.44), 2.574 (2.24), 2.589 (1.92), 2.600 (1.83), 2.612 (3.36), 2.624 (1.90), 2.642 (0.85), 2.654 (1.29), 2.666 (1.14), 2.710 (0.56), 2.866 (1.29), 3.008 (1.19), 3.026 (3.44), 3.044 (3.36), 3.062 (1.12), 3.235 (1.08), 3.252 (2.19), 3.265 (2.12), 3.282 (3.95), 3.328 (3.27), 3.347 (4.14), 3.359 (1.61), 3.364 (2.17), 3.376 (2.29), 3.394 (1.03), 3.449 (1.15), 3.467 (2.46), 3.475 (1.83), 3.485 (1.49), 3.492 (3.15), 3.509 (1.42), 3.598 (1.47), 3.615 (2.86), 3.623 (1.51), 3.632 (1.69), 3.640 (2.25), 3.656 (1.05), 4.760 (2.66), 4.769 (2.95), 4.775 (3.56), 4.784 (2.64), 5.026 (16.00), 7.194 (0.95), 7.383 (4.80), 7.404 (5.03), 8.207 (3.02), 8.212 (3.10), 8.228 (2.95), 8.233 (2.97), 8.929 (4.64).
실시예 532
(5S)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01000
(5S)-2-[(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (45.0 mg, 148 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (77 μl, 440 μmol), HBTU (72.9 mg, 192 μmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (23.0 mg, 177 μmol). 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 20.0 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.710 (1.02), 1.725 (1.59), 1.739 (1.12), 1.755 (0.41), 1.977 (0.42), 1.989 (0.76), 2.001 (0.67), 2.043 (0.64), 2.061 (0.68), 2.078 (0.51), 2.524 (0.77), 2.608 (0.64), 3.809 (16.00), 4.331 (0.41), 4.361 (0.69), 4.384 (0.69), 4.414 (0.42), 4.582 (0.92), 4.597 (1.47), 4.610 (0.91), 4.730 (0.43), 4.760 (0.50), 4.838 (6.91), 4.876 (0.46), 7.128 (1.79), 7.149 (2.18), 7.352 (1.38), 7.360 (1.40), 7.374 (1.15), 7.381 (1.19), 8.205 (1.83), 8.212 (1.80).
실시예 533
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01001
(5S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (53.0 mg, 141 μmol), 트리에틸아민 (59 μl, 420 μmol), HATU (69.5 mg, 183 μmol), 피롤리딘 (14 μl, 170 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 40.0 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.42), -0.008 (3.83), 0.008 (3.11), 0.146 (0.41), 1.171 (0.73), 1.189 (0.45), 1.271 (0.69), 1.289 (0.69), 1.353 (3.47), 1.371 (3.53), 1.677 (1.03), 1.691 (2.06), 1.701 (5.00), 1.714 (6.44), 1.732 (4.67), 1.744 (2.31), 1.753 (1.98), 1.771 (6.88), 1.788 (11.86), 1.806 (9.09), 1.822 (2.66), 1.891 (2.78), 1.908 (8.33), 1.924 (10.44), 1.941 (6.73), 1.958 (3.14), 1.972 (2.09), 1.983 (3.64), 1.994 (3.30), 2.010 (1.77), 2.025 (2.72), 2.039 (2.05), 2.047 (2.56), 2.061 (2.41), 2.082 (1.11), 2.097 (0.59), 2.327 (0.67), 2.366 (0.64), 2.519 (5.92), 2.560 (3.36), 2.569 (3.11), 2.581 (6.08), 2.594 (3.08), 2.611 (1.28), 2.623 (2.17), 2.636 (0.92), 2.669 (0.75), 2.674 (0.58), 2.710 (0.66), 3.229 (1.62), 3.246 (3.50), 3.259 (3.55), 3.276 (6.45), 3.293 (4.66), 3.339 (6.78), 3.351 (2.56), 3.356 (3.48), 3.368 (3.94), 3.386 (1.69), 3.442 (1.84), 3.459 (3.97), 3.466 (2.95), 3.476 (2.39), 3.484 (5.08), 3.501 (2.19), 3.596 (2.28), 3.613 (5.03), 3.621 (2.52), 3.630 (2.78), 3.638 (3.70), 3.653 (2.63), 3.740 (7.44), 3.902 (4.11), 3.921 (0.52), 4.024 (0.61), 4.042 (0.59), 4.099 (0.61), 4.200 (0.53), 4.216 (0.50), 4.738 (4.37), 4.747 (5.06), 4.754 (5.78), 4.763 (4.33), 5.093 (4.67), 5.133 (16.00), 5.161 (15.97), 5.201 (4.61), 7.843 (9.97), 7.855 (10.39), 8.738 (8.03), 8.750 (7.84).
실시예 534
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01002
(5S)-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (38.0 mg, 116 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μl, 350 μmol), HBTU (57.1 mg, 150 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (1:1) (15.5 mg, 139 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 24.7 mg (100% 순도, 이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.40), 0.008 (2.66), 1.677 (1.65), 1.935 (0.83), 2.004 (0.72), 2.327 (0.63), 2.366 (0.74), 2.523 (4.40), 2.562 (1.52), 2.578 (0.60), 2.592 (0.76), 2.665 (0.63), 2.669 (0.72), 2.709 (0.83), 3.931 (0.56), 3.963 (0.60), 4.007 (1.07), 4.025 (16.00), 4.231 (0.51), 4.260 (0.69), 4.287 (0.60), 4.316 (0.51), 4.541 (1.41), 4.553 (2.10), 4.566 (1.39), 5.116 (6.39), 7.190 (1.01), 7.196 (1.14), 7.204 (1.34), 7.216 (1.07), 8.156 (1.72), 8.177 (1.59), 8.543 (2.21), 8.547 (2.23), 8.554 (2.21), 8.558 (2.01).
실시예 535
(5S)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01003
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (35.4 mg, 103 μmol), 트리에틸아민 (43 μl, 310 μmol), HATU (59.0 mg, 155 μmol), 피롤리딘 (13 μl, 160 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 16.7 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.71), -0.008 (6.63), 0.008 (5.76), 0.146 (0.68), 1.681 (1.20), 1.722 (2.27), 1.739 (2.24), 1.756 (2.05), 1.773 (3.94), 1.791 (6.63), 1.808 (5.19), 1.824 (1.51), 1.893 (1.49), 1.909 (4.48), 1.926 (5.64), 1.943 (3.35), 1.961 (1.04), 2.013 (2.69), 2.036 (1.46), 2.056 (1.20), 2.327 (1.49), 2.366 (0.85), 2.567 (2.19), 2.581 (1.86), 2.597 (1.65), 2.608 (2.93), 2.620 (1.75), 2.650 (1.23), 2.669 (1.53), 2.710 (0.80), 3.228 (1.18), 3.245 (2.27), 3.257 (2.27), 3.274 (3.54), 3.292 (1.94), 3.340 (5.12), 3.358 (2.17), 3.370 (2.17), 3.388 (1.04), 3.437 (1.01), 3.454 (2.15), 3.461 (1.65), 3.479 (2.81), 3.496 (1.16), 3.593 (1.20), 3.610 (2.57), 3.627 (1.49), 3.635 (2.01), 3.652 (1.01), 4.754 (2.38), 4.763 (2.67), 4.769 (3.12), 4.778 (2.34), 5.012 (16.00), 8.063 (5.22), 8.737 (5.29), 8.912 (4.96).
실시예 536
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01004
(5S)-2-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 205 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 620 μmol), HBTU (101 mg, 267 μmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (35.4 mg, 246 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 43.3 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (5.78), 0.008 (3.49), 0.146 (0.48), 1.700 (1.48), 1.713 (1.68), 1.725 (1.91), 1.915 (0.89), 1.981 (1.88), 1.992 (1.52), 2.005 (1.58), 2.021 (1.68), 2.049 (1.27), 2.058 (1.32), 2.064 (1.38), 2.073 (3.23), 2.085 (0.96), 2.093 (0.96), 2.100 (0.82), 2.327 (0.71), 2.366 (1.04), 2.381 (1.12), 2.411 (1.37), 2.433 (1.33), 2.519 (5.01), 2.524 (4.66), 2.567 (3.46), 2.576 (3.26), 2.591 (3.81), 2.607 (3.64), 2.619 (1.71), 2.635 (0.71), 2.650 (1.07), 2.665 (0.89), 2.669 (0.87), 2.690 (2.78), 2.710 (0.69), 3.539 (1.68), 3.558 (2.41), 3.571 (1.32), 3.578 (1.27), 3.639 (0.44), 3.673 (1.38), 3.706 (1.63), 3.742 (1.35), 3.774 (2.11), 3.791 (1.29), 3.799 (1.17), 3.809 (2.09), 3.817 (1.76), 3.835 (0.81), 3.844 (0.69), 3.895 (0.77), 3.914 (1.61), 3.933 (0.91), 3.940 (1.10), 3.958 (0.53), 3.973 (0.51), 4.002 (1.02), 4.014 (0.56), 4.029 (0.71), 4.043 (0.89), 4.071 (0.54), 4.149 (0.63), 4.181 (0.89), 4.205 (0.92), 4.760 (1.40), 4.775 (1.75), 4.785 (1.27), 4.835 (1.40), 4.845 (1.61), 4.850 (1.81), 4.860 (1.43), 4.908 (16.00), 4.942 (0.46), 4.949 (0.44), 6.519 (1.88), 7.226 (3.00), 7.237 (3.08), 7.248 (3.35), 7.260 (3.20), 7.698 (1.93), 7.706 (1.99), 7.720 (3.54), 7.728 (3.59), 7.742 (1.73), 7.750 (1.76), 8.512 (5.68), 8.520 (5.44).
실시예 537
(5S)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01005
(5S)-2-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (60.0 mg, 205 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 620 μmol), HBTU (101 mg, 267 μmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (31.9 mg, 246 μmol). 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 41.5 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.07), 1.716 (2.85), 1.730 (4.22), 1.745 (2.96), 1.759 (1.15), 1.961 (0.99), 1.974 (1.04), 1.985 (1.17), 1.997 (1.96), 2.009 (1.75), 2.021 (0.75), 2.034 (0.84), 2.050 (1.58), 2.070 (1.74), 2.085 (1.40), 2.103 (0.84), 2.560 (1.95), 2.618 (1.73), 2.632 (0.58), 2.647 (0.96), 2.661 (0.43), 4.333 (1.13), 4.363 (1.88), 4.385 (1.88), 4.416 (1.14), 4.597 (2.54), 4.612 (3.97), 4.624 (2.50), 4.705 (0.40), 4.734 (1.19), 4.763 (1.35), 4.794 (0.66), 4.816 (0.68), 4.847 (1.36), 4.877 (1.28), 4.918 (16.00), 7.251 (2.70), 7.262 (2.75), 7.272 (3.02), 7.283 (2.90), 7.699 (1.82), 7.706 (1.90), 7.721 (3.45), 7.728 (3.55), 7.742 (1.69), 7.750 (1.72), 8.507 (4.62), 8.514 (4.60).
실시예 538
(5S)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01006
(5S)-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (467 mg, 1.53 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (800 μl, 4.6 mmol), HBTU (757 mg, 2.00 mmol), 피롤리딘 (150 μl, 1.8 mmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 40.0 mg (95% 순도, 이론치의 7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.63), -0.008 (5.45), 0.008 (4.76), 0.146 (0.63), 1.706 (0.80), 1.772 (1.20), 1.789 (2.01), 1.806 (1.61), 1.823 (0.52), 1.891 (0.69), 1.908 (1.55), 1.924 (1.89), 1.941 (1.20), 1.960 (0.57), 1.971 (0.80), 2.017 (0.52), 2.327 (1.38), 2.366 (1.20), 2.523 (5.10), 2.570 (0.92), 2.583 (1.15), 2.625 (0.46), 2.665 (1.20), 2.670 (1.55), 2.710 (1.26), 2.847 (0.46), 2.865 (0.92), 3.239 (0.69), 3.251 (0.75), 3.269 (1.38), 3.340 (2.24), 3.358 (1.09), 3.369 (0.86), 3.387 (0.52), 3.449 (0.75), 3.474 (0.97), 3.491 (0.46), 3.589 (0.40), 3.606 (0.86), 3.630 (0.69), 3.826 (16.00), 4.711 (0.75), 4.726 (1.03), 4.736 (0.75), 4.760 (5.79), 6.782 (1.72), 6.803 (1.89), 7.552 (1.15), 7.558 (1.15), 7.573 (1.09), 7.580 (1.15), 8.050 (1.43), 8.056 (1.38).
실시예 539
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01007
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (38.5 mg, 98.1 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (51 μl, 290 μmol), HBTU (48.4 mg, 128 μmol), (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (14.8 mg, 118 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 30.9 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.54분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.85), -0.008 (16.00), 0.008 (13.66), 0.146 (1.95), 1.732 (2.93), 2.006 (3.22), 2.327 (4.10), 2.366 (2.34), 2.609 (4.59), 2.670 (4.39), 2.709 (2.24), 3.527 (2.54), 3.554 (2.54), 3.608 (2.54), 3.651 (2.34), 3.748 (2.44), 3.777 (11.02), 3.862 (1.76), 3.960 (1.46), 4.328 (6.54), 4.759 (1.46), 4.810 (1.66), 4.890 (1.76), 5.267 (1.95), 5.408 (3.22), 5.459 (6.15), 5.481 (6.54), 5.522 (2.15), 5.800 (2.24), 6.282 (3.22), 7.741 (7.32), 7.748 (5.56), 7.756 (4.68), 7.847 (4.39), 7.865 (3.02), 7.946 (4.10), 7.966 (6.15), 7.983 (3.90), 8.214 (8.39), 8.235 (7.02), 8.371 (4.10), 8.387 (3.90).
실시예 540
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01008
(5S)-3-옥소-2-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (85.0 mg, 82% 순도, 209 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 630 μmol), HBTU (103 mg, 272 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (28.0 mg, 251 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 53.0 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.75), -0.008 (6.77), 0.008 (6.05), 0.146 (0.77), 1.706 (3.09), 1.728 (5.31), 1.738 (4.23), 1.954 (2.13), 1.967 (2.27), 1.976 (1.96), 2.041 (1.91), 2.053 (2.07), 2.073 (4.26), 2.328 (0.77), 2.366 (0.88), 2.524 (2.07), 2.558 (1.66), 2.586 (2.85), 2.602 (3.73), 2.620 (4.67), 2.632 (6.49), 2.646 (3.21), 2.661 (1.38), 2.675 (2.40), 2.689 (0.88), 2.710 (1.02), 3.926 (1.22), 3.989 (1.44), 4.013 (1.02), 4.160 (0.72), 4.175 (0.80), 4.191 (0.69), 4.215 (1.46), 4.230 (1.52), 4.245 (1.35), 4.261 (1.55), 4.280 (1.52), 4.299 (1.46), 4.338 (0.88), 4.363 (1.60), 4.393 (1.13), 4.428 (0.83), 4.452 (1.02), 4.510 (0.69), 4.527 (0.88), 4.567 (3.76), 4.580 (6.36), 4.593 (3.65), 4.622 (0.80), 4.639 (0.83), 4.676 (0.80), 4.690 (0.80), 4.717 (0.61), 5.349 (1.05), 5.421 (16.00), 5.476 (0.88), 5.492 (1.13), 5.546 (1.05).
실시예 541
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01009
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 80% 순도, 240 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol), HBTU (118 mg, 312 μmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1) (41.4 mg, 288 μmol). 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 18.0 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.80), -0.008 (6.76), 0.008 (5.45), 0.146 (0.80), 1.257 (1.67), 1.726 (2.55), 1.919 (3.78), 1.979 (4.73), 2.015 (2.04), 2.059 (1.75), 2.076 (1.67), 2.327 (2.47), 2.366 (3.05), 2.380 (1.45), 2.409 (1.75), 2.430 (1.82), 2.577 (4.22), 2.591 (4.15), 2.601 (3.93), 2.616 (4.29), 2.631 (4.29), 2.670 (3.56), 2.710 (2.91), 3.529 (3.35), 3.548 (5.38), 3.567 (2.55), 3.669 (1.96), 3.703 (2.11), 3.730 (1.38), 3.765 (2.76), 3.794 (2.62), 3.811 (2.33), 3.827 (2.11), 3.888 (0.95), 3.908 (2.25), 3.934 (1.60), 3.954 (0.80), 3.993 (1.38), 4.035 (1.16), 4.064 (0.73), 4.148 (0.87), 4.173 (1.16), 4.205 (1.24), 4.769 (1.82), 4.785 (2.40), 4.795 (1.82), 4.844 (1.89), 4.860 (2.18), 4.869 (1.67), 5.253 (1.82), 5.295 (15.13), 5.305 (16.00), 5.347 (3.56), 6.510 (0.65).
실시예 542
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01010
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 80% 순도, 240 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol), HBTU (118 mg, 312 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (32.1 mg, 288 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 21.0 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (4.52), 0.008 (4.71), 0.146 (0.67), 1.406 (0.72), 1.722 (5.05), 1.962 (2.21), 2.040 (2.07), 2.328 (1.83), 2.366 (1.68), 2.523 (4.85), 2.571 (2.88), 2.588 (3.70), 2.609 (4.56), 2.624 (5.67), 2.636 (3.08), 2.652 (1.25), 2.665 (3.22), 2.710 (1.73), 3.826 (0.82), 3.938 (1.35), 3.987 (1.25), 4.175 (0.77), 4.211 (1.39), 4.228 (1.44), 4.258 (1.44), 4.295 (1.44), 4.334 (0.86), 4.360 (1.35), 4.392 (1.06), 4.430 (0.91), 4.459 (1.01), 4.520 (0.82), 4.555 (3.51), 4.567 (5.67), 4.579 (3.51), 4.642 (0.82), 5.260 (1.01), 5.302 (16.00), 5.311 (7.06), 5.353 (1.44), 5.404 (0.96), 5.493 (1.01), 5.546 (0.96), 6.510 (1.20).
실시예 543
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01011
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 80% 순도, 240 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol), HBTU (118 mg, 312 μmol), (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1) (41.4 mg, 288 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 30.0 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.10), -0.008 (9.43), 0.008 (8.71), 0.146 (1.14), 1.413 (1.14), 1.684 (1.95), 1.738 (2.57), 1.750 (2.19), 1.919 (1.05), 1.979 (2.00), 2.001 (1.76), 2.045 (1.48), 2.062 (1.86), 2.071 (1.86), 2.080 (1.52), 2.097 (1.43), 2.327 (1.71), 2.366 (1.57), 2.522 (4.71), 2.571 (2.86), 2.584 (2.81), 2.595 (3.67), 2.604 (2.71), 2.618 (3.81), 2.630 (4.95), 2.643 (2.95), 2.670 (3.29), 2.710 (1.86), 3.455 (0.90), 3.489 (1.62), 3.513 (1.67), 3.535 (1.48), 3.545 (1.67), 3.557 (1.10), 3.567 (1.24), 3.614 (1.19), 3.627 (1.43), 3.647 (1.05), 3.670 (1.52), 3.684 (2.14), 3.703 (1.62), 3.717 (1.71), 3.741 (1.52), 3.752 (1.52), 3.772 (1.29), 3.826 (1.00), 3.870 (1.29), 3.927 (1.19), 3.941 (1.48), 3.957 (0.90), 3.977 (1.29), 3.991 (1.38), 4.007 (0.90), 4.021 (0.81), 4.127 (0.81), 4.142 (1.00), 4.155 (0.86), 4.169 (1.62), 4.183 (1.05), 4.196 (0.95), 4.211 (0.90), 4.806 (4.05), 4.816 (4.81), 4.821 (5.48), 4.831 (4.14), 5.253 (3.14), 5.276 (1.67), 5.294 (16.00), 5.309 (10.86), 5.340 (1.86), 5.351 (3.05), 5.365 (1.24), 5.376 (1.67), 5.388 (1.71), 5.407 (1.43), 5.473 (1.24), 5.481 (1.24).
실시예 544
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01012
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (100 mg, 80% 순도, 240 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol), HBTU (118 mg, 312 μmol), (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (36.2 mg, 288 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 18.9 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (4.07), 0.145 (4.07), 1.740 (4.95), 1.910 (1.45), 2.029 (2.04), 2.110 (3.49), 2.268 (1.75), 2.327 (8.44), 2.366 (9.89), 2.584 (4.95), 2.631 (5.53), 2.669 (10.18), 2.709 (11.35), 3.395 (2.62), 3.501 (1.75), 3.651 (3.20), 3.722 (2.91), 3.745 (3.49), 3.770 (2.91), 3.857 (4.07), 4.715 (2.33), 4.774 (3.20), 5.246 (2.91), 5.288 (16.00), 5.297 (9.02), 5.303 (10.47), 5.346 (1.75), 5.388 (2.91), 5.512 (1.75).
실시예 545
(5S)-2-{[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01013
(5S)-2-{[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (35.0 mg, 92.9 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol), HBTU (45.8 mg, 121 μmol), 피롤리딘 (9.3 μl, 110 μmol). 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 25.0 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.06), 0.008 (2.74), 1.243 (2.70), 1.259 (3.33), 1.647 (1.15), 1.667 (1.47), 1.681 (1.59), 1.691 (1.31), 1.708 (1.15), 1.734 (2.34), 1.744 (2.18), 1.757 (2.50), 1.775 (5.76), 1.792 (9.37), 1.809 (7.07), 1.826 (1.99), 1.894 (1.91), 1.910 (5.56), 1.927 (6.87), 1.943 (4.17), 1.960 (1.23), 1.979 (0.91), 1.992 (0.87), 2.006 (1.67), 2.019 (3.69), 2.028 (4.01), 2.044 (2.18), 2.056 (1.63), 2.063 (1.67), 2.071 (1.59), 2.328 (0.91), 2.366 (0.67), 2.523 (4.09), 2.564 (3.10), 2.575 (2.78), 2.590 (2.30), 2.605 (2.26), 2.616 (3.93), 2.628 (2.34), 2.646 (1.07), 2.660 (1.67), 2.670 (1.79), 2.690 (0.71), 2.710 (0.79), 2.885 (3.65), 3.033 (1.91), 3.235 (1.23), 3.251 (2.54), 3.264 (2.66), 3.281 (4.96), 3.330 (3.73), 3.348 (4.96), 3.360 (1.99), 3.366 (2.62), 3.378 (2.90), 3.396 (1.67), 3.403 (2.02), 3.442 (1.43), 3.459 (3.06), 3.466 (2.26), 3.476 (1.87), 3.484 (3.89), 3.501 (1.75), 3.593 (1.95), 3.610 (3.77), 3.618 (2.14), 3.627 (2.38), 3.635 (3.06), 3.652 (1.43), 4.760 (3.30), 4.769 (3.73), 4.775 (4.53), 4.784 (3.18), 4.992 (0.60), 5.035 (16.00), 5.078 (0.56), 8.067 (6.83), 8.537 (6.95), 8.541 (6.83).
실시예 546
(5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01014
(5S)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (62.8 mg, 215 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 650 μmol), HBTU (106 mg, 280 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (1:1) (28.8 mg, 259 μmol). 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 후에, 표제 화합물 15.9 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.65분; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.69), -0.008 (9.17), 0.008 (5.47), 0.146 (0.72), 1.175 (0.67), 1.706 (4.47), 1.908 (2.61), 1.947 (2.08), 1.988 (2.36), 2.010 (1.81), 2.022 (1.89), 2.072 (0.81), 2.327 (0.69), 2.366 (0.61), 2.571 (4.19), 2.585 (5.22), 2.598 (2.61), 2.613 (1.08), 2.627 (1.61), 2.640 (0.72), 2.669 (0.81), 2.709 (0.67), 3.894 (0.78), 3.927 (1.42), 3.954 (1.50), 3.987 (1.39), 4.020 (1.14), 4.152 (0.64), 4.166 (0.75), 4.182 (0.61), 4.222 (1.28), 4.236 (1.28), 4.252 (1.53), 4.264 (1.33), 4.288 (1.42), 4.321 (1.28), 4.346 (0.86), 4.392 (0.89), 4.429 (0.67), 4.455 (0.89), 4.496 (0.86), 4.525 (3.69), 4.538 (5.50), 4.551 (3.61), 4.590 (0.50), 4.633 (0.61), 4.648 (0.72), 4.684 (0.64), 4.697 (0.67), 4.798 (16.00), 5.351 (0.89), 5.404 (0.89), 5.494 (0.89), 5.547 (0.86), 7.140 (4.42), 7.161 (9.78), 7.184 (5.97), 7.263 (5.64), 7.277 (6.94), 7.295 (3.83).
실시예 547
(5S,8RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01015
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (66.6 mg, 175 μmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (350 mg, 1.05 mmol)를 tert-부탄올 (230 μl) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (230 μl, 4.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물 40.4 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.50), 1.167 (0.78), 1.215 (0.80), 1.236 (1.14), 1.273 (0.68), 1.283 (0.48), 1.352 (0.59), 1.425 (0.57), 1.526 (0.41), 1.743 (1.70), 1.754 (2.02), 1.767 (2.20), 1.780 (2.30), 1.799 (1.41), 1.812 (1.70), 1.822 (2.02), 1.855 (1.40), 1.873 (0.98), 1.906 (1.16), 1.942 (1.08), 1.988 (0.74), 2.026 (0.56), 2.107 (1.89), 2.124 (1.73), 2.132 (1.74), 2.222 (1.05), 2.234 (1.05), 2.270 (1.43), 2.327 (0.99), 2.366 (1.04), 2.391 (1.34), 2.403 (1.29), 2.432 (0.84), 2.669 (0.72), 3.269 (0.74), 3.343 (0.69), 3.361 (0.68), 3.388 (0.77), 3.398 (0.71), 3.451 (0.53), 3.459 (0.60), 3.486 (0.83), 3.495 (0.78), 3.629 (1.85), 3.641 (2.63), 3.657 (2.17), 3.665 (2.21), 3.685 (1.68), 3.738 (1.68), 3.759 (1.83), 3.779 (1.65), 3.801 (1.05), 3.834 (0.50), 3.866 (2.24), 4.488 (0.63), 4.501 (0.59), 4.526 (3.47), 4.537 (3.85), 4.554 (0.99), 4.673 (0.62), 4.742 (1.35), 4.754 (1.28), 4.798 (1.71), 4.809 (1.65), 4.896 (0.56), 4.906 (0.72), 4.937 (2.42), 4.956 (16.00), 4.998 (0.56), 5.258 (1.44), 5.388 (2.08), 5.517 (1.20), 5.754 (6.83), 5.778 (4.87), 5.789 (5.77), 5.802 (1.23), 7.201 (3.74), 7.223 (3.98), 7.236 (1.17), 7.256 (1.19), 7.926 (4.56), 7.932 (4.63), 7.947 (4.21), 7.953 (4.26), 8.582 (4.62), 8.588 (4.12).
실시예 548
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01016
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (162 mg, 525 μmol)을 처음에 실온에서 THF (11 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (259 mg, 683 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (460 μl, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (90.5 mg, 630 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (259 mg, 683 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (460 μl, 2.6 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 12)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 2.90 mg (이론치의 1.4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.68), -0.008 (14.62), 0.008 (11.46), 0.146 (1.68), 1.146 (0.59), 1.735 (2.72), 1.936 (1.14), 2.000 (1.28), 2.073 (1.23), 2.327 (3.01), 2.366 (1.63), 2.564 (3.01), 2.579 (2.72), 2.590 (2.67), 2.604 (3.80), 2.617 (4.15), 2.629 (2.47), 2.670 (3.60), 2.710 (1.73), 3.570 (0.84), 3.637 (3.36), 3.674 (1.09), 3.712 (1.63), 3.733 (1.19), 3.757 (1.43), 3.822 (1.63), 3.860 (1.09), 3.940 (3.60), 4.014 (1.58), 4.138 (1.19), 4.171 (0.94), 4.203 (1.19), 4.236 (0.94), 4.771 (2.12), 4.780 (1.58), 4.916 (16.00), 5.309 (1.78), 5.444 (2.22), 5.537 (0.84), 7.760 (7.85), 8.425 (7.90), 8.564 (7.26), 8.570 (7.26).
실시예 549
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-{[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01017
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (212 mg, 650 μmol)을 처음에 실온에서 THF (14 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (320 mg, 845 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (570 μl, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (112 mg, 780 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HBTU (320 mg, 845 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (570 μl, 3.2 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 12)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 26.5 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.07), -0.008 (16.00), 0.008 (12.99), 0.146 (1.88), 1.147 (0.75), 1.719 (6.31), 1.731 (4.52), 1.879 (1.41), 1.902 (1.98), 1.914 (1.79), 1.968 (1.79), 2.035 (1.51), 2.055 (1.88), 2.074 (2.35), 2.093 (2.45), 2.110 (1.88), 2.128 (1.13), 2.327 (4.14), 2.366 (2.07), 2.558 (9.13), 2.571 (9.13), 2.584 (4.80), 2.600 (2.07), 2.613 (3.01), 2.669 (4.99), 2.709 (2.45), 3.527 (1.32), 3.563 (1.60), 3.627 (6.12), 3.665 (1.88), 3.711 (4.24), 3.745 (2.45), 3.782 (1.69), 3.813 (3.01), 3.850 (2.35), 3.936 (5.84), 4.015 (3.67), 4.127 (1.88), 4.160 (1.60), 4.190 (1.98), 4.223 (1.69), 4.726 (2.73), 4.737 (3.48), 4.742 (3.67), 4.752 (2.92), 4.855 (2.73), 4.870 (3.58), 4.880 (2.64), 4.902 (4.42), 4.941 (10.82), 4.990 (10.82), 5.029 (4.24), 5.308 (2.73), 5.427 (3.86), 5.441 (3.58), 5.533 (1.51), 5.565 (1.41), 8.089 (6.59), 8.094 (7.25), 8.114 (7.06), 8.118 (7.44), 8.478 (8.19), 8.482 (8.38).
실시예 550
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01018
