KR102122779B1 - 아미노-치환된 이미다조[1,2-a]피리딘카르복스아미드 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본원은 신규한 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독으로의 또는 조합으로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

아미노-치환된 이미다조[1,2-a]피리딘카르복스아미드 및 그의 용도 {AMINO-SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINECARBOXAMIDES AND THEIR USE}
본원은 신규한 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독으로의 또는 조합으로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
포유동물 세포에서 가장 중요한 세포 전달 시스템 중 하나는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)이다. 내피로부터 방출되어 호르몬 및 기계 신호를 전달하는 산화질소 (NO)와 함께, 이것은 NO/cGMP 시스템을 형성한다. 구아닐레이트 시클라제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)로부터의 cGMP의 생합성을 촉매한다. 현재까지 개시된 이 패밀리의 대표는 구조적 특징 및 리간드의 유형 둘 다에 따라 2개의 군으로 나눠질 수 있다: 나트륨이뇨 펩티드에 의해 자극될 수 있는 미립자 구아닐레이트 시클라제, 및 NO로 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 시클라제. 가용성 구아닐레이트 시클라제는 이종이량체 당 2개의 서브유닛으로 구성되고, 아마 틀림없이 하나의 헴을 함유하며, 이는 조절 부위의 일부이다. 후자는 활성화 메카니즘에 있어서 중추적으로 중요하다. NO는 헴의 철 원자에 결합할 수 있고, 따라서 효소의 활성을 두드러지게 증가시킬 수 있다. 반대로, 헴-무함유 제제는 NO에 의해 자극될 수 없다. 일산화탄소 (CO)가 또한 헴의 중심 철 원자에 부착할 수 있으나, CO에 의한 자극은 NO에 의한 자극보다 명백하게 더 낮다.
cGMP의 생산 및 이로부터 생성된, 포스포디에스테라제, 이온 채널 및 단백질 키나제의 조절을 통해, 구아닐레이트 시클라제는 다양한 생리학적 과정에서, 특히 평활근 세포의 이완 및 증식에서, 혈소판 응집 및 부착에서 및 뉴런 신호 전달에서, 및 상기 언급된 과정의 손상에 의해 유발되는 장애에서 결정적인 역할을 수행한다. 병리생리학적 조건 하에서, NO/cGMP 시스템은 억제될 수 있으며, 이는 예를 들어 고혈압, 혈소판 활성화, 세포 증식 증가, 내피 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 협심증, 심부전, 심근경색, 혈전증, 졸중 및 성 기능장애를 유도할 수 있다.
NO에 비의존성이고 유기체 내 cGMP 신호전달 경로에 영향을 미치는 것을 목적으로 하는 이러한 장애를 치료하는 가능한 방법은, 고 효율이고 부작용이 거의 없는 것으로 예측되기 때문에 유망한 접근법이다.
NO에 근거한 효과가 있는 화합물, 예컨대 유기 니트레이트는 현재까지 가용성 구아닐레이트 시클라제의 치료 자극에 독점적으로 사용되어 왔다. NO는 생물전환에 의해 생성되고, 헴의 중심 철 원자에 부착함으로써 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시킨다. 부작용 이외에도, 내성의 발생이 이러한 치료 방식의 결정적 단점 중 하나이다.
지난 몇 년에 걸쳐, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 직접, 즉 NO의 사전 방출 없이 자극하는 수많은 물질, 예를 들어 3-(5'-히드록시메틸-2'-푸릴)-1-벤질인다졸 [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], 지방산 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], 디페닐아이오도늄 헥사플루오로포스페이트 [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], 이소리퀴리티게닌 [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587], 및 또한 다양한 치환된 피라졸 유도체 (WO 98/16223)가 기재되어 왔다.
EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [참조 Chem. Abstr. 112:178986], WO 96/34866-A1, EP 1 277 754-A1, WO 2006/015737-A1, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-A1, WO 2010/030538-A2, WO 2011/113606-A1 및 WO 2012/165399 A1에 특히 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 다양한 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체가 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서의 역할을 하고, 그 자체로 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 신규 물질을 제공하는 것이었다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015053056717-pct00001
상기 식에서,
A는 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1은 (C4-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3은 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00002
상기 식에서
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L1B는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬술포닐 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 (C1-C4)-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 5- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
R13은 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 페닐 고리에 융합될 수 있으며, 이는 그 자체로 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C2-C4)-알키닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
R6은 수소, 시아노 또는 할로겐을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112015053056717-pct00003
상기 식에서,
A는 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1은 (C4-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3은 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00004
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L1B는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 시아노, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 나프틸 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알케닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자는 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 벤조-융합되거나 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자 상에서 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린, 벤질 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클은 (C1-C4)-알킬, 플루오린, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
R13은 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 페닐 고리에 융합될 수 있으며, 이는 그 자체로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
아다만틸을 나타내고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C2-C4)-알키닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
R6은 수소, 시아노 또는 할로겐을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물, 하기에 언급되는 화학식들 중 화학식 I에 포함되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 실시양태 실시예로서 하기에 언급되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I에 포함되고 하기에 언급되는 화합물은 이미 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물은 아니다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체가 제약 용도에 적합하지는 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘에서 유래된 암모늄 염이 포함된다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로 착체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태의 것으로서 지정된다. 수화물은 물과의 배위가 일어나는 특정한 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서, 수화물이 바람직한 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 다양한 입체이성질체 형태, 즉 배위 이성질체의 형태로, 또는 임의로 또한 입체형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것을 비롯하여 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 특정한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 바람직하게는 이를 위해 크로마토그래피 공정, 특히 비키랄 또는 키랄 상에 대한 HPLC 크로마토그래피가 사용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 여기서, 본 발명에 따른 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 주로 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 특정한 동위원소 변형체는, 예를 들어 체내 작용 메카니즘 또는 활성 화합물 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조성 및 검출감도로 인하여, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서의 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소를 유도할 수 있고; 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형체는 일부 경우에 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 통상의 기술자에 공지된 방법으로, 예를 들어, 하기 기재한 방법 및 실시예에 기재한 방법으로, 특정 시약 및/또는 출발 화합물을 상응하게 동위원소 변형시켜 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 여기서 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적 활성 또는 불활성일 수 있지만 그의 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 지정한다.
본 발명의 문맥에서, 치환기는 달리 명시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥에서 알킬은 각 경우에 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 하기를 예로서 및 바람직한 것으로서 언급할 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸.
본 발명의 문맥에서 시클로알킬 또는 카르보사이클은 각 경우에 명시된 고리 탄소 원자의 수를 갖는 모노시클릭 포화 알킬 라디칼을 나타낸다. 하기를 예로서 및 바람직한 것으로서 언급할 수 있다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸.
본 발명의 문맥에서 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이 바람직하다. 하기를 예로서 및 바람직한 것으로서 언급할 수 있다: 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일.
본 발명의 문맥에서 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐 라디칼을 나타낸다. 하기를 예로서 및 바람직한 것으로서 언급할 수 있다: 에티닐, n-프로프-1-인-1-일, n-프로프-2-인-1-일, n-부트-2-인-1-일 및 n-부트-3-인-1-일.
본 발명의 문맥에서 알칸디일은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 하기를 예로서 및 바람직한 것으로서 언급할 수 있다: 메틸렌, 1,2-에틸렌, 에탄-1,1-디일, 1,3-프로필렌, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 1,4-부틸렌, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일 및 부탄-2,3-디일.
본 발명의 문맥에서 알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 하기를 예로서 및 바람직한 것으로서 언급할 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 1-메틸프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시.
본 발명의 문맥에서 알콕시카르보닐은 1 내지 4개의 탄소 원자 및 및 산소 원자에 부착된 카르보닐 기를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 하기를 예로서 및 바람직한 것으로서 언급할 수 있다: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐.
본 발명의 문맥에서 알킬술포닐은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 술포닐 기를 통해 부착된 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 하기를 예로서 및 바람직한 것으로서 언급할 수 있다: 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐.
본 발명의 문맥에서 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 원자, 또는 적절한 경우에, 고리 질소 원자를 통해 부착된 총 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타낸다. 하기를 예로서 언급할 수 있다: 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 헥사히드로아제피닐 및 헥사히드로-1,4-디아제피닐. 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클은 1개의 질소 원자를 함유하고 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 추가적 고리 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고 고리 질소 원자를 통해 부착된 총 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타낸다. 하기를 예로서 언급할 수 있다: 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 헥사히드로아제피닐 및 헥사히드로-1,4-디아제피닐.
본 발명의 문맥에서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 1개의 질소 원자를 함유하고 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 추가적 고리 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고 고리 탄소 원자를 통해 부착된 총 5 내지 9개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 나타낸다. 하기를 예로서 언급할 수 있다: 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 헥사히드로아제피닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐.
본 발명의 문맥에서 헤테로아릴은 N, O 및/또는 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 원자를 통해 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 부착된 총 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노- 또는 임의로 비시클릭 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)을 나타낸다. 하기를 예로서 언급할 수 있다: 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐. 본 발명의 문맥에서 헤테로아릴은 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 원자, 또는 적절한 경우에, 고리 질소 원자를 통해 부착된 총 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)을 나타낸다. 하기를 예로서 및 바람직한 것으로서 언급할 수 있다: 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐.
본 발명의 문맥에서 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 염소 또는 플루오린이 바람직하다.
R3 또는 R1을 나타낼 수 있는 기의 화학식에서, * 또는 # 표지에 의해 표시된 선의 종점은 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내는 것이 아니라, 각 경우에 지정되고 R3 및 R1이 각각 그에 부착되는 원자에 대한 결합 부분을 형성하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1회 초과하여 나타나는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 질환, 병태, 장애, 손상 및 건강 장애, 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발병, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 저지, 개선, 감쇠, 제한, 감소, 저해, 역전 또는 치유를 포함한다. 여기서, 용어 "요법"은 용어 "치료"와 동의어인 것으로 이해된다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "예방", "방지" 또는 "예방조치"는 동의어로 사용되며, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 장애, 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발병 또는 진행을 얻거나, 걸리거나, 앓거나 또는 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 장애의 치료 또는 예방은 부분적으로 또는 완전히 일어날 수 있다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00005
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 플루오린, 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합, 메틸렌 또는 1,1-에탄디일을 나타내고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 부착된 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로-[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소 또는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 (C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00006
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 부착된 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로-[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 하기 화학식의 페닐 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00007
상기 식에서,
#은 A에 대한 부착 지점을 나타내고,
R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
단 라디칼 R14, R15, R16 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00008
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합을 나타내고,
L1C는 결합을 나타내고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R9는 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, 시클로프로필 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
L2는 결합을 나타내고,
R13은 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일을 나타내며,
여기서 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일은 트리플루오로메틸 및 메틸로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일은 플루오린 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 페닐을 나타내며,
여기서 페닐은 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고,
R2가 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00009
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L1B는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 시아노, 5- 또는 10-원 헤테로아릴, 나프틸 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-술파닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알케닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자 상에서 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 벤조-융합되거나 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자 상에서 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린, 벤질 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클은 (C1-C4)-알킬, 플루오린, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
R13은 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 페닐 고리에 융합될 수 있으며, 이는 그 자체로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
아다만틸을 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C2-C4)-알키닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
R6이 수소, 시아노 또는 할로겐을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 페닐을 나타내며,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C2)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
R2가 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00010
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, 메틸, 에테닐, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 시아노, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 5-원 헤테로아릴, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5-원 헤테로아릴은 벤조-융합되거나 5-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환되고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린, 벤질 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 플루오린, 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합, 메틸렌 또는 1,1-에탄디일을 나타내고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 부착된 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 에티닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소 또는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 페닐을 나타내며,
여기서 페닐은 1 내지 2개의 플루오린에 의해 치환되고,
여기서 페닐은 시클로프로필 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
R2가 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00011
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 니트로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, 에테닐, 에톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린, 벤질 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 부착된 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 또는 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 에티닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 페닐을 나타내며,
여기서 페닐은 1 내지 2개의 플루오린에 의해 치환되고,
여기서 페닐은 시클로프로필 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00012
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합을 나타내고,
L1C는 결합을 나타내고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에테닐, 에톡시 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R9는 수소, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, 시클로프로필 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 에톡시 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
L2는 결합을 나타내고,
R13은 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일을 나타내며,
여기서 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일은 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일은 플루오린 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 모노플루오로메틸, 에티닐 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6)-시클로알킬, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00013
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L1B는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 시아노, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 나프틸 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알케닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자는 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 시아노, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 벤조-융합되거나 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자 상에서 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린, 벤질 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클은 (C1-C4)-알킬, 플루오린, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
R13은 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 페닐 고리에 융합될 수 있으며, 이는 그 자체로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
아다만틸을 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
R6이 수소, 시아노 또는 할로겐을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00014
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 니트로, 메틸, 에테닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 시아노, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 5-원 헤테로아릴, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5-원 헤테로아릴은 벤조-융합되거나 5-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린, 벤질 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 플루오린, 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합, 메틸렌 또는 1,1-에탄디일을 나타내고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 부착된 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
R6이 수소 또는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시클로프로필, 메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00015
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 니트로, 에테닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, 에톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린, 벤질 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 부착된 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 또는 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에티닐, 메톡시, 모르폴리노를 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 하기 화학식의 페닐 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00016
상기 식에서,
#은 A에 대한 부착 지점을 나타내고,
R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 메톡시, 시클로프로필 또는 염소를 나타내고,
단 라디칼 R14, R15, R16 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00017
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합을 나타내고,
L1C는 결합을 나타내고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 에테닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R9는 수소, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, 시클로프로필 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
L2는 결합을 나타내고,
R13은 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일을 나타내며,
여기서 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일은 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일은 플루오린 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에티닐, 메톡시, 모르폴리노를 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6)-시클로알킬, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00018
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L1B는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알키닐, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 페녹시는 1 내지 3개의 할로겐 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 시아노, 니트로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, -NH(CO)CH3 및 (C1-C4)-알케닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환되고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R9는 수소, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 시아노, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 벤조-융합되거나 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자 상에서 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린, 벤질 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않고,
R11은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
R13은 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 페닐 고리에 융합될 수 있으며, 이는 그 자체로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
아다만틸을 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
R6이 수소, 시아노 또는 할로겐을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알킬 및 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00019
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알키닐, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 페녹시는 1 내지 3개의 플루오린에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 시아노, 니트로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, -NH(CO)CH3 및 (C1-C4)-알케닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환되고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R9는 수소, 시아노, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 5-원 헤테로아릴, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5-원 헤테로아릴은 벤조-융합되거나 5-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린, 벤질 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 플루오린, 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합, 메틸렌 또는 1,1-에탄디일을 나타내고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 부착된 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소 또는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시클로프로필, 메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00020
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 (C1-C4)-알킬, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 페녹시는 1 내지 3개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, -NH(CO)CH3 및 에테닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환되고,
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린, 벤질 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 또는 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 하기 화학식의 페닐 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00021
상기 식에서,
#은 A에 대한 부착 지점을 나타내고,
R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 메톡시, 시클로프로필 또는 염소를 나타내고,
단 라디칼 R14, R15, R16 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00022
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합을 나타내고,
L1C는 결합을 나타내고,
R7은 (C1-C4)-알킬, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 5회 치환되고,
여기서 페닐은 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, -NH(CO)CH3 또는 에테닐에 의해 치환되며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환되고,
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, 시클로프로필 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
L2는 결합을 나타내고,
R13은 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일을 나타내며,
여기서 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일은 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일은 플루오린 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 모노플루오로메틸, 에티닐 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6)-시클로알킬, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00023
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L1B는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 시아노, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 나프틸 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알케닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자는 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 (C1-C6)-알킬, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 페녹시는 1 내지 3개의 할로겐 치환기에 의해 치환되고,
여기서 벤질옥시는 1 내지 3개의 할로겐 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 치환되며,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 그 자체로 (C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환되고,
R10은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R11은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
R13은 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 페닐 고리에 융합될 수 있으며, 이는 그 자체로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는 아다만틸을 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
R6이 수소, 시아노 또는 할로겐을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00024
상기 식에서.
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합, 메틸렌 또는 1-2-에탄디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 에테닐, 니트로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 (C1-C4)-알킬, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 5-원 헤테로아릴 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 벤질옥시는 1 내지 3개의 할로겐 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5-원 헤테로아릴은 5-원 헤테로아릴에 의해 치환되며,
여기서 5-원 헤테로아릴은 그 자체로 (C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환되고,
R10은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 플루오린, 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합, 메틸렌 또는 1,1-에탄디일을 나타내고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 부착된 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소 또는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시클로프로필, 메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00025
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 니트로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, 에테닐, 에톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 에틸, 프로필, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 에틸 및 프로필은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 벤질옥시는 1 내지 3개의 할로겐 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 에톡시에 의해 치환되며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환되고,
R10은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 부착된 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로-[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 하기 화학식의 페닐 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00026
상기 식에서,
#은 A에 대한 부착 지점을 나타내고,
R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 메톡시, 시클로프로필 또는 염소를 나타내고,
단 라디칼 R14, R15, R16 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00027
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합을 나타내고,
L1C는 결합을 나타내고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에테닐, 에톡시 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R9는 에틸, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 에틸은 플루오린에 의해 최대 5회 치환되고,
여기서 페닐은 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 에톡시에 의해 치환되며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환되고,
R10은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
L2는 결합을 나타내고,
R13은 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일을 나타내며,
여기서 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일은 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일은 플루오린 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 모노플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6)-시클로알킬, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00028
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L1B는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 시아노, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 나프틸 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알케닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자 상에서 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 시아노, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 벤조-융합되거나 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자 상에서 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린, 벤질 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클은 (C1-C4)-알킬, 플루오린, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성하고,
R11은 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클은 (C3-C7)-시클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고,
L2는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
R13은 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 페닐 고리에 융합될 수 있으며, 이는 그 자체로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
아다만틸을 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
R6이 수소, 시아노 또는 할로겐을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알킬 및 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00029
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 니트로, 메틸, 에테닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 시아노, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 5-원 헤테로아릴, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5-원 헤테로아릴은 벤조-융합되거나 5-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린, 벤질 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 메틸을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 나타내고,
L2는 결합, 메틸렌 또는 1,1-에탄디일을 나타내고,
R11은 메틸 및 에틸을 나타내며,
여기서 메틸 및 에틸은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 6-원 아자헤테로사이클은 (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소 또는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시클로프로필, 메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 및 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00030
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 니트로, 에테닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, 에톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린, 벤질 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 메틸 또는 에틸을 나타내며,
여기서 메틸 및 에틸은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 6-원 아자헤테로사이클은 (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
R13은 고리 탄소 원자를 통해 부착된 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐을 나타내며,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 퀴누클리디닐은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 하기 화학식의 페닐 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00031
상기 식에서,
#은 A에 대한 부착 지점을 나타내고,
R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 메톡시, 시클로프로필 또는 염소를 나타내고,
단 라디칼 R14, R15, R16 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00032
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합을 나타내고,
L1C는 결합을 나타내고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 에테닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R9는 수소, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, 시클로프로필 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않고,
R11은 메틸 또는 에틸을 나타내며,
여기서 메틸 및 에틸은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 6-원 아자헤테로사이클은 (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합을 나타내고,
R13은 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일을 나타내며,
여기서 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일은 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일은 플루오린 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 모노플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6)-시클로알킬, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00033
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L1B는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알칸디일은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 시아노, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 나프틸 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알케닐, (C1-C4)-알킬술포닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자는 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 시아노, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 시아노, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (C1-C4)-알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 벤조-융합되거나 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C7)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 (C1-C4)-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 2개의 인접한 탄소 원자 상에서 디플루오로메틸렌디옥시 브리지에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클은 그 자체로 플루오린, 벤질 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 3- 내지 7-원 카르보사이클 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 3- 내지 7-원 카르보사이클은 (C1-C4)-알킬, 플루오린, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 카르보- 또는 헤테로사이클을 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 (C1-C4)-알칸디일을 나타내고,
R13은 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C6)-시클로알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
R6이 수소, 시아노 또는 할로겐을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2, CD2 또는 CH(CH3)을 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00034
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 플루오린, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 니트로, 메틸, 에테닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 시아노, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 5-원 헤테로아릴, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5-원 헤테로아릴은 벤조-융합되거나 5-원 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린, 벤질 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 플루오린, 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합, 메틸렌 또는 1,1-에탄디일을 나타내고,
R13은 5- 내지 6-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 6-원 아자헤테로시클릴은 (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소 또는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 (C4-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C4-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 6회 치환될 수 있고,
여기서 (C4-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시클로프로필, 메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00035
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 니트로, 에테닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NH(CO)CH3, 에톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R9는 수소, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 페닐, 페녹시 및 벤질옥시는 그 자체로 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C3-C6)-시클로알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하며,
여기서 3- 내지 6-원 카르보사이클 및 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐 고리는 플루오린, 벤질 및 메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않거나,
또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 기 L1B와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 쌍 R7과 R8, R9와 R10 및 R7과 R9 중 많아야 하나는, 각각 동시에 상기 언급된 카르보- 또는 헤테로사이클 중 하나를 형성하고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하며,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐 고리는 플루오린, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
L2는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
R13은 5- 내지 6-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 6-원 아자헤테로시클릴은 (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 모노플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 하기 화학식의 페닐 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00036
상기 식에서,
#은 A에 대한 부착 지점을 나타내고,
R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 메톡시, 시클로프로필 또는 염소를 나타내고,
단 라디칼 R14, R15, R16 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00037
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합을 나타내고,
L1C는 결합을 나타내고,
R7은 수소, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 에테닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R8은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R9는 수소, 시아노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, 시클로프로필 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 시아노, 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 플루오린, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 염소로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환될 수 있고,
R10은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내거나,
또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 옥세타닐 고리를 형성하고,
단 라디칼 R7 및 R9는 둘 다 동시에는 페닐을 나타내지 않고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
L2는 결합을 나타내고,
R13은 5- 내지 6-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 6-원 아자헤테로시클릴은 (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소, 플루오린, 염소, 모노플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 페닐을 나타내며,
여기서 페닐은 2 내지 3개의 플루오린에 의해 치환되고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00038
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합을 나타내고,
L1C는 결합을 나타내고,
R7은 수소를 나타내고,
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R10은 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 하기 화학식의 페닐 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00039
상기 식에서,
#은 A에 대한 부착 지점을 나타내고,
R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내고,
단 라디칼 R14, R15, R16 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00040
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합을 나타내고,
L1C는 결합을 나타내고,
R7은 수소를 나타내고,
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R10은 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 페닐을 나타내며,
여기서 페닐은 2 내지 3개의 플루오린에 의해 치환되고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00041
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합을 나타내고,
L1C는 결합을 나타내고,
R7은 수소를 나타내고,
R8은 수소를 나타내고,
R9는 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 5회 치환되고,
R10은 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 CH2를 나타내고,
R1이 하기 화학식의 페닐 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00042
상기 식에서,
#은 A에 대한 부착 지점을 나타내고,
R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오린을 나타내고,
단 라디칼 R14, R15, R16 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고,
R2가 메틸을 나타내고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00043
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합을 나타내고,
L1C는 결합을 나타내고,
R7은 수소를 나타내고,
R8은 수소를 나타내고,
R9는 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 5회 치환되고,
R10은 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
R5가 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
또한 하기 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
Figure 112015053056717-pct00044
Figure 112015053056717-pct00045
Figure 112015053056717-pct00046
Figure 112015053056717-pct00047
Figure 112015053056717-pct00048
또한 하기 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
Figure 112015053056717-pct00049
상기 3종의 화합물은 문헌으로부터 공지되고 통상의 기술자에게 친숙한 방법에 의해 제조할 수 있다 (반응식 6-17 참조).
또한 하기 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
Figure 112015053056717-pct00050
Figure 112015053056717-pct00051
Figure 112015053056717-pct00052
본 발명의 문맥에서,
R1이 하기 화학식의 페닐 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00053
상기 식에서,
#은 A에 대한 부착 지점을 나타내고,
R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
단 라디칼 R14, R15, R16 중 적어도 2개는 수소 이외의 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R2가 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00054
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1A는 결합을 나타내고,
L1B는 결합 또는 메틸렌을 나타내고,
L1C는 결합 또는 메틸렌을 나타내며,
여기서 메틸렌은 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00055
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
R8은 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내며,
Figure 112015053056717-pct00056
상기 식에서,
*는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
R10은 수소 또는 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R5가 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R6이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R1이 페닐을 나타내며,
여기서 페닐은 할로겐, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 (C3-C7)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R1이 페닐을 나타내며,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고,
여기서 페닐은 (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C2)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R1이 페닐을 나타내며,
여기서 페닐은 1 내지 2개의 플루오린에 의해 치환되고,
여기서 페닐은 시클로프로필 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R5가 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R5가 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬, (C2-C4)-알키닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R5가 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, (C2-C4)-알키닐, 메톡시, 모르폴리노를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R7이 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알키닐, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 페녹시는 1 내지 3개의 플루오린에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 시아노, 니트로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, -NH(CO)CH3 및 (C1-C4)-알케닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환되고,
R8이 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R7이 (C1-C4)-알킬, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 5회 치환되고,
여기서 페닐은 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, -NH(CO)CH3 또는 에테닐에 의해 치환되며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환되고,
R8이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R7이 (C1-C4)-알킬, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 5회 치환되고,
여기서 페닐은 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, -NH(CO)CH3 또는 에테닐에 의해 치환되며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환되고,
R8이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R9가 (C1-C4)-알킬, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 5-원 헤테로아릴 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 벤질옥시는 1 내지 3개의 할로겐 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 5-원 헤테로아릴은 5-원 헤테로아릴에 의해 치환되며,
여기서 5-원 헤테로아릴은 그 자체로 (C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 히드록시에 의해 치환되고,
R10이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R9가 에틸, 프로필, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 에틸 및 프로필은 플루오린, 트리플루오로메틸 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
여기서 벤질옥시는 1 내지 3개의 할로겐 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 에톡시에 의해 치환되며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환되고,
R10이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R9가 에틸, 시아노 또는 페닐을 나타내며,
여기서 에틸은 플루오린에 의해 최대 5회 치환되고,
여기서 페닐은 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 에톡시에 의해 치환되며,
여기서 에톡시는 히드록시에 의해 치환되고,
R10이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R11이 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
R12가 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 7-원 아자헤테로사이클은 (C3-C7)-시클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R11이 메틸 또는 에틸을 나타내며,
여기서 메틸 및 에틸은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
R12가 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내며,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C1-C4)-알콕시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐 및 벤질은 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 아자헤테로사이클을 형성하며,
여기서 4- 내지 6-원 아자헤테로사이클은 (C3-C6)-시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R13이 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 9-원 아자헤테로시클릴은 (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R13이 5- 내지 6-원 아자헤테로시클릴을 나타내며, 이는 고리 탄소 원자를 통해 부착되고,
여기서 5- 내지 6-원 아자헤테로시클릴은 (C3-C7)-시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에 구체적으로 명시된 라디칼의 정의는 또한 라디칼에 대해 명시된 특정한 조합과 무관하게 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 원하는 대로 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위 중 2가지 이상의 조합이 특히 바람직하다.
본 발명은
[A] 하기 화학식 II의 화합물을
<화학식 II>
Figure 112015053056717-pct00057
(상기 식에서, A, R1, R2, R4, R5 및 R6 각각은 상기 주어진 의미를 갖고
T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타냄)
적합한 염기 또는 산의 존재 하에 불활성 용매 중에 반응시켜 하기 화학식 III의 카르복실산을 제공하고
<화학식 III>
Figure 112015053056717-pct00058
(상기 식에서, A, R1, R2, R4, R5 및 R6 각각은 상기 주어진 의미를 가짐),
이를 후속적으로 아민 커플링 조건 하에 불활성 용매 중에 하기 화학식 IV-A 또는 IV-B의 아민과 반응시키거나
<화학식 IV-A>
Figure 112015053056717-pct00059
또는
<화학식 IV-B>
Figure 112015053056717-pct00060
(상기 식에서, L1A, L1B, L1C, L2, R7, R8, R9, 및 R10 각각은 상기 주어진 의미를 갖고,
R11A, R12A 및 R13A는 각각 R11, R12 및 R13에 대해 상기 주어진 의미를 갖거나, 또는 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 벤질을 나타냄),
또는
[B] 하기 화학식 III-B의 화합물을
<화학식 III-B>
Figure 112015053056717-pct00061
(상기 식에서, R2, R4, R5 및 R6 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
아민 커플링 조건 하에 불활성 용매 중에 하기 화학식 IV의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I-A 및 I-B의 화합물을 제공하고
<화학식 I-A>
Figure 112015053056717-pct00062
<화학식 I-B>
Figure 112015053056717-pct00063
(상기 식에서, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, L2, R7, R8, R9, R10, R11A, R12A 및 R13A 각각은 상기 주어진 의미를 가짐),
상기 화합물로부터, 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 벤질 기를 후속적으로 제거하고, 생성된 하기 화학식 V-A 또는 V-B의 화합물을
<화학식 V-A>
Figure 112015053056717-pct00064
또는
<화학식 V-B>
Figure 112015053056717-pct00065
(상기 식에서, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, L2, R7, R8, R9, R10, R11A, R12A 및 R13A 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
적합한 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고
<화학식 VI>
Figure 112015053056717-pct00066
(상기 식에서, A 및 R1은 상기 주어진 의미를 갖고,
X1은 적합한 이탈기, 특히 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타냄),
존재하는 임의의 보호기를 후속적으로 제거하고, 생성된 화학식 I의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것
을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
화학식 I-A 및 I-B의 화합물은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 하위세트를 형성한다.
기재된 제조 방법은 하기 합성 반응식 (반응식 1 및 2)에 의해 예시적인 방식으로 설명될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112015053056717-pct00067
[a): 수산화리튬, THF/메탄올/H2O, RT; b): HATU, N,N-디이소프로필에틸아민, DMF, RT].
<반응식 2>
Figure 112015053056717-pct00068
[a): TBTU, N-메틸모르폴린, DMF; b): H2, Pd/C, 에틸 아세테이트; c): Cs2CO3, DMF].
화학식 IV-A, IV-B 및 VI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 문헌으로부터 공지된 공정과 유사하게 제조될 수 있다.
IV-A의 유리 염기는 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 물, 메탄올, 에탄올 및 그의 혼합물 중에 산, 예컨대 염화수소 및 트리플루오로아세트산을 사용하여, 임의로 아미노 보호기를 갖춘 화합물 IV-A으로부터 방출될 수 있다.
공정 단계 (III) + (IV) → (I) 및 (III-B) + (IV) → (I-B)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이러한 용매의 혼합물이 또한 바람직하다.
공정 단계 (III) + (IV) → (I) 및 (III-B) + (IV) → (I-B)에서 아미드 형성을 위한 적합한 축합제는, 예를 들어, 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 프로판포스폰산 무수물 (T3P), 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU)이며, 적절한 경우에, 추가의 보조제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 및 또한 염기로서 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨으로서, 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 조합된 것이다. TBTU를 N-메틸모르폴린과 조합으로, HATU를 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1아민과 조합으로 사용하는 것이 바람직하다.
축합 (III) + (IV) → (I) 및 (III-B) + (IV) → (I-B)은 일반적으로 -20℃ 내지 +100℃ 온도 범위에서, 바람직하게는 0℃ 내지 +60℃에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 bar)에서 실행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
대안적으로, 화학식 III의 카르복실산은 초기에 상응하는 카르보닐 클로라이드로 또한 전환될 수 있고, 이는 이어서 화학식 IV의 아민과 직접적으로 또는 개별 반응에서 반응하여 본 발명에 따른 화합물을 제공할 수 있다. 카르복실산으로부터의 카르보닐 클로라이드의 형성은, 임의로 적합한 불활성 용매 중에서, 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 피리딘의 존재 하에 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하여, 및 또한 임의로 디메틸포름아미드를 첨가하여 수행된다.
화학식 II의 화합물의 에스테르 기 T1의 가수분해는 불활성 용매에서 에스테르를 산 또는 염기로 처리하는 통상적 방법에 의해 수행되며, 여기서 후자의 경우 초기에 형성된 염은 산으로의 처리에 의해 유리 카르복실산으로 전환된다. tert-부틸 에스테르의 경우에 에스테르 절단은 바람직하게는 산으로 수행된다. 벤질 에스테르의 경우에, 에스테르 절단은 활성탄 상 팔라듐 또는 라니 니켈을 사용하여 바람직하게는 가수소분해적으로 수행된다. 이 반응을 위한 적합한 불활성 용매는 에스테르 절단을 위해 통상적인 물 또는 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산 또는 글리콜 디메틸 에테르 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 포함한다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우에, 물과 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올 및/또는 에탄올의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
에스테르 가수분해를 위한 적합한 염기는 통상적인 무기 염기이다. 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 수산화나트륨 또는 수산화리튬이 특히 바람직하다.
에스테르 절단을 위한 적합한 산은 일반적으로, 황산, 염화수소/염산, 브롬민화수소/브로민화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산, 또는 그의 혼합물이며, 적절한 경우에 물이 첨가된 것이다. tert-부틸 에스테르의 경우에 염화수소 또는 트리플루오로아세트산 및 메틸 에스테르의 경우에 염산이 바람직하다.
에스테르 절단은 일반적으로 0℃ 내지 +100℃ 온도 범위에서, 바람직하게는 +0℃ 내지 +50℃에서 수행된다.
언급된 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 각 경우 대기압에서 수행된다.
공정 단계 (V) + (VI) → (I)을 위한 불활성 용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 피리딘이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (V) + (VI) → (I)을 위한 적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘을 포함하며, 적절한 경우에 알칼리 금속 아이오딘화물, 예를 들어 아이오딘화나트륨 또는 아이오딘화칼륨이 첨가된 것, 알칼리 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 소듐 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (DMAP), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO®)을 포함한다. 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 소듐 메톡시드를 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 일반적으로 0℃ 내지 +120℃ 온도 범위에서, 바람직하게는 +20℃ 내지 +80℃에서, 적절하게는 마이크로웨이브 하에 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar)에서 수행될 수 있다.
tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z)이 아미노 보호기로 사용하기에 바람직하다. 히드록실 또는 카르복실 관능기를 위한 보호기로서, tert-부틸 또는 벤질을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 보호기의 제거는 통상적인 방법에 의해, 바람직하게는 불활성 용매, 예컨대 디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 또는 아세트산 중에서 강산, 예컨대 염화수소, 브로민화수소 또는 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 수행되고; 적절한 경우에, 제거는 또한 임의의 추가 불활성 용매 없이 수행될 수 있다. 보호기로서 벤질 및 벤질옥시카르보닐의 경우에, 이들은 또한 팔라듐 촉매의 존재 하에 가수소분해에 의해 제거될 수 있다. 적절한 경우에, 언급된 보호기의 제거는 동시에 원-포트 반응에서 또는 개별 반응 단계에서 실행될 수 있다.
여기서, 반응 단계 (I-B) → (V)에서 벤질 기의 제거는 보호기 화학으로부터 공지된 통상적인 방법에 의해, 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에 팔라듐 촉매, 예컨대 활성탄 상의 팔라듐의 존재 하에 가수소분해에 의해 수행된다 [또한, 예를 들어, [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 참조].
화학식 II의 화합물은 문헌으로부터 공지되거나, 하기 화학식 VII의 화합물을
<화학식 VII>
Figure 112015053056717-pct00069
(상기 식에서, R4, R5 및 R6은 상기 주어진 의미를 가짐)
적합한 염기의 존재하에 불활성 용매 중에 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공하고
<화학식 VIII>
Figure 112015053056717-pct00070
(상기 식에서, R1, R4, R5 및 R6은 각각 상기 주어진 의미를 가짐),
이를 이어서 불활성 용매 중에 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다
<화학식 IX>
Figure 112015053056717-pct00071
(상기 식에서, R2 및 T1은 각각 상기 주어진 의미를 가짐).
기재된 방법은 하기 반응식 (반응식 3)에 의해 예시적인 방식으로 설명된다.
<반응식 3>
Figure 112015053056717-pct00072
[a): i) NaOMe, MeOH, RT; ii) DMSO, RT; b): EtOH, 분자체, 환류].
나타내어진 합성 서열은 각각의 반응 단계가 다양한 순서로 수행되도록 변경될 수 있다. 이러한 변경된 합성 서열의 예는 반응식 4에 나타난다.
<반응식 4>
Figure 112015053056717-pct00073
[a): EtOH, 분자체, 환류; b): b) Cs2CO3, DMF, 50℃].
이미다조[1,2-a]피리딘 골격을 수득하는 폐환 (VIII) + (IX) → (II) 또는 (VII) + (IX) → (X)를 위한 불활성 용매는 통상적인 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, n-펜탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산 또는 글리콜 디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 포함한다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
폐환은 보통 +50℃ 내지 +150℃ 온도 범위에서, 바람직하게는 +50℃내지 +100℃에서, 적절한 경우에 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다.
폐환 (VIII) + (IX) → (II) 또는 (VII) + (IX) → (X)는 임의로 탈수제의 존재하에, 에를 들어 분자체 (세공 크기 4Å) 의 존재하에 또는 물 분리기를 사용하여 수행된다. 반응 (VIII) + (IX) → (II) 또는 (VII) + (IX) → (X)는, 적절한 경우에 염기 (예컨대 중탄산나트륨)을 첨가하여, 과량의 화학식 IX의 시약을 사용하여, 예를 들어 1 내지 20 당량의 시약 IX를 사용하여 수행되며, 상기 시약의 첨가는 1회 또는 여러 번에 나누어 수행될 수 있다.
화합물 V, VII 또는 X와 화학식 VI의 화합물의 반응에 의한 반응식 1 내지 4에 나타내어진 R1의 도입에 대해 대안적으로, - 반응식 5에 나타내어진 바와 같이- 이러한 중간체를 미츠노부(Mitsunobu) 반응의 조건하에 화학식 XI의 알콜과 반응시키는 것이 또한 가능하다.
<반응식 5>
Figure 112015053056717-pct00074
이러한 페놀과 알콜의 미츠노부 축합을 위해 전형적인 반응 조건은 관련 문헌, 예를 들어 [Hughes, D.L. Org. React. 1992, 42, 335; Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763]에서 찾을 수 있다. 전형적으로, 화합물은 불활성 용매, 예를 들어 THF, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 DMF 중에서, 0℃와 이용된 용매의 비점 사이의 온도에서 활성화제, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 및 포스핀 시약, 예를 들어 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 반응한다.
추가로 작업 실시예는 반응식 6-17에 나타내어진 바와 같이, 문헌으로부터 공지되고 통상의 기술자에게 친숙한 방법에 의해 제조될 수 있다.
아민의 합성:
<반응식 6>
Figure 112015053056717-pct00075
<반응식 7>
Figure 112015053056717-pct00076
<반응식 8>
Figure 112015053056717-pct00077
<반응식 9>
Figure 112015053056717-pct00078
<반응식 10>
Figure 112015053056717-pct00079
<반응식 11>
Figure 112015053056717-pct00080
<반응식 12>
Figure 112015053056717-pct00081
<반응식 13>
Figure 112015053056717-pct00082
<반응식 14>
Figure 112015053056717-pct00083
작업 실시예의 합성:
<반응식 15>
Figure 112015053056717-pct00084
<반응식 16>
Figure 112015053056717-pct00085
<반응식 17>
Figure 112015053056717-pct00086
본 발명에 따른 추가의 화합물은 임의로 또한 상기 공정에 의해 획득된 화학식 I의 화합물로 출발하여, 개별적 치환기, 특히 R3 하에 나열된 것의 관능기를 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 전환은 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수행되고, 예를 들어 친핵성 및 친전자성 치환, 산화, 환원, 수소화, 전이 금속-촉매화 커플링 반응, 제거, 알킬화, 아미노화, 에스테르화, 에스테르 절단, 에테르화, 에테르 절단, 카르복스아미드의 형성 및 또한 일시적 보호기의 도입 및 제거와 같은 반응을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖고, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료를 위해 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 추가의 치료 대안을 가능하게 하고, 이에 따라 약학을 향상시킨다.
본 발명에 따른 화합물은 혈관 이완 및 혈전구 응집 억제를 유발하고, 혈압의 저하 및 관상동맥 혈류의 증가를 유도한다. 이러한 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 직접 자극 및 세포내 cGMP의 증가로 인한 것이다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 cGMP 수준을 상승시키는 물질, 예를 들어 EDRF (내피-유래 이완 인자), NO 공여자, 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 또는 페닐히드라진 유도체의 작용을 강화한다.
본 발명에 따른 화합물은 심혈관, 폐, 혈전색전성 및 섬유화 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관 질환, 예를 들어 높은 혈압 (고혈압), 저항성 고혈압, 급성 및 만성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 말초혈관 및 심혈관 질환, 부정맥, 심방 및 심실 리듬 장애, 및 전도 장애, 예를 들어 등급 I-III의 방실 차단 (AVB I-III), 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실 부정빈맥, 토르사드-드-포인트 빈맥, 심방 및 심실 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능-부전 증후군, 실신, AV-결절 회귀성 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 질환 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 쇼크, 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아낙필락시스성 쇼크, 동맥류, 권투선수 심근병증 (조기 심실 수축 (PVC))의 치료 및/또는 예방, 혈전색전성 질환 및 허혈, 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대증, 일과성 허혈 발작, 전자간증, 염증성 심혈관 질환, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종, 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신부종, 또는 심부전에 의해 유발되는 부종의 발생, 말초 관류 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심근 기능부전, 내피 기능장애의 치료 및/또는 예방, 재협착, 예컨대 혈전용해 치료, 경피 경혈관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후의 재협착, 및 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염), 피브리노겐 및 저밀도 LDL 수준 상승, 및 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1) 농도 상승의 예방, 및 발기 기능장애 및 암컷 성 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품에 사용될 수 있다.
본 발명의 관점에서, 용어 심부전은 심부전의 급성 및 만성 징후 둘 다 뿐만 아니라, 보다 특정한 또는 관련된 형태의 질환, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심실 부전, 좌심실 부전, 전체 심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비후성 심근병증, 특발성 심근병증, 선천성 심장 결손, 판막 결손을 갖는 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥판 협착, 대동맥판 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 축적 심근병증, 확장기 심부전 및 또한 수축기 심부전 및 급성기의 기존 만성 심부전의 악화 (심부전 악화)를 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 지질 대사 장애, 저지단백혈증, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증, 황색종증, 탄지에르병, 지방증, 비만, 및 복합 고지혈증 및 대사 증후군의 치료 및/또는 예방에 또한 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 원발성 및 속발성 레이노 현상, 미세순환 장애, 파행, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양, 괴저, 크레스트 증후군, 홍반성 장애, 조갑진균증, 류마티스 질환의 치료 및 예방, 및 상처 치유의 촉진을 위해 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 비뇨기 질환, 예를 들어 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS, 고양이 비뇨기 증후군 (FUS) 포함), 신경성 과민성 방광 (OAB) 및 (IC)를 비롯한 비뇨생식기계의 질환, 요실금 (UI), 예를 들어 혼합성, 절박성, 복압성 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통, 수컷 및 암컷 비뇨생식기계의 기관의 양성 및 악성 질환의 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 신장 질환, 특히 신기능부전, 및 급성 및 만성 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 관점에서, 용어 신기능부전은 신기능부전의 급성 및 만성 징후 둘 다 뿐만 아니라 기본적 또는 관련된 신장 질환, 예컨대 신장 저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세뇨관간질 질환, 신병증성 질환, 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역 신장 질환, 예컨대 신장 이식 거부, 면역 복합체-유발 신장 질환, 독성 물질에 의해 유발 신병증, 조영제-유발 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭종, 신경화증, 고혈압 신경화증 및 신증후군을 포함하며, 이들은 진단학적으로, 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 물 배출, 비정상적으로 상승된 혈중 농도의 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌, 신장 효소, 예컨대 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 뇨 오스몰농도 또는 뇨량, 상승된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥의 병변, 세뇨관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석 필요성을 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 신기능부전의 후유증, 예를 들어 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증) 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 또한 포함한다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 천식 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 좌심실 질환, HIV, 겸상 적혈구성 빈혈, 혈전색전증 (CTEPH), 사르코이드증, COPD 또는 폐 섬유증과 연관된 폐고혈압을 포함하는 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1 항트립신 결핍 (AATD), 폐 섬유증, 폐기종 (예를 들어, 흡연-유발 폐기종) 및 낭성 섬유증 (CF)을 치료 및/또는 예방하는데 적합하다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP 시스템의 장애를 특징으로 하는 중추 신경계에서의 질환을 제어하기 위한 활성 성분이다. 특히, 이들은, 인지 장애, 예컨대 특히 환경/질환/증후군에서 발생하는 인지 장애, 예컨대 경도 인지 장애, 연령-관련 학습 및 기억 장애, 연령-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 손상, 졸중, 졸중후 치매, 외상후 두부 손상, 일반적 집중력 장애, 학습 및 기억 문제를 갖는 소아에서의 집중력 장애, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 픽 증후군, 파킨슨병을 비롯한 전두엽 변성을 갖는 치매, 진행성 핵성 마비, 피질기저 변성을 갖는 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅톤병, 탈수초화, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매, HIV-치매, 치매 동반 정신분열증 또는 코르사코프 정신병 후의 지각, 집중력, 학습력 또는 기억 성능의 향상에 적합하다. 이들은 또한 중추 신경계의 질환, 예컨대 불안, 긴장 및 우울증, CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애의 치료 및 예방, 및 병리학적 섭식 장애 및 사치 식품 및 중독성 약물의 사용의 제어에 적합하다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 뇌 관류의 제어에 적합하고, 편두통 방지에 효과적인 작용제이다. 이들은 또한 뇌경색 (뇌졸중), 예컨대 졸중, 뇌 허혈 및 두부 손상의 결과의 예방 및 제어에 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 통증 상태 및 이명의 제어에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 항염증 작용을 보유하며, 따라서 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 질환, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 류마티스 질환, 염증성 피부 질환 및 염증성 안질환을 치료 및/또는 예방하는데 항염증제로서 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 또한 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 내부 기관, 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 질환, 및 피부과적 섬유증 및 눈의 섬유화 질환의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명의 관점에서, 용어 섬유화 질환은 특히 다음 용어를 포함한다: 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신장 섬유증, 당뇨병, 골수 섬유증 및 유사 섬유화 질환의 결과로서의 섬유화 병변, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비후성 반흔 (수술 후 포함), 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직 질환 (예를 들어, 사르코이드증).
또한, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 녹내장 수술의 결과로서의 수술 후 반흔형성의 제어에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 노화 및 각화 피부에 대해 미용학적으로 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 간염, 신생물, 골다공증, 녹내장 및 위부전마비의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명은 추가로 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품을 생산하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품을 생산하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 사용하는, 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 사용하는, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 질환, 신기능부전, 혈전색전성 질환, 섬유화 질환 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우에 다른 활성 물질과 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 물질을 함유하는, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품에 관한 것이다. 적합한 조합 활성 물질로서, 본 발명자들은 예를 들어 및 바람직하게는 다음을 언급할 수 있다:
Figure 112015053056717-pct00087
유기 니트레이트 및 NO-공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입 NO;
Figure 112015053056717-pct00088
시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE-5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필;
Figure 112015053056717-pct00089
항혈전제, 예를 들어 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 항혈전제;
Figure 112015053056717-pct00090
혈압을 강하시키기 위한 활성 물질, 예를 들어 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 혈압을 강하시키기 위한 활성 물질; 및/또는
Figure 112015053056717-pct00091
지방 대사를 변경하는 활성 물질, 예를 들어 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대, 예를 들어 및 바람직하게는 HMG-CoA-리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제와 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 지방 대사를 변경하는 활성 물질.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물로서 이해되는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 쿠마린과 조합으로 투여된다.
혈압 강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드-수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물로서 이해되는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예를 들어 및 바람직하게는 프라조신과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-차단제, 예를 들어 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라졸롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드-수용체 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 스피로노락톤 또는 에플레레논과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 루프 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드 및 피레타니드, 칼륨-보존성 이뇨제, 예를 들어 아밀로리드 및 트리암테렌, 알도스테론 길항제, 예를 들어 스피로노락톤, 포타슘 칸레노에이트 및 에플레레논, 및 티아지드 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드 및 인다파미드와 조합으로 투여된다.
지방 대사를 변경하는 작용제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA-리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤-흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물로서 이해되는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 달세트라피브, BAY 60-5521, 아나세트라피브 또는 CETP-백신 (CETi-1)과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤-흡수 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합으로 투여된다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을, 통상적으로 하나 이상의 불활성의 비독성 제약상 적합한 부형제와 함께 함유하는 의약품, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국부 작용을 가질 수 있다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 투여에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 적용될 수 있다.
이들 적용 경로를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 화합물의 신속 및/또는 변형 방출을 위해 선행 기술에 따라 작용하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅 정제, 예를 들어 장용 코팅 또는 지연 용해 코팅 또는 불용성 코팅을 갖는 것, 이는 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어함), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 환제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하거나 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 달성될 수 있다. 그 중에서도, 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제가 비경구 적용을 위한 투여 형태로서 적합하다.
흡입 제약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 적용을 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 안구 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 임플란트 또는 스텐트는 예를 들어 다른 투여 경로의 경우에 적합하다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 변형될 수 있다. 이는 불활성의 비독성 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 공지된 방식 그 자체로 수행될 수 있다. 이러한 부형제는 특히 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 염료 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 방향 교정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에는 체중 1 kg당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양을 투여하여 효과적인 결과를 달성하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 경구 적용을 위해, 투여량은 체중 1 kg당 약 0.001 내지 2 mg, 바람직하게는 약 0.001 내지 1 mg이다.
