JP6423796B2 - アミノ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用 - Google Patents

アミノ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用

Info

Publication number
JP6423796B2
JP6423796B2 JP2015541088A JP2015541088A JP6423796B2 JP 6423796 B2 JP6423796 B2 JP 6423796B2 JP 2015541088 A JP2015541088 A JP 2015541088A JP 2015541088 A JP2015541088 A JP 2015541088A JP 6423796 B2 JP6423796 B2 JP 6423796B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
fluorine
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2015541088A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016500705A (ja
Inventor
アレクサンドロス・ファカロポウロス
マルクス・フォルマン
インゴ・ハルトゥング
フィリップ・ブッフグラーバー
ロルフ・ヤウテラト
ヨルマ・ハスフェルト
ニールス・リントナー
アレクセイ・グロモフ
フランク・ヴンダー
ヨハネス−ペーター・シュタシュ
ゴルデン・レートリヒ
フォルクハルト・ミン−ジアン・リ
エヴァ・マリア・ベッカー−ペルシュター
アンドレアス・クノール
Original Assignee
バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/789,655 external-priority patent/US9126998B2/en
Application filed by バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト filed Critical バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Publication of JP2016500705A publication Critical patent/JP2016500705A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6423796B2 publication Critical patent/JP6423796B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Description