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (200 mg, 649 μmol)을 처음에 실온에서 THF (14 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (320 mg, 843 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (570 μl, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (112 mg, 779 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성 상을 1 N 수성 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 40mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 71.5 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (4.53), 0.008 (5.49), 0.146 (0.57), 1.648 (0.77), 1.672 (0.75), 1.720 (2.21), 1.730 (2.59), 1.742 (2.35), 1.887 (0.75), 1.912 (0.77), 1.928 (0.99), 1.959 (0.50), 1.995 (1.10), 2.020 (0.70), 2.030 (0.70), 2.037 (0.68), 2.045 (0.79), 2.057 (0.75), 2.065 (0.88), 2.073 (1.22), 2.082 (0.95), 2.099 (1.10), 2.108 (1.02), 2.116 (0.83), 2.124 (0.84), 2.134 (0.72), 2.327 (0.79), 2.366 (0.75), 2.524 (3.00), 2.566 (2.71), 2.576 (2.64), 2.591 (3.79), 2.604 (4.17), 2.616 (2.26), 2.633 (0.83), 2.646 (1.29), 2.660 (0.77), 2.665 (0.74), 2.669 (0.88), 2.710 (0.74), 3.528 (0.65), 3.565 (0.90), 3.633 (3.32), 3.667 (1.08), 3.709 (1.83), 3.730 (1.33), 3.753 (1.42), 3.766 (0.63), 3.789 (1.08), 3.820 (1.85), 3.845 (0.77), 3.857 (1.15), 3.914 (0.65), 3.936 (3.36), 4.013 (1.96), 4.023 (1.35), 4.132 (1.02), 4.166 (0.88), 4.196 (1.06), 4.230 (0.83), 4.739 (1.67), 4.749 (2.03), 4.755 (2.15), 4.765 (1.63), 4.883 (16.00), 4.907 (1.53), 5.257 (0.41), 5.310 (1.56), 5.399 (0.84), 5.425 (1.87), 5.442 (1.99), 5.533 (0.75), 5.567 (0.74), 7.506 (6.29), 7.527 (7.96), 7.690 (4.02), 7.696 (4.04), 7.710 (3.34), 7.716 (3.29), 8.299 (5.30), 8.304 (5.14).
실시예 551
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct01019
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2 ml 및 디클로로메탄 2 ml 중에 71.5 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.3 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IF 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 35:65; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 19.2 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 20.3 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.66분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IF-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.77), -0.008 (5.90), 0.008 (6.28), 0.146 (0.70), 1.237 (0.41), 1.647 (0.98), 1.732 (1.32), 1.741 (1.34), 1.755 (1.01), 1.958 (0.70), 1.995 (1.68), 2.020 (1.08), 2.029 (1.03), 2.045 (1.15), 2.057 (1.10), 2.065 (1.20), 2.073 (1.08), 2.327 (1.39), 2.366 (0.91), 2.523 (4.61), 2.565 (2.30), 2.576 (2.25), 2.591 (2.95), 2.604 (3.05), 2.616 (1.80), 2.634 (0.72), 2.646 (1.01), 2.669 (1.61), 2.710 (1.03), 3.092 (1.49), 3.633 (4.37), 3.672 (0.67), 3.708 (2.37), 3.729 (1.63), 3.765 (0.41), 3.784 (1.13), 3.811 (0.86), 3.844 (1.10), 3.914 (0.84), 3.947 (1.10), 4.132 (1.54), 4.166 (1.34), 4.196 (1.63), 4.229 (1.25), 4.888 (16.00), 4.907 (2.42), 5.310 (1.15), 5.426 (1.82), 5.532 (1.13), 7.507 (4.56), 7.527 (5.83), 7.688 (3.24), 7.695 (3.33), 7.709 (2.69), 7.715 (2.81), 8.299 (3.72), 8.304 (3.79).
실시예 552
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct01020
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2 ml 및 디클로로메탄 2 ml 중에 71.5 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.3 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IF 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 35:65; 유량: 15 ml/분; 온도 25℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 19.2 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 20.3 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.85분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IF-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.56), -0.008 (4.82), 0.008 (5.43), 0.146 (0.58), 1.236 (0.48), 1.719 (2.19), 1.730 (2.33), 1.742 (1.97), 1.889 (0.92), 1.928 (1.31), 2.098 (1.19), 2.108 (1.05), 2.117 (1.01), 2.124 (1.07), 2.134 (0.86), 2.327 (1.15), 2.366 (0.42), 2.567 (2.57), 2.575 (2.43), 2.590 (3.10), 2.604 (3.42), 2.617 (1.87), 2.633 (0.88), 2.646 (1.15), 2.669 (1.57), 2.710 (0.78), 3.092 (1.25), 3.528 (0.86), 3.565 (1.21), 3.630 (0.98), 3.666 (1.19), 3.701 (0.56), 3.733 (0.54), 3.753 (1.89), 3.789 (1.49), 3.821 (1.93), 3.857 (1.29), 3.935 (4.26), 3.979 (0.44), 4.014 (2.75), 4.739 (2.19), 4.749 (2.77), 4.754 (2.93), 4.764 (2.23), 4.883 (16.00), 5.309 (1.19), 5.443 (1.95), 5.568 (1.07), 7.506 (4.64), 7.527 (5.95), 7.690 (3.22), 7.696 (3.46), 7.711 (2.75), 7.717 (2.87), 8.298 (4.10), 8.304 (4.34).
실시예 553
(5S)-5-{[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct01021
(5S)-3-옥소-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (389 mg, 88% 순도, 1.00 mmol)을 처음에 실온에서 THF (21 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (493 mg, 1.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (870 μl, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (172 mg, 1.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성 상을 1 N 수성 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 40mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 부분입체이성질체 혼합물 (2종의 이성질체) 128.5 mg (84% 순도, 이론치의 25%)을 수득하였다.
부분입체이성질체 혼합물 (2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2 ml 및 n-헵탄 2 ml 중에 128.5 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.4 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 43 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 45.5 mg을 단리하였다.
이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.74분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IC-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.66), -0.008 (13.19), 0.008 (12.41), 0.146 (1.56), 1.196 (0.61), 1.213 (1.39), 1.231 (0.78), 1.651 (1.02), 1.751 (1.36), 2.008 (1.69), 2.031 (1.39), 2.055 (1.15), 2.075 (1.15), 2.327 (1.36), 2.366 (0.68), 2.560 (2.37), 2.575 (2.10), 2.586 (1.97), 2.600 (2.88), 2.613 (2.98), 2.626 (1.73), 2.669 (1.97), 2.710 (0.68), 3.638 (4.24), 3.677 (0.75), 3.713 (2.37), 3.735 (1.56), 3.773 (0.44), 3.815 (0.92), 3.849 (1.05), 3.919 (0.81), 3.952 (1.12), 4.139 (1.59), 4.172 (1.39), 4.202 (1.76), 4.235 (1.25), 4.901 (2.14), 4.916 (2.95), 4.926 (2.10), 4.972 (0.58), 5.013 (9.08), 5.058 (0.58), 5.312 (1.15), 5.427 (1.93), 5.533 (1.19), 7.911 (14.88), 7.915 (16.00), 8.644 (5.59).
실시예 554
(5S)-5-{[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct01022
(5S)-5-{[트랜스-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 2 ml 및 n-헵탄 2 ml 중에 128.5 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.4 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 15 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 43 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 45.5 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.51분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IC-3 3 μm, 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 8): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.97), -0.008 (16.00), 0.146 (1.86), 1.726 (1.43), 1.740 (1.55), 1.939 (0.89), 2.108 (0.81), 2.328 (1.66), 2.366 (1.28), 2.576 (1.70), 2.584 (1.55), 2.600 (2.09), 2.613 (2.28), 2.626 (1.20), 2.670 (2.01), 2.710 (1.28), 3.534 (0.58), 3.570 (0.85), 3.635 (0.58), 3.671 (0.81), 3.759 (1.20), 3.796 (0.89), 3.827 (1.24), 3.864 (0.85), 3.940 (2.90), 4.019 (1.97), 4.755 (1.43), 4.770 (1.97), 4.780 (1.51), 5.010 (9.89), 5.310 (0.85), 5.446 (1.35), 5.574 (0.73), 7.912 (8.81), 7.915 (10.01), 8.645 (3.29).
실시예 555
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-8,8-디플루오로-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01023
아르곤 하에: (5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온 (20.7 mg, 71% 순도, 37.2 μmol)을 처음에 실온에서 디클로로메탄 (3.8 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (15 μl, 110 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 7.00 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.99), -0.008 (15.19), 0.008 (16.00), 0.146 (1.74), 1.072 (1.31), 1.126 (1.25), 1.146 (1.31), 1.178 (1.56), 1.190 (1.43), 1.364 (0.93), 2.151 (1.06), 2.327 (5.23), 2.366 (3.24), 2.669 (4.86), 2.710 (2.24), 3.526 (0.75), 3.645 (1.43), 3.673 (1.31), 3.700 (1.12), 3.777 (1.18), 3.889 (1.25), 4.896 (0.81), 4.960 (1.12), 5.064 (5.60), 5.078 (3.55), 5.276 (0.75), 5.406 (1.00), 7.282 (2.93), 7.303 (3.18), 7.951 (2.18), 7.957 (2.37), 7.972 (2.24), 7.979 (2.30), 8.440 (0.68), 8.590 (2.49).
실시예 556
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-8,8-디플루오로-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01024
아르곤 하에: (5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온 (25.8 mg, 79% 순도, 49.4 μmol)을 처음에 실온에서 디클로로메탄 (5.1 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (20 μl, 150 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (8 μl, 59 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 9.10 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.72), -0.008 (14.25), 0.008 (16.00), 0.146 (1.68), 1.148 (0.62), 2.144 (1.21), 2.249 (1.13), 2.327 (4.24), 2.366 (2.01), 2.670 (3.11), 2.710 (1.46), 3.416 (0.95), 3.477 (0.69), 3.520 (0.77), 3.611 (0.62), 3.637 (1.86), 3.668 (1.72), 3.698 (1.28), 3.745 (0.99), 3.767 (1.53), 3.790 (1.21), 3.813 (0.88), 3.881 (1.79), 4.893 (1.13), 4.952 (1.46), 5.084 (1.02), 5.123 (4.05), 5.144 (2.63), 5.183 (0.73), 5.273 (0.99), 5.403 (1.21), 5.528 (0.66), 8.136 (2.30), 8.155 (2.23), 8.160 (2.37), 8.501 (3.14).
실시예 557
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01025
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온 (47.3 mg, 115 μmol)을 처음에 실온에서 아르곤 하에 디클로로메탄 (12 ml, 180 mmol)에 충전하였다. 후속적으로, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (46 μl, 340 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 40 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.94), -0.008 (7.23), 0.008 (7.13), 0.146 (0.88), 2.281 (2.47), 2.323 (2.09), 2.327 (2.43), 2.366 (1.18), 2.416 (1.59), 2.442 (1.91), 2.463 (1.83), 2.523 (3.29), 2.564 (1.51), 2.580 (1.04), 2.597 (0.78), 2.617 (0.48), 2.665 (1.00), 2.670 (1.26), 2.710 (0.58), 3.556 (1.97), 3.575 (3.31), 3.595 (1.83), 3.696 (1.10), 3.729 (1.30), 3.760 (0.88), 3.791 (1.35), 3.824 (1.73), 3.843 (1.32), 3.862 (0.80), 3.881 (0.72), 3.900 (1.41), 3.919 (0.78), 3.927 (0.84), 4.042 (0.78), 4.070 (0.52), 4.085 (0.72), 4.112 (0.42), 4.146 (0.50), 4.181 (0.66), 4.204 (0.70), 4.936 (1.59), 5.008 (1.59), 5.045 (16.00), 7.539 (4.94), 7.560 (6.24), 7.724 (3.37), 7.730 (3.41), 7.744 (2.75), 7.750 (2.87), 8.334 (4.38), 8.340 (4.38).
실시예 558
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01026
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (176 mg, 408 μmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (542 mg, 1.63 mmol)를 tert-부탄올 (1.7 ml) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (1.7 ml, 32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 40mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올 3 ml 중에 34.8 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.3 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 25:75; 유량: 15 ml/분; 온도 50℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 11.0 mg (이론치의 6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.91), -0.008 (15.66), 0.008 (16.00), 0.146 (1.78), 0.996 (3.35), 1.006 (3.56), 1.131 (1.98), 1.150 (3.83), 1.168 (2.05), 1.223 (2.53), 1.240 (2.74), 1.347 (2.87), 1.475 (2.74), 2.287 (7.04), 2.327 (2.46), 2.366 (1.85), 2.670 (2.94), 2.709 (1.85), 2.906 (1.37), 3.777 (0.62), 3.896 (0.62), 3.950 (0.55), 5.087 (4.85), 5.108 (0.82), 6.250 (0.62), 6.316 (1.23), 7.923 (4.72), 8.661 (2.05).
실시예 559
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01027
(5S)-3-옥소-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (22.0 mg, 79% 순도, 26.9 μmol)을 처음에 실온에서 THF (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, HBTU (31.6 mg, 83.3 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (56 μl, 320 μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (9.66 mg, 76.9 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 0.4 mg (이론치의 3.6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.02), -0.008 (16.00), 0.008 (15.11), 0.146 (1.96), 1.148 (0.70), 1.405 (2.85), 2.327 (4.62), 2.366 (1.96), 2.393 (5.82), 2.670 (4.17), 2.710 (1.71), 3.876 (0.57), 9.068 (1.90).
실시예 560
(5S)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01028
(5S)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (150 mg, 459 μmol)을 처음에 THF (37 μl)에 충전하고, HBTU (226 mg, 597 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (240 μl, 1.4 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (63.4 mg, 505 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 42.7 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (3.94), 0.008 (3.64), 0.146 (0.42), 1.243 (0.46), 1.258 (0.46), 1.726 (1.88), 1.894 (0.48), 2.016 (0.71), 2.073 (16.00), 2.094 (1.03), 2.264 (0.57), 2.327 (1.25), 2.366 (0.69), 2.578 (1.45), 2.621 (0.53), 2.669 (1.25), 2.710 (0.67), 3.359 (0.42), 3.405 (0.48), 3.501 (0.46), 3.628 (1.23), 3.651 (1.19), 3.680 (0.77), 3.724 (0.91), 3.746 (1.03), 3.769 (0.83), 3.790 (0.67), 3.857 (1.37), 4.680 (0.65), 4.695 (0.79), 4.705 (0.65), 4.736 (0.79), 4.745 (0.89), 4.751 (1.01), 4.761 (0.77), 4.940 (1.21), 4.980 (3.19), 5.016 (1.88), 5.026 (2.16), 5.056 (0.63), 5.065 (0.87), 5.257 (0.65), 5.388 (0.85), 5.509 (0.51), 8.101 (1.66), 8.107 (1.82), 8.122 (1.78), 8.129 (1.84), 8.546 (3.25), 8.553 (3.19).
실시예 561
(5RS)-2-[(6-클로르피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (라세미체)
Figure 112018109850512-pct01029
(5RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (라세미체) (130 mg, 421 μmol)을 처음에 THF (34 μl)에 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (208 mg, 547 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μl, 1.3 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (58.2 mg, 463 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 73.6 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.02), -0.008 (13.52), 0.008 (9.53), 0.146 (1.12), 1.110 (0.63), 1.147 (0.44), 1.727 (2.58), 1.908 (0.63), 1.993 (3.02), 2.102 (2.14), 2.137 (1.70), 2.255 (1.26), 2.366 (1.70), 2.518 (12.01), 2.523 (9.78), 2.558 (3.50), 2.601 (3.84), 2.613 (2.33), 2.644 (1.41), 2.710 (1.80), 2.881 (14.25), 3.391 (1.07), 3.519 (1.70), 3.543 (1.60), 3.568 (1.46), 3.595 (2.67), 3.632 (1.95), 3.654 (1.75), 3.675 (1.51), 3.696 (0.78), 3.717 (0.92), 3.741 (1.75), 3.772 (1.26), 3.781 (1.22), 3.851 (1.60), 3.939 (1.22), 4.002 (0.63), 4.035 (0.39), 4.678 (0.83), 4.687 (0.97), 4.751 (1.26), 4.822 (1.41), 4.860 (1.80), 4.881 (16.00), 5.259 (1.12), 5.349 (0.83), 5.390 (1.22), 5.479 (0.83), 5.510 (0.63), 7.505 (6.42), 7.525 (7.88), 7.683 (3.02), 7.690 (5.45), 7.696 (3.21), 7.704 (2.48), 7.710 (4.38), 7.717 (2.33), 8.297 (5.25).
실시예 562
(5RS,7RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물, 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01030
(5RS,7RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (423 mg, 50% 순도, 476 μmol)을 처음에 THF (4.5 ml)에 충전하고, HBTU (234 mg, 618 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (250 μl, 1.4 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (71.7 mg, 571 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 54.6 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.70분; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.14), -0.008 (16.00), 0.008 (8.79), 0.146 (1.14), 1.148 (0.44), 2.166 (1.01), 2.230 (1.31), 2.278 (1.11), 2.327 (2.72), 2.366 (1.34), 2.523 (8.12), 2.669 (3.05), 2.696 (1.07), 2.710 (1.84), 2.729 (0.64), 2.963 (1.61), 2.995 (1.27), 3.572 (0.57), 3.637 (0.84), 3.670 (0.77), 3.853 (0.50), 3.998 (0.57), 4.946 (0.44), 4.982 (0.54), 5.023 (0.50), 5.105 (0.70), 5.147 (2.62), 5.167 (1.88), 5.177 (1.88), 5.218 (0.64), 5.268 (0.54), 5.399 (0.64), 8.501 (2.48), 8.893 (2.55).
실시예 563
(5RS,7RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct01031
(5RS,7RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 아세토니트릴 8 ml 중에 55 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.9 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® AD, 250 x 20 mm; 용리액: CO2/이소프로판올 85:15; 유량: 80 ml/분; 온도 40℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 17 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 18 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.4분, d.e. = 98% [칼럼: 다이셀 키랄팩® AD 50 x 4.6 mm; 용리액: CO2/이소프로판올 85:15; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.70분; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.86), -0.008 (6.12), 0.008 (5.73), 0.068 (0.53), 0.146 (0.79), 1.029 (0.66), 1.045 (0.66), 1.146 (0.66), 1.999 (1.05), 2.104 (2.17), 2.137 (3.42), 2.164 (6.45), 2.200 (4.61), 2.215 (4.48), 2.231 (5.40), 2.245 (4.61), 2.280 (6.98), 2.322 (4.48), 2.327 (4.81), 2.366 (1.51), 2.523 (10.01), 2.652 (2.77), 2.669 (5.86), 2.685 (4.41), 2.697 (5.73), 2.710 (5.14), 2.728 (3.75), 2.743 (2.44), 2.967 (9.81), 2.999 (8.36), 3.342 (2.77), 3.353 (2.90), 3.371 (2.90), 3.380 (2.17), 3.399 (2.83), 3.433 (2.37), 3.441 (2.30), 3.503 (1.71), 3.530 (2.37), 3.539 (2.24), 3.576 (5.40), 3.631 (8.95), 3.643 (3.75), 3.670 (4.81), 3.694 (5.40), 3.724 (3.29), 3.786 (1.19), 3.831 (2.70), 3.852 (4.61), 3.874 (2.90), 3.905 (1.98), 3.927 (2.24), 3.960 (1.58), 3.985 (2.50), 4.016 (1.32), 4.933 (3.62), 4.947 (3.88), 4.983 (5.53), 4.997 (5.40), 5.101 (4.48), 5.142 (14.42), 5.167 (9.81), 5.178 (11.98), 5.208 (2.44), 5.218 (4.21), 5.267 (3.49), 5.401 (4.67), 5.525 (2.37), 7.799 (0.99), 7.821 (1.51), 7.946 (1.45), 7.967 (1.25), 8.500 (15.01), 8.504 (16.00), 8.894 (15.54).
실시예 564
(5RS,7RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)
Figure 112018109850512-pct01032
(5RS,7RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (423 mg, 951 μmol)을 처음에 THF (9.0 ml)에 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-윰 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (469 mg, 1.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (500 μl, 2.9 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (164 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하고, 부분입체이성질체 1을 단리시켰다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 48.0 mg (이론치의 9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.85분; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.81), -0.008 (6.61), 0.008 (7.06), 0.146 (0.71), 2.073 (16.00), 2.158 (0.58), 2.194 (0.81), 2.240 (0.58), 2.272 (1.10), 2.323 (1.45), 2.327 (1.74), 2.366 (0.84), 2.424 (0.87), 2.440 (0.87), 2.523 (4.03), 2.669 (2.06), 2.702 (1.32), 2.710 (1.58), 2.734 (0.81), 2.959 (2.10), 2.996 (1.35), 3.540 (0.68), 3.560 (1.32), 3.581 (1.16), 3.601 (0.65), 3.711 (0.61), 3.746 (0.97), 3.781 (1.03), 3.808 (0.61), 3.905 (0.68), 3.921 (1.39), 3.939 (1.48), 3.957 (0.61), 4.137 (0.55), 4.179 (0.90), 4.205 (0.87), 4.238 (0.52), 4.966 (1.06), 4.980 (1.03), 5.050 (1.06), 5.067 (1.00), 5.107 (1.16), 5.148 (4.26), 5.174 (4.48), 5.214 (1.23), 8.505 (3.45), 8.890 (3.42).
실시예 565
(5RS,7RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct01033
(5RS,7RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 2.5 ml 중에 48 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.15 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (10:80) + 0.2% 디에틸아민; 유량: 30 ml/분; 온도 28℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 9.9 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 9.1 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 6.38분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H-3 250 x 4.6 mm; 용리액: 헵탄/에탄올 (1:1) + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.82분; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.14), -0.008 (15.25), 0.008 (16.00), 0.146 (1.94), 0.854 (0.45), 1.075 (0.89), 1.141 (1.44), 1.235 (1.49), 2.160 (1.34), 2.194 (2.09), 2.225 (1.19), 2.240 (0.99), 2.274 (2.63), 2.323 (3.43), 2.327 (4.17), 2.366 (2.09), 2.395 (1.44), 2.425 (1.89), 2.669 (5.17), 2.692 (2.34), 2.702 (3.38), 2.710 (4.22), 2.735 (1.94), 2.961 (5.22), 2.994 (3.33), 3.509 (0.84), 3.541 (1.54), 3.561 (3.18), 3.582 (2.78), 3.602 (1.44), 3.712 (1.39), 3.746 (2.34), 3.781 (2.53), 3.808 (1.49), 3.905 (1.64), 3.922 (3.28), 3.939 (3.58), 3.957 (1.49), 4.138 (1.39), 4.180 (2.14), 4.206 (2.04), 4.236 (1.14), 4.965 (2.43), 4.979 (2.43), 5.051 (2.53), 5.065 (2.48), 5.107 (2.78), 5.148 (10.68), 5.174 (11.33), 5.214 (2.93), 8.502 (7.90), 8.890 (7.90).
실시예 566
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)
Figure 112018109850512-pct01034
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (393 mg, 76% 순도, 793 μmol)을 처음에 THF (3.8 ml)에 충전하고, HBTU (391 mg, 1.03 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (410 μl, 2.4 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (137 mg, 951 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 171 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.125 (0.60), 2.141 (0.72), 2.161 (1.46), 2.172 (1.67), 2.192 (1.64), 2.206 (2.29), 2.220 (1.51), 2.235 (1.39), 2.251 (1.32), 2.273 (2.84), 2.290 (3.01), 2.327 (2.24), 2.377 (0.97), 2.396 (1.79), 2.426 (2.36), 2.443 (2.27), 2.461 (1.61), 2.565 (2.70), 2.583 (2.16), 2.603 (1.46), 2.686 (1.65), 2.714 (2.61), 2.723 (3.94), 2.732 (2.44), 2.754 (2.45), 2.936 (2.06), 2.972 (5.32), 3.013 (2.95), 3.518 (0.44), 3.538 (0.84), 3.549 (1.85), 3.567 (4.66), 3.586 (3.76), 3.602 (1.90), 3.681 (0.54), 3.714 (1.84), 3.753 (3.10), 3.785 (3.25), 3.816 (1.94), 3.850 (0.49), 3.879 (0.44), 3.905 (1.92), 3.922 (3.99), 3.939 (4.34), 3.957 (1.84), 3.982 (0.44), 4.112 (0.52), 4.141 (1.65), 4.169 (1.47), 4.181 (2.52), 4.211 (2.65), 4.239 (1.52), 4.896 (2.75), 4.937 (14.75), 4.953 (16.00), 4.979 (3.36), 4.993 (3.14), 5.046 (3.20), 5.060 (3.14), 7.221 (8.97), 7.242 (9.62), 7.919 (6.01), 7.926 (6.46), 7.941 (5.80), 7.947 (6.12), 8.574 (8.32), 8.579 (8.50).
실시예 567
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct01035
(5RS,7RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/n-헵탄 (3:2) 5 ml 중에 170 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 칼럼: 다이셀 키랄팩® ID, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 60:40; 유량: 15 ml/분; 온도 45℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 77 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 75 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.17분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IC-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 70:30; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.00), -0.008 (7.03), 0.008 (7.68), 0.146 (0.79), 1.149 (0.72), 1.233 (0.50), 2.161 (1.43), 2.176 (1.43), 2.205 (2.01), 2.235 (1.22), 2.250 (1.22), 2.291 (2.58), 2.327 (4.66), 2.366 (2.37), 2.395 (1.65), 2.425 (2.15), 2.441 (2.01), 2.523 (9.54), 2.564 (3.73), 2.582 (2.51), 2.669 (4.23), 2.711 (3.66), 2.723 (3.80), 2.732 (2.51), 2.753 (2.37), 2.972 (4.66), 3.013 (2.73), 3.548 (1.79), 3.567 (4.30), 3.586 (3.37), 3.601 (1.79), 3.680 (0.57), 3.714 (1.72), 3.753 (2.80), 3.784 (2.80), 3.816 (1.72), 3.848 (0.57), 3.904 (1.94), 3.922 (3.52), 3.937 (3.80), 3.956 (1.72), 4.141 (1.51), 4.179 (2.22), 4.209 (2.37), 4.236 (1.36), 4.895 (2.73), 4.936 (14.28), 4.952 (16.00), 4.978 (2.94), 4.993 (3.16), 5.045 (2.87), 5.059 (2.94), 7.220 (8.47), 7.241 (9.26), 7.920 (6.67), 7.926 (6.82), 7.941 (6.39), 7.947 (6.67), 8.574 (5.96), 8.579 (6.10).
실시예 568
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01036
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (500 mg, 1.53 mmol)을 처음에 THF (10 ml)에 충전하고, HBTU (755 mg, 1.99 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (800 μl, 4.6 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (211 mg, 1.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 224 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.50), 0.008 (3.40), 0.146 (0.48), 1.177 (0.66), 1.707 (8.23), 1.716 (9.32), 1.848 (1.55), 1.872 (1.42), 1.884 (2.38), 1.894 (2.16), 1.962 (2.26), 1.996 (3.78), 2.033 (2.11), 2.051 (3.61), 2.069 (5.37), 2.085 (4.80), 2.104 (4.92), 2.120 (2.73), 2.133 (2.92), 2.215 (1.98), 2.236 (2.33), 2.265 (2.73), 2.327 (1.24), 2.366 (0.60), 2.465 (1.95), 2.524 (5.83), 2.567 (6.06), 2.572 (6.32), 2.614 (2.23), 2.670 (1.05), 2.710 (0.41), 2.750 (0.55), 3.268 (1.76), 3.342 (2.24), 3.357 (1.80), 3.366 (1.83), 3.393 (2.05), 3.401 (2.04), 3.455 (1.48), 3.463 (1.61), 3.490 (2.14), 3.499 (2.00), 3.609 (1.40), 3.627 (6.06), 3.652 (6.49), 3.661 (5.02), 3.678 (3.80), 3.688 (2.92), 3.720 (3.38), 3.740 (4.82), 3.768 (3.62), 3.776 (3.09), 3.786 (3.42), 3.819 (0.66), 3.855 (6.40), 4.666 (3.14), 4.675 (3.97), 4.681 (4.07), 4.691 (3.11), 4.722 (4.04), 4.732 (4.63), 4.738 (5.18), 4.747 (3.80), 4.896 (5.44), 4.934 (13.27), 4.978 (6.77), 4.983 (8.22), 4.986 (9.25), 4.991 (8.06), 5.017 (2.71), 5.025 (4.04), 5.030 (3.54), 5.256 (3.12), 5.388 (4.35), 5.510 (2.31), 5.942 (0.72), 8.088 (9.86), 8.093 (9.96), 8.112 (9.86), 8.117 (10.03), 8.135 (5.61), 8.478 (16.00), 8.483 (15.45).