그럼에도 불구하고, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이, 즉 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개체 반응, 제제의 유형, 및 적용이 수행되는 시점 또는 간격에 따라, 임의로 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만을 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급된 상한치는 초과해야만 한다. 보다 많은 양이 적용되는 경우에, 이들을 하루에 걸쳐 여러개의 개별 용량으로 분할하는 것이 권장가능할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율은 중량 백분율이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도는 각 경우에 부피에 대한 것이다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
Figure 112015053056717-pct00092
Figure 112015053056717-pct00093
LC/MS 및 HPLC 방법:
방법 1 (LC-MS):
기기: 워터스(Waters) UPLC 액퀴티(Acquity)가 구비된 마이크로매스 콰트로 프리미어(Micromass Quattro Premier); 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 1.9 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 농도 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 0.1분 90% A → 1.5분 10% A → 2.2분 10% A 오븐: 50℃; 유량: 0.33 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 2 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 - 400 nm.
방법 3 (LC-MS):
MS 기기 유형: 워터스 마이크로매스 콰트로 마이크로(Micromass Quattro Micro); HPLC 기기 유형: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 3 μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 농도 포름산; 구배: 0.0분 100% A → 3.0분 10% A → 4.0분 10% A → 4.01분 100% A (유량 2.5 ml/분) → 5.00분 100% A; 오븐: 50℃; 유량: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (DCI-MS):
기기: 써모 피셔-사이언티픽(Thermo Fisher-Scientific) DSQ; 화학적 이온화; 반응물 기체 NH3; 소스 온도: 200℃; 이온화 에너지 70eV.
방법 5 (LC-MS):
MS 기기 유형: 워터스 (마이크로매스) 콰트로 마이크로; HPLC 기기 유형: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 3 μ 20 x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 농도 포름산; 구배: 0.0분 100% A → 3.0분 10% A → 4.0분 10% A; 오븐: 50℃; 유량: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (GC-MS):
기기 : 마이크로매스(Micromass) GCT, GC6890; 칼럼: 레스텍(Restek) RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 유량: 0.88 ml/분; 오븐: 70℃; 유입구: 250℃; 구배: 70℃, 30℃/분 → 310℃ (3분 동안 유지).
방법 7 (LC-MS):
기기 : 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A 오븐: 50℃; 유량: 0.60 ml/분; UV 검출: 208 - 400 nm.
방법 8 (LC-MS):
MS 기기: 워터스 SQD; HPLC 기기: 워터스 UPLC; 칼럼: 조르박스(Zorbax) SB-Aq (애질런트), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm; 이동상 A: 물 + 0.025% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 (ULC) + 0.025% 포름산; 구배: 0.0분 98% A - 0.9분 25% A - 1.0분 5% A - 1.4분 5% A - 1.41분 98% A - 1.5분 98% A; 오븐: 40℃; 유량: 0.600 ml/분; UV 검출: DAD; 210 nm.
방법 9 (정제용 HPLC):
칼럼: 마슈레-나겔(Macherey-Nagel) VP 50/21 뉴클레오실 100-5 C18 노틸러스(VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus). 유량: 25 ml/분 구배: A = 물 + 0.1 % 진한 수성 암모니아, B = 메탄올, 0분 = 30% B, 2분 = 30% B, 6분 = 100% B, 7분 = 100% B, 7.1분 = 30% B, 8분 = 30% B, 유량 25 ml/분, UV 검출 220 nm.
방법 10 (FIA/MS, ES):
기기 : 워터스 ZQ 2000; 전기분무 이온화; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산; 25% A, 75% B; 유량: 0.25 ml/분.
방법 11:
MS 기기: 워터스 (마이크로매스) 콰트로 마이크로; HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: YMC-트리아트(YMC-Triart) C18 3 μ 50 x 3 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.01 mol의 탄산암모늄, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴; 구배: 0.0분 100% A → 2.75분 5% A → 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.25 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 12 (정제용 LC-MS):
MS 기기: 워터스, HPLC 기기: 워터스 (칼럼 워터스 X-브리지(X-Bridge) C18, 18 mm x 50 mm, 5 μm, 이동상 A: 물 + 0.05% 트리에틸아민, 이동상 B: 아세토니트릴 (ULC) + 0.05% 트리에틸아민, 구배: 0.0분 95% A - 0.15분 95% A - 8.0분 5% A - 9.0분 5% A; 유량: 40 ml/분; UV 검출: DAD; 210 - 400 nm).
또는
MS 기기: 워터스, HPLC 기기: 워터스 (칼럼 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5μ C18(2) 100A, 악시아 테크.(AXIA Tech.) 50 x 21.2 mm, 이동상 A: 물 + 0.05% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 (ULC) + 0.05% 포름산, 구배: 0.0분 95% A - 0.15분 95% A - 8.0분 5% A - 9.0분 5% A; 유량: 40 ml/분; UV 검출: DAD; 210 - 400 nm).
방법 13
기기: 워터스 UPLC 액퀴티가 구비된 마이크로매스 콰트로 프리미어; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 농도 포름산; 구배: 0.0분 97% A → 0.5분 97% A → 3.2분 5% A → 4.0분 5% A 오븐: 50℃; 유량: 0.3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 14:
기기: 써모 사이언티픽 DSQII, 써모 사이언티픽 트레이스 GC 울트라(Trace GC Ultra); 칼럼: 레스텍 RTX-35MS, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 유량: 1.20 ml/분; 오븐: 60℃; 유입구: 220℃; 구배: 60℃, 30℃/분 → 300℃ (3.33분 동안 유지).
방법 15:
MS 기기: 워터스 (마이크로매스) QM; HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스 익스텐드(ZORBAX Extend)-C18 3.0 x 50 mm 3.5-마이크로미터; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.01 mol의 탄산암모늄, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A→ 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 16 (LC-MS):
기기 : 애질런트 MS 쿼드(MS Quad) 6150; HPLC: 애질런트 1290; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 0.3분 90% A → 1.7분 5% A → 3.0분 5% A 오븐: 50℃; 유량: 1.20 ml/분; UV 검출: 205 - 305 nm.
본 발명에 따른 화합물이, 이동상이 첨가제, 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 암모니아를 함유하는 상기 기재된 방법에 따른 정제용 HPLC에 의해 정제되면, 본 발명에 따른 화합물은, 본 발명에 따른 화합물이 충분히 염기성이거나 산성인 관능성을 함유하는 경우, 염 형태로, 예를 들어 트리플루오로아세테이트, 포르메이트 또는 암모늄 염으로 수득될 수 있다. 이러한 염은 각각 상응하는 유리 염기 또는 산으로 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 전환될 수 있다.
특히 아민 또는 카르복실산이 존재하면, 염은 아화학량론적 또는 초화학량론적 양으로 존재할 수 있다. 또한 본 발명의 이미다조피리딘의 경우에, 산성 조건 하에서는, 심지어 아화학량론적 양에서도, 이것이 1H NMR로부터 명백하지 않고, 각각의 IUPAC 명칭 및 구조 화학식에서 이들의 특별한 표시와 라벨링 없이도, 염이 항상 존재할 수 있다.
모든 1H NMR 스펙트럼 데이터는 ppm으로의 화학적 이동 (δ)을 나타낸다.
하기 단락에서 주어진 1H NMR 스펙트럼의 양성자 신호의 다중도는 각 경우에 관찰된 신호 형태를 나타내고, 임의의 고 차수 신호 현상을 고려하지 않는다.
화학적인 시스템 "2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘"의 메틸 기는 (종종 DMSO-d6에서 및 2.40 - 2.60 ppm의 범위에서) 단일선으로서 1H NMR 스펙트럼에 나타나고, 이와 같이 또한 분명히 인식할 수 있거나, 용매 신호에 의해 중첩되거나, 용매의 신호 하에 완전히 존재한다. 1H NMR 스펙트럼에서, 이 신호는 예상에 의해서 나타내어질 수 있다.
X선 구조 분석:
투과 회절계: 에이펙스(Apex)-II-CCD 검출기가 구비된 브루커(Bruker) 회절계
방사선: 구리, K 알파
일차 단색기: X선 집속경
측정 범위: 4.73-67.08°
실내 조건: 20℃
일반적인 작업 절차
대표적인 작업 절차 1
수소화붕소리튬 및 클로로트리메틸실란을 사용한 아미노산의 환원.
1.7-2.5 당량의 수소화붕소리튬을 초기에 THF (아미노산 기준으로 약 0.1-0.5 M)에 충전하고, 3.4-5.0 당량의 클로로트리메틸실란을 첨가하고 (0℃ 또는 RT에서), 혼합물을 RT에서 5 내지 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1 당량의 아미노산을 0℃ 또는 RT에서 한번에 조금씩 조심스럽게 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물의 예시적인 후처리: 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 20% 수산화칼륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
대표적인 작업 절차 2
커플링제로서의 TBTU를 사용한 아미드 형성.
커플링하고자 하는 1 당량의 카르복실산 (예를 들어 실시예 3A), 1.1 - 1.5 당량의 (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸리움 플루오로보레이트 (TBTU) 및 3-6 당량의 4-메틸모르폴린을 DMF 또는 디클로로메탄 (커플링하고자 하는 카르복실산을 기준으로 약 0.1-0.2 M) 중에 초기에 충전하였다. 이어서, 1.1 내지 1.5 당량의 커플링하고자 하는 아민을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물의 예시적인 후처리: 물을 반응 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 0.5-1.0 h 동안 교반하고, 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 고 진공 하에 밤새 건조시켰다. 대안적으로, 반응 혼합물을 직접 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하고, 고 진공 하에 밤새 건조시켰다.
적절한 경우에, 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다.
적절한 경우에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
대표적인 작업 절차 3
커플링제로서 HATU를 사용한 아미드 형성.
1 당량의 커플링하고자 하는 카르복실산 (예를 들어 실시예 3A, 6A, 11A, 16A, 19A, 21A, 25A, 28A 또는 30A), 1.1 내지 2.5 당량의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 3 내지 4 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 초기에 DMF (커플링하고자 하는 카르복실산 기준으로 약 0.2 M) 중에 충전하고, 1.2 내지 2.0 당량의 커플링하고자 하는 아민을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물의 예시적인 후처리: 물을 반응 용액에 첨가하고 형성된 침전물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 고 진공 하에 밤새 건조시켰다. 대안적으로, 감압 하에서 농축 직후 또는 추출 후처리 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2-아민
Figure 112015053056717-pct00094
실온에서, 소듐 메톡시드 (953 mmol, 1.05 당량) 51 g을 초기에 메탄올 1000 ml에 충전하고, 2-아미노-3-히드록시피리딘 (908 mmol, 1 당량) 100 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO 2500 ml에 녹이고, 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (953 mmol, 1.05 당량) 197 g을 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 반응 혼합물을 물 20 l에 붓고, 15분 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 고체를 물 1 l, 이소프로판올 100 ml 및 석유 에테르 500 ml로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 171 g (이론치의 78%)을 수득하였다.
Figure 112015053056717-pct00095
실시예 2A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00096
3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2-아민 (실시예 1A; 719 mmol, 1 당량) 170 g을 초기에 에탄올 3800 ml에 충전하고, 분말 분자체 3Å 151 g 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (3.6 mol, 5 당량) 623 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열한 다음, 실리카 겔을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 유지하고, 형성된 고체를 여과하였다. 이어서, 고체를 약간의 이소프로판올과 함께 3회 교반한 다음, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 60.8 g (이론치의 23%)을 수득하였다. 합한 여과 단계의 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이동상으로서 시클로헥산/디에틸 에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이와 같이 하여 추가로 표제 화합물 46.5 g (이론치의 18%; 전체 수율: 이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00097
실시예 3A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00098
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 2A; 300 mmol, 1 당량) 107 g을 THF/메탄올 (1:1) 2.8 l 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화리튬 용액 (1.5 mol, 5 당량) 1.5 l를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 수용액을 빙조에서 1 N 수성 염산을 사용하여 pH 3-4로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 및 이소프로판올로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 92 g (이론치의 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESpos): m/z = 319.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00099
실시예 4A
3-(시클로헥실메톡시)피리딘-2-아민
Figure 112015053056717-pct00100
실온에서, 물 중 수산화나트륨 45% 농도 (1081 mmol, 1 당량) 96 g을 초기에 메탄올 1170 ml에 충전하고, 2-아미노-3-히드록시피리딘 (1080 mmol, 1 당량) 119 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO 2900 ml에 녹이고, 시클로헥실메틸 브로마이드 (1135 mmol, 1.05 당량) 101 g을 첨가하였다. 실온에서 16시간 후, 반응 혼합물을 물 6 l에 천천히 첨가하고, 수용액을 각각의 경우에 에틸 아세테이트 2 l로 2회씩 추출하였다. 합한 유기 상을 각각의 경우에 포화 수성 중탄산나트륨 용액 1 l 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 n-펜탄 500 ml로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 130 g (이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.41분
MS (ESpos): m/z = 207.1 (M+H)+
실시예 5A
에틸 8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00101
3-(시클로헥실메톡시)피리딘-2-아민 (실시예 4A; 630 mmol, 1 당량) 130 g을 초기에 에탄올 3950 ml에 충전하고, 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (3.2 mol, 5 당량) 436 ml를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이 방식으로 수득한 조 생성물을 이동상으로서 시클로헥산/디에틸 에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 66.2 g (이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.17분
MS (ESpos): m/z = 317.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00102
실시예 6A
8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00103
에틸 8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 5A; 158 mmol, 1 당량) 50 g을 1,4-디옥산 600 ml 중에 용해시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (1.58 mol, 10 당량) 790 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 6 N 염산 316 ml를 첨가하고, 혼합물을 총 부피의 약 1/5로 감소시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물 및 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 35 g (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.81분
MS (ESpos): m/z = 289.0 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00104
실시예 7A
5-플루오로-2-니트로피리딘-3-올
Figure 112015053056717-pct00105
빙냉 하에, 5-플루오로피리딘-3-올 (44 mmol, 1 당량) 5 g을 진한 황산 43 ml 중에 용해시키고, 0℃에서, 진한 질산 2.8 ml를 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 교반을 밤새 계속하였다. 혼합물을 얼음 100 g에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.6 g (이론치의 81%)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.45분
MS (ESneg): m/z = 156.9 (M-H)-
Figure 112015053056717-pct00106
실시예 8A
2-아미노-5-플루오로피리딘-3-올
Figure 112015053056717-pct00107
5-플루오로-2-니트로피리딘-3-올 (실시예 7A; 36 mmol) 5.6 g을 에탄올 2 l 중에 용해시키고, 촉매량의 활성탄 상 팔라듐 (10%)을 첨가하고, 혼합물을 표준 수소압 하에 16시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다 (생성물 배치 1). 필터 케이크를 여과물이 더 이상 황색빛을 나타내지 않을 때까지 메탄올로 헹궜다. 여과물을 농축시켜 제2 생성물 배치를 수득하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.26 g (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.17분
MS (ESpos): m/z = 128.9 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00108
실시예 9A
에틸 6-플루오로-8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00109
2-아미노-5-플루오로피리딘-3-올 (실시예 8A; 25 mmol, 1 당량) 3.2 g을 초기에 에탄올 155 ml에 충전하고, 분말 분자체 3Å 1.5 g 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (125 mmol, 5 당량) 20.6 g을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 하에 끓였다. 반응 용액을 농축시키고 크로마토그래피하였다 (바이오타지 이솔레라 포(Biotage Isolera Four); SNAP 카트리지 KP-Sil 50 g; 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배; 이어서 디클로로메탄/메탄올 구배). 조 생성물을 약간의 메탄올 중에 부분적으로 용해시키고, tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하였다. 고체를 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 570 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77분
MS (ESpos): m/z = 239.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00110
실시예 10A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00111
에틸 6-플루오로-8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 9A; 2.4 mmol, 1.0 당량) 560 mg, 탄산세슘 (5.17 mmol, 2.2 당량) 1.7 g 및 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (2.6 mmol, 1.1 당량) 535 mg을 초기에 건조 DMF 34 ml에 충전하고, 혼합물을 50℃에서 15분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 560 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.18분
MS (ESpos): m/z = 365.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00112
실시예 11A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00113
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 10A; 1.5 mmol, 1 당량) 550 mg을 THF 64 ml 중에 용해시키고, 메탄올 12 ml, 1 N 수성 수산화리튬 용액 7.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1 N 수성 염산 8 ml를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 429 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.90분
MS (ESpos): m/z = 337.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00114
실시예 12A
5-클로로-2-니트로피리딘-3-올
Figure 112015053056717-pct00115
빙냉 하에, 5-클로로피리딘-3-올 (232 mmol, 1 당량) 30 g을 진한 황산 228 ml 중에 용해시키고, 0℃에서, 진한 질산 24 ml를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한 다음, 얼음/물 혼합물 내로 교반하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고, 공기 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 33 g (이론치의 82%)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESneg): m/z = 172.9/174.9 (M-H)-
Figure 112015053056717-pct00116
실시예 13A
5-클로로-3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-니트로피리딘
Figure 112015053056717-pct00117
5-클로로-2-니트로피리딘-3-올 (실시예 12A; 189 mmol, 1 당량) 33 g 및 탄산세슘 (189 mmol, 1 당량) 61.6 g을 초기에 DMF 528 ml에 충전하고, 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (189 mmol, 1 당량) 40.4 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물/1N 수성 염산 내로 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 54.9 g (이론치의 97%)을 수득하였다.
Figure 112015053056717-pct00118
실시예 14A
5-클로로-3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2-아민
Figure 112015053056717-pct00119
5-클로로-3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-니트로피리딘 (실시예 13A; 199 mmol, 1 당량) 59.7 g을 초기에 에탄올 600 ml에 충전하고, 철 분말 (616 mmol, 3.1 당량) 34.4 g을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 진한 염산 152 ml를 천천히 적가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 30분 동안 끓였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음/물 혼합물 내로 교반하였다. 생성된 혼합물을 아세트산나트륨을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기-건조시킨 다음, 감압 하에 50℃에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 52.7 g (이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.93분
MS (ESpos): m/z = 271.1/273.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00120
실시예 15A
에틸 6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00121
5-클로로-3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2-아민 (실시예 14A; 147.8 mmol; 1 당량) 40 g을 초기에 에탄올 800 ml에 충전하고, 분말 분자체 3Å 30 g 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (739 mmol, 5 당량) 128 g을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 여과하였다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 44 g (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.27분
MS (ESpos): m/z = 381.2/383.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00122
실시예 16A
6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00123
에틸 6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 15A; 115 mmol, 1 당량) 44 g을 THF 550 ml 중에 용해시키고, 메탄올 700 ml, 수산화리튬 (물 150 ml 중에 용해됨; 577 mmol, 5 당량) 13.8 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 N 수성 염산을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 34 g (이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분
MS (ESpos): m/z = 353.0/355.0 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00124
실시예 17A
5-브로모-3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2-아민
Figure 112015053056717-pct00125
3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2-아민 (실시예 1A; 138 mmol, 1 당량) 32.6 g을 10% 농도 황산 552 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 브로민 8.5 ml (165 mmol, 1.2 당량)를 아세트산 85 ml 중에 용해시킨 다음, 90분의 기간 동안, 빙냉된 반응 용액에 적가하였다. 적가가 종결된 후, 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 600 ml로 희석하고, 수성 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 구배). 이와 같이 하여 표제 화합물 24 g (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.96분
MS (ESpos): m/z = 315.1/317.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00126
실시예 18A
에틸 6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00127
분말 분자체 3Å 16 g 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (380.8 mmol; 5 당량) 52.7 ml를 에탄올 400 ml 중 5-브로모-3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2-아민 (실시예 17A; 76.2 mmol; 1 당량) 24 g에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 추가의 분자체 8 g을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상으로서 디클로로메탄/메탄올 20:1). 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 100 ml와 함께 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 여과하고, 약간의 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 15 g (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.43분
MS (ESpos): m/z = 414.9/416.8 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00128
실시예 19A
6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00129
에틸 6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 18A; 3.5 mmol, 1 당량) 1.5 g을 THF/메탄올 5:1 72 ml 중에 용해시키고, 1N 수성 수산화리튬 용액 (17.6 mmol, 5 당량) 17.6 ml를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가온하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 6 N 수성 염산을 사용하여, 혼합물을 pH 4로 조정하고, 감압 하에 농축시켰다. 물을 형성된 고체에 첨가하고, 고체를 연화처리하고, 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.24 g (이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.93분
MS (ESpos): m/z = 397.0/399.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00130
실시예 20A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00131
DMF 1.18 l 중 실시예 239A로부터의 에틸 8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 20.00 g (85.38 mmol), 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 19.44 g (93.91 mmol) 및 탄산세슘 61.20 g (187.83 mmol)을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10% 농도 수성 염화나트륨 용액 6.4 l에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 10% 농도 수성 염화나트륨 용액 854 ml로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 고진공 하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 28.2 g (이론치의 92%; 순도 약 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05분
MS (ESpos): m/z = 361.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00132
실시예 21A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00133
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 20A; 0.524 mmol, 1 당량) 220 mg을 THF/메탄올 1:1 7 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화리튬 용액 (2.6 mmol 5 당량) 2.6 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1N 수성 염산으로 산성화시키고, 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 120 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.68분
MS (ESpos): m/z = 333.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00134
실시예 22A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00135
4 방울의 DMF를 건조 THF 25 ml 중 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (6.28 mmol, 1 당량) 2.0 g에 첨가하고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (25.14 mmol, 4 당량) 3.19 g을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 또 다른 옥살릴 클로라이드 (6.28 mmol, 1 당량) 0.80 g을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 함께 3회 공증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.43 g (이론치의 103%)을 수득하였다.
DCI-MS (방법 4): MS (ESpos): m/z = 437 (M-HCl+H)+
실시예 23A
에틸 2-클로로-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
Figure 112015053056717-pct00136
술푸릴 클로라이드 (38.2 mmol, 1.05 당량) 3.1 ml를 초기에 디클로로메탄 21 ml에 충전하고, 에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (36.4 mmol) 5.68 g을 수조 상에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물, 5% 농도 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물 (6.8 g)을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 24A
에틸 2-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00137
3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2-아민 (실시예 1A; 7.13 mmol, 1 당량) 1.69 g을 초기에 에탄올 44.4 ml에 충전하고, 분말 분자체 3Å 425 mg 및 에틸 2-클로로-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (실시예 23A로부터의 조 생성물) 6.8 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 48시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피하였다 (이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트). 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 이 방식으로 수득한 잔류물을 메탄올, DMSO 및 물에 녹였다. 수득된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 410 mg (이론치의 15.4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분
MS (ESpos): m/z = 373.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00138
실시예 25A
2-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00139
에틸 2-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 24A, 1.1 mmol, 1 당량) 410 mg을 초기에 메탄올/THF (1:1) 15 ml에 충전하고, 1 N 수성 수산화리튬 용액 (5.5 mmol, 5 당량) 5.5 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 1 N 수성 수산화리튬 용액 5.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 1 N 수성 염산으로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 293 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.83분
MS (ESpos): m/z = 345.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00140
실시예 26A
에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트
Figure 112015053056717-pct00141
에탄올 중 소듐 에톡시드의 21% 농도 용액 (371 mmol, 0.91 당량) 139 ml를 초기에 디에틸 에테르 200 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 150 ml 중 에틸 클로로아세테이트 (408 mmol, 1 당량) 43.7 ml 및 에틸 포르메이트 (408 mmol, 1 당량) 32.9 ml의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 물 중에 용해시키고, 수성 상을, 빙조 냉각 하에, 진한 염산을 사용하여 pH4로 조정하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 반복해서 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물 (8.2 g)에서 고진공 하에 잔류 용매를 제거하고, 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 27A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00142
3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2-아민 (실시예 1A; 8.2 mmol, 1 당량) 1.93 g을 초기에 에탄올 50 ml에 충전하고, 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (75% 순도, 실시예 26A로부터의 조 생성물, 40.8 mmol, 5 당량) 8.2 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 조 생성물을 340 g의 실리카 겔 (바이오타지 이솔레라) 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산:에틸 아세테이트 구배; 시클로헥산:에틸 아세테이트 2:1 중 생성물의 Rf 값 = 0.36). 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.02 g (이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분
MS (ESpos): m/z = 333.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00143
실시예 28A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00144
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 27A, 3 mmol, 1 당량) 1 g을 초기에 메탄올/THF (5:1) 60 ml에 충전하고, 1 N 수성 수산화리튬 용액 (15 mmol, 5 당량) 15 ml를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 빙냉 하에, 6 N 수성 염산을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 유기 용매를 회전 증발기로 제거하고, 물을 침전된 생성물에 첨가하고, 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 797 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.66분
MS (ESpos): m/z = 305.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00145
실시예 29A
에틸 8-(벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00146
2-아미노-3-벤질옥시피리딘 (124.8 mmol, 1 당량) 25 g을 에탄올 781 ml 중에 용해시키고, 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (624.2 mmol, 5 당량) 102.7 g 및 4Å 분자체 15 g을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2일 동안 가열하였다 (조 온도 100℃). 이어서, 혼합물을 농축시키고, 드라이 아이스-냉각 하에 과량의 에틸 2-클로로아세토아세테이트를 회전 증발기로 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상 시클로헥산:에틸 아세테이트 9:1, 4:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 20.81 g (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분
MS (ESpos): m/z = 311 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00147
실시예 30A
8-(벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00148
2 N 수성 수산화나트륨 용액 253 ml를 1,4-디옥산 253 ml 중 에틸 8-(벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (50.59 mmol) 15.7 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 6 N 수성 염산 101 ml를 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물 및 메틸 tert-부틸 에테르로 세척한 다음, 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 8-(벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 15.49 g (이론치의 108%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.66분
MS (ESpos): m/z = 283.0 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00149
실시예 31A
rac-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올
Figure 112015053056717-pct00150
수소화붕소리튬 (THF 중 2 M, 0.65 mmol, 2.5 당량) 0.32 ml를 초기에 무수 THF 0.5 ml에 충전하고, 클로로트리메틸실란 (1.28 mmol, 5 당량) 0.16 ml를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄산 히드로클로라이드 (0.26 mmol, 1 당량) 50 mg을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 0.5 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 수산화칼륨의 20% 농도 용액 0.6 ml를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 33 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
DCI-MS (방법 4): MS (ESpos): m/z = 144 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00151
표 1A 에 나타낸 실시예를 일반적 작업 절차 1에 따라 수소화붕소리튬 (1.7-2.5 당량) 및 클로로트리메틸실란 (3.4-5 당량)을 적절한 상업적으로 이용가능한 아미노산과 반응시킴으로써 실시예 31A과 유사하게 제조하였다:
표 1A:
Figure 112015053056717-pct00152
실시예 34A
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00153
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (1.04 mmol) 330 mg, (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU, 1.24 mmol) 399 mg 및 4-메틸모르폴린 (5.18 mmol) 524 mg을 초기에 DMF 6.6 ml에 충전하였다. 실온에서 10분 후, 2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 (실시예 31A) 371 mg (1.56 mmol, 순도 약 60%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 약 200 ml를 첨가하고, 반응 용액을 추가 30분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 439 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.62분
MS (ESpos): m/z = 444 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00154
표 2A에 나타낸 실시예를 일반적 작업 절차 2에 기재된 반응 조건 하에 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 적절한 상업적으로 이용가능한 아민과 반응시킴으로써 실시예 34A와 유사하게 제조하였다:
표 2A:
Figure 112015053056717-pct00155
a) 대안적 후처리: 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 직접 정제하였다.
실시예 37A
rac-N-(1-클로로-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00156
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일)이미다조-[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 34A, 5.59 mmol) 2.48 g을 초기에 디클로로메탄에 충전하였다. 0℃에서, 티오닐 클로라이드 (16.77 mmol) 1.22 ml를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.78 g (이론치의 99.8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.94분
MS (ESpos): m/z = 462 (M-HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct00157
표 3A에 나타낸 실시예를 실시예 37A와 유사하게 제조하였다.
표 3A:
Figure 112015053056717-pct00158
Figure 112015053056717-pct00159
실시예 41A
rac-N-(1-아지도-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00160
rac-N-(1-클로로-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 37A, 0.39 mmol) 195 mg을 초기에 DMF 3.4 ml에 충전하고, 아지드화나트륨 (3.91 mmol) 254 mg을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산:에틸 아세테이트 7:3, 등용매)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 50 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.97분
MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00161
표 4A에 나타낸 실시예를 아지드화나트륨 (5-20 당량)을 적절한 염화물과 반응시킴으로써 실시예 41A와 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산:에틸 아세테이트 구배 또는 등용매)에 의해 정제하였다.
표 4A:
Figure 112015053056717-pct00162
Figure 112015053056717-pct00163
a) 20 당량의 아지드화나트륨을 사용하였다.
실시예 45A
rac-tert-부틸 [2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00164
먼저, 트리에틸아민 (24.03 mmol) 2.43 g에 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (10.76 mmol) 2.35 g 을 디클로로메탄 14 ml 중 rac-2-아미노-1-(4-클로로페닐)에탄올 히드로클로라이드 (9.61 mmol) 2.0 g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.72 g (이론치의 104%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.97분
MS (ESneg): m/z = 272 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00165
표 5A에 나타낸 실시예를 디클로로메탄 중 디-tert-부틸 디카르보네이트를 적절한 상업적으로 이용가능한 아민과 반응시킴으로써 실시예 45A와 유사하게 제조하였다.
표 5A:
Figure 112015053056717-pct00166
실시예 47A
rac-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure 112015053056717-pct00167
rac-3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (10.92 mmol) 2.0 g 및 프탈산 무수물 (10.92 mmol) 1.62 g을 DMF 9 ml 중에 용해시키고, 환류 하에 135℃에서 밤새 가열하였다. 반응 용액을 물 약 200 ml에 첨가하였다. 형성된 고체를 실온에서 약 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.43 g (이론치의 86%, 순도 약 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분
MS (ESpos): m/z = 314 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00168
실시예 48A
rac-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판산
Figure 112015053056717-pct00169
단계 1:
아르곤 하에, 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (4.76 mol, 1 당량) 697 g, 말론산 (4.76 mol, 1 당량) 495 g 및 아세트산암모늄 (9.52 mol, 2 당량) 733 g을 에탄올 2788 ml 중에서 환류 하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 결정을 흡인 하에 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 rac-3-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)프로판산 590 g (이론치의 62%)을 수득하였다.
rac-3-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)프로판산:
LC-MS (방법 1): Rt = 0.27분
MS (ESpos): m/z = 202.0 (M+H)+
단계 2:
rac-3-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)프로판산 (0.99 mmol) 0.20 g 및 프탈산 무수물 (0.99 mmol) 0.15 g을 DMF 0.8 ml 중에 용해시키고, 환류 하에 135℃에서 밤새 가열하였다. 반응 용액을 물 약 9 ml에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 0.2 g (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.97분
MS (ESpos): m/z = 332 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00170
실시예 49A
rac-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판산
Figure 112015053056717-pct00171
rac-3-아미노-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (24.85 mmol) 5.0 g 및 프탈산 무수물 (24.85 mmol) 3.68 g을 DMF 20 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 환류 하에 135℃에서 밤새 가열하였다. 반응 용액을 물 약 160 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 80:1, 등용매)에 이어서 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.43 g (이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분
MS (ESpos): m/z = 332 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00172
실시예 50A
rac-tert-부틸 [2-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00173
실온에서, rac-tert-부틸 [2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]카르바메이트 (실시예 45A, 9.62 mmol) 2.61 g, 프탈이미드 (9.62 mmol) 1.42 g 및 트리페닐포스핀 (14.43 mmol) 3.78 g을 초기에 무수 THF에 충전하였다. 이어서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 4.03 g (14.43 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산:에틸 아세테이트 10:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.92 g (이론치의 55%, 순도 약 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분
MS (ESpos): m/z = 401 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00174
표 6A에 나타낸 실시예를 THF 중 프탈이미드, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 적절한 알콜과 반응시킴으로써 실시예 50A와 유사하게 제조하였다.
표 6A:
Figure 112015053056717-pct00175
실시예 52A
rac-tert-부틸 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-(4-플루오로페닐)에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00176
아르곤 하에, 톨루엔 32 ml 중 rac-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (실시예 47A, 8.78 mmol) 3.2 g의 용액을 초기에 충전하고, 트리에틸아민 (13.18 mmol) 1.33 g, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.88 mmol) 98 mg, 디페닐포스포릴 아지드 (11.42 mmol) 3.14 g 및 tert-부탄올 (87.84 mmol) 6.51 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:1; 6:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 959 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00177
실시예 53A
rac-tert-부틸 [2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00178
아르곤 하에, 톨루엔 65 ml 중 rac-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판산 (실시예 48A, 15.09 mmol) 5.0 g 및 트리에틸아민 (30.19 mmol) 3.06 g을 초기에 충전하고, 디페닐포스포릴 아지드 (15.85 mmol) 4.36 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부탄올 65 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 2:1, 등용매)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.1 g (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분
MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00179
실시예 54A
rac-tert-부틸 [2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00180
아르곤 하에, rac-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판산 (실시예 49A, 6.54 mmol) 2.17 g 및 트리에틸아민 (13.07 mmol) 1.32 g을 초기에 무수 톨루엔 23.8 ml에 충전하였다. 디페닐포스포릴 아지드 (6.86 mmol) 1.89 g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 물 냉각 하에 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, tert-부탄올 23.8 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 650 mg (이론치의 24%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분
MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)+
실시예 55A
rac-tert-부틸 [2-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00181
rac-tert-부틸 [2-(3,4-디플루오로페닐)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-카르바메이트 (실시예 53A, 순도 약 60%, 약 9.14 mmol) 6.13 g을 초기에 40% 농도 수성 메틸아민 용액 13.1 ml에 충전하고, 닫힌 용기 중에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄:메탄올:디에틸아민 30:1:0.1; 20:1:0.1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.83 g (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분
MS (ESpos): m/z = 273 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00182
표 7A에 나타낸 실시예를 메틸아민 용액을 적절한 프탈이미드와 반응시킴으로써 실시예 55A와 유사하게 제조하였다.
표 7A:
Figure 112015053056717-pct00183
Figure 112015053056717-pct00184
1) 수득한 조 생성물을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 다시 정제하였다.
2) 반응 조건: 20 당량의 메틸아민 [물 중 40% 농도 용액]; 60℃에서 7시간.
실시예 60A
ent-tert-부틸 [2-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00185
rac-tert-부틸 [2-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (실시예 55 A) 100 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 80% 이소헥산, 20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 A 43 mg (99% 순도, >99% ee)
Rt = 4.58분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산, 20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 61A
ent-tert-부틸 [2-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (거울상이성질체 B):
Figure 112015053056717-pct00186
rac-tert-부틸 [2-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (실시예 55A) 100 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 80% 이소헥산, 20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 B (99% 순도, >99% ee) Rt = 5.61분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산 44 mg, 20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 62A
ent-tert-부틸 [2-아미노-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00187
실시예 59A 435 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 80% 이소헥산, 20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해, 생성물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 동결건조시켰다.
수율: 182 mg (97% 순도, >99% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 5.25분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산, 20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 63A
ent-벤질 tert-부틸 [1-(3,4-디플루오로페닐)에탄-1,2-디일]비스카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00188
ent-tert-부틸 [2-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (거울상이성질체 A) (실시예 60A; 1.10 mmol) 300 mg을 초기에 건조 THF 5 ml에 충전하고, 디이소프로필에틸아민 (6.6 mmol, 6 당량) 1.15 ml, N,N-디메틸아미노피리딘 (0.22 mmol, 0.2 당량) 26 mg를 첨가한 다음, 벤질 클로로포르메이트 (2.2 mmol, 2 당량) 0.31 ml를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 336 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분
MS (ESpos): m/z = 407.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00189
실시예 64A
ent-벤질 [2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00190
디에틸 에테르 중 염산의 2 N 용액 16.5 ml를 ent-벤질 tert-부틸 [1-(3,4-디플루오로페닐)에탄-1,2-디일]비스카르바메이트 (실시예 63A; 0.824 mmol) 335 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 1,4-디옥산 중 염산의 4 N 용액 16.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 252.4 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분
MS (ESpos): m/z = 307.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00191
실시예 65A
rac-tert-부틸 (3-에톡시-2-히드록시프로필)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00192
rac-1-아미노-3-에톡시-2-프로판올 히드로클로라이드 (19.28 mmol, 1 당량) 3 g을 초기에 디클로로메탄 40 ml에 충전한 다음, 트리에틸아민 (40.9 mmol, 2.1 당량) 5.7 ml에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.6 mmol, 1.12 당량) 4.96 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물 3.73 g (이론치의 88%)을 수득하였으며, 이를 임의의 후처리 없이 추가로 반응시켰다.
Figure 112015053056717-pct00193
실시예 66A
rac-tert-부틸 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-에톡시프로필]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00194
실온에서, rac-tert-부틸 (3-에톡시-2-히드록시프로필)카르바메이트 (17 mmol, 1 당량) 3.73 g, 프탈이미드 (17 mmol, 1 당량) 2.50 g 및 트리페닐포스핀 (25.52 mmol, 1.5 당량) 6.69 g을 초기에 건조 THF 70 ml에 충전하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (25.5 mmol, 1.5 당량) 5.06 ml를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올, 아세토니트릴 및 물로 90 ml까지 희석하고, 정제용 HPLC (칼럼 물질: 선파이어(Sunfire) C18 5 μm 75x30 mm; 유량 56 ml/분; 이동상: 45% 밀리-Q-물/50% 아세토니트릴/5% 1% 수성 포름산; 주입 부피: 0.5 ml; 검출 파장: 210 nm)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.88 g (이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분
MS (ESpos): m/z = 349.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00195
실시예 67A
rac-tert-부틸 (2-아미노-3-에톡시프로필)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00196
rac-tert-부틸 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-에톡시프로필]카르바메이트 (14.0 mmol, 1 당량) 4.88 g을 초기에 40% 농도 수성 메틸아민 용액 12 ml에 충전하고, 100℃에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 10 ml에 녹이고, 다시 농축시켰다. 이 단계를 수회 반복하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1). 이와 같이 하여 표제 화합물 470 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
Figure 112015053056717-pct00197
실시예 68A
rac-tert-부틸 (2-히드록시-3-페녹시프로필)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00198
rac-1-아미노-3-페녹시프로판-2-올 히드로클로라이드 (5.5 mmol, 1 당량) 1.13 g을 초기에 디클로로메탄 11.5 ml에 충전하고, 트리에틸아민 (11.7 mmol, 2.1 당량) 1.64 ml에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.21 mmol, 1.12 당량) 1.43 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물 1.5 g (정량적 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.88분
MS (ESpos): m/z = 268.2 (M+H)+
실시예 69A
rac-tert-부틸 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-페녹시프로필]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00199
실온에서, rac-tert-부틸 (2-히드록시-3-페녹시프로필)카르바메이트 (5.6 mmol, 1 당량) 1.5 g, 프탈이미드 (6.73 mmol, 1.2 당량) 0.99 g 및 트리페닐포스핀 (8.4 mmol, 1.5 당량) 2.21 g을 초기에 건조 테트라히드로푸란 23 ml에 충전하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (8.4 mmol, 1.5 당량) 1.70 ml를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS는 반응의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (바이오타지 이솔레라; 이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.08 g (이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분
MS (ESpos): m/z = 397.3 (M+H)+
실시예 70A
rac-tert-부틸 (2-아미노-3-페녹시프로필)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00200
rac-tert-부틸 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-페녹시프로필]카르바메이트 (2.72 mmol, 1 당량) 1.08 g을 초기에 40% 농도 수성 메틸아민 용액 5 ml에 충전하고, 100℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 구배)하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 200 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.57분
MS (ESpos): m/z = 267.1 (M+H)+
실시예 71A
rac-tert-부틸 [3-(4-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00201
rac-1-아미노-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올 (5.07 mmol, 1 당량) 0.93 g을 초기에 디클로로메탄 10.5 ml에 충전하고, 제1 트리에틸아민 (10.7 mmol, 2.1 당량) 1.5 ml에 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트의 (5.68 mmol, 1.12 당량) 1.31 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89분
MS (ESpos): m/z = 286.2 (M+H)+
실시예 72A
rac-tert-부틸 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로필]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00202
실온에서, rac-tert-부틸 [3-(4-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]카르바메이트 (5.26 mmol, 1 당량) 1.5 g, 프탈이미드 (6.31 mmol, 1.2 당량) 0.93 g 및 트리페닐포스핀 (7.9 mmol, 1.5 당량) 2.07 g을 초기에 건조 THF 22 ml에 충전하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (7.9 mmol, 1.5 당량) 1.56 ml를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (바이오타지 이솔레라; 이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.97 g (이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분
MS (ESpos): m/z = 415.3 (M+H)+
실시예 73A
rac-tert-부틸 [2-아미노-3-(4-플루오로페녹시)프로필]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00203
rac-tert-부틸 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로필]-카르바메이트 (4.75 mmol, 1 당량) 1.97 g을 초기에 40% 농도 수성 메틸아민 용액 5 ml에 충전하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하였다 (바이오타지 이솔레라; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 구배). 이와 같이 하여 표제 화합물 900 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 285.1 (M+H)+
실시예 74A
rac-벤질 (2-히드록시-3-이소프로폭시프로필)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00204
rac-1-아미노-3-이소프로폭시프로판-2-올 (7.5 mmol, 1 당량) 1 g을 초기에 THF 25 ml에 충전하고, 벤질 클로로포르메이트 (8.3 mmol, 1.1 당량) 1.16 ml, 디이소프로필에틸아민 (22.5 mmol, 3 당량) 3.9 ml, N,N-디메틸아미노피리딘 (1.5 mmol, 0.2 당량) 183 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 약 30분 후 DMF 5 ml를 첨가하였다. 실온에서 추가 2.5시간 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.80분
MS (ESpos): m/z = 268.2 (M+H)+
실시예 75A
rac-벤질 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-이소프로폭시프로필]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00205
실온에서, 라세미 벤질 (2-히드록시-3-이소프로폭시프로필)카르바메이트 (4.79 mmol, 1 당량) 1.28 g, 프탈이미드 (5.75 mmol, 1.2 당량) 0.85 g 및 트리페닐포스핀 (7.2 mmol, 1.5 당량) 1.88 g을 초기에 건조 테트라히드로푸란 20 ml에 충전하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (7.2 mmol, 1.5 당량) 1.42 ml를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (바이오타지 이솔레라; 이동상으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 (디이소프로필 히드라진-1,2-디카르복실레이트로 오염됨) 2.3 g (66% 순도; 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분
MS (ESpos): m/z = 397.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00206
실시예 76A
rac-벤질 (2-아미노-3-이소프로폭시프로필)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00207
rac-벤질 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-이소프로폭시프로필]카르바메이트 (5.6 mmol, 1 당량) 2.3 g을 에탄올 30 ml 중에 용해시키고, 40% 농도 수성 메틸아민 용액 (84.4 mmol, 15 당량) 7.3 ml를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (바이오타지 이솔레라; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 구배). 이와 같이 하여 표제 화합물 730 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.59분
MS (ESpos): m/z = 267.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00208
실시예 77A
rac-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00209
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (0.63 mmol) 200 mg, rac-(벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU, 0.75 mmol) 242 mg 및 4-메틸모르폴린 (3.14 mmol) 318 mg을 초기에 DMF 4.3 ml에 충전하였다. 실온에서, rac-tert-부틸 [2-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (실시예 55A, 0.75 mmol) 242 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 약 16 ml를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 초음파 조에서 아세토니트릴 약 4 ml로 10분 동안 처리하고, 여과하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 355 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분
MS (ESpos): m/z = 573 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00210
표 8A에 나타낸 실시예를 일반적 작업 절차 3에 기재된 반응 조건 하에 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 상기 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적으로 이용가능한 아민 (1.1-1.5 당량) 및 4-메틸모르폴린 (4-6 당량 포함)과 반응시킴으로써 제조하였다.
표 8A:
Figure 112015053056717-pct00211
Figure 112015053056717-pct00212
Figure 112015053056717-pct00213
Figure 112015053056717-pct00214
Figure 112015053056717-pct00215
Figure 112015053056717-pct00216
Figure 112015053056717-pct00217
Figure 112015053056717-pct00218
Figure 112015053056717-pct00219
Figure 112015053056717-pct00220
Figure 112015053056717-pct00221
Figure 112015053056717-pct00222
Figure 112015053056717-pct00223
Figure 112015053056717-pct00224
Figure 112015053056717-pct00225
1) 후처리: 조 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다.
2) 후처리: 침전물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄:메탄올 200:1)에 의해 정제하였다.
3) 후처리: 침전물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산:에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다.
실시예 106A
ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00226
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 11A; 0.268 mmol, 1 당량) 90 mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.348 mmol, 1.4 당량) 132 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.803 mmol, 3 당량) 0.132 ml를 초기에 DMF 0.85 ml에 충전하고, ent-tert-부틸 [2-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (실시예 60A) 102 mg을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물, 약간의 아세토니트릴 및 메탄올로 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 148 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.24분
MS (ESpos): m/z = 591.4 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00227
표 9A에 나타낸 실시예를 대표적인 작업 절차 3에 기재된 반응 조건 하에 실시예 3A, 16A, 21A, 25A, 및 28A를 각각 상업적으로 이용가능하거나 또는 기재된 방법에 따라 제조된 적절한 아민, 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 반응시킴으로써 제조하였다.
표 9A:
Figure 112015053056717-pct00228
Figure 112015053056717-pct00229
Figure 112015053056717-pct00230
Figure 112015053056717-pct00231
Figure 112015053056717-pct00232
Figure 112015053056717-pct00233
실시예 118A
ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00234
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (4.71 mmol) 1.50 g, (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU, 5.18 mmol) 1.67 g 및 4-메틸모르폴린 (23.5 mmol) 2.38 g을 초기에 DMF 30 ml에 충전하였다. 실온에서, ent-tert-부틸 [2-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (실시예 60A, 5.42 mmol) 1.48 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 약 250 ml에 붓고, 침전된 고체를 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 후속적으로 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 100/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.18 g (이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분
MS (ESpos): m/z = 573 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00235
실시예 119A
ent-tert-부틸 {2-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00236
실시예 87A 227 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올, 유량 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 A: 74 mg (>99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 4.66분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올; 유량: 1.0 ml/분; 25℃; 검출: 230 nm].
실시예 120A
ent-tert-부틸 {2-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00237
실시예 87A 227 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올, 유량 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 58 mg (>99% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 5.90분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올; 유량 1.0 ml/분; 25℃; 검출: 230 nm].
Figure 112015053056717-pct00238
실시예 121A
ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00239
실시예 88A 215 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A (여전히 오염됨)을 메탄올 0.5 ml 및 tert-부틸 메틸 에테르 2.5 ml 중에 용해시키고, 다시 정제하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량 25 ml/분; 25℃, 검출: 220 nm]
수율 거울상이성질체 A: 48 mg (>99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 7.48분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 122A
ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00240
실시예 88A 215 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 67 mg (>99% ee)
거울상이성질체 B: 11.28분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 123A
ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-에톡시프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00241
실시예 110A 211 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 A: 84 mg (99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 7.56분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 124A
ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-에톡시프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00242
실시예 110A 211 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 82 mg (99% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 9.71분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 125A
ent-tert-부틸 {2-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-에톡시프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00243
실시예 111A 270 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 유량: 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 A: 114 mg (99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 4.66분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 126A
ent-tert-부틸 {2-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-에톡시프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00244
실시예 111A 270 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 유량: 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 118 mg (99% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 6.75분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 127A
tert-부틸 3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00245
(8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 22A) 400 mg (1.07 mmol)을 초기에 건조 THF 40 ml에 충전하였다. 이어서, tert-부틸 3-아미노-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 309 mg (1.29 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 554 mg (4.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 620 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.07분
MS (ESpos): m/z = 541 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00246
실시예 128A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2R)-1-히드록시헥산-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00247
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 3A, 6.28 mmol, 1 당량) 2 g, (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU; 6.9 mmol, 1.1 당량) 2.2 g 및 4-메틸모르폴린 (31.4 mmol, 5 당량) 3.45 ml를 초기에 디클로로메탄 15 ml 및 DMF 10 ml에 충전하였다. (R)-(-)-2-아미노-1-헥산올 (6.9 mmol, 1.1 당량) 810 mg을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 1 N 수성 염산을 사용하여 pH4로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1066 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.87분
MS (ESpos): m/z = 418.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00248
실시예 129A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[(2R)-1-옥소헥산-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00249
데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.7 mmol, 1.5 당량) 1.14 g을 초기에 디클로로메탄 25 ml에 충전하고, 피리딘 (1.8 mmol, 1 당량) 0.145 ml 및 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2R)-1-히드록시헥산-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 3A, 1.8 mmol) 750 mg을 -20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 899 mg (약 70% 순도; 이론치의 90%)을 수득하였으며, 이를 임의로 추가로 정제하지 않았다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.00분 [수화물: 0.83분]
MS (ESpos): m/z = 416.3 (M+H)+ [수화물: 434.3 (M+H+)]
Figure 112015053056717-pct00250
실시예 130A
ent-tert-부틸 [2-({[8-(벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00251
ent-tert-부틸 [2-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (출발 물질 60A, 19.96 mmol, 1.15 당량)을 DMF 110 ml 중 8-(벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 30A, 17.36 mmol, 1 당량) 4.90 g, (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU, 19 mmol, 1.1 당량) 6.13 g 및 N-메틸모르폴린 (8.78 g, 86.8 mmol, 5 당량) 9.5 ml에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 800 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 800 ml 및 300 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 300 ml로 세척하고, 건조시키고, 약 15 ml까지 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 90 ml로 연화처리하고, 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르 30 ml에 이어서 n-펜탄으로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.30 g (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.06분
MS (ESpos): m/z = 537.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00252
실시예 131A
ent-tert-부틸 [2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00253
ent-tert-부틸 [2-({[8-(벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (실시예 130A, 12.8 mmol, 1 당량) 6.90 g을 초기에 에탄올/THF/디클로로메탄의 1:1:1 혼합물 207 ml에 충전하고, 10% 활성탄 상 팔라듐 0.69 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온 및 표준 압력에서 밤새 수소화시켰다. 이어서, 디클로로메탄 500 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 실리카 겔 상에서 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.20 g (순도 92%; 이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.84분
MS (ESpos): m/z = 447.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00254
실시예 132A
rac-벤질 (2-히드록시-3-메톡시프로필)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00255
rac-1-아미노-3-메톡시프로판-2-올 5.0 g (47.6 mmol)을 초기에 THF (158 ml)에 충전하고, 벤질 클로로카르보네이트 7.36 ml (52.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 24.85 ml (142.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 1.16 g (9.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 벤질 클로로카르보네이트 3.7 ml (26.2 mmol)에 이어서 DMF 15 ml를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수성 상을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 분획을 둘 다 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배: 100:0에서 10:1까지)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 12.16 g (이론치의 81%, 순도 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.68분
MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)+.
Figure 112015053056717-pct00256
실시예 133A
벤질 [(2S)-3-히드록시부탄-2-일]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00257
아르곤 하에, 벤질 [(2S)-3-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (실시예 150A, 3.7 mmol, 1 당량) 810 mg을 초기에 건조 THF 12 ml 및 메탄올 12 ml에 충전하고, 수소화붕소나트륨 (5.5 mmol, 1.5 당량) 208 mg을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 물 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 777 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
2:1 비율의 부분입체이성질체 혼합물
주요 부분입체이성질체:
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분
MS (ESpos): m/z = 224.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00258
실시예 134A
벤질 [(2R)-3-히드록시부탄-2-일]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00259
아르곤 하에, 벤질 [(2R)-3-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (실시예 151A, 4 mmol, 1 당량) 885 mg을 초기에 THF 13 ml 및 메탄올 13 ml에 충전하고, 실시예 133A와 유사하게, 수소화붕소나트륨 (6 mmol, 1.5 당량) 227 mg과 반응시키고, 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 830 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
2:1 비율의 부분입체이성질체 혼합물
주요 부분입체이성질체:
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분
MS (ESpos): m/z = 224.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00260
실시예 135A
rac-벤질 [3-(3,4-디플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00261
rac-1-아미노-3-(3,4-디플루오로페녹시)프로판-2-올 (4.9 mmol, 1 당량) 1 g을 THF 16 ml 중에 용해시키고, 벤질 클로로포르메이트 (0.9 g, 5.4 mmol, 1.1 당량) 0.76 ml에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.9 g, 14.8 mmol, 3 당량) 2.6 ml 및 4-디메틸아미노피리딘 0.12 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF 2 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 2.2 g (이론치의 96%, 순도 73%)을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 반응시켰다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.00분
MS (ESpos): m/z = 338.2 (M+H)+
실시예 136A
rac-벤질 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-메톡시프로필]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00262
rac-벤질 (2-히드록시-3-메톡시프로필)카르바메이트 (실시예 132A) 12.10 g (38.4 mmol, 76%), 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 6.79 g (46.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 15.12 g (57.7 mmol)을 초기에 THF (158 ml)에 충전하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 11.4 ml (57.7 mmol)를 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배: 3:0에서 2:1까지)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 14.84 g (이론치의 97%, 순도 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.95분.
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+.
Figure 112015053056717-pct00263
실시예 137A
벤질 [(2S)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부탄-2-일]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00264
아르곤 하에, 벤질 [(2S)-3-히드록시부탄-2-일]카르바메이트 (실시예 133A, 3.3 mmol, 1 당량) 0.72 g, 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.9 mmol, 1.2 당량) 0.57 g 및 트리페닐포스핀 (4.9 mmol, 1.5 당량) 1.3 g을 THF 15 ml 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 (DIAD, 4.9 mmol, 1.5 당량) 1.1 g을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 2 방울의 물 및 엑스트렐루트(Extrelut)®를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (바이오타지 SNAP 카트리지 KP-Sil 25 g) (구배 시클로헥산/에틸 아세테이트 5%에서 100%까지)에 의해 정제하였다. 수득한 조 생성물을 메탄올 5 ml 및 물 1 ml의 혼합물 중에 밤새 두었다. 수득된 고체를 여과하고, 약간의 메탄올/물 혼합물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 여과물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 (약 4:1 비율의 부분입체이성질체 혼합물) 총 692 mg (이론치의 53%, 순도 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분
MS (ESpos): m/z = 353.2 (M+H)+
실시예 138A
벤질 [(2R)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부탄-2-일]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00265
아르곤 하에, 벤질 [(2R)-3-히드록시부탄-2-일]카르바메이트 (실시예 134A, 3.3 mmol, 1 당량) 0.82 g을 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (프탈이미드, 3.9 mmol, 1.1 당량) 0.57 g과 반응시키고, 실시예 137A와 유사하게 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.25 g (이론치의 72%; 순도 75%) (부분입체이성질체 비율 약 3:1)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분
MS (ESpos): m/z = 353.2 (M+H)+
실시예 139A
rac-벤질 [3-(3,4-디플루오로페녹시)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00266
rac-벤질 [3-(3,4-디플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]카르바메이트 (실시예 135A, 6.5 mmol, 1 당량) 2.2 g을 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (프탈이미드, 7.8 mmol, 1.2 당량) 1.2 g과 반응시키고, 실시예 137A와 유사하게 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.78 g (이론치의 54%; 순도 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.17분
MS (ESpos): m/z = 467.2 (M+H)+
실시예 140A
rac-벤질 (2-아미노-3-메톡시프로필)카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00267
메틸아민 (물 중 40%) 123 ml (1.43 mol)를 rac-벤질 [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-메톡시프로필]카르바메이트 (실시예 136A) 14.13 g (35.7 mmol, 93% 순도)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 닫힌 용기 중에서 60℃에서 35분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 메탄올에 3회 녹이고, 재농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 여전히 오염된 생성물 분획을 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 9.7 g (이론치의 69.5%, 순도 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.46분
MS (ESpos): m/z = 239 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00268
실시예 141A
벤질 [(2S)-3-아미노부탄-2-일]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00269
벤질 [(2S)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부탄-2-일]카르바메이트 (실시예 137A, 1.7 mmol, 1 당량) 600 mg을 메탄올 10 ml 중에 현탁시키고, 40% 농도 수성 메틸아민 용액 (2.6 g, 34 mmol, 20 당량) 2.9 ml를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치한 다음, 엑스트렐루트®를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (바이오타지 이솔레라 SNAP 카트리지 KP-Sil 25 g, 이동상: 디클로로메탄/메탄올 95:5에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 293 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.49분
MS (ESpos): m/z = 223.2 (M+H)+
실시예 142A
벤질 [(2R)-3-아미노부탄-2-일]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00270
벤질 [(2R)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부탄-2-일]카르바메이트 (실시예 138A, 3.4 mmol, 1 당량) 1.2 g을 반응시키고, 실시예 141A와 유사하게 후처리하였다. 수득한 조 생성물을, 실리카 겔 크로마토그래피 후에, 정제용 HPLC에 의해 다시 정제하였다 (방법 9). 이와 같이 하여 표제 화합물 (부분입체이성질체 비율 약 3:1) 147 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.48분
MS (ESpos): m/z = 223.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00271
실시예 143A
rac-벤질 [2-아미노-3-(3,4-디플루오로페녹시)프로필]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00272
rac-벤질 [3-(3,4-디플루오로페녹시)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-카르바메이트 (실시예 139A) 1.8 g을 에탄올 25 ml 중에 용해시키고, 40% 농도 수성 메틸아민 용액 (56 mmol, 15 당량) 4.8 ml를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (바이오타지 이솔레라; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 구배). 이와 같이 하여 표제 화합물 600 mg (이론치의 45%; 순도 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.66분
MS (ESpos): m/z = 337.2 (M+H)+
출발 물질 144A
rac-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올
Figure 112015053056717-pct00273
THF 중 2 M 수소화붕소리튬 용액 (25.8 mmol, 2.5 당량) 12.9 ml를 초기에 THF 20 ml에 충전하고, 클로로트리메틸실란 (51.1 mmol, 5 당량) 6.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, rac-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄산 히드로클로라이드 (10.3 mmol, 1 당량) 2.0 g을 한 번에 약간 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올 20.4 ml를 적가하고, 첨가가 종결된 후에 혼합물을 농축시켰다. 20% 농도 수성 수산화칼륨 용액 12 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.58 g (이론치의 96%; 순도 90%)을 수득하였다.
MS (방법 10): m/z = 144.0 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00274
출발 물질 145A
rac-벤질 (4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00275