本出願は、新規な置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬を調製するためのその使用に関する。
哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つが環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と合わせて、これはNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに開示されているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴とリガンドの型の両方によって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびnoによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分けることができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2個のサブユニットからなり、調節部位の一部である、ヘテロ二量体1個当たり1個のヘムをおそらく含む。後者は活性化の機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、無ヘム製剤はnoによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりも明確に小さい。
cGMPの産生ならびにそこから生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節を通して、グアニル酸シクラーゼは種々の生理学的過程、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および粘着、ならびに神経シグナル伝達、ならびに上記過程の機能障害によって引き起こされる障害において重要な役割を果たす。病態生理学的状態では、NO／cGMP系が抑制され、これが例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、粥状動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
NOから独立し、生物のcGMPシグナル伝達経路に影響を及ぼすことを目的とした、このような障害を治療する可能な方法は、予想される有効性が高くかつ副作用が少ないために、有望な手法である。
その効果がNOに基づく有機硝酸塩などの化合物は、現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激にもっぱら使用されてきた。NOは生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発達がこの治療様式の決定的な欠点の1つである。
ここ数年にわたって、直接、すなわち、NOの事前放出なしに可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するいくつかの物質、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC-1；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Mulschら、Brit.J.Pharmacol.120（1997）、681］、脂肪酸［Gold-bergら、J.Biol.Chem.252（1977）、1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Pettiboneら、Eur.J.Pharmacol.116（1985）、307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit.J.Pharmacol.114（1995）、1587］および種々の置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）が記載されている。
欧州特許第0266890A1号明細書、国際公開第89／03833A1号パンフレット、日本国特許第01258674A号明細書［Chem.Abstr.112:178986参照］、国際公開第96／34866A1号パンフレット、欧州特許第1277754A1号明細書、国際公開第2006／015737A1号パンフレット、国際公開第2008／008539A2号パンフレット、国際公開第2008／082490A2号パンフレット、国際公開第2008／134553A1号パンフレット、国際公開第2010／030538A2号パンフレット、国際公開第2011／113606A1号パンフレットおよび国際公開第2012／165399A1号パンフレットが特に障害を治療するために使用することができる種々のイミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体を記載している。
国際公開第98／16223号パンフレット 欧州特許第0266890A1号明細書 国際公開第89／03833A1号パンフレット 日本国特許第01258674A号明細書 国際公開第96／34866A1号パンフレット 欧州特許第1277754A1号明細書 国際公開第2006／015737A1号パンフレット 国際公開第2008／008539A2号パンフレット 国際公開第2008／082490A2号パンフレット 国際公開第2008／134553A1号パンフレット 国際公開第2010／030538A2号パンフレット 国際公開第2011／113606A1号パンフレット 国際公開第2012／165399A1号パンフレット
YC-1；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Mulschら、Brit.J.Pharmacol.120（1997）、681 Gold-bergら、J.Biol.Chem.252（1977）、1279 Pettiboneら、Eur.J.Pharmacol.116（1985）、307 Yuら、Brit.J.Pharmacol.114（1995）、1587
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、よって、疾患の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的であった。
本発明は、一般式（I）
Figure 0006423796
 （式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって5〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環（azaheterocycle）を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
本発明は、一般式（I）
Figure 0006423796
 （式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルの2個の隣接炭素原子はジフルオロメチレンジオキシ架橋によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物は、式（I）に含まれかつ以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、以下に言及される式の式（I）に含まれる化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれかつ実施形態の例として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩も含まれる。
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例えば、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例えば、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として指定される。水和物は、配位が水によって起こる溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好ましい溶媒和物である。
本発明による化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは場合により配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在することができる。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの特定の混合物を含む。立体異性的に均一な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこのために使用される。
本発明による化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を含む。
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または活性化合物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性（preparability）および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明による化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、下記の方法および実施例に記載の方法によって、その中の特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を示す。
本発明の文脈において、置換基は特に明示しない限り、以下の意味を有する。
本発明の文脈におけるアルキルは、各場合で述べられる炭素原子の数を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。
本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環は、各場合で述べられる環炭素原子の数を有する単環式飽和アルキル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
本発明の文脈におけるアルケニルは、2〜6個の炭素原子および1個または2個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基を表す。2〜4個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基が好まれる。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブタ−2−エン−1−イル。
本発明の文脈におけるアルキニルは、2〜6個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：エチニル、n−プロパ−1−イン−1−イル、n−プロパ−2−イン−1−イル、n−ブタ−2−イン−1−イルおよびn−ブタ−3−イン−1−イル。
本発明の文脈におけるアルカンジイルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐二価アルキル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチレン、1，2−エチレン、エタン−1，1−ジイル、1，3−プロピレン、プロパン−1，1−ジイル、プロパン−1，2−ジイル、プロパン−2，2−ジイル、1，4−ブチレン、ブタン−1，2−ジイル、ブタン−1，3−ジイルおよびブタン−2，3−ジイル。
本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1〜4個の炭素原子および酸素原子で結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐アルコキシ基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有しスルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。
本発明の文脈における4〜7員複素環は、N、O、S、SOおよびSO2からなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子、または適当な場合には、環窒素原子を介して結合している合計4〜7個の環原子を有する単環式飽和複素環を表す。例として以下を挙げることができる：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好まれる。
本発明の文脈における4〜7員アザ複素環は、1個の窒素原子を含み、さらにN、O、S、SOおよびSO2からなる群のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、環窒素原子を介して結合している合計4〜7個の環原子を有する単環式飽和複素環を表す。例として以下を挙げることができる：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。
本発明の文脈における5〜9員アザヘテロシクリルは、窒素原子を含み、さらにN、O、S、SOおよびSO2からなる群の1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、環炭素原子を介して結合している合計5〜9個の環原子を有する単環式または二環式の飽和または部分不飽和複素環を表す。例として以下を挙げることができる：ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニル。
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、Oおよび／またはSからなる群の最大で3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計5〜10個の環原子を有する単環式または場合により二環式の芳香族複素環（複素芳香族）を表す。例として以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［3，4−b］ピリジニル。本発明の文脈におけるヘテロアリールは、好ましくはN、OおよびSからなる群の最大で3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または適当な場合には環窒素原子を介して結合している合計5個または6個の環原子を有する単環式芳香族複素環（複素芳香族）を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好まれる。
R3またはR1を表し得る基の式において、＊または＃標識の印が付けられた線の端点は炭素原子もCH2基も表さず、各場合で指定されかつR3およびR1がそれぞれ結合している原子との結合の一部を形成する。
本発明による化合物中の基が置換されている場合、この基は、特に明示しない限り、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」という用語は、疾患、状態、障害、傷害および健康傷害の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、停止、改善、減弱、限定、減少、抑制、逆転または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
本発明の文脈において、「防止」、「予防」または「予防措置」という用語は同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康傷害の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行を得る、にかかる、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
疾患、状態、障害、傷害または健康傷害の治療または予防は、部分的または完全に行われ得る。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は（C1〜C3）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
Figure 0006423796
 （＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素または塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、但し、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは（C3〜C6）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−スルファニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2またはCH（CH3）を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは（C3〜C6）−シクロアルキル、（C1〜C2）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、メチル、エテニル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5または6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、モノフルオロメチル、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは1〜2個のフッ素によって置換されており、かつフェニルはシクロプロピルおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、エテニル、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルまたはキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、モノフルオロメチル、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは1〜2個のフッ素によって置換されており、かつフェニルはシクロプロピルおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2はメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エテニル、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、但し、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、エチニルまたはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルの2個の隣接炭素原子はジフルオロメチレンジオキシ架橋によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、5〜6員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シクロプロピル、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルまたはキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エチニル、メトキシ、モルホリノを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
Figure 0006423796
 （＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素、メトキシ、シクロプロピルまたは塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、但し、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エチニル、メトキシ、モルホリノを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、−NH（CO）CH3および（C1〜C4）−アルケニルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルおよびシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のフッ素によって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、−NH（CO）CH3および（C1〜C4）−アルケニルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R9は水素、シアノ、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、または
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シクロプロピル、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、−NH（CO）CH3およびエテニルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素を表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、または
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルまたはキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
Figure 0006423796
 （＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素、メトキシ、シクロプロピルまたは塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、かつフェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、−NH（CO）CH3またはエテニルによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素を表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、エチニルまたはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルの2個の隣接炭素原子はジフルオロメチレンジオキシ架橋によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は（C1〜C6）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されており、ベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されており、5もしくは6員ヘテロアリールはその一部が（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、5員ヘテロアリールおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、ベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールは5員ヘテロアリールによって置換されており、5員ヘテロアリールはその一部が（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シクロプロピル、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、エテニル、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9はエチル、プロピル、シアノまたはフェニルを表し、エチルおよびプロピルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、ベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、フェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
Figure 0006423796
 （＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素、メトキシ、シクロプロピルまたは塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エテニル、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9はエチル、シアノまたはフェニルを表し、エチルはフッ素によって最大で5回置換されており、フェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルおよびシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはメチルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを表し、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R11はメチルおよびエチルを表し、メチルおよびエチルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員アザ複素環を形成し、4〜6員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シクロプロピル、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルおよびシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11はメチルまたはエチルを表し、メチルおよびエチルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員アザ複素環を形成し、4〜6員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつ
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
Figure 0006423796
 （＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素、メトキシ、シクロプロピルまたは塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、
R11はメチルまたはエチルを表し、メチルおよびエチルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員アザ複素環を形成し、4〜6員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルの2個の隣接炭素原子はジフルオロメチレンジオキシ架橋によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されている）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜6員アザヘテロシクリルを表し、5〜6員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されている）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シクロプロピル、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜6員アザヘテロシクリルを表し、5〜6員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されている）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
Figure 0006423796
 （＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素、メトキシ、シクロプロピルまたは塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜6員アザヘテロシクリルを表し、5〜6員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されている）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは2〜3個のフッ素によって置換されており、
R2はメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R10はメチルまたはエチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
Figure 0006423796
 （＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素またはフッ素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R10はメチルまたはエチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは2〜3個のフッ素によって置換されており、
R2はメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、
R10はメチルまたはエチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
Figure 0006423796
 （＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素またはフッ素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、
R10はメチルまたはエチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
以下の化合物
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も特に好まれる。
以下の化合物
Figure 0006423796
 ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も特に好まれる。
これらの3個の化合物は文献から既知であり、当業者によく知られている方法によって調製することができる（スキーム6〜17参照）。
以下の化合物
Figure 0006423796
Figure 0006423796
ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も特に好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1は式
Figure 0006423796
 （＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素または塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R2はメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、
R8は水素を表す）
の基を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
Figure 0006423796
 （＊はカルボニル基との結合点を表し、かつ
R10は水素またはメチルを表す）
の基を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5は水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1はフェニルを表し、フェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1はフェニルを表し、フェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、かつフェニルは（C3〜C6）−シクロアルキル、（C1〜C2）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1はフェニルを表し、フェニルは1〜2個のフッ素によって置換されており、かつフェニルはシクロプロピルおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5〜6員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、（C2〜C4）−アルキニル、メトキシ、モルホリノを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R7は（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のフッ素によって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、−NH（CO）CH3および（C1〜C4）−アルケニルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、かつフェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、−NH（CO）CH3またはエテニルによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、かつフェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、−NH（CO）CH3またはエテニルによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R9は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、5員ヘテロアリールおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、ベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールは5員ヘテロアリールによって置換されており、5員ヘテロアリールはその一部が（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R9はエチル、プロピル、シアノまたはフェニルを表し、エチルおよびプロピルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、ベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、フェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R9はエチル、シアノまたはフェニルを表し、エチルはフッ素によって最大で5回置換されており、フェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R11は（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R11はメチルまたはエチルを表し、メチルおよびエチルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員アザ複素環を形成し、4〜6員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜6員アザヘテロシクリルを表し、5〜6員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に示されている基の定義は、他の組み合わせの基の定義によって基について指示されている特定の組み合わせにかかわらず、所望のように置き換えられる。
上記の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが特に好ましい。
本発明はさらに、
［A］式（II）
Figure 0006423796
 （式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有し、かつ
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（III）
Figure 0006423796
 （式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸を得て、その後これをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV−A）または（IV−B）
Figure 0006423796
 （式中、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ上に示される意味を有し、かつ
R11A、R12AおよびR13AはそれぞれR11、R12およびR13について上に示される意味を有する、またはアミノ保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルを表す）
のアミンと反応させる、または
［B］式（III−B）
Figure 0006423796
 （式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）のアミンと反応させて、式（I−A）および（I−B）
Figure 0006423796
 （式中、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12AおよびR13Aはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、この化合物から、その後、当業者に既知の方法を用いてベンジル基を除去し、得られた式（V−A）または（V−B）
Figure 0006423796
 （式中、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12AおよびR13Aはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）
Figure 0006423796
 （式中、AおよびR1は上に示される意味を有し、かつ
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、その後、存在する任意の保護基を除去し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、本発明による式（I）の化合物を調製する方法を提供する。
式（I−A）および（I−B）の化合物は、本発明による式（I）の化合物の部分集合を形成する。
記載される調製法を、以下の合成スキーム（スキーム1および2）によって代表的様式で示すことができる：
スキーム1：
Figure 0006423796
 ［a）：水酸化リチウム、THF／メタノール／H2O、室温；b）：HATU、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温］。
スキーム2：
Figure 0006423796
 ［a）：TBTU、N−メチルモルホリン、DMF；b）：H2、Pd／C、酢酸エチル；c）：Cs2CO3、DMF］。
式（IV−A）、（IV−B）および（VI）の化合物は商業的に入手可能である、文献から既知である、または文献から既知の方法と同様に調製することができる。
（IV−A）の遊離塩基は、例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、1，4−ジオキサン、水、メタノール、エタノールおよびこれらの混合物などの適当な溶媒中、塩化水素およびトリフルオロ酢酸などの酸を用いることによって、場合によりアミノ保護基を備える化合物（IV−A）から遊離され得る。
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）および（III−B）＋（IV）→（I−B）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール−ジメチルエーテルまたはジエチレングリコール−ジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好まれる。
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）および（III−B）＋（IV）→（I−B）におけるアミド形成に適した縮合剤は、例えば、適当な場合には1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などのさらなる補助剤、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンもしくはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基とも組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）など）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンまたはイソブチルクロロホルメートなど）、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（HATU）またはO−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）である。N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUを用いることが好まれる。
縮合（III）＋（IV）→（I）および（III−B）＋（IV）→（I−B）は、一般的に−20℃〜＋100℃の温度範囲で、好ましくは0℃〜＋60℃で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
あるいは、式（III）のカルボン酸を最初に対応する塩化カルボニルに変換することもでき、次いで、これを直接または式（IV）のアミンとの別の反応で反応させて本発明による化合物を得ることができる。カルボン酸からの塩化カルボニルの形成は、当業者に既知の方法、例えば、適当な塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルによる処理によって、また場合により適当な不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドの添加によって行う。
式（II）の化合物のエステル基T1の加水分解は、不活性溶媒中、エステルを酸または塩基で処理することによって慣用的方法により行い、後者の場合、最初に形成する塩が酸による処理によって遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル開裂を、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル開裂を、好ましくはパラジウム活性炭素またはラネーニッケルを用いて水素化分解的に（hydrogenolytically）行う。この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル開裂のための慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いることが好まれる。
エステル加水分解に適した塩基は慣用的無機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に好まれる。
エステル開裂に適している酸は、一般に、適当な場合には水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。
tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸、またメチルエステルの場合には塩酸が好まれる。
エステル開裂は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲で、好ましくは＋0℃〜＋50℃で行う。
言及する反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は各場合において大気圧で行う。
プロセスステップ（V）＋（VI）→（I）のための不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール−ジメチルエーテルまたはジエチレングリコール−ジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いることが好まれる。
プロセスステップ（V）＋（VI）→（I）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは適当な場合にはアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリアルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドを用いることが好まれる。
反応は、適当な場合にはマイクロ波中、一般的に0℃〜＋120℃の温度範囲で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。
アミノ保護基として使用するために好まれるのは、tert−ブトキシカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカルボニル（Z）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基のための保護基として、tert−ブチルまたはベンジルを用いることが好まれる。これらの保護基の除去は、慣用的方法によって、好ましくは、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸との反応によって行い、適当な場合には、追加の不活性溶媒を用いることなく除去を行うこともできる。保護基としてのベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらをパラジウム触媒の存在下、水素化分解によって除去することもできる。適当な場合には、言及する保護基の除去を、ワンポット反応で同時にまたは別々の反応ステップで行うことができる。
ここでは、反応ステップ（I−B）→（V）のベンジル基の除去を、保護基の化学から既知の慣用的方法によって、好ましくは、不活性溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチル中、パラジウム活性炭素などのパラジウム触媒の存在下での水素化分解によって行う［例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、ニューヨーク、1999も参照］。
式（II）の化合物は文献から既知である、または式（VII）
Figure 0006423796
 （式中、R4、R5およびR6は上に示される意味を有する）
の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）の化合物と反応させて、式（VIII）
Figure 0006423796
 （式中、R1、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、次いで、これを不活性溶媒中で式（IＸ）
Figure 0006423796
 （式中、R2およびT1はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物と反応させることによって調製することができる。
記載される方法は、以下のスキーム（スキーム3）によって代表的な様式で示される：
スキーム3：
Figure 0006423796
 ［a）：i）NaOMe、MeOH、室温；ii）DMSO、室温；b）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流］。
示される合成順序は、それぞれの反応ステップが異なる順で行われるように修正することができる。このような修正合成順序の例がスキーム4に示される。
スキーム4：
Figure 0006423796
 ［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流；b）：b）Cs2CO3、DMF、50℃］。
イミダゾ［1，2−a］ピリジン骨格を与える閉環（VIII）＋（IＸ）→（II）または（VII）＋（IＸ）→（Ｘ）のための不活性溶媒は慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールを用いることが好まれる。
閉環は通常、適当な場合には電子レンジ中、＋50℃〜＋150℃の温度範囲で、好ましくは＋50℃〜＋100℃で行う。
閉環（VIII）＋（IＸ）→（II）または（VII）＋（IＸ）→（Ｘ）は、場合により脱水剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径4Å）の存在下で、または水分離器を用いて行う。反応（VIII）＋（IＸ）→（II）または（VII）＋（IＸ）→（Ｘ）は、過剰の式（IＸ）の試薬を用いて、例えば、適当な場合には塩基（重炭酸ナトリウムなど）を添加した1〜20当量の試薬（IＸ）を用いて行い、この試薬の添加は一度にまたは数回で行うことができる。
化合物（V）、（VII）または（Ｘ）と式（VI）の化合物の反応によるスキーム1〜4に示されるR1の導入の代わりに、スキーム5に示されるように、これらの中間体を光延反応の条件下で式（ＸI）のアルコールと反応させることも可能である。
スキーム5：
Figure 0006423796
フェノールとアルコールのこのような光延縮合のための典型的な反応条件は、関連文献、例えば、Hughes、D.L.Org.React.1992、42、335；Dembinski、R.Eur.J.Org.Chem.2004、2763に見出され得る。典型的には、化合物を、0℃〜使用する溶媒の沸点の間の温度で、不活性溶媒、例えば、THF、ジクロロメタン、トルエンまたはDMF中、活性化剤、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）、およびホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンと反応させる。
さらなる実施例は、スキーム6〜17に示されるように、文献から既知であり、当業者によく知られている方法によって調製することができる。
アミンの合成：
スキーム6：
Figure 0006423796
 スキーム7：
Figure 0006423796
 スキーム8：
Figure 0006423796
 スキーム9：
Figure 0006423796
 スキーム10：
Figure 0006423796
 スキーム11：
Figure 0006423796
 スキーム12：
Figure 0006423796
 スキーム13：
Figure 0006423796
 スキーム14：
Figure 0006423796
実施例の合成：
スキーム15：
Figure 0006423796
 スキーム16：
Figure 0006423796
 スキーム17：
Figure 0006423796
本発明によるさらなる化合物は、場合により上記方法により得られた式（I）の化合物で始めて、個々の置換基の官能基、特にR3の下に列挙されるものを変換することによって調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の慣用的な方法によって行い、これらには、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素付加、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドの形成、ならびに一時的保護基の導入および除去などの反応も含まれる。
本発明による化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の障害を予防および治療するために使用することができる。本発明による化合物は、さらなる治療代替を切り開くので、薬学の強化となる。
本発明による化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧降下および冠血流量の増加をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激および細胞内cGMPの増加によるものである。さらに、本発明による化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
本発明による化合物は、心血管、肺、血栓塞栓および線維疾患の治療および／または予防に適している。
そのため、本発明による化合物を、心血管疾患、例えば、高血圧（高血圧）、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈、心房および心室リズムの障害ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（AVB I〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓疾患および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性脳虚血発作、子癇前症、炎症性心血管疾患、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全による浮腫の発達、末梢灌流障害、再灌流障害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度LDLのレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬に使用することができる。
本発明の意味において、心不全という用語は、心不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびにより具体的なまたは関連する形態の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右室不全、左室不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、貯蔵心筋症、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の急性期（心不全憎悪）を含む。
さらに、本発明による化合物を、動脈硬化、脂質代謝の障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。
さらに、本発明による化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性四肢潰瘍、壊疽、CREST症候群、紅斑性障害、爪真菌症、リウマチ性疾患を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することができる。
さらに、本発明による化合物は、泌尿器科疾患、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、尿失禁（UI）、例えば、混合型、切迫性、ストレス性または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の疾患、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性疾患を治療するのに適している。
さらに、本発明による化合物は、腎疾患、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのに適している。本発明の意味において、腎機能不全という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎疾患、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎疾患、例えば、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎疾患、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿（macroalbuminuria）、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を含む。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用も含む。
さらに、本発明による化合物は、喘息性疾患、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左室疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発性肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系の疾患を制御するための活性物質でもある。特に、これらは、例えば、特に、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部損傷、脳卒中、脳卒中後認知症、外傷後頭部損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群で認知障害が起こった後の知覚、集中力、学習能力または記憶特性を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系の疾患、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害を治療および／または予防する、ならびに病理学的摂食障害と嗜好品および習慣性薬物の使用を制御するのにも適している。
さらに、本発明による化合物はまた、脳灌流を制御するのにも適しており、偏頭痛対策用の有効な薬剤である。これらはまた、大脳梗塞（脳卒中）、例えば、卒中、脳虚血および頭部損傷の結果を予防および制御するのにも適している。本発明による化合物を疼痛状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
さらに、本発明による化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性疾患、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様疾患、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。
さらに、本発明による化合物を自己免疫疾患を治療および／または予防するために使用することもできる。
さらに、本発明による化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性疾患、ならびに皮膚科学的線維症および眼の線維性疾患を治療および／または予防するのに適している。本発明の意味において、線維性疾患という用語は、特に、以下の意味を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果としての線維化病変、骨髄線維症および同様の線維性疾患、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（術後を含む）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織疾患（例えば、サルコイドーシス）。
さらに、本発明による化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのに適している。
本発明による化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
本発明はさらに、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用に関する。
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用に関する。
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法に使用するための本発明による化合物に関する。
本発明はさらに、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防する方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法に関する。
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性物質と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記疾患を治療および／または予防するための、本発明による化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性物質とを含む医薬に関する。適当な組み合わせ活性物質として、例えばおよび好ましくは、有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO；環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特に、PDE−5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；抗血栓剤、例えばおよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群のもの；血圧を降下させる活性物質、例えばおよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α遮断薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群のもの；および／または脂肪代謝を変化させる活性物質、例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えばおよび好ましくは、HMG−CoA還元酵素またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群のものを挙げることができる。
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物として理解されるべきである。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えばおよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えばおよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例えばおよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、第Ｘa因子阻害剤、例えばおよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ビタミンK拮抗剤、例えばおよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
血圧を降下させる薬剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α遮断薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物として理解されるべきである。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、α1受容体遮断薬、例えばおよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、β遮断薬、例えばおよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタン（embursatan）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACE阻害剤、例えばおよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、エンドセリン拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えばおよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例えばおよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
脂肪代謝を変化させる薬剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物として理解されるべきである。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、CETP阻害剤、例えばおよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、甲状腺受容体作動薬、例えばおよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（axitirome）（CGS26214）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例えばおよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えばおよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACAT阻害剤、例えばおよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、MTP阻害剤、例えばおよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARγ作動薬、例えばおよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARδ作動薬、例えばおよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えばおよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えばおよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例えばおよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えばおよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明はさらに、通常は1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬、および上記目的のためのその使用に関する。
本発明による化合物は全身および／または局所作用を有することができる。この目的のために、これらを適当な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜または耳投与により、あるいはインプラントまたはステントとして施用することができる。
これらの施用経路のために、本発明による化合物を適当な剤形で投与することができる。
本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含む、本発明による化合物の速効性および／または修正放出のための、先行技術により機能する剤形、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明による化合物の放出を制御する、腸溶コーティングまたは遅延溶解もしくは不溶性コーティングを含むコーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣丸剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤が経口投与に適している。
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）または吸収を含んで（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤は、特に、非経口施用のための剤形として適している。
例えば、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側施用のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントが他の投与経路に適している。
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
本発明による化合物を上記剤形に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。これらの賦形剤には、特に、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに味覚および／または臭気修正剤が含まれる。
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0.001〜1mg／kg、好ましくは約0.01〜0.5mg／kg体重の量を投与することが有利であると分かった。経口施用については、投与量は約0.001〜2mg／kg、好ましくは約0.001〜1mg／kg体重である。
それにもかかわらず、場合により、すなわち、体重、投与経路、活性物質に対する個別反応、製剤型、および施用が行われる時点または間隔に応じて、言及する量から逸脱することが必要となり得る。したがって、いくつかの場合、上記最小量未満を使用することで十分となり得る一方、他の場合では、言及する上限を超過しなければならない。多量を施用する場合、これを一日を通していくつかの個々の用量に分配することが賢明となり得る。
以下の実施例が本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例中の百分率は、特に明示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。溶媒の割合、希釈比および液体／液体溶液の濃度は各場合で体積を指す。
A．実施例
Figure 0006423796
LC／MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；勾配：0.0分90％A→0.1分90％A→1.5分10％A→2.2分10％A オーブン：50℃；流量：0.33ml／分；UV検出：210nm。
方法2（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0.25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％A オーブン：50℃；流量：0.40ml／分；UV検出：210〜400nm。
方法3（LC−MS）：
MS機器型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC機器型：Agilent 1100 Series；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4 mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；勾配：0.0分100％A→3.0分10％A→4.0分10％A→4.01分100％A（流量2.5ml／分）→5.00分100％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm。
方法4（DCI−MS）：
機器：Thermo Fisher-Scientific DSQ；化学イオン化；反応ガスNH3；発生源温度：200℃；イオン化エネルギー70eV。
方法5（LC−MS）：
MS機器型：Waters（Micromass）Quattro Micro；HPLC機器型：Agilent 1100 Series；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20×4mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；勾配：0.0分100％A→3.0分10％A→4.0分10％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm
方法6（GC−MS）：
機器：Micromass GCT、GC6890；カラム：Restek RTX-35、15m×200μm×0.33μm；一定ヘリウム流量：0.88ml／分；オーブン：70℃；入口：250℃；勾配：70℃、30℃／分→310℃（3分間維持）。
方法7（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30×2mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0.25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％A オーブン：50℃；流量：0.60ml／分；UV検出：208〜400nm。
方法8（LC−MS）：
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB-Aq（Agilent）、50mm×2.1mm、1.8μm；移動相A：水＋0.025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.025％ギ酸；勾配：0.0分98％A−0.9分25％A−1.0分5％A−1.4分5％A−1.41分98％A−1.5分98％A；オーブン：40℃；流量：0.600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
方法9（分取HPLC）：
カラム：Macherey-Nagel VP 50／21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0.1％濃度アンモニア水、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7.1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
方法10（FIA／MS、ES）：
機器：Waters ZQ 2000；エレクトロスプレーイオン化；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0.25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0.25ml；25％A、75％B；流量：0.25ml／分
方法11：
MS機器：Waters（Micromass）Quattro Micro；HPLC機器：Agilent 1100 Series；カラム：YMC−Triart C18 3μ 50×3mm；移動相A：水1l＋0.01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0.0分100％A→2.75分5％A→4.5分5％A；オーブン：40℃；流量：1.25ml／分；UV検出：210nm
方法12（分取LC−MS）：
MS機器：Waters、HPLC instrument：Waters（カラムWaters X-Bridge C18、18mm×50mm、5μm、移動相A：水＋0.05％トリエチルアミン、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％トリエチルアミン、勾配：0.0分95％A−0.15分95％A−8.0分5％A−9.0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
または
MS機器：Waters、HPLC機器：Waters（カラムPhenomenex Luna 5μ C18（2）100A、AXIA Tech. 50×21.2mm、移動相A：水＋0.05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％ギ酸、勾配：0.0分95％A−0.15分95％A−8.0分5％A−9.0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
方法13
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；勾配：0.0分97％A→0.5分97％A→3.2分5％A→4.0分5％A オーブン：50℃；流量：0.3ml／分；UV検出：210nm。
方法14：
機器：Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX-35MS、15m×200μm×0.33μm；一定ヘリウム流量：1.20ml／分；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／分→300℃（3.33分間維持）。
方法15：
MS機器：Waters（Micromass）QM；HPLC機器：Agilent 1100 Series；カラム：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0×50mm 3.5ミクロン；移動相A：水1l＋0.01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0.0分98％A→0.2分98％A→3.0分5％A→4.5分5％A；オーブン：40℃；流量：1.75ml／分；UV検出：210nm。
方法16（LC−MS）：
機器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×2.1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0.25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→0.3分90％A→1.7分5％A→3.0分5％A オーブン：50℃；流量：1.20ml／分；UV検出：205〜305nm。
本発明による化合物を上記方法による分取HPLC（移動相はトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアなどの添加剤を含む）によって精製する場合、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明による化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、それぞれ対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
塩は、特に、アミンまたはカルボン酸が存在する場合には、準化学量論的または超化学量論的（superstoichiometric）量で存在し得る。さらに、本イミダゾピリジンの場合、酸性条件下では、このことが1H NMRから自明でなくても、またそれぞれのIUPAC名称および構造式における特定の指示およびこれらの標識がなくても、準化学量論的量でさえ、塩が常に存在し得る。
全ての1H NMRスペクトルデータが化学シフトδ（ppm）を示す。
以下の段落に示される1H NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を示しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。
化学系「2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン」のメチル基は、1H NMRスペクトルにおいて、一重項（通常、DMSO−d6でおよび2.40〜2.60ppmの範囲で）として現れ、それ自体明確に認識可能であるか、溶媒シグナルによって重ね合わせられるか、または完全に溶媒のシグナルの下にあるかのいずれかである。1H NMRスペクトルにおいて、このシグナルは予測によって示すことができる。
X線構造解析：
透過回折計：Apex−II−CCD検出器を備えるBruker回折計
放射：銅、Kα
主要なモノクロメーター 焦点を合わせるX線鏡
測定範囲：4.73〜67.08°
室温条件：20℃
一般的な作業手順
代表的な作業手順1
水素化ホウ素リチウムおよびクロロトリメチルシランを用いたアミノ酸の還元
1.7〜2.5当量の水素化ホウ素リチウムを最初にTHF（アミノ酸基準で約0.1〜0.5M）に装入し、3.4〜5.0当量のクロロメチルシランを（0℃または室温で）添加し、混合物を室温で5〜30分間攪拌した。次いで、1当量のアミノ酸を、0℃または室温で一度に少しずつ慎重に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。
反応混合物の代表的な後処理：メタノールを添加し、混合物を濃縮した。20％水酸化カリウム溶液を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
代表的な作業手順2
カップリング剤としてTBTUを用いたアミド形成
1当量のカップリングさせるカルボン酸（例えば、実施例3A）、1.1〜1.5当量の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（TBTU）および3〜6当量の4−メチルモルホリンを最初にDMFまたはジクロロメタン（カップリングさせるカルボン酸基準で約0.1〜0.2M）に装入した。次いで、1.1〜1.5当量のカップリングさせるアミンを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。
反応混合物の代表的な後処理：水を反応溶液に添加し、形成した沈殿を0.5〜1.0時間攪拌し、濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。あるいは、反応混合物を直接濃縮し、分取HPLCによってさらに精製し、高真空下で一晩乾燥させた。
適当な場合には、反応混合物を濾別し、沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。
適当な場合には、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾別し、濾液を酢酸エチルまたはジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を高真空下で濃縮し乾燥させた。
代表的な作業手順3
カップリング剤としてHATUを用いたアミド形成
1当量のカップリングさせるカルボン酸（例えば、実施例3A、6A、11A、16A、19A、21A、25A、28Aまたは30A）、1.1〜2.5当量のO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）および3〜4当量のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを最初にDMF（カップリングさせるカルボン酸基準で約0.2M）に装入し、1.2〜2.0当量のカップリングさせるアミンを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。
反応混合物の代表的な後処理：水を反応溶液に添加し、形成した沈殿を30分間攪拌し、濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。あるいは、減圧下での濃縮直後または抽出後処理後に、反応混合物を分取HPLCによってさらに精製した。
出発材料および中間体：
実施例1A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
Figure 0006423796
 室温で、ナトリウムメトキシド51g（953mmol、1.05当量）を最初にメタノール1000mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン100g（908mmol、1当量）を添加し、混合物を室温でさらに15分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO2500mlに溶解し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド197g（953mmol、1.05当量）を添加した。室温で4時間後、反応混合物を水20lに注ぎ入れ、15分間攪拌し、固体を濾別した。固体を水1l、イソプロパノール100mlおよび石油エーテル500mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物171g（理論値の78％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.10 (s, 2 H); 5.52 (br. s, 2 H)、6.52 (dd, 1 H); 7.16 - 7.21 (m, 3 H); 7.49 - 7.56 (m, 2 H).
実施例2A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン170g（実施例1A；719mmol、1当量）を最初にエタノール3800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å151gおよびエチル2−クロロアセトアセテート623g（3.6mol、5当量）を添加した。反応混合物を24時間加熱還流し、次いで、シリカゲルを通して濾別し、減圧下で濃縮した。混合物を室温で48時間維持し、形成した固体を濾別した。次いで、固体を少量のイソプロパノールを用いて3回攪拌し、次いで、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、標記化合物60.8g（理論値の23％）が得られた。濾過ステップの合わせた濾液を濃縮し、残渣を移動相としてシクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフにかけた。これにより、標記化合物さらに46.5g（理論値の18％；全収率：理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.01分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; obscured by DMSO signal); 4.36 (q, 2 H); 5.33 (s, 2 H); 7.11 (t, 1 H); 7.18 - 7.27 (m, 3 H); 7.59 (quint, 1 H); 8.88 (d, 1 H).
実施例3A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート107g（実施例2A；300mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）2.8lに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1.5l（1.5mol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を氷浴中で1N塩酸水溶液を用いてpH3〜4に調整した。得られた固体を濾別し、水およびイソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物92g（理論値の95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝319.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 5.32 (s, 2 H); 7.01 (t, 1 H); 7.09 (d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint, 1 H); 9.01 (d, 1 H).
実施例4A
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン
Figure 0006423796
 室温で、水中45％濃度の水酸化ナトリウム96g（1081mmol、1当量）を最初にメタノール1170mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン119g（1080mmol、1当量）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO2900mlに溶解し、シクロヘキシルメチルブロミド101g（1135mmol、1.05当量）を添加した。室温で16時間後、反応混合物を水6lにゆっくり添加し、水溶液をそれぞれ酢酸エチル2lで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水それぞれ1lで洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をn−ペンタン500mlを用いて研和し、濾過し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物130g（理論値の58％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1.41分
MS（ESpos）：m／z＝207.1（M＋H）＋
実施例5A
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン130g（実施例4A；630mmol、1当量）を最初にエタノール3950mlに装入し、エチル2−クロロアセトアセテート436ml（3.2mol、5当量）を添加した。混合物を24時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。このように得られた粗製生成物を、移動相としてシクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフにかけると、標記化合物66.2g（理論値の33％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.17分
MS（ESpos）：m／z＝317.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.31 (m, 5 H); 1.36 (t, 3 H); 1.64 - 1.77 (m, 3 H); 1.79 - 1.90 (m, 3 H); 2.60 (s, 3 H); 3.97 (d, 2 H); 4.35 (q, 2 H); 6.95 (d, 1 H); 7.03 (t, 1 H); 8.81 (d, 1 H).
実施例6A
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート50g（実施例5A；158mmol、1当量）を1，4−ジオキサン600mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液790ml（1.58mol、10当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。6N塩酸316mlを添加し、混合物を総体積の約1／5に減少させた。得られた固体を濾別し、水およびtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物35g（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.81分
MS（ESpos）：m／z＝289.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03-1.44 (m, 5 H); 1.64 - 1.78 (m, 3 H); 1.81 - 1.92 (m, 3 H); 2.69 (s, 3 H); 4.07 (d, 2 H); 7.30 - 7.36 (m, 2 H); 9.01 (d, 1 H).
実施例7A
5−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール
Figure 0006423796
 氷冷しながら、5−フルオロピリジン−3−オール5g（44mmol、1当量）を濃硫酸43mlに溶解し、0℃で、濃硝酸2.8mlを5分の期間にわたって添加した。反応物を室温に加温し、撹拌を一晩継続した。混合物を氷100gに添加し、30分間撹拌した。得られた固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより標記化合物5.6g（理論値の81％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.45分
MS（ESneg）：m／z＝156.9（M−H）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.5 (dd, 1 H); 8.08 (d, 1 H); 12.2 (br. s, 1 H).
実施例8A
2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−オール
Figure 0006423796
 5−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール5.6g（実施例7A；36mmol）をエタノール2lに溶解し、触媒量のパラジウム活性炭素（10％）を添加し、混合物を標準水素圧力下で16時間水素付加した。混合物をシリカゲルを通して濾別し、濾液を濃縮した（生成物バッチ1）。濾過ケークを、濾液の色がもはや黄色がからなくなるまで、メタノールですすいだ。濾液を濃縮すると、第2の生成物バッチが得られた。これにより、標記化合物4.26g（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.17分
MS（ESpos）：m／z＝128.9（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.4 (br. s, 2 H); 6.8 (dd, 1 H); 7.4 (d, 1 H).
実施例9A
エチル6−フルオロ−8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−オール3.2g（実施例8A；25mmol、1当量）を最初にエタノール155mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å1.5gおよびエチル2−クロロアセトアセテート20.6g（125mmol、5当量）を添加し、混合物を一晩還流で沸騰させた。反応溶液を濃縮し、クロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four；SNAP Cartridge KP-Sil 50g；シクロヘキサン／酢酸エチル勾配；次いで、ジクロロメタン／メタノール勾配）。粗製生成物を少量のメタノールに部分的に溶解し、tert−ブチルメチルエーテルを添加した。固体を濾別し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。これにより、標記化合物570mg（理論値の10％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝239.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (t, 3 H); 2.64 (s, 3 H); 4.40 (q, 2 H); 7.20 (br. d, 1 H); 8.9 (dd, 1 H); 12.5 (br. s, 1 H).
実施例10A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 エチル6−フルオロ−8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート560mg（実施例9A；2.4mmol、1.0当量）、炭酸セシウム1.7g（5.17mmol、2.2当量）および2，6−ジフルオロベンジルブロミド535mg（2.6mmol、1.1当量）を最初に乾燥DMF34mlに装入し、混合物を50℃で15分間加熱した。水を添加し、混合物を30分間撹拌し、固体を濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物560mg（理論値の65％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.18分
MS（ESpos）：m／z＝365.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3 H); 2.55 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 4.38 (q, 2 H); 5.89 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.44 (dd, 1 H); 7.60 (q, 1 H); 8.90 (dd, 1 H).
実施例11A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート550mg（実施例10A；1.5mmol、1当量）をTHF64mlおよびメタノール12mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液7.5mlを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、1N塩酸水溶液8mlを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。形成した固体を濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物429mg（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.90分
MS（ESpos）：m／z＝337.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 5.84 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.40 (dd, 1 H); 7.51 (q, 1 H); 8.92 (dd, 1 H); 13.28 (br. s, 1 H).
実施例12A
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール
Figure 0006423796
 氷冷しながら、5−クロロピリジン−3−オール30g（232mmol、1当量）を濃硫酸228mlに溶解し、0℃で、濃硝酸24mlをゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌し、次いで、氷／水混合物中に撹拌し、さらに30分間撹拌した。固体を濾別し、冷水で洗浄し、風乾した。これにより標記化合物33g（理論値の82％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESneg）：m／z＝172.9／174.9（M−H）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1 H); 8.10 (d, 1 H); 12.14 (br. 1 H).
実施例13A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン
Figure 0006423796
 5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール33g（実施例12A；189mmol、1当量）および炭酸セシウム61.6g（189mmol、1当量）を最初にDMF528mlに装入し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド40.4g（189mmol、1当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水／1N塩酸水溶液中に撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、風乾した。これにより、標記化合物54.9g（理論値の97％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.46 (s, 2 H); 7.22 (t, 2 H); 7.58 (q, 1 H); 8.28 (d, 1 H); 8.47 (d, 1 H).
実施例14A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
Figure 0006423796
 5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン59.7g（実施例13A；199mmol、1当量）を最初にエタノール600mlに装入し、鉄粉末34.4g（616mmol、3.1当量）を添加し、混合物を加熱還流した。濃塩酸152mlをゆっくり滴加し、混合物をさらに30分間還流で沸騰させた。反応混合物を冷却し、氷／水混合物中に撹拌した。得られた混合物を、酢酸ナトリウムを用いてpH5に調整した。固体を濾別し、水で洗浄し、風乾し、次いで、減圧下50℃で乾燥させた。これにより、標記化合物52.7g（理論値の98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.93分
MS（ESpos）：m／z＝271.1／273.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.82 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.35 (d, 1 H); 7.55 (q, 1 H); 7.56 (d, 1 H).
実施例15A
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン40g（実施例14A；147.8mmol、1当量）を最初にエタノール800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å30gおよびエチル2−クロロアセトアセテート128g（739mmol、5当量）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過した。酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物44g（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.27分
MS（ESpos）：m／z＝381.2／383.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; obscured by DMSO signal); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.38 (d, 1 H); 7.62 (q, 1 H); 8.92 (d, 1 H).
実施例16A
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート44g（実施例15A；115mmol、1当量）をTHF550mlおよびメタノール700mlに溶解し、水酸化リチウム13.8g（水150mlに溶解；577mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸水溶液を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物34g（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.03分
MS（ESpos）：m／z＝353.0／355.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.34 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 8.99 (d, 1 H); 13.36 (br. s, 1 H).
実施例17A
5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
Figure 0006423796
 3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン32.6g（実施例1A；138mmol、1当量）を10％濃度硫酸552mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。臭素8.5ml（165mmol、1.2当量）を酢酸85mlに溶解し、次いで、90分の期間にわたって氷冷反応溶液に滴加した。滴加が完了した後、混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで、酢酸エチル600mlで希釈し、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相として石油エーテル／酢酸エチル勾配）。これにより、標記化合物24g（理論値の55％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.96分
MS（ESpos）：m／z＝315.1／317.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.83 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.54 (q, 1 H); 7.62 (d, 1 H).
実施例18A
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 粉末状モレキュラーシーブ3Å16gおよびエチル2−クロロアセトアセテート52.7ml（380.8mmol；5当量）を、エタノール400ml中5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン24g（実施例17A；76.2mmol；1当量）に添加し、混合物を一晩加熱還流した。モレキュラーシーブさらに8gを添加し、混合物をさらに24時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相としてジクロロメタン／メタノール20：1）。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジエチルエーテル100mlを用いて30分間撹拌した。次いで、生成物を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物15g（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.43分
MS（ESpos）：m／z＝414.9／416.8（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; obscured by DMSO signal); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 9.00 (d, 1 H).
実施例19A
6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.5g（実施例18A；3.5mmol、1当量）をTHF／メタノール5：1 72mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液17.6ml（17.6mmol、5当量）を添加し、混合物を40℃に加温し、この温度で6時間撹拌した。次いで、6N塩酸水溶液を用いて、混合物をpH4に調整し、減圧下で濃縮した。水を形成した固体に添加し、固体を研和し、濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物1.24g（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.93分
MS（ESpos）：m／z＝397.0／399.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.40 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 9.06 (d, 1 H); 13.35 (br. s, 1 H).
実施例20A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 DMF1.18l中実施例239Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート20.00g（85.38mmol）、2，6−ジフルオロベンジルブロミド19.44g（93.91mmol）および炭酸セシウム61.20g（187.83mmol）を60℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を10％濃度塩化ナトリウム水溶液6.4lに注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を10％濃度塩化ナトリウム水溶液854mlで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、高真空下室温で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物28.2g（理論値の92％；純度約90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.05分
MS（ESpos）：m／z＝361.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 4.35 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (q, 1 H); 8.70 (s, 1 H).
実施例21A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート220mg（実施例20A；0.524mmol、1当量）をTHF／メタノール1：1 7mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液2.6ml（2.6mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液を用いて酸性化し、15分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物120mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.68分
MS（ESpos）：m／z＝333.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3 H); 5.28 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.58 (q, 1 H); 8.76 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H)、[further signal hidden under DMSO signal].
実施例22A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩
Figure 0006423796
 DMF4滴を、乾燥THF25ml中8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸2.0g（6.28mmol、1当量）に添加し、引き続いて塩化オキサリル3.19g（25.14mmol、4当量）を滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。塩化オキサリルさらに0.80g（6.28mmol、1当量）を添加し、反応物を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、3回トルエンと同時蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.43g（理論値の103％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：MS（ESpos）：m／z＝437（M−HCl＋H）＋
実施例23A
エチル2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート
Figure 0006423796
 塩化スルフリル3.1ml（38.2mmol、1.05当量）を最初にジクロロメタン21mlに装入し、エチル3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート5.68g（36.4mmol）を水浴で滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を水、5％濃度重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物（6.8g）をさらに精製することなく次の反応に使用した。
実施例24A
エチル2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン1.69g（実施例1A；7.13mmol、1当量）を最初にエタノール44.4mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å425mgおよびエチル2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート6.8g（実施例23Aからの粗製生成物）を添加した。反応混合物を48時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフにかけた（移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル）。生成物含有分画を合わせ、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をメタノール、DMSOおよび水に溶解した。得られた固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物410mg（理論値の15.4％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.22分
MS（ESpos）：m／z＝373.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.05 (m, 4 H); 1.39 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 2.70 - 2.80 (m, 1 H); 4.39 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.08 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.20 (t, 2 H); 7.59 (q, 1 H); 8.88 (d, 1 H).
実施例25A
2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 エチル2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート410mg（実施例24A、1.1mmol、1当量）を最初にメタノール／THF（1：1）15mlに装入し、1N水酸化リチウム水溶液5.5ml（5.5mmol、5当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。1N水酸化リチウム水溶液さらに5.5mlを添加し、混合物を室温でさらに一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、1N塩酸水溶液を用いて酸性化した。沈殿した生成物を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物293mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.83分
MS（ESpos）：m／z＝345.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.02 (m, 4 H); 2.80 (q, 1 H); 5.30 (s, 2 H); 7.02 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.59 (q, 1 H); 8.92 (s, 1 H); 13.3 (br. s, 1 H).
実施例26A
エチル2−クロロ−3−オキソプロパノエート
Figure 0006423796
 ナトリウムエトキシドのエタノール中21％濃度溶液139ml（371mmol、0.91当量）を最初にジエチルエーテル200mlに装入し、クロロ酢酸エチル43.7ml（408mmol、1当量）およびギ酸エチル32.9ml（408mmol、1当量）のジエチルエーテル150ml中溶液を室温で滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に溶解し、水相を、氷浴冷却しながら、濃塩酸を用いてpH4に調整した。混合物をジエチルエーテルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗製生成物（8.2g）から高真空下で残留溶媒を取り除き、さらに精製することなく次の反応に使用した。
実施例27A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン1.93g（実施例1A；8.2mmol、1当量）を最初にエタノール50mlに装入し、エチル2−クロロ−3−オキソプロパノエート8.2g（75％純度、実施例26Aからの粗製生成物、40.8mmol、5当量）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をシリカゲル340g（Biotage Isolera）でクロマトグラフにかけた（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル勾配；シクロヘキサン：酢酸エチル2：1中の生成物のRf値＝0.36）。生成物分画を合わせ、濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルを用いて研和した。固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.02g（理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.08分
MS（ESpos）：m／z＝333.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H); 4.39 (q, 2 H); 5.35 (s, 2 H); 7.15 - 7.28 (m, 4 H); 7.58 (q, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.90 (d, 1 H).
実施例28A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1g（実施例27A、3mmol、1当量）を最初にメタノール／THF（5：1）60mlに装入し、1N水酸化リチウム水溶液15ml（15mmol、5当量）を添加し、混合物を40℃に加温し、この温度で4時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、氷冷しながら、6N塩酸水溶液を用いてpH4に調整した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水を沈殿した生成物に添加し、生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物797mg（理論値の87％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.66分
MS（ESpos）：m／z＝305.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.38 (s, 2 H); 7.10 - 7.28 (m, 4 H); 7.59 (q, 1 H); 8.12 (s, 1 H); 8.92 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H).
実施例29A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン25g（124.8mmol、1当量）をエタノール781mlに溶解し、エチル2−クロロアセトアセテート102.7g（624.2mmol、5当量）および4Åモレキュラーシーブ15gを添加した。混合物を2日間加熱還流した（浴温度100℃）。次いで、混合物を濃縮し、過剰なエチル2−クロロアセトアセテートをドライアイス冷却しながらロータリーエバポレーターで留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン：酢酸エチル、9：1、4：1）によって精製した。これにより、標記化合物20.81g（理論値の54％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝311（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H)、2.59 (s, 3H)、4.34 (q, 2H)、5.32 (s, 2H)、7.01-7.09 (m, 2H)、7.33-7.48 (m, 3H)、7.52 (d, 2H)、8.81-8.86 (m, 1H).
実施例30A
8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 2N水酸化ナトリウム水溶液253mlを、エチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート15.7g（50.59mmol）の1，4−ジオキサン253ml中溶液に添加し、混合物を室温で14時間攪拌した。次いで、6N塩酸水溶液101mlを添加した。形成した固体を濾別し、水およびメチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、次いで、減圧下40℃で一晩乾燥させた。これにより、8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸15.49g（理論値の108％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.66分
MS（ESpos）：m／z＝283.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.67 (s, 3H)、3.2 - 3.8 (very broad water peak)、5.41 (s, 2H)、7.30 (m, 1H)、7.35 - 7.48 (m, 4H)、7.57 (d, 2H)、9.02 (d, 1H).
実施例31A
rac−2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オール
Figure 0006423796
 水素化ホウ素リチウム0.32ml（THF中2M、0.65mmol、2.5当量）を最初に無水THF0.5mlに装入し、クロロトリメチルシラン0.16ml（1.28mmol、5当量）を室温で添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン酸塩酸塩50mg（0.26mmol、1当量）を一度に少しずつ添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。メタノール0.5mlを添加し、次いで、混合物を濃縮した。次いで、20％濃度水酸化カリウム溶液0.6mlを添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物33mg（理論値の88％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：MS（ESpos）：m／z＝144（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08-2.20 (m, 1H)、2.22-2.38 (m, 1H)、3.25-3.32 (m, 1H)、3.39-3.44 (m, 1H)、3.59-3.65 (m, 1H).
表1Aに示される実施例は、一般的作業手順1にしたがって、水素化ホウ素リチウム（1.7〜2.5当量）およびクロロトリメチルシラン（3.4〜5当量）を適当な商業的に入手可能なアミノ酸と反応させることによって、実施例31Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例34A
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸330mg（1.04mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート399mg（TBTU、1.24mmol）および4−メチルモルホリン524mg（5.18mmol）を最初にDMF6.6mlに装入した。室温で10分後、2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オール（実施例31A）371mg（1.56mmol、純度約60％）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水約200mlを添加し、反応溶液をさらに30分間攪拌し、形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物439mg（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法5）：Rt＝1.62分
MS（ESpos）：m／z＝444（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 3H)、2.55-2.72 (m, 2H)、3.38-3.47 (m, 1H)、3.51-3.62 (m, 1H)、4.29-4.40 (m, 1H)、5.12 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.80 (d, 1H)、8.56 (d, 1H).
表2Aに示される実施例は、一般的作業手順2に記載される反応条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって、実施例34Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例37A
rac−N−（1−クロロ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006423796
 rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド2.48g（実施例34A、5.59mmol）を最初にジクロロメタンに装入した。0℃で、塩化チオニル1.22ml（16.77mmol）を滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.78g（理論値の99.8％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.94分
MS（ESpos）：m／z＝462（M−HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.60 (s, 3H)、2.70-2.84 (m, 2H)、3.82-3.92 (m, 2H)、4.55-4.67 (m, 1H)、5.43 (s, 2H)、7.23 (t, 2H)、7.31-7.43 (m, 1H)、7.51-7.66 (m, 2H)、8.63 (d, 1H)、8.82 (br s, 1H).
表3Aに示される実施例は、実施例37Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例41A
rac−N−（1−アジド−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 rac−N−（1−クロロ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩195mg（実施例37A、0.39mmol）を最初にDMF3.4mlに装入し、アジ化ナトリウム254mg（3.91mmol）を添加し、混合物を40℃で4時間攪拌した。次いで、混合物を60℃で5時間攪拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル7：3、均一濃度）によって精製した。これにより、標記化合物50mg（理論値の27％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.97分
MS（ESpos）：m／z＝469（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 3H)、2.58-2.78 (m, 2H)、3.52-3.63 (m, 2H)、4.47-4.58 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.09 (d, 1H)、8.55 (d, 1H).
表4Aに示される実施例を、アジ化ナトリウム（5〜20当量）を適当な塩化物と反応させることによって、実施例41Aと同様に調製した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン：酢酸エチル勾配または均一濃度）によって精製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例45A
rac−tert−ブチル［2−（4−クロロフェニル）−2−ヒドロキシエチル］カルバメート
Figure 0006423796
 最初に、トリエチルアミン2.43g（24.03mmol）、次いで、ジ−tert−ブチルジカルボネート2.35g（10.76mmol）を、ジクロロメタン14ml中rac−2−アミノ−1−（4−クロロフェニル）エタノール塩酸塩2.0g（9.61mmol）に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.72g（理論値の104％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.97分
MS（ESneg）：m／z＝272（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H)、2.97-3.13 (m, 2H)、4.54-4.62 (m, 1H)、5.44 (d, 1H)、6.73 (t, 1H)、7.31 (d, 2H)、7.38 (d, 2H).
表5Aに示される実施例は、ジクロロメタン中ジ−tert−ブチルジカルボネートを適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって、実施例45Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例47A
rac−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−（4−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 0006423796
 rac−3−アミノ−3−（4−フルオロフェニル）プロパン酸2.0g（10.92mmol）および無水フタル酸1.62g（10.92mmol）をDMF9mlに溶解し、135℃で一晩加熱還流した。反応溶液を水約200mlに添加した。形成した固体を室温で約30分間攪拌し、次いで、濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物3.43g（理論値の86％、純度約86％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.09分
MS（ESpos）：m／z＝314（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.3.34 (m, 1H)、3.44-3.53 (m, 1H)、5.63-5.70 (m, 1H)、7.18 (t, 2H)、7.48 (dd, 1H)、7.82-7.90 (m, 4H)、12.48 (br s, 1H).
実施例48A
rac−3−（3，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸
Figure 0006423796
 ステップ1：
アルゴン下で、3，4−ジフルオロベンズアルデヒド697g（4.76mol、1当量）、マロン酸495g（4.76mol、1当量）および酢酸アンモニウム733g（9.52mol、2当量）をエタノール2788ml中還流で20時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。沈殿した結晶を吸引によって濾別し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸590g（理論値の62％）が得られた。
rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸：
LC−MS（方法1）：Rt＝0.27分
MS（ESpos）：m／z＝202.0（M＋H）＋
ステップ2：
rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸0.20g（0.99mmol）および無水フタル酸0.15g（0.99mmol）をDMF0.8mlに溶解し、135℃で一晩加熱還流した。反応溶液を水約9mlに添加した。得られた懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物0.2g（理論値の61％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.97分
MS（ESpos）：m／z＝332（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.3.33 (m, 1H)、3.44-3.52 (m, 1H)、5.63-5.70 (m, 1H)、7.23-7.28 (m, 1H)、7.36-7.47 (m, 1H)、7.49-7.57 (m, 1H)、7.82-7.90 (m, 4H)、12.51 (br s, 1H).
実施例49A
rac−3−（2，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸
Figure 0006423796
 rac−3−アミノ−3−（2，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸5.0g（24.85mmol）および無水フタル酸3.68g（24.85mmol）をDMF20mlに溶解し、混合物を135℃で一晩加熱還流した。反応溶液を水約160mlに添加し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール80：1、均一濃度）、次いで、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物3.43g（理論値の27％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.11分
MS（ESpos）：m／z＝332（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.3.34 (m, 1H)、3.40-3.49 (m, 1H)、5.89 (t, 1H)、7.09-7.15 (m, 1H)、7.19-7.28 (m, 1H)、7.70 (q, 1H)、7.82-7.89 (m, 4H)、12.55 (br s, 1H).
実施例50A
rac−tert−ブチル［2−（4−クロロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート
Figure 0006423796
 室温で、rac−tert−ブチル［2−（4−クロロフェニル）−2−ヒドロキシエチル］カルバメート2.61g（実施例45A、9.62mmol）、フタルイミド1.42g（9.62mmol）およびトリフェニルホスフィン3.78g（14.43mmol）を最初に無水THFに装入した。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート4.03g（14.43mmol）を滴加し、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル10：1）によって精製した。これにより、標記化合物2.92g（理論値の55％、純度約73％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.22分
MS（ESpos）：m／z＝401（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 9H)、3.70-3.79 (m, 1H)、3.82-3.93 (m, 1H)、5.32-5.38 (m, 1H)、7.22 (t, 1H)、7.38-7.44 (m, 4H)、7.80-7.85 (m, 4H).
表6Aに示される実施例は、THF中フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートを適当なアルコールと反応させることによって、実施例50Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例52A
rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−2−（4−フルオロフェニル）エチル］カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、rac−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−（4−フルオロフェニル）プロパン酸3.2g（実施例47A、8.78mmol）のトルエン32ml中溶液を最初に装入し、トリエチルアミン1.33g（13.18mmol）、1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン98mg（0.88mmol）、ジフェニルホスホリルアジド3.14g（11.42mmol）およびtert−ブタノール6.51g（87.84mmol）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル8：1；6：1）によって精製した。これにより、標記化合物959mg（理論値の28％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.11分
MS（ESpos）：m／z＝385（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 9H)、3.69-3.78 (m, 1H)、3.84-3.95 (m, 1H)、5.32-5.39 (m, 1H)、7.15-7.26 (m, 3H)、7.41-7.48 (m, 2H)、7.80-7.89 (m, 4H).
実施例53A
rac−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、rac−3−（3，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸5.0g（実施例48A、15.09mmol）およびトリエチルアミン3.06g（30.19mmol）のトルエン65ml中溶液を最初に装入し、ジフェニルホスホリルアジド4.36g（15.85mmol）を添加し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。次いで、tert−ブタノール65mlを添加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル2：1、均一濃度）によって精製した。これにより、標記化合物3.1g（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.19分
MS（ESpos）：m／z＝403（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 9H)、3.73-3.90 (m, 2H)、5.32-5.39 (m, 1H)、7.20-7.27 (m, 2H)、7.36-7.46 (m, 1H)、7.48-7.56 (m, 1H)、7.81-7.91 (m, 4H).
実施例54A
rac−tert−ブチル［2−（2，4−ジフルオロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、rac−3−（2，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸2.17g（実施例49A、6.54mmol）およびトリエチルアミン1.32g（13.07mmol）を最初に無水トルエン23.8mlに装入した。ジフェニルホスホリルアジド1.89g（6.86mmol）を室温で添加し、混合物を水冷しながら室温で3.5時間攪拌し、次いで、tert−ブタノール23.8mlを添加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル2：1）によって精製した。これにより、標記化合物650mg（理論値の24％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.11分
MS（ESpos）：m／z＝403（M＋H）＋
実施例55A
rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート
Figure 0006423796
 rac−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート6.13g（実施例53A、純度約60％、約9.14mmol）を最初に40％濃度メチルアミン水溶液13.1mlに装入し、密閉容器中60℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール：ジエチルアミン30：1：0.1；20：1：0.1）によって精製した。これにより、標記化合物1.83g（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.65分
MS（ESpos）：m／z＝273（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H)、1.96 (br s, 2H)、2.92-3.10 (m, 2H)、3.81-3.88 (m, 1H)、6.76-6.82 (m, 1H)、7.11-7.17 (m, 1H)、7.27-7.40 (m, 2H).
表7Aに示される実施例を、メチルアミンの溶液を適当なフタルイミドと反応させることによって、実施例55Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例60A
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート100mg（実施例55A）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20mm、移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA43mg（99％純度、＞99％ee）
Rt＝4.58分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例61A
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーB）：
Figure 0006423796
 rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート100mg（実施例55A）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm、移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB44mg（99％純度、＞99％ee）Rt＝5.61分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例62A
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（2，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例59A 435mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm、移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。残留溶媒を除去するために、生成物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥した。
収量：182mg（97％純度、＞99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝5.25分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例63A
ent−ベンジルtert−ブチル［1−（3，4−ジフルオロフェニル）エタン−1，2−ジイル］ビスカルバメート
Figure 0006423796
 ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーA）300mg（実施例60A；1.10mmol）を最初に乾燥THF5mlに装入し、ジイソプロピルエチルアミン1.15ml（6.6mmol、6当量）、N，N−ジメチルアミノピリジン26mg（0.22mmol、0.2当量）、次いで、液滴でクロロギ酸ベンジル0.31ml（2.2mmol、2当量）を添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌し、次いで、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）。これにより、標記化合物336mg（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.14分
MS（ESpos）：m／z＝407.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (s, 9 H); 3.13 (t, 2 H); 4.65 (q, 1 H); 5.00 (q, 2 H); 6.88 (t, 1 H); 7.1 (br. s., 1 H); 7.21 - 7.40 (m, 7 H); 7.80 (d, 1 H).
実施例64A
ent−ベンジル［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート
Figure 0006423796
 塩酸のジエチルエーテル中2N溶液16.5mlをent−ベンジルtert−ブチル［1−（3，4−ジフルオロフェニル）エタン−1，2−ジイル］ビスカルバメート335mg（実施例63A；0.824mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。塩酸の1，4−ジオキサン中4N溶液さらに16.5mlを添加し、混合物を室温でさらに3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物252.4mg（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝307.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.82 - 1.95 (br. s, 2 H); 2.70 (d, 2 H); 4.49 (q, 1 H); 5.00 (m, 2 H); 7.1 (br. s., 1 H); 7.21 - 7.40 (m, 7 H); 7.80 (d, 1 H).
実施例65A
rac−tert−ブチル（3−エトキシ−2−ヒドロキシプロピル）カルバメート
Figure 0006423796
 rac−1−アミノ−3−エトキシ−2−プロパノール塩酸塩3g（19.28mmol、1当量）を最初にジクロロメタン40mlに装入し、トリエチルアミン5.7ml（40.9mmol、2.1当量）および次いでジ−tert−ブチルジカルボネート4.96ml（21.6mmol、1.12当量）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。これにより粗製生成物3.73g（理論値の88％）が得られ、これをいかなる後処理もすることなくさらに反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H); 1.39 (s, 9 H); 2.85 (dt, 1 H); 3.02 (dt, 1 H); 3.20 - 3.30 (m, 2 H); 3.40 (q, 2 H); 3.55 - 3.60 (m, 1 H); 4.75 (d, 1 H); 6.61 (t, 1 H).
実施例66A
rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−エトキシプロピル］カルバメート
Figure 0006423796
 室温で、rac−tert−ブチル（3−エトキシ−2−ヒドロキシプロピル）カルバメート3.73g（17mmol、1当量）、フタルイミド2.50g（17mmol、1当量）およびトリフェニルホスフィン6.69g（25.52mmol、1.5当量）を最初に乾燥THF70mlに装入した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート5.06ml（25.5mmol、1.5当量）を滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をメタノール、アセトニトリルおよび水で90mlに希釈し、分取HPLC（カラム材料：Sunfire C18 5μm 75×30mm；流量56ml／分；移動相：45％Milli-Q-水／50％アセトニトリル／5％ 1％ギ酸水溶液；注入量：0.5ml；検出波長：210nm）によって精製した。これにより、標記化合物4.88g（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.04分
MS（ESpos）：m／z＝349.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (t, 3H); 1.25 (s, 9 H); 3.34 - 3.48 (m, 4 H); 3.65 (dd, 1 H); 3.81 (dd, 1 H); 4.32 - 4.38 (m, 1 H); 7.10 (t, 1 H); 7.80 - 7.90 (m, 4 H).
実施例67A
rac−tert−ブチル（2−アミノ−3−エトキシプロピル）カルバメート
Figure 0006423796
 rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−エトキシプロピル］カルバメート4.88g（14.0mmol、1当量）を最初に40％濃度メチルアミン水溶液12mlに装入し、マイクロ波中100℃で1.5時間反応させた。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエン10mlに溶解し、再度濃縮した。このステップを数回繰り返した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール10：1）。これにより、標記化合物470mg（理論値の15％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H); 1.38 (s, 9 H); 3.03 - 3.20 (m, 3 H); 3.34 - 3.48 (m, 4 H); 6.95 (t, 1 H).
実施例68A
rac−tert−ブチル（2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル）カルバメート
Figure 0006423796
 rac−1−アミノ−3−フェノキシプロパン−2−オール塩酸塩1.13g（5.5mmol、1当量）を最初にジクロロメタン11.5mlに装入し、トリエチルアミン1.64ml（11.7mmol、2.1当量）および次いでジ−tert−ブチルジカルボネート1.43ml（6.21mmol、1.12当量）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。これにより粗製生成物1.5g（定量的収率）が得られ、これをさらに精製することなくさらに反応させた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.88分
MS（ESpos）：m／z＝268.2（M＋H）＋
実施例69A
rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−フェノキシプロピル］カルバメート
Figure 0006423796
 室温で、rac−tert−ブチル（2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル）カルバメート1.5g（5.6mmol、1当量）、フタルイミド0.99g（6.73mmol、1.2当量）およびトリフェニルホスフィン2.21g（8.4mmol、1.5当量）を最初に乾燥テトラヒドロフラン23mlに装入した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.70ml（8.4mmol、1.5当量）を滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。LC／MSは反応物の完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Isolera；移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標記化合物1.08g（理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.13分
MS（ESpos）：m／z＝397.3（M＋H）＋
実施例70A
rac−tert−ブチル（2−アミノ−3−フェノキシプロピル）カルバメート
Figure 0006423796
 rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−フェノキシプロピル］カルバメート1.08g（2.72mmol、1当量）を最初に40％濃度メチルアミン水溶液5mlに装入し、マイクロ波中100℃で2時間反応させた。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）。これにより、標記化合物200mg（理論値の27％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.57分
MS（ESpos）：m／z＝267.1（M＋H）＋
実施例71A
rac−tert−ブチル［3−（4−フルオロフェノキシ）−2−ヒドロキシプロピル］カルバメート
Figure 0006423796
 rac−1−アミノ−3−（4−フルオロフェノキシ）プロパン−2−オール0.93g（5.07mmol、1当量）を最初にジクロロメタン10.5mlに装入し、最初にトリエチルアミン1.5ml（10.7mmol、2.1当量）、次いでジ−tert−ブチルジカルボネート1.31ml（5.68mmol、1.12当量）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.89分
MS（ESpos）：m／z＝286.2（M＋H）＋
実施例72A
rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−（4−フルオロフェノキシ）プロピル］カルバメート
Figure 0006423796
 室温で、rac−tert−ブチル［3−（4−フルオロフェノキシ）−2−ヒドロキシプロピル］カルバメート1.5g（5.26mmol、1当量）、フタルイミド0.93g（6.31mmol、1.2当量）およびトリフェニルホスフィン2.07g（7.9mmol、1.5当量）を最初に乾燥THF22mlに装入した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.56ml（7.9mmol、1.5当量）を滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Isolera；移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標記化合物1.97g（理論値の90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.14分
MS（ESpos）：m／z＝415.3（M＋H）＋
実施例73A
rac−tert−ブチル［2−アミノ−3−（4−フルオロフェノキシ）プロピル］カルバメート
Figure 0006423796
 rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−（4ーフルオロフェノキシ）プロピル］カルバメート1.97g（4.75mmol、1当量）を最初に40％濃度メチルアミン水溶液5mlに装入し、混合物をマイクロ波中100℃で2時間反応させた。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）。これにより、標記化合物900mg（理論値の67％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝285.1（M＋H）＋
実施例74A
rac−ベンジル（2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル）カルバメート
Figure 0006423796
 rac−1−アミノ−3−イソプロポキシプロパン−2−オール1g（7.5mmol、1当量）を最初にTHF25mlに装入し、クロロギ酸ベンジル1.16ml（8.3mmol、1.1当量）、ジイソプロピルエチルアミン3.9ml（22.5mmol、3当量）およびN，N−ジメチルアミノピリジン183mg（1.5mmol、0.2当量）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、約30分後にDMF5mlを添加した。室温でさらに2.5時間後、混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.80分
MS（ESpos）：m／z＝268.2（M＋H）＋
実施例75A
rac−ベンジル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−イソプロポキシプロピル］カルバメート
Figure 0006423796
 室温で、ラセミのベンジル（2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル）カルバメート1.28g（4.79mmol、1当量）、フタルイミド0.85g（5.75mmol、1.2当量）およびトリフェニルホスフィン1.88g（7.2mmol、1.5当量）を最初に乾燥テトラヒドロフラン20mlに装入した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.42ml（7.2mmol、1.5当量）を滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Isolera；移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標記化合物2.3g（66％純度；理論値の78％）（ジイソプロピルヒドラジン−1，2−ジカルボキシレートが混入）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝397.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (d, 3 H)、1.00 (d, 3 H)、3.42 - 3.48 (m, 2 H)、3.50 (hept, 1 H)、3.69 (dd, 1 H)、3.79 (t, 1 H)、4.31 (q, 1 H)、4.91 (s, 2 H)、7.20 - 7.30 (m, 5 H)、7.52 (t, 1 H)、7.80 - 7.86 (m, 4 H).
実施例76A
rac−ベンジル（2−アミノ−3−イソプロポキシプロピル）カルバメート
Figure 0006423796
 rac−ベンジル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−イソプロポキシプロピル］カルバメート2.3g（5.6mmol、1当量）をエタノール30mlに溶解し、40％濃度メチルアミン水溶液7.3ml（84.4mmol、15当量）を添加し、混合物を60℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）。これにより、標記化合物730mg（理論値の49％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.59分
MS（ESpos）：m／z＝267.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, 6 H)、1.74 (br. s, 2 H)、2.79 - 2.90 (m, 2 H)、3.02 - 3.12 (m, 1 H)、3.18 (dd, 1 H)、3.21 (dd, 1 H)、3.50 (q, 1 H)、5.00 (s, 2 H)、7.18 (t, 1 H)、7.28 - 7.39 (m, 5 H).
実施例77A
rac−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.63mmol）、rac−（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート242mg（TBTU、0.75mmol）および4−メチルモルホリン318mg（3.14mmol）を最初にDMF4.3mlに装入した。室温で、rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート242mg（実施例55A、0.75mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水約16mlを反応溶液に添加し、混合物をさらに30分間攪拌し、形成した沈殿を濾別し、水で洗浄した。固体を超音波浴中アセトニトリル約4mlで10分間処理し、濾別し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物355mg（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.10分
MS（ESpos）：m／z＝573（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H)、2.59 (s, 3H)、3.29-3.46 (m, 2H)、5.15 (q, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.08 (t, 1H)、7.19-7.27 (m, 3H)、7.36-7.51 (m, 2H)、7.59 (q, 1H)、8.21 (d, 1H)、8.56 (d, 1H).
表8Aに示される実施例は、一般的作業手順3に記載される反応条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を、上記のように調製したまたは商業的に入手可能なアミン（1.1〜1.5当量）および4−メチルモルホリン（4〜6当量）と反応させることによって調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例106A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸90mg（実施例11A；0.268mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート132mg（0.348mmol、1.4当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.132ml（0.803mmol、3当量）を最初にDMF0.85mlに装入し、ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート102mg（実施例60A）を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応溶液に添加し、混合物をさらに30分間攪拌し、形成した沈殿を濾別し、水、少量のアセトニトリルおよびメタノールで洗浄した。これにより、標記化合物148mg（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.24分
MS（ESpos）：m／z＝591.4（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H)、2.58 (s, 3H; partially obscured by DMSO signal)、3.35-3.45 (m, 2H; partially superimposed by H2O signal)、5.15 (q, 1H)、5.31 (s, 2H)、7.10 (t, 1H)、7.19-7.27 (m, 4H)、7.36-7.50 (m, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.21 (d, 1H)、8.62 (d, 1H).
表9Aに示される実施例は、代表的な作業手順3に記載される反応条件下で、実施例3A、16A、21A、25Aおよび28Aをそれぞれ商業的に入手可能なまたは記載される方法により調製した適当なアミン、およびN，N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させることによって調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例118A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸1.50g（4.71mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート1.67g（TBTU、5.18mmol）および4−メチルモルホリン2.38g（23.5mmol）を最初にDMF30mlに装入した。室温で、ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート1.48g（実施例60A、5.42mmol）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水約250mlに注ぎ入れ、沈殿した固体を室温で約30分間攪拌した。次いで、固体を濾別し、水で洗浄し、その後高真空下で乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝100／1）によって精製した。これにより、標記化合物2.18g（理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝573（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H)、2.59 (s, 3H)、3.29-3.46 (m, 2H)、5.15 (q, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.08 (t, 1H)、7.19-7.27 (m, 3H)、7.36-7.51 (m, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.21 (d, 1H)、8.56 (d, 1H).
実施例119A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例87A 227mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール、流量20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：74mg（＞99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝4.66分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；25℃；検出：230nm］。
実施例120A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例87A 227mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール、流量20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：58mg（＞99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝5.90分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；25℃；検出：230nm］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 3H)、1.37 (s, 9H)、2.50 (s, 3H)、3.05-3.19 (m, 2H)、4.05-4.17 (m, 1H)、5.33 (s, 2H)、6.95 (t, 1H)、7.19 (s, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.60 (quintet, 1H)、7.68 (d, 1H)、8.71 (s, 1H).
実施例121A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例88A 215mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA（まだ混入している）をエタノール0.5mlおよびtert−ブチルメチルエーテル2.5mlに溶解し、再精製した［カラム：Daicel Chiralpak IA、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量25ml／分；25℃、検出：220nm］。
収量エナンチオマーA：48mg（＞99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝7.48分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例122A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例88A 215mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：67mg（＞99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝11.28分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例123A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−エトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例110A 211mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：84mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝7.56分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例124A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−エトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例110A 211mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：82mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝9.71分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例125A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−エトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例111A 270mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：114mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝4.66分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例126A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−エトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例111A 270mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：118mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝6.75分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例127A
tert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−9−カルボキシレートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 （8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩400mg（1.07mmol）（実施例22A）を最初に乾燥THF40mlに装入した。次いで、tert−ブチル3−アミノ−9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−9−カルボキシレート309mg（1.29mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン554mg（4.29mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物620mg（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.07分
MS（ESpos）：m／z＝541（M−TFA＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H)、1.62-1.79 (m, 7H)、1.81-2.06 (m, 3H)、2.50 (s, 3H)、4.22 (d, 2H)、4.78-4.90 (m, 1H)、5.40 (s, 2H)、7.25 (t, 3H)、7.41 (br s, 1H)、7.60 (quint, 1H)、8.09 (br s, 1H)、8.63 (d, 1H).
実施例128A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸2g（実施例3A、6.28mmol、1当量）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート2.2g（TBTU；6.9mmol、1.1当量）および4−メチルモルホリン3.45ml（31.4mmol、5当量）を最初にジクロロメタン15mlおよびDMF10mlに装入した。（R）−（−）−2−アミノ−1−ヘキサノール810mg（6.9mmol、1.1当量）を室温で添加し、混合物を3時間攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および1N塩酸水溶液を用いてpH4に調整した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製混合物を分取HPLC（方法9）によって精製した。これにより、標記化合物1066mg（理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.87分
MS（ESpos）：m／z＝418.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、1.23 - 1.70 (m, 6H)、2.54 (s, 3H)、3.39 - 3.54 (m, 2H)、3.92 - 4.02 (m, 1H)、4.74 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、6.99 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.52 (d, 1H)、7.59 (m, 1H)、8.53 (d, 1H).
実施例129A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（2R）−1−オキソヘキサン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 デス・マーチン・ペルヨージナン1.14g（2.7mmol、1.5当量）を最初にジクロロメタン25mlに装入し、ピリジン0.145ml（1.8mmol、1当量）および8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド750mg（実施例3A、1.8mmol）を−20℃で添加した。反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液を氷冷しながら添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより標的化合物899mg（約70％純度；理論値の90％）が得られ、これをさらには精製しなかった。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.00分［水和物：0.83分］
MS（ESpos）：m／z＝416.3（M＋H）＋［水和物：434.3（M＋H＋）］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、1.20 - 1.95 (m, 6H)、2.54 (s, 3H)、4.30 - 4.38 (m, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (m, 1H)、8.20 (d, 1 H)、8.57 (d, 1H)、9.10 (s, 1 H).
実施例130A
ent−tert−ブチル［2−（｛［8−（ベンジ）オキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート
Figure 0006423796
 ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（出発材料60A、19.96mmol、1.15当量）をDMF110ml中8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸4.90g（実施例30A、17.36mmol、1当量）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート6.13g（TBTU、19mmol、1.1当量）およびN−メチルモルホリン9.5ml（8.78g、86.8mmol、5当量）に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、水800mlに注ぎ入れ、酢酸エチル800mlおよび300mlで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液300mlで洗浄し、乾燥させ、約15mlに濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテル90mlを用いて研和し、濾別し、tert−ブチルメチルエーテル30mlおよび次いでn−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物7.30g（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.06分
MS（ESpos）：m／z＝537.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.33 (s, 9 H)、2.61 (s, 3 H)、5.11 - 5.21 (m, 1 H)、5.28 (s, 2 H)、6.84 - 6.95 (m, 2 H)、7.08 (t, 1 H)、7.21 - 7.28 (m, 1 H)、7.43 (m, 7 H)、8.20 (d, 2 H)、8.52 (d, 2 H).
実施例131A
ent−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−｛［（8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］カルバメート
Figure 0006423796
 ent−tert−ブチル［2−（｛［8−（ベンジ）オキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート6.90g（実施例130A、12.8mmol、1当量）を最初にエタノール／THF／ジクロロメタンの1：1：1混合物207mlに装入し、10％パラジウム活性炭素0.69gを添加した。混合物を室温および標準圧力で一晩水素付加した。次いで、ジクロロメタン500mlを添加し、反応混合物をシリカゲル上40℃で濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物5.20g（理論値の83％；純度92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.84分
MS（ESpos）：m／z＝447.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9 H)、2.63 (s, 3 H)、5.10 - 5.22 (m, 1 H)、6.65 (d, 1 H)、6.80 (t, 1 H)、7.08 (t, 1 H)、7.20 - 7.27 (m, 1 H)、7.36 - 7.54 (m, 2 H)、8.18 (d, 1 H)、8.43 (d, 1 H)、[further signals hidden under the solvent peaks].
実施例132A
rac−ベンジル（2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル）カルバメート
Figure 0006423796
 rac−1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−オール5.0g（47.6mmol）を最初にTHF（158ml）に装入し、クロロ炭酸ベンジル7.36ml（52.3mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン24.85ml（142.7mmol）および4−ジメチルアミノピリジン1.16g（9.5mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。クロロ炭酸ベンジル3.7ml（26.2mmol）および次いでDMF15mlを添加し、反応溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次いで、混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。水相を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。両分画を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配：100：0〜10：1）によって精製した。これにより、標的化合物12.16g（理論値の81％、純度76％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.68分
MS（ESIpos）：m／z＝240（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 - 2.98 (m, 1H)、3.03 - 3.11 (m, 1H)、3.18 - 3.28 (m, 5H)、3.58 - 3.66 (m, 1H)、4.85 (d, 1H)、5.01 (s, 2H)、7.17 (t, 1H)、7.28 - 7.40 (m, 5H).
実施例133A
ベンジル［（2S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル］カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、ベンジル［（2S）−3−オキソブタン−2−イル］カルバメート810mg（実施例150A、3.7mmol、1当量）を最初に乾燥THF12mlおよびメタノール12mlに装入し、水素化ホウ素ナトリウム208mg（5.5mmol、1.5当量）を0℃で添加した。0℃で2時間後、混合物を濃縮し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物777mg（理論値の90％）が得られた。
2：1の比のジアステレオマー混合物
主なジアステレオマー：
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝224.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (m, 6 H)、3.43 - 3.51 (m, 1 H)、4.48 (d, 1 H)、5.00 (s, 2 H)、7.34 - 7.38 (m, 5 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
実施例134A