실시예 569
(5RS,7RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01037
(5RS,7RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (123 mg, 96% 순도, 312 μmol)을 처음에 THF (10 ml)에 충전하고, HBTU (154 mg, 406 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 940 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (47.0 mg, 375 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 92.9 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (5.04), 0.008 (4.55), 0.146 (0.66), 1.312 (0.45), 2.000 (0.83), 2.073 (1.32), 2.118 (3.31), 2.149 (5.50), 2.168 (3.97), 2.185 (5.50), 2.199 (5.37), 2.216 (5.04), 2.262 (4.38), 2.294 (2.81), 2.328 (2.19), 2.366 (0.95), 2.634 (1.90), 2.643 (1.78), 2.666 (5.13), 2.677 (6.82), 2.688 (2.98), 2.709 (4.38), 2.945 (8.19), 2.977 (5.75), 3.332 (2.69), 3.344 (3.22), 3.362 (3.02), 3.373 (2.11), 3.390 (2.36), 3.426 (1.24), 3.434 (1.28), 3.475 (0.79), 3.501 (1.45), 3.511 (1.36), 3.523 (1.32), 3.568 (2.94), 3.597 (2.89), 3.616 (2.85), 3.632 (4.05), 3.641 (3.10), 3.668 (3.93), 3.693 (3.14), 3.724 (1.45), 3.766 (0.95), 3.789 (1.49), 3.820 (2.11), 3.844 (2.94), 3.864 (1.49), 3.885 (1.41), 3.917 (1.57), 3.951 (0.83), 3.976 (2.32), 3.997 (2.36), 4.020 (1.86), 4.050 (1.32), 4.080 (1.03), 4.905 (1.98), 4.919 (5.75), 4.962 (11.66), 4.994 (2.65), 5.010 (9.22), 5.052 (5.37), 5.266 (2.48), 5.274 (2.32), 5.356 (1.57), 5.400 (3.18), 5.489 (1.45), 5.526 (1.20), 7.937 (4.26), 7.943 (4.63), 7.962 (6.78), 7.966 (7.24), 7.985 (4.51), 7.990 (4.80), 8.467 (15.71), 8.472 (16.00).
실시예 570
(5RS,7RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct01038
(5RS,7RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/아세토니트릴 (3:1) 4 ml 중에 82.6 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.30 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (1:1); 유량: 15 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 34.4 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 36.6 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.237분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IC-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (1:1); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.82), -0.008 (12.17), 0.008 (12.50), 0.146 (1.68), 2.148 (5.04), 2.186 (3.97), 2.215 (3.56), 2.262 (5.38), 2.296 (3.63), 2.327 (3.03), 2.366 (2.69), 2.665 (5.65), 2.678 (5.51), 2.692 (2.89), 2.710 (5.38), 2.946 (8.07), 2.981 (6.45), 3.390 (2.62), 3.434 (1.95), 3.523 (1.82), 3.646 (3.03), 3.668 (4.64), 3.692 (4.91), 3.722 (2.29), 3.820 (3.23), 3.845 (3.83), 3.867 (2.08), 3.919 (2.62), 3.976 (1.88), 4.917 (7.13), 4.956 (11.83), 5.012 (6.45), 5.052 (3.03), 5.265 (2.62), 5.396 (4.17), 5.530 (1.95), 7.937 (4.10), 7.943 (4.64), 7.967 (6.79), 7.985 (4.37), 7.991 (4.37), 8.467 (16.00), 8.472 (15.93).
실시예 571
(5RS,7RS)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 1; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01039
(5RS,7RS)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 253 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (125 mg, 329 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 760 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (38.2 mg, 304 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 85.0 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.48), -0.008 (4.20), 0.146 (0.46), 1.197 (4.10), 1.213 (4.14), 1.229 (0.78), 1.245 (3.16), 1.260 (4.36), 1.277 (2.13), 1.999 (0.66), 2.073 (6.51), 2.127 (2.51), 2.158 (4.28), 2.195 (4.66), 2.210 (4.58), 2.224 (5.13), 2.270 (4.30), 2.327 (1.21), 2.366 (0.82), 2.643 (1.61), 2.676 (3.50), 2.688 (5.07), 2.699 (2.37), 2.710 (1.65), 2.720 (2.79), 2.730 (1.89), 2.951 (6.59), 2.982 (5.39), 3.345 (2.13), 3.362 (1.95), 3.393 (1.51), 3.437 (0.94), 3.474 (0.54), 3.500 (1.39), 3.527 (1.00), 3.570 (2.35), 3.596 (2.47), 3.633 (3.26), 3.669 (2.89), 3.688 (2.01), 3.723 (1.47), 3.767 (0.68), 3.790 (1.05), 3.822 (1.47), 3.848 (1.99), 3.873 (1.27), 3.887 (1.01), 3.921 (1.05), 3.955 (0.68), 3.980 (1.85), 3.999 (2.01), 4.025 (1.53), 4.053 (1.05), 4.085 (0.76), 4.922 (1.57), 4.935 (1.67), 4.970 (4.56), 4.975 (4.56), 5.015 (10.99), 5.050 (7.88), 5.060 (9.85), 5.089 (2.65), 5.100 (3.48), 5.266 (2.03), 5.356 (1.19), 5.399 (2.57), 5.489 (1.15), 5.524 (1.05), 8.112 (7.30), 8.118 (7.84), 8.133 (7.48), 8.140 (7.86), 8.543 (16.00), 8.549 (15.62).
실시예 572
(5RS,7RS)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오르메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct01040
(5RS,7RS)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물 1; 2종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: i-프로판올/아세토니트릴 (1:1) 5 ml 중에 83.0 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.30 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IB 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/i-프로판올 (25:75); 유량: 15 ml/분; 온도 35℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 이성질체 1 32.5 mg 및 나중에 용리된 이성질체 2 32.6 mg을 단리하였다.
이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 4.109분, d.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IB-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/i-프로판올 (1:1); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.21), -0.008 (9.38), 0.008 (8.11), 0.146 (1.05), 0.852 (0.55), 1.173 (1.38), 1.235 (2.76), 1.973 (0.77), 1.999 (0.88), 2.122 (2.70), 2.159 (5.85), 2.195 (4.36), 2.210 (4.08), 2.225 (4.86), 2.240 (4.14), 2.273 (6.68), 2.297 (2.92), 2.322 (2.37), 2.327 (3.20), 2.366 (2.10), 2.523 (7.12), 2.643 (2.37), 2.660 (2.98), 2.665 (2.92), 2.669 (3.70), 2.675 (5.02), 2.688 (5.02), 2.702 (3.31), 2.709 (3.09), 2.720 (3.53), 2.734 (2.26), 2.943 (4.91), 2.954 (8.61), 2.987 (7.50), 3.338 (1.82), 3.348 (2.43), 3.366 (2.32), 3.376 (1.71), 3.394 (2.59), 3.429 (1.99), 3.438 (1.99), 3.491 (1.38), 3.500 (1.43), 3.527 (2.04), 3.535 (1.93), 3.630 (2.70), 3.642 (3.14), 3.671 (3.86), 3.678 (3.42), 3.695 (3.97), 3.723 (3.20), 3.786 (1.10), 3.821 (2.92), 3.848 (4.14), 3.873 (2.54), 3.907 (1.71), 3.922 (2.15), 3.956 (1.27), 3.981 (2.15), 4.013 (1.16), 4.922 (3.42), 4.934 (3.70), 4.970 (9.71), 4.983 (4.91), 5.010 (11.75), 5.015 (9.82), 5.051 (8.28), 5.060 (10.32), 5.090 (2.76), 5.100 (4.41), 5.266 (2.98), 5.394 (4.25), 5.525 (2.15), 8.113 (8.17), 8.119 (8.77), 8.134 (8.33), 8.140 (8.99), 8.543 (16.00), 8.549 (15.78).
실시예 573
(5RS,7RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)
Figure 112018109850512-pct01041
(5RS,7RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (90.0 mg, 96% 순도, 228 μmol)을 처음에 THF (2.0 ml)에 충전하고, HBTU (113 mg, 297 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 690 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (39.4 mg, 274 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 68.7 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.74), 1.404 (2.01), 2.098 (1.04), 2.114 (1.19), 2.133 (2.22), 2.144 (2.67), 2.163 (2.48), 2.179 (3.71), 2.194 (2.19), 2.209 (2.15), 2.225 (2.01), 2.257 (4.64), 2.283 (2.63), 2.328 (0.83), 2.375 (1.44), 2.394 (2.76), 2.412 (2.48), 2.424 (3.58), 2.441 (3.18), 2.460 (2.18), 2.469 (1.85), 2.524 (2.66), 2.562 (4.10), 2.582 (3.23), 2.602 (2.30), 2.620 (1.20), 2.639 (1.82), 2.648 (2.48), 2.673 (4.46), 2.683 (6.28), 2.692 (4.09), 2.716 (3.58), 2.724 (3.18), 2.940 (9.27), 2.981 (5.71), 3.512 (0.75), 3.531 (1.47), 3.542 (3.00), 3.560 (7.48), 3.580 (5.90), 3.596 (2.96), 3.609 (1.20), 3.626 (0.72), 3.673 (0.89), 3.707 (2.73), 3.746 (4.58), 3.776 (4.66), 3.808 (2.96), 3.844 (1.14), 3.873 (0.81), 3.892 (1.79), 3.899 (2.90), 3.917 (7.20), 3.936 (7.09), 3.956 (2.73), 3.962 (1.95), 3.982 (0.81), 4.105 (0.92), 4.134 (2.60), 4.146 (0.99), 4.163 (2.09), 4.176 (4.09), 4.204 (3.97), 4.237 (2.24), 4.266 (0.65), 4.925 (5.80), 4.936 (5.21), 4.961 (13.01), 5.015 (15.41), 5.034 (4.96), 5.050 (5.57), 7.938 (4.48), 7.943 (4.78), 7.962 (6.94), 7.966 (7.24), 7.985 (4.63), 7.991 (4.78), 8.465 (16.00), 8.471 (15.52).
실시예 574
(5RS,7RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)
Figure 112018109850512-pct01042
(5RS,7RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 4 ml 중에 59.9 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.20 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (1:1); 유량: 15 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 210 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 27.8 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 27.2 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 1:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.483분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IC-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (1:1); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (6.37), 2.179 (2.78), 2.257 (3.92), 2.327 (2.12), 2.366 (2.22), 2.673 (4.20), 2.682 (4.63), 2.710 (3.16), 2.941 (6.80), 2.978 (4.11), 3.541 (2.22), 3.560 (5.90), 3.580 (4.44), 3.707 (2.22), 3.747 (3.40), 3.776 (3.59), 3.809 (1.98), 3.899 (2.31), 3.917 (5.47), 3.936 (5.24), 3.956 (2.03), 4.133 (1.89), 4.177 (2.97), 4.204 (2.97), 4.235 (1.79), 4.924 (4.34), 4.961 (9.82), 5.014 (11.66), 5.034 (3.87), 5.052 (4.20), 7.938 (3.82), 7.944 (4.29), 7.967 (6.18), 7.985 (3.73), 7.991 (4.20), 8.465 (16.00), 8.471 (15.24).
실시예 575
(5RS,7RS)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)
Figure 112018109850512-pct01043
(5RS,7RS)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (100 mg, 253 μmol)을 처음에 THF (3.0 ml)에 충전하고, HBTU (125 mg, 329 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 760 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (43.6 mg, 304 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 98.5 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.60분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.073 (6.45), 2.189 (2.26), 2.257 (2.86), 2.328 (1.53), 2.425 (2.10), 2.693 (3.86), 2.736 (2.40), 2.950 (5.52), 2.983 (3.83), 3.541 (1.70), 3.560 (4.29), 3.581 (3.93), 3.598 (1.83), 3.710 (1.43), 3.745 (2.73), 3.779 (3.03), 3.807 (1.76), 3.920 (4.22), 3.939 (4.29), 3.958 (1.66), 4.134 (1.40), 4.178 (2.49), 4.206 (2.23), 4.238 (1.56), 4.953 (2.89), 4.977 (4.86), 5.017 (12.87), 5.038 (3.29), 5.056 (13.87), 5.097 (4.56), 8.113 (6.82), 8.119 (7.38), 8.134 (6.69), 8.140 (7.32), 8.540 (16.00), 8.546 (15.67).
실시예 576
(5RS,7RS)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 2)
Figure 112018109850512-pct01044
(5RS,7RS)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 1; 라세미체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 4 ml 중에 93.0 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.20 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® IC 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (1:1); 유량: 15 ml/분; 온도 30℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 먼저 용리된 거울상이성질체 1 40.9 mg 및 나중에 용리된 거울상이성질체 2 38.3 mg을 단리하였다.
거울상이성질체 2:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.874분, e.e. = 100% [칼럼: 다이셀 키랄셀® IC-3 50 x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (1:1); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.60분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (2.11), -0.008 (16.00), 0.008 (13.37), 0.146 (1.89), 2.266 (3.05), 2.327 (7.16), 2.366 (4.95), 2.669 (6.11), 2.694 (2.63), 2.710 (3.79), 2.950 (4.84), 2.983 (3.37), 3.559 (3.58), 3.578 (3.05), 3.745 (2.42), 3.775 (2.53), 3.919 (3.47), 3.937 (3.58), 4.178 (2.42), 4.204 (2.32), 4.976 (4.32), 5.016 (10.53), 5.056 (12.21), 5.096 (3.79), 8.113 (5.89), 8.119 (6.11), 8.134 (5.47), 8.140 (5.89), 8.540 (13.47), 8.546 (12.42).
실시예 577
(5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01045
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (46.5 mg, 136 μmol)을 처음에 THF (1.1 ml)에 충전하고, HBTU (67.0 mg, 177 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (95 μl, 680 μmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (20.5 mg, 163 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 29.5 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.695 (1.26), 1.734 (2.23), 1.888 (0.52), 1.924 (0.76), 1.999 (0.84), 2.034 (1.38), 2.047 (1.33), 2.068 (1.37), 2.088 (1.85), 2.104 (2.27), 2.138 (1.59), 2.221 (0.85), 2.242 (0.78), 2.256 (0.80), 2.270 (1.14), 2.327 (0.56), 2.569 (1.57), 2.577 (1.70), 2.591 (1.48), 2.617 (2.57), 2.660 (1.13), 2.670 (0.97), 3.361 (1.30), 3.371 (1.17), 3.398 (1.01), 3.406 (0.99), 3.460 (0.64), 3.468 (0.71), 3.495 (0.89), 3.504 (0.86), 3.613 (0.59), 3.630 (2.11), 3.637 (2.26), 3.654 (2.41), 3.666 (1.56), 3.681 (1.50), 3.698 (1.11), 3.725 (1.28), 3.746 (1.94), 3.770 (1.64), 3.784 (1.49), 3.855 (2.48), 4.703 (1.17), 4.712 (1.42), 4.719 (1.49), 4.728 (1.18), 4.762 (1.50), 4.770 (1.68), 4.777 (1.93), 4.786 (1.45), 5.017 (16.00), 5.260 (1.25), 5.384 (1.52), 5.391 (1.57), 5.512 (0.89), 8.059 (5.28), 8.742 (5.83), 8.917 (5.45).
실시예 578
(5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01046
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (130 mg, 380 μmol)을 처음에 THF (3.1 ml)에 충전하고, HBTU (187 mg, 494 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.1 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (60.0 mg, 418 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 28.1 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.89), -0.008 (14.86), 0.008 (16.00), 0.146 (1.81), 1.739 (0.46), 2.025 (0.59), 2.073 (1.52), 2.327 (1.60), 2.332 (1.26), 2.366 (1.09), 2.523 (5.09), 2.575 (1.14), 2.614 (1.22), 2.670 (2.02), 2.674 (1.52), 2.710 (1.26), 3.684 (0.55), 3.729 (0.46), 4.825 (1.09), 5.020 (5.09), 8.061 (1.56), 8.740 (1.73), 8.915 (1.52).
실시예 579
(5S)-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01047
(5S)-3-옥소-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (130 mg, 380 μmol)을 처음에 THF (3.1 ml)에 충전하고, HBTU (187 mg, 494 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.1 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (60.0 mg, 418 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 32.6 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.49), -0.008 (11.08), 0.008 (11.23), 0.146 (1.49), 1.656 (1.12), 1.735 (1.37), 2.009 (1.73), 2.072 (2.13), 2.088 (0.97), 2.327 (2.00), 2.366 (1.46), 2.425 (1.28), 2.571 (3.49), 2.582 (2.49), 2.596 (2.37), 2.615 (2.76), 2.670 (2.31), 2.710 (1.09), 3.534 (1.70), 3.553 (2.55), 3.568 (1.28), 3.670 (1.31), 3.703 (1.49), 3.738 (1.24), 3.769 (1.85), 3.783 (1.12), 3.801 (1.85), 3.827 (0.79), 3.895 (0.64), 3.913 (1.46), 3.939 (1.00), 3.958 (0.76), 3.990 (0.91), 4.032 (0.82), 4.058 (0.52), 4.150 (0.49), 4.184 (0.82), 4.208 (0.88), 4.776 (1.15), 4.792 (1.70), 4.801 (1.15), 4.848 (1.24), 4.863 (1.64), 4.872 (1.18), 5.019 (16.00), 8.060 (5.25), 8.741 (5.22), 8.918 (4.80).
실시예 580
(5S)-2-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01048
(5S)-2-[(3-클로르-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (150 mg, 459 μmol)을 처음에 THF (3.4 ml)에 충전하고, HBTU (226 mg, 597 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (240 μl, 1.4 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (63.4 mg, 505 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 42.7 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (3.94), 0.008 (3.64), 0.146 (0.42), 1.243 (0.46), 1.258 (0.46), 1.726 (1.88), 1.894 (0.48), 2.016 (0.71), 2.073 (16.00), 2.094 (1.03), 2.264 (0.57), 2.327 (1.25), 2.366 (0.69), 2.578 (1.45), 2.621 (0.53), 2.669 (1.25), 2.710 (0.67), 3.359 (0.42), 3.405 (0.48), 3.501 (0.46), 3.628 (1.23), 3.651 (1.19), 3.680 (0.77), 3.724 (0.91), 3.746 (1.03), 3.769 (0.83), 3.790 (0.67), 3.857 (1.37), 4.680 (0.65), 4.695 (0.79), 4.705 (0.65), 4.736 (0.79), 4.745 (0.89), 4.751 (1.01), 4.761 (0.77), 4.940 (1.21), 4.980 (3.19), 5.016 (1.88), 5.026 (2.16), 5.056 (0.63), 5.065 (0.87), 5.257 (0.65), 5.388 (0.85), 5.509 (0.51), 8.101 (1.66), 8.107 (1.82), 8.122 (1.78), 8.129 (1.84), 8.546 (3.25), 8.553 (3.19).
실시예 581
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01049
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (185 mg, 596 μmol)을 처음에 THF (5.0 ml)에 충전하고, HBTU (294 mg, 775 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (520 μl, 3.0 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (89.9 mg, 716 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 38.2 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.60), 1.706 (9.68), 1.715 (10.82), 1.847 (1.79), 1.857 (1.68), 1.871 (1.71), 1.883 (2.85), 1.893 (2.55), 1.968 (2.44), 1.994 (4.47), 2.029 (2.47), 2.050 (4.18), 2.067 (6.02), 2.084 (5.61), 2.103 (5.56), 2.120 (2.96), 2.134 (3.42), 2.187 (0.87), 2.220 (2.22), 2.236 (2.79), 2.266 (3.12), 2.328 (1.19), 2.366 (1.08), 2.463 (1.87), 2.565 (7.46), 2.570 (7.65), 2.611 (2.82), 2.670 (1.19), 2.710 (0.98), 2.882 (1.11), 3.268 (1.90), 3.286 (2.96), 3.342 (2.25), 3.357 (2.12), 3.366 (2.25), 3.393 (2.47), 3.401 (2.58), 3.455 (1.84), 3.464 (1.87), 3.490 (2.55), 3.499 (2.52), 3.610 (1.68), 3.628 (7.08), 3.653 (7.89), 3.661 (6.07), 3.679 (4.53), 3.688 (3.47), 3.720 (4.04), 3.741 (5.88), 3.770 (3.93), 3.778 (3.88), 3.785 (4.18), 3.819 (0.81), 3.855 (7.62), 4.664 (3.72), 4.674 (4.66), 4.680 (4.75), 4.690 (3.69), 4.721 (4.61), 4.730 (5.37), 4.736 (6.07), 4.746 (4.61), 4.887 (6.07), 4.925 (14.56), 4.976 (9.90), 5.015 (4.15), 5.257 (3.66), 5.382 (4.91), 5.388 (5.13), 5.510 (2.74), 7.924 (4.47), 7.930 (4.66), 7.948 (7.65), 7.953 (7.86), 7.972 (4.58), 7.978 (4.69), 8.465 (16.00), 8.471 (15.38).
실시예 582
(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 8종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01050
(5RS,7RS)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2,3,5,6,7,8-헥사히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-카르복실산 (부분입체이성질체 혼합물; 4종의 이성질체) (259 mg, 92% 순도, 581 μmol)을 처음에 THF (5.3 ml)에 충전하고, HBTU (286 mg, 755 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (300 μl, 1.7 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, rel-(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (100 mg, 697 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기 상을 제거하였다. 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 1 N 수성 염산으로 3회 세척하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 311 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.56 및 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.18), 0.008 (1.10), 1.171 (2.12), 1.194 (15.97), 1.210 (16.00), 2.073 (1.12), 2.200 (0.77), 2.216 (1.54), 2.229 (1.70), 2.254 (1.42), 2.289 (0.48), 2.451 (1.81), 2.489 (6.72), 2.564 (1.85), 2.690 (0.88), 2.701 (0.92), 2.729 (1.49), 2.739 (1.37), 2.769 (1.51), 2.895 (0.95), 2.933 (0.63), 2.975 (1.58), 2.985 (2.01), 3.014 (1.57), 3.023 (1.95), 3.501 (0.87), 3.627 (0.56), 3.661 (0.78), 3.676 (1.06), 3.729 (0.55), 3.754 (2.19), 3.795 (0.53), 3.825 (0.69), 3.863 (0.48), 3.982 (0.54), 4.050 (0.44), 4.094 (1.10), 4.126 (0.41), 4.157 (0.66), 4.192 (0.96), 4.225 (0.54), 4.256 (0.68), 4.289 (0.48), 4.985 (1.04), 5.021 (0.69), 5.052 (8.26), 5.107 (1.17), 5.118 (1.11), 5.322 (0.83), 5.440 (1.32), 5.457 (1.10), 5.549 (0.50), 7.920 (10.95), 7.923 (10.77), 7.945 (0.58), 8.147 (2.92), 8.646 (4.33), 8.678 (0.41).
실시예 583
(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 3)
Figure 112018109850512-pct01051
(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 8종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 5 ml 중에 311 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (7:3); 유량: 40 ml/분; 온도 35℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 4종의 주요 부분입체이성질체를 단리하였다 (먼저 용리된 부분입체이성질체 혼합물 (이성질체 1 및 이성질체 2) 82 mg, 두 번째로 용리된 이성질체 3 46.7 mg, 및 마지막으로 용리된 이성질체 4 39.4 mg).
이성질체 3:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.63분, d.e. = 99% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IA-3, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 (1:1); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), -0.008 (6.67), 0.008 (6.52), 0.146 (0.70), 1.100 (0.43), 1.243 (3.42), 1.258 (3.30), 1.273 (2.09), 2.163 (0.64), 2.198 (1.62), 2.214 (1.45), 2.228 (1.77), 2.256 (2.75), 2.291 (1.16), 2.327 (1.57), 2.366 (1.16), 2.669 (1.88), 2.700 (1.71), 2.709 (1.19), 2.729 (2.70), 2.739 (2.26), 2.768 (2.75), 2.911 (1.01), 2.974 (2.41), 3.012 (1.65), 3.023 (1.36), 3.675 (2.52), 3.711 (0.52), 3.752 (4.38), 3.947 (0.90), 3.980 (1.10), 4.050 (0.81), 4.083 (1.10), 4.190 (1.71), 4.223 (1.39), 4.255 (1.80), 4.288 (1.19), 5.051 (15.10), 5.105 (3.13), 5.117 (2.84), 5.323 (1.16), 5.439 (2.29), 5.549 (1.13), 7.919 (16.00), 7.923 (15.77), 8.645 (5.74).
실시예 584
(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 4)
Figure 112018109850512-pct01052
(5RS,7RS)-5-{[rel-(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 8종의 이성질체)을 키랄 정제용 HPLC [샘플 제조: 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 5 ml 중에 311 mg을 용해시킴; 주입 부피: 0.1 ml; 칼럼: 다이셀 키랄셀® OX-H 5 μm, 250 x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 (7:3); 유량: 40 ml/분; 온도 35℃; UV 검출: 220 nm]에 의해 분리하였다. 분리 후, 4종의 주요 부분입체이성질체를 단리하였다 (먼저 용리된 부분입체이성질체 혼합물 (이성질체 1 및 이성질체 2) 82 mg, 두 번째로 용리된 이성질체 3 46.7 mg, 및 마지막으로 용리된 이성질체 4 39.4 mg).
이성질체 4:
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.25분, d.e. = 96.7% [칼럼: 다이셀 키랄팩® IA-3, 50 x 4.6 mm; 용리액: i-헥산/에탄올 (1:1); 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.148 (0.80), -0.008 (5.80), 0.008 (5.01), 0.146 (0.89), 1.243 (4.40), 1.259 (4.16), 1.273 (2.95), 2.224 (3.88), 2.327 (1.96), 2.367 (1.68), 2.670 (2.85), 2.710 (1.82), 2.726 (2.15), 2.736 (2.95), 2.767 (1.73), 2.986 (2.95), 3.022 (2.11), 3.626 (1.50), 3.728 (1.22), 3.755 (1.96), 3.791 (1.08), 3.823 (1.96), 3.860 (1.08), 3.993 (1.22), 4.094 (2.71), 4.125 (1.22), 4.155 (1.92), 4.190 (1.03), 4.983 (2.99), 5.045 (7.77), 5.051 (8.05), 5.322 (1.08), 5.456 (1.73), 5.589 (1.12), 7.919 (16.00), 7.923 (15.20), 8.645 (5.80).
실시예 585
(5S,8SR)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01053
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (46.0 mg, 121 μmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (240 mg, 724 μmol)를 tert-부탄올 (160 μl) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (160 μl, 3.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 세륨(IV) 술페이트 (240 mg, 724 μmol) 및 1 N 수성 황산 (160 μl, 3.0 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스, 5μm 실리카 겔, 21.2mm x 100mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 4.40 mg (이론치의 9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.735 (4.24), 2.100 (3.29), 2.327 (11.14), 2.366 (8.63), 2.669 (9.73), 2.709 (6.27), 3.636 (5.65), 3.751 (4.08), 3.770 (4.08), 3.860 (5.33), 4.485 (7.84), 4.717 (3.29), 4.772 (3.92), 4.931 (4.08), 4.971 (10.04), 5.015 (7.53), 5.056 (3.76), 5.256 (2.82), 5.383 (4.86), 5.743 (10.82), 5.755 (11.29), 7.945 (4.55), 7.964 (7.53), 7.993 (3.92), 8.479 (16.00).
실시예 586
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01054