실온에서, 50% 농도 수성 탄산칼륨 용액 (1.7 mmol, 0.68 당량) 0.38 ml 및 벤질 클로로포르메이트 (3.8 mmol, 1.5 당량) 0.54 ml를 1,4-디옥산 36 ml 중 rac-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 (실시예 144A, 2.5 mmol, 순도 약 90%, 1 당량) 400 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 벤질 클로로포르메이트 (0.76 mmol, 0.3 당량) 0.11 ml 및 50% 농도 수성 탄산칼륨 용액 (0.35 mmol, 0.14 당량) 0.08 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 수득한 조 생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 490 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.81분
MS (ESpos): m/z = 278.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00276
출발 물질 146A
rac-벤질 [1-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00277
아르곤 하에, rac-벤질 (4,4,4-트리플루오로-1-히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (실시예 145A, 5.70 mmol, 1 당량) 1.58 g, 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (프탈이미드, 5.70 mmol, 1 당량) 0.84 g 및 트리페닐포스핀 (8.54 mmol, 1.5 당량) 2.24 g을 THF 28 ml 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 (DIAD, 8.54 mmol, 1.5 당량) 1.84 g을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물/아세토니트릴 혼합물을 첨가하였다. 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 1.92 g (이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분
MS (ESpos): m/z = 407.2 (M+H)+
출발 물질 147A
rac-벤질 (1-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00278
rac-벤질 [1-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일]카르바메이트 (실시예 146A, 4.35 mmol, 1 당량) 1.86 g을 40% 농도 수성 메틸아민 용액 (174 mmol, 40 당량) 15.0 ml 중에 용해시키고, 닫힌 플라스크 중에서 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.25 g (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분
MS (ESpos): m/z = 277.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00279
실시예 148A
ent-벤질 {(2S)-1-[메톡시(메틸)아미노]-1-옥소프로판-2-일}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00280
아르곤 하에, N-[(벤질옥시)카르보닐]-L-알라닌 (9 mmol, 1 당량) 2 g을 THF 30 ml 중에 용해시키고, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 1.9 g (11 mmol, 1.2 당량) 및 4-메틸모르폴린 (2.7 g, 27 mmol, 3 당량) 3 ml의 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 0.96 g (9.8 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1 N 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.25 g (이론치의 61%; 순도 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.82분
MS (ESpos): m/z = 267.1 (M+H)+
실시예 149A
ent-벤질 {(2R)-1-[메톡시(메틸)아미노]-1-옥소프로판-2-일}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00281
아르곤 하에, N-[(벤질옥시)카르보닐]-D-알라닌 (9 mmol, 1 당량) 2 g 을 THF 30 ml 중에 용해시키고, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 1.9 g (11 mmol, 1.2 당량) 및 4-메틸모르폴린 (2.7 g, 27 mmol, 3 당량) 3 ml 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 0.96 g (9.8 mmol, 1.1 당량)의 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1 N 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.11 g (이론치의 64%; 순도 61%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.82분
MS (ESpos): m/z = 267.1 (M+H)+
실시예 150A
벤질 [(2S)-3-옥소부탄-2-일]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00282
아르곤 하에, 벤질 {(2S)-1-[메톡시(메틸)아미노]-1-옥소프로판-2-일}카르바메이트 (실시예 148A, 3.8 mmol, 1 당량) 1000 mg을 THF 19.5 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 1:3 THF/톨루엔 중 1.4 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (6 mmol, 1.5 당량) 4 ml를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치하였다. 이어서, 물 0.27 ml를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 및 1 N 수성 염산 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 813 mg (이론치의 88%; 순도 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77분
MS (ESpos): m/z = 222.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00283
실시예 151A
벤질 [(2R)-3-옥소부탄-2-일]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00284
아르곤 하에, 벤질 {(2R)-1-[메톡시(메틸)아미노]-1-옥소프로판-2-일}카르바메이트 (실시예 149A, 3.8 mmol, 1 당량) 1000 mg을 THF 19.5 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 1:3 THF/톨루엔 중 1.4 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (6 mmol, 1.5 당량) 4 ml를 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 정치하였다. 이어서, 물 0.27 ml를 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 및 1 N 수성 염산 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 888 mg (이론치의 97%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77분
MS (ESpos): m/z = 222.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00285
실시예 152A
3-브로모-N-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure 112015053056717-pct00286
4-플루오로아닐린 (6.65 g, 59.88 mmol, 1 당량) 5.75 ml를 초기에 THF 65 ml에 충전하고, 헥산 중 2 M 트리메틸알루미늄 용액 (65.87 mmol, 1.1 당량) 33 ml를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 천천히 실온으로 가온하면서 20분 동안 교반하였다. -20℃에서, 이 용액을 THF 65 ml 중 메틸 3-브로모프로파노에이트 6.54 ml (10 g, 59.8 mmol, 1 당량)의 용액에 적가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 반응 용액을 1 N 수성 염산 용액으로 조심스럽게 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 12.6 g (이론치의 67%; 순도 78%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.83분
MS (ESpos): m/z = 248.0 (M+H)+
실시예 153A
3-브로모-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
Figure 112015053056717-pct00287
4-(트리플루오로메틸)아닐린 (29 g, 179.6 mmol, 1 당량) 22.3 ml를 메틸 3-브로모프로파노에이트 (30 g, 179.6 mmol, 1 당량) 19.6 ml와 반응시키고, 실시예 152A와 유사하게 후처리하였다. 이어서, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (이동상: 디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 20.3 g (이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.03분
MS (ESpos): m/z = 296.0 (M+H)+
실시예 154A
1-(4-플루오로페닐)아제티딘-2-온
Figure 112015053056717-pct00288
3-브로모-N-(4-플루오로페닐)프로판아미드 (실시예 152A, 39.94 mmol, 1 당량) 12.60 g을 초기에 디클로로메탄 97.1 ml에 충전하고, 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 (18-크라운-6, 42.33 mmol, 1.06 당량) 11.19 g 및 수산화칼륨 (41.54 mmol, 1.04 당량) 2.33 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 0.35 당량 및 수산화칼륨 0.35 당량을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 정제하였다 [칼럼: 레프로실(Reprosil) C18, 10 μm, 스프링 칼럼(Spring Column) 470 x 50 mm; 아세토니트릴/물 구배; 유량: 200 ml/분; 22℃; 파장: 210 nM]. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.46 g (이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.77분
MS (ESpos): m/z = 166.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00289
실시예 155A
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아제티딘-2-온
Figure 112015053056717-pct00290
3-브로모-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 (실시예 153A, 66.16 mmol, 1 당량) 20.30 g을 초기에 디클로로메탄 161 ml에 충전하고, 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 (18-크라운-6, 70.13 mmol, 1.06 당량) 18.54 g 및 수산화칼륨 (68.81 mmol, 1.04 당량) 3.86 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 25.0 g (이론치의 86%; 순도 약 49%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.94분
MS (ESpos): m/z = 216.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00291
실시예 156A
6-플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온
Figure 112015053056717-pct00292
1-(4-플루오로페닐)아제티딘-2-온 (실시예 154A, 3.03 mmol, 1 당량) 500 mg을 초기에 디클로로메탄 24 ml에 충전하고, 트리플루오로메탄술폰산 (909 mg, 6.05 mmol, 2 당량) 0.5 ml를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 2회 더, 트리플루오로메탄술폰산 0.3 당량을 첨가하고, 각각의 첨가 후에 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 빙냉 하에, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 284 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.69분
MS (ESpos): m/z = 166.1 (M+H)+
실시예 157A
6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온
Figure 112015053056717-pct00293
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아제티딘-2-온 (실시예 155A, 42.74 mmol, 1 당량) 18.77 g을 반응시키고, 실시예 156A와 유사하게 후처리하였다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배: 7:3에서 5:1까지)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.75 g (이론치의 16%; 순도 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89분
MS (ESpos): m/z = 216.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00294
실시예 158A
tert-부틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00295
6-플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 156A, 1.78 mmol, 1 당량) 294 mg을 초기에 THF 12.8 ml에 충전하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.14 mmol, 1.2 당량) 466 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.36 mmol, 0.2 당량) 44 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 디-tert-부틸 디카르보네이트 0.2 당량을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 394 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.30분
MS (ESpos): m/z = 266.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00296
실시예 159A
tert-부틸 4-옥소-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00297
6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 157A, 7.0 mmol, 1 당량) 1.75 g을 반응시키고, 실시예 158A와 유사하게 후처리하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.72 g (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.27분
MS (ESpos): m/z = 360.0 (M-H+HCOOH)-
Figure 112015053056717-pct00298
실시예 160A
rac-tert-부틸 4-아미노-6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00299
tert-부틸 6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (실시예 158A, 1.11 mmol, 1 당량) 295 mg을 초기에 에탄올 3.5 ml에 충전하고, 아세트산암모늄 (16.68 mmol, 15 당량) 1285 mg 및 소듐 시아노보로히드라이드 (1.33 mmol, 1.2 당량) 84 mg을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 2분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 반응시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 메탄올/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 185 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.56분
MS (ESpos): m/z = 267.2 (M+H)+
실시예 161A
rac-tert-부틸 4-아미노-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00300
tert-부틸 4-옥소-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (실시예 159A, 4 mmol, 1 당량) 1.3 g을 초기에 에탄올 12.6 ml에 충전하고, 아세트산암모늄 (59.5 mmol, 15 당량) 4.6 g 및 소듐 시아노보로히드라이드 (4.8 mmol, 1.2 당량) 0.3 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 나누고, 각각의 부분을 130℃에서 1분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 조사하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 5/1에 이어서 디클로로메탄/메탄올: 10/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 0.84 g (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.69분
MS (ESpos): m/z = 317.1 (M+H)+
실시예 162A
(2,6-디플루오로페닐)(2H2)메탄올
Figure 112015053056717-pct00301
메틸 2,6-디플루오로벤조에이트 (11.6 mmol, 1 당량) 2.0 g을 초기에 0℃에서 THF 40 ml에 충전하고, 이 온도에서 THF 중 1 M 중수소화알루미늄리튬 용액 (23.2 mmol, 2 당량) 23.2 ml를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 물 1.2 ml, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 2.3 ml 및 물 1.2 ml를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, THF로 잘 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제 없이 추가로 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.77 g (이론치의 104%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 6): Rt = 2.38분
MS (EIpos): m/z = 146.1 (M)+
Figure 112015053056717-pct00302
실시예 163A
rac-벤질 1-아미노-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00303
rac-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-1-아민 디히드로클로라이드 (2.86 mmol, 1 당량; 문헌 [Gensini, M.; Kozhushkov, S. I.; Yufit, D. S.; Howard, J. A. K.; Es-Sayed, M.; De Meijere, A.; Eur. J. Org. Chem., 2002, p. 2499 - 2507]에 따라 제조) 530 mg을 1,4-디옥산 11.8 ml 및 1 N 수성 수산화나트륨 용액 14.3 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서, 1,4-디옥산 8.8 ml 중 벤질 클로로포르메이트 (366 mg, 2.15 mmol, 0.75 당량) 0.3 ml의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 혼합물에서 1,4-디옥산을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA/포름산이 첨가된 메탄올/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 428 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.55분
MS (ESpos): m/z = 247.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00304
실시예 164A
tert-부틸 [2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00305
3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (6.27 mmol, 1 당량) 900 mg을 초기에 아세토니트릴 62 ml에 충전하고, tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (6.58 mmol, 1.05 당량) 1475 mg에 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.43 g, 18.81 mmol, 3 당량) 3.28 ml를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (450 mg, 3.14 mmol) 0.5 당량을 첨가하고, 반응 용액의 교반을 80℃에서 밤새 계속하였다. 반응 용액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배: 5/1에서 순수한 에틸 아세테이트까지)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 431 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 6): Rt = 4.81분
MS (ESpos): m/z = 251.0 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00306
실시예 165A
tert-부틸 {2-[(2-메톡시에틸)아미노]에틸}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00307
tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (7.0 mmol, 0.7 당량) 1.57 g을 초기에 아세토니트릴 98.5 ml에 충전하고, 2-메톡시에틸아민 (750 mg, 10.0 mmol, 1 당량) 0.87 ml 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.58 g, 20 mmol, 2 당량) 3.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 구배: 50:1에서 30:1에서 10:1까지에 이어서, 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아: 10:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.69 g (이론치의 99%; 순도 약 90%)을 수득하였다.
MS (방법 10, ESpos): m/z = 219.1 (M+H)+
실시예 166A
tert-부틸 [2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00308
4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (5.71 mmol, 1 당량) 0.90 g을 초기에 아세토니트릴 56 ml에 충전하고, tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (6.28 mmol, 1.1 당량) 1.41 g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.21 g, 17.13 mmol, 3 당량) 3 ml를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 2회씩, tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 0.4 당량을 반응 용액에 첨가하고, 각각의 경우에 교반을 80℃에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (구배: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 3:1에서 에틸 아세테이트까지)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.28 g (이론치의 62%; 순도 73%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 6): Rt = 4.87분
MS (EIpos): m/z = 191.1 (M-73)+
MS (방법 10, ESpos): m/z = 265.2 (M+H)+
실시예 167A
2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄아민 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00309
디에틸 에테르 중 염화수소의 2 N 용액 (17.22 mmol, 10 당량) 8.6 ml를 tert-부틸 [2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]카르바메이트 (실시예 164A, 1.72 mmol, 1 당량) 431 mg에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 따라내고, 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 연화처리하고, 이 방식으로 수득한 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 410 mg (이론치의 99%; 순도 93%)을 수득하였다.
MS (방법 10, ESpos): m/z = 151.1 (M-2HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct00310
실시예 168A
N-(2-메톡시에틸)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00311
디에틸 에테르 중 염화수소의 2 N 용액 (31 mmol, 10 당량) 15.5 ml를 tert-부틸 {2-[(2-메톡시에틸)아미노]에틸}카르바메이트 (실시예 165A, 순도 약 90%, 3.1 mmol, 1 당량) 750 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 따라내고, 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 연화처리하고, 이 방식으로 수득한 생성물을 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 482 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
MS (방법 10, ESpos): m/z = 119 (M-2HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct00312
실시예 169A
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에탄아민 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00313
디에틸 에테르 중 염화수소의 2 N 용액 (13.8 mmol, 10 당량) 6.9 ml를 tert-부틸 [2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]카르바메이트 (실시예 166A, 1.38 mmol, 1 당량) 500 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 따라내고, 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 연화처리하고, 디에틸 에테르를 따라내고, 이 방식으로 수득한 생성물을 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 448 mg (이론치의 100%; 순도 73%)을 수득하였다.
MS (방법 10, ESpos): m/z = 165.1 (M-2HCl+H)+
실시예 170A
ent-tert-부틸 [2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(8-{[(2,6-디플루오로페닐)(2H2)메틸]옥시}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}에틸]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00314
ent-tert-부틸 [2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}에틸]카르바메이트 (실시예 131A, 2.7 mmol, 1 당량) 1222 mg을 톨루엔 16.5 ml 중에 현탁시키고, (2,6-디플루오로페닐)(2H2)메탄올 (실시예 162A, 4.1 mmol, 1.5 당량) 600 mg, 트리페닐포스핀 (4.4 mmol, 1.6 당량) 1148 mg을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 빙조 냉각 하에, THF 12 ml 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (942 mg, 4.4 mmol, 1.6 당량) 0.9 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 실온에서 2일 동안 정치하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (바이오타지 이솔레라 SNAP-카트리지 KP-Sil 100 g; 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 12%에서 100%까지)에서 미리 분리한 다음, 정제용 HPLC에 의해 다시 정제하였다 (방법 9). 이와 같이 하여 표제 화합물 255 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분
MS (ESpos): m/z = 575.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00315
표 10A에 나타낸 실시예를 일반적 작업 절차 2에 기재된 반응 조건 하에 실시예 3A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 적절한 상업적으로 이용가능한 아민과 반응시킴으로써 실시예 34A와 유사하게 제조하였다.
반응 혼합물의 예시적인 후처리: 물을 반응 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 추가 0.5-1.0시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 대안적으로, 침전물 또는 반응 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 추가로 직접 정제하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 필요한 경우에, 생성물 분획을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
표 10A:
Figure 112015053056717-pct00316
Figure 112015053056717-pct00317
Figure 112015053056717-pct00318
Figure 112015053056717-pct00319
Figure 112015053056717-pct00320
실시예 179A
tert-부틸 {4-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00321
6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 16A, 0.21 mmol, 1 당량) 75 mg, (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노-메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU, 0.26 mmol, 1.2 당량) 82 mg 및 4-메틸모르폴린 (1.06 mmol, 5 당량) 108 mg을 초기에 DMF 1.45 ml에 충전하였다. 실온에서 10분 후, tert-부틸-(4-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 히드로클로라이드 56 mg (0.23 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (방법: RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 118 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.43분
MS (ESpos): m/z = 537.0 (M-TFA+H)+
표 11A에 나타낸 실시예를 일반적 작업 절차 2에 기재된 반응 조건 하에 6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 16A)을 적절한 상업적으로 이용가능하거나 또는 자기-제조된 아민과 반응시킴으로써 실시예 179A와 유사하게 제조하였다.
표 11A:
Figure 112015053056717-pct00322
실시예 181A:
tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00323
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 21A, 0.18 mmol, 1 당량) 60 mg, (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노-메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU, 0.22 mmol, 1.2 당량) 70 mg 및 4-메틸모르폴린 (0.72 mmol, 4 당량) 73 mg을 초기에 DMF 1.3 ml에 충전하였다. 실온에서 10분 후, tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.2 mmol, 1.1 당량) 32 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (방법: RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 93 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.88분
MS (ESpos): m/z = 475.2 (M+H)+
표 12A에 나타낸 실시예를 일반적 작업 절차 2에 기재된 반응 조건 하에 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 21A)을 적절한 상업적으로 이용가능하거나 또는 자기-제조된 아민과 반응시킴으로써 실시예 181A와 유사하게 제조하였다.
표 12A:
Figure 112015053056717-pct00324
1) 커플링제: HATU
표 13A에 나타낸 실시예를 일반적 작업 절차 2에 기재된 반응 조건 하에 적절한 카르복실산을 적절한 상업적으로 이용가능한 아민과 반응시킴으로써 실시예 34A와 유사하게 제조하였다.
반응 혼합물의 예시적인 후처리: 물을 반응 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 추가 0.5-1.0 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 대안적으로, 침전물 또는 반응 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물)에 의해 추가로 직접 정제하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 필요한 경우에, 생성물 분획을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
표 13A:
Figure 112015053056717-pct00325
Figure 112015053056717-pct00326
Figure 112015053056717-pct00327
Figure 112015053056717-pct00328
1) 정확한 순도가 공지되어 있지 않기 때문에 아민을 과량으로 사용하였다.
실시예 191A
벤질 {(2S)-3-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]부탄-2-일}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00329
6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 16A, 0.47 mmol, 1 당량) 164 mg을 DMF 1.4 ml 중에 용해시키고, 벤질 [(2S)-3-아미노부탄-2-일]카르바메이트 (실시예 141A, 0.65 mmol, 1.4 당량) 145 mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.6 mmol, 1.3 당량) 230 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23 ml, 1.4 mmol, 3 당량) 180.7 mg 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 한 방울의 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 160 mg (이론치의 53%; 순도 86%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.50분
MS (ESpos): m/z = 557.1 (M+H)+
실시예 192A
tert-부틸 (2S)-2-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00330
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 21A, 0.23 mmol, 1 당량) 75 mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.24 mmol, 1.05 당량) 90 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 ml, 0.68 mmol, 3 당량) 88 mg을 초기에 DMF 1.4 ml에 충전하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (2S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 50 mg (0.25 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 물/TFA로 희석하고, 정제용 HPLC (방법: RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 143 mg (이론치의 99%; 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분
MS (ESpos): m/z = 515.3 (M-TFA+H)+
실시예 193A
tert-부틸 (2R)-2-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00331
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 21A, 0.23 mmol, 1 당량) 75 mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.24 mmol, 1.05 당량) 90 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 ml, 0.68 mmol, 3 당량) 88 mg을 초기에 DMF 1.4 ml에 충전하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (2R)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 50 mg (0.25 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물/TFA로 희석하고, 정제용 HPLC (방법: RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 108 mg (이론치의 76%; 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분
MS (ESpos): m/z = 515.3 (M-TFA+H)+
실시예 194A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00332
아르곤 하에, 1,1,1-트리아세톡시-1람다5,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (데스-마르틴 퍼아이오디난, 3.9 mmol, 1.5 당량) 1.65 g을 초기에 디클로로메탄 20 ml에 충전하였다. -25℃에서, 디클로로메탄 32 ml 중 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸이미다조-[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 175A, 2.6 mmol, 1 당량) 1 g의 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트 약 160 ml로 희석하고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 3회 세척하였다. 유기 상을 중성까지 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 879 mg (이론치의 47%; 순도 약 50%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.56분
MS (ESneg): m/z = 358 (M-H)-
실시예 195A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[(2R)-1-옥소프로판-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00333
실시예 194A와 유사하게, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 177A, 1.33 mmol) 500 mg을 피리딘 (105 mg, 1.33 mmol) 0.11 ml가 첨가된 데스-마르틴 퍼아이오디난 847 mg (2.0 mmol)으로 산화하고, 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 440 mg (이론치의 53%; 순도 60%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분
MS (ESneg): m/z = 372.1 (M-H)+
실시예 196A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[(2S)-1-옥소프로판-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00334
실시예 194A와 유사하게, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 178A, 1.33 mmol, 1 당량) 500 mg을 피리딘 (105 mg, 1.33 mmol, 1 당량) 0.11 ml가 첨가된 데스-마르틴 퍼아이오디난으로 산화하고, 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 439 mg (이론치의 53%; 순도 60%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.49분
MS (ESneg): m/z = 372.1 (M-H)+
실시예 197A
ent-tert-부틸 {2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[({8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00335
DMF 10 ml 중 ent-tert-부틸 [2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}에틸]카르바메이트 (실시예 131A, 0.45 mmol, 1 당량) 200 mg, 2-플루오로벤질 브로마이드 (0.49 mmol, 1.1 당량) 93 mg 및 탄산세슘 (0.99 mmol, 2.2 당량) 321 mg을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물 150 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 190 mg (이론치의 79%; 순도 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분
MS (ESpos): m/z = 555.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00336
표 14A에 나타낸 실시예를 ent-tert-부틸 [2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}에틸]카르바메이트 (실시예 131A)를 적절한 상업적으로 이용가능한 벤질 브로민화물과 반응시킴으로써 실시예 197A와 유사하게 제조하였다.
표 14A:
Figure 112015053056717-pct00337
Figure 112015053056717-pct00338
Figure 112015053056717-pct00339
실시예 202A:
ent-tert-부틸 4-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00340
실시예 172A 198 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 A: 76 mg (99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 4.20분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 203A:
ent-tert-부틸 4-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-6-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00341
실시예 172A 198 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 76 mg (99% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 9.13분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 204A:
ent-tert-부틸 4-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)카르복실레이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00342
실시예 180A 190 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 30% 이소헥산, 70% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 A: 64 mg (99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 4.84분 [다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 30% 이소헥산, 70% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 205A:
ent-tert-부틸 4-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)카르복실레이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00343
실시예 180A 190 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 30% 이소헥산, 70% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 B: 65 mg (99% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 5.62분 [다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 30% 이소헥산, 70% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 206A:
ent-tert-부틸 4-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00344
실시예 173A 188 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 A: 80 mg (99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 7.44분 [다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 207A:
ent-tert-부틸 4-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00345
실시예 173A 188 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 81 mg (99% ee)
거울상이성질체 B: 10.05분 [다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 208A:
ent-tert-부틸 4-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00346
실시예 174A 149 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 A: 56 mg (100% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 3.90분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올; 유량 1.0 ml/분; 25℃; 검출: 220 nm].
실시예 209A:
ent-tert-부틸 4-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00347
실시예 174A 149 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 55 mg (100% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 7.60분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올; 유량 1.0 ml/분; 25℃; 검출: 220 nm].
실시예 210A:
ent-벤질 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메톡시프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00348
실시예 186A 290 mg을 에탄올 3.5 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 A: 58 mg (100% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 5.47분 [다이셀 키랄팩 OD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
Figure 112015053056717-pct00349
실시예 211A:
ent-벤질 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메톡시프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00350
실시예 186A 290 mg을 에탄올 3.5 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 53 mg (95% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 6.998분 [다이셀 키랄팩 OD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 212A:
ent-벤질 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-(3,4-디플루오로페녹시)프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00351
실시예 187A 350 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AH-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올, 유량: 15 ml/분; 45℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 110 mg (99% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 7.66분 [다이셀 키랄셀(Daicel Chiralcel) OD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 213A:
ent-tert-부틸 {3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00352
실시예 185A 192 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 15% 에탄올, 15% 이소프로판올, 유량: 25 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 A: 68 mg (100% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 8.65분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 15% 에탄올, 15% 이소프로판올, 유량: 1.5 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm].
실시예 214A:
ent-tert-부틸 {3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00353
실시예 185A 195 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 15% 에탄올, 15% 이소프로판올, 유량: 25 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 79 mg (87% ee)
거울상이성질체 B: 9.24분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 15% 에탄올, 15% 이소프로판올, 유량: 1.5 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm].
실시예 215A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00354
실시예 189A 280 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 18 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 A: 80 mg (100% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 8.79분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 1.0 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm].
실시예 216A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00355
실시예 189A 280 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 18 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 94 mg (99% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 11.63분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 1.0 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm].
실시예 217A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00356
실시예 190A 260 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 A: 85 mg (>99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 4.81분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% TFA + 1% 물, 유량: 1.0 ml/분; 45℃, 검출: 220 nm].
실시예 218A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00357
실시예 190A 260 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 B: 92 mg (99% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 6.59분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% TFA + 1% 물, 유량: 1.0 ml/분; 45℃, 검출: 220 nm].
실시예 219A
1-(아제티딘-3-일)피롤리딘 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00358
tert-부틸 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 1.00 g (4.42 mmol)을 초기에 1,4-디옥산 5.3 ml에 충전하고, 1,4-디옥산 중 4 N 염산 5.3 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 이용하여 발포시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 950 mg (이론치의 99%; 순도 92%)을 수득하였다.
Figure 112015053056717-pct00359
실시예 220A
tert-부틸 {2-[3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00360
1-(아제티딘-3-일)피롤리딘 디히드로클로라이드 (실시예 219A, 2.75 mmol, 순도 약 92%, 1 당량) 595 mg을 3개 배치로 반응시켰다. 유리 염기를 수득하기 위해, 1-(아제티딘-3-일)피롤리딘 디히드로클로라이드를 스트라토스피어스(StratoSpheres)TM SPE 칼럼에 통과시켰다. 종결 시에, 칼럼을 초기에 메탄올 1 ml로 습윤시켰다. 이어서, 메탄올 3 ml 중에 용해시킨 1-(아제티딘-3-일)피롤리딘 디히드로클로라이드를 칼럼에 통과시키고, 칼럼을 메탄올 3 ml로 헹구었다. 수득한 용액을 농축시켰다 (칼럼은 약 0.9 mmol의 염을 보유함). 이어서, 유리 염기를 초기에 아세토니트릴 26.8 ml에 충전하고, 2-(Boc-아미노)에틸 브로마이드 (2.9 mmol, 1.05 당량) 656 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.25 mmol, 3 당량) 1.45 ml를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1; 디클로로메탄/메탄올 10:1; 디클로로메탄/메탄올 4:1 및 메탄올 중 디클로로메탄/1 N 암모니아 4:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 463 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
DCI-MS (방법 4): m/z = 270.2 (M+H)+
실시예 221A
2-[3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일]에탄아민 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00361
tert-부틸 {2-[3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸}카르바메이트 (실시예 220A, 1.7 mmol, 1 당량) 460 mg을 초기에 디에틸 에테르 및 디옥산 1 ml 중 2 N 염산 8.54 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 390 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
DCI-MS (방법 4): m/z = 170.2 (M+H)+
실시예 222A
1-(아미노메틸)시클로부탄아민
Figure 112015053056717-pct00362
1-아미노시클로부탄카르보니트릴 (7.8 mmol, 1 당량) 750 mg을 초기에 THF 16.5 ml에 충전하고, 아르곤 하에, THF 중 1 N 수소화알루미늄리튬 용액 (23.4 mmol, 3 당량) 23.4 ml를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 0.8 ml, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 0.8 ml 및 물 1.6 ml를 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1980 mg (이론치의 76%; 추정 순도 30%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 추가로 반응시켰다.
FIA-MS (방법 10, ESpos): m/z = 101 (M+H)+
실시예 223A
rac-4,4,4-트리플루오로부탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00363
rac-벤질 (1-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (실시예 147 A, 0.33 mmol, 1 당량) 130 mg을 초기에 메탄올 8.4 ml에 충전하고, 아르곤 하에, 10% 활성탄 상 팔라듐 35 mg (0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 밤새 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 밀리포어(Millipore)® 필터를 통해 여과하고, 디에틸 에테르 (0.66 mmol, 2 당량) 중 2 N 염산 0.33 ml를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 72 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
FIA-MS (방법 10, ESpos): m/z = 143.0 (M-2HCl+H)+
실시예 224A
rac-3-이소프로폭시프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00364
아르곤 하에, 실시예 76A로부터의 rac-벤질 (2-아미노-3-이소프로폭시프로필)카르바메이트 218 mg (0.71 mmol, 87% 순도)을 초기에 에탄올 (5.0 ml)에 충전하고, 10% 활성탄 상 팔라듐 76 mg (0.07 mmol) 및 시클로헥센 2.2 ml (21.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 밀리포어® 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 디에틸 에테르 중 2 M 염화수소 0.7 ml (1.42 mmol)를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 190 mg (이론치의 99%, 순도 76%)을 수득하였다.
DCI-MS (방법 4): m/z = 133 (M-2HCl+H)+
실시예 225A
3-(디벤질아미노)옥세탄-3-카르보니트릴
Figure 112015053056717-pct00365
옥세탄-3-온 0.63 ml (10.8 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 3.6 ml (27.1 mmol)를 아세트산 72 ml 중 디벤질아민 10.4 ml (54.1 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물/디에틸 에테르 중에 용해시키고, 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 40:1에서 30:1까지)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.39 g (이론치의 77%, 순도 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13): Rt = 2.53분.
MS (ESIpos): m/z = 279 (M+H)+.
Figure 112015053056717-pct00366
실시예 226A
3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00367
3-(아미노메틸)-N,N-디젠질옥세탄-3-아민 [합성이 US2008/103183 A1 (2008) 48면에 기재됨] 585 mg (2.07 mmol)을 초기에 에탄올 (29.2 ml)에 충전하고, 10% 활성탄 상 팔라듐 441 mg (0.41 mmol) 및 시클로헥센 6.3 ml (62.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 밀리포어® 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 디에틸 에테르 중 2 M 염화수소 2.6 ml (5.2 mmol)를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 423 mg (이론치의 87%, 순도 75%)을 수득하였다.
DCI-MS (방법 4): m/z = 103 (M-2HCl+H)+
실시예 227A
rac-tert-부틸 {1-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00368
DMF (3.6 ml) 중 6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 16A 200 mg (0.57 mmol), HATU 191 mg (0.60 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.19 ml (1.70 mmol)를 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, rac-tert-부틸 (1-아미노-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트 126 mg (0.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물/TFA를 첨가하고, 혼합물을 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 264 mg (이론치의 87%, 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.23분.
MS (ESIpos): m/z = 537 (M+H)+.
Figure 112015053056717-pct00369
실시예 228A
ent-tert-부틸 {1-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00370
실시예 227A 260 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A:
수율: 124 mg (99% ee)
Rt = 3.84분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 229A
ent-tert-부틸 {1-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00371
실시예 227A 260 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B:
수율: 122 mg (99% ee)
Rt = 5.97분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 230A
rac-tert-부틸 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00372
실시예 21 A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 200 mg (0.60 mmol), HATU 203 mg (0.63 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.20 ml (1.81 mmol)를 초기에 DMF (3.8 ml)에 충전하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, rac-tert-부틸 (1-아미노-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트 134 mg (0.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 첨가하고, 혼합물을 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 262 mg (이론치의 84%, 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.03분.
MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)+.
Figure 112015053056717-pct00373
실시예 231A
ent-tert-부틸 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00374
실시예 230A 260 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 아세토니트릴, 50% tert-부틸 메틸 에테르, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A:
수율: 89 mg (100% ee)
Rt = 4.04분 [다이셀 키랄팩 IA, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 아세토니트릴, 50% tert-부틸- 메틸 에테르; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 232A
ent-tert-부틸 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00375
실시예 230A 260 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 아세토니트릴, 50% tert-부틸 메틸 에테르, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B:
수율: 93 mg (100% ee)
Rt = 6.02분 [다이셀 키랄팩 IA, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 아세토니트릴, 50% tert-부틸 메틸 에테르; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 233A
rac-tert-부틸 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00376
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 230A와 유사하게 수행하였다. 실시예 3A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 200 mg (0.63 mmol) 및 rac-tert-부틸 (1-아미노-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트 140 mg (0.69 mmol)으로 출발하여, 목적 화합물 215 mg (이론치의 68%, 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분.
MS (ESIpos): m/z = 503 (M+H)+.
Figure 112015053056717-pct00377
실시예 234A
ent-tert-부틸 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00378
실시예 233A 210 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 20% 아세토니트릴, 80% tert-부틸 메틸 에테르, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A:
수율: 89 mg (100% ee)
Rt = 4.69분 [다이셀 키랄팩 IA, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 20% 아세토니트릴, 80% tert-부틸 메틸 에테르; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 235A
ent-tert-부틸 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00379
실시예 233A 210 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 20% 아세토니트릴, 80% tert-부틸 메틸 에테르, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B:
수율: 73 mg (100% ee)
Rt = 7.29분 [다이셀 키랄팩 IA, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 20% 아세토니트릴, 80% tert-부틸 메틸 에테르; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 236A
3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-아민
Figure 112015053056717-pct00380
2-아미노-3-벤질옥시피리딘 200 g (1 mol)을 초기에 디클로로메탄 4 l에 충전하고, 디클로로메탄 620 ml 중 브로민 62 ml (1.2 mol)의 용액을 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 용액을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 약 4 l를 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 6:4)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 214 g (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.92분
MS (ESpos): m/z = 279 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00381
실시예 237A
에틸 8-(벤질옥시)-6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00382
아르곤 하에, 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-아민 200 g (0.72 mol), 에틸 2-클로로아세토아세테이트 590 g (3.58 mol) 및 3A 분자체 436 g을 에탄올 6 l 중에 현탁시키고, 환류 하에 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 9:1에 이어서 6:4)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 221 g (이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.31분
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00383
실시예 238A
에틸 8-(벤질옥시)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00384
아르곤 하에, 실시예 237A로부터의 에틸 8-(벤질옥시)-6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 105 g (270 mmol)을 1,4-디옥산 4.2 l 중에 현탁시키고, 트리메틸보록신 135.4 g (539 mmol, 순도 50%), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 31.2 g (27 mmol) 및 탄산칼륨 78.3 g (566 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 침전물로부터 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 9:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 74 g (이론치의 84.6%; 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.06분
MS (ESpos): m/z = 325 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00385
실시예 239A
에틸 8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00386
실시예 238A로부터의 에틸 8-(벤질옥시)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 74 g (228 mmol)을 초기에 디클로로메탄 1254 ml 및 에탄올 251 ml에 충전하고, 10% 활성탄 상 팔라듐 (물 50%로 습윤됨) 20.1 g을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온 및 대기압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 95:5)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 50.4 g (이론치의 94%)을 수득하였다.
DCI-MS: (방법 4) (ESpos): m/z = 235.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00387
실시예 240A
rac-tert-부틸 2-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00388
DMF (2.3 ml) 중 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 120 mg (0.36 mmol), TBTU 139 mg (0.43 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.20 ml (1.81 mmol)를 실온에서 10분 동안 교반하고, rac-tert-부틸 2-(아미노메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 히드로클로라이드 119 mg (0.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 182 mg (이론치의 85%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.13분.
MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+.
Figure 112015053056717-pct00389
실시예 241A
2-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘 (부분입체이성질체)
Figure 112015053056717-pct00390
rac-2-아미노-2-페닐에탄올 45 g (328.0 mmol) 및 피리디늄 p-톨루올술포네이트 8.24 g (32.8 mmol)을 톨루엔 (1.35 l) 중 1,1,1-트리플루오로아세톤 55.13 g (492.0 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 수분리기 상에서 16시간 동안 끓였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 68.6 g (이론치의 77%, 순도 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99분
MS (ESIpos): m/z = 232 (M+H)+.
Figure 112015053056717-pct00391
실시예 242A
3,3,3-트리플루오로-2-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]-2-메틸프로피오니트릴 (부분입체이성질체)
Figure 112015053056717-pct00392
아르곤 하에, 실시예 241A로부터의 2-메틸-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘 (부분입체이성질체) 52.8 g (228.3 mmol)을 초기에 디클로로메탄 (2 l)에 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 시아나이드 42.85 ml (342.5 mmol) 및 삼플루오린화붕소/디에틸 에테르 착물 42.1 ml (342.5 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 1.5 l에 부었다. 이어서, 또 다른 중탄산나트륨 400 g을 첨가하고, 용액을 진한 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 수용액을 디클로로메탄 500 ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 56.8 g (이론치의 96%, 2가지 부분입체이성질체)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89분 및 0.93분.
MS (ESIneg): m/z = 303 (M-H+HCOOH)-.
실시예 243A
2-[(3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노]-2-페닐에탄올 (부분입체이성질체)
Figure 112015053056717-pct00393
3,3,3-트리플루오로-2-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]-2-메틸프로피오니트릴 실시예 242A 31 g (120.0 mmol)을 초기에 tert-부틸 메틸 에테르 (3.1 l)에 충전하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬 18.25 g (480.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 24 ml로 초기에 켄칭하고, 15% 농도 수성 수산화칼륨 용액 24 ml에 이어서 물 48 ml를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 29.2 g (이론치의 83%, 순도 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.52분
MS (ESIpos): m/z = 263 (M+H)+.
실시예 244A
tert-부틸 {3,3,3-트리플루오로-2-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]-2-메틸프로필}카르바메이트 (부분입체이성질체)
Figure 112015053056717-pct00394
트리에틸아민 29.1 ml (209.8 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (THF 286 ml 중 용해됨) 23.98 g (109.9 mmol)을 THF (500 ml) 중 2-[(3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노]-2-페닐에탄올 (부분입체이성질체) 실시예 243A 26.2 g (99.9 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 각각의 경우에 포화 수성 중탄산나트륨 용액 500 ml 및 에틸 아세테이트에 녹였다. 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 39.80 g (이론치의 110%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
FIA-MS (방법 10, ESpos): m/z = 363 (M+H)+
실시예 245A
rac-tert-부틸 (2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00395
아르곤 하에, tert-부틸 {3,3,3-트리플루오로-2-[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]-2-메틸-프로필}카르바메이트 실시예 244A 39 g (107.6 mmol)을 초기에 에탄올 (700 ml)에 충전하고, 수산화팔라듐 (II) (활성탄 상의 20%, 물로 약 60% 습윤됨) 5.44 g (53.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기압으로 16시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배: 9/1에서 6/4까지)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 15.8 g (이론치의 61%)을 수득하였다.
FIA-MS (방법 10, ESpos): m/z = 243 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00396
실시예 246A
rac-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00397
디옥산 중 4 M 염화수소 188 ml를 디옥산 (188 ml) 중 실시예 245A로부터의 rac-tert-부틸 (2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)카르바메이트 15 g (61.9 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 아르곤 하에 유지하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 14.4 g (이론치의 108%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않았다.
FIA-MS (방법 10, ESpos): m/z = 143 (M-2HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct00398
실시예 247A
ent-벤질 (2-아미노-3-메톡시프로필)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00399
실리카 겔-기재 흡착제 "본드 엘루트 PSA(Bond Elut PSA)" (제조업체: 애질런트)를 이용하여 샘플의 TFA를 제거한 후에, 실시예 140A 10 g을 키랄 상에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
거울상이성질체 A:
수율: 2.17 g (96% ee)
Rt = 5.79분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 248A
ent-벤질 (2-아미노-3-메톡시프로필)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00400
실리카 겔-기재 흡착제 "본드 엘루트 PSA" (제조업체: 애질런트)를 이용하여 샘플의 TFA를 제거한 후에, 실시예 140A 10 g을 키랄 상에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
거울상이성질체 B:
수율: 2.07 g (94% ee)
Rt = 7.26분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 249A
ent-3-메톡시프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00401
아르곤 하에, ent-벤질 (2-아미노-3-메톡시프로필)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 실시예 247A 750 mg (3.15 mmol)을 초기에 에탄올 (22 ml)에 충전하고, 10% 활성탄 상 팔라듐 335 mg (0.32 mmol), 시클로헥센 9.6 ml (94.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 10% 활성탄 상 팔라듐 335 mg (0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 2 N 염화수소 3.2 ml (6.3 mmol)를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 440 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
Figure 112015053056717-pct00402
실시예 250A
ent-3-메톡시프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00403
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 249A와 유사하게 수행하였다. 실시예 248A로부터의 ent-벤질 (2-아미노-3-메톡시프로필)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 750 mg (3.15 mmol)으로 출발하여, 목적 화합물 454 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
Figure 112015053056717-pct00404
실시예 251A
에틸 2,6-디메틸-8-(3-메틸부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00405
1-아이오도-3-메틸부탄 1.23 ml (9.4 mmol) 및 탄산세슘 6.12 g (18.8 mmol)을 DMF 122.3 ml 중 에틸 8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 실시예 239A 2.0 g (8.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 40분 동안 교반하였다. 물 900 ml를 실온으로 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.25 g (이론치의 84%; 순도 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.12분
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00406
실시예 252A
2,6-디메틸-8-(3-메틸부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00407
에틸 2,6-디메틸-8-(3-메틸부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 실시예 251A 2.25 g (7.4 mmol)을 초기에 THF/메탄올 5:1 157 ml에 충전하고, 1 N 수산화리튬 용액 37 ml (37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6 N 염산을 사용하여 pH 4로 산성화하고, 감압 하에 유기 용매를 제거하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.64 g (이론치의 80%; 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.71분
MS (ESpos): m/z = 277 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00408
실시예 253A
rac-tert-부틸 2-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00409
TBTU 145 mg (0.45 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.2 ml (1.89 mmol)를 DMF 2.4 ml 중 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 3A 120 mg (0.38 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. rac-tert-부틸 2-(아미노메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 히드로클로라이드 124 mg (0.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 190 mg (이론치의 90%; 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.13분
MS (ESpos): m/z = 563 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00410
실시예 254A
ent-tert-부틸 {(1R,2R)-2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]시클로헥실}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00411
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 253A와 유사하게 수행하였다. 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 80 mg (0.24 mmol) 및 ent-(1R,2R)-트랜스-N-Boc-1,2-시클로헥산디아민 57 mg (0.27 mmol) 으로 출발하여, 목적 화합물 107 mg (이론치의 83%; 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.02분
MS (ESpos): m/z = 529 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00412
실시예 255A
rac-에틸 8-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00413
에틸 8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 실시예 239A 5.50 g (23.5 mmol), 1-(2,6-디플루오로페닐)에탄올 4.46 g (28.2 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.35 ml (27.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 7.08 g (27.0 mmol)을 THF 141 ml 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 0.70 ml (3.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 0.62 g (2.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.6 g (이론치의 52.8%; 순도 100%)을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 구배 = 8:1에서 4:1까지)로 2회 정제하였다. 모든 생성물-함유 분획을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 추가로 목적 화합물 2.16 g (이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분
MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00414
실시예 256A
ent-에틸 8-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00415
실시예 255A 6.8 g을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 30 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올, 유량: 50 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B:
수율: 2.7 g (98.4% ee)
Rt = 5.18분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 257A
ent-8-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00416
ent-에틸 8-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 실시예 256A (거울상이성질체 B) 2.58 g (6.9 mmol)을 THF/메탄올 5:1 154 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화리튬 용액 34.5 ml (34.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 혼합물을 6 N 염산 용액으로 산성화시키고, 농축시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.26 g (이론치의 95%; 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00417
실시예 258A
에틸 2,6-디메틸-8-[4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00418
탄산세슘 7.89 g (24.2 mmol) 및 4,4,-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부틸 브로마이드 2.30 g (8.88 mmol) 을 DMF 60 ml 중 에틸 8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 실시예 239A 1.89 g (8.07 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 물 60 ml를 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 여과 잔류물을 물 100 ml 및 tert-부틸 메틸 에테르 20 ml로 2회 세척하였다. 여과물로부터 침전된 침전물을 여과하고, 여과물로 세척하였다. 여과 잔류물 둘 다를 에틸 아세테이트 50 ml에 녹였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.25 g (95% 순도, 이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.16분
MS (ESpos): m/z = 413 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00419
실시예 259A
2,6-디메틸-8-[4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00420
수산화바륨 8수화물 3.28 g (10.4 mmol)을 메탄올 30 ml 중 에틸 2,6-디메틸-8-[4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 실시예 258A 1.95 g (4.73 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 현탁액을 물 30 ml로 희석하고, 1 M 염산을 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 물 50 ml로 세척하고, 감압 하에 70℃에서 2시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.64 g (90% 순도, 이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00421
실시예 260A
rac-2-아미노-4-(벤질옥시)-2-메틸부타노니트릴
Figure 112015053056717-pct00422
염화암모늄 (따뜻한 물 15 ml 중에 용해됨) 6.37 g (119.1 mmol) 및 물 중 진한 암모니아 9 ml (216.6 mmol)를 물 10 ml 중 시안화나트륨 5.31 g (108.3 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 에탄올 3 ml 중에 용해된 4-(벤질옥시)부탄-2-온 19.3 g (108.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 또 다른 물 중 시안화나트륨 4 g (81.6 mmol), 염화암모늄 4.8g (89.7 mmol) 및 진한 암모니아 6.5 ml (156.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 냉각시키고, 메틸렌클로라이드 및 물 각각 300 ml를 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 300 ml로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 6/4 - 1/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 19.9 g (77% 순도, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11): Rt = 2.31분
MS (ESpos): m/z = 205 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00423
실시예 261A
rac-4-(벤질옥시)-2-메틸부탄-1,2-디아민
Figure 112015053056717-pct00424
아르곤 하에 및 0℃에서, 수소화알루미늄리튬 (디에틸 에테르 중 1 N 용액) 1.59 ml (1.59 mmol)를 건조 THF 25 ml 중 2-아미노-4-(벤질옥시)-2-메틸부타노니트릴 실시예 260A 0.5 g (2.45 mmol)에 첨가하였다. 반응 용액을 먼저 0℃에서 30분 동안에 이어서, 실온으로 천천히 가온하면서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 245 μl, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 245 μl 및 물 490 μl를 조심스럽게 첨가하였다. 침전물을 여과하고, THF 및 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 20/1, 등용매)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 0.30 g (96% 순도, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11): Rt = 1.94분
MS (ESpos): m/z = 209 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00425
실시예 262A
rac-2-아미노-3-(벤질옥시)-2-메틸프로피오니트릴
Figure 112015053056717-pct00426
1-(벤질옥시)아세톤 5.07 g (27.79 mmol)을 초기에 메탄올 중 2 N 수성 암모니아 55.6 ml에 충전하고, 시안화나트륨 1.53 g (31.12 mmol) 및 염화암모늄 3.71 g (31.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 또 다른 메탄올 중 2 N 수성 암모니아 27.4 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 디클로로메탄 90 ml로 희석하였다. 수득된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배: 4/1에서 1/1까지)을 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 4.94 g (90% 순도, 이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESpos): m/z = 191 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00427
실시예 263A
rac-3-(벤질옥시)-2-메틸프로판-1,2-디아민
Figure 112015053056717-pct00428
아르곤 하에 및 -78℃에서, 수소화알루미늄리튬 (디에틸 에테르 중 1 N 용액) 20.9 ml (20.9 mmol)를 건조 THF 329 ml 중 2-아미노-3-(벤질옥시)-2-메틸프로피오니트릴 실시예 262A 6.8 g (32.17 mmol, 순도 약 90%)에 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간, -20℃에서 2시간 및 0℃에서 2시간 동안 두었다. 이어서, 물 3.22 ml, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 3.22 ml 및 물 6.44 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 침전물을 여과하고, THF 및 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물 8 g을 수득하였다. 이 조 생성물 7 g을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 20/1에서 10/1까지)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.52 g (이론치의 약 28%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 11): Rt = 2.05분
MS (ESpos): m/z = 195 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00429
실시예 264A
에틸 2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00430
에틸 8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 실시예 239A 3.00 g (12.81 mmol), 2-(브로모메틸)-1,3,4-트리플루오로벤젠 3.27 g (14.1 mmol) 및 탄산세슘 9.18 g (28.17 mmol)을 초기에 건조 DMF 183 ml에 충전하고, 60℃로 가온된 오일 조에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 물 약 1.8 l를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.07 g (이론치의 99%; 순도 약 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분
MS (ESpos): m/z = 379 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00431
실시예 265A
2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00432
에틸 2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 실시예 264A 5.07 g (12.87 mmol)을 THF/메탄올 (5/1) 275 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화리튬 용액 64.4 ml를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 혼합물을 6 N 수성 염산을 사용하여 약 pH 4로 산성화시키고, 농축시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.77 g (이론치의 98%; 순도 약 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.72분
MS (ESpos): m/z = 351 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00433
실시예 266A
4-플루오로-2-니트로피리딘-3-올
Figure 112015053056717-pct00434
빙냉 하에, 4-플루오로피리딘-3-올 히드로클로라이드 500 mg (3.43 mmol)을 진한 황산 3.2 ml 중에 조심스럽게 용해시키고, 0℃에서, 진한 질산 0.21 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음 10 g에 첨가하고, 45% 농도 수성 수산화나트륨 용액 6 ml를 빙냉 하에 적가하였다. 생성된 침전물을 여과한 다음, 감압 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 191 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.36분
MS (ESneg): m/z = 157 (M-H)-
Figure 112015053056717-pct00435
실시예 267A
2-아미노-4-플루오로피리딘-3-올
Figure 112015053056717-pct00436
아르곤 하에, 4-플루오로-2-니트로피리딘-3-올 실시예 266A 90 mg (0.57 mmol)을 에탄올 30 ml 중에 용해시키고, 10% 활성탄 상 팔라듐의 스패튤라 팁을 첨가하고, 혼합물을 대기압 하에 실온에서 1.5시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 필터 케이크를 다량의 에탄올로 세척하였다. 용액을 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 56 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.16분
MS (ESpos): m/z = 129 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00437
실시예 268A
3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-4-플루오로피리딘-2-아민
Figure 112015053056717-pct00438
2-아미노-4-플루오로피리딘-3-올 실시예 267A 55 mg (0.43 mmol), 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠 98 mg (0.47 mmol) 및 탄산세슘 308 mg (0.95 mmol)을 초기에 건조 DMF 1 ml에 충전하고, 50℃로 가온된 오일 조에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (방법 9). 이와 같이 하여 표제 화합물 70 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.70분
MS (ESpos): m/z = 255 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00439
실시예 269A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-7-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00440
아르곤 하에, 3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-4-플루오로피리딘-2-아민 실시예 268A 500 mg (1.97 mmol)을 초기에 에탄올 10 ml에 충전하고, 분말 분자체 4Å 500 mg 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트 3.24 g (19.67 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 모든 휘발성 성분을 감압 하에 85℃에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 등용매)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 368 mg (이론치의 39%; 순도 약 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분
MS (ESpos): m/z = 365 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00441
실시예 270A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-7-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00442
1 N 수산화리튬 용액 1.14 ml (1.14 mmol)을 THF/에탄올 (5/1) 16.6 ml 중 에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-7-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 실시예 269A 365 mg (0.76 mmol; 순도 약 76%)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 1 N 수산화리튬 용액 2.67 ml (2.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에, 반응 혼합물에서 유기 용매를 제거하고, 수성 상을 얼음 물로 냉각시키면서 6 N 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 236 mg (이론치의 87%, 순도 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.83분
MS (ESpos): m/z = 337 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00443
실시예 271A
rac-벤질 (2-시아노부탄-2-일)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00444
2-아미노-2-메틸부타노니트릴 [합성이 문헌 [Lonza AG, US 5698704 (1997); Deng, S. L. et al. Synthesis 2001, 2445; Hjorringgaard, C. U. et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 1329; Ogrel, A. et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 857]에 기재됨] 5.00 g (50.94 mmol)을 초기에 THF 50 ml 및 물 6.5 ml에 충전하고, 탄산칼륨 21.83 g (157.92 mmol)을 첨가하고, 벤질 클로로카르보네이트 (벤질 클로로포르메이트) 7.9 ml (56.04 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. THF 8 ml 및 물 3 ml 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 석유 에테르로 침전시켰다. 생성물을 여과하고, 고체를 약간의 석유 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 11.35 g (이론치의 93%, 순도 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.97분
MS (ESpos): m/z = 233 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00445
실시예 272A
ent-벤질 (2-시아노부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00446
rac-벤질 (2-시아노부탄-2-일)카르바메이트 실시예 271A 8 g을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 3.23 g (>99% ee)
Rt = 6.69분 [다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 273A
ent-벤질 (2-시아노부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00447
rac-벤질 (2-시아노부탄-2-일)카르바메이트 실시예 화합물 271A 8 g을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 수율: 3.18 g (>99% ee)
Rt = 8.29분 [다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 274A
ent-벤질 (1-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00448
ent-벤질 (2-시아노부탄-2-일)카르바메이트 실시예 272A 4.00 g (17.22 mmol)을 메탄올 중 암모니아의 7 N 용액 50 ml 중에 용해시키고, 라니 니켈 5.33 g을 첨가하고, 약 25 bar 및 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 = 10/0.5)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.20 g (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.56분
MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)+
실시예 275A
ent-벤질 (1-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00449
ent-벤질 (2-시아노부탄-2-일)카르바메이트 실시예 273A 4.00 g (17.22 mmol)을 메탄올 중 암모니아의 7 N 용액 50 ml중에 용해시키고, 라니 니켈 5.33 g을 첨가하고, 혼합물을 약 25 bar 및 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀타이트(Celtite)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 완전히 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 = 10/0.5)에 의해 정제하였다.
이와 같이 하여 목적 화합물 3.56 g (이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13): Rt = 1.40분
MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)+
실시예 276A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00450