ベンジル［（2R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル］カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、ベンジル［（2R）−3−オキソブタン−2−イル］カルバメート885mg（実施例151A、4mmol、1当量）を最初に乾燥THF13mlおよびメタノール13mlに装入し、実施例133Aと同様に、水素化ホウ素ナトリウム227mg（6mmol、1.5当量）と反応させ、後処理した。これにより、標記化合物830mg（理論値の92％）が得られた。
2：1の比のジアステレオマー混合物
主なジアステレオマー：
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝224.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (m, 6 H)、3.43 - 3.51 (m, 1 H)、4.48 (d, 1 H)、5.00 (s, 2 H)、7.34 - 7.38 (m, 5 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
実施例135A
rac−ベンジル［3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−ヒドロキシプロピル］カルバメート
Figure 0006423796
 rac−1−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）プロパン−2−オール1g（4.9mmol、1当量）をTHF16mlに溶解し、クロロギ酸ベンジル0.76ml（0.9g、5.4mmol、1.1当量）、次いで、N，N−ジイソプロピルエチルアミン2.6ml（1.9g、14.8mmol、3当量）および4−ジメチルアミノピリジン0.12gを添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、DMF2mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより粗製生成物として2.2g（理論値の96％、純度73％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.00分
MS（ESpos）：m／z＝338.2（M＋H）＋
実施例136A
rac−ベンジル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−メトキシプロピル］カルバメート
Figure 0006423796
 rac−ベンジル（2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル）カルバメート（実施例132A）12.10g（38.4mmol、76％）、1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン6.79g（46.1mmol）およびトリフェニルホスフィン15.12g（57.7mmol）を最初にTHF（158ml）に装入した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート11.4ml（57.7mmol）を滴加し、次いで、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：3：0〜2：1）によって精製した。生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物14.84g（理論値の97％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.95分。
MS（ESIpos）：m／z＝369（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.22 (s, 3H)、3.46 (t, 2H)、3.63 (dd, 1H)、3.80 (t, 1H)、4.37 - 4.47 (m, 1H)、4.94 - 4.98 (m, 2H)、7.20 - 7.35 (m, 5H)、7.56 (t, 1H)、7.81 - 7.90 (m, 4H).
実施例137A
ベンジル［（2S）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）ブタン−2−イル］カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、ベンジル［（2S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル］カルバメート0.72g（実施例133A、3.3mmol、1当量）、1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン0.57g（3.9mmol、1.2当量）およびトリフェニルホスフィン1.3g（4.9mmol、1.5当量）をTHF15mlに溶解し、ジ−tert−ブチル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシレート1.1g（DIAD、4.9mmol、1.5当量）を室温で添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、水2滴およびExtrelut（登録商標）を添加し、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカートリッジ（Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 25g）（勾配シクロヘキサン／酢酸エチル5％〜100％）で精製した。得られた粗製生成物をメタノール5mlおよび水1mlの混合物中で一晩放置した。得られた固体を濾別し、少量のメタノール／水混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させた。濾液を分取HPLC（方法9）によって精製した。これにより、標記化合物合計692mg（理論値の53％、純度87％）（約4：1の比のジアステレオマー混合物）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝353.2（M＋H）＋
実施例138A
ベンジル［（2R）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）ブタン−2−イル］カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、ベンジル［（2R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル］カルバメート0.82g（実施例134A、3.3mmol、1当量）を1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン0.57g（フタルイミド、3.9mmol、1.1当量）と反応させ、実施例137Aと同様に後処理した。これにより、標記化合物1.25g（理論値の72％；純度75％）（ジアステレオマー比約3：1）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝353.2（M＋H）＋
実施例139A
rac−ベンジル［3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロピル］カルバメート
Figure 0006423796
 rac−ベンジル［3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−ヒドロキシプロピル］カルバメート2.2g（実施例135A、6.5mmol、1当量）を1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン1.2g（フタルイミド、7.8mmol、1.2当量）と反応させ、実施例137Aと同様に後処理した。これにより、標記化合物1.78g（理論値の54％；純度93％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.17分
MS（ESpos）：m／z＝467.2（M＋H）＋
実施例140A
rac−ベンジル（2−アミノ−3−メトキシプロピル）カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 メチルアミン（水中40％）123ml（1.43mol）をrac−ベンジル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−メトキシプロピル］カルバメート（実施例136A）14.13g（35.7mmol、93％純度）に添加した。反応混合物を密閉容器中60℃で35分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、3回メタノールに溶解および再濃縮し、残渣を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。まだ混入している生成物分画をRP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物9.7g（理論値の69.5％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.46分。
MS（ESIpos）：m／z＝239（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18 - 3.58 (m, 8H, superimposed by water signal)、5.05 (s, 2H)、7.29 - 7.40 (m, 5H)、7.48 (t, 1H)、7.82 - 8.01 (br. s, 2H).
実施例141A
ベンジル［（2S）−3−アミノブタン−2−イル］カルバメート
Figure 0006423796
 ベンジル［（2S）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）ブタン−2−イル］カルバメート600mg（実施例137A、1.7mmol、1当量）をメタノール10mlに懸濁し、40％濃度メチルアミン水溶液2.9ml（2.6g、34mmol、20当量）を室温で添加した。混合物を室温で一晩静置し、次いで、Extrelut（登録商標）を添加し、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカートリッジ（Biotage Isolera SNAP Cartridge KP-Sil 25g、移動相：ジクロロメタン／メタノール95：5〜0：100）で精製した。これにより、標記化合物293mg（理論値の43％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.49分
MS（ESpos）：m／z＝223.2（M＋H）＋
実施例142A
ベンジル［（2R）−3−アミノブタン−2−イル］カルバメート
Figure 0006423796
 ベンジル［（2R）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）ブタン−2−イル］カルバメート1.2g（実施例138A、3.4mmol、1当量）を実施例141Aと同様に反応させ、後処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー後に、分取HPLC（方法9）によって再精製した。これにより、標記化合物147mg（理論値の19％）（ジアステレオマー比約3：1）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.48分
MS（ESpos）：m／z＝223.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 3 H)、0.99 (d, 3 H)、1.4 (br. s, 2 H); 2.63 - 2.80 (m, 1 H)、3.30 - 3.40 (m, 1 H; partially superimposed by water signal); 5.01 (s, 2 H)、6.95 (d, 1 H)、7.25 - 7.44 (m, 5 H).
実施例143A
rac−ベンジル［2−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）プロピル］カルバメート
Figure 0006423796
 rac−ベンジル［3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロピル］カルバメート（実施例139A）1.8gをエタノール25mlに溶解し、40％濃度メチルアミン水溶液4.8ml（56mmol、15当量）を添加し、混合物を60℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）。これにより、標記化合物600mg（理論値の45％；純度93％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.66分
MS（ESpos）：m／z＝337.2（M＋H）＋
出発材料144A
rac−2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オール
Figure 0006423796
 THF中2M水素化ホウ素リチウム溶液12.9ml（25.8mmol、2.5当量）を最初にTHF20mlに装入し、クロロトリメチルシラン6.5ml（51.1mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、rac−2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン酸塩酸塩2.0g（10.3mmol、1当量）を一度に少しずつ添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、メタノール20.4mlを滴加し、添加が完了した後、混合物を濃縮した。20％濃度水酸化カリウム水溶液12mlを残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物1.58g（理論値の96％；純度90％）が得られた。
MS（方法10）：m／z＝144.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.54 (br. s, 2 H)、1.97 - 2.15 (m, 1 H)、2.28 - 2.45 (m, 1 H)、2.84 - 2.98 (m, 1 H)、3.24 (d, 2 H)、4.78 (br. s, 1 H).
出発材料145A
rac−ベンジル（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）カルバメート
Figure 0006423796
 室温で、50％濃度炭酸カリウム水溶液0.38ml（1.7mmol、0.68当量）およびクロロギ酸ベンジル0.54ml（3.8mmol、1.5当量）を、1，4−ジオキサン36ml中rac−2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オール400mg（実施例144A、2.5mmol、純度約90％、1当量）に添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、さらなるクロロギ酸ベンジル0.11ml（0.76mmol、0.3当量）および50％濃度炭酸カリウム水溶液0.08ml（0.35mmol、0.14当量）を添加し、混合物を室温でさらに30分間攪拌した。減圧下での濃縮後、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。得られた粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物490mg（理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.81分
MS（ESpos）：m／z＝278.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 - 2.38 (m, 1 H)、3.19 - 3.27 (m, 1 H)、3.28 - 3.42 (m, 2 H)、3.72 - 3.83 (m, 1 H)、4.96 - 5.08 (m, 3 H)、7.26 - 7.39 (m, 5 H).
出発材料146A
rac−ベンジル［1−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル］カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、rac−ベンジル（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）カルバメート1.58g（実施例145A、5.70mmol、1当量）、1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン0.84g（フタルイミド、5.70mmol、1当量）およびトリフェニルホスフィン2.24g（8.54mmol、1.5当量）をTHF28mlに溶解し、ジ−tert−ブチル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシレート1.84g（DIAD、8.54mmol、1.5当量）を室温で添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、水／アセトニトリル混合物を添加した。分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）による精製によって、標記化合物1.92g（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.08分
MS（ESpos）：m／z＝407.2（M＋H）＋
出発材料147A
rac−ベンジル（1−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 rac−ベンジル［1−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル］カルバメート1.86g（実施例146A、4.35mmol、1当量）を40％濃度メチルアミン水溶液15.0ml（174mmol、40当量）に溶解し、密閉フラスコ中60℃で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物1.25g（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESpos）：m／z＝277.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 - 2.71 (m, 1 H)、2.76 - 2.89 (m, 1 H)、2.93 - 3.04 (m, 1 H)、4.00 - 4.14 (m, 1 H)、5.02 (d, 1 H)、5.09 (d, 1 H)、7.27 - 7.42 (m, 5 H)、7.47 - 7.53 (m, 1 H)、7.88 - 8.08 (br. s, 3 H)、[further signal hidden under DMSO peak].
実施例148A
ent−ベンジル｛（2S）−1−［メトキシ（メチル）アミノ］−1−オキソプロパン−2−イル｝カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−L−アラニン2g（9mmol、1当量）をTHF30mlに溶解し、2−クロロ−4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン1.9g（11mmol、1.2当量）および4−メチルモルホリン3ml（2.7g、27mmol、3当量）の添加後、混合物を室温で1時間攪拌した。N，O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.96g（9.8mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチルを残渣に添加し、混合物を1N塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.25g（理論値の61％；純度65％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.82分
MS（ESpos）：m／z＝267.1（M＋H）＋
実施例149A
ent−ベンジル｛（2R）−1−［メトキシ（メチル）アミノ］−1−オキソプロパン−2−イル｝カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−D−アラニン2g（9mmol、1当量）をTHF30mlに溶解し、2−クロロ−4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン1.9g（11mmol、1.2当量）および4−メチルモルホリン3ml（2.7g、27mmol、3当量）およびN，O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.96g（9.8mmol、1.1当量）の添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチルを残渣に添加し、混合物を1N塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.11g（理論値の64％；純度61％）が無色油として得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.82分
MS（ESpos）：m／z＝267.1（M＋H）＋
実施例150A
ベンジル［（2S）−3−オキソブタン−2−イル］カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、ベンジル｛（2S）−1−［メトキシ（メチル）アミノ］−1−オキソプロパン−2−イル｝カルバメート1000mg（実施例148A、3.8mmol、1当量）をTHF19.5mlに溶解し、−78℃に冷却した。この温度で、1：3THF／トルエン中1.4M臭化メチルマグネシウム溶液4ml（6mmol、1.5当量）をゆっくり添加した。混合物を−78℃で5分間および室温で1時間攪拌し、室温で一晩静置した。次いで、水0.27mlを氷冷しながら添加し、混合物を濃縮した。残渣を水および1N塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで4回抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物813mg（理論値の88％；純度90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝222.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3 H)、2.08 (s, 3 H)、4.04 (m, 1 H)、5.04 (s, 2 H)、7.29 - 7.39 (m, 5 H)、7.67 (d, 1 H).
実施例151A
ベンジル［（2R）−3−オキソブタン−2−イル］カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、ベンジル｛（2R）−1−［メトキシ（メチル）アミノ］−1−オキソプロパン−2−イル｝カルバメート1000mg（実施例149A、3.8mmol、1当量）をTHF19.5mlに溶解し、−78℃に冷却した。この温度で、1：3THF／トルエン中1.4M臭化メチルマグネシウム溶液4ml（6mmol、1.5当量）をゆっくり添加した。次いで、混合物を−78℃で5分間および室温で1時間攪拌し、次いで、室温で一晩静置した。次いで、水0.27mlを氷冷しながら添加し、次いで、混合物を濃縮した。残渣を水および1N塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで4回抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物888mg（理論値の97％）が無色油として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝222.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3 H)、2.08 (s, 3 H)、3.99 - 4.10 (m, 1 H)、5.03 (s, 2 H)、7.27 - 7.41 (m, 5 H)、7.68 (d, 1 H).
実施例152A
3−ブロモ−N−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド
Figure 0006423796
 4−フルオロアニリン5.75ml（6.65g、59.88mmol、1当量）を最初にTHF65mlに装入し、ヘキサン中2Mトリメチルアルミニウム溶液33ml（65.87mmol、1.1当量）を−78℃で添加し、混合物を20分間攪拌し、室温にゆっくり加温した。−20℃で、この溶液を、メチル3−ブロモプロパノエート6.54ml（10g、59.8mmol、1当量）のTHF65ml中溶液に滴加し、次いで、室温で3時間攪拌した。0℃で、反応溶液を1N塩酸水溶液を用いて慎重に酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより標記化合物12.6g（理論値の67％；純度78％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.83分
MS（ESpos）：m／z＝248.0（M＋H）＋
実施例153A
3−ブロモ−N−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Figure 0006423796
 4−（トリフルオロメチル）アニリン22.3ml（29g、179.6mmol、1当量）をメチル3−ブロモプロパノエート19.6ml（30g、179.6mmol、1当量）と反応させ、実施例152Aと同様に後処理した。次いで、得られた粗製生成物をシリカゲルカラム（移動相：ジクロロメタン）で精製した。これにより、標記化合物20.3g（理論値の37％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.03分
MS（ESpos）：m／z＝296.0（M＋H）＋
実施例154A
1−（4−フルオロフェニル）アゼチジン−2−オン
Figure 0006423796
 3−ブロモ−N−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド12.60g（実施例152A、39.94mmol、1当量）を最初にジクロロメタン97.1mlに装入し、1，4，7，10，13，16−ヘキサオキサシクロオクタデカン11.19g（18−クラウン−6、42.33mmol、1.06当量）および水酸化カリウム2.33g（41.54mmol、1.04当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、1，4，7，10，13，16−ヘキサオキサシクロオクタデカン0.35当量および水酸化カリウム0.35当量を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および精製［カラム：Reprosil C18、10μm、Spring Column 470×50 mm；アセトニトリル／水勾配；流量：200ml／分；22℃；波長：210nM］した。これにより、標記化合物3.46g（理論値の38％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝166.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08 (t, 2 H)、3.62 (t, 2 H)、7.18 - 7.28 (m, 2 H)、7.33 - 7.40 (m, 2 H).
実施例155A
1−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−2−オン
Figure 0006423796
 3−ブロモ−N−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド20.30g（実施例153A、66.16mmol、1当量）を最初にジクロロメタン161mlに装入し、1，4，7，10，13，16−ヘキサオキサシクロオクタデカン18.54g（18−クラウン−6、70.13mmol、1.06当量）および水酸化カリウム3.86g（68.81mmol、1.04当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。これにより標記化合物25.0g（理論値の86％；純度約49％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.94分
MS（ESpos）：m／z＝216.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.14 (t, 2 H)、3.70 (t, 2 H)、7.51 (d, 2 H)、7.73 (d, 2 H).
実施例156A
6−フルオロ−2，3−ジヒドロキノリン−4（1H）−オン
Figure 0006423796
 1−（4−フルオロフェニル）アゼチジン−2−オン500mg（実施例154A、3.03mmol、1当量）を最初にジクロロメタン24mlに装入し、トリフルオロメタンスルホン酸0.5ml（909mg、6.05mmol、2当量）を0℃で添加し、混合物を室温で45分間攪拌した。さらに2回、トリフルオロメタンスルホン酸0.3当量を添加し、各添加後に混合物を30分間攪拌した。氷冷後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を慎重に添加し、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物284mg（理論値の57％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝166.1（M＋H）＋
実施例157A
6−（トロフルオロメチル）−2，3−ジヒドロキノリン−4（1H）−オン
Figure 0006423796
 1−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−2−オン18.77g（実施例155A、42.74mmol、1当量）を実施例156Aと同様に反応させ、後処理した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：7：3〜5：1）で精製した。これにより、標記化合物1.75g（理論値の16％；純度86％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.89分
MS（ESpos）：m／z＝216.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.59 (t, 2 H)、3.46 - 3.55 (m, 2 H)、6.90 (d, 1 H)、7.53 (dd, 2 H)、7.80 (s, 1 H).
実施例158A
tert−ブチル6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート
Figure 0006423796
 6−フルオロ−2，3−ジヒドロキノリン−4（1H）−オン294mg（実施例156A、1.78mmol、1当量）を最初にTHF12.8mlに装入し、ジ−tert−ブチルジカルボネート466mg（2.14mmol、1.2当量）および4−ジメチルアミノピリジン44mg（0.36mmol、0.2当量）を添加し、混合物を室温で1時間15分間攪拌した。次いで、ジ−tert−ブチルジカルボネートさらに0.2当量を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル7：3）で精製した。これにより、標記化合物394mg（理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法5）：Rt＝2.30分
MS（ESpos）：m／z＝266.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (s, 9 H)、2.77 (t, 2 H)、4.08 (t, 2 H)、7.44 - 7.54 (m, 2 H)、7.79 (dd, 1 H).
実施例159A
tert−ブチル4−オキソ−6−（トリフルオロメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート
Figure 0006423796
 6−（トロフルオロメチル）−2，3−ジヒドロキノリン−4（1H）−オン1.75g（実施例157A、7.0mmol、1当量）を実施例158Aと同様に反応させ、後処理した。粗製生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル4：1）で精製した。これにより、標記化合物1.72g（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.27分
MS（ESpos）：m／z＝360.0（M−H＋HCOOH）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52 (s, 9 H)、2.83 (t, 2 H)、4.15 (t, 2 H)、7.89 - 7.95 (m, 1 H)、8.01 - 8.09 (m, 2 H).
実施例160A
rac−tert−ブチル4−アミノ−6−フルオロ−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 tert−ブチル6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート295mg（実施例158A、1.11mmol、1当量）を最初にエタノール3.5mlに装入し、酢酸アンモニウム1285mg（16.68mmol、15当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム84mg（1.33mmol、1.2当量）を添加し、混合物を電子レンジ中130℃で2分間反応させた。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物185mg（理論値の43％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.56分
MS（ESpos）：m／z＝267.2（M＋H）＋
実施例161A
rac−tert−ブチル4−アミノ−6−（トリフルオロメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート
Figure 0006423796
 tert−ブチル4−オキソ−6−（トリフルオロメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート1.3g（実施例159A、4mmol、1当量）を最初にエタノール12.6mlに装入し、酢酸アンモニウム4.6g（59.5mmol、15当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.3g（4.8mmol、1.2当量）を添加した。反応混合物を分割し、各部分を電子レンジ中130℃で1分間照射した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル：5／1、次いで、ジクロロメタン／メタノール：10／1）で精製した。これにより、標記化合物0.84g（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝317.1（M＋H）＋
実施例162A
（2，6−ジフルオロフェニル）（2H2）メタノール
Figure 0006423796
 メチル2，6−ジフルオロベンゾエート2.0g（11.6mmol、1当量）を最初に0℃でTHF40mlに装入し、この温度で、THF中1M重水素化アルミニウムリチウム溶液23.2ml（23.2mmol、2当量）をゆっくり添加した。混合物を45分間攪拌し、次いで、水1.2ml、2N水酸化ナトリウム水溶液1.2mlおよび水2.3mlを連続して添加した。得られた沈殿を濾別し、THFで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をさらに精製することなく反応させた。これにより、標記化合物1.77g（理論値の104％）が得られた。
GC−MS（方法6）：Rt＝2.38分
MS（EIpos）：m／z＝146.1（M）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.20 (s, 1 H)、7.02 - 7.12 (m, 2 H)、7.24 - 7.44 (m, 1 H).
実施例163A
rac−ベンジル1−アミノ−3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタン−3−カルボキシレートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 rac−3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタン−1−アミン二塩酸塩530mg（2.86mmol、1当量；Gensini, M.；Kozhushkov, S.I.；Yufit, D.S.；Howard, J.A.K.；Es-Sayed, M.；De Meijere, A.；Eur.J.Org.Chem.、2002、2499〜2507頁により調製）を1，4−ジオキサン11.8mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液14.3mlに溶解した。0℃で、クロロギ酸ベンジル0.3ml（366mg、2.15mmol、0.75当量）の1，4−ジオキサン8.8ml中溶液を30分間にわたって滴加した。次いで、溶液を室温にゆっくり加温し、室温で30分間攪拌した。混合物から減圧下1，4−ジオキサンを取り除き、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFA／ギ酸を添加したメタノール／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物428mg（理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.55分
MS（ESpos）：m／z＝247.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.58 (t, 1 H)、1.01 - 1.13 (m, 1 H)、1.38 - 1.47 (m, 1 H)、1.49 - 1.63 (m, 1 H)、1.93 - 2.07 (m, 1 H)、2.89 - 3.10 (m, 1 H)、3.91 - 4.11 (m, 1 H)、5.08 (s, 2 H)、7.24 - 7.43 (m, 5 H)、8.28 (br. s, 3 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
実施例164A
tert−ブチル［2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）エチル］カルバメート
Figure 0006423796
 3，3−ジフルオロピロリジン塩酸塩900mg（6.27mmol、1当量）を最初にアセトニトリル62mlに装入し、tert−ブチル（2−ブロモエチル）カルバメート1475mg（6.58mmol、1.05当量）および次いでN，N−ジイソプロピルエチルアミン3.28ml（2.43g、18.81mmol、3当量）を添加し、混合物を80℃で一晩攪拌した。次いで、3，3−ジフルオロピロリジン塩酸塩0.5当量（450mg、3.14mmol）を添加し、反応溶液の攪拌を80℃で一晩継続した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：5／1〜純粋な酢酸エチル）で精製した。これにより、標記化合物431mg（理論値の28％）が得られた。
GC−MS（方法6）：Rt＝4.81分
MS（ESpos）：m／z＝251.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9 H)、2.13 - 2.27 (m, 2 H)、2.44 (t, 2 H)、2.68 (t, 2 H)、2.87 (t, 2 H)、2.97 - 3.05 (m, 2 H)、6.76 (t, 1 H).
実施例165A
tert−ブチル｛2−［（2−メトキシエチル）アミノ］エチル｝カルバメート
Figure 0006423796
 tert−ブチル（2−ブロモエチル）カルバメート1.57g（7.0mmol、0.7当量）を最初にアセトニトリル98.5mlに装入し、2−メトキシエチルアミン0.87ml（750mg、10.0mmol、1当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン3.5ml（2.58g、20mmol、2当量）を添加し、混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配：50：1〜30：1〜10：1、次いで、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア：10：1）で精製した。これにより、標記化合物1.69g（理論値の99％；純度約90％）が得られた。
MS（方法10、ESpos）：m／z＝219.1（M＋H）＋
実施例166A
tert−ブチル［2−（4，4−ジフルオロピペリジン−1−イル）エチル］カルバメート
Figure 0006423796
 4，4−ジフルオロピペリジン塩酸塩0.90g（5.71mmol、1当量）を最初にアセトニトリル56mlに装入し、tert−ブチル（2−ブロモエチル）カルバメート1.41g（6.28mmol、1.1当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン3ml（2.21g、17.13mmol、3当量）を添加し、混合物を80℃で一晩攪拌した。2回、tert−ブチル（2−ブロモエチル）カルバメート0.4当量を反応溶液に添加し、各場合で攪拌を80℃で一晩継続した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル：3／1〜酢酸エチル）で精製した。これにより、標記化合物1.28g（理論値の62％；純度73％）が得られた。
GC−MS（方法6）：Rt＝4.87分
MS（EIpos）：m／z＝191.1（M−73）＋
MS（方法10、ESpos）：m／z＝265.2（M＋H）＋
実施例167A
2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）エタンアミン二塩酸塩
Figure 0006423796
 塩化水素のジエチルエーテル中2N溶液8.6ml（17.22mmol、10当量）をtert−ブチル［2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）エチル］カルバメート431mg（実施例164A、1.72mmol、1当量）に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒をデカントし、残渣をジエチルエーテルを用いて3回研和し、このように得られた残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物410mg（理論値の99％；純度93％）が得られた。
MS（方法10、ESpos）：m／z＝151.1（M−2HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.07 - 3.23 (m, 2 H)、3.28 - 4.13 (m, 8 H)、8.34 (br. s, 4 H).
実施例168A
N−（2−メトキシエチル）エタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
Figure 0006423796
 塩化水素のジエチルエーテル中2N溶液15.5ml（31mmol、10当量）をtert−ブチル｛2−［（2−メトキシエチル）アミノ］エチル｝カルバメート750mg（実施例165A、純度約90％、3.1mmol、1当量）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒をデカントし、残渣をジエチルエーテルを用いて3回研和し、このように得られた生成物を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物482mg（理論値の82％）が得られた。
MS（方法10、ESpos）：m／z＝119（M−2HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.11 - 3.24 (m, 6 H)、3.30 (s, 3 H)、3.61 (t, 2 H)、8.19 (br. s, 3 H)、9.16 (br. s, 2 H).
実施例169A
2−（4，4−ジフルオロピペリジン−1−イル）エタンアミン二塩酸塩
Figure 0006423796
 塩化水素のジエチルエーテル中2N溶液6.9ml（13.8mmol、10当量）をtert−ブチル［2−（4，4−ジフルオロピペリジン−1−イル）エチル］カルバメート500mg（実施例166A、1.38mmol、1当量）に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒をデカントし、残渣をジエチルエーテルを用いて3回研和し、ジエチルエーテルをデカントし、このように得られた生成物を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物448mg（理論値の100％；純度73％）が得られた。
MS（方法10、ESpos）：m／z＝165.1（M−2HCl＋H）＋
実施例170A
ent−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−｛［（8−｛［（2，6−ジフルオロフェニル）（2H2）メチル］オキシ｝−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］カルバメート
Figure 0006423796
 ent−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−｛［（8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］カルバメート1222mg（実施例131A、2.7mmol、1当量）をトルエン16.5mlに懸濁し、（2，6−ジフルオロフェニル）（2H2）メタノール600mg（実施例162A、4.1mmol、1.5当量）およびトリフェニルホスフィン1148mg（4.4mmol、1.6当量）を室温で添加した。次いで、氷浴冷却しながら、THF12mlおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.9ml（942mg、4.4mmol、1.6当量）を添加し、混合物を室温で2日間攪拌し、室温で2日間静置した。溶液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラム（Biotage Isolera SNAP-Cartrige KP-Sil 100g；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：12％〜100％）で予備分離し、次いで、分取HPLC（方法9）によって再精製した。これにより、標記化合物255mg（理論値の16％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.11分
MS（ESpos）：m／z＝575.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9 H)、2.58 (s, 3 H)、3.37 - 3.46 (m, 1 H)、5.12 - 5.19 (m, 1 H)、6.91 (t, 1 H)、7.02 (d, 1 H)、7.09 (t, 1 H)、7.19 - 7.27 (m, 3 H)、7.36 - 7.51 (m, 2 H)、7.54 - 7.65 (m, 1 H)、8.22 (d, 1 H)、8.55 (d, 1 H)、[further signal hidden under solvent peak].
表10Aに示される実施例は、一般的作業手順2に記載される反応条件下で、実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって、実施例34Aと同様に調製した。
反応混合物の代表的な後処理：水を反応溶液に添加し、形成した沈殿をさらに0.5〜1.0時間攪拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。あるいは、沈殿または反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって直接さらに精製し、高真空下で一晩乾燥させた。必要に応じて、生成物分画を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例179A
tert−ブチル｛4−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（実施例16A、0.21mmol、1当量）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート82mg（TBTU、0.26mmol、1.2当量）および4−メチルモルホリン108mg（1.06mmol、5当量）を最初にDMF1.45mlに装入した。室温で10分後、tert−ブチル−（4−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート塩酸塩56mg（0.23mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水およびトリフルオロ酢酸を添加し、反応溶液を分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物118mg（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.43分
MS（ESpos）：m／z＝537.0（M−TFA＋H）＋
表11Aに示される実施例は、一般的作業手順2に記載される反応条件下で、6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例16A）を適当な商業的に入手可能なまたは自己調製アミンと反応させることによって、実施例179Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例181A：
tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸60mg（実施例21A、0.18mmol、1当量）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート70mg（TBTU、0.22mmol、1.2当量）および4−メチルモルホリン73mg（0.72mmol、4当量）を最初にDMF1.3mlに装入した。室温で10分後、tert−ブチル−（2−アミノエチル）カルバメート32mg（0.2mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水およびトリフルオロ酢酸を添加し、反応溶液を分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物93mg（理論値の87％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.88分
MS（ESpos）：m／z＝475.2（M＋H）＋
表12Aに示される実施例は、一般的作業手順2に記載される反応条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例21A）を適当な商業的に入手可能なまたは自己調製アミンと反応させることによって、実施例181Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
表13Aに示される実施例は、一般的作業手順2に記載される反応条件下で、適当なカルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって、実施例34Aと同様に調製した。
反応混合物の代表的な後処理：水を反応溶液に添加し、形成した沈殿をさらに0.5〜1.0時間攪拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。あるいは、沈殿または反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって直接さらに精製し、高真空下で一晩乾燥させた。必要に応じて、生成物分画を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例191A
ベンジル｛（2S）−3−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン−2−イル｝カルバメート
Figure 0006423796
 6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸164mg（実施例16A、0.47mmol、1当量）をDMF1.4mlに溶解し、ベンジル［（2S）−3−アミノブタン−2−イル］カルバメート145mg（実施例141A、0.65mmol、1.4当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート230mg（HATU、0.6mmol、1.3当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン180.7mg（0.23ml、1.4mmol、3当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水一滴を添加し、沈殿した固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物160mg（理論値の53％；純度86％）が無色結晶として得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝2.50分
MS（ESpos）：m／z＝557.1（M＋H）＋
実施例192A
tert−ブチル（2S）−2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（実施例21A、0.23mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート90mg（HATU、0.24mmol、1.05当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン88mg（0.12ml、0.68mmol、3当量）を最初にDMF1.4mlに装入し、室温で20分間攪拌した。次いで、tert−ブチル（2S）−2−（アミノメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート50mg（0.25mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物143mg（理論値の99％；純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝515.3（M−TFA＋H）＋
実施例193A
tert−ブチル（2R）−2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（実施例21A、0.23mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート90mg（HATU、0.24mmol、1.05当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン88mg（0.12ml、0.68mmol、3当量）を最初にDMF1.4mlに装入し、室温で20分間攪拌した。次いで、tert−ブチル（2R）−2−（アミノメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート50mg（0.25mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物108mg（理論値の76％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝515.3（M−TFA＋H）＋
実施例194A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（2−オキソエチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 アルゴン下で、1，1，1−トリアセトキシ−1λ5，2−ベンゾヨードキソール−3（1H）−オン1.65g（デス・マーチン・ペルヨージナン、3.9mmol、1.5当量）を最初にジクロロメタン20mlに装入した。−25℃で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（2−ヒドロキシエチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド1g（実施例175A、2.6mmol、1当量）のジクロロメタン32ml中溶液をゆっくり滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、室温に加温した。次いで、反応溶液を酢酸エチル約160mlで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で3回洗浄した。中性になるまで、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより標記化合物879mg（理論値の47％；純度約50％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.56分
MS（ESneg）：m／z＝358（M−H）−
実施例195A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（2R）−1−オキソプロパン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例194Aと同様に、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド500mg（実施例177A、1.33mmol）を、ピリジン0.11ml（105mg、1.33mmol）を添加したデス・マーチン・ペルヨージナン847mg（2.0mmol）を用いて酸化し、後処理した。これにより標記化合物440mg（理論値の53％；純度60％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESneg）：m／z＝372.1（M−H）＋
実施例196A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（2S）−1−オキソプロパン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例194Aと同様に、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド500mg（実施例178A、1.33mmol、1当量）を、ピリジン0.11ml（105mg、1.33mmol、1当量）を添加したデス・マーチン・ペルヨージナンを用いて酸化し、後処理した。これにより標記化合物439mg（理論値の53％；純度60％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法5）：Rt＝1.49分
MS（ESneg）：m／z＝372.1（M−H）＋
実施例197A
ent−tert−ブチル｛2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−［（｛8−［（2−フルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート
Figure 0006423796
 DMF10ml中ent−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−｛［（8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］カルバメート200mg（実施例131A、0.45mmol、1当量）、2−フルオロベンジルブロミド93mg（0.49mmol、1.1当量）および炭酸セシウム321mg（0.99mmol、2.2当量）を室温で一晩攪拌した。次いで、水150mlを添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。沈殿した生成物を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物190mg（理論値の79％；純度91％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.06分
MS（ESpos）：m／z＝555.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9 H)、2.58 (s, 3 H)、3.37 - 3.47 (m, 2 H)、5.10 - 5.22 (m, 1 H)、5.32 (s, 2 H)、6.89 (t, 1 H)、6.97 (d, 1 H)、7.08 (t, 1 H)、7.20 - 7.34 (m, 3 H)、7.37 - 7.52 (m, 3 H)、7.61 (t, 1 H)、8.22 (d, 1 H)、8.53 (d, 1 H).
表14Aに示される実施例は、ent−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−｛［（8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］カルバメート（実施例131A）を適当な商業的に入手可能な臭化ベンジルと反応させることによって、実施例197Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例202A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−6−フルオロ−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例172A 198mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：76mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝4.20分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例203A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−6−フルオロ−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例172A 198mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：76mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝9.13分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例204A：
ent−tert−ブチル4−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）カルボキシレート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例180A 190mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：64mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝4.84分［Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例205A：
ent−tert−ブチル4−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）カルボキシレート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例180A 190mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB：65mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝5.62分［Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例206A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例173A 188mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：80mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝7.44分［Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例207A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例173A 188mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：81mg（99％ee）
エナンチオマーB：10.05分［Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例208A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−6−（トリフルオロメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例174A 149mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：56mg（100％ee）
エナンチオマーA：Rt＝3.90分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；25℃；検出：220nm］。
実施例209A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−6−（トリフルオロメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例174A 149mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：55mg（100％ee）
エナンチオマーB：Rt＝7.60分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；25℃；検出：220nm］。
実施例210A:
ent−ベンジル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例186A 290mgをエタノール3.5mlに溶解し、キラル相［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：58mg（100％ee）
エナンチオマーA：Rt＝5.47分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3H; obscured by DMSO signal)、3.20 - 3.35 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、 3.39 - 3.49 (m, 2H)、4.20 - 4.31 (m, 1H)、5.00 (s, 2H)、5.31 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、7.00 (d, 1 H)、7.20 - 7.30 (m, 7H)、7.40 (t, 1H)、7.52 (d, 1H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、8.60 (d, 1H).
実施例211A：
ent−ベンジル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例186A 290mgをエタノール3.5mlに溶解し、キラル相［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：53mg（95％ee）
エナンチオマーB：Rt＝6.998分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例212A：
ent−ベンジル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）プロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例187A 350mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AH−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール、流量15ml／分；45℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：110mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝7.66分［Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例213A：
ent−tert−ブチル｛3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例185A 192mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、15％エタノール、15％イソプロパノール、流量25ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：68mg（100％ee）
エナンチオマーA：Rt＝8.65分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：70％イソヘキサン、15％エタノール、15％イソプロパノール、流量：1.5ml／分；30℃、検出：220nm］。
実施例214A：
ent−tert−ブチル｛3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例185A 195mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、15％エタノール、15％イソプロパノール、流量25ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：79mg（87％ee）
エナンチオマーB：Rt＝9.24分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：70％イソヘキサン、15％エタノール、15％イソプロパノール、流量：1.5ml／分；30℃、検出：220nm］。
実施例215A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例189A 280mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量18ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：80mg（100％ee）
エナンチオマーA：Rt＝8.79分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量：1.0ml／分；30℃、検出：220nm］。
実施例216A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例189A 280mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量18ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：94mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝11.63分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量：1.0ml／分；30℃、検出：220nm］。
実施例217A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例190A 260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：85mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝4.81分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％TFA＋1％水、流量：1.0ml／分；45℃、検出：220nm］。
実施例218A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例190A 260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：92mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝6.59分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％TFA＋1％水、流量1.0ml／分；45℃；検出：220nm］。
実施例219A
1−（アゼチジン−3−イル）ピロリジン二塩酸塩
Figure 0006423796
 tert−ブチル3−（ピロリジン−1−イル）アゼチジン−1−カルボキシレート1.00g（4.42mmol）を最初に1，4−ジオキサン5.3mlに装入し、1，4−ジオキサン中4N塩酸5.3mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを用いて発泡させ、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物950mg（理論値の99％；純度92％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.82 - 1.94 (m, 2 H)、1.94 - 2.05 (m, 2 H)、2.89 - 3.00 (m, 2 H)、4.07 - 4.19 (m, 2 H)、4.28 - 4.42 (m, 3 H)、9.11 (br. s, 1 H)、9.49 (br. s, 1 H)、12.33 (br. s, 1 H).
実施例220A
tert−ブチル｛2−［3−ピロリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］エチル｝カルバメート
Figure 0006423796
 1−（アゼチジン−3−イル）ピロリジン二塩酸塩595mg（実施例219A、2.75mmol、純度約92％、1当量）を3バッチで反応させた。遊離塩基を得るために、1−（アゼチジン−3−イル）ピロリジン二塩酸塩をStratoSpheres TM SPEカラムに通過させた。このために、カラムを最初にメタノール1mlで湿らせた。次いで、メタノール3mlに溶解した1−（アゼチジン−3−イル）ピロリジン二塩酸塩をカラムに通過させ、カラムをメタノール3mlですすいだ。得られた溶液を濃縮した（カラムは塩約0.9mmolを保持している）。次いで、遊離塩基を最初にアセトニトリル26.8mlに装入し、2−（Boc−アミノ）エチルブロミド656mg（2.9mmol、1.05当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1.45ml（8.25mmol、3当量）を添加し、混合物を80℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル5：1；ジクロロメタン／メタノール10：1；ジクロロメタン／メタノール4：1およびジクロロメタン／メタノール中1Nアンモニア4：1）によって精製した。これにより、標記化合物463mg（理論値の67％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：m／z＝270.2（M＋H）＋
実施例221A
2−［3−（ピロリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］エタンアミン二塩酸塩
Figure 0006423796
 tert−ブチル｛2−［3−ピロリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］エチル｝カルバメート460mg（実施例220A、1.7mmol、1当量）を最初にジエチルエーテル中2N塩酸8.54mlおよびジオキサン1mlに装入し、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物390mg（理論値の94％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：m／z＝170.2（M＋H）＋
実施例222A
1−（アミノメチル）シクロブタンアミン
Figure 0006423796
 1−アミノシクロブタンカルボニトリル750mg（7.8mmol、1当量）を最初にTHF16.5mlに装入し、アルゴン下でTHF中1N水素化アルミニウムリチウム溶液23.4ml（23.4mmol、3当量）を0℃で滴加し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。その後、水0.8ml、2N水酸化ナトリウム水溶液0.8mlおよび水1.6mlを連続して反応混合物に添加した。形成した固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。これにより標記化合物1980mg（理論値の76％；推定純度30％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
FIA−MS（方法10、ESpos）：m／z＝101（M＋H）＋
実施例223A
rac−4，4，4−トリフルオロブタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
Figure 0006423796
 rac−ベンジル（1−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）カルバメートトリフルオロアセテート130mg（実施例147A、0.33mmol、1当量）を最初にメタノール8.4mlに装入し、アルゴン下で10％パラジウム活性炭素35mg（0.03mmol）を添加し、混合物を室温および大気圧で一晩水素付加した。次いで、混合物をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.33ml（0.66mmol、2当量）を添加し、混合物を濃縮した。これにより、標記化合物72mg（理論値の100％）が得られた。
FIA−MS（方法10、ESpos）：m／z＝143.0（M−2HCl＋H）＋
実施例224A
rac−3−イソプロポキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例76Aからのrac−ベンジル（2−アミノ−3−イソプロポキシプロピル）カルバメート218mg（0.71mmol、87％純度）を最初にエタノール（5.0ml）に装入し、10％パラジウム活性炭素76mg（0.07mmol）およびシクロヘキセン2.2ml（21.36mmol）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、混合物をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、ジエチルエーテル中2M塩化水素0.7ml（1.42mmol）を濾液に添加し、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物190mg（理論値の99％、純度76％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：m／z＝133（M−2HCl＋H）＋
実施例225A
3−（ジベンジルアミノ）オキセタン−3−カルボニトリル
Figure 0006423796
 オキセタン−3−オン0.63ml（10.8mmol）およびトリメチルシリルシアニド3.6ml（27.1mmol）を酢酸72ml中ジベンジルアミン10.4ml（54.1mmol）に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を水／ジエチルエーテルに溶解し、水相をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル40：1〜30：1）によって精製した。これにより、標的化合物2.39g（理論値の77％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法13）：Rt＝2.53分。
MS（ESIpos）：m／z＝279（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.49 (s, 4H)、4.29 (d, 2H)、4.37 (d, 2H)、7.26 - 7.39 (m, 10H).
実施例226A
3−（アミノメチル）オキセタン−3−アミン二塩酸塩
Figure 0006423796
 3−（アミノメチル）−N，N−ジベンジルオキセタン−3−アミン585mg（2.07mmol）［米国特許出願公開第2008／103183A1号明細書、2008年；48頁に記載されている合成］を最初にエタノール（29.2ml）に装入し、10％パラジウム活性炭素441mg（0.41mmol）およびシクロヘキセン6.3ml（62.2mmol）を添加した。反応混合物を還流下で8時間撹拌した。次いで、混合物をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄し、ジエチルエーテル中2M塩化水素2.6ml（5.2mmol）を濾液に添加し、混合物を高真空下で濃縮し、乾燥させた。これにより、標的化合物423mg（理論値の87％、純度75％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：m／z＝103（M−2HCl＋H）＋
実施例227A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
Figure 0006423796
 DMF（3.6ml）中実施例16Aの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.57mmol）、HATU191mg（0.60mmol）および4−メチルモルホリン0.19ml（1.70mmol）を室温で20分間攪拌した。次いで、rac−tert−ブチル（1−アミノ−3−メチルブタン−2−イル）カルバメート126mg（0.62mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水／TFAを添加し、混合物を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物264mg（理論値の87％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.23分。
MS（ESIpos）：m／z＝537（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (d, 3H)、0.91 (d, 3H)、1.32 (s, 9H)、1.66 - 1.78 (m, 1H)、2.47 (s, 3H, signal partially obscured by DMSO peak)、3.20 - 3.29 (m, 1H)、3.38 - 3.46 (m, 1H)、3.49 - 3.60 (m, 1H)、5.34 (s, 2H)、6.62 (d, 1H)、7.19 (d, 1H)、7.22 - 7.29 (m, 2H)、7.56 - 7.66 (m, 1H)、7.81 (t, 1H)、8.74 (d, 1H).
実施例228A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例227A 260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量20ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：124mg（99％ee）
Rt＝3.84分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例229A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例227A 260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量20ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：122mg（99％ee）
Rt＝5.97分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例230A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.60mmol）、HATU203mg（0.63mmol）および4−メチルモルホリン0.20ml（1.81mmol）を最初にDMF（3.8ml）に装入し、混合物を室温で20分間攪拌し、rac−tert−ブチル（1−アミノ−3−メチルブタン−2−イル）カルバメート134mg（0.66mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを添加し、混合物を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物262mg（理論値の84％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.03分。
MS（ESIpos）：m／z＝517（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (d, 3H)、0.90 (d, 3H)、1.33 (s, 9H)、1.68 - 1.78 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.46 (s, 3H)、3.18 - 3.28 (m, 1H)、3.38 - 3.46 (m, 1H)、3.50 - 3.59 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.63 (d, 1H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.67 (t, 1H)、8.47 (s, 1H).
実施例231A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例230A 260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IA、5μm、250×20 mm、移動相：50％アセトニトリル、50％tert−ブチルメチルエーテル、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：89mg（100％ee）
Rt＝4.04分［Daicel Chiralpak IA、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％アセトニトリル、50％tert−ブチルメチルエーテル；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例232A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例230A 260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IA、5μm、250×20 mm、移動相：50％アセトニトリル、50％tert−ブチルメチルエーテル、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：93mg（100％ee）
Rt＝6.02分［Daicel Chiralpak IA、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％アセトニトリル、50％tert−ブチルメチルエーテル；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例233A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例230Aと同様に行った。実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.63mmol）およびrac−tert−ブチル（1−アミノ−3−メチルブタン−2−イル）カルバメート140mg（0.69mmol）で始めて、標的化合物215mg（理論値の68％、純度100％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分。
MS（ESIpos）：m／z＝503（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (d, 3H)、0.90 (d, 3H)、1.33 (s, 9H)、1.68 - 1.78 (m, 1H)、2.54 (s, 3H, obscured by DMSO signal)、3.19 - 3.28 (m, 1H)、3.39 - 3.46 (m, 1H)、3.50 - 3.59 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.64 (d, 1H)、6.93 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、7.70 (t, 1H)、8.63 (d, 1H).
実施例234A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例233A 210mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IA、5μm、250×20 mm、移動相：20％アセトニトリル、80％tert−ブチルメチルエーテル、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：89mg（100％ee）
Rt＝4.69分［Daicel Chiralpak IA、5μm、250×4.6 mm；移動相：20％アセトニトリル、80％tert−ブチルメチルエーテル；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例235A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例233A 210mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IA、5μm、250×20 mm、移動相：20％アセトニトリル、80％tert−ブチルメチルエーテル、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：73mg（100％ee）
Rt＝7.29分［Daicel Chiralpak IA、5μm、250×4.6 mm；移動相：20％アセトニトリル、80％tert−ブチルメチルエーテル；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例236A
3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン
Figure 0006423796
 2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン200g（1mol）を最初にジクロロメタン4lに装入し、臭素62ml（1.2mol）のジクロロメタン620ml中溶液を30分の期間にわたって0℃で添加した。添加が完了した後、反応溶液を0℃で60分間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約4lを混合物に添加した。有機相を分離および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標記化合物214g（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.92分
MS（ESpos）：m／z＝279（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H)、5.94 - 6.00 (m, 2H)、7.26 - 7.29 (m, 1H)、7.31 - 7.36 (m, 1H)、7.37 - 7.43 (m, 2H)、7.47-7.52 (m, 2H)、7.57 - 7.59 (m, 1H).
実施例237A
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン200g（0.72mol）、エチル2−クロロアセトアセテート590g（3.58mol）および3Aモレキュラーシーブ436gをエタノール6lに懸濁し、還流で72時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル9：1、次いで6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物221g（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.31分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H)、2.58 (s, 3 H)、4.32 - 4.41 (m, 2 H)、5.33 (s, 2 H)、7.28 - 7.32 (m, 1 H)、7.36 - 7.47 (m, 3 H)、7.49 - 7.54 (m, 2 H)、8.98 (d, 1 H).
実施例238A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例237Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート105g（270mmol）を1，4−ジオキサン4.2lに懸濁し、トリメチルボロキシン135.4g（539mmol、純度50％）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）31.2g（27mmol）および炭酸カリウム78.3g（566mmol）を連続して添加し、混合物を還流下で8時間攪拌した。室温に冷却した反応混合物をシリカゲル上で沈殿から濾別し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝9：1）によって精製した。これにより、標的化合物74g（理論値の84.6％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.06分
MS（ESpos）：m／z＝325（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H)、2.34 (br. s, 3 H)、2.56 (s, 3 H)、4.31 - 4.38 (m, 2 H)、5.28 (br. s, 2 H)、6.99 - 7.01 (m, 1 H)、7.35 - 7.47 (m, 3 H)、7.49 - 7.54 (m, 2 H)、8.68 - 8.70 (m, 1 H).
実施例239A
エチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例238Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート74g（228mmol）を最初にジクロロメタン1254mlおよびエタノール251mlに装入し、10％パラジウム活性炭素20.1g（水50％で湿らせた）をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温および大気圧で一晩水素付加した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝95：5）によって精製した。これにより、標的化合物50.4g（理論値の94％）が得られた。
DCI−MS（方法4）（ESpos）：m／z＝235.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H)、2.27 (s, 3 H)、2.58 (s, 3 H)、4.30 - 4.38 (m, 2 H)、6.65 (d, 1 H)、8.59 (s, 1 H)、10.57 (br. s, 1H).
実施例240A
rac−tert−ブチル2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート
Figure 0006423796
 DMF（2.3ml）中実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸120mg（0.36mmol）、TBTU139mg（0.43mmol）および4−メチルモルホリン0.20ml（1.81mmol）を室温で10分間攪拌し、rac−tert−ブチル2−（アミノメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート塩酸塩119mg（0.40mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物182mg（理論値の85％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.13分。
MS（ESIpos）：m／z＝577（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H)、1.64 - 1.75 (m, 1H)、2.10 - 2.20 (m, 1H)、2.22 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)、2.56 - 2.62 (m, 1H)、2.66 - 2.76 (m, 1H)、3.09 - 3.19 (m, 1H)、3.55 - 3.64 (m, 1H)、4.63 - 4.72 (m, 1H)、5.27 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、6.99 (t, 1H)、7.05 - 7.15 (m, 2H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.37 (d, 1H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.80 (t, 1H)、8.40 (s, 1H).
実施例241A
2−メチル−4−フェニル−2−（トリフルオロメチル）−1，3−オキサゾリジン（ジアステレオマー）
Figure 0006423796
 rac−2−アミノ−2−フェニルエタノール45g（328.0mmol）およびピリジニウムp−トルエンスルホネート8.24g（32.8mmol）をトルエン（1.35l）中1，1，1−トリフルオロアセトン55.13g（492.0mmol）に添加した。反応混合物を16時間水分離器において還流下で沸騰させた。混合物を0℃に冷却し、形成した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物68.6g（理論値の77％、純度85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.99分
MS（ESIpos）：m／z＝232（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.54 (s, 3H)、3.56 (t, 1H)、3.81 (d, 1H)、4.28 (t, 1H)、4.35 - 4.43 (m, 1H)、7.29 - 7.47 (m, 5H).
実施例242A
3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピオニトリル（ジアステレオマー）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例241Aの2−メチル−4−フェニル−2−（トリフルオロメチル）−1，3−オキサゾリジン（ジアステレオマー）52.8g（228.3mmol）を最初にジクロロメタン（2l）に装入し、0℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド42.85ml（342.5mmol）および三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体42.1ml（342.5mmol）をゆっくり添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液1.5lに注ぎ入れた。次いで、重炭酸ナトリウムさらに400gを添加し、濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液をpH10に調整した。水相をジクロロメタン500mlで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物56.8g（理論値の96％、2種のジアステレオマー）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.89分および0.93分。
MS（ESIneg）：m／z＝303（M−H＋HCOOH）−。
実施例243A
2−［（3−アミノ−1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）アミノ］−2−フェニルエタノール（ジアステレオマー）
Figure 0006423796
 実施例242Aの3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピオニトリル31g（120.0mmol）を最初にtert−ブチルメチルエーテル（3.1l）に装入し、混合物を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム18.25g（480.2mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、最初に水24mlでクエンチし、次いで、15％濃度水酸化カリウム水溶液24mlおよび水48mlを添加した。形成した混合物をシリカゲルを通して濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物29.2g（理論値の83％、純度89％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.52分
MS（ESIpos）：m／z＝263（M＋H）＋。
実施例244A
tert−ブチル｛3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート（ジアステレオマー）
Figure 0006423796
 トリエチルアミン29.1ml（209.8mmol）およびジ−tert−ブチルジカルボネート23.98g（109.9mmol）（THF286mlに溶解）をTHF（500ml）中実施例243Aの2−［（3−アミノ−1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）アミノ］−2−フェニルエタノール（ジアステレオマー）26.2g（99.9mmol）に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルそれぞれ500mlに溶解した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより標的化合物39.80g（理論値の110％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
FIA−MS（方法10、ESpos）：m／z＝363（M＋H）＋
実施例245A
rac−tert−ブチル（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例244Aのtert−ブチル｛3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート39g（107.6mmol）を最初にエタノール（700ml）に装入し、水酸化パラジウム（II）5.44g（53.8mmol）（活性炭素上20％、水約60％で湿らせた）を添加した。反応混合物を大気圧で16時間水素付加した。次いで、混合物をシリカゲルを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配9／1〜6／4）によって精製した。これにより、標的化合物15.8g（理論値の61％）が得られた。
FIA−MS（方法10、ESpos）：m／z＝243（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.22 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)、3.13 - 3.23 (m, 1H)、3.37 - 3.48 (m, 1H)、4.89 (br. s, 1H).
実施例246A
rac−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩
Figure 0006423796
 ジオキサン中4M塩化水素188mlをジオキサン（188ml）中実施例245Aからのrac−tert−ブチル（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）カルバメート15g（61.9mmol）に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、濃縮し、アルゴン下に維持した。これにより標的化合物14.4g（理論値の108％）が得られ、これをさらには精製しなかった。
FIA−MS（方法10、ESpos）：m／z＝143（M−2HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.40 (s, 3H)、3.21 - 3.31 (m, 2H).
実施例247A
ent−ベンジル（2−アミノ−3−メトキシプロピル）カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 試料のTFAをシリカゲル系吸着剤「Bond Elut PSA」（製造業者：Agilent）を用いて除去した後、実施例140A 10gをキラル相で分取法によってエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］。
エナンチオマーA：
収量：2.17g（96％ee）
Rt＝5.79分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例248A
ent−ベンジル（2−アミノ−3−メトキシプロピル）カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 試料のTFAをシリカゲル系吸着剤「Bond Elut PSA」（製造業者：Agilent）を用いて除去した後、実施例140A 10gをキラル相で分取法によってエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］。
エナンチオマーB：
収量：2.07g（94％ee）
Rt＝7.26分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例249A
ent−3−メトキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例247Aのent−ベンジル（2−アミノ−3−メトキシプロピル）カルバメート750mg（3.15mmol）を最初にエタノール（22ml）に装入し、10％パラジウム活性炭素335mg（0.32mmol）およびシクロヘキセン9.6ml（94.42mmol）を添加した。反応混合物を還流下で7時間撹拌した。次いで、10％パラジウム活性炭素335mg（0.32mmol）を添加し、混合物を還流下でさらに2日間攪拌した。室温に冷却した反応混合物を、Miliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。ジエチルエーテル中2N塩化水素3.2ml（6.3mmol）を濾液に添加し、混合物を高真空下で濃縮し、乾燥させた。これにより、標的化合物440mg（理論値の79％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.03 - 3.11 (m, 2H)、3.32 (s, 3H)、3.55 - 3.64 (m, 3H)、8.31 - 8.69 (m, 4H).
実施例250A
ent−3−メトキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例249Aと同様に行った。実施例248Aからのent−ベンジル（2−アミノ−3−メトキシプロピル）カルバメート（エナンチオマーB）750mg（3.15mmol）で始めて、標的化合物454mg（理論値の81％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.03 - 3.11 (m, 2H)、3.32 (s, 3H)、3.55 - 3.64 (m, 3H)、8.31 - 8.69 (m, 4H).
実施例251A
エチル2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 1−ヨード−3−メチルブタン1.23ml（9.4mmol）および炭酸セシウム6.12g（18.8mmol）をDMF122.3ml中実施例239Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2.0g（8.5mmol）に添加し、混合物を60℃で40分間攪拌した。水900mlを、室温に冷却した反応混合物に添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.25g（理論値の84％；純度97％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H)、1.35 (t, 3H)、1.70 (q, 2H)、1.77 - 1.89 (m, 1H)、2.33 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、4.17 (t, 2H)、4.34 (q, 2H)、6.88 (s, 1H)、8.64 (s, 1H).
実施例252A
2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 実施例251Aのエチル2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2.25g（7.4mmol）を最初にTHF／メタノール5：1 157mlに装入し、1N水酸化リチウム溶液37ml（37mmol）を添加し、反応混合物を室温で週末を通じて攪拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、6N塩酸を用いてpH4に酸性化し、減圧下で有機溶媒を取り除いた。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物1.64g（理論値の80％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.71分
MS（ESpos）：m／z＝277（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H)、1.70 (q, 2H)、1.78 - 1.89 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、4.17 (t, 2H)、6.85 (s, 1H)、8.69 (s, 1H)、12.86 - 13.08 (m, 1H).
実施例253A
rac−tert−ブチル2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート
Figure 0006423796
 TBTU145mg（0.45mmol）および4−メチルモルホリン0.2ml（1.89mmol）を、DMF2.4ml中実施例3Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸120mg（0.38mmol）に添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。rac−tert−ブチル2−（アミノメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート塩酸塩124mg（0.42mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物190mg（理論値の90％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.13分
MS（ESpos）：m／z＝563（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H)、1.64 - 1.75 (m, 1H)、2.11 - 2.21 (m, 1H)、2.25 (s, 3H)、2.65 - 2.76 (m, 2H)、3.10 - 3.20 (m, 1H)、3.57 - 3.66 (m, 1H)、4.68 (quintet, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、6.96 - 7.03 (m, 2H)、7.08 (t, 1H)、7.13 (d, 1H)、7.19 - 7.27 (m, 2H)、7.37 (d, 1H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、7.83 (t, 1H)、8.58 (d, 1H).
実施例254A
ent−tert−ブチル｛（1R，2R）−2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例253Aと同様に行った。実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0.24mmol）およびent−（1R，2R）−トランス−N−Boc−1，2−シクロヘキサンジアミン57mg（0.27mmol）で始めて、標的化合物107mg（理論値の83％；純度98％）を得た。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝529（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 - 1.45 (m, 13H)、1.61 - 1.74 (m, 2H)、1.76 - 1.86 (m, 1H)、1.89 - 1.99 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.46 (s, 3H)、3.37 - 3.46 (m, 1H)、3.67 - 3.78 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.81 (d, 1H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 2H)、8.46 (s, 1H).
実施例255A
rac−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例239Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート5.50g（23.5mmol）、1−（2，6−ジフルオロフェニル）エタノール4.46g（28.2mmol）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート5.35ml（27.0mmol）およびトリフェニルホスフィン7.08g（27.0mmol）をTHF141mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.70ml（3.5mmol）およびトリフェニルホスフィン0.62g（2.3mmol）を反応混合物に添加し、反応溶液を室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物4.6g（理論値の52.8％；純度100％）が得られた。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル勾配＝8：1〜4：1）によって2回精製した。全生成物含有分画を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。これにより、標的化合物2.16g（理論値の25％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.08分
MS（ESpos）：m／z＝375（M＋H）＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (t, 3H)、1.79 (d, 3H)、2.25 (s, 3H)、2.58 (s, 3H)、4.33 (q, 2H)、6.17 (q, 1H)、6.73 (s, 1H)、7.06 - 7.16 (m, 2H)、7.37 - 7.48 (m, 1H)、8.67 (s, 1H).
実施例256A
ent−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例255A 6.8gをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×30 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール、流量：50ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：2.7g（98.4％ee）
Rt＝5.18分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例257A
ent−8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例256Aのent−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（エナンチオマーB）2.58g（6.9mmol）をTHF／メタノール5：1 154mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液34.5ml（34.5mmol）を添加し、混合物を40℃で5時間撹拌した。室温に冷却した反応混合物を、6N塩酸溶液を用いて酸性化し、濃縮した。固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.26g（理論値の95％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (d, 3H)、2.24 (s, 3H)、2.57 (s, 3H)、6.16 (q, 1H)、6.67 (s, 1H)、7.06 - 7.16 (m, 2H)、7.38 - 7.48 (m, 1H)、8.74 (s, 1H)、12.24 - 13.90 (br. s, 1H).
実施例258A
エチル2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 炭酸セシウム7.89g（24.2mmol）および4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブチルブロミド2.30g（8.88mmol）をDMF60ml中実施例239Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.89g（8.07mmol）に添加し、反応混合物を室温で90分間攪拌した。次いで、水60mlを添加し、沈殿した固体を濾別し、濾過残渣を水100mlで、およびtert−ブチルメチルエーテル20mlで2回洗浄した。濾液から沈殿した沈殿を濾別し、濾液で洗浄した。両濾過残渣を酢酸エチル50mlに溶解した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標的化合物2.25g（95％純度、理論値の64％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.16分
MS（ESpos）：m／z＝413（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H)、2.34 (s, 3H)、2.32-2.38 (m, 2H)、2.58 (s, 3H)、4.18-4.30 (m, 1H)、4.31-4.38 (m, 4H)、6.93 (s, 1H)、8.71 (s, 1H).
実施例259A
2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 水酸化バリウム八水和物3.28g（10.4mmol）をメタノール30ml中実施例258Aのエチル2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.95g（4.73mmol）に添加し、混合物を室温で3日間攪拌した。懸濁液を水30mlで希釈し、1M塩酸を用いてpH6に調整した。固体を濾別し、水50mlで洗浄し、減圧下70℃で2時間乾燥させた。これにより、標的化合物1.64g（90％純度、理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝385（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29 (s, 3H)、2.28-2.37 (m, 2H)、2.56 (s, 3H)、4.22-4.35 (m, 3H)、6.74 (s, 1H)、8.99 (s, 1H).
実施例260A
rac−2−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブタノニトリル
Figure 0006423796
 塩化アンモニウム（温水15mlに溶解）6.37g（119.1mmol）および濃アンモニア水9ml（216.6mmol）を水10ml中シアン化ナトリウム5.31g（108.3mmol）に添加した。次いで、エタノール3mlに溶解した4−（ベンジルオキシ）ブタン−2−オン19.3g（108.3mmol）を添加した。混合物を室温で15分間および60℃で2時間攪拌した。さらなるシアン化ナトリウム4g（81.6mmol）、塩化アンモニウム4.8g（89.7mmol）および濃アンモニア水6.5ml（156.4mmol）を添加し、混合物を60℃でさらに2時間攪拌した。次いで、反応溶液を冷却し、塩化メチレンおよび水それぞれ300mlを添加した。相分離後、水相を塩化メチレン300mlで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配6／4〜1／1）で精製した。これにより、標的化合物19.9g（77％純度、理論値の69％）が得られた。
LC−MS（方法11）：Rt＝2.31分
MS（ESpos）：m／z＝205（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 3H)、1.81 - 1.94 (m, 2H)、2.57 (br. s, 2H)、3.58 - 3.69 (m, 2H)、4.48 (s, 2H)、7.25 - 7.38 (m, 5H).
実施例261A
rac−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブタン−1，2−ジアミン
Figure 0006423796
 アルゴン下0℃で、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中1N溶液）1.59ml（1.59mmol）を、乾燥THF25ml中実施例260Aの2−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブタノニトリル0.5g（2.45mmol）に添加した。反応溶液を最初に0℃で30分間、次いで、室温にゆっくり加温しながらさらに1時間攪拌した。次いで、水245μl、2N水酸化ナトリウム水溶液245μlおよび水490μlを慎重に添加した。沈殿を濾別し、THFおよびメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝20／1、均一濃度）によって精製した。これにより、標的化合物0.30g（96％純度、理論値の57％）が得られた。
LC−MS（方法11）：Rt＝1.94分
MS（ESpos）：m／z＝209（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (s, 3H)、1.56 (t, 2H)、2.27-2.38 (m, 2H)、3.45 - 3.60 (m, 2H)、4.42 (s, 2H)、7.22 - 7.36 (m, 5H).
実施例262A
rac−2−アミノ−3−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロピオニトリル
Figure 0006423796
 1−（ベンジルオキシ）アセトン5.07g（27.79mmol）を最初にメタノール中2Nアンモニア水溶液55.6mlに装入し、シアン化ナトリウム1.53g（31.12mmol）および塩化アンモニウム3.71g（31.12mmol）を添加し、混合物を還流下で2時間加熱した。次いで、メタノール中2Nアンモニア水溶液さらに27.4mlを添加し、反応混合物を還流下で2時間攪拌した。反応溶液を冷却し、ジクロロメタン90mlで希釈した。得られた固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルを用いて精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：4／1〜1／1）。これにより、標的化合物4.94g（90％純度、理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESpos）：m／z＝191（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 3H)、3.29 - 3.44 (m, 2H)、4.59 (s, 2H)、7.26 - 7.39 (m, 5H).
実施例263A
rac−3−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン
Figure 0006423796
 アルゴン下−78℃で、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中1N溶液）20.9ml（20.9mmol）を、乾燥THF329ml中実施例262Aの2−アミノ−3−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロピオニトリル6.8g（32.17mmol、純度約90％）に添加した。反応溶液を−78℃で1時間、−20℃で2時間および0℃で2時間とした。次いで、水3.22ml、2N水酸化ナトリウム水溶液3.22mlおよび水6.44mlを慎重に添加した。沈殿を濾別し、THFおよびメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これにより粗製生成物8gが得られた。この粗製生成物7gをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝20／1〜10／1）によって精製した。これにより、標的化合物1.52g（理論値の約28％）が得られた。
LC−MS（方法11）：Rt＝2.05分
MS（ESpos）：m／z＝195（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (s, 3H)、1.39 (br. s, 2H)、2.30-2.47 (m, 2H)、3.12 - 3.22 (m, 2H)、4.44 (s, 2H)、7.24 - 7.38 (m, 5H).
実施例264A
エチル2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例239Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート3.00g（12.81mmol）、2−（ブロモメチル）−1，3，4−トリフルオロベンゼン3.27g（14.1mmol）および炭酸セシウム9.18g（28.17mmol）を最初に乾燥DMF183mlに装入し、60℃に加温した油浴中で30分間加熱した。次いで、水さらに1.8lを添加し、混合物を30分間攪拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物5.07g（理論値の99％；純度約96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.14分
MS（ESpos）：m／z＝379（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 2.55 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 4.36 (q, 2 H); 5.35 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.22 - 7.32 (m, 1 H); 7.60 - 7.73 (m, 1 H); 8.72 (s, 1 H).
実施例265A
2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 実施例264Aのエチル2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート5.07g（12.87mmol）をTHF／メタノール（5／1）275mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液64.4mlを添加し、混合物を40℃で3.5時間撹拌した。0℃で、混合物を、6N塩酸水溶液を用いて約pH4に酸性化し、濃縮した。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物4.77g（理論値の98％；純度約93％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.72分
MS（ESpos）：m／z＝351（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3 H); 2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 5.36 (s, 2 H); 7.11 (s, 1 H); 7.25 - 7.33 (m, 1 H); 7.61 - 7.73 (m, 1 H); 8.78 (s, 1 H); 13.10 (br. s, 1 H).
実施例266A
4−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール
Figure 0006423796
 氷冷しながら、4−フルオロピリジン−3−オール塩酸塩500mg（3.43mmol）を濃硫酸3.2mlに慎重に溶解し、0℃で、濃硝酸0.21mlを慎重に添加した。反応物を室温に加温し、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を氷10gに添加し、45％濃度水酸化ナトリウム水溶液6mlを氷冷しながら滴加した。得られた沈殿を濾別し、次いで、減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物191mg（理論値の36％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.36分
MS（ESneg）：m／z＝157（M−H）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (dd, 1 H); 7.95 - 8.01 (m, 1 H); 11.97 (br. s, 1 H).
実施例267A
2−アミノ−4−フルオロピリジン−3−オール
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例266Aの4−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール90mg（0.57mmol）をエタノール30mlに溶解し、ヘラ先端の10％パラジウム活性炭素を添加し、混合物を大気圧下室温で1.5時間水素付加した。次いで、混合物をシリカゲルを通して濾別し、濾過ケークを多量のエタノールで洗浄した。溶液を濃縮し、乾燥させた。これにより、標記化合物56mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.16分
MS（ESpos）：m／z＝129（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.78 (br. s, 2 H); 6.42 (dd, 1 H); 7.37 - 7.43 (m, 1 H); 9.47 (br. s, 1 H).
実施例268A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−フルオロピリジン−2−アミン
Figure 0006423796
 実施例267Aの2−アミノ−4−フルオロピリジン−3−オール55mg（0.43mmol）、2−（ブロモメチル）−1，3−ジフルオロベンゼン98mg（0.47mmol）および炭酸セシウム308mg（0.95mmol）を最初に乾燥DMF1mlに装入し、50℃に加温した油浴中で15分間加熱した。次いで、混合物を濾別し、分取HPLC（方法9）によって精製した。これにより、標記化合物70mg（理論値の64％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.70分
MS（ESpos）：m／z＝255（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.06 (s, 2 H); 6.04 (br. s, 2 H); 6.42 (dd, 1 H); 7.08 - 7.16 (m, 2 H); 7.45 - 7.54 (m, 1 H); 7.62 - 7.69 (m, 1 H).
実施例269A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例268Aの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−フルオロピリジン−2−アミン500mg（1.97mmol）を最初にエタノール10mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ4Å500mgおよびエチル2−クロロアセトアセテート3.24g（19.67mmol）を添加し、次いで、混合物を48時間加熱還流した。全揮発性成分を減圧下85℃で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝9／1均一濃度）によって精製した。これにより、標記化合物368mg（理論値の39％；純度約76％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.19分
MS（ESpos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3 H); 2.62 (s, 3 H); 4.38 (q, 2 H); 5.60 (s, 2 H); 7.09 - 7.22 (m, 3 H); 7.47 - 7.56 (m, 1 H); 8.98 (dd, 1 H).
実施例270A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 1N水酸化リチウム溶液1.14ml（1.14mmol）を、THF／エタノール（5／1）16.6ml中実施例269Aのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート365mg（0.76mmol；純度約76％）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。1N水酸化リチウム溶液さらに2.67ml（2.67mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で、反応混合物から有機溶媒を取り除き、水相を氷水で冷却しながら6N塩酸を用いてpH4に酸性化した。形成した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物236mg（理論値の87％、純度94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.83分
MS（ESpos）：m／z＝337（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.62 (s, 3 H); 5.60 (s, 2 H); 7.09 - 7.18 (m, 3 H); 7.47 - 7.55 (m, 1 H); 9.04 (dd, 1 H); 13.22 (br. s, 1 H).
実施例271A
rac−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート
Figure 0006423796
 2−アミノ−2−メチルブタノニトリル5.00g（50.94mmol）［Lonza AG、米国特許第5698704号明細書（1997）；Deng, S.L.らSynthesis 2001、2445；Hjorringgaard, C.U.らJ.Org.Chem.2009、74、1329；Ogrel, A.らEur.J.Org.Chem.2000、857に記載されている合成］を最初にTHF50mlおよび水6.5mlに装入し、炭酸カリウム21.83g（157.92mmol）を添加し、クロロ炭酸ベンジル（クロロギ酸ベンジル）7.9ml（56.04mmol）を0℃で添加した。THF8mlおよび水3mlの添加後、反応混合物を室温にゆっくり加温しながら一晩攪拌した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、石油エーテルを用いて沈殿させた。生成物を濾別し、固体を少量の石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物11.35g（理論値の93％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.97分
MS（ESpos）：m／z＝233（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H)、1.51 (s, 3H)、1.75 - 1.95 (m, 2H)、5.07 (s, 2H)、7.30 - 7.43 (m, 4H)、7.88 - 8.03 (m, 1H).
実施例272A
ent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例271Aのrac−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート8gをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OJ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量：20ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：3.23g（＞99％ee）
Rt＝6.69分［Daicel Chiralcel OJ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例273A
ent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例化合物271Aのrac−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート8gをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OJ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量：20ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：3.18g（＞99％ee）
Rt＝8.29分［Daicel Chiralcel OJ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例274A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例272Aのent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート4.00g（17.22mmol）をアンモニアのメタノール中7N溶液50mlに溶解し、ラネーニッケル5.33gを添加し、約25barにおいて室温で24時間水素付加した。混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝10／0.5）によって精製した。これにより、標的化合物2.20g（理論値の54％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.56分
MS（ESpos）：m／z＝237（M＋H）＋
実施例275A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例273Aのent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート4.00g（17.22mmol）をアンモニアのメタノール中7N溶液50mlに溶解し、ラネーニッケル5.33gを添加し、混合物を約25barにおいて室温で24時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークをメタノールで完全に洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝10／0.5）によって精製した。
これにより、標的化合物3.56g（理論値の87％）が得られた。
LC−MS（方法13）：Rt＝1.40分
MS（ESpos）：m／z＝237（M＋H）＋
実施例276A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸2.34g（6.75mmol；純度約96％）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）2.82g（7.43mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン2.62g（20.25mmol）を最初にDMF43mlに装入し、室温で20分間攪拌した。次いで、実施例274Aのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）1.80g（7.43mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水約200mlを添加し、反応溶液を室温で45分間攪拌した。形成した固体を濾別し、酢酸エチルに溶解し、水で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、0.1N塩酸水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物3.55g（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.08分
MS（ESpos）：m／z＝551（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (t, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.52 - 1.63 (m, 1H)、1.75 - 1.87 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、3.46 - 3.58 (m, 2H)、5.00 (s, 2H)、5.30 (s, 2H)、6.98 (br. s, 1H)、7.05 (s, 1H)、7.19 - 7.39 (m, 7H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.75 (br. s, 1H)、8.48 (s, 1H)、[further signal hidden under DMSO signal].
実施例277A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸1.40g（4.03mmol；純度約96％）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）1.69g（4.43mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1.56g（12.09mmol）を最初にDMF26mlに装入し、室温で20分間攪拌した。次いで、実施例275Aのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）1.00g（4.23mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）さらに48mg（0.20mmol）を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。水約200mlを添加し、反応溶液を室温で45分間攪拌した。形成した固体を濾別し、水で2回洗浄した。これにより、標的化合物2.06g（理論値の89％；純度約96％）が得られた。使用したフィルタをアセトニトリルですすぎ、溶媒を濃縮した。これにより、標的化合物さらに0.12g（理論値の5％；純度約96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.08分
MS（ESpos）：m／z＝551（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (t, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.51 - 1.63 (m, 1H)、1.75 - 1.87 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、3.46 - 3.58 (m, 2H)、5.00 (s, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.05 (s, 1H)、7.19 - 7.39 (m, 7H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.69 (t, 1H)、8.48 (s, 1H)、[further signal hidden under DMSO signal].
実施例278A
ent−ベンジル｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例265Aの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸282mg（0.81mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）337mg（0.89mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン313mg（2.42mmol）を最初にDMF5.1mlに装入し、室温で20分間攪拌した。次いで、実施例274Aのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）219mg（0.93mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。少量の水／アセトニトリルを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物389mg（理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.14分
MS（ESpos）：m／z＝569（M−TFA＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (t, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.49 - 1.62 (m, 1H)、1.76 - 1.89 (m, 1H)、2.38 (s, 3H)、3.48 - 3.60 (m, 2H; superimposed by solvent signal)、4.95 - 5.05 (m, 2H)、5.43 (s, 2H)、7.08 (s, 1H)、7.22 - 7.43 (m, 7H)、7.64 - 7.74 (m, 1H)、8.18 (br. s, 1H)、8.53 (s, 1H)、[further signal hidden under DMSO signal].
実施例279A
ent−ベンジル｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例265Aの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸282mg（0.81mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）337mg（0.89mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン313mg（2.42mmol）を最初にDMF5.1mlに装入し、室温で20分間攪拌した。次いで、実施例275Aのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）200mg（0.85mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。少量の水／アセトニトリルを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物206mg（理論値の36％；純度97％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.13分
MS（ESpos）：m／z＝569（M−TFA＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (t, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.49 - 1.62 (m, 1H)、1.76 - 1.89 (m, 1H)、2.39 (s, 3H)、3.49 - 3.61 (m, 2H; superimposed by solvent signal)、4.95 - 5.05 (m, 2H)、5.44 (s, 2H)、7.08 (s, 1H)、7.23 - 7.46 (m, 7H)、7.64 - 7.74 (m, 1H)、8.20 (br. s, 1H)、8.53 (s, 1H)、[further signal hidden under DMSO signal].
実施例280A
5−メトキシ−2−ニトロピリジン−3−オール
Figure 0006423796
 1）アルゴン下で、無水トリフルオロ酢酸0.68ml（4.8mmol）をジクロロメタン10ml中テトラ−n−ブチルアンモニウムニトレート1.46g（4.8mmol）に0℃でゆっくり添加し、混合物を0℃で10分間攪拌した。
2）アルゴン下、別の反応フラスコで、5−メトキシピリジン−3−オール500mg（4mmol）をジクロロメタン10mlに溶解し、ステップ1）からの溶液を−30℃で滴加した。反応混合物を融解氷浴（0℃以下）中で4時間攪拌した。珪藻土を反応溶液に添加し、混合物を比較的低温で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：9／1）によって精製した。これにより、標的化合物637mg（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝171（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.90 (s, 3 H)、7.11 (d, 1 H)、7.78 (d, 1 H)、11.35 (br. 1 H).
実施例281A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシ−2−ニトロピリジン
Figure 0006423796
 2，6−ジフルオロベンジルブロミド0.93g（4.47mmol）をDMF12.5ml中実施例280Aからの5−メトキシ−2−ニトロピリジン−3−オール0.76g（4.47mmol）および炭酸セシウム2.18g（6.70mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液100mlに添加し、室温で30分間攪拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物1.28g（理論値の97％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝297（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00 (s, 3 H)、5.42 (s, 2 H)、7.21 (t, 2 H)、7.58 (quintet, 1 H)、7.70 (d, 1 H)、7.88 (d, 1 H).
実施例282A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシピリジン−2−アミン
Figure 0006423796
 鉄粉末0.73g（13.1mmol）をエタノール12.7ml中実施例281Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシ−2−ニトロピリジン1.25g（4.22mmol）に添加し、混合物を加熱還流した。濃塩酸水溶液3.23ml（38.8mmol）をゆっくり滴加し、混合物をさらに30分間還流で攪拌した。反応物を冷却し、氷／水混合物中に撹拌し、30分間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水相を、1N水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、ジクロロメタンと共に攪拌し、混合物をCeliteを通して濾別した。濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物974mg（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.61分
MS（ESpos）：m／z＝267（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.72 (s, 3 H)、5.10 (s, 2 H)、5.14 (s, 2 H)、7.04 (d, 1 H)、7.20 (t, 2 H)、7.32 (d, 1 H)、7.55 (quintet, 1 H).
実施例283A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 粉末状モレキュラーシーブ3Å0.93gおよびエチル−2−クロロアセトアセテート6.0g（36.43mmol）を実施例282Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシピリジン−2−アミン0.97g（3.64mmol）に添加し、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を85℃の水浴温度のドライアイスロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：9／1均一濃度）によって精製した。これにより、標的化合物583mg（理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.09分
MS（ESpos）：m／z＝377（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H)、2.54 (s, 3 H; obscured by DMSO signal)、3.83 (s, 3 H)、4.37 (q, 2 H)、5.32 (s, 2 H)、7.05 (d, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.60 (quintet, 1 H)、8.58 (d, 1 H).
実施例284A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 1M水酸化リチウム水溶液7.7mlを、THF／メタノール（5／1）33ml中実施例283Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート580mg（1.54mmol）に添加し、混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、6N塩酸水溶液を用い、氷冷却してpH4に調整し、次いで、ロータリーエバポレーターで有機溶媒を取り除いた。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物507mg（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝349（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal)、3.85 (s, 3 H)、5.38 (s, 2 H)、7.20 - 7.32 (m, 3 H)、7.61 (quintet, 1 H)、8.68 (d, 1 H)、13.40 (br. s, 1 H).
実施例285A
rac−ベンジル（2−シアンペンタン−2−イル）カルバメート
Figure 0006423796
 炭酸カリウム76.4g（552.7mmol）をrac−2−アミノ−2−メチルペンタノニトリル20g（178.3mmol）（Deng, S L.ら、Synthesis 2001、2445〜2449；Freifelder, M.ら、J.Am.Chem.Soc.1960、696〜698に記載）およびTHF／水（8／1）2.63lに添加した。0℃で、クロロギ酸ベンジル27.6ml（196.1mmol）をゆっくり滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル4／1）によって精製した。これにより、標的化合物43.84g（理論値の76％、純度76％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝247（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H)、1.31 - 1.48 (m, 2H)、1.52 (s, 3H)、1.70 - 1.88 (m, 2H)、5.07 (s, 2H)、7.30 - 7.42 (m, 5H)、8.00 (br. s, 1H).
実施例286A
285Aからのent−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例285Aからのrac−ベンジル（2−シアンペンタン−2−イル）カルバメート43.8g（135.3mmol）をキラル相［カラム：SFC Chiralpak AZ−H、5μm、250×50mm、移動相：85％CO2、15％メタノール、流量：250ml／分；温度：28℃、背圧：100bar、検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：13.13g（＞99％ee）
Rt＝2.76分［SFC Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6mm；移動相：90％CO2、10％メタノール；流量：3ml／分；検出：220nm］。
実施例287A
285Aからのent−ベンジル（2−シアンペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例285Aからのrac−ベンジル（2−シアンペンタン−2−イル）カルバメート43.8g（135.3mmol）をキラル相［カラム：SFC Chiralpak AZ−H、5μm、250×50mm、移動相：85％CO2、15％メタノール、流量：250ml／分；温度：28℃、背圧：100bar、検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：13.48g（＞90.4％ee）
Rt＝3.93分［SFC Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6mm；移動相：90％CO2、10％メタノール；流量：3ml／分；検出：220nm］。
実施例288A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例286Aからのent−ベンジル（2−シアンペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）VAK5346−1−3 13.1g（53.31mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液155mlに溶解し、ラネーニッケル（50％濃度水性懸濁液）16.5gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークをメタノール、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア（20／1）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール40／1〜20／1）によって精製した。これにより、標的化合物9.85g（理論値の63％、純度86％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝251（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (t, 3H)、1.11 (s, 3H)、1.15 - 1.24 (m, 2H)、1.37 (br. s, 2H)、1.42 - 1.51 (m, 1H)、1.53 - 1.63 (m, 1H)、2.46 (d, 1H)、2.66 (d, 1H)、4.97 (s, 2H)、6.69 (br. s, 1H)、7.26 - 7.40 (m, 5H).
実施例289A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例287Aからのent−ベンジル（2−シアンペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）VAK5347−1−4 13.5g（54.73mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液159mlに溶解し、ラネーニッケル（50％濃度水性懸濁液）16.95gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークをメタノール、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア（10／1）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール40／1〜20／1）によって精製した。これにより、標的化合物9.46g（理論値の61％、純度88％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝251（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (t, 3H)、1.11 (s, 3H)、1.15 - 1.24 (m, 2H)、1.37 (br. s, 2H)、1.42 - 1.51 (m, 1H)、1.53 - 1.63 (m, 1H)、2.46 (d, 1H)、2.66 (d, 1H)、4.97 (s, 2H)、6.69 (br. s., 1H)、7.26 - 7.40 (m, 5H).
実施例290A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 HATU156mg（0.41mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.28ml（1.58mmol）を実施例284Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸110mg（0.32mmol）に添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、実施例289Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）103mg（0.41mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。TFAを反応混合物に添加し、次いで、これを分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって分離した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物180mg（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.15分
MS（ESpos）：m／z＝581（M−TFA＋H）＋
実施例291A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 HATU156mg（0.41mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.28ml（1.58mmol）を実施例284Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸110mg（0.32mmol）に添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、実施例274Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）97mg（0.41mmol）を添加し、混合物を室温で45分間攪拌した。TFAを反応混合物に添加し、次いで、これを分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって分離した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物157mg（理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.09分
MS（ESpos）：m／z＝567（M−TFA＋H）＋
実施例292A
ent−ベンジル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 （ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート2.57g（7.99mmol）および4−メチルモルホリン4ml（36.31mmol）を実施例19Aからの6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸2.88g（7.26mmol）に添加した。次いで、実施例289Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）2.0g（7.99mmol）を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。水200mlを反応溶液に添加し、形成した固体を約30分間攪拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物4.41g（理論値の73％、純度76％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.38分
MS（ESpos）：m／z＝629（M−TFA＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (t, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.23 - 1.34 (m, 2H)、1.44 - 1.54 (m, 1H)、1.71 - 1.80 (m, 1H)、2.53 (s, 3H)、3.47 - 3.59 (m, 2H)、5.00 (s, 2H)、5.38 (s, 2H)、7.08 (br. s., 1H)、7.21 - 7.37 (m, 7H)、7.40 (s, 1H)、7.56 - 7.66 (m, 1H)、7.91 - 7.98 (m, 1H)、8.83 (s, 1H).
実施例293A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（モルホリン−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、トルエン（無水）1.7mlを実施例292Aからのent−ベンジル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）50mg（0.07mmol）、モルホリン0.02ml（0.20mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド9mg（0.09mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム2.5mg（0.003mmol）およびジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスフェート［X−PHOS］3.8mg（0.008mmol）に添加し、混合物を100℃で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で2回洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物をもう一度ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。次いで、生成物分画を薄層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝20／1）によって再精製した。これにより、標的化合物11mg（理論値の26％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.09分
MS（ESpos）：m／z＝636（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (t, 3H)、1.20 (s, 3H)、1.23 - 1.34 (m, 2H)、1.45 - 1.58 (m, 1H)、1.69 - 1.79 (m, 1H)、2.50 (s, 3H below solvent peak)、3.05 (t, 4H)、3.48 - 3.54 (m, 2H)、3.76 (t, 4H)、4.99 (s, 2H)、5.32 (s, 2H)、7.02 - 7.08 (m, 2H)、7.20 - 7.27 (m, 2H)、7.28 - 7.37 (m, 5H)、7.54 - 7.66 (m, 2H)、8.16 - 8.21 (m, 1H).
実施例294A
ent−ベンジル｛1−［（｛6−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例292Aからのent−ベンジル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）50mg（0.07mmol）、シクロプロピルホウ酸7.5mg（0.09mmol）、リン酸カリウム57mg（0.27mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン3mg（0.01mmol）および酢酸パラジウム（II）1.2mg（0.005mmol）を最初にアルゴン下で装入し、トルエン／水20／1 0.6mlを添加した。アルゴンを反応混合物に5分間通過させ、反応混合物を100℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物27mg（理論値の56％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.20分
MS（ESpos）：m／z＝591（M−TFA＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 - 0.92 (m, 6H)、1.02 (d, 2H)、1.22 (s, 3H)、1.24 - 1.36 (m, 3H)、1.44 - 1.58 (m, 1H)、1.73 - 1.82 (m, 1H)、2.03 - 2.15 (m, 1H)、2.55 (br. s., 3H)、3.50 - 3.62 (m, 2H)、5.01 (s, 2H)、5.44 (br. s., 2H)、7.08 (br. s., 1H)、7.22 - 7.41 (m, 9H)、7.62 (quin, 1H)、8.54 (s, 1H).
実施例295A
rac−2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパノニトリル
Figure 0006423796
 標記化合物は文献から既知である：
1）McConathy, J.ら、Journal of Medicinal Chemistry 2002、45、2240〜2249。
2）Bergmann, E.D.ら、Journal of the Chemical Society 1963、3462〜3463。
さらなる方法：
フルオロアセトン1.0g（0.94ml；13.15mmol）を最初にメタノール中2Nアンモニア11mlに装入した。室温で、シアン化ナトリウム721mg（14.72mmol）および塩化アンモニウム788mg（14.72mmol）を連続して添加し、混合物を還流で2時間攪拌した。反応溶液を冷却し、濾過し、塩化メチレンで洗浄した。固体が母液から沈殿した。この固体を濾別した。母液から、塩化メチレンおよびメタノールを大気圧下での蒸留によって除去した。これにより、標的化合物1.32g（理論値の89％、純度約90％）が得られた。生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
GC−MS（方法14）：Rt＝1.64分
MS（EIpos）：m／z＝87（M−CH3）＋
実施例296A
rac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート
Figure 0006423796
 炭酸カリウム5.07g（36.67mmol）をTHF／水（9／1）29ml中実施例295Aからのrac−2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパノニトリル1.34g（11.83mmol、約90％純度）に添加した。0℃で、クロロギ酸ベンジル1.69ml（11.83mmol）をゆっくり滴加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒をデカントし、水相をTHFで2回抽出し、次いで、THFをデカントした。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾別および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル7／3〜9／1）によって分離し、生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物1.89g（理論値の66％；純度97％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.89分
MS（ESpos）：m／z＝237（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58 (d, 3H)、4.47 - 4.78 (m, 2H)、5.10 (s, 2H)、7.30 - 7.43 (m, 5H)、8.34 (br. s, 1H).
実施例297A
ent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例296Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート3.0g（12.69mmol）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm、移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：1.18g（＞99％ee）
Rt＝5.37分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％2−プロパノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例298A
ent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例296Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート3.0g（12.69mmol）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm、移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：1.18g（＞99％ee）
Rt＝6.25分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％2−プロパノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例299A
rac−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、ラネーニッケル（水性懸濁液）1.55gを、メタノール中7Nアンモニア14.9ml中実施例296Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート1.2g（5.08mmol）に添加し、混合物を約25barの水素圧力および室温で24時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これにより、標的化合物1.2g（理論値の98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.49分
MS（ESpos）：m／z＝241（M＋H）＋
実施例300A
ent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、ラネーニッケル（水性懸濁液）1.55gを、メタノール中7Nアンモニア14.9ml中実施例297Aからのent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）1.2g（5.08mmol）に添加し、混合物を約25barの水素圧力および室温で24時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これにより、標的化合物700mg（理論値の57％；純度約85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.52分
MS（ESpos）：m／z＝241（M＋H）＋
実施例301A
ent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、ラネーニッケル（水性懸濁液）1.55gを、メタノール中7Nアンモニア14.9ml中実施例298Aからのent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）1.2g（5.08mmol）に添加し、混合物を約25barの水素圧力および室温で24時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これにより、標的化合物1.2g（理論値の98％；純度約85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.50分
MS（ESpos）：m／z＝241（M＋H）＋
実施例302A
rac−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸147mg（0.44mmol）、HATU185mg（0.49mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.31ml（1.77mmol）をDMF7ml中で20分間攪拌し、次いで、実施例299Aからのrac−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート112mg（0.39mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物56mg（理論値の23％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝555（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 - 1.29 (m, 3H)、2.32 (s, 3H)、3.53 - 3.65 (m, 2H)、4.45 - 4.56 (m, 1H)、4.57 - 4.69 (m, 1H)、5.02 (s, 2H)、5.31 (s, 2H)、7.02 (br. s, 1H)、7.20 - 7.27 (m, 2H)、7.28 - 7.38 (m, 5H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、7.89 (br. s, 1H)、8.46 (s, 1H)、[further signal below solvent peak].
実施例303A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.45mmol）、HATU180mg（0.47mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.24ml（1.35mmol）をDMF2.9ml中で20分間攪拌し、次いで、実施例300Aからのent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）134mg（0.47mmol、85％純度）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物148mg（理論値の47％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.03分
MS（ESpos）：m／z＝555（M−TFA＋H）＋
実施例304A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.45mmol）、HATU180mg（0.47mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.24ml（1.35mmol）をDMF2.9ml中で20分間攪拌し、次いで、実施例301Aからのent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）134mg（0.47mmol、85％純度）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物201mg（理論値の67％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.04分
MS（ESpos）：m／z＝555（M−TFA＋H）＋
実施例305A
ent−ベンジル｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例265Aからの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.43mmol）、HATU171mg（0.45mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.22ml（1.29mmol）をDMF2.7ml中で20分間攪拌し、次いで、実施例300Aからのent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）127mg（0.45mmol、85％純度）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物170mg（理論値の50％、純度87％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.05分
MS（ESpos）：m／z＝573（M−TFA＋H）＋
実施例306A