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온 (79.4 mg, 88% 순도, 170 μmol)을 처음에 실온에서 테플론 플라스크에서 아르곤 하에 디클로로메탄 (3 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (67 μl, 510 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 53.6 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (1.43), -0.007 (16.00), 0.006 (9.20), 0.116 (1.20), 2.292 (2.63), 2.340 (1.37), 2.358 (2.34), 2.361 (2.74), 2.365 (2.23), 2.440 (2.40), 2.518 (1.89), 2.522 (1.49), 2.566 (1.14), 2.580 (0.86), 2.593 (0.63), 2.631 (1.43), 2.635 (1.94), 2.639 (1.31), 3.563 (2.29), 3.578 (3.77), 3.593 (2.17), 3.705 (1.14), 3.732 (1.26), 3.766 (0.69), 3.792 (1.37), 3.818 (1.20), 3.825 (1.03), 3.831 (0.97), 3.846 (1.66), 3.861 (0.69), 3.893 (0.69), 3.908 (1.54), 3.923 (0.86), 3.929 (0.97), 3.944 (0.40), 4.027 (0.40), 4.050 (0.86), 4.061 (0.46), 4.072 (0.57), 4.085 (0.69), 4.107 (0.46), 4.159 (0.51), 4.183 (0.69), 4.203 (0.74), 4.961 (1.71), 5.036 (2.40), 5.047 (1.37), 5.068 (6.91), 5.078 (10.06), 5.110 (1.49), 7.284 (5.09), 7.301 (5.37), 7.953 (5.37), 7.958 (5.26), 7.970 (4.97), 7.975 (5.03), 8.590 (6.57), 8.594 (6.34).
실시예 587
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-8,8-디플루오로-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01055
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온 (37.1 mg, 63% 순도, 61.5 μmol)을 처음에 실온에서 아르곤 하에 디클로로메탄 (1.7 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (39 μl, 290 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 12.4 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (1.40), -0.007 (15.46), 0.006 (8.74), 0.117 (1.13), 1.058 (0.72), 1.067 (0.90), 1.072 (1.35), 1.087 (0.77), 1.097 (0.81), 1.104 (0.77), 1.112 (1.26), 1.119 (1.35), 1.126 (1.13), 1.133 (0.95), 1.165 (0.68), 1.179 (0.86), 1.190 (0.86), 1.273 (1.62), 1.345 (0.41), 2.224 (2.07), 2.237 (2.07), 2.303 (3.38), 2.312 (3.29), 2.358 (3.06), 2.361 (3.65), 2.365 (2.66), 2.405 (1.31), 2.428 (2.57), 2.518 (1.94), 2.522 (1.22), 2.631 (1.76), 2.635 (2.52), 2.639 (1.67), 3.313 (10.05), 3.955 (1.58), 3.978 (1.80), 4.003 (1.53), 4.026 (1.58), 4.201 (0.81), 4.216 (0.86), 4.227 (0.77), 4.248 (1.53), 4.260 (1.53), 4.272 (1.40), 4.283 (1.31), 4.302 (0.90), 4.315 (0.77), 4.328 (0.68), 4.360 (0.95), 4.381 (1.76), 4.403 (1.76), 4.430 (1.85), 4.451 (1.04), 4.574 (0.77), 4.589 (0.90), 4.618 (0.81), 4.642 (1.31), 4.654 (1.26), 4.682 (0.90), 4.698 (0.86), 4.705 (0.86), 4.727 (3.43), 4.735 (6.58), 5.040 (1.31), 5.071 (16.00), 5.080 (7.53), 5.112 (0.86), 5.373 (1.13), 5.429 (1.13), 5.487 (1.13), 5.537 (0.99), 5.543 (1.08), 7.292 (7.12), 7.309 (7.44), 7.953 (4.91), 7.956 (4.96), 7.970 (4.64), 7.973 (4.60), 8.288 (15.95), 8.583 (5.09), 8.589 (7.35), 8.595 (4.60).
실시예 588
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01056
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온 (67.3 mg, 163 μmol)을 처음에 실온에서 아르곤 하에 디클로로메탄 (7 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (86 μl, 650 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (86 μl, 650 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 1 N 수성 염산 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물 13.6 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.42분; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (2.27), 0.008 (12.80), 1.348 (3.47), 1.504 (5.73), 1.908 (2.27), 2.271 (6.53), 2.327 (7.60), 2.366 (6.13), 2.670 (4.40), 2.710 (4.93), 3.553 (5.33), 3.573 (8.67), 3.591 (4.53), 3.694 (3.07), 3.729 (3.47), 3.783 (4.00), 3.814 (4.27), 3.900 (4.00), 4.035 (2.00), 4.197 (2.00), 4.950 (4.40), 5.028 (3.73), 5.076 (2.27), 5.117 (12.40), 5.133 (12.27), 5.169 (2.67), 7.969 (4.67), 7.975 (4.80), 7.999 (6.40), 8.015 (4.40), 8.484 (16.00), 8.490 (15.07).
실시예 589
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-8,8-디플루오로-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01057
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온 (75.0 mg, 162 μmol)을 처음에 실온에서 테플론 플라스크에서 아르곤 하에 디클로로메탄 (10 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (110 μl, 810 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 55.5 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (4.35), 0.008 (3.90), 0.147 (0.51), 1.168 (0.96), 1.185 (1.97), 1.203 (0.91), 1.292 (0.86), 1.310 (1.87), 1.328 (0.81), 2.012 (0.46), 2.117 (1.57), 2.150 (1.92), 2.251 (1.57), 2.282 (2.38), 2.332 (4.56), 2.346 (3.09), 2.366 (3.80), 2.407 (1.37), 2.447 (1.82), 2.524 (4.86), 2.670 (1.77), 2.710 (1.77), 3.349 (1.62), 3.394 (1.11), 3.421 (1.11), 3.483 (0.91), 3.519 (1.11), 3.614 (0.76), 3.639 (3.44), 3.667 (3.49), 3.696 (2.28), 3.732 (1.06), 3.755 (1.52), 3.777 (2.43), 3.799 (2.13), 3.823 (1.47), 3.887 (3.04), 3.900 (1.06), 3.910 (0.96), 3.918 (1.06), 4.925 (2.13), 4.984 (2.63), 5.274 (1.82), 5.299 (16.00), 5.348 (0.76), 5.406 (2.03), 5.527 (1.16), 8.531 (7.49), 8.916 (7.59).
실시예 590
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8,8-디플루오로-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01058
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-6,7-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3,8(2H,5H)-디온 (65.0 mg, 48% 순도, 65.0 μmol)을 처음에 실온에서 테플론 플라스크에서 아르곤 하에 디클로로메탄 (2.0 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (26 μl, 200 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (26 μl, 200 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (86 μl, 650 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 4.00 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (16.00), 0.146 (3.40), 2.327 (13.00), 2.366 (8.00), 2.669 (12.60), 2.710 (6.60), 3.576 (4.00), 5.305 (13.80), 8.531 (6.80), 8.915 (5.60).
실시예 591
(5S,8RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01059
(5S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (100 mg, 244 μmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (486 mg, 1.46 mmol)를 tert-부탄올 (330 μl) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (330 μl, 6.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물 66.9 mg (90% 순도, 이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
실시예 592
(5S,8RS)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01060
(5S)-2-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (95.7 mg, 229 μmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (456 mg, 1.37 mmol)를 tert-부탄올 (310 μl) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (310 μl, 5.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물 51.7 mg (86% 순도, 이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
실시예 593
(5S,8RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01061
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (685 mg, 1.53 mmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (3.05 g, 9.18 mmol)를 tert-부탄올 (2 ml) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (2.0 ml, 38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 30mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 93.8 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.95), -0.008 (11.35), 1.747 (4.47), 1.844 (3.91), 2.136 (3.53), 2.268 (3.44), 2.328 (4.00), 2.365 (5.86), 2.669 (3.26), 2.710 (3.81), 3.485 (2.05), 3.613 (4.09), 3.639 (5.30), 3.655 (5.02), 3.755 (4.00), 3.865 (4.84), 4.502 (7.53), 4.512 (7.26), 4.727 (3.35), 4.783 (4.00), 4.794 (3.72), 5.117 (3.44), 5.156 (15.35), 5.171 (8.47), 5.180 (10.33), 5.221 (3.07), 5.256 (3.35), 5.381 (4.56), 5.513 (2.51), 5.748 (10.05), 5.760 (10.05), 6.606 (1.49), 8.501 (16.00), 8.915 (14.88).
실시예 594
(5S,8RS)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01062
(5S)-2-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (630 mg, 95% 순도, 1.28 mmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (2.56 g, 7.71 mmol)를 tert-부탄올 (1.7 ml) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (1.7 ml, 32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 1 N 수성 황산 (1.7 ml, 32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (크로마토렉스 C18, 10μm, 125mm x 40mm; 용리액: (아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 포함) 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물 58.7 mg (이론치의 9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.45), -0.008 (10.12), 0.008 (9.85), 1.424 (2.44), 1.445 (1.90), 1.742 (3.98), 1.815 (3.07), 1.898 (2.80), 2.132 (2.26), 2.327 (4.43), 2.366 (5.06), 2.405 (3.25), 2.669 (2.89), 2.709 (3.34), 3.521 (4.16), 3.540 (7.32), 3.560 (4.34), 3.658 (2.44), 3.692 (2.53), 3.725 (2.71), 3.758 (2.89), 3.791 (4.07), 3.819 (3.07), 3.916 (3.07), 3.996 (1.81), 4.188 (2.17), 4.212 (1.90), 4.501 (6.51), 4.797 (3.07), 4.807 (2.98), 4.884 (2.98), 5.123 (2.26), 5.163 (15.82), 5.176 (16.00), 5.217 (2.62), 5.763 (11.30), 5.775 (11.39), 8.505 (14.73), 8.914 (13.02).
실시예 595
(5S,8RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01063
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (174 mg, 74% 순도, 324 μmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (645 mg, 1.94 mmol)를 tert-부탄올 (430 μl) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (430 μl, 8.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물 103 mg (85% 순도, 이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
실시예 596
(5S,8RS)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01064
(5S)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (166 mg, 98% 순도, 445 μmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (887 mg, 2.67 mmol)를 tert-부탄올 (590 μl) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (590 μl, 11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물 48.1 mg (84% 순도, 이론치의 24%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+
실시예 597
(5S,8RS)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (부분입체이성질체 혼합물; 2종의 이성질체)
Figure 112018109850512-pct01065
(5S)-2-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (226 mg, 567 μmol) 및 세륨(IV) 술페이트 (1.13 g, 3.40 mmol)를 tert-부탄올 (770 μl) 중에 실온에서 현탁시켰다. 후속적으로, 1 N 수성 황산 (770 μl, 770 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물 116 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.097 (3.87), 1.110 (1.22), 1.135 (4.05), 1.157 (1.27), 1.175 (2.34), 1.193 (1.34), 1.227 (16.00), 1.736 (6.08), 1.768 (0.64), 1.797 (0.65), 1.845 (0.62), 1.858 (0.55), 1.880 (1.03), 1.892 (0.81), 1.939 (0.47), 1.959 (0.47), 1.988 (4.06), 2.328 (0.69), 2.359 (0.53), 2.378 (0.68), 2.407 (0.68), 2.425 (0.68), 2.448 (0.57), 2.570 (0.72), 2.589 (0.50), 3.518 (0.78), 3.538 (1.26), 3.559 (0.77), 3.653 (0.55), 3.687 (0.65), 3.722 (0.49), 3.758 (0.71), 3.790 (0.95), 3.812 (0.72), 3.914 (0.65), 3.940 (0.50), 3.991 (0.42), 4.002 (0.53), 4.021 (1.25), 4.038 (1.17), 4.056 (0.42), 4.186 (0.45), 4.388 (1.59), 4.486 (1.30), 4.495 (1.21), 4.776 (0.62), 4.786 (0.63), 4.853 (0.63), 4.863 (0.64), 4.940 (0.71), 4.978 (2.02), 5.018 (2.18), 5.056 (0.84), 5.280 (0.84), 5.294 (0.72), 5.757 (2.51), 5.769 (2.47), 5.780 (0.44), 5.794 (0.41), 7.940 (0.81), 7.945 (0.83), 7.964 (1.33), 7.968 (1.37), 7.987 (0.86), 7.993 (0.84), 8.446 (0.74), 8.452 (0.75), 8.477 (3.04), 8.483 (2.64).
B. 약리학적 효능의 평가
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 시험관내 및 생체내 연구에 의해 입증될 수 있다. 하기 적용 실시예는 본 발명의 화합물의 생물학적 작용을 기재하며, 본 발명이 이들 실시예로 제한되지는 않는다.
약어 및 두문자어:
ATP 아데노신 트리포스페이트
COPD 만성 폐쇄성 폐 질환
LPS 리포폴리사카라이드
PGP 프롤린-글리신-프롤린
폴리(I:C) 폴리이노신산-폴리시티딜산
B-1 형광 표지된 기질을 사용하여 프롤릴 엔도펩티다제 (PREP) 활성의 억제제를 확인하기 위한 생화학적 인간 PREP 검정
검정의 원리:
형광 펩티드 기질의 효소적 전환을 형광 강도의 측정에 기초하여 관찰하였다. 효소 활성을 형광의 증가에서의 초기의 기울기를 확인함으로써 결정하였다. 시험 화합물 없는 반응 혼합물과 비교하여 초기의 기울기의 감소에 기초하여 PREP를 억제하는 화합물을 확인하였다.
활성의 결정:
시험 물질의 농도에 대하여 백분율 PREP 활성을 내삽에 의해 플로팅함으로써 IC50 값을 결정하였다.
검정 설명:
384-웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에서 반응 완충제 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.5; 150 mM NaCl; 0.13% BSA, 5 mM EDTA, 3 mM GSH, 0.005% 브리즈(Brij)-35) 중 재조합 전장 인간 프롤릴 엔도펩티다제 (PREP, 알앤디-시스템즈(R&D-Systems), 4308-SE; 최종 농도, 예를 들어, 0.4 nM, 부피: 25 μl)에 시험 화합물 (DMSO 중, 1 nM 내지 30 μM의 적절한 최종 농도 범위, 부피: 1 μl)을 첨가하였다. 반응을 기질 Z-Gly-Pro-AMC를 첨가함으로써 개시하였다 (최종 농도 50 μM; Z = 카르복시벤질; AMC = 7-아미노-4-메틸쿠마린, 부피: 25 μl). PREP 반응의 진행을 60분의 기간에 걸쳐서 32℃에서 테칸 사파이어(Tecan SAFIRE) II 플레이트 분광광도계에서 형광 강도를 측정함으로써 관찰하였다 (여기 파장: 360 nm, 방출 파장: 465 nm).
하기 표 B-1은 이에 따라 본 발명의 개별 작업 실시예에 대한 인간 프롤릴 엔도펩티다제 검정으로부터 수득된 IC50 값 (일부는 다수의 독립적인 개별 결정으로부터의 평균 값임)을 대조한다.
표 B-1
Figure 112018109850512-pct01066
Figure 112018109850512-pct01067
Figure 112018109850512-pct01068
Figure 112018109850512-pct01069
Figure 112018109850512-pct01070
Figure 112018109850512-pct01071
Figure 112018109850512-pct01072
Figure 112018109850512-pct01073
Figure 112018109850512-pct01074
Figure 112018109850512-pct01075
Figure 112018109850512-pct01076
Figure 112018109850512-pct01077
Figure 112018109850512-pct01078
Figure 112018109850512-pct01079
Figure 112018109850512-pct01080
B-2 생화학적 뮤린 프롤릴 엔도펩티다제 (PREP) 검정
활성의 결정:
시험 물질의 농도에 대하여 백분율 PREP 활성을 내삽에 의해 플로팅함으로써 IC50 값을 결정하였다.
마우스 뇌 균질물 제조:
100 mM 인산나트륨 (pH 7.0) 및 3 mM 디티오트레이톨의 혼합물 0.8 ml 중의 BalbC 마우스로부터의 마우스 뇌를 옴니비드 럽터(OmniBead Ruptor)에서 4x25초 균질화하였다. 생성된 균질물을 20분 동안 13 000 rpm 및 4℃에서 원심분리하였다. 분취된 상청액을 -80℃에서 동결시켰다.
검정 설명:
마우스 뇌 균질물을 반응 완충제 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.5; 150 mM NaCl; 0.13% BSA, 5 mM EDTA, 3 mM GSH, 0.005% 브리즈-35) 중에 1:100으로 희석하고, 용액 25 μl를 384-웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 도입하였다. 시험 화합물 (DMSO 중, 예를 들어, 1 nM 내지 30 μM의 적절한 최종 농도 범위, 부피: 1 μl)을 첨가하였다. 반응을 기질 Z-Gly-Pro-AMC를 첨가함으로써 개시하였다 (최종 농도 50 μM; Z = 카르복시벤질; AMC = 7-아미노-4-메틸쿠마린, 부피: 25 μl). PREP 반응의 진행은 예를 들어 60분의 기간에 걸쳐서 32℃에서 적합한 플레이트 분광계에서 형광 강도를 측정함으로써 관찰하였다 (여기 파장: 360 nm, 방출 파장: 465 nm).
하기 표 1은 이에 따라 본 발명의 개별 작업 실시예에 대한 KDR 및 PDGFRβ 키나제 검정으로부터 수득된 IC50 값 (일부는 다수의 독립적인 개별 결정으로부터의 평균 값임)을 대조한다.
B-3 담배 연기에 노출된 마우스에서의 PREP 억제제의 효능
언급된 장애의 치료/예방을 위한 본 발명의 물질의 적합성은 하기 동물 모델에서 밝혀질 수 있다.
물질 및 방법:
마우스: 계통: BALB/C, 출처: 찰스 리버 네덜란드(Charles River Netherlands), 성별: 수컷, 연령: 8 내지 10주, 체중: 25 g, n = 21.
비히클: 솔루톨, EtOH, 물 (S: 40%, EtOH 10%, 물 50% (v/v))
위관영양에 의해 PREP 억제제를 투여하기 위해, PREP 억제제를 상기 기재된 비히클 중에 용해시켰다 (c = 3750 μg/ml).
마우스를 각각 7마리 동물의 3개의 군으로 나누고, 하기와 같이 처리하였다:
1군: 연기 노출 없음 (주위 공기), 활성 성분 없는 비히클 200 μl의 1일 2회 용량
2군: 연기 노출, 활성 성분 없는 비히클 200 μl의 1일 2회 용량
3군: 연기 노출, 활성 성분 (각 경우에 30 mg/kg)을 갖는 비히클 200 μl의 1일 2회 용량
연기 노출:
담배 연기에 노출시키기 위해, 2군 및 3군의 동물 (1군의 동물은 어떠한 연기 노출도 경험하지 않고, 보유용 케이지에서 남아있었음)을, 그리드를 나눔으로써 16개의 개별 케이지로 나누어진 52 리터의 총 부피를 갖는 노출 챔버 내로 1일 2회 도입하였다. 연기에 노출시키기 위해, 군으로 유지된 동물 (케이지당 7마리의 동물)을 각각 노출 챔버의 단일 케이지 (케이지당 7마리의 동물) 내로 도입하였다. 1일 2회 노출 사이에, 5시간의 무연기 기간이 있었다. 전체적으로, 동물을 5일 연속 연기에 노출시켰다. 담배는 각각 쌍을 이루어 태웠다. 담배로부터의 주류 연기를 노출 챔버 내로 도입하였다.
연기 노출을 하기 방식에 따라 수행하였다:
● 제1일: 제1 발연 기간: 2 x 2개의 담배, 제2 발연 기간: 3 x 2개의 담배
● 제2일: 제1 발연 기간: 4 x 2개의 담배, 제2 발연 기간: 5 x 2개의 담배
● 제3일: 제1 발연 기간: 6 x 2개의 담배, 제2 발연 기간: 7 x 2개의 담배
● 제4일 및 제5일: 제1 및 제2 발연 기간: 각각 7 x 2개의 담배
PREP 억제제 또는 비히클에 의한 동물의 치료는 제1일에서의 제1 발연 기간 15분 전에 시작하였다. 후속적으로, 상기 기재된 투여량으로 PREP 억제제 또는 비히클의 1일 2회 용량을 8시간의 간격으로 동물에게 제공하였다.
제6일에, 동물을 150 mg/kg 펜토바르비탈 (유테세이트(Euthesate)®)을 복강내 투여함으로써 희생시켰다. 기관을 캐뉼라의 삽입을 위해 노출시키고 절개하였다. 이들 캐뉼라를 사용하여 폐를 37℃에서 생리 염수로 4회 퍼징하였다. 각 경우의 기관지폐포 세척액 (BALF)의 이들 4개의 분획으로부터의 세포를 400 xg/5분으로 4℃에서 원심분리하였다. 후속적으로, 각 경우에 세포 펠릿을 합하고 생리 염수 (4℃) 150 μl 내에 재현탁시켰다. 튀르크(Tuerk) 용액에 의해 염색한 후, 세포의 총수를 광 현미경검사에 의해 카운팅하였다. 호중구 과립구 (줄여서 호중구)의 정량화를 위해, 세포를 현미경 슬라이드 (시토스핀(Cytospin))로 옮기고, 디프퀵(DiffQuick) (다데 아.게.(Dade A.G.), 스위스 뒤딩겐)으로 염색하였다. 최종적으로, 호중구, 대식세포 및 림프구를 카운팅하고, 이전에 결정된 총수에 대한 상대 비율을 계산하였다. BALF에서의 PGP 농도를 결정하기 위해, 각 경우에 제1 BALF 분획으로부터의 상청액의 200 μl를 베스타틴과 혼합하고 (최종 농도: 1 mM), 분석 시까지 -20℃에서 저장하였다.
기관지폐포 세척액 (BALF)에서의 PGP의 정량화
PGP를 하기 장비를 사용하여 하디슨(Hardison) 등의 방법 (Hardison et al., J. Immunol. 2009, 182:4423-4431)에 의해 결정하였다: 전기분무 열 이온화 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 미국 캘리포니아주 산호세) 및 아틀란티스(Atlantis) dC18 칼럼 (100 mm x 2.1 mm, dp = 3 μm, 워터스 크로마토그래피(Waters Chromatography), 미국 매사추세츠주 밀포드) 또는 아틀란티스 예비-칼럼 (10 mm x 2.1 mm, dp = 3 μm, 워터스)과 연결된 피니간(Finnigan) TSQ 양자 발견 최대 사중극자 질량 분광계가 장착된 ESI-LC-MS/MS (시마즈(Shimadzu) HPLC, 미국 매사추세츠주 콜럼비아).
B-4 실시예 26, 108, 113, 157, 237, 358 및 454와의 복합체로의 PREP (돼지)의 정제, 결정화 및 단결정 구조 결정
약어:
GST = 글루타티온-S-트랜스퍼라제
IPTG = 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드
OD600 = 600 nM에서의 광학 밀도
트리스-HCl = 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 히드로클로라이드
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
DTT = 디티오트레이톨
PAGE = 폴리아크릴아미드 겔 전기영동
TEV = 담배 식각 바이러스
SEC = 크기 배제 크로마토그래피
FPLC = 고속 단백질 액체 크로마토그래피
NaCl = 염화나트륨
PEG = 폴리에틸렌 글리콜
MES = 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산
DMSO = 디메틸 술폭시드
CCD = 전하-결합 소자
4.1 PREP의 발현 및 정제
발현 시스템:
GST-PREP (돼지)의 생산을 위한 이. 콜라이 발현 벡터의 형성 - 유니프롯(Uniprot) 번호 P23687
사용된 PREP (돼지) 발현 벡터 (pET-22b에 기초함)는 GST 태그, attB1-5# (게이트웨이(Gateway), 인비트로젠(Invitrogen)), TEV 절단 부위, PREP (돼지) 영역 (1-710) 및 attB2-3# (게이트웨이, 인비트로젠)로 이루어지는 융합 단백질을 코딩한다.
생물반응기에서의 이. 콜라이 발현:
이. 콜라이 균주 BL21 DE3을 상기 발현 벡터에 의해 형질전환시키고, 안정한 균주를 암피실린 선택에 의해 확립하였다. 이 형질전환된 균주를 10 l 생물반응기 (사토리우스(Sartorius))에서의 발현에 사용하였다. 생물반응기 작동을 위한 조건은 하기와 같다: 써클그로우(Circlegrow) 배지, 16시간 동안 17℃에서 인큐베이션, OD600에서 500 μM IPTG, 200 μg/ml 암피실린에 의한 유도).
PREP (돼지)의 정제:
생물반응기 배양물 9 l로부터의 이. 콜라이 펠릿을 용해 완충제 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5; 150 mM NaCl; 5 mM EDTA; 5 mM DTT) 200 ml 중에 현탁시키고, 벤조나제 (로슈(Roche)) 20 μl를 첨가하고, 미세유동화기 (3 x 900 bar)에서 소화를 실시하였다. 용해물의 가용성 분획 (원심분리 100 000 x g 40분, 4℃)을 추가의 크로마토그래피 정제에 사용하였다.
후속 친화성 크로마토그래피에서, 글루타티온 매트릭스 (프로티노(Protino) GST/4B)를 가용성 용해물 분획과 인큐베이션하고 (이는 매트릭스에 대한 GST-PREP (돼지)의 결합을 생성함), 용해 완충제 (50 mM 트리스 HCl pH 7.5; 150 mM NaCl; 5 mM EDTA; 5 mM DTT) 및 완충제 A (50 mM 트리스-HCl pH 7.5; 150 mM NaCl; 1 mM EDTA; 1 mM DTT)로 세척하였다. 후속적으로, 융합 단백질 GST-PREP (돼지)를 완충제 B (50 mM 트리스 HCl pH 7.5; 150 mM NaCl; 1 mM EDTA; 15 mM 글루타티온; 1 mM DTT)에 의해 용리하였다. 용리 분획을 쿠마시(Coomassie)/PAGE에서 분석하고, GST-PREP (돼지)를 함유하는 용리 피크의 분획을 합하였다. (이. 콜라이 배양물 9 l로부터 융합 단백질 172 mg을 수득함).
GST 태그를 탈착하기 위해, 투석 동안 용액에서 TEV 프로테아제와의 인큐베이션을 수행하였다. 이 목적을 위해, 정제된 GST-PREP (돼지) (172 mg)를 1:50 w/w의 TEV:융합 단백질 비로 TEV 프로테아제 (사내 생산됨)와 혼합하고, 완충제 A 2 x 2 리터에 대하여 투석 시스템 (슬라이드에이-라이저(SlideA-Lyzer) 컷오프 10 000 Da)에서 투석하였다 (17시간, 6℃). 쿠마시/PAGE에 의하여, 절단 혼합물을 분석하였고, 90% 전환이 결정되었다.
글루타티온 매트릭스 (프로티노 GST/4B)를 사용하는 추가의 칼럼 친화성 크로마토그래피에서, 단백질 PREP (돼지) (GST 태그를 갖지 않음)를 용리액 중의 절단 혼합물로부터 단리하고 (110 mg), 추가의 처리를 위해 한외여과 장치 (아미콘 울트라(Amicon Ultra) 밀리포어 50 kDa 컷오프)에 의하여 농축시켰다.
후속적으로, 크기 배제 크로마토그래피를 PREP (돼지)의 단량체 분획을 단리하기 위해 수행하였다. 이 목적을 위해, SEC 완충제 (50 mM 트리스 HCl pH 7.5; 150 mM NaCl; 1 mM EDTA; 1 mM DTT)를 사용하는 슈퍼덱스(Superdex) S200 26/60 칼럼 (GE)을 사용하였다. 최종 샘플을 분취하고 (1 ml), 액체 질소에서 쇼크-동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 저장 완충제: 50 mM 트리스-Cl pH 7.5; 150 mM NaCl; 1 mM EDTA.
PREP (돼지)의 최종 농도: 3.24 mg/ml, 20 ml, 총 64.8 mg, 이. 콜라이 배양물 7.2 mg/l 9 l로부터 수득
저장 완충제 (상기 참조)에서 결정화 완충제 (10 mM 트리스-HCl pH 7.5; 100 mM NaCl)로 PREP (돼지)를 옮기기 위해, 트랜스-버퍼링 작업을 (6℃에서) 탈염 칼럼을 사용하는 FPLC 시스템 및 후속적 농축 (밀리포어 UFC 905096 한외여과 장치, 50 000 Da 컷오프)에 의하여 수행하였다.
4.2 PREP (돼지)의 복합체 형성 및 결정화
단백질 돼지 PREP는 pH = 7.5에서의 10 mM 트리스 및 100 mM NaCl에서 ~34 mg/ml의 농도로 존재했다. 단백질 완충제에서 실시예 화합물의 최종 농도가 4 mM이 되도록, 단백질 용액을 각 경우에 실시예 화합물의 DMSO 용액과 혼합하였다. 단백질 복합체 용액을 적어도 3시간 동안 4℃에서 교반기 상에서 인큐베이션하고, 후속적으로 용액을 5분 동안 원심분리하였다. 분석가능한 단결정을 행잉 드롭 방법에 의해 20℃에서 수득할 수 있었다. 이 목적을 위해, 동등 부피의 단백질 용액 및 저장 용액 (13-15% PEG8000, 0.2 M 마그네슘 아세테이트 4수화물, pH = 6.25에서의 0.1 M MES)을 함께 피펫팅하고, 돼지 PREP의 결정 종자와 혼합하였다. 돼지 PREP의 결정을 통상적으로 밤새 형성시킨다.
4.3 데이터 수집 및 처리
우수한 시각적 외관의 단결정을 13-15% PEG8000, 0.2 M 마그네슘 아세테이트 4수화물, pH = 6.25에서의 0.1 M MES 및 20% 글리세롤을 함유하는 용액 내로 매우 짧은 시간 동안 도입하고, 이어서, 액체 질소에서 쇼크-동결시켰다. 실시예 [237, 108, 113]의 결정을 100 K 및 1.5418 Å의 파장에서 리가쿠(Rigaku)로부터의 리가쿠 007HF 발생기에서 분석하였다. 사용된 검출 기기는 필라투스(Pilatus) 2K 카운터였다. 데이터를 HKL3000 프로그램을 사용하여 처리하였다. 실시예 [358, 474, 157, 026]의 결정을 100 K 및 1.5148 Å의 파장에서 브루커 프로테움 시스템(Bruker Proteum System) 상에서 분석하였다. 사용된 검출 기기는 CCD 카운터였다. 데이터를 SAINT 프로그램을 사용하여 적분하고, SADABS 프로그램을 사용하여 등급화하였다 (둘 다 브루커 프로테움 소프트웨어 패키지의 일부).
결정은 비대칭 단위의 하나의 분자로 사방정계 공간군 P2(1)2(1)2(1)으로 결정화된다.
4.4 구조 결정 및 정밀화
검색 모델로서 추가의 내부 구조를 사용하는 분자 대체 방법 및 MOLREP 프로그램 (CCP4 소프트웨어 패키지)에 의해 PREP (돼지)의 구조를 분석하는 것이 가능했다. 모든 실시예 [xxx]를 디스커버리 스튜디오(Discovery Studio) 프로그램의 도움으로 3D 모델로서 생성하고, 파라미터 파일을 PRODRG 프로그램을 사용하여 생성하였다. 모든 실시예를 각각의 전자 밀도로 수동으로 위치시키고, COOT 프로그램에서 전자 밀도의 관점에서 최소화시켰다. 추가의 정밀화를 REFMAC5.5 및 COOT 프로그램 (둘 다 CCP4 소프트웨어 패키지)을 사용하는 반복적 수단에 의해 실시하였다. 모든 실시예에 대한 데이터 및 정밀화 통계를 표 B2-8에 요약하였다:
표 B-2-8: 실시예 237, 358, 454, 108, 113, 157 및 26과의 복합체로의 돼지 PREP에 대한 데이터 수집 및 정밀화 통계.
Figure 112018109850512-pct01081
Figure 112018109850512-pct01082
Figure 112018109850512-pct01083
Figure 112018109850512-pct01084
Figure 112018109850512-pct01085
Figure 112018109850512-pct01086
Figure 112018109850512-pct01087
4.5 PREP (돼지)에서의 실시예 237의 절대 구조 결정
돼지 PREP의 실시예 237과의 복합체는 비대칭 단위의 하나의 분자로 결정화된다. 실시예 237의 입체화학은 단백질 돼지 PREP의 입체화학에 대한 지식을 통하여 명백히 결정된다. 실시예 237에서, S 배위는 명백히 입체중심 C31 및 C2에 존재하고, R 배위는 C6에 존재한다 (도 1).
하기 화학식을 갖는 실시예 237: (5S,7R)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온으로부터의 구조:
Figure 112018109850512-pct01088
4.6 PREP (돼지)에서의 실시예 358의 절대 구조 결정
돼지 PREP의 실시예 358과의 복합체는 비대칭 단위의 하나의 분자로 결정화된다. 실시예 358의 입체화학은 단백질 돼지 PREP의 입체화학에 대한 지식을 통하여 명백히 결정된다. 실시예 358에서, S 배위는 명백히 입체중심 C26 및 C2 둘 다에 존재한다 (도 2).
하기 화학식을 갖는 실시예 358: (5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-{[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온으로부터의 구조:
Figure 112018109850512-pct01089
4.7 PREP (돼지)에서의 실시예 454의 절대 구조 결정
돼지 PREP의 실시예 454와의 복합체는 비대칭 단위의 하나의 분자로 결정화된다. 실시예 454의 입체화학은 단백질 돼지 PREP의 입체화학에 대한 지식을 통하여 명백히 결정된다. 실시예 454에서, S 배위는 명백히 입체중심 C25 및 C6 둘 다에 존재한다 (도 3).
하기 화학식을 갖는 실시예 454: (5S)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온으로부터의 구조:
Figure 112018109850512-pct01090
4.8 PREP (돼지)에서의 실시예 108의 절대 구조 결정
돼지 PREP의 실시예 108과의 복합체는 비대칭 단위의 하나의 분자로 결정화된다. 실시예 108의 입체화학은 단백질 돼지 PREP의 입체화학에 대한 지식을 통하여 명백히 결정된다. 실시예 108에서, S 배위는 명백히 입체중심 C8에 존재한다 (도 4).
하기 화학식을 갖는 실시예 108: (2-{[(1S)-1-(3-클로로페닐)-2-플루오로에틸]아미노}-7-메톡시-1,3-벤족사졸-5-일)[(2S,5S)-5-(2-히드록시에틸)-2-메틸모르폴린-4-일]메타논으로부터의 구조:
(5S)-2-(4-메틸벤질)-5-(1,3-티아졸리딘-3-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure 112018109850512-pct01091
4.9 PREP (돼지)에서의 실시예 113의 절대 구조 결정
돼지 PREP의 실시예 113과의 복합체는 비대칭 단위의 하나의 분자로 결정화된다. 실시예 113의 입체화학은 단백질 돼지 PREP의 입체화학에 대한 지식을 통하여 명백히 결정된다. 실시예 113에서, S 배위는 명백히 입체중심 C3에 존재한다 (도 5).
하기 화학식을 갖는 실시예 113: (5S)-5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온으로부터의 구조:
Figure 112018109850512-pct01092
4.10 PREP (돼지)에서의 실시예 157의 절대 구조 결정
돼지 PREP의 실시예 157과의 복합체는 비대칭 단위의 하나의 분자로 결정화된다. 실시예 157의 입체화학은 단백질 돼지 PREP의 입체화학에 대한 지식을 통하여 명백히 결정된다. 실시예 157에서, S 배위는 명백히 입체중심 C1에 존재한다 (도 6).
하기 화학식을 갖는 실시예 157: (5S)-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2,5,6,7-테트라히드로-3H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-온으로부터의 구조:
Figure 112018109850512-pct01093
4.11 PREP (돼지)에서의 실시예 26의 절대 구조 결정
돼지 PREP의 실시예 26과의 복합체는 비대칭 단위의 하나의 분자로 결정화된다. 실시예 26의 입체화학은 단백질 돼지 PREP의 입체화학에 대한 지식을 통하여 명백히 결정된다. 실시예 26에서, S 배위는 명백히 입체중심 C3에 존재한다 (도 7).
하기 화학식을 갖는 실시예 26: (5S)-2-(4-메틸벤질)-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온으로부터의 구조:
Figure 112018109850512-pct01094
문헌 B-4:
Emsley P. et al. (2010) Acta Cryst. D66:486-501
Evans P.R, (2005) Acta Cryst. D62, 72-82
Long et al. F (2008) Acta Cryst. D64, 125-132
Murshudo G.N. et al. (1997) Acta Cryst. D53, 240-255
C. 제약 조성물의 작업 실시예
본 발명의 화합물을 하기와 같이 제약 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF), 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 용액 (w/w)으로 과립화하였다. 과립을 건조시킨 다음, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상적인 정제 프레스를 사용하여 압축시킨다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 가압에 사용된 가이드 값은 15 kN의 가압력이었다.
경구 투여를 위한 현탁액:
조성:
본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel)® (미국 펜실베이니아주 소재의 FMC로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고; 본 발명의 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 물을 교반하면서 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완결될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여를 위한 용액:
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 등장성 염수, 5% 글루코스 용액 및/또는 30% PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균하고, 멸균 및 발열원-무함유 주사 용기를 충전하기 위해 사용하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물.
    Figure 112020046845777-pct01127