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 2.34 g (6.75 mmol; 순도 약 96%), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 2.82 g (7.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 2.62 g (20.25 mmol)을 초기에 DMF 43 ml에 충전하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, ent-벤질 (1-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 실시예 274A 1.80 g (7.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 약 200 ml를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 0.1 N 수성 염산 및 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 3.55 g (이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분
MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00451
실시예 277A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00452
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 1.40 g (4.03 mmol; 순도 약 96%), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 1.69 g (4.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.56 g (12.09 mmol)을 초기에 DMF 26 ml에 충전하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, ent-벤질 (1-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 실시예 275A 1.00 g (4.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 48 mg (0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 약 200 ml를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 2회 세척하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.06 g (이론치의 89%; 순도 약 96%)을 수득하였다. 사용한 필터를 아세토니트릴로 헹구고, 용매를 농축시켰다. 이와 같이 하여 또 다른 목적 화합물 0.12 g (이론치의 5%; 순도 약 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분
MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00453
실시예 278A
ent-벤질 {1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00454
2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 265A 282 mg (0.81 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 337 mg (0.89 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 313 mg (2.42 mmol)을 초기에 DMF 5.1 ml에 충전하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, ent-벤질 (1-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 실시예 274A 219 mg (0.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 물/아세토니트릴을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 389 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분
MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00455
실시예 279A
ent-벤질 {1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00456
2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 265A 282 mg (0.81 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 337 mg (0.89 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 313 mg (2.42 mmol)을 초기에 DMF 5.1 ml에 충전하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, ent-벤질 (1-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 실시예 275A 200 mg (0.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 물/아세토니트릴을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA를 첨가한 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 206 mg (이론치의 36%; 순도 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분
MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00457
실시예 280A
5-메톡시-2-니트로피리딘-3-올
Figure 112015053056717-pct00458
1) 아르곤 하에, 트리플루오로아세트산 무수물 0.68 ml (4.8 mmol)을, 0℃에서, 디클로로메탄 10 ml 중 테트라-n-부틸암모늄 니트레이트 1.46 g (4.8 mmol)에 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다.
2) 아르곤 하에, 개별적 반응 플라스크에서, 5-메톡시피리딘-3-올 500 mg (4 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고, 단계 1)로부터의 용액을 -30℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 해동 빙조 (0℃보다 따뜻하지 않음) 중에서 4시간 동안 교반하였다. 규조토를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 비교적 낮은 온도에서 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 9/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 637 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 171 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00459
실시예 281A
3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-5-메톡시-2-니트로피리딘
Figure 112015053056717-pct00460
2,6-디플루오로벤질 브로마이드 0.93 g (4.47 mmol)을 DMF 12.5 ml 중 실시예 280A로부터의 5-메톡시-2-니트로피리딘-3-올 0.76 g (4.47 mmol) 및 탄산세슘 2.18 g (6.70 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 염산 100 ml에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.28 g (이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분
MS (ESpos): m/z = 297 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00461
실시예 282A
3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-5-메톡시피리딘-2-아민
Figure 112015053056717-pct00462
철 분말 0.73 g (13.1 mmol)을 에탄올 12.7 ml 중 실시예 281A로부터의 3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-5-메톡시-2-니트로피리딘 1.25 g (4.22 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 진한 수성 염산 3.23 ml (38.8 mmol)를 천천히 적가하고, 혼합물을 환류 하에 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 얼음/물 혼합물 내로 교반하고, 30분 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성화시키고, 디클로로메탄과 함께 교반하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 974 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.61분
MS (ESpos): m/z = 267 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00463
실시예 283A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00464
분말 분자체 3Å 0.93 g 및 에틸-2-클로로아세토아세테이트 6.0 g (36.43 mmol)을 실시예 282A로부터의 3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-5-메톡시피리딘-2-아민 0.97 g (3.64 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 85℃의 수조 온도에서 드라이 아이스 회전 증발기로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 9/1 등용매)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 583 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분
MS (ESpos): m/z = 377 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00465
실시예 284A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00466
1 M 수성 수산화리튬 용액 7.7 ml를 THF/메탄올 (5/1) 33 ml 중 실시예 283A로부터의 에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 580 mg (1.54 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 6 N 수성 염산 및 얼음-냉각을 사용하여 pH 4로 조정한 다음, 회전 증발기로 유기 용매를 제거하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 507 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분
MS (ESpos): m/z = 349 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00467
실시예 285A
rac-벤질 (2-시안펜탄-2-일)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00468
탄산칼륨 76.4 g (552.7 mmol)을 rac-2-아미노-2-메틸펜타노니트릴 (문헌 [Deng, S L. et al., Synthesis 2001, 2445-2449; Freifelder, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 696-698]에 기재됨) 20 g (178.3 mmol) 및 THF/물 (8/1) 2.63 l 에 첨가하였다. 0℃에서, 벤질 클로로포르메이트 27.6 ml (196.1 mmol)를 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 43.84 g (이론치의 76%, 순도 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분
MS (ESpos): m/z = 247 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00469
실시예 286A
285A로부터의 ent-벤질 (2-시안펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00470
실시예 285A로부터의 rac-벤질 (2-시안펜탄-2-일)카르바메이트 43.8 g (135.3 mmol)을 키랄 상 [칼럼: SFC 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 50 mm, 이동상: 85% CO2, 15% 메탄올, 유량: 250 ml/분; 온도: 28℃, 배압: 100 bar, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 13.13 g (> 99% ee)
Rt = 2.76분 [SFC 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 90% CO2, 10% 메탄올; 유량: 3 ml/분; 검출: 220 nm].
실시예 287A
285A로부터의 ent-벤질 (2-시안펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00471
실시예 285A로부터의 rac-벤질 (2-시안펜탄-2-일)카르바메이트 43.8 g (135.3 mmol)을 키랄 상 [칼럼: SFC 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 50 mm, 이동상: 85% CO2, 15% 메탄올, 유량: 250 ml/분; 온도: 28℃, 배압: 100 bar, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 수율: 13.48 g (약 90.4% ee)
Rt = 3.93분 [SFC 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 90% CO2, 10% 메탄올; 유량: 3 ml/분; 검출: 220 nm].
실시예 288A
ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00472
실시예 286A VAK5346-1-3으로부터의 ent-벤질 (2-시안펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 13.1 g (53.31 mmol)을 메탄올 중 7 N 암모니아 용액 155 ml 중에 용해시키고, 라니 니켈 (50% 농도 수현탁액) 16.5 g을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 20-30 bar에서 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 중 메탄올, 디클로로메탄/2 N 암모니아 (20/1)로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 40/1에서 20/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 9.85 g (이론치의 63%, 순도 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00473
실시예 289A
ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00474
실시예 287A VAK5347-1-4로부터의 ent-벤질 (2-시안펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 13.5 g (54.73 mmol)을 메탄올 중 7 N 암모니아 용액 159 ml 중에 용해시키고, 라니 니켈 (50% 농도 수현탁액) 16.95 g을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 20-30 bar에서 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올, 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 (10/1)로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 40/1에서 20/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 9.46 g (이론치의 61%, 순도 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00475
실시예 290A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00476
HATU 156 mg (0.41 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.28 ml (1.58 mmol)를 실시예 284A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 110 mg (0.32 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 실시예 289A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 103 mg (0.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 분리하였다. 생성물 분획을 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 180 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15분
MS (ESpos): m/z = 581 (M-TFA+H)+
실시예 291A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00477
HATU 156 mg (0.41 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.28 ml (1.58 mmol)를 실시예 284A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 110 mg (0.32 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 실시예 274A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 97 mg (0.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. TFA를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 분리하였다. 생성물 분획을 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 157 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분
MS (ESpos): m/z = 567 (M-TFA+H)+
실시예 292A
ent-벤질 {1-[({6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00478
(벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 2.57 g (7.99 mmol) 및 4-메틸모르폴린 4 ml (36.31 mmol)를 실시예 19A로부터의 6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 2.88 g (7.26 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 실시예 289A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 2.0 g (7.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 200 ml를 반응 용액에 첨가하고, 형성된 고체를 약 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 4.41 g (이론치의 73%, 순도 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.38분
MS (ESpos): m/z = 629 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00479
실시예 293A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-6-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00480
아르곤 하에, 톨루엔 (무수) 1.7 ml를 실시예 292A로부터의 ent-벤질 {1-[({6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B) 50 mg (0.07 mmol), 모르폴린 0.02 ml (0.20 mmol), 소듐 tert-부톡시드 9 mg (0.09 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 2.5 mg (0.003 mmol) 및 디시클로헥실[2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 [X-PHOS] 3.8 mg (0.008 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 1회 더 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성물 분획을 박층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 11 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분
MS (ESpos): m/z = 636 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00481
실시예 294A
ent-벤질 {1-[({6-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00482
실시예 292A로부터의 ent-벤질 {1-[({6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B) 50 mg (0.07 mmol), 시클로프로필붕산 7.5 mg (0.09 mmol), 인산칼륨 57 mg (0.27 mmol), 트리시클로헥실포스핀 3 mg (0.01 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) 1.2 mg (0.005 mmol)을 초기에 아르곤 하에 충전하고, 톨루엔/물 20/1 0.6 ml를 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물에 5분 동안 통과시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 27 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분
MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00483
실시예 295A
rac-2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로파노니트릴
Figure 112015053056717-pct00484
표제 화합물은 하기 문헌으로부터 공지되어 있다:
1) McConathy, J. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 2240-2249.
2) Bergmann, E.D. et al., Journal of the Chemical Society 1963, 3462-3463.
추가의 방법:
플루오로아세톤 1.0 g (0.94 ml; 13.15 mmol)을 초기에 메탄올 중 2 N 암모니아 11 ml에 충전하였다. 실온에서, 시안화나트륨 721 mg (14.72 mmol) 및 염화암모늄 788 mg (14.72 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 고체를 모액으로부터 침전시켰다. 이 고체를 여과하였다. 모액으로부터, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 대기압 하에 증류에 의해 제거하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.32 g (이론치의 89%, 순도 약 90%)을 수득하였다. 생성물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
GC-MS (방법 14): Rt = 1.64분
MS (EIpos): m/z = 87 (M-CH3)+
실시예 296A
rac-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00485
탄산칼륨 5.07 g (36.67 mmol)을 THF/물 (9/1) 29 ml 중 실시예 295A로부터의 rac-2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로파노니트릴 1.34 g (11.83 mmol, 약 90% 순도)에 첨가하였다. 0℃에서, 벤질 클로로포르메이트 1.69 ml (11.83 mmol)를 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 따라내고, 수성 상을 THF로 2회 추출한 다음, THF를 따라내었다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7/3- 9/1)에 의해 분리하고, 생성물 분획을 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.89 g (이론치의 66%; 순도 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89분
MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00486
실시예 297A
ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00487
실시예 296A로부터의 rac-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 3.0 g (12.69 mmol)을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 80% 이소헥산, 20% 이소프로판올, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 1.18 g (> 99% ee)
Rt = 5.37분 [다이셀 키랄셀 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 298A
ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00488
실시예 296A로부터의 rac-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 3.0 g (12.69 mmol)을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 80% 이소헥산, 20% 이소프로판올, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 수율: 1.18 g (> 99% ee)
Rt = 6.25분 [다이셀 키랄셀 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 299A
rac-벤질 (1-아미노-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00489
아르곤 하에, 라니 니켈 (수현탁액) 1.55 g을 메탄올 중 7 N 암모니아 14.9 ml 중 실시예 296A로부터의 rac-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 1.2 g (5.08 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 약 25 bar의 수소압 및 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.2 g (이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.49분
MS (ESpos): m/z = 241 (M+H)+
실시예 300A
ent-벤질 (1-아미노-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00490
아르곤 하에, 라니 니켈 (수현탁액) 1.55 g을 메탄올 중 7 N 암모니아 14.9 ml 중 실시예 297A로부터의 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 1.2 g (5.08 mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 약 25 bar의 수소압 및 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 700 mg (이론치의 57%; 순도 약 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.52분
MS (ESpos): m/z = 241 (M+H)+
실시예 301A
ent-벤질 (1-아미노-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00491
아르곤 하에, 라니 니켈 (수현탁액) 1.55 g을 메탄올 중 7 N 암모니아 14.9 ml 중 실시예 298A로부터의 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 1.2 g (5.08 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 약 25 bar의 수소압 및 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.2 g (이론치의 98%; 순도 약 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.50분
MS (ESpos): m/z = 241 (M+H)+
실시예 302A
rac-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00492
아르곤 하에, 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 147 mg (0.44 mmol), HATU 185 mg (0.49 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.31 ml (1.77 mmol)를 DMF 7 ml 중에서 20분 동안 교반한 다음, 실시예 299A로부터의 rac-벤질 (1-아미노-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 112 mg (0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 56 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분
MS (ESpos): m/z = 555 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00493
실시예 303A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00494
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 150 mg (0.45 mmol), HATU 180 mg (0.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.24 ml (1.35 mmol)을 DMF 2.9 ml 중에서 20분 동안 교반한 다음, 실시예 300A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 134 mg (0.47 mmol, 85% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 148 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.03분
MS (ESpos): m/z = 555 (M-TFA+H)+
실시예 304A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00495
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 150 mg (0.45 mmol), HATU 180 mg (0.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.24 ml (1.35 mmol)을 DMF 2.9 ml 중에서 20분 동안 교반한 다음, 실시예 301A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 134 mg (0.47 mmol, 85% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 201 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분
MS (ESpos): m/z = 555 (M-TFA+H)+
실시예 305A
ent-벤질 {1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00496
실시예 265A로부터의 2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 150 mg (0.43 mmol), HATU 171 mg (0.45 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.22 ml (1.29 mmol)을 DMF 2.7 ml 중에서 20분 동안 교반한 다음, 실시예 300A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 127 mg (0.45 mmol, 85% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 170 mg (이론치의 50%, 순도 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05분
MS (ESpos): m/z = 573 (M-TFA+H)+
실시예 306A
ent-벤질 {1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00497
실시예 265A로부터의 2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 150 mg (0.43 mmol), HATU 171 mg (0.45 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.22 ml (1.29 mmol)를 DMF 2.7 ml 중에서 20분 동안 교반한 다음, 실시예 301A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 127 mg (0.45 mmol, 85% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 202 mg (이론치의 60%, 순도 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.06분
MS (ESpos): m/z = 573 (M-TFA+H)+
실시예 307A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00498
아르곤 하에, 실시예 18A로부터의 에틸 6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 1.0 g (2.35 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 945 mg (7.06 mmol), 트리에틸아민 1.64 ml (11.76 mmol) 및 디클로로[1,1'-페로세닐비스(디페닐포스판)]팔라듐(II) 디클로로메탄 388 mg (0.48 mmol)을 초기에 2-프로판올 50 ml에 충전하고, 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 3회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 876 mg (정량적 수율)을 수득하였다. 생성물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분
MS (ESpos): m/z = 373 (M+H)+
실시예 308A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00499
사산화오스뮴 (0.24 mmol, 물 중 4% 농도 용액) 1.45 ml 및 과아이오딘산나트륨 1.52 g (7.13 mol)을 THF/물 (1/1) 20ml 중 실시예 307A로부터의 에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 876 mg (2.35 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물로 3회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 478 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분
MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00500
실시예 309A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00501
아르곤 하에, 디에틸아미노황 트리플루오로이드 0.50 ml (3.77 mmol)를 무수 디클로로메탄 4 ml 중 실시예 308A로부터의 에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 235 mg (0.63 mmol)에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조 하에 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하고, 형성된 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 249 mg (정량적 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분
MS (ESpos): m/z = 397 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00502
실시예 310A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00503
수산화리튬 45 mg (1.87 mmol)을 THF/메탄올 (5/1) 6 ml 중 실시예 309A로부터의 에틸-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 247 mg (0.62 mmol)에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 1 N 염산을 사용하여 산성화시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 202 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89분
MS (ESpos): m/z = 369 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00504
실시예 311A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00505
HATU 126 mg (0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.24 ml (1.38 mml)를 실시예 310A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 102 mg (0.28 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 274A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 98 mg (0.41 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 124 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.23분
MS (ESpos): m/z = 587 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00506
실시예 312A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00507
HATU 126 mg (0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.24 ml (1.38 mml)를 실시예 310A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 102 mg (0.28 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 289A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 103 mg (0.41 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 123 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분
MS (ESpos): m/z = 601 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00508
실시예 313A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00509
DMF 0.9 ml 중 실시예 310A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 50 mg (0.14 mmol), HATU 54 mg (0.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.07 ml (0.41 mmol)를 20분 동안 교반한 다음, 실시예 300A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 40 mg (0.14 mmol, 85%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/THF를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 75 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분
MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)+
실시예 314A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00510
DMF 0.9 ml 중 실시예 310A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 50 mg (0.14 mmol), HATU 54 mg (0.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.07 ml (0.41 mmol)를 20분 동안 교반한 다음, 실시예 301A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 40 mg (0.14 mmol, 85%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 47 mg (이론치의 44%, 순도 약 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분
MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)+
실시예 315A
메틸 N2-(tert-부톡시카르보닐)-N6-({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)-L-리시네이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00511
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 300 mg (0.90 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 377 mg (1.17 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.5 ml (4.51 mmol)를 초기에 DMF 5.75 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 메틸 N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-리시네이트 아세테이트 318 mg (0.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 또 다른 (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 188 mg (0.59 mmol), 4-메틸모르폴린 0.4 ml (3.61 mmol) 및 메틸 N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 아세테이트 376 mg (1.17 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 205 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.95분
MS (ESpos): m/z = 575 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00512
실시예 316A
rac-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노니트릴
Figure 112015053056717-pct00513
4-플루오로페닐아세톤 1.0 g (6.57 mmol)을 초기에 메탄올 중 2 N 암모니아 13.1 ml에 충전하고, 시안화나트륨 361 mg (7.36 mmol) 및 염화암모늄 877 mg (7.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 디클로로메탄 20 ml로 희석하고, 침전물 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (RP18 칼럼, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4/1에서 1/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 340 mg (이론치의 23%, 순도 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 1.87분
MS (ESpos): m/z = 179 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00514
실시예 317A
rac-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,2-디아민
Figure 112015053056717-pct00515
실시예 316A로부터의 rac-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노니트릴 340 mg (1.54 mmol, 순도 약 81%)을 에탄올 2 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중 1 N 염산 4.6 ml (4.64 mmol)를 첨가하였다. 산화백금 (IV) 5.2 mg (0.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 bar에서 5시간 동안 수소화시켰다. 또 다른 산화백금 (IV) 5 mg (0.02 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 bar에서 5시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 1.5 ml (3.09 mmol)를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 생성물을 고진공 하에 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 60/1에서 20/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 145 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13): Rt = 0.20분
MS (ESpos): m/z = 183 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00516
실시예 318A
rac-2-아미노-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로파노니트릴
Figure 112015053056717-pct00517
1-(피리딘-2-일)아세톤 4.88 ml (14.80 mmol)을 초기에 메탄올 중 2 N 암모니아 29.6 ml에 충전하고, 시안화나트륨 812 mg (16.57 mmol) 및 염화암모늄 1.97 g (16.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고 수득한 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하였다. 수득한 불순한 생성물 분획을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1)로 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 총 1.1 g (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 1.30분
MS (ESpos): m/z = 162 (M+H)+
실시예 319A
rac-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로판-1,2-디아민 트리히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00518
실시예 318A로부터의 2-아미노-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로파노니트릴 666 mg (4.01 mmol)을 초기에 THF 41 ml에 충전하고, THF 중 1 N 수소화알루미늄리튬 용액 2.61 ml (2.61 mmol)을 아르곤 하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 또 다른 THF 중 1 N 수소화알루미늄리튬 용액 0.7 ml (0.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 0.4 ml, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 0.4 ml 및 물 0.8 ml를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 2 N 염화수소를 여과물에 첨가하고, 생성물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.15 g (이론치의 104%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 1.26분
MS (ESpos): m/z = 166 (M-3HCl+H)+
실시예 320A
rac-tert-부틸 4-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00519
DMF 1.4 ml 중 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 75 mg (0.23 mmol), HATU 94 mg (0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.2 ml (1.13 mmol)를 20분 동안 교반하고, tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 64 mg (0.27 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 고체를 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 81 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.06분
MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)+
실시예 321A
5-메틸-2-니트로피리딘-3-올
Figure 112015053056717-pct00520
얼음-냉각 하에, 5-메틸피리딘-3-올 25 g (0.23 mol)을 초기에 진한 황산 226 ml (4.12 mol)에 충전한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 출발 물질이 완전히 용해되면, 반응 혼합물을 1회 더 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 0℃ 내지 10℃에서, 발연 질산 14.25 ml (0.34 mol)를 3.5시간의 기간에 걸쳐 천천히 적가하고, 혼합물을 15℃로 가온한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 얼음 1000 g에 붓고, 각각의 경우에 에틸 아세테이트 500 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 31.5 g (이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13): Rt = 1.21분
MS (ESpos): m/z = 155 (M+H)+
실시예 322A
3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-5-메틸-2-니트로피리딘
Figure 112015053056717-pct00521
실시예 321A로부터의 5-메틸-2-니트로피리딘-3-올 31.5 g (0.155 mol) 및 탄산세슘 75.78 g (0.23 mol)을 초기에 DMF 432 ml에 충전하고, 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 33.7 g (0.163 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 0.5 N 수성 염산 3600 ml 내로 교반하였다. 형성된 침전물을 추가 30분 동안 교반하고, 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고온 및 대기압에서 공기-건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 45.8 g (이론치의 105%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98분
MS (ESpos): m/z = 281 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00522
실시예 323A
3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-5-메틸피리딘-2-아민
Figure 112015053056717-pct00523
아르곤 하에, 실시예 322A로부터의 3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-5-메틸-2-니트로피리딘 91 g (324.7 mmol)을 초기에 에탄올 980 ml에 충전하고, 철 분말 56.2 g (1.0 mol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 진한 수성 염산 248 ml를 천천히 적가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 30분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물/얼음 (1/1) 약 2000 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 대부분의 용매가 제거되는 시점까지 농축시켰다. 진한 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 수성 상을 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄 1200 ml를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 규조토 하에 흡인 하에 여과하고, 총 디클로로메탄 약 2800 ml로 반복해서 세척하였다. 모액을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 77.8 g (이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.57분
MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00524
실시예 324A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00525
아르곤 하에, 실시예 323A로부터의 3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-5-메틸피리딘-2-아민 3.5 g (13.99 mmol) 및 메틸 2-클로로-2-프로피오닐 아세테이트 9.6 ml (69.93 mmol)를 에탄올 140 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 환류 하에 3 Å 분자체 500 mg과 함께 밤새 교반하였다. 3 Å 분자체 500 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 8일 동안 교반하고, 매일 3 Å 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 흡인 하에 여과하고, 모액을 실질적으로 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9/1에서 7/3)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 전체 화합물 3.8 g (이론치의 68%, 메틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트와의 1:1 혼합물로서)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.18분
MS (ESpos): m/z = 361 (M+H)+
실시예 325A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00526
실시예 324A로부터의 에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (메틸 및 에틸에스테르의 1:1 혼합물) 2.0 g (5.34 mmol)을 THF/메탄올 (5/1) 114 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액 5.34 ml (5.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3일 후에 또 다른 1 N 수성 수산화리튬 용액 5.34 ml (5.34 mmol)를 첨가하면서, 반응 혼합물을 40℃에서 4일 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을, 얼음-냉각 하에, 6 N 수성 염산을 사용하여 pH 4로 산성화한 다음, 유기 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.94 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.79분
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00527
실시예 326A
rac-2-메틸펜탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00528
얼음-냉각 하에, rac-2-아미노-2-메틸펜타노니트릴 1.0 g (8.91 mmol)을 초기에 에탄올 중 1 M 염산 26.7 ml (26.74 mmol)에 충전하고, 산화백금 (IV) 30 mg (0.13 mmol)과 함께 표준 압력에서 밤새 수소화시켰다. 또 다른 산화백금 (IV) 30 mg (0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 bar에서 6시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 9 ml (17.83 mmol)를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 생성물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.56 g (이론치의 92%)을 수득하였다.
MS (ESpos): m/z = 117 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00529
실시예 327A
rac-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-아민 히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00530
rac-tert-부틸 [2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]카르바메이트 115 mg (0.43 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 2.2 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 2.14 ml (4.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 89 mg (이론치의 101%)을 수득하였다.
실시예 328A
8-(벤질옥시)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00531
실시예 238A로부터의 에틸 8-(벤질옥시)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 8.0 g (24.66 mmol)을 THF/메탄올 (5/1) 526 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화리튬 용액 123 ml (123.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 얼음-냉각 하에, 반응 혼합물을 6 N 수성 염산을 사용하여 pH 5로 산성화시킨 다음, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 7.47 g (이론치의 96%, 순도 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.67분
MS (ESpos): m/z = 297 (M+H)+
실시예 329A
rac-tert-부틸 [1-({[8-(벤질옥시)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-2-메틸펜탄-2-일]카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00532
실시예 328A로부터의 8-(벤질옥시)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 7.0 g (22.20 mmol, 순도 94%), HATU 10.13 g (26.65 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 11.6 ml (66.61 mmol)를 초기에 DMF 141 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 실시예 390A로부터의 rac-tert-부틸 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 17.4 g (44.41 mmol, 순도 74%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 약 1.2 l를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 9.98 g (이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분
MS (ESpos): m/z = 495 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00533
실시예 330A
rac-tert-부틸 (1-{[(8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00534
아르곤 하에, 실시예 329A로부터의 rac-tert-부틸 [1-({[8-(벤질옥시)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-2-메틸펜탄-2-일]카르바메이트 9.06 g (18.31 mmol)을 초기에 에탄올 189 ml에 충전하고, 10% 탄소상 팔라듐 1.95 g (1.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 표준 압력 하에 실온에서 90분 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 7.2 g (이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.86분
MS (ESpos): m/z = 405 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00535
실시예 331A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00536
아르곤 하에, 실시예 323A로부터의 3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-5-메틸피리딘-2-아민 1.1 g (4.40 mmol) 및 에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 4.8 g (21.98 mmol)을 에탄올 44 ml 중에 용해시키고, 환류 하에 3 Å 분자체 약 200 mg과 함께 밤새 교반하였다. 3 Å 분자체 약 200 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 3 Å 분자체를 매일 첨가하면서 혼합물을 환류 하에 8일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 흡인 하에 여과하고, 모액을 실질적으로 완전히 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9/1에서 7/3)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 600 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.33분
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+
실시예 332A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00537
실시예 331A로부터의 에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 491 mg (1.19 mmol)을 THF/메탄올 (5/1) 26 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화리튬 용액 6 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 염산을 사용하여, 반응 용액을 pH 6으로 조정하고, 유기 용매를 증류시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 목적 화합물 336 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분
MS (ESpos): m/z = 387 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00538
실시예 333A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00539
실시예 332A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 50 mg (0.13 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 45.7 mg (0.14 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.07 ml (0.65 mmol)를 초기에 DMF 0.43 ml에 충전하고, 실시예 289A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 35.6 mg (0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 약간의 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 46 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.40분
MS (ESpos): m/z = 619 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00540
실시예 334A
tert-부틸 (1-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00541
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 100 mg (0.30 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 145 mg (0.45 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.17 ml (1.51 mmol)를 초기에 DMF 2 ml에 충전하고, tert-부틸 [1-(아미노메틸)시클로헥실]카르바메이트 82.5 mg (0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 163 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15분
MS (ESpos): m/z = 543 (M-TFA+H)+
실시예 335A
tert-부틸 {3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]시클로펜틸}카르바메이트 (입체이성질체 혼합물)
Figure 112015053056717-pct00542
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 100 mg (0.30 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 106 mg (0.33 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.17 ml (1.51 mmol)를 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, tert-부틸 (3-아미노시클로펜틸)카르바메이트 히드로클로라이드 78.4 mg (0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 형성된 고체를 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 120 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.94분
MS (ESpos): m/z = 515 (M+H)+
실시예 336A
rac-2-아미노-3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-메틸프로파노니트릴
Figure 112015053056717-pct00543
1-(1,3-벤조티아졸-2-일)아세톤 3.0 g (14.12 mmol, 순도 90%)을 초기에 메탄올 중 2 N 암모니아 28.2 ml (56.47 mmol)에 충전하고, 시안화나트륨 775 mg (15.81 mmol) 및 염화암모늄 1.8 g (15.81 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 디클로로메탄 90 ml로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5/1에서 1/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.16 g (이론치의 29%, 순도 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.70분
MS (ESpos): m/z = 218 (M+H)+
실시예 337A
rac-3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-메틸프로판-1,2-디아민
Figure 112015053056717-pct00544
실시예 336A로부터의 rac-2-아미노-3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-메틸프로파노니트릴 100 mg (0.35 mmol, 77% 순도)을 초기에 THF 3.6 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 1 N 수소화알루미늄리튬 0.23 ml (0.23 mmol)를 아르곤 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 0.04 ml, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 0.04 ml 및 물 0.07 ml를 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 침전물을 여과하고, THF 및 약간의 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 10/1; 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 20/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 17.6 mg (이론치의 21%, 순도 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 1.73분
MS (ESpos): m/z = 222 (M+H)+
실시예 338A
rac-tert-부틸 5-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00545
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 75 mg (0.23 mmol), HATU 94 mg (0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.2 ml (1.13 mmol)를 초기에 DMF 1.44 ml에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, rac-tert-부틸 5-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 64 mg (0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 고체를 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 95 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 1.07분
MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00546
실시예 339A
tert-부틸 3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (입체이성질체의 혼합물)
Figure 112015053056717-pct00547
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 75 mg (0.23 mmol), HATU 94 mg (0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.12 ml (0.68 mmol)를 초기에 DMF 1.44 ml에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, rac-tert-부틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (입체이성질체의 혼합물) 69 mg (0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 HATU 47 mg (0.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.05 ml (0.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (입체이성질체의 혼합물) 34 mg (0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열된 오일 조에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 11 mg (이론치의 6%, 순도 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 1.12분
MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)+
실시예 340A
ent-벤질 {2-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00548
실시예 265A로부터의 2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 282 mg (0.81 mmol), HATU 337 mg (0.89 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.4 ml (2.42 mmol)를 초기에 DMF 5 ml에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 실시예 275A로부터의 ent-벤질 (2-아미노-2-메틸부틸)카르바메이트 200 mg (0.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 165 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.07분
MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00549
실시예 341A
rac-tert-부틸 3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]아제판-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00550
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 125 mg (0.38 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 157 mg (0.49 mmol) 및 N-메틸모르폴린 0.12 ml (1.13 mmol)를 초기에 DMF 2.4 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, rac-tert-부틸 3-아미노아제판-1-카르복실레이트 105 mg (0.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 194 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분
MS (ESpos): m/z = 529 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00551
실시예 351A
메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-L-알라니네이트
Figure 112015053056717-pct00552
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 300 mg (0.90 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 377 mg (1.17 mmol) 및 N-메틸모르폴린 0.5 ml (4.51 mmol)를 초기에 DMF 5.7 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 메틸 3-아미노-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트 히드로클로라이드 253 mg (0.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 약 40 ml를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 377 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.96분
MS (ESpos): m/z = 533 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00553
실시예 352A
rac-2-아미노-2-메틸-3-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노니트릴
Figure 112015053056717-pct00554
1-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]아세톤 860 mg (4.17 mmol)을 초기에 메탄올 중 2 N 암모니아 8.3 ml에 충전하고, 시안화나트륨 229 mg (4.67 mmol) 및 염화암모늄 556 mg (4.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 디클로로메탄 90 ml로 희석하고, 수득된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 4/1에서 1/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 761 mg (이론치의 78%, 순도 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 1.48분
MS (ESpos): m/z = 233 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00555
실시예 353A
rac-2-메틸-3-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판-1,2-디아민
Figure 112015053056717-pct00556
실시예 352A로부터의 rac-2-아미노-2-메틸-3-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노니트릴 250 mg (1.00 mmol, 순도 93%)을 초기에 THF 10.1 ml에 충전하고, THF 중 1 M 수소화알루미늄리튬 용액 0.65 ml (0.65 mmol)를 아르곤 하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서, THF 중 1 M 수소화알루미늄리튬 용액 0.20 ml (0.20 mmol)를 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 또 다른 THF 중 1 M 수소화알루미늄리튬 용액 0.40 ml (0.40 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 0.1 ml, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 0.1 ml 및 물 0.2 ml를 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 109 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.17분
MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)+
실시예 354A
에틸 2-클로로-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트
Figure 112015053056717-pct00557
술푸릴 디클로라이드 13.5 ml (168.07 mmol)를 초기에 디클로로메탄 100 ml에 충전하였다. 15℃에서, 에틸-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 25 g (160.07 mmol)을 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 물, 5% 농도 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액 100 ml로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기에서 조심스럽게 농축시켰다 (조 온도 25℃, 200 mbar). 이와 같이 하여 목적 화합물 38 g (이론치의 109%, 순도 약 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.88분
MS (ESpos): m/z = 191 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00558
실시예 355A
에틸 2-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00559
아르곤 하에, 실시예 323A로부터의 3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-5-메틸피리딘-2-아민 4.00 g (15.98 mmol) 및 실시예 354A로부터의 에틸 2-클로로-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 17.31 g (79.92 mmol, 순도 88%)을 에탄올 160 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 3 Å 분자체 약 2 g과 함께 환류 하에 8일 동안 교반하였다 (매일, 3 Å 분자체 약 0.5 g을 첨가함). 반응 혼합물을 냉각시키고, 흡인 하에 여과하고, 모액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배: 95/5에서 7/3)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 0.6 g (이론치의 10%)을 수득하였다.
Figure 112015053056717-pct00560
실시예 356A
2-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00561
실시예 355A로부터의 에틸 2-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 100 mg (0.26 mmol)을 THF/메탄올 (5/1) 5.6 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화리튬 용액 1.3 ml (1.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 1 N 수성 염산을 사용하여, 반응 용액을 pH 3으로 조정하고, 유기 용매를 증류시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 64 mg (이론치의 63%, 순도 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.92분
MS (ESpos): m/z = 359 (M+H)+
실시예 357A
ent-벤질 {1-[({2-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00562
실시예 356A로부터의 2-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 50 mg (0.13 mmol, 순도 91%), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU) 45 mg (0.14 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.07 ml (0.64 mmol)를 초기에 DMF 0.5 ml에 충전하고, 실시예 289A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 35 mg (0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 75 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.32분
MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)+
실시예 358A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-6-[(트리메틸실릴)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00563
실시예 292A로부터의 ent-벤질 {1-[({6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 514 mg (0.691 mmol), 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 97 mg (0.138 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) 26 mg (0.138 mmol)을 초기에 실온에서 디옥산 7.5 ml 및 디이소프로필에틸아민 7.5 ml에 충전하였다. 이어서, 에티닐(트리메틸)실란 407 mg (4.15 mmol)을 적가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 401 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.53분
MS (ESpos): m/z = 647 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00564
실시예 359A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-에티닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00565
실시예 358A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-6-[(트리메틸실릴)에티닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 400 mg (0.62 mmol)을 초기에 메탄올 6.2 ml에 충전하고, 탄산칼륨 256 mg (1.86 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 빙수를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 312 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분
MS (ESpos): m/z = 575 (M+H)+
실시예 360A
ent-N-[2-에틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-일]아세트아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00566
rac-N-[2-에틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-일]아세트아미드 (문헌 [M.-C. Fernandez et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3056-3062]에 기재됨) 5.80 g (20.19 mmol)을 키랄 상 [칼럼: SFC 키랄팩 AY-H, 20 μm, 360 x 50 mm, 이동상: 85% 이산화탄소, 15% 이소프로판올, 유량: 400 ml/분; 온도: 38℃; 배압: 80 bar; 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율 2.20 g (> 99% ee)
Rt = 1.30분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 이소프로판올; 유량: 3 ml/분; 검출: 210 nm].
실시예 361A
ent-2-에틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-아민 히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00567
메탄올 중 포화 염화수소 용액 2.8 ml를 실시예 360A로부터의 ent-N-[2-에틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-일]아세트아미드 (거울상이성질체 A) 150 mg (0.52 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴/물 (1:1) 중에 용해시키고, 동결건조하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 124 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 2.05분
MS (ESpos): m/z = 246 (M-HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct00568
실시예 362A
ent-N-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-일]아세트아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00569
rac-N-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-일]아세트아미드 (문헌 [M.-C. Fernandez et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3056-3062]에 기재됨) 6.00 g (21.96 mmol)을 키랄 상 [칼럼: SFC 키랄팩 AY-H, 20 μm, 360 (50 mm, 이동상: 90% 이산화탄소, 10% 메탄올, 유량: 400 ml/분; 온도: 38℃; 배압: 80 bar; 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 2.41 g (> 99% ee)
Rt = 2.66분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 90% 이산화탄소, 10% 이소프로판올; 유량: 3 ml/분; 검출: 210 nm].
실시예 363A
ent-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-아민 히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00570
메탄올 중 포화 염화수소 용액 2.8 ml를 실시예 362A로부터의 ent-N-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-일]아세트아미드 (거울상이성질체 A) (문헌 [M.-C. Fernandez et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3056-3062]에 기재됨) 152 mg (0.56 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 동결건조하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 147 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.40분
MS (ESpos): m/z = 232 (M-HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct00571
실시예 364A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00572
아르곤 하에, 실시예 323A로부터의 3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-5-메틸피리딘-2-아민 3.0 g (11.99 mmol)을 초기에 에탄올 60 ml에 충전하였다. 이어서, 에틸 2-클로로-3-옥소헥사노에이트 (문헌 [M. Altuna-Urquijo et al. Tetrahedron 2009, 65, 975-984]에 기재됨) 18.48 g (95.90 mmol) 및 3 Å 분자체 600 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 5일 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 95/5에서 8/2)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.4 g (이론치의 47%, 순도 약 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.23분
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00573
실시예 365A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00574
실시예 364A로부터의 에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 2.30 g (5.92 mmol)을 초기에 실온에서 THF 108 ml, 물 29 ml 및 메탄올 21.6 ml에 충전하였다. 수산화리튬 1수화물 1.24 g (29.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에서 유기 용매를 제거하고, 수득한 수용액을 반농축 염산으로 고체화하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.50 g (이론치의 115%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.83분
MS (ESpos): m/z = 361 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00575
실시예 366A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00576
실시예 365A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 100 mg (0.28 mmol), HATU 127 mg (0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.24 ml (1.39 mmol)을 초기에 DMF 2 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 미리 교반하였다. 이어서, 실시예 274A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 98.4 mg (0.42 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 용매: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 109 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15분
MS (ESpos): m/z = 579 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00577
실시예 367A
rac-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]시클로부틸}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00578
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 150 mg (0.45 mmol), HATU 206 mg (0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.4 ml (2.26 mmol)를 초기에 DMF 4.4 ml에 충전하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, rac-tert-부틸 (2-아미노시클로부틸)카르바메이트 101 mg (0.54 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 고체를 실온에서 약 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 물로 완전히 세척하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 185 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.94분
MS (ESpos): m/z = 501 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00579
실시예 368A
ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]시클로부틸}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00580
실시예 367A로부터의 rac-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]시클로부틸}카르바메이트 180 mg (0.37 mmol)을 키랄 상 [칼럼: SFC 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 50 ml/분; 온도: 20℃; 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 77 mg (> 99% ee)
Rt = 5.79분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm].
실시예 369A
ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]시클로부틸}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00581
실시예 367A로부터의 rac-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]시클로부틸}카르바메이트 180 mg (0.37 mmol)을 키랄 상 [칼럼: SFC 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 50 ml/분; 온도: 20℃; 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 수율: 67 mg (> 99% ee)
Rt = 8.24분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm].
실시예 370A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00582
실시예 325A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 110 mg (0.32 mmol), HATU 133 mg (0.35 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.17 ml (0.95 mmol)를 초기에 DMF 2 ml에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 실시예 288A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 106 mg (0.36 mmol, 순도 86%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 181 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분
MS (ESpos): m/z = 579 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00583
실시예 371A
rac-tert-부틸 4-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00584
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 75 mg (0.23 mmol), HATU 94.4 mg (0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.12 ml (0.68 mmol)를 초기에 DMF 1.4 ml에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, rac-tert-부틸 4-아미노헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (상업적으로 이용가능함; 또한 WO 201056717 A1에도 기재됨) 61 mg (0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전물 고체를 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 116 mg (이론치의 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분
MS (ESpos): m/z = 541 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00585
실시예 372A
rac-tert-부틸 1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00586
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 75 mg (0.23 mmol), HATU 94.4 mg (0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.20 ml (1.13 mmol)를 초기에 DMF 1.4 ml에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, rac-tert-부틸 1-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-카르복실레이트 (상업적으로 이용가능함; CAS-No. 1251009-41-2) 57.5 mg (0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 고체를 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 97 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05분
MS (ESpos): m/z = 527 (M+H)+
실시예 373A
rac-tert-부틸 3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00587
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 75 mg (0.23 mmol), HATU 112 mg (0.29 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.32 ml (1.81 mmol)를 초기에 DMF 0.75 ml에 충전하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 시스-rac-tert-부틸 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 60 mg (0.29 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 동결건조하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 98 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분
MS (ESpos): m/z = 519 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00588
실시예 374A
에틸 8-[(2-플루오로-6-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00589
DMF 43 ml 중 실시예 239A로부터의 에틸 8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 710 mg (3.03 mmol), 2-(브로모메틸)-1-플루오로-3-메톡시벤젠 730 mg (3.33 mmol) 및 탄산세슘 2.17 g (6.67 mmol)을 60℃로 예열된 오일 조에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 60분 동안 교반하고, 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 859 mg (이론치의 72%, 순도 약 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분
MS (ESpos): m/z = 373 (M+H)+
실시예 375A
8-[(2-플루오로-6-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00590
실시예 374A로부터의 에틸 8-[(2-플루오로-6-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 859 mg (2.17 mmol, 94% 순도)를 THF/메탄올 (5/1) 46.8 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화리튬 용액 10.8 ml (10.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1 N 수성 염산으로 고체화하고, 용매를 증류시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 785 mg (이론치의 98%, 순도 약 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77분
MS (ESpos): m/z = 345 (M+H)+
실시예 376A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00591
실시예 289A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 54 mg (0.22 mmol)을 DMF 0.66 ml 중 실시예 28A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 60 mg (0.20 mmol), TBTU 70 mg (0.22 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.11 ml (0.99 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물/TFA로 희석하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 117 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분
MS (ESpos): m/z = 537 (M+H)+
실시예 377A
에틸 8-[(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00592
실시예 239A로부터의 에틸 8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 1.35 g (5.75 mmol) 및 탄산세슘 4.12 g (12.66 mmol)을 초기에 DMF 82 ml에 충전하였다. 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로-4-메톡시벤젠 1.50 g (6.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 약 500 ml에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.11 g (이론치의 86%, 순도 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분
MS (ESpos): m/z = 391 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00593
실시예 378A
8-[(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112015053056717-pct00594
실시예 377A로부터의 에틸 8-[(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 2.00 g (4.69 mmol)을 디옥산 50 ml 중에 현탁시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 11.73 ml (23.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 N 수성 염산을 사용하여 산성화시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 790 mg을 수득하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트와 함께 1.5시간 동안 1회 더 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 70 mg을 수득하였다. 수성 상을 디클로로메탄과 함께 2시간 동안 1회 더 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 60 mg을 수득하였다. 수성 상을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 300 mg을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 전체적으로, 표제 화합물 920 mg (이론치의 52%)이 수득되었다 (일부는 트리플루오로아세테이트 염으로서).
LC-MS (방법 2): Rt = 0.69분
MS (ESpos): m/z = 363 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00595
실시예 379A
3-시클로프로필-2,6-디플루오로벤즈알데히드
Figure 112015053056717-pct00596
3-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드 3.50 g (15.84 mmol)을 톨루엔 87.5 ml 중에 용해시켰다. 물 1.5 ml 중 탄산나트륨 3.36 g (31.67 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 시클로프로필보론산 2.04 g (23.75 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 366 mg (0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 또 다른 시클로프로필보론산 0.68 g (7.92 mmol), 탄산나트륨 0.34 g (3.17 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 183 mg (0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 1회 더 교반하였다. 반응 혼합물을 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 35℃의 조 온도에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.50 g (이론치의 92%, 순도 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13): Rt = 2.11분
MS (ESpos): m/z = 183 (M+H)+
실시예 380A
(3-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)메탄올
Figure 112015053056717-pct00597
아르곤 하에 및 0℃에서, 수소화붕소나트륨 221 mg (5.84 mmol)을 초기에 테트라히드로푸란 47 ml에 충전하였다. 테트라히드로푸란 189 ml 중 실시예 379A로부터의 3-시클로프로필-2,6-디플루오로벤즈알데히드 3.5 g (14.60 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 메탄올 14.8 ml를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수 약 88 ml에 첨가하고, 2 N 수성 황산을 사용하여 약 pH = 1로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 30℃의 조 온도에서 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 약간의 디클로로메탄/메탄올에 녹이고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 = 10/1에서 시클로헥산/에틸 아세테이트 5/1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 30℃의 조 온도에서 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.46 g (이론치의 86%, 순도 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13): Rt = 1.90분
MS (ESpos): m/z = 167 (M-H2O+H)+
실시예 381A
에틸 8-[(3-시클로프로필-2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00598
실시예 239A로부터의 에틸 8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 2.67 g (11.41 mmol)을 THF 104 ml 중에 용해시켰다. 실시예 380A로부터의 (3-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)메탄올 2.46 g (12.55 mmol) 및 트리페닐포스핀 6.29 g (23.97 mmol)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 4.75 ml (23.97 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 = 10/1에서 5/1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.1 g (이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.23분
MS (ESpos): m/z = 401 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00599
실시예 382A
8-[(3-시클로프로필-2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00600
실시예 381A로부터의 에틸-8-[(3-시클로프로필-2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 1.1 g (2.14 mmol)을 디옥산 46 ml 중에 현탁시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 6.4 ml (12.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, TFA/물/아세토니트릴을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 약간의 물로 세척하였다. 생성물-함유 여과물을 약간 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼: 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 여과된 고체와 합한 후에, 적절한 생성물-함유 분획을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 950 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.87분
MS (ESpos): m/z = 373 (M-TFA+H)+
실시예 383A
ent-벤질 {1-[({8-[(3-시클로프로필-2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00601
실시예 382A로부터의 8-[(3-시클로프로필-2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트 150 mg (0.31 mmol), HATU 129 mg (0.34 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.22 ml (1.23 mmol)를 초기에 DMF 2 ml에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 실시예 289A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 89 mg (0.36 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 약간의 물을 반응 용액에 첨가하고, 형성된 고체를 여과하였다. 고체를 TFA/물/아세토니트릴 중에 용해시킨 다음, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 159 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분