ent−ベンジル｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例265Aからの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.43mmol）、HATU171mg（0.45mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.22ml（1.29mmol）をDMF2.7ml中で20分間攪拌し、次いで、実施例301Aからのent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）127mg（0.45mmol、85％純度）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物202mg（理論値の60％、純度96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.06分
MS（ESpos）：m／z＝573（M−TFA＋H）＋
実施例307A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−ビニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例18Aからのエチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.0g（2.35mmol）、カリウムビニルトリフルオロボレート945mg（7.06mmol）、トリエチルアミン1.64ml（11.76mmol）およびジクロロ［1，1’−フェロセニルビス（ジフェニルホスファン）］パラジウム（II）ジクロロメタン388mg（0.48mmol）を最初に2−プロパノール50mlに装入し、混合物を90℃で30分間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加し、混合物を水で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物876mg（定量的収率）が得られた。生成物をさらに精製することなくその後の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.20分
MS（ESpos）：m／z＝373（M＋H）＋
実施例308A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−ホルミル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 四酸化オスミウム1.45ml（0.24mmol、水中4％濃度溶液）および過ヨウ素酸ナトリウム1.52g（7.13mol）をTHF／水（1／1）20ml中実施例307Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−ビニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート876mg（2.35mmol）に添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、混合物を水で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標的化合物478mg（理論値の54％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝375（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (t, 3H)、2.60 (s, 3H)、4.41 (q, 2H)、5.40 (s, 2H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.42 (s, 1H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、9.54 (s, 1H)、10.06 (s, 1H).
実施例309A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄0.50ml（3.77mmol）を4ml無水ジクロロメタン中実施例308Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−ホルミル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート235mg（0.63mmol）に滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を慎重に添加し、形成した相を分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物249mg（定量的収率）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.19分
MS（ESpos）：m／z＝397（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H)、2.58 (s, 3H)、4.38 (q, 2H)、5.39 (s, 2H)、7.11 - 7.40 (m, 4H)、7.55 - 7.66 (m, 1H)、9.17 - 9.21 (m, 1H).
実施例310A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 水酸化リチウム45mg（1.87mmol）を、THF／メタノール（5／1）6ml中実施例309Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート247mg（0.62mmol）に添加し、次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンおよび水を反応混合物に添加し、相を分離し、水相を、1N塩酸を用いて酸性化し、氷浴中で冷却した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標的化合物202mg（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.89分
MS（ESpos）：m／z＝369（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 (s, 3H)、5.38 (s, 2H)、7.10 - 7.41 (m, 4H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、9.24 (s, 1H)、13.38 (s, 1H).
実施例311A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 HATU126mg（0.33mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.24ml（1.38mmol）を実施例310Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸102mg（0.28mmol）に添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、実施例274Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）98mg（0.41mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物124mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.23分
MS（ESpos）：m／z＝587（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (t, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.49 - 1.61 (m, 1H)、1.77 - 1.87 (m, 1H)、3.49 - 3.60 (m, 2H)、5.00 (s, 2H)、5.37 (s, 2H)、7.01 - 7.10 (m, 1H)、7.13 - 7.38 (m, 9H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、7.89 (t, 1H)、8.98 (s, 1H).
実施例312A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 HATU126mg（0.33mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.24ml（1.38mmol）を実施例310Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸102mg（0.28mmol）に添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、実施例289Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）103mg（0.41mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物123mg（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.31分
MS（ESpos）：m／z＝601（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (t, 3H)、1.20 (s, 3H)、1.23 - 1.34 (m, 2H)、1.44 - 1.57 (m, 1H)、1.68 - 1.82 (m, 1H)、3.49 - 3.58 (m, 2H)、4.99 (s, 2H)、5.37 (s, 2H)、7.01 - 7.38 (m, 10H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、7.90 (t, 1H)、8.98 (s, 1H).
実施例313A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 DMF0.9ml中実施例310Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.14mmol）、HATU54mg（0.14mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.07ml（0.41mmol）を20分間攪拌し、次いで、実施例300Aからのent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）40mg（0.14mmol、85％純度）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水／THFを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物75mg（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.19分
MS（ESpos）：m／z＝591（M−TFA＋H）＋
実施例314A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 DMF0.9ml中実施例310Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.14mmol）、HATU54mg（0.14mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.07ml（0.41mmol）を20分間攪拌し、次いで、実施例301Aからのent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）40mg（0.14mmol、85％純度）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物47mg（理論値の44％、純度約89％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.20分
MS（ESpos）：m／z＝591（M−TFA＋H）＋
実施例315A
メチルN2−（tert−ブトキシカルボニル）−N6−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−L−リジネートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸300mg（0.90mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート377mg（1.17mmol）および4−メチルモルホリン0.5ml（4.51mmol）を最初にDMF5.75mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、メチルN2−（tert−ブトキシカルボニル）−L−リジネートアセテート318mg（0.99mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、さらに（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート188mg（0.59mmol）、4−メチルモルホリン0.4ml（3.61mmol）およびメチルN2−（tert−ブトキシカルボニル）−L−リジネートアセテート376mg（1.17mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物205mg（理論値の33％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.95分
MS（ESpos）：m／z＝575（M−TFA＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 - 1.43 (m, 13H)、1.48 - 1.72 (m, 2H)、2.41 (s, 3H)、 2.54 (s, 3 H; obscured by DMSO signal)、3.30 (q, 2H)、3.61 (s, 3H)、3.91 - 3.98 (m, 1H)、5.40 (s, 2H)、7.01 (s, 1H)、7.13 (s, 1H)、7.22 - 7.30 (m, 2H)、7.57 - 7.66 (m, 1H)、8.50 - 8.55 (m, 1H).
実施例316A
rac−2−アミノ−3−（4−フルオロフェニル）−2−メチルプロパノニトリル
Figure 0006423796
 4−フルオロフェニルアセトン1.0g（6.57mmol）を最初にメタノール中2Nアンモニア溶液13.1mlに装入し、シアン化ナトリウム361mg（7.36mmol）および塩化アンモニウム877mg（7.36mmol）を添加し、混合物を還流下で2時間攪拌した。反応溶液を冷却し、ジクロロメタン20mlで希釈し、沈殿固体を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（RP18カラム、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル4／1〜1／1）によって精製した。これにより、標的化合物340mg（理論値の23％、純度81％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1.87分
MS（ESpos）：m／z＝179（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 3H)、2.87 (q, 2H)、7.13 - 7.20 (m, 2H)、7.28 - 7.36 (m, 2H).
実施例317A
rac−3−（4−フルオロフェニル）−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン
Figure 0006423796
 実施例316Aからのrac−2−アミノ−3−（4−フルオロフェニル）−2−メチルプロパノニトリル340mg（1.54mmol、純度約81％）をエタノール2mlに溶解し、エタノール中1N塩酸4.6ml（4.64mmol）を添加した。酸化白金（IV）5.2mg（0.02mmol）を添加し、反応混合物を3barで5時間水素付加した。酸化白金（IV）さらに5mg（0.02mmol）を反応溶液に添加し、反応混合物を3barで5時間水素付加した。次いで、混合物をCeliteを通して濾別し、ジエチルエーテル中2N塩酸1.5ml（3.09mmol）を濾液に添加し、混合物を濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア60／1〜20／1）によって精製した。これにより、標的化合物145mg（理論値の51％）が得られた。
LC−MS（方法13）：Rt＝0.20分
MS（ESpos）：m／z＝183（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (s, 3H)、1.34 (br. s., 4H)、2.24 - 2.34 (m, 2H)、2.53 (d, 2H)、7.03 - 7.12 (m, 2H)、7.18 - 7.27 (m, 2H).
実施例318A
rac−2−アミノ−2−メチル−3−（ピリジン−2−イル）プロパノニトリル
Figure 0006423796
 1−（ピリジン−2−イル）アセトン4.88ml（14.80mmol）を最初にメタノール中2Nアンモニア29.6mlに装入し、シアン化ナトリウム812mg（16.57mmol）および塩化アンモニウム1.97g（16.57mmol）を添加し、混合物を還流下で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、得られた固体を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝1／1）によって精製した。得られた不純な生成物分画をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル1／1）によって再精製した。これにより、標的化合物合計1.1g（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1.30分
MS（ESpos）：m／z＝162（M＋H）＋
実施例319A
rac−2−メチル−3−（ピリジン−2−イル）プロパン−1，2−ジアミン三塩酸塩
Figure 0006423796
 実施例318Aからの2−アミノ−2−メチル−3−（ピリジン−2−イル）プロパノニトリル666mg（4.01mmol）を最初にTHF41mlに装入し、THF中1N水素化アルミニウムリチウム溶液2.61ml（2.61mmol）をアルゴン下0℃でゆっくり添加した。反応混合物を0℃で30分間および室温で一晩攪拌した。次いで、THF中1N水素化アルミニウムリチウム溶液さらに0.7ml（0.70mmol）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水0.4ml、2N水酸化ナトリウム水溶液0.4mlおよび水0.8mlを添加した。沈殿を濾別し、ジクロロメタン／メタノール（10／1）で洗浄した。ジエチルエーテル中2N塩化水素を濾液に添加し、生成物を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物1.15g（理論値の104％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1.26分
MS（ESpos）：m／z＝166（M−3HCl＋H）＋
実施例320A
rac−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 0006423796
 DMF1.4ml中実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0.23mmol）、HATU94mg（0.25mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.2ml（1.13mmol）を20分間攪拌し、tert−ブチル4−アミノ−3，3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート64mg（0.27mmol）を添加し、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応溶液に添加し、沈殿した固体を室温で30分間攪拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物81mg（理論値の65％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.06分
MS（ESpos）：m／z＝551（M＋H）＋
実施例321A
5−メチル−2−ニトロピリジン−3−オール
Figure 0006423796
 氷冷しながら、5−メチルピリジン−3−オール25g（0.23mol）を最初に濃硫酸226ml（4.12mol）に装入し、次いで、混合物を室温に加温した。いったん出発材料が完全に溶解したら、反応混合物をもう一度0℃に冷却した。次いで、0℃〜10℃で、発煙硝酸14.25ml（0.34mol）を3.5時間の期間にわたってゆっくり滴加し、混合物を15℃に加温し、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を氷1000g上に注ぎ入れ、各々酢酸エチル500mlで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。これにより、標的化合物31.5g（理論値の89％）が得られた。
LC−MS（方法13）：Rt＝1.21分
MS（ESpos）：m／z＝155（M＋H）＋
実施例322A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−ニトロピリジン
Figure 0006423796
 実施例321Aからの5−メチル−2−ニトロピリジン−3−オール31.5g（0.155mol）および炭酸セシウム75.78g（0.23mol）を最初にDMF432mlに装入し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド33.7g（0.163mol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を0.5N塩酸水溶液3600ml中に撹拌した。形成した沈殿をさらに30分間攪拌し、吸引しながら濾別し、水で洗浄し、室温および大気圧で風乾した。これにより、標的化合物45.8g（理論値の105％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.98分
MS（ESpos）：m／z＝281（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3H)、5.37 (s, 2H)、7.21 (quint., 2H)、7.52 - 7.61 (m, 1H)、8.01 (s, 1H)、8.06 (s, 1H).
実施例323A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例322Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−ニトロピリジン91g（324.7mmol）を最初にエタノール980mlに装入し、鉄粉末56.2g（1.0mol）を添加し、混合物を加熱還流した。濃塩酸水溶液248mlをゆっくり滴加し、混合物を還流下でさらに30分間攪拌した。冷却後、水／氷（1／1）約2000mlを反応混合物に添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。溶液を、溶媒のほとんどが除去される時点まで濃縮した。濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて水相をアルカリ性にし、ジクロロメタン1200mlを添加し、混合物を1時間激しく攪拌した。混合物を珪藻土を通して吸引しながら濾別し、ジクロロメタン合計約2800mlで繰り返し洗浄した。母液を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮した。これにより、標的化合物77.8g（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.57分
MS（ESpos）：m／z＝251（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H)、5.08 (s, 2H)、5.25 (s, 2H)、7.09 (d, 1H)、7.14 - 7.22 (m, 2H)、7.37 - 7.41 (m, 1H)、7.49 - 7.57 (m, 1H).
実施例324A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例323Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン3.5g（13.99mmol）およびメチル2−クロロ−2−プロピオニルアセテート9.6ml（69.93mmol）をエタノール140mlに溶解し、混合物を還流下で3Åモレキュラーシーブ500mgと共に一晩攪拌した。3Åモレキュラーシーブ500mgを添加し、混合物を還流下でさらに16時間攪拌した。反応混合物を還流下で8日間攪拌し、毎日3Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を冷却し、吸引しながら濾別し、母液を実質的に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル9／1〜7／3）によって精製した。これにより、全化合物3.8g（理論値の68％、メチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレートとの1：1混合物として）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.18分
MS（ESpos）：m／z＝361（M＋H）＋
実施例325A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 実施例324Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（メチルエステルとエチルエステルの1：1混合物）2.0g（5.34mmol）をTHF／メタノール（5／1）114mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液5.34ml（5.34mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を40℃で4日間攪拌し、1N水酸化リチウム水溶液さらに5.34ml（5.34mmol）を3日後に添加した。冷却後、混合物を氷冷しながら、6N塩酸水溶液を用いてpH4に調整し、次いで、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。沈殿した固体を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物1.94g（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.79分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H)、2.36 (s, 3H)、2.95 (q, 2H)、5.31 (s, 2H)、7.08 (s, 1H)、7.26 (quin, 2H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、8.78 (s, 1H)、13.02 - 13.06 (m, 1H).
実施例326A
rac−2−メチルペンタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
Figure 0006423796
 氷冷しながら、rac−2−アミノ−2−メチルペンタノニトリル1.0g（8.91mmol）を最初にエタノール中1M塩酸26.7ml（26.74mmol）に装入し、酸化白金（IV）30mg（0.13mmol）と共に、標準圧力で一晩水素付加した。酸化白金（IV）さらに30mg（0.13mmol）を添加し、反応混合物を3barで6時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾別し、ジエチルエーテル中2N塩酸9ml（17.83mmol）を濾液に添加し、混合物を濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物1.56g（理論値の92％）が得られた。
MS（ESpos）：m／z＝117（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H)、1.26 - 1.41 (m, 5H)、1.58 - 1.68 (m, 2H)、3.03 - 3.16 (m, 2H)、8.56 - 8.74 (m, 4H).
実施例327A
rac−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−アミン塩酸塩
Figure 0006423796
 rac−tert−ブチル［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］カルバメート115mg（0.43mmol）を最初にジエチルエーテル2.2mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸2.14ml（4.28mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物89mg（理論値の101％）が得られた。
実施例328A
8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 実施例238Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート8.0g（24.66mmol）をTHF／メタノール（5／1）526mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液123ml（123.31mmol）を添加し、混合物を40℃で6時間撹拌した。冷却しながら、反応混合物を、6N塩酸水溶液を用いてpH5に酸性化し、次いで、有機溶媒を減圧下で除去した。沈殿した固体を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物7.47g（理論値の96％、純度94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.67分
MS（ESpos）：m／z＝297（M＋H）＋
実施例329A
rac−tert−ブチル［1−（｛［8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−メチルペンタン−2−イル］カルバメート
Figure 0006423796
 実施例328Aからの8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸7.0g（22.20mmol、純度94％）、HATU10.13g（26.65mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン11.6ml（66.61mmol）を最初にDMF141mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌し、実施例390Aからのrac−tert−ブチル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート17.4g（44.41mmol、純度74％）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、水約1.2lを添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。形成した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物9.98g（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.09分
MS（ESpos）：m／z＝495（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.21 - 1.33 (m, 2H)、1.38 (s, 9H)、1.46 - 1.59 (m, 1H)、1.65 - 1.76 (m, 1H)、2.28 (s, 3H)、2.55 (s, 3H)、3.41 - 3.54 (m, 2H)、5.27 (s, 2H)、6.50 - 6.60 (m, 1H)、6.80 - 6.85 (m, 1H)、7.34 - 7.40 (m, 1H)、7.40 - 7.46 (m, 2H)、7.48 - 7.54 (m, 2H)、7.67 (t, 1H)、8.44 (s, 1H).
実施例330A
rac−tert−ブチル（1−｛［（8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例329Aからのrac−tert−ブチル［1−（｛［8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−メチルペンタン−2−イル］カルバメート9.06g（18.31mmol）を最初にエタノール189mlに装入し、10％パラジウム炭素1.95g（1.83mmol）を添加し、混合物を標準圧力および室温で90分間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これにより、標的化合物7.2g（理論値の92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.86分
MS（ESpos）：m／z＝405（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.21 - 1.33 (m, 2H)、1.35 - 1.41 (s, 9H)、1.48 - 1.59 (m, 1H)、1.65 - 1.77 (m, 1H)、2.22 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、3.41 - 3.53 (m, 2H)、6.49 (d, 1H)、6.53 - 6.59 (m, 1H)、7.63 (t, 1H)、8.34 (s, 1H).
実施例331A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例323Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン1.1g（4.40mmol）およびエチル2−クロロ−4，4，4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート4.8g（21.98mmol）をエタノール44mlに溶解し、還流下で3Åモレキュラーシーブ約200mgと共に一晩攪拌した。3Åモレキュラーシーブ約200mgを添加し、混合物を還流下でさらに16時間攪拌した。次いで、混合物を還流下で8日間攪拌し、3Åモレキュラーシーブを毎日添加した。混合物を冷却し、吸引しながら濾別し、母液を事実上完全に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル9／1〜7／3）によって精製した。これにより、標的化合物600mg（理論値の33％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.33分
MS（ESpos）：m／z＝415（M＋H）＋
実施例332A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 実施例331Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート491mg（1.19mmol）をTHF／メタノール（5／1）26mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液6mlを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。1N塩酸水溶液を用いて、反応溶液をpH6に調整し、有機溶媒を留去した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物336mg（理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.04分
MS（ESpos）：m／z＝387（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.42 (s, 3H)、5.35 (s, 2H)、7.20 - 7.30 (m, 3H)、7.56 - 7.66 (m, 1H)、8.84 (s, 1H).
実施例333A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例332Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.13mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート45.7mg（0.14mmol）および4−メチルモルホリン0.07ml（0.65mmol）を最初にDMF0.43mlに装入し、実施例289Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート35.6mg（0.14mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。少量の水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物46mg（理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.40分
MS（ESpos）：m／z＝619（M−TFA＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (t, 3H)、1.20 (s, 3H)、1.23 - 1.33 (m, 2H)、1.44 - 1.55 (m, 1H)、1.68 - 1.78 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、3.50 - 3.64 (m, 2H)、4.94 - 5.03 (m, 2H)、5.33 (s, 2H)、6.93 - 7.00 (m, 1H)、7.06 (s, 1H)、7.20 - 7.36 (m, 7H)、7.56 - 7.65 (m, 1H)、7.93 (s, 1H)、8.60 - 8.67 (m, 1H).
実施例334A
tert−ブチル（1−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.30mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート145mg（0.45mmol）および4−メチルモルホリン0.17ml（1.51mmol）を最初にDMF2mlに装入し、tert−ブチル［1−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルバメート82.5mg（0.36mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。少量の水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物163mg（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.15分
MS（ESpos）：m／z＝543（M−TFA＋H）＋
実施例335A
tert−ブチル｛3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート（立体異性体混合物）
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.30mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート106mg（0.33mmol）および4−メチルモルホリン0.17ml（1.51mmol）を最初にDMF1mlに装入し、tert−ブチル（3−アミノシクロペンチル）カルバメート塩酸塩78.4mg（0.33mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応溶液に添加し、形成した固体を室温で30分間攪拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物120mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.94分
MS（ESpos）：m／z＝515（M＋H）＋
実施例336A
rac−2−アミノ−3−（1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−2−メチルプロパノニトリル
Figure 0006423796
 1−（1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）アセトン3.0g（14.12mmol、純度90％）を最初にメタノール中2Nアンモニア28.2ml（56.47mmol）に装入し、シアン化ナトリウム775mg（15.81mmol）および塩化アンモニウム1.8g（15.81mmol）を添加し、混合物を還流下で3時間攪拌した。反応溶液を冷却し、ジクロロメタン90mlで希釈し、沈殿した固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル5／1〜1／1）によって精製した。これにより、標的化合物1.16g（理論値の29％、純度77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.70分
MS（ESpos）：m／z＝218（M＋H）＋
実施例337A
rac−3−（1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン
Figure 0006423796
 実施例336Aからのrac−2−アミノ−3−（1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−2−メチルプロパノニトリル100mg（0.35mmol、77％純度）を最初にTHF3.6mlに装入し、ジエチルエーテル中1N水素化アルミニウムリチウム0.23ml（0.23mmol）をアルゴン下0℃で添加した。混合物を0℃で30分間、次いで室温で1時間攪拌した。水0.04ml、2N水酸化ナトリウム水溶液0.04mlおよび水0.07mlを反応混合物に慎重に添加した。沈殿を濾別し、THFおよび少量のメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール10／1；ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア20／1）によって精製した。これにより、標的化合物17.6mg（理論値の21％、純度94％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1.73分
MS（ESpos）：m／z＝222（M＋H）＋
実施例338A
rac−tert−ブチル5−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 0006423796
 DMF1.44ml中実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0.23mmol）、HATU94mg（0.25mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.2ml（1.13mmol）を20分間攪拌し、次いで、rac−tert−ブチル5−アミノ−3，3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート64mg（0.27mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応溶液に添加し、沈殿した固体を室温で30分間攪拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物95mg（理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1.07分
MS（ESpos）：m／z＝551（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 - 0.99 (m, 1H)、1.27 - 1.46 (m, 10H)、2.32 (s, 3H)、2.47 (s, 3H)、2.91 - 3.07 (m, 1H)、3.37 - 3.67 (m, 1H)、3.68 - 4.04 (m, 2H)、4.06 - 4.15 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.95 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.65 - 7.82 (m, 1H)、8.42 - 8.58 (m, 1H).
実施例339A
tert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート（立体異性体の混合物）
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0.23mmol）、HATU94mg（0.25mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.12ml（0.68mmol）を最初にDMF1.44mlに装入し、混合物を20分間攪拌し、rac−tert−ブチル3−アミノ−4−（トリフルオロメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート（立体異性体の混合物）69mg（0.27mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。さらにHATU47mg（0.13mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.05ml（0.34mmol）を添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、tert−ブチル3−アミノ−4−（トリフルオロメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート（立体異性体の混合物）34mg（0.13mmol）を添加し、混合物を60℃に加熱した油浴中で一晩攪拌した。水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物11mg（理論値の6％、純度80％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝569（M−TFA＋H）＋
実施例340A
ent−ベンジル｛2−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブチル｝カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例265Aからの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸282mg（0.81mmol）、HATU337mg（0.89mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.4ml（2.42mmol）を最初にDMF5mlに装入し、混合物を20分間攪拌し、次いで、実施例275Aからのent−ベンジル（2−アミノ−2−メチルブチル）カルバメート200mg（0.85mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物165mg（理論値の30％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.07分
MS（ESpos）：m／z＝569（M−TFA＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、1.26 (s, 3H)、1.49 - 1.60 (m, 1H)、1.93 - 2.06 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.71 (s, 3H)、3.29 - 3.37 (m, 1H)、3.51 - 3.59 (m, 1H)、4.99 (s, 2H)、5.44 (s, 2H)、7.18 - 7.37 (m, 6H)、7.50 (t, 1H)、7.65 - 7.75 (m, 2H)、8.41 (s, 1H).
実施例341A
rac−tert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸125mg（0.38mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート157mg（0.49mmol）およびN−メチルモルホリン0.12ml（1.13mmol）を最初にDMF2.4mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、rac−tert−ブチル3−アミノアゼパン−1−カルボキシレート105mg（0.49mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物194mg（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.11分
MS（ESpos）：m／z＝529（M−TFA＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H)、1.47 - 1.67 (m, 2H)、1.69 - 1.96 (m, 3H)、2.41 (br. s., 3H)、2.98 - 3.15 (m, 1H)、3.26 - 3.41 (m, 2H)、3.61 - 3.79 (m, 2H)、4.13 - 4.25 (m, 1H)、5.39 (s, 2H)、7.22 - 7.30 (m, 2H)、7.33 - 7.51 (m, 1H)、7.57 - 7.67 (m, 1H)、8.06 - 8.26 (m, 1H)、8.42 - 8.61 (m, 1H).
実施例351A
メチルN−（tert−ブトキシカルボニル）−3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−L−アラニネート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸300mg（0.90mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート377mg（1.17mmol）およびN−メチルモルホリン0.5ml（4.51mmol）を最初にDMF5.7mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、メチル3−アミノ−N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−アラニネート塩酸塩253mg（0.99mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水約40mlを反応溶液に添加し、混合物を室温で約30分間攪拌した。固体を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物377mg（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.96分
MS（ESpos）：m／z＝533（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H)、2.31 (s, 3H)、2.47 (s, 3H)、3.55 - 3.69 (m, 5H)、4.28 (q, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.91 - 6.98 (m, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.33 (d, 1H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.86 (t, 1H)、8.40 - 8.47 (m, 1H).
実施例352A
rac−2−アミノ−2−メチル−3−［1−（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）−1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル］プロパノニトリル
Figure 0006423796
 1−［1−（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）−1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル］アセトン860mg（4.17mmol）を最初にメタノール中2Nアンモニア8.3mlに装入し、シアン化ナトリウム229mg（4.67mmol）および塩化アンモニウム556mg（4.67mmol）を添加し、混合物を還流下で4時間攪拌した。反応溶液を冷却し、ジクロロメタン90mlで希釈し、得られた固体を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：4／1〜1／1）によって精製した。これにより、標的化合物761mg（理論値の78％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1.48分
MS（ESpos）：m／z＝233（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 (s, 3H)、2.82 (s, 2H)、3.08 (q, 2H)、3.33 (s, 3H)、6.81 (d, 1H)、9.25 (s, 1H).
実施例353A
rac−2−メチル−3−［1−（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）−1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル］プロパン−1，2−ジアミン
Figure 0006423796
 実施例352Aからのrac−2−アミノ−2−メチル−3−［1−（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）−1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル］プロパノニトリル250mg（1.00mmol、純度93％）を最初にTHF10.1mlに装入し、THF中1M水素化アルミニウムリチウム溶液0.65ml（0.65mmol）をアルゴン下0℃でゆっくり添加した。混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間攪拌した。0℃で、THF中1M水素化アルミニウムリチウム溶液0.20ml（0.20mmol）を滴加し、次いで、混合物を室温で2時間攪拌した。0℃で、THF中1M水素化アルミニウムリチウム溶液さらに0.40ml（0.40mmol）を滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水0.1ml、2N水酸化ナトリウム水溶液0.1mlおよび水0.2mlを反応混合物に慎重に添加した。形成した沈殿を濾別し、ジクロロメタン／メタノール（10／1）で洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物109mg（理論値の46％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.17分
MS（ESpos）：m／z＝237（M＋H）＋
実施例354A
エチル2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート
Figure 0006423796
 二塩化スルフリル13.5ml（168.07mmol）を最初にジクロロメタン100mlに装入した。15℃で、エチル−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート25g（160.07mmol）をゆっくり滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を各々100mlの水、5％濃度重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、ロータリーエバポレーター（浴温度25℃、200mbar）で慎重に濃縮した。これにより、標的化合物38g（理論値の109％、純度約88％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.88分
MS（ESpos）：m／z＝191（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 - 1.03 (m, 2H)、1.03 - 1.14 (m, 2H)、1.22 (t, 3H)、2.22 - 2.30 (m, 1H)、4.19 - 4.28 (m, 2H)、5.79 (s, 1H).
実施例355A
エチル2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例323Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン4.00g（15.98mmol）および実施例354Aからのエチル2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート17.31g（79.92mmol、純度88％）をエタノール160mlに溶解し、混合物を還流下で3Åモレキュラーシーブ約2gと共に8日間攪拌した（毎日、3Åモレキュラーシーブ約0.5gを添加した）。反応混合物を冷却し、吸引しながら濾別し、母液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：95／5〜7／3）によって精製した。これにより、標的化合物0.6g（理論値の10％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 - 1.01 (m, 4H)、1.36 (t, 3H)、2.08 - 2.17 (m, 1H)、2.35 (s, 3H)、4.38 (q, 3H)、5.29 (s, 2H)、7.08 (s, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、8.73 (s, 1H).
実施例356A
2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 実施例355Aからのエチル2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート100mg（0.26mmol）をTHF／メタノール（5／1）5.6mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1.3ml（1.29mmol）を添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。1N塩酸水溶液を用いて、反応溶液をpH3に調整し、有機溶媒を留去した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物64mg（理論値の63％、純度91％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.92分
MS（ESpos）：m／z＝359（M＋H）＋
実施例357A
ent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例356Aからの2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.13mmol、純度91％）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート45mg（0.14mmol）および4−メチルモルホリン0.07ml（0.64mmol）を最初にDMF0.5mlに装入し、実施例289Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート35mg（0.14mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。少量の水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物75mg（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.32分
MS（ESpos）：m／z＝591（M−TFA＋H）＋
実施例358A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート
Figure 0006423796
 実施例292Aからのent−ベンジル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート514mg（0.691mmol）、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム97mg（0.138mmol）およびヨウ化銅（I）26mg（0.138mmol）を最初に室温でジオキサン7.5mlおよびジイソプロピルエチルアミン7.5mlに装入した。次いで、エチニル（トリメチル）シラン407mg（4.15mmol）を滴加し、混合物を50℃で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物401mg（理論値の90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.53分
MS（ESpos）：m／z＝647（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.26 (s, 9H)、0.85 (t, 3H)、1.20 (s, 3H)、1.23 - 1.34 (m, 2H)、1.45 - 1.56 (m, 1H)、1.69 - 1.82 (m, 1H)、2.52 (s, 3H)、3.45 - 3.59 (m, 2H)、5.00 (s, 2H)、5.33 (s, 2H)、7.02 - 7.12 (m, 2H)、7.20 - 7.37 (m, 7H)、7.53 - 7.66 (m, 1H)、7.84 (t, 1H)、8.78 (s, 1H).
実施例359A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート
Figure 0006423796
 実施例358Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート400mg（0.62mmol）を最初にメタノール6.2mlに装入し、炭酸カリウム256mg（1.86mmol）を室温で添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。氷水を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、標記化合物312mg（理論値の89％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.31分
MS（ESpos）：m／z＝575（M＋H）＋
実施例360A
ent−N−［2−エチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−イル］アセトアミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 rac−N−［2−エチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−イル］アセトアミド5.80g（20.19mmol）（M.-C. FernandezらBioorg.Med.Chem.Lett.2012、22、3056〜3062に記載）をキラル相［カラム：SFC Chiralpak AY−H、20μm、360×50mm、移動相：85％二酸化炭素、15％イソプロパノール、流量：400ml／分；温度：38℃；背圧：80bar；検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：2.20g（＞99％ee）
Rt＝1.30分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％二酸化炭素、30％イソプロパノール；流量：3ml／分；検出：210nm］。
実施例361A
ent−2−エチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−アミン塩酸塩
Figure 0006423796
 メタノール中飽和塩化水素溶液2.8mlを実施例360Aからのent−N−［2−エチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−イル］アセトアミド（エナンチオマーA）150mg（0.52mmol）に添加し、混合物をマイクロ波中80℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル／水（1：1）に溶解し、凍結乾燥した。これにより、標的化合物124mg（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝2.05分
MS（ESpos）：m／z＝246（M−HCl＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (t, 3H)、1.47 - 1.69 (m, 3H)、2.29 - 2.39 (m, 1H)、3.41 - 3.52 (m, 1H)、4.50 - 4.62 (m, 1H)、6.93 (br. s., 1H)、7.09 (d, 1H)、7.52 (d, 1H)、8.45 (br. s., 3H).
実施例362A
ent−N−［2−メチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−イル］アセトアミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 rac−N−［2−メチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−イル］アセトアミド6.00g（21.96mmol）（M.-C. FernandezらBioorg.Med.Chem.Lett.2012、22、3056〜3062に記載）をキラル相［カラム：SFC Chiralpak AY−H、20μm、360×50mm、移動相：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：400ml／分；温度：38℃；背圧：80bar；検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：2.41g（＞99％ee）
Rt＝2.66分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：90％二酸化炭素、10％イソプロパノール；流量：3ml／分；検出：210nm］。
実施例363A
ent−2−メチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−アミン塩酸塩
Figure 0006423796
 メタノール中飽和塩化水素溶液2.8mlを実施例362Aからのent−N−［2−メチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−イル］アセトアミド（エナンチオマーA）（M.-C. FernandezらBioorg.Med.Chem.Lett.2012、22、3056〜3062に記載）152mg（0.56mmol）に添加し、混合物をマイクロ波中80℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物147mg（理論値の97％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.40分
MS（ESpos）：m／z＝232（M−HCl＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (d, 3H)、1.59 (q, 1H)、2.25 - 2.35 (m, 1H)、3.58 - 3.69 (m, 1H)、4.50 - 4.61 (m, 1H)、6.97 - 7.05 (m, 2H)、7.52 (d, 1H)、8.40 (br. s., 3H).
実施例364A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−プロピルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例323Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン3.0g（11.99mmol）を最初にエタノール60mlに装入した。次いで、エチル2−クロロ−3−オキソヘキサノエート18.48g（95.90mmol）（M.Altuna-UrquijoらTetrahedron 2009、65、975〜984に記載）および3Åモレキュラーシーブ600mgを添加し、混合物を還流下で5日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、水と酢酸エチルとの間に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾別および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝95／5〜8／2）によって精製した。これにより、標的化合物2.4g（理論値の47％、純度約92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.23分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H)、1.35 (t, 3H)、1.60 - 1.70 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.87 - 2.94 (m, 2H)、4.35 (q, 2H)、5.31 (s, 2H)、7.10 (s, 1H)、7.21 - 7.29 (m, 2H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、8.74 (s, 1H).
実施例365A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−プロピルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 実施例364Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−プロピルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2.30g（5.92mmol）を最初に室温でTHF108ml、水29mlおよびメタノール21.6mlに装入した。水酸化リチウム一水和物1.24g（29.61mmol）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物から有機溶媒を取り除き、得られた水溶液を半濃塩酸（semiconcentrated hydrochloric acid）を用いて凝固した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物2.50g（理論値の115％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.83分
MS（ESpos）：m／z＝361（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H)、1.61 - 1.72 (m, 2H)、2.41 (s, 3H)、2.95 (t, 2H)、5.35 (s, 2H)、7.19 - 7.35 (m, 3H)、7.56 - 7.66 (m, 1H)、8.85 (s, 1H)、12.94 - 13.92 (br. s, 1H).
実施例366A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−プロピルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
Figure 0006423796
 実施例365Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−プロピルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.28mmol）、HATU127mg（0.33mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.24ml（1.39mmol）を最初にDMF2mlに装入し、混合物を室温で10分間予備攪拌した。次いで、実施例274Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート98.4mg（0.42mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、溶媒：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物109mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.15分
MS（ESpos）：m／z＝579（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 - 0.88 (m, 6H)、1.20 (s, 3H)、1.55 - 1.70 (m, 3H)、1.73 - 1.86 (m, 1H)、2.29 (s, 3H)、2.83 (t, 2H)、3.45 - 3.58 (m, 2H)、5.00 (s, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.03 - 7.10 (m, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.28 - 7.38 (m, 5H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.79 (t, 1H)、8.37 (s, 1H).
実施例367A
rac−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルバメート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.45mmol）、HATU206mg（0.54mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.4ml（2.26mmol）を最初にDMF4.4mlに装入し、混合物を10分間攪拌し、次いで、rac−tert−ブチル（2−アミノシクロブチル）カルバメート101mg（0.54mmol）を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、形成した固体を室温で約30分間攪拌し、次いで、濾別し、水で完全に洗浄した。これにより、標的化合物185mg（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.94分
MS（ESpos）：m／z＝501（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H)、1.48 - 1.67 (m, 2H)、1.87 - 2.02 (m, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.45 (s, 3H)、3.99 - 4.12 (m, 1H)、4.23 - 4.35 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、7.20 - 7.29 (m, 3H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、8.17 (d, 1H)、8.35 (s, 1H).
実施例368A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例367Aからのrac−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルバメート180mg（0.37mmol）をキラル相［カラム：SFC Chiralpak AZ−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量：50ml／分；温度：20℃；検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：77mg（＞99％ee）
Rt＝5.79分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1ml／分；検出：220nm］。
実施例369A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例367Aからのrac−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルバメート180mg（0.37mmol）をキラル相［カラム：SFC Chiralpak AZ−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量：50ml／分；温度：20℃；検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：67mg（＞99％ee）
Rt＝8.24分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1ml／分；検出：220nm］。
実施例370A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例325Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸110mg（0.32mmol）、HATU133mg（0.35mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.17ml（0.95mmol）を最初にDMF2mlに装入し、混合物を20分間攪拌し、次いで、実施例288Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート106mg（0.36mmol、純度86％）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。少量の水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物181mg（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.19分
MS（ESpos）：m／z＝579（M−TFA＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H)、1.17 - 1.24 (m, 6H)、1.25 - 1.35 (m, 2H)、1.44 - 1.57 (m, 1H)、1.69 - 1.81 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.91 (q, 2H)、3.50 - 3.60 (m, 2H)、4.97 - 5.02 (m, 2H)、5.38 (s, 2H)、7.09 (s, 1H)、7.22 - 7.39 (m, 8H)、7.56 - 7.66 (m, 1H)、8.06 - 8.31 (m, 1H)、8.42 (s, 1H).
実施例371A
rac−tert−ブチル4−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［b］ピロール−1（2H）−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0.23mmol）、HATU94.4mg（0.25mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.12ml（0.68mmol）を最初にDMF1.4mlに装入し、混合物を20分間攪拌し、rac−tert−ブチル4−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［b］ピロール−1（2H）−カルボキシレート（商業的に入手可能；国際公開第201056717A1号パンフレットにも記載）61mg（0.27mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応溶液に添加し、沈殿固体を室温で30分間攪拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物116mg（理論値の95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝541（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 - 1.08 (m, 3H)、1.40 (s, 9H)、1.58 - 1.86 (m, 7H)、2.31 (s, 3H)、2.48 (s, 3H)、3.96 - 4.12 (m, 1H)、4.18 - 4.30 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.19 - 7.29 (m, 2H)、7.52 - 7.64 (m, 1H)、7.84 - 7.94 (m, 1H)、8.33 (s, 1H).
実施例372A
rac−tert−ブチル1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−アザビシクロ［3．2．0］ヘプタン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0.23mmol）、HATU94.4mg（0.25mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.20ml（1.13mmol）を最初にDMF1.4mlに装入し、混合物を20分間攪拌し、次いで、rac−tert−ブチル1−アミノ−3−アザビシクロ［3．2．0］ヘプタン−3−カルボキシレート（商業的に入手可能；CAS番号1251009−41−2）57.5mg（0.27mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応溶液に添加し、沈殿した固体を室温で30分間攪拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物97mg（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.05分
MS（ESpos）：m／z＝527（M＋H）＋
実施例373A
rac−tert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0.23mmol）、HATU112mg（0.29mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.32ml（1.81mmol）を最初にDMF0.75mlに装入し、混合物を10分間攪拌し、次いで、シス−rac−tert−ブチル3−アミノ−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート60mg（0.29mmol）を室温で添加し、混合物を室温で60分間攪拌した。TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物98mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝519（M−TFA＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H)、2.53 (br. s., 3H)、3.27 - 3.37 (m, 1H)、3.55 - 3.62 (m, 4H)、4.59 - 4.77 (m, 1H)、5.17 - 5.35 (m, 1H)、5.39 (s, 2H)、7.21 - 7.30 (m, 2H)、7.32 - 7.49 (m, 1H)、7.57 - 7.67 (m, 1H)、8.42 - 8.65 (m, 2H).
実施例374A
エチル8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 DMF43ml中実施例239Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート710mg（3.03mmol）、2−（ブロモメチル）−1−フルオロ−3−メトキシベンゼン730mg（3.33mmol）および炭酸セシウム2.17g（6.67mmol）を60℃に予熱した油浴中で30分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、60分間攪拌し、沈殿した固体を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物859mg（理論値の72％、純度約94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.10分
MS（ESpos）：m／z＝373（M＋H）＋
実施例375A
8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 実施例374Aからのエチル8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート859mg（2.17mmol、94％純度）をTHF／メタノール（5／1）46.8mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液10.8ml（10.8mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸水溶液を用いて、反応溶液を凝固させ、有機溶媒を留去した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物785mg（理論値の98％、純度約94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝345（M＋H）＋
実施例376A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例289Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート54mg（0.22mmol）を、DM0.66ml中実施例28Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸60mg（0.20mmol）、TBTU70mg（0.22mmol）および4−メチルモルホリン0.11ml（0.99mmol）に添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、乾燥させた。これにより、標的化合物117mg（理論値の91％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.20分
MS（ESpos）：m／z＝537（M＋H）＋
実施例377A
エチル8−［（2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例239Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.35g（5.75mmol）および炭酸セシウム4.12g（12.66mmol）を最初にDMF82mlに装入した。混合物を60℃に加熱し、次いで、2−（ブロモメチル）−1，3−ジフルオロ−4−メトキシベンゼン1.50g（6.33mmol）を添加し、混合物を60℃で20分間攪拌した。反応混合物を水約500mlに注ぎ入れ、30分間攪拌した。形成した固体を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.11g（理論値の86％、純度92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.09分
MS（ESpos）：m／z＝391（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (t, 3H)、2.37 (s, 3H)、3.87 (s, 3H)、4.29 - 4.38 (m, 2H)、5.30 (s, 2H)、7.09 (s, 1H)、7.12 - 7.22 (m, 1H)、7.27 - 7.37 (m, 1H)、8.71 (s, 1H)、[further signal under solvent peak].
実施例378A
8−［（2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
Figure 0006423796
 実施例377Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2.00g（4.69mmol）をジオキサン50mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液11.73ml（23.46mmol）を添加し、混合物を90℃で5時間撹拌した。反応溶液を1N塩酸水溶液を用いて酸性化し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。これにより、標記化合物790mgが得られた。水相をもう一度酢酸エチルと共に1.5時間攪拌し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。これにより、標記化合物70mgが得られた。水相をもう一度ジクロロメタンと共に2時間攪拌し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標記化合物60mgが得られた。水相を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより標記化合物300mgがトリフルオロ酢酸塩として得られた。合計で、標記化合物920mg（理論値の52％）が得られた（いくらかはトリフルオロ酢酸塩として）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝363（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.36 (s, 3H)、3.87 (s, 3H)、5.29 (s, 2H)、7.06 (s, 1H)、7.12 - 7.23 (m, 1H)、7.28 - 7.38 (m, 1H)、8.75 (s, 1H)、12.09 - 13.12 (br. s, 1H)、[further signal under solvent peak].
実施例379A
3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 0006423796
 3−ブロモ−2，6−ジフルオロベンズアルデヒド3.50g（15.84mmol）をトルエン87.5mlに溶解した。炭酸ナトリウム3.36g（31.67mmol）の水1.5ml中溶液を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、シクロプロピルボロン酸2.04g（23.75mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）366mg（0.32mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。さらなるシクロプロピルボリン酸0.68g（7.92mmol）、炭酸ナトリウム0.34g（3.17mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）183mg（0.16mmol）を添加し、混合物をもう一度還流下で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈および抽出した。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下35℃の浴温度で濃縮した。これにより、標記化合物3.50g（理論値の92％、純度76％）が得られた。
LC−MS（方法13）：Rt＝2.11分
MS（ESpos）：m／z＝183（M＋H）＋
実施例380A
（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロフェニル）メタノール
Figure 0006423796
 アルゴン下0℃で、水素化ホウ素ナトリウム221mg（5.84mmol）を最初にテトラヒドロフラン47mlに装入した。実施例379Aからの3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンズアルデヒド3.5g（14.60mmol）のテトラヒドロフラン189ml中溶液を添加した。次いで、メタノール14.8mlを0℃で滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応溶液を氷水約88mlに添加し、2N硫酸水溶液を用いて約pH＝1に調整し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにおいて30℃の浴温度で濃縮乾固した。残渣を少量のジクロロメタン／メタノールに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝10／1〜シクロヘキサン／酢酸エチル5／1）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロータリーエバポレーターにおいて30℃の浴温度で濃縮した。これにより、標記化合物2.46g（理論値の86％、純度94％）が得られた。
LC−MS（方法13）：Rt＝1.90分
MS（ESpos）：m／z＝167（M−H2O＋H）＋
実施例381A
エチル8−［（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例239Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2.67g（11.41mmol）をTHF104mlに溶解した。実施例380Aからの（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロフェニル）メタノール2.46g（12.55mmol）およびトリフェニルホスフィン6.29g（23.97mmol）を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）4.75ml（23.97mmol）の添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン：酢酸エチル勾配＝10／1〜5／1）によって精製した。生成物分画を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再度精製した。これにより、標記化合物1.1g（理論値の19％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.23分
MS（ESpos）：m／z＝401（M−TFA＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.70 - 0.78 (m, 2H)、0.95 - 1.03 (m, 2H)、1.36 (t, 3H)、2.00 - 2.13 (m, 1H)、2.40 (s, 3H)、4.33 - 4.40 (m, 2H)、5.32 (s, 2H)、7.08 - 7.28 (m, 3H)、8.75 (s, 1H)、[further signal under solvent peak].
実施例382A
8−［（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例381Aからのエチル8−［（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレートトリフルオロアセテート1.1g（2.14mmol）をジオキサン46mlに懸濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液6.4ml（12.8mmol）を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、TFA／水／アセトニトリルを残渣に添加した。形成した固体を濾別し、少量の水で洗浄した。生成物含有濾液をわずかに濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濾別した固体と合わせた後、適当な生成物含有分画を濃縮した。これにより、標記化合物950mg（理論値の91％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.87分
MS（ESpos）：m／z＝373（M−TFA＋H）＋
実施例383A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例382Aからの8−［（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸トリフルオロアセテート150mg（0.31mmol）、HATU129mg（0.34mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.22ml（1.23mmol）を最初にDMF2mlに装入し、混合物を20分間攪拌し、次いで、実施例289Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）89mg（0.36mmol）を室温で添加し、混合物を室温で4.5時間攪拌した。少量の水を反応溶液に添加し、形成した固体を濾別した。固体をTFA／水／アセトニトリルに溶解し、次いで、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物159mg（理論値の69％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.22分
MS（ESpos）：m／z＝605（M−TFA＋H）＋
表15Aに示される実施例は、代表的な手順2に記載されている反応条件を用いて、適当なカルボン酸を適当なアミン［実施例289Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）；実施例274Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）；実施例301Aからのent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）］と反応させることによって、実施例383Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例389A
rac−tert−ブチル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート
Figure 0006423796
 ジ−tert−ブチルジカルボネート64.2g（294.2mmol）を最初に反応フラスコに装入し、rac−2−アミノ−2−メチルペンタノニトリル（Deng, S L.ら、Synthesis 2001、2445〜2449；Freifelder, M.ら、J.Am.Chem.Soc.1960、696〜698に記載）30.0g（267.4mmol）を、内部温度が30℃を超えないように非常にゆっくり添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、ジクロロメタンを添加し、混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、30℃の浴温度で濃縮した。これにより標的化合物76.33g（定量的収率；tert−ブタノールは1H−NMRで検出することができる）。
LC−MS（方法15）：Rt＝2.39分
MS（ESpos）：m／z＝213（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H)、1.30 - 1.44 (m, 11H)、1.47 (s, 3H)、1.65 - 1.86 (m, 2H)、7.48 (br. s, 1H).
実施例390A
rac−tert−ブチル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート
Figure 0006423796
 実施例389Aからのrac−tert−ブチル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート13.50g（47.13mmol；いくらかのtert−ブタノールが存在）をメタノール中7Nアンモニア溶液137mlに溶解し、ラネーニッケル（50％濃度水性懸濁液）14.6gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークをメタノールですすぎ、濾液を濃縮した。これにより標的化合物18.50gが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法15）：Rt＝1.96分
MS（ESpos）：m／z＝217（M＋H）＋
実施例391A
rac−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン
Figure 0006423796
 rac−2−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−メチルプロパノニトリル300mg（1.41mmol）を最初に、無水THF14.4mlに装入し、ジエチルエーテル中1N水素化アルミニウムリチウム0.92ml（0.92mmol）をアルゴン下0℃で添加した。反応溶液を0℃で30分間攪拌し、次いで、室温にゆっくり加温し、一晩攪拌した。水140μl、2N水酸化ナトリウム水溶液140μlおよび水280μlを反応混合物に慎重に添加し、沈殿を濾別し、THFおよびメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝20／1）によって精製した。これにより、標的化合物87mg（理論値の24％；純度約84％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1.73分
MS（ESpos）：m／z＝217（M＋H）＋
実施例392A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチル−6−ビニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例237Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート6.32g（16.23mmol）、カリウムビニルトリフルオロボレート6.52g（48.69mmol）、トリエチルアミン8.21g（81.15mmol）および1，1’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド−ジクロロメタン錯体2.68g（3.28mmol）を最初に2−プロパノール120mlに装入し、90℃で1時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。有機相を水で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。単離した粗製生成物をさらに精製することなくさらに直接反応させた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.17分
MS（ESpos）：m／z＝337（M＋H）＋
実施例393A
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ホルミル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例392Aからの粗製生成物エチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチル−6−ビニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレートを最初にテトラヒドロフラン／水（1：1）200mlに装入し、酸化オスミウム（VIII）10.42g（1.64mmol）および過ヨウ素酸ナトリウム10.52g（49.18mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを添加し、混合物を水で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルを用いて精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：80％シクロヘキサン〜10％シクロヘキサン）。これにより、標記化合物4.05g（理論値の74％、2ステップにわたる）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.11分
MS（ESpos）：m／z＝339（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (t, 3H)、2.63 (s, 3H)、4.37 - 4.44 (m, 2H)、5.38 (s, 2H)、7.28 (d, 1H)、7.35 - 7.48 (m, 3H)、7.49 - 7.55 (m, 2H)、9.51 (s, 1H)、10.03 (s, 1H).
実施例394A
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−（ヒドロキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例393Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ホルミル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.65g（4.88mmol）を無水エタノール66mlに懸濁した。水素化ホウ素ナトリウム92mg（2.44mmol）を反応混合物に添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。反応溶液からエタノールを取り除き、水を残渣に添加した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液を合わせた有機相に添加し、混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。2相を互いに分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物1.49g（理論値の90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.87分
MS（ESpos）：m／z＝341（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (t, 3H)、4.32 - 4.39 (m, 2H)、4.55 (d, 2H)、5.29 (s, 2H)、5.45 (t, 1H)、7.04 (s, 1H)、7.32 - 7.48 (m, 3H)、7.48 - 7.57 (m, 2H)、8.83 - 5.86 (m, 1H)、[further signal hidden under solvent peak].
実施例395A
エチル8−ヒドロキシ−6−（ヒドロキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例394Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−6−（ヒドロキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.31g（3.85mmol）を最初にエタノール99mlに装入した。アルゴン下で、10％パラジウム活性炭素820mg（0.77mmol）を反応溶液に添加し、混合物を標準圧力下で3時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾別し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これにより、標記化合物845mg（理論値の82％、純度94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.51分
MS（ESpos）：m／z＝251（M＋H）＋
実施例396A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ヒドロキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例395Aからのエチル8−ヒドロキシ−6−（ヒドロキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート845mg（3.38mmol）を無水DMF48.4mlに溶解し、炭酸セシウム2.42g（7.43mmol）および2，6−ジフルオロベンジルブロミド699mg（3.38mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水500mlに注ぎ入れ、室温で30分間攪拌した。形成した固体を濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物1.14g（理論値の87％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.87分
MS（ESpos）：m／z＝377（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (t, 3H)、4.32 - 4.40 (m, 2H)、4.58 (d, 2H)、5.31 (s, 2H)、5.47 (t, 1H)、7.14 (s, 1H)、7.18 - 7.31 (m, 2H)、7.45 - 7.71 (m, 1H)、8.86 - 8.89 (m, 1H)、[further signal hidden under solvent peak].
実施例397A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ヒドロキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例396Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ヒドロキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.08g（2.78mmol）をジオキサン60.3mlに懸濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液8.35ml（16.7mmol）を添加した。反応溶液を90℃で一晩攪拌した。1N塩酸水溶液を用いて、反応溶液を酸性化し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を水と共に攪拌し、固体を濾別した。水相を濃縮し、アセトニトリル／水／TFAに溶解した。形成した生成物含有固体を濾別した。これにより、標記化合物1.19gが得られた。濾液を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物さらに0.08gが得られた。合計で標記化合物1.27g（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝349（M−TFA＋H）＋
実施例398A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ヒドロキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート
Figure 0006423796
 実施例397Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ヒドロキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸トリフルオロアセテート180mg（0.38mmol）、HATU158mg（0.42mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.26ml（1.51mmol）を最初にDMF3.2mlに装入し、混合物を20分間攪拌し、次いで、実施例289Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）109mg（0.43mmol）を室温で添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を水で洗浄し、固体を室温で30分間攪拌し、濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物199mg（理論値の91％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.99分
MS（ESpos）：m／z＝581（M＋H）＋
表16Aに示される代表的な化合物は、記載される条件下で、実施例397Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ヒドロキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸トリフルオロアセテートを適当な上記アミン274Aおよび301Aと反応させることによって、実施例398Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例401A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（フルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例398Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ヒドロキシメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート198mg（0.34mmol）を最初にジクロロメタン3.4mlに装入し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄82.5mg（0.51mmol）を−78℃で添加し、混合物を−78℃で90分間、次いで室温で30分間攪拌した。−78℃での反応中、三フッ化ジエチルアミノ硫黄さらに27.5mg（0.17mmol）を添加した。次いで、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物191mg（理論値の70％、純度87％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.19分
MS（ESpos）：m／z＝583（M−TFA＋H）＋
表17Aに示される代表的な化合物は、記載される条件下で、上記アルコールを三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって、実施例401Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例404A
rac−2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタノニトリル
Figure 0006423796
 5，5，5−トリフルオロペンタン−2−オン8.0g（57.1mmol）［CAS登録番号：1341078−97−4；商業的に入手可能、またはメチルケトンを文献から既知であり、当業者によく知られている方法、例えば、a）Y.BaiらAngewandte Chemie 2012、51、4112〜4116；K.HiroiらSynlett 2001、263〜265；K.Mikamiら1982 Chemistry Letters、1349〜1352による4，4，4−トリフルオロブタナールからの2ステップで；またはb）A.A.WubeらBioorganic and Medicinal Chemistry 2011、19、567〜579；G.M.RubottomらJournal of Organic Chemistry 1983、48、1550〜1552；T.ChenらJournal of Organic Chemistry 1996、61、4716〜4719による4，4，4−トリフルオロブタン酸から調製することができる。生成物を蒸留またはクロマトグラフィーによって単離することができる］を最初にメタノール中2Nアンモニア47.8mlに装入し、シアン化ナトリウム3.69g（75.4mmol）および塩化アンモニウム4.03g（75.4mmol）を室温で添加し、混合物を還流下で4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加し、得られた固体を濾別した。溶媒を大気圧下で蒸留によって濾液から除去した。これにより標記化合物8.7g（理論値の92％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
GC−MS（方法14）：Rt＝1.90分
MS（ESpos）：m／z＝151（M−CH3）＋
実施例405A
rac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート
Figure 0006423796
 実施例404Aからのrac−2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタノニトリル8.7g（52.36mmol）を最初にテトラヒドロフラン／水＝9／1 128mlに装入し、炭酸カリウム22.43g（162.3mmol）を添加した。0℃で、クロロギ酸ベンジル8.93g（52.36mmol）をゆっくり滴加した。次いで、混合物を攪拌しながら室温にゆっくり加温し、室温で一晩攪拌した。上清溶媒をデカントし、残渣を各々100mlのテトラヒドロフランと共に2回攪拌し、上清溶媒を各場合でデカントした。合わせた有機相を濃縮し、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配9／1〜4／1）によって精製した。これにより、標記化合物11.14g（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.01分
MS（ESpos）：m／z＝301（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.58 (s, 3H)、2.08 - 2.21 (m, 2H)、2.24 - 2.52 (m, 2H)、5.09 (s, 2H)、7.29 - 7.41 (m, 5H)、8.17 (br. s, 1H).
実施例406A
ent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例405Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート11.14gをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、SFC、250×50mm、移動相：94％二酸化炭素、6％メタノール、流量：200ml／分；温度：38℃、圧力：135bar、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：4.12g（約79％ee）
Rt＝1.60分［SFC、Daicel Chiralpak AZ−H、250×4.6mm、5μm、移動相：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：3ml／分；温度：30℃、検出：220nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.01分
MS（ESpos）：m／z＝301（M＋H）＋
実施例407A
ent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例405Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート11.14gをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、SFC、250×50mm、移動相：94％二酸化炭素、6％メタノール、流量：200ml／分；温度：38℃、圧力：135bar、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：4.54g（約70％ee；純度約89％）
Rt＝1.91分［SFC、Daicel Chiralpak AZ−H、250×4.6mm、5μm、移動相：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：3ml／分；温度：30℃、検出：220nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.01分
MS（ESpos）：m／z＝301（M＋H）＋
実施例408A
ent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例406Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）4.12g（13.17mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液39mlに溶解し、ラネーニッケル（50％濃度水性懸濁液）4gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。ラネーニッケル（50％濃度水性懸濁液）さらに1gを添加し、反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで5時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾別し、濾過ケークをメタノールですすぎ、濾液を濃縮した。これにより標的化合物3.35g（理論値の56％；純度約67％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.68分
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H)、1.40 (br. s, 2H)、1.70 - 1.80 (m, 1H)、1.83 - 1.95 (m, 1H)、2.08 - 2.2 (m, 2H)、4.98 (s, 2H)、6.85 (br. s, 1H)、7.28 - 7.41 (m, 5H).
実施例409A
ent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例407Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）4.54g（13.45mmol；純度約89％）をメタノール中7Nアンモニア溶液39mlに溶解し、ラネーニッケル（50％濃度水性懸濁液）5gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで3時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾別し、濾過ケークをメタノールですすぎ、濾液を濃縮した。これにより標的化合物4.20g（理論値の97％；純度約95％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法15）：Rt＝2.19分
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H)、1.40 (br. s, 2H)、1.69 - 1.80 (m, 1H)、1.83 - 1.96 (m, 1H)、2.07 - 2.22 (m, 2H)、4.98 (s, 2H)、6.85 (br. s, 1H)、7.27 - 7.40 (m, 5H).
実施例410A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸500mg（1.51mmol）、HATU629mg（1.66mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン583mg（4.51mmol）を最初にDMF9.6mlに装入し、混合物を20分間攪拌した。次いで、実施例408Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）957mg（2.11mmol；純度約67％）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水約70mlを反応溶液に添加し、混合物を室温で45分間攪拌した。得られた固体を濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより標的化合物969mg（理論値の99％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.11分
MS（ESpos）：m／z＝619（M＋H）＋
実施例411A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸500mg（1.51mmol）、HATU629mg（1.66mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン583mg（4.51mmol）を最初にDMF9.6mlに装入し、混合物を20分間攪拌した。次いで、実施例409Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）675mg（2.11mmol；純度約95％）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水約70mlを反応溶液に添加し、混合物を室温で45分間攪拌した。得られた固体を濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより標記化合物917mg（理論値の98％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.14分
MS（ESpos）：m／z＝619（M＋H）＋
実施例412A
ent−ベンジル｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例265Aからの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸300mg（0.86mmol）、HATU358mg（0.94mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン332mg（2.57mmol）を最初にDMF5.5mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、実施例408Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）545mg（1.20mmol；純度約67％）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水約50mlを反応溶液に添加し、混合物を室温で45分間攪拌した。得られた固体を濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより標記化合物553mg（理論値の88％；純度87％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.13分
MS（ESpos）：m／z＝637（M＋H）＋
実施例413A
ent−ベンジル｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例265Aからの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸300mg（0.86mmol）、HATU358mg（0.94mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン332mg（2.57mmol）を最初にDMF5.5mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、実施例409Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）384mg（1.20mmol；純度約95％）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。水約50mlを反応溶液に添加し、混合物を室温で45分間攪拌した。得られた固体を濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより標記化合物540mg（理論値の96％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.16分
MS（ESpos）：m／z＝637（M＋H）＋
実施例414A
rac−tert−ブチル｛2−（3−アセトアミドフェニル）−2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.15mmol）、HATU63mg（0.17mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン58mg（0.45mmol）を最初にDMF0.5mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、tert−ブチル［2−（3−アセトアミドフェニル）−2−アミノエチル］カルバメート51mg（0.17mmol）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。アセトニトリル、TFAおよび水を反応混合物に添加し、生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物100mg（理論値の92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.91分
MS（ESpos）：m／z＝608（M−TFA＋H）＋
表18Aに示される実施例は、代表的な手順2に記載される反応条件下で、実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当なアミンおよびHATUと反応させることによって、実施例414Aと同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例417A
rac−tert−ブチル3−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝チオモルホリン−4−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例366からのrac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−（チオモルホリン−3−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド320mg（0.717mmol）およびトリエチルアミン217mg（2.150mmol）およびジ−tert−ブチルジカルボネート156mg（0.717mmol）を最初にジクロロメタン3.0mlに装入し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。標記化合物292mg（理論値の75％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法16）：Rt＝1.26分
MS（ESIpos）：m／z＝547（M＋H）＋
実施例418A
rac−tert−ブチル3−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝チオモルホリン−4−カルボキシレート1，1−ジオキシドトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 0℃で、3−クロロ過安息香酸118mg（0.686mmol）を実施例417Aからのrac−tert−ブチル3−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝チオモルホリン−4−カルボキシレート150mg（0.274mmol）のジクロロメタン3.3ml中溶液に添加し、混合物を0℃で70分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で3回および10％濃度塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物59mg（理論値の31％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1.10分
MS（ESIpos）：m／z＝579（M−TFA＋H）＋
実施例419A
rac−ベンジル（2−アミノ−2−シアノエチル）カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 rac−2，3−ジアミノプロパノニトリル二塩酸塩500mg（3.16mmol）を最初に無水ジクロロメタン1.7mlに装入した。室温で、N，N−ジイソプロピルエチルアミン3.27g（25.31mmol）およびクロロギ酸ベンジル586.2mg（3.16mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。TFAおよび水を反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物125mg（理論値の12％）が得られた。
LC−MS（方法13）：Rt＝1.31分
MS（ESpos）：m／z＝220（M−TFA＋H）＋
実施例420A
rac−ベンジル｛2−シアノ−2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメートトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸113mg（0.34mmol）を最初に無水DMF0.55mlに装入し、HATU136mg（0.36mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン132mg（1.02mmol）を添加し、混合物を室温で20分間攪拌し、次いで、60℃に加熱した。実施例419Aからのrac−ベンジル（2−アミノ−2−シアノエチル）カルバメートトリフルオロアセテート125mg（0.38mmol）を無水DMF0.28mlに溶解し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン44mg（0.34mmol）を、60℃に加熱した反応溶液に滴加し、混合物を60℃で1時間攪拌した。水／TFA／アセトニトリルを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物151mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.99分
MS（ESpos）：m／z＝534（M−TFA＋H）＋
実施例1
N−（9−シクロプロピル−9−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−3−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（0.22mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート209mg（HATU、0.55mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン85mg（0.66mmol）を最初にDMF1.5mlに装入し、15分間攪拌した。9−シクロプロピル−9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−アミン59mg（0.33mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をもう一度60℃で一晩攪拌した。水12mlを反応溶液に添加し、形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。形成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール40：1）によって精製した。これにより、標記化合物60mg（理論値の53％、純度94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.63分
MS（ESpos）：m／z＝481（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.24 (br s, 2H)、0.45 (d, 2H)、1.04 (d, 2H)、1.48-1.56 (m, 3H)、1.86-1.1.97 (m, 2H)、2.00-2.12 (m, 1H)、2.15-2.28 (m, 2H)、2.30-2.38 (m, 1H)、2.49 (s, 3H)、3.19 (d, 2H)、4.09-4.23 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、6.99 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.54-7.68 (m, 2H)、8.50 (d, 1H).
実施例2
rac−N−（1−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 rac−N−（1−アジド−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド555mg（実施例41A、1.19mmol）を最初にエタノール74mlに装入し、パラジウム活性炭素（10％）126mgを添加し、混合物を水素標準圧力および室温で60分間水素付加した。反応溶液を濾過および濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物473mg（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.65分
MS（ESpos）：m／z＝443（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.92 (br s, 2H)、2.48-2.60 (m, 3+1H)、2.62-2.80 (m, 3H)、4.18-4.30 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.79 (br s, 1H)、8.53 (d, 1H).
実施例3
ent−N−（1−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例2をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm；移動相25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量：15ml／分；45℃；検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収率：154mg（99％純度、＞99％ee）
Rt＝16.57分［Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
表1に示される実施例は、実施例2と同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例6
ent−N−（1−アミノ−6，6，6−トリフルオロヘキサン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例4の化合物（388mg）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm；移動相25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量：15ml／分；45℃；検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収率：136mg（99％純度、＞99％ee）
Rt＝17.00分［Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例7
ent−N−［1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−4−（トリフルオロメチル）ペンタン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例5の化合物（140mg）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20 mm；移動相70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量：20ml／分；25℃；検出：230nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：31mg（99％ee）
Rt＝4.47分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；検出：250nm］。
実施例8
N−［（2R）−1−アミノヘキサン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 N−［（2R）−1−アジドヘキサン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド42mg（実施例44A、0.095mmol）を最初にTHF／水（10：1.5）0.78mlに装入し、トリフェニルホスフィン28.3mg（0.108mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取厚層クロマトグラフィー（移動相酢酸エチル：ジクロロメタン：ジエチルアミン＝2：1：0.1）によって精製した。合わせた生成物分画を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物17mg（理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.88分
MS（ESpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.21-1.39 (m, 4H)、 1.42-1.67 (m, 2H)、2.73 (d, 2H)、3.92-4.08 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.56-7.7.62 (m, 2H)、8.56 (d, 1H).
実施例9
rac−N−［2−アミノ−1−（4−フルオロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ジエチルエーテル中2M塩酸7ml（14mmol）をtert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（4−フルオロフェニル）エチル｝カルバメート363mg（実施例79A、0.63mmol）に添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物275mg（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.68分
MS（ESpos）：m／z＝455（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.62 (br s, 2H)、2.60 (s, 3H)、2.85-2.96 (m, 2H)、4.98 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、6.99 (d, 1H)、7.18 (t, 2H)、7.22 (t, 2H)、7.41 (dd, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.20 (br s, 1H)、8.53 (d, 1H).
実施例10
ent−N−［2−アミノ−1−（4−フルオロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例9の化合物（242mg）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm；移動相100％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；45℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：110mg（99％純度、約99％ee）
Rt＝10.25分［Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；45℃；検出：235nm］。
実施例11
rac−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ジエチルエーテル中2M塩酸3.1ml（6.2mmol）をrac−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート355mg（実施例77A、0.62mmol）に添加し、混合物を室温で5.5時間攪拌した。得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタンに懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物279mg（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝473（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.18 (br s, 2H)、2.60 (s, 3H)、2.87-2.97 (m, 2H)、4.99 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.19-7.28 (m, 3H)、7.36-7.51 (m, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.21 (br s, 1H)、8.54 (d, 1H).
実施例12（エナンチオマーA）
ent−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例11の化合物（250mg）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm；移動相70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；45℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画を濃縮し、水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥した。次いで、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた分画を凍結乾燥し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。
エナンチオマーA：
収量：88mg（99％純度、約94％ee）
Rt＝7.55分［Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；45℃；検出：235nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝473（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.59 (s, 3H)、2.88-3.01 (m, 2H)、5.02 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.19-7.29 (m, 3H)、7.36-7.52 (m, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.21 (br s, 1H)、8.54 (d, 1H).
比旋光度［α］（436nm、20.4℃）＝＋23.8°（c＝0.0053g／ml、アセトニトリル）
実施例13（エナンチオマーB）
ent−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 ジエチルエーテル中2M塩酸19ml（38mmol）をent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート2.18g（実施例118A、3.80mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。沈殿を濾別し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物1.85g（定量的）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.80分
MS（ESpos）：m／z＝473（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (br s, 2H)、2.59 (s, 3H)、2.85-2.95 (m, 2H)、4.97 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.19-7.28 (m, 3H)、7.36-7.51 (m, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.21 (br s, 1H)、8.54 (d, 1H).
比旋光度［α］（436nm、19.9℃）＝−23.5°（c＝0.00505g／ml、アセトニトリル）
実施例14
rac−N−［2−アミノ−1−（4−クロロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド二塩酸塩
Figure 0006423796
 塩酸のジエチルエーテル中2M溶液3.5ml（7.0mmol）をrac−tert−ブチル｛2−（4−クロロフェニル）−2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート396mg（実施例78A、0.69mmol）に添加し、混合物を室温で5.5時間攪拌した。得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物341mg（理論値の90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.72分
MS（ESpos）：m／z＝471（M−2HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.69 (s, 3H)、3.16-3.28 (m, 1H)、3.38-3.53 (m, 1H)、5.40-5.49 (m, 3H)、7.23 (t, 2H)、7.34 (br s, 1H)、7.41-7.67 (m, 6H)、8.20-8.43 (m, 3H)、8.65 (d, 1H)、9.39 (br s, 1H).
実施例15
ent−N−［2−アミノ−1−（4−クロロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例14の化合物288mgを酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗製生成物（279mg）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；45℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール＝10：1）によって再精製した。この後、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によってさらに精製した。生成物分画を酢酸エチルに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。
エナンチオマーB：
収率：62mg（99％純度、＞99％ee）
Rt＝8.77分［Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：60％イソヘキサン、40％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；35℃；検出：235nm］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04 (br s, 2H)、2.60 (s, 3H)、2.85-2.95 (m, 2H)、4.98 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.38-7.44 (m, 4H)、7.59 (quint, 1H)、8.20 (br s, 1H)、8.53 (d, 1H).
実施例16
rac−N−（2−アミノ−1−フェニルエチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド二塩酸塩
Figure 0006423796
 塩酸のジエチルエーテル中2M溶液15.75ml（31.5mmol）をrac−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−フェニルエチル｝カルバメート370mg（実施例80A、0.69mmol）に添加し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物306mg（理論値の85％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.70分
MS（ESpos）：m／z＝437（M−2HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.65 (s, 3H)、3.19-3.29 (m, 1H)、3.35-3.54 (m, 1H)、5.38-5.49 (m, 3H)、7.21-7.54 (m, 10H)、7.60 (quint, 1H)、8.12-8.32 (m, 2H)、8.66 (d, 1H)、9.09 (br s, 1H).
表2に示される実施例は、実施例16と同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例18
ent−N−（2−アミノ−1−フェニルエチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例16の化合物276mgを酢酸エチル／ジクロロメタン（1：1）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物（247mg）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；45℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。得られた生成物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール＝10：1）で再精製した。この後、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によってさらに精製した。生成物分画を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
エナンチオマーB：
収量：78mg（98％ee）
Rt＝11.00分［Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：60％イソヘキサン、40％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；35℃；検出：235nm］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.59 (s, 3H)、2.98-3.10 (m, 2H)、4.42 (br s, 2H)、5.09-5.18 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.19-7.30 (m, 3H)、7.32-7.44 (m, 4H)、7.59 (quint, 1H)、8.21 (d, 1H)、8.55 (d, 1H).
実施例19
ent−N−（1−アミノプロパン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例17の化合物（46mg）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm；移動相70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；35℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーAを分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
エナンチオマーA：
収量：7.3mg（99％ee）
Rt＝8.59分［Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；45℃；検出：235nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.56分（純度約92％）
MS（ESpos）：m／z＝375（M＋H）＋
実施例20
ent−N−（1−アミノプロパン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例17の化合物（46mg）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm；移動相70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；35℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：13mg（98.5％ee）
Rt＝10.57分［Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；45℃；検出：235nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.57分（純度約92％）
MS（ESpos）：m／z＝375（M＋H）＋
実施例21
ent−N−［2−アミノ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ジエチルエーテル中2M塩酸0.63ml（1.26mmol）をent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（2，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート72mg（実施例81A、0.13mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾別した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を沈殿に添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物51mg（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝473（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.69 (br s, 2H)、2.59 (s, 3H)、2.82-2.92 (m, 2H)、5.20 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.05-7.11 (m, 1H)、7.18-7.28 (m, 3H)、7.50 (q, 1H)、7.59 (quint, 1H)、8.22 (br s, 1H)、8.53 (d, 1H).
表3に示される実施例は、実施例21と同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例29
ent−N−（2−アミノプロピル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例23 68mgをキラル相での2回の分取法によってエナンチオマーに分離した：
1）カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：60％イソヘキサン、40％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm。
2）カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：60％イソヘキサン、40％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm。
エナンチオマーA：
収量：21mg（99％ee）
Rt＝10.15分［Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例30
ent−N−（2−アミノプロピル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例23 68mgをキラル相での2回の分取法によってエナンチオマーに分離した：
1）カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：60％イソヘキサン、40％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm。
2）カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：60％イソヘキサン、40％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm。
エナンチオマーB：
収量：21mg（95％ee）
Rt＝9.31分［Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例31
ent−N−（2−アミノプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例25 47mgをキラル相での2回の分取法によってエナンチオマーに分離した：
1）カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；40℃、検出：220nm。
2）カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；40℃、検出：220nm。
エナンチオマーA：収量：13mg（＞99％ee）
Rt＝7.00分［Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例32
ent−N−（2−アミノプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例25 47mgをキラル相での2回の分取法によってエナンチオマーに分離した：
1）カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；40℃、検出：220nm。
2）カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；40℃、検出：220nm。
エナンチオマーB：
収量：14mg（97％ee）
Rt＝6.27分［Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例33
N−［2−（1−アミノシクロヘキシル）エチル］−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 rac−tert−ブチル（1−｛2−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）カルバメートトリフルオロアセテート99mg（実施例93A、0.14mmol）をジエチルエーテル0.67mlに懸濁し、塩酸のジエチルエーテル中2M溶液0.72ml（1.43mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物61mg（理論値の89％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.80分
MS（ESpos）：m／z＝477（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22-1.45 (m, 8H)、1.47-1.80 (m, 6H)、2.52 (s, 3H)、3.40 (t, 2H)、5.32 (s, 2H)、7.19 (s, 1H)、7.24 (t, 2H)、7.60 (quint, 1H)、8.55 (br s, 1H)、8.86 (s, 1H).
表4に示される実施例は、記載される反応条件下で、10〜20当量の塩酸のジエチルエーテル中2N溶液を対応するN−Boc化合物と反応させることによって、実施例33と同様に調製した。反応時間は3時間〜5日間であった。
適当な場合には、精製を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）および／またはシリカゲルクロマトグラフィー（移動相勾配：ジクロロメタン／メタノール）によって行った。適当な場合には、生成物含有分画を濃縮し、残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
適当な場合には、反応混合物を沈殿から濾別し、沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。
適当な場合には、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾別し、酢酸エチルまたはジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を濾液に添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を高真空下で濃縮し乾燥させた。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例43
rac−N−［2−アミノ−1−（4−クロロフェニル）エチル］−8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ジエチルエーテル中2M塩酸2ml（4.0mmol）を実施例83A 107mg（0.16mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、少量のメタノールを含むジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回および最後に水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物61mg（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.80分
MS（ESpos）：m／z＝441（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.14 (m, 2H)、1.16-1.38 (m, 3H)、1.48-1.89 (m, 8H)、2.62 (s, 3H)、2.84-2.92 (m, 2H)、3.93 (d, 2H)、4.91-4.99 (m, 1H)、6.78 (d, 1H)、6.82 (t, 1H)、7.38-7.44 (m, 4H)、8.19 (br s, 1H)、8.46 (d, 1H).
実施例44
rac−N−（2−アミノ−1−フェニルエチル）−8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ジエチルエーテル中2M塩酸2ml（4.0mmol）を実施例82A 70mg（0.1mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタンと少量のメタノールの混合物に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回および最後に水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。生成物分画を厚層クロマトグラフィー（移動相：トルエン／メタノール＝10／1）によって精製した。これにより、標記化合物31mg（理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.68分
MS（ESpos）：m／z＝407（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03-1.14 (m, 2H)、1.16-1.37 (m, 3H)、1.63-2.20 (m, 8H)、2.63 (s, 3H)、2.85-2.94 (m, 2H)、3.94 (d, 2H)、4.93-5.03 (m, 1H)、6.78 (d, 1H)、6.84 (t, 1H)、7.20-7.27 (m, 1H)、7.30-7.44 (m, 4H)、8.19 (br s, 1H)、8.48 (d, 1H).
実施例45
ent−N−［2−アミノ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ジエチルエーテル中2M塩酸0.27ml（0.53mmol）を実施例85A 35mg（0.05mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物23mg（理論値の93％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.73分
MS（ESpos）：m／z＝443（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.13 (m, 2H)、1.14-1.36 (m, 3H)、1.63-1.99 (m, 8H)、2.62 (s, 3H)、2.83-2.94 (m, 2H)、3.95 (d, 2H)、5.18-5.23 (m, 1H)、6.78 (d, 1H)、6.83 (t, 1H)、7.07-7.12 (m, 1H)、7.18-7.26 (m, 1H)、7.50 (q, 1H)、8.12-8.28 (m, 1H)、8.47 (d, 1H).
実施例46
rac−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ジエチルエーテル中2M塩酸1.5ml（3.0mmol）を実施例84A 198mg（0.30mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物119mg（理論値の89％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.04分
MS（ESpos）：m／z＝443（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.13 (m, 2H)、1.14-1.34 (m, 3H)、1.50-1.90 (m, 8H)、2.62 (s, 3H)、2.85-2.94 (m, 2H)、3.95 (d, 2H)、4.92-4.99 (m, 1H)、6.79 (d, 1H)、6.83 (t, 1H)、7.20-7.28 (m, 1H)、7.36-7.49 (m, 2H)、8.16 (br s, 1H)、8.48 (d, 1H).
実施例47
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（2，3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例28 299mg（69mmol）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IA、5μm、250×20mm、移動相：40％アセトニトリル、60％メタノール、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥した。
エナンチオマーB：
収量：91mg（99％ee）
Rt＝4.87分［Chiralpak IA、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％アセトニトリル、50％メタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例48
ent−N−（1−アミノプロパン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート48mg（実施例121A−エナンチオマーA、0.1mmol）をジエチルエーテル2.4mlに溶解し、ジエチルエーテル中2M塩酸0.49ml（0.98mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテル中2M塩酸さらに0.25mlを添加し、反応溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮した。これにより、標記化合物36mg（理論値の92％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.71分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (d, 3H)、2.38 (s, 3H)、2.59 (s, 3H)、2.94-3.07 (m, 2H)、4.30 (quintet, 1H)、5.37 (s, 2H)、7.05-7.40 (m, 3H)、7.61 (quintet, 1H)、8.09 (br s, 3H)、8.51 (s, 1H).
実施例49
rac−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（2，3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 rac−tert−ブチル3−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］インドリン−1−カルバメート141mg（実施例104A、0.25mmol）をジエチルエーテル1.2mlに溶解し、塩酸のジエチルエーテル中2M溶液1.24ml（2.48mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、塩酸のジエチルエーテル中2M溶液1.24ml（2.48mmol）を添加し、混合物を室温で3日間攪拌した。次いで、塩酸のジエチルエーテル中2M溶液1.24ml（2.48mmol）を一度に少しずつ添加し、混合物を還流下で4時間攪拌した（追加のジエチルエーテルおよびジエチルエーテル中塩酸を一度に少しずつ添加した）。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、次いで、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物93mg（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝469（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.49 (s, 3H)、3.31-3.40 (m, 1H)、3.73-3.81 (m, 1H)、5.33 (s, 2H)、5.61 (q, 1H)、5.68 (s, 1H)、6.56-6.63 (m, 2H)、7.02 (t, 1H)、7.18-7.28 (m, 4H)、7.60 (quintet, 1H)、8.50 (d, 1H)、8.71 (s, 1H).
実施例50
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 rac−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート229mg（実施例105A、0.41mmol）をジエチルエーテル10mlに溶解し、塩酸のジエチルエーテル中2M溶液2.05ml（4.09mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、塩酸のジエチルエーテル中2M溶液さらに1.02mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。少量のジエチルエーテルを反応混合物に添加し、得られた固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を、少量のメタノールを含むジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物140mg（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.83分
MS（ESpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.92-2.05 (m, 2H)、2.50 (s, 3H)、3.20-3.29 (m, 2H)、5.20 (q, 1H)、5.31 (s, 2H)、5.87 (s, 1H)、6.46-6.54 (m, 2H)、6.89-6.94 (m, 2H)、7.00 (d, 1H)、7.10 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quintet, 1H)、8.27 (d, 1H)、8.58 (d, 1H).
実施例51
ent−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート120mg（実施例107A、0.20mmol）をジエチルエーテル2mlに溶解し、塩酸のジエチルエーテル中2M溶液1ml（2mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、塩酸のジエチルエーテル中2M溶液さらに1mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を、少量のメタノールを含むジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物82mg（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.81分
MS（ESpos）：m／z＝487（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29 (s, 3H)、2.52 (s, 3H)、2.88-3.00 (m, 2H)、4.93-5.05 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、7.19-7.28 (m, 3H)、7.36-7.49 (m, 2H)、7.59 (quintet, 1H)、8.17 (br s, 1H)、8.38 (s, 1H).
実施例52
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例50の化合物132mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；45℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：64mg（99％ee）
Rt＝8.05分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例53
ent−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 塩酸のジエチルエーテル中2M溶液12.5mlをent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート148mg（実施例106A；0.251mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、分取HPLC（方法9）によって精製した。これにより、標記化合物63mg（理論値の51％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.87分
MS（ESpos）：m／z＝491.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (br. s, 2H)、2.58 (s, 3H)、3.38-3.42 (d, 2H)、4.91 (t, 1 H); 5.32 (s, 2 H); 7.20 - 7.26 (m, 4 H); 7.34 - 7.46 (m, 2 H); 7.59 (quint, 1H)、8.21 (br. s, 1H)、8.61 (d, 1H).
表5に示される実施例は、実施例53と同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例61
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（3S）−ピロリジン−3−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ベンジル（3S）−3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−1−カルボキシレート130mg（実施例115A；0.250mmol）を最初にエタノール60mlに装入し、20％水酸化パラジウム（II）17.5mg（0.025mmol、0.1当量）を添加し、混合物を水素標準圧力下で2時間水素付加した。反応混合物を濾過および濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物42mg（理論値の44％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.50分
MS（ESpos）：m／z＝387.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 - 1.70 (m, 1 H); 1.95 - 2.05 (m, 1 H); 2.55 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 2.61 - 2.80 (m, 2 H); 2.88 - 3.03 (m, 2 H); 4.28 - 4.37 (m, 1 H); 5.30 (s, 2 H); 6.90 (t, 1 H); 6.99 (d, 1 H); 7.21 (t, 2 H); 7.60 (q 1 H); 7.81 (d, 1 H); 8.51 (d, 1 H).
実施例62
ent−N−［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ent−ベンジル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート160mg（中間体117A；0.264mmol）を最初にエタノール150mlに装入し、10％パラジウム活性炭素100mgを添加し、混合物を水素標準圧力下で2時間水素付加した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。これにより、標記化合物123mg（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.67分
MS（ESpos）：m／z＝373.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (s, 3 H); 3.40 - 3.51 (m, 2 H); 4.08 (t, 1 H); 5.30 (s, 2 H); 6.88 (t, 1 H); 7.00 (d, 1 H); 7.19 - 7.24 (m, 3 H); 7.32 (q, 1 H); 7.48 (dd, 1 H); 7.56 (q, 1 H); 7.80 (t, 1 H); 8.51 (d, 1 H).
実施例63
rac−N−（1−アミノ−3−イソプロポキシプロパン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 rac−ベンジル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−イソプロポキシプロピル｝カルバメート305mg（中間体116A；0.54mmol）を最初にエタノール46mlに装入し、10％パラジウム活性炭素44mgを添加し、混合物を水素標準圧力下で4時間水素付加した。反応混合物を濾過および濃縮し、残渣を分取HPLC（カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleodur 100−5 C18 HTEC、50x21mm；移動相：0.1％濃度アンモニア水およびメタノールを用いた勾配）により精製した。これにより、標記化合物127mg（理論値の54％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.59分
MS（ESpos）：m／z＝433.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 6 H)、1.74 (br. s, 2 H)、2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal)、2.72 (d, 2 H)、3.49 (d, 2 H)、3.58 (q, 1 H)、3.99 (m, 1 H)、5.30 (s, 2 H)、6.93 (t, 1 H)、7.00 (d, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.53 (br. s, 1 H)、7.59 (q, 1 H)、8.60 (d, 1 H).