    여기서
    A는 (C1-C4)-알킬렌 또는 CD2이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬렌은 임의로 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시에 의해 치환되고 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되거나,
    또는
    A는 하기 화학식의 기이고
    Figure 112020046845777-pct01128

    여기서
    n은 0 또는 1이고,
    p는 0 또는 1이고,
    q는 1 또는 2이고,
    여기서
    #1은 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    *는 R1에 대한 결합을 표시하고,
    X는 -CR6R7-, #2-CR6R7-CR8R9-**, #2-CR6=CR8-** 또는 #2-CR6R7-CR8R9-CR10R11-**이고,
    여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서
    R6은 수소, 플루오린, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환되고 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되고,
    R7은 수소, 플루오린 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되거나,
    또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하거나,
    또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성하거나,
    또는
    R6 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성하고,
    R8은 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 플루오린, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환되고 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되고,
    R9는 수소, 플루오린 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되거나,
    또는
    R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성하거나,
    또는
    R7 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성하고,
    R10은 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 플루오린, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환되고 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되고,
    R11은 수소, 플루오린 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되거나,
    또는
    R10 및 R11은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성하고,
    R1은 (C3-C7)-시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
    여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 임의로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되고
    여기서 페닐은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, (C3-C5)-시클로알콕시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C3-C5)-시클로알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬술파닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬술폰이미도일, (C1-C4)-시클로알킬술포닐, 아미노술포닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, (C1-C4)-알킬술피닐, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 및 디-(C1-C4)-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 페닐은 임의로 (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고,
    여기서 페닐은 임의로 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환되고,
    여기서 (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-헤테로시클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환되고 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되거나,
    또는
    여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, (C3-C5)-시클로알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 페닐, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C3-C5)-시클로알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬술파닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬술폰이미도일, (C1-C4)-시클로알킬술포닐, 아미노술포닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, (C1-C4)-알킬술피닐, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 및 디-(C1-C4)-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 페닐은 임의로 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-헤테로시클릴, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고,
    여기서 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환되고,
    여기서 (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-헤테로시클릴, 페닐 및 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환되고 플루오린에 의해 최대 오치환되고,
    R2는 하기 화학식의 기이고
    Figure 112020046845777-pct01129