MS (ESpos): m/z = 605 (M-TFA+H)+
표 15A에 나타낸 실시예를 대표적 작업 절차 2에 기재된 반응 조건을 사용하여 적절한 카르복실산을 적절한 아민 [실시예 289A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B); 실시예 274A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A); 실시예 301A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)]과 반응시킴으로써 실시예 383A와 유사하게 제조하였다.
표 15A:
Figure 112015053056717-pct00602
Figure 112015053056717-pct00603
Figure 112015053056717-pct00604
Figure 112015053056717-pct00605
실시예 389A
rac-tert-부틸 (2-시아노펜탄-2-일)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00606
디-tert-부틸 디카르보네이트 64.2 g (294.2 mmol)을 초기에 반응 플라스크에 충전하고, rac-2-아미노-2-메틸펜타노니트릴 (문헌 [Deng, S L. et al., Synthesis 2001, 2445-2449; Freifelder, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 696-698]에 기재됨) 30.0 g (267.4 mmol)을 매우 천천히 첨가하여 내부 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 30℃의 조 온도에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 76.33 g (정량적 수율; tert-부탄올은 1H-NMR에서 검출될 수 있음)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 2.39분
MS (ESpos): m/z = 213 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00607
실시예 390A
rac-tert-부틸 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00608
실시예 389A로부터의 rac-tert-부틸 (2-시아노펜탄-2-일)카르바메이트 13.50 g (47.13 mmol; 일부 tert-부탄올이 존재함)을 메탄올 중 7 N 암모니아 용액 137 ml 중에 용해시키고, 라니 니켈 (50% 농도 수현탁액) 14.6 g을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-30 bar에서 밤새 오토클레이브에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 헹구고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 18.50 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 1.96분
MS (ESpos): m/z = 217 (M+H)+
실시예 391A
rac-3-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디아민
Figure 112015053056717-pct00609
rac-2-아미노-3-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로파노니트릴 300 mg (1.41 mmol)을 초기에 무수 THF 14.4 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 1 N 수소화알루미늄리튬 용액 0.92 ml (0.92 mmol)을 아르곤 하에 및 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물 140 μl, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 140 μl 및 물 280 μl를 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 침전물을 여과하고, THF 및 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 = 20/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 87 mg (이론치의 24%; 순도 약 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 1.73분
MS (ESpos): m/z = 217 (M+H)+
실시예 392A
에틸 8-(벤질옥시)-2-메틸-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00610
실시예 237A로부터의 에틸 8-(벤질옥시)-6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 6.32 g (16.23 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 6.52 g (48.69 mmol), 트리에틸아민 8.21 g (81.15 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 2.68 g (3.28 mmol)을 초기에 2-프로판올 120 ml에 충전하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 물로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 단리된 조 생성물을 추가 정제 없이 직접 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.17분
MS (ESpos): m/z = 337 (M+H)+
실시예 393A
에틸 8-(벤질옥시)-6-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00611
실시예 392A로부터의 조 생성물 에틸 8-(벤질옥시)-2-메틸-6-비닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트를 초기에 테트라히드로푸란/물 (1:1) 200 ml에 충전하고, 오스뮴(VIII) 옥시드 10.42 g (1.64 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 10.52 g (49.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 3회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배; 80% 시클로헥산에서 10% 시클로헥산)을 이용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.05 g (이론치의 74%, 2단계에 걸침)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분
MS (ESpos): m/z = 339 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00612
실시예 394A
에틸 8-(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00613
아르곤 하에, 실시예 393A로부터의 에틸 8-(벤질옥시)-6-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 1.65 g (4.88 mmol)을 무수 에탄올 66 ml 중에 현탁시켰다. 수소화붕소나트륨 92 mg (2.44 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액에서 에탄올을 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 포화 수성 염화나트륨 용액을 합한 유기 상에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 2개의 상을 서로 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.49 g (이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.87분
MS (ESpos): m/z = 341 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00614
실시예 395A
Figure 112015053056717-pct00615
실시예 394A로부터의 에틸 8-(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 1.31 g (3.85 mmol)을 초기에 에탄올 99 ml에 충전하였다. 아르곤 하에, 10% 활성탄 상 팔라듐 820 mg (0.77 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 표준 압력 하에 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 845 mg (이론치의 82%, 순도 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.51분
MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)+
실시예 396A
에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00616
실시예 395A로부터의 에틸 8-히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 845 mg (3.38 mmol)을 무수 DMF 48.4 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 2.42 g (7.43 mmol) 및 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 699 mg (3.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 500 ml에 붓고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.14 g (이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.87분
MS (ESpos): m/z = 377 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00617
실시예 397A
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00618
실시예 396A로부터의 에틸 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 1.08 g (2.78 mmol)을 디옥산 60.3 ml 중에 현탁시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 용액 8.35 ml (16.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 1 N 수성 염산을 사용하여 산성화시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 함께 교반하고, 고체를 여과하였다. 수성 상을 농축시키고, 아세토니트릴/물/TFA에 녹였다. 형성된 생성물-함유 고체를 여과하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.19 g을 수득하였다. 여과물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 추가로 표제 화합물 0.08 g을 수득하였다. 전체적으로, 표제 화합물 1.27 g (이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 349 (M-TFA+H)+
실시예 398A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00619
실시예 397A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트 180 mg (0.38 mmol), HATU 158 mg (0.42 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.26 ml (1.51 mmol)를 초기에 DMF 3.2 ml에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 실시예 289A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 109 mg (0.43 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하고, 고체를 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 199 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99 분
MS (ESpos): m/z = 581 (M+H)+
표 16A에 나타낸 예시적인 화합물을 기재된 조건 하에 실시예 397A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 트리플루오로아세테이트를 적절한 상기-기재된 아민 274A 및 301A와 반응시킴으로써 실시예 398A와 유사하게 제조하였다.
표 16A:
Figure 112015053056717-pct00620
실시예 401A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00621
실시예 398A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 198 mg (0.34 mmol)을 초기에 디클로로메탄 3.4 ml에 충전하고, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 82.5 mg (0.51 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서의 반응 동안, 또 다른 디에틸아미노황 트리플루오라이드 27.5 mg (0.17 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 191 mg (이론치의 70%, 순도 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분
MS (ESpos): m/z = 583 (M-TFA+H)+
표 17A에 나타낸 예시적인 화합물을 기재된 조건 하에 상기-기재된 알콜을 디에틸아미노황 트리플루오라이드와 반응시킴으로써 실시예 401A와 유사하게 제조하였다.
표 17A:
Figure 112015053056717-pct00622
실시예 404A
rac-2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜타노니트릴
Figure 112015053056717-pct00623
5,5,5-트리플루오로펜탄-2-온 [CAS 등록 번호: 1341078-97-4; 상업적으로 이용가능함, 또는 문헌으로부터 공지되어 있고 통상의 기술자에게 친숙한 방법, 예를 들어 a) 문헌 [Y. Bai et al. Angewandte Chemie 2012, 51, 4112-4116; K. Hiroi et al. Synlett 2001, 263-265; K. Mikami et al. 1982 Chemistry Letters, 1349-1352]에 따라 4,4,4-트리플루오로부탄알로부터의 2단계로; 또는 b) 문헌 [A. A. Wube et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011, 19, 567-579; G. M. Rubottom et al. Journal of Organic Chemistry 1983, 48, 1550-1552; T. Chen et al. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4716-4719]에 따라 4,4,4-트리플루오로부탄산으로부터 제조될 수 있는 메틸 케톤. 생성물을 증류 또는 크로마토그래피에 의해 단리시킬 수 있음.] 8.0 g (57.1 mmol)을 초기에 메탄올 중 2 N 암모니아 47.8 ml에 충전하고, 시안화나트륨 3.69 g (75.4 mmol) 및 염화암모늄 4.03 g (75.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 수득된 고체를 여과하였다. 대기압 하에 증류에 의해 용매에서 여과물을 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8.7 g (이론치의 92%)을 잔류물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
GC-MS (방법 14): Rt = 1.90분
MS (ESpos): m/z = 151 (M-CH3)+
실시예 405A
rac-벤질 (2-시아노-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트
Figure 112015053056717-pct00624
실시예 404A로부터의 rac-2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜타노니트릴 8.7 g (52.36 mmol)을 초기에 테트라히드로푸란/물 = 9/1 128 ml에 충전하고, 탄산칼륨 22.43 g (162.3 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서, 벤질 클로로포르메이트 8.93 g (52.36 mmol)을 천천히 적가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상청액 용매를 따라내고, 각각의 경우에 상청액 용매를 따라내면서 각각의 경우에 테트라히드로푸란 100 ml와 함께 잔류물을 2회 교반하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 9/1에서 4/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 11.14 g (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00625
실시예 406A
ent-벤질 (2-시아노-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00626
실시예 405A로부터의 rac-벤질 (2-시아노-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트 11.14 g을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, SFC, 250 x 50 mm, 이동상: 94% 이산화탄소, 6% 메탄올, 유량: 200 ml/분, 온도: 38℃, 압력: 135 bar; 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 4.12 g (약 79% ee)
Rt = 1.60분 [SFC, 다이셀 키랄팩 AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm, 이동상: 90% 이산화탄소, 10% 메탄올, 유량: 3 ml/분, 온도: 30℃, 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+
실시예 407A
ent-벤질 (2-시아노-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00627
실시예 405A로부터의 rac-벤질 (2-시아노-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트 11.14 g을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, SFC, 250 x 50 mm, 이동상: 94% 이산화탄소, 6% 메탄올, 유량: 200 ml/분, 온도: 38℃, 압력: 135 bar; 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 4.54 g (약 70% ee; 순도 약 89%)
Rt = 1.91분 [SFC, 다이셀 키랄팩 AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm, 이동상: 90% 이산화탄소, 10% 메탄올, 유량: 3 ml/분, 온도: 30℃, 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+
실시예 408A
ent-벤질 (1-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00628
실시예 406A로부터의 ent-벤질 (2-시아노-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 4.12 g (13.17 mmol)을 메탄올 중 7 N 암모니아 용액 39 ml 중에 용해시키고, 라니 니켈 (50% 농도 수현탁액) 4 g을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 20-30 bar에서 밤새 수소화시켰다. 또 다른 라니 니켈 (50% 농도 수현탁액) 1 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 오토클레이브에서 20-30 bar에서 5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 헹구고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 3.35 g (이론치의 56%; 순도 약 67%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.68분
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00629
실시예 409A
ent-벤질 (1-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00630
실시예 407A로부터의 ent-벤질 (2-시아노-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 4.54 g (13.45 mmol; 순도 약 89%)을 메탄올 중 7 N 암모니아 용액 39 ml 중에 용해시키고, 라니 니켈 (50% 농도 수현탁액) 5 g을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 20-30 bar에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 헹구고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 4.20 g (이론치의 97%; 순도 약 95%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 2.19분
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00631
실시예 410A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00632
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 500 mg (1.51 mmol), HATU 629 mg (1.66 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 583 mg (4.51 mmol)을 초기에 DMF 9.6 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 408A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 957 mg (2.11 mmol; 순도 약 67%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 약 70 ml를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 969 mg (이론치의 99%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분
MS (ESpos): m/z = 619 (M+H)+
실시예 411A
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00633
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 500 mg (1.51 mmol), HATU 629 mg (1.66 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 583 mg (4.51 mmol)을 초기에 DMF 9.6 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 409A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 675 mg (2.11 mmol; 순도 약 95%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 약 70 ml를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 917 mg (이론치의 98%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분
MS (ESpos): m/z = 619 (M+H)+
실시예 412A
ent-벤질 {1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00634
실시예 265A로부터의 2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 300 mg (0.86 mmol), HATU 358 mg (0.94 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 332 mg (2.57 mmol)을 초기에 DMF 5.5 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 408A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A) 545 mg (1.20 mmol; 순도 약 67%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 약 50 ml를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 553 mg (이론치의 88%; 순도 87%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분
MS (ESpos): m/z = 637 (M+H)+
실시예 413A
ent-벤질 {1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00635
실시예 265A로부터의 2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 300 mg (0.86 mmol), HATU 358 mg (0.94 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 332 mg (2.57 mmol)을 초기에 DMF 5.5 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 409A로부터의 ent-벤질 (1-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B) 384 mg (1.20 mmol; 순도 약 95%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 약 50 ml를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 540 mg (이론치의 96%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.16분
MS (ESpos): m/z = 637 (M+H)+
실시예 414A
rac-tert-부틸 {2-(3-아세트아미도페닐)-2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00636
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 50 mg (0.15 mmol), HATU 63 mg (0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 58 mg (0.45 mmol)을 초기에 DMF 0.5 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 [2-(3-아세트아미도페닐)-2-아미노에틸]카르바메이트 51 mg (0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴, TFA 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 100 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.91분
MS (ESpos): m/z = 608 (M-TFA+H)+
표 18A에 나타낸 실시예를 대표적 절차 2에 기재된 반응 조건 하에 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 적절한 아민 및 HATU와 반응시킴으로써 실시예 414A와 유사하게 제조하였다.
표 18A:
Figure 112015053056717-pct00637
Figure 112015053056717-pct00638
실시예 417A
rac-tert-부틸 3-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}티오모르폴린-4-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct00639
실시예 366으로부터의 rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-(티오모르폴린-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 320 mg (0.717 mmol), 트리에틸아민 217 mg (2.150 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 156 mg (0.717 mmol)을 초기에 디클로로메탄 3.0 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기로 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물, 292 mg (이론치의 75%)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.26분
MS (ESIpos): m/z = 547 (M+H)+
실시예 418A
rac-tert-부틸 3-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00640
0℃에서, 3-클로로퍼벤조산 118 mg (0.686 mmol)을 디클로로메탄 3.3 ml 중 실시예 417A로부터의 rac-tert-부틸 3-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}티오모르폴린-4-카르복실레이트 150 mg (0.274 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 70분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 3회 및 10% 농도 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 59 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 1.10분
MS (ESIpos): m/z = 579 (M-TFA+H)+
실시예 419A
rac-벤질 (2-아미노-2-시아노에틸)카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00641
rac-2,3-디아미노프로파노니트릴 디히드로클로라이드 500 mg (3.16 mmol)을 초기에 무수 디클로로메탄 1.7 ml에 충전하였다. 실온에서, N,N-디이소프로필에틸아민 3.27 g (25.31 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 586.2 mg (3.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 125 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13): Rt = 1.31분
MS (ESpos): m/z = 220 (M-TFA+H)+
실시예 420A
rac-벤질 {2-시아노-2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00642
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 113 mg (0.34 mmol)을 초기에 무수 DMF 0.55 ml에 충전하고, HATU 136 mg (0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 132 mg (1.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 60℃로 가열하였다. 실시예 419A로부터의 rac-벤질 (2-아미노-2-시아노에틸)카르바메이트 트리플루오로아세테이트 125 mg (0.38 mmol)을 무수 DMF 0.28 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 44 mg (0.34 mmol)을 60℃로 가열된 반응 용액에 적가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물/TFA/아세토니트릴을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 151 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99분
MS (ESpos): m/z = 534 (M-TFA+H)+
작업 실시예
실시예 1
N-(9-시클로프로필-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00643
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (0.22 mmol) 70 mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.55 mmol) 209 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.66 mmol) 85 mg을 초기에 DMF 1.5 ml에 충전하고, 15분 동안 교반하였다. 9-시클로프로필-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-아민 (0.33 mmol) 59 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 밤새 1회 더 교반하였다. 물 12 ml를 반응 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 형성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 40:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 60 mg (이론치의 53%, 순도 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.63분
MS (ESpos): m/z = 481 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00644
실시예 2
rac-N-(1-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00645
rac-N-(1-아지도-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 41A, 1.19 mmol) 555 mg을 초기에 에탄올 74 ml에 충전하고, 활성탄 상 팔라듐 (10%) 126 mg을 첨가하고, 혼합물을 수소 표준 압력 및 실온에서 60분 동안 수소화시켰다. 반응 용액을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 473 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.65분
MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00646
실시예 3
ent-N-(1-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00647
실시예 2를 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 45℃; 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B:
수율: 154 mg (99% 순도, >99% ee)
Rt = 16.57분 [키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
표 1에 나타낸 실시예를 실시예 2와 유사하게 제조하였다.
표 1:
Figure 112015053056717-pct00648
a) 정제용 HPLC 후에 수성 후처리는 없었다.
실시예 6
ent-N-(1-아미노-6,6,6-트리플루오로헥산-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00649
실시예 4의 화합물 (388 mg)을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 45℃; 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B:
수율: 136 mg (99% 순도, >99% ee)
Rt = 17.00분 [키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 7
ent-N-[1-아미노-5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜탄-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00650
실시예 5의 화합물 (140 mg)을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 20 ml/분; 25℃; 검출: 230 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A:
수율: 31 mg (>99% ee)
Rt = 4.47분 [다이셀 키랄팩 OD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 검출: 250 nm].
실시예 8
N-[(2R)-1-아미노헥산-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00651
N-[(2R)-1-아지도헥산-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 44A, 0.095 mmol) 42 mg을 초기에 THF/물 (10:1.5) 0.78 ml 에 충전하고, 트리페닐포스핀 (0.108 mmol) 28.3 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 후막 크로마토그래피 (이동상 에틸 아세테이트:디클로로메탄:디에틸아민 = 2:1:0.1)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 17 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.88분
MS (ESpos): m/z = 417 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00652
실시예 9
rac-N-[2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00653
디에틸 에테르 (14 mmol) 중 2M 염산 7 ml를 tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-카르보닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸}카르바메이트 (실시예 79A, 0.63 mmol) 363 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 디클로로메탄 및 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 275 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.68분
MS (ESpos): m/z = 455 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00654
실시예 10
ent-N-[2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00655
실시예 9의 화합물 (242 mg)을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량 15 ml/분; 45℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B:
수율: 110 mg (99% 순도, 약 99% ee)
Rt = 10.25분 [키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 45℃; 검출: 235 nm].
실시예 11
rac-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00656
디에틸 에테르 (6.2 mmol) 중 2 M 염산 3.1 ml를 rac-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸}카르바메이트 (실시예 77A, 0.62 mmol) 355 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 279 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77분
MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00657
실시예 12 (거울상이성질체 A)
ent-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00658
실시예 11의 화합물 (250 mg)을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량 15 ml/분; 45℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 물/아세토니트릴에 녹이고, 동결건조시켰다. 이어서, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 분획을 동결건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 약간의 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
거울상이성질체 A:
수율: 88 mg (99% 순도, 약 94% ee)
Rt = 7.55분 [키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 45℃; 검출: 235 nm].
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분
MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00659
비선광도 [α] (436 nm, 20.4℃) = +23.8° (c = 0.0053 g/ml, 아세토니트릴)
실시예 13 (거울상이성질체 B)
ent-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00660
디에틸 에테르 (38 mmol) 중 2 M 염산 19 ml를 ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸}카르바메이트 (실시예 118A, 3.80 mmol) 2.18 g에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.85 g (정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.80분
MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00661
비선광도 [α] (436 nm, 19.9℃) = -23.5° (c = 0.00505 g/ml, 아세토니트릴)
실시예 14
rac-N-[2-아미노-1-(4-클로로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00662
디에틸 에테르 중 염산 2 M 용액 3.5 ml (7.0 mmol)를 rac-tert-부틸 {2-(4-클로로페닐)-2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}카르바메이트 (실시예 78A, 0.69 mmol) 396 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 341 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.72분
MS (ESpos): m/z = 471 (M-2HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct00663
실시예 15
ent-N-[2-아미노-1-(4-클로로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00664
실시예 14의 화합물 288 mg을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물 (279 mg)을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 30% 이소헥산, 70% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량 15 ml/분; 45℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물을 실리카 겔 (이동상: 디클로로메탄에서 디클로로메탄:메탄올 = 10:1까지)로 다시 정제하였다. 이어서, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 메탄올/물 구배)에 의해 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 약간의 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다.
거울상이성질체 B:
수율: 62 mg (99% 순도, 99% ee)
Rt = 8.77분 [키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 60% 이소헥산, 40% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 35℃; 검출: 235 nm].
Figure 112015053056717-pct00665
실시예 16
rac-N-(2-아미노-1-페닐에틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00666
디에틸 에테르 (31.5 mmol) 중 염산 2 M 용액 15.75 ml를 rac-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-페닐에틸}카르바메이트 (실시예 80A, 0.69 mmol) 370 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 306 mg (이론치의 85%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.70분
MS (ESpos): m/z = 437 (M-2HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct00667
표 2에 나타낸 실시예를 실시예 16과 유사하게 제조하였다.
표 2:
Figure 112015053056717-pct00668
실시예 18
ent-N-(2-아미노-1-페닐에틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00669
실시예 16의 화합물 276 mg을 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:1) 중에 현탁시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 (247 mg)을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 30% 이소헥산, 70% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량 15 ml/분; 45℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 수득된 생성물을 실리카 겔 (이동상: 디클로로메탄에서 디클로로메탄:메탄올 = 10:1까지)로 다시 정제하였다. 이어서, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 메탄올/물 구배)에 의해 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 약간의 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
거울상이성질체 B:
수율: 78 mg (98% ee)
Rt = 11.00분 [키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 60% 이소헥산, 40% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 35℃; 검출: 235 nm].
Figure 112015053056717-pct00670
실시예 19
ent-N-(1-아미노프로판-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00671
실시예 17의 화합물 46 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 35℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A를 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 다시 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
거울상이성질체 A:
수율: 7.3 mg (99% ee)
Rt = 8.59분 [키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 45℃; 검출: 235 nm].
LC-MS (방법 2): Rt = 0.56분 (순도 약 92%)
MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)+
실시예 20
ent-N-(1-아미노프로판-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00672
실시예 17의 화합물 46 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 35℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B:
수율: 13 mg (98.5% ee)
Rt = 10.57분 [키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 45℃; 검출: 235 nm].
LC-MS (방법 2): Rt = 0.57분 (순도 약 92%)
MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)+
실시예 21
ent-N-[2-아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00673
디에틸 에테르 (1.26 mmol) 중 2 M 염산 0.63 ml를 ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸}카르바메이트 (실시예 81A, 0.13 mmol) 72 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 침전물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 51 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분
MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00674
표 3에 나타낸 실시예를 실시예 21과 유사하게 제조하였다.
표 3:
Figure 112015053056717-pct00675
Figure 112015053056717-pct00676
Figure 112015053056717-pct00677
Figure 112015053056717-pct00678
1) 실시예 119A로부터 제조함 (거울상이성질체 B).
2) 출발 물질을 디에틸 에테르 중에 용해시켜 0.5 M 용액을 형성하였다.
3) 출발 물질을 1,4-디옥산 중에 용해시켜 0.2-0.5 M 용액을 형성하였다.
4) 반응 시간은 2.5시간이었다.
실시예 29
ent-N-(2-아미노프로필)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00679
실시예 23 68 mg을 키랄 상에서 2개의 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다:
1) 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 60% 이소헥산, 40% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm.
2) 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 60% 이소헥산, 40% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm.
거울상이성질체 A:
수율: 21 mg (99% ee)
Rt = 10.15분 [키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산, 20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 30
ent-N-(2-아미노프로필)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00680
실시예 23 68 mg을 키랄 상에서 2개의 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다:
1) 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 60% 이소헥산, 40% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm.
2) 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 60% 이소헥산, 40% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 30℃, 검출: 220 nm.
거울상이성질체 B:
수율: 21 mg (95% ee)
Rt = 9.31분 [키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산, 20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 31
ent-N-(2-아미노프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00681
실시예 25 47 mg을 키랄 상에서 2개의 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다:
1) 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm.
2) 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm.
거울상이성질체 A: 수율: 13 mg (99% ee)
Rt = 7.00분 [키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 32
ent-N-(2-아미노프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00682
실시예 25 47 mg을 키랄 상에서 2개의 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다:
1) 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm.
2) 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm.
거울상이성질체 B:
수율: 14 mg (97% ee)
Rt = 6.27분 [키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 33
N-[2-(1-아미노시클로헥실)에틸]-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00683
rac-tert-부틸 (1-{2-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}시클로헥실)카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (실시예 93A, 0.14 mmol) 99 mg을 디에틸 에테르 0.67 ml 중에 현탁시키고, 디에틸 에테르 (1.43 mmol) 중 염산 2 M 용액 0.72 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.80분
MS (ESpos): m/z = 477 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00684
표 4에 나타낸 실시예를 기재된 반응 조건 하에 10-20 당량의 디에틸 에테르 중 염산 2 N 용액을 상응하는 N-Boc 화합물과 반응시킴으로써 실시예 33과 유사하게 제조하였다. 반응 시간은 3시간 - 5일이었다.
적절한 경우에, 정제를 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 및/또는 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상 구배: 디클로로메탄/메탄올)에 의해 수행하였다. 적절한 경우에, 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고, 약간의 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다.
적절한 경우에, 반응 혼합물을 침전물로부터 여과하고, 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다.
적절한 경우에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 여과물에 첨가하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
표 4:
Figure 112015053056717-pct00685
Figure 112015053056717-pct00686
Figure 112015053056717-pct00687
Figure 112015053056717-pct00688
Figure 112015053056717-pct00689
실시예 43
rac-N-[2-아미노-1-(4-클로로페닐)에틸]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00690
디에틸 에테르 (4.0 mmol) 중 2 M 염산 2 ml를 실시예 83A (0.16 mmol) 107 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 약간의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 최종적으로 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.80분
MS (ESpos): m/z = 441 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00691
실시예 44
rac-N-(2-아미노-1-페닐에틸)-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00692
디에틸 에테르 (4.0 mmol) 중 2 M 염산 2 ml를 실시예 82A (0.1 mmol) 70 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 디클로로메탄 및 약간의 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 최종적으로 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 생성물 분획을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 31 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.68분
MS (ESpos): m/z = 407 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00693
실시예 45
ent-N-[2-아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00694
디에틸 에테르 (0.53 mmol) 중 2M 염산 0.27 ml를 실시예 85A (0.05 mmol) 35 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 23 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.73분
MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00695
실시예 46
rac-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00696
디에틸 에테르 (3.0 mmol) 중 2 M 염산 1.5 ml를 실시예 84A (0.30 mmol) 198 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 완전히 세척하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 119 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분
MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00697
실시예 47
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00698
실시예 28 (69 mmol) 299 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 40% 아세토니트릴, 60% 메탄올, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 동결건조시켰다.
거울상이성질체 B:
수율: 91 mg (99% ee)
Rt = 4.87분 [키랄팩 IA, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 아세토니트릴, 50% 메탄올; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 48
ent-N-(1-아미노프로판-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00699
ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로필}카르바메이트 (실시예 121A - 거울상이성질체 A, 0.1 mmol) 48 mg을 디에틸 에테르 2.4 ml 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (0.98 mmol) 중 2 M 염산 0.49 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 디에틸 에테르 중 2 M 염산 0.25 ml를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00700
실시예 49
rac-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00701
rac-tert-부틸 3-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]인돌린-1-카르복실레이트 (실시예 104A, 0.25 mmol) 141 mg을 디에틸 에테르 1.2 ml 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (2.48 mmol) 중 염산 2 M 용액 1.24 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 디에틸 에테르 (2.48 mmol) 중 염산 2 M 용액 1.24 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 에테르 (2.48 mmol) 중 염산 2 M 용액 1.24 ml를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다 (추가의 디에틸 에테르 및 디에틸 에테르 중 염산을 조금씩 첨가함!). 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 완전히 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 93 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분
MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00702
실시예 50
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00703
rac-tert-부틸 4-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (실시예 105A, 0.41 mmol) 229 mg을 디에틸 에테르 10 ml 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (4.09 mmol) 중 염산 2 M 용액 2.05 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 또 다른 디에틸 에테르 중 염산 2 M 용액 1.02 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 수득된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 약간의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 메탄올/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 140 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.83분
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00704
실시예 51
ent-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00705
ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸}카르바메이트 (실시예 107A, 0.20 mmol) 120 mg을 디에틸 에테르 2 ml 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (2 mmol) 중 염산 2 M 용액 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 또 다른 디에틸 에테르 중 염산의 2 M 용액 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 약간의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 82 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.81분
MS (ESpos): m/z = 487 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00706
실시예 52
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00707
실시예 50 132 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 45℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B:
수율: 64 mg (99% ee)
Rt = 8.05분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 53
ent-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00708
디에틸 에테르 중 염산 2 M 용액 12.5 ml를 ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸}카르바메이트 (실시예 106A; 0.251 mmol) 148 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 63 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.87분
MS (ESpos): m/z = 491.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00709
표 5에 나타낸 실시예를 실시예 53과 유사하게 제조하였다.
표 5:
Figure 112015053056717-pct00710
Figure 112015053056717-pct00711
Figure 112015053056717-pct00712
Figure 112015053056717-pct00713
실시예 61
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00714
벤질 (3S)-3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 115A; 0.250 mmol) 130 mg을 초기에 에탄올 60 ml에 충전하고, 20% 팔라듐-(II) 수산화물 (0.025 mmol 0.1 당량) 17.5 mg을 첨가하고, 혼합물을 수소 표준 압력 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 42 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.50분
MS (ESpos): m/z = 387.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00715
실시예 62
ent-N-[2-아미노-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00716
ent-벤질 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸}카르바메이트 (중간체 117A; 0.264 mmol) 160 mg을 초기에 에탄올 150 ml에 충전하고, 10% 활성탄 상 팔라듐 100 mg을 첨가하고, 혼합물을 수소 표준 압력 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 123 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.67분
MS (ESpos): m/z = 373.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00717
실시예 63
rac-N-(1-아미노-3-이소프로폭시프로판-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00718
rac-벤질 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-이소프로폭시프로필}카르바메이트 (중간체 116A; 0.54 mmol) 305 mg을 초기에 에탄올 46 ml에 충전하고, 10% 활성탄 상 팔라듐 44 mg을 첨가하고, 혼합물을 수소 표준 압력 하에 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 마슈레-나겔 VP 50/21 뉴클레오두르(Nucleodur) 100-5 C18 HTEC, 50x21 mm; 이동상: 0.1% 농도 수성 암모니아 용액 및 메탄올 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 127 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.59분
MS (ESpos): m/z = 433.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00719
실시예 64
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[(2R)-1-(모르폴린-4-일)헥산-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00720
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[(2R)-1-옥소헥산-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (0.12 mmol, 1 당량) 59 mg을 디클로로메탄 0.6 ml 중에 현탁시키고, 모르폴린 (0.132 mmol, 1.1 당량) 13.3 μl를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.168 mmol, 1.4 당량) 35.7 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하였다. 목적 화합물 22.4 mg (이론치의 36%)을 유리-유사 고체로서 농축시켰다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.81
MS (ESpos): m/z = 487.4 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00721
표 6에 나타낸 실시예를 실시예 64와 유사하게 제조하였다.
표 6:
Figure 112015053056717-pct00722
Figure 112015053056717-pct00723
Figure 112015053056717-pct00724
Figure 112015053056717-pct00725
실시예 71
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(9-에틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00726
N-(9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 27, 0.14 mmol) 60 mg을 초기에 무수 THF 1.4 ml 중에 충전하고, 수소화나트륨 (순도 95%, 0.16 mmol) 4.2 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도에탄 (0.14 mmol) 0.011 ml를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 35 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.68분
MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00727
실시예 72
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00728
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (0.31 mmol) 100 mg, (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU, 0.47 mmol) 151 mg 및 4-메틸모르폴린 (1.26 mmol) 127 mg을 초기에 DMF 2 ml에 충전하였다. 이어서, 2-메틸프로판-1,2-디아민 (0.63 mmol) 55 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 80 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.55분
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00729
실시예 73
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00730
6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (0.20 mmol) 70 mg, (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU, 0.30 mmol) 96 mg 및 4-메틸모르폴린 (0.79 mmol) 80 mg을 초기에 DMF 1 ml에 충전하였다. 이어서, 2-메틸프로판-1,2-디아민 (0.40 mmol) 35 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 38 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.88분
MS (ESpos): m/z = 423 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00731
실시예 74
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00732
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (0.30 mmol) 100 mg, (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU, 0.45 mmol) 145 mg 및 4-메틸모르폴린 (1.20 mmol) 122 mg을 초기에 DMF 1.9 ml에 충전하였다. 이어서, 2-메틸프로판-1,2-디아민 (0.60 mmol) 53 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 94 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.61분
MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00733
실시예 75
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00734
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (0.22 mmol) 70 mg, (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU, 0.26 mmol) 54 mg 및 4-메틸모르폴린 (1.32 mmol) 133 mg을 초기에 디클로로메탄 1.5 ml에 충전하였다. 실온에서 10분 후, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 (0.24 mmol) 53 mg을 첨가한 후, 및 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 약 5 ml를 첨가하고, 반응 용액을 추가 30분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 20:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 52 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.88분
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00735
표 7에 나타낸 실시예를 대표적 작업 절차 2에 기재된 반응 조건 하에 적절한 카르복실산을 적절한 상업적으로 이용가능한 아민과 반응시킴으로써 실시예 75와 유사하게 제조하였다.
표 7:
Figure 112015053056717-pct00736
Figure 112015053056717-pct00737
Figure 112015053056717-pct00738
a) 제2 크로마토그래피 분리를 수행하였다: [칼럼: 선파이어 C18, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 60% 물, 35% 메탄올 + 5% 1% 농도 수성 TFA 용액, 유량: 25 ml/분; 25℃, 검출: 210 nm].
실시예 81
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00739
실시예 75 38 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A:
수율: 18 mg (99% ee)
Rt = 5.75분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 82
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00740
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 18.8 mg (0.12 mmol)을 초기에 충전하고, DMF 0.4 ml 중 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 32 mg (0.10 mmol) 및 DMF 0.2 ml 중 (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU) 42 mg (0.13 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 4-메틸모르폴린 20 mg (0.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC-MS (방법 12)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 27 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8): Rt = 0.69분;
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
표 8에 나열한 화합물을 실시예 82와 유사하게 제조하였다.
표 8:
Figure 112015053056717-pct00741
Figure 112015053056717-pct00742
Figure 112015053056717-pct00743
Figure 112015053056717-pct00744
Figure 112015053056717-pct00745
실시예 93
ent-N-(1-아미노-3-이소프로폭시프로판-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00746
실시예 63 114 mg을 에탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율 거울상이성질체 A: 44 mg (100% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 4.33분 [다이셀 키랄팩 OD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
Figure 112015053056717-pct00747
실시예 94
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-{2-메틸-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]프로필}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00748
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 74) 100 mg (0.25 mmol)을 초기에 DMF 2 ml에 충전하고, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄술포네이트 0.041 ml (0.25 mmol), 탄산칼륨 69 mg (0.50 mmol) 및 아이오딘화칼륨 4.1 mg (0.025 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄술포네이트 0.082 ml (0.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 1회 더 교반하였다. 또 다른 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄술포네이트 0.123 ml (0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 1회 더 교반하였다. 후처리를 위해, 물 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 엑스트렐루트 카트리지를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 용리하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.5% 수산화암모늄이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
수율: 48 mg (이론치의 38%)
LC-MS (방법 2): Rt = 0.96분
MS (ESpos): m/z = 485.4 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00749
실시예 95
ent-N-(3-아미노-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00750
ent-tert-부틸 {3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}카르바메이트 (실시예 213A, 0.14 mmol, 1 당량) 68 mg을 1,4-디옥산 (1.4 mmol, 10 당량) 중 4 N 염산 2 ml 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 48 mg (이론치의 75%; 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.56분
MS (ESpos): m/z = 389.2 (M-2HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct00751
실시예 96
ent-N-(3-아미노-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00752
ent-tert-부틸 {3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸프로필}카르바메이트 (실시예 214A, 0.16 mmol, 1 당량) 79 mg을 1,4-디옥산 (1.6 mmol, 10 당량) 중 4 N 염산 2 ml 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 66 mg (이론치의 88.5%; 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.55분
MS (ESpos): m/z = 389.2 (M-2HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct00753
실시예 97
ent-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-{[(2,6-디플루오로페닐)(2H2)메틸]옥시}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00754
실온에서, ent-tert-부틸 [2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(8-{[(2,6-디플루오로페닐)(2H2)메틸]옥시}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}에틸]카르바메이트 (실시예 170A, 0.44 mmol, 1 당량) 250 mg을 1,4-디옥산 (17.4 mmol, 40 당량) 중 4 N 염산 4.4 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 물 및 포화 수성 암모니아 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 방식으로 수득한 조 생성물을 엑스트렐루트®에 적용하고, 실리카 겔 카트리지 (바이오타지 SNAP 카트리지 KP-Sil 10 g, 이동상: 디클로로메탄/메탄올: 95:5에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 198 mg (이론치의 95%; 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.71분
MS (ESpos): m/z = 475.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00755
실시예 98
ent-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00756
실온에서, 1,4-디옥산 (3.1 mmol, 10 당량) 중 4 N 염산 0.8 ml를 ent-tert-부틸 {2-(3,4-디플루오로페닐)-2-[({8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}카르바메이트 (실시예 197A, 0.3 mmol, 1 당량) 191 mg에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 101 mg (이론치의 69%; 순도 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.69분
MS (ESpos): m/z = 455.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00757
표 9에 나열한 화합물을 적절한 Boc-보호된 아민으로부터 실시예 98과 유사하게 제조하였다.
표 9:
Figure 112015053056717-pct00758
Figure 112015053056717-pct00759
Figure 112015053056717-pct00760
1) 용매의 첨가 없이, 1,4-디옥산 중 4 M 염산 20 당량과의 반응
실시예 104
N-(3-아미노-3-메틸부틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00761
tert-부틸 {4-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (실시예 179A, 0.22 mmol, 1 당량) 118 mg을 초기에 디에틸 에테르 (8 mmol, 36 당량) 중 2 N 염산 4 ml에 충전하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 완전히 세척한 다음, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 물로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로에탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 65.5 mg (이론치의 68%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.75분
MS (ESpos): m/z = 437.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00762
표 10에 나열한 화합물을 적절한 Boc-보호된 아민으로부터 실시예 104와 유사하게 제조하였다. 2 N 염산 10 - 40 당량을 사용하였다. 반응의 후처리를 위해, 형성된 임의의 고체를 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고, 유사한 방식으로 추가로 처리하였다.
표 10:
Figure 112015053056717-pct00763
Figure 112015053056717-pct00764
Figure 112015053056717-pct00765
Figure 112015053056717-pct00766
Figure 112015053056717-pct00767
Figure 112015053056717-pct00768
Figure 112015053056717-pct00769
Figure 112015053056717-pct00770
1) 디에틸 에테르 중 2 M 염산 10 당량을 사용하여 반응을 수행하였다.
2) 디에틸 에테르 중 2 M 염산 56 당량을 사용하여 반응을 수행하였다.
3) 디에틸 에테르 중 2 M 염산 31 당량을 사용하여 수행하였다.
실시예 120
N-[(3S)-3-아미노부탄-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00771
벤질 {(2S)-3-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]부탄-2-일}카르바메이트 (실시예 191A, 0.28 mmol, 1 당량) 155 mg을 에탄올 50 ml 중에 용해시키고, 활성탄 상 팔라듐 (5%) 40 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온 및 표준 압력에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응이 종결된 후에, 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 잔류물을 에탄올로 세척하고, 모액을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.55분
MS (ESpos): m/z = 389.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00772
실시예 121
N-[(3R)-3-아미노부탄-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00773
벤질 {(2R)-3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]부탄-2-일}카르바메이트 (실시예 184A, 0.45 mmol, 1 당량) 235 mg을 에탄올 260 ml 중에 용해시키고, 활성탄 상 팔라듐 (10%, 0.45 mmol, 1 당량) 63 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 대기압 하에 1.5시간 동안 수소화시킨 다음, 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 96 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
부분입체이성질체 비율 3:1
주요 부분입체이성질체:
LC-MS (방법 2): Rt = 0.55분
MS (ESpos): m/z = 389.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00774
실시예 122
ent-N-(1-아미노-3-메톡시프로판-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00775
ent-벤질 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메톡시프로필}카르바메이트 (실시예 210A, 거울상이성질체 A, 0.1 mmol, 1 당량) 58 mg을 에탄올 10 ml 중에 용해시키고, 활성탄 상 수산화팔라듐 (10%) 10 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 대기압 하에 3시간 동안 수소화시킨 다음, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 잔류물을 에탄올, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 세척하고, 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18, 5 μm, 250 x 20 mm, 유량: 25 ml, 파장: 210 nm, 온도 40℃, 이동상: 아세토니트릴:물 + 1% TFA = 20:80)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 27 mg (이론치의 43%, 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 405.3 (M-2TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00776
실시예 123
ent-N-(1-아미노-3-메톡시프로판-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00777
ent-벤질 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메톡시프로필}카르바메이트 (실시예 211A, 거울상이성질체 B, 0.1 mmol, 1 당량) 53 mg을 수소화시키고, 실시예 122와 유사하게 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 22 mg (이론치의 36%; 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 405.3 (M-2TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00778
실시예 124
ent-N-[1-아미노-3-(3,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure 112015053056717-pct00779
ent-벤질 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-(3,4-디플루오로페녹시)프로필}카르바메이트 (실시예 212A, 거울상이성질체 B) 110 mg을 수소화시키고, 실시예 122와 유사하게 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 69 mg (이론치의 55%; 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.87분
MS (ESpos): m/z = 503.2 (M-2TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00780
실시예 125
rac-N-(3-아자비시클로[4.1.0]헵트-1-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00781
rac-벤질 1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (실시예 176A, 0.4 mmol, 1 당량) 216 mg을 반응시키고 [활성탄 상 팔라듐 (10%) 0.2 당량, 반응 시간: 16시간], 실시예 121과 유사하게 후처리하였다 [HPLC에 의한 분리 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다]. 이와 같이 하여 표제 화합물 123 mg (이론치의 74%; 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.56분
MS (ESpos): m/z = 413.1 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00782
실시예 126
ent-N-(2-아미노-4,4,4-트리플루오로부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00783
아르곤 하에, ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일}카르바메이트 (실시예 215A, 0.30 mmol, 1 당량) 170 mg을 초기에 에탄올/디클로로에탄 (2/1) 3 ml에 충전하고, 활성탄 상 팔라듐 (10%) 31 mg 및 시클로헥센 (5.90 mmol, 20 당량) 0.60 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 밀리포어® 필터를 통해 여과하고, 에탄올/디클로로에탄 (2/1)으로 완전히 세척하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올: 40/1 등용매)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 92 mg (이론치의 67%; 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.62분
MS (ESpos): m/z = 443.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00784
실시예 127
ent-N-(2-아미노-4,4,4-트리플루오로부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00785
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (실시예 216A, 0.30 mmol, 1 당량) 172 mg을 반응시키고, 실시예 126과 유사하게 후처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 66 mg (이론치의 50%; 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESpos): m/z = 443.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00786
실시예 128
ent-N-(2-아미노-4,4,4-트리플루오로부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00787
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일}카르바메이트 (실시예 217A, 0.14 mmol, 1 당량) 85 mg을 초기에 에탄올/디클로로메탄/메탄올의 1:1:0.1 혼합물 2.1 ml에 충전하고, 시클로헥센 (2.88 mmol, 20 당량) 0.3 ml 및 10% 활성탄 상 팔라듐 (0.014 mmol, 0.1 당량) 15 mg을 첨가하고, 3시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 또 다른 시클로헥센 (1.44 mmol, 10 당량) 0.15 ml 및 10% 활성탄 상 팔라듐 (0.014 mmol, 0.1 당량) 15 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 밀리포어® 필터를 통해 여과하고, 메탄올로 완전히 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 52 mg (이론치의 75%, 순도 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.69분
MS (ESpos): m/z = 457.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00788
비선광도 [α] (365 nm, 19.6℃) = +42.5° (c = 0.00445 g/ml, 아세토니트릴)
실시예 129
ent-N-(2-아미노-4,4,4-트리플루오로부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00789
ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일}카르바메이트 (실시예 218A, 0.16 mmol, 1 당량) 92 mg을 초기에 에탄올/디클로로메탄/메탄올의 1:1:0.1 혼합물 2.1 ml에 충전하고, 시클로헥센 (4.67 mmol, 30 당량) 0.47 ml 및 10% 활성탄 상 팔라듐 (0.03 mmol, 0.1 당량) 33 mg을 첨가하고, 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 밀리포어® 필터를 통해 여과하고, 메탄올로 완전히 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 46 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.70분
MS (ESpos): m/z = 457.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00790
비선광도 [α] (365 nm, 19.5℃) = -39.0° (c = 0.005 g/ml, 아세토니트릴)
표 11에 나타낸 실시예를 대표적 작업 절차 2에 기재된 반응 조건 하에 적절한 카르복실산을 적절한 상업적으로 이용가능한 아민과 반응시킴으로써 실시예 75와 유사하게 제조하였다.
표 11:
Figure 112015053056717-pct00791
Figure 112015053056717-pct00792
Figure 112015053056717-pct00793
Figure 112015053056717-pct00794
Figure 112015053056717-pct00795
실시예 140
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00796
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 11A (0.13 mmol, 1 당량) 45 mg, (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노-메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU, 0.2 mmol, 1.5 당량) 65 mg 및 4-메틸모르폴린 (0.54 mmol, 4 당량) 54 mg을 초기에 DMF 0.9 ml에 충전하였다. 실온에서 10분 후, 1,2-디아미노-2-메틸프로판 (0.27 mmol, 2 당량) 24 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 TBTU (0.07 mmol, 0.5 당량) 22 mg 당량 및 1,2-디아미노-2-메틸프로판 (0.13 mmol, 1 당량) 12 mg을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 수득한 조 생성물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아: 10:0.5)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 31 mg (이론치의 55%; 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분
MS (ESpos): m/z = 407.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00797
실시예 141:
N-(3-아미노-2,3-디메틸부탄-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00798
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 3A, 0.24 mmol, 1 당량) 75 mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.31 mmol, 1.3 당량) 116 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 ml, 1.18 mmol, 5 당량) 152 mg을 DMF 1.6 ml 중에 용해시키고, 실온에서 10분 후에, 2,3-디메틸부탄-2,3-디아민 디히드로클로라이드 (0.6 mmol, 2.5 당량) 111 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 생성물을 정제용 HPLC (방법: RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물 분획을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 중에 용해시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 20 mg (이론치의 20%; 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.57분
MS (ESpos): m/z = 417.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00799
표 12에 나타낸 실시예를 일반적 작업 절차 3에 기재된 반응 조건 하에 적절한 카르복실산 (실시예 3A, 16A 및 21A)을 상기 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적으로 이용가능한 아민 (1.05-2.5 당량), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3-6 당량)과 반응시킴으로써 실시예 141과 유사하게 제조하였다.
반응 혼합물의 예시적인 후처리: 물을 반응 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 추가 0.5-1.0시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 대안적으로, 침전물 또는 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 추가로 직접 정제하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 적절한 경우에, 생성물 분획을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
표 12:
Figure 112015053056717-pct00800
Figure 112015053056717-pct00801
Figure 112015053056717-pct00802
Figure 112015053056717-pct00803
Figure 112015053056717-pct00804
Figure 112015053056717-pct00805
Figure 112015053056717-pct00806
Figure 112015053056717-pct00807
Figure 112015053056717-pct00808
Figure 112015053056717-pct00809
Figure 112015053056717-pct00810
Figure 112015053056717-pct00811
Figure 112015053056717-pct00812
1) 추가의 크로마토그래피 분리를 수행하였다: [칼럼: 선파이어 C18, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 89% 메탄올, 11% 물 중 1% 농도 TFA, 유량: 25 ml/분; 25℃, 검출: 210 nm].
실시예 168
N-[2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00813
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 194A, 0.16 mmol, 1 당량) 118 mg을 건조 디클로로에탄 0.8 ml 중에 현탁시키고, 1-시클로프로필피페라진 (0.18 mmol, 1.1 당량) 23 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.25 mmol, 1.5 당량) 52 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (방법: RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 33.5 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.60분
MS (ESpos): m/z = 470.2 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00814
표 13에 나타낸 실시예를 실시예 194A, 195A 및 196A의 알데히드로부터 실시예 168과 유사하게 제조하였다.
표 13:
Figure 112015053056717-pct00815
Figure 112015053056717-pct00816
1) 반응에서 형성된 부차 이성질체 (이들 조건 하에 부분 라세미화)를 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃/40℃, 검출: 210/220 nm]에서 분리하였다.
실시예 172
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-[(2S)-피페리딘-2-일메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00817
실온에서, tert-부틸 (2S)-2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 53 mg (0.25 mmol, 1.1 당량)을 DMF 1.4 ml 중 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 21A, 0.23 mmol, 1 당량) 75 mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.24 mmol, 1.05 당량) 90 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 ml, 0.68 mmol, 3 당량) 88 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결된 후에, 혼합물을 정제용 HPLC (방법: RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물 분획을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 66 mg (이론치의 64%; 순도 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.65분
MS (ESpos): m/z = 429.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00818
실시예 173
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-[(2R)-피페리딘-2-일메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00819
tert-부틸 (2R)-2-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 실시예 183A (0.09 mmol) 56 mg을 초기에 디에틸 에테르 중 2 M 염산에 충전하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 30 mg (이론치의 78%; 순도 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분
MS (ESpos): m/z = 429.3 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00820
실시예 174
ent-N-[(3S)-3-아미노부탄-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00821
N-[(3S)-3-아미노부탄-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 120) 44.1 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 부분입체이성질체로 분리하였다.
수율 부분입체이성질체 A: 19.7 mg (100% ee)
부분입체이성질체 A: Rt = 8.90분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm].
실시예 175
ent-N-[(3S)-3-아미노부탄-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00822
rac-N-[(3S)-3-아미노부탄-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 120) 44.1 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 부분입체이성질체로 분리하였다.
수율 부분입체이성질체 B: 2.3 mg (>90% ee)
부분입체이성질체 A: Rt = 12.68분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm].
실시예 176
ent-N-[(3R)-3-아미노부탄-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00823
rac-벤질 {(2R)-3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]부탄-2-일}카르바메이트 (실시예 121) 90 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 부분입체이성질체로 분리하였다.
수율 부분입체이성질체 A: 29.6 mg (100% ee)
부분입체이성질체 A: Rt = 5.94분 [다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm].
실시예 177
ent-N-[(3R)-3-아미노부탄-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00824
rac-벤질 {(2R)-3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]부탄-2-일}카르바메이트 (실시예 121) 90 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 부분입체이성질체로 분리하였다.
수율 부분입체이성질체 B: 4.9 mg (88% ee)
부분입체이성질체 B: Rt = 9.79분 [다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]
실시예 178
ent-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00825
rac-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 46) 113 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 A: 18.5 mg (89% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 7.89분 [다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 179
ent-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00826
rac-N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 46) 113 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 B: 28 mg (97% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 12.84분 [다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 180
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)프로필]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00827
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)프로필]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 132) 120 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 A: 45 mg (100% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 8.99분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 181
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)프로필]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00828
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)프로필]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 132) 120 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 B: 47 mg (97% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 11.00분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 182
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)-1-페닐에틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00829
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)-1-페닐에틸]이미다조-[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 134) 128 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 A: 27 mg (100% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 8.96분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 183