実施例64
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（2R）−1−（モルホリン−4−イル）ヘキサン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（2R）−1−オキソヘキサン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド59mg（0.12mmol、1当量）をジクロロメタン0.6mlに懸濁し、モルホリン13.3μl（0.132mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム35.7mg（0.168mmol、1.4当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、分取HPLC（方法9）によって精製した。所望の化合物22.4mg（理論値の36％）をガラス様固体として濃縮した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.81分
MS（ESpos）：m／z＝487.4（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.20 - 1.62 (m, 6H)、2.30 - 2.40 (m, 2 H)、2.54 (s + m, 3 + 4H, obscured by DMSO signal)、3.50 - 3.60 (m, 4 H)、4.13 - 4.24 (m, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、6.99 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (q, 1H)、7.63 (d, 1 H)、8.50 (d, 1H).
表6に示される実施例は、実施例64と同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例71
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（9−エチル−9−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−3−イル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 N−（9−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−3−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド60mg（実施例27、0.14mmol）を最初に無水THF1.4mlに装入し、水素化ナトリウム4.2mg（純度95％、0.16mmol）を添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、ヨードエタン0.011ml（0.14mmol）を滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させた。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物35mg（理論値の55％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.68分
MS（ESpos）：m／z＝469（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (t, 3H)、1.50 (d, 2H)、1.60-1.97 (m, 8H)、2.50 (s, 3H)、2.69 (q, 2H)、2.96 (s, 2H)、4.63-4.79 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、6.99 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quintet, 1H)、7.71 (d, 1H)、8.52 (d, 1H).
実施例72
N−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.31mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート151mg（TBTU、0.47mmol）および4−メチルモルホリン127mg（1.26mmol）を最初にDMF2mlに装入した。次いで、2−メチルプロパン−1，2−ジアミン55mg（0.63mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物80mg（理論値の66％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.55分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 6H)、2.00 (br s, 2H)、2.52 (s, 3H)、3.22 (d, 2H)、5.30 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quintet, 1H)、7.74 (br s, 1H)、8.64 (d, 1H).
実施例73
N−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（0.20mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート96mg（TBTU、0.30mmol）および4−メチルモルホリン80mg（0.79mmol）を最初にDMF1mlに装入した。次いで、2−メチルプロパン−1，2−ジアミン35mg（0.40mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物38mg（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.88分
MS（ESpos）：m／z＝423（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 6H)、2.04 (br s, 2H)、2.50 (s, 3H)、3.22 (d, 2H)、5.35 (s, 2H)、7.20 (d, 1H)、7.24 (t, 2H)、7.61 (quintet, 1H)、7.80 (br s, 1H)、8.75 (d, 1H).
実施例74
N−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.30mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート145mg（TBTU、0.45mmol）および4−メチルモルホリン122mg（1.20mmol）を最初にDMF1.9mlに装入した。次いで、2−メチルプロパン−1，2−ジアミン53mg（0.60mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物94mg（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.61分
MS（ESpos）：m／z＝403（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 6H)、1.53 (br s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.52 (s, 3H)、3.20 (d, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.24 (t, 2H)、7.59 (quintet, 1H)、7.64-7.72 (m, 1H)、8.47 (s, 1H).
実施例75
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（0.22mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート54mg（TBTU、0.26mmol）および4−メチルモルホリン133mg（1.32mmol）を最初にジクロロメタン1.5mlに装入した。室温で10分後、1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−3−アミン53mg（0.24mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水約5mlを添加し、反応溶液をさらに30分間攪拌し、得られた沈殿を濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール20：1）によって精製した。これにより、標記化合物52mg（理論値の52％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.88分
MS（ESpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.39 (s, 3H)、2.79-2.88 (m, 1H)、2.91-2.99 (m, 1H)、3.09-3.18 (m, 1H)、3.32-3.40 (m, 1H)、4.21-4.30 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、5.70 (s, 1H)、6.47 (t, 1H)、6.51 (d, 1H)、6.90 (d, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quintet, 1H)、7.63 (d, 1H)、8.61 (d, 1H).
表7に示される実施例は、代表的な作業手順2に記載される反応条件下で、適当なカルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって、実施例75と同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例81
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例75 38mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：18mg（99％ee）
Rt＝5.75分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例82
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（2，2，6，6−テトラメチルピペリジン−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 2，2，6，6−テトラメチルピペリジン−4−アミン18.8mg（0.12mmol）を最初に装入し、DMF0.4ml中8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸32mg（0.10mmol）およびDMF0.2ml中（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（TBTU）42mg（0.13mmol）を添加した。次いで、4−メチルモルホリン20mg（0.20mmol）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濾別し、濾液を分取LC−MS（方法12）によって精製した。生成物含有分画を減圧下で濃縮した。これにより、標的生成物27mg（理論値の59％）が得られた。
LC−MS（方法8）：Rt＝0.69分；
MS（ESIpos）：m／z＝457（M＋H）＋
表8に列挙される化合物は、実施例82と同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例93
ent−N−（1−アミノ−3−イソプロポキシプロパン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例63 114mgをエタノール2.5mlに溶解し、キラル相［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：44mg（100％ee）
エナンチオマーA：Rt＝4.33分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 6 H)、1.68 (br. s, 2 H)、2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal)、2.72 (d, 2 H)、3.49 (d, 2 H)、3.58 (q, 1 H)、3.99 (m, 1 H)、5.30 (s, 2 H)、6.91 (t, 1 H)、7.01 (d, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.53 (br. s, 1 H)、7.58 (q, 1 H)、8.60 (d, 1 H).
実施例94
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−｛2−メチル−2−［（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノ］プロピル｝−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 N−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例74）100mg（0.25mmol）を最初にDMF2mlを装入し、2，2，2−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート0.041ml（0.25mmol）、炭酸カリウム69mg（0.50mmol）およびヨウ化カリウム4.1mg（0.025mmol）を添加し、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、2，2，2−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート0.082ml（0.50mmol）を添加し、混合物をもう一度室温で一晩攪拌した。2，2，2−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネートさらに0.123ml（0.75mmol）を添加し、混合物をもう一度室温で一晩攪拌した。後処理のために、水1mlを添加し、混合物を Extrelutカートリッジを通して濾過し、ジクロロメタンで溶出し、濾液を濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.5％水酸化アンモニウムを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させた。
収量：48mg（理論値の38％）
LC−MS（方法2）：Rt＝0.96分
MS（ESpos）：m／z＝485.4（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 6H)、2.31 (s, 3H)、2.37 (t, 1H)、2.54 (s, 3H; obscured by DMSO signal)、3.18-3.30 (m, 4H)、5.28 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.19-7.29 (m, 2H)、7.50 (t, 1H)、7.54-7.64 (m, 1H)、8.50 (s, 1H).
実施例95
ent−N−（3−アミノ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド二塩酸塩（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 ent−tert−ブチル｛3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート68mg（実施例213A、0.14mmol、1当量）を1，4−ジオキサン中4N塩酸2ml（1.4mmol、10当量）に溶解し、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させた。これにより、標記化合物48mg（理論値の75％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.56分
MS（ESpos）：m／z＝389.2（M−2HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3 H)、2.05 - 2.17 (m, 1 H)、2.62 (s, 3 H)、2.65 - 2.75 (m, 1 H)、2.83 - 2.93 (m, 1 H)、3.32 (t, 2 H)、5.43 (s, 2 H)、7.21 - 7.37 (m, 3 H)、7.47 (br. s, 1 H)、7.56 - 7.68 (m, 1 H)、7.98 (br. s, 3 H)、8.56 (br. s, 1 H)、8.68 (d, 1 H).
実施例96
ent−N−（3−アミノ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド二塩酸塩（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 ent−tert−ブチル｛3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート79mg（実施例214A、0.16mmol、1当量）を1，4−ジオキサン中4N塩酸2ml（1.6mmol、10当量）に溶解し、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させた。これにより、標記化合物66mg（理論値の88.5％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.55分
MS（ESpos）：m／z＝389.2（M−2HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3 H)、2.06 - 2.19 (m, 1 H)、2.63 (s, 3 H)、2.66 - 2.75 (m, 1 H)、2.83 - 2.94 (m, 1 H)、3.31 (t, 2 H)、5.43 (s, 2 H)、7.26 (t, 2 H)、7.36 (br. s, 1 H)、7.48 - 7.67 (m, 2 H)、8.03 (br. s, 2 H)、8.62 (br. s, 1 H)、8.71 (d, 1 H).
実施例97
ent−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−｛［（2，6−ジフルオロフェニル）（2H2）メチル］オキシ｝−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 室温で、ent−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−｛［（8−｛［（2，6−ジフルオロフェニル）（2H2）メチル］オキシ｝−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］カルバメート250mg（実施例170A、0.44mmol、1当量）を1，4−ジオキサン中4N塩酸4.4ml（17.4mmol、40当量）に溶解し、室温で3時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、水および飽和アンモニア水溶液を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。こうして得られた粗製生成物をExtrelut（登録商標）に適用し、シリカゲルカートリッジ（Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 10g、移動相：ジクロロメタン／メタノール：95：5〜0：100）で精製した。これにより、標記化合物198mg（理論値の95％；純度99％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.71分
MS（ESpos）：m／z＝475.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70 (br. s, 2 H)、2.59 (s, 3 H)、2.86 - 2.94 (m, 2 H)、4.92 - 5.01 (m, 1 H)、6.91 (t, 1 H)、7.01 (d, 1 H)、7.20 - 7.28 (m, 3 H)、7.36 - 7.50 (m, 2 H)、7.54 - 7.63 (m, 1 H)、8.18 (br. s, 1 H)、8.53 (d, 1 H).
実施例98
ent−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−［（2−フルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 室温で、1，4−ジオキサン中4N塩酸0.8ml（3.1mmol、10当量）をent−tert−ブチル｛2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−［（｛8−［（2−フルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート191mg（実施例197A、0.3mmol、1当量）に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物101mg（理論値の69％；純度97％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝455.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70 (br. s, 2 H); 2.61 (s, 3 H)、2.83 - 2.93 (m, 2 H)、4.96 (t, 1 H)、5.33 (s, 2 H)、6.92 (t, 1 H)、6.99 (d, 1 H)、7.19 - 7.34 (m, 3 H)、7.35 - 7.53 (m, 3 H)、7.62 (t, 1 H)、8.20 (br. s, 1 H)、8.51 (d, 1 H).
表9に列挙される化合物は、適当なBoc保護アミンから、実施例98と同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例104
N−（3−アミノ−3−メチルブチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 tert−ブチル｛4−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート118mg（実施例179A、0.22mmol、1当量）を最初にジエチルエーテル中2N塩酸4ml（8mmol、36当量）に装入し、室温で一晩攪拌した。得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、次いで、酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回および水で洗浄した。水相をジクロロエタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物65.5mg（理論値の68％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.75分
MS（ESpos）：m／z＝437.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (s, 6 H)、1.59 (t, 2 H)、2.10 (br. s, 2 H)、3.40 (t, 2 H)、5.33 (s, 2 H)、7.20 (d, 1 H)、7.26 (t, 2 H)、7.55 - 7.65 (m, 1 H)、8.42 (br. s, 1 H)、8.84 (d, 1 H)、[further signal hidden under the solvent peaks].
表10に列挙される化合物は、適当なBoc保護アミンから、実施例104と同様に調製した。10〜40当量の2N塩酸を使用した。反応の後処理のために、形成したいずれの固体も酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールに溶解し、さらに同様に処理した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例120
N−［（3S）−3−アミノブタン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ベンジル｛（2S）−3−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン−2−イル｝カルバメート155mg（実施例191A、0.28mmol、1当量）をエタノール50mlに溶解し、パラジウム活性炭素（5％）40mgを添加した。混合物を室温および標準圧力で3時間水素付加した。反応が完了した後、混合物を、シリカゲルを通して濾過し、残渣をエタノールで洗浄し、母液を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC（方法9）によって精製した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.55分
MS（ESpos）：m／z＝389.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (d, 3 H)、1.15 (d, 3 H)、1.80 (br. s, 2 H)、2.50 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal)、2.82 - 2.96 (m, 1 H)、3.81 - 3.95 (m, 1 H)、5.30 (s, 2 H)、6.92 (t, 1 H)、7.01 (d, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.47 - 7.54 (m, 1 H)、7.55 - 7.63 (m, 1 H)、8.64 (d, 1 H).
実施例121
N−［（3R）−3−アミノブタン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ベンジル｛（2R）−3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン−2−イル｝カルバメート235mg（実施例184A、0.45mmol、1当量）をエタノール260mlに溶解し、パラジウム活性炭素63mg（10％、0.45mmol、1当量）を添加した。混合物を大気圧下室温で1.5時間水素付加し、次いで、シリカゲルを通して濾過し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、分取HPLC（方法9）によって精製した。これにより、標記化合物96mg（理論値の55％）が得られた。
ジアステレオマー比3：1
主なジアステレオマー：
LC−MS（方法2）：Rt＝0.55分
MS（ESpos）：m／z＝389.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (d, 3 H)、1.15 (d, 3 H)、1.65 (br. s, 2 H)、2,51 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal)、2.82 - 2.96 (m, 1 H)、3.81 - 3.95 (m, 1 H)、5.30 (s, 2 H)、6.92 (t, 1 H)、7.01 (d, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.47 - 7.54 (m, 1 H)、7.55 - 7.63 (m, 1 H)、8.64 (d, 1 H).
実施例122
ent−N−（1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドジトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 ent−ベンジル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メトキシプロピル｝カルバメート58mg（実施例210A、エナンチオマーA、0.1mmol、1当量）をエタノール10mlに溶解し、水酸化パラジウム活性炭素（10％）10mgを添加した。混合物を大気圧下室温で3時間水素付加し、次いで、シリカゲルを通して濾過した。残渣をエタノール、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄し、有機相を濃縮した。残渣を分取HPLC（カラム：Sunfire C18、5μm、250×20mm、流量：25ml、波長：210nm、温度40℃、移動相：アセトニトリル：水＋1％TFA＝20：80）によって精製した。これにより、標記化合物27mg（理論値の43％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝405.3（M−2TFA＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.91 - 3.03 (m, 1 H)、3.05 - 3.16 (m, 1 H)、3.32 (s, 3 H)、3.45 - 3.54 (m, 2 H)、4.36 - 4.51 (m, 1 H)、5.33 (s, 2 H)、7.05 - 7.12 (m, 1 H)、7.15 - 7.20 (m, 1 H)、7.24 (t, 2 H)、7.53 - 7.65 (m, 1 H)、7.85 (br. s, 4 H)、8.62 (d, 1 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
実施例123
ent−N−（1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドジトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 ent−ベンジル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メトキシプロピル｝カルバメート53mg（実施例211A、エナンチオマーB、0.1mmol、1当量）を実施例122と同様に水素付加および後処理した。これにより、標記化合物22mg（理論値の36％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝405.3（M−2TFA＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.91 - 3.03 (m, 1 H)、3.05 - 3.16 (m, 1 H)、3.32 (s, 3 H)、3.45 - 3.54 (m, 2 H)、4.36 - 4.51 (m, 1 H)、5.33 (s, 2 H)、7.05 - 7.12 (m, 1 H)、7.15 - 7.20 (m, 1 H)、7.24 (t, 2 H)、7.53 - 7.65 (m, 1 H)、7.85 (m, 4 H)、8.62 (d, 1 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
実施例124
ent−N−［1−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）プロパン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドジトリフルオロアセテート
Figure 0006423796
 ent−ベンジル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）プロピル｝カルバメート110mg（実施例212A、エナンチオマーB）を実施例122と同様に水素付加および後処理した。これにより、標記化合物69mg（理論値の55％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.87分
MS（ESpos）：m／z＝503.2（M−2TFA＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.03 - 3.15 (m, 1 H)、3.16 - 3.27 (m, 1 H)、4.12 - 4.22 (m, 2 H)、4.58 - 4.70 (m, 1 H)、5.33 (s, 2 H)、6.80 - 6.87 (m, 1 H)、7.01 - 7.09 (m, 1 H)、7.10 - 7.19 (m, 2 H)、7.24 (t, 2 H)、7.34 - 7.44 (m, 1 H)、7.54 - 7.64 (m, 1 H)、7.88 - 8.05 (m, 4 H)、8.62 (d, 1 H)、[further signal hidden under solvent peaks].
実施例125
rac−N−（3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタ−1−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 rac−ベンジル1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタン−3−カルボキシレート216mg（実施例176A、0.4mmol、1当量）を、実施例121と同様に反応させ［0.2当量のパラジウム活性炭素（10％）、反応時間：16時間］、後処理した［HPLCにより分離後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。］。これにより、標記化合物123mg（理論値の74％；98％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.56分
MS（ESpos）：m／z＝413.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (t, 1 H)、0.96 - 1.02 (m, 1 H)、1.22 - 1.31 (m, 1 H)、1.57 - 1.68 (m, 1 H)、2.01 - 2.11 (m, 1 H)、2.45 (s, 3 H)、2.59 - 2.76 (m, 2 H)、3.19 - 3.29 (m, 2 H)、5.30 (s, 2 H)、5.79 (br. s, 1 H)、6.94 (t, 1 H)、7.02 (d, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.53 - 7.63 (m, 1 H)、8.24 (s, 1 H)、8.60 (d, 1 H).
実施例126
ent−N−（2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメート170mg（実施例215A、0.30mmol、1当量）を最初にエタノール／ジクロロエタン（2／1）3mlに装入し、パラジウム活性炭素（10％）31mgおよびシクロヘキセン0.60ml（5.90mmol、20当量）を添加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。反応溶液をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、エタノール／ジクロロエタン（2／1）で完全に洗浄し、高真空下で濃縮し、乾燥させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール：40／1均一濃度）によって精製した。これにより、標記化合物92mg（理論値の67％；95％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝443.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (br. s, 2 H)、2.15 - 2.38 (m, 1 H)、2.40 - 2.47 (m, 1 H)、3.15 - 3.28 (m, 2 H)、5.30 (s, 2 H)、6.94 (t, 1 H)、7.01 (d, 1 H)、7.24 (t, 2 H)、7.54 - 7.64 (m, 1 H)、7.89 (t, 1 H)、8.64 (d, 1 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
実施例127
ent−N−（2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート172mg（実施例216A、0.30mmol、1当量）を実施例126と同様に反応させ、後処理した。これにより、標記化合物66mg（理論値の50％；95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESpos）：m／z＝443.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (br. s, 2 H)、2.15 - 2.37 (m, 1 H)、2.40 - 2.47 (m, 1 H)、3.15 - 3.28 (m, 2 H)、5.30 (s, 2 H)、6.94 (t, 1 H)、7.01 (d, 1 H)、7.24 (t, 2 H)、7.55 - 7.64 (m, 1 H)、7.89 (t, 1 H)、8.64 (d, 1 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
実施例128
ent−N−（2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメート85mg（実施例217A、0.14mmol、1当量）を最初にシクロヘキセン0.3ml（2.88mmol、20当量）および10％パラジウム活性炭素15mg（0.014mmol、0.1当量）を添加したエタノール／ジクロロメタン／メタノールの1：1：0.1混合物2.1mlに装入し、還流下で3時間攪拌した。次いで、さらなるシクロヘキセン0.15ml（1.44mmol、10当量）および10％パラジウム活性炭素15mg（0.014mmol、0.1当量）を添加し、混合物を還流下でさらに6時間攪拌した。反応溶液をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、メタノールで完全に洗浄し、濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。粗製生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物52mg（理論値の75％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝457.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.69 (br. s, 2 H)、2.16 - 2.30 (m, 1 H)、2.31 (s, 3 H)、2.36 - 2.46 (m, 1 H)、3.13 - 3.27 (m, 2 H)、5.27 (s, 2 H)、6.92 (s, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.54 - 7.65 (m, 1 H)、7.81 - 7.88 (m, 1 H)、8.47 (s, 1 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
比旋光度［α］（365nm、19.6℃）＝＋42.5°（c＝0.00445g／ml、アセトニトリル）
実施例129
ent−N−（2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメート92mg（実施例218A、0.16mmol、1当量）を最初にシクロヘキセン0.47ml（4.67mmol、30当量）および10％パラジウム活性炭素33mg（0.03mmol、0.1当量）を添加したエタノール／ジクロロメタン／メタノールの1：1：0.1混合物2.1mlに装入し、還流下で6時間攪拌した。反応溶液をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、メタノールで完全に洗浄し、濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。粗製生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物46mg（理論値の64％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.70分
MS（ESpos）：m／z＝457.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.71 (br. s, 2 H)、2.16 - 2.30 (m, 1 H)、2.31 (s, 3 H)、2.36 - 2.46 (m, 1 H)、3.13 - 3.27 (m, 2 H)、5.28 (s, 2 H)、6.92 (s, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.54 - 7.65 (m, 1 H)、7.81 - 7.88 (m, 1 H)、8.47 (s, 1 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
比旋光度［α］（365nm、19.5℃）＝−39.0°（c＝0.005g／ml、アセトニトリル）
表11に示される実施例は、代表的な作業手順2に記載される反応条件下で、適当なカルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって、実施例75と同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例140
N−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸45mg（実施例11A、0.13mmol、1当量）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート65mg（TBTU、0.2mmol、1.5当量）および4−メチルモルホリン54mg（0.54mmol、4当量）を最初にDMF0.9mlに装入した。室温で10分後、1，2−ジアミノ−2−メチルプロパン24mg（0.27mmol、2当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。さらにTBTU22mg（0.07mmol、0.5当量）および1，2−ジアミノ−2−メチルプロパン12mg（0.13mmol、1当量）を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。水を添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過および濃縮し、得られた粗製生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア：10：0.5）によって精製した。これにより、標記化合物31mg（理論値の55％；純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESpos）：m／z＝407.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 6 H)、1.52 (br. s, 2 H)、3.15 - 3.23 (m, 2 H)、5.32 (s, 2 H)、7.19 - 7.32 (m, 3 H)、7.55 - 7.66 (m, 1 H)、7.75 (br. s, 1 H)、8.69 - 8.76 (m, 1 H)、[further signal hidden under solvent peaks].
実施例141
N−（3−アミノ−2，3−ジメチルブタン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（実施例3A、0.24mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート116mg（HATU、0.31mmol、1.3当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン152mg（0.21ml、1.18mmol、5当量）をDMF1.6mlに溶解し、室温で10分後、2，3−ジメチルブタン−2，3−ジアミン二塩酸塩111mg（0.6mmol、2.5当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、生成物を分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。得られた生成物分画を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物20mg（理論値の20％；純度99％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.57分
MS（ESpos）：m／z＝417.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (s, 6 H)、1.42 (s, 6 H)、2.58 (s, 3 H)、5.30 (s, 2 H)、6.93 (t, 1 H)、7.02 (d, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.53 - 7.65 (m, 1 H)、7.92 (s, 1 H)、8.89 (d, 1 H).
表12に示される実施例は、一般的作業手順3に記載される反応条件下で、適当なカルボン酸（実施例3A、16Aおよび21A）を、上記のように調製したまたは商業的に入手可能な適当なアミン（1.05〜2.5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3〜6当量）と反応させることによって、実施例141と同様に調製した。
反応混合物の代表的な後処理：水を反応溶液に添加し、形成した沈殿をさらに0.5〜1.0時間攪拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。あるいは、沈殿または粗製反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって直接さらに精製し、高真空下で一晩乾燥させた。適当な場合には、生成物分画を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例168
N−［2−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（2−オキソエチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド118mg（実施例194A、0.16mmol、1当量）を乾燥ジクロロメタン0.8mlに懸濁し、1−シクロプロピルピペラジン23mg（0.18mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム52mg（0.25mmol、1.5当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、1N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物33.5mg（理論値の43％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.60分
MS（ESpos）：m／z＝470.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.22 - 0.30 (m, 2 H)、0.34 - 0.43 (m, 2 H)、1.53 - 1.62 (m, 1 H)、2.30 - 2.44 (m, 3 H)、3.37 - 3.46 (m, 2 H)、5.30 (s, 2 H)、6.93 (t, 1 H)、7.01 (d, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.55 - 7.64 (m, 1 H)、7.70 (t, 1 H)、8.67 (d, 1 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
表13に示される実施例は、実施例194A、195Aおよび196Aのアルデヒドから、実施例168と同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例172
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−［（2S）−ピペリジン−2−イルメチル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 室温で、tert−ブチル（2S）−2−（アミノメチル）ピペリジン−1−カルボキシレート53mg（0.25mmol、1.1当量）を、DMF1.4ml中8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（実施例21A、0.23mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート90mg（HATU、0.24mmol、1.05当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン88mg（0.12ml、0.68mmol、3当量）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。得られた生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物66mg（理論値の64％；純度95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.65分
MS（ESpos）：m／z＝429.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 - 1.14 (m, 1 H)、1.21 - 1.36 (m, 2 H)、1.45 - 1.54 (m, 1 H)、1.59 - 1.66 (m, 1 H)、1.70 - 1.77 (m, 1 H)、2.31 (s, 3 H)、2.60 - 2.69 (m, 1 H)、2.92 - 2.98 (m, 1 H)、3.16 - 3.29 (m, 2 H)、5.28 (s, 2 H)、6.91 (s, 1 H)、7.24 (t, 2 H)、7.55 - 7.64 (m, 1 H)、7.74 (t, 1 H)、8.46 (s, 1 H)、[further signal hidden under solvent peaks].
実施例173
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−［（2R）−ピペリジン−2−イルメチル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例183Aのtert−ブチル（2R）−2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート56mg（0.09mmol）を最初にジエチルエーテル中2M塩酸に装入し、混合物を室温で5時間攪拌した。得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物30mg（理論値の78％；純度95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESpos）：m／z＝429.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 - 1.14 (m, 1 H)、1.21 - 1.36 (m, 2 H)、1.45 - 1.54 (m, 1 H)、1.59 - 1.66 (m, 1 H)、1.71 - 1.77 (m, 1 H)、2.31 (s, 3 H)、2.60 - 2.69 (m, 1 H)、2.92 - 2.98 (m, 1 H)、3.16 - 3.29 (m, 2 H)、5.28 (s, 2 H)、6.90 (s, 1 H)、7.24 (t, 2 H)、7.55 - 7.64 (m, 1 H)、7.74 (t, 1 H)、8.46 (s, 1 H)、[further signal hidden under solvent peaks].
実施例174
ent−N−［（3S）−3−アミノブタン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマーA）
Figure 0006423796
 N−［（3S）−3−アミノブタン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例120）44.1mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］でジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマーA収量：19.7mg（100％ee）
ジアステレオマーA：Rt＝8.90分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；25℃、検出：230nm］。
実施例175
ent−N−［（3S）−3−アミノブタン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマーB）
Figure 0006423796
 rac−N−［（3S）−3−アミノブタン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例120）44.1mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］でジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマーB収量：2.3mg（＞90％ee）
ジアステレオマーA：Rt＝12.68分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；25℃、検出：230nm］。
実施例176
ent−N−［（3R）−3−アミノブタン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマーA）
Figure 0006423796
 rac−ベンジル｛（2R）−3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン−2−イル｝カルバメート（実施例121）90mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］でジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマーA収量：29.6mg（100％ee）
ジアステレオマーA：Rt＝5.94分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；25℃、検出：230nm］。
実施例177
ent−N−［（3R）−3−アミノブタン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマーB）
Figure 0006423796
 rac−ベンジル｛（2R）−3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン−2−イル｝カルバメート（実施例121）90mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］でジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマーB収量：4.9mg（88％ee）
ジアステレオマーB：Rt＝9.79分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；25℃、検出：230nm］。
実施例178
ent−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 rac−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例46）113mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：18.5mg（89％ee）
エナンチオマーA：Rt＝7.89分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×4.6mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例179
ent−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 rac−N−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例46）113mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB：28mg（97％ee）
エナンチオマーB：Rt＝12.84分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×4.6mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例180
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［2−（モルホリン−4−イル）プロピル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［2−（モルホリン−4−イル）プロピル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例132）120mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：45mg（100％ee）
エナンチオマーA：Rt＝8.99分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例181
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［2−（モルホリン−4−イル）プロピル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［2−（モルホリン−4−イル）プロピル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例132）120mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB：47mg（97％ee）
エナンチオマーB：Rt＝11.00分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例182
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［2−（モルホリン−4−イル）−1−フェニルエチル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［2−（モルホリン−4−イル）−1−フェニルエチル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例134）128mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：27mg（100％ee）
エナンチオマーA：Rt＝8.96分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例183
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［2−（モルホリン−4−イル）−1−フェニルエチル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［2−（モルホリン−4−イル）−1−フェニルエチル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例134）128mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB：23mg（100％ee）
エナンチオマーB：Rt＝13.66分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例184
ent−N−（3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタ−1−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例125 111mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：32mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝8.04分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例185
ent−N−（3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタ−1−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例125 111mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB：31mg（100％ee）
エナンチオマーB：Rt＝11.10分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例186
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−［2−（モルホリン−4−イル）プロピル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例138 63mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：21mg（96％ee）
エナンチオマーA：Rt＝8.73分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例187
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−［2−（モルホリン−4−イル）プロピル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例138 63mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB：25mg（100％ee）
エナンチオマーB：Rt＝9.70分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例188
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［2−（ジメチルアミノ）−3−メチルブチル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例142 130mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：50mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝8.31分［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例189
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［2−（ジメチルアミノ）−3−メチルブチル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例142 130mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB：52mg（96％ee）
エナンチオマーB：Rt＝9.66分［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例190
ent−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（ピペリジン−2−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例118 130mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：65mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝10.35分［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例191
ent−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（ピペリジン−2−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例118 130mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB：66mg（98％ee）
エナンチオマーB：Rt＝11.67分［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例192
ent−N−（2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例147 166mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：12ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。混合物を凍結および凍結乾燥した。生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール10：1）によって再精製した。
収量エナンチオマーA：23mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝5.63分［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例193
ent−N−（2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例147 166mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：12ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。混合物を凍結および凍結乾燥した。生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール10：1）によって再精製した。
収量：エナンチオマーB：22mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝6.13分［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；40℃、検出：220nm］。
実施例194
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例157 190mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；35℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。混合物を凍結および凍結乾燥した。
収量：エナンチオマーA：54mg（98％ee）
エナンチオマーA：Rt＝8.39分［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；35℃、検出：250nm］。
比旋光度［α］（436nm、19.8℃）＝−3.2°（c＝0.0044g／ml、アセトニトリル）
実施例195
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例157 190mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；35℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。混合物を凍結および凍結乾燥した。
収量：エナンチオマーB：71mg（90％ee）
エナンチオマーB：Rt＝9.04分［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；35℃、検出：250nm］。
実施例196
ent−N−（2−アミノ−3−メトキシ−2−メチルプロピル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例159 218mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。混合物を凍結および凍結乾燥した。
収量：エナンチオマーA：136mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝7.68分［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；40℃、検出：270nm］。
実施例197
ent−N−（2−アミノ−3−メトキシ−2−メチルプロピル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例159 218mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。混合物を凍結および凍結乾燥した。
収量：エナンチオマーB：60mg（98％ee）
エナンチオマーB：Rt＝10.17分［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；40℃、検出：270nm］。
実施例198
ent−N−（2−アミノ−3−メトキシ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例166 200mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：12ml／分；45℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。混合物を凍結および凍結乾燥した。
収量：エナンチオマーA：112mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝7.31分［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；45℃、検出：235nm］。
実施例199
ent−N−（2−アミノ−3−メトキシ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例166 200mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：12ml／分；45℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。混合物を凍結および凍結乾燥した。
収量：エナンチオマーB：50mg（98％ee）
エナンチオマーB：Rt＝10.00分［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；45℃、検出：235nm］。
実施例200
ent−N−［（2S）−アミノ−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 穏やかに加温しながら、実施例276Aのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）3.55g（6.45mmol）をエタノール70mlに溶解し、水酸化パラジウム（II）活性炭素（20％）226mgをアルゴン下で添加した。反応混合物を大気圧下室温で2時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークをエタノールで完全に洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝10／0.5）によって精製した。これにより、標的化合物2.27g（理論値の85％；純度99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.97 (s, 3H)、1.31 - 1.39 (m, 2H)、1.43 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H, superimposed by DMSO signal)、3.14 - 3.27 (m, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.19 - 7.27 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 2H)、8.49 (s, 1H).
比旋光度［α］（365nm、20.0℃）＝−6.6°（c＝0.0044g／ml、アセトニトリル）
単結晶X線構造解析により、このエナンチオマーのS配置が確認された。
実施例201
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 穏やかに加温しながら、実施例277Aのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）2.10g（3.66mmol）をエタノール40mlに溶解し、水酸化パラジウム（II）活性炭素（20％）257mgをアルゴン下で添加した。反応混合物を大気圧下室温で2時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークをエタノールで完全に洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝10／0.5）によって精製した。これにより、標的化合物1.26g（理論値の82％；純度99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.66分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.98 (s, 3H)、1.31 - 1.39 (m, 2H)、1.49 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H, superimposed by DMSO signal)、3.14 - 3.27 (m, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.19 - 7.27 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 2H)、8.49 (s, 1H).
比旋光度［α］（365nm、20.1℃）＝＋4.4°（c＝0.0044g／ml、アセトニトリル）
実施例202
rac−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例3Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.47mmol）を最初にDMF（1.7ml）に装入し、TBTU159mg（0.50mmol）および4−メチルモルホリン0.16ml（1.41mmol）を添加した。次いで、rac−2，4−ジメチルペンタン−1，2−ジアミン68mg（0.52mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。rac−2，4−ジメチルペンタン−1，2−ジアミンさらに6.1mg（0.04mmol）を添加し、反応混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび数滴のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物126mg（理論値の61％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.70分
MS（ESIpos）：m／z＝431（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (d, 3H)、0.95 (d, 3H)、1.02 (s, 3H)、1.20 - 1.33 (m, 2H)、1.42 (br. s, 2H)、1.74 - 1.85 (m, 1H)、2.56 (s, 3H)、3.14 - 3.27 (m, 2H)、5.30 (s, 2H)、6.94 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.19 - 7.29 (m, 2H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、7.64 - 7.71 (m, 1H)、8.64 (d, 1H).
実施例203
ent−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例202 122mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。得られた溶液を凍結および凍結乾燥した。
エナンチオマーA：収量：28mg（100％ee）
Rt＝8.71分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例204
ent−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例202 122mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。得られた溶液を凍結および凍結乾燥した。
エナンチオマーB：収量：68mg（92％ee）
Rt＝9.79分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例205
rac−N−（2−アミノ−3−イソプロポキシプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 HATU125mg（0.33mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.16ml（0.90mmol）を、DMF（1.9ml）中実施例3Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸95mg（0.30mmol）に添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、−20℃で、前もってN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.31ml（1.8mmol）を添加し、室温で10分間攪拌した、DMF（0.5ml）中実施例224Aのrac−3−イソプロポキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩145mg（0.54mmol、76％純度）を反応混合物にゆっくり滴加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、次いで、厚層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：10：1）によって再精製した。これにより、標的化合物15mg（理論値の12％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.68分。
MS（ESIpos）：m／z＝433（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 6H)、1.24 (s, 2H)、2.57 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.00 - 3.08 (m, 1H)、3.28 - 3.48 (m, 4H)、3.51 - 3.59 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.24 (t, 2H)、7.53 - 7.63 (m, 1H)、7.70 (t, 1H)、8.64 (d, 1H).
実施例206
rac−N−（2−アミノ−3−イソプロポキシプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例205と同様に行った。実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸11.2mg（0.03mmol）および実施例224Aのrac−3−イソプロポキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩15.0mg（0.05mmol、76％純度）で始めて、標的化合物1.6mg（理論値の9.5％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.65分
MS（ESIpos）：m／z＝447（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 6H)、1.25 (s, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.54 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.35 - 3.42 (m, 1H)、3.44 - 3.66 (m, 5H)、5.31 (s, 2H)、6.94 (s, 1H)、7.24 (t, 2H)、7.56 - 7.66 (m, 1H)、7.80 (t, 1H)、8.53 (s, 1H).
実施例207
rac−N−（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例141と同様に行った。実施例3Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸400mg（1.26mmol）およびrac−1−（トリフルオロメチル）エチレン−1，2−ジアミン二塩酸塩278mg（1.38mmol）で始めて、標的化合物340mg（理論値の63％）を得た。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.70分
MS（ESIpos）：m／z＝429（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.49 - 3.62 (m, 1H)、3.67 - 3.77 (m, 1H)、3.89 - 4.10 (m, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.99 (t, 1H)、7.07 (d, 1H)、7.19 - 7.29 (m, 2H)、7.54 - 7.65 (m, 1H)、7.96 (t, 1H)、8.71 (d, 1H).
実施例208
ent−N−（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例207 464mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：120mg（100％ee）
Rt＝8.87分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例209
ent−N−（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例207 464mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：122mg（92.6％ee）
Rt＝10.05分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例210
ent−N−（1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例21Aおよび248Aを用いて代表的な作業手順3により調製したent−ベンジル｛2−［（｛8−（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メトキシプロピル｝カルバメート100mg（0.18mmol）を最初にエタノール（1.3ml）に装入し、パラジウム活性炭素19.2mg（0.02mmol、10％）およびシクロヘキセン0.37ml（3.62mmol）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。室温に冷却した反応混合物をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、次いで、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標記化合物24mg（理論値の22％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.59分
MS（ESIpos）：m／z＝419（M−TFA＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H)、2.53 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、2.93 - 3.04 (m, 1H)、3.06 - 3.17 (m, 1H)、3.32 (s, 3H)、3.47 - 3.54 (m, 2H)、4.37 - 4.48 (m, 1H)、5.34 (s, 2H)、7.10 - 7.19 (m, 1H)、7.21 - 7.39 (m, 2H)、7.61 (quintet, 1H)、7.83 - 8.00 (m, 2H)、8.46 (s, 1H).
実施例211
ent−N−（2−アミノ−3−メチルブチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例228Aのent−tert−ブチル｛1−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート124mg（0.23mmol）を最初に2N塩化水素／ジエチルエーテル1.16ml（2.31mmol）に装入し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。次いで、反応溶液を濃縮した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物89mg（理論値の87％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.73分
MS（ESIpos）：m／z＝437（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (d, 3H)、0.92 (d, 3H)、1.57 - 1.68 (m, 1H)、1.86 - 2.24 (br. s, 2H)、2.53 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、2.63 - 2.70 (m, 1H)、3.05 - 3.14 (m, 1H)、3.39 - 3.46 (m, 1H)、5.34 (s, 2H)、7.19 (d, 1H)、7.26 (t, 2H)、7.61 (quintet, 1H)、7.72 - 7.88 (br. s, 1H)、8.78 (d, 1H).
実施例212
ent−N−（2−アミノ−3−メチルブチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製（後処理のためにジクロロメタンを使用）を実施例211と同様に行った。実施例229Aのent−tert−ブチル｛1−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）122mg（0.23mmol）で始めて、標記化合物81mg（理論値の81％、純度99％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.73分
MS（ESIpos）：m／z＝437（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (d, 3H)、0.91 (d, 1H)、1.45 - 1.78 (m, 3H)、2.52 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、2.61 - 2.69 (m, 1H)、3.04 - 3.13 (m, 1H)、3.38 - 3.45 (m, 1H)、5.34 (s, 2H)、7.19 (d, 1H)、7.26 (t, 2H)、7.60 (quintet, 1H)、7.71 - 7.88 (br. s, 1H)、8.78 (d, 1H).
実施例213
rac−N−（2−アミノ−3−メトキシ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例3Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸180mg（0.57mmol）、HATU237mg（0.62mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.30ml（1.70mmol）を最初にDMF3.6mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、rac−3−メトキシ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン74mg（0.62mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物136mg（理論値の56％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.56分
MS（ESIpos）：m／z＝419（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (s, 3H)、1.53 (br. s, 2H)、2.56 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.13 - 3.19 (m, 2H)、3.24 - 3.32 (m, 5H; superimposed by solvent signal)、5.30 (s, 2H)、6.94 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.19 - 7.29 (m, 2H)、7.59 (quintet, 2H)、8.69 (d, 1H).
実施例214
ent−N−（2−アミノ−3−メトキシ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例213 130mgをキラル相［カラム：Phenomenex Amylose II、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：32.4mg（100％ee）
Rt＝5.89分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例215
ent−N−（2−アミノ−3−メトキシ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例213 130mgをキラル相［カラム：Phenomenex Amylose II、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：79.5mg（100％ee）
Rt＝8.01分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例216
N−［（3−アミノオキセタン−3−イル）メチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例205と同様に行った。実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸45mg（0.14mmol）および実施例226Aの3−（アミノメチル）オキセタン−3−アミン二塩酸塩95mg（0.41mmol、75％純度）で始めた。追加の精製後［カラム：XBridge C18、5μm、150×19 mm、移動相：32％水、60％メタノール＋8％1％濃度アンモニア水、流量：25ml／分；25℃、検出：210nm］、標的化合物21mg（理論値の37％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.63分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H)、3.52 - 3.62 (m, 2H)、4.29 (d, 2H)、4.43 (d, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.65 (m, 1H)、7.88 - 7.98 (m, 1H)、8.44 (s, 1H)、[additional signal under DMSO peak].
実施例217
rac−N−（2−アミノ−3−イソプロポキシプロピル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例205と同様に行った。実施例16Aの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸11.9mg（0.03mmol）および実施例224Aのrac−3−イソプロポキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩15.0mg（0.06mmol、76％純度）で始めて、標的化合物1.9mg（理論値の11％、純度90％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.76分
MS（ESIpos）：m／z＝467（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 6H)、1.23 - 1.28 (m, 2H)、2.55 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.41 - 3.56 (m, 4H)、3.58 - 3.65 (m, 1H)、5.34 (s, 2H)、7.19 - 7.28 (m, 3H)、7.56 - 7.66 (m, 1H)、8.80 (d, 1H).
実施例218
rac−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例202と同様に行った。実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.45mmol）およびrac−2，4−ジメチルペンタン−1，2−ジアミン65mg（0.50mmol）で始めて、標的化合物155mg（理論値の73％、純度95％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.66分
MS（ESIpos）：m／z＝445（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 - 0.96 (m, 6H)、1.02 (s, 3H)、1.21 - 1.34 (m, 2H)、1.67 (br. s, 2H)、1.74 - 1.85 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (br. s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.14 - 3.27 (m, 2H)、5.28 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.68 (m, 2H)、8.48 (s, 1H).
実施例219
ent−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例218 155mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：37mg（100％ee）
Rt＝11.40分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例220
ent−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例218 155mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：79mg（93％ee）
Rt＝12.56分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
比旋光度［α］（365nm、19.6℃）＝＋17.7°（c＝0.005g／ml、アセトニトリル）
実施例221
N−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006423796
 実施例74のN−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド200mg（0.50mmol）を最初にジエチルエーテル4mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.26ml（0.52mmol）を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物217mg（理論値の98.5％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.57分
MS（ESIpos）：m／z＝403（M−HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (s, 6H)、2.32 (s, 3H)、2.55 (br. s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.42 (d, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.95 (s, 1H)、7.15 (br. s, 2H)、7.21 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.96 - 8.03 (m, 1H)、8.47 (m, 1H).
実施例222
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−｛1−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−［（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例13のN−［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド100mg（0.21mmol）を最初にDMF2mlに装入し、2，2，2−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート35μl（0.21mmol）、炭酸カリウム59mg（0.42mmol）およびヨウ化カリウム3.5mg（0.02mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水10mlを添加し、反応溶液を酢酸エチル30mlで2回抽出した。合わせた有機相を水20mlで2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を分取RP−HPLC（0.5％濃度ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をほとんど濃縮乾固し、tert−ブタノール1mlを添加し、混合物を一晩凍結乾燥した。これにより、標的化合物18mg（理論値の14％、純度91％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.05分
MS（ESIpos）：m／z＝555（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 (s, 3H)、2.89 - 3.08 (m, 2H)、5.09 - 5.18 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.18 - 7.33 (m, 3H)、7.36 - 7.46 (m, 1H)、7.47 - 7.56 (m, 1H)、7.57 - 7.64 (m, 1H)、8.17 (d, 1H)、8.53 (d, 1H)、[further signals hidden under solvent peaks].
実施例223
ent−N−（2−アミノ−3−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 2N塩酸／ジエチルエーテル0.85ml中実施例231Aのent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）88mg（0.17mmol）を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物64mg（理論値の88％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.62分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (d, 3H)、0.92 (d, 3H)、1.39 - 1.56 (br. s, 2H)、1.56 - 1.65 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.60 - 2.66 (m, 1H)、3.02 - 3.11 (m, 1H)、3.38 - 3.45 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.70 (t, 1H)、8.49 (s, 1H)、[further signal under DMSO peak].
実施例224
ent−N−（2−アミノ−3−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例223と同様に行った。実施例232Aのent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）92mg（0.18mmol）で始めて、標記化合物67mg（理論値の88％、純度98％）を得た。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.64分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (d, 3H)、0.92 (d, 3H)、1.19 - 1.30 (br. s, 2H)、1.55 - 1.69 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.60 - 2.68 (m, 1H)、3.02 - 3.11 (m, 1H)、3.39 - 3.46 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.67 - 7.73 (m, 1H)、8.48 (s, 1H)、[further signal under DMSO peak].
実施例225
rac−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 rac−2，4−ジメチルペンタン−1，2−ジアミン61mg（0.47mmol）を、DMF（1.5ml）中実施例16Aの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.43mmol）、TBTU143mg（0.45mmol）および4−メチルモルホリン0.19ml（1.70mmol）に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物162mg（理論値の79％、純度96％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.75分
MS（ESIpos）：m／z＝465（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (d, 3H)、0.94 (d, 3H)、1.02 (s, 3H)、1.20 - 1.33 (m, 2H)、1.35 - 1.55 (br. s, 2H)、1.73 - 1.85 (m, 1H)、2.55 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.21 (q, 2H)、5.35 (s, 2H)、7.20 (d, 1H)、7.22 - 7.29 (m, 2H)、7.57 - 7.65 (m, 1H)、7.67 - 7.80 (br. s, 1H)、8.76 (d, 1H).
実施例226
ent−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例225 155mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×30 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：40ml／分；25℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。得られた溶液を凍結および凍結乾燥した。次いで、生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール：20／1）によって再精製した。
エナンチオマーA：収量：18mg（100％ee）
Rt＝8.53分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例227
ent−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例225 155mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×30 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：40ml／分；25℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。得られた溶液を凍結および凍結乾燥した。次いで、生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール：20／1）によって再精製した。
エナンチオマーB：収量：31mg（88％ee）
Rt＝10.41分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例228
ent−N−（2−アミノ−3−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例223と同様に行った。実施例234Aのent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）88mg（0.18mmol）で始めて、標的化合物64mg（理論値の89％、純度98％）を得た。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.61分
MS（ESIpos）：m／z＝403（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 3H)、0.94 (d, 3H)、1.19 - 1.30 (br. s, 2H)、1.64 - 1.75 (m, 1H)、2.72 - 2.78 (m, 1H)、3.12 - 3.21 (m, 1H)、3.41 - 3.49 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.94 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.59 (quintet, 1H)、7.74 - 7.79 (m, 1H)、8.67 (d, 1H)、[further signal under DMSO peak].
実施例229
ent−N−（2−アミノ−3−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例223と同様に行った。実施例235Aのent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）72mg（0.14mmol）で始めて、標的化合物52mg（理論値の88％、純度98％）を得た。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.63分
MS（ESIpos）：m／z＝403（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 - 0.97 (m, 6H)、1.19 - 1.29 (br. s, 2H)、1.64 - 1.76 (m, 1H)、2.73 - 2.80 (m, 1H)、3.14 - 3.23 (m, 1H)、3.41 - 3.49 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.94 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.59 (quintet, 1H)、7.73 - 7.82 (m, 1H)、8.67 (d, 1H)、[further signal under DMSO peak].
実施例230
rac−N−（2−アミノ−3，3，4，4−テトラフルオロブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 DMF（8.0ml）中実施例3Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸400mg（1.26mmol）、HATU526mg（1.38mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1.1ml（6.28mmol）を室温で20分間攪拌した。次いで、rac−1−（1，1，2，2−テトラフルオロエチル）エチレン−1，2−ジアミン二塩酸塩322mg（1.38mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を分取RP−HPLC（0.05％濃度ギ酸を添加したアセトニトリル／水）によって直接精製した。これにより、標的化合物283mg（理論値の49％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.75分
MS（ESIpos）：m／z＝461（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.37 - 3.47 (m, 1H)、3.52 - 3.67 (m, 1H)、3.67 - 3.76 (m, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.68 (tt, 1H)、6.97 (t, 1H)、7.05 (d, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.83 (t, 1H)、8.71 (d, 1H).
実施例231
ent−N−（2−アミノ−3，3，4，4−テトラフルオロブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例230 240mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：91.6mg（100％ee）
Rt＝9.18分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
エナンチオマーAを分取RP−HPLC（0.05％濃度ギ酸を添加したアセトニトリル／水）によって再精製した。混入生成物分画をもう一度精製した［カラム：Sunfire C18、5μm、250×20 mm；移動相：55％水、45％アセトニトリル、流量：25ml／分；25℃；検出：210nm］。これにより、標的化合物48.5mg（純度99％）が得られた。
実施例232
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 rac−2−メチルペンタン−1，2−ジアミン77mg（0.66mmol）を、DMF（2.1ml）中実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.60mmol）、TBTU203mg（0.63mmol）および4−メチルモルホリン0.27ml（2.41mmol）に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物199mg（理論値の76％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.67分
MS（ESIpos）：m／z＝431（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.99 (s, 3H)、1.22 - 1.42 (m, 4H)、1.43 - 1.67 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.14 - 3.26 (m, 2H)、5.28 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.66 (m, 2H)、8.47 (s, 1H).
実施例233
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例232 195mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm、移動相：60％イソヘキサン、40％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。次いで、生成物を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。生成物分画を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
エナンチオマーA：収量：63mg（99％ee）
Rt＝4.32分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
比旋光度［α］（365nm、19.9℃）＝＋31.8°（c＝0.005g／ml、アセトニトリル）
実施例234
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例232 195mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm、移動相：60％イソヘキサン、40％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。次いで、生成物を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。生成物分画を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
エナンチオマーB：収量：64mg（89％ee）
Rt＝5.09分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例235
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−（1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−2−イルメチル）−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例240Aのrac−tert−ブチル2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート182mg（0.32mmol）を最初にジエチルエーテル5mlおよび2N塩酸／ジエチルエーテル1.58ml（3.16mmol）に装入し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、2N塩酸／ジエチルエーテル1ml（2mmol）を添加し、攪拌を室温で一晩継続した。反応混合物を濾別し、濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄した。固体をジクロロメタンおよび極めて少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物140mg（理論値の91％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.01分
MS（ESIpos）：m／z＝477（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 - 1.67 (m, 1H)、1.86 - 1.96 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.69 (t, 2H)、3.36 - 3.50 (m, 3H)、5.28 (s, 2H)、5.72 (s, 1H)、6.43 (t, 1H)、6.48 (d, 1H)、6.82 - 6.89 (m, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.91 (t, 1H)、8.46 (s, 1H)、[further signal hidden under DMSO peak].
実施例236
rac−N−（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例225と同様に行った。実施例16Aの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.57mmol）および実施例246Aのrac−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン塩酸塩111mg（0.62mmol）で始めて、標的化合物211mg（理論値の74％、純度95％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.98分
MS（ESIpos）：m／z＝477（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 3H)、2.55 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.47 - 3.64 (m, 2H)、5.35 (s, 2H)、7.21 - 7.30 (m, 3H)、7.56 - 7.67 (m, 1H)、7.92 - 8.01 (m, 1H)、8.76 (d, 1H).
実施例237
ent−N−（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例236 204mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：17ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。得られた溶液を凍結および凍結乾燥した。
エナンチオマーA：収量：50mg（99％ee）
Rt＝9.71分［Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例238
ent−N−（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例236 204mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：17ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。得られた溶液を凍結および凍結乾燥した。
エナンチオマーB：収量：69mg（91％ee）
Rt＝11.21分［Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例239
rac−N−（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例246Aのrac−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン塩酸塩118mg（0.66mmol）を、DMF（2.1ml）中実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.60mmol）、TBTU203mg（0.63mmol）および4−メチルモルホリン0.27ml（2.41mmol）に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。実施例246Aのrac−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン塩酸塩50mg（0.28mmol）を反応混合物に添加し、攪拌を室温で一晩継続した。混合物を水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物219mg（理論値の79％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.79分
MS（ESIpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H; superimposed by DMSO peak)、3.41 - 3.49 (m, 1H)、3.53 - 3.61 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.94 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.59 (quintet, 1H)、7.78 (t, 1H)、8.48 (s, 1H).
実施例240
ent−N−（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例239 210mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％イソプロパノール；流量：20ml／分；23℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。得られた溶液を凍結および凍結乾燥した。
エナンチオマーA：収量：63mg（100％ee）
Rt＝6.53分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例241
ent−N−（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例239 210mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％イソプロパノール；流量：20ml／分；23℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約30mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。得られた溶液を凍結および凍結乾燥した。
エナンチオマーB：収量：50mg（92％ee）
Rt＝7.07分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
実施例242
ent−N−（2−アミノ−3−メトキシプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.29mmol、96％純度）を最初にDMF（1.84ml）に装入し、HATU121mg（0.32mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.15ml（0.87mmol）を添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。実施例249Aのent−3−メトキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩（エナンチオマーA）72mg（0.40mmol）をDMF0.48mlに溶解し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0.30ml（1.73mmol）を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、この溶液を−20℃で事前に調製した反応溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加した。相分離後、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物77mg（理論値の63％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.67分
MS（ESIpos）：m／z＝419（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31 (s, 3H)、3.09 - 3.16 (m, 1H)、3.19 - 3.27 (m, 2H)、3.28 (s, 3H)、3.38 - 3.44 (m, 2H; superimposed by water signal)、5.28 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.18 - 7.29 (m, 2H)、7.54 - 7.65 (m, 1H)、7.74 (t, 1H)、8.50 (s, 1H)、[further signal under DMSO peak].
実施例243
ent−N−（2−アミノ−3−メトキシプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例242と同様に行った。実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.29mmol、96％純度）および実施例250Aのent−3−メトキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩72mg（0.40mmol）で始めて、標的化合物63mg（理論値の51％、純度99％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.67分
MS（ESIpos）：m／z＝419（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 - 2.25 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、3.02 - 3.10 (m, 1H)、3.15 - 3.25 (m, 2H)、3.27 - 3.41 (m, 5H; superimposed by water signal)、5.28 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.72 (t, 1H)、8.49 (s, 1H).
実施例244
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 TBTU191mg（0.62mmol）および4−メチルモルホリン0.25ml（2.27mmol）およびrac−2−メチルペンタン−1，2−ジアミン72mg（0.62mmol）を、DMF（2.0ml）中実施例16Aの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.57mmol）に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、rac−2−メチルペンタン−1，2−ジアミン36mg（0.31mmol）および4−メチルモルホリン0.06ml（0.57mmol）を添加し、攪拌を室温で一晩継続した。混合物を水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：10：1、次いで、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア20：1）によって精製した。これにより、標的化合物189mg（理論値の73％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESIpos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 0.89 (m, 3H)、0.99 (s, 3H)、1.22 - 1.42 (m, 4H)、1.52 - 1.88 (br. s, 2H)、2.55 (s, 3H; superimposed by DMSO peak)、3.15 - 3.26 (m, 2H)、5.35 (s, 2H)、7.20 (d, 1H)、7.22 - 7.29 (m, 2H)、7.56 - 7.65 (m, 1H)、7.67 - 7.82 (br. s, 1H)、8.76 (d, 1H).
実施例245
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例244 182mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×30 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：40ml／分；25℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した（浴温度30℃）。次いで、生成物を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再度精製した。生成物分画を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
エナンチオマーA：収量：30mg（88％ee）
Rt＝7.90分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；35℃；検出：220nm］。
比旋光度［α］（589nm、19.7℃）＝−2.6°（c＝0.005g／ml、アセトニトリル）
実施例246
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例244 182mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×30 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：40ml／分；25℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した（浴温度30℃）。次いで、生成物を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再度精製した。生成物分画を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
エナンチオマーB：収量：24mg（77％ee）
Rt＝9.07分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；35℃；検出：220nm］。
比旋光度［α］（589nm、19.9℃）＝＋2.5°（c＝0.0048g／ml、アセトニトリル）
実施例247
ent−N−（2−アミノ−3−メトキシプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例242と同様に行った。実施例3Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.31mmol）および実施例249Aのent−3−メトキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩78mg（0.44mmol）で始めて、標的化合物76mg（理論値の59％、純度98％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESIpos）：m／z＝405（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.57 - 1.87 (br. s, 2H)、2.53 (s, 3H; superimposed by DMSO peak)、3.00 - 3.08 (m, 1H)、3.14 - 3.25 (m, 2H)、3.26 - 3.42 (m, 5H; superimposed by water signal)、5.30 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.75 (t, 1H)、8.65 (d, 1H).
実施例248
ent−N−（2−アミノ−3−メトキシプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例242と同様に行った。実施例3Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.31mmol）および実施例250Aのent−3−メトキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩78mg（0.44mmol）で始めて、標的化合物72mg（理論値の56％、純度99％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESIpos）：m／z＝405（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.56 - 1.85 (br. s, 2H)、2.53 (s, 3H; superimposed by DMSO peak)、3.00 - 3.07 (m, 1H)、3.14 - 3.26 (m, 2H)、3.26 - 3.42 (m, 5H; superimposed by water signal)、5.30 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.75 (t, 1H)、8.66 (d, 1H).
実施例249
rac−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例252Aの2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸175mg（0.63mmol）を最初にDMF（2.2ml）に装入し、TBTU214mg（0.67mmol）、4−メチルモルホリン0.28ml（2.53mmol）およびrac−2，4−ジメチルペンタン−1，2−ジアミン91mg（0.70mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物225mg（理論値の90％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.62分
MS（ESIpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 - 0.98 (m, 12H)、1.07 (s, 3H)、1.25 - 1.38 (m, 2H)、1.65 - 1.73 (m, 2H)、1.75 - 1.88 (m, 2H)、2.27 (s, 3H)、2.57 (s, 3H)、3.18 - 3.29 (m, 2H)、4.15 (t, 2H)、6.71 (s, 1H)、7.66 (t, 1H)、8.42 (s, 1H).
実施例250
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−2−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例235と同様に行った。実施例253Aのrac−tert−ブチル2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート190mg（0.34mmol）で始めて、標的化合物149mg（理論値の93％、純度98％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.99分
MS（ESIpos）：m／z＝463（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.56 - 1.67 (m, 1H)、1.86 - 1.95 (m, 1H)、2.66 - 2.73 (m, 2H)、3.37 - 3.50 (m, 3H)、5.31 (s, 2H)、5.70 - 5.77 (m, 1H)、6.43 (t, 1H)、6.48 (d, 1H)、6.82 - 6.89 (m, 2H)、6.95 (t, 1H)、7.03 (d, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.96 (t, 1H)、8.64 (d, 1H)、[further signals under solvent peaks].
実施例251
ent−N−［（1R，2R）−2−アミノシクロヘキシル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例235と同様に行った。実施例254Aのent−tert−ブチル｛（1R，2R）−2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート107mg（0.2mmol、98％純度）で始めて、標記化合物83mg（理論値97％、純度99％）を得た。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.59分
MS（ESIpos）：m／z＝429（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 - 1.35 (m, 4H)、1.61 - 1.72 (m, 2H)、1.81 - 1.89 (m, 1H)、1.90 - 1.97 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、3.45 - 3.56 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.89 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.67 (d, 1H)、8.37 (s, 1H)、[further signals under solvent peaks].
実施例252
N−（2−アミノ−2−エチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 2−エチルブタン−1，2−ジアミン70mg（0.60mmol）を、DMF（1.9ml）中実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.30mmol）、TBTU145mg（0.45mmol）および4−メチルモルホリン0.13ml（1.20mmol）に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物110mg（理論値の85％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESIpos）：m／z＝431（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (t, 6H)、1.22 - 1.49 (m, 6H)、2.31 (s, 3H)、2.52 (s, 3H; superimposed by DMSO peak)、3.17 - 3.23 (m, 2H)、5.28 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.51 (t, 1H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、8.50 (s, 1H).
実施例253
N−（2−アミノ−2−エチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例252と同様に行った。実施例3Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0.24mmol）および2−エチルブタン−1，2−ジアミン41mg（0.35mmol）で始めて、標的化合物73mg（理論値の74％、純度99％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (t, 6H)、1.26 - 1.43 (m, 4H)、1.89 (br. s, 2H)、2.56 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.20 - 3.26 (m, 2H)、5.31 (s, 2H)、6.94 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.50 - 7.64 (m, 2H)、8.68 (d, 1H).
実施例254
rac−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 標記化合物の調製および精製を実施例252と同様に行った。実施例3Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸120mg（0.38mmol）およびrac−2−メチルブタン−1，2−ジアミン58mg（0.57mmol）で始めて、標的化合物98mg（理論値の63％、純度98％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESIpos）：m／z＝403（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H)、0.97 (s, 3H)、1.28 - 1.39 (m, 2H)、1.40 - 1.49 (br s., 2H)、2.56 (s, 3H; superimposed by DMSO signal)、3.14 - 3.27 (m, 2H)、5.30 (s, 2H)、6.94 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.19 - 7.27 (m, 2H)、7.54 - 7.69 (m, 2H)、8.65 (d, 1H).
実施例255
N−［2−（tert−ブチルアミノ）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（0.21mmol）、TBTU71mg（0.22mmol）および4−メチルモルホリン128mg（1.26mmol）を最初にDMF（0.74ml）に装入し、N−tert−ブチルエタン−1，2−ジアミン二塩酸塩44mg（0.23mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらにN−tert−ブチルエタン−1，2−ジアミン二塩酸塩22mg（0.12mmol）および4−メチルモルホリン21mg（0.21mmol）を添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を数滴の水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水）によって精製し、生成物分画を濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物78mg（理論値の86％、純度96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.66分
MS（ESIpos）：m／z＝431（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (br. s, 9H)、2.32 (s, 3H)、2.52 (s, 3H, obscured by DMSO signal)、2.70-3.12 (br. s, 2H)、3.38-3.62 (m, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.20-7.27 (m, 2H)、7.59 (quintet, 1H)、7.74 (br. s, 1H)、8.34 (br. s, 1H)、8.53 (s, 1H).
実施例256
ent−N−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例257Aのent−8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸84mg（0.24mmol）を最初にDMF（1.54ml）に装入し、TBTU117mg（0.36mmol）、4−メチルモルホリン98mg（0.97mmol）および2−メチルプロパン−1，2−ジアミン43mg（0.49mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製し、生成物分画を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、次いで、凍結乾燥した。これにより、標的化合物85mg（理論値の84％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法13）：Rt＝1.48分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 6H)、1.61 - 1.74 (m, 2H)、1.78 (d, 3H)、2.18 (s, 3H)、2.57 (s, 3H)、3.19 (d, 2H)、6.20 (q, 1H)、6.56 (s, 1H)、7.06 - 7.14 (m, 2H)、7.37 - 7.46 (m, 1H)、7.69 (t, 1H)、8.40 (s, 1H).
実施例257
N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 rac−2−メチルペンタン−1，2−ジアミン16mg（0.14mmol）を、DMF（0.77ml）中実施例257Aのent−8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸40mg（0.12mmol）、TBTU45mg（0.14mmol）および4−メチルモルホリン47mg（0.46mmol）に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。数滴の水／TFAを添加し、混合物を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、次いで、凍結乾燥した。これにより、標的化合物27.4mg（理論値の52％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.71分
MS（ESIpos）：m／z＝445（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.98 (s, 3H)、1.22-1.39 (m, 4H)、1.48 (br. s, 2H)、1.78 (d, 3H)、2.19 (s, 3H)、2.57 (s, 3H)、3.13-3.26 (m, 2H)、6.20 (q, 1H)、6.56 (s, 1H)、7.06-7.14 (m, 2H)、7.37-7.44 (m, 1H)、7.58-7.64 (m, 1H)、8.41 (s, 1H).
実施例258
rac−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 DMF0.3mlに溶解した実施例259Aの2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸31mg（0.08mmol）、DMF0.3mlに溶解したHATU40mg（0.104mmol）および次いで4−メチルモルホリン16mg（0.16mmol）をrac−2，4−ジメチルペンタン−1，2−ジアミン10mg（0.08mmol）に添加した。混合物を室温で一晩振盪した。標的化合物を分取HPLC（方法12）によって濃縮した。これにより10mg（理論値の25％）が得られた。
LC−MS（方法8）：Rt＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝497（M＋H）＋
実施例259
rac−N−（2−アミノ−2−シクロプロピルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸160mg（0.48mmol）、TBTU162mg（0.51mmol）および4−メチルモルホリン292mg（2.89mmol）を最初にDMF（1.7ml）に装入し、rac−2−シクロプロピルプロパン−1，2−ジアミン99mg（0.53mmol）を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、室温で一晩攪拌した。さらに2−シクロプロピルプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩50mg（0.27mmol）および4−メチルモルホリン49mg（0.48mmol）を添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を数滴の水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物156mg（理論値の76％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.63分
MS（ESIpos）：m／z＝429（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.18-0.38 (m, 4H)、0.79-0.88 (m, 1H)、0.97 (s, 3H)、1.13-1.36 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.54 (s, 3H, obscured by DMSO signal)、3.20-3.3.26 (m, 1H)、3.30-3.38 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.19-7.27 (m, 2H)、7.54-7.63 (m, 2H)、8.50 (s, 1H).
実施例260
ent−N−（2−アミノ−2−シクロプロピルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例259 140mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：17ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：48mg（100％ee）
Rt＝8.53分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
比旋光度［α］（365nm、20.5℃）＝−8.4°（c＝0.005g／ml、アセトニトリル）
実施例261
ent−N−（2−アミノ−2−シクロプロピルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例259 140mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量：17ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：38mg（90％ee）
Rt＝9.12分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例262
rac−N−［2−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 DMF（7.7ml）中HATU503mg（1.32mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1.05ml（6.0mmol）を実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸400mg（1.2mmol）に添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。実施例261Aのrac−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブタン−1，2−ジアミン300mg（1.38mmol）をDMF2mlに溶解し、0℃で反応溶液に添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで、水／TFAで希釈し、分取RP−HPLC（0.1％濃度TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物600mg（理論値の88％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESIpos）：m／z＝523（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 3H)、1.87-2.01 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、3.47 - 3.70 (m, 4H)、4.50 (s, 2H)、5.34 (s, 2H)、7.12 - 7.38 (m, 8H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.73 (br. s, 2H)、8.08 (br. s, 1H)、8.55 (s, 1H).
表14に示される実施例は、一般的作業手順3に記載される反応条件下で、適当なカルボン酸（実施例3Aおよび21A）を、上記のように調製したまたは商業的に入手可能な適当なアミン（1.05〜2.5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3〜6当量）と反応させることによって、実施例262と同様に調製した。
反応混合物の代表的な後処理：水を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。あるいは、沈殿または反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって直接さらに精製し、高真空下で一晩乾燥させた。適当な場合には、生成物分画を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例266
ent−N−［2−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例264 637mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250×20 mm、移動相：100％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：267mg（99％ee）
Rt＝5.45分［Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：100％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例267
ent−N−［2−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例264 637mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250×20 mm、移動相：100％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：292mg（99％ee）
Rt＝7.10分［Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：100％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
実施例268
ent−N−（2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例265 460mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：100％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約15mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。得られた溶液を凍結および凍結乾燥した。
中間体ent−N−［（2R）−2−アミノ−3−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）の収量：183mg（99％ee）
Rt＝6.61分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：100％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：235nm］。
アルゴン下で、ent−N−［（2R）−2−アミノ−3−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）183mg（0.36mmol）を最初にエタノール3.7mlに装入し、パラジウム活性炭素（10％）38.3mgおよびシクロヘキセン1.09ml（10.8mmol）を添加した。反応混合物を還流下で6時間撹拌した。反応混合物をCeliteに直接適用し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール10／1、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア10／1）によって精製した。これにより、標的化合物80mg（理論値の52％；純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.61分
MS（ESIpos）：m／z＝419（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (s, 3H)、1.92 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.54 (s, 3H, obscured by DMSO signal)、3.15 - 3.32 (m, 4H)、4.73 - 4.82 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.53 - 7.66 (m, 2H)、8.51 (s, 1H).
実施例269
ent−N−（2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例265 460mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：100％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約15mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。得られた溶液を凍結および凍結乾燥した。
中間体ent−N−［（2R）−2−アミノ−3−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）の収量：189mg（99％ee）
Rt＝8.47分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：100％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：235nm］。
アルゴン下で、ent−N−［（2R）−2−アミノ−3−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）189mg（0.37mmol）を最初にエタノール3.8mlに装入し、パラジウム活性炭素（10％）39.5mgおよびシクロヘキセン1.13ml（11.2mmol）を添加した。反応混合物を還流下で12時間撹拌した。反応混合物をCeliteに直接適用し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール10／1、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア10／1）によって精製した。これにより、標的化合物85mg（理論値の54％；純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.52分
MS（ESIpos）：m／z＝419（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (s, 3H)、1.83 (br. s, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.54 (s, 3H, obscured by DMSO signal)、3.15 - 3.32 (m, 4H)、4.73 - 4.82 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.53 - 7.66 (m, 2H)、8.51 (s, 1H).
実施例270
rac−N−（2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例262のrac−N−［2−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド295mg（0.52mmol）を最初にエタノール5.4mlに装入し、Pd／炭素（10％）56mgを添加し、混合物を大気圧下室温で6.5時間水素付加した。反応混合物を水素下で一晩放置した。反応混合物をシリカゲルに適用し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア10／1均一濃度）によって精製した。これにより、標的化合物95mg（理論値の42％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.70分
MS（ESIpos）：m／z＝433（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 3H)、1.49 - 1.68 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.54 (s, 3H, obscured by DMSO signal)、3.26 (br. s, 2H)、3.51 - 3.68 (m, 2H)、5.28 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.53 - 7.70 (m, 2H)、8.50 (s, 1H).
実施例271
ent−N−（2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例270 187mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、合わせ、ロータリーエバポレーター（浴温度30℃）で濃縮して約15mlの残渣体積とし、水約60mlを添加した。得られた溶液を凍結および凍結乾燥した。
エナンチオマーA：収量：63mg（99％ee）
Rt＝5.57分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：100％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：235nm］。
比旋光度［α］（365nm、20.2℃）＝−8.3°（c＝0.005g／ml、アセトニトリル）
実施例272
ent−N−（2−アミノ−4−ヒドロキシ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例266のent−N−［2−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）257mg（0.51mmol）を最初にエタノール5.2mlに装入し、パラジウム活性炭素（10％）54mgおよびシクロヘキセン1.54ml（15.2mmol）を添加した。反応混合物を還流下で6.5時間攪拌し、次いで、Celiteに適用し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア20／1）によって精製した。これにより、標的化合物122mg（理論値の56％；純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESIpos）：m／z＝419（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 3H)、1.46 - 1.62 (m, 2H)、1.71 (br. s, 2H)、2.55 (s, 3H, obscured by DMSO signal)、3.19 - 3.28 (m, 2H)、3.52 - 3.68 (m, 2H)、4.75 (br. s, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.59 (quintet, 1H)、7.63 - 7.73 (m, 1H)、8.67 (d, 1H).
実施例273
rac−N−（2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例263のrac−N−［2−アミノ−3−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド800mg（1.57mmol）を最初にエタノール16.2mlに装入し、パラジウム活性炭素（10％）167mgおよびシクロヘキセン4.77ml（47.1mmol）を添加した。反応混合物を還流下で18時間攪拌し、次いで、Celiteに適用し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール10／1、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア10／1）によって精製した。これにより、標的化合物366mg（理論値の56％；純度97％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.54分
MS（ESIpos）：m／z＝405（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (s, 3H)、1.79 (br. s, 2H)、2.56 (s, 3H, superimposed by DMSO signal)、3.19 - 3.33 (m, 4H; superimposed by water signal)、4.74 - 4.80 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.55 - 7.69 (m, 2H)、8.69 (d, 1H).
実施例274
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例278Aのent−ベンジル｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）383mg（0.56mmol）を最初にエタノール5.75mlに装入し、水酸化パラジウム（II）活性炭素（20％）39mgを添加した。反応混合物を標準圧力において室温で2時間水素付加し、Celiteに適用し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア40／1）によって精製した。これにより、標的化合物208mg（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H)、0.97 (s, 3H)、1.31 - 1.39 (m, 2H)、1.42 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H, superimposed by DMSO signal)、3.14 - 3.26 (m, 2H)、5.34 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.25 - 7.34 (m, 1H)、7.58 - 7.72 (m, 2H)、8.49 (s, 1H).
単結晶X線構造解析により、このエナンチオマーのS配置が確認された。
実施例275
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例279Aのent−ベンジル｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）200mg（0.29mmol）を最初にエタノール3.0mlに装入し、水酸化パラジウム（II）活性炭素（20％）10.3mgを添加した。反応混合物を大気圧下室温で6時間水素付加した。水酸化パラジウム（II）活性炭素（20％）さらに10.3mgを添加し、混合物を大気圧下室温で1時間水素付加した。反応混合物をCeliteに適用し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝40／1）によって精製した。これにより、標的化合物92mg（理論値の72％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.66分
MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.98 (s, 3H)、1.32 - 1.41 (m, 2H)、1.81 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.54 (s, 3H, superimposed by DMSO signal)、3.15 - 3.28 (m, 2H)、5.34 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.25 - 7.34 (m, 1H)、7.59 - 7.73 (m, 2H)、8.49 (s, 1H).
実施例276
N−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例265Aの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（0.20mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）84mg（0.22mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン77mg（0.60mmol）をDMF1.3mlに溶解し、0℃で20分後、2−メチルプロパン−1，2−ジアミン19.4mg（0.22mmol）を添加した。混合物を0℃で45分間攪拌し、分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。得られた生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物54mg（理論値の64％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.65分
MS（ESpos）：m／z＝421（M＋H）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 6 H)、1.93 (br. s, 2 H)、2.30 (s, 3 H)、2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO peak)、3.21 (d, 2 H)、5.32 (s, 2 H)、6.92 (s, 1 H)、7.27 - 7.32 (m, 1 H)、7.62 - 7.74 (m, 2 H)、8.48 (s, 1 H).
実施例277
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例270Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.15mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）62mg（0.16mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン58mg（0.45mmol）をDMF1.0mlに溶解し、0℃で20分後、2−メチルペンタン−1，2−ジアミン21.4mg（0.18mmol）を添加した。混合物を0℃で1.5時間攪拌し、アセトニトリル／TFAを添加し、混合物を分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。得られた生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標記化合物31mg（理論値の45％；純度94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 0.92 (m, 3 H)、1.02 (s, 3 H)、1.26 - 1.43 (m, 4 H)、1.87 (br. s, 2 H)、2.63 (s, 3 H)、3.15 - 3.30 (m, 2 H)、5.60 (s, 2 H)、6.97 - 7.06 (m, 1 H)、7.08 - 7.18 (m, 2 H)、7.51 (quintet, 1 H)、7.64 - 7.78 (m, 1 H)、8.77 (dd, 1 H).
実施例278
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、20％水酸化パラジウム（II）炭素9mgをエタノール2.8ml中実施例290Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート180mg（0.26mmol）に添加し、混合物を室温および標準圧力下で2時間水素付加した。反応混合物を濾別し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝40／1）によって精製した。単離した生成物分画を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮し、残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物73mg（理論値の63％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.68分
MS（ESpos）：m／z＝447（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.99 (s, 3H)、1.23 - 1.41 (m, 4H)、2.53 (s, 3H)、3.14 - 3.26 (m, 2H)、3.79 (s, 3H)、5.30 (s, 2H)、6.87 (d, 1H)、7.24 (quin., 2H)、7.54 - 7.65 (m, 2H)、8.37 (d, 1H).
実施例279
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、20％水酸化パラジウム（II）炭素8mgをエタノール2.5ml中実施例291Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート157mg（0.23mmol）に添加し、混合物を室温および標準圧力下で2時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾別し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝40／1）によって精製した。これにより、標的化合物90mg（理論値の90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.63分
MS（ESpos）：m／z＝433（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.97 (s, 3H)、1.31 - 1.39 (m, 2H)、1.40 - 1.49 (m, 2H)、2.53 (s, 3H)、3.14 - 3.27 (m, 2H)、3.79 (s, 3H)、5.30 (s, 2H)、6.87 (d, 1H)、7.24 (quin, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 2H)、8.39 (d, 1H).
実施例280
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（モルホリン−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、20％水酸化パラジウム（II）炭素1.2mgをエタノール0.38ml中実施例293Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（モルホリン−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）22mg（0.04mmol）に添加し、混合物を室温および標準圧力下で2時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝20／1）によって精製した。これにより、標的化合物9mg（理論値の48％；純度92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.68分
MS（ESpos）：m／z＝502（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.98 (s, 3H)、1.26 - 1.36 (m, 2H)、1.38 - 1.45 (m, 2H)、2.55 - 2.57 (s, 3H, hidden under solvent peak)、3.05 (t, 4H)、3.16 - 3.22 (m, 2H)、3.77 (t, 4H)、5.31 (s, 2H)、6.99 - 7.05 (m, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 2H)、8.20 (s, 1H).
実施例281
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−6−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、10％パラジウム炭素7.8mgをエタノール0.76ml中実施例294Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛6−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）5.52mg（0.07mmol）に添加し、混合物を室温および標準圧力下で1時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝40／1）によって精製した。これにより、標的化合物27mg（理論値の76％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.79分
MS（ESpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 - 0.77 (m, 2H)、0.87 (t, 3H)、0.90 - 0.97 (m, 2H)、0.99 (s, 3H)、1.22 - 1.42 (m, 4H)、1.43 - 1.51 (m, 2H)、1.94 - 2.03 (m, 1H)、2.52 (s, 3H)、3.13 - 3.26 (m, 2H)、5.31 (s, 2H)、6.68 (s, 1H)、7.23 (quin, 2H)、7.54 - 7.66 (m, 2H)、8.50 (s, 1H).
実施例282
rac−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩
Figure 0006423796
 アルゴン下で、水酸化パラジウム（II）1.4mg（0.01mmol、20％）をエタノール5ml中実施例302Aからのrac−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメート54mg（0.09mmol）に添加し、反応混合物を標準圧力で一晩水素付加した。次いで、混合物を、Celiteを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物18.4mg（理論値の40％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.66分
MS（ESpos）：m／z＝421（M−HCO2H＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H)、3.28 - 3.43 (m, 2H)、4.17 (s, 1H)、4.29 (s, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.93 (s, 1H)、7.24 (quin., 2H)、7.54 - 7.65 (m, 1H)、7.74 (t, 1H)、8.19 (s, 1H)、8.47 (s, 1H).
実施例283
ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、水酸化パラジウム（II）（20％）活性炭素14.8mg（0.02mmol）をエタノール9ml中実施例303Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）148mg（0.21mmol、純度95％）に添加し、反応混合物を標準圧力で5.5時間水素付加した。次いで、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。回収した生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた有機相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物61mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.61分
MS（ESpos）：m／z＝421（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 - 1.06 (m, 3H)、1.67 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H; superimposed by solvent peak)、3.24 - 3.39 (m, 2H; superimposed by water peak)、4.07 - 4.15 (m, 1H)、4.19 - 4.27 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.68 (t, 1H)、8.47 (s, 1H).
実施例284
ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、水酸化パラジウム（II）（20％）活性炭素20mg（0.03mmol）をエタノール9ml中実施例304Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）201mg（0.29mmol、95％純度）に添加し、反応混合物を標準圧力で4時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリル／水に溶解し、TFAを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって2回精製した。回収した生成物分画を濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物69mg（理論値の59％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS (ESpos): m/z = 421 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 - 1.07 (m, 3H)、1.64 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H; superimposed by solvent peak)、3.24 - 3.39 (m, 2H; superimposed by water peak)、4.08 - 4.15 (m, 1H)、4.20 - 4.27 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.66 (t, 1H)、8.47 (s, 1H).
実施例285
ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、水酸化パラジウム（II）（20％）活性炭素15mg（0.02mmol）をエタノール9ml中実施例305Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）170mg（0.21mmol、87％純度）に添加し、反応混合物を標準圧力で5.5時間水素付加した。次いで、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。回収した分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物68mg（理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝439（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 - 1.07 (m, 3H)、1.67 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H; superimposed by solvent peak)、3.24 - 3.39 (m, 2H; superimposed by water peak)、4.08 - 4.15 (m, 1H)、4.20 - 4.27 (m, 1H)、5.34 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.25 - 7.34 (m, 1H)、7.62 - 7.73 (m, 2H)、8.48 (s, 1H).