    여기서
    #3은 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    r은 0 또는 1이고,
    Z는 O, NR18, S, SO, SO2 또는 CR14AR14B이고,
    여기서
    R14A는 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C3-C5)-시클로알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 히드록실, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환되고,
    R14B는 수소, 플루오린 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되거나,
    또는
    R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고,
    R18은 수소 또는 메틸이고,
    R12는 수소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 아세틸 또는 포르밀이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 오치환되고,
    여기서 아세틸은 임의로 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
    R13은 수소, 플루오린 또는 (C1-C4)-알킬이거나,
    또는
    R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되거나,
    또는
    R13 및 R14A는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되거나,
    또는
    R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되고,
    여기서 R12가 수소가 아닌 경우에 R13, R14A 및 R14B는 수소이고,
    여기서 R13, R14A 및 R14B 치환기 중 1개가 수소가 아닌 경우에 R12는 수소이거나,
    또는
    R2는 하기 화학식의 기이고
    Figure 112020046845777-pct01130

    여기서
    #4는 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    Y는 NR15, CR16AR16B, 산소, 또는 황이고,
    여기서
    R15는 수소 또는 메틸이고,
    R16A는 수소 또는 메틸이고,
    R16B는 수소 또는 메틸이고,
    R3은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    R4는 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 플루오린, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환되고 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되고,
    R5는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되거나,
    또는
    R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하거나,
    또는
    R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리 또는 시클로펜틸 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 (C1-C4)-알킬렌이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬렌은 임의로 히드록실 및 메톡시에 의해 치환되고 임의로 플루오린에 의해 최대 삼치환되거나,
    또는
    A가 하기 화학식의 기이고
    Figure 112020046845777-pct01131