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)-1-페닐에틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00830
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)-1-페닐에틸]이미다조-[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 134) 128 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 B: 23 mg (100% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 13.66분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 184
ent-N-(3-아자비시클로[4.1.0]헵트-1-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00831
실시예 125 111 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 A: 32 mg (99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 8.04분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 185
ent-N-(3-아자비시클로[4.1.0]헵트-1-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00832
실시예 125 111 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 B: 31 mg (100% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 11.10분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 186
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)프로필]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00833
실시예 138 63 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 A: 21 mg (96% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 8.73분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 187
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)프로필]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00834
실시예 138 63 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올, 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 B: 25 mg (100% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 9.70분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 188
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-(디메틸아미노)-3-메틸부틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00835
실시예 142 130 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 A: 50 mg (99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 8.31분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 189
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-(디메틸아미노)-3-메틸부틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00836
실시예 142 130 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 B: 52 mg (96% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 9.66분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 190
ent-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(피페리딘-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00837
실시예 118 130 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 A: 65 mg (99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 10.35분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 191
ent-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(피페리딘-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00838
실시예 118 130 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
수율: 거울상이성질체 B: 66 mg (98% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 11.67분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 192
ent-N-(2-아미노-4,4,4-트리플루오로부틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00839
실시예 147 166 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 12 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켰다. 생성물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1)로 다시 정제하였다.
수율 거울상이성질체 A: 23 mg (99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 5.63분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 193
ent-N-(2-아미노-4,4,4-트리플루오로부틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00840
실시예 147 166 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 12 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켰다. 생성물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1)로 다시 정제하였다.
수율: 거울상이성질체 B: 22 mg (99% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 6.13분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm].
실시예 194
ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00841
실시예 157 190 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 35℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
수율: 거울상이성질체 A: 54 mg (98% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 8.39분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 35℃, 검출: 250 nm].
비선광도 [α] (436 nm, 19.8℃) = -3.2° (c = 0.0044 g/ml, 아세토니트릴)
실시예 195
ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00842
실시예 157 190 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 35℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
수율: 거울상이성질체 B: 71 mg (90% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 9.04분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 35℃, 검출: 250 nm].
실시예 196
ent-N-(2-아미노-3-메톡시-2-메틸프로필)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00843
실시예 159 218 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
수율: 거울상이성질체 A: 136 mg (99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 7.68분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 40℃, 검출: 270 nm].
실시예 197
ent-N-(2-아미노-3-메톡시-2-메틸프로필)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00844
실시예 159 218 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
수율: 거울상이성질체 B: 60 mg (98% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 10.17분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 40℃, 검출: 270 nm].
실시예 198
ent-N-(2-아미노-3-메톡시-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00845
실시예 166 200 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 12 ml/분; 45℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
수율: 거울상이성질체 A: 112 mg (99% ee)
거울상이성질체 A: Rt = 7.31분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 45℃, 검출: 235 nm].
실시예 199
ent-N-(2-아미노-3-메톡시-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00846
실시예 166 200 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 12 ml/분; 45℃, 검출: 220 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
수율: 거울상이성질체 B: 50 mg (98% ee)
거울상이성질체 B: Rt = 10.00분 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 1.0 ml/분; 45℃, 검출: 235 nm].
실시예 200
ent-N-[(2S)-아미노-2-메틸부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00847
온화하게 가온하면서, ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A) 실시예 276A 3.55 g (6.45 mmol)을 에탄올 70 ml 중에 용해시키고, 활성탄 상 수산화팔라듐 (II) (20%) 226 mg을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기압 하에 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 완전히 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 10/0.5)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.27 g (이론치의 85%; 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00848
비선광도 [α] (365 nm, 20.0℃) = -6.6° (c = 0.0044 g/ml, 아세토니트릴)
단결정 X-선 구조 분석은 이 거울상이성질체가 S 배위인 것을 확인하였다.
실시예 201
ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00849
온화하게 가온하면서, ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B) 실시예 277A 2.10 g (3.66 mmol)을 에탄올 40 ml 중에 용해시키고, 활성탄 상 수산화팔라듐 (II) (20%) 257 mg을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기압 하에 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 완전히 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 10/0.5)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.26 g (이론치의 82%; 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.66분
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00850
비선광도 [α] (365 nm, 20.1℃) = +4.4° (c = 0.0044 g/ml, 아세토니트릴)
실시예 202
rac-N-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00851
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 3A 150 mg (0.47 mmol)을 초기에 DMF (1.7 ml)에 충전하고, TBTU 159 mg (0.50 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.16 ml (1.41 mmol)를 첨가하였다. 이어서, rac-2,4-디메틸펜탄-1,2-디아민 68 mg (0.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 rac-2,4-디메틸펜탄-1,2-디아민 6.1 mg (0.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 몇 방울의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 126 mg (이론치의 61%, 순도 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.70분
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00852
실시예 203
ent-N-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00853
실시예 202 122 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
거울상이성질체 A: 수율: 28 mg (100% ee)
Rt = 8.71분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 204
ent-N-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00854
실시예 202 122 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
거울상이성질체 B: 수율: 68 mg (92% ee)
Rt = 9.79분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 205
rac-N-(2-아미노-3-이소프로폭시프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00855
HATU 125 mg (0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.16 ml (0.90 mmol)를 DMF (1.9 ml) 중 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 3A 95 mg (0.30 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. -20℃에서, DMF (0.5 ml) 중 rac-3-이소프로폭시프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드 실시예 224A 145 mg (0.54 mmol, 76% 순도)을, 그에 N,N-디이소프로필에틸아민 0.31 ml (1.8 mmol)를 미리 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시킨 다음, 농후한-층 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 10:1)에 의해 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 15 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.68분.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00856
실시예 206
rac-N-(2-아미노-3-이소프로폭시프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00857
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 205와 유사하게 수행하였다. 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 11.2 mg (0.03 mmol) 및 rac-3-이소프로폭시프로판-1,2-디아민디히드로클로라이드 실시예 224A 15.0 mg (0.05 mmol, 76% 순도)으로 출발하여, 목적 화합물 1.6 mg (이론치의 9.5%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.65분
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00858
실시예 207
rac-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00859
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 141과 유사하게 수행하였다. 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 3A 400 mg (1.26 mmol) 및 rac-1-(트리플루오로메틸)에틸렌-1,2-디아민 디히드로클로라이드 278 mg (1.38 mmol)으로 출발하여, 목적 화합물 340 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.70분
MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+.
Figure 112015053056717-pct00860
실시예 208
ent-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00861
실시예 207 464 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 120 mg (100% ee)
Rt = 8.87분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 209
ent-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00862
실시예 207 464 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 수율: 122 mg (92.6% ee)
Rt = 10.05분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 210
ent-N-(1-아미노-3-메톡시프로판-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00863
아르곤 하에, ent-벤질 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메톡시프로필}카르바메이트 100 mg (0.18 mmol) (실시예 21A 및 248A를 사용하여 대표적 작업 절차 3에 따라 제조함)을 초기에 에탄올 (1.3 ml)에 충전하고, 활성탄 상 팔라듐 19.2 mg (0.02 mmol, 10%) 및 시클로헥센 0.37 ml (3.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 반응 혼합물을 밀리포어® 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시킨 다음, 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 24 mg (이론치의 22%, 순도 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.59분
MS (ESIpos): m/z = 419 (M-TFA+H)+
Figure 112015053056717-pct00864
실시예 211
ent-N-(2-아미노-3-메틸부틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00865
ent-tert-부틸 {1-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 실시예 228A 124 mg (0.23 mmol)을 초기에 2 N 염화수소/디에틸 에테르 1.16 ml (2.31 mmol)에 충전하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 89 mg (이론치의 87%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.73분
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00866
실시예 212
ent-N-(2-아미노-3-메틸부틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00867
표제 화합물의 제조 및 정제 (후처리를 위해 디클로로메탄을 사용함)를 실시예 211과 유사하게 수행하였다. ent-tert-부틸 {1-[({6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B) 실시예 229A 122 mg (0.23 mmol)으로 출발하여, 표제 화합물 81 mg (이론치의 81%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.73분
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00868
실시예 213
rac-N-(2-아미노-3-메톡시-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00869
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 3A 180 mg (0.57 mmol), HATU 237 mg (0.62 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.30 ml (1.70 mmol)를 초기에 DMF 3.6 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, rac-3-메톡시-2-메틸프로판-1,2-디아민 74 mg (0.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 136 mg (이론치의 56%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.56분
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00870
실시예 214
ent-N-(2-아미노-3-메톡시-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00871
실시예 213 130 mg을 키랄 상 [칼럼: 페노메넥스 아밀로스(Phenomenex Amylose) II, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 32.4 mg (100% ee)
Rt = 5.89분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 215
ent-N-(2-아미노-3-메톡시-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00872
실시예 213 130 mg을 키랄 상 [칼럼: 페노메넥스 아밀로스 II, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 수율: 79.5 mg (100% ee)
Rt = 8.01분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 216
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00873
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 205와 유사하게 수행하였다. 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 45 mg (0.14 mmol) 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민 디히드로클로라이드 실시예 226A 95 mg (0.41 mmol, 75% 순도)으로 출발하였다. 추가 정제 후에 [칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18, 5 μm, 150 x 19 mm, 이동상: 32% 물, 60% 메탄올 + 8% 물 중 1% 농도 암모니아, 유량: 25 ml/분; 25℃, 검출: 210 nm], 목적 화합물 21 mg (이론치의 37%, 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.63분
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00874
실시예 217
rac-N-(2-아미노-3-이소프로폭시프로필)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00875
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 205와 유사하게 수행하였다. 6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 16A 11.9 mg (0.03 mmol) 및 rac-3-이소프로폭시프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드 실시예 224A 15.0 mg (0.06 mmol, 76% 순도)으로 출발하여, 목적 화합물 1.9 mg (이론치의 11%, 순도 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.76분
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00876
실시예 218
rac-N-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00877
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 202와 유사하게 수행하였다. 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 150 mg (0.45 mmol) 및 rac-2,4-디메틸펜탄-1,2-디아민 65 mg (0.50 mmol)으로 출발하여, 목적 화합물 155 mg (이론치의 73%, 순도 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.66분
MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00878
실시예 219
ent-N-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00879
실시예 218 155 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 37 mg (100% ee)
Rt = 11.40분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 220
ent-N-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00880
실시예 218 155 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 수율: 79 mg (93% ee)
Rt = 12.56분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
비선광도 [α] (365 nm, 19.6℃) = +17.7° (c = 0.005 g/ml, 아세토니트릴)
실시예 221
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct00881
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 실시예 74 200 mg (0.50 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 4 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.26 ml (0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 217 mg (이론치의 98.5%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.57분
MS (ESIpos): m/z = 403 (M-HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct00882
실시예 222
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{1-(3,4-디플루오로페닐)-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00883
N-[2-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 실시예 13 100 mg (0.21 mmol)을 초기에 DMF 2 ml에 충전하고, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄술포네이트 35 μl (0.21 mmol), 탄산칼륨 59 mg (0.42 mmol) 및 아이오딘화칼륨 3.5 mg (0.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 10 ml를 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 30 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 20 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (0.5% 농도 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 거의 농축 건조시키고, tert-부탄올 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 밤새 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 18 mg (이론치의 14%, 순도 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05분
MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00884
실시예 223
ent-N-(2-아미노-3-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00885
2 N 염산/디에틸 에테르 0.85 ml 중 ent-tert-부틸 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A) 실시예 231A 88 mg (0.17 mmol)을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 중에 용해시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 64 mg (이론치의 88%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.62분
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00886
실시예 224
ent-N-(2-아미노-3-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00887
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 223과 유사하게 수행하였다. ent-tert-부틸 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B) 실시예 232A 92 mg (0.18 mmol)으로 출발하여 목적 화합물 67 mg (이론치의 88%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.64분
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00888
실시예 225
rac-N-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00889
rac-2,4-디메틸펜탄-1,2-디아민 61 mg (0.47 mmol)을 DMF (1.5 ml) 중 6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 16A 150 mg (0.43 mmol), TBTU 143 mg (0.45 mmol)및 4-메틸모르폴린 0.19 ml (1.70 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 162 mg (이론치의 79%, 순도 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.75분
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00890
실시예 226
ent-N-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00891
실시예 225 155 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 30 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 40 ml/분; 25℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 결빙시키고, 동결건조시켰다. 이어서, 생성물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올: 20/1)로 다시 정제하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 18 mg (100% ee)
Rt = 8.53분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 227
ent-N-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00892
실시예 225 155 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 30 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 40 ml/분; 25℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 결빙시키고, 동결건조시켰다. 이어서, 생성물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올: 20/1)로 다시 정제하였다.
거울상이성질체 B: 수율: 31 mg (88% ee)
Rt = 10.41분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 228
ent-N-(2-아미노-3-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00893
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 223과 유사하게 수행하였다. ent-tert-부틸 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A) 실시예 234A 88 mg (0.18 mmol)으로 출발하여, 목적 화합물 64 mg (이론치의 89%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.61분
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00894
실시예 229
ent-N-(2-아미노-3-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00895
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 223과 유사하게 수행하였다. ent-tert-부틸 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B) 실시예 235A 72 mg (0.14 mmol)으로 출발하여 목적 화합물 52 mg (이론치의 88%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.63분
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00896
실시예 230
rac-N-(2-아미노-3,3,4,4-테트라플루오로부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00897
DMF (8.0 ml) 중 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 3A 400 mg (1.26 mmol), HATU 526 mg (1.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.1 ml (6.28 mmol)를 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, rac-1-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)에틸렌-1,2-디아민 디히드로클로라이드 322 mg (1.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 직접 정제용 RP-HPLC (0.05% 농도 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 283 mg (이론치의 49%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.75분
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00898
실시예 231
ent-N-(2-아미노-3,3,4,4-테트라플루오로부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00899
실시예 230 240 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 230 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 91.6 mg (100% ee)
Rt = 9.18분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
거울상이성질체 A를 정제용 RP-HPLC (0.05% 농도 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 다시 정제하였다. 오염된 생성물 분획을 1회 더 정제하였다 [칼럼: 선파이어 C18, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 55% 물, 45% 아세토니트릴, 유량: 25 ml/분; 25℃, 검출: 210 nm]. 이와 같이 하여 목적 화합물 48.5 mg (순도 99%)을 수득하였다.
실시예 232
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00900
rac-2-메틸펜탄-1,2-디아민 77 mg (0.66 mmol)을 DMF (2.1 ml) 중 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 200 mg (0.60 mmol), TBTU 203 mg (0.63 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.27 ml (2.41 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 199 mg (이론치의 76%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.67분
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00901
실시예 233
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00902
실시예 232 195 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 60% 이소헥산, 40% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이어서, 생성물을 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 다시 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
거울상이성질체 A: 수율: 63 mg (99% ee)
Rt = 4.32분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
비선광도 [α] (365 nm, 19.9℃) = +31.8° (c = 0.005 g/ml, 아세토니트릴)
실시예 234
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00903
실시예 232 195 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 60% 이소헥산, 40% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분; 25℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이어서, 생성물을 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 다시 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
거울상이성질체 B: 수율: 64 mg (89% ee)
Rt = 5.09분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 235
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00904
rac-tert-부틸 2-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 실시예 240A 182 mg (0.32 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 5 ml 및 2 N 염산/디에틸 에테르 1.58 ml (3.16 mmol)에 충전하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 2 N 염산/디에틸 에테르 1 ml (2 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 및 매우 소량의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 140 mg (이론치의 91%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분
MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00905
실시예 236
rac-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00906
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 225와 유사하게 수행하였다. 6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 16A 200 mg (0.57 mmol) 및 rac-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판-1,2-디아민 히드로클로라이드 실시예 246A 111 mg (0.62 mmol)으로 출발하여, 목적 화합물 211 mg (이론치의 74%, 순도 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98분
MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00907
실시예 237
ent-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00908
실시예 236 204 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 17 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수지하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
거울상이성질체 A: 수율: 50 mg (99% ee)
Rt = 9.71분 [다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 238
ent-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00909
실시예 236 204 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 17 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
거울상이성질체 B: 수율: 69 mg (91% ee)
Rt = 11.21분 [다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 239
rac-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00910
rac-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판-1,2-디아민 히드로클로라이드 실시예 246A 118 mg (0.66 mmol)을 DMF (2.1 ml) 중 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 200 mg (0.60 mmol), TBTU 203 mg (0.63 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.27 ml (2.41 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. rac-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판-1,2-디아민 히드로클로라이드 실시예 246A 50 mg (0.28 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 219 mg (이론치의 79%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.79분
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00911
실시예 240
ent-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00912
실시예 239 210 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 이소프로판올; 유량: 20 ml/분; 23℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
거울상이성질체 A: 수율: 63 mg (100% ee)
Rt = 6.53분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 241
ent-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00913
실시예 239 210 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 25% 이소헥산, 75% 이소프로판올; 유량: 20 ml/분; 23℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 30 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
거울상이성질체 B: 수율: 50 mg (92% ee)
Rt = 7.07분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
실시예 242
ent-N-(2-아미노-3-메톡시프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00914
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 100 mg (0.29 mmol, 96% 순도)을 초기에 DMF (1.84 ml)에 충전하고, HATU 121 mg (0.32 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.15 ml (0.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. ent-3-메톡시프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 A) 실시예 249A 72 mg (0.40 mmol)을 DMF 0.48 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.30 ml (1.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 미리 제조한 반응 용액에 -20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 디클로로메탄/에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 77 mg (이론치의 63%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.67분
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00915
실시예 243
ent-N-(2-아미노-3-메톡시프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00916
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 242와 유사하게 수행하였다. 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 100 mg (0.29 mmol, 96% 순도) 및 ent-3-메톡시프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 B) 실시예 250A 72 mg (0.40 mmol)으로 출발하여, 목적 화합물 63 mg (이론치의 51%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.67분
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00917
실시예 244
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00918
TBTU 191 mg (0.62 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.25 ml (2.27 mmol) 및 rac-2-메틸펜탄-1,2-디아민 72 mg (0.62 mmol)을 DMF (2.0 ml) 중 6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 16A 200 mg (0.57 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, rac-2-메틸펜탄-1,2-디아민 36 mg (0.31 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.06 ml (0.57 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 10:1에 이어서 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 20:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 189 mg (이론치의 73%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분
MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00919
실시예 245
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00920
실시예 244 182 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 30 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 40 ml/분; 25℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시켰다. 이어서, 생성물을 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 다시 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
거울상이성질체 A: 수율: 30 mg (88% ee)
Rt = 7.90분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 35℃; 검출: 220 nm].
비선광도 [α] (589 nm, 19.7℃) = -2.6° (c = 0.005 g/ml, 아세토니트릴)
실시예 246
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-6-클로로-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00921
실시예 244 182 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 30 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 40 ml/분; 25℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시켰다. 이어서, 생성물을 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 다시 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
거울상이성질체 B: 수율: 24 mg (77% ee)
Rt = 9.07분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 35℃; 검출: 220 nm].
비선광도 [α] (589 nm, 19.9℃) = +2.5° (c = 0.0048 g/ml, 아세토니트릴)
실시예 247
ent-N-(2-아미노-3-메톡시프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00922
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 242와 유사하게 수행하였다. 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 3A 100 mg (0.31 mmol) 및 ent-3-메톡시프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 A) 실시예 249 A 78 mg (0.44 mmol)으로 출발하여, 목적 화합물 76 mg (이론치의 59%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00923
실시예 248
ent-N-(2-아미노-3-메톡시프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00924
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 242와 유사하게 수행하였다. 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 3A 100 mg (0.31 mmol) 및 ent-3-메톡시프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 B) 실시예 250A 78 mg (0.44 mmol) 으로 출발하여, 목적 화합물 72 mg (이론치의 56%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00925
실시예 249
rac-N-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-(3-메틸부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00926
2,6-디메틸-8-(3-메틸부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 252A 175 mg (0.63 mmol)을 초기에 DMF (2.2 ml)에 충전하고, TBTU 214 mg (0.67 mmol), 4-메틸모르폴린 0.28 ml (2.53 mmol) 및 rac-2,4-디메틸펜탄-1,2-디아민 91 mg (0.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 농축시킨 후, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 225 mg (이론치의 90%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.62분
MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00927
실시예 250
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00928
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 235와 유사하게 수행하였다. rac-tert-부틸 2-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 실시예 253A 190 mg (0.34 mmol)으로 출발하여, 목적 화합물 149 mg (이론치의 93%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99분
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00929
실시예 251
ent-N-[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00930
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 235와 유사하게 수행하였다. ent-tert-부틸 {(1R,2R)-2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]시클로헥실}카르바메이트 실시예 254A 107 mg (0.2 mmol, 순도 98%)으로 출발하여, 목적 화합물 83 mg (이론치의 97%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.59분
MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00931
실시예 252
N-(2-아미노-2-에틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00932
2-에틸부탄-1,2-디아민 70 mg (0.60 mmol)을 DMF (1.9 ml) 중 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 100 mg (0.30 mmol), TBTU 145 mg (0.45 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.13 ml (1.20 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 110 mg (이론치의 85%, 순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00933
실시예 253
N-(2-아미노-2-에틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00934
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 252와 유사하게 수행하였다. 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 3A 75 mg (0.24 mmol) 및 2-에틸부탄-1,2-디아민 41 mg (0.35 mmol) 으로 출발하여, 목적 화합물 73 mg (이론치의 74%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00935
실시예 254
rac-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00936
표제 화합물의 제조 및 정제를 실시예 252와 유사하게 수행하였다. 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 3A 120 mg (0.38 mmol) 및 rac-2-메틸부탄-1,2-디아민 58 mg (0.57 mmol)으로 출발하여, 목적 화합물 98 mg (이론치의 63%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00937
실시예 255
N-[2-(tert-부틸아미노)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00938
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 70 mg (0.21 mmol), TBTU 71 mg (0.22 mmol) 및 4-메틸모르폴린 128 mg (1.26 mmol)을 초기에 DMF (0.74 ml)에 충전하고, N-tert-부틸에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드 44 mg (0.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 N-tert-부틸에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드 22 mg (0.12 mmol) 및 4-메틸모르폴린 21 mg (0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 몇 방울의 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 농축시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 78 mg (이론치의 86%, 순도 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.66분
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00939
실시예 256
ent-N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00940
ent-8-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 257A 84 mg (0.24 mmol)을 초기에 DMF (1.54 ml)에 충전하고, TBTU 117 mg (0.36 mmol), 4-메틸모르폴린 98 mg (0.97 mmol) 및 2-메틸프로판-1,2-디아민 43 mg (0.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하고, 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 다음, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 85 mg (이론치의 84%, 순도 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13): Rt = 1.48분
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00941
실시예 257
N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00942
rac-2-메틸펜탄-1,2-디아민 16 mg (0.14 mmol)을 DMF (0.77 ml) 중 ent-8-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 257A 40 mg (0.12 mmol), TBTU 45 mg (0.14 mmol) 및 4-메틸모르폴린 47 mg (0.46 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 몇 방울의 물/TFA을 첨가하고, 혼합물을 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 고진공 하에 건조시킨 다음, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 27.4 mg (이론치의 52%, 순도 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.71분
MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00943
실시예 258
rac-N-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-[4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부톡시]-이미다조[1,2-a]￢피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00944
DMF 0.3 ml 중에 용해시킨 2,6-디메틸-8-[4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 259A 31 mg (0.08 mmol), DMF 0.3 ml 중에 용해시킨 HATU 40 mg (0.104 mmol)에 이어서 4-메틸모르폴린 16 mg (0.16 mmol)을 rac-2,4-디메틸펜탄-1,2-디아민 10 mg (0.08 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 목적 화합물을 정제용 HPLC (방법 12)에 의해 농축시켰다. 이와 같이 하여 10 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8): Rt = 0.78분
MS (ESpos): m/z = 497 (M+H)+
실시예 259
rac-N-(2-아미노-2-시클로프로필프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00945
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 160 mg (0.48 mmol), TBTU 162 mg (0.51 mmol) 및 4-메틸모르폴린 292 mg (2.89 mmol)을 초기에 DMF (1.7 ml)에 충전하고, rac-2-시클로프로필프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드 99 mg (0.53 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 2-시클로프로필프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드 50 mg (0.27 mmol) 및 4-메틸모르폴린 49 mg (0.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 몇 방울의 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 156 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.63분
MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00946
실시예 260
ent-N-(2-아미노-2-시클로프로필프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00947
실시예 259 140 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 17 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 48 mg (100% ee)
Rt = 8.53분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
비선광도 [α] (365 nm, 20.5℃) = -8.4° (c = 0.005 g/ml, 아세토니트릴)
실시예 261
ent-N-(2-아미노-2-시클로프로필프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00948
실시예 259 140 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 17 ml/분; 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 수율: 38 mg (90% ee)
Rt = 9.12분 [다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 262
rac-N-[2-아미노-4-(벤질옥시)-2-메틸부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00949
DMF (7.7 ml) 중 HATU 503 mg (1.32 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.05 ml (6.0 mmol)를 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 21A 400 mg (1.2 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. rac-4-(벤질옥시)-2-메틸부탄-1,2-디아민 실시예 261A 300 mg (1.38 mmol)을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, 0℃에서, 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물/TFA로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (0.1% 농도 TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 600 mg (이론치의 88%, 순도 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분
MS (ESIpos): m/z = 523 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00950
표 14에 나타낸 실시예를 일반적 작업 절차 3에 기재된 반응 조건 하에 적절한 카르복실산 (실시예 3A 및 21A)을 상기 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적으로 이용가능한 적절한 아민 (1.05-2.5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3-6 당량)과 반응시킴으로써 실시예 262와 유사하게 제조하였다.
반응 혼합물의 예시적인 후처리: 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 대안적으로, 침전물 또는 반응 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 추가로 직접 정제하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 적절한 경우에, 생성물 분획을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
표 14:
Figure 112015053056717-pct00951
Figure 112015053056717-pct00952
실시예 266
ent-N-[2-아미노-4-(벤질옥시)-2-메틸부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00953
실시예 264 637 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 267 mg (99% ee)
Rt = 5.45분 [다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 267
ent-N-[2-아미노-4-(벤질옥시)-2-메틸부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00954
실시예 264 637 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 수율: 292 mg (99% ee)
Rt = 7.10분 [다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 268
ent-N-(2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00955
실시예 265 460 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 15 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
중간체 ent-N-[(2R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-2-메틸프로필]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)의 수율:
183 mg (99% ee).
Rt = 6.61분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 235 nm].
아르곤 하에, ent-N-[(2R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-2-메틸프로필]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A) 183 mg (0.36 mmol)을 초기에 에탄올 3.7 ml에 충전하고, 활성탄 상 팔라듐 (10%) 38.3 mg 및 시클로헥센 1.09 ml (10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 직접 적용하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 10/1, 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 10/1). 이와 같이 하여 목적 화합물 80 mg (이론치의 52%; 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.61분
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00956
실시예 269
ent-N-(2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00957
실시예 265 460 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 15 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
중간체 ent-N-[(2R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-2-메틸프로필]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)의 수율:
189 mg (99% ee).
Rt = 8.47분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 235 nm].
아르곤 하에, ent-N-[(2R)-2-아미노-3-(벤질옥시)-2-메틸프로필]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B) 189 mg (0.37 mmol)을 초기에 에탄올 3.8 ml에 충전하고, 활성탄 상 팔라듐 (10%) 39.5 mg 및 시클로헥센 1.13 ml (11.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 직접 적용하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 10/1, 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 10/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 85 mg (이론치의 54%; 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.52분
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00958
실시예 270
rac-N-(2-아미노-4-히드록시-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00959
아르곤 하에, rac-N-[2-아미노-4-(벤질옥시)-2-메틸부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 실시예 262 295 mg (0.52 mmol)을 초기에 에탄올 5.4 ml에 충전하고, Pd/탄소 (10%) 56 mg을 첨가하고, 혼합물을 대기압 하에 실온에서 6.5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 수소 하에 밤새 두었다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 적용하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 10/1 등용매)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 95 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.70분
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00960
실시예 271
ent-N-(2-아미노-4-히드록시-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00961
실시예 270 187 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 15 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 합하고, 잔류 부피 약 15 ml까지 회전 증발기 (조 온도 30℃)로 농축시키고, 물 약 60 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 결빙시키고, 동결건조시켰다.
거울상이성질체 A: 수율: 63 mg (99% ee)
Rt = 5.57분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 235 nm].
비선광도 [α] (365 nm, 20.2℃) = -8.3° (c = 0.005 g/ml, 아세토니트릴)
실시예 272
ent- N-(2-아미노-4-히드록시-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00962
아르곤 하에, ent-N-[2-아미노-4-(벤질옥시)-2-메틸부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A) 실시예 266 257 mg (0.51 mmol)을 초기에 에탄올 5.2 ml에 충전하고, 활성탄 상 팔라듐 (10%) 54 mg 및 시클로헥센 1.54 ml (15.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 6.5시간 동안 교반한 다음, 셀라이트에 적용하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 20/1). 이와 같이 하여 목적 화합물 122 mg (이론치의 56%; 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00963
실시예 273
rac-N-(2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00964
아르곤 하에, rac-N-[2-아미노-3-(벤질옥시)-2-메틸프로필]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 실시예 263 800 mg (1.57 mmol)을 초기에 에탄올 16.2 ml에 충전하고, 활성탄 상 팔라듐 (10%) 167 mg 및 시클로헥센 4.77 ml (47.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반한 다음, 셀라이트에 적용하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 10/1, 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 10/1). 이와 같이 하여 목적 화합물 366 mg (이론치의 56%; 순도 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.54분
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00965
실시예 274
ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00966
아르곤 하에, ent-벤질 {1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 A) 실시예 278A 383 mg (0.56 mmol)을 초기에 에탄올 5.75 ml에 충전하고, 활성탄 상 수산화팔라듐 (II) (20%) 39 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 표준 압력 및 실온에서 2시간 동안 수소화시키고, 셀라이트에 적용하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 40/1). 이와 같이 하여 목적 화합물 208 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00967
단결정 X-선 구조 분석은 이 거울상이성질체가 S 배위인 것을 확인하였다.
실시예 275
ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00968
아르곤 하에, ent-벤질 {1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B) 실시예 279A 200 mg (0.29 mmol)을 초기에 에탄올 3.0 ml에 충전하고, 활성탄 상 수산화팔라듐 (II) (20%) 10.3 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기압 하에 실온에서 6시간 동안 수소화시켰다. 또 다른 활성탄 상 수산화팔라듐 (II) (20%) 10.3 mg을 첨가하고, 혼합물을 대기압 하에 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트에 적용하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 92 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.66분
MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00969
실시예 276
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00970
2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 265A 70 mg (0.20 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 84 mg (0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 77 mg (0.60 mmol)을 DMF 1.3 ml 중에 용해시키고, 0℃에서 20분 후, 2-메틸프로판-1,2-디아민 19.4 mg (0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법: RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 54 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.65분
MS (ESpos): m/z = 421 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00971
실시예 277
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-7-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct00972
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-7-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 실시예 270A 50 mg (0.15 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 62 mg (0.16 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 58 mg (0.45 mmol)을 DMF 1.0 ml 중에 용해시키고, 0℃에서 20분 후, 2-메틸펜탄-1,2-디아민 21.4 mg (0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 아세토니트릴/TFA을 첨가하고, 혼합물을 정제용 HPLC (방법: RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 31 mg (이론치의 45%; 순도 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77분
MS (ESpos): m/z = 435 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00973
실시예 278
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00974
아르곤 하에, 20% 탄소 상 수산화팔라듐 (II) 9 mg을 에탄올 2.8 ml 중 실시예 290A로부터의 ent-벤질-{1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 180 mg (0.26 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 = 40/1)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물 분획을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 분리하였다. 생성물 분획을 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 73 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.68분
MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00975
실시예 279
ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00976
아르곤 하에, 20% 탄소 상 수산화팔라듐 (II) 8 mg을 에탄올 2.5 ml 중 실시예 291A로부터의 ent-벤질-{1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 A) 157 mg (0.23 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 90 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.63분
MS (ESpos): m/z = 433 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00977
실시예 280
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-6-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00978
아르곤 하에, 20% 탄소 상 수산화팔라듐 (II) 1.2 mg을 에탄올 0.38 ml 중 실시예 293A로부터의 ent-벤질-{1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-6-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B) 22 mg (0.04 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아= 20/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 9 mg (이론치의 48%; 순도 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.68분
MS (ESpos): m/z = 502 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00979
실시예 281
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-6-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00980
아르곤 하에, 10% 탄소상 팔라듐 7.8 mg을 에탄올 0.76 ml 중 실시예 294A로부터의 ent-벤질-{1-[({6-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B) 5.52 mg (0.07 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 27 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.79분
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00981
실시예 282
rac-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 포르메이트
Figure 112015053056717-pct00982
아르곤 하에, 수산화팔라듐 (II) 1.4 mg (0.01 mmol, 20%)을 에탄올 5 ml 중 실시예 302A로부터의 rac-벤질-{1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 54 mg (0.09 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 표준 압력으로 밤새 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 18.4 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.66분
MS (ESpos): m/z = 421 (M-HCO2H+H)+
Figure 112015053056717-pct00983
실시예 283
ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00984
아르곤 하에, 활성탄 상 수산화팔라듐 (II) (20%) 14.8 mg (0.02 mmol)을 에탄올 9 ml 중 실시예 303A로부터의 ent-벤질-{1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 A) 148 mg (0.21 mmol, 순도 95%)에 첨가하고, 반응 혼합물을 표준 압력으로 5.5시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척한 다음, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 수집된 생성물 분획을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 61 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.61분
MS (ESpos): m/z = 421 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00985
실시예 284
ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00986
아르곤 하에, 활성탄 상 수산화팔라듐 (II) (20%) 20 mg (0.03 mmol)을 에탄올 9 ml 중 실시예 304A로부터의 ent-벤질-{1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B) 201 mg (0.29 mmol, 95% 순도)에 첨가하고, 반응 혼합물을 표준 압력으로 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척한 다음, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물에 녹이고, TFA을 첨가하고, 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 2회 정제하였다. 수집된 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 69 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 421 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00987
실시예 285
ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00988
아르곤 하에, 활성탄 상 수산화팔라듐 (II) (20%) 15 mg (0.02 mmol)을 에탄올 9 ml 중 실시예 305A로부터의 ent-벤질-{1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 A) 170 mg (0.21 mmol, 87% 순도)에 첨가하고, 반응 혼합물을 표준 압력으로 5.5시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척한 다음, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 68 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESpos): m/z = 439 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00989
실시예 286
ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00990
아르곤 하에, 활성탄 상 수산화팔라듐 (II) (20%) 20 mg (0.03 mmol)을 에탄올 9.1 ml 중 실시예 306A로부터의 ent-벤질-{1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B) 202 mg (0.28 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 표준 압력으로 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물에 녹이고, TFA를 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 수집된 생성물 분획을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 82 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분
MS (ESpos): m/z = 439 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00991
실시예 287
ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 포르메이트 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00992
아르곤 하에, 10% 탄소상 팔라듐 17 mg을 DMF 2 ml 중 실시예 311A로부터의 ent-벤질-{1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A) 122 mg (0.21 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DMF로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/7 N 암모니아 = 1/0에서 30/1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 다시 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 47 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.75분
MS (ESpos): m/z = 453 (M-HCO2H+H)+
Figure 112015053056717-pct00993
실시예 288
ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct00994
실시예 287로부터의 ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 포르메이트 16.6 mg (0.03 mmol)을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 13 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.79분
MS (ESpos): m/z = 453 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00995
실시예 289
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 포르메이트 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00996
아르곤 하에, 10% 탄소상 팔라듐 16 mg을 DMF 2 ml 중 실시예 312A로부터의 ent-벤질-{1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B) 121 mg (0.20 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DMF로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/7 N 암모니아 = 1/0에서 30/1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 다시 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 49 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77분
MS (ESpos): m/z = 467 (M-HCO2H+H)+
Figure 112015053056717-pct00997
실시예 290
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct00998
실시예 289로부터의 ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 포르메이트 17 mg (0.03 mmol)을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 15 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.83분
MS (ESpos): m/z = 467 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct00999
실시예 291
ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct01000
아르곤 하에, 활성탄 상 수산화팔라듐 (II) (20%) 7.4 mg (0.01 mmol)을 에탄올 4.5 ml 중 실시예 313A로부터의 ent-벤질-{1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 A) 74.6 mg (0.11 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 표준 압력으로 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척한 다음, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 16 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01001
실시예 292
ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct01002
아르곤 하에, 활성탄 상 수산화팔라듐 (II) (20%) 4.2 mg (0.01 mmol)을 에탄올 2 ml 중 실시예 314A로부터의 ent-벤질-{1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-플루오로-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 B) 47 mg (0.06 mmol, 89% 순도)에 첨가하고, 혼합물을 표준 압력으로 5시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척한 다음, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 15:1)에 의해 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 16 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.75분
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01003
실시예 293
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01004
실시예 265A로부터의 2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 250 mg (0.71 mmol), HATU 298 mg (0.79 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.37 ml (2.14 mmol)를 DMF 4.8 ml 중에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 rac-2-메틸펜탄-1,2-디아민 103 mg (0.86 mmol, 순도 97%)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴/TFA을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 222 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.69분
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01005
실시예 294
메틸 N6-({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)-L-리시네이트
Figure 112015053056717-pct01006
실시예 315A로부터의 메틸 N2-(tert-부톡시카르보닐)-N6-({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)-L-리시네이트 트리플루오로아세테이트 75 mg (0.11 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 0.54 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2N 염산 0.54 ml (1.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 = 20/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 22 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분
MS (ESpos): m/z = 475 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01007
실시예 295
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01008
실시예 293으로부터의 rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 215 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 17 ml/분; 온도: 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 83 mg (> 99% ee)
Rt = 11.59분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 235 nm].
실시예 296
rac-N-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01009
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 106 mg (0.32 mmol), HATU 134 mg (0.35 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.28 ml (1.60 mmol)를 초기에 2 ml DMF에 충전하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 실시예 317A로부터의 rac-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,2-디아민 70 mg (0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 아세토니트릴/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 121 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.71분
MS (ESpos): m/z = 497 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01010
실시예 297
rac-N-[2-아미노-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로필]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01011
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 174 mg (0.52 mmol), HATU 219 mg (0.58 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.46 ml (2.62 mmol)를 초기에 DMF 3.3 ml에 충전하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 실시예 319A로부터의 rac-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로판-1,2-디아민 트리히드로클로라이드 1.15 g (0.63 mmol, 추정 순도 약 15%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴/TFA을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 106 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.70분
MS (ESpos): m/z = 480 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01012
실시예 298
ent-N-[2-아미노-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로필]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct01013
실시예 297로부터의 rac-N-[2-아미노-2-메틸-3-(피리딘-2-일)프로필]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 106 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 ID, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 메틸 tert-부틸 에테르, 30% 아세토니트릴 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 온도: 40℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 수율: 27 mg (98% ee)
Rt = 11.80분 [다이셀 키랄셀 ID, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 메틸 tert-부틸 에테르, 30% 아세토니트릴 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 235 nm].
실시예 299
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01014
실시예 320A로부터의 rac-tert-부틸 4-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 81 mg (0.15 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 0.8 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.74 ml (1.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 및 한 방울의 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 18 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESpos): m/z = 451 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01015
실시예 300
ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A) 히드로클로라이드
Figure 112015053056717-pct01016
실시예 274로부터의 ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 76 mg (0.18 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 1.4 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.11 ml (0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 86 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESpos): m/z = 435 (M-HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct01017
실시예 301
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01018
실시예 325A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 75 mg (0.22 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 73 mg (0.23 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.14 ml (1.30 mmol)를 초기에 DMF 0.8 ml에 충전하고, 실시예 326A로부터의 rac-2-메틸펜탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드 45 mg (0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 몇 방울의 물 및 TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 68 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.67분
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01019
실시예 302
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01020
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 75 mg (0.23 mmol), HATU 94 mg (0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.24 ml (1.35 mmol)를 초기에 DMF 1.4 ml에 충전하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 327A로부터의 rac-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 55 mg (0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물/TFA로 희석하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시킨 다음, 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 65 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.69분
MS (ESpos): m/z = 483 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01021
실시예 303
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,3-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01022
실시예 330A로부터의 rac-tert-부틸 (1-{[(8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 80 mg (0.19 mmol, 순도 95%), 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 43 mg (0.21 mmol), 탄산세슘 135 mg (0.41 mmol) 및 아이오딘화칼륨 3.1 mg (0.02 mmol)을 초기에 DMF 3.6 ml에 충전하고, 60℃로 예열된 따뜻한 오일 조에서 30분 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.94 ml (1.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 51 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.67분
MS (ESpos): m/z = 431 (M+H)+
실시예 304
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01023
실시예 293으로부터의 rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 215 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 17 ml/분; 온도: 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 수율: 86 mg (97.5% ee)
Rt = 14.00분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 235 nm].
실시예 305
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01024
실시예 333A로부터의 ent-벤질-{1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 46 mg (0.06 mmol)을 에탄올 0.7 ml 중에 용해시키고, 20% 탄소 상 수산화팔라듐 (II) 4.4 mg (0.01 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토 상에 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 50/1). 이와 같이 하여 목적 화합물 30 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.91분
MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01025
실시예 306
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01026
아르곤 하에, 실시예 292A로부터의 ent-벤질-{1-[({6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 70 mg (0.09 mmol)을 초기에 디클로로메탄 1.9 ml에 충전하고, 디클로로메탄 중 1 N 삼브로민화붕소 0.14 ml (0.14 mmol)를 0℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 20/1)에 의해 정제하였다. 수집된 생성물 분획을 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 5 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.84분
MS (ESpos): m/z = 495 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01027
실시예 307
N-[(1-아미노시클로헥실)메틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01028
실시예 334A로부터의 tert-부틸 (1-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르바메이트 트리플루오로아세테이트 163 mg (0.25 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 1.24 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 1.24 ml (2.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 또 다른 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.5 ml (1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 89 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.65분
MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01029
실시예 308
N-(3-아미노시클로펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (입체이성질체 혼합물)
Figure 112015053056717-pct01030
실시예 335A로부터의 tert-부틸 {3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]시클로펜틸}카르바메이트 119 mg (0.23 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 1.2 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 1.2 ml (2.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 및 한 방울의 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 93 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01031