実施例286
ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、水酸化パラジウム（II）（20％）活性炭素20mg（0.03mmol）をエタノール9.1ml中実施例306Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）202mg（0.28mmol）に添加し、反応混合物を標準圧力で2時間水素付加した。次いで、混合物を、Milliporeフィルタを通して濾過し、濾液を高真空下で濃縮し、乾燥させた。残渣をアセトニトリル／水に溶解し、TFAを添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。回収した生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物82mg（理論値の66％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESpos）：m／z＝439（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 - 1.06 (m, 3H)、1.65 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H; superimposed by solvent peak)、3.24 - 3.39 (m, 2H, superimposed by water peak)、4.08 - 4.14 (m, 1H)、4.19 - 4.27 (m, 1H)、5.34 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.25 - 7.34 (m, 1H)、7.62 - 7.73 (m, 2H)、8.48 (s, 1H).
実施例287
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、10％パラジウム炭素17mgをDMF2ml中実施例311Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）122mg（0.21mmol）に添加し、混合物を室温および標準圧力下で2時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークをDMFで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中7Nアンモニア＝1／0〜30／1）によって精製した。生成物分画を濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。生成物分画を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物47mg（理論値の44％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.75分
MS（ESpos）：m／z＝453（M−HCO2H＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H)、1.12 (s, 3H)、1.43 - 1.60 (m, 2H)、2.58 (s, 3H)、3.30 - 3.46 (m, 2H; superimposed by water peak)、5.37 (s, 2H)、7.03 - 7.34 (m, 4H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、8.11 (br. s, 1H)、8.29 (s, 1H)、8.97 (s, 1H).
実施例288
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例287のent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩16.6mg（0.03mmol）をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物13mg（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.79分
MS（ESpos）：m／z＝453（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.98 (s, 3H)、1.29 - 1.43 (m, 2H)、1.58 (br. s, 2H)、2.57 (s, 3H)、3.22 (q, 2H)、5.37 (s, 2H)、7.02 - 7.33 (m, 4H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、7.79 (br. s, 1H)、8.99 (s, 1H).
実施例289
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、10％パラジウム炭素16mgをDMF2ml中実施例312Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）121mg（0.20mmol）に添加し、混合物を室温および標準圧力下で2時間水素付加した。次いで、混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークをDMFで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中7Nアンモニア＝1／0〜30／1）によって精製した。生成物分画を濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。生成物分画を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物49mg（理論値の46％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝467（M−HCO2H＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H)、1.13 (s, 3H)、1.29 - 1.55 (m, 4H)、2.58 (s, 3H)、3.30 - 3.45 (m, 2H; superimposed by water peak)、5.37 (s, 2H)、7.02 - 7.35 (m, 4H)、7.55 - 7.66 (m, 1H)、8.17 (br. s., 1H)、8.33 (s, 1H)、8.96 (s, 1H).
実施例290
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例289のent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩17mg（0.03mmol）をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物15mg（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.83分
MS（ESpos）：m／z＝467（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.99 (s, 3H)、1.25 - 1.41 (m, 4H)、1.51 (br. s, 2H)、2.57 (s, 3H)、3.22 (q, 2H)、5.37 (s, 2H)、7.02 - 7.33 (m, 4H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、7.80 (br. s, 1H)、8.98 (s, 1H).
実施例291
ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、水酸化パラジウム（II）（20％）活性炭素7.4mg（0.01mmol）をエタノール4.5ml中実施例313Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）74.6mg（0.11mmol）に添加し、混合物を標準圧力で4時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物16mg（理論値の31％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 - 1.06 (m, 3H)、1.68 (br. s, 2H)、2.57 (s, 3H)、3.30 - 3.40 (m, 2H, partially obscured by water peak)、4.10 - 4.16 (m, 1H)、4.20 - 4.26 (m, 1H)、5.37 (s, 2H)、7.05 - 7.31 (m, 4H)、7.56 - 7.63 (m, 1H)、7.84 (t, 1H)、8.98 (s, 1H).
実施例292
ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 アルゴン下で、水酸化パラジウム（II）（20％）活性炭素4.2mg（0.01mmol）をエタノール2ml中実施例314Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）47mg（0.06mmol、89％純度）に添加し、混合物を標準圧力で5時間水素付加した。次いで、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝15：1）によって分離した。生成物分画を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物16mg（理論値の56％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.75分
MS（ESpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 - 1.06 (m, 3H)、1.71 (br. s, 2H)、2.57 (s, 3H)、3.30 - 3.40 (m, 2H, partially obscured by water peak)、4.10 - 4.16 (m, 1H)、4.20 - 4.26 (m, 1H)、5.37 (s, 2H)、7.05 - 7.31 (m, 4H)、7.56 - 7.63 (m, 1H)、7.84 (t, 1H)、8.98 (s, 1H).
実施例293
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例265Aからの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸250mg（0.71mmol）、HATU298mg（0.79mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.37ml（2.14mmol）をDMF4.8ml中で20分間攪拌した。次いで、0℃で、rac−2−メチルペンタン−1，2−ジアミン103mg（0.86mmol、純度97％）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。アセトニトリル／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物222mg（理論値の69％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.87 (t, 3H)、0.99 (s, 3H)、1.22 - 1.43 (m, 4H)、1.60 (br. s, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.55 (s, 3H)、3.14 - 3.28 (m, 2H)、5.32 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.25 - 7.33 (m, 1H)、7.59 - 7.73 (m, 2H)、8.48 (s, 1H).
実施例294
メチルN6−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−L−リジネート
Figure 0006423796
 実施例315AからのメチルN2−（tert−ブトキシカルボニル）−N6−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）−L−リジネートトリフルオロアセテート75mg（0.11mmol）を最初にジエチルエーテル0.54mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.54ml（1.08mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝20／1）によって精製した。これにより、標的化合物22mg（理論値の42％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESpos）：m／z＝475（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 - 1.42 (m, 2H)、1.43 - 1.65 (m, 4H)、1.66 - 1.81 (m, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.47 (s, 3H)、3.25 - 3.29 (m, 2H)、3.60 (s, 3H)、5.28 (s, 2H)、6.87 - 6.91 (m, 1H)、7.19 - 7.27 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.82 (t, 1H)、8.42 (s, 1H).
実施例295
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例293からのrac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド215mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：17ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：83mg（＞99％ee）
Rt＝11.59分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1ml／分；温度：40℃；検出：235nm］。
実施例296
rac−N−［2−アミノ−3−（4−フルオロフェニル）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸106mg（0.32mmol）、HATU134mg（0.35mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.28ml（1.60mmol）を最初にDMF2mlに装入し、20分間攪拌した。次いで、0℃で、実施例317Aからのrac−3−（4−フルオロフェニル）−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン70mg（0.38mmol）を添加し、混合物を0℃で45分間攪拌した。アセトニトリル／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物121mg（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.71分
MS（ESpos）：m／z＝497（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、2.55 (br. s., 3H)、2.63 - 2.69 (m, 2H)、3.17 - 3.25 (m, 1H)、3.27 - 3.30 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.90 - 6.94 (m, 1H)、7.07 - 7.15 (m, 2H)、7.19 - 7.32 (m, 4H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、7.67 (t, 1H)、8.46 - 8.51 (m, 1H).
実施例297
rac−N−［2−アミノ−2−メチル−3−（ピリジン−2−イル）プロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸174mg（0.52mmol）、HATU219mg（0.58mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.46ml（2.62mmol）を最初にDMF3.3mlに装入し、20分間攪拌した。次いで、0℃で、実施例319Aからのrac−2−メチル−3−（ピリジン−2−イル）プロパン−1，2−ジアミン三塩酸塩1.15g（0.63mmol、推定純度約15％）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。アセトニトリル／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物106mg（理論値の42％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.70分
MS（ESpos）：m／z＝480（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (s, 3H)、1.67 - 2.12 (br. s, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.60 (s, 3H)、2.84 (s, 2H)、3.23 (d, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.93 (s, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 3H)、7.32 (d, 1H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.69 - 7.79 (m, 2H)、8.51 (d, 1H)、8.57 (s, 1H).
実施例298
ent−N−［2−アミノ−2−メチル−3−（ピリジン−2−イル）プロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例297からのrac−N−［2−アミノ−2−メチル−3−（ピリジン−2−イル）プロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド106mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak ID、5μm、250×20mm、移動相：70％メチルtert−ブチルエーテル、30％アセトニトリル＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：27mg（98％ee）
Rt＝11.80分［Daicel Chiralcel ID、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％メチルtert−ブチルエーテル、30％アセトニトリル＋0.2％ジエチルアミン；流量1ml／分；温度：40℃；検出：235nm］。
実施例299
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（3，3−ジフルオロピペリジン−4−イル）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例320Aからのメチルrac−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート81mg（0.15mmol）を最初にジエチルエーテル0.8mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.74ml（1.47mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび1滴のメタノールを残渣に添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物18mg（理論値の26％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESpos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 - 1.31 (m, 1H)、1.80 - 2.02 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.48 (s, 3H)、2.87 - 2.98 (m, 1H)、3.09 - 3.18 (m, 1H)、3.21 - 3.28 (m, 1H)、3.45 - 3.56 (m, 1H)、4.58 - 4.76 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.92 - 6.95 (m, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、8.20 (d, 1H)、8.25 - 8.31 (m, 1H).
実施例300
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）塩酸塩
Figure 0006423796
 実施例274からのent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド76mg（0.18mmol）を最初にジエチルエーテル1.4mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.11ml（0.21mmol）を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、溶媒を留去し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物86mg（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝435（M−HCl＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H)、0.97 (s, 3H)、1.30 - 1.40 (m, 2H)、1.41 - 1.52 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H)、3.14 - 3.27 (m, 2H)、5.34 (s, 2H)、6.90 - 6.94 (m, 1H)、7.25 - 7.34 (m, 1H)、7.57 - 7.72 (m, 2H)、8.49 (s, 1H).
実施例301
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例325Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0.22mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート73mg（0.23mmol）および4−メチルモルホリン0.14ml（1.30mmol）を最初にDMF0.8mlに装入し、実施例326Aからのrac−2−メチルペンタン−1，2−ジアミン二塩酸塩45mg（0.24mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。数滴の水およびTFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物68mg（理論値の69％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.67分
MS（ESpos）：m／z＝445（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 0.91 (m, 3H)、1.04 (s, 3H)、1.22 (t, 3H)、1.28 - 1.41 (m, 4H)、2.31 (s, 3H)、2.91 (q, 2H)、3.18 - 3.30 (m, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.25 (quin, 2H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、7.69 - 7.79 (m, 1H)、8.41 (s, 1H).
実施例302
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0.23mmol）、HATU94mg（0.25mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.24ml（1.35mmol）を最初にDMF1.4mlに装入し、20分間攪拌した。次いで、実施例327Aからのrac−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−アミン塩酸塩55mg（0.27mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、次いで、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物65mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝483（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 - 1.95 (m, 4H)、2.31 (s, 3H)、2.81 - 2.98 (m, 2H)、3.55 - 3.74 (m, 1H)、4.24 - 4.33 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.24 (quin, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.89 (d, 1H)、8.36 (s, 1H).
実施例303
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例330Aからのrac−tert−ブチル（1−｛［（8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート80mg（0.19mmol、純度95％）、2，3−ジフルオロベンジルブロミド43mg（0.21mmol）、炭酸セシウム135mg（0.41mmol）およびヨウ化カリウム3.1mg（0.02mmol）を最初にDMF3.6mlに装入し、60℃に予熱した温油浴中で30分間加熱した。反応溶液を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.94ml（1.88mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物51mg（理論値の61％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.67分
MS（ESpos）：m／z＝431（M＋H）＋
実施例304
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例293からのrac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド215mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：17ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：86mg（97.5％ee）
Rt＝14.00分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1ml／分；温度：40℃；検出：235nm］。
実施例305
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例333Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−（トリフルオロメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート46mg（0.06mmol）をエタノール0.7mlに溶解し、20％水酸化パラジウム（II）炭素4.4mg（0.01mmol）をアルゴン下で添加した。次いで、反応混合物を室温および標準圧力下で2時間水素付加した。反応混合物を珪藻土に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝50／1）によって精製した。これにより、標的化合物30mg（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.91分
MS（ESpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.99 (s, 3H)、1.21 - 1.42 (m, 4H)、1.49 - 1.89 (m, 2H)、2.34 (s, 3H)、3.23 (s, 2H)、5.33 (s, 2H)、7.08 (s, 1H)、7.20 - 7.30 (m, 2H)、7.56 - 7.66 (m, 1H)、8.02 (s, 1H)、8.31 - 8.80 (m, 1H).
実施例306
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例292Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート70mg（0.09mmol）を最初にジクロロメタン1.9mlに装入し、ジクロロメタン中1N三臭化ホウ素0.14ml（0.14mmol）を0℃およびアルゴン下で添加した。混合物を室温で2.5時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝20／1）によって精製した。回収した生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物5mg（理論値の11％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.84分
MS（ESpos）：m／z＝495（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、1.01 (s, 3H)、1.26 - 1.42 (m, 4H)、1.44 - 1.58 (m, 2H)、2.55 (s, 3H)、3.17 - 3.26 (m, 2H)、5.35 (s, 2H)、7.19 - 7.29 (m, 3H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、7.66 - 7.85 (m, 1H)、8.83 (d, 1H).
実施例307
N−［（1−アミノシクロヘキシル）メチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例334Aからのtert−ブチル（1−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルバメートトリフルオロアセテート163mg（0.25mmol）を最初にジエチルエーテル1.24mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸1.24ml（2.48mmol）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。ジエチルエーテル中2N塩酸さらに0.5ml（1mmol）を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物89mg（理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.65分
MS（ESpos）：m／z＝443（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 - 1.48 (m, 8H)、1.49 - 1.61 (m, 2H)、1.62 - 1.77 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (br. s., 3H)、3.24 (d, 2H)、5.28 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.18 - 7.29 (m, 2H)、7.54 - 7.66 (m, 2H)、8.49 (s, 1H).
実施例308
N−（3−アミノシクロペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（立体異性体混合物）
Figure 0006423796
 実施例335Aからのtert−ブチル｛3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート119mg（0.23mmol）を最初にジエチルエーテル1.2mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸1.2ml（2.31mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび1滴のメタノールを残渣に添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相ヲジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を濃縮した。これにより、標的化合物93mg（理論値の92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESpos）：m／z＝415（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 - 1.50 (m, 2H)、1.67 - 1.83 (m, 2H)、1.87 - 2.02 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.49 (s, 3H)、3.36 - 3.42 (m, 1H)、4.30 - 4.40 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、8.12 (d, 1H)、8.53 (s, 1H).
実施例309
ent−N−（3−アミノシクロペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例308からのN−（3−アミノシクロペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド85mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；25℃、検出：220nm］で分取法により立体異性体に分離した。生成物分画を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
エナンチオマーA：収量：15.7mg（＞99％ee）
Rt＝4.82分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1ml／分；温度：40℃；検出：220nm］。
実施例310
rac−N−［2−アミノ−3−（1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸14mg（0.04mmol）、HATU18mg（0.05mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.04ml（0.21mmol）を最初にDMF0.3mlに装入し、混合物を20分間攪拌し、次いで、実施例337Aからのrac−3−（1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン17mg（0.07mmol、純度94％）を0℃で添加し、混合物を0℃で60分間攪拌した。水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物16mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.82分
MS（ESpos）：m／z＝536（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (s, 3H)、1.18 - 1.29 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.58 (s, 3H)、3.16 - 3.27 (m, 2H)、3.38 - 3.45 (m, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.90 - 6.95 (m, 1H)、7.20 - 7.29 (m, 2H)、7.37 - 7.43 (m, 1H)、7.44 - 7.50 (m, 1H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.78 (t, 1H)、7.95 (d, 1H)、8.05 (d, 1H)、8.49 (s, 1H).
実施例311
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，5，6−テトラフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例330Aからのrac−tert−ブチル（1−｛［（8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート80mg（0.19mmol）、2，3，5，6−テトラフルオロベンジルブロミド50mg（0.21mmol）、炭酸セシウム135mg（0.41mmol）およびヨウ化カリウム3mg（0.02mmol）を最初にDMF4mlに装入し、混合物を60℃に予熱した温油浴中で60分間加熱した。反応溶液を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣をジエチルエーテル1mlに溶解し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.94ml（1.88mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物60mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.73分
MS（ESpos）：m／z＝467（M＋H）＋
実施例312
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（5，5−ジフルオロピペリジン−3−イル）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例338Aからのrac−tert−ブチル5−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート89mg（0.16mmol）を最初にジエチルエーテル0.8mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.78ml（1.55mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび1滴のメタノールを残渣に添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物67mg（理論値の91％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESpos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 - 1.28 (m, 1H)、1.99 - 2.18 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.38 - 2.45 (m, 1H)、2.48 (s, 3H)、2.57 - 2.64 (m, 1H)、2.82 - 2.98 (m, 1H)、3.01 - 3.18 (m, 2H)、4.12 - 4.23 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.91 - 6.95 (m, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.65 (m, 1H)、7.77 (d, 1H)、8.42 (s, 1H).
実施例313
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−［4−（トリフルオロメチル）ピロリジン−3−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（立体異性体の混合物）
Figure 0006423796
 実施例339Aからのrac−tert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート18mg（0.03mmol）を最初にジエチルエーテル0.1mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.13ml（0.26mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、濾液を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝20／1）によって精製した。これにより、標的化合物5.8mg（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝469（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 2.31 (s, 3H)、2.48 (s, 3H)、2.75 - 2.82 (m, 1H)、2.90 - 2.98 (m, 1H)、3.04 - 3.22 (m, 2H)、3.24 - 3.28 (m, 2H)、4.51 - 4.59 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.93 (s, 1H)、7.19 - 7.27 (m, 2H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、8.06 (d, 1H)、8.39 (s, 1H).
実施例314
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−［（7S，8aS）−2−メチルオクタヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−7−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0.23mmol）、HATU111mg（0.29mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.20ml（1.13mmol）を最初にDMF2mlに装入し、混合物を10分間攪拌し、次いで、（7S，8aS）−2−メチルオクタヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−7−アミン三塩酸塩二水和物（商業的に入手可能、CAS登録番号1268326−45−9）88mg（0.29mmol）を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、溶媒を濃縮し、残渣を凍結乾燥した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物81mg（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝470（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 - 1.49 (m, 1H)、1.84 - 2.05 (m, 1H)、2.06 - 2.28 (m, 5H)、2.30 (s, 3H)、2.45 (s, 3H)、2.72 - 2.84 (m, 1H)、2.86 - 3.00 (m, 3H)、4.40 (quin, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、7.24 (quin, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、8.06 (d, 1H)、8.35 (s, 1H).
実施例315
ent−N−（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例340Aからのベンジル−｛2−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブチル｝カルバメート165mg（0.24mmol）をエタノール2.5mlに最初に装入し、20％水酸化パラジウム（II）炭素17mg（0.02mmol）をアルゴン下で添加した。次いで、混合物を室温および標準圧力下で2.5時間水素付加した。反応混合物をCeliteに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝40／1）によって精製した。これにより、標的化合物90mg（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.68分
MS（ESpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (t, 3H)、1.28 (s, 3H)、1.57 - 1.72 (m, 1H)、1.73 - 1.86 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.61 (d, 1H)、2.84 (d, 1H)、5.34 (s, 2H)、6.90 (d, 1H)、7.18 (s, 1H)、7.25 - 7.32 (m, 1H)、7.62 - 7.71 (m, 1H)、8.49 (s, 1H).
実施例316
rac−N−（アゼパン−3−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 ジエチルエーテル中2N塩化水素1.5ml（3.00mmol）を実施例341Aからのrac−tert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］アゼパン−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート193mg（0.30mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物114mg（理論値の89％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.63分
MS（ESpos）：m／z＝429（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.43 - 1.74 (m, 5H)、1.78 - 1.88 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.48 (s, 3H)、2.66 - 2.73 (m, 1H)、2.77 (t, 2H)、2.92 - 2.99 (m, 1H)、3.98 - 4.08 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.68 (m, 2H)、8.45 (s, 1H).
実施例317
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2−フルオロ−3−メチルベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例330Aからのrac−tert−ブチル（1−｛［（8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート90mg（0.21mmol）、2−フルオロ−3−メチルベンジルブロミド47mg（0.23mmol）、炭酸セシウム152mg（0.46mmol）およびヨウ化カリウム3.5mg（0.02mmol）を最初にDMF4mlに装入し、混合物を60℃に予熱した温油浴中で30分間加熱した。反応溶液を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣をジエチルエーテル1mlに溶解し、ジエチルエーテル中2N塩酸1.06ml（2.11mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物48mg（理論値の53％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.72分
MS（ESpos）：m／z＝427（M＋H）＋
実施例318
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例292Aからのent−ベンジル｛1−［（｛6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート50mg（0.07mmol）を最初にエタノール0.7mlに装入し、パラジウム炭素7mg（0.01mmol、10％）を添加し、混合物を室温および標準圧力下で1時間水素付加した。反応混合物をCeliteに移し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝60／1）によって精製した。これにより、標的化合物27mg（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.61分
MS（ESpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H)、0.99 (s, 3H)、1.21 - 1.42 (m, 4H)、1.43 - 1.72 (m, 2H)、2.56 (s, 3H)、3.14 - 3.27 (m, 2H)、5.31 (s, 2H)、6.94 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.63 (m, 1H)、7.64 - 7.69 (m, 1H)、8.64 (d, 1H).
実施例319
メチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−L−アラニネート
Figure 0006423796
 実施例351AからのメチルN−（tert−ブトキシカルボニル）−3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−L−アラニネート75mg（0.14mmol）を最初にジエチルエーテル0.7mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.67ml（1.35mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物55mg（理論値の92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.63分
MS（ESpos）：m／z＝433（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.84 - 2.03 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.48 (s, 3H)、3.46 - 3.51 (m, 2H)、3.56 - 3.61 (m, 1H)、3.63 (s, 3H)、5.28 (s, 2H)、6.89 - 6.94 (m, 1H)、7.19 - 7.27 (m, 2H)、7.53 - 7.63 (m, 1H)、7.81 (t, 1H)、8.41 - 8.46 (m, 1H).
実施例320
rac−N−（2−アミノ−1，2−ジメチルシクロプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）
Figure 0006423796
 DMF0.94mlおよびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1.26ml（7.22mmol）をrac−1，2−ジメチルシクロプロパン−1，2−ジアミン二臭化水素酸塩631mg（2.41mmol）（W.v.d.SaalらLiebigs Annalen der Chemie 1994、569〜580に記載）に添加し、混合物を60℃に加熱した。事前に室温で10分間攪拌した実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.60mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0.21ml（1.20mmol）およびHATU275mg（0.72mmol）のDMF2.8ml中溶液を反応混合物に滴加し、混合物を60℃で30分間攪拌した。水およびTFAを混合物に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を濃縮し、残渣を濃縮した。これにより、標的化合物175mg（理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝415（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.54 (d, 1 H)、0.67 (d, 1 H)、1.32 (s, 3 H)、1.49 (s, 3 H)、1.79 (br. s, 2 H)、2.31 (s, 3 H)、5.29 (s, 2 H)、6.89 (s, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.54 - 7.63 (m, 1 H)、7.85 (s, 1 H)、8.41 - 8.45 (m, 1 H)、[further signal hidden under solvent peak].
実施例321
rac−N−｛2−アミノ−2−メチル−3−［1−（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）−1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル］プロピル｝−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸114mg（0.34mmol）、HATU143mg（0.38mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.18ml（1.03mmol）を最初にDMF2.2mlに装入し、混合物を20分間攪拌し、次いで、実施例353Aからのrac−2−メチル−3−［1−（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）−1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル］プロパン−1，2−ジアミン105mg（0.44mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で60分間攪拌した。反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮した生成物分画をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水相をジクロロメタンでさらに2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物73mg（理論値の38％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝551（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (s, 3H)、1.32 - 1.46 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.49 (br. s., 3H)、2.57 (s, 3H)、2.89 (s, 2H)、3.36 - 3.43 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.73 - 6.78 (m, 1H)、6.92 (s, 1H)、7.19 - 7.29 (m, 2H)、7.53 - 7.67 (m, 2H)、8.52 (s, 1H)、9.21 (s, 1H).
実施例322
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例357Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート74mg（0.10mmol）を最初にエタノール1mlに装入し、10％パラジウム炭素11mg（0.01mmol）を添加し、混合物を室温および標準圧力下で1時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物41mg（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H)、0.92 - 0.98 (m, 4H)、1.00 (s, 3H)、1.21 - 1.42 (m, 4H)、1.54 - 2.00 (br. s, 2H)、2.25 - 2.34 (m, 4H)、3.15 - 3.29 (m, 2H)、5.28 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.75 (t, 1H)、8.54 (s, 1H).
実施例323
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例359Aのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート25mg（0.04mmol、純度76％）をエタノール0.5mlに溶解し、10％パラジウム炭素2.3mg（0.002mmol）をアルゴン下で添加した。次いで、反応混合物を室温および標準圧力下で2時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝40／1）によって精製した。これにより、標的化合物2.8mg（理論値の13％、純度92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.72分
MS（ESpos）：m／z＝445（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 3H)、1.23 (t, 6H)、1.30 - 1.40 (m, 6H)、1.42 - 1.57 (m, 2H)、2.54 (s, 3H)、2.60 - 2.66 (m, 2H)、5.32 (s, 2H)、6.94 - 6.96 (m, 1H)、7.20 - 7.26 (m, 2H)、7.55 - 7.62 (m, 1H)、7.63 - 7.72 (m, 1H)、8.48 - 8.51 (m, 1H).
実施例324
N−［（1R，3S）−3−アミノ−2，2，3−トリメチルシクロペンチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0.23mmol）、HATU112mg（0.29mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.20ml（1.13mmol）を最初にDMF2.2mlに装入し、混合物を10分間攪拌し、次いで、（1S，3R）−1，2，2−トリメチルシクロペンタン−1，3−ジアミン二塩酸塩63mg（0.29mmol）を室温で添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、標的化合物90mg（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 - 0.92 (m, 6H)、1.10 (s, 3H)、1.56 - 1.66 (m, 1H)、1.70 (t, 2H)、2.07 - 2.17 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.53 (s, 3H)、4.18 - 4.27 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、8.38 (d, 1H)、8.65 (s, 1H).
実施例325
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［2−エチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−イル］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.15mmol）、HATU69mg（0.18mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.13ml（0.75mmol）を最初にDMF1.5mlに装入し、混合物を10分間攪拌し、次いで、実施例361Aからのent−2−エチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−アミン塩酸塩51mg（0.18mmol）を室温で添加し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、形成した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物66mg（理論値の76％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝560（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (t, 3H)、1.48 - 1.72 (m, 3H)、2.32 (s, 3H)、2.36 - 2.44 (m, 1H)、2.57 (s, 3H)、3.49 - 3.59 (m, 1H)、5.20 - 5.27 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.70 (s, 1H)、6.93 (s, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.20 - 7.29 (m, 2H)、7.43 (d, 1H)、7.54 - 7.65 (m, 1H)、8.09 (d, 1H)、8.50 (s, 1H).
実施例326
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−［2−メチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸49mg（0.15mmol）、HATU67mg（0.18mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.13ml（0.74mmol）を最初にDMF1.5mlに装入し、実施例363Aからのent−2−メチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−アミン塩酸塩47mg（0.18mmol）を室温で添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、形成した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物63mg（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.06分
MS（ESpos）：m／z＝546（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 - 0.97 (m, 1H)、1.23 (d, 3H)、1.62 - 1.73 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.56 (br. s., 3H)、3.66 - 3.78 (m, 1H)、5.20 - 5.27 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.76 - 6.82 (m, 1H)、6.90 - 6.99 (m, 2H)、7.19 - 7.29 (m, 2H)、7.43 (d, 1H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、8.07 - 8.13 (m, 1H)、8.48 (s, 1H).
実施例327
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−プロピルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例366Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−プロピルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート107mg（0.18mmol）を最初にDMF3mlに装入し、10％パラジウム活性炭素15mgを添加し、混合物を室温および標準圧力下で2時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークをDMFで完全に洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、もう一度Celiteを通して濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中7Nアンモニア：1／0〜5／1）によって精製した。これにより、標的化合物77mg（理論値の93％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.71分
MS（ESpos）：m／z＝445（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 0.93 (m, 6H)、1.00 (s, 3H)、1.31 - 1.45 (m, 2H)、1.60 - 1.72 (m, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.86 (t, 2H)、3.15 - 3.28 (m, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.24 (t, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.70 (t, 1H)、8.41 (s, 1H).
実施例328
ent−N−（2−アミノシクロブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例368Aからのent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルバメート（エナンチオマーA）77mg（0.15mmol）を最初にジエチルエーテル0.8mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.77ml（1.54mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物56mg（理論値の89％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESpos）：m／z＝401（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 - 1.45 (m, 1H)、1.47 - 1.59 (m, 1H)、1.92 - 2.03 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.49 (br. s., 3H)、3.25 - 3.30 (m, 1H)、4.00 - 4.11 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、8.00 (d, 1H)、8.41 (s, 1H).
実施例329
ent−N−（2−アミノシクロブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例369Aからのent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロブチル｝カルバメート（エナンチオマーB）67mg（0.13mmol）を最初にジエチルエーテル0.7mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.67ml（1.34mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物51mg（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESpos）：m／z＝401（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 - 1.45 (m, 1H)、1.47 - 1.59 (m, 1H)、1.92 - 2.03 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.49 (br. s., 3H)、3.25 - 3.30 (m, 1H)、4.00 - 4.11 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、8.00 (d, 1H)、8.41 (s, 1H).
実施例330
rac−N−（2−アミノシクロプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.45mmol）、HATU206mg（0.54mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.47ml（2.71mmol）を最初にDMF1.34mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物をDMF0.45ml中rac−シクロプロパン−1，2−ジアミン塩酸塩0.54ml（1.13mmol）にゆっくり滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝10／1）によって精製した。これにより、標的化合物18mg（理論値の10％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝387（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.66 - 0.72 (m, 1H)、0.73 - 0.79 (m, 1H)、1.85 - 1.95 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.33 - 2.36 (m, 1H)、2.40 (s, 3H)、2.60 - 2.66 (m, 1H)、5.27 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.82 (d, 1H)、8.40 (s, 1H).
実施例331
rac−N−（2−アミノ−2−メチルシクロブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.45mmol）、HATU206mg（0.54mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.47ml（2.71mmol）を最初にDMF1.34mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物をDMF0.9ml中rac−1−メチルシクロブタン−1，2−ジアミン二塩酸塩0.54ml（1.81mmol）（K.-H.Scholz；J.Hinz；H.-G.Heine；W.Hartmann、Liebigs Annalen der Chemie、1981、248〜255；Duschinsky；Dolan Journal of the American Chemical Society、1945、67、2079、2082に記載）にゆっくり滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮した分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物100mg（理論値の52％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝415（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (s, 3H)、1.57 - 1.73 (m, 3H)、1.88 - 1.97 (m, 1H)、1.98 - 2.07 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.51 (br. s., 3H)、4.20 (q, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.76 (d, 1H)、8.38 (s, 1H).
実施例332
ent−N−［2−アミノ−2−メチルシクロブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 rac−N−［2−アミノ−2−メチルシクロブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例331）95mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；20℃、検出：250nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：29mg（＞99％ee）
Rt＝9.47分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；温度：30℃；検出：220nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.55分
MS（ESpos）：m／z＝415（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.12 (s, 3 H)、1.55 - 1.75 (m, 3 H)、1.85 - 2.01 (m, 1 H)、2.31 (s, 3 H)、4.21 (q, 1 H)、5.28 (s, 2 H)、6.90 (s, 1 H)、7.24 (t, 2 H)、7.54 - 7.64 (m, 1 H)、7.77 (d, 1 H)、8.38 (s, 1 H).
実施例333
ent−N−［2−アミノ−2−メチルシクロブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 rac−N−［2−アミノ−2−メチルシクロブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例331）95mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；20℃、検出：250nm］でエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：32mg（純度90％、＞83％ee）
Rt＝15.21分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；温度：30℃；検出：220nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.55分
MS（ESpos）：m／z＝415（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.12 (s, 3 H)、1.55 - 1.75 (m, 3 H)、1.85 - 2.00 (m, 1 H)、2.31 (s, 3 H)、4.21 (q, 1 H)、5.28 (s, 2 H)、6.90 (s, 1 H)、7.24 (t, 2 H)、7.54 - 7.64 (m, 1 H)、7.77 (d, 1 H)、8.38 (s, 1 H).
実施例334
N−（3−アミノシクロブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（シス／トランス混合物）
Figure 0006423796
 DMF0.75ml、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0.94ml（5.42mmol）およびDMSO0.75mlをシクロブタン−1，3−ジアミン二塩酸塩（シス／トランス混合物）287mg（1.81mmol）に添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。懸濁液を60℃に加熱した。DMSO0.75mlを添加し、次いで、事前に室温で10分間攪拌した実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.45mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0.16ml（0.90mmol）およびHATU206mg（0.54mmol）のDMF1.3ml中溶液を添加した。混合物を60℃で30分間攪拌し、次いで、水およびTFAを添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を濃縮し、残渣を濃縮した。これにより、標的化合物110mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESpos）：m／z＝401（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.66 - 1.82 (m, 3 H)、1.94 - 2.06 and 2.19 - 2.27 (m, 1 H)、2.30 (s, 3 H)、2.47 (s, 3 H)、2.97 - 3.08 and 3.91 - 4.03 (m, 1 H)、5.28 (s, 2 H)、6.90 (s, 1 H)、7.24 (t, 2 H)、7.52 - 7.64 (m, 1 H)、7.92 and 8.08 (d and d, 1 H)、8.35 - 8.40 (m, 1 H).
実施例335
rac−N−［2−アミノ−1，2−ジメチルシクロブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 DMF1ml、N，N−ジイソプロピルエチルアミン1.26ml（7.22mmol）およびDMSO2mlを、rac−1，2−ジメチルシクロブタン−1，2−ジアミン二塩酸塩451mg（2.41mmol）（K.-H.Scholz；J.Hinz；H.-G.Heine；W.Hartmann、Liebigs Annalen der Chemie、1981、248〜255；J.L.Gagnon；W.W.Zajac、Synthetic Commununications 1996、26、837〜846に記載）に添加し、混合物を60℃で攪拌した。事前に室温で10分間攪拌した実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.60mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0.21ml（1.20mmol）およびHATU275mg（0.72mmol）のDMF1.8ml中溶液を滴加した。溶液を60℃で30分間攪拌し、次いで、水およびTFAを添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を濃縮した。これにより、標的化合物198mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESpos）：m／z＝429（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.23 (s, 3 H)、1.45 (s, 3 H)、1.60 - 1.76 (m, 3 H)、1.93 - 2.04 (m, 1 H)、2.31 (s, 3 H)、2.47 (s, 3 H)、5.29 (s, 2 H)、6.88 (s, 1 H)、7.22 (t, 2 H)、7.54 - 7.63 (m, 1 H)、7.80 (s, 1 H)、8.36 (s, 1 H).
実施例336
ent−N−［（2−アミノ−1，2−ジメチルシクロブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 rac−N−［2−アミノ−1，2−ジメチルシクロブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例335）190mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20mm、移動相：45％イソプロパノール、50％イソヘキサン、5％イソプロパノール＋2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：20mg（＞99％ee）
Rt＝6.26分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.59分
MS（ESpos）：m／z＝429（M＋H）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.25 (s, 3 H)、1.48 (s, 3 H)、1.63 - 1.82 (m, 3 H)、1.93 - 2.04 (m, 1 H)、 2.31 (s, 3 H)、2.49 (s, 3 H)、5.29 (s, 2 H)、6.89 (s, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.54 - 7.63 (m, 1 H)、7.81 (s, 1 H)、8.37 (s, 1 H).
実施例337
ent−N−［（2−アミノ−1，2−ジメチルシクロブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 rac−N−［（1S，2S）−2−アミノ−1，2−ジメチルシクロブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例335）190mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×20mm、移動相：45％イソプロパノール、50％イソヘキサン、5％イソプロパノール＋2％ジエチルアミン、流量：20ml／分；25℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB：16mg（＞99％ee）
Rt＝13.44分［Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；温度：30℃；検出：220nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.59分
MS（ESpos）：m／z＝429（M＋H）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.26 (s, 3 H)、1.48 (s, 3 H)、1.61 - 1.78 (m, 3 H)、1.93 - 2.04 (m, 1 H)、2.31 (s, 3 H)、2.49 (s, 3 H)、5.29 (s, 2 H)、6.89 (s, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.54 - 7.63 (m, 1 H)、7.81 (s, 1 H)、8.36 (s, 1 H).
実施例338
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例370Aからのent−ベンジル−｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート180mg（0.26mmol）をエタノール2.8mlに溶解し、20％水酸化パラジウム（II）炭素18.2mg（0.03mmol）をアルゴン下で添加した。次いで、反応混合物を室温および標準圧力下で2時間水素付加した。反応混合物を珪藻土に移し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝50／1）によって精製した。これにより、標的化合物94mg（理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝445（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、0.99 (s, 3H)、1.22 (t, 3H)、1.26 - 1.40 (m, 4H)、1.41 - 1.54 (m, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.91 (q, 2H)、3.14 - 3.25 (m, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.71 (m, 2H)、8.41 (s, 1H).
実施例339
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（6−メトキシ−1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イル）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.30mmol）、HATU126mg（0.33mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン117mg（0.90mmol）を最初にDMF1mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、rac−6−メトキシ−1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−アミン62mg（0.35mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。アセトニトリル、TFAおよび水を反応混合物に添加し、生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、標記化合物129mg（理論値の87％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.82分
MS（ESpos）：m／z＝493（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.89 - 2.10 (m, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.48 (s, 3H)、3.15 - 3.28 (m, 2H)、3.61 (s, 3H)、5.12 - 5.20 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、5.42 - 5.47 (m, 1H)、6.48 (d, 1H)、6.59 - 6.65 (m, 1H)、6.76 (d, 1H)、6.90 (s, 1H)、7.19 - 7.26 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、8.23 (d, 1H)、8.39 (s, 1H).
実施例340
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例329Aからのrac−tert−ブチル［1−（｛［8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−メチルペンタン−2−イル］カルバメート75mg（0.15mmol）を最初にジエチルエーテル0.74mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.74ml（1.47mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテル中2N塩酸0.74ml（1.47mmol）を反応混合物に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた有機相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物57mg（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.67分
MS（ESpos）：m／z＝395（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、1.00 (s, 3H)、1.24 - 1.43 (m, 4H)、1.52 - 1.92 (m, 2H)、2.27 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、3.14 - 3.27 (m, 2H)、5.27 (s, 2H)、6.81 (s, 1H)、7.34 - 7.40 (m, 1H)、7.43 (t, 2H)、7.48 - 7.54 (m, 2H)、7.63 (t, 1H)、8.45 (s, 1H).
実施例341
rac−N−（3−アミノ−2，2−ジメチルシクロプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）
Figure 0006423796
 DMF0.5mlおよびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.39ml（2.26mmol）をrac−3，3−ジメチルシクロプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩195mg（1.13mmol）（G.-Q.FengらTetrahedron：Asymmetry 2006、17、2775〜2780）に添加した。事前に室温で10分間攪拌した実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.45mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0.47ml（2.71mmol）およびHATU206mg（0.54mmol）のDMF1.34ml中溶液を反応混合物に滴加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、水およびTFAを添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を濃縮した。これにより、標的化合物78mg（理論値の40％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.61分
MS（ESpos）：m／z＝415（M＋H）＋
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0.99 (s, 3 H)、1.14 (s, 3 H)、2.15 - 2.18 (m, 1 H)、2.28 -2.32 (m, 4 H)、2.44 (s, 3 H)、5.28 (s, 2 H)、6.89 (s, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.54 - 7.63 (m, 1 H)、7.79 (s, 1 H)、8.39 - 8.43 (m, 1 H).
実施例342
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−（オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例371Aからのrac−tert−ブチル−4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキサヒドロシクロペンタ［b］ピロール−1（2H）−カルボキシレート115mg（0.21mmol）を最初にジエチルエーテル1mlに装入し、塩酸2Nおよびジエチルエーテル1ml（2.13mmol）を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物72mg（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.57分
MS（ESpos）：m／z＝441（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 - 1.66 (m, 4H)、1.67 - 1.79 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.48 (s, 3H)、2.57 - 2.65 (m, 1H)、2.68 - 2.79 (m, 1H)、2.84 - 2.92 (m, 1H)、3.58 (t, 1H)、4.12 - 4.24 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、7.18 - 7.29 (m, 2H)、7.53 - 7.66 (m, 1H)、7.84 (d, 1H)、8.37 (s, 1H).
実施例343
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2−クロロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例330Aからのrac−tert−ブチル（1−｛［（8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート80mg（0.19mmol）、2−クロロベンジルクロリド33mg（0.21mmol）、炭酸セシウム135mg（0.41mmol）およびヨウ化カリウム3.1mg（0.02mmol）を最初にDMF3.6mlに装入し、混合物を60℃に予熱した温油浴中で30分間加熱した。反応溶液を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣をジエチルエーテル1mlに溶解し2N塩酸およびジエチルエーテル0.94ml（1.88mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％ギ酸を添加したメタノール／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物49mg（理論値の61％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.72分
MS（ESpos）：m／z＝429（M＋H）＋
実施例344
rac−N−［（4−ベンジルモルホリン−2−イル）メチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸20mg（0.06mmol）、HATU25mg（0.07mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.05ml（0.30mmol）を最初にDMF0.4mlに装入し、混合物を20分間攪拌した。次いで、rac−1−（4−ベンジルモルホリン−2−イル）メタンアミン24.8mg（0.12mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で60分間攪拌した。水／TFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物31mg（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.94分
MS（ESpos）：m／z＝521（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 - 1.88 (m, 1H)、2.05 - 2.15 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.37 (s, 3H)、2.60 - 2.67 (m, 1H)、2.74 - 2.80 (m, 1H)、3.25 - 3.31 (m, 2H)、3.42 - 3.46 (m, 1H)、3.47 - 3.57 (m, 2H)、3.58 - 3.66 (m, 1H)、3.78 - 3.85 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.27 (m, 3H)、7.28 - 7.34 (m, 4H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.87 (t, 1H)、8.37 (s, 1H).
実施例345
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−（モルホリン−2−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例344からのrac−N−［（4−ベンジルモルホリン−2−イル）メチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド78mg（0.15mmol）を最初にエタノール1.6mlに装入し、10％パラジウム炭素16mg（0.02mmol）を添加し、混合物を室温および標準圧力下で1時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物43mg（理論値の63％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.61分
MS（ESpos）：m／z＝431（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31 (s, 3H)、2.41 - 2.46 (m, 1H)、2.48 (s, 3H)、2.62 - 2.78 (m, 3H)、2.84 - 2.94 (m, 1H)、3.28 - 3.32 (m, 2H)、3.43 - 3.51 (m, 1H)、3.53 - 3.61 (m, 1H)、3.74 - 3.81 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.88 (t, 1H)、8.42 (s, 1H).
実施例346
rac−N−（3−アザビシクロ［3．2．0］ヘプタ−1−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例372Aからのrac−tert−ブチル1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−アザビシクロ［3．2．0］ヘプタン−3−カルボキシレート95mg（0.18mmol）を最初にジエチルエーテル0.9mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.88ml（1.77mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび1滴のメタノールを残渣に添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物70mg（理論値の90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝427（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 - 1.48 (m, 1H)、2.03 - 2.15 (m, 2H)、2.21 - 2.29 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.48 (s, 3H)、2.65 - 2.74 (m, 2H)、2.83 - 2.95 (m, 2H)、3.11 - 3.18 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、8.08 (s, 1H)、8.42 (s, 1H).
実施例347
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（4−フルオロピロリジン−3−イル）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例373Aからのrac−tert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート98mg（0.15mmol）を最初にジエチルエーテル0.8mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.77ml（1.54mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテル中2N塩酸さらに0.77ml（1.54mmol）を反応混合物に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物64mg（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.63分
MS（ESpos）：m／z＝419（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 - 1.35 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.48 (s, 3H)、2.76 (t, 1H)、2.90 - 3.04 (m, 1H)、3.11 (dd, 1H)、3.23 (dd, 1H)、4.26 - 4.42 (m, 1H)、5.02 - 5.21 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.80 (d, 1H)、8.40 (s, 1H).
実施例348
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（3−フルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例330Aからのrac−tert−ブチル（1−｛［（8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート80mg（0.19mmol）、3−フルオロベンジルブロミド39mg（0.21mmol）、炭酸セシウム135mg（0.41mmol）およびヨウ化カリウム3.1mg（0.02mmol）を最初にDMF3.6mlに装入し、混合物を60℃に予熱した温油浴中で30分間加熱した。反応溶液を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣をジエチルエーテル0.9mlに溶解し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.94ml（1.88mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物51mg（理論値の64％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.68分
MS（ESpos）：m／z＝413（M＋H）＋
実施例349
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−｛2−［（2−ヒドロキシエチル）アミノ］−2−メチルプロピル｝−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例74からのN−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド100mg（0.25mmol）を最初にDMF1mlに装入し、ヨードエタノール0.023ml（0.30mmol）および炭酸カリウム69mg（0.50mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ヨードエタノール0.23ml（3.0mmol）および炭酸カリウム69mg（0.50mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物5mg（理論値の4％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESpos）：m／z＝447（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 6H)、1.54 (t, 1H)、2.31 (s, 3H)、3.24 (d, 2H)、3.28 - 3.31 (m, 1H)、3.42 (q, 2H)、4.48 (t, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.50 (t, 1H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、8.52 - 8.56 (m, 1H).
実施例350
rac−N−［2−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸51mg（0.15mmol）、HATU64.5mg（0.17mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.13ml（0.77mmol）を最初にDMF1mlに装入し、混合物を20分間攪拌した。次いで、0℃で、実施例391Aからのrac−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン40mg（0.19mmol）を添加し、混合物を0℃で45分間攪拌した。アセトニトリルおよびTFAを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物62mg（理論値の72％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.80分
MS（ESpos）：m／z＝531（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)、2.53 (br. s., 3H)、3.49 - 3.66 (m, 2H)、3.89 - 3.96 (m, 1H)、3.98 - 4.05 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.78 - 6.85 (m, 1H)、6.94 (s, 1H)、7.04 - 7.13 (m, 1H)、7.20 - 7.29 (m, 2H)、7.39 (q, 1H)、7.54 - 7.65 (m, 1H)、7.89 (t, 1H)、8.43 (s, 1H).
実施例351
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例375Aからの8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.14mmol、純度94％）、HATU57mg（0.15mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.12ml（0.68mmol）を最初にDMF0.9mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、0℃で、実施例326Aからのrac−2−メチルペンタン−1，2−ジアミン二塩酸塩28mg（0.15mmol）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物45mg（理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝443（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、1.00 (s, 3H)、1.22 - 1.44 (m, 4H)、1.72 - 2.11 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.52 (s, 3H)、3.15 - 3.27 (m, 2H)、3.85 (s, 3H)、5.18 (s, 2H)、6.87 - 6.95 (m, 2H)、6.99 (d, 1H)、7.44 - 7.53 (m, 1H)、7.62 (t, 1H)、8.44 (s, 1H).
実施例352
N−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例375Aからの8−［（2−フルオロ−6−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0.14mmol、純度94％）、HATU57mg（0.15mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.07ml（0.41mmol）を最初にDMF0.9mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、0℃で、1，2−ジアミノ−2−メチルプロパン0.02ml（0.15mmol）を添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物48mg（理論値の83％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝415（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 6H)、1.47 - 1.78 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.52 (s, 3H)、3.20 (d, 2H)、3.85 (s, 3H)、5.18 (s, 2H)、6.86 - 6.95 (m, 2H)、6.99 (d, 1H)、7.49 (q, 1H)、7.65 (t, 1H)、8.44 (s, 1H).
実施例353
N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2−ブロモベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例330Aからのrac−tert−ブチル（1−｛［（8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート80mg（0.19mmol）、2−ブロモベンジルブロミド53mg（0.21mmol）、炭酸セシウム135mg（0.41mmol）およびヨウ化カリウム3.1mg（0.02mmol）を最初にDMF3.6mlに装入し、混合物を60℃に予熱した温油浴中で30分間加熱した。反応溶液を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.94ml（1.88mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物60mg（理論値の67％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝473（M＋H）＋
実施例354
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 アルゴン下で、実施例376Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート117mg（0.18mmol）を最初にエタノール1.9mlに装入し、10％パラジウム炭素19.2mg（0.02mmol）を添加し、混合物を室温および標準圧力下で1時間水素付加した。反応混合物をCeliteに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝40／1〜30／1）によって精製した。これにより、標的化合物30mg（理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.67分
MS（ESpos）：m／z＝403（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.86 (t, 4 H)、0.95 (s, 3 H)、1.18 - 1.43 (m, 4 H)、1.44 - 1.56 (m, 1 H)、3.12 - 3.23 (m, 2 H)、5.34 (s, 2 H)、6.99 - 7.11 (m, 2 H)、7.24 (t, 2 H)、7.53 - 7.65 (m, 1 H)、8.17 - 8.26 (m, 1 H)、8.31 (s, 1 H)、9.08 (d, 1 H).
実施例355
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩
Figure 0006423796
 0℃で、実施例359Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート161mg（0.28mmol）およびアニソール0.2mlを最初にジクロロメタン2.5mlに装入し、ピリジン中フッ化水素の70％濃度溶液2.5mlを添加した。次いで、混合物を室温で6時間攪拌し、−20℃で一晩保管した。反応混合物をジクロロメタン20mlで希釈し、0℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlに滴加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。2つの相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回および水で1回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物107mg（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.76分
MS（ESpos）：m／z＝441（M−HCO2H＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 - 0.93 (d, 3H)、1.14 (s, 3H)、1.30 - 1.55 (m, 4H)、2.56 (s, 3H)、3.30 - 3.45 (m, 2H)、4.34 (s, 1H)、5.33 (s, 2H)、7.08 (d, 1H)、7.20 - 7.29 (m, 2H)、7.55 - 7.65 (m, 1H)、8.14 (br. s, 1H)、8.32 (s, 1H)、8.79 (s, 1H).
実施例356
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例355のent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩88mg（0.18mmol）をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物79mg（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝441（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 - 0.90 (m, 3H)、1.00 (s, 3H)、1.25 - 1.41 (m, 4H)、1.68 - 2.15 (br. s, 2H)、3.17 - 3.32 (m, 2H)、4.32 (s, 1H)、5.33 (s, 2H)、7.07 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.66 (m, 1H)、7.76 (br. s, 1H)、8.80 (s, 1H)、[further signal under solvent peak].
実施例357
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例200からのent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）302mg（0.71mmol）を最初にジエチルエーテル5.7mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.43ml（0.85mmol）を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。これにより、標的化合物326mg（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M−HCl＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H)、1.24 (s, 3H)、1.55 - 1.73 (m, 2H)、2.34 (s, 3H)、2.57 (s, 3H)、3.41 - 3.56 (m, 2H)、5.32 (s, 2H)、7.06 (br. s, 1H)、7.19 - 7.30 (m, 2H)、7.54 - 7.66 (m, 1H)、7.87 (br. s, 3H)、8.11 (br. s, 1H)、8.50 (s, 1H).
実施例358
N−（2−アミノ−3，3−ジメチルシクロブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩（異性体混合物）
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例21A）200mg（0.60mmol）、HATU218mg（0.57mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン308mg（2.39mmol）を最初にDMF3.5mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、反応混合物をDMF0.7mlに溶解した3，3−ジメチルシクロブタン−1，2−ジアミン二塩酸塩296mg（1.50mmol）（異性体混合物；K.ScholzらLiebigs Annalen der Chemie、1981、（2）、248〜55；D.HossainらSynthetic Communications 2012 42、1200〜1210；M.KlapperらAngewandte Chemie 2003、115、4835〜4690に記載）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン467mg（3.61mmol）に滴加し、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物131mg（理論値の44％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝429（M＋H）＋
実施例359
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例383Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート159mg（0.21mmol）および10％水酸化パラジウム炭素45mg（0.04mmol）のエタノール5.4ml中混合物を室温および標準圧力で1時間水素付加した。次いで、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を厚層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物75mg（理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.81分
MS（ESpos）：m／z＝471（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.71 - 078 (m, 2H)、0.83 - 0.91 (m, 3H)、0.94 - 1.04 (m, 5H)、1.26 - 1.41 (m, 4H)、2.00 - 2.09 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、3.16 - 3.28 (m, 2H)、5.27 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.07 - 7.22 (m, 2H)、7.61 - 7.69 (m, 1H)、8.47 (s, 1H)、[further signal under solvent peak].
表15に示される実施例は、記載される反応条件下で、適当なCbz保護アミンを、パラジウム／炭素（10％；0.1〜0.3当量）を用いてエタノール中室温および標準圧力下で水素付加することによって実施例359と同様に調製した。ここでは、反応時間は1時間〜3時間の間であった。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例364
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例386Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート205mg（0.28mmol）および10％水酸化パラジウム炭素59mg（0.06mmol）のエタノール7.1ml中混合物を室温および標準圧力で2時間水素付加した。次いで、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を厚層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝7.5／1）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物80mg（理論値の63％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝461（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (t, 3H)、0.99 (s, 3H)、1.24 - 1.40 (m, 4H)、1.50 - 1.90 (br. s, 2H)、2.30 (s, 3H)、3.14 - 3.26 (m, 2H)、3.87 (s, 3H)、5.28 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.13 - 7.21 (m, 1H)、7.28 - 7.37 (m, 1H)、7.58 - 7.67 (m, 1H)、8.47 (s, 1H) [further signal under solvent peak].
実施例365
N−（3−アミノアダマンタン−1−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩
Figure 0006423796
 8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例21A）150mg（0.45mmol）、HATU206mg（0.54mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン117mg（0.90mmol）を最初にDMF1.3mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、60℃で、混合物をアダマンタン−1，3−ジアミン二塩酸塩324mg（1.35mmol）（G.SenchykらInorganica Chimica Acta、2009、362（12）、4439〜4448）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン700mg（5.42mmol）のDMF0.6mlおよびDMSO3.2ml中混合物に滴加し、混合物を60℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾別した。濾液を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物60mg（理論値の25％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.66分
MS（ESpos）：m／z＝481（M＋H）＋
実施例366
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−（チオモルホリン−3−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 1−（チオモルホリン−3−イル）メタンアミン13mg（0.1mmol）（A.Eremeev ら、Zhurnal Organicheskoi Khimii、21（10）、2239〜41；1985参照）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸33mg（0.1mmol）のDMF0.3ml中溶液およびHATU45mg（0.12mmol）のDMF0.3ml中溶液を連続して添加した。4−メチルモルホリン20mg（0.2mmol）の添加後、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、混合物を濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法12）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機において減圧下で濃縮した。生成物分画の残渣をそれぞれDMSO0.6mlに溶解した。これらの溶液を合わせ、次いで、遠心脱水機において溶媒を取り除いた。これにより17.8mg（理論値の39％）が得られた。
LC−MS（方法8）：Rt＝0.65分
MS（ESpos）：m／z＝447（M＋H）＋
表16に示される代表的な化合物は、記載される条件下で、実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なまたは上記アミンと反応させることによって、実施例366と同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例377
rac−N−｛2−アミノ−2−［3−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 丸底フラスコ中で、tert−ブチル｛2−アミノ−2−［3−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート100mg（0.31mmol）をジクロロメタン2mlに溶解し、ジオキサン中塩化水素2ml（8mmol）（4M）を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発乾固し、得られた固体30mgを96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに移した。実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸33mg（0.1mmol）のDMF0.3ml中溶液およびHATU49mg（0.13mmol）のDMF0.3ml中溶液を連続して添加し、次いで、4−メチルモルホリン20mg（0.2mmol）を添加し、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、反応混合物を濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法12）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。生成物分画の残渣をそれぞれDMSO0.6mlに溶解した。これらの溶液を合わせ、次いで、遠心脱水機において溶媒を取り除いた。これにより10.3mg（理論値の19％）が得られた。
LC−MS（方法8）：Rt＝0.75分
MS（ESpos）：m／z＝535（M＋H）＋
表17に示される代表的な化合物は、記載される条件下で、実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なまたは上記アミンと反応させることによって、実施例377と同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例379
rac−N−［2−アミノ−1−（2−ナフチル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 tert−ブチル［2−アミノ−2−（2−ナフチル）エチル］カルバメート29mg（0.1mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸33mg（0.1mmol）のDMF0.3ml中溶液およびHATU45mg（0.12mmol）のDMF0.3ml中溶液を連続して添加した。4−メチルモルホリン20mg（0.2mmol）の添加後、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、溶媒を完全に蒸発させ、TFA0.6mlを残渣に添加し、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、混合物を蒸発させ、残渣をもう一度DMFに溶解し、濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法12）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。生成物分画の残渣をそれぞれDMSO0.6mlに溶解した。これらの溶液を合わせ、次いで、遠心脱水機において溶媒を取り除いた。これにより25.8mg（理論値の49％；純度94％）が得られた。
LC−MS（方法8）：Rt＝0.76分
MS（ESpos）：m／z＝501（M＋H）＋
表18に示される代表的な化合物は、記載される条件下で、実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なまたは上記アミンと反応させることによって、実施例379と同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例385
rac−N−［2−アミノ−1−（3−エテニルフェニル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 1−（3−ビニルフェニル）エタン−1，2−ジアミン16mg（0.1mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入し、ジクロロメタン0.2mlおよびジ−tert−ブチルカルボネート22mg（0.1mmol）のジクロロメタン0.2ml中溶液を連続して添加し、混合物を室温で2時間振盪した。フラスコ中で、実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸33mg（0.1mmol）およびHATU49mg（0.13mmol）をDMF0.4mlに溶解し、4−メチルモルホリン20mg（0.2mmol）を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、この混合物をマルチタイタープレートにピペットで移して、プレートを室温で48時間振盪した。溶媒を完全に蒸発させ、TFA0.6mlを残渣に添加し、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をDMFに溶解し、濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法12）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。生成物分画の残渣をそれぞれDMSO0.6mlに溶解した。これらの溶液を合わせ、次いで、遠心脱水機において溶媒を取り除いた。これにより2.9mg（理論値の6％）が得られた。
LC−MS（方法8）：Rt＝0.72分
MS（ESpos）：m／z＝477（M＋H）＋
表19に示される代表的な化合物は、記載される条件下で、実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なまたは上記アミンと反応させることによって、実施例385と同様に調製した。
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
実施例396
rac−N−［1−（3−アセトアミドフェニル）−2−アミノエチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例414Aからのrac−tert−ブチル−｛2−（3−アセトアミドフェニル）−2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメートトリフルオロアセテート100mg（0.14mmol）を最初にジエチルエーテル0.6mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩化水素2.1ml（4.2mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物52mg（理論値の72％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝508（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62 (br. s, 2H)、2.02 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)、2.60 (s, 3H)、2.89 (d, 2H)、4.86 - 4.94 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、7.07 (d, 1H)、7.19 - 7.28 (m, 3H)、7.43 (d, 1H)、7.54 - 7.63 (m, 2H)、8.11 (br. s, 1H)、8.38 (s, 1H)、9.89 (s, 1H).
表20に示される実施例は、記載される反応条件下で、上記Boc保護ジアミンを塩化水素溶液と反応させることによって、実施例396と同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例399
rac−メチル3−｛1−アミノ−2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.30mmol）、HATU126mg（0.33mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン117mg（0.90mmol）を最初にDMF1mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、rac−メチル3−（1，2−ジアミノエチル）ベンゾエート67mg（0.35mmol）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。アセトニトリル、TFAおよび水を反応混合物に添加し、生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、標記化合物21mg（理論値の13％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.70分
MS（ESpos）：m／z＝509（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.11 (br. s, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.35 (s, 3H)、3.38 - 3.46 (m, 1H)、3.48 - 3.56 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.18 (t, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.88 (s, 1H)、7.19 - 7.26 (m, 2H)、7.48 (t, 1H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.70 (d, 1H)、7.78 (t, 1H)、7.83 (d, 1H)、8.03 (s, 1H)、8.28 (s, 1H).
実施例400
rac−N−（2−アミノ−2−シアノエチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.60mmol）を最初にDMF1.8mlに装入し、HATU252mg（0.66mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン311mg（2.41mmol）を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した。rac−2，3−ジアミノプロパノニトリル二塩酸塩（商業的に入手可能；A.H.Cook らJournal of the Chemical Society 1949、3001も参照）109mg（0.69mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン194mg（1.51mmol）のDMF0.67ml中溶液をゆっくり滴加し、混合物を0℃で1時間攪拌した。反応溶液をTFA／水およびアセトニトリルで希釈し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮した残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物197mg（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.65分
MS（ESpos）：m／z＝400（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.30 (s, 3H)、2.50 (s, 3H)、3.40 - 3.60 (m, 2H)、3.95 - 4.08 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.18 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、8.10 (t, 1H)、8.45 (s, 1H).
実施例401
ent−N−（2−アミノ−2−シアノエチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例400からのrac−N−（2−アミノ−2−シアノエチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド170mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm、移動相：70％二酸化炭素、30％エタノール、流量：80ml／分、温度：40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：70mg（＞99％ee）
Rt＝7.67分［SFC、Daicel Chiralpak AD−H、250×4.6mm、5μm、移動相：70％二酸化炭素、30％エタノール、流量：3ml／分；温度：30℃、検出：220nm］。
実施例402
ent−N−（2−アミノ−2−シアノエチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例400からのrac−N−（2−アミノ−2−シアノエチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド170mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm、移動相：70％二酸化炭素、30％エタノール、流量：80ml／分、温度：40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：60mg（＞99％ee）
Rt＝12.45分［SFC、Daicel Chiralpak AD−H、250×4.6mm、5μm、移動相：70％二酸化炭素、30％エタノール、流量：3ml／分；温度：30℃、検出：220nm］。
実施例403
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（フルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例401Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（フルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート171mg（0.21mmol、純度87％）および10％パラジウム炭素11.4mg（0.01mmol）のエタノール17ml中混合物を室温および標準圧力で2時間水素付加した。反応中、10％パラジウム炭素さらに20mg（0.02mmol）を反応混合物に添加した。次いで、混合物をフィルタを通して濾別し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール10／1）によって再精製した。得られた予備精製生成物をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H 5μm、250×20mm；移動相：70％イソヘキサン、30％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量：20ml／分；温度23℃；検出220nm］で再精製した。これにより、標記化合物13mg（理論値の13％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.72分
MS（ESpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 - 0.92 (m, 3H)、1.01 (s, 3H)、1.25 - 1.47 (m, 4H)、1.95 - 2.30 (br.s, 2H)、2.56 (s, 3H)、3.14 - 3.27 (m, 2H)、5.33 (s, 2H)、5.47 (dH-F, 2H)、7.11 (s, 1H)、7.21 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.69 - 7.78 (m, 1H)、8.77 - 8.81 (m, 1H).
表21に示される代表的な化合物は、記載される条件下で、実施例402Aおよび実施例403Aからの上記Cbz保護アミンを水素付加することによって、実施例403と同様に調製した。
Figure 0006423796
実施例406
rac−N−［（4E／Z）−2−アミノヘキサ−4−エン−1−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.60mmol）を最初にDMF1.8mlに装入し、HATU252mg（0.66mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン467mg（3.61mmol）を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した。rac−（4E／Z）−ヘキサ−4−エン−1，2−ジアミン二塩酸塩130mg（0.69mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン194mg（1.51mmol）のDMF0.67ml中溶液を滴加し、混合物を0℃で1時間攪拌した。反応溶液をTFA／水およびアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮した残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物114mg（理論値の42％、純度94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.65分
MS（ESpos）：m／z＝429（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.56 - 1.67 (m, 3H)、1.94 - 2.08 (m, 1H)、2.09 - 2.23 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.50 (s, 3H)、2.83 - 2.94 (m, 1H)、3.07 - 3.18 (m, 1H)、3.29 - 3.41 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、5.42 - 5.58 (m, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.19 - 7.27 (m, 2H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、7.68 - 7.78 (m, 1H)、8.47 (m, 1H).
実施例407
rac−エチル6−｛1−アミノ−2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝ピリジン−2−カルボキシレート
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸35mg（0.11mmol）を最初にDMF0.32mlに装入し、HATU45mg（0.12mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン55mg（0.43mmol）を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した。rac−エチル6−（1，2−ジアミノエチル）ピリジン−2−カルボキシレート二塩酸塩106mg（0.13mmol）（エチル6−｛1−アミノ−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ピリジン−2−カルボキシレートから、ジエチルエーテル中2N塩酸による処理および反応混合物の濃縮によって調製）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン50mg（0.38mmol）のDMF0.12ml中溶液をゆっくり滴加し、混合物を0℃で1時間攪拌した。反応溶液をTFA／水およびアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって再精製した。これにより、標記化合物8.5mg（理論値の9％、純度65％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.72分
MS（ESpos）：m／z＝524（M＋H）＋
実施例408
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例410Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）1.02g（1.56mmol）および10％パラジウム活性炭素332mgのエタノール40ml中混合物を室温および標準圧力で2時間水素付加した。次いで、混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物601mg（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.73分
MS（ESpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 (s, 3H)、1.48 - 1.56 (m, 2H)、1.60 (br. s, 2H)、2.27 - 2.46 (m, 5H)、2.50 (s, 3H; superimposed by solvent peak)、3.18 - 3.29 (m, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.19 - 7.27 (m, 2H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、7.73 - 7.80 (m, 1H)、8.41 (s, 1H).
エナンチオマーA：約97％ee
Rt＝5.77分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；温度：35℃；検出：220nm］。
実施例409
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例411Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）965mg（1.56mmol）および10％パラジウム活性炭素332mgのエタノール40ml中混合物を室温および標準圧力で2時間水素付加した。次いで、混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物586mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.72分
MS（ESpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 (s, 3H)、1.48 - 1.56 (m, 2H)、1.59 (br. s, 2H)、2.27 - 2.46 (m, 5H)、2.50 (s, 3H; superimposed by solvent peak)、3.18 - 3.29 (m, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.19 - 7.27 (m, 2H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、7.73 - 7.80 (m, 1H)、8.41 (s, 1H).
エナンチオマーB：約78％ee
Rt＝5.02分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；温度：35℃；検出：220nm］。
標記化合物を以下の通りさらに精製した：
上記エナンチオマー分離からのエナンチオマーB（約78％ee）280mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IF、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：50ml／分、温度：23℃；検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、濃縮し、アセトニトリル／水を添加し、生成物を凍結乾燥した。
エナンチオマーB：158mg（＞99％ee；純度約97％）
Rt＝5.05分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；温度：35℃；検出：220nm］。
実施例410
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
Figure 0006423796
 実施例412Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）550mg（0.75mmol、純度87％）および10％パラジウム活性炭素160mgのエタノール19.4ml中混合物を室温および標準圧力で2時間水素付加した。次いで、混合物を珪藻土を通して濾別し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物262mg（理論値の69％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝503（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.03 (s, 3H)、1.49 - 1.57 (m, 2H)、1.75 (br. s, 2H)、2.27 - 2.46 (m, 5H)、2.50 (s, 3H; superimposed by solvent peak)、3.18 - 3.29 (m, 2H)、5.34 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.25 - 7.32 (m, 1H)、7.61 - 7.70 (m, 1H)、7.75 - 7.82 (m, 1H)、8.42 (s, 1H).
エナンチオマーA：約98％ee
Rt＝5.70分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；温度：35℃；検出：220nm］。
実施例411
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
Figure 0006423796
 実施例413Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）535mg（0.75mmol）および10％パラジウム活性炭素173mgのエタノール21ml中混合物を室温および標準圧力で2時間水素付加した。次いで、混合物を珪藻土を通して濾別し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物262mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.71分
MS（ESpos）：m／z＝503（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.03 (s, 3H)、1.48 - 1.56 (m, 2H)、1.60 (br. s, 2H)、2.27 - 2.46 (m, 5H)、2.50 (s, 3H; superimposed by solvent peak)、3.18 - 3.29 (m, 2H)、5.34 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.25 - 7.32 (m, 1H)、7.61 - 7.70 (m, 1H)、7.74 - 7.81 (m, 1H)、8.42 (s, 1H).
エナンチオマーB：約78％ee
Rt＝4.90分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；温度：35℃；検出：220nm］。
標記化合物を以下の通りさらに精製した：
上記エナンチオマー分離からのエナンチオマーB（約78％ee）140mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IF、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：20ml／分、温度：23℃；検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。生成物分画をドライアイス上で回収し、濃縮し、アセトニトリル／水を添加し、生成物を凍結乾燥した。
エナンチオマーB：97mg（＞99％ee；純度約98％）
Rt＝4.93分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；温度：35℃；検出：220nm］。
実施例412
rac−N−［2−アミノ−4−（メチルスルファニル）ブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0.45mmol）、HATU189mg（0.50mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン175mg（1.35mmol）を最初にDMF2mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、反応混合物を0℃でDMF0.26mlに溶解したrac−4−（メチルスルファニル）ブタン−1，2−ジアミン二塩酸塩112mg（0.54mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン175mg（1.35mmol）の混合物に滴加した。混合物を0℃で1時間、次いで室温で30分間攪拌した。水／TFA／アセトニトリルを反応溶液に添加し、生成物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物106mg（理論値の51％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 - 1.52 (m, 1H)、1.62 - 1.93 (m, 3H)、2.07 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)、2.49 - 2.68 (m, 5H; partly superimposed by solvent peak)、2.86 - 2.94 (m, 1H)、3.17 - 3.23 (m, 1H)、3.25 - 3.39 (m, 1H; superimposed by solvent peak); 5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.19 - 7.26 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.73 - 7.79 (m, 1H)、8.47 (s, 1H).
実施例413
rac−N−［2−アミノ−4−（メチルスルホニル）ブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例412からのrac−N−［2−アミノ−4−（メチルスルファニル）ブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド88mg（0.20mmol）を最初にジクロロメタン2mlに装入し、混合物を0℃に冷却し、3−クロロ過安息香酸をこの温度で一度に少しずつ添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、濾液を1N水酸化ナトリウム水溶液および水でそれぞれ1回洗浄した。次いで、混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標記化合物53mg（理論値の55％；純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.56分
MS（ESpos）：m／z＝481（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.57 - 1.64 (m, 1H)、1.72 (br. s, 2H)、1.84 - 1.93 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.50 (s, 3H; under solvent peak)、2.87 - 3.00 (m, 4H)、3.14 - 3.32 (m, 4H; superimposed by solvent peak)、5.29 (s, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.19 - 7.26 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.81 (t, 1H)、8.47 (s, 1H).
実施例414
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（1，1−ジオキシドチオモルホリン−3−イル）メチル］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例418Aからのrac−tert−ブチル3−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝チオモルホリン−4−カルボキシレート1，1−ジオキシドトリフルオロアセテート59mg（0.09mmol）をジエチルエーテル0.5mlに溶解し、ジエチルエーテル中2N塩酸1.28ml（2.56mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物30mg（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESIpos）：m／z＝479（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.31 (s, 3H)、2.47 - 2.54 (m, 4H; superimposed by solvent peak)、2.76 - 2.83 (m, 1H)、2.85 - 3.05 (m, 3H)、3.08 - 3.23 (m, 2H)、3.30 - 3.47 (m, 3H; superimposed by solvent peak)、5.29 (s, 2H)、6.92 (s, 1H)、7.18 - 7.25 (m, 2H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、7.80 (t, 1H)、8.48 (s, 1H).
実施例415
rac−N−［2−アミノ−2−（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）エチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド三ギ酸塩
Figure 0006423796
 実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.30mmol）、HATU137mg（0.36mmol）および4−メチルモルホリン121mg（1.20mmol）を最初にDMF1.5mlに装入し、混合物を室温で60分間攪拌した。次いで、rac−1−（2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル）エタン−1，2−ジアミン二塩酸塩69mg（0.30mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物18mg（理論値の10％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.61分
MS（ESIpos）：m／z＝472（M−3HCO2H＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.35 (s, 3H)、2.40 (s, 3H)、2.70 (s, 3H)、3.71 - 3.88 (m, 2H)、4.60 - 4.68 (m, 1H)、5.32 (s, 2H)、7.13 (br.s, 1H)、7.21 - 7.28 (m, 2H)、7.56 - 7.65 (m, 1H)、7.65 (s, 1H)、8.06 (br.s, 1H)、8.44 - 8.55 (2 br. s, 4H).
実施例416
rac−N−（2−アミノ−1−シアノエチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 0006423796
 実施例420Aからのrac−ベンジル｛2−シアノ−2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメートトリフルオロアセテート151mg（0.23mmol）および10％パラジウム活性炭素50mg（0.05mmol）のエタノール6ml中混合物を室温および大気圧で2時間水素付加した。反応混合物をフィルタを通して濾別し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって精製した。これにより、標記化合物4mg（理論値の4％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝400（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.33 (s, 3H)、2.93 - 3.10 (m, 2H)、4.82 - 4.82 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.98 (s, 1H)、7.20 - 7.26 (m, 2H)、7.51 - 7.66 (m, 1H)、8.47 (s, 1H)、[further signal under solvent peak].
B．薬理活性の評価
以下の略語を使用する：
ATP アデノシン三リン酸
Brij35 ポリオキシエチレン（23）ラウリルエーテル
BSA ウシ血清アルブミン
DTT ジチオトレイトール
TEA トリエタノールアミン
本発明による化合物の薬理効果を以下のアッセイで示すことができる：
B−1．PPiの検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）は、刺激を受けると、GTPをcGMPおよびピロリン酸（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載されている方法を用いて検出する。試験で産生されるシグナルは、反応が進行するにつれて増加するので、sGC酵素活性の尺度として働く。PPi基準曲線を用いて、酵素を既知の様式で、例えば、変換速度、刺激性またはミカエリス定数に関して、特徴付けることができる。
試験の実施
試験を行うために、酵素溶液29μl（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij 35、pH7.5中0〜10nM可溶性グアニル酸シクラーゼ（Honickaら、Journal of Molecular Medicine 77（1999）14〜23により調製））を最初にマイクロプレートに導入し、刺激溶液1μl（DMSO中0〜10μM 3−モルホリノシドノンイミン、SIN−1、Merck）を添加した。混合物を室温で10分間インキュベートした。検出混合物20μl（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij 35、pH7.5中1.2nMホタルルシフェラーゼ（フォティナス・ピラリス（Photinus pyralis）ルシフェラーゼ、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler＆McElroy、Arch.Biochem.Biophys.72（1957）358により調製）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM ATP（Sigma）および0.4mM DTT（Sigma））を添加した。基質溶液20μl（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij 35、pH7.5中1.25mMグアノシン5’三リン酸（Sigma））を添加することによって、酵素反応を開始した。
B−2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系への作用
本発明による化合物の細胞作用を、F.Wunderら、Anal.Biochem.339、104〜112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系で測定する。
本発明による化合物についての代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（いくつかの場合、個々の測定から得られた平均値として）以下の表に示す：
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
Figure 0006423796
B−3．インビトロでの血管弛緩作用
ウサギを首筋への強打によって気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、接着組織を取り除き、幅1.5mmの輪に分離し、以下の組成（それぞれmM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4.8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1.4；リン酸二水素カリウム：1.2；炭酸水素ナトリウム：25；グルコース：10を有する37℃のカルボゲン通気クレブス−ヘンゼライト液を含む5ml臓器浴に予圧しながら個々に入れる。収縮力をStatham UC2セルで記録し、増幅し、A／D変換器（DAS-1802 HC、Keithley Instruments Munich）を介してデジタル化し、連続ラインレコーダーで並行して記録する。収縮を生み出すために、フェニレフリンを増加する濃度で累積的に浴に添加する。いくつかの対照サイクル後に、試験物質を各々の以降の工程において増加する用量で添加し、収縮のレベルを直前の工程に達した収縮のレベルと比較する。これを、対照値のレベルを50％減少させるために要する濃度（IC50値）を計算するために使用する。標準施用量は5μlであり、浴液中のDMSOの割合は0.1％に相当する。
B−4．麻酔されたラットにおける血圧の測定
体重300〜350gの雄ウィスターラットにチオペンタールで麻酔をかける（100mg／kg腹腔内）。気管切開後、血圧を測定するためのカテーテルを大腿動脈に導入する。試験する物質を、経管栄養によって経口的にまたは大腿静脈を介して静脈内に溶液として投与する（StaschらBr.J.Pharmacol.2002；135：344〜355）。
B−5．覚醒している自然発症高血圧ラットにおけるラジオテレメトリー血圧測定
下記の覚醒ラットでの血圧測定は、会社DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI、米国から商業的に入手可能なテレメトリシステムを使用する。
システムは3つの主要部品からなる：
埋め込み型送信機（Physiotel（登録商標）Telemetry Transmitter）
データ取得コンピュータ
に多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して接続している受信機（Physiotel（登録商標）Receiver）。
テレメトリシステムは、その通常の生活空間での覚醒動物の血圧、心拍数および身体運動の連続的な取得をもたらす。
動物材料
調査は、体重200g超の成体雌、自然発症高血圧ラット（SHR岡本）で行う。岡本 京都大学医学部、1963のSHR／NCrlを、血圧が非常に上昇した雄ウィスター京都ラットと血圧がわずかに上昇した雌から交配し、米国国立衛生研究所にF13で送った。
送信機埋め込み後、実験動物を個々にMakrolonケージ3型に収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。
試験実験室の昼−夜リズムは、朝06：00時および晩19：00時に室内照明によって変化させる。
送信機埋め込み
使用するTA11PA−C40テレメトリ送信機を、最初の試験の少なくとも14日前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。この計装を備える動物は、創傷が治癒し、埋込物が組み込まれた後再度使用することができる。
埋込みのために、絶食動物にペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg腹腔内）で麻酔をかけ、腹部の広域を剪毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に分岐より上に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹壁筋系に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。
術後に、抗生物質を投与して感染症を予防する（Tardomyocel COMP Bayer 1 ml／kg皮下）。
物質および溶液
特に記載しない限り、試験物質はそれぞれ胃管によって経口的に動物群（n＝6）に投与する。5ml／kg体重の施用量に相当する試験物質を、適当な溶媒混合物に溶解する、または0.5％チロースに懸濁する。
溶媒で処理する動物群を対照として使用する。
試験手順
本テレメトリ測定装置を24匹の動物に設定する。各試験を試験番号で記録する（V試験年月日）。
ユニットで生きている計装ラットにそれぞれ各々の受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）を割り当てる。
埋込み送信機は、内蔵磁気スイッチによって外部から起動することができる。これらを試験開始時に送信に切り替える。発信シグナルは、データ取得システム（WINDOWS（登録商標）用のDataquest TM A.R.T.、DSI）によってオンラインで記録し、適切に処理することができる。データをそれぞれ試験番号を有する、このために開かれたフォルダに保存する。
標準的な手順では、それぞれ10秒間、以下を測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活動（ACT）。
測定値の記録をコンピュータ制御下5分間隔で繰り返す。絶対値として記録したソースデータを、現在測定されている大気圧（Ambient Pressure Reference Monitor；APR−1）を用いた図表で補正し、個々のデータで保存する。さらなる技術的詳細は、製造業者（DSI）の広範なドキュメントに見出すことができる。
特に記載しない限り、試験物質を試験日の09：00時に投与する。施用後、上記パラメータを24時間測定する。
評価
試験終了後、記録した個々のデータを分析ソフトウェア（DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS）を用いてソーティングする。ここで、施用2時間前をブランク値とみなすので、結果として選択されるデータセットは試験日の07：00時から翌日の09：00時までの期間を含む。
データを、平均値決定（15分平均）により予め設定可能な時間について平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。予めソーティングし、圧縮した測定値をエクセルテンプレートに移し、表として提示する。記録したデータを、試験番号を有する特定のフォルダに試験日ごとに保存する。結果および試験プロトコルをフォルダに整理し、数で紙の形にソーティングする。
文献
Klaus Witte、Kai Hu、Johanna Swiatek、Claudia Mussig、Georg ErtlおよびBjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47（2）：203〜405、2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7：227〜270、1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55（4）：783〜787、1994。
B−6．静脈内投与および経口投与後の薬物動態パラメータの測定
本発明による化合物の薬物動態パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌ビーグルで測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿／DMSO製剤によって行い、イヌの場合には、水／PEG400／エタノール製剤によって行う。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール製剤に基づいて、経管栄養を介して行う。ラットからの血液採取は、物質投与前に、シリコーンカテーテルを右外頚静脈に挿入することによって単純化する。手術は、イソフルラン鎮痛法および鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0.1ml皮下）の投与により、実験の少なくとも1日前に行う。血液は、物質投与の少なくとも24〜最大で72時間後の終端時点を含む時間窓内で採取する（一般的には10時点超）。血液を採取する場合、これをヘパリン処理チューブへ通す。次いで、血漿を遠心分離によって得て、場合によりさらなる処理まで−20℃で保管する。
内部標準（化学的に関連のない物質でもあり得る）を本発明による化合物の試料、較正試料および修飾物質（qualifier）に添加し、それに続いて過剰のアセトンを用いてタンパク質を沈殿させる。LC濃度に適合した緩衝液を添加し、その後ボルテックスし、引き続いて1000gで遠心分離する。C18逆相カラムおよび可変的移動相混合物を用いるLC−MS／MSによって上清を分析する。特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積を介して物質を定量化する。
測定した血漿濃度／時間プロットを使用して、検証された薬物動態計算プログラムを用いて、AUC、Cmax、t1／2（終端半減期）、F（生物学的利用能）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算する。
物質定量化を血漿で行うので、薬物動態パラメータを対応して調整することができるようにするために、物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定義された量の物質を揺動ローラー混合物において20分間当の種のヘパリン処理全血でインキュベートする。1000gでの遠心分離後、血漿濃度を（LC−MS／MS；上記参照によって）測定し、C血液／C血漿の比の値を計算することによって決定する。
表Bは、ラットにおける静脈内投与後の本発明の代表的な化合物のデータを示している。
Figure 0006423796
B−7．代謝試験
本発明による化合物の代謝プロファイルを決定するため、実質的に完全な肝I相およびII相代謝、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得て、これらを比較するために、本発明による化合物を組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）およびヒト起源からの肝ミクロソームまたは新鮮な初代培養肝細胞と共にインキュベートする。
本発明による化合物を約0.1〜10μMの濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中0.01〜1mMの濃度を有する本発明による化合物のストック溶液を調製し、次いで、インキュベーション混合物に1：100希釈でピペットを用いて移す。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、1mM NADP＋、10mMグルコース6−リン酸および1ユニットのグルコース6−リン酸脱水素酵素からなるNADPH産生系を含むおよび含まない50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4中37℃でインキュベートした。初代培養肝細胞を37℃で同様にウィリアムE培地中懸濁でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000×gで遠心分離した。こうして停止した試料を直接分析した、または分析まで−20℃で保存した。
紫外線および質量分析検出を含む高速液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）によって分析を行う。このために、インキュベーション試料の上清を、適当なC18逆相カラムおよびアセトニトリルと10mMギ酸アンモニウム水溶液または0.05％ギ酸の可変性移動相混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと合わせたUVクロマトグラムは、代謝産物の同定、構造決定および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中の本発明による化合物の定量的代謝評価に役立つ。
B−8．Caco−2透過性試験
Caco−2細胞系、胃腸障壁での透過性予測のための確立されたインビトロモデルを用いて試験物質の透過性を測定した（Artursson, P.およびKarlsson, J.(1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem.Biophys.175 (3)、880〜885）。CaCo−2細胞（ACC番号169、DSMZ、 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen、Braunschweig、ドイツ）をインサートを含む24ウェルプレートに蒔き、14〜16日間培養した。透過性試験のために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送バッファ（ハンクス緩衝塩類溶液、Gibco／Invitrogen、19.9mMグルコースおよび9.8mM HEPESを含む）を用いて最終試験濃度に希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（PappA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の頂端側に配置し、輸送バッファを基底側に配置した。試験物質の基底側から頂端側への透過性（PappB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の基底側に配置し、輸送バッファを頂端側に配置した。実験の開始時に、試料をそれぞれのドナー区画から採って質量バランスを確保した。37℃で2時間のインキュベーション後、試料を2つの区画から採った。試料をLC−MS／MSによって分析し、見かけの透過係数（Papp）を計算した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定して細胞層完全性を確認した。各試験実行において、アテノロール（低透過性についてのマーカー）およびスルファサラジン（活性排泄についてのマーカー）の透過性も品質管理として測定した。
B−9．hERGカリウム電流アッセイ
hERG（ヒトether-a-go-go関連遺伝子）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に実質的に寄与する（Scheelら、2011）。医薬によるこの電流の阻害は、稀に、潜在的に致死性の不整脈をもたらすので、薬物開発中の早期の段階で試験される。
本明細書で使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定的に発現している組換えHEK293細胞系に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞を、膜電圧を制御し、室温でhERGカリウム電流を測定する自動化システム（Patchliner（商標）；Nanion、Munich、ドイツ）で、細胞全体電位固定技術（Hamillら、1981）を用いて試験する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）は、Patchliner System、データ収集およびデータ分析を制御する。PatchMasterPro（商標）ソフトウェアによって制御される2つのEPC−10クアドロ増幅器（共にHEKA Elektronik、Lambrecht、ドイツ）によって電圧を制御する。中程度の抵抗のNPC−16チップ（約2MΩ；Nanion）は、電位固定実験のための平面基板として働く。
NPC−16チップを細胞内および細胞外液（Himmel、2007参照）ならびに細胞懸濁液で充填する。ギガオームシールの形成後、および細胞全体モードが確立した後（複数の自動化品質制御ステップを含む）、細胞膜をパッチして−80mVの維持電位にする。その後の電位固定プロトコルは、制御電圧を＋20mV（持続時間1000ms）、−120mV（持続時間500ms）に変化させ、−80mVの維持電位に戻す；これを12秒毎に繰り返す。初期安定化期（約5〜6分）後、試験物質溶液を、増加する濃度で（例えば、0.1、1および10μmol／l）（暴露約5〜6分／濃度）ピペットを用いて移し、引き続いて数回の洗浄ステップを行う。
電位を＋20mVから−120mVに変化させることによって生み出される内向き尾流の振幅が、hERGカリウム電流を定量化するのに役立ち、時間の関数として示される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。種々の間隔（例えば、試験物質の前の安定化期、試験物質の第1／第2／第3の濃度）の最後での電流振幅が、試験物質の半数阻害濃度IC50を計算するために使用される濃度／活性曲線を確立するのに役立つ。
Hamill OP、Marty A、Neher E、Sakmann B、Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Arch 1981；391：85〜100。
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145〜158。
Scheel O、Himmel H、Rascher-Eggstein G、Knott T. Introduction of a modular automated voltage-clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011；9：600〜607。
Zhou ZF、Gong Q、Ye B、Fan Z、Makielski JC、Robertson GA、January CT. Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998；74：230〜241。
C．医薬組成物の代表的な実施形態
本発明による化合物を以下の方法で医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、トウモロコシデンプン（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ製）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
総重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造：
本発明による化合物、乳糖およびデンプンの混合物をPVPの水中5％濃度溶液（m／m）を用いて顆粒化する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機で圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮のためのガイドライン圧縮力は15kNである。
経口投与することができる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは1回量の本発明による化合物100mgに相当する。
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間攪拌する。
経口投与することができる液剤：
組成：
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは1回量の本発明による化合物100mgに相当する。
製造：
本発明による化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を継続する。
静脈内溶液：
本発明による化合物を、生理学的耐容性溶媒（例えば、等張食塩水、5％グルコース溶液および／または30％PEG400溶液）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。得られた溶液を濾過によって滅菌し、滅菌かつパイロジェンフリー注射容器を充填するために使用する。