    여기서
    n은 1이고,
    p는 0이고,
    q는 1이고,
    여기서
    #1은 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    *는 R1에 대한 결합을 표시하고,
    X가 -CR6R7- 또는 #2-CR6R7-CR8R9-**이고,
    여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서
    R6은 수소, 플루오린, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
    여기서 메틸 및 에틸은 임의로 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
    R7은 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
    여기서 메틸은 임의로 플루오린에 의해 최대 삼치환되거나,
    또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하거나,
    또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하거나,
    또는
    R6 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    R8은 수소, 플루오린, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
    여기서 메틸 및 에틸은 임의로 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
    R9는 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
    여기서 메틸은 임의로 플루오린에 의해 최대 삼치환되거나,
    또는
    R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    R1이 (C5-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
    여기서 (C5-C6)-시클로알킬은 임의로 플루오린, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 메틸 및 에틸은 임의로 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
    여기서 페닐은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, (C3-C5)-시클로알콕시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬술파닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬술폰이미도일, 아미노술포닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, (C1-C4)-알킬술피닐, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 및 디-(C1-C4)-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 페닐은 임의로 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고,
    여기서 페닐은 임의로 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환되고,
    여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 메틸 및 에틸은 임의로 메톡시, 히드록실, 모노메틸아미노 또는 디에틸아미노에 의해 치환되고 임의로 플루오린에 의해 최대 삼치환되거나,
    또는
    여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, (C3-C5)-시클로알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알킬술파닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알킬술폰이미도일, 아미노술포닐, 모노-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노술포닐, (C1-C4)-알킬술피닐, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 및 디-(C1-C4)-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴에 융합되고,
    여기서 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환되고,
    여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴은 임의로 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환되고 플루오린에 의해 최대 오치환되고,
    R2가 하기 화학식의 기이고
    Figure 112020046845777-pct01132