실시예 309
ent-N-(3-아미노시클로펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01032
실시예 308로부터의 N-(3-아미노시클로펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 85 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 입체이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)로 다시 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
입체이성질체 A: 수율: 15.7 mg (> 99% ee)
Rt = 4.82분 [다이셀 키랄셀 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm].
실시예 310
rac-N-[2-아미노-3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-메틸프로필]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01033
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 14 mg (0.04 mmol), HATU 18 mg (0.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.04 ml (0.21 mmol)를 초기에 DMF 0.3 ml에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 실시예 337A로부터의 rac-3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-메틸프로판-1,2-디아민 17 mg (0.07 mmol, 순도 94%)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 16 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.82분
MS (ESpos): m/z = 536 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01034
실시예 311
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,5,6-테트라플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01035
실시예 330A로부터의 rac-tert-부틸 (1-{[(8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 80 mg (0.19 mmol), 2,3,5,6-테트라플루오로벤질 브로마이드 50 mg (0.21 mmol), 탄산세슘 135 mg (0.41 mmol) 및 아이오딘화칼륨 3 mg (0.02 mmol)을 초기에 DMF 4 ml에 충전하고, 혼합물을 60℃로 예열된 따뜻한 오일 조에서 60분 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 1 ml에 녹이고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.94 ml (1.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 60 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.73분
MS (ESpos): m/z = 467 (M+H)+
실시예 312
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(5,5-디플루오로피페리딘-3-일)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01036
실시예 338A로부터의 rac-tert-부틸 5-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 89 mg (0.16 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 0.8 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.78 ml (1.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 및 한 방울의 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 67 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분
MS (ESpos): m/z = 451 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01037
실시예 313
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (입체이성질체의 혼합물)
Figure 112015053056717-pct01038
실시예 339A로부터의 rac-tert-부틸 3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (입체이성질체의 혼합물) 18 mg (0.03 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 0.1 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.13 ml (0.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 5.8 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분
MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01039
실시예 314
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-[(7S,8aS)-2-메틸옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-7-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01040
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 75 mg (0.23 mmol), HATU 111 mg (0.29 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.20 ml (1.13 mmol)를 초기에 DMF 2 ml에 충전하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, (7S,8aS)-2-메틸옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-7-아민 트리히드로클로라이드 2수화물 (상업적으로 이용가능함, CAS 등록번호: 1268326-45-9) 88 mg (0.29 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 81 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESpos): m/z = 470 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01041
실시예 315
ent-N-(1-아미노-2-메틸부탄-2-일)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01042
실시예 340A로부터의 벤질 {2-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부틸}카르바메이트 165 mg (0.24 mmol)을 초기에 에탄올 2.5 ml에 충전하고, 20% 탄소 상 수산화팔라듐 (II) 17 mg (0.02 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 2.5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 40/1). 이와 같이 하여 목적 화합물 90 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.68분
MS (ESpos): m/z = 435 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01043
실시예 316
rac-N-(아제판-3-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01044
디에틸 에테르 중 2 N 염화수소 1.5 ml (3.00 mmol)를 실시예 341A로부터의 rac-tert-부틸 3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]아제판-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 193 mg (0.30 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 114 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.63분
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01045
실시예 317
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2-플루오로-3-메틸벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01046
실시예 330A로부터의 rac-tert-부틸 (1-{[(8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 90 mg (0.21 mmol), 2-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드 47 mg (0.23 mmol), 탄산세슘 152 mg (0.46 mmol) 및 아이오딘화칼륨 3.5 mg (0.02 mmol)을 초기에 DMF 4 ml에 충전하고, 혼합물을 60℃로 예열된 따뜻한 오일 조에서 30분 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 1 ml에 녹이고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 1.06 ml (2.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 메탄올/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 48 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.72분
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)+
실시예 318
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01047
아르곤 하에, 실시예 292A로부터의 ent-벤질 {1-[({6-브로모-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 50 mg (0.07 mmol)을 초기에 에탄올 0.7 ml에 충전하고, 탄소상 팔라듐 7 mg (0.01 mmol, 10%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 옮기고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아= 60/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 27 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.61분
MS (ESpos): m/z = 417 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01048
실시예 319
메틸 3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-L-알라니네이트
Figure 112015053056717-pct01049
실시예 351A로부터의 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-L-알라니네이트 75 mg (0.14 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 0.7 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.67 ml (1.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 55 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.63분
MS (ESpos): m/z = 433 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01050
실시예 320
rac-N-(2-아미노-1,2-디메틸시클로프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112015053056717-pct01051
DMF 0.94 ml 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.26 ml (7.22 mmol)를 rac-1,2-디메틸시클로프로판-1,2-디아민 디히드로브로마이드 (문헌 [W. v. d. Saal et al. Liebigs Annalen der Chemie 1994, 569-580]에 기재됨) 631 mg (2.41 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. DMF 2.8 ml 중 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 200 mg (0.60 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.21 ml (1.20 mmol) 및 HATU 275 mg (0.72 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 미리 교반하고, 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 물 및 TFA를 혼합물에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 175 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01052
실시예 321
rac-N-{2-아미노-2-메틸-3-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로필}-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01053
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 114 mg (0.34 mmol), HATU 143 mg (0.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.18 ml (1.03 mmol)를 초기에 DMF 2.2 ml에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 실시예 353A로부터의 rac-2-메틸-3-[1-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판-1,2-디아민 105 mg (0.44 mmol)을 0℃에서 혼합하고, 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 농축 생성물 분획을 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 73 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분
MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01054
실시예 322
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-2-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01055
아르곤 하에, 실시예 357A로부터의 ent-벤질 {1-[({2-시클로프로필-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 74 mg (0.10 mmol)을 초기에 에탄올 1 ml에 충전하고, 10% 탄소상 팔라듐 11 mg (0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 41 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01056
실시예 323
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-에틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01057
실시예 359A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-에티닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 25 mg (0.04 mmol, 순도 76%)을 에탄올 0.5 ml 중에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐 2.3 mg (0.002 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.8 mg (이론치의 13%, 순도 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.72분
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01058
실시예 324
N-[(1R,3S)-3-아미노-2,2,3-트리메틸시클로펜틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01059
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 75 mg (0.23 mmol), HATU 112 mg (0.29 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.20 ml (1.13 mmol)를 초기에 DMF 2.2 ml에 충전하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, (1S,3R)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄-1,3-디아민 디히드로클로라이드 63 mg (0.29 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 90 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01060
실시예 325
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-에틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-일]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01061
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 50 mg (0.15 mmol), HATU 69 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.13 ml (0.75 mmol)를 초기에 DMF 1.5 ml에 충전하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 실시예 361A로부터의 ent-2-에틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-아민 히드로클로라이드 51 mg (0.18 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 66 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분
MS (ESpos): m/z = 560 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01062
실시예 326
ent-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01063
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 49 mg (0.15 mmol), HATU 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.13 ml (0.74 mmol)를 초기에 DMF 1.5 ml에 충전하고, 실시예 363A로부터의 ent-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-아민 히드로클로라이드 47 mg (0.18 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 63 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.06분
MS (ESpos): m/z = 546 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01064
실시예 327
ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01065
아르곤 하에, 실시예 366A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸부탄-2-일}카르바메이트 107 mg (0.18 mmol)을 초기에 DMF 3 ml에 충전하고, 10% 활성탄 상 팔라듐 15 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DMF로 완전히 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 녹이고, 셀라이트를 통해 1회 더 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/7 N 암모니아: 1/0에서 5/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 77 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.71분
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01066
실시예 328
ent-N-(2-아미노시클로부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct01067
실시예 368A로부터의 ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]시클로부틸}카르바메이트 (거울상이성질체 A) 77 mg (0.15 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 0.8 ml에 충전하고, 2 N 염산 0.77 ml (1.54 mmol) 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 56 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESpos): m/z = 401 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01068
실시예 329
ent-N-(2-아미노시클로부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct01069
실시예 369A로부터의 ent-tert-부틸 {2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]시클로부틸}카르바메이트 (거울상이성질체 B) 67 mg (0.13 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 0.7 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.67 ml (1.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 51 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESpos): m/z = 401 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01070
실시예 330
rac-N-(2-아미노시클로프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01071
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 150 mg (0.45 mmol), HATU 206 mg (0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.47 ml (2.71 mmol)를 초기에 DMF 1.34 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF 0.45 ml 중 rac-시클로프로판-1,2-디아민 히드로클로라이드 0.54 ml (1.13 mmol)에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 10/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 18 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 387 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01072
실시예 331
rac-N-(2-아미노-2-메틸시클로부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01073
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 150 mg (0.45 mmol), HATU 206 mg (0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.47 ml (2.71 mmol)를 초기에 DMF 1.34 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF 0.9 ml 중 rac-1-메틸시클로부탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (문헌 [K.-H. Scholz; J. Hinz; H. -G. Heine; W. Hartmann, Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 248-255; Duschinsky; Dolan Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 2079, 2082]에 기재됨) 0.54 ml (1.81 mmol)에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 농축된 분획을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 100 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01074
실시예 332
ent-N-[2-아미노-2-메틸시클로부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct01075
rac-N-[2-아미노-2-메틸시클로부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조-[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 331) 95 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량 20 ml/분; 온도: 20℃, 검출: 250 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 29 mg (> 99% ee)
Rt = 9.47분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 2): Rt = 0.55분
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01076
실시예 333
ent-N-[2-아미노-2-메틸시클로부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct01077
rac-N-[2-아미노-2-메틸시클로부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조-[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 331) 95 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량 20 ml/분; 온도: 20℃, 검출: 250 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 32 mg (순도 90%, > 83% ee)
Rt = 15.21분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 2): Rt = 0.55분
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01078
실시예 334
N-(3-아미노시클로부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (시스/트랜스 혼합물)
Figure 112015053056717-pct01079
DMF 0.75 ml, N,N-디이소프로필에틸아민 0.94 ml (5.42 mmol) 및 DMSO 0.75 ml를 시클로부탄-1,3-디아민 디히드로클로라이드 (시스/트랜스 혼합물) 287 mg (1.81 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 60℃로 가열하였다. DMSO 0.75 ml를 첨가한 다음, DMF 1.3 ml 중 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 150 mg (0.45 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.16 ml (0.90 mmol) 및 HATU 206 mg (0.54 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 미리 교반하고, 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 및 TFA를 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 110 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESpos): m/z = 401(M+H)+
Figure 112015053056717-pct01080
실시예 335
rac-N-[2-아미노-1,2-디메틸시클로부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01081
DMF 1 ml, N,N-디이소프로필에틸아민 1.26 ml (7.22 mmol) 및 DMSO 2 ml를 rac-1,2-디메틸시클로부탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (문헌 [K.-H. Scholz; J. Hinz; H.-G. Heine; W. Hartmann, Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 248-255; J. L. Gagnon; W. W. Zajac, Synthetic Commununications 1996, 26, 837-846]에 기재됨)에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. DMF 1.8 ml 중 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 200 mg (0.60 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.21 ml (1.20 mmol) 및 HATU 275 mg (0.72 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 미리 교반하고, 적가하였다. 용액을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 및 TFA를 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 198 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01082
실시예 336
ent-N-[(2-아미노-1,2-디메틸시클로부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct01083
rac-N-[2-아미노-1,2-디메틸시클로부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 335) 190 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 45% 이소프로판올, 50% 이소헥산, 5%+ 이소프로판올 + 2% 디에틸아민, 유량 20 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 20 mg (> 99% ee)
Rt = 6.26분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 30℃; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 2): Rt = 0.59분
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01084
실시예 337
ent-N-[(2-아미노-1,2-디메틸시클로부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct01085
rac-N-[(1S,2S)-2-아미노-1,2-디메틸시클로부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 335) 190 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 45% 이소프로판올, 50% 이소헥산, 5%+ 이소프로판올 + 2% 디에틸아민, 유량 20 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 210 nm]에서 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 16 mg (> 99% ee)
Rt = 13.44분 [다이셀 키랄셀 OZ-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 2): Rt = 0.59분
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01086
실시예 338
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01087
실시예 370A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 180 mg (0.26 mmol)을 에탄올 2.8 ml 중에 용해시키고, 20% 탄소 상 수산화팔라듐 (II) 18.2 mg (0.03 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토로 옮기고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2N 암모니아 = 50/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 94 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.69분
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01088
실시예 339
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01089
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 100 mg (0.30 mmol), HATU 126 mg (0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 117 mg (0.90 mmol)을 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, rac-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-아민 62 mg (0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴, TFA 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 129 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.82분
MS (ESpos): m/z = 493 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01090
실시예 340
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-(벤질옥시)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01091
실시예 329A로부터의 rac-tert-부틸 [1-({[8-(벤질옥시)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-2-메틸펜탄-2-일]카르바메이트 75 mg (0.15 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 0.74 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.74 ml (1.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.74 ml (1.47 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 57 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.67분
MS (ESpos): m/z = 395 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01092
실시예 341
rac-N-(3-아미노-2,2-디메틸시클로프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
Figure 112015053056717-pct01093
DMF 0.5 ml 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.39 ml (2.26 mmol)를 rac-3,3-디메틸시클로프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (문헌 [G. Q. Feng et al. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 2775-2780]에 기재됨) 195 mg (1.13 mmol)에 첨가하였다. DMF 1.34 ml 중 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 150 mg (0.45 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.47 ml (2.71 mmol) 및 HATU 206 mg (0.54 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 미리 교반하고, 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물 및 TFA를 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 78 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.61분
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01094
실시예 342
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-(옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01095
실시예 371A로부터의 rac-tert-부틸-4-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 115 mg (0.21 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 1 ml에 충전하고, 2 N 염산 1 ml (2.13 mmol) 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 72 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.57분
MS (ESpos): m/z = 441 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01096
실시예 343
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2-클로로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01097
실시예 330A로부터의 rac-tert-부틸 (1-{[(8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 80 mg (0.19 mmol), 2-클로로벤질 클로라이드 33 mg (0.21 mmol), 탄산세슘 135 mg (0.41 mmol) 및 아이오딘화칼륨 3.1 mg (0.02 mmol)을 초기에 DMF 3.6 ml에 충전하고, 혼합물을 60℃로 예열된 따뜻한 오일 조에서 30분 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 1 ml에 녹이고, 2 N 염산 0.94 ml (1.88 mmol) 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% 포름산이 첨가된 메탄올/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 49 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.72분
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+
실시예 344
rac-N-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01098
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 20 mg (0.06 mmol), HATU 25 mg (0.07 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.05 ml (0.30 mmol)를 초기에 DMF 0.4 ml에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, rac-1-(4-벤질모르폴린-2-일)메탄아민 24.8 mg (0.12 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 물/TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 31 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.94분
MS (ESpos): m/z = 521 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01099
실시예 345
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-(모르폴린-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01100
아르곤 하에, 실시예 344로부터의 rac-N-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 78 mg (0.15 mmol)을 초기에 에탄올 1.6 ml에 충전하고, 10% 탄소상 팔라듐 16 mg (0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 43 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.61분
MS (ESpos): m/z = 431 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01101
실시예 346
rac-N-(3-아자비시클로[3.2.0]헵트-1-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01102
실시예 372A로부터의 rac-tert-부틸 1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-카르복실레이트 95 mg (0.18 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 0.9 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.88 ml (1.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 및 한 방울의 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 70 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01103
실시예 347
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(4-플루오로피롤리딘-3-일)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01104
실시예 373A로부터의 rac-tert-부틸 3-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 98 mg (0.15 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 0.8 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.77 ml (1.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.77 ml (1.54 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 64 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.63분
MS (ESpos): m/z = 419 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01105
실시예 348
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(3-플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01106
실시예 330A로부터의 rac-tert-부틸 (1-{[(8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 80 mg (0.19 mmol), 3-플루오로벤질 브로마이드 39 mg (0.21 mmol), 탄산세슘 135 mg (0.41 mmol) 및 아이오딘화칼륨 3.1 mg (0.02 mmol)을 초기에 DMF 3.6 ml에 충전하고, 혼합물을 60℃로 예열된 따뜻한 오일 조에서 30분 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 0.9 ml에 녹이고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.94 ml (1.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 51 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.68분
MS (ESpos): m/z = 413 (M+H)+
실시예 349
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-메틸프로필}-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01107
실시예 74로부터의 N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 100 mg (0.25 mmol)을 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, 아이오도에탄올 0.023 ml (0.30 mmol) 및 탄산칼륨 69 mg (0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아이오도에탄올 0.23 ml (3.0 mmol) 및 탄산칼륨의 69 mg (0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 5 mg (이론치의 4%, 순도 90%) 을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01108
실시예 350
rac-N-[2-아미노-3-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로필]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01109
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 51 mg (0.15 mmol), HATU 64.5 mg (0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.13 ml (0.77 mmol)를 초기에 1 ml DMF에 충전하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 실시예 391A로부터의 rac-3-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판-1,2-디아민 40 mg (0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 및 TFA를 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 62 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.80분
MS (ESpos): m/z = 531 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01110
실시예 351
rac-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2-플루오로-6-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01111
실시예 375A로부터의 8-[(2-플루오로-6-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 50 mg (0.14 mmol, 순도 94%), HATU 57 mg (0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.12 ml (0.68 mmol)를 초기에 DMF 0.9 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 실시예 326A로부터의 rac-2-메틸펜탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드 28 mg (0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물/TFA로 희석하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 45 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.69분
MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01112
실시예 352
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-[(2-플루오로-6-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01113
실시예 375A로부터의 8-[(2-플루오로-6-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 50 mg (0.14 mmol, 순도 94%), HATU 57 mg (0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.07 ml (0.41 mmol)를 초기에 DMF 0.9 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서, 1,2-디아미노-2-메틸프로판 0.02 ml (0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물/TFA로 희석하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 48 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01114
실시예 353
N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2-브로모벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01115
rac-tert-부틸 (1-{[(8-히드록시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 330A 80 mg (0.19 mmol), 2-브로모벤질 브로마이드 53 mg (0.21 mmol), 탄산세슘 135 mg (0.41 mmol) 및 아이오딘화칼륨 3.1 mg (0.02 mmol)을 초기에 DMF 3.6 ml에 충전하고, 혼합물을 60℃로 예열된 따뜻한 오일 조에서 30분 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.94 ml (1.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 60 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분
MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)+
실시예 354
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01116
아르곤 하에, 실시예 376A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 117 mg (0.18 mmol)을 초기에 에탄올 1.9 ml에 충전하고, 10% 탄소상 팔라듐 19.2 mg (0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 표준 압력 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 메탄올 중 디클로로메탄/2 N 암모니아 = 40/1에서 30/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 30 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.67분
MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01117
실시예 355
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-에티닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 포르메이트
Figure 112015053056717-pct01118
0℃에서, 실시예 359A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-에티닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 161 mg (0.28 mmol) 및 아니솔 0.2 ml를 초기에 디클로로메탄 2.5 ml에 충전하고, 피리딘 중 플루오린화수소의 70% 농도 용액 2.5 ml를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, -20℃에서 밤새 보관하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 20 ml로 희석하고, 0℃에서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 100 ml를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 2개 상을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 물로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 107 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.76분
MS (ESpos): m/z = 441 (M-HCO2H+H)+
Figure 112015053056717-pct01119
실시예 356
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-에티닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01120
실시예 355로부터의 ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-에티닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 포르메이트 88 mg (0.18 mmol)을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 79 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분
MS (ESpos): m/z = 441 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01121
실시예 357
ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct01122
실시예 200으로부터의 ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A) 302 mg (0.71 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 5.7 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 0.43 ml (0.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 326 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분
MS (ESIpos): m/z = 417 (M-HCl+H)+
Figure 112015053056717-pct01123
실시예 358
N-(2-아미노-3,3-디메틸시클로부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 포르메이트 (이성질체 혼합물)
Figure 112015053056717-pct01124
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 21A) 200 mg (0.60 mmol), HATU 218 mg (0.57 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 308 mg (2.39 mmol)을 초기에 DMF 3.5 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DMF 0.7 ml 중에 용해된 3,3-디메틸시클로부탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드 (이성질체 혼합물; 문헌 [K. Scholz et al. Liebigs Annalen der Chemie, 1981, (2), 248-55; D. Hossain et al. Synthetic Communications 2012 42, 1200-1210; M. Klapper et al. Angewandte Chemie 2003, 115, 4835-4690]에 기재됨) 296 mg (1.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 467 mg (3.61 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 131 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+
실시예 359
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(3-시클로프로필-2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01125
에탄올 5.4 ml 중 실시예 383A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(3-시클로프로필-2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 159 mg (0.21 mmol) 및 10% 탄소 상 수산화팔라듐 45 mg (0.04 mmol)의 혼합물을 실온 및 표준 압력에서 1시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 농후한-층 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 75 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.81분
MS (ESpos): m/z = 471 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01126
표 15에 나타낸 실시예를 실온에서 표준 압력 하에 기재된 반응 조건 하에 적절한 Cbz-보호된 아민을 에탄올 중 팔라듐/탄소 (10%; 0.1 - 0.3 당량)과 수소화시킴으로써 실시예 359와 유사하게 제조하였다. 여기서, 반응 시간은 1시간 내지 3시간이었다.
표 15:
Figure 112015053056717-pct01127
Figure 112015053056717-pct01128
Figure 112015053056717-pct01129
실시예 364
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01130
에탄올 7.1 ml 중 실시예 386A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 205 mg (0.28 mmol) 및 10% 탄소 상 수산화팔라듐 59 mg (0.06 mmol)의 혼합물을 실온 및 표준 압력에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 농후한-층 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 7.5/1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 80 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.69분
MS (ESpos): m/z = 461 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01131
실시예 365
N-(3-아미노아다만탄-1-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 포르메이트
Figure 112015053056717-pct01132
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (실시예 21A) 150 mg (0.45 mmol), HATU 206 mg (0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 117 mg (0.90 mmol)을 초기에 DMF 1.3 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 60℃에서 혼합물을 DMF 0.6 ml 및 DMSO 3.2 ml 중 아다만탄-1,3-디아민 디히드로클로라이드 (G. Senchyk et al. Inorganica Chimica Acta, 2009, 362(12), 4439-4448) 324 mg (1.35 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 700 mg (5.42 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 60 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.66분
MS (ESpos): m/z = 481 (M+H)+
실시예 366
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸-N-(티오모르폴린-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01133
1-(티오모르폴린-3-일)메탄아민 (문헌 [A. Eremeev et al., Zhurnal Organicheskoi Khimii, 21(10), 2239-41; 1985] 참조) 13 mg (0.1mmol)을 초기에 96 웰 깊은 웰 멀티타이터 플레이트에 충전하였다. DMF 0.3 ml 중 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 33 mg (0.1 mmol)의 용액 및 DMF 0.3 ml 중 HATU 45 mg (0.12 mmol)의 용액을 연속적으로 첨가하였다. 4-메틸모르폴린 20 mg (0.2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 목적 화합물을 정제용 LC-MS (방법 12)에 의해 여과물로부터 단리시켰다. 생성물-함유 분획을 원심분리 건조기에서 감압 하에 농축시켰다. 생성물 분획의 잔류물을 각각의 경우에 DMSO 0.6 ml 중에 용해시켰다. 이들 용액을 합한 다음, 원심분리 건조기에서 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 17.8 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8): Rt = 0.65분
MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)+
표 16에 나타낸 예시적인 화합물을 기재된 조건 하에 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 적절한 상업적으로 이용가능하거나 또는 상기-기재된 아민과 반응시킴으로써 실시예 366과 유사하게 제조하였다.
표 16:
Figure 112015053056717-pct01134
Figure 112015053056717-pct01135
Figure 112015053056717-pct01136
Figure 112015053056717-pct01137
Figure 112015053056717-pct01138
Figure 112015053056717-pct01139
Figure 112015053056717-pct01140
Figure 112015053056717-pct01141
Figure 112015053056717-pct01142
Figure 112015053056717-pct01143
실시예 377
rac-N-{2-아미노-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01144
둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 {2-아미노-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}카르바메이트 100 mg (0.31 mmol)을 디클로로메탄 2 ml 중에 용해시키고, 디옥산 (4 M) 중 염화수소 2 ml (8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발 건조시키고, 수득한 고체 30 mg을 96-웰 깊은 웰 멀티타이터 플레이트로 옮겼다. DMF 0.3 ml 중 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 33 mg (0.1 mmol) 및 DMF 0.3 ml 중 HATU 49 mg (0.13 mmol)의 용액을 연속적으로 첨가한 다음, 4-메틸모르폴린 20 mg (0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 목적 화합물을 정제용 LC-MS (방법 12)에 의해 여과물로부터 단리시켰다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 원심분리 건조기를 사용하여 농축시켰다. 생성물 분획의 잔류물을 각각의 경우에 DMSO 0.6 ml 중에 용해시켰다. 이들 용액을 합한 다음, 원심분리 건조기에서 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 10.3 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8): Rt = 0.75분
MS (ESpos): m/z = 535 (M+H)+
표 17에 나타낸 예시적인 화합물을 기재된 조건 하에 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 상업적으로 이용가능하거나 또는 상기-기재된 아민과 반응시킴으로써 실시예 377과 유사하게 제조하였다.
표 17:
Figure 112015053056717-pct01145
실시예 379
rac-N-[2-아미노-1-(2-나프틸)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01146
tert-부틸 [2-아미노-2-(2-나프틸)에틸]카르바메이트 29 mg (0.1 mmol)을 초기에 96-웰 깊은 웰 멀티타이터 플레이트에 충전하였다. DMF 0.3 ml 중 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 33 mg (0.1 mmol)의 용액 및 DMF 0.3 ml 중 HATU 45 mg (0.12 mmol)의 용액을 연속적으로 첨가하였다. 4-메틸모르폴린 20 mg (0.2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 용매를 완전히 증발시키고, TFA 0.6 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMF 중에 1회 더 용해시키고, 여과하고, 목적 화합물을 정제용 LC-MS (방법 12)에 의해 여과물로부터 단리시켰다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 원심분리 건조기를 사용하여 농축시켰다. 생성물 분획의 잔류물을 각각의 경우에 DMSO 0.6 ml 중에 용해시켰다. 이들 용액을 합한 다음, 원심분리 건조기에서 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 25.8 mg (이론치의 49%; 순도 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8): Rt = 0.76분
MS (ESpos): m/z = 501 (M+H)+
표 18에 나타낸 예시적인 화합물을 기재된 조건 하에 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 적절한 상업적으로 이용가능하거나 또는 상기-기재된 아민과 반응시킴으로써 실시예 379와 유사하게 제조하였다.
표 18:
Figure 112015053056717-pct01147
Figure 112015053056717-pct01148
Figure 112015053056717-pct01149
Figure 112015053056717-pct01150
Figure 112015053056717-pct01151
실시예 385
rac-N-[2-아미노-1-(3-에테닐페닐)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01152
1-(3-비닐페닐)에탄-1,2-디아민 16 mg (0.1 mmol)을 초기에 96-웰 깊은 웰 멀티타이터 플레이트에 충전하고, 디클로로메탄 0.2 ml 및 디클로로메탄 0.2 ml 중 디-tert-부틸 카르보네이트 22 mg (0.1 mmol)의 용액을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 플라스크에서, 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 33 mg (0.1 mmol) 및 HATU 49 mg (0.13 mmol)을 DMF 0.4 ml 중에 용해시키고, 4-메틸모르폴린 20 mg (0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 멀티타이터 플레이트 상에 피펫팅하고, 플레이트를 실온에서 48시간 동안 진탕시켰다. 용매를 완전히 증발시키고, TFA 0.6 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 목적 화합물을 정제용 LC-MS (방법 12)에 의해 여과물로부터 단리시켰다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 원심분리 건조기를 사용하여 농축시켰다. 생성물 분획의 잔류물을 각각의 경우에 DMSO 0.6 ml 중에 용해시켰다. 이들 용액을 합한 다음, 원심분리 건조기에서 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 2.9 mg (이론치의 6%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8): Rt = 0.72분
MS (ESpos): m/z = 477 (M+H)+
표 19에 나타낸 예시적인 화합물을 기재된 조건 하에 실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 적절한 상업적으로 이용가능하거나 또는 상기 기재된 아민과 반응시킴으로써 실시예 385와 유사하게 제조하였다:
표 19:
Figure 112015053056717-pct01153
Figure 112015053056717-pct01154
Figure 112015053056717-pct01155
Figure 112015053056717-pct01156
Figure 112015053056717-pct01157
Figure 112015053056717-pct01158
Figure 112015053056717-pct01159
Figure 112015053056717-pct01160
Figure 112015053056717-pct01161
Figure 112015053056717-pct01162
실시예 396
rac-N-[1-(3-아세트아미도페닐)-2-아미노에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01163
실시예 414A로부터의 rac-tert-부틸-{2-(3-아세트아미도페닐)-2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 100 mg (0.14 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 0.6 ml에 충전하고, 디에틸 에테르 중 2 N 염화수소 2.1 ml (4.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 52 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESpos): m/z = 508 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01164
표 20에 나타낸 실시예를 기재된 반응 조건 하에 상기-기재된 Boc-보호된 디아민을 염화수소 용액과 반응시킴으로써 실시예 396과 유사하게 제조하였다.
표 20:
Figure 112015053056717-pct01165
Figure 112015053056717-pct01166
실시예 399
rac-메틸 3-{1-아미노-2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조에이트
Figure 112015053056717-pct01167
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 100 mg (0.30 mmol), HATU 126 mg (0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 117 mg (0.90 mmol)을 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, rac-메틸 3-(1,2-디아미노에틸)벤조에이트 67 mg (0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴, TFA 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 21 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.70분
MS (ESpos): m/z = 509 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01168
실시예 400
rac-N-(2-아미노-2-시아노에틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01169
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 200 mg (0.60 mmol)을 초기에 DMF 1.8 ml에 충전하고, HATU 252 mg (0.66 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 311 mg (2.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DMF 0.67 ml 중 rac-2,3-디아미노프로파노니트릴 디히드로클로라이드 (상업적으로 이용가능함; 또한 문헌 [A. H. Cook et al. Journal of the Chemical Society 1949, 3001] 참조) 109 mg (0.69 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 194 mg (1.51 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 TFA/물 및 아세토니트릴로 희석하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 농축된 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 197 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.65분
MS (ESpos): m/z = 400 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01170
실시예 401
ent-N-(2-아미노-2-시아노에틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct01171
실시예 400으로부터의 rac-N-(2-아미노-2-시아노에틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 170 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, SFC, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올, 유량: 80 ml/분, 온도: 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 70 mg (> 99% ee)
Rt = 7.67분 [SFC, 다이셀 키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm, 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올, 유량: 3 ml/분, 온도: 30℃, 검출: 220 nm].
실시예 402
ent-N-(2-아미노-2-시아노에틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct01172
실시예 400으로부터의 rac-N-(2-아미노-2-시아노에틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 170 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, SFC, 250 x 20 mm, 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올, 유량: 80 ml/분, 온도: 40℃, 검출: 210 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 60 mg (> 99% ee)
Rt = 12.45분 [SFC, 다이셀 키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm, 이동상: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올, 유량: 3 ml/분, 온도: 30℃, 검출: 220 nm].
실시예 403
ent-N-(2-아미노-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01173
에탄올 17 ml 중 실시예 401A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 171 mg (0.21 mmol, 순도 87%) 및 10% 팔라듐 탄소 (0.01 mmol) 11.4 mg의 혼합물을 실온 및 표준 압력에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 동안, 또 다른 10% 탄소 상 팔라듐 (0.02 mmol) 20 mg을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 10/1)에 의해 미리 정제하였다. 수득한 미리 정제한 생성물을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H 5μm, 250 x 20 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 20 ml/분; 온도 23℃; 검출 220 nm]에서 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 13 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.72분
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01174
표 21에 나타낸 예시적인 화합물을 기재된 조건 하에 실시예 402A 및 실시예 403A로부터의 Cbz 보호된 아민을 수소화시킴으로써 실시예 403과 유사하게 제조하였다:
표 21:
Figure 112015053056717-pct01175
Figure 112015053056717-pct01176
실시예 406
rac-N-[(4E/Z)-2-아미노헥스-4-엔-1-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01177
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 200 mg (0.60 mmol)을 초기에 DMF 1.8 ml에 충전하고, HATU 252 mg (0.66 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 467 mg (3.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DMF 0.67 ml 중 rac-(4E/Z)-헥스-4-엔-1,2-디아민 디히드로클로라이드 130 mg (0.69 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 194 mg (1.51 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 TFA/물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 농축된 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 114 mg (이론치의 42%, 순도 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.65분
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01178
실시예 407
rac-에틸 6-{1-아미노-2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112015053056717-pct01179
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 35 mg (0.11 mmol)을 초기에 DMF 0.32 ml에 충전하고, HATU 45 mg (0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 55 mg (0.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DMF 0.12 ml 중 rac-에틸 6-(1,2-디아미노에틸)피리딘-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (에틸 6-{1-아미노-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}피리딘-2-카르복실레이트로부터 디에틸 에테르 중 2 N 염산으로의 처리 및 반응 혼합물의 농축에 의해 제조함) 106 mg (0.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 50 mg (0.38 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 TFA/물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8.5 mg (이론치의 9%, 순도 65%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.72분
MS (ESpos): m/z = 524 (M+H)+
실시예 408
ent-N-(2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct01180
에탄올 40 ml 중 실시예 410A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A) 1.02 g (1.56 mmol) 및 10% 활성탄 상 팔라듐 332 mg의 혼합물을 실온 및 표준 압력에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 601 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.73분
MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01181
거울상이성질체 A: 약 97% ee
Rt = 5.77분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 온도: 35℃; 검출: 220 nm].
실시예 409
ent-N-(2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct01182
에탄올 40 ml 중 실시예 411A로부터의 ent-벤질 {1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B) 965 mg (1.56 mmol) 및 10% 활성탄 상 팔라듐 332 mg의 혼합물을 실온 및 표준 압력에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 586 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.72분
MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01183
거울상이성질체 B: 약 78% ee
Rt = 5.02분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 온도: 35℃; 검출: 220 nm].
표제 화합물을 하기와 같이 추가로 정제하였다:
상기 기재된 거울상이성질체 분리로부터의 거울상이성질체 B (약 78% ee) 280 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IF, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 50 ml/분, 온도: 23℃; 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 농축시키고, 아세토니트릴/물을 첨가하고, 생성물을 동결건조시켰다.
거울상이성질체 B: 158 mg (> 99% ee; 순도 약 97%)
Rt = 5.05분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 온도: 35℃; 검출: 220 nm].
실시예 410
ent-N-(2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
Figure 112015053056717-pct01184
에탄올 19.4 ml 중 실시예 412A로부터의 ent-벤질 {1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 A) 550 mg (0.75 mmol, 순도 87%) 및 10% 활성탄 상 팔라듐 160 mg의 혼합물을 실온 및 표준 압력에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 262 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분
MS (ESpos): m/z = 503 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01185
거울상이성질체 A: 약 98% ee
Rt = 5.70분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 온도: 35℃; 검출: 220 nm].
실시예 411
ent-N-(2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
Figure 112015053056717-pct01186
에탄올 21 ml 중 실시예 413A로부터의 ent-벤질 {1-[({2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜탄-2-일}카르바메이트 (거울상이성질체 B) 535 mg (0.75 mmol) 및 10% 활성탄 상 팔라듐 173 mg의 혼합물을 실온 및 표준 압력에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 262 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.71분
MS (ESpos): m/z = 503 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01187
거울상이성질체 B: 약 78% ee
Rt = 4.90분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 온도: 35℃; 검출: 220 nm].
표제 화합물을 하기와 같이 추가로 정제하였다:
상기 기재된 바와 같은 거울상이성질체 분리로부터의 거울상이성질체 B (약 78% ee) 140 mg을 키랄 상 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IF, 5 μm, 250 x 20 mm, 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민, 유량: 20 ml/분, 온도: 23℃; 검출: 220 nm]에서 정제용 분리에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 드라이 아이스 상에서 수집하고, 농축시키고, 아세토니트릴/물을 첨가하고, 생성물을 동결건조시켰다.
거울상이성질체 B: 97 mg (> 99% ee; 순도 약 98%)
Rt = 4.93분 [다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 50% 이소헥산, 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 1.0 ml/분; 온도: 35℃; 검출: 220 nm].
실시예 412
rac-N-[2-아미노-4-(메틸술파닐)부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01188
실시예 21A 로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 150 mg (0.45 mmol), HATU 189 mg (0.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 175 mg (1.35 mmol)을 초기에 DMF 2 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 반응 혼합물에 rac-4-(메틸술파닐)부탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드 112 mg (0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 175 mg (1.35 mmol)의 혼합물을 DMF 0.26 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안에 이어서, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물/TFA/아세토니트릴을 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 106 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01189
실시예 413
rac-N-[2-아미노-4-(메틸술포닐)부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01190
실시예 412로부터의 rac-N-[2-아미노-4-(메틸술파닐)부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 88 mg (0.20 mmol)을 초기에 디클로로메탄 2 ml에 충전하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산을 이 온도에서 한 번에 약간 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과물을 각각의 경우에 1 N 수성 수산화나트륨 용액 및 물로 1회 세척하였다. 이어서, 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 53 mg (이론치의 55%; 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.56분
MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01191
실시예 414
rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-3-일)메틸]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01192
실시예 418A로부터의 rac-tert-부틸 3-{[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]메틸}티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드 트리플루오로아세테이트 59 mg (0.09 mmol)을 디에틸 에테르 0.5 ml 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 1.28 ml (2.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 30 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01193
실시예 415
rac-N-[2-아미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 트리포르메이트
Figure 112015053056717-pct01194
실시예 21A로부터의 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 100 mg (0.30 mmol), HATU 137 mg (0.36 mmol) 및 4-메틸모르폴린 121 mg (1.20 mmol)을 초기에 DMF 1.5 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, rac-1-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드 69 mg (0.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 18 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.61분
MS (ESIpos): m/z = 472 (M-3HCO2H+H)+
Figure 112015053056717-pct01195
실시예 416
rac-N-(2-아미노-1-시아노에틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015053056717-pct01196
에탄올 6 ml 중 실시예 420A로부터의 rac-벤질 {2-시아노-2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 151 mg (0.23 mmol) 및 10% 활성탄 상 팔라듐 (0.05 mmol) 50 mg의 혼합물을 실온 및 대기압에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4 mg (이론치의 4%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.62분
MS (ESpos): m/z = 400 (M+H)+
Figure 112015053056717-pct01197
B. 약리학적 활성의 평가
하기 약어가 사용된다:
ATP 아데노신 트리포스페이트
브리즈35 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르
BSA 소 혈청 알부민
DTT 디티오트레이톨
TEA 트리에탄올아민
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 효과는 하기 검정에서 알 수 있다:
B-1. PPi의 검출에 의한 sGC 효소 활성의 측정
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)는 자극 시에 GTP를 cGMP 및 피로포스페이트 (PPi)로 전환시킨다. PPi는 WO 2008/061626에 기재된 방법의 도움으로 검출된다. 시험에서 생성된 신호는 반응 진행에 따라 증가하고, sGC 효소 활성의 척도로서 기능한다. PPi 참조 곡선의 도움으로, 효소는 공지된 방식, 예를 들어 전환 속도, 자극반응도 또는 미카엘리스 상수에 관련해 특성화할 수 있다.
시험의 실시
시험을 수행하기 위해, 효소 용액 29 μl (50 mM TEA 중 0-10 nM 가용성 구아닐레이트 시클라제 (문헌 [Hoenicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23]에 따라 제조됨), 2 mM 염화마그네슘, 0.1% BSA (분획 V), 0.005% 브리즈 35, pH 7.5)를 초기에 마이크로플레이트에 주입하고, 자극제 용액 (DMSO 중 0-10 μM 3-모르폴리노시드노니민, SIN-1, 머크(Merck)) 1μl를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 검출 믹스 20 μl (50 mM TEA 중 1.2 nM 반딧불이 루시페라제 (포티누스 피랄리스(Photinus pyralis) 루시페라제, 프로메가(Promega)), 29 μM 데히드로루시페린 (문헌 [Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358]에 따라 제조됨), 122 μM 루시페린 (프로메가), 153 μM ATP (시그마) 및 0.4 mM DTT (시그마), 2 mM 염화마그네슘, 0.1% BSA (분획 V), 0.005% 브리즈 35, pH 7.5)를 첨가하였다. 기질 용액 20 μl (50 mM TEA 중 1.25 mM 구아노신 5'-트리포스페이트 (시그마), 2 mM 염화마그네슘, 0.1% BSA (분획 V), 0.005% 브리즈 35, pH 7.5)의 첨가로 효소 반응을 시작하고, 발광측정기로 계속적으로 측정하였다.
B-2. 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주에 대한 작용
본 발명에 따른 화합물의 세포 작용을 문헌 [F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)]에 기재된 바와 같이, 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주에 대해 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적 MEC 값 (MEC = 최소 유효 농도)을 하기 표에 나타내었다 (일부 경우에는 개별적 결정으로부터 획득한 평균 값임).
표 A:
Figure 112015053056717-pct01198
Figure 112015053056717-pct01199
Figure 112015053056717-pct01200
Figure 112015053056717-pct01201
Figure 112015053056717-pct01202
Figure 112015053056717-pct01203
Figure 112015053056717-pct01204
B-3. 시험관내 혈관-이완 작용
토끼의 목 뒤쪽을 타격하여 기절시키고, 방혈하였다. 대동맥을 적출하여, 부착 조직을 제거하고, 폭 1.5 mm의 고리로 분리하고, 이들을 하기 조성 (각각의 경우에 mM): 염화나트륨: 119; 염화칼륨: 4.8; 염화칼슘 2수화물: 1; 황산마그네슘 7수화물: 1.4; 인산이수소칼륨: 1.2; 탄산수소나트륨: 25; 글루코스: 10을 갖는 카보젠-기체처리된 크렙스-헨셀라이트 용액이 담긴 5-ml 기관 조 내에 37℃에서 개별적으로 전부하 상태에서 넣었다. 수축력을 스타탐(Statham) UC2 셀을 이용해 기록하고, A/D 컨버터 (DAS-1802 HC, 키슬리 인스트루먼츠 뮌헨(Keithley Instruments Munich))를 통해 증폭시키고 디지털화하고, 동시에 연속-선 기록기 상에서 기록하였다. 수축을 생성하기 위해, 페닐에프린을 점증적으로 농도를 증가시키면서 조에 첨가하였다. 수회의 대조 사이클 후에, 각각의 후속 단계에서 시험 물질을 투여량을 증가시키면서 첨가하고, 수축 수준을 그 직전의 단계에서 도달한 수축 수준과 비교하였다. 이것을 사용하여 대조 값의 수준을 50%만큼 감소시키는데 필요한 농도 (IC50 값)를 계산하였다. 표준 적용 부피는 5 μl이고, 조 용액 중 DMSO의 비율은 0.1%에 상응한다.
B-4. 마취된 래트에 대한 혈압의 측정
300-350 g의 체중을 갖는 수컷 위스타(Wistar) 래트를 티오펜탈 (100 mg/kg i.p.)로 마취시켰다. 기관 절개술 후에, 혈압 측정을 위한 카테터를 대퇴 동맥에 삽입하였다. 시험 물질을 용액으로서 위관에 의해 경구로 또는 대퇴 정맥을 통해 정맥내로 투여하였다 (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-5. 깨어있는 자발성 고혈압 래트에 대한 무선원격 혈압 측정
회사 데이터 사이언시스 인터내셔널 DSI(DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI) (미국)로부터 상업적으로 입수가능한 원격측정법 시스템을 하기 기재된 깨어있는 래트에서의 혈압 측정에 사용하였다.
시스템은 3가지 주요 구성요소로 구성된다:
이식형 송신기 (피지오텔(Physiotel)® 원격측정법 트랜스미터)
수신기 (피지오텔® 리시버) (이는 다중화기 (DSI 데이터 익스체인지 매트릭스(Data Exchange Matrix))를 통해 하기에 연결됨)
데이터 획득 컴퓨터.
원격측정법 시스템은 통상의 서식지에 있는 깨어있는 동물의 혈압, 심박수 및 신체 운동을 계속적으로 획득하였다.
동물 재료
>200 g의 체중을 갖는 성체 암컷 자발성 고혈압 래트 (SHR 오카모토(SHR Okamoto))에서 조사를 수행하였다. 오카모토 교토 스쿨 오브 메디슨(Okamoto Kyoto School of Medicine)(1963)으로부터의 SHR/NCrl은 혈압이 매우 상승된 수컷 위스타 교토(Wistar Kyoto) 래트 및 혈압이 약간 상승된 암컷으로부터 교배한 것이며, 미국 국립 보건원에 F13으로 인도하였다.
송신기 이식 후에, 실험 동물을 마크롤론(Makrolon) 케이지 유형 3에서 개별적으로 유지하였다. 이들을 표준 먹이 및 물에 자유롭게 접근하게 하였다.
시험 실험실에서의 주 - 야 리듬은 실내 조명에 의해 오전 06:00시 및 저녁 19:00시에 변경하였다.
송신기 이식
사용된 TA11 PA - C40 원격측정법 송신기를 제1 시험의 적어도 14일 전에 무균 조건하의 실험 동물에게 외과적으로 이식하였다. 이러한 기기장치가 제공된 동물은 상처가 치유되고 이식물이 내장된 후에 다시 사용할 수 있었다.
이식을 위해, 단식시킨 동물을 펜토바르비탈 (넴부탈(Nembutal), 사노피(Sanofi), 50 mg/kg i.p.)로 마취시키고, 그의 복부의 넓은 영역 상에서 면도하고 소독하였다. 백선을 따라 복강을 개복한 후에, 시스템의 액체-충전 측정 카테터를 분기 상에 두개 방향으로 하행 대동맥 내로 삽입하고, 조직 접착제 (베트본드(VetBonD) TM, 쓰리엠(3M))로 고정하였다. 송신기 하우징을 복벽 근조직 상에 복강내로 고정하고, 상처를 층별로 봉합하였다.
수술 후에, 항생제를 투여하여 감염을 예방하였다 (타르도미오셀 콤프 바이엘(Tardomyocel COMP Bayer), 1ml/kg s.c.).
물질 및 용액
달리 기재되지 않는 한, 시험 물질을 각 경우에 동물군 (n = 6)에게 위 튜브에 의해 경구로 투여하였다. 체중 1 kg당 5 ml의 적용 부피에 상응하도록, 시험 물질을 적합한 용매 혼합물에 용해시키거나 또는 0.5％ 틸로스 중에 현탁시켰다.
용매 처리한 동물군을 대조군으로서 사용하였다.
시험 절차
본 원격 측정 장치를 24마리의 동물에 대해 구성하였다. 각각의 시험을 시험 번호 (V시험 년 월 일) 하에 기록하였다.
유닛 내에 살고 있는 기기장착된 래트에게 그들 자신의 수신 안테나 (1010 리시버(Receiver), DSI)를 각각 배정하였다.
이식된 송신기를 내장형 마그네틱 스위치에 의해 외부로부터 활성화할 수 있다. 이들을 시험 시작 시 송신으로 스위칭하였다. 방출된 신호는 데이터 획득 시스템 (윈도우용 데이터퀘스트(Dataquest) TM A.R.T., DSI)에 의해 온라인으로 기록되고, 적절하게 프로세싱될 수 있다. 데이터를 각 경우에, 이를 위해 오픈되고 시험 번호를 보유한 폴더에 저장하였다.
표준 절차에서, 각 경우에 10초 동안 하기를 측정하였다:
수축기 혈압 (SBP)
확장기 혈압 (DBP)
평균 동맥압 (MAP)
심박수 (HR)
활동도 (ACT).
측정 값의 기록을 컴퓨터 제어 하에 5-분 간격으로 반복하였다. 절대적 값으로서 기록된 소스 데이터를 현재 측정된 기압 (주위 압력 참조 모니터; APR-1)으로 다이어그램에서 보정하고, 개별 데이터에 저장하였다. 추가의 기술적 세부사항은 제조업체 (DSI)의 상세 문서에서 찾아볼 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, 시험 물질을 시험 당일 09.00시에 투여하였다. 적용 후에, 상기 기재된 파라미터를 24시간 동안 측정하였다.
평가
시험 종료 후에, 기록된 개별 데이터를 분석 소프트웨어 (데이터퀘스트 TM A.R.T. TM 어낼리시스)를 사용하여 분류하였다. 여기서, 적용 2시간 전이 블랭크 값으로 취해지므로, 선택된 데이터 세트는 시험 당일 07:00시부터 다음날 09:00시까지의 기간을 포함하였다.
평균 값 측정 (15-분 평균)에 의해 미리-설정가능한 시간 동안 데이터를 평탄화하고, 저장 매체에 텍스트 파일로서 옮겼다. 사전분류되고 압축된 측정 값을 엑셀 템플릿에 옮기고, 표로 제시하였다. 기록된 데이터를 시험일 마다 시험 번호를 보유한 특정한 폴더에 저장하였다. 결과 및 시험 프로토콜을 번호에 따라 페이퍼 형태로 분류된 폴더에 정리하였다.
참고문헌
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjoern Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
B-6. 정맥내 및 경구 투여 후의 약동학적 파라미터의 결정
본 발명에 따른 화합물의 약동학적 파라미터를 수컷 CD-1 마우스, 수컷 위스타 래트 및 암컷 비글에서 결정하였다. 마우스 및 래트의 경우에 정맥내 투여는 종-특이적 혈장/DMSO 제제에 의해 수행하고, 개의 경우에는 물/PEG400/에탄올 제제에 의해 수행하였다. 모든 종에서, 용해된 물질의 경구 투여는 물/PEG400/에탄올 제제를 기재로 하여 위관영양법을 통해 수행하였다. 물질 투여 전에 실리콘 카테터를 우측 외경정맥에 삽입함으로써 래트로부터의 혈액 채취를 간소화하였다. 적어도 실험 1일 전에 이소플루란 마취 및 진통제의 투여 (아트로핀/리마딜 (3/1) 0.1 ml s.c.) 하에 수술을 수행하였다. 혈액을 물질 투여 후 적어도 24시간 내지 최대 72시간의 말단 시점을 포함하는 시간 윈도우 내에서 (일반적으로는 10개 초과의 시점) 채취하였다. 혈액을 채취할 때, 헤파린처리된 튜브를 통과시켰다. 이어서, 혈장을 원심분리에 의해 수득하고, 임의로 추가 처리시까지 -20℃에서 보관하였다.
내부 표준 (이는 화학적으로 무관한 물질일 수도 있음)을 본 발명에 따른 화합물, 보정 샘플 및 정성물질에 첨가한 다음, 과잉의 아세톤에 의해 단백질 침전시켰다. LC 조건에 부합하는 완충 용액을 첨가하고, 후속적으로 와동시킨 다음, 1000g에서 원심분리하였다. 상청액을 C18 역상 칼럼 및 가변성 이동상 혼합물을 사용하여 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 특이적 선택 이온 모니터링 실험의 추출된 이온 크로마토그램으로부터의 피크 높이 또는 면적을 통해 물질을 정량화하였다.
결정된 혈장 농도/시간 플롯을 사용하여, 검증된 약동학 계산 프로그램을 사용하여 약동학적 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax, t1/2 (말단 반감기), F (생체이용률), MRT (평균 체류 시간) 및 CL (클리어런스)을 계산하였다.
물질 정량화가 혈장에서 수행되기 때문에, 약동학적 파라미터를 상응하게 조절할 수 있도록 물질의 혈액/혈장 분포를 결정하는 것이 필요하다. 이러한 목적을 위해, 규정된 양의 물질을 해당 종의 헤파린처리된 전혈 중에서 진탕 롤러 혼합기에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 1000g에서 원심분리한 후, 혈장 농도를 측정하고 (LC-MS/MS에 의해; 상기 참조), C혈액/C혈장 값의 비를 계산하여 결정하였다.
표 B는 래트에서의 정맥내 투여 후 본 발명의 대표적 화합물의 데이터를 나타낸다:
표 B:
Figure 112015053056717-pct01205
Figure 112015053056717-pct01206
B-7. 대사 연구
본 발명에 따른 화합물의 대사 프로파일을 결정하기 위해, 이들을, 실질적으로 완전한 간 제I상 및 제II상 대사 및 대사에 관여된 효소에 대한 정보를 수득 및 비교하기 위해 다양한 동물 종 (예를 들어, 래트, 개) 및 또한 인간 기원으로부터의 재조합 인간 시토크롬 P450 (CYP) 효소, 간 마이크로솜 또는 미사용 초대 간세포와 함께 인큐베이션하였다.
본 발명에 따른 화합물을 약 0.1-10 μM의 농도로 인큐베이션하였다. 이를 위해, 아세토니트릴 중 0.01-1 mM의 농도를 갖는 본 발명에 따른 화합물의 원액을 제조한 다음, 인큐베이션 혼합물 내로 1:100 희석율로 피펫팅하였다. 간 마이크로솜 및 재조합 효소를 1 mM NADP+, 10 mM 글루코스-6-포스페이트 및 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 1 단위로 이루어진 NADPH-생성 시스템을 함유하거나 또는 함유하지 않는 50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7.4 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 초대 간세포를 윌리암스 E 배지 중 현탁액 중에서 마찬가지로 37℃에서 인큐베이션하였다. 0 - 4시간의 인큐베이션 시간 후에, 인큐베이션 혼합물을 아세토니트릴 (최종 농도 약 30%)에 의해 정지시키고, 단백질을 약 15,000 x g에서 원심분리하였다. 이에 따라 정지된 샘플을 바로 분석하거나, 또는 분석시까지 -20℃에서 저장하였다.
자외선 및 질량 분광측정법 검출을 갖춘 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-UV-MS/MS)에 의해 분석을 수행하였다. 이를 위해, 인큐베이션 샘플의 상청액을 적합한 C18 역상 칼럼, 및 아세토니트릴 및 10 mM 수성 포름산암모늄 용액 또는 0.05% 포름산의 가변성 이동상 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. UV 크로마토그램은 질량 분광측정법 데이터와 함께, 대사물의 확인, 구조 규명 및 정량적 추정, 및 인큐베이션 혼합물 중 본 발명에 따른 화합물의 정량적 대사 평가를 위한 역할을 한다.
B-8. Caco-2 투과성 시험
위장 장벽에서의 투과성 예측을 위한 확립된 시험관내 모델인 Caco-2 세포주의 도움으로 시험 물질의 투과성을 결정하였다 (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885). CaCo-2 세포 (ACC 번호 169, DSMZ, 도이체 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 첼쿨투렌(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen), 독일 브라운슈바이크)를 인셋을 구비한 24-웰 플레이트에 파종하고, 14 내지 16일 동안 배양하였다. 투과성 연구를 위해, 시험 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 수송 완충제 (19.9 mM 글루코스 및 9.8 mM HEPES를 함유하는 행크 완충 염 용액, 깁코/인비트로젠)로 최종 농도까지 희석하였다. 시험 물질의 정단부(apical)로부터 기저측부(basolateral)로의 투과성 (PappA-B)을 결정하기 위해, 시험 물질을 포함하는 용액을 Caco-2 세포 단층의 정단부 쪽에, 수송 완충제를 기저측부 쪽에 놓았다. 시험 물질의 기저측부로부터 정단부로의 투과성 (PappB-A)을 결정하기 위해, 시험 물질을 포함하는 용액을 Caco-2 세포 단층의 기저측부 쪽에, 수송 완충제를 정단부 쪽에 놓았다. 실험의 시작 시에, 샘플을 각각의 공여자 구획으로부터 취하여 질량 균형을 보장하였다. 37℃에서의 2-시간 인큐베이션 후에, 샘플을 2개의 구획으로부터 취하였다. 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하고, 겉보기 투과 계수 (Papp)를 계산하였다. 각각의 세포 단층에 대해, 세포 층 완정성을 보장하기 위해 루시퍼 옐로우의 투과성을 결정하였다. 각각의 시험 실행에서, 또한 품질 대조군으로서 아테놀롤 (낮은 투과성에 대한 마커) 및 술파살라진 (능동 배설에 대한 마커)의 투과성을 결정하였다.
B-9. hERG 칼륨 전류 검정
hERG (인간 에테르-a-go-go 연관 유전자) 칼륨 전류는 인간 심장 활동 전위의 재분극에 실질적으로 기여한다 (Scheel et al., 2011). 약물에 의한 이 전류의 억제는, 드문 경우에, 잠재적으로 치명적인 심장 부정맥을 초래할 수 있고, 따라서 약물 개발 중 초기 단계에서 연구된다.
본원에서 사용된 기능적 hERG 검정은 KCNH2(HERG) 유전자를 안정하게 발현하는 재조합 HEK293 세포주를 기반으로 하였다 (Zhou et al., 1998). 자동화된 시스템 (패치라이너(Patchliner)™; 나니온(Nanion), 독일 뮌헨)에서, 실온에서 막 전압을 제어하고 hERG 칼륨 전류를 측정하는 전체-세포 전압 클램프 기술 (Hamill et al., 1981)을 사용하여 이들 세포를 시험하였다. 패치컨트롤HT(PatchControlHT)™ 소프트웨어 (나니온)는 패치라이너 시스템, 데이터 수집 및 데이터 분석을 제어하였다. 패치마스터프로(PatchMasterPro)™ 소프트웨어에 의해 제어되는 2개의 EPC-10 쿼드로 증폭기 (둘 다: HEKA 엘렉트로닉(HEKA Elektronik), 독일 램브러트)에 의해 전압을 제어하였다. 중간 저항의 NPC-16 칩 (~2 MΩ; 나니온)을 전압 클램프 실험에 대한 평면 기판으로 사용했다.
NPC-16 칩을 세포내 및 세포외 용액 (문헌 [Himmel, 2007] 참조) 및 세포 현탁액으로 채웠다. 기가옴 밀봉의 형성 후에 및 전체-세포 모드가 확립된 후에 (다수의 자동화된 품질 관리 단계 포함), 세포 막을 유지 전위 -80 mV로 패치하였다. 후속적인 전압 클램프 프로토콜은 대조 전압을 +20 mV (지속시간 1000 ms), -120 mV (지속시간 500 ms), 다시 유지 전위 -80 mV로 변화시킨다; 이것이 12초 마다 반복되었다. 초기 안정화 상 (약 5-6분) 후에, 시험 물질 용액을 증가하는 농도 (예를 들어, 0.1, 1 및 10 μmol/l)로 피펫팅하고 (농도마다 약 5-6분의 노출), 수회의 세척 단계가 이어졌다.
+20 mV에서 -120 mV로 전위를 변화시킴으로써 발생된 내향 꼬리 스트림의 진폭을 이용해 hERG 칼륨 전류를 정량화하고, 시간의 함수로서 나타낸다 (이고르프로(IgorPro)™ 소프트웨어). 다양한 구간 (예를 들어, 시험 물질 전의 안정화 상, 시험 물질의 제1/제2/제3 농도)의 말렵에서의 전류 진폭을 이용해 시험 물질의 절반-최대 억제 농도 IC50을 계산하는데 사용되는 농도/활성 곡선을 확립한다.
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Arch 1981; 391:85-100.
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007;56:145-158.
Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage-clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011;9:600-607.
Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998;74:230-241.
C. 제약 조성물의 예시적 실시양태
본 발명에 따른 화합물을 하기 방법으로 제약 제제로 전환할 수 있다:
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF) (독일 루드빅샤펜)로부터) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 5% 농도의 PVP 용액 (m/m)을 사용하여 과립화하였다. 과립을 건조시킨 후에, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압축시켰다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 압축을 위한 지시 압축력은 15 kN이었다.
경구로 투여될 수 있는 현탁액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel)® (FMC (미국 펜실베니아주)로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99g.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명에 따른 화합물의 단일 용량 100 mg에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완결될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.
경구로 투여될 수 있는 용액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물의 단일 용량 100 mg에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에서 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 등장성 염수, 5% 글루코스 용액 및/또는 30% PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균하고, 멸균 및 발열원 무함유 주사 용기를 충전하기 위해 사용하였다.