Claims (17)

  1. (1) ent−N−［（2S）−アミノ−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
    Figure 0006423796
     （(1)の比旋光度［α］（365nm、20.0℃）＝−6.6°（c＝0.0044g／ml、アセトニトリル））
    (2) ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
    Figure 0006423796
     ((2)の比旋光度［α］（365nm、20.1℃）＝＋4.4°（c＝0.0044g／ml、アセトニトリル）)
    (3) R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−８−[（2，3，6，−トリフルオロベンジル）オキシ]イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
     (4) R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
     (6) R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
     (7) R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−[(2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ[1，2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
     (9) rac−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩
    Figure 0006423796
     (11) R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
     （13） R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（フルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
  2. 以下の、請求項１に記載の化合物。
    (1) ent−N−［（2S）−アミノ−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
    Figure 0006423796
     （(1)の比旋光度［α］（365nm、20.0℃）＝−6.6°（c＝0.0044g／ml、アセトニトリル））
  3. 以下の、請求項１に記載の化合物。
    (2) ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
    Figure 0006423796
     （(2)の比旋光度［α］（365nm、20.1℃）＝＋4.4°（c＝0.0044g／ml、アセトニトリル））
  4. 以下の、請求項１に記載の化合物。
    (3) R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
  5. 以下の、請求項１に記載の化合物。
    (4) R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
  6. 以下の、請求項1に記載の化合物。
    (6) R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
  7. 以下の、請求項1に記載の化合物。
    (7) R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−[(2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ[1，2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
  8. 以下の、請求項1に記載の化合物。
    (9) rac−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩
    Figure 0006423796
  9. 以下の、請求項1に記載の化合物。
    (11) R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
  10. 以下の、請求項1に記載の化合物。
    (13) R体またはS体の、ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（フルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
    Figure 0006423796
  11. 式（I）の化合物
    Figure 0006423796
     (式中、
    Aは、CH2を表し、
    R1はフェニルを表し、ここで、フェニルは2〜3個のフッ素によって置換されており、
    R2はメチルを表し、
    R3は式
    Figure 0006423796
     （＊はカルボニル基との結合点を表し、
    L1Aは結合を表し、
    L1Bは結合を表し、
    L1Cは結合を表し、
    R7は水素を表し、
    R8は水素を表し、
    R9は（C1〜C4）−アルキルを表し、ここで、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、
    R10はメチルまたはエチルを表し、
    R11は水素を表し、
    R12は水素を表す）
    の基を表し、
    R4は水素を表し、
    R5は水素またはメチルを表し、
    R6は水素を表す）
    を調製する方法であって、
    ［A］式（II）
    Figure 0006423796
     （式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有し、かつ
    T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
    の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（III）
    Figure 0006423796
     （式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
    のカルボン酸を得て、その後これをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV−A）
    Figure 0006423796
     （式中、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ上に示される意味を有し、かつ
    R11AおよびR12AはそれぞれR11およびR12について上に示される意味を有する、またはアミノ保護基を表す）
    のアミンと反応させる
    ことを特徴とする、
    方法。
  12. 式（I）の化合物
    Figure 0006423796
     (式中、置換基は請求項11で定義した通りである)
    を調製する方法であって、
    ［B］式（III−B）
    Figure 0006423796
     （式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
    の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）のアミンと反応させて、式（I−A）
    Figure 0006423796
     （式中、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11AおよびR12Aはそれぞれ上に示される意味を有する）
    の化合物を得て、この化合物から、その後、不活性溶媒中パラジウム触媒の存在下における水素分解によりベンジル基を除去し、得られた式（V−A）
    Figure 0006423796
     （式中、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11AおよびR12Aはそれぞれ上に示される意味を有する）
    の化合物を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）
    Figure 0006423796
     （式中、AおよびR1は上に示される意味を有し、かつ
    X1は、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートから選択される適当な脱離基を表す）
    の化合物と反応させ、その後、存在する保護基を除去し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
    ことを特徴とする、
    方法。
  13. 疾患を治療および／または予防するための式（I）の化合物
    Figure 0006423796
     (式中、置換基は請求項11に定義した通りである)
    を含む組成物。
  14. 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬を製造するための式（I）の化合物
    Figure 0006423796
     (式中、置換基は請求項11に定義した通りである)
    の使用。
  15. 不活性で、非毒性の薬学的に適した補助剤と組み合わせて式（I）の化合物
    Figure 0006423796
     (式中、置換基は請求項11に定義した通りである)
    を含む医薬。
  16. 有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓活性を有する薬剤、血圧を降下させる薬剤、および脂肪代謝を変化させる薬剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて式（I）の化合物
    Figure 0006423796
     (式中、置換基は請求項11に定義した通りである)
    を含む医薬。
  17. 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための請求項15に記載の医薬。
JP2015541088A 2012-11-05 2013-11-04 アミノ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用 Active JP6423796B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12191201 2012-11-05
EP12191201.8 2012-11-05
US13/789,655 2013-03-07
US13/789,655 US9126998B2 (en) 2012-11-05 2013-03-07 Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
EP13178248.4 2013-07-26
EP13178248 2013-07-26
PCT/EP2013/072891 WO2014068099A1 (de) 2012-11-05 2013-11-04 Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016500705A JP2016500705A (ja) 2016-01-14
JP6423796B2 true JP6423796B2 (ja) 2018-11-14