    여기서
    #3은 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    r은 0 또는 1이고,
    Z는 S, SO, SO2 또는 CR14AR14B이고,
    여기서
    R14A는 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 시클로프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 히드록실, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환되고,
    R14B는 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸이거나,
    또는
    R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고,
    R12는 수소, 시아노, 메틸, 에틸, 아세틸 또는 포르밀이고,
    여기서 메틸은 임의로 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 오치환되고,
    여기서 아세틸은 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
    R13은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
    또는
    R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되거나,
    또는
    R13 및 R14A는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되거나,
    또는
    R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되고,
    여기서 R12가 수소가 아닌 경우에 R13, R14A 및 R14B는 수소이고,
    여기서 R13, R14A 및 R14B 치환기 중 1개가 수소가 아닌 경우에 R12는 수소이거나,
    또는
    R2가 하기 화학식의 기이고
    Figure 112020046845777-pct01133

    여기서
    #4는 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    Y는 NR15, CR16AR16B, 산소 또는 황이고,
    여기서
    R15는 수소 또는 메틸이고,
    R16A는 수소 또는 메틸이고,
    R16B는 수소 또는 메틸이고,
    R3이 수소 또는 메틸이고,
    R4가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
    여기서 메틸 및 에틸은 임의로 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
    R5가 수소 또는 메틸이고,
    여기서 메틸은 임의로 플루오린에 의해 최대 삼치환되거나,
    또는
    R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    A가 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** 또는 #5-CH2CF2-***이고,
    여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
    X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
    여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서
    R6은 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
    R7은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
    또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
    R8은 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 플루오린, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노로 치환되고 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되고;
    R9는 수소, 플루오린 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 임의로 플루오린에 의해 최대 오치환되거나;
    또는
    R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 또는 시클로펜틸 고리를 형성하거나;
    또는
    R7 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 또는 시클로펜틸 고리를 형성하고;
    R1이 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
    여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술파닐, 메틸술포닐, 메틸술폰이미도일, 아미노술포닐 및 메틸술피닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 페닐은 임의로 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고,
    여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐 및 디메틸아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고,
    여기서 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환되고,
    여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 및 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    R2가 하기 화학식의 기이고
    Figure 112020046845777-pct01134

    여기서
    #3은 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    r은 0 또는 1이고,
    r이 0인 경우에 Z는 S 또는 CR14AR14B이고,
    r이 1인 경우에 Z는 S, SO, SO2 또는 CR14AR14B이고,
    그의 각각에서
    R14A는 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R14B는 수소 또는 플루오린이거나,
    또는
    R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고,
    R12는 수소, 시아노, 메틸, 아세틸 또는 포르밀이고,
    여기서 아세틸은 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
    R13은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
    또는
    R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나,
    또는
    R13 및 R14A는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되거나,
    또는
    R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되고,
    여기서 R12가 수소가 아닌 경우에 R13, R14A 및 R14B는 수소이고,
    여기서 R13, R14A 및 R14B 치환기 중 1개가 수소가 아닌 경우에 R12는 수소이고,
    R3이 수소이고,
    R4가 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
    R5가 수소인
    화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    A가 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** 또는 #5-CH2CF2-***이고,
    여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
    X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
    여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서
    R6은 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
    R7은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
    또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
    R8은 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    R9는 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
    R1이 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
    여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술파닐, 메틸술포닐, 메틸술폰이미도일, 아미노술포닐 및 메틸술피닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 페닐은 임의로 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고,
    여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐 및 디메틸아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합되고,
    여기서 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환되고,
    여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐 및 R1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴에 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 임의로 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    R2가 하기 화학식의 기이고
    Figure 112020046845777-pct01135

    여기서
    #3은 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    r은 0 또는 1이고,
    r이 0인 경우에 Z는 S 또는 CR14AR14B이거나, 또는
    r이 1인 경우에 Z는 S, SO, SO2 또는 CR14AR14B이고,
    그의 각각에서
    R14A는 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R14B는 수소 또는 플루오린이거나,
    또는
    R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고,
    R12는 수소, 시아노, 메틸, 아세틸 또는 포르밀이고,
    여기서 아세틸은 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
    R13은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
    또는
    R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나,
    또는
    R13 및 R14A는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되거나,
    또는
    R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되고,
    여기서 R12가 수소가 아닌 경우에 R13, R14A 및 R14B는 수소이고,
    여기서 R13, R14A 및 R14B 치환기 중 1개가 수소가 아닌 경우에 R12는 수소이고,
    R3이 수소이고,
    R4가 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
    R5가 수소인
    화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    A가 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-*** 또는 #5-CH2CF2-***이고,
    여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
    X가 -#2-CR6R7-CR8R9-**이고,
    여기서 #2는 CR4R5- 기의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 **는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서
    R6은 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
    R7은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
    또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
    R8은 수소, 플루오린, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    R9는 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
    R1이 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리딜이고,
    여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술파닐, 메틸술포닐, 메틸술폰이미도일, 아미노술포닐 및 메틸술피닐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 페닐은 임의로 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜에 융합되고,
    여기서 시클로펜틸, 시클로헥실, 피라졸릴 또는 피리딜은 임의로 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환기에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 R1의 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리딜은 임의로 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 메틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐 및 디메틸아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나,
    또는
    여기서 R1의 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리딜은 임의로 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜에 융합되고,
    여기서 R1의 상기 피리딜은 임의로 메틸, 에틸, 염소, 플루오린 또는 메톡시에 의해 치환되고,
    여기서 R1의 상기 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리딜에 융합된 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 피리딜은 임의로 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    R2가 하기 화학식의 기이고
    Figure 112020046845777-pct01136

    여기서
    #3은 카르보닐 탄소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    r은 0 또는 1이고,
    r이 0인 경우에 Z는 S 또는 CR14AR14B이고,
    r이 1인 경우에 Z는 S, SO, SO2 또는 CR14AR14B이고,
    그의 각각에서
    R14A는 수소, 플루오린, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R14B는 수소 또는 플루오린이거나,
    또는
    R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고,
    R12는 수소, 시아노, 메틸, 아세틸 또는 포르밀이고,
    여기서 아세틸은 히드록실에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환되고,
    R13은 수소, 플루오린 또는 메틸이거나,
    또는
    R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나,
    또는
    R13 및 R14A는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되거나,
    또는
    R14A 및 R14B는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고,
    여기서 시클로프로필 고리는 임의로 플루오린에 의해 최대 이치환되고,
    여기서 R12가 수소가 아닌 경우에 R13, R14A 및 R14B는 수소이고,
    여기서 R13, R14A 및 R14B 치환기 중 1개가 수소가 아닌 경우에 R12는 수소이고,
    R3이 수소이고,
    R4가 수소, 플루오린 또는 메틸이고,
    R5가 수소인
    화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 (5RS,7RS)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (거울상이성질체 1)인 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물.
    Figure 112020046845777-pct01137
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 (5S,7R)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-7-(트리플루오로메틸)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (이성질체 1)인 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물.
    Figure 112020046845777-pct01138
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 (5S)-5-{[(3R,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온인 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물.
    Figure 112020046845777-pct01139
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 (5S)-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온인 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물.
    Figure 112020046845777-pct01140
  10. 하기를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112020046845777-pct01141

    (여기서
    A는 -CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-***, 또는 #5-CH2CF2-***이고,
    여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 제1항에 정의된 바와 같음)
    [A] 화학식 (II)의 화합물
    Figure 112020046845777-pct01142

    (여기서 R3, R4, R5 및 X는 제1항에 정의된 바와 같고,
    T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질임)
    을 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜
    Figure 112020046845777-pct01143

    (여기서
    A1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-***, 또는 #5-CH2CF2-***이고,
    여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같고,
    X1은 적합한 이탈기임)
    화학식 (IV)의 화합물을 수득하고
    Figure 112020046845777-pct01144

    (여기서 A1, R1, R3, R4, R5, X 및 T1은 상기 정의된 바와 같음)
    불활성 용매 중에서 적합한 염기 또는 산의 존재 하에 "T1" 기를 제거함으로써 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물로 전환시키고
    Figure 112020046845777-pct01145

    (여기서 A1, R1, R3, R4, R5 및 X는 상기 정의된 바와 같음)
    화학식 (V)의 화합물을 불활성 용매 중에서 아미드 커플링 조건 하에 화학식 (VI-A) 또는 (VI-B)의 아민과 반응시켜,
    Figure 112020046845777-pct01146

    (여기서 Y, Z, r, R12 및 R13은 제1항에 정의된 바와 같음)
    화학식 (I)의 화합물을 제공하고,
    임의로 화학식 (I)의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염, 또는 염의 용매화물로 추가로 전환시키는 것,
    또는
    [B] 화학식 (II)의 화합물
    Figure 112020046845777-pct01147

    (여기서
    R3, R4, R5 및 X는 제1항에 정의된 바와 같고,
    T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질임)
    을 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (VI-A) 또는 (VI-B)의 아민과 반응시켜
    Figure 112020046845777-pct01148

    (여기서 Y, Z, r, R12 및 R13은 제1항에 정의된 바와 같음)
    화학식 (XXIII-A) 또는 (XXIII-B)의 화합물을 수득하고
    Figure 112020046845777-pct01149

    (여기서 R3, R4, R5, R12, R13, X, Y, Z 및 r은 상기 정의된 바와 같음)
    화학식 (XXIII-A)의 화합물 또는 화학식 (XXIII-B)의 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜
    Figure 112020046845777-pct01150

    (여기서
    A1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, #5-CH2CH(CH3)-***, #5-CH2C(CH3)2-***, #5-CH2CHF-***, 또는 #5-CH2CF2-***이고,
    여기서 #5는 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일 고리의 질소 원자에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 ***는 R1 기에 대한 결합을 표시하고,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같고,
    X1은 적합한 이탈기임)
    화학식 (I)의 화합물을 제공하고,
    임의로 화학식 (I)의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염, 또는 염의 용매화물로 추가로 전환시키는 것,
    또는
    [C] 화학식 (VII)의 화합물
    Figure 112020046845777-pct01151

    (여기서
    R3, R4, R5 및 X는 제1항에 정의된 바와 같고,
    T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고,
    T2는 4-메톡시벤질, 벤질, 알릴, β-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), 메톡시메틸 (MOM) 또는 벤질옥시메틸임)
    을 불활성 용매 중에서 적합한 염기 또는 산의 존재 하에 에스테르 기의 가수분해에 의해 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시키고
    Figure 112020046845777-pct01152

    (여기서 R3, R4, R5, T2 및 X는 상기 정의된 바와 같음)
    화학식 (VIII)의 화합물을 불활성 용매 중에서 아미드 커플링 조건 하에 화학식 (VI-A) 또는 화학식 (VI-B)의 아민과 반응시켜
    Figure 112020046845777-pct01153

    (여기서 Y, Z, z, R12 및 R13은 제1항에 정의된 바와 같음)
    화학식 (IX-A) 또는 (IX-B)의 화합물을 수득하고
    Figure 112020046845777-pct01154

    (여기서 R3, R4, R5, R12, R13, T2, X, Y, Z 및 r은 상기 정의된 바와 같음)
    보호기 "T2"를 불활성 용매 중에서 적합한 염기 또는 산의 존재 하에 또는 임의로 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 제거하여 화학식 (X-A) 또는 (X-B)의 화합물을 제공하고
    Figure 112020046845777-pct01155

    (여기서 R3, R4, R5, R12, R13, X, Y, Z 및 r은 상기 정의된 바와 같음)
    화학식 (X-A) 또는 (X-B)의 화합물을 불활성 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜
    Figure 112020046845777-pct01156

    (여기서
    A1은 A이고,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같고,
    X1은 적합한 이탈기임)
    화학식 (I)의 화합물을 제공하고,
    임의로 화학식 (I)의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염, 또는 염의 용매화물로 추가로 전환시키는 것.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약이며,
    폐 염증 장애, 또는 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐기종, 만성 기관지염, 기관지확장증, COPD에서의 폐고혈압 (PH-COPD), COPD에서의 급성 악화, 낭성 섬유증 (점액점착증, CF), 천식, 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF), 폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS), 동맥경화증, 심근염, 또는 염증성 피부 또는 눈 장애 또는 내부 기관의 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 것인 의약.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을
    실데나필, 바르데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필 또는 로데나필로부터 선택되는 PDE 5 억제제;
    시나시구아트(cinaciguat)인 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 활성화제;
    리오시구아트 및 베리시구아트(vericiguat)로부터 선택되는 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극제;
    일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐, 에포프로스테놀 또는 셀렉시팍으로부터 선택되는 프로스타시클린 유사체 또는 IP 수용체 효능제;
    보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄으로부터 선택되는 엔도텔린 수용체 길항제;
    닌테다닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 세디라닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 바탈라닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, 레스타우르티닙, 펠리티닙, 세막사닙 또는 탄두티닙으로부터 선택되는 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물; 및
    피르페니돈
    의 군으로부터 선택된 1종 이상의 활성 성분과 조합하여 포함하는 의약이며,
    폐 염증 장애, 또는 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐기종, 만성 기관지염, 기관지확장증, COPD에서의 폐고혈압 (PH-COPD), COPD에서의 급성 악화, 낭성 섬유증 (점액점착증, CF), 천식, 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF), 폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS), 동맥경화증, 심근염, 또는 염증성 피부 또는 눈 장애 또는 내부 기관의 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 것인 의약.
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