Claims (20)

  1. (1) ent-N-[(2S)-아미노-2-메틸부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A),
    Figure 112020031719085-pct01227

    (여기서, 이의 비선광도 [α] (365 nm, 20.0℃)는 -6.6° (c = 0.0044 g/ml, 아세토니트릴) 임)
    (2) ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B),
    Figure 112020031719085-pct01228

    (여기서, 이의 비선광도 [α] (365 nm, 20.1℃)는 +4.4° (c = 0.0044 g/ml, 아세토니트릴) 임)
    (3) ent-N-(2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 R 형태 또는 S 형태
    Figure 112020031719085-pct01229

    (4) ent-N-(2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B),
    Figure 112020031719085-pct01230

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
    Figure 112020031719085-pct01259

    Rt = 1.91분 [SFC, 다이셀 키랄팩 AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm, 이동상: 90% 이산화탄소, 10% 메탄올, 유량: 3 ml/분, 온도: 30℃, 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
    (5) ent-N-(2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A),
    Figure 112020031719085-pct01231

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
    Figure 112020031719085-pct01260

    Rt = 1.60분 [SFC, 다이셀 키랄팩 AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm, 이동상: 90% 이산화탄소, 10% 메탄올, 유량: 3 ml/분, 온도: 30℃, 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
    (6) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B),
    Figure 112020031719085-pct01232

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
    Figure 112020031719085-pct01261

    Rt = 6.25분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
    (7) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B),
    Figure 112020031719085-pct01233

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
    Figure 112020031719085-pct01262

    Rt = 6.25분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
    (8) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A),
    Figure 112020031719085-pct01234

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
    Figure 112020031719085-pct01263

    Rt = 5.37분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
    (9) rac-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 포르메이트,
    Figure 112020031719085-pct01235

    (10) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A),
    Figure 112020031719085-pct01236

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
    Figure 112020031719085-pct01264

    Rt = 5.37분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
    (11) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B),
    Figure 112020031719085-pct01237

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
    Figure 112020031719085-pct01265

    Rt = 6.25분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
    (12) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
    Figure 112020031719085-pct01238

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
    Figure 112020031719085-pct01266

    Rt = 5.37분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨), 및
    (13) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 R 형태 또는 S 형태
    Figure 112020031719085-pct01239

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  2. 제1항에 있어서, (1) ent-N-[(2S)-아미노-2-메틸부틸]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01240

    (여기서, 이의 비선광도 [α] (365 nm, 20.0℃)는 -6.6° (c = 0.0044 g/ml, 아세토니트릴) 임)
  3. 제1항에 있어서, (2) ent-N-(2-아미노-2-메틸부틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01241

    (여기서, 이의 비선광도 [α] (365 nm, 20.1℃)는 +4.4° (c = 0.0044 g/ml, 아세토니트릴) 임)
  4. 제1항에 있어서, (3) ent-N-(2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜틸)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 R 형태 또는 S 형태인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01242
  5. 제1항에 있어서, (4) ent-N-(2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01243

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
    Figure 112020031719085-pct01267

    Rt = 1.91분 [SFC, 다이셀 키랄팩 AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm, 이동상: 90% 이산화탄소, 10% 메탄올, 유량: 3 ml/분, 온도: 30℃, 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
  6. 제1항에 있어서, (5) ent-N-(2-아미노-5,5,5-트리플루오로-2-메틸펜틸)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01244

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-5,5,5-트리플루오로펜탄-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
    Figure 112020031719085-pct01268

    Rt = 1.60분 [SFC, 다이셀 키랄팩 AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm, 이동상: 90% 이산화탄소, 10% 메탄올, 유량: 3 ml/분, 온도: 30℃, 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
  7. 제1항에 있어서, (6) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01245

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
    Figure 112020031719085-pct01269

    Rt = 6.25분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
  8. 제1항에 있어서, (7) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01246

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
    Figure 112020031719085-pct01270

    Rt = 6.25분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
  9. 제1항에 있어서, (8) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01247

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
    Figure 112020031719085-pct01271

    Rt = 5.37분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
  10. 제1항에 있어서, (9) rac-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 포르메이트인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01248
  11. 제1항에 있어서, (10) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-2,6-디메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01249

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
    Figure 112020031719085-pct01272

    Rt = 5.37분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
  12. 제1항에 있어서, (11) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01250

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 B)
    Figure 112020031719085-pct01273

    Rt = 6.25분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
  13. 제1항에 있어서, (12) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(디플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01251

    (여기서, 첫번째 키랄 전구체 ent-벤질 (2-시아노-1-플루오로프로판-2-일)카르바메이트 (거울상이성질체 A)
    Figure 112020031719085-pct01274

    Rt = 5.37분 [다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 2-프로판올; 유량 1.0 ml/분; 40℃; 검출: 220 nm]
    의 입체중심의 배위가 유지됨)
  14. 제1항에 있어서, (13) ent-N-(2-아미노-3-플루오로-2-메틸프로필)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-(플루오로메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 R 형태 또는 S 형태인 화합물.
    Figure 112020031719085-pct01252
  15. 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure 112020031719085-pct01253

    (상기 식에서,
    A는 CH2를 나타내고,
    R1은 페닐을 나타내며,
    여기서 페닐은 2 내지 3개의 플루오린에 의해 치환되고,
    R2는 메틸을 나타내고,
    R3은 하기 화학식의 기를 나타내며,
    Figure 112020031719085-pct01254

    상기 식에서,
    *는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    L1A는 결합을 나타내고,
    L1B는 결합을 나타내고,
    L1C는 결합을 나타내고,
    R7은 수소를 나타내고,
    R8은 수소를 나타내고,
    R9는 (C1-C4)-알킬을 나타내며,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 5회 치환되고,
    R10은 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R11은 수소를 나타내고,
    R12는 수소를 나타내고,
    R4는 수소를 나타내고,
    R5는 메틸, 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸을 나타내고,
    R6은 수소를 나타냄)
    [A] 하기 화학식 II의 화합물을
    <화학식 II>
    Figure 112020031719085-pct01217

    (상기 식에서, A, R1, R2, R4, R5 및 R6 각각은 상기 주어진 의미를 갖고,
    T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타냄)
    적합한 염기 또는 산의 존재 하에 불활성 용매 중에 반응시켜 하기 화학식 III의 카르복실산을 제공하고
    <화학식 III>
    Figure 112020031719085-pct01218

    (상기 식에서, A, R1, R2, R4, R5 및 R6 각각은 상기 주어진 의미를 가짐),
    이를 후속적으로 아미드 커플링 조건 하에 불활성 용매 중에 하기 화학식 IV-A의 아민과 반응시키거나
    <화학식 IV-A>
    Figure 112020031719085-pct01219

    (상기 식에서, L1A, L1B, L1C, R7, R8, R9, 및 R10 각각은 상기 주어진 의미를 갖고,
    R11A 및 R12A는 각각 R11 및 R12에 대해 상기 주어진 의미를 갖거나, 또는 아미노 보호기, 또는 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 또는 벤질을 나타냄), 또는
    [B] 하기 화학식 III-B의 화합물을
    <화학식 III-B>
    Figure 112020031719085-pct01221

    (상기 식에서, R2, R4, R5 및 R6 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
    아미드 커플링 조건 하에 불활성 용매 중에 화학식 IV의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 제공하고
    <화학식 I-A>
    Figure 112020031719085-pct01222

    (상기 식에서, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, R7, R8, R9, R10, R11A 및 R12A 각각은 상기 주어진 의미를 가짐),
    상기 화합물로부터, 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 벤질 기를 후속적으로 제거하고, 생성된 하기 화학식 V-A의 화합물을
    <화학식 V-A>
    Figure 112020031719085-pct01224

    (상기 식에서, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, R7, R8, R9, R10, R11A 및 R12A 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
    적합한 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고
    <화학식 VI>
    Figure 112020031719085-pct01226

    (상기 식에서, A 및 R1은 상기 주어진 의미를 갖고,
    X1은 이탈기, 또는 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타냄),
    존재하는 임의의 보호기를 후속적으로 제거하고, 생성된 화학식 I의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것
    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  16. 급성 또는 만성 심부전, 협심증, 저항성 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 심근 또는 뇌 허혈, 심혈관 장애, 급성 및 만성 신기능부전, 급성 및 만성 신부전, 혈전색전성 장애, 또는 심근경색 또는 졸중, 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한, 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약.
    <화학식 I>
    Figure 112020031719085-pct01256

    (상기 식에서, 치환기는 제15항에 정의된 바와 같음)
  17. 급성 또는 만성 심부전, 협심증, 저항성 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 심근 또는 뇌 허혈, 심혈관 장애, 급성 또는 만성 신기능부전, 급성 또는 만성 신부전, 혈전색전성 장애, 또는 심근 경색 또는 졸중, 또는 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한, 하기 화학식 I의 화합물을 불활성의 비독성 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약.
    <화학식 I>
    Figure 112020501574930-pct01275

    (상기 식에서, 치환기는 제15항에 정의된 바와 같음)
  18. 하기 화학식 I의 화합물을, 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입 NO로부터 선택되는 유기 니트레이트 및 NO 공여자; 실데나필, 바르데나필 및 타달라필로부터 선택되는 cGMP-PDE 억제제; 혈소판 응집 억제제 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 디피리다몰, 트롬빈 억제제 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산, 인자 Xa 억제제 리바록사반, DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428, 헤파린 또는 LMW 헤파린, 쿠마린으로부터 선택되는 항혈전 활성을 갖는 작용제; 칼슘 길항제 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬, 안지오텐신 AII 길항제 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄, ACE 억제제 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴, 엔도텔린 길항제 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄, 레닌 억제제 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800, 알파-차단제 프라조신, 베타-차단제 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라졸롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤, 미네랄로코르티코이드-수용체 길항제 스피로노락톤 또는 에플레레논, 이뇨제 푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드, 피레타니드, 아밀로리드, 트리암테렌, 알도스테론 길항제 스피로노락톤, 포타슘 칸레노에이트 및 에플레레논, 및 티아지드 이뇨제 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드 및 인다파미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈압 강하제; 및 갑상선 수용체 효능제 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬; HMG-CoA-리덕타제 억제제 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴; 스쿠알렌 합성 억제제 BMS-188494 또는 TAK-475; ACAT 억제제 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797; CETP 억제제 달세트라피브, BAY 60-5521, 아나세트라피브 또는 CETP-백신 (CETi-1), MTP 억제제 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130; PPAR-알파, PPAR-감마 효능제 피오글리타존 또는 로시글리타존; 및/또는 PPAR-델타 효능제 GW 501516 또는 BAY 68-5042; 콜레스테롤-흡수 억제제 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드; 리파제 억제제 오를리스타트; 중합체성 담즙산 흡착제 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드; 담즙산 재흡수 억제제 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635; 및 지단백질(a) 길항제 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지질 대사를 변경하는 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 화합물과 조합하여 포함하는, 급성 또는 만성 심부전, 협심증, 저항성 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 심근 또는 뇌 허혈, 심혈관 장애, 급성 또는 만성 신기능부전, 급성 또는 만성 신부전, 혈전색전성 장애, 또는 심근 경색 또는 졸중, 또는 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
    <화학식 I>
    Figure 112020501574930-pct01276

    (상기 식에서, 치환기는 제15항에 정의된 바와 같음)
  19. 삭제
  20. 삭제
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