Family

ID=50626532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015541088A Active JP6423796B2 (ja) 2012-11-05 2013-11-04 アミノ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用

Country Status (41)

Country Link
US (4) US9624214B2 (ja)
EP (2) EP3272749A1 (ja)
JP (1) JP6423796B2 (ja)
KR (1) KR102122779B1 (ja)
CN (1) CN104981470B (ja)
AP (1) AP2015008411A0 (ja)
AR (1) AR093364A1 (ja)
AU (1) AU2013340726B2 (ja)
CA (1) CA2890356C (ja)
CL (1) CL2015001163A1 (ja)
CR (1) CR20150232A (ja)
DK (1) DK2914594T3 (ja)
DO (1) DOP2015000099A (ja)
EA (1) EA033626B1 (ja)
EC (1) ECSP15017505A (ja)
ES (1) ES2635412T3 (ja)
GT (1) GT201500105A (ja)
HK (1) HK1216174A1 (ja)
HR (1) HRP20171179T1 (ja)
HU (1) HUE035408T2 (ja)
IL (1) IL238493B (ja)
JO (1) JO3397B1 (ja)
LT (1) LT2914594T (ja)
ME (1) ME02811B (ja)
MX (1) MX363984B (ja)
MY (1) MY192724A (ja)
NZ (1) NZ706728A (ja)
PE (1) PE20150883A1 (ja)
PH (1) PH12015500988A1 (ja)
PL (1) PL2914594T3 (ja)
PT (1) PT2914594T (ja)
RS (1) RS56314B1 (ja)
SG (2) SG11201502729XA (ja)
SI (1) SI2914594T1 (ja)
SV (1) SV2015004969A (ja)
TN (1) TN2015000169A1 (ja)
TW (1) TWI630206B (ja)
UA (1) UA115887C2 (ja)
UY (1) UY35115A (ja)
WO (1) WO2014068099A1 (ja)
ZA (1) ZA201503828B (ja)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) * 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
ES2625744T3 (es) 2013-06-04 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso
US20160324856A1 (en) 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
US9688699B2 (en) 2014-02-19 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
CN106715426A (zh) * 2014-03-21 2017-05-24 拜耳医药股份有限公司 氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途
US20170050961A1 (en) * 2014-05-02 2017-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazo[1,2-a]pyridines as soluble guanylate cyclase stimulators for the treatment of cardiovascular diseases
JP2017514901A (ja) * 2014-05-02 2017-06-08 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ６−クロロ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
CA2969268A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use
EP3227286B1 (de) * 2014-12-02 2018-12-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo[1,5-a]pyridine und imidazo[1,2-a]pyrazine und ihre verwendung
CA2975668A1 (en) * 2015-02-05 2016-08-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-a]pyrazine carboxamides and use thereof
WO2016124565A1 (de) * 2015-02-05 2016-08-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carboxamide und ihre verwendung
EP3291811B1 (en) 2015-05-06 2019-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
CA2986083A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
SI3325013T2 (sl) 2015-07-23 2023-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatorji/aktivatorji topne gvanilat ciklaze v kombinaciji z zaviralcem NEP in/ali antagonistom angiotenzina II in njihova uporaba
EP3389655A2 (en) 2015-12-14 2018-10-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
JOP20170113B1 (ar) * 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
SG11201901729YA (en) 2016-09-02 2019-03-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Fused bicyclic sgc stimulators
EP3525779A1 (de) 2016-10-11 2019-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc stimulatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
CN109890379A (zh) 2016-10-11 2019-06-14 拜耳制药股份公司 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018184976A1 (de) 2017-04-05 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
CR20200173A (es) 2017-10-24 2020-06-26 Bayer Pharma AG Amidas de imidazopiridina sustituidas y su uso
CN112055584A (zh) * 2018-04-30 2020-12-08 拜耳公司 sGC活化剂和sGC刺激剂用于治疗认知障碍的用途
EP3566704A1 (en) 2018-05-11 2019-11-13 Bayer Aktiengesellschaft The use of non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists alone or in combination for the treatment of muscular or neuromuscular diseases
SG11202011018PA (en) 2018-05-15 2020-12-30 Bayer Ag 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
MX2021000363A (es) 2018-07-11 2021-04-29 Cyclerion Therapeutics Inc Uso de estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de trastornos mitocondriales.
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
TW202342035A (zh) 2021-12-29 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 醫藥乾粉吸入配製物
AR128147A1 (es) 2021-12-29 2024-03-27 Bayer Ag Procedimiento para la preparación del ácido (5s)-[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-[3-cloro-4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxifenil)etil]amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico y sus formas cristalinas para su uso como compuesto farmacéuticamente activo
WO2023126437A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ221996A (en) * 1986-10-07 1989-08-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
SE8704248D0 (sv) 1987-10-30 1987-10-30 Haessle Ab Medical use
JP2643274B2 (ja) 1988-04-08 1997-08-20 三菱化学株式会社 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
US5593993A (en) 1991-08-02 1997-01-14 Medivir Ab Method for inhibition of HIV related viruses
FR2714907B1 (fr) 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1996034866A1 (en) 1995-05-01 1996-11-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors
CA2196263C (en) 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
EP0802192A1 (de) 1996-04-17 1997-10-22 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
CN1173975C (zh) 2000-04-27 2004-11-03 山之内制药株式会社 咪唑并吡啶衍生物
DE60303810D1 (de) 2002-09-01 2006-04-27 Univ St Louis Kontrollierte bakterielle lyse zur verabreichung von dna vakzinvektoren und impfantigen
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
CA2568850A1 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Schwarz Pharma Ag Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof
GB0508992D0 (en) 2005-05-03 2005-06-08 Novartis Ag Organic compounds
CA2612723A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Eli Lilly And Company Tetrahydrocarbazole derivatives useful as androgen receptor modulators
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
CA2666489C (en) 2006-10-19 2012-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors for diabetes
DE102006054562A1 (de) 2006-11-20 2008-05-21 Bayer Healthcare Ag Verfahren zum Nachweis von Pyrophosphat mit Biolumineszenz Detektion
CN101631786A (zh) 2006-12-20 2010-01-20 先灵公司 新颖的jnk抑制剂
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
US8198449B2 (en) 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
SG184073A1 (en) 2010-03-18 2012-10-30 Pasteur Institut Korea Anti-infective compounds
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
WO2011149921A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP2585055A1 (de) 2010-06-25 2013-05-01 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
US9029389B2 (en) 2011-04-21 2015-05-12 Institut Pasteur Korea Anti-inflammation compounds
EA201391769A1 (ru) 2011-05-30 2014-04-30 Астеллас Фарма Инк. Имидазопиридиновые соединения
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) * 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) * 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) * 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
AU2013353117A1 (en) 2012-11-30 2015-06-04 Astellas Pharma Inc. Imidazopyridine compound
ES2625744T3 (es) 2013-06-04 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso
CN105992765A (zh) 2013-08-08 2016-10-05 拜耳制药股份公司 取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺及其用途
JP2016527295A (ja) 2013-08-08 2016-09-08 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンカルボキサミドおよびその使用
JP2016539166A (ja) 2013-12-05 2016-12-15 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト アリール−およびヘテロアリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドおよびその使用
US9688699B2 (en) 2014-02-19 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
CN106715426A (zh) 2014-03-21 2017-05-24 拜耳医药股份有限公司 氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途
CA2943051A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US20170050961A1 (en) 2014-05-02 2017-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazo[1,2-a]pyridines as soluble guanylate cyclase stimulators for the treatment of cardiovascular diseases
WO2015165931A1 (de) 2014-05-02 2015-11-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazo[1,2-a]pyridine als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP15017505A (es) 2016-01-29
NZ706728A (en) 2019-02-22
US10052312B2 (en) 2018-08-21
SI2914594T1 (sl) 2017-08-31
SG11201502729XA (en) 2015-05-28
DK2914594T3 (en) 2017-08-28
CA2890356C (en) 2021-04-06
SV2015004969A (es) 2017-06-07
EA201590870A1 (ru) 2015-11-30
HK1216174A1 (zh) 2016-10-21
PL2914594T3 (pl) 2017-10-31
EP2914594A1 (de) 2015-09-09
ES2635412T3 (es) 2017-10-03
EP2914594B1 (de) 2017-05-03
AP2015008411A0 (en) 2015-05-31
EP3272749A1 (de) 2018-01-24
EA033626B1 (ru) 2019-11-11
AR093364A1 (es) 2015-06-03
TW201429966A (zh) 2014-08-01
AU2013340726A1 (en) 2015-05-21
KR102122779B1 (ko) 2020-06-26
UY35115A (es) 2014-05-30
CA2890356A1 (en) 2014-05-08
WO2014068099A1 (de) 2014-05-08
RS56314B1 (sr) 2017-12-29
JP2016500705A (ja) 2016-01-14
DOP2015000099A (es) 2015-05-31
PH12015500988B1 (en) 2015-07-13
US20140179672A1 (en) 2014-06-26
CN104981470A (zh) 2015-10-14
CR20150232A (es) 2015-05-29
US9624214B2 (en) 2017-04-18
JO3397B1 (ar) 2019-10-20
ME02811B (me) 2018-01-20
AU2013340726B2 (en) 2018-01-04
PT2914594T (pt) 2017-08-02
LT2914594T (lt) 2017-08-10
PE20150883A1 (es) 2015-05-27
US20170182014A1 (en) 2017-06-29
US20150274719A1 (en) 2015-10-01
ZA201503828B (en) 2016-09-28
IL238493B (en) 2019-03-31
KR20150081336A (ko) 2015-07-13
UA115887C2 (uk) 2018-01-10
HRP20171179T1 (hr) 2017-10-06
SG10201703724UA (en) 2017-06-29
US10662185B2 (en) 2020-05-26
US20190248783A9 (en) 2019-08-15
IL238493A0 (en) 2015-06-30
HUE035408T2 (en) 2018-05-02
TN2015000169A1 (en) 2016-10-03
CN104981470B (zh) 2017-04-19
GT201500105A (es) 2018-12-19
CL2015001163A1 (es) 2015-08-28
BR112015010072A2 (pt) 2017-07-11
MX2015005610A (es) 2015-09-04
MX363984B (es) 2019-04-10
MY192724A (en) 2022-09-05
TWI630206B (zh) 2018-07-21
US20180319794A1 (en) 2018-11-08
PH12015500988A1 (en) 2015-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6423796B2 (ja) アミノ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
US9126998B2 (en) Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
JP6356685B2 (ja) ヒドロキシ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
US9422285B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-A]-pyridine-3-carboxamides and use thereof
JP2017508810A (ja) シアノ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
JP2016539166A (ja) アリール−およびヘテロアリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドおよびその使用
JP2016527295A (ja) 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンカルボキサミドおよびその使用
JP2017508811A (ja) 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
JP2017507140A (ja) ３−（ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
JP2017537922A (ja) 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンならびにそれらの使用
JP2017514900A (ja) ６−置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
JP2017514901A (ja) ６−クロロ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
JP2017529330A (ja) 置換キノリン−４−カルボキサミドおよびその使用
JP2018505886A (ja) 心血管疾患を治療するための可溶性グアニル酸シクラーゼ（ＳＧＣ）の刺激物質としてのＮ−置換８−［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−２，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド誘導体
BR112015010072B1 (pt) Compostos, processo para a preparação dos referidos compostos, medicamento comprendendo os mesmos e seu uso relacionado
JP2018505885A (ja) 置換ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−カルボキサミドおよびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20161101

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170814

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170817

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171114

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180115

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180416

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180611

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180907

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180921

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181019

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6423796

